美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

截至2020年12月31日的財年

或

從到 的過渡期 。

委員會檔案第001-38114號

Avenue 治療公司

(註冊人的確切姓名載於其 章程)

紐約美洲大道1140號，9樓，NY 10036

(主要執行機構地址和 郵政編碼)

(781) 652-4500

(註冊人電話號碼，含 區號)

根據該法第12(B)條登記的證券 ：

根據該法第 12(G)節登記的證券：無。

如果註冊人是《證券法》第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記標明註冊人是否為 。是☐ 否

勾選標記表示註冊人是否 不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 否

用複選標記表示註冊人 (1)是否在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內 是否符合此類提交要求。是 否☐

用複選標記表示註冊人 是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)提交了根據S-T規則第405條(本章§232.405 )要求提交的所有互動數據文件。是 否☐

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的定義 “大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小的報告公司”和“新興的 成長型公司”：

如果是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人 是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則 。

用複選標記表示註冊人是否已提交報告 ，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(美國法典第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制有效性的評估是由編制或發佈其 審計報告的註冊會計師事務所完成的。☐

用複選標記表示註冊人 是否是空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐ 否

在註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的有表決權股票 的總市值：72,342,650美元，基於該日我們普通股的收盤價10.77美元。每位高級職員和董事以及每個已知擁有超過5%普通股流通股的人持有的普通股已被排除在外，因為 這些人可能被視為聯屬公司。附屬公司地位的確定不一定是用於其他目的的決定性確定 。

註明截至最後實際可行日期，註冊人所屬各類普通股的流通股數量 。

大道治療公司(Avenue Treateutics，Inc.)

表格10-K的年報

目錄

關於前瞻性陳述的特別警示通知

就修訂後的1933年證券法(“證券 法”)和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)而言，本報告中討論的某些事項 可能構成前瞻性聲明，涉及已知和未知的 風險、不確定因素和其他因素，這些風險、不確定因素和其他因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與此類前瞻性聲明明示或暗示的未來結果、業績或成就大不相同 。“預期”、 “相信”、“估計”、“可能”、“預計”以及類似的表述通常用於識別前瞻性表述 。由於各種因素，包括但不限於“風險因素”、 和本報告其他部分討論的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性 陳述中預期的結果大不相同。歸因於我們的所有書面或口頭前瞻性聲明均受這些警告性聲明的明確限制。此類前瞻性聲明包括但不限於有關我們的聲明：

本報告中包含的前瞻性陳述 反映了截至本報告生效日期我們的觀點和假設。除法律另有規定外， 我們不承擔更新任何前瞻性陳述的責任。

我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性 聲明。

彙總風險因素

我們的業務受到風險的影響， 您應該在做出投資決定之前意識到這些風險。下面描述的風險是與在我們的投資相關的主要風險的彙總 ，而不是我們面臨的唯一風險。您應仔細考慮這些風險因素、第1A項中描述的風險因素 以及我們提交給美國證券交易委員會(“SEC”)的其他報告和文件。

與我們與InvaGen製藥公司潛在合併相關的風險 ，Inc.(“InvaGen”)

與堡壘生物技術公司(“堡壘”)的影響有關的風險

與我們的業務和影響相關的風險

與我們的財務有關的風險

與依賴第三方有關的風險

與監管審批相關的風險

與候選產品商業化相關的風險

與知識產權相關的風險和潛在的糾紛

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家專業製藥 公司，致力於開發我們的產品並將其商業化，主要用於急性/重症監護醫院環境。我們目前的候選產品是靜脈注射曲馬多，用於治療術後急性疼痛。根據本文所述的某些 協議的條款，我們擁有在美國開發和商業化IV曲馬多的獨家許可。2016年， 我們完成了曲馬多IV在健康志願者中的藥代動力學(PK)研究，並與美國食品和藥物管理局(FDA) 結束了第二階段(EOP2)會議。2017年第三季度，我們啟動了曲馬多IV的第三階段開發計劃 ，用於治療術後疼痛。2019年12月，我們提交了曲馬多靜脈注射的新藥申請(NDA)，並於2020年10月收到了FDA的完整回覆函(CRL)。2021年2月，我們重新提交了曲馬多靜脈注射的NDA。FDA 為重新提交的靜脈曲馬多NDA指定了處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期為2021年4月12日。到目前為止，我們 尚未獲得在任何市場銷售我們的候選產品的批准，因此我們的候選產品沒有產生任何銷售收入 。

最新發展動態

2018年11月12日，我們與InvaGen PharmPharmticals，InvaGen(InvaGen)和 Madison PharmPharmticals Inc.(Merge Sub)簽訂了股票購買和合並協議(SPMA)，根據該協議，我們同意分兩個階段出售本公司，交易詳情概述如下。最近，InvaGen通知我們，它認為已經發生了兩個實質性的不利影響(如SPMA中定義的 )，這讓人對合並是否會完成產生了很大的懷疑。

2020年10月，InvaGen 通知我們，它認為由於新冠肺炎大流行對曲馬多的潛在商業化和預計銷量的影響，已經發生了實質性的不良影響(如《戰略規劃》所定義)。此外，關於我們在2021年2月重新提交NDA (詳情如下)，InvaGen向我們傳達説，它認為擬議的IV曲馬多標籤也將 構成重大不利影響，因為在某些情況下，擬議的標籤將使該產品 無法在商業上可行，此外，FDA批准的指示可能無法滿足InvaGen完成第二階段的 義務的先例條件雖然我們不同意InvaGen的説法，但InvaGen 可能試圖逃避完成合並、終止SPMA和/或向我們索賠的義務。

在過去的 個月裏，我們與InvaGen就其聲稱發生了重大不良影響一事進行了溝通。儘管如此， InvaGen已向我們傳達了它希望考慮擬議合併的所有選項，包括不完成合並的選項 。因此，合併完成的可能時間和可能性是不確定的，因此， 無法保證此類交易將按預期條款、預期時間表完成，或者根本不能保證。

背景

2017年6月26日，我們完成了普通股的首次公開募股(IPO)，扣除承銷折扣和其他發行成本後，淨收益約為3420萬美元。

我們使用首次公開募股的收益 啟動了我們的第一個曲馬多3期試驗，用於球囊切除術後中到重度疼痛的患者， 第一名患者於2017年9月接受了藥物治療。2018年5月，我們宣佈該研究滿足其主要端點和所有關鍵次要 端點。

2018年12月，我們在成功完成球囊切除研究後，啟動了針對腹部整形術後中度至重度疼痛患者的第二階段3試驗 。2019年6月，我們宣佈研究滿足其主要端點和所有關鍵次要端點。

2017年12月，我們啟動了 開放標籤安全研究，並於2019年第二季度完成。結果表明，曲馬多靜脈注射耐受性良好，副作用與已知藥理一致。

2019年12月， 我們根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)第505(B)(2)條提交了保密協議。2020年2月，FDA 接受了我們提交的保密協議，並將PDUFA目標日期定為2020年10月10日。2020年10月12日，我們宣佈已收到FDA關於我們保密協議的CRL 。2020年11月，我們與FDA召開了A型會議，討論CRL中提出的問題。 2021年2月12日，我們重新向FDA提交了曲馬多靜脈注射的NDA。NDA重新提交之前，收到了與FDA舉行的A類會議的正式會議紀要 ，該會議是在收到CRL之後進行的。NDA重新提交包括與建議的產品標籤相關的修訂語言 和與終端滅菌驗證相關的報告。FDA指定PDUFA目標日期為2021年4月12日，重新提交曲馬多靜脈注射的NDA。

於2018年11月12日， 我們與InvaGen訂立SPMA，據此InvaGen同意以3500萬美元購買相當於本公司完全攤薄資本的33.3%的普通股(購股交易)，隨後以1.8億美元收購本公司剩餘的已發行和已發行股本，但須進行某些削減，通過反向子公司合併 交易(合併交易)。根據SPMA的條款並受SPMA規定的條件的約束，InvaGen將在第二次成交時持有公司已發行和未償還股權的100%。合併交易的完成取決於FDA在2021年4月30日之前批准IV曲馬多、其標籤和日程安排以及沒有對IV Tramadol有效的任何風險 評估和緩解策略限制，以及根據1976年修訂的Hart-Scott-Rodino反托拉斯改進法案適用於收購的任何 等待期的備案和到期， 雙方於2021年3月12日完成備案。

InvaGen根據SPMA支付的總對價 為2.15億美元現金(其中一部分已與股票 購買交易相關支付，如下所述)，但可能會有所降低，InvaGen打算立即有足夠的 可用資金支付。此外，我們受某些鎖定限制的約束，並同意在自SPMA簽署之日起至合併交易為止的一段時間內， 不發行、購買、出售或以其他方式受 擔保、質押、抵押、抵押或留置權約束，不發行、購買、出售或以其他方式留置公司的任何證券(除慣常例外情況外)，不發行、購買、出售或以其他方式受制於 擔保權益、質押、質押、抵押或留置權。

SPMA在2019年2月6日的特別股東大會上獲得了我們的大多數股東(包括我們的大多數非關聯股東)的批准。2019年2月8日，本公司與InvaGen完成股票購買交易，InvaGen以每股6.00美元收購了5833,333股我們的普通股 ，總代價為3500萬美元，在完全 稀釋的基礎上相當於我們股本的33.3%。

如上所述，在 2020年10月，InvaGen向我們傳達説，它認為由於 新冠肺炎大流行對IV曲馬多的潛在商業化和預計銷售的影響，已經發生了實質性的不利影響(如SPMA中所定義)，這意味着InvaGen可能試圖 逃避其根據SPMA完成第二階段關閉的義務，終止SPMA，和/或向我們索賠 。我們不同意InvaGen關於已發生重大不良影響的斷言，我們已將我們的立場告知InvaGen。 此外，關於2021年2月重新提交我們的保密協議，InvaGen向我們傳達，它認為在某些情況下為IV曲馬多建議的 標籤將在聲稱的 基礎上構成重大不利影響(如SPMA中的定義)，即建議的標籤在某些情況下會使產品在商業上不可行，並且我們已經通知InvaGen，我們不同意InvaGen的説法。然而，InvaGen可能會試圖逃避其 完成SPMA規定的第二階段結案、終止SPMA和/或向我們提出金錢索賠的義務。

在過去的幾個月裏， 我們與InvaGen就其聲稱發生了重大不良影響一事進行了溝通。儘管如此，InvaGen已將其希望考慮擬議合併的所有選項(包括不完成合並的選項)的意願 傳達給我們。這表明， InvaGen可能試圖規避SPMA規定的完成合並、終止SPMA和/或向Avenue索賠的義務 。因此，合併完成的可能時間和可能性是不確定的，因此， 無法保證此類交易將按預期條款、預期時間表完成，或者根本不能保證。在有關這些事項的任何爭議懸而未決的 期間，在未經InvaGen的 事先書面同意的情況下，我們可能被禁止從事控制權變更交易、出售我們對IV曲馬多的權利或進行股權或債務融資，只要SPMA仍然有效，我們將被禁止參與 控制權變更交易、出售我們對IV曲馬多的權利、或進行股權或債務融資，只要SPMA繼續存在，我們就被禁止參與 控制權變更交易、出售我們對IV Tramadol的權利或進行股權或債務融資。

如果我們在2021年4月30日之前沒有收到FDA對曲馬多靜脈注射的批准，InvaGen將有權終止SPMA，並且沒有進一步的義務 完成SPMA下的第二階段關閉。如果InvaGen不行使終止SPMA的權利，與融資和戰略備選方案相關的某些 限制可能會一直存在到2021年10月31日，屆時我們可以終止SPMA 。如果SPMA終止，InvaGen將根據 我們與InvaGen之間的股東協議保留某些權利。只要InvaGen保持在第一階段成交時收購的普通股至少75%的股份，這些權利就存在。 在此期間，未經InvaGen事先書面同意，與股票發行和股本變更相關的某些行動將受到限制。

我們可能需要通過出售債務或股權融資或其他安排獲得 額外資本，為我們的運營和研究以及 開發活動提供資金；但是，不能保證我們能夠在可接受的條件下籌集所需資金(如果有的話)。額外股權的出售可能會稀釋現有股東的股權，與目前已發行的普通股相比，新發行的股票可能包含優先權利和優先股 。發行的債務證券可能包含契約，並限制我們 向股東支付股息或進行其他分配的能力。如果我們無法獲得此類額外融資，未來的業務 將需要縮減或停止。

我們是堡壘的控股子公司 。

公司信息

Avenue Treeutics，Inc. 於2015年2月9日在特拉華州註冊成立。我們的行政辦公室位於NY 10014紐約9樓美洲大道1140號。我們的電話號碼是(781)652-4500，電子郵件地址是info@venuetx.com。

我們維護一個網址為www.venuetx.com的網站 。我們在以電子方式向SEC提交或向SEC提供此類材料後，在合理可行的情況下儘快通過我們的互聯網網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K當前報告以及對這些報告的任何修訂 。我們不會將 我們網站上的信息作為本報告的一部分，也不會通過引用將其納入本報告。此外，SEC還維護一個網站，該網站 包含發行人(包括我們)以電子方式向SEC提交的年度、季度和當前報告、委託書和其他信息 。證券交易委員會的網址是http://www.sec.gov.。

我們的戰略

我們的主要目標 是將曲馬多靜脈注射作為治療醫生用於治療術後疼痛的可用藥物 系列中無價的一部分。我們戰略的主要內容包括：

美國術後疼痛市場

我們目前正專注於開發我們的專利候選產品曲馬多，用於治療術後急性疼痛。儘管術後疼痛市場因低成本、非專利止痛藥而根深蒂固，但我們認為仍然存在對更安全、耐受性更好的止痛藥(也稱為止痛藥)的重大醫療需求 。

根據Decision Resources 2014年10月的急性疼痛報告或2014年的疼痛報告，2013年美國通過腸外途徑(靜脈注射、皮下注射和肌肉注射)治療急性疼痛的止痛藥銷售總額約為9.65億美元。 根據2014年疼痛報告，2013年美國有超過1000萬例精選的普通住院手術，所有這些都可能需要術後疼痛管理。根據IMS Health的數據，可注射止痛藥 2017年在美國的銷售額約為10億美元。

術後疼痛管理的主要目標是最大限度地減少藥物劑量以減少副作用，同時仍能提供足夠的鎮痛 。這最好是通過多模式和超前止痛來實現的。有效的止痛方案 應針對特定的患者、手術和情況進行個體化。在臨牀實踐中，由於沒有一套管理術後疼痛的標準 指南，醫院甚至醫院單位都有自己的實踐指南，這些指南通常 基於醫生的處方實踐。這些本地指南植根於醫生的經驗，因為它與特定手術引起的預期疼痛嚴重程度有關，並且通常會根據人員配備限制、特定藥物和/或配方的可用性、患者自控鎮痛(PCA)的可及性、系統以及處方限制等因素進行修改。 因此，治療方案因醫院而異、醫生與醫生之間的差異以及患者與患者之間的差異很大。

瞭解可用幹預措施的範圍並考慮手術類型對於安全有效的疼痛管理至關重要。疼痛管理從業者的普遍共識是，使用多種方式(即具有不同機制或不同給藥途徑的分子)是成功的術後疼痛管理的最佳選擇。術後即刻疼痛市場上最常見的處方藥是對乙酰氨基酚(APAP)、非甾體抗炎藥(NSAIDS)和阿片類止痛藥。在大多數患者中，APAP和非甾體抗炎藥(NSAIDs)不足以作為大手術後疼痛控制的唯一藥物。然而，當 與阿片類藥物聯合使用時，APAP和非甾體抗炎藥(NSAIDs)提供了實質性的益處，因為它們的不同作用機制通常會改善或提高鎮痛質量 。然而，與這些藥物相關的實質性副作用是患者和醫生需要解決的一個重要問題。尤其是非甾體抗炎藥有其自身嚴重的副作用，包括術後出血增加、消化性潰瘍疾病和腎損害，並與肝臟副作用有關。

傳統的阿片類藥物可安全有效地控制術後疼痛，並可與其他藥物和技術聯合使用。然而，阿片類藥物的副作用，如嗎啡，包括鎮靜、頭暈、噁心、嘔吐、便祕、身體依賴性、耐受性和呼吸抑制。身體依賴和上癮是臨牀上的問題，可能會阻礙正確的處方 ，進而導致疼痛控制不足。不太常見的副作用包括胃排空延遲、痛覺過敏、免疫學和激素紊亂、肌肉僵硬和肌陣攣。重要的是，它們是附表二類阿片類藥物，具有很高的濫用潛力。

因此，在手術後環境中，仍有 未得到滿足的醫療需求。我們相信，如果獲得批准，曲馬多靜脈注射可以滿足這一未得到滿足的需求。如果獲得批准， 我們認為靜脈注射曲馬多將是傳統阿片類藥物的有效替代品，但濫用的可能性較低，因為曲馬多在美國屬於附表IV阿片類藥物。

根據藥品執法管理局(DEA)的定義，被歸類為附表II的物質“有很高的濫用潛力，使用可能導致嚴重的心理或身體依賴”，而被歸類為附表IV的物質是“比附表II濫用可能性低的藥物 ，由含有有限數量的某些麻醉劑的製劑組成。”

下表總結了美國目前可用的術後疼痛管理中可用的靜脈止痛藥選擇。

我們的候選產品

曲馬多是一種人工合成的雙作用阿片類藥物，是一種中樞作用的止痛藥，阿片類激動劑的作用很弱。它還通過抑制5-羥色胺(Br)和去甲腎上腺素的重新攝取以及在脊髓水平阻斷傷害性衝動發揮作用。這些阿片類藥物和非阿片類藥物的作用模式 是協同作用的，本質上是使用一種藥物提供“多模式治療”。曲馬多在臨牀上也常與APAP或非甾體抗炎藥(NSAIDS)聯合使用。曲馬多具有良好的療效和安全性，並已在世界各地使用了30多年。在美國，曲馬多被批准為一種口服藥物，並作為口服藥物在成人中銷售，用於治療嚴重到需要阿片類止痛劑且替代療法不足的疼痛。曲馬多於1995年在美國首次獲得批准，商標為Ultram®速釋片劑(Ortho-McNeil-Janssen)。含有曲馬多和對乙酰氨基酚的組合產品Ultracet®也在美國銷售( 曲馬多和對乙酰氨基酚的組合產品)。 曲馬多於1995年在美國首次獲得批准，商標為Ultram®速釋片(Ortho-McNeil-Janssen)。 Ultracet®是一種含有曲馬多和對乙酰氨基酚的組合產品，也在美國銷售(2020年，美國零售藥店填寫了大約3000萬份曲馬多和含曲馬多藥物的處方 。

曲馬多濫用和成癮的可能性很低 ，目前被美國緝毒局列為附表IV管制物質。 作為比較，其他具有濫用潛力的阿片類藥物，包括度冷丁、嗎啡、氫嗎啡酮和羥考酮， 均被列為附表II管制物質。

我們開發計劃中的臨牀試驗 摘要如下：

曲馬多靜脈注射的優點

腸外曲馬多 在世界大部分地區被批准用於術後急性疼痛的治療。注射用製劑包括靜脈注射、肌肉注射或肌注，以及皮下注射或SC。根據我們對2014年至2016年IMS健康數據的審查，我們認為 在歐洲使用的靜脈止痛藥總量中，曲馬多約佔10%。根據IQVIA的數據，從2010年到2019年的10年間，歐洲大約使用了3.7億劑曲馬多。^研發 交易方數據提供程序)。目前在美國還沒有批准的非腸道製劑。

我們相信，在美國推出曲馬多靜脈製劑將解決目前在術後環境中使用的阿片類藥物、APAP和非甾體抗炎藥(NSAID)的許多缺點 。

在我們的第三階段試驗中，我們給曲馬多靜脈注射了大約15分鐘。我們認為，與之前在歐洲批准的曲馬多靜脈給藥方法相比，我們的曲馬多靜脈給藥方法可以提供 顯著的益處，例如減少副作用。曲馬多靜脈給藥通常是通過緩慢推注2到3分鐘來完成的。此外，我們的曲馬多靜脈給藥方案在穩態下產生與口服曲馬多相似的Cmax(最大血藥濃度)和AUC(全身暴露)，我們相信 確保了手術後從靜脈注射到口服治療的輕鬆過渡。

根據在歐洲進行的試驗 和口服曲馬多產生的數據，我們認為，如果獲得批准，靜脈注射曲馬多將是美國治療術後疼痛的醫生 的一個有吸引力的選擇，原因如下：

我們相信，如果獲得批准，曲馬多靜脈注射將是治療急性術後疼痛的一種有用而有效的工具。其潛在優勢 與目前的標準護理藥物相比，以及口服曲馬多支持的已知療效、安全性和耐受性 在這種情況下使用靜脈曲馬多。我們認為，與其他阿片類藥物相比，使用靜脈曲馬多的風險是良性的，與目前市場上銷售的口服曲馬多產品的風險是一致的。因此，隨着行業趨勢 轉向多模式治療而不再使用附表II麻醉藥，我們相信，如果獲得批准，靜脈曲馬多的獨特特性 將使其成為治療醫生在 術後疼痛管理中可供選擇的藥物系列中不可估量的一部分。

臨牀發展史

Revgenex，之前的贊助商和許可方，完成了多項狗的非臨牀PK和毒理學研究，一期劑量比例研究，以及健康志願者對IV曲馬多的全面QT/QTc(TQT)研究，或TQT研究。劑量比例研究旨在比較曲馬多靜脈注射和口服曲馬多的最大暴露和累積暴露，並評估曲馬多靜脈注射在健康成年志願者中的劑量比例 。TQT研究是為了評估曲馬多靜脈注射是否有可能影響健康志願者的“校正QT間期”(QTc)。QTc代表心室的電去極化和復極化 。QTc延長是潛在的室性心律失常的標誌。這些研究的結果 與曲馬多的已知毒理學、藥代動力學和藥理學相一致。

曲馬多靜脈注射的PK研究

一般來説，2期臨牀試驗包括初步的概念驗證療效研究、劑量發現研究和對目標人羣(即待治療人羣)的初步安全性評估。我們沒有進行曲馬多靜脈注射的第二階段臨牀試驗，因為曲馬多是一種已知的止痛劑，而口服曲馬多在美國被貼上了標籤，“用於治療嚴重到需要阿片類止痛劑的疼痛，以及用於那些替代療法不足的地方”。相反，我們完成了藥代動力學(PK)模擬 ，並在健康志願者中進行了藥代動力學和安全性研究，以選擇設計的3期劑量和給藥方案 ，以實現與口服曲馬多相似的曲馬多暴露。2016年，我們在 名健康志願者中完成了曲馬多靜脈注射的PK研究。PK研究通常包括給健康志願者服用一種實驗藥物，並從研究參與者那裏進行一系列的血液測量，以瞭解身體是如何處理藥物的。PK研究提供了有關 重要參數的信息，如全身暴露、血液中最高和最低藥物濃度及其時間進程。 我們進行的PK研究用於選擇與穩態口服曲馬多相似的劑量和給藥方案。

PK研究是在18名健康志願者中進行的三方交叉研究。研究中的每個受試者都作為自己的對照，接受口服曲馬多和兩種不同劑量的曲馬多靜脈注射。基於PK研究的結果，我們決定在我們的關鍵階段3計劃中使用50毫克劑量 。

我們靜脈注射曲馬多的臨牀開發策略

在我們與FDA的EOP2會議 上，我們討論了靜脈曲馬多的第三階段計劃要求，並確認了第三階段計劃設計的關鍵要素。 我們進行了兩項關鍵的第三階段試驗，以評估曲馬多的安全性和有效性，並進行了一項額外的安全性研究。所有三個試驗都招募了手術後需要靜脈止痛的患者。超過1,000名患者參加了第三階段計劃。 我們相信，我們第三階段計劃的設計與正在開發的其他止痛藥的第三階段計劃的設計是一致的。

切除術後疼痛 (骨科手術模式)。第一階段3試驗是在接受球囊切除術的患者身上進行的，這被認為是一種骨科手術模式。409名患者被隨機分為兩種劑量的曲馬多或安慰劑，按1：1：1的比例進行治療，療程為48小時。主要療效終點是48小時內疼痛強度差之和 (SPID 48)，這是衡量藥物在48小時內降低疼痛強度的總體有效性的指標 。這一審判於2017年第三季度開始。2018年5月，我們宣佈試驗滿足其主端點和所有 個關鍵次要端點。

腹部整形術後疼痛 (軟組織模型)。第二階段3的安全性和有效性試驗是在接受腹部成形術的患者身上進行的，這被認為是一種軟組織外科模式。370名患者被隨機分為3：3：2比例的曲馬多靜脈注射組、安慰劑組或標準護理對照組進行治療。主要療效終點是24小時內疼痛強度差值之和(SPID24)。審判於2018年12月開始。2019年6月，我們宣佈試驗滿足其主要 端點和所有關鍵次要端點。

開放標籤安全 研究。我們於2017年12月啟動了安全性研究，並在進行兩個3期試驗的同時進行了這項研究。 251名患者參加了安全性研究，該研究採用開放標籤、單臂設計。我們於2019年5月完成了這項研究 ，研究結果顯示，曲馬多靜脈注射在多種手術模式中耐受性良好，副作用情況與已知藥理學一致。

2019年12月，我們根據FDCA第505(B)(2)條提交了 a 505(B)(2)NDA，用於靜脈注射曲馬多。2020年2月，FDA接受了我們提交的保密協議 ，並將PDUFA的目標日期定為2020年10月10日。2020年10月12日，我們宣佈收到FDA關於我們保密協議的CRL。2020年11月，我們與FDA舉行了一次A型會議，討論CRL中提出的問題。2021年2月12日，我們向FDA重新提交了NDA，並修訂了與建議的產品標籤相關的標籤和與終端滅菌驗證相關的報告 。FDA將PDUFA的目標日期定為2021年4月12日。

與Revgenex愛爾蘭有限公司簽訂許可協議

自2015年2月17日起生效，根據與愛爾蘭都柏林一傢俬人持股公司Revgenex的協議或許可協議，堡壘獲得了製造、營銷和銷售靜脈曲馬多的全球獨家許可(加拿大、中美洲和南美洲除外，50毫克和100毫克鹽酸曲馬多注射劑除外)，並於2015年2月17日生效。(br}愛爾蘭都柏林的一傢俬人持股公司Revgenex是愛爾蘭都柏林的一傢俬人持股公司， 根據許可協議，豐澤獲得了製造、營銷和銷售靜脈曲馬多的全球獨家許可(加拿大、中美洲和南美洲除外)。根據許可協議的條款，堡壘在執行時向Revgenex支付了200萬美元的預付許可費，並於2015年6月17日額外支付了100萬美元。100萬美元 里程碑付款應在2019年12月提交保密協議後到期，由我們承擔。在FDA批准曲馬多靜脈注射後，還有一個額外的里程碑 ，總額為300萬美元。授權產品淨銷售額的額外高個位數至低兩位數版税 應支付。版税將按產品和國家/地區支付，直到每個國家/地區的有效專利申請 到期。作為回報，堡壘獲得了與曲馬多靜脈給藥相關的三項美國 專利的全球獨家權利：2014年11月25日頒發的美國第8,895,622號專利(‘622號專利) ；2017年2月7日頒發的美國第9,561,195號專利(’195號專利)；和美國第9,566,253號專利(‘253號專利)，於2017年2月14日頒發(加拿大、中美洲和南美洲除外，50毫克和100毫克鹽酸曲馬多靜脈注射除外)。此外，豐澤公司還獲得了與曲馬多有關的 公開的美國研究用新藥申請的權利，以及與FDA的所有支持文件和相關的 通信的權利。此外，根據許可協議，, 根據目前與ZakLady Farmaceutyczne PolPharma(PolPharma)的製造協議或製造協議，堡壘承擔了Revgenex的權利和義務。堡壘 根據日期為2015年5月13日的資產 轉讓協議將其在許可協議和製造協議下的所有權利和義務轉讓給我們。

