10-K

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是，不是，☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-t規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是，不是，☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是

截至2023年6月30日，即註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日，由於註冊人不是上市公司，因此無法計算非附屬公司截至該日期持有的投票權和無投票權股權的總市值，註冊人的股權證券還沒有建立公開交易市場。註冊人的普通股於2024年2月9日開始在納斯達克全球精選市場交易。

截至2024年3月15日，註冊人已發行普通股股數為37，472，351股。

這份10-k表格年度報告包含明示或暗示的前瞻性陳述，這些陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前可獲得的信息，並且是根據1933年證券法(經修訂)第27A節或《證券法》第27A節的安全港條款，或1934年《證券交易法》第21E節(經修訂)或《交易法》作出的。儘管我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及未來事件或我們未來的運營或財務表現，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。本年度報告中關於Form 10-k的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的否定意義來識別前瞻性陳述。這些聲明只是預測，可能會發生變化。你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。

可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括，除其他外，在“風險因素”一節和本年度報告表格10-k其他部分所列的因素。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中暗示或預測的大不相同。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。您應該閲讀本10-k表格年度報告以及我們在本10-k表格年度報告中引用的文件，這些文件已完整地作為本10-k表格年度報告的附件提交給美國證券交易委員會，並理解我們未來的實際結果可能與這些前瞻性聲明中明示或暗示的任何未來結果存在實質性差異。

本Form 10-k年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至Form 10-k年度報告日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們目前無意這樣做，除非適用法律要求這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告10-k表格日期之後的任何日期的觀點。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至10-k之日我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本質上是不確定的。

這份Form 10-k年度報告還包含有關我們的行業、我們的業務以及我們的計劃和候選產品的市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從我們自己的內部估計和研究以及從市場研究公司和其他第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、業務、市場和其他數據。雖然我們並不知悉本年度報告中所載的任何第三方信息有任何誤述，但他們的估計，尤其是與預測有關的估計，會受到許多風險和不確定性的影響，並可能會因各種因素而有所變動，包括在“風險因素”一節及本年度報告中有關10-k表格的其他部分所討論的因素。

本年度報告以Form 10-k格式包含對我們的商標和服務標記以及屬於其他實體的商標和服務標記的引用。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-k格式提及的商標和商號，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能在沒有®或TM符號的情況下出現，但此類引用並不以任何方式表明，我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。我們不打算使用或展示其他實體的商號、商標或服務標誌，以暗示與任何其他實體的關係，或由任何其他實體背書或贊助我們。

除非另有説明，否則本年度報告中包含的有關我們的行業和我們經營的市場的信息，包括我們對我們的產品候選產品、市場地位、市場機會、市場規模、競爭地位和某些醫療狀況的發生率的一般預期，都是基於或源自行業分析師和第三方來源發佈的公開信息、獨立的市場研究、行業和一般出版物和調查、政府機構、我們的內部研究和行業經驗。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識和行業出版物的一些關鍵假設，後者可能基於較小的樣本量，未能準確反映此類信息，請您不要過度重視此類估計。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。行業出版物和第三方研究往往表明，它們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性，而且此類信息本質上是不準確的。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。此外，對我們的未來表現和我們所經營行業的未來表現的預測、假設和估計必然會受到各種因素的高度不確定性和風險的影響，這些因素包括本10-k表格年度報告第I部分題為“風險因素”的第1A項，以及本10-k表格年度報告的其他部分。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立第三方和我們的估計中所表達的結果大不相同。

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這一點。這些風險包括但不限於以下風險：

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除了我們從首次公開募股中獲得的淨收益外，我們還需要大量額外資金。如果我們無法在需要時以可接受的條件籌集更多資金，或者根本不能，我們可能會被迫推遲、減少或終止某些研究和產品開發計劃、未來的商業化努力或其他運營。

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我們的開發工作處於非常早期的階段，我們還沒有啟動任何候選產品的IND使能研究或臨牀開發。因此，我們預計，如果我們將任何候選產品商業化，也需要很多年時間。如果我們無法推動我們未來的候選產品進入臨牀試驗並通過臨牀試驗，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

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基因組編輯領域是相對較新的領域，正在迅速發展。我們正專注於使用可編程核酸酶、鹼基編輯以及RNA和DNA介導的整合系統(包括主要編輯程序和CRISPR相關轉座酶)進行基因組編輯，但可能會發現其他基因組編輯技術提供了比此類技術更顯著的優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

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雖然我們打算為我們潛在的候選產品向FDA和類似的外國監管機構尋求指定，旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑，但不能保證我們將成功獲得此類指定。此外，即使我們的一個或多個潛在候選產品獲得此類指定，我們也可能無法實現此類指定的預期好處。

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由於我們正在開發幾乎沒有臨牀經驗的基因藥物領域的候選產品，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們的臨牀試驗的終點以提供具有臨牀意義的結果的風險增加，並且這些結果可能難以分析。

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我們的商業成功取決於我們獲得、維護、強制執行或以其他方式保護我們的知識產權和專有技術的能力，如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手或其他第三方可能會開發和商業化與我們類似的產品和候選產品，我們成功開發和商業化我們的基因組編輯系統的能力可能會受到不利影響。

上述風險因素摘要應與第一部分第1.A.項“風險因素”一節中的完整風險因素文本、本年度報告10-k表格中的其他信息以及我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的其他文件中的其他信息一起閲讀。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

我們是一家精密遺傳藥物公司，致力於使用我們專有的、全面的元基因組學衍生基因組編輯工具箱為患者開發根治療法。遺傳病是由一系列不同的突變引起的，到目前為止，基因組工程方法在很大程度上無法獲得這些突變。基因突變有多種形式，包括缺失、插入、單鹼基改變和序列重複，並在基因組和各種不同類型的細胞、組織和器官系統中發現。此外，許多疾病沒有基因起源，但有可能通過基因組編輯有效和永久地解決問題。我們正在利用元基因組學的力量，研究從自然環境中回收的遺傳物質，解開40億年來的微生物進化，以發現和開發一套能夠糾正基因組中任何地方發現的任何類型的基因突變的新型編輯工具。我們全面的基因組編輯工具箱包括可編程的核酸酶、鹼基編輯以及RNA和DNA介導的整合系統(包括基本編輯系統和簇狀規則間隔短迴文重複(CRISPR)相關轉座酶(Cast))。我們相信，我們多樣化和模塊化的工具箱使我們能夠訪問整個基因組，並選擇最佳工具來為患者釋放基因組編輯的全部潛力。

這家公司是由元基因組學領域的先驅創立的，元基因組學是一門強大的科學，可以讓我們利用這個星球上微生物生命的多樣性。元基因組學過程首先從微生物豐富的生態系統中收集樣本，從簡單的家庭花園到極端的地點，如海底的熱液噴口。然後，我們從這些環境樣本中提取DNA，並對它們進行深度測序，以完全重建常駐微生物的基因組。每個樣本可能包括來自以前未知生物的數千個不同的基因組，揭示了我們用作編輯系統構建塊的新的細胞機制。使用高通量篩選、人工智能(AI)和專有算法，我們可以從我們的基因組解析元基因組學數據庫中快速挖掘數十億種新蛋白質，以創建基因組編輯工具。到目前為止，我們已經分析了超過460個萬億鹼基對的DNA測序數據，預測了超過74個億蛋白質，包括超過32200個萬CRISPR相關(CA)蛋白質，並識別了超過175個萬CRISPR，我們估計這已經導致了超過20,000個新的基因組編輯系統的識別。同時，我們收集了數以百萬計的核酸酶、脱氨酶、逆轉錄酶(RTS)和1000多個鑄型的廣泛文庫。我們的平臺旨在使我們能夠快速有效地找到、篩選和選擇具有最高潛在靶向性、特異性和效率的工具，以便將它們開發成基因藥物。在人工智能的支持下，我們過程的迭代性質允許我們不斷推動創新的邊界。

我們已經開發了下一代基因組編輯系統的擴展和模塊化工具箱，它將允許我們以特定位置的方式與人類基因組交互，其中每個工具都可以與特定的疾病目標匹配。圖1總結了我們的多樣化和多功能工具箱不同的編輯能力，有可能解決全部範圍的遺傳疾病。

我們的可編程核酸酶是我們廣泛的基因組編輯工具的骨幹。這些新的核酸酶包括II型和V型CaS核酸酶，其中一些是超小系統，我們稱之為富含精氨酸的小系統(“SMART”)核酸酶，具有獨特的靶向能力，可以由引導RNA(“gRNAs”)編程，在任何基因組序列中的特定位置靶向和切割。靶向基因組斷裂觸發可用於基因組編輯的DNA修復途徑，例如，在目標位置整合基因(敲入)或用於基因失活(敲除)。

我們的工具箱包含數以千計的CRISPR核酸酶，它們具有不同的靶向基因組不同部分的能力，使我們能夠潛在地選擇理想的核酸酶，以特定位點的方式靶向任何給定的基因，並克服第一代CRISPR/Cas9系統的主要限制。

我們還修改我們的核酸酶，要麼割斷基因組(即，切割一條DNA的鎳酶)，要麼簡單地與目標位置結合(即，核酸酶死亡變體)。這些功能(搜索、切割、劃痕和結合)可以通過添加額外的效應器酶來作為底盤來利用，以創建用於單核苷酸變化的鹼基編輯程序、用於小型和大型基因組整合的RNA介導型整合系統(“Ris”)、用於基本編輯的“Little Ris”和用於大型整合的“Big Ris”。使用模塊化工程，我們將暱稱與脱氨酶和RTS分別匹配，用於鹼基編輯和鑽機。此外，核酸酶可以通過交換酶的搜索模塊來工程，以擴大底盤的靶向性，這對於特定部位的基因組修改至關重要。考慮到我們工具箱的靶向密度，我們相信基本上人類基因組中的任何密碼子都可以用我們的基因編輯系統來處理。

我們的高活性核酸酶已經在體內和體外的應用中經過了廣泛的臨牀前評估，這些系統在人類原代細胞、小鼠和非人類靈長類動物(NHP)模型中都展示了廣泛的效力。我們的基礎編輯器、鑽機和CAST系統已經演示了各種基於細胞的模型的活動。除了評估系統活動外，我們還對特定於指南的目標外和目標外效應進行了詳細的表徵。我們經常識別沒有或最少可驗證的目標外編輯的指南，從而克服了第一代CRISPR/CAS9系統的另一個限制。

除了克服第一代系統的活性、靶向性和特異性限制外，我們的核酸酶工具箱還設計成與病毒和非病毒遞送技術具有廣泛的兼容性。這種親和性是通過具有各種核酸酶和gRNA結構來實現的，這些結構的大小和生化程度各不相同。例如，用於某些類型的Cas系統的小導向器簡化了用於通過脂質納米顆粒(LNP)方法輸送的製造，並且智能硬幣可以是

用於構建足夠小的鹼基編輯器，以適應腺相關病毒(AAV)的包裝限制。目前在大多數基本編輯應用程序中使用的SpCas9大約是一些最小的智能暱稱的三倍大小，無法有效地打包到單個AAV中。綜合起來，我們相信這些功能將有助於將我們的基因組編輯工具交付給以前無法訪問的組織類型和器官系統。

雖然核酸酶、鹼基編輯和初級編輯可以精確地處理治療疾病所需的各種基因組修改，但許多疾病是由基因上的多種突變引起的，這意味着需要一套多樣化的編輯工具來完全解決這些患者羣體。通過有針對性的基因組編輯整合完整的功能基因，可能會提供一種方法，使每一位患有特定疾病的患者都有可能被單一的基因藥物治療。大鑽機和鑄型是正在開發的新型基因組編輯系統，以實現基因組編輯領域的主要挑戰-大規模、有針對性的基因組整合。在哺乳動物細胞中進行的初步臨牀前讀數表明，這些系統可能對如何通過基因組編輯解決由功能喪失突變引起的疾病產生重大影響，功能喪失突變是遺傳病的最常見原因。

我們正在採取一種循序漸進的方法，部署我們的基因組編輯工具箱，為患者開發潛在的根治療法。我們選擇的主要項目既是為了解決重大疾病，也是為了在針對性、精確度、效率和編輯能力的範圍方面建立新的標準。圖2總結了我們和我們的合作伙伴正在推進的項目組合，因為我們的目標是為每個適應症匹配最佳的基因組編輯工具。這些適應症中的每一個都是根據我們對潛在生物學的信念、臨牀前和臨牀數據的有效性、評估早期概念驗證的藥效學和翻譯工具的可用性、支持結果測量的相關價值以及持續的臨牀未滿足需求來選擇的。雖然我們目前還沒有任何獲得批准的產品，而且我們所有的候選產品都是臨牀前產品，但我們的主導計劃捕捉到了一組不斷增長的翻譯學習和見解，這些知識和見解將為未來的計劃提供信息和加速。

血友病A是最常見的X連鎖遺傳性出血性疾病，由因子VIII(“FVIII”)基因突變引起，導致功能性FVIII蛋白丟失，影響身體對損傷形成正常凝塊的能力。FVIII通常是在肝竇內皮細胞中產生的，然後被分泌到血液中，在那裏它作為輔助因子在凝血途徑中催化激活因子X。功能性FVIII的缺乏擾亂了正常的凝血下跌，並使患者容易自發或因受傷或手術而出血的風險增加。關節或軟組織反覆出血可導致進行性關節損傷、炎症、疼痛和活動障礙。最令人擔憂的是顱內出血，因為這可能會迅速致命或導致重大發病率。

嚴重血友病A患者的護理標準包括終身重複靜脈注射重組FVIII製劑，以預防和應對出血事件。這種方法的主要侷限性是FVIII活動水平的波動，低谷值仍可能導致突破性的微觀和宏觀出血事件，特別是在敏感和先前受損的關節內。此外，頻繁地輸注FVIII是不方便的，這可能與順應性不佳有關，在一些患者中，會導致抑制物(抗FVIII抗體)的形成，從而影響療效。最近，一種雙特異性抗體emicizumab在美國被批准用於血友病A。Valoctocogene roxparvovec是第一種血友病A基因療法，2022年8月在歐洲有條件地批准使用，2023年6月在美國獲得批准。這種基因藥物使用AAV載體將FVIII基因結構輸送到肝臟；然而，縱向臨牀數據表明，FVIII水平隨着時間的推移而下降。重要的是，AAV基因治療對嬰兒或兒童也不是一種可行的治療方法，因為成年期前肝臟高度生長，在進行幾輪肝細胞分裂時會稀釋表型FVIII水平。

我們的方法是在白蛋白基因的一個內含子內的“安全港位置”插入FVIII DNA盒，而不是將FVIII基因插入到白蛋白基因的一個內含子中，而不是將FVIII基因放在一個可能會因細胞分裂或細胞死亡而稀釋的位置，以及可能發生的轉錄沉默。然後，FVIII的表達被天然白蛋白啟動子的強度趕走。這一方法此前已在臨牀前研究中被證明可以導致一種不同的凝血因子(因子IX)的治療相關表達，而對全身循環白蛋白水平的影響可以忽略不計。我們的FVIII敲入方法旨在提供穩定的FVIII表達和臨牀相關的循環水平，即使在低整合率下也是如此，因為白蛋白啟動子的強度很大。

我們已經證明瞭FVIII基因敲入方法的可行性，在小鼠中使用幾種特定的小鼠嚮導和不同的FVIII DNA供體盒式磁帶，整合FVIII基因導致FVIII mRNA表達和血液中與治療相關的FVIII蛋白水平。在一項正在進行的NHP研究中，我們展示了代理食蟹-FVIII盒(用於避免與外來人類FVIII蛋白髮生的免疫反應)的整合，並在所有3種治療動物中觀察到由整合盒編碼的Cyno-FVIII蛋白的治療相關水平，在單劑AAV-cFVIII病毒後延長了4.5個月，隨後在五週後以1 mg/kg的劑量注射了編碼MG29-1和指南2的肝臟營養性LNP。我們打算繼續測量這些猴子的FVIII水平，直到12個月的時間點，以產生關於耐用性的可靠數據集。

已經在小鼠身上完成了對不同的人類FVIII捐贈者DNA盒的評估，從而選擇了2個引導盒，將在另一項NHP研究中進行比較，可能導致預計在2024年年中進行的開發候選選擇。

與此同時，我們正在製造mRNA、gRNA、AAV和LNP，以支持未來的研究性新藥(IND)使能研究。

原發性高草酸尿，1型(“PH1”)--底物減少療法中HAO1的持久抑制

PH1是一種罕見的常染色體隱性代謝性疾病，由編碼丙氨酸乙醛轉氨酶的丙氨酸-乙氧基酸氨基轉移酶基因的功能突變引起。這種酶存在於肝臟的過氧化體中，催化乙醛酸轉化為甘氨酸和丙酮酸。缺乏功能性的AGXt會導致乙醛基底物的積累，然後轉化為草酸並在腎臟中排泄。過量的尿草酸與尿鈣形成不容溶解的絡合物，導致草酸鈣結晶沉澱的產生。這種病理過程導致反覆草酸鈣尿結石和腎結石的形成，進而導致梗阻性尿路病變、炎症、纖維化、腎小管毒性和進行性腎功能喪失。PH1是一種會導致腎衰竭的嚴重疾病。超過70%攜帶PH1基因突變的人會患上終末期腎病，年齡中值為成年。

直到最近，治療PH1的護理標準主要是支持性的，使用水合和利尿劑來降低尿草酸濃度，使用吡哆醇(維生素B6)來增強丙氨酸乙醛轉氨酶催化活性的殘餘功能，以及在腎功能進展到終末期時進行血液透析。最近，護理標準已經更新，包括使用Lumasiran治療，這是一種小幹擾RNA(“siRNA”)治療方法，被批准用於患有PH1的成人和兒童，其作用是降低尿草酸水平。使用一種稱為底物減少療法的治療方法，Lumasiran靶向另一個編碼乙醇酸氧化酶(GO)的基因HAO1的mRNA。Lumasiran在成人和兒童PH1的臨牀研究中普遍耐受性良好，但作為一種siRNA療法，它需要無限期重複皮下給藥才能保持其效果。另一種針對LDH的RNAi藥物Nedosiran也於2023年10月獲得FDA批准，用於PH1患者。LDH是一種與HAO1途徑相同的不同酶。

我們的基因組編輯方法的目標是持久地降低HAO1，從而穩定和永久地降低草酸水平，從而實現終身受益。我們已經進行了核酸酶和引導篩選，以選擇最佳的核酸酶和gRNA組合。與我們的合作伙伴現代TX公司(“Moderna”)一起，我們已經在AGXT中實現了臨牀前概念驗證

基因敲除小鼠，是公認的PH1疾病模型。我們正在確認參加國家惠普研究的候選人的最後階段，預計將在2024年獲得國家惠普數據，以支持最終開發候選者的選擇。

轉甲狀腺維甲素澱粉樣變性--一種單一的下調TTR基因表達的治療方法

轉甲狀腺素澱粉樣變性是一種錯誤摺疊和聚集的轉甲狀腺素(TTR)蛋白的疾病，可沉積在組織中，導致器官功能障礙，主要是心臟和/或周圍神經。Ttr蛋白通常在肝臟中產生，並在同源四聚體(四個相同的Ttr蛋白結合在一起)中循環，在那裏它作為維生素A和甲狀腺素的載體蛋白。某些突變已被發現，可導致TTR同源異構體解體，錯誤摺疊，並聚集成沉積在心臟組織和周圍神經中的不溶性纖維。然而，更常見的是，正常的衰老過程與心臟中TTR錯誤摺疊和聚集的傾向增加有關，而沒有任何已知的遺傳序列變異。這些差異導致TTR澱粉樣變性被描述為遺傳性甲狀腺激素過敏性澱粉樣變性(“ATTRv”)，或野生型AtR澱粉樣變性(“ATTRUT”)。據估計，全球約有5萬名ATTRv患者和300,000至500,000名ATTRUT患者。在較大的ATTRUT患者羣體中，最常見的表現是由於不溶性TTR纖維的進行性沉積而導致的快速進展性、限制性和肥厚性心肌病，導致心肌增厚和腦室硬化。這些病理過程導致舒張期功能受損和進展性心肌病，通常會導致進展性心力衰竭，通常在發病後三到五年內死亡。雖然心臟症狀更為常見和嚴重，但有神經系統症狀的患者也會經歷顯著的發病率、功能喪失和生活質量受損。

使用我們的新型核酸酶，我們的目標是提供有效的TTR擊倒和阻止澱粉樣蛋白纖維的進一步沉積。以前的經驗表明，TTR基因敲除的程度與家族性疾病受益的可能性之間存在臨牀相關性，預計家族性疾病的翻譯類似於野生型。我們的核酸酶平臺具有高度的體內編輯效率和特異性，這表明一種治療方法有可能下調TTR基因的表達，並消除終身治療的要求。與我們的合作伙伴Ionis PharmPharmticals，Inc.(“Ionis”)一起，我們目前處於核酸酶和指南選擇的高級階段，已經在人源化TTR小鼠模型中實現了90%以上的人類TTR蛋白擊倒，並預計在2024年進入NHP研究。

在我們的領先項目中使用我們的新型可編程核酸酶敲入或下調肝臟相關靶標的基因表達的翻譯工作的同時，我們正在開發更復雜的肝臟相關靶標編輯系統以及超越肝臟的編輯系統。鑑於我們的基因組編輯工具箱包含專為適應病毒載體傳遞而設計的小型編輯系統，以及在靶向中樞神經系統和肌肉方面取得的進展，我們的第一批肝外適應症將是神經退行性疾病和神經肌肉疾病。

在我們通過LNP系統將核酸酶輸送到肝臟的經驗的基礎上，我們正在擴展這一經驗，將新型鑽機輸送到肝臟，以潛在地糾正肝豆狀核變性的ATP70億突變和α1抗胰蛋白酶缺乏症(A1AT缺乏症)的PIZ突變。我們還在探索通過鹼基編輯方法解決A1AT缺乏症，因為主要突變涉及單個鹼基對。這兩種肝病都有明確的生物學定義，易於獲得的早期概念驗證的翻譯生物標記物，基於先前藥物批准的已建立的開發途徑，以及重要的未得到滿足的醫療需求。

在我們新型II型和V型可編程核酸酶的經驗基礎上，我們正在通過AAV將這些核酸酶傳遞到中樞神經系統來擴展這一經驗，以潛在地擊倒對自發性和家族性肌萎縮側索硬化症(SOD1，ATXN2)和Charcot-Marie-Tooth Type 1a型(PMP22)重要的遺傳靶點。此外，我們正在通過外顯子跳過的方法，用我們的可編程核酸酶解決杜氏肌營養不良症中常見的一系列突變。在肝臟以外的疾病中，我們打算首先利用已知的生物學和通過RNA靶向方法(如反義和siRNA)獲得的臨牀驗證來推進更有效和更明確的一次性基因組編輯治療。

基於我們在敲入基因表達和使用RiS進行較小基因校正方面的經驗，我們正在開發更大的RNA和DNA介導的整合系統，以潛在地為囊性纖維化提供一種單一的治療方法。與目前僅限於個別突變患者亞羣的治療方法不同，我們打算提供一個功能性囊性纖維化跨膜傳導調節基因的完整拷貝。這種方法同樣可以應用於許多其他以功能突變喪失為特徵的疾病。

我們組建了一個世界級的團隊，他們的動力是通過利用元基因組學的力量，通過發現新的基因組編輯技術來創造潛在的治癒基因藥物。我們執行和領導團隊的主要成員包括：

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首席執行官兼創始人布萊恩·C·託馬斯博士在共同創立公司之前，託馬斯博士在加州大學伯克利分校從事了20多年的學術研究，幫助開創了元基因組學領域。託馬斯博士被引用超過1.6萬次，在28個專利家族中被列為發明家。

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首席投資官兼戰略高級副總裁Simon Harnest Calyx.sc在生命科學領域的公司財務和戰略方面擔任過領導職務，從公共和私人資本籌集了超過10美元的億，包括領導Cellectis在美國的首次公開募股以及隨後剝離和上市Calyxt。

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首席科學官路易斯·G·博爾赫斯博士在生物技術行業擁有超過27年的經驗，包括安進公司、Five Prime Treateutics公司、Cell Medica公司和世紀治療公司，他在多種候選治療藥物的研究和開發中擔任領導角色。

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Simren Delaney，博士，法律碩士，知識產權和法律運營副總裁，專門研究知識產權和專利法，之前曾在Wilson Sonsini Goodrich&Rosati工作過，在推動公司不斷增長的知識產權組合的發展方面發揮了重要作用。

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發現部副總裁克里斯托弗·T·布朗博士是加州大學伯克利分校吉利安·F·班菲爾德實驗室的前科學家，也是利用元基因組學發現用於基因組編輯的新型微生物系統的專家。布朗博士的研究已經發表了35篇論文，提交了20多項專利申請。

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Alan Brooks博士，臨牀前高級副總裁，從事基因藥物工作超過25年，在轉化研究方面提供科學領導，包括在Casebia Treeutics和Bayer Healthcare工作。布魯克斯博士的研究已經發表了20篇論文，並提交了大量專利申請。

我們的公司得到了我們的董事會、科學顧問委員會和一個領先的投資者財團的支持，有30多個基金支持我們的B系列優先股和B-1系列優先股融資(統稱為“B系列優先股融資”)。

我們的目標是利用我們專有的元基因組學平臺的力量，為患者創造治癒的基因藥物。我們實現這一目標的戰略的關鍵組成部分包括：

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利用我們在元基因組學領域的領先地位，不斷推進和擴展創新的基因組編輯工具。我們希望通過不斷詢問新的微生物基因組信息，鑑定高活性的天然酶，設計和優化基因組編輯系統，以及不斷整合知識來加快開發，從而建立在我們工具箱的多樣性和多功能性的基礎上。對於這些發現，我們將繼續努力歸檔和保護我們的知識產權。再加上我們圍繞我們發現平臺的商業祕密保護，我們廣泛的知識產權創造了一個巨大的進入壁壘。

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開發和交付對人類基因組進行精確修改以治癒疾病的產品。我們專注於疾病領域，對疾病生物學有很好的瞭解，為早期概念驗證提供了現成的翻譯生物標記物，明確了發展路徑，以及重要的未得到滿足的醫療需求。我們正在採取一種循序漸進的方法，部署我們的基因組編輯工具箱，為患者開發潛在的根治療法。隨着我們使用新型可編程核酸酶在肝臟相關靶點敲入或下調基因表達的開發努力，我們正在利用我們的工具箱為肝臟內外的靶點提供更復雜的編輯系統。我們的方法使我們能夠系統地整合我們最初開發計劃中的知識和見解，從而加快我們基因組編輯技術的治療性翻譯。

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打造全程一體化的基因組編輯公司。我們的團隊包括髮現、臨牀前和臨牀開發方面的專家，涵蓋了從靶標識別到註冊臨牀試驗中提取分子所需的所有主要功能。為了快速將編輯技術轉化為基因藥物，我們在自動化、特徵化和製造能力方面進行了戰略性投資。這不僅適用於臨牀試驗材料的工藝開發和製造，也適用於高通量自動篩選和基因組測序，以及最先進的表徵分析。我們相信，我們開發和表徵複雜人類基因組編輯組件的能力對於尋求一條成功的基因藥物開發調控途徑至關重要。

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通過對業務發展和促進夥伴關係的持續投資，擴大對患者的治療影響。我們認真考慮業務發展的機會，例如與具有獨特優勢的行業領導者的合作和夥伴關係，我們可能會尋求補充我們技術的更多合作機會，以加快我們的計劃並推動我們的治療翻譯工作。我們與Moderna、愛奧尼斯和Affini-t Treateutics，Inc.(“Affini-T”)的現有合作伙伴關係展示了我們與行業先驅合作的周到方法，以加速和優化我們的候選基因治療藥物的開發。

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保持我們的創業觀、科學嚴謹的方法和不知疲倦地致力於患者的文化。我們是一個由經驗豐富的藥物發現人員、開發人員和公司創建者組成的團隊，他們因我們的使命和激情而團結在一起，為有高度未滿足需求的患者釋放基因組編輯的全部潛力。我們致力於吸引和留住學術界和產業界的頂尖人才和合作夥伴。我們堅定不移地致力於提供尖端技術，釋放人們期待已久的基因組編輯的變革性潛力。

基因組編輯是一種新的治療方式，它有可能通過創建在基因組水平上解決疾病的永久性一次性治療來徹底改變醫療保健。基因組編輯涉及通過在DNA中插入、替換、轉換或刪除核苷酸來改變生物的遺傳物質。為了進行這些編輯，正在研究和開發幾種方法和技術，包括：

基於核酸酶的基因組編輯：幾種基因組編輯方法依賴於一種名為核酸酶的酶，在目標位置創建DNA雙鏈斷裂，從而導致基因失活、基因插入或改變基因剪接。核酸酶的例子包括CRISPR相關核酸酶、鋅指核酸酶(“ZFN”)、工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶(“TALEN”)。一種特殊的核酸酶，化膿性鏈球菌Cas蛋白9(SpCas9)的發現和表徵，已經被用來開發一些不同的治療方法。重要的是，自然界中還存在其他新穎和獨特的Cas核酸酶，並有可能發展成為基因組編輯的工具。當基因組序列中的目標位置被引入時，基因組斷裂會觸發可用於基因組編輯的DNA修復途徑。如果提供了DNA模板，DNA修復機制可能會在基因組斷裂的位置整合序列，導致特定位置的敲入。如果不是，切割將導致基因序列的中斷，並隨後擊倒編碼的蛋白質。

鹼基編輯：鹼基編輯是一種依賴於使用脱氨酶來化學轉化基因組中特定核苷酸的基因組編輯方法。脱氨酶是催化化學反應以去除氨基的酶。多個可編程的核酸酶平臺，如CRISPR核酸酶，已被利用這些酶的可編程性質來將脱氨酶定向到特定的基因組靶點進行鹼基編輯。在這些情況下，核酸酶活性被停用，從而產生一個缺口或核酸酶死亡版本，不會破壞酶被編程以特定基因組位置為目標進行編輯的能力。有兩種主要類型的鹼基編輯分子：腺嘌呤鹼基編輯分子(“ABES”)和胞嘧啶鹼基編輯分子(“CBE”)。ABES將腺嘌呤-胸腺嘧啶鹼基對轉換為鳥嘌呤-胞嘧啶鹼基對。CBE靶向胞嘧啶-鳥嘌呤，並將其轉化為胸腺嘧啶-腺嘌呤。

RNA介導的整合，包括主要的編輯：RNA介導的整合系統(RIG)是基因組編輯系統，它進行可編程的基因組修改，這些修改被編碼在RNA模板中。因為修飾是在RNA中編碼的，所以這些系統具有修復各種突變的能力，包括插入、缺失和所有類型的點突變。這些系統依靠RTS將以RNA編碼的消息轉換為DNA。CRISPR系統用於將RTS定向到基因組靶點。一些系統使用鎳酶來創建靶標特異性位點，該位點啟動RT的活性，並導致編碼在RNA中的正確基因組序列被整合到基因組中。最初的編輯可以通過鑽機完成，大型的、有針對性的基因組整合也可以完成。

DNA介導的整合，包括CAST：CAST是一類基因組編輯系統，它提供大DNA模板的定向和可編程的基因組整合。CAST是一種自然發生的系統，它被設計成完成各種細胞類型的基因組編輯和治療應用的大規模整合。這些系統包括一個催化死亡的Cas效應器，它可以被gRNAs編程來靶向轉座酶，從而將大的DNA貨物整合到特定的基因組靶點。DNA模板整合可以與其他轉座酶和重組酶系統一起完成；然而，這些系統通常需要廣泛的蛋白質工程來改變它們的靶向性，或者需要與其他基因組編輯工具一起使用，例如基本編輯系統，以便將靶向基序整合到特定的基因組位置。

自從CRISPR SpCas9的開創性研究導致CRISPR SpCas9的發現及其在人類身上的應用以來，基因組編輯方面取得了重大進展。然而，仍有一些關鍵限制必須加以解決，以釋放基因組編輯的全部潛力。我們認為，當前基因組編輯平臺面臨的主要限制是：

第一代技術缺乏完成複雜基因組編輯的能力和靈活性。大多數基因組編輯平臺僅限於單基因組編輯方法，如基因插入/刪除、單核苷酸改變或小基因修正。因此，他們面臨着固有的限制，包括他們可以使用的編輯的多樣性，因此，他們無法處理一系列疾病。此外，他們缺乏靈活性，無法根據感興趣的廣泛基因組目標來定製他們的基因組編輯系統。

對所產生的編輯缺乏專一性和可控性。目前的基因組編輯平臺只有一個狹窄的基因組編輯系統，因此對能夠在所需目標位置具有高活性和特異性的系統的訪問有限。這種缺乏可控性和特異性的情況通常通過“偏離目標”的編輯來衡量，這可能會帶來不良副作用或意外的安全發現的風險。

目前基因組編輯技術的規模限制了體內遞送方法和靶向器官。第一代SpCas9系統的長度約為1,300個氨基酸(AA)，因此不可能包裝到許多遞送載體中，如AAV。因此，它們的輸送在很大程度上限於LNP系統，這排除了對肝臟以外的許多組織的輸送。

學術機構的許可協議條款較窄。大多數基因組編輯平臺是由於學術機構對特定基因組編輯系統或技術的許可協議而形成的，因此僅限於這一技術安排的範圍。或者，我們開發的基因組編輯工具是由來自我們的元基因組數據庫的高度新穎的組件構建的，因此不受這些限制。

為了用當前的基因組編輯方法應對這些廣泛的挑戰，我們利用我們在元基因組學方面的深厚專業知識開發了一個專有的發現平臺，旨在持續識別新的編輯系統並優化我們龐大的編輯工具箱。從微生物層面開始，我們的多方面平臺實現了核酸酶以外的發現，將高度活躍的天然酶轉化為功能強大的基因組編輯系統，優化了效率和特異性。

我們相信，為了治療絕大多數的遺傳病，將需要具有超越當前技術版圖的能力的基因組編輯工具。我們的目標是通過開發具有新功能的工具，利用從自然環境中發現的新細胞機械來釋放基因組編輯的全部潛力。我們的公司是由元基因組學領域的先驅布萊恩·C·託馬斯和吉莉安·F·班菲爾德創立的。他們認識到自然進化的微生物系統在革命性地獲得增強的基因組編輯技術以創造潛在的高效和治癒的基因藥物方面可能具有的力量。我們的元基因組學發現平臺是我們的業務和治療渠道的基礎。這一平臺使我們能夠快速有效地找到來自大自然的高度活性的天然酶，並將其設計成高度特異、高效並具有更強的針對性的基因組編輯工具。

CRISPR系統已經被研究了幾十年，眾所周知，它在微生物世界中無處不在。然而，直到最近CRISPR-SpCas9的發現和鑑定，才有可能將這些系統用作基因組編輯的工具。SpCas9只是自然界中存在的CRISPR系統的唯一代表，通過持續和系統的發現努力，留下了識別和開發新的基因組編輯工具的潛力。絕大多數微生物，包括細菌、古菌、病毒、真菌和單細胞真核生物，用傳統的實驗室方法研究是極其困難的，甚至可能是不可能的。我們的目標是通過一種讓微生物

從自然環境中恢復，並根據它們的遺傳藍圖--它們的基因組序列--進行研究。這種方法支持了描述CRISPR生物學在地球上的範圍的能力，並擴展到CRISPR以外的地方，以確定大量新的酶和其他細胞機械。

來自不同氣候和地理的樣本被用來建立一個元基因組數據庫，該數據庫通過高通量篩選進行持續分析，該篩選利用人工智能和專有算法來指導我們的發現工作。這種持續的基因組挖掘過程產生了新系統的龐大文庫，包括核酸酶、脱氨酶、RT和CAST系統(統稱為“效應酶”)，這些系統構成了組裝模塊化的新型基因組編輯工具箱所需的基本構件，可以利用該工具箱對人類基因組進行精確的改變，以治療各種重要疾病。我們同時開發了一種模塊化的工程方法，涉及在高速過程中互換關鍵組件，將新型核酸酶和其他效應酶的發現轉化為優化的基因組編輯系統，與之前描述的系統相比，翻譯時間大大減少。我們估計，我們的元基因組學平臺和模塊化工程流程已經發現了20,000多種新型基因組編輯系統，我們正在通過我們正在申請的專利組合來尋求這些系統的覆蓋範圍。這些系統跨越數百個新的核酸酶家族，併為不斷增長的基因組編輯工具箱提供燃料。

我們的目標是利用元基因組的力量，利用我們持續的基因組挖掘過程，組裝一個廣泛、多樣化的新型基因組編輯核酸酶和其他效應酶的文庫。這是通過同時研究微生物羣落中的所有DNA來實現的。我們的採礦過程從專有采樣開始，我們的科學家從不同的氣候和地理位置收集樣本，以建立一個涵蓋廣泛生物多樣性的數據庫，包括但不限於我們當地的自然環境和極端環境，如高海拔、高温和海底熱液噴口。在自然環境中收集的樣本可能包含數十億個細胞，代表數萬個不同的物種。從自然環境中收集的每個樣本都經過了深入的DNA測序和生物信息學分析，以識別和功能分析恢復的微生物基因組，以發現感興趣的遺傳元素。

通過我們的宏基因組學過程，從這些環境樣本中提取DNA並進行測序，以重建常駐微生物的基因組。DNA提取和測序的過程導致每個單獨的微生物基因組被分割成小片段，這些片段混合到所有其他存在的序列的背景中。由於微生物羣落中生物的克隆複製，幾乎相同的基因組序列的多個副本被恢復，這些序列之間的重疊提供了重建原始基因組所需的信息。這一複雜的過程只是個開始。一旦重建，就有必要預測新重建的基因組的每一部分的功能。我們的平臺促進了大量序列和功能組件的發現，據我們所知，這些序列和功能組件以前從未發表過。這些新的成分是微生物面臨的來自不同環境的獨特選擇壓力的結果，這些壓力推動了巨大的基因組多樣性。自然選擇的進化過程提供了高度優化的酶，幾乎不需要蛋白質工程。從元基因組學中恢復的基因組的新穎性需要對基因、蛋白質、非編碼RNA和其他基本特徵進行從頭預測。這是具有挑戰性的，也是必要的，因為以前研究的‘參考’序列沒有提供足夠的信息來充分指導這一過程。考慮到這些進化過程已經進行了數十億年，有相當大的遺傳多樣性可以挖掘，以開發高度優化的基因組編輯工具。我們行業領先的新型微生物基因序列數據庫為我們的發現過程提供了基礎。到目前為止，我們的持續基因組挖掘過程已經分析了超過460dna鹼基對的萬億序列，這些數據量大致相當於對數十萬個人類基因組進行測序所需的數據量，並預測了超過74個億蛋白質和超過175個萬CRISPR-包括超過32200個萬CA蛋白質。

為了詢問我們的元基因組數據庫，我們的平臺結合了人工智能(包括機器學習)和在大規模雲計算基礎設施上運行的專有算法，以高速篩選新型CRISPR核酸酶和其他效應酶。篩選過程包括高通量測序，使我們能夠快速分析大量基因組數據，然後將已識別的成分、構建塊合成到具有功能的CRISPR核酸酶和其他效應酶中，這些酶可以在生物化學和哺乳動物細胞中進行研究。一旦廣泛表徵，新的核酸酶和其他效應酶就被歸類到我們不斷擴大的文庫中。通過元基因組學驅動的發現過程，我們已經表徵了已知的最大的新型核酸酶文庫之一，我們估計其中包括來自數百個核酸酶家族的20,000個新的基因組編輯系統。我們還組裝了一個強大的其他效應器酶文庫，以設計和設計基本上適用於任何治療目的的下一代基因組編輯系統。我們的效應器酶文庫包括300多萬個脱氨酶、500多萬個RT和數千個CAST系統，如下面的圖3所示。對不斷擴大的可編程核酸酶和其他酶效應器數據庫的持續詢問加快了學習的步伐和對專有機器學習算法的反饋，並進一步將我們與同行公司區分開來。隨着我們的繼續

為了建立我們的元基因組文庫，我們希望在新的基因組編輯技術方面取得更多發現，並擴大我們的工具箱。

從這個文庫中，我們通過嚴格的性能和安全標準漏斗選擇我們的鉛核酸酶和其他效應酶，包括在一系列無細胞、基於細胞的和活體實驗中進行測試。最終，我們優先考慮那些表現出高編輯效率和精確度，並具有緊湊尺寸的編輯系統，以優化其交付。由於添加到我們的基因組編輯工具箱中的大多數系統具有不同的基因組靶向規格，我們相信我們擴展的工具箱可以使我們能夠針對人類基因組中的每一對鹼基對。這一過程，如圖4所示，幫助我們識別出高活性的天然酶，這些酶需要最少的工程和優化就能轉化為潛在的治癒基因藥物。

自2018年公司成立以來，我們的元基因組學平臺和模塊化工程流程支持了我們廣泛的基因組編輯工具箱的快速發現和開發。通過從我們的文庫中選擇高活性的核酸酶，我們的過程需要最小的優化來開發基因組編輯系統。我們利用模塊化工程方法將候選的領先核酸酶與最佳的gRNA和靶向結構域進行匹配，以優化靶向、特異性和編輯效率。此外，可以包括額外的效應酶以改變系統的功能，例如通過將脱氨酶添加到用於鹼基編輯的尼克酶變體。

為了實現這些修飾，我們利用我們龐大的編輯系統文庫在酶之間進行靶向結構域交換，將活性較低的酶的結構域替換到高活性核酸酶的主幹上。這導致了嵌合酶，可以在基因位點提供高效的編輯。

將模塊化工程過程用於計算機篩選算法以預測最優嵌合體，加速了模塊化工程過程。這一具有預測性的高速工程過程使我們能夠在基因組編輯系統的每個組件中不斷迭代，以快速開發出針對各種治療應用進行優化的工程系統。

模塊化工程可用於通過利用不同Metagenomi核酸酶的不同靶向能力來調整高性能系統的靶向。考慮到我們工具箱的靶向密度，我們相信基本上人類基因組中的任何密碼子和最終每個鹼基對都可以用我們的基因編輯系統來處理。

基因組編輯仍處於開發的早期階段，我們的平臺允許我們不斷學習、迭代和優化我們的基因組編輯工具箱，以追求治癒的基因組編輯藥物。我們從模塊化工程和目標領域交換中獲得的越來越多的見解被我們專有的人工智能平臺捕獲並進一步詢問和組織，以加快未來發展的步伐，並進一步將我們與同行區分開來。隨着基因醫學領域的持續快速發展，我們的平臺定位於通過不斷髮現新的編輯系統和開發下一波基因藥物來釋放基因組編輯的全部潛力。

我們工具箱的所有組件都是從我們專有的元基因組學庫中發現和派生出來的。我們已經組裝了一整套不同的工具，這些工具結合在一起，可能實現任何所需的基因修改--基因敲除、基因敲入和替換。我們相信，沒有其他單一平臺能夠將基因組編輯技術的廣度和差異化作為我們的工具箱。我們工具箱的所有元素都是全資擁有的，我們已經構建了一個廣泛的專利財產來保護我們的知識產權，隨着我們發現、審問和優化我們的小説編輯系統，它將繼續擴大。隨着我們繼續擴大我們的元基因組文庫，我們希望在新的基因組編輯技術方面有更多的發現。到目前為止，我們工具箱中的核心技術在上表中列出。

有潛力創造全系列的基因藥物-我們廣泛的基因組編輯技術套件包括：可編程核酸酶、鹼基編輯程序、Rig和Cast，這些技術結合在一起，可能實現對基因組-基因敲除、基因敲入和替換-所需的任何修改。這使我們能夠通過將正確的工具與特定的目標相匹配來解決各種不同的突變集，並具有有限的意外影響，如非目標編輯。因此，我們打算對廣泛的疾病和目標器官，包括肝臟、中樞神經系統、肌肉、腎臟和肺，提出一項基因藥物治療發展戰略。

潛在的下一代基因組編輯系統-我們以元基因組學為基礎的科學基礎為發現和開發潛在的下一代基因組編輯系統提供了持續的引擎。例如，鑽機和鑄模。隨着我們繼續建立我們的元基因組文庫，我們希望隨着我們有更多的發現而擴展我們的工具箱。我們已經建立了一個廣泛的專利產業來保護我們的知識產權，隨着我們發現、審問和優化我們的小説編輯系統，它將繼續擴大。

超小核酸酶平臺，以擴大體內多基因組編輯系統的交付-緊湊型系統為交付、製造和給藥創造了潛在的優勢。例如，在429aa的長度上，我們的一種智能核酸酶的大小是行業標準SpCas9系統的一小部分，後者是1300aa，超過了標準AAV載體的遞送能力。將我們的系統打包成一個AAV的能力將使我們能夠更有效地靶向器官和疾病，而不是目前使用LNP交付所能做到的。

旨在編輯人類基因組中的任何靶點-我們的元基因組學文庫包含數百種具有不同靶向能力的核酸酶，使我們能夠處理一系列導致疾病的突變，包括那些在第一代核酸酶往往無法靶向的位點上發現的突變。這使我們能夠為任何感興趣的靶點選擇理想的核酸酶。考慮到我們工具箱的靶向密度，我們相信基本上人類基因組中的任何密碼子都可以用我們的基因編輯系統來處理。

縮短優化週期-我們受益於一系列高度活躍的核酸酶和效應器，幾乎不需要(如果有的話)蛋白質工程來優化。這些高活性的天然酶使我們能夠快速識別用於治療開發的系統。由於不必大量設計系統來活躍在人類基因組編輯應用程序中，我們能夠快速地從發現到特定遺傳疾病應用程序的候選提名。

能夠使用我們的Rig和CAST系統將大量基因整合到基因組中-我們的新型Rig和CAST系統允許可編程的大型基因插入，這一結果一直是基因組編輯領域的一大挑戰。RIGS是一種專有的基因組編輯系統，由ICICASES和RTS設計而成，而CAST是自然界中存在的系統，但需要工程才能進行哺乳動物基因組編輯。我們相信，我們是第一個使用緊湊型CAST系統在人類細胞中展示定向基因組整合的公司。雖然CAST在理論上有能力將非常大的DNA模板整合到基因組中，但也在開發鑽機，以便在所有成分都需要以RNA的形式傳遞時，例如在使用標準的LNP傳遞技術時，實現有針對性的大基因組整合。

我們正在建造一個工具箱，其中包括可編程的核酸酶，這些核酸酶被選為高精度地靶向人類基因組中的任何位置。到目前為止，大多數治療性基因組編輯應用程序使用CRISPR/SpCas9作為可編程核酸酶。然而，該系統有幾個侷限性，阻礙了它在影響患者的數千種遺傳疾病中的廣泛使用。最重要的是，SpCas9受到其在人類基因組中的靶點位置的限制，在某些情況下缺乏特異性，導致頻繁的非靶標編輯。此外，SpCas9酶的大小使使用行業標準的遞送選項變得複雜

方法：研究方法。我們探索了自然界中發現的各種可編程核酸酶，以確定克服所有這些限制的新系統(圖5)。

具有獨特功能和結構的新CRISPR酶的發現可能會進一步顛覆基因組編輯技術，提高速度、特異性、功能性和易用性。基於功能特徵和進化關聯性，CRISPR系統通常被組織成兩類、六種類型和越來越多的亞型。由於這些可編程核酸酶的簡單性，我們將注意力集中在CRISPR II和V型系統上。II型和V型核酸酶是RNA引導的酶，可以被編程為靶向DNA的特定序列，有時還可以靶向RNA。與II型核酸酶不同，V型核酸酶更有可能在雙鏈DNA中產生交錯末端的切割而不是鈍端的切割。這兩個系統的核酸酶在生物技術中被廣泛使用，儘管限制了它們在治療應用中的更廣泛使用。我們的II型和V型CRISPR系統不同於以前研究的CRISPR酶(基於它們的蛋白質序列、大小和生物化學)，同時保持了可編程核酸酶的核心功能。我們的領先系統已經在多種哺乳動物細胞類型和動物模型中進行了廣泛的研究，證明瞭它們在體內和體外應用中作為基因組編輯工具的有效性。

在尋找新的可編程核酸酶的過程中，我們已經確定了幾種新類型的超小核酸酶，其大小從大約450個氨基酸到1,000個氨基酸不等，而類型II和類型核酸酶的長度通常在1,000個氨基酸和1,500個氨基酸之間(相比之下，研究最多的SpCas9酶的長度為1,368個氨基酸)。我們新發現的超小核酸酶包括我們統稱為SMART的新類型，以及來自新的V型亞羣的那些類型。考慮到它們的小尺寸，這些新系統有可能被輸送到更多的治療靶點，這些靶點的擴展超出了第一代系統的可能。在將這些新系統應用於潛在的精密遺傳藥物時，我們的可編程核酸酶被設計為能夠以高度特異性(即有限的非靶標編輯)基本上針對任何與治療相關的基因組位置，同時擴大與現有遞送技術的兼容性。

到目前為止，我們已經鑑定了數千種新型CRISPR II型、V型和智能核酸酶，包括超小系統，通過挖掘我們專有的元基因組數據庫，擴大了已知可編程核酸酶的集合。使用高通量的體外測試，我們已經驗證了數百個新的核酸酶的活性。這導致了高活性的天然核酸酶的鑑定，同時也使我們能夠對每個系統的獨特靶向能力進行分類。我們選擇具有高活性和特異性的天然、非工程系統。我們最好的核酸酶表現出達到並經常大大超過SpCas9的活性水平，同時在哺乳動物細胞中表現出低水平的非靶標編輯。考慮到我們工具箱的靶向密度，我們相信基本上人類基因組中的任何密碼子都可以用我們的基因編輯系統來處理。工具箱的靶向密度(人類基因組中靶點的頻率)極大地增加了為任何治療相關的基因組靶點識別高度活性和特定的核酸酶和gRNA組合的可能性。我們可以將這些可編程的核酸酶用於基因組編輯，也可以作為開發鹼基編輯程序和Rig的底盤。這些新系統的多樣性生物化學，包括它們的大小和DNA切割圖譜，使我們有可能將編輯系統與我們認為開發基因藥物所需的特定基因組靶點、編輯類型和輸送技術聯繫起來。可編程核酸酶的進一步發現和表徵將進一步擴大我們工具箱的靶向密度，提高用於治療開發的鉛系統的整體活性和特異性。

具有潛在的治療性基因組編輯應用所需的活性和特異性的核酸酶通過一系列高通量篩選和表徵步驟來鑑定。新的蛋白質和gRNA首先被生物信息學預測，然後在無細胞和哺乳動物細胞篩選中得到驗證。這些步驟驗證了系統的活動，並提供了目標和特異性配置文件的準確測量。這一方法已經應用於II型和V型CRISPR核酸酶，以建立一個特徵良好的系統的擴大集合。除了發現具有不同靶向能力的新型核酸酶外，還使用了模塊化蛋白質工程方法來創建嵌合系統。嵌合體方法利用了性能最好的系統的高活躍性，但通過合併來自相關係統的不同目標域來更改它們可以編輯的位置。通過不斷的發現和改進，這一系統集合將擴大，有可能以人類基因組中的幾乎每一個位置為目標，同時也創建了一個底盤，以支持基本編輯、主要編輯和有針對性的整合系統的加速發展。

考慮到我們工具箱的靶向密度，我們相信基本上人類基因組中的任何密碼子都可以用我們的基因編輯系統來處理。

圖6.我們不斷擴展的核酸酶工具箱旨在實現在整個人類基因組中進行廣泛的靶向。

我們的核酸酶能夠在哺乳動物細胞中進行高效的基因組編輯。根據為每個系統確定的獨特要求和目標首選項設計的一組gRNA對系統進行測試。如果一種核酸酶通常能夠以接近飽和的水平進行編輯，有時高達99%的編輯效率，那麼該系統將經歷進一步的表徵和治療開發。圖6a顯示了在哺乳動物細胞中觀察到的七個系統的高編輯效率，表明它們在治療開發中具有廣泛使用的潛力，因為它們能夠快速識別需要最小優化的高性能指南。

鑑於每個核酸酶都有不同的基因組靶向能力，我們能夠確定每個系統可以處理人類基因組中的哪些位置。圖60億顯示了我們工具箱的目標密度如何隨着每個新系統的增加而增加。考慮到我們工具箱的靶向密度，我們相信基本上人類基因組中的任何密碼子都可以用我們的基因編輯系統來處理。這一系列系統既包括天然酶，也包括為改變核酸酶的靶向性而設計的嵌合形式。作為參考，SpCas9能夠針對人類基因組中大約每十個鹼基對。工具箱的靶向密度增加了為任何所需的基因組編輯確定高度有效的指南的可能性。

圖7.我們的核酸酶是緊湊的，帶有不同的靶向序列基序，被選擇來支持廣泛的基因組編輯應用。

*曲線圖描繪了一系列我們的核酸酶，包括它們在水平軸上以AA為單位的大小，以及它們相應的靶向基序，顯示為序列徽標(PAM和序列)，與SpCas9相比。

在篩選和促進核酸酶以供進一步開發時，會考慮多個參數，包括系統的大小、各種分析和細胞類型的活性以及靶向。對於CRISPR系統，核酸酶的靶向受到PAM序列或Protspacer相鄰基序的限制。Pam是一個短的DNA序列基序，必須緊鄰目標序列才能使核酸酶在目標位置切割。其他系統也有類似的要求，但名稱不同。例如，一些智能核酸酶識別功能相似的序列，稱為靶標相鄰基序(“TAMS”)。圖7顯示了我們的核酸酶識別的蛋白質大小和靶向基序的多樣性。我們核酸酶的蛋白質大小和靶向基序要求的巨大多樣性繼續推動工具箱的開發，並將使識別其他系統成為可能，使其能夠靶向人類基因組中的幾乎每一個鹼基對。

我們的核酸酶在許多人類細胞類型中高度活躍，這可能表明我們在人類治療應用中具有廣泛的潛在用途

除了最初在永生化哺乳動物細胞系中進行的核酸酶基準測試外，我們還進行了廣泛的調查，以表明這些系統可以用於各種對臨牀前研究至關重要的原代細胞(即萬億細胞、自然殺傷細胞(“NK”)、億細胞、造血幹細胞(“HSC”)和誘導多能幹細胞(“IPSC”))，如下圖8所示。這些示例性系統的多功能性表明它們在廣泛的治療應用中的潛在用途。這些針對SpCas9的基準也表明，我們的系統可能具有效力優勢，需要交付更少的基因組編輯試劑來實現高水平的基因組編輯。

圖8.我們的核酸酶在人類t細胞、NK細胞、億細胞、HSCs和IPSCs中顯示高編輯效率。

*編輯效率是根據NGS在每個核酸酶靶點的基因組位置檢測到的indels的頻率來確定的。

我們的核酸酶在多種哺乳動物細胞類型中表現出高度的特異性

我們的基因組編輯系統的治療開發要求它們在多個基於細胞的模型中表現出高活性和特異性。我們採用了一套廣泛的特異性和非目標評估方法，包括硅膠、生化和基於細胞的方法。圖9顯示了使用無偏見的、行業標準的、基於細胞的寡核苷酸捕獲方法進行的同行評審和發表的非靶標評估。在圖9a中，我們顯示了我們的兩種核酸酶比SpCas9更具特異性，在圖90億中，我們可以識別沒有到最小可檢測到的偏離目標的指南，以及在永生化和原代人類細胞中測試的兩種鉛核酸酶。這一趨勢仍在繼續，我們能夠確定針對治療靶點具有最小或沒有可檢測到的靶外活動的指南。預計這些系統的較高特異性將轉化為各種治療性基因組編輯應用程序中更好的安全性。

圖90億。我們特徵最好的核酸酶具有指南，當在永生化和原代人類細胞中進行分析時，沒有到最小的可檢測到的脱靶編輯。

*圖9a：靶外分析表明，我們的II型MG3-6和MG3-8核酸酶在多種哺乳動物細胞類型中具有高度的特異性，這是通過非靶點的數量和靶上閲讀的比例來衡量的。包括SpCas9在內的三種核酸酶的靶點是相同的。在N=2時進行非目標實驗，並將兩個重複的讀數相加以進行分析。通過使用相同的MG3-6和MG29-1指南在初級t細胞中捕獲雙鏈寡核苷酸來發現雙鏈斷裂(DSB)。資料來源：Alexander等人《2023年CRISPR期刊》

*圖9b：通過用SpCas9在HEK293萬億細胞中捕獲雙鏈寡核苷酸來發現DSB(在目標上以灰色讀出)，指導MG3-6TRACB2、TRACD2、TRAC6和GR 3(在目標上以藍色)，以及MG29-1指導TRAC9、TRAC19、TRAC35和GR 13(在目標上以黃色)。資料來源：Lamothe等人，2023年CRISPR期刊

我們的核酸酶可以在臨牀前評估中實現高效和特異的體內基因組編輯

II型MG3-6/8是我們的嵌合核酸酶，已經在體外和體內得到了廣泛的研究。該系統是從MG3-6底盤中設計而成的，該底盤是從人類微生物組的共生、非致病性代表的基因組中發現的，當在多種哺乳動物細胞類型上進行測試時，該微生物組顯示出高編輯效率(見上文圖6、8和9)。這項工程涉及改變底盤的PAM相互作用結構域，使酶能夠靶向人類基因組中的新位置。圖10顯示，該系統適用於體內應用，基於在小鼠研究中實現的飽和編輯水平，只需給藥一次，核酸酶mRNA和GUIDE被封裝在LNP中，並向肝臟傾斜。

*平均79%的基因組編輯效率，通過NGS在目標基因組位置檢測到的indels頻率來衡量。

此外，我們最具特徵性的V型核酸酶之一MG29-1在從體外到NHP的多項臨牀前研究中顯示出高活性和特異性。MG29-1來源於深海熱液噴口發現的細菌基因組，與MG3-6(1,135個氨基酸和~110個核苷酸)和SpCas9(1,368個氨基酸和~100個核苷酸)相比，其蛋白質(1,280個氨基酸)和gRNA(~70個核苷酸)較小。MG29-1在原代培養的小鼠肝細胞中顯示了高達97%的編輯(圖11a)，當使用主要傳遞到肝臟中的肝細胞的LNP傳遞給小鼠時，針對重疊基因組位置的示例性SpCas9指南的優越肝臟編輯(圖11b)，以及當在主要傳遞到肝臟中的肝細胞的LNP中傳遞時，NHP的整個肝臟平均50%的編輯(圖11c，指南2)。根據一項發表的對全肝基因編輯的分析，小鼠肝臟中約76%的基因組來自肝細胞，與從相同編輯後的小鼠分離的肝細胞相比。使用這個76%(1/0.76)的轉換系數，我們用MG3-6/3-8(圖10)實現了100%的肝細胞編輯，用MG29-1(圖11b)實現了94%的肝細胞編輯。

在食蟹猴中，據估計肝細胞佔肝臟細胞的60%。因此，在NHP中使用MG29-1在整個肝臟實現50%的編輯(圖11c，指南2)可轉化為編輯大約80%的肝細胞基因組，這些基因組是治療相關的靶細胞。

圖11.我們的V型MG29-1核酸酶是一種活體基因組編輯的高活性天然酶。

*兩種核酸酶的mRNAs使用相同的總體設計，並使用相同的算法進行密碼子優化。

我們使用多種不偏不倚的行業標準方法來識別假定的非目標編輯，然後使用敏感的靶向測序進行調查。到目前為止，還沒有觀察到我們兩個治療計劃的MG29-1先導指南在治療相關劑量下的可檢測到的靶外編輯，這與MG29-1是一種適合廣泛的體內基因組編輯應用的高效、特異和可編程的核酸酶是一致的。除了MG29-1之外，我們工具箱中的大量核酸酶使我們能夠為任何感興趣的基因組位點篩選廣泛的指導庫。對於已經被檢查用於非目標編輯的示例性引線指南，我們觀察到最少的或沒有可檢測到的非目標編輯。

我們的超小核酸酶是高效的基因組編輯，可以解鎖更多的遞送方式

基因組編輯有效載荷的傳送常常受到傳送工具的大小限制。因此，我們利用我們的元基因組學數據庫來尋找比當前系統小得多的新核酸酶。在從生物信息重建的微生物基因組中搜索了數十億個預測的蛋白質後，我們發現了幾種不同類型的超小核酸酶。我們的領先超小核酸酶比CRISPR SpCas9小得多，使新的和改進的體內遞送方法成為可能，併為構建可包裝在尺寸受限的遞送工具中的鹼基編輯系統和主要編輯程序提供了新的可能性。典型的CRISPR Cas9系統的長度約為1300AA，而其中一些新系統的長度僅略高於450AA。緊湊型系統為輸送、製造和配藥創造了潛在的優勢。此外，鑑於核酸酶完全在這些遞送載體的包裝限制內，它們可以被遞送到目前只有AAV才能獲得的器官和組織。與以前的系統相比，這些核酸酶的較小尺寸可能解鎖靶標，超出了

肝臟。由於它們新穎的生物化學和與典型II型的差異，我們將其中一些超小核酸酶稱為SMART。此外，我們還鑑定了幾個新的超小V型核酸酶家族。與緊湊型V型和所有其他以前研究過的類型V型不同，SMART具有雙重催化結構域結構，可以設計出可用於鹼基和質部編輯的鎳酶變體。

圖12顯示，智能和緊湊的V型核酸酶實現的基因組編輯效率與其他鉛系統相當。這些結果表明，我們的超小核酸酶是高效的基因組編輯系統，具有廣泛的治療應用潛力，包括那些傳遞是限制因素的應用。

圖12.我們的超小核酸酶被設計成高效的基因組編輯系統，完全在AAV載體的包裝限制之內。

我們利用我們的可編程核酸酶工具箱來開發一個與各種交付技術兼容的高度針對性和靈活的鹼基編輯平臺。鹼基編輯在不造成DNA雙鏈斷裂的情況下修改基因組中的單個鹼基。這種方法使用一種化學反應，旨在在目標序列上產生精確、可預測和高效的遺傳結果。基因組中單個鹼基對的這些精確變化可以用來糾正或改變基因組序列，以應對疾病。值得注意的是，最常見的一類基因突變是單鹼基錯誤，稱為點突變。這些點突變，其中許多可以通過鹼基編輯來解決，大約佔所有已知的與疾病相關的遺傳錯誤的58%。此外，鹼基編輯可以通過引入提前終止密碼子或中斷基因剪接點來精確敲除基因。

有兩種類型的基本編輯器：ABES和CBE。ABES將腺嘌呤-胸腺嘧啶鹼基對轉換為鳥嘌呤-胞嘧啶鹼基對。CBE靶向胞嘧啶-鳥嘌呤，並將其轉化為胸腺嘧啶-腺嘌呤。我們正在開發ABES和CBE，它們已經在多種哺乳動物細胞類型和體內得到驗證，以便能夠廣泛使用鹼基編輯方法來解決疾病(圖13)。

鹼基編輯由靶向酶和脱氨酶組成，靶向酶通常是一種可編程的核酸酶，它被設計成定位於基因組中的特定位置，但不會導致dsDNA斷裂，脱氨酶負責靶向基因組鹼基的化學轉化。鹼基編輯可以使用修改後的尼克酶可編程核酸酶來設計，這種核酸酶已經被設計成切割而不是切割基因組靶標(即尼克酶變體)。尼克酶識別並結合由gRNA確定的特定DNA序列，使與尼克酶融合的脱氨酶能夠修飾靶向鹼基。通常，當gRNA與一條DNA鏈結合時，修飾的鹼基存在於暴露在靶點的單鏈DNA上。胞嘧啶鹼基編輯的效率可以通過添加另一種稱為UGI的酶來提高。UGI保護編輯過的鹼基不受DNA修復機制的影響，否則DNA修復機制會移除它們，並將編輯後的序列恢復到原來的形式。

