用於治療弗裏德雷希共濟失調心肌病的 LX2006 的中期 1/2 期臨牀數據 2024 年 7 月 15 日

前瞻性陳述本演示文稿包含聯邦證券法所指的 “前瞻性陳述”，包括但不限於關於Lexeo對其當前候選產品和計劃的預期和計劃的陳述，包括關於 LX2006 治療弗裏德雷希共濟失調心肌病的預期益處以及接收和公佈其臨牀試驗數據的時間的陳述。諸如 “可能”、“可能”、“將”、“目標”、“打算”、“應該”、“可以”、“會”、“期望”、“相信”、“設計”、“估計”、“潛在”、“發展”、“計劃” 或這些術語的否定詞等詞語以及有關意圖、信念或當前預期的陳述，均為前瞻性陳述。儘管Lexeo認為這些前瞻性陳述是合理的，但不應過分依賴任何此類前瞻性陳述。這些前瞻性陳述基於公司當前獲得的信息以及某些估計和假設，並受到各種風險和不確定性的影響（包括但不限於Lexeo向美國證券交易委員會（SEC）提交的文件中列出的風險和不確定性），其中許多風險和不確定性是公司無法控制的，可能會發生變化。由於許多因素，實際結果可能與此類前瞻性陳述所示結果存在重大差異，包括但不限於：與Lexeo臨牀前研究、臨牀試驗和研發計劃的啟動、進展和預期結果的預期相關的風險和不確定性；臨牀前研究結果與臨牀研究結果之間的不可預測關係；監管文件延遲提交或未能獲得監管部門批准；流動性和資本資源；以及Lexeo於2024年5月9日向美國證券交易委員會提交的截至2024年3月31日的季度10-Q表季度報告以及Lexeo隨後可能向美國證券交易委員會提交的未來文件中確定的其他風險和不確定性。新的風險和不確定性可能會不時出現，因此不可能預測所有的風險和不確定性。Lexeo聲稱受到1995年《私人證券訴訟改革法》中有關前瞻性陳述的安全港的保護。除非法律要求，否則Lexeo明確表示不承擔因新信息、未來事件或其他原因而更新或修改任何聲明的任何義務。

在更罕見和流行的患者羣體中推進基因藥物臨牀研究：Discovery 臨牀前 1/2 期 2/3 期臨牀前：心血管適應症：LX1001 LX1020 LX1021 項目：阿爾茨海默氏症：APOE4 純合子 Apoe4 相關阿爾茨海默氏病 FA (1) 心肌病 PKP2-ACM (2) FXN PKP2 APOE2+ 關注基因：LX2006 LX2020 APOE2+ 基督城 (4) APOE2+ 阿爾茨海默氏症：APOE4 阿爾茨海默氏症：APOE4 純合子 APOE4-(1) Friedreich 共濟失調。(2) Plakophilin 2 心律失常心肌病。(3) Desmoplakin。(4) 克賴斯特徹奇改性 APOE2基因。CX43 LX2021 DSP (3) 心肌病肥厚型心肌病 TNNI3 LX2022 今日焦點 Lexeo 保留所有項目的全球版權

Lexeo Therapeutics：徹底改變心血管疾病的基因藥物針對經臨牀前驗證的靶標的多個心臟項目尚未得到滿足的臨牀階段遺傳醫學候選藥物管道良好的臨牀和監管環境持續驗證心臟精準療法使用AavrH10改善了心臟轉導增加基因篩查有可能擴大對疾病遺傳驅動因素的認識並增加家族篩查監管先例支持以蛋白質表達和基於生物標記物的終點為重點的小型臨牀試驗Vyndamax（49億美元）和Camzyos（25億美元）的預計峯值銷售額（1）突顯了心臟精準藥物的潛在影響近期的心臟數據，包括基因療法和小分子，凸顯了巨大的市場機會（1）根據2024年7月EvaluatePharma訪問的Vyndamax和Camzyos的峯值銷售估計。

Friedreich Ataxia 患者及其親人是我們一切工作的核心 Lexeo 繼續與倡導團體合作，為受 FA 影響的人提供支持，加強篩查和診斷，推進研究。我們直接聽取了 FA 社區的意見，以便更好地將他們的觀點納入我們的藥物研發過程 LX2006 首先考慮弗裏德雷希共濟失調社區