許可協議 將在最後一項許可專利權到期後按產品和國家/地區終止，除非 該協議提前終止。除了標準的提前終止條款外，許可協議還可以提前終止 ：(I)Revgenex，如果FDA在向FDA提交NDA後的27個月內(2019年12月)沒有就NDA發出批准或以其他方式發出“不可批准”通知，儘管如果我們在與FDA的談判中使用商業合理努力以待批准，並且我們收到了“不可批准”的通知 ，則此終止權將被收取費用 (Ii)如果我們在NDA批准之前合理地 確定開發IV曲馬多在經濟上不可行，或者(Iii)Revgenex或US (前提是我們正在或已經使用商業上合理的努力將IV曲馬多商業化)，如果在商業投放三週年 日期之後，我們未能在任何給定的 日曆年實現IV曲馬多至少2000萬美元的年淨銷售額，但某些例外情況除外。

競爭

製藥 行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，對專有產品的重視程度很高。 我們面臨着來自多個來源的競爭和潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、仿製藥公司、藥品輸送公司以及學術和研究機構。此外，活躍在不同 但相關領域的公司對我們來説代表着激烈的競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的資本資源， 更多的研發人員和設施，以及更豐富的藥品開發、監管、製造和 營銷經驗。這些組織還與我們競爭，招聘合格人員，為合資企業或其他協作吸引合作伙伴，並許可與我們競爭的技術。要在該行業中成功競爭，我們 必須先確定新的、獨特的藥物或治療方法，然後在 我們的競爭對手之前完成這些藥物作為治療方法的開發。

我們相信，如果曲馬多獲得批准，它將與目前可用於治療急性疼痛或正在開發中的一些阿片和非阿片類藥物展開競爭。術後和急性疼痛環境中最常用的阿片類藥物是嗎啡、氫嗎啡酮和芬太尼。在這種情況下使用的非阿片類藥物包括奧菲爾美夫(對乙酰氨基酚)和非甾體抗炎藥的靜脈製劑，如 Dyloject(雙氯芬酸)、Toradol(酮咯酸)、Anjeso(美洛昔康)和Caldolor(布洛芬)。此外，我們還希望與Exparel等藥物競爭，Exparel是一種脂質體注射布比卡因，被指定用於手術部位，以產生 術後鎮痛。

除了已批准的產品之外，還有許多用於治療急性疼痛的候選產品正在開發中。除了現有療法的重新配方和固定劑量組合產品外，還有幾種新的藥物正在臨牀開發中，如HTX-011(蒼鷺治療公司)、NTM-001(Neumentum公司)。和CA-008(同心止痛劑公司)。

知識產權和 專利

一般信息

我們的目標是獲取、 維護和實施對我們的專有技術(包括治療方法)的專利保護，保護我們的貿易 祕密，並在不侵犯美國和其他國家/地區的其他各方專有權利的情況下運營。 我們的政策是在適當的情況下積極尋求通過合同安排和美國專利相結合的方式，儘可能為我們的產品、專有信息和專有技術獲得最廣泛的知識產權保護 候選產品、專有信息和專有技術。

專利和其他 專有權利對我們業務的發展至關重要。我們將能夠保護我們的專有技術不被 未經授權的第三方使用，前提是我們的專有權利受有效且可強制執行的專利保護， 受監管機構排他性支持或作為商業祕密有效維護。我們有幾項專利和專利申請 與我們的專有技術相關，但我們不能保證已頒發專利的保護範圍，也不能保證此類專利 能經受住有效性或可執行性挑戰，或者任何未決的專利申請都將作為專利頒發。

通常，美國的專利申請會保密18個月或更長時間。生物技術和製藥公司的專利地位高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題。因此，我們無法預測 生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度，或它們的可執行性。到目前為止，對於生物技術專利中允許的權利要求的廣度，還沒有 一致的政策。如果發佈了我們的專利或專利申請，第三方或競爭對手可能會挑戰 或規避我們的專利或專利申請。如果我們的競爭對手在美國 準備並提交了要求我們也聲稱擁有技術的專利申請，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹預程序，以確定發明的優先權，這可能會導致大量成本，即使最終結果對我們有利。在與2013年3月16日或之後提交的專利申請有關的 發明權爭奪案中，我們可能不得不參與在專利審判和上訴委員會(PTAB)發起的派生 訴訟，這也可能導致鉅額費用。由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要 長時間，因此在我們將任何產品商業化 之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內過期或繼續存在， 從而削弱了該專利的任何優勢。但是，涵蓋已獲得監管部門 批准的產品的專利的壽命可能會通過專利恢復計劃延長，儘管任何此類延長的幅度可能仍然很小。

如果向包含一項或多項排除或衝突權利要求的第三方頒發了 專利，並且這些權利要求最終被確定為有效 且可強制執行，則我們可能需要獲得此類專利下的許可，或者開發或獲取替代技術，而這兩種情況 都不可能實現。如果訴訟涉及第三方索賠，訴訟中的不利結果可能 使我們對該第三方承擔重大責任，要求我們向該第三方 尋求爭議權利的許可，和/或要求我們停止使用該技術。此外，我們違反現有許可或未能獲得產品商業化所需技術的許可 可能會嚴重損害我們的業務。我們還可能需要啟動訴訟以 強制執行向我們頒發的任何專利或確定第三方專有權的範圍和有效性。訴訟將涉及 鉅額費用。

曲馬多靜脈注射

根據上述許可 協議，我們擁有Revgenex所有專利的全球獨家商業化權利，包括針對曲馬多靜脈注射50毫克和100毫克鹽酸曲馬多的專利申請、分割、延續和部分延續(加拿大、中美洲或南美洲除外，50毫克和100毫克鹽酸曲馬多靜脈注射除外)。目前，這包括美國專利編號 8,895,622(“‘622專利”)，美國專利編號9,561,195(“’195專利”)，美國專利 9,566,253(“‘253專利”)，美國專利編號9,962,343(“’343專利”)，美國專利 編號10,406,122(“‘122專利”)，美國專利編號9,693,949美國專利第9,980,900號(“‘900專利”)，美國專利 No.10,022,321(“’321專利”)，美國專利10,537,521號(“‘521專利”)，美國專利 No.10,624,842(“’842專利”)，美國專利10,751,279號(‘279號專利)，美國專利10,729,644號

622專利 針對並要求保護以下方法：在10分鐘至約45分鐘的時間內靜脈注射治療有效劑量的曲馬多 (即靜脈注射曲馬多的速率)來治療疼痛；通過在同一時間段內靜脈注射不同濃度的曲馬多溶液來治療人體疼痛 ；通過靜脈注射曲馬多10至30分鐘來治療人類急性疼痛 ，因此至少有一種副作用是治療急性術後疼痛的方法是：術中在傷口閉合時或從術後首次需要止痛時起，在10至30分鐘的時間內靜脈注射曲馬多，同時術後繼續給予曲馬多劑量，並使用不同的靜脈注射非曲馬多的阿片類止痛劑來治療急性術後疼痛。‘622 專利的進一步權利要求涉及各種有效劑量，包括50毫克。與以前批准的曲馬多靜脈給藥方法相比，這些治療方法可能提供顯著的益處(例如，副作用減少)，在以前批准的給藥方法中，劑量通常是在兩到三分鐘內完成的 。‘622專利的其他權利主張集中在曲馬多 靜脈注射超過15(±2)分鐘，這代表了我們將通過FDA獲得產品批准 的首選給藥方法。’622專利的其他權利要求集中在曲馬多靜脈給藥超過15(±2)分鐘，這是我們將通過FDA獲得產品批准的首選給藥方法。‘622專利進一步描述並要求保護我們專有的 治療方法(例如，Tmax、Cmax和AUC)的藥代動力學特性，這些特性不同於以前的IV曲馬多 配方(如Tramal®注射用溶液(在美國境外可買到))以前實現的藥代動力學特性。該專利計劃於2032年10月20日到期 , 沒有監管機構可能延長的專利期限。

鑑於‘622專利頒發後發現的其他 現有技術，我們已集中精力為該技術獲得進一步的專利覆蓋 。根據許可協議，我們對‘622專利的所有續展專利申請擁有獨家商業化權利 。作為第一步，我們已經起訴了 ‘622號專利的多個續展專利申請中的進一步權利要求，在這些申請中，我們進行了廣泛的搜索，並將所有已知對可專利性具有重要意義的信息 提請美國專利商標局(USPTO)注意。我們的目標是獲得更多在專利上有別於現有技術的專利權利要求。 到目前為止，我們的努力已經導致‘195號專利的頒發，該專利由美國申請序列號14/550,279 於2017年2月7日頒發；’253專利，由美國序列號14/713,775於2017年2月14日頒發； ‘343專利，由美國申請序列號14/550,279於和‘122專利，其於2019年9月10日從美國申請序列號15/972,684頒發 ；所有這些專利的標題都是“曲馬多的靜脈給藥”，並且它們都包含與’622專利相同的公開(説明書)。‘195、 ’253、‘343和’122專利計劃在‘622專利 到期的同一天到期(2032年10月20日沒有可能的專利期限延長)。

‘253號專利 包括一種治療人類患者中度到重度急性疼痛的方法，在10分鐘到20分鐘的時間內靜脈注射約50毫克的曲馬多，並以2到6小時的時間間隔再注射曲馬多(每個劑量在相同的時間段內靜脈注射)。

‘343號專利 包括針對類似主題的權利要求，但與’253號專利的不同之處在於，它專門要求治療 急性術後疼痛。還有一項續展專利申請正在向美國專利商標局申請。

‘195專利 包括針對一種治療中度到重度急性疼痛的方法，該方法通過給人類患者在10到20分鐘內給予約50毫克的曲馬多靜脈注射，並每隔2到6小時再注射一次曲馬多來治療所述患者的疼痛(每次給藥超過10到20分鐘)，使得Cmax不超過口服曲馬多100毫克的Cmax，每6小時口服一次，共9劑。術語Cmax指的是在給藥間隔內達到的曲馬多的最大血藥濃度 。因此，‘195專利的權利要求進一步聚焦於該技術的一個目標-- 我們給患者靜脈注射50毫克曲馬多所產生的血漿曲馬多濃度不會顯著高於美國口服100毫克曲馬多的患者已經常規經歷的血漿曲馬多血漿濃度。 美國患者口服100毫克曲馬多後，血漿中曲馬多的血漿濃度不會顯著高於 美國患者常規使用的血漿曲馬多濃度。鹽酸曲馬多在美國被批准口服給藥 ，每4到6小時口服50到100毫克，每天不超過400毫克。

‘122專利 包括一種治療中度到重度急性疼痛或手術後急性疼痛的方法，該方法通過以大約2到大約6小時的間隔向正在進行手術的人類患者注射約50毫克的曲馬多，持續至少約48小時來治療所述患者的疼痛，其中，在從 10分鐘到20分鐘的時間段內靜脈注射每個劑量的曲馬多，以使得患者接受急性術後疼痛的治療。’122專利 包括一種治療中度到重度急性疼痛或急性術後疼痛的方法，該方法是通過以大約2到大約6小時的間隔向正在進行手術的人類患者注射大約50毫克的曲馬多來治療所述患者的疼痛，以治療所述患者的急性術後疼痛。進一步的聲明要求在15(±2)分鐘內至少給藥一劑曲馬多 。

‘253’、‘195、 ’343和‘122專利包括對該治療方法的進一步權利要求，包括還向患者提供一種或更多劑量的非曲馬多的靜脈注射阿片類止痛劑作為搶救藥物來治療突破性疼痛。權利要求還針對術後疼痛的治療方法的使用，並且在‘195、’343和‘122號專利 中的權利要求還針對導致減少與選自噁心、嘔吐或兩者的曲馬多治療相關的副作用的治療方法。

我們相信，在較長的時間間隔內靜脈注射50毫克曲馬多是有效的，也可能有利地降低副作用發生率和提高藥物耐受性。此外，我們認為這些專利的權利要求在專利上 有別於我們所知的所有現有技術，這些技術已在美國專利商標局備案。

許可協議 還授予我們對‘949專利和任何相關專利申請或未來專利的獨家商業化權利， 包括分割、續展和部分續展。‘949專利針對的是曲馬多靜脈給藥方案 ，並於2017年7月4日頒發。這項新專利描述並要求保護一種給藥方案，在該給藥方案中，我們的靜脈注射曲馬多產品給人類患者 治療急性疼痛的方式使得獲得的血漿濃度(包括但不限於Cmax 和AUC)非常類似於在穩定狀態下每6小時給人類患者口服100毫克鹽酸曲馬多的治療 。這是通過向人類患者靜脈注射第一劑量曲馬多50毫克，然後在第一次注射後大約2小時靜脈注射第二劑量曲馬多50毫克，在第二次注射後大約2小時靜脈注射第三劑量曲馬多50毫克，然後以大約4小時的劑量間隔 靜脈注射50毫克曲馬多來實現的。據信，該給藥方案可提供比市售口服給藥方案更好的優點， 並且進一步允許患者從靜脈曲馬多給藥方案降至口服給藥方案，而不太擔心從靜脈給藥切換到口服止痛藥可能出現的有害影響(例如， 切換到口服版本的藥物提供的Cmax和AUC與穩定狀態下的靜脈給藥提供的Cmax和AUC大不相同的情況)。這種 新的給藥方案是我們大量實驗的結果，現有技術的搜索還沒有發現任何類似的給藥 方案用於或發表於曲馬多靜脈輸液。‘949專利的專利期定於2036年5月24日 到期, 沒有監管機構可能延長的專利期限。

繼續 2018年5月18日作為‘551專利頒發的’949專利，要求相同的給藥方案，只是它包括 權利要求，指定第三次給藥曲馬多後的平均Cmax與每6小時口服100毫克曲馬多的給藥方案在穩態的平均Cmax相似 ，和/或指定穩定狀態下的Cmax和/或AUC的藥代動力學參數。‘551專利計劃與’949專利在同一天到期(2036年5月24日，沒有可能的專利期限延長)。

‘900專利 (’949專利的部分延續)於2018年5月29日頒發，並針對相同的劑量方案，除了 它包括指定第三次給藥曲馬多後的藥代動力學參數的權利要求。進一步繼續 專利申請正在進行中：(I)50毫克劑量方案適用於經歷急性疼痛或術後急性疼痛的人類患者 ；(Ii)50毫克劑量方案旨在給人類患者注射第一劑量曲馬多50毫克，然後向人類患者靜脈注射額外劑量的曲馬多，劑量間隔約為4小時，劑量約為50毫克，除非與約4小時的劑量間隔相比，以更短的間隔 靜脈注射第二劑量作為負荷劑量，以及(Iii)實施如下所述的50毫克劑量方案‘900專利計劃與’949專利在同一天到期(2036年5月24日，沒有可能的監管延長 專利期限)。

許可協議 還授予我們對‘949、’551和‘900 專利(及相關申請)的繼續申請的獨家商業化權利，這些專利(及相關申請)目前正在美國專利商標局待決。這包括但不限於，於2018年5月10日提交的序列號為15/976,503的美國申請 ，是‘551專利的延續 ；於2018年12月18日提交的序列號為16/223,522的美國申請(序列號為’522)，是‘199申請的延續 ；申請序列號為15/986,199(“申請’199”)的美國申請是延續的，該申請於2018年5月10日提交；美國申請序列號為 ，是‘551專利的延續，於2018年5月10日提交；美國申請序列號為16/223,522(“’522申請”)，是於2018年12月18日提交的‘199申請的延續。和美國申請序列號16/223,556(“‘556申請”)， 是’503申請的延續，於2018年12月18日提交。‘503、’522和‘199申請 涉及用於靜脈注射50毫克劑量曲馬多的各種給藥方案。‘556申請 針對靜脈注射60毫克劑量曲馬多的各種給藥方案。

許可協議 進一步授予我們正在等待美國專利商標局批准的新專利/專利申請的獨家商業化權利，該專利申請涉及曲馬多與其他止痛藥聯合靜脈給藥的 。目前，這些專利申請包括美國 序列號16/269,213號申請(“‘213號申請”)，是’556號申請的延續，並於2019年2月6日提交；美國申請序列號16/269,124(“‘124號申請”；現美國專利No.10,729,644)， ’522號申請的延續，於2019年2月6日提交；美國申請序列號16/375,363(“ ‘363申請”)，是於2019年4月4日提交的’213申請的延續(現為美國專利號10,751,279)； 和美國申請序列號16/376,382(“‘382申請”)，是於2019年4月5日提交的’213申請的延續 。213號申請針對的是靜脈注射第一劑曲馬多60毫克， 隨後每6小時給藥一次(第二劑除外，這是在較短時間內給藥的負荷量)， 並同時給予另一種止痛劑。‘124申請類似，但它聲稱劑量為50毫克。‘363 申請也類似於’213申請，因為它聲稱60毫克，但它的不同之處在於它指定撲熱息痛 作為另一種止痛劑。‘382申請類似於’124申請，因為它聲稱50毫克，但它的不同之處在於它指定酮咯酸作為另一種止痛劑。

許可協議 還授予我們‘321專利的獨家商業化權利，該專利針對的是2018年7月17日頒發的曲馬多靜脈給藥方案 。這項新專利描述並要求保護一種給藥方案，即我們的靜脈注射曲馬多產品給人類患者 靜脈注射曲馬多25毫克治療急性疼痛；然後在第一次注射後大約2小時靜脈注射第二劑量曲馬多25毫克；在第二次注射後大約2小時靜脈注射第三劑量曲馬多25毫克；然後靜脈注射曲馬多25毫克。‘321專利計劃於2037年4月13日到期，沒有可能延長 專利期限。

於2020年1月21日作為‘521專利頒發的’321專利的延續，要求與‘321專利相同的劑量(25 毫克)，但超過約4小時的劑量間隔，其中第二劑量作為負荷劑量以更短的 間隔靜脈給藥，而不是間隔約4小時。它還聲稱這種治療方法可以減少噁心、嘔吐和癲癇發作中的至少一個副作用。‘521專利計劃與’321專利在同一天到期(2037年4月13日，沒有可能的專利期限延長)。

除了加拿大、中美洲和南美洲50毫克和100毫克劑量的鹽酸曲馬多外，許可協議還授予我們對某些外國專利和專利申請(包括PCT申請)的獨家商業化權利。除上述地域限制外，我們擁有PCT申請號的獨家商業化權利。US/2012/033304 和任何相關專利或專利申請。

總而言之， 我們相信，我們的專利申請將阻止第三方在不侵犯我們正在申請的專利的權利的情況下銷售我們產品的仿製版本。 此外，我們對美國專利和外國專利進行了清查， 沒有發現任何阻礙我們曲馬多技術商業化的障礙。

其他知識產權 權利

我們依靠商標、 商業祕密和持續的技術進步來發展和保持我們的競爭地位。我們還依賴於我們的科技人員以及我們的顧問、顧問和其他 承包商的技能、知識和經驗。這種知識和經驗我們稱之為“訣竅”。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，以及可能難以實施專利的發明，我們依靠商業祕密保護和保密 協議來保護我們的利益。為此，我們要求所有員工、科學顧問、顧問、合作者和 其他承包商在開始與我們建立關係時簽訂保密協議，禁止披露機密信息 ，如果不是我們的研發合作者，則要求披露 並向我們分配對我們業務重要的想法、開發、發現和發明。這些協議旨在 保護我們的專有信息，並授予我們針對他們與我們的關係而開發的技術的所有權 。但是，這些協議可能不會在未經授權泄露此類信息的情況下保護我們的商業祕密。

供應和製造

鹽酸曲馬多的化學名稱為cis-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇鹽酸鹽。除非另有説明，術語曲馬多是指(±)順式異構體的外消旋混合物。靜脈注射曲馬多(鹽酸曲馬多注射液) 是靜脈注射用鹽酸曲馬多50毫克/毫升的無菌溶液製劑。每單位靜脈注射曲馬多由玻璃瓶組成，每瓶50毫克鹽酸曲馬多和醋酸鈉作為緩衝劑，加入1mL注射用水中。最終的藥物產品 在室温下是穩定的。

我們不擁有或運營生產曲馬多的製造設施，也沒有在可預見的未來 開發或擁有製造業務的計劃。目前，我們有一家制造商PolPharma將多項活動分包給另一家制造商， 根據當前的良好製造規範(CGMP)要求為我們提供臨牀和商業靜脈曲馬多供應。 我們還可能計劃對備份製造商進行資格認證。我們將有義務從我們目前的製造商購買最低數量的最終包裝藥品 ，從我們的靜脈曲馬多的NDA批准開始的五年內。在FDA批准曲馬多靜脈注射後，我們將向當前製造商支付 固定的每劑量單位費用，以及淨銷售收入的較低個位數特許權使用費和200萬美元的里程碑式的支付金額 。

我們和我們的製造商 及其主要分包商正在並將受到與任何藥品生產 相關的廣泛政府監管，包括FDA、DEA和相應州、歐洲和其他外國機構的持續定期和突擊檢查，以確保嚴格遵守CGMPS和其他適用的州、聯邦和外國法規。 我們無法控制第三方製造商是否遵守這些法規和標準，但通過 合同義務和審計監督除外。如果它們被認為不符合CGMP，可能會導致產品召回，庫存 可能會被銷燬，生產可能會停止，供應可能會延遲或以其他方式中斷。

如果我們需要在商業化後更換 製造商，FDA和一些相應的外國監管機構必須提前批准這些新制造商 ，這將涉及測試和額外檢查，以確保符合CGMP和其他FDA法規以及 標準，並可能需要較長的交貨期和延遲。此外，更換製造商可能很困難，因為潛在製造商的數量 有限。我們可能很難或不可能以我們可以接受的 條款快速找到替代製造商，或者根本找不到替代製造商。

政府和行業法規

一般信息

美國藥物開發

在美國，FDA根據FDCA及其實施條例對藥品進行監管。由於我們的候選藥物是阿片類藥物， 即使在藥物開發階段，這類藥物也作為受控物質受到DEA的管制。 藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准 並保持後續遵守適用的聯邦、州和地方法律法規的過程需要花費大量的時間和財力 。在產品開發期間、審批過程或審批後的任何時候未遵守適用的美國要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。這些制裁 可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀 暫停、無標題或警告信、自願產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、同意法令、拒絕政府合同、恢復原狀、返還 或民事和刑事處罰。任何機構的任何法規、合規或執法行動或司法執法行動 都可能對我們的產品或我們的公司產生重大不利影響。如果我們不能以足夠的 數量和可接受的質量和定價水平生產我們的候選產品，不符合與受控 物質相關的額外DEA要求，或者不能完全符合CGMP規定，我們可能會延遲該候選產品的商業化 或無法滿足市場需求，並可能無法產生潛在收入。

我們的產品 候選產品必須通過FDA現有的藥品審批程序之一獲得FDA的批准，才能在美國合法上市-(1)根據FDCA第505(B)(1)條提交的新藥申請(NDA)；(2)根據FDCA第505(J)條提交的簡化的新藥申請(ANDA)；或(3)根據FDCA第505(B)(2)條提交的新藥申請 (我們已經提交了第一份505(B)(2)申請，並打算對任何其他候選產品使用505(B)(2)監管 審批途徑。藥品的開發和審批一般涉及以下內容：

非臨牀測試、 臨牀試驗和審查過程需要大量的時間、精力和財力，我們無法確定是否會及時批准我們的候選產品 。支持NDA所需的數據是在兩個不同的發展階段 產生的：非臨牀階段和臨牀階段。非臨牀開發階段通常包括合成活性成分，制定配方和控制程序，確定製造工藝，以及在實驗室進行非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究，這可能支持後續的人體臨牀試驗 。在文件支持505(B)(2)NDA的情況下，這些非臨牀數據可能會在文獻中或FDA先前關於上市藥物的安全性和有效性的研究結果中引用。贊助商必須將非臨牀 研究結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀 方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究藥物 產品的請求，必須在臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到 後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議臨牀試驗提出擔憂或問題 並將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在 臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀開發階段 涉及在 合格調查人員(通常是不受贊助商僱用或在贊助商控制下的醫生)的監督下，根據GCP向健康志願者和患者提供候選產品，其中 包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意書。 臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者 選擇和排除標準以及用於監測的參數等內容進行的。 臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者 選擇和排除標準以及用於監測的參數的情況下進行的作為IND的一部分，每項協議以及對協議的任何後續修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗都必須由將進行試驗的每個機構的獨立IRB進行 審查和批准，以確保參與臨牀試驗的 個人的風險降至最低，並且相對於預期收益而言是合理的。IRB 還批准必須提供給每個受試者或其法律代表的知情同意書，並且必須監督 臨牀試驗直到完成。

臨牀試驗

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

審批後試驗， 有時也稱為階段4，可以在最初的市場審批之後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者管理中獲得額外的經驗 。在某些情況下，FDA可能會強制要求4期臨牀試驗的性能 作為批准NDA的條件。

在獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交詳細説明臨牀試驗結果的進度 報告， 必須向FDA和調查人員提交書面的IND安全性報告，以確定是否存在嚴重和意外的可疑不良事件、 其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物的人體存在重大風險、來自動物的研究結果 或體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的相比，嚴重疑似不良反應 的任何臨牀重要比率增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗 可能無法在任何指定時間內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀 試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險 。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者藥物的使用引起任何安全問題，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准 。此外，一些臨牀 試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監控委員會 或委員會。根據其章程，該小組可根據對試驗中某些數據的訪問情況，確定試驗是否可以在指定檢查點進行。

此外，還有向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果的要求 。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露指定的臨牀試驗信息，這些信息可在以下網址公開 Www.clinicaltrials.gov。與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後將作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲 ，直到正在研究的新產品或新適應症獲得批准。但是，發佈所有試驗相關信息的規則不斷變化，要求也越來越高 ，涉及從未獲得批准的藥物試驗的數據和其他信息可能需要在未來公開 。

在進行臨牀 試驗的同時，公司通常會開發有關藥物化學和物理特性的附加信息，並根據CGMP要求 最終確定商業批量生產流程。製造流程 必須能夠持續生產高質量的候選產品批次，其中，製藥商 必須開發用於測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的 變質。

NDA和FDA審查程序

非臨牀 研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息(包括有關製造和藥物 成分的大量信息以及建議的標籤)將以保密協議的形式提交給FDA，請求批准將該藥物用於一個或多個指定適應症的市場。FDA審查保密協議，除其他事項外，確定藥物對於其預期用途是否安全有效，以及產品生產是否符合CGMP，以保證和保持產品的 特性、強度、質量和純度。在藥品可以在美國合法銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

根據2017年修訂的PDUFA ，每份保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA的使用費。 根據FDA當前截至2021年9月30日的2021財年(FY)收費時間表，需要臨牀數據(如NDA)的應用程序 的使用費為2,875,842美元。FDA解釋為根據PDUFA評估費用的臨牀數據包括 (1)研究報告或文獻報告，説明申請人明確或隱含地表示為充分和良好控制的安全性或有效性的試驗，或(2)比較活性(生物等效性和生物利用度研究除外)、免疫原性或有效性的報告，這些報告是支持可比臨牀效果聲明所必需的。術語 不包括為支持NDA而提交的生物等效性和生物利用度研究。不需要臨牀數據來證明安全性和有效性的NDA將降至規定使用費的一半，即2021財年為1,437,921美元。 PDUFA還對在人類藥物申請中命名為 的機構徵收處方藥計劃年費(2021財年，每個批准產品336,432美元)。在給定的財政年度內，對一家機構的評估不得超過五(5)項處方藥計劃 費用。在某些情況下可以減免費用，包括免除小型企業首次申請的申請費 。

FDA在接受NDA備案之前對其進行 行政審查，可能會要求提供更多信息，而不是接受 申請。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受 ，FDA就開始對NDA進行深入的科學和技術審查。根據FDA根據PDUFA商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對標準保密協議的初步審查並回復申請人，還有六個月的時間完成指定為優先審查的保密協議的申請日期。FDA並不總是滿足標準和優先NDA的PDUFA目標日期，FDA要求提供更多 信息或澄清的請求通常會顯著延長審查過程。

在批准保密協議之前，FDA將對新產品的生產設施進行審批前檢查，以確定它們是否 符合CGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合CGMP要求，並足以確保產品生產符合規格要求。FDA可能還會審核臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可能會將 新藥產品或出現安全性或有效性難題的藥品申請提交給諮詢委員會，通常是由臨牀醫生和其他專家組成的小組進行審查、評估，並就申請 是否應獲得批准以及在何種條件下獲得批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。除非在審查週期中披露新的安全信息，否則根據第505(B)(2)條提交的NDA通常不會提交諮詢 小組審議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA對保密協議的審查 和評估既廣泛又耗時，可能需要比原計劃更長的時間才能完成， 我們可能無法及時獲得批准(如果有的話)。