鹼基編輯導致dsDNA中一個或多個不匹配的鹼基，這些鹼基通過細胞中的DNA修復機制來解決。通常使用鎳酶，使與修飾鹼基相反的DNA鏈被缺口，從而使DNA修復途徑偏向於修飾鏈而不是原始序列。其結果是在不產生雙鏈斷裂或不需要供體模板的情況下，在一個或多個靶向鹼基上精確改變。

我們正在利用我們的可編程核酸酶工具箱和我們的元基因組學發現平臺來開發下一代鹼基編輯工具。我們的可編程核酸酶提供了高效和準確地定位基因組中所需的位置的能力，以潛在地創造出各種各樣的基因藥物。此外，超小型智能效應器的出現使我們能夠開發可以輸送到各種目標組織和器官的基礎編輯器。雖然使用SpCas9的已建立的基本編輯系統需要將系統拆分為兩個AAV矢量以便交付，但從SMART開發的那些系統被設計為在單個AAV的包裝限制內。我們已經發現並設計了兩個我們認為是迄今為止開發的最小的基本編輯程序，一個是長度為623 AA的智能Abe，另一個是969 AA的智能Abe。與SpCas9 ABES的1,588個氨基酸相比，這些系統提供了大量的載體優化機會。此外，模塊化嵌合核酸酶平臺的靈活性使得能夠快速優化能夠在多個目標位點編輯的鹼基編輯程序，因為應用於一個鹼基編輯程序的工程和優化可以迅速應用於具有針對新基因組位點的能力的其他系統。

鑑於鹼基編輯需要脱氨酶，在胞嘧啶鹼基編輯的情況下需要UGI，因此需要在可編程核酸酶之外發現大量酶，以開發具有克服當前技術限制的高效鹼基編輯。我們已經挖掘了300多萬個脱氨酶，以確定具有作為鹼基編輯系統一部分的能力的酶。在許多情況下，這些新的脱氨酶需要最少的蛋白質工程來在多項研究中實現與治療相關的編輯效率。我們的元基因組學發現平臺能夠識別具有高活性的新型酶，這使得快速開發超越第一代系統的差異化技術成為可能。

我們的基礎編輯在哺乳動物細胞中高度活躍，跨越各種基因組靶點

圖14從II型MG3-6型系統發展而來的ABE和CBE已被證明在哺乳動物細胞中高度活躍，具有廣泛的基因組靶向性，使在活體和EX活體治療開發中具有潛力。

我們的基礎編輯非常活躍，正在朝着體內治療應用的方向發展。我們的ABE和CBE系統都已經在哺乳動物細胞中進行了測試，以確定編輯效率，其中每個系統都測試了跨越各種基因組座位的大量指南。圖14顯示了從MG3-6核酸酶底盤建立的高效和有針對性的鹼基編輯平臺的開發。使用PAM相互作用域工程，ABE和CBE的理論目標性顯著高於從SpCas9開發的典型基本編輯器。根據PAM的可用性，ABE能夠靶向人類基因組中95%以上的腺嘌呤鹼基，CBE能夠靶向50%以上的胞嘧啶鹼基，而SpCas9的靶向分別約為18%和5%。

此外，使用優化的ABE和CBE構建的信使核糖核酸都達到了95%以上的編輯效率。最初的CBE測試沒有使用效率較低的質粒傳遞方法進行結構優化，獲得了高達58%的編輯效率，這一點值得注意，因為在圖14所示的基準實驗中，它的表現比行業標準的對照CBE高出幾倍。我們證明瞭這些高效的ABE和CBE系統可以用於創建可能導致蛋白質擊倒的編輯，這可以應用於體內與治療相關的編輯。此外，我們認為，在原代t細胞中觀察到的cbe多路傳輸表明，該平臺有可能在不影響細胞活力的情況下有效敲除多種蛋白質，從而有可能推動體外細胞治療的發展。

圖15從II型MG3-6系統發展而來的鉛ABE系統在原代細胞和活體小鼠模型中顯示出高活性。

為了證明MG3-6 ABE平臺用於體內鹼基編輯的實用性，我們在原代細胞和小鼠身上測試了Lead結構設計。在每項研究中都測試了多個指南，這些指南旨在針對不同的基因組位點。圖15顯示了ABE平臺的這些評估結果，在使用mRNA和LNP遞送的初步體內研究中，在原代肝細胞中顯示出高達60%的編輯效率，在所有肝細胞中實現了35%的編輯效率。鑑於大約70%的肝細胞是肝細胞，因此可以通過LNP平臺進行靶向編輯，這個編輯實驗表明大約50%的目標細胞被成功編輯。我們相信，這種水平的編輯，可以與其他最初的體內基礎編輯研究相媲美，支持了迅速向治療應用發展的潛力。鑑於圖14和圖15中顯示的ABE和CBE數據都基於嵌合的MG3-6鎳基，我們預計該系統的廣泛靶向性將使鹼基編輯技術的多種潛在新治療應用得以快速開發。

我們的SMART專為創建超小型基本編輯程序而設計，擴展了基本編輯技術的潛在交付能力

圖16.SMART可以設計成具有自然高編輯效率和AAV兼容性的超小型基本編輯器。

圖16説明瞭我們的超小型智能核酸酶如何提供機會來開發具有利用現有AAV技術改進遞送的潛力的緊湊型鹼基編輯程序。我們設計的但未經優化的智能ABE系統被觀察到在與參考SpCas9系統相當的水平上編輯目標基因，並且在哺乳動物細胞中的編輯效率高達22%。在未經優化的系統下實現這種水平的效率，可與使用SpCas9實現的初始基本編輯讀數相媲美，這表明了這種新型CRISPR平臺的潛力。額外的優化使得在人類細胞中進行編輯的效率超過80%。圖16中突出顯示的智能ABE是在哺乳動物細胞中具有活性的最小的基於鎳酶的系統之一(969個氨基酸)，而在623個氨基酸的另一個正在開發的智能ABE甚至更小。總之，這些系統為我們提供了獨特的機會，可以使用自然緊湊、精確和可編程的智能平臺來優化基本編輯器。

可編程核酸酶，它使用dsDNA斷裂來觸發DNA修復機制，以實施特定的基因組變化；鹼基編輯，它使用化學修飾來轉換人類基因組中的特定鹼基對，不能解決所有導致疾病的突變。正在開發鑽機，以便在RNA模板中編碼任何類型的基因組修改，從而創建應對疾病所需的任何類型的基因組修改(圖17)。RIGS包括使用RTS將RNA中編碼的基因組校正轉換為DNA，並使用可編程的核酸酶或鎳酶來將新合成的DNA信息整合到特定目標位置的基因組中。重要的是，任何基因組修飾都可以在RNA模板中編碼。此外，為該系統提供一種全RNA形式的可能性，包括以信使核糖核酸的形式傳遞蛋白質組分，可以簡化某些應用的傳遞。例如，All-RNA格式可以使用LNPs將系統輸送到肝臟，進行大規模、有針對性的基因組整合。基因組整合的酶性質，以及將整個系統作為RNA傳遞的能力在考慮大規模整合時尤其重要，因為在DNA修復機制介導的整合所需濃度下傳遞DNA模板可能是有毒的。

Ris的一個實現是使用我們的可編程暱稱和RTS進行主要編輯。基序編輯可以修復多種突變，包括所有類型的點突變、缺失突變、插入和複製突變以及插入-缺失突變。與其他基因組編輯方法一樣，原始編輯系統和更廣泛的鑽機在自然基因組位置創建永久修改，導致持久編輯通過細胞分裂傳遞，並在特定於感興趣基因或目標的自然機制下表達。優質編輯的一個關鍵方面是對CRISPR gRNA進行修飾，以創建pegRNA(“優質編輯gRNA”)。在這種設計中，保留了gRNA的典型骨架和靶向成分；然而，為了編碼所需的基因組校正並啟動RT以開始合成新的DNA序列，向指南添加了額外的序列。在原始編輯過程中，包含基因組修飾的一部分pegRNA被複制到基因組序列中特定位置的DNA中。一旦RT將新的DNA序列整合到靶點，DNA修復

機器將完成基因組編輯，方法是移除原始序列的相應部分，合成任何所需的互補DNA，並將缺口DNA鏈的末端連接起來。我們已經發現了一系列新穎的RT，它們可以與我們的暱稱結合在一起，在哺乳動物細胞中以超過行業標準系統的水平和精度執行主要編輯。

當前的原始編輯和RNA模板化編輯方法受到可合併到基因組位置的RNA模板的大小的限制。這一限制是基於系統設計的多個方面，包括1)在單個pegRNA中編碼gRNA和RT模板序列的需要，以及2)RT的加工性和保真度。第一個限制可以通過創建新的系統設計來解決，其中gRNA和修復模板被編碼在單獨的RNA分子中，其中額外的工程確保模板和RT能夠共同定位到核，更具體地説，能夠定位到基因組中的靶部位。關於第二點，過程性和保真度是生化特徵，與RT穿越大的和結構複雜的RNA模板的能力(過程性)有關，並且這樣做不會引入錯誤(保真度)。我們已經確定並開發了新型的RT，我們認為它超過了將轉基因作為RNA模板進行治療性傳遞的處理能力和保真度要求，例如，為了治療疾病，通過引入完整和正確的基因副本來克服功能喪失突變。此外，我們正在用可編程的核酸酶和鎳酶來設計這些RT，以實現大的、有針對性的基因組整合。

與鹼基編輯類似，RIGS的開發利用了我們的可編程核酸酶的擴展平臺，這些可編程核酸酶可以轉化為Nickase，包括超小SMART，以及能夠快速識別具有不同基因組編輯應用所需特定特徵的新型RT的元基因組學發現方法。我們可編程核酸酶工具箱的靶向性將使基本上能夠處理任何感興趣的目標部位，並且與超小型智能效應器的兼容性可以擴大鑽機對治療相關組織和器官的交付能力。

小鑽機描述了用於主要編輯的系統(例如，用於小的基因組替換，如顛換、轉換、插入和刪除)，而大鑽機描述的是能夠進行大規模靶向基因組整合的系統。驅動這些系統的機制彼此不同，但都是基於使用逆轉錄酶將RNA中編碼的基因組校正整合到基因組中由可編程尼克酶或核酸酶識別的目標位置。我們從新穎的家族中確定了500萬個RT候選者，以便為小鑽機和大鑽機的開發找到系統。自然界中發現的RT具有高度多樣性，但通常不具有適合於治療背景下有用的所有特徵。根據測量的酶特性，如保真度和加工性，RT被提名並與我們的可編程核酸酶/鎳酶結合用於小型和/或大型鑽機工程。我們的小鑽機以行業標準的優質編輯系統為基準，以便快速識別性能最好的系統。目前，我們認為還沒有描述出可與大型鑽機相媲美的基因組編輯系統。我們的大小鑽機正在進行特定適應症的優化。我們相信，這種發現和系統優化的結合將使最好的基因組編輯系統迅速發展，這些系統結合在一起，可以進行任何類型的基因組編輯。

圖18.我們的RTS在哺乳動物細胞中的表現優於G-to-T Prime編輯基準。曲線圖描繪了比非工程Prime Editing RT顯示出更高自然活性的廣泛RTS。

*未經設計的主要編輯控件RT來自莫洛尼小鼠白血病病毒(MMLV)。

*RT被克隆到一個與化學合成的用於編輯人HEK293萬億細胞基因組的pegRNAs共轉染的質粒骨架中。

*轉染72小時後提取基因組DNA，擴增目的基因座，以評價編輯結果。

我們的RT是以RT的自然和工程變體為基準的，該RT被廣泛用於主要編輯，以便識別高活性的天然酶，以便進一步優化我們的可編程暱稱。圖18顯示，當用於主要編輯時，我們的自然RT比控制RT更活躍。此外，我們的最小工程化RT表現出高達6倍於非工程化對照RT的G-to-t變化的活性。這表明我們可以潛在地比可比的主要編輯RTS更快地優化基因編輯活動。圖19顯示，最小限度工程的Metagenomi RT的編輯效率等於或高於工程設計的、行業標準的主要編輯RT。值得注意的是，這是通過長度僅為251 AA的超小RT實現的，而標準主要編輯RT的長度為671 AA。對於治療應用，複雜的校正必須是精確的，而鑽機的精度取決於所使用的逆轉錄酶的獨特特徵。圖19還顯示，與工程設計的行業標準控件相比，我們的一個RT已顯示出顯著更高的編輯精度。為了測量新系統的最佳活性，必須測試多個引物結合序列(PBS)的長度。在某些情況下，Metagenomi RT在更寬的範圍內更活躍，與對照相比，PBS長度更短，提供了更多關於pegRNA設計的靈活性。我們相信，我們的鑽機與用於主要編輯的典型系統的不同之處在於RTS的高效率和準確性，以及我們可編程暱稱的廣泛針對性。

圖19.我們的超小型RTS是在人類細胞中進行復雜基因組校正的高效和準確的系統。

*RT使用未經優化的質粒傳遞系統進行測試，該系統能夠對新型RT進行高通量基準測試，以識別線索。

*將編碼RT和CA的質粒與化學合成的用於編輯人HEK293萬億細胞基因組的pegRNAs共轉染。

*轉染72小時後提取基因組DNA，擴增目的基因座，以評價編輯結果。

*我們的超小MG RT與MG CA融合在一起，並用信使核糖核酸和化學合成的pegRNAs進行測試，目的是編輯人類HEK293萬億細胞的基因組。

*包括與化學合成的導向器的共轉染，該導向器旨在對CA進行編程，以在編輯附近產生缺口，以使DNA修復偏向編輯的鏈。

*轉染72小時後提取基因組DNA，擴增目的基因座，以評價編輯結果。

我們選擇的新型RT是為了能夠開發用於RNA模板化、大型、靶向治療性轉基因整合的大鑽機

圖20c。我們的RT可以與我們的CA結合起來，在人類細胞中實現>900bp的靶向整合。

*我們的MG RT與MG Cas結合，並使用mRNA傳遞以及化學合成的gRNA和RNA整合模板進行測試。

*整合的目標是位於HEK293萬億細胞基因組中的一個工程着陸台。

我們的RT是根據它們在哺乳動物細胞中的活性和加工能力進行篩選的，以確定能夠逆轉錄長度超過4,000個鹼基對(>4 KBP)的RNA模板的高活性系統。我們選擇了4kb的基準，因為許多潛在的治療靶點可以通過這種大小的基因組整合來解決(目前的主要編輯系統僅限於約100bp的RNA模板整合)。在圖20中，我們將我們特徵最好的RTS與行業標準系統進行了比較，以便對它們的活動、處理能力和保真度進行基準測試。當在哺乳動物細胞中進行測試時，我們的RTS通常能夠將4kbp的模板完全轉錄成DNA。在圖20a中，我們顯示，當在這些大模板上測試時，我們的RT表現出比對照RT高出幾個數量級的處理能力，我們認為這是一個強有力的跡象，表明能夠將以RNA形式提供的治療相關模板轉化為DNA，用於基因組整合。重要的是，圖200億還顯示，我們的RT平均轉錄超過4KBP而沒有引入錯誤。此外，模板修飾(N1-甲基假性尿苷)可以使RNA模板的傳遞不太可能觸發免疫反應，從而提高了保真度。我們正在設計我們的RTS以及我們的可編程核酸酶和鎳酶，用於定向整合作為RNA輸送的供體模板的基因組。初步讀數顯示，當與CRISPR效應器和靶向gRNA結合時，Metagenomi RT能夠將新合成的來自RNA模板的DNA整合到靶點。在圖20c中，我們報告了我們認為是有史以來第一次通過全RNA傳遞在人類細胞中進行>900bp的靶向整合。原則上，這些系統代表着基因組編輯領域向前邁出的重要一步，可以完全以RNA的形式提供，並可以實現大規模的、有針對性的外源基因整合。

基於核酸酶、鹼基編輯和基序編輯的基因組編輯方法能夠精確地修改基因組以應對疾病。然而，對於需要表達外源基因或完全糾正基因的治療方法，需要大規模的整合方法。許多個體疾病與各種各樣的基因突變有關，因此可能需要一個完整的健康基因來抵消許多不同的潛在原因。例如，有1800多個CFTR基因突變與囊性纖維化有關。雖然在理論上，這些突變中的大多數可以使用不同的和突變特定的鹼基或基序編輯系統來解決，但這將需要優化和翻譯大量的基因組編輯療法。或者，整合完整和正確的cftr基因拷貝可能會在一勞永逸的治療中治癒不同突變的患者。定向DNA整合在很大程度上被認為是糾正性基因組編輯的最終目標，具有這種能力的酶系統可以提供安全和持續的治療性蛋白質表達。通過開發DNA介導的整合系統和儀器，我們走在了創造一類新的基因組編輯療法的前沿。

在過去的幾十年裏，許多努力都在尋求實現直接的DNA整合，以便開發出適用於不同組織、細胞類型和遺傳變異的治療方法。已建立的轉座酶和慢病毒系統在將大的DNA貨物插入人類基因組方面是有效的，但會導致非特異性的整合，有時還會導致過度活躍的整合，從而在臨牀試驗期間導致嚴重的不良事件。此外，重組酶最近作為一種可能的解決方案引起了人們的關注，因為它們能夠在哺乳動物細胞中以非隨機的、位點特異的方式整合大的基因組貨物(>10kBP)。然而，這些系統通常需要額外的基因組編輯工具，如主要的編輯系統，以便首先在基因組中安裝識別位點。這些識別位點是重組酶所必需的，因此控制着酶可以在哪裏結合新的基因組材料。

Cast是一項令人興奮的新技術，因為它們具有可編程的、特定於現場的和酶促集成能力。雖然這些系統在哺乳動物細胞和人類治療應用中的翻譯一直具有挑戰性，但我們最近取得了突破性的成功，證明瞭基於催化死亡核酸酶的最緊湊類型的CAST能夠編程和靶向地將DNA整合到人類細胞的基因組中。我們正在開發管型，以實現大的(>10KBP)、有針對性的基因組整合，用於治療應用。這項技術有可能解決由功能突變喪失引起的一大批覆雜的遺傳病，如囊性纖維化。

我們正在尋求多種方法來實現有針對性的大型基因組整合，包括RNA和DNA模板化系統。與RNA模板化系統不同的是，為了整合到基因組中，RNA模板化系統經歷了複製機制，而DNA模板化系統協調模板直接動員到基因組中。這種直接整合避免了可能被某些模板特徵抑制的複製機制，從而允許與RNA介導的系統相比加入更大的模板。鑑於RNA模板化系統在某些應用中可能具有遞送優勢，我們正在開發這兩種技術，以通過靶向整合大型轉基因來具有最廣泛的治療疾病的潛力。

我們的新型CAST系統的開發是通過從我們的元基因組文庫中發現並設計出活躍的自然變體來實現的。Cast的開發是為了在不依賴dsDNA斷裂的情況下，在目標位置實現大DNA貨物的準確和高效整合。CAST的獨特之處在於，它們結合了CRISPR效應器的可編程性和轉座酶的酶整合能力。我們假設，人類細胞的活動可以通過將新的系統發現與系統開發相結合來實現，該系統旨在將這些系統調整到哺乳動物的核環境中。我們對新發現的CAST系統進行了詳細的調查，並展示了在體外和在大腸桿菌中可編程整合轉基因的新系統的能力。我們的系統的高效率使我們能夠展示定向轉座酶活性進入人類細胞基因組中的單拷貝、安全港位點，如圖21所示。我們的結果將使CAST的快速開發和優化能夠滿足未得到滿足的治療和生物技術需求。我們相信，我們是第一個使用最緊湊的各種演員陣容實現這一里程碑的人。

我們還在開發基於重組酶和其他可移動元件的系統，這些系統可以與可編程核酸酶結合使用，包括催化死亡變體，以及小鑽機，以便在鑄造不是理想的基因組編輯技術的情況下影響大型的、有針對性的基因組整合。除了治療用途，具有這些能力的新系統可以使合成生物學、抗體發現、功能基因組學、動物模型開發以及生物技術領域各種其他未得到滿足的需求成為可能。

我們的新型和工程鑄件能夠在人類基因組中的安全港位置整合大量的DNA貨物

我們已經展示了我們的鑄型的臨牀前能力的證明，通過展示在哺乳動物細胞基因組中有針對性地整合大的DNA模板。從細菌到人類細胞編輯的轉換需要蛋白質工程來緩解多個蛋白質和核苷酸成分之間的複雜協調。圖22顯示了通過檢測供體DNA模板與HEK293萬億細胞基因組中目標序列之間的連接而實現的基於聚合酶鏈式反應的確認。靶向整合是通過將CAST系統作為一體化的質粒輸送，而DNA供體則是在第二個質粒上輸送。此外，使用NGS來確認和量化整合效率，這表明大約1.5%的測序讀數具有靶標特異性整合的證據。我們相信，將有效載荷靶向單一拷貝、安全港基因座的能力現在允許進一步的治療驅動的優化和開發。

圖22。我們的鑄型顯示了DNA模板在人類細胞基因組中的一個安全港位置的定向整合。

*模板和靶點連接的聚合酶鏈式反應證實了HEK293萬億細胞中靶點的整合。

*成功的轉座由處理樣本中凝膠中正確大小的條帶表示，但在空靶標(對照)樣本中則不是。

*對模板和目標之間連接處的聚合酶鏈式反應產物進行測序，確認整合。

*量化整合效率以六個AAVS1或三個具有一個標準偏差(鬍鬚)的“無目標”生物複製(點)的平均值(BAR)表示。“無靶點”代表非靶向間隔區(陰性對照)，AAVS1代表靶向避風港。

我們以元基因組學為基礎的科學基礎為發現和開發潛在的下一代基因組編輯系統提供了持續的引擎。隨着我們繼續建立我們的元基因組文庫，我們預計會有更多的新技術發現，並擴展我們的工具箱，進一步打開基因組編輯領域的大門。

我們正在採取一種循序漸進的方法，部署我們的基因組編輯工具箱，為患者開發潛在的根治療法。我們選擇的主要項目既是為了解決重大疾病，也是為了在針對性、精確度、效率和編輯能力的範圍方面建立新的標準。圖23總結了我們和我們的合作伙伴正在推進的項目組合，因為我們的目標是為每個適應症匹配最佳的基因組編輯工具。這些適應症中的每一個都是根據我們對潛在生物學的信念、臨牀前和臨牀數據的有效性、評估早期概念驗證的藥效學和翻譯工具的可用性、相關的支持價值的結果衡量標準以及持續的臨牀未滿足需求來選擇的。我們的領先計劃收集了一組不斷增長的翻譯學習和見解，這些知識和見解將為未來的計劃提供信息並加快速度。

血友病A是最常見的X連鎖遺傳性出血性疾病，由FVIII基因突變引起，導致功能性FVIII蛋白丟失，影響身體對損傷形成正常凝塊的能力。FVIII通常是在肝竇內皮細胞中產生的，然後被分泌到血液中，在那裏它作為輔助因子在凝血途徑中催化激活因子X。功能性FVIII的缺乏擾亂了正常的凝血下跌，並使患者容易自發或因受傷或手術而出血的風險增加。關節或軟組織反覆出血可導致進行性關節損傷、炎症、疼痛和活動障礙。最令人擔憂的是顱內出血，因為這可能會迅速致命或導致重大發病率。

血友病A的嚴重程度與殘存的FVIII活性直接相關。重度血友病定義為低於正常FVIII活性的1%，中度血友病定義為正常FVIII活性的1-5%，輕度血友病定義為正常FVIII活性的5%-40%。據估計，美國有近3萬名血友病A患者，全球有50多萬血友病A患者。在這些患者中，約60%患有嚴重疾病，並面臨着自發性危及生命的出血事件的最大風險。在這些患者中，診斷通常發生在嬰兒時期，因為輕傷或常規醫療程序造成的出血過多。由於血友病A的遺傳是X連鎖的，絕大多數患者是男性。

嚴重血友病A患者的護理標準包括預防性地終身重複靜脈注射重組FVIII製劑，並對出血事件做出反應。這種方法的主要侷限性是FVIII活動水平的波動，低谷值仍可能導致突破性的微觀和宏觀出血事件，特別是在敏感和先前受損的關節內。此外，頻繁地輸注FVIII是不方便的，這可能與順應性不佳有關，在一些患者中，會導致抑制物(抗FVIII抗體)的形成，從而影響療效。最近，emicizumab，一種雙特異性抗體，在美國被批准用於血友病A，它作為結合因子IXa和X的功能性FVIII模擬物來支持催化激活。這種抗體方法的好處是半衰期比典型的重組FVIII蛋白輸注更長，允許較少的給藥頻率，但缺點是不是真正的FVIII蛋白替代療法，已有突破性出血的報道。雙特異性抗體和FVIII蛋白替代方法都有很高的經濟負擔(估計每個患者的終生成本為15-1800萬)。

Valoctocogene roxparvovec是第一種血友病A基因療法，2022年8月在歐洲有條件地批准使用，2023年6月在美國獲得批准。這種基因藥物使用AAV將FVIII基因結構輸送到肝臟

向量。一旦肝細胞發生轉導，FVIII基因就處於上體狀態(意味着沒有整合到基因組中)，在這種狀態下，它從人工工程的外源啟動子轉錄產生FVIII mRNA，然後翻譯成FVIII蛋白。這種基因治療方法的潛在好處是肝臟持續產生FVIII蛋白；然而，縱向臨牀數據表明，FVIII水平隨着時間的推移而下降。到目前為止，由於AAV載體產生了高滴度的中和抗體，基因治療的重複劑量是不可能的。重要的是，AAV基因治療對嬰兒或兒童也不是一種可行的治療方法，因為成年期前肝臟高度生長，會在進行幾輪肝細胞分裂時稀釋表型FVIII基因。因此，血友病A仍然需要一種根治療法，這種療法可以為成人和兒童提供終生保護，使其免受出血事件和關節損傷的傷害。

早期血友病A基因治療方法的經驗表明，只要獲得適量穩定的FVIII表達，就可以顯著降低該疾病的發病率和死亡率。例如，達到正常活動水平的5%-10%以上的穩定FVIII活性，可能會將有災難性出血風險的嚴重血友病患者轉變為僅在重大創傷或手術情況下才有出血風險的患者。達到穩定的FVIII水平高於15%的活動水平可以提供完全的關節保護，並可能使患者從他們的疾病中獲得功能性治癒。

我們的方法是在白蛋白基因的一個內含子內的“安全港位置”插入FVIII DNA盒，而不是將FVIII基因插入到白蛋白基因的一個內含子中，而不是將FVIII基因放在一個可能會因細胞分裂或細胞死亡而稀釋的位置，以及可能發生的轉錄沉默。然後，FVIII的表達受到天然白蛋白啟動子的驅動。這一方法此前已在臨牀前研究中被證明可以導致一種不同的凝血因子(因子IX)的治療相關表達，而對全身循環白蛋白水平的影響可以忽略不計。我們的FVIII敲入方法旨在提供穩定的FVIII表達和臨牀相關的循環水平，即使在低整合率下也是如此，因為白蛋白啟動子的強度很大。

我們的方法與AAV基因治療方法有根本的不同。AAV基因治療方法使用病毒載體來傳遞替換的FVIII基因，該基因被存在於附體狀態(未整合到基因組中)的非自然啟動子驅動。這種AAV FVIII基因治療方法與患者隨着時間的推移而失去FVIII表達有關，這種現象被認為是由於編碼FVIII基因的DNA丟失(由於肝細胞複製)和抑制外體FVIII的表達。由於我們的方法旨在將FVIII基因永久整合到患者的基因組中，因此當肝細胞分裂時，FVIII基因不應從肝臟中丟失(因為它整合在基因組中，因此在細胞分裂期間轉移到子細胞)，這可能為血友病兒童提供一種治療選擇。我們的方法可能不太可能發生表達沉默，因為我們使用的是內源性白蛋白啟動子，而不是在非自然上體狀態下人工設計的啟動子。

如圖24所示，我們的血友病A基因組編輯程序有兩個組件：一個LNP組件，它旨在將mRNA與gRNA一起輸送到肝臟，產生高效和特異的核酸酶，從而在白蛋白安全港基因位點產生精確的切割；以及AAV載體，它旨在傳遞供體模板FVIII DNA，它通過自然發生的DNA修復過程(稱為非同源末端連接)插入到核酸酶切割位置。DNA模板編碼FVIII蛋白，序列已進行優化以提高表達。在臨牀前小鼠和NHP模型中，我們已經證明瞭這種FVIII敲入方法導致了穩定的整合和臨牀相關的循環水平。

我們已經在人類和小鼠細胞中進行了gRNA篩選，以確定候選臨牀指南和小鼠替代指南。在人類指南篩選的情況下，我們在肝細胞系中針對白蛋白內含子1篩選了針對我們的三種核酸酶的總共77個指南，並選擇了兩個指南(稱為指南1和指南2)作為先導。從死亡個體的肝臟中分離的原代人肝細胞(PHH)是評價人類肝臟基因組編輯的最合適的臨牀前模型。指南1和指南2在PHH中顯示了劑量依賴的編輯，其中指南2表現出最高的效力(圖25)。

圖25。原代人肝細胞中鉛核酸酶和輔助物對人白蛋白基因的編輯每組四條是一個劑量響應(從高劑量到低劑量，從左到右)，在三種不同的mRNA和gRNA摩爾比例下進行。

*每組四條為劑量反應(從高劑量到低劑量，從左到右)，按三種不同的mRNA和gRNA摩爾比進行。

基因組編輯核酸酶可以在預期靶點以外的位置進行編輯，這一活動取決於特定的核酸酶和導向。在非靶點編輯(稱為非靶點編輯)是不可取的，因為可能會對宿主細胞DNA造成損害(有時稱為“遺傳毒性”)。根據最近的FDA指南和FDA研討會的見解(評估基因治療產品中基因組編輯非靶標的背景下的遺傳異質性，2022年12月)，我們結合使用了三種方法；在PHH的細胞寡核苷酸整合中，生化分析，以及在使用Variant Aware軟件CRISPRme參考gnomad v4變體來識別潛在的非靶點位置中，我們的兩個領先指南。我們生成了兩個面板來查詢這些潛在的非目標站點。在小組1中，我們結合了基於細胞的發現和基於生化的發現來查詢潛在的非靶點。面板2結合了面板1和可變型識別的硅膠方法。在面板1中，共有372個潛在的非靶點，以及113個潛在的非靶點。在PHH中，對這些潛在的非靶點的編輯通過擴增子測序進行評估，其中每個預測的非靶點兩側的一對PCR引物被用來對該位點進行聚合酶鏈式反應，然後進行下一代測序。為了有效地分析所有潛在的脱靶位點，對多個位點的條形碼PCR引物進行了精心設計，並將其組合在單個PCR擴增中(一種稱為rh AMP-Seq的方法)。任何未能從rhAMP-Seq面板中檢測到的位點都被重新測試為單擴增片段。使用CRISPResso軟件對序列數據進行分析，以量化代表潛在非靶點的每個擴增片段中的Indels。這種方法的靈敏度很高，因為測序讀數的深度很容易實現，通常能夠以低至0.1%的頻率檢測Indels(即，1000個測序讀數中有1個Indel)。由於雙鏈斷裂可以在細胞中自然發生，而且由於序列特定的背景信號產生於PCR引物滑動，我們比較了編輯後的PHH中導致飽和編輯的劑量(1倍劑量)和比未編輯的PHH中的Indel率高27倍的劑量(27倍劑量)。我們使用LNP來傳遞MG29-1mRNA和gRNA來模擬體內傳遞，因為它提供了高編輯效率和低毒性。我們認為，用比飽和編輯高27倍的劑量編輯的細胞為檢測目標外編輯提供了額外的安全餘量，這種編輯可能在飽和劑量下以無法檢測的頻率發生，但在更高的劑量下可以檢測到。圖1中的潛在非目標位置的Indel頻率被繪製為散點圖(圖26)。在編輯和未編輯的單元格中相同的Indel頻率位於圖26的對角軸上。在已編輯的單元格中具有比未編輯的單元格中更高的Indel頻率並因此表示真正的非目標編輯的站點將顯示為顯著高於圖26的對角軸的點。此外，實際偏離靶點的Indel頻率將高於檢測下限0.1%。在圖26中，只有靶點位於散點圖的斜軸上方，1X和27X處理細胞中的Indel比率為60%至90%，而未處理細胞中的Indel比率為0.01至0.05%。在面板1中為指南1或指南2指定的任何非靶點，沒有檢測到明顯高於對照細胞中信號的編輯。在對未經編輯的對照樣本中的Indel頻率進行校正後，沒有檢測到高於檢測極限的信號。

綜上所述，在面板1中，在最相關的人類細胞--原代人類肝細胞中，對於先導白蛋白靶向引導的任何潛在的非靶點都沒有檢測到編輯，包括超飽和劑量，比飽和編輯所需的劑量高27倍。

我們正在使用CRISPRme軟件參考gnomAD v4(Panel 2)的基因組變體來擴大通過擴增子測序進行評估的潛在非靶點位置的數量，方法是在電子預測中包括來自變體Aware的位點，該軟件評估人類羣體中自然發生的序列變異對潛在非靶點活動的影響。使用相同的方法進行了其他測試，但使用了不同的PHH捐贈者，這些測試達到了目標劑量的2倍，並進行了類似的靶向編輯。在新的捐贈者中，更高的劑量顯示出細胞毒性，並減少了靶向編輯。正在進行進一步的研究，使用擴展的方法來確定非目標編輯的潛在風險，並擴大我們在過飽和劑量方面的經驗。

圖26。使用擴增序列測定PHH中血友病A的兩個先導指南在第1組中潛在的非靶點的編輯。

*分別以1X和27X飽和劑量提名和評估指南1和指南2的372個和113個位點。對於每個潛在的非靶點以及靶點上的位置，Indel頻率分別繪製為1倍與未處理(黑點)和27倍與未處理(藍點)。對於指南2，1x與未處理(黑點)和27x與未處理(藍點)的目標位置重疊，因此僅顯示為一個藍點。

我們已經證明瞭人類FVIII基因敲入方法在小鼠身上的可行性，使用了小鼠特定的指南和11種不同的FVIII DNA供體盒式磁帶，如圖27所示，它顯示了在LNP劑量後第10天血液中達到的人類FVIII蛋白水平。1IU/ml的FVIII水平相當於人類正常FVIII水平的100%。FVIII水平為0.02IU/ml(正常值的2%)至0.75IU/ml(正常值的75%)。在11個FVIII捐贈者設計中，有7個人的FVIII水平達到或超過正常水平的15%，這一水平足以防止血友病患者的大多數出血事件。在研究結束時(LNP後第14天)，我們在選定的幾組小鼠中量化了FVIII基因在白蛋白基因靶點的正確(正向)方向在肝臟中的整合。這些組的平均正向整合頻率大約在0.5%到2.5%之間(這意味着每100個小鼠基因組大約有0.5到2.5個拷貝，圖28)。不同的人類FVIII供體設計導致了小鼠血液中一系列FVIII水平的變化，儘管整合水平相似，這一發現表明，供體DNA設計是最大化FVIII蛋白表達的關鍵成分，這些知識正在被納入FVIII供體設計，該設計將在NHP研究中進行評估，以實現最終的發育候選選擇。

*結果來自圖27中的一組小鼠(出於技術原因，僅對選定的捐贈者進行了整合測量)。

對兩個前導gRNA序列(指南1和指南2)在非人靈長類動物中的編輯效率進行了評估。指南1與NHP基因組中的目標序列完全匹配，而指南2需要間隔區的單個核苷酸變化才能與NHP中的目標序列完美匹配。兩個引導物使用相同的核酸酶mRNA序列，通過每組靜脈注射3只食蟹猴，每公斤體重1.25 mg RNA的劑量，將引導物和mRNA與相同的LNP製劑共同傳遞。如圖29所示，通過使用下一代測序在每個治療組的三隻動物中確定目標位置的INDELs來測量肝臟的五個不同區域(代表不同的肝葉)的編輯效率。五個肝臟區域的編輯水平相似(由每條線中的五個圓點表示)，表明編輯在整個肝臟中是均勻的。指南2在三種動物中的平均編輯效率為50%。這代表了大約80%的肝細胞的編輯，因為肝細胞約佔NHP肝臟細胞的60%，而LNP主要輸送給肝細胞。

為了評估我們的FVIII基因整合方法在更相關的臨牀前物種中的作用，我們在三個NHP(食蟹猴)中聯合使用了AAV-FVIII和LNP劑量。對猴子進行了針對AAV的中和抗體(NAB)的預篩選，只選擇效價低於1：5(即在猴子血漿1：5倍稀釋時沒有檢測到NAB)的動物進行研究。對每種動物的白蛋白內含子1中的靶點進行測序，以確認沒有序列差異，否則可能會影響gRNA的識別。在給藥前收集血漿，為FVIII活性測定提供基線。在給藥前兩週通過活檢收集少量的肝組織，以提供測量肝臟中FVIII mRNA的基線。這三隻動物在注射AAV之前和注射LNP之前都被給予了單劑量的抗炎藥地塞米松(2 mg/kg)。眾所周知，人類FVIII對猴子具有免疫原性，導致產生抗人FVIII抗體(通常在暴露後幾周至幾個月內)，從而阻止檢測到人類FVIII蛋白。針對人類FVIII的細胞免疫反應也可能發生在猴子身上，這可能導致表達人類FVIII的肝細胞被破壞。因此，我們在AAV構建中使用食蟹猴FVIII基因，以確保猴子不會對整合的FVIII基因表達的FVIII蛋白產生免疫反應，從而能夠對FVIII表達的持久性進行長期評估。AAV構建的目的是利用密碼子優化的b結構域缺失食蟹猴FVIII(CFVIII)編碼序列，只有一個氨基酸變化，對cFVIII蛋白的功能沒有影響，但能夠在內源性cFVIII蛋白的背景下特異性地檢測到AAV編碼的cFVIII蛋白。所有三隻猴子都接種了一劑AAV-cFVIII病毒，五週後，隨後是一種肝臟營養型LNP，包裹了編碼MG29-1和指南2的mRNA，劑量為1毫克/公斤體重。從注射LNP後14天開始，每週或每兩週收集血漿，並使用商業活性分析(顯色分析)對載體衍生的cFVIII進行檢測。截至2023年11月11日的數據截止日，我們已經收集並測定了LNP後第126天(18周，4.5月)的cFVIII活性，結果如表1所示。對每個LNP後時間點的血漿進行多次測定(5至7次)，並計算平均值和標準差。在給藥前收集的血漿(14天，n=3個重複)使用該方法沒有檢測到cFVIII，表明該測定方法不能檢測到內源性cFVIII。從第14天到第126天，3只動物的FVIII活性分別為0.75IU/ml、0.13IU/ml和0.29IU/ml，相當於人類正常FVIII活性的75%、13%和29%。這些FVIII的平均水平在理想的治療範圍內(大約是正常水平的10%到150%)。

在LNP給藥後第7天和第70天通過三種NHP的活組織檢查收集肝組織樣本。用NGS對第7天的肝活檢組織進行白蛋白內含子目標位置的編輯分析，結果表明MG29-1的切割是有效和一致的，在3只動物中Indel頻率分別為45%、50%和55%，與我們在相同指南2的NHP編輯研究中觀察到的相似(圖29)。AAV編碼的cFVIII基因在白蛋白內含子1的靶部位的整合通過數字液滴聚合酶鏈式反應來定量，該方法特異性地檢測在靶部位的白蛋白內含子1序列與AAV編碼的cFVIII基因的5‘端之間的連接。在所有3種動物中都檢測到整合，整合頻率為每100個基因組0.7到2.9個拷貝，與在小鼠中觀察到的頻率相似。

在第7天和第70天的肝組織活檢以及用藥前的肝組織中，使用數字液滴聚合酶鏈式反應技術對白蛋白外顯子1與來自AAV的整合的cFVIII基因的5‘端之間的精確剪接產生的特定白蛋白-cFVIII雜交mRNA進行了定量。正如預期的那樣，在劑量前的肝組織活檢中沒有檢測到信號，這表明該方法沒有檢測到內源性cFVIII mRNA。在第7天和第70天的時間點，所有三隻動物都能明顯檢測到白蛋白-cFVIII雜交物mRNA7天和第70天之間的mRNA值沒有顯著變化。

第70天。在LNP劑量後第7天和第70天，3只動物白蛋白-cFVIII雜交mRNA水平的平均值分別為177、79和131(單位是在相同樣本中定量的內源性對照mRNA的百分比)。整合頻率和雜合白蛋白-cFVIII基因水平與血漿FVIII活性相關。表1中的數據為我們的基因編輯方法在相關的NHP模型中提供了重要的概念證明。我們打算將這項研究持續到12個月，繼續測量FVIII的活性，以評估整合的cFVIII基因表達FVIII的持久性。

表1.NHP中cFVIII供體整合頻率、FVIII mRNA水平和平均FVIII活性水平。

表腳註：(1)白蛋白內含子1上靶點的INDELs由NGS在LNP給藥後第7天的肝活檢中測量。(2)FVIII供體基因正向整合頻率通過液滴數字聚合酶鏈式反應分析在LNP後第7天的肝活檢組織中定量，並歸一化為內源性單拷貝基因。(3)對白蛋白外顯子1與FVIII基因5‘端的正確剪接所產生的雜交mRNA，採用數字液滴聚合酶鏈式反應(Drop-Drop PCR)方法進行定量，該方法是LNP給藥後第7天和第70天肝活檢組織中FVIII mRNA水平的平均值，並歸一化為內源性mRNA水平。(4)計算第14天至第126天各時間點FVIII活性的平均值，並將其乘以100換算為正常百分率(1IU/ml在健康人中約為100%的FVIII活性)。

在這項NHP研究中，截至2023年11月11日的截止日期，沒有觀察到令人擔憂的安全信號。在AAV和LNP劑量後，對猴子血液中的一套全面的安全標誌物進行了測量。這些包括凝血、血清化學和血液學以及肝酶(轉氨酶和膽紅素水平)和一組10種細胞因子的分析。我們觀察到AAV和LNP後丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)輕度和一過性升高，而總膽紅素沒有顯著變化(圖30)。重要的是，我們在研究過程中沒有觀察到血清白蛋白水平的變化，這表明白蛋白內含子1的高水平編輯(平均48%的indels，轉化為大約78%的肝細胞)沒有改變白蛋白蛋白的表達。3種細胞因子(IL-6、MCP-1和IL-12/IL-23)在AAV和LNP後表現為輕度和一過性升高。IL-6的數據如圖31所示。截至數據截止日期，研究中的所有三隻動物都保持健康，沒有顯著的臨牀觀察，並如預期的那樣繼續增加體重。

圖30a。在整合研究中，NHP的ALT、AST和總膽紅素水平在AAV劑量後第8天為止。

圖300億。在整合研究中，NHP患者在服用LNP後第10天的血液中ALT和AST水平。

圖30c。ALT、AST和總膽紅素水平在整個研究期間的NHP的數據截止日期。

圖31。AAV給藥後和LNP給藥後整合研究中3名NHP患者血液中細胞因子IL-6的水平。

圖31a。AAV給藥後整合研究中3個NHP患者血液中細胞因子IL-6的水平。

圖310億。LNP給藥後整合研究中3名NHP患者血液中細胞因子IL-6的水平。

我們已經選擇了兩個人類FVIII供體DNA盒設計，並正在生產AAV、mRNA和gRNA的過程中，以進行第二次NHP整合研究，以選擇單個供體，並指導和預計在2024年年中提名一個開發候選。同時，我們正在啟動GxP的mRNA、gRNA、AAV和LNP的製造，以支持未來的IND使能研究。我們在這個項目上取得的進展不僅驗證了我們的新型核酸酶在齧齒動物和NHP模型中的有效性和特異性，也支持了我們正在進行的其他大型基因整合方法的努力。

PH1是一種罕見的常染色體隱性代謝性疾病，由編碼丙氨酸乙醛轉氨酶的AGXt基因功能突變引起。這種酶存在於肝臟的過氧化體中，催化乙醛酸轉化為甘氨酸和丙酮酸。缺乏功能性的AGXt會導致乙醛基底物的積累，然後轉化為草酸並在腎臟中排泄。過量的尿草酸與尿鈣形成不容溶解的絡合物，導致草酸鈣結晶沉澱的產生。這種病理過程導致反覆草酸鈣尿結石和腎結石的形成，進而導致梗阻性尿路病變、炎症、纖維化、腎小管毒性和進行性腎功能喪失。

PH1是一種會導致腎衰竭的嚴重疾病。超過70%攜帶PH1基因突變的人會患上終末期腎病，年齡中值為成年。PH1患者即使在發生終末期腎臟疾病後，也會繼續經歷發病率和死亡率，這是由於系統性草酸鈣在不同器官中逐漸沉澱(系統性草酸中毒)。儘管進行了腎臟替代治療或腎移植，但PH1患者的總體壽命比其他原因導致的腎衰竭患者要短，這突顯了這種代謝性疾病的進行性和嚴重性。

PH1是最常見的原發性高草酸尿症，但它是一種罕見的疾病，估計患病率約為每100萬人中有1至3人。雖然有關PH1的流行病學數據有限，但這些估計表明，美國和歐洲約有1000至3000名患者，全球可能多達2萬名患者。

直到最近，治療PH1的護理標準主要是支持性的，使用水合和利尿劑來降低尿草酸濃度，使用吡哆醇(維生素B6)來增強丙氨酸乙醛轉氨酶催化活性的殘餘功能，以及在腎功能進展到終末期時進行血液透析。肝移植也被探索為患者提供正常的AGXt副本的一種手段，並已單獨用於早期患者，或作為肝腎聯合移植用於較晚期患者。由於供體的可獲得性、與外科手術相關的發病率以及抑制移植物排斥反應所需的終生免疫抑制，移植方法具有侷限性。

最近，護理標準已經更新，包括使用Lumasiran治療，一種被批准用於患有PH1的成人和兒童的siRNA治療，其作用是降低尿草酸水平。使用一種被稱為底物減少療法的治療方法，Lumasiran靶向於編碼GO的單獨基因HAO1的mRNA。通過抑制GO，乙醛的水平降低，從而導致下游草酸水平的降低。因此，尿草酸越少，尿草酸鈣結石的形成越少。預計抑制腎臟草酸蓄積和結石形成可以減緩或防止腎功能的持續喪失。盧馬西蘭在成人和兒童PH1的臨牀研究中普遍耐受性良好，但它需要無限期重複皮下給藥才能保持其療效。此外，在服用魯馬西蘭的患者中，注射部位反應很常見，許多患者的尿草酸減少程度未達到正常水平。另一種針對LDH的RNAi藥物Nedosiran也於2023年10月獲得FDA的上市批准，該藥物針對的是LDH，這是一種與HAO1處於同一途徑的不同酶。因此，一次性給予抑制尿草酸蓄積、防止草酸鈣結石形成和保護腎功能的治療，有可能改善PH1患者的臨牀結果。

我們的基因組編輯方法的目標是持久地降低HAO1，從而穩定和永久地降低草酸水平，從而實現終身受益。我們計劃交付我們的一個鉛核酸酶的mRNA和一個封裝在單個LNP中的指南，如下面的圖32所示。我們預計，mRNA和HAO1 gRNA將在肝細胞(肝臟中表達HAO1基因的細胞類型)中釋放，在肝細胞中，mRNA將被表達到核酸酶中，該酶與導向物形成複合體，並在HAO1基因中產生雙鏈斷裂，抑制基因表達。

這種持久的HAO1基因敲除的安全性得到了人類遺傳學觀察的支持，該個體缺乏HAO1基因的功能副本，也沒有病理表型的證據。這種方法的安全性也得到了長達三年的臨牀數據的支持，這些數據使用siRNA方法來沉默這種基因。

我們已經進行了核酸酶和引導篩選，以選擇最佳的核酸酶和gRNA組合。已觀察到由所選核酸酶產生的雙鏈斷裂可由細胞通過在靶部位的序列中引入小Indels的過程有效而快速地修復。當這些INDELs改變基因的閲讀框架(所謂的“框架外”INDELs)時，這會導致HAO1mRNA的降解。因為不同的核酸酶和引導物會產生不同的Indel圖譜，所以在我們的核酸酶/gRNA篩選過程中，我們將Indel圖譜的分析作為選擇標準。除了Indel圖譜外，我們還使用完整的轉錄組RNA測序(“RNAseq”)篩選了HAO1 mRNA下調的效率和對HAO1 mRNA序列的影響。這一篩選過程導致了針對人類和小鼠相同序列的先導指南的選擇，這使得能夠在小鼠模型中評估先導人類指南。這種先導核酸酶和引導物的效力在PHH中進行了體外測試，如圖29所示，顯示了當由向肝導向的LNP遞送時的劑量依賴編輯。

圖33。用LNP中靶向HAO1的鉛核酸酶mRNA和導向編輯原代人肝細胞的劑量反應。

根據FDA於2022年3月發佈的指南，正在評估針對HAO1的先導人類指南的非靶標概況。結合計算機預測、生化發現分析和基於細胞的發現分析，確定了潛在的非靶點位置。為了預測潛在的非靶標位點，我們使用了Variant Aware CRISPRme軟件，使用了MG29-1(YYN)的許可PAM，並允許從HAO1參考Protspacer到5個變化(4 mm+1凸起)，以識別潛在的非靶點位點，參考GRCh38人類基因組參考和基因組聚合數據庫gnomAD v4(亞羣中≥的微小等位基因頻率為1%)。

我們應用了兩種生化脱靶發現方法Digenome-Seq和Site-Seq，這兩種方法都是用編輯的核酸酶/引導複合體在體外消化純化的人類基因組DNA。

為了用基於細胞的發現方法確定潛在的脱靶位置，我們用MG29-1和先導以及以雙鏈斷裂整合到細胞基因組中的短雙鏈寡核苷酸一起轉染原代人肝細胞。利用基於聚合酶鏈式反應的方法，我們選擇性地擴增了整合的寡核苷酸和人類基因組之間的DNA連接，並通過NGS評估了潛在的脱靶位點的分佈。

通過三種經驗發現方法的組合，總共確定了318個潛在的地點；圖34顯示了從每種方法確定的潛在的目標外地點的重疊。

圖34。維恩圖，展示了通過基於細胞和生化發現方法確定的潛在脱靶部位的重疊，用於引導HA01靶向指南(n=318)(左圖)。維恩圖顯示了通過基於細胞和生物化學的發現方法確定的潛在脱靶部位與電子預測脱靶部位的重疊(右圖)。

用MG29-1編輯的原代人肝細胞和使用LNP遞送的HAO1靶向gRNA的原代人肝細胞中測試了這318個潛在的脱靶位點。

用MG29-1和先導HAO1靶向gRNA編輯的原代人肝細胞基因組DNA中，測量了所有317個可擴增的潛在非靶點的非靶向編輯。在最相關的人細胞，原代人肝細胞中，沒有檢測到318個潛在的脱靶位點(在一個位點中確定的一個着絲粒-近端位置-SEQ複製和CRISPRme不能用標準的PCR方法擴增)，這表明MG29-1與領先的HAO1靶向gRNA的組合具有高度的特異性。

在正常小鼠中，我們已經展示了HAO1的肝細胞基因組編輯的劑量依賴飽和水平和目標GO蛋白高達90%的減少，提供了強大的臨牀前概念驗證，如圖35所示。

圖35。正常小鼠單次注射LNP後HAO1的劑量依賴性編輯、信使核糖核酸酶信使核糖核酸和鉛引導物蛋白的下調。

此外，與我們的合作伙伴Moderna一起，我們已經在AGXt基因敲除小鼠上實現了臨牀前概念驗證，這是公認的PH1疾病模型(圖36)。AGXt基因敲除小鼠的尿草酸含量(用質譜儀測定)約為每克肌酐500毫克，而同一品系小鼠的草酸含量約為每克肌酐190毫克(BL/6)。

具有野生型AGXt基因。一組雄性和雌性小鼠被給予一次注射包裹在LNP中的鉛核酸酶mRNA和gRNA，該LNP以肝臟為導向。在研究結束時(當小鼠被處死時)測量肝臟中HAO1目標位置的劑量依賴性編輯。編輯HAO1具有劑量依賴性地降低尿草酸的預期效果，最高劑量達到與野生型小鼠相當的草酸水平。

這種方法的持久性被證明是持續的，即使在部分肝切除(大約三分之二的肝切除)和快速的肝重新生長(圖37)之後，GO蛋白仍然被擊倒。在這項研究中，野生型小鼠一次注射緩衝液或有利於肝臟的LNP，包裹針對HAO1的MG核酸酶mRNA和鉛gRNA。作為對照，來自已發表來源的針對HAO1的Cas9 mRNA和有效的Cas9指南也被包裝在LNP中，並在單次劑量下進行測試。給藥8天后，進行了肝臟切除，其中約三分之二的肝臟被切除。這會刺激大多數剩餘的肝細胞進入細胞分裂，並導致肝臟迅速重新生長，在7至10天內恢復正常的肝臟大小。肝部分切除8天后，肝臟中GO蛋白(HAO1基因產物)的水平下降了90%以上，與未接受肝切除的編輯小鼠的敲除水平相同。這一結果表明，HAO1表達的下調不會因肝臟的廣泛生長而受到影響，編輯的肝細胞的適合性也不會受到編輯的影響。

圖37。肝部分切除後，HAO1基因編輯後HAO1編碼的蛋白被敲除。對照組小鼠注射緩衝液作為對照。

我們正在確認參加國家惠普研究的候選人的最後階段，預計將在2024年獲得國家惠普數據，以支持最終開發候選者的選擇。

該項目與Moderna在開發和商業化方面都進行了合作。這一合作關係使我們能夠利用Moderna在核糖核酸和硝普鈉技術方面的專業知識，確保我們的核酸酶有效地輸送到肝細胞。反過來，我們提供了新的可編程核酸酶和指導化學，以支持HAO1基因的精確靶向。除了進一步驗證我們的治療平臺外，據我們所知，這一計劃代表着V型核酸酶首次被開發用於體內治療性基因組編輯方法。

轉甲狀腺維甲素澱粉樣變性--一種單一的下調TTR基因表達的治療方法

轉甲狀腺素澱粉樣變性是一種TTR蛋白錯誤摺疊和聚集的疾病，可沉積在組織中，導致器官功能障礙，主要是心臟和/或周圍神經。Ttr蛋白通常在肝臟中產生，並在同源四聚體(四個相同的Ttr蛋白結合在一起)中循環，在那裏它作為維生素A和甲狀腺素的載體蛋白。某些突變已被發現，可導致TTR同源異構體解體，錯誤摺疊，並聚集成沉積在心臟組織和周圍神經中的不溶性纖維。然而，更常見的是，正常的衰老過程與心臟中TTR錯誤摺疊和聚集的傾向增加有關，而沒有任何已知的遺傳序列變異。這些差異導致TTR澱粉樣變性被描述為由TTR突變引起的ATTRv或ATTRwt。據估計，全球約有5萬名ATTRv患者和300,000至500,000名ATTRUT患者。在較大的ATTRUT患者羣體中，最常見的表現是由於不溶性TTR纖維的進行性沉積而導致的快速進展性、限制性和肥厚性心肌病，導致心肌增厚和腦室硬化。

這些病理過程導致舒張期功能受損和進展性心肌病，通常會導致進展性心力衰竭，通常在發病後三到五年內死亡。雖然心臟症狀更為常見和嚴重，但有神經系統症狀的患者也會經歷顯著的發病率、功能喪失和生活質量受損。

迄今為止，對於ttr澱粉樣變性患者，包括那些有心肌病或多神經病表現的患者，治療選擇包括努力用小分子(他法馬司)穩定ttr四聚體，或通過

反義寡核苷酸(即目前正在美國接受監管審查的inotersen和eplontersen)或siRNA策略(即Patisiran和Vutrisiran)。

Tafamadis在ATTRv和ATTRwt心肌病患者的隨機試驗中進行了研究，結果表明，與安慰劑相比，Tafamadis在30個月內減少了全原因死亡率和心血管相關住院，並減少了生活質量和功能能力的下降。Tafamadis目前被批准用於治療美國的ATTR型心肌病患者，以及歐盟和世界其他地區的ATTRv和ATTR型心肌病患者。Inotersen已經證明對ATTRv和多發性神經病患者有好處，並在美國、歐盟和世界其他地區獲得批准。Eplontersen已被證明對ATTRv和多發性神經病患者有好處，目前正在美國接受監管審查。Eplontersen還在針對ATTR心肌病患者的3期試驗中進行研究。PATSIRAN在美國、歐盟和世界其他地區被批准用於治療成人ATTRv的多發性神經病。根據一項隨機研究，Patisiran目前正在對ATTR心肌病患者的治療進行監管審查，該研究表明，與安慰劑相比，6分鐘步行測試和12個月內的生活質量都有所改善。Vutrisiran已經證明對ATTRv和多發性神經病患者有好處，並在美國、歐盟和世界其他地區被批准用於ATTRv。儘管這些方法改善了TTR澱粉樣變性患者的臨牀結果，但這種疾病仍然與顯著的發病率和死亡率相關，需要終身治療才能維持治療效果。

最近，早期第三方研究已經證明瞭在少數患者中使用基於CRISPR的基因組編輯方法來敲除TTR(野生型或突變版本)的可行性。通過反義和siRNA的臨牀經驗，進一步表明了該方法潛在的長期安全性和耐受性，從而證實了該方法的臨牀有效性。

與我們的合作伙伴Ionis一起，我們目前正處於核酸酶和指南選擇的高級階段，預計將在2024年進入NHP研究。我們相信，我們技術平臺的優勢之一是應用我們的多個核酸酶，這些核酸酶具有不同的非重疊PAM，為給定目標創建更多的指南。從更多的引導物開始，應該會增加發現高活性和特定的引導物/核酸酶組合的機會。利用具有不同PAM的多個核酸酶，可以實現TTR基因的高靶向密度，如圖38a所示。相比之下，使用SpCas9時可用的導軌要少得多(少3.8倍)(圖38b)。我們已經使用我們的六種核酸酶篩選了500多個針對人類TTR基因的指南。隨着另一個核酸酶的進展，我們最終將有篩選的指南。我們的高吞吐量篩選平臺使我們能夠在四個月的時間跨度內篩選約500名導遊。

圖38a。通過我們具有不同PAM的核酸酶平臺，靶向TTR基因的編碼區和調節區的高密度gRNA。

我們正在選擇先導和核酸酶在攜帶人類TTR基因的小鼠模型中進行評估。有希望的早期線索顯示，在原代人類肝細胞中，TTRmRNA被有效地擊倒。我們計劃使用LNP技術將我們的可編程核酸酶及其相關的gRNA輸送到肝臟，該技術已被證明對肝細胞具有高度的選擇性。該計劃不僅提供了一種降低TTR水平的新型核酸酶方法，還利用了我們的合作伙伴在TTR澱粉樣變性領域的長期臨牀開發專業知識來加快我們的努力。

在人源化的小鼠模型中，在小鼠基因組的隨機位置整合了多個拷貝的人TTR基因，初步評估了人類引導物在體內的效力。這些小鼠表達人TTR蛋白，可以用一種針對人TTR蛋白的檢測方法在血液中檢測到這種蛋白。在這項研究中，鉛1使人TTRmRNA和蛋白分別減少了75%和88%。導聯2和導聯3分別使人TTRmRNA和蛋白表達分別降低97%和98%。導聯2和導聯3特別有吸引力，因為到目前為止，這些導聯和信使核糖核酸只經歷了最小的序列和化學優化。目前正在評估此鼠標模型中的其他線索。

圖39。鉛核酸酶/引導物在人Ttr轉基因小鼠中敲除人Ttr蛋白的概念驗證。

心血管疾病--消除血管緊張素原基因表達的基因編輯解決方案

心血管疾病是全球主要的死亡原因，每年約有1790名萬患者死亡。雖然心血管疾病不是基因定義的疾病，但有經過充分驗證的基因靶點和信號通路，可以解決血管收縮的潛在來源，從而創造出治療這些常見疾病的重要遺傳藥物。

疾病。在這些信號通路中，最重要的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)通路，它已成功地被許多重要的藥物靶向，包括腎素抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑。除了對血壓的控制作用外，RAS途徑的抑制劑已被證明在治療缺血性心臟病和慢性心力衰竭以及糖尿病腎病和其他形式的慢性腎功能不全方面具有重要的臨牀益處。然而，用口服藥物連續24小時抑制RAS通路並不總是成功的，特別是當順應性不佳的時候。重要的是，儘管使用了RAS抑制劑，血壓的晝夜變異性和夜間血壓升高仍然可能發生。最近使用反義和siRNA方法通過靶向肝源性血管緊張素原來持久抑制RAS途徑的早期臨牀研究為這種方法作為一種安全的降壓手段提供了重要的臨牀驗證，而不會引起低血壓、低鉀血癥或急性腎損傷。

儘管有許多已被批准的藥物類別已顯示出對心血管疾病患者和難治性高血壓患者的臨牀益處，但許多患者沒有達到他們的血壓目標，或者繼續有心血管疾病的進展。除了潛在的動脈硬化和/或交感神經張力增加的影響外，患者每天服用大量口服藥片的依從性可能不佳。重要的是，目前的治療方法往往不能完全提供可靠和一致的24小時血壓控制，這可能會使患者暴露在與心血管事件相關的晝夜變化和清晨血壓激增的風險中。多藥聯用方法的不利影響和複雜的食品影響或藥物-藥物相互作用可能進一步對遵從性產生不利影響，並導致不良結果。因此，儘管有口服藥物可用，但仍然需要一種耐受性好、持久的方法來控制血壓和心血管保護，並具有臨牀驗證的靶點，這一需求仍未得到滿足。

我們的目標是利用我們的一種可編程核酸酶降低肝臟中血管緊張素原的表達，從而通過單一治療產生持久的降壓效果。血管緊張素原由AGT基因編碼，位於RAS途徑的頂端，是血管緊張素I和血管緊張素II的前體，因此是一個有吸引力的新的降壓靶點。抑制肝臟產生血管緊張素原蛋白的好處是最大限度地減少對腎臟RAS途徑的抑制，這將通過保持少量AGT腎臟產生的完整性來提供更好的安全性，從而避免目前藥物常見的腎功能障礙，並確保在應激情況下足夠的血管活性動態平衡。靶向AGT的第二個潛在優勢是，它可能限制恢復血管緊張素II水平或血管緊張素II信號的逃逸機制。降低AGT蛋白水平的概念的臨牀證據來自正在進行的反義(Ionis-AGT-LRx)和siRNA(ALN-AGT)候選藥物的臨牀試驗，這些試驗顯示肝臟中AGT的mRNA水平降低，從而降低血液中AGT蛋白的水平。我們計劃使用LNP技術將可編程的核酸酶及其相關的gRNA輸送到肝臟。

與我們的合作伙伴Ionis PharmPharmticals一起，我們目前處於核酸酶和GUIDE篩選的高級階段，預計將在2024年底或2025年初進入NHP研究。我們相信，我們技術平臺的優勢之一是，通過應用我們具有不同非重疊PAM的多個核酸酶，能夠獲得更大比例的人類基因組。我們有可能使用6個針對AGT基因的MG核酸酶來篩選多達1,490個指南。到目前為止，我們已經篩選了441名導遊，並計劃再篩選420名導遊。利用具有不同PAM的多個MG核酸酶可以實現高靶向密度，如正在篩選的針對AGT的七個MG核酸酶所示。相比之下，在使用spCas9時，可用的指南要少得多(少2.5倍)。在我們的初始指南屏幕中，根據編碼序列確定了多個在人類細胞中具有有效編輯AGT基因的指南。我們正在完成指南篩選，並選擇先導/核酸酶在攜帶人類AGT基因的小鼠模型中進行評估。

我們相信，這項計劃有望成為首批共同開發針對更常見的、非基因定義的心血管適應症的基因編輯療法的項目之一。

在人源化的小鼠模型中，在小鼠基因組的隨機位置整合了多個拷貝的人AGT基因，初步評估了人類引導物的體內效力。這些小鼠表達人AGT蛋白，可以使用一種針對人AGT蛋白的檢測方法在血液中檢測到這種蛋白。在這項研究中，分別在注射1 mg/kg和0.3 mg/kg的LNP後7天檢測了血液中的人AGT蛋白和肝臟中的人AGT mRNA(圖40)。在1 mg/kg劑量下，鉛1使人AGT基因和蛋白的表達分別減少85%和93%。鉛2使人AGT基因和蛋白表達分別減少91%和92%。目前正在評估此鼠標模型中的其他線索。

