展示99.2 柚子正在進行的SANRECO Divesiran 相1研究結果 2024年6月27日
前瞻性聲明：本演示文稿中有關不是歷史事實的事項的聲明構成“前瞻性聲明”，該聲明根據1995年修訂版的《私人證券訴訟司法改革法案》進行。旨在識別前瞻性聲明的英文單詞包括 anticipates、believes、expects、intends、plans、potential、projects、would、future或類似表達意思的詞語。所有這些前瞻性聲明都涉及重大風險和不確定性，這可能導致實際結果與此類前瞻性聲明所表達或暗示的結果顯著不同。本演示中包含的前瞻性陳述包括但不限於公司的臨牀開發活動和時間表，包括Divesiran的預期項目更新和涵蓋SANRECO試驗數據的時間表；未來可能發生的其它臨牀和臨牀活動，包括擬議臨牀試驗招募和公司將Divesiran推進二期的計劃和時間；Divesiran的預期臨牀受益，以及在PV患者中產生臨牀意義的潛力；公司計劃在未來會議上提交SANRECO試驗的其他數據以發表；以及我們使用mRNAiGOLD™平臺識別和開發其他產品候選藥物的能力。這些前瞻性聲明反映了我們目前的信念和期望。許多因素可能導致目前預期與實際結果之間的差異，包括初步或前期結果是基於關鍵療效和安全性數據的初步分析的；臨牀研究中觀察到意外的安全或療效數據；臨牀站激活率或臨牀試驗招募率低於預期；預期或現有競爭的變化；監管環境的變化；以及意外的訴訟或其他爭議。這些以及其他風險在我們提交給證券交易委員會（“SEC”）的文件中得到了更充分的描述，包括我們於2024年3月13日提交給SEC的20-F表格上的“風險因素”部分，以及我們隨後提交給或提供給SEC的其他文件。本演示中包含的所有前瞻性陳述僅作為發表當日的陳述。除非法律有要求，否則我們不承擔更新此類前瞻性陳述以反映任何期望變化的義務，即使新信息可用。本演示還包含由獨立方和我們制定的關於市場規模和增長以及我們行業的其他數據的估計和其他統計數據。這些數據涉及數個假設和限制，因此提示您不要過分重視此類估計。我們或任何其他人不對此類數據的準確性或完整性作出任何陳述，也不承擔更新本演示日期後更新此類數據的義務。此外，我們對我們未來業績和我們經營的市場未來業績的預測、假設和估計必然面臨高度的不確定性和風險。僅僅為了方便起見，本演示中的商標和商號可能沒有帶有®和™符號，但這樣的引用不應被解釋為它們各自的所有者不會主張其權利。
Divesiran有可能成為PV的第一個siRNA • 到目前為止，divesiran通過不頻繁的劑量消除了所有良好控制患者的放血需求 • 到目前為止，divesiran在沒有嚴重安全問題的情況下被良好耐受 • divesiran代表第二個完全擁有的計劃從我們的mRNAi GOLD™平臺證明瞭積極的臨牀結果 • 持續進行的SANRECO相1試驗的積極數據支持到年底進入二期 • divesiran獲得FDA快速跟蹤和孤兒藥物認證 3 3
SANRECO在PV患者中的Divesiran第1相研究 4
5 Polycythemia Vera（PV）：罕見血液癌症，有重大的未滿足需求 • 骨髓增生性腫瘤以過量產生紅細胞（RBC）為特徵 （Hct）是這種疾病的標誌，表明RBC過度生產以控制Hct
我們的mRNAi GOLD™平臺考慮到了siRNA和配體設計的所有要素（傳遞工具）連結物GalNAc配體siRNA分子 • siRNA可以匹配到靶基因 • Silence已經開發了 • GalNAc配體將專有的連結物遞送到肝臟，使分子具有特異性 Silence已經 開發了化學修飾模式，使配體與siRNA分子的穩定性增加並改進活性 • 高度靶向肝臟 持續微調以進一步提高性能 6 6
7 原因是針對TMPRSS6靶向Divesiran > TMPRSS6是BMP / SMAD的負調節器 HJV BMPR巨噬細胞信號通路；激活該途徑可誘導BMP hepcidin表達 > Hepcidin降低飲食中鐵的攝入和Ferroportin儲存細胞釋放鐵 P TMPRSS6 Fe > Polycythemia Vera患者的Hepcidin水平可能正常 鐵的吸收 Fe HAMP > 治療性假設：在肝臟中抑制TMPRSS6表達將提高hepcidin並降低骨髓的鐵輸送。鐵 限制減少紅細胞（RBC）產生。鐵吸收 GalNAc siRNA基因沉默方法 DNA siRNA Ferroportin GalNAc Enterocytes Hepatocytes Hepatocyte靶向基因沉默 7 7
SANRECO：第1期試驗設計 主要包含標準： • PV診斷 • 在篩選前6個月內至少3次放血或在上一年度完成5次放血 • 允許細胞減少劑量穩定 相關方案和跟進： • 在第1，43，85和127天皮下注射 • 最後一次注射後跟進112天（16周） • 研究總持續時間為239天（34周）8 8
SANRECO：第1期當前狀態（截至2024年6月27日共招募21人）招募狀態Cohort 1 - 3mg/kg • 6名患者招募；4名完成研究Cohort 2 - 6mg/kg • 8名患者招募；5名完成了研究Cohort 3 - 9mg/kg • 7名患者已完成招募Day 127 SANRECO將在6月底停止招募新患者安全問題 • 已成功舉行3個安全審查委員會 • 到目前為止，divesiran已被良好耐受且沒有重大安全問題9 9
