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美國

證券交易委員會

華盛頓特區：20549

表格：10-K

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截至本財政年度止2022年12月31日

或

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至於從日本過渡到現在的過渡期，日本要把它改成現在的樣子，日本要把它改成現在的樣子。

委員會文件編號：001-38114

AVENUE THERAPETICS，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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凱恩廣場1111號，301套房, 海灣羣島, 平面33154

(主要執行機構地址和郵政編碼)

(781) 652-4500

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無。

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是☐  不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐  不是  ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。這是一個很大的問題。是  ☒*☐

通過勾選標記來驗證註冊人是否已在過去12個月內（或在註冊人被要求提交此類文件的較短期限內）提交了根據S-t法規第405條（本章第232.405條）要求提交的所有交互數據文件。 是  ☒ 沒有問題。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義：

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所的財務報告內部控制的有效性進行了評估。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐*☒

在註冊人最近結束的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權股票的總市值：$2,946,058.

註明截至最後實際可行日期，註冊人所屬各類普通股的流通股數量。

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以引用方式併入的文件

第三部分包含了登記人最終委託聲明某些部分的信息，該聲明將在2022年12月31日財年結束後120天內向美國證券交易委員會提交。

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AVENUE THERAPETICS，Inc.

表格10-K的年報

目錄

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關於前瞻性陳述的特別警示通知

就修訂後的1933年證券法(“證券法”)和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)而言，本報告中討論的某些事項可能構成前瞻性陳述。除本報告中包含的關於當前或歷史事實的陳述外，包括表達我們的意圖、計劃、目標、信念、期望、戰略、預測或與我們未來活動或其他未來事件或條件有關的任何其他陳述的所有陳述均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“應該”、“計劃”、“將”、“將會”以及類似的表達方式通常用於識別前瞻性陳述。這些陳述是基於管理層對我們的業務、我們的行業以及影響我們的財務狀況、經營結果或業務前景的其他條件所作的當前預期、估計和預測。這些陳述不是對未來業績的保證，涉及難以預測的風險、不確定性和假設。因此，由於許多風險和不確定因素，實際結果和結果可能與前瞻性陳述中表達、預測或暗示的內容大不相同。可能導致這些結果和結果不同的因素包括但不限於以下方面產生的風險和不確定因素：

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本報告中包含的前瞻性陳述僅在發表之日發表，我們沒有義務公開更新或修改任何前瞻性陳述，以反映本新聞稿發佈之日後可能發生的事件或情況，除非適用法律要求。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

彙總風險因素

我們的業務受到風險的影響，在作出投資決定之前，您應該意識到這些風險。下面描述的風險是與我們的投資相關的主要風險的摘要，而不是我們面臨的唯一風險。您應仔細考慮這些風險因素、第1A項中描述的風險因素以及我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他報告和文件。

與我們的業務和影響相關的風險

與我們的財務有關的風險

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與依賴第三方有關的風險

與監管審批流程相關的風險

與候選產品商業化相關的風險

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與知識產權有關的風險及其潛在的糾紛

與堡壘生物技術公司(“堡壘”)的影響力有關的風險

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第一部分

第一項：商業銀行、商業銀行、商業銀行

概述

Avenue Treateutics，Inc.(“Avenue”或“公司”)是一家專注於治療罕見和神經系統疾病的療法的開發和商業化的專業製藥公司。我們目前的候選產品包括用於治療脊髓和球部肌肉萎縮(“SBMA”)的AJ201，用於治療術後急性疼痛的靜脈注射(IV)曲馬多(“IV Tramadol”)，以及用於治療癲癇和恐慌症的Baer-101。我們未來可能會獲得更多的候選產品。

2023年2月，我們宣佈與安吉製藥有限公司(“安吉”)簽訂了一項許可協議，據此，公司從安吉獲得了與JM17分子有關的知識產權的獨家許可，JM17可以激活Nrf1和Nrf2，增強雄激素受體的降解，並作為AJ201的基礎，AJ201是一種臨牀候選產品，目前正在美國進行1b/2a期臨牀試驗。用於治療SBMA，也被稱為肯尼迪病。

於2022年11月，吾等與炮臺生物科技公司(“炮臺”)完成一項於2022年5月11日訂立的股份出資協議(“股份出資協議”)，以收購正在開發新型α2/3亞型選擇性GABAA正變構調節劑BAER-101的拜爾基生物公司(“拜爾吉”)的股份。因此，Baeric是Avenue的一家控股和擁有多數股權的子公司。

正如在本文件中所使用的，“我們”、“我們”和“我們的”這三個詞可以單獨指Avenue，也可以指與我們的子公司Baeric一起指的大道，每個詞都根據上下文而定。

我們是堡壘的控股子公司。

收購我們正在開發的候選產品

AJ201

2023年2月，我們授權了與被稱為JM17的分子有關的知識產權，該分子激活Nrf1和Nrf2，增強雄激素受體降解，並構成Anni製藥有限公司AJ201的基礎。AJ201目前正在美國進行1b/2a期臨牀試驗，用於治療脊髓和球肌肉萎縮，也稱為肯尼迪病。SBMA是一種罕見的遺傳性X連鎖神經肌肉疾病，主要影響男性。這種情況是由雄激素受體(AR)中的聚谷氨醯胺擴張引起的，這導致了一種異常的AR蛋白的產生，這種蛋白形成了聚集體，導致了集中在身體脊髓-球部區域的肌肉萎縮。球肌肉的減弱會影響咀嚼、説話和吞嚥，患者容易窒息或吸入食物或液體，導致呼吸道感染。SBMA還會影響四肢的肌肉，導致行走困難和跌倒造成的傷害。目前，對於SBMA還沒有有效的治療方法。

AJ201旨在通過多種機制來修飾SBMA，包括降解異常的AR蛋白，以及刺激Nrf1和Nrf2，這兩個機制參與保護細胞免受氧化應激的影響，氧化應激可導致細胞死亡。AJ201於2021年完成了一期臨牀試驗，證明瞭該分子的安全性。目前正在美國六個臨牀地點進行1b/2a期多中心隨機雙盲臨牀試驗，並已開始對SBMA患者進行篩查。本研究旨在評價AJ201治療SBMA的安全性和臨牀療效。AJ201已被美國食品和藥物管理局授予孤兒藥物名稱(ODD)，用於治療SBMA、亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟失調。

曲馬多靜脈注射

根據本文描述的某些協議的條款，我們擁有在美國開發和商業化IV曲馬多的獨家許可證。2016年，我們完成了曲馬多在健康志願者體內的藥代動力學研究，並結束了與美國食品和藥物管理局(FDA)的第二階段會議。2017年第三季度，我們啟動了曲馬多IV的第三階段開發計劃，用於術後疼痛的管理。2019年12月，我們提交了曲馬多靜脈用藥的新藥申請(NDA)，並於2020年10月收到了FDA的完整回覆函(第一個CRL)。2021年2月，我們重新提交了曲馬多靜脈注射的保密協議。FDA將處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期定為2021年4月12日

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重新提交曲馬多靜脈注射的保密協議。2021年6月14日，我們宣佈，我們收到了FDA關於我們對曲馬多靜脈注射的NDA的第二封完整回覆信(“第二個CRL”)。我們於2021年7月27日向FDA神經科學辦公室提交了正式的爭端解決請求(FDRR)。2021年8月26日，我們收到了FDA神經科學辦公室對2021年7月27日提交的FDRR的上訴駁回信。2021年8月31日，我們向FDA的新藥辦公室(OND)提交了FDRR。2021年10月21日，我們收到了FDA OND的書面答覆，指出OND需要諮詢委員會的額外投入才能就FDRR達成決定。2022年2月15日，我們與FDA舉行了諮詢委員會會議。在公開會議的最後部分，諮詢委員會對以下問題投了贊成票或反對票：“申請人是否提交了足夠的信息來支持這樣的觀點，即他們的產品的好處超過了管理急性疼痛的風險，嚴重到需要在住院環境中使用阿片類止痛劑？”結果是8票贊成，14票反對。2022年3月18日，我們收到了OND迴應FDRR的上訴駁回信。2022年8月31日，本公司披露，2022年6月17日，在收到該信後，本公司向FDA提交了A類會議請求和相關簡報文件。這次會議由麻醉、鎮痛和成癮產品司(DAAAP)於2022年6月27日批准，定於2022年8月9日舉行。該公司提交了一份簡報文件，介紹了公司認為有可能解決信中提到的評論和不足之處的研究設計，並尋求DAAAP的指導，以完善研究設計，以支持為公司目前的主要候選產品曲馬多重新提交新藥申請。2022年8月9日的會議是關於研究設計和潛在前進道路的協作性討論。我們從會議記錄中納入了FDA的建議，並提交了一份詳細的研究方案，該方案可以作為提交對第二次CRL的完整答覆的基礎。

我們在2023年3月8日宣佈，該公司將參加2023年3月9日與FDA舉行的C型會議，討論一項擬議的研究方案，以評估與批准的阿片類止痛劑相比，靜脈注射曲馬多引起的呼吸抑制風險。我們繼續評估曲馬多靜脈注射的下一步治療。

BAER-101(新型α2/3亞型選擇性GABA A PAM)

通過我們的控股子公司Baeric，我們正在開發Baer-101，這是一種高親和力、選擇性的伽馬氨基丁酸(GABA)A調節劑，它是一個受體系統，具有不同的結合和調節特性，取決於特定的GABA A亞型。Baeric打算在一些患者沒有得到充分治療的神經疾病中探索Baer-101。

我們的戰略

我們的主要目標是將我們的每一種候選產品確定為治療醫生用於治療罕見和神經系統疾病患者的可用藥物選擇的寶貴部分。我們戰略的主要內容包括：

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AJ201與SBMA治療市場

SBMA背景

我們目前專注於開發AJ201用於治療脊髓和延髓肌萎縮症(“SBMA”)，也被稱為肯尼迪病。

SBMA是一種罕見的遺傳性X連鎖神經肌肉疾病，主要影響男性。這種疾病通常在成年期發病，年齡在30歲到50歲之間，會導致嚴重的虛弱症狀和生活質量問題。

這種情況是由AR中的聚谷氨醯胺擴張引起的，這導致了一種異常的AR蛋白的產生，這種蛋白形成了聚集體，導致了集中在身體脊髓-球部區域的肌肉萎縮。球肌肉的減弱會影響咀嚼、説話和吞嚥，患者容易窒息或吸入食物或液體，導致呼吸道感染。SBMA還會影響四肢的肌肉，導致行走困難和跌倒造成的傷害。儘管文獻中有一系列引用的患病率，但最近的一項研究使用遺傳分析來估計1：6887男性的疾病患病率。(扎諾維洛姆等人的研究。 大腦。2023年；DOI：10.1093/Brain/awad050)。

目前，在美國還沒有FDA批准的SBMA治療方法，患者可以通過物理治療、類固醇和疼痛治療來管理。開發中的治療重點是減少聚集的突變雄激素受體和由此產生的神經毒性。

AJ201概述

AJ201是一種多效性小分子，旨在改變多種機制，包括降解異常的AR蛋白以及刺激Nrf1和Nrf2，這些機制參與保護細胞免受氧化應激的影響，氧化應激可導致細胞死亡。我們認為AJ201可能通過促進突變蛋白的降解和減少神經炎症來治療SBMA。

AJ201已被FDA授予治療SBMA、亨廷頓氏病和脊髓小腦性共濟失調的孤兒藥物稱號。

發展歷史與戰略

臨牀前療效數據顯示，AJ201：(1)減少突變AR蛋白在小鼠肌肉組織中的水平和蓄積；(2)增強SBMA患者成纖維細胞中突變AR的降解；以及(3)與基於SBMA病小鼠模型的握力測試的載體對照相比，導致有症狀動物的運動功能得到改善。

2021年，AJ201在澳大利亞健康志願者中進行了一期單劑量和多劑量上升劑量研究。共有72名受試者參加，沒有一人因安全考慮而退出。該藥物耐受性良好，沒有嚴重的不良反應，也沒有明顯的食物影響藥物吸收。藥物比例暴露是劑量的40倍以上，劑量範圍為15~600 mg，藥物吸收穩定在600 mg以上。每日重複治療期間未見藥物積聚。

2022年底，啟動了一項1b/2a期多中心雙盲隨機臨牀試驗，以評估AJ201在臨牀和遺傳定義的SBMA患者中的耐受性，次要目標是評估AJ201在骨骼肌中的藥代動力學和藥效學。我們預計這項試驗將在美國招募20名年齡在18歲或以上的早期SBMA患者，涉及六個地點，包括斯坦福大學、加州大學歐文分校、國家衞生研究院、梅奧診所傑克遜維爾、梅奧診所羅切斯特和聖路易斯華盛頓大學。這些患者將每天口服一次600毫克的AJ201，為期12周，並進行四周的隨訪期。

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曲馬多與美國術後疼痛市場

術後疼痛市場

我們目前正專注於開發曲馬多靜脈注射用於術後急性疼痛的治療。儘管術後疼痛市場以低成本的非專利止痛藥而根深蒂固，但我們認為，對於更安全和耐受性更好的止痛藥，仍有大量的醫療需求未得到滿足。

術後疼痛管理的主要目標是最大限度地減少藥物劑量，以減少副作用，同時仍能提供足夠的止痛效果。瞭解可用幹預措施的範圍並考慮手術類型對於提供安全有效的疼痛治療至關重要。疼痛管理從業者的普遍共識是，使用不止一種方式(即具有不同機制或不同給藥途徑的分子)是成功的術後疼痛管理的最佳選擇。術後立即疼痛市場上最常見的處方藥物通常是對乙酰氨基酚，或APAP，非類固醇類藥物和阿片類止痛藥。在大多數患者中，APAP和非甾體抗炎藥作為大手術後疼痛控制的唯一藥物並不夠有效。然而，當APAP和NSAIDs與阿片類藥物聯合使用時，由於其不同的作用機制，止痛質量往往會得到改善或增強，因此提供了實質性的好處。

傳統的阿片類藥物提供安全有效的術後疼痛控制，並可與其他藥物和技術聯合使用。然而，阿片類藥物的副作用，如嗎啡，包括鎮靜、頭暈、噁心、嘔吐、便祕、身體依賴性、耐受性和呼吸抑制。身體依賴和成癮是臨牀上的問題，可能會阻礙正確的處方，進而導致疼痛管理不足。較不常見的副作用包括胃排空延遲、痛覺過敏、免疫和激素功能障礙、肌肉僵硬和肌陣攣。重要的是，它們是附表二阿片類藥物(根據DEA分類)，具有很高的濫用潛力。

曲馬多

曲馬多是一種人工合成的雙作用阿片類藥物，是一種中樞作用的止痛藥，具有微弱的阿片激動劑特性。它還通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的重新攝取以及在脊髓水平阻斷傷害性衝動發揮作用。這些阿片類藥物和非阿片類藥物的作用模式是協同作用的，本質上是使用一種藥物提供“多模式治療”。曲馬多在臨牀上也常與APAP或非甾體抗炎藥聯合應用。曲馬多具有良好的療效和安全性，並已在世界各地使用了30多年。在美國，曲馬多被批准為一種口服藥物，並作為一種口服藥物在成人中銷售，用於治療嚴重到需要阿片類止痛劑，且替代療法不足的疼痛。曲馬多於1995年首次在美國獲得批准，商標為奧特倫-麥克尼爾-揚森公司(®-McNeil-Janssen)。奧特萊特®是一種含有曲馬多和對乙酰氨基酚的組合產品，也在美國銷售(奧拓-麥克尼爾-揚森公司)。根據SYMPHONY Health Solutions的數據，2020年，美國零售藥店大約填寫了3,000份曲馬多和含曲馬多藥物的萬腳本。

曲馬多濫用和成癮的可能性很低，目前被DEA歸類為附表IV受控物質。作為比較，其他有可能被濫用的阿片類藥物，包括度冷丁、嗎啡、氫嗎啡酮和羥考酮，都被歸類為附表II管制物質。

我們開發計劃的臨牀試驗總結如下：

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根據美國藥品監督管理局(DEA)的定義，被歸類為附表II的物質“具有很高的濫用可能性，使用可能導致嚴重的心理或身體依賴”，而被歸類為附表IV的物質是“比附表II濫用可能性低的藥物，由含有有限數量的某些麻醉品的製劑組成”。

下表總結了美國目前可用的術後疼痛管理中可用的靜脈止痛藥選擇。

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曲馬多靜脈注射的優點

曲馬多在世界大部分地區被批准用於術後急性疼痛的治療。注射用製劑包括靜脈注射、肌肉注射或肌注，以及皮下注射或SC。根據IQVIA的數據，從2010年到2019年的10年間，歐洲大約使用了37000萬劑量的靜脈注射曲馬多(a 3^研發參與方數據提供程序)。目前在美國還沒有批准的非腸道製劑。

我們相信，如果獲得批准，曲馬多靜脈注射可以填補手術後未得到滿足的需求，並可能成為傳統阿片類藥物的有效替代品，但濫用的可能性較低，因為曲馬多在美國屬於附表IV阿片類藥物。我們相信，在美國推出曲馬多靜脈注射製劑將解決其他阿片類激動劑、AP和非甾體抗炎藥的許多缺點，目前所有這些藥物都在術後治療中使用。與目前的標準治療藥物相比，靜脈注射曲馬多的潛在優勢，以及口服曲馬多已知的有效性、安全性和耐受性，支持在這種情況下使用靜脈注射曲馬多。我們認為，與其他阿片類藥物相比，曲馬多靜脈注射的相關風險是良性的，與目前市場上銷售的口服曲馬多產品的風險一致。因此，隨着行業傾向於多模式治療，而不是附表II麻醉藥，如果獲得批准，靜脈曲馬多的獨特情況可能使其成為治療醫生在術後疼痛管理中可用藥物選擇的寶貴部分。

在我們的第三階段試驗中，我們給曲馬多靜脈注射了大約15分鐘。我們認為，與歐洲以前批准的曲馬多靜脈給藥方法相比，我們的曲馬多靜脈給藥方法可能提供顯著的好處，如副作用減少。歐洲批准的曲馬多靜脈給藥方法通常是通過緩慢推注2至3分鐘完成的。此外，我們的曲馬多靜脈給藥方案產生的Cmax(最大血藥濃度)和AUC(全身總暴露)與穩定狀態下口服曲馬多相似，我們相信這確保了手術後從靜脈注射到口服治療的輕鬆過渡。

根據在歐洲進行的試驗和口服曲馬多產生的數據，我們認為，如果獲得批准，靜脈注射曲馬多將是美國治療術後疼痛的醫生的一個有吸引力的選擇，原因如下：

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臨牀發展史

Revgenex是之前的贊助商和許可方，完成了多項在狗身上進行的非臨牀PK和毒理學研究，一期劑量比例研究和健康志願者IV曲馬多的全面QT/QTC(“TQT”)研究，或TQT研究。劑量比例研究旨在比較曲馬多靜脈注射與口服曲馬多的最大暴露和累積暴露，並評估曲馬多靜脈注射在健康成年志願者中的劑量比例。TQT研究是為了評估曲馬多靜脈注射是否有可能影響健康志願者的“校正QT間期”或QTC。QTC代表心室電的去極化和復極化。QT間期延長是室性心律失常潛在性的標誌。這些研究的結果與曲馬多的已知毒理學、藥代動力學和藥理學一致。

曲馬多靜脈注射的PK研究

一般而言，第二階段臨牀試驗包括初步的概念驗證療效研究、劑量發現研究和對目標人羣(即待治療人羣)的初步安全性評估。我們沒有進行曲馬多靜脈注射的第二階段臨牀試驗，因為曲馬多是一種已知的止痛劑，在美國，口服曲馬多被貼上了標籤：“用於治療嚴重到需要阿片類止痛劑，而替代療法不足的疼痛”。相反，我們完成了藥代動力學(PK)模擬，並在健康志願者中進行了藥代動力學和安全性研究，以選擇與口服曲馬多相似的3期劑量和給藥方案。2016年，我們在健康志願者中完成了曲馬多靜脈注射的PK研究。PK研究通常涉及給健康志願者服用一種實驗性藥物，並從研究參與者那裏進行一系列血液測量，以瞭解身體如何處理藥物。PK研究提供了有關重要參數的信息，如全身暴露、血液中藥物濃度的最高和最低水平及其時間進程。我們進行的PK研究用於選擇曲馬多靜脈注射的劑量和給藥方案，該劑量和給藥方案在穩態時與口服曲馬多提供的劑量和劑量方案相似。