FDA評估保密協議 後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權 藥物的商業銷售，並提供特定適應症的處方信息。完整的回覆信表明申請的審核週期已結束 ，目前的申請將不會獲得批准。完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體 缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵階段3 臨牀試驗，以及與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。 如果發出完整的回覆信，申請人可以重新提交NDA，解決 信中確定的所有缺陷，或撤回申請。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能判定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與贊助商對相同數據的解讀不同 。

不能保證 FDA會批准候選產品上市，贊助商在審查過程中可能會遇到重大困難或成本。 如果產品獲得上市批准，批准可能會明顯限於特定的疾病， 劑量或使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外， FDA可能要求在產品標籤中包含某些禁忌症、警告或預防措施，也可能要求 批准更改建議的標籤。FDA還可能以制定適當的生產控制和規範 以及承諾進行上市後測試和監督以監控批准的 產品的潛在影響為條件進行批准。例如，FDA可能要求進行旨在進一步評估藥物安全性和有效性的4期試驗。

FDA還可能對其他條件進行審批，包括風險評估和緩解策略(REMS)的要求，以確保藥物的安全 使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准 NDA。REMS可以包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素 ，例如受限分發方法、患者登記表和其他風險最小化工具。這些 審批或營銷限制中的任何一個都可能限制產品的商業促銷、分銷、處方或分發。 如果不符合法規要求或在初始營銷後出現問題，營銷審批可能會被撤回。

第505(B)(2)節監管審批途徑

第505(B)(2)條 由1984年的《藥品價格競爭和專利期恢復法》(哈奇-瓦克斯曼修正案)增加到該法中。FDCA的第505(B)(2)條 通過允許FDA依賴非申請人開發的數據，為新藥的批准提供了另一種監管途徑 。具體地説，第505(B)(2)條允許提交保密協議，條件是申請人所依賴的一項或多項調查 不是由申請人或為申請人進行的，並且申請人沒有獲得參考權利 。申請人可能會依賴已發表的文獻和/或FDA對已上市批准藥物的安全性和有效性的調查結果。505(B)(2)申請的批准或提交可能會因為適用於先前批准的藥物的專利和/或專有權而延遲，如縮寫新藥的申請 或ANDA。

根據505(B)(2) 監管審批途徑，申請人可以通過依靠並非由申請人進行且申請人未獲得參考權的調查(例如涉及上市藥物的先前調查 )來減輕開發完整臨牀計劃的部分負擔。在這種情況下，一些臨牀試驗可能不是必需的，或者可能會受到限制。

505(B)(2)申請可以提交 新的化學實體(NCE)，當批准所需的某些數據來自非申請人進行的研究或 申請人沒有獲得參考權時，可提交505(B)(2)申請。這些數據通常來自已發表的 項研究，而不是FDA之前對先前批准的藥物的安全性和有效性的研究結果。但是，對於更改 以前批准的藥物，申請人可能依賴FDA對批准的 藥物的安全性和有效性的調查結果，以及支持更改批准藥物所需的信息，例如申請人 進行的新研究或發佈的數據。當基於批准的藥物時，505(B)(2)藥物可以批准用於 批准藥物的所有適應症，以及其他數據支持的任何其他適應症。

第505(B)(2)條 如果有適當的數據和信息支持，第505(B)(2)條 應用程序也有權獲得市場獨家經營權。正如下面詳細討論的那樣，如果為支持505(B)(2)申請而進行的一項或多項臨牀研究(生物利用度/生物等效性研究除外)對批准至關重要，並且申請人進行或贊助了 ，則可授予505(B)(2)申請為期三年的新數據排他性。如果申請的是NCE，則可以授予五年的市場獨家經營權， 兒科獨家經營權也同樣可用。

橘子書清單和 第四段認證

對於NDA申請， 包括505(B)(2)份申請，申請人需要向FDA列出某些專利，並要求其權利涵蓋申請人的 產品。經批准後，申請中列出的每一項專利都發表在批准的藥物產品與治療等效性評價 ，通常被稱為“橙色書”(Orange Book)。任何申請人在隨後提交ANDA或505(B)(2) 申請時，必須向FDA證明：(1)作為申請標的的藥物 產品的專利信息尚未提交給FDA；(2)該專利已過期；(3)該專利的有效期；或(4)該專利無效或不會因該藥物產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。 最後一項認證稱為第四段認證。

如果申請人已 向FDA提供了第四段認證，則在FDA接受申請備案後，申請人還必須將第四段認證的通知發送給批准藥物的NDA的 持有人和專利所有者。然後，保密協議持有人或專利所有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。 在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將阻止FDA 批准ANDA或505(B)(2)申請，直到訴訟日期、申請人成功抗辯或專利到期之日起30個月之前。

兒科信息

根據兒科 研究公平法或PREA，NDA或NDA的補充必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣 的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。

2012年7月9日簽署成為法律的《食品和藥物管理安全與創新法案》(FDASIA)對FDCA進行了修訂，要求 計劃提交新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥路線的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，或在沒有此類會議的情況下儘早提交PSP初始PSP必須 包括贊助商計劃進行的兒科試驗的概要，包括目標和設計、年齡段、相關的 終點和統計方法，或不包括此類信息的理由，以及推遲兒科 評估或全部或部分免除提供兒科試驗數據的要求的理由。FDA和贊助商必須 就PSP達成協議，但如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和其他臨牀 開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變更，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

上市後要求

批准後， 該公司和新產品將受到FDA的持續監管，包括監控和記錄保存活動， 報告不良體驗以及遵守促銷和廣告要求，其中包括禁止將藥物推廣 用於未經批准的或“標籤外”用途。雖然醫生可能會開合法的藥物用於標籤外治療，但製造商可能不會推廣這種非FDA批准的用途。處方藥宣傳材料必須在持續首次使用時提交給FDA 。此外，如果藥物有任何修改，包括 適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，申請人可能被要求提交併獲得FDA對補充NDA或新NDA的批准，這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的 非臨牀研究或臨牀試驗。

FDA法規 要求產品必須在特定批准的設施中生產，並符合CGMP。這些法規要求 質量控制和質量保證，維護記錄和文件，並有義務調查 並糾正與CGMP的任何偏差。藥品製造商和參與生產和分銷已批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合CGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續 在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合CGMP。發現 違規條件(包括不符合CGMP)可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題 可能會對產品、製造商或已批准NDA的持有人造成限制，包括自願召回和產品扣押。

發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括 負面宣傳、司法或行政執法、FDA的無標題或警告信、強制更正廣告 或與醫生溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性 數據可能需要更改產品批准的標籤，包括添加新的警告和禁忌症， 還可能需要實施其他風險管理措施。可能會建立新的政府要求，包括 由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品 。

美國營銷排他性

如果除生物利用度/生物等效性研究以外的新的臨牀研究對申請的批准至關重要，FDCA為含有先前 批准的NCE的藥物產品提供 三年的NDA或現有NDA的補充的市場獨家經營權(例如：，用於現有藥物的新適應症、劑量或強度)。新數據的三年排他性 僅涵蓋藥物根據新的臨牀研究獲得批准的修改，並不 禁止FDA批准含有原適應症活性成分的藥物的ANDA。此外，此排他性 不會延遲提交或批准完整的保密協議。但是，提交完整NDA的申請者將被要求進行 或獲得證明安全性和有效性所必需的所有非臨牀研究和充分且控制良好的臨牀試驗的參照權。

兒科專有權 是美國另一種監管市場專有權，如果授予，將使現有專有權 期限和專利條款增加6個月。這項為期六個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始， 可以根據FDA發佈的“書面請求”自願完成兒科試驗來授予。 FDA只有在確定與兒科人羣或部分兒科人羣的藥物使用有關的信息 可能對該人羣產生健康益處的情況下，才會在批准NDA之前發出兒科臨牀試驗的書面請求。 這項專有權是從其他排他性保護或專利期結束時開始的。 可以根據FDA發佈的“書面請求”自願完成兒科試驗。 FDA只有在確定與兒科人羣或部分兒科人羣使用藥物有關的信息可能對該人羣產生健康益處的情況下，才會發出兒科臨牀試驗的書面請求。

DEA法規

由於我們的候選產品 受《受控物質法》(CSA)的約束，我們必須遵守經修訂的 CSA及其實施條例(由DEA執行)提出的各種法定要求。CSA對某些類型的藥品實施各種註冊、記錄保存 和報告要求、採購和製造配額、標籤和包裝要求、安全控制、處方 和訂購單要求和處方續配限制。確定適用於產品的CSA特定要求(如果有)的主要 因素是其實際或潛在的濫用 配置文件，該配置文件被分類到DEA計劃中。產品可能被列為附表I、II、III、IV或V管制物質， 其中附表I的濫用風險最高，而附表V的濫用風險最小。例如，附表I管制的 物質目前在美國沒有被接受的醫療用途，在醫療監督下使用也缺乏公認的安全性 。我們候選產品中的活性成分被歸類為附表IV管制物質。

任何生產、分銷、分發、進口或出口任何受控物質的設施都需要進行年度註冊 。註冊 特定於特定位置、活動和受控物質時間表。例如，進口和製造需要單獨註冊 ，每個註冊都將指定授權哪些受控物質的時間表。同樣， 單獨的設施也需要單獨註冊。

DEA通常 在發放註冊之前定期檢查設施以審查其安全措施。安全要求 因受控物質時間表而異，最嚴格的要求適用於附表I和附表II受控物質 ，而較寬鬆的要求適用於附表III、IV和V。必需的安全措施包括對員工的背景調查 ，以及通過保管庫和庫存核對等措施對庫存進行實物控制。必須保存所有受控物質的處理記錄，並定期向DEA提交報告。還必須報告任何受控物質被盜或丟失 ，並獲得銷燬任何受控物質的授權。

此外，DEA 配額制度控制和限制附表I或II中受控物質的供應和生產。分發任何附表I或II中的受控物質還必須附有特別訂單，並向DEA提供複印件。由於 我們候選產品中的活性成分目前被作為附表IV受控物質進行管理，因此它不會 受到DEA的生產和採購配額計劃的約束。

為執行這些要求， DEA對處理受管制物質的註冊場所進行定期檢查。未能遵守適用要求 ，特別是損失或轉移方面的要求，可能會導致行政、民事或刑事 執法行動。緝毒局可以尋求民事處罰、拒絕續簽必要的登記或提起行政訴訟以撤銷這些登記 。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。

除了聯邦 時間表，一些藥品可能受到州控制物質的監管，因此比DEA和FDA確定的要求更廣泛。

其他醫療保健法律和 合規性要求

產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受眾多監管機構的監管， 除FDA外，這些監管機構包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生部和公共服務部、美國司法部、DEA、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、 職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。 除FDA外，還包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生部和公共服務部、美國司法部、DEA、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、 職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

我們還將 受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們建議的銷售、營銷和教育計劃等。 此外，我們可能同時受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

ACA擴大了欺詐和濫用法律的適用範圍，除其他事項外，修改了聯邦反回扣法規 和42 U.S.C.第1320a-7b條中包含的適用刑事醫療欺詐法規的意圖要求。根據法定修正案， 個人或實體不再需要實際瞭解本法規或具有違反該法規的具體意圖即可實施 違規。此外，ACA規定，就民事虛假索賠 法案或民事罰款法規而言，政府可以斷言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些法律適用於轉介患者獲得任何來源報銷的醫療項目或服務，而不僅僅是聯邦醫療保險和醫療補助 計劃。

如上所述， 聯邦虛假索賠法案禁止任何人在知情的情況下提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦計劃付款申請，包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)。雖然我們不會將索賠直接 提交給付款人，但根據這些法律，如果製造商被認為通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息等方式“導致”提交虛假 或欺詐性索賠，則可能要承擔責任。此外，我們未來的 報告我們產品的批發商或估計零售價、報告用於 計算醫療補助返點信息的價格以及影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的其他信息的活動， 以及我們產品的銷售和營銷都受到此法律的嚴格審查。例如，製藥公司已經被 根據聯邦虛假索賠法案起訴，因為它們與藥品的標籤外促銷有關。對此類違規行為的處罰 可能包括三倍於政府實際遭受的損害、對每個單獨的虛假索賠處以10,781美元至21,563美元的強制性民事罰款 、被排除在聯邦醫療保健計劃之外，以及各種聯邦刑法的潛在影響 。私人也有能力根據聯邦虛假索賠法案提起訴訟，或者Qui Tam一些州已經根據聯邦“虛假申報法”制定了法律。

藥品保險、 定價和報銷

在美國 和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管部門批准可用於商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人(包括政府衞生行政部門、受管理的 醫療服務提供者、私人醫療保險公司和其他組織)的報銷情況。除了安全性和有效性之外，第三方付款人還越來越多地檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，因此，新批准的治療藥物的報銷狀態存在很大的不確定性 。我們的產品可能無法 獲得足夠的第三方報銷，從而無法使我們在研究和產品開發方面的投資獲得適當回報。 我們無法預測聯邦或州醫療保健立法和法規的未來走向，包括《平價醫療法案》部分或全部條款的任何更改、 廢除或司法無效。《平價醫療法案》和法律或監管框架的進一步 變化可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

國際規則

除了美國的法規 外，還有各種外國法規管理任何候選產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷 。審批流程因國家/地區而異，所需時間可能比FDA審批所需的時間 長或短。

僱員

截至2020年12月31日，我們有4名全職員工。我們的員工都沒有工會代表，我們認為我們的員工關係很好 。

以下信息 陳述了可能導致我們的實際結果與我們在本10-K表格中以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中所包含的結果大不相同的風險因素 。在作出投資決定之前，除了本10-K表中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下所述的風險。 我們的業務、財務狀況或運營結果可能會受到任何這些風險的影響。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險 也可能損害我們的業務運營。

與我們與InvaGen製藥公司潛在合併相關的風險

合併懸而未決 這一事實可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

在合併懸而未決的同時， 這給我們的未來帶來了不確定性。我們面臨許多風險，這些風險可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響 ，包括：

如果我們在2021年4月30日之前沒有獲得FDA對曲馬多靜脈注射的批准，並且InvaGen沒有行使終止SPMA的權利， 這些風險和限制可能一直存在到2021年10月31日，也就是我們可以終止SPMA的時間。如果SPMA終止， 我們將需要尋求替代融資安排，以使曲馬多成功商業化。

如果我們在2021年4月30日之前沒有收到FDA對曲馬多靜脈注射的批准 ，InvaGen將有權終止SPMA，並且沒有進一步的義務完成SPMA下的第二階段關閉 。無論是否終止SPMA，InvaGen都將根據我們與InvaGen之間的股東協議 保留某些權利。只要InvaGen在第一階段成交時至少持有75%的普通股 ，這些權利就存在。以下是未經 InvaGen事先書面同意不得采取的一些操作：

如果擬議的合併沒有完成， 我們的業務可能會受到實質性的不利影響，我們的股價可能會下跌。

於2018年11月12日， 本公司與InvaGen及Merge Sub訂立特殊目的併購協議，據此，除其他事項外，在滿足或豁免其中所載條件的情況下，Merge Sub將與本公司合併並併入本公司，本公司繼續作為 存續實體併成為InvaGen的全資附屬公司。

合併交易的完成取決於FDA在2021年4月30日之前批准靜脈注射曲馬多的申請，包括但不限於與靜脈注射曲馬多的標籤和預期用途有關的條件 ，以及FDA對靜脈注射曲馬多是否沒有任何REMS限制。此外，SPMA還包含習慣陳述、擔保、契約和終止權，以及某些習慣條件，其中包括根據1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法案》(Hart-Scott-Rodino Anti Trust Implementation Act)適用於收購的任何等待期到期，該法案已於2021年3月12日完成雙方的備案。“哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法案”(Hart-Scott-Rodino Act of 1976)修訂後，雙方均於2021年3月12日完成申報。因此， 合併交易可能不會完成，也可能不會像預期的那樣快速完成。如果SPMA終止，我們普通股的市場價格可能會下跌。此外，我們的股價可能會受到不利影響，因為我們可能會繼續 產生與合併交易相關的重大法律費用，如果合併交易沒有完成，這些費用將無法收回。 如果合併交易沒有發生，或者如果SPMA終止，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。在 2020年10月，InvaGen通知我們，它認為由於 新冠肺炎大流行對曲馬多的潛在商業化和預計銷售的影響，已經發生了實質性的不利影響(如SPMA中所定義)，這意味着InvaGen可能會嘗試 逃避其根據SPMA完成第二階段關閉的義務，終止SPMA，和/或向我們索賠 。我們不同意InvaGen關於已發生重大不良影響的斷言，我們已將我們的立場告知InvaGen。 此外，與2021年2月重新提交我們的保密協議有關, InvaGen向我們傳達説，它認為建議的 標籤在某些情況下會構成重大的不利影響(如SPMA中所定義)，因為據稱在某些情況下建議的標籤會使產品在商業上不可行，此外， FDA批准的指示可能無法滿足InvaGen有義務完成SPMA第二階段關閉的先例條件 我們通知InvaGen，我們不同意InvaGen的意見然而，InvaGen可能會試圖逃避其義務，即 完成SPMA下的第二階段關閉、終止SPMA和/或向我們提出金錢索賠。在有關這些事項的任何爭議懸而未決的 期間，在未經InvaGen事先 書面同意的情況下，我們可能被禁止從事控制權變更交易、出售我們對IV曲馬多的權利、或進行股權或債務融資，只要SPMA仍然有效，我們就被禁止參與交易、出售我們對IV曲馬多的權利、或進行股權或債務融資，只要SPMA繼續存在，我們就被禁止參與 控制權變更交易、出售我們對IV曲馬多的權利或進行股權或債務融資。如果合併交易沒有發生，我們將需要獲得額外的融資。

如果合併發生，我們的股東 將無法通過CVR以外的方式參與合併後給我們的業務帶來的任何好處；如果未實現CVR項下所需的商業化 里程碑，股東可能無法從CVR中實現任何價值。

如果合併發生，在 合併交易完成後，如果實現了與IV Tramadol商業化相關的某些里程碑，我們的股東將獲得現金支付和CVR，以獲得 現金的額外對價，但不會獲得InvaGen的任何股份。 即使我們合併後的業務表現良好，我們現有的股東也不會獲得任何額外的對價 ，也不會因為擁有股權而分享我們業務的增值。

與堡壘的影響有關的風險

堡壘 控制着我們普通股的多數投票權。

根據 堡壘持有的A類優先股的條款，堡壘將有權就堡壘持有的每股A類優先股 投出相當於分數1.1倍的投票數，其分子是(A)已發行普通股的總數 和(B)已發行A類優先股的股份可轉換成的全部普通股，其分母為因此，堡壘在任何時候都將擁有我們的投票權。此外，自首次發行A類優先股之日起 十年內，A類優先股(或轉換或交換A類優先股後發行的其他股本或證券)的登記持有人 有權單獨任命或選舉我們的大多數董事。 A類優先股首次發行之日起十年內，A類優先股(或其他股本或A類優先股轉換或交換後發行的證券)的登記持有人有權單獨任命或選舉我們的大多數董事。如果未完成合並 交易，投票權的集中可能會推遲、阻止或阻止控制權的變更，即使這樣的 變更可能符合所有股東的最佳利益，可能會剝奪我們的股東在出售我們或我們的資產時獲得普通股溢價的機會 ，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

堡壘有權 每年獲得我們普通股的大量贈與，這將導致您在每次授予時持有的普通股 被稀釋，這可能會降低其價值。

根據2016年9月13日生效的修訂後的 和重新簽署的創始人協議的條款，堡壘將獲得相當於任何股權或債務融資總額2.5%的普通股 股票。此外，A類優先股的持有者， 作為一個類別，將獲得年度股息，以普通股的形式支付，金額相當於我們在緊接股息支付日期前一個營業日的已完全攤薄的已發行股本的2.5%。 在支付股息的前一個工作日，A類優先股的持有者將獲得相當於我們已完全稀釋的已發行股本的2.5%的年度股息。堡壘目前擁有 所有A類優先股的流通股。在我們於2018年6月13日召開的股東年會上， 公司股東批准了對公司第三次修訂後的公司註冊證書的修訂， 將A類優先股息支付日期從每年2月17日修訂為每年1月1日。此股息是根據Avenue、Forresse和InvaGen於2018年11月12日簽署的豁免協議而放棄的。這些潛在的未來向堡壘和任何其他A類優先股持有者發行的股票將稀釋您在我們普通股中的持股，如果我們的價值 沒有與前一年成比例增長，將導致您的股票價值縮水。修訂和重新簽署的 創建者協議的有效期為15年，除非堡壘 終止或控制權變更(如修訂和重新簽署的創建者協議所定義)，否則該協議將自動續簽一年。

我們可能從獨立的第三方那裏獲得了比我們與堡壘協議中的條款更好的條款 。

我們 與堡壘簽訂的與分離相關的協議包括管理服務協議(MSA)和創建者協議。 雖然我們認為這些協議的條款是合理的，但它們可能不反映獨立第三方之間的公平協商 所產生的條款。這些協議的條款包括支付產品銷售的特許權使用費，以及提供就業和過渡服務。我們可能會從第三方獲得更優惠的條款 ，因為除其他事項外，第三方可能會相互競爭以贏得我們的業務。自2018年11月12日起，大道、堡壘和InvaGen簽署的豁免協議免除了根據創建者協議支付的MSA費用和某些特許權使用費。

我們的 高管和部分董事擁有要塞的股權證券和/或收購要塞的股權證券的權利 可能會造成或似乎會產生利益衝突。

由於他們目前或以前在堡壘的職位，我們的一些高管和董事擁有堡壘普通股和/或購買堡壘普通股的期權 。與他們的總資產相比，他們個人持有的普通股和/或購買堡壘普通股的期權 可能非常重要。當我們的 董事和高級管理人員面臨對堡壘的影響可能與我們不同的決策時，我們的董事和高級管理人員在分離後擁有 普通股和/或購買堡壘普通股的期權會產生或可能會產生利益衝突。例如， 例如，如果堡壘與我們在根據創建者協議條款計算 堡壘應支付的特許權使用費方面存在爭議，則我們的某些高級管理人員和董事可能並將在此類爭議的結果方面 存在利益衝突。

與我們的 業務和行業相關的風險

我們目前沒有 個藥品出售，只有一個候選藥品，曲馬多靜脈注射。我們依賴於曲馬多靜脈注射的成功，不能 保證該候選產品將獲得監管部門的批准或成功商業化。

我們的業務成功取決於我們是否有能力獲得監管部門的批准，成功地將我們唯一的候選產品曲馬多IV商業化、營銷和銷售 ，而在獲得批准商業化、營銷和銷售IV曲馬多方面的任何重大延誤都將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響 。

如果靜脈注射曲馬多的申請獲得批准，我們從靜脈注射曲馬多獲得收入的能力將取決於我們的能力：

我們可能得不到監管部門對曲馬多或未來候選產品的 批准，或者其審批可能會延遲，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利的 影響。

IV曲馬多和其他未來候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、 製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷，都必須 接受美國FDA、DEA和其他監管機構的上市前批准和全面監管。如果未能 獲得曲馬多靜脈或任何未來候選產品的市場批准，我們將無法將我們的候選產品 商業化。我們還沒有收到任何司法管轄區監管機構對曲馬多IV上市的批准。我們在進行臨牀前和臨牀研究以及提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限 ，預計將依賴第三方合同研究機構以及顧問和供應商來協助我們 此過程。要獲得上市批准，需要針對每個治療適應症向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息 ，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得 市場批准，還需要向監管機構提交有關產品製造流程的信息，並由監管機構檢查製造 設施。

我們的候選產品曲馬多或任何未來的候選產品必須符合FDA的安全性和有效性標準，但可能被確定為 無效、僅適度有效、在其目標人羣中使用不安全，或者可能被證明具有不良的 或意外的副作用、毒性或其他特徵，從而妨礙我們獲得上市批准或阻止或 限制商業使用。

2020年10月12日，我們 宣佈，我們收到了FDA關於我們靜脈注射曲馬多的新藥申請(NDA) 的完整回覆信(CRL)。CRL列舉了與終端滅菌驗證相關的缺陷，並表示，曲馬多靜脈注射用於治療需要阿片類藥物的急性疼痛患者，對預期患者羣體不安全。如上所述，我們可能將曲馬多商業化的 能力以及可能商業化的時間取決於FDA對我們對CRL的反應的審查 以及我們重新提交的保密協議(可能是額外資本的採購)的批准。

我們在2020年11月參加了與FDA的A類會議 ，討論CRL中提出的問題。我們對FDA的CRL的迴應提供瞭解釋 和科學依據，以解決FDA關於靜脈曲馬多對預期患者人羣安全性的擔憂的結論，這些問題在會議期間得到了進一步的討論。我們還回答了FDA關於 終端滅菌驗證的問題。但是，FDA可能不會接受我們重新提交的保密協議中的答覆，或者 會得出結論認為我們沒有完全滿足他們的關切。此外，如果FDA要求我們進行我們認為不合理或在商業上不可行的進一步開發 或監管活動，我們獲得監管部門 批准靜脈曲馬多的可能性可能會降低，合併交易可能不會發生。

如果我們的候選產品 或任何未來的候選產品獲得上市批准，則可能需要 批准的標籤指示和附帶的標籤信息包含限制我們的藥物批准使用的信息，這可能會限制產品的銷售。此外， 我們的第三方供應商可能會接受FDA的檢查，以找出其製造設施中的缺陷 ，並得出結論：它們的運營不符合CGMP要求，這反過來可能會迫使我們識別、鑑定和 依賴其他供應商。

在美國和國外獲得市場批准的過程非常昂貴，如果獲得批准，可能需要數年時間，而且 可能會因各種因素(包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性)而大不相同。 開發期間市場批准政策的更改、附加法規或法規的更改、 或每個提交的產品申請的監管審查流程的更改可能會導致延遲批准或拒絕 監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請 或可能決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗。此外， 對從臨牀前和臨牀測試中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准 。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後承諾的約束 這使得批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准時遇到延誤 ，或者如果我們未能獲得我們的候選產品或任何未來候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力也會受到嚴重影響。

此外，即使我們 獲得批准，這些監管部門對我們產品候選的指示的批准可能會比我們要求的更有限 。這些監管機構可能不會批准我們打算為我們的產品收取的價格， 可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現來批准，或者可能會批准具有 標籤的候選產品，該標籤不包括候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。 這些監管機構還可能要求標籤包含限制該產品商業化的警告、禁忌症或預防措施 。這些情況中的任何一種都可能影響我們的候選產品或任何未來候選產品的商業前景 。

如果在開發曲馬多靜脈或我們未來的候選產品期間發現嚴重的不良反應或 不可接受的副作用，我們可能需要 放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

如果我們的候選產品 或未來的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵， 我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在更狹隘的用途或子羣中，在這些用途或子羣中，不良副作用或其他特徵從風險效益的角度來看不太普遍、不太嚴重或更容易接受。在我們的行業中， 許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生不良副作用， 會阻礙該化合物的進一步發展。如果我們的臨牀前或臨牀試驗顯示副作用嚴重且普遍存在且無法接受 ，我們的試驗可能會被推遲、暫停或終止，FDA或類似的外國 監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的候選產品或未來候選產品 用於任何或所有目標適應症。FDA還可以在 就是否批准候選產品做出最終決定之前發出一封信，要求提供更多數據或信息。近年來，FDA發佈額外數據或信息的請求數量有所增加，並導致幾種新藥的審批大幅延誤 。我們的候選產品或未來候選產品造成的不良副作用還可能導致在我們的產品標籤中包含嚴重的風險信息，應用繁瑣的上市後要求，或者拒絕fda或其他監管機構對任何或所有目標適應症的監管 批准。, 進而阻止我們將 商業化，並從銷售我們的候選產品中獲得收入。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或登記患者完成試驗的能力，並可能導致潛在的產品責任索賠。

例如，在迄今已完成的曲馬多靜脈臨牀試驗中觀察到的一些不良反應包括噁心、頭暈、嗜睡、疲倦、 出汗、嘔吐、口乾、嗜睡和低血壓。

此外，如果我們當前或未來的一個或多個候選產品獲得市場批准，而我們或其他人後來發現此產品造成的不良副作用 ，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能 阻止我們獲得或保持市場對我們的候選產品或未來候選產品的市場認可 ，或者可能大幅增加我們的商業化成本和開支，這反過來又可能延遲或阻止我們從銷售中獲得可觀的收入 。

