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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區20549

表10-K

(Mark一）

根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交的年度報告

截至2019年12月31日的財年。

或

☐根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交的過渡報告

從到的過渡期

委員會文件號001 - 38650

Y-mAbs Therapeutics，Inc.

(註冊人的確切名稱見其章程)

註冊人的電話號碼，包括地區代碼（646）-885 - 8505

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法案第12（g）條登記的證券：

沒有

（班級名稱）

如果註冊人是《證券法》第405條所定義的知名經驗豐富的發行人，則通過勾選標記進行驗證。

如果註冊人無需根據該法案第13條或第15（d）條提交報告，則通過勾選標記進行驗證。

通過勾選標記標明註冊人是否（1）在過去12個月內（或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內）提交了1934年證券交易法第13或15（d）條要求提交的所有報告，以及（2）在過去90天內是否遵守此類提交要求。

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-t法規(本章232.405節)規則405要求提交的每個交互數據文件。

勾選標記表示根據S法規第405項(本章第299.405節)披露的違法者是否未包含在本文中，據註冊人所知，也不會包含在通過引用併入本表格10-k第三部分或本表格10-k的任何修正中的最終委託書或信息聲明中。

用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者、較小的報告公司還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否是殼公司(根據《交易法》第12b-2條的定義)。

截至2019年6月30日，基於納斯達克全球精選市場報告的普通股收盤價，註冊人非關聯公司持有的普通股總市值約為29560美元萬。由每位高管、董事和持有5%或以上已發行普通股的持有人持有的註冊人普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為關聯公司。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬機構。截至2020年3月10日，註冊人普通股的流通股數量為39,756,694股。

引用合併的單據：

註冊人將在截至2019年12月31日的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交註冊人關於2020年股東年會的最終委託書部分，通過引用將其併入本報告的第三部分。

目錄

前瞻性陳述。

本Form 10-k年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的表述外，本Form 10-k年度報告中包含的所有表述，包括有關我們的業務戰略、未來的運營和業績、未來的財務狀況、未來的收入、預計的成本、前景、當前和預期的產品、產品批准、研發成本、當前和預期的合作、成功的時間和可能性、管理的計劃和目標、預期的市場增長和當前及預期的產品的未來結果等的表述，均屬前瞻性表述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“考慮”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將會”、“將會”以及類似的表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。

這些前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在本年度報告的10-k表格中包含的警示性陳述中，特別是在“風險因素”部分，包含了可能導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同的重要因素。我們的前瞻性陳述不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

本年度報告中包含的Form 10-k表格中的前瞻性陳述是截至本年度報告發表之日的Form 10-k表格中的前瞻性陳述，我們沒有義務公開更新或審查任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來發展還是其他原因。

第一部分

項目1.業務。

概述

我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於開發和商業化治療癌症的新型抗體治療產品。我們擁有廣泛和先進的產品線，包括兩個關鍵階段的候選產品--naxitamab和omburTamab--分別針對表達GD2和B7-H3的腫瘤。我們正在開發naxitamab用於治療復發或難治性或R/R高危神經母細胞瘤或NB的兒童患者，以及放射性標記的奧布他單抗用於治療來自NB的中樞神經系統或CNS、軟腦膜轉移或LM的兒童患者。NB是一種罕見的、幾乎完全是兒科的癌症，發生在交感神經系統，CNS/LM是NB的一種罕見的、通常是致命的併發症，在這種情況下，疾病會擴散到CNS中大腦和脊髓周圍的膜或腦膜。

2019年11月，我們在FDA的滾動審查過程中向FDA提交了我們關於naxitamab的BLA的初始部分，目標是在2020年獲得FDA的批准。我們還預計在2020年5月通過滾動提交的方式提交奧布爾他單抗的BLA，目標是在2020年獲得FDA的批准。我們計劃在獲得FDA批准後，儘快將我們的兩種主要候選產品在美國商業化，如果獲得批准的話。

此外，我們還在開發兩種奧布他單抗後續產品，這兩種產品都針對兒科腫瘤學以及成人患者羣體中更大的適應症。2019年12月，我們為我們的omburTamab-(二乙三胺五乙酸酯或DTPA)-Lu-177共軛，177 Lu-omburTamab提交了IND。我們的另一個候選產品huB7-H3，一個人源化版本的omburTamab，目前正處於臨牀前開發階段。這兩家公司的目標都是兒科腫瘤學以及成人患者羣體中更大的適應症。

我們已經啟動了一期試驗，使用我們的人源化雙特異性抗體huGD2-BsAb或候選GD2產品BsAb治療GD2陽性的成人和兒童難治性實體腫瘤，從而滿足了大量患者的需求。我們還在通過臨牀前後期開發推進一系列新型BsAbs的流水線，包括我們的huCD33-BsAb產品候選，用於治療表達CD33的血液病，CD33是一種表達在髓系細胞上的跨膜受體。我們相信，我們的BsAbs有可能導致更好的腫瘤結合，更長的血清半衰期和顯著更大的T細胞介導的腫瘤細胞殺傷，而不需要持續輸液。

此外，我們在紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSK)正在進行一項2期試驗，使用我們的GD2-GD3疫苗治療4期高危NB。我們相信GD2-GD3疫苗可以潛在地作為Naxitamab的補充治療。

我們的使命是成為開發更好、更安全的基於抗體的兒科腫瘤學產品的世界領先者，以滿足明顯的未得到滿足的醫療需求，並因此對患者的生活產生革命性影響。我們打算獨立或與潛在合作伙伴合作，將我們的產品線推進並擴展到某些成人癌症適應症。

Naxitamab是一種重組人源化免疫球蛋白G，I型或κ亞型，針對神經節苷脂GD2的單抗或單抗，在各種神經外胚層來源的腫瘤和肉瘤中高度表達。Naxitamab目前正在進行幾項臨牀試驗，包括關鍵階段的多中心開發(研究201)和治療兒科R/R高風險NB的1/2期臨牀試驗(研究12-230)，一線NB的第二階段臨牀試驗(研究16-1643)，針對高風險NB的免疫治療的試點研究(研究17-251)，以及針對復發骨肉瘤的第二階段臨牀試驗(研究15-096)。我們認為，與其他GD2靶向抗體治療相比，Naxitamab具有多個潛在優勢。特別是，它的毒性特徵允許劑量比現有的GD2靶向抗體治療大2.5倍。與目前批准的針對NB的GD2靶向療法不同，Naxitamab需要10至20個小時的輸液和數天的住院治療，而在門診環境下，Naxitamab大約在30分鐘內給藥。我們認為，考慮到與治療相關的總體痛苦，顯著縮短的給藥時間是一個重要的優勢。

在Naxitamab研究12-230的劑量遞增部分，與研究201一起構成了我們提交BLA的主要依據，我們在23名兒科R/R高危NB患者中實現了57%的總體應答率(ORR)，這些患者在研究開始時有可評估的腫瘤，並且沒有證據表明疾病或PD的發展無法控制。根據我們與FDA的討論，研究12-230中的非PD R/R高危NB兒童患者的概況代表了Naxitamab目標適應症的預期患者羣體。相應的ORR將構成我們關鍵研究(研究201)的主要目標。到目前為止，Naxitamab已經用於400多名患者，這構成了我們提交的BLA的安全部分。2018年5月，我們報告了研究12-230第二階段的背線結果。這部分研究的終點是完全腫瘤緩解(也稱為完全緩解)，或CR，或部分腫瘤反應，或PR。完全腫瘤反應是腫瘤完全消失，部分腫瘤反應是腫瘤大小或體內癌症程度對治療的反應。這一數據繼續顯示了與研究中劑量遞增部分相同的應答率，15名可評估的初治難治患者中有13名，即87%的患者有反應，23名可評估的繼發難治患者中有7名，即30%的患者有反應。目前，還沒有FDA批准的針對原發難治性或二線兒童NB患者的治療方法。Naxitamab還獲得了FDA的孤兒藥物指定，或奇特和罕見的兒科疾病指定，或RPDD，用於治療NB。此外，2018年8月20日，Naxitamab獲得了突破性的治療指定，即BTD，與GM-CSF聯合用於治療初治無效或搶救治療不完全有效的高危NB患者，這些患者12個月以上，持續難治性疾病僅限於骨髓，有或沒有併發骨骼受累的證據。最後，在2018年11月，歐盟委員會批准了治療NB的Naxitamab的孤兒藥物產品名稱，或OMPD。雖然我們目前對Naxitamab的臨牀努力主要集中在罕見的兒科癌症上，但我們相信我們可以將其應用於GD2表達的成年人癌症的治療。我們估計，2017年美國有超過20萬名新的成年患者被診斷為GD2陽性癌症。

OmburTamab是一種針對B7-H3的鼠源性單抗，B7-H3是一種免疫檢查點分子，廣泛表達於幾種癌症的腫瘤細胞中。131I-omburTamab是用碘-131放射性標記的omburTamab，目前正在進行幾項臨牀試驗，包括關鍵階段的開發(研究101)和第一階段臨牀試驗(研究03-133)，用於治療患有NBCNS/LM的兒童患者。截至2019年6月，在研究03-133中，107名來自NB的兒童CNS/LM患者接受了131I-omburTamab治療。對這107名患者的分析表明，中位總生存期(OS)為50.8個月(包括估計的5年OS約44%)，而歷史上OS的中位數約為6至9個月。我們已經向FDA建議，在研究03-133和研究101中的研究人羣之間沒有可比性之前，可以將這兩項研究的數據彙集在一起，用於我們計劃的BLA提交分析。131I-omburTamab已經從FDA獲得了用於治療NB的ODD和RPDD，以及用於治療患有CNS/LM的兒童患者的BTD

注意。我們預計將於2020年5月通過滾動提交的方式提交用於CNS/LM的131I-omburTamab的BLA。

~(124)I-奧布爾塔單抗是碘-124標記的奧布爾他單抗，目前正在研究用於治療瀰漫性固有橋腦膠質瘤，或DIPG。131I-omburTamab目前正在研究用於治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤(DSRCT)。DIPG和DSRCT都是罕見的，往往是致命的癌症。雖然我們目前的臨牀工作主要集中在罕見的兒童癌症上，但我們相信，我們可以擴大omburTamab的應用範圍，以治療由表達B7-H3的其他成人和兒童實體腫瘤以及潛在的實體系統腫瘤引起的CNS/LM。我們估計，2019年在美國和歐盟，有超過3萬名新診斷的癌症患者已經轉移到CNS/LM，其中絕大多數表達B7-H3。

我們的人源化雙特異性GD2抗體候選產品huGD2-BsAb於2019年第一季度啟動了一期試驗，用於治療GD2陽性的成人和兒童難治性實體腫瘤。在臨牀前研究中，huGD2-BsAb與現有的雙特異性構建物相比，具有改善腫瘤結合力、延長血清半衰期和顯著提高T細胞介導的殺傷作用的潛力。

2019年12月31日，我們提交了用於治療髓母細胞瘤的177 Lu-omburTamab的新藥研究申請(IND)，我們計劃在2020年第二季度向患者開放IND。

我們目前有五個與我們的候選產品相關的有效IND和一個正在接受FDA審查的IND申請。下表列出了候選產品、首次向FDA提交IND的日期，以及每個此類IND的當前贊助商、主題和現狀。

我們還在通過臨牀前後期開發推進一系列新的BsAb，包括我們的huCD33-BsAb產品候選，用於治療表達CD33的血液病，CD33是一種表達在髓系細胞上的跨膜受體。

根據我們與MSK簽訂的2015年許可協議或MSK許可協議，我們擁有MSK在當前所有候選產品中的獨家權利。MSK許可證還為我們提供了非排他性的技術訪問權限，該技術涉及創建一種新型的人類蛋白質標籤，該標籤可能會二聚化或連接在一起，雙特異性T細胞訂户或咬合。我們將這種技術稱為多標籤技術。我們計劃創建一個廣泛的平臺

使用多標籤技術的二聚化BITS目前正在與MSK合作開發幾種多標籤產品候選產品。我們相信，我們與世界領先的癌症治療中心之一MSK的牢固關係，以及我們獲得MSK的某些技術和強大的研究能力，為我們提供了幾個競爭優勢。此外，我們相信，我們與MSK的關係可能有助於我們招募臨牀試驗的患者。根據與MSK的2017年CD33許可協議或MSK CD33許可，我們擁有MSK在某些專利權和知識產權中的全球可再許可許可，這些專利權和知識產權與某些專有技術相關，用於開發、製造和商業化許可產品，併為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務，這些服務與MSK特定首席研究員的實驗室開發的某些CD33抗體及其構造有關。

我們的管理團隊在抗體腫瘤學藥物開發、製造和商業化領域擁有廣泛的知識。自2015年4月成立以來，我們已通過私募證券、2018年9月首次公開募股和2019年11月二次公開募股籌集了約37380美元的萬。截至2019年12月31日，我們擁有20710美元的現金和現金等價物萬。

我們的渠道

下表列出了我們的候選產品及其當前開發階段、預計開發時間表和預期里程碑。

我們的業務戰略

我們的使命是成為開發更好、更安全的基於抗體的兒科腫瘤學產品的世界領先者，以滿足明顯的未得到滿足的醫療需求，並因此對患者的生活產生革命性影響。我們打算獨立或與潛在合作伙伴合作，將我們的產品線推進並擴展到某些成人癌症適應症。

我們實現這一目標的戰略的關鍵要素是：

目前癌症的治療方法

癌症概述

癌症是一組廣泛的疾病，在這些疾病中，細胞以不受控制的方式分裂和生長，形成惡性腫瘤，可以侵襲身體的其他部位。癌症隨後可以通過被稱為侵襲和轉移的過程擴散到全身。發生在淋巴系統和骨髓中的癌細胞被稱為血液惡性腫瘤。出現在其他組織或器官的癌細胞稱為實體瘤。

癌症是美國和世界範圍內的主要公共衞生問題。美國癌症協會估計，大約40%的美國男性和女性將在他們的有生之年被診斷為癌症(基於2011-2013年的數據)。根據美國疾病控制中心的數據，癌症目前是美國第二大死因，預計在未來幾年內將超過心臟病成為頭號死因。儘管在癌症的診斷和治療方面已經取得了進展，但美國癌症學會估計，到2020年，美國將診斷出180例新的萬癌症病例，60多萬人將死於癌症。因此，仍然需要為癌症患者提供新的和改進的治療方案。

癌症治療傳統上包括化療、放射治療、激素治療、手術或這些方法的組合。雖然小分子化療藥物和細胞毒性藥物已證明對某些類型的癌症有效，但它們也可能導致毒性，可能導致危及生命的後果、生活質量下降或過早終止治療。此外，這些治療方法對實體瘤只有部分有效，部分原因是可達到的最大劑量受到全身毒性的限制，因此阻礙了患者長期緩解的前景。在20多年的時間裏，癌症研究和治療轉向了更有針對性的治療方法，如單抗和免疫腫瘤學，這是癌症治療的一個新領域，專注於增強抗腫瘤免疫反應。

在瞭解免疫系統在治療癌症中的作用方面取得的進展已經確立了免疫療法，即利用免疫系統功能來對抗惡性細胞生長的做法，作為一種重要的治療方法。癌症免疫治療始於非特異性激活免疫系統的治療，療效有限和/或顯著毒性。相比之下，新的免疫療法可以激活特定的關鍵免疫細胞，從而提高對癌細胞的靶向性、有效性和安全性。

癌症治療有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被及早發現時，一線治療有時足以有效地治療癌症或延長生命。當一線治療，通常是化療、放射治療、手術或這些療法的組合被證明不成功時，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、手術、抗體藥物、腫瘤靶向治療，如單抗和小分子抑制劑，或這些藥物的組合。三線療法可以包括骨療法

骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式，以及新技術。

免疫系統與抗體簡介

免疫系統通常被描述為有兩個主要分支--先天(非特異性)免疫和獲得性(獲得性)免疫。它防禦病毒、寄生蟲和細菌等入侵病原體，並提供對癌症的監測。先天免疫系統是對感染的初始反應，每次反應都是相同的，無論以前是否接觸過感染源。適應性免疫系統包括分泌抗體的B細胞和T細胞，T細胞可以是輔助性T細胞、抑制性T細胞或細胞毒性T細胞。

抗體，也稱為免疫球蛋白，是一種主要由漿細胞對外來物質(如病毒或癌細胞)做出反應的大的Y形蛋白質。在血液中循環的抗體通過與它們產生的目標或抗原結合來發揮作用。結合過程涉及一種鎖和鑰匙機制，其中抗體的副表位區域類似於鎖，與特定抗原的一個特定表位結合，類似於鑰匙。這使得抗體可以精確地結合到特定的抗原上，從而只攻擊其預期的目標。

不同類型的抗體包括：(I)單克隆抗體--實驗室製造的抗體，通常來自已用所需抗原免疫的哺乳動物的免疫細胞，並且都是唯一親本的克隆；(Ii)人源化/嵌合抗體--含有人源化的鼠和人抗體蛋白的抗體(即，設計成用更多的人成分取代老鼠的抗體)，以減少免疫系統對自然界中被識別為外來(即來自不同物種)的抗體的反應；(Iii)裸露的單抗-沒有任何藥物或放射性物質的抗體，是治療癌症最常見的抗體類型；。(Iv)抗體藥物結合物，或ADC-與化療藥物、放射性粒子或癌細胞殺傷劑結合的單抗，其中單抗用作歸巢裝置，將這些物質直接輸送到癌細胞；及。(V)由兩個不同的單抗構造組成的雙特異性抗體，允許抗體同時與兩個特定的治療靶點結合，通常一個靶點針對腫瘤細胞，另一個靶點針對免疫系統細胞。

抗體可以通過多種機制同時發揮作用，包括與癌細胞結合並標記B細胞和T細胞以更容易地檢測靶點，或者通過充當載體將小的放射性粒子直接轉移到癌細胞並將輻射對正常細胞的影響降至最低，從而進行放射治療。其他機制包括觸發細胞膜破壞，阻止細胞生長或血管生長，阻斷免疫系統抑制劑，直接攻擊癌細胞，並同時提供化療或結合癌細胞和免疫細胞。

研究表明，作為一種藥物類別，抗體改變了腫瘤治療，包括生物製藥市場上一些最暢銷的療法。2016年，來自抗體的藥物是全球生物製藥市場增長最快的細分市場，銷售額為8.19億美元(億)，約佔生物製藥總銷售額的42%，佔全球處方藥市場的10%。

我們的候選產品

我們擁有廣泛和先進的產品線，包括兩個晚期和臨牀驗證的候選產品，naxitamab和omburTamab，分別針對表達GD2和B7-H3的腫瘤。Naxitamab和omburTamab目前分別處於兒童R/R高風險NB和NB的兒童CNS/LM的關鍵開發階段，這兩種癌症都是罕見的和威脅生命的兒童癌症，目前尚不存在FDA批准的產品。根據FDA的滾動審查程序，我們於2019年11月向FDA提交了我們用於naxitamab的BLA的初始部分，目標是在2020年獲得FDA的批准。對於omburTamab，我們預計將在2020年5月通過滾動提交的方式提交BLA，目標是在2020年獲得FDA的批准。我們計劃在獲得FDA批准後，儘快將我們的兩種主要候選產品在美國商業化，如果獲得批准的話。Naxitamab和omburTamab也處於治療其他癌症的中期臨牀開發階段，我們已經啟動了這兩種候選產品在其他幾個適應症的臨牀開發。此外，我們還有兩個候選的omburTamab後續產品，177Lu-omburTamab，我們預計將為患者打開IND用於治療

2020年第二季度的髓母細胞瘤，以及處於臨牀前開發中的人源化版本的奧布他單抗huB7-H3。這兩種候選產品都瞄準了兒科腫瘤學以及成年患者羣體中更大的適應症。

我們已經啟動了我們的人源化雙特異性抗體huGD2-BsAb的1期試驗，用於治療GD2陽性的成人和兒童難治性實體瘤。在臨牀前研究中，huGD2-BsAb與現有的雙特異性構建物相比，具有改善腫瘤結合、延長血清半衰期和顯著增強T細胞介導的殺傷作用的潛力。我們還在通過臨牀前後期開發推進一系列新型BsAbs的流水線，包括我們的huCD33-BsAb產品候選，用於治療表達CD33的血液病，CD33是一種表達在髓系細胞上的跨膜受體。

2019年12月31日，我們提交了用於治療髓母細胞瘤的177Lu-omburTamab的IND申請。我們計劃在2020年第二季度向患者開放IND。

此外，我們在MSK正在進行2期試驗，使用我們的GD2-GD3疫苗治療4期高危NB。我們相信GD2-GD3疫苗可以潛在地作為Naxitamab的補充治療。

我們擁有當前所有候選產品的全球獨家商業權。

Naxitamab概述

Naxitamab是一種人源化的單抗，正在被評估用於治療R/R NB和其他GD2陽性腫瘤，包括骨肉瘤。Naxitamab以GD2為靶點，根據我們的研究，GD2在幾乎所有的NB癌細胞上都有表達，無論疾病的分期如何，幾乎在所有的骨肉瘤中都有表達。Naxitamab目前正處於兒童R/R高危NB患者的關鍵開發階段，並於2018年在這一適應症中獲得BTD。2018年11月，歐盟委員會批准了治療NB的納西他單抗的孤兒藥物產品稱號，或OMPD。Naxitamab還分別在2013年和2017年從FDA獲得了治療NB的ODD和RPDD。RPDD使我們有資格在批准Naxitamab治療NB後獲得PRV，如果批准的話。到目前為止，Naxitamab已經用於400多名患者。在研究12-230的第一階段劑量遞增部分，在23名患有可評估的腫瘤且在研究開始時沒有帕金森病的兒童R/R高危NB患者中，13名患者，即57%，實現了臨牀反應。2018年5月，我們報告了研究12-230第二階段的背線結果。這一數據繼續顯示出與研究中劑量遞增部分相同的應答率，15名可評估的初治難治性患者中有13名(87%)有反應，23名可評估的繼發性難治性患者中有7名(30%)有反應。

在兒童R/R高危NB中，我們認為與其他GD2靶向抗體治療相比，Naxitamab具有多個潛在優勢。特別是，它表現出的適度毒性允許劑量是其他GD2靶向抗體治療的2.5倍。Naxitamab的輸液時間也大大縮短(與一線治療中使用的其他GD2靶向抗體療法的10至20小時相比，約為30分鐘)，我們認為這一點很重要，因為與治療相關的疼痛和在門診環境中使用的能力(與其他GD2靶向抗體療法的住院時間4天或更長相比)。

根據我們與FDA的討論，研究12-230中的非PD兒科R/R高危NB患者的概況代表了我們目標適應症的預期患者人羣。相應的ORR將構成我們關鍵研究(研究201)的主要目標。此外，根據我們與FDA的討論，我們認為，反應持續時間至少12周的30%ORR(在95%可信區間內與20%ORR有顯著差異)可能有資格加速批准Naxitamab。FDA已經同意，在研究12-230和研究201中的研究人羣之間存在可比性之前，可以將這兩項研究的數據彙集在一起，以便我們提交BLA進行分析。此外，Naxitamab目前正在一線NB的第二階段臨牀研究(研究16-1643)、針對高危NB的化學免疫治療的試點研究(研究17-251)和二線復發骨肉瘤患者的第二階段臨牀研究(研究15-096)中進行評估。

GD2概述

我們認為，針對神經節苷脂GD2的單抗，如Naxitamab，是最有前景的癌症免疫治療方法之一。神經節苷脂，包括GD2、GM2、GD3、NGcGM3和OAcGD2，已被證明在幾種類型的癌症的腫瘤細胞中表達水平非常高。

作為一種潛在的抗腫瘤治療靶分子，GD2與其他腫瘤相關神經節苷脂相比具有一定的優勢，因為它在幾種類型的癌症的腫瘤細胞中高度表達，而在正常細胞中根本不表達，或者表達水平很低。美國國家癌症研究所根據治療功能、免疫原性、抗原在致瘤性中的作用、特異性、抗原陽性細胞的表達水平和百分比、幹細胞表達、抗原陽性癌症患者的數量、抗原表位的數量以及抗原表達的細胞位置，將GD2列為75個潛在癌症治療目標中的第12個，優先考慮最重要的癌症抗原。與直接作用於細胞表面的抗原相比，GD2排在第六位。針對GD2的抗體已被證明通過GD2陽性腫瘤的細胞凋亡和腫瘤細胞壞死的組合有效地誘導細胞死亡。

GD2在各種癌症類型中的表達

[br}研究表明，GD2在神經外胚層來源的腫瘤和肉瘤上高度表達，包括NB、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、小細胞肺癌、腦腫瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤，以及成人的脂肪肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤和其他軟組織肉瘤。根據腫瘤類型的不同，這些癌症的死亡率從20%到80%不等。

我們相信，治療表達GD2的實體瘤有很大的市場機會。基於我們自己的研究和對已發表的研究的回顧，我們認為GD2在大約60%-100%的各種癌症類型的腫瘤樣本中都有表達，基本上在所有的NB和骨肉瘤腫瘤樣本中都有表達。我們估計，2017年美國新確診的GD2陽性癌症患者超過20萬人。雖然我們對naxitamab的臨牀開發工作目前集中在罕見的兒童癌症上，但我們相信我們有潛力將naxitamab的應用範圍從兒童癌症擴展到治療表達GD2的成人癌症。

Naxitamab-作用機制

我們的臨牀前研究表明，Naxitamab與腫瘤細胞上的GD2分子具有高親和力和低親和力，這表明Naxitamab具有很強的結合能力。在移植了人NB組織的小鼠中，Naxitamab顯示出劑量依賴的抑制腫瘤生長的作用(即，Naxitamab的效果因劑量而異)，並普遍提高了存活率。體外研究表明，當Naxitamab與腫瘤細胞結合時，通過抗體依賴的細胞毒和補體依賴的細胞毒誘導腫瘤細胞死亡。Naxitamab還可能通過抑制參與腫瘤細胞黏附和遷移的GD2分子來抑制腫瘤細胞的遷移。體外研究還表明，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)以劑量依賴的方式增強Naxitamab的活性，因此在我們的臨牀試驗中通常與Naxitamab聯合使用。

Naxitamab治療兒童複發性或難治性高危神經母細胞瘤

Naxitamab目前正處於治療兒童R/R高危NB的關鍵開發階段(研究201)，並於2018年在這一適應症中獲得BTD。2018年11月，歐盟委員會批准了治療NB的納西他單抗的孤兒藥物產品稱號，或OMPD。Naxitamab還分別在2013年和2017年從FDA獲得了治療NB的ODD和RPDD。如果FDA批准Naxitamab用於治療NB，RPDD使我們有資格接受PRV。在研究12-230的劑量遞增部分，我們在患有可評估腫瘤的兒童R/R高危NB患者以及在研究開始時沒有PD的患者中實現了57%的ORR。具有這些特徵的患者是我們使用Naxitamab治療的第一個潛在適應症的預期患者羣體。根據我們與FDA的討論，我們認為30%的ORR(這與95%CI下的20%ORR顯著不同)的反應持續時間至少為12周

