美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格：10-K

(標記一)

☒ 根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交的年度報告

截至本財年。12月31日, 2022

或

☐ 過渡 根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交的報告

對於從_

佣金文件編號：001-38105

180生命科學公司。

(註冊人的確切姓名在其章程中規定)

註冊人的電話號碼，包括 區號：(650) 507-0669

根據該法第12(B)款登記的證券：

根據該法案第12（g）條註冊的證券：

沒有。

如果註冊人是《證券法》第405條中定義的知名經驗豐富的發行人，則通過複選標記進行驗證。是的 ☐   不是 ☒

如果註冊人不需要 根據該法案第13條或第15（d）條提交報告，請勾選。是的 ☐   不是 ☒

通過複選標記確認註冊人 （1）是否已在 之前12個月內（或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內）提交了1934年證券交易法第13或15（d）條要求提交的所有報告，並且（2）在過去90天內已遵守此類提交要求。 是 ☒不，不是。☐

通過勾選標記來驗證註冊人是否已在過去12個月內（或在註冊人被要求提交和發佈此類文件的較短期限內）以電子方式提交了根據S-T法規第405條（本章第232.405條）要求提交的所有交互數據文件。 是 ☒不，不是。☐

通過勾選標記來確定註冊人 是大型加速歸檔者、加速歸檔者、非加速歸檔者、小型報告公司還是新興成長型公司。 請參閲“的定義大型加速文件服務器，” “加速文件管理器“和”較小的報告 公司“和”新興成長型公司“在交易法第12B-2條中。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人 是否已就其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性提交了一份報告，並證明瞭編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所對其財務報告的內部控制的有效性。☐

如果證券是根據該法第(Br)12(B)節登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤進行了更正。☐

用複選標記表示這些錯誤 更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人 是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不，不是。☒

截至註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$25,377,272。為了計算非關聯公司持有的股票的總市值，我們假設所有流通股均由非關聯公司持有，但我們的每位高管、董事和5%或更多股東持有的股份除外。就5%或以上的股東而言，我們並不認為該等股東為聯營公司，除非 有事實及情況顯示該等股東對本公司行使任何控制權，或除非他們持有我們已發行普通股的10%或以上。這些假設不應被視為承認所有高管、 董事和5%或更多的股東實際上是我們公司的關聯公司，或者沒有其他人可以被視為我們公司的關聯公司。有關我們的高級管理人員、董事和主要股東持股情況的進一步信息以參考方式併入本年度報告的表格10-K的第三部分第12項中。

截至2023年3月31日，共有3,746,906發行和發行的普通股 。

以引用方式併入的文件

註冊人關於其2023年年度股東大會的最終委託書的部分內容(“2023年委託書“)以引用方式併入本年度報告的表格10-K第III部分(註明)。2023年委託書將在與本報告相關的財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

目錄

詞彙表

以下是本報告中使用的某些術語的縮寫 和定義，這些術語通常用於製藥和生物技術行業：

“ACA“ 指的是《患者保護和平價醫療法案》，通常簡稱為《平價醫療法案》，綽號奧巴馬醫改，是美國的 聯邦法規提供了眾多權利和保護，使醫療保險更公平、更容易理解，以及 補貼（通過“保險費税收抵免“和”分攤費用減少額“），使其更實惠。 該法律還擴大了醫療補助計劃的覆蓋範圍，以涵蓋更多的低收入人羣。

“止痛藥“ 是一類專門用於緩解疼痛的藥物。

“安達“ 是指簡化的新藥申請，其中包含提交FDA以供審查和可能批准的仿製藥產品的數據。

“抗tnf 是一種抑制對腫瘤壞死因子的生理反應的藥物。

“BLA“ 是指FDA的生物製品許可證申請，這是美國生物贊助商正式 建議FDA批准一種新生物用於銷售和營銷的工具。

“BPCIA”指 生物製品價格競爭和創新法。

“大麻素“ 在中國發現的平均化合物大麻草.，在本招股説明書中使用時，指在大麻 植物中發現的不含THC的化合物。

“中央商務區“大麻二酚是從大麻植物中提取的大麻中的有效成分。CBD是THC的非精神活性氧化降解產物。

“CBG“大麻酚是大麻植物中發現的一種化合物。

“CCMO“ 指中央委員會Mensgebonden Onderzoek(CCMO)，或涉及人類受試者研究的中央委員會，負責審查和管理荷蘭涉及人類受試者的醫學研究的組織。

“CHMP“ 是指人用藥品委員會，前身為專利藥品委員會，是歐洲藥品管理局的委員會，負責闡述該機構對有關人用藥品的所有問題的意見。

“胞質“ 指醫療保險和醫療補助服務中心，它是HHS內的一個聯邦機構，負責管理醫療保險計劃 ，並與州政府合作管理醫療補助。

“皮質類固醇“ 是一類降低體內炎症的藥物。

“CRO“ 是指合同研究組織，是一家以合同外包的研究服務形式為製藥、生物技術和醫療器械行業提供支持的公司。

“環孢素A“ 指《受控物質法》，即制定美國聯邦藥品政策的法規，根據該法規，某些物質的製造、進口、擁有、使用和分銷受到監管。

“CTA“ 指臨牀試驗申請，即向主管國家監管機構提交的申請，以獲得在特定國家/地區進行臨牀試驗的授權 。這是一份包含有關研究藥物的必要信息的申請。 MTA的目的是向衞生當局提供有關臨牀試驗的所有重要詳細信息，以獲得 產品批准。

“DEA“禁毒署是指美國司法部下屬的美國聯邦執法機構，其任務是打擊在美國境內的毒品販運和分銷。

“EMA“ 指歐洲藥品管理局，歐盟負責藥品評估和監督的機構。

“歐盟”是指 歐盟。

“FDC法案“ 指的是聯邦食品、藥物和化粧品法案，這是1938年國會通過的一套美國法律，授權FDA 監督食品、藥品、醫療器械和化粧品的安全。

“林業局“ 指美國食品和藥物管理局，它是美國衞生與公眾服務部的一個聯邦機構。 FDA負責通過確保人類和獸藥、生物製品和醫療器械的安全性、有效性和安全性，以及通過確保美國食品供應、化粧品和輻射產品的安全來保護公眾健康。

“FS“是指 冰凍肩，一種以肩關節僵硬和疼痛為特徵的疾病。

“GCP“ 意味着良好的臨牀實踐，這是一個國際質量標準，然後政府可以將其轉變為涉及人類受試者的臨牀 試驗的法規。GCP遵循國際人用藥品註冊技術要求協調委員會(ICH)，並在臨牀研究的倫理方面執行嚴格的指導方針。

“普洛斯“ 指良好的實驗室操作規範，是與非臨牀健康和環境安全研究計劃、執行、監測、記錄、存檔和報告的組織過程和條件有關的質量體系。

“GMP“ 指FDA根據FDC法案的授權頒佈的良好生產實踐法規。這些具有法律效力的規定要求藥品、醫療器械、部分食品和血液的製造商、加工商和包裝商採取積極的 措施，確保其產品安全、純淨和有效。

“HHS“，美國衞生與公眾服務部，也稱為衞生部，是美國聯邦政府的內閣級部門，其目標是保護所有美國人的健康，並提供基本的人類服務。

“HIPAA" 是指1996年的《健康保險攜帶和責任法案》，其目標是使人們更容易持有健康 保險，保護醫療保健信息的機密性和安全性，並幫助醫療保健行業控制行政 成本。

“HMGB1“ 指的是高遷移率族蛋白1，這是一種由人類HMGB1基因編碼的蛋白質。激活的巨噬細胞和單核細胞分泌HMGB1作為炎症的細胞因子介質。

“IBD”指炎症性腸病，這是一個總括術語，用來描述涉及慢性消化道炎症的疾病。

“工業“ 指的是研究性新藥申請。在開始臨牀試驗之前，研究必須得到批准。當研究人員想要在人體上研究藥物時，必須向FDA提交研究用新藥或IND申請或請求。IND應用程序 必須包含某些信息，例如：研究結果，以便FDA可以決定該療法在人體上測試是否安全；藥物是如何製造的，由誰製造，裏面有什麼，它的穩定性如何，等等；審查計劃中的臨牀 研究的詳細大綱，稱為研究方案，以確定人們是否可能面臨不必要的風險；以及臨牀試驗 團隊的詳細信息，以確定他們是否擁有進行臨牀試驗的知識和技能。

“可單獨識別的健康信息 “HIPPA將其定義為健康信息的子集的信息，包括從個人收集的人口統計信息，並且：(1)由保健提供者、健康計劃、僱主或保健信息交換所創建或接收的信息； 和(2)與個人過去、現在或未來的身體或心理健康或狀況有關的信息；向個人提供健康護理；或過去、現在或將來向個人提供醫療保健的付款；以及(A)識別個人身份的信息；或(B)有合理依據相信該信息可被用來確定該個人的身份。

“IRB“ 是指機構審查委員會，這是一個正式指定的小組，負責審查和監督涉及人類受試者的生物醫學研究。根據FDA的規定，IRB有權批准、要求修改(以確保獲得批准)、 或不批准研究。這一小組審查在保護人類研究對象的權利和福利方面發揮了重要作用。

“醫療補助" 是美國聯邦和州醫療保險計劃，旨在幫助一些收入和資源有限的人支付醫療費用。 Medicaid還提供通常不在Medicare範圍內的福利，包括療養院護理和個人護理服務。

“醫療保險" 是美國的一項全國性醫療保險計劃，主要為65歲及以上的美國人提供醫療保險，但也為 一些由社會保障管理局確定的殘疾狀況的年輕人，以及患有終末期腎病和肌萎縮性側索硬化症（ALS或Lou Gehrig's disease）的人提供醫療保險。

“MHRA“ 是指藥品和保健產品監管機構，是英國衞生和社會保健部的一個執行機構，負責確保藥品和醫療器械有效並可接受的安全。

“物料需求計劃“ 是指相互承認程序，即在一個歐盟成員國授予並在其他歐盟成員國得到承認的市場授權。

“NDA“ 是指FDA的新藥申請，這是美國藥品贊助商正式建議FDA批准一種新藥用於銷售和營銷的工具。

“NIHR“ 意味着國家健康研究所是英國的一個政府機構，為健康和護理方面的研究提供資金，而 是歐洲最大的國家臨牀研究資助者。

“孤兒藥物名稱“ 是指為治療醫療疾病而開發的藥劑，由於這些疾病非常罕見，如果沒有政府的幫助，生產 將無利可圖。

“階段1 試驗通常是將藥物最初引入健康的人體受試者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和消除進行測試。對於一些嚴重或危及生命的疾病的候選藥物，如癌症， 尤其是當候選藥物可能天生毒性太大而無法合乎道德地給健康志願者使用時，最初的人體試驗 通常在患者身上進行。

“第二階段 試驗通常是在有限的患者羣體中啟動臨牀試驗，目的是確定可能的不良反應和安全風險，初步評估候選藥物對特定目標疾病的療效，並確定劑量 耐受性和最佳劑量。第2階段試驗有時進一步分為：2a階段和2b階段試驗-2a階段專門側重於劑量要求。少數患者被給予不同數量的藥物，以評估是否存在劑量-反應關係，即與劑量增加相關的反應增加。此外，還探討了最佳劑量頻率；2b期試驗專門設計用於嚴格測試藥物在治療、預防或診斷疾病方面的療效。

“第三階段 試驗是指在地理上分散的臨牀試驗地點進行臨牀試驗，以進一步評估在擴大的患者羣體中的劑量、臨牀療效和安全性。這些臨牀試驗旨在確定候選藥物的總體風險-收益比，併為監管批准和產品標籤提供充分的基礎。

“第四階段 試驗是需要作為批准條件進行的研究，以便收集有關該藥物在不同人羣中的 效果以及與長期使用相關的任何副作用的更多信息。

“理療 是恢復、維持和最大限度地利用患者的活動能力、功能和福祉的治療。

“POCD“ 是指術後認知功能障礙/精神錯亂。

“Ra“意思是類風濕性關節炎。

“REMS“ 是指風險評估和緩解策略，這是FDA可以要求存在嚴重安全問題的某些藥物的藥物安全計劃，以幫助確保藥物的好處大於其風險。

“政制事務局局長“ 是指合成大麻二醇類似物，這是一種合成的藥用級分子，是非精神活性大麻素類化合物的近似物或遠似物，如CBD，用於治療炎症性疾病和疼痛。

“贊助商“ 指申請人或藥品贊助商，即對新藥的銷售承擔責任的個人或實體，包括對遵守FSC法案和相關法規適用條款的責任。”請注意，如本文所用，術語“保薦人”也可以指我們IPO的保薦人，KBLIV保薦人有限責任公司，這取決於使用該術語的上下文。

“THC“ 是指四氫大麻酚，它是大麻的主要精神活性成分。

“腫瘤壞死因子“ 指的是腫瘤壞死因子，它是身體對炎症反應的一部分。

有關前瞻性信息的警示聲明

本年度報告採用表格 10-K(以下簡稱“報告”)，包含聯邦證券法規定的前瞻性陳述，包括1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性表述： “預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“正在進行”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“ ”或這些術語的否定或其他類似術語，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些詞語。前瞻性陳述不是對未來業績或結果的保證，也不一定是對實現該業績或結果的時間或時間的準確指示。前瞻性陳述基於作出陳述時可獲得的信息，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些風險、不確定因素和其他因素可能導致我們的結果、活動、業績或成就水平與本報告中的前瞻性陳述所明示或暗示的信息存在實質性差異 ，包括本報告第1A項中“風險因素”標題下所描述的信息。前瞻性 陳述包括但不限於有關以下方面的陳述：

本報告中的任何前瞻性陳述 反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定因素和其他因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的未來結果、業績或成就大不相同。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。本文中包含的所有前瞻性陳述僅指提交本報告之日的 。可歸因於公司或代表公司行事的所有後續書面和口頭前瞻性陳述均受上述警告性聲明的明確限制。除法律另有規定外，我們不承擔以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述的義務，即使未來有新的信息可用 。

第 部分I

項目1.業務

引言

一般信息

本年度報告中包含的表格10-K中包含的信息應與本報告末尾包含的合併財務報表和相關附註一起閲讀。

請參閲“詞彙表“ 查看本報告中使用的生物技術行業縮寫和定義的列表。

本報告中使用了我們的徽標以及我們的一些商標和商號。本報告還包括屬於他人財產的商標、商號和服務標記 。僅為方便起見，本報告中提及的商標、商標名和服務標記可能不帶®、 ™和SM符號。提及我們的商標、商標和服務標誌並不意味着我們不會在適用法律下最大程度地主張我們的權利或適用許可人的權利(如果有的話)，也不會在適用法律下最大程度地主張其他知識產權的所有者不會主張他們的權利。我們 不打算使用或展示其他公司的商標和商品名稱，以暗示與任何其他公司的關係，或我們的背書或贊助 。

本報告中使用的市場數據和某些其他統計信息基於獨立的行業出版物、市場研究公司的報告或我們認為可靠的其他獨立來源；但我們沒有委託本報告中提供的任何市場或調查 數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究通常表明，他們的 信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類 信息的準確性或完整性。我們對本報告中包含的所有披露負責，我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的。雖然我們不知道本報告中關於任何第三方信息的任何錯誤陳述 ，但他們的估計，尤其是與預測有關的估計，涉及許多假設，受到風險和 不確定性的影響，並可能根據各種因素而發生變化，包括在題為“風險因素 “這份報告的內容。這些因素和其他因素可能會導致我們未來的業績與我們的假設和估計大不相同。本文中包括的一些市場和其他數據，以及競爭對手與180生命科學公司有關的數據，也是基於我們的善意估計。

我們的財政年度將於12月31日結束。中期業績按季度公佈，分別為截至3月31日、6月30日和9月30日的第一季度、第二季度和第三季度，此處將截至12月31日的季度稱為我們的第四季度。2022財年是指截至2022年12月31日的年度，而2021財年是指截至2021年12月31日的年度。