如果我們無法吸引和留住關鍵人員，我們可能無法 有效地管理我們的業務。

由於生物技術、製藥和其他行業對 人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理和商業、科學和臨牀人才。如果我們無法吸引和留住必要的 人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們的員工、顧問、 或第三方合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括那些導致不遵守 某些監管標準和要求的行為，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險 。員工、顧問或第三方合作伙伴的不當行為可能包括故意 未遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、未遵守我們制定的製造標準、 未遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、未準確報告財務信息或數據 或未向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排 受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些 法律法規可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、 客户激勵計劃和其他業務安排。員工、顧問或第三方不當行為還可能涉及 不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重的 損害我們的聲譽，以及民事和刑事責任。我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能 無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，也無法保護我們免受政府調查或因未能遵守此類法律或法規而引發的其他 行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟 ，而我們未能成功為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響 ，包括施加鉅額罰款或其他民事和/或刑事制裁。

如果我們未能遵守 環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能 損害我們業務的費用。

我們受眾多 環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及處理、使用、儲存、 處理和處置危險材料和廢物的法律法規。我們的業務涉及使用危險和易燃材料， 包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與 第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些 材料造成污染或傷害的風險。儘管我們相信處理和處置這些材料的安全程序符合這些法律法規規定的標準 ，但我們不能消除這些材料造成意外污染或傷害的風險。 如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何 損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能因不遵守此類法律法規而招致與民事或刑事相關的鉅額費用。 罰款和處罰。

儘管我們維持工人 賠償保險，以支付因使用危險材料而導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法提供足夠的保險來應對潛在的責任。我們不為因儲存或處置 生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠 提供保險 。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生大量成本。這些現行的 或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律和法規 還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們是一家“新興成長型公司” 和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和 較小的報告公司的披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是就業法案中所使用的 “新興成長型公司”，並可能一直是一家新興成長型公司，直到(1)本財年的最後一天(A)在我們普通股首次公開募股(br})完成五週年之後的最後一天，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為 大型加速申報人，為止，我們可能會一直是一家新興成長型公司，直到(br}財年的最後一天(A)在我們的普通股首次公開募股(IPO)完成五週年之後，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或者(C)我們被認為是大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們非關聯公司持有的已發行普通股市值超過 7億美元，(2)在前三年期間，我們發行了超過10億美元的不可轉換債券。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免 。這些 豁免包括：

此外，《就業法案》 規定新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的 會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們 以其他方式適用於非上市公司。我們選擇利用這一延長的過渡期。

我們也是一家較小的報告公司 ，在確定 我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過2.5億美元，或我們在最近結束的財年 的年收入超過1億美元，以及我們非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在最後一個營業日超過7億美元后，我們仍將是一家較小的報告公司。 我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日計算超過2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入超過1億美元 與新興成長型公司類似，規模較小的報告公司能夠提供簡化的 高管薪酬披露，不受第404條的審計師認證要求的約束，並具有某些其他 減少的披露義務，包括(其中包括)只需提供兩年的經審計財務報表 ，且不需要提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。

我們已選擇利用某些減少的報告義務 。如果我們依賴這些豁免，我們無法預測投資者是否會覺得我們的普通股吸引力降低 。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現 不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會降低或更加波動。

我們是納斯達克上市標準所指的“受控 公司”，因此，我們有資格並依賴於豁免某些 公司治理要求。您將不會得到與受此類要求 約束的公司的股東相同的保護。

我們是納斯達克上市標準所指的“受控公司”。根據這些規則，個人、集團或其他公司擁有超過50%投票權的公司是“受控公司”，可以選擇不遵守納斯達克的某些公司治理要求，包括(I)董事會多數由獨立董事組成 的要求，(Ii)要求我們有一個完全由獨立董事組成的提名和公司治理委員會，並 有一份書面章程，説明委員會的宗旨和職責，以及(Iii)要求我們有一個薪酬委員會，完全由獨立董事組成，並有一份書面章程，説明委員會的宗旨和職責。我們打算依賴這些豁免中的一部分或全部。

因此，您將不會 獲得受納斯達克所有公司治理要求約束的公司股東所享有的同等保護。

我們的某些高級管理人員和董事 與我們的母公司、附屬公司、關聯方和與我們進行業務往來的其他方擔任類似的角色；這些各方之間持續的 和未來的關係和交易可能會導致利益衝突。

我們與某些與我們有業務往來的母公司、附屬公司、相關方或其他公司共享董事和/或 高級管理人員， 此類安排可能會在未來造成利益衝突，包括在公司機會分配方面。 雖然我們認為我們已制定了識別此類衝突的政策和程序，但任何可能導致此類衝突的現有協議 以及任何此類政策或程序都是按照 受託責任 進行談判的此類潛在衝突的存在和後果 可能使我們面臨利潤損失、投資者和債權人的索賠，並損害我們的經營業績。

與我們的 財務相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大的 損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家新興的成長型公司 ，運營歷史有限。我們主要專注於授權內和開發靜脈曲馬多，目標是 支持監管部門批准該候選產品。自2015年2月成立以來，我們已經蒙受了損失。

這些損失，以及其他 事件，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，在可預見的未來， 將繼續出現重大運營虧損。我們還預計，在產生物質收入後的一段時間內，我們不會實現盈利 (如果有的話)。如果我們無法產生收入，我們將無法盈利 ，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性 ，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們 何時或是否能夠實現盈利。此外，公司不能確定是否會以 可接受的條款提供額外資金，或者根本不能。

我們的淨虧損可能會因季度和年度而大幅波動 。如果出現以下情況，我們預計我們的費用將大幅增加：

我們盈利的能力 取決於我們的創收能力。到目前為止，我們尚未從我們的開發階段產品中獲得任何收入， 我們不知道何時或是否會產生任何收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

即使我們確實實現了盈利， 我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。我們未能實現並保持盈利 將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化甚至繼續運營的能力。我們的價值下降還可能導致您損失全部 或部分投資。

我們的經營歷史較短 ，因此很難評估我們的業務和前景。

我們於2015年2月9日註冊成立，自2015年2月17日才開始進行靜脈曲馬多的手術。我們 尚未證明有能力成功獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或開展成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發 藥品並將其商業化的歷史， 對我們未來業績的任何預測可能都不會像預期的那樣準確。

此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。我們將 需要擴展我們的能力來支持商業活動。我們在添加這樣的能力方面可能不會成功。

我們預計，由於多種 因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴過去任何季度的業績 作為未來運營業績的指標。

我們是否有能力繼續作為持續經營的企業 存在很大的疑問，這可能會阻礙我們獲得未來融資的能力。

我們截至2020年12月31日的財務 報表是在假設我們將在未來12個月內繼續經營 的基礎上編制的。截至2020年12月31日，我們的現金和現金等價物為310萬美元，累計赤字為7330萬美元。我們認為， 我們的現金和現金等價物不足以滿足未來12個月的需求。由於我們的財務狀況和本文所述的其他 因素，我們繼續經營下去的能力存在很大的疑問。我們是否有能力 繼續經營下去，將取決於我們是否有能力獲得額外的資金，這是無法保證的。 我們繼續分析各種替代方案，包括修改現有的信貸額度、債務或股權融資或其他 安排。我們未來的成功取決於我們籌集資金和/或實施上述各種戰略選擇的能力 。我們不能確定這些計劃或籌集額外資本(無論是通過出售 額外的債務或股權證券，還是獲得信用額度或其他貸款)是否可供我們使用，或者 是否符合我們可以接受的條款。如果我們發行額外的證券來籌集資金，這些證券可能擁有比我們普通股優先的權利、 優先或特權，我們目前的股東可能會受到稀釋。如果我們 無法在需要時或在可接受的條件下獲得資金，我們可能需要縮減當前的開發 計劃，削減運營成本，放棄未來的開發和其他機會，甚至終止我們的運營。

我們沒有任何獲準商業銷售的產品 ，因此預計在可預見的 未來不會從產品銷售中獲得任何收入(如果有的話)。

到目前為止，我們尚未產生任何 與產品相關的收入。要從我們候選產品的銷售中獲得收入，我們必須單獨或與 第三方成功地開發、獲得監管部門批准、製造和營銷具有商業潛力的產品。 我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務運營或實現 盈利。

我們將需要大量的 額外資金，這些資金可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們無法籌集必要的額外資金 ，我們可能無法在需要時籌集資金，這將迫使我們推遲、減少或取消我們的產品開發 計劃或商業化努力。

自成立以來，我們的運營消耗了大量現金 。我們預計將大幅增加支出以推進靜脈曲馬多的臨牀開發 ，並推出任何獲得監管部門批准的其他候選產品並將其商業化，包括 建立我們自己的商業組織以滿足特定市場需求。我們將需要額外的資金用於進一步開發 曲馬多或其他潛在的候選產品，以及為我們的其他運營費用 和資本支出提供資金，並且不能保證我們能夠籌集資金來完成我們的 產品的開發。

我們不能確定 是否會以可接受的條款提供額外資金，或者根本不能。如果我們無法以足夠的 金額或按我們可以接受的條款籌集額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品的開發或商業化 。我們還可能在 所需的更早階段為候選產品尋找合作伙伴，或者以比其他條件更差的條款為候選產品尋找合作伙伴。這些事件中的任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成嚴重的 損害。

我們未來的資金需求 將取決於許多因素，包括但不限於：

為了執行我們的 業務計劃和實施我們的戰略，我們可能需要獲得額外的融資，並可能選擇通過 戰略協作、許可安排、公共或私募股權或債務融資、銀行信貸額度、資產出售、 政府撥款或其他安排籌集額外資金。如果需要，我們不能確定是否會以對我們有利的條款 提供任何額外資金，或者根本不提供。此外，任何額外的股權或與股權相關的融資可能會稀釋我們的股東， 債務或股權融資(如果可行)可能會使我們受到限制性契約和鉅額利息成本的影響。如果我們通過戰略協作或許可安排獲得 資金，我們可能需要放棄產品 候選區域或營銷區域的權利。

我們無法在需要時籌集資金 將損害我們的業務、財務狀況和運營結果，並可能導致我們的股票價值下降 或要求我們完全關閉我們的業務。

籌集額外資本 可能會稀釋我們現有股東的權益、限制我們的運營或要求我們放棄所有權。

在我們能夠產生可觀的產品收入之前， 我們預計將通過股權發行、債務融資、贈款以及與任何合作相關的許可和開發協議的組合來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集 額外資本，您的所有權權益將被稀釋，並且這些證券的 條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務 融資和優先股融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們 採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的協作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金 ，我們可能需要 放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證 。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金， 我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予權利 開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的任何潛在候選產品。

作為上市公司運營，我們將繼續 大幅增加成本，我們的管理層將需要投入大量 時間來實施新的合規計劃。

我們是一家上市交易 上市公司。作為一家上市公司，根據2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)，以及美國證券交易委員會(SEC)隨後實施的規則，以及我們可能上市的任何證券交易所的規則，我們產生了鉅額的法律、會計和其他費用。 這些規則對上市公司提出了各種要求，包括要求建立和 維持有效的披露和財務控制以及適當的公司治理做法。我們的管理層和其他 人員已經並將繼續為這些合規計劃投入大量時間。此外，這些 規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和昂貴。 例如，這些規則和法規使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴 我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得 相同或類似的保險而招致更高的成本。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人員加入我們的 董事會、董事會委員會或擔任高管。

2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告和披露控制 和程序保持有效的內部控制。因此，根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，我們必須定期對財務報告的內部控制進行評估 ，以便管理層報告這些控制的有效性。但是， 雖然我們仍然是非加速申報公司和/或新興成長型公司，但我們不需要包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明 報告。為了在規定的期限內達到第404條的合規性，我們已着手記錄和評估我們對財務報告的內部控制 。這些遵守第404條和相關法規的努力已經並將繼續需要投入大量的財務和管理資源。雖然我們預計在財務報告和第404條的所有其他方面保持內部控制的完整性 ，但我們不能確定在未來測試我們控制系統的有效性時不會發現重大缺陷 。如果發現重大缺陷，我們可能會 受到SEC或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理 資源、代價高昂的訴訟或公眾對我們內部控制的信心喪失，這可能會對我們股票的 市場價格產生不利影響。

與對第三方的依賴有關的風險

如果合併交易 沒有發生，如果IV Tramadol獲得批准，而我們的合同製造商未能及時按照我們 要求的數量生產產品，無法按照適用的質量標準和要求生產產品，或者 沒有遵守適用於製藥製造商的嚴格法規，我們可能會在此 候選產品的商業化過程中面臨延遲，損失潛在收入或無法滿足市場需求。

製藥 產品的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術 和工藝控制，以及使用專門的加工設備。我們已經簽訂了一項開發和供應協議 ，以完成商業化前的製造開發活動和生產 IV曲馬多的商業供應。此關係的任何終止或中斷都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，並影響 該候選產品的任何商業化努力。

為了滿足對靜脈曲馬多的預期需求 ，如果該候選產品獲得批准，我們目前有一家制造商根據CGMP要求為我們提供臨牀和商業 供應的靜脈曲馬多。我們還可能計劃對備份製造商進行資格認證，以 確保替代來源並緩解任何潛在的供應問題。

我們的所有合同製造商 都必須遵守嚴格執行的聯邦、州和(如果適用)外國法規，包括FDA通過其對FDCA下的設施的檢查機構執行的CGMP要求，以及DEA執行的受控物質處理要求和安全要求，在我們對供應商進行監督的同時，我們對 他們遵守這些法規的情況進行有限的直接控制，這反映在日常運營中。任何不遵守適用法規的行為 都可能導致罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或延遲產品審批、產品扣押或 召回或撤回產品審批，並將限制我們產品的供應。產品生產和分銷後發現的任何質量或合規性問題、製造 缺陷或錯誤都可能導致更嚴重的後果， 包括昂貴的召回程序、重新進貨成本、對我們聲譽的損害以及潛在的產品責任索賠。

如果我們生產曲馬多所依賴的商業製造商 以及我們可能獲得許可的任何其他候選產品不能以商業合理的價格及時交付足夠的商業 數量，我們很可能無法滿足對我們產品的需求，我們 將損失潛在收入。

我們依賴並期望 繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意 ，包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守適用的法規要求。

我們依賴第三方合同研究機構和臨牀研究機構進行一些臨牀前研究和所有的曲馬多靜脈注射臨牀試驗，未來的任何候選產品都可能這樣做。我們可能會繼續依靠合同研究機構、臨牀研究機構、臨牀數據管理機構、醫療機構和臨牀研究人員等第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。與這些第三方的協議可能會因各種原因而終止 ，包括第三方未能履行。如果我們需要進行替代安排， 這可能會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方進行研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會解除我們的法律 和監管產品開發責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗按照試驗的一般調查計劃和方案進行，以及 確保我們的臨牀前研究根據良好的實驗室實踐或GLP(視情況而定)進行。此外， FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準(通常稱為良好臨牀實踐或GCP)，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、 完整性和機密性。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點來執行這些要求。如果我們或我們的任何臨牀研究機構未能 遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠或不可接受的， FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准 上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將 確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用 按照CGMP規定生產和生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，可能需要 我們重複臨牀試驗, 這將推遲監管部門的審批過程。我們還需要在指定的 時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗 ，並將已完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們與其簽約幫助執行臨牀前研究或臨牀試驗的第三方也可能與其他實體有關係， 其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未按照法規要求或我們聲明的方案成功履行合同職責、在預期的截止日期 內或進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗， 我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法 無法或可能延遲我們的候選產品成功商業化的努力。

如果我們與這些第三方合同研究機構或臨牀研究機構的任何關係 終止，我們可能無法 與其他合同研究機構或臨牀研究機構達成安排，也無法按照商業上的 合理條款這樣做。更換或增加更多合同研究機構或臨牀研究機構涉及額外的 成本，並且需要大量的培訓和管理時間和重點。此外，當新的 合同研究機構或臨牀研究機構開始工作時，會有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會影響 我們滿足所需開發時間表的能力。儘管我們仔細管理與合同研究機構或臨牀研究機構的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤。

我們與 第三方簽約生產我們的候選產品，以進行臨牀前和臨牀測試，並希望繼續這樣做以實現 潛在的商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的潛在候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會延遲、阻礙或損害我們的開發 或商業化努力。

我們不擁有任何製造 設施或人員。一旦我們的候選產品獲得市場批准，我們將並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們的候選產品 ，用於臨牀前和臨牀測試以及商業生產。 這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或此類產品的風險，這可能會延遲、阻礙或損害我們的開發或潛在商業化 努力。

我們可能無法 與此類第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立協議 ，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括但不一定 限於：

我們的 合同製造商用於生產我們的候選產品的設施受註冊要求的約束，並由FDA進行檢查。 在向FDA提交申請後，可能會進行審批前檢查。雖然我們將監督 我們的供應商和製造商，但我們不直接控制這些工廠的製造操作和流程，因此 依賴我們的合同製造商確保與我們的候選產品生產相關的日常操作完全符合CGMP規定 。第三方製造商在檢查後可能需要遵守表格 FDA-483或類似的檢查結果或警告信，或者可能無法以其他方式遵守CGMP法規 或美國以外的類似法規要求。我們的第三方製造商未能遵守適用的 法規直接影響我們的合規性，並可能導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、 禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們產品的供應產生重大不利影響。

IV曲馬多和我們可能開發的任何產品 可能會與其他候選產品和產品競爭生產設施。可能有 數量有限的製造商既在CGMP法規下運營，又有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何性能故障 都可能推遲臨牀開發或市場審批。我們目前 沒有安排大量藥品的多餘供應或第二來源。如果我們當前的合同製造商 不能按協議執行，我們可能會被要求更換這些製造商。我們在確認 和任何替換製造商資格時可能會產生額外成本和延遲。

當受控物質成品在美國可以在商業上買到時，DEA限制該物質的進口 ，這可能會 減少靜脈曲馬多的潛在替代製造商的數量。

我們當前和預期的 未來對他人生產候選產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時獲得市場批准並具有競爭力的產品進行商業化的能力產生不利影響。

我們還希望依賴 其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤 都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們產品的潛在商業化， 造成額外損失並剝奪我們潛在的產品收入。

我們依賴臨牀數據 和第三方獲得的結果，這些數據最終可能被證明是不準確或不可靠的。

作為我們降低開發風險的戰略 的一部分，我們尋求開發具有有效作用機制的候選產品，並利用生物標記物 在開發過程的早期評估潛在的臨牀療效。此策略必然依賴於第三方獲得的臨牀數據和 最終可能被證明是不準確或不可靠的其他結果。此外，此類臨牀數據和 結果可能基於與我們的候選產品或未來候選產品 顯著不同的產品或候選產品。如果我們依賴的第三方數據和結果被證明不準確、不可靠或不適用於我們的候選產品 或未來候選產品，我們可能會對候選產品做出不準確的假設和結論，我們的 研發工作可能會在審查或我們提交的任何營銷申請 期間受到影響並受到質疑。

與監管審批相關的風險

即使IV曲馬多獲得 監管批准(這可能不會發生)，它和我們可能銷售的任何其他產品仍將受到嚴格的監管 審查。

IV曲馬多和我們可能許可或收購的任何其他 候選產品也將受到持續的監管和合規要求的約束，包括由FDA和其他監管機構進行的 定期檢查。這些要求涉及標籤、包裝、 儲存、廣告、促銷、記錄保存和安全及其他上市後信息和報告的提交、註冊 和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的現行CGMP要求、關於向醫生分發樣品的要求以及 藥物的記錄保存。

FDA還可能對昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測項目提出 要求，以監測該產品的安全性或有效性。 FDA嚴格監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品僅針對批准的適應症和根據批准的標籤銷售。FDA對製造商關於標籤外使用和標籤外信息的通信 實施了嚴格的限制，如果我們不僅針對其批准的適應症和標籤上的信息銷售我們的產品，我們可能會面臨標籤外營銷的執法行動以及虛假索賠責任。違反FDCA與處方藥促銷相關的 可能會導致調查，指控其違反了聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，以後發現 我們的產品、製造商或製造流程存在以前未知的不良事件或其他問題，或未能 遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

FDA的政策， 以及對受控物質和阿片類藥物擁有管轄權的DEA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府 法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法 適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持 合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准。

我們需要獲得FDA對任何建議的產品品牌名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的 業務產生不利影響。

在我們完成嚴格而廣泛的監管 審查流程(包括獲得品牌名稱批准)之前，候選藥品 不能在美國或許多其他國家/地區上市。無論我們是否已獲得美國專利和商標局(USPTO)的正式商標註冊，我們打算用於候選產品的任何品牌名稱 都需要獲得FDA的批准。FDA通常會對建議的產品品牌名稱進行審查，包括評估潛在的 是否與其他產品名稱混淆。如果FDA認為某個產品品牌名稱不恰當地暗示了醫療索賠，它也可能會反對該名稱。如果FDA反對我們建議的任何產品品牌名稱，我們可能需要為我們的候選產品採用另一個 品牌名稱。如果我們採用替代品牌名稱，我們將失去針對該候選產品的現有商標申請 的好處，並且可能需要花費大量額外資源來努力確定 符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品品牌名稱。我們可能無法及時或徹底地為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們潛在地將候選產品商業化的能力。

我們目前和未來與美國和其他地方的客户和第三方付款人的關係 可能直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、醫療信息隱私和安全以及其他醫療保健法律法規的約束 ，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收益減少。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生 和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何 候選產品時發揮主要作用。我們未來與第三方付款人、分銷商、零售商、營銷人員和客户的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法案以及類似的州或外國法律，它們可能 限制我們銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係 。此外，我們可能受到美國聯邦和州政府以及我們開展業務的外國司法管轄區政府的透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、 州和外國醫療保健法律法規包括但不一定限於 ：

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規的努力可能涉及鉅額成本。 政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來的法規、 涉及適用欺詐和濫用或其他醫療法律法規的法規或案例法。如果我們的業務被發現 違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外 ，以及削減或重組我們的業務，這 可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果 我們期望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不符合適用法律，則它可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生重大影響。

FDA對任何批准的產品的監管批准僅限於已證明其臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件 。

任何監管批准 僅限於FDA認為產品安全有效的特定標籤適應症。 除了新配方所需的FDA批准外，批准產品的任何新適應症也需要FDA批准。如果我們 無法獲得FDA對我們產品未來任何所需適應症的批准，我們潛在有效地 營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然醫生可以選擇 為產品批准的標籤適應症中未描述的用途開藥，或者為與臨牀研究中測試的用法不同的用途開藥，從而成為監管機構批准的依據，但我們推廣 產品的能力僅限於FDA特別批准的那些適應症。這些“標籤外”使用在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對某些患者的適當治療。美國的監管機構 通常不會就醫生的治療選擇對醫生的用藥行為進行監管。 但是，監管機構會限制製藥公司在推廣非標籤 使用或傳播標籤外信息的能力方面的溝通。如果我們的促銷活動不符合這些要求，我們可能會 受到這些機構的監管、合規或執法行動的約束。此外，如果我們未能遵守FDA與促銷和廣告相關的要求，可能會導致發出警告信、導致FDA暫停或從 市場撤回批准的產品、要求召回、要求發佈更正廣告、處以罰款，或者可能導致返還資金、 經營限制、禁令或政府提起民事或刑事訴訟，其中任何一項都可能損害我們的聲譽 和業務。

如果DEA決定 將曲馬多從附表IV受控物質重新安排到更嚴格的時間表，則IV曲馬多可能會失去其競爭優勢 ，我們相關的臨牀開發和監管審批可能會被推遲或阻止。

2014年7月，DEA將曲馬多列為附表IV管制物質。相比之下，其他阿片類藥物很有可能被濫用，被歸類為附表一和附表二管制物質 。如果獲得批准，曲馬多將是市場上唯一靜脈注射的第四類阿片類藥物。 然而，在阿片類藥物流行是美國公認問題的當前環境下，DEA有可能 將曲馬多重新安排為更嚴格的分類(附表I、II或III)。這樣的重新安排或DEA的其他類似行動將嚴重削弱IV曲馬多目前相對於傳統阿片類藥物的競爭優勢，並可能 影響我們潛在地將IV曲馬多作為一種安全的替代止痛產品進行營銷的能力。

與候選產品商業化相關的風險

當前和未來的法律 和法規可能會增加我們獲得候選產品上市批准並將其商業化的難度和成本 ，並可能影響我們能夠獲得的價格。

在美國， 有關醫療保健系統的多項立法和法規更改以及擬議的更改可能會阻止 或延遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響我們 有利可圖地銷售我們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。

在美國， 2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(簡稱MMA)改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付醫藥產品的方式。 該立法擴大了老年人和某些殘疾人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍 ，並引入了基於醫生管理的藥品平均銷售價格的報銷方法。此外，這項法律 規定了限制任何治療類別所涵蓋的藥物數量的權限。成本降低計劃以及 該法和未來法律的其他條款可能會降低我們將獲得的任何已批准產品的承保範圍和價格。 雖然MMA僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人付款人在設置自己的支付費率時通常會遵循聯邦醫療保險保險政策和 支付限制。因此，MMA在報銷方面的任何限制都可能 導致私人付款人的付款減少。

2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)經2010年的《醫療保健和教育和解法案》(Health Care And Education Conmediation Act)修訂，統稱為ACA， 成為法律。ACA是一項全面的法律，旨在拓寬醫療保險的獲取渠道，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求， 對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。

在 ACA的條款中，對我們的潛在候選產品非常重要的條款如下：

2012年，最高法院在對該法律合憲性的主要挑戰中支持了ACA。具體地説，最高法院認為，個人強制令和相應的處罰是符合憲法的，因為這將被聯邦政府視為一種税收。最高法院在2015年6月發佈的一項裁決中還支持通過聯邦促成的交易所向保險購買者提供聯邦補貼。

2017年底，國會 通過了減税和就業法案，廢除了對未能按照ACA的要求維持最低基本醫療保險的個人的處罰 。在這項立法之後，德克薩斯州和其他19個州提起訴訟，指控ACA違憲 因為個人強制令被廢除，破壞了最高法院先前裁決的法律基礎。2018年12月14日，德克薩斯州聯邦地區法院法官裏德·奧康納(Reed O‘Connor)做出裁決，宣佈ACA整體違憲。 經上訴，第五巡迴法院維持了地區法院關於個人強制令違憲的裁決。然而， 第五巡迴法院將此案發回地區法院，以對整個ACA的合憲性進行更徹底的評估，儘管個別授權是違憲的。最高法院同意於2020年3月2日審理第五巡迴上訴案件，並於2020年11月10日進行口頭辯論。雖然這起訴訟對ACA及其條款沒有立竿見影的法律效果 ，但它仍在進行中，其結果可能會對我們的業務產生重大影響。

2018年的兩黨預算法案 ，即“BBA”，設定了2018財年和2019年的政府支出水平，修訂了ACA的某些條款 。具體地説，從2019年開始，BBA將Medicare Part D承保缺口中適用的 品牌藥品的製造商銷售點折扣從50%提高到70%，最終增加了品牌藥品製造商的責任。 此外，從2019年開始，這一強制性製造商折扣適用於生物仿製藥。

第116屆國會探討了旨在解決處方藥成本問題的立法。值得注意的是，參議院的主要管轄委員會(財政委員會、衞生、教育、勞工和養老金委員會以及司法委員會)已經制定了旨在解決處方藥供應鏈各種要素的立法。建議包括對聯邦醫療保險D部分福利 設計進行重大改革，解決專利漏洞，努力限制藥品價格上漲。2019年12月12日，眾議院通過了廣泛的立法，除其他條款外，將要求衞生和公眾服務部就藥品價格進行談判並設定價格上限。如果製造商未能 與HHS就協商價格達成協議，可能會對處方 藥品製造商造成重大處罰。第117屆國會於2021年1月3日召開，可能會重新提出許多針對藥品價格的法案。 雖然我們無法預測哪些提案最終會成為法律，但正在考慮的因素可能會顯著改變 藥品市場的運行格局。

特朗普政府 採取了幾個監管步驟來重定向ACA的實施。衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項醫院 通過340B藥品定價計劃獲得的藥品降價。

