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美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

(標記一)

日終了的財政年度 2023年12月31日

或

委託文件編號：001-36279

卡拉治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(203) 406-3700

根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)款登記的證券：無

如果註冊人是《證券法》第405條所定義的知名經驗豐富的發行人，則通過勾選標記進行驗證。 是的 ◻    不是  ⌧

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是◻    不是  ⌧

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。這是一個很大的問題。是  ⌧ 沒有問題。◻

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。這是一個很大的問題。是  ⌧*◻

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。是☐*⌧

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。是☐*⌧

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐*⌧

根據登記人最近完成的第二財季最後一個營業日股票在納斯達克全球市場的收盤價，非關聯公司持有的登記人普通股(登記人唯一的普通股)的總市值為$130,943,146。在此計算中，不包括董事和高級管理人員及其關聯實體在2023年6月30日持有的普通股。排除任何人持有的股份，不應被解釋為表明該人擁有直接或間接地指導或導致指示登記人的管理層或政策的權力，或該人由登記人控制或與登記人共同控制。

截至2024年3月1日，註冊人普通股的流通股數量為每股面值0.001美元，為54,656,413.

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引用成立為法團的文件

註冊人2024年年度股東大會委託聲明的部分內容將在2023年12月31日後120天內提交給美國證券交易委員會，通過引用納入本年度報告的第三部分10-k表格。

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卡拉治療公司

表格10-K的2023年年度報告

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第I部分

在本年度報告Form 10-k中，術語“我們”、“我們”和“我們”指的是Cara治療公司。

關於前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-k年度報告包含符合1995年《私人證券訴訟改革法》含義的前瞻性陳述，這些陳述涉及重大風險和不確定性。前瞻性陳述主要包含在本年度報告中題為“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”和“業務”的Form 10-k年度報告中，但也包含在本年度報告Form 10-k的其他部分。在某些情況下，您可以通過“目標”、“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“尋求”、“應該”、“將會”或“將會，和或這些術語的否定，或旨在識別關於未來的陳述的其他類似術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們相信本年度報告中的10-k表格中包含的每個前瞻性陳述都有合理的依據，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期，而我們不能確定這些事實和因素。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：

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你應該參考第I部分第11A項。請參閲本年度報告10-k表格中的“風險因素”，討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重大因素。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中關於Form 10-k的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

您應閲讀這份Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K年度報告中引用的文件，並已將其作為證物完整地提交到本Form 10-K年度報告中，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

風險因素摘要

投資我們的普通股涉及很高的風險，因為我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，如下所述。使投資我們的普通股具有風險的主要因素和不確定因素包括：

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第1項。業務.

概述

我們是一家發展階段的生物製藥公司，在規模可觀但服務不足的疾病和條件下推動創新。具體地説，我們專注於引領一種新的治療模式，以改善慢性瘙癢患者的生活。我們正在開發一種口服配方的diFelikefain，一種選擇性的，主要是外周作用的，非預定的Kappa阿片受體激動劑，用於治療與Notalgia Paresthetica相關的慢性神經病理性瘙癢，Notalgia Paresthetica是一種常見的、被低估的影響上背部的神經病。我們正在進行一項2/3期計劃，預計在2024年第三季度公佈劑量發現部分的TOPLINE結果。我們還開發了一種相同分子的靜脈製劑，它被批准用於治療美國、歐盟和其他多個國家接受血液透析的成年人中重度瘙癢與晚期慢性腎臟疾病相關的症狀。IV配方在全球範圍內獲得了授權。

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慢性瘙癢--綜述

瘙癢，或瘙癢，被定義為一種刺激抓撓慾望的不適感覺，範圍從輕微的煩惱到頑固的、致殘的情況。慢性瘙癢，定義為持續6周以上的瘙癢，有多種病因，包括炎症、代謝和神經病變，後者是由神經本身的直接損害引起的。慢性瘙癢是一種重要的未得到滿足的需求，幾乎沒有非常有效的或針對瘙癢的治療選擇。由於慢性瘙癢通常不適用於現有的治療方法，它可能會導致虛弱的過程，包括出現抑鬱、全球痛苦和睡眠障礙的症狀。多項研究表明，慢性瘙癢對健康相關的生活質量有重大影響，一些研究表明，這種影響類似於慢性疼痛。與疼痛相反，慢性瘙癢往往被患者低估，因此提供者也沒有得到足夠的治療。總體而言，據估計，全球每八個人中就有一個患有慢性瘙癢。

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慢性神經性瘙癢--綜述

慢性神經性瘙癢是慢性瘙癢的常見亞類，約佔所有慢性瘙癢病例的8%。慢性神經性瘙癢可由局部神經纖維壓迫(如感覺異常、臂放射狀瘙癢)或局部或全身性神經纖維變性(如小纖維神經病)引起，影響周圍或中樞神經系統的不同神經元結構。慢性神經性瘙癢可分為侷限型和全身型，侷限型幾乎發生在身體的任何部位(如影響上背部的感覺異常)。慢性神經性瘙癢通常伴隨着感覺損害，如疼痛、痛覺異常、感覺異常、​異體運動、感覺過敏或假想。目前還沒有批准的治療慢性神經性瘙癢的方法，在標籤外使用其他療法，通常是針對神經性疼痛的治療，大多無效或與顯著的副作用有關。因此，對於慢性神經性瘙癢的有效、安全和耐受性良好的治療，有一個重要的未得到滿足的需求。

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地非他林在慢性瘙癢症中的作用

最近對瘙癢生物學的瞭解的進步導致了中樞神經系統(CNS)中新的靶點的發現，以及慢性瘙癢的一種獨特的中樞通路。瘙癢，通常被稱為瘙癢，起源於表皮和真皮-表皮交界處，由瘙癢選擇性感覺神經元C纖維或瘙癢感受器傳遞。這些纖維中的一些對組胺敏感，而另一些則不敏感，有證據表明，組胺不敏感的C纖維可以被許多瘙癢誘導物質或瘙癢原激活，其中許多通過與特定的G蛋白偶聯受體相互作用來啟動信號。此外，越來越多的證據表明，這些系統在各種形式的瘙癢中有不同的參與，可能涉及疾病特有的瘙癢原。

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不同類型的外周細胞表達kappa阿片受體，即Kors，它可以調節這些引起瘙癢的物質的釋放，而C纖維上的Kors被認為調節它們對這些瘙癢原的反應。因為KRs在外周組織中表達，所以有可能在不影響中樞KRs的情況下，在外周調製瘙癢信號。瘙癢敏感的感覺神經纖維將信號傳遞到背根神經節(即

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也有KORS)，它發送纖維進入脊髓。然後，瘙癢信號通過脊丘腦束上升到多個大腦區域，進行感覺處理，並與認知系統和其他系統相互作用。此外，通過激動劑激活kappa受體被認為可以通過功能性地對抗增加的u阿片受體活性來減少瘙癢，這被認為與一些慢性形式的瘙癢有關。大腦和周圍神經末梢中的u阿片受體激活會導致瘙癢，而非選擇性的u阿片受體拮抗劑可以抑制瘙癢。刺激KOR可抑制中樞和外周Mu受體的激活效應。

我們的新型化合物diFelikeFalin是一種高度選擇性的KOR激動劑，主要作用於外周。它的設計包括限制進入中樞神經系統的特定特徵。作為KOR激動劑，diFelikeFalin的作用機制是通過作用於負責感覺瘙癢的外周神經元來關閉瘙癢感覺。換句話説，達菲法林在神經水平上擾亂了慢性瘙癢的瘙癢感覺。此外，伊非利卡林作用於一系列活化免疫細胞上表達的Kors，從而阻止致癢細胞因子的釋放。推動我們開發工作的一箇中心假設是，通過作用於感覺瘙癢的外周神經，diFelikefain可能能夠解決瘙癢，而不管潛在的疾病是什麼。

我們的戰略

Cara治療公司是一家處於發展階段的生物技術公司，其使命是推動大規模但未得到充分服務的疾病和條件的創新。我們專注於慢性瘙癢，這是一種與多個治療領域的許多疾病相關的疾病。由於其作用機制，我們獨特的化合物diFelikefain，一種選擇性的，主要外周作用的，非預定的Kappa阿片受體激動劑，在治療慢性瘙癢方面具有廣泛的適用性。

我們正在開發一種治療與Notalgia Presthetica(NP)相關的瘙癢的口服配方。NP是一種常見但未得到充分認識的神經性疾病，以慢性瘙癢影響上背部為特徵。NP的管理具有挑戰性，目前還沒有FDA批准的療法或正在開發的療法。NP代表着一個相當大的患者羣體，據估計，美國東部的潛在市場為65萬名患者，他們由醫療保健提供者護理，不包括那些未診斷的患者。我們正在進行一項2/3階段的計劃，目的是開發第一種治療瘙癢相關NP的方法。

我們相信，我們專注於NP的戰略將為我們公司帶來可持續的長期增長。NP建立在良好的臨牀前和臨牀狀況以及達菲法林的好處基礎上。

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我們的產品組合

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*我們與CSL Vifor和Fresenius Medical Care成立了一家合資企業，參與了KORSUVA(DiFelikefain)注射/Kapruvia商業化的兩項合作。在本年度報告中，除文意另有所指外，“CSL Vifor”係指CSL Vifor及其附屬實體，包括(如適用)合資企業。

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口服Difelikefain，我們的開發階段候選產品

感覺異常和伴隨的瘙癢

Ntalgia paresthetica(NP)是一種常見的慢性皮膚神經病，主要特徵是上背部侷限性瘙癢和伴隨的感覺障礙，包括疼痛、麻木和刺痛感。雖然確切的病理生理機制尚不清楚，但NP的感覺神經病特徵被認為是脊神經卡壓所致，可能是由脊柱退行性改變或肌肉骨骼受壓引起的。症狀區可能與色素沉着的斑塊有關，最常見的是繼發於慢性抓撓和摩擦以減輕不適。

目前還沒有FDA批准的治療方法，NP的管理也是具有挑戰性的，因為傳統的瘙癢治療方法，如抗組胺藥物和局部類固醇，基本上無效。據估計，慢性瘙癢影響多達13%的美國人口。NP屬於慢性神經性瘙癢的亞類，約佔所有慢性瘙癢病例的8%。

我們估計，大約有650,000名患有NP相關性瘙癢的成人患者在醫療保健提供者的護理下，這還不包括被誤診或未診斷的患者。

口服地非利克法林治療中重度瘙癢伴痛覺障礙

2022年6月，我們宣佈了口服達菲凱法林治療NP患者瘙癢的概念驗證第二階段Komfort試驗的正面結果。

Komfort是一項2期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估口服替非利卡林治療125名患有NP和中至重度瘙癢的成人患者的療效和安全性。患者被隨機分成兩組，每天兩次口服2毫克的代非利卡法林(BID)，對照組服用相應的安慰劑，為期8周，隨後進行為期4周的開放標籤主動延長期，並在最後一次服用研究藥物後大約14天進行隨訪。

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Komfort的主要療效終點是在治療期的第8周，每日24小時最嚴重瘙癢NRS評分與基線相比的變化。口服達菲凱法林的患者達到了主要終點(-4.0達菲凱法林和-2.4安慰劑，p=0.001)，從第一天就觀察到了統計上的顯著改善，並一直持續到第8周。

其他終點包括最嚴重瘙癢NRS的≥4點改善，最嚴重瘙癢NRS的完全反應，以及安全評估。與服用安慰劑的患者相比，服用口服達菲凱法林的患者在第8周的最嚴重瘙癢NRS評分中獲得≥4分改善的比例在統計學上顯著更高(41%的達菲凱法林與18%的安慰劑，p=0.007)。此外，口服達菲凱法林達到了完全反應終點，定義為一週內每日非缺失最嚴重瘙癢NRS評分的70%的最差瘙癢NRS評分為0或1。在第8周，服用達菲法林的患者與服用安慰劑的患者相比，達到完全緩解的比例要大得多(22%的達菲法林與5%的安慰劑，p

口服達菲卡法林一般耐受性良好，所有不良反應或不良反應，在服用達菲卡法林治療的患者中，報告為輕度或中度。噁心、頭痛、頭暈、便祕和尿量增加在服用達菲法林的患者中更常見。

2022年11月，我們與FDA進行了積極的互動，啟動了治療與NP相關的慢性瘙癢的2/3階段計劃。2023年2月，我們的Komfort二期試驗結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

