o9kjoth。;

美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式 10-K

(標記一)

☒根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從

佣金文件編號001-36687

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(604) 484-3300

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：沒有一

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

根據2022年6月30日納斯達克全球市場普通股收盤價，註冊人非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為美元1,881.1萬每位執行官和董事以及可能被視為註冊人附屬公司的其他人持有的普通股已被排除在此計算之外。 對於其他目的，對附屬機構地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2023年2月24日，註冊人已發行的普通股數量為 63,037,991.

以引用方式併入的文件

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

表格10-K

截至2022年12月31日的財政年度

目錄表

i

標準桿T I

前瞻性陳述

本年度報告中包含的10-k表格中的某些陳述可能構成符合1933年《證券法》(修訂本)第27A節和1934年《證券交易法》(修訂本)第21E節以及加拿大證券法含義的前瞻性陳述。“將要”、“將允許”、“打算”、“可能”、“相信”、“計劃”、“可能的結果”、“預計將”、“將繼續”、“預計”、“估計”、“項目”或類似的表述，或此類詞語或短語的否定，旨在識別“前瞻性陳述”。你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了未來的預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或者陳述了其他“前瞻性”信息。這些陳述涉及我們未來的計劃、目標、預期、意圖和財務表現，以及這些陳述所依據的假設。這些前瞻性陳述包括但不限於：

1

這些前瞻性陳述會受到某些風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能會導致實際結果與前瞻性陳述中預期的大不相同。可能造成這種差異的因素包括但不限於本報告第一部分第1A項--“風險因素”以及本報告其他部分所討論的因素。前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅説明截止日期，我們沒有義務根據未來的事態發展更新或修改這些聲明。在本報告中，“我們”、“氙氣”和“公司”指的是氙氣製藥公司及其子公司。除非另有説明，本報告中的所有美元金額均以美元表示。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本年度報告10-k表格之日向我們提供的信息，儘管我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了徹底的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒投資者不要過度依賴這些陳述。

這份Form 10-k年度報告包括我們的商標和註冊商標，包括Xenon標識和Xenon的其他商標或服務標誌。本年度報告中以Form 10-k格式出現的其他商標、商號或服務標記屬於其各自的持有人。

風險因素摘要

我們的業務受到眾多風險和不確定因素的影響，包括本報告標題為“風險因素”的章節所強調的風險和不確定因素。以下為我們面對的主要風險概要：

2

我們的風險因素並不保證截至本報告之日不存在這種情況，也不應被解釋為肯定地説，這種風險或情況沒有全部或部分發生。

項目1.業務

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於提供創新的治療方法，以改善神經疾病患者的生活。我們正在推進以神經學為重點的治療的新產品線，以解決高度未得到滿足的醫療需求領域，重點是癲癇。除了我們的專利候選產品外，我們還與學術和行業合作伙伴合作，包括Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine Biosciences。

我們的戰略

我們的目標是建立一家完全整合和盈利的生物製藥公司，發現、開發和商業化創新療法，以改善癲癇和其他神經疾病患者的健康。

我們戰略的主要組成部分包括：

3

我們的管道

我們的候選產品

KV7鉀通道開放劑XEN1101概述

XEN1101是一種正在開發的差異化KV7鉀通道開放劑，用於治療癲癇和其他神經疾病，包括嚴重抑鬱障礙(MDD)。KV7鉀通道機制已經用ezogabine進行了臨牀驗證，ezogabine是美國食品和藥物管理局(FDA)批准的一種早期KV7開放劑，作為有或沒有二次泛化的成人局灶性癲癇的輔助治療。XEN1101‘S獨特的成分是為了提高依佐加賓的效力、選擇性和藥代動力學(PK)而設計的，我們認為XEN1101不具有ezogabine成分特有的組織色素沉着效應。

XEN1101用於局灶性癲癇發作(FOS)

2021年10月，我們宣佈了我們的20期億X-TOLE臨牀試驗的陽性結果，該試驗評估了XEN1101作為成人局灶性癲癇患者輔助治療的臨牀有效性、安全性和耐受性。TOPLINE數據顯示，在所有劑量組中，所有初次和繼發性癲癇發作減少終點在統計學上都有統計學意義，包括每月癲癇發作頻率與基線相比變化中值百分比的主要終點，以及每月局灶性癲癇發作頻率比基線至少減少50%的患者的關鍵次要終點，p值為XEN1101臨牀結果總結“下面。

在我們的20期億X-TOLE臨牀試驗取得積極結果後，我們與美國食品和藥物管理局舉行了第二期結束會議，並啟動了我們的XEN1101第三階段開發計劃，其中包括兩項平行運行的相同的第三階段臨牀試驗，稱為X-TOLE2和X-TOLE3，這兩項試驗是在20期億X-TOLE臨牀試驗之後緊密設計的。這些多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗將評估XEN1101作為輔助治療的臨牀有效性、安全性和耐受性，每個研究約有360名局灶性癲癇發作(FOS)患者。與安慰劑相比，主要療效終點是XEN1101從基線到雙盲期或DBP期間每月癲癇發作頻率的MPC。

4

XEN1101治療原發性全面性強直陣攣發作(PGTCS)

我們已經啟動了一項名為X-Ackt的3期臨牀試驗，以支持對原發性全身性強直陣攣發作(PGTCS)的額外癲癇指徵的潛在監管提交。這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究將評估XEN1101作為輔助治療對大約160名PGTCS患者的臨牀有效性、安全性和耐受性。與安慰劑相比，主要療效終點是從基線到XEN1101的DBP的每月PGTCS頻率中的MPC。

在完成X-TOLE2、X-TOLE3或X-Ackt中的DBP後，符合條件的患者可以進入開放標籤擴展或OLE研究，最長可達三年。此外，正在進行的X-TOLE階段20億OLE繼續為XEN1101生成重要的長期數據。

用於重度抑鬱障礙(MDD)的XEN1101

基於XEN1101有希望的臨牀前數據和使用ezogabine產生的已發表的臨牀數據，我們正在評估XEN1101作為單一療法在名為X-Nova的第二階段臨牀試驗中對大約150名MDD患者的臨牀療效、安全性和耐受性。作為一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨牀研究，主要目標是使用蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)在六週內評估XEN1101與安慰劑在改善中重度MDD患者抑鬱症狀方面的療效。X-Nova研究的背線結果預計將在2023年第三季度公佈。

我們還與西奈山的伊坎醫學院合作，支持正在進行的XEN1101的第二階段概念驗證、隨機、平行對照、安慰劑對照的多點研究，用於治療大約60名受試者的MDD。該研究的主要目的是研究XEN1101對大腦獎勵迴路的影響，通過功能磁共振成像(FMRI)評估雙側腹側紋狀體活動的變化來衡量。次要目標是分別使用MADRS和Snaith-Hamilton愉悦量表(Shaps)測試XEN1101與安慰劑在抑鬱症和快感缺失臨牀測量方面的效果。

XEN1101臨牀結果總結

第一階段：在健康受試者中進行的第一階段研究表明，在所檢查的劑量中，XEN1101總體上是安全的，耐受性良好，其PK譜支持每天一次的劑量計劃。我們完成了一項第一階段臨牀試驗，評估了XEN1101在健康受試者中單次遞增劑量(SAD)和多個遞增劑量(MAD)的安全性、耐受性和PK。XEN1101第一階段的結果包括來自6個SAD隊列的數據，劑量從5到30毫克(n=34，安慰劑=8)，包括一個交叉食品效應隊列(n=10)，單個劑量為20 mg。MAD結果包括三個隊列，每天一次劑量從15到25毫克(n=18，安慰劑=6)，包括兩個隊列，15毫克分別在禁食和進食狀態下評估7天和10天，一個隊列25毫克評估在飲食狀態超過10天。XEN1101的PK配置文件支持一天一次的給藥計劃，無需滴定。大多數不良反應(AEs)是輕度或中度的，自發緩解，與抗癲癇藥物(ASM)一致。沒有嚴重的不良事件、死亡或臨牀上顯著的延遲的心室復極或實驗室結果。第一階段的結果表明，XEN1101在所檢查的劑量中通常是安全和耐受性良好的(單劑最多30毫克，多劑最多25毫克，每天一次)。

階段1b：10期億經顱磁刺激研究旨在評估XEN1101的S調節皮質興奮性的能力和效力，該研究的數據顯示目標中樞組織中的活動，並幫助為我們的20期億臨牀試驗選擇劑量提供信息。這項10期億雙盲、安慰劑對照、隨機交叉試驗包括20名健康男性受試者。對所有受試者在2小時和4小時進行TMS測量，並且由於XEN1101顯示的吸收階段延長，對於部分受試者在6小時增加了額外的TMS評估時間點。受試者最初被隨機分配到20毫克劑量的XEN1101或安慰劑，然後，在一週的洗脱期後，交叉到另一組治療組。XEN1101降低了皮質脊髓興奮性，表現為濃度依賴的靜息運動閾值(RMT)升高，RMT是TMS-EMG的關鍵指標。RMT與XEN1101血藥濃度成正比，平均增加4.9±0.7%(P

5

20期億X-TOL臨牀試驗：2021年10月，我們宣佈了20期億X-TOLE臨牀試驗的TOPLINE結果，該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，旨在評估XEN1101作為每日一次輔助治療治療局灶性癲癇的臨牀有效性、安全性和耐受性。這項研究包括安全人羣中的325名隨機接受治療的受試者和改良意向治療人羣中的323名受試者進行療效分析。受試者的平均年齡為40.8±13.3歲，8.9%、40.3%或50.8%的受試者在整個研究過程中分別開啟並繼續服用一、兩或三種穩定的背景ASM，在進入研究之前，未通過6次ASM的中位數。所有研究組的中位基線癲癇發作頻率約為每月13.5次癲癇發作。在完成雙盲期的285名受試者中，96.5%的受試者進入了OLE，以評估XEN1101的長期安全性、耐受性和有效性。

DBP中X-Tole療效結果總結:X-Tole試驗達到了其主要療效終點，XEN1101顯示，與安慰劑(單調劑量反應；p

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在具有不同基線特徵的患者中進行了額外的子分析，因為X-Tole包括根據先前失敗的ASM、伴隨的ASM研究中的ASM的數量和基線癲癇負擔來定義的“難以治療”的患者羣體。下表概述了對25毫克劑量組內癲癇發作減少的中位數百分比的分組分析，顯示在基線時疾病嚴重程度較低的患者癲癇發作減少的幅度顯著增加：

此外，對所有發作亞型的癲癇發作減少的分析顯示，在25毫克劑量組中，導致全身強直陣攣發作的‘類型4’局灶性發作每月局灶性發作頻率的中位數百分比減少了86.9%。對雙盲期內達到基線月局灶性癲癇發作次數的時間進行的事件時間分析顯示，與XEN1101相比，XEN1101與安慰劑相比，癲癇複發率顯著降低，呈劑量依賴關係。

癲癇發作的顯著減少與總體狀況的顯著改善有關，這一點由醫生使用臨牀全球變化印象(CGI-C)進行評估，並通過XEN1101 25 mg組中的受試者使用患者全球變化印象(PGI-C)量表進行自我報告，下表顯示了雙面p值：

XEN1101 25 mg組的CGI-C和PGI-C有統計學意義，XEN1101 20 mg組的PGI-C有統計學意義，而CGI-C的XEN1101 20 mg組和XEN1101 10 mg組的CGI-C和PGI-C都比安慰劑有所改善，但沒有統計學意義。

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DBP X-TOLE安全結果總結:XEN1101在DBP中耐受性良好，其AEs與其他ASM一致。與安慰劑組相比，治療組的緊急不良事件(TEAE)發生率更高，安慰劑組中62.3%的患者、XEN1101 10毫克組中67.4%的患者、XEN1101 20毫克組中68.6%的患者以及XEN1101 25毫克組中85.1%的患者至少經歷過一次TEAE。在所有治療組中，TEAE大於或等於5%的原因是神經系統疾病、精神疾病、全身疾病、胃腸疾病、眼睛疾病和感染--大多數與中樞神經系統有關，嚴重程度為輕度或中度，發生在治療期的早期。在所有XEN1101劑量組(n=211)中，最常見的TEAE是頭暈(n=52，24.6%)、嗜睡(n=33，15.6%)、疲勞(n=23，10.9%)和頭痛(n=21，10.0%)。包括安慰劑在內的不同劑量組的頭暈受試者如下：安慰劑組8名受試者(7.0%)，10毫克組3名受試者(6.5%)，20毫克組13名受試者(25.5%)，25毫克組36名受試者(31.6%)。在這項研究的所有四個分支中，緊急治療嚴重不良事件(SAE)的發生率是相似的，安慰劑組中2.6%的患者、XEN1101 10毫克組中4.3%的患者、XEN1101 20毫克組中3.9%的患者以及XEN1101 25毫克組中2.6%的患者至少經歷一種治療--緊急SAE。安慰劑組有3.5%的受試者，XEN1101 10毫克組有2.2%的受試者，XEN1101 20毫克組有13.7%的受試者，XEN1101 25毫克組有15.8%的受試者有AE導致治療中斷。據報道，在積極的治療組中，有兩例尿瀦留的TEAE，其中一例需要減少劑量，兩名受試者都繼續服藥，沒有其他變化或幹預。根據美國泌尿系統協會症狀指數的總體或個別項目的平均差異，沒有證據表明尿液滯留。根據靜息或立位測試的生命體徵，沒有心血管方面的擔憂信號；體檢或神經檢查中沒有安全方面的擔憂信號；心電圖、安全實驗室或尿液分析方面也沒有出現擔憂的信號。體重變化不大，平均(SD)變化：安慰劑組為0.2公斤(2.4)，10毫克組為0.6公斤(2.3)，20毫克組為1.6公斤(2.2)，25毫克組為1.9公斤(2.9)。

X-Tole數據和臨時開放標籤擴展(OLE)數據的其他子分析：在2022年，我們提供了XEN1101階段20億X-TOE臨牀試驗數據和X-TOLE OLE中期數據的其他分組分析。X-Tole數據的其他子分析表明，XEN1101的快速起效與開始使用有效、治療性和耐受性良好的劑量有關。與安慰劑相比，在所有劑量的1周內癲癇發作的中位數頻率在統計學上顯著降低。XEN1101在第1周迅速起效，與基線相比，每週發作頻率的中位數減少了39.1%(P

對臨時OLE數據的分析表明，XEN1101的耐受性仍然很好，每天一次20毫克的劑量產生長期療效，患者在OLE期間癲癇持續減少，癲癇發作自由期延長。在OLE期間，自2022年9月22日的分析截止日期起，OLE的發作頻率每月持續下降(根據MPC測量，OLE在12至18個月時癲癇發作減少了80%-90%)。≥連續6個月和≥連續12個月發作緩解的患者分別為17.5%和10.5%。XEN1101在OLE中的容忍度仍然很好，其AE與先前的結果和其他ASM一致。在OLE的第一年結束時，患者記錄的平均體重增加(SD)為1.1(5.9)公斤。到目前為止，OLE中發生了兩例尿瀦留的不良反應，可能與研究藥物有關，兩名患者都繼續進行研究，不需要幹預。雖然到目前為止還沒有發現，但我們繼續監測與長期暴露於ezogabine有關的組織變色的出現。基於繼續為患者提供顯著益處的潛力，我們將X-Tole OLE從三年延長到五年。

與XEN1101相關的知識產權

我們已經制定了全面的戰略來保護和擴大涵蓋XEN1101的知識產權組合。重要的是，2021年又授予了兩項美國專利，涉及的權利要求涉及：(1)XEN1101藥物物質和藥物組合物的不同結晶形式，以及它們的製備和使用方法；(2)通過隨餐或接近進餐的方式提高XEN1101的生物利用度的方法。這些美國專利預計將分別於2040年和2039年到期，專利期不會延長。有關我們產品線上的知識產權組合的更詳細説明，請參閲下面的“-知識產權”。

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關於癲癇和癲癇發作類型

癲癇是一種慢性神經系統疾病，其特點是反覆發作、無緣無故和不可預測的發作。如果個人有兩次無緣無故的癲癇(或一次無緣無故的癲癇有可能反覆發作)，而這些發作不是由已知和可逆的醫學狀況引起的，則被診斷為癲癇。癲癇發作一般分為兩大類：局灶性發作或FOS發作和全身性發作。FOS是癲癇患者最常見的癲癇發作類型。FOS侷限於大腦內，既可以侷限於局部，也可以擴散到整個大腦，這通常被歸類為繼發性全身性癲癇。在美國，FOS約佔癲癇發作的60%，導致FOS患者總數約為180名萬患者。全身性癲癇發作同時影響大腦兩側或大腦兩側的細胞組。這一術語包括原發全身性強直陣攣發作，或稱PGTCS，失神發作和無張力發作。在美國，全身性發作約佔癲癇發作的30%，或約90名萬患者，其中大多數人經歷了PGTCS。在美國剩下的10%的癲癇發作的特徵是未知的發作，這發生在癲癇發作的開始未知的時候。隨着瞭解到更多的信息，不明原因的發作稍後可能被診斷為局灶性發作或全身性發作。

在美國，有許多ASM可用於治療癲癇發作，但用於PGTCS的藥物較少。目前對FOS或PGTCS患者個體的治療重點是減少癲癇發作頻率，最終目標是緩解癲癇發作。早期治療通常從單一療法開始，然後增加使用多藥來管理有殘留癲癇負擔的患者。儘管有多種治療方案可供選擇，但大約50%的患者被認為沒有得到充分的管理，最初的治療路線需要額外的治療方案。對於管理不善的患者，醫生越來越多地求助於作為輔助治療的補充機制來控制癲癇發作。我們認為，有必要對FOS和PGTCS進行新的、更有效和更耐受的治療，這些治療方法起效快，獨特的機制在多藥聯用中很重要，易於服用(例如，每天一次)，並且持久。根據我們的市場研究，我們相信XEN1101如果獲得批准，可以提供一個令人信服的價值主張來解決FOS和PGTCS。

KV7鉀通道開放劑XEN496概述

XEN496是一種KV7鉀通道開放劑，是正在開發的用於治療KCNQ2發育和癲癇腦病或KCNQ2-Dee的活性成分ezogabine的專有兒科配方。KV7鉀通道機制已經用ezogabine進行了臨牀驗證，ezogabine是一種早期的KV7開放劑，FDA批准其作為成人局灶性癲癇發作的輔助治療，無論是否有二次泛化。醫生在患有KCNQ2-DIE的嬰兒和幼兒中使用ezogabine的已發表病例報告表明，XEN496可能對這一通常難以治療的兒科患者羣體有效。

我們已經從FDA獲得了用於治療與KCNQ2-Dee相關的癲癇的XEN496的快速通道稱號和孤兒藥物稱號，或ODD，以及歐盟委員會的孤兒藥品稱號。FDA此前表示，在嬰兒和4歲以下的兒童中研究XEN496是可以接受的，如果研究表明XEN496對具有預期適應症的患者有臨牀意義的益處，那麼一項單一的小型關鍵試驗可能被認為足以證明XEN496‘S對KCNQ2-Dee的療效。

XEN496的臨牀研究進展

我們開發的XEN496是一種專有的、兒科專用的、立即釋放的ezogabine製劑。為了支持XEN496在KCNQ2-DIE患者中的第三階段臨牀試驗，我們完成了一項PK研究，在24名健康的成年志願者中測試我們的兒科配方。觀察到的XEN496的PK曲線與Ezogabine速釋片的歷史PK數據相似，XEN496顯示相似的吸收和消除曲線。

我們正在進行一項名為EPIk研究的3期隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心臨牀試驗，評估作為輔助治療的XEN496在大約40名使用KCNQ2-Dee的1個月至6歲以下的兒科患者中的有效性、安全性和耐受性。主要終點是照顧者在每日發作日記中記錄的盲目治療期間每月可統計的運動發作頻率與基線的百分比變化。如果患者符合所有要求，可能會考慮延長開放標籤。我們預計EPIk研究將於2024年完成。

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關於KCNQ2-DIE

KCNQ2發育性和癲癇性腦病，或KCNQ2-Dee，又稱EIEE7，是一種罕見的嚴重神經發育障礙，具有顯著的癲癇負擔和嚴重的發育障礙。KCNQ2-DeE的獨特特徵是在生命的第一週內出現多次的每日難治性癲癇發作，並伴有顯著的緊張性成分和自主神經體徵。癲癇發作常伴有陣攣或複雜的運動行為。發病時的腦電顯示一種突發性抑制模式，後來演變為多灶性癲癇樣活動。嬰兒通常會發展成嚴重到嚴重的智力殘疾，並伴有軸性低張力，並伴有肢體痙攣。癲癇發作活動通常隨着年齡的增長而減少，一些患者在3至5歲時癲癇發作消失或經歷更輕微的癲癇發作負擔；然而，對患者照顧者的調查表明，相當大一部分患者在這一年齡範圍之外持續癲癇發作。智力殘疾和其他共病並不會隨着年齡的增長而逆轉或改善，患者通常需要終身護理。患者通常是非語言的，一些兒童也可能有自閉症的特徵。已觀察到癲癇相關的心動過緩和氧減飽和伴紫紫，並被認為是這些兒童癲癇或SUDEP猝死的重要風險因素。歐洲的一項流行病學研究調查了兒童期遺傳性癲癇的發病率和表型，報告説KCNQ2-Dee的發病率約為每17000名活產兒中有1名。

新的渠道機會

鑑於我們在藥物發現方面的專業知識，我們的努力集中在識別離子通道靶標上，我們認為新的開放劑可能代表着重大的治療進步，特別是癲癇和其他中樞神經系統相關的適應症。我們渠道的擴展可能來自我們的內部研究努力，以及通過收購或獲得其他外部候選產品的許可。

我們的合作項目

臨牀分期選擇性鈉通道阻滯劑NBI-921352治療癲癇

2019年12月，我們與Neurocrine Biosciences簽署了一項許可和合作協議，開發癲癇的治療方法。Neurocrine Biosciences擁有XEN901(現在稱為NBI-921352)的獨家許可，XEN901是一種臨牀階段選擇性Nav1.6鈉通道抑制劑，並擁有用於開發的臨牀前化合物的獨家許可，包括選擇性Nav1.6抑制劑和雙Nav1.2/1.6抑制劑。該協議還包括一項多年研究合作，以發現、識別和開發更多的新型Nav1.6和Nav1.2/1.6抑制劑，該合作於2022年6月完成。根據協議條款，我們有可能獲得某些臨牀、監管和商業里程碑付款，以及未來的銷售特許權使用費。有關與Neurocrine Biosciences達成的這項協議條款的更詳細説明，請參閲下面的“-合作、商業和許可協議”。

NBI-921352是一種高效、高選擇性的鈉通道抑制劑，正在開發中，用於治療患有SCN8A發育性和癲癇腦病或SCN8A-DIE的兒童患者，以及其他潛在的適應症，包括成人局灶性癲癇。Neurocrine Biosciences已經獲得了美國食品和藥物管理局對SCN8A-DIE中NBI-921352的孤兒藥物和罕見兒科疾病的指定。在我們與Neurocrine Biosciences達成許可和合作協議之前，我們完成了健康成人受試者的第一階段臨牀試驗，隨後開發了一種兒科專用顆粒劑。Neurocrine Biosciences目前正在進行一項第二階段臨牀試驗，評估NBI-921352在患有局灶性癲癇發作的成年患者中的應用，預計2023年下半年將有數據。此外，一項正在進行的第二階段臨牀試驗正在評估NBI-921352在患有SCN8A-DEE的兒童患者(年齡在2歲到21歲之間)中的應用。