反向拆分股票

2022年12月15日，在180生命科學公司股東特別大會上，公司股東批准了對公司第二次修訂和重新修訂的公司註冊證書的修正案，對我們普通股的已發行和已發行股票進行反向股票拆分，每股面值0.0001美元，比例在四比一和二十比一之間，包括四比一和二十比一，具體比例將由我們的董事會或其正式授權的委員會自行決定。在修正案獲得批准後至2023年12月15日之前的任何時間(“股東管理局”)。2022年12月15日，公司董事會(“董事會”)與股東管理局一起批准了對我們第二份修訂和重新簽署的公司註冊證書的修正案，以影響我們普通股的反向股票拆分，比例為1：20(“反向 股票拆分”)。

緊隨特別會議及董事會批准後，吾等於2022年12月15日向特拉華州州務卿提交經修訂及重新修訂的第二份公司註冊證書(“修訂證書”)，以實施股票反向拆分。修正案證書的副本作為附件3.1附於本文件，並通過引用併入本文。

根據修訂證書 ，反向股票拆分於2022年12月19日凌晨12：01生效。美國東部時間(“生效時間”)。 公司普通股或公共認股權證股份的交易代號“ATNF”及“ATNFW”並無更改， 與股票反向拆分有關。

修訂證書 沒有減少我們普通股的授權股份數量，也沒有改變我們普通股的面值，也沒有修改我們普通股的任何投票權或其他條款。

沒有發行與反向股票拆分相關的零碎股份，登記在冊的股東原本有權獲得零碎股份， 則有權將其零碎股份向上舍入至最接近的整體股份。

本報告追溯反映了20股1股反向拆分的影響。

定義

除非上下文另有要求 ，否則對“公司，” “我們,” “我們,” “我們的,” “180人的生活”, “180ls“和”180生命科學公司“具體指180生命科學公司及其合併子公司。提及“KBL線“指2020年11月6日業務合併之前的公司（討論和定義如下）。

此外，除非上下文 另有要求且僅出於本報告的目的：

在哪裏可以找到其他信息

我們向SEC提交年度、季度、 和當前報告、代理聲明和其他信息。我們的SEC文件可通過互聯網向公眾提供 在SEC網站上 Www.sec.gov 並且在此類報告提交給SEC或提交給SEC後不久，即可在“投資者”—“美國證券交易委員會備案文件”—“所有 SEC文件“我們網站的頁面 Www.180lifesciences.com.如果向我們的祕書提出口頭或書面請求，我們還可以免費向我們的祕書提供我們向SEC提交的文件副本，請通過本報告封面頁上列出的地址和電話號碼聯繫我們。我們的網站地址是 Www.180lifesciences.com.我們網站上的信息或可能 通過我們網站訪問的信息並未以引用的方式納入本報告中，並且不應被視為本報告的一部分。

公司概述

我們是一家臨牀階段生物技術公司，總部設在加利福尼亞州帕洛阿爾託，通過採用創新研究和適當的聯合療法，專注於開發針對慢性疼痛、炎症和纖維化方面未得到滿足的醫療需求的療法。我們公司由生物技術和製藥領域的幾位世界領先的 科學家創立。我們的世界知名科學家馬克·費爾德曼教授、勞倫斯·斯坦曼教授、最近去世的拉斐爾·梅胡拉姆教授、喬納森·羅斯巴德博士和賈格迪普·南查哈爾教授在藥物發現方面擁有豐富的經驗和重大的成功。這些科學家來自牛津大學(“牛津”)、斯坦福大學(“br}”)和耶路撒冷希伯來大學(“希伯來大學”)，管理團隊在資助和成長早期醫療保健公司方面擁有豐富的經驗。Raphael Mechoulam教授於2023年3月去世，但他在希伯來大學的研究正由其他科學家繼續進行，如本文後面“SCAS平臺”部分所述。

我們有三個不同的產品 開發平臺，專注於不同的疾病或醫療條件，針對不同的因素、分子或蛋白質， 如下：

我們的主要候選產品 最近在英國完成了2a期和2b期概念驗證臨牀試驗。荷蘭 為早期Dupuytren肌攣縮症，這是一種影響手掌纖維結締組織發育的疾病。目前，我們只計劃或進行抗腫瘤壞死因子平臺下的某些適應症的臨牀試驗，例如計劃中的術後認知功能下降的第二階段試驗，以及計劃中的肩部凍結的第二階段試驗。該公司正在招募 名患者進行凍結肩可行性試驗，由於英國監管機構 要求結束緩慢的招募試驗，我們已在9名患者中結束了此類招募。試驗結束的結果意味着未來可能需要進行另一次試驗以招募更多參與者。在我們的三個產品開發平臺中，只有一個是SCAS平臺， 涉及與大麻二醇(CBD)(而不是大麻或四氫大麻酚(THC))有關的產品，目前沒有針對SCAS平臺下的適應症或產品在美國或國外進行臨牀試驗。我們目前正在為SCA和α7nAChR平臺進行臨牀前研究和開發活動。

業務戰略

我們的目標是通過以下策略利用我們在慢性疼痛、炎症和纖維化方面的研究：

產品開發平臺概述

下表彙總了我們三個產品開發平臺的產品和適應症，包括目前處於臨牀試驗階段的產品和適應症。

*從MHRA和CCMO以及相關經認可的道德委員會獲得的在英國和荷蘭進行臨牀試驗的監管批准。 目前尚未向FDA提交任何產品的上市申請或上市批准請求。

2021年12月1日， 公司宣佈了Dupuytren‘s Constraint 2b期臨牀試驗的正面頂線數據。

2023年2月22日，公司宣佈停止招募凍肩可行性試驗的患者，由於英國監管機構要求結束緩慢的招募試驗，我們已經結束了對9名患者的招募 。試驗結束的結果意味着， 將來可能需要進行另一次試驗，以招募更多參與者。

產品開發平臺 將在下面進行更詳細的描述。

纖維化與抗腫瘤壞死因子平臺

我們的抗腫瘤壞死因子(TNF)平臺始於我們的全資子公司180 Treeutics L.P.(“180 LP”)。該平臺專注於研究炎症性疾病和纖維化的分子機制，以及發現腫瘤壞死因子作為纖維化的介質，以及其他免疫驅動的疾病。這項研究最早是在20世紀80年代由我們的聯合主席Marc Feldmann教授進行的，他基於對類風濕性關節炎(RA)患者組織的分析。我們正在將同樣的方法應用於對活動性纖維化患者的人類疾病組織的分析，這項研究由牛津的JagDeep Nanchahal教授(他也是我們的臨牀諮詢委員會主席)領導，這導致了我們正在開發的新的治療靶點和方法的確定。教授們。Nanchahal 和Feldmann正在與其他科學家合作，利用他們在開發抗炎藥方面的經驗和專業知識 來探索抗腫瘤壞死因子療法的新應用。我們正在尋求證明，抗腫瘤壞死因子藥物，如阿達利單抗，對Dupuytren肌攣縮、肩部凍結和術後認知功能障礙/精神錯亂(POCD)等新的適應症具有積極作用。

我們臨牀開發的第一個候選產品 是用於治療手部早期纖維化的潛在藥物Dupuytren‘s Constraint， 目前在英國或歐盟還沒有批准的治療方法。來自溶組織梭菌的膠原酶已在美國被批准用於治療晚期Dupuytren肌攣縮症。建議的治療將通過將抗腫瘤壞死因子抗體阿達利單抗局部注射到早期疾病組織中來實施。Dupuytren‘s Constraint的2a期臨牀試驗結果於2018年7月公佈，該試驗由惠康信託、英國衞生部和該公司提供支持。這項研究顯示了積極的組織反應 指示抗纖維化機制，以及指導劑量的後續試驗。在確定了最有效的劑量和製劑後，基於這些積極的概念驗證數據，該公司與惠康信託基金和英國衞生部一起啟動了一項針對早期杜普伊特倫肌攣縮症患者的2b期試驗。最初的計劃是將138名患者按1：1的比例隨機分配，每隔3個月接受四次阿達單抗或安慰劑注射，並從基線開始跟蹤觀察總共18個月。在惠康信託的額外資金支持下，2b期試驗於2019年4月完成了174名患者的招募工作，並於2017年2月開始服藥。最後一名患者是在2019年4月登記的。治療早期杜普伊特倫肌攣縮症的2b期臨牀試驗已經完成。2021年12月1日，該公司公佈了試驗的頂線數據，表明超聲掃描結節硬度的主要終點和結節大小的次要終點在統計學上存在顯著差異。沒有相關的嚴重不良事件發生。全部結果已在同行評審的期刊上提交發表，並將在發表後公佈。通過這個纖維化和抗腫瘤壞死因子產品開發平臺，我們還在進行 研究，以開發凍結的肩、肝、肺纖維化和POCD的潛在治療方法。

以下圖表總結了抗腫瘤壞死因子平臺下基於當前建議的當前和未來臨牀試驗的時間安排。

我們已獲得英國藥品和保健品監管局(MHRA)和荷蘭中央委員會Mensgebonden Onderzoek(CCMO)以及相關認可道德委員會的監管批准，以便僅針對抗腫瘤壞死因子平臺下的適應症在英國和荷蘭進行臨牀試驗。目前還沒有針對抗腫瘤壞死因子平臺下的任何適應症或產品向美國食品和藥物管理局(FDA)提交上市申請或上市批准請求。2022年3月29日，我們向FDA提交了召開C型會議的請求，以討論抗腫瘤壞死因子平臺治療早期Dupuytren病的臨牀試驗的臨牀結果評估。2022年4月26日，FDA批准了會議請求，並同意提供書面答覆 以代替會議。2022年6月9日，FDA提供了上述書面答覆，其中該機構質疑結節的硬度和大小是否會構成此類研究的適當終點。FDA明確表示：“擬議的結節硬度和結節大小的結果指標 似乎不是衡量患者感覺、功能或生存情況的臨牀結果指標， 在您未來的註冊研究中需要這些指標來支持療效的展示。”

2023年2月22日，公司宣佈停止招募凍肩可行性試驗的患者，由於英國監管機構要求結束緩慢的招募試驗，我們已經結束了對9名患者的招募 。試驗結束的結果意味着， 將來可能需要進行另一次試驗，以招募更多參與者。

HMGB1計劃

我們的HMGB1：項目 於2021年11月2日獲得牛津大學的技術許可。我們的HMGB1計劃屬於纖維化和抗腫瘤壞死因子平臺。我們已經確定HMGB1是一種治療靶點，作用於多個內源性成體幹細胞，以加速對當前或未來損傷的生理再生反應。這些發現與幹細胞生物學和再生醫學領域具有廣泛的相關性，並建議了一種促進組織修復的治療方法，例如在NASH肝臟再生中。

這項技術是由賈格迪普·南查哈爾教授在牛津大學的實驗室在獲得許可之前 開發的。由於HMGB1的開發還處於早期階段， 我們仍在評估里程碑和開發時間表。HMGB1的許可包括肝纖維化的領先候選開發 。我們的HMGB1計劃繼續緩慢推進。該分子結合的分子動力學極其複雜，可能需要更廣泛的研究才能確定主要候選者。

目前尚未就HMGB1平臺下的任何產品或適應症尋求或獲得有關當局的監管批准。

SCAS平臺

我們的SCAS平臺始於我們的全資子公司CannBioRex PharmPharmticals Corp.(“CBR Pharma”)，其創始人、已故的Mechoulam教授和Feldmann教授共同努力。該平臺專注於開發近距離或遠距離的非精神活性大麻類似物，如CBD，用於治療炎症性疾病和疼痛。這些開發工作是費爾德曼教授和Mechoulam教授之間20年合作的結果，費爾德曼教授發現並商業化了抗腫瘤壞死因子療法，用於治療RA和隨後的一些炎症性疾病，這是目前世界上最暢銷的藥物類別。Mechoulam教授是世界領先的大麻化學專家，成功地識別了THC、CBD和隨後的內源性大麻素。我們 正在與牛津肯尼迪研究所的研究團隊(由Feldmann教授、Richard Williams教授和其他人組成)和希伯來大學的研究團隊(由Avi Domb教授、Amnon Hoffman教授和其他人組成)合作，以生產新藥、測試它們，並優化它們的攝取和傳遞到疾病目標。其目的是開發基於合成化合物的新型口服活性止痛和消炎藥物，以治療慢性疾病。我們把這些合成化合物統稱為“人工合成的CBD類似物“(”管制計劃協議“)。我們的主要開發目標是關節炎以及慢性和複發性疼痛，而我們的次要開發目標是糖尿病/糖尿病神經病變、纖維肌痛、多發性硬化症、肥胖症和脂肪肝。

目前尚未就SCAS平臺下的任何產品或適應症尋求或獲得有關當局的監管批准。

α7nAChR平臺

我們的α7nAChR：平臺 始於我們的全資子公司KatExco，其創始人在那裏確定。α7nAChR：作為與阿爾茨海默氏症和帕金森氏症等疾病相關的澱粉樣蛋白的關鍵受體。α7nAChR：在大腦的神經細胞和免疫系統的重要細胞表面都有表達。喬納森·羅斯巴德博士和斯坦曼教授進行的研究表明，口服藥物的小分子可以與這種受體結合，潛在地減少炎症性疾病。羅斯巴德博士和斯坦曼教授也證明瞭。α7nAChR：在減少多發性硬化症和類風濕性關節炎的動物模型以及心臟病發作和中風方面至關重要。我們的α7nAChR：產品開發 平臺目前專注於開發α7nAChR：用於治療炎症性疾病的激動劑，最初是在戒煙後引起的潰瘍性結腸炎。

目前尚未向有關部門尋求或獲得監管部門的批准 任何產品或適應症α7nAChR 平臺。

候選產品

我們正在嘗試建立一個廣泛和多樣化的候選產品渠道，用於治療慢性疼痛、炎症和纖維化。我們的候選產品正在並將基於以下因素選擇進行開發：滿足未滿足的醫療需求的潛力；由我們的臨牀前研究和開發工作確定的開發可行性；基於易於測量的經過驗證的監管終端快速實現概念驗證的潛力； 以及巨大的商業潛力。

抗腫瘤壞死因子平臺Dupuytren肌攣縮症

概述

Dupuytren攣縮， 也稱為手部纖維化，是一種進行性的、不可治癒的疾病，其特徵在於手掌中纖維索的發展， 通常影響無名指和/或小指，並且通常影響多個關節，導致攣縮和無法伸直 受影響的手指。症狀，當呈現給醫生時，範圍從手掌中的結節的外觀，其可以是無痛的 或疼痛的並且常常使患者不安，到收縮的手指的使用的喪失。對於出現症狀性早期疾病的患者，目前尚無獲批的治療 選擇。

手術仍然是Dupuytren肌攣縮症患者的標準治療方法，但與延長恢復期和復發風險有關。

我們正在開發一種治療方法， 通過重新利用抗TNF治療藥物阿達木單抗（之前已批准並以商品名修美樂（Humira）用於治療多種自身免疫性疾病 ）來治療早期掌腱膜攣縮症。牛津大學的研究表明，抗TNF機制 可以減緩或阻止成肌細胞的增殖，從而導致手掌中纖維結節/索的形成和生長 以及可能的手指攣縮。我們已經通過2b期臨牀試驗推進了開發計劃，以評估 多次病灶內注射對疾病進展和功能改善的影響。

患有晚期疾病的Dupuytren患者主要由骨科或整形外科醫生治療，當痙攣影響手功能時，他們依靠侵入性幹預。目前的治療選擇包括開放手術(筋膜切開術或筋膜切開術)和侵入性較小的針狀腱膜切開術(NA)或膠原酶注射。侵入性較小的手術旨在破壞收縮的臍帶的完整性，因此手指可以伸直。不幸的是，這些選擇與高複發率相關。醫學界和Dupuytren患者羣體對晚期疾病結果的不滿，以及缺乏在早期/痙攣前階段進行幹預的選擇 表明，對早期幹預的醫療需求尚未得到滿足。

根據Dupuytren基金會的數據，Dupuytren的患病率估計高達美國人口的7%。根據基金會的估計，大約有300萬名患者患有應該治療的肌攣縮症，但其中只有10%到20%的患者得到了治療。 缺乏治療的原因可能包括可用幹預措施的類型、不良的長期結果以及報銷障礙。