SANRECO：患者基線特徵 數據統計截至2024年3月29日（16 患者）患者隊列年齡性別比賽阿司匹林（mg）HydroxyUrea Hct baseline (%) 14011001 1 52歲女性白人100無39 1000QD 鐵49天1 62歲男性白人10043 1500QD Sat-Sun 500QD 14071002 1 51歲女性白人10044 500 3x每週10071001 1 63歲男性亞洲人1000BID 5610051001 2 55歲女性亞洲人100 500QD 46 10031001 2 62歲男性亞洲人75 500QD 48 10031002 2 35歲男性亞洲人無無56 14031001 2 36歲女性白人100無39 10051002 2 32歲女性亞洲人100沒有 45 500QD/m-Thr 10031003 2 68歲男性亞洲人7548 1000QD/Fr-Sun 10051003 2 59歲男性亞洲人100 1000QD 49 10061002 2 69歲男性亞洲人100 1000QD 53 沒有歷史記錄 15021003 3 63歲男性白人100 500BID 50血栓事件 14021005 3 40歲男性白人100 500QD 40 14111001 3 58歲男性白人100沒有43 在研究開始前沒有緊急情況15021005 3 71歲男性白人100 500BID 44 10 10
Divesiran治療顯著降低了PV患者的放血需求 PV患者的放血歷史6個月內的篩選EoS 239
Divesiran提高了PV患者的Hepcidin，展現了強大的靶向作用16 Cohort 1（n = 4）14 Cohort 2（n = 8）12 Dosing 10 8 6 4 2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 -2 Days注意：誤差欄表示+/- 1 SD 12 12 Hepcidin（nM）
兩個隊列中Divesiran治療的PV患者均達到了目標的血細胞比容率，均在45%以下，隊列1（n = 4）隊列2（n = 8）50劑量 45 40 35 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130天 備註：誤差條表示+/- 1 SD 13 13 血細胞比容率（%）
從基線的血細胞比容變化表明了可能的劑量反應，隊列1（n = 4）4隊列2（n = 8）2劑量0-2-4-6-8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130天 備註：誤差條表示+/- 1 SD 14 14 與基線相比的變化
無論基線水平如何，Divesiran都能控制血細胞比容，基線處於45%以上（n = 8）基線處於45%以下的（n = 8） 50劑量 45 40 35 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130天 備註：誤差條表示+/- 1 SD 15 15 血細胞比容率（%）
Divesiran增加了鐵蛋白水平，表明改善了缺鐵狀態，隊列1（n = 4）120隊列2（n = 8）100劑量80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 -20天 備註：誤差條表示+/- 1 SD 16 16 鐵蛋白（μg/L）
Divesiran與血小板數量的增加有關係，隊列1（n = 4）1200隊列2（n = 8）1000劑量800 600 400 200 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130天 備註：誤差條表示+/- 1 SD 17 17 血小板（g/L）
Divesiran對血小板的影響似乎與劑量無關，Cohort 1 600 Cohort 2 500 Dosing 300 200 100 0 -100 -200 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130天 備註：誤差條表示+/- 1 SD 18 18 與基線相比的變化
SANRECO：療效和安全總結 療效 • 所有接受Divesiran治療的患者在基線良好控制時均無需進行放血 • 所有患者組，無論基線血細胞比容如何，均表現出對血細胞比容的降低和控制 • Divesiran與肝上生長因子的升高相關，與鐵的狀態無關，表明靶標從而得到加固 • Divesiran與 血清鐵含量的關鍵指標鐵蛋白的升高 尤其對缺鐵狀態有很好的改善 • 儘管研究正在進行中，尚無法計算比率，在Divesiran治療期間僅記錄了2次放血，而在研究入組之前的6個月中，則總共報告了59次放血 安全 • 無藥物相關的嚴重不良事件 • 無因Diverisan相關的退出 • 報告了輕度的注射部位反應（ISRs），全部為一級別，完全消失 19 19
通過專有的siRNA技術創建精確工程藥物靜默疾病
SANRECO第1階段結果問答會議 21
通過專有的siRNA技術創建精確工程藥物靜默疾病，謝謝! 22