在特朗普政府的領導下，衞生和公眾服務部(HHS)敲定了幾項旨在降低醫療保險受益人的藥品價格和提高價格透明度的提案。 例如，特朗普政府於2020年11月27日發佈了臨時最終規則，對B部分藥品實施“最惠國” 支付模式，採用國際參考定價來確定聯邦醫療保險B部分支付的某些藥物的報銷金額。臨時最終規則是聯邦法院在其實施日期2021年1月1日之前禁止的， 訴訟仍在進行中。此外，衞生與公眾服務部與食品和藥物管理局在2020年9月確定了四條藥品進口途徑：(1)規定批發商和藥劑師從加拿大進口藥品的條例；(2)食品和藥物管理局的指導意見 ，允許製造商進口原本打算在其他國家銷售的自己的藥品；(3) 徵求私營部門實體根據現有法定權限進口個人使用處方藥的建議書； 和(4)徵求私營部門的建議書。此外，在2020年11月11日，特朗普政府發佈了一項最終規則，更改了製藥商和第三方付款人(包括代表此類第三方付款人談判藥品價格的藥房福利經理)之間允許的藥品回扣和折扣結構 。這一最後的規則，通常被稱為“回扣規則”，可能會對政府和商業市場的藥品定價產生重大的直接和 間接影響。關於價格透明度，特朗普政府 頒佈了要求醫院和第三方付款人披露物品和服務價格的規定, 這可能會影響 商業市場上的協商價格。

2021年1月20日，喬·拜登宣誓就任美國第46任總統。作為一名總統候選人，拜登表示支持旨在降低藥品價格的幾項政策，包括政府價格談判、藥品進口、國際參考定價和價格上漲控制。即將上任的拜登政府可能會繼續、修改或廢除特朗普政府提出並最終敲定的許多藥品定價政策 。雖然我們無法預測拜登政府可能會 支持和執行哪些政策，但在拜登先生任期開始前幾個月敲定的政策如果繼續下去，可能會 顯著改變醫藥市場的運行格局，並顯著影響我們有效地 營銷和銷售我們產品的能力。

聯邦和州政府已經並可能繼續提出立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可獲得性 並遏制或降低醫療保健產品和服務的成本。我們無法預測未來可能採用的計劃 。政府、保險公司、管理醫療組織和醫療保健服務的其他付款人 為控制或降低醫療保健成本所做的持續努力可能會對以下方面產生不利影響：

此外，政府 可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。2020年1月，特朗普總統將美國-墨西哥-加拿大(USMCA)貿易協定 簽署為法律。頒佈後，沒有關於生物製品知識產權或數據保護的承諾，這可能會在這三個國家造成不利的環境。

我們預計，ACA、 以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並 對我們收到的任何批准藥物的付款構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險 或其他政府醫療保健計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施 成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們潛在地創造收入、實現盈利、 或將我們的產品商業化。

立法和監管 建議擴大審批後要求，並限制藥品 產品的銷售和促銷活動。我們無法確定是否會頒佈額外的法律變更，或FDA的法規、指南或解釋 是否會更改，或者此類更改對我們候選產品的上市審批(如果有)會產生什麼影響。此外， 美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批， 還會使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後條件以及其他要求的約束。

公眾對阿片類藥物產品(如靜脈曲馬多)安全性的擔憂可能會延遲或限制我們獲得監管部門批准的能力，導致 在我們的標籤中包含嚴重的風險信息，對市場表現產生負面影響，或者要求我們進行可能產生額外成本的其他 活動。

鑑於有關某些藥品安全風險的 事件被廣泛宣傳，FDA、國會議員、政府問責局、醫療專業人員和公眾對潛在的受控物質藥品安全問題提出了擔憂。這些 事件導致藥品召回，修訂了藥品標籤以進一步限制藥品的使用 並建立了風險管理計劃。“2007年食品和藥物管理局修正案”(FDAAA)大大擴大了FDA的權限，其中大部分旨在提高藥品批准前後的安全性。具體而言， 新法律授權FDA除其他事項外，要求進行批准後研究和臨牀試驗，強制更改藥品 標籤以反映新的安全信息，並要求對某些藥物(包括某些當前批准的藥物)進行風險評估和緩解策略。它還極大地擴展了聯邦政府的臨牀試驗註冊和結果數據庫， 我們預計這將大大加強政府對臨牀試驗的監督。根據FDAAA，違反新法律的這些和其他條款的公司將受到實質性的民事罰款，以及其他監管、 民事和刑事處罰。對藥物安全問題的更多關注可能會導致FDA在審查我們臨牀試驗的數據時採取更謹慎的方式。臨牀試驗的數據可能會受到更嚴格的審查，尤其是在安全性方面，這可能會使FDA或其他監管機構更有可能需要額外的臨牀前研究或臨牀 試驗。如果FDA要求我們在批准曲馬多靜脈注射之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗, 我們 獲得此候選產品審批的能力將被推遲。如果FDA要求我們在靜脈曲馬多獲得批准後提供額外的臨牀或臨牀前數據，則該候選產品獲得批准的適應症可能會受到限制 ，或者可能對生產劑量有特定的警告或限制，否則我們將靜脈注射曲馬多商業化的努力可能會受到不利影響 。

公眾、醫療、國會和機構對向患者開出受控物質藥物產品處方的擔憂與日俱增 減少阿片類藥物產品的使用、開發防止濫用的產品和防止依賴的運動也可能對我們的能力產生負面影響 如果曲馬多獲準在美國上市，它將對我們的商業化和創收能力產生負面影響。 國會已經頒佈了幾項旨在解決阿片類藥物使用障礙的法律，包括全面成癮和恢復法 ^ST2016年通過了“世紀治療法”(Cures Act)，2018年通過了促進患者和社區阿片類藥物康復和治療的“物質使用--疾病預防法案”(Support Act)。這些法律主要側重於資助 用於治療、研究和教育，但也包括旨在鼓勵減少阿片類藥物使用的條款，例如資助 用於非阿片類疼痛治療的研究。州和聯邦層面的其他立法和行政措施包括， 或未來可能包括：對阿片類藥物處方的限制和限制、對每一次護理中分配的阿片類藥物劑量的限制 、針對阿片類藥物的標籤要求、對FDA批准阿片類藥物的限制、評估針對阿片類藥物製造商的費用、 或針對阿片類藥物的報銷障礙。

我們期待着曲馬多靜脈注射的激烈競爭，可能會出現新的產品，為我們的目標適應症提供不同或更好的治療選擇。

生物技術和製藥 行業受到快速而激烈的技術變革的影響。我們面臨並將繼續面臨學術機構、政府機構、研究機構以及生物技術和製藥公司在開發和營銷曲馬多方面的競爭。不能保證其他人的發展不會使曲馬多過時或缺乏競爭力。此外， 製藥業迅速出現了新的發展，包括其他藥物技術和預防疾病發生的方法的發展。這些進展可能使曲馬多過時或失去競爭力。

曲馬多將與類似適應症的成熟產品 展開競爭。可用於治療疼痛的競爭產品包括Ofirmev (IV對乙酰氨基酚)和IV配方的非甾體抗炎藥，如Dyloject(雙氯芬酸)、Toradol(酮咯酸)、Anjeso(美洛昔康)和Caldolor (布洛芬)。此外，我們還希望與Exparel等藥物競爭，Exparel是一種脂質體注射布比卡因，顯示 可以進入手術部位產生術後鎮痛。除了批准的產品外，還有許多用於治療急性疼痛的候選產品正在開發中。晚期疼痛發展管道中充斥着已有療法的重新配方和固定劑量組合產品。在特定的藥物類別中，阿片類鎮痛劑和非甾體抗炎藥代表了最多的正在開發的藥物。大多數已進入臨牀開發後期階段的研究阿片類藥物都是已經上市的阿片類藥物的新配方。同樣，研究中的非甾體抗炎藥--大多是已經批准的化合物的較低劑量的可注射製劑--是術後疼痛領域晚期藥物開發的另一個重要領域 。

競爭對手可能尋求 為我們的目標適應症開發靜脈集中作用的合成阿片類鎮痛劑的替代配方，而不直接 侵犯我們授權的專利權。如果競爭對手 能夠在我們授權的專利範圍之外開發替代配方，曲馬多的商業機會可能會受到嚴重損害。與我們相比，我們的許多潛在競爭對手 擁有更多優勢：

由於這些因素， 我們的競爭對手可能會比我們能夠或可能獲得專利保護或其他知識產權更快地獲得監管部門對其產品的批准。 這些知識產權限制了我們開發或潛在商業化IV曲馬多的能力。我們的競爭對手 還可能開發比我們更有效、更安全、更有用、成本更低的藥物，並且在生產和營銷其產品方面可能比我們更成功。

如果政府或 第三方付款人不能為靜脈曲馬多或我們未來可能許可或 收購的任何未來產品提供足夠的承保範圍和支付費率(如果有的話)，或者如果醫院選擇使用更便宜的療法，我們的潛在收入和盈利前景 將受到限制。

報銷費率可能會 根據藥物的用途和使用的臨牀環境而有所不同，可能基於已為低成本藥物設置的報銷級別 ，並可能合併到其他服務的現有付款中。在國內外市場， 我們未來產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供保險和報銷。 此類第三方付款人包括政府醫療計劃(如Medicare和Medicaid)、管理式醫療服務提供者、私人醫療保險公司和其他組織。特別值得一提的是，許多美國醫院在執行某些 手術和其他治療療法時，每個程序都會獲得固定的報銷金額。由於此金額可能不是基於醫院 產生的實際費用，因此醫院可能會選擇使用與我們的候選產品或未來的候選產品 相比更便宜的療法。因此，如果獲得批准，靜脈曲馬多或我們可能獲得許可或收購的任何其他候選產品將面臨來自其他療法和藥物的競爭，爭奪這些有限的醫院財務資源。我們可能需要進行上市後 研究，以證明任何未來產品的成本效益都能令醫院滿意, 其他目標客户 及其第三方付款人。此類研究可能需要我們投入大量的管理時間、財力和 其他資源。通過政府醫療計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及最近頒佈的法規的實施，可以降低藥品的淨價，這些法規允許從 銷售價格低於美國的國家進口藥品。我們未來的產品最終可能不會被認為具有成本效益。 可能無法獲得足夠的第三方覆蓋和報銷，使我們無法保持足夠的價格水平來實現適當的產品開發投資回報 。

如果曲馬多不能 獲得廣泛的市場接受，我們從其銷售中產生的潛在收入將是有限的。

曲馬多靜脈注射的商業成功，如果獲得批准，將取決於醫學界對其的接受程度、確保藥物被納入醫院處方的能力，以及第三方付款人(包括政府付款人)對曲馬多靜脈注射的承保範圍和報銷情況。市場對曲馬多或我們可能許可或收購的任何其他候選產品的接受程度取決於許多 因素，包括但不一定限於：

如果我們開發的任何候選產品 沒有提供與當前護理標準 一樣有益或被認為不像當前護理標準那樣有益的治療方案，或者沒有提供給患者利益，則該候選產品如果被FDA或其他監管機構批准進行商業銷售 ，很可能不會獲得市場接受。我們能否有效推廣和潛在銷售曲馬多以及我們可能在醫院市場許可或收購的任何其他候選產品，還將取決於定價 和成本效益，包括我們以具有競爭力的價格生產產品並獲得醫院處方的接受度 ，以及我們獲得足夠的第三方保險或報銷的能力。由於許多醫院 是團購組織的成員，團購組織利用一組實體的購買力 根據集團的集體購買力獲得折扣，因此我們在醫院市場潛在吸引客户的能力也將 取決於我們能否有效地向團購組織推廣我們的候選產品。我們還將 需要證明可接受的安全性和有效性證據，以及相對方便和易於管理的證據。市場 接受程度可能會受到進一步限制，具體取決於與我們的候選產品相關的任何預期或意想不到的不良副作用的流行率和嚴重程度 。如果我們的候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫療保健付款人和患者的足夠認可 ，我們可能無法從該產品中獲得足夠的收入，並且我們可能 無法盈利或繼續盈利。此外, 我們努力讓醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處 ，這可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

如果我們無法建立 銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，則如果我們的候選產品獲得批准，我們可能 無法成功將其商業化。

我們目前沒有 營銷或銷售組織來營銷和銷售藥品，因為我們 目前沒有銷售藥品，只有一種候選藥品曲馬多。為了潛在地將獲得市場批准的候選產品 商業化，我們需要擴展市場營銷、銷售、管理和其他非技術 能力，或者與第三方合同組織簽訂協議來執行這些服務，但我們可能無法成功 做到這一點。如果曲馬多或其他候選產品成功開發並獲得監管部門批准，我們可能 必須組建一支有針對性的專業銷售隊伍來營銷或聯合推廣該產品。建立我們自己的銷售和營銷能力存在風險。 例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時， 可能會推遲任何產品發佈。如果我們招聘銷售人員並建立 營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化 費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能阻礙 我們利用自己的銷售和營銷能力成功將未來產品商業化(如果有的話)的因素包括，但不一定限於：

作為建立 我們自己的銷售隊伍的替代方案，我們可以選擇與第三方合作，這些第三方擁有成熟的直銷隊伍來銷售、營銷 和分銷我們的產品。與第三方銷售人員合作存在風險，包括確保對產品進行充分的 培訓，以及與產品推廣相關的法規和合規性要求。

如果我們違反了授權使用曲馬多的協議 ，我們可能會失去繼續開發和潛在商業化該候選產品 的能力。

2015年2月，根據許可 協議，堡壘 從Revgenex愛爾蘭有限公司或Revgenex獲得了IV曲馬多在美國市場的獨家許可；堡壘隨後將許可協議轉讓給了我們。由於我們已從第三方獲得此候選產品的授權 ，如果我們與許可方之間在許可協議項下的權利存在任何爭議， 我們開發和潛在商業化此候選產品的能力可能會受到不利影響。許可協議中任何未治癒的重大違規行為 都可能導致我們失去候選產品的獨家權利，並可能導致我們的相關產品開發工作完全終止 。

我們面臨潛在的產品 責任風險，如果針對我們的索賠成功，我們可能會為我們可能許可或收購的IV Tramadol或其他 候選產品承擔重大責任，並可能不得不限制其商業化。

使用曲馬多靜脈和 我們可能在臨牀試驗中許可或獲得的任何其他候選產品，以及銷售我們獲得營銷批准的任何產品 都會使我們面臨產品責任索賠的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱導致 傷害或在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠 可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、 疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。消費者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對這些 索賠為自己辯護，我們將承擔大量責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們為我們的臨牀試驗提供有限的產品 責任保險。但是，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以 報銷我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，而且， 在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任造成的損失 。需要時，如果我們為正在開發的候選產品獲得營銷批准，我們打算潛在地擴大我們的保險覆蓋範圍，以包括商業 產品的銷售，但我們可能無法為任何獲準上市的產品購買商業 合理的產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，大額判決會被判給 。成功的產品責任索賠或針對我們提出的一系列 索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判決超出我們的保險覆蓋範圍，可能會減少我們的 現金，並對我們的業務產生不利影響。

與知識產權相關的風險和潛在的糾紛

如果我們無法為我們的技術和產品獲得 並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛 ，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。

我們的商業成功將 在一定程度上取決於在美國獲得和維護有關曲馬多或我們可能許可或收購的任何其他候選產品的專利保護和商業祕密保護，以及我們用來製造這些產品的方法，以及 成功保護這些專利和商業祕密免受第三方挑戰。我們尋求通過在美國和國外提交與我們的候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位 。我們只能保護 我們的技術不被第三方未經授權使用，保護範圍僅限於有效且可強制執行的專利或商業機密 。

專利起訴流程 既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交併起訴所有必要或理想的專利申請。也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，我們無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。如果我們的許可方或我們未能獲得或保持對IV Tramadol或我們可能許可或收購的任何其他候選產品的專利 保護或商業祕密保護，則第三方可能 使用我們的專有信息，這可能會削弱我們在市場上的競爭能力，並對我們創造 收入和實現盈利的能力產生不利影響。此外，如果我們進行其他合作，我們可能需要就起訴、維護和執行我們的專利與合作者協商或將控制權讓給合作者。因此，可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請 。

生物技術 和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題 。此外，到目前為止，美國還沒有出現關於製藥 或生物技術專利所允許的索賠範圍的一致政策。美國以外的專利情況更加不確定 。外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中發現的出版物 往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在首次提交申請18個月後才會發佈，或者在某些情況下根本不會發布。因此，我們 無法確定是我們或我們的許可人最先提出了我們擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中要求的發明，還是我們最先申請了此類發明的專利保護。如果 第三方也提交了與我們的候選產品或類似發明相關的美國專利申請，我們可能必須 參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的費用 可能很高，我們的努力可能不會成功，從而對我們在美國的專利地位造成重大不利的 影響。因此，該文件的簽發、範圍、有效期, 我們或我們許可方的任何 專利權的可執行性和商業價值都高度不確定。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利 ，這些專利可以全部或部分保護我們的技術或產品，或者有效地阻止其他公司將具有競爭力的技術和產品商業化 。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。例如，美國聯邦 法院對某些主題的專利資格越來越悲觀，如自然產生的核酸序列、氨基酸序列和某些利用它們的方法，包括它們在 生物樣本中的檢測以及由檢測得出的診斷結論。這類主題長期以來一直是生物技術和生物製藥行業保護其發現的主要 ，現在幾乎沒有例外地被認為是不符合美國專利法保護條件的 。因此，我們無法預測我們的專利(如果有)或第三方許可的專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度 。

最近的專利改革立法 可能會增加圍繞我們專利申請起訴的不確定性和成本，並影響我們已頒發專利的有效性、可執行性、 範圍或辯護。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的一些重大修改。其中包括影響專利申請起訴方式並可能影響專利訴訟的條款 。美國專利商標局最近制定了新的 管理《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)的法規和程序，與《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相關的許多專利法實質性修改，特別是首次提交申請的條款，直到2013年3月16日才生效。因此， 尚不清楚《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)會對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。但是，《Leahy-Smith Act》 及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的 實施或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響 。

此外，我們可能會 將現有技術提交給美國專利商標局的第三方發行前提交，或參與反對、派生、重新審查、 各方間審查、授予後審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。 在任何此類提交、PTAB審判、訴訟或訴訟中做出不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，使其無法強制執行， 或使我們的專利權無效，從而允許第三方將我們的技術或產品商業化否則將導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品 。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護廣度或強度受到威脅， 可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使我們的專利申請 作為專利頒發，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手 與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發放。我們的競爭對手可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們擁有或許可的專利 。

專利的頒發 不排除對其發明性、範圍、有效性或可執行性的挑戰。因此，我們擁有和許可的專利 可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去專有性 或運營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制 我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制 我們技術和產品的專利保護期限。考慮到開發、測試和監管審查候選新產品所需的時間，保護候選產品的專利可能會在候選產品商業化之前或之後不久到期 。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利來 排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們授權的曲馬多靜脈輸液時間和藥代動力學(或PK)簡介的專利權僅限於中樞作用合成阿片止痛劑的特定IV 配方，我們對該候選產品的市場機會可能受到活性成分本身和競爭對手可能開發的其他配方缺乏專利保護的限制 。

曲馬多的活性成分在美國已經是仿製藥好幾年了。雖然我們認為涵蓋曲馬多的專利權(包括但不限於美國專利No.8,895,622；9,561,195，9,566,253,996,343，10,406,122，9,693,949，9,968,551，9,980,900， 10,022,321，10,537,521，10,624,842，10,751,277，10,751,278，10,751,279，10,646,433， 10,022,321，10,537,521，10,751,278，10,751,279，10,646,433，

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟 ，這可能是昂貴、耗時且不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們頒發的專利或其他知識產權。 為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠 ，這可能既昂貴又耗時。我們對感知到的侵權者提出的任何索賠都可能激怒這些當事人 對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中， 法院可以裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，對專利權利要求進行狹義解讀 ，或者以我們的專利不涵蓋相關技術為理由拒絕阻止對方使用爭議技術 。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、 無法執行或被狹義解釋的風險。

我們可能會捲入與我們的知識產權相關的其他類型的法律訴訟 ，這些訴訟可能會導致我們的專利無效或無法強制執行 ，無論結果如何，都可能代價高昂且耗時。

任何一方都可以 在PTAB的授權後程序中挑戰我們專利的有效性，其中包括各方間回顧和撥款後審核 流程。雖然這些訴訟程序比地區法院訴訟更有限，因此費用通常更低，但它們仍然需要大量資源。 如果PTAB發現我們的專利不可申請專利，我們將無法 針對我們的競爭對手強制實施這些專利。此外，我們的競爭對手可能會在美國專利商標局之前對我們的專利提出其他行政挑戰，包括反對，派生，幹擾，單方面複試，以及各方間複審 程序。這些訴訟程序可能會阻止我們的專利申請頒發，或者對於已經頒發的專利，不成功的 結果將使專利無法強制執行。

如果我們因侵犯第三方知識產權而被起訴 ，這將是昂貴和耗時的，任何訴訟中不利的結果都會損害我們的業務 。

我們開發、 製造、營銷和潛在銷售曲馬多或我們可能許可或收購的任何其他候選產品的能力取決於 我們是否有能力避免侵犯第三方的專有權。由第三方擁有的眾多美國和外國專利和未決專利申請 存在於疼痛治療的一般領域，涵蓋我們目標市場中大量化合物和配方的使用 。由於任何涉及專有權的專利或其他訴訟中固有的不確定性，我們 和我們的許可人可能無法成功地為第三方的知識產權索賠辯護，這可能會對我們的運營結果產生重大 不利影響。無論任何訴訟的結果如何，為訴訟辯護的費用都可能很高， 既耗時又分散了管理層的注意力。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能會有我們不知道的、目前正在處理的申請 ，這可能會導致已頒發的專利被IV曲馬多侵犯。 也可能有我們沒有意識到的現有專利，即IV曲馬多可能無意中侵犯了這些專利。

生物技術和生物製藥行業一般都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟 。 如果第三方聲稱我們侵犯了他們的專利或盜用了他們的技術，我們可能會面臨許多問題， 包括：

我們可能需要從第三方獲得 某些知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法按商業上的合理條款 獲得。

第三方可能擁有知識產權 ，包括對我們產品的開發和潛在商業化非常重要或必要的專利權。 我們可能需要使用第三方的專利或專有技術來潛在地將我們的產品商業化， 在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務 可能會受到嚴重損害。

如果我們未能遵守 在我們與第三方的知識產權許可和融資安排中的義務，我們可能會失去 對我們的業務非常重要的權利。

我們目前簽署了曲馬多靜脈用藥的許可協議 。未來，我們可能會加入對產品開發和潛在商業化非常重要的許可證。 如果我們未能履行當前或未來許可和融資協議下的義務， 我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造 或營銷這些協議涵蓋的任何產品或使用這些協議涵蓋的任何技術，或者可能面臨協議下的其他處罰。 此類事件可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生重大負面影響 ，或者可能限制我們的藥物發現活動。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利 可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去 我們在這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

如果我們在外國司法管轄區開展業務， 我們可能會面臨與潛在的技術和知識產權被盜相關的更大風險。

我們的美國專利可以 針對在美國境內製造、使用、提供銷售或銷售我們許可的專利發明的人，或針對在美國境內進口我們的許可專利發明的 人強制執行。我們可能依賴外國知識產權來防止競爭對手 在未經我們授權的情況下在美國以外製造和銷售我們的產品。外國法律法規可能無法 像美國法律那樣保護我們的專利權和商業祕密權。我們也可能需要 妥協保護或放棄權利才能在外國司法管轄區開展業務。此類限制可能會限制我們 在這些市場上進行有利可圖的競爭的能力。

我們可能會受到 員工不當使用或披露其前僱主所謂的商業機密的指控。

就像生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱傭了以前受僱於其他生物技術或製藥公司的人員， 包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會收到索賠 ，稱這些員工或我們無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主的商業祕密或其他專有信息 。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密 ，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品或未來候選產品尋求專利 保護之外，我們還依靠商業祕密(包括非專利技術訣竅、 技術和其他專有信息)來保持我們的競爭地位，特別是在我們認為專利 保護不合適或無法獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在可能的情況下限制此類商業祕密的披露 但我們也尋求保護這些商業祕密，部分方法是與確實有權訪問這些商業祕密的各方 簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、我們的許可人、企業合作者、外部科學合作者、 合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密協議和發明或專利 轉讓協議。儘管做出了這些努力，但其中任何一方都可能違反協議 ，並可能無意或故意泄露我們的專有信息(包括我們的商業祕密)，我們可能無法 就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的 ，結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院也不太願意或不願意保護商業祕密。 此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的 ，我們將無權阻止他們或他們傳達信息的人 使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發 ，我們的競爭地位將受到損害。

一般風險

我們的業務和運營可能會受到衞生流行病影響的 不利影響，包括正在進行的新冠肺炎大流行。

未來任何潛在的臨牀 試驗都可能出現患者招募延遲，這可能是由於醫院資源優先應對新冠肺炎 大流行，或者患者擔心在公共衞生突發事件期間參與臨牀試驗。新冠肺炎疫情 正在影響政府實體(如食品和藥物管理局)以及合同研究機構、第三方製造商和我們所依賴的其他第三方的運作。由於“就地避難”命令、隔離或類似命令 或控制新冠肺炎傳播的限制，包括我們自己在內的許多公司都對員工實施了在家工作政策 。這些居家訂單和在家工作政策的影響可能會對工作效率產生負面影響， 導致我們的時間表延遲。對我們運營的影響程度在一定程度上取決於這些限制措施持續實施的時間 ，以及限制措施是否會因新冠肺炎案件激增而恢復。我們運營中的這些和類似中斷 可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生負面影響。

新冠肺炎的傳播 還導致全球資本市場的混亂和波動，這增加了獲取資本的成本並對其產生不利影響 並增加了經濟不確定性。如果新冠肺炎疫情對我們的業務、財務業績和普通股價值產生不利影響，它還可能影響我們獲得資本和獲得融資的能力，這在未來可能會對我們的流動性產生負面影響 。

新冠肺炎的全球大流行繼續快速發展，新冠肺炎大流行或類似的健康流行病的最終影響高度不確定 ，可能會發生變化。我們尚不清楚潛在延遲或影響對我們的業務、我們進入資本市場或供應鏈的能力或對全球經濟整體的全部影響。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響 ，我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況。

我們的運營結果 和流動性需求可能會受到市場波動和經濟低迷的重大負面影響。

我們的運營結果 可能會受到美國和世界其他地區普遍經濟狀況的重大負面影響。 對通脹、能源成本、地緣政治問題、信貸供應和成本、美國抵押貸款市場 和美國住宅房地產市場的持續擔憂加劇了波動性，降低了對經濟和市場未來的預期 。這些因素，再加上油價的波動、企業和消費者信心的下降以及失業率的上升，導致了經濟衰退，並引發了人們對可能出現的蕭條的擔憂。國內和國際股市繼續經歷劇烈的波動和動盪。這些事件和持續的市場動盪可能會對我們產生不利影響。如果市場持續低迷，我們的運營結果可能會在許多方面受到 這些因素的不利影響，包括在必要時使我們更難籌集資金，我們的股價可能會進一步 下跌。

如果系統出現故障，我們的業務和運營 將受到影響。

儘管實施了安全措施 ，但我們的內部計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。任何導致我們運營中斷的系統故障、事故或安全漏洞都可能導致我們的藥物開發計劃嚴重中斷。例如，在已完成的曲馬多臨牀試驗中丟失 臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作延遲，並 顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致 我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會 承擔責任，我們候選產品的進一步開發可能會延遲。

發生災難性的 災難可能會損壞我們的設施，超出保險限額，或者我們可能會丟失關鍵數據，這可能會導致我們縮減或停止 運營。

我們很容易受到自然災害(如地震、龍捲風、斷電、火災、衞生流行病和流行病)、 洪水和類似事件以及意外丟失或破壞造成的重要數據損壞和/或丟失的影響。如果發生任何災難，我們運營業務的能力可能會受到嚴重損害。 我們的財產、責任和業務中斷保險可能不足以 彌補災難或其他類似重大業務中斷造成的損失，我們不打算購買額外的 保險來彌補因獲得此類保險的成本而造成的此類損失。根據我們的保單 無法挽回的任何重大損失都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。上述任何情況， 包括但不限於正在出現的新冠肺炎病毒，也可能阻礙我們的員工和顧問 親自和/或及時提供服務的能力；阻礙我們籌集資金以優惠的 條款為我們的運營提供資金的能力；以及觸發根據我們收到 商品和服務的協議或我們有義務在特定時間框架內實現發展里程碑的協議下的“不可抗力”條款的效力。由於此類業務中斷，可能會與 第三方就此類“不可抗力”條款的適用性或發展里程碑和相關延期機制的可執行性產生爭議，並可能變得昂貴和耗時。

我們可能捲入證券集體訴訟 ，這可能會轉移管理層的注意力，損害我們的業務。

股票市場不時經歷重大的價格和成交量波動，影響了 生物技術和製藥公司普通股的市場價格。這些廣泛的市場波動可能會導致我們股票的市場價格下跌。 過去，證券集體訴訟經常是在公司的證券市場價格下跌後對其提起的。 這一風險與我們特別相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了 股價的大幅波動，而且在CRL宣佈後，我們經歷了股價的大幅下跌。我們將來可能會捲入這類訴訟。訴訟費用通常很高，分散了 管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務產生不利影響。

沒有。

我們的公司和行政辦公室位於紐約美洲大道1140號9層，NY 10036。我們目前未簽訂美洲大道1140號的租賃協議 。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需求。我們 不擁有任何不動產。

我們 不參與任何我們認為可能對我們的財務狀況或 運營結果產生重大不利影響的訴訟。

不適用

第二部分

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，交易代碼為“ATXI”。

持票人

截至2021年3月17日， 已發行普通股約為1670萬股。截至2021年3月17日，我們普通股的記錄持有者人數為56人。

分紅

我們從未就我們的普通股支付或宣佈任何現金股息 ，在可預見的未來，我們預計不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們打算 保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。未來是否派發股息 將由我們的董事會自行決定，並將取決於一系列因素，包括我們的運營業績、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他 因素。

股權補償計劃

2017年8月15日， 我們根據證券法提交了S-8表格註冊聲明，登記了根據我們的2015激勵計劃(“2015計劃”)發行、可發行或保留髮行的普通股 。註冊聲明在 提交後立即生效，註冊聲明所涵蓋的股票有資格在公開市場出售，但須受適用於我們關聯公司的相關 獎勵、歸屬條款和規則144限制的授予。

根據股權補償計劃授權發行的證券

根據2015年計劃規定的調整 ，根據2015年計劃授予的 獎勵，我們的普通股預留和可供發行的股票總數為2,000,000股。

最近出售的未註冊證券。

不適用 。

擬註冊的註冊人證券的説明。

不適用。

前瞻性陳述

以下討論和本報告通篇中非歷史性的陳述均為“前瞻性陳述”。您可以使用“預期”、“預期”、“估計”、“可能”、“ ”、“將會”、“應該”、“打算”、“相信”等詞語來識別前瞻性的 陳述。儘管我們相信 這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但此類陳述本身就存在風險， 我們不能保證我們的預期將被證明是正確的。實際結果可能與此 報告中描述的結果不同，原因很多，其中許多是我們無法控制的。這些因素包括但不限於第1A項“風險因素”中描述的那些因素。我們沒有義務更新這些前瞻性陳述，以反映本報告日期之後的事件或情況，或反映實際結果。請參閲本10-K表格開頭的“前瞻性陳述” 。

以下有關我們財務狀況和經營結果的討論 應與我們的財務報表及其相關附註以及本10-K表中其他地方出現的 其他財務信息一起閲讀。我們沒有義務在討論我們的財務狀況和經營結果時更新任何前瞻性陳述 以反映本報告日期之後的事件或情況或反映實際結果.