FA 是一種罕見的、毀滅性的進展性疾病，由 FXN 基因的功能喪失突變（GAA 重複擴展）引起，FA 患者通常發病年齡在 10 到 15 歲之間，會出現神經系統和心臟方面的綜合表現，其中約 80% 會出現心肌病（1）心臟功能障礙的併發症是 FA 的主要死亡原因。唯一獲批的疾病特異性治療在神經學措施上顯示出療效，但沒有對心臟功能障礙的治療進行了評估，仍有大量未得到滿足FA 心肌病中的需求心臟功能障礙是 60-80% 的 FA (3) (4) 患者的死因。Friedreich Ataxia (FA) 是一種毀滅性的罕見疾病，會影響神經系統和心臟，全球約 15,000 名受 FA 影響的人 (2) FXN、Frataxin。(1) Regner S 等。《美國心臟病學雜誌》，2012 年。（2）弗裏德賴希的共濟失調研究聯盟，2024 年。（3）Subramoney S 等人。2023 年 MDA 臨牀與科學會議。(4) Pousset, F. 等人。JAMA Neurol，2015；72 (11)：1334-1341。

Friedreich Ataxia 是 Frataxin 基因突變的結果，導致心臟線粒體功能受損 FXN 突變 FXN 缺陷線粒體 FA 心肌病心肌病心肌細胞 FXN 缺乏會導致線粒體功能障礙，導致心肌細胞能量產生不足。伴有肥大的鐵簇心臟是由體內的突變引起的基因 Frataxin (FXN)，導致 FXN 蛋白表達降低 FXN 蛋白表達減少減少線粒體鐵硫簇的形成，導致線粒體全身線粒體功能障礙包括心肌細胞在內的多個細胞線粒體功能障礙會導致細胞能量產生和線粒體增殖受損據推測能量和線粒體增殖受損會導致心臟肥大和細胞死亡

FXN 突變 FXN 缺陷線粒體功能 FXN FA 心肌病 LX2006 機制心肌細胞向心肌細胞轉移 FXN 基因旨在增加線粒體中的弗拉他辛水平並改善心肌細胞功能 FXN 缺乏會導致線粒體功能障礙，並導致肥厚心肌細胞 Mitochondria Cardia 的能量產生不足 AAV，腺相關病毒；CAG，雞β-肌動蛋白；cDNA，複製 DNA；FA，弗裏德賴希共濟失調；FXN，Frataxin；Poly-A，聚腺苷。LX2006 有可能治療 FA 心肌病的根本原因：心臟中弗拉他辛的顯著減少無處不在的啟動子 FXN cDNA（全長基因）CAG FXN 基因 Poly-A Rabbit β-globin PolyA LX2006 Construct aavrh10.HFXN 含鐵的鐵簇弗拉他辛

治療後弗拉他辛的小幅增加可能產生臨牀益處 FA 小鼠模型中適度的 FXN 水平導致心功能接近正常蛋白質功能的適度恢復與其他疾病的更好的疾病預後和生理改善相關 BMD、貝克爾肌營養不良症；DMD，杜興氏肌營養不良症；FXN，FRATAXIN；GAA，鳥嘌呤腺嘌呤-腺嘌呤 Ine。(1) Gerard C 等人。Behav Brain Res，2023。(2) Konkle BA，Fletcher SN。Gene Reviews，2000 年 [2023 年更新]。(3) Nathwani AC。血液學 Am Soc 血液學教育計劃，2022年。(4) Bellayou 等人。生物醫學生物技術雜誌，2009 年。現有文獻表明，弗拉他辛的少量增加可能足以產生生理改善 YG8-800 小鼠心臟中弗拉他辛水平為正常水平的5％，GAA重複次數約為800次，但心輸出量和中風量接近正常（1）表明恢復到適度的弗拉他辛水平有可能改善心臟表型 YG8-800 FA 小鼠模型在人類中，IX 因子凝血活性通常為 50-150%（2）大於 40% 的個體通常體內凝血正常（2）臨牀數據顯示，即使略有增加至5％正常的 IX 因子水平可顯著減少出血（3）在 DMD 中，肌萎縮蛋白幾乎不存在；而 BMD 患者的發病率為 10-40%，因此發病時間較輕，進展較晚，進展緩慢（4）表明肌萎縮素水平的增加可能導致臨牀表型改善（4）