圖40。在轉基因人AGT小鼠中鉛核酸酶/引導基因敲除人AGT蛋白的概念證明。

A1AT缺乏症是一種常染色體隱性遺傳病，由SERPINA1基因編碼的正常A1AT蛋白缺失引起。A1AT缺乏症的臨牀表現主要為肺臟A1AT功能異常的毒性喪失，偶有肝臟A1AT異常蓄積的毒性效應。

AIAT是一種高度豐富的血漿蛋白，它是一種強大的蛋白水解酶中性粒細胞彈性蛋白酶的抑制物。中性粒細胞彈性蛋白酶參與宿主對感染的反應，但如果不加以抑制，可能會降解結締組織。在肺部，A1AT缺乏的臨牀表現包括肺氣腫和因破壞正常肺泡結締組織而導致的支氣管擴張。在肝病患者中，主要的病理生理是肝臟炎症和由於異常A1AT蛋白積聚而導致的肝硬變。肝臟疾病在A1AT缺乏的兒童中更常見，肺部疾病更常在A1AT的成年人中發現。

A1AT缺乏症是一種臨牀上被低估的疾病，特別是那些有肺部表現的疾病，因為它經常被誤認為其他形式的慢性阻塞性肺疾病。最近的基因篩查估計表明，美國有8萬至10萬人患有嚴重的A1AT缺陷，約有4萬至6萬人臨牀上患有由A1AT缺乏引起的肺氣腫。由於並不是所有的A1AT缺乏症患者都有相似的表現，人們認為環境因素，如煙霧、過敏原、化學物質和其他環境因素可能會影響A1AT缺乏症的嚴重程度和臨牀表現。

A1AT缺乏症患者經常接受蛋白質強化治療。強化治療的目的是充分提高循環中的A1AT水平，以平衡未加控制的中性粒細胞彈性蛋白酶的不良影響，並減緩肺氣腫的進展。強化治療包括靜脈輸注純化的混合供體血漿，使其濃縮到A1AT蛋白水平，每週給藥。雖然研究已經證明，通過強化治療可以達到更高的循環A1AT水平，但對保護肺功能的長期影響有限。這種方法也很昂貴，而且對許多患者來説是不可用的。輸液也與不良事件有關，包括流感樣反應、發燒和罕見的過敏反應。在嚴重的肺病或肝病病例中，可能需要器官移植來保住生命，但這與移植後的風險和長期免疫抑制要求有關。

A1AT缺乏症最常見的突變是PIZ突變，它將第342位的正常氨基酸，即穀氨酸，改變為賴氨酸(E342K)。PIZ等位基因(稱為ZZ等位基因)純合的患者佔全球患者的90%以上。我們建議使用腺嘌呤鹼基編輯程序或Little Ris將這種突變糾正回正常狀態。因為PIZ突變雜合子(所謂的Zm等位基因)的個體只有很小的病理性，預計編輯50%的等位基因將是有治療作用的。導致E34.2萬突變的最常見的DNA序列變化是G

密碼子第一位的改變；GAG(正常)到AAG(PIZ)。將Piz序列(AAG)轉換為正常序列(GAG)需要將帶下劃線的A改為G，這可以使用腺嘌呤鹼基編輯程序來實現。

為了這種方法的成功，需要確定一個有效的gRNA，該gRNA將編輯窗口定位於氨基酸342密碼子的精確位置。在342密碼子的目標A鹼基兩側的5個鹼基內有5個額外的A鹼基，它們可能會受到旁觀者編輯(定義為指南目標位點內非目標鹼基的編輯)，其中幾個鹼基會改變額外的AA，對蛋白質的結構和功能產生不可預測的影響。鑑於這種編輯的複雜性，我們將評估多個基因組編輯系統，包括鹼基編輯和Rig，以推進最有效的基因組編輯方法。

肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝疾病，由ATP70億基因編碼的細胞內銅轉運蛋白功能受損引起。ATP70億突變導致膽汁銅排泄受損，導致銅在肝、腦和眼睛等多個器官中積聚。考慮到基因的大小和等位基因的異質性，到目前為止，任何基因藥物都很難針對這種疾病。雖然銅排泄受損在出生時就開始了，但這種影響通常要到兒童後期或成年早期才能在臨牀上觀察到，大多數患者在5歲到35歲之間被診斷出來。最常見的表現是慢性活動性肝炎，可發展為肝硬變；然而，也可能存在各種神經和精神症狀，但未確診。這些症狀可能包括構音障礙、步態障礙、肌張力障礙、抑鬱、易怒和個性改變。典型的診斷依據是血銅藍蛋白和/或24小時尿銅的異常，以及眼科檢查中出現Kayser-Fleisher環。肝活檢和ATP70億測序可以提供更多的診斷確定性。

據估計，威爾遜氏病在全球的患病率為每10,000至30,000人中就有一名患者，儘管最近的基因分型研究表明，實際的遺傳患病率可能要高得多。這一估計表明，僅在美國就有超過3萬名威爾遜病患者。

肝豆狀核變性是一種嚴重的疾病，如果不進行治療是致命的，通常是由於肝硬變和肝功能衰竭。一旦確診，威爾遜病的標準護理包括慢性治療，試圖使用銅絡合劑從體內清除銅，並努力減少從胃腸道吸收銅。治療必須是終生的，以防止銅的再蓄積和螯合治療的副作用(例如過敏反應、發燒、血細胞計數變化)很常見，並可能導致停止治療。如果停止治療，患者將面臨肝臟失代償或出現新的神經症狀的風險。對於診斷延遲或病情進展迅速的患者，可能需要肝移植，並伴隨着移植後的風險和需要免疫抑制。

目前還沒有基因藥物被批准用於治療威爾遜氏病。基因藥物有可能消除對終身治療和銅監測的需要，並降低不良事件的風險。

威爾遜病是以隱性方式遺傳的，這意味着雜合子(擁有一個突變等位基因和一個野生型等位基因的人)不會受到影響。這意味着只要糾正兩個突變等位基因中的一個就足以賦予肝細胞正常的表型，肝細胞是肝細胞中ATP70ATP70億基因發揮其功能的細胞類型。肝豆狀核變性患者具有不同的突變類型(點突變、缺失突變、剪接點突變)，這些突變類型分佈在整個億基因中，儘管不同的種族具有不同的主要突變。在特定人羣中常見的突變包括H1069Q(德國30-70%的肝豆狀核變性患者，美國高加索人30-70%)，M645R(西班牙大約30%的肝豆狀核變性患者)，R778L(韓國40%的肝豆狀核變性患者，中國大約30%)。

我們的方法將是使用大鑽機插入來治療威爾遜氏病，這可能是使用這種方法進行靶向大基因插入的第一個已知實例。我們相信，這代表了威爾遜病基因組編輯的理想方法，因為我們預計，它可以使大多數患者得到相同的治療，而不考慮他們ATP70億的特定突變(S)。ATP70億基因在人類基因組中有76,000個鹼基對，其蛋白質編碼序列全長4,398個鹼基，編碼1,465個氨基酸的蛋白質。在ATP70億中發現的大多數致病突變位於蛋白質的C末端，位於第6至21外顯子編碼的第645和第1373位氨基酸之間(圖41)。該區域包括三個最常見的突變(H1069Q、R778L、M645R、I1148T)以及許多其他不常見的突變。我們正在評估一種基因組編輯方法，在該方法中插入編碼ATP70億基因外顯子6至21(2460bp)的供體模板

位於內含子6(外顯子5下游)的ATP70億基因座，使得內源基因的外顯子1至5在功能上與插入的野生型外顯子6至21融合。我們相信這將產生一個由內源性ATP70億啟動子驅動的野生型ATP70億蛋白，從而保持ATP70億的正常水平和正常表達調控。這種方法應該適用於所有的肝豆狀核變性患者，除了那些外顯子1到5突變的患者，這些外顯子只佔患者總數的一小部分。這種方法利用了基於全RNA的編輯系統，使得理論上可以在由肝細胞所攝取的單個LNP中傳遞編輯成分。

肌萎縮側索硬化症是一種快速進行性的上、下運動神經元退行性疾病，導致虛弱、殘疾和死亡。肌萎縮側索硬化症的患病率約為每10萬人中有4至6名患者，據估計，美國每年有超過5,000名患者被診斷為ALS。雖然大多數ALS病例沒有已知的家族史，但據估計，大約10%的病例是由遺傳原因引起的。其中，更突出的原因是超氧化物歧化酶1基因(“SOD1”)的突變。SOD1 ALS(有時稱為ALS1)是一種常染色體顯性遺傳病，與SOD1功能的毒性獲得有關，導致蛋白質錯誤摺疊和神經元內細胞毒性。

雖然SOD1的作用機制尚不清楚，但它的獨特之處在於，在組織病理學上，它不包含在其他自發性和家族性ALS中看到的典型的核結合蛋白TDP-43的細胞質內含物。SOD1ALS的確診年齡中位數為40多歲，與其他形式的ALS相似，進行性虛弱和自主功能喪失迅速，確診後中位生存期約為3年。

儘管近幾十年來在研究方面投入了大量資金，但治療各種形式的肌萎縮側索硬化症的護理標準並不理想，仍然沒有治癒的方法。目前，美國有三種藥物被批准用於治療所有形式的ALS(利魯唑、苯丁酸鈉和牛磺酸二醇，依達拉奉)，最近有一種加速藥物被批准用於SOD1ALS(Tofersen)。到目前為止，在減緩疾病進展或提高存活率方面只觀察到了輕微的好處，而且所有這些藥物都需要重複給藥或劑量，並與不良反應有關。在第三階段臨牀試驗中，tofersen是一種直接針對SOD1的反義寡核苷酸，需要每月重複腰椎穿刺術，在治療28周後，臨牀指標沒有導致統計上的顯著變化，但在生物標記物、神經細絲輕鏈方面確實顯示出名義上的顯著好處，而且長期服用與疾病減緩有關。臨牀上，tofersen的顯著不良反應包括肌炎和/或神經根炎、乳頭腫和顱內壓升高，以及無菌性腦膜炎，此外，重複腰椎穿刺術也可能發生不良反應。因此，儘管有這種精確的醫學方法，但仍然需要有效的治療方法來阻止疾病進展並提高SOD1ALS的總體存活率，這一需求仍未得到滿足。

我們的方法是以tofersen產生的數據為基礎，使用我們的一種可編程核酸酶，通過一次給藥持久地降低SOD1水平，從而獲得經過臨牀驗證的疾病靶點的持久益處，而不需要患者重複鞘內給藥的負擔。我們計劃使用一種對低級運動神經元有足夠取向的AAV載體來傳遞核酸酶和相關的嚮導。我們已經用我們的8個小的MG核酸酶進行了指南篩選，這些酶可以放在一個AAV中。總共確定了99個用於SOD1的導聯和60個用於ATXN2的導聯，這些導聯正在神經細胞培養中進行評估。我們正在優化AAV載體設計，以包裝和高效表達我們來自單一病毒的小核酸酶和gRNA，以便能夠在小鼠模型中評估領先的SOD1和ATXN2導引。

如上所述，肌萎縮側索硬化症是一種無情的、最終致命的運動神經元疾病，目前尚無治癒方法。大約90%的肌萎縮側索硬化症患者沒有已知的家族史或明確的遺傳原因。雖然在大多數病例中ALS的潛在原因尚不清楚，但常見的組織病理學發現包括TDP-43在內的胞漿蛋白聚集體錯誤摺疊。由於TDP-43是一種高度保守的參與RNA加工的核RNA和DNA結合蛋白，ALS的臨牀表現既可能是由於TDP-43的毒性細胞質聚集體，也可能是由於TDP-43失去正常核功能而導致的RNA加工異常。肌萎縮側索硬化症的最初症狀是逐漸出現肌肉無力，通常是無痛的。這些症狀通常伴隨着肌肉抽搐、協調性喪失、摔倒和疲勞，這些都會損害功能。隨着疾病的發展，喪失行走能力、痙攣和橫隔肌無力，最常見的死亡原因是呼吸衰竭。儘管幾類口服化合物已被批准用於自發性肌萎縮側索硬化症，但對保留臨牀功能和存活率的影響並不大。對於能夠阻止疾病進展並提高自發性肌萎縮側索硬化症的總體存活率的安全有效的治療方法，仍有大量未得到滿足的需求。

TDP-43胞漿內包涵體和蛋白病變是絕大多數ALS組織病理學的特徵；然而，由於TDP-43在RNA加工和其他細胞功能中的關鍵作用，直接靶向TDP-43是不可行的。我們打算開發一種針對ATXN2基因的ALS治療方法，我們認為這是一個有吸引力的靶點，基於強大的第三方臨牀前數據針對ATXN2基因，它編碼蛋白質Aaxin 2，並已被證明是TDP-43在酵母和蒼蠅中的強大遺傳修飾物，重要的是，通過反義寡核苷酸或通過基因操作擊倒Aaxin 2可以改善ALS小鼠模型的存活率和運動功能。針對成人肌萎縮側索硬化症患者鞘內給藥的針對Aaxin 2的反義寡核苷酸的1/2期臨牀試驗正在進行中，這將提供有關該方法的安全性和有效性的進一步信息。

我們的計劃是使用對低級運動神經元有足夠取向的AAV載體來提供核酸酶和相關的指南。我們目前正在啟動指南篩選工作，以有效和選擇性地降低Aaxin 2的水平，並確定適合AAV包裝的核酸酶/指南系統。

CMT1a是遺傳性周圍運動和感覺神經病的更大分類的一部分，這些疾病是由與髓鞘形成和軸突信號傳播相關的蛋白質的致病突變引起的。CMT1a是一種常染色體顯性遺傳病，由PMP22(外周髓鞘蛋白-22)基因重複和PMP22蛋白過度表達引起。PMP22受到嚴格調控，並在控制軸突周圍髓鞘產生的雪旺細胞中表達。患有CMT1a的患者已經改變了髓鞘形成，損害了神經傳導和神經肌肉功能。患者通常出現在生命的第一或第二個十年，出現下肢無力、萎縮、跌倒和感覺障礙。這種疾病進展緩慢，影響行動能力，還可能涉及上肢遠端和肢體畸形的改變。儘管預期壽命通常會得到保護，但CMT1a會導致嚴重的殘疾和生活質量下降。

儘管確切的患病率估計各不相同，但CMT據信每2500人中就有一名患者，僅在美國就有大約12.6萬名患者。在這些人中，大約有一半被認為患有CMT1a，這是這種疾病最常見的形式。

CMT1a和其他形式的CMT的治療在很大程度上是支持性的，目前還沒有批准的治療方法。現有的護理標準包括物理治療、伸展、矯形和偶爾的足部手術，以改善影響行走的畸形。應該對患者進行篩查，以確定是否有可能加劇神經病變的疾病，如維生素缺乏或糖尿病，以試圖緩解病情的快速發展。已經有針對RNA靶向治療的研究努力，以減少PMP22的過度表達，並有強有力的臨牀前數據支持這一方法，但臨牀研究還很早，需要給予終生治療。

我們對CMT1A的方法是通過使用我們的核酸酶平臺下調PMP22的表達，將PMP22蛋白水平永久降低到正常範圍。在使用AAV9表達針對PMP22的siRNA的CMT1A小鼠模型中，這種方法有臨牀前的概念驗證。我們打算使用我們的新型核酸酶在PMP22的啟動子區域引入Indels，從而使PMP22的表達可重複地降低到正常範圍。我們預計這種編輯方法將通過

AAV，目標是實現統一的高水平基因組編輯，同時將細胞水平的PMP22水平降至低於正常水平所造成的毒性風險降至最低。

我們認為，我們的核酸酶平臺的多樣性，包括V型系統，如MG29-1，它產生了更大的缺失，並且更有可能通過消除轉錄因子結合位點來滅活啟動子，這有助於識別有效的核酸酶引導組合，並導致PMP22基因的部分表達減少。我們計劃首先在HEK293細胞(一種表達PMP22 mRNA的細胞系)中進行鍼對啟動子區域的指南篩選，並將進一步評估具有有前景的Indel圖譜和編輯效力的活性指南是否有PMP22 mRNA下調。鉛系統將被載體化為AAV9病毒，並在CMT1a小鼠模型中進行評估。一旦證實PMP22表達降低，就可以通過各種終點評估治療益處，包括組織形態、神經傳導速度、循環生物標記物和支持候選選擇的行為測試。

DMD是一種X連鎖的隱性肌病，涉及Dstrophin的功能缺失突變，Dstrophin是一種對DMD基因編碼的肌肉纖維的穩定和保護至關重要的大型蛋白質。在肌營養不良蛋白缺失或異常的情況下，肌肉纖維容易損傷、變性、纖維化，最終導致脂肪滲透和替代。DMD通常在兒童早期出現肌肉無力的最初症狀，並迅速發展到失去行走能力，以及呼吸性肌肉疲勞和心肌病。一般來説，較大的近端肌肉比較小的遠端肌肉更早受到影響，而下肢肌肉比上肢肌肉更早受到影響。患者通常在十幾歲之前被輪椅束縛，並經常在十幾歲到二十歲出頭時死於心肺併發症。

在臨牀發現之前，患者通常肌肉酶肌酸激酶顯著升高，這可以作為肌肉炎症和退化的最早指標。據估計，每3500名活產兒中就有一人患有DMD，作為一種x連鎖隱性疾病，幾乎全部在男性中觀察到。

DMD是迄今在人類中發現的最大的基因，跨度約為2.3Mbp，肌營養不良症的臨牀表現的嚴重程度部分與dystrophin突變的位置和類型以及由此產生的dystrophin殘留量有關。因此，與殘留dystrophin水平為0-5%的早期截斷突變相比，殘留dystrophin為5-50%的框內突變與較輕的臨牀病程相關。這些發現導致了藥物開發努力，將框外突變恢復為框內突變，從而產生一種不正常但部分有效的抗肌營養不良蛋白。此外，還觀察到對dystrophin蛋白編碼區中央大部分區域的框內缺失有很好的耐受性，這為微dystrophin蛋白的基因轉移方法提供了基礎。

儘管為開發治療DMD的精確藥物做出了重大努力，但到目前為止，結果並未導致患者護理標準的顯著改善。治療DMD的主要藥物是糖皮質激素，用於治療肌肉炎症，改善近端肌肉力量和呼吸功能。然而，糖皮質激素的益處必須與其長期風險進行權衡，這些風險包括體重過度增加、對生長的影響、白內障形成、骨丟失/骨折風險和行為改變。最近，美國已經批准了幾種導致外顯子跳過的基因療法，以解決特定的突變(例如，外顯子45(Casimersen)、外顯子51(Teplirsen)、外顯子53(Golodirsen))或誘導停止突變的通讀(Ataluren)。這些療法已經顯示出肌肉營養不良蛋白水平的適度改善，但它們對臨牀結果的總體影響尚未確定。

DMD患者通常存在整個外顯子的缺失(通常在外顯子45-55的熱點區域)，導致側翼外顯子在mRNA水平上被剪接到框架外。已批准的治療方法旨在通過“跳過外顯子”恢復開放閲讀框來糾正這些突變，從而避免mRNA的降解和/或蛋白質的過早終止。

我們建議的基因組編輯方法是通過在DNA水平上進行永久性改變來更有效地促進外顯子跳過，基因組編輯使缺失外顯子之後的外顯子的剪接受體(5‘外顯子剪接連接序列)失活，使得RNA剪接機制在轉錄後跳過該外顯子，剪接到下一個外顯子，並恢復正確的閲讀框架。由此產生的蛋白質將缺乏由突變和跳過的外顯子編碼的結構域，但已知這些外顯子的功能幾乎與正常的營養不良蛋白一樣好。

例如，一種常見的突變是外顯子44的缺失，這會導致外顯子43異常地剪接到外顯子45上，併產生框外mRNA(在圖42中表示為“STOP”)，然後被降解或翻譯成截斷的蛋白質。如下面的圖42所示，跳過外顯子45會導致外顯子43到46的剪接，並恢復蛋白質的表達。

圖42。Dystrophin外顯子45的外顯子跳過方法，導致外顯子43到46的剪接，從而恢復正確的翻譯閲讀框架，從而恢復dystrophin的功能。

我們認為，對於外顯子50、51和53的缺失，也可以採用類似的策略，創建一系列DMD的開發計劃。我們正在使用我們的DSB核酸酶和鹼基編輯工具箱啟動指南屏幕，這些編輯程序足夠小，可以打包到單個AAV載體中，以滅活該熱點區域內各種外顯子的剪接受體。剪接受體序列很短(由大約10到15個鹼基的多嘧啶序列組成，緊隨其後的是三個鹼基一致序列C/t-A-G)，這限制了當使用單個核酸酶時可以設計用於滅活剪接受體的引導物的數量。我們正在利用我們收集的具有各種不同PAM的小核酸酶來針對每個剪接受體設計更多的指南。來自本指南屏幕的命中將在體外心肌和/或骨骼肌細胞中進行檢測。在肌肉細胞中顯示出有效活性的核酸酶/導向組合將在人類細胞中進行評估，其中DMD基因包含相關的致病突變，以評估外顯子跳過活性。鉛的體內評估將在DMD的小鼠模型中進行。

由於DMD影響患者全身的骨骼肌和心肌，有效的治療將需要將藥物輸送到這些肌肉中的很大一部分，其中橫隔肌和心肌尤為重要。到目前為止，唯一能夠向這些組織輸送的遞送系統是AAV，AAV血清型9顯示出最有希望的遞送特徵。由於AAV病毒內最多可以包裝5kb的DNA，因此不可能在單個AAV中提供SpCas9和指南或當前SpCas9衍生的基本編輯器和指南。雖然這些較大的系統可以在兩個AAV之間拆分，但由於AAV的劑量限制毒性和需要管理兩種病毒(有效地將劑量加倍)，這降低了效力。雙AAV方法還增加了製造的複雜性和成本。我們正在利用我們的一系列較小的編輯系統，這些系統可以打包在一個AAV中(目前是三個核酸酶)。

在小鼠模型中編輯DMD基因的潛在治療益處將在mRNA和蛋白質水平上進行測試，並通過最大力輸出等功能終點進行測試。

囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳性肺部疾病，由CFTR基因突變引起。突變會影響細胞中的電解質運輸，這些細胞會產生粘液、汗液和消化液，導致這些分泌物比正常情況下更稠密、更粘稠。結果，這些分泌物變得粘稠，可能堵塞通道和管道，特別是在肺和胰腺。隨着時間的推移，肺中的這些粘液分泌物會導致慢性肺部感染、炎症、纖維化，最終導致破壞性的支氣管肺泡疾病，導致進行性肺功能衰竭。胰腺也會受到類似的影響，胰腺中的導管堵塞會導致外分泌功能喪失和胰腺功能不全。

據估計，在美國和歐洲，囊性纖維化的總髮病率為每3000至6000名活產兒中就有一名患者，但發病率強烈依賴於地理位置和種族，北歐裔高加索人的發病率較高，而亞洲人的發病率要低得多。據估計，美國約有3萬人患有囊性纖維化，全球約有7萬人。在過去的幾十年裏，抗生素治療、支持性措施、多學科護理中心和更新的靶向藥物的改進使兒童的總體預期壽命從兒童後期增加到第四個十年。

開發治療囊性纖維化的精確藥物的挑戰之一是該基因的大性質以及沿着該基因的各種突變，這些突變會導致蛋白質表達喪失、功能喪失、錯誤摺疊和細胞內的錯誤定位。因此，治療工作需要針對某些突變量身定做的個性化方法，以改善CFTR功能。雖然這些藥物改善了肺功能下降的比率，但並不是所有的患者都有適合CFTR靶向治療的突變。此外，這些療法都不能真正治癒潛在的基因突變，患者繼續經歷囊性纖維性疾病進展的發病率和死亡率。

我們以基因組編輯為基礎的囊性纖維化治療的目標有兩個：(1)單一治療的永久性治療，(2)適用於大多數囊性纖維化患者的治療。我們認為，這可以通過將CFTR基因的功能版本整合到肺基本幹細胞(或者稱為細支氣管肺泡幹細胞)的基因組中來實現。基礎幹細胞被認為產生了肺上皮細胞，而肺上皮細胞是囊性纖維化患者CFTR表達缺陷的部位。幹細胞是一種特殊的細胞羣體，在人的一生中保持不變，是分化細胞更新的來源。編輯幹細胞應該確保引入的功能性CFTR基因不會隨着時間的推移而因分化的上皮細胞脱落而丟失。通過整合有功能的CFTR基因，而不是糾正個別囊性纖維化導致的突變，一種單一的治療方法可以治療大多數囊性纖維化患者。

我們打算探索我們在囊性纖維化中的兩種基因組編輯方式。大型鑽機技術和CAST系統都有可能將大段DNA(在這種情況下編碼CFTR基因)整合到基因組中的特定位置。對於大鑽機方法，CFTR基因將作為RNA交付，該RNA被反向轉錄成DNA，為整合提供DNA模板。在CAST的情況下，CFTR基因將以雙鏈DNA的形式傳遞，該DNA被CAST系統識別並通過轉座酶整合到所需的位置。從理論上講，通過靜脈注射可以將幹細胞輸送到肺的基礎幹細胞。我們也可以評估肺部給藥的非病毒給藥系統。

我們認為，大型鑽機系統的優勢在於，它可以只使用RNA傳遞，而LNP等非病毒RNA傳遞技術已經很成熟。相比之下，通過非病毒傳遞載體傳遞DNA(這將是CAST所需的)並不是很好地建立起來，主要障礙是DNA進入細胞核的傳遞。然而，在一項初步研究中，我們最近證實了靜脈注射LNP將4.6kb的雙鏈DNA遞送到小鼠肝臟的細胞核。

從我們的元基因組學平臺中識別和優化新的核酸酶涉及對各種免疫細胞類型進行一系列嚴格的效率、活性和特異性測試，從而產生一個全面的數據集，展示我們用於細胞治療應用的基因組編輯能力。許多細胞療法需要同時進行多個基因組編輯，以提高這些產品的有效性、安全性和/或耐用性。在異基因細胞治療環境中，需要額外的基因編輯來降低細胞治療的免疫原性，以防止宿主免疫系統的排斥反應。與當前的細胞治療領域相比，我們的工具箱提供了一個重要的優勢，因為我們能夠使用單個或多個基因組編輯酶來實現高效和特異性的多基因編輯(“多重編輯”)。這些基因編輯可能是敲除的，也可能是敲入的。

我們目前正在進行內部各種發現階段的項目，並與合作者一起評估我們的酶對工程CAR-T和TCR-T細胞候選產品的有效性和特異性。

我們最初的鉛核酸酶可以用來有效地設計原代人類t細胞，展示了細胞治療應用的實用性。

我們的可編程核酸酶已經達到了t細胞工程的關鍵要求，包括基因組編輯dsdna斷裂誘導嵌合抗原受體的敲入(圖43)。

圖43。兩種鉛核酸酶的例子，II型MG3-6型和V型MG29-1，能夠工程原代人類t細胞。

*使用MG3-6和MG29-1以及5E4或1E5 MOI的10名萬億細胞供者的T細胞中整合CAR。Metagenomi生成的數據。

我們的MG29-1核酸酶是一種高活性和特異性的核酸酶，與Affini-t Treeutics合作用於體外t細胞工程。Affini-t Treateutics正在開發一種細胞療法，該療法基於對t細胞的tcr進行改造，以識別突變的kra，用於治療實體瘤患者。Affini-t的科學家證明，敲除內源TCR可以改善轉基因TCR的表達，並且MG29-1可以通過將轉基因敲入trac基因座來設計有功能的tcr t細胞。

我們計劃使用我們的基因編輯酶來設計不同的t細胞亞羣，使其具有嵌合抗原受體(Car)或針對各種腫瘤適應症(包括血液系統和實體腫瘤惡性腫瘤)中表達的抗原的工程tcr。我們目前正在研究不同的腫瘤靶點和腫瘤適應症，以選擇未來的T細胞治療產品候選。此外，我們計劃將car-t細胞用於由自身抗體產生驅動的自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、重症肌無力、自身免疫性溶血性貧血、免疫介導性疾病等。

血栓性血小板減少性紫癜，可能還有其他。我們將使用帶有嵌合抗原受體的t細胞來對抗b細胞標記物，以耗盡b細胞隔間並消除自身抗體的產生。

2021年10月29日，也就是生效之日，我們與Moderna簽訂了戰略合作與許可協議(簡稱《Moderna協議》)。我們將與Moderna合作，研發針對特定靶點的體內基因組編輯療法，並將此類基因組編輯療法商業化。雙方的合作為Moderna在以下領域的研究提供了獨家進入我們的技術平臺：(1)通過Indel形成或鹼基編輯或插入外源DNA模板而敲除的體內基因編輯技術領域(例如，“DT場”)，以及(2)用於治療、改善或預防應用的體內基因編輯技術領域，除了使用(A)DNA供體模板和(B)根本沒有外源模板，但包括(C)通過鹼基編輯糾正(例如，“RT場”)。在本條款內，使用帶信使核糖核酸的鑽機和對信使核糖核酸進行鹼基編輯更正的鑽機屬於Moderna獨有的RT領域。我們成立了聯合指導委員會、聯合研究小組委員會和聯合專利小組委員會來監督合作活動。我們每個人和Moderna都必須根據聯合指導委員會批准的研究計劃和商業化計劃，使用商業上合理的努力來開展和完成各自的活動。

根據Moderna協議的條款，我們和Moderna將在RT領域的一個或多個項目(“Moderna RT計劃”)和DT領域的兩個項目(“Moderna DT計劃”和“DT Co-Co計劃”)上進行合作。我們和Moderna均已就雙方的(I)背景技術，包括雙方控制的與各自計劃相關的知識產權，以及(Ii)各方控制的與計劃相關的技術訣竅和專利，在各自的計劃期限內向另一方授予了非獨家許可，在各自的計劃期限內，在各自的情況下，雙方都可以在適用的研究計劃中開展活動。我們將擁有與我們的技術平臺相關的某些知識產權(“Metagenomi Program Technology”)。Moderna應擁有與Moderna技術平臺相關的某些知識產權(“Moderna程序技術”)。在適用的研究期限內發現、發明、構思或創造的任何不是Metagenomi程序技術或Moderna程序技術的知識產權應由我們和Moderna共同擁有。此外，我們在Metagenomi計劃技術項下向Moderna授予了永久、不可撤銷、免版税、非獨家許可，範圍涉及Moderna對其有創造性貢獻的捐贈者模板或指南的使用。

關於Moderna RT和Moderna DT項目，我們將根據批准的研究計劃，在候選產品的研發方面進行合作。Moderna RT計劃的初始研究期限為四年，Moderna可以在書面通知並支付延長費後再延長三年。Moderna DT計劃的初始研究期限為四年。我們向Moderna授予了一項選擇權，允許其在研究期內以及在向美國食品和藥物管理局(FDA)提交試驗性新藥(IND)申請或向美國(美國)以外的監管機構提交任何類似申請之前的任何時間，獲得開發、製造和商業化最多10個Moderna RT候選項目和最多2個Moderna DT項目的獨家許可，條件是Moderna向每個目標支付1,000美元的期權行權費。如果我們或我們的任何附屬公司希望在(A)協議兩週年或(B)達到某些就緒標準後90天(以較早者為準)之前授予DT計劃中的某些目標的任何第三方權利，我們應就此向Moderna發出書面通知，Moderna有權就該等目標的合作和許可協議的條款進行第一次談判。

在DT Co-Co計劃方面，我們將與Moderna合作，共同開發和商業化產品，平分成本和利潤。根據與DT Co-Co-Co目標PH1相關的專利和專有技術，我們(與我們及其附屬公司)向Moderna授予了獨家許可，允許其在DT Co-Co計劃中開發此類目標的所有應用。我們在美國保留商業化權利(受限於Moderna為DT Co-Co計劃任命最多50%的美國銷售人員的權利)，而Moderna在美國以外的國家保留這些權利。DT Co-Co計劃的初始研究期限為四年，雙方有權隨時選擇退出DT Co-Co計劃，在此期間另一方有權單獨繼續開發和商業化活動。但選擇退出的一方在另一方希望向第三方授予關於DT Co-Co計劃的許可或再許可的情況下，有權獲得第一要約。如果在最初的研究期限結束時沒有開發候選人提名，除非我們雙方同意繼續該計劃，否則DT Co-Co計劃將到期。

在截至2021年12月31日的一年中，我們收到了不可退還的4,000美元萬預付款和500美元的萬第一年研究費用付款。在簽署Moderna合作協議的同時，Moderna還根據日期為2021年10月29日的可轉換本票協議(《Moderna可轉換本票協議》)，以可轉換本票的形式提供了3,000萬美元的現金。可轉換本票轉換為系列股票

B 2022年1月可贖回可轉換優先股。Moderna將向我們報銷高達500美元的萬與Moderna DT和Moderna RT項目相關的年度研發費用，或每個預算最高商定的費用金額。截至2023年12月31日，我們根據Moderna合作協議總共收到了4,960美元的萬，這還不包括DT Co-Co計劃下的成本分攤付款。

對於Moderna RT和Moderna DT計劃，我們有資格獲得(I)與實現某些臨牀前研究目標相關的技術里程碑費用，最高可達7,500美元萬，(Ii)每個目標最高10000美元的開發和監管里程碑費用，(Iii)每個目標最高20000美元的銷售里程碑費用，以及(Iv)許可產品年淨銷售額的中位數至低十分之一百分比的許可費。我們和Moderna平分從共同開發和商業化的DT Co-Co項目中獲得的任何利潤和損失。對於退出方已行使其退出權利的DT Co-Co計劃，繼續方將向選擇退出方支付某些開發、監管和銷售里程碑付款，每個DT Co-Co目標的萬總額不超過23900美元，以及從高至個位數的年淨銷售額的低十分之一的選擇退出版税。

Moderna協議的期限將繼續以許可產品和國家/地區為基礎，直到適用的特許權使用費期限屆滿。許可使用期從許可產品的第一次商業銷售開始，到下列情況中最近的一次終止：(A)許可Moderna DT或RT技術內的最後一項有效專利主張到期或被放棄；(B)許可產品第一次商業銷售後10年；以及(C)監管排他性到期。在Moderna DT或Moderna RT計劃中的許可產品期滿後，授予Moderna的許可將繼續存在，併成為永久的、全額支付和免版税的。對於未治癒的實質性違約或資不抵債，任何一方均可在書面通知另一方後，逐個項目地終止《Moderna協議》。作為對我方實質性違約的終止，Moderna可以在書面通知後，繼續與相關合作目標達成協議，使Moderna的應付金額減少50%，或者如果是DT共同目標，Moderna可以提議(經仲裁)調整DT共同目標產品的損益份額，以向Moderna提供額外的淨利潤份額(不超過總淨利潤的75%)。我們可以在書面通知Moderna提出專利挑戰後終止Moderna協議。此外，Moderna可以在其方便的時候，至少在以下情況下終止與Moderna DT或Moderna RT計劃有關的協議：(A)如果該計劃中的產品尚未進行首次商業銷售，則提前60天發出書面通知；或(B)如果該計劃中的產品已經發生首次商業銷售，則提前180天發出書面通知。終止後，根據協議授予的與協議下的適用產品有關的所有許可均應終止，但須遵守有序的逐步結束期限，但授予第三方的任何允許的再許可應繼續有效(前提是該第三方不是由於未治癒的重大違約而導致終止)。

2022年6月14日，也就是生效日期，我們與Affini-t簽訂了一份開發、選擇和許可協議(“Affini-t協議”)。根據Affini-t協議，我們和Affini-t已同意使用我們的專利技術來識別、開發或優化某些試劑，以使Affini-t使用這些試劑來開發和商業化基於基因編輯的TCR治療產品，專門用於治療、預防或診斷任何人類癌症的領域，使用任何經工程改造的初級TCRα/βt細胞的產品，並非僅用於任何人類癌症的治療、預防或診斷領域，使用全球其他某些工程免疫細胞的產品。雙方成立了一個聯合指導委員會，指派聯盟經理和項目負責人監督合作活動。我們必須作出商業上合理的努力，履行和完成聯合指導委員會批准的研究計劃所規定的義務。

根據Affini-t協議，我們授予Affini-t期權，以便在逐個預先指定目標的基礎上，為最多六個預先指定目標接收：(I)我們所有適用知識產權下的獨家、收取版税、可再許可的全球許可，以研究、開發、製造、使用、商業化和以其他方式開發針對該預先指定目標的任何基於TCR的治療、預防性治療或診斷，包含或包含初級TCRα/βt細胞，且源自我們試劑的體外應用(“獨家選項”)或(Ii)我們所有適用知識產權下的非排他性、特許權使用費、可再許可的全球許可，以研究、開發、製造、使用、商業化和以其他方式利用針對該預先指定目標的針對人類的任何基於TCR的治療、預防性治療或診斷，包含或包含來自iPSC免疫細胞的TCR自然殺傷(“NK”)細胞或來自供者來源的或iPSC免疫細胞的TCR自然殺傷(“NK”)細胞。Affini-t可以在(X)Affini-t協議期限結束或(Y)針對預先指定目標的許可產品提交IND後90天之前提供書面通知，從而為每個預先指定的目標行使獨家許可或非獨家許可或兩者兼有的選擇權，但須為每個行使的選擇權支付一定的費用。在行使選擇權後，Affini-t同意使用商業上合理的努力進行授權產品的所有開發和商業化活動，所有授權產品的開發和商業化將由Affini-T承擔全部成本和費用。

在逐個目標的基礎上，(1)在Affini-T(A)行使排他性選擇權、(B)書面通知不行使排他性選擇權或(C)適用排他性選擇權到期或(2)行使排他性選擇權時，我們及其附屬公司不得開發或與任何第三方合作開發針對該排他性選擇權涵蓋的適用目標的任何體外基因編輯產品。

關於Affini-t協議，我們在2022年6月收到了Affini-T普通股的719,920股預付股權對價，估計公允價值為130萬。Affini-T普通股的公允價值是由我們的管理層在考慮到最新的第三方估值後估計的。Affini-t還同意補償我們在執行研究計劃下的研究活動時發生的費用。截至2023年12月31日，我們從Affini-t收到了與可報銷費用相關的總計430美元的萬。此外，我們有資格在達到監管里程碑時獲得(I)933,650股Affini-T普通股，即向fda提交藥物主文件或fda接受許可產品的IND申請的較早者，(Ii)未來開發里程碑付款最高1,880美元萬，取決於相關人體臨牀試驗或關鍵試驗的完成或給藥患者數量，以及未來監管批准里程碑付款$4,060萬，其中包括：(I)在美國和其他市場對針對預先指定目標的許可產品的監管批准(如果針對此類目標同時行使獨家和非獨家許可的選擇權)；(Iii)高達25000美元的基於銷售的里程碑，用於針對給定預先指定目標的所有許可產品的總銷售額；(Iv)許可使用費佔全球許可產品年淨銷售額的比例從低到高的個位數百分比不等。

《阿菲尼-t協定》的初始期限為自生效之日起五年。如果Affini-t在初始任期內對任何預先指定的目標行使排他性選擇權，則初始任期將再延長五年。在延長的期限(如果有)到期後，本協議將在逐個目標的基礎上繼續，並且在針對該目標的所有許可產品的版税期限屆滿時，該目標的協議即告終止。在此期間，任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約或破產而終止Affini-t協議。此外，為方便起見，Affini-t可通過提供事先書面通知，在逐個研究計劃的基礎上、在逐個目標的基礎上或在逐個許可產品的基礎上，完全終止Affini-t協議。如果發生重大違約，在書面通知我方的情況下，Affini-t有權以一定比例的減幅支付款項，以代替終止合同。

2022年11月10日，也就是生效日期，我們與IONIS簽訂了一項合作和許可協議(“IONIS協議”)，合作開展藥物發現和探索性研究活動，以利用基因編輯策略推進新藥，目標是發現新藥。根據Ionis協議的條款，我們向Ionis及其附屬公司授予了全球獨家版税許可，有權授予再許可，將體內基因編輯領域的所有許可系統和許可產品用於人類的所有治療、預防、緩解和止痛用途。關於Ionis協議，我們還有權行使獨家選擇權，共同開發和共同商業化藥物發現計劃下的某些產品。雙方成立了一個聯合指導委員會，以協調、監督和監測Ionis協議下的研究和藥物發現活動。各方必須根據聯合指導委員會批准的適用計劃計劃，以商業上合理的努力開展和完成各自的活動。

我們將在藥物發現計劃下合作發現治療產品，併為Ionis選擇的每個目標制定藥物發現計劃。目標選擇分為兩波：第一波最多四個目標，第二波最多四個目標。對於每個藥物發現計劃，一旦各方確定了適合進一步開發的開發候選者，IONIS將負責此類計劃產生的產品的開發和商業化。根據IONIS協議的條款，在為藥物發現計劃指定開發候選者之前的任何時間，以及出於任何原因，IONIS可以替換協作目標，前提是該目標之前未被替換。Ionis可以替代(I)最多兩個第一波目標和(Ii)最多兩個第二波目標。

計劃的藥物發現活動從選擇目標開始，在(A)完成該計劃的所有藥物發現活動，(B)生效日期五週年，和(C)選擇該藥物發現計劃的開發候選者中較早的一個時終止。如果一個或多個第2波目標成為合作目標，是由於各方實現了可實現的交付，並且藥物發現期限還剩不到兩年，則該期限將延長至(I)我們根據適用的藥物發現計劃完成我們的所有活動的時間和(Ii)生效日期七週年的時間中較早的時間，前提是我們同意。

我們還將進行探索性研究計劃，並將共同優化gRNA和選擇遞送技術等活動。探索性研究活動自生效之日開始，以下列較早者為準：(A)完成探索性研究計劃中確定的所有探索性研究活動，和(B)生效之日五週年。

我們擁有與Ionis根據藥物發現計劃共同開發許可產品並將其共同商業化的獨家選擇權(“Co-Co選項”)。Co-Co選項可用於(A)初始波1靶(“靶1”)，(B)不超過用於波1靶的其它三個發現計劃中的一個，和(C)不超過兩個用於成為協作靶的波2靶的藥物發現計劃。如果我們對特定的藥物發現計劃行使合作選擇權，該藥物發現計劃將自動被視為“聯合合作計劃”，所有相應的許可產品將被視為“聯合合作產品”，我們將有義務向IONIS支付選擇權行使費，並且我們和IONIS將簽訂單獨的共同開發和共同商業化協議。行使聯合選擇權的費用將相當於IONIS在行使聯合選擇權之前進行藥物發現活動所發生的內部成本和自付成本的50%，並減去我們所發生的相應成本的50%。未來的開發和商業化成本將平均分攤。我們可以選擇在未來的基礎上將我們的成本份額百分比降低到50%到25%之間，前提是我們將繼續承擔選舉時正在進行的任何臨牀試驗的50%的費用，直到臨牀試驗完成。

我們將生產IONIS用於其開發活動所需的所有許可系統和適用許可產品的某些組件，以及IONIS用於其商業化活動所需的所有我們製造的組件。我們將以貨物成本加15%的價格提供製造的零部件。

根據Ionis協議的條款，我們還被授予一項選擇權，以獲得非排他性的、收取版税的許可，並有權就某些Ionis的背景技術授予再許可，以用於我們在體內基因編輯領域發現的最多八種針對協作目標的治療產品(每個此類產品，一個“Metagenomi產品”，以及每個此類選項“Ionis IP選項”)，但必須針對特定目標進行產權負擔檢查。協作目標是由IONIS選擇的目標，就我們而言，它不是與第三方討論的主題，不是合同授予第三方權利的主題，也不是內部研發計劃的主題。如果我們行使Ionis IP選擇權，我們將在實現某些臨牀和法規里程碑時，向Ionis支付每Metagenomi產品高達數百萬美元的費用。我們還有義務在適用的Metagenomi產品的淨銷售額上按產品和國家/地區支付相當於較低個位數的Ionis版税。

2022年11月，我們從IONIS收到了8,000美元的萬預付款，用於第一波藥物發現研究合作，並選擇了目標1。IONIS在2022年12月選擇了第一波的第二個目標(“目標2”)，2023年11月選擇了第一波的第三個目標(“目標3”)，並在2024年2月選擇了第四個目標(“目標4”)。Ionis可以選擇在藥物發現期限內的任何時間選擇最多四個第二波靶標，條件是：(A)針對第一波靶標的任何許可產品的IND已向適用的監管機構提交，或(B)雙方在探索性研究活動中實現了非肝臟靶標的啟用交付，方法是提供書面通知並支付第二波靶標選擇費1,500萬或3,000萬，具體取決於選定的靶標。

IONIS有義務向我們報銷在執行探索性研究活動中發生的所有內部成本和自付成本，總額最高為1,000萬，在探索性研究期間以50美元萬的季度分期付款支付。截至2023年12月31日，我們總共收到了與可報銷費用相關的200億美元萬。我們還有資格獲得(A)每個許可產品未來開發里程碑付款的最高2,900美元萬；(B)每個許可產品未來監管里程碑付款的最高6,000萬；(C)每個許可產品基於銷售的里程碑付款最高25000美元；以及(D)許可產品年淨銷售額的版税，從中位數的個位數百分比到較低的青少年百分比，視慣例而定。

Ionis協議的期限將繼續：(I)對於藥物發現計劃，直到許可產品的所有適用的許可使用費條款到期；(Ii)關於合作合作計劃，直到雙方停止對屬於該合作合作計劃的合作-合作產品的所有開發；(Iii)對於Metagenomi產品，直到Metagenomi產品的許可使用費期限到期。

專利權使用費期限截止於下列兩個日期中最晚的一個：(A)任何已發佈和未到期的專利的最後一個權利要求，或(B)專利申請內的權利要求，自該權利要求或適用的專利申請有權要求優先權的最早日期起七年內沒有懸而未決，且該權利要求尚未被撤銷、取消、撤回、無效或放棄，或(Ii)許可產品首次商業銷售後12年。

Ionis協議可由任何一方在期限內因另一方未治癒的重大違約或破產而終止。此外，為了方便起見，IONIS可以通過提供90天的書面通知，完全終止或逐個許可產品終止Ionis協議，而不會受到懲罰。終止後，IONIS將把所有監管批准的所有權轉讓給我們，根據協議就協議下的適用產品授予的所有許可證將終止，但須遵守有序的清盤期，以及IONIS在終止時有權出售或以其他方式處置手頭的適用產品。如果我們在終止後30天內提出書面請求，IONIS將授予我們獨家的、承擔專利費的權利和許可，並有權通過多個層次授予專利的再許可

由IONIS控制並用於終止產品的開發、商業化或開發的權利和專有技術，僅用於在終止國家開發此類終止產品。

製藥和生物技術行業，包括基因治療和基因組編輯領域，其特點是技術進步迅速，競爭激烈，對知識產權的依賴程度很高。我們相信，我們的元基因組學驅動的發現平臺，加上我們在基因組編輯、藥物發現、臨牀開發、製造和不斷增加的知識產權組合方面的專業知識，為我們提供了幾個相對於同行的關鍵競爭優勢。儘管我們有競爭優勢，但我們面臨着來自幾家公司的競爭。有許多使用CRISPR/CAS核酸酶技術的上市公司，包括Cariou Biosciences，Inc.，Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Intellia Treateutics，Inc.和Graphite Bio，Inc.等。BEAM治療公司和Verve治療公司使用基本編輯技術，Prime Medicine使用主要編輯技術。其他幾家公司，如Sangamo治療公司、精密生物科學公司、Cellectis S.A.和藍鳥生物公司，都利用了第一代基於核酸酶的基因組編輯技術，包括ZFN、工程巨核酸酶和TALEN。我們還面臨着來自使用基因療法、寡核苷酸和CAR-T療法的公司的競爭。

還有其他幾家私營公司，如Arbor Biotech，Chroma Medicine，Inc.，Mammoth Biosciences，Scribe Treeutics，Tessera Treateutics，Tome Biosciences和Tune Treateutics，Inc.已經宣佈他們正在研究基因組和表觀基因組編輯療法。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭，這些療法和新療法被批准用於治療我們可能獲得批准的產品候選疾病。這可能包括使用過時的或下一代基因組編輯方法或其他類型的療法，如小分子、抗體和/或蛋白質療法的其他基因組編輯公司。

此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗和批准的產品方面都比我們今天擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。我們還與這些公司在招聘、聘用和留住合格的科學和管理人才、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者登記、在代工組織獲得製造職位等方面展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效的產品，特別是如果它們代表治療方法、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

我們的基因組編輯技術由多個基因組編輯組件組成，包括核酸酶、mRNA、gRNA，在某些情況下可能包括用於插入的供體DNA或RNA模板。我們對這些組件進行了廣泛的表徵，並在可擴展製造和過程自動化方面進行了大量投資，以滿足當前嚴格的良好製造實踐(“cGMP”)。我們的內部cGMP設施能夠生產臨牀級別的核酸酶和信使核糖核酸，以供應獨資和協作項目。我們與接觸式製造組織(“CMO”)合作開發和供應gRNA和DNA模板，並繼續在內部和與合作伙伴投資病毒和非病毒傳遞技術。我們相信，我們開發、表徵和製造複雜的人類基因組編輯組件的能力對於保持競爭優勢，同時追求成功的基因醫學調控途徑至關重要。

我們的成功在很大程度上取決於我們獲得和維護我們的技術和知識產權的能力。為了保護我們的知識產權，我們主要依靠專利法和商業保密法、保密程序以及員工披露和發明轉讓協議。我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力通過各種方法來保護它，包括通過在不同國家獲得和維護我們的基因組編輯技術和其他對我們業務重要的發明的專利保護。

專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。我們基因組編輯系統的開發、測試和監管審查所需的時間限制了我們專利的商業使用壽命。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。例如，在美國和歐洲，還沒有出現關於基因組編輯領域中可申請專利的範圍的一致政策。專利法和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決或監管解釋，都可能削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力。這些變化可能會影響我們知識產權的範圍和價值。

在世界上所有國家申請、起訴、執行和保護我們的基因組編輯系統的專利將是令人望而卻步的昂貴。我們不能在世界各地為我們的基因組編輯系統尋求專利保護。此外，我們在美國以外的一些國家獲得的知識產權可能沒有在美國獲得的知識產權廣泛。對專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家；因此，即使在我們確實尋求專利保護的國家，也不能保證任何專利將與涵蓋我們產品的權利要求一起發佈。

我們阻止第三方直接或間接侵犯我們的任何專利發明的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、捍衞和執行涵蓋我們基因組編輯系統的專利主張。我們不能確定是否會就我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請授予任何專利。我們不能確定我們現有的任何專利或未來可能授予我們的任何專利都會被法院裁定為可強制執行。保護我們在基因組編輯系統方面的競爭地位可能涉及強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這既昂貴又耗時，而且可能最終不會成功。此外，我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、縮小範圍、規避或失效，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關基因組編輯系統的能力，或者限制我們對我們的基因組編輯系統和未來基因療法的專利保護期。我們不能確定我們現有的任何專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們商業化的基因組編輯系統方面都是有用的。根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供完全的保護或競爭優勢，使我們免受擁有類似但不相同的技術或實現類似結果但方法不同的競爭對手的競爭。出於這些原因，我們的基因組編輯系統可能會面臨競爭。

我們已頒發的專利以及未來可能頒發的專利並不能保證我們實踐我們的基因組編輯系統的權利。第三方可能已經頒發或在未來被授予專利，這可能會阻礙我們將基因組編輯系統商業化的能力。

我們和第三方依靠商業祕密來保護我們基因組編輯系統的某些方面。如果我們不能保護我們商業祕密的機密性，我們的競爭地位可能會受到損害。此外，對商業祕密的依賴並不妨礙第三方獨立發明我們基因組編輯系統的這些方面。雖然我們採取商業上合理的步驟來確保我們的員工不使用第三方的商業祕密，但第三方可能會提出索賠，聲稱我們或我們的員工盜用了他們的商業祕密。

關於與我們的技術、發明、改進、平臺和基因組編輯技術有關的這一風險和其他風險，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。

截至2023年12月31日，我們擁有3項美國專利，21項美國非臨時專利申請，38項美國臨時專利申請，英國、香港、墨西哥和澳大利亞的9項外國專利申請，129項外國專利申請，包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、英國、香港、印度、日本、韓國、墨西哥和巴西，以及23項《專利合作條約》專利申請。

截至2023年12月31日，我們的基因組編輯系統的專利組合摘要如下。

我們的第二類CRISPR系統受到兩項已頒發的美國專利的保護，其物質構成權利要求涵蓋使用第二類核酸酶的基因組編輯系統，六項未決的美國非臨時專利申請，其物質組成權利要求涵蓋使用第二類核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法，以及一項未決的美國臨時專利申請，其物質構成權利要求涵蓋使用第二類核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法。我們的II型CRISPR系統還受到3項已頒發的外國專利的保護，其中包括韓國、英國、澳大利亞和墨西哥，其中包括韓國、英國、澳大利亞和墨西哥；25項未決的外國專利申請，其內容包括使用II型核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法，包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、英國、香港、印度、日本、韓國、墨西哥和巴西；以及1%

具有物質組合物的專利申請，涵蓋使用II型核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法。上述已頒發的美國專利將於2040年2月14日到期，已頒發的外國專利將於2040年2月14日到期。如果發佈，上述專利申請預計將在2040年2月14日至2041年5月6日之間到期。

我們的V型CRISPR系統受到一項已發佈的美國專利和四項未決的美國非臨時專利申請的保護，該專利申請的內容包括使用V型核酸酶的基因組編輯系統和使用V型核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法。我們的V型CRISPR系統還受到兩項已頒發的外國專利的保護，其中包括英國和香港，其物質組成權利要求涵蓋使用V型核酸酶的基因組編輯系統；19項未決的外國專利申請，其物質構成權利要求涵蓋使用V型核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、英國、香港、印度、日本、韓國和墨西哥；以及1%的專利申請，其物質構成權利要求涵蓋使用V型核酸的基因組編輯系統及其使用方法。如果發佈，上述專利申請預計將在2041年3月6日至2043年7月29日之間到期。上述已頒發的外國專利將於2041年3月6日到期。

我們的鹼基編輯系統受到七項未決的美國非臨時專利申請和三項未決的美國臨時專利申請的保護，其中包括使用核酸酶和鹼基編輯的基因組編輯系統及其使用方法，以及三項未決的美國臨時專利申請和使用它們的方法，其內容要求包括使用核酸酶和鹼基編輯的基因組編輯系統。我們的鹼基編輯系統還受到12項未決的外國專利申請的保護，其中物質權利要求包括使用核酸酶的基因組編輯系統和鹼基編輯程序及其使用方法，包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、英國、香港、印度、日本、韓國、墨西哥和巴西，以及1%的專利申請，其內容要求包括使用核酸酶和鹼基編輯程序的基因組編輯系統及其使用方法。如果發佈，上述專利申請預計將於2041年9月10日到期。

我們的CAST系統受到兩個未決的美國非臨時專利申請和兩個未決的美國臨時專利申請的保護，其中物質權利要求包括使用核酸酶與重組酶或轉座酶組合的基因組編輯系統及其使用方法，以及兩個未決的美國臨時專利申請與物質組合權利要求，涉及使用核酸酶與重組酶或轉座酶組合的基因組編輯系統及其使用方法。我們的CAST系統還受到21項未決的外國專利申請的保護，其中包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、英國、香港、印度、日本、韓國和墨西哥，其中包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、英國、香港、印度、日本、韓國和墨西哥，其物質權利要求的構成涵蓋使用核酸酶和重組酶或轉座酶的基因組編輯系統及其使用方法，以及兩項PCT專利申請的物質組成權利要求，涵蓋使用核酸酶和重組酶或轉座酶或轉座酶的基因組編輯系統及其使用方法。如果發佈，上述專利申請將在2041年8月23日至2043年3月23日之間到期。

我們的CAS嵌合體系統受到一項未決的美國非臨時專利申請和一項未決的美國臨時專利申請的保護，該專利申請的內容包括使用嵌合核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法，以及一項未決的美國臨時專利申請，其內容包括使用嵌合核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法。我們的CAS嵌合體系統還受到英國的一項已頒發的外國專利和11項未決的外國專利申請的保護，其中包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、印度、日本、韓國、墨西哥和香港的專利申請，其物質組成權利要求涵蓋使用嵌合核酸酶的基因組編輯系統，以及百分之一的專利申請，其物質組成權利要求涵蓋使用嵌合核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法。如果發佈，上述專利申請預計將於2042年1月21日到期。

我們的智能核酸酶系統受到一項未決的美國非臨時專利申請和兩項未決的美國臨時專利申請的保護，其中一項專利申請的物質組成涉及使用小核酸酶的基因組編輯系統，另兩份未決的美國臨時專利申請的物質組成涉及使用小核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法。我們的智能核酸酶系統還受到包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、英國、香港、印度、日本、韓國和墨西哥在內的10項物質組成涉及使用小核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法的待決外國專利申請的保護，以及2項物質組成權利要求的專利申請，涉及使用小核酸酶的基因組編輯系統及其使用方法。如果發佈，上述專利申請預計將於2040年3月31日到期。

我們無法預測我們尋求或可能在未來許可的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利要求是否會提供任何保護，使其免受競爭對手的影響。即使我們的未決專利申請作為已頒發專利被授予，這些專利以及我們未來可能現在或將來從第三方獲得許可的任何專利，都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。因此，我們可能無法為我們的任何程序和基因組編輯系統獲得或維護足夠的專利保護。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國

在一些國家，專利的專利期可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利所有人因專利局延誤而受到的損失。此外，在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利也有資格獲得專利期延長，這允許專利期限恢復，以補償FDA監管審查過程中失去的專利期。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物或生物受到監管審查的時間長度有關。一項專利的剩餘期限自產品批准之日起不得超過14年，只能延長一項適用於經批准的藥物或生物的專利，並且只能延長涉及經批准的藥物或生物、其使用方法或其製造方法的權利要求。歐洲成員國和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物或生物的專利的期限。未來，如果我們的研究基因療法獲得FDA的批准，我們預計將在適用於這些產品的專利的情況下申請延長專利期限。我們計劃在任何司法管轄區為我們已頒發的專利尋求專利期延長，但不能保證包括美國專利商標局(USPTO)在內的適用當局會同意我們對是否應批准這些延長，以及如果批准，這些延長的期限的評估。

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力通過各種方法來保護它，包括通過在不同國家獲得和維護我們的基因組編輯技術和其他對我們業務重要的發明的專利保護。

截至2023年12月31日，我們擁有Metagenomi在美國的商標註冊，我們在美國擁有Metagenomi SMART的商標申請。

除了我們的發明、研究基因療法和研究項目依賴專利保護外，我們還依賴商業祕密、技術訣竅、保密協議和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工、顧問和顧問簽訂合同的方式，但這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，個人在受僱期間構思的、與我們當前或計劃中的業務或研究和開發有關、或有合理能力或正在使用的所有發明都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的技術。然而，此類協議和政策可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對此類違規行為。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

在美國，生物製品，包括基因治療產品，受聯邦食品、藥物和化粧品法(“FD&C法”)和公共衞生服務法(“PHS法”)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FD&C法案和PHS法案及其相應的法規對涉及生物製品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他宣傳做法等進行管理。基因治療產品的每一項臨牀試驗方案都必須經過FDA的審查。生物製品上市前必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

FDA在生物製品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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令人滿意地完成FDA對生產生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估對cGMP的遵從性，以確保設施、方法和控制足以保持生物製品的特性、強度、質量和純度，以及如果適用，保持FDA當前的良好組織規範(CGTP)，用於人類細胞和組織產品；

在人體上測試任何候選生物產品，包括基因治療產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品生物學特性、化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

IND是對FD&C法案的豁免，該法案允許研究候選產品在州際商業中運輸用於臨牀試驗，並請求FDA授權將該研究候選產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的BLA標的的候選產品之前，必須獲得這種授權。為了支持IND申請，申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

在臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。有關某些臨牀試驗的資料，包括臨牀試驗結果，必須在特定時間內提交，以便在Www.clinicaltrials.gov網站。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行外國臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些監管要求，以便將該研究用作IND的支持或監管批准或許可的申請。特別是，這類研究必須按照GCP進行，包括由獨立的倫理委員會(“IEC”)審查和批准，並得到受試者的知情同意。如果FDA認為有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證數據。

代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。IRB必須

審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息等。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會(“DSMB”)。該小組根據只有該小組維護的對來自研究的可用數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

除了在美國啟動臨牀試驗前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗可能受到機構生物安全委員會(IBCs)的監督，如美國國立衞生研究院(NIH)，涉及重組或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)所述。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)通過連接可在活細胞中複製的核酸分子(即重組核酸)而構成的分子；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資金的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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第一階段：首先將候選生物製品引入健康的人體受試者，並進行安全性測試。對於一些嚴重或危及生命的疾病的候選生物製品，特別是當候選產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體測試通常在患者身上進行。

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第三階段：進行臨牀試驗，以進一步評估地理上分散的臨牀試驗地點擴大的患者羣體中的劑量、臨牀療效、效力和安全性。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險/收益比，併為批准和產品標籤提供充分的基礎。

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的監管批准後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。FDA通常建議候選人類基因治療產品的贊助商和候選基因組編輯產品的受試者觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者長達15年，包括5年的年度檢查，然後通過電話或問卷對研究受試者進行10年的年度詢問。

在臨牀開發的所有階段，FDA要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的可疑不良事件，任何來自其他研究的發現、實驗室動物試驗或體外試驗表明對人類受試者有重大風險的任何發現，或任何臨牀上嚴重可疑不良反應發生率高於方案或研究人員手冊中列出的比率，必須迅速向FDA和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。FDA或贊助商自行採取行動或根據贊助商數據安全監督委員會的建議，可以隨時暫停臨牀試驗，理由包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選生物製品的物理特徵的額外信息，並根據cGMP最終確定商業批量生產候選產品的工藝。幫助降低引入不確定因素的風險

關於生物製品候選產品的使用，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的候選產品進行製造控制的重要性。生產過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，贊助商還必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在完成候選生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業營銷之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

在提交申請後60天內，FDA審查BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。在大多數情況下，提交BLA需要繳納大量的申請使用費，儘管在某些情況下可以免除這筆費用。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)實施的績效目標和政策，對於原始的BLAS，FDA的目標是自提交日期起十個月完成對標準申請的初步審查並回應申請人，以及自提交日期起六個月內完成優先審查的申請。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。這項審查通常需要12個月的時間，從BLA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA以確定建議的產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保該產品持續的安全性、純度和效力。FDA可以將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(“REMS”)，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。對於基因治療產品，如果製造商不符合CGTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織和基於細胞和組織的產品(“HCT/Ps”)的方法以及使用的設施和控制措施，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下，通過適當的篩選和測試來評估捐贈者。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

根據兒科研究公平法(“PREA”)，新產品的BLA或補充BLA(例如，新的活性成分、新的適應症等)。必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

在FDA評估了BLA並對將生產生物製品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會發出完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括可能要求進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗或額外的製造活動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請或請求舉行聽證會。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會顯著地限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，包括患者亞羣，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告、預防措施或相互作用。FDA可以對產品分銷施加限制和條件，以REMS的形式開出處方或分發，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的候選藥物或生物製品的孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和製造治療這種疾病或疾病的候選藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。

如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病或情況的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內以相同的適應症銷售同一產品，除非在有限的情況下，例如通過更有效的方式顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，更大的安全性或對患者護理做出重大貢獻，或者孤兒藥物排他性持有者不能保證獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足指定產品所針對的疾病或病症患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請費。指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒藥物指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和FDA審查過程。這些計劃不會更改審批標準，但可能有助於加快開發或審批過程。要有資格獲得快速通道指定，新藥和生物製品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以要求FDA在產品的臨牀開發過程中的任何時候將該藥物或生物製劑指定為快速通道產品。例如，快速通道指定的一個好處是，FDA可以考慮在提交完整申請之前滾動獲得快速通道指定的產品的營銷申請的審查部分。