在2021年底對8名整形外科/整形外科醫生進行的初步訪談中，外科醫生和患者強烈希望在晚期肌攣縮症發展之前以非侵入性方式治療這種疾病，以限制病情的進一步發展，保留功能，防止或推遲侵入性手術。外科醫生對使用阿達利單抗來解決這一未得到滿足的需求的基本原理的反應總體上是積極的，抗腫瘤壞死因子化合物的機械概念被認為是令人信服的。在大多數接受調查的手外科醫生看來，非侵入性、安全的產品特性可能會使adalimumab成為一種重要的治療選擇，適用於比目前通常治療的更廣泛的患者。假設已發表的數據支持臨牀療效和安全性，我們相信阿達利單抗將成為手術、針狀腱膜切開術或膠原酶的一種有吸引力的替代方案。此外，我們相信它在許多目前未接受治療的早期患者中具有潛在的用途。

根據初步(這些醫生訪談的反饋)和二次研究，Red Sky Partners得出結論，最初的標籤專注於患有明顯肌攣縮的患者，其中阿達利單抗將軟化結節並限制進展，這將與目前的治療方法高度不同，在美國， 每年可產生3億至3.5億美元的收入。更重要的是，提供安全、非侵入性治療並改善功能的機會可能會顯著擴大可治療的人羣，因為越來越多的患者尋求治療，更多的醫生有動力為患者提供另一種選擇，以等待他們的疾病是否進展，這是他們今天做不到的。這種產品定位可以創造兩到三倍於最初市場機會的收入機會。

第二階段臨牀試驗

我們的全資子公司180 LP與惠康信託和英國衞生部一起為Dupuytren‘s Constraint的2a期臨牀試驗提供了資金，該試驗採用了實驗藥物臨牀試驗設計，顯示出陽性的組織反應，以及後續試驗的指導劑量和耐受性。該數據於2018年6月發佈。

在2a期試驗中，我們招募了28名患者，其中8名患者被分配到15毫克(Mg)組，12名患者被分配到35 mg組，8名患者被分配到40 mg組。ACTA2、COL1A1、COL3A1和CDH11。與安慰劑組(1.51 ± 0.09 ng/ g)相比，接受40 mg阿達單抗治療的患者(1.09 ±0.09 ng/αg總蛋白)的μ-SMA蛋白表達水平顯著降低(p = 0.006)。與安慰劑組(817 ± 78 pg/μg)相比，40 mg組(474 ±84 pg/μg總蛋白)的I型前膠原蛋白表達水平也顯著降低(p = 0.019)。有兩個嚴重的不良事件，都被認為與研究藥物無關。在這個劑量範圍的研究中，注射40 mg的阿達利單抗在0.4 ml中導致肌成纖維細胞表型下調，在2 周時α-SMA和I型前膠原蛋白的表達減少。

在確定了最有效的劑量和製劑後，基於這些積極的概念驗證數據，該公司與惠康信託基金和英國衞生部一起，啟動了一項針對早期杜普伊特倫肌攣縮症患者的2b期試驗。最初的計劃是將138名患者按1：1的比例隨機分配，每隔3個月接受四次阿達單抗或安慰劑注射，並從基線開始跟蹤觀察總共18個月。2b期試驗由Wellcome Trust和英國衞生部撥款資助，180 LP出資購買該藥物，於2019年4月完成174名患者的招募，並於2017年2月開始在英國和荷蘭格羅寧根服藥。

治療早期Dupuytren肌攣縮症的2b期臨牀試驗已經完成。2021年12月1日，該公司公佈了試驗的頂線數據， 該數據表明，超聲掃描的結節硬度的主要終點和結節大小的次要終點滿足 ，具有統計學意義。沒有相關的嚴重不良事件發生。全部研究結果已於2022年4月29日發表在《柳葉刀風濕學》雜誌上。

其他候選產品或適應症

除了潛在的治療方法，我們正在開發治療上述Dupuytren肌攣縮症的藥物，我們正在尋求改變抗腫瘤壞死因子的用途，將其用於治療其他纖維化疾病，如肩部凍結。費爾德曼教授在20世紀80年代的S的研究表明，抗腫瘤壞死因子是一種有效的抗炎藥物，具有多種可能的用途，隨後被批准用於各種形式的炎症性關節炎和炎症性腸病以及其他適應症。自那以後，產生了目前世界上最暢銷的藥物類別 抗腫瘤壞死因子療法，根據2022年11月3日發佈的一份研究報告世界報告，2022年該藥物的價值為427億美元。通過使用廣為人知和廣泛使用的治療藥物阿達利單抗，研究和開發過程可能會因為現有的與安全性有關的產品信息而被截斷，因為該藥物在過去20年中已在數百萬患者中廣泛使用。

凍結的肩部

肩周炎，也被稱為粘連性囊炎，是一種極其痛苦和虛弱的疾病，會影響個人的日常活動，包括睡眠。根據美國國立衞生研究院的數據，肩周炎在40歲至60歲的人羣中最為常見。 據估計，有2%至5%的人在某種程度上會受到肩周炎的影響，而且女性肩周炎比男性更常見。糖尿病患者特別有可能出現肩部凍結：大約10%到20%的人會患上這種病，但目前還不清楚為什麼會發生這種情況。此外，大約20%的肩部凍結者會在另一個肩部出現同樣的問題。根據2010年發表在《肩肘》上的一篇文章，估計高達30%的糖尿病患者會出現肩部凍結，在這一羣體中，症狀往往更持久和頑固。

在疼痛為主的炎症期，患者通常採用止痛藥、理療和皮質類固醇注射治療。持續性僵硬的患者可能會被轉介到二級護理，在麻醉、水擴張或外科關節鏡下通過手法釋放包膜。據我們所知，目前還沒有批准的靶向治療，我們正在與英國國家健康研究所合作，研究在疾病的早期疼痛為主的炎症階段招募患者 並局部注射抗腫瘤壞死因子的可行性。這項局部注射抗腫瘤壞死因子治療凍結肩的第二階段臨牀試驗於2021年6月開始籌備階段。NIHR已經向牛津大學授予了250,000 GB的贈款，以支持執行 ，臨牀試驗地點正在確定中。該公司正在提供額外的資金來支持這項試驗。2022年5月，英格蘭招募了患有早期肩周炎的男性和女性參加一項試驗，以確定進行大型隨機對照試驗的可行性，以評估關節內注射抗腫瘤壞死因子(Adalimumab)是否可以減輕疼痛並改善以疼痛為主的早期肩周炎患者的功能，該試驗被稱為anti-Freaze-F試驗。反Freaze-F試驗 由牛津大學進行，最初尋求招募84名參與者。在因新冠肺炎和相應的工作人員空缺而導致國家衞生條例系統積壓導致審批延誤之後，招募了9名參與者參加試驗，一直持續到2023年2月中旬。隨後，國家衞生研究院的研究恢復和重置計劃發現，由於我們在新冠肺炎期間開設招聘網站和招募足夠的參與者面臨相當大的挑戰，試驗進展緩慢 。因此，NIHR要求首席調查員結束審判，以進行進一步的招募。到目前為止登記的參與者將接受他們的 注射，並根據既定的方案進行跟進。該公司之前曾請求免費延期，但被拒絕。 試驗結束的結果意味着未來可能需要進行另一次試驗以招募更多的 參與者。

人肝纖維化

肝纖維化是指因疤痕組織取代正常肝組織而對器官造成的長期損害。這種情況最常見的原因是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，包括非酒精性脂肪肝(NFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。根據《自然評論》2016年發表的一篇文章，非酒精性脂肪肝影響了大約30%的美國人口。大約2%的NFL患者和大約15%到20%的NASH患者進展為肝硬變、肝纖維化和主要的健康問題。

據我們所知，目前還沒有批准的治療NASH的方法。因此，我們相信，創造一種有效的預防性治療有很大的潛在市場。根據聯合市場研究公司的數據，2018年治療肝纖維化的市場約為130億美元，預計2022年將增長至約200億美元，年複合增長率(CAGR)超過11%。我們在2020年第二季度啟動了基於人類肝臟樣本的NASH臨牀前研究。

術後認知功能下降(POCD)

POCD是一種常見的神經精神綜合症，定義為注意力、意識和認知障礙，在短時間內發展，並在一天中波動。髖部骨折患者發生POCD的風險特別高。2018年英國S國家審計數據顯示，所有髖部骨折患者中有25%患有精神錯亂。POCD與功能預後差、生活質量降低和住院時間延長有關。髖部骨折患者出現精神錯亂後死亡的可能性是住院患者的兩倍，需要被安置在養老院的可能性幾乎是住院患者的四倍。POCD也與長期的認知障礙密切相關。

髖部骨折是老年患者和醫療保健系統面臨的主要挑戰之一。根據2017年發表在《柳葉刀公共衞生》上的一篇文章，在美國和歐洲，髖部骨折與平均2.7%的中老年人口的健康預期壽命損失有關。髖部骨折患者的平均年齡為83歲，身體虛弱，三分之二是女性。他們30天的死亡率為7%，他們的健康相關生活質量持續下降，類似於帕金森氏症或多發性硬化症的診斷。根據各種研究，心臟手術後13-40%的患者會發生POCD。在美國，每年有500,000例心內直視手術和450,000例髖關節手術，對於高齡患者來説，治療POCD的有益療法將對這些患者產生重大好處。我們計劃在2023年第二季度或第三季度啟動一項針對POCD使用抗腫瘤壞死因子的第二階段研究，並開始招募患者。肯尼迪風濕病研究信託基金已經批准了保護這一潛在用途的專利。

SCAS平臺

概述

大麻素是一類從大麻植物中提取的化合物。大麻中含有的兩種主要大麻類物質是CBD和THC。雖然已知有一種大麻素類化合物會引起與使用草本大麻有關的精神反應，但沒有其他大麻素類化合物具有這些 特性。近幾十年來，重大的科學進步導致了新的植物來源的大麻素和內源性大麻素系統的發現。在人類內源性大麻素系統中至少有兩種類型的大麻素受體，即大麻素受體1(“CB1”)和大麻素受體2(“CB2”)。CB1受體被認為是大腦中表達最廣泛的G蛋白偶聯受體之一，在大腦中與運動和姿勢控制、疼痛和感覺知覺、記憶、認知、情感以及自主和內分泌功能有關的區域尤為豐富。CB1受體也在周圍組織中發現，包括周圍神經和非神經組織，如肌肉、肝臟組織和脂肪。CB2受體主要在免疫系統的組織中表達，被認為介導了大麻素的免疫效應。CBD不與CB1受體相互作用，只是CB2受體的弱激動劑。CBD與人體內其他重要的神經遞質和神經調節系統相互作用，包括瞬時受體電位通道、腺苷攝取和5-羥色胺受體。大量大麻素的深遠和多樣的藥理作用為大麻類藥物在許多適應症和疾病領域的開發提供了巨大的潛力，但也增加了研究的複雜性。

對於SCA計劃，我們已經與希伯來大學和牛津大學達成了 協議，根據這些協議，我們打算進行研究，以開發和表徵用於治療某些目標適應症的新型SCA，並進行早期臨牀試驗。通過與希伯來大學和牛津大學簽訂的研究協議，我們在希伯來大學和牛津大學建立了研究機構，將促進希伯來大學設計和合成的新型大麻素類化合物的開發和測試。希伯來大學的實驗室將合成這些化合物，並進行初步的療效和安全性研究。

一旦希伯來大學完成這些初步研究，化合物就會被送到牛津大學的理查德·威廉姆斯教授那裏，在那裏進行進一步的評估 以確定最有潛力進行臨牀療效和商業開發的候選藥物。隨後，我們 將支持先導化合物(S)的臨牀開發，最終進入第二階段臨牀試驗，以建立 慢性疼痛和炎症適應症的臨牀實用性。

研究的重點是開發安全和耐受性良好的化合物，具有止痛和免疫調節活性，並能夠與目前針對下游炎症過程的治療方法協同作用。在進行了初步研究和開發後，我們選擇了 最有希望的化學衍生物進入1/2期臨牀試驗，等待成功的毒性研究。此外，我們已經從動物研究中確定了CBD的兩種含鉛固體劑量口服制劑，目前正在進行準備工作，以促進健康人體志願者的藥代動力學分析。

候選產品或適應症

我們認為，對於口服的、相對安全的抗炎藥，特別是那些具有止痛特性的藥物，還有未得到滿足的需求。我們相信SCA具有滿足這些需求的潛力，我們已經開始開發新的、可口服的和可申請專利的候選藥物 ，用於治療某些疾病或狀況，如關節炎、多發性硬化症、糖尿病、牛皮癬、肥胖症和脂肪肝以及各種痛苦的狀況。我們在SCA方面的工作目前處於臨牀前開發階段。

由於醫用大麻是來自植物的化合物的複雜混合物，提供感興趣的活性化合物的一致水平或控制其他天然化合物的水平是困難的。因此，我們正在致力於非植物來源的口服特殊用途大麻，以解決上述醫用大麻的有害問題。如果成功，這些SCA可能成為批准的藥物產品，提供強有力的一致和安全的劑量，使患者的攝入量得到仔細控制。

我們相信，SCA的開發和臨牀研究將揭示SCA相對於醫用大麻具有幾個關鍵優勢，包括：

除了上述優點外，在科學的雙盲臨牀試驗中測試SCA將有助於減輕醫生對大麻化合物的治療性使用的擔憂。這一變化可能會增加獲得這些藥物療法的患者數量。如果臨牀試驗成功，SCA有許多潛在的市場和適應症可以作為我們的目標，其中包括患有慢性和複發性疼痛、糖尿病、骨關節炎、肥胖和脂肪肝的患者。

α7nAChR平臺

概述

我們的兩位首席科學家，斯坦曼教授和羅斯巴德博士，之前發現了澱粉樣蛋白的一個關鍵受體，稱為α7nAChR，與阿爾茨海默氏症和帕金森氏症等疾病有關。α7nAChR在腦神經細胞和免疫系統的細胞表面都有表達。羅斯巴德博士和斯坦曼教授進行的研究表明，作為口服藥物的小分子可以與這種受體結合，從而有效地減少炎症性疾病。Rothbard博士和Steinman教授已經證明，這種受體在減少多發性硬化症和類風濕關節炎動物模型以及心臟病發作和中風的疾病方面至關重要。

我們努力瞭解高濃度的小分子熱休克蛋白的作用(“SHSP在多發性硬化症患者的大腦病變中發現的)使我們意識到該蛋白在多發性硬化症、心臟和視網膜缺血以及中風的動物模型中具有(I)免疫抑制和(Ii)治療作用。總而言之，這些觀察為我們開發口服可用小分子α7nAChR激動劑治療炎症和自身免疫性疾病的戰略提供了依據。

激活MΦS啟動免疫抑制下跌 導致促炎細胞因子減少，抑制B和T細胞激活以及控制炎症的事件。

在像類風濕性關節炎這樣的自身免疫性疾病中，會有嚴重的炎症破壞關節，在多發性硬化症中，大腦會受到重要神經迴路的破壞，身體的免疫系統會反過來攻擊自己的組織。從動脈粥樣硬化到痛風的其他疾病也顯示出不必要的自身免疫攻擊的表現。

α7nAChR 的激活導致涉及JAK2和STAT3的信號下跌，導致巨噬細胞轉變為免疫抑制表型 併產生IL-10。已知IL-10可減少炎性細胞因子，尤其是腫瘤壞死因子、IL-1和IL-6。因此，α7nAChR激動劑應該是抗腫瘤壞死因子治療的補充，這為開發一類新的口服藥物開闢了可能性，這些藥物 是抗炎的，但比現有的藥物如非甾體抗炎藥、COX2抑制劑、甲氨蝶呤和JAK抑制劑要安全得多。這是因為α7nAChR激動劑正在激活一條內源性調節途徑，而不是阻斷各種過程所需的重要途徑。市場機會來自於幾家大小生物技術公司在開發一系列針對α7nAChR的口服部分激動劑方面所做的複雜而昂貴的努力。這些化合物經過了廣泛的臨牀前評估，並在包括2670名受試者的18項研究中使用。

這些藥物普遍被證明是安全的，但在神經和精神疾病(即阿爾茨海默病和精神分裂症)的試驗中無效。在針對阿爾茨海默病和精神分裂症認知障礙的隨機、安慰劑對照臨牀試驗中，化合物 未能達到其主要終點。