有資格考慮加速批准Naxitamab。FDA已經同意，在研究12-230和研究201中的研究人羣之間存在可比性之前，可以將這兩項研究的數據彙集在一起進行分析。還將有上市後的承諾，以提供數據的無進展生存，或PFS，支持該產品的療效。我們認為，與其他GD2靶向抗體相比，Naxitamab具有多個潛在優勢，例如在門診基礎上給予更高劑量。

到目前為止，在我們的研究中，naxitamab表現出相對温和的毒性，與其他GD2靶向抗體療法相比，它的劑量增加了2.5倍。這使得每個週期的劑量更少，輸液時間顯著縮短(大約30分鐘，而迪努西單抗為10至20小時)。值得注意的是，由於劇烈疼痛是GD2靶向抗體治療最常見的副作用之一，我們認為將輸液時間減少到大約30分鐘對患者非常重要，可能會顯著減少對嗎啡等止痛藥的需求。這些因素使Naxitamab可以在門診環境中使用，而其他以GD2為靶標的抗體治療需要住院治療，通常持續四天或更長時間。

神經母細胞瘤概述

NB是一種罕見的，幾乎完全是一種兒科癌症，它發生在交感神經系統，交感神經系統是一個從大腦向全身傳遞信息的神經網絡。它是僅次於白血病和腦腫瘤的第三種最常見的兒童癌症，也是兒童最常見的顱外實體腫瘤。NB是一種與長期存活率低相關的危及生命的疾病。它約佔所有兒童癌症的6%，約佔兒童癌症死亡的15%。近90%的NB患者在5歲時被確診，而NB在10歲以上的人中非常罕見。兒童被診斷為NB的平均年齡為一到兩歲。

描述癌症擴散程度的NB分期是基於體檢、成像測試和活檢的結果。國際神經母細胞瘤分期系統將疾病分期從1期到4期。其他影響神經母細胞瘤預後的因素還包括年齡和MYCN癌基因擴增。

根據分期和其他預後因素，NB患者也可以從低、中到高分為不同的風險組。高危NB在任何年齡的患者中定義為MYCN擴增的2、3、4S和4期，在18個月以上的患者中定義為MYCN未擴增的4期。

Naxitamab正在接受初步評估，用於治療兒童R/R高危NB。在美國，每年大約有700名兒童被診斷出患有高危NB。我們認為，歐洲市場的規模至少是美國市場的1.5倍，歐洲每年約有1,050名被診斷為高危NB的患者。我們認為，目前Naxitamab的潛在市場包括每年約960名新的一線高危NB患者和每年675名符合條件的初級或二線R/R NB兒科患者，佔美國和歐洲所有確診為NB的兒科患者的總和約40%。此外，根據我們與MSK共同開發的方案，在治療和維持治療之間，我們認為通常患者將接受5至10個療程的Naxitamab治療，每個週期包括3劑。

Naxitamab治療兒童複發性或難治性高危神經母細胞瘤--當前治療情況及相關限制

目前，兒童NB患者的一線治療通常分為三個階段：誘導、鞏固和維持。在誘導階段，患者接受化療、放射治療，可能還會接受手術，以消除儘可能多的腫瘤組織和儘可能多的腫瘤細胞。常用的誘導治療藥物包括順鉑、依託泊苷、阿黴素、環磷酰胺和長春新鹼。手術和/或放射治療後，大多數患者進入鞏固治療，目標是消除任何殘留的腫瘤，通常使用單劑清髓劑(如卡鉑-依託泊苷-馬法蘭)結合幹細胞支持或自體幹細胞移植，或在環磷酰胺、依託泊苷和雷尼莫司汀的基礎上重複移植硫代替巴-環磷酰胺。許多治療中心還將免疫療法作為鞏固治療階段的一部分。

合併後復發是經常發生的。雖然美國還沒有針對R/R NB患者批准的治療方法，但治療方法通常包括化療、放射治療和其他實驗性治療。

2015年，FDA和EMA批准聯合治療公司開發的一種針對GD2的單抗Unituoxin(Dinutuximab)，與GM-CSF、IL-2或IL-2以及異維A酸(也稱為13-順式維甲酸)聯合使用，用於治療對先前一線多藥治療至少部分緩解(PR)的高危NB兒童患者。聯合治療公司於2017年自願撤回了聯合治療公司在歐盟的上市授權。2017年，歐洲藥品管理局批准了Dinutuximab beta ApeIron(也稱為dinutuximab beta，ch14.18/cho，Isqette，目前正在歐洲以Qarziba®的名義商業化)，用於治療12個月及以上患者的高危NB，這些患者與以前的治療有一些改善，或者NB用其他癌症治療方法沒有改善或復發。

用於兒童復發或難治性高危神經母細胞瘤的Naxitamab-臨牀開發計劃

在過去的25年裏，在MSK進行了17項臨牀試驗，總共有800多名患者對早期小鼠版本的納西他單抗進行了研究。Naxitamab已被用於治療兒科R/R NB和其他疾病的幾個臨牀試驗，其中研究201、研究12-230、研究11-009、研究15-096和研究16-1643目前正在進行中。我們預計將在2020年公佈我們正在進行的兒科R/R高風險NB關鍵試驗(研究201)的TOPLINE數據。

基於我們與FDA的討論，ORR形成了我們關鍵研究201的主要目標。FDA已經同意，在研究12-230和研究201中的研究人羣之間進行可比性分析之前，這兩項研究的數據可能會被彙集在一起，形成我們的血乳酸的主要基礎。根據我們與FDA的討論，我們認為反應持續時間至少12周的30%ORR(在95%可信區間內與20%ORR有顯著差異)可能有資格獲得加速批准。預計有37名患者將納入201號研究。我們提交的血乳酸的安全部分包括200多名患者接受多種適應症的納西他單抗治療。

研究12-230：抗體納西他單抗聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療復發/難治性高危神經母細胞瘤的1/2期研究

研究的第一階段12-230

主要目標

次要目標

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者必須年滿一歲，並必須根據a)組織病理學，或b)骨髓轉移或間碘苯甲基胍，或MIBG，Avid病變(S)加上尿兒茶酚胺水平高的定義診斷為NB。

患者必須有抵抗標準治療的R/R高危NB(包括任何年齡的MYCN擴增的2、3、4或4S期，以及18個月以上的患者的MYCN-非擴增4期)。這些類型的患者的標準治療包括強化誘導化療，然後根據療效進行各種鞏固或挽救治療。

患者將主要是兒童和青少年。

治療方案

研究12-230的第一階段評估了在皮下注射GM-CSF的情況下(減去四天到五天)靜脈注射或靜脈注射那西他單抗(第1、3、5天)的劑量遞增。這三個劑量的納西他單抗和10天的GM-CSF構成一個治療週期。完成4個週期而沒有PD的患者有資格繼續治療長達24個月。在第二階段研究中，患者有資格在再次獲得主要臨牀反應後繼續治療最多4個週期，最長治療期為24個月。下圖描述了研究12-230中每個週期的治療計劃：

研究第一階段的結果12-230

在2012年12月至2016年5月期間，共有57名患者參加了研究12-230的第一階段。下表提供了患者特徵的摘要。

研究12-230名患者特徵(第一階段)

所有57名患者在進入研究之前都接受了嚴格的治療，這表明之前接受131I-MIBG(n=17)和抗GD2單抗(n=47)的患者數量很高。

安全結果

未達到MTD。最大劑量為9.6 mg/kg/週期。這一劑量是使用早期小鼠版本的naxitamab或dinutuximab時給予的劑量的2.5倍以上，而且可控的急性副作用允許在門診環境下進行治療。57名患者中有4名發生了劑量限制毒性，或稱DLTS。這些DLT沒有表現出任何一致的模式，從肝酶升高、過敏反應、急性腎功能衰竭和高血壓。總而言之，33名患者總共經歷了150次SAE，其中27次與治療有關，沒有一例死亡。兩名患者出現了4級毒性，需要退出研究。一名患者在第7週期出現過敏反應。另一名患者在完成第二週期後立即出現4級血管水腫症。所有57名患者都經歷了至少一次治療緊急不良事件，或TEAE，其定義為任何級別的治療過程中出現的、沒有進行預處理或相對於預處理狀態惡化的事件。最常見的TEAE是疼痛、低血壓、發熱、瘙癢和蕁麻疹。大多數TEAE都是低度不良反應。

藥代動力學結果

該方案要求患者在一個週期的第一天、第三天和第五天(每個週期0.9到10.8毫克/公斤)，以每劑0.3到3.6毫克/公斤的劑量水平給藥。

人抗人抗體(HAHA)結果

在57名患者中，有10名患者出現了人類抗人抗體或HAHA反應。在這57名患者中，有47名患者之前曾接受過基於抗GD2的治療，包括早期的鼠用Naxitamab。

療效結果

在所有劑量水平上都觀察到了抗Nb活性的證據；然而，由於在方案允許的兩個週期後患者內劑量遞增，因此不可能存在劑量-反應關係。

排除兩名早期DLT患者後，57名患者中有55名進入總體療效分析。在這55名患者中，25名患者沒有疾病或NED的證據，30名患者有可評估的疾病。在30名可評估疾病的患者中，有7名患者在研究開始時患有帕金森病。

在其餘23例原發或繼發難治性疾病的非帕金森病患者中，13例患者達到完全緩解(也稱為完全緩解)或完全緩解(CR)或部分緩解(PR)，ORR為57%(13/23)。此外，一名患者有穩定的疾病(癌症的程度或嚴重程度既沒有減少也沒有增加)或SD，另有六名患者患有PD，兩名患者只能進行短期隨訪(長期數據不可用)。

如下表所示，11名初治難治性患者中有8名患者的ORR約為73%，12名繼發性難治性患者中有5名患者的ORR約為42%。

研究12-230例非帕金森病患者的療效(第一階段)

CR=完全響應；PR=部分響應。

下方左側掃描顯示多個位於骨骼和骨髓的123I-MIBG熱點(NB病變)。在右下方的掃描中，在納西他單抗和GM-CSF治療後拍攝的，幾乎所有的轉移灶都有

消失了。雖然不是每個患者都會經歷類似的結果，但我們相信這些掃描表明患者對納西他單抗和GM-CSF治療反應良好。

在25名NED患者中，無法根據國際神經母細胞瘤反應標準或INRC標準(包括123I-MIBG)對療效進行分類。這些患者以前有過一到五次復發，因此預後很差，顯示出令人鼓舞的兩年無事件生存率(EFS)為24%。

研究12-230中曾接觸過其他抗GD2抗體(地諾昔單抗或早期小鼠版本的naxitamab)的患者使用naxitamab進行治療

很大一部分患者(n=47)以前接受過抗GD2單抗治療。我們還證明，在一線用地努西單抗治療後使用納西他單抗是有效的。對所有16名既往曾接受地諾昔單抗治療的患者進行了生存分析。

研究的第二階段12-230

研究12-230方案在2016年5月進行了修改，包括擴展階段2部分。2018年5月，這項第二階段研究的第一批71名患者(包括29名NED患者)的TOPLINE結果繼續顯示出與研究劑量遞增部分相同的應答率，15名可評估的初治難治性患者中有13名(87%)有反應，23名可評估的繼發性難治性患者中有7名(30%)有反應。

研究12-230的擴展階段2單臂部分旨在評估Naxitamab和GM-CSF的抗NB活性，這些患者的病變可以通過123I-MIBG掃描進行客觀測量和/或監測，這些患者被認為患有可測量的疾病，並符合INRC結合123I-MIBG掃描的反應分類。這些患者被歸類為具有可評估的疾病，包括原發難治性患者或繼發性難治性患者。另一組患者包括那些患有NED但復發風險較高的患者。

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者必須年滿一歲，並且主要是兒童和青少年。

主要目標

次要目標

安全結果

在71名患者中，有11名患者出現了哈哈，佔患者總數的15%。在11名HAHA陽性患者中，有9名曾接受過抗GD2抗體的治療。

治療是門診的，沒有意外的毒副作用。

療效結果

組1包括29例確診後0.9a至17.8年(中位數3.3年)，2.2年至24.5年(中位數6.3歲)的患者，25/29例接受≥1抗G治療_D2抗體和狀態-術後1(n=18)或≥2(n=11)復發；12個月EFS為74%。

組2包括17例患者，其中15例在確診後5~19個月(中位數6.6)可評價療效，2.9~10.9歲(中位數5.1歲)，9/15例居里氏評分7~23分加骨髓(+)。15名患者中有13名，即87%的患者達到了CR/PR。

組3包括25例確診後0.9a至10.6年(中位數3.5年)、2.6年至23.6歲(中位數6.5歲)的患者，其中23/25例接受過≥-1抗G治療_D2抗體和狀態後1(n=15)或2-6(n=10)復發；12個月的PFS為55%，23名可評估應答的患者中有7名，即30%實現了CR/PR。

研究201：抗體Naxitamab和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)在高危神經母細胞瘤原發或繼發難治性骨髓病患者中的2期試驗

研究201是一項使用當前良好製造實踐或cGMP製造的naxitamab的單臂多中心關鍵研究，該研究於2018年第二季度開始招募。我們完成了37名患者的初始招募目標，並在所有地點繼續招募。

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者還必須患有原發或繼發性難治性骨髓病的高危神經母細胞瘤。根據組織學和/或123I-MIBG掃描的記錄，原發難治性疾病被定義為在BM中沒有復發但治療反應不完全的疾病。根據組織學和/或123I-MIBG掃描，繼發性難治性疾病被定義為BM既往復發和搶救治療不完全反應。患者必須大於一歲。

治療方案

研究201將遵循前面為研究12-230所述的相同治療方案。

主要目標

次要目標

我們發起研究201是為了形成我們的血乳酸的主要基礎，建立研究人羣與研究12-230的可比性，並滿足FDA的驗證性研究和上市後要求。如果研究201的結果不能證明令FDA和其他類似監管機構滿意的可比性，這可能會導致此類臨牀試驗的延遲或以其他方式產生不利影響，包括提交我們的BLA的時間。

研究16-1643：Naxitamab/GM-CSF免疫療法加異維甲酸鞏固高危神經母細胞瘤患者首次緩解：第2期研究

研究16-1643是2期單臂臨牀試驗，首次CR/VGPR的高危NB患者接受5個週期的Naxitamab和GM-CSF鞏固治療，6個週期接受異維甲酸鞏固治療。這項研究的主要目標是確定納西他單抗聯合GM-CSF和異維A酸治療後的無復發存活率。截至2020年1月，已有52名患者參加了研究。

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者還必須有如下定義的NB診斷：a)組織病理學，或b)骨髓轉移或MIBG陽性病變(S)並有高尿兒茶酚胺水平。患者必須有高危NB(任何年齡的MYCN擴增階段2、3、4和4S，以及18個月以上的患者MYCN非擴增階段4)。患者必須在第一個CR/VGPR中。

患者將主要是兒童和青少年。

治療方案

Naxitamab和GM-CSF的劑量和方案與研究12-230中的方案相似。納西他單抗聯合GM-CSF治療5個週期，異維A酸治療6個週期。除了Naxitamab和GM-CSF外，異維甲酸被證明可以降低接受CR治療的患者的復發風險，它被分成兩次以160 mg/m2/d的劑量服用，為期14天。這種治療可以在至少14天的休息期後重復，在兩個週期的naxitamab和GM-CSF之後開始總共六個週期，除非HAHA發展並排除及時給予第二週期的naxitamab和GM-CSF。Naxitamab和GM-CSF治療週期結束之間的間隔時間和

下一個治療週期的開始時間為2至4周至4週期，然後間隔長達6至8周至5週期。

主要目標

次要目標

安全結果

據報道，一名患者發生了意外的神經病變事件。患者患有短期的下肢癱瘓，經住院治療後痊癒。調查人員稱這一事件為脊髓炎。

研究11-009：高危神經母細胞瘤和GD2陽性腫瘤患者的Naxitamab單抗的第一階段研究

研究11-009是一項第一階段臨牀劑量遞增研究，在高危NB或其他GD2陽性腫瘤患者中使用IV naxitamab作為單一療法。這項研究的安全性數據將被用來支持我們在兒科R/R高危NB中提交的Naxitamab的BLA。這項研究結束了68名患者的應計。本研究的主要目的是建立納西他單抗的最大抑菌濃度。次要目標是研究藥物動力學，評估Naxitamab對NB和其他GD2陽性腫瘤的活性，並量化Naxitamab治療期間的疼痛。兩名患者經歷了轉氨酶升高的可逆性DLT。

研究17-251：納西他單抗、伊立替康/替莫唑胺和沙拉格替丁(HITS)化療免疫治療高危神經母細胞瘤的初步研究

研究17-251是MSK在軟組織疾病高危R/R NB患者中進行的單臂試點2期研究。患者將接受納西他單抗與伊立替康、替莫唑胺和沙拉莫替丁或HITS的聯合治療。截至2020年1月，已有34名患者參加了這項研究。如果該方案被發現可以接受，那麼我們計劃啟動一項多中心第二階段研究。

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者還必須符合國際標準定義的NB診斷，包括組織病理學或骨髓轉移加上尿兒茶酚胺水平較高。

高危NB定義為以下任一項：

患者必須有腫瘤進展或復發的病史，或在標準治療後未能達到CR。患者還必須在完成之前的系統治療後記錄可評估的疾病。

治療方案

每個週期包括4劑納西他單抗、5劑伊立替康和替莫唑胺各5劑以及5劑沙格拉莫替丁。伊立替康50 mg/m2/d，從第1天至第5天，同時口服替莫唑胺150 mg/m2/d。Naxitamab 2.25 mg/kg靜脈注射將在第二天、第四天、第八天和第10天進行。沙格拉姆250 mg/m2/天皮下注射從第六天到第十天。如果患者沒有出現明顯的毒性，他們將在第一個週期後4至6周開始第二個週期。如果沒有進展性疾病，患者沒有明顯的毒性，他們可能會接受長達兩年的聯合治療。

主要目標

次要目標

安全結果

目前，此研究沒有已發佈的安全數據。

納西他單抗治療複發性骨肉瘤

Naxitamab目前正在進行一項正在進行的第二階段臨牀研究(研究15-096)，用於治療手術後沒有明顯疾病的復發骨肉瘤患者。截至2020年1月，已有29名患者入選，我們預計總共入選39名患者。該試用旨在區分30%和50%的12個月EFS。

骨肉瘤概述

骨肉瘤是最常見的原發性骨惡性腫瘤，尤其是在兒童和青少年中。它相對罕見，在美國診斷出的所有癌症中只佔不到1%。根據美國癌症協會的説法，大多數骨肉瘤發生在10歲至30歲的兒童和青少年中。在年輕患者中，它最常發生在長骨的幹骺端，如股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端。

在美國，每年約有1,000名新患者被診斷為骨肉瘤。假設患病率與美國相似，我們估計歐洲每年約有1500名被診斷為骨肉瘤的患者。如果獲得批准，我們預計每年將在美國和歐洲治療大約300名患者。

Naxitamab治療複發性骨肉瘤--當前治療情況和相關限制

目前一線和複發性骨肉瘤的治療選擇包括手術、化療、放射治療或三者的組合。多模式治療越來越被認為是增加患者延長生存機會的重要方法。接受積極手術切除和全身治療(甲氨蝶呤、阿黴素和順鉑聯合化療)的患者中，如果確診時有侷限性疾病，大約有50%到70%的患者實現了長期的EFS。然而，正如下面所討論的，轉移性疾病患者或復發患者的預後非常差。在過去的三十年裏，幾次改善這些患者預後的嘗試收效甚微。將現有藥物的劑量強化或添加其他常規化療藥物以及生物藥物的策略，並未在復發骨肉瘤患者中獲得長期好處。我們認為，目前還沒有新的化合物顯示出對複發性骨肉瘤的活性，對於複發性疾病的患者也幾乎沒有治療選擇。

複發性骨肉瘤預後不良，已有多篇報道證實。合作性骨肉瘤研究小組的一項研究報告稱，205例復發患者中只有1例在沒有手術切除的情況下存活了5年，第二次復發的5年OS和EFS率分別為32%和18%，第三次復發的OS和EFS分別為26%和0%，第四次復發的OS和EFS分別為28%和13%，第五次復發的OS和EFS率分別為53%和0%，均實現了再次手術緩解。

Naxitamab治療複發性骨肉瘤-臨牀開發計劃

目前，Naxitamab正在進行第二階段臨牀試驗(研究15-096)，用於治療復發的骨肉瘤。這項第二階段臨牀試驗旨在評估納西他單抗聯合GM-CSF治療復發骨肉瘤患者的療效，這些患者在手術後沒有明顯的疾病。這項研究於2015年7月開始，截至2020年1月，已有29名患者入選。我們預計總共招募39名患者。此試用旨在區分30%和50%的12個月EFS。

研究15-096：單抗Naxitamab聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療複發性骨肉瘤的二期研究

研究15-096是第二階段臨牀試驗，旨在評估人源化抗GD2抗體Naxitamab與GM-CSF聯合治療復發骨肉瘤患者的療效，這些患者在手術後沒有明顯的疾病。

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者必須年齡在一歲以上至40歲以下。要登記，患者必須有復發骨肉瘤的診斷。患者還必須在第二次CR之內或之後。

治療方案

每個療程10天。治療方案規定，在皮下注射GM-CSF的情況下，靜脈注射納西他單抗2.4 mg/kg/劑量，連續三天(第一、三和五天)一個週期(在第一次納西他單抗劑量之前的減去第四天給藥)。這三個劑量的Naxitamab和GM-CSF在第一劑量的Naxitamab之前皮下注射，構成一個治療週期。Naxitamab的頭幾天之間可以每隔兩到四周重複一次週期，共五個週期。按方案最多給藥5個週期。在研究期間，不允許同時進行抗癌治療。

該研究的主要目標是在12個月時評估EFS，次要目標是評估與Naxitamab和GM-CSF相關的復發時間、OS和毒性。

OmburTamab概述

OmburTamab是一種新的鼠類單抗，目前設計用於隔室免疫治療，例如在中樞神經系統。OmburTamab針對的是B7-H3，這是一種免疫檢查點分子，在幾種類型的癌症的腫瘤細胞中廣泛表達。我們有碘-131(131I-omburTamab)或碘-124(124I-omburTamab)放射性標記的omburTamab。131I-omburTamab目前正處於治療NB引起的兒童CNS/LM的關鍵開發階段，並於2017年在這一適應症中獲得BTD。2016年，131I-omburTamab分別獲得了ODD和RPDD，用於治療NB。RPDD使我們有資格在批准omburTamab用於治療NB時獲得PRV，如果發生這種批准的話。截至2019年6月，對107名接受治療的患者進行的分析顯示，中位數OS為50.8個月(包括約44%的五年中位數OS)，而歷史中位數OS約為6至9個月。我們預計將於2020年5月通過滾動提交的方式從NB提交用於CNS/LM的131I-omburTamab的BLA，目標是在2020年獲得FDA的批准。此外，放射性標記的omburTamab正在臨牀開發中，用於另外兩種罕見的兒科癌症，DSRCT目前處於第二階段，DIPG目前處於第一階段。最新的一組DSRCT數據於2019年11月公佈。我們相信，在我們的131I-omburTamab用於CNS/LM的BLA從NB獲得批准後，假設在這些臨牀試驗中取得積極結果，我們處於有利地位，可以在這兩種適應症中提交sBLA。此外，我們認為奧布爾塔單抗具有

有可能解決兒童和成人中其他幾種表達B7-H3的腫瘤，如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、頭頸癌以及黑色素瘤、膠質母細胞瘤和NB以及兒童時期的其他小圓形藍細胞腫瘤。

B7-H3概述

B7-H3是免疫調節配體B7家族的成員。該家族包括B7-1、B7-2、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、B7-H6及其在T細胞上的配體PD-1、CD28、CTLA-4和ICOS。B7-H3在許多實體癌中高度表達，並顯示出與腫瘤和正常組織高度結合的差異。在小鼠身上，研究表明，B7家族的成員有能力通過刺激和抑制信號來調節免疫系統。抑制B7家族的某些成員已被證明在幾種實體腫瘤類型中具有顯著的抗腫瘤效果。因此，我們認為B7-H3是設計一系列模式的靶向療法的一個有前途的目標。

B7-H3在不同癌症類型中的表達

研究表明，B7-H3在多種實體癌腫瘤中高度表達，包括前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、頭頸癌以及兒童黑色素瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤和其他小圓形藍細胞腫瘤。此外，實體瘤上B7-H3的高度表達與許多此類癌症中更嚴重的疾病嚴重程度、較差的預後和較差的中位OS相關。

我們認為，治療表達B7-H3的實體腫瘤有很大的市場機會，據估計，美國每年有數十萬新病例。根據我們對已發表的研究的回顧，我們認為B7-H3在各種癌症類型的腫瘤樣本中的表達範圍在70%到100%之間，這使得B7-H3成為一個有希望的免疫治療靶點。我們的文獻回顧還發現，B7-H3在系統性腫瘤上的表達在轉移的腫瘤中是複製的。雖然我們的臨牀開發工作目前集中在罕見的兒科癌症上，但我們相信，我們有潛力將其應用擴大到治療表達B7-H3的實體腫瘤的CNS/LM和潛在的實體全身腫瘤。作為研究03-133的一部分，我們還用131I-omburTamab治療了少量轉移到CNS/LM間隔室的實體瘤成人患者，初步跡象表明可能有希望的結果。

131I-omburTamab和124I-omburTamab-作用機理

131I-omburTamab和124I-omburTamab是分別標記有碘-131或碘-124的單抗，均以B7-H3為靶標。給藥後，放射性標記的奧布爾他單抗選擇性地與腫瘤細胞表面表達的B7-H3配體結合。碘-131和碘-124都會發出貝塔輻射，導致脱氧核糖核酸或DNA損傷和腫瘤細胞死亡。兩種碘同位素的β輻射穿透1-3毫米，不僅影響抗體結合的細胞，還影響鄰近的腫瘤細胞。碘-131的半衰期為8天，而碘-124的半衰期為4天。與發射電子的碘-131不同，碘-124是一種發射正電子的碘同位素，可以使用正電子發射斷層掃描或PET掃描來測量碘的攝入量。當在腦橋等關鍵器官使用放射治療時，這一點很重要，因為過量使用可能會產生嚴重的後果。使用碘-124或碘-131對奧布拉他單抗進行放射性標記是根據既定程序在合格的放射性藥房進行的。

131I-OmburTamab治療兒童神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移瘤

131I-omburTamab目前正處於治療兒童NB CNS/LM的關鍵開發階段，並於2017年在這一適應症中獲得BTD。2016年，131I-omburTamab分別獲得了ODD和RPDD，用於治療NB。RPDD使我們有資格在批准omburTamab用於治療NB時獲得PRV，如果發生這種批准的話。在2017年6月與FDA的會議上，我們向FDA提議，可以將研究03-133的數據與研究101的數據合併，用於我們計劃的BLA提交。截至2019年6月，在研究03-133中，107名來自NB的兒童CNS/LM患者接受了131I-omburTamab治療。對這107個問題的分析