在2023年第一季度，我們啟動了一項治療NP患者中到重度瘙癢的2/3階段計劃。諾和諾明藥物治療的第2/3階段方案將包括兩項研究：Kourage 1和Kourage 2。Kourage 1研究將由兩部分組成：A部分和B部分。

Kourage 1的A部分是這項研究的劑量發現部分，是一項為期8周的雙盲、安慰劑對照研究。在2024年第一季度，我們完成了214名患者的登記，他們被隨機分成四組(0.25 mg Bid，1.0 mg Bid，2.0 mg Bid，安慰劑Bid)。A部分不具有統計意義。我們預計在2024年第三季度將有Kourage 1 A部分的TOPLINE療效和安全性結果。該讀數將提供關鍵信息，特別是劑量和樣本量，以啟動該計劃的關鍵階段3部分--Kourage 1的b部分和Kourage 2的第二項研究。

關鍵研究《科魯格1》和《科魯格2》的b部分將在設計上完全相同。他們可能是雙盲、安慰劑對照、為期8周的研究，患者被允許滾動到開放標籤的52周延期。患者將被隨機分成1：1服用達菲凱法林或與之匹配的安慰劑。主要終點可能是在最嚴重的瘙癢NRS中，第8周≥較基線改善4點的患者的比例。

Kourage 1和Kourage 2將包括患有NP的成年患者，他們在≥6個月內有中到重度的慢性瘙癢(≥5的最嚴重瘙癢NRS)。

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我們預計在2025年底發佈第一個關鍵研究Kourage 1第二部分b的最終結果，並在2026年初發布第二個關鍵研究Kourage 2的結果。

KORSUVA(異福林)注射劑--我們的商業階段產品

概述

我們已經授權CSL Vifor在全球擁有先進CKD-AP的透析患者中使用KORSUVA注射劑/Kapruvia的商業化，不包括日本(許可給丸紅/次級許可人Kissei)和韓國(許可給CKDP)。

2021年8月23日，KORSUVA注射劑被FDA批准用於治療與晚期CKD相關的中重度瘙癢，用於成人血液透析。2021年12月，CMS批准了止癢功能類別的KORSUVA注射劑的過渡藥物附加支付調整，或TDAPA。TDAPA於2022年4月1日生效，有效期至少為兩年。KORSUVA注射劑商業化投放市場

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開始於2022年4月，我們在2022年第二季度開始記錄相關的利潤分享收入。2023年10月27日，CMS發佈了最終的CY 2024規則，最終確定了CY 2024規則草案中提議的TDAPA後附加支付。根據最終規則，現有功能類別的TDAPA藥物將獲得TDAPA後附加付款，金額定為給定腎透析藥物或生物製品12個月總支出水平的65%。TDAPA後的附加付款將適用於所有ESRD PPS付款，並支付3年，每年調整。KORSUVA注射的附加付款將於2024年4月1日開始。在最終的2024財年規則中規定的預期不利的CMS報銷導致KORSUVA注射自推出以來缺乏連續收入增長。於截至2023年及2022年12月31日止年度，CSL Vifor錄得KORSUVA注射在美國的淨銷售額分別約為2,650萬美元及3,500萬，而我們錄得的相關協作收入分別為1,240美元萬及1,660美元萬，代表我們在該等銷售的利潤中所佔份額。我們預計，KORSUVA注射在TDAPA到期後不會有任何有意義的收入貢獻。

2022年4月，歐盟委員會批准了品牌為Kapruvia的達菲凱法林注射劑的營銷授權，用於治療成人血液透析患者中與晚期CKD相關的中到重度瘙癢。營銷授權批准Kapruvia在歐盟所有成員國以及冰島、列支敦士登和挪威使用。英國、英國(2022年4月)和瑞士(2022年8月)以及新加坡(2022年8月)、加拿大(2022年8月)、澳大利亞(2022年11月)、阿聯酋(2023年1月)、科威特(2023年5月)、以色列(2023年6月)和沙特阿拉伯(2024年1月)也批准了Difelikefain注射用Kapruvia品牌。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，我們分別錄得約415,000美元和72,000美元的特許權使用費收入，這是我們對Kapruvia和KORSUVA注射的淨銷售額的特許權使用費。在2023年第四季度，我們與HCRX Investments Holdco，L.P.和Healthcare Royalty Partners IV，L.P.或合稱HCR簽訂了一項購銷協議，將我們未來Kapruvia和KORSUVA注射的特許權使用費和里程碑出售給HCR。於2023年10月1日至2023年12月31日期間，吾等錄得其他收入699,000美元，其中約284,000美元與根據本協議須支付予HCR的特許權使用費有關(見下文“特許權使用費購銷協議”)。

我們已經將KORSUVA注射劑在日本的商業化授權給丸石及其子許可證持有人Kissei。2023年9月，丸紅獲得了日本厚生勞動省對KORSUVA IV注射器的製造和營銷批准，該注射器用於治療血液透析患者的瘙癢。在獲得批准的同時，在截至2023年12月31日的一年中，我們根據許可協議的條款獲得了140億美元的萬裏程碑付款。在2023年第四季度，我們與HCR簽訂了購銷協議，將我們在日本的KORSUVA未來的特許權使用費和里程碑出售給了HCR。於2023年10月1日至2023年12月31日期間，吾等錄得其他收入699,000美元，其中約415,000美元與根據本協議須支付予HCR的特許權使用費及里程碑有關(見下文“特許權使用費購銷協議”)。

KORSUVA注射劑在美國商業化

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2022年4月，我們的合作伙伴CSL Vifor在美國啟動了KORSUVA注射劑的商業化。最初是由獨立和中等規模的透析組織推動的，加上批發商層面的產品儲備。2022年第三季度，大型透析組織(LDO)上線，推動批發商的訂單量環比大幅增長。這種臨牀層面的庫存，特別是來自費森尤斯醫療保健公司(FMC)的庫存，導致隨後的季度收入大幅波動。2023年第三季度，FMC決定重新分配其診所網絡內所有剩餘的診所水平庫存，導致2023年第四季度收入有限。於截至2023年及2022年12月31日止年度內，科爾蘇瓦注射劑分別產生約2,650美元萬及3,500美元萬的淨銷售額，而我們錄得的合作收入分別為1,240美元萬及1,660美元萬，代表我們在科爾蘇瓦注射劑銷售利潤中的份額。

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KORSUVA注資和Kapruvia收入及其他指標

我們主要通過與CSL Vifor的合作協議從我們的主要產品KORSUVA注射劑和Kapruvia中獲得收入：

與推出Kapruvia相關的特許權使用費收入。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別錄得約415,000美元和72,000美元，代表我們賺取的特許權使用費支付。

在2023年第四季度，我們與HCR簽訂了購銷協議，將Kapruvia和KORSUVA注射劑的特許權使用費出售給了HCR。於2023年10月1日至2023年12月31日期間，吾等錄得699,000美元的其他收入，其中約284,000美元與CSL Vio的特許權使用費有關，以及約415,000美元與丸石特許權使用費有關，根據本協議(見下文“特許權使用費買賣協議”)。

我們過去報告的其他指標：

特許權使用費購銷協議

於2023年第四季度，吾等透過我們的全資附屬公司Cara Royalty Sub LLC或Cara Royalty Sub與HCR訂立購銷協議，根據該協議，Cara Royalty Sub向HCR出售其若干權利，以收取未來到期及應付予Cara Royalty Sub(作為吾等的受讓人)的特許權使用費及里程碑付款或特許權使用費。根據我們與丸紅和CSL Vifor的協議，共同涵蓋的許可協議，以換取最高4,000美元的萬。我們保留了我們在所涵蓋的許可協議中的所有權利、所有權和權益，這些許可協議與任何非靜脈注射用藥有關。

根據HCR協議的條款，CARA在2023年11月收到了減去某些交易費用的1750萬美元的初始付款。2023年12月，在滿足Kapruvia定價的里程碑事件後，我們獲得了額外的2,000美元萬減去某些諮詢費^®HCR協議的條款還規定，在實現KORSUVA在日本的2024年銷售里程碑時，向Cara Royalty Sub額外支付25萬美元的萬裏程碑付款。

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如果HCR在2029年12月31日或之前收到了相當於HCR根據HCR協議支付的總金額的兩倍的特許權使用費，或者如果在2029年12月31日或之前沒有實現，則HCR收到的版税等於HCR根據HCR協議支付的總金額的2.8倍時，HCR協議將自動失效，向HCR支付的特許權使用費將停止支付。如果控制權發生變更，Cara Royalty Sub將向HCR支付相當於HCR支付的總金額的2.8倍減去截至控制生效日期Cara Royalty Sub向HCR支付的總淨金額。在某些情況下，Cara Royalty Sub將沒有義務向HCR支付控制權變更付款。在《HCR協議》到期後，收取版税的所有權利將歸Cara Royalty Sub所有。

Difelikafin在瘙癢症中的發育

我們的選擇性、主要作用於外周的非程序Kappa阿片受體激動劑Difelkefain作用於負責感覺瘙癢的外周神經元。考慮到這種獨特的作用機制，人們認為diFelikFelin的作用與瘙癢的來源大體無關。到目前為止，我們已經研究了達菲凱法林治療與系統性、炎症性和神經性疾病相關的瘙癢。IV製劑已在美國、歐盟和世界其他國家獲得批准，用於治療成人血液透析(HD)中與慢性腎臟疾病(CKD-AP)相關的中到重度瘙癢。我們研究了多種劑量強度的口服制劑，用於與晚期腎臟疾病相關的中到重度瘙癢(5項試驗/服用DFK的430多名患者)、特應性皮炎(2項試驗/590多名DFK患者)和痛覺異常(2項試驗/270多名DFK患者，1項試驗正在進行中)，所有已完成的單一療法研究都顯示出積極的療效信號。在這些研究中，口服達菲法林一般耐受性良好，所有服用達菲法林治療的患者的不良反應報告為輕度或中度。

2023年12月，我們宣佈了第一類研究的劑量發現部分的結果，該研究評估了口服difiikefain作為局部皮質類固醇的輔助藥物治療與特應性皮炎相關的中到重度瘙癢的有效性和安全性。在這項研究中，口服達菲法林並沒有顯示出有意義的臨牀益處，這導致我們決定終止特應性皮炎的臨牀計劃。

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2024年1月，在對我們的戰略優先事項進行審查後，我們宣佈了一項戰略優先順序，將我們的資源集中在我們的晚期臨牀計劃上，評估口服代非利卡法林治療與NP相關的慢性瘙癢，我們認為這是口服代非利卡法林具有最大商業潛力的治療適應症。作為這一戰略重點的一部分，我們決定終止我們的第三階段臨牀計劃，評估口服difiikeFalin治療與晚期慢性腎臟疾病相關的瘙癢，包括正在進行的Kick 1和Kick 2的第三階段臨牀試驗。

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銷售和市場營銷

在執行我們的戰略時，我們的目標是通過獲得許可，繼續將KORSUVA注射劑和Kapruvia在透析環境中商業化，並保持對口服達菲凱法林的開發過程和商業執行的重要控制，如果獲得批准的話。

我們已經在美國和世界其他地區執行了KORSUVA注射劑和Kapruvia在透析環境中的對外許可協議。根據相關許可協議的條款，CSL Vifor將在美國和全球(不包括日本和韓國)將KORSUVA注射劑和Kapruvia商業化，Maruishi將在日本將KORSUVA商業化，我們將不會在美國或美國以外招致商業化成本，因為我們將依賴來自我們合作伙伴的銷售和營銷基礎設施支持。

對於口服代非利卡法林，我們計劃在美國自行開發和商業化我們治療與NP相關的慢性瘙癢的候選藥物，同時探索在美國以外的地理區域進行開發和商業化的合作伙伴關係。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護專利保護，以涵蓋我們候選產品的組成、其方法

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使用、相關技術和其他對我們的業務很重要的發明。如下文更全面地描述的那樣，已經提交了專利申請，涉及這些組合物和這些組合物的新配方，以及使用達菲法林和相關化合物的方法。我們擁有18項已頒發的涵蓋KOR激動劑的美國專利組合，其中16項涉及diFelikeFalin的物質組合物及其用途；其中6項包括針對diFelikeFalin的物質組合物權利要求，10項專利包括對其用途的權利要求。所有這些涵蓋diFelikefain及其用途的美國專利預計將不早於2027年11月12日到期。此外，還授予了三項美國專利，要求開發類二聚體化合物和它們的用途。我們已經在美國和國際上提交了專利申請，要求獲得新型口服制劑苯非利卡法林。目前尚未開發的兩項聲稱擁有達菲凱法林口服制劑權利的美國專利已經獲得批准，預計最早將於2039年9月13日到期。如果獲得批准，美國和外國的相關申請預計也將不早於2039年9月13日到期。我們還依靠商業祕密和對我們專有信息的仔細監控來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術和持續的技術創新來發展、加強和保持我們在慢性瘙癢領域的專有地位。