這項PK研究是在18名健康志願者中進行的三方交叉研究。研究中的每個受試者都作為自己的對照，接受口服曲馬多和兩種不同劑量的靜脈曲馬多。基於PK研究的結果，我們決定在Pivotal階段3計劃中使用50 mg劑量。

曲馬多靜脈注射的臨牀發展策略

在我們與FDA的EOP2會議上，我們討論了曲馬多的第三階段計劃要求，並確認了第三階段計劃設計的關鍵要素。我們進行了兩項關鍵的3期試驗，以評估曲馬多靜脈注射的安全性和有效性，並進行了另外一項安全性研究。所有三項試驗都招募了手術後需要靜脈止痛的患者。超過1,000名患者參加了第三階段計劃。我們相信，我們第三階段計劃的設計與其他正在開發的止痛藥的第三階段計劃的設計是一致的。

摘除術後疼痛(骨科手術模式)。第一階段3試驗是在接受****切除手術的患者中進行的，這被認為是一種骨科手術模式。409名患者被隨機分為兩種劑量的曲馬多或安慰劑，按1：1：1的比例進行治療，療程為48小時。主要療效終點是48小時內疼痛強度差的總和(SPID 48)，這是對藥物在48小時內降低疼痛強度的總體有效性的衡量。這一審判於2017年第三季度開始。2018年5月，我們宣佈試驗滿足其主端點和所有關鍵次要端點。

腹部整形術後疼痛(軟組織模型)。第二階段3安全性和有效性試驗是在接受腹部成形術的患者身上進行的，這被認為是一種軟組織外科模式。370名患者被隨機分為曲馬多靜脈注射組、安慰劑對照組或標準護理對照組，按3：3：2的比例進行治療。主要療效終點為24小時疼痛強度差值總和(SPID 24)。審判於2018年12月開始。2019年6月，我們宣佈試驗滿足了其主端點和所有關鍵次要端點。

開放標籤安全研究。我們於2017年12月啟動了安全性研究，並在進行兩個3期試驗的同時進行了這項研究。251名患者參加了安全性研究，該研究採用開放標籤、單臂設計。我們於2019年5月完成了這項研究，結果表明，曲馬多靜脈在多種手術模型中耐受性良好，副作用與已知藥理學一致。

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與Revgenex愛爾蘭有限公司簽訂的許可協議。

自2015年2月17日起，豐澤公司根據與愛爾蘭都柏林的一傢俬人持股公司Revgenex的協議或許可協議，獲得了製造、營銷和銷售靜脈曲馬多的全球獨家許可(加拿大、中美洲和南美洲除外，50毫克和100毫克靜脈注射曲馬多鹽酸鹽)。根據許可協議的條款，堡壘在執行時向Revgenex支付了200億美元的預付許可費，並於2015年6月17日額外支付了100萬的萬。100億美元的萬裏程碑付款應在2019年12月提交保密協議後到期，這是由我們引起的。在食品和藥物管理局批准曲馬多靜脈注射後，還有一個額外的里程碑，總計30萬美元的萬。授權產品淨銷售額的額外高個位數到低兩位數的版税是應該支付的。特許權使用費將按產品和國家/地區支付，直到每個國家的有效專利主張到期。作為回報，豐澤公司獲得了與曲馬多靜脈給藥相關的三項美國專利的全球獨家權利：2014年11月25日頒發的美國專利號8,895,622(‘622號專利)；2017年2月7日頒發的美國專利號9,561,195(專利號為’195)；以及2017年2月14日頒發的美國專利號9,566,253(除加拿大、中美洲和南美洲關於50毫克和100毫克靜脈注射鹽酸曲馬多的專利外)。此外，豐澤公司還獲得了與曲馬多有關的公開的美國研究新藥申請的權利，以及與FDA的所有支持文件和相關通信。此外，根據許可協議，堡壘承擔了Revgenex根據其與ZakLady Farmaceutyczne PolPharma(PolPharma)目前的製造協議或製造協議的權利和義務。豐澤根據日期為2015年5月13日的資產轉讓協議將其在許可協議和製造協議下的所有權利和義務轉讓給我們。

許可協議將在最後一項許可專利權到期時按產品和國家/地區終止，除非協議提前終止。除了標準的提前終止條款外，許可協議也可以提前終止：(I)如果FDA在向FDA提交NDA後27個月內(2019年12月)沒有發佈NDA批准或以其他方式發佈NDA的“不可批准”通知，儘管如果我們在與FDA的談判中使用商業合理努力以獲得批准，並且如果我們收到“不可批准”通知(2020年10月)，我們將有15個月的時間糾正任何問題並重新提交NDA以供批准，但此終止權將被收取費用。(Ii)如果我們在獲得保密協議批准之前合理地確定開發曲馬多在經濟上不可行，或者(Iii)如果我們正在使用或已經使用商業上合理的努力將曲馬多商業化，並且在商業投放三週年之後，我們未能在任何給定的日曆年度實現關於曲馬多的年淨銷售額至少2,000萬，但某些例外情況除外。

BEER-101與潛在市場

BEER-101概述和戰略

BAER-101(原名AZD7325)是一種新型的選擇性口服GABA-Aα2和α3 Pam。自2019年美國FDA批准布雷克索隆(Zulresso®)以來，GABA-A受體調節劑(GABA-AR)的臨牀開發進入了一個新時代，多種資產取得了進展。這些化合物正在開發用於一系列治療適應症，包括癲癇、焦慮、疼痛、抑鬱和其他疾病狀態。BAER-101是一種小分子GABA-AR增強劑，具有口服生物利用度，優先激活含有α2和α3的GABA-AR。

臨牀前數據證實了Baer-101作為一種新的抗焦慮和抗癲癇藥的有效性，也有可能治療脆性X綜合徵。與其對GABA-AR的選擇性一致，α-101可能會減少產生鎮靜和記憶障礙的傾向。

Baer-101已經在幾個臨牀前模型中證明瞭有效性，這些模型可以預測患者的療效。Baer-101在齧齒動物中產生了強大的類焦慮作用，在某些齧齒動物癲癇模型中具有抗驚厥活性，在Dravet綜合徵齧齒動物模型和脆性X綜合徵齧齒動物模型中具有療效。在齧齒動物身上的研究也證明瞭良好的耐受性，幾乎不會導致運動和記憶障礙，這是非α選擇性GABA-AR增強劑的特有效應，如苯二氮卓類安定。腦電功率分析還將Baer-101與BDZ勞拉西潘等化合物區分開來。在模型系統中，與非選擇性GABA-AR調節劑相比，Baer-101的身體依賴性和濫用傾向也有所降低。

我們計劃在高度預測的臨牀前模型中驗證BAER-101的S療效，為我們打算在2023年啟動的10期億臨牀試驗(S)的最佳前進路徑提供信息。

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目前使用非選擇性GABA-A類藥物治療的疾病：苯二氮卓類

癲癇背景

癲癇是一種慢性疾病，表現為大腦中異常放電導致的反覆無端癲癇發作。癲癇的診斷需要至少兩次無端癲癇發作。

目前的護理治療標準包括使用一種或多種抗癲癇藥物(“AED”)。批准的治療方法的副作用包括頭暈、噁心、頭痛、嘔吐、疲勞、眩暈、共濟失調、視力模糊和震顫。即使有經批准的藥物，也有30%的患者無法使用兩種或兩種以上的抗癲癇藥物控制癲癇發作，這些患者的特徵是耐藥。控制不佳的癲癇的後果可能相當嚴重，包括壽命縮短、身體過度損傷、神經心理和精神障礙以及社會殘疾。

苯二氮卓類藥物是一類用於治療癲癇(驚厥)的AED。苯二氮卓類藥物用於治療癲癇等慢性疾病受到副作用的限制，包括嗜睡、神志不清、頭暈、協調性受損、摔倒和事故風險增加以及抑鬱。更嚴重的副作用包括記憶問題和行為變化--如冒險增加、精神錯亂和依賴的風險。

研究表明，癲癇患者在GABA神經傳遞方面存在缺陷。GABA是一種主要的抑制性神經遞質，它抑制可能引發癲癇發作的神經的活動。苯二氮卓類藥物主要通過影響大腦中的伽馬氨基丁酸(GABA)神經遞質起作用。具體地説，苯二氮卓類藥物通過與其受體結合並打開其氯離子通道，使GABA得以釋放，從而增強GABA的活性，從而產生抗驚厥活性。

苯二氮卓類藥物通過增強γ-氨基丁酸對含有α1、α2、α3或α5亞單位的GABA-A受體的抑制作用而發揮非選擇性作用。隨着選擇性GABA-A受體調節劑的發展，該領域取得了進展，這些調節劑優先靶向一個或多個受體亞單位，Baer-101就是這樣的調節劑。BAER-101對α-2、α-3受體亞基An具有選擇性，因此我們認為它在限制與α-1受體相關的副作用的同時應具有抗驚厥作用。

急性焦慮症背景

恐慌症是一種常見的急性焦慮症，表現為與特定情況無關的頻繁恐慌症發作。恐慌症發作包括突然而強烈的恐懼、恐懼、末日即將來臨的感覺和強烈的逃離衝動，症狀在10分鐘內達到頂峯。患者最終可能會出現類似身體症狀的急診室，包括呼吸困難、心悸、噁心、胃部不適、胸痛、窒息和窒息、頭暈、出汗、頭暈、寒戰、熱感和顫抖。其他症狀可能包括去人格化、去道德化，以及對精神疾病、失控或死亡的恐懼。

恐慌症的治療方法是認知行為療法和抗焦慮藥物(減少焦慮的藥物)的結合。這些藥物包括以下類別：苯二氮卓類、三環類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。現有藥物的副作用可能會有問題，特別是苯二氮類藥物，這可能會導致症狀惡化和濫用。

BEER-101和AZD7325的發展歷史

BAER-101(AZD7325)已在各種臨牀前研究中得到研究，表明：

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在臨牀試驗中，共有722名男性和女性受試者接觸了Baer-101，該藥物在多項臨牀研究中具有既定的安全性。到目前為止，已完成的研究包括一項單劑量上升劑量研究、一項多劑量上升劑量研究、一項日本SAD研究、一項11C-氟馬西尼標記的寵物研究、一項專門針對認知和鎮靜作用的探索性研究、一項評估藥物濫用潛力的研究、一項探索Baer-101‘S細胞色素P450(CYP)誘導潛力的研究、一項研究Baer-101與口服避孕藥(OC)合用的研究，以及兩項針對廣泛性焦慮症患者的2期療效研究，所有這些研究都由阿斯利康進行。BAER-101單次給藥，最高100毫克，重複給藥，最高50毫克，每日一次(Qd)，連續7天，或15 mg，每天兩次(Bid)，共28天。辛辛那提兒童醫院醫療中心還完成了一項由研究人員發起的針對脆性X綜合徵患者的試點試驗。

競爭

製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專利產品。我們面臨着來自多個來源的競爭和潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、仿製藥公司、藥物輸送公司以及學術和研究機構。此外，活躍在不同但相關領域的公司對我們來説是實質性的競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的資本資源，更多的研發人員和設施，以及在藥物開發、監管、製造和營銷方面更豐富的經驗。這些組織還與我們競爭，招聘合格的人員，為合資企業或其他合作吸引合作伙伴，並許可與我們競爭的技術。為了在這個行業中成功競爭，我們必須確定新的和獨特的藥物或治療方法，然後在我們的競爭對手之前完成這些藥物作為治療方法的開發。

我們認為，如果獲得批准，曲馬多靜脈注射將與一些阿片和非阿片類藥物競爭，這些藥物目前可用於治療急性疼痛或正在開發中。術後和急性疼痛環境中最常用的阿片類藥物是嗎啡、氫嗎啡和芬太尼。2020年，FDA還批准了OLINVYK(Oliceridine)，一種靜脈注射阿片類激動劑，用於治療成年人的中到重度急性疼痛，疼痛嚴重到需要靜脈注射阿片類藥物，而且對他們來説替代療法不足。在這種情況下使用的非阿片類藥物包括Ofimev(對乙酰氨基酚)和NSAIDs的IV製劑，如Dyloject(雙氯芬酸)、Toradol(酮咯酸)、Anjeso(美洛昔康)和Caldolor(布洛芬)。此外，我們還預計將與Exparel(布比卡因脂體注射混懸劑)、Zynrelf(布比卡因和美洛昔康)和Xaracoll(布比卡因植入劑)等藥物競爭。

除了批准的產品外，還有一些候選產品正在開發中，用於治療急性疼痛。除了現有療法的重新配方和固定劑量組合產品外，還有幾種新的藥物正在臨牀開發中，如NTM-001(Neumentum，Inc.)和CA-008(同心止痛劑公司)。

我們相信，如果Baer-101獲得批准，將與一些選擇性和非選擇性GABA A受體激動劑競爭。最常用的治療焦慮和癲癇的藥物是苯二氮卓類藥物。常用的苯二氮卓類藥物有安定(安定)、阿替萬(勞拉西潘)、阿雷帕姆(奧沙西潘)、阿洛多姆(硝西潘)、優催諾(替馬西潘)、沙那克斯(阿普唑侖)、氯硝西潘(克洛西平)。還有其他選擇性GABA A受體激動劑在臨牀開發中，如darigabat(Cerevel)、ENX101(Engrail Treeutics)和SAN711(Saniona)。

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我們相信，如果AJ201獲得批准，將與一些針對各種神經通路的項目展開競爭。目前還沒有FDA批准的治療SBMA的方法。治療SBMA的候選產品包括NIDO-361(NIDO生物科學)和針對突變雄激素受體的AAV基因療法(賓夕法尼亞大學)。在日本，亮丙瑞林(武田)被批准用於治療SBMA，但在日本以外的地方沒有獲得批准。

知識產權和專利

一般信息

我們的目標是為我們的專有技術獲得、維護和實施專利保護，包括治療方法，保護我們的商業祕密，並在不侵犯其他各方在美國和其他國家/地區的專有權利的情況下運營。我們的政策是積極尋求在適當的情況下，通過合同安排和美國專利相結合的方式，儘可能為我們的候選產品、專有信息和專有技術獲得最廣泛的知識產權保護。

專利和其他專有權利對我們的業務發展至關重要。我們將能夠保護我們的專有技術不被第三方未經授權使用，前提是我們的專有權利受到有效和可強制執行的專利的保護，受到監管機構排他性的支持，或被有效地作為商業祕密進行維護。我們有幾項專利和專利申請與我們的專有技術有關，但我們不能保證已發佈專利的保護範圍，或此類專利是否能經受住有效性或可執行性挑戰，或任何未決的專利申請將作為專利發佈。

在美國，專利申請一般保密18個月或更長時間。生物技術和製藥公司的專利地位高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題。因此，我們無法預測生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度，或它們的可執行性。到目前為止，對於生物技術專利中允許的權利要求的廣度，還沒有一致的政策。第三方或競爭對手可能會挑戰或規避我們的專利或專利申請(如果已發佈)。如果我們的競爭對手在美國準備並提交了要求我們也聲稱擁有技術的專利申請，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，這可能導致大量成本，即使最終結果對我們有利。在2013年3月16日或之後提交的與專利申請有關的發明權競爭中，我們可能不得不參加在專利審判和上訴委員會(PTAB)啟動的派生程序，這也可能導致鉅額費用。由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在我們將我們的任何產品商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內失效或繼續存在，從而削弱該專利的任何優勢。然而，涵蓋已獲得監管部門批准的產品的專利的壽命可能有能力通過專利恢復計劃延長，儘管任何此類延長可能仍然微乎其微。

如果向第三方頒發的專利包含一項或多項排他性或相互衝突的權利要求，並且這些權利要求最終被確定為有效和可強制執行，我們可能被要求獲得此類專利下的許可，或者開發或獲得替代技術，但這兩種情況都不可能實現。如果訴訟涉及第三方索賠，訴訟中的不利結果可能會使我們對該第三方承擔重大責任，要求我們向該第三方尋求有爭議的權利的許可，和/或要求我們停止使用該技術。此外，我們違反現有許可或未能獲得將我們的產品商業化所需的技術許可，可能會嚴重損害我們的業務。我們還可能需要開始訴訟，以強制執行向我們頒發的任何專利，或確定第三方專有權的範圍和有效性。訴訟將涉及鉅額費用。

曲馬多靜脈注射

根據上述許可協議，我們擁有Revgenex所有專利的全球獨家商業化權利，包括針對靜脈曲馬多的專利申請、分割、續展和部分續展(加拿大、中美洲或南美洲關於50毫克和100毫克靜脈注射鹽酸曲馬多的除外)。目前，這包括美國專利號8,895,622(“‘622專利”)、美國專利號9,561,195(“’195專利”)、美國專利9,566,253(“‘253專利”)、美國專利號9,962,343(“’343專利”)、美國專利10,406,122(“‘122專利”)、美國專利9,693,949(“’949專利”)、美國專利9,968,551(“‘551專利”)，美國專利號9,980,900(“專利‘900”)，美國專利號10,022,321(“’321專利”)，美國專利號10,537,521(“‘521專利”)，美國專利號10,624,842(“’842專利”)，美國專利號10,751,279(‘279專利)，美國專利號10,729,644(’644專利)，美國專利號10,646,433(“‘433專利”)，美國專利10,617,635(“’635專利”)，美國專利號10,729,645(“‘645專利”)、美國專利號10,751,277(“’277專利”)和美國專利10,751,278(“‘278專利”)，以及任何相關的專利申請或未來專利，包括部分分割、延續和延續。

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該‘622專利涉及並要求保護以下方法：通過在10分鐘到大約45分鐘的時間段內靜脈注射治療有效劑量的曲馬多來治療疼痛(即，靜脈注射曲馬多的速率)；通過在同一時間段內靜脈注射在溶液中以一定範圍的濃度的曲馬多來治療人類疼痛；通過在10到30分鐘內靜脈注射曲馬多來治療人類的急性疼痛，使得至少一個副作用被減少；以及通過在手術中傷口閉合時或從手術後第一次需要止痛時起，在10至30分鐘的時間段內靜脈注射曲馬多，結合手術後進一步給予曲馬多劑量並給予不同的靜脈注射非曲馬多的阿片類止痛劑來治療急性術後疼痛。‘622專利的進一步權利要求涉及各種有效劑量，包括50毫克。與以前批准的曲馬多靜脈給藥方法相比，這些治療方法可能提供顯著的益處(例如，減少副作用)，在這種方法中，劑量通常在兩到三分鐘內完成。‘622專利的其他權利主張集中在曲馬多靜脈注射超過15(±2)分鐘，這是我們將通過FDA獲得產品批准的首選給藥方法。‘622專利進一步描述並要求保護我們的專利治療方法(例如，Tmax、Cmax和Auc)的藥代動力學特性，這些特性不同於以前的靜脈曲馬多製劑的藥代動力學，例如注射用曲馬多®溶液(在美國境外可買到)。這項專利計劃於2032年10月20日到期，沒有可能延長監管機構的專利期限。

鑑於在‘622專利頒發後發現了更多的現有技術，我們已經集中力量為該技術獲得更多的專利覆蓋範圍。根據許可協議，我們對‘622專利的所有續展專利申請擁有獨家商業化權利。作為第一步，我們已經起訴了‘622專利的多個續展專利申請中的進一步權利要求，其中進行了廣泛的搜索，並將所有已知對專利性具有重要意義的信息提請美國專利商標局注意。其目標是獲得更多的專利權利要求，在專利上區別於現有技術。到目前為止，我們的努力已經產生了如下結果：‘195專利，由美國申請序列號14/550,279於2017年2月7日頒發；’253專利，由美國申請序列號14/713,775於2017年2月14日頒發；‘343專利，由美國申請序列號14/550,279於2018年5月8日頒發；以及’122專利，由美國申請序列號15/972,684於2019年9月10日頒發；所有這些專利的標題都是“曲馬多的靜脈給藥”，並且所有這些專利都包含與‘622專利相同的公開(説明書)。‘195、’253、‘343和’122專利計劃在‘622專利到期的同一天到期(如果沒有可能的監管專利期限延長，則為2032年10月20日)。

‘253號專利包括一種治療人類患者中度至重度急性疼痛的方法，在10分鐘至20分鐘的時間段內靜脈注射約50毫克曲馬多，並以2至6小時的時間間隔再給予曲馬多劑量(每個劑量在相同的時間段內靜脈注射)。