患者的中位數OS為50.8個月(包括估計的5年OS約44%)，而歷史上的OS中位數約為6個月。131I-奧布爾塔單抗可以在門診環境下作為推注使用。我們預計將於2020年5月通過滾動提交的方式從NB提交用於CNS/LM的131I-omburTamab的BLA。我們計劃在獲得FDA批准後儘快將131I-omburTamab在美國商業化，如果獲得批准的話。

神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移概述

CNS/LM是NB的一種罕見且通常致命的併發症，在這種情況下，疾病會擴散到CNS中大腦和脊髓周圍的膜或腦膜。在Nb的CNS/LM中，CNS已成為Nb腫瘤細胞復發的避難所，Nb的CNS/Lm發生率約為6%至10%。隨着更多的患者實現更長時間的全身緩解，允許更多的中樞神經系統復發，預計NB疾病的CNS/LM的發病率將會增加，同時對全身NB有更好的治療選擇。復發的轉移性NB很難治療，特別是在合併CNS/LM的R/R NB患者中。即使在早期發現和幹預的情況下，從NB檢測到CNS/LM後的中位OS也約為6個月。

OmburTamab目前正在接受評估，用於治療NB所致的CNS/LM。在美國，每年大約有700名被診斷為NB的兒童。在這些人中，大約有50%-60%是高危人羣，在復發的高危人羣中，我們認為大約20%的人將受到NB的CNS/LM的影響。一項發表的研究用免疫組織化學方法分析了組織學確診為NB的腫瘤冰凍切片，結果顯示90個切片中有87個(約97%)呈B7-H3陽性。我們認為，歐洲市場的規模至少是美國市場的1.5倍，歐洲每年約有1,050名被診斷為NB的患者。我們相信，我們的候選產品omburTamab目前的潛在市場包括每年大約200名來自美國和歐洲的NB的CNS/LM新患者。

~(131)I-奧布他單抗治療神經母細胞瘤的兒童中樞神經系統/軟腦膜轉移--當前治療前景和相關限制

目前還沒有批准的產品可用於患有NBCNS/LM的R/R NB患者。各種治療方法可以單獨使用，也可以與其他治療方法結合使用。人們普遍認為，NB對CNS/LM沒有有效的治療方案，治療的目標通常是姑息性的。對於中樞神經系統復發，治療方法主要包括手術、放射治療和/或化療。這些治療的成功非常有限，中位OS約為6個月。目前的護理標準治療範例通常包括以下內容：

與這些不同方案相關的結果普遍較差，突顯了來自NB的CNS/LM治療的重大醫療需求尚未得到滿足。

131I-奧布他單抗治療神經母細胞瘤的兒童中樞神經系統/軟腦膜轉移-臨牀開發計劃

目前，131I-omburTamab正處於關鍵開發階段，用於在患者完成標準護理治療後從NB作為單一療法治療兒童CNS/LM。在2017年6月與FDA的會議上，我們向FDA提議，可以將研究03-133的數據與研究101的數據合併，用於我們計劃的BLA提交。截至2020年1月，在研究03-133中，107名來自NB的兒童CNS/LM患者接受了131I-omburTamab治療。我們計劃在一項多中心的關鍵2期試驗(研究101)中對總共32名患者進行中期分析，首先，17名患者在研究地點之間進行藥代動力學和劑量學比較，研究地點使用我們商業製造商cGMP的131I-omburTamab，與以前由MSK生產的藥物產品進行比較。研究101也是為了滿足FDA的驗證性研究和上市後要求而設計的，因此，我們將繼續招募總共32名患者參與研究。我們預計將於2020年5月從NB通過滾動提交的方式提交用於CNS/LM的131I-omburTamab的BLA。

研究03-133：131I-奧布爾他單抗鞘內放射免疫治療中樞神經系統/軟腦膜腫瘤的1/2期研究

該試驗最初設計為1/2期臨牀劑量遞增研究，然後按推薦劑量進行隊列擴展。為了確定MTD，患者接受了最多70毫尿，或MCI，131I-omburTamab作為門診患者。根據治療神經母細胞瘤CNS/LM轉移的50MCI劑量的治療結果，由於在劑量遞增部分沒有經歷DLT；通過修改方案實現了50MCI劑量的擴大。在2017年6月與FDA的會議上，我們向FDA提議，可以將研究03-133的數據與研究101的數據合併，用於我們計劃的BLA。截至2020年1月，在研究03-133中，107名來自NB的兒童CNS/LM患者接受了131I-omburTamab治療。研究03-133現已停止招聘。我們預計，我們血乳酸的安全部分將包括來自200多名患者的數據，這些患者接受了多個適應症的131I-奧布爾他單抗或124I-奧布爾他單抗治療。

下表提供了從2004年1月至2019年6月進行的03-133研究的一般臨牀概述，包括安全性數據。下表中概述的信息指的是研究03-133中治療的患者。

奧姆布他單抗-臨牀概述

研究03-133-患者概況和AEs(2004年1月至2019年6月)

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者還必須有經組織學證實的惡性腫瘤診斷，已知對B7-H3結合抗體omburTamab有反應。此外，患者必須患有常規治療難治或無常規治療方法的神經母細胞瘤，或復發且易擴散的腦腫瘤(原始神經外胚層瘤、橫紋肌樣瘤、髓母細胞瘤)。

在登記參加03-133研究之前，大多數患者都接受了活組織檢查或去髓核手術，以儘可能地移除腦轉移瘤，然後進行放射治療和化療。在完成研究03-133項下的131I-omburTamab治療後，大多數患者還接受了抗GD2免疫治療，如Naxitamab，以控制全身疾病。所有患者在參加研究前都植入了腦室內裝置。

自研究開始以來，在MSK出現的NB患者中，大約80%的CNS/LM被納入研究，其餘患者被排除在外，主要是因為他們已經接受了以前CNS的最大劑量放射治療，或者有進行性全身疾病。

治療方案

患者最多接受兩個週期的131I-omburTamab治療(包括兩個治療劑量和劑量測定)，通過Ommaya儲液器鞘內輸注，藥物通過該儲液器在鞘內間隙分佈到整個腦脊液(如下圖所示)。研究03-133項下的131I-奧布爾他單抗治療週期如下：

左邊的圖表描述了我們的放射性標記的omburTamab如何通過Ommaya儲液器和導管進入產生腦脊液的大腦深腦室。從腦室，我們的放射性標記的omburTamab將與腦脊液一起流動，並擴散到整個中樞神經系統隔室，可能結合並殺死它可能在途中發現的B7-H3陽性癌細胞。右邊的圖是PET掃描，顯示了我們的放射性標記的omburTamab在給藥兩小時後的分佈，它從中央腦室流經整個中樞神經系統隔室。

主要目標

次要目標

安全結果

在試驗的劑量遞增部分沒有達到MTD。雖然不是DLT，但在接受了6和7劑量水平(分別為60和70mci)的顱腦脊髓輻射和131I-omburTamab的患者中，觀察到了骨髓抑制。結果，50毫升的劑量被選為擴大隊列。在107名接受131I-奧布他單抗治療的患者中，總共進行了340次注射，約有88名患者觀察到骨髓抑制。

長期毒性：沒有直接歸因於131I-omburTamab的重大長期毒性。放射性壞死病的風險沒有增加。

截至2018年9月，29%的患者出現了被調查者認為與治療有關的SAE。被研究者認為相關的SAE主要在系統器官類：反映131I介導的骨髓抑制的調查中，被認為與大多數事件有關。5名患者(3.4%)報告了與嘔吐相關的SAE，頭痛和腦膜炎化學性疾病各有4名患者(2.7%)。

療效結果

截至2019年6月報告的數據顯示，在03-133項研究中，107名復發時患有中樞神經系統/神經母細胞瘤的R/R NB患者的中位OS為50.8個月。根據Kaplan-Meier圖的計算，這107名患者的三年OS估計為56%，五年OS估計為44%，十年OS估計為38%。

中位總生存期(月)比較

上圖將研究03-133的操作系統數據中值與歷史對照(如前所述)進行了比較。從三個來源提取的歷史患者數據顯示，在引入131I-omburTamab治療之前，文獻中的OS中位數為8.7個月，德國NB試驗中為4.7個月，MSK歷史隊列中為5.5個月。這些結果進一步表明，對於這些患者，我們認為131I-omburTamab可能解決的問題缺乏既定的有效治療方法。

下表顯示了採用131I-omburTamab治療後的歷史可比數據和中位數OS。這代表了截至2019年6月研究03-133中的107名接受治療的患者。估計三年的中位數OS為56%，五年的中位數OS為44%。倖存者接受了長達14年的跟蹤調查。

第101項研究：131I-奧布拉他單抗腦室內放射免疫治療中樞神經系統神經母細胞瘤/軟腦膜轉移瘤的療效和安全性的多中心2/3期試驗

101號研究是一項關鍵的2/3期單臂、開放標籤、非隨機、多中心的131I-奧布他單抗腦室注射的療效、安全性、藥代動力學和劑量學試驗。患者將接受最多兩個週期的131I-omburTamab治療。這項研究於2018年第二季度開始，為了提交BLA，我們已經治療了最初的17名患者進行中期分析。這部分研究的目的是證明使用我們商業製造商生產的cGMP的131I-omburTamab的研究地點與以前由MSK生產的藥物產品之間的藥代動力學和劑量學可比性。研究101也是為了滿足FDA的驗證性研究和上市後要求而設計的，因此，我們將繼續招募總共32名患者參與研究。我們預計將在2020年5月通過滾動提交的方式提交來自NB的兒科患者CNS/LM的BLA。

如上所述，對在第六週完成評估的17名患者進行了中期分析，評估了劑量學和藥代動力學目標以及可用的安全性和有效性數據。這項分析的數據還將與03-133研究的數據結合起來，以支持131I-omburTamab可能被加速批准用於治療復發的CNS/LM復發的高危NB兒童患者。

安全性和有效性數據將在治療後26周進行短期隨訪，並在治療後進行長達三年的長期隨訪。當所有32名接受治療的患者完成長期隨訪(三年或直至死亡)時，將進行最終分析。

三年的中位數OS及其95%的可信區間將使用Kaplan-Meier方法估計。如果三年中位OS的95%可信區間下限超過10%，則達到療效。還將使用Kaplan-Meier方法分析PFS。

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者在篩查時必須小於18歲。復發的NB患者必須有組織學確診的CNS/LM。

治療方案

一個治療週期將持續五週，將包括用藥前、腦室內131I-omburTamab給藥(一個劑量學劑量和一個治療劑量)、一個觀察期和治療後評估(見下圖)。

研究101的一個131I-奧布爾他單抗治療週期

沒有目標PD的患者有資格進行第二次給藥週期。

主要目標

次要目標

我們已經啟動了研究101，以形成我們計劃的BLA的主要基礎，建立研究人羣和藥代動力學分析與研究03-133的可比性，並滿足FDA的驗證性研究和上市後要求。如果研究101的結果不能證明令FDA和其他類似監管機構滿意的可比性，這可能會導致此類臨牀試驗的延遲或以其他方式產生不利影響，包括提交我們的BLA的時間。

~(124)I-奧布他單抗治療瀰漫性橋腦膠質瘤

目前正在進行一項治療DIPG的1期臨牀試驗(研究11-011)，對124I-omburTamab進行評估。與發射電子的碘-131不同，碘-124是一種發射正電子的碘同位素。這使得能夠使用PET掃描來測量碘的攝取，我們認為在腦橋等關鍵器官進行放射治療時這一點很重要，因為過量使用可能會產生嚴重的後果。2016年，124I-omburTamab接受了FDA治療DIPG的RPDD。截至2017年10月，我們已經用124I-omburTamab治療了33例DIPG患者。該研究劑量遞增部分的中期臨牀結果於2017年6月在美國臨牀腫瘤學學會(ASCO)上發表，結果表明，基於分佈和藥代動力學的評估，124I-omburTamab在DIPG兒童腦幹的對流增強遞送(CED)似乎是一種普遍可行的藥物遞送方法。我們相信，假設有積極的關鍵數據，我們可能有資格獲得sBLA。

瀰漫性固有橋腦膠質瘤概述

DIPG是一種高度侵襲性、惡性且難以治療的腦腫瘤，它由大腦的神經膠質(支持性)細胞形成。腫瘤生長在被稱為腦橋的腦幹區域，這是大腦的一個關鍵區域。腦橋參與調節關鍵的身體功能，如呼吸和意識。它們還包含腦神經，促進眼睛運動、咀嚼、吞嚥、面部表情、聽力和平衡等基本功能，並協助大腦和脊髓的各種結構之間的信息傳輸。

DIPG通常影響5至9歲的兒童，是兒童中最常見的腦幹腫瘤，佔兒童腦幹腫瘤的75%至80%。據估計，美國每年有300名兒童被診斷為DIPG。一項發表的用免疫組織化學評估DIPG標本的研究分析顯示，100%(9/9)的測試樣本B7-H3呈陽性。雖然DIPG在兒童人羣中約佔腦腫瘤的10%至15%，但它約佔腦腫瘤相關死亡的80%。假設患病率與美國相似，我們估計歐洲每年約有450名被診斷為DIPG的兒科新患者。我們認為，目前DIPG的潛在市場包括美國和歐洲每年大約750名新的兒科DIPG患者。

124I-奧布他單抗治療瀰漫性固有橋腦膠質瘤--目前的治療方案和相關限制

DIPG在腦幹的關鍵結構中擴散生長並滲透到健康組織中，手術治療是不可能的。在過去的三十年裏，對新診斷的DIPG兒童的標準護理一直是局部放射治療。放射治療提供症狀的暫時改善或穩定，並將中位OS平均延長約三個月。在完成放射治療後的三到八個月內，大多數患有DIPG的兒童都有帕金森病的臨牀或放射學證據。由於絕大多數DIPG兒童發生帕金森病的可能性很大，許多兒童在病程中的某個時候接受輔助化療，以試圖提高存活率。儘管有許多研究試驗，包括那些評估超分割放射治療和大劑量化療的療效的試驗，DIPG患者有限的存活期仍然沒有改變。

DIPG的預後仍然很差，DIPG兒童的中位數OS距離確診還有不到一年的時間，三十多年來中位數OS沒有明顯改善。兒童DIPG的預後明顯比其他腦幹腫瘤差。

124I-奧布他單抗治療瀰漫性固有橋腦膠質瘤-臨牀開發計劃

124I-omburTamab目前正在進行一項治療DIPG的1期臨牀研究(研究11-011)中的評估。

研究11-011：對流增強遞送124I-omburTamab治療曾接受外照射治療的非進展性瀰漫性橋腦膠質瘤患者的第1階段研究

MSK正在進行一項第一階段的劑量遞增研究，即124I-omburTamab在患有非進展性DIPG的兒童中的CED劑量遞增研究，這些兒童以前曾接受過外照射治療。這項研究於2011年12月開始，截至2020年1月，已有41名患者入選。我們預計總共招收患者。

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者必須年滿兩歲或更大，21歲或更小。患者必須既往接受過外照射治療的非PD DIPG。距離放射治療結束至少四周，但不得超過14周。

治療方案

介入是一種通過腦幹腫瘤組織間注入124I-奧布他單抗的外科手術。它是通過立體定向將小口徑輸液插管放置到腫瘤中，然後緩慢輸注124I-omburTamab，最初的劑量從0.25mci到4.0mci不等。隨後對研究11-011進行了修改，以進一步增加劑量隊列(分別使用6、8、10和12 mCI/注射)。

主要目標

次要目標

安全結果

如上所述，在ASCO 2017年6月年會上提交的臨時數據表明，CED似乎是DIPG兒童腦幹給藥的可行方法，通過分佈和藥代動力學進行評估。截至2017年6月，已有28名患者入選，其中25名患者可評價。3名患者由於部分劑量傳遞而無法評估。在25名可評估的患者中，1名患者出現了丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高，1名患者出現了3級偏癱。

多中心研究

研究11-011的首席調查員目前正在起草一份可行性研究報告，將研究11-011的經驗推廣到其他地點。本研究將是一項使用CED治療DIPG兒童腦幹的非隨機、多中心、可行性試驗。每個患者之前都接受過腦幹外照射，在接受治療後不會有明顯的腫瘤進展的證據。診斷和資格

進入研究的患者的決定將由治療現場的多學科兒科神經腫瘤學團隊做出。資格和手術計劃將進行集中審查。患者將接受一次使用124I-奧布拉他單抗的CED治療。核磁共振和正電子發射計算機斷層掃描將用於確認適當的藥物分佈模式。將監測CED治療後的圍手術期發病率、裝置性能(腦橋抗體輸送導管)和患者耐受性。將監控操作系統和復發時間。將使用先進的基於MR的算法來監控幾何響應。系列液體活組織檢查(血清、尿液、腦脊液)將被視為腫瘤反應的相關性。

~(131)I-奧布他單抗治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤

131I-omburTamab目前正在進行1期臨牀研究(研究09-090)，用於治療DSRCT。在2018年4月公佈的41名患者中的39名患者的數據中，沒有觀察到DLT，也沒有達到MTD。此外，沒有明顯的骨髓抑制，也不需要幹細胞挽救。我們相信，假設有積極的關鍵數據，我們可能有資格獲得sBLA。

促結締組織增生性小圓細胞腫瘤概述

DSRCT是一種罕見的侵襲性軟組織癌(肉瘤)，主要影響兒童和年輕人，男性更常見。它是由被疤痕樣組織包圍的小而圓的癌細胞形成的，通常在腹膜(腹部和骨盆內側的組織)中發現。大多數患者都有腹部或盆腔腫瘤，隨後轉移到遠處的淋巴結、骨髓和肺部。由於這種腫瘤的罕見，目前還沒有大規模的人羣研究。文獻分析表明，美國每年約有100名被診斷為DSRCT的患者。假設患病率與美國相似，我們估計歐洲每年約有150名被診斷為DSRCT的患者。一份發表的用免疫組織化學檢測DSRCT樣本的報告顯示，46份腫瘤樣本中有44份(或96%)呈B7-H3陽性。我們認為，目前DSRCT的潛在市場包括每年約160名新的DSRCT患者，約佔美國和歐洲所有被診斷為DSRCT的新患者的65%。

用於促結締組織增生性小圓細胞腫瘤的131I-奧布他單抗--治療現狀及相關限制

患者通常採用積極的多模式治療，包括新輔助化療、最大限度的外科去髓、腹膜內或IP、某些情況下的化療、輔助全盆腔放射治療以及幹細胞或骨髓移植。研究表明，使用強烈的烷化劑治療和大體全切除與患者存活率的改善有限相關；因此，仍有很大的臨牀需求未得到滿足。由於DSRCT最常見的表現為多中心性腹部腫塊，完全早期切除通常是不可能的。DSRCT對化療敏感，但經常復發，需要綜合治療，包括放射治療、手術和/或大劑量化療和幹細胞挽救。此外，研究表明，在5年OS率低於15%的情況下，患者幾乎總是復發。

雖然已經嘗試了許多策略，但DSRCT患者的存活率仍然很低。對已發表的研究的回顧，包括MSK進行的兩項回顧性研究，表明DSRCT患者的中位OS從17個月到25個月不等。

131I-奧布他單抗治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤-臨牀開發計劃

131I-奧布他單抗正在進行臨牀1期研究(研究09-090)，用於治療DSRCT。治療DSRCT的第2階段研究(研究19-182)也在進行中。我們打算與FDA討論該協議，我們相信，假設有積極的關鍵數據，我們可能有資格獲得sBLA。

研究09-090：131I-奧布拉他單抗腹膜內放射免疫治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤和其他侵犯腹膜的實體腫瘤患者的第1階段研究

MSK正在進行IP 131I-omburTamab的臨牀研究，用於治療DSRCT和其他B7-H3陽性實體瘤轉移到腹膜的患者。這項研究的主要目的是確定DSRCT和其他實體腫瘤的毒性和MTD，評估藥代動力學，並評估療效。這項研究已經完成，47名患者已經暴露。這項研究的數據在2019年11月舉行的2019年結締組織腫瘤學學會年會上公佈，該會議基於對2009年至2017年在MSK接受治療的33名大部切除(GTR)患者的評估。共有24名患者接受了腹盆腔調強放療(WA-IMRT)，並聯合奧布他單抗腹膜內放射免疫治療(IP-RIT)，9名患者接受了沒有奧布他單抗IP-RIT的WA-IMRT。這項研究顯示，未接受奧布他單抗IP-RIT的DSRCT患者的中位OS為41個月，接受奧布他單抗IP-RIT的患者為59個月。數據表明，在標準的WA-IMRT治療中加入含碘奧布他單抗的IP-RIT似乎耐受性良好。

患者人數

除了滿足某些其他標準外，患者必須年滿一歲，並能夠在治療期間配合放射安全限制。患者必須確診為131I-omburTamab反應性DSCRt或侵犯腹膜的實體瘤。

治療方案

該研究設計為一項開放標籤的單臂劑量遞增研究，以評估IP 131I-omburTamab，其劑量範圍從30 mci/m2到90 mci/m2。擴大隊列包括另外10名患者，他們的劑量為80mCI/m2。

主要目標

次要目標

安全結果

在2018年4月公佈的41例DSRCT患者的數據中，沒有觀察到DLT，也沒有達到MTD。此外，沒有明顯的骨髓抑制，也不需要幹細胞挽救。3例出現3級中性粒細胞減少，3例出現4級中性粒細胞減少，6例出現3級血小板減少，1例出現3級AST升高，4例出現2級腹痛。我們相信，來自第一組患者的初步數據支持繼續調查131I-omburTamab在這一患者羣體中的益處。

非臨牀安全性

在評估奧布拉單抗的藥理和毒理學的非臨牀研究中，沒有在不同物種中觀察到明顯的毒性，包括大鼠和非人類靈長類動物。OmburTamab對錶達B7-H3的一系列癌症組織具有優先親和力，與正常組織的結合最少。OmburTamab專門針對癌細胞表面的B7-H3蛋白。B7-H3的表達僅限於肝臟和腎上腺，而在大多數其他人類組織中都沒有表達，尤其是大腦。我們認為，缺乏交叉反應與大多數正常

人體組織，特別是大腦內的組織，以及奧布他單抗與表達B7-H3的癌細胞表面的局部結合，使奧布他單抗成為隔室靶向放射治療的可行候選者。

177Lu-omburTamab概述

我們打算利用我們在奧布他單抗方面的專業知識來開發候選產品，用於治療與兒童和大量成年患者羣體相關的適應症。我們相信，我們在41名腫瘤患者(如肉瘤、黑色素瘤和髓母細胞瘤)患者中使用131I-奧布他單抗的臨牀經驗支持這一目標。我們第一個針對更大患者羣體的此類候選產品是DTPA偶聯的標記有Lu177的奧布他單抗，目前正處於臨牀前開發階段，用於治療髓母細胞瘤和實體腫瘤中B7-H3陽性的LM。177Lu-omburTamab的動物毒性研究已經根據當前的良好實驗室操作規範完成，即GLP，材料和cGMP生產已經建立。DTPA(二乙三胺五醋酸酯)是一種有機分子，可作為金屬的螯合劑，如鈈。DTPA可以與放射性物質結合，減少從體內沖洗放射性物質所需的時間。由此產生的候選產品omburTamab-DTPA-Lutetium-177，或177Lu-omburTamab，可以直接分發到醫院，已經連接並準備使用。然後，它可以作為一步推進劑量通過留置導管在腦室內給藥給藥，類似於從NB在CNS/LM中給藥131I-omburTamab。我們認為這是一個重要的優勢，因為醫院內的放射性藥物標記的能力有限。因此，我們相信一種更容易獲得、隨時可以使用的放射性標記抗體，如177Lu-omburTamab可以更頻繁地使用，從而顯著擴大我們的患者羣體，使其超越兒童。2019年12月31日，我們提交了177 Lu-omburTamab的IND申請。在FDA批准IND後，我們計劃啟動我們的177Lu-omburTamab候選產品治療髓母細胞瘤的第一階段試驗。

實體瘤B7-H3陽性中樞神經系統/軟腦膜轉移概述

如前所述，CNS/LM是一種罕見的癌症併發症，通常是致命的，在這種情況下，疾病會擴散到大腦和脊髓周圍的膜或腦膜。根據屍檢研究，轉移性腦瘤的發病率估計為每年20萬至30萬人。研究表明，最常見的腦轉移腫瘤表達B7-H3。

儘管任何癌症都可以轉移到軟腦膜，但乳腺癌(12%到35%)、肺癌(10%到26%)、黑色素瘤(5%到25%)、胃腸道惡性腫瘤(4%到14%)和原發腫瘤不明的癌症(1%到7%)是實體瘤相關LM的最常見原因。我們認為，在美國和歐洲的所有腫瘤類型中，CNS/LM的年發病率加起來至少有30,000名患者。

儘管進行了積極的治療，但CNS/LM的預後很差，確診後一年存活的患者不到15%。未經治療的CNS/LM患者的中位OS為4至6周。接受綜合治療(通常包括手術、放療和/或化療)的患者的中位OS通常不到8個月。

CNS/LM的發病率呈上升趨勢。CNS/LM發病率增加的一個重要因素是可獲得更有效的系統治療方法。這些療法可能會延長生存時間，因此可能會導致更高的轉移性疾病發生率。

中樞神經系統/軟腦膜轉移瘤中的177Lu-OmburTamab-當前治療情況和相關限制

大多數CNS/LM患者的治療需要手術、放療和/或化療相結合。然而，CNS/LM已被證明難以治療，因為腫瘤位於CNS室內，因此很難通過手術完全切除。此外，血腦屏障是一種選擇性地調節從血液進入大腦的分子的膜，由於大分子無法越過血腦屏障，往往會抑制藥物向大腦的輸送。因為最常見的轉移到大腦的腫瘤表達

B7-H3，與缺乏B7-H3表達的正常腦組織相比，我們認為B7-H3表達的發生率使奧布他單抗成為針對中樞神經系統轉移瘤的有效抗體。

中樞神經系統/軟腦膜轉移瘤中的177Lu-OmburTamab-作用機制

我們正在開發一種以DTPA為螯合劑的Lu177結合型omburTamab。177Lu-omburTamab將通過留置導管一步推送給患者，用於腦室內給藥，類似於從NB在CNS/LM中給藥的131I-omburTamab。這種給藥形式將允許我們繞過血腦屏障，直接進入CNS/LM。鈈-177是一種中等能量的β發射體，最大組織穿透能力為200萬。其半衰期約為6.7天。鈈-177還會發射低能量的伽馬射線，這使得閃爍成像和隨後使用相同的治療化合物進行劑量測定成為可能。~(177)Lu通過DTPA與奧姆布他單抗結合。最終產品177Lu-omburTamab結合物可以分發即可使用。Lutathera是一種Lutetium-177-DOTA偶聯的生長抑素類似肽，已經在進行性神經內分泌腫瘤(NETS)患者中顯示出顯著的臨牀療效，並被EMA和FDA批准用於這一孤兒適應症。在一項多中心、隨機、比較者對照、平行分組的3期研究中，該研究一直是Lutathera監管提交的基礎，它表明，與一般護理標準相比，無法手術的進行性中腸網絡患者的PFS有顯著改善，急性毒性反應有限。Lu-177的貝塔輻射類似於放射性碘發出的貝塔輻射，當與奧布他瑪單抗結合時，已經證明瞭Nb對CNS/LM的療效。