我們計劃以之前的這些研究為基礎，潛在地在該家族中開發一種可申請專利的α7nAChR類似物，用作免疫抑制藥，用於治療一系列炎症和自身免疫跡象，包括類風濕性關節炎、炎症性腸病、複發性和進展性多發性硬化症、動脈粥樣硬化、痛風和骨關節炎。我們的科學家已經發現，巨噬細胞上的α7受體和調節性B淋巴細胞與迄今開發的藥物的靶點不同。

候選產品或適應症

我們打算通過篩選大量由製藥公司定義的已知激動劑的非專利類似物來鑑定、表徵、合成α7nAChR的口服小分子激動劑併為其申請專利。

根據安全性和有效性評估計劃，我們打算選擇臨牀前開發的候選者，作為可能啟動臨牀研究的前奏，隨後可能會向FDA提交新藥研究申請(IND)。我們為其α7nAChR開發平臺設計的第一個目標適應症是戒煙誘導的潰瘍性結腸炎。

外包與製造業

我們目前正在外包我們的臨牀試驗，這些試驗在英國愛丁堡牛津大學和荷蘭格羅寧根進行，僅涉及抗腫瘤壞死因子平臺下的某些適應症。我們預計將繼續外包我們的臨牀試驗，並在(1)抗腫瘤壞死因子平臺、牛津大學和荷蘭格羅寧根的情況下進行試驗，(2)在SCAS平臺的情況下，希伯來大學和 牛津大學進行臨牀試驗，以及(3)在以下情況下進行臨牀試驗：α7nAChR平臺，待定。

我們還預計將外包我們的所有制造活動，包括那些處於研究或臨牀階段的活動，其中SCA將在希伯來語大學和α7nAChR將由Evotec GmbH生產，抗腫瘤壞死因子平臺使用現成的adalimumab。 此外，我們預計我們的產品將達到良好製造規範(GMP)等級，並由經認可的合同研究機構(CROS)生產。

材料協議

我們已與不同的大學和各方簽訂了材料研究和許可協議( “研究協議”)，以便進行研究以開發潛在的候選產品。 我們還與不同的科學家簽訂了其他材料諮詢和諮詢服務協議(“諮詢協議”) 以協助此類研究。

研究協議概述

研究協議包括 與希伯來大學和牛津大學的協議。對於抗腫瘤壞死因子平臺，與牛津大學的研究協議允許公司 提供財政捐助以贊助針對抗腫瘤壞死因子平臺進行的研究。作為回報，公司將獲得獨家 選項來許可研究協議產生的任何知識產權。還簽訂了許可協議， 我們根據該協議獨家許可牛津的某些知識產權。

對於SCA計劃，我們已經與希伯來大學和牛津大學達成了 協議，根據這些協議，我們打算進行研究，以開發和表徵用於治療某些目標適應症的新型SCA，並進行早期臨牀試驗。通過與希伯來大學和牛津大學簽訂的研究協議，我們在希伯來大學和牛津大學建立了研究機構，將促進希伯來大學設計和合成的新型大麻素類化合物的開發和測試。

研究協議分別 如下所述。

與希伯來大學簽訂的研究協議

2018年5月13日，我們的全資子公司CBR Pharma與耶路撒冷希伯來大學有限公司的Yissm Research Development 公司(“Yissm”)簽訂了一項研究和許可協議(“2018希伯來語協議”)，根據該協議，Yissm向CBR Pharma授予了全球獨家許可(“2018希伯來語許可”)，以開發和商業化某些專利(“2018希伯來語許可專利”)、技術訣竅和研究成果(統稱為“2018希伯來語許可技術”)，以便開發、製造、銷售、 分銷或銷售產品，全部使用2018年希伯來語許可技術，用於治療任何和所有獸醫和 人類疾病，包括肥胖、疼痛、炎症和關節炎(“2018領域”)。

根據《2018希伯來語 協議》，儘管已授予2018年希伯來語許可，Yissm仍將代表希伯來大學保留(I) 為希伯來大學自身的研究和教育目的製造、使用和實踐2018年希伯來語許可技術的權利；(Ii) 許可或以其他方式將2018年希伯來語許可技術轉讓給其他學術和非營利研究組織用於 非商業性研究；以及(Iii)許可或以其他方式將2018希伯來語許可技術轉讓給任何第三方用於2018年領域以外的研究或商業應用。

2018年希伯來語協議 進一步規定，CBR Pharma有權向2018年希伯來語許可技術授予一個或多個再許可，用於2018年領域的開發 。

2018年希伯來語許可技術的權利、所有權和權益 僅歸屬Yissm，CBR Pharma將僅根據2018年希伯來語協議的條款持有和使用根據 授予的2018年希伯來語許可的權利。

作為2018年希伯來語許可的對價，CBR Pharma向Yissm支付了75,000美元的許可費，並同意繼續支付每年的許可維護費 (“許可證維護費“)50,000美元，從2019年5月1日開始，此後每年5月1日。 許可證維護費不予退還，但可根據每年5月1日至4月30日的產品淨銷售額，從每年的版税中扣除。

Yissm還同意進行研究和合成化合物，通過牛津大學和希伯來大學的額外研究，CBR Pharma將使用這些化合物來開發口服活性止痛和消炎藥物。化合物將從希伯來大學運往牛津，用於臨牀前研究，以確定對疼痛和炎症的療效。

在2018年希伯來語許可技術衍生的化合物方面達到某些里程碑後，CBR Pharma有義務向Yissm支付一定的 款項，包括但不限於以下內容：

CBR Pharma將向Yissm 支付相當於(I)淨銷售額前5億美元的3%的版税，以及(Ii)淨銷售額達到或超過5億美元后淨銷售額的5%。

如果CBR Pharma股東出售其普通股或轉讓2018年希伯來語協議，CBR Pharma有義務向YIsm支付根據此類公司交易收到的對價的5%的費用。在首次公開募股或上市活動中，CBR Pharma有義務在交易完成的同時，按完全稀釋的基礎向YIsm發行相當於已發行普通股5%的登記普通股和已發行普通股。於2020年11月6日完成的業務合併被認為是一項上市活動，據此，公司在業務合併結束前向Yissm發行了12,028股普通股 。有關根據研究和許可協議向YIsm發行的股份的更多信息，請參閲附註11-承諾和或有事項以及附註12-股東 截至2022年12月31日的財務報表的權益。

CBR Pharma還同意 向Yissm償還專利費用(最高為30,000美元)。

Yissm和CBR Pharma還同意建立一個研究項目，CBR Pharma為截至2019年5月的12個月期間提供40萬美元的預算，該預算 正在通過修正案延長。

發生以下情況時，2018希伯來語協議將終止：(I)2018年希伯來語許可專利的最後一項到期； (Ii)任何監管機構或政府機構授予的任何產品的最後一項獨家專利權到期；(Iii)連續二十年期間在任何國家/地區沒有任何產品的商業銷售；或(Iv)如果我們選擇根據2018希伯來語協議的條款獲得專有技術的獨家許可證，則該獨家許可證到期。

2019年11月11日，CBR Pharma與Yissm簽訂了一項額外的研究和許可協議(“2019希伯來語協議”)，根據該協議，Yissm向CBR Pharma授予了一項全球獨家和獨家許可(“2019希伯來語許可”)，以開發和商業化 某些專利(“2019希伯來語許可專利”)、專有技術和研究成果(統稱為“2019希伯來語許可技術”，以及2018希伯來語許可技術“希伯來語許可技術”)，以便 開發、製造、營銷、分銷、維修和翻新產品、產品和研究成果。所有這些都在2019年希伯來語許可技術[br}範圍內用於：(I)大麻素酚金屬鹽，包括一價、二價和三價金屬，如Li、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鐵和鋁及其與天然或****的混合物，其藥物配方，包括用於口服和外用；和 (2)用於管理大麻類化學衍生物的藥物配方，包括任何和所有獸醫和人類的醫療狀況，包括肥胖、疼痛、炎症和關節炎(“2019年實地”)。

根據《2019年希伯來語協議》，儘管授予了2019年希伯來語許可，Yissm仍將代表希伯來語大學保留以下權利：(I) 為希伯來大學自己的研究和教育目的製作、使用和實踐2019年希伯來語許可技術，但不 用於商業目的，並遵守2019年希伯來語許可技術中包含的任何專有技術或未發佈的專利信息的保密 ；(Ii)許可或以其他方式將2019年希伯來語許可技術轉讓給其他學術和非營利研究組織 2019年希伯來語許可技術用於非商業研究，並遵守2019年希伯來語許可技術中包含的任何專有技術或未發佈的專利信息的保密規定；以及(Iii)許可或以其他方式將2019年希伯來語許可技術轉讓給任何第三方用於2019年領域以外的研究或商業應用，但須對2019年希伯來語許可技術中包含的任何專有技術或未發佈的專利信息保密。

2019年希伯來語協議 進一步規定，CBR Pharma有權向2019年希伯來語許可技術授予一個或多個再許可，用於在2019年領域中進行開發 。

2019年希伯來語許可技術的所有權利、所有權和權益 僅歸屬Yissm，CBR Pharma將僅根據2019年希伯來語協議的條款持有和使用根據2019年希伯來語許可授予的權利。

2019年希伯來語許可技術將在下列情況發生後終止：(I)2019年希伯來語許可專利的最後一個到期；(Ii)任何監管機構或政府機構授予的任何產品的最後一個獨家專利權到期；(Iii)連續二十年的到期加上任何適用的專利延展期，在此期間，任何產品在任何國家/地區都沒有商業銷售；或者(Iv)如果我們根據《2019年希伯來語協議》的條款選擇獲得專有技術的獨家許可，則在該獨家許可到期時。

2020年1月1日，CBR Pharma 和Yissm簽訂了2018年希伯來語協議的第一項修正案，其中規定在Yissm 就某些分子的新衍生品進行額外的研究。根據第一修正案的條款，自2019年5月1日起，公司將每年向Yissm支付200,000美元，外加35%的額外大學管理費用，用於每位教授在18個月內進行的額外研究。額外的研究於2021年4月結束，預計將在研究和開發一種可能成功的藥物輸送方法後進行進一步的臨牀前工作，該方法正處於後期開發階段。

與牛津大學的研究協議

2013年11月1日，我們的全資子公司180 LP簽訂了一項協議(第一個牛津協議“)與牛津大學合作，據此，180 LP將資助牛津大學為Dupuytren‘s Constraint重新定位抗腫瘤壞死因子的研究和開發。

根據第一個牛津 協議，每筆款項將在項目的不同里程碑向ISIS創新(現為牛津大學創新)支付，概述如下 ：

在存在有效索賠的任何國家/地區，ISIS Innovation還有資格獲得相當於淨銷售額的0.5%的版税，在其他國家/地區的淨銷售額的0.25%，以及根據或與180 LP就許可技術授予的所有子許可證和其他合同項下或與之相關的所有預付款、里程碑和其他一次性付款支付7.5%的費用收入版税。除非提前終止，否則第一份《牛津協議》有效，只要指定的專利申請作為已頒發的專利、未決的專利申請或補充的 保護證書有效，或有效期為20年，以較長的為準。

2018年8月15日，根據英格蘭和威爾士法律成立的公司CannBioRex Pharma Limited(“CannU.K.)和我們的全資子公司CBR Pharma的全資子公司 簽訂了研究協議(第二個牛津協議“)與牛津大學合作，根據該協議，CBR Pharma(通過CannU.K.)贊助牛津大學從希伯來語許可技術開發的SCA的研究和開發。在牛津大學，希伯來大學生產的SCA正在已建立的臨牀前模型中進行止痛和抗炎效果測試。

根據第二個牛津協議，牛津大學開展了一項研究項目(研究項目“)基於SCA的臨牀開發 已知具有抗炎和免疫調節特性。該研究項目的目的是開發和表徵在希伯來大學合成的化合物，以創造治療慢性疼痛、類風濕關節炎和其他慢性炎症性疾病的方法，並最終獲得監管部門的批准，在2022年中下旬或之後儘快啟動早期臨牀試驗。第二個牛津協議的初始期限為一年，從2019年3月22日開始，但通過修正延長至2020年3月31日或各方商定的任何較晚的日期，除非提前終止。第二份牛津協議 在2020年3月31日之後不再延長，而加拿大與英國‘S與牛津的關係繼續與牛津 簽訂其他協議，如下所述。

英國政府作為研究項目的贊助商，根據第二份牛津協議向牛津大學支付了以下款項：

2020年9月18日，CannU.K. 與牛津大學簽訂了另一項研究協議(“第三牛津協議”)，根據該協議，CannUK的贊助商由牛津大學的Nanchahal教授領導研究纖維化的機制。根據這項協議，加拿大政府最初提供了100,000美元，然後每隔6個月再提供一次資金，以支持林恩·威廉姆斯博士的工資和消耗品。

加拿大聯合王國作為發起國， 同意根據第三項牛津協議向牛津支付以下款項：

2020年9月21日，CannU.K. 與牛津大學簽訂了另一項研究協議(“第四項牛津協議”)，根據協議，CannUK同意在3年內贊助牛津大學開發和表徵用於治療炎症性疾病的新型大麻素衍生新化學實體(NCEs)，並開始在患者中進行早期臨牀試驗。

加拿大聯合王國作為發起國， 同意根據第四項牛津協議向牛津支付以下款項：

2022年3月22日，CannUK 與《第四項牛津協議》達成了一項修正案，將研究期延長至2023年12月31日，且不向 CannUK支付額外費用

2021年5月24日，CannUK 與牛津大學簽訂了另一項研究協議（“第五份牛津協議”），根據該協議，CannUK將贊助 在牛津大學開展一項多中心、隨機、雙盲、平行組、抗腫瘤壞死因子注射治療疼痛主導期成人凍傷肩的可行性研究。

坎努克，作為贊助商， 同意根據第五份牛津協議向牛津支付以下款項：

牛津許可協議

2021年11月3日，我們與牛津大學創新有限公司（“牛津許可協議”），根據此， 我們獲得了與用於肝臟再生的HMGB 1分子相關的某些專利的權利。

根據牛津許可證 協議，公司同意以下付款條款：

斯坦福大學許可協議

2018年5月8日，我們的全資子公司KatExco的全資子公司Katexo PharmPharmticals 與利蘭·斯坦福初級大學(“Stanford”)董事會簽訂了期權協議(“Stanford期權”) ，根據該協議，斯坦福大學授予KatExco 獲得某些發明的開發和商業化的獨家許可的期權。作為對斯坦福 期權的對價，Katexo向斯坦福支付了10,000美元(“期權付款”)，可根據許可證發放費用協議記入賬上。

2018年7月25日(“Stanford 生效日期”)，Katexo行使了Stanford期權，並與Stanford簽訂了獨家許可協議(《Stanford許可協議》)，根據該專利，Katexo獲得了與(I)治療自身免疫性脱髓鞘的阿爾法B-晶體蛋白 和(Ii)形成可激活B-1細胞和巨噬細胞的澱粉樣纖維並對自身免疫性和神經退行性疾病具有抗炎和治療作用的6個氨基酸的多肽有關的某些美國專利的權利(“斯坦福大學許可專利”)。我們將支持先導化合物(S)的臨牀開發，最終在第1期和第2期臨牀試驗中確定潰瘍性結腸炎的潛在臨牀用途。

根據斯坦福許可協議，除根據斯坦福許可專利授予的權利外，不會將斯坦福的任何權利(包括知識產權)授予KatExco。

作為授予斯坦福許可專利的對價，KatExco向斯坦福支付了50,000美元的初始費用，包括期權付款。該公司還向斯坦福大學發行了5574股普通股，並提供了一封説明這些股票價值的信函。向 斯坦福大學發行的部分股票後來分配給了五個人，其中包括我們的首席科學官和聯席董事長。