第三方可能持有知識產權，包括專利權，這對我們的產品開發是重要的或必要的。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。如果我們不能獲得許可證，或者不能以商業上合理的條款獲得許可證，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們計劃通過提交針對我們專有化合物的新配方和新用途的專利申請，繼續擴大我們的知識產權。我們預計將在美國和國際上為製造這些新配方的化學物質和工藝以及這些化合物在各種療法中的用途尋求專利保護。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，專利發佈後可以通過後來的司法裁決修改專利的範圍。因此，我們不知道我們的候選產品是否會受到足夠的保護，或者仍然受到可強制執行的專利的保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密長達18個月，而且科學或專利文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，我們無法確定我們有權獲得未決專利申請所涵蓋的發明。此外，儘管可能性不大，但我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或參與USPTO或外國專利局的授予後挑戰程序，如異議、各方之間的審查、授予後審查或派生程序，這些程序挑戰我們對一項發明的權利，或我們專利申請或已頒發專利中一項或多項權利要求的可專利性。即使最終結果對我們有利，這樣的訴訟也可能導致巨大的成本。

我們最先進的程序的專利組合彙總如下。

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地非利克福林

我們的合成肽酰胺kappa類阿片激動劑專利組合由我們全資擁有。該產品組合包括18項已頒發的美國專利(美國專利號7,402,564；7,713,937；7,727,963；7,842,662；8,217,007；8,236,766；8,486,894；8,536,131；8,906,859；8,951,970；9,321,810；9,334,305；9,359,399；10,017,536；10,138,270；10,793,596；10,913,769和11,033,629)，以及含有這些化合物的組合物。這些聲稱擁有diFelikefain組合物的專利將於2027年11月12日到期。美國專利號11,033,629要求目前未在開發中的達菲凱法林口服制劑，該專利將於2039年9月13日到期。

我們已經在《橙皮書》中列出了12項要求乙酸雙非利卡林和/或其用途的專利，這是一份由FDA維護的與經批准的藥物產品相關的專利清單。從批准之日起，即到2026年8月23日，Difelikefain醋酸酯已被授予為期五年的數據獨家經營權，禁止FDA在排他期到期之前接受仿製藥製造商對Difelikefain產品的批准申請。此外，我們還提交了延長我們的一項diFelikeFalin美國專利的專利期限申請，如果申請延長五年，專利期限將延長至2032年11月12日。

外國已在40多個國家提交了與異氟氰菊酯和相關分子有關的申請，以及含有這些化合物的製劑和使用這些化合物的方法。已在27個歐洲國家以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、印度、以色列、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、俄羅斯聯邦、新加坡、南非和韓國獲得國家專利。這些被授予權利的外國專利將不早於2027年11月12日到期。我們已經在歐洲申請了基礎產品專利的補充專利證書(SPC)，包括歐洲五大市場(法國、西班牙、意大利、德國和英國)。在歐洲五大市場，SPC已在法國和意大利獲得授權(將專利期延長至2032年11月12日)，並在德國、西班牙和英國等待批准。我們還在日本申請了專利期限的延長，目前正在申請中。

我們還擁有未決的美國續展和外國專利申請，聲稱口服制劑中含有聯苯法林和中鏈脂肪酸甘油酯作為吸收促進劑，目前澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、日本、香港、以色列、印度、韓國、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯聯邦、沙特阿拉伯、阿聯酋和南非都沒有在開發中。如果獲得批准，這些專利將不早於2039年9月13日到期。

此外，我們還擁有正在申請中的美國和外國專利申請，這些專利申請要求的口服制劑中含有diFelikevalin和低聚糖，目前在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、日本、香港、以色列、印度、韓國、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯聯邦、沙特阿拉伯、阿聯酋和南非都沒有在開發中。如果獲得批准，這些專利將不早於2041年3月18日到期。

其他CARA專利和專利申請

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交PCT申請或非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，由於美國專利商標局在進行起訴和頒發專利的某些法定和法規截止日期後失敗，專利的期限可以調整和延長。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格獲得專利期限延長，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的部分專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利延期不能將一項專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共1400年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。

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未來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。儘管我們打算在任何司法管轄區為我們已頒發的任何專利尋求專利期延長，但不能保證適用當局，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。

CARA商標申請和註冊

我們依靠我們的美國和外國商標對我們當前和未來的產品進行認證，並防止假冒。在美國，商標可以在“使用意向”的指定下保留，但只有在展示其在商業流程中的實際使用時才能註冊。許多國家允許在沒有實際使用證明的情況下注冊。然而，這種登記在指定的不使用期限後很容易被取消。例如，在歐盟國家註冊的商標可能在自注冊之日起五年後因不使用而被註銷。原則上，只要商標所有人使用商標並定期支付應支付的維護費(在大多數司法管轄區，在遵守使用確認的備案要求並在自注冊之日起的頭十年內支付指定費用之後)，商標註冊就可以有效。

我們在美國和14個國家(澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、以色列、日本、科威特、墨西哥、新西蘭、挪威、韓國、瑞士和英國)擁有註冊商標“KORSUVA”。此外，我們還擁有片假名版本“KORSUVA”在日本的三個註冊商標：“KORSUVA”片假名版本1：“Ko-ru-su-ba”コルスバ; 片假名版本2：“ko-ru-su-o-ba”コルスーバ; 和 片假名版本3“KO-O-SU-BA”コースバ.

此外，我們擁有“KAPRUVIA”的美國商標申請，目前正在等待“使用意向”的指定，以及在所有27個歐盟國家(奧地利、比利時、保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯共和國、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、荷蘭、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙和瑞典)和另外14個國家/地區註冊的“KAPRUVIA”商標：阿爾巴尼亞、澳大利亞、中國、冰島、以色列、摩納哥、新西蘭、北馬其頓、挪威、俄羅斯聯邦、塞爾維亞、瑞士、土耳其和英國。

我們依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法充分保護我們的商業祕密，以防止對我們的業務造成損害。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，所有由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發或研發有關的發明，或在正常工作時間在我們的辦公場所進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的發明，都是我們的專有財產。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括大型製藥和生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司以及醫療技術公司。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

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目前還沒有FDA批准的治療與NP相關的慢性瘙癢的方法。NP的管理是具有挑戰性的，傳統的瘙癢治療，如抗組胺藥物和局部類固醇，基本上無效。然而，有許多公司正在開發或銷售針對不同瘙癢適應症的治療方法。我們相信，我們的口服達菲凱法林臨牀計劃的後期性質，以及我們多年在不同臨牀環境中測試達菲凱法林所建立的堅實的安全性數據庫，將使我們比任何尋求開發與NP相關的神經性瘙癢的競爭性候選產品的競爭對手更具優勢。因此，有可能有一家或多家公司選擇開發一種治療與NP相關的慢性瘙癢的候選產品，該產品可能與口服替非利福林競爭。我們還在招聘和留住合格的科學人員、建立臨牀試驗地點和招募臨牀試驗患者方面與這些公司競爭。

我們相信，如果我們的候選產品獲準上市，將影響其開發和商業成功的關鍵競爭因素可能是其安全性、有效性和耐受性、可靠性、劑量的便利性、價格以及政府和第三方支付者的報銷。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。目前市場上的仿製藥通常是在標籤外進行試驗，以表明我們正在追求的，預計在未來幾年內將有更多的仿製藥推出。如果我們的候選產品獲得上市批准，我們預計它的定價將顯著高於仿製藥。

製造

我們沒有任何生產設施。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於KORSUVA注射劑的商業生產，如果我們的候選產品獲得市場批准的話。我們已經與至少一家主要供應商就我們的主要製造和分銷職能達成了長期承諾。我們已經與Patheon簽訂了KORSUVA注射劑的商業製造協議，與PPL簽訂了生產原料藥的商業供應協議，並與PCI Pharma Services簽訂了商業包裝協議。在2023年期間，我們通過談判減少了我們的承諾，這是基於美國對KORSUVA注射的未來需求遠低於預期。

我們的候選產品是一種小肽，由可用的原料以可靠和可重複的合成工藝製造。這種化學物質易於放大，在製造過程中不需要任何特殊的設備或技術。我們希望繼續開發我們的候選產品，這些產品可以在合同製造設施中以成本效益的方式生產。

政府管制與產品審批

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和外國獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

FDA法規

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人受到各種行政或

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司法制裁，如FDA拒絕批准待決的NDA、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究。臨牀前研究包括對藥物物質化學、毒性和藥物製劑的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA作為IND的一部分。藥品、藥品的生產、臨牀用品的標識和銷售均必須符合cGMP標準。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置臨牀。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗。臨牀試驗涉及在符合CGCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每個機構的內部評審委員會必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且在臨牀試驗進行期間，內部評審委員會必須繼續監督臨牀試驗。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

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人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊，也可能合併。在第一階段，該藥物首先被引入到健康的人體受試者或有目標疾病或狀況的患者中，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的初步跡象。在第二階段，該藥物通常用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來對產品的有效性和安全性進行統計評估以供批准，建立產品的總體風險-效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

上市審批。假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。

根據兒科研究公平法或PREA，NDA或NDA的補充必須包含足夠的數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。

FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可能會將新藥的申請提交給外部諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS，以緩解任何已確定或懷疑的嚴重風險，並確保藥物的安全使用。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施，稱為批准前檢查。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保

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在所要求的規格範圍內一致地生產產品。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合CGCP。

保密協議的測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要幾年的時間才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准NDA，或者根本不批准。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA可能會簽發批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃，以在商業化後監控產品，或施加其他條件，包括銷售限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後要求。根據FDA批准生產或分銷的藥物須受到FDA廣泛和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷、報告產品不良反應以及遵守作為批准條件施加的任何批准後要求有關的要求，例如第四階段臨牀試驗和監測，以評估商業化後的安全性和有效性。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於任何上市的產品，還有持續的年度計劃用户費用要求，以及對臨牀數據補充應用程序的新申請費用。此外，藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期宣佈和突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。雖然在醫學實踐中，醫生可以為未經批准的適應症開經批准的藥物，但製藥公司被要求僅針對經批准的適應症並根據經批准的標籤的規定來推廣其藥物產品。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。然而，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用的合法可用產品開處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA確實限制了製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。

此外，處方藥產品的分銷受到《藥品供應鏈安全法》和州法律的約束，這些法律限制了處方藥產品樣品的分銷，並規定了確保分銷責任的要求。

欺詐和濫用、數據隱私、安全和透明度法律法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州醫療監管法律還限制生物製藥行業的商業行為。這些法律包括反回扣和虛假索賠法律法規、醫生支付透明度法律法規以及數據隱私和安全法律法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人員之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。涉及可能被指控旨在誘導開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。

此外，《患者保護和平價醫療法案》修訂了聯邦《反回扣法令》下的意圖標準，該法案經《醫療保健教育和解法案》(統稱為《醫療改革法》)修訂，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違規。此外，《衞生保健改革法》規定，政府可以主張，根據聯邦民事虛假索賠法，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦虛假申報法，包括聯邦民事虛假申報法，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述材料。

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向聯邦政府提出虛假或欺詐性的要求。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。聯邦民事虛假索賠法被用於主張基於回扣和其他不正當轉介、不正確報告政府定價指標(如最佳價格或平均製造商價格)、在詳細説明服務提供商時不當使用聯邦醫療保險提供商或供應商編號、在藥品標籤上未明確批准的標籤外用途的不當宣傳，以及關於所提供服務的虛假陳述的指控。此外，民事罰款法規，除其他外，對被確定已向或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠的任何個人或實體處以罰款，而該人知道或應該知道該索賠是為未按索賠提供的項目或服務提供的，或虛假或欺詐性的。1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，包括私人第三方付款人，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，我們可能受到美國聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日發佈的最終HIPAA綜合規則，對某些類型的受法律約束的個人和實體(稱為覆蓋實體，如某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所)及其代表其處理個人可識別健康信息的業務夥伴，以及與個人可識別健康信息及其覆蓋分包商的隱私、安全和傳輸有關的業務夥伴，提出了具體要求。除其他事項外，HITECH使安全標準和某些隱私標準直接適用於為其提供服務的承保實體的商業夥伴，這些服務涉及創建、使用、維護或披露個人可識別的健康信息。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，我們正在或可能會受到美國各州法律(如2018年《加州消費者隱私法》(CCPA))和外國法律(如歐盟的《2016/679一般數據保護條例》(以下簡稱《歐盟GDPR》)、歐盟《一般數據保護條例》)的約束，因為根據《2018年歐盟(退出)法案》(以下簡稱《英國GDPR》)第3節的規定，歐盟《一般數據保護條例》構成了英國法律的一部分，該法律規範了數據隱私、安全和保護。這些法律和其他類似的法律管理着個人數據的隱私和安全。這些法律中的許多在很大程度上是不同的，可能不會產生相同的效果，這兩者都會使合規工作複雜化，以至於我們正在或可能會受到這些法律的約束。