我們認為，與碘131和碘124相比，鈈177可能具有許多潛在的優勢。特別是，用Lu-177對omburTamab進行放射性標記涉及相對簡單的一步程序，並且可以隨時分配到共軛使用。

髓母細胞瘤臨牀開發計劃中的177Lu-omburTamab

本研究設計為一項開放標記的單臂研究，首次在人類中進行，以評估177Lu-omburTamab在R/R髓母細胞瘤患者中的應用。我們計劃招募大約49名患者參加這項第一階段研究，我們預計在2020年第二季度FDA批准IND後啟動這項研究。

主要目標

次要目標包括

人性化OmburTamab概述

我們還在開發huB7-H3，一種人源化版本的omburTamab，用於治療需要系統免疫治療的B7-H3陽性成人實體瘤。我們預計huB7-H3將被用作放射性偶聯抗體，旨在克服小鼠抗體可能導致HAMA的侷限性，而HAMA用於全身免疫治療時可能導致療效降低和毒性增加。

雙特異性抗體項目概述

我們正在開發一種以BsAbs為靶點的新型雙價腫瘤治療癌症的管道，前景看好。我們相信，我們的BsAb具有克服現有BsAb結構相關限制的潛力。我們的第一個BsAb臨牀候選產品HuGD2-BsAb是人源化的抗GD2和抗CD3的BsAb。該結構的IND已於2018年12月獲得FDA的批准。我們已經啟動了HuGD2-BsAb的第一階段試驗，我們的人源化

雙功能抗體候選產品，用於治療GD2陽性的成人和兒童難治性實體腫瘤，從而滿足大量患者的需求。該研究在MSK進行。

我們的第二個候選BsAb產品huCD33-BsAb是人源化的抗CD33和抗CD3的BsAb。我們的huCD33-BsAb候選產品正在進行臨牀前開發，用於治療huCD33陽性的皰疹樣癌。

此外，MSK許可證為我們提供了對MSK技術的非獨家訪問權限，該技術有助於創建一種新型的人類蛋白質標籤，該標籤可以將咬合二聚體或鏈接在一起，我們稱之為多標籤技術平臺。咬合是一類重要的BsAbs，由於其高效性，在癌症的治療中顯示出巨大的前景。根據我們的臨牀前研究，我們認為這種新型的BITS具有更好的腫瘤結合能力、更長的血清半衰期和顯著增強T細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用，而不需要持續輸液。我們計劃利用這項技術來創建一個多樣化的二聚化咬合平臺。我們目前正在研究幾個具有MSK的多標籤候選者。

當前雙特異性抗體治療方法概述

BsAbs是一種工程蛋白，能夠同時與相同或不同抗原上的兩個不同表位結合。通過同時識別兩個不同的靶點，BsAbs可以作為免疫效應細胞如自然殺傷細胞或NK細胞和T細胞重定向到腫瘤細胞的介質，以加強對腫瘤細胞的破壞。此外，通過靶向同一細胞上的兩個不同的受體，BsAbs可以誘導細胞信號的修改，包括使通路失活。BsAbs代表了一種令人興奮的癌症免疫治療方法，因為在其他因素中，它們具有克服傳統單抗方法治療癌症的侷限性的潛力。此外，BsAbs可以批量生產，而不會出現與CAR-T療法等其他新的免疫療法相關的製造併發症和持續全身毒性的風險。

BsAbs一般分為兩類，類免疫球蛋白分子和非類免疫球蛋白分子。類Ig G單抗保留了傳統的單抗結構，但可與多種抗原結合。儘管類免疫球蛋白抗體通常表現出足夠的穩定性和效應器功能，但它們的大小限制了組織的滲透。

非Ig G樣BsAbs缺乏可結晶的Fc區片段，而不是化學連接的可變區和各種類型的多價單鏈可變區，即ScFv。一種非免疫球蛋白類似的BsAb是咬傷。咬合相對較小，具有更有效的滲透，但它們表現出較短的血清半衰期。它們與腫瘤靶點以單價結合，這往往導致與傳統的二價結合的類似免疫球蛋白的BsAbs相比，腫瘤結合效果不佳。最後，咬傷的治療劑量受到患者過度釋放細胞因子的風險的限制。

在美國，唯一被批准用於治療癌症的BsAb是blinatumomab，一種被批准用於治療急性淋巴細胞白血病的咬傷。

HuGD2-BsAb概述

下圖描繪了我們的第一個候選BsAb產品HuGD2-BsAb，這是一種完全人源化的IgG-scFv形式的抗體，其中抗CD3單鏈抗體連接到naxitamab IgG1的羧基末端，Fc區域發生突變，以幫助防止細胞因子釋放和補體介導的疼痛副作用。

HuGD2-BsAb(抗GD2和抗CD3)

我們認為HuGD2-BsAb可能比其他BsAb有幾個潛在的優勢，包括：

缺乏小鼠T細胞、B細胞和NK細胞的基因敲除小鼠被用於人類癌症異種移植研究。下圖展示了一項研究，將人M14-Luc黑色素瘤和人外周血單個核細胞(PBMC)或激活的T細胞(ATC)作為效應細胞移植到小鼠身上。用熒光素生物發光法評估腫瘤生長。

在對照組中，用不含效應細胞的生理鹽水(僅限huGD2-BsAb)或效應細胞+ATC+Naxitamab-C825作為對照BsAb且不與T細胞結合的小鼠，腫瘤進展同樣迅速。相比之下，在人效應細胞(ATC+huGD2-BsAb或PBMC+huGD2-BsAb)存在的情況下，huGD2-BsAb治療的小鼠腫瘤幾乎完全消除。下圖為第31天的代表性圖片。

2018年12月10日，FDA批准了我們的huGD2-BsAb的IND申請，並於2019年1月在MSK啟動了1/2期試驗，用於治療GD2陽性的成人和兒童難治性實體腫瘤。

研究18-034：人源化3F8雙特異性抗體(Hu3F8-BsAb)在復發/難治性神經母細胞瘤、骨肉瘤和其他GD2(+)實體瘤患者中的1/2期研究

研究18-034是1/2期單臂、劑量遞增的HuGD2-BsAb臨牀試驗。對患有R/R NB、骨肉瘤或其他GD2陽性腫瘤的患者進行劑量遞增。對R/RNB(組1)和骨肉瘤(組2)進行隊列擴大。最多30名患者將參加第一階段，最多患者將參加第二階段。第一階段終點包括最大耐受劑量，即推薦的第二階段劑量，或RP2D，PK，HAHA和抗腫瘤活性。對於第二階段，第1組(R/R NB)的終點將包括ORR、CR和OS的持續時間，而第2組(R/R骨肉瘤)的終點將包括4個月的PFS、ORR、CR和OS的持續時間。目前，沒有發佈的安全數據可用於此研究。

huCD33-BsAb概述

我們的第二個候選BsAb產品huCD33-BsAb是一種人源化的抗CD33和抗CD3的BsAb，用於治療表達CD33的血液病。CD33是一種表達在髓系細胞上的跨膜受體。目前，我們正計劃建立GLP和cGMP生產，以便在2019年啟動正式的臨牀前毒理學研究，並可能在2020年提交IND申請。

GD2-GD3疫苗概述

神經外胚層來源的腫瘤，包括NB和肉瘤，都高表達腫瘤抗原GD2和GD3。我們正在研究的GD2-GD3雙價疫苗正在MSK進行的臨牀第二階段研究(05-075)中進行，用於以前使用Naxitamab治療的高危NB患者的免疫。疫苗，結合起來

使用佐劑，正在研究誘導患者產生他們自己的抗GD2和抗GD3血清效價，目的是防止隨後的復發。

GD2-GD3疫苗-臨牀開發計劃

MSK正在進行GD2-GD3疫苗的1/2期研究(研究05-075)，該疫苗使用免疫佐劑OPT-821，並結合口服ç-葡聚糖治療高危NB。MSK已經招募了260多名患者參與這項研究。

我們計劃在搶救治療獲得完全緩解後，對復發的高危NB患者進行一項多中心的第二階段臨牀研究。我們計劃在2020年開啟這項研究。

多標籤技術概述

我們相信，我們對多標籤技術的非排他性訪問將通過優化BITS來幫助我們進一步推進我們的BsAb計劃。雖然人們對咬合的熱情很高，因為它們的效力和穿透能力比傳統的類似免疫球蛋白的BsAbs更高，但它們的效力仍然受到它們的大小和結合特性的阻礙。咬合的大小相對較小，約為55kD，在快速清除腎臟的情況下，導致血清半衰期較短。因此，它們需要持續輸注幾周才能達到治療效果。它們也是單價結合的，這往往導致不理想的腫瘤結合。此外，咬傷的治療劑量受到患者過度釋放細胞因子的風險的限制。

利用多標籤技術，我們設計了一種新型的人類起源的蛋白質標籤，它以一種獨特的構象二聚化或鏈接、咬合，我們相信這可能會改善腫瘤結合，延長半衰期，以及更大的T細胞介導的腫瘤細胞殺傷。我們正在使用多標籤技術平臺將我們的BsAb二聚體為大小約為120kD的蛋白質，從而增加血清半衰期，而不需要持續輸注。這種獨特的二聚化構象，在與腫瘤二價結合的同時，也與T細胞單價結合，我們認為，這會限制細胞因子的過度釋放。以下是多標籤技術的圖形説明，根據MSK許可證，我們可以無限制地使用MSK在該技術中對任何目標的權限。

多標籤二聚體技術增強T細胞結合抗體的效力

我們目前正在使用MSK處理幾個多標籤候選項。

製造

目前，我們與第三方cGMP供應商簽訂合同，為臨牀前研究和臨牀試驗生產我們的候選產品，並打算在未來這樣做，包括在我們的候選產品獲得市場批准的情況下進行商業化。我們目前沒有擁有或運營任何生產我們候選產品的臨牀或商業批量的製造設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。為了滿足我們對商業製造的預期需求，如果需要，目前與我們合作的第三方可能需要增加他們的生產規模，或者我們可能需要尋找替代供應商。雖然我們依賴我們的cGMP製造商，但我們有具有豐富製造經驗的人員來監督我們與這些製造商的關係。

臨牀產品的製造受到廣泛的法規約束，這些法規強制執行各種程序和文檔要求，這些要求管理記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的供應商必須遵守cGMP法規，這些法規是由FDA和其他監管機構(如EMA)執行的法規要求，以確保對人類藥品的製造工藝和設施進行適當的設計、監控和控制。

我們目前的候選產品是單抗和BsAbs。抗體的製造過程涉及對親本宿主細胞系進行基因工程，以分離產生抗體的細胞。一旦細胞或克隆(來自單個細胞的細胞克隆)被分離，細胞庫就會在規定的和有文件記錄的條件下產生。冷凍保存的細胞庫按照法規的要求進行測試，以證明工程細胞系沒有潛在的有害雜質和污染物，如病毒。

藥物物質是一種活性成分，其目的是在診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病中提供藥理活性或其他直接效果，或影響其結構或任何功能

用於人體，但不包括用於合成這種成分的中間體，而藥物產品是成品劑型。藥物物質的製造過程始於融化細胞庫中的小瓶，並在既定的培養基中生長這些細胞，直到培養出足夠的細胞來接種生產生物反應器。生產生物反應器中的細胞在化學定義的培養基中生長，並在刺激抗體產生到培養基中的受控和監測條件下生長。將生產生物反應器培養一段確定的時間，然後通過過濾將細胞從培養基中移除。

抗體溶液通過一系列步驟進行純化，以去除已知的工藝和產品衍生的雜質。所採用的技術包括超濾和柱膜層析。執行其他步驟以停用或刪除病毒。藥物物質過程的最後一步是調整抗體濃度，併產生用於藥物產品生產的最終配方。藥物物質經過測試，以滿足預先建立的純度、效力和安全性標準，然後根據法規的要求定期進行測試，以證明儲存時的穩定性。藥物儲存在規定的温度下，通常冷藏或冷凍。

該藥品是將藥材溶液滅菌過濾，然後無菌灌裝到玻璃瓶中，然後封堵而成。藥物產品根據預先確定的規格進行純度、效力和安全性的釋放測試。藥品批次被定期測試，以證明在既定的儲存有效期內的穩定性。藥物產品在温度控制的條件下儲存和運輸，通常是冷藏，運輸到指定的臨牀試驗地點，或最終運往商業藥品物流供應商。

Naxitamab是在中國倉鼠卵巢細胞中表達的重組人源化抗GD2κ單抗。1,000 L間歇式生物反應器在不含動物源性成分的化學限定的介質中，使用來自母細胞庫或工作細胞庫的1毫升安瓶作為播種。在細胞生長完成後，從含有Naxitamab藥物物質的生物反應器中提取的未加工的大塊經過條件澄清收穫、過濾和隨後的多步驟產品純化。Naxitamab藥物物質由Patheon UK Limited在荷蘭格羅寧根製造，Naxitamab藥物產品由北卡羅來納州格林維爾的Patheon製造服務有限責任公司(均為賽默飛世爾集團的一部分)共同生產，符合cGMP規定，沒有使用過人類或動物來源的賦形劑。Naxitamab藥品包裝在10毫升ISO 10R玻璃瓶中，冷藏或冷凍。

OmburTamab是一種小鼠抗B7-H3的IgG1單抗。該抗體是在200型L生物反應器中，在化學限定的介質中製造的，不含動物來源的成分。在收穫、澄清發酵和多步驟純化過程以及包裝後，藥物物質準備好灌裝。非放射性標記的omburTamab被裝入兩個毫升ISO 2R玻璃瓶中並冷凍，準備進行放射性標記。這種藥物由法國馬提拉克的EMD米利波爾公司(現在是默克KGaA集團公司的一部分)或EMD/Merck製造，而非放射性標記的omburTamab藥物產品由意大利費倫蒂諾的Patheon/Thermo Fisher製造。

雖然我們相信Patheon/Thermo Fisher和EMD/Merck有能力生產足夠數量的藥物產品來支持我們目前計劃的naxitamab和omburTamab臨牀試驗，但我們也相信有一些替代第三方製造商具有類似的能力，能夠為我們計劃的臨牀試驗提供足夠數量的藥物產品。但是，如果Patheon/Thermo Fisher和/或EMD/Merck不能為我們計劃的臨牀試驗提供足夠數量的藥物產品，我們將被要求尋求並獲得另一家合同製造商提供該藥物產品的資格，這可能會導致此類試驗的延遲。

商業化計劃

我們在美國和歐盟的後期候選產品的銷售呼叫點高度集中在幾家大型醫院，因此可以通過一家小型商業組織提供有效的服務。我們在所有相關地點的現有臨牀試驗，以及我們與MSK的合作伙伴關係，都已經

使我們有機會為我們的產品候選識別患者，如果獲得批准。我們相信，這些因素為我們的商業化奠定了良好的基礎。

我們的管理團隊瞭解罕見腫瘤疾病的複雜性，我們相信我們擁有必要的專業知識，可以成為患者、護理人員以及倡導和醫療保健團隊的真正合作夥伴，從而實現共同成功。隨着我們推進我們的產品線，以滿足更大的患者羣體，我們打算建立一支專業銷售隊伍，並開發組織基礎設施，以支持相關醫院、癌症中心、腫瘤學家和其他醫生的網絡，併為患者、護理人員和其他醫療保健提供者提供支持。我們計劃自己在美國和歐洲將我們未來的候選產品商業化，並將評估在選定地區的戰略合作，以最大限度地發揮我們候選產品的潛力。

隨着更多候選產品進入我們的渠道，我們的商業計劃可能會改變。開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐盟和世界其他地區的戰略。

比賽

生物技術和製藥行業，特別是抗癌藥物行業的特點是技術迅速進步，對疾病病因的理解不斷髮展，競爭激烈，對知識產權的重視程度很高。雖然我們相信我們的候選產品以及我們的知識和經驗為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的大量潛在競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

除了目前對患者的護理標準外，免疫治療領域的許多方面正在進行商業和學術臨牀試驗。這些試驗的初步結果激發了人們對免疫療法的持續興趣，幾家生物技術公司以及大型製藥公司都在追求這種療法。我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前研究、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗站點和臨牀試驗患者註冊以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

具體來説，MacroGenics公司和第一三共株式會社正在開發針對B7-H3的抗體。聯合治療公司已經在美國將抗GD2的抗體Unituoxin(Dinutuximab)商業化，並宣佈計劃尋求Unituxin與伊立替康和替莫唑胺結合的標籤擴展，用於治療患有R/R NB的兒科患者。聯合治療公司也宣佈正在開發人源化GD2抗體。此外，naxitamab可能面臨來自dinutuximab beta的競爭，dinutuximab beta是ApeIron Biologics AG或ApeIron開發的一種類似於GD2的抗體產品，於2017年5月在歐洲獲得批准，用於治療高危NB和R/R NB。2016年10月，尤薩製藥(英國)有限公司宣佈，它已經獲得了迪努昔單抗測試版的全球商業化權利，該藥目前正在歐洲以Qarziba®的名義商業化。EUSA此前曾宣佈計劃於2020年在美國R/R NB申請註冊地諾昔單抗Beta。2020年1月，優刻得與百濟神州有限公司宣佈獨家合作，將卡爾孜巴®在中國大陸商業化。中國。

知識產權

專利組合

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是開發的

在內部或從我們的合作者或其他第三方獲得許可。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和許可機會來發展、加強和保持我們在免疫療法領域的專有地位。此外，我們還依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可用)，並計劃尋求和依賴通過孤兒藥物指定提供的監管保護。我們的商業成功在一定程度上將取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並保持專利和其他專有保護，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的；對我們的商業祕密保密；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利；以及在不侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。

我們擁有大量與我們候選免疫療法產品的開發和商業化相關的專利和專利申請以及大量技術訣竅，包括相關的製造工藝和技術。此外，已經提交了一項國際專利申請，要求MSK的研究人員以及Y-mAbbs治療公司的人員的發明。

截至2019年12月31日，我們的專利組合包括：

個別專利的期限取決於授予專利的國家/地區的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期一般是從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，可以通過專利期限調整來延長專利期限，這種調整可以補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在審查和授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄並具有較早的到期日，則可以縮短專利期限。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允許專利期限在美國專利到期後延長最多五年，作為對專利生效期間藥物接受監管審查的時間長度的部分補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，每個監管審查期間只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。我們不能保證將獲得與任何美國專利有關的任何專利期延長，以及即使獲得，延長期限可能有多長。

歐盟和某些其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的有效期。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或非美國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些產品的已頒發專利的專利期限。以上提及的到期日與我們可能獲得的潛在專利期延長或其他市場排他性無關。

但是，我們不能保證將獲得任何此類非美國專利的專利期延長，即使獲得，也不能保證延長的期限。

對於我們開發和商業化的免疫療法產品和方法，在正常的業務過程中，我們打算儘可能尋求成分、使用方法、劑量和配方的專利保護。我們還可以在製造和藥物開發流程和技術方面尋求專利保護。

根據專利申請的提交日期、專利頒發日期以及專利所在國家/地區的專利法律期限，個別專利可延長不同的時間段。一般來説，在美國申請的專利自最早生效之日起20年內有效。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得由於FDA監管審查期間而實際上丟失的期限的一部分。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外地區的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早的有效申請日期起20年。一般來説，如上所述，我們在所有司法管轄區的授權內頒發的專利將在2021年至2035年之間到期。如果我們的待決專利申請獲得專利頒發，由此產生的專利預計將在2021年至2038年之間到期。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

商標

我們已獲得美國專利商標局註冊的“Y-mAbbs”商標和某些其他商標，我們打算使用這些商標將我們的候選產品商業化。我們目前依賴我們的註冊和未註冊商標、商號和服務標誌，以及我們的域名和徽標，以適當的方式營銷我們的品牌，並建立和維護品牌認知度。我們正在尋求註冊，並將繼續尋求在開發和使用商標、商號和服務標記時註冊和續訂，或在適當的情況下通過合同獲得這些商標、商號和服務標記，並視情況保留、註冊和續訂域名。

商業祕密

在某些情況下，我們還可能依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的技術和候選產品，部分是通過與能夠訪問我們機密信息的人簽訂保密協議，包括我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知道或獨立發現。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。有關此風險以及與我們的知識產權和專有技術、發明、改進和產品相關的更全面的風險，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

MSK協議

2015年8月20日，我們簽訂了MSK許可證，該許可證授予我們在全球範圍內可再許可的MSK在某些專利權和與某些專有技術相關的知識產權中的權利，以開發、製造和商業化許可產品，併為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務。MSK許可證對於MSK在此類專利權和此類專有技術內的有形材料上的權利是獨家的，對於MSK在此類專有技術和相關知識產權上的權利是非排他性的。MSK許可證涵蓋的專利和專利申請部分針對naxitamab和omburTamab抗體家族，包括人源化和嵌合抗體，以及MSK在

單抗，組合物，及其在免疫治療中的各自用途。於2015年簽訂MSK許可證後，作為對許可證的交換，我們向MSK支付了500,000美元的預付款，向MSK發行了1,428,500股普通股，並同意向MSK提供某些反稀釋權利，如下所述。此外，我們還需要向MSK支付某些特許權使用費和里程碑付款。我們記錄了2015年向MSK發行的普通股的總費用285,700美元，基於發行日普通股的估計公允價值每股0.20美元。

根據MSK許可證和MSK CD33許可證，截至2019年12月31日，我們擁有大約14項已頒發的美國專利、大約3項未決的美國專利申請，以及美國以外司法管轄區的其他專利和專利申請。進入MSK許可證後，我們向MSK支付了預付款，我們還需要向MSK支付某些版税，包括從MSK許可證五週年開始的最低年度版税，這些費用可完全抵免所賺取的版税。

MSK許可證要求我們根據許可產品的年淨銷售額或我們及其附屬公司和分被許可人提供的許可服務的表現，向MSK支付中高個位數的版税。我們被要求在2020年開始的特許權使用費期限內每年支付最低8萬美元的特許權使用費，這些金額是不可退還的，但可以從根據該條款支付的其他特許權使用費中扣除。2016年MSK許可下的總支出最低特許權使用費支付為1,200,000美元，前提是確定該最低特許權使用費的支付是可能的，並且金額是可以評估的。截至2018年12月，這1200 000美元被記錄為長期應計負債。截至2019年12月31日，在1 200 000美元中，29 000美元被記錄為短期應計負債，1 171 000美元被記錄為長期應計負債。我們還有義務根據MSK許可證向MSK支付某些臨牀、監管和基於銷售的里程碑付款，這些付款在實現相關的臨牀、監管或基於銷售的里程碑時到期。其中某些臨牀和監管里程碑付款將在相關里程碑活動完成的較早日期或MSK許可證中指定的日期到期。根據MSK許可證，臨牀和監管里程碑總額可能分別為2,450,000美元和9,000,000美元。如果我們通過與MSK的許可安排實現一定數量的授權產品銷售，也有基於銷售的里程碑到期，潛在的基於銷售的里程碑總額可能達到20,000,000美元。我們還沒有簽訂與MSK許可證相關的任何子許可。隨着候選產品在臨牀開發、監管批准和商業化過程中取得進展，某些里程碑式的付款將到期，這要麼是由於達到了里程碑，要麼是因為即使沒有達到里程碑，時間也會過去。我們還將為我們批准的產品的商業銷售支付MSK中高個位數的版税，包括從2020年開始的版税期限內每年固定的最低版税為80,000美元，無論產品是否實現了銷售。此外，在我們達成再許可安排的範圍內，我們需要向MSK支付我們從MSK向我們許可的權利的再許可人那裏收到的某些付款的一定百分比，該百分比將基於我們收到此類付款的日期或某些臨牀里程碑的實現。此外，MSK許可證條款規定，MSK有權獲得銷售首個此類PRV所產生的任何收入的40%-50%，以及銷售任何後續PRV或任何非美國司法管轄區提供的其他類似激勵措施所產生的任何收入的33%。此外，MSK CD33許可證的條款規定，MSK有權獲得出售任何PRV或出售任何非美國司法管轄區提供的其他類似激勵措施所產生的任何收入的25%。

MSK許可證將按國家/地區和逐個許可產品或逐個許可服務的基礎到期，以下列時間為準：(I)涵蓋該許可產品或服務的專利和專利申請在該國家/地區的最後一個到期之日；(Ii)監管機構為該許可產品或服務在該國家/地區授予的任何市場專有期屆滿之日；或(Iii)自該許可產品或服務在該國家/地區首次商業銷售之日起15年。

如果我們未治癒的材料違規，MSK可以在事先書面通知的情況下終止MSK許可證，或者如果此類違規是出於付款義務，則在事先書面通知的情況下終止。如果我們破產或資不抵債，或我們被判定犯有與許可產品有關的重罪，或者如果我們質疑任何許可專利權的有效性或可執行性，MSK也可以在書面通知下終止MSK許可。此外，我們有權在事先書面通知MSK後隨意終止MSK許可的全部內容，但如果我們已經開始許可產品和/或許可服務的商業化，我們只能在停止此類許可產品和/或許可服務的所有開發和商業化的情況下，才能隨意終止。

於2015年8月20日，吾等亦與MSK訂立書面協議，根據協議，吾等向MSK發行1,428,500股普通股，並同意倘若吾等日後發行其股本中的任何股份，吾等將向MSK發行足夠的普通股，以便在吾等獲得總計等於或大於25,000,000美元的股權融資前，MSK將持有相當於已發行及已發行普通股12.5%的普通股股份(假設全部轉換或行使所有已發行優先股及其他可轉換證券、權利、期權及認股權證)。繼2016年發行普通股後，我們於2016年5月20日向MSK額外發行了479,328股，並於2016年8月20日向MSK額外發行了520,601股，以使MSK保持12.5%的所有權權益。自2016年12月31日起，MSK不再有權根據MSK許可證獲得我們普通股的額外股份。如果我們不滿足MSK許可下的某些條件，可能會導致此類許可產品的相關許可被取消，並可能導致MSK終止MSK許可。

2015年11月10日，我們與MSK簽訂了贊助研究協議或SRA，根據該協議，我們承諾向MSK提供為期五年的總體研究資金。研究將按照雙方批准的書面計劃和預算進行。MSK授予我們非獨家、非商業、不可轉讓、免版税的許可，允許我們在項目產生的信息範圍內使用MSK開發的任何發明或發現，用於我們的內部、非商業研究目的。我們還獲得了談判MSK在MSK開發的發明中的獨家或非獨家商業許可的第一選擇權，以及談判MSK在雙方共同開發的發明中的獨家許可的第一選擇權。SRA於2019年9月12日修訂，自修訂之日起五年到期。為方便起見，任何一方均可事先書面通知終止SRA。在2018年和2019年，我們根據SRA分別產生了1,192,000美元和1,283,000美元的研發費用。