‘343號專利包括針對類似主題的權利要求，但與’253號專利的不同之處在於，它具體要求治療術後急性疼痛。還有一項續展專利申請正在向美國專利商標局申請。

‘195專利包括針對一種治療中到重度急性疼痛的方法，該方法通過給人類患者在10到20分鐘內給予大約50毫克的曲馬多靜脈注射，並以2到6小時的時間間隔再給予更多劑量的曲馬多來治療所述患者的疼痛(每個劑量超過10到20分鐘)，使得Cmax不超過每6小時口服100毫克曲馬多的Cmax，共9劑。術語Cmax指的是曲馬多在給藥間隔內達到的最大血藥濃度。因此，‘195專利的權利要求進一步聚焦於該技術的一個目標--我們靜脈注射給患者50毫克曲馬多所產生的血漿曲馬多水平不會顯著高於美國口服100毫克曲馬多的患者已經經常經歷的血漿曲馬多水平。鹽酸曲馬多在美國被批准口服，劑量從50毫克到100毫克，每四到六個小時服用一次，每天不超過400毫克。

該‘122專利包括針對一種治療中到重度急性疼痛或手術後急性疼痛的方法，該方法通過以大約2到大約6小時的間隔給正在進行手術的人類患者大約50毫克的曲馬多劑量來治療所述患者的疼痛，以治療所述患者的疼痛，其中，在10分鐘到20分鐘的時間段內靜脈注射每個劑量的曲馬多，從而治療患者的急性術後疼痛。進一步的聲明要求至少一劑曲馬多在15(±2)分鐘內給藥。

253、195、343和122項專利包括對該治療方法的進一步權利要求，包括還向患者提供一種或多劑量非曲馬多的靜脈注射阿片類止痛劑作為搶救藥物，以治療突破性疼痛。權利要求還針對術後疼痛的治療方法的使用，並且在‘195、’343和‘122專利中的權利要求還針對導致減少與曲馬多療法相關的副作用的治療方法，曲馬多療法選自噁心、嘔吐或兩者兼而有之。

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‘278和’277號專利針對的是治療方法，例如，治療急性疼痛的方法。

其他專利針對的是約50毫克以外的曲馬多劑量。例如，專利包括‘279專利和’433專利(約60毫克曲馬多)，以及‘521專利和’321專利(約25毫克曲馬多)。

‘645、’644和‘635專利針對其中曲馬多與另一種止痛劑：酮咯酸(’645專利)、另一種選自非類固醇、對乙酰氨基酚和另一種阿片類藥物(‘644專利)或對乙酰氨基酚(’635專利)的治療方法的不同方面。

我們認為，在較長的時間間隔內靜脈注射曲馬多50毫克是有效的，也可能有利地降低副作用的發生率和提高藥物耐受性。此外，我們認為，這些專利的權利要求在專利上區別於我們所知的所有現有技術，這些技術是在美國專利商標局備案的。

許可協議還授予我們‘949專利和任何相關專利申請或未來專利的獨家商業化權利，包括分割、續展和部分續展。‘949專利針對的是曲馬多靜脈給藥方案，並於2017年7月4日發佈。這項新專利描述並要求保護我們的靜脈注射曲馬多產品給人類患者(S)治療急性疼痛的給藥方案，其方式是獲得的血漿濃度(包括但不限於Cmax和AUC)非常類似於穩定狀態下每六小時給人類患者(S)口服100毫克鹽酸曲馬多的治療。這是通過向人類患者靜脈注射第一劑量曲馬多50毫克；然後在第一劑量後大約2小時靜脈注射第二劑量曲馬多50毫克；在第二劑量後大約2小時靜脈注射第三劑量曲馬多50毫克；然後每隔大約4小時靜脈注射劑量曲馬多50毫克。相信這種給藥方案可以提供比商業上可用的口服給藥方案更好的優點，並且進一步允許患者從靜脈曲馬多給藥方案降級到口服給藥方案，而不太擔心從靜脈給藥到口服止痛藥可能發生的有害影響(例如，當切換到口服版本的藥物提供與穩定狀態下的靜脈給藥提供的Cmax和AUC大不相同的情況時)。這一新的給藥方案是我們大量試驗的結果，現有技術搜索尚未發現任何類似的給藥方案用於或發表關於曲馬多靜脈輸注的情況。‘949專利的專利期限定於2036年5月24日到期，沒有監管機構可能延長的專利期限。

於2018年5月18日作為‘551專利頒發的’949專利的延續，要求相同的給藥方案，除了它包括指定第三次給藥曲馬多後的平均Cmax類似於每6小時口服100毫克曲馬多的給藥方案在穩定狀態下的平均Cmax，和/或指定了Cmax和/或AUC在穩定狀態下的藥代動力學參數。‘551專利計劃與’949專利在同一天到期(2036年5月24日，沒有可能的監管專利期限延長)。

‘900專利(’949專利的部分延續)於2018年5月29日頒發，針對相同的劑量方案，除了它包括指定第三次給藥曲馬多後的藥代動力學參數的權利要求。對於(I)對經歷急性疼痛或急性手術後疼痛的人類患者的50 mg劑量方案；(Ii)50 mg劑量方案旨在向人類患者給予第一劑量曲馬多50 mg，然後以大約4小時的劑量間隔向人類患者(S)靜脈給予大約50 mg曲馬多量的額外劑量曲馬多，除了第二劑量作為負荷劑量以縮短的間隔劑量靜脈給予，以及(Iii)也如非甾體抗炎藥描述的那樣給予50 mg劑量方案，繼續專利申請正在等待中。‘900專利計劃與’949專利在同一天到期(2036年5月24日，沒有可能的監管專利期限延長)。

許可協議還授予我們對‘949、’551和‘900專利(和相關申請)的獨家商業化權利，這些專利(和相關申請)目前正在美國專利商標局待決。這包括但不限於，序列號為15/976,503的美國申請，是‘551專利的延續，於2018年5月10日提交的；美國申請序列號為16/223,522的美國申請，是序列號為’199的專利的延續，於2018年12月18日提交的；美國申請序列號為15/986,199的美國申請，是‘900專利的延續，於2018年5月22日提交；和美國申請序列號16/223,556(“‘556申請”)，這是’503申請的延續，於2018年12月18日提交。‘503、’522和‘199申請針對靜脈注射50毫克劑量曲馬多的各種給藥方案。‘556申請針對靜脈注射60毫克劑量曲馬多的各種給藥方案。

許可協議進一步授予我們獨家商業化的新專利/專利申請正在等待美國專利商標局針對曲馬多靜脈注射與其他止痛藥共同管理。目前，這些專利申請包括美國申請序列號16/269,213(“213號申請”，現為‘279號專利)，這是’556號申請的延續

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美國申請序列號16/269,124(“124號申請”；現美國專利號10,729,644)，是‘522號申請的延續，於2019年2月6日提交；美國申請序列號16/375,363(“’363號申請”，現為‘635號專利)，是’213號申請的延續，於2019年4月4日提交(現美國專利號10,751,279)；和美國申請序列號16/376,382(“‘382申請”，現在的’645專利)，這是‘213申請的延續，於2019年4月5日提交。‘213號申請針對的是靜脈注射第一劑曲馬多60毫克，隨後每6小時給藥一次(第二劑除外，這是較短時間內給藥的負荷量)，並同時給予另一種止痛劑。‘124號申請(現在是’644號專利)類似，但它聲稱劑量為50毫克。‘363申請也類似於’213申請，因為它聲稱60毫克，但它的不同之處在於它指定撲熱息痛為另一種止痛劑。‘382號申請類似於’124號申請，因為它聲稱50毫克，但它的不同之處在於它指定酮咯酸作為另一種止痛劑。

許可協議還授予我們‘321專利的獨家商業化權利，該專利針對的是曲馬多靜脈給藥方案，於2018年7月17日發佈。這項新專利描述並主張了一種給藥方案，在該給藥方案中，我們的曲馬多產品靜脈注射給人類患者(S)用於治療急性疼痛，方法是向人類患者靜脈注射第一劑曲馬多25毫克；然後在第一次注射後大約2小時靜脈注射第二劑曲馬多25毫克；在第二次注射後大約2小時靜脈注射第三劑曲馬多25毫克；然後以大約4小時的劑量間隔靜脈注射曲馬多25毫克。‘321專利定於2037年4月13日到期，沒有監管機構可能延長專利期限的情況。

於2020年1月21日作為‘521專利頒發的’321專利的延續，要求與‘321專利相同的劑量(25毫克)，但超過大約4小時的給藥間隔，其中第二劑量作為負荷劑量以更短的間隔靜脈給藥，而不是大約4小時的間隔。它進一步聲稱這種治療方法，在這種治療方法中，從噁心、嘔吐和癲癇中選擇的至少一種副作用被減少。‘521專利計劃與’321專利在同一天到期(2037年4月13日，沒有可能的監管專利期限延長)。

除了在加拿大、中美洲和南美洲的50毫克和100毫克劑量的鹽酸曲馬多外，許可協議還授予我們某些外國專利和專利申請的獨家商業化權利，包括PCT申請。除上述地區限制外，我們擁有PCT申請號的獨家商業化權利。US/2012/033304和任何相關專利或專利申請。

總之，我們相信，我們的專利申請將阻止第三方在不侵犯我們正在尋求的專利(S)的情況下銷售我們產品的仿製版本。此外，我們已經對美國和外國的專利進行了清理搜索，沒有發現任何阻礙我們的曲馬多技術商業化的障礙。

BAER-101

2019年12月，貝爾吉從阿斯利康(以下簡稱AZ)和辛辛那提兒童醫院醫學中心(CCHMC)獲得與BAER-101(前身為AZD7325)相關的知識產權許可，其中包括四項已頒發的美國專利和相關外國專利。已頒發的兩項美國專利要求該化合物本身、相關的辛諾林化合物及其藥物製劑和相關的外國專利，包括加拿大、中國、法國、德國、意大利、日本、西班牙、瑞典、瑞士和英國。另外兩項美國專利要求該化合物的使用方法，因為它與一種孤兒疾病有關。化合物相關專利最早可能於2026年12月開始到期，使用方法專利最早可能於2036年開始到期。

AJ201

2023年2月，我們獲得了與JM17分子有關的知識產權許可，這種分子是最終產品AJ201的基礎。獲得許可的知識產權包括在美國頒發的與該化合物本身相關的專利，以及用於治療與雄激素受體相關的各種疾病的方法。化合物相關專利最早可能在2029年開始失效，方法專利最早可能在2028年開始失效。還有一項額外頒發的專利涉及治療各種神經退行性疾病的方法，該專利可能首先在2040年開始到期。

其他知識產權

我們依靠商標、商業祕密和持續的技術進步來發展和保持我們的競爭地位。我們還依靠我們的科技人員以及我們的顧問的技能、知識和經驗，

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顧問和其他承包商。這種知識和經驗我們稱之為“訣竅”。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，以及對於可能難以執行專利的發明，我們依賴商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。為此，我們要求所有員工、科學顧問、顧問、合作者和其他承包商在開始與我們建立關係時簽訂保密協議，禁止披露機密信息，如果是我們的研發合作者以外的其他方，則要求向我們披露和分配對我們的業務重要的想法、發展、發現和發明。這些協議旨在保護我們的專有信息，並授予我們對與我們的關係相關而開發的技術的所有權。然而，這些協議可能不會在未經授權披露商業祕密的情況下為我們的商業祕密提供保護。

供應和製造

鹽酸曲馬多的化學名稱為cis-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇鹽酸鹽。除非另有説明，術語曲馬多指的是(±)順式異構體的外消旋混合物。曲馬多(曲馬多注射劑)是一種用於靜脈注射的鹽酸曲馬多50毫克/毫升的無菌溶液製劑。曲馬多靜脈滴注每單位由50毫克鹽酸曲馬多和醋酸鈉作為緩衝劑的玻璃安瓶加入1毫升注射用水組成。最終藥物產品在室温下穩定。

我們不擁有或運營用於生產我們的候選產品的製造設施，也沒有在可預見的未來開發或擁有製造業務的計劃。目前，我們有一家制造商PolPharma將幾項活動分包給另一家制造商，根據當前良好製造規範(CGMP)的要求，為我們提供臨牀和商業靜脈曲馬多供應。我們還可能計劃對備份製造商進行資格認證。我們將有義務在五年內從我們目前的製造商那裏購買最低數量的最終包裝藥物產品，從我們的靜脈曲馬多的NDA批准開始。我們將向我們目前的製造商支付固定的每劑量單位費用，此外還將對淨銷售收入支付較低的個位數特許權使用費，並在FDA批准曲馬多靜脈注射後支付200億萬的里程碑式付款金額。

我們和我們的製造商，以及他們的主要分包商，正在並將受到與任何藥品生產相關的廣泛的政府監管，包括FDA、DEA和相應的州、歐洲和其他外國機構正在進行的定期和突擊檢查，以確保嚴格遵守CGMPS和其他適用的州、聯邦和外國法規。除合同義務和審計監督外，我們無法控制第三方製造商遵守這些法規和標準的情況。如果它們被認為不符合CGMP，可能會導致產品召回，庫存可能會被銷燬，生產可能會停止，供應可能會延遲或以其他方式中斷。

如果我們需要在商業化後更換製造商，FDA和一些相應的外國監管機構必須提前批准這些新制造商，這將涉及測試和額外檢查，以確保符合CGMP和其他FDA法規和標準，並可能需要很長的交貨期和延遲。此外，更換製造商可能很困難，因為潛在製造商的數量有限。我們可能很難或不可能迅速找到替代製造商，或以我們可以接受的條件，或根本不可能。

政府和行業法規

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。

美國藥物開發

在美國，FDA根據FDCA及其實施條例對藥品進行監管。由於曲馬多靜脈注射是一種阿片類藥物，即使在藥物開發階段，這類藥物也受到DEA作為《受控物質法》管制物質的管制。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准並保持隨後遵守適用的聯邦、州和地方法規的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發、審批過程或審批後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀暫停、無標題或警告信、自願產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、

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罰款、同意法令、拒絕政府合同、恢復原狀、返還或民事和刑事處罰。任何機構的任何監管、合規或執法行動或司法執法行動都可能對我們的產品或我們的公司產生實質性的不利影響。如果我們不能以足夠的數量和可接受的質量和價格水平生產曲馬多，不能遵守與受控物質相關的額外DEA要求，或者不能完全符合CGMP規定，我們可能會推遲曲馬多的商業化進程，或者無法滿足市場需求，也可能無法產生潛在的收入。

我們的候選產品必須通過FDA現有的藥品審批程序之一獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市--(1)根據FDCA第505(B)(1)條提交的NDA；(2)根據FDCA第505(J)條提交的簡化新藥申請(“ANDA”)；或(3)根據FDCA第505(B)(2)條提交的新藥申請(505(B)(2)申請)。我們已經提交了我們的第一個505(B)(2)申請，並打算利用505(B)(2)監管審批途徑來獲得任何其他候選產品。藥物的開發和批准一般涉及以下內容：

非臨牀測試、臨牀試驗和審查過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的候選產品。支持NDA所需的數據是在兩個不同的發展階段產生的：非臨牀和臨牀。非臨牀開發階段通常包括合成活性成分，制定配方和控制程序，確定製造工藝，以及在實驗室進行非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究，這可能支持後續的人體臨牀試驗。在文件支持505(B)(2)NDA的情況下，這些非臨牀數據可以在文獻或FDA先前關於上市藥物的安全性和有效性的發現中被引用。贊助商必須將非臨牀研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP向健康志願者和患者提供候選產品，這些研究人員通常是不受贊助商僱用或在贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數等方案進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行試驗的每間機構的獨立內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並與預期的益處相比是合理的。IRB還批准必須提供給每個受試者或他或她的法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。

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臨牀試驗

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

批准後試驗，有時被稱為階段4，可能在最初的市場批准之後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的管理中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在批准之前，必須至少每年向FDA提交詳細説明臨牀試驗結果的進度報告，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全性報告，以確定是否存在嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究表明暴露於相同或類似藥物的人類有重大風險的其他研究結果、來自動物或體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的相比，嚴重疑似不良反應的任何臨牀重要比率增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者該藥物的使用引起了任何安全問題，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在Www.clinicaltrials.gov。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。然而，發佈所有與試驗相關的信息的規則不斷變化，要求不斷增加，涉及從未獲得批准的藥物的試驗數據和其他信息可能需要在未來披露。

在臨牀試驗的同時，公司通常會開發有關藥物化學和物理特性的額外信息，並根據CGMP要求最終確定商業批量生產工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，藥品製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

NDA和FDA審查程序

非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息，包括有關製造和藥物成分的廣泛信息以及擬議的標籤，以NDA的形式提交給FDA，請求批准將該藥物用於一個或多個指定的適應症。FDA審查保密協議，除其他事項外，確定藥物對於其預期用途是否安全有效，以及產品是否按照CGMPs生產以保證和保存

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產品的特性、強度、質量和純度。在藥物可以在美國合法銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

根據2017年修訂的PDUFA，每個保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA目前2023財年(FY)截至2023年9月30日的收費時間表，需要臨牀數據的應用程序(如NDA)的使用費為3,242,026美元。FDA解釋為根據PDUFA評估費用的臨牀數據包括(1)研究報告或文獻報告，説明申請人明確或隱含地表示為充分和良好控制的安全性或有效性試驗，或(2)比較活性(生物等效性和生物利用度研究除外)、免疫原性或有效性的報告，這些報告對於支持可比臨牀效果的聲稱是必要的。該術語不包括為支持NDA而提交的生物等效性和生物利用度研究。PDUFA還對在人類藥物申請中被命名為申請人的機構徵收處方藥計劃年費(2023財年，每種經批准的處方藥產品收費393,933美元)。在給定的財政年度內，一家機構不得被評估超過五(5)項處方藥計劃費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小型企業首次提出申請的申請費。

FDA在接受NDA備案之前會對其進行行政審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受申請。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入的科學和技術審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對標準NDA的初步審查並回應申請人，以及自指定為優先審查的NDA的提交日期起六個月。FDA並不總是滿足標準和優先NDA的PDUFA目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。

在批准NDA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合CGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合CGMP要求，並足以確保產品生產符合規格要求。FDA還可能審計臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可以將新藥申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請，如果應該，在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。除非在審查週期中披露新的安全信息，否則根據第505(B)(2)條提交的新發展區通常不會提交諮詢小組審議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA對保密協議的審查和評估既廣泛又耗時，可能需要比最初計劃更長的時間才能完成，我們可能不會及時獲得批准，如果有的話。

FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期臨牀試驗，以及與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與贊助商對相同數據的解釋不同。

不能保證FDA會批准候選產品上市，贊助商在審查過程中可能會遇到重大困難或成本。如果一種產品獲得了上市批准，批准可能大大限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可以要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者它可能會以修改擬議的標籤為條件進行批准。FDA還可能以制定足夠的生產控制和規範以及承諾進行上市後測試和監督以監測批准產品的潛在影響為條件進行批准。例如，FDA可能要求進行旨在進一步評估藥物安全性和有效性的4期試驗。

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FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不遵守監管要求或在最初的營銷後出現問題，營銷批准可能會被撤回。

第505(B)(2)條監管審批途徑

第505(B)(2)條由1984年的《藥品價格競爭和專利期恢復法》(哈奇-瓦克斯曼修正案)增加到該法中。FDCA的第505(B)(2)條通過允許FDA依賴非申請人開發的數據，為新藥的批准提供了另一種監管途徑。具體地説，第505(B)(2)條允許在申請人所依賴的一項或多項調查不是由申請人或為申請人進行的情況下提交保密協議，而申請人沒有獲得參考的權利。申請人可以依賴已發表的文獻和/或FDA對已上市的批准藥物的安全性和有效性的調查結果。505(B)(2)申請的批准或提交，如縮短新藥或ANDA的申請，可能會因為適用於先前批准的藥物的專利和/或排他性權利而被推遲。

根據505(B)(2)監管審批途徑，申請人可以通過依賴不是由申請人進行且申請人沒有獲得參考權的調查，例如涉及上市藥物的先前調查，來減輕開發完整臨牀計劃的一些負擔。在這種情況下，一些臨牀試驗可能不是必需的，或者可能受到限制。