概述

我們是一家專業製藥 公司，致力於開發我們的產品並將其商業化，主要用於急性/重症監護醫院環境。我們目前的候選產品是靜脈注射曲馬多，用於治療術後急性疼痛。根據本文所述的某些 協議的條款，我們擁有在美國開發和商業化IV曲馬多的獨家許可。2016年， 我們完成了曲馬多IV在健康志願者中的藥代動力學(PK)研究，並與美國食品和藥物管理局(FDA) 結束了第二階段(EOP2)會議。2017年第三季度，我們啟動了曲馬多IV的第三階段開發計劃 ，用於治療術後疼痛。2019年12月，我們提交了曲馬多靜脈注射的新藥申請(NDA)，並於2020年10月收到了FDA的完整回覆函(CRL)。2021年2月，我們重新提交了曲馬多靜脈注射的NDA。FDA 為重新提交的曲馬多靜脈用藥NDA指定了處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期為2021年4月12日。到目前為止， 我們尚未獲得在任何市場銷售我們的候選產品的批准，因此我們的候選產品沒有產生任何銷售 收入。

最新發展動態

2018年11月12日， 我們與InvaGen PharmPharmticals，InvaGen和Madison PharmPharmticals Inc.(Merge Sub)簽訂了股票購買和合並協議(SPMA)，根據該協議，我們同意分兩個階段出售本公司，詳情概述如下 。最近，InvaGen通知我們，它認為發生了兩個實質性的不利影響(如SPMA中所定義) ，這讓人對合並能否完成產生了很大的懷疑。

2020年10月，InvaGen 通知我們，它認為由於新冠肺炎大流行對曲馬多的潛在商業化和預計銷量的影響，已經發生了實質性的不良影響(如《戰略規劃》所定義)。此外，關於我們在2021年2月重新提交NDA (詳情如下)，InvaGen向我們傳達説，它認為擬議的IV曲馬多標籤也將 構成重大不利影響，因為在某些情況下，擬議的標籤將使該產品 無法在商業上可行，此外，FDA批准的指示可能無法滿足InvaGen完成第二階段的 義務的先例條件雖然我們不同意InvaGen的説法，但InvaGen 可能試圖逃避完成合並、終止SPMA和/或向我們索賠的義務。

在過去的 個月裏，我們與InvaGen就其聲稱發生了重大不良影響一事進行了溝通。儘管如此， InvaGen已向我們傳達了它希望考慮擬議合併的所有選項，包括不完成合並的選項 。因此，合併完成的可能時間和可能性是不確定的，因此， 無法保證此類交易將按預期條款、預期時間表完成，或者根本不能保證。

背景

2017年6月26日，我們完成了普通股的首次公開募股(IPO)，扣除承銷折扣和其他發行成本後，淨收益約為3420萬美元。

我們使用首次公開募股的收益 啟動了我們的第一個曲馬多3期試驗，用於球囊切除術後中到重度疼痛的患者， 第一名患者於2017年9月接受了藥物治療。2018年5月，我們宣佈該研究滿足其主要端點和所有關鍵次要 端點。

2018年12月，我們在成功完成球囊切除研究後，啟動了針對腹部整形術後中度至重度疼痛患者的第二階段3試驗 。2019年6月，我們宣佈研究滿足其主要端點和所有關鍵次要端點。

2017年12月，我們啟動了 開放標籤安全研究，並於2019年第二季度完成。結果表明，曲馬多靜脈注射耐受性良好，副作用與已知藥理一致。

2019年12月， 我們根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)第505(B)(2)條提交了保密協議。2020年2月，FDA 接受了我們提交的保密協議，並將PDUFA目標日期定為2020年10月10日。2020年10月12日，我們宣佈已收到FDA關於我們保密協議的CRL 。2020年11月，我們與FDA召開了A型會議，討論CRL中提出的問題。 2021年2月12日，我們重新向FDA提交了曲馬多靜脈注射的NDA。NDA重新提交之前，收到了與FDA舉行的A類會議的正式會議紀要 ，該會議是在收到CRL之後進行的。NDA重新提交包括與建議的產品標籤相關的修訂語言 和與終端滅菌驗證相關的報告。FDA指定PDUFA目標日期為2021年4月12日，重新提交曲馬多靜脈注射的NDA。

於2018年11月12日， 我們與InvaGen訂立SPMA，據此InvaGen同意以3500萬美元購買相當於本公司完全攤薄資本的33.3%的普通股(購股交易)，隨後以1.8億美元收購本公司剩餘的已發行和已發行股本，但須進行某些削減，通過反向子公司合併 交易(合併交易)。根據SPMA的條款並受SPMA規定的條件的約束，InvaGen將在第二次成交時持有公司已發行和未償還股權的100%。合併交易的完成取決於FDA在2021年4月30日之前批准IV曲馬多、其標籤和日程安排以及沒有對IV Tramadol有效的任何風險 評估和緩解策略限制，以及根據1976年修訂的Hart-Scott-Rodino反托拉斯改進法案適用於收購的任何 等待期的備案和到期， 雙方於2021年3月12日完成備案。

InvaGen根據SPMA支付的總對價 為2.15億美元現金(其中一部分已與股票 購買交易相關支付，如下所述)，但可能會有所降低，InvaGen打算立即有足夠的 可用資金支付。此外，我們受某些鎖定限制的約束，並同意在自SPMA簽署之日起至合併交易為止的一段時間內， 不發行、購買、出售或以其他方式受 擔保、質押、抵押、抵押或留置權約束，不發行、購買、出售或以其他方式留置公司的任何證券(除慣常例外情況外)，不發行、購買、出售或以其他方式受制於 擔保權益、質押、質押、抵押或留置權。

SPMA在2019年2月6日的特別股東大會上獲得了我們的大多數股東(包括我們的大多數非關聯股東)的批准。2019年2月8日，本公司與InvaGen完成股票購買交易，InvaGen以每股6.00美元收購了5833,333股我們的普通股 ，總代價為3500萬美元，在完全 稀釋的基礎上相當於我們股本的33.3%。

如上所述，在 2020年10月，InvaGen向我們傳達説，它認為由於 新冠肺炎大流行對IV曲馬多的潛在商業化和預計銷售的影響，已經發生了實質性的不利影響(如SPMA中所定義)，這意味着InvaGen可能試圖 逃避其根據SPMA完成第二階段關閉的義務，終止SPMA，和/或向我們索賠 。我們不同意InvaGen關於已發生重大不良影響的斷言，我們已將我們的立場告知InvaGen。 此外，關於2021年2月重新提交我們的保密協議，InvaGen向我們傳達，它認為在某些情況下為IV曲馬多建議的 標籤將在聲稱的 基礎上構成重大不利影響(如SPMA中的定義)，即建議的標籤在某些情況下會使產品在商業上不可行，並且我們已經通知InvaGen，我們不同意InvaGen的説法。然而，InvaGen可能會試圖逃避其 完成SPMA規定的第二階段結案、終止SPMA和/或向我們提出金錢索賠的義務。

在過去的幾個月裏， 我們與InvaGen就其聲稱發生了重大不良影響一事進行了溝通。儘管如此，InvaGen已將其希望考慮擬議合併的所有選項(包括不完成合並的選項)的意願 傳達給我們。這表明， InvaGen可能試圖規避SPMA規定的完成合並、終止SPMA和/或向Avenue索賠的義務 。因此，合併完成的可能時間和可能性是不確定的，因此， 無法保證此類交易將按預期條款、預期時間表完成，或者根本不能保證。在有關這些事項的任何爭議懸而未決的 期間，在未經InvaGen的 事先書面同意的情況下，我們可能被禁止從事控制權變更交易、出售我們對IV曲馬多的權利或進行股權或債務融資，只要SPMA仍然有效，我們將被禁止參與 控制權變更交易、出售我們對IV曲馬多的權利、或進行股權或債務融資，只要SPMA繼續存在，我們就被禁止參與 控制權變更交易、出售我們對IV Tramadol的權利或進行股權或債務融資。

如果我們在2021年4月30日之前沒有收到FDA對曲馬多靜脈注射的批准，InvaGen將有權終止SPMA，並且沒有進一步的義務 完成SPMA下的第二階段關閉。如果InvaGen不行使終止SPMA的權利，與融資和戰略備選方案相關的某些 限制可能會一直存在到2021年10月31日，屆時我們可以終止SPMA 。如果SPMA終止，InvaGen將根據 我們與InvaGen之間的股東協議保留某些權利。只要InvaGen保持在第一階段成交時收購的普通股至少75%的股份，這些權利就存在。 在此期間，未經InvaGen事先書面同意，與股票發行和股本變更相關的某些行動將受到限制。

我們截至2020年12月31日和2019年12月31日的淨虧損分別約為520萬美元和2590萬美元。截至2020年12月31日，我們的累計赤字約為7,330萬美元 。我們幾乎所有的淨虧損都源於與我們的IV曲馬多研究和開發項目相關的成本，以及與我們的運營相關的一般和行政成本。

我們預計，至少在未來幾年內，隨着我們在美國開發並尋求監管機構批准靜脈曲馬多，研發成本和一般及行政相關成本將繼續增加，運營虧損也將繼續發生。 我們預計至少在未來幾年內將繼續產生研發成本和增加的一般和行政相關成本，並導致運營虧損。

我們可能需要通過出售債務或股權融資或其他安排獲得 額外資本，為我們的運營、研發活動或監管審批活動提供資金；但是，不能保證我們能夠在 可接受的條款下籌集所需資金(如果有的話)。額外股權的出售可能會稀釋現有股東，與目前已發行的普通股相比，新發行的股票可能包含 優先權利和優先股。發行的債務證券可能包含契約 並限制我們向股東支付股息或進行其他分配的能力。如果我們無法獲得此類額外的 融資，未來的業務將需要縮減或停止。

我們是堡壘的控股子公司 。關聯方交易見附註4。

Avenue Treeutics，Inc. 於2015年2月9日在特拉華州註冊成立。我們的行政辦公室位於NY 10036紐約9樓美洲大道1140號。我們的電話號碼是(781)652-4500，電子郵件地址是info@venuetx.com。

關鍵會計政策與估算的使用

我們對我們財務狀況和運營結果的討論和 分析基於我們的財務報表，該報表是根據美國公認會計原則(美國GAAP) 編制的。編制這些 財務報表需要我們進行估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們財務報表中報告的資產、負債、 收入和費用以及或有資產和負債的披露。在持續的 基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和基於股票的薪酬相關的估計和判斷。我們 基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及各種其他被認為在這種情況下是合理的因素進行估計，這些因素的結果構成了對其他來源不太明顯的 資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在 不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

研究與開發

研發成本 在發生時計入費用。將用於未來研發活動的商品和服務的預付款在活動完成或收到商品時(而不是付款時)計入費用 。向代表我們執行研發服務的第三方支付的預付款 和里程碑付款將在提供服務或達到里程碑時支出 。如果獲得許可的技術尚未達到技術可行性且未來沒有其他用途，則將獲得技術許可所產生的成本計入研發費用 。

研究和 開發成本主要包括與人員相關的費用，包括工資、福利、差旅和其他相關費用， 基於股票的薪酬，支付給第三方的許可費用和與許可產品和技術相關的里程碑成本， 支付給第三方合同研究機構的臨牀前和臨牀研究費用，臨牀試驗的調查地點，顧問，獲取和製造臨牀試驗材料的成本，與監管備案相關的成本 以及專利、實驗室成本和其他用品。

如果獲得許可的技術尚未達到商業 可行性且將來沒有其他用途，則獲得技術許可所產生的成本將計入研發費用。我們購買的許可證需要基本完成研發工作， 為達到商業可行性而進行的監管和營銷審批工作，未來沒有其他用途。相應地， 獲得的許可證的總購買價格在我們的運營説明書上反映為研發-獲得的許可證 。

基於股票的薪酬

我們根據獎勵的估計授予日期公允價值，在必要的服務期內向員工、 顧問和董事會成員支付基於股票的薪酬。基於股票的 帶有分級授予時間表的獎勵是在獎勵的每個單獨的 授予部分的必要服務期內以直線方式認可的。

在計算股票獎勵的公允價值時使用的假設 代表管理層的最佳估計，涉及固有的不確定性 和管理層判斷的應用。

所得税

隨附的財務報表中未確認所得税費用或福利 。我們的遞延税項資產主要由結轉的淨營業虧損組成。 我們對遞延税項資產保持全額估值津貼，因為我們尚未實現持續盈利。 因此，我們自成立以來沒有記錄任何所得税優惠。

經營成果

截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較

研發費用

截至 2020和2019年12月31日的年度，研發費用分別為290萬美元和2220萬美元。減少1,930萬美元 主要反映與2019年6月完成腹部成形術研究 相關的臨牀試驗成本減少1,340萬美元，與2019年第二季度完成安全性研究相關的臨牀試驗成本減少130萬美元 ，以及與2019年12月提交我們的保密協議相關的臨牀試驗成本減少340萬美元。人員成本也減少了60萬美元 ，非現金股票薪酬減少了30萬美元，諮詢成本減少了20萬美元。

我們預計在開發現有候選產品的同時，我們的研究和開發活動將繼續進行，這反映了與以下各項相關的成本：

研發費用-獲得許可證

在截至 2020和2019年12月31日的年度中，研發費用-獲得的許可證分別為0美元和100萬美元。2019年的100萬 萬美元費用是提交保密協議後應向我們的許可方支付的里程碑式的付款。

一般和行政費用

一般和行政費用 主要包括法律和諮詢服務的專業費用、市場調查、人事相關費用、與公共報告公司相關的費用以及其他未計入研發費用的一般運營費用 。我們預計，隨着我們尋求潛在的監管批准和候選產品的潛在商業化，我們的一般成本和管理成本將繼續增加。

截至 2020和2019年12月31日的年度，一般和行政費用分別為240萬美元和310萬美元。70萬美元的減少 主要反映了非現金股票薪酬減少了80萬美元，人事成本減少了10萬美元，商業營銷準備費用減少了10萬美元 。律師費增加30萬美元，部分抵銷了這些減少額。

利息收入

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，利息收入分別為62,000美元 和40萬美元。利息收入減少是由於運營中使用的現金 。

流動性與資本資源

我們自成立以來已出現大量 運營虧損，預計在可預見的未來將繼續出現重大運營虧損， 可能永遠不會盈利。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為7330萬美元。我們已使用來自IPO和InvaGen股票購買的資金為我們的運營提供資金，並將繼續將資金主要用於一般 企業用途，其中可能包括為我們的增長和開發我們的候選產品提供資金。

如果曲馬多靜脈注射獲得FDA批准，這將觸發500萬美元的里程碑付款，而公司目前沒有足夠的資金 支付這筆款項。如果曲馬多靜脈未獲FDA批准，公司認為其現金和現金等價物 應足以支付到2021年第三季度末的運營費用。我們需要通過股票或債券發行或其他潛在來源獲得額外的 資金。我們不能確定是否會以可接受的條款 獲得額外資金，或者根本不能。這些單獨和共同的因素令人懷疑我們是否有能力繼續 作為持續經營的企業。

此外， 根據目前的評估，我們預計新冠肺炎病毒的全球傳播不會對我們的開發時間表和流動性造成任何實質性影響(英凡基因聲稱的所謂重大不利影響可能涉及的情況除外)。但是， 我們正在繼續通過監控新冠肺炎的傳播以及為在全球範圍內抗擊該病毒而採取的行動來評估對我們運營的影響。 我們還將繼續評估InvaGen聲稱的實質性不利影響。

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度現金流

經營活動

截至2020年12月31日的年度，運營活動中使用的淨現金約為460萬美元，主要包括我們的520萬美元淨虧損 以及運營資產和負債減少20萬美元，部分被基於股票的薪酬70萬美元所抵消。

截至2019年12月31日的年度，運營活動中使用的淨現金約為2630萬美元，主要包括2590萬美元的淨虧損 以及220萬美元的運營資產和負債減少，部分被180萬美元的基於股票的薪酬所抵消。

投資活動

截至2020年12月31日的年度，用於投資 活動的現金淨額為100萬美元，其中包括根據我們提交的保密協議(NDA) 向我們的許可方支付的里程碑式付款。

截至2019年12月31日的年度，投資 活動提供的淨現金為0美元。我們在2019年5月購買了500萬美元的6個月存單 ，它於2019年11月到期。

融資活動

在截至2019年12月31日的一年中，為 活動融資提供的淨現金為3230萬美元，這是我們向InvaGen 發行與SPMA相關的股票所得收益。

最近採用的會計準則

見 財務報表附註2，全面説明最近的會計聲明，包括各自的預期採用日期以及對運營結果和財務狀況的預期影響 。

本項目要求的信息 載於本年度報告表格10-K的F-1頁開始的財務報表及其附註中。

不適用。

對披露控制和程序進行評估。 截至2020年12月31日，管理層在我們的主要高管 管理人員和主要財務官的參與下，對我們的披露控制 和程序(如交易法第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的設計和運營的有效性進行了評估。我們的披露控制和程序 旨在提供合理保證，確保在適用規則和表格中指定的時間段內記錄、處理、彙總和報告我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求我們披露的信息。 基於該評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2020年12月31日，我們的披露控制和程序是有效的。

管理層關於財務報告的內部控制報告 。我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制 (如交易法規則13a-15(F)或規則15d-15(F)所定義)。我們的管理層評估了截至2020年12月31日的財務報告內部控制的有效性。在進行此評估時，我們的管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(簡稱COSO)在《內部控制-綜合框架(2013)》中規定的標準 。我們的管理層得出結論，截至2020年12月31日，根據這些標準，我們對財務報告的內部控制是有效的。

財務內部控制變更 報告。在最近一個財季，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化， 對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對其產生重大影響。

對控制措施有效性的限制。 我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，並不期望我們的披露 控制和程序或我們對財務報告的內部控制能夠防止所有錯誤和所有欺詐。控制系統， 無論構思和操作有多好，只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現 。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源約束，並且控制的好處 必須相對於其成本來考慮。由於所有控制系統的固有限制，任何控制評估 都不能絕對保證我們公司內的所有控制問題和欺詐實例(如果有)都已檢測到 。

沒有。

第三部分

我們的導演

以下 傳記列出了我們現任董事和董事被提名人的姓名、他們的年齡、他們第一次成為董事的年份、他們在我們公司的職位、他們的主要職業和僱主、他們在過去五年中在受1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)報告要求的公司中擔任的任何其他董事職務，或者根據 1940年《投資公司法》註冊為投資公司的任何公司。我們認為，所有這些都規定了每位董事提名人在董事會任職的資格。我們的任何高管或董事之間都沒有家族關係。2018年11月12日，我們與InvaGen和Madison PharmPharmticals Inc.簽訂了股票購買和合並協議(“SPMA”)，根據該協議，InvaGen以3500萬美元收購了本公司33.3%的普通股。關於SPMA的簽署和交付，如上所述，我們簽訂了股東協議 ，根據該協議(其中包括)，InvaGen獲得了提名三名董事進入本公司七名 成員董事會的權利。2019年2月，InvaGen行使了提名一名董事進入董事會的權利，Gogtay博士的簡歷如下所述。2019年8月，InvaGen行使了提名第二位董事的權利，Ingram女士的簡歷如下 。此外，InvaGen有權任命一名獨立董事進入公司董事會。InvaGen 之前任命Thomas G.Moore為獨立董事；然而，從2020年12月31日起，Moore先生辭去了公司董事會以及審計和薪酬委員會成員的職務。在 摩爾先生辭職生效後, 根據納斯達克上市規則5605(C)(2)(A)的要求，公司審計委員會不再由三名獨立成員組成。除本文所述外，我們的任何高管或董事與任何其他人之間並無任何安排或諒解 根據這些安排或諒解，他們中的任何一人當選為 高管或董事。

Lindsay A.Rosenwald醫學博士-董事會執行主席

羅森沃爾德博士現年65歲，自公司成立以來一直擔任董事會執行主席。羅森沃爾德博士還擔任要塞生物技術公司的董事長、總裁兼首席執行官、野馬生物公司的董事和Checkpoint Treeutics公司的董事。自2008年11月以來，羅森沃爾德博士一直擔任Opus Point Partners Management，LLC的聯合投資組合經理和合夥人，他於2009年加入Opus Point Partners Management，LLC是一家生命科學行業的資產管理公司。在此之前，從1991年到2008年，他擔任派拉蒙生物資本公司的董事長。董事會認為，由於羅森沃爾德博士在過去24年中一直是一名生物技術企業家，並參與了眾多公立和私營生物技術公司和生命科學公司的創立和資本重組，他非常有資格擔任我們的董事會執行主席。羅森瓦爾德博士在賓夕法尼亞州立大學獲得金融學士學位，在坦普爾大學醫學院獲得醫學博士學位。

Lucy Lu，醫學博士-總裁兼首席執行官兼董事

盧博士，46歲，自成立以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官 。2012年2月至2017年6月，盧博士擔任堡壘生物科技公司執行副總裁兼首席財務官 。在生物科技行業工作之前，盧博士擁有10年的醫療保健相關 股票研究和投資銀行工作經驗。此外，盧博士於2016- 2018年擔任Veru，Inc.董事會成員，並自2018年起擔任Ivena Healthcare Limited董事會成員。從2007年2月到2012年1月，盧博士是花旗投資研究公司(Citigroup Investment Research)的高級生物技術股票分析師。從2004年到加入花旗集團， 她在First Albany Capital工作，從2004年4月擔任副總裁，直到2006年2月成為該公司的負責人。 盧博士擁有紐約大學醫學院的醫學博士學位和紐約大學倫納德·N·斯特恩商學院的工商管理碩士學位。陸博士獲得田納西大學文理學院學士學位。 我們相信陸博士有資格在我們的董事會任職，因為她擁有領導和管理經驗，對生物製藥公司的瞭解 ，以及她對我們的業務和行業的廣泛瞭解。

尼爾·赫斯科維茨

赫斯科維茨先生，64歲，於2015年8月加入我們的董事會 ，自2016年9月以來一直擔任我們的審計委員會主席。自1998年以來，Herskowitz先生一直擔任位於紐約的ReGen集團公司的管理成員，其中包括ReGen Capital Investments LLC和Riverside Claims Investments LLC。自2004年6月以來，他還擔任其附屬公司河濱索賠有限責任公司(Riverside Claims LLC)的總裁。此外， Herskowitz先生曾在2016-2019年擔任National Holdings，Inc.的董事會成員，自2015年以來一直擔任 野馬生物公司和Checkpoint Treeutics，Inc.的董事會成員。Herskowitz先生於1978年獲得伯納德·M·巴魯克學院金融學士學位。根據Herskowitz先生在審計委員會工作超過16年以及董事會在 生物技術行業的經驗，董事會認為Herskowitz先生是唯一有資格擔任我們董事會成員和審計 委員會主席的人。

Jay Kranzler，醫學博士，博士

63歲的Kranzler博士於2017年2月加入我們的董事會 。Kranzler博士擔任領先生命科學公司的創始人、首席執行官(“CEO”)、董事會成員和顧問已有30多年。他目前擔任感知神經科學公司的執行主席，這是一家由他與人共同創立的再生醫學公司，也是Pastorus和ImmunoBrain Checkpoint的董事會成員，所有公司都專注於開發精神或神經疾病的治療方法。克蘭茲勒博士的職業生涯始於麥肯錫公司(McKinsey&Company) ，在那裏他幫助公司建立了製藥業務。他曾擔任Cytel公司的首席執行官，這是一家專注於免疫調節藥物開發的公司。在賽特爾之後，克蘭茲勒博士成為賽普拉斯生物科學公司的首席執行官，在那裏他被譽為開發了治療纖維肌痛的Savella™(米納西普蘭)。Kranzler博士也是輝瑞副總裁兼全球外部研發創新和戰略投資負責人 。在他的職業生涯中，Kranzler博士開發了藥物、醫療器械以及診斷技術，並是30多項專利的發明人。克蘭茲勒博士畢業於耶魯大學醫學院，獲得醫學博士學位，主攻精神藥理學。我們相信，Kranzler博士有資格在我們的 董事會任職，因為他有管理經驗，他是生物製藥公司的高管，他對我們的業務和行業的瞭解 。

醫學博士賈迪普·高格泰(JaiDeep Gogtay)

Gogtay博士，54歲，於2019年2月加入我們的董事會 。自1994年以來，他一直在全球領先的製藥公司Cipla Ltd.工作，目前擔任該公司的全球首席醫療官。他一直密切參與各種治療領域的幾種藥物的開發和推出。他參與了胸部研究基金會的建立。該基金會現在是一個獨立的研究中心，致力於呼吸醫學領域的研究。他參加了多個國家和國際論壇並發表了講話，並積極參與教育活動。Gogtay博士在孟買的格蘭特醫學院和SirJJ集團醫院完成了他的醫學畢業 (M.B.，B.S)。之後，他獲得了賽斯GS醫學院和KEM醫院的藥理學醫學博士學位。根據Gogtay博士在製藥行業的經驗，董事會認為Gogtay博士具備擔任董事會成員的適當技能。