2016年9月20日，我們與MSK簽訂了主數據服務協議或MDSA，根據該協議，我們承諾每年向MSK支付一定的款項，以換取某些服務，包括由MSK的員工向我們傳輸臨牀數據和數據庫、法規文件和其他技術訣竅，他們專門負責協助向我們提供此類服務。MDSA將在完成其項下每個項目説明中規定的活動後終止；但我們可以選擇在書面通知MSK後延長期限。如果發生未治癒的材料違約，任何一方均可在事先書面通知的情況下終止MDSA。2018年和2019年，我們在MDSA下分別產生了396,000美元和918,000美元的費用。

此外，2017年6月21日，我們與MSK簽訂了研究人員贊助的主要臨牀試驗協議，或MCTA，該協議後來於2017年10月11日修訂，根據該協議，我們承諾向MSK提供總額不超過一定金額的資金，用於在MSK進行臨牀研究。每項此類臨牀研究都將按照締約方批准的書面計劃、預算和方案進行。根據《MCTA》，我們和MSK已相互授予非排他性、不可轉讓、全球範圍內、免版税的許可，無權再許可使用雙方人員開發的屬於相關研究產生的信息範圍內的任何發明或發現，用於對方的內部、非商業研究目的，直到該發明可用於商業用途。我們還獲得了就MSK人員根據本MCTA開發的發明或發現的獨家或非獨家商業許可進行談判的第一選擇權，以及就MSK與我們的人員根據本MCTA共同開發的發明或發現的獨家許可進行談判的第一選擇權。MCTA將在研究完成期間繼續有效，並可由任何一方在事先書面通知下終止。在2018至2019年，我們根據MCTA產生了3,043,000美元和3,128,000美元的研發費用。

於2017年6月27日，我們與MSK簽訂了兩份獨立的核心設施服務協議(CFSA)，根據該協議，我們承諾在CFSA期限內向MSK支付某些款項，以換取某些實驗室服務。任何一方均可在事先書面通知的情況下，以任何理由或無理由終止其中一項CFSA。在上述任何一項CFSA終止的情況下，我們將向MSK全額支付截至終止之日為止在項目上執行的所有工作或與項目相關的費用，包括從MSK收到與項目相關的任何已完成或正在進行的交付成果後的所有不可取消義務。在2018年和2019年，我們根據CFSA分別產生了325,000美元和816,000美元的研發費用。

2017年11月13日，我們與MSK簽訂了MSK CD33許可證，向我們授予了MSK在與某些專有技術相關的某些專利權和知識產權中的權利的全球可分許可許可，以開發、製造和商業化許可產品，並與MSK的特定首席研究人員實驗室產生的某些CD33抗體及其構造相關地為癌症診斷領域的所有治療和診斷用途提供服務。MSK CD33許可證對於此類專利權和此類專有技術中的有形材料是獨家的，而對於MSK在此類專有技術和相關知識產權方面的權利是非獨家的。隨着候選產品在臨牀開發、監管批准和商業化過程中取得進展，某些里程碑式的付款將到期，這要麼是由於達到了里程碑，要麼是因為即使沒有達到里程碑，時間也會過去。此外，我們將欠MSK對我們批准的產品的商業銷售的慣常版税(如果有的話)。根據MSK CD33許可證，臨牀、監管和銷售方面的潛在里程碑總額分別為550,000美元、500,000美元和7,500,000美元。此外，MSK CD33許可證包含從第10年開始支付的最低版税，在版税期限內每年40,000美元，一旦許可權利內的專利發佈，就增加到60,000美元，這取決於增加，並可抵免未來基於銷售額應支付的任何版税。我們被要求支付銷售特許產品的中到高個位數的版税。我們還同意向MSK支付約1,360,000美元，用於購買與MSK CD33許可證下許可的知識產權相關的研究服務。研究服務發生在緊隨MSK CD33許可證之日之後的兩年內。

MSK CD33許可證將按國家/地區和逐個許可產品或逐個許可服務的基礎到期，以下列較晚的時間為準：(I)涵蓋此類許可產品或服務的專利和專利申請在該國家/地區最後到期之時；(Ii)監管機構為該許可產品或服務在該國家/地區授予的任何市場專有期屆滿之時；或(Iii)自該許可產品或服務在該國家/地區首次商業銷售之日起15年。

如果我們的未治癒材料違約，MSK可以在事先書面通知的情況下終止MSK CD33許可證，或者如果此類違約是出於付款義務，則在事先書面通知後終止。如果我們破產或資不抵債，或我們被判定犯有與許可產品有關的重罪，或者如果我們質疑任何許可專利權的有效性或可執行性，MSK也可以在書面通知下終止MSK CD33許可。此外，我們有權在事先書面通知MSK後隨意終止MSK CD33許可的全部內容，但如果我們已經開始許可產品和/或許可服務的商業化，我們只有在停止此類許可產品和/或許可服務的所有開發和商業化的情況下，才能隨意終止。

2017年11月13日，關於MSK CD33許可證，我們與MSK簽訂了贊助研究協議，或CD33 SRA，根據協議，我們承諾每年向MSK提供總計研究資金，為期兩年。CD33 SRA的期限於2019年11月13日到期。研究是根據雙方核準的書面計劃和預算進行的。MSK授予我們非獨家的、非商業的、不可轉讓的、免版税的許可，允許我們在研究產生的信息範圍內使用MSK開發的任何發明或發現，用於我們的內部非商業研究目的。我們還獲得了談判MSK在MSK人員開發的發明中的獨家或非獨家商業許可的第一選擇權，以及談判MSK在雙方和我們的人員共同開發的發明中的獨家許可的第一選擇權。在2018年和2019年，我們根據CD33 SRA產生了67萬美元和60.4萬美元的研發費用。

2018年7月9日，我們與MSK的放射化學和分子成像探測器核心設施(RMIP)簽訂了製造協議，根據該協議，RMIP將完成與我們研究101的關鍵第二階段試驗相關的與131I-omburTamab相關的指定製造活動。

我們於2019年12月2日與MabVax治療控股公司和MabVax治療公司或聯合、MabVax和MSK簽訂了2018年6月27日我們與MabVax之間的MSK許可和Y-mAbs再許可協議或MabVax/Y-mAbs再許可協議的和解、假設和轉讓，或SAAA，該協議於2019年12月13日生效。

根據Mabvax/Y-mAbs分許可，MabVax向我們再許可某些專利權和專有技術，用於開發和商業化用於預防或治療NB的產品，方法是實施雙-

根據MabVax和MSK之間日期為2008年6月20日的經修訂的獨家許可協議或MabVax/MSK許可協議，向MabVax發放低價神經節苷脂疫苗。

2019年3月21日，MabVax根據破產法第11章提交了自願救濟請願書。根據影響MabVax的第11章破產程序，SAAA創建的交易的實質是我們保留MabVax/MSK許可協議和MabVax/Y-mAbs分許可下授予我們的權利，並就MabVax/Y-mAbs分許可下的權利與MSK建立直接關係。根據SAAA，MabVax同意根據破產法第365條承擔MabVax/Y-mAbs再許可和MabVax/Y-mAbs許可協議，並同時將這兩項協議轉讓給MSK。MabVax還同意向MSK支付一定的金額，以糾正MabVax/MSK許可協議下的所有現有違約。我們仍對MabVax/MSK許可協議中規定的與GD2-GD3疫苗相關的對MSK的任何潛在下游付款義務負責。這包括向MSK支付總計140萬美元的開發里程碑和中位數個位數的特許權使用費的義務。此外，如果我們獲得了FDA對GD2-GD3疫苗的批准，那麼我們有義務向FDA申請優先審查憑證，或PRV。SAAA規定，如果我們從FDA獲得PRV，涵蓋MabVax/Y-mAbs再許可下的許可產品，並且PRV隨後被出售，我們將分別直接向MabVax和MSK支付銷售所得收益的20%，以便MabVax和MSK各自獲得與MabVax/MSK許可協議設想相同的金額。對於我們而言，MabVax/MSK許可協議將於(I)許可產品在該國家/地區首次商業銷售後10年或(Ii)在銷售時和在該國家/地區涵蓋該許可產品權利的最後一個有效索賠到期之日(以較晚的時間為準)失效。

政府法規

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行廣泛監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常涉及以下內容：

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類患者服用研究產品，其中包括要求所有研究患者提供他們參與任何臨牀研究的知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現病人面臨不可接受的健康風險，或試驗不大可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對患者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

在某些情況下，FDA可能要求或公司可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能會成為批准我們的BLA的條件。

第一階段、第二階段和第三階段測試可能無法在指定的時間內成功完成，並且不能保證收集的數據將支持FDA對該產品的批准或許可。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的使用費，獲得批准的BLA的贊助商也需要繳納年度計劃費用。這些費用通常每年都會增加。在某些有限的情況下，可以獲得用户費用減免。

一旦提交了BLA，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查申請，如果申請涉及嚴重或危及生命的適應症中未滿足的醫療需求，則在FDA接受提交申請後6個月內審查申請。FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程往往會大大延長。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準。

測試和審批流程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要幾年時間才能完成。FDA可能不會及時批准，或者根本不批准，我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售產品。在FDA評估了BLA並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。一個

批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信可能會要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會對該產品可能上市的指定用途進行限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(REMS)的BLA，該計劃旨在降低風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃，尋求其候選產品的批准。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道產品，如果符合相關標準，FDA可能會在提交完整申請之前考慮滾動審查BLA的部分。快速通道指定的候選產品也有資格接受優先審查，根據優先審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA接受申請後六個月。當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善時，將給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

根據加速審批計劃，FDA可以基於合理地可能預測臨牀益處的替代目標，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀目標，合理地可能預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處來批准BLA，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。上市後研究或上市批准後正在進行的研究通常需要驗證生物的臨牀益處與替代目標的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。此外，贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要目標(例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果)方面比現有療法有實質性改善。贊助商可以要求FDA在提交IND時或之後的任何時間指定一種突破性療法，最好是在與FDA的第二階段會議結束之前。如果FDA指定了一種突破性療法，它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查，其中可能包括在整個治療開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議；就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科審查；為FDA審查小組指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並作為審查小組和贊助商之間的科學聯絡人；以及在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的試驗或更有效的試驗，需要更少的時間完成，並可能最大限度地減少

接受潛在效果較差的治療的患者。突破性指定還允許贊助商對BLA的部分內容進行滾動審查。

快速通道指定、優先級審查和BTD不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批流程。

孤兒藥

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物的孤兒稱號，該疾病或疾病的定義是患者人數在美國少於200,000人，或患者人數在美國超過200,000人，但無法合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了該治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果一種產品獲得了奇數，並隨後獲得了FDA對其具有此類指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤立產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物製劑，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。ODD的其他好處包括為某些研究提供税收抵免，以及免除BLA申請用户費用。

指定的孤兒藥物如果被批准用於的用途比其獲得奇數的適應症範圍更廣，則不能獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

罕見兒科疾病名稱

罕見兒科疾病優先審查憑證計劃，或PRV計劃，旨在激勵製藥公司開發治療罕見兒科疾病的藥物。獲得指定罕見兒科疾病IND或BLA批准的公司可能有資格從FDA獲得PRV，該PRV可被贖回，以獲得該PRV所有者對後續新藥申請或BLA的優先審查。PRV是完全可轉讓的，可以出售給任何公司，而公司又可以在6個月內贖回PRV，以便優先審查營銷申請，而標準時間框架約為10個月。在2020年10月1日之前獲得RPDD的藥物，如果該藥物在2022年10月1日之前獲得批准，則繼續有資格獲得PRV。延期至這些日期之後將需要國會採取進一步行動。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。生物生產商及其分包商必須向fda和某些州機構登記他們的工廠，並接受fda和某些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP，這些檢查規定了某些程序和文件。

對我們和我們的第三方製造商的要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。我們不能確定我們或我們現在或未來的供應商是否能夠遵守cGMP法規和FDA的其他法規要求。如果我們現在或未來的供應商不能遵守這些要求，FDA可能會停止我們的臨牀試驗，要求我們從分銷中召回產品，或撤回對BLA的批准。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們候選產品的臨牀批量，並預計未來將依賴第三方生產商業批量。未來的FDA和州檢查可能會發現我們工廠或我們合同製造商工廠的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或需要大量資源才能糾正。此外，發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的要求可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括從市場上撤回或召回該產品，或採取其他自願的、FDA發起的或可能推遲或禁止進一步營銷的司法行動。如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他事項外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制製造商在其產品的標籤外使用問題上的溝通。

兒科研究和排他性

根據2003年《兒科研究公平法》，BLA或其補充物必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含申請人計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計，

任何延期或放棄請求以及法規要求的其他信息。然後，申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或情況的產品，FDA必須應申請人的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦延期審查法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒名稱的產品。

2017年FDA重新授權法案確立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症適應症。任何公司在該法規頒佈三年後提交BLA，如果該生物用於治療成人癌症，並針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則必須向BLA提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步療效的具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為產品的兒科標籤提供信息。

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專營權，如果獲得批准，可在任何現有法規專營權(包括非專利和孤兒專營權)的條款上附加額外六個月的市場保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它實際上延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

其他醫療法律和合規要求

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得監管批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規，此類限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶佔，從而使合規工作複雜化。

此外，美國《反海外腐敗法》和類似的全球反賄賂法律一般禁止公司及其中間人以獲取或保留業務為目的向外國官員支付不當款項。我們不能保證我們的內部控制政策和程序將保護我們免受員工、未來的分銷商、合作伙伴、合作者或代理商的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律或指控此類違規行為可能會導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。

承保和報銷

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性。第三方付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。儘管我們目前相信第三方付款人將為我們的候選產品提供承保和報銷，但如果獲得批准，這些第三方付款人越來越多地挑戰價格，並審查醫療產品和服務的成本效益。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的臨牀研究，以證明我們產品的相對成本效益。我們開發的候選產品可能不被認為具有成本效益。我們向第三方付款人尋求承保和報銷既耗時又昂貴。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。報銷可能無法或不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。

歐盟藥品審批情況

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家/地區和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同監管要求，以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請者都需要獲得類似非美國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或產品營銷

司法管轄區。具體地説，歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向相關主管當局提交營銷授權申請，並由這些主管部門授予營銷授權，然後該產品才能在歐盟銷售和銷售。

《臨牀試驗指令2001/20/EC》、《關於良好臨牀實踐的指令2005/28/EC》或GCP以及歐盟各成員國或歐盟成員國的相關國家實施規定管理着歐盟臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請者必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有一份研究用藥品檔案或通用技術文件，以及2001/20/EC號指令、2005/28/EC號指令規定的輔助信息，如與歐盟各成員國實施國家規定相關，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。

2014年4月，通過了新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號，或《臨牀試驗條例》，預計將於2020年生效。《臨牀試驗條例》將直接適用於所有歐盟成員國，廢除目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。在新的臨牀試驗條例生效之前，在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的條款的約束。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到臨牀試驗規例的監管，將取決於臨牀試驗規例何時適用，以及個別臨牀試驗的持續時間。如果臨牀試驗自《臨牀試驗條例》生效之日起持續三年以上，則《臨牀試驗條例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。

《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批流程。該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“歐盟門户網站”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關歐盟成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關的歐盟成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。但是，總體相關時間表將由《臨牀試驗條例》確定。

要獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，申請者必須根據EMA管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，申請者必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定產品豁免、(2)類別豁免或(3)推遲PIP中包括的一項或多項措施。

集中程序規定由歐盟委員會授予單一營銷授權，該授權對所有歐盟成員國和四個歐洲自由貿易聯盟(EFTA)中的三個國家、冰島、列支敦士登和挪威有效。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。

根據集中程序，在EMA設立的人用藥品委員會或CHMP負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，在申請人提供補充資料或書面或口頭解釋以回答《氣候變化管理計劃》的問題時，評估重大影響評估的最長時限為210天，不包括計時器停頓。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。如果CHMP接受這一請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到中央程序的標準時限。在這一期限結束時，CHMP就是否應該批准與醫藥產品有關的銷售授權提供科學意見。在收到CHMP的最終意見後15個歷日內，歐盟委員會必須準備一份關於上市授權申請的決定草案。該決定草案必須考慮到該意見和歐盟法律的任何相關規定。在就醫藥產品的集中授權申請作出最後決定之前，歐洲委員會必須與人用藥品常設委員會協商。常設委員會由歐盟成員國代表組成，由一名無投票權的歐盟委員會代表擔任主席。歐洲議會也有一項相關的“權利”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定批准或拒絕批准營銷授權方面沒有越權。

與集中授權程序不同，分散營銷授權程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公眾健康的潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交給歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國具有約束力。

相互承認程序同樣以歐盟成員國主管當局接受歐盟其他成員國主管當局對某一藥品的銷售授權為基礎。國家營銷授權的持有者可以向歐盟成員國的主管當局提交申請，要求該主管機構承認另一個歐盟成員國的主管當局提供的營銷授權。

在歐盟，根據2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包獲得批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。第(EC)726/2004號條例對按照集中授權程序授權的藥品重複了這一權利。數據排他性防止這些創新產品的仿製藥授權申請者在八年內參考創新者的數據來評估仿製藥(縮寫)申請。在額外的兩年市場排他期內，可以提交和授權仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥都不能進入歐盟市場。如果在這10年的頭8年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個10年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，因此創新者獲得了規定的數據獨佔期，但如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，並具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整獨立數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

營銷授權的初始有效期原則上為五年。營銷授權可在五年後根據EMA或主管部門對風險-收益平衡的重新評估而續簽

歐盟成員國的權威。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可基於與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續進行為期五年的上市授權期。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期。未在授權失效後三年內將醫藥產品實際投放歐盟市場(如果是集中程序)或授權的歐盟成員國市場的任何授權(所謂的日落條款)。

由(EC)第847/2000號法規實施的(EC)第141/2000號法規規定，一種藥物可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時影響到歐盟每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(2)威脅生命的疾病，他指出，歐洲聯盟存在嚴重虛弱或嚴重的慢性疾病，如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，從而證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請者必須證明在歐盟授權的情況下，沒有令人滿意的診斷、預防或治療該疾病的方法，或者，如果存在這種方法，該藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

一旦獲得授權，孤兒藥品有權在所有歐盟成員國享有10年的市場排他性，並在開發和監管審查過程中獲得一系列其他好處，包括為研究方案提供科學援助，通過覆蓋所有成員國的集中營銷授權程序進行授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費用。但是，經原孤兒藥品銷售授權人同意，或者原孤兒藥品生產企業不能供應足夠數量的，可以在10年內對具有相同孤兒適應症的同類藥品批准上市。具有相同孤兒適應症的類似藥品也可獲準上市，如果該產品比原始孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好。此外，如果能夠根據現有證據證明最初的孤兒藥物足夠有利可圖，不足以證明維持市場排他性是合理的，則市場排他性期限可能縮短至六年。

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。其中包括：

由於英國的藥品監管框架(涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷)源自歐盟指令和法規，英國退出歐盟或英國退歐可能會對英國未來適用於產品和候選產品的監管制度產生重大影響。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制和美國醫療保健系統的其他變化提出了一些建議。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們的潛在候選產品具有重要意義的條款包括：

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間有針對性地削減至少1.2億美元的萬億赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每個財年向提供者支付的聯邦醫療保險費用總計減少2%(2%)，該措施於2013年4月生效，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2024年。

自頒佈以來，已經有許多法律挑戰和國會行動來廢除和取代ACA的條款。自2017年1月以來，總裁·特朗普簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆ACA要求的某些要求。國會可能會考慮其他立法，以廢除或取代ACA的額外內容。我們預計，目前頒佈或未來可能修訂的ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會對我們整個行業以及我們保持或增加我們成功商業化的現有產品或我們的候選產品成功商業化的能力產生實質性的不利影響。除了ACA，聯邦和州兩級的立法者、監管機構和第三方付款人將繼續提出提案，在擴大個人醫療福利的同時降低醫療成本。

員工

截至2019年12月31日，我們有65名全職員工。我們管理團隊的成員同時受僱於我們的公司和我們的丹麥全資子公司Y-mAbs Treeutics A/S。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的發展，我們打算繼續增加一些額外的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們於2015年4月30日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於紐約公園大道230號，Suite3350，New York 10169，電話號碼是(646)885-8505。我們的網站地址是www.ymab.com。我們網站上包含的信息或通過我們網站訪問的信息不會通過引用併入本10-K表格中，您不應將我們網站中包含或可以通過我們網站訪問的任何信息視為本10-K表格的一部分，或在決定是否購買我們的普通股時使用。

第1A項。風險因素

我們的業務面臨許多風險。您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們的運營歷史有限，自成立以來出現了重大虧損。我們沒有獲準商業銷售的產品，我們預計在可預見的未來會產生重大損失。我們可能永遠不會實現或保持盈利，這可能會導致我們普通股的市值大幅下降。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。自2015年成立以來，我們每年都出現重大虧損。截至2018年12月31日的年度，我們的淨虧損為4,330美元萬；截至2019年12月31日的年度，淨虧損為8,100美元萬。截至2019年12月31日，我們的累計赤字為16590美元萬我們的運營資金主要通過私募、2018年我們普通股的首次公開募股以及2019年11月的第二次公開募股來籌集。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力來研究和開發我們的主要候選產品。雖然我們的主要候選產品正在進行關鍵的臨牀試驗，但不能保證我們將在短期內獲得監管部門對這些或其他候選產品的銷售批准，如果有的話。我們的其他候選產品處於臨牀開發或臨牀前研究的早期階段。因此，我們預計還需要幾年時間，如果真的有的話，我們還需要幾年時間才能批准任何其他候選產品並準備好商業化。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們沒有任何候選產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，在我們獲得監管部門對候選產品商業銷售的批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。不能保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多因素上的成功，包括：

即使我們開發的一個或多個候選產品獲準商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的產品商業化相關的研究、開發、臨牀試驗、製造和營銷成本。如果FDA或其他國內或國外的監管機構要求我們改變我們的生產工藝或分析，或在我們目前預期的基礎上進行臨牀、非臨牀或其他類型的研究，我們的費用可能會超出預期。如果我們成功獲得監管部門的批准，銷售我們的一個或多個候選產品，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得報銷的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的可治療疾病患者的數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者合理預期的治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。如果我們不能從銷售任何經批准的產品中獲得足夠的收入，我們可能永遠不會盈利。

我們有限的運營歷史可能會使您難以評估我們業務到目前為止的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們成立並於2015年4月30日開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、對我們的主要候選產品進行臨牀試驗、對我們的其他候選產品進行臨牀前研究，以及確定其他潛在的候選產品。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗，獲得上市批准，製造商業規模的藥物或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的藥物商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下，開發一種新藥從進入第一階段臨牀試驗到批准用於治療患者需要大約6到10年的時間，但在許多情況下，可能需要更長的時間。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。此外，作為一家經營歷史有限的企業，在繼續開發和商業化我們的候選產品時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。隨着我們繼續發展業務，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何特定季度或年度的結果作為未來運營業績的指標。

我們對MSK的付款義務可能會消耗我們的現金資源，或者可能導致我們產生債務義務或發行額外的股權證券來履行此類付款義務，這可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

根據MSK許可證，我們承諾資助科學研究，並在MSK進行某些臨牀試驗活動，直至2020年。隨着候選許可產品在臨牀開發和商業化過程中的進展，某些里程碑式的付款將到期，我們將為我們批准的產品的商業銷售支付MSK慣例版税(如果有的話)，包括在2020年開始的版税期限內每年固定最低80,000美元的版税，除非此類版税提前到期。這些里程碑付款在達到MSK許可證中規定的相關臨牀、監管或基於銷售的里程碑時到期。某些臨牀和監管里程碑付款將在相關里程碑活動完成的較早日期或MSK許可證中指定的日期到期，無論里程碑活動是否已經實現。根據MSK許可證，臨牀和監管里程碑總額可能分別為2,450,000美元和9,000,000美元。如果我們實現了許可產品的一定數量的銷售，也有基於銷售的里程碑到期，基於銷售的里程碑總額可能達到20,000,000美元。根據MSK CD33許可證，我們有義務為臨牀、監管和基於銷售的里程碑分別支付550,000美元、500,000美元和7,500,000美元。

此外，我們還承諾根據主數據服務協議(MDSA)和兩個獨立的核心設施服務協議(CFSA)收購MSK的某些人員和實驗室服務。我們還簽訂了一項由Investigator贊助的主要臨牀試驗協議，即MCTA，根據該協議，我們將在單獨的附錄中為MSK的某些臨牀試驗提供藥物產品和資金。此外，我們還與MSK簽訂了贊助研究協議(SRA)，根據該協議，我們同意向MSK支付費用，讓其在五年內開展與MSK許可許可的知識產權相關的某些研究項目。SRA於2019年9月13日修訂，自修訂之日起五年到期。我們還簽訂了與MSK CD33許可證相關的贊助研究協議，或CD33 SRA，根據該協議，我們承諾在兩年內每年向MSK提供總計的研究資金。我們與MSK的RMIP簽訂了一項製造協議，根據該協議，RMIP將完成與我們的第二階段試驗-研究101相關的與131I-omburTamab相關的特定製造活動。我們也仍然對與GD2-GD3疫苗相關的任何潛在的MSK下游付款義務負責。這包括向MSK支付總計140萬美元的開發里程碑和中位數個位數的特許權使用費的義務。這些款項可能數額巨大，為了履行我們對MSK的義務，如果它們被觸發，我們可能會使用我們現有的現金、產生債務或發行額外的股權證券，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們需要為我們的候選產品提供大量額外資金。如果我們無法為我們的候選產品獲得額外資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力，我們的許可證和其他協議可能會被終止。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們對我們的主要候選產品和其他候選產品進行臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們為我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的商業化費用，這可能是一筆鉅額費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是我們當時可能擁有的任何此類候選產品的任何合作者的責任。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃或我們未來的商業化努力。

截至2019年12月31日，我們擁有約20710美元的現金和現金等價物萬。我們相信，到2022年第四季度，我們的現金和現金等價物將足以為我們的運營和資本支出提供資金。然而，不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度遠遠快於我們

目前預計，由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的錢。我們將需要額外的資金來進一步開發和商業化我們的候選產品，如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，可能需要更早地籌集額外資金。

此外，我們不能確定是否會以可接受的條款提供額外資金，或者根本不能。我們沒有堅定的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。如果我們無法履行協議規定的付款義務，我們的許可證和其他協議也可能被終止。我們可能會被要求在比其他情況更可取的更早階段為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以比其他方式更不利的條款為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們對我們的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們以對我們不利的條款放棄對我們的候選產品的權利。

我們預計與我們計劃的運營相關的費用將會增加。在此之前，如果我們能夠從銷售我們的候選產品中獲得可觀的收入，我們預計將通過結合手頭現金、股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可安排來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能對普通股股東的權利產生不利影響。此外，債務融資(如果可行)將導致固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取特定行動的能力的限制性契約，如招致額外債務、進行資本支出或收購、限制我們進行許可交易、設立留置權、贖回股票或宣佈股息，這些可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力，並可能將他們不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄與我們的知識產權、未來收入流或任何未來候選產品相關的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、減少和/或取消我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，如果我們發行股權證券，就會稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略合作伙伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們可能會擴展我們的資源以追求特定的候選產品或適應症，而無法利用其他可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選者或適應症。