心肌細胞功能障礙可導致同心肥大和多種心肌病預後較差正常 LVMI 正常心肌蛋白壁厚正常 HS-Troponin I LVMI LV 壁厚 Hs-Troponin I 疾病進展正常心臟同心肥厚測量肥大左心室質量指數 (LVMI) 左心室肥大指標與多種疾病的死亡或住院等結果密切相關:— 射血分數保持不變的心力衰竭 (1) — 高血壓心肌病 (2) — 法布里病(3,4) — 阻塞性肥厚型心肌病 (HCM) (5) 左心室 (LV) 壁厚左心室肥大的早期指標與心血管事件增加有關；(2) 心肌梗死的幅度與 HCM 心臟性猝死風險直接相關 (6) 正常 LVMI LV 壁厚 Hs-Troponin I (1) Shah 等人，《美國學會雜誌》心臟病學，2019 年。（2）Muiesan 等人，《高血壓》，2004 年。（3）Orsborne等人，《美國心臟病學會雜誌》，2022年。（4）Hanneman等人，《放射學》，2020年。（5）Hegde等人，《美國心臟病學會雜誌》，2021年。（6）Spirito等人，NeJM，2000年。

FA 患者表現出同心肥大，包括壁厚增加和 LVMI 升高，可預測 LVMI 的死亡率增加。獨立預測弗裏德賴希共濟失調 (FA) 的死亡率自然史研究顯示，每 10g/m2 的死亡風險增加 19%（HR 1.19；95% CI）(1) 同心肥大是 FA 心肌病的標誌，包括 LVMI 升高和左心室壁厚異常 (1) (2) 自然史表明，FA患者的LVMI每增加約10％，全因死亡的風險就會增加19％；壁增大厚度也與死亡率有關（1）心肌病患者FA MRI的FA心肌病患者的LVMI和左心室壁厚度的改善可能會改善心臟預後，表現出明顯的肥大HR、危險比；CI，內部置信度；LVMI，左心室質量指數。注意：根據超聲心動圖對正常上限（105 g/m2）的測量，10g/m2 表示 LVMI 的變化約為 10%。（1）Pousset、F. 等人。JAMA Neurol，2015 年；72 (11): 1334-1341。(2) Peverill 等人，PLOS ONE，2019 年。

FA 心肌病患者的 LVMI 升高，如果不進行幹預，預計不會降低。在其他心臟病中，如果不進行幹預，LVMI 不會顯著降低。在多項隨機對照試驗中，對照組疾病測量 LVMI 或 LVM 未觀察到顯著變化 LVMI 在 18 個月時安慰劑/對照組 Fabry Disease LVMI 與 LVM 基線的變化百分比 (2) 澱粉樣變性 (2) ATTR) 18 個月時的 lvM (3) 30 周時 HcM LVMI (4) (1) Lexeo Therapeutics 進行的子集分析，包括 18-50 歲的成年人來自自然史隊列的年齡、相對壁厚、心室質量或 LVMI（n = 160；830 張超聲心動圖）異常，主要在費城兒童醫院對包括兒童和成人在內的足總患者進行隨訪。（2）Hughes DA 等人J Med Genet，2017；54:288 —296。Migalastat。(3) Solomon S 等人。《流通》，2018年。Patisiran。(4) Saberi S 等人。流通，2021；143:606 —608。Mavacamten。患有 FA 心肌病的成年人的自然史數據顯示 LVMI 和後壁厚度 (PWT) 升高 (1) -2 g/m2 (-2.2%) +0.6g (0.3%) -1.6 g/m2 (-1.7%) N=160 注意：lvM/LVMI 的變化百分比是根據應用於基線水平的變化計算得出的。