根據FDA的突破性治療計劃，旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品可能有資格享受快速通道計劃的好處，當初步臨牀證據表明此類產品可能具有

與現有療法相比，在一個或多個臨牀顯著終點上有實質性改善。此外，FDA將努力確保突破性治療產品的贊助商獲得及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。

任何產品如果有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在申請提交後的6個月內進行審查，而標準審查為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或基於對除存活率或不可逆轉發病率以外的中間臨牀終點的影響而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商盡職進行充分和受控的上市後臨牀試驗，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回對加速批准下批准的產品或適應症的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算傳播或出版的廣告和促銷材料都必須提交給該機構審查，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

作為21世紀治療法案的一部分，國會修訂了FD&C法案，以促進再生醫學高級療法(RMAT)的有效開發計劃並加快審查，其中包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品以及使用任何此類療法或產品的組合產品。RMAT不包括僅根據《小靈通法案》第361條和21CFR第1271條規定的HCT/P。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT資格。藥品贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間要求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步的臨牀證據表明，該藥物有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未滿足的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法，可以通過提交來自臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。像FDA的其他一些加速開發計劃一樣，RMAT指定不會改變批准的標準，但可能有助於加快開發或批准過程。

根據修訂後的《或FD&C法案》，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的候選產品，該定義指的是一種嚴重或危及生命的疾病，在這種疾病中，嚴重的危及生命的表現主要影響到從出生到18歲的個人，這種疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響20萬人或更多，而且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物或生物的成本將來自在美國銷售此類藥物或生物。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物產品獲得批准日期後獲得隨後的營銷申請的優先審查。贊助商可以在提交其BLA之前請求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其BLA獲得批准後將收到優先審查憑證(PRV)。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，PRV有可能獲得批准至2026年9月30日。

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。根據FDA批准製造或分銷的產品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。這樣的監管審查可能導致拒絕或修改計劃的更改，或者要求進行額外的測試或評估，這可能會大大推遲或增加計劃更改的成本。FDA還可以將一些批准後的要求作為批准BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

生物製品製造商必須遵守cGMP中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和療效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中推廣產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生或其他利益相關者的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。

生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體，以及那些提供產品、成分和成分的實體，必須向FDA和某些州機構登記其經營場所，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和具體情況，根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》，我們的待決專利申請中可能頒發的一些美國專利可能有資格獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間的一半加上BLA的提交日期和申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，只有那些涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期，並且一項專利只能對單一產品延期一次。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

未來，我們可能會根據臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素，為我們的待決專利申請中可能頒發的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命。然而，我們不能保證我們正在處理的專利申請將會發布，或我們將受益於任何專利期限的延長或對我們未來可能擁有的或許可中的任何專利的條款進行有利的調整。

生物製品可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專營權，將在現有專營期的基礎上增加6個月，並可根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究。

2009年的《生物製品價格競爭與創新法案》為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物的療效降低的風險。

參考生物製品從產品首次獲得許可之時起被授予四年和12年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起十二年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，這些法規管理着我們產品的臨牀研究、商業銷售和分銷。美國以外的大多數國家要求每項臨牀研究的臨牀試驗申請都要提交給當地監管機構並得到當地監管機構的批准。例如，在歐盟，必須向我們打算進行臨牀試驗的每個國家的國家主管當局和獨立的倫理委員會提交申請，就像FDA和IRB一樣。根據2022年1月31日取代臨牀試驗指令2001/20/EC的新的臨牀試驗法規(EU)第536/2014號，現在只需通過臨牀試驗信息系統(CTIS)提出單一申請，即可同時在多達30個歐盟/歐洲經濟區國家進行臨牀試驗授權，並只需一套文件。

臨牀試驗申請的評估分為兩部分(第一部分包括科學和醫藥產品文件，第二部分包括國家和患者層面的文件)。第一部分由歐洲聯盟所有成員國的主管當局進行協調審查，其中已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。相關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續由有關成員國的國家法律管轄，但總體相關時間表由《臨牀試驗條例》確定。新的臨牀試驗條例還為臨牀試驗贊助商提供了簡化的報告程序。

此外，無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得美國以外國家類似監管機構的批准，才能在這些國家開始銷售該產品。審批過程和要求因國家而異，因此所需的非臨牀、臨牀和生產研究的數量和類型可能不同，所需時間可能比FDA批准的時間長或短。

為了在歐盟監管體系下獲得監管機構對我們的藥品的批准，我們需要提交一份營銷授權申請(MAA)，以在中央程序中進行評估。中央程序允許申請者獲得在整個歐盟和歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)(“歐洲經濟區”)有效的營銷授權(“MA”)。使用生物技術生產的醫藥產品、孤兒醫藥產品、高級療法醫藥產品(基因療法、體細胞療法或組織工程藥物)和含有未經歐盟授權的用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙、病毒性疾病或糖尿病的新活性物質的人類產品必須遵守這一規定。對於含有未經歐盟授權的新活性物質的任何其他產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新的產品，或者對於其集中授權符合歐盟一級患者利益的產品，集中程序是可選的。當一家公司希望將符合集中程序的藥品投放市場時，它直接向歐洲藥品管理局(EMA)提交申請，由人用藥品委員會(CHMP)進行評估。CHMP負責評估一種藥物是否符合要求的質量、安全性和有效性要求，以及該產品是否具有積極的風險/益處概況。該程序產生了歐盟委員會的決定，該決定在所有歐洲聯盟成員國都有效。集中程序如下：將MAA的完整副本發送給EMA主管科學委員會指定的一名報告員和一名聯合報告員。他們協調EMA對醫藥產品的科學評估，並準備報告草稿。一旦準備好報告草稿(可能會為此請來其他專家)，就會將它們發送給CHMP，後者的意見或反對意見會傳達給申請人。因此，報告員是申請人的特權對話者，並繼續發揮這一作用，即使在授予MA之後也是如此。

然後，報告員和共同報告員評估申請人的答覆，將其提交CHMP討論，並考慮到這次辯論的結論，編寫一份最終評估報告。一旦評估完成，CHMP將對是否批准授權給出贊成或反對的意見。

如果意見是肯定的，則應包括產品特性概要草案(“SmPC”)、包裝傳單和針對各種包裝材料提出的文本。評估程序的期限為210天(不包括計時器停止，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題)。然後，EMA有15天的時間將其意見提交給歐盟委員會，歐盟委員會將在收到CHMP意見後67天內就批准MA做出具有約束力的決定。

歐洲聯盟還有另外兩個程序，可在多個歐洲聯盟成員國授予碩士學位。權力下放程序規定由一個或多個其他成員國或有關成員國核準對一個成員國所作申請的評估，該成員國稱為參考成員國。根據這一程序，申請人向參考成員國和有關成員國提交申請書或卷宗以及相關材料，包括Smpc草案和標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。在收到參考成員國的評估報告後90天內，各有關成員國必須決定是否批准該評估報告和相關材料。如果成員國以對公共衞生的潛在嚴重風險為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點最終可能提交歐盟委員會，其決定對所有成員國具有約束力。如果一種產品已被授權在歐洲聯盟成員國銷售，則該國家MA可通過相互承認程序在其他成員國得到承認。

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據條例(EC)第141/2000條第3條，如果一種藥品旨在診斷、預防或治療一種危及生命或慢性衰弱的疾病，而在提出申請時，該疾病在歐盟的影響不超過每10,000人中就有5人，則該藥品可被指定為孤兒藥品。此外，如果產品打算在歐盟用於危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且在沒有激勵措施的情況下，該產品在歐盟的銷售不太可能足以證明其開發的必要投資是合理的，則可以被授予孤兒稱號。只有在歐盟沒有批准的其他令人滿意的方法來診斷、預防或治療適用的孤兒情況下，或如果存在這樣的方法，建議的孤兒藥物產品將對受(EC)847/2000號法規定義的這種情況影響的患者有重大好處時，才可使用孤兒指定。

孤兒指定提供了降低費用、禮儀援助和進入集中程序的機會。費用減免僅限於併購後第一年，中小型企業除外。此外，如果一種具有孤兒指定的產品後來收到了其具有這種指定的適應症的集中MA，該產品有權獲得孤兒市場排他性，這意味着EMA在十年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售類似醫藥產品的申請。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果在第五年結束時有證據表明指定標準

不再滿足，包括產品被證明足夠有利可圖，不足以證明維持市場排他性是合理的。此外，在下列情況下，可隨時為相同適應症的類似醫藥產品授予MA：

歐洲聯盟的一項兒科調查計劃(“PIP”)旨在確保通過對兒童的研究，獲得必要的數據，以支持兒童藥物的授權。所有新藥的MA申請必須包括商定的PIP中描述的研究結果，除非該藥物因延期或豁免而獲得豁免。當MA持有者想要為已經被知識產權授權和涵蓋的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。歐洲聯盟為兒童用兒科藥物的開發提供了若干獎勵和獎勵。歐盟授權的藥品，如果產品信息中包含PIP的研究結果，則有資格將其補充保護證書(SPC)延長六個月(前提是在提交該產品的SPC申請的同時，或在SPC到期前兩年內提出延長申請)。即使研究結果是否定的，情況也是如此。對於孤兒藥品，獎勵措施是額外兩年的市場排他性。EMA免費為有關兒科藥物開發的問題提供科學諮詢和方案援助。已獲授權但不受專利或補充保護證書保護的專門為兒童開發的藥物有資格獲得兒科用MA(“PUMA”)。如果獲得PUMA，該產品將受益於十年的市場保護作為激勵。

2016年3月，EMA啟動了一項倡議，即優先藥物(“Prime”)計劃，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。Prime計劃旨在鼓勵在未得到滿足的醫療需求領域開發產品，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。根據令人信服的非臨牀數據和初步臨牀試驗的耐受性數據，中小型企業的產品可能比大型公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。重要的是，一旦為Prime計劃選擇了候選藥物，CHMP或高級療法委員會(“CAT”)的專職聯繫人和報告員就會在Prime計劃的早期被任命，以促進EMA委員會層面對該產品的更多瞭解。與CHMP/CAT報告員的初次會議啟動了這些關係，幷包括環境管理協會的一個多學科專家小組，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。優質資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准。

英國於2020年1月31日脱離歐盟，英國與歐盟締結了自2021年1月1日起臨時適用、自2021年5月1日起正式適用的《貿易與合作協定》(《TCA》)。

《TCA》包括與藥品有關的具體條款，其中包括相互承認GMP、檢查醫藥產品的製造設施和發佈GMP文件，但沒有規定大規模相互承認聯合王國和歐洲聯盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)實施歐盟關於醫藥產品的營銷、推廣和銷售的立法。因此，除新的《歐洲聯盟臨牀試驗規例》外，英國的規管制度與現行的歐洲聯盟藥物規例大致一致，但由於英國的規管制度獨立於歐盟，而《藥物管制法》亦沒有就英國與歐盟的藥物法例相互承認作出規定，因此這些制度日後可能會有更大的分別。然而，儘管在TCA下沒有大規模承認歐盟製藥立法，但在下文提到的將由英國藥品監管機構藥品和保健產品監管機構(MHRA)從2024年1月1日起實施的新框架下，MHRA表示，在考慮英國MA的申請時，它將考慮EMA(和某些其他監管機構)對MA批准的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈達成一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為“温莎框架”的安排。這一新的框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括在管理藥品方面。

產品在英國銷售。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予一個全英國範圍的MA，使產品能夠在整個英國以單一包裝和單一授權銷售。温莎框架於2023年3月24日獲得歐盟-英國聯合委員會的批准，因此英國政府和歐盟將制定立法措施使其成為法律。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，加快評估程序，以及新產品和生物技術產品的新評估路線。針對中央授權產品的所有現有歐盟MA於2021年1月1日自動免費轉換(取消)為英國MA。自2021年1月1日起的三年內，MHRA可能依賴歐盟委員會在集中程序中批准新MA的決定，以便更快地授予新的英國MA。然而，仍將需要單獨的申請。2023年1月24日，MHRA宣佈，將從2024年1月1日起實施新的國際認可框架，在決定新的英國MA的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構對MA的批准決定。英國現在沒有MA前的孤兒稱號。取而代之的是，MHRA與相應的MAA同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但是為英國市場量身定做的，即英國(而不是歐盟)這種疾病的流行率不得超過萬分之五。如果被授予孤兒稱號，市場獨佔期將從該產品在英國首次獲得批准之日起設定。

生物技術公司在其開展業務的司法管轄區受到額外的醫療保健法律的約束，這些法律可能會限制我們進行研究以及未來銷售、營銷和分銷我們獲得監管批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦患者數據隱私和安全法、聯邦和州反回扣法、醫生自我轉介法、關於藥品定價和付款以及向醫生和其他醫療保健提供者進行其他價值轉移的虛假聲明和透明度法律法規，以及歐盟和其他司法管轄區的類似醫療保健法律法規。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務，以解決違規指控，以及被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外和監禁。

任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方付款人正在越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的承保和報銷。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

美國政府、州立法機構和外國政府也繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋範圍和報銷限制以及非專利(或生物相似)產品的替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

在美國，2010年3月頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育和解法案》修訂，統稱為ACA，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含了一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括將向提供者支付的醫療保險金額每財年總計減少2%。

此外，總裁·拜登還發布了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法。2022年的《降低通貨膨脹法案》(IRA)包括了幾項影響製藥業的條款，其中包括從2025年開始將聯邦醫療保險D部分受益人的自付支出上限降低到2,000美元；對聯邦醫療保險D部分下的某些藥物施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；要求公司為增長快於通脹的藥品價格向聯邦醫療保險支付回扣；以及推遲到2032年1月1日實施HHS回扣規則，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能影響聯邦和州政府以及其他第三方付款人為醫療產品和服務支付的金額。

許多州、聯邦和外國法律規範個人信息的收集、傳播、使用、獲取、保密和安全，包括與健康有關的信息。隨着我們的業務和業務的增長，我們可能會受到美國聯邦和州法律法規的制約或影響，包括1996年的《健康信息可攜帶性和責任法案》及其修訂後的實施條例(下稱《HIPAA》)，這些法規管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。在加利福尼亞州，2020年1月1日生效並於2023年1月1日生效的加州消費者保護法(CCPA)為覆蓋的企業建立了一個新的隱私框架，方法是擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者確立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特別規則，併為違****A的行為以及未能實施合理安全程序和實踐以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架。雖然HIPAA管轄的臨牀試驗數據和信息目前不受當前版本的CCPA的約束，但其他個人信息可能適用，對CCPA的可能更改可能會擴大其範圍。其他州，包括弗吉尼亞州(2023年1月1日生效)、科羅拉多州(2023年7月1日生效)、康涅狄格州(2023年7月1日生效)和猶他州(2023年12月31日生效)已經通過了隱私立法，未來可能會有更多的州這樣做，包括愛荷華州立法機構於2023年3月15日通過了一項全面的隱私立法。在某些情況下，州和非美國法律，包括例如歐盟一般數據保護條例，也管理健康信息的隱私和安全，其中許多在很大程度上彼此不同，並且往往不被HIPAA先發制人，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

截至2023年12月31日，我們有236名全職員工，其中80人擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，199名員工從事研發工作，37名員工從事業務開發、金融、法律以及一般管理和行政工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

我們的網址是https://metagenomi.co.本公司網站所載或可透過本網站查閲的資料並非本年報10-k表格的一部分或以引用方式併入本年報。我們在這份10-k表格年度報告中將我們的網站地址包括在內，僅作為非活躍的文本參考。我們將通過我們的網站免費提供我們的Form 10-k年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-k當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告修正案。我們將在以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或提交此類報告後，在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”欄目提供這些報告。我們還將在我們的網站上免費提供提交給

美國證券交易委員會由我們的高管、董事和10%的股東根據交易法第16條，在他們向我們提供這些文件的副本後，在合理可行的範圍內儘快提交給我們。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子歸檔報告和其他信息

投資者和其他人應注意，我們通過以下一種或多種方式向投資者宣佈重大信息：美國證券交易委員會備案文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播以及我們的公司網站，包括但不限於網站上的“投資者-新聞和事件”部分。我們使用這些渠道，以及LinkedIn和X(前身為Twitter)等社交媒體渠道，與公眾就我們的公司、我們的業務、我們批准的藥物和候選藥物以及其他事項進行溝通。我們在公司網站或其他社交媒體上發佈的信息可能被視為重要信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人查看我們在公司網站的“投資者-新聞和事件”部分和我們的社交媒體渠道上發佈的信息。然而，我們公司網站和社交媒體渠道的內容不是本年度報告Form 10-k的一部分。

我們的公司總部位於加利福尼亞州埃默裏維爾，我們在那裏轉租並佔據了約75,662平方英尺的綜合辦公、研究和實驗室空間，地址為加利福尼亞州埃默裏維爾94608號霍頓街5959號。我們目前的轉租期限將於2031年3月到期。該公司還租賃了加州埃默裏維爾公園大道1485號約23,155平方英尺的辦公空間，以及加州埃默裏維爾公園大道1545號約23,851平方英尺的實驗室和辦公空間94608。

我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要和可預見的未來。為了滿足我們未來的業務需要，我們可以租用額外的或備用的空間。我們相信，在商業上合理的條件下，將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴張。

有時，我們可能會捲入因正常業務過程而引起的法律訴訟。當未來可能發生損失且該等損失可合理估計時，我們會就該等事項記錄負債。我們需要作出重大判斷，以確定概率和估計金額。我們的管理層目前不知道任何可能對我們的財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響的法律事項。

我們開始了目前的業務，並於2018年9月轉變為特拉華州的有限責任公司。我們最初成立於2016年9月，名為Metagenomi.co，是特拉華州的一家公司。2024年1月24日，我們完成了一系列交易，我們統稱為重組。作為重組的結果，Metagenomi Technologies，LLC與其全資子公司、特拉華州的Metagenomi公司合併，Metagenomi公司繼續作為倖存的公司。與重組有關，(I)Metagenomi Technologies，LLC的所有已發行普通股持有人收到Metagenomi，Inc.的普通股，(Ii)Metagenomi Technologies，LLC的所有已發行優先股持有人收到Metagenomi，Inc.的優先股，以及(Iii)Metagenomi Technologies，LLC的某些利潤單位持有人收到Metagenomi Technologies，LLC的普通股和限制性普通股，這是根據緊接重組前有效的Metagenomi Technologies，LLC運營協議的適用條款確定的。就在首次公開募股完成之前，Metagenomi公司所有已發行的優先股都被轉換為普通股。

Metagenomi，Inc.是Form 10-k年度報告的註冊人。我們在重組前報告期的綜合財務報表來自Metagenomi Technologies，LLC。

我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州埃默裏維爾7樓霍頓街5959號，郵編：94608，電話號碼是(510871-4880)。

我們的網站地址是https://www.metagenomi.co.本公司網站所載或可從本公司網站取得的資料並未納入本招股説明書，閣下不應將其視為本招股説明書的一部分。我們在招股説明書中包括我們的網站地址，僅作為非活躍的文本參考。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本年度報告10-k表中包含的所有其他信息，包括我們的合併財務報表和本年度報告末尾的10-k表中的相關附註。如果發生以下任何事件或事態發展，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到重大影響，我們普通股的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務產生不利影響。

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年和2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為6,830美元萬和4,360美元萬。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為14490美元萬。我們主要通過發行可贖回可轉換優先股和可轉換本票、簽訂合作協議以及通過IPO募集資金來為我們的業務提供資金。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研發相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源來為我們的運營提供資金，其中可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、減少或取消我們平臺的開發和商業化，或者推遲我們對潛在許可證內或收購的追求。

我們還沒有啟動任何潛在候選產品的臨牀開發，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。為了成為並保持盈利，我們必須直接或通過合作者開發並最終將一種或多種具有市場潛力的療法商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括確定候選產品、完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗、獲得這些候選產品的監管批准、製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准並滿足任何上市後要求的療法。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。

由於與開發我們的技術和任何潛在產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成開發並獲得將我們可能確定用於開發的候選產品商業化所需的監管批准的能力。我們可能在很多年內都不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者成功實現以下目標的能力：

如果美國食品和藥物管理局(FDA)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀前研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。即使我們可能開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。此外，此類產品可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響。即使我們能夠從銷售任何經過批准的候選產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

除了我們從首次公開募股(IPO)中獲得的淨收益外，我們還需要大量額外資金。如果我們無法在需要時以可接受的條件籌集更多資金，或者根本不能，我們可能會被迫推遲、減少或終止某些研究和產品開發計劃、未來的商業化努力或其他運營。

開發基因編輯產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的運營消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們確定、繼續研究和開發、啟動和進行臨牀試驗以及尋求監管機構批准我們可能確定的任何候選產品時。此外，如果我們獲得監管機構對我們可能確定的任何候選產品的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是協作者的責任。其他意想不到的成本也可能出現。此外，作為一家上市公司，我們預計將繼續產生與運營相關的額外成本。因此，我們將

需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃、未來的商業化努力或其他運營。

截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和可供出售的有價證券為27120美元萬。我們預計，首次公開募股的淨收益約為8,110美元萬，加上我們現有的現金、現金等價物和可供出售的有價證券，將使我們能夠為2027年之前的運營費用和資本支出需求提供資金，並提供現金跑道來支持2個IND和2個額外的發展候選人提名。然而，由於目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們未來的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。

我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息，以及可能的其他限制。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們未來候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。如果沒有足夠的資金，我們的許可協議和任何未來的合作協議也可能被終止，如果我們無法履行此類協議下的付款或其他義務。

如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。此外，如果我們通過額外的合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或我們開發的候選產品的寶貴權利，或者我們可能不得不以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。

我們短暫的經營歷史可能使您很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家處於早期階段的公司。我們於2018年9月開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和為公司配備人員、業務規劃、籌集資金以及研究和開發活動，如獲取和開發我們的平臺和技術，以及確定並開始推進潛在候選產品的臨牀前測試。我們所有的方案都還處於研究或領先優化開發階段，失敗的風險很高。我們尚未證明有能力啟動或成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得監管批准、製造商業規模的療法、安排第三方代表我們這樣做或開展成功商業化所需的銷售和營銷活動。

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因組編輯領域，可能會使我們難以評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。我們作為一家運營公司的短暫歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將遇到風險和困難，這些風險和困難往往是處於快速發展階段的公司在快速發展的領域中遇到的。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。

此外，作為一項快速增長的新業務，我們可能會在產品開發中遇到其他不可預見的費用、困難、複雜和延誤。我們需要從一家專注於研究的公司轉型為一家能夠進行臨牀試驗並最終支持商業活動的公司，如果我們未來的任何候選產品獲得批准的話。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們未來利用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

自成立以來，我們一直在虧損，可能永遠不會實現盈利。截至2023年12月31日，美國聯邦淨營業虧損結轉不到10美元萬(不受到期影響)，州淨營業虧損結轉1,750萬美元(將於2037年開始以不同金額到期)，470萬研究信貸結轉用於州所得税(不到期並可以無限期結轉)。在我們繼續產生應税虧損的情況下，根據現行法律，我們未使用的美國聯邦淨營業虧損(NOL)可能會結轉，以抵消未來應税收入的一部分(如果有的話)。此外，我們繼續產生營業税抵免，包括研發税收抵免，一般可結轉以抵銷部分未來應納税所得額(如有)，但須受該等抵免結轉期滿的限制。根據修訂後的1986年《國税法》(以下簡稱《守則》)第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，一般定義為擁有公司至少5%股權的一個或多個股東或股東團體在三年內將其股權總數增加超過50個百分點(按價值計算)，公司使用變更前的NOL和其他變更前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵消變更後的收入或税收的能力可能會受到限制。類似的規則可能適用於州税法。截至2023年12月31日，公司已經完成了從成立到截至2023年12月31日的年度的IRC第382條分析。該公司在2019年8月和2022年1月經歷了兩次所有權變更。在2017年12月31日之前產生的淨營業虧損30美元萬出於聯邦税收的目的是永久有限的。2017年12月31日之後產生的聯邦淨運營虧損不受限制，因為它們可以無限期結轉，但受80%的收入限制。出於加州税收的目的，10美元萬的淨營業虧損是永久有限的。此外，我們未來可能會經歷所有權的變化，其中一些是我們無法控制的。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變動前NOL或其他變動前税收屬性來抵銷美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。由於我們的公司結構，我們的子公司產生的NOL可能無法用於抵消我們子公司的應税收入，因此我們利用我們的NOL來抵消未來應納税收入的能力可能會出現額外的限制。由於税法的變化、法規的變化或其他不可預見的原因，我們現有的NOL或營業税抵免可能到期或無法抵消未來的所得税義務，這是有風險的。在州一級，有

也可能是暫停或以其他方式限制使用NOL或營業税抵免的時期，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法通過使用我們的NOL或税收抵免來實現税收優惠。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。我們無法預測税務法律、法規和裁決是否、何時、以何種形式或生效日期可能被頒佈、頒佈或決定，或者它們是否會增加我們的納税義務，或者要求我們改變經營方式，以將我們納税義務的增加降至最低。

我們的開發工作處於非常早期的階段，到目前為止，我們的研究和開發工作一直集中在包括臨牀前研究在內的研究工作上。目前，我們的所有方案都還處於研究或領先優化開發階段。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們未來候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化，這可能永遠不會發生。我們預計產品收入在很多年內都不會發生。我們還沒有從產品銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在美國開始臨牀試驗取決於FDA接受新藥(IND)的研究申請，並根據與FDA的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，我們的第一次臨牀試驗的開始可能會被推遲，或者我們可能無法成功獲得進入臨牀開發的許可。即使在我們收到並納入FDA的指導之後，FDA也可能不同意我們已經滿足他們的要求以開始任何臨牀試驗，或者改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，推遲我們的臨牀試驗的登記，放棄我們的臨牀開發計劃或滿足比我們目前預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括歐盟國家，也有同樣的程序和風險適用於臨牀試驗申請。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。我們可能會在位於美國境外的一個或多個試驗地點進行一項或多項臨牀試驗。儘管FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件，而且不能保證FDA會接受在美國以外進行的試驗的數據。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，可能會推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。

我們可能開發的任何候選產品的商業化將需要臨牀前和臨牀開發；多個司法管轄區的監管批准；製造供應、產能和專業知識；商業組織；以及重大的營銷努力。我們可能確定和開發的候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

由於我們基因組編輯技術的新穎性，我們面臨着額外的開發挑戰和風險。

由於我們的體內技術可能涉及跨多種細胞和組織類型的基因組編輯，我們面臨着其他基因組編輯療法和基因療法面臨的許多挑戰和風險，包括：

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監管機構可能要求延長使用候選基因組編輯產品接受治療的患者的後續觀察期，例如，包括FDA為這些患者建議的15年跟蹤觀察期，如果相關監管機構要求，我們將需要對我們開發的候選產品採用此類觀察期，這可能會因國家或地區而異。

此外，我們的技術在體外免疫細胞編輯策略中具有潛在的應用前景。由於我們的技術在體外的應用可能涉及編輯人類細胞，然後將修改後的細胞輸送給患者，我們可能會面臨工程細胞療法面臨的許多挑戰和風險。例如，使用工程細胞基因療法的臨牀試驗可能需要為每個患者創造獨特的產品，這種個性化的製造可能既低效又成本高昂。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。由於基因組編輯是相對新穎的，管理我們潛在產品候選的監管格局是不確定的，可能會發生變化，因此我們無法預測獲得監管批准的時間和成本，如果我們獲得監管批准的話。

我們的任何潛在候選產品從FDA、歐洲藥品管理局(“EMA”)或其他類似的外國監管機構獲得批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情權。有關監管審批流程的詳細信息，請參閲“企業-政府監管”。臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的，並對指定用途有效。即使我們可能開發的任何候選產品的初步臨牀試驗都是成功的，這些候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管這些產品已經成功地通過了臨牀前研究和初步臨牀試驗。正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。多家制藥和生物技術公司

儘管在早期臨牀試驗中取得了可喜的結果，但各行業在後期臨牀試驗中仍遭受了重大挫折。

由於基因組編輯是相對新穎的，管理我們開發的任何新的候選基因組編輯產品的監管要求可能會繼續演變。到目前為止，只有一種基因組編輯療法CASGEVY獲得了FDA和EMA的營銷授權，在更廣泛的基因治療領域，少數基因治療產品獲得了FDA和EMA的營銷授權。即使是更成熟的符合基因療法或細胞療法類別的產品，監管格局仍在發展中。基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。例如，2020年1月，FDA發佈了幾個關於基因治療產品的新指導文件，2024年1月，FDA發佈了最終指導文件，為人類基因組編輯基因治療產品提供了建議。此外，負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。例如，在美國，FDA在其生物製劑評估和研究中心(CBER)內設立了治療產品辦公室(OTP)，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。基因治療臨牀試驗也可能受到機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在參與臨牀試驗的機構進行的某些基礎和臨牀研究。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別的基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定，如IBC或機構審查委員會(IRB)，可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗並批准了其啟動。例如，最近，一些基因組編輯公司在獲得FDA允許啟動其臨牀試驗的授權方面出現了重大延誤，並已暫停正在進行的試驗，原因是FDA對其IND進行了臨牀擱置。

同樣的情況也適用於歐盟。EMA的高級治療委員會(“CAT”)負責評估高級治療藥物產品(即基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)的質量、安全性和有效性。CAT的角色是就基因治療候選藥物的上市授權申請擬備意見稿，提交給人用藥品委員會(下稱“CHMP”)，然後由CHMP採納其意見，然後提交給歐盟委員會，以便就是否批准上市作出最終決定。在歐盟，EMA發佈了基因治療藥物產品的開發和評估指南，以幫助準備上市授權申請，但這些指南仍在不斷審查中。EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

基因治療產品、細胞治療產品或通過應用基因組編輯技術開發的產品在上市後經驗或其他人進行的臨牀試驗中的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改對我們潛在產品候選的開發或批准要求，或限制使用基因組編輯技術的產品，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用基因組編輯技術生產和銷售產品。此外，監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或所產生產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。

上述監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療方案的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的研究計劃和開發未來的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行磋商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們確定和開發的任何候選產品的開發。

到目前為止，我們一直致力於使用可編程核酸酶、鹼基編輯以及RNA和DNA介導的整合系統(包括我們的元基因組數據庫支持的主要編輯程序和CA轉座酶)的基因組編輯技術。其他公司之前也曾使用鋅指核酸酶進行過基因組編輯技術的研究和開發，

工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶，但到目前為止還沒有獲得監管部門對候選產品的批准。不能肯定基因組編輯技術將導致基因藥物的發展，或者其他基因組編輯技術不會被認為對藥物開發更好或更具吸引力。其他人正在開發一些替代方法。我們的投資可能與我們股東的預期不一致，也可能不會產生我們預期的收益，在這種情況下，我們的增長、業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。見“風險因素-與商業、技術和工業相關的風險--我們在快速技術變革的環境中面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更安全、更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們可能開發的任何候選產品的能力。”同樣，另一種尚未被發現的新基因組編輯技術可能比可編程核酸酶、鹼基編輯以及RNA和DNA介導的整合系統更具吸引力。

此外，如果我們決定發展基因組編輯技術，而不是那些涉及這些技術的技術，我們不能確定我們是否能夠獲得這些技術的權利。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們可能開發的任何候選產品或我們依賴的交付模式導致不良副作用，可能會推遲或阻止其開發或潛在的監管批准，限制商業潛力，或在任何潛在的監管批准後導致重大負面後果。

到目前為止，我們還沒有在人體臨牀試驗中對任何候選產品進行評估。我們無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否最終在人類身上被證明是安全的。在基因組醫學領域，過去曾發生過幾起基因治療的重大不良事件，包括報道的白血病和死亡病例。我們可能開發的候選產品可能與不良副作用、意想不到的特徵或其他嚴重的不良事件有關，包括脱靶DNA切割，或在目標序列以外的位置引入DNA切割。這些非靶標切割可能導致DNA中非預期位置的基因或遺傳調控序列中斷，或者，在我們還提供一段DNA作為修復模板的情況下，有可能在非靶標切割事件發生後，來自此類修復模板的DNA可能在非預期位置整合到基因組中，潛在地擾亂另一個重要的基因或基因組元件。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因組編輯療法後還存在延遲不良事件的潛在風險。使用基因組編輯產品治療可能出現的不良副作用包括給藥後的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性。如果我們的任何基因組編輯技術顯示出類似的效果，我們可能會決定或被要求停止或推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀前開發或臨牀開發。除了我們可能開發的任何候選產品引起的嚴重不良事件或副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何此類事件，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被推遲、暫停或終止。不能保證我們的基因組編輯技術不會引起嚴重或不良的副作用。

如果將來我們無法證明這些不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步的臨牀研究，或拒絕批准我們為任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。

此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品產生產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

病毒載體，包括腺相關病毒(“AAV”)，是用於疾病治療的相對較新的方法，也有已知的副作用，未來可能會出現更多的風險。在過去由其他人用非AAV載體進行的臨牀試驗中，基因治療引起了顯著的副作用，包括報道的骨髓發育不良、白血病和死亡病例。其他潛在的副作用可能包括免疫反應和插入致癌，即將一個功能基因插入到對細胞生長或分裂至關重要的基因附近，導致細胞分裂失控，這可能會增加癌症的風險。如果我們使用的載體顯示出類似的副作用或其他不良事件，我們可能會被要求停止或推遲任何潛在候選產品的進一步臨牀開發。這種延遲的不良事件也可能發生在其他病毒載體中，包括AAV載體。

除了我們的候選產品引起的副作用和不良事件外，可能用於使患者適應基因療法治療的條件、給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用和不良事件。

基因治療患者通常會接受細胞毒性藥物的治療，以從骨髓中移除幹細胞，以便在骨髓中為修飾後的幹細胞植入和產生新細胞創造足夠的空間。這一過程損害了患者的免疫系統，而調理方案與臨牀試驗參與者的不良事件有關。

此外，如果我們成功開發了候選產品並且獲得了監管部門的批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(“REMS”)，以確保使用該候選產品治療的好處大於每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、面向醫療從業者的溝通計劃、廣泛的患者監控，或者比行業典型的高度受控、限制性和成本更高的分銷系統和流程。此外，如果我們或其他人後來發現我們可能開發的任何產品獲得監管部門批准而導致的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對我們的基因組編輯技術以及我們可能確定和開發的任何候選產品的接受，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能開發的任何候選產品的早期臨牀前研究的陽性結果可能不一定預測後來的臨牀前研究和這些候選產品的任何未來臨牀試驗的結果。如果我們不能複製我們早期臨牀前研究的積極結果，我們可能會在以後的臨牀前研究和未來的臨牀試驗中開發任何候選產品，我們可能無法成功開發此類候選產品，獲得監管部門的批准並將其商業化。

我們可能開發的任何候選產品的臨牀前研究的任何積極結果可能不一定預測這些候選產品的後續臨牀前研究和臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的臨牀前研究或我們可能開發的任何候選產品的任何未來臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果可能無法在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中複製。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門的批准。

我們還可以考慮其他交付方式，這可能會帶來更多已知和未知的風險。

我們還可以考慮其他交付方式，這可能會帶來更多已知和未知的風險。例如，我們打算使用脂質納米顆粒(“LNPs”)來傳遞我們的核酸酶。雖然LNPs已經被用來運送小分子，如小幹擾RNA(“siRNA”)，但它們還沒有被臨牀證明可以運送大的RNA分子。此外，與許多AAV介導的基因治療方法一樣，某些患者的免疫系統可能會阻止成功分娩，從而潛在地限制這些患者的治療結果。即使我們可能開發的任何潛在候選產品的初始臨牀試驗都是成功的，我們可能開發的這些候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經成功地通過了臨牀前研究和初步臨牀試驗。

我們可能會發現，考慮到我們確定或開發的任何候選產品旨在針對的疾病患者數量有限，我們很難在未來的臨牀試驗中招募患者。如果我們在招募患者參加臨牀試驗方面遇到延遲或困難，我們的臨牀開發活動和必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

隨着我們計劃的進展，如果我們無法找到並招募足夠數量的符合條件的患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們確定或開發的任何候選產品的臨牀試驗

FDA、EMA或美國以外的其他類似監管機構，或根據需要為給定試驗提供適當的統計權力。對於我們在一些發現計劃中瞄準的一些罕見的基因定義疾病，登記可能特別具有挑戰性。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因組編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、競爭候選產品的臨牀試驗或其他原因而不願參與我們的基因組編輯試驗，則招募患者、進行研究和獲得監管部門對我們潛在候選產品的批准的時間可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些試驗將與我們潛在的候選產品對待相同的適應症，否則有資格參加我們未來臨牀試驗的患者可能會轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

此外，我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，其中一些風險可能包括：

我們未來臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們潛在候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行我們未來的臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗或整個臨牀計劃，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

基因療法是新的，我們開發的任何候選產品都可能是複雜的，很難製造。我們可能會遇到滿足監管機構要求的延遲或生產問題，從而導致我們的開發計劃延遲、限制我們可能開發的候選產品的供應或以其他方式損害我們的業務。

我們可能開發的任何候選產品都可能需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，生物的物理和化學性質，如我們打算開發的候選產品，通常不能完全表徵。因此，對候選成品的分析可能不足以確保候選產品將以預期的方式運行。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠、庫存不足或可能延誤我們潛在的IND備案的進展。如果我們成功地開發了候選產品，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA、EMA或其他類似的適用外國標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。例如，當前製造AAV載體的方法可能不能提供

對於臨牀前研究或臨牀試驗的後期階段所需的劑量要求，FDA可能會要求我們證明我們擁有適當的製造工藝，以支持我們的臨牀前研究或臨牀試驗中的高劑量組。此外，我們可能開發的任何候選產品都需要複雜的交付方法，每一種方法都會在製造過程中引入額外的複雜性。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批次失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

鑑於生物製品生產的性質，在生產過程中存在污染風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。我們預計製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。在我們可能開發的任何候選產品的製造中使用生物衍生物質的材料短缺、污染、召回或限制可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

我們的製造流程或與我們簽約的設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。第三方製造工藝或設施中的問題也可能限制我們確保為我們正在進行或計劃進行的任何臨牀試驗提供足夠的臨牀材料的能力，並滿足我們開發和商業化的任何候選產品的市場需求。

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們可能開發的任何候選產品的能力。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。此外，基因組編輯領域的特點是技術日新月異、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品都將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織進行研究，尋求專利或其他知識產權保護，併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們有研究計劃的疾病適應症的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。

在上市同行中，有幾家公司使用CRISPR/CAS技術，包括Cariou Biosciences，Inc.，Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Intellia Treateutics，Inc.和Graphite Bio，Inc.。其他幾家公司，如Sangamo治療公司，Precision BioSciences，Inc.，Bluebird Bio，Inc.和Cellectis Inc.使用替代的基於核酸酶的基因組編輯技術，包括鋅指核酸酶(ZFNS)、工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶(TALENS)。BEAM治療公司利用鹼基編輯技術。Prime Medicine利用優質編輯技術。

此外，其他私營公司，如Tessera Treateutics，Inc.和Tome Biosciences，Inc.已經宣佈了他們在重組酶DNA和RNA基因編寫器方面的工作，儘管人們對他們的科學或投資組合知之甚少。其他公司已經宣佈有意進入基因組編輯領域，如Moderna和輝瑞。最近，新的表觀遺傳編輯公司出現了，如Chroma Medicine，Inc.和Tune Treateutics，Inc.。此外，我們還面臨着來自利用基因治療、寡核苷酸和細胞治療治療方法的公司的競爭。

幾家私營公司，如Arbor BioTechnologies，Inc.，Scribe Treateutics Inc.和Mammoth Biosciences，Inc.正在積極尋找新的基因組編輯組件，並報告了新的DNA切割酶的發現。其他公司也有

活躍於LNP遞送技術，並利用基因療法推動這些技術進入治療領域，其中包括Recode治療公司、Verve治療公司、世代生物公司和光束治療公司等。

我們成功開發和商業化的任何候選產品將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭，這些療法和新療法被批准用於治療我們可能開發的任何候選產品所治療的相同疾病。這可能包括其他類型的療法，如小分子、抗體和/或蛋白質療法。

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的候選產品比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何候選產品過時或不具競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。

此外，由於我們的專利或其他知識產權到期或成功挑戰，我們可能面臨與我們成功阻止或推遲推出競爭對手產品的能力相關的風險。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們對任何可能開發和商業化的候選產品的需求和價格。

公眾對基因組編輯和細胞治療產品的負面看法可能會對我們可能開發的任何候選產品的需求或監管批准產生負面影響。

我們可能開發的候選產品將涉及編輯人類基因組。我們可能開發的任何候選產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用基因組編輯療法預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因組編輯不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾對基因療法的負面反應可能會導致政府對基因組編輯產品(包括我們的任何候選產品)進行更嚴格的監管和更嚴格的標籤要求，並可能導致對我們可能開發的任何產品的需求減少。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，對基因組編輯和基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能開發的任何候選產品。

我們可能開發的任何候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

即使我們獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們可能開發的任何候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫生、患者和醫療保健付款人對基因組編輯和基因治療產品，特別是我們的候選產品，作為醫療必要的、成本有效和安全的接受程度。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受，他們可能會選擇他們已經熟悉的現有治療方法，而且可能有更多的臨牀數據可用。基因組編輯和基因治療產品，特別是我們可能開發的任何候選產品，如果獲準用於商業銷售，市場接受的程度將取決於幾個因素，包括：

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和未來的臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。如果我們可能開發的任何候選產品在監管批准後沒有達到足夠的接受度，如果有的話，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們的財務和管理資源有限。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方簽訂基於我們的技術銷售和營銷產品的協議，如果任何此類候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將未來的候選產品商業化，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，作為一家公司，我們在治療產品的銷售、營銷或分銷方面沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何潛在認可候選產品在商業上取得成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。未來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以銷售我們的一些候選產品，或與我們的合作者一起參與銷售活動。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或從這些收入流中為我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權

他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能都不會成功地將我們的候選產品商業化。此外，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景都將受到重大不利影響。

由於我們技術的新穎性，以及我們可能開發的任何候選產品在單一給藥或有限數量的給藥中提供治療益處的潛力，我們面臨着與此類候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

我們最初的目標患者人數相對較少，因此，我們可能開發的任何候選產品的定價和報銷，如果獲得批准，必須足以支持必要的商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售任何此類候選產品的能力將受到不利影響。與我們可能開發的任何候選產品相關的服務(例如，向患者管理我們的候選產品)的報銷方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生和付款人的抵制，並對我們營銷或銷售我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，我們可能需要開發新的報銷模式，以實現足夠的價值。付款人可能無法或不願意採用這種新模式，患者可能無法負擔這種模式可能要求他們承擔的那部分費用。如果我們認為這樣的新模式是必要的，但我們沒有成功地開發出來，或者如果這樣的模式沒有被付款人採用，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到不利影響。

我們預計，一旦獲得監管批准，單次使用基因組編輯療法（例如我們正在尋求開發的療法）的成本將會很高。我們預計，政府和私人支付者的保險和報銷對於大多數患者能夠負擔這些治療費用至關重要。因此，任何此類候選產品的銷售在國內和國外都將在很大程度上取決於政府當局、私人健康計劃和其他第三方付款人支付我們任何候選產品的成本的程度。付款人可能不願意為一個政府支付高昂的價格。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人確定產品的使用是：

從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資足夠的回報。

在美國，第三方付款人對產品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，不同的支付方關於提供的補償範圍和金額的決定可能有很大的不同。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人決定承保某一特定產品或服務，並不能確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供承保。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括特定適應症的所有FDA批准的產品。

此外，第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們可能開發的任何候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或類似監管批准所需的成本。此外，我們可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管我們盡了最大努力，但我們可能開發的任何候選產品可能都不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人認為一種產品與其他可用的療法相比不具有成本效益，他們可能不會將批准的產品作為其計劃下的福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售我們的產品。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。最後，在一些

在國外，候選產品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對產品定價的要求差別很大。例如，在歐盟，藥品的定價和報銷在國家一級根據個別歐盟成員國的社會保障制度進行監管。一些外國國家提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並可以控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。一國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對產品有價格控制或報銷限制的國家/地區會允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。即使獲準報銷，從歷史上看，在一些外國推出的候選產品，如歐盟的一些國家，也不遵循美國的價格結構，價格通常會低得多。

如果我們不能以商業上合理的條款或根本不能及時地建立合作關係，我們可能不得不改變、減少或推遲我們的開發和商業化計劃，或者增加我們的支出，以自費資助開發或商業化活動。

對於我們可能開發的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作開發這些候選產品，並將其商業化。我們在尋求適當的合作方面面臨着激烈的競爭，而談判和記錄合作是複雜和耗時的。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA、EMA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的跡象，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作者按某些條款簽訂未來的合作協議。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少，這進一步增加了我們在尋找潛在合作伙伴方面面臨的競爭。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營結果可能會受到全球經濟、地緣政治緊張局勢和全球金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷或更多的全球金融和政治危機可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們開發的任何候選產品的需求減弱，或者我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商或其他第三方帶來壓力，並造成進出口問題，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們面臨着與健康流行病、流行病和其他廣泛爆發的傳染性疾病相關的風險，包括新冠肺炎大流行，這可能會嚴重擾亂我們的運營，影響我們的財務業績，或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

傳染性疾病的重大爆發和其他不利的公共衞生事態發展可能會對我們的業務運營和經營業績產生重大影響。例如，新冠肺炎的傳播已經影響了全球經濟的各個領域和我們的運營。由於新冠肺炎疫情或可能出現的類似公共衞生危機，我們可能會遇到中斷，這些中斷可能會對我們的運營、研發以及隨着我們不斷髮展而進行的任何臨牀前研究、臨牀試驗和製造活動產生不利影響，其中一些可能包括：

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潛在的工作場所、實驗室和辦公室關閉以及對在家工作員工的日益依賴造成的業務中斷、正在進行的實驗室實驗和操作的中斷或延遲、人員短缺、差旅限制以及網絡安全和數據可訪問性或安全問題。

此外，由於COVID- 19大流行，生物製藥公司的交易價格一直高度波動，完成此次公開募股後，我們的股價可能會面臨類似的波動。我們無法預測COVID-19大流行減弱後，包括任何額外的“浪潮”或其他疫情加劇後，任何經濟復甦的範圍和嚴重程度。如果我們或與我們合作的任何第三方經歷額外的停工或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大負面影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、我們的運營業績和前景產生重大不利影響。此外，COVID-19大流行可能會加劇本節描述的其他風險。

我們的業務很容易受到災難、恐怖活動、流行病和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件可能會損害我們的業務。

我們的工廠位於加利福尼亞州。我們沒有對重大洪災、停電、恐怖活動、流行病或其他地區性或全球性災難對我們的業務和財務結果的潛在後果進行系統分析，通常也沒有針對這些事件的恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們可能會在我們的業務中使用人工智能，妥善管理其使用的挑戰，以及圍繞使用人工智能的法律環境的不確定性可能會導致聲譽損害、競爭損害和法律責任，並對我們的運營結果產生不利影響。

我們將人工智能(AI)解決方案整合到我們的平臺中，隨着時間的推移，這些應用程序可能會在我們的運營中變得重要。使用人工智能涉及重大風險，不能保證使用這種人工智能將增強我們的業務或幫助我們的業務更有效率或更有利可圖。目前，人工智能的已知風險包括不準確、偏見、毒性、知識產權侵權或挪用、數據隱私和網絡安全以及數據來源。此外，人工智能可能存在不易檢測到的錯誤或不足。人工智能還可能受到數據羊羣和互聯(即多個市場參與者使用相同數據)的影響，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果用於訓練人工智能的數據或人工智能應用程序幫助產生的內容、分析或建議存在缺陷、不準確、不完整、過於寬泛或有偏見，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。使用人工智能的法律格局和隨後的法律保護仍然不確定，這一領域法律的發展可能會影響我們執行專有權或保護免受侵權使用的能力。如果我們沒有足夠的權利使用人工智能所依賴的數據或人工智能應用程序產生的輸出，我們可能會因違反某些法律、第三方隱私或我們所屬的其他權利或合同而招致責任。未來，我們使用人工智能應用程序還可能導致網絡安全事件，涉及客户或患者的個人數據。任何此類與我們使用人工智能應用程序相關的網絡安全事件都可能對我們的聲譽和運營結果產生不利影響。

FDA和類似的外國監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未滿足醫療條件的候選產品

需要。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。

然而，我們不能保證我們會成功地為任何潛在的候選產品獲得這樣的稱號。此外，雖然這種指定可以加快開發或審批過程，但它們通常不會改變審批的標準。即使我們獲得了一個或多個潛在候選產品的此類稱號，也不能保證我們將實現它們預期的好處。例如，我們可能會為一些潛在的候選產品尋求快速通道認證。如果一種療法的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，而非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則治療贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道指定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，並且獲得快速通道指定並不能保證FDA最終獲得批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。此外，我們可能會為一些潛在的候選產品尋求突破性的治療指定。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也有資格獲得加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的潛在候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破性療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個潛在候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。此外，我們可能會為一些潛在的候選產品尋求再生醫學高級療法(“RMAT”)稱號。RMAT被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修改的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進有效開發和加快RMATs的審查，這些RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況。RMAT的新藥申請或生物製品許可證申請(“BLA”)可能有資格通過(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點或(2)依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。這種指定的好處還包括與FDA及早互動，討論任何潛在的替代或中間終點，以支持加速批准。獲得加速批准並受到批准後要求的再生醫學療法可以通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實世界證據來源，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足這些要求。指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的潛在候選產品之一符合被指定為再生醫學高級療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個潛在的候選產品有資格獲得RMAT認證，FDA稍後也可能會決定這些生物製品不再符合資格條件。FDA將“罕見兒科疾病”定義為(I)嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，包括通常被稱為新生兒、嬰兒、兒童和青少年的年齡段；以及(Ii)《孤兒藥物法》所指的罕見疾病或狀況。將候選產品指定為一種罕見兒科疾病的產品並不能保證該候選產品的營銷申請在申請獲得批准時符合兒科罕見疾病優先審查憑證(“PRV”)的資格標準。根據美國聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)，我們將需要在我們最初的營銷申請中為我們獲得罕見兒科疾病指定的任何潛在候選產品申請罕見兒科疾病PRV。FDA可以確定，任何此類候選產品的營銷申請，如果獲得批准，都不符合PRV的資格標準。根據當前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只有在贊助商對作為此類申請主題的藥物或生物具有罕見兒科疾病稱號，並且該稱號是在2024年9月30日之前授予的情況下，才能就批准的罕見兒科疾病產品申請授予PRV。2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見的兒科疾病PRV。然而，國會有可能進一步延長FDA授予罕見兒科疾病PRV的權力。因此，如果我們沒有獲得營銷的批准

在2026年9月30日或之前申請我們的任何潛在產品候選，如果PRV計劃沒有國會行動延長，我們可能不會收到PRV。

未來，我們還可能根據FDA的加速審批程序尋求候選產品的批准。如果一種產品是為治療嚴重或危及生命的疾病或狀況而設計的，並且在確定該候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有影響，或者對可以比合理地預測IMM或其他臨牀益處的不可逆轉發病率或死亡率(“IMM”)更早測量的臨牀終點有影響時，該產品可能有資格獲得加速批准，並且通常提供了比可用療法更有意義的優勢。FDA認為臨牀益處是在特定疾病(如IMM)的背景下具有臨牀意義的積極治療效果。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以核實和描述藥物的臨牀益處。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准的產品獲得批准的日期後的特定時間段內，進行一項或多項批准後的驗證性研究。

FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。不能保證FDA將允許我們可能開發的任何候選產品通過加速審批途徑，即使FDA確實允許這種途徑，也不能保證這種提交或申請將被接受，或者任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。此外，即使我們獲得了加速批准，任何需要確認和驗證臨牀益處的批准後研究可能也不會顯示這種好處，這可能會導致我們獲得的任何批准被撤回。獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可以要求對我們可能開發的候選產品進行優先審查。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的常規程序相比，優先審查指定並不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

此外，在歐盟，我們可能會尋求參加針對我們潛在候選產品的優先藥品(“Prime”)計劃。Prime計劃旨在鼓勵在未得到滿足的醫療需求領域開發產品，並對代表重大創新的產品提供加速評估，在這些產品中，營銷授權申請將通過歐盟的中央程序提出。根據令人信服的非臨牀數據和初步臨牀試驗的耐受性數據，中小型企業的產品可能比大型公司更早有資格加入Prime計劃。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟不存在治療選擇，或者它們可以提供比現有治療更大的治療優勢)。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。然而，不能保證我們的潛在候選產品將被視為符合Prime計劃的資格，即使我們確實參與了Prime計劃，但在開發過程中，如果產品不再符合資格標準，Prime計劃下的支持可能會被撤回。優質資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准。

醫療保健和其他改革立法可能會增加我們和任何合作伙伴的難度和成本，我們可能不得不獲得監管部門的批准並將我們可能開發的任何候選產品商業化，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續努力實施有關醫療保健系統的立法和監管改革。此類變化可能會阻止或推遲監管部門對我們可能開發、限制或監管審批後活動的任何候選產品的審批，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得監管批准的任何候選產品的能力。儘管我們無法預測醫療保健或其他改革努力將取得成功，但這些努力可能會導致更嚴格的覆蓋標準，對我們或我們未來的合作伙伴可能獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力，或者導致其他可能對我們實現或保持盈利能力產生不利影響的後果。

在美國國內，聯邦政府和各州積極推行醫療改革，這體現在《平價醫療法案》的通過，《平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育協調法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂，以及修改或廢除該法案的持續努力。ACA極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司融資的方式，包含了一些影響藥品覆蓋範圍和報銷的條款，和/或可能會減少對藥品需求的條款，例如增加州醫療補助計劃下品牌處方藥的藥品回扣，並將這些回扣擴大到醫療補助管理的醫療保健，以及評估根據某些政府計劃報銷的品牌處方藥製造商和進口商的費用，包括聯邦醫療保險和醫療補助。醫療改革的其他方面，如擴大政府執法權力和可能增加合規相關成本的更高標準，也可能影響我們的業務。修改已經在前特朗普政府的領導下實施，可能會發生額外的修改或廢除。

ACA的某些方面也受到了行政、司法和國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。不能保證聯邦或州醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績產生不利影響，我們也無法預測未來與醫療改革相關的聯邦或州立法、司法或行政改革將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，從2021年1月1日起，《2021年美國救援計劃法案》取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前設定為藥品製造商平均價格的100%。2011年的美國預算控制法案和隨後的立法等，包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，這一削減將持續到2032年。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府追回向醫療服務提供者支付的多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣越來越大，這導致美國國會進行了幾次調查，並制定了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。例如，《2022年通脹削減法案》(IRA)包括了幾項可能對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括從2025年開始將聯邦醫療保險D部分受益人的自付支出上限降低到2,000美元，消除處方藥覆蓋缺口；對聯邦醫療保險D部分下的某些藥物施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；要求公司為某些藥品價格增長快於通脹的速度向聯邦醫療保險支付回扣；並將HHS回扣規則的實施推遲到2032年1月1日，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

此外，總裁·拜登還發布了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。2023年2月，HHS發佈了一項提案，以迴應2022年10月拜登的一項行政命令，該命令提出了一種聯邦醫療保險藥品定價模型，該模型將測試有針對性的聯邦醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過FDA加速審批路徑批准的藥物的驗證性試驗。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

美國各州也越來越積極地通過立法和執行條例，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、限制某些藥品的獲取和銷售費用披露以及透明度措施，並鼓勵從其他國家進口和大宗採購。對第三方付款人的付款金額進行法律規定的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這可能會減少對我們藥物的最終需求或對我們的藥物定價造成壓力，從而對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生負面影響。

為了進行我們確定的任何候選產品的臨牀開發，我們將需要向監管機構提交INDS或臨牀試驗申請，並獲得監管部門的批准，以開始臨牀開發。因為我們確定的候選產品是基於新的基因編輯技術，我們可能無法成功地獲得監管機構的批准，繼續進行臨牀開發。為了開始臨牀開發，我們需要確定成功標準和終點，以便FDA、EMA或其他監管機構能夠確定我們可能開發的任何候選產品的臨牀療效和安全性。由於我們最初尋求確定和開發候選產品來治療幾乎沒有使用新技術的臨牀經驗的疾病，雖然我們可能有機會在開始臨牀開發之前與監管機構討論我們的臨牀開發計劃，但FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們提議的臨牀試驗終點，以提供臨牀上有意義的結果(反映了對患者的切實好處)，因此風險增加。此外，由此產生的臨牀數據和結果可能很難分析。即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計學意義。對於我們計劃為其開發候選產品的許多基因定義的疾病來説，這可能是一個特別大的風險，因為許多這些疾病，如PH1，患者人數較少，設計和執行具有適當統計能力的嚴格臨牀試驗比患者人數較多的疾病更困難。

此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們也可能產生不可預測的結果，或者與非主要端點的結果或其他相關數據不一致。FDA還會權衡產品的益處和風險，FDA可能會從安全性的角度看待療效結果，認為它不支持監管部門的批准。歐盟和其他國家的其他監管機構可能會對這些端點和數據發表類似的評論。我們可能開發的任何候選產品都將基於一種新技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。目前還沒有基因組編輯治療產品在美國或歐洲獲得批准。在更廣泛的基因組產品領域，只有少數基因治療產品獲得了歐盟委員會或FDA的上市授權或監管批准，如百時美施貴寶和藍鳥生物的uniQure N.V.的S和阿貝瑪。其中一些產品花了數年時間進行註冊，並不得不處理上市後經驗中的重大問題。

如果我們可能確定和開發的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生積極的結果，我們可能會在完成該等候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

在獲得監管部門對我們可能確定和開發的任何候選產品的銷售批准之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明其在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門對其候選產品的批准。

我們和我們的合作者(如果有)可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管部門的批准或將我們可能確定和開發的任何候選產品商業化，包括：

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我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多；這些臨牀試驗中合適的參與者的招募可能會比我們預期的延遲或緩慢；或者患者退出這些臨牀試驗的比率可能比我們預期的更高；這些臨牀試驗對我們最先進計劃中針對的一些罕見的基因定義疾病可能具有特別的挑戰性；

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監管機構、IRBs或獨立倫理委員會可能會要求我們或我們的調查人員暫停或終止我們可能開發的任何候選產品的臨牀研究或臨牀試驗，原因包括不符合法規要求、發現不良副作用或其他意外特徵，或參與者暴露在不可接受的健康風險中，或在檢查我們的臨牀試驗操作或試驗地點後；

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我們可能開發的任何候選產品的供應或質量，或對我們可能開發的任何候選產品進行臨牀前研究或臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不充分，包括由於我們或與我們簽訂合同執行某些功能的第三方將我們可能開發的任何候選產品延遲測試、驗證、製造和交付到臨牀前研究地點或臨牀地點的結果；

如果我們或我們的合作者被要求對我們可能開發的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或我們的合作者不能成功完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不是陽性的或僅是適度陽性的，或者如果存在安全問題，我們或我們的合作者可能：

如果我們或我們的合作者在臨牀試驗或其他測試或在獲得監管批准方面遇到延誤，產品開發成本也會增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有將我們可能開發的任何候選產品商業化的期限，可能會允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並可能削弱我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，其中任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

未能訪問或重大延遲訪問動物研究模型可能會對我們推進臨牀前計劃和成功開發我們可能確定的任何候選產品的能力造成實質性不利影響，這可能會對我們的業務造成重大損害。

根據各種規則、法規和當前的良好生產實踐(“cGMP”)，我們要想推進我們的臨牀前計劃併成功開發我們可能確定的任何候選產品，需要有足夠的動物研究模型來評估安全性，在某些情況下還需要建立治療使用的理論基礎。未能訪問或顯著延遲訪問符合我們需求或滿足法規要求的動物研究模型可能會對我們推進臨牀前計劃和成功開發我們可能確定的任何候選產品的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的業務造成重大損害。在新冠肺炎大流行期間，研究人員和研究機構(包括我們聘請的研究機構)在獲得動物研究模型方面受到了極大的限制，特別是來自東南亞養殖場的非人類靈長類動物(HHP)的可獲得性急劇減少，以及用於療效評估的轉基因齧齒動物模型的世代有限。在疫情爆發之前，中國是基礎和應用研究中使用的NHP的主要出口商；然而，在2020年初，中國停止了食蟹猴的出口，這是藥物產品開發中最常見的物種。全球關鍵研究模式供應的這種變化導致了主要位於柬埔寨、越南和毛里求斯島的養殖場的需求增加，從而導致單位價格顯著上升。因此，這進一步加劇了用於研究目的的本已有限的國家核電供應。如果我們無法及時獲得足夠數量的NHP來滿足我們臨牀前研究計劃的需求，如果可用的NHP價格大幅增加，或者如果我們的供應商無法發貨他們擁有的為我們保留的NHP，我們推進臨牀前計劃併成功開發我們可能確定的任何臨牀前候選計劃的能力可能會受到實質性的不利影響或顯著延遲。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將我們可能在美國或任何其他司法管轄區開發的候選產品商業化，而任何此類批准可能是為了獲得比我們尋求的更狹窄的適應症。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將候選產品商業化。即使我們的產品候選產品在臨牀試驗中達到其安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成其審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們

在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，由於未來立法或行政行動中的額外政府法規，或監管機構政策的變化，可能會出現延誤或拒絕。

監管機構也可以批准比要求的更有限的適應症的候選產品，或者他們可能以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求標籤包括與使用條件有關的預防或禁忌症，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。上述任何情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

即使獲得美國FDA的監管批准，也不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的候選產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。在美國以外尋求監管批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的候選產品在這些國家推出。外國監管機構的審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現我們候選產品全部市場潛力的能力將無法實現。

即使我們或我們的任何合作伙伴或戰略合作伙伴為我們可能開發的任何候選產品獲得監管批准，批准條款和對此類候選產品的持續監管也可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們製造和營銷此類候選產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得監管批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA、EMA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、設施註冊和藥品清單要求、與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP、適用的產品跟蹤和追蹤要求以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。此外，我們的製造和測試設施將被要求接受許可證前檢查和批准前檢查。即使產品候選獲得監管部門的批准，批准也可能受到對產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得監管機構對我們開發的一個或多個候選產品的批准，我們和這些合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的監管批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們可能無法獲得我們潛在候選產品的孤立藥物指定或獨家經營權，即使我們這樣做了，該指定也可能無法提供加速開發或監管審查或批准過程，我們可能獲得的批准產品的任何孤立藥物獨家許可可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》，如果是一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將候選產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品候選產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的第一次監管批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得FDA或EMA(視情況而定)不能批准同一孤兒治療適應症的另一種類似候選產品的另一種營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果在第五年結束時確定一種產品不再符合孤兒指定的標準，包括如果該產品的利潤足夠高，因此市場排他性不再合理，則歐盟的排他性期限可縮短至六年。

為了使FDA向我們的潛在候選產品之一授予孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該候選產品用於治療在美國影響少於200,000人或在美國影響200,000人或更多人的疾病或疾病，並且無法合理預期開發和提供針對該疾病或疾病的候選產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的候選產品可能會被批准用於相同的條件。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種候選產品在臨牀上更優越，因為與具有孤兒排他性的產品相比，它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准相同的候選產品用於相同的疾病。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律及法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、經修訂的1977年美國反海外腐敗法(以下簡稱“FCPA”)、美國法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國境外銷售我們的產品、進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們投保污染險，以防範可能發生的生物或危險廢物事故。然而，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律、法規和許可要求可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或業務中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們僱用的任何第三方合同製造商和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險，如果我們開始臨牀試驗，我們的主要研究人員也會面臨欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或歐盟和其他司法管轄區適用的法規，向FDA、EMA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA、EMA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人違反內幕交易的風險。

