LX2006治療Friedreich Ataxia Cardiomyopathy的中期1/2臨牀數據，2024年7月15日。

前瞻性聲明本演示文稿包含根據美國聯邦證券法的“前瞻性聲明”，包括但不限於有關Lexeo關於其當前產品候選和計劃期望和計劃的聲明，包括關於預計LX2006治療Friedreich Ataxia Cardiomyopathy的潛在益處以及其臨牀試驗數據接收和公佈的時間的聲明。這些詞，如“可能”，“或許”，“將”，“客觀”，“打算”，“應該”，“可以”，“會”，“期望”，“相信”，“設計”，“估計”，“預測”，“潛力”，“發展”，“計劃”或這些術語的否定形式，以及類似的表達，或有關意圖、信念或當前期望的聲明，均為前瞻性聲明。雖然Lexeo認為這些前瞻性聲明是合理的，但不應過度依賴任何這些前瞻性聲明。這些前瞻性聲明是基於公司目前可用信息以及某些估計和假設，並受到各種風險和不確定性的影響（包括但不限於那些在Lexeo提交給美國證券交易委員會（SEC）的申報文件中所述的風險和不確定性），其中許多風險和不確定性超出了公司的控制範圍並可能會發生變化。實際結果可能會因許多因素而與此類前瞻性聲明所示有實質性不同，包括但不限於：與全球宏觀經濟狀況及相關波動有關的風險和不確定性；對Lexeo臨牀前研究、臨牀試驗和研發計劃的啟動、進展和預期結果的期望；臨牀前研究結果與臨牀研究結果之間的不可預測關係；延遲提交監管申報文件或未獲得監管批准；流動性和資本資源；以及其他在Lexeo提交給美國證券交易委員會於2024年5月9日提交的截至2023年3月31日的第10-Q季度報告中確定的風險和不確定性，以及Lexeo未來可能向美國證券交易委員會提交的後續證券申報。新的風險和不確定性可能會不時出現，無法預測所有風險和不確定性。Lexeo聲稱遵守《1995年私人證券訴訟改革法》的安全港口，用於前瞻性聲明。Lexeo明確聲明不承擔更新或修改任何聲明的義務，無論是因為新信息，未來事件還是其他因素，除非法律要求。

在更大的罕見和流行的患者羣體中推動基因藥物臨牀：發現臨牀前臨牀階段1/2 臨牀階段2/3 臨牀前：心血管適應症：LX1001 LX1020 LX1021 課程：阿爾茨海默病：APOE4純合子 APOE4相關的阿爾茨海默病 Friedreich共濟失調心肌病 PKP2-ACM FXN PKP2 APOE2+ 興趣基因：LX2006 LX2020 APOE2+ 克賴斯特徹奇（4） APOE2+ 阿爾茨海默病：APOE4純合子 阿爾茨海默病：APOE4純合子 APOE4-（1） 肌萎縮性共濟失調 心肌病 PKP2-ACM1 心肌肥厚 TNNI3 LX2022 今天的重點，Lexeo在所有計劃中保留全球權利。

Lexeo Therapeutics：為心血管疾病革命性地開發基因藥物多個心臟項目在預臨牀階段驗證目標，有很大的未滿足需求 候選臨牀階段的基因藥物管道 在A A V遞送技術方面的改進，使用AAVrh10允許更多的心臟轉導 遺傳學篩查增加，有潛力擴大對基因驅動因素的認識，並增加家族篩查 監管先例支持以蛋白表達和生物標誌物為基點的小型臨牀試驗 威達麥（49億美元）和卡莫司（25億美元）的估計銷售頂峯（1）突出了心臟精確治療的潛在影響 最近的心臟數據讀出，包括基因療法和小分子，突顯了巨大的市場機遇（1）EvaluatePharma訪問了2024年的Vyndamax和Camzyos的銷售峯值估計。

Friedreich共濟失調的患者及其親人是我們所有工作的核心，Lexeo繼續與倡導團體合作，支持受FA影響的人羣，增加篩查和診斷，並推進研究，我們直接聽取FA社區的聲音，以更好地在我們的藥物開發過程中融入他們的觀點。LX2006始於Friedreich Ataxia社區的關注。

FA是由FXN基因的功能喪失突變引起的罕見、毀滅性和進展性疾病（GAA重複擴張），典型的發病年齡在10至15歲之間，FA患者經歷神經和心臟表現的組合，約80%的患者發展心肌病（1）。心臟功能障礙的併發症是FA死亡的主要原因，FA唯一的已批准的疾病特異性治療證明瞭神經學措施的療效，但未評估治療心臟功能障礙，因此FA心肌病存在顯著的未滿足需求，60-80%的FA患者死於心臟功能障礙（3）（4）。Friedreich共濟失調（FA）是一種影響神經系統和心臟的毀滅性罕見疾病，全球約有15,000人受到影響（2），美國約有5,000人受到影響（2），FXN，Frataxin。Regner S等. American Journal of Cardiology，2012年。（1）Friedreich's Ataxia Research Alliance，2024年。（3）Subramoney S等人。MDA Clinical and Scientific Conference，2023年。（4）Pousset，F.等。JAMA Neurol，2015;72（11）：1334-1341.