505(B)(2)如果批准所需數據的某些部分來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權，則可提交新的化學實體(NCE)申請。這些數據通常來自已發表的研究，而不是FDA之前對先前批准的藥物的安全性和有效性的發現。然而，對於以前批准的藥物的更改，申請人可以依賴FDA對批准的藥物的安全性和有效性的發現，以及支持更改批准的藥物所需的信息，例如申請人進行的新研究或公佈的數據。當以批准的藥物為基礎時，505(B)(2)藥物可以批准用於批准的藥物的所有適應症，以及其他數據支持的任何其他適應症。

如果有適當的數據和信息支持，第505(B)(2)條的申請也有權享有市場排他性。如下文更詳細討論的，如果為支持505(B)(2)申請而進行的除生物利用度/生物等效性研究以外的一項或多項臨牀研究對批准是必要的並且由申請人進行或贊助，則可授予505(B)(2)申請為期三年的新數據排他性。如果申請的是NCE，則可以獲得五年的市場獨家經營權，兒科獨家經營權也同樣可用。

橘子書清單和第四段認證

對於NDA申請，包括505(B)(2)申請，申請人被要求向FDA列出某些專利，並要求其權利涵蓋申請人的產品。經批准後，申請中列出的每一項專利都將在經批准的藥物產品及其治療等效性評價，通常被稱為橙色書。任何申請人如果隨後提交ANDA或505(B)(2)申請，引用橙皮書中列出的藥物，必須向FDA證明：(1)作為申請主題的藥物產品的專利信息尚未提交給FDA；(2)該專利已到期；(3)該專利到期日期；或(4)該專利無效或不會因該申請所針對的藥物產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。最後一項認證稱為第四款認證。

如果申請人已向FDA提供了第四款認證，一旦FDA接受申請，申請人還必須將第四款認證的通知發送給批准藥物的NDA持有人和專利所有者。保密協議持有者或專利所有人隨後可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款證明後45天內提起專利侵權訴訟，將阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申請，直到訴訟日期、申請人成功抗辯或專利到期之日起30個月前。

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兒科信息

根據《兒科研究公平法》(PREA)，NDA或NDA的補充必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。

《食品和藥物管理局安全與創新法案》(FDASIA)要求，計劃提交新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的NDA的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/3階段試驗開始之前儘早提交。最初的PSP必須包括贊助商計劃進行的兒科試驗(S)的概要，包括目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類信息的理由，以及推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科試驗數據的要求的理由。FDA和贊助商必須就PSP達成協議，但如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

上市後要求

在獲得批准後，該公司和新產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄活動、報告不良經歷以及遵守促銷和廣告要求，其中包括禁止將藥物推廣用於未經批准的或“標籤外”用途。儘管醫生可能會開出合法的藥物用於非標籤治療，但製造商可能不會推廣這種非FDA批准的用途。處方藥宣傳材料必須在持續使用處方藥的同時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，申請人可能被要求提交併獲得FDA對補充NDA或新NDA的批准，這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗。

FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合CGMP。這些條例要求，除其他事項外，質量控制和質量保證、記錄和文件的維護以及調查和糾正任何偏離CGMP的義務。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守CGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合CGMP。發現違規條件，包括不符合CGMP，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA持有人的限制，包括自願召回和產品扣押。

發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的無標題或警告信、強制更正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

美國營銷排他性

FDCA為含有先前批准的NCE的藥物產品提供為期三年的NDA或現有NDA的補充營銷專營權，前提是除生物利用度/生物等效性研究以外的新臨牀研究對申請的批准至關重要(例如：，用於現有藥物的新適應症、劑量或強度)。這項為期三年的新數據排他性只涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原始適應症活性物質的藥物的ANDA。此外，這種排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，這些試驗是證明安全性和有效性所必需的。

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兒科排他性是美國另一種監管市場排他性，如果獲得批准，將把現有的排他性期限和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。FDA只有在確定與兒科人羣或部分兒科人羣的藥物使用有關的信息可能對該人羣產生健康益處的情況下，才會在批准NDA之前發佈兒科臨牀試驗的書面請求。

DEA法規

由於曲馬多受《受控物質法》(CSA)的約束，我們必須遵守經修訂的CSA提出的各種法定要求，以及由DEA執行的實施條例。CSA規定了各種註冊、記錄保存和報告要求、採購和製造配額、標籤和包裝要求、安全控制、處方和訂單要求，以及對某些類型的藥品的處方續配的限制。確定適用於產品的CSA特定要求(如果有)的主要因素是其實際或潛在的濫用情況，這被歸類到DEA時間表中。一種產品可被列為附表一、二、三、四或五管制物質，其中附表一的濫用風險最高，而附表五的濫用風險最小。例如，附表一管制物質目前在美國沒有被接受的醫療用途，在醫療監督下使用也缺乏被接受的安全性。曲馬多IV中的有效成分被歸類為附表IV管制物質。

任何製造、分銷、分發、進口或出口任何受管制物質的設施都必須進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。例如，進口和製造需要單獨登記，每一次登記都將明確授權哪些受控物質的附表。同樣，對於不同的設施，也需要單獨註冊。

毒品和犯罪問題辦公室通常在發放登記之前定期檢查設施，以審查其安全措施。安全要求因受控物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和附表二受控物質，較寬鬆的要求適用於附表三、四和五。要求的安全措施包括對員工進行背景調查，並通過金庫和庫存核對等措施實際控制庫存。必須保存所有受控物質的處理記錄，並定期向DEA提交報告。還必須報告任何受控物質被盜或丟失的情況，並獲得銷燬任何受控物質的授權。

此外，DEA配額制度控制和限制附表I或II中受控物質的供應和生產。分發任何附表I或II中的受控物質還必須附上特別訂購表，並向DEA提供複印件。由於曲馬多IV中的活性成分目前被列為附表IV管制物質，它將不受DEA的生產和採購配額計劃的約束。

為了執行這些要求，DEA對處理受管制物質的註冊場所進行定期檢查。不遵守適用的要求，特別是損失或轉移方面的要求，可能導致行政、民事或刑事執法行動。緝毒局可以尋求民事處罰、拒絕續展必要的登記或提起行政訴訟以撤銷這些登記。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。

除了聯邦時間表外，一些藥物可能受到州政府管制物質的監管，因此比DEA和FDA確定的要求更廣泛。

其他醫療保健法律和合規性要求

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到許多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部其他部門、美國司法部、DEA、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

我們還將受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到患者隱私的限制

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聯邦政府和我們開展業務的州的監管。可能影響我們運作能力的法律包括：

ACA擴大了欺詐和濫用法律的範圍，除其他外，修改了聯邦反回扣法規的意圖要求和包含在美國法典第42編第1320a-70億條中的適用的刑事醫療欺詐法規。根據法定修正案，個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，《反回扣法》規定，政府可以根據《民事虛假申報法》或《民事罰款條例》的規定，斷言一項索賠包括因違反聯邦《反回扣法令》而產生的物品或服務構成虛假或欺詐性索賠。許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些適用於轉介患者獲得任何來源報銷的醫療項目或服務，而不僅僅是聯邦醫療保險和醫療補助計劃。

如上所述，聯邦虛假索賠法案禁止任何人在知情的情況下提出或導致提交虛假或欺詐性的聯邦計劃付款索賠，包括聯邦醫療保險和醫療補助。雖然我們不會直接向付款人提交索賠，但根據這些法律，如果製造商被認為通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息等方式“導致”提交虛假或欺詐性索賠，則可能要承擔責任。此外，我們未來的活動，如報告我們產品的批發商或估計零售價、報告用於計算醫療補助返點信息的價格以及其他影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的信息，以及我們產品的銷售和營銷，都受到這項法律的審查。例如，製藥公司已經根據聯邦虛假索賠法案被起訴，因為它們與藥品的標籤外促銷有關。對此類違規行為的處罰可能包括政府實際損失的三倍，對每個單獨的虛假索賠處以10,781美元至21,563美元的強制性民事罰款，被排除在聯邦醫療保健計劃之外，以及各種聯邦刑法的潛在影響。私人也有能力根據聯邦虛假申報法提起訴訟，或者魁擔行動，某些州已經根據聯邦虛假申報法制定了法律。

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藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人的報銷情況，這些付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。除了安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，因此，新批准的治療藥物的償還狀況存在很大的不確定性。我們的產品可能無法獲得足夠的第三方報銷，以使我們在研究和產品開發方面的投資實現適當的回報。我們無法預測聯邦或州醫療保健立法和法規的未來走向，包括《平價醫療法案》的部分或全部條款的任何更改、廢除或司法無效。《平價醫療法案》和法律或監管框架的進一步變化可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

國際規則

除了美國的法規外，外國還有各種法規管理任何候選產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷。批准程序因國家而異，時間可能比FDA批准所需的時間長或短。

員工

截至2022年12月31日，我們有2名全職員工。我們沒有一個員工由工會代表，我們認為我們的員工關係很好。

企業信息

Avenue治療公司於2015年在特拉華州註冊成立。我們的行政辦公室位於佛羅裏達州33154灣港羣島301套房凱恩廣場111號。我們的電話號碼是(781)652-4500，我們的電子郵件地址是info@venuetx.com。

我們有一個網址為www.venuetx.com的網站。在我們以電子方式將這些材料存檔或提供給萬億.E美國證券交易委員會後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的互聯網網站免費提供我們的Form 10-k年度報告、Form 10-Q季度報告和當前的Form 8-k報告以及對這些報告的任何修訂。我們不會將我們網站上的信息作為本報告的一部分，也不會通過引用將其納入本報告。此外，美國證券交易委員會還維護一個網站，其中包含年度、季度和當前報告、委託書以及發行人(包括我們)以電子方式向美國證券交易委員會提交的其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是http://www.sec.gov.

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第1A項。*風險因素

我們的業務、經營結果和財務狀況以及我們經營的行業都受到各種風險的影響。在作出投資決定前，除本表格10-k所載的其他資料外，您還應仔細考慮下列風險。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險，也可能損害我們的業務運營。

與我們的商業和工業有關的風險

我們目前沒有銷售的藥物產品，但我們正在開發三種候選藥物：曲馬多、Baer-101和AJ201。我們依賴於我們候選產品的成功，不能保證這些候選產品將獲得監管部門的批准或成功商業化。

我們的業務成功取決於我們是否有能力獲得監管部門的批准，以成功地將我們的候選產品商業化、營銷和銷售，而在獲得批准將我們的候選產品商業化、營銷和銷售方面的任何重大延誤都將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

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目錄表

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如果我們的任何候選產品的申請獲得批准，我們從這些候選產品中創造收入的能力將取決於我們的能力：

我們可能得不到監管機構對我們的候選產品的批准，或者他們的批准可能會被推遲，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的候選產品和其他未來候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都必須接受美國FDA、DEA和其他監管機構的上市前批准和全面監管。如果我們的候選產品未能獲得市場批准，我們將無法將我們的候選產品商業化。我們還沒有收到任何司法管轄區監管機構對我們的候選產品進行營銷的批准。我們在進行臨牀前和臨牀研究以及提交和支持獲得上市批准所需的申請方面經驗有限，預計將依賴第三方合同研究機構以及顧問和供應商在這一過程中協助我們。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。

我們的候選產品必須符合FDA的安全性和有效性標準，但可能被確定為無效、僅適度有效、在目標人羣中使用不安全，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

無論是在美國還是在國外，獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准，可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或每個提交的產品申請的監管審查過程的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們的任何候選產品或任何未來產品候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

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目錄表

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此外，即使我們獲得批准，這些監管機構對我們任何候選產品的指示的批准也可能比我們要求的更有限。這些監管機構可能不會批准我們打算為我們的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能會批准候選產品，其標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。這些監管機構還可能要求標籤包含限制該產品商業化的警告、禁忌症或預防措施。我們的第三方供應商可能會接受FDA的檢查，以發現其製造設施中的缺陷，並得出結論，他們的運營不符合CGMP要求，這反過來可能會迫使我們識別、鑑定和依賴其他供應商。這些情況中的任何一種都可能損害我們候選產品或任何未來候選產品的商業前景。

如果在我們的候選產品的開發過程中發現嚴重的不良或不可接受的副作用，我們可能需要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

如果我們的候選產品或未來的候選產品與臨牀試驗中的不良副作用或具有意想不到的特徵有關，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在更狹窄的用途或子羣中，從風險-收益的角度來看，在這些用途或子羣中，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。在我們的行業中，許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現造成了不良的副作用，阻礙了化合物的進一步發展。如果我們的臨牀前或臨牀試驗顯示我們的嚴重程度和普遍存在的副作用是不可接受的，我們的試驗可能會被推遲、暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有目標適應症的我們的候選產品或未來的候選產品。FDA還可以在就是否批准候選產品做出最終決定之前發出一封信，要求提供額外的數據或信息。近年來，FDA發佈的要求提供額外數據或信息的請求數量有所增加，導致幾種新藥的批准大幅延誤。我們的候選產品或未來候選產品所造成的不良副作用還可能導致在我們的產品標籤中包含嚴重的風險信息，應用繁瑣的上市後要求，或拒絕FDA或其他監管機構對任何或所有目標適應症的監管批准，進而阻止我們將候選產品商業化並從銷售中獲得收入。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，並可能導致潛在的產品責任索賠。

例如，在迄今已完成的曲馬多靜脈臨牀試驗中觀察到的一些不良反應包括噁心、頭暈、嗜睡、疲倦、出汗、嘔吐、口乾、嗜睡和低血壓。關於Baer-101，到目前為止，在已完成的臨牀試驗中觀察到的一些不良反應包括頭暈、嗜睡、頭痛和愉悦情緒。關於AJ201，到目前為止，在完成的臨牀試驗中觀察到的一些不良反應包括噁心、腹瀉、頭痛和腹脹。

此外，如果我們當前或未來的一個或多個候選產品獲得市場批准，而我們或其他人後來發現該產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們獲得或保持市場對我們的候選產品或未來候選產品的市場認可，或者可能大幅增加我們的商業化成本和支出，這反過來又可能推遲或阻止我們從銷售中獲得大量收入。

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目錄表

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不能保證我們將能夠成功地整合Baeric或開發Baer-101或AJ201。

不能保證我們將有足夠的資本資源來充分整合貝爾或開發貝爾-101或AJ201。此外，與我們的任何候選產品一樣，我們受到許多外部第三方風險的影響，包括監管和製造。如果我們的Baer-101或AJ201集成遇到意想不到的問題，包括與執行、集成或相對於先前預期的表現不佳有關的問題，我們可能會遇到財務或其他方面的挫折。我們的管理層可能無法成功地將任何收購的業務整合到我們的運營中，或無法維持我們的標準、控制和政策，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。因此，我們完成的任何收購可能不會為我們帶來長期利益，或者我們可能無法以我們預期的方式進一步發展收購的業務。我們可能需要依靠堡壘提供行政和其他支持，包括財務報告和內部控制，以及在我們收購一段時間後向Baeric提供其他過渡服務。如果公司未能以我們可以接受的方式獲得此類支持，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成重大不利影響。

如果我們無法吸引和留住關鍵人員，我們可能無法有效地管理我們的業務。

由於生物技術、製藥和其他行業對合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理和商業、科學和臨牀人才。如果我們無法吸引和留住必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們的員工、顧問或第三方合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括那些導致不遵守某些監管標準和要求的行為，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工、顧問或第三方合作伙伴的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定、向FDA提供準確的信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工、顧問或第三方的不當行為也可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害，以及民事和刑事責任。我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他民事和/或刑事制裁。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。雖然我們相信搬運和處置這些材料的安全程序符合這些法律法規規定的標準，但我們不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。

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目錄表

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我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家較小的報告公司，在確定我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季最後一個營業日的萬超過25000美元，或我們在最近結束的財年的年收入超過10000美元萬，以及我們的非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個工作日衡量超過70000美元萬後，我們將一直是一家較小的報告公司。規模較小的報告公司能夠提供簡化的高管薪酬披露，免除薩班斯-奧克斯利法案的審計師認證要求，並具有某些其他減少的披露義務，其中包括僅要求提供兩年的經審計財務報表，並且不需要提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。

我們選擇利用某些減少的報告義務。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。

我們是納斯達克上市標準所指的“受控公司”，因此有資格並依賴於豁免某些公司治理要求。你將不會得到與受此類要求約束的公司的股東相同的保護。

我們是納斯達克上市標準所指的“受控公司”。根據這些規則，由個人、集團或另一家公司持有超過50%投票權的公司是“受控公司”，可選擇不遵守納斯達克的某些公司治理要求，包括(I)董事會多數由獨立董事組成的要求，(Ii)我們有一個完全由獨立董事組成的提名和公司治理委員會的要求，以及(Iii)我們有一個完全由獨立董事組成的薪酬委員會的要求，該委員會具有書面章程，闡述委員會的目的和責任。我們過去一直依賴，並打算繼續依賴這些豁免中的部分或全部。

因此，你將不會獲得與受納斯達克所有公司治理要求約束的公司股東相同的保護。

我們的某些董事目前和過去曾在我們的母公司、關聯公司、關聯方和與我們進行業務往來的其他方擔任過類似的角色；這些各方之間持續和未來的關係和交易可能會導致利益衝突。

我們有時會與某些與我們有業務往來的母公司、關聯公司、關聯方或其他公司分享董事和/或高級管理人員，此類安排可能會在未來造成利益衝突，包括在公司機會分配方面。雖然我們認為我們已經制定了政策和程序來確定這種衝突，任何可能引起這種衝突的現有協議和任何這種政策或程序都是按照受託責任進行的，但仍可能會出現這種利益衝突。這種潛在衝突的存在和後果可能會使我們面臨利潤損失、投資者和債權人的索賠、違反納斯達克董事和審計委員會獨立性規則的行為以及我們的運營業績受到損害的風險。

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目錄表

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與我們的財務有關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們的運營歷史有限。我們主要專注於授權和開發曲馬多靜脈，目標是支持監管部門對該候選產品的批准。我們最近還獲得了兩個新的候選產品，Baer-101和AJ201，我們正在開發。自2015年2月成立以來，我們已經發生了虧損。

除其他事項外，這些損失已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續遭受重大的運營虧損。我們也預計，在產生實質性收入後，我們不會在一段時間內實現盈利，如果有的話。如果我們無法產生收入，我們就不會盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現盈利。此外，該公司不能確定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本不能。

我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，在以下情況下，我們的費用將大幅增加：

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從我們的開發階段的產品中產生任何收入，我們也不知道我們何時或是否會產生任何收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現盈利並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

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目錄表

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我們的經營歷史很短，因此很難評估我們的業務和前景。

我們於2015年2月9日註冊成立，直到我們收購貝拉吉之前，自2015年2月17日以來一直只進行曲馬多靜脈注射的業務。我們尚未證明有能力成功獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來業績的任何預測都可能不那麼準確。

此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到無法預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們將需要擴大我們的能力，以支持商業活動和最近對AJ201和Baer-101的收購。我們可能不會成功地增加這樣的能力。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴過去任何季度的業績作為未來經營業績的指標。

我們繼續經營下去的能力存在很大疑問，這可能會阻礙我們獲得未來融資的能力。

我們截至2022年12月31日的經審計綜合財務報表是在假設我們將在未來12個月繼續作為一家持續經營的企業編制的。截至2022年12月31日，我們的現金和現金等價物為670美元萬，累計赤字為8,060美元萬。我們認為我們的現金和現金等價物不足以應付未來12個月。由於我們的財務狀況和本文所述的其他因素，人們對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力有很大的懷疑。我們能否繼續經營下去，將取決於我們獲得額外資金的能力，而這一點無法得到保證。我們繼續分析各種替代方案，包括潛在的獲得信用額度、債務或股權融資或其他安排。我們未來的成功取決於我們籌集資金和/或實施上述各種戰略選擇的能力。我們不能確定這些舉措或籌集額外資本，無論是通過出售額外的債務或股權證券，或獲得信用額度或其他貸款，將提供給我們，或如果可以的話，將是我們可以接受的條款。如果我們在本次發行結束後發行額外的證券來籌集資金，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利、優惠或特權，我們目前的股東可能會受到稀釋。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下獲得資金，我們可能會被要求削減目前的發展計劃，削減運營成本，放棄未來的發展和其他機會，甚至終止我們的運營。

我們沒有任何獲準商業銷售的產品，因此預計在可預見的未來不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。