我們採用了適用於所有員工的行為準則和內幕交易政策，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們將面臨與我們可能在人體臨牀試驗中開發的任何候選產品的測試相關的固有產品責任風險，如果我們將此類候選產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們預計，當我們開始臨牀試驗併成功將任何候選產品商業化時，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

我們的內部計算機和信息技術系統，或我們的第三方供應商、協作者、承包商、顧問或其他第三方的系統可能會出現故障、不可用，或發生安全事件或數據泄露、數據丟失或泄漏以及其他中斷，這可能會導致我們的產品開發計劃發生重大中斷，危及與我們業務相關的機密、敏感或個人信息，或阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們的內部計算機和信息技術系統，以及我們當前和未來的任何第三方供應商、合作者、承包商、顧問或其他第三方的系統，都容易受到計算機病毒、計算機黑客、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、惡意軟件、社會工程、服務中斷、系統故障、惡意代碼、員工盜竊、欺詐、不當行為或誤用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、未經授權訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞或中斷。雖然我們尋求保護我們的信息技術系統不受系統故障、事故和安全漏洞的影響，但我們在過去和未來可能已經這樣做了

遭遇網絡釣魚和其他安全事件，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有、個人或機密信息的丟失，還是由於其他中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。

我們的信息技術部門和其他第三方採用的控制措施可能被證明是不充分的，我們監控這些第三方的數據安全做法的能力是有限的。由於適用的法律、規則、法規和標準或合同義務，我們可能要為第三方供應商與我們共享的信息相關的任何信息安全故障或網絡安全攻擊負責。

如果我們遇到與我們的信息系統或數據相關的網絡安全漏洞或其他安全事件，與調查、補救和可能向交易對手、監管機構和數據主體通知違規行為相關的成本、時間和精力可能是巨大的。我們在檢測和預防安全事件的努力中可能會產生巨大的成本，而且如果發生實際或感知的安全事件，我們可能會面臨更高的成本和花費大量資源的要求。此外，用於破壞或未經授權訪問存儲數據或通過其傳輸數據的網絡的技術頻繁變化，隨着時間的推移變得更加複雜，通常直到針對目標啟動才能識別。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊(包括供應鏈攻擊，如SolarWinds)或網絡入侵(包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子)。因此，我們和我們的第三方供應商可能無法足夠快地預見這些技術或實施足夠的預防措施，以防止對我們的系統或服務的電子入侵或關鍵信息的泄露。我們不能保證我們能夠發現或防止任何此類事件，而且我們的補救努力可能不會成功或不及時。我們提高安全性和保護數據免受危害的努力還可能發現以前未發現的數據泄露或其他網絡安全事件。如果我們不分配和有效管理建立和維持適當的技術和網絡安全基礎設施所需的資源，我們可能會遭受嚴重的業務中斷，包括交易錯誤、供應鏈或製造中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有、個人或機密信息的丟失或損壞。此外，我們目前不維持網絡安全保險，我們未來可能針對未來此類損失風險而維持的任何保險可能不足以彌補實際損失，或者可能不適用於與任何特定損失相關的情況。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的第三方供應商、合作者、承包商、顧問或其他第三方的數據(包括個人數據)或應用程序或機密、個人或專有信息的不當披露、丟失、破壞或更改或訪問，我們可能會招致重大責任，包括訴訟曝光、鉅額罰款和罰款，我們可能成為監管行動、調查或調查的對象，我們的競爭地位可能會受到損害，我們可能會導致重大聲譽損害，我們可能開發的任何候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們開發、製造和銷售我們可能在美國以外確定的某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

同樣，英國也是如此。《2010年反賄賂法》對與英國有聯繫的公司和個人具有域外效力。英國。《反賄賂法》禁止對公職人員以及私人和組織進行引誘。遵守《反海外腐敗法》和英國《反賄賂法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》對製藥業提出了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院

由政府運營，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地方開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格且經常懸而未決的法律、規則、法規、政策、標準和合同義務的約束，此類法律、規則、法規、政策、標準和合同義務的變化可能會對我們的業務產生不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲、使用、披露、傳輸、維護和其他處理敏感、個人和個人身份信息的數據隱私和保護法律、規則、法規、政策、標準和合同義務的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全、傳輸和其他處理施加某些要求，包括美國和歐盟的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。然而，我們的數據隱私計劃還處於早期階段，我們還沒有評估與數據隱私相關的法律、規則和法規的適用性和遵從性。因此，我們不能保證我們現在和過去都遵守了所有適用的數據隱私和保護法律、規則、法規、政策和標準，我們可能需要花費大量資源來實施隱私合規措施。此外，我們依賴某些第三方供應商代表我們處理某些機密、敏感或個人信息。如果我們或我們的第三方供應商未能遵守這些法律、規則、法規、合同義務或標準中的任何一項，可能會導致通知義務、執法行動、監管調查或調查、鉅額罰款、公司官員入獄和公眾譴責、受影響的個人、客户或業務合作伙伴提起訴訟和要求損害賠償、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

美國有許多聯邦和州的法律、規則和法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據1996年《健康保險可攜帶性和問責法》頒佈的條例確立了隱私和安全標準，限制使用和披露可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。2008年的《遺傳信息非歧視法》(“GINA”)，澄清了遺傳信息受《HIPAA》保護，並限制使用和披露遺傳信息。

此外，所有50個州的法律都要求企業向個人身份信息因數據泄露而被泄露的客户提供通知。這些法律並不一致，在發生大範圍數據泄露的情況下遵守是困難的，而且可能代價高昂。此外，各州一直在頻繁修改現有法律，要求關注不斷變化的監管要求。根據合同，我們還可能被要求通知患者或其他交易對手安全漏洞。儘管我們與我們的服務提供商可能有合同保護，但任何實際或感知的安全漏洞都可能損害我們的聲譽和品牌，使我們承擔潛在的責任，或要求我們在數據安全和應對任何此類實際或感知的違規行為方面花費大量資源。我們可能從我們的服務提供商那裏獲得的任何合同保護可能不足以充分保護我們免受任何此類責任和損失，並且我們可能無法執行任何此類合同保護。除了政府監管外，隱私倡導者和行業團體已經並可能在未來不時提出自我監管標準。這些標準和其他行業標準可能在法律上或合同上適用於我們，或者我們可能選擇遵守這些標準。確定個人信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。

如果我們不能適當地保護個人信息的隱私和安全，我們可能會被指控或實際上被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨重大的行政、民事和刑事處罰。衞生和公眾服務部有權在不試圖通過非正式手段解決違規行為的情況下施加懲罰，這種執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對這種執法活動的反應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民個人信息隱私或安全的侵權行為。我們無法確定這些法律、規則和法規將如何解釋、執行或應用於我們的運營。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在國際、聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律、規則和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

我們通過我們的隱私政策和我們網站上提供的信息公開聲明我們對個人信息的使用、收集、披露和其他處理。儘管我們努力遵守我們的公開聲明和文件，但我們有時可能無法遵守或被指控未能遵守。我們的隱私政策和其他對數據隱私和安全提供承諾和保證的聲明的發佈可能會使我們面臨潛在的政府或法律行動，如果它們被發現具有欺騙性、不公平或歪曲我們的實際做法。

數據隱私在國內和國際層面上仍然是一個不斷髮展的格局，新的法律、規則和法規正在生效，法律挑戰仍在繼續。例如，加州頒佈了2018年《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，其中要求處理加州居民信息的公司向消費者披露他們的數據收集、使用和共享做法，允許消費者選擇不與第三方共享某些數據，併為數據泄露提供新的訴訟理由。此外，加州選民批准了加州隱私權法案(CPRA)，該法案於2023年1月1日生效。CPRA對CCPA進行了重大修改，包括引入了數據最小化和存儲限制等額外義務，並授予加州居民更多權利，如更正個人信息和額外的選擇退出權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。CCPA的頒佈正在其他州和聯邦層面引發一波類似的立法發展，反映出美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。例如，至少有四項這樣的州法律(在弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州)已經生效，或計劃於2023年生效。某些州的法律在涉及機密、敏感和個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或更廣泛，或者提供更多的個人權利，而且這些法律可能彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。

我們遵守不斷變化的數據保護法律、規則和法規的努力可能不會成功。這些法律、規則和法規的解釋和應用可能與我們的做法不一致，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能會失敗。這些法律並不一致，在發生大範圍數據泄露的情況下遵守法律既昂貴又耗時。各州還經常修改現有法律，要求注意經常變化的監管要求。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。如果我們或我們的第三方供應商未能遵守有關數據隱私和保護的法律、規則和法規，我們將面臨數據保護機構採取執法行動的風險，如果我們被發現違反規定，可能會受到重大處罰。同樣，不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律、規則和法規，可能會使我們受到此類法律、規則和法規的懲罰。如果我們或我們的第三方供應商不遵守數據保護和隱私法律、規則和法規，可能會導致政府施加鉅額罰款或命令，要求我們改變做法、索賠損害或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定違反了這些法律、規則或法規，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們的合作者、公司或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的一些合作者和戰略合作伙伴正在與我們合作的每個領域進行多項產品開發工作。然而，我們的合作者或戰略合作伙伴可能會單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與我們可能開發的候選產品具有競爭力，而這些候選產品是與我們合作的主題。相互競爭的產品，要麼由合作者開發，要麼由戰略

合作伙伴或合作者或戰略合作伙伴擁有權利的產品，可能會導致我們撤回對可能開發的任何候選產品的合作伙伴支持。

此外，我們的一些合作者或戰略合作伙伴也可能成為我們未來的競爭對手。我們的合作者或戰略合作伙伴可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，阻止我們及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，或未能將足夠的資源投入到合作努力中，包括產品的開發、交付、製造和商業化。這些進展中的任何一個都可能損害我們的公司和產品開發努力。

我們已經與第三方就項目或候選產品的研究、開發、製造和商業化進行了合作，並可能進行更多的合作。如果這些合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

作為我們戰略的一部分，我們已經進行了合作，並打算尋求與第三方就我們可能開發的一個或多個計劃或候選產品進行更多的合作。例如，在2021年10月，我們與現代TX，Inc.(“Moderna”)簽訂了戰略合作與許可協議，專注於推進用於體內人類治療應用的新基因組編輯系統；2022年6月，我們與Affini-t治療公司(“Affini-T”)簽訂了開發、選擇和許可協議，以開發和商業化基於基因編輯T細胞受體(“TCR”)的治療產品，該產品專門用於任何人類癌症的治療、預防或診斷領域，使用任何原代TCRα/βt細胞工程設計的產品以及非獨家治療領域。2022年11月，我們與Ionis PharmPharmticals，Inc.(“Ionis”)簽訂了一項合作和許可協議，使用基因組編輯技術來研究、開發和商業化研究藥物。我們任何其他合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。根據這些協議，以及我們可能與任何第三方達成的任何其他安排，我們對合作者致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間擁有有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力可能取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

我們參與的合作可能不會成功，任何成功都將在很大程度上取決於這些合作者的努力和活動。協作會帶來許多風險，包括以下風險：

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合作者不得繼續開發我們的候選產品，或者可以基於臨牀試驗或其他研究的結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購)選擇不繼續或續訂開發計劃，這些因素會轉移資源或創造相互競爭的優先事項；

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合作者不得對獲得監管批准的任何候選產品進行商業化，也不得基於臨牀試驗或其他研究的結果、合作者戰略重點或可用資金的變化、或可能轉移資源或創造競爭優先級的外部因素，選擇不繼續或續訂商業化計劃；

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合作者可以推遲臨牀前研究和臨牀試驗，為臨牀前研究或臨牀試驗計劃提供不足的資金，停止臨牀前研究或臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀前研究或臨牀試驗，或要求新的候選產品配方用於臨牀前或臨牀試驗；

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與合作者的分歧，包括在知識產權或專有權利、合同解釋或首選的開發過程上的分歧，可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；

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合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行、捍衞或保護我們的知識產權或專有權利，或可能以可能導致糾紛或法律程序的方式使用我們的專有信息，從而危及我們的知識產權或專有信息或使我們面臨潛在的訴訟；

協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果當前或未來的任何合作沒有成功開發產品並將其商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金或合作下的里程碑或特許權使用費付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。本年度報告Form 10-k中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們的合作者的活動。

合作協議可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。有關更多信息，請參閲標題為“業務-我們的許可和協作協議”的部分。

在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們許可我們或我們的合作者可能開發的任何候選產品的權利，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

此外，在其對我們的合同義務的約束下，如果我們的合作者參與業務合併，則該合作者可能會淡化或終止經我們許可的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

我們的合作者和戰略合作伙伴可能會控制我們臨牀試驗的各個方面，這可能會導致我們建議的產品商業化的延遲和其他障礙，並對我們的運營結果造成實質性損害。

對於一些項目，我們將依賴第三方合作者和戰略合作伙伴來設計和進行我們的臨牀試驗。因此，我們可能無法按照目前預期的方式或時間表執行這些計劃，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。此外，如果這些合作者或戰略合作伙伴中的任何一個撤回對我們的計劃或提議的產品的支持，或以其他方式損害他們的發展，我們的業務可能會受到負面影響。

2021年10月，我們與Moderna簽訂了專注於為活體人類治療應用推進新的基因組編輯系統的戰略合作與許可協議；2022年6月，我們與Affini-t簽訂了開發、選擇及許可協議，以開發和商業化基於基因編輯的治療產品，僅在治療、預防或診斷人類癌症領域使用任何原代TCRa/βt細胞的產品，而非僅在任何人類癌症的治療、預防或診斷領域使用全球其他某些工程免疫細胞的產品；2022年11月，我們與Ionis簽訂了合作及許可協議進行研究，使用基因組編輯技術為多達8個潛在的遺傳目標開發研究藥物並將其商業化。我們在與Moderna、Affini-t和IONIS達成的協議中缺乏對臨牀開發的控制，可能會在候選產品的開發和商業化方面造成延遲或其他困難，這可能會阻止預期的IND應用程序的及時完成(如果有的話)。

此外，終止這些協議將使我們無法根據該協議獲得任何里程碑、特許權使用費和其他福利，這將對我們的運營結果產生重大不利影響。

我們的合作者或戰略合作伙伴可能決定採用替代技術，或者可能無法利用我們的技術開發商業上可行的產品，這將對我們的收入和我們開發這些產品的戰略產生負面影響。

我們的合作者或戰略合作伙伴可能會採用替代技術，這可能會降低我們的基因組編輯技術的市場性。此外，由於我們當前或未來的合作伙伴或戰略合作伙伴可能在一個以上的開發項目上工作，他們可以選擇將他們的資源轉移到他們正在與我們合作的項目之外的項目。如果他們這樣做，這將推遲我們測試我們技術的能力，並將推遲或終止基於我們的基因組編輯技術的潛在產品的開發。此外，我們的合作者和戰略合作伙伴可以選擇不開發由我們的協作和戰略合作安排產生的產品，或者將足夠的資源投入到這些產品的開發、製造、營銷或銷售中。如果未能根據我們與當前或未來合作伙伴的協議開發和商業化候選產品，我們將無法收到未來的里程碑和特許權使用費付款，這將對我們的收入產生負面影響。

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗和研究的某些方面，以及我們交付方法的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們預計將依靠第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、臨牀前實驗室和臨牀研究人員，進行我們研究的某些方面。例如，我們可能依賴第三方提供LNPs或AAVs，或進行我們的臨牀前動物實驗。根據某些標準，這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的臨牀研究和其他開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA、EMA和其他監管機構要求我們以及與我們合作的研究地點和調查人員遵守進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗結果的標準，通常稱為GLP和GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。在美國，我們還被要求在一定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

儘管我們打算為我們潛在的候選產品設計臨牀前研究和臨牀試驗，但CRO將進行部分或全部臨牀前研究和臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行臨牀前研究和未來臨牀試驗的依賴也將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。在可能延遲或影響我們潛在產品候選產品開發的其他原因中，外部方可能：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO和其他第三方沒有以令人滿意的方式進行此類臨牀前研究和未來的臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們的潛在候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管部門的批准並將我們的潛在候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO和其他第三方收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要更大的支出。

我們可能還希望依賴其他第三方為我們未來的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲臨牀開發或監管機構對我們可能開發的任何候選產品的批准，或者將我們的療法商業化，從而產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

生物產品的製造是複雜的，由於各種原因容易造成產品損失。我們與第三方簽訂合同，為我們的開發計劃製造某些材料，並預計將繼續這樣做，用於臨牀試驗和商業化。這種對第三方的依賴增加了風險，即我們未來的候選產品或產品或此類數量將無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的產品，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們運營並正在擴大我們的cGMP製造設施，目前我們有能力製造臨牀級別的核酸酶和mRNA，以供應獨資和合作項目。我們還與CMOS合作開發和供應引導RNA(“gRNA”)和DNA模板。我們還依賴並預計將繼續依賴第三方進行gRNA和DNA模板的開發和供應，以及臨牀前和臨牀測試以及商業製造(如果我們的任何候選產品獲得監管批准)。我們還希望在某些物流方面依賴這些第三方，包括包裝、標籤、儲存和分銷。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的材料、未來的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們或我們的第三方製造商可能會遇到生產我們未來候選產品所需的原材料或活性藥物成分短缺，其數量為我們的臨牀前研究或臨牀試驗所需，或者，如果我們未來的候選產品獲得批准，足夠的數量用於商業化或滿足需求的增加，原因是原材料或活性藥物成分市場的產能限制、延遲或中斷，包括我們的競爭對手或其他公司購買該等原材料或活性藥物成分造成的短缺。如果我們或我們的第三方製造商未能獲得生產足夠數量的未來候選產品所需的原材料或活性藥物成分，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。我們與我們的第三方製造商一起接受監管機構的檢查和批准，然後才能開始製造和銷售我們未來的任何候選產品，之後還會不時接受持續檢查。我們或我們的第三方製造商可能無法遵守cGMP或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致監管行動，例如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或對我們施加的制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

生產生物產品，例如我們打算開發的候選產品，是複雜的，特別是在大批量的情況下。生物產品必須始終如一地生產，並符合明確定義的製造工藝。因此，必須能夠驗證和控制製造過程，以確保其可重現性。任何候選產品和

我們可能開發的產品可能會與其他候選產品和產品競爭生產設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或監管批准。我們目前沒有為大量藥物物質提供多餘供應或來源的安排，也沒有與第三方製造商就長期商業供應達成任何協議。如果我們的任何合同製造商不能按協議履行，我們可能會被要求更換這些製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產材料或未來的候選產品或我們可能開發的產品，但我們可能會在確定和鑑定任何此類替代產品時產生額外成本和延誤，或者無法與替代製造商達成協議。如果我們因任何原因被要求更換第三方製造商，我們將被要求核實新的第三方製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝將根據先前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的材料或未來的候選產品或產品。與新的第三方製造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，第三方製造商可能擁有與我們的材料或未來產品候選或該第三方製造商獨立擁有的產品的製造相關的技術。這將增加我們對該第三方製造商的依賴，或要求我們獲得該第三方製造商的許可，以便讓另一家第三方製造商生產我們的材料或未來的候選產品或產品，這些產品或產品可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

我們目前和預期未來在材料製造和任何未來候選產品或我們可能開發的產品方面對他人的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的獲得監管批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、反賄賂和其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

包括醫生在內的醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方我們可能開發的任何候選產品時扮演着主要角色，我們可能會為這些候選產品獲得監管部門的批准和營銷批准。我們目前和未來與第三方付款人、醫療保健提供者和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得監管批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制，包括僅在我們有上市產品的情況下適用的某些法律和法規，包括：

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民事FCA禁止在知情的情況下向美國政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款要求。根據《反海外腐敗法》提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府的名義以的名義提起訴訟。違反FCA的行為可能會導致非常嚴重的罰款，每一次虛假索賠都會導致政府損失金額的三倍。如果製造商被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，則即使他們沒有直接向政府付款人提交索賠，也可以根據FCA承擔責任；

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除其他事項外，聯邦《反回扣條例》禁止任何人直接或間接地索要、接受或提供報酬，以引薦個人購買或訂購物品或服務，或購買或訂購商品或服務，這些費用可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付。聯邦反回扣法規被解釋為適用於製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。違反聯邦反回扣法規也可以構成FCA責任的基礎；

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經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其實施條例，包括2013年1月25日公佈的最終綜合規則，除其他外，對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“商業夥伴”，即創建、接收、維護、傳輸或獲取與為或代表覆蓋實體及其覆蓋分包商提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或覆蓋實體的代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用；

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聯邦透明度法律，包括根據《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)創建的聯邦醫生支付陽光法案(Patient Protection And Affordable Care Act)(統稱為ACA)及其實施條例，其中要求某些藥品、設備、醫療用品和生物製品等的製造商跟蹤並披露Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)項下的付款以及他們向美國醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫)和教學醫院進行的其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益。從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者，如醫生助理和護士從業人員進行的價值轉移。這些信息隨後在醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)的網站上以可搜索的格式公開提供。未披露所需信息可能導致對年度呈件中未及時、準確和完整報告的所有付款、價值轉移或所有權或投資利益處以民事罰款。某些州還強制執行合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，和/或要求跟蹤和報告向醫生和/或其他醫療保健提供者提供的禮物、補償和其他報酬；以及

一些州的法律還要求製藥公司遵守特定的合規標準，限制製藥公司與醫療保健提供者之間的財務互動，或者要求製藥公司報告與支付給醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。鑑於法律法規的廣泛性，對某些法律法規的指導有限，以及政府對法律法規不斷變化的解釋，政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、個人監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

在歐盟，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為一般受歐洲聯盟成員國的國家反賄賂法律和聯合王國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一規定已被移入2012年《人類藥品條例》，因此儘管脱離歐盟，但仍適用於聯合王國。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

我們未來的成功取決於我們能否留住首席執行官和其他主要高管，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴我們的首席執行官Brian C.Thomas以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。託馬斯博士和其他主要成員“自願”訂婚，這意味着我們或他們可以隨時終止關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。為了成功地競爭和發展，我們必須招聘、留住和培養能夠提供廣泛學科所需專業知識的人才。此外，我們必須制定、維持並在必要時實施適當的繼任計劃，以確保我們擁有必要的人力資本，能夠維持我們業務的連續性。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。此外，我們的公司建設努力和公司文化的建立對於在一個高度發展的領域發展創新公司也是重要的。鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法成功地將Metagenomi打造成一個有吸引力和令人興奮的職業發展場所，或者以可接受的條件吸引和留住這些類型的人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問，包括我們的科學聯合創始人，可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。我們還可能遇到僱用和留住管理我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

隨着時間的推移，我們預計將擴大我們的研究、開發、交付、製造、商業化、監管以及未來的銷售和營銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們可能無法有效地管理我們的增長。截至2023年12月31日，我們有236名全職員工，其中80人擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，199名員工從事研發工作，37名員工從事業務開發、金融、法律以及一般管理和行政工作。隨着我們流水線的增長和發展，以及成為一家上市公司，我們預計將增加我們的員工數量和業務範圍，特別是在研究和臨牀開發、監管事務以及如果我們未來的任何產品候選獲得監管批准、銷售和營銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們預期的業務擴張或招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們預期的業務實體擴張可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

作為一家成長型生物技術公司，我們正在積極開發我們的平臺技術，並在許多治療領域和廣泛的疾病領域追求未來候選產品的開發。成功開發適用於所有這些治療領域和疾病狀態的候選產品，並充分了解所有這些治療領域和疾病狀態的監管和製造途徑，需要深厚的人才、資源和公司流程，以便在多個領域同時執行。我們需要從一家專注於研究的公司轉型為一家能夠進行臨牀試驗並最終支持商業活動的公司，如果我們的任何候選產品獲得批准的話。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理這一同時執行和擴大我們的業務，或招聘和培訓更多的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、法律或法規合規失敗、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們業務的實體擴張可能會導致巨大的成本，並可能將財務資源從其他

項目，例如開發我們潛在的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們有效競爭和將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力，並可能阻止我們實現或保持盈利。我們不能向您保證，我們未來將能夠有效地與現有或新的競爭對手競爭，如果我們做不到這一點，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩生物製品或經批准的生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們通過專利基因組編輯系統在美國和其他國家/地區通過專利、商標和商業祕密獲得和維護知識產權保護的能力。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手或其他第三方可能會侵蝕、否定或搶佔我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們已經提交了專利申請，並可能在美國或國外提交與我們的基因組編輯系統有關的、對我們的業務至關重要的其他專利申請；我們也可能許可或購買專利或其他人提交的專利申請。專利申請過程昂貴、耗時且複雜。我們可能無法以合理的成本或及時地提交、起訴、維護、執行或許可所有必要或可取的專利申請。

如果某些發明在我們提交專利申請之前被公開披露，我們可能無法獲得這些發明的專利。我們與有權獲得機密信息的各方簽訂保密和保密協議，包括關於尚未在專利申請中披露的發明的機密信息。我們不能保證其中任何一方不會違反這些保密協議，並在涉及我們的發明的專利申請提交之前公開披露我們的任何發明。如果這些機密信息被公開披露，我們可能無法成功申請專利，因此，我們可能無法阻止第三方使用此類發明。

如果我們獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們可能無法阻止其他人開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品。我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何專利都有，或者我們的任何未決專利申請成熟為已頒發的專利將包括範圍足以保護我們的專有基因組編輯系統或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。其他方已經或可能開發了可能與我們的方法相關或與我們的方法競爭的技術，並且可能已經或可能提交了專利申請，並可能已經或可能獲得了與我們的專利組合重疊或衝突的權利要求的專利，無論是通過要求相同的化合物、配方或方法，還是通過要求可能主導我們專利地位的標的。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。

鑑於新的基因組編輯系統的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類基因組編輯系統的專利可能在此類基因組編輯系統商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能無法為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將與我們類似或相同的產品商業化。

即使沒有受到挑戰，我們擁有的專利和未決的專利申請，如果已經發布，可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以非侵權方式開發類似或替代的基因組編輯系統，從而繞過我們的專利組合。例如，第三方可能開發一種基因組編輯系統，該系統提供與我們的基因組編輯系統類似的好處，但不在我們的專利保護或許可權的範圍內。如果我們持有或申請的與我們的基因組編輯系統相關的專利和專利申請所提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將我們的產品基因組編輯系統商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。

我們的專利組合的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如，在適當的優先權權利要求、清單、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者或被許可人，無論是現在還是將來，未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者或被許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利組合在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，則此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。在我們擁有或授權的專利和專利申請的有效期內，我們將向美國專利商標局(USPTO)和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或申請的政府費用。我們依靠我們的外部法律顧問或我們的許可合作伙伴向美國和非美國的專利機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

生物技術和製藥公司的專利狀況存在不確定性。此外，確定與基因組編輯技術有關的專利權通常涉及複雜的法律和事實問題，這取決於當前的法律和知識產權背景、現有的法律先例和個人對法律的解釋。因此，我國專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有不確定性。

未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。假設滿足其他可專利性要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明者享有該專利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利組合中提出權利要求的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。如果第三方在2013年3月15日或之前對我們的專利組合中要求保護的發明提交了先前的專利申請，則此類第三方可以在美國啟動幹預程序，以確定誰是第一個發明我們的專利組合所涵蓋的任何主題的人。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類先前的申請，則此類第三方可以在美國啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。

此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。不能保證與我們的專利組合有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出專利組合中所要求的發明的人，還是第一個為此類發明申請專利保護的人。如果存在這樣的現有技術，它可以用於宣告專利無效，或者可以阻止專利從未決的專利申請中頒發。例如，此類專利申請可能需要第三方將現有技術提交給美國專利商標局或世界各地的其他專利機構。作為替代或補充，我們可能參與授權後審查程序、異議、派生程序、單方面複審、當事各方複審、補充審查、幹擾程序或在USPTO或美國地區法院的訴訟或挑戰，或在不同外國司法管轄區的類似程序，包括國家和地區，挑戰我們擁有權利的專利或專利申請，包括我們依賴以保護我們業務的專利。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致專利或專利組合中的權利要求全部或部分縮小、無效或不可執行，或拒絕專利申請，或專利組合中一項或多項權利要求的範圍損失或縮小，任何這些都可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。

未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們全部或部分業務的專利，或有效阻止其他公司將競爭產品商業化的專利。競爭對手也可以繞過我們的專利進行設計。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，不同司法管轄區的專利法，包括覆蓋重要商業市場的司法管轄區，如歐洲專利局、中國和日本，比美國法律對人體治療方法的可專利性的限制更多。如果發生這些情況，可能會對我們的創收能力產生實質性的不利影響。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何未來的開發合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功保護我們的基因組編輯系統。這些風險和不確定性包括：

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美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定，無論是故意的還是無意的，都可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場；

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我們的競爭對手，其中許多人擁有更多的資源，其中許多人在競爭技術上進行了重大投資，他們可能尋求或已經獲得了專利，這些專利將限制、幹擾或消除我們製造、使用和銷售我們的基因組編輯系統的能力；

我們已經或可能獲得或許可的已頒發專利可能不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准，銷售他們自己的產品，與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或者兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會認定我們的專利無效或不可強制執行，或者我們的競爭對手沒有侵犯我們的專利。因此，即使我們擁有有效且可強制執行的專利，這些專利仍可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程提供保護。

我們將某些信息作為公司的商業祕密予以保留。這些信息可能與不可申請專利或不受專利保護的發明有關。我們使用商業上可接受的做法來保護這些信息，例如，包括限制對信息的訪問和要求我們的計算機使用密碼。此外，我們還與我們可能向其提供信息訪問權限的任何第三方以及我們的員工、顧問、科學顧問、合作者、供應商、承包商和顧問簽署保密協議。我們不能保證所有此類協議都已正式簽署，第三方仍可獲得該信息或可能獨立獲得該信息或類似信息。有可能與我們的業務相關的技術將由不是此類保密或發明轉讓協議的一方的人獨立開發。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手或第三方或他們向其傳遞此類獨立開發的信息的人使用該信息與我們競爭。我們可能無法阻止合同製造商、顧問、合作者、供應商、顧問、前員工和現任員工未經授權披露或使用我們的技術知識或商業祕密。

監測未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。此外，如果我們保密協議的當事人違反或違反了這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來補救任何此類違反或違規行為，我們可能會丟失我們的商業祕密。

此類違規或違規行為的後果。否則，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手知道或獨立發現。此外，如果為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用我們的商業祕密。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到實質性和不利的損害。

保護我們的知識產權和我們的專有技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的商業成功將在一定程度上取決於為我們的專有基因組編輯系統獲得和維護專利保護和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受潛在的第三方挑戰。我們保護我們的基因組編輯系統免受第三方未經授權的製造、使用、銷售、提供銷售或進口的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利的程度。

製藥、生物技術和其他生命科學公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，這些問題的重要法律原則仍未解決，近年來已成為許多訴訟的主題。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值。在過去的十年裏，美國聯邦法院越來越多地在訴訟中宣佈製藥和生物技術專利無效，這些訴訟往往基於對專利法不斷變化的解釋。此外，確定一項專利申請或專利權利要求符合可專利性的所有要求是一種基於法律和判例適用的主觀確定。不能保證由美國專利商標局或美國法院或其他事實審查員，或相應的外國國家專利局或法院對權利要求是否符合所有可專利性要求作出最終決定。雖然我們已經搜索了第三方出版物、專利和其他可能影響我們的專利組合中權利要求的可專利性的信息，但我們不能確定所有相關信息都已被識別。因此，我們無法預測在我們自己的專利組合中可能允許或執行的權利要求的廣度。

我們不能保證我們的任何專利申請將被發現是可申請專利的，包括我們自己的現有技術出版物或專利文獻，或將作為專利發佈。我們也不能保證我們未決和未來的專利申請可能提出的任何權利要求的範圍，也不能保證任何潛在的第三方可能挑戰我們的專利組合在美國或外國司法管轄區的專利性、有效性或可執行性的任何訴訟的結果。任何此類挑戰，如果成功，都可能限制我們基因組編輯系統的專利保護，和/或對我們的業務造成實質性損害。

除了訴訟期間的挑戰外，第三方還可以使用授權後審查和各方間審查程序來挑戰我們在美國的專利的有效性，一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已發佈專利的部分或全部權利要求。對於2013年3月16日或以後提交的專利，第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。如果專利的有效申請日期在2013年3月16日之前，可以在專利發佈後立即提交各方之間的審查申請。對於有效提交日期為2013年3月16日或更晚的專利，可以在提交授予後審查申請的九個月期限屆滿後提交當事各方之間的審查申請。授權後複審程序可以以任何無效理由提起，而當事各方之間的複審程序只能根據已公佈的現有技術和專利提出無效質疑。美國專利商標局的這些對抗性訴訟在沒有對美國專利在美國聯邦法院訴訟中的有效性的推定的情況下審查專利主張，並使用比在美國聯邦法院訴訟中使用的更低的舉證責任。因此，通常認為競爭對手或第三方在USPTO授權後審查或各方間審查程序中更容易使美國專利無效，而不是在美國聯邦法院的訴訟中無效。如果我們的任何專利在這樣的USPTO訴訟中受到第三方的挑戰，不能保證我們會成功地捍衞該專利，這可能會導致我們失去被質疑的專利權。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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我們的一個或多個未決專利申請可能不會成為已頒發的專利，或者，如果已頒發，專利(S)主張的專利將具有足夠的範圍來保護我們的技術，為我們提供商業上可行的專利保護，或為我們提供任何競爭優勢；

此外，如果我們無法為我們的基因組編輯系統獲得並保持專利保護，或者在此類專利保護到期的情況下，通過為後續適應症進一步開發我們的任何基因組編輯系統來擴展我們的產品組合可能不再具有成本效益。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。美國專利的專利期限可以通過專利期限調整來延長，這種調整可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因較早提交的專利而被最終放棄，則可以縮短。

可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。鑑於新的基因組編輯系統的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類基因組編輯系統的專利可能在此類基因組編輯系統商業化之前或之後不久到期。

在美國，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在正常到期後延長最多五年，以補償專利所有者因漫長的監管審批過程而失去可執行的專利期。專利授權不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。

此外，每種產品只能申請一次專利技術轉讓，而且只能適用於經批准的適應症--換言之，專利技術轉讓只能延長一項專利(例如，涵蓋產品本身、所述產品的經批准用途或所述產品的製造方法)。我們期待着在美國申請PTE。在我們起訴專利的其他國家也可能有類似的延期，我們同樣預計會申請這樣的延期。

這種專利期的延長並不是有保證的，而且需要滿足許多要求。我們可能因為未能在適用期限內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足眾多適用要求中的任何一項而無法獲得延期。此外，如果我們希望基於我們從第三方獲得許可的專利來尋求專利期延長，我們將需要該第三方的合作。此外，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後，通過參考我們的臨牀和臨牀前數據獲得競爭產品的批准，並比其他情況下更早推出他們的產品。如果出現這種情況，可能會對我們的創收能力產生實質性的不利影響。

美國和其他司法管轄區專利法解釋的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國國會負責通過確立可專利性標準的法律。與任何法律一樣，執行工作留給聯邦機構和聯邦法院根據他們對法律的解釋。在USPTO內部以及各個聯邦法院(包括美國最高法院)，對專利標準的解釋可能會有很大不同。最近，最高法院對幾個專利案件做出了裁決，總體上限制了可以申請專利的發明類型。此外，關於對可專利性標準的解釋，最高法院還沒有果斷地解決這些問題。由於沒有最高法院的明確指導，美國專利商標局在解釋專利法和標準時變得越來越保守。

除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，美國的法律環境也帶來了關於專利價值的不確定性。根據國會的任何行動、聯邦下級法院和美國最高法院未來的裁決以及美國專利商標局的解釋，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，並可能削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決；這些案件往往縮小了生物技術和製藥領域發明的專利保護範圍。例如，在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.(“Myriad”)一案中，最高法院裁定“自然產生的DNA片段是自然產物，不能僅僅因為它被分離就有資格申請專利”，並宣佈Myriad Genetics對分離的BRCA1和BRCA2基因的主張無效。我們的專利組合中的某些權利要求與基因組編輯系統有關。雖然我們認為我們的專有基因組編輯系統需要大量的人為幹預，但該系統的組件，如未經修飾的分離核酸酶，來自自然產生的產品。在某種程度上，這種權利要求被認為是針對天然產品的，或者缺乏

發明概念在孤立的天然產品之外，法院可以裁定權利要求針對的是不符合專利條件的主題，並且是無效的。Myriad在生物技術發明中的應用一直在繼續發展，並可能隨着時間的推移而繼續變化。

USPTO發佈的與專利資格相關的案件或指導或程序的後續裁決可能會對我們的業務產生負面影響。

在安進訴賽諾菲(“安進”)一案中，美國最高法院認為，安進的某些專利權利要求通過抗體與特定抗原結合的功能來定義一類抗體。美國最高法院進一步寫道，由於專利權利要求僅通過抗體與特定抗原結合的功能來定義所要求的抗體類別，熟練的工匠將不得不使用重大的試驗和錯誤來識別和製造該類別中的所有分子。美國最高法院最終裁定，安進未能正確支持其專利主張。我們的專利組合中的某些權利要求涉及廣泛類別的基因編輯。在某種程度上，法院發現，熟練的工匠將需要重大的試驗和錯誤來識別該類別中的所有基因編輯，法院可能會裁定根據安進的説法無效。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

此外，一個新的法院系統最近在歐洲聯盟開始運作。統一專利法院於2023年6月1日開始受理專利案件。UPC是一個共同的專利法院，對專利侵權和撤銷程序擁有管轄權，對歐盟多個成員國有效。UPC的廣泛地理範圍使第三方能夠在UPC的單一程序中尋求撤銷我們的任何歐洲專利，而不是通過在每個單獨的歐盟成員國中驗證歐洲專利的多個程序。根據UPC，根據UPC對一項歐洲專利進行的成功撤銷程序將導致這些歐盟國家失去專利保護。因此，根據UPC進行的一項訴訟可能導致許多歐洲聯盟國家部分或全部喪失專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響，從而對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。此外，UPC的控制法律和法規將隨着時間的推移而發展，我們無法預測UPC審理的案件的結果將是什麼。UPC的判例法可能會對我們強制執行或保護我們歐洲專利的有效性的能力產生不利影響。專利所有者可以選擇將他們的歐洲專利退出UPC的管轄範圍，默認使用UPC之前的執行機制。我們已決定將某些歐洲專利和專利申請從UPC中剔除。然而，如果不符合某些手續和要求，我們的歐洲專利和專利申請可能會受到UPC的管轄。如果我們決定退出UPC，我們不能確定我們的歐洲專利和專利申請是否會避免落入UPC的管轄範圍。

一旦獲得專利保護，我們可能無法在全球範圍內尋求或獲得專利保護，也可能無法執行這種專利保護。

在世界上所有國家申請、起訴、執行和保護我們的基因組編輯系統的專利將是令人望而卻步的昂貴，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。對專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家；因此，即使在我們確實尋求專利保護的國家，也不能保證任何專利將與涵蓋我們產品的權利要求一起發佈。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口由我們的發明製成的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發和銷售自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

執行我們專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，這樣的程序可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘地解釋的風險；使我們未決的專利申請面臨無法發佈的風險；並刺激第三方主張

針對我們的索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。

此外，雖然我們打算在我們產品的主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保如果獲得批准，我們將能夠在我們希望銷售我們的產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

為了保護我們圍繞未來候選產品的競爭地位，我們可能會捲入強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並可能導致我們的專利被認定為無效或不可強制執行。

競爭對手可能會尋求將具有競爭力的產品商業化，以支持我們的基因組編輯系統。為了保護我們的競爭地位，我們可能會捲入聲稱侵犯我們的專利、挪用或其他侵犯我們的知識產權的訴訟。訴訟既昂貴又耗時，可能會分散我們管理層和科學人員的時間和注意力。我們不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

如果我們對被認為是侵權者的人提起專利侵權訴訟，這樣的訴訟可能會激怒被告反訴我們侵犯了他們的專利和/或我們的專利無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴無效和/或不可執行性是司空見慣的。在任何專利訴訟中，法院都有可能裁定所宣稱的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止被告使用有爭議的發明。關於無效的反主張，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋專利權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用所爭議的發明。如果我們的任何專利被發現無效或不可強制執行，或被狹隘地解釋，我們阻止對方推出競爭產品的能力將受到實質性損害。此外，這種不利的結果可能會限制我們針對未來競爭對手主張這些專利的能力。失去專利保護將對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使我們確定競爭產品侵犯了我們的任何專利，法院也可能決定不發佈禁令，禁止進一步的侵權活動，從而允許競爭產品繼續由競爭對手銷售。在美國的訴訟中很難獲得禁制令，法院可以決定競爭對手應該向我們支付法院所確定的“合理的特許權使用費”，和/或其他金錢損害賠償。合理的特許權使用費或其他金錢損害可能是也可能不是足夠的補救措施。失去排他性和/或來自相關產品的競爭將對我們的業務產生重大不利影響。

訴訟往往涉及大量的公開披露。這樣的披露可能會對我們的競爭地位或我們的股價產生實質性的不利影響。在任何訴訟期間，我們都將被要求在一個稱為發現的過程中提供與我們的專利和研發活動相關的大量記錄。發現過程可能會導致我們的一些機密信息泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

訴訟本身就很昂貴，結果往往是不確定的。任何訴訟都可能大幅增加我們的運營虧損，並減少我們可用於開發活動的資源。此外，我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。因此，我們可能會得出結論，即使競爭對手侵犯了我們的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高，或者不符合我們公司或我們股東的最佳利益。在這種情況下，我們可能會決定，更謹慎的做法是簡單地監測情況，或者發起或尋求其他非訴訟的行動或解決方案。

如果在未來，我們授權任何專利權，我們可能沒有權利提起侵權訴訟，可能不得不依賴許可方為我們強制執行這些權利。如果我們不能直接向侵權者主張我們許可的專利權，或者如果許可方不代表我們積極起訴任何侵權索賠，我們可能難以在這些潛在侵權者開展業務的某些市場上競爭，我們的商業化努力可能會因此受到影響。

在侵權訴訟的同時，第三方也可以向美國或國外的行政機構挑戰我們專利的有效性。這些機制包括重新審查、贈款後審查和同等

外國司法管轄區的訴訟程序，例如反對訴訟程序。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的產品，從而可能對任何同時發生的訴訟產生負面影響。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們開發或商業化我們的基因組編輯系統。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的基因組編輯系統的能力，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和其他專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。第三方可能擁有美國和非美國頒發的專利，以及與化合物、化合物製造方法和/或用於治療我們正在開發的基因組編輯系統的疾病適應症的方法相關的未決專利申請。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋我們的基因組編輯系統或其使用或製造方法，我們可能無法在沒有獲得許可證的情況下按計劃自由製造或銷售此類基因組編輯系統，而許可證可能無法按商業合理的條款提供，或者根本無法獲得。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的基因組編輯系統有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方，或受到這些訴訟或訴訟的威脅，包括在美國或國外的專利侵權訴訟。可能存在與我們的基因組編輯系統的組成、使用或製造有關的材料、配方、製造方法或治療方法的第三方專利或專利申請。第三方可以基於他們擁有的或許可內的現有專利或未來可能授予(或許可內)的專利向我們主張侵權索賠，而不管此類專利或侵權索賠的是非曲直。如果我們對此類侵權主張的抗辯不成功，我們可能需要為我們現有的銷售支付法院確定的合理使用費，並對專利所有者(或被許可人)造成進一步損害，如利潤損失。這樣的特許權使用費和損害可能是巨大的。如果我們被發現故意侵犯了第三方的專利權利，第三方可以獲得三倍的損害賠償金和律師費。此外，除非我們獲得此類專利的許可，否則我們可能被禁止將侵權的基因組編輯系統商業化。上述任何一種情況都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

雖然我們定期搜索與我們的基因組編輯系統相關的專利和專利申請，包括Cas蛋白質和治療應用，但我們不能保證我們的任何專利搜索或分析的完整性或徹底性，包括但不限於相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，我們也不能確定我們已經識別出美國和海外與我們的任何基因組編輯系統在任何司法管轄區的商業化相關或必要的每一項專利和未決申請。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致已頒發的專利，我們的任何基因組編輯系統都可能被指控侵犯了這些專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。因此，第三方可能會根據現在存在的或未來出現的知識產權向我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。製藥和生物技術行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用或製造方法。專利提供的保護範圍取決於法院的解釋，解釋並不總是一致的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明相關產品或使用該產品的方法要麼沒有侵犯相關專利的專利權利要求，要麼證明該專利權利要求無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明無效性是困難的。例如，在美國，證明無效性需要出示明確和令人信服的證據，以推翻對已頒發專利享有的有效性的推定。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源，而我們可能沒有足夠的資源來使這些訴訟成功結束。

在我們正在開發基因組編輯系統的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。我們的基因組編輯系統使用基於CRISPR的技術，這是一個非常活躍的專利申請和複雜訴訟領域。截至2019年6月，據報道，全球約有2072個專利家族與CRISPR基因組編輯發明及其用途有關。這一數字還在繼續增加。與CRISPR相關的大量專利申請使我們很難全面評估可能涵蓋我們的基因組編輯系統及其使用或製造的相關專利和未決申請的範圍。可能存在與使用或製造我們的基因組編輯系統相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。我們知道針對CRISPR技術、CAS分子及其在基因組中的用途的多項專利和專利申請

正在編輯。例如，我們知道與CRISPR/CAS基因組編輯系統相關的專利組合，這些專利由Sigma Aldrich、斯坦福大學和安捷倫技術公司、布羅德研究所和/或哈佛大學和/或麻省理工學院(MIT)和Targetgene BioTechnologies擁有或共同擁有。我們還了解到與鹼基編輯系統相關的專利組合，這些專利由比姆治療公司、布羅德研究所和/或哈佛大學和/或麻省理工學院、加州大學、杜克大學、神户大學、馬克斯·普朗克研究所、瓦格寧根大學和BioRay實驗室擁有或共同擁有。我們還知道與CRISPR相關轉座酶/逆轉座酶(“CAST”)系統相關的專利組合，這些系統由布羅德研究所、Arbor BioTechnologies和羅切斯特大學擁有或共同擁有。

知識產權訴訟在生物技術領域很常見，多個當事人為保護和執行與CRISPR/CA相關的專利權而提起訴訟。例如，針對催化活性Cas9系統的專利和專利申請一直是專利局廣泛對抗訴訟的主題。這些訴訟包括美國專利商標局專利審判和上訴委員會(“PTAB”)訴訟，涉及布羅德研究所和加州大學，涉及各自擁有的某些美國專利和針對催化活性Cas9的專利申請的發明優先權。我們的基因組編輯技術不使用催化活性Cas9，我們不知道有任何第三方專利或專利申請涵蓋我們與CAS相關的基因組編輯系統和專有技術。然而，我們可能沒有確定所有相關的第三方專利和專利申請。因此，不能保證第三方不會在未來針對我們主張專利，也不能保證我們的專利和專利申請不會受到挑戰。任何針對我們或我們的專利或專利申請的訴訟，即使沒有法律依據，也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權產品，包括通過法院命令。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權產品。如果我們被要求獲得許可才能繼續製造或銷售受影響的產品，我們可能需要支付鉅額版税或授予我們的專利交叉許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術。我們不能向您保證，任何此類許可證都將以可接受的條款提供(如果有的話)。

最終，我們可能會因為專利侵權或侵犯其他知識產權的索賠而被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營，此外，知識產權訴訟的結果受到無法預先充分量化的不確定性的影響，包括證人的行為和可信度以及任何敵方的身份。在知識產權案件中尤其如此，這些案件可能取決於專家就專家可能合理地不同意的技術事實所作的證詞。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術；或者，或者另外，它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會阻止我們將產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

其他人可能會挑戰發明權或要求擁有我們知識產權的所有權權益，這可能會使其面臨訴訟，並對其前景產生重大不利影響。

對庫存的確定可能是主觀的。雖然我們承諾準確識別我們的員工、顧問和承包商代表我們作出的發明的正確清單，但員工、顧問或承包商可能不同意我們對清單的確定，並聲稱擁有清單。任何關於發明權的分歧都可能導致我們被迫在法律訴訟中為我們的發明權決定辯護，這可能會導致鉅額成本，並分散我們高級管理人員和科學人員的注意力。

雖然我們通常要求可能代表我們開發知識產權的員工、顧問和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署轉讓協議。此外，即使我們獲得了向我們轉讓知識產權的協議，知識產權的轉讓也可能不是自動執行的，或者可能會違反轉讓協議。在任何一種情況下，我們可能被迫向第三方提出索賠，或就他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以

確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此外，與我們簽署協議的個人可能對第三方(如學術機構)負有預先存在的或相互競爭的義務，因此與我們達成的協議可能在完善該個人開發的發明的所有權方面無效。如果我們未能從代表我們開發知識產權的員工、顧問或承包商那裏獲得轉讓協議，該員工、顧問或承包商可以稍後要求對該發明的所有權。任何關於知識產權所有權的分歧都可能導致我們失去或獨家擁有有爭議的知識產權，支付金錢賠償和/或被禁止對受影響的候選產品進行臨牀測試、製造和營銷(S)。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多現任和前任員工以及我們許可方的現任和前任員工，包括我們的高級管理層，都曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括一些可能是競爭對手或潛在競爭對手的公司。儘管我們採取了商業上合理的步驟來確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息、技術訣竅或商業祕密，包括將此類知識產權納入我們的基因組編輯系統，但我們或這些員工可能會受到指控，稱我們或這些員工盜用了第三方的知識產權。

如果我們或我們的任何員工被指控挪用第三方的專有信息、專有技術或商業機密，我們可能會被迫在訴訟中為此類索賠辯護。如果我們被發現盜用了第三方的知識產權，我們可能會被迫支付金錢損害，遭受聲譽損害，失去關鍵人員，或失去寶貴的知識產權。此外，我們可能需要從第三方獲得許可證，才能將我們的任何基因組編輯系統商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。上述任何一項都可能對我們的任何基因組編輯系統的商業化產生實質性影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

我們認為專有的商業祕密或機密專有技術和非專利專有技術對我們的業務非常重要。我們可能會依靠商業祕密或機密技術來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護的價值有限的情況下。我們預計未來我們的基因組編輯系統以及任何未來的基因組編輯系統的製造都將依賴於第三方。我們還希望在開發我們的基因組編輯系統和任何未來的基因組編輯系統方面與第三方合作。作為上述合作的結果，我們有時必須與我們的合作者分享商業祕密。我們還開展聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。

商業祕密或機密專有技術可能很難作為機密進行維護。為了保護這類信息不被競爭對手披露或竊取，我們的政策是要求我們的員工、顧問、承包商和顧問在開始研究或披露專有信息之前與我們簽訂保密協議，如果適用，還需要與我們簽訂材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。然而，現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能無意或故意向競爭對手披露我們的機密信息，保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。分享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。強制要求第三方非法獲得並使用商業祕密或機密技術是昂貴、耗時和不可預測的。保密協議的可執行性因管轄區不同而不同。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

我們可能需要從第三方獲取或許可其他知識產權，這些許可可能無法獲得或可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能擁有知識產權，包括對我們的基因組編輯系統的開發非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用一個或多個第三方的專利或專有技術來將我們當前和未來的候選產品商業化。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司可能會採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、現金資源和更大的臨牀開發能力，可能比我們具有競爭優勢。如果我們無法直接獲得此類知識產權，或在需要時或在商業上合理的條件下從此類第三方獲得此類知識產權的許可，我們將很可能推遲將我們的基因組編輯系統商業化的能力，或者我們可能不得不放棄開發該產品基因組編輯系統或程序，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

如果我們在未來許可更多的基因組編輯系統，我們可能會依賴於第三方關於這些基因組編輯系統的專有權。任何此類許可證的終止都可能導致重大權利的喪失，並將對我們開發和商業化受此類許可證約束的任何基因組編輯系統的能力造成重大不利損害。即使我們能夠許可任何此類必要的知識產權，它也可以是非排他性的條款，包括關於許可知識產權的使用、領域或地區，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同知識產權。許可內知識產權可能需要我們支付大量的許可和版税。授權給我們的專利可能會在我們的許可人或另一被許可人提起的訴訟中或在行政訴訟中面臨無效或狹隘解釋的風險。如果任何許可內的專利失效或無法強制執行，我們可能無法阻止競爭對手或其他第三方開發和商業化競爭產品。

我們可能無權控制對我們從第三方授權的專利和專利申請的起訴、維護、強制執行或辯護。在這種情況下，我們將依賴許可方採取任何必要的行動。我們不能確定這些許可方的行為是否會考慮到我們的最佳利益，或遵守適用的法律和法規，或者他們的行為是否會導致有效和可強制執行的專利。例如，許可人在執行和/或捍衞通過使用許可的專利時，可能會比我們自己採取行動時不那麼有力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的基因組編輯系統並將其商業化。

其他地方描述的與我們的知識產權有關的風險也適用於我們現在或將來可能擁有或許可的知識產權，如果我們或我們的許可人未能獲得、維護、捍衞和執行這些權利，可能會對我們的業務產生不利影響。在某些情況下，我們可能無法控制我們許可的專利的起訴、維護或強制執行，並且可能沒有足夠的能力為此類專利的專利起訴、維護和辯護過程提供投入，未來的潛在許可人可能無法採取我們認為必要或適宜的步驟來獲取、維護、辯護和強制執行許可的專利。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們的商標依賴於註冊和普通法保護。作為加強我們商標權的一種手段

為了防止侵權，我們可能會被要求向第三方提起商標訴訟或提起商標異議訴訟。這可能既昂貴又耗時，特別是對我們這樣規模的公司來説。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。在商標註冊過程中，我們可能會收到拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。

此外，我們計劃在美國為我們的產品使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已經註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源來確定一個可用的替代名稱，該名稱符合適用的商標法，不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

我們普通股的市場價格可能會波動，這可能會給投資者帶來重大損失。

我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素的影響，其中一些因素可能包括：

近年來，股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績的變化無關或不成比例。特別是，與圍繞通脹的不確定性以及美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)減緩通脹的措施有關，股市一直異常波動。無論我們的實際經營業績如何，市場和行業因素都可能嚴重影響我們普通股的市場價格。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們已經並將繼續承擔大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(下稱《薩班斯-奧克斯利法案》)、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、《納斯達克全球精選市場的上市要求》以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理慣例。我們預計，我們將需要招聘更多的會計、財務和其他與我們成為一家上市公司的要求相關的人員，並努力遵守這一要求。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來保持對這些要求的遵守。這些要求將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們期望適用於我們的規則和條例

作為一家上市公司，我們可能會更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，這可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。我們目前正在評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據SOX第404條，我們將被要求由我們的管理層提交一份關於我們財務報告的內部控制報告，從我們成為上市公司後第二次向美國證券交易委員會提交Form 10-k年度報告開始。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的時間內達到SOX第404條的要求，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續撥出內部資源，可能聘請外部顧問，通過詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合SOX第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

我們不知道我們普通股的市場是否會持續，也不知道我們普通股的市場價格是多少，因此，您可能很難出售您持有的我們普通股的股份。

雖然我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，但我們普通股的活躍或流動性市場可能無法持續。如果我們普通股的市場無法持續，你可能很難以有吸引力的價格出售你的普通股。我們無法預測我們普通股的交易價格。在未來的一個或多個時期，我們的經營結果可能會低於公開市場分析師和投資者的預期，因此，由於這些和其他因素，我們的普通股價格可能會下跌。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

未來我們的普通股在公開市場上的銷售可能會導致我們的股票價格下跌。

由於大量出售我們普通股的股票或認為這些出售可能發生，我們的股價可能會下跌。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

在Metagenomi，Inc.與我們的IPO相關的重組和反向股票拆分生效後，截至2023年12月31日，我們的普通股已發行3,404,585股。未歸屬的限制性普通股的股份將在該等股份歸屬(如適用)以及任何適用的市場對峙或鎖定協議到期後立即可供出售。根據我們的股權激勵計劃下可能授予的未來獎勵或根據該等計劃授予的未來獎勵行使股票期權時發行的股票，將在適用的歸屬時間表、任何適用的市場對峙和鎖定協議以及證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，在公開市場上出售。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股或其他可轉換為普通股的股票或債務證券，用於融資、收購、訴訟和解、員工安排或其他方面。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，根據2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)的定義，我們可能在長達五年的時間內仍是一家新興成長型公司。只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就被允許

並計劃豁免某些適用於其他非新興成長型公司的上市公司的披露要求。這些豁免包括不需要遵守SOX第404條的審計師認證要求，不需要遵守任何關於補充審計師報告提供有關審計和財務報表的信息的要求，減少了關於高管薪酬的披露義務，以及免除了就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票和股東批准任何先前未獲批准的金降落傘付款的要求。因此，我們向股東提供的信息與其他上市公司提供的信息不同。

此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。

我們已選擇利用這一豁免，因此，儘管我們是一家新興成長型公司，但我們不會在新的或修訂的會計準則適用於其他非新興成長型公司的上市公司的同時，受到這些會計準則的約束。由於這次選舉，我們的財務報表可能無法與其他上市公司的財務報表相比，這些公司遵守截至上市公司生效日期的新的或修訂的會計聲明。只要允許私營公司提早採用任何新的或修訂的會計準則，我們都可以選擇提早採用。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票的市值不到70000美元萬，在最近結束的財年中，我們的年收入不到10000美元萬。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於25000美元萬或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於10000美元萬，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於70000美元萬，我們可能仍然是一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-k年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

內部人士對我們有很大的影響力，這可能會限制您影響關鍵交易結果的能力，包括控制權的變更。

我們的董事和高管及其關聯公司實益擁有我們的大量已發行普通股。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這種所有權集中可能會延遲或阻止我們公司控制權的變更，並可能影響我們普通股的市場價格。

我們預計在可預見的未來不會有任何紅利。投資者可能永遠無法從他們的投資中獲得回報。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們預計，在可預見的未來，我們不會向普通股持有者支付任何股息。相反，我們計劃保留任何收益，以維持和擴大我們現有的業務。此外，任何未來的信貸安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，投資者必須依賴於在價格升值後出售普通股，作為實現投資回報的唯一途徑。因此，尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。我們已經開始記錄、審查和改進我們的內部控制和程序，以遵守SOX第404條，這將要求管理層從截至2024年12月31日的Form 10-k年度報告開始，對我們的財務報告內部控制的有效性進行年度評估。

對我們的內部控制實施任何適當的改變可能會分散我們的官員和員工的注意力，需要大量成本來修改我們現有的流程，並需要大量時間才能完成。然而，這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性或因此而無法及時編制準確財務報表的情況都可能增加我們的運營成本並損害我們的業務。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，導致投資者對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，並可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的限制包括這樣一個事實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

我們修訂和重述的章程指定特定的法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能會限制股東獲得有利的司法論壇與我們發生糾紛的能力。

根據我們修訂和重述的章程，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是任何州法律索賠的唯一和獨家法院，這些訴訟包括：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高管或其他員工違反對我們或我們股東的受信責任的訴訟；(Iii)根據DGCL、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們修訂和重述的附例的任何條文，或DGCL賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟；或(Iv)任何聲稱受內務原則管轄的訴訟(“特拉華論壇條款”)。特拉華論壇條款將不適用於根據證券法或1934年修訂的證券交易法(“交易法”)產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院應是解決根據證券法、交易法、根據該法頒佈的相應規則和法規或聯邦論壇條款而提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體，被視為已注意到並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和法規的遵守。

我們認識到，我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟成本，特別是如果股東不居住在特拉華州或附近的情況下。此外，我們修訂和重述的章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購將有利於我們的股東，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律包含的條款可能會阻止、延遲或阻止股東可能

考慮有利的交易，包括你的股票可能會獲得溢價的交易。我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程包括以下條款：

這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受DGCL第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行投票權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

影響金融服務業的不利發展可能會對我們目前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

影響金融機構的不利事態發展，例如傳言或實際發生的涉及流動性的事件，過去和未來可能會導致銀行倒閉和整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，後者任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。同樣，2023年3月12日，Signature Bank也被捲入破產管理程序。美國財政部、聯邦儲備委員會(美聯儲)和聯邦存款保險公司發佈了一份聲明，表示SVB的所有儲户在關閉一個工作日後，將可以使用他們的所有資金，包括未投保存款賬户中持有的資金。美國財政部、聯邦存款保險公司和美聯儲宣佈了一項計劃，將向以金融機構持有的某些此類政府證券為擔保的金融機構提供高達25萬美元的億貸款，以降低此類工具銷售的潛在損失風險、廣泛的客户提款需求或金融機構對即時流動性的其他需求可能超出此類計劃的能力。然而，不能保證美國財政部、FDIC和美聯儲在未來其他銀行或金融機構倒閉的情況下會提供未投保資金的渠道，或者他們會及時這樣做。

在SVB倒閉後，我們已在多家金融機構之間分散持有現金存款，我們並未因SVB或任何其他銀行的倒閉而對我們目前及預期的業務運作、財務狀況或經營業績造成任何不利影響。然而，更廣泛的金融服務業對流動性的擔憂仍然存在不確定性，我們的業務、我們的業務合作伙伴或整個行業可能會受到目前無法預測的負面影響。例如，如果其他銀行和金融機構未來因影響銀行體系和金融市場的金融狀況而進入破產程序或破產，我們獲得現有現金、現金等價物和可供出售的有價證券的能力可能會受到威脅。

儘管我們預計將在我們認為必要或適當的情況下評估我們的銀行關係，但我們獲得足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本化的現金數額可能會受到影響我們與之有銀行關係的金融機構以及反過來影響我們的因素的嚴重損害。

除其他外，這些因素可能包括流動性緊張或失敗、履行各類金融、信貸或流動資金協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素還可能包括涉及金融市場或一般金融服務業的因素。涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於延遲獲取存款或其他金融資產或未投保的存款或其他金融資產的損失；或終止現金管理安排和(或)延遲獲取或實際損失受現金管理安排約束的資金。

此外，投資者對美國或國際金融體系的普遍擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本難以獲得融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或由上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對我們的流動資金、我們當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，我們的一個或多個關鍵供應商、第三方製造商或其他業務合作伙伴可能會受到上述任何流動性或其他風險的不利影響，進而可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。業務合作伙伴的任何破產或資不抵債，或業務合作伙伴的任何違約或違約，或失去任何重要的供應商關係，都可能對我們當前和/或預計的業務運營和財務狀況造成重大不利影響。

我們根據我們的風險狀況和業務規模實施了網絡安全計劃，該計劃由公認的行業標準提供信息，包括國家標準與技術研究所網絡安全框架的要素。我們利用第三方供應商的網絡安全服務，包括虛擬首席信息安全官服務，支持OUT網絡安全風險管理計劃。

我們的網絡安全風險管理計劃由多個組件組成，包括但不限於風險評估，其中包括行業標準框架、滲透測試、終端檢測和響應以及系統監控等要素。我們有一個員工培訓計劃，其中包括每年一次的網絡安全意識培訓，並通過大約每月的網絡釣魚活動來加強。我們還維護事件響應計劃和相關流程，以幫助指導我們對網絡安全事件的響應。

作為我們網絡安全風險管理計劃的一部分，我們採用基於風險的方法來評估第三方供應商，並根據我們對供應商訪問的數據的敏感性和供應商程序的成熟度的評估來應用緩解措施和流程。我們目前的供應商評估程序包括酌情審查某些供應商的安全標準。

我們沒有發現任何對我們有重大影響或合理地可能對我們有重大影響的網絡安全事件或威脅，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況。然而，與我們行業中的其他公司一樣，我們和我們的第三方供應商也遇到了與我們和我們的第三方供應商的信息系統有關的威脅。有關更多信息，請參閲“項目1A，風險因素”。