高靈敏度肌鈣蛋白 I (HstNi)：一種經過驗證的生物標誌物，研究於心肌病，特別是弗裏德賴希共濟失調使用肌鈣蛋白 I 作為血液生物標誌物 (1) (2) 心肌肌蛋白 I 是心肌細胞收縮裝置的組成部分，幾乎完全在心臟表達 — 循環血液生物標誌物，用於評估心肌損傷 hstNI 水平可以預測慢性心力衰竭和肥厚型心肌病的住院情況、心血管病和全因死亡率用作其他臨牀試驗的次要終點心肌病參數P值肌鈣蛋白I（1）Ommen等人，《循環》，2024年。（2）Gohar等人，《歐洲心力衰竭雜誌》，2017年。（3）Lynch等人，《神經科學雜誌》，2024年。肌鈣蛋白 I 水平可預測肥大的超聲心動圖測量，並且與 FA 壁厚（介間隔）壁厚（左心室後部）的預後較差獨立相關

最新的 LX2006 項目更新 2024 年 4 月，Lexeo 宣佈與康奈爾大學簽訂知識產權許可協議，其中包括正在進行的威爾康奈爾醫學院研究人員發起的 Aavrh10.hfxn (LX2006) Lexeo 贊助的 SUNRISE-FA 試驗和威爾康奈爾醫學研究人員發起的試驗使用威爾康奈爾大學生產的相同藥物產品進行這些正在進行的研究。兩項研究具有相似的納入和排除標準，但是 Weill Cornell 的試驗不進行心臟病治療活檢 4月，Lexeo提供了劑量最新情況，指出11名參與者給藥了8名參與者，隨訪時間超過6個月。截至2024年7月15日，有13名參與者給藥；尚未獲得最近服藥的兩名參與者的基準數據

SUNRISE-FA 和 Weill Cornell 試驗同樣旨在評估 LX2006 對成人 FA 心肌病的影響 SUNRISE-FA 和 Weill Cornell 試驗採用相似的研究設計，可以同時評估這兩項研究的數據 2 個關鍵納入標準 3 關鍵衡量標準 1 研究設計和目標設計：為期 52 周的開放標籤研究，4 年長期隨訪目標：評估 LX2006 對個體的安全性和有效性伴有與 Friedreich Ataxia 相關的心肌病成人（18-50 歲）FA 心肌病的證據中和抗 AAVRH.10 滴度截止心臟結構和功能（LVMI、hstNI、其他衡量標準）功能容量（CPET）FXN 蛋白表達（LCMS 和 IHC）（1）CPET，心肺運動試驗；hstNI，高靈敏度肌鈣蛋白 I；IHC，免疫組織化學；LCMS，液相色譜質譜；LVMI，左心室質量指數。(1) 心臟活檢僅在 SUNRISE-FA 中進行評估。注意：LX2006 採用全身給藥；從治療前一天開始，到 LX2006 給藥後 14 周，參與者使用潑尼鬆進行免疫抑制。

兩項研究均使用相似的指標來評估適用於SUNRISE-FA基準月份6個月長期隨訪的兩項研究的安全性和有效性----心臟成像生物標誌物和實驗室 cPET 開放標籤研究週期 SUNRISE-FA Lexeo 贊助 — 隊列 1：1.8x1011 vg/kg — 隊列 2：5.6x1011 vg/kg — 隊列 3：1.2x1012 vg/kg Weg 康奈爾大學研究人員啟動 — 隊列 1：1.8x1011 vg/kg — 隊列 2：5.6x1011 vg/kg 第 3 個月 — 注意：參與者從治療前一天開始接受潑尼鬆的免疫抑制，從治療前一天開始持續到 14 周LX2006 給藥後，例如心臟成像和生物標誌物治療後的顯示從 6 個月的時間點開始。目前正在報名目前正在報名心臟活檢