此外，聯邦透明度法律，包括根據《醫療改革法》第6002節創建的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例，要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可獲得付款的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括內科醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫)、其他醫療專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付或分配的其他價值轉移有關的信息，或應實體或個人的要求或指定提供給他們。此外，適用的製造商和適用的團購組織必須每年向CMS報告醫生(如上所述)及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。

也有越來越多類似的州法律要求製造商向州政府提交關於定價和營銷信息的報告，例如跟蹤和報告提供給醫療保健專業人員和醫療保健實體的禮物、補償、其他薪酬和價值項目。例如，幾個州頒佈了法律，要求製藥公司建立和實施商業合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價和臨牀試驗

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和其他活動和/或註冊其銷售代表。某些州的法律也對製造商使用處方者識別數據進行了監管。這些法律可能會對我們的銷售、營銷和其他促銷活動施加行政和合規負擔，從而影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。此外，鑑於這些法律及其實施缺乏清晰度，我們的舉報行動可能會受到相關州和聯邦當局的處罰條款的約束。

如果我們的業務被發現違反了上述任何衞生監管法律或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括重大的刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及我們業務的縮減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

承保範圍和一般報銷

KORSUVA注射的商業成功以及我們成功將任何獲得批准的候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於聯邦和州一級的政府支付者計劃，包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方支付者為其提供保險並建立足夠的報銷水平的程度。在美國，私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險或醫療補助計劃為這些產品和服務提供補償的水平來為這些產品和服務提供補償。

因其病情接受處方治療的患者和提供規定服務的患者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，KORSUVA注射劑和我們的候選產品在獲得批准的範圍內的銷售將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。此外，假設保險獲得批准，由此產生的償還付款率可能不夠高。KORSUVA注射預計將被指定為政府ESRD治療捆綁報銷的一部分。

我們的美國商業合作伙伴CSL Vifor於2021年9月向CMS提交了TDAPA和HCPCS的付款報銷申請。2021年12月，CMS批准KORSUVA注射劑用於止癢功能類別的TDAPA。TDAPA將從2022年4月1日起適用於KORSUVA注射，為期兩年。2023年10月27日，CMS發佈了最終的CY 2024規則，最終確定了CY 2024規則草案中提議的TDAPA後附加支付。根據最終規則，現有功能類別的TDAPA藥物將獲得TDAPA後附加付款，金額定為給定腎透析藥物或生物製品12個月總支出水平的65%。TDAPA後的附加付款將適用於所有ESRD PPS付款，並支付3年，每年調整。KORSUVA注射的附加付款將於2024年4月1日開始。

第三方付款人越來越多地對醫療產品(包括藥品)的承保範圍和補償水平施加額外要求和限制。例如，聯邦和州政府以低於平均批發價的不同費率報銷承保的處方藥。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品。此外，第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。因此，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。KORSUVA注射劑和

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我們的候選產品，在獲得批准的範圍內，可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率，一個付款人為產品提供保險的決心並不保證其他付款人也將提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃下成本的立法提案可能會導致我們的產品和候選產品的報銷金額較低，或者將我們的產品和候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能大幅減少我們銷售KORSUVA注射劑和任何經批准的候選產品的收入。

醫療保健監管的發展

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健的立法格局正在繼續演變。醫療保健系統的立法和監管方面的一些變化，可能會影響我們銷售產品盈利的能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，2010年3月通過了《醫療改革法》，其中的條款極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資。在其他可能對我們的業務產生影響的條款中，《醫療改革法》修訂了醫療補助藥品退税計劃下製造商欠州和聯邦政府的門診藥品退税的計算方法，增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商欠下的最低醫療補助退税，將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用參加醫療補助管理的醫療機構的個人的處方，要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税收，併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。此外，醫療改革法實施了一項新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商現在必須同意在其覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為聯邦醫療保險D部分覆蓋門診藥物的條件。

《衞生保健改革法》的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2017年的減税和就業法案(TCJA)包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除了醫療改革法對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這一年通常被稱為“個人強制醫保”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，醫療改革法整體違憲，因為國會廢除了“個人強制令”。因此，《醫療改革法》將繼續以目前的形式有效。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過醫療改革法市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或醫療改革法為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在醫療改革法市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。《醫療改革法》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響醫療改革法和我們的業務。

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此外，自《醫療改革法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，總裁·奧巴馬簽署了經修訂的2011年預算控制法，其中包括成立赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的建議。赤字削減聯合特別委員會沒有實現2013年至2021年期間至少1.2億美元萬億的赤字削減目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這些削減包括從2013財年開始每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額削減高達2%，由於隨後的立法修正案，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。國會正在考慮額外的醫療改革措施。

在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往會導致平均銷售價格低於正常情況下的銷售價格。此外，美國對受控醫療保健以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。例如，最近有幾項美國總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。目前還不清楚這些或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS談判聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格，(2)根據聯邦醫療保險(Medicare)b部分和聯邦醫療保險(Medicare)D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(SIP)的提案，從加拿大進口某些藥物用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及該計劃是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。任何此類獲得批准的進口計劃一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥品價格更低。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和做法、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品覆蓋和報銷政策以及一般定價相關的法律法規。

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這些和其他醫療改革舉措可能會導致醫療保險支付和其他醫療資金的進一步減少，這可能會對我們的財務運營產生實質性的不利影響。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會進一步限制我們能夠對KORSUVA注射劑和我們的候選產品收取的價格或可獲得的報銷金額。

外國監管

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們需要遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。除其他事項外，個別國家還管理我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷。例如，在歐盟，我們必須通過我們打算進行臨牀試驗的每個成員國的臨牀試驗註冊程序獲得臨牀試驗申請或CTA的授權。無論我們的產品是否獲得FDA的上市批准，我們都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，然後才能開始在這些國家銷售該產品。審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和不同的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管結果產生負面影響。

員工與人力資本

2024年1月22日，我們宣佈計劃裁員至多50%，以減少我們的運營費用，並將我們的努力集中在開發治療與NP相關的慢性瘙癢症的口腔達菲法林上。截至2024年3月1日，我們擁有55名員工，其中15人擁有藥學博士、博士或醫學博士學位或國外同等學歷。所有這些員工都位於美國。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

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我們的人力資本和資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

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報告的網站訪問權限

我們的網站是Www.caratherapeutics.com。我們須遵守交易法的信息要求，並提交或提交報告，包括我們的年度報告Form 10-k、Form 10-Q季度報告、Form 8-k當前報告、根據交易法第13(A)和15(D)節提交的報告修正案、委託書和其他信息。在我們向美國證券交易委員會備案或提供這些報告和其他信息後，我們在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站(標題為“美國證券交易委員會備案”)免費提供這些報告和其他信息的副本。美國證券交易委員會建立了一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息Www.sec.gov。本年度報告中以Form 10-k格式引用的網站上包含的信息未通過引用併入本文件，網站地址僅作為非活動文本參考提供。

項目1A.風險因素

除了這份10-k表格年度報告中包含的其他信息外，在評估我們的業務和未來前景以及投資我們的普通股時，應該考慮以下風險。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。如果下列任何風險和不確定性發展為實際事件，我們的業務、財務狀況、經營業績和現金流可能會受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

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與我們的業務以及我們的產品和候選產品的開發和商業化相關的風險

我們在很大程度上依賴於口服達菲凱法林治療NP的成功，這是我們目前唯一的候選產品。如果我們不能成功地完成臨牀開發、獲得監管部門的批准並將口服達菲法林商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的業務依賴於我們候選產品的成功開發、監管批准和商業化。2024年1月，我們宣佈對我們的流程進行優先排序，以便將我們的資源集中在評估口服達菲凱法林治療與NP相關的慢性瘙癢的晚期臨牀計劃上，並終止我們評估口服達菲凱法林治療晚期慢性腎臟疾病相關瘙癢的第三階段臨牀計劃，包括我們的Kick 1和Kick 2階段3臨牀試驗。在這一優先順序之後，我們有了臨牀開發中的單一候選產品--口服代非利卡法林，用於治療與NP相關的慢性瘙癢，我們目前正在進行2/3期臨牀試驗評估。我們不能確定口服達菲凱法林或任何未來的候選產品將在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。監管機構可能會以不同的方式解讀我們的數據。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠也不會獲得口服替菲利法林或任何未來候選產品的監管批准。

我們候選產品的成功將取決於許多因素，包括但不限於：

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如果我們不能及時或根本地達到並維持這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤，或無法獲得監管部門的批准，和/或將我們的產品和候選產品成功商業化，這將對我們的業務造成實質性損害，我們可能無法產生足夠的收入和現金流來繼續運營。

我們最近對我們的管道進行了戰略優先次序的確定。我們可能無法成功執行我們的戰略優先順序計劃，包括努力降低成本。

2024年1月22日，在回顧了我們的戰略目標後，我們宣佈了一項優先事項，將把我們的資源集中在我們的晚期臨牀計劃上，評估口服difiikefain治療與NP相關的慢性瘙癢，並終止我們的第三階段臨牀計劃，評估口服difiikeFalin治療與晚期慢性腎臟疾病相關的瘙癢，包括我們的Kick 1和Kick 2的3期臨牀試驗。作為這一戰略更新的一部分，我們在2024年第一季度將全球員工人數減少了約50%。我們不能保證我們將成功地實施這一戰略優先順序，或者即使實現了包括運營費用減少在內的好處，也不能保證足以滿足我們的中期或長期財務和運營預期。我們還可能遇到額外的意外成本和運營和流動性對我們現金流的負面影響，員工自然減員和對員工士氣的不利影響，管理層注意力的轉移，以及對我們作為僱主的聲譽的不利影響，這可能會使我們未來招聘新員工變得更加困難。

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此外，根據這一戰略優先順序，由於我們的財務和管理資源有限，我們可能會放棄或推遲尋求與其他候選產品或其他可能具有更大商業潛力或成功可能性的跡象合作的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃和產品上的支出 特定適應症的候選者不得生產任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

臨牀和臨牀前藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和結果，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。口服達菲凱法林或任何潛在的未來候選產品可能不會在臨牀試驗或臨牀前研究中取得有利結果，也可能不會及時獲得監管部門的批准。

藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗或臨牀前研究將按計劃進行，包括我們是否能夠滿足預期的數據讀出時間框架，或是否能夠如期完成(如果有的話)，並且在試驗或研究過程中的任何時間都可能發生失敗，包括由於我們無法控制的因素。儘管臨牀前或臨牀前的結果很有希望，但口服達菲凱法林或任何潛在的未來候選產品都可能在臨牀或臨牀前開發的任何階段出人意料地失敗。

口服達菲凱法林的臨牀前研究或臨牀試驗的結果、任何潛在的未來候選產品或同類競爭對手的候選產品可能不能預測後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果也不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但在臨牀試驗的後期階段，口服達菲凱法林或任何未來的候選產品可能無法顯示出預期的特徵。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。

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此外，臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響。生物製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。此類挫折已經發生並可能發生的原因有很多，包括但不限於：臨牀站點和研究人員可能由於缺乏培訓或其他原因而偏離臨牀試驗方案，我們可能無法及時檢測到任何此類偏差；患者可能無法遵守任何所需的臨牀試驗程序，包括對治療後跟進的任何要求；我們的候選產品可能無法在某些患者亞羣中證明安全性、有效性(或有效性)，這在早期試驗中因樣本量有限、缺乏分析或其他原因而未被觀察到；或者我們的臨牀試驗可能不能充分代表我們打算治療的患者羣體，無論是由於我們試驗設計的限制還是其他原因，例如臨牀試驗中一個患者亞組的代表性過高。儘管我們在早期或正在進行的研究中觀察到了數據，但不能保證我們不會遭受類似的挫折。根據負面或不確定的結果，我們或任何當前或未來的合作者可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將導致我們產生額外的運營費用和延遲，可能不足以支持監管機構及時批准或根本不支持。