協作、商業和許可協議

與Neurocrine Biosciences，Inc.簽署許可和合作協議。

於2019年12月2日，吾等與Neurocrine Biosciences訂立許可及合作協議，以建立合作關係，根據合作協議，雙方將識別、研究及開發鈉離子通道抑制劑，包括我們的臨牀候選藥物XEN901，現稱為NBI-921352，以及合成Neurocrine Biosciences的臨牀前候選藥物XEN393、XPC‘及XPC’391，它們將擁有根據合作協議所載條款及條件進一步開發及商業化的獨家權利。

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許可證。根據合作協議的條款，我們向Neurocrine Biosciences授予了我們的某些知識產權的獨家、特許權使用費、可再許可許可，用於研究、開發和商業化(I)NBI-921352；(Ii)XEN393、XPC‘和XPC’391，統稱為開發軌道候選，或DTC；以及(Iii)結合和抑制電壓門控鈉通道Nav1.2和Nav1.6作為其主要作用機制的某些研究化合物，統稱為研究化合物，與NBI-921352和DTC一起，在全球範圍內用於治療、治癒、診斷、預測或預防任何人類疾病或紊亂、狀態、狀況和/或疾病，但合作協議中規定的某些例外情況除外。我們還向Neurocrine Biosciences授予了我們的某些知識產權的非排他性、非特許權使用費、可再許可的許可證，用於篩選化合物以識別為精選NAV抑制劑(定義如下)，以及用於研究合作協議中明確排除的某些化合物或排除的化合物。

排他性。在研究期間(定義如下)及之後的一年內，除根據合作協議的條款外，Neurocrine Biosciences及其任何附屬公司均不得直接或間接研究、開發、製造或商業化任何小分子精選NAV抑制劑(定義如下)。在合作協議期限內，除被排除的化合物外，根據合作協議的條款，我們或我們各自的任何關聯公司都不允許直接或間接研究、開發、製造或商業化作為其主要作用機制的化合物，該化合物結合並抑制電壓門控鈉通道Nav1.2和Nav1.6，該化合物稱為精選NAV抑制劑。

治理。締約方成立了一個聯合指導委員會，或稱聯合指導委員會，由每個實體的同等人數的代表組成，負責協調和監督合作方案(定義如下)。JSC將在這兩個合作項目完成或提前終止時解散。JSC的決定將以一致表決的方式作出，前提是在任何事項上發生分歧時，在特定的爭議解決程序之後，Neurocrine Bioscions將有權決定該事項，但某些例外情況除外。

協作計劃。我們正在與Neurocrine Bioscions合作實施兩個合作計劃：(I)發現、識別和臨牀前開發研究化合物的聯合研究合作，或研究計劃，以及(Ii)由JSC選擇的針對NBI-921352和兩個DTC的合作開發計劃，或初始開發計劃，與研究計劃一起稱為合作計劃。該研究計劃包括我們現有非臨牀研究化合物的臨牀前開發，以及發現新的NBI-921352的後備和後續研究化合物，以及JSC選擇的兩個DTC作為臨牀開發候選藥物，供Neurocrine Biosciences進行後續開發和商業化。在研究計劃期間，雙方根據商定的研究計劃和預算開展了相關活動。每一方都單獨負責該方在研究計劃下開展活動所產生的所有費用，前提是Neurocrine Biosciences根據研究預算向我們報銷某些全職員工和我們所發生的自付費用。該研究計劃於2022年6月完成。

初步開發計劃包括：(I)完成截至JSC選定的任何NBI-921352產品和兩種DTC產品的合作協議之日正在進行的任何臨牀前和臨牀研究；(Ii)NBI-921352產品的藥代動力學、藥物相互作用和食品效應第一階段臨牀試驗，以檢查新兒科配方的充分性；以及(Iii)包含JSC選擇的兩種DTC的兩種DTC產品的所有臨牀前研究。雙方將根據具體的開發計劃，利用其商業上合理的努力，根據初步開發計劃開展開發活動。每一方均單獨負責各方在這些發展計劃下開展活動所產生的所有費用，但條件是，對於NBI-921352開發活動，Neurocrine Biosciences向我們報銷某些全職員工和我們所發生的自付費用，並且對於與JSC選定的兩個DTC相關的某些開發活動，JSC可決定Neurocrine Biosciences應進行此類補償。

開發、監管和製造。除了合作項目計劃中規定的活動外，Neurocrine Biosciences將獨自負責化合物和任何含有化合物的醫藥產品的所有開發和製造，費用和費用完全由Neurocrine Biosciences承擔，但須遵守共同出資方案(定義如下)。對於達到或超過指定流行閾值的第一個適應症，或Neurocrine Biosciences打算對NBI-921352產品進行第三階段臨牀試驗或DTC產品在成功進行第二階段臨牀試驗後的第一個臨牀試驗的主要適應症，Neurocrine Biosciences將準備一份包括估計預算的開發計劃並向我們提供該計劃。我們將有權根據該發展計劃選擇共同資助重大指示中的一種產品的開發，並根據合作協議或聯合資助選項的條款計算此類產品在美國的淨銷售額，並獲得中位數至個位數百分比的版税增長。如果我們行使共同出資選擇權，雙方將平均分擔Neurocrine Biosciences在適用適應症中與開發此類產品相關的所有合理且有文件記錄的成本和費用，但僅與開發此類產品以供美國以外的監管機構批准的成本和費用除外。截至2022年12月31日，我們尚未行使這一選擇權。

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Neurocrine Biosciences將成為監管贊助商，並單獨負責合作協議下的所有監管活動(委託給我們的活動除外)，包括為NBI-921352產品提交一個或多個IND。如果FDA在批准NBI-921352產品的新藥申請時授予罕見兒科疾病優先審查券，Neurocrine Biosciences可以選擇(I)將其出售給第三方，並與我們分享指定部分的收益；(Ii)將其用於Neurocrine Biosciences在合作協議之外開發的產品，並向我們支付憑證內在價值的特定部分(根據合作協議的條款計算)；或(Iii)使用包含化合物的藥品的憑證，在這種情況下將不會向我們付款。如果FDA授予Neurocrine Biosciences與任何其他產品相關的代金券，Neurocrine Biosciences將保留獲得此類代金券的所有權利，而不向我們支付任何款項或承擔其他義務。

商業化。Neurocrine Biosciences擁有進行任何含有化合物的藥品商業化的獨家權利，並將獨自負責所有方面的商業化。

財務條款。Neurocrine Biosciences向我們支付了5,000美元的萬預付款，其中包括3,000美元的現金萬付款。至於其餘預付款項，在訂立合作協議的同時，雙方訂立股份購買協議(定義見下文)，據此，吾等向Neurocrine Biosciences發行及出售股份(定義見下文)，總購買價為2,000萬美元。

基於監管機構批准了歐洲監管機構對NBI-921352用於成人局灶性癲癇發作的臨牀試驗申請，2021年9月，我們收到了1,000萬的里程碑式付款，現金為450美元，股權投資為550美元萬。2022年1月，我們收到了1,500美元的里程碑式付款，其中包括675美元的萬現金付款和825美元的萬股權投資，這是基於FDA接受了一項協議修正案，以擴大患有SCN8A-DeE的兒科患者臨牀試驗的研究人羣。

合作協議還規定，Neurocrine生物科學公司向我們支付的潛在總開發和監管里程碑付款，對於NBI-921352產品，最高可達32500美元萬，對於每種其他化合物，最高可達24750萬，最多其他三種化合物。每種化合物最高15000美元的銷售里程碑，包括一種萬-921352產品，將在實現某些淨銷售目標後從Neurocrine Biosciences向我們支付，最多四種化合物。

Neurocrine Biosciences進一步同意根據任何含有化合物的藥品的未來淨銷售額向美國支付特許權使用費。對於美國國內和國外的淨銷售額，這些版税百分比的範圍從(I)NBI-921352產品，分別為低兩位數百分比到中年百分比和高-個位數百分比到低兩位數百分比；(Ii)對於每個直接投資產品，分別是高-個位數百分比到低兩位數百分比，中位數-個位數百分比到高-個位數百分比；(Iii)對於每個Research複合產品，分別是中-個位數百分比到高-個位數百分比和分級的中位數百分比。

Neurocrine Biosciences就產品和國家/地區支付版税的義務將在以下時間中最遲到期：(I)在(A)雙方在研究期限或此後指定時間段內提交的共同專利權或(B)合作協議中指定的專利權(在每種情況下均涵蓋此類產品)中的最後一個有效主張到期時；(Ii)自該產品在該國家首次商業銷售起十年；以及(Iii)該產品在該國家/地區的監管排他性或特許權使用費期限屆滿。特許權使用費的支付在特定情況下可能會減少，包括專利權到期或在推出仿製藥後平均淨銷售額下降某個百分比。

期限和解約。除非提前終止，否則合作協議的期限將繼續以產品和國家/地區為基礎，直到該產品在該國家/地區的版税期限屆滿。在特定產品和國家/地區的版税期限到期後，我們授予Neurocrine Biosciences關於該產品和國家/地區的獨家許可將變為全額支付、免版税、永久和不可撤銷。

Neurocrine Biosciences可通過提供至少90天的書面通知，以任何或沒有任何理由，完全或逐個產品或逐個國家終止合作協議，但這種單方面終止將不會生效：(I)對於NBI-921352產品，直到Neurocrine Biosciences使用其商業合理的努力完成NbI-921352產品的一項第二階段臨牀試驗；(Ii)對於DTC產品，直到Neurocrine Biosciences使用其商業合理的努力完成DTC產品的一項第一階段臨牀試驗；以及(Iii)在Neurocrine Biosciences使用其商業上合理的努力完成這兩項臨牀試驗之前，就整個合作協議而言。在符合特定條件的情況下，任何一方均可在發生全部或部分重大違約的情況下終止合作協議。如果Neurocrine Biosciences因我們未治癒的材料違約而有權終止合作協議，則Neurocrine Biosciences可以選擇將Neurocrine Biosciences欠我們的所有後續付款減半，以代替終止。

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合作協議因任何原因終止後，我們授予Neurocrine Bioscions的所有許可證和其他權利均應終止，但如果終止僅針對一個或多個產品或國家，則此類終止將僅適用於被終止的產品或國家。在某些情況下終止時，Neurocrine Biosciences已同意向我們授予某些Neurocrine Bioscience合理必要的知識產權的許可，這些知識產權實際上被Neurocrine Biosciences用於開發、製造或商業化終止的產品，以便在終止的國家/地區研究、開發和商業化終止的產品。對於在終止生效日期之前未完成第二階段臨牀試驗的任何終止產品，此類許可將免收特許權使用費，否則將根據終止生效日期適用產品的開發階段，承擔從低至個位數百分比到高至個位數百分比的使用費。

合作協議包括某些其他習慣條款和條件，包括相互陳述和保證、賠償和保密條款。

修正案。2021年1月，我們與Neurocrine Biosciences簽訂了一項修正案，根據該修正案，我們修訂了與NBI-921352有關的某些IND驗收標準，以用於SCN8A-DEE的潛在治療。

2022年2月，我們與Neurocrine Biosciences簽訂了第二項修正案，根據該修正案，取消了對Neurocrine Bioscions施加的限制，禁止其在疼痛領域(該術語在合作協議中定義)開發、尋求監管批准、營銷或推廣某些早期化合物(該術語在合作協議中定義)。

股份購買協議

於2019年12月2日，根據合作協議，吾等與Neurocrine Biosciences訂立股份購買協議，根據該協議，吾等以私募方式向Neurocrine Biosciences發行及出售1,408,847股普通股，總收購價為2,000萬美元，或每股14.196美元。收購價格較我們普通股2019年11月29日的收盤價溢價20%。

2021年9月，根據經2021年1月修訂的合作協議，吾等與Neurocrine Biosciences訂立特別協議，根據該協議，吾等以私募方式向Neurocrine Biosciences發行及出售275,337股我們的股份，總收購價為550萬，或每股19.9755美元。收購價較公告前30天成交量加權平均價溢價15%。

2022年1月，根據經2021年1月修訂的合作協議，我們與Neurocrine Biosciences簽訂了SPA，根據該協議，我們以私募方式向Neurocrine發行並出售了258,986股股票，總收購價為825美元萬，或每股31.855美元。收購價較公告前30天成交量加權平均價溢價15%。

SPA包含某些其他習慣條款和條件，包括相互陳述、保證和契諾。

與第一訂單製藥公司簽訂的資產購買協議。

2017年4月，我們與First Order PharmPharmticals，Inc.或First Order簽訂了一項資產購買協議，根據該協議，我們獲得了XEN1101(以前稱為1OP2198)的所有權利。第一訂單之前從博世健康公司的間接子公司Valeant PharmPharmticals盧森堡S.a.r.l.以及Valeant PharmPharmticals愛爾蘭有限公司博世健康收購了1OP2198，並承擔了某些義務，包括潛在的里程碑和特許權使用費支付。

2018年9月，我們與博世健康簽署了一項協議，買斷博世健康未來就XEN1101應支付的所有里程碑付款和特許權使用費，包括高達3,960美元的潛在臨牀開發、監管和基於銷售的里程碑，以及商業銷售的中高個位數百分比特許權使用費，以換取一次性支付600美元萬。

2020年8月，我們簽署了一項資產購買協議修正案，以修改協議中的某些定義，並修改某些里程碑的付款時間表。在執行修改後，我們向第一個訂單支付了30美元的萬。2023年2月，為實現臨牀和其他里程碑，額外支付了140億美元的萬。我們仍對監管里程碑中未來可能支付的高達600美元的萬負責。第一個訂單沒有版税義務。

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知識產權

作為我們商業戰略的一部分，我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們的候選產品及其使用方法和製造工藝的專利保護，以及對我們的業務重要的其他發明。我們計劃通過提交針對成分、使用方法、治療和患者選擇、配方和製造工藝的專利申請，繼續擴大我們的知識產權，這些專利是我們正在進行的候選產品開發中創造或確定的。我們通常在美國、加拿大、歐盟或歐盟以及其他具有重要商業意義的外國司法管轄區提交申請。我們還依靠商業祕密、內部知識、技術創新和與第三方達成的協議來發展、維持和保護我們的競爭地位。我們的競爭力將取決於這一戰略的成功。

截至2022年12月31日，我們擁有、共同擁有或許可了30項已頒發的美國專利和大約18項未決的美國專利申請，包括臨時和非臨時申請。我們還在全球擁有、共同擁有或許可了大約363項待處理和已批准的對應申請，其中包括11項針對特定國家的三項歐洲專利的驗證。

截至2022年12月31日，我們擁有四項已頒發的美國專利和六項與XEN1101相關的美國非臨時專利申請，以及XEN1101和某些相關化合物的製造和使用方法。一旦發佈，這些專利預計將在2028年至2042年之間到期(沒有任何延期)。此外，我們有大約15項外國頒發的專利(不包括歐洲專利國家驗證)，兩項正在進行的PCT國際申請，以及大約129項在不同外國司法管轄區與XEN1101和某些相關化合物相關的正在進行的申請。

截至2022年12月31日，我們已經提交了一項針對我們的某些鉀通道調製器(不包括XEN1101)的美國臨時專利申請，以及它們的製造和使用方法。由該申請頒發的任何專利預計將於2043年到期(不會有任何延期)。

截至2022年12月31日，我們已在美國提交了一項非臨時專利申請，並在不同司法管轄區提交了約32項未決申請，涉及XEN496(即我們的兒科製劑ezogabine)、一系列相關配方及其製造和使用方法。本申請頒發的任何專利預計將於2040年到期(沒有任何延期)。

截至2022年12月31日，我們擁有四項已頒發的美國專利，一項正在申請的美國非臨時專利，以及一項針對NBI-921352(以前稱為XEN901)的美國臨時專利申請，以及這種化合物和某些相關化合物的製造和使用方法。已頒發的專利，以及從這些申請中頒發的任何專利，預計將在2037年至2042年之間到期(沒有任何延期)。此外，我們擁有大約9項外國頒發的專利(不包括歐洲專利國家驗證)，兩項正在進行的PCT國際申請，我們在不同的外國司法管轄區大約有17項與nbi-921352和某些相關化合物有關的相應申請正在進行中。根據我們與Neurocrine Biosciences的合作，Neurocrine Biosciences將監督NBI-921352和其他選擇性Nav1.6抑制劑和雙Nav1.2/1.6抑制劑專利組合的起訴、維護和其他相關事宜。

截至2022年12月31日，我們擁有五項已頒發的美國專利，以及兩項針對我們的某些選擇性抑制劑Nav1.6和/或Nav1.2(不包括NBI-921352)的美國非臨時專利申請，以及它們的製造和使用方法。已頒發的專利以及從這些申請中頒發的任何專利預計將在2037年至2039年之間到期(沒有任何延期)。此外，我們擁有大約7項外國頒發的專利和大約97項在不同外國司法管轄區待審的與我們的Nav1.6和/或Nav1.2(不包括NBI-921352)的選擇性抑制劑有關的相應申請(不包括歐洲專利國家驗證)，以及它們的製造和使用方法。

截至2022年12月31日，我們共同擁有一項針對Nav1.7抑制劑的美國專利，以及該專利的製造和使用方法。已頒發的專利預計將於2036年到期(沒有任何延期)。

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈，其特點是技術進步迅速，對專有產品的重視程度很高。雖然我們相信我們的技術、開發經驗、科學知識和藥物發現方法為我們提供了某些優勢，但我們在發現和產品開發工作中面臨着來自許多不同方法和來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們或我們的合作伙伴成功開發和商業化的任何候選產品或產品都將與現有產品和未來可能推出的新產品展開競爭。

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與我們或我們的合作者相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品或療法，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、歐洲藥品管理局或EMA或其他外國監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭能力在很多情況下可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響。

除了產品市場，我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地、招募臨牀試驗患者以及通過獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的功效、安全性、便利性、價格、替代產品的有效性、競爭水平和覆蓋範圍的可用性，以及政府和其他第三方付款人的足夠補償。我們正在臨牀開發的候選產品可能會與市場上和目前正在開發的各種療法和藥物競爭。

ASMS治療癲癇的研究進展

如果我們的一個或多個專利或合作產品被批准用於治療癲癇，我們預計它們可能會與其他ASM或彼此競爭。目前處方的ASM包括苯妥英、左乙拉西坦、佈列伐西坦、卡馬西平、甲硝胺、氯巴坦、拉莫三嗪、丙戊酸鹽、奧卡西平、託吡酯、乳糖胺、乙琥胺、帕拉帕坦、大麻二醇、醋酸埃斯利卡西平、加巴噴丁和芬氟拉明。FDA尚未批准任何專門用於KCNQ2-DIE或SCN8A-DIE的藥物產品。在臨牀開發中還有其他可能與我們的產品競爭的ASM，包括Angelini Pharma，Bioaven Ltd，Cerevel Treateutics Holdings，Inc.，Eliem Treateutics，Inc.，Eisai Co.，Inc.，Epygenix Treeutics，Inc.，Janssen PharmPharmticals Plc，Longboard PharmPharmticals Inc.，Marinus PharmPharmticals，Inc.，Neurocrine Biosciences，Praxis Precision Medicines，Inc.，Quralis Corporation，Sk Life Science Inc.，Stoke Treateutics Inc.，Takeda PharmPharmticals Ltd.和UCB，Inc.

政府監管

我們正在開發小分子候選產品，這些產品作為藥物受到FDA和美國以外同等監管機構的監管。在FDA內部，藥物評估和研究中心(CDER)負責監管藥物。藥品受《聯邦食品、藥物和化粧品法》或《食品、藥物和化粧品法》以及其他聯邦、省、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和相應的法規對藥品的測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、進口、出口、報告、廣告和其他促銷活動進行管理。IND申請必須在啟動藥物臨牀試驗之前獲得FDA的批准，並且這些候選產品的每個臨牀研究方案在美國啟動之前都要經過FDA和IRB的審查。FDA的批准也必須在藥物在美國上市之前獲得。獲得監管部門的批准以及隨後遵守適當的聯邦、省、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，而我們可能無法獲得所需的監管部門批准。

美國藥物開發進程

FDA在藥品在美國上市前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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人類臨牀研究通常在三個連續的階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀研究，有時被稱為4期臨牀研究，可以在最初的上市批准之後進行。這些臨牀研究是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。

在臨牀研究的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物物理特性的額外信息，並根據GMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他要求外，贊助商必須制定方法來確保最終藥物的質量、特性、強度和純度。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在其標記的貨架期內沒有發生不可接受的變質。

此外，由於新冠肺炎大流行，我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響。例如，美國食品和藥物管理局發佈了關於在疫情期間進行臨牀試驗的指導意見，其中描述了受疫情影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮事項，包括某些報告要求，以及應對新冠肺炎感染和其他主題的良好製造規範考慮事項的額外指導。由於新冠肺炎大流行，我們可能需要根據當前或未來的指導和監管要求，對我們的臨牀試驗或業務運營做出進一步調整。

美國審查和審批流程

在完成藥物的臨牀研究後，在該藥物的商業銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。NDA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據兒科研究公平法或PREA，NDA或NDA的補充必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受NDA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准，如果真的批准的話。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每一份NDA必須伴隨着一筆可觀的使用費。PDUFA還對藥品徵收年產品費，對用於生產處方藥的設施徵收年度設施費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

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在提交申請後60天內，FDA審查NDA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交它認為不完整或在提交時不能適當審查的任何營銷申請，並可能要求提供額外的信息，包括額外的臨牀數據。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA對申請進行審查，以確定擬議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照GMP生產。FDA可以將新產品的申請或出現安全性或有效性難題的產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略，或REMS，以確保產品的安全使用。如果FDA認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終決定NDA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀研究獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果該機構決定不批准上市申請，FDA將發佈一份完整的回覆信，通常描述FDA確定的申請中的所有具體缺陷。識別出的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改，也可能是重大的，例如，需要額外的臨牀研究。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果產品獲得監管部門的批准，批准將僅限於臨牀試驗中研究的特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以根據REMS請求對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。

FDA根據PDUFA同意的績效目標之一是在提交申請之日起10個月內完成對90%的標準新分子實體(NME)NDA的審查，並在提交日期起6個月內完成對90%優先NME NDA的審查，屆時將做出審查決定。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或申請贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

快速通道指定

FDA有各種計劃，包括快速通道，旨在加快藥物開發和審查的過程。即使一種藥物符合這些計劃中的一個或多個，FDA稍後也可能決定該藥物不再符合資格條件。一般來説，符合這些計劃的藥物是那些治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些比現有治療方法更有意義的藥物。例如，快速通道是一個旨在加快FDA對治療嚴重或危及生命的疾病或狀況並滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的審查程序。根據快速通道程序，在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物，也可能得到FDA的優先審查，或在提交保密協議後六個月內進行審查，而傳統的審查時間為10個月。儘管快速通道和優先審查不影響藥物的批准標準，而且如果批准，可能不會使快速通道指定藥物獲得更快的批准，但FDA還將嘗試促進與快速通道指定藥物的贊助商儘早和頻繁地舉行會議，以加快此類藥物的審查和開發。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從產品的銷售中收回。我們已經從FDA獲得了XEN496(有效成分ezogabine)的孤兒藥物指定，這是一種我們正在進行的治療KCNQ2-Dee的第三階段臨牀試驗中評估的藥物。在提交保密協議之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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如果超過50%的疾病患者年齡在19歲以下，並且在美國影響的患者少於200,000人，則孤兒藥物產品也有資格獲得RPD指定。在產品批准時，可轉讓給另一家公司的產品贊助商將獲得優先審查代金券。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對該藥物的第一次批准，用於治療其具有這種指定的疾病或情況，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能獲得不同產品的批准，以獲得孤立產品具有排他性的相同適應症的批准，或獲得相同產品的批准，但獲得不同適應症的許可，孤立產品具有排他性。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同孤兒適應症的相同產品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的孤兒適應症或疾病，則孤立產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果一種被指定為孤兒產品的藥物獲得了上市批准，其適應症的範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒產品的獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似但不相同的好處，包括長達十年的排他性。