我們的信息技術主管(“IT主管”)負責公司信息技術組織的戰略領導和方向。我們目前的IT主管擁有30多年領導信息技術團隊的經驗

在生命科學行業。它的負責人審查威脅情報，並從公司的第三方提供商接收最新信息，以幫助識別網絡安全威脅的風險。

它的負責人向首席財務官(CFO)報告，並與CFO定期舉行會議，討論與公司網絡安全計劃有關的最新情況。它的負責人還每季度向公司的執行團隊提供網絡安全更新。

董事會已將網絡安全風險管理的監督授權給審計委員會。審計委員會審查本公司的主要網絡安全風險敞口，以及公司管理層為監測和控制此類敞口而採取的步驟。具體而言，審計委員會審閲有關數據管理、安全措施及現有和新出現的重大網絡安全風險的報告，包括重大網絡安全事件、任何重大網絡安全事件對本公司及其利益相關者的影響，以及任何此類事件產生的任何披露義務。

有時，我們可能是訴訟的一方，或在正常業務過程中受到索賠的影響。雖然訴訟和索賠的結果不能確切地預測，但我們目前相信這些普通課程事項的最終結果不會對我們的業務產生實質性的不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。吾等管理層相信，目前並無任何針對吾等的索償或訴訟待決，而最終處置該等索償或訴訟將對吾等的經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響，吾等亦不知悉任何涉及可能涉及300,000美元或以上的金錢制裁的政府訴訟。

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

我們的普通股於2024年2月9日在納斯達克全球精選市場開始交易，代碼為MGX。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

截至2024年3月15日，我們約有282名普通股持有者。持有人的大致數目是根據在該日期在我們的記錄中登記的實際持有人人數計算的，不包括“街頭名下”的持有人或由存託信託公司維持的證券倉位名單中所指的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

自成立以來，我們從未宣佈或支付過我們的股本現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會向普通股持有者支付任何現金股息。未來關於宣佈和支付股息(如果有的話)的任何決定將由我們的董事會酌情決定，取決於適用的法律，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。此外，我們未來為股本支付現金股息的能力可能會受到任何未來債務或我們發行的優先證券或我們達成的任何信貸安排的條款的限制。

有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，通過引用本年度報告的表格10-k第三部分第12項的方式併入本文。

2024年2月13日，我們完成了IPO，根據IPO，我們以每股15.00美元的首次公開募股價格發行和出售了6,250,000股普通股。

本次招股中本公司普通股全部股份的發售是根據美國證券交易委員會發布的S-1表格登記聲明(第333-276413號文件)根據證券法進行登記的，並於2024年2月8日被證監會宣佈生效。摩根大通、傑富瑞、TD Cowen、富國銀行證券和蒙特利爾銀行資本市場擔任聯合簿記管理人，Chardan擔任IPO的牽頭管理人。

我們從首次公開募股中獲得的總收益為9,380美元萬，或者扣除承銷折扣和佣金以及其他發行成本後的淨收益總額為8,110美元萬。承銷折扣及佣金或發售費用並無直接或間接發生或支付予(I)本公司董事或高級職員或其聯繫人、(Ii)持有本公司普通股10%或以上或(Iii)本公司任何聯屬公司的人士。

我們根據證券法第424(B)(4)條於2024年2月12日向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中描述的首次公開募股所得資金淨額的計劃用途沒有實質性變化。

在截至2023年12月31日的年度內，我們以每單位24.5750美元的收購價出售了191,624系列b-1可贖回可轉換優先股，總金額為470美元萬。該公司產生了10萬的發行成本。

上述證券銷售並無承銷商參與。上述證券的出售被視為根據證券法第4(A)(2)節，包括根據證券法頒佈的條例D和規則506，被視為不涉及公開發行的發行人的交易而免於註冊。這些交易中的所有購買者都代表我們，與

通過購買，他們購買證券是為了投資而不是分銷，他們可以承擔投資的風險，可以無限期持有證券。這些購買者收到了書面披露，這些證券沒有根據《證券法》登記，任何轉售都必須根據登記或可獲得的免於登記的規定進行。就《證券法》而言，上述所有證券均被視為受限證券。

於截至2023年12月31日止年度內，我們根據2019年計劃向僱員、董事及顧問授予合共1,298,081項利潤權益，加權平均授出日期公平值為11.75美元。根據2019年計劃，沒有發放共同單位。

根據證券法第4(A)(2)節或根據證券法頒佈的第701條，上述2019年計劃下的證券發行被視為根據補償福利計劃進行的交易而被視為豁免註冊。就《證券法》而言，利潤權益被視為受限證券。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告第二部分第8項中以Form 10-k格式包含的相關附註。本討論以及本年度報告Form 10-k的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如有關我們的計劃、目標、預期、意圖和預測的陳述。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於本年度報告表格10-k中“風險因素”部分所討論的因素。我們的歷史結果不一定代表未來任何時期可能預期的結果。

自成立以來，我們投入了幾乎所有的資源來組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、研發活動、建立我們的知識產權組合，併為這些業務提供一般和行政支持。我們歷來主要通過發行可贖回的可轉換優先股和可轉換的本票以及簽訂合作協議來為我們的業務融資，從而產生協作收入。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大虧損。截至2023年和2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為6,830美元萬和4,360美元萬。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為14490美元萬。我們預計，在可預見的未來，我們的費用和運營虧損將大幅增加，因為我們：

除非我們成功啟動和完成臨牀開發，並獲得監管部門對一個或多個候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。如果我們獲得監管機構對任何候選產品的批准，但沒有達成商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的商業化能力相關的鉅額費用，以支持產品銷售、製造、營銷和分銷。因此，我們將需要大量額外資金。

以支持我們的持續運營並追求我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及與第三方的營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、減少或取消我們平臺的開發和商業化，或者推遲我們對潛在許可證內或收購的追求。

截至2023年12月31日，我們擁有27120美元的現金、現金等價物和可供出售的有價證券萬。2024年2月，Metagenomi Inc.完成了其普通股的首次公開募股(萬)，籌集了約8110美元的IPO淨收益。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和可供出售的有價證券，連同首次公開招股所得款項，將足以支付自本年度報告10-k表格日期起計至少未來12個月的營運開支和資本開支需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。見“流動性和資本資源”和“風險因素--與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險”。

我們以前是一家特拉華州的有限責任公司，名為Metagenomi Technologies，LLC。2024年1月24日，我們完成了一系列交易，根據這些交易，Metagenomi Technologies，LLC與其全資子公司、特拉華州的Metagenomi，Inc.合併，Metagenomi，Inc.繼續作為倖存的公司。與重組有關：(I)Metagenomi Technologies的所有已發行普通股持有人，LLC收到了Metagenomi，Inc.的普通股股份；(Ii)Metagenomi Technologies的所有已發行的可贖回可轉換優先股持有人，LLC收到了Metagenomi，Inc.的可贖回可轉換優先股股份，具有相同的權利和特權；及(Iii)某些Metagenomi Technologies的利潤持有人，LLC收到了Metagenomi，Inc.的普通股或未歸屬的限制性普通股，這是根據緊接重組前生效的修訂和恢復有限責任公司協議的適用條款確定的。在重組方面，根據法律規定，Metagenomi公司收購了Metagenomi Technologies，LLC的所有資產，並承擔了其所有債務和義務。這一重組一般不會導致Metagenomi公司在美國所得税方面發生應税事件。

2024年2月8日，Metagenomi，Inc.《S表S-1首次公開募股登記書》宣佈生效，2024年2月13日，其首次公開募股完成。Metagenomi，Inc.以每股15美元的價格向公眾發行了6,250,000股普通股，獲得了9,380美元的萬毛收入。扣除承銷折扣和佣金以及其他發行成本總計約1,270美元萬後，淨收益約為8,110美元萬。我們的普通股於2024年2月9日在納斯達克全球精選市場開始交易，代碼為“MGX”。

2024年1月26日，重組後，Metagenomi公司以1.74692股1股的比例對普通股進行了反向股票拆分。就在首次公開募股結束前，Metagenomi，Inc.‘S當時已發行的可贖回可轉換優先股的每股股票根據Metagenomi Inc.提出的公式轉換為若干普通股。S修訂和重述了緊接首次公開募股結束前有效的公司註冊證書，並實施了反向股票拆分。

美國和國外經濟的不利條件可能會對我們業務的增長和我們的經營業績產生負面影響。例如，宏觀經濟事件，包括不斷上升的通脹、美國和中國關係的緊張局勢、新冠肺炎疫情、美國聯邦儲備委員會加息、最近和未來由於銀行倒閉而導致的銀行存款和貸款承諾中斷、持續的烏克蘭地緣政治衝突和以色列-哈馬斯戰爭的影響，已經導致全球經濟的不確定性和波動性。宏觀經濟狀況的影響可能要到未來一段時間才能在我們的業務結果中得到充分反映。到目前為止，上述討論的宏觀經濟趨勢尚未對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。然而，如果經濟不確定性增加或全球經濟惡化，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到損害。有關宏觀經濟事件對我們的業務、財務狀況和經營結果的潛在影響的進一步討論，請參閲本年度報告中以10-k表格形式包含的題為“風險因素”的部分。

根據Moderna協議的條款，我們和Moderna將在RT領域的一個或多個項目(“Moderna RT計劃”)和DT領域的兩個項目(“Moderna DT計劃”和“DT Co-Co計劃”)上進行合作。

在DT Co-Co計劃方面，我們將與Moderna合作，共同開發和商業化產品，平分成本和利潤。我們在美國保留商業化權利(受限於Moderna有權為DT Co-Co計劃任命最多50%的美國銷售人員)，而Moderna在美國以外的國家保留這些權利。DT Co-Co計劃的初始研究期限為四年，各方有權隨時選擇退出DT Co-Co計劃，在此期間另一方有權單獨繼續開發和商業化活動。如果在最初的研究期限結束時沒有開發候選人提名，除非我們雙方同意繼續該計劃，否則DT Co-Co計劃將到期。

在截至2021年12月31日的一年中，我們收到了不可退還的4,000美元萬預付款和500美元的萬第一年研究費用付款。在簽署Moderna合作協議的同時，Moderna還根據日期為2021年10月29日的可轉換本票協議，以可轉換本票的形式提供了3,000萬美元的現金。可轉換本票於2022年1月轉換為B系列可贖回可轉換優先股的股份。Moderna將向我們報銷高達500美元的萬與Moderna DT和Moderna RT項目相關的年度研發費用，或每個預算最高商定的費用金額。截至2023年12月31日，我們根據Moderna合作協議總共收到了4,960美元的萬，這還不包括DT Co-Co計劃下的成本分攤付款。

我們得出結論，Moderna DT和Moderna RT程序屬於ASC606的範圍。我們確定，授予Moderna及其參與聯合指導委員會的許可證不能與臨牀前研發服務區分開來，因此得出結論，有兩項績效義務：(1)Moderna RT計劃；(2)Moderna DT計劃。我們還得出結論，獲得獨家許可的選項和延長Moderna RT計劃期限的選項不包括大幅遞增折扣，因此，這些選項不提供實質性權利。

我們的結論是，DT聯營計劃的研究活動符合ASC808的規定，因為我們和Moderna都是研究、開發和商業化活動的積極參與者，都面臨着重大風險和回報，這些風險和回報取決於DT聯營計劃活動的成功，並平分成本和利潤。我們根據協議費用分擔條款的性質，通過類比確定ASC 730《研究和開發》中的指導方針適用於DT Co-Co計劃的研究活動。我們得出的結論是，DT Co-Co計劃是一個會計單位，因為聯合獨家許可與研發和參與聯合指導委員會的活動沒有區別。我們確認支付給或從Moderna支付的與DT Co-Co計劃成本分擔研究活動相關的款項分別作為研究和開發費用的增加或減少。

我們的結論是，Moderna合作協議和Moderna可轉換本票協議應合併在一起，並作為單一會計安排處理，因為這兩項協議是同時訂立並相互考慮的。我們估計合同對價為9,000萬，其中包括：1)2021年收到的4,000美元萬的不可退還預付協作付款；2)2021年收到的3,000萬現金以換取可轉換本票；3)Moderna DT和Moderna RT項目的估計成本報銷2,000萬。我們限制了未來的里程碑，因為我們評估，納入這種可變考慮因素很可能導致未來期間的累計收入大幅逆轉。在截至2021年12月31日的年度內，我們根據公允價值為可轉換本票記錄了3,000萬的合同對價，並按相對獨立的銷售價格將6,000萬的交易價格分配給以下每個計劃：1)Moderna RT計劃的4,950美元萬；2)Moderna DT計劃的550美元萬；以及3)DT Co-Co計劃的500美元萬。

可變對價在每個報告期和情況發生變化時重新評估。我們將Moderna DT和Moderna RT計劃的每個收入確認為協作收入，這是根據每個報告期使用基於成本的估計輸入法來衡量進展情況而確定的。我們還攤銷了DT Co-Co計劃的500美元萬的分配對價，作為在發現和領導DT Co-Co計劃的優化階段期間的研發費用。

我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度綜合運營報表和全面虧損中分別確認協作收入為1,810美元萬和1,450美元萬。截至2023年12月31日，我們在綜合資產負債表上記錄了50美元的萬應收賬款，與所提供的服務相關。截至2023年12月31日和2022年12月31日，與Moderna協議相關的遞延收入分別為1,870美元萬和3,020美元萬。在截至2023年和2022年12月31日的年度內確認的協作收入包括分別在2022年和2021年12月31日計入遞延收入的1,810美元萬和1,450美元萬。截至2023年12月31日，分配給履約債務剩餘未履行部分的交易價格價值約為2,370美元萬，我們預計這將在未來兩到三年確認為收入。

於截至2023年12月31日止年度的綜合營運報表及全面虧損中，我們分別於研發開支及研發開支內確認與合作預付款的成本分攤及攤銷有關的研發開支30美元萬及40美元萬。在截至2022年12月31日的年度內，我們分別確認了90美元的萬和350美元的萬用於與協作預付款的成本分攤和攤銷相關的研發費用。截至2023年12月31日，協作預付款餘額為70萬，成本分攤應付餘額為10萬，在我們的合併資產負債表中作為協作預付款列示。截至2022年12月31日，協作預付款餘額為110萬，部分被40萬的成本分攤應收賬款餘額所抵消，後者在我們的合併資產負債表中作為協作預付款列示。

有關Moderna協議的更多信息，請參閲標題為“業務-我們的許可和合作協議”的部分。

2022年6月14日，也就是生效日期，我們與Affini-t簽訂了一份開發、選擇和許可協議(“Affini-t協議”)。根據Affini-t協議，我們和Affini-t已同意使用我們的專有技術鑑定、開發或優化某些試劑，以使Affini-t使用這些試劑來開發和商業化基於基因編輯的tcr的治療產品，專門用於治療、預防或診斷任何人類癌症的領域，使用任何經改造的初級tcr的產品。

阿爾法/貝塔t細胞和非獨家領域的治療，預防或診斷任何人類癌症使用的產品與世界各地的某些其他工程免疫細胞。雙方成立了一個聯合指導委員會，指派聯盟經理和項目負責人監督合作活動。

我們的結論是，Affini-t協議屬於ASC 606的範圍，並且根據Affini-t協議，有一項履行義務來執行研究活動。獨家和非獨家許可證是可選的或有購買，不包括顯著的遞增折扣，因此不提供實質性權利。

在生效日期，交易價格由預付股權對價和估計研究報銷成本組成，估計公允價值為130萬。研究報銷費用是可變的考慮因素，我們的管理層估計在每個報告期結束時應在總考慮中包括哪些部分。根據《阿菲尼-t協定》支付的其他款項，包括額外的股權對價和發展及監管里程碑，也是可變對價，在納入這種可變對價可能導致未來期間累計收入大幅逆轉的情況下受到限制。截至2023年12月31日和2022年12月31日，額外的股權對價以及未來發展和監管里程碑付款被排除在估計總交易價格之外，因為它們被認為是受限的。在每個報告期內，隨着情況的變化，交易價格都會重新評估。我們在每個報告期根據進度計量確認收入，採用以成本為基礎的估計輸入法。

我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度綜合運營報表和全面虧損中分別確認了470萬美元和260萬美元的協作收入。2023年6月，聯合指導委員會批准了阿菲尼-t協議的研究補償估計費用預算，從而使萬減少了240億美元，以進行可變對價。截至2023年12月31日，我們在綜合資產負債表上記錄了200億萬應收賬款，與

已執行的服務。截至2023年12月31日，沒有與提供的服務有關的合同資產。截至2022年12月31日，我們在合併資產負債表上記錄了1.3億美元的合同資產，與提供但未開具發票的服務有關。截至2023年12月31日和2022年12月31日，與阿菲尼-t協議相關的遞延收入分別為20美元萬和零。截至2023年12月31日，分配給履約義務剩餘未履行部分的交易價格價值約為1.7億美元萬，我們預計這將在未來四到五年內確認為收入。

有關Affini-t協議的更多信息，請參閲標題為“業務-我們的許可和協作協議”的部分。

將權利授予第三方，也不是內部研究和發展計劃的主體。如果我們行使Ionis IP選擇權，我們將在實現某些臨牀和法規里程碑時，向Ionis支付每Metagenomi產品高達數百萬美元的費用。我們還有義務在適用的Metagenomi產品的淨銷售額上按產品和國家/地區支付相當於較低個位數的Ionis版税。

2022年11月，我們從IONIS收到了8,000美元的萬預付款，用於第一波藥物發現研究合作並選擇了目標1。IONIS在2022年12月選擇了第一波中的第二個目標(目標2)，2023年11月選擇了第一波中的第三個目標(目標3)，並在2024年2月選擇了第四個目標(目標4)。Ionis可以選擇在藥物發現期限內的任何時間選擇最多四個第二波靶標，條件是：(A)針對第一波靶標的任何許可產品的IND已向適用的監管機構提交，或(B)雙方在探索性研究活動中實現了非肝臟靶標的啟用交付，方法是提供書面通知並支付第二波靶標選擇費1,500萬或3,000萬，具體取決於選定的靶標。

Ionis協議的期限將繼續：(I)對於藥物發現計劃，直到許可產品的所有適用的許可使用費條款到期；(Ii)關於合作合作計劃，直到雙方停止對屬於該合作合作計劃的合作-合作產品的所有開發；(Iii)對於Metagenomi產品，直到Metagenomi產品的許可使用費期限到期。專利權使用費期限截止於下列兩個日期中最晚的一個：(A)任何已發佈和未到期的專利的最後一個權利要求，或(B)專利申請中的權利要求自該權利要求或適用的專利申請有權要求優先權的最早日期起七年未決，且該權利要求尚未被撤銷、取消、撤回、無效或放棄；或(Ii)許可產品首次商業銷售後12年。

Ionis協議可由任何一方在期限內因另一方未治癒的重大違約或破產而終止。此外，為了方便起見，IONIS可以通過提供90天的書面通知，完全終止或逐個許可產品終止Ionis協議，而不會受到懲罰。

我們的結論是，Ionis協議在生效日期和在我們對任何藥物發現計劃行使我們的聯合-聯合選擇權之前都屬於ASC 606的範圍，而該選擇權在生效日期和2023年12月31日和2022年12月31日被確定為不可能。我們還得出結論，獨家許可和參與聯合指導委員會與發現研究服務沒有區別，因此應該合併為一項履行義務(發現計劃)。我們還得出結論，探索性研究服務是一項單獨和獨特的履行義務(“探索性計劃”)。由於第2波目標的Ionis選項是可選購買，沒有顯著的遞增折扣，因此這些選項不提供實質性權利。

我們將9,000美元萬的總估計交易價格(包括2022年11月收到的8,000美元萬預付款和1,000美元萬研究費用報銷)分配到兩項業績義務中，並根據它們的估計獨立銷售價格確定。我們的結論是，未來的開發和商業供應協議是按市場條款簽訂的，因為條款在生效日期與行業標準一致。我們根據該安排限制未來的里程碑付款，條件是納入這種可變對價可能導致未來期間累計收入的顯着逆轉。我們在生效日期以及截至2023年12月31日和2022年12月31日限制了所有開發和監管里程碑付款。我們使用基於成本的估計輸入法，在研究條款中確認了與發現計劃相關的8,000美元萬收入和與勘探計劃相關的1,000美元萬收入，作為每項義務進展的衡量標準。

我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度綜合運營報表和全面虧損中分別確認了協作收入2,190萬和10萬。截至2023年12月31日和2022年12月31日，與愛奧尼斯協議相關的遞延收入分別為6,000美元萬和7,990美元萬。在截至2023年12月31日的年度內確認的協作收入包括截至2022年12月31日的遞延收入中包含的2,190美元萬。截至2023年12月31日，分配給剩餘履約義務的交易價格價值約為6,800美元萬，我們預計這將在未來四到五年確認為收入。

有關Ionis協議的更多信息，請參閲標題為“業務-我們的許可和協作協議”的部分。

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。我們創造產品收入的能力將取決於我們確定的任何候選產品的成功開發和最終商業化。如果我們未能及時完成任何未來候選產品的開發，或未能獲得監管機構對該等候選產品的批准，我們未來創造收入的能力以及我們的運營業績和財務狀況將受到重大不利影響。

到目前為止，我們的所有收入都來自與Moderna、IONIS和Affini-t的合作協議。這些協議可包括下列類型的承諾貨物或服務：(1)發放許可證；(2)提供研究和開發服務；(3)參加聯合研究和/或發展委員會。它們還可能包括獲得我們的知識產權許可證或延長研究活動期限的選項。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們根據此類合作協議獲得的收入分別為4,480美元萬和1,720美元萬。

有關我們與合作協議相關的收入確認政策的更多信息，請參閲本年度報告第二部分第8項Form 10-k中包含的綜合財務報表中的附註2。

我們的經營開支包括（i）研發開支及（ii）一般及行政開支。

自公司成立以來，研發活動一直是我們總運營費用中最大的組成部分。研發費用主要包括研發員工的薪酬和福利，包括基於單位的薪酬；獲得研發用品和服務的成本；製造工藝開發成本；我們與合作伙伴為共同開發項目分攤的研發費用；其他外部服務和諮詢成本；以及分配的設施、信息技術和管理費用。研究和開發成本在發生時計入費用。

我們自成立以來就沒有報告過項目成本，因為我們歷史上沒有逐個項目跟蹤或記錄我們的研發費用。我們在研發活動的各個領域使用我們的人員和基礎設施資源，這些活動旨在開發我們的平臺。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們推進計劃和進行臨牀試驗，我們將繼續投資於與開發我們的平臺相關的研究和開發活動，包括對製造的投資，因此我們的研究和開發費用將大幅增加。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們平臺的成功開發也非常不確定。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本、相關臨牀開發成本的成本，或者我們何時以及在多大程度上從我們平臺的商業化中產生收入。

一般費用和行政費用主要包括人事費用，包括按單位計算的薪酬費用和外部專業服務的其他費用，包括與知識產權和公司事務有關的法律費用；會計、審計、諮詢和税務服務的專業費用；保險費；行政差旅費用；網站開發費用；營銷和公關費用；設施、信息技術和其他分配的間接費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持平臺的發展和持續的研究活動，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，我們將產生更多的會計、審計、法律、監管、合規和董事和高管保險成本，以及與上市公司相關的投資者和公關費用。我們還預計，隨着我們擴大知識產權組合，我們的知識產權支出將會增加。

其他收入總額，淨額包括我們投資於可供出售的有價證券的利息收入、授予收入、我們在Affini-t可轉換票據、與我們在Affini-t的投資相關的優先股和普通股的投資的公允價值變化，以及2021年11月發行的Moderna可轉換票據的利息支出，該票據於2022年1月轉換為可贖回的可轉換優先股單位。

Metagenomi Technologies，LLC根據《國內税法》第k分章--合夥人和合夥企業的規定徵税。根據這些規定，Metagenomi Technologies，LLC不為其應税收入繳納聯邦或州公司所得税。取而代之的是，每個成員在其個人回報中包括Metagenomi的淨營業收入或虧損。

Metagenomi，Inc.是一家出於税收目的的公司，需要繳納所得税。在重組之前，Metagenomi公司是Metagenomi技術公司的全資子公司。我們確認了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度國內、聯邦和州所得税支出。重組後，Metagenomi，Inc.繼續作為倖存的公司。

截至2023年12月31日，出於聯邦和州所得税目的，我們的淨營業虧損結轉不到10美元萬和1,750美元萬，可用於減少未來的應税收入(如果有的話)。結轉的聯邦淨營業虧損不會到期。國家淨營業虧損結轉將於2037年到期。截至2023年12月31日，我們有470美元的國家研發信貸結轉萬，這些信貸不會到期。截至2023年12月31日，我們有0美元的萬聯邦研發信貸結轉。

當遞延税項資產的可回收性不確定時，計提估值撥備。提供估值免税額的決定取決於評估未來是否更有可能產生足夠的未來應納税所得額來利用遞延税項資產。根據現有證據(包括本公司合併實體的過往經營虧損及對未來虧損的預測)的分量，我們已就税項虧損及結轉抵免所產生的遞延税項資產提供全額估值準備。

由於經修訂的《國內税法》第382節和類似的國家規定的所有權變更限制，淨營業虧損和貸記結轉的使用可能受到重大年度限制。年度限額可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。如果我們的所有權發生變化，淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能會受到限制。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

我們的收入包括根據我們與Moderna、Affini-t和Ionis的協議確認的合作收入。我們在履行義務時確認收入。協作收入增加了2760萬美元，從截至2022年12月31日止年度的1720萬美元增加到截至2023年12月31日止年度的4480萬美元。截至2023年12月31日止年度合作收入的增長主要是由於與Ionis協議相關的收入增加了2180萬美元、與Moderna協議相關的收入增加了360萬美元以及與Affini-t相關的收入增加了220萬美元

隨着我們提供更多服務和合作活動的進展，協議也取得了進展。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度協作收入包括以下內容(以千為單位)：

研發費用增加了5,130美元萬，從截至2022年12月31日的年度的4,310美元萬增加到截至2023年12月31日的年度的9,440美元萬。

由於我們研發組織的員工人數增加，與人員相關的成本，包括員工工資和相關費用，增加了1,740萬，其中以單位為基礎的薪酬支出增加了260美元萬。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，基於單位的薪酬支出分別為330美元萬和80美元萬。由於我們研究和開發業務的顯著擴大，實驗室材料和用品增加了950美元萬。設施及已分配管理費用，包括租金、維修及保養成本、公共設施及資訊科技相關開支，增加了1,360萬，包括我們於2022年11月簽訂新租賃協議(於2023年1月開始)後租金及設施開支增加780萬，以及由於我們繼續投資於實驗室及製造能力，折舊及攤銷費用增加240萬。其他研發和諮詢成本增加了1,080美元萬，這是由於支持我們的研究和臨牀前開發活動的外部研發成本為880美元萬和諮詢服務為200美元萬。

其他研發和諮詢成本包括與我們與Moderna合作協議下的DT Co-Co計劃相關的費用。每個季度，我們都會進行一次實況調查，以計算我們或Moderna應該承擔多少費用，以便將本季度發生的成本平均分配給DT Co-Co計劃。當Moderna欠我們一筆錢時，我們會將其歸因於研發費用的減少。當我們欠Moderna的錢時，我們會把這筆錢計入研發費用之外。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，總成本調整使我們的研發支出分別減少了30萬和90萬。此外，在截至2021年12月31日的一年中，根據2021年11月根據Moderna協議收到的預付款中的500萬被分配給DT Co-Co計劃，該計劃在我們的合併資產負債表中作為協作預付款列示。在截至2023年和2022年12月31日的年度內，這筆預付款中的40美元萬和350美元萬已分別攤銷，以抵消我們在DT Co-Co開發成本中的份額。

一般和行政費用增加了1,010美元萬，從截至2022年12月31日的年度的1,870美元萬增加到截至2023年12月31日的年度的2,880美元萬，這是因為我們繼續擴大我們的業務，以支持我們的業務戰略和利用我們的元基因組平臺開發治療計劃。

由於我們行政人員的增加，員工工資總額和相關費用增加了630萬，其中包括基於單位的薪酬支出增加了260萬。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，基於單位的薪酬支出分別為360億美元萬和90億美元萬。與專業諮詢服務相關的支出增加了330美元萬，原因是諮詢和外部服務支出增加，以支持我們的業務運營。其他一般和

包括保險、信息技術、辦公用品、訂閲和許可證以及其他雜項費用在內的行政費用增加了50美元萬。

其他收入總額，淨額增加1,460美元萬，從截至2022年12月31日的年度的360美元萬淨收入增加到截至2023年12月31日的年度的1,830美元萬。

利息收入，包括利息收入和我們對可供出售證券投資的溢價和折扣的攤銷，增加了1,200美元萬，從截至2022年12月31日的年度的340美元萬增加到截至2023年12月31日的年度的1,550美元萬，這是由於截至2023年12月31日的年度現金和現金等價物以及可供出售的有價證券的平均餘額增加，以及利率上升。

由於我們在Affini-t的投資按公允價值重新計量，長期投資的公允價值變化增加了280萬，從截至2022年12月31日的年度的10美元萬增加到截至2023年12月31日的290美元萬。有關我們在Affini-t的投資詳情，請參閲本年度報告第二部分第8項Form 10-k中包含的合併財務報表中的附註5。

所得税準備金增加了550美元萬，從截至2022年12月31日的年度的260美元萬增加到截至2023年12月31日的年度的800美元萬。

截至2023年12月31日止年度的所得税開支主要是由於根據Ionis協議收到的預付款及於2022年1月1日生效的《國税法》第174條(“第174條”)規定的研發費用資本化所產生的應納税所得額。第174條改變了研究和實驗(R&E)支出的税務處理，要求在美國支付或發生的R&E支出在5年內資本化，在美國以外支付或發生的R&E支出在15年內資本化。

截至2022年12月31日止年度的所得税支出主要是由於我們根據Moderna協議收到的預付款相關的應納税所得額，以及根據第174節我們的研發費用淨資本的變化。

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們歷來主要通過出售我們的可贖回可轉換優先股和可轉換本票來為我們的業務提供資金，這產生了總計約35170美元的萬毛收入。此外，截至2023年12月31日，我們從協作和許可協議中獲得了大約12000美元的萬預付款。截至2023年12月31日，我們擁有27120美元的萬現金、現金等價物和可供出售的有價證券。2024年2月，在首次公開募股結束時，我們在扣除承銷折扣和佣金以及其他發行成本後，獲得了約8,110美元的萬淨收益。

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們將產品組合推向臨牀試驗的時候。此外，我們預計還會產生與上市公司運營相關的額外成本。我們的營運開支的時間和數額將主要視乎：

截至2023年12月31日，我們擁有27120美元的萬現金、現金等價物和可供出售的有價證券。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和可供出售的有價證券，加上IPO募集的資金，將足以為我們目前的運營計劃提供至少未來12個月的資金。根據我們目前的運營計劃，我們估計我們現有的現金、現金等價物和可供出售的有價證券，加上我們首次公開募股的估計淨收益，將足以支付我們到2027年的預計運營費用和資本支出需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。我們預計，我們將需要額外的資金來：繼續我們目前的研究開發活動；開發、維護、擴大和保護我們的知識產權組合；進一步開發我們的平臺；以及聘請更多的研究、臨牀和科學人員。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用，這取決於我們選擇在哪裏將我們的產品商業化。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及與第三方的營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，現有投資者的所有權權益可能會被大幅稀釋，此類證券的條款可能包括清算或其他對現有投資者作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議可能包括限制性契約，這些契約限制了我們採取特定行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、減少或取消我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

截至2023年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額為9,140美元萬。這主要是由於我們的淨虧損6,830美元萬，減少了330美元的非現金費用萬，增加了我們的淨運營資產和負債淨減少2,640美元萬。非現金費用淨額包括690美元的萬單位薪酬費用、420美元的萬非現金費用

租賃費用以及420美元的萬折舊和攤銷費用，全部被與可供銷售的有價證券折扣攤銷有關的850美元萬信貸、我們在Affini-t投資的公允價值增加290美元萬以及與Affini-t協議相關的非現金合作收入的70美元萬攤銷所部分抵消。我們營業資產和負債的淨變化主要包括：由於我們確認了我們合作協議下的收入，遞延收入和協作預付款減少了3030萬，與Affini-t協議和Moderna協議相關的應收賬款增加了250萬，由於現有租賃協議下的經常性付款，營業租賃負債減少了120萬，預付費用和其他資產增加了110萬，以及由於向供應商付款的時間安排，應付賬款減少了10萬，所有這些都被其他非流動負債增加400萬，因額外税項支出而應付所得税增加了170萬所部分抵消。與阿菲尼-t協議有關的應計費用和其他流動負債增加1.6萬萬，合同資產減少1.3億萬。

截至2022年12月31日的年度，經營活動提供的淨現金為2,970美元萬。這主要是由於我們的淨虧損4,360美元萬，經380美元萬的非現金費用調整以及我們淨運營資產和負債的淨變化6,950美元萬。非現金費用主要包括200萬的單位補償費用，170萬的折舊費用和130萬的非現金租賃費用，減去110萬用於攤銷我們在可供出售的有價證券投資中的折扣。本公司經營資產及負債淨額的變動主要包括遞延收入增加6,570萬，主要原因是收到IONIS協議下的預付款，應計開支及其他流動負債增加450萬，應付所得税增加150萬及其他非流動負債增加100萬，但預付開支及其他流動資產增加250萬及合同資產增加130萬，部分抵銷了上述變動。

截至2023年12月31日的年度，投資活動提供的淨現金為4,570美元萬，其中包括26360美元的可供出售有價證券到期收益萬，部分被可供出售有價證券購買的20810美元萬和購買物業和設備的9，80美元萬所抵消。

截至2022年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為12220美元萬，其中包括購買可供出售證券的21490美元萬，購買財產和設備的1,400美元萬，部分被到期和出售可供出售證券的10660美元萬所抵消。

截至2023年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為100萬，其中包括我們發行b-1系列可贖回可轉換優先股所得的430萬現金淨額，部分被支付首次公開募股成本的330萬所抵消。

截至2022年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額為23960美元萬，其中包括我們發行b系列和b-1系列優先股的現金淨收益。

截至2023年12月31日，我們根據三份租賃協議租賃了我們的辦公和實驗室空間，並簽訂了一份隔膜租賃協議。截至2023年12月31日，我們不可撤銷租賃項下的剩餘租賃義務為7,100美元萬，其中包括截至2024年12月31日應支付的860美元萬和用於提醒租賃條款的6,240美元萬，加權平均剩餘租賃期限為7.1年。

請參閲本年度報告表格10-k第II部分第8項所載的綜合財務報表附註8。

最近發佈的可能影響我們的財務狀況、經營業績或現金流的會計聲明的描述，在我們的合併財務報表的附註2中披露，該附註2包括在本年度報告第二部分第8項的Form 10-k中。

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是按照公認會計原則(“公認會計原則”)編制的。這些財務報告的準備工作

財務報表要求我們作出估計和假設，以影響在財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的報告費用。

我們持續評估我們的估計和判斷，包括但不限於與我們合作協議下的收入確認、應計研發成本、共同單位和基於單位的薪酬支出的公允價值、遞延税收資產的估值和不確定的所得税頭寸相關的估計和判斷。我們監測和分析這些估計和假設的事實和情況的變化，這些估計和假設可能在未來發生重大變化。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。估計數的變化反映在已知期間的報告結果中。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。雖然我們的主要會計政策已在本年度報告(表格10-k)第二部分第8項所載的綜合財務報表附註2中作更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

我們應用判斷來確定協作協議是否在生效日期和整個協議期限內的收入確認、會計準則編碼主題606、與客户的合同收入或其他會計指導的範圍內。我們執行以下五個步驟來確定在履行每項協議下的義務時應確認的適當收入數額：1)確定合同中承諾的貨物和服務；2)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；3)交易價格的測量，包括對可變對價的任何限制；4)將交易價格分配給履約義務；以及5)當我們履行每一項履約義務時或作為履行義務時確認收入。

合作協議中的承諾可包括(I)授予許可證，(Ii)提供研發服務，以及(Iii)參加聯合研究和/或發展委員會。它們還可能包括獲得我們的知識產權許可證或延長研究活動期限的選項。我們評估每一項承諾是否是單獨的履行義務，是否應該單獨核算，或者是否應該與其他承諾合併為一項履行義務。需要判斷，以確定知識產權許可證是否有別於研發服務或參與指導委員會。以事件為基礎的里程碑付款、特許權使用費和費用償還是可變的考慮因素。我們評估基於事件的里程碑將實現的概率，並使用最可能金額方法估計交易價格中包含的金額。我們使用期望值方法將成本補償計入交易價格。與其他應急付款不同，基於銷售的里程碑和特許權使用費不包括在合同開始時基於估計的交易價格中，而是在發生銷售或使用時包括在內。

為了估計交易價格，我們包括預付款和可變對價，如研發里程碑、我們服務的報銷，這是受限制的。可變對價金額計入交易價格，只要已確認的累計收入金額可能不會發生重大逆轉，且與可變對價相關的不確定性隨後得到解決。這些估計數在每個報告期都會根據需要重新評估。

在我們估計交易價格後，我們根據每個不同履約義務的獨立售價(“SSP”)將其分配給已確定的履約義務。需要判斷才能確定SSP。在不能直接觀察到SSP的情況下，例如當許可證或服務沒有單獨銷售時，使用可能包括市場狀況和其他可觀察到的輸入的信息來確定SSP。當許可證與其他承諾相結合時，我們利用我們的判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行。如果我們得出結論，隨着時間的推移，我們將在每個報告期使用基於估計成本的輸入法，根據進度計量確認收入。在應用基於成本的輸入法時，我們衡量實際發生的成本相對於預算成本，以履行我們的績效義務。這些預算成本包括我們員工的全職相當時數加上允許發生的外部(第三方)成本。管理層在估計預期成本時作出了相當大的判斷，因為這類成本是採用基於成本的輸入法時的關鍵投入。當我們完成適用於交易價格的履約義務時，我們根據實際發生的成本佔總預算成本的百分比確認收入。合同剩餘時間預期費用估計數的重大變化可能對每個報告期確認的收入產生實質性影響，包括以前確認的收入可能發生逆轉，並對合同資產和負債產生相關影響。

研究和開發費用在提供服務和發生成本時確認。應計研究和開發費用是根據所提供的服務水平、工作訂單的進展情況，包括活動的階段或完成情況以及合同費用來估算的。我們在確定每個報告期的應計餘額時作出重大判斷和估計。如果實際提供服務的時間或努力程度與原先估計的不同，我們會相應調整應計項目。迄今為止，對這類費用的估計數與實際發生的數額之間沒有實質性差異。

未來將收到用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還預付款被資本化並記錄在預付費用和其他流動資產中，然後在相關貨物交付或提供服務時支出。

與授予僱員、顧問及本公司管理委員會成員的利潤權益有關的單位薪酬開支，於授予日以利潤權益的公允價值計算。這些賠償金的補償費用在必要的服務期內確認，服務期通常是授權期。我們使用直線法記錄基於服務的授予條件下的獎勵費用。我們會在罰沒發生時對其進行核算。

在2023年7月31日之前，我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定利潤利息的公允價值。下面總結了使用的輸入：

共同單位公允價值--見下文“共同單位公允價值的確定”小節。

預期波動率-通過研究類似條件下可比上市公司普通股價格的波動性來估計預期波動率。

預期期限-預期期限指預期未償還利潤利息的期間及預期退出/清盤期限。

無風險利率-無風險利率基於授予時有效的美國財政部零息債券，期限與期權的預期期限相對應。

預期股息-布萊克-斯科爾斯估值模型要求將單一預期股息收益率作為輸入。到目前為止，我們還沒有宣佈或支付任何股息。

自2023年7月31日起發行及修訂的授出日利潤權益公允價值乃採用基於概率加權預期回報方法(“PWERM”)的估值模型估計，有關評估將於下文“共同單位公允價值的釐定”一節進一步討論。估計權益公允價值乃根據有限責任公司協議修訂，透過分配瀑布分配予所有未償還可贖回可轉換優先股、普通股及利潤權益。

我們記錄了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度基於單位的薪酬支出分別為690美元萬和200美元萬。截至2023年12月31日，未確認的基於單位的薪酬支出總額為1,550美元萬，我們預計將在剩餘的加權平均3.0年期間確認這一支出。與重組有關，所有已發行的未歸屬利潤權益均交換為未歸屬的限制性普通股。我們預計未來將繼續根據2024年股票期權和激勵計劃以及2024年員工購股計劃授予股權獎勵，如果我們這樣做，未來確認的基於股票的薪酬支出可能會增加。

由於我們的共同單位在首次公開招股前並無公開市場，因此我們的共同單位的估計公允價值已由本公司的管理委員會於每次授予獎狀的日期根據管理層的意見而釐定，並已考慮我們對共同單位的最新第三方估值，以及我們的經理委員會對其他客觀及主觀因素的評估，該等客觀及主觀因素自最近一次估值之日起至授予日為止可能有所改變。該等第三方估值乃根據美國會計師公會會計及估值指南--作為補償而發行的私人持股股權證券估值(“實務輔助”)中概述的指引進行。

對於在2022年12月20日之前進行的估值，根據實踐援助，我們根據我們的發展階段和其他相關因素，確定期權定價方法(“OPM”)是確定我們共同單位公允價值的最合適方法，該方法使用市場方法來估計我們的企業價值。在OPM框架內，用於推斷最近融資交易所隱含的總權益價值的回溯方法涉及構建分配模型

這考慮了我們的資本結構以及每類單位的權利、偏好和特權，然後假設其他OPM變量(預期達到流動性的時間、波動性和無風險利率)是合理的投入。然後在模型中迭代總股權價值，直到在最近一輪融資中出售的股權類別的模型產值等於該輪融資中支付的價格。OPM通常在未來的具體流動性事件難以預測時使用(即企業有許多選擇和選擇)，企業的價值取決於它在各種可能的機會和挑戰中遵循一條未知道路的程度。在確定普通股的估計公允價值時，我們的管理委員會還考慮了這樣一個事實，即股東不能在公開市場上自由交易普通股。因此，我們根據加權平均預期流動性時間，應用折扣來反映其普通股缺乏市場性。普通股在每個授予日的估計公允價值反映了部分基於未來流動性事件的預期可能性和時機的非市場性折價。

對於2022年12月20日之後進行的估值，根據實踐援助，我們根據我們的發展階段和其他相關因素，確定混合法是確定我們共同單位公允價值的最合適方法。混合方法是PWERM，其中一個或多個方案中的權益價值是使用OPM計算的。PWERM是一種基於情景的方法，它基於對公司未來價值的分析，假設各種結果，估計公共單位的公允價值。共同單位價值是以預期未來投資回報的概率加權現值為基礎的，考慮到每一種可能的可用結果以及每一類成員單位的權利。在每個結果下，共同單位的未來價值按適當的風險調整貼現率和概率加權折現回到估值日期，以得出共同單位的價值指標。然後，對共同單位缺乏可銷售性進行折扣，以得出共同單位的價值指標。除了考慮獨立第三方估值的結果外，我們的管理委員會還考慮了各種客觀和主觀因素，以確定截至每個授權日的利潤利息門檻，包括：

這些估值背後的假設是高度複雜和主觀的，代表了管理層的最佳估計，其中涉及內在的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果我們使用了顯著不同的假設或估計，我們共同單位和基於單位的薪酬支出的公允價值可能會有很大不同。

由於我們的普通股公開交易市場已經建立，與我們的首次公開募股相關，我們普通股的公允價值將根據我們普通股的報價市場價格確定。

在重組之前，我們根據《國税法》K分章--合夥人和合夥企業的規定徵税。根據這些規定，我們沒有為我們的應税收入繳納聯邦或州公司所得税。相反，每個成員在其個人納税申報單上都包括了我們的淨營業收入或虧損。

我們的全資子公司Metagenomi，Inc.使用資產負債法核算所得税。我們確認在合併財務報表或納税申報單中包含的事件的預期未來税務後果的遞延税項資產和負債。遞延税項資產及負債乃根據資產及負債的會計基準與税基之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。為遞延税項資產設立估值免税額，而遞延税項資產的部分或全部遞延

納税資產不會變現。我們根據所有可獲得的證據，包括遞延税項負債的預定沖銷、預計的未來應課税收入、税務籌劃策略、最近經營的結果，以及我們通過對司法管轄區徵税而獲得的歷史收益經驗，評估是否需要針對我們的遞延税項資產計提估值撥備。在作出這項評估時，需要有重大的判斷。

當税務狀況在審計期間更有可能持續時，與不確定的税收狀況相關的税收優惠被確認。不確定的税務頭寸是根據某些確認和計量標準來記錄的。在作出這項評估時，我們需要作出重大判斷，因此，我們重新評估不確定的税務狀況，並考慮各種因素，包括但不限於税法的變化、對納税申報表中所採取或預期採取的税收狀況的衡量，以及與税收狀況相關的事實或情況的變化。我們調整負債金額，以反映圍繞不確定税務狀況的相關事實和情況的任何後續變化。

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則和法規定義的任何表外安排。

我們是一家較小的報告公司，根據《交易法》第120億.2條的定義，我們不需要提供本條款所要求的信息。

本項目所需資料載於本年度報告末尾的表格10-k，從F-1頁開始。這些財務報表的索引載於本年度報告表格10-k第四部分第15項附件“財務報表附表”。

我們維持披露控制和程序，旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求我們披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。我們的披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保我們根據交易所法案提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出有關要求披露的決定。

在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。根據美國證券交易委員會根據交易法頒佈的規則13a-15(B)或規則15d-15(B)的要求，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督下，對截至本年度報告10-k表格所涵蓋期間結束時我們的披露控制程序和程序的設計和運行的有效性進行了評估。基於上述，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序在本年度報告10-K表格所涵蓋的期間結束時在合理的保證水平下是有效的。

這份10-k表格年度報告不包括管理層對財務報告內部控制的評估報告，也不包括我們獨立註冊會計師事務所的認證報告，因為美國證券交易委員會規則為新上市公司設定了一個過渡期。此外，我們的獨立註冊會計師事務所將不會被要求根據第404條對我們財務報告的內部控制的有效性發表意見，直到我們不再是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”。

在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)規則的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

(A)本公司位於加利福尼亞州埃默裏維爾霍頓街5959號的寫字樓業主Zymergen Inc.(“Zymergen”)此前曾根據美國法典第11章提出自願救濟請願書。

關於根據美國法典第11章提出的救濟申請，於2023年10月3日，Zymergen、其主要業主dyavax Technologies Corporation(“dyavax”)與本公司訂立了日期為2024年2月22日的若干終止及解除協議(“終止協議”)，根據該協議，本公司與Zymergen的分租協議將於滿足終止協議所載先決條件之日起終止。終止協議有待特拉華州地區美國破產法院的批准，該法院於2024年2月22日獲得批准。

於2024年3月7日，作為分地主的戴納瓦克斯與作為分租客的本公司訂立了該物業的分租約(“新分租約”)，作為附件10.9。新的分租契約須經Dyavax的主業主Emery Station West，LLC(“Emery”)同意，並於2024年3月7日收到同意書。

根據於2024年3月7日開始的新轉租條款(該條款與公司先前與Zymergen的租賃條款大體相似)，Metagenomi將以每月493,354美元的初始租金(“基本利率”)從Dyavax轉租物業，基本利率在2024年6月30日之前可享受50%(50%)的減免，以及計劃的年度增長，所有這些都載於新轉租中。Metagenomi還負責在整個新分租期內的某些運營費用和税收。新轉租將持續至2031年3月31日，與戴納瓦克斯與Emery的主租約期限同時，除非根據新轉租條款較早終止。

我們的董事會由五名成員組成。根據我們修改和重述的公司註冊證書，我們的董事會分為三個級別，交錯三年任期。董事的任期將在2024年舉行的股東年度會議上選出繼任董事並獲得資格後終止，2025年為第I類董事，2025年為第II類董事，2026年為第III類董事。我們的董事分為以下三類：

證券持有人向公司董事會推薦被提名人的程序沒有實質性的變化。下表列出了截至2024年3月15日有關我們董事的信息：

Brian C.Thomas博士是我們的創始人，自2016年9月以來一直擔任我們的首席執行官，並自2024年2月以來擔任我們的董事會主席。自2022年12月以來，託馬斯博士一直擔任Haya治療公司的董事會主席。此前，從2001年到2017年，託馬斯博士曾在加州大學伯克利分校擔任項目經理。從1999年到2001年，託馬斯博士在EOS生物技術公司(現為PDL公司)擔任首席生物信息學科學家。託馬斯博士獲得理科學士學位。他在堪薩斯大學獲得細胞生物學博士學位和生物化學博士學位，並在加州大學伯克利分校完成了計算生物學博士後研究。

我們的董事會認為，託馬斯博士有資格擔任董事，因為他擁有豐富的學術和研究專長，以及作為我們的創始人兼首席執行官對我們公司的廣博知識。

簡·愛爾蘭，博士，工商管理碩士，自2021年11月起擔任我們的總裁，自2021年1月起擔任我們的首席運營官。在加入我們之前，愛爾蘭博士於2016年9月至2020年12月在Kite Pharma(現為吉利德的子公司)擔任全球製造主管高級副總裁和供應鏈主管高級副總裁。愛爾蘭博士在2021年1月至2022年1月期間擔任Affini-t治療公司的臨時首席運營官。愛爾蘭博士還在2018年10月至2020年4月期間擔任復星國際製藥和復星國際製藥的合資企業復星國際風箏的臨時首席技術官和董事會成員。2014年12月至2016年8月，愛爾蘭博士在賽諾菲擔任生物製品供應、外包、合作伙伴和外部製造部門的總裁副主任和產品開發部的總裁副主任。2000年1月至2014年9月，愛爾蘭博士在安進擔任過各種運營領導職務，包括JAPAC Supply的董事高管、代工製造的董事高管、麒麟-安進合資企業的高管以及全球運營團隊負責人。愛爾蘭博士目前擔任Ori Biotech、ORCA BioSystems和VitVictoria BioTreateutics的顧問。愛爾蘭博士擁有東中國科技大學的化學工程學士學位，千葉大學的藥學碩士和博士學位，以及加州大學洛杉磯分校安德森管理學院的工商管理碩士學位。我們的董事會認為愛爾蘭博士有資格擔任董事律師，因為她擁有豐富的學術和研究專長，並且作為我們的總裁和首席運營官，她對我們的公司有廣泛的瞭解。

尤爾根·埃克哈特·萬，工商管理碩士，2020年9月至2024年2月擔任我們的董事會主席。埃克哈特博士自2019年2月以來一直擔任拜耳股份公司的LEAPS主管，此前曾在2016年9月至2019年2月擔任風險投資主管。他目前在露點治療公司、Khloris生物科學公司、Oerth Bio公司以及其他一些私營生物技術公司和基金會的董事會任職。在此之前，埃克哈特博士曾在麥肯錫公司擔任管理顧問和副合夥人，並於1994年至2002年擔任麥肯錫醫療領導團隊成員。埃克哈特博士在巴塞爾大學獲得醫學博士學位，在法國楓丹白露的歐洲工商管理學院獲得工商管理碩士學位。

我們的董事會認為，埃克哈特博士有資格擔任董事，因為他在戰略、金融、領導力和藥物開發方面擁有豐富的經驗。

塞巴斯蒂安·伯納萊斯博士自2020年12月以來一直在我們的董事會任職，並曾在2016年9月至2020年4月期間擔任Metagenomi，Inc.的董事。Bernales博士自2020年2月以來一直擔任洪堡基金的普通合夥人，並自2020年8月以來一直擔任DROIA Ventures的風險合夥人。自2016年7月以來，他一直擔任Praxis Biotech LLC的首席執行官，並自2020年5月以來擔任SAKE Holdings LLC的成員。伯納萊斯博士也是Merken Biotech的創始人。伯納萊斯博士是PhageLab、植物解決方案、Momentum、Vedra、Alesta以及其他幾家私營生物技術公司和基金會的董事會成員。伯納萊斯博士目前擔任NotCo、Levita Magnetics和Leyden Labs的顧問。從2007年到2016年，伯納萊斯博士在Medivation Inc.工作，最終擔任發現生物學副總裁總裁。他在智利天主教大學獲得學士學位，並在舊金山的加州大學獲得細胞生物學博士學位。他在舊金山的加州大學完成了博士後培訓。

我們的董事會認為，貝納萊斯博士有資格擔任董事，因為他在生物技術行業擁有豐富的經驗。

Willard Dere萬.D.自2021年8月以來一直在我們的董事會任職。Dere博士自2022年7月以來一直擔任Angitia的首席顧問和首席醫療官，並擔任BioMarin、Seres和Mersana的董事會成員。他還在Surrozen、AliveGen和Heranova生命科學的科學顧問委員會任職。Dere博士曾在2014年11月至2022年7月期間擔任猶他大學醫學院內科教授，目前是榮譽退休教授，自2022年7月以來一直擔任該職位。在此期間，Dere博士還擔任過猶他州大學健康科學中心猶他州臨牀和翻譯科學研究所總裁副研究員、基因組醫學中心董事聯合研究員和董事聯合研究員。在加入猶他大學之前，Dere博士曾在安進公司擔任過多個職位，包括2003年7月至2014年10月擔任全球發展和公司的高級副總裁，當時的國際首席醫療官。從1989年到2003年，Dere博士在禮來公司的臨牀研究、監管事務和安全方面擔任過多個職位。1989年至1999年，他也是印第安納大學醫學院的助理教授，1999年至2009年，他是臨牀副教授。迪爾博士在加州大學戴維斯分校獲得了歷史學、動物學和醫學博士學位；他在猶他大學完成了內科博士後培訓，並在加州大學舊金山分校完成了內分泌學和新陳代謝的博士後培訓。

我們的董事會認為，迪爾博士有資格擔任董事公司的成員，因為他在藥物開發方面擁有豐富的經驗，並曾在幾家上市公司擔任董事會成員。

Brian C.託馬斯，博士，有關託馬斯博士的簡歷信息見上文“董事會”部分。

愛爾蘭簡博士，工商管理碩士，有關愛爾蘭博士的個人資料請見上文“董事會”一節。

Pamela Wapnick，MBA，自2023年9月以來一直擔任我們的首席財務官。在加入我們之前，Wapnick女士於2022年6月至2023年9月擔任Diality Inc.首席財務官，2019年11月至2022年6月擔任Capsida BioTreateutics首席財務官，並於2017年12月至2019年10月擔任GrayBug Vision首席財務官。在擔任這些職務之前，沃普尼克女士曾擔任真北治療公司的首席財務官，並在安進公司(納斯達克代碼：AMGN)擔任過各種職務。沃普尼克女士在韋爾斯利學院獲得經濟學學士學位，在哥倫比亞商學院獲得金融MBA學位。

Sarah Noonberg萬博士自2023年1月以來一直擔任我們的首席醫療官。在加入我們之前，Noonberg博士分別於2020年7月至2022年9月、2018年5月至2019年5月和2017年5月至2018年5月擔任迷宮治療公司、諾拉治療公司和普羅塞納公司(納斯達克：PRTA)的首席醫療官。2015年8月至3月，諾伯格博士在納斯達克製藥公司(納斯達克代碼：BMRN)擔任集團副董事長兼全球臨牀開發主管

2017年。2007年5月至2015年8月，她在生物製藥公司Medivation，Inc.擔任多個職位，最終擔任早期發展公司的高級副總裁。努伯格博士目前在神經基因公司(納斯達克代碼：NGNE)和馬瑞納斯製藥公司(納斯達克代碼：MRNS)的董事會任職。她還曾分別於2019年8月至2023年12月和2017年12月至2023年5月擔任新樂金治療公司(納斯達克：NLTX)和主角治療公司(納斯達克：PTGX)的董事會成員。Noonberg博士在達特茅斯學院獲得工程學學士學位，在加州大學伯克利分校獲得生物工程博士學位，在加州大學舊金山分校獲得醫學博士學位。Noonberg博士是一名獲得董事會認證的內科醫生，並在約翰霍普金斯醫院完成了她的住院醫生生涯。

西蒙·哈內斯特萬.sc自2021年7月以來一直擔任我們的首席投資官和戰略的高級副總裁。在加入我們之前，哈內斯特先生曾在Cellectis Inc.擔任過多個職位，最近的職位是首席投資官和戰略與財務部門的高級副總裁，從2015年4月到2021年7月。2016年3月至2019年12月，哈內斯特先生還在Calyxt擔任企業戰略和財務副總裁總裁。哈內斯特先生在威斯敏斯特大學威斯敏斯特商學院獲得經濟學學士學位，在倫敦政治經濟學院獲得社會研究碩士學位。

自2023年8月加入Metagenomi以來，Luis G.Borges博士一直擔任我們的首席科學官。在此之前，博爾赫斯博士於2019年4月至2023年7月擔任世紀治療公司(納斯達克：IPSC)首席科學官，並於2017年8月至2019年3月擔任Cell Medica Limited首席科學官。2014年至2017年，博爾赫斯博士在Five Prime Treateutics，Inc.擔任責任越來越大的職位，最近擔任的是研究部門的高級副總裁。2002年至2014年，博爾赫斯博士還在安進(納斯達克代碼：AMGN)擔任過責任越來越大的職位。博爾赫斯博士擁有里斯本大學海洋生物學學士學位和華盛頓大學病理學博士學位。

Simren Delaney，博士，法律碩士，是我們負責知識產權和法律運營的副總裁，曾在2020年2月至2024年1月擔任我們的法律副總裁，並於2022年1月至2022年12月擔任我們的辦公廳主任。在加入我們之前，Delaney博士在2016年10月至2020年2月期間是Wilson Sonsini Goodrich&Rosati的合夥人。德萊尼博士獲得法學院理科學士學位。和迪肯大學有機化學博士學位，以及她的法學碩士學位。來自舊金山加州大學法學院。

馬修·L·韋恩，J.D.自2024年2月起擔任公司法律與合規部副總裁兼公司祕書。最近，Wein先生在2021年9月至2023年12月期間擔任野馬生物公司(納斯達克代碼：MBIO)的總法律顧問兼公司祕書。在加入野馬之前，Wein先生曾在2016年6月至2021年8月期間擔任賽諾菲全球戰略和聯盟管理方面的高級董事高級顧問，並於2002年9月至2016年5月期間擔任安進(納斯達克代碼：AMGN)的高級法律顧問。1999年8月至2002年8月，韋恩先生擔任Arter&Haden LLP的副律師。Wein先生在衞斯理大學獲得學士學位，在南加州大學法學院獲得法學博士學位。韋恩先生在加利福尼亞州和馬薩諸塞州從事法律工作。

克里斯托弗·T·布朗博士自2023年1月起擔任探索號副總裁總裁，並於2018年9月至2022年12月擔任探索號董事高級生物信息學科學家和探索號高級董事。在加入我們之前，布朗博士於2017年1月至2018年8月在加州大學伯克利分校進行博士後研究。他在佛羅裏達大學獲得微生物學學士學位，在加州大學伯克利分校獲得植物和微生物生物學博士學位。

艾倫·布魯克斯博士自2023年1月起擔任我們的臨牀前業務高級副總裁，並於2019年11月至2023年1月擔任我們的臨牀前業務董事和總裁副總裁。在加入我們之前，Brooks博士在2017年8月至2019年8月期間擔任Casebia治療公司的首席科學家。2007年10月至2017年8月，布魯克斯博士在拜耳股份公司擔任過多個職位，包括科學家、高級科學家和首席科學家。布魯克斯博士在英國萊斯特大學獲得生物科學學士學位，並在英國華威大學獲得分子和發育生物學博士學位。他在Gladstone研究所/加州大學舊金山分校完成了博士後研究。

邁克爾·康威，工商管理碩士，註冊會計師，自2022年3月以來一直擔任我們的副財務總裁。在加入我們之前，Conway先生於2016年3月至2021年12月在Adamas製藥公司擔任財務規劃與分析高級董事和財務副總裁，負責領導會計和財務規劃與分析職能部門。Conway先生擁有聖母大學管理信息系統學士學位，密歇根大學羅斯商學院工商管理碩士學位，是加利福尼亞州註冊公共會計師。

根據S-k法規第103項或第401(F)項，並無任何與我們的任何董事或高管有關的法律程序需要披露。

我們的董事會已經通過了一項商業行為和道德準則。本《商業行為及道德守則》適用於本公司的所有僱員、高級職員(包括本公司的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員)、代理人和代表，包括董事和顧問。

我們打算在我們的網站https://www.Metagenomi.co上披露對我們的商業行為和道德準則某些條款的未來修訂。我們的商業行為和道德準則以及我們的道德準則的全文已在我們的網站上公佈，網址為Https://www.Metagenomi.co。在本Form 10-k年度報告中包含我們的網站地址，並不包括或通過引用將我們網站上的信息併入本Form 10-k年度報告中，您不應將該信息視為本Form 10-k年度報告的一部分。

與我們於2024年2月12日根據證券法第424(B)(4)條提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中描述的程序相比，證券持有人向我們董事會推薦提名人的程序沒有實質性變化。

我們根據《交易所法案》第3(A)(58)(A)條設立了一個單獨指定的常設審計委員會。我們的審計委員會目前由尤爾根·埃克哈特、威拉德·迪爾和塞巴斯蒂安·伯納萊斯組成，由尤爾根·埃克哈特擔任主席。我們的董事會認定，審計委員會的每一名成員都是“獨立的”，在納斯達克和美國證券交易委員會規則下“懂財務”，埃克哈特先生是美國證券交易委員會規則下的“審計委員會財務專家”。我們的獨立註冊會計師事務所和內部財務人員定期與我們的審計委員會私下會面，並可以不受限制地與審計委員會會面。下文第13項中標題為“董事會獨立性”的信息通過引用併入本文。

作為一家新興的成長型公司，我們選擇遵守適用於“較小報告公司”的高管薪酬披露規則，因為該詞在證券法頒佈的規則中有定義。截至2023年12月31日的財年，向我們指定的高管提供的薪酬在2023年薪酬摘要表以及隨後的腳註和説明中有詳細説明。

迄今為止，我們指定高管的薪酬包括基本工資、現金獎金和利潤利息形式的股權獎勵，如下所述。我們的指定執行官和我們所有全職員工一樣，都有資格參與我們的健康和福利計劃。隨着我們從一傢俬營公司轉型為一家上市公司，我們打算根據情況需要評估我們的薪酬價值觀和理念以及薪酬計劃和安排。

下表顯示了我們的指定執行官在以下所列年度內以各種身份向我們提供的服務而賺取或支付的薪酬總額。

(2)

本欄所列金額為授予日按財務會計準則委員會(“財務會計準則委員會”)，會計準則編纂(“ASC”)，第718主題計算的在適用會計年度內授予指定高管的利潤權益的公允價值合計。該授予日期價值不考慮與基於服務的歸屬條件相關的任何估計沒收。2023年7月31日，由於對有限責任公司協議的修訂加入了“追趕”功能，公司根據ASC 718的要求重新計量了其利潤權益的公允價值，導致最初計算的公允價值增加，總金額為4,564,081美元。於授予日期使用的假設於本欄獎勵的公允價值於截至2023年12月31日及截至2023年12月31日及2022年12月31日的綜合財務報表附註11-溢利利息計劃中描述。這些獎勵在下面的“簡要薪酬表的敍述性披露--基於股權的薪酬”一節中有更詳細的描述。

(3)

報告的金額代表我們的年度現金獎金計劃下的年度獎金，該計劃基於公司業績和個人在適用會計年度的業績。有關這些獎金的更多信息，請參閲下面標題為“對彙總薪酬表的敍述性披露-年度現金獎金”部分下的年度績效獎金説明。

我們任命的高管每人都有基本工資，以補償他們為我們公司提供的服務。支付給每位指定執行幹事的基本工資旨在提供反映該執行幹事的技能、經驗、作用和責任的固定報酬部分。在考慮到個人責任、業績和經驗後，可能會不時調整基本工資，以使工資與市場水平重新調整。

在截至2023年12月31日的財年，每位被任命的高管都有資格獲得由董事會根據某些個人和公司業績目標的實現情況自行決定的年度現金獎金，這些目標主要與研發目標、臨牀里程碑、業務發展和組織目標有關。在截至2023年12月31日的財年，我們任命的每位高管的目標年度獎金等於該高管各自年度基本工資的百分比如下：