到目前為止，我們還沒有產生任何與產品相關的收入。為了從銷售我們的候選產品中獲得收入，我們必須單獨或與第三方合作，成功地開發、製造和營銷具有商業潛力的產品，並獲得監管部門的批准。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務運營或實現盈利。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們無法籌集必要的額外資本，我們可能無法在需要時籌集資金，這將迫使我們推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將大幅增加支出，以推進我們候選產品的臨牀開發和潛在的監管批准，並推出任何獲得監管批准的其他候選產品並將其商業化，包括建立我們自己的商業組織來滿足某些市場。即使在未來的產品完成後，我們也可能需要額外的資本來進一步開發我們的候選產品並可能將其商業化，以及為我們的其他運營費用和資本支出提供資金，並且不能保證我們將能夠籌集資金來完成我們的產品開發。

我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發或商業化。我們還可能在比其他情況更可取的更早的階段為產品候選尋找合作伙伴，或者以比其他情況下可能提供的條件更差的條款尋找合作伙伴。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

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目錄表

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我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

為了執行我們的業務計劃和實施我們的戰略，我們可能需要獲得額外的融資，並可能選擇通過戰略合作、許可安排、公共或私募股權或債務融資、銀行信貸額度、資產出售、政府贈款或其他安排來籌集額外資金。我們不能確定，如果需要，任何額外的資金將以對我們有利的條款提供，或者根本沒有。此外，任何額外的股權或與股權相關的融資可能會稀釋我們的股東，如果有債務或股權融資，可能會使我們受到限制性契約和鉅額利息成本的影響。如果我們通過戰略合作或許可安排獲得資金，我們可能會被要求放棄我們對產品候選者或營銷區域的權利。

我們無法在需要的時候籌集資金，這將損害我們的業務、財務狀況和運營結果，並可能導致我們的股票價值下降或要求我們完全關閉我們的業務。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄所有權。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過與任何合作相關的股權發行、債務融資、贈款以及許可和開發協議的組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷任何我們本來更願意自己開發和營銷的潛在產品的權利。

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目錄表

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我們過去未能滿足納斯達克資本市場適用的上市標準，未來可能再次無法滿足這些要求，這可能導致我們的普通股從納斯達克資本市場退市。

目前，我們的普通股在納斯達克資本市場交易。於2021年至2022年期間，吾等接獲納斯達克證券市場(“納斯達克”)上市資格部的通知，告知吾等在上市證券的最低要求市值、最低股東權益及最低買入價上市要求方面存在若干上市不足之處，從而導致本行發出退市通知。儘管我們已經治癒了這些缺陷，我們的普通股繼續在納斯達克資本市場交易，但我們未來仍有可能再次失合規。如果我們未能遵守任何納斯達克上市要求，我們的普通股可能會從納斯達克資本市場退市。這可能會嚴重限制我們普通股的流動性，以及您在二級市場上出售我們證券的能力。從納斯達克退市可能會對我們通過公開或私下出售股權證券籌集額外資金的能力產生不利影響，將顯著影響投資者交易我們證券的能力，並將對我們普通股的價值和流動性產生負面影響。退市還可能帶來其他負面結果，包括員工可能失去信心、機構投資者興趣喪失以及業務發展機會減少。如果我們的普通股被納斯達克摘牌，我們的普通股價格可能會下跌，我們的普通股可能有資格在場外交易公告牌(另一種場外報價系統)進行交易，或者在粉單上交易，在那裏投資者可能會發現更難處置我們的普通股或獲得關於我們普通股市值的準確報價。此外，如果我們被摘牌，我們將根據州“藍天”法律的要求，在出售我們的證券時產生額外的成本。這些要求可能會嚴重限制我們普通股的市場流動性，以及我們的股東在二級市場出售普通股的能力。

與依賴第三方有關的風險

如果我們的任何候選產品獲得批准，而我們的合同製造商未能及時按我們要求的數量生產產品，未能按照適用的質量標準和要求生產產品，或未能遵守適用於製藥製造商的嚴格法規，我們可能會在該候選產品的商業化過程中面臨延誤，失去潛在收入或無法滿足市場需求。

製藥產品的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制，以及使用專門的加工設備。我們已經簽訂了一項開發和供應協議，以完成四氫曲馬多的商業化前製造開發活動和商業供應的生產。此關係的任何終止或中斷都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，並影響該候選產品的任何商業化努力。

為了滿足對曲馬多的預期需求，如果該候選產品獲得批准，我們目前有一家制造商根據CGMP的要求為我們提供臨牀和商業用曲馬多。我們還可能計劃對備份製造商進行資格認證，以確保有替代來源，並緩解任何潛在的供應問題。我們手頭有足夠的Baer-101藥物物質來執行我們計劃的近期研究，並正在確定未來的製造商。我們從AnnJi那裏獲得了AJ201的知識產權許可，並承諾向我們提供這種候選產品的有限供應，但我們需要確保長期的製造來源，以完成該產品的開發和商業化。如果不能確保這些來源，可能會對我們追蹤這些候選產品的能力產生實質性的不利影響。

我們的所有合同製造商必須遵守嚴格執行的聯邦、州和(如果適用)外國法規，包括FDA通過其對FDCA下設施的檢查權力執行的CGMP要求，以及DEA執行的受控物質處理和安全要求，雖然我們對我們的供應商行使監督，但我們對他們遵守這些法規的直接控制有限，這反映在日常運營中。任何不遵守適用法規的行為都可能導致罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或延遲產品審批、產品扣押或召回或撤回產品審批，並將限制我們產品的供應。在產品生產和分銷後發現的任何質量或合規問題、製造缺陷或錯誤都可能導致更嚴重的後果，包括昂貴的召回程序、重新進貨成本、對我們聲譽的損害以及可能的產品責任索賠。

如果我們生產我們可能獲得許可的候選產品的商業製造商不能以商業合理的價格及時交付足夠的商業數量，我們很可能無法滿足對我們產品的需求，我們將失去潛在的收入，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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目錄表

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我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守適用的法規要求。

我們依賴第三方合同研究機構和臨牀研究機構進行曲馬多靜脈注射的一些臨牀前研究和所有臨牀試驗，並可能對Baer-101、AJ201和任何其他未來的候選產品這樣做。我們可以繼續依靠第三方，如合同研究機構、臨牀研究機構、臨牀數據管理機構、醫療機構和臨牀研究人員，進行臨牀前研究和臨牀試驗。與這些第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，那可能會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們的法律和監管產品開發責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都按照試驗的一般研究計劃和方案進行，並確保我們的臨牀前研究按照良好的實驗室實踐或“GLP”(視情況而定)進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐或“GCP”，以確保數據和報告的結果可信和準確，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點來執行這些要求。如果我們或我們的任何臨牀研究機構未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠或不可接受的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據CGMP規定製造和生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

與我們簽約幫助進行臨牀前研究或臨牀試驗的第三方可能也與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能推遲我們的候選產品成功商業化的努力。

如果我們與這些第三方合同研究機構或臨牀研究機構的任何關係終止，我們可能無法與其他合同研究機構或臨牀研究機構達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加更多合同研究機構或臨牀研究機構涉及額外成本，並需要廣泛的培訓和管理時間和重點。此外，當新的合同研究機構或臨牀研究機構開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。儘管我們謹慎地處理與合同研究機構或臨牀研究機構的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤。

我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，並預計將繼續這樣做，以實現潛在的商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的潛在候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有任何製造設施，也沒有僱傭任何製造人員。一旦我們的任何候選產品獲得市場批准，我們將並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試以及商業生產。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或潛在的商業化努力。

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目錄表

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我們可能無法與此類第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括但不一定限於：

我們的合同製造商用來生產我們的候選產品的設施受到註冊要求和FDA的檢查。在向FDA提交申請後，可以進行批准前檢查。雖然我們將監督我們的供應商和製造商，但我們不直接控制這些設施的製造操作和流程，因此依賴我們的合同製造商確保與我們候選產品製造相關的日常操作完全符合CGMP規定。第三方製造商在檢查後，可能需要遵守FDA-483表格或類似的檢查結果，或警告信，或者可能無法以其他方式遵守CGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們的第三方製造商未能遵守適用的法規直接影響我們的合規性，並可能導致對我們施加的制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。可能有數量有限的製造商既在CGMP法規下運營，又有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量毒品物質提供多餘供應或第二來源的安排。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商。我們在確定和鑑定任何替代製造商時可能會產生額外的成本和延遲。

當受控物質成品在美國有商業可用時，DEA限制該受控物質成品的進口，這可能會減少潛在的曲馬多替代製造商的數量。

我們目前和預期的未來對其他候選產品生產的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們潛在的商業化能力產生不利影響，這些產品在及時和具有競爭力的基礎上獲得了市場批准。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們產品的潛在商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

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目錄表

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我們依賴於第三方獲得的臨牀數據和結果，這些數據和結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。

作為我們降低開發風險戰略的一部分，我們尋求開發具有有效作用機制的候選產品，並在開發過程的早期利用生物標記物評估潛在的臨牀療效。這一策略必然依賴於第三方獲得的臨牀數據和其他結果，這些數據和結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。此外，此類臨牀數據和結果可能基於與我們的候選產品或未來候選產品顯著不同的產品或候選產品。如果我們依賴的第三方數據和結果被證明不準確、不可靠或不適用於我們的候選產品或未來的候選產品，我們可能會對我們的候選產品做出不準確的假設和結論，我們的研發努力可能會在審查或我們提交的任何營銷申請期間受到損害和質疑。

與監管審批流程相關的風險

我們可能無法獲得監管部門對曲馬多靜脈注射的批准，或者由於科學或監管原因，我們的批准可能會大幅推遲。

雖然我們在收購Baeric的過程中獲得了Baer-101，但我們仍在尋求監管部門對曲馬多靜脈注射的批准。然而，鑑於最近披露的事態發展，人們懷疑我們是否有能力獲得監管部門對曲馬多靜脈注射的批准。2019年12月，我們提交了曲馬多靜脈注射的NDA，並於2020年10月收到了FDA的第一個CRL。2021年2月，我們重新提交了曲馬多靜脈注射的保密協議。FDA將PDUFA的目標日期指定為2021年4月12日，以便重新提交曲馬多靜脈注射的NDA。2021年6月14日，我們宣佈已收到FDA關於曲馬多靜脈用藥的第二份CRL。我們於2021年7月27日向FDA神經科學辦公室提交了正式的爭端解決請求(FDRR)。2021年8月26日，我們收到了FDA神經科學辦公室對2021年7月27日提交的FDRR的上訴駁回信。2021年8月31日，我們向FDA新藥辦公室提交了FDRR。2021年10月21日，我們收到了FDA新藥辦公室的書面回覆，指出OND需要諮詢委員會的額外投入才能就FDRR做出決定。2022年2月15日，我們與FDA舉行了諮詢委員會會議。在公開會議的最後部分，諮詢委員會對以下問題投了贊成票或反對票：“申請人是否提交了足夠的信息來支持這樣的觀點，即他們的產品的好處超過了管理急性疼痛的風險，嚴重到需要在住院環境中使用阿片類止痛劑？”結果是8票贊成，14票反對。2022年3月18日，我們收到了新藥辦公室迴應FDRR的上訴駁回信。

在收到上訴駁回函後，我們於2022年6月17日向FDA提交了A類會議請求和相關簡報文件。這次會議由麻醉、鎮痛和成癮產品司(DAAAP)於2022年6月27日批准，定於2022年8月9日舉行。我們提交了一份簡報文件，介紹了一項研究設計，我們認為該文件有可能解決圍繞曲馬多靜脈注射與其他阿片類止痛藥聯合用於在醫療監督的醫療保健環境中管理成人中到中度重度疼痛的安全風險的擔憂，這一問題在之前披露的諮詢委員會2022年2月15日的會議和2022年3月18日收到的上訴駁回信中進行了詳細討論。

2022年8月9日的會議是關於研究設計和潛在前進道路的協作性討論。在會議上，我們提出了一項單一安全臨牀試驗的研究設計，我們相信它可以解決與阿片類藥物堆積相關的風險問題。FDA表示，擬議的研究設計似乎是合理的，並就各種研究設計方面達成一致，期望在審查更詳細的研究方案後向我們提供更多反饋。我們打算納入FDA從會議紀要中提出的建議，並提交一份詳細的研究方案，作為提交對曲馬多的第二份完整回覆信的基礎。

在A類會議之後，我們向FDA提交了隨後的請求，並獲得了C類會議的批准，以討論一項擬議的研究方案，以評估與批准的阿片類止痛劑相比，靜脈注射曲馬多引起的呼吸抑制風險。如果FDA不批准或大幅推遲批准曲馬多靜脈，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性的不利影響。

即使我們的一個或多個候選產品獲得監管部門的批准(這可能不會發生)，它也將受到嚴格的監管審查。

我們的候選產品和我們可能許可或收購的任何其他候選產品也將受到持續的監管和合規要求的約束，包括FDA和其他監管機構的定期檢查。除其他外，這些要求涉及標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、記錄保存和提交安全及其他上市後服務。

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信息和報告、註冊和列名要求、與製造有關的現行CGMP要求、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護要求、關於向醫生分發樣品和保存藥物記錄的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測計劃，以監測產品的安全性或有效性。FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品只針對批准的適應症和根據批准的標籤銷售。FDA對製造商關於標籤外使用和標籤外信息的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不將我們的產品僅針對其批准的適應症和標籤上的信息進行營銷，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動以及虛假聲明的責任。違反FDCA與促進處方藥有關的行為可能會導致指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造過程中存在以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

FDA的政策以及對受控物質和阿片類藥物擁有管轄權的DEA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准。

我們需要獲得FDA對任何擬議的產品品牌名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

在我們完成嚴格和廣泛的監管審查程序之前，候選藥品不能在美國或許多其他國家/地區上市，包括獲得品牌名稱的批准。無論我們是否獲得了美國專利商標局(USPTO)的正式商標註冊，我們打算在候選產品中使用的任何品牌名稱都需要獲得FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品品牌名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為產品品牌名稱不適當地暗示了醫療索賠，它也可能會反對該名稱。如果FDA反對我們提出的任何產品品牌名稱，我們可能會

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需要為我們的候選產品採用替代品牌名稱。如果我們採用替代品牌名稱，我們將失去針對該候選產品的現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品品牌名稱。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們潛在地將候選產品商業化的能力。

我們與美國和其他地方的客户和第三方付款人目前和未來的關係可能直接或間接地受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害，行政負擔，利潤和未來收入減少。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們未來與第三方付款人、分銷商、零售商、營銷者和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法案以及類似的州或外國法律，這些法律可能會限制我們銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到美國聯邦和州政府以及我們開展業務的外國司法管轄區政府的透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括但不一定限於：

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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，以及我們業務的縮減或重組，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不遵守適用法律，它可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

FDA對任何批准的產品的監管批准僅限於那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件。

任何監管批准僅限於FDA認為產品安全有效的特定標籤適應症(S)。除了新配方需要FDA批准外，任何批准產品的新適應症也需要FDA批准。如果我們無法獲得FDA對我們產品的任何期望的未來適應症的批准，我們有效地潛在地營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然醫生可能會選擇為產品批准的標籤適應症中沒有描述的用途開藥，或者為不同於臨牀研究中測試的用途開藥，因此這是監管機構批准的基礎，但我們推廣產品的能力僅限於FDA特別批准的那些適應症。這些“標籤外”的使用在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對一些患者的適當治療。美國的監管機構通常不會就醫生選擇治療的問題對他們的醫療實踐進行監管。然而，監管機構確實限制了製藥公司促進標籤外使用或傳播標籤外信息的能力。如果我們的促銷活動不符合這些要求，我們可能會受到這些當局的監管、合規或執法行動的影響。此外，我們不遵守FDA有關促銷和廣告的要求可能會導致警告信、導致FDA暫停或從市場上撤回經批准的產品、要求召回、要求發佈更正廣告、罰款，或者可能導致資金返還、經營限制、禁令或政府提起民事或刑事訴訟，任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。

如果藥監局決定將曲馬多從附表IV受控物質重新安排到更嚴格的時間表，曲馬多可能會失去競爭優勢，我們相關的臨牀開發和監管批准可能會被推遲或阻止。

2014年7月，DEA將曲馬多列為附表四管制物質。相比之下，其他阿片類藥物很有可能被濫用，被歸類為附表一和附表二管制物質。如果獲得批准，曲馬多靜脈注射將是市場上唯一的靜脈注射第四程序阿片類藥物。然而，在目前阿片類藥物流行是美國公認問題的情況下，DEA有可能將曲馬多重新安排到更嚴格的分類(附表I、II或III)。這樣的重新安排或DEA的其他類似行動將嚴重損害IV Tramadol目前相對於傳統阿片類藥物的競爭優勢，並可能影響我們潛在地將IV Tramadol作為一種安全的替代止痛產品進行營銷的能力。

與候選產品商業化相關的風險

我們受到新的立法、監管建議和管理保健倡議的約束，這些可能會增加我們的合規成本，並對我們營銷產品、獲得合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響。

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續存在多項立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。《患者保護和平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育和解法案》(以下簡稱《PPACA》或統稱《ACA》)修訂，實質上規範了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。除其他事項外，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助退税的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理保健組織支付的藥品收取退税；向向特定聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，根據該方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下的退税；擴大

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醫療補助計劃；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；並在合作醫療中心建立了醫療保險和醫療補助創新中心(“CMMI”)，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。2017年1月20日，總裁唐納德·特朗普簽署了一項行政命令，聲明政府打算尋求迅速廢除《平價醫療法案》，並在廢除之前，指示美國衞生與公眾服務部和其他執行部門和機構採取一切必要措施，限制《平價醫療法案》的任何財政或監管負擔。2021年1月28日，總裁Joe拜登簽署了《關於加強醫療補助的行政令》，並表示他的政府打算扭轉前任的做法，加強《平價醫療法案》。作為這項行政命令的一部分，衞生與公眾服務部、美國財政部和勞工部將審查所有現有的法規、命令、指導文件、政策和機構行動，以考慮它們是否符合《平價醫療法案》下的保險範圍，以及是否使美國人能夠負擔得起和獲得高質量的醫療保健。2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，以進一步加強醫療補助和ACA。2022年4月5日，總裁·拜登簽署了《關於繼續加強美國人獲得負擔得起的高質量醫療保險的行政命令》，慶祝美國在使醫療更加負擔得起和更容易獲得方面取得的重大進展。在這項行政命令中，總裁·拜登指示“負責與美國人獲得醫療保險相關的責任的機構”“審查機構的行動，以確定繼續擴大可負擔得起的醫療保險的方法”。政府在美國醫療保健行業的作用繼續擴大，可能會進一步降低藥品的報銷率。雖然我們無法預測《平價醫療法案》或其他醫保法可能會對我們的盈利能力產生負面影響的可能性，但我們將繼續密切關注所有變化。

總裁·拜登打算對被認為“高”的藥品價格採取行動。藥品定價仍然是美國政府行政和立法層面的一個辯論主題。《2021年美國救援計劃法案》由小總裁約瑟夫·R·拜登簽署成為法律。2021年3月14日，包括一項條款，將從2024年1月起取消藥品製造商向醫療補助支付的回扣的法定上限。隨着退税上限的取消，製造商可能被要求對各州進行補償，補償金額可能超過州醫療補助計劃為藥品支付的金額。此外，2022年的《降低通貨膨脹率法》包含了實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立藥品價格談判計劃，要求製造商對某些選定的藥品收取協商的“最高公平價格”或為不遵守規定支付消費税，建立對某些藥品製造商根據聯邦醫療保險b和D部分支付的回扣支付要求，以懲罰超過通脹的價格上漲，並要求製造商對D部分藥品提供折扣。如果不遵守2022年《通貨膨脹率降低法》中的藥品定價條款，可能會被處以鉅額罰款。如果獲得批准，2022年的通脹降低法案可能會降低我們可以收取的價格和我們的產品報銷金額，從而降低我們的盈利能力，並可能對我們的財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。《2022年降低通貨膨脹率法案》對我們的業務和整個製藥行業的影響尚不清楚。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計未來將採取更多的聯邦、州和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及對我們產品的需求減少，一旦獲得批准，或額外的定價壓力。

未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何當前產品或未來產品候選產品的價格構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。已經提出了立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對任何當前或未來候選產品的上市審批可能會產生什麼影響。此外，國會加強了對

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FDA的審批過程可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。