在 Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，1299《聯邦判例彙編》第14卷(第11巡回法庭)2021年)，法院不同意FDA的長期立場，即孤兒藥物排他性僅適用於符合條件的疾病內的批准用途或適應症，而不適用於整個疾病或狀況下的所有用途或適應症。特別是，巡迴法院認為，Catalyst藥物的孤兒藥物排他性阻止了FDA批准另一種藥物用於同一孤兒指定疾病或Lambert-Eaton肌無力綜合徵(LEMS)的所有用途或適應症，即使Catalyst的藥物當時僅被批准用於治療成人LEMS。因此，法院命令FDA擱置一種用於兒童LEMS的藥物的批准。這一決定給孤兒藥物專有權的適用帶來了不確定性。2023年1月24日，FDA在《聯邦登記冊》上發佈了一份通知，澄清説，雖然該機構遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算繼續將其對法規的長期解釋應用於Catalyst命令範圍之外的事項-即，該機構將繼續將孤兒藥物排他性的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在同一孤兒指定疾病或條件下獲得批准用於尚未批准的新用途或適應症。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物獨家經營的範圍。

審批後要求

FDA在批准後繼續對藥品進行嚴格和廣泛的監管，特別是在GMP方面。我們將依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業批量。我們產品的製造商必須遵守GMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於藥品製造商的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的安全性、有效性或質量的GMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和療效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告有關的要求，禁止在產品批准的標籤中未描述或在其他方面與產品批准的標籤不符的產品用於或在患者羣體中推廣產品的要求，以及行業贊助的科學和教育活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守GMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持GMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的保密協議持有人的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

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受控物質監管

美國受控物質法案，或CSA，規定了註冊、安全、記錄保存、報告、儲存、分發和其他由藥品監督管理局(DEA)管理的要求。毒品和犯罪問題辦公室負責管制受管制物質的操作者以及用於製造和包裝這些物質的設備和原材料，以防止損失和轉移到非法商業渠道。DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表1物質具有很高的濫用潛力，沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五，其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質，而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。任何製造、分銷、分發、進口或出口任何受管制物質的設施都必須進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。例如，進口和製造需要單獨登記，每一次登記都將明確授權哪些受控物質的附表。

DEA通常在發放登記之前檢查設施以審查其安全措施。安全要求因受控物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和附表二。所需的安全措施包括對僱員進行背景調查，並通過籠子、監控攝像頭和庫存對賬等措施對庫存進行實物控制。必須保存所有受控物質的處理記錄，並定期向DEA提交報告。還必須報告任何受控物質被盜或丟失的情況，並獲得銷燬任何受控物質的授權。此外，特別授權和通知要求適用於進出口。

DEA對某些處理受管制物質的註冊機構進行定期檢查。未能遵守適用的要求，特別是損失或轉移，可能會導致執法行動，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或啟動限制、暫停或撤銷這些登記的程序。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。個別州也對受控物質進行監管，我們和我們的合同製造商將受到州政府對這些產品分銷的監管，包括許可、記錄保存和安全。

受控物質也根據幾項國際藥物管制條約進行管制。這些條約由聯合國國家麻醉藥品委員會執行。美國是這些條約的簽署國，因此必須使其法律和法規符合國際要求，這些要求通常包括許可、記錄保存和報告要求。有關這些產品分類的國際條約的任何變化都可能影響美國和其他國家對這些物質的監管。此外，上市審批和受控物質分類程序因國家/地區而異，可能涉及額外的測試和行政審查期限，如果我們的候選產品包含在我們開發的國家已被歸類為受控物質的成分，則可能會變得複雜，這可能使此類候選產品在商業化之前受到適用的受控物質法律的約束。外國對受控物質的監管可能與美國DEA和州政府的監管有很大不同。在其他國家獲得上市批准和受控物質分類所需的時間可能與在美國獲得FDA批准和DEA分類所需的時間不同，甚至更長。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，延期申請必須在專利期滿之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

根據哈奇-瓦克斯曼修正案，含有新化學實體作為其有效成分的藥物產品有權獲得五年的市場獨家經營權，其有效成分以前是FDA批准的產品，以及贊助商被要求生成新的臨牀數據的產品有權獲得三年的市場獨家經營權。一種藥物還可以在美國獲得兒科市場排他性，如果獲得批准，將把現有的排他期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專有權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”，在完成兒科研究後及時、自願和商定的基礎上授予。

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附加法規

除上述規定外，各省、州和聯邦、美國和加拿大有關環境保護和有害物質的法律也會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

全球反腐敗法

美國《反海外腐敗法》和加拿大《外國公職人員腐敗法》、《美國旅行法》、《經合組織反賄賂公約》第18章美國法典第201條，以及我們所適用的任何其他適用的國內或國外反腐敗或反賄賂法律禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。根據美國《反海外腐敗法》、加拿大《外國公職人員腐敗法》以及其他適用的反腐敗和反賄賂法律，我們還可能被要求對我們的第三方代理的行為負責。不遵守這些法律可能會使我們面臨調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停或取消與某些人的合同、失去出口特權、舉報人投訴、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。任何調查、行動或制裁或其他前面提到的損害都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的負面影響。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括研究、開發、測試、製造、質量控制、受控物質、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監控和報告、營銷和藥品進出口以及報銷要求。一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交審查並得到監管機構的批准。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在外國監管機構開始臨牀研究或在這些國家營銷該產品之前獲得必要的批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在開始人類臨牀研究之前提交臨牀研究申請，很像IND。例如，在歐盟，CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的道德委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。加拿大也有類似的關於CTA和道德審批的要求。

指導進行臨牀研究、產品許可、覆蓋範圍、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加其透明度。歐盟536/2014號臨牀試驗法規取代了《臨牀試驗指令》，於2022年1月31日生效，旨在簡化目前臨牀試驗授權和績效標準的規則。例如，將通過單一入口點、歐洲聯盟門户和數據庫簡化申請程序。

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根據歐盟監管制度，要獲得研究藥物的監管批准，我們必須提交上市授權申請，即MAA。美國用於提交保密協議的申請類似於歐盟要求的申請，但不同的是，除其他要求外，還有針對特定國家的文件要求。在藥物商業化之前，還需要獲得監管部門對該藥物的報銷批准。歐盟還為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，新的化學實體通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟監管機構參考創新者的數據來評估通用應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營期屆滿之前，任何仿製藥都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的兒科研究市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

歐盟指定“孤兒醫藥產品”的標準原則上與美國相似。根據(EC)141/2000號條例第3條，如果一種醫藥產品用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則可將其指定為孤兒；(2)或者(A)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人；或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果有這樣的方法，產品將對(EC)847/2000法規所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時，確定產品不再符合孤兒指定標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔權的合理性，則10年的市場獨佔權可能會減少至6年。此外，如果出現以下情況，可以隨時向相同適應症的類似產品授予營銷授權：

對於歐盟以外的其他國家，如加拿大和東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀研究、產品和機構許可、覆蓋範圍、數據保護、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、無法進出口、扣押產品、經營限制和刑事起訴等。

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藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方支付者是否提供保險和足夠的補償。第三方付款人包括政府計劃，如Medicare或Medicaid、管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織。如果這些第三方付款人確定產品或療法在醫學上不合適或不必要，他們可以拒絕全部或部分產品或療法的承保或補償。第三方付款人可能會試圖控制成本，方法是將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方上的特定藥物產品，可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品，並限制特定程序或藥物治療的報銷金額。

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的濃厚興趣。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、管理式醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法提案，製藥業將面臨定價壓力。第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

一些第三方付款人還需要對新藥或創新藥物療法的承保範圍進行預先批准或事先授權，然後才會向開此類療法的醫療保健提供者或使用此類處方藥的患者報銷。雖然我們無法預測未來是否會採用或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但這些要求或任何宣佈或採用此類建議可能會對我們為候選產品獲得足夠價格和盈利運營的能力產生重大不利影響。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。不能保證我們的產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證我們的產品被第三方付款人認為具有成本效益，不能保證我們的保險範圍或報銷水平是足夠的，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們有利可圖地銷售產品的能力產生不利影響。

此外，在許多外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

醫療改革

在美國和其他司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管方面的一些變化可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本。

在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》或《聯邦醫療保險現代化法案》改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。《聯邦醫療保險現代化法案》通過建立聯邦醫療保險D部分擴大了老年人購買藥品的聯邦醫療保險覆蓋範圍，並根據聯邦醫療保險B部分下醫生管理的藥物的平均銷售價格引入了一種新的報銷方法。此外，這項立法還授權限制新的聯邦醫療保險D部分計劃下任何治療類別所涵蓋的藥物數量。降低成本的舉措和這項立法的其他條款可能會降低我們的客户對我們任何批准的產品的覆蓋範圍和報銷率。雖然聯邦醫療保險現代化法案只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，醫療保險現代化法案導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

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2010年3月頒佈的修訂後的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱PPACA)是一部全面的法律，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求，對藥品和醫療器械製造商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。除其他事項外，PPACA為了報告目的修改了“製造商平均價格”的定義，這可能會增加對各州的醫療補助藥品回扣金額。此外，PPACA還向生產或進口品牌處方藥產品的公司徵收高額年費。

自頒佈以來，PPACA的某些方面仍然存在司法和國會方面的挑戰，我們預計未來將對PPACA提出更多挑戰和修正案。PPACA的任何變化都可能對我們的運營結果產生影響，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。特別是，2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰PPACA的法律地位，以程序為由駁回了此案，但沒有具體裁決PPACA的合憲性。因此，PPACA將以目前的形式繼續有效。我們無法預測這一決定或未來的訴訟將如何影響我們的業務，也無法預測聯邦或州一級最終將實施哪些其他醫療措施和法規，或它們對我們業務的影響。

根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府就某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格進行談判，對不遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰和消費税，要求所有聯邦醫療保險B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則有限的例外，以及重新設計聯邦醫療保險D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。這些立法、行政和行政行動以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。遵守任何新的法律和法規變化都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。實施成本控制措施或其他影響藥品定價和/或供應的醫療改革，可能會影響我們創造收入、實現或維持盈利能力，或將我們未來可能獲得監管批准的產品商業化的能力。

我們預計，PPACA以及已經採取和未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的監管批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止監管部門的批准，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試等要求的影響。

此外，其他國家也有不同的定價和補償方案。在歐洲共同體，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響醫藥產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，產品才能在市場上銷售。其中一些國家可能要求，作為獲得報銷或定價批准的條件，完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

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其他醫療保健法律和合規性要求

在美國，除FDA外，我們正在開發的藥品的研究、製造、分銷、銷售和推廣還受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門(如監察長辦公室)、美國司法部、州總檢察長以及其他州和地方政府機構。例如，銷售、營銷和科學/教育資助計劃必須遵守適用的醫療欺詐和濫用法律，如聯邦反回扣法規、聯邦虛假申報法、斯塔克法和實施條例，以及類似的州法律。定價和回扣計劃必須符合修訂後的1990年綜合預算調節法和1992年退伍軍人保健法案中的醫療補助藥品回扣計劃要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。其他可能適用於處方藥製造商的法律法規包括陽光法案、處方藥價格報告要求以及各種州透明度和報告法。處方藥製造商的所有商業活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。

聯邦反回扣法規禁止任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，直接或間接地索要、接受、提供或提供報酬，以誘導或獎勵個人的推薦，或提供、推薦或安排提供、推薦或安排商品或服務，這些費用可根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid計劃)進行支付。這一法規可以廣泛適用於包括藥品製造商和任何轉介來源之間的安排，包括處方者、購買者和處方經理。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西，包括禮物、折扣、用品或設備的提供、信貸安排、現金支付、免除付款、所有權權益和服務費，除非有明確的豁免或受安全港保護。此外，《規約》被解釋為涵蓋任何這樣的安排，即報酬的一個目的是獲得報酬，以換取轉介或誘導對某一項目或服務進行進一步轉介。儘管有一些法定豁免和監管避風港保護某些合法的商業安排不被起訴，但豁免和避風港的範圍很窄，涉及旨在誘使開處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合適用的安全港的所有標準，以保護其免受聯邦反回扣法規下的責任。PPACA擴大了反回扣法規的範圍，除其他外，它修改了聯邦《反回扣法規》的意圖要求，使政府不需要證明某人有明確違反法規的意圖即可找到違規行為。此外，PPACA規定，政府可以聲稱，根據聯邦虛假索賠法案(下文討論)或民事罰款法規的目的，包括違反聯邦反回扣法規的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠，後者對任何被確定已向或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠的人處以罰款，而此人知道或應該知道該人針對的物品或服務沒有按照索賠提供，或者是虛假或欺詐性的。此外，許多州通過了類似於聯邦反回扣法令的法律，其中一些州禁令適用於轉介患者獲得由任何第三方付款人報銷的醫療項目或服務，至少在某些情況下不僅適用於聯邦醫療保險和醫療補助計劃，而且沒有明確規定某些安全港，或根據適用的州法律對安全港保護提出不同的要求。

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聯邦虛假索賠法案規定，任何個人或實體，除其他外，故意提出或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款索賠，都將承擔責任。《虛假索賠法》的準條款允許個人代表聯邦政府提起民事訴訟，指控被告向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，並分享任何金錢追回。近年來，私人提起的訴訟數量急劇增加。此外，各州還頒佈了類似於《虛假申報法》的虛假申報法。這些州法律中的許多都適用於向任何第三方付款人提交索賠的情況，而不僅僅是聯邦醫療保健計劃。根據《虛假申報法》，有許多潛在的責任基礎。責任主要是當一個實體故意向聯邦政府提交或導致另一個實體提交虛假的補償要求時產生的。《虛假索賠法》被用來主張以下行為的責任：護理不足、回扣和其他不當轉介、未正確報告政府定價指標(如最佳價格或製造商平均價格)、在詳細説明服務提供商時不當使用聯邦醫療保險號碼、不當宣傳標籤外用途(即未在藥品標籤上明確批准的用途)以及關於所提供服務的失實陳述的指控。我們未來與報告折扣和返點信息以及其他影響聯邦、省、州和第三方報銷我們產品的信息相關的活動，以及我們產品的銷售和營銷以及我們的服務安排或數據購買等活動，可能會受到這些法律的審查。我們無法預測我們是否會受到根據《虛假申報法》或類似的州法律的訴訟，或此類訴訟的影響。然而，為此類索賠辯護的成本以及實施的任何制裁都可能對我們的財務業績產生不利影響。此外，1996年的健康保險可攜性和責任法，或HIPAA，創造了幾項新的聯邦犯罪，包括醫療欺詐和與醫療保健事務有關的虛假陳述。醫療欺詐法規禁止故意執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方支付者。虛假陳述法禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

此外，在我們開展業務的美國和其他司法管轄區(包括我們進行臨牀試驗的司法管轄區)，我們的營銷活動可能會受到數據隱私和安全法規的約束。例如，HIPAA及其實施條例為某些“涵蓋實體”(醫療保健提供者、醫療保健計劃和醫療保健信息交換所)制定了統一的聯邦標準，管理某些電子醫療保健交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私。2009年的《美國復甦和再投資法案》包括擴展HIPAA的隱私和安全標準，稱為《經濟和臨牀健康信息技術法案》，簡稱HITECH。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“業務夥伴”--與為承保實體或代表承保實體提供服務相關的創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

此外，2016年5月，歐盟正式通過了《一般數據保護條例》，簡稱GDPR，自2018年5月25日起適用於所有歐盟成員國，取代了《歐盟數據保護指令》。GDPR規定了許多新的或額外的要求，包括但不限於：徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供通知的性質和範圍、個人數據的安全性和保密性、數據泄露通知以及在處理個人數據時使用第三方處理器。如果不遵守GDPR，我們可能會受到監管制裁、臨牀試驗延遲、刑事起訴和/或民事罰款或處罰。此外，GDPR創建了單個數據主體採取行動的直接原因。GDPR是一項複雜的法律，監管指導仍在發展中，包括關於如何將GDPR應用於臨牀試驗或其他交易的指導意見，以便我們可以獲得個人數據。2021年，英國成為GDPR框架下的第三個國家。法律上的這些變化將增加我們的合規成本，並導致更大的法律風險。其他國家制定了不同的隱私法，我們也受到這些法律的約束。

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《醫生支付陽光法案》或《陽光法案》要求可由Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃承保的處方藥以及其他產品的適用製造商和某些分銷商每年向HHS部長報告：(I)由該實體或由該實體指示的第三方向承保接受者支付或進行的其他價值轉移，例如醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫)、某些非醫生保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員等)、教學醫院或代表這些醫生的第三方，非內科醫護人員或教學醫院；(2)醫生所有權(包括直系親屬的所有權)和在實體中的投資權益。還有越來越多的州和地方“陽光”或透明度和報告法，要求適用的製造商向州報告定價和營銷信息。美國聯邦政府在一個公開的網站上披露了報道的信息。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他醫療保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。這些聯邦、州和地方法律可能會給我們帶來行政和合規負擔，從而影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。如果我們未能按照這些法律的要求進行跟蹤和報告，或以其他方式遵守這些法律，我們可能會受到相關州和聯邦當局的處罰條款的約束。

由於這些醫療保健法律的廣泛性，以及現有的法定和監管豁免的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府醫療保健計劃、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准、由個人舉報人以政府名義提起的私人Qui訴訟或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同、削減或重組我們的業務以及公司誠信協議，這些都要求我們遵守規定。認證和報告義務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，或者如果我們與美國以外的供應商或獨立承包商簽訂合同，我們可能會受到類似的外國法律和法規的約束，其中可能包括，例如，適用的審批後要求，包括安全監控、反腐敗/反賄賂法律、反回扣法律、醫療欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和報告向醫療保健專業人員支付或轉移價值的情況。雖然我們不知道目前存在任何問題，但我們無法預測我們是否會受到適用醫保法的訴訟，或此類行動對我們業務的影響。然而，為此類行動或索賠辯護的成本，以及施加的任何制裁，可能會對我們的業務或財務狀況造成實質性的不利影響。

環境問題

我們的運營需要使用危險材料(包括生物材料)，這使我們受到各種聯邦、省和地方環境和安全法律法規的約束。現行監管結構下的一些規定規定了嚴格責任，要求一方當事人承擔潛在責任，而不考慮過失或疏忽。如果發生環境污染或個人接觸危險物質，我們可能會被要求承擔因我們或他人的業務運營而造成的損害和罰款。我們無法預測法律的變化或新法規的發展將如何影響我們的業務運營或合規成本。

人力資本

我們的董事會和管理層認識到，創造長期企業價值是通過考慮包括我們員工在內的許多利益相關者的利益和關切來推進的。截至2022年12月31日，我們擁有213名員工，其中全職和兼職永久員工203人，其中157人位於加拿大，46人位於美國。在我們的員工中，159人主要從事研發，其中62人擁有博士或醫學博士(或同等學歷)學位。我們的員工中沒有一個由工會代表。我們沒有經歷過任何停工，我們認為我們與員工的關係很好。 

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由於生物技術和製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，吸引和留住各級合格員工對我們的業務至關重要。我們不斷努力確保員工士氣保持強勁，並進行員工敬業度調查，以確定重點領域並監測員工流失率。我們建立了全面和有競爭力的薪酬、休假和福利計劃，以吸引和留住對我們的業務至關重要的高素質人員。除了為我們的員工提供有競爭力的工資外，我們認為員工應該分享我們計劃推進所帶來的潛在經濟收益。我們的做法是在首次聘用時和之後每年向永久員工授予股票期權，並根據公司和/或個人目標的實現情況向永久員工支付年度獎金。我們的休假計劃包括帶薪休假、個人休假、病假、傷殘假和其他帶薪和無薪休假。我們的健康計劃包括醫療、牙科、視力護理、退休儲蓄、員工援助計劃和其他福利。 

作為一家擁有高學歷員工的生物製藥公司，我們相信我們的員工必須緊跟行業的進步，並在他們的職業生涯中繼續成長。我們為同事提供各種內部培訓和發展機會，以及專門用於參加會議和外部專業發展計劃的資源。 

我們致力於公司各級的多樣性、公平性和包容性，我們已經成立了一個聯合管理層/員工Dei委員會來推動這一重要問題的解決。我們將繼續專注于衡量和擴大我們的多樣性和包容性倡議在我們的整個勞動力隊伍。我們招聘最合格的員工，無論性別、性別、民族、種族、宗教或其他受保護的特質，我們的政策是遵守所有與工作場所歧視相關的適用法律。

製造

我們目前依賴，並預計將繼續依賴合作伙伴，直接或通過第三方合同製造商或CMO，生產獲得許可的候選產品，或與多個CMO合作，生產足夠數量的材料來生產我們的候選產品，用於臨牀前測試和臨牀試驗，並打算將其用於我們產品的商業生產。因此，我們沒有在內部開發任何製造設施或聘請相關人員。

到目前為止，我們已經從多家第三方製造商那裏獲得了我們候選產品的材料。我們相信，製造我們的候選產品所需的所有材料都可以從不止一個來源獲得。然而，我們每種候選產品的製造工藝各不相同，根據所涉及的候選產品的類型，尋找足夠的供應可能會變得更加困難。我們的候選產品通常可以通過可靠且可重複使用的合成工藝進行生產，原料、輔料和包裝組件隨處可得。藥物化學通常易於放大，並且在製造過程中不需要特殊的設備。

企業信息

我們於1996年11月5日在不列顛哥倫比亞省根據《商業公司法》(不列顛哥倫比亞省)的前身成立，名稱為“Xenon BioResearch Inc.”。2000年5月17日，根據加拿大商業公司法(CBCA)第187條，我們從不列顛哥倫比亞省繼續進入聯邦管轄範圍，並同時將我們的名稱更名為“Xenon Genetics Inc.”。2000年7月10日，我們在不列顛哥倫比亞省註冊為省外公司，並更名為“氙氣製藥公司”。2004年8月24日。截至2022年12月31日，我們擁有一家全資子公司--氙氣製藥美國公司，該公司於2016年12月2日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加拿大不列顛哥倫比亞省伯納比Gilmore Way，200-3650，V5G 4W8，我們的電話號碼是(604)484-3300。我們是不列顛哥倫比亞省、艾伯塔省和安大略省的報告發行商，但我們的股票沒有在任何公認的加拿大證券交易所上市。我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼為“XENE”。

在那裏您可以找到更多信息

我們在以電子方式向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交或提交這些材料後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的投資者關係網站http://investor.xenon-pharma.com，免費提供我們的年度報告、季度報告、當前報告、委託書和對這些報告的所有修訂。這些報告也可以免費聯繫加拿大不列顛哥倫比亞省伯納比Gilmore Way 200-3650 Gilmore Way的Xenon製藥公司投資者關係部，電子郵件：Investors@xenon-pharma.com。本公司的網站及其所載或納入的資料，並不打算納入本年報的10-k表格。美國證券交易委員會維護着一個網站，其中包含報告、委託書和信息聲明，以及與我們在www.sec.gov上以電子方式提交或提供的報告有關的其他信息。有關氙氣的更多信息也可在SEDAR網站www.sedar.com上獲得。

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第1A項。風險因素

除了本報告中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下風險因素，包括本報告標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分以及我們的財務報表和相關附註。如果發生以下風險因素中描述的任何事件以及本報告中其他地方描述的風險，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到嚴重損害。這份10-k表格報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於本報告下文和其他部分描述的因素，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。我們的風險因素並不保證截至本報告之日不存在這種情況，也不應被解釋為肯定地説，這種風險或情況沒有全部或部分發生。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。

對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的資本支出，並存在巨大的風險，即潛在的候選產品可能無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們將繼續產生與我們的臨牀開發和持續運營相關的大量研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來每個時期都出現了虧損。自成立以來，我們將幾乎所有的財務資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究、研究藥物的製造和臨牀試驗。我們的財務狀況和經營結果，包括淨虧損，可能會在每個季度和每年都有很大的波動。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。我們預計在可預見的未來不會有持續的盈利能力。截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為12540美元萬、7,890美元萬和2,880美元萬，截至2022年12月31日的累計赤字為48270美元萬，這是由與我們的研發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本推動的。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，這些損失將會增加。

我們預計在可預見的未來將產生鉅額費用並增加運營虧損，因為我們：

由於各種原因，我們的費用可能會超出預期，包括如果美國食品和藥物管理局、FDA、歐洲藥品管理局或EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，包括批准後承諾，或者如果在建立適當的製造安排以支持我們的臨牀試驗、我們的任何候選產品的開發或商業化方面出現任何延誤。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

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我們不會從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利.