關於截至2023年12月31日的財政年度，我們的薪酬委員會批准支付現金獎金，金額為託馬斯博士目標的111%，愛爾蘭博士的110%，諾伯格博士的110%。

雖然我們還沒有關於授予高管股權激勵獎勵的正式政策，但我們相信股權授予為我們的高管提供了與我們長期業績的強大聯繫，創造了一種所有權文化，並有助於協調我們高管和單位持有人的利益。我們已根據我們的2019年股權激勵計劃(“2019計劃”)向我們指定的高管授予利潤利益。這些利潤利益受基於時間的歸屬條件的約束，並打算被視為美國聯邦所得税目的的“利潤利益”。

與重組有關，利潤利益被交換為Metagenomi公司的普通股和限制性普通股。

有關我們被任命的高管截至2023年12月31日持有的未償還股權獎的更多信息，請參閲下表“2023財年末未償還股權獎”。

額外津貼或其他個人福利並不是我們高管薪酬計劃的重要組成部分。因此，我們不會向我們的高管(包括我們指定的高管)提供鉅額額外津貼或其他個人福利。

我們維持一項退休儲蓄計劃(“401(K)計劃”)，該計劃旨在符合守則第401(A)節的優惠税務待遇，幷包含旨在滿足守則第401(K)節要求的現金或遞延功能。美國僱員通常有資格參加401(K)計劃，但要符合某些標準。參保人可以從其符合資格的收入中向該計劃繳納税前和某些税後(Roth)工資延期繳費，最高可達《守則》規定的法定年度限額。年滿50歲或以上的參加者可根據法定的追趕繳款限額繳交額外款項。參與者的捐款按照法律的要求以信託形式持有。我們為我們的401(K)計劃的參與者補償的前5%提供100%的僱主匹配供款。

下表列出了截至2023年12月31日我們被任命的高管持有的所有未償還股權獎勵。

(1)

此表中的所有獎勵包括根據2019年計劃授予的利潤利息，這些利潤利息旨在符合美國税收目的的“利潤利息”。它們不需要支付行權價格，只有當標的證券的價值超過其授予日期價值時才會獲得價值，這被稱為“門檻金額”。利潤權益歸屬如下：25%歸屬於歸屬開始日期的一年週年；其餘75%的利潤權益於歸屬開始日期之後的每個月週年日歸屬，直至完全歸屬於歸屬開始日期的四週年，以參與者在每個適用歸屬日期的繼續服務為基礎。

我們已經與我們指定的每一位高管簽訂了聘書和/或僱傭協議。每份聘書或僱傭協議都規定了“隨意”僱傭以及下文所述的補償和福利。

2023年3月20日，公司與託馬斯博士簽署了首席執行官一職的高管聘用協議(“託馬斯聘用協議”)。《託馬斯就業協議》規定，託馬斯博士可以隨意就業。託馬斯博士的基本工資從2023年3月1日起從50萬美元調整到52萬美元，並從2024年3月1日起調整到65萬美元。託馬斯博士有資格獲得年度獎金，年度目標金額為其2023年年度基本工資的50%。託馬斯博士的年度目標金額於2024年3月1日上調至基本工資的60%。託馬斯博士有資格參加員工可獲得的員工福利計劃，但須遵守此類計劃的條款。

當我們無故終止Thomas博士的僱傭，或在控制權變更期間以外的正當理由下辭職時，Thomas博士有權獲得(A)相當於其當前基本工資和按比例計算的目標獎金的九(9)個月的一次性付款，但須滿足以下條件：(I)Thomas博士辭去所有職位，(Ii)簽署有利於公司的全面索賠聲明，(Iii)不違反任何僱傭後契約和對公司的合同義務，根據他在該年度的受僱天數除以365，在他被解僱後六十(60)天內支付，以及(B)如果Thomas博士在緊接終止日期之前參加了公司的團體健康計劃，則每月支付九(9)個月的現金，金額相當於Thomas博士及其合格家屬每月的眼鏡蛇保費。此外，在符合相同條件的情況下，如果我們在控制期變更期間無故終止合同或他以正當理由辭職，他將有權獲得(A)一次總付款項，相當於他在該年度受僱天數除以365個月的當前基本工資和按比例計算的目標獎金，(B)如果Thomas博士在緊接終止日期之前參加了公司的集團健康計劃，每月現金支付十二(12)個月，金額相當於Thomas博士和他的合格家屬每月的眼鏡蛇保費，以及(C)全面加速他當時未償還和未歸屬的股權獎勵。

2021年1月19日，公司與愛爾蘭博士簽署了關於首席運營官職位的聘書(“愛爾蘭聘書”)。愛爾蘭的聘書規定，愛爾蘭博士可以隨意受僱。愛爾蘭博士晉升為總裁兼首席運營官，自2021年11月1日起生效。愛爾蘭博士的基本工資從2023年3月1日起從45萬美元調整到46.8萬美元，並從2024年3月1日起調整到55萬美元。愛爾蘭博士有資格獲得年度獎金，年度目標金額為她2023年年薪的45%。愛爾蘭博士的年度目標金額在2024年3月1日上調至基本工資的50%。愛爾蘭博士有資格參加為我們的員工提供的員工福利計劃，但必須遵守此類計劃的條款。愛爾蘭要約書規定，愛爾蘭博士有資格獲得2019年計劃下的利潤利息贈款，一旦發生控制權變更(根據愛爾蘭要約信的定義)，這將受到全面加速。

當愛爾蘭博士的協議被我們無故終止，或她因正當理由辭職時，她將有資格獲得六(6)個月的基本工資、按比例計算的年度獎金和六(6)個月的歸屬加速，這些條款在愛爾蘭聘書中有定義。

愛爾蘭博士簽訂了一項員工發明分配和保密協議，其中包含各種限制性契約，包括在她任職期間和之後12個月內適用的非徵集條款。

2023年1月30日，公司與Noonberg博士簽署了關於首席醫療官職位的聘書(“Noonberg聘書”)。Noonberg的聘書規定，Noonberg博士可以隨意受僱。Noonberg博士的聘書規定基本工資為42萬美元，從2024年3月1日起增加到47.5萬美元。Noonberg博士有資格獲得年度獎金，年度目標金額為基本工資的40%。鑑於Noonberg博士的就業開始日期是2023年1月，2023年的目標金額是按比例分配的。Noonberg博士有資格參加為我們的員工提供的員工福利計劃，但必須遵守此類計劃的條款。Noonberg的邀請函規定，Noonberg博士有資格根據2019年計劃獲得利潤利息贈款。

Noonberg博士簽署了一項員工發明分配和保密協議，其中包含各種限制性條款，包括在她任職期間和之後12個月內適用的非徵集條款。

2019年計劃於2019年3月由公司董事會初步批准。2019年計劃規定向本公司選定的員工、高級管理人員、董事和顧問授予利潤權益、受限普通單位、購買普通單位的選擇權和受限股權單位。

2024年計劃取代了2019年計劃。2024年計劃為我們的薪酬委員會提供了靈活性，可以使用各種基於股權的激勵獎勵作為薪酬工具來激勵我們的員工。

2024年員工購股計劃(2024年ESPP)包括兩個組成部分：代碼部分423部分，或423部分，以及非代碼部分423部分，或非423部分。根據《守則》第423節的規定，423構成部分的目的是為了符合“員工股票購買計劃”的資格。根據非423組成部分，它不符合守則第423節所指的“員工股票購買計劃”，期權將根據ESPP管理人通過的旨在實現税收或證券法或符合條件的員工的其他目標的規則授予期權。

我們的高級管理人員現金獎勵獎金計劃根據我們薪酬委員會制定的公司和個人業績目標提供現金獎金支付。支付目標將與我們公司的財務和運營措施或目標，或公司業績目標，以及個人業績目標相關。

我們的董事會通過了高管離職和控制權變更政策(“離職政策”)，我們指定的高管和某些其他高管參與其中。遣散費政策所提供的福利取代我們的行政人員根據其現有的遣散費和控制權變更協議可能有資格獲得的任何遣散費；如果一名行政人員是提供比遣散費政策所述更大福利的協議或其他安排的一方，則該行政人員將有權根據該等其他協議或安排收取付款和福利，且將沒有資格根據遣散費政策領取任何付款或福利。

離職政策規定，在因死亡、離職保單所界定的“殘疾”或“退休”(離職保單所界定的退休)而終止時，合資格的行政人員將有權獲得：(I)一筆相當於合資格行政人員在緊接終止前生效的年度目標獎金的一筆款項，按比例按參與人在終止年度內提供的服務日數按比例收取：(I)符合資格的行政人員有權獲得：(I)一筆相等於緊接終止前生效的合資格行政人員的年度目標獎金的金額，按比例按參與者在終止年度內提供的服務日數計算；以及(Ii)對於參與者持有的受時間歸屬約束的公司所有未完成和未歸屬的股權獎勵，完全加速此類獎勵的歸屬；但根據適用獎勵協議的條款，適用於以表現為基礎歸屬的任何未償還及未歸屬股權獎勵的表現條件將被視為已滿足。

《離職政策》規定，在超出控制期變更期限(即《離職政策》所界定的“銷售事件”發生後一年的期間)以外的每一種情況下，當吾等按照《離職政策》的定義，在無故終止本公司的情況下，或高管因《離職政策》所定義的“充分理由”而辭職時，有資格的高管將有權獲得，前提是履行並交付一份對公司有利的有效且不可撤銷的索賠，並繼續遵守所有適用的限制性契諾，(I)本公司行政總裁的基本薪金續期為12個月，第二級行政人員為9個月(由計劃管理人釐定，幷包括行政總裁以外的指定行政人員)，第三級行政人員為6個月(由保單管理人釐定，但一般包括副總裁及以上人員)及(Ii)一筆相等於僱主每月供款的款額，根據終止合約當日的保費計算，如適用的行政人員已為本公司的行政總裁留任最多12個月，我們會為該名行政人員提供健康保險，2級人員9個月，3級人員6個月。第(I)及(Ii)項下的付款，將根據我們的薪酬慣例，在12個月、9個月及6個月內大致相等地分期支付。免税政策亦會在(甲)項下作出規定。

吾等在無理由或(B)有充分理由的情況下辭職，在上述每種情況下，合資格的行政人員將有權獲得(I)一筆相等於行政人員18個月、12個月及10個月基本薪金的一筆款項，以代替上述付款及利益，並在有效及不可撤銷地解除對公司的索償及繼續遵守所有適用的限制性契諾的前提下，(Ii)一筆相等於該行政人員在緊接離職日期前生效的年度目標花紅的100%的一次過付款，按比例計算為該行政人員在離職年度內所提供的服務日數；。(Iii)一筆過相等於僱主按月供款的款額的款項，該筆款項是根據終止合約日期的保費計算的，而該筆款項是我們為有關的行政人員提供健康保險時所需的，如該名適用的行政人員已受僱於我們的行政總裁18個月、第二級人員12個月及第三級人員10個月，以及(4)對於參與者持有的受時間歸屬約束的公司所有未完成和未歸屬的股權獎勵，完全加速此類獎勵的歸屬；但根據適用獎勵協議的條款，適用於以表現為基礎歸屬的任何未償還及未歸屬股權獎勵的表現條件將被視為已滿足。

根據本守則第280G條，根據免税政策提供的與控制權變更相關的付款和福利可能沒有資格獲得聯邦所得税扣減。根據《守則》第4999條，這些付款和福利還可能對符合條件的高管(包括被任命的高管)徵收消費税。如果因控制權變更而應支付的款項或福利需要繳納守則第499條規定的消費税，如果這種減少會給參與者帶來更高的税後淨收益，則這些付款或福利將會減少。

我們的董事會通過了一項政策，即如果我們的財務業績發生重大重述，我們董事會的薪酬委員會將根據是否達到或超過業績期間的特定業績目標來審查支付給我們高管的所有基於激勵的薪酬。如果根據該等重述結果計算的獎金會較少，則本公司將尋求收回已收到的超額補償部分，除非追回並不可行，且與追回有關的第三方成本將超過應追回的金額，或追回會導致符合税務資格的計劃未能保持税務資格。

在特拉華州法律允許的情況下，我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中的條款限制或消除了董事違反其作為董事公司的受信注意義務的個人責任。注意義務一般要求董事在代表公司行事時，根據其合理獲得的所有重大信息作出知情的商業判斷。因此，董事不會因我們或我們的股東違反作為董事的受託責任而對我們或我們的股東承擔個人責任，但以下責任除外：

這些責任限制並不限制或消除我們的權利或任何股東尋求非金錢救濟的權利，例如禁令救濟或撤銷。這些規定不會改變董事在其他法律下的責任，例如聯邦證券法或其他州或聯邦法律。我們修訂和重述的公司註冊證書在緊接首次公開募股完成之前有效，也授權我們在特拉華州法律允許的最大程度上賠償我們的高級職員、董事和其他代理人。

在特拉華州法律允許的情況下，我們修訂和重述的附則規定：

如果修改特拉華州法律以授權公司行動進一步消除或限制董事或高級管理人員的個人責任，則我們董事或高級管理人員的責任將在修訂後的特拉華州法律允許的最大範圍內消除或限制。我們修訂和重述的附則還允許我們代表任何官員、董事、員工或其他人獲得保險

代理因其向我們提供服務的行為而產生的任何責任，無論我們的修訂和重述的章程是否允許此類賠償。我們已經獲得了這樣的保險。

除了我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中規定的賠償外，我們還與我們的每一位董事和高管簽訂了單獨的賠償協議，這些協議可能比特拉華州公司法中包含的具體賠償條款更廣泛。這些賠償協議可能要求吾等賠償董事和高管的一些費用，包括律師費、開支、判決、罰款和和解金額，這些費用包括董事或高管因其作為吾等董事或高管或應我方要求提供服務的任何其他公司或企業而發生的任何訴訟或訴訟中產生的任何訴訟或訴訟費用。我們相信，這些規定和協議對於吸引和留住合資格的人士擔任董事和執行人員是必要的。

我們修訂和重述的公司註冊證書、我們修訂和重述的章程以及我們的賠償協議中的賠償條款的描述，通過參考這些文件的整體內容是有保留的，每個文件都作為表格10-k的年度報告的附件。

對於根據證券法產生的責任的賠償可能根據前述條款允許我們的董事、高級管理人員和控制人，或其他方面，我們已被告知，美國證券交易委員會認為，這種賠償違反了證券法中表達的公共政策，因此，是不可執行的。

沒有任何未決的訴訟或程序點名我們的任何董事或高管尋求賠償，我們也不知道任何未決或威脅的訴訟可能導致任何董事或高管要求賠償。

下表列出了在截至2023年12月31日的財年中，公司支付給董事會非僱員成員的總薪酬。除下表所列及下文更全面描述外，吾等於2023年並無就任何董事作為董事會成員的服務向他們支付任何薪酬、向任何董事支付任何股權獎勵或非股權獎勵或支付任何其他薪酬。我們的首席執行官託馬斯博士沒有從公司獲得任何報酬，因為他在我們的董事會任職。有關託馬斯博士作為僱員在截至2023年12月31日的一年中支付給或賺取的薪酬的更多信息，請參閲標題為“高管薪酬”的章節。

我們的非僱員董事薪酬政策旨在使我們能夠吸引並長期留住高素質的非僱員董事。根據該政策，我們的非僱員董事將有資格獲得現金預聘金(將按季度支付欠款，並在部分服務年限按比例分配)和如下所述的股權獎勵：

此外，我們的政策規定，在首次選舉或任命為董事會成員時，每名新的非僱員董事將一次性獲得一項非法定股票期權，以在該董事當選或被任命為董事會成員之日購買價值相當於600,000美元的普通股(“董事初始授予”)。董事初始贈款將在三年內授予，其中33%在授予日一週年時歸屬，其餘67%歸屬於此後24個月等額歸屬，前提是非員工董事繼續為美國提供服務。於本公司每次股東周年大會當日，每位在股東周年大會後將繼續擔任非僱員董事的非僱員董事將獲授予年度非法定購股權，以購買價值相當於300,000美元的普通股(“董事年度授權書”)。董事年度贈款將於授予日一週年或我們下一次股東年會日期(以較早者為準)全額授予，但非員工董事將繼續為我們提供服務。此類獎勵將在我公司出售時獲得全面加速授予。

在一個日曆年內，支付給任何非僱員董事作為非僱員董事服務的總補償金額，包括股權補償和現金補償，在該個人成為非僱員董事的第一個日曆年度將不超過1,000,000美元，在任何其他日曆年度將不超過800,000美元。

我們將報銷董事出席本公司董事會或其任何委員會會議所產生的所有合理的自付費用。員工董事將不會因為他們作為董事的服務而獲得額外的薪酬。

第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。

題為“實益擁有的股份百分比”的欄目是基於我們在2024年3月15日發行的37,472,351股普通股。我們是根據美國證券交易委員會的規則確定實益所有權的，這些信息不一定表明實益所有權用於任何其他目的。這些規則一般將證券的實益所有權歸於對這些證券以及該人有權在2024年3月15日起60天內通過行使股票期權或其他權利獲得的任何普通股擁有單獨或共享投票權或投資權的人。就計算該等人士的擁有權百分比而言，該等股份被視為已發行及由持有該等購股權的人士實益擁有，但就計算任何其他人士的擁有權百分比而言，該等股份並不被視為已發行股份。除另有説明外，本表所列個人或實體對其實益擁有的所有股份擁有獨家投票權和投資權。除非另有説明，下面列出的每位高級職員、董事和5%股東的地址是c/o Metagenomi，Inc.，Horton Street 5959，7 Floor，California 94608。

(1)

信息僅基於拜耳醫療保健有限責任公司、拜耳美國控股有限公司、拜耳世界投資公司和拜耳Aktiengesellschaft於2024年2月15日提交給美國證券交易委員會的Form 4。由特拉華州有限責任公司拜耳醫療保健有限公司持有的4,050,997股普通股組成。拜耳醫療保健有限責任公司由特拉華州有限合夥企業拜耳美國控股有限公司(“Bush LP”)控股。拜耳世界投資有限公司是一家荷蘭私人有限公司，是Bush LP的普通合夥人。BWI是德國上市公司拜耳Aktiengesellschaft的間接全資子公司。因此，拜耳Aktiengesellschaft可被視為拜耳醫療保健有限責任公司直接受益的股份的間接實益擁有人。拜耳醫療保健有限責任公司的地址是新澤西州威帕尼拜耳大道100號，郵編：07981。

(2)

由洪堡基金I，LP持有的1,896,445股普通股組成。洪堡基金I，LP由洪堡資本有限責任公司獨家管理，而洪堡資本有限責任公司則由塞巴斯蒂安·伯納萊斯、弗朗西斯科·多帕佐和本傑明·基羅加管理。因此，每個這樣的個人可能被視為分享關於洪堡基金I，LP所持股份的投票權和處置權。Bernales先生、多帕佐先生和Quiroga先生均明確放棄對洪堡基金I，LP持有的股份的實益所有權，但他在該等股份中的金錢利益除外。洪堡基金第一期有限責任公司的地址是紐約麥迪遜大道477號6樓，NY 10022。

(3)

包括(I)581,577股由Sozo Ventures-TrueBridge Fund II，L.P.(“基金II”)持有的普通股；(Ii)710,817股由Sozo Ventures II-S持有的普通股(“基金II-S”)；及(Iii)由Sozo Ventures III，L.P.(“基金III”)持有的600,479股普通股。關於基金II：(I)Sozo Ventures GP II，L.P.(“GP II”)是基金II的唯一普通合夥人，(Ii)Sozo Ventures UGP II，Ltd.(“UGP II”)是基金II的唯一普通合夥人，(Iii)UGP II對基金II持有的公司證券行使投票權和處置權，(Iv)Phil Wickham(“Wickham”)和Koichiro Nakamura(“Nakamura”)分別是UGP II的唯一董事，至於基金II-S：(I)SOZO Ventures GP II-S(“GP II-S”)是基金II-S的唯一普通合夥人，(Ii)SOZO Ventures UGP II-S有限公司(“UGP II-S”)是GP II-S的唯一普通合夥人，(Iii)UGP II-S對基金II-S持有的公司證券行使投票權和處分權，(Iv)韋翰和中村均為UGP II-S的唯一董事；及(V)韋翰和中村各自可被視為對基金II-S持有的公司證券擁有投票權和處置權。關於基金III：(I)SOZO Ventures GP III，LLC(“GP III”)是Fund III的唯一普通合夥人，(Ii)Wickham和Nakamura分別是GP III的唯一管理成員，及(Iii)Wickham和Nakamura各自可被視為分享對Fund III持有的本公司證券的投票權和處置權。

(5)

包括(I)Bernales先生持有的769,845股普通股，(Ii)Praxis Biotech LLC持有的402,496股普通股，以及(Iii)洪堡基金I，LP持有的1,896,445股普通股。洪堡基金I，LP由洪堡資本有限責任公司獨家管理，而洪堡資本有限責任公司則由塞巴斯蒂安·伯納萊斯、弗朗西斯科·多帕佐和本傑明·基羅加管理。因此，每個這樣的個人可能被視為分享關於洪堡基金I，LP所持股份的投票權和處置權。Bernales先生、多帕佐先生和Quiroga先生均明確放棄對洪堡基金I，LP持有的股份的實益所有權，但他在該等股份中的金錢利益除外。洪堡基金第一期有限責任公司的地址是紐約麥迪遜大道477號6樓，NY 10022。伯納萊斯先生可能被認為對Praxis Biotech LLC持有的股份擁有投票權和處置權。伯納萊斯先生明確放棄對Praxis Biotech LLC持有的股份的實益所有權，但他在此類股份中的金錢利益除外。Praxis Biotech LLC的地址是德克薩斯州奧斯汀杜恩谷Ct 5904號，郵編：78731。

(7)

包括(I)由愛爾蘭博士持有的228,462股受限普通股，(Ii)由Bruce愛爾蘭2023不可撤銷信託FBO Jian愛爾蘭或Bruce愛爾蘭信託持有的178,483股受限普通股，及(Iii)由Jian愛爾蘭2023不可撤銷信託或Jian愛爾蘭信託持有的178,482股受限普通股。Jian愛爾蘭是Bruce愛爾蘭信託的受益人，並可能被視為實益擁有Bruce愛爾蘭信託和Jian愛爾蘭信託持有的股份。布魯斯愛爾蘭信託的地址是4465 S.Jones Blvd.，拉斯維加斯，NV 89103，Jian愛爾蘭信託的地址是4465 S.Jones Blvd.，拉斯維加斯，NV 89103。

下表列出了截至2023年12月31日的其他信息，涉及根據我們現有的股權補償計劃和安排在2023年12月31日生效的期權和其他權利行使後可能發行的普通股。

(1)

截至2023年12月31日，我們沒有維持任何經證券持有人批准的股權補償計劃。關於此次IPO，我們的董事會和股東批准了Metagenomi，Inc.2024年股票期權和激勵計劃以及Metagenomi，Inc.2024年員工股票購買計劃。每項計劃都於2024年1月26日生效。上表不包括根據2024年股票期權和激勵計劃或2024年員工股票購買計劃可發行的任何金額，因為它們在2023年12月31日尚未生效。

以下是自2022年1月1日以來我們曾經或將成為其中一方的交易或一系列交易的描述，其中：

我們被任命的高管和董事的薪酬安排在本年度報告的10-k表格的其他部分“高管薪酬”和“董事薪酬”下進行了描述。

於2022年及2023年，我們共售出22,162,743個b系列及b-1系列優先股，包括(I)15,054,263個b系列優先股，包括(A)12,446,876個b系列優先股，每單位收購價為11.64951美元；及(B)2,607,387個b系列優先股，根據本金額3,000萬及應計利息40萬的期票轉換，總金額為17540萬及(Ii)7,108,480個b-1系列優先股，每單位購入價14.06770美元，總金額10000美元，萬，總計27540美元的萬收益。下表彙總了相關人員對我們b系列和b-1系列首選設備的購買情況：

(2)

代表1,030,086個b系列首選設備和890,671個b-1系列首選設備。尤爾根·埃克哈特是董事董事會成員，是拜耳消費者護理股份公司的附屬公司，拜耳消費者護理股份公司是拜耳醫療保健有限公司的附屬公司。拜耳醫療保健有限責任公司持有我們超過5%的有投票權證券。

(3)

代表1,143,905個b系列首選設備和106,627個b-1系列首選設備。塞巴斯蒂安·伯納萊斯是董事董事會成員，也是洪堡基金的附屬公司。洪堡基金I，LP是洪堡基金的關聯基金。洪堡基金I，LP持有我們超過5%的有投票權證券。

關於我們的系列A-1、系列A-2、系列A-3、系列A-4和系列A-5優先股融資以及我們的系列b優先股融資，我們簽訂了投資者權利、投票權、優先購買權和共同銷售協議，其中包括

註冊權、信息權、投票權和優先購買權等，其中包括我們首選單位的某些持有人和我們共同單位的某些持有人。這些單位持有人協議在我們的IPO結束時終止，但根據我們的投資者權利協議授予的註冊權除外，這一點在“股本註冊權説明”中有更全面的描述。

在A-4系列優先股融資方面，我們與洪堡基金I，LP(“洪堡基金”)簽訂了附函協議(“洪堡附函”)。根據洪堡的附函，我們就某些美國税務地位和CFIUS事宜向洪堡提出了陳述和保證。我們同意，根據融資協議，洪堡不會被視為任何目的的競爭對手。我們還同意盡商業上合理的努力，遵守所有必要的記錄保存、報告和其他合理要求，以遵守任何適用的美國税法，或允許洪堡及其合作伙伴遵守美國税法中關於公司直接或間接所有權的適用條款。

我們於2019年11月與拜耳醫療保健有限責任公司(“拜耳”)簽訂了研發主服務協議(“拜耳研發協議”)。拜耳根據雙方同意的工作説明書，根據拜耳研發協議提供研發服務。拜耳研發協議下的服務已於2020年12月31日完成，截至2020年12月31日，我們應計費用和其他流動負債為20美元萬。我們在2021年2月和3月就拜耳研發協議向拜耳支付了20美元萬。

我們歷來將利潤利益授予我們指定的高管，詳情請參閲“高管薪酬”一節。

我們已經達成協議，對我們的董事和高管進行賠償。除其他事項外，這些協議要求我們在特拉華州法律允許的最大範圍內，賠償這些個人在任何訴訟或訴訟中合理地招致的某些費用(包括律師費)、判決、罰款和和解金額，包括由我們或根據我們的權利提起的任何訴訟，因為該人代表我們公司提供的任何服務或該人作為我們董事會成員的身份。

我們的董事會審查和批准與董事、高級管理人員、5%或更多有投票權證券的持有者及其附屬公司的交易，每個人都是關聯方。我們採取了書面的關聯方交易政策，規定此類交易必須得到我們的審計委員會的批准。根據這項政策，審核委員會主要負責審核和批准或不批准“關聯方交易”，即吾等與關聯人之間的交易，涉及的總金額超過或可能超過120,000美元，而關聯人在其中擁有或將擁有直接或間接重大利益。就本政策而言，關連人士定義為董事、行政總裁、董事的被提名人或自最近完成年度開始以來持有董事普通股超過5%的實益擁有者，及其直系親屬。

根據納斯達克的規則和上市標準，董事會的多數成員必須滿足納斯達克關於“獨立性”的標準。根據納斯達克規則，除非我們的董事會肯定地確定董事與我們之間的關係不會損害獨立性(直接或作為與我們有關係的組織的合夥人、股東或高管)，否則董事不符合獨立規則。我們的董事會已經決定，除了布萊恩·C·託馬斯和簡·愛爾蘭之外，我們的所有董事會成員都是獨立董事，包括就納斯達克和美國證券交易委員會規則而言。託馬斯博士和愛爾蘭博士分別擔任我們的首席執行官和首席運營官，因此根據納斯達克規則，他們並不獨立。在作出這些決定時，我們的董事會考慮了每位非僱員董事目前和以前與本公司的關係，以及董事會認為與確定他們的獨立性相關的所有其他事實和情況，包括每位非僱員董事對我們股票的實益所有權以及本部分上文第13項所述的交易。

我們的獨立公共會計師事務所是普華永道會計師事務所，加利福尼亞州聖何塞，PCAOB審計師事務所ID ID 238。

下表彙總了我們的獨立註冊會計師事務所普華永道在截至2023年12月31日和2022年12月31日的財年提供的專業服務的總費用：

(1)

審計費用包括普華永道會計師事務所為審計我們的年度綜合財務報表、審查中期綜合財務報表和審查首次公開募股的S-1表格的註冊説明書而提供的專業服務的費用，以及通常與法定和監管申報或業務相關的相關服務。

審計委員會通過了一項政策，預先批准我們的獨立註冊會計師事務所普華永道會計師事務所提供的審計和非審計服務。該政策一般預先批准規定類別的審計服務、審計相關服務和税務服務中的規定服務，但最高限額不得超過規定數額。作為審計委員會核準獨立註冊會計師事務所聘用範圍的一部分，或在聘請獨立註冊會計師事務所提供每項服務之前逐一核準，也可給予預先核準。服務的預批准可以委託給審計委員會的一名或多名成員，但這一決定必須在審計委員會下次預定的會議上報告給全體審計委員會。通過這項政策，審計委員會已將預先核準服務的權力下放給審計委員會主席，但須受某些限制。

(a)

財務報表。Metagenomi Technologies，LLC的財務報表和獨立註冊會計師事務所普華永道會計師事務所的報告從F-1頁開始，以10-k表格的形式包含在本年度報告的單獨一節中。所有財務報表附表都被省略，因為這些信息不適用或在財務報表附註中列報。

根據SEC的規則，本展品的部分（以星號表示）已被省略，因為註冊人已確定該信息不重要，並且如果公開披露將對競爭造成損害。

+ 根據法規S-k第601（a）（5）項，省略了附件、附表和/或附件。註冊人同意根據要求在保密的基礎上向SEC提供任何遺漏附件的副本。

根據修訂後的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表其簽署本報告。

現已知悉，在此簽名的每一名人士現組成並委任布賴恩·C·託馬斯和帕梅拉·沃普尼克為該人的真實合法的事實受權人和代理人，以該人的名義、職位和代理，以任何和所有身份，簽署本10-k表格年度報告的任何和所有修正案(包括生效後的修正案)，並將該表格連同其所有證物和所有相關文件提交美國證券交易委員會，授予每名上述事實受權人及代理人完全權力及權限，以作出及執行在該處所內及周圍所需及必需作出的每項作為及事情，一如該人可能或可親自作出的一切意圖及目的一樣，並在此批准及確認任何上述事實受權人及代理人或其任何代替者均可合法地作出或安排作出憑藉本條例而作出或安排作出的一切作為及事情

根據證券法的要求，本10-k表格年度報告已由下列人員以指定的身份和日期簽署。

我們已審計所附Metagenomi Technologies，LLC及其附屬公司(“本公司”)於2023年及2022年12月31日的綜合資產負債表，以及截至該等年度的相關綜合營運及全面損益表、可贖回可轉換優先股及成員虧損及現金流量表，包括相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們按照PCAOB的標準對這些合併財務報表進行了審計。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

Metagenomi Technologies，LLC(“Metagenomi”)及其全資子公司Metagenomi，Inc.(統稱為“公司”)是一家精密遺傳藥物公司，致力於使用我們專有的、全面的元基因組學衍生基因組編輯工具箱為患者開發治療性療法。

Metagenomi.co於2016年9月在特拉華州註冊成立，總部位於加利福尼亞州埃默裏維爾。2018年9月，Metagenomi.co成立了一家子公司，Metagenomi作為唯一成員。2018年11月，兩家公司完成了重組，Metagenomi Technologies，LLC成為Metagenomi.co的母公司。此次重組是共同控制下的實體之間的交易，並未改變集團。

2018年12月，Metagenomi成立了另一家全資子公司Metagenomi IP Technologies，LLC。Metagenomi IP Technologies，LLC除了最初從Metagenomi.co轉讓IP並將其技術持續許可給Metagenomi.co外，沒有任何業務。Metagenomi的主要活動是籌集資金支持Metagenomi.co的運營。

2021年12月，該集團完成了另一次免税重組，Metagenomi IP Technologies，LLC與Metagenomi，Inc.合併。截至2023年12月31日，該集團由兩個實體組成：Metagenomi Technologies，LLC及其子公司Metagenomi Inc.。2018年和2021年的重組均按歷史賬面價值計入共同控制下的交易。

2024年1月24日，公司完成了一系列交易，根據這些交易，Metagenomi與其全資子公司Metagenomi，Inc.合併，Metagenomi，Inc.繼續作為尚存的公司(“重組”)。與重組有關，(I)所有已發行普通股持有人收到Metagenomi，Inc.的普通股股份，(Ii)所有已發行的優先單位持有人收到Metagenomi，Inc.的可贖回可轉換優先股股份，並享有相同的權利和特權，及(Iii)若干利潤單位持有人收到Metagenomi，Inc.的普通股和未歸屬限制性普通股，該等股份由緊接重組前生效的日期為2022年12月20日的修訂及重訂有限責任公司協議(“有限責任公司協議”)的適用條文釐定。關於重組，根據法律規定，Metagenomi，Inc.收購了Metagenomi的所有資產，並承擔了其所有債務和義務。出於美國所得税的目的，這項重組預計將是對Metagenomi公司的一項免税交易。

2024年1月26日，重組後，Metagenomi，Inc.以1.74692股1股的比例對普通股進行了反向股票拆分(“反向股票拆分”)。授權股份數目及每股面值並未因反向股份分拆而調整。

2024年2月8日，Metagenomi，Inc.的S表S-1首次公開募股註冊聲明宣佈生效，Metagenomi，Inc.的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“MGX”。2024年2月13日，也就是IPO截止日期，該公司以每股15.00美元的價格向公眾發行了625萬股普通股。於完成首次公開招股後，本公司在扣除承銷折扣及佣金及其他發售成本合共約1,270美元萬後，獲得約9,380萬的總收益及約8,110萬的淨收益。

就在首次公開募股結束前，Metagenomi，Inc.‘S當時已發行的可贖回可轉換優先股的每股股票根據Metagenomi Inc.提出的公式轉換為若干普通股。S修訂和重述了緊接首次公開募股結束前有效的公司註冊證書，並實施了反向股票拆分。

自成立以來，該公司在運營中發生了重大虧損。於截至2023年及2022年12月31日止年度內，公司分別錄得淨虧損6,830美元萬及4,360美元萬。截至2023年12月31日，該公司的累計赤字為14490美元萬。

過去，公司主要通過發行可贖回的可轉換優先股、可轉換的本票以及與Moderna(以下簡稱Moderna)、Affini-t治療公司(以下簡稱“Affini-T”)和愛奧尼斯製藥公司(簡稱“IONIS”)的合作協議來為業務融資。重組後，Metagenomi被清算，倖存的實體Metagenomi Inc.以大約8110美元的萬淨收益完成了首次公開募股。Metagenomi，Inc.預計將繼續遭受重大虧損，其實現和維持盈利的能力將取決於其可能開發的任何候選產品的成功開發、批准和商業化，以及是否獲得足夠的收入來支持其成本結構。Metagenomi，Inc.可能永遠不會實現盈利，除非它實現盈利，否則它將需要繼續籌集額外的資本。管理層預計，截至2023年12月31日，公司現有的現金、現金等價物和可供出售的有價證券為27120美元萬，加上Metagenomi公司的首次公開募股收益將足以為其目前的運營計劃提供資金，至少在這些合併財務報表發佈之日起的未來12個月內。

這些合併財務報表是根據美國公認的會計原則（“美國公認會計原則”）並根據美國證券交易委員會（“SEC”）有關財務報告的規則和法規編制的。隨附的合併財務報表包括Metagenomi LLC和Metagenomi Inc.的賬目，一家全資子公司。所有公司間餘額和交易均已在合併中消除。

這些註釋中對適用指南的任何提及均是指財務會計準則委員會（“FASB”）的會計準則法典（“ASC”）和會計準則更新（“ASO”）中的權威GAAP。

根據美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響報告期內報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額。本公司持續評估估計及假設，包括但不限於與其合作協議下的收入確認有關的估計及假設、其普通股及可贖回可兑換優先股的公允價值、以單位為基礎的薪酬開支、研發開支的應計項目、長期投資的公允價值、遞延税項資產的估值及不確定的所得税狀況。管理層根據過往經驗及各種其他被認為在當時情況下屬合理的假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。實際結果可能與這些估計大相徑庭。

該公司將其業務作為一個可報告和運營的部門進行經營和管理，這是一項利用公司專有的、全面的從元基因組學衍生的基因組編輯工具箱為患者開發治療藥物的業務。首席執行官是首席運營決策者，他在彙總的基礎上審查財務信息，以分配資源和評估財務業績。該公司的所有長期資產都位於美國。

公司會受到某些風險和不確定因素的影響，包括但不限於公司認為可能對未來財務狀況或經營結果產生重大不利影響的以下任何領域的變化：公司推進其下一代基因編輯平臺開發的能力，推進其可能開發的任何候選產品的時間和能力，以及通過臨牀前和臨牀開發推進任何候選產品的能力；與製造公司可能開發的任何候選產品的臨牀用品相關的成本和時間表；公司可能開發的任何候選產品的監管批准、市場接受度和補償；第三方供應商的表現；來自擁有更多財務資源或專業知識的製藥或其他基因編輯公司的競爭；知識產權保護；基於知識產權或其他因素對公司的訴訟或索賠；以及公司吸引和留住支持其增長所需員工的能力。

公司的業務和運營可能會受到全球經濟狀況的影響，而全球宏觀經濟挑戰可能會繼續受到影響，例如烏克蘭持續的地緣政治衝突和以色列與哈馬斯的戰爭、美國和中國關係的緊張局勢、新冠肺炎疫情、市場的不確定性(包括銀行業的混亂)和通脹趨勢。2023財年的特點是市場存在重大不確定性，增加了通脹壓力。這些市場動態可能會持續到2024年，這些和類似的不利市場狀況可能會對公司的運營和財務狀況產生負面影響。

現金等價物被定義為在購買之日原始到期日為90天或更短的短期、高流動性投資。截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司的現金和現金等價物包括存款賬户和貨幣市場基金投資。

原始到期日超過90天的投資在綜合資產負債表上被歸類為可供出售的有價證券，主要包括美國國債、公司債務、商業票據、政府機構債務、資產擔保證券和外債證券。由於公司的整個投資組合被認為可用於目前的業務，公司將所有投資歸類為可供出售和流動資產，即使所述到期日可能距離當前的綜合資產負債表日期超過一年。可供出售證券按公允價值列賬，未實現收益和虧損在累計其他綜合虧損中列報，這是綜合資產負債表中成員赤字的一個單獨組成部分。

證券的攤銷成本根據溢價攤銷和到期折價的增加進行調整，這兩項都在綜合經營報表中計入利息收入和全面虧損。

可供出售證券的公允價值變動反映在可供出售證券的未實現虧損、合併經營報表淨額和全面虧損中。出售證券的已實現收益和損失由每種證券的成本基礎的具體識別確定。本公司定期審查其投資組合，以確定是否有任何證券減值，這將要求其在作出任何此類決定的期間記錄信貸損失準備或減值費用。在作出這項判斷時，本公司評估(其中包括)證券的公允價值低於其攤銷成本的程度、其出售意圖或本公司是否更有可能被要求在收回其攤餘成本基準之前出售該證券、發行人的財務狀況及其任何變化，以及(如有需要)與信貸相關的公允價值下降部分。由於與任何特定安全有關的新發展或假設的變化，這一評估在未來可能會發生變化。已實現損益、信貸損失準備和可供出售證券減值(如有)在合併經營報表和全面虧損中計入利息支出。

本公司於每項安排開始時決定一項投資或其他權益是否被視為可變權益實體(“VIE”)。如果投資或其他權益被確定為VIE，公司將評估其是否被視為主要受益人。VIE的主要受益人是滿足以下兩個標準的一方：(I)有權指導對VIE的經濟表現影響最大的活動；(Ii)有義務承擔VIE的損失或有權從VIE獲得利益。對於本公司被認為是主要受益人的VIE的投資，VIE的資產、負債和經營結果包括在公司的綜合財務報表中。截至2023年12月31日和2022年12月31日，沒有一家VIE是本公司的主要受益者。

如果公司認定其對被投資方的經營有重大影響，可以採用權益會計法或公允價值法對其投資進行會計核算。除非發生了創造新的選舉日期的事件，否則按公允價值對投資進行核算的選擇是不可撤銷的。

如本公司並無重大影響，本公司將按公允價值核算其投資，並可選擇採用替代計量方法，就沒有可輕易釐定的公允價值的權益證券入賬。計量替代方法允許本公司按其成本減去減值(如有)計量股權投資，加上或減去因同一發行人的相同或類似投資的有序交易中可見的價格變化而產生的變化。公允價值變動和減值損失在綜合經營報表和全面虧損中確認為其他收入(費用)。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，限制性現金分別為520美元萬和610美元萬，代表與公司租賃相關的信用證形式的安全存款(見附註8)。

與我們在Affini-t(注5)的投資相關的現金和現金等價物、可供出售的有價證券以及優先股和普通股是可能使公司面臨集中信用風險的金融工具。截至2023年12月31日和2022年12月31日，現金包括存放在三家金融機構的現金，賬户餘額超過聯邦保險限額。

該公司還投資於貨幣市場基金、美國國債、公司債務債務、商業票據、政府機構債務和資產擔保證券，這些都可能受到某些信用風險的影響。該公司通過投資於高級別工具、限制其對任何一家發行人的風險敞口以及監測金融機構和發行人的持續信譽來降低風險。該公司的金融工具並未出現任何虧損。

下表彙總了來自公司每個客户的協作收入、應收賬款和合同資產的百分比，這些客户分別佔公司協作收入、應收賬款和合同資產的10%或更多：

*客户在各自會計期間未佔公司協作收入、應收賬款或合同資產的10%或更多

本公司審查其應收賬款和合同資產的減值和信貸損失準備。截至2023年12月31日和2022年12月31日，沒有記錄減值或信貸損失撥備。

公允價值被定義為在計量日期在市場參與者之間的有序交易中出售一項資產或支付轉移一項負債而收到的價格。現金等價物、預付費用和其他流動資產、應付帳款、應計費用和其他負債的賬面價值，因其短期到期日而具有近似公允價值。金融工具，如貨幣市場基金、有價證券及若干股權及長期投資，於每個報告日期按公允價值計量(見附註3)。

遞延融資發行成本，包括與正在進行的股權融資和首次公開募股相關的法律費用被資本化。遞延財務發行成本將於融資或發售完成後從發售所得款項中抵銷。如果融資或發售被終止或延遲，遞延融資發行成本將立即在綜合經營報表和全面虧損中計入一般和行政費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司分別有510美元的萬和沒有資本的遞延融資發行成本，包括在綜合資產負債表的其他資產中。

財產和設備按成本減去累計折舊和攤銷入賬。折舊按資產估計使用年限計算，一般為三至五年，租賃收益按租賃期或資產估計使用年限中較短者攤銷。維修和維護支出不被視為改進，不延長財產和設備的使用壽命，在發生時計入費用。當資產報廢或以其他方式處置時，成本及相關累計折舊和攤銷從綜合資產負債表中剔除，由此產生的損益反映在綜合經營表和已實現期間的全面虧損中。

本公司決定一項安排在安排開始時是否為租約或包含租約，以及在租約開始日期該等租約是否應分類為融資租約或經營租約。租期超過一年的租賃在綜合資產負債表上確認為經營性使用權資產(“ROU資產”)和經營性租賃負債。我們選擇不確認租賃期限為一年或以下的租賃(短期租賃)的使用權資產和租賃負債。租賃負債及其相應的ROU資產根據租賃期內租賃付款的現值入賬。本公司認為租賃期為其有權使用標的資產的不可撤銷期間，連同其合理確定將行使延長(或不終止)租約選擇權的任何期間。由於本公司租賃合同中隱含的利率不能輕易確定，本公司利用基於開始日期可獲得的信息的遞增借款利率(“IBR”)來確定租賃付款的現值。

經營性租賃的租金支出在租賃期內以直線法確認。本公司已選擇不將其房地產租賃的租賃和非租賃組成部分分開，而是將每個單獨的租賃組成部分和與該租賃組成部分相關的非租賃組成部分作為單一租賃組成部分進行會計處理。可變租賃付款確認為已發生。

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司沒有融資租賃。

每當事件或環境變化顯示某項資產的賬面價值可能無法收回時，本公司便會審核長期資產的減值。回收能力是通過將賬面金額與資產預期產生的未來未貼現現金流量進行比較來衡量的。如該等資產被視為已減值，則應確認的減值按該等資產的賬面金額超出該等資產所產生的預計貼現未來現金流量淨額的金額計量。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的幾年裏，長期資產沒有這樣的減值。

本公司按發行日各自的公允價值，扣除發行成本後，記錄可贖回可轉換優先股。可贖回可轉換優先股在永久股本以外記錄，因為雖然這不是強制性的，但贖回取決於發生某些被認為不完全在本公司控制範圍內的事件。本公司並無將可贖回可轉換優先股的賬面價值調整至該等單位的清盤優先股，因為不確定是否或何時會發生一項視為清盤事件，使本公司有責任向可贖回可轉換優先股持有人支付清盤優先股。只有當這種被視為清算事件可能發生時，才會對清算優先事項的賬面價值進行後續調整。

在協議開始時，本公司評估協議是否屬於ASC 808合作安排(“ASC 808”)範圍內的合作安排。對於ASC 808範圍內的協作安排，公司首先

確定協作的哪些元素被認為是在ASC主題606，與客户的合同的收入(“ASC 606”)的範圍內與客户的履行義務。對於根據ASC 808入賬且不受ASC 606指引約束的協作安排要素，本公司適用ASC 606或其他指引(視情況而定)下的收入確認模式。

本公司重新評估許可協議是否繼續作為合作安排，或許可協議是否成為合作安排，只要安排中參與者的角色發生變化，或參與者面臨的重大風險和回報取決於努力的最終商業成功。

根據ASC 606，當公司的客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，公司確認收入，其金額反映了公司預期用這些商品和服務換取的對價。為了確定ASC606範圍內安排的收入確認，本公司執行以下五個步驟：(1)確定與客户(S)的合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格，包括可變對價的限制；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；(5)在公司履行履約義務時或在履行義務時確認收入。

該公司的收入主要來自其許可證、研究、開發和期權協議。這些協議可包括下列類型的承諾貨物或服務：(1)發放許可證；(2)提供研究和開發服務；(3)參加聯合研究和/或發展委員會。它們還可能包括獲得公司知識產權許可證或延長研究活動期限的選項。根據這些安排向公司支付的款項通常包括以下一項或多項：不可退還的預付款；研究服務的報銷；研究、開發或監管里程碑付款；利潤分享安排；以及特許權使用費和商業銷售里程碑付款。以事件為基礎的里程碑付款、特許權使用費和費用償還是可變的考慮因素。本公司評估實現以事件為基礎的里程碑的可能性，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。本公司採用期望值方法將成本報銷計入成交價格。

履約義務是合同中承諾將一種獨特的商品或服務轉移給客户的承諾，是ASC 606中的記賬單位。本公司根據估計的獨立銷售價格將總交易價格(包括不受限制的可變對價)分配給每項履約義務，並在履行履約義務時確認收入。交易價格中計入可變對價金額，前提是確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。於每一報告期結束時，本公司會重新評估交易價格所包含的估計變動對價及任何相關限制，並於必要時調整其對整體交易價格的估計。

該公司的合作和許可協議包括與基於銷售的里程碑和特許權使用費相關的或有付款。以銷售為基礎的里程碑和特許權使用費通常在覆蓋產品的年銷售額達到指定水平且發生銷售時支付。當知識產權許可被確定為安排中的主要承諾時，基於銷售的里程碑和特許權使用費將在相關履行義務已履行或銷售發生時較晚的時候確認。與監管里程碑等其他應急付款不同，基於銷售的里程碑和特許權使用費不包括在合同開始時估計的交易價格中，而是在銷售或使用發生時包括在內。

如果預付款包含公司未來可能提供的可選服務的實質性權利，則該實質性權利將被視為單獨的履約義務。分配給這種重大權利的價值在履行履行義務、提供可選服務或權利到期時遞延並確認為收入。

合同資產是一種對公司轉讓給客户的商品或服務進行對價交換的權利，該權利是有條件的，而不僅僅是受時間推移的限制。當公司擁有無條件對價權利時，應收賬款計入合併資產負債表。截至2023年12月31日，公司沒有合同資產。截至2022年12月31日，合同資產餘額為130億美元萬，涉及根據阿菲尼-t協議(附註7)確認和未計入的收入。

合同責任是轉讓公司已收到對價或客户應支付對價金額的商品或服務的義務。合同負債包括遞延收入，涉及在公司履行相關履約義務之前向被許可方開具發票的金額或從被許可方收到的預付款。公司的遞延收入主要來自根據公司的收入安排(附註7)隨着時間的推移所收到的與履約義務有關的預付款。

本公司的合同餘額在每個報告期結束時逐個合同地在合同資產或負債淨額中報告。本期間合同資產和合同負債餘額的變化是由於開具發票、收到不可退還的預付款和確認遞延收入所致。

研究和開發成本在發生時計入費用。研發成本包括從事研發活動的員工的工資、基於單位的薪酬和福利、設施和管理費用的分配、與進行研究和臨牀前活動的顧問、第三方組織和供應商達成的協議所產生的費用、監管支持活動、製造工藝開發活動和供應。

應計研究和開發費用是根據所提供的服務水平、工作訂單的進展情況，包括活動的階段或完成情況以及合同費用來估算的。已提供但尚未開具發票的研發服務的估計成本計入綜合資產負債表中的應計費用和其他流動負債。如果實際執行服務的時間或努力程度與最初估計的不同，本公司將相應調整應計項目。迄今為止，對這類費用的估計數與實際發生的數額之間沒有實質性差異。

與提交和起訴專利申請有關的所有與專利有關的費用均按支出收回情況不確定而產生的費用計入。發生的金額在綜合經營報表和全面虧損中歸類為一般費用和行政費用。

公司以單位為基礎的股權獎勵包括根據2019年股權激勵計劃向員工和顧問發放利潤權益。利潤利息通常在四年內歸屬，是一個獨立的權益類別，在有限責任公司協議中具有明確的權利。利潤權益是指在授予時以單位為單位確定的超過門檻金額的公司價值增長的權益。因此，持有者有權參與利潤分配，但不得超過最低額度。起徵額是根據授予日或前後共同單位的估值確定的。

根據美國會計準則第718條--補償--股票補償(美國會計準則第718條)，公司對利潤和利息進行了核算。根據ASC 718，薪酬支出是按照布萊克-斯科爾斯期權定價模型按利潤利息的估計公允價值計量的，並作為僱員或顧問提供服務以換取獎勵的授權期的薪酬支出計入。以單位為基礎的薪酬支出於獎勵歸屬期間以直線方式確認，並按提供相關服務的職能在綜合經營報表及綜合虧損報表中記為研發或一般及行政費用。沒收是按發生的情況計算的。

Metagenomi根據《國內税法》第k章--合夥人和合夥企業的規定徵税。根據這些規定，Metagenomi不為其應税收入繳納聯邦或州公司所得税。取而代之的是，每個成員在其個人回報中包括Metagenomi的淨營業收入或虧損。Metagenomi Inc.使用負債法來核算所得税。在這種方法下，遞延税項資產和負債是根據現有資產和負債的財務報表賬面金額與其税基之間的差異來確定的。遞延税項資產及負債按適用於預期收回或結算暫時性差額的年度應納税所得額的制定税率計量。當需要將遞延税項資產減少到預期變現金額時，應設立估值撥備。

Metagenomi Inc.評估了遞延税項資產變現的可能性。當遞延税項資產的部分或全部很有可能無法變現時，它會提供估值準備。遞延税項資產的最終變現取決於在代表未來可扣除淨額的臨時差額變為可扣除期間產生的未來應納税所得額。

當税務狀況在審計期間更有可能持續時，與不確定的税收狀況相關的税收優惠被確認。達到極有可能起徵點的税務頭寸是按照與税務機關結算後實現的可能性大於50%的最大税收優惠金額來衡量的。與未確認的税收優惠有關的利息和罰款包括在所得税撥備中。

本公司按照參與證券所需的兩級法計算每股基本淨虧損和攤薄淨虧損。在兩類法下，每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以期間已發行普通股的加權平均數量，而不考慮潛在的稀釋證券。每股攤薄淨虧損的計算方法是將淨虧損除以期內已發行普通股的加權平均數加上期內潛在攤薄證券的攤薄影響之和。潛在攤薄證券包括未歸屬的普通股、利潤利息和可贖回的可轉換優先股。未歸屬普通股的攤薄效應和利潤利益採用庫存量法計算，可贖回可轉換優先股的攤薄效應採用IF折算法計算。就列報的所有期間而言，每股攤薄淨虧損與每股基本淨虧損相同，這是因為計入潛在攤薄證券的影響是反攤薄的，而利潤權益的參與門檻並未達到。與重組有關，根據ASC 260，每股收益，普通股轉換已追溯反映在公司每股淨虧損的計算中，見附註14。

綜合收益(虧損)被定義為企業在一段時期內因非所有者來源的交易而發生的權益變化。公司的其他綜合收益(虧損)完全由可供出售的有價證券的未實現收益(虧損)構成。在本報告所述期間，本公司沒有記錄任何從其他全面收益(虧損)到淨虧損的重新分類。

2023年11月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新(ASU)2023-07，分部報告(主題280)：對可報告分部披露的改進。本ASU要求公共實體在中期和年度基礎上披露有關其可報告分部的重大支出和其他分部項目的信息。具有單一可報告分部的公共實體必須在中期和年度基礎上應用ASU 2023-07中的披露要求，以及ASC 280中的所有現有分部披露和核對要求。ASU 2023-07在2023年12月15日之後的財年和2024年12月15日之後的財年內的過渡期內有效，並允許提前採用。該公司目前正在評估採用這一準則對其財務報表的影響。

2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09，所得税(主題740)：改進所得税披露。這個ASU要求公共實體每年在税率對賬中披露具體類別，並披露按司法管轄區分列的已繳納所得税。ASU 2023-09在2024年12月15日之後的財年生效，允許提前採用。該公司目前正在評估採用該準則對其財務報表的影響。

在綜合資產負債表中按公允價值經常性記錄的資產和負債，根據與用於計量其公允價值的投入相關的判斷水平進行分類。公允價值會計準則提供了計量公允價值的框架，並要求披露有關公允價值如何確定的某些信息。會計準則確立了一個三級估值層次結構，根據用於計量公允價值的估值技術的投入是可觀察的還是不可觀察的，確定這些投入的優先順序。可觀察到的投入反映了從獨立來源獲得的市場數據，而不可觀察到的投入反映了報告實體所作的市場假設。評估技術投入的三級層次結構簡要概述如下：

第1級--在計量日期，投入是相同資產或負債的未經調整的活躍市場報價；

第2級--投入是指活躍市場上類似資產或負債的可觀察的、未經調整的報價、不活躍的市場上相同或類似資產或負債的未經調整的報價、或有關資產或負債基本上整個期限的可觀察到的或可被可觀察到的市場數據所證實的其他投入；以及

第三級--對計量資產或負債的公允價值具有重要意義的不可觀察的投入，而這些資產或負債的公允價值很少或沒有市場數據支持。

按公允價值計量的資產和負債按對公允價值計量重要的最低投入水平進行整體分類。對某一特定投入對整個公允價值計量的重要性的評估要求管理層作出判斷，並考慮該資產或負債的具體因素。觀察估值投入的能力的變化可能會導致公允價值層次結構中某些證券的水平重新分類。本公司確認在導致轉移的實際事件或環境變化發生期間，流入和流出公允價值層次內的水平的轉移。

本公司按公允價值經常性計量的金融工具包括1級、2級和3級金融工具。通常情況下，如果有價證券的公允價值是使用市場上可觀察到的投入確定的，或者可以主要從可觀察到的市場數據得出或得到可觀察市場數據的證實，如類似證券的定價、最近執行的交易、帶有收益率曲線的現金流模型和基準證券，則可銷售證券被視為二級。此外，二級金融工具的價值是通過與同類金融工具和模型的比較來進行的，這些金融工具和模型使用容易觀察到的市場數據作為基礎。美國政府債券、公司債務債券、商業票據、政府機構債務和資產支持證券的估值主要使用可比證券的市場價格、買賣報價、利率收益率和提前還款利差，幷包括在第二級。

如果金融資產和負債的公允價值是使用定價模型、貼現現金流方法或類似技術確定的，並且至少有一個重要的模型假設或投入是不可觀察的，則被視為3級。該公司對Affini-t治療公司(“Affini-T”)的優先股和普通股的投資(見注5)是3級金融資產。

下表彙總了在公允價值等級內按公允價值經常性計量的金融工具的估計公允價值(以千計)：

此外，截至2023年12月31日和2022年12月31日的限制性現金分別為520美元萬和610美元萬，由公司的現金等價物抵押，是按公允價值計量的金融資產，是公允價值層次下的一級金融工具。

公司對Affini-t普通股和優先股的投資按公允價值核算，屬於3級投資。截至2022年12月31日，公允價值是根據管理層可獲得的信息估計的，包括最近的融資交易、資本化以及未償還證券的權利和優先選項。截至2023年12月31日，該公司應用期權定價模型回溯方法來推斷最近一輪Affini-t的A輪優先股融資所隱含的總股本價值。估值模型中使用的主要假設包括預期持有期為兩年，無風險利率為4.87%，股息率為0.0%，估計波動率為83.00%。估計波動率是根據選定的可與Affini-t相媲美的同行上市公司集團的歷史波動率計算的。截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司在Affini-t投資的估計公允價值分別為850萬和570萬。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，公允價值層次結構內沒有任何轉移。

下表彙總了可供出售的有價證券的攤餘成本、未實現收益(虧損)和估計公允價值(單位：千)：

截至2023年12月31日及2022年12月31日，並無重大事實或情況顯示可供出售證券發行人的信譽惡化，本公司並無要求或有意在該等證券到期或收回其攤銷成本基礎之前出售該等證券。該公司考慮了當前和預期的未來經濟和市場狀況，確定其投資沒有受到重大影響。為所有有價證券提供公平的

由於公允價值低於其攤餘成本基準，本公司認為公允價值低於其攤餘成本基準的下降屬於非實質性和非信貸相關，因此沒有計入損失準備。於截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度內，本公司並無就其投資確認任何減值虧損。

本公司的政策是將適用的應計利息從其可供出售證券的公允價值和攤銷成本基礎中剔除，以識別和衡量減值。本公司將與可供出售證券相關的應計利息計入預付費用和其他流動資產，與綜合資產負債表中的可供出售證券分開列報。截至2023年12月31日和2022年12月31日，應計應收利息分別為100美元萬和30美元萬。本公司的會計政策是不計量應計應收利息的信貸損失準備，並及時將其認為處於本公司確定不收取應計利息的期間的任何應收應計利息作為利息收入的沖銷予以沖銷。該公司尚未註銷截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的任何應計應收利息。

截至2023年12月31日，按合同到期日計算的可供出售證券的攤銷成本和公允價值如下(單位：千)：

截至2022年12月31日，按合同到期日計算的可供出售證券的攤銷成本和公允價值如下(單位：千)：

截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司對Affini-t的優先股和普通股進行了投資。該公司進行了VIE分析，得出結論，截至2023年12月31日和2022年12月31日，它不是Affini-t的主要受益者。該公司正在使用公允價值方法對其在Affini-t的投資進行會計處理，公允價值變動計入綜合經營報表中的其他收入(費用)和其他全面損失。

截至2021年12月31日，該公司擁有213,730股Affini-t普通股和一張本金為150美元的萬可轉換本票，年利率為6%。2022年3月，Affini-t完成了一輪合格融資，公司對Affini-t可轉換本票的投資和應計利息轉換為Affini-t的527,035股A系列可轉換優先股。

2022年6月，公司與Affini-t簽訂了一項開發、期權和許可協議，以進行研究和開發活動(見附註7)。2022年6月，該公司收到了719,920股Affini-T普通股的預付股權對價，估計公允價值為130美元萬。普通股的公允價值是由公司管理層根據最新的第三方估值進行估計的。

普通股和優先股的公允價值是由管理層使用期權定價估值模型和Affini-t最近的融資交易估計的。該公司估計，截至2023年12月31日和2022年12月31日，其在Affini-t的投資的公允價值分別為850萬和570萬(見附註3)。該公司在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別確認了290美元萬和10美元萬的公允價值變化。

截至2023年12月31日或2022年12月31日，公司在Affini-t的投資沒有確認減值損失。

截至2023年和2022年12月31日，公司投資了ViTToria Biotherapeutics，Inc.的優先股股份。（“Vittoria”），一傢俬營生物技術公司。截至2023年和2022年12月31日止年度，該公司沒有董事會席位，並且擁有維多利亞已發行有投票權股份少於20%。對維多利亞的投資並不使公司有能力控制或對維多利亞的運營產生重大影響。該公司使用替代測量方法核算其在維多利亞的投資。截至2023年和2022年12月31日，Vittoria投資的公允價值為2.2億美元，未確認任何減損。

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的折舊費用分別為420萬美元和170萬美元。

於2021年10月29日，即生效日期，本公司與Moderna訂立戰略合作與許可協議(“Moderna協議”)。雙方將在針對某些目標的體內基因組編輯療法的研究和開發以及此類基因組編輯療法的商業化方面進行合作。在研究期間，此項合作為Moderna提供了獨家進入公司技術平臺的機會：(1)體內基因編輯技術領域，通過Indel形成或鹼基編輯或插入基因的敲除方式，用於治療、改善或預防應用

外源DNA模板(這樣的場，“DT場”)和(2)體內基因編輯技術領域，用於治療、改善或預防應用，除了使用(A)DNA供體模板和(B)根本不使用外源模板，而包括(C)通過鹼基編輯糾正(這樣的場，“RT場”)。使用核糖核酸介導的帶有信使核糖核酸的整合系統(“RIG”)和鹼基編輯對核糖核酸的校正在本術語中屬於Moderna獨有的RT領域。締約方成立了一個聯合指導委員會、一個聯合研究小組委員會和一個聯合專利小組委員會，以監督合作活動。

根據《Moderna協議》的條款，雙方將在RT領域的一個或多個項目(“Moderna RT計劃”)和DT領域的兩個項目(“Moderna DT計劃”和“DT Co-Co計劃”)上進行合作。

關於Moderna RT和Moderna DT項目，雙方將根據批准的研究計劃在候選產品的研發方面進行合作。Moderna RT計劃的初始研究期限為四年，Moderna可以在書面通知並支付延長費後再延長三年。Moderna DT計劃的初始研究期限為四年。該公司向Moderna授予了一項選擇權，允許其在研究期內以及在向美國食品和藥物管理局(FDA)提交試驗性新藥(IND)申請或向美國以外國家(美國)的監管機構提交任何類似申請之前的任何時間，獲得開發、製造和商業化最多10個Moderna RT候選計劃和最多2個Moderna DT計劃的獨家許可，條件是Moderna向每個目標支付1,000美元的期權行權費。

關於DT Co-Co計劃，雙方將在產品的共同開發和商業化方面進行合作，並平分成本和利潤。本公司保留在美國的商業化權利(受限於Moderna為DT Co-Co計劃任命最多50%的美國銷售人員的權利)，而Moderna則在美國以外的國家保留這些權利。DT Co-Co計劃的初始研究期限為四年，各方有權隨時選擇退出DT Co-Co計劃，此時另一方有權單獨繼續開發和商業化活動。如果在最初的研究期限結束時沒有開發候選人提名，DT Co-Co計劃將到期，除非各方已相互同意繼續該計劃。