按劑量劃分的基線特徵和隨訪時間隊列特徵統計隊列 1 (1.8x1011 vg/kg) N=6 隊列 2 (5.6x1011 vg/kg) N=5 年齡、年平均值 (SD) 最小值、最大 30.3 (5.0) 24.0、35.0 23.4 (4.2) 19.0、30.0 女 N (%) 3 (50) 4 (80) GAA 重複平均值 (SD) 最小值、最大值 731 (44.1) 695、800 791 (156.9) 615、1000 左心室質量指數 (LVMI)、g/m2 平均值 (SD) 最小值、最大值 75.7 (20.6) 53、109 71.8 (16.6) 57.4、99.5 橫向壁厚 (LWT)、cm 平均值 (SD) 最小值、最大 1.0 (.16) 0.8、0.9 (.12)，1.0 高靈敏度肌鈣蛋白 I (hstNi)，pg/ml 平均值 (SD) 最小值，Max 428.2 (785.7) 5、2023 409.5 (383.0) 53、820 峯值 VO2、mL/kg/min (1) 平均值 (SD) 最小值、最大 15.0 (3.1) 11.7、17.7 11.3 (2.8) 9.0、14.4 隨訪、月平均值 (SD) 最小值、最大 11 (5.9) 6、18 4.2 (5.8) 0、12 (1) 僅包括達到最大值的參與者運動能力（呼吸交換率>1.1），隊列 1 中的 N=3，隊列 2 中的 N=3。

基線特徵與 FA 隊列 1 (1.8x1011 vg/kg) 隊列 2 (5.6x1011 vg/kg) 特徵參與者 1 參與者 2 參與者 3 參與者 4 參與者 5 參與者 6 參與者 6 參與者 7 參與者 9 參與者 10 參與者 11 性別 F m f m F F F LVMI，g/m2 81.0 109.0 53.0 63.0 63.0 64.0 57.4 57.4 65.0 99.5 lWt，cm 1.2 1.1 0.8 1.1 0.9 0.9 0.9 0.9 1.0 0.7 1.0 Hs 肌鈣蛋白 I，pg/ml 224 148 147 2023 5 22 53 53 376 820 650 115 隨訪，18 個月 18 12 12 6 12 6 6 個月隨訪正常 (1)

迄今為止，LX2006 的耐受性良好 LX2006 耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件。沒有補體激活或其他免疫原性的跡象沒有心臟或肝臟安全信號所有 AE 均為短暫性且已消退。沒有參與者中止這兩項研究 SUNRISE-FA 獨立數據和安全監測委員會批准繼續使用隊列 3 劑量水平（1.2x1012vg/kg）

來自參與者 10 心臟活檢的 IHC 圖像顯示，迄今為止使用兩種測量技術評估的所有參與者心臟中的弗拉他辛表達增加 FXN 水平（ng/mg 蛋白）治療前和治療後 FXN 水平 (LCMS) 隊列 1 參與者 6 隊列 2 參與者 9 隊列 2 參與者 10 劑量後 FXN 水平量化 IHC（FXN% 陽性面積 (1)）LCMS，液相色譜質譜測定；FXN，Frataxin；IHC，免疫組織化學。注意：通過超高效液相色譜-多反應監測/質譜法（UHPLC-MRM/MS）測得的弗拉他辛水平。注意：隊列 1 劑量為 1.8x1011 vg/kg，隊列 2 劑量為 5.6x1011 vg/kg。注意：Lexeo存檔的數據來自健康屍體樣本（來自16名患者的29份組織樣本），平均和中位FXN水平分別為56.97 ng/mg和50.84 ng/mg。注意：由於樣本質量導致的技術問題，參與者 9 IHC 數據無法可靠地解釋。面積測量單位為平方微米，FXN 面積佔總組織中顯示 FXN 表達的百分比。+0.22 ng/mg +29% 增加 +1.81 ng/mg +187% 增加 +0.40 ng/mg +22% 增加 +0.40 ng/mg +22% 劑量前給藥後受試者 6 31% 51% 參與者 10 18% 54%

參與者比例 *包括觀察到增長的參與者。LVMI，左心室質量指數。注意：升高定義為比Kawel‑Boehm等人提及的相應性別（來自健康志願者）的平均值高出1或2個標準差。《心血管磁力學雜誌》（2020）22:87。總體而言，到第 12 個月 (M12)，50% 的 LVMI 下降幅度超過 10%。在基線 LVMI 升高的參與者中，有 75% 的 LVMI 下降幅度大於 10%。隨訪超過 6 個月的參與者中，LVMI 降低 >10% 的參與者比例隨着時間的推移增加了 10% 的參與者佔參與者的比例：基線 LVMI 降低後的響應者比例：基線 LVMI 降低後的響應者比例提高 LVMI