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成我們候選產品的開發並獲得必要的監管批准的能力。成功的商業化將需要實現許多關鍵里程碑，包括在臨牀試驗中證明安全性和有效性，獲得監管，包括營銷，批准這些候選產品，製造、營銷和銷售我們或我們現有或未來的任何合作伙伴可能獲得監管批准的產品，滿足任何上市後要求，以及從私人保險或政府付款人那裏獲得我們產品的報銷。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確和準確地預測收入的時間和金額、任何進一步虧損的程度或我們是否或何時可能實現盈利。我們和我們現有或未來的合作者可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，或者任何現有或未來的合作者成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。此外，如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗，或者如果在完成我們的臨牀試驗或開發我們的任何候選產品方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加。

如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中失敗或沒有獲得監管部門的批准，或者如果我們未來的任何產品，如果一旦獲得批准，無法獲得市場認可或足夠的市場份額，我們可能永遠不會盈利。如果我們無法實現足夠的收入來實現盈利並保持這種狀態，我們的財務狀況和經營業績將受到負面影響，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，如果根本沒有的話。如果在需要時未能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的產品發現和開發計劃或商業化努力或其他運營。

自成立以來，我們一直將我們的大部分資源用於發現和開發我們的臨牀前和臨牀候選產品。我們預計將繼續花費大量資源來繼續我們當前和未來計劃的臨牀前和臨牀開發。如果我們能夠為我們開發的候選產品獲得營銷批准，我們將需要大量額外資金才能推出和商業化這些候選產品，這樣的推出和商業化不是合作伙伴的責任。此外，在我們的開發努力過程中可能會出現其他意想不到的成本。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際數量。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括但不限於：

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根據我們的研究和開發計劃以及與項目進展相關的時間預期，我們預計，截至本報告日期，我們現有的現金和現金等價物以及有價證券將使我們能夠為至少未來12個月的運營費用和資本支出需求提供資金。

由於許多目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。未來籌集資金可能會帶來額外的挑戰，未來可能無法獲得足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、減少或終止我們的產品開發計劃或商業化計劃。

我們可能會分配有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的其他候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於有限數量的研究項目和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，通過合作、許可或其他安排向該候選產品放棄寶貴的權利。

籌集額外資本可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計，與我們計劃的運營相關的費用將會增加。除非我們能夠從任何經批准的候選產品中產生大量收入，否則我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、基於特許權使用費的融資、合作、許可安排或其他來源或上述任何組合來為我們未來的現金需求提供資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

我們達成的任何融資安排的條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券也會稀釋我們所有股東的權益。

從歷史上看，我們還通過債務為我們的運營提供資金。未來發生的任何債務都將導致固定付款義務的增加，並有可能強制實施限制性契約。此類公約可能包括對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。

我們還可能被要求通過合作或營銷、分銷或許可安排，或與第三方基於特許權使用費的融資來尋求資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能被要求推遲、減少或終止我們的產品發現和開發計劃、商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。此外，任何額外的籌款努力都可能轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們受到與匯率波動相關的風險的影響，這些風險可能會影響我們的經營業績.

截至2022年12月31日，我們約6%的現金及現金等價物和有價證券以加元計價。我們在加拿大的業務產生了以加元計算的鉅額費用。我們目前沒有為我們的加元支出進行外幣對衝安排，因此，外幣波動可能會對我們的收益產生不利影響；但在未來，我們可能會從事匯率對衝活動，以努力減輕匯率波動的影響。我們實施的任何對衝技術都可能無法奏效。如果我們的對衝活動不有效，貨幣匯率的變化可能會對我們普通股的市場價格產生更重大的影響。

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與我們的商業和工業有關的風險

我們和我們的合作者在我們的候選產品市場上面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人在我們之前發現、開發或商業化產品，或者比我們或我們的合作者更成功地做到這一點。

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。我們在藥物發現和產品開發方面面臨着來自許多不同方法和來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私營研究機構。我們或我們的合作伙伴成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有產品和未來可能推出的任何新產品競爭。

如果我們的所有候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、安全性和/或耐受性、管理的便利性和簡易性、價格、替代產品的潛在優勢、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否提供保險和足夠的補償。

與我們或我們的合作者相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品或療法，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他外國監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人做出的決定的影響。

如果我們不止一種專利或合作產品被批准用於治療癲癇，我們預計它們可能會相互競爭，並與其他抗癲癇藥物或ASM競爭。如果我們無法在這些領域與一個或多個競爭對手有效競爭，我們的業務將不會增長，我們的財務狀況、經營業績和我們普通股的市場價格可能會受到影響。

我們沒有上市的專利產品，也沒有完成第二階段臨牀試驗之後的臨牀開發，這使得我們很難評估我們開發未來候選產品和將任何結果產品獨立商業化的能力。

作為一家公司，我們之前沒有完成3期臨牀試驗或完成兒科或孤兒藥物適應症的臨牀試驗的經驗，也沒有相關的法規要求，包括新藥申請或NDA或同等提交，或產品的商業化。我們還沒有證明我們有能力在第二階段之後獨立和重複地進行臨牀開發，獲得監管部門的批准，以註冊和商業規模製造藥物產品，或安排第三方代表我們這樣做，並將治療產品商業化。如果我們要執行我們的商業戰略，開發和獨立商業化候選產品，我們將需要培養這些能力。為了執行我們開發獨立項目的業務計劃，我們需要成功地：

如果我們不能成功地實現這些目標，我們將無法獨立開發和商業化任何未來的候選產品，也可能無法實現這樣做的潛在優勢。

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如果我們不能成功地發現、開發和商業化更多的候選產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力可能會受到損害。

我們已經建立了一條產品開發渠道，通過從我們的內部研究工作或通過收購或授權其他產品或技術來確定候選產品。到目前為止，我們的內部發現工作已經產生了多個開發候選者，包括我們授權給Neurocrine Biosciences的XEN901，現在被稱為NBI-921352。我們的內部發現工作和對潛在收購或許可內機會的評估都需要大量的技術、財務和人力資源，無論我們是否找到任何可行的候選產品。

如果我們無法從我們的內部研究工作或通過收購或授權其他候選產品或技術來確定更多適合臨牀開發和商業化的候選產品，我們可能無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們普通股的市場價格產生不利影響。

如果我們不能吸引和留住我們的高管和關鍵人員，我們可能無法成功開發我們的候選產品，無法履行我們合作協議規定的義務，無法進行我們的臨牀試驗，也無法將我們的候選產品商業化。

我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。更換高管或其他關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。

我們高度依賴我們的高管，包括伊恩·莫蒂默先生、我們的總裁和首席執行官。如果我們的一名或多名高管失去服務，可能會嚴重延遲甚至阻礙我們候選產品的成功開發。

此外，在我們擴大臨牀開發活動和發展商業能力時，我們將需要招聘更多的人員，包括支持我們獨立商業化努力的銷售基礎設施。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪擁有類似技能的人。無法招聘或失去任何高管或關鍵員工的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

我們的員工、合作者和其他人員可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守法律和法規標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨着員工、合作者、供應商、調查現場工作人員、顧問、商業合作伙伴和其他人員的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：

特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。此外，我們還受適用的外國、聯邦和州數據隱私和安全法律的約束。有關更多信息，請參閲“風險因素-我們受制於與隱私、數據保護和信息安全相關的不斷變化的全球法律和法規，這可能要求我們產生大量合規成本，而我們未能或被認為未能遵守此類法律和法規可能會損害我們的業務和運營。”

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各種法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。任何不當行為也可能涉及在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，或者在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們所有員工、高級管理人員、董事、代理人和代表(包括顧問)的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或索賠、要求或訴訟，這些訴訟是由於實際或據稱未能遵守這些法律和法規而引起的。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護、達成有利的和解或以其他方式維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、誠信監督和報告義務、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

我們可能會在管理我們的增長，包括裁員和成功擴大業務方面遇到困難。

我們的業務戰略包括繼續開發，以及在開發成功的情況下，將選定的候選產品商業化。為了執行這一戰略，我們將需要建立一個監管、銷售、製造、供應鏈和營銷基礎設施，並擴大我們的開發能力或與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力和基礎設施。為了實現這一目標，我們將需要確定、聘用和整合人員，在競爭日益激烈、通脹日益加劇的市場中以適當的條件補償我們的員工，並繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。

未來的增長將使管理層成員承擔更多的責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的業務疲軟，導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失和剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發現有的和更多的候選產品。如果我們不能有效地管理我們的增長，我們的支出可能會比預期增加得更多，我們創造和增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們受制於與隱私、數據保護和信息安全相關的不斷變化的全球法律和法規，這可能要求我們產生大量合規成本，而我們未能或被認為未能遵守此類法律和法規可能會損害我們的業務和運營。

在正常業務過程中，我們處理個人數據和其他敏感信息，包括我們專有和機密的商業數據、商業祕密、知識產權、與臨牀試驗相關的試驗參與者收集的數據，以及其他敏感數據。我們的數據處理活動要求我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指導方針、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同以及管理我們和代表我們處理個人數據的其他義務。

在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法和消費者保護法。例如，經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)修訂的美國聯邦1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。在州一級，經加州隱私權法案修訂和補充的2018年加州消費者隱私法，或稱CCPA，對適用該法案的企業施加了義務。CCPA允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但在適用於我們的業務和運營的範圍內，CCPA可能會增加合規成本和潛在的責任，涉及我們維護的有關加州居民的其他個人信息。其他州也頒佈了數據隱私法。近年來，聯邦、州和地方各級提出了更多的數據隱私和安全法律，這可能會使合規工作進一步複雜化。

33

在美國以外，歐盟的GDPR和英國的GDPR，或英國的GDPR，對處理個人個人數據提出了嚴格的要求。例如，根據歐盟GDPR，政府監管機構可能會對數據處理實施臨時或最終的禁令，以及最高可達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，個人可以提起與我們處理其個人數據有關的訴訟。某些外國司法管轄區已經頒佈了數據本地化法律和跨境個人數據轉移法律，這可能會使跨司法管轄區轉移信息變得更加困難，例如轉移或接收源自歐盟的個人數據。

儘管我們努力遵守所有適用的數據隱私和安全義務，但這些義務正在以越來越嚴格的方式迅速變化，給如何遵守帶來了一些不確定性，並可能要求我們修改我們的政策和做法，這可能代價高昂，可能會轉移管理層和技術人員的注意力。此外，我們有時可能未能遵守，或被認為未能遵守，並可能面臨重大後果。這些後果可能包括但不限於：政府執法行動、調查和其他程序；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；命令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司官員。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：我們的業務運營中斷或停頓，包括我們的臨牀試驗；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們業務的修訂或重組。

如果發生實際或感知的信息安全事件，例如網絡安全漏洞、系統故障或我們的系統或第三方或其他承包商或供應商的系統受到其他危害，我們的業務和運營可能會受到影響。

我們依靠內部信息技術系統和網絡以及第三方及其供應商和承包商的系統和網絡來傳輸、存儲和處理與我們的業務活動相關的信息。我們越來越依賴我們的技術系統來運營我們的業務，我們有效管理業務的能力取決於我們和我們的第三方或其他承包商或供應商的技術系統和數據的安全性、可靠性和充分性。任何網絡攻擊，包括網絡釣魚、商業電子郵件泄露、社會工程、勒索軟件或其他惡意軟件，或任何安全漏洞、安全事件，或對我們或以我們的名義維護或以其他方式處理的數據的任何破壞、丟失或未經授權的使用或其他處理，都可能導致知識產權損失或商業機密被挪用，中斷我們的業務和運營，使我們面臨增加的成本並要求我們花費時間和資源來解決問題，我們可能會受到私人方面的索賠、要求和訴訟，監管調查和其他訴訟，以及罰款、處罰和其他責任，並對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們的候選產品已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀前數據或臨牀試驗數據的丟失、更改或其他損壞或其他不可用，可能會導致我們的開發和監管審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。任何網絡攻擊、安全漏洞或事件，或對我們或以我們的名義維護或以其他方式處理的數據的其他破壞、丟失或未經授權的處理，或任何此類事件已發生的看法，可能導致實際或據稱違反適用的美國和國際隱私、數據保護、信息安全和其他法律法規，損害我們的聲譽，並使我們面臨美國聯邦、州和當地監管實體以及國際監管實體的訴訟和政府調查及訴訟，導致面臨實質性的民事和/或刑事訴訟和責任。此外，我們可能會因實施與隱私、數據保護和信息安全有關的進一步措施而招致大量額外費用，無論是為了應對實際或預期的安全漏洞或事件或其他情況。

到目前為止，我們還沒有經歷過網絡攻擊或其他信息安全事件對我們的業務、財務狀況或運營造成的任何實質性影響；然而，由於攻擊技術的頻繁變化，以及此類攻擊的數量和複雜性的增加，我們的業務、財務狀況或運營可能會在未來受到不利影響。此外，訪問機密信息的移動設備的普遍使用、遠程數據中心基於雲的應用程序的廣泛使用以及遠程工作的能力都增加了安全漏洞和事故的風險。由於我們和我們的供應商和承包商的遠程工作人員的數量不斷增加，這些風險可能會增加。隨着網絡威脅的持續發展，我們可能需要花費大量額外資源來繼續修改或增強我們的保護措施，或調查和補救信息安全漏洞。雖然我們已經實施了安全措施，但我們的計算機系統以及我們的第三方合同製造商(CMO)、合同研究組織(CRO)及其供應商和承包商使用的外部系統和服務仍有可能受到這些事件的影響，不能保證我們將成功防止網絡攻擊或成功減輕其影響。我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關違規行為的索賠。此外，監管機構正在考慮制定新的網絡安全法規。例如，美國證券交易委員會建議修改其關於上市公司網絡安全風險管理、戰略、治理和事件報告的披露規則。這些擬議的法規可能會影響我們的運作方式。

34

與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們必須投入更多的資源，以遵守我們在美國以外運營和計劃運營的每個司法管轄區的眾多法律法規，包括我們正在進行臨牀試驗的美國以外的國家。由於我們從事重大的跨境和國際活動，我們將面臨與國際業務有關的風險，包括：

如果我們不能成功地管理這些與跨境和國際活動相關的風險，我們的業務可能會受到實質性的損害。

衞生流行病或流行病，包括新冠肺炎大流行和其他公共衞生危機，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

新冠肺炎疫情和其他公共衞生危機可能會在多個方面對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性不利影響。例如，由於我們的原材料、藥品和藥品供應鏈遍佈全球，因此可能會受到重大幹擾。對原材料、藥品或藥品的出口、進口或運輸可能會有相關限制，這可能會大大推遲我們的業務或臨牀試驗。此外，我們在全球啟動臨牀站點和招募患者的能力可能會受到新冠肺炎大流行和其他公共衞生危機的負面影響。

新冠肺炎每增加一個變異，新冠肺炎感染就有可能同時影響相當數量的員工，進而可能嚴重影響我們的運營。此外，如果我們的任何關鍵供應商受到影響，如果我們無法及時採購基本設備、臨牀試驗藥物產品、供應或服務，我們的業務可能會受到影響。

新冠肺炎疫情對公眾健康、企業運營和整體經濟的最終影響繼續存在不確定性；因此，目前無法合理估計我們的財務狀況、經營業績和流動性受到的負面影響，但影響可能是實質性的。

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如果我們被描述為被動的外國投資公司，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，在任何納税年度，如果我們的總收入的75%或更多是被動收入，或者至少50%的平均資產百分比(根據適用的財政部法規確定，這可能部分取決於我們普通股的市值，可能會發生變化)用於生產或產生被動收入，我們將被描述為被動外國投資公司，或PFIC，用於美國聯邦所得税目的。根據我們普通股的價格以及我們總收入和總資產的構成，我們不相信我們在截至2022年12月31日的納税年度是PFIC，但在接下來的幾年我們可能是PFIC。我們作為PFIC的地位是每年根據事實作出的決定，我們不能就本課税年度或未來納税年度的PFIC地位提供任何保證。

如果我們在任何一年都是PFIC，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果。非公司美國股東出售我們的普通股實現的收益將作為普通收入而不是資本利得徵税，適用於我們普通股股息的優惠税率將失去。利息費用也將被添加到所有美國持有者實現的收益和股息的税收中。美國持有者應該就他們的特定情況諮詢他們自己的税務顧問。

美國持有人可以通過及時進行合格的選舉基金選舉來避免這些不利的税收後果。對於我們將達到PFIC毛收入或資產測試的每一年，當選的美國持有者將被要求在毛收入中按比例計入我們的淨普通收入和淨資本利得(如果有的話)。只有當我們承諾按比例向美國持有人提供我們的淨普通收入和淨資本利得時，美國持有人才能進行合格的選舉基金選舉。應要求，我們將向我們的美國持有人提供必要的信息，以便他們進行合格的選舉基金選舉，並按比例報告我們認為我們是PFIC的每一年的普通收益和淨資本利得的比例。美國持有者應就做出這次選擇和相關的報告要求諮詢他們自己的税務顧問。

美國持有者還可以通過及時進行按市值計價的選舉來減輕不利的税收後果。一般來説，對於我們符合PFIC毛收入或資產測試的每一年，當選的美國持有者將在其納税年度的毛收入中計入其普通股價值的增加，並從其毛收入中扣除該股票在其納税年度的價值的減少。只有當我們的普通股在合格的交易所(包括納斯達克全球市場或納斯達克)定期交易時，才可能做出並保持按市值計價的選擇。我們的普通股是否定期在合格的交易所進行交易，是基於部分超出我們控制範圍的事實做出的年度決定。因此，如果我們被描述為PFIC，美國持有者可能沒有資格進行按市值計價的選舉，以減輕不利的税收後果。美國持有者應該就是否有可能進行這次選舉諮詢他們自己的税務顧問。

此外，如果我們是或成為PFIC(或我們的PFIC地位不確定)，可能會阻止某些美國投資者購買我們的普通股，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

截至2022年12月31日，我們結轉的加拿大聯邦淨運營虧損總額為33800美元萬，將於2026年開始到期。此外，我們還有加拿大聯邦投資税收抵免結轉2,730美元萬和省級投資税收抵免結轉840美元萬，這些抵免將於2023年開始到期。淨營業虧損在年限和税項抵免結轉中有限，可能到期時未使用，不能用於抵消未來所得税負債。涉及加拿大和美國聯邦、省、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及加拿大税務局、國税局和美國財政部的審查。税法的改變或現有法律解釋的改變(這些改變可能具有追溯力)，包括關於淨營業虧損和税收抵免的改變，可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們可能會在我們的組織或業務所在的司法管轄區繳納所得税，這將減少我們未來的收入.

我們有可能在加拿大和美國以外的司法管轄區繳納所得税，如果根據任何此類司法管轄區的法律，我們被視為在那裏進行貿易或業務，或賺取被認為來自那裏的收入，並且我們沒有資格獲得豁免。在我們認為自己不需要納税的司法管轄區，我們不能確定這些司法管轄區的税務機關不會對一個或多個納税年度進行審查。税務審查通常是複雜的，因為税務機關可能不同意對我們報告的項目的處理，其結果可能對我們的經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

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收購或其他戰略交易可能會擾亂我們的業務，導致股東稀釋，並以其他方式損害我們的業務。

我們持續積極評估各種戰略交易，包括收購其他業務、產品或技術，以及尋求戰略聯盟、許可交易或對補充業務的投資。任何這些交易都可能對我們的財務狀況和經營業績產生重大影響，並使我們面臨許多風險，包括：

除上述風險外，外國收購還涉及獨特的風險，包括與跨不同文化和語言的業務整合有關的風險、貨幣風險以及與特定國家相關的特定經濟、政治和監管風險。

此外，任何戰略聯盟或收購的預期好處也可能無法實現。未來的收購或處置可能導致我們股權證券的潛在稀釋發行，債務、或有負債或攤銷費用或商譽的沖銷，任何這些都可能損害我們的財務狀況。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

我們目前和未來在美國和其他地方的業務將直接或間接地受到適用的聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、醫療信息隱私和安全以及其他醫療保健法律和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。

美國和其他地區的醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們目前與醫療保健提供者的安排以及我們與第三方付款人和客户的未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案以及我們開展業務的外國司法管轄區的類似法律，這些法律可能會約束我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到聯邦政府以及我們開展業務所在的美國各州和外國司法管轄區的透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括：

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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健、隱私和數據保護法律法規的努力可能會涉及鉅額成本，並可能需要我們採取或實施其他政策或措施。我們可能面臨私人當事人的索賠和訴訟，以及政府當局的索賠、調查和其他訴訟，涉及我們的業務行為不符合當前或未來涉及欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或案例法的指控，法院或政府當局可能會得出結論認為我們沒有遵守它們，或者我們可能認為有必要或適當地解決任何此類索賠或其他訴訟。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以及削減或重組我們的業務，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不遵守適用法律，可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生實質性影響。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的研究和開發活動涉及對潛在有害生物材料以及危險材料、化學品和通常用於分子和細胞生物學的各種放射性化合物的控制使用。例如，我們經常在培養中使用細胞，並使用少量的放射性同位素。我們不能通過維護最新的許可和培訓計劃來完全消除因使用、存儲、處理或處置這些材料而造成的意外污染或傷害的風險。如果發生污染或傷害，我們可能要對由此造成的損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們目前為因使用這些材料而引起的某些索賠投保。然而，如果我們無法以合理的費用和足夠的承保範圍維持我們的保險範圍，我們的保險可能不會涵蓋可能出現的任何責任。我們受加拿大聯邦、省和地方法律法規的約束，並可能受美國和/或外國有關這些材料和指定廢物產品的使用、儲存、搬運和處置的法律法規的約束。遵守有關使用這些材料的規定可能代價高昂，如果我們不遵守這些規定，可能會對我們的運營和盈利能力產生實質性的不利影響。

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我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們的總部位於加拿大不列顛哥倫比亞省的伯納比。我們很容易受到地震等自然災害的影響，這些自然災害可能會擾亂我們的行動。如果發生自然災害、停電、火災或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們CMO的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。雖然我們購買了地震和其他自然災害的保險，但我們可能不會購買足夠的業務中斷保險來補償可能發生的所有損失。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能不夠充分。我們可能會因自然災害或地震而產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們可能會丟失樣本或其他有價值的數據。上述任何情況的發生都可能對我們的業務產生重大不利影響。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們的業務在很大程度上依賴於XEN1101的成功開發。如果我們不能獲得監管部門對XEN1101的批准，併成功將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害.