從斯坦福生效日期的第一個 週年起及之後的每個週年紀念日起，KatExco將在第一個和第二個週年紀念日向斯坦福大學支付每年20,000美元的許可證維護費，在隨後的每個週年紀念日向斯坦福大學支付40,000美元。此外，Katexo有義務支付以下款項，包括(I)在啟動第二階段試驗時支付100,000美元，(Ii)在FDA首次批准 產品時支付500,000美元(“獲得許可的產品“)由斯坦福許可專利產生，以及(Iii)此後每個新許可產品的費用為250,000美元。按照淨銷售額的2.5%計算的特許權使用費(計算方式為KatExco或其再被許可人、其分銷商或指定人從基於斯坦福許可專利的產品的銷售、轉讓或其他處置中獲得的毛收入減去 5%)。此外，Katexo已向斯坦福大學償還51,385美元，以抵消斯坦福許可專利的專利費用，並將償還斯坦福大學許可專利的所有專利費用，包括斯坦福大學在2018年3月3日之後發生的任何干擾和/或重新審查事宜。

我們可以通過提供30天的通知來無故終止斯坦福 許可協議。在控制權變更的情況下，在轉讓斯坦福許可協議後，Katexo有義務向斯坦福支付200,000美元的控制權變更費用。斯坦福大學許可協議還規定，斯坦福大學有權以現金購買最多(I)10%或(Ii)斯坦福大學維持其在Katexo的按比例 所有權權益所需的百分比的非公開發行的Katexo股權。與斯坦福許可協議有關而向Stanford發行的股份，使Stanford和五名獲得部分股份的個人獲得了Katexo股票的2.11%的總所有權，在2019年7月之前，180 LP、Katexo和CBR Pharma各自完成了公司重組，據此180 LP、Katexo和CBR Pharma成為180LS(“該公司”)的全資子公司。重組“) 在本協議下《商業公司法》。(不列顛哥倫比亞省)

《Evotec協議》

2018年6月7日，我們的全資子公司KatExco與領先的CRO Evotec簽訂了Evotec協議，根據該協議，Evotec被保留以執行某些 研究服務。根據Evotec協定，聯合項目的目標(“Evotec項目“)的目的是識別從藥理上刺激人類ChrFam7a受體和功能的小分子。Evotec項目在24個月的時間內分兩個階段進行，由指導委員會分配資源，該委員會每季度由Evotec協議各方平等控制。

除《研華技術協議》中所述的某些豁免 外，Katexo擁有研華在其服務執行期間構思、發明、發現或製造的所有知識產權，但研華擁有或控制的知識產權除外，這些知識產權涉及研華協議項下將提供的服務中使用的現有技術和組件。

Evotec協議的最低付款金額為4,937,500美元，最高付款金額為5,350,250美元。該計劃於2019年年中暫停，公司 預計將於2023年與研華重新接洽。截至2022年12月31日，公司已向研華科技支付了約110萬美元。

《佩特卡納協定》

2018年8月20日，我們與Petcanna Pharma Corp.(“Petcanna”)簽訂了再許可協議(“Petcanna協議”)，該公司是由Marc Feldmann(我們的聯合執行主席)和Yissm教授創立的一傢俬人公司(“Petcanna協議”)。

根據Petcanna協議，我們授予Petcanna獨家、全球範圍內、不可轉讓、不可再許可的再許可，可將與環己烯化合物相關且列於Petcanna協議(“Petcanna IP”)的某些專利 用於商業用途，以便開發、製造、 營銷或銷售在用於治療獸醫醫療 疾病(最初是骨性關節炎)的產品中使用Petcanna IP的產品。

作為再許可的對價，Petcanna同意於2018年第四季度向我們發行約9,000,000股Petcanna的普通股。截至本文件提交日期，Petcanna尚未向任何股東發行股票，也未開始運營。我們打算保留85%的股份 ，並將15%的股份轉讓給Yissm。如果YIsm不接受此類股票，我們將有義務 向Yissm支付此類股票當時公平市值的15%。Petcanna還將就Petcanna包含Petcanna IP的產品的淨銷售額向我們支付1%的版税。

好的，Petcanna IP的所有權和權益 ，包括對Petcanna IP的任何改進，將完全屬於我們公司。

除非 Petcanna協議各方另有書面約定，否則Petcanna協議將在以下情況發生時終止：(I)最後一個Petcanna知識產權到期之日，(Ii)任何監管機構或政府機構授予的任何產品的獨家經營權最終到期之日，以及(Iii)連續二十(20)年期間沒有任何產品的首次商業銷售 。術語“產品”和“首次商業銷售”適用於Petcanna協議中的定義。 我們向Petcanna授予此次許可的能力取決於(I)YIsm擁有從所有適用各方向其分配的希伯來語專利申請的必要權利，(Ii)YIsm能夠根據希伯來語協議的條款向我們授予許可，以及 (Iii)希伯來語專利申請和任何相關專利在希伯來語許可協議和Petcanna協議中各自的條款下有效並保持良好狀態。

肯尼迪許可協議

2019年9月27日，我們的全資子公司180 LP與肯尼迪風濕病研究信託基金(“肯尼迪”)簽訂了一份獨家許可協議(“肯尼迪許可協議”)，根據該協議，肯尼迪向180 LP授予了在美國、日本和歐盟成員國(包括英國)某些已許可專利(“肯尼迪許可專利”)的獨家許可， 包括授予再許可的權利，以及研究、開發、銷售或製造任何藥品(I)的權利。製造、使用、進口或銷售在沒有根據肯尼迪許可協議授予許可的情況下侵犯肯尼迪許可專利，或(Ii)含有抗體片段或源自抗體的抗體，而該抗體的研究、開發、製造、使用、進口或銷售將在沒有根據肯尼迪許可協議授予許可的情況下侵犯肯尼迪許可專利，用於所有人類用途，包括診斷、預防和治療疾病和條件。

根據肯尼迪許可協議，肯尼迪保留在全球範圍內永久、不可撤銷、非排他性、免版税、可再許可的權利，讓肯尼迪許可的專利及其附屬公司、員工、學生和其他研究人員為教學和進行研究開發的目的實施任何可能侵犯肯尼迪許可專利的行為，包括接受用於此類研究和開發的外部贊助的權利，以及為相同目的授予次級許可的權利。

作為授予肯尼迪許可專利的代價，180 LP向肯尼迪支付了60,000 GB的預付費用，並將向肯尼迪支付相當於淨銷售額的 至(I)第一年淨銷售額10億美元的淨銷售額的1%，以及(Ii)淨銷售額達到或超過10億美元后淨銷售額的2%，以及所有再許可收入的25%。條件是，根據構成版税的金額，再許可收入的比例不得低於此類再許可或其附屬公司銷售的產品的首個累計淨銷售額的1%，以及此類再許可或其附屬公司銷售的產品累計淨銷售額超過10億美元的部分的2%。

支付給肯尼迪的專利權使用費的有效期將在(I)肯尼迪許可專利中包含的涵蓋產品在適用國家/地區的開發的專利的最後有效主張；(Ii)該產品在 國家/地區的監管排他性失效；或(Iii)該產品在該國首次商業銷售的10年內到期。

我們可以通過提供90天的通知來無故終止肯尼迪許可協議。

Kinexum協議

2023年1月13日，我們在正常業務過程中與Kinexum簽訂了一份合同(“MSA”)。根據MSA，Kinexum將向公司提供與有條件上市許可(CMA)和上市批准申請(MAA)相關的援助，公司 預計將向MHRA提交與公司計劃使用阿達利單抗治療進展性早期Dupuytren病相關的申請。包括與Kinexum合同相關的成本，該公司預計將在截至2023年9月30日的三個季度累計支出約900,000,000美元至1,000,000美元，用於與MHRA申報和其他監管準備相關的活動。

諮詢協議

諮詢協議 如下所述。

賈格迪普·南查哈爾教授諮詢協議

2021年2月25日，我們(和後來加入為協議一方的CannBioRex Pharma Limited)與JagDeep Nanchahal教授簽訂了一項諮詢協議，日期為2021年2月22日，並於2020年12月1日生效(經修訂，諮詢協議“)。南查哈爾教授自2014年以來一直為本公司和/或其子公司提供服務，目前是本公司超過5%的股東 ，也是我們的臨牀諮詢委員會主席。

2021年3月31日，我們與南查哈爾教授簽訂了諮詢協議第一修正案，修訂了2021年2月25日與南查哈爾教授簽訂的諮詢協議，將在英格蘭和威爾士註冊成立並註冊的公司CannBioRex Pharma Limited(“CannBioRex公司“)，以及作為訂約方的本公司間接全資附屬公司，並更新 先前的顧問協議，以規定應由CannBioRex支付的應付給Nanchahal教授的現金款項，為税務目的，規定 CannBioRex成為該協議的某些其他條款的訂約方，並就根據該協議的 條款應支付的若干現金獎金的時間作出規定。

Nanchahal教授是一位外科醫生 科學家，專注於確定常見疾病的分子機制，並將他的發現轉化為早期臨牀試驗。他獲得了由英國醫學研究委員會資助的博士學位，當時他是倫敦的一名醫科學生，在整個外科培訓期間領導着一個由外部撥款資助的實驗室小組。在美國和澳大利亞完成顯微外科和手外科的獎學金後，他被任命為帝國理工學院的高級講師。他的研究重點是通過靶向內源性幹細胞和減少纖維化來促進組織再生。2013年，他的團隊確定了抗腫瘤壞死因子(TNF)藥物作為治療Dupuytren肌攣縮症的靶點，這是一種常見的手部纖維性疾病。他目前正在領導一項由惠康信託基金和衞生部資助的2b期臨牀試驗，以評估局部應用抗腫瘤壞死因子對早期杜普伊特倫肌攣縮症患者的療效，以及一項針對早期肩周炎患者的臨牀試驗。他是循證醫學的支持者，也是NICE複雜和非複雜骨折指導發展小組中唯一的整形外科成員。他是撰寫《開放性骨折管理標準》的小組成員之一，該標準於2020年出版。這是一份開源出版物，旨在促進這些嚴重受傷患者的護理 。

根據諮詢 協議，南查哈爾教授同意在協議期限內擔任本公司的顧問，並提供本公司首席執行官及/或董事會應不時要求的服務，包括但不限於：(1)在Dupuytren肌攣縮症、肩部凍結和術後精神錯亂/認知衰退領域進行臨牀試驗；及(2)對包括肝和肺纖維化在內的其他纖維化疾病進行實驗室研究(統稱為“服務”).

作為提供服務的代價，公司(通過CannBioRex Pharma Limited)同意在協議期限內每月向Nanchahal教授支付15,000英鎊(約20,800美元)，增加到23,000英鎊(約32,000美元)，截止日期(A)Dupuytren‘s Constraint(RIDD)2b期臨牀試驗數據公佈之日，以及(B)公司成功籌集超過1,500萬美元資本之日。此後，費用將每年增加，以反映董事會批准的其他臨牀試驗和實驗室研究的進展情況。該公司還同意在2021年12月提交Dupuytren收縮臨牀試驗數據以在同行評議期刊上發表 時，向Nanchahal教授支付總額為100,000英鎊的獎金 (“獎金1”)，獎金將於2021年12月支付。此外，對於之前完成的工作，包括完成RIDD(Dupuytren‘s)試驗的招聘，公司同意向Nanchahal教授支付434,673英鎊(約605,000美元)(“獎金2”)。在Nanchahal教授當選時，獎金2將按Nanchahal教授的選擇以普通股形式支付至少50%(50%)或更多，每股股價為60.00美元，或授予之日的股價(以較低者為準)，其餘部分以英鎊支付。在2020年12月1日(“歸屬日期”)之後，公司通過出售債務或股權籌集至少1,500萬美元的額外資金時，應視為已賺取並支付獎金2,000,000美元，且在該歸屬日期之前不應計、到期或支付。本公司須於歸屬日期起計30個歷日內支付第二期獎金。最後，Nanchahal教授將獲得另一筆一次性獎金(“獎金3”)，金額為5,000英鎊(約合7,000美元)，用於招募第一名患者參加第二期凍結肩試驗，另一筆一次性獎金(“獎金4”)，金額為5,000英鎊(約合7,000美元)，用於招募第一名患者參加第二期精神錯亂/POCD 試驗。2021年3月30日，公司向Nanchahal教授發行了5,035股公司普通股，取代了217,337英鎊；2021年4月15日，公司向Nanchahal教授發行了1,886股公司普通股，取代了82,588英鎊。公司還免除了公司必須籌集1500萬美元才能讓Nanchahal教授同意通過發行股票獲得總計30萬英鎊的要求 。Nanchahal教授同意，根據獎金2應支付的剩餘134,673英鎊將在公司籌集至少1,500萬美元的額外資金後支付。2021年8月23日，應Nanchahal教授的要求，公司同意發行 Nanchahal教授3,077股普通股，作為對剩餘31%(或134,749英鎊，或184,606美元)獎金2的對價，基於每股60.00美元的價格。這些股份是根據公司2020年綜合激勵計劃發行的，該計劃已獲得股東批准。

自2022年4月27日起，我們和CannBioRex與JagDeep Nanchahal教授簽訂了《諮詢協議第二修正案》(《第二Nanchahal修正案》)。根據《南恰哈爾修正案》，Nanchahal教授同意，自2022年3月1日起至11月1日，公司接受杜普伊特倫病2b期臨牀試驗的數據後(尚待編輯和最終批准)，他的月費增加到23,000 GB，條件是增加的4,000 GB和每月19,000 GB應按公司的工資做法以現金支付。2022年或(B)董事會確定本公司手頭有足夠現金支付該等應計款項，而本公司預期該等應計款項將於其籌集最少15,000,000美元(“資金確定日期”)後才會支付，屆時所有應計款項均應到期。

2022年12月28日，我們與CannBioRex與Nanchahal教授簽訂了諮詢協議第三修正案(“第三Nanchahal修正案”)。 第三Nanchahal修正案修訂了諮詢協議，規定根據該協議向Nanchahal教授支付的每月現金費用將保持當時的每月23,000 GB/月，直至2022年12月31日，然後在諮詢協議有效期內(從2023年1月1日起至諮詢協議結束)增加到35,000 GB/月(統稱“費用”)。第三條南恰哈爾修正案還規定，費用將根據公司董事會或薪酬委員會的建議每年進行調整，董事會或薪酬委員會在確定增加的金額時將考慮英國消費物價指數和南恰哈爾教授對推進公司使命的貢獻等。 第三南恰哈爾修正案還規定，如果公司因 原因以外的任何原因終止諮詢協議，南恰哈爾教授有權獲得一筆相當於終止日期月費12個月的一次性付款。

儘管有上述規定，公司董事會或薪酬委員會仍可酌情 不時向Nanchahal教授發放現金、股票或期權形式的額外獎金。

諮詢協議的初始期限為三年，之後續簽三年，直至按照協議的規定終止。 任何一方均可提前12個月書面通知終止諮詢協議(但公司終止協議的權利只能在南查哈爾教授未能履行諮詢協議規定的職責的情況下行使)。如果：(A)Nanchahal教授未能或疏於高效、勤勉地履行服務，或違反了協議規定的義務(包括根據協議授予的任何同意)，則公司可立即作出上述決定；(B)Nanchahal教授 犯有任何欺詐或不誠實行為，或其行為(無論是在履行服務或其他方面)導致或可能使Nanchahal教授、本公司或其任何聯屬公司名譽受損 ，或被判犯有可逮捕罪行(非監禁處罰的道路交通罪行除外)；或(C)Nanchahal教授破產或與其債權人達成任何安排或和解。如果諮詢協議被 公司因任何原因終止，南查哈爾教授有權獲得一筆12個月的費用，金額為終止之日的12個月。

諮詢協議 包括南查哈爾教授12個月的競業禁止和非招標義務，禁止他在他積極從事公司業務的任何國家的任何地方與公司 競爭，但某些例外情況除外，包括在牛津大學進行的研究。諮詢協議還包括慣常的保密和發明轉讓條款 ，每項條款均受公司先前與多所大學(包括牛津大學，南查哈爾教授擔任手、整形和重建外科教授)的現有協議的約束。

與馬克·費爾德曼爵士簽訂的服務協議

2018年6月1日，CannBioRex Pharma Limited(“CannBioRex”)與我們的執行聯席主席Marc Feldmann Ph.D.教授簽訂了一份服務協議 (“Feldmann僱傭協議”)。根據費爾德曼僱傭協議，費爾德曼爵士將擔任CannBioRex的董事長、首席執行官兼董事首席執行官，或擔任與其身份相符的其他職位。費爾德曼爵士的職責 包括他所擔任角色的慣常職責。費爾德曼爵士每年獲得115,000英鎊的薪酬，年度薪酬由董事會審查，並由董事會決定是否有資格獲得酌情獎金。CannBioRex還報銷費爾德曼爵士的差旅和其他商務費用。