在LVMI升高的參與者中，LVMI與基線相比有意義的變化，其改善模式隨時間推移逐漸增加 N=4 N=5 N=2 N=5 N=3 N=2 N=0 基線時LVMI升高：基線時LVMI的中值變化正常：基線時LVMI升高的參與者的平均變化，隨着時間的推移下降幅度增加，平均降幅超過10％ 12 個月對於基線 LVMI 正常的參與者，12 個月時變化微乎其微。注：升高定義為高於平均值 1 或 2 個標準差按照 Kawel‑Boehm 等人提及的相應性別（來自健康志願者）。《心血管磁力學雜誌》（2020）22:87。注意：基線 M6=4.0、M12=3.2、M18=1.0 時 LVMI 升高平均值的標準誤差；對於基線 M6=7.6 時的正常 LVMI，M12=3.7

其他主要心臟指標與基線的平均變化顯示出改善模式，隨着時間的推移逐漸改善 N=8 N=5 N=2 持續改善模式，從6個月縮短到12個月 — 6名參與者中有4名在12個月時側壁厚比基線減少了> 10％——在12個月時，5名參與者中有4名Hs-troponin I比基線減少了> 25％ 注意：基線側壁厚平均值的標準誤差 =6.0，M12=3.6，M18=3.8；對於基線的肌鈣蛋白 M6=13.7，M12=13.2，M18=21.0 注意：肌鈣蛋白樣本不適用於一名12個月的參與者。N=8 N=6 N=2 百分比變化所有參與者：側壁厚度的變化所有參與者：HS-肌鈣蛋白的變化我的意思是（SE）側壁厚度與基線相比的變化百分比

在弗裏德賴希共濟失調中評估峯值 VO2 可能具有挑戰性，因為神經系統疾病的幹擾峯值 VO2 被定義為個人在 CPET 最大運動期間使用的最大氧氣量 (1) 由於神經系統症狀的幹擾，該測量值可能無法代表 FA 心肌病的真實功能能力 8 名參與者中有 3 名無法達到峯值 VO2 評估所需的最大運動能力，峯值二氧化碳與基線相比的平均變化：— 6 個月時 +1.1%（+0.3ml/kg/min）（n=5）— +4.2%12 個月時（+0.5ml/kg/min）（n=3）繼續評估CPET措施，包括替代功能能力衡量標準，儘管付出了亞極大的努力，但仍能保持預後意義的功能能力支持評估功能能力以確定線粒體氧化效應的嚴重程度（1）上肢心肺運動測試（CPET）：（1）Pane C 等Eur J Prev Cardiol。2022年。VO2，最大體積氧氣。

正在進行的 LX2006 研究中的多項心臟評估作為潛在可批准或支持終點的監管先例關鍵評估影響能力評估方法時間點轉基因表達（LCMS 和 IHC）監管先例作為可批准終點心臟活檢 3 個月 (1) 作為可批准終點的左心室質量指數監管先例心臟磁共振成像第 6,12 個月，長期隨訪側壁厚度具有臨牀意義的終點心臟磁共振成像第 6,12 個月，長期隨訪循環血液生物標誌物（Hs-肌鈣蛋白 I)具有臨牀意義的終點血液樣本第 6,12 個月，長期隨訪 (1) 僅在 SUNRISE-FA 中進行了評估。

LX2006 LX2006 (aavrh10.hfxn) 的結果摘要和後續步驟耐受性良好，迄今為止沒有與治療相關的嚴重不良事件 12 個月內觀察到的關鍵臨牀參數有所改善：— 基線 LVMI 升高的參與者中，有 75% 的 LVMI（n=4）降幅超過 10%（n=4）— hs-53% 的平均水平比基線降低肌鈣蛋白 I (n=5) 截至 2024 年 7 月 15 日，13 名參與者服用了劑量，其中包括隊列 3 — Weill Cornell SUNRISE-FA 數據與安全的 1 名參與者監察委員會批准繼續採用隊列3劑量水平（1.2x1012vg/kg）；該隊列已開始招募1名參與者，並將包括至少3名參與者——研究者發起的試驗目前正在隊列2中註冊。Lexeo預計將在2024年秋季的科學會議上分享這些中期結果的更多細節，包括來自隊列2的額外心臟活檢

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