因此，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗或臨牀前研究是否會成功。在我們的任何一項治療與NP相關的慢性瘙癢症的臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制監管機構批准口服替菲利法林治療NP或其他適應症的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的候選產品進行臨牀試驗。我們的一些競爭對手正在進行候選產品的臨牀試驗，這些候選產品與我們的候選產品具有相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。患者入選受到其他因素的影響，包括：

例如，在我們的第二階段臨牀試驗中，我們遇到了患者登記延遲的情況，該試驗用於治療由於PBC引起的肝損害患者的瘙癢，這導致我們決定停止和非盲法。

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這場審判。對於與NP或潛在的未來候選產品相關的慢性瘙癢，我們未來可能會在正在進行的達菲法林口服計劃中遇到類似的延遲。

我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們可能會在完成計劃的註冊過程中遇到困難和/或延遲。在我們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，或者無法完成我們候選產品的開發，這將導致我們公司的價值下降，限制我們獲得額外融資的能力，並嚴重削弱我們創造收入的能力。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在完成此類試驗的最後期限前完成。

我們依賴第三方CRO進行口服代非利卡法林的臨牀試驗，不打算獨立進行任何其他潛在候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。這些協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，那將推遲我們的產品開發活動，並對我們的業務產生不利影響。

我們在發展活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的一般研究計劃和方案進行，並確保我們的臨牀前試驗根據FDA的良好實驗室實踐或GLP(視情況而定)進行。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點來執行這些要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須根據當前良好的生產實踐或cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們的CRO也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。此外，我們的CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前計劃中。如果這些第三方未根據法規要求或我們聲明的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗，如果它們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得或可能被推遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法成功地將我們的產品和候選產品商業化，或者可能會被推遲。因此，我們的運營結果以及我們產品和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或添加其他CRO涉及

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增加了成本，需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

如果我們所依賴的製造商未能及時按我們要求的數量生產我們的候選產品或任何潛在的未來候選產品，或未能遵守適用於製藥製造商的嚴格法規，我們可能會在候選產品的開發過程中面臨延誤。

我們不生產口服達菲法林，目前我們也不打算開發任何這樣做的能力。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方生產口服代非利卡法林，以及用於臨牀前和臨牀試驗的任何潛在的未來候選產品。如果我們的候選產品或任何未來候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)意外失去供應，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀研究的延遲、中斷、暫停或終止，或需要重新啟動或重複。

我們的意圖是，在任何監管機構批准口服苯非利卡法林商業化的時候，我們將與至少一家主要供應商就每個製造和分銷功能談判長期承諾。我們在準備產品或候選產品的商業規模製造過程中遇到的任何問題或延誤都可能導致FDA延遲批准該產品或候選產品，或者可能削弱我們生產商業批量的能力，這將對我們的業務產生不利影響。例如，我們的製造商將需要生產特定批次的我們的產品或候選產品，以證明在各種條件下和在商業上可行的時間長度下可以接受的穩定性。我們和我們的合同製造商將需要向FDA和其他監管機構展示我們的產品或候選產品的可接受的穩定性數據，並驗證方法和製造工藝，以便獲得並保持監管部門的批准，以將任何經批准的候選產品商業化。此外，如果我們的商業製造商不能及時以商業合理的價格交付所需的商業數量的原料藥或成品，我們很可能無法滿足對我們產品的需求，我們將損失潛在的收入。

製藥產品的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。藥品製造商在生產過程中經常遇到困難，特別是在擴大初期生產方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制方面的困難，包括產品和候選產品的穩定性和質量保證測試，合格人員的短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。我們的製造商可能不會按協議行事。如果我們的製造商遇到任何這些困難，我們在臨牀試驗中向患者提供商業化產品和候選產品的能力將受到威脅。這可能導致成本增加、收入損失、客户關係受損、調查原因所花費的時間和費用，以及其他批次或產品的類似損失(視原因而定)。如果在產品投放市場之前沒有發現問題，還可能產生召回和產品責任成本。

此外，我們可能會依賴我們的合同製造商開發的專有技術來製造我們的某些產品和候選產品，如果我們不能談判或保持此類專有技術的長期使用，或者我們的合同製造商無法及時按我們要求的數量生產我們的產品和候選產品或產品和候選產品的組件，可能會導致監管審批或商業化進程的延遲或中斷，並增加成本。例如，在2019年8月，我們簽訂了Enteris許可協議，並打算使用Enteris的Pepteigence®技術來開發、製造和商業化口服達菲凱法林。如果我們在腸道製劑技術的製造、交付或擴大過程中遇到任何中斷，我們可能會在口服達菲法林的開發和商業化方面遇到延誤。此外，如果我們無法維持與Enteris的關係，我們可能會被迫重新配製口服代非利卡法林，這可能會顯著推遲口服代非利卡法林的商業化進程，並要求我們承擔與這種重新配製相關的額外成本，並可能需要尋求FDA的額外批准。我們第三方製造商的運營已經並可能在未來

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它們的運作能力可能會受到大流行或其他類似疫情等公共衞生危機的影響，這可能會對我們的臨牀開發和商業化時間表產生不利影響。

此外，我們產品的所有制造商和候選產品都必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的cGMP要求。這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。我們產品和候選產品的製造商可能無法遵守這些cGMP要求以及FDA、州和外國的其他監管要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，監管機構對經批准的產品、其製造商和製造商的設施進行持續的審查和檢查，包括定期的突擊檢查。隨後發現我們當前或任何未來批准的產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重或頻率的不良事件，或我們當前或任何未來批准產品的製造設施出現問題，可能會導致我們當前或任何此類未來批准產品的營銷受到限制，直至幷包括將受影響的產品從市場上撤回。我們幾乎無法控制我們的製造商是否遵守這些法規和標準。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的產品和候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的產品和候選產品的能力(如果獲得批准)。不遵守這些要求可能會導致罰款和民事處罰、停產、暫停、延遲或拒絕產品批准、產品扣押或召回或撤回產品批准。如果由於我們的製造商未能遵守適用的法律或其他原因，所供應的任何數量的產品的安全受到影響，我們可能無法獲得監管部門的批准，或無法成功地將我們的產品和候選產品商業化。

即使我們獲得監管機構對我們的候選產品或任何潛在的未來候選產品的批准，它們也可能永遠不會成功推出或實現盈利，在這種情況下，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到實質性損害。

為了成功推出一款產品並使其盈利，我們預計我們將不得不投入大量的時間和資源。我們從商業化產品中獲得收入的能力將取決於許多因素，包括但不限於：

由於與我們的商業化努力相關的許多風險和不確定性，我們可能無法實現盈利。例如，我們之前通過監管批准成功地開發了KORSUVA注射劑，用於治療與慢性腎臟疾病相關的中到重度瘙癢，這些患者正在接受血液透析。然而，該產品未能取得有意義的商業成功。

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即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使產品多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

如果我們或我們的合作者無法建立有效的營銷和銷售能力，或者如果我們無法與第三方簽訂或維護協議來營銷和銷售我們的產品和候選產品，如果它們獲得批准，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有用於藥品營銷、銷售和分銷的內部商業基礎設施，但如果口服代非利卡法林或任何未來的候選產品獲準在美國上市，我們打算髮展這一基礎設施。為了在美國將口服藥物代菲林或任何潛在的未來候選產品(如果獲得批准)商業化，我們將需要建立我們的營銷、銷售和分銷能力。我們以前在醫藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，如果我們在未來選擇這樣做，在商業基礎設施的建設和管理方面存在重大風險。建立和發展我們自己的銷售隊伍以及在美國營銷我們可能開發的任何產品的相關計劃將是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈，我們可能無法成功開發這一能力。如果口服代非利克法林或任何未來的候選產品被批准在美國以外的地區上市，我們打算與第三方達成並保持提供這些服務的安排。

我們或我們的合作伙伴或合作者將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓、管理和留住營銷和銷售人員。如果我們或我們的合作伙伴或我們的合作者無法開發營銷和銷售基礎設施，我們可能無法將口服替菲利法林或任何潛在的未來候選產品商業化，這將限制我們創造產品收入的能力。如果獲得批准，可能會阻礙我們或我們的合作伙伴或合作者將口服達菲凱法林或任何潛在的未來候選產品商業化的因素包括：

我們或我們的合作伙伴或我們的合作伙伴的銷售團隊和營銷團隊可能無法成功地將任何可能獲得監管部門批准的已批准候選產品商業化。例如，我們之前曾與CSL Vifor合作將KORSUVA注射劑商業化，但該產品並未取得有意義的商業成功。

如果我們無法成功地與第三方營銷和銷售組織合作，將任何經批准的候選產品在美國境外商業化，我們創造產品收入的能力可能會受到限制。在某種程度上，我們依賴第三方將我們獲得監管批准的產品商業化，我們獲得的收入可能比我們自己將這些產品商業化的收入要少。此外，我們對參與我們商業化努力的任何其他第三方的銷售努力的控制也會較少。

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我們面臨着來自其他製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他研究組織的激烈競爭。如果我們不能有效地競爭，我們的經營業績將受到影響。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的產品KORSUVA注射劑和我們的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有一些大型製藥和生物技術公司銷售和銷售產品，或正在開發治療瘙癢的產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

目前正在營銷或正在開發治療瘙癢症的藥物的公司中，如果獲得批准，我們的口服diFelikefain可能會與以下公司競爭：輝瑞、AbbVie、禮來公司、安進、Regeneron、Leo Pharma、Galderma、Chugai、Incell等。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的產品或我們當前或未來的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。仿製藥在一些市場上被批准或用於臨牀實踐，以表明我們的候選產品旨在治療。我們預計，口服difiikefain和任何潛在的未來候選產品，如果獲得批准，其定價將顯著高於競爭對手的仿製藥(如果有的話)。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和招募臨牀試驗患者以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，我們可能會招致重大責任，並可能不得不限制我們候選產品的商業化。

我們面臨着產品責任訴訟的固有風險，這些訴訟涉及向重病患者銷售我們的產品、由他們使用我們的產品以及對我們的候選產品進行測試。例如，消費者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。如果我們不能成功地針對這些索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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對於任何被批准用於商業銷售的候選產品，我們將高度依賴於醫療保健提供商和患者對我們以及我們產品的安全和質量的看法。如果我們受到負面宣傳，我們可能會受到不利影響。如果我們的任何產品或其他公司分銷的任何類似產品被證明或被斷言對患者有害，我們也可能受到不利影響。由於我們依賴消費者的看法，患者使用或誤用我們的產品或其他公司分銷的任何類似產品而導致的與疾病相關的任何不良宣傳或其他不良影響都可能對我們的財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們已經為我們的產品和臨牀試驗獲得了有限的產品責任保險，在美國的萬年度總承保限額為1,500美元，在美國以外的各種其他承保限額。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。我們打算擴大我們的保險範圍，將我們正在開發的候選產品的商業產品銷售包括在內，但我們可能無法為任何獲準上市的產品獲得商業上合理的產品責任保險，或者根本無法獲得。有時，在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，會做出大筆判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用我們的候選產品或可能更有利可圖或成功可能性更大的適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在監管批准方面還是在商業化方面。因此，我們目前正專注於開發治療NP的口服達菲法林。因此，我們可能放棄或推遲，或在未來可能放棄或推遲尋求與其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。例如，在2023年，我們終止了特應性皮炎計劃，作為我們專注於晚期慢性腎臟疾病和NP計劃的戰略的一部分。此外，在2024年1月，我們宣佈對我們的流水線進行優先排序，將我們的資源集中在評估口服達菲凱法林治療與NP相關的慢性瘙癢的晚期臨牀計劃上，並終止我們評估口服的第三階段臨牀計劃與晚期慢性腎臟疾病相關的瘙癢症患者的達菲法林。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過協作、許可或其他方式放棄對該候選產品的寶貴權利

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在保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，專利使用費安排。

我們未來的增長可能取決於我們識別和開發產品的能力，如果我們不能成功地識別和開發候選產品或將它們整合到我們的業務中，我們的增長機會可能會有限。

我們業務戰略的一個組成部分是繼續開發一種我們認為與我們專注於瘙癢療法的戰略相匹配的產品。然而，這些業務活動可能會帶來許多經營和財務風險，包括：

我們在確定和執行產品開發方面的資源有限。此外，我們可能會將資源投入到從未完成的潛在發展中，或者我們可能無法實現這種努力的預期好處。如果我們不成功地開發候選產品並將其商業化，我們可能無法在未來一段時間內獲得產品收入。