根據費爾德曼僱傭協議，費爾德曼爵士創造的或與其僱傭相關的所有知識產權均屬於並歸屬於CannBioRex。

費爾德曼僱傭協議 包含一項慣例的非競爭條款，禁止費爾德曼爵士在任職期間為任何競爭企業工作，或持有其他企業的股權，但如果他及其家族的實益權益合計不超過該類別證券的5%，則他可以持有或實益擁有上市公司的證券。

費爾德曼爵士還被禁止在終止合同後12個月內(“終止合同後期限”)以任何身份參與英國或任何其他國家/地區的競爭性業務或潛在的合資企業。在解約期後，他不得從CannBioRex及其附屬公司的客户、或他在受僱期間參與活動的任何公司、或他持有機密信息的任何公司招攬業務。費爾德曼教授進一步承諾，不會通過誘使或試圖誘使供應商在解約後期間採取不利行動來幹擾CannBioRex的業務關係。他還同意在離職後期間不會誘使或試圖誘使任何CannBioRex員工離開公司。費爾德曼就業協議包含慣例的保密和保密義務、病假和假期。

費爾德曼僱傭協議 沒有固定期限。任何一方均可提前9個月發出書面通知終止本協議。CannBioRex也可通過書面通知，隨時終止費爾德曼僱傭協議，立即生效。如果CannBioRex在沒有提供9個月書面通知的情況下終止了費爾德曼爵士的聘用，他將有權獲得相當於如果給予9個月通知他有權獲得的基本工資的付款。費爾德曼就業協議的適用法律 為英格蘭法律。

根據本公司薪酬委員會(及/或薪酬委員會)的建議或單獨建議，董事會亦可酌情決定不時(以股票、期權、現金或其他形式的代價)向費爾德曼教授發放獎金。

2021年11月17日，董事會根據薪酬委員會的建議，將費爾德曼爵士的年薪提高到22.5萬美元。

自2022年4月27日起，CannBioRex和費爾德曼爵士簽訂了一項諮詢協議修正案，根據該協議，雙方同意從2022年3月1日起，費爾德曼爵士的工資將減少225,000美元(100%)，並將在資金確定日應計並支付減少的金額。

勞倫斯·斯坦曼，醫學博士諮詢協議

於2021年11月17日及 自2021年11月1日起，本公司與本公司執行聯席主席Lawrence Steinman，M.D.訂立諮詢協議(“諮詢協議”)。根據諮詢協議，Steinman博士同意向公司提供若干諮詢服務，包括但不限於，參與定義和設定公司的戰略目標；積極 尋找收購和合並候選者；以及對公司的́7nAChR平臺 (統稱為“服務”)負有主要科學責任。本協議的期限為一年(“初始期限”)；如果雙方均未在初始期限或任何自動續期期限結束前至少30天向另一方發出書面通知，則協議應在初始期限後自動延長一年(每個期限為“自動續期” 和初始期限連同所有自動續期條款(如有))，但須遵守續期要求(如下所述 )。只能延長自動續期，條件是：(I)斯坦曼博士在緊接自動續期開始之日之前的公司股東年會上再次當選為董事會(“董事會”)成員；(Ii)董事會確認其委任 為適用自動續期期限的聯席主席(或未能在該適用自動續期期限前委任其他人士為聯席主席)及(Iii)Steinman博士將繼續履行其職責，負責本公司的́7nAChR平臺的科學發展(“續期要求”)。諮詢協議亦於以下較早日期立即屆滿： (I)Steinman博士不再擔任聯席主席並不再對我們的́7nAChR平臺負主要科學責任之日；及(Ii)本公司(由董事會多數成員(不包括Steinman博士)於董事會會議上投票證明)或(2)Steinman博士(由Steinman博士向董事會發出書面通知證明)要求的任何較早日期。此外，如果Steinman博士不能或拒絕執行服務，公司可以立即終止諮詢協議，而無需事先通知；如果另一方違反諮詢協議的任何實質性規定，則任何一方均可立即終止諮詢協議，而無需事先通知。

公司同意在協議期限內每年向Steinman博士支付225,000美元，並一次性支付43,750美元，這是自2021年4月1日起他的舊薪酬和新薪酬之間的差額。根據諮詢協議，Steinman博士同意在協議期限內不與公司競爭，除非得到董事會的書面批准，並同意某些慣常的保密條款和發明轉讓要求。諮詢協議在終止後還有 12個月的非招標禁令。

2021年12月8日，Steinman博士還被授予購買1,250股公司普通股的股票期權，期限為10年； 行使價等於授予日公司普通股的公平市場價值，每股79.00美元， 受公司2020年綜合激勵計劃的約束。此外，自2022年起，在諮詢協議有效期內的每一年，公司將在董事會未來批准的情況下，向Steinman博士支付125,000美元的股權補償 。未來的股權授予將在48個月內授予，並將根據該計劃進行。未來授予的時間、股權授予的性質(例如，RSU、PSU、限制性股票等)未來股權價值的任何變動將由公司薪酬委員會和/或審計委員會建議 並經董事會批准。

自2022年4月27日起生效 本公司與Steinman博士對諮詢協議進行了修訂，據此雙方同意自2022年3月1日起，Steinman博士的工資將減少56,250美元(25%)，並將於資金確定日期 計提並支付這筆減少的金額。

知識產權

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力保護我們的候選產品、技術和專有技術的專有元素，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，以及抵禦他人的挑戰和反對並防止其他人侵犯我們的專有 權利。我們已經並將繼續在美國、英國、歐洲和其他國家/地區為我們的專有技術尋求專利保護。截至2023年3月31日，我們的知識產權組合包括16個專利系列，其中包括已發佈和/或未決的權利要求、藥物配方、藥物輸送和SCA的治療用途，以及技術訣竅和商業祕密，如果包括我們擁有獨家權利的合作伙伴持有的專利 。

在美國境內，我們和/或我們的合作伙伴已經授權了12項已發佈的專利和12項正在積極起訴的未決專利申請。在美國以外， 假設歐盟是一個單一司法管轄區，另外還有12項已頒發的專利和23項待決的專利申請正在積極起訴 。我們的政策是為我們認為對業務發展重要的技術、發明和改進尋求專利保護，但僅在我們認為獲得專利保護的成本因技術的商業潛力而合理的情況下，而且通常僅在我們認為存在重大商業機會的司法管轄區。 我們還依賴商標、商業祕密、訣竅和持續創新來發展和保持我們的競爭地位。

個別專利的期限 取決於獲得專利的國家/地區。在我們提交申請的大多數國家/地區，專利期為自 提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，專利期限可以通過調整專利期限來延長，這是為了補償專利權人因美國專利商標局(“USPTO“)， 授予一項專利，或者如果一項專利比另一項專利最終被放棄，則可以縮短。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格延長，這允許恢復期限，作為對在FDA監管審查過程中丟失的期限的補償。1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(《哈奇-瓦克斯曼法》)允許在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長度有關。延長專利的剩餘期限不能超過自產品批准之日起的14年，並且只能延長一項適用於批准藥物的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的條款，以延長涵蓋批准藥物的專利的有效期 。

為了保護我們獲得 任何已發佈專利和專有信息的權利，我們可能需要對侵權第三方提起訴訟，利用 法院或參加聽證會來確定這些專利或其他專有權利的範圍和有效性。

我們還依靠商業祕密保護我們的機密和專有信息。我們的政策要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議 。

在我們正常的運營過程中，我們將不時地成為與知識產權相關的訴訟和其他爭議事項和索賠的一方。

180LS的研發和許可協議

180LS已經與各方簽訂了研究和許可協議，包括耶路撒冷希伯來大學和牛津大學。有關這些協議的信息，請參閲“材料協議“，上圖。

競爭

以下是對我們每個候選產品開發平臺和潛在候選產品的競爭環境的説明。

杜普伊特倫肌攣縮症

我們的治療是針對早期的Dupuytren肌攣縮症，據我們所知，目前還沒有批准的治療方法。現有的治療方法主要集中在晚期的Dupuytren肌攣縮，即手指不可逆轉地捲曲到手掌中。手術仍然是典型的標準治療方法，但相對較長的術後康復推動了侵入性較小的技術的發展。由Auxilium開發的藥物XIAFLEX已顯示出對發生肌攣縮的患者有效，儘管許多患者的副作用相對較輕。另一種方法是用針切斷晚期臍帶，2018年發表在《骨科雜誌》和《關節外科》(美國)上的對比臨牀試驗的數據顯示，膠原酶和經皮針刺筋膜切開術的複發率在兩年內相似。 由美國國家健康研究所健康技術評估計劃資助的一項臨牀試驗。這項研究目前正在英國進行，將手術治療杜普伊特倫肌攣縮症與膠原酶治療的成本效益進行比較。這項研究的目的是確定(I)膠原酶注射治療這種疾病是否與手術一樣有效和安全，以及(Ii)兩種治療方法的成本。

政制事務局局長

在收購 之後GW製藥公司及其Epidiolex（大麻二酚）和Sativex（THC和CBD）特許經營權，由 Jazz製藥(愛爾蘭)， Jazz Pharma已成為大麻二醇領域的重要參與者.Epidiolex是一種經批准的大麻二醇口服溶液，用於治療一系列兒童癲癇疾病的癲癇發作，包括Draves綜合徵(以前稱為嬰兒期嚴重肌陣攣癲癇)、Rett綜合徵和Lennox-Gastaut綜合徵。Jazz Pharma正在探索Epidiolex是否對斯特奇-韋伯綜合徵有效，該綜合徵指的是血管發育異常導致出生時大腦、皮膚和眼睛出現缺陷，更廣泛地説，對自閉症譜系障礙有效。由Jazz Pharma贊助的臨牀試驗正在測試Epidiolex對多發性硬化症、潰瘍性結腸炎和克羅恩病等自身免疫性疾病的有效性。總的來説，這些努力代表了最廣泛的大麻二醇臨牀計劃。

據我們所知，多家公司在大麻治療領域開展工作，並正在尋求對其候選產品進行監管批准，包括：

A7nAChR

針對TNFa(Humira)或TNFa受體(Remicade)的抗體和核酸適配子是可注射的試劑，其固有性質 有臨牀侷限性。口服生物利用的TNFa抑制劑是抗體或適配子策略的天然補充試劑。 如果不同的治療試劑的作用模式不同，這一點尤其有吸引力。抗體和適配子都是為了幹擾TNFa信號而設計的，而口服生物利用藥物是一種已知可以激活迷走神經和大腦免疫系統接口的A7煙鹼型乙酰膽鹼受體激動劑 。

開發一種口服生物可用的TNFa分泌抑制劑的180LS計劃面臨着激烈的競爭。最突出的是被批准用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、青少年特發性關節炎、軸性脊柱性關節炎、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎和斑禿的JAK抑制劑集合(Xeljanz、Cibinqo、OLumant、Rvoq和Jyeleca)。作用模式是抑制Jak-Stat途徑，主要是在已知的分泌包括TNFa在內的各種促炎細胞因子的巨噬細胞系的細胞中。這些試劑的商業成功為開發口服生物利用型產品的重要性提供了實際支持。這些藥物不參與乙酰膽鹼受體途徑。Attenua Pharma，一家使用 和α7nAChR激動劑Bradanicline是Coda Treateutics公司在治療慢性咳嗽的第二階段臨牀試驗中獲得的，該計劃已停止。

電子公司可以被視為一場競爭，或者是一個巨大的概念驗證。因為在許多方面，α7nAChR計劃 可以被認為是對迷走神經的化學刺激，並且每個適應症都應該受益於電刺激， 應該服從化學刺激。據我們所知，最接近被批准用於炎症性適應症的產品的公司是SetPoint 醫療公司，它擁有治療炎症性腸病和類風濕性關節炎的活性藥物。他們的設備是一個微型刺激器 植入物，通過頸部左側的一個小切口，在全身麻醉下對迷走神經進行手術。 一個意想不到的結果是，短的電脈衝會導致炎性細胞因子的減少時間延長，約為8-10小時。

最後一個考慮是，最初開發α7nAChR激動劑的每一家大型製藥公司都可以重振他們的計劃，並將他們的藥物用於炎症適應症的臨牀試驗。

電子公司 可以被視為競爭，或者是一個巨大的概念驗證。因為在許多方面，α7nAChR計劃可以被視為對迷走神經的化學刺激，而受益於電刺激的每一個適應症都應該服從於化學刺激。

最後，最初開發α7nAChR激動劑的每一家大型製藥公司都可以重振其計劃，並將其藥物用於臨牀 炎症適應症試驗。

政府監管

我們已獲得英國藥品和保健品監管局(MHRA)和荷蘭中央委員會Mensgebonden Onderzoek(CCMO)以及相關認可道德委員會的監管批准，以便僅針對抗腫瘤壞死因子平臺下的適應症在英國和荷蘭進行臨牀試驗。根據2b期Dupuytren的收縮臨牀試驗的成功結果，我們正在準備向MHRA提交的有條件營銷授權申請。目前，我們沒有與 舉行任何會議，也沒有向美國食品和藥物管理局(FDA)提交關於抗腫瘤壞死因子平臺下任何 適應症或產品的申請或批准請求。

FDA審批流程

在美國，包括藥品和生物製品在內的製藥產品受到FDA的廣泛監管。根據美國聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDC法案)，a藥物“定義為包括”用於診斷、治癒、緩解、治療或預防人類或其他動物疾病的物品“和”物品(食品除外)旨在影響人或其他動物的身體結構或任何功能。“USC 321(G)。與所有藥物一樣，生物製品也用於治療、預防或治癒人類疾病。然而，與化學合成的小分子藥物不同，小分子藥物具有明確的結構並可以進行徹底的表徵，而生物製品通常是從活體材料(如人、動物或微生物)中提取的，結構複雜，因此總是得到充分的表徵。美國《公共衞生服務者法案》(以下簡稱《PHS法案》)將生物製品定義為病毒、治療血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、致敏產品或類似產品…適用於人類疾病或狀況的預防、治療或治癒。“42 USC 262(I).FDA的法規和政策已確定生物製品包括血源性產品、疫苗、體內診斷過敏產品、免疫球蛋白產品、含有細胞或微生物的產品以及大多數蛋白質產品。受PHS法案約束的生物製品也符合 的定義。毒品問題根據FDC法案。生物製品是藥物的子集，因此兩者都受FDC法案條款的監管。然而，只有生物製品根據PHS法案第351條獲得許可，儘管 一些治療性蛋白質產品是根據FDC法案第505條而不是PHS法案獲得批准的。)

FDC法案、PHS法案和其他聯邦和州法規管理藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、審批、標籤、推廣和營銷、分銷、審批後監測和報告、抽樣和進口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如實施臨牀封存、FDA拒絕批准未決的NDA或FDA的生物製品許可證申請(BLAS)或已批准的NDA/BLAS的補充、撤回批准、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

美國的藥物和生物開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，即向FDA提交IND，該IND必須在開始臨牀試驗之前生效 。對於商業批准，贊助商必須提交合理適用的所有方法的充分測試，以證明藥物/生物在擬議標籤中規定、推薦或建議的條件下使用是安全的。贊助商還必須提交實質性的證據，通常包括充分的、控制良好的臨牀試驗，以證明 藥物/生物製劑將在擬議標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或聲稱具有的效果，包括符合FDA的安全性、有效性和藥物或生物製品的純度和效力標準。滿足FDA上市前審批要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會因候選產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而大不相同。

臨牀前測試包括對候選產品的化學成分、配方和毒性進行實驗室評估，以及評估候選產品的特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括FDA的良好實驗室規範(“GLP”)、良好臨牀規範(“GCP”)和 良好製造規範(“GMP”)法規以及美國農業部實施 1996年動物福利法的法規。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關候選產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。