我們目前還沒有被批准用於商業銷售的產品，正在投入大量的努力和財力來開發我們的主要候選產品XEN1101，用於治療癲癇。我們未來的業務成功取決於XEN1101的持續開發和最終監管批准。我們需要成功註冊並完成我們的XEN1101第三階段計劃。XEN1101未來的監管和商業成功會受到一些風險的影響，包括：

其中許多風險是我們無法控制的，包括與臨牀開發相關的風險、監管提交過程、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作者的製造、營銷和銷售努力。如果我們或任何合作伙伴無法為我們的初始或潛在的其他適應症開發、獲得監管部門批准或成功將XEN1101商業化，或者如果我們由於任何這些風險或其他原因而遇到延誤，我們的業務可能會受到實質性損害。

此外，在製藥業正在開發的大量藥物中，只有一小部分藥物向FDA提交了保密協議，更少的藥物獲得了商業化批准。此外，即使我們確實獲得了XEN1101的任何適應症的監管批准，任何此類批准也可能受到我們銷售XEN1101的適應症或用途或患者羣體的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續為我們的開發計劃提供資金，我們也不能確保我們將成功地開發XEN1101或將其商業化。

39

我們的藥物發現方法未經證實，我們也不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品。

我們的藥物發現方法可能不會以重複性或成本效益的方式導致發現候選產品和開發安全有效地治療人類疾病的商業可行產品。

我們的藥物發現工作最初可能在確定其他潛在候選產品方面表現出希望，但無法產生可用於臨牀開發或商業化的可行產品候選產品。發生這種故障的原因有很多，包括任何候選產品在進一步研究後可能被證明具有嚴重或意想不到的副作用或其他特徵，表明其不太可能是安全的或不符合適用的監管標準和/或不能以可接受的成本進行商業批量生產，或根本不能。

如果我們的發現活動未能確定藥物發現的新靶點，或者這些靶點被證明不適合治療人類疾病，或者如果我們無法開發針對這些靶點的具有特異性和選擇性的候選產品，我們將無法開發出可行的產品。如果我們不開發可行的產品並將其商業化，我們就不會取得商業成功。

臨牀前研究和/或早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，我們的臨牀試驗結果可能不符合監管要求，我們在獲得監管批准方面可能會遇到延誤或意想不到的困難。

臨牀前研究的結果，無論是由我們、我們的CRO或我們從其獲得許可或獲得候選產品的其他第三方生成的，例如XEN901(授權給Neurocrine Bioscience，現在稱為NBI-921352)，都可能不能預測臨牀測試的結果。此外，由於各種原因，臨牀前結果往往很難在不同的研究中進行比較，包括實驗方案和技術、人員、設備和其他因素的差異，這可能會使臨牀前結果的可靠性和臨牀試驗結果的預測性降低。此外，第三方發佈的臨牀數據或病例報告或我們候選產品的早期臨牀試驗數據可能無法預測後期臨牀試驗的結果。對早期研究結果的解釋需要謹慎，這些研究通常規模較小，表明某些患者的反應具有臨牀意義。招募更多患者的臨牀試驗後期結果可能無法顯示預期的安全性和有效性結果，或者與同一候選產品的早期試驗結果不一致。後來的臨牀試驗結果可能不會複製早期的臨牀試驗，原因有多種，包括試驗設計的差異、不同的試驗終點(或探索性研究中缺乏試驗終點)、患者羣體、患者數量、患者選擇標準、試驗持續時間、藥物劑量和配方以及早期研究中缺乏統計能力。當研究中的疾病或障礙缺乏既定的臨牀終點、缺乏有效的療效衡量標準時，這些不確定性就會增加，就像孤兒疾病或障礙的情況一樣，以前沒有針對這些疾病開發藥物，並且候選產品針對新的機制。例如，據我們所知，NBI-921352是第一個正在開發的用於治療癲癇的選擇性NA1.6鈉通道抑制劑，因此，由於其新的分子機制，標準的臨牀前模型可能無法預測臨牀療效。

此外，我們的候選產品可能不會獲得批准，即使它們在我們的第三階段臨牀試驗中達到了主要終點。FDA、EMA或外國監管機構可能不同意我們的試驗設計和我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋，或者需要額外的數據。此外，這些監管機構中的任何一個都可以改變其對候選產品的批准要求，即使在審查並提供了關於關鍵臨牀試驗方案的評論或建議後，如果成功，可能會成為FDA、EMA或其他外國監管機構申請批准的基礎。例如，FDA可能拒絕接受我們計劃的保密協議進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得監管部門的批准。如果FDA不批准我們計劃的NDA，它可能會要求我們進行額外的臨牀、非臨牀或生產研究，然後它才會重新考慮我們的申請。根據FDA或其他監管機構要求的這些或任何其他研究的範圍，NDA或同等申請的批准可能會顯著推遲，或者可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。此外，適用的監管機構還可能批准我們的候選產品，其適應症或人數可能比我們要求的更窄，或者可能會根據昂貴的上市後承諾的履行情況而批准。

40

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、初始、“主要”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，而結果和相關的發現和結論可能會在對特定臨牀前研究或臨牀試驗的相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了其他數據，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、主要或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。此外，我們或我們的競爭對手披露中期、營收或初步數據可能會導致我們的普通股價格波動。

臨牀試驗可能無法充分證明我們或我們的合作者的候選產品在臨牀開發的任何階段的安全性和有效性。終止我們或我們的合作伙伴的任何候選產品的開發可能會對我們的業務和我們普通股的市場價格造成實質性的損害。

我們和我們的合作者的候選臨牀產品，包括XEN1101、XEN496和NBI-921352(由我們的合作者Neurocrine Biosciences開發)，以及我們預計進入臨牀開發的候選產品，包括我們的臨牀前化合物，處於不同的開發階段，在商業化之前將需要大量的臨牀開發、測試和監管批准。

在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前，我們或我們的合作伙伴必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明每種候選產品在每個目標適應症中的使用都是安全有效的。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。臨牀試驗往往不能證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性和有效性。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。除了任何候選產品的安全性和有效性試驗外，臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括試驗設計、劑量選擇、統計分析計劃、安慰劑效應、患者登記標準、患者依從性和試驗執行中的缺陷。從試驗和研究中獲得的數據容易受到不同解讀的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解讀，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於這些原因導致的臨牀試驗失敗可能會對我們的業務和我們普通股的市場價格造成實質性的損害。

就我們和我們的合作者的一些候選產品而言，我們和我們的合作者正在尋求開發針對某些疾病或紊亂的治療方法，這些疾病或障礙的臨牀經驗相對有限，臨牀試驗可能使用新的終點和測量方法或主觀的患者反饋，這會增加這些臨牀試驗的複雜性，並可能推遲監管部門的批准。我們或我們的合作者的臨牀試驗的陰性或非決定性結果可能導致決定或要求進行額外的臨牀前測試或臨牀試驗，或導致決定終止候選產品的繼續開發。例如，在2021年10月，我們發佈了XEN1101在成年局灶性癲癇患者中的X-Tole臨牀試驗的TOPLINE數據。即使我們的X-Tole臨牀試驗的TOPLINE數據是陽性的，也不能保證我們正在進行的XEN1101第三階段計劃將證明足夠的療效和安全性，並且我們將能夠獲得XEN1101的監管批准。上述任何結果都將對我們的業務、候選產品和未來前景產生重大不利影響。

41

如果我們或我們的合作伙伴的候選產品在臨牀試驗中沒有被證明既安全又有效，這些候選產品將無法獲得監管部門的批准或成功商業化。此外，如果我們或我們的合作者在臨牀試驗中未能在我們或我們的合作者正在開發的候選臨牀產品的任何適應症中展示積極的結果，可能會對其他適應症的開發工作產生不利影響。在這種情況下，我們將需要開發其他化合物並進行相關的臨牀前測試和臨牀試驗，以及可能尋求額外的融資，所有這些都將對我們的業務、增長前景、經營業績、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們或我們的合作伙伴可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，包括極端孤兒、孤兒或利基適應症，這可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗。

我們或我們的合作者可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有在研究中實現多樣性所需或希望的特徵的患者，無法及時完成臨牀試驗，或者根本無法完成。患者登記參加超級孤兒、孤兒和利基適應症以及更普遍的疾病的臨牀試驗受到以下因素的影響：

超級孤兒、孤兒和利基適應症，如KCNQ2-Dee、SCN8A-Dee和其他早期嬰兒癲癇腦病的有限的患者羣體，給臨牀試驗帶來了巨大的招募挑戰，而且對這些羣體的規模的充分了解仍然相對未知。其中許多患者可能不適合或不能參加我們或我們合作者的臨牀試驗。這意味着我們或我們的合作者通常將不得不進行多個地點的試驗，可能還需要多個國家的試驗，這可能是昂貴的，需要密切的協調和監督。

我們和我們的合作者的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，而這一競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

我們和我們的合作者無法為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。患者招募的延遲可能會導致成本增加，影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，影響候選產品的開發和審批過程，並危及我們尋求和獲得開始產品銷售和創造收入所需的監管批准的能力，任何這些都可能導致我們公司的價值下降，並限制我們在必要時獲得額外融資的能力。

我們的成功還取決於管理我們臨牀試驗地點的人員的集體表現、貢獻和專業知識。在生物製藥和相關服務行業，對合格人才的競爭非常激烈，特別是那些擁有高等教育學位的人。生物製藥服務行業面臨的人員流動和勞動力短缺增加，可能會對我們執行臨牀試驗所依賴的第三方產生負面影響。雖然我們尋求選擇有足夠人員支持的試驗地點，但我們不能確定該行業的人員流動或更廣泛的勞動力市場動態不會對我們的試驗地點產生負面影響。如果我們的網站受到這些因素的負面影響，我們及時登記臨牀試驗的能力可能會受到阻礙，並可能對我們的業務、開發時間表和財務狀況產生負面影響。

42

我們或我們的合作者在完成或最終無法完成我們或我們的合作者的候選產品的開發和商業化時，可能會產生意外的成本或遇到延遲。

為了獲得將我們的任何候選產品商業化所需的監管批准，我們或我們的合作者必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗來證明我們或我們的合作者的候選產品對人體是安全有效的。我們或我們的合作者可能會在完成我們或我們的合作者的臨牀試驗或臨牀前研究，以及啟動或完成其他臨牀試驗或臨牀前研究方面遇到延誤，這包括由於監管機構不允許或延遲允許臨牀試驗在IND下進行，或不批准或推遲批准我們啟動臨牀試驗所需的任何臨牀試驗撥款或類似批准。我們或我們的合作者還可能在臨牀試驗期間遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們或我們的合作者獲得市場批准或將我們或我們的合作者開發的候選產品商業化的能力，包括：

這些風險和不確定性可能會影響我們或我們合作伙伴的任何臨牀計劃，而上述任何臨牀、監管或運營事件都可能改變我們或我們合作伙伴計劃的臨牀和監管活動。例如，由於新冠肺炎大流行，我們之前經歷了X-TOLE試驗中新患者登記比率的顯著下降。雖然我們能夠為這項試驗完成招募，但我們不能確定正在進行的新冠肺炎大流行或相關變異不會對未來的其他試驗產生負面影響。此外，由於持續的新冠肺炎大流行，我們在臨牀站點的啟動和我們EPIk臨牀試驗的患者登記方面都受到了影響。在我們的臨牀試驗中招募和留住患者方面的進一步挑戰，包括我們的XEN1101第三階段計劃，無論是由於新冠肺炎疫情、地緣政治事件或任何其他原因，都可能進一步推遲試驗或導致試驗停止。

43

任何3期或其他關鍵臨牀試驗的結果，包括但不限於我們的EPIk試驗，可能不足以支持上市批准。這些臨牀試驗耗時很長，就非孤兒適應症而言，通常涉及數百至數千名患者。由於識別患者的挑戰，臨牀試驗也可能很漫長，特別是在KCNQ2-Dee這樣的孤兒適應症中。即使患者被成功識別，他們也可能無法通過包括基線癲癇負擔在內的篩查標準，因此不能參加試驗。任何與識別、篩查和/或招募患者參加我們的試驗相關的挑戰都可能會延長完成我們的EPIk試驗或其他臨牀試驗所需的時間，或者需要啟動更多的站點來實現目標登記人數和完成我們的臨牀試驗，這可能會增加我們的手術成本和/或推遲我們的監管批准時間。此外，如果FDA、EMA或其他外國監管機構不同意我們或我們的合作者對關鍵測試標準或主要終點的選擇，或者如果主要終點的結果相對於未接受實驗治療的對照組患者不可靠或不顯著，或者我們的統計分析沒有定論，該監管機構可能拒絕在其管轄的地區批准我們的候選產品。FDA、EMA或其他外國監管機構也可能要求進行額外的臨牀試驗，作為批准任何這些候選產品的條件。

如果臨牀試驗被我們、我們的合作者、正在進行該試驗的機構的IRBs、用於該試驗的任何數據安全監測委員會、或FDA、EMA或其他外國監管機構暫停或終止，我們或我們的合作者也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA或其他外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、候選產品的製造問題、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有療效、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，由於另一家公司的候選產品與我們的化合物類別相同，由於試驗或其他臨牀數據引起的安全問題，可能會出現延遲。

此外，適用的法規要求和指南可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案，以反映這些變化或包括其他目標，這些目標可能會產生對我們的整體發展戰略至關重要的重要科學信息。方案修改過程經常需要幾個審查機構的審查和批准，包括監管機構和科學、監管和倫理委員會以及IRBs，這可能會影響臨牀試驗的及時完成。此外，這些方案修正案可能不被審查機構以提交的形式接受，或者根本不被接受，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

自2020年3月以來，美國食品藥品監督管理局、歐洲藥品監督管理局等外國監管部門已經發布了針對贊助商和製造商的各種新冠肺炎相關指導文件。近日，總裁·拜登宣佈，政府擬於2023年5月11日結束新冠肺炎國家和公共衞生突發事件。突發公共衞生事件的終止對FDA和其他監管政策和運作的全面影響尚不清楚。

如果我們或我們的合作伙伴延遲完成或終止我們的候選產品的任何臨牀試驗，候選產品的商業前景可能會受到損害，我們可能擁有受專利保護的產品商業化的獨家權利的期限可能會縮短，我們或我們合作伙伴開始產品銷售和從產品中創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，並減緩我們的候選產品開發和審批過程。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們或我們的合作者的候選產品得不到監管部門的批准。

XEN496的目標是KCNQ2-DIE的超孤兒適應症，FDA已經表示，如果在藥物開發過程中沒有新的或意想不到的安全問題，一項單一的小型關鍵試驗可能足以證明KCNQ2-DIE的有效性和安全性。然而，其他監管機構可能需要額外的數據。此外，儘管我們認為，根據已發表的臨牀病例報告，XEN496的有效成分ezogabine在患有KCNQ2-Dee的兒童患者中的安全性和有效性特徵似乎很有希望，但我們還不知道我們的兒科專用XEN496製劑是否會在KCNQ2-Dee兒童患者中具有與原始配方ezogabine相同或相似的安全性、藥代動力學和/或療效特徵。如果我們無法複製已發表的臨牀病例報告，由於新配方或任何其他因素，XEN496的臨牀開發可能不會成功，FDA、EMA或其他監管機構可能需要更多患者的額外數據，或者我們可能無法生成足夠的數據用於批准這些患者。

如果獲得監管批准，我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致重大負面後果的特性。

我們的任何候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、EMA或類似的外國監管機構的監管批准。

44

我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。例如，到目前為止，在XEN1101的臨牀試驗中，不良反應通常是嚴重的輕度或中度。然而，不能保證我們在正在進行或計劃中的3期臨牀試驗或其他未來的臨牀試驗中會觀察到XEN1101類似的耐受性。許多最初在臨牀或早期測試中表現出希望的化合物後來被發現會導致不良或意想不到的副作用，從而阻止該化合物的進一步發展。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的副作用，我們、FDA、EMA或類似的外國監管機構、IRBs或進行我們試驗的機構的獨立倫理委員會可以暫停、限制或終止我們的臨牀試驗，或者獨立的安全監測委員會可以建議我們暫停、限制或終止我們的試驗，或者FDA、EMA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的產品候選產品的任何或所有目標適應症。被認為與藥物相關的治療出現的副作用可能會推遲臨牀試驗受試者的招募，或者可能導致參加我們臨牀試驗的受試者停止參與我們的臨牀試驗。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們可能需要培訓使用我們的候選產品的醫務人員，以瞭解我們的臨牀試驗以及任何候選產品商業化時的副作用情況。在認識或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會對服用我們候選產品的患者造成傷害。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。

此外，我們的候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品的開發從臨牀前試驗到後期臨牀試驗走向批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在開發過程中經常會發生變化，以努力優化產品、工藝和結果，擴大專利保護和/或針對不同人羣。例如，XEN496是一種兒科專用的ezogabine配方，我們還開發了一種針對NBI-921352的兒科配方，該配方包括在Neurocrine Bioscience的許可證中。任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，在兒童中不提供相同的藥物暴露情況，和/或導致不同於在成人中觀察到的相同配方或其他配方的副作用。新配方性能的意外變化可能會影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行額外的過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本和/或推遲或危及我們候選產品的批准和/或危及我們或我們的合作者開始產品銷售和創造收入的能力。

FDA、EMA和其他外國司法管轄區監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們或我們的合作者不能及時獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或者根本不能，我們的業務將受到實質性的損害。

監管審批過程成本高昂，獲得FDA、EMA或其他司法管轄區其他外國監管機構批准銷售任何產品所需的時間是不確定的，可能需要數年時間。是否會獲得監管批准是不可預測的，取決於許多因素，包括監管當局的相當大的自由裁量權。批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀前和臨牀前數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，即使臨牀前研究顯示有希望的結果和臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA、EMA或其他司法管轄區的其他外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要更多的試驗、與製造相關的研究或非臨牀研究。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。如果我們的研究和試驗結果不能令FDA、EMA或其他司法管轄區的其他外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們候選產品的批准可能會大大推遲，或者我們可能需要花費大量額外資源來進行額外試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。我們現有的候選產品或未來的任何候選產品也有可能永遠不會獲得監管部門的批准，即使我們花費大量的時間和資源尋求這樣的批准。

我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

45

即使我們或我們的合作者獲得了對特定產品的批准，監管機構也可能會根據包括臨牀試驗在內的昂貴的批准後承諾的表現來批准該產品，或者可能批准其標籤不包括該產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。

此外，FDA、EMA或其他外國監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或CTR，於2014年4月通過，並廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。CTR的實施還包括實施臨牀試驗信息系統(CTIS)，這是一個新的臨牀試驗門户和數據庫，將由歐洲藥品管理局(EMA)與歐盟委員會和歐盟成員國合作維護。CTR的目標包括在整個歐盟範圍內進行試驗的一致規則、一致的數據標準和不良事件清單，以及關於授權狀態的一致信息。在歐盟進行的每項臨牀試驗的進行和結果的信息將公開。CTR授權歐盟成員國在國家一級管理臨牀試驗的某些方面。如果我們計劃進行臨牀試驗的歐盟成員國在採用CTI或在國家層面實施其他監管改革方面進展緩慢，我們的臨牀試驗可能會在該歐盟成員國推遲，我們的成本可能會增加。適用於英國臨牀試驗的主要立法是英國2004年《人用藥物(臨牀試驗)條例》，該法規將歐盟臨牀試驗指令轉變為國內法律。英國已經實施了綜合研究應用系統，該系統允許藥品和醫療保健產品對單一申請進行審查。監管機構和研究倫理委員會同時進行。與在英國進行臨牀試驗相關的要求和義務在很大程度上仍與歐盟的立場一致。遵守不同司法管轄區法規要求的變化可能會導致額外的成本，推遲我們的臨牀開發計劃，或者使我們承擔更大的責任如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化，或者採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的開發計劃，包括XEN1101第三階段開發計劃，可能會受到影響。

此外，由於我們可能會為某些疾病或障礙尋求批准的治療方法，為了獲得監管部門的批准，我們可能需要在臨牀試驗中證明我們開發的用於治療這些疾病或障礙的候選產品不僅安全有效，而且可能需要與現有產品進行比較，這可能會使我們的候選產品更難獲得監管部門的批准或足夠的補償。

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即使我們從一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的批准，我們也可能永遠不會在其他司法管轄區獲得對我們的候選產品的批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。

我們批准的產品的銷售(如果有)將受到我們獲得監管批准的國家/地區營銷批准的監管要求的約束，我們計劃自己或與合作伙伴尋求監管批准，以便將我們的候選產品在北美、歐盟和其他國家/地區商業化。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准不能確保在任何其他國家獲得批准，而在一個國家未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。例如，FDA在美國的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，一個外國監管機構的批准並不確保FDA、EMA或其他國家的監管機構的批准。審批程序因司法管轄區而異，可能漫長且昂貴，涉及的要求和行政審查期限不同於美國，甚至可能超過美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。即使我們的候選產品獲得批准，特定司法管轄區的監管機構也可能撤回對任何產品的監管批准。我們沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們或我們的合作伙伴未能遵守法規要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們的目標市場將會減少，我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。

如果我們未能獲得或保持我們的一些候選產品的孤兒藥物指定或其他監管排他性，我們的競爭地位將受到損害。

儘管我們有與XEN496相關的臨時和非臨時專利申請，但該候選產品目前不在任何已頒發專利的覆蓋範圍內，我們可能不得不完全依賴孤立藥物指定來獲得該候選產品的市場獨家經營權。目前，這一指定在美國和歐盟分別提供七年和十年的市場獨家經營權，如果一種產品是第一個被批准用於此類孤立適應症的產品。在歐盟，對於孤兒藥物，有效和完整的兒科調查計劃(PIP)可以使贊助商有資格在審查孤兒藥物指定時授予的十年營銷排他性基礎上延長兩年的營銷排他性。然而，孤兒藥物市場排他性不涉及批准中特別指定的那些適應症以外的其他適應症，也不阻止其他類型的藥物在這些相同適應症中獲得孤兒指定或批准。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為新藥在臨牀上優於孤兒產品或出現市場短缺，FDA仍可隨後批准具有類似化學結構的藥物用於相同條件。

參見Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，載於《聯邦判例彙編》第14卷，第1299頁(第11巡回法庭2021年)，法院不同意FDA的長期立場，即孤兒藥物排他性僅適用於符合條件的疾病內的批准用途或適應症。這一決定給美國的孤兒藥物專有權的適用帶來了不確定性。2023年1月24日，FDA在《聯邦登記冊》上發佈了一份通知，澄清説，雖然FDA遵守了法院對Catalyst的命令，但FDA打算繼續將其對法規的長期解釋應用於Catalyst命令範圍之外的事項-即，FDA將繼續將孤兒藥物排他性的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在同一孤兒指定疾病或條件下獲得批准用於同一孤兒指定疾病或條件的新用途或適應症。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物排他性的範圍。