FDA和類似外國機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們無法獲得所需的額外監管批准，或者如果延遲獲得所需的額外監管批准，我們將無法按預期將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

獲得FDA和類似外國當局批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年時間，並且取決於多種因素，包括監管當局的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並且可能因司法管轄區而異。口服difelikefalin以及我們未來可能尋求開發的任何潛在候選產品都可能無法獲得監管機構的批准。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及EMA和其他國家類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將該候選產品商業化。我們預計將繼續依賴第三方CRO、其他供應商和顧問來幫助我們提交和支持必要的申請，以獲得市場批准。為了獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每種治療適應症的支持信息，以確定候選產品對該適應症的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。後續階段的候選產品

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儘管通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但臨牀試驗可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。我們還可能在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

此外，我們行業或全球經濟中的不利變化，包括與通脹、利率上升、政治動盪或公共衞生危機(如大流行病或其他類似疫情)有關的宏觀經濟因素造成的不利變化，可能會導致上述一些事件，並進一步影響我們按計劃進行臨牀試驗、提交上市批准或將我們的候選產品商業化的能力。此外，如果全球健康擔憂阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的額外監管申請的能力，這可能會影響我們為候選產品獲得上市批准的能力。

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此外，如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成對我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅有輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

此外，監管機構在審批過程中擁有很大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並要求進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究，包括與我們任何候選產品所使用的第三方技術有關的技術，例如我們打算用於口服苯非利卡法林的賦形劑。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

最後，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，批准可能取決於昂貴的上市後臨牀試驗的表現，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。這些情況中的任何一種都可能損害我們候選產品的商業前景，以確保候選產品的安全使用，無論是作為候選產品批准的條件還是基於新的安全信息。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，如果我們未能獲得候選產品的批准，或者如果候選產品的標籤沒有包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明，則該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品或任何未來的候選產品，如果獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解策略或REMS的任何要求。如果我們的候選產品獲得上市批准，附帶的標籤可能會限制我們藥物的批准使用，這可能會限制產品的銷售。

FDA或其他監管機構還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA和其他監管機構密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品只針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤的規定。FDA和其他監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不根據其批准的適應症銷售我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》或美國境外與促銷有關的同等法規

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處方藥的濫用可能會導致指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查。

此外，後來發現以前未知的高級工程師或我們的產品、製造商或製造流程的其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

FDA或其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准。

FDA和其他監管機構的監管批准僅限於那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件，如果我們被確定為推廣將我們的產品用於未經批准或“標籤外”的用途，導致我們的聲譽和業務受到損害，我們可能會受到罰款、處罰或禁令。

當FDA或類似的外國監管機構發佈對候選產品的監管批准時，監管批准僅限於產品被批准的那些特定適應症。如果我們無法獲得FDA對我們的產品和候選產品的任何期望的未來適應症的批准，我們有效營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然醫生可以選擇為產品標籤中沒有描述的用途開藥，或者為不同於在臨牀研究中測試並經監管機構批准的用途開藥，但我們被禁止營銷和推廣未經FDA或其他監管機構特別批准的適應症的產品

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當局。這些“標籤外”的使用在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對一些患者的適當治療。美國和其他國家的監管機構一般不會限制或規範醫生在醫療實踐中選擇治療的行為。然而，監管機構確實限制了製藥公司在非標籤使用方面的溝通。如果FDA或其他監管機構確定我們或我們的商業合作伙伴的促銷活動構成了對非標籤用途的促銷，它可以要求我們修改我們的促銷材料。此外，標籤外促銷可能會使我們受到FDA和其他當局的監管或執法行動，包括髮出警告信或無標題信、暫停或從市場上召回經批准的產品、強制或自願召回、民事罰款、返還資金、經營限制、額外的報告要求和/或監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議、禁令或刑事訴訟的約束，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

如果不能在國際司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們或我們的合作者或合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。即使我們獲得了FDA對候選產品的批准，監管批准程序也因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准可能會影響我們或我們的合作者或合作伙伴在其他地方獲得批准的能力。我們或我們的合作者或合作伙伴可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場上將我們的產品商業化所需的批准。

我們與人權理事會的協議包含各種公約和其他條款，如果違反這些條款，可能會對我們的財務狀況產生重大不利影響。

在2023年第四季度，我們，通過Cara Royalty Sub，與HCR訂立了HCR協議，根據該協議，Cara Royalty Sub向HCR出售或同意出售所涵蓋許可協議項下的特許權使用費，以換取最高4,000萬。我們保留了我們在所涵蓋的許可協議中的所有權利、所有權和權益，這些許可協議與任何非靜脈注射用藥有關。

根據《HCR協議》的條款，CARA在2023年11月收到了1,750萬美元的首期付款。2023年12月，我們收到了額外的2,000美元萬減去某些諮詢費，因為我們滿足了Kapruvia定價的里程碑事件^®在德國，每劑的達菲法林被批准的劑量超過了一定的臨界量。HCR協議的條款還規定，當KORSUVA在日本實現2024年銷售里程碑時，將向Cara Royalty Sub額外支付25萬美元的萬裏程碑付款。

如果在2029年12月31日或之前實現，當HCR已收到相當於HCR根據HCR協議支付的總金額的兩倍的特許權使用費，或如果在2029年12月31日或之前沒有達到2029年門檻，則HCR收到相當於HCR根據HCR協議支付的總金額的兩倍的特許權使用費時，HCR協議將自動失效，向HCR支付的特許權使用費將停止支付。如果控制權發生變更，Cara Royalty Sub將向HCR支付相當於HCR支付的總金額的2.8倍減去截至控制生效日期Cara Royalty Sub向HCR支付的總淨金額。在某些情況下，Cara Royalty Sub將沒有義務向HCR支付控制權變更付款。在《HCR協議》到期後，收取版税的所有權利將歸Cara Royalty Sub所有。

關於《HCR協議》，我們簽訂了《供款和服務協議》，其中包含各種陳述和保證、契諾、賠償義務和其他與

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所涵蓋許可協議對Cara Royalty Sub的貢獻以及我們關於版税和所涵蓋許可協議的維護和服務義務。如果我們違反這些契約或條款，我們可能失去作為Cara Royalty Sub的服務商的權利，並可能被指定第三方服務商，費用由Cara Royalty Sub承擔。我們作為服務商的替代，如果發生，可能會對我們的財務狀況產生實質性的不利影響，因為憑藉擁有Cara Royalty Sub，HCR將擁有版税。

關於HCR協議，吾等亦訂立一份質押及擔保協議，當中載有各種陳述、保證及契諾，並就Cara Royalty Sub在買賣協議項下的責任提供有限追索權擔保，而Cara Royalty Sub的所有股本均以以Cara Royalty Sub為受益人的質押作為抵押。在發生某些補救事件後，包括但不限於，吾等破產或吾等未能履行供款及服務協議下的義務，HCR有權取消Cara Royalty Sub的股本。如果發生這種止贖，可能會對我們的財務狀況產生實質性的不利影響，因為憑藉擁有Cara Royalty Sub，HCR將擁有特許權使用費。

我們的信息系統或我們所依賴的其他人(如我們的CRO、合同製造商、承包商、顧問、服務提供商、合作者等)的信息系統可能會出現故障或遭受網絡安全漏洞、數據丟失或泄漏或其他中斷，這可能會導致我們的開發計劃發生重大中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔可能對我們的業務產生不利影響的責任。

我們越來越依賴信息系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲、傳輸和以其他方式處理機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人數據)。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多可以訪問我們的數據和信息系統和基礎設施的服務提供商。我們對服務提供商的依賴可能會給我們的業務運營帶來新的網絡安全風險和漏洞，包括供應鏈攻擊和其他威脅。 我們依賴服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感數據，包括但不限於基於雲的基礎設施、數據中心設施、加密和身份驗證技術、人員電子郵件和其他功能。我們還依賴第三方服務提供商提供其他產品、服務、部件或其他方式來運營我們的業務。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。 此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

近年來，網絡安全風險顯著增加，部分原因是新技術的擴散，利用互聯網和電信技術進行金融交易，特別是在人員遠程工作的情況下，以及有組織犯罪、黑客、恐怖分子、民族國家和其他外部各方日益複雜和活動。如果任何中斷或網絡安全漏洞導致我們的數據或信息系統丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任和聲譽損害，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們以及我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷，提供我們的產品或服務的能力，敏感數據和收入的損失，聲譽損害，以及資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。

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我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過深度偽裝和網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續威脅入侵的結果)、拒絕服務攻擊、憑據填充、憑據獲取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產的丟失、廣告軟件、人工智能增強或協助的攻擊、電信故障、地震、火災、洪水和其他類似威脅。此外，未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能會使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們採取措施來檢測、緩解和補救我們信息系統(例如我們的硬件和/或軟件，包括我們所依賴的第三方的硬件和/或軟件)中的漏洞。然而，我們可能不會及時檢測和補救所有此類漏洞。此外，我們在開發和部署旨在解決已識別漏洞的補救措施和補丁程序方面可能會遇到延誤。漏洞可能被利用並導致安全事件。

任何先前識別或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，從而可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感數據或我們的信息技術系統或我們所依賴的第三方的敏感數據或系統。安全事件或其他中斷可能會破壞我們(以及我們所依賴的第三方)提供服務。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動，以嘗試防範安全事件。此外，某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息數據。

適用的數據隱私和安全義務可能要求我們通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户、監管機構和投資者，安全事件的數量。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能導致不良後果.

如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會經歷不良後果，例如政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感數據(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣基金轉移；轉移管理層的注意力；我們業務中斷(包括口服代菲林的開發和商業化，如果獲得批准，以及數據的可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會阻止或導致客户停止使用我們的服務，阻止新客户使用我們的服務，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響.

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。.

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與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們從一開始就蒙受了重大損失，我們預計在可預見的未來可能會蒙受損失。

我們是一家處於發展階段的生物製藥公司。直到最近，我們的努力主要集中在開發KORSUVA注射劑、Kapruvia和口服dafelikefain的一些適應症上，目標是獲得監管部門的批准，最近又將KORSUVA注射劑和Kapruvia商業化。然而，KORSUVA注射劑和Kapruvia的商業化推出並沒有取得實質性的成功，2024年1月，我們做出了戰略決定，將重點放在開發用於治療與NP相關的瘙癢的口服代非利卡法林。自成立以來，我們發生了重大的運營和淨虧損。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我們分別發生了11850美元的萬、8,550美元的萬和8,840美元的萬淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為68470美元萬，我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用以及運營和淨虧損，因為我們將繼續開發和尋求監管機構對口服difiikeFalin和任何潛在的未來候選產品的批准。

我們的財務結果每年可能會有很大的波動，這取決於我們臨牀試驗的時間、我們可能達成的任何未來協議下的付款接收情況、我們在其他研發活動上的支出以及根據與Enteris的許可協議和任何未來類似協議所欠的任何付款。

因此，我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失，因為我們：

KORSUVA注入的收入將不足以使我們實現盈利。為了從產品銷售中獲得並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將一種或多種產生可觀收入的產品商業化。為了將任何候選產品商業化，我們將需要在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括成功註冊口服替非利福林，發現、開發、許可或獲得更多候選產品，並完成這些候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，可能達成合作和許可協議，獲得候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售獲得批准的產品和我們可能獲得監管批准的候選產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會實現盈利。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA或外國監管機構要求我們進行目前預期之外的研究，或者如果在完成我們的臨牀試驗或開發我們的候選產品方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加。

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即使我們確實通過產品銷售實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們可能需要額外的資金，可能無法在需要時籌集資金，這將迫使我們推遲、減少或取消我們的產品開發計劃。

進行臨牀試驗、尋求監管批准、建立外包製造關係，以及成功地製造和商業化我們的產品和候選產品都是昂貴的。我們可能需要籌集更多的資金來繼續開發用於NP的口服替非利福林，並可能獲得許可或收購其他候選產品。

2024年1月，我們宣佈對我們的產品線進行優先排序，將我們的資源集中在我們的晚期臨牀計劃上，評估口服difiikeFalin治療與NP相關的慢性瘙癢，並終止我們的第三階段臨牀計劃，評估與晚期慢性腎臟疾病相關的口服difiikefain，包括我們的Kick 1和Kick 2的3階段臨牀試驗。作為這一戰略更新的一部分，我們在2024年第一季度將全球員工人數減少了約50%。