Friedreich Ataxia是由Frataxin基因的突變導致心臟線粒體功能受損，FXN基因突變FXN缺陷線粒體FA心肌病心肌細胞FXN缺陷導致線粒體功能障礙並導致心肌細胞能量不足鐵簇心肌肥大成為心肌細胞能量生產不足的初始事件缺陷和心肌增殖導致心肌肥厚和細胞死亡。

FXN基因的突變導致線粒體功能障礙，信號轉導不暢，進而導致心肌細胞能量不足和心肌細胞收縮力下降，LX2006目的是通過向心肌細胞轉移FXN基因來提高線粒體中的frataxin水平，從而改善心肌細胞功能，對FA心肌病有治療潛力；LX2006的質粒編碼fxn cDNA全長基因，其表達受到雞β-肌球蛋白通用啟動子CAG的調節，並以兔β-珠蛋白的polyA序列結尾；此外，LX2006質粒的載體為adeno-associated virus（AAV），其亞型為AAVrh10，可有效轉染心肌細胞，並提高frataxin的表達水平。

治療中即使是部分的frataxin水平上升也能對疾病產生臨牀改善效果，在FA小鼠模型中，僅有5%正常frataxin水平的YG8-800小鼠仍顯示出近乎正常的心輸出量和每搏量；且臨牀數據表明，即使是對正常因子IX的水平有限的增加也能顯著減少出血量；類似地，BMD的患者雖然有10%~40%正常水平的dystrophin，但患病發展比DMD緩慢且發病晚，這表明增加疾病相關蛋白的含量有望改善臨牀特徵。

心肌細胞的功能障礙可能導致濃縮型肥厚和其他心肌病的不良預後；測量左心室肌量指數（LVMI）是左心室肥大的指標，並與死亡或入院等多種情況密切相關；早期的左心室（LV）壁厚度增加是左心室肥大的一個指示性徵象，與心血管事件增加有關；在HCm病例中，LV壁厚的大小與HCM猝死的風險直接相關。

FA患者的LVMI明顯增高，而不做幹預預計不會明顯下降；在數項對照試驗中，LVMI或LV肌量未觀察到顯著改變；自然歷史研究結果顯示，LVMI每增加10g/m2，FA患者死亡風險會增加19%；而心肌表現出的肥厚和LVMI增加自然史研究也顯示它們與死亡風險密切相關；LX2006治療可能改善這些指標，並提高FA患者的心臟的預後。

hsTnI是一種經過驗證的心臟生物標誌物，在心肌病和特別是FA中進行了研究；高靈敏度肌鈣蛋白I作為血液生物標誌物用於評估心肌損傷，hsTnI水平可預測慢性心力衰竭和肥厚型心肌病的住院、心血管和全因死亡；在其他心肌病臨牀試驗中作為次要終點使用。

利用hsTnI作為血液生物標誌物是一種可靠的方法，它可預測心肌損傷性和與慢性心衰이和肥厚型心肌病等多種情況相關的住院、心血管和全因死亡的風險；此外，hsTnI水平與FA的肥厚，以及與惡化狀況和死亡等的風險顯著相關。

2024年4月，Lexeo與康奈爾大學達成了知識產權的許可協議，其中包括正在進行中的康奈爾醫學院研究人員啟動的AAVrh10.hFXN(LX2006)試驗以及未來的臨牀數據；LX2006項目近期的更新包括：與康奈爾大學的試驗共享了類似的研究設計，支持數據彙總分析；截至2024年7月15日，已有13名參與者接受了LX2006的劑量，儘管最近的兩名參與者的基線數據尚未公佈。

SUNRISE-FA和康奈爾試驗的類似設計，使得兩個研究的數據可以一起評估；兩個研究的關鍵納入標準和測量項目相似；SUNRISE-FA試驗為期52周的開放性研究，旨在評估LX2006在和FA心肌病有關的心肌病人羣中的安全性和有效性；相關指標包括LVMI、hsTnI、功能容量評估（CPET）以及FXN蛋白表達等；LX2006是通過系統投藥給予，參與者需要在治療前一天開始使用潑尼鬆龍進行免疫抑制，持續14周。