我們打算將我們的努力和管理資源集中在特定的候選產品和特定的適應症上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。未能正確評估適應症的潛在候選產品可能導致將重點放在市場潛力較低的適應症候選產品上，這可能會損害我們的業務和財務狀況。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排將寶貴的權利讓給該候選產品，而在這種情況下，保留該候選產品或產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

已確定我們在財務報告的內部控制方面存在重大弱點。如果我們對這些重大弱點的補救措施沒有效果，或者如果我們經歷了更多的重大弱點，或者我們未來無法保持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或運營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。此外，由於我們是一家新興的成長型公司，我們的獨立註冊會計師事務所在可預見的未來不需要就我們的財務報告內部控制提供證明報告。

管理層對財務報告內部控制的有效性進行了初步評估。這項評估包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的重大弱點。“重大缺陷”是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。我們正處於成本高昂且具有挑戰性的規劃和執行必要活動的早期階段，以彌補我們評估中發現的重大弱點。

在審計我們截至2018年和2019年12月31日的年度財務報表時，確定我們缺乏足夠數量的訓練有素、具有適當會計知識、培訓和經驗的專業人員：(A)設計和維持正式的會計政策、程序和對展會的控制

財務報表的列報；(B)及時準確地分析、記錄和披露覆雜的會計事項，包括基於股份的薪酬安排和許可證安排的會計；以及(C)設計和維護對賬户對賬、日記帳分錄和財務報表的準備和審查的控制，包括保持適當的職責分工。

這些控制缺陷中的每一項都可能導致這些賬目或披露的錯誤陳述，從而導致我們的年度或中期綜合財務報表出現無法防止或檢測到的重大錯誤陳述，因此，確定這些控制缺陷構成重大缺陷。

我們已開始通過在2018年和2019年聘請更多的財務和會計專業人員來解決上述重大弱點，計劃通過加強對財務報告、財務流程和程序以及內部控制程序的監督和審查程序，幫助緩解我們在財務報告內部控制中發現的重大弱點，我們正在評估額外程序的實施情況，以解決這些重大弱點。我們正在設計和測試控制措施，以彌補我們年度評估中發現的控制差距。不能保證這些措施或其他措施將及時完全彌補上述重大弱點。此外，如果與合規相關的成本很高，我們的運營結果和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。如果我們無法彌補重大弱點，或以其他方式保持對財務報告的有效內部控制，我們可能無法準確報告我們的財務結果，防止欺詐或及時提交我們的定期報告。如果我們對這些重大弱點的補救措施沒有效果，或者如果我們經歷了更多的重大弱點，或者我們未來無法保持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或運營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。不能保證我們現有的所有重大弱點都已確定，或者我們未來不會確定其他重大弱點。

我們的獨立註冊會計師事務所將不會被要求根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(B)條正式證明我們對財務報告的內部控制的有效性，直到我們不再是《就業法案》所定義的“新興成長型公司”之日，因為我們預計將利用《就業法案》中包含的豁免。在長達五年的時間內，我們仍將是一家“新興成長型公司”，但如果在此之前任何一年的6月30日，非關聯公司持有的普通股市值超過70000美元萬，我們將從當年12月31日起不再是一家“新興成長型公司”。此時，我們的獨立註冊會計師事務所可能會發布一份關於財務報告的內部控制的報告，如果我們的控制被確定為沒有有效地設計、實施或操作，則該報告是不利的。我們的補救措施可能無法使我們在未來的財務報告內部控制中避免重大缺陷。

如果我們未能成功建立適當的會計基礎設施，我們可能無法及時編制和披露我們的財務報表和其他所需披露，或無法遵守現有或新的報告要求。任何未能準確和及時報告我們的財務業績的行為都可能導致制裁、訴訟、我們的股票從納斯達克全球精選市場退市或其他將對我們的業務造成實質性損害的不良後果。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和運營結果可能會受到損害，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心。如果發生上述任何情況，都可能對公眾對我們公司的看法產生負面影響，從而對我們的股價產生負面影響。

產品開發和商業化相關風險

我們的候選產品和相關技術是癌症治療的新方法，帶來了巨大的挑戰，我們創造產品收入的能力取決於我們的一個或多個領先候選產品的成功，這將需要額外的臨牀測試，然後我們才能尋求監管部門的批准並開始商業銷售。

我們的候選產品和相關技術代表着癌症治療的新方法，而我們候選產品的開發和商業化使我們面臨着許多挑戰。我們目前沒有產生

任何產品的銷售收入，我們從未獲得過產品候選的上市批准，也可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們創造產品收入的能力在很大程度上取決於我們獲得監管部門對我們的一個或多個候選產品的監管批准併成功將其商業化的能力，這將需要額外的臨牀和非臨牀開發，我們打算在其中銷售這些產品的每個司法管轄區的監管審查和批准，大量投資，獲得足夠的商業製造能力，以及重大的營銷努力，才能從產品銷售中產生任何收入。我們不能確定我們的任何候選產品是否會在臨牀研究中成功，即使它們在臨牀研究中成功，也可能得不到監管部門的批准。

我們候選產品的成功，包括我們的主要候選產品，將取決於以下幾個因素：

我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交流程的某些方面、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作伙伴的製造、營銷、分銷和銷售工作。

此外，由於我們的主要候選產品是我們最先進的候選產品，而且我們的其他候選產品基於類似的技術，如果我們的領先候選產品遇到安全或療效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能會

嚴重受損。此外，正在開發具有類似技術的產品的競爭對手可能會遇到產品問題，這可能會發現可能會損害我們業務的問題。

藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會產生額外的成本，在完成我們候選產品的開發過程中遇到延遲，或者最終無法完成，或者無法獲得上市批准。我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延遲，或者可能無法在我們預期的時間表上進行試驗。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，而臨牀試驗的中期結果，如我們正在進行的主要候選產品的臨牀試驗結果，不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。

不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或按時完成(如果有的話)。此外，我們不能確定我們將來是否能夠為我們的任何候選產品提交IND，我們也不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始。此外，即使這些臨牀研究開始，也可能出現可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一項或多項臨牀研究在測試的任何階段都可能失敗，我們未來的臨牀研究可能不會成功。

我們的候選產品的市場機會可能僅限於那些不符合或未通過先前治療的患者，而且可能很小。如果我們在臨牀試驗中招募患者遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響，這可能表明我們候選產品的市場機會比我們預期的要小。

我們目前的潛在患者羣體是基於我們對我們候選產品可能解決的某些類型癌症的發病率或流行率的信念和估計，這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基礎或市場研究。我們的預測可能被證明是錯誤的，潛在患者的數量可能會低於預期。即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多和更廣泛適應症的批准，包括將我們的候選產品用於一線和二線治療，我們可能永遠不會實現盈利。

我們預計最初將尋求批准我們的一些候選產品作為二線或三線療法，用於治療其他批准療法失敗的患者。隨後，對於那些被證明具有足夠益處的候選產品，如果有的話，我們希望尋求批准作為二線治療和潛在的一線治療，但不能保證我們的候選產品即使被批准用於三線治療，也會被批准用於二線或一線治療。此外，在獲得二線或一線治療的批准之前，我們可能需要進行額外的臨牀試驗。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者參與試驗，直到試驗結束。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記困難，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，而這一競爭將減少我們可以使用的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少在這些臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在患者及其醫生可能傾向於只使用常規療法，如化療和放射治療，而不是讓患者參加未來的任何臨牀試驗。

即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者登記的延遲也可能導致成本增加，或者可能影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們在批准後推進候選產品的開發、提交監管備案文件、獲得市場批准和推遲我們的產品發佈的能力產生不利影響。

我們的候選產品可能會導致嚴重的不良事件或SAE、不良副作用或具有其他特性，可能會停止其臨牀開發、阻止、延遲或導致其監管批准被撤回、限制其商業潛力或導致重大負面後果，包括患者死亡。如果我們的任何候選產品獲得了市場批准，而我們或其他人後來發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者引起了以前沒有確定的不良副作用，我們或任何潛在的未來合作伙伴銷售該藥物的能力可能會受到影響。

與大多數生物藥物產品一樣，使用我們的候選產品可能會導致不良副作用或不良事件，其嚴重程度從輕微反應到死亡，頻率從罕見到流行不等。我們的候選產品引起的不良副作用或不可接受的毒性可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗。到目前為止，使用我們的主要候選產品治療的患者還沒有明顯的長期毒性。

與治療相關的不良副作用或不良事件也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或可能導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當或及時地認識到或管理這些副作用，特別是在與我們合作的研究機構之外。我們希望對使用我們的候選產品的醫務人員進行教育和培訓，以瞭解他們的副作用情況，無論是在我們計劃的臨牀試驗中，還是在任何候選產品的商業化之後。在認識或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足可能會導致患者的不良反應，包括死亡。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的不利影響。

我們的候選產品的臨牀試驗必須在已同意進入臨牀試驗的仔細定義的患者子集中進行。因此，我們的臨牀試驗或任何潛在的未來合作伙伴的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人發現該藥物不如之前認為的有效，或引起以前未確定的不良副作用，包括在建議或要求使用我們的產品接受治療的患者的任何長期跟蹤觀察期內，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

如果獲得批准，上述任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景，並可能對我們的財務狀況、運營結果、籌集額外融資的能力或我們普通股的市場價格產生不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，我們臨牀試驗的結果可能不滿足FDA或類似的外國監管機構的要求，如果我們的一個或多個候選主要產品的臨牀試驗出現不良安全問題、臨牀保留或其他不良發現，此類事件可能會對我們的候選主要產品的其他臨牀試驗產生不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大規模的註冊臨牀試驗將會成功，因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，令FDA和非美國監管機構滿意，儘管已經通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展。在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的候選產品在隨後的臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測較大的後期臨牀試驗的成功。

我們可能會不時發佈或報告臨牀試驗的中期或初步數據。我們可能進行的臨牀試驗的中期或初步數據可能不能指示試驗的最終結果，並且可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而面臨一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化的風險。臨時數據或初步數據仍須遵守審計和核查程序，這可能會導致最終數據與臨時數據或初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期或初步數據。此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持藥物的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們可能無法設計和進行臨牀試驗來支持上市批准。此外，如果我們的候選產品被發現不安全或缺乏療效，我們將無法獲得它們的上市批准，我們的業務將受到損害。製藥行業的許多公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前研究和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的差異和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。

我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，足以獲得營銷批准來銷售我們的候選產品。我們目前正在對我們的主要候選產品進行多項臨牀試驗。如果我們候選主導產品的一項或多項臨牀試驗出現不良安全性問題、臨牀擱置或其他不良發現，此類事件可能會對我們候選主導產品的其他臨牀試驗產生不利影響。

2017年10月，FDA發佈了對Naxitamab的IND申請的部分臨牀擱置。部分臨牀擱置，而不是完全臨牀擱置，是指僅延遲或暫停根據IND要求的臨牀工作的特定部分，這允許在IND下進行其他不受影響的臨牀工作部分。FDA表示，擬議的ADCC-CD16、ADCC-CD32和CDC檢測的驗收標準過於寬泛，無法對這些對安全性和有效性至關重要的屬性提供足夠的控制。ADCC和CDC分別指抗體依賴細胞介導的細胞毒和補體依賴的細胞毒。我們於2018年3月向FDA提交了回覆，並於2018年4月與FDA會面。隨後，我們於2018年5月向FDA提交了對部分臨牀擱置的完整答覆，並於2018年6月解除了部分臨牀擱置。我們候選主導產品的一項或多項臨牀試驗在未來可能會受到額外的臨牀擱置，這最終可能會推遲或以其他方式對我們候選主導產品的臨牀開發產生不利影響。

此外，我們還啟動了研究201和研究101，這些研究構成了我們提交和計劃的BLAS的主要基礎，以分別與研究12-230和研究03-133建立研究羣體和藥代動力學分析的可比性，並滿足FDA的驗證性研究和上市後要求。如果這些研究的結果不能證明令FDA和其他類似監管機構滿意的可比性，這可能會導致此類臨牀試驗的延遲或以其他方式產生不利影響，包括提交我們的BLA的時間，或完成我們的BLA的提交(如果此類提交是滾動提交的話)。

此外，即使我們的候選產品在第三階段臨牀試驗或其他關鍵試驗中達到了主要終點，也可能不會獲得批准。FDA或非美國監管機構可能不同意我們的試驗設計以及我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋，或者得出結論認為我們沒有足夠的製造控制或質量體系。此外，這些監管機構中的任何一個都可以更改對候選產品的批准要求，即使在審查並提供了關於可能導致FDA或其他監管機構批准的關鍵臨牀試驗方案的評論或建議後也是如此。此外，這些監管機構中的任何一個也可以批准比我們要求的更少或更有限的適應症的候選產品，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現來批准。FDA或其他非美國監管機構可能不會批准我們認為對我們的候選產品成功商業化是必要或可取的標籤聲明。

在獲得用於目標適應症的任何候選產品的商業銷售的市場批准之前，我們必須證明在臨牀前研究和良好控制的臨牀研究中收集的大量證據，並就美國的批准而言，使FDA滿意地證明，該候選產品用於該目標適應症是安全有效的。不能保證FDA或非美國監管機構會認為我們未來的臨牀試驗足以作為批准我們的一種候選產品用於任何適應症的基礎。FDA和非美國監管機構在評估我們的臨牀試驗結果以及確定結果是否證明候選產品安全有效方面擁有廣泛的自由裁量權。

如果要求我們對候選產品進行比批准前預期更多的臨牀試驗，我們將需要大量額外資金，並且不能保證任何此類額外臨牀試驗的結果將足以獲得批准。

生物製藥產品的研發本身就存在風險。我們可能不會成功地創造一條候選產品的管道，並開發出商業上成功的產品。如果我們不能開發更多的候選產品，我們的商業機會將是有限的。

我們已獲得許可的候選產品和相關技術尚未、也可能永遠不會導致獲得批准或商業成功的產品。即使我們成功地繼續建立我們的管道，獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化，除了現金和現金等價物之外，還需要大量額外資金，而且容易出現醫療產品開發固有的失敗風險。對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的有效性或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，和/或無法在商業上可行。我們不能向您保證我們將能夠在開發過程中成功推進這些額外的候選產品中的任何一個。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品，包括：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，或者我們可能無法識別、發現、開發或商業化其他候選產品，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。即使我們得到批准

為了營銷我們來自FDA、EMA或其他監管機構的候選產品，無論是用於治療癌症或其他疾病，都不能向您保證任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業替代產品更有效。

即使我們的任何候選產品獲得了市場批准，他們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它們可能仍無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從藥品銷售中獲得可觀的收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於許多因素，包括：

我們目前只有一個有限的營銷和銷售組織，在營銷產品方面也只有有限的經驗。如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化，除非我們能夠擴大銷售和營銷能力，或者與第三方達成協議，銷售和營銷此類獲得批准的產品。

我們只有有限的銷售或營銷基礎設施，在藥品銷售或營銷方面的經驗也有限。我們目前沒有參與為我們提供訪問權限的戰略協作

合作者在銷售或營銷藥品方面的資源。為了使任何被批准的藥物獲得商業成功，我們必須發展一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給戰略合作者和其他第三方。

進一步建立我們自己的直銷和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都存在風險。例如，招聘和培訓即使是一支小規模的銷售隊伍也可能既昂貴又耗時，並可能推遲候選產品的任何商業發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

在獲得任何監管批准以獲得市場認可後，可能會阻礙我們將我們的藥物商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售和營銷服務的安排，我們從藥品銷售中獲得的收入或這些收入對我們的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥物。如果我們不能成功地建立進一步的銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

與我們在國際上經營業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，我們預計我們以及在這些司法管轄區的任何潛在合作伙伴將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

與我們計劃的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生實質性的不利影響。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥行業，特別是開發基於抗體的產品的市場，具有競爭激烈和創新迅速的特點。我們的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家許可比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們可能需要的專有技術或獲得專利保護，以開發我們的候選產品和相關技術。

具體來説，MacroGenics公司和第一三共株式會社正在開發針對B7-H3的抗體。聯合治療公司已經在美國將抗GD2的抗體Unituoxin(Dinutuximab)商業化，並宣佈計劃尋求Unituxin與伊立替康和替莫唑胺結合的標籤擴展，用於治療患有R/R NB的兒科患者。聯合治療公司也宣佈正在開發人源化GD2抗體。此外，naxitamab可能面臨來自dinutuximab beta的競爭，dinutuximab beta是ApeIron Biologics AG或ApeIron開發的一種類似於GD2的抗體產品，於2017年5月在歐洲獲得批准，用於治療高危NB和R/R NB。2016年10月，尤薩製藥(英國)有限公司宣佈，它已經獲得了迪努昔單抗測試版的全球商業化權利，該藥目前正在歐洲以Qarziba®的名義商業化。EUSA此前曾宣佈計劃於2020年在美國R/R NB申請註冊地諾昔單抗Beta。2020年1月，優刻得與百濟神州有限公司宣佈獨家合作，將卡爾孜巴®在中國大陸商業化。中國。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們也可能不是第一個進入市場的公司，這可能會影響我們候選產品的價格或需求。此外，競爭對手產品的供應和價格可能會限制我們對候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。此外，競爭對手可以從FDA獲得關於該競爭對手產品的孤立產品獨家經營權。如果該競爭對手產品被確定為與我們的候選產品之一相同的產品，這可能會阻止我們在七年內獲得FDA對該候選產品的相同適應症的批准，除非在有限的情況下。

我們已經與MSK達成了幾項對我們的業務非常重要的協議。我們還可能在未來形成或尋求其他合作或戰略聯盟，或達成額外的許可安排，但可能無法實現此類合作或戰略聯盟的好處。如果我們無法進行未來的協作，或者此類協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前與MSK簽訂了幾項重要的協議，我們可能會結成或尋求戰略聯盟，創建合資企業或合作，或者與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些協議將補充或加強我們關於候選產品和任何未來可能開發的產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一種都可能需要我們產生其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或者擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性的必要潛力。

此外，與第三方的安排，例如我們與MSk的安排，或我們未來可能達成的涉及候選產品的任何潛在合作，都面臨多種風險，包括以下風險：

因此，如果我們無法維持當前的安排或達成並維持未來的安排和合作，或者此類安排或合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。如果我們達成某些安排或合作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的產品或業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化整合在一起，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

如果我們或第三方，如合同研究組織或CRO、合同製造組織或CMO，以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能會承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動可能涉及我們或第三方(如CRO和CMO)對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。使用碘-131、碘-124和Lu-177標記的抗體治療涉及暴露於貝塔射線輻射的固有風險，這可能改變或損害身體中的健康細胞。我們和此類第三方在使用、製造、儲存、搬運和處置醫療和危險材料時，必須遵守美國和歐洲的聯邦、州和當地法律法規。儘管我們相信我們和此類第三方使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。我們目前為我們使用的危險材料造成的傷害提供保險；然而，未來的索賠可能會超過我們的保險金額。此外，我們沒有為污染清理和清除提供保險。目前，遵守這樣的聯邦、州、地方和外國環境法規的成本並不高，主要是垃圾處理費用。然而，它們可能會變得昂貴，並且當前或未來的環境法律或法規可能會損害我們的研究、開發、生產和商業化努力。

我們的內部計算機系統或我們的第三方研究機構合作者、CRO、CMO、其他承包商或顧問使用的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO、CMO、其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、網絡攻擊、惡意入侵、崩潰或其他重大中斷和未經授權訪問的破壞。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選產品，並依賴其他第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、CMO、供應商、其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病、恐怖活動和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。由於火災、自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件對我們的第三方合作伙伴(包括MSK、公司、開發或研究設施)造成的損壞或長時間中斷，可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。雖然我們打算維持對這些設施的財產損失和業務中斷保險，但在這種情況下，我們的保險可能無法涵蓋所有損失，我們的業務可能會因此類延誤和中斷而受到嚴重損害。

我們面臨着與新冠肺炎以及其他衞生流行病和其他疫情相關的風險，這些風險可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的財務狀況產生實質性影響。

我們的業務可能會受到2019年冠狀病毒病或新冠肺炎的影響，這種病毒在武漢、中國或其他流行病中浮出水面，以至於新冠肺炎或任何其他疫情都會損害整體經濟。目前無法合理估計此類業務中斷的持續時間、開發我們的先導化合物或將其商業化的能力下降以及相關的財務影響，並可能對我們的財務狀況產生重大影響。

突發衞生事件、新冠肺炎等傳染病的傳播或任何其他流行病對我們業績的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，也無法預測，包括可能出現的關於新冠肺炎嚴重程度的新信息，以及控制冠狀病毒或治療其影響的行動等。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果，責任索賠都可能導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的產品的商業化。我們目前承保價值500億美元的萬臨牀試驗保險，並預計在我們的任何候選產品獲得市場批准後，將購買額外的產品責任保險。我們可能獲得的當前臨牀試驗和未來產品責任保險的金額可能不夠，我們可能無法維持此類保險，或者我們可能無法以合理的費用獲得額外或替代保險(如果有的話)。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴簽訂的協議使我們有權獲得損失賠償，但如果出現任何索賠，此類賠償可能是不可用的或不夠充分的。

與我們對第三方的依賴有關的風險

到目前為止，第三方贊助了我們主要候選產品的大多數臨牀試驗，我們影響此類臨牀試驗設計和實施的能力有限。我們已經產生了鉅額費用，並有義務在未來為此類臨牀試驗支付大量款項。我們計劃控制這類候選產品的未來臨牀和監管開發，包括獲得現有IND的贊助或提交新的公司贊助的IND，這將導致大量額外費用，並可能受到拖延。如果第三方未能履行其在候選產品的臨牀和監管開發方面的義務，可能會推遲或削弱我們為候選產品獲得監管批准的能力，並導致公司承擔責任。

我們僅贊助了與我們的主要候選產品相關的有限數量的臨牀試驗。相反，我們第三方研究機構的合作者或這些機構本身的教職員工贊助了與這些候選產品相關的大部分臨牀試驗，在每個案例中，都是在他們自己的IND下進行的。我們已經產生了鉅額費用，並有義務在未來為此類臨牀試驗支付大量款項。到目前為止，我們只控制了有限數量的此類臨牀試驗，並計劃控制我們未來臨牀試驗的主要候選產品的總體臨牀和監管開發，並獲得IND的贊助或提交新的公司贊助的IND，所有這些都將導致我們產生大量額外費用，並可能受到延遲。未能獲得或延遲獲得IND的贊助，或為我們確定要推進的這些或任何其他候選產品提交新的公司贊助的IND，可能會對我們未來潛在臨牀試驗的時間產生負面影響。這種對時間的影響可能會增加研發成本，並可能推遲或阻止我們最先進的候選產品獲得監管部門的批准，這兩種情況都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，即使獲得了現有和新的IND的IND贊助，我們也不控制以前試驗的設計或實施。FDA可能不會接受這些以前的試驗，認為它們為未來的臨牀試驗提供了足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制的，出於任何原因，包括候選產品的安全性、純度和效力、產品表徵的程度、先前試驗的設計或執行要素或安全問題，或其他試驗結果。我們還可能因參與這些先前試驗的患者的任何與治療相關的傷害或不良反應而承擔責任。因此，在我們潛在的未來臨牀試驗中，我們可能會受到不可預見的第三方索賠和延遲的影響。我們還可能被要求重複之前由我們的第三方研究機構合作者進行的全部或部分臨牀試驗，這將是昂貴的，並推遲我們任何候選產品的提交和許可或其他監管批准。任何此類延遲或責任都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，到目前為止，我們一直依賴於與第三方研究機構合作者的合同安排，並將繼續如此，直到我們獲得控制權。此類安排為我們提供了與以前的審判有關的某些信息權，包括訪問和使用和參考以前的審判產生的數據，包括我們自己的監管文件。然而，如果與我們可能獲得的第一手知識相比，這些數據被證明是不充分的，如果完成的試驗是企業贊助的試驗，那麼我們設計和實施計劃中的企業贊助臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。此外，FDA可能不同意我們引用這些先前由研究人員贊助的試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的權利的充分性，或我們對這些臨牀試驗的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋。此外，FDA可能要求我們獲取並提交更多臨牀前、臨牀、生產、臨牀、毒理學或其他體內或體外數據，然後我們才能開始計劃的試驗，和/或可能不接受這些額外數據足以開始我們的計劃試驗。

我們將依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或未能在預期期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們將根據與MSK、大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴等達成的協議，依靠第三方進行臨牀試驗。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，並依賴於

對第三方的限制並不能解除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守當前的良好臨牀實踐或GCP，這是FDA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨牀或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的生物製品，並將需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法律，我們的業務可能會受到影響。

如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法完成我們的候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。我們也可以依靠調查人員報告的中期數據來做出商業決策。對數據的獨立審查可能無法確認研究人員報告的中期數據，這可能導致未來對披露的臨牀試驗結果進行修訂。任何這樣的修訂，如果披露的負面數據比之前披露的調查人員報告的臨時數據更多，都可能對我們的業務前景和我們普通股的交易價格產生不利影響。此類修訂還可能降低投資者對我們未來披露的調查人員報告的中期數據的信心。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或添加額外的CRO涉及額外的成本和延遲，並且需要管理時間和重點。儘管我們打算謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們將來不會遇到類似的挑戰，也不能保證這些挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們將依賴第三方為我們的臨牀前研究生產我們的候選產品，對於我們的主要候選產品，我們正在進行的臨牀試驗，以及我們可能進行的其他候選產品的任何額外臨牀試驗。我們還預計，如果獲得批准，我們候選產品的製造過程將依賴第三方。如果這些第三方未能向我們提供足夠數量的產品供應或候選產品，或未能以可接受的質量水平或價格提供，或未能充分遵守FDA的CMC指導方針，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，我們打算在我們的管理團隊的指導下，依靠外部供應商生產供應品和加工我們的候選產品，以進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們的主要候選產品僅在有限的基礎上製造或加工，我們可能無法繼續為我們的任何候選產品這樣做。我們的製造過程可能比目前使用的方法更困難或更昂貴。我們可能會在努力優化製造流程時進行更改，並且我們不能確保即使是流程中的微小更改也不會產生明顯不同的產品，這些產品可能不會像我們的第三方研究機構合作者部署的任何候選產品那樣安全有效。

到目前為止，我們已經從有限數量的第三方製造商那裏獲得了我們的主要候選產品的活性藥物成分或原料藥。我們已經聘請了一家獨立的第三方製造商來提供填充物和貼標服務，以及將我們的主要候選產品儲存和分發到臨牀現場。我們沒有與這些第三方製造商中的任何一家簽訂長期供應協議，我們是在採購訂單的基礎上購買所需的藥品。