在歐盟，如果藥物不再滿足最初的指定標準，或者如果上市授權持有人同意第二次申請孤兒藥物或不能提供足夠的藥物，或者當第二個申請者證明其藥物在臨牀上優於最初的孤兒藥物時，孤兒排他性可能會減少到六年。我們已獲得美國食品和藥物管理局的孤兒藥物指定，歐盟委員會批准XEN496作為治療KCNQ2-DeE的孤兒藥物，Neurocrine Biosciences獲得FDA指定的NBI-921352作為治療SCN8A-DeE的孤兒藥物。如果我們為其他適應症或在其他司法管轄區尋求孤兒藥物指定，我們可能無法獲得此類孤兒藥物指定，即使我們成功，此類孤兒藥物指定也可能在獲得批准後無法導致或保持孤兒藥物獨佔性，這將損害我們的競爭地位。此外，並非所有司法管轄區，如加拿大，都有孤兒藥物名稱。無論是孤兒藥物指定，還是罕見兒科疾病或RPD指定，都不會使藥物在監管審查或批准過程中獲得任何優勢，除了可能的費用減免，對於RPD，優先審查憑證。

47

儘管FDA已經批准了NBI-921352用於治療SCN8A-DIE的RPD稱號，但我們可能無法從這種稱號中實現任何價值。

NBI-921352由我們的合作者Neurocrine Biosciences開發，已獲得RPD指定用於治療SCN8A-DeE。FDA將“罕見的兒科疾病”定義為在美國影響不到20萬人的疾病，主要是18歲以下的人。根據FDA的RPD優先審查代金券計劃，一旦用於治療RPD的NDA或生物製品許可證申請BLA獲得批准，此類申請的發起人將有資格獲得優先審查代金券，該代金券可用於獲得後續NDA或BLA的優先審查。不能保證Neurocrine Biosciences將收到RPD優先審查券，也不能保證使用優先審查券將導致對後續營銷申請的更快審查或批准。即使Neurocrine Biosciences在SCN8A-DIE中獲得了NBI-921352的批准，並有資格獲得這種優先審查憑證，該計劃也可能在批准該產品候選時不再有效。此外，儘管優先審閲代金券可以免費出售或轉讓給第三方，但不能保證我們或我們的任何合作者將優先審閲代金券出售給第三方時，我們將能夠實現任何價值。此外，國會將FDA的授權延長至2024年9月30日指定RPD，並將RPD優先審查憑證授予2026年9月30日。RPD指定不會導致產品更快的開發或監管審查，也不會增加其獲得上市批准的可能性。

儘管XEN496已獲得FDA指定用於治療KCNQ2-DIE的快速通道，但它可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加XEN496獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，而非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足未得到滿足的醫療需求，則該產品可能有資格獲得FDA快速通道或突破療法指定和/或EMA的優先藥物或Prime指定，贊助商必須申請。FDA和EMA擁有廣泛的自由裁量權，決定是否批准這些指定。儘管我們已經獲得了用於治療KCNQ2-DIE的XEN496研究的快速通道指定，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，FDA可能會撤銷快速通道或突破性療法的指定，如果相關機構認為適用的臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，EMA可能會撤回Prime指定。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔超出我們有限產品責任保險覆蓋範圍的大量責任，並可能被要求限制我們當前和任何未來產品的商業化。

由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的任何候選產品，包括任何與其他療法結合開發的產品，據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。索賠也可以根據州或省的消費者保護法提出。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。我們同意賠償的第三方也有可能承擔責任。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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我們目前承保的產品責任保險的承保金額與我們目前的臨牀計劃相比是適當的；然而，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們普通股的市場價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們未來的運營和業務業績產生不利影響。

我們的候選產品所針對的某些疾病或障礙的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，並且既有已知的和未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的情況。在治療過程中，由於可能與我們的候選產品有關的原因，患者在過去和未來可能會遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付大量資金，推遲、負面影響或終止我們獲得或保持監管部門批准營銷這些候選產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

如果在未來，我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，或為這些目的達成協議，我們可能無法成功地將未來的任何產品獨立商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，作為一家公司，我們沒有銷售、營銷或分銷經驗。我們的戰略包括建立我們自己的商業基礎設施，在某些商業市場選擇性地將未來的產品商業化，這將是昂貴和耗時的。對於某些產品，包括XEN496和XEN1101，和/或特定的商業市場，我們會不時評估商業合作伙伴。在某些情況下，如果我們認為參與此類產品的未來開發和商業化將促進我們的業務，我們可能會尋求保留參與的權利。我們不能肯定我們是否會成功地完成任何這種商業夥伴關係，或者，如果完成，這種夥伴關係是否會成功。

為了在美國發展內部銷售、分銷和營銷能力，我們將不得不投入大量的財務和管理資源，其中一些資源需要在確認我們的任何候選產品將獲得批准之前投入。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理一個商業組織涉及重大風險。對於我們決定自己執行銷售、營銷和分銷職能的任何未來產品，我們可能面臨許多額外的風險，包括：

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在適當的情況下，我們可以選擇利用合同銷售人員、分銷合作伙伴或具有S銷售、營銷和分銷能力的合作者來幫助我們的候選產品商業化或獨立商業化。如果我們與第三方達成協議，為產品提供銷售、營銷和分銷服務，我們由此產生的收入或從這些收入中獲得的利潤可能會低於我們自己銷售、營銷和分銷該產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，這些第三方中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售、營銷和分銷我們當前或任何未來的產品。

即使我們獲得了將我們的任何候選產品商業化的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用和延誤。

我們或任何現有或未來的合作伙伴獲得監管批准的任何我們的候選產品，以及此類產品的製造過程、批准後研究、標籤、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。我們和我們的合同製造商還將接受FDA和其他監管機構的使用費和定期檢查，以監控對這些要求和我們可能獲得的任何產品批准條款的遵守情況。此外，我們的候選產品可能會獲得1970年《受控物質法》下的附表分類(或美國以外類似立法下的附表分類)。這將導致額外的複雜性，並可能導致在製造、供應鏈、許可、進出口和分銷方面的延誤和限制。

即使產品獲得批准，FDA或其他適用的監管機構(視情況而定)可能會限制該產品可能上市的適應症，要求在產品標籤上廣泛採取預防措施和警告，或要求昂貴而耗時的批准後承諾，包括臨牀試驗或繁重的風險管理活動，包括風險評估和緩解策略，或REMS，作為批准條件，以幫助確保該藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。

對於任何批准的產品，我們或我們的協作者需要確保繼續遵守有關產品的製造工藝、標籤、包裝、系列化、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄等方面的廣泛法規和要求。這些要求包括提交安全性和其他批准後的信息和報告，以及對於我們或我們的合作者在批准後需要進行的任何臨牀試驗，繼續遵守當前的良好生產實踐(CGMP)、良好的分銷實踐(GDP)和當前的良好臨牀實踐(CGCP)。

批准後發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的產品或第三方製造商或製造流程的其他問題，或未能遵守監管要求，除其他事項外，可能會導致對標籤或營銷、撤回、同意法令、臨牀持有、批准後的要求或限制、召回、罰款、警告信、禁令、處罰、聯邦醫療保健計劃排除、扣押和/或拘留等後果和不良行為的限制。上述任何情況的發生都可能對我們的業務和經營結果產生重大不利影響。

此外，處方藥只能根據批准的標籤，針對批准的適應症進行推廣。FDA、EMA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。然而，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用的合法可用產品開處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA、EMA和其他外國監管機構確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

50

就我們開發和商業化含有或被認為是受控物質的候選產品而言，我們或我們的CRO、CMO和其他承包商如果未能遵守受控物質法律和法規，可能會對我們的業務運營結果和我們的財務狀況產生不利影響。

XEN496含有Ezogabine，一種附表V受控物質，並受美國受控物質法律法規的約束。我們收到了不反對信，確認XEN496在加拿大、澳大利亞和歐洲國家不被視為受控物質，XEN496將進口XEN496用於EPIk試驗。我們未來可能會開發在多個司法管轄區(如美國、加拿大和歐盟)被視為受控物質的其他候選產品，這將使我們在從事受管制活動(包括儲存、製造、研究、臨牀試驗、進口和出口等)的每個適用司法管轄區面臨額外的受控物質監管要求。例如，獲得和維護必要的註冊可能會導致我們候選受控物質產品的進口、製造或分銷的延遲，並可能延長我們的EPIk試驗或我們運行的其他臨牀試驗的預期時間表。

受管制物質或受管制物質由禁毒署根據《修正案》進行監管。DEA將化合物作為附表I、II、III、IV或V類物質進行管理。在美國獲準使用的藥品可能被列為附表II、III、IV或V，其中附表II被認為是濫用或依賴的可能性最高的物質，而附表V物質被認為是此類物質中濫用的相對風險最低的物質。

DEA的時間表決定取決於FDA對一種物質或一種物質的特定配方的批准。這一時間表的確定將取決於FDA的批准和FDA關於適當時間表的建議，這可能會導致批准和任何潛在的重新時間表過程的延遲。不能保證DEA會做出有利的調度決策。聯邦一級屬於附表II、III、IV或V受控物質的物質也可能需要根據州法律和法規以及類似的外國受控物質條例(如果適用)進行附表確定。如果獲得FDA的批准，一些涉及受控物質的批准後活動將受到DEA的監管，包括與設施的註冊和檢查、製造、儲存、分銷和醫生處方程序等有關的DEA規定。此外，如果我們的承包商(如我們的CRO和CMO)在開發和/或商業化過程中未能遵守CSA(如適用)，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大不利影響。

美國個別州和美國以外的國家也制定了受控物質法律法規。這些法律和法規，包括經常但不一定與聯邦法律相一致的州控制物質法律，可能會單獨安排我們的候選產品。在不同司法管轄區遵守不同的受控物質要求可能會增加我們的運營成本，並使我們承擔額外的責任。

即使我們的候選產品獲得了市場批准，候選產品中存在受控物質也可能導致對我們當前或未來的候選產品的負面宣傳或公眾印象。

我們的候選產品XEN496包含一種附表V受控物質。如果XEN496或其他受受控物質監管的候選產品獲準用於商業銷售，公眾對受控物質或其他受控物質的負面宣傳或認知可能會對市場接受度或消費者對我們候選產品的認知產生負面影響。如果臨牀醫生或患者不願嘗試含有受控物質的新療法，我們可能面臨有限的採用。任何與疾病相關的不良宣傳，或患者使用或誤用我們或其他公司分銷的類似療法而產生的其他不良影響，都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

未來的不良事件和對候選產品中存在的受控物質的研究還可能導致更嚴格的政府監管、更嚴格的標籤要求，以及在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延遲。任何更嚴格的審查都可能推遲或增加為我們的候選產品獲得監管批准的成本。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們一些候選產品的目標患者人數較少，我們必須能夠成功識別患者並獲得顯著的市場份額，才能實現盈利和增長。

我們的一些候選產品專注於罕見和超罕見疾病的治療。鑑於患有我們目標的一些疾病的患者很少，我們的盈利和增長取決於能否成功識別出患有這些罕見和超罕見疾病的患者。目前，大多數報道的對這些疾病流行率的估計都是基於對特定地理區域的一小部分人口的研究，然後根據這些研究推斷出這些疾病在美國或其他地方的流行率。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的預測，都是基於我們的內部估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基礎和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率，因此，這些疾病的患者數量可能會低於預期。

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我們努力識別我們尋求治療的疾病或障礙的患者還處於早期階段，我們無法準確預測可能接受治療的患者數量。此外，我們的一些候選產品的潛在可解決患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。最後，即使我們為專注於治療罕見和超罕見疾病的候選產品獲得了巨大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，但我們可能永遠不會實現盈利。

我們開發的任何候選產品可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。

我們或我們的合作伙伴能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於政府醫療保健計劃、私人健康保險公司、管理保健計劃和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和報銷的程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的萬億第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們或我們的協作者商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，也可以報銷。此外，承保範圍和報銷可能會影響我們或協作者獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們或我們的協作者可能無法成功地將任何獲得營銷批准的候選產品商業化。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。然而，一個第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。付款人在確定報銷時考慮的因素是基於產品是否：(I)其健康計劃下的承保福利；(Ii)安全、有效和醫學上必要的；(Iii)適合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是試驗性的也不是研究性的。這一過程將要求我們為每個第三方付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用保險和適當的報銷或首先獲得足夠的報銷。

隨着聯邦和州政府實施額外的醫療成本控制措施，包括降低處方藥定價的措施，我們不能確定我們的產品如果獲得批准，將由私人或公共支付者承保，如果承保，報銷金額是否足夠或與其他市場產品競爭。聯邦和州政府以及醫療計劃的行動可能會給藥品定價和醫療保健成本帶來額外的下行壓力，如果獲得批准，這可能會對我們的產品的承保範圍和報銷、我們的收入以及我們與其他市場產品競爭的能力以及收回我們研發成本的能力產生負面影響。

此外，通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆，藥品的淨價可能會降低。越來越多的萬億第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。

在美國以外，治療藥物的商業化通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管的制約，我們認為，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等治療藥物的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐洲聯盟或歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在產品獲得上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司自己定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們或我們的合作者能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

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我們和我們的合作者的一些孤兒和利基適應症的目標患者羣體，如KCNQ2-Dee和SCN8A-Dee。為了使旨在治療較小患者羣體的療法在商業上可行，此類療法的定價、覆蓋範圍和報銷金額需要相對較高，以解決數量不足的問題。因此，我們將需要對任何佔較小潛在市場規模的獲批產品實施定價、覆蓋和報銷戰略。如果我們無法從第三方付款人或政府那裏為我們當前和任何未來的產品建立或維持承保範圍和足夠的補償，這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，這反過來可能對營銷或銷售這些產品的能力產生不利影響。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們將我們或我們的合作者開發的任何產品商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管建議，以改變醫療保健系統，一旦此類產品獲準銷售，可能會影響我們銷售任何產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，2010年，經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》--統稱為PPACA--頒佈，其中包括的措施顯著改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。自頒佈以來，PPACA一直受到立法和司法方面的挑戰。2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰PPACA的法律地位，駁回了該案，但沒有具體裁決PPACA的合憲性。因此，PPACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚拜登政府未來頒佈的訴訟和醫療保健措施將如何影響PPACA的實施、我們的業務、財務狀況和運營結果。遵守任何新的立法或醫療保健法規的變化可能會耗費大量時間和成本，從而對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾項總統行政命令、國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。例如，根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項條款旨在增加處方藥的競爭。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府就某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格進行談判，對不遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰和消費税，要求所有聯邦醫療保險B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則有限的例外，以及重新設計聯邦醫療保險D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。這些規定以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥行業的影響目前尚不清楚。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，一些州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們一旦開始商業化，就會根據此類州法律承擔更大的責任。這些措施以及實施的其他醫療改革措施可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向，這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。這些以及法律或監管框架的任何進一步變化都可能降低我們未來創造收入的能力或增加我們的成本，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。政府、保險公司、託管醫療組織和醫療保健服務和醫療產品的其他付款人繼續努力控制或降低醫療保健成本和/或實施價格控制，如果獲得批准，可能會對我們候選產品的需求以及我們實現或保持盈利的能力產生不利影響。

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在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們或我們的合作者將我們當前或任何未來產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。我們未來的產品，如果有的話，可能不會被第三方付款人認為在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，或者是不划算的。此類產品可能無法獲得足夠的報銷水平，第三方付款人的報銷政策可能會對我們或我們的協作者銷售任何未來產品的盈利能力產生不利影響。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和審批後測試和其他要求的影響。

我們無法預測美國或其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生不利影響艾斯。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們合作產品和候選產品的成功開發和商業化前景取決於我們的合作者的研究、開發和營銷努力。

我們無法控制我們的合作者可能為我們的計劃投入的資源、時間和精力，也無法有限地訪問與此類計劃有關的信息或由這些計劃產生的信息。我們依賴我們的合作伙伴，包括Neurocrine Biosciences，根據我們與他們各自達成的協議，為候選產品的研究和臨牀開發提供資金並進行任何臨牀開發，併成功地批准、營銷和商業化一個或多個此類產品或候選產品。這樣的成功將受到重大不確定性的影響。

我們確認來自成功協作的收入的能力可能會受到多種因素的影響，包括：

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如果我們的合作者沒有以我們期望的方式表現或及時履行他們的責任，或者根本沒有，臨牀開發、監管批准和商業化努力可能會被推遲、終止或在商業上不成功。我們和我們的合作者之間可能會發生衝突。如果我們的一個或多個合作協議終止，我們可能需要自費承擔任何終止的產品或候選產品的責任，或尋找新的合作伙伴。在這種情況下，我們可能被要求限制一個或多個獨立項目的規模和範圍，或者增加我們的支出，並尋求可能無法接受的條款或根本無法獲得的額外資金，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

我們依賴與Neurocrine生物科學公司的合作關係來進一步開發和商業化Nbi-921352，如果我們的關係不成功或終止，我們可能無法有效地開發和/或商業化Nbi-921352。

我們依靠Neurocrine生物科學公司來開發和商業化NBI-921352。根據協議和聯合指導委員會的意見，Neurocrine Biosciences公司控制着有關NBI-921352的臨牀開發和商業化的所有決策。

由於我們與Neurocrine生物科學公司的合作，NBI-921352的最終成功或商業可行性在很大程度上超出了我們的控制。我們的財務回報，如果有的話，很大程度上取決於開發和商業化里程碑的實現，加上任何銷售收入的份額。因此，我們的成功以及給我們和我們的投資者帶來的任何相關財務回報，將在一定程度上取決於Neurocrine Biosciences在協議下的表現。

由於我們依賴與Neurocrine Bioscions的合作關係，我們還面臨一些額外的具體風險，包括：

儘管我們之前已經宣佈，Neurocrine Biosciences正在進行第二階段臨牀試驗，評估NBI-921352在局灶性癲癇發作的成人患者中的應用，以及第二階段臨牀試驗，評估NBI-921352在患有SCN8A-DIE的兒童患者(年齡在2歲到21歲之間)中的應用，但我們不能確定Neurocrine Biosciences將繼續追求這些適應症，根據我們的合作協議，我們可能沒有資格獲得額外的付款。

如果我們或Neurocrine Biosciences未能履行各自的義務，任何臨牀試驗、監管批准或開發進度都可能顯著延遲或停止，可能導致昂貴或耗時的訴訟或仲裁，並可能對我們的業務產生負面影響。

Neurocrine Biosciences決定在我們的候選產品之前強調其產品組合中目前的其他候選藥物，或在其產品組合中添加競爭對手的藥物，這可能會導致決定終止協議，在這種情況下，我們可能除其他事項外，負責支付所有正在進行或未來的臨牀試驗的任何剩餘成本，包括花費額外的時間和資源來解決任何先前的缺陷或任何此類終止後我們可能繼承自Neurocrine Biosciences的監管不合規問題。

以上討論的任何情況都可能對與NBI-921352相關的開發和商業化活動的時間和範圍產生不利影響，這可能會對我們的業務產生負面影響。

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我們可能無法成功建立新的合作或維持現有的聯盟，這可能會對我們開發候選產品和將產品商業化的能力產生不利影響。

在正常的過程中，我們與其他生物技術和製藥公司接觸，討論潛在的內部許可、外部許可、聯盟和其他戰略交易。我們候選產品和開發計劃的進步，以及我們當前和未來候選產品的潛在商業化，將需要大量額外的現金來支付費用。此外，在某些司法管轄區，合作伙伴可能會比我們更好地認識到我們候選產品的市場潛力。出於這些或其他原因，我們可能決定與更多的製藥和生物技術公司在開發和潛在商業化方面進行合作。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們可能無法成功地為任何當前或未來的候選產品建立其他合作或其他替代安排，因為我們的研發渠道可能不足，我們當前或未來的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，和/或第三方可能認為我們的候選產品缺乏展示安全性和有效性的必要潛力。即使我們成功地努力建立合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲或批准的產品銷售令人失望，我們可能無法維持此類合作。

如果我們現有的任何合作協議終止，或者如果我們確定加入其他產品合作符合我們的最佳利益，但我們未能達成、推遲達成或未能維持此類合作：

我們依賴第三方來生產我們的候選產品，這可能會增加我們在需要時或在可接受的成本下沒有足夠數量的候選產品、原材料、原料藥或藥物產品的風險。

我們不擁有或運營用於生產臨牀或商業批量候選產品的製造設施，我們缺乏這樣做的資源和能力。因此，我們目前依賴第三方來製造和供應我們的候選產品中的活性藥物成分或原料藥，以及用於我們的臨牀試驗和臨牀前研究的所有候選產品的最終藥品配方。我們目前的戰略是將我們所有候選產品的製造外包給第三方。

此外，我們依賴我們的合作伙伴，直接或通過CMO生產授權給他們的候選產品，或與CMO合作，生產足夠數量的材料來生產我們的候選產品，用於臨牀前測試和臨牀試驗，並打算將其用於我們產品的商業生產。如果我們或我們的合作者無法安排這樣的第三方製造來源，或未能以商業合理的條款這樣做，我們或我們的合作者可能無法成功地生產足夠的候選產品，或者我們或我們的合作者可能會推遲這樣做。這種失敗或重大延遲可能會推遲我們的臨牀試驗，並對我們的業務造成實質性損害。生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。由於污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員的錯誤、產量的污染和不一致、產品特性的多變性以及生產過程的困難，我們的候選產品的製造過程容易受到產品損失的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的第三方製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。任何影響我們候選產品生產運營的不利發展，如果獲得批准，都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或我們產品供應的其他中斷。我們還可能不得不註銷庫存，併為不符合規格的產品產生其他費用和支出，進行代價高昂的補救努力，或尋求成本更高的製造替代方案。

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依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們將不會受到這些風險的影響，包括依賴這些第三方獲得監管合規及質量控制和保證、批量生產、第三方由於我們無法控制的因素(包括未能按照我們的產品規格合成和生產我們的候選產品)而違反制造協議的可能性，以及第三方在成本高昂或對我們造成損害的時間終止或終止協議的可能性。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

此外，我們通常以採購訂單的形式訂購原材料、原料藥和藥品和服務，並不與任何商業製造商簽訂長期專用產能或最低供應安排。我們不能保證我們能夠以令人滿意的條件及時獲得所需的供應安排，或者根本不能保證。如果我們不能根據需要確保這些安排，可能會對我們完成候選產品的開發或將其商業化(如果獲得批准)的能力產生實質性的不利影響。我們可能無法與第三方製造商達成商業供應協議，或無法以可接受的條件這樣做。擴大我們的候選產品的商業數量和配方可能會有困難，而且製造成本可能會高得令人望而卻步。

此外，FDA、EMA和其他外國監管機構要求我們的候選產品必須按照cGMP和類似的外國標準生產。藥品製造商及其分包商被要求在提交銷售申請時登記其設施和/或產品，然後每年向FDA、EMA和其他外國監管機構登記。它們還接受FDA、EMA和其他外國監管機構的預先批准檢查和定期突擊檢查。如果隨後發現產品或我們或我們的合作者使用的製造或實驗室設施有問題，可能會導致對該產品或該製造或實驗室設施的限制，包括產品召回、暫停製造、進口禁令、產品扣押或自願將藥物從市場上撤回。我們或我們的合作伙伴的第三方製造商未能遵守cGMP或未能及時交付足夠數量的候選產品，都可能導致我們的任何候選產品延遲或無法獲得監管部門的批准。