在截至2021年12月31日的年度內，公司收到了4,000萬美元的不可退還預付款和500美元的萬第一年研究費用付款。在簽署Moderna合作協議的同時，Moderna還根據日期為2021年10月29日的可轉換本票協議(《Moderna可轉換本票協議》)，以可轉換本票的形式提供了3,000萬美元的現金。可轉換本票於2022年1月轉換為B系列可贖回可轉換優先股的股份(見附註9)。Moderna將向公司報銷與Moderna DT和Moderna RT項目相關的高達500美元的年度研發費用，或每預算高達商定的費用金額。截至2023年12月31日，公司根據Moderna協議總共收到了4,960美元的萬，這還不包括DT Co-Co計劃下的成本分攤付款。

對於Moderna RT和Moderna DT計劃，該公司有資格獲得(I)與實現某些臨牀前研究目標有關的技術里程碑費用，最高可達7,500美元萬，(Ii)每個目標最高10000美元的開發和監管里程碑費用，(Iii)每個目標最高20000美元的銷售里程碑費用，以及(Iv)特許產品年淨銷售額的中位數至低十分之一百分比的專利費。DT Co-Co-Co項目的共同開發和商業化產生的任何利潤和虧損由公司和Moderna平分。對於退出方已行使其退出權利的DT Co-Co計劃，繼續方將向選擇退出方支付某些開發、監管和銷售里程碑付款，每個DT Co-Co目標的萬總額不超過23900美元，以及從高至個位數的年淨銷售額的低十分之一的選擇退出版税。

該公司得出結論，Moderna DT和Moderna RT計劃屬於ASC606的範圍。該公司確定，授予Moderna的許可證及其參與的聯合指導委員會不能與臨牀前研發服務區分開來，因此得出結論，有兩項業績義務：(1)Moderna RT計劃和(2)Moderna DT計劃。該公司還得出結論，獲得獨家許可的選項和延長Moderna RT計劃期限的選項不包括大幅遞增折扣，因此，這些選項不提供實質性權利。

本公司得出結論，DT聯營計劃的研究活動符合ASC808的規定，因為本公司和Moderna都是研究、開發和商業化活動的積極參與者，都面臨着重大風險和回報，而這些風險和回報取決於DT聯營活動的成功，並平分成本和利潤。本公司根據協議費用分攤條款的性質，以類比的方式確定ASC 730《研究和開發》中的指導方針適用於DT Co-Co計劃的研究活動。本公司的結論是，DT Co-Co計劃是一個會計單位，因為共同獨家許可與研發和參與聯合指導委員會的活動沒有區別。本公司確認支付給或來自Moderna的與DT Co-Co計劃成本分擔研究活動相關的款項分別作為研究和開發費用的增加或減少。

本公司的結論是，Moderna合作協議和Moderna可轉換本票協議應合併，並作為單一會計安排處理，因為該等協議是同時訂立並相互考慮的。該公司估計合同對價為9,000萬，其中包括：1)2021年收到的4,000萬不可退還的前期協作付款，2)2021年收到的3,000萬現金以換取可轉換本票，以及3)Moderna DT和Moderna RT項目的估計費用報銷2,000萬。該公司限制了未來的里程碑，因為它評估，計入此類可變對價很可能導致未來期間的累計收入大幅逆轉。在截至2021年12月31日的年度內，公司按公允價值為可轉換本票記錄了3,000萬的合同對價，並按相對獨立銷售價格將6,000萬的交易價格分配給以下每個計劃：1)Moderna RT計劃4,950美元萬，2)Moderna DT計劃550美元萬和3)DT Co-Co計劃500美元萬。

可變對價在每個報告期和情況發生變化時重新評估。該公司根據每個報告期採用基於成本的估計輸入法對進度進行衡量，將Moderna DT和Moderna RT項目的每個項目的收入確認為協作收入。該公司還攤銷了DT Co-Co計劃的500美元萬的分配對價，作為對DT Co-Co計劃的發現和領導優化階段的研究和開發費用的信用。

公司在截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的綜合營運報表及全面虧損中分別確認協作收入為1,810美元萬及1,450美元萬。截至2023年12月31日，該公司在綜合資產負債表上記錄了與所提供服務相關的50萬應收賬款。截至2023年12月31日和2022年12月31日，與Moderna協議相關的遞延收入分別為1,870美元萬和3,020美元萬。在截至2023年和2022年12月31日的年度內確認的協作收入包括分別在2022年和2021年12月31日計入遞延收入的1,810美元萬和1,450美元萬。截至2023年12月31日，分配給履約債務剩餘未履行部分的交易價格價值約為2,370萬，公司預計將在未來兩到三年將這些收入確認為收入。

在截至2023年12月31日的綜合經營報表和全面虧損的年度內，該公司在研究和開發費用中分別確認了30美元萬和40美元萬用於與合作預付款的成本分攤和攤銷相關的研究和開發費用。在截至2022年12月31日的年度內，該公司分別確認了90美元萬和350美元萬，用於與合作預付款的成本分攤和攤銷相關的研究和開發費用。截至2023年12月31日，協作預付款餘額為70萬，應分攤成本餘額為10萬，在公司合併資產負債表中作為協作預付款列示。截至2022年12月31日，協作預付款餘額為110萬，部分被成本分攤應收賬款餘額40萬所抵消，後者在公司合併資產負債表中作為協作預付款列報。

2022年6月14日，也就是生效日期，公司與Affini-t簽訂了開發、期權和許可協議(“Affini-t協議”)。根據Affini-t協議，雙方已同意使用Affini-t公司的專利技術來識別、開發或優化某些試劑，以使用這些試劑開發基於基因編輯T細胞受體(“TCR”)的治療產品並將其商業化，專門用於治療、預防或診斷任何人類癌症的領域，使用任何原生TCRα/βt細胞的產品，以及非獨家使用全球某些其他工程免疫細胞的產品治療、預防或診斷任何人類癌症。雙方成立了一個聯合指導委員會，指派聯盟經理和項目負責人監督合作活動。

根據Affini-t協議，公司授予Affini-t期權，以便在逐個預先指定目標的基礎上，為最多六個預先指定的目標，(I)根據公司所有適用的知識產權，獲得獨家的、收取使用費的、可再許可的全球許可，以研究、開發、製造、使用、商業化和以其他方式開發針對該預先指定目標的任何基於TCR的治療、預防性治療或診斷，包含或包含初級TCRα/βt細胞，源自體外應用公司試劑(“獨家選項”)或公司所有適用知識產權下的非排他性、版税負擔、可再許可的全球許可，以研究、開發、製造、使用、商業化和以其他方式開發針對該預先指定目標的針對人類的任何基於TCR的治療、預防性治療或診斷，包含或包含來自iPSC免疫細胞的TCR自然殺傷(“NK”)細胞或來自供體來源或iPSC免疫細胞的TCR自然殺傷(“NK”)細胞。Affini-t可以在(X)Affini-t協議期限結束或(Y)針對預先指定目標的許可產品提交IND後90天之前提供書面通知，從而為每個預先指定的目標行使獨家許可或非獨家許可或兩者兼有的選擇權，但須為每個行使的選擇權支付一定的費用。在行使選擇權後，Affini-t同意使用商業上合理的努力進行授權產品的所有開發和商業化活動，所有授權產品的開發和商業化將由Affini-T承擔全部成本和費用。

關於Affini-t協議，公司在2022年6月收到了719,920股Affini-T普通股的預付股權對價，估計公允價值為130萬。Affini-T普通股的公允價值是由管理層根據最新的第三方估值進行估計的。Affini-t還同意償還公司在根據研究計劃進行研究活動時發生的費用。截至2023年12月31日，公司從Affini-t收到了與可報銷費用有關的總計430美元的萬。此外，公司有資格在達到監管里程碑時獲得(I)933,650股Affini-T普通股，即向美國食品和藥物管理局提交藥物主文件或接受FDA對特許產品的IND申請的較早者，(Ii)根據相關人體臨牀試驗或關鍵試驗的完成或給藥患者數量，未來開發里程碑付款最高1,880美元萬，以及未來監管批准里程碑付款4,060美元萬。其中包括：(I)在美國和其他市場對針對預先指定目標的許可產品的監管批准(如果針對此類目標同時行使獨家和非獨家許可的選擇權)；(Iii)高達25000美元的基於銷售的里程碑，用於針對給定預先指定目標的所有許可產品的總銷售額；(Iv)許可使用費佔全球許可產品年淨銷售額的比例從低到高的個位數百分比不等。

該公司的結論是，Affini-t協議屬於ASC 606的範圍，根據Affini-t協議，有一項履行義務進行研究活動。獨家和非獨家許可證是可選的或有購買，不包括顯著的遞增折扣，因此不提供實質性權利。

在生效日期，交易價格由預付股權對價和估計研究報銷成本組成，估計公允價值為130萬。研究報銷成本代表可變對價，公司管理層估計在每個報告期結束時將哪部分計入總對價。根據《阿菲尼-t協定》支付的其他款項，包括額外的股權對價和發展及監管里程碑，也是可變對價，在納入這種可變對價可能導致未來期間累計收入大幅逆轉的情況下受到限制。截至2023年12月31日和2022年12月31日，額外的股權對價以及未來發展和監管里程碑付款被排除在估計總交易價格之外，因為它們被認為是受限的。這個

在每個報告期內，隨着情況的變化，交易價格都會重新評估。本公司在每個報告期內根據進度計量確認收入，採用基於估計成本的輸入法。

該公司在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度綜合運營報表和全面虧損中分別確認協作收入為470萬和260萬。2023年6月，聯合指導委員會批准了阿菲尼-t協議的研究補償估計費用預算，從而使萬減少了240億美元，以進行可變對價。截至2023年12月31日，該公司在綜合資產負債表上記錄了與所提供服務相關的200億萬應收賬款。截至2023年12月31日，沒有與提供的服務有關的合同資產。截至2022年12月31日，該公司在綜合資產負債表上記錄了1.3億美元的合同資產萬，與提供但未開具發票的服務有關。截至2023年12月31日和2022年12月31日，與阿菲尼-t協議相關的遞延收入分別為20美元萬和零。截至2023年12月31日，分配給履約義務剩餘未履行部分的交易價格價值約為1.7億美元萬，該公司預計將在未來4至5年內將這部分收入確認為收入。

2022年11月10日，也就是生效日期，該公司與IONIS簽訂了一項合作和許可協議(“IONIS協議”)，合作開展藥物發現和探索性研究活動，以利用基因編輯策略推進新藥，目標是發現新藥。根據Ionis協議的條款，該公司向Ionis及其附屬公司授予了全球獨家、收取版税的許可，有權授予再許可，將體內基因編輯領域的所有許可系統和許可產品用於人類的所有治療、預防、緩解和止痛用途。關於Ionis協議，該公司還有權行使獨家選擇權，共同開發和共同商業化藥物發現計劃下的某些產品。雙方成立了一個聯合指導委員會，以協調、監督和監測根據Ionis協議開展的研究和藥物發現活動。

雙方將在藥物發現計劃下合作發現治療產品，併為Ionis選擇的每個目標制定藥物發現計劃。目標選擇分為兩波：第一波最多四個目標，第二波最多四個目標。對於每個藥物發現計劃，一旦各方確定了適合進一步開發的開發候選者，IONIS將負責此類計劃產生的產品的開發和商業化。根據IONIS協議的條款，在為藥物發現計劃指定開發候選者之前的任何時間，以及出於任何原因，IONIS可以替換協作目標，前提是該目標之前未被替換。Ionis可以替代(I)最多兩個第一波目標和(Ii)最多兩個第二波目標。

計劃的藥物發現活動從選擇目標開始，在(A)完成該計劃的所有藥物發現活動，(B)生效日期五週年，和(C)選擇該藥物發現計劃的開發候選者中較早的一個時終止。如果一個或多個第2波目標成為合作目標，是由於各方實現了可實現的交付，並且藥物發現期限還剩不到兩年，則該期限將延長至(I)公司完成適用藥物發現計劃下的所有活動的時間和(Ii)生效日期七週年的時間中較早的時間，但須徵得公司的同意。

雙方還將開展一項探索性研究計劃，並將共同優化gRNA，選擇交付技術和其他活動。探索性研究活動自生效之日開始，以下列較早者為準：(A)完成探索性研究計劃中確定的所有探索性研究活動，和(B)生效之日五週年。

該公司擁有根據與Ionis的藥物發現計劃共同開發和共同商業化特許產品的獨家選擇權(“共同選擇”)。Co-Co選項可用於(A)初始波1靶(“靶1”)，(B)不超過用於波1靶的其它三個發現計劃中的一個，和(C)不超過兩個用於成為協作靶的波2靶的藥物發現計劃。如果公司對特定的藥物發現計劃行使合作選擇權，該藥物發現計劃將自動被視為“合作合作計劃”，所有相應的許可產品將被視為“合作產品”，公司將有義務向IONIS支付選擇權行使費，雙方將簽訂單獨的共同開發和共同商業化協議。行使聯合選擇權的費用將相當於IONIS在行使聯合選擇權之前進行藥物發現活動時發生的內部成本和自付成本的50%，並減去公司相應發生成本的50%。未來的開發和商業化成本將平均分攤。該公司可以選擇在未來的基礎上將其成本份額百分比降低50%至25%，前提是該公司將繼續承擔選舉時正在進行的任何臨牀試驗的50%的費用，直至臨牀試驗完成。

該公司將生產IONIS用於其開發活動所需的所有許可系統和適用許可產品的某些組件，以及IONIS用於其商業化活動所需的所有公司製造的組件。該公司將以相當於貨物成本加15%的價格提供製造的部件。

根據Ionis協議的條款，公司還被授予一項選擇權，以獲得非排他性、收取版税的許可，並有權就某些Ionis的背景技術授予再許可，以用於公司在體內基因編輯領域發現的最多八種治療產品，並針對合作目標(每個此類產品，一個“Metagenomi產品”，以及每個此類選項“Ionis IP選項”)，但須就特定目標進行產權負擔檢查。協作目標是由Ionis選擇的目標，對於公司而言，不是與第三方討論的對象，不是向第三方授予權利的合同對象，也不是內部研發計劃的對象。如果公司行使其Ionis IP選擇權，公司將在實現某些臨牀和監管里程碑時，向Ionis支付每種Metagenomi產品高達數百萬美元。該公司還有義務在適用的Metagenomi產品的淨銷售額上按產品和國家/地區支付相當於較低個位數特許權使用費的Ionis版税。

2022年11月，該公司從IONIS收到了8,000美元的萬預付款，用於第一波藥物發現研究合作並選擇了目標1。IONIS在2022年12月選擇了第一波的第二個目標(“目標2”)，2023年11月選擇了第一波的第三個目標(“目標3”)，並在2024年2月選擇了第一波的第四個目標(“目標4”)。Ionis可以選擇在藥物發現期限內的任何時間選擇最多四個第二波靶標，條件是：(A)針對第一波靶標的任何許可產品的IND已向適用的監管機構提交，或(B)雙方在探索性研究活動中實現了非肝臟靶標的啟用交付，方法是提供書面通知並支付第二波靶標選擇費1,500萬或3,000萬，具體取決於選定的靶標。

IONIS有義務向公司償還在執行探索性研究活動中發生的所有內部成本和自付成本，總額最高為1,000萬，在探索性研究期間以50美元萬的季度分期付款支付。截至2023年12月31日，公司共收到與可報銷費用相關的200億美元萬。該公司還有資格獲得：(A)每個授權產品未來開發里程碑付款最高2,900萬；(B)每個授權產品未來監管里程碑付款最高6,000萬；(C)每個授權產品基於銷售的里程碑付款最高25000美元；以及(D)授權產品年淨銷售額的特許權使用費，從中位數的個位數百分比到較低的青少年百分比，視慣例減少。

Ionis協議的期限將繼續：(I)對於藥物發現計劃，直到許可產品的所有適用的許可使用費條款到期；(Ii)關於合作合作計劃，直到雙方停止對屬於該合作合作計劃的合作-合作產品的所有開發；對於Metagenomi產品，直到Metagenomi產品的許可使用費期限到期。專利權使用費期限截止於以下兩個日期中最晚的一個：(A)任何已發佈和未到期的專利的最後一個權利要求，或(B)專利申請中的權利要求，自該權利要求或適用的專利申請有權要求優先權的最早日期起七年內沒有懸而未決，且該權利要求未被撤銷、取消、撤回、無效或放棄，或(Ii)許可產品首次商業銷售後12年。

該公司的結論是，Ionis協議在生效日期和在公司對任何藥物發現計劃行使其共同-聯合選擇權之前屬於ASC 606的範圍，而該選擇權在生效日期和2023年12月31日和2022年12月31日被確定為不可能。該公司還得出結論，獨家許可和參與聯合指導委員會與發現研究服務沒有區別，因此應合併為一項履行義務(“發現計劃”)。公司還得出結論，探索性研究服務是一項單獨和獨特的履約義務(“探索性計劃”)。由於第2波目標的Ionis選項是可選購買，沒有顯著的遞增折扣，因此這些選項不提供實質性權利。

本公司將總估計交易價9,000美元萬(包括2022年11月收到的8,000美元萬預付款和1,000美元萬研究費用報銷)分配到兩項業績義務中，並根據各自的估計獨立銷售價格確定。該公司的結論是，未來的開發和商業供應協議是按市場條款簽訂的，因為這些條款在生效日期與行業標準一致。本公司根據該安排限制未來的里程碑付款，條件是計入該等可變對價可能導致未來期間的累積收入大幅逆轉。公司限制了所有開發和監管里程碑

在生效日期和截至2023年和2022年12月31日的付款。該公司在研究條款中確認了與發現計劃相關的8,000美元萬收入和與勘探計劃相關的1,000美元萬收入，使用基於估計成本的輸入法作為每項義務進展的衡量標準。

公司於截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的綜合營運報表及全面虧損中分別確認協作收入2,190萬及10萬。截至2023年12月31日和2022年12月31日，與愛奧尼斯協議相關的遞延收入分別為6,000美元萬和7,990美元萬。在截至2023年12月31日的年度內確認的協作收入包括截至2022年12月31日的遞延收入中包含的2,190美元萬。截至2023年12月31日，分配給剩餘履約義務的交易價格價值約為6,800美元萬，公司預計將在未來4至5年內將這筆收入確認為收入。

2021年1月，該公司簽訂了一份為期十年的運營租約，租用加利福尼亞州埃默裏維爾的實驗室和辦公空間。租賃開始日期為2021年2月。在簽署這份租約的同時，該公司獲得了一份330億萬的信用證，這筆錢在合併資產負債表中作為非流動限制性現金記錄。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該信用證餘額分別為250美元萬和330美元萬。租賃協議包括一項續訂條款，允許公司將租約再延長五年，但公司並不能合理地確定是否會行使這一期限。除基本租金外，本公司還支付與其應承擔的運營費用和税費份額相關的變動成本，這些成本已確認為已發生。

於2021年9月，本公司於加利福尼亞州埃默裏維爾簽訂為期9.25年的辦公空間營運租約，租期自2021年11月起生效。在簽署租約的同時，該公司獲得了一份80美元萬的信用證，這筆錢在截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表中作為非流動限制性現金記錄。除基本租金外，該公司將支付與其應承擔的運營費用和税費份額相關的變動成本，這些成本已確認為已發生。

於2022年11月，本公司於加利福尼亞州埃默裏維爾簽訂為期8.25年的辦公、研究及實驗室空間分租合約，租約於2023年1月開始生效。在簽署租約的同時，該公司獲得了一份200億美元萬的信用證，截至2023年12月31日和2022年12月31日，這筆資金在綜合資產負債表中作為非流動限制性現金記錄。根據租約，每月基本租金約為50美元萬，並須按年遞增。在租約開始日期起計的最初18個月內，每月基本租金的50%可獲寬減。除基本租金外，本公司還支付與其應承擔的運營費用和税費份額相關的變動成本，這些成本已確認為已發生。

截至2023年和2022年12月31日止年度的經營租賃成本合計分別為960萬和350萬，其中包括變動租賃成本分別為280萬和40萬。與本公司經營租賃有關的補充信息如下(以千計)：

下表彙總了截至2023年12月31日的未來最低租賃付款(以千為單位)：

本公司可能不時捲入因正常業務過程而引起的法律訴訟。當未來可能發生損失並且該等損失可以合理估計時，本公司記錄了該等事項的責任。公司需要作出重大判斷，以確定可能性和估計金額。管理層目前並不知悉任何可能對公司財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響的法律事項。

在正常的業務過程中，該公司簽訂了包含各種陳述的協議，並規定了一般賠償。它在這些協議下的風險敞口是未知的，因為它涉及未來可能對該公司提出的索賠。在特拉華州法律允許的範圍內，公司已同意賠償其董事和高級管理人員在董事或高級管理人員正在或正在應請求以此類身份服務時發生的某些事件或事件。到目前為止，該公司還沒有支付任何索賠，也沒有被要求為與其賠償義務有關的任何訴訟辯護。截至2023年12月31日及2022年12月31日，本公司並無任何可能或合理可能的重大賠償要求，因此亦未記錄相關負債。

2022年1月21日，公司完成了B系列融資，發行了12,446,876股B系列可贖回可轉換優先股，現金收益總額為14500美元萬。該公司產生了70美元的萬發行成本。在B系列融資結束的同時，Moderna未償還的3,040美元可轉換本票和應計利息萬被轉換為2,607,387個B系列優先股，轉換價格相當於B系列投資者支付的每單位價格。

2022年12月20日，公司簽訂了b-1系列可贖回可贖回優先股購買協議，以14.06770美元的購買價出售最多7,108,480個b系列可贖回可轉換優先股。2022年12月，公司出售和發行了6,773,726股b-1系列可贖回可轉換優先股，初步成交時現金收益總額為9,530美元萬。該公司產生了40美元的萬發行成本。增發股票可在初始成交後90天內出售。

2023年1月，公司根據b-1系列購買協議額外出售了334,754個b-1系列可贖回可轉換優先股，並獲得了470美元的現金收益總額萬。該公司產生了10萬的發行成本。

截至2022年12月31日，本公司根據有限責任公司協議經營。自2023年12月31日起，本公司根據經2023年7月31日修訂的《有限責任公司協議》經營(修訂詳情見附註11)。有限責任公司協議規定八類單位：普通單位、A-1系列可贖回轉換優先股(A-1系列)、A-2系列可贖回轉換優先股(A-2系列)、A-3系列可贖回轉換優先股(A-3系列)、A-4系列可贖回可轉換優先股(A-4系列)、A-5系列可贖回可轉換優先股(A-5系列)、b系列可贖回可轉換優先股(B系列)和b-1系列可贖回可轉換優先股(B系列)。

截至2023年12月31日的可贖回可轉換優先股包括以下內容(單位數據除外，以千計)：

截至2022年12月31日的可贖回可轉換優先股包括以下內容(單位數據除外，以千計)：

每一可贖回可轉換優先股有權就該可贖回可轉換優先股可轉換成的每個普通股投一票。除法律或有限責任公司協議另有規定外，可贖回可轉換優先單位持有人和普通單位持有人作為一個類別對所有事項進行共同投票。

管理委員會最多由七名個人組成。只要至少有618,716個A-1系列可贖回轉換優先股、A-2系列可贖回優先股和/或A-3系列可贖回優先股仍未贖回，持有多數未贖回A-1系列可贖回可轉換優先股、A-2系列可贖回可轉換優先股和A-3系列可贖回可贖回優先股的成員有權在轉換後作為一個單一類別投票選出一名經理。只要至少1,654,555個A-4系列可贖回優先股仍未償還，持有A-4系列可贖回優先股多數的成員有權作為一個類別投票，有權選舉一名經理。只要至少有316,187個A-5系列可贖回優先股仍未償還，持有A-5系列可贖回優先股多數的成員有權作為一個類別投票，有權選舉一名經理。只要至少3,010,852個b系列可贖回優先股仍未償還，持有b系列可贖回優先股多數的成員作為一個類別投票，就有權選舉一名經理。擁有多數共同單位的成員，作為一個類別投票的成員，有權選舉一名經理。持有當時尚未完成的大多數單位的成員，在轉換為共同單位的基礎上作為一個單一類別一起投票的成員，有權選舉任何剩餘的管理者。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司董事會分別由6名個人組成。

每個可贖回可轉換優先股可由持有人按當時適用的轉換價格(與原始購買價相等)轉換為普通股，但須受資本重組和其他因素的調整。最初的購買價格相當於每台A-1首選機組3.2325美元、每台A-2首選機組0.6456美元、每台A-3首選機組1.1713美元、每台A-4首選機組4.84875美元、每台A-5首選機組6.32536美元、每台b系列首選機組11.64951美元以及每台b-1首選機組14.06770美元。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，可贖回可轉換優先股按1：1的換股比例轉換為普通股。

每個可贖回可轉換優先股可自動轉換為普通股(或普通股，如果公司轉換為公司)，基於當時有效的適用轉換率(A)在下列任何時間獲得贊成票或書面同意：(I)持有當時未償還的多數可贖回可轉換優先股的成員，(Ii)持有當時未償還的b系列可贖回優先股多數的成員，以及(Iii)持有當時未償還的b-1系列可贖回優先股多數的成員，或(B)根據1933年《證券法》(經修訂)下的有效註冊聲明，緊隨穩固承銷的公開發行結束時，包括以總現金收益向公司要約和出售普通股(或其他普通股)，在承銷折扣、佣金和發售費用之前，至少為10000美元萬，或(C)合併結束，涉及本公司與上市的特殊目的收購公司(“SPAC”)或其附屬公司或聯營公司的其他業務合併，而尚存的公眾公司即時可動用的現金總額至少為10000萬，高於緊接該等合併、收購或其他業務合併前本公司綜合資產負債表上的現金總額(包括實質上與該等合併、收購或其他業務合併同時進行或以該等合併、收購或其他業務合併為條件的公開股權交易的私募投資所得款項，以及從SPAC信託賬户贖回的任何現金)。

可贖回可轉換優先股的持有人對單位拆分、單位股息及類似資本重組享有比例反攤薄保護權，但須受若干例外情況所規限，並可按廣泛加權平均基準，就本公司額外出售證券的代價低於任何系列可贖回可轉換優先股的每單位適用換股價格享有反攤薄保護權。

可贖回可轉換優先股的持有人擁有一定的保護權。未經持有當時尚未贖回的可贖回可轉換優先股多數的成員事先書面批准，公司不得直接或通過修訂、合併、合併或其他方式更改或改變可贖回可轉換優先股的權利、優惠或特權；完成清算或被視為清算事件；改變公司的有限責任公司協議；授權或設立任何新的類別或系列單位或其他股權擔保；增加或減少普通股或可贖回優先股或任何系列的授權數量；贖回、收購或回購任何普通股或可贖回優先股，或對其進行任何分配；更改授予公司高管的薪酬或股權獎勵，除非此類交易得到經理委員會的批准；增加或減少經理董事會的授權經理人數，並修改其他權利或進行某些交易。

在本公司發生清算、被視為清盤事件(包括合併、合併或重組或出售、租賃、轉讓、獨家不可撤銷許可證或其他處置本公司全部或幾乎所有資產)、解散或清盤時，資金將首先按持有可贖回可轉換優先股的成員按其未退還的原始購買價按每個可贖回可轉換優先股的比例和程度分配，直至持有可贖回可轉換優先股的每一成員已收到相當於該成員的每個可贖回可轉換優先股的未退還原始購買價的累積分派。第二，持有共同單位的成員及可贖回可轉換優先股，按每名該等持有人持有的單位數目按比例計算，假設所有可贖回可轉換優先股已於營運分派或分配淨收益或可供分派的資產(不論以現金或其他財產)的日期轉換為共同單位。第三，根據轉換為普通單位的清算優先權，本應分配給任何可贖回可轉換優先股持有人的金額將減少相當於該可贖回可轉換優先股剩餘優先參與門檻金額的金額。可贖回可轉換優先股的優先參與門檻金額等於原始購買價格減去支付的分派。

當管理委員會決定時，應向持有可贖回可轉換優先股的成員支付分派，按該等成員持有的可贖回可轉換優先股的清算優先股金額按比例支付；此後，按兑換基礎按該等成員持有的股份數目按比例支付給該成員。自成立之日起及截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，並無宣佈或作出任何分配。

可贖回可轉換優先股不得贖回，除非發生某些不在本公司控制範圍內的被視為已生效的清算事件。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司獲授權發行6600萬個普通單位。每個共同單位有權投一票。在可贖回可轉換優先股持有人享有優先權利的前提下，只要資金合法可用並經公司管理委員會宣佈，普通股持有人也有權獲得分配。從開始到現在，還沒有宣佈發行。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司為未來的發行預留了以下共同單位：

本公司根據2019年3月13日通過的《2019年股權激勵計劃》(《2019年計劃》)授予利潤利息。公司可以授予利潤利息，但有一個門檻，可以是零，由管理委員會在發行之日確定。因此，如本公司的資產按公平市價出售，而出售所得款項於授出日期後於本公司完全清盤時分派，則該等利潤權益不會給予持有人收益份額，但如有限責任公司協議明確規定，該等利潤權益給予持有人自收到當日起至日後分享普通單位增值的權利。2019年計劃允許向公司高管、員工、董事和顧問授予利潤利息。利潤利息通常在四年內按月授予，無論第一年是否有一年的懸崖歸屬。在利潤利益持有人終止的情況下，該利潤利息的未歸屬部分自動被沒收和取消，而不需要任何額外的對價。此外，本公司有權在利潤持有人終止向本公司提供服務的12個月期間內的任何時間，按其公平市價回購該等利潤權益的既有部分，該公平市價是基於共同單位的公平市價(由管理委員會釐定)減去適用的利潤利息起徵額。

本公司的有限責任公司協議於2023年7月31日修訂，以規定一旦達到該等利潤利益的適用追趕門檻金額，便可就該等利潤利益作出“追趕”分配(“有限責任公司協議修訂”)。

有限責任公司協議為每項利潤權益提供一個分派門檻金額，該金額於發行日期釐定，代表本公司於緊接發行後按公平市價出售其所有資產並於清盤時分配所得款項淨額的分派金額。溢利權益不參與公司分派，直至與其分派門檻金額相等的金額已分配給單位為較低門檻金額或沒有門檻金額的本公司其他成員。

根據對有限責任公司協議的修訂，一旦特定利潤權益達到適用的分派門檻金額，該利潤權益將按比例參與公司分派，直至追趕門檻金額達到為止。一旦達到追趕門檻，隨後的“追趕”分配將只分配給利潤權益的持有人，直到這些持有人收到的金額等於如果不存在分配門檻時這些持有人將獲得的金額。一旦利潤利息持有人收到的分派金額等於他們在沒有分配門檻的情況下本應獲得的分派，所有後續的分配都是與普通單位持有人按比例進行的。

作為修訂的結果，董事會批准了11.84美元的追趕門檻金額，這是基於公司共同單位截至2023年7月31日的估計公允價值。

截至2023年12月31日，根據2019年計劃為發行預留的通用單位數量為14,604,165個。

下表彙總了2019年計劃在2023年12月31日終了的年度內根據《2019年計劃》核準和保留的共同單位的活動和對賬情況：

總內在價值是指利潤、利息的門檻金額與截至2023年12月31日的公司共同單位公允價值之間的正差額。

於截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司分別授予2,267,813及2,763,356項利潤權益，加權平均授出日期公平值分別為6.73美元及1.9美元。於截至2023年及2022年12月31日止年度內歸屬的利潤權益的公允價值總額分別為2，80億美元萬及110億美元萬。

在布萊克-斯科爾斯模式中使用的在2023年7月31日之前發行的公共單位的授予日期公允價值由公司管理委員會在管理層的協助下確定。一般單位的授出日期公允價值乃採用估值方法釐定，該方法採用若干假設，包括預期退出事件的概率加權、波動性、清盤時間、無風險利率及因缺乏市場價值而有折扣的假設。

於修訂有限責任公司協議生效後，於二零二三年七月三十一日後發出之利潤權益及於修訂日期之利潤權益之公平值乃採用基於概率加權預期回報方法(“PWERM”)之估值模型估計。估計權益公允價值已根據有限責任公司協議修訂透過分配瀑布分配予所有未償還可贖回可轉換優先股、普通股及利潤權益。

使用布萊克-斯科爾斯模型和PWERM模型內的期權定價模型計算的利潤利息價值是基於以下假設對截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度進行的：

預期波動率-該公司是一傢俬人公司，缺乏公司特定的歷史和隱含波動率信息。因此，本公司根據一組上市同行公司的歷史波動率來估計其預期單位的波動率，並預計將繼續這樣做，直到本公司擁有關於本公司交易單位或股票價格波動性的足夠歷史數據。

預期期限-預期利潤利息期限已根據預期的流動資金時間和預期歸屬期限確定。

無風險利率-無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。

股息-預期股息收益率為零，因為公司不向普通單位支付現金股息，並且預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。

PWERM是一種混合方法，其中一個或多個情景下的股權價值是使用期權定價模型計算的。PWERM是一種基於情景的方法，它基於對公司未來價值的分析，假設各種結果，估計公共單位的公允價值。共同單位價值是以預期未來投資回報的概率加權現值為基礎的，考慮到每一種可能的可用結果以及每一類成員單位的權利。在每個結果下，共同單位的未來價值按適當的風險調整貼現率和概率加權折現回到估值日期，以得出共同單位的價值指標。然後，對共同單位缺乏可銷售性進行折扣，以得出共同單位的價值指標。

在確定共同單位的公允價值時，用於估計企業價值的方法是使用與美國註冊會計師協會會計和估值指南一致的方法、方法和假設進行的，該指南是作為補償發佈的私人持股公司股權證券的估值。

下表列出了2023年12月31日和2022年12月31日終了年度按單位計算的薪酬費用分類(單位：千)：

上述按單位計算的薪酬支出涉及2023年、2023年和2022年12月31日終了年度的以下按單位計算的獎勵(單位：千)：

作為追趕和修訂有限責任公司協議的一部分，本公司修改了利潤權益的條款和條件，導致獎勵的公允價值發生變化。根據ASC 718，股票補償，該變動被視為修訂，其中利潤權益的公允價值在修訂日期重新計量，並與緊接修訂前的修訂獎勵的公允價值進行比較，差額導致補償支出增加。該公司估計總改裝費用為1,030美元萬。截至修改日期，該公司確認了與既有利潤利益相關的這項費用中的110億美元萬和2023年12月31日之前的1200億美元萬，剩餘的780億美元萬預計將在未來2.8年確認，因為利潤利益繼續歸屬。

截至2023年12月31日，與利潤利息相關的未確認單位薪酬支出為1,550美元，預計將在3.00年的加權平均期間確認。

在b系列和b-1系列融資方面，該公司向某些投資者償還了他們在截至2022年12月31日的一年中發生的總計40萬的融資發行成本。截至2022年12月31日，可償還投資者的10萬b-1系列融資成本在合併資產負債表中計入應計費用和其他流動負債。在截至2023年12月31日的年度內，可償還的b-1系列融資費用已全部支付。

出於税務目的，Metagenomi被視為合夥企業，因此不需要繳納所得税。有限責任公司成員有責任向適當的税務當局報告他們在Metagenomi產生的任何應納税所得額或虧損中的比例份額，並支付相關税款(如果有)。關於該公司的子公司，Metagenomi Inc.出於税務目的是一家公司，應繳納已包括在綜合財務報表中的所得税。所有税前虧損都發生在美國。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，所得税支出包括以下內容(以千計)：

該公司在截至2023年12月31日的年度確認了800萬的所得税撥備，這是由於他們根據Ionis協議收到的預付款相關的應税收入，以及根據2022年1月1日生效的國內收入法典第174條(“第174條”)對其研發費用進行資本化的結果。第174條改變了研究和實驗(R&E)支出的税務處理，要求在美國支付或發生的R&E支出在5年內資本化，在美國以外支付或發生的R&E支出在15年內資本化。

公司所得税準備金的實際税率與截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度21%的聯邦法定税率不同，如下：

截至2023年和2022年12月31日，聯邦和州所得税遞延所得税資產的重要組成部分如下（單位：千）：

當全部或部分遞延所得税資產更有可能無法實現時，需要制定估值備抵。遞延所得税資產的實現取決於未來收益，其時間和金額不確定。Metagenomi Inc.認為，根據經營虧損歷史等多種因素，很有可能

遞延税項資產將不會完全變現，因此已計入全額估值準備。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的估值撥備分別增加2,890美元萬和1,680美元萬，主要原因是第174節下的遞延收入和研發費用資本化增加。

截至2023年12月31日，Metagenomi Inc.在聯邦和州所得税方面的淨營業虧損分別不到10美元萬和1,750萬。結轉的聯邦淨營業虧損不會到期。國家淨營業虧損結轉將於2037年到期。

截至2023年12月31日，Metagenomi Inc.分別有0美元和470美元的萬研究抵免結轉用於聯邦和州所得税目的。國家研究信用結轉不會到期，可以無限期結轉。

由於1986年《國税法》(以下簡稱《國税法》)和類似州規定所有權的變更，聯邦和州政府的一些淨營業虧損和信貸結轉的使用可能受到年度限制。年度限額可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。截至2023年12月31日，公司已經完成了從成立到截至2023年12月31日的年度的IRC第382條分析。該公司在2019年8月和2022年1月經歷了兩次所有權變更。在2017年12月31日之前產生的淨營業虧損30美元萬出於聯邦税收的目的是永久有限的。2017年12月31日之後產生的聯邦淨運營虧損不受限制，因為它們可以無限期結轉，但受80%的收入限制。出於加州税收的目的，10美元萬的淨營業虧損是永久有限的。

Metagenomi Inc.使用“更有可能”的標準來確認不確定所得税頭寸的所得税優惠，並建立所得税優惠的衡量標準。儘管由於税務審查變化、結算活動、訴訟時效到期、或與已公佈税務案件或其他類似活動的結果相關的確認和計量考慮的影響，某些未確認的税收優惠有可能在未來12個月內增加或減少，但Metagenomi Inc.預計未來12個月未確認的税收優惠不會發生重大變化。本公司確認與所得税事宜有關的利息為所得税支出的組成部分。截至2023年12月31日，與不確定税收頭寸相關的應計利息金額不到10萬千美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，未確認與未確認的税收優惠有關的處罰。如果Metagenomi Inc.需要確認與未確認所得税負債相關的罰款，這筆金額將被記錄為應計負債和所得税支出的增加。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的兩個年度，未確認税收優惠總額(不包括利息和罰款)的變動情況如下(以千計)：

Metagenomi Inc.在美國和加州提交納税申報單。Metagenomi Inc.目前沒有在任何一個司法管轄區接受審查，由於自成立以來的淨運營虧損，其所有納税年度實際上仍然可以接受審查。截至2023年12月31日，未確認的税收優惠餘額為590美元萬，其中500美元萬如果得到確認，將影響實際税率。

2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通貨膨脹率降低法案，其中包括以適用公司調整後的財務報表收入為基礎的替代最低税率。根據初步評估，本公司認為《降低通貨膨脹法案》不會對所得税撥備和現金税產生實質性影響。本公司將繼續監測税收法律法規的變化，以評估其對業務的潛在影響。

普通股股東應佔每股基本和稀釋後淨虧損計算如下(除股票和每股金額外，以千為單位)：

下列未清償的潛在攤薄證券已從單位攤薄淨虧損的計算中剔除，因為它們的影響是反攤薄的*：

*表中列出了不影響Metagenomi，Inc.重組和反向股票拆分的單位數量。

本公司根據《國税法》第401(K)節(“401(K)計劃”)制定了固定繳費計劃，涵蓋其員工。員工可以按其年度薪酬的一定比例向該計劃繳費，但須受美國國税局規定的最高允許金額的限制。401(K)計劃規定，公司按100%的比例匹配每個參與者的繳費，最高可達員工合格薪酬的前5%。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度裏，該公司對401K計劃的貢獻分別為140億美元萬和6000萬美元萬。

2024年1月，Metagenomi，Inc.董事會通過了對緊接首次公開募股結束前生效的Metagenomi，Inc.公司註冊證書以及2024年股票期權和激勵計劃(“2024年計劃”)和2024年員工購股計劃(“ESPP”)的修訂和重述，該修訂和重述於緊接Metagenomi Inc.的S註冊聲明被美國證券交易委員會宣佈生效的前一天生效。隨着IPO的結束，Metagenomi Inc.將普通股的法定股數增加到500,000,000股，並被授權發行最多10,000,000股優先股。根據2024年計劃和ESPP，Metagenomi，Inc.最初分別保留了6,690,000股和375,000股普通股，這些股票將按照計劃的定義增加。


特拉華州	81- 3909017
(述明或其他司法管轄權公司或組織)	(税務局僱主識別號碼)
霍頓街5959號，7樓加利福尼亞州埃默裏維爾	94608
（主要行政辦公室地址）	(郵政編碼)


		頁面
第一部分
第1項。	業務	4
第1A項。	風險因素	83
項目1B。	未解決的員工意見	135
項目1C。	網絡安全	135
第二項。	屬性	136
第三項。	法律訴訟	136
第四項。	煤礦安全信息披露	136

第二部分
第五項。	註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券	137
第六項。	[已保留]	138
第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	139
第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	155
第八項。	財務報表和補充數據	155
第九項。	會計與財務信息披露的變更與分歧	155
第9A項。	控制和程序	155
項目9B。	其他信息	156
項目9C。	關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露	156

第三部分
第10項。	董事、高管與公司治理	157
第11項。	高管薪酬	160
第12項。	某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項	167
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事的獨立性	169
第14項。	首席會計費及服務	170

第四部分
第15項。	展示、財務報表明細表	172
第16項。	表格10-K摘要	173


基因編輯	Metagenomi(“MG”)工具	關鍵屬性
	II型核酸酶	• 廣泛的針對性（Alexander等人2023，Lamothe等人2023） • 可以轉換為暱稱以進行鹼基編輯和RIGS
雙鏈DNA斷裂（例如用於敲低、敲入、基因激活和exon skipping）	V型核酸酶	• 具有小gRNA的系統（Goltsman等人2020） • 包括擴展交付方法的超小型系統（例如，AAC）
	SMART核酸酶	• 超小型系統擴展了交付方法（例如，AAC）（Goltsman等人2022） • 可以轉換為暱稱以進行鹼基編輯和RIGS
核苷酸變化 (i.e.基礎編輯）	ABE和CBE	• 由MG切口酶和MG脱氨酶設計 • CBE還包括MG尿苷糖基化酶抑制劑（“UGI”） • 從II型設計的鹼基編輯器具有廣泛的基因組靶向性 • SMARt基本編輯器是迄今為止最小的基於鎳酸酶的系統
小變化（1-100基數對替換、插入、或者刪除，即主要編輯)	小型鑽機	• 由MG Nickase和MG RT改造而成 • 超小型RTS非常活躍且精準，可用於素材編輯 • 通過MG暱稱的廣泛目標性和交付能力實現
	RNA模板：大型鑽機	• 由MG Nickase和MG RT改造而成 • MG RT準確，可將>4,000個鹼基對的RNA模板轉化為DNA • 以RNA形式傳遞的大型轉基因的可編程整合
大插頁 (>100個鹼基配對集成)	DNA模板化：CAST和其他系統	• CAST是自然發生的可編程轉座系統 • 能夠定點整合以DNA形式傳遞的大型轉基因，可能包括遠大於4,000 bp的模板 • 有可能解決任何由功能喪失引起的遺傳性疾病


圖6a。我們的核酸酶在哺乳動物細胞中顯示出高編輯效率。		圖60億。考慮到我們工具箱的靶向密度，我們相信基本上人類基因組中的任何密碼子都可以用我們的基因編輯系統解決。



*編輯效率是基於由下一代測序(NGS)在每個核酸酶靶點的基因組位置檢測到的indels的頻率來確定的。		*圖表描繪了累積的目標性。
*編輯效率是基於由下一代測序(NGS)在每個核酸酶靶點的基因組位置檢測到的indels的頻率來確定的。
*圖表描繪了六個核酸酶中每一個的前五個指南的編輯效率。		*靶向密度(靶向性)是人類基因組中核酸酶靶點之間的平均距離。
		*靶向密度(靶向性)是人類基因組中核酸酶靶點之間的平均距離。


圖11a.MG29-1在原代小鼠肝細胞中達到了飽和的編輯水平。	圖110億.在體內編輯小鼠肝細胞基因組時，MG29-1比SpCas9具有更高的效力。	圖11c.圖MG29-1演示了NHP中的成功編輯。


		*50%全肝編輯=80%肝細胞編輯。


	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告


☐	根據1934年《財產交換法》第13條或第15條（d）款提交的過渡報告到


大型加速文件服務器	☐	加速文件管理器	☐

非加速文件服務器		規模較小的報告公司

新興成長型公司


編輯效率是根據NGS在每個核酸酶靶向的基因組位置檢測到的indels的頻率來確定的。


圖12A.我們的超小核酸酶的大小是典型CRISPR SpCas9核酸酶的一小部分的示意圖。	圖120億。在優化之前，智能核酸酶在哺乳動物細胞中顯示出高編輯效率。	圖12c.緊湊型V核酸酶在優化前在哺乳動物細胞中顯示出高編輯效率。



	指數由NGS衡量。每一條線代表一個明確的指南。 *用作內部控制的MG3-6。	指數由NGS衡量。每一條線代表一個明確的指南。


圖14a.PAM相互作用的結構域工程被用來開發一套具有廣泛的基因組靶向性的嵌合MG3-6鹼基編輯器。		圖140億。安倍篩選確定了能夠在哺乳動物細胞中實現A到G基因組編輯飽和水平的指南。



ABE：SpCas9=18%，MG3-6=95%的目標率。 CBE(未顯示)：SpCas9=5%，MG3-6=53%。		*優化的ABE構建在HEPA 1-6細胞中進行了信使核糖核酸的測試。


圖14c.與已發表的對照相比，CBE篩查確定了C-to-t編輯的高活性脱氨酶。		圖14d.MG3-6 Pam嵌合體Abe和CBE在剪接部位實現了高效編輯，以制定與治療相關的人類細胞基因敲除。



未優化的CBE構建在HEK293萬億細胞中通過質粒傳遞進行測試。 CBE控制使用過度活躍的CDA A0A2K5RDN7。		為每個目標和系統顯示的前三個指南。在HEK293萬億細胞中測試的構建，帶有BE的信使核糖核酸以及化學合成的導向物。


圖14e.MG3-6 CBE對原代人類t細胞的多路基因敲除是有效的，對細胞活力沒有影響。



頂部面板顯示了兩個用於敲除兩種不同蛋白質的嚮導，無論是在獨立編輯時還是在多路複用時。在原代人類t細胞中進行實驗，使用BE的信使核糖核酸和化學合成的引導物。


圖15a。我們的Lead ABE系統有效地編輯了示例靶點的原代小鼠肝細胞。	圖150億。當我們的鉛ABE系統通過信使核糖核酸和硝普鈉輸送到小鼠肝臟時，在體內顯示了活性。


圖16a.超小型智能基礎編輯器的大小僅為典型Cas9系統的一小部分，支持AAV交付。	圖160億。與SpCas9相比，Smart Abe在體外顯示了類似的編輯配置文件。	圖16c.聰明的Abe在哺乳動物細胞中是活躍的。



	SMART ABE-MG34-1鹼基編輯在大腸桿菌中的四個基因組靶點。對比參考SpCas9系統。熱圖數值代表兩個獨立實驗的平均值。	Smart Abe在人體細胞中實現了高達22%的基本編輯效率。在人HEK293萬億細胞中測試的三個基因組目標顯示了鹼基編輯效率。 *熱圖數值代表三個獨立實驗的平均值。

	熱圖上方顯示每個基因座的靶序列。熱圖表示在每個位置支持編輯的NGS讀取的百分比。


圖20a。我們的RT比通常用於基本編輯的RT更具進行性，能夠在哺乳動物細胞中轉錄大的基因模板。		圖200億。我們的RT比行業標準RT更準確。


Prime編輯基準RT為MMLV。通過定量聚合酶鏈式反應(“qPCR”)定量4kb模板在哺乳動物細胞中產生的cDNA量來衡量加工能力。 *通常情況下，只有不到1%的4kb模板被MMLV完全轉錄。		模板修飾為N1-甲基假尿苷。保真度由NGS衡量。


動物ID	在中編輯肝臟 (Indel %)1			FVIII基因整合頻率，頻率 (每100個基因組拷貝數)2		FVIII基因 (內源對照基因的百分比)3		平均FVIII活度正常百分比(d14 至d126)4
1001		45	%		2.9		177	75 +/- 9
1002		50	%		0.7		79	13 +/- 4
1003		55	%		1.4		131	29 +/- 5


圖36a。AGXt-/-小鼠HAO1基因的劑量依賴性編輯。		圖360億。尿草酸隨劑量的減少在最高劑量時達到正常化。



來源：Moderna		來源：Moderna


圖44A。MG29-1在原代培養的人CD_4/CD_8萬億細胞中表現出兩個位點的特異性。	圖440億。捕獲原代t細胞中的寡核苷酸發現MG29-1脱靶。更敏感的方法沒有驗證這樣的結果。

* 對TRAC和TRBC中590個通過計算預測的偏離目標的INDELL編隊進行了評估，允許多達6個失配。	* 與目標站點相比，非目標站點的條形碼數量少了100倍。 * 以擴增為基礎的NGS測序不能驗證非靶點。 * 在非靶點中存在>9個錯配可能表明它們不太可能是真正的陽性。


	截至十二月三十一日止的年度，						變化
	2023			2022			$
協作收入	$	44,756		$	17,200		$	27,556
運營費用：
研發		94,403			43,139			51,264
一般和行政		28,845			18,701			10,144
總運營支出		123,248			61,840			61,408
運營虧損		(78,492	)		(44,640	)		(33,852	)
其他收入(支出)：
利息開支		—			(98	)		98
利息收入		15,468			3,419			12,049
長期投資的公允價值變動		2,870			94			2,776
其他收入，淨額		(74	)		201			(275	)
其他收入合計，淨額		18,264			3,616			14,648
未計提所得税準備前淨虧損		(60,228	)		(41,024	)		(19,204	)
所得税撥備		(8,027	)		(2,569	)		(5,458	)
淨虧損	$	(68,255	)	$	(43,593	)	$	(24,662	)


名字	年齡	職位
行政人員
布萊恩·C·託馬斯博士。	55	董事首席執行官兼首席執行官
簡·愛爾蘭，博士，工商管理碩士	60	總裁和首席運營官兼董事
非僱員董事
尤爾根·埃克哈特萬.D.工商管理碩士	57	主任
塞巴斯蒂安·伯納萊斯博士	48	主任
Willard Dere萬.D.	70	主任


						庫存		非股權激勵計劃		所有其他
名稱和負責人		薪金		獎金(1)		獎項(2)		薪酬(3)		薪酬(4)		總
位置	年	($)		($)		($)		($)		($)		($)
布萊恩·C·託馬斯博士。	2023		516,667		20,000		6,966,519		288,600		34,069		7,825,855
首席執行官	2022		500,000		100,000		1,223,129		318,250		15,250		2,156,629
簡·愛爾蘭，博士，工商管理碩士	2023		465,000		15,000		1,783,211		231,449		18,368		2,513,028
總裁和首席運營官	2022		450,000		52,000		313,084		260,354		8,990		1,084,428
Sarah Noonberg萬. D.，博士	2023		388,231		15,000		1,447,782		169,963		18,300		2,039,276
首席醫療官


名字	目標獎金百分比
布萊恩·C·託馬斯		50	%
建愛爾蘭人		45	%
薩拉·努伯格		40	%


		賺取的費用或以現金支付		所有其他薪酬(4)		總
名字	年	($)		($)		($)
塞巴斯蒂安·貝納萊斯	2023		—		—		—
威拉德·H·迪爾(1)(2)	2023		30,000		19,201		49,201
尤爾根·埃克哈特	2023		—		—		—
桑託什·帕拉尼(3)	2023		—		—		—
RISA Stack(1)(5)	2023		—		—		—


董事會成員的年度聘用費	$	40,000
董事會非執行主席的額外年度聘任	$	40,000
委員會成員的額外年度聘用費
審計委員會主席	$	15,000
審計委員會成員（主席除外）	$	7,500
薪酬委員會主席	$	15,000
薪酬委員會成員（主席除外）	$	7,500
提名及企業管治委員會主席	$	10,000
提名和公司治理委員會成員（主席除外）	$	5,000


	的股份普通股實益擁有		股份百分比實益擁有
5%或更大股東
拜耳醫療保健有限責任公司(1)		4,050,997		10.81	%
洪堡基金I，LP(2)		1,896,445		5.06	%
與Sozo Ventures有關聯的實體(3)		1,892,873		5.05	%
董事、被任命的行政人員及其他行政人員
布萊恩·C·託馬斯，博士(4)		2,377,284		6.34	%
尤爾根·埃克哈特萬.D.工商管理碩士	—		—
塞巴斯蒂安·伯納萊斯，博士(5)		3,068,786		8.19	%
Willard Dere萬.D.(6)		51,275	*
愛爾蘭人，博士，工商管理碩士(7)		585,427		1.56	%
Sarah Noonberg萬，Ph.D.(8)		42,611	*
全體執行幹事和董事(11人)(9人)		6,323,456		16.87	%


計劃類別	證券數量將在以下日期發出行使未清償債務期權、認股權證及權利(A)		加權平均行權價格未完成的選項，認股權證及權利		證券數量保持可用時間根據以下條款未來發行股權補償圖則(不包括反映在中的證券 (A)欄)
證券持有人批准的股權補償計劃(1)		5,431,546	$	4.60		2,928,462
未經證券持有人批准的股權補償計劃		—		—		—
總		5,431,546	$	4.60		2,928,462


股東	B系列的單位/ B-1系列首選機組		總購買價格
現代TX公司(1)		2,982,800	$	35,655,978
拜耳醫療保健有限責任公司(2)		1,920,757	$	24,529,690
洪堡基金I，LP(3)		1,250,532	$	14,825,929
與Sozo Ventures有關聯的實體(4)		816,063	$	10,442,237


	財政年度結束
	2023		2022
審計費(1)	$	1,994	$	337
審計相關費用		—		—
税費		—		—
所有其他費用(2)	4		1
總費用	$	1,998	$	338


展品數	描述	註冊人的表格	提交日期與美國證券交易委員會	展品數

2.1+**	Metagenomi科技有限責任公司和Metagenomi，Inc.之間的合併協議和計劃，日期：2024年1月24日	S-1	02/07/2024	2.1

3.1**	經修訂和重新印製的現行註冊人註冊證書	8-K	02/13/2024	3.1

3.3**	經修訂和重新修訂的現行附例	8-K	02/13/2024	3.2

4.1+**	註冊人與其某些股東之間的註冊權協議，日期為2024年1月24日	S-1	02/07/2024	4.1

4.2**	普通股股票的格式	S-1	02/07/2024	4.2

4.3*	註冊人證券描述			*

10.1#**	2024年股票期權和激勵計劃及其項下的獎勵協議形式	S-1	02/07/2024	10.2

10.2#**	2024年員工購股計劃	S-1	02/07/2024	10.3

10.3#**	高級船員彌償協議的格式	S-1	02/07/2024	10.4

10.4#**	《董事賠償協議》格式	S-1	02/07/2024	10.5

10.5**	註冊人與ModernaTX，Inc.簽訂的戰略合作和許可協議，日期：2021年10月29日	S-1	02/07/2024	10.6

10.6**	註冊人與Ionis Pharmaceuticals，Inc.簽訂的合作和許可協議，日期：2022年11月10日	S-1	02/07/2024	10.7

10.7+**	註冊人與Affini-t Therapeutics，Inc.簽訂的開發、期權和許可協議日期：2022年6月14日	S-1	02/07/2024	10.8

10.8**	EPL Halleck Investors LLC和Metagenomi，Inc.之間的租賃協議日期：2021年1月22日	S-1	02/07/2024	10.9

10.9*	Dynavax科技公司與Metagenomi，Inc.之間的分包協議日期：2024年3月7日			*

10.10**	Park Avenue Building LLC和Metagenomi，Inc.之間的租賃協議日期：2021年9月29日	S-1	02/07/2024	10.11

10.11#**	註冊人和Brian C之間的就業協議。託馬斯，日期為2023年3月20日	S-1	02/07/2024	10.12

10.12#**	註冊人和Jian Irish之間的就業要約，日期為2021年1月19日	S-1	02/07/2024	10.13

10.13#**	註冊人和Sarah Noonberg之間的就業機會，日期為2023年1月30日	S-1	02/07/2024	10.14


	Metagenomi，Inc.

日期：2024年3月27日	作者：	/S/布萊恩·C·託馬斯
		布萊恩·C·託馬斯博士。
		首席執行官


名字	標題	日期

/S/布萊恩·C·託馬斯	董事首席執行官兼首席執行官	日期：2024年3月27日
布萊恩·C·託馬斯博士。	(首席行政主任)

/S/帕梅拉·瓦普尼克	首席財務官	日期：2024年3月27日
帕梅拉·瓦普尼克，MBA	(首席財務官和首席會計官)

/s/ Jian Irish	董事首席運營官總裁	日期：2024年3月27日
簡·愛爾蘭，博士，工商管理碩士

/s/尤爾根·埃克哈特	主任	日期：2024年3月27日
尤爾根·埃克哈特萬.D.工商管理碩士

/s/塞巴斯蒂安·伯納萊斯	主任	日期：2024年3月27日
塞巴斯蒂安·伯納萊斯博士

/s/威拉德·戴爾	主任	日期：2024年3月27日
Willard Dere萬.D.


獨立註冊會計師事務所報告（PCAOb ID 238）	F-2
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表	F-3
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併業務報表	F-4
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度可贖回可轉換優先股及會員虧損綜合報表	F-5
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併現金流量表	F-6
合併財務報表附註	F-8


	十二月三十一日，
	2023			2022
資產
流動資產：
現金及現金等價物	$	140,603		$	184,441
可供出售的有價證券		130,579			177,690
應收賬款		2,451			—
合同資產		—			1,274
預付費用和其他流動資產		4,640			3,494
流動資產總額		278,273			366,899
財產和設備，淨額		21,542			16,522
長期投資		10,676			7,806
經營性租賃使用權資產		43,611			16,736
其他資產		5,492			450
受限現金		5,248			6,073
總資產	$	364,842		$	414,486
負債、可贖回可轉換優先單位和成員赤字
流動負債：
應付帳款	$	1,791		$	2,011
應付所得税		3,266			1,536
應計費用和其他流動負債		11,472			8,790
經營租賃負債的當期部分		3,427			1,515
合作推進		837			743
遞延收入		48,068			33,942
流動負債總額		68,861			48,537
經營租賃負債的非流動部分		44,802			17,056
遞延收入，非流動		30,926			76,185
其他非流動負債		5,079			1,033
總負債		149,668			142,811
承付款和或有事項(附註8)
可贖回可轉換優先單位：截至2023年和2022年12月31日已授權41，813，375個單位;截至2023年和2022年12月31日，已發行和未發行的單位分別為41，813，375和41，478，621個。截至2023年12月31日和2022年12月31日，清算優先權分別為352，044美元和347，335美元。		350,758			346,103
成員赤字：
普通單位：截至2023年12月31日和2022年12月31日已授權66，000，000個單位;截至2023年12月31日和2022年12月31日已發行和未償還單位5，947，500個		26			26
利潤利益：截至2023年和2022年12月31日，已授權14，604，165個單位;截至2023年和2022年12月31日，已發行和未償還的單位分別為9，488，776個和7，516，073個		9,431			2,509
累計其他綜合損失		(97	)		(274	)
累計赤字		(144,944	)		(76,689	)
成員赤字總額		(135,584	)		(74,428	)
負債總額、可贖回可轉換優先單位和成員赤字	$	364,842		$	414,486


	可贖回可兑換首選單位				公共單位				利潤和利息					累計其他全面			累計			總成員的
	單位		量		單位		量		單位			量		損失			赤字			赤字
平衡-2022年1月1日		19,650,632	$	76,495		5,947,500	$	26		5,783,758		$	547	$	(21	)	$	(33,096	)	$	(32,544	)
發行b系列可贖回可轉換優先單位現金，扣除發行成本697美元		12,446,876		144,304		—		—		—			—		—			—			—
在轉換可轉換票據和應計利息後發行b系列可贖回可轉換優先單位		2,607,387		30,374		—		—		—			—		—			—			—
發行b-1系列可贖回可轉換優先單位，扣除發行成本361美元		6,773,726		94,930		—		—		—			—		—			—			—
發行利潤利息		—		—		—		—		2,763,356			—		—			—			—
取消和沒收利潤權益		—		—		—		—		(1,031,041	)		—		—			—			—
基於單位的薪酬費用		—		—		—		—		—			1,962		—			—			1,962
其他綜合損失		—		—		—		—		—			—		(253	)		—			(253	)
淨虧損		—		—		—		—		—			—		—			(43,593	)		(43,593	)
餘額-2022年12月31日		41,478,621		346,103		5,947,500		26		7,516,073			2,509		(274	)		(76,689	)		(74,428	)
發行b-1系列可贖回可轉換優先單位，扣除發行成本54美元		334,754		4,655		—		—		—			—		—			—			—
發行利潤利息		—		—		—		—		2,267,813			—		—			—			—
取消和沒收利潤權益		—		—		—		—		(295,110	)		—		—			—			—
基於單位的薪酬費用		—		—		—		—		—			6,922		—			—			6,922
其他綜合收益		—		—		—		—		—			—		177			—			177
淨虧損		—		—		—		—		—			—		—			(68,255	)		(68,255	)
餘額-2023年12月31日		41,813,375	$	350,758		5,947,500	$	26		9,488,776		$	9,431	$	(97	)	$	(144,944	)	$	(135,584	)


	2023年12月31日
	總		1級		2級		3級
資產：
貨幣市場基金(包括現金和現金等價物)	$	137,216	$	137,216	$	—	$	—
美國國庫券		9,831		—		9,831		—
美國政府債券		2,989		—		2,989		—
政府機構義務		46,408		—		46,408		—
公司債務義務		10,973		—		10,973		—
商業票據		54,727		—		54,727		—
資產支持證券		2,171		—		2,171		—
外債證券		3,479		—		3,479		—
長期投資（注5）		8,521		—		—		8,521
資產公允價值總額	$	276,315	$	137,216	$	130,578	$	8,521


	2022年12月31日
	總		1級		2級		3級
資產：
貨幣市場基金(包括現金和現金等價物)	$	182,441	$	182,441	$	—	$	—
美國國庫券（1）		14,821		—		14,821		—
美國政府債券		14,651		—		14,651		—
政府機構義務		22,468		—		22,468		—
公司債務義務		25,900		—		25,900		—
商業票據		88,447		—		88,447		—
資產支持證券		11,403		—		11,403		—
長期投資（注5）		5,651		—		—		5,651
資產公允價值總額	$	365,782	$	182,441	$	177,690	$	5,651


	2023年12月31日
	攤銷成本			未實現利得		未實現損失			公允價值
貨幣市場基金	$	137,216		$	—	$	—		$	137,216
美國國庫券		9,826			5		—			9,831
美國政府債券		3,005			—		(16	)		2,989
政府機構義務		46,445			4		(41	)		46,408
公司債務義務		11,014			—		(41	)		10,973
商業票據		54,724			4		(1	)		54,727
資產支持證券		2,177			—		(6	)		2,171
外債證券		3,484			—		(5	)		3,479
總		267,891			13		(110	)		267,794
減：歸類為現金等值物的金額		(137,216	)		—		—			(137,216	)
可供出售的有價證券總額	$	130,675		$	13	$	(110	)	$	130,578


	攤銷成本		估計數公允價值
在一年內到期	$	129,822	$	129,727
在一到五年內成熟		853		851
可供出售的有價證券總額	$	130,675	$	130,578


		十二月三十一日，
	使用壽命	2023			2022
實驗室設備	5	$	20,777		$	13,455
租賃權改進	使用壽命或租賃期限中較短者		3,831			3,531
計算機及相關設備	3-5		648			54
傢俱和固定裝置	3-5		374			328
在建工程			2,346			1,402
總資產和設備			27,976			18,770
減去：累計折舊			(6,434	)		(2,248	)
財產和設備合計(淨額)		$	21,542		$	16,522