我們希望依靠第三方製造商或第三方合作伙伴來生產我們的候選產品，以便為我們或我們未來的任何潛在合作伙伴獲得營銷批准的任何候選產品提供商業供應。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗的完成，可能會推遲任何BLA提交或FDA對我們的任何候選產品的批准，導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響。例如，在2018年，我們經歷了從我們的單一來源供應商那裏供應碘-131的短缺，碘-131是我們的131I-omburTamab候選產品的成分之一。我們已經與另一家供應商建立了關係，我們相信該供應商將能夠為我們提供充足的碘-131供應。雖然到目前為止，我們在131I-omburTamab候選產品的研究和開發方面尚未遇到任何延誤，但在生產我們候選產品時使用的此類原材料的供應出現任何此類短缺，都可能推遲或阻止我們完成臨牀試驗或FDA批准我們的任何候選產品，導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交我們的生物製品許可證申請或BLA後進行。對於生產活性藥物物質和成品的cGMP規定，我們無法完全控制生產過程的所有方面，並依賴於我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP規定。我們可能開發的任何候選產品都可能與其他公司的候選產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們的藥品供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們現有的或未來的製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為我們的主要候選產品提供多餘供應的安排，我們目前只使用不同的單一第三方製造商為我們的主要候選產品提供填充和完成服務。如果我們目前的合同製造商不能履行協議，我們可能被要求更換那些製造商。儘管我們認為可能有潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們正在並將繼續在很大程度上依賴外部科學家及其第三方研究機構對我們的候選產品進行研發和早期臨牀測試。這些科學家和機構可能有其他承諾或利益衝突，這可能會限制我們獲得他們的專業知識，並對IND提交文件的時間和我們進行未來計劃臨牀試驗的能力產生不利影響。

我們目前的內部研發能力有限，我們還沒有、目前也沒有進行任何獨立的臨牀試驗。因此，我們目前依賴第三方研究機構提供這兩種能力。

目前，MSK正在進行鍼對兒科R/R高危NB的臨牀試驗，以及使用我們的候選產品Naxitamab治療復發骨肉瘤的臨牀試驗。我們還在MSK為NB的CNS/LM進行臨牀試驗，併為我們的候選omburTamab產品進行DIPG和DSRCT的臨牀試驗。根據MSK許可證的條款，我們有義務支付與這些臨牀試驗相關的費用。

我們已同意為MSK許可證和MSK CD33許可證下的某些研發成本提供資金。然而，我們同意資助的研究只佔MSK整體研究的一小部分。MSK正在進行的其他研究可能比我們可能資助的項目的研究獲得更高的優先級。

對我們當前的候選產品進行臨牀測試的外部科學家，以及進行我們候選產品管道所依賴的研究和開發的外部科學家，不是我們的員工；相反，他們要麼是獨立承包商，要麼是我們與MSK簽訂的研究和其他協議下的主要調查人員。這樣的科學家和合作者可能有其他承諾，這將限制我們獲得他們的機會。

儘管我們的科學顧問通常同意不做相互競爭的工作，但如果他們為我們所做的工作與他們為MSK或其他實體所做的工作之間出現實際或潛在的利益衝突，我們可能會失去他們的服務。這些因素可能會對我們提交IND文件的時間和我們進行未來計劃臨牀試驗的能力產生不利影響。如果這些科學顧問違反了與我們的保密協議，我們的一些有價值的專有知識也可能會通過這些科學顧問公之於眾，這將對我們的業務造成競爭損害併產生實質性的不利影響。

我們與MSK的現有協議可能會在發生某些情況時由MSK終止。如果MSK終止MSK許可、MSK CD33許可或其與我們的其他協議，相關候選產品的研究和開發將被暫停，我們將無法像目前預期的那樣研究、開發和許可我們現有和未來的候選產品。我們可能需要投入更多資源來開發我們的候選產品或尋找新的合作伙伴，而我們建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗將涉及大量成本和延遲，並需要大量的管理時間和重點，這可能會對我們滿足所需臨牀開發時間表的能力產生重大影響。

我們的候選產品是生物製品，我們候選產品的製造很複雜。我們或我們的任何第三方製造商在生產中可能會遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。對於一些試劑、設備和材料，我們依賴或可能依賴獨家來源的供應商或有限數量的供應商。這些困難可能會導致我們用於臨牀試驗的候選產品供應不足，或者我們為患者提供的產品如果獲得批准，可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

我們的候選產品是生物製品，生產過程複雜、監管嚴格，並面臨多重風險。由於複雜性，生物製品的製造成本一般高於傳統的小分子化合物，生物製品的製造工藝較不可靠，更難複製。此外，製造我們的候選產品將需要許多試劑，這些試劑是在我們的製造過程中用於引起化學反應或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生物製品生產。由於製造過程中斷、產品特性變化、質量控制、污染、設備或試劑故障、設備安裝或操作不當、產品測試、供應商或操作員錯誤、合格人員的可用性、物流和運輸，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規，我們的製造過程可能會受到產品損失或故障的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。不能保證將來不會發生與我們的候選產品製造相關的任何穩定性故障或其他問題。

此外，隨着候選產品的開發從臨牀前試驗到後期臨牀試驗走向批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在努力優化過程和結果的過程中進行更改是很常見的。這些變化有可能無法實現這些預期目標，而這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。此外，隨着我們開發和/或擴大我們的製造工藝，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，以作為這一過程的一部分。我們可能無法以商業合理的條款獲得此類材料的權利，或者根本無法獲得這些材料的權利。

此外，我們可能開發的任何產品的製造流程都要經過FDA、EMA和其他外國監管機構的批准程序，我們將需要與能夠滿足所有適用的FDA、EMA和其他外國監管機構要求的製造商持續簽訂合同。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產符合FDA、EMA或其他外國監管機構可接受的規格的產品，我們可能無法獲得或保持我們將此類產品商業化所需的批准。即使我們獲得了監管機構

對於我們的任何候選產品的批准，不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA、EMA或其他外國監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品，以生產足夠數量的產品，以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。雖然我們正在努力開發商業上可行的工藝，但我們的製造能力可能會受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。我們最終可能無法開發製造流程和分銷網絡，從而將我們候選產品的商品成本降低到這樣的水平，如果這些候選產品商業化，將允許獲得誘人的投資回報。

雖然我們目前計劃保留我們候選產品的所有商業權，但我們可能會就我們所有或部分候選產品的開發、營銷和商業化進行戰略合作。如果這些協作不成功，或者如果我們無法建立任何此類協作，我們可能不得不更改或推遲我們的開發和商業化計劃。

隨着我們進一步開發我們的領先候選產品，我們可能會建立一個能夠直接向各種市場和地區銷售的商業基礎設施。儘管我們目前計劃保留我們候選產品的所有商業權，但我們可能會就我們所有或部分候選產品的開發、營銷和商業化進行戰略合作。我們任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。在尋找合適的合作者方面，我們將面臨激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發、營銷和/或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，任何未來的合作者可能有權在商定的條款到期之前或之後放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括資金義務。

涉及我們候選產品的協作會給我們帶來風險，包括：

協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。

如果我們尋求合作，我們可能無法以可接受的條款及時協商合作，或者根本無法進行談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本不能獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，也無法將它們推向市場並從藥品銷售中產生收入。

第三方付款人的報銷決定可能會對定價和市場接受度產生不利影響。如果我們的產品沒有足夠的報銷，我們的產品就不太可能得到廣泛應用。

即使我們的候選產品獲得相應監管機構的批准銷售，這些產品的市場接受度和銷售將取決於報銷政策，並可能受到未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私營健康保險公司和健康維護組織，決定他們將報銷哪些藥物並確定付款水平，在某些情況下，還決定使用管理戰略，如分級處方和事先授權。我們不能確定我們開發的任何產品都可以報銷，也不能確定報銷水平是否足以讓我們盈利。此外，我們也不能確定報銷政策不會減少對

我們的產品。如果無法獲得報銷或在有限的基礎上提供報銷，或者如果報銷金額不足，我們可能無法成功將我們批准的任何產品商業化。

與政府監管、市場審批和其他法律合規相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，FDA的監管審批過程也是漫長、耗時的，而且本質上是不可預測的，我們或我們未來的任何潛在合作者可能會在我們的候選產品商業化的臨牀開發和監管審批(如果有的話)方面遇到重大延誤。因此，我們無法預測我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將在何時、是否以及在哪些地區獲得將候選產品商業化的營銷批准。

包括生物製品在內的藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷都受到FDA和美國其他監管機構的廣泛監管。即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也不會被允許在美國銷售任何生物藥物產品，直到我們獲得FDA的生物製品許可證。我們計劃在2020年開始對我們的主要候選產品進行更多的臨牀試驗。我們打算在美國和歐洲進行每一項臨牀試驗。我們打算與FDA和EMA討論BLAS的提交，以便分別批准這些產品作為目前缺乏FDA批准的治療方法的適應症的治療方法。

FDA常規批准血乳酸的標準通常要求在所研究的患者羣體中進行兩項受控良好的3期研究或一項大型、穩健、受控良好的3期研究，並提供大量證據證明生物是安全、純淨和有效的。3期臨牀研究通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。然而，被研究的候選產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療效果的產品，可能有資格獲得加速批准，並可能基於充分和受控的臨牀試驗，確定候選產品對替代終點的影響，該終點合理地可能預測臨牀益處，或者在可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點上，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為加速批准的條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期影響，並且該藥物或生物可能受到FDA的撤藥程序的影響，其速度比可用於常規批准的程序更快。我們認為，考慮到目前兒童R/R NB患者的替代療法有限，我們的加速批准策略是合理的，但FDA可能不會同意。FDA最終可能要求在批准之前進行一項或多項3期臨牀試驗。

我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向類似的外國當局提交過類似的批准文件。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個所需適應症都是安全、純淨和有效的。BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須成功完成許可證前檢查。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得FDA和其他監管機構的監管批准方面帶來進一步的挑戰。FDA還可能要求一個專家小組，稱為諮詢委員會，審議支持許可的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗獲得候選產品許可證的能力產生重大影響。因此，我們候選產品的監管審批流程可能不確定、複雜、昂貴和宂長，可能無法獲得批准。

無論是在美國還是在國外，獲得營銷審批的過程都是一個漫長、昂貴且不確定的過程。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向生產部門提交有關產品製造過程的信息，並對生產進行檢查

設施由監管部門提供。FDA或其他監管機構擁有相當大的自由裁量權，並可能確定我們的候選產品不安全有效、僅有中等效果或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業使用。

我們最終獲得的任何營銷批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

此外，臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項相關的延遲或失敗：

患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，受許多因素影響。見上面的風險因素“-我們的候選產品的市場機會可能僅限於那些不符合或未通過先前治療的患者，而且可能很小。如果我們在招募患者參加我們的臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。“有關與患者登記相關的風險的更多信息。此外，我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據監測委員會、FDA或其他監管機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造潛在未來產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延遲都將增加我們的成本，減慢我們的產品開發和審批流程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

我們的第三方研究機構合作者在完成正在進行的臨牀試驗和對候選產品進行未來臨牀試驗時可能也會遇到類似的困難。許多導致或導致

臨牀試驗的開始或完成延遲也可能最終導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

我們的候選產品可能會因多種原因而無法獲得上市批准，其中包括：

這一漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得任何候選產品的營銷批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。此外，開發期間上市審批政策的變化、附加法規、條例或指南的制定或頒佈的變化，或對每個提交的藥品申請的監管審查的變化，都可能導致批准或拒絕申請的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前研究、臨牀試驗、毒理學或其他體內或體外數據來支持其他研究和測試的啟動。此外，對從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們未來可能獲得的任何合作伙伴最終獲得的任何上市批准都可能受到限制，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。

任何延遲獲得或未能獲得所需批准的情況都可能對我們或我們可能不得不從特定候選產品獲得收入的任何合作伙伴的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

FDA可能拒絕接受naxitamab和omburTamab的加速審批途徑，並可能拒絕對我們的BLAS進行滾動審查，這可能會對我們對這些候選產品和其他候選產品的開發和審批流程產生重大不利影響。

我們之前尚未完成向FDA或類似的外國機構提交我們的任何候選產品的BLA。根據FDA的滾動審查程序，我們於2019年11月向FDA提交了用於治療復發/難治性高危NB患者的Naxitamab的BLA的第一部分。我們相信，這一滾動的BLA提交流程將為我們提供與FDA進行持續溝通和反饋的機會。然而，在滾動提交過程中，FDA可能會向我們提出問題和問題，這些問題可能會延遲我們的BLA提交的完成，從而可能也會延遲審批過程，並延遲接受完整的BLA以供備案和最終發放任何營銷授權。我們可能無法對FDA的問題提供令人滿意或及時的答覆，或者我們可能無法按計劃及時收集所需數據來準備我們的BLA提交。如果我們無法解決FDA可能提出的所有問題或顧慮，或者如果我們不能及時獲得準備BLA所需的數據，我們可能無法及時提交BLA並最終獲得Naxitamab的營銷授權。此外，無論我們在BLA前會議上與FDA達成了什麼一致，FDA仍保留酌處權，決定不審查我們已經提交的Naxitamab的BLA部分，直到提交被視為完整，並且不能保證我們能夠令人滿意或及時地回答或解決FDA可能提出的所有問題和問題。

如果FDA拒絕接受naxitamab或omburTamab的加速審批途徑，或拒絕滾動審查我們對任何一種候選產品的BLAS，這可能會導致延遲獲得所需的營銷授權，這可能會對我們從特定候選產品商業化中獲得收入的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。這還可能對我們其他候選產品的開發和審批流程產生不利影響。

歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局或類似的外國監管機構可能不同意我們的監管計劃，包括我們尋求有條件營銷授權的計劃，並且我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，這將阻止我們的候選產品在海外銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准都不能保證我們的產品候選產品在其他司法管轄區獲得批准。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的藥品，我們以及我們未來可能擁有的任何合作伙伴都必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。在美國以外的市場批准程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，在批准藥物在該國銷售之前，必須先批准藥物的報銷。我們，以及我們未來可能擁有的任何合作者，可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構批准，美國以外的一個監管機構的批准也不確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。

作為其營銷授權流程的一部分，對於某些類別的醫療產品，如果這樣做可能會滿足患者未得到滿足的醫療需求並服務於公眾健康利益，則EMA可以根據不完整的數據授予營銷授權。在這種情況下，人用藥品委員會(CHMP)可以建議批准上市授權，但須遵守每年審查的某些具體義務，稱為有條件的營銷授權。這可能適用於屬於EMA管轄範圍的人用藥品，包括旨在治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱疾病或危及生命的疾病的藥品，以及被指定為孤兒藥品的藥品。

如果CHMP發現，雖然沒有提供涉及該藥品安全性和有效性的全面臨牀數據，但滿足以下所有要求，則可以批准有條件的營銷授權：

只有在申請的臨牀部分尚未完全完成的情況下，才能授予有條件的營銷授權。不完整的非臨牀或質量數據只有在有充分理由的情況下才能被接受，而且只有在產品打算用於緊急情況以應對公共衞生威脅的情況下才能接受。

有條件營銷授權的有效期為一年，可續簽。持有者將被要求完成正在進行的研究或進行新的研究，以期確認收益-風險平衡是積極的。此外，還可能對藥物警戒數據的收集施加特定義務。

授予有條件的營銷授權將允許藥品比其他情況下更早到達有未得到滿足的醫療需求的患者手中，並將確保生成、提交、評估和採取行動有關產品的更多數據。儘管我們可能會通過EMA為我們的一個或多個候選產品尋求有條件的營銷授權，但EMA或CHMP最終可能不會同意已滿足此類有條件的營銷授權的要求。

我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准，無論是加速批准、有條件的上市授權還是常規批准。臨牀前和臨牀研究的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。此外，我們的候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准，其中包括：

此外，2020年1月31日，英國退出並不再是歐盟的一部分，俗稱英國退歐。目前，歐盟和英國已經達成了一項退出協議，其中規定了一個過渡期，直到2020年12月31日，以便歐盟和英國之間就一項長期貿易協議進行談判。目前還不確定一項長期貿易協定是否會毫不拖延地達成，或者根本不會。由於英國的監管框架有很大一部分源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對我們的產品候選產品在英國或歐盟的審批和/或銷售方面的監管制度產生重大影響。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們將我們的候選產品在英國和/或歐盟商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能被迫限制或推遲在英國和/或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。隨着英國決定取代或複製哪些歐盟法律，英國退歐可能會導致法律上的不確定性，並可能導致各國法律法規的差異。英國退歐的任何這些影響，以及其他我們無法預料的影響，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們的任何候選產品未能獲得監管部門的批准，將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求BTD。我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

Br}BTD旨在加速開發和審查治療嚴重或危及生命的疾病的產品，當“初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。”將候選產品指定為突破性療法提供了潛在的好處，包括與FDA舉行更頻繁的會議，討論候選產品的開發計劃，並確保收集支持批准所需的適當數據；更頻繁地與FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等事項進行書面通信；最早從第一階段開始，對高效藥物開發計劃提供密集指導；涉及高級管理人員的組織承諾；以及滾動審查和優先審查的資格。

BTD不會改變產品批准的標準。

2017年6月，131I-omburTamab接受了BTD，用於治療來自NB的CNS/LM的R/R NB兒童患者。此外，2018年8月20日，Naxitamab聯合GM-CSF接受BTD治療，用於治療初治無效或搶救治療不完全有效的高危NB患者，這些患者年齡超過12個月，持續難治性疾病僅限於骨髓，有或沒有併發骨骼受累的證據。我們可能會為我們的部分或所有其他候選產品尋求BTD，但我們可能永遠不會收到這樣的BTD，或者即使我們收到了BTD，我們候選產品的開發也可能無法加快或受益於此類指定。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。即使我們收到BTD，也是收到產品的此類指定

與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，候選藥物可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們的候選產品可能無法獲得孤兒藥物稱號或罕見兒科疾病稱號(RPDD)，也可能無法獲得或保持孤兒藥物的排他性。如果不採取國會行動，如果我們的候選產品在2022年10月1日之前沒有獲得批准，我們將沒有資格獲得PRV。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管當局可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數不到20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。2016年8月，FDA批准131I-omburTamab治療NB。2017年2月，歐盟委員會批准OMPD用於治療NB。2013年，FDA批准ODD給naxitamab治療NB。2018年11月，歐盟委員會批准Naxitamab用於治療NB的OMPD。

在美國，ODD使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種具有奇數的產品隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性。美國的孤兒藥物排他性規定，FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售同一藥物的同一適應症，除非在有限的情況下。在歐洲適用的專營期為10年。如果一種藥物不再符合ODD的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而使市場獨家經營不再合理，則歐洲獨家經營期可以縮短至六年。

罕見兒科疾病優先審查憑證計劃，或PRV計劃，旨在激勵藥品贊助商開發治療罕見兒科疾病的藥物。根據本計劃，獲得針對罕見兒科疾病的BLA批准的贊助商可能有資格獲得PRV，該PRV的所有者可以贖回PRV，以獲得對營銷申請的優先審查。PRV是完全可轉讓的，可以出售給任何贊助商，贊助商可以在6個月內贖回PRV，以便優先審查營銷申請，而標準時間框架約為10個月。MSK許可證的條款規定，MSK有權獲得銷售第一個此類PRV所產生的任何收入的40%-50%，以及出售任何後續PRV或任何非美國司法管轄區提供的其他類似激勵措施所產生的任何收入的33%。此外，MSK CD33許可證的條款規定，MSK有權獲得出售任何PRV或出售任何非美國司法管轄區提供的其他類似激勵措施所產生的任何收入的25%。此外，GD2-GD3疫苗許可證的條款規定，MabVax Treeutics有權獲得任何PRV銷售收入的20%。《21世紀治療法案》等舉措對PRV計劃進行了重新授權，使得在2020年10月1日之前獲得RPDD的藥物，如果在2022年10月1日之前獲得FDA批准，將繼續有資格獲得PRV。

即使我們的其他候選產品在未來獲得了ODD或RPDD，他們也可能無法獲得或保持該候選產品的孤立藥物排他性、優先審查或快速監管批准。由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的產品候選產品，因為它獲得了孤兒指定適應症的ODD。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使我們或任何未來的合作者獲得了一種產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，FDA隨後也可以通過以下方式批准同一藥物

如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的產品數量，則對相同情況下的相同有效部分。ODD既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給該藥物帶來任何優勢。

即使我們或我們未來可能擁有的任何合作伙伴為我們的候選產品獲得市場批准，批准條款和對我們藥物的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們的藥物的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

一旦批准上市，批准的藥品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。我們以及我們未來可能擁有的任何合作伙伴還必須遵守有關我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與處方藥有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與藥品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們以及我們未來可能擁有的任何合作伙伴可能無法推廣我們開發的任何用於未經批准的適應症或用途的藥物。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測藥物的安全性或有效性。例如，批准可能受到對藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略的要求，其中可能包括對受限分銷系統的要求。批准藥品的製造商及其工廠還必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和生產程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的合同製造商、我們未來的合作者及其合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP。因此，假設我們或我們未來的潛在合作伙伴獲得了一個或多個候選產品的營銷批准，我們和我們未來的潛在合作伙伴以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域投入時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。

如果我們和我們未來的潛在合作伙伴不能遵守審批後的監管要求，我們和我們未來的潛在合作伙伴可能會被監管機構撤回對我們的藥物的上市批准，而我們或我們未來的潛在合作伙伴營銷任何未來藥物的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管審批，這將影響我們的創收能力。

如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能會影響我們的商業和行業。也就是説，特朗普政府已經採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這可能會對FDA從事常規監管和監管的能力造成重大負擔，或者以其他方式實質性推遲

監督活動，如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷申請來執行法規。

如果我們或我們未來的潛在合作伙伴在未來獲得上市批准的任何產品候選產品，如果我們或他們未能遵守監管要求，或者如果我們或他們在批准後遇到意想不到的藥物問題，將受到重大處罰。

我們或我們未來的潛在合作伙伴未來獲得上市批准的任何候選產品，都將受到FDA和其他監管機構的持續審查。

FDA和其他機構，包括司法部或司法部，密切監管和監督藥品的批准後營銷和推廣，以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定生產、銷售和分銷藥物。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們未來的潛在合作伙伴沒有銷售我們的任何候選產品，而我們或他們只獲得了其批准的適應症的上市批准，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反《食品、藥物和化粧品法》以及其他與處方藥促銷和廣告相關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，如果後來發現我們的藥品或其製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，或者未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

當前和未來的法律，以及現有政府法規和政策的變化，可能會增加我們和我們未來的潛在合作伙伴獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和法規更改以及擬議的更改，這些更改可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們或我們未來潛在合作伙伴銷售我們或他們獲得上市批准的任何藥物的能力。我們預計，當前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們未來的潛在合作伙伴可能獲得的任何批准的藥物的價格施加額外的下行壓力。

在美國，經《醫療保健和教育協調法案》或《平價醫療法案》(ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。對我們的候選產品具有潛在重要性的《平價醫療法案》條款如下：

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括2011年的《預算控制法案》，該法案除其他外，導致從2013年開始的每一財年向提供者支付的醫療保險總減幅高達2%，由於隨後對該法規的立法修訂，除非採取額外的國會行動，否則該法案將一直有效到2024年。2012年的《美國納税人救濟法》，其中包括減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。

新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。總裁·特朗普還表示，他計劃尋求廢除ACA的全部或部分內容，他還表示，他希望國會用新的立法取代ACA。我們無法預測這些挑戰是否會繼續，或者是否會提出或採納其他建議，或者

這些努力可能會對我們產生什麼影響。此外，政府對製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下藥品的價格，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。我們預計未來將採取更多州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

ACA的一些條款尚未實施，ACA的某些方面存在法律和政治挑戰。自2017年1月以來，總裁·特朗普簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆ACA要求的某些要求。我們繼續評估ACA、個人強制要求的廢除以及任何其他可能的廢除和替換努力可能對我們的業務產生的影響，但預計目前頒佈或未來可能修改的ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會對我們的行業總體以及我們保持或增加我們成功商業化或我們候選產品成功商業化的現有產品的銷售的能力產生實質性的不利影響。除了ACA，聯邦和州兩級的立法者、監管機構和第三方付款人將繼續提出提案，在擴大個人醫療福利的同時降低醫療成本。

美國處方藥的成本也在美國引起了相當大的討論，國會議員和政府已經表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這些成本問題。這種關注導致了幾次國會調查和提出的法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革藥品的政府計劃報銷方法。

特朗普政府於2018年5月發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的“藍圖”，其中包含增加藥品製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低其產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。衞生和公眾服務部已開始就其中一些措施徵求反饋意見，同時，正在根據其現有權力立即實施其他措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。此最終規則編纂了CMS政策更改，並於2019年1月1日生效。

我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。美國處方藥的成本也在美國引起了相當大的討論，國會議員和政府表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這類成本問題。這個

處方藥的定價在美國以外也受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們產生收入和盈利的能力可能會受到影響。

還提出了立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們和任何未來的合作者受到更嚴格的藥物標籤和上市後測試和其他要求。

政府價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對我們的主要候選產品(如果獲得批准)或未來可能獲得批准的任何其他候選產品收取的費用，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。

我們預計，在美國和國際上，藥品的承保範圍和報銷範圍可能會受到越來越多的限制。醫療成本不斷攀升，導致醫療行業降低成本的壓力加大。特別是，製藥公司的藥品定價受到了越來越多的審查，並繼續在美國和國外受到激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方付款人已經提出了醫療改革和降低成本的建議。美國已經提出了許多聯邦和州政府控制醫療成本的提案，包括藥物治療的成本。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在一些國際市場，政府控制定價，這可能會影響藥品的盈利能力。

有關醫療保健的當前政府法規和未來可能的立法可能會影響第三方付款人的醫療保險和報銷，這可能會使我們的候選產品在商業上不可行，或者可能對我們預期的未來收入和毛利率產生不利影響。

我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或監管發展的影響。然而，未來的價格管制或定價法規的其他變化或與藥品定價相關的負面宣傳通常可能會限制我們未來產品的收費金額，這將對我們的預期收入和運營結果產生不利影響。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們受到懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將使我們受到額外的醫療保健法律和監管要求以及聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的強制執行。我們未來與醫療保健提供者、醫生、第三方付款人和患者的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求藥品

製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者的付款和其他價值轉移有關的信息，或營銷支出和定價信息。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶佔，從而使合規工作複雜化。

個人數據的收集和處理-包括健康數據-受2018年5月25日生效的歐盟範圍內的一般數據保護法規(GDPR)的監管，該法規取代了每個歐盟成員國的現行數據保護法。GDPR通過我們的全資子公司Y-mAbs Treateutics A/S的活動適用於我們，也適用於向歐盟居民提供商品或服務的任何企業，無論其位置如何，包括我們在歐盟成員國的臨牀試驗活動。GDPR對個人數據的處理者和控制者施加了更嚴格的業務要求，例如，包括對包括居住在歐盟的數據對象的健康和基因信息的“敏感信息”的特別保護，關於如何使用個人信息的擴大披露，對信息保留的限制，關於健康數據和假名(即密鑰編碼)數據的更多要求，強制性數據泄露通知要求，以及對控制者證明其已就某些數據處理活動獲得有效同意的更高標準。GDPR給予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下要求刪除個人信息，並向個人提供明確的權利，在個人認為其權利受到侵犯的情況下尋求法律補救。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到美國或其他被認為沒有提供“充分”隱私保護的地區實施了嚴格的規則。GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的關於基因、生物識別或健康數據處理的進一步法律和法規，這可能會導致成員國之間的差異，限制我們使用和共享個人數據的能力，或者可能導致我們的成本增加，並損害我們的業務和財務狀況。在將個人數據從歐盟轉移到美國方面，我們還受到不斷演變和嚴格的規則的約束。不遵守歐盟數據保護法可能會導致罰款(例如，根據GDPR，最高可達20,000,000歐元或上一財政年度(以較高者為準)全球年營業額的4%)和其他行政處罰，這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。由於GDPR的實施，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。數據保護當局尋求強制遵守GDPR的方式存在重大不確定性。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱其權利受到侵犯的個人提出投訴。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護取得成功。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，我們可能會在金錢、時間和資源方面付出高昂的代價，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品。