在人體臨牀試驗開始之前，需要在提交每個IND之後的30天內等待。如果FDA在這30天內沒有對IND實施臨牀 暫停或以其他方式對IND進行評論或質疑，則IND被視為已頒發，IND中建議的臨牀試驗 可以開始。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下向健康志願者或患者提供正在研究的新藥/生物製劑。臨牀試驗必須：(I)遵守GCP，這是一項國際標準和美國法律要求，旨在保護患者的權利和健康，並確定臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色；(Ii)遵守其他聯邦法規；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案。每個涉及對美國患者進行檢測和後續方案修訂的方案都必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時、 或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗患者的試驗方案和知情同意信息還必須提交給機構審查委員會(“IRB“)， 等待審批。IRB還可以阻止臨牀試驗開始，或因未能遵守IRB的要求而要求現場的臨牀試驗暫時或永久停止，或可能施加其他條件。

支持NDA/BLAS以獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但在特定情況下，這三個階段可能會重疊或不同。在第一階段，首先將藥物/生物製劑引入健康的人體受試者或患者，然後對藥物/生物製劑進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下評估有關有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定藥物/生物製劑對特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。 如果在第二階段評估中，一種化合物證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段試驗，以獲得有關更多患者的臨牀療效和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，允許FDA評估藥物/生物的整體效益-風險關係，併為藥物/生物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗來證明藥物/生物的療效。然而，FDA可能會確定，在某些情況下，帶有其他確證證據的單一3期試驗可能就足夠了。在某些情況下，FDA可能要求進行上市後研究，即所謂的第4階段研究，作為批准條件，以便收集有關該藥物在各種人羣中的生物效果和與長期使用相關的任何副作用的更多信息。根據藥物/生物製品帶來的風險，可能會強加其他上市後要求 。

為迴應《21世紀治療法案》中提出的滿足患者更多參與藥物開發和評估需求的具體要求，FDA發佈了《重點藥物開發指南發佈計劃》，根據該計劃，FDA將發佈一系列指南，旨在以循序漸進的方式解決利益相關者如何收集和提交患者和護理人員的患者體驗數據和其他相關信息，以便進行醫療產品開發和監管決策。這些指南預計將促進 系統方法的進步和使用，以收集和使用可靠且有意義的患者和護理人員意見，從而更好地 為醫療產品開發和監管決策提供信息。到目前為止，FDA已經就這些問題發佈了計劃中的四個指南中的三個。我們預計，以患者為中心的藥物開發和評估問題將更加優先，並在臨牀試驗設計中 成為一個更重要的因素，繼續向前發展。

完成所需的臨牀測試後，將編制新藥申請(“NDA”)/BLA並提交給FDA。在美國開始銷售候選產品之前，需要獲得FDA的批准。NDA/BLA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與候選產品的藥理、化學、製造、 和對照相關的數據彙編。準備和提交保密協議/BLA的費用是相當高的。根據聯邦法律，大多數NDA/BLA的提交還需支付應用程序使用費，2023財年的費用約為320萬美元(需要臨牀數據的情況下)。

FDA自收到NDA/BLA之日起 有60天的時間根據該機構的門檻 確定申請是否足夠完整，允許進行實質性審查，以確定是否接受申請備案。一旦提交的申請被接受，FDA就會開始進行深入審查。根據《處方藥使用者費用法案》，FDA已同意審查NDA/BLAS的某些績效目標。 FDA目前的績效目標要求FDA在收到後10個月內完成對90%的標準(非優先)NDA/BLAS的審查，對於優先NDA/BLAS在六個月內完成審查，但對於新的分子實體/參考生物，標準和優先NDA/BLAS將額外增加兩個月的審查。如果一種藥物/生物藥物解決了嚴重或危及生命的疾病或狀況中未得到滿足的醫療需求，則有資格優先審查。FDA可以將標準審查和優先審查的審查流程再延長三個月，以考慮某些遲交的信息或旨在澄清提交中已提供的信息的信息 。這些時間表對FDA沒有法律約束力。

FDA還可以將新藥/生物製品或提出安全性或有效性難題的藥物/生物製品的申請提交給諮詢委員會，該委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，以審查、評估和建議是否應批准該申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循此類建議。 在批准NDA/BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP。

此外，FDA將 檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA將不會批准候選產品，除非符合GMPs，令人滿意，並且NDA/BLA包含提供大量證據的數據，證明該藥物是安全有效的，或者 生物符合所研究適應症的安全性、純度和效力標準。

在FDA對NDA/BLA和製造設施進行評估後，FDA會出具批准信或完整的回覆信。一封完整的回覆函 通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或當FDA在重新提交NDA/BLA時對這些缺陷進行了滿意的處理，FDA將簽發批准信。FDA承諾在兩到六個月內審查90%的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA 最終可能會決定該申請不符合審批的監管標準。

批准函授權該藥物/生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA/BLA批准的一項條件， FDA可能需要風險評估和緩解策略(“REMS“)，以幫助 確保藥物/生物的益處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可包括但不限於針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監控以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對藥物/生物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，候選產品的審批可能需要大量的審批後測試和監控，以監控藥物/生物的安全性或有效性。 一旦獲得批准，如果沒有保持符合監管標準或在初步上市後發現問題，候選產品的審批可能會被撤回。

在COVID公共衞生緊急情況申報期間，COVID公共衞生緊急情況FDA一直對某些類別的產品行使執法自由裁量權，並規定發放緊急使用授權(EUA)，使許多產品能夠在沒有 FDA正式常規許可或批准的情況下進入市場，還將FDA的資源從非COVID相關產品中抽走。自那以後，美國政府已宣佈從2023年5月11日起終止突發公共衞生事件，因此，經EUAS授權或根據COVID緊急情況授予 執法自由裁量權的產品可能會回到傳統的審批要求。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管的某些產品(包括處方藥/生物製品)的臨牀試驗的贊助商必須在美國國家衞生研究院維護的公共網站上註冊並披露特定的臨牀試驗信息。作為註冊的一部分，與產品候選、患者 人羣、研究階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後披露這些試驗的結果。提交這些試驗結果的截止日期 如果贊助商證明正在尋求批准未經批准的產品，或者 將在一年內申請批准已批准產品的新適應症，則可以延長最多兩年。競爭對手可以使用公開的信息來獲取有關我們開發計劃的設計和進度的知識。

快速審批指定和加速審批

如果我們的候選藥物/生物符合FDA快速通道計劃的要求，我們將尋求通過該計劃加速我們的候選藥物/生物。FDA有計劃促進藥物/生物製品的開發和加快審查，這些藥物/生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病情，但沒有有效的治療方法，並顯示出 解決該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。根據快速通道計劃，新藥/生物候選的贊助商可以在藥物/生物候選藥物的IND備案的同時或之後，請求FDA將特定適應症的候選藥物/生物指定為快速通道藥物/生物。FDA必須在收到贊助商請求後60天內確定該候選藥物/生物是否有資格獲得快速通道指定。除了其他好處，如能夠讓 與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對快速通道藥物/生物的NDA/BLA 部分的審查。如果申請人提供了提交剩餘信息的時間表，並且FDA批准了該時間表，並且申請人支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA/BLA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，它可能會撤回該指定。

根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物/生物製劑，該藥物/生物製劑可基於合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或基於可在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點，為患者提供比現有治療更有意義的治療 益處的藥物/生物製劑，考慮到 病情的嚴重性、稀有性或流行度以及替代療法的可用性或缺乏， 對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處有合理的影響。

在臨牀試驗中，替代終點是對疾病或狀況的實驗室或臨牀體徵的測量，替代對患者感覺、功能或生存情況的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快速地進行測量。 在此基礎上批准的藥物/生物候選藥物必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗以確認臨牀療效。未能進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將藥物/生物從市場上撤回。 除非FDA另行通知，否則對於加速批准的產品/生物，申請人必須在批准前審查期內向FDA提交所有宣傳材料的副本，包括促銷標籤和廣告，以便在上市批准後120天內分發或出版。上市批准後120天后， 除非FDA另有通知，否則申請人必須至少在最初發布標籤或首次發佈廣告的預定時間 前30天提交宣傳材料。

突破性治療指定

與FDA的FAST 跟蹤計劃一樣，如果我們的候選藥物/生物符合獲得FDA突破性治療指定的要求，我們 將尋求通過該計劃加速我們的藥物/生物候選。FDA的突破性治療指定計劃 旨在加快治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品的開發和審查。根據《食品和藥物管理局安全與創新法案》，突破療法被定義為旨在單獨或與一種或多種其他藥物/生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物/生物製劑，初步臨牀 證據表明，該藥物/生物療法可能在一個或多個具有臨牀意義的 終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的重大治療效果。該指定包括快速通道指定的所有功能 ，以及更密集的FDA互動和指導。突破性治療指定是區別於加速審批和優先審查的 狀態，但如果滿足相關的 標準，也可以授予同一候選產品。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快開發和審查批准突破性療法的申請。所有突破性治療指定的申請將在收到後60天內進行審查，FDA將批准或拒絕該請求。

此外，《21世紀治療法案》創建了再生醫學高級療法(RMAT)稱號。RMAT作為一類適用於再生藥物。如果某些細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品以及某些組合產品的贊助商 打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且有初步臨牀證據表明該藥物有可能解決該疾病或病症未得到滿足的醫療需求，則可獲得其藥物產品的RMAT稱號。發起人可以在提交研究用新藥申請時或之後提出這一要求。

RMAT指定的 產品的贊助商有資格與FDA進行更多和更早的互動，類似於突破性指定 療法的贊助商的互動。此外，它們可能有資格獲得優先審查和加速審批。與RMAT指定產品的贊助商的會議可能包括討論加速批准是否適合基於合理地 預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量站點獲得的數據。

一旦獲得批准，在適當的時候，FDA可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)，通過收集更大的驗證性數據集，或通過在批准前對所有接受治療的患者進行批准後監測，來允許在加速批准下滿足批准後的要求。

快速通道指定、加速審批、優先審查和突破性治療指定不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批流程。即使FDA批准了其中一項指定，FDA稍後可能會決定該藥物/生物製品不再 符合資格條件。

橘子書上市與專利認證

根據1984年《藥品價格競爭和創新法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)對FDC法案的修訂，在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人必須向FDA列出其權利要求涵蓋申請人的候選產品或所聲稱的候選產品使用方法的每一項專利。在一種藥物獲得批准後，該藥物申請中列出的每一項符合條件的專利都將在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中發佈，通常稱為 橙色手冊。橙色手冊中列出的藥物必須由簡化的 新藥申請的申請者進行特殊認證(“安達“)，用於藥物的仿製版本，或由稱為505(B)(2)申請的混合申請的申請人 申請。ANDA規定了與參考上市的創新藥物具有相同的 有效成分(S)，且已被證明與參考上市的藥物具有生物等效性的相同強度和劑型的候選藥物的營銷。除了生物等效性測試的要求(無豁免)外，ANDA申請者不需要 進行臨牀前或臨牀測試或提交結果，以證明其候選藥物的安全性或有效性。 以這種方式批准的藥物通常被稱為“通用等價物“到 所列藥物，被認為在治療上與所列藥物相同，並且通常可由藥劑師根據為原始所列藥物所寫的處方 來替代。

ANDA申請者被要求 向FDA證明FDA的橙色手冊中為批准的候選產品列出的任何專利。具體來説，申請人必須證明：(I)所需專利信息尚未提交；(Ii)所列專利已過期；(Iii)所列專利未過期，但將在特定日期過期，並在專利過期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品候選產品的侵犯。ANDA申請人亦可選擇遞交一份“第八節報表“，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利。

如果申請人未 挑戰所列專利，則ANDA申請將在要求參考產品的所有所列專利均已過期 時才會獲得批准。

新產品候選產品不會侵犯已獲批准的候選產品列出的專利，或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，則在ANDA被FDA接受備案後，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知 。然後，NDA和專利持有人可以針對第(Br)IV段認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證通知後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到30個月前、專利到期、訴訟和解、侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決或法院的其他命令。

贊助商還可以通過第505(B)(2)條申請尋求銷售藥品的版本，這是一種嚴格的保密協議途徑，允許申請人根據完整的安全性和有效性文件尋求對藥物產品的批准 ，其中一些文件可能來自文獻或由其他人進行，並且對於申請人無權參考的 。《國家藥品監督管理局》第505(B)(2)條藥品的申請可以是對以前批准的藥品進行修改，如新的適應症或新的劑型。第505(B)(2)節申請 除了505(B)(2)申請者獲得的支持修改先前批准的藥物的信息 外，還可能依賴FDA先前對先前批准的藥物的安全性和有效性的調查結果。準備第505(B)(2)條申請 可能比完全基於新數據和信息準備保密協議成本和時間更低。第505(B)(2)條申請 須遵守與ANDA相同的專利認證程序。

新的化學實體排他性和臨牀研究排他性

在NDA批准新的 化學實體(“NCE“)，即不包含FDA在任何其他保密協議中批准的活性部分的藥物，該藥物獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能收到任何ANDA或505(B)(2)申請 尋求批准引用NCE藥物版本的藥物。對藥物的某些更改，例如在需要批准的新臨牀研究的包裝插入中添加新的適應症 ，與在此期間FDA不能批准包括更改的ANDA或505(B)(2)申請的三年排他期相關聯。

如果提交了第IV段認證，ANDA或505(B)(2)申請可在NCE排他性到期前一年提交。如果Orange Book中沒有列出的專利 ，則可能沒有第IV段認證，因此在排他期到期 之前不能提交ANDA或505(B)(2)。

對於植物藥，FDA 可以確定活性部分是一個或多個主要成分或作為一個整體的複雜混合物。這一確定 將影響任何五年獨家專利權的效用，以及任何潛在仿製藥競爭對手證明 該藥物與原始植物藥相同的能力。

五年和三年的排他性不排除FDA在排他期內批准505(B)(1)版本的藥物申請，前提是505(B)(1)進行或獲得證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且良好控制的臨牀試驗的參考權。

孤兒指定和排他性

FDA可能會授予用於治療在美國影響不到200,000人的罕見疾病或疾病的藥物，或者如果 在美國影響超過200,000人，並且無法合理預期開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物的成本將從在美國的銷售中收回的藥物，則可授予孤兒 藥物名稱。

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀研究成本、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。 孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。此外，第一個獲得特定藥物的孤兒藥物指定的NDA或BLA申請者有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，以相同的適應症在美國銷售相同的藥物 ，除非在有限的情況下。孤立藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。

兒科研究和排他性

NDA和BLAS必須包含 數據，以評估研究新藥產品在所有相關兒科 人羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，以便支持該藥物對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。 FDA可以主動或應申請人的請求，批准將部分或全部兒科數據的提交推遲到 批准該產品用於成人後，或者如果滿足某些標準，則批准全部或部分豁免。有關兒科開發計劃的討論可以隨時與FDA討論，但通常在2期會議結束和提交NDA或BLA之間的任何時間進行。除非法規另有要求，否則對兒科數據的要求不適用於任何已被授予孤兒指定的適應症的藥物。

兒科專有權是 在美國另一種類型的非專利專有權，如果符合FDA的某些要求，例如FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能會產生健康益處，並且申請人同意 在特定時間範圍內執行和報告FDA要求的研究，則可以授予該類型的非專利專有權。兒科專營權增加了六個月的專有期 ，終止了贊助商對該有效部分的所有現有營銷專營權和專利。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能接受或批准另一項依賴NDA或BLA贊助商數據的申請的監管期限。

生物製品排他性與生物仿製藥

2010年患者保護和平價醫療法案，或平價醫療法案，包括一個副標題，稱為 2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCI法案，該法案修訂了PHS法案，根據PHS法案第351(K)節為被證明與最初根據PHS法案第351(A)節許可的FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物 產品創建了一條簡短的批准途徑。

從參考產品第一次獲得許可之日起，參考生物被授予12年的市場獨家經營權，在此期間，有關參考產品生物相似的351(K)申請可能不被批准。參考生物還被授予四年的所謂數據排他性，在此期間，不得提交參考產品的生物相似物的351(K)申請以供審查。根據簡化審批路徑提交的第一個生物 產品被確定為可與參考產品互換，對根據簡化審批路徑提交的其他生物製品具有排他性 ，以較短的時間為準：(I)在第一次商業營銷後一年，(Ii)如果沒有法律挑戰，(Ii)在批准後18個月，(Iii)如果已經提交申請，申請人 贊成提起訴訟的決議後18個月，或(Iv)如果在42個月期間內訴訟正在進行，則在申請獲得批准後42個月。