兩項研究都使用相似的指標評估安全性和有效性，適用於SUNRISE-FA基線月份6的1年長期隨訪 -- -- -- 心臟活檢心臟成像生物標誌物和實驗室CPEt開放標籤研究期SUNRISE-FA Lexeo贊助隊伍1：1.8x1011 vg/kg隊伍2：5.6x1011 vg/kg隊伍3：1.2x1012 vg/kg康奈爾大學研究者自發隊伍1：1.8x1011 vg/kg隊伍2：5.6x1011 vg/kg第3個月--注：參與者在LX2006治療前一天開始接受強化免疫抑制劑處理，持續14周，因此心臟成像和治療後的生物標誌物從6個月開始顯示。當前招募中

劑量隊伍的基線特徵和隨訪時間統計數據統計隊伍1（1.8x1011 vg/kg） N = 6隊伍2（5.6x1011 vg/kg） N = 5年齡，歲平均（SD）Min，Max 30.3（5.0）24.0，35.023.4（4.2）19.0，30.0女性N（％）3（50）4（80）GAA重複平均值（SD）Min，Max 731（44.1）695, 800 791（156.9）615, 1000左室肌肉質量指數（LVMI），g/m2平均（SD）Min，Max 75.7（20.6）53, 109 71.8（16.6）57.4, 99.5側壁厚度（LWT），cm平均（SD）Min，Max 1.0（.16）0.8，1.2 0.9（.12）0.7，1.0高靈敏度肌鈣蛋白I（hsTnI），pg/ml平均（SD）Min，Max 428.2（785.7）5，2023 409.5（383.0）53, 820最大·氧攝取量，mL/kg/min（1）平均（SD）Min，Max 15.0（3.1）11.7, 17.7 11.3（2.8）9.0, 14.4隨訪時間，月份平均（SD）Min，Max 11（5.9）6, 18 4.2（5.8）0，12（1）基線僅包括達到最大運動能力的參與者（呼吸交換比>1.1），隊伍1中為N = 3，隊伍2中為N = 3。

基線特徵符合FA的心臟表型隊伍1（1.8x1011 vg/kg）隊伍2（5.6x1011 vg/kg）特徵參與者1參與者2參與者3參與者4參與者5參與者6參與者7參與者8參與者9參與者10參與者11性別FmFFmmmFFmFFFmLVMI，g/m2 81.0 109.0 53.0 65.0 60.0 86.1 63.0 74.0 57.4 65.0 99.5 LWt，cm 1.2 1.1 0.8 1.1 0.9 0.9 0.9 1.0 0.7 1.0 1.0 Hs Troponin I，pg/mL 224 148 147 2023 5 22 53 376 820 650 115 隨訪時間，月份 18 18 12 12 6 12 6個月的隨訪正常（1）

迄今為止，使用LX2006治療具有良好的耐受性LX2006的耐受性良好，沒有治療相關的嚴重不良事件沒有補體活化或其他免疫原性沒有心臟或肝臟安全信號所有AE均為短暫的和解決的沒有參與者退出任何一項研究SUNRISE-FA獨立的數據和安全監測委員會支持進入第3個隊伍的劑量水平（1.2x1012vg/kg）

參與者10的IHC圖像心臟活檢已經證明，在迄今為止評估的所有參與者中，心臟中的Frataxin表達量有所增加，利用兩種測量技術的FXN水平（ng/mg蛋白質）治療前和治療後FXN水平（LCMS）隊伍1參與者6隊伍2參與者9隊伍2參與者10前劑量FXN水平後劑量FXN水平定量IHC（FXN％正面區域（1））LCMS，液態色譜質譜；FXN，Frataxin；IHC，免疫組化注意事項：Frataxin水平通過超高效液相色譜-多重反應監測/質譜（UHPLC-MRM/MS）測量。注意：隊伍1劑量為1.8x1011vg/kg，隊伍2劑量為5.6x1011vg/kg。注意：Lexeo文件上的數據來自健康屍體樣本（16名患者的29個組織樣本），平均FXN水平和中位數FXN水平分別為56.97ng/mg和50.84ng/mg。注意：由於樣本質量問題的技術問題，參與者9的IHC數據無法可靠地解釋。區域測量為平方微米，FXN區域為顯示FXN表達的總組織的百分比。+0.22 ng/mg +29％增加+1.81 ng/mg +187％增加+0.40 ng/mg +22％增加治療前治療後治療前治療後參與者6 31％ 51％參與者10 18％ 54％