在考慮到我們的戰略優先順序和裁員後，我們預計我們目前不受限制的現金和現金等價物以及可供出售的有價證券將足以為我們目前預期的2026年前的運營計劃提供資金。我們的預期運營費用包括合同承諾成本以及可能推遲或未啟動的試驗的非合同承諾臨牀試驗成本，以及其他非承諾可控成本。由於在臨牀試驗中測試候選產品的過程成本高昂，而且這些試驗的進展時間不確定，我們基於這一估計所依據的假設可能被證明是錯誤的，我們可能會比目前預期的更早使用我們的資本資源。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

未來的資本需求還將取決於我們在多大程度上收購或投資於額外的補充業務、產品和技術。在我們能夠產生足夠的產品收入之前，如果有的話，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、來自公司合作和許可安排的里程碑和特許權使用費支付，以及通過現金和投資餘額賺取的利息收入來滿足未來的現金需求。我們不能確定是否能以可接受的條件獲得更多資金，我們籌集更多資金的能力可能會受到潛在全球經濟狀況惡化的不利影響，包括高通貨膨脹率和高利率，美國和世界各地信貸和金融市場的持續中斷和波動，包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突，中東衝突，以及中國和臺灣之間日益緊張的局勢。如果沒有足夠的資金，我們可能會被要求推遲、縮小或取消我們的發展計劃。

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與我們對第三方的依賴相關的風險

我們參與或可能在未來加入的任何合作安排都可能不會成功，這可能會對我們開發和最終商業化我們的候選產品或任何潛在的未來候選產品的能力產生不利影響。

我們的商業模式是在美國開發和商業化我們的候選產品，總體上尋求與製藥或生物技術公司的合作安排，以便在世界其他地區開發我們的候選產品或將其商業化。目前，我們與丸紅和CKDP簽署了靜脈和口服制劑達菲凱法林的許可協議，還與我們的商業批准產品KORSUVA注射劑和卡普魯維亞與CSL Vifor簽署了許可協議。除了我們現有的協議外，我們可能會在未來選擇性地達成更多的合作安排。我們現有的合作和未來的合作安排可能不會成功。我們現有和未來合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。

協作者通常在確定他們將應用於這些協作安排的工作和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或將適用的候選產品商業化，在某些情況下，還會終止合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。

與製藥公司和其他第三方的合作經常被另一方終止或允許終止。丸紅可以隨意終止與我們的協議，而CKDP可以在與專利無效或不可強制執行或第三方的通用輸入有關的某些情況下終止與我們的協議，如標題為管理層對運營-協作和許可協議的財務狀況和結果的討論和分析“。”任何此類終止或到期都可能對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。我們目前的合作以及我們未來可能進行的任何合作可能會帶來許多風險，包括以下風險：

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如果我們當前的合作或未來可能達成的任何其他合作不能成功地開發產品並將其商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品和我們的產品平臺。本Form 10-k年度報告中描述的與我們的產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們的合作者在其各自管轄範圍內的活動。

此外，如果我們當前或未來的任何合作伙伴參與了業務合併，該合作伙伴可能會淡化或終止我們許可的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的聲譽可能會受到不利影響。

如果我們決定在未來與更多的製藥或生物技術公司合作，開發口服達菲法林或任何潛在的未來候選產品並將其商業化，我們在尋找合適的合作伙伴方面將面臨激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評價。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場，也無法繼續開發我們的產品平臺或成功地將我們的產品商業化，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

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與法律和合規事務相關的風險

如果我們不遵守聯邦和州醫保法，包括欺詐和濫用以及透明度法律，我們可能面臨鉅額處罰，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能受到不利影響。

作為一家制藥公司，即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收費，某些與欺詐和濫用、透明度和患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規可能適用於我們的業務。可能影響我們以及我們的合作伙伴和合作者的運營能力的醫療法律法規包括但不限於：

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由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外情況和監管安全港的狹窄程度，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。根據聯邦虛假申報法，製藥和其他醫療保健公司繼續因許多活動而受到起訴，包括與研究、銷售、營銷和促銷計劃有關的活動。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。例如，經2010年《醫療和教育和解法案》或《醫療改革法》等修訂的2010年《患者保護和平價醫療法案》修改了聯邦《反回扣條例》和某些其他醫療欺詐刑事法規的意圖要求。因此，個人或實體不再需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，《醫療改革法》規定，根據聯邦民事虛假申報法的規定，政府可以斷言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。如果我們生產的任何產品在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束。如果我們或我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、返還、被排除在美國聯邦或州醫療保健計劃之外、合同損害、名譽損害、監禁、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務)，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生實質性的不利影響。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。此外，實現和維持對適用的聯邦和州透明度以及欺詐和濫用法律的遵守可能會被證明代價高昂。如果與我們有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體，包括我們的合作伙伴或合作者，被發現不遵守適用法律，它可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括但不限於，被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生重大影響。

我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規和標準、合同、行業標準、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動、訴訟(包括集體索賠)和大規模仲裁要求、罰款和處罰、我們業務運營的中斷、聲譽損害、收入和利潤損失，以及以其他方式對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響。

我們受制於或受眾多國內(包括聯邦和州)和外國法律法規以及監管指南、合同、行業標準、政策和其他有關個人數據收集、使用、披露、保留、安全和其他處理的義務的影響，例如我們收集的與美國和國外臨牀試驗相關的參與者和醫療保健提供者的信息。與數據隱私和安全(以及消費者的數據隱私期望)相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。這種不斷變化的全球數據保護格局可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們或我們的服務提供商在某些司法管轄區運營或收集、存儲、轉移、使用、共享和以其他方式收集個人數據的能力，導致我們承擔責任或增加我們的成本。遵守這些義務的成本很高，而且未來可能會增加，可能需要對我們的業務和代表我們處理個人數據的第三方的業務進行更改。在許多司法管轄區，執法行動和不遵守規定的後果正在上升。

在美國，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸施加了某些要求，未經受規則約束的實體的適當授權，這些實體包括健康計劃、醫療保健信息交換所、某些醫療保健提供者及其業務夥伴和為他們提供涉及創建、使用、維護或披露個人可識別健康信息的服務的承保分包商。如果我們受到HIPAA的約束，並且我們或我們的業務夥伴或分包商未能妥善維護某些個人可識別健康信息的隱私和安全，

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或者我們或我們的業務夥伴或分包商對此類可單獨識別的健康信息的意外泄露或安全漏洞負有責任，我們可能會因違反州和聯邦隱私或安全標準(如HIPAA和HITECH及其各自的實施規定)而受到民事和刑事處罰以及罰款。

此外，某些州已經通過了自己的健康信息隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。

在過去的幾年裏，隨着加州頒佈了CCPA，美國許多州-包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州-都頒佈了全面的隱私法，對覆蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私通知中提供具體的披露，並向居民提供有關其個人數據的某些權利。如果適用，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。如果我們正在或可能會受到這些法律的約束，這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供我們產品和服務的能力。其他幾個州以及聯邦和地方各級也在考慮類似的法律，我們預計未來會有更多的州通過類似的法律。這些州法律可能允許對不遵守規定的行為處以法定罰款(例如，根據CCPA，每一次故意違反行為最高可被處以7500美元的罰款)和私人訴權。雖然其中一些法律可能會豁免在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們以及我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。例如，華盛頓的《我的健康我的數據法案》(MHMD)寬泛地定義了消費者的健康數據，對消費者健康數據的處理施加了限制(包括施加嚴格的同意要求)，為消費者的健康數據提供了某些權利，並創建了一項私人訴訟權利，允許個人起訴違法行為。

在美國以外，管理數據隱私和安全的法律、法規和行業標準越來越多。例如，歐盟GDPR和英國GDPR對處理個人數據提出嚴格要求。 GDPR可能會增加我們的合規負擔，包括強制執行可能繁瑣的文件要求，並授予個人某些權利，以控制我們如何收集、使用、披露、保留和以其他方式處理個人數據。處理敏感的個人數據，如身體健康狀況，也可能受到GDPR下更高的合規負擔的影響。根據GDPR，公司可能面臨數據處理和其他糾正行動的臨時或最終禁令；根據歐盟GDPR，公司可能面臨最高2000萬歐元的罰款；根據英國GDPR，公司可能面臨最高1750萬英鎊的罰款，或者在每種情況下，公司可能面臨與處理個人數據有關的私人訴訟，這些罰款是由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的，或者是全球年收入的4%。

此外，由於數據本地化要求或跨境數據流動的限制，我們可能無法將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經制定了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區(EEA)和英國(UK)對向美國和其他其普遍認為隱私法不足的國家轉移個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區的標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄以及歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許轉移到自我認證合規並參與該框架的相關美國組織)，但這些機制受到法律挑戰，不能保證我們可以滿足或依賴這些措施合法地向美國轉移個人數據。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨重大不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區(如歐洲)、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移運營我們業務所需的個人數據。  此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人、

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和活動小組。*一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些個人數據轉移出歐洲，理由是它們涉嫌違反了GDPR的跨境數據轉移限制。他説：

除了數據隱私和安全法律外，我們正在或可能在合同上受制於行業組織採用的行業標準。我們還受到與數據隱私和安全相關的其他合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。他説：

我們發佈隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如遵守與數據隱私和安全有關的某些認證或自律原則。如果這些政策、材料或聲明被發現有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或歪曲我們的做法，我們[可能]受到調查、監管機構的執法行動或其他不利後果。

我們有時可能會在遵守我們的數據隱私和安全義務的努力中失敗(或被認為失敗)。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括集體訴訟索賠)和大規模仲裁要求；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；下令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司管理人員。特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。*其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，還可能產生巨大的法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；我們的業務運營中斷或停頓(包括相關的臨牀試驗)；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們的商業模式或運營的重大變化。

我們受制於最近的立法、監管建議和醫療保健支付者倡議，這些可能會增加我們的合規成本，並對我們營銷產品、獲得合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了《醫療改革法》，其中包括美國的醫療融資和醫療服務提供方面的條款已經發生了變化，而且可能還會繼續變化。除其他事項外，《醫療改革法》提高了品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平，要求收取由醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥品的回扣，要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意在其覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供在適用品牌藥品的談判價格基礎上的銷售點折扣(自2019年1月1日起生效)，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向特定聯邦政府項目銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可抵扣的年費，實施新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣，擴大符合3400億藥品折扣計劃的實體類型；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了一個醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

《醫療改革法》的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，醫療改革法整體上是違憲的，因為“個人強制令”已被國會廢除。此外，在最高法院做出裁決之前，2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過醫改法市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免

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包括工作要求的計劃，以及通過醫療補助或醫療保健改革法為獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在醫療改革法市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前也不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響醫療改革法和我們的業務。

此外，自《醫療改革法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括，除其他事項外，每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總金額削減高達2%，於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括進一步減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。國會正在考慮額外的醫療改革措施。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施。

我們預計，《醫療改革法》以及未來可能採取的其他聯邦和州醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的KORSUVA注射劑或任何經批准的候選產品的價格構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，最近有幾項美國總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。此外，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中包括多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則。該計劃列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS談判聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格，(2)根據聯邦醫療保險(Medicare)b部分和聯邦醫療保險(Medicare)D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，鼓勵從其他國家進口

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國家和大宗採購。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(SIP)的提案，從加拿大進口某些藥物用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及該計劃是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。任何此類獲得批准的進口計劃一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥品價格更低。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

已經提出了立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。此外，《藥品供應鏈安全法》對藥品製造商等規定了與產品跟蹤和追蹤有關的義務。

除其他外，降低藥品價格或要求執行代價高昂的合規措施的立法和條例可能會導致我們藥品的淨收入減少，並減少我們的發展努力的潛在回報，我們無法預測未來將頒佈什麼立法。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家不同而有很大差異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。我們不能保證我們的產品將被第三方付款人認為具有成本效益，不能保證有足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們銷售產品的盈利能力產生不利影響。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們的員工、獨立承包商、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。此類個人的不當行為可能包括無意或故意未能做到：

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特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括對我們產品的標籤外使用、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃、患者援助計劃和其他一般業務安排。第三方不當行為還可能涉及對臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、返還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務)。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們的業務涉及使用危險材料，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境法律和法規，這可能是昂貴的，並限制了我們的業務方式。