加勒特·英格拉姆

現年55歲的英格拉姆女士自2019年8月以來一直擔任我們 董事會成員。她目前擔任Cipla治療公司的總裁兼首席執行官。在擔任Cipla治療公司的新職務之前，英格拉姆女士曾擔任總部設在加利福尼亞州的MannKind公司的首席營銷官。此外，她還擔任過德克斯康管理市場的高級副總裁和賽諾菲副總裁兼市場準入主管 ，2014至2016年間，她負責管理以下四個美國業務部門：糖尿病與心血管、普通藥物、賽諾菲Genzyme Specialty Care和賽諾菲·巴斯德(Sanofi Pasteur)。在加入賽諾菲之前，她在百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)擔任市場準入戰略副總裁，領導糖尿病、類風濕關節炎、心血管、腫瘤學、免疫學、神經科學和 管道資產組合中的准入、報銷、患者負擔能力和新興客户戰略團隊。英格拉姆女士擁有東卡羅來納大學的理學學士學位，南卡羅來納大學的公共健康和社區教育碩士學位，並在沃頓商學院完成了多個研究生課程。

公司治理

在2020年，我們的董事會召開了六次會議， 一致書面同意採取了一項行動。

審計委員會

審計委員會目前由尼爾·赫斯科維茨(Neil Herskowitz)和傑伊·克蘭茲勒(Jay Kranzler)醫學博士組成。赫斯科維茨先生擔任審計委員會主席。

審計委員會成立於2017年5月15日，在截至2020年12月31日的財年中召開了四次會議，並一致同意採取行動。 審計委員會的職責載於審計委員會章程中，我們的審計委員會最近審議了該章程 。我們的審計委員會決定，目前不需要對章程進行修改。審計委員會章程的副本 可在我們的網站www.venuetx.com上找到。除其他事項外，審計委員會的職責包括審查和監督我們的財務報表和內部會計程序， 選擇我們的獨立註冊會計師事務所，以及諮詢和審查我們的 獨立註冊會計師事務所提供的服務。我們的審計委員會擁有對我們獨立註冊會計師事務所的保留、薪酬、評估和監督的獨家決定權。

美國證券交易委員會和納斯達克已經就審計委員會的組成和審計委員會成員的資格建立了規則 和條例。我們的董事會 根據目前有關審計委員會的 規章制度審查了我們審計委員會的組成和審計委員會成員的資格。基於這次審查，我們的董事會決定，我們的審計委員會的每位 成員都是獨立的，並且根據證券交易委員會和納斯達克的規則 有資格成為我們的審計委員會的成員。

此外，SEC還要求審計委員會至少有一名成員具備“更高”的財務和會計水平。根據SEC的規定，這樣的人被稱為“審計委員會財務專家”。我們的董事會已經確定，Neil Herskowitz是SEC定義的“審計委員會財務專家”，是我們董事會和審計委員會的獨立成員 。

自2020年12月31日起，我們的審計委員會 不再遵守納斯達克上市規則5605(C)(2)(A)。2021年1月6日，我們收到納斯達克 的一封信，通知我們這一違規行為。信中還承認，上市規則規定了一段治療期，以便我們 在本公司下一次股東周年大會或2021年12月31日之前(或如果該會議在2021年6月29日之前召開，則在2021年6月29日之前)恢復合規。

賠償委員會

薪酬委員會成立於2017年5月15日 。薪酬委員會在截至2020年12月31日的財年中沒有召開任何會議，但在三個一致的書面同意下采取了行動 。薪酬委員會目前由醫學博士傑伊·克蘭茲勒(Jay Kranzler)組成，克蘭茲勒博士(Dr.Kranzler )擔任主席。薪酬委員會的職責載於薪酬委員會章程 。薪酬委員會章程的副本可以在我們的網站上找到，網址是www.venuetx.com。正如其章程中所討論的，薪酬委員會的職責包括每年審查和 批准與首席執行官薪酬相關的公司目標和目的，審查和批准首席執行官和其他高管的薪酬或向董事會提出建議，監督對高級管理人員的評估，以及監督和管理我們的現金和股權激勵 計劃。薪酬委員會在確定個別高管薪酬方案時運用酌處權，以確保 符合公司的薪酬理念。首席執行官就她本人以外的其他官員的薪酬方案向薪酬 委員會提出建議。薪酬委員會可將其根據Avenue Treeutics，Inc.2015獎勵計劃(“2015獎勵計劃”)在特定參數範圍內向某些員工授予獎勵的 權力委託給一個特別委員會，該委員會由一名或多名董事組成，這些董事可以但不一定是公司的 高級管理人員。然而，截至2021年2月28日，, 賠償委員會沒有授予任何這種權力。 董事會可能會聘請薪酬顧問在2021年對其高管薪酬計劃進行審查。委員會 在2020年沒有聘請薪酬顧問。

納斯達克已經就薪酬委員會的組成和薪酬委員會成員的資格建立了規章制度 。作為一家受控公司，我們不需要有一個完全由獨立董事組成的薪酬委員會。但是，我們的 董事會已經根據目前有關薪酬委員會的規章制度審查了薪酬委員會的組成和薪酬委員會成員的資格 。根據這次審查，我們的董事會 決定，我們薪酬委員會的每一名成員都是獨立的，否則就有資格根據這些規則成為我們薪酬 委員會的成員。

提名過程

我們目前沒有提名 委員會或任何其他履行類似職能的委員會。根據納斯達克規則和法規的要求，董事提名由我們的獨立 董事的多數投票批准。雖然我們沒有書面章程來選擇董事提名 ，但我們的董事會已經通過了有關董事提名過程的決議。我們相信，目前的 流程可以有效地挑選董事提名人，他們將成為我們董事會中有價值的成員。

我們通過各種業務聯繫(包括現任高管、董事、社區領袖和股東)確定可擔任 董事的潛在被提名人。 我們可能會在他們認為合適的範圍內，聘請專業獵頭公司和其他顧問來確定潛在被提名人。

我們還將考慮股東推薦的候選人 進入我們的董事會。希望推薦候選人進入我們董事會的股東必須 向我們的公司祕書Joseph Vazzano提交該推薦，地址為New York 10036，New York New York，New York 10036，Floor 9，美洲大道1140 Avenue of the America Avenue(美洲大道1140 Avenue of the America Avenue，Floor 9)。任何建議必須在上一年度年會週年紀念日之前不少於50個歷日，也不超過90個歷日 收到。提名本公司董事會的候選人的所有股東推薦必須以書面形式 ，並必須列明以下內容：(I)候選人的姓名、年齡、營業地址、 和其他聯繫信息，(Ii)候選人實益擁有的普通股數量，(Iii)候選人的資格、經驗、背景和從屬關係的完整 描述，根據《交易所法案》附表14A的規定，在委託書中必須披露 ， ，(I)候選人的姓名、年齡、營業地址、 和其他聯繫信息；(Ii)候選人實益擁有的普通股數量；(Iii)候選人的資格、經驗、背景和從屬關係的完整 描述，根據《證券交易法》附表14A的規定，(Iv)候選人在 中宣誓或證明的聲明，該候選人同意在委託書中被點名為被提名人並在當選後擔任董事，及(V)作出該推薦的股東的姓名或名稱及地址。

我們認為，作為一個整體，我們的董事會應該 包含一系列的人才、技能和專業知識，以便就我們的運營和利益提供可靠的指導。 我們的獨立董事通過審查所有候選人的簡歷信息和資歷來評估所有進入我們董事會的候選人。 如果獨立董事確定候選人有資格在我們的董事會任職，該候選人將至少接受 一名獨立董事和我們的首席執行官的面試。董事會其他成員也有機會 面試合格的候選人。然後，獨立董事根據背景信息和麪試中獲得的信息 決定是否建議董事會提名候選人以供股東批准 來填補董事職位。對於獨立董事考慮連任的在任董事 ，獨立董事會審查和考慮在任董事在其任期內的任職情況，包括出席會議的次數、參與程度和對董事會的總體貢獻。獨立 董事評估潛在被提名人的方式不會因候選人是由我們的董事還是股東推薦而有所不同。

在決定是否提名某人進入我們的董事會時，我們會考慮以下條件 ：被提名人的獨立性 ；被提名人的品格和誠信；金融素養；教育水平和商業經驗，包括與生物製藥公司相關的 經驗；被提名人是否有足夠的時間投入我們的董事會；以及被提名人代表我們股東的長期利益的承諾 。我們根據董事會當前的組成和我們業務不斷變化的需求來評估候選人。我們相信，我們的每一位現任董事會成員(他們也是我們的 董事提名人)都擁有擔任 董事會成員所需的商業、生物製藥、財務或管理經驗，正如上文在他們的傳記“我們的董事會”標題下所描述的那樣，他們都擁有擔任 董事會成員所需的商業、生物製藥、財務或管理經驗。我們還相信，我們董事會的每一位現任成員都有對有效董事會非常重要的其他關鍵屬性，包括正直、高尚的道德標準、良好的判斷力、分析技能，以及投入大量時間和精力在董事會及其委員會服務的承諾。

我們在考慮董事會候選人時沒有關於多樣性的正式政策 ，但董事會努力提名具有各種互補技能的候選人 ，以便董事會作為一個整體擁有適當的人才、技能和專業知識來監督我們的業務。

我們的行政官員

行政主任

我們現職的行政人員如下：

沒有高管與任何其他董事或高管有血緣關係、婚姻關係或領養關係。要了解更多有關盧博士的信息，請參閲“我們的 董事”下的她的描述。

Joseph Vazzano-首席財務官兼首席財務官

Vazzano先生於2017年8月加入公司，擔任公司財務和公司財務總監副總裁。自2019年2月8日起，董事會任命Vazzano先生為公司首席財務官 。在加入Avenue之前，Vazzano先生曾在Intercept 製藥公司擔任助理公司總監，這是一家上市的生物技術公司，他於2016年加入該公司。在Intercept任職期間，Vazzano先生幫助Intercept將財務和會計部門從一個發展階段的公司轉變為一個完全一體化的商業組織。在加入Intercept之前，Vazzano先生曾在上市的專業製藥公司Pernix Treeutics擔任助理財務總監，在南卡羅來納州的辦公地點關閉後，他在那裏成功地建立了一支會計和財務團隊。從2010年到2015年，他在NPS製藥公司(NPS PharmPharmticals)擔任各種財務和會計職務，NPS製藥公司是一家上市生物技術公司，於2015年被夏爾製藥(Shire PharmPharmticals)收購。他的職業生涯始於畢馬威會計師事務所(KPMG，LLP)，在那裏他擔任高級審計師。Vazzano先生擁有利哈伊大學會計學學士學位， 是新澤西州的註冊公共會計師。

商業行為準則和道德規範

我們已通過道德準則或 準則，該準則適用於我們的所有董事和員工，包括我們的首席執行官和首席財務官。 該準則包括有關合乎道德地處理利益衝突、遵守聯邦和州法律、 財務報告以及我們的專有信息的準則。本規範還包含處理和報告違反本規範的行為的程序 。我們已在我們的網站(www.venuetx.com)上發佈了我們的代碼。

拖欠款項第16(A)條報告

《交易所法案》第16(A)節要求我們的董事、高管和持有我們普通股10%以上股份的人員向證券交易委員會提交初步的表格3所有權報告和表格4或表格5所有權變更報告。SEC規則還要求此類高管、董事和10%的股東 向我們提供他們提交的任何表格3、4或5的副本。美國證券交易委員會的規則要求我們披露我們的董事、高管和10%的股東最近提交的初步股權報告和股權變更 。僅根據報告人提交給我們的表格3、4和5的副本以及某些報告人提供的任何書面陳述 ，我們相信在截至2020年12月31日的財政年度內，適用於我們的董事、高管和10%股東的第16(A)條備案 所有要求都已及時完成，但Neil Herskowitz的一份Form 4備案除外。

作為新興成長型公司， 我們有資格利用適用於非新興成長型公司的其他上市 公司的各種報告要求的某些豁免。這些措施包括但不限於在我們的委託書中減少關於高管薪酬的披露義務，包括要求包括薪酬討論和分析，如 ，以及免除就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票的要求。我們已選擇遵守適用於新興成長型公司的按比例披露要求 。我們僅有的高管(我們稱之為 我們的“指定高管”或“近地天體”)是我們的首席執行官Lucy Lu，M.D.和我們的首席財務官Joseph Vazzano。

薪酬彙總表

下表列出了有關我們的近地天體在截至2020年12月31日和2019年12月31日的 年內以各種身份向我們提供的服務支付的補償信息：

薪酬彙總表説明

與盧博士的僱傭協議

2015年6月10日，我們與Lucy Lu醫學博士簽訂了僱傭 協議，在首次公開募股完成後擔任臨時總裁兼首席執行官 ，年薪為395,000美元。盧博士的就業協議於2017年6月26日生效，她成為我們的總裁兼首席執行官。陸博士2020年和2019年的薪水分別為431,627美元和419,055美元。 根據盧博士的僱傭協議條款，盧博士的基本工資只能在全公司高管薪酬 減少的情況下減少。如果董事會酌情決定達到某些財務、臨牀開發和/或業務里程碑，Lu博士還有資格獲得不超過其 基本工資的50%的年度酌情獎金。 此類里程碑每年由Lu博士和董事會雙方同意設立。

盧博士受僱於我們 Will，我們可以隨時以任何理由終止他的工作。2018年11月12日，我們修改了與盧博士的僱傭協議。根據修訂後的僱傭協議條款，如果我們無故終止盧博士的僱傭關係(如僱傭協議中的定義 )，或者盧博士因正當理由辭職(如僱傭協議中的定義)，盧博士將有權獲得以下福利：

如果盧博士因去世或完全殘疾(根據僱傭協議的定義)而被終止僱傭 ，她將有權獲得以下福利：

與巴扎諾先生簽訂的僱傭協議

巴扎諾2020年和2019年的年薪分別為20.6萬美元和20萬美元。正如我們與Vazzano先生簽訂的信函協議中所述，Vazzano先生有資格 獲得高達基本工資25%的年度獎金，獎金由公司根據公司和個人業績等因素酌情決定。如果Vazzano先生的僱傭被公司無故終止 ，或Vazzano先生將主要工作地點搬遷到距離其位於新澤西州莫里斯敦的家超過40英里 的另一個地點，則他將有權獲得相當於六個月工資的遣散費， 在六個月內支付。 如果Vazzano先生的主要工作地點搬遷到距離他在新澤西州莫里斯敦的家超過40英里的其他地點，則他將有權獲得相當於六個月工資的遣散費 。Vazzano先生有資格參加公司的員工福利計劃和計劃， 受其條款和條件的限制。

年度獎勵獎金

2020年，陸博士有資格獲得高達基本工資50%的 年終獎，外加與某些長期目標相關的額外補償。在2020年， 瓦扎諾先生有資格獲得相當於其基本工資25%的年度獎金，外加與某些 延伸目標相關的額外薪酬。Lu博士和Vazzano先生2020年的獎金機會基於公司相對於預先設定的公司目標的業績 ，這些目標包括與我們的產品相關的臨牀和監管目標以及其他公司目標(包括延伸目標)，也基於與InvaGen的第二階段結束。

用於確定盧博士和瓦扎諾先生2020年獎金的公司業績目標和目的 如下：

這些目標和目的沒有實現 ，因此盧博士和Vazzano先生獲得了目標獎金金額的0%。根據高管年度現金獎勵和獎金支付給高管的實際金額在“薪酬彙總表”中報告為“非股權 激勵薪酬”。

股權獎

薪酬委員會根據我們2015年的激勵計劃，為盧博士和瓦扎諾先生每人頒發了以下股權獎勵。於2020年，盧博士獲頒限售股110,959股(“RSU”)，Vazzano先生獲頒22,727股RSU，每股均按下表“傑出股權獎”附註7所述 授予。根據美國公認會計原則(U.S. GAAP)，這些里程碑獎勵的基於股票的薪酬將在很可能達到里程碑 時進行計量和記錄，並且這些獎勵將在此時的薪酬彙總表中報告。

2020財年年底的傑出股權獎

終止或控制權變更時的潛在付款

如上所述，我們與Lu博士簽訂了修訂後的僱傭協議，如果 在特定條件下終止僱傭或控制權變更，我們將提供一定的補償和福利。此外，盧博士修改後的僱傭 協議和我們的股權計劃提供了與終止或控制權變更相關的某些股權獎勵福利。

陸博士的限售股

根據2015年激勵計劃授予的其他獎勵

董事薪酬

董事薪酬計劃

我們的董事根據我們2015年的激勵計劃，每年為非員工董事確定薪酬 。我們的非僱員董事目前獲得以下 服務於董事會的薪酬：

現金補償：

股權薪酬：

此外，每位非僱員董事 因參加董事會會議和董事會 委員會會議而產生的合理差旅費將得到報銷。

董事薪酬表

下表列出了我們在 2020年內以各種身份向董事會非僱員成員支付的現金 和其他薪酬。

下表顯示了截至2020年12月31日我們普通股的受益所有權信息， 如下所示：

截至2020年12月31日，我們的普通股流通股為16,747,803股 。受益所有權是根據美國證券交易委員會的規則確定的，通常是指 如果某人擁有該證券的單獨或共享投票權或投資權，包括目前可在2020年12月31日起60天內行使或行使的期權和認股權證，則該人擁有該證券的受益所有權。根據股票期權可發行的普通股的股票 在計算持有此類期權的人的百分比時被視為已發行股票，在計算任何其他人的百分比 時被視為持有該人所屬的任何集團的百分比，但不被視為已發行的普通股 。除以下腳註所示外，我們認為，根據向我們提供的信息，下表中點名的 個人對他們 實益擁有的所有普通股擁有獨家投票權和投資權，但須遵守適用的社區財產法。該信息不一定表明受益 所有權用於任何其他目的，包括證券法第13(D)和13(G)節的目的。

除非另有説明，否則列出的每位董事和高管的地址 為：C/o Avenue Treeutics，Inc.，C/o Avenue Treeutics，Inc.，New York，Floor 9，New York， NY 10036。

*不足1%

自2020年1月1日以來，本公司 未參與任何涉及金額超過或將超過120,000美元的交易，且本公司任何董事( 指定高管或持有本公司5%以上股本的實益擁有人，或其關聯公司或直系 家族成員)曾經或將擁有或將擁有直接或間接重大利益，但補償、終止和控制權變更安排除外 。

審計委員會的書面章程 授權審計委員會審查和批准關聯方交易，納斯達克股票上市規則要求審計委員會審查關聯方交易。 在審查關聯方交易時，審計委員會採用的基本標準是，與關聯公司的交易應 以不低於從非關聯方獲得的條款進行。因此，審核 委員會審查交易的好處、交易條款以及可從不相關的第三方獲得的條款， 視情況而定。除補償安排外，本公司與其高級管理人員、董事、主要股東及其關聯公司之間的所有交易均將獲得審計委員會或多數無利害關係董事的批准，並且 將繼續以不低於從非關聯第三方獲得的條款對本公司有利。

以下是Avenue自成立以來的每筆交易 或一系列類似交易的摘要，它曾是或曾經是該交易的一方，並且：

與堡壘簽訂創始人協議和管理服務協議

豐澤於2015年2月與Avenue訂立 創辦人協議，據此，豐澤將其根據與Revgenex就IV Tramadol訂立的許可協議(“許可協議”)項下的所有權利及權益轉讓予Avenue。作為 創建者協議的對價，Avenue承擔了堡壘積累的300萬美元債務，用於組建Avenue和 獲得IV Tramadol許可證的費用和成本。這筆債務已於2017年償還給堡壘。作為根據創辦人協議轉讓權利的額外代價 ，Avenue還應：(I)在創辦人協議的週年日，每年向堡壘發行相當於發行時Avenue完全稀釋的流通股的2.5%(2.5%)的普通股 ；(Ii)支付Avenue普通股股票的股權費用，該費用應在創辦人協議生效日期後至堡壘不再擁有Avenue投票權股權多數表決權之日止的Avenue或其任何子公司的任何 股權或債務融資結束後五(5)個工作日內支付，相當於任何此類股權或債務融資總額的2.5%(2.5%)；以及(Iii)支付相當於Avenue年度淨銷售額的4 和0.5%(4.5%)的現金費用，按年支付，在每個日曆年度結束 後的九十(90)天內支付。如果控制權發生變更(根據《創辦人協議》的定義)，豐澤將獲得一筆一次性控制權變更費用，相當於(I)緊接控制權變更前十二(12)個月的淨銷售額和(Ii)4.5%(4.5%)的乘積的五(5倍)。此額外對價已於2018年11月12日通過Avenue與Avenue簽署的放棄協議予以放棄 , 堡壘和因瓦根。

2016年9月13日，我們 與堡壘簽訂了修訂並重新簽署的創建者協議(“A&R創建者協議”)。A&R 創辦人協議取消了與原協議相關的年度股權費用，並增加了15年的期限，該期限在到期時自動續簽連續一年，除非堡壘終止或發生控制權變更。 與A&R創辦人協議同時，本公司簽訂了一項交換協議，根據該協議，本公司將堡壘‘ 230萬股A類普通股交換為約250萬股普通股和250,000股A類優先股。

於二零一五年二月十七日生效，豐澤與Avenue及擔任豐澤董事或高級職員的每名大道 現任董事及高級職員訂立管理服務協議(“MSA”)，不包括由本公司於2017年6月26日任首席執行官Lucy Lu博士及豐澤前首席財務官(於2017年6月26日辭任)提供的服務，以根據MSA條款向Avenue提供服務。根據MSA的條款，堡壘將在五年 (5)年內向Avenue提供諮詢和諮詢服務。根據MSA提供的服務可能包括但不限於：(I)就Avenue的運營、臨牀試驗、財務 規劃和戰略交易以及融資的任何和所有方面提供諮詢和幫助，以及(Ii)代表Avenue與會計師、律師、財務顧問和其他專業人員(統稱為“服務”)處理關係。大道有義務使用堡壘指定的 公司或個人的臨牀 研究服務、醫學教育、溝通和營銷服務以及投資者關係/公共關係服務，前提是這些服務是以市場價格提供的。但是，Avenue不是 接受要塞提供的任何建議或按照其建議採取行動的義務，要塞不對Avenue的任何行為 或基於其建議的不作為負責。堡壘及其附屬公司，包括Avenue董事會的所有成員， 根據合同免除了Avenue與公司機會相關的受託責任。作為服務的對價， Avenue將每年向堡壘支付50萬美元的諮詢費(“年度諮詢費”), 提前 在每年每個日曆季度的第一個工作日以相等的季度分期付款支付，但是，對於大道在日曆年初淨資產超過100.0 百萬美元的每個日曆年度，此類 年度諮詢費應增加到100萬美元。

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我們與MSA相關的費用分別為0美元。自2018年11月12日起，大道、堡壘和InvaGen簽署了 豁免協議，免除了MSA費用。

與堡壘和 InvaGen簽訂設施協議

2020年6月12日，Avenue、 堡壘和InvaGen簽訂了一項融資協議(“融資協議”)，根據該協議，自2020年10月1日起 我們可以共同向堡壘和InvaGen借款最多200萬美元，但須遵守本文規定的某些條件。堡壘的承諾額為80萬美元，InvaGen的承諾額為120萬美元，年利率為7%(在每個財季的最後一天支付)。貸款應在以下兩項中最早的一項到期：i)第二階段結算；ii)2021年4月29日 ；iii)SPMA終止後30天。截至2020年12月31日，尚未從融資協議中提取任何金額 。

以下是截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，BDO USA，LLP(簡稱BDO)為本公司提供的專業服務向本公司收取的 總費用：

審計費

在截至2019年12月31日、 2020和2019年12月31日的財年，BDO分別向我們收取了總計158,300美元和181,150美元的專業服務費用 ，這些費用涉及審核我們這兩個財年的10-K表格年度報告中包含的年度財務報表，審核這兩個財政年度我們的10-Q表格季度報告中包含的財務報表，以及 與註冊報表相關的其他服務。

審計相關費用

在截至 2020和2019年12月31日的財年中，除了上述標題為“審計費”的費用外，BDO未向我們收取與這兩個財年的 審計和審查績效合理相關的任何與審計相關的服務費用。

税費

在截至 2020和2019年12月31日的財年中，BDO沒有向我們收取為税務合規、税務諮詢和 税務規劃服務提供的任何專業服務費用。

所有其他費用

在截至 2020和2019年12月31日的財年中，除上述費用外，BDO在這兩個財年未向我們收取任何服務費用。

第四部分

(A) 財務報表。

以下財務報表作為本報告的一部分歸檔 ：

(B)展品。

*但須受保密處理的要求所規限。

#管理層薪酬安排。

沒有。

財務報表索引

獨立註冊會計師事務所報告

股東和董事會

大道治療公司(Avenue Treateutics，Inc.)

紐約，紐約

對財務報表的意見

我們審計了Avenue Treateutics， Inc.(“本公司”)截至2020年12月31日和2019年12月31日的資產負債表、截至該年度的相關經營報表、股東權益(虧損)、 和現金流量表以及相關附註(統稱為“財務報表”)。 我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司於 2020年和2019年12月31日的財務狀況。以及截至2020年12月31日的兩個年度的經營業績和現金流量 符合美國公認的會計原則。

持續經營的不確定性

所附財務報表的編制假設 本公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註1所述，該公司在運營中遭受經常性虧損 ，資本短缺令人對其作為持續經營企業的持續經營能力產生極大懷疑。附註1中還介紹了管理層關於這些事項的 計劃。財務報表不包括可能因此不確定性的結果而導致 的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司 管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共 會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和法規，我們 必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。 這些標準要求我們計劃和執行審計，以合理確定財務報表是否 沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐。本公司不需要，也不要求我們對其財務報告的內部控制進行 審計。作為我們審計的一部分，我們需要了解財務報告的內部 控制，但不是為了對公司財務報告內部 控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估重大財務報表錯誤陳述(無論是由於錯誤還是欺詐)風險的程序，以及執行應對這些風險的程序。此類 程序包括在測試的基礎上檢查有關財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計 還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/bdo USA，LLP

自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

紐約，紐約州

2021年3月31日

大道治療公司(Avenue Treateutics，Inc.)

資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每 股金額)

附註是這些財務報表不可分割的 部分。

大道治療公司(Avenue Treateutics，Inc.)

運營説明書

(以千為單位，不包括每股和每 股金額)

隨附的 附註是這些財務報表的組成部分。

大道治療公司(Avenue Treateutics，Inc.)
股東權益表(虧損)
(單位為千，份額除外)

附註是這些財務報表不可分割的 部分。

大道治療公司(Avenue Treateutics，Inc.)