參與者比例*包括觀察到增加的參與者LVMI，左心室質量指數。注：升高的定義為與健康志願者相對應的各性別平均值（來自Kawel-Boehm et al。J Cardiovasc Magn Reson（2020）22:87）。整體在12個月（M12）內，有50％的參與者LVMI降低超過10％在基線升高的參與者中，有75％的參與者LVMI在12個月內比基線降低超過10％在隨訪時間超過6個月的參與者中，LVMI減少百分比超過10％的參與者比例隨着時間的推移而增加所有參與者：按LVMI降低率計算LVMI在基線升高時：按LVMI降低率計算反應者率

從基線到具有升高LVMI參與者中的有意義LVMI變化, N=4 N=2 N=5 N=4 N=2 N=5 N=3 N=2 N=0基線升高的LVMI：平均變化基線升高的LVMI：中位數變化基線正常的LVMI：平均變化在基線升高的參與者中，繼續改善的模式與隨時間逐漸減少，平均在12個月時減少超過10％在基線正常的參與者中，12個月時變化很小注：升高的定義為與健康志願者相對應的各性別平均值（來自Kawel-Boehm et al。J Cardiovasc Magn Reson（2020）22:87）。注：Elevated LVMI在基線M6＝4.0、M12＝3.2、M18=1.0的標準誤；對於基線正常的LVMI，M6＝7.6，M12＝3.7

其他關鍵心臟指標基線平均變化表明隨着時間的推移，改進模式與LVMI的減少增加相反，6到12個月的減少>10％，在6個參與者中4個參與者的橫向壁厚度降低>10％，在5個參與者中hs-troponin I降低>25％注：側壁厚度在基線時的平均錯誤為M6＝6.0，M12＝3.6，M18＝3.8；對於基線時的Troponin，M6＝13.7，M12＝13.2，M18＝21.0注意：其中一個參與者在12個月內沒有Troponin樣本。N=8 N=6 N=2百分比變化所有參與者：側壁厚度變化所有參與者：hs-Troponin I變化平均（SE）％從基線開始的側壁厚度變化

在判斷FRDA時，Peak VO2可能很難評估因為神經疾病會干擾Peak VO2的測量Peak VO2定義為個體在CPET中達到最大運動時利用的氧氣量，這個測量可能不代表FA心肌病的真實功能能力，因為神經症狀可能會干擾8名參與者中有3名達不到需要評估Peak VO2的最大運動能力對於那些能夠達到最大運動的人，Peak VO2平均變化超過6個月：+1.1％（+0.3mL/kg/min）（n = 5）+4.2％（+0.5mL/kg/min）在12個月（n = 3）中繼續評估CPEt措施，包括替代的功能能力措施，這些措施可能在亞最大力量的情況下保留預後意義使其能夠評估功能能力以判斷線粒體氧化效應的嚴重程度（1）上肢心肺運動測試（CPET）：（1）Pane C等。Eur J Prev Cardiol。2022。VO2，體積氧最大。

LX2006進行的多次心臟評估在監管上具有潛在的可批准或支持的終點。關鍵評估能力包括影響評估方法，時間點，轉基因表達（LCMS和IHC）。監管先例作為可批准的終點 心臟活檢3個月（1）左室質量指數 監管先例作為可批准的終點 心臟核磁共振成像6個月，12個月，長期隨訪 側壁厚度 臨牀意義終點 心臟核磁共振成像6個月，12個月，長期隨訪 循環血液生物標誌物（hs-Troponin I） 臨牀意義終點 血樣本6個月，12個月，長期隨訪（1）僅在SUNRISE-FA中評估。

LX2006的結果概述和下一步計劃LX2006（AAVrh10.hFXN）迄今為止耐受性良好，未發現與治療相關的嚴重不良事件。12個月觀察到關鍵臨牀參數的改善：有75％的參與者在基線處於LVMI增高水平，經歷了LVMI減少10％以上（n=4）；左室側壁厚度平均減少14％（n=6）；hs-troponin I平均減少53％（n=5）。截至2024年7月15日，已接受13名參與者的劑量，包括Cohort 3的1名參與者。SUNRISE-FA數據和安全監測委員會建議繼續進行Cohort 3劑量水平（1.2x1012vg/kg）的試驗，該隊列已開始招募，至少將包括3名參與者。韋爾·康奈爾大學的研究員發起的試驗目前正在Cohort 2中進行招募。Lexeo預計將在2024年秋季的科學會議上分享這些中期結果，包括Cohort 2的額外心臟活檢的詳細信息。

謝謝，有什麼問題可以問。