我們的第三方製造商和供應商的活動涉及對我們擁有的危險材料的受控儲存、使用和處置，包括口服苯丙沙林和其他危險化合物的成分。我們和我們僱傭的任何第三方製造商和供應商都要遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全的法律、法規和要求。我們合作伙伴的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物。在某些情況下，這些危險材料和因使用它們而產生的各種廢物儲存在我們的合同製造商的設施中，等待使用和處置。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除污染風險，這可能導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，環境破壞導致昂貴的清理，以及根據管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規承擔責任。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。

雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、產品開發和製造努力。

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有關知識產權的風險

保護我們的專有權是困難和昂貴的，因此我們可能無法確保它們的保護，所有專利最終都將到期。

我們的商業成功將在一定程度上取決於能否獲得和保持對diFelikefain和我們可能開發、許可或收購的任何其他候選產品的專利保護和商業祕密保護，以及我們用來製造它們的方法，以及成功地保護這些專利和商業祕密免受第三方挑戰。我們只有在有效和可強制執行的專利或商業祕密涵蓋的範圍內，才能保護我們的技術不被第三方未經授權使用。

專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可申請專利的方面。此外，如果我們加入更多的合作，我們可能被要求就起訴、維護和執行我們的專利與合作者進行磋商或將控制權讓給合作者。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被成功起訴和頒發並強制執行。製藥和生物技術公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則仍未解決。到目前為止，美國還沒有出現關於製藥或生物技術專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。美國以外的專利情況也不確定。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值。因此，我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。此外，專利申請過程也受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何未來的開發合作伙伴都能成功地保護替菲利和我們可能通過獲得和保護專利而開發、許可或收購的任何其他候選產品。例如：

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最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利局已經制定了管理Leahy-Smith法案管理的新法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的許多專利法實質性修改，包括特別是第一個提交條款的修改，於2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們目前待決和未來專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

美國的專利申請通常在其最早的有效申請日期後至少18個月內保密，在某些情況下，直到沒有外國對應的專利申請提交時才予以批准。此外，已公佈的專利申請可能在晚些時候發佈新的和/或修訂的權利要求，與先前公佈的權利要求有很大不同。因此，我們不能確定我們是第一個發明或第一個提交關於diFelikefain或我們可能開發、許可或收購的任何其他候選產品的專利申請的公司。

在最近對美國專利法進行修改之前，與基本相似的要求保護的發明有關的專利和專利申請可能會受到幹擾程序的影響，以確定第一個發明要求保護的標的物的申請人。如果要宣佈對我們的專利和專利申請的幹擾，任何此類幹擾都將根據1952年的法律，該法律已被2011年頒佈並於2013年全面生效的《美國發明法》(America Invents Act，簡稱AIA)廢除。因此，這種幹擾必須與有效申請日期在2013年3月16日之前的專利或申請有關。到目前為止，還沒有宣佈對這種專利或申請的幹擾。因此，我們似乎極不可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定在美國針對聲稱相同或類似發明的一個或多個當事人的發明優先權。然而，如果不太可能宣佈這種幹擾，這些訴訟的成本可能會很高，我們的努力可能不會成功，從而對我們的美國專利地位造成實質性的不利影響。這類訴訟的結果可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這樣的結果可能會對我們的運營結果產生實質性的不利影響。

此外，在美國專利商標局根據2013年新的AIA法律提起訴訟期間，涉及KORSUVA注射劑或其他以異氰菊酯為基礎的產品的未決專利申請中的權利要求的可專利性可能會受到第三方的質疑，例如通過第三方觀察和派生程序，而已頒發專利中權利要求的有效性可以在授權後審查、各方間複審和各方間審查程序等各種授權後程序中受到第三方的質疑。

此外，我們可能沒有確定所有影響我們業務的美國和外國專利或公佈的申請，無論是通過阻止我們將我們的藥品商業化的能力，還是通過覆蓋影響我們藥品市場的類似技術。此外，一些國家，包括許多歐洲國家，不授予針對治療人類的方法的專利主張，在這些國家，可能根本沒有專利保護來保護我們的候選產品。

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即使專利頒發，我們也不能保證這些專利的主張將是有效和可執行的，或為我們提供針對競爭產品的任何重大保護，或以其他方式對我們具有商業價值。

我們還依靠商業祕密來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。在我們採取合理措施保護我們的商業祕密的同時，我們的許可人、員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意向競爭對手披露我們的信息。強制要求第三方非法獲取和使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。

如果我們不能獲得或保持對diFelikefain或我們可能開發、許可或收購的任何其他候選產品的專利保護或商業祕密保護，第三方可能會使用我們的專有信息，這可能會削弱我們在市場上的競爭能力，並對我們創造收入和實現盈利的能力產生不利影響。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們或任何當前或未來的合作伙伴被起訴侵犯第三方的知識產權，這將是昂貴和耗時的，任何訴訟中的不利結果都會損害我們的業務。

我們開發、製造、營銷和銷售替菲可福林或任何潛在的未來候選產品的能力將取決於我們避免侵犯第三方專有權利的能力，而我們的商業成功將取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品和使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥行業，有相當多的知識產權訴訟。由第三方擁有的大量美國和外國頒發的專利和未決的專利申請存在於疼痛治療的一般領域，涵蓋了我們目標市場中大量化合物和配方的使用。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。由於任何涉及專利權的專利或其他訴訟中固有的不確定性，我們和我們的許可人可能無法成功地為第三方的知識產權索賠辯護，這可能會對我們的運營結果產生重大不利影響。無論任何訴訟的結果如何，為訴訟辯護可能是昂貴、耗時和分散管理層注意力的。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此可能存在我們不知道的當前正在處理的申請，這可能會導致已發佈的專利，當前或潛在的未來候選產品可能會侵犯這些專利。也可能存在我們沒有意識到的現有專利，我們當前或潛在的未來候選產品可能會無意中侵犯這些專利。

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在生物技術和生物製藥行業中，通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。如果第三方聲稱我們侵犯了他們的產品或技術，我們可能會面臨許多問題，包括：

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時的，最終可能不會成功。

競爭對手可能會侵犯我們發佈的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認為是侵權者的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可強制執行，狹隘地解釋該專利的權利要求，或以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

我們的大多數競爭對手都比我們大，擁有更多的資源。因此，他們很可能比我們更長時間地維持複雜專利訴訟的費用。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的內部研究計劃、獲得所需技術的許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

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我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有知識產權，包括對我們產品的開發或商業化非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，甚至根本無法獲得，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法能力沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度不支持專利的強制執行和其他知識產權保護，這可能會使我們難以從總體上阻止對我們專利的侵犯。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

涵蓋代非利卡林的專利和申請的有效性和可執行性可能會受到競爭對手的挑戰。

如果口服代非利克法林或任何潛在的未來候選產品獲得FDA的批准，一個或多個第三方可能會挑戰涵蓋這些產品和候選產品的專利，這可能導致部分或全部相關專利權利要求無效或無法執行。例如，如果第三方為含有difiikefain的仿製藥產品提交了簡化的新藥申請或ANDA，並且全部或部分依賴於由我們或為我們進行的研究，則第三方將被要求向FDA證明：(1)Orange Book中列出的專利已經到期；(2)列出的專利沒有到期，但將在特定日期到期，並且在專利到期後尋求批准；或者(3)列出的專利無效或不會因第三方的仿製藥產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。新產品不會侵犯Orange Book列出的diFelikeFalin專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果

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第三方向FDA提交第四款認證，一旦第三方的ANDA被FDA接受備案，第四款認證的通知也必須發送給我們。然後，我們可能會提起訴訟，以捍衞通知中確定的專利。在收到通知後45天內提起專利侵權訴訟自動阻止FDA批准第三方的ANDA，直到30個月或專利到期之日、訴訟達成和解或法院在侵權訴訟中做出有利於第三方的裁決。如果我們沒有在規定的45天期限內提起專利侵權訴訟，第三方的ANDA將不受30個月緩期的限制。執行或捍衞知識產權的訴訟或其他程序往往非常複雜，可能非常昂貴和耗時，可能會分散我們管理層對核心業務的注意力，並可能導致不利的結果，可能會對我們阻止第三方與我們的產品競爭的能力產生不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們依賴技術人員在快速變化的市場中有效地運營我們的業務，如果我們無法留住現有人員或在需要時招聘更多人員，我們開發和銷售產品的能力可能會受到損害。

2024年1月，作為我們正在進行的優先事項的一部分，我們削減了大約50%的員工，包括分離我們的前首席科學官和研發高級副總裁。儘管我們相信這些員工變動最符合我們公司和我們的股東的利益，但這些變動可能會導致具有深厚機構或技術知識的人員流失。此外，過渡可能會擾亂我們的運營以及與員工、供應商和合作夥伴的關係，從而增加成本，降低運營效率，降低員工士氣和生產率，並增加人員流失率。此外，我們的競爭對手可能會尋求利用這些過渡和相關的潛在中斷來獲得相對於我們的競爭優勢。此外，這些變化增加了我們對領導團隊以及臨牀和臨牀前運營團隊其他成員的依賴，這些成員仍然留在我們身邊，他們在合同上沒有義務繼續受僱於我們，並可能隨時離開。任何這樣的離職都可能特別具有破壞性，而且就我們經歷的額外人員更替而言，對頂尖人才的競爭非常激烈，以至於可能需要一段時間才能找到符合我們要求的候選人。由於生物技術、製藥和其他行業對合格人才的激烈競爭，我們可能無法吸引或留住合格的管理和商業、科學和臨牀人才。如果我們不能吸引和留住必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

如果我們失去更多高級管理團隊成員，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。更換這些員工可能很困難，並且可能需要很長時間，因為我們行業中擁有開發、獲得監管批准和成功商業化產品所需技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，我們可能無法僱用、培訓、留住或激勵額外的關鍵人員。我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們須遵守經修訂的1934年證券交易法、2002年薩班斯-奧克斯利法案以及納斯達克全球市場的規則和條例的報告要求。根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和過程評估和測試，以允許我們的管理層報告我們的財務報告內部控制的有效性，並且在過去，我們還被要求我們的獨立註冊會計師事務所作為一家大型加速申報機構，每年就我們的財務報告內部控制的有效性發布意見。然而，基於我們截至2023年6月30日的公開上市，我們在2023年底有資格成為非加速申報機構，這將使我們能夠放棄截至2023年12月31日的財年的審計師認證要求。然而，我們已決定自願遵守截至2023年12月31日的財年的審計師認證要求。

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在評估和測試過程中，如果我們發現我們的財務報告內部控制存在一個或多個重大弱點，我們將無法斷言我們的財務報告內部控制是有效的。此外，我們未來可能會發現我們的內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，這些弱點可能導致我們的財務報表出現重大錯報。此外，我們對財務報告的內部控制不會防止或發現所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。此外，我們意識到遠程工作安排的日益普遍可能帶來更多的風險，包括網絡和隱私風險，我們正在仔細監測對我們的內部控制和程序的任何影響。

如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法對我們對財務報告的內部控制的有效性發表意見，投資者可能會對我們的財務報表的可靠性失去信心，我們的股票可能會下跌，我們可能會受到納斯達克全球市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

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與我們普通股所有權相關的風險

如果我們未能滿足納斯達克的所有適用要求，而納斯達克決定將我們的普通股退市，退市可能會對我們的普通股的市場流動性產生不利影響，我們的普通股的市場價格可能會下降。

2024年2月1日，我們收到納斯達克的一封信，通知我們在信發出前的連續30個工作日內，我們普通股的收盤價低於1.00美元。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們已獲提供180個歷日的初步期限，或至2024年7月30日，以恢復遵守納斯達克的投標價格要求。如果在2024年7月30日之前的任何時間，我們普通股的投標價格在至少連續10個工作日內收於1.00美元或更高，我們將重新遵守投標價格要求，除非納斯達克員工根據納斯達克規則行使自由裁量權將這10天期限延長。

如果我們不能滿足納斯達克繼續上市的標準，我們的普通股將被退市。我們的普通股退市可能會對我們產生負面影響，其中包括：降低我們普通股的流動性和市場價格；減少願意持有或收購我們普通股的投資者數量，這可能對我們籌集股權融資的能力產生負面影響；減少對我們的新聞和分析師報道的數量；以及限制我們未來發行額外證券或獲得額外融資的能力。此外，從納斯達克退市可能會對我們的聲譽產生負面影響，從而影響我們的業務。

我們普通股的市場價格一直非常不穩定，而且很可能繼續如此，你可能無法以或高於你購買的價格轉售你的股票。

自2014年1月首次公開募股以來，我們的股價一直在波動，我們普通股的交易價格可能會繼續波動。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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