除了第三方製造商外，我們還依賴其他第三方來儲存、監測、標籤和運輸大宗藥品和藥品。如果我們不能安排這樣的第三方來源，或者不能以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功地提供足夠的候選產品，或者我們可能會推遲這樣做。這樣的失敗或重大延誤可能會對我們的業務造成實質性損害。

如果我們候選產品的任何第三方製造商無法擴大我們候選產品的生產規模，和/或提高其製造的產品良率，那麼我們製造產品的成本可能會增加，商業化可能會推遲。

為了生產足夠的數量以滿足臨牀試驗的需求，如果獲得批准，我們的候選產品將隨後商業化，我們的第三方製造商將被要求在保持產品質量的同時增加產量和優化製造工藝。向更大規模生產的過渡可能會被證明是困難的。此外，如果我們的第三方製造商無法優化其製造流程以提高我們候選產品的產品產量，或者如果他們無法在保持產品質量的同時增加我們候選產品的產量，則我們可能無法滿足註冊和驗證要求以及臨牀試驗的需求或市場需求，這可能會推遲監管部門的批准，降低我們創造利潤的能力，並對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行他們的合同義務，包括遵守適用的法律法規或在預期的最後期限前完成，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們依賴不受我們控制的實體，其中可能包括學術機構、CRO、醫院、診所和其他第三方合作伙伴，來監控、支持、實施和/或監督我們當前和未來候選產品的臨牀前和臨牀研究。因此，與我們自己的人員進行這些試驗相比，我們對這些研究的時間和成本以及招募試驗對象的能力的控制較少。例如，研究人員贊助的第二階段概念驗證臨牀試驗正在與西奈山伊坎醫學院的學術合作者合作進行，檢查XEN1101在MDD和快感障礙中的作用。

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如果我們無法以可接受的條款維持或與這些第三方達成協議，或者如果任何此類約定被過早終止，我們可能無法及時招募患者或以其他方式以我們預期的方式進行試驗。此外，不能保證這些第三方將在我們的研究上投入足夠的時間和資源，或按照我們的合同要求或法規要求執行任務，包括維護有關我們的候選產品的臨牀試驗信息。如果這些第三方未能在預期的最後期限內，未能及時向我們傳輸任何監管信息，未能遵守協議，或未能按照監管要求或我們與他們達成的協議行事，或者如果他們以不合格的方式或以損害其活動或他們獲得的數據的質量或準確性的方式進行操作，則我們未來候選產品的臨牀試驗可能會延長或推遲，從而產生額外成本，或者我們的數據可能會被FDA、EMA或其他外國監管機構拒絕。

歸根結底，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。

我們，我們的CRO和CMO必須遵守當前良好的實驗室實踐，或FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發產品執行的cGLP、CGCP和cGMP法規和指南。監管部門通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗場地、製造設施、非臨牀試驗設施和其他承包商來執行這些規定。如果我們或我們的任何CRO或CMO未能遵守這些適用的法規，在我們的非臨牀研究和臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，我們的營銷申請可能會被推遲提交，或者FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。在檢查後，FDA、EMA或其他外國監管機構可以確定我們的任何臨牀試驗失敗或未能遵守適用的CGCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用FDA、EMA和其他外國監管機構執行的cGMP法規下生產的產品進行，我們的臨牀試驗可能需要大量的測試對象。我們未能遵守cGLP、CGCP和cGMP法規，可能需要我們重複臨牀試驗或生產額外批次的藥物，這將延誤監管審批過程並增加我們的成本。此外，如果我們的任何CRO或CMO違反了聯邦或州的欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法律，或者如果斷言或報告發生了這種情況，我們的業務可能會受到影響。

如果我們的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會丟失正在進行的臨牀試驗中登記的患者的後續信息，除非我們能夠將這些患者的護理轉移到另一個合格的臨牀試驗站點。此外，如果我們與我們的任何CRO或CMO的關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款與替代CRO或CMO達成安排，或者根本無法達成安排。

更換或增加CRO、CMO或其他供應商可能涉及大量成本，並需要大量的管理時間和重點。此外，當新的CRO、CMO或供應商開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。如果我們被要求尋求替代供應安排，由此產生的延誤和可能無法找到合適的替代方案可能會對我們的業務產生實質性和不利的影響。

有關知識產權的風險

我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護。

我們的商業成功在很大程度上將取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的候選產品、它們各自的組件、配方、製造方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們在日常業務過程中評估我們的全球專利組合，以便在我們的戰略重點領域和我們潛在產品的關鍵市場加強專利保護，並可能放棄與終止的開發計劃、領域或戰略重要性較低的市場相關的現有專利或專利申請。

58

專利可能不會就我們目前待決的專利申請頒發或授予，並且已頒發或授予的專利可能在以後被發現是無效或不可執行的，被解釋為不能充分保護我們的當前產品或任何未來產品，或者未能以其他方式為我們提供任何競爭優勢。生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的，因為它涉及複雜的法律和事實考慮。美國專利商標局(USPTO)和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。例如，關於生物技術和製藥專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。因此，我們可能不會從未決的專利申請中頒發專利，或者我們可能會在不同的司法管轄區提出不同範圍的專利索賠。因此，我們不知道未來我們對我們的專有產品和技術的保護程度(如果有的話)，如果不能就我們的候選產品和專有技術獲得足夠的知識產權保護，可能會對我們的業務和實現盈利的能力產生重大不利影響。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。美國專利商標局和美國各種非政府專利機構要求在專利申請和維護過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守我們擁有的專利和專利申請，我們依賴我們的許可人或我們的其他合作者來實現我們許可的專利和專利申請的合規。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的知識產權不一定會為我們提供競爭優勢。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或者可能不允許我們保持競爭優勢。

以下示例是説明性的：

上述對我們競爭優勢的任何威脅都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

59

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各地對候選產品申請、起訴、強制執行和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實踐我們的發明，或提供銷售、銷售、使用在美國或其他司法管轄區製造或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，還可以向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們當前或未來的產品(如果有的話)競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果受到挑戰，我們的一個或多個產品或候選產品的專利可能會被發現無效或不可執行。

我們的任何知識產權都可能受到挑戰或無效，儘管我們採取了與我們的候選產品和專有技術相關的專利和其他知識產權保護措施。例如，如果我們要對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。在美國和其他一些司法管轄區的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯、不符合優先順序、缺乏書面描述、不充分或不能實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局或適用的外國同行隱瞞重要信息，或作出誤導性陳述。訴訟當事人或美國專利商標局本身可以在此基礎上挑戰我們的專利，即使我們認為我們的專利訴訟是按照誠實和善意的義務進行的。這種挑戰之後的結果是不可預測的。

例如，關於對我們專利有效性的質疑，可能存在無效的現有技術，而我們和專利審查員在起訴時都不知道這一點。如果被告以無效和/或不可撤銷的法律主張獲勝，我們將失去候選產品的至少部分，甚至全部專利保護。即使被告不支持無效和/或不可撤銷的法律主張，我們的專利權利要求可能被解釋為限制我們對被告和其他人執行此類權利要求的能力。為此類挑戰辯護的成本，特別是在外國司法管轄區，以及由此導致的專利保護損失可能對我們的一個或多個候選產品和我們的業務產生重大不利影響。

對第三方強制執行我們的知識產權也可能導致這些第三方對我們提起其他反訴，這可能會導致辯護成本高昂，特別是在外國司法管轄區，並可能要求我們支付鉅額損害賠償、停止銷售某些產品或簽訂許可協議並支付使用費(這在商業合理的條款下可能是不可能的，或者根本不可能)。執行我們的知識產權的任何努力也可能代價高昂，並可能分散我們的科學和管理人員的努力。

我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴取決於第三方維護專利並針對無效索賠進行辯護的能力。

與我們的候選產品或任何經批准的產品相關的某些專利已經並可能在未來由我們的被許可人、再被許可人、許可人或其他合作者控制。儘管根據這種安排，我們可能有權就所採取的行動與我們的合作者進行磋商，以及起訴和執行的後備權利，但我們過去有權，未來可能會放棄起訴和維護我們投資組合中的專利和專利申請的權利，以及針對侵權者主張此類專利的能力。例如，目前與XEN901(現在稱為NBI-921352)的專利組合相關的權利、其他選擇性NAV1.6抑制劑和雙NAV1.2/1.6抑制劑僅授權給Neurocrine Biosciences。

60

如果任何當前或未來的被許可人、再被許可人、許可人或其他有權起訴、主張或捍衞與我們候選產品相關的專利的合作伙伴未能適當地起訴和維護涵蓋我們任何候選產品的專利保護，或者如果涵蓋我們任何候選產品的專利被針對侵權者主張，或針對無效或不可強制執行的主張進行辯護，從而對此類覆蓋範圍產生不利影響，我們開發和商業化任何此類候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用、進口、提供銷售和/或銷售競爭產品。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人之一的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為理由，拒絕阻止侵權訴訟中的另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險。

幹擾程序、派生程序、權利程序、單方面複審、當事各方之間的複審、授予後複審以及由第三方挑起或由USPTO或任何外國專利當局提起的反對程序可能被用來挑戰我們專利申請的發明權、所有權、權利要求範圍或有效性。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，如果提供任何許可，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現，在此類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。

此外，我們或我們的許可人可能會受到前員工、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可人可能因參與開發我們候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗挑戰我們的庫存或我們或我們的許可人對我們擁有的或授權內的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的這些和其他索賠。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

聲稱我們的候選產品或我們未來產品的銷售、要約銷售、進口、製造或使用侵犯了第三方的專利或其他知識產權，即使避免了訴訟，也可能導致代價高昂的訴訟或可能需要大量時間和金錢來解決。

我們的商業成功取決於我們開發候選產品並將未來可能獲得批准的產品商業化的能力，使用我們的專有技術而不侵犯他人的知識產權。我們的產品或候選產品或對它們的任何使用現在和將來都可能侵犯第三方專利或其他知識產權。第三方可能會聲稱我們或我們的合作者侵犯了他們的專利權，或者我們盜用了他們的商業祕密，或者我們以其他方式侵犯了他們的知識產權，無論是關於我們進行研究的方式，還是關於我們已經開發或正在與我們的合作者開發的化合物的組成、使用或製造。此類第三方可能會對我們或我們同意賠償的其他方提起訴訟，這些訴訟可能基於現有的知識產權，也可能基於未來出現的知識產權。

61

我們的候選產品可能在發佈時由第三方持有的相關專利或專利申請涵蓋，而我們也可能無法識別、相關專利或第三方持有的專利申請涵蓋我們的候選產品。例如，在2000年11月29日之前提交的美國申請，以及在該日期之後提交的某些申請，在專利發佈之前將不會在美國境外提交，但仍將保密。美國和其他幾個司法管轄區的其他專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。此外，在科學或專利文獻中發表的發現往往落後於實際的發現。因此，我們不能確定我們或我們的合作者是第一個發明或第一個就我們的候選產品或其用途提交專利申請的人，或者我們的候選產品不會侵犯目前已發佈或將在未來發布的專利。如果第三方也提交了涉及我們的候選產品之一或類似發明的專利申請，我們可能不得不參與由美國專利商標局或其外國同行宣佈的對抗性程序，稱為幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。此外，待處理的專利申請和已公佈的專利可以在以後進行修改，以涵蓋我們當前或未來的產品(如果有的話)或其用途，但受某些限制的限制。

無論結果如何，對專利侵權、挪用商業祕密或其他侵犯知識產權的指控進行辯護可能代價高昂、耗時。因此，即使我們最終勝訴，或在早期階段達成和解，此類訴訟也可能給我們帶來大量意想不到的費用。此外，訴訟或威脅訴訟可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成極大的要求，分散他們對公司其他業務的追求。因此，聲稱我們的候選產品或我們未來產品的銷售、使用、製造、提供銷售或進口侵犯、挪用或以其他方式違反第三方知識產權可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們的大多數競爭對手都比我們大，財力也比我們大得多。因此，他們很可能比我們更長時間地承受複雜的知識產權訴訟的費用。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集進行臨牀試驗所需資金、繼續我們的內部研究計劃、獲得所需技術的許可或達成有助於我們將候選產品推向市場的戰略合作的能力產生實質性的不利影響。

此外，未來的任何知識產權訴訟、幹預或其他行政訴訟都將導致我們人員的額外費用和分心。此類訴訟或訴訟中的不利結果可能使我們或任何未來的戰略合作伙伴失去我們的專有地位，使我們承擔重大責任，或要求我們尋求可能無法按商業上可接受的條款獲得的許可證，如果根本沒有的話，每一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

知識產權訴訟的不利結果可能會限制我們的研發活動和/或我們將某些產品商業化的能力。

如果第三方成功地向我們主張他們的知識產權，我們可能會被禁止使用我們技術的某些方面，或被禁止開發和商業化某些產品。禁止使用某些技術，或禁止將某些產品商業化，可以通過法院或我們與原告之間的和解協議來實施。此外，如果我們不能成功地就我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人專利或其他知識產權的指控進行辯護，我們可能會被迫向原告支付鉅額損害賠償金。知識產權訴訟中不可避免地存在不確定性，即使對我們不利的案件軟弱或有缺陷，我們也可能敗訴。如果訴訟導致對我們不利的結果，我們可能被要求從知識產權所有者那裏獲得許可，以便繼續我們的研發計劃或銷售任何由此產生的產品。我們可能無法以商業上可接受的條款獲得必要的許可證，或者根本無法獲得。或者，我們可能被要求修改或重新設計我們當前或未來的產品(如果有)，以避免侵犯或以其他方式侵犯第三方知識產權。這在技術上或商業上可能是不可行的，可能會降低這些產品的競爭力，或者可能會推遲或阻止這些產品進入市場。上述任何一項都可能限制我們的研發活動，限制我們將一個或多個候選產品商業化的能力，或者兩者兼而有之。

為了避免或解決與第三方的任何專利或其他知識產權有關的潛在索賠，我們可能會選擇或被要求向第三方尋求許可，並被要求支付許可費或使用費或兩者兼而有之，這可能是鉅額的。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使我們或任何未來的合作者能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利或其他知識產權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將產品商業化，或通過法院命令或其他方式迫使我們停止部分或全部業務運營。此外，我們可能會被判對侵犯知識產權的索賠造成的重大金錢損失負有責任。在未來，我們可能會收到第三方提出的許可要約和許可要求，聲稱我們侵犯了他們的知識產權或拖欠許可費，即使此類索賠沒有法律依據，我們也可能無法成功避免或解決此類索賠。

62

如果Neurocrine Biosciences或其他合作者在各種情況下許可或以其他方式獲取由第三方控制的知識產權的權利，例如，在沒有第三方知識產權的情況下，產品無法在國家/地區合法開發或商業化，或者在決定獲得此類第三方權利以開發或商業化產品將是有用的情況下，根據我們的合作協議，他們有資格以產品為基礎，在某些情況下，以國家為基礎來減少向我們支付的款項。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務。

如果我們違反了任何協議，我們根據這些協議向我們的候選產品或第三方技術授權使用、開發和商業化的權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

根據我們現有的許可證和其他協議，我們必須履行各種義務，包括開發和商業化義務等勤勉義務，以及潛在的里程碑付款和其他義務。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反我們的許可協議，我們的許可合作伙伴可能有權全部或部分終止適用的許可，或將獨家許可轉換為非獨家許可。一般來説，失去我們當前的任何一個許可證、許可證排他性或我們未來可能獲得的任何其他許可證，都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

與員工和第三方簽訂的保密協議可能無法阻止未經授權披露商業祕密和其他專有信息，從而損害我們的競爭地位。.

除了專利，我們還依靠與我們的發現平臺、業務戰略和候選產品有關的商業祕密、技術訣竅和專有信息來保護我們的競爭地位，而這些都很難保護。在我們的研發活動和商業活動過程中，我們經常依靠保密協議來保護我們的專有信息。例如，當我們與實驗室、製造、臨牀前開發或臨牀開發產品或服務的供應商或潛在的戰略合作伙伴交談時，就會使用這種保密協議。此外，我們的每一位員工和顧問在加入我們公司時都必須簽署保密協議和發明轉讓協議。我們的員工、顧問、承包商、業務合作伙伴或外部科學合作者可能會故意或無意地泄露我們的商業祕密信息，違反這些保密協議，或者我們的商業祕密可能被挪用。我們的合作者可能也有權發佈數據，而我們可能無法在發佈之前申請專利保護。競爭對手可能會利用這些信息，我們的競爭地位將受到損害。此外，如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時不像美國法院那樣願意保護商業祕密。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們不能對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力將受到威脅，這將對我們的競爭地位造成不利影響。

美國專利法或其他國家/地區法律的變化可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。製藥和生物製藥公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，其重要的法律原則仍未解決。到目前為止，美國或其他國家還沒有就這些領域的專利所允許的權利要求的廣度制定一致的政策。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。例如，最近在如何解釋專利法方面發生了變化，美國專利商標局和國會最近都對專利制度進行了重大改革。美國最高法院的一些裁決現在顯示出最高法院對一些專利明顯持負面態度的趨勢。這些決定的趨勢，以及USPTO正在實施的專利性要求的變化，可能會使我們越來越難以獲得和維護我們產品的專利。我們無法準確預測未來專利法解釋的變化或專利法可能制定為法律的變化。這些變化可能會對我們的專利、我們獲得專利的能力、起訴我們的專利申請和執行我們的專利和/或我們的合作者的專利和應用的成本產生實質性的影響。美國以外的這些領域的專利狀況也存在不確定性。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。因此，我們無法預測在我們擁有或我們擁有許可證的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。例如，一旦授予專利，歐洲專利申請將很快可以選擇成為單一專利，這將受到單一專利法院(UPC)的管轄。選擇單一專利將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了UPC中任何訴訟的不確定性。

63

如果我們沒有通過延長候選產品的專利期限來獲得美國《哈奇-瓦克斯曼法案》和美國以外類似立法的保護，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和細節(如果有)，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，一項或多項美國專利可能有資格獲得有限的專利期恢復。Hatch-Waxman法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品臨牀測試和隨後的FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可以少於五年，如果該數字少於五年，甚至可以少於我們的要求。

如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

我們沒有在所有潛在市場將我們的公司名稱註冊為商標，如果不能獲得這些註冊，可能會對我們的業務造成不利影響。

我們的公司名稱Xenon並沒有在我們運營和計劃運營的每個市場上註冊商標。我們的公司名稱或產品名稱的商標申請可能不被允許註冊，我們的註冊商標可能不會得到維護或強制執行。在商標註冊過程中，我們可能會收到拒絕，而我們的迴應可能無法克服這些拒絕。第三方也可能嘗試在其產品上使用Xenon名稱註冊商標，而我們可能無法成功阻止此類使用。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們沒有為我們的商標獲得註冊，我們在針對第三方執行這些註冊時可能會遇到比其他情況下更大的困難。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的普通股在納斯達克上市，交易代碼為“XENE”。我們普通股的市場價格過去一直在波動，未來可能也會波動。由於這種波動，投資者在投資我們的普通股時可能會遭受損失。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括以下因素：

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此外，整個股市，尤其是納斯達克和生物製藥行業，不時會經歷波動，而這種波動往往與標的公司的經營業績無關。例如，新冠肺炎大流行導致了極大的波動。這些廣泛的市場和行業波動可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，無論我們的經營業績如何。在最近的幾種情況下，一隻股票的市場價格一直在波動，該股票的持有者對發行股票的公司提起了證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，訴訟的辯護和處置可能會代價高昂，分散我們管理層的時間和注意力，並損害我們的經營業績。

未來出售和發行我們的普通股或可轉換為普通股或可交換為普通股的證券將導致我們的股東受到稀釋，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。

由於大量出售我們的普通股或認為這些出售可能發生，我們普通股的市場價格可能會下降。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

根據我們的股權激勵計劃，我們的薪酬委員會(或其子集或授權)有權向我們的員工、董事和顧問授予基於股權的激勵獎勵。根據我們的基於股份的補償計劃，未來授予股票期權和發行普通股將導致對所有股東的攤薄，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股、優先股或其他可轉換為普通股的股權或債務證券，與融資、合作協議、收購、訴訟和解、員工安排或其他相關。我們還可以在行使我們不時發行的預融資認股權證時發行額外的普通股。根據我們與Jefferies和Stifel的銷售協議，任何此類發行，包括根據我們的“市場”股權發行計劃進行的任何發行，都可能導致我們現有股東的股權大幅稀釋，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。

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我們受加拿大公司法和證券法的管轄，在某些情況下，這些法律對股東的影響與特拉華州的公司法和美國證券法不同。

我們受《加拿大商業公司法》(CBCA)和其他相關法律的管轄，這些法律對股東權利的影響可能與受美國司法管轄區法律管轄的公司的權利不同，與我們的條款和章程一起，可能具有延遲、推遲或阻止另一方通過要約收購、代理競爭或其他方式獲得對我們公司的控制權的效果，或者可能影響收購方在這種情況下願意提供的價格。CBCA和特拉華州一般公司法之間可能具有最大此類影響的重大差異包括但不限於：(I)對於重大公司交易(如合併和合並、其他非常公司交易或對我們的章程的修訂)，CBCA一般需要股東三分之二的多數票，而DGCL一般只需要多數票；以及(Ii)根據CBCA，持有5%或以上股份並有權在股東大會上投票的股東可以要求召開特別股東大會，而DGCL並不存在這種權利。此外，我們的董事會負責任命我們的管理團隊成員，CBCA的某些條款以及我們的章程和細則可能會挫敗或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。這些條款中的某些條款包括：

我們的條款、章程、CBCA或任何適用的加拿大證券法中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從其普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。

美國民事責任可能無法對我們、我們的董事或我們的高級職員執行。

我們由CBCA管理，我們的主要業務地點在加拿大不列顛哥倫比亞省。我們的許多董事和高級管理人員居住在美國境外，他們的全部或大部分資產以及我們的全部或大部分資產位於美國境外。因此，投資者可能很難在美國境內向我們和我們的某些董事和高級管理人員送達訴訟程序，或在美國法院執行鍼對我們或這些人的判決，包括基於美國聯邦證券法或美國任何其他法律的民事責任條款的訴訟。此外，僅基於美國聯邦證券法或美國任何其他法律的民事責任條款的權利可能無法在加拿大法院(包括不列顛哥倫比亞省法院)提起的原始訴訟或在美國法院獲得的強制執行判決的訴訟中強制執行。

我們面臨着證券集體訴訟的風險。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。此外，針對生物技術公司的訴訟增加可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用來獲得相同或類似的保險。

我們的管理層對現金的使用擁有廣泛的自由裁量權，我們可能無法有效地使用我們的現金，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

我們的管理層在運用我們的現金資源方面擁有廣泛的自由裁量權。股東可能不同意我們的決定，我們對現金資源的使用可能不會改善我們的經營結果或提高我們普通股的價值。如果我們不能有效地利用這些資金，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，推遲我們候選產品的開發，並導致我們普通股的市場價格下跌。此外，在使用它們之前，它們可能會被投資於不會產生大量收入或可能會貶值的投資。

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我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息。

我們目前不打算在可預見的未來為我們的普通股支付任何現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)可能是投資者在可預見的未來唯一的收益來源。

分析師發佈的報告，包括那些與我們實際結果不同的報告中的預測，可能會對我們普通股的價格和交易量產生不利影響。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師對我們的公司發表了負面看法，我們的普通股股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的研究報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們普通股的價格或交易量下降。

我們的未償還預融資權證沒有公開市場。

我們的未償還預融資權證沒有公開交易市場，我們預計市場不會發展。此外，我們不打算將未發行的預融資權證在納斯達克或任何其他國家證券交易所或國家公認的交易系統上市。如果沒有活躍的交易市場，未發行的預融資權證的流動性將受到限制。

一般風險因素

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務和財務狀況產生嚴重的不利影響。.