現金流量表

(單位：千)

附註是這些財務報表不可分割的 部分。

Avenue Treateutics， Inc.
財務報表附註

注1-組織、業務運營計劃

Avenue Treateutics，Inc. (“公司”或“Avenue”)於2015年2月9日在特拉華州註冊成立，作為堡壘生物技術公司(“堡壘”)的全資子公司 ，在美國開發和營銷用於急性護理環境的藥品 。該公司專注於開發其候選產品--鹽酸曲馬多靜脈注射(“IV”)製劑，用於治療術後急性疼痛。

股票購買和合並協議

於2018年11月12日，本公司與InvaGen PharmPharmticals Inc.(“InvaGen”)與兩個收尾階段 就擬收購本公司達成最終協議，總代價為2.15億美元(其中一部分已就下文所述的股票購買交易支付) ，但須作出若干潛在減幅。購股及合併協議(“SPMA”)在2019年2月6日的股東特別大會上獲得本公司多數股東(包括 大多數非關聯股東)的批准。2019年2月8日，InvaGen以每股6.00美元的價格收購了5833,333股公司普通股(“股票購買交易”)，扣除佣金和其他發行成本後的淨收益為3150萬美元，在完全攤薄的基礎上相當於公司股本的33.3%的股份。 InvaGen以每股6.00美元的價格收購了5833,333股公司普通股(“股票購買交易”)，扣除佣金和其他發行成本後的淨收益為3150萬美元，佔公司股本的33.3%。

在第二階段結束時，InvaGen將根據與Avenue 的反向三角合併，以總計1.8億美元的價格收購Avenue的剩餘普通股，而Avenue 仍是尚存的實體(“合併交易”)。第二階段的關閉取決於某些關閉條件的滿足，包括與美國食品和藥物管理局(FDA)在2021年4月30日之前批准有關的條件，標籤、日程安排以及沒有任何風險評估和緩解 戰略或對曲馬多的類似限制，以及根據1976年修訂的Hart-Scott-Rodino反壟斷改進法案適用於收購的任何等待期 的備案和到期，這兩項法案都提交了申請和終止條件，這些條件都適用於根據1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法》(Hart-Scott-Rodino Anti Trust Improtions Act)(經修訂)提交的適用於收購的任何等待期 ，這些條件包括在2021年4月30日之前獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准

根據SPMA中描述的條款 和條件，InvaGen還可以在股票購買交易(發生於2019年2月8日)和合並交易之間的一段時間內向公司提供最高700萬美元的中期融資 。 從臨時融資中提取的任何金額將從根據合併交易支付給公司股東的總對價中扣除 。截至2020年12月31日，還沒有從這筆臨時融資中提取任何金額。

2020年10月，InvaGen 通知該公司，它認為由於新冠肺炎大流行對曲馬多的潛在商業化和預計銷量的影響，已經發生了實質性的不利影響(如戰略行動綱領所定義)。此外，在2021年2月重新提交公司的保密協議 時，InvaGen向公司傳達説，它認為擬議的曲馬多標籤 也將構成重大不利影響，因為據稱在某些情況下，擬議的標籤將使產品 在商業上不可行，此外，FDA批准的指示可能無法滿足InvaGen完成第二階段關閉SPP的義務 的先決條件雖然本公司不同意InvaGen的説法，但 InvaGen可能試圖逃避完成合並、終止SPMA和/或向 公司索賠的義務。

在過去幾個月中， 該公司已就其聲稱已發生重大不良影響一事與InvaGen進行了溝通。儘管如此，InvaGen 已向本公司傳達了其希望考慮擬議合併的所有選項，包括不完成 合併的選項。因此，合併完成的可能時間和可能性是不確定的，因此， 無法保證此類交易將按預期條款、預期時間表完成，或者根本不能保證完成。

如果公司 在2021年4月30日之前沒有獲得FDA對曲馬多靜脈注射的批准，InvaGen將有權終止SPMA，並且沒有進一步的 義務完成SPMA下的第二階段關閉。如果InvaGen不行使終止SPMA的權利 ，與融資和戰略選擇相關的某些限制可能會一直存在到2021年10月31日，也就是公司可以終止SPMA的時間。如果SPMA終止，InvaGen將根據公司與InvaGen之間的股東 協議保留某些權利。只要InvaGen在第一階段成交時至少持有75%的普通股 ，這些權利就存在。在此期間，未經InvaGen事先 書面同意，與股票發行和股本變更相關的某些行為將受到限制。

流動性與資本資源

正在關注

本公司尚未產生 收入，自成立以來已出現鉅額運營虧損，預計在可預見的未來將繼續出現重大運營虧損 因為執行其產品開發計劃而可能永遠不會盈利。截至2020年12月31日，公司累計虧損7330萬美元。

2020年10月12日， 該公司宣佈，已收到FDA關於該公司關於曲馬多靜脈用藥的 NDA的完整回覆函(“CRL”)。CRL列舉了與終端滅菌驗證相關的缺陷，並表示，曲馬多靜脈注射用於治療需要阿片類藥物的急性疼痛患者，對預期患者羣體不安全。2021年2月12日， 公司重新向FDA提交了曲馬多靜脈注射的保密協議。在收到與FDA A類會議的正式會議紀要後，NDA重新提交。重新提交的文件包括與建議的產品標籤相關的修訂語言和與終端滅菌驗證相關的報告(br})。FDA將處方藥使用費法案的目標日期定為2021年4月12日。該公司可能將曲馬多商業化的 能力以及可能商業化的時間取決於FDA對該公司重新提交其用於IV曲馬多的NDA的 審查、FDA的最終批准以及潛在的額外資本。

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財務報表附註

截至2020年12月31日，該公司的現金和現金等價物為310萬美元。如果曲馬多IV獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，這將觸發500萬美元的里程碑付款，而該公司目前沒有足夠的資金支付這筆款項。 如果曲馬多靜脈未獲FDA批准，公司認為其現金和現金等價物應足以支付截至2021年第三季度末的運營費用 。 公司需要通過股票或債券發行或其他潛在來源獲得額外資金。公司無法 確定是否會以可接受的條款提供額外資金，或者根本不能。這些單獨和共同的因素使 對公司是否有能力在這些經審計的 財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去產生很大的懷疑。經審計的財務報表不包含因解決上述任何不確定性而可能導致的任何調整。

除此之外，根據目前的評估，本公司預計新冠肺炎病毒的全球傳播不會對其開發時間表 及其流動性造成任何重大影響(InvaGen聲稱的所謂重大不利影響 可能暗示的情況除外)。然而，該公司正在繼續通過監測新冠肺炎的傳播以及在世界各地採取的抗擊該病毒的行動來評估對其運營的影響。本公司還將繼續評估InvaGen聲稱的 重大不利影響。

注2-重要的 會計政策

陳述的基礎

公司的 財務報表是按照美國公認的會計原則 (以下簡稱“美國公認會計原則”)編制的，包括為公平呈現公司所列各時期的財務狀況所需的所有調整 ，並以美元表示。該公司沒有子公司。

預算的使用

根據美國公認會計原則編制 財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響在財務報表日期報告的 資產和負債額以及披露的或有資產和負債，以及報告期內報告的費用金額。實際結果可能與這些估計不同。

現金和現金等價物

本公司將 購買時原始到期日在三個月或以下的所有短期投資視為現金等價物。2020年12月31日和2019年12月31日的現金和現金等價物包括現金、貨幣市場基金和美國機構的存單 。某些機構的餘額已超過聯邦存款保險公司(“FDIC”)承保的 限額和美國政府機構證券。

應付賬款和 應計費用關聯方

應付賬款和應計費用 由應付關聯方堡壘的金額組成，並按發票金額入賬。

研究與開發

研發成本 在發生時計入費用。將用於未來研發活動的商品和服務的預付款在活動完成或收到商品時(而不是付款時)計入費用 。向代表公司提供研發服務的第三方支付的預付款 和里程碑付款將在提供服務或達到里程碑時支出 。

研究和 開發成本主要包括與人員相關的費用，包括工資、福利、差旅和其他相關費用， 基於股票的薪酬，支付給第三方的許可費用和與許可產品和技術相關的里程碑成本， 支付給第三方合同研究機構的臨牀前和臨牀研究費用，臨牀試驗的調查地點，顧問，獲取和製造臨牀試驗材料的成本，與監管備案相關的成本 以及專利、實驗室成本和其他用品。

如果獲得許可的技術尚未達到商業 可行性且將來沒有其他用途，則獲得技術許可所產生的成本將計入研發費用。該公司購買的許可證需要基本完成研究 以及開發、監管和營銷審批工作，才能達到商業可行性，並且未來沒有其他用途 。因此，總購買價格(包括獲得的許可證的任何開發里程碑付款)都反映在公司運營報表上獲得的研發許可證 中。

Avenue Treateutics， Inc.
財務報表附註

年度股票分紅

2016年9月，就修訂及重訂公司章程，本公司向堡壘發行250,000股A類優先股 。A類優先股使持有人有權獲得相當於本公司全部攤薄已發行 股本的2.5%的股票股息(“年度股息”)，該股息將於每年2月17日支付。2018年6月13日，本公司的 股東通過了對本公司第三次修訂和重新頒發的公司註冊證書的修正案，將付款日期 提前至每年的1月1日。在簽署及交付SPMA的同時，本公司、InvaGen及 堡壘訂立放棄協議(“放棄協議”)，根據該協議(其中包括)，堡壘不可撤銷放棄根據A類優先股 股份條款收取本公司普通股股息的權利，以及根據本公司 與堡壘與創辦人協議訂立的某項管理服務協議(A)項下的任何費用、付款、報銷或其他分派。於2018年終止InvaGen根據本公司、本公司若干股東及InvaGen簽訂的股東協議第4節所擁有的 權利。

基於股票的薪酬

公司根據獎勵的估計授予日期公允價值 ，在必要的服務期內向其員工、顧問和董事會成員支付基於股票的薪酬 。具有分級授予時間表的股票獎勵在獎勵的每個單獨歸屬部分的必要服務 期限內以直線為基礎進行確認。

在計算股票獎勵的公允價值時使用的假設 代表管理層的最佳估計，涉及固有的不確定性 和管理層判斷的應用。

所得税

公司在ASC 740項下的所得税賬户 ，所得税(“ASC 740”)。ASC 740要求確認遞延税項資產 和負債，因為資產和負債的財務報表和計税基礎之間的差異的預期影響 ，以及預期的未來税收優惠將從税收損失和税收抵免結轉中獲得。ASC 740還要求在很可能無法實現全部或部分遞延税項資產的情況下， 建立估值免税額。

ASC 740還澄清了企業財務報表中確認的所得税不確定性的會計處理，並規定了財務報表確認和計量的門檻和計量流程，以確認和計量在納税申報單中採取或預期採取的納税狀況 。要使這些好處得到認可，税務機關必須通過審查 才更有可能維持納税狀況 。ASC 740還提供取消確認、分類、利息和處罰、過渡期會計、披露和過渡方面的指導。根據本公司的評估，得出的結論是，本公司的財務報表中沒有需要確認的重大 個不確定的税務狀況。2017至2019年納税年度是僅有的幾個在提交適當納税申報單後進行審查的期間。 該公司相信，其所得税頭寸 和扣除額將通過審計維持，預計不會有任何會導致其 財務狀況發生實質性變化的調整。

本公司記錄與審計相關的利息和罰款的 政策是將此類費用記錄為所得税費用的組成部分。 截至2020年12月31日和2019年12月31日或截至2019年12月31日的年度，沒有應計的罰款或利息金額。管理層 目前不知道正在審查的任何可能導致重大付款、應計或重大偏離其職位的問題 。

每股淨虧損

每股虧損 的計算方法是淨虧損除以期內已發行普通股的加權平均數(不包括未歸屬的限制性股票 以及股票期權和優先股)。由於股息是在普通股和A類普通股的持有者之間按假設轉換的基礎宣佈支付和撥備的，因此不需要計算每股淨虧損的兩類方法 。

下表列出了未來可能稀釋每股基本收益的潛在 普通股，這些股票未計入稀釋後每股淨虧損的計算中，因為這樣做在本報告所述期間內將是反稀釋的：

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財務報表附註

最近採用的會計準則

2019年12月，財務會計準則委員會(“FASB”)發佈了ASU No.2019-12，所得税(主題740)：簡化所得税核算 (“ASU 2019-12”)，旨在簡化與所得税會計相關的各個方面 。ASU 2019-12刪除了主題740中一般原則的某些例外情況，還澄清並 修改了現有指南，以改進一致性應用。本指南適用於本財年以及這些財年內的過渡期(從2020年12月15日之後開始)，並允許提前採用。本公司於2021年1月1日採用ASU 2019-12，其採用不會對本公司的財務報表和相關披露產生實質性影響。

冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(“CARE 法案”)

為應對新冠肺炎疫情，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》(簡稱《CARE法案》)於2020年3月27日簽署成為法律。CARE法案 包括與可退還工資税抵免、推遲僱主的社會保障 支付、淨營業虧損利用和結轉期、修改淨利息扣除限制以及對符合條件的裝修物業的納税折舊方法進行技術性 更正相關的税收條款。CARE法案對公司2020年的所得税條款(福利)沒有實質性影響。

2020年12月27日， 美國總統簽署了《2021年綜合撥款法案》(簡稱《綜合撥款法案》)，使之成為法律。 綜合撥款法案旨在增強和擴展CARE法案的某些條款，允許扣除與公司收到的薪資保護計劃資金相關的費用 ，並提供2021年餐飲和娛樂費用的最新情況 。綜合撥款法案對公司2020年的所得税撥備(福利)沒有實質性影響 。

注3-許可證/供應商協議

自2015年2月17日起生效，根據創建者協議的條款，豐澤將Revgenex許可證以及許可證協議項下的所有其他權利和義務 轉讓給Avenue。根據許可協議的條款，堡壘從愛爾蘭都柏林的一傢俬人持股公司Revgenex購買了IV曲馬多在美國市場的獨家許可。 堡壘從愛爾蘭都柏林的一傢俬人持股公司Revgenex購買了IV Tramadol在美國市場的獨家許可。堡壘在執行獨家許可證時向Revgenex預付了200萬美元， 2015年6月17日，堡壘在收到 協議中指定的所有資產後，向Revgenex額外支付了100萬美元。300萬美元的累計付款包括在運營報表 中獲得的研發許可證中。2019年12月，根據本公司提交的保密協議 ，向Revgenex支付了100萬美元。這筆金額在截至2019年12月31日的年度運營報表中獲得的研發許可證中支出，幷包括在截至2019年12月31日的公司資產負債表上的應付許可證中，隨後在2020年第一季度支付。 此外，根據協議條款，Revgenex有資格在FDA批准曲馬多IV後獲得總計300萬美元的額外里程碑付款，以及銷售該產品的特許權使用費。

2018年10月29日，本公司和ZakLady Farmaceutyczne PolPharma(“PolPharma”)將其IV曲馬多藥物產品的獨家供應協議 延長至自該產品推出之日起八年。此外，根據 修訂協議的條款，PolPharma有資格在FDA批准曲馬多IV後獲得總計200萬美元的里程碑式付款，以及銷售該產品的特許權使用費。

附註4-關聯方協議

創始人協議和管理服務 與堡壘的協議

豐澤於2015年2月與Avenue訂立 創辦人協議，據此，豐澤將其根據豐澤與Revgenex就IV Tramadol訂立的許可協議(“許可協議”)下的所有權利及權益 轉讓予Avenue。作為創建者協議的對價 ，Avenue承擔了堡壘積累的300萬美元債務，用於組建Avenue 和獲得IV Tramadol許可證的費用和成本。這筆債務已於2017年償還給堡壘。作為根據創辦人協議轉讓權利的額外代價，Avenue還應：(I)在創辦人協議的週年日，每年向堡壘發行相當於發行時Avenue完全稀釋的流通股的2.5%(2.5%)的普通股；(Ii)支付Avenue普通股股票的股權費，該費用應在創辦人協議生效日期後至堡壘不再擁有Avenue投票權股權多數表決權之日止的Avenue或其任何子公司的任何股權或債務融資結束後五(5)個工作日內支付，相當於任何此類股權或債務融資總額的2.5%(2.5%)的 ；以及(Iii)支付相當於Avenue年度淨銷售額的4 和0.5%(4.5%)的現金費用，按年支付，在每個日曆年度結束 後的九十(90)天內支付。如果控制權發生變更(根據《創辦人協議》的定義)，豐澤將獲得一筆一次性控制權變更費用，相當於(I)緊接控制權變更前十二(12)個月的淨銷售額和(Ii)4.5%(4.5%)的乘積的五(5倍)。此額外對價已於2018年11月12日通過Avenue與Avenue簽署的放棄協議予以放棄 , 堡壘和因瓦根。

2016年9月13日，公司與堡壘簽訂了經修訂並重新簽署的創建者協議(“A&R創建者協議”)。 A&R創建者協議取消了與原始協議相關的年度股權費用，並增加了15年 期限，到期後將自動續簽連續一年的期限，除非堡壘終止或 控制權發生變更。與A&R創辦人協議同時，本公司訂立交換協議，據此，本公司 以堡壘230萬股A類普通股交換約250萬股普通股及250,000股A類優先股 (見附註7)。

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財務報表附註

於二零一五年二月十七日生效，豐澤與Avenue及擔任豐澤董事或高級職員的每名大道 現任董事及高級職員訂立管理服務協議(“MSA”)，不包括由本公司於2017年6月26日任首席執行官Lucy Lu博士及豐澤前首席財務官(於2017年6月26日辭任)提供的服務，以根據MSA條款向Avenue提供服務。根據MSA的條款，堡壘將在五(5) 年內向Avenue提供諮詢和諮詢服務。根據MSA提供的服務可能包括但不限於 (I)有關Avenue的運營、臨牀試驗、財務規劃和 戰略交易和融資的任何和所有方面的建議和幫助，以及(Ii)代表Avenue與會計師、律師、財務 顧問和其他專業人員(統稱為“服務”)處理關係。大道有義務使用堡壘指定的公司或個人的臨牀研究服務、 醫學教育、溝通和營銷服務以及投資者關係/公共關係服務 ，前提是這些服務是以市場價格提供的。但是，Avenue沒有義務採納或執行 要塞和要塞提供的任何建議，對Avenue基於其 建議而採取的任何行動或不作為不承擔任何責任。堡壘及其附屬公司，包括Avenue董事會的所有成員，已根據合同免除 與Avenue有關的公司機會的受託責任。作為服務的對價，Avenue將向堡壘 支付50萬美元的年度諮詢費(“年度諮詢費”), 在每年每個日曆季度的第一個工作日預付等額的季度分期付款 ，但是，對於Avenue在日曆年初淨資產超過1000萬美元的每個日曆年度，此類年度諮詢費應增加 至100萬美元。 自2018年11月12日起，大道、堡壘和InvaGen簽署的豁免協議免除了MSA費用。

與堡壘和 InvaGen簽訂設施協議

2020年6月12日， 公司、堡壘和InvaGen簽訂了一項融資協議(“融資協議”)，根據該協議，自2020年10月1日起，公司可在一定條件下向堡壘和InvaGen共同借款最多200萬美元。堡壘的承諾額為80萬美元，InvaGen的承諾額為120萬美元，年利率為7%(在每個財季的最後一天支付)。貸款應在以下兩項中最早的一項到期：i)第二階段結算；ii)2021年4月29日 ；iii)SPMA終止後30天。截至2020年12月31日，尚未從融資協議中提取任何金額 。

附註5--應付和應計費用

應付賬款、應計費用和其他負債包括以下內容(以千計)：

附註6--承付款 和或有事項

租契

本公司不是任何辦公空間或設備租賃的 方。

訴訟

當公司 很可能已經承擔責任並且損失金額可以合理估計時，公司確認意外事件的責任。當可以估計可能的 損失範圍時，本公司應計該損失的最大可能金額，如果該金額無法確定，則 公司應計該可能損失範圍的最小值。截至2020年12月31日和2019年12月31日，沒有針對 公司的訴訟。

注7-股東權益(虧損)

A類優先股

2016年9月13日， A類普通股被剔除，2,000,000股優先股獲得授權，其中250,000股被指定為A類優先股，其餘為未指定優先股。A類優先股的面值為每股0.0001美元，除投票權、轉換權和實物紅利 權利(如下所述)外，與非指定普通股相同。非指定優先股可不時以一個或多個系列發行。公司 董事會有權決定或更改股息權、股息率、轉換權、投票權、權利 和贖回條款(如有)、贖回價格、清算優先權 和其他指定、權力、優先和相對、參與、可選或其他特別權利(如有)，以及授予或施加於任何完全未發行的優先股系列的資格、 限制和限制。並確定任何系列優先股的 股數量(但不低於當時已發行的任何此類系列的股票數量)。

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財務報表附註

根據公司第二次修訂後的公司註冊證書，A類優先股流通股持有人在A類優先股原發行日之後的每個2月17日(每個“PIK股息支付日”) 收到A類優先股全部轉換為普通股或贖回之日(收購價 全額支付)。按比例派發的每股普通股股息(該等股息 在此稱為“PIK股息”)，使根據該等 PIK股息發行的普通股總股數等於公司於任何PIK股息支付日期(“PIK記錄日期”)前一(1)個營業日 的完全攤薄已發行股本的2.5%(2.5%)。如果 A類優先股轉換為普通股，持有者將獲得截至該 轉換日期的所有PIK股息。在 A類優先股的所有PIK股息支付或宣佈並留作支付之前，不得就普通股股份支付或宣佈任何股息或其他分派以供支付(僅以本公司股本應支付的股息 除外)。所有股息都是非累積的。2018年6月13日， 本公司股東通過了對本公司第三次修訂並重新發布的公司註冊證書的修正案 將PIK股息支付日期提前至每年1月1日。此PIK股息是由於 大道、堡壘和InvaGen於2018年11月12日簽署的豁免協議而放棄的。

在本公司任何股東大會上向公司股東提交 供其採取行動或考慮的任何事項(或經股東書面同意代替會議)，A類優先股流通股的每位股東有權 在確定有權 就該事項投票的股東的記錄日期時，就該股東持有的每股A類優先股投下等於零點一(1.1)倍的票數。其分子為(A)已發行普通股數量與(B)已發行A類普通股和A類優先股可兑換的全部普通股之和，其分母為已發行A類優先股的 股(“A類優先股比率”)的分母為(A)已發行普通股的股數和(B)已發行A類普通股和A類優先股可轉換的全部普通股，其分母為 股已發行的A類優先股的股數(“A類優先股比率”)。因此，A類優先股 在任何時候都將構成投票多數。

根據持有者的選擇，A類 優先股的每股可轉換為一股全額繳足且不可評估的普通股(“轉換 比率”)，但須作某些調整。如果本公司在任何時候對已發行普通股進行細分或合併(通過任何股票拆分、股票股息、資本重組、反向股票拆分或其他方式)，則緊接該拆分之前有效的適用轉換 比率將按適用比例減少或增加，從而使轉換每股A類優先股時可發行的普通股數量 增加或減少，適用的股數 與每股A類優先股的股票總數的增加或減少成比例此外，如果涉及公司的任何 重組、資本重組、重新分類、合併或合併將普通股 (但不是A類優先股)轉換為證券、現金或其他財產或交換證券、現金或其他財產，則 A類優先股的每股股票可轉換為持有本公司 數量的普通股的持有人在緊接 之前轉換A類優先股的一股後可發行的證券、現金或其他財產的種類和數量根據此類交易，合併或合併將有權獲得 。

普通股

截至2020年12月31日， 本公司法定股本由5000萬股普通股組成，面值0.0001美元。

我們普通股 的持有者在提交股東投票表決的所有事項上，每持有一股股票有權投一票，並且沒有累計的 投票權。本公司股東選舉董事應由有權在選舉中投票的股東以多數票決定。普通股持有人有權按比例獲得董事會可能宣佈的任何股息 ，但須受已發行優先股的任何優先股息權的限制。

在我們清算或解散的情況下，普通股持有人有權在償還所有債務和其他債務後按比例獲得所有可供分配給股東的資產 ，並受任何未償還優先股優先權利的限制。普通股持有人 沒有優先認購權、認購權、贖回權或轉換權。普通股持有人 的權利、優先權和特權受我們未來可能指定和發行的任何系列優先股 股票持有人的權利制約，並可能受到這些權利的不利影響。

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財務報表附註

股權激勵 計劃

本公司已於 實施2015年獎勵計劃(“2015獎勵計劃”)。2015年激勵計劃於2015年1月由我們的 股東採納。根據2015年激勵計劃，公司董事會薪酬委員會有權 向董事、高級管理人員、員工和顧問授予股票獎勵。該計劃授權授予發行最多2,000,000股已授權但未發行的普通股，自採用之日起滿10年，並將每個期權的期限限制為不超過 自授予之日起10年。

截至2020年12月31日，根據本公司2015年激勵計劃，可用於發行基於股票的獎勵的總股份 為229,436股。 截至2020年12月31日，可用於發行股票獎勵的總股份為229,436股。

限制性股票單位和 限制性股票獎勵

下表彙總了截至2020年12月31日的年度受限制的 股票單位和獎勵活動：

截至 2020年12月31日和2019年12月31日止年度，員工和非員工與限制性股票單位攤銷和限制性股票獎勵相關的基於股票的薪酬支出分別約為70萬美元和180萬美元。

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，限制性股票單位和授予獎勵的加權平均授予日期公允價值分別為10.99美元 和5.95美元。在截至 2020年和2019年12月31日的年度內，歸屬的限制性股票單位和獎勵的公允價值總額分別為50萬美元和120萬美元。

截至2020年12月31日，本公司有與限制性股票單位和限制性股票獎勵相關的未確認的基於股票的薪酬支出 40萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間1.1年內確認。這一金額 不包括截至2020年12月31日的487,586股已發行限制性股票，這些股票是基於業績並根據 實現某些公司里程碑而授予的。這筆費用在獎勵的授權期內確認。里程碑獎勵的股票薪酬 將在可能實現里程碑時進行衡量和記錄。

股票期權

2017年8月15日，根據2015年激勵計劃，向一位顧問授予了20,000份股票期權。這些期權於2019年1月取消，原因是截止日期未達到與本公司股票價格相關的歸屬標準。

認股權證

下表 彙總了截至2020年12月31日的年度權證活動：

附註8--所得税

本公司自成立以來已累計 淨虧損，在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內沒有記錄所得税撥備或福利 。

Avenue Treateutics， Inc.
財務報表附註

美國法定聯邦税率與公司有效税率的對賬如下：

截至2020年12月31日和2019年12月31日，遞延税金淨額 資產的組成部分如下(以千計)：

本公司已根據現有證據 確定遞延税項淨資產極有可能無法變現，因此， 已就其提供全額估值津貼。截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度分別錄得約2,690萬美元和2,490萬美元的估值津貼 。

截至2020年12月31日，本公司的聯邦和州淨營業虧損結轉金額分別約為6700萬美元和1.255億美元。 大約5250萬美元的聯邦淨營業虧損結轉可以無限期結轉。結轉的聯邦和所有州淨營業虧損中剩餘的1,450萬美元將分別在2035年和2028年到期 ，如果不加以利用的話。 該公司有260萬美元的研發信貸結轉，如果不使用，這些資金將於2035年開始到期。 由於1986年國税法第382條規定的所有權變更限制，淨營業虧損和貸記結轉的使用可能受到年度限制 。由於公司於2017年6月進行首次公開募股(根據第382條，這構成所有權變更)，某些税收屬性 受到年度限制。由於帶有InvaGen的SPMA，某些税收屬性可能會受到年度限制，根據第382條，這 可能構成所有權變更。

根據ASC 740的規定，在納税申報單中沒有 被確定為或預計將採取的未確認税收優惠的重大事項。ASC 740澄清了已記錄在截至2020年12月31日和2019年12月31日期間的 公司財務報表中確認的所得税中的不確定性的會計處理。公司預計在未來12個月內不會對未確認的税收優惠進行重大 更改。

此外，ASC 740還提供了與所得税相關的利息和罰金確認方面的指導。截至2020年12月31日和2019年12月31日及截至2019年12月31日的期間，沒有與所得税相關的應計或確認利息或罰款 。

截至2017年12月31日、2018年和2019年12月31日的年度的聯邦和州 納税申報單目前根據適用的聯邦 和州所得税限制狀態開放供審查。該公司目前正在接受紐約市財政部 2017至2019年納税年度的審查。目前，本公司不相信任何審查結果會對本公司的經營業績和財務狀況產生 實質性影響。

注9- 後續事件

2021年2月12日， 該公司重新向FDA提交了曲馬多靜脈注射的保密協議。曲馬多靜脈注射的NDA是在收到FDA A型會議的正式 會議紀要後重新提交的，該會議是在FDA於2020年10月發佈CRL之後進行的。重新提交的文件 包括與建議的產品標籤相關的修訂語言和與終端滅菌驗證相關的報告。FDA將重新提交的曲馬多靜脈注射NDA的處方藥使用費法案目標日期定為2021年4月12日。

簽名

根據1934年證券交易法第12節的要求 ，註冊人已正式促使本報告由經正式授權的 簽名人代表其簽署。

授權書

我們，以下籤署的Avenue Treeutics，Inc.董事和/或高級管理人員，特此分別組成並任命Lucy Lu，M.D.，單獨行事，他或她的真實合法代理人和代理人(有充分的替代和再代理權力) 以任何身份和所有身份簽署本報告，並將其連同所有證物和其他相關文件提交給證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)， 請其簽署本報告，並將其連同所有證物和其他相關文件提交給證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)， 請其簽署本報告，並將其連同所有證物和其他相關文件提交給證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。授予上述事實代理人和代理人完全的權力和權限，以作出和執行與此相關的每一項必要或適當的行為和事情，盡他或她可能 或可以親自作出的一切意圖和目的，在此批准、批准和確認上述事實代理人和代理人或其替代人 可以根據本條例合法地作出或導致作出的所有行為和事情。(br}請允許、批准和確認該事實代理人和代理人或其替代人可根據本條例合法地作出或導致作出的一切行為和事情)，並在此批准、批准和確認該事實代理人和代理人或其替代人可根據本條例合法地作出或導致作出的所有行為和事情。

根據1934年《證券交易法》(Securities Exchange Act of 1934)的要求，本報告已由以下人員代表註冊人以 身份在指定日期簽署。