公眾對阿片類藥物產品(如靜脈曲馬多)安全性的擔憂可能會推遲或限制我們獲得監管部門對該產品的批准的能力，導致在我們的標籤中包含嚴重的風險信息，對市場表現產生負面影響，或要求我們進行其他可能導致額外成本的活動。

鑑於有關某些藥品安全風險的事件被廣泛宣傳，FDA、國會議員、政府問責局、醫療專業人員和公眾對潛在的受控物質藥物安全問題表示關注。這些事件導致了藥品的撤回，修訂了藥品標籤，進一步限制了藥品的使用，並建立了風險管理計劃。根據2007年食品和藥物管理局修正案，FDA有權要求批准後研究和臨牀試驗，強制改變藥品標籤以反映新的安全信息，並要求對某些藥物進行風險評估和緩解策略，包括某些目前批准的藥物。FDAAA還擴大了聯邦政府的臨牀試驗登記和結果數據庫，大大加強了政府對臨牀試驗的監督。根據FDAAA，違反這些和其他法律規定的公司將受到大量民事罰款，以及其他監管、民事和刑事處罰。對藥物安全問題的更多關注可能會導致FDA在審查我們臨牀試驗的數據時採取更謹慎的方法。來自臨牀試驗的數據可能會受到更嚴格的審查，特別是在安全性方面，這可能會使FDA或其他監管機構更有可能要求進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。如果FDA要求我們在批准靜脈曲馬多之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，我們獲得該候選產品批准的能力將被推遲。如果FDA要求我們在曲馬多靜脈注射獲得批准後提供額外的臨牀或臨牀前數據，該候選藥物獲得批准的適應症可能會受到限制，或者可能會有特定的警告或生產劑量限制，我們將曲馬多靜脈注射商業化的努力可能會受到不利影響。

公眾、醫療、國會和機構對向患者開出受控物質藥物產品處方的擔憂與日俱增，以及減少阿片類藥物產品使用、開發濫用威懾產品和防止依賴的運動日益增多，如果曲馬多獲準在美國上市，也可能對我們實現靜脈曲馬多的商業化和創造收入的能力產生負面影響。國會已經頒佈了幾項旨在解決阿片類藥物使用障礙的法律，包括2016年的《全面成癮和恢復法》(CARA)，第21屆^ST2016年的《世紀治療法》(Cures Act)和2018年的《促進阿片類藥物康復和患者和社區治療的物質使用--疾病預防法案》(Support Act)。這些法律主要側重於為治療、研究和教育提供資金，但也包括旨在鼓勵減少阿片類藥物使用的條款，例如為非阿片類疼痛治療研究提供資金。州和聯邦一級的其他立法和行政措施包括，或今後可能包括：對阿片類藥物處方的限制和限制，對每一次護理分配的阿片類藥物劑量的限制，對阿片類藥物的具體標籤要求，對FDA批准阿片類藥物的限制，對阿片製造商的費用評估，或針對阿片類藥物的補償抑制。

我們預計，我們的候選產品將面臨激烈的競爭，新產品可能會出現，為我們的目標適應症提供不同或更好的治療替代方案。

生物技術和製藥業受到快速而激烈的技術變革的影響。在我們的候選產品的開發和營銷方面，我們面臨並將繼續面臨來自學術機構、政府機構、研究機構以及生物技術和製藥公司的競爭。不能保證其他人的發展不會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。此外，製藥業迅速出現了新的發展，包括其他藥物技術和預防疾病發生的方法的發展。這些發展可能會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。

曲馬多將與具有類似適應症的成熟產品競爭。可用於止痛的競爭產品包括其他批准的阿片類激動劑，如嗎啡、氫嗎啡、芬太尼和奧立昔定(FDA於2020年批准)。非阿片類產品包括Ofimev(對乙酰氨基酚)和非類固醇抗炎藥的IV製劑，如Dyloject(雙氯芬酸)、Toradol(酮咯酸)、Anjeso(美洛昔康)和Caldolor(布洛芬)。此外，我們還希望與Exparel等藥物競爭，Exparel是一種脂質體注射布比卡因，指定用於手術部位，以產生術後止痛。除了批准的產品外，還有一些候選產品正在開發中，用於治療急性疼痛。晚期疼痛發展管道充滿了已有療法的重新配方和固定劑量的組合產品。在特定的藥物類別中，阿片類鎮痛劑和非類固醇抗炎藥代表了最多的正在開發的藥物。大多數已經達到臨牀開發後期階段的研究阿片類藥物都是已經上市的阿片類藥物的新配方。

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同樣，研究中的非甾體抗炎藥--主要是已經批准的化合物的低劑量注射再製劑--是術後疼痛領域晚期藥物開發的另一個重要領域。

GABA-A領域的Baer-101競爭對手正在臨牀上，包括Cerevel Treeutics(Darigabat)、RespireRx PharmPharmticals(KRM-II-81)、Saniona Ab(SAN711)和Engrail Treeutics(ENX101)。

雖然還沒有批准的治療SBMA的方法，但AJ201的競爭對手包括Nido Biosciences(NIDO-361)和學術機構的臨牀前項目。在日本，亮丙瑞林被批准用於SBMA，但在美國尚未被開發用於該適應症。

如果競爭對手能夠在我們授權的專利範圍之外開發替代配方，我們產品的商業機會可能會受到嚴重損害。與我們相比，我們的許多潛在競爭對手擁有更多：

由於這些因素，我們的競爭對手可能比我們能夠或可能獲得專利保護或其他知識產權更快地獲得監管機構對其產品的批准，這限制了我們開發或潛在商業化我們的候選產品的能力。我們的競爭對手還可能開發出比我們更有效、更安全、更有用、成本更低的藥物，而且在製造和營銷他們的產品方面可能比我們更成功。

如果政府或第三方付款人未能為我們的候選產品或我們未來可能許可或收購的任何未來產品(如果有的話)提供足夠的保險和付款費率，或者如果醫院選擇使用更便宜的療法，我們的潛在收入和盈利前景將受到限制。

報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，並可能納入其他服務的現有付款中。在國內外市場，我們未來產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍和第三方付款人的報銷。此類第三方付款人包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等政府醫療項目、管理型醫療保健提供者、私人醫療保險公司和其他組織。特別是，許多美國醫院在進行某些手術和其他治療療法時，每個程序都會獲得固定的報銷金額。由於這一金額可能不是基於醫院產生的實際費用，醫院可能會選擇使用與我們的候選產品或未來的候選產品相比更便宜的療法。因此，我們的候選產品或我們可能獲得許可或收購的任何其他候選產品，如果獲得批准，將面臨來自其他療法和藥物的競爭，爭奪這些有限的醫院財務資源。我們可能需要進行上市後研究，以證明任何未來產品的成本效益，使醫院、其他目標客户及其第三方付款人滿意。這樣的研究可能需要我們投入大量的管理時間以及財政和其他資源。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及最近頒佈的法規的實施，可以降低藥品的淨價，這些法規允許從那些國家進口藥品，在這些國家，藥品的銷售價格可能低於美國。我們未來的產品最終可能不會被認為具有成本效益。可能無法獲得足夠的第三方保險和報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

如果我們的候選產品都沒有獲得廣泛的市場認可，我們從銷售中產生的潛在收入將是有限的。

我們的候選產品或任何或所有候選產品的商業成功，如果獲得批准，將取決於它是否被醫學界接受，是否有能力確保該藥物被納入醫院處方，以及該藥物的承保範圍和報銷金額是否超過三分之一

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政黨支付者，包括政府支付者。市場對我們的候選產品或我們可能許可或收購的任何其他候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括但不一定限於：

如果我們開發的任何候選產品沒有提供與當前護理標準一樣有益的治療方案，或者沒有被認為像當前護理標準那樣有益，或者沒有提供患者利益，那麼如果FDA或其他監管機構批准該候選產品進行商業銷售，很可能無法獲得市場接受。我們能否有效推廣和潛在地銷售我們的候選產品以及我們可能在醫院市場許可或收購的任何其他候選產品，也將取決於定價和成本效益，包括我們以具有競爭力的價格生產產品並使該產品在醫院配方中獲得認可的能力，以及我們獲得足夠的第三方保險或報銷的能力。由於許多醫院是團購組織的成員，團購組織利用一組實體的購買力來根據集團的集體購買力獲得折扣，因此我們在醫院市場潛在吸引客户的能力也將取決於我們向團購組織有效推廣我們的候選產品的能力。我們還需要證明可接受的安全性和有效性的證據，以及相對方便和易於管理的證據。根據與我們的候選產品相關的任何預期或意想不到的不良副作用的流行率和嚴重程度，市場接受度可能會進一步受到限制。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫療保健支付者和患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，我們可能無法實現或保持盈利。此外，我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

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如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們目前沒有營銷和銷售藥品的營銷或銷售組織，因為我們目前沒有銷售的藥品。為了潛在地將任何獲得營銷批准的候選產品商業化，我們需要建立營銷、銷售、管理和其他非技術能力，或者與第三方合同組織簽訂協議來提供這些服務，但我們可能不會成功做到這一點。如果我們的候選產品或其他候選產品成功開發並獲得監管部門的批准，我們可能需要建立一支有針對性的專業銷售隊伍來營銷或共同推廣產品。建立我們自己的銷售和營銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能阻礙我們利用自己的銷售和營銷能力將未來產品成功商業化的潛在努力的因素包括，但不一定限於：

作為建立自己的銷售隊伍的替代方案，我們可以選擇與第三方合作，這些第三方擁有完善的直銷隊伍來銷售、營銷和分銷我們的產品。與第三方銷售人員合作存在風險，包括確保對產品、與產品推廣相關的法規和合規性要求進行充分的培訓。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果針對我們的索賠成功，我們可能會為我們的候選產品或我們可能許可或收購的其他候選產品承擔重大責任，並可能不得不限制它們的商業化。

使用我們的候選產品和我們可能在臨牀試驗中許可或獲得的任何其他候選產品，以及銷售我們獲得營銷批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。消費者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對這些索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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我們的臨牀試驗有有限的產品責任保險。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。當需要時，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，以包括商業產品的銷售，如果我們獲得開發中的產品候選產品的營銷批准，但我們可能無法為任何獲得批准營銷的產品獲得商業上合理的產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，會做出大筆判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

與知識產權有關的風險及其潛在的糾紛

如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。

我們的商業成功在一定程度上將取決於在美國獲得和維護關於我們的候選產品或我們可能許可或獲得的任何其他候選產品以及我們用於製造它們的方法的專利保護和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利和商業祕密免受第三方挑戰。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。我們只有在有效和可強制執行的專利或商業祕密涵蓋的範圍內，才能保護我們的技術不被第三方未經授權使用。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。如果我們的許可方或我們未能為我們的候選產品或我們可能許可或獲取的任何其他候選產品獲得或維護專利保護或商業祕密保護，第三方可能會使用我們的專有信息，這可能會削弱我們在市場上的競爭能力，並對我們創造收入和實現盈利的能力產生不利影響。此外，如果我們達成其他合作，我們可能被要求就起訴、維護和執行我們的專利與合作者進行磋商或將控制權讓給合作者。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，到目前為止，美國還沒有出現關於製藥或生物技術專利中允許的權利要求的廣度的一致政策。美國以外的專利情況更加不確定。外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在第一次提交專利申請後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確切地知道我們或我們的許可人是第一個在我們擁有的或許可的專利或未決的專利申請中提出要求的發明，或者是我們第一個為此類發明申請專利保護。如果第三方也提交了與我們的候選產品或類似發明相關的美國專利申請，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的成本可能很高，我們的努力可能不會成功，從而對我們的美國專利地位造成重大不利影響。因此，我們或我們任何許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是高度不確定的。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。例如，美國聯邦法院對某些主題的專利資格越來越悲觀，例如自然產生的核酸序列、氨基酸序列和某些

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利用這種物質的方法，包括它們在生物樣本中的檢測和由它們的檢測得出的診斷結論。這類主題長期以來一直是生物技術和生物製藥行業保護其發現的主要內容，但現在被認為從一開始就沒有資格受到美國專利法的保護，幾乎沒有例外。因此，我們無法預測在我們的專利(如果有)或第三方授權的專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請起訴的不確定性和成本，並影響我們已頒發專利的有效性、可執行性、範圍或辯護。《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局發佈和管理管理《萊希-史密斯法案》管理的法規和程序，包括第一批立案條款。Leahy-Smith法案可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，我們可能受到第三方向美國專利商標局提交現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、重新審查、各方之間審查、授予後審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。在任何此類提交、專利審判和上訴委員會(“PTAB”)的審判、訴訟或訴訟中做出不利裁決可能會縮小我們的專利權的範圍、使其不可執行或使我們的專利權無效、允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。

專利的頒發並不排除對其發明性、範圍、有效性或可執行性的挑戰。因此，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們擁有的關於曲馬多靜脈輸注時間和藥代動力學或“PK”的專利權僅限於中樞作用合成阿片類止痛劑的特定靜脈配方，而我們對該候選產品的市場機會可能受到活性成分本身和競爭對手可能開發的其他配方缺乏專利保護的限制。

曲馬多靜脈注射中的有效成分在美國已經是仿製藥多年了。雖然我們認為涵蓋曲馬多的專利權(包括但不限於美國專利號8,895,622；9,561,195，9,566,253 9,962,343，10,406,122；9,693,949，9,968,551，9,980,900，10,022,321，10,537,521，10,624,842，10,751,277，10,751,278，10,751,279，10,646,433，10,729,644，10,729,645和10,617,635)提供了強有力的保護，但如果仿製藥製造商能夠在不侵犯我們專利的情況下獲得監管部門的批准並將其商業化，我們的市場機會將是有限的。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們發佈的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認為是侵權者的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可強制執行，狹隘地解釋該專利的權利要求，或以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。

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我們可能會捲入與我們的知識產權相關的其他類型的法律程序，這可能會導致我們的專利無效或無法強制執行，而且無論結果如何，都可能是昂貴和耗時的。

任何一方都可以在PTAB的授權後程序中對我們專利的有效性提出質疑，包括各方間審查和 撥款後審查訴訟程序。雖然這些訴訟程序比地方法院訴訟更有限，因此費用往往更低，但它們仍然需要大量資源。如果PTAB發現我們的專利不可申請專利，我們將無法對我們的競爭對手強制執行這些專利。此外，我們的競爭對手可能會在美國專利商標局對我們的專利提出其他行政挑戰，包括反對、派生、幹擾、單方面複試，以及各方間複審程序。這些程序可能會阻止我們的專利申請發佈，或者對於已經發布的專利，不成功的結果將使專利無法執行。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這將是昂貴和耗時的，任何訴訟的不利結果都會損害我們的業務。

我們開發、製造、營銷和潛在銷售我們的候選產品或我們可能許可或收購的任何其他候選產品的能力取決於我們避免侵犯第三方專有權的能力。由第三方擁有的大量美國和外國專利和正在申請的專利存在於疼痛治療和神經疾病治療的一般領域，涵蓋了我們目標市場中大量化合物和配方的使用。由於任何涉及專利權的專利或其他訴訟中固有的不確定性，我們和我們的許可人可能無法成功地為第三方的知識產權索賠辯護，這可能會對我們的運營結果產生重大不利影響。無論任何訴訟的結果如何，為訴訟辯護可能是昂貴、耗時和分散管理層注意力的。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有我們不知道的當前正在處理的申請，這可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。也可能存在我們沒有意識到的現有專利，我們的某個候選產品可能無意中侵犯了這些專利。

在生物技術和生物製藥行業中，通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。如果第三方聲稱我們侵犯了他們的專利或盜用了他們的技術，我們可能會面臨許多問題，包括：

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有知識產權，包括對我們產品的開發和潛在商業化非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術來潛在地將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

如果我們未能遵守我們在知識產權許可和與第三方的資金安排中的義務，我們可能會失去對我們業務至關重要的權利。

我們目前是許可協議的一方，根據這些協議，我們獲得了開發和銷售IV Tramadol、Baer-101和AJ201的權利。曲馬多的適用許可協議將在最後一項許可專利權到期後按產品和國家/地區終止，除非協議提前終止。除了標準提前終止之外

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根據《許可協議》的條款，許可協議包括允許提前終止的條款：(I)Revgenex愛爾蘭有限公司(“Revgenex”)，如果FDA在向FDA提交NDA後15個月內沒有就NDA發佈批准或以其他方式發佈“不可批准”通知，儘管如果我們在與FDA的談判中使用商業上合理的努力以獲得批准，並且如果我們收到“不可批准”通知，我們將有15個月的時間糾正任何問題並重新提交NDA以供批准，(Ii)如果我們在獲得保密協議批准之前合理地確定開發曲馬多在經濟上不可行，或者(Iii)如果我們正在使用或已經使用商業上合理的努力將曲馬多商業化，並且在商業投放三週年之後，我們未能在任何給定的日曆年度實現關於曲馬多的年淨銷售額至少2,000萬，但某些例外情況除外。

與Baer-101相關的兩份許可協議，一份是與阿斯利康公司簽訂的，另一份是與辛辛那提兒童醫院醫療中心簽訂的。這兩項許可協議都是在2019年12月簽訂的。百利得從阿斯利康獲得了與其專有的GABA-A 2，3正變構調節劑相關的專利和相關知識產權的獨家許可，還從辛辛那提兒童醫院醫學中心獲得了與抑制GABA治療神經疾病有關的專利和相關知識產權。百吉有義務使用商業上合理的努力，在美國和歐盟開發和商業化授權產品。

最後，根據我們在2023年2月簽訂的許可協議，我們從AnnJi獲得了AJ201的授權。根據該許可協議，我們從AnnJi獲得了與被稱為JM17的分子相關的知識產權的獨家許可，JM17可以激活Nrf1和Nrf2，增強雄激素受體的降解，並作為AJ201的基礎，AJ201是一種臨牀候選產品，目前正在美國進行1b/2a期臨牀試驗，用於治療脊髓和延髓肌萎縮症，也稱為肯尼迪病。該許可證是美國、加拿大、歐盟、英國和以色列用於所有適應症(雄激素性脱髮和阿爾茨海默病除外)的所有口服形式的AJ201的獨家許可證。許可協議還包含慣例陳述和保證，以及與保密、勤勉、賠償和知識產權保護有關的條款。如果我們不遵守本許可協議的條款，我們可能會失去開發和銷售AJ201的權利。

在未來，我們可能會成為對產品開發和潛在商業化非常重要的許可證的締約方。如果我們未能履行當前或未來許可和融資協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品或使用任何技術，或者可能面臨協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響，或者可能會限制我們的藥物發現活動。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

就我們在外國司法管轄區運營的程度而言，我們可能面臨與潛在的技術和知識產權被盜相關的更大風險。

我們在美國的專利可以針對在美國境內製造、使用、提供銷售或銷售我們許可的專利發明的人，或針對在美國境內進口我們的許可專利發明的人。我們可能依靠外國知識產權來防止競爭對手在未經我們授權的情況下在美國以外製造和銷售我們的產品。外國法律法規可能不會像美國法律那樣保護我們的專利權和商業祕密權。我們也有可能被要求妥協保護或放棄權利，以便在外國司法管轄區開展業務。這些限制可能會限制我們在這些市場上有利可圖地競爭的能力。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品或未來的候選產品尋求專利保護外，我們還依賴商業祕密，包括未獲專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位，特別是在

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我們不認為專利保護是適當的，也不是可以獲得的。然而，商業祕密很難保護。我們在可能的情況下限制此類商業祕密的披露，但我們也試圖通過與確實可以訪問這些商業祕密的各方簽訂保密協議來保護這些商業祕密，例如我們的員工、我們的許可人、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，可能無意或故意泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

一般風險因素

我們的業務和運營可能會受到衞生流行病的影響，包括正在進行的新冠肺炎大流行。

未來任何潛在的臨牀試驗都可能出現患者招募延遲，可能是因為醫院資源對新冠肺炎疫情的優先處理，或者患者對在公共衞生緊急情況下參與臨牀試驗的擔憂。2020年至2021年，新冠肺炎疫情影響了美國食品藥品監督管理局等政府實體以及我們所依賴的合同研究機構、第三方製造商和其他第三方的運營。為了控制新冠肺炎的傳播，許多公司，包括我們自己的公司，在2020年、2021年至2022年期間，對員工實施了在家工作的政策。這些居家訂單和在家工作政策的影響可能會對生產率產生負面影響，導致我們的時間表被推遲。對我們業務的影響程度在一定程度上取決於政府和企業是否會因為新冠肺炎病例激增或出現新的變種病毒而恢復這些限制。這些和類似的運營中斷可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生負面影響，然而，截至本年度報告Form 10-k的日期，我們尚未經歷政府對人員、貨物和服務流動的限制對我們的業務造成的重大影響。