全球信貸和金融市場有時會經歷極端的幹擾，最近的一次是與新冠肺炎大流行有關的，其特徵是市場波動加劇，通貨膨脹率上升，消費者信心下降，經濟增長下降，失業率上升，經濟穩定不確定。同樣，目前烏克蘭和俄羅斯之間的衝突造成了資本市場的波動，預計將產生進一步的全球經濟後果。如果信貸和金融市場再次出現這種混亂，對經濟狀況的信心惡化，我們的業務可能會受到不利影響。如果股市和信貸市場未來大幅惡化，包括新冠肺炎、政治動盪或戰爭的死灰復燃，可能會使任何必要的股權或債務融資更難完成、成本更高、稀釋程度更大。如果不能及時和以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和我們普通股的市場價格產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄開發或商業化計劃。此外，在這種情況下，我們目前的一個或多個合作伙伴、服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法生存或無法履行對我們的承諾，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

由於與公司治理和其他事項有關的法律、法規和投資者驅動的標準，我們已經並預計將繼續招致鉅額成本.

影響上市公司的法律和法規，包括《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、2002年《薩班斯-奧克斯利法案》、《加拿大證券法》的條款、適用的加拿大證券法，以及美國證券交易委員會、納斯達克、加拿大公司和適用的加拿大證券監管機構通過或建議的規則，已經並將繼續給我們帶來巨大的合規成本，因為我們正在評估這些規則的影響，並對其要求做出迴應。

遵守適用於上市公司的各種報告和其他要求也需要相當長的時間和管理層的注意。未來，如果我們不能按照要求發佈對我們財務報告的內部控制的評估，或者我們或我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制無效，這一缺陷可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響，我們的普通股價格可能會受到負面影響。新的規則可能會使我們更難或更昂貴地獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用來獲得與我們目前的承保範圍相同或相似的保險。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人在我們的董事會和董事會委員會任職，以及擔任我們的高管。我們不能預測或估計我們為遵守這些規則和條例而可能產生的總成本或此類成本的時間。

67

此外，美國證券交易委員會和相關的加拿大證券監管機構最近一直在開展各種規則制定工作，包括與環境、社會和治理（ESG）問題有關的規則制定工作。各種組織還衡量公司在此類ESG主題上的表現，這些評估的結果被廣泛宣傳。對專門投資在此類評估中表現良好的公司的基金的投資越來越受歡迎，主要機構投資者公開強調此類ESG措施對其投資決策的重要性。如果採用有關ESG事務的額外規則，或者如果投資者繼續加強對ESG事務的關注，我們的合規成本可能會大幅增加，並且無法確定我們的努力是否被視為足夠。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目2.P馬戲團

我們的總部位於不列顛哥倫比亞省的伯納比，目前我們在那裏佔據了大約53,023平方英尺的辦公和實驗室空間。租期將於2032年6月到期。我們目前每月總共支付約137,795美元的基本租金、物業税、公共區域維護費和管理費，房東持有約66,375美元的保證金。

我們還在馬薩諸塞州的尼達姆佔據了大約17,057平方英尺的辦公空間。租期將於2027年11月到期。我們目前每月支付的基本租金總額約為62,542美元，房東持有的保證金約為187,627美元。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們短期內的業務需求，如果需要，將按商業合理的條款提供額外的空間。

第3項。法律訴訟

我們可能會不時捲入法律程序，或在我們的正常業務過程中受到索賠。本公司目前並無參與任何法律程序，而本公司管理層認為，如裁定對本公司不利，將合理地預期會對本公司的業務、財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

項目4.礦山安全披露

不適用。

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第二部分

第5項。註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

市場信息

我們的普通股自2014年11月5日起在納斯達克全球市場掛牌交易，交易代碼為XENE。2023年2月24日，我們普通股的最後一次出售價格為每股38.73美元。

持有者

截至2023年2月24日，我們的普通股約有91名登記持有者。實際股東人數超過這一記錄保持者的數量，包括作為實益所有者但其普通股由經紀商和其他被提名者以街頭名義持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付我們的普通股或任何其他證券的任何現金股息。我們目前預計，我們將在可預見的未來保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，目前不預期在可預見的未來支付現金股息。未來派發現金股息(如有)將由董事會根據適用法律酌情決定，並將取決於各種因素，包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、現有或當時存在的債務工具的要求以及董事會認為相關的其他因素。

加拿大預扣税税率為25%(須根據加拿大簽署的任何適用的所得税條約或公約的規定予以減免)，將按普通股股息支付或貸記、或被視為支付或貸記給根據所得税法(加拿大)不是(且不被視為)加拿大居民或非加拿大居民的普通股持有人的總金額支付。加拿大預扣税將由我們或我們的支付代理人直接從否則應支付的股息金額中扣除，並匯給加拿大破產管理署署長。根據《加拿大-美國税收公約》(1980)或《公約》，非加拿大居民持有人是股息的實益所有人並有資格享受公約的全部利益，適用於我們普通股支付給非加拿大居民的股息的預扣税税率一般將降至15%，或者，如果該非加拿大居民持有人是擁有(或在公約中被視為擁有)至少10%我們有表決權股份的公司，則税率將降至5%。並非所有就《公約》而言是美國居民的人都有資格享受《公約》的好處。建議非加拿大居民、美國居民就此向其税務顧問諮詢。根據加拿大簽署的其他雙邊所得税條約，股息的預扣税税率也有所降低。

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股票表現圖表

本業績圖表不應被視為根據修訂後的1934年《證券交易法》(下稱《交易法》)第18節的規定提交，也不應通過引用被納入Xenon製藥公司根據修訂後的1933年《證券法》或《交易法》提交的任何申請文件中，除非在該申請文件中特別引用了明確的説明。

下圖顯示了從2017年12月31日到2022年12月31日，(I)我們的普通股，(Ii)納斯達克生物技術指數，(Iii)納斯達克綜合指數，100億美元現金投資的總累計回報。圖表中的比較是美國證券交易委員會需要的，並不是為了預測或指示我們普通股未來可能的表現。該圖假設所有股息都進行了再投資(到目前為止，我們還沒有宣佈任何股息)。

最近出售的未註冊證券

於2023年1月23日，我們根據認股權證下的淨行使機制，於行使已發行的預先出資認股權證時，向預先出資的權證持有人發行合共425,003股每股無面值普通股(“認股權證淨行使股”)，以購買合共425,003股無每股面值的普通股。每一份預先出資的權證的行權價為每股0.0001美元。根據《1933年證券法》(經修訂)第3(A)(9)節的規定，在沒有支付佣金或其他報酬的情況下，認股權證淨行權股份的發行可獲豁免登記為與現有證券持有人的交易所。

發行人回購股權證券

沒有。

伊特m 6. [已保留]

70

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

您應閲讀以下討論和分析，以及本年度報告中其他部分包含的綜合財務報表和附註。以下討論包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果不同，這是各種因素的結果，包括標題第I部分第1A項--“風險因素”中列出的那些因素。在整個討論過程中，除非上下文另有説明或暗示，術語“氙氣”、“我們”、“我們”和“我們”指的是氙氣製藥公司及其子公司。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於開發創新療法，以改善神經疾病患者的生活。我們正在推進以神經學為重點的治療的新產品線，以解決高度未得到滿足的醫療需求領域，重點是癲癇。

XEN 1101

XEN1101是一種正在開發的差異化KV7鉀通道開放劑，用於治療癲癇和其他神經疾病，包括嚴重抑鬱障礙(MDD)。

XEN1101治療癲癇(局灶性發作)

我們已經啟動了我們的XEN1101第三階段開發計劃，其中包括兩項平行運行的相同的第三階段臨牀試驗，稱為X-TOLE2和X-TOLE3，這兩項試驗是在20期億X-TOLE臨牀試驗之後緊密設計的。這些多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗將評估XEN1101作為輔助治療的臨牀有效性、安全性和耐受性，每個研究約有360名局灶性癲癇發作(FOS)患者。主要療效終點是XEN1101與安慰劑相比，從基線到雙盲期(DBP)每月癲癇發作頻率的中位數百分比變化(MPC)。

XEN1101治療癲癇(原發全身性強直陣攣發作)

我們已經啟動了一項名為X-Ackt的3期臨牀試驗，以支持對原發性全身性強直陣攣發作(PGTCS)的額外癲癇指徵的潛在監管提交。這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究將評估XEN1101作為輔助治療對大約160名PGTCS患者的臨牀有效性、安全性和耐受性。與安慰劑相比，主要療效終點是從基線到XEN1101的DBP的每月PGTCS頻率中的MPC。

在完成X-TOLE2、X-TOLE3或X-Ackt中的DBP後，符合條件的患者可以進入開放標籤擴展或OLE研究，最長可達三年。此外，正在進行的X-TOLE階段20億OLE繼續為XEN1101生成重要的長期數據。

治療重度抑鬱症的XEN1101

基於XEN1101有希望的臨牀前數據和使用ezogabine產生的已發表的臨牀數據，我們正在評估XEN1101作為單一療法在名為X-Nova的第二階段臨牀試驗中對大約150名MDD患者的臨牀療效、安全性和耐受性。作為一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨牀研究，主要目標是使用蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)在六週內評估XEN1101與安慰劑在改善中重度MDD患者抑鬱症狀方面的療效。X-Nova研究的背線結果預計將在今年第三季度公佈。

此外，我們正在與西奈山伊坎醫學院合作，支持正在進行的由研究人員贊助的XEN1101的第二階段概念驗證、隨機、平行試驗、安慰劑對照的多地點研究，用於治療大約60名受試者的MDD。該研究的主要目的是研究XEN1101對大腦獎勵迴路的影響，通過功能磁共振成像(FMRI)評估雙側腹側紋狀體活動的變化來衡量。次要目標是分別使用MADRS和Snaith-Hamilton愉悦量表(Shaps)測試XEN1101與安慰劑在抑鬱症和快感缺失臨牀測量方面的效果。

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其他專有計劃和合作計劃

XEN 496

XEN496是一種KV7鉀通道開放劑，是正在開發的用於治療KCNQ2發育和癲癇腦病或KCNQ2-Dee的活性成分ezogabine的兒科專利配方。一項名為EPIk的第三階段隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心臨牀試驗正在進行中，以評估XEN496作為輔助治療在使用KCNQ2-Dee的大約40名1個月至6歲以下的兒科患者中的有效性、安全性和耐受性。我們預計EPIk研究將於2024年完成。

NBI-921352

我們正在與Neurocrine Biosciences合作開發癲癇的治療方法。Neurocrine Biosciences擁有XEN901的獨家許可，XEN901現在被稱為NBI-921352，是一種選擇性的Nav1.6鈉通道抑制劑。Neurocrine Biosciences正在進行一項第二階段臨牀試驗，評估NBI-921352在局灶性癲癇發作的成年患者中的應用，預計今年下半年會有數據。此外，正在進行一項第二階段臨牀試驗，評估NBI-921352在2至21歲患有SCN8A發育性和癲癇性腦病或SCN8A-DEE的患者中的應用。根據協議條款，我們有可能獲得某些臨牀、監管和商業里程碑付款，以及未來的銷售特許權使用費。

我們主要通過出售股權證券、從被許可人和合作者那裏獲得資金以及債務融資來為我們的業務提供資金。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度中，我們確認了與我們的合作和許可協議相關的收入分別為940美元萬、1,840美元萬和3,220美元萬。到目前為止，我們還沒有任何產品獲準銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計在成功完成產品開發並獲得監管機構對候選產品的批准之前，我們不會從產品銷售中獲得收入，我們預計這將需要數年時間(如果有的話)，其結果存在重大不確定性。

我們將繼續需要額外的資金來開發我們的候選產品，並在可預見的未來為運營提供資金。自成立以來，我們每年都出現淨虧損，預計在可預見的未來還將繼續出現淨虧損。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為12540美元萬、7,890美元萬和2,880美元萬。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為48270美元萬。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計我們的運營費用將大幅增加，特別是在我們：

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財務運營概述

收入

到目前為止，我們的收入主要來自協作和許可協議，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入。如果我們對候選產品的開發努力取得成功，並獲得監管部門的批准，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上將從我們的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。

我們未來還可能通過與我們的任何候選產品或知識產權達成許可或合作協議而產生的付款產生收入，例如我們與Neurocrine Biosciences的許可和合作協議，或Neurocrine合作，在本年度報告10-k表格中其他部分的合併財務報表的“業務-合作、商業和許可協議”和“附註13”中進行了描述。我們不能保證Neurocrine合作下未來里程碑或特許權使用費付款的時間，也不能保證我們會收到任何這些付款。

下表是截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日確認的收入摘要(單位：千)：

根據Neurocrine合作的條款，我們於2019年12月收到了3,000美元萬的預付現金和2,000美元的萬普通股股權投資。該安排的總體交易價格被計量並分配給履約義務，收入被確認為履約義務已完成。2021年9月，基於監管機構批准了歐洲監管機構對NBI-921352用於成人局灶性癲癇發作的臨牀試驗申請，我們收到了總計1,000萬的里程碑式付款，形式為450美元萬現金和550美元萬普通股投資。此外，2022年1月，根據美國食品和藥物管理局(FDA)批准將SCN8A-DIE研究人羣擴大到2至11歲的研究對象，我們收到了1,500萬的里程碑付款，形式為675美元的萬現金和825美元的萬普通股股權投資。在每一種情況下，股權投資都是在發行之日按公允價值計量，由此產生的溢價與現金支付在各自的期間確認為收入。研究和發展服務在提供服務時按公平市價確認為收入。這項研究合作於2022年6月完成。

在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了300億美元的萬收入，這與我們與太平洋生物科學公司達成的開發和商業化PCRX301的全球權利協議有關，其中包括美國食品和藥物管理局批准新藥研究申請的1億美元萬裏程碑和啟動10期萬臨牀試驗的200億美元億里程碑。截至2022年12月31日及2020年12月31日止年度內，並無確認與Pacira協議有關的收入。2022年11月，Pacira BioSciences做出了不再追求PCRX-301臨牀開發的戰略決定。

運營費用

下表彙總了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營費用(單位：千)：

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研究和開發費用

研究和開發費用是指開發我們的專利候選產品和我們的藥物發現努力所產生的成本，包括任何已獲得或授權的候選產品或技術，以及支持我們的合作伙伴候選產品的成本。

研究和開發費用包括進行研究和開發活動所發生的成本，包括：

特定於項目的費用反映了直接可歸因於我們的臨牀開發候選對象的成本，我們為此產生了大量費用。所有剩餘的研究和開發費用都反映在臨牀前、發現和其他內部計劃費用中。在任何給定的時間，我們都有幾個積極的早期研究和藥物發現計劃。我們的人員和基礎設施通常部署在多個項目上，與任何單獨的內部早期研究或藥物發現計劃沒有直接聯繫。因此，我們不會在特定項目的基礎上維護內部早期研究和內部藥物發現計劃的財務信息。

我們的所有研發費用都是按所發生的費用計算的。我們在提供服務之前為研發服務支付的款項在我們的綜合資產負債表中記錄為預付資產，並在提供服務時計入費用。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。

我們預計，隨着我們的計劃進入開發的後期階段，以及我們繼續進行臨牀試驗，將我們的內部藥物發現計劃推進到臨牀前開發，並繼續我們的早期研究，我們未來的研究和開發費用將大幅增加，因為我們繼續投資於與開發我們的候選產品相關的研究和開發活動，包括對製造的投資。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模、範圍和持續時間都有所增加。

臨牀開發時間表、監管批准的可能性以及商業化和相關成本都是不確定的、難以估計的，可能會有很大的差異。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。因此，我們無法準確估計或知道完成我們的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需的性質、時間和成本，也無法知道我們何時以及在多大程度上可以從任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入或實現盈利。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與人事有關的開支，包括從事行政、財務、法律、業務發展、商業及行政職能的僱員的薪金、福利及股票薪酬、保險費、審計、税務及法律服務的專業費用、與知識產權維護及申請有關的費用、為商業化作準備而產生的費用，以及未計入研發開支的已分配設施相關及資訊科技費用。

我們預計，隨着我們擴大經營活動以支持我們持續的研究活動和候選產品的開發，以及隨着我們為商業化做準備，未來的一般和管理費用將會增加。我們還將繼續產生增加的會計、審計、法律、監管、合規和董事和高管保險成本，以及與上市公司運營相關的投資者和公關費用。

其他收入(費用)

利息收入。利息收入包括從我們的現金和投資餘額中賺取的收入。我們預計，我們的利息收入將繼續波動，這取決於我們的現金和投資餘額以及利率。

74

證券交易中未實現的公允價值(損失)收益。交易證券按公允價值入賬。交易證券的未實現公允價值(虧損)收益與期內投資的市場定價變化有關。我們預計，交易證券的未實現公允價值(虧損)收益將繼續波動，這取決於我們的投資餘額和市場收益率。

利息支出。利息支出包括最後付款費用的應計費用、債務折扣的攤銷以及我們在硅谷銀行借款的利息。2020年5月，我們提前償還了全部未償還定期貸款餘額。

匯兑(損)利淨匯兑損益包括外匯波動對我們的貨幣資產和負債的影響所產生的損益，這些資產和負債以美元以外的貨幣(主要是加元)計價。我們將繼續以加元支付大量費用，並將繼續受到與外幣波動相關的風險的影響。

償還定期貸款的損失。2020年5月，我們提前償還了硅谷銀行定期貸款的未償還餘額。我們在償還定期貸款時記錄了100美元的萬一次性損失，包括還款費。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制綜合財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響報告期內報告的資產和負債額以及產生的收入和費用。我們基於我們的歷史經驗、已知趨勢和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

我們認為，在充分了解和評估我們的歷史和未來業績方面，最關鍵的重要會計政策是收入確認、研發成本和基於股票的薪酬。如需更多資料，請參閲本年度報告中其他表格10-k所列合併財務報表的“附註3”。

收入確認：

由於我們收到的收入的規模和性質，收入確認是一項關鍵的會計估計。

我們的主要收入來源是不可退還的預付款、研發服務資金、里程碑付款以及許可和合作協議下的版税。

在我們向客户提供商品或服務的合同中，我們有不止一項履約義務，每一項履約義務都要進行評估，以確定它是否不同。然後，合同項下的對價根據各自的相對獨立銷售價格在不同的履約義務之間分配。每項可交付成果的估計獨立銷售價格反映了我們對可交付成果定期獨立銷售的銷售價格的最佳估計，並在銷售給他人時參考商品或服務的市場價格確定，或在沒有獨立銷售價格的情況下通過調整後的市場評估方法確定。我們一般確認在履行義務的估計期限內或潛在利益轉移給客户期間來自不可退還的預付款的收入。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

當相關商品或服務的控制權轉移給我們的客户時，分配給每一項不同履約義務的對價被確認為收入。我們代表被許可人提供的研究和開發服務的對價在以與現行市場價格一致的費率進行此類活動時予以確認。當我們確定確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉時，與風險實質性業績里程碑(包括基於銷售的里程碑)相關的對價被確認為收入。在隨後的每個報告期結束時，我們會重新評估實現這些里程碑的可能性，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。與知識產權許可有關的基於銷售的使用費在收入標準中有一個特定的例外情況，即在客户隨後的銷售或使用發生之前，對價不包括在交易價格中並在收入中確認。

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研發成本：

研發成本是一項關鍵的會計政策，因為成本很大，而且需要估計供應商的業績比例，以計算第三方應計和預付的研發費用。

我們計入由第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗以及製造活動。第三方服務提供商通常提供按比例業績的估計，以便我們確定適當的應計項目。在確定應計項目的充分性時，我們根據所提供的服務水平、研究進展情況(包括活動的階段或完成情況)以及合同成本來分析進展情況。根據這些安排在收到相關服務之前向第三方支付的款項，在提供服務之前記為預付費用。我們的歷史預付和應計估計與實際成本沒有實質性差異。

基於股票的薪酬：

基於股票的薪酬是一項關鍵的會計估計，因為計算基於股票的薪酬費用需要大量的假設和許多假設。

我們根據我們的股票期權計劃向員工、顧問、董事和高級管理人員授予股票期權。薪酬費用採用公允價值法入賬。我們使用Black-Scholes期權定價模型計算股票期權的公允價值，該模型要求在授予期權時估計某些假設，包括期權的預期壽命和股票的預期波動率。預期波動率基於我們普通股的歷史波動率，該波動率是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。我們的股票期權的預期期限是利用我們現有的歷史數據確定的，我們在發生沒收時予以確認。我們使用直線法在期權的歸屬期間攤銷股票期權的公允價值。

經營成果

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年份比較

下表總結了截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的運營業績以及這些項目的變化（以千計）：

收入

與2021年同期相比，截至2022年12月31日的一年中，收入減少了9,000美元萬。減少的主要原因是Neurocrine合作；與預付款相關的所有績效義務於2022年3月完成，導致收入減少330萬，我們合作的研究部分於2022年6月完成，導致研發服務收入減少450萬。此外，我們在2021年根據我們的帕希拉協議確認了300億美元的萬裏程碑，而在2022年該協議沒有承認任何里程碑。

與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度收入減少了1,370美元萬。減少的主要原因是完成了Neurocrine協作項下的履約義務，導致收入減少2 310萬美元。這一減少被我們的Neurocrine合作項下確認的530美元萬裏程碑收入以及2021年我們的Pacira協議項下的300億美元萬裏程碑部分抵消，而在2020年這些協議下沒有確認任何里程碑。

76

研究和開發費用

下表彙總了截至2022年、2021年和2020年12月31日的研究和開發費用以及這些項目的變化(以千為單位)：

與2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度研發費用增加了3,030美元萬。這一增長主要是由於我們的XEN1101計劃以及與人員相關的成本，這是由於支持後期開發的員工人數增加，以及由於以更高公允價值授予的期權數量增加而產生的基於股票的薪酬支出。XEN1101的增加包括與啟動我們的3期癲癇臨牀試驗相關的費用、支持X-Tole開放標籤延期的持續成本以及我們正在進行的2期X-Nova臨牀試驗。

在截至2021年12月31日的一年中，研發費用比2020年同期增加了2,490美元萬。這一增長主要是由於我們的臨牀前、發現和其他內部計劃增加了對未來產品候選的努力，由於員工人數增加和基於股票的薪酬支出而產生的與人員相關的成本，以及支持XEN496 EPIk臨牀試驗和EPIk開放標籤擴展以及XEN1101 X-Tole臨牀試驗和X-Tole開放標籤擴展的持續成本。

一般和行政費用

下表彙總了2022年、2022年、2021年和2020年12月31日終了年度的一般費用和行政費用以及這些項目的變動情況(以千計)：

與2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度，一般和行政費用增加了1,080美元萬。增長主要是由於為支持我們不斷擴大的研發活動而增加的員工人數導致的人事相關成本，以及由於以較高公允價值授予的期權數量增加而產生的基於股票的薪酬支出、招聘費用、保險費、支持知識產權保護的支出和專業費用。

與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度的一般和行政費用增加了9,000美元萬。增長主要是由於為支持我們不斷擴大的研發活動而增加的員工人數導致的人事相關成本，以及由於以較高公允價值授予的期權數量增加而產生的基於股票的薪酬支出、市場研究成本和支持知識產權保護的支出。

77

其他收入

下表彙總了截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度我們的其他收入以及這些項目的變化(以千為單位)：