如果我們的候選產品獲得批准，其成功銷售取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和報銷。此外，由於我們的候選產品代表了相對較新的癌症治療方法，我們無法準確估計我們候選產品的潛在收入。

為其病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)以及商業付款人的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保的藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得承保和足夠的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。此外，如果獲得批准，第三方付款人可能不會覆蓋使用我們的產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。由於我們的候選產品比傳統療法的商品成本更高，並且可能需要長期的跟蹤評估，因此覆蓋範圍和報銷率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。

我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，生物製品的定價受到政府的管制。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們候選產品的接受程度和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，這些行為未能：遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律；向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得FDA對我們的任何候選產品的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能大幅增加。這些法律可能會影響我們的

目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及在招募患者進行臨牀試驗的過程中不當使用所獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。

我們遵守眾多環境、健康和安全法律和法規，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的業務涉及使用危險、放射性和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同來處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，並且任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和支出，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為因儲存或處置危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

我們目前在美國和丹麥都有業務，我們與歐洲其他地區以及美國的CMO保持着生產我們的候選產品的關係。如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須遵守我們計劃在其中運營的每個新司法管轄區的眾多法律和法規。創建和實施國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。我們不能保證我們的合規政策和程序是足夠的，或者我們的董事、高級管理人員、員工、代表、顧問和代理人沒有也不會從事我們可能要承擔責任的行為，我們也不能向您保證，我們的業務合作伙伴沒有也不會從事可能對他們履行對我們的合同義務的能力產生重大影響的行為，甚至導致我們對此類行為承擔責任。

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響

外國實體為協助個人或企業獲得或保留業務而作出的任何行為或決定。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由美國司法部執行。美國證券交易委員會或美國證券交易委員會參與了《反海外腐敗法》賬簿和記錄條款的執行。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制出於國家安全目的在美國境外使用和傳播機密信息，或與某些非美國國民共享機密信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們將業務擴展到美國以外，將需要我們投入更多資源來遵守這些法律，而這些法律可能會禁止我們在美國以外開發、製造或銷售某些候選藥物和產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》或其他出口管制、反腐敗、反洗錢和反恐怖主義的法律或法規可能會導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能暫停或禁止發行人因違反《反海外腐敗法》的會計規定而在美國交易所進行證券交易。

税改法案的影響可能會對我們或我們的股東產生負面影響。

[br}2017年12月20日，國會通過税改法案，2017年12月22日，總裁·特朗普簽署税改法案成為法律。税改法案對適用於個人和實體(包括公司)的美國聯邦所得税規則進行了重大修改。税改法案對我們的影響存在重大不確定性，包括但不限於我們利用淨營業虧損結轉的能力，以及對我們普通股的任何投資。對於2017年12月31日之後開始的納税年度發生的虧損，我們可以用來抵銷應納税所得額的淨營業損失額不得超過我們應納税所得額的80%。您應就美國聯邦税制改革的現狀及其對您投資我們普通股的潛在影響諮詢您的税務顧問。

與我們的知識產權相關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護我們的候選產品、產品和相關專有技術、它們各自的組件、配方、製造方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品或產品及相關專有技術的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效且可強制執行的專利或商業機密下擁有的權利的程度。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能無法在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們正在進行的和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，以保護我們的候選產品、產品或相關技術，全部或部分。此外，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的候選產品或產品和相關技術。

我們目前依賴於MSK授權的專有技術，未來可能會依賴其他第三方許可方。如果我們失去現有許可證，或者無法從MSK或其他第三方獲取或許可其他專有權，我們可能無法繼續開發我們的產品。

我們目前從MSK獲得某些知識產權的許可。在未來，我們可能會從其他許可方獲得知識產權許可。我們依賴這些許可人中的某些人來提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響。我們對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的控制有限。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或對授權給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權其他專有權的能力。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用由第三方持有的其他專有權。我們的候選產品或產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作。這些配方可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。我們可能會開發含有我們的化合物和現有藥物化合物的產品。這些藥物化合物可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們提供一個或多個與我們的候選產品配套的診斷測試。這些診斷測試或測試可能由其他人持有的知識產權涵蓋。我們可能不擁有或必須共享通過與任何其他方合作獲得的知識產權，或與改進許可內產品或流程相關的知識產權。

我們可能無法獲取或授予我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠在此類知識產權下獲得許可，任何此類許可也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手訪問向我們許可的相同技術。此外，我們有時與學術機構和其他機構合作，如MSK，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

許可和收購第三方知識產權是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品、產品和相關專有技術商業化。更成熟的公司可能會有競爭對手

由於其更大的規模和現金資源或更強的臨牀開發和商業化能力，因此比我們更具優勢。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。

我們與MSK和其他公司簽訂了許可協議，根據這些協議，我們為我們的候選產品、產品和相關專有技術授予關鍵專利和專利申請的許可。這些現有的許可證對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行這些義務或以其他方式實質性違反許可協議，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權涵蓋的產品。此外，我們的許可人對我們提出的任何索賠都可能代價高昂且耗時，轉移關鍵人員對業務運營的注意力，或以其他方式對我們的業務產生實質性的不利影響。

專利的頒發、範圍、有效性、可執行性和價值的不確定性，以及專利和其他知識產權保護未來可能發生變化的可能性，可能會導致對我們的知識產權以及許可內知識產權的保護不足，或者可能導致據稱或實際侵犯第三方的知識產權。

製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，許多法律原則仍未解決。近年來，專利權一直是重大訴訟的主題。因此，我國專利權和授權內專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請以及許可內的專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利，這些專利保護我們的候選產品、產品或相關技術，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們和授權內專利的價值，或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。此外，美國專利商標局(USPTO)可能會要求放棄從未決專利申請中頒發的專利的期限，並將其限制在共同擁有或指定共同發明人的另一項專利的期限內。因此，我們的專利權和授權內專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都非常不確定。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們的專利申請和授權內專利申請的起訴以及對已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱《美國發明法》)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。在審查我們自己的以及我們許可的專利申請期間，第三方可以提出意見或提交專利、已公佈的專利申請或其他可能影響所要求的發明的專利性的現有技術。由於需要進行上訴程序或口頭程序，獲得專利保護的費用可能會大大增加，並可能導致專利得不到頒發。我們可能會參與反對、幹擾、派生、授權後審查、雙方之間的審查、單方面重新審查或其他具有挑戰性的程序。

我們的專利權或他人的專利權，以及任何訴訟的結果都是高度不確定的。在任何此類訴訟中做出不利裁決可能會縮小我們和授權內專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的產品、候選產品和相關技術商業化，並在不向我們付款的情況下與我們直接競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

即使我們擁有或授權的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。專利的頒發對於其範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和許可中的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能會導致我們擁有或授權的專利的專利主張被縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們候選產品、產品和技術的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化，或以其他方式為我們提供競爭優勢。

未來對我們的所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

此外，在業務過程中，我們已決定不再追求某些產品或流程，將來可能會再次這樣做。如果後來確定我們的活動或候選產品侵犯了任何第三方的知識產權，我們可能會承擔損害賠償、增加損害賠償或受到禁令的責任，其中任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們也可能依靠商業祕密來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護，我們對許可人、合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意向競爭對手披露我們的信息，或利用此類信息與我們競爭。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或專有信息泄露給包括我們的競爭對手在內的第三方或被第三方獲取，我們在市場上的競爭地位將受到損害，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們擁有或許可的任何專利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法充分保護我們的權利，這可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或許可的能力產生重大不利影響。同樣，我們目前擁有的專利和MSK授權的與我們的專有技術和我們的候選產品相關的專利預計將在2021年至2035年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整、延長或補充保護。我們最早獲得MSK授權的與我們產品相關的專利可能會在我們的第一個產品在美國獲得上市批准之前或之後不久到期。當我們現有的專利到期時，我們可能會失去排除他人實施相關發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生類似的重大不利影響。我們擁有或在許可中的專利申請來自MSK，涵蓋我們的專有技術或我們的候選產品，如果作為專利發佈，預計將從2021年到2038年到期，而不考慮任何

可能的專利期限調整、延長或補充保護。然而，不能保證美國專利商標局或相關外國專利機構會批准其中任何一項專利申請。

我們可能會因與專利相關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的候選產品、產品和技術的權利。

如果我們或我們的許可人選擇向法院起訴，以阻止第三方使用我們擁有或許可的專利中聲明的發明，該第三方可以要求法院裁定這些專利無效和/或不應對該第三方強制執行。即使我們或他們(視情況而定)成功阻止了對這些專利的侵犯，這些訴訟也是昂貴的，而且會消耗時間和其他資源。此外，法院可能會裁定這些專利無效，我們或他們沒有權利阻止其他人使用這些發明。

還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會以第三方的活動沒有侵犯我們擁有的或授權內的專利為由拒絕阻止第三方。此外，美國最高法院改變了一些影響專利申請、授予專利和評估這些專利的資格或有效性的法律原則。因此，根據新修訂的資格和有效性標準，頒發的專利可能被發現包含無效權利要求。根據修訂後的標準，我們擁有的或授權中的一些專利可能會在USPTO的訴訟程序中或訴訟期間面臨挑戰和隨後的無效或要求範圍的大幅縮小，這也可能使獲得專利變得更加困難。類似的考慮也適用於在美國境外授予的專利，其有效性、可執行性和/或保護範圍可能會受到國家和/或國際法律原則變化的影響。

我們或我們的許可人可能無法檢測到對我們擁有的或許可中的專利的侵權行為，這可能對製造工藝或配方專利尤其困難。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或許可中的專利，我們或我們的許可人也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴該第三方，第三方可能有某些法律辯護可用，否則除了首次檢測到侵權行為和提起訴訟之間的延遲外，這些辯護是不可用的。此類法律辯護可能使我們或我們的許可人無法針對該第三方強制執行我們擁有的或許可內的專利(視具體情況而定)。如果另一方對我們在擁有或未授權的美國專利中的任何權利要求的專利性提出質疑，第三方可以請求美國專利商標局審查專利權利要求，例如在雙方之間審查、單方面重新審查或授權後審查程序中。這些訴訟費用高昂，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。除了可能的USPTO審查程序外，我們還可能成為歐洲專利局(EPO)專利反對程序的一方，或其他外國專利局的類似程序的一方，在這些程序中，我們擁有的或授權的外國專利受到挑戰。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會因與專利以外的知識產權相關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的候選產品、產品和技術的權利。

我們可能依靠商業祕密和保密或保密協議來保護我們的專有技術和訣竅，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下。如果我們簽訂協議，對員工或第三方施加保密或保密義務，以保護我們的專有技術和專有技術，這些保密義務可能會被違反，或者可能無法為我們的商業祕密或專有技術和專有技術提供有意義的保護。此外，儘管存在此類保密和保密協議或其他合同限制，我們可能無法阻止顧問、供應商、前員工或現任員工未經授權披露或使用我們的機密專有信息或商業祕密。此外，如果未經授權訪問、使用或泄露我們的商業祕密或專有技術，可能無法獲得足夠的補救措施。

強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果不可預測。此外，美國以外的法院可能不太願意有效地保護商業祕密，或者保護到與美國法律相同的程度。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。

{br]第三方可通過自主開發或其他合法途徑獲取我們的商業祕密。此類事件的發生可能會限制或排除我們以具有競爭力的方式生產或銷售產品的能力，或者以其他方式對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們被起訴侵犯第三方的專利或其他知識產權，這將是昂貴和耗時的，而且該訴訟中的不利結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們在不侵犯第三方專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品或產品並使用我們的專有技術的能力。在與我們的候選產品或產品相關的領域中，存在由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，其他人可能聲稱我們的候選產品或產品侵犯了其他人的專利權的風險增加了。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於我們領域頒發的專利和提交的專利申請數量巨大，第三方可能會聲稱他們擁有涵蓋我們候選產品或產品、技術或方法的專利權。

此外，由於美國的某些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們無法確定其他人沒有就我們擁有和授權的已頒發專利或我們的未決申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或許可方(如果適用)是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請都可能影響我們自己的和授權內的專利申請或專利所涵蓋的技術，這可能要求我們獲得涵蓋這些技術的已頒發專利的權利。如果另一方就類似於由我們擁有或向我們許可的發明提交了美國專利申請，則我們或許可人可能必須參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。如果我們或我們的許可人之一是涉及美國專利申請的干涉程序的一方，該程序涉及我們擁有的發明或向我們授權的發明，即使我們成功了，我們也可能會招致鉅額成本，轉移管理層的時間並花費其他資源。

生物技術和製藥行業普遍存在大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。我們可能會受到擁有專利或其他知識產權的第三方提起訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品或產品和/或專有技術侵犯、挪用或侵犯了他們的知識產權。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審、各方間審查或授權後審查程序中審查專利權利要求，來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

我們可能無法用世界各地的專利來保護我們的知識產權。

在全球範圍內為我們所有的候選產品或產品申請、起訴和捍衞專利的費用將高得令人望而卻步。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品或在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區內的產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的專有權。第三方發起訴訟以挑戰我們專利權在外國司法管轄區的範圍或有效性可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。如果我們不遵守這些要求，可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比我們的專利生效時更早進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會受到這樣的指控，即我們的許可人、員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了其前僱主或其客户的所謂商業機密。

就像生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。發起和繼續專利訴訟或其他知識產權相關訴訟所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

未能獲得商標註冊可能會對我們的業務造成不利影響。

如果我們沒有成功註冊我們的商標，我們可能會在向第三方執行或無法執行我們的商標權時遇到困難，這可能會對我們的業務和我們在市場上有效競爭的能力產生不利影響。當我們提交與我們的候選產品相關的商標註冊申請時，這些申請可能會被拒絕，註冊商標可能無法獲得、維護或強制執行。在美國和外國司法管轄區的商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕。我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的可比機構中，第三方可以反對未決的商標註冊申請或尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或註銷訴訟，而我們的商標註冊可能無法繼續存在。

此外，我們計劃在美國的任何候選產品中使用的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將建議的專有名稱註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適的專有產品名稱。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依靠我們的商標、商號、服務標記、域名和徽標來營銷我們的品牌，並建立和維護品牌認知度。我們依靠商標保護來保護我們的業務以及我們的產品和服務。我們一般尋求在開發和使用商標、商號和服務標記時註冊並繼續註冊和續訂，或在適當的情況下通過合同獲得這些商標、商號和服務標記，並視情況保留、註冊和續訂域名。我們的註冊商標(如果有)或未註冊的商標、商號或服務標誌可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。在提供我們產品的每個國家或地區可能不會或不會尋求有效的商標保護，合同糾紛可能會影響受私人合同管轄的商標的使用。同樣，並不是域名的每個變體都可以使用或註冊，即使可以使用。我們可能無法保護我們對這些商標、商號、服務標記和域名的權利，我們需要在這些領域建立品牌知名度

我們感興趣的市場。雖然我們試圖保護我們在美國和其他國家/地區使用的商標，但我們可能無法成功獲得註冊和/或以其他方式保護這些商標。如果發生這種情況，我們可能會被禁止使用我們的名稱、品牌和商標，除非我們簽訂適當的版税、許可或共存協議。從長遠來看，如果我們無法根據我們的商標、商號、服務標記和域名建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們的員工數量有限，嚴重依賴我們的高管和顧問。我們未來的成功取決於我們有能力留住我們的高級管理層和其他關鍵行政人員，並吸引、留住和激勵合格的人員。失去他們的服務可能會對我們的業務造成實質性的損害。

我們高度依賴我們的執行管理層成員以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。我們與他們中的任何一人達成的協議並不阻止他們隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。我們打算在紐約市大都市區開展業務，該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部所在地。對技術人才的競爭非常激烈，流失率可能很高，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。我們預計，我們將需要從我們區域以外的地方招聘人才，這樣做可能既昂貴又困難。

為了吸引有價值的員工加入並留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們已經並打算繼續提供隨着時間的推移授予的股票期權和/或限制性股票。隨着時間的推移，這些股權授予對員工的價值可能會受到我們股本公平市場價值變動的重大影響，這些變動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。

此外，我們還依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。

我們希望擴大我們的開發和監管能力以及我們的銷售和營銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會中斷我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥物開發、臨牀運營、監管事務以及潛在的銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的實體擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能延遲我們業務計劃的執行或中斷我們的運營。

與我們普通股相關的風險

我們的高管、董事和主要股東擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對股東批准的事項施加重大影響。

截至2019年12月31日，我們的高管、董事和持有我們已發行普通股5%以上的股東實益擁有相當於我們普通股約55.3%的股份。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇一起行動，他們將控制董事的選舉和對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購我們公司。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的管理層或董事會成員。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的對我們的控制權的合併、收購或其他變化，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他事項外，這些規定：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行投票權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續，因此，您可能很難出售您持有的我們普通股。

我們的普通股於2018年9月21日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響我們股東出售股票的能力。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們的股票，我們的股票可能會在市場上失去可見性，進而可能導致我們的股價下跌。

我們普通股的價格可能波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。

我們的股價可能會波動。一般的股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。自2018年9月21日我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易以來，截至2020年3月10日，我們的股票價格最低為每股15.17美元，最高為每股36.29美元。由於這種波動，你可能無法以或高於你支付的價格出售你的普通股。

我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響，包括：

我們可能會受到證券集體訴訟。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並分散管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”。我們可能在長達五年的時間內仍是一家新興的成長型公司，或者直到我們的年收入超過10.7美元億，非關聯公司持有的我們股票的市值超過70000萬，或者我們在三年內發行超過10美元的不可轉換債券時，我們才會這樣做。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不被要求遵守第404條的審計師認證要求、不被要求遵守上市公司會計監督委員會可能採用的關於強制性審計公司輪換的任何要求、不被要求遵守提供有關審計和財務報表的額外信息的審計師報告的補充、僅被允許提交兩年的經審計的財務報表以及相應地減少“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的披露、減少關於高管薪酬的披露義務以及免除就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款進行非約束性諮詢投票的要求。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不利用新的或修訂的會計準則的這一豁免，

因此，我們將遵守與其他非新興成長型公司的上市公司相同的新會計準則或修訂後的會計準則。

我們作為一家上市公司運營會導致成本增加，我們的管理層需要投入大量時間來制定新的合規計劃。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們將產生鉅額的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為一家非上市公司沒有發生的。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度使我們獲得董事和高管責任險變得更加困難和昂貴。

根據第404條，我們必須提交我們管理層關於財務報告內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了符合第404條的規定，我們正在進行記錄、評估和測試我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。存在這樣的風險，即我們和我們的獨立註冊會計師事務所都不能在規定的時間框架內得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能有限。

淨營業虧損結轉的利用取決於許多因素，包括我們未來無法保證的收入，以及税制改革法案的影響。根據經修訂的1986年《國税法》第382和383條或該法典，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在連續三年期間，某些股東的股權所有權累計變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司利用變動前淨營業虧損結轉和其他變動前税收屬性抵銷變動後應納税所得額或税款的能力可能受到限制。該公司已對截至2018年12月31日的第382條所有權變更進行了分析。由於年度限額較大，本公司認為結轉的淨營業虧損很可能不會因第382條規定的所有權變更限額而到期。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股利，因此我們普通股的資本增值將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過股本的現金股利。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

股東未來出售普通股可能會對我們普通股當時的市場價格產生不利影響。

我們普通股的大量股票隨時可能在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

根據1933年證券法第144條或證券法的規定，我們普通股的出售可以由我們的公開流通股持有人或受限制證券的持有人進行。截至2020年3月10日，已發行普通股有39,756,694股。在這些普通股中，2018年首次公開募股時出售的690萬股和2019年第二次公開募股時出售的5134,750股可以在公開市場自由交易，不受限制。截至2020年3月10日，持有約2,950,000股我們普通股的股東有權在符合某些條件的情況下，要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。一旦我們登記了這些股票，它們就可以在發行時在公開市場上自由出售，但受到適用於附屬公司的數量限制。我們還登記了6,200,000股普通股，我們可能會根據我們的股權補償計劃發行。

一般來説，根據第144條，非關聯人士在根據修訂後的《交易法》註冊的公司的持有期滿6個月後，可以不受數量限制地出售其受限制的普通股，只要發行人及時掌握《交易法》規定的所有報告，以便有足夠的公共公共信息。

關聯人也可以出售其持有的普通股至少六個月，但關聯人將被要求滿足某些其他要求，包括銷售方式、通知要求和數量限制。持有普通股至少一年的非關聯人將能夠出售他們的普通股，而不需要公眾手中掌握最新的公共信息。未來出售我們公開發行的股票或按照規則144進行的受限普通股可能會對我們普通股當時的現行市場價格(如果有的話)產生不利影響。

我們可能會不時增發普通股或可轉換為普通股的證券，用於融資、收購、投資或其他方面。任何這樣的發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並導致我們普通股的交易價格下降。

我們修改和重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權，特拉華州地區的聯邦法院，作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

我們修改和重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果衡平法院沒有管轄權，則是特拉華州地區聯邦地區法院)是代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序的唯一和獨家論壇，任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或員工違反對我們公司或我們的股東的受託責任的訴訟，根據DGCL或本公司經修訂及重述的公司註冊證書或經修訂及重述的法律而產生的任何針對吾等的索償的訴訟，或根據內務原則對吾等提出索償的任何訴訟。這一排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法法院提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。

第10項億。未解決的員工意見。

無。

項2.屬性。

我們的公司總部位於紐約州紐約，根據一份日期為2018年1月10日的租賃協議，我們目前在那裏租賃了4,312平方英尺，該協議自我們首次開始佔用該場所之日起五年到期。此外，根據截至2019年2月11日的租賃協議，我們租賃了位於新澤西州納特利的4548平方英尺的綜合辦公和實驗室空間，該協議將於2022年2月10日到期。

我們的丹麥全資子公司Y-mAbs Treateutics A/S根據2018年2月2日的租賃協議在丹麥霍爾肖姆租賃了約15,087平方英尺的辦公空間，該協議於2018年11月19日和2019年2月22日修訂。本公司可在不早於2022年8月發出九個月通知的情況下終止租約。房東在2024年4月之前不得終止租約。

我們相信，未來將按商業合理的條款，根據需要為我們的美國和丹麥分店提供合適的額外或替代空間。

第3項：法律訴訟。

我們可能會不時捲入正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前沒有受到任何法律訴訟，我們也不知道有任何懸而未決或威脅針對我們的法律訴訟，我們認為這些訴訟可能會對我們的業務、經營業績或財務狀況產生不利影響。

項目4. 礦井安全披露。

不適用。

第二部分

第5項：註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

有關我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易代碼為“YMAB”，自2018年9月21日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

2020年3月10日，我們普通股在納斯達克全球精選市場上的最後一次報告售價為每股25.25美元。

我們普通股的持有者

截至2020年3月10日，共有38名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過股本的任何現金股利。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈派息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃授權發行的證券

有關我們股權薪酬計劃的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2020年股東年會的最終委託書中，並通過引用將其併入本文。

股權證券的未登記銷售和收益的使用

近期出售的未註冊股權證券

在本10-k表格年度報告所涵蓋的期間內，我們發行了以下未根據證券法註冊的證券：

·2019年8月20日，我們根據2015年8月與一名醫生簽訂的股票授予協議發行了400,000股股票，這名醫生參與了MSK許可的技術開發，以換取他之前的服務。

我們根據證券法第701條的規定，或依據第4(A)(2)條的規定，根據證券法第701條的規定，根據補償性福利計劃和與補償相關的合同進行銷售和要約，或根據第4(A)(2)條，作為發行人不涉及公開募股的交易，認為上述段落中的發行免於根據證券法註冊。每一位證券接受者要麼收到了關於我們公司的充分信息，要麼通過僱傭或其他關係接觸到了這些信息。上述證券發行並無承銷商參與。

使用收益

2018年9月25日，我們完成了普通股的首次公開發行(IPO)，根據IPO，我們以每股16.00美元的價格向公眾發行和出售了690萬股普通股，其中包括

充分行使承銷商購買增發股份的選擇權。我們從首次公開募股中獲得的總收益為11040美元萬，扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，淨收益總額約為9,980美元萬。美林、皮爾斯·芬納·史密斯公司和Cowen and Company，LLC擔任首次公開募股的聯合簿記管理人。Canacord Genuity LLC擔任此次首次公開募股的牽頭經辦人，BTIG LLC擔任聯席經辦人。

於2019年11月1日，我們完成了普通股的二次公開發行，據此，我們以每股28.00美元的價格向公眾發行並出售了5,134,750股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權。我們從第二次公開發行中獲得的總收益為14380美元萬，扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，淨收益總額約為13470美元萬。摩根士丹利。摩根大通和美國銀行證券擔任此次二次公開發行的聯合簿記管理人。韋德布什太平洋增長公司和H.C.Wainwright&Co.擔任二次公開發行的聯席經辦人。

承銷折扣和佣金或發售費用均未直接或間接支付給吾等的董事或高級管理人員或其聯繫人，或持有吾等普通股10%或以上的人士或吾等的任何聯屬公司，而吾等亦未直接或間接使用公開發售所得款項淨額向任何此等人士付款。

我們已將公開募股的淨收益投資於現金和現金等價物。我們根據證券法第424(B)(5)條於2019年10月31日向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中所述的募集資金計劃用途沒有實質性變化。

截至2019年12月31日，我們擁有20710美元的現金和現金等價物萬，我們尚未使用二次公開募股的任何淨收益。

發行人和關聯購買者購買股權證券

在本年度報告10-k表格所涵蓋的期間內，我們沒有購買任何註冊的股權證券。

第6項：精選財務數據。

下表列出了我們選定的所示期間的綜合財務數據。我們已從本年度報告10-k表格其他部分包括的經審計綜合財務報表中得出截至2019年12月31日和2018年12月31日的綜合經營報表數據以及截至2019年12月31日和2018年12月31日的綜合資產負債表數據。我們從本年報未包括的經審計財務報表中得出截至2017年12月31日止年度的精選財務數據。我們的歷史結果並不一定表明未來任何時期都應該取得的結果。您應閲讀以下精選的綜合財務數據，以及《管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析》中包含的更詳細的信息，以及本年度報告中其他地方包含的合併財務報表和相關附註。

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

您應閲讀本年度報告10-k表格中其他部分所包含的關於我們的財務狀況和經營結果的以下討論和分析，以及我們所附的財務報表和相關附註。本討論和分析中包含的或本Form 10-k年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-k表格“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。為便於顯示，下面的文本中對一些數字進行了四捨五入。