新冠肺炎的全球大流行繼續快速演變，新冠肺炎大流行或類似的衞生流行病的最終影響高度不確定，隨時可能發生變化。我們還不知道潛在的延誤或影響對我們的業務、我們進入資本市場的能力、供應鏈或整個全球經濟的全部影響。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況。

我們的運營結果和流動性需求可能會受到市場波動和經濟低迷的重大負面影響。

我們的運營結果可能會受到美國和世界其他地區普遍經濟狀況的實質性負面影響。對通脹、能源成本、地緣政治問題的持續擔憂，包括俄羅斯聯邦軍隊入侵烏克蘭、信貸可獲得性和成本、美國抵押貸款市場和美國住宅房地產市場，加劇了波動性，降低了對未來經濟和市場的預期。這些因素，加上油價的波動、企業和消費者信心的下降以及利率的上升，導致了經濟衰退，並引發了人們對可能出現衰退的擔憂。國內外股市繼續經歷劇烈波動和動盪。這些事件和持續的市場動盪可能會對我們產生不利影響。如果市場持續低迷，我們的經營業績可能會在許多方面受到這些因素的不利影響，包括在必要時增加我們籌集資金的難度，我們的股票價格可能會進一步下跌。

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續大幅增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

我們是一家上市和交易的上市公司。作為一家上市公司，我們根據2002年的薩班斯-奧克斯利法案以及後來由美國證券交易委員會執行的規則以及我們的普通股上市的納斯達克股票市場規則，產生了大量的法律、會計和其他費用。這些規則對上市公司施加了各種要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制以及適當的公司治理做法。我們的管理層和其他人員已經並將繼續為這些合規倡議投入大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。為

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例如，這些規則和條例使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用才能獲得相同或類似的保險。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。因此，根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，我們必須定期對財務報告的內部控制進行評估，以使管理層能夠報告這些控制的有效性。然而，儘管我們仍然是一個非加速申報機構，我們將不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的證明報告。為了在規定的期限內遵守第404條的規定，我們已着手記錄和評估我們對財務報告的內部控制。這些遵守第404條和相關條例的努力已經並將繼續需要大量財政和管理資源的承諾。雖然我們預計將保持我們對財務報告和第404條其他所有方面的內部控制的完整性，但我們不能確定在未來測試我們控制系統的有效性時不會發現重大弱點。如果發現重大缺陷，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源，代價高昂的訴訟，或者公眾對我們的內部控制失去信心，這可能會對我們的股票的市場價格產生不利影響。

如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。任何導致我們運營中斷的系統故障、事故或安全漏洞都可能導致我們的藥物開發計劃受到實質性破壞。例如，我們候選產品的已完成臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

災難性災難的發生可能會損壞我們的設施，超出保險限額，或者我們可能會丟失關鍵數據，這可能會導致我們減少或停止運營。

我們很容易受到地震、龍捲風、斷電、火災、衞生流行病和流行病、洪水和類似事件等自然災害以及意外損失或破壞造成的重要數據的損壞和/或丟失。如果發生任何災難，我們經營業務的能力可能會受到嚴重損害。我們的財產、責任和業務中斷保險可能不足以彌補災難或其他類似重大業務中斷造成的損失，我們不打算購買額外的保險來彌補因獲得此類保險的成本而造成的此類損失。根據我們的保單，任何無法挽回的重大損失都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。上述任何情況也可能阻礙我們的員工和顧問親自和/或及時提供服務的能力；阻礙我們以有利的條件籌集資金為我們的運營提供資金的能力；以及觸發我們根據其獲得商品和服務的協議或我們有義務在特定時間框架內實現發展里程碑的協議下的“不可抗力”條款的效力。與第三方就此類“不可抗力”條款的適用性，或發展里程碑和相關延期機制在此類業務中斷情況下的可執行性，可能會產生爭議，並可能變得昂貴和耗時。

我們可能會捲入證券集體訴訟，這可能會轉移管理層的注意力，損害我們的業務。

股票市場不時經歷重大的價格和成交量波動，影響了生物技術和製藥公司普通股的市場價格。這些廣泛的市場波動可能會導致我們股票的市場價格下跌。過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了顯著的股價波動，而且在宣佈第一個CRL後，我們經歷了顯著的股價下跌。我們未來可能會捲入這種類型的訴訟。訴訟費用往往很高，分散了管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務產生不利影響。

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與堡壘的影響有關的風險

堡壘控制着我們普通股的有投票權的多數。

根據堡壘持有的A類優先股的條款，堡壘將有權為堡壘持有的每股A類優先股投下相當於1.1倍分數的投票數，其分子是(A)已發行普通股的總數和(B)已發行A類優先股的股份可轉換成的全部普通股，其分母為已發行A類優先股的總股數，或“A類優先股比率”。因此，堡壘將在任何時候都對我們擁有投票權。此外，自首次發行A類優先股之日起十年內，A類優先股(或其他股本或轉換A類優先股後發行或交換A類優先股而發行的證券)的登記持有人，作為一個單獨的類別，應有權任命或選舉我們的大多數董事。

因此，堡壘及其附屬公司與我們和其他股東之間可能會產生利益衝突。在解決這些利益衝突時，堡壘可能會偏向自己及其附屬公司的利益，而不是我們其他股東的利益，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性的不利影響。

堡壘有權每年獲得我們普通股的大量贈與，這將導致您在每次授予時所持普通股的稀釋，這可能會降低其價值。

根據2016年9月13日生效的修訂和重新簽署的創建者協議的條款，堡壘有權獲得相當於任何股權或債務融資總額2.5%的普通股。此外，作為一個類別，A類優先股的持有者將獲得年度股票股息，以普通股股票的形式支付，金額相當於緊接該股息支付日期前一個營業日我們完全攤薄的已發行股本的2.5%。堡壘目前擁有A類優先股的全部流通股。在我們於2018年6月13日召開的股東年會上，公司股東批准了對公司第三次修訂和重新發布的公司註冊證書的修正案，將A類優先股息支付日期從每年2月17日修改為每年1月1日。這些未來可能向堡壘和任何其他A類優先股持有者發行的股票將稀釋您在我們普通股中的持股，如果我們的價值沒有與前一年按比例增長，將導致您的股票價值縮水。經修訂及重訂的創辦人協議為期15年，並於其後一年自動續期，除非堡壘終止或控制權變更(定義見經修訂及重訂的創辦人協議)。

我們可能從獨立的第三方那裏得到了比我們與堡壘協議中的條款更好的條款。

我們與豐澤簽訂了若干與我們從豐澤分離成立獨立公司相關的協議，包括管理服務協議或“MSA”和創辦人協議，並於2022年5月與豐澤簽訂貢獻協議。雖然我們認為這些協議的條款是合理的，但它們可能沒有反映出獨立第三方之間的獨立談判所產生的條款。協議的條款涉及(除其他事項外)支付產品銷售的特許權使用費、提供就業和過渡服務以及向我們貢獻之前由堡壘持有的Baeric的大部分未償還股權證券。我們可能會從第三方那裏得到更好的條款，因為除了其他因素外，第三方可能會為了贏得我們的業務而相互競爭。

我們的高級管理人員和我們的一些董事擁有堡壘的股權證券和/或收購堡壘的股權證券的權利可能會造成或似乎會產生利益衝突。

由於他們現在或以前在豐澤公司的職位，我們的一些高管和董事擁有豐澤公司的普通股和/或購買豐澤公司普通股的期權。與他們的總資產相比，他們個人持有的普通股和/或購買堡壘普通股的期權可能是相當大的。我們的董事和高級管理人員在我們與堡壘分離後，擁有普通股和/或購買堡壘普通股的期權，當這些董事和高級管理人員面臨可能對堡壘和我們產生不同影響的決定時，這些董事和高級管理人員的所有權會產生或可能會產生利益衝突。例如，如果豐澤與我們之間就根據創辦人協議的條款應支付給豐澤的特許權使用費的計算產生爭議，那麼我們的某些高級管理人員和董事可能會並將看起來對該爭議的結果存在利益衝突。

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項目10：億、：、未解決的工作人員意見

沒有。

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第二項：政府、銀行及物業

我們的公司和行政辦公室位於佛羅裏達州33154灣港羣島凱恩廣場套房301號1111號。我們目前沒有簽訂凱恩廣場1111號的租賃協議，但堡壘為我們提供了進入這個空間的機會，不收取額外費用。我們相信我們現有的設施足以滿足我們目前的需求。我們沒有任何不動產。

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第三項：訴訟、訴訟、訴訟和法律程序

據我們所知，除例行訴訟和行政訴訟外，沒有針對我們的法律程序待決，其他不被視為實質性的行動預計不會對我們的財務狀況、運營結果或現金流產生實質性的不利影響。然而，在正常的業務過程中，本公司可能同時受到保險和非保險訴訟的影響。客户、供應商、合作伙伴和/或第三方可能會對公司提起訴訟和索賠(包括對公司候選產品的臨牀試驗引起的人身傷害和財產損失的侵權索賠)，指控公司在性能、違約等方面存在缺陷，並尋求由此產生的所謂損害賠償。

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項目4.披露煤礦安全情況。

不適用。

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第二部分

項目5.登記人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的上市交易

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，交易代碼為ATXI。

持有者

截至2023年3月28日，已發行的萬普通股約有590股。截至2023年3月28日，我們普通股的紀錄持有者數量為35人。

分紅

我們從未對普通股支付或宣佈任何現金股息，並且我們預計在可預見的未來不會對普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益，以資助我們業務的發展和擴張。任何未來支付股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於多個因素，包括我們的經營業績、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。

股權補償計劃

表格10-k第5項所要求的有關股權補償計劃的信息在此引用為“第12項：某些受益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項”。

最近出售的未註冊證券

不適用.

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目錄表

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註冊人擬註冊的證券説明

不適用。

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發行人及關聯購買人購買股權證券

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不適用。

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第6項：保留該項目，保留該項目。

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目錄表

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項目7.管理層對經營成果的討論和分析

前瞻性陳述

以下討論和本報告通篇中的非歷史性陳述均為“前瞻性陳述”。你可以通過使用諸如“預期”、“預期”、“估計”、“可能”、“將”、“應該”、“打算”、“相信”等詞語來識別前瞻性陳述。儘管我們相信這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述本身就存在風險，我們不能保證我們的預期將被證明是正確的。由於許多因素，實際結果可能與本報告中描述的不同，其中許多因素是我們無法控制的。這些因素包括但不限於第11A項“風險因素”中所述的因素。我們沒有義務更新這些前瞻性陳述，以反映本報告日期之後的事件或情況，或反映實際結果。請參閲本10-k表格開頭的“前瞻性陳述”。

關於我們的財務狀況和經營結果的以下討論應與我們經審計的綜合財務報表及其相關附註以及本表格10-k中其他地方出現的其他財務信息一起閲讀。我們沒有義務在討論我們的財務狀況和經營結果時更新任何前瞻性陳述，以反映本報告日期後的事件或情況或反映實際結果。.

概述

Avenue Treateutics，Inc.(“Avenue”或“公司”)是一家專注於治療罕見和神經系統疾病的療法的開發和商業化的專業製藥公司。我們的候選產品包括用於治療脊髓和球部肌肉萎縮(“SBMA”)的AJ201，用於治療術後急性疼痛的靜脈注射(IV)曲馬多(“IV Tramadol”)，以及用於治療癲癇和恐慌症的Baer-101。

AJ201

2023年2月，我們宣佈與Annji製藥有限公司(“AnnJi”)簽訂了一項許可協議(“許可協議”)，根據該協議，公司從AnnJi獲得了與JM17分子有關的知識產權的獨家許可，JM17可激活Nrf1和Nrf2，增強雄激素受體降解，並作為AJ201的基礎，AJ201是一種臨牀候選產品，目前正在美國進行1b/2a期臨牀試驗。用於治療脊髓和延髓肌萎縮症(“SBMA”)，也稱為肯尼迪病。

根據許可協議，為了換取AJ201候選產品的獨家知識產權，公司將支付300美元萬的初始現金許可費，其中200美元萬在許可協議生效日期後60天內支付，100美元萬在許可協議生效日期後180天內支付。根據認購協議(如下所述)，本公司亦有責任發行其普通股，並在許可協議期間支付額外款項，包括就該產品的1b/2a期臨牀試驗支付最高1,080元萬的補償。

就簽署許可協議而言，本公司同意向AnnJi發行831,618股普通股(“第一批”)，然後在正在進行的1b/2a期SBMA臨牀試驗中招募第八名患者時額外發行276,652股普通股(“第二批”以及與第一批“代價股”一起)。根據許可協議提供的許可是美國、加拿大、歐盟、英國和以色列用於所有適應症(雄激素性脱髮和阿爾茨海默病除外)的所有口服形式的AJ201的獨家許可。許可協議還包含慣例陳述和保證，以及與保密、勤勉、賠償和知識產權保護有關的條款。該公司最初將有義務通過安吉公司獨家獲得AJ201的臨牀和商業供應。本公司與安吉訂立認購協議，日期為二零二三年二月二十八日(“認購協議”)，規定發行首批股份，該協議分別載有本公司及安吉的慣常陳述及保證，並須受慣常成交條件規限。本公司與安吉將就發行第二批股份訂立一項後續認購協議，其形式與認購協議大致相同。此外，就簽署許可協議，本公司與安吉訂立註冊權協議(“註冊權協議”)。根據登記權協議，本公司須於2023年8月28日或之前向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交一份登記聲明，以登記代價股份的轉售。

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目錄表

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曲馬多靜脈注射

2022年2月15日，我們與FDA就曲馬多靜脈注射舉行了諮詢委員會會議。在公開會議的最後部分，諮詢委員會對以下問題投了贊成票或反對票：“申請人是否提交了足夠的信息來支持這樣的觀點，即他們的產品的好處超過了管理急性疼痛的風險，嚴重到需要在住院環境中使用阿片類止痛劑？”結果是8票贊成，14票反對。2022年3月18日，我們收到了OND迴應FDRR的上訴駁回信。2022年8月31日，本公司披露，2022年6月17日，在收到該信後，本公司向FDA提交了A類會議請求和相關簡報文件。這次會議由麻醉、鎮痛和成癮產品司(DAAAP)於2022年6月27日批准，定於2022年8月9日舉行。該公司提交了一份簡報文件，介紹了公司認為有可能解決信中提到的評論和不足之處的研究設計，並尋求DAAAP的指導，以完善研究設計，以支持為公司目前的主要候選產品曲馬多重新提交新藥申請。2022年8月9日的會議是關於研究設計和潛在前進道路的協作性討論。我們從會議記錄中納入了FDA的建議，並提交了一份詳細的研究方案，該方案可以作為提交對第二次CRL的完整答覆的基礎。

我們在2023年3月8日宣佈，該公司將參加2023年3月9日與FDA舉行的C型會議，討論一項擬議的研究方案，以評估與批准的阿片類止痛劑相比，靜脈注射曲馬多引起的呼吸抑制風險。我們繼續評估曲馬多靜脈注射的下一步治療。

BAER-101

我們最近擴大了我們的業務，收購了Baeric Bio，Inc.及其資產Baer-101，這將在戰略上與Avenue建立一條罕見的神經管道的目標保持一致。於2022年5月11日，吾等與豐澤訂立股份出資協議(“出資協議”)，根據該協議，豐澤同意將其於Baeric的100%股份(普通股及優先股)的所有權轉讓予我們。收購於2022年11月8日完成，因此，Baeric目前是Avenue的一家控股和擁有多數股權的私人子公司。

Baeric是一家臨牀階段的製藥公司，成立於2019年12月，專注於開發治療神經疾病的藥物產品。貝爾吉公司的生產線目前只有一種化合物，Baer-101，一種新型α2/3亞型選擇性GABAA正變構調節劑。Baer-101(正式名稱為AZD7325)最初是由阿斯利康開發的，在包括700多名患者的早期臨牀試驗中已經建立了安全概況。

根據貢獻協議，豐澤還同意將豐澤和貝爾裏奇之間現有的某些公司間協議轉讓給我們，包括創建者協議和管理服務協議。完成出資協議預期的交易須滿足若干先決條件，包括(I)本公司完成股權融資，所得總收益不少於750萬，(Ii)大道少數股東英凡製藥有限公司(“英凡”)同意(A)吾等回購其於我們的100%股份及(B)終止其與我們及/或堡壘訂立的有關英凡在美國的2019年股權投資的協議，這將消除英凡對我們的某些消極同意權，並恢復堡壘在美國的某些權利和特權(所有條款將與英凡達成一致)；以及(Iii)我們的普通股在納斯達克持續上市。

Baeric交易擴大了我們在神經疾病領域的開發組合。貢獻協議的評估和談判由大道和堡壘級別的特別委員會監督，貢獻協議的執行得到批准，這兩個委員會均由各自公司董事會的獨立和公正董事組成。

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別約為360億美元萬和370億美元萬。截至2022年12月31日，我們的累計赤字約為8,060美元萬。我們幾乎所有的淨虧損都來自與我們的研究和開發計劃曲馬多相關的成本，以及與我們的業務相關的一般和行政成本。

我們預計至少在未來幾年內，隨着我們繼續開發我們的候選產品，我們將繼續產生研發成本和增加的一般和行政相關成本，並導致運營虧損。

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目錄表

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我們打算通過出售債務或股權融資或其他安排來獲得額外資本，為我們的運營、研發活動或監管審批活動提供資金；然而，不能保證我們能夠以可接受的條件籌集必要的資本。額外股本的出售可能會稀釋現有股東的股權，新發行的股票可能包含優先權利和優先股，與我們目前已發行的普通股相比。發行的債務證券可能包含契約，並限制我們向股東支付股息或其他分配的能力。如果我們無法獲得這樣的額外融資，未來的業務將需要縮減或停止。

我們是堡壘的控股子公司。有關關聯方交易，請參閲本公司經審核綜合財務報表附註4。

Avenue治療公司於2015年2月9日在特拉華州註冊成立。我們的行政辦公室位於佛羅裏達州灣港羣島301套房凱恩廣場1111號，郵編：33154。我們的電話號碼是(781)652-4500，我們的電子郵件地址是info@venuetx.com。

最新發展動態

首席執行官

2022年8月1日，董事會批准任命Alexandra MacLean博士為公司首席執行官。繼麥克萊恩博士獲委任為新任行政總裁後，David金先生的臨時行政總裁任期屆滿，他將繼續擔任本公司臨時首席財務官及首席營運官。

納斯達克缺陷信

於2022年5月24日，我們收到納斯達克證券市場有限責任公司(“納斯達克”)上市資格部發出的短函(“納斯達克函件”)，通知我們我們不符合納斯達克上市規則第5550(B)(1)條，該規則要求我們保持不少於2,500,000美元的股東權益才能在納斯達克資本市場繼續上市(“股東權益要求”)，也不符合兩種替代上市標準之一，即在最近結束的財政年度上市證券市值至少3,500美元或持續運營淨收益500,000美元，或者在最近完成的三個財年中的兩個財年。我們未能遵守股東權益要求是因為我們提交了截至2022年3月31日的Form 10-Q季度報告，報告股東權益為1,159,000美元。根據納斯達克信函，我們自發出納斯達克信函之日起有45個日曆日的時間提交恢復合規的計劃。2022年7月8日，我們向納斯達克提交了合規計劃(《合規計劃》)。

於2022年8月9日，吾等接獲納斯達克發出的書面通知(下稱“通知”)，指出納斯達克認定吾等未遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條，該規則要求吾等將普通股的最低買入價維持在每股至少1.00美元(“最低買入價要求”)或股東權益要求。通知指出，我們的普通股將在2022年8月16日之前在納斯達克暫停交易，除非我們要求在獨立聽證會小組(以下簡稱小組)之前舉行聽證會。

此外，正如此前於2022年2月8日披露的那樣，我們收到了納斯達克證券市場有限責任公司規章部的一封信，信中指出，我們普通股的收盤價已經連續30個工作日低於每股1.00美元，因此，我們沒有遵守繼續在納斯達克資本市場上市的最低投標價格要求。

我們及時要求專家小組於2022年9月22日舉行聽證會。2022年9月29日，委員會發布了一項決定，批准我們的請求，繼續在納斯達克上市，直至2022年10月31日，以證明符合股東股權要求，並至2022年10月6日，以滿足最低投標價格要求。

2022年10月18日，納斯達克正式通知吾等，吾等已證明符合《納斯達克上市規則》第5550(A)(2)條和第5550(B)(1)條所規定的在納斯達克資本市場繼續上市的最低買入價要求和股東持股要求。因此，上市事宜已結案。

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目錄表

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反向拆分股票

2022年7月25日，持有本公司股本多數投票權的股東簽署了一份書面同意書，批准授予本公司董事會(“董事會”)自由裁量權，無需股東進一步批准，(I)在10比1和20比1(董事會有權決定確切比例)的範圍內對我們的已發行普通股和已發行普通股進行反向股票拆分(“反向股票拆分”)及(Ii)通過向特拉華州州務卿提交我們第三份經修訂和重新註冊的公司註冊證書的修訂(“修訂”)，將我們的法定普通股數量從50,000,000股減少至20,000,000股(“授權股份減少”)。書面同意是由持有我們普通股9,423,429股和我們A類優先股250,000股的持有人簽署的。每一股普通股使其持有人有權對提交給股東的所有事項投一票，每股A類優先股擁有1.1倍的投票權，即(A)普通股流通股數量加上(B)A類優先股流通股可轉換成的普通股總數除以A類優先股流通股數量，或截至2022年7月25日每股99票。因此，截至2022年7月25日，持有我們股本約73%投票權的持有人簽署了書面同意書，批准反向股票拆分、授權股份減持和修正案。董事會還批准了反向股票拆分、授權股份減持和修正案。

反向股票拆分在向特拉華州國務卿提交修正案後於2022年9月23日生效，該日期至少是信息聲明郵寄後的二十(20)天。根據修正案，緊接反向股票拆分後的普通股(“新普通股”)的法定股份數量同時從50,000,000股減少到20,000,000股。除另有説明外，所有股份及每股資料均已追溯性調整，以使所有呈列期間的反向股份分拆生效。

作為反向股票拆分的結果，在緊接反向股票拆分生效之前，每15股已發行普通股被合併並轉換為一股新普通股，而每股面值不發生任何變化。沒有發行與反向股票拆分相關的零碎股份。原本有權因反向股票拆分而有權獲得一股新普通股的股東，卻獲得了相當於這一部分乘以2022年9月22日納斯達克資本市場普通股收盤價(經反向股票拆分調整後)的現金金額。

2022年10月公開發行

於2022年10月6日，吾等與作為承銷商(“承銷商”)的Aegis Capital Corp.訂立一份承銷協議(“包銷協議”)，有關我們承銷的公開發售(“2022年10月發售”)2,652,065個單位(“單位”)及984,300個預籌單位(“預籌單位”)。每個單位包括一股我們的普通股(“股份”)和一個購買一股我們的普通股的認股權證(每個，“認股權證”和統稱為“認股權證”)，每個預籌資金的單位包括一個預先出資的認股權證，購買一股普通股(每個，“預先出資的認股權證”和統稱為“預先出資的認股權證”)和一個認股權證。這些單位以每單位3.3美元的價格出售，預先融資的單位以3.2999美元的價格出售(3.3美元減去0.0001美元，即預先融資認股權證的行使價)。

認股權證在發行時即可行使，並於發行日期後五年內行使。股票、預融資權證和認股權證在發行時可立即分開，並分別發行。承銷商獲授予為期45天的選擇權，以購買合共(I)545,454股額外股份及/或預籌資金單位，相當於於發售時售出的股份及預籌資權證的15%，及/或(Ii)認購545,454股額外股份的認股權證，相當於於發售時售出的認股權證的15%，而承銷商最初部分行使認股權證，選擇按每份認股權證的買入價0.01美元購買545,454份認股權證。我們於2022年10月11日完成了此次發行和承銷協議中預期的交易。在發售截止日期前，若干預融資權證的投資者根據其條款選擇行使949,900份預融資權證。因此，在收盤時，我們少發行了949,900份預融資權證，並以相應的949,900股普通股取而代之。

在扣除承銷折扣和佣金以及估計應支付給我們的發售費用後，我們從此次發行中獲得了淨收益1,030美元萬。

InvaGen股票回購

關於完成發售，吾等於2022年10月11日完成與InvaGen的股份回購協議擬進行的交易，根據該協議，吾等購回InvaGen持有的本公司100%股份(

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目錄表

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InvaGen Shares)，收購價為300美元萬。此外，根據股份回購協議，我們同意向InvaGen支付額外金額作為或有費用，以未來融資收益的7.5%(7.5%)的形式支付，最高可達400萬。鑑於股份回購協議於2022年10月31日結束，InvaGen根據我們、InvaGen和Forresse於2018年11月12日訂立的股東協議保留的所有權利均已終止。

2023年1月登記發售及私募

於2023年1月27日，吾等與單一機構認可投資者訂立證券購買協議(“註冊購買協議”)，據此吾等同意以每股1.55美元的價格發行及出售(I)448,000股普通股(“股份”)及(Ii)預資權證(“預資資權證”)，以購買1,492,299股普通股，每股預資資權證的價格相等於每股價格減去0.001美元(“註冊發售”)。預融資認股權證的行使價為每股0.001美元，在發行時即可行使，並在全部行使之前一直可行使。在扣除配售代理費和預計發售費用之前，我們從登記發行中獲得了大約300億美元的萬毛收入。

於2023年1月27日，吾等亦與同一機構認可投資者訂立證券購買協議(“管道購買協議”)，以私募發售(“私募”)認股權證(“管道認股權證”)，以購買1,940,299股普通股。根據管道購買協議，吾等同意發行及出售管道認股權證，發行價為每股管道認股權證0.125美元，以購買一股普通股。管道權證的行使價為每股1.55美元(視乎管道權證所載的調整而定)，可於發行後六個月行使，並於管道權證可行使之日起計三年屆滿。PIPE認股權證包含對行使價格的標準反稀釋調整，包括股票拆分、股票分紅、配股和按比例分配。私募於2023年1月31日結束，與註冊發行同時進行。在扣除配售代理費和我們應支付的其他估計發售費用之前，我們從私募中獲得的總收益約為24萬。

關於管道購買協議，吾等與投資者訂立了註冊權協議(“註冊權協議”)。根據登記權協議，吾等須於2023年4月10日(“提交日期”)或之前向美國證券交易委員會提交轉售登記聲明(“轉售登記聲明”)，以登記因行使喉狀認股權證而可發行股份的轉售。根據《登記權協議》，轉售登記聲明必須在備案日後15日內由美國證券交易委員會宣佈生效，如果美國證券交易委員會審查了轉售登記聲明，則必須在備案日後45日內宣佈生效。如果吾等在需要時未能提交轉售登記聲明、若根據《登記權協議》規定轉售登記聲明未被美國證券交易委員會宣佈生效，或吾等未能維持《轉售登記聲明》的效力，吾等將有責任向投資者支付若干違約金。

關鍵會計政策和估算的使用

我們對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的經審計的綜合財務報表，該報表是根據美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。在編制這些經審計的綜合財務報表時，我們需要做出影響經審計的綜合財務報表中的資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和基於股票的薪酬有關的估計和判斷。我們根據過往經驗、已知趨勢及事件及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

研究與開發

研究和開發成本在發生時計入費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動進行時或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。向代表我們提供研發服務的第三方支付的預付款和里程碑付款將在提供服務或達到里程碑時支出。如果被許可的技術尚未達到技術可行性，並且未來沒有替代用途，則獲得技術許可所產生的成本將計入研究和開發費用。

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目錄表

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研發成本主要包括與人員有關的支出，包括工資、福利、差旅和其他相關支出、基於股票的薪酬、向第三方支付的許可費用和與許可產品和技術相關的里程碑成本、向第三方合同研究機構支付的臨牀前和臨牀研究費用、臨牀試驗的研究地點、顧問、獲取和製造臨牀試驗材料的成本、與監管備案和專利相關的成本、實驗室成本和其他用品。

如果獲得許可的技術尚未達到商業可行性，並且未來沒有替代用途，則獲得技術許可所產生的成本將計入研究和開發費用。我們購買的許可證需要基本完成研發、監管和營銷審批工作，才能達到商業可行性，未來沒有替代用途。因此，獲得的許可證的總購買價格反映在研究和開發中。

基於股票的薪酬

我們根據獎勵的估計授予日期公允價值，在必要的服務期內向員工、顧問和董事會成員支付基於股票的薪酬。具有分級歸屬時間表的基於股票的獎勵在獎勵的每個單獨歸屬部分的必要服務期內以直線方式確認。

計算股票獎勵公允價值時使用的假設代表管理層的最佳估計，涉及內在不確定性和管理層判斷的應用。

認股權證負債

我們已經發行了獨立認股權證，以購買與融資活動相關的普通股。我們發行的與2022年完成的股權融資相關的未償還普通股認股權證在綜合資產負債表中被歸類為負債，因為它們包含我們無法控制的標的證券的贖回條款。我們使用蒙特卡羅期權定價模型對認股權證進行估值，這要求管理層估計包括預期波動率和預期期限在內的投入，並受到我們普通股價格的最大影響。這些輸入具有內在的主觀性，需要進行大量的分析和判斷才能形成。所有認股權證的公允價值於每個財務報告日期重新計量，公允價值的任何變動均在綜合經營報表和全面收益(虧損)表中權證負債的公允價值變動中確認，權證負債是其他收益(費用)的組成部分。我們將繼續重新計量認股權證負債的公允價值，直至相關認股權證行使或到期為止。

所得税

隨附的經審計綜合財務報表中沒有確認所得税費用或福利。我們的遞延所得税資產主要由淨營業虧損結轉組成。由於我們尚未實現持續盈利的運營，我們對遞延所得税資產保持全額估值撥備。因此，自成立以來，我們沒有記錄任何所得税優惠。

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目錄表

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經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

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研究和開發費用

截至2022年和2021年12月31日止年度，研發費用分別為2.7億美元和1.3億美元。1.4億美元的增加主要反映了諮詢委員會準備和費用增加8000萬美元、獎金成本增加2000萬美元、收購許可成本增加3000萬美元和非現金股票補償成本增加1000萬美元。

我們預計我們的研發活動將繼續下去，因為我們試圖獲得IV曲馬多的監管批准，並繼續開發AJ 201和BAER-101，反映了與以下相關的成本：

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括法律及諮詢服務的專業費用、市場研究、人事相關成本、公開報告公司相關成本及其他未計入研究及發展開支的一般營運開支。我們預計，隨着我們尋求潛在的監管批准和潛在的候選產品商業化，我們的一般和行政成本將繼續下去。

在截至2022年和2021年12月31日的年度中，一般和行政費用分別為530萬和250萬。2.8萬萬的增長主要反映了諮詢和專業費用增加了2.6萬萬，非現金股票薪酬成本增加了30萬，部分被人員成本減少了10萬所抵消。

利息收入

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，利息收入分別為2萬美元和7000美元。利息收入增加是由於利率以及現金和現金等價物增加。

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目錄表

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融資成本-擔保負債

我們權證負債的融資成本反映了根據權證負債的公允價值與公司收到的總收益相比，與2022年10月的公開發行相關的總融資成本的分配。

認股權證負債的公允價值變動

權證負債的估計公允價值變動包括與2022年10月公開發售相關的負債的公允價值重新計量。我們根據對權證具體條款的評估以及ASC 480和ASC 815中適用的權威指導，將權證歸類為股權分類或負債分類工具。評估考慮權證是否根據ASC 480為獨立金融工具，是否符合ASC 480對負債的定義，以及權證是否符合ASC 815關於股權分類的所有要求，包括權證是否與本公司本身的普通股掛鈎，以及其他股權分類條件。這項評估需要使用專業判斷，在權證發行時以及在權證尚未結清的每個季度結束日進行。

對於符合所有股權分類標準的已發行或修改的權證，權證必須在發行時作為額外實收資本的組成部分記錄。對於不符合所有股權分類標準的已發行或修改的權證，權證必須在發行當日及其之後的每個資產負債表日按其初始公允價值入賬。認股權證估計公允價值的變動在綜合經營報表上確認為非現金收益或虧損。認股權證的公允價值採用蒙特卡羅模擬法估算(見本公司經審核綜合財務報表附註2)。

流動性與資本資源

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的現金流量

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經營活動

在截至2022年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額約為760萬，主要包括認股權證負債的360萬淨虧損和560萬公允價值減少，但被基於股票的薪酬70萬美元、可發行普通股50萬美元以及運營資產和負債的40萬變化部分抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額約為380萬，主要包括我們370美元的萬淨虧損以及50萬的運營資產和負債的減少，但被40美元的基於股票的薪酬萬部分抵消。

投資活動

沒有。

融資活動

截至2022年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為1,050萬，主要涉及我們根據2022年10月承銷的公開發行發行股票所得的1,150美元萬，以及行使認股權證所得的10美元萬所得，但被從英凡購回公司普通股的1,110美元萬部分抵銷。

61

目錄表

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截至2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為440美元萬，這是我們根據我們在2021年11月和12月兩次承銷的公開發行股票所得的收益。

最近採用的會計準則

有關近期會計聲明的完整説明，請參閲本文所包括的經審計的綜合財務報表的附註2，包括各自的預期採用日期以及對經營結果和財務狀況的預期影響。

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第7A項。*，對市場風險進行量化及定性披露。

根據《交易法》第12 b-2條的規定，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項下要求的其他信息。

項目8：財務報表和補充數據。

本項目所需資料載於本年度報告表格10-k的F-1頁開始的經審計的綜合財務報表及其附註中。

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第九項：會計準則報告與會計人員在會計和財務信息披露方面的變更和分歧。

不適用。

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項目9A-控制措施和程序。

信息披露控制和程序的評估。截至2022年12月31日，管理層在我們的首席執行官和首席財務官的監督下，在首席財務官的參與下，對我們的披露控制和程序(如《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的設計和運作的有效性進行了評估。我們的披露控制和程序旨在提供合理的保證，確保我們根據《交易所法案》提交或提交的報告中要求我們披露的信息在適用規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的報告。我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(如交易法規則13a-15(F)或規則15d-15(F)所定義)。我們的管理層評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，我們的管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(簡稱COSO)在《內部控制-綜合框架(2013)》中提出的標準。我們的管理層得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

財務報告內部控制的變化。在最近一個財政季度，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

對控制措施有效性的限制。我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，並不期望我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制將防止所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論構思和運作得有多好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮控制的好處相對於其成本。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證我們公司內的所有控制問題和舞弊事件(如果有的話)都已被發現。

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項目90：億、：、和其他信息

沒有。

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62

目錄表

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項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

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不適用。

第三部分

項目10：董事會、董事會、高管和公司治理

本項目所要求的信息從我們即將召開的2023年股東年會的委託書中作為參考併入本文。

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第11項：高管薪酬。

本項目所要求的信息從我們即將召開的2023年股東年會的委託書中作為參考併入本文。

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項目12.股東保護某些實益擁有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項

本項目所要求的信息從我們即將召開的2023年股東年會的委託書中作為參考併入本文。

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項目13. 某些關係和關聯交易以及董事獨立性

本項目所要求的信息從我們即將召開的2023年股東年會的委託書中作為參考併入本文。

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項目14. 主要會計費用和服務

本項目所要求的信息從我們即將召開的2023年股東年會的委託書中作為參考併入本文。

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63

目錄表

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第四部分

項目15. 附件和合並財務報表附表

（a） 合併財務報表。

以下合併財務報表作為本報告的一部分提交：

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64

目錄表

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(二)展覽、展覽、展品。

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65

目錄表

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66

目錄表

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*現送交存檔。

** 須根據保密處理的請求而定。

#管理合同或補償計劃。

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項目16. 表格10-k摘要

沒有。

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67

目錄表

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合併財務報表索引

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目錄表

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獨立註冊會計師事務所報告

致股東和董事會

Avenue Treateutics公司：

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對合並財務報表的幾點看法

我們已審核所附的Avenue Treateutics，Inc.及其附屬公司(貴公司)截至2022年12月31日的綜合資產負債表、截至該日止年度的相關綜合營運報表、股東權益及現金流量表，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為，綜合財務報表在各重大方面均公平地反映本公司截至2022年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的營運結果及現金流量，符合美國公認會計原則。

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我們亦已審核對2021年綜合財務報表的調整，以追溯應用因股票反向分拆而導致的會計變動，如附註1所述。我們認為該等調整是適當的，並已適當地應用。除有關調整外，吾等並無受聘對本公司的2021年綜合財務報表進行審核、審核或應用任何程序，因此，吾等不會對2021年綜合財務報表整體發表意見或作出任何其他形式的保證。

持續經營的企業

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如綜合財務報表附註1所述，本公司自成立以來已出現重大營運虧損，並預期在可預見的未來將繼續出現重大營運虧損，令人對其持續經營的能力產生重大懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

意見基礎

這些合併財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是根據我們的審核對該等綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會（PCAOB）註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須獨立於公司。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。

這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

F-1

目錄表

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關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

認股權證負債的估值

如綜合財務報表附註2及附註7所述，本公司將於2022年10月發行的若干認股權證作為負債入賬。在發行日期2022年10月11日和2022年12月31日，公司分別記錄了830萬美元和260萬美元的權證負債。該公司估計權證負債在發行時的公允價值，並在每個財務報告日期重新計量負債，公允價值的任何變化都在權證負債的公允價值變化中確認，公允價值公允價值是其他收入(費用)的一個組成部分。該公司使用蒙特卡洛模擬法對認股權證進行估值。主要數據包括預期波動率、預期期限、無風險利率、預期股息率和公司普通股價格。

我們將截至2022年10月11日和2022年12月31日的權證負債公允價值評估確定為關鍵審計事項。由於與預期波動率假設相關的主觀性程度及其對變化的敏感性，在評估估計公允價值時需要高度的核數師判斷力以及專業技能和知識。

以下是我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序。我們評估了對公司估值過程的內部控制的設計，包括確定預期波動率假設。我們通過讓擁有專門技能和知識的估值專業人士參與評估權證負債的公允價值，評估了權證負債公允價值的合理性，他們幫助制定了截至2022年10月11日和2022年12月31日的權證負債公允價值的獨立範圍，包括考慮到歷史和隱含股價波動信息而獨立開發的波動性假設。我們將這些獨立開發的範圍與公司截至2022年10月11日和2022年12月31日記錄的權證負債的各自公允價值進行了比較。

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自2022年以來，我們一直擔任公司的審計師。

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紐約，紐約

2023年3月31

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F-2

目錄表

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獨立註冊會計師事務所報告

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股東和董事會

Avenue Therapeutics公司

紐約州紐約市

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對財務報表的幾點看法

在調整以追溯應用附註1所述的反向股票拆分的影響之前，我們已審計了所附的Avenue Treateutics，Inc.(“貴公司”)截至2021年12月31日的資產負債表、截至該年度的相關經營報表、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。在附註1中討論的調整影響之前的2021年財務報表不在此列報。我們認為，在追溯適用附註1所述反向股票拆分的調整生效前，財務報表在所有重大方面均公平地反映了本公司於2021年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營業績及現金流量，符合美國普遍接受的會計原則。

吾等並無受聘審核、審核或應用任何程序於該等調整中追溯應用附註1所述的反向股票拆分，因此，吾等並不就該等調整是否適當及是否已適當地應用發表意見或作出任何其他形式的保證。畢馬威會計師事務所對這些調整進行了審計。

持續經營的不確定性

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註1所述，本公司因經營而經常出現虧損，並出現資本短缺，令人對其持續經營的能力產生極大懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/BDO USA，LLP

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我們於2016年至2022年擔任公司的審計師。

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紐約州紐約市

2022年3月25日

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F-3

目錄表

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AVENUE THERAPETICS，Inc.

合併資產負債表

(單位為千，不包括每股和每股金額)

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附註是這些合併財務報表的組成部分。

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F-4

目錄表

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AVENUE THERAPETICS，Inc.

合併業務報表

(單位為千，不包括每股和每股金額)

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附註是這些合併財務報表的組成部分。

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F-5

目錄表

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AVENUE THERAPETICS，Inc.

合併股東權益變動表

(單位為千，不包括份額)

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