生物專利信息

與小分子藥物不同，對於小分子藥物，申請人需要提交其NDA和某些補充劑的專利信息，而尋求獲得生物製品許可的申請人不需要在其BLA或補充劑中提交專利信息。此外，與小分子藥物不同，對於小分子藥物，ANDA和505(B)(2)NDA的批准受到參考NDA藥物產品上市專利狀況的影響，目前第351(K)條的生物相似產品申請的批准與解決專利糾紛的各種程序脱鈎。生物相似的申請者可以選擇是否參與生物製品價格競爭 和創新法(BPCIA)的專利訴訟條款，俗稱為“專利之舞”，以確定和訴訟已確定的專利清單。 然而，與在“橙色手冊”中列出小分子參考上市藥物和專利不同，FDA的許可生物製品清單(俗稱“紫皮書”)中沒有列出專利的程序。 然而，2020年12月，美國國會頒佈了《生物製品專利透明法》(BPPT)(最初以《紫皮書連續性法案》創設了《小靈通法案》第351(K)(9)條的形式引入)。該部分要求生物製品參考資料 贊助商向生物相似申請人提供專利清單，作為BPCIA專利訴訟程序的一部分 現在必須在30天內將這些清單提交給FDA，此外，自2021年6月起，FDA必須在Purple Book數據庫中公開這些清單(以及 任何修訂或更新)。

專利期延長

在NDA或BLA批准後， 相關藥物或生物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期。允許的專利期延長時間為產品測試階段的一半(IND提交和NDA或BLA提交之間的時間)和 所有審查階段(NDA提交和批准之間的時間，最長為五年)。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，則可以縮短時間 。展期後的總專利期不得超過14年。

對於在申請階段可能到期的專利，專利所有人可以申請臨時專利延期。臨時專利延期可將專利期限延長一年，最多可續訂四次。每授予一次臨時專利延期，批准後專利延期將減少 一年。美國專利商標局(USPTO)的董事必須確定，申請專利延期的專利所涵蓋的產品 很可能獲得批准。未提交保密協議或BLA的藥物 不能獲得臨時專利延期。

廣告與促銷

一旦NDA或BLA獲得批准， 候選產品將受到某些審批後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品和生物製品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。

藥品和生物製品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。

審批後變更

更改已批准申請中確定的某些條件，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要 提交和FDA批准新的NDA/BLA或NDA/BLA補充物才能實施。針對新的 適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用與審查NDA相同的程序和行動 。

不良事件報告和GMP合規性

在FDA批准NDA或BLA後，要求加快不良事件報告並提交定期不良事件報告。FDA還可能要求進行上市後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和監督，以監控批准產品的效果，或者 FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後必須繼續符合GMP。藥品製造商和他們的某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估是否符合GMP。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以 保持符合GMP。如果一家公司未能遵守監管標準，如果該公司在最初的營銷過程中遇到問題，或者後來發現了以前未發現的問題，監管機構可以撤銷產品審批、發出警告信、要求產品召回或採取其他執法行動。

特殊協議評估

贊助商可根據特別協議評估與FDA達成協議(“水療中心“)，關於旨在形成療效聲明的主要依據的臨牀試驗的所需設計和規模的過程。根據其績效目標，FDA已承諾在收到評估擬議試驗是否充分的請求後45天內對90%的方案進行評估， 該評估可能會導致討論和要求提供更多信息。必須在提議的試驗開始之前提出SPA請求 ，並且必須在試驗開始之前解決所有未決問題。如果達成書面協議，它將被記錄下來，併成為行政記錄的一部分。根據FDC法案和FDA實施法定要求的指南，SPA通常對FDA在試驗設計方面具有約束力，但在有限情況下除外，例如，如果FDA在研究開始後發現對確定安全性或有效性至關重要的重大科學問題，出現在方案評估時未意識到的公共衞生問題，贊助商和FDA以書面形式同意更改，或者研究贊助商未能遵循與FDA商定的方案 。

受管制物質

經修訂的《管制物質進出口法》(“環孢素A)和實施條例對受管制物質實施登記、安全、記錄保存和報告、儲存、製造、分銷、分發、進口和其他要求，由美國禁毒署監督(br})。DEA“)。DEA是聯邦機構，負責監管受控物質，並要求生產、進口、出口、分銷、研究或分發受控物質的個人或實體遵守監管要求，以防止受控物質的轉移和濫用。

DEA將受管制的 物質列為附表I、II、III、IV或V物質，具體取決於該物質的醫療效力和濫用潛力。 目前已被認可可用於醫療用途且已獲準上市的藥品可被列為附表II、III、IV或V物質，其中附表II物質濫用的可能性最大，對身體或心理的依賴程度最高，而附表V物質濫用和依賴的相對可能性最低。DEA已將包括大麻二酚在內的某些藥品 列入附表V。

在國家藥品監督管理局批准含有附表I受控物質的藥物後，該物質必須重新安排為附表II、III、IV或V物質，然後才能上市。2015年11月25日頒佈的《提高新醫療療法監管透明度法》及其實施的法規消除了與NDA批准後DEA重新安排流程的時間相關的不確定性，根據該規定，製造商 可以在以下較晚的日期後 銷售其產品：(1)DEA從FDA收到科學和 醫療評估和計劃建議的日期；或(2)DEA從FDA收到FDA已批准該藥物的通知的日期。該法案還澄清，七年的孤兒排他期從NDA或DEA時間表的批准開始，以較晚的時間為準。這改變了以前的情況，即孤兒“鍾開始在FDA的NDA批准後開始運行， 即使該產品在DEA計劃完成後才能上市。

CSA要求製造、分銷、分發、進口或出口任何受控物質的設施必須每年向DEA登記。進口和製造活動需要單獨註冊，每個註冊授權註冊人可以處理的受控物質的具體時間表 。在頒發受控物質註冊之前，DEA檢查所有生產設施，以審查受控物質的安全、記錄保存、報告和處理。具體的安全要求因所從事的商業活動的類型以及所處理的受控物質的類型、形式和數量而異。

此外，各州 有自己獨特的受控物質法律法規，包括對受控物質的許可、分配、分配、記錄保存和報告要求。州藥房委員會或類似當局對每個州的受控物質的使用進行管理。不遵守適用的要求，如受管制物質的損失或轉移，可能會導致行政罰款、暫停或吊銷許可證，以及民事和刑事責任。

英國/歐洲/世界其他地區的政府監管

除了美國的法規 ，我們現在和將來都將直接或通過我們的分銷合作伙伴遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和任何商業銷售(包括定價和報銷)以及我們 產品的分銷(如果獲得批准)。

無論產品是否獲得FDA批准，我們都必須在非美國國家/地區的監管機構開始 在這些國家/地區進行臨牀試驗或營銷之前獲得必要的批准。

在歐盟，醫藥產品 在上市前和上市後都受到歐盟和國家監管機構的廣泛監管。國家一級的其他規則也適用於受管制物質的製造、進口、出口、儲存、分銷和銷售。在許多歐盟成員國，負責醫藥產品的監管當局也對管制物質負責。然而，責任 在一些成員國是分開的。通常，任何在歐盟生產或分銷含有受控物質的醫藥產品的公司都需要持有國家主管機構頒發的受控物質許可證，並受具體的 記錄保存和安全義務的約束。進出成員 國的每批貨物都需要單獨的進口或出口證明。

在英國，藥品 受到藥品和保健產品監管局的廣泛監管(“MHRA“)，這是一個執行機構，由衞生和社會保健部贊助。MHRA除了支持有益於公眾健康的創新和研發外，還通過確保藥品、醫療器械和用於輸血的血液成分符合適用的安全、質量和療效標準來進行監管。

臨牀試驗和上市審批

美國 以外的某些國家/地區的流程要求在開始 人體臨牀試驗之前提交臨牀試驗申請，這與IND非常相似。例如，在歐盟/歐洲經濟區，對於在歐盟/歐洲經濟區進行的所有臨牀試驗，臨牀試驗申請(“CTA”)必須通過單一入口門户網站(“CTI”)提交。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，並且一家公司獲得了道德委員會的良好批准，臨牀試驗開發就可以在那個國家進行。

2014年4月，《臨牀試驗條例》(歐盟)通過了第536/2014號(“新條例”)，取代了“臨牀試驗指令2001/20/EC ”(“先前指令”)。為確保臨牀試驗規則在整個歐盟/歐洲經濟區保持一致，歐盟通過了新的臨牀試驗立法，作為直接適用於歐盟/歐洲經濟區成員國的“規定”。新法規要求贊助商提交一份針對所有歐盟/歐洲經濟區成員國計劃的單一CTA，將通過CTIS提交，這是一個簡化授權流程的在線門户網站。CTIS授權程序由兩部分組成：成員國共同合作進行第一部分評估，第二部分由每個成員國單獨評估。這是一個重大的變化，因為根據之前的指令 ，贊助商必須尋求進行試驗的每個國家的國家當局的單獨批准。新法規 於2022年1月31日生效-從同一天起廢除了之前的指令-並引入了一年的過渡期 (至2023年1月31日)，在此期間，贊助商可以選擇是根據 先前指令管轄的舊制度還是根據新的CTI提交新的CTA。在過渡期之後，從2023年1月31日起，贊助商必須根據新法規申請臨牀試驗，到2025年1月31日，根據先前指令批准的所有正在進行的臨牀試驗將需要過渡到新法規 。

在英國，之前的指令 (由人用藥物(臨牀試驗)法規2004/1031實施)仍然適用。2020年1月31日，英國脱離歐盟，《2018年歐盟(退出)法》(簡稱EUWA)正式生效。EUWA第1節廢除了《1972年歐洲共同體法》(ECA 1972)，該法案此前允許歐盟法律適用於英國。然而，EUWA第1A節在過渡期內立即保留了ECA 1972(修改後的形式)的大部分效力，而第1B節保留了實施歐盟要求的英國立法 。因此，EUWA的實際效果是廢除了尚未適用於英國的新條例 ，但保留了先前的指令。本節中提及的英國主要指的是大不列顛。由於《北愛爾蘭議定書》第182條的規定，歐盟/歐洲經濟區在北愛爾蘭制定的某些管理標準並未被廢除，因此在某些情況下仍然適用。目前，北愛爾蘭議定書的新談判正在進行，預計將在2023年對其進行修改。在英國，當計劃進行臨牀試驗時，必須獲得MHRA的批准。根據《人用藥品(臨牀試驗)條例》2004/1031和MHRA提供的其他適用指導文件，CTA必須提交併由研究用藥品檔案和其他支持信息提供。此外，只有在主管倫理委員會對英國的臨牀試驗申請發表了積極的意見後，臨牀試驗才能開始。

管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和流程因國家/地區的不同而有所不同，儘管由於歐盟基本法規的國家實施，歐盟成員國已經有了一定程度的法律協調。 在所有情況下，臨牀試驗都必須按照國際協調會議關於GCP的指南和其他適用的法規要求進行。

要獲得監管部門批准 將藥物投放到英國或歐盟/歐洲經濟區國家/地區的市場，我們必須提交上市授權申請。此應用程序 類似於美國的保密協議，不同之處在於特定於國家/地區的文檔要求。所有申請程序都需要採用通用技術文檔格式的申請，其中包括提交有關產品製造和質量的詳細信息，以及非臨牀和臨牀試驗信息。除了使用國家授權程序(導致在相關歐盟/歐洲經濟區成員國有效的藥品上市授權)外，還可以使用(I)集中授權程序、(Ii)互認程序或(Iii)分散程序在歐盟/歐洲經濟區 授權藥品。英國不再提供這三種可供歐盟/歐洲經濟區使用的授權方法。在英國，藥品可由MHRA通過使用(I)創新許可和訪問途徑，(Ii)150天評估路線，(3)“滾動審查” 新產品和生物技術產品的評價路線，(4)歐洲委員會(EC)決策依賴程序，(V)分散和相互承認的依賴程序，或(Vi)北愛爾蘭批准的銷售授權的“不受限制的准入”路線 。

歐盟委員會創建了人用藥物的集中審批程序，以促進在整個歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威推廣(在國家執行決定後)有效的銷售授權，這些國家與歐盟成員國 一起組成了歐洲經濟區。申請者向歐洲藥品管理局(EMA)提交營銷授權申請，由相關的科學委員會進行審查，大多數情況下是人用藥品委員會(“CHMP“)。 歐洲藥品管理局(”EMA“)將CHMP意見轉發給歐盟委員會，歐盟委員會將其用作決定是否授予營銷授權的基礎。此程序導致由歐洲委員會授予的單一營銷授權在整個歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。對於以下人類藥物來説，集中程序是強制性的：(I)源自生物技術過程，如基因工程，(Ii)含有一種新的活性物質， 指示用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病，(Iii)官方指定的孤兒藥物“(用於人類罕見疾病的藥物) 和(4)先進治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。如果 CHMP同意人體藥物(A)含有2004年11月20日尚未批准的新活性物質；(B)它構成了一項重大的治療、科學或技術創新，或者(C)集中式程序下的授權符合歐盟一級患者的利益，則在申請人的自願請求下，集中式程序也可用於不屬於上述類別的人類藥物。雖然英國不能再使用歐盟集中程序，但在2023年12月31日之前，MHRA可以通過歐盟集中程序下的歐共體批准， 利用分散和相互承認的依賴程序授權藥物。在2023年12月31日之後，MHRA打算建立一個新的國際藥物依賴框架制度。

根據歐盟的中央程序 ，EMA對營銷授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括由申請人提供額外的書面或口頭信息以迴應CHMP提出的問題的時間)， 之後由歐盟委員會採用實際的營銷授權。

在特殊情況下，CHMP可能會批准加速評估，即從治療創新的角度 預計一種醫藥產品將具有重大的公共健康利益，這由三個累積標準定義：待治療疾病的嚴重性；缺乏適當的替代治療方法，以及預期極高的治療效益。在這種情況下，環境保護局 確保在150天內完成對CHMP意見的評估，並在此後發佈意見。

對於那些沒有集中程序的醫藥產品，申請人必須通過以下三種程序之一向國家藥品監管機構提交上市授權申請：(I)互認程序(如果產品已在至少一個其他歐盟/歐洲經濟區成員國獲得授權，則必須使用該程序，並要求歐盟/歐洲經濟區成員國授予認可另一個歐盟/歐洲經濟區成員國現有授權的授權，除非它們發現對公眾健康存在嚴重風險)。(Ii) 分散程序(在兩個或多個歐盟/歐洲經濟區成員國同時提交申請)或(Iii)國家授權程序(導致在單一歐盟/歐洲經濟區成員國進行營銷授權)。

有條件營銷授權

歐盟委員會可能會對滿足未得到滿足的醫療需求的藥品授予有條件的上市授權。此營銷授權是在執行授權時強加的某些活動(例如，完成正在進行的或新的研究或收集額外的 數據)的前提下進行的 。這適用於申請人因客觀、可核實的原因和基於特定理由而無法提供有關藥品在正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，並且符合以下所有標準：

有條件營銷授權 有效期為一年，可每年續訂。

在英國(英格蘭、 蘇格蘭、威爾士)，MHRA已經引入並規範了國家有條件營銷授權，從2021年1月1日起生效；在北愛爾蘭，有條件營銷授權的申請必須提交給EMA。英國計劃與歐盟計劃具有相同的資格標準 。

互認程序

互認程序 (“物料需求計劃“)，批准人類藥物是促進歐盟/歐洲經濟區內個別國家銷售授權的另一種方法。基本上，MRP可以適用於所有不是強制性的集中程序的人類藥物。MRP 適用於大多數傳統醫藥產品，如果該產品已在一個或多個成員國獲得授權，則必須使用該產品。

MRP的特點是，該程序建立在成員國已有的營銷授權的基礎上，該授權在訂單 中用作參考，以獲得其他歐盟/歐洲經濟區成員國的營銷授權。在MRP中，藥品的營銷授權已在歐盟/歐洲經濟區的一個或多個成員國中存在，隨後在其他成員國通過參考初始營銷授權在其他成員國提出營銷授權申請。首先獲得營銷授權的成員國將充當 參考成員國。隨後申請銷售授權的成員國作為相關成員國。 相關成員國必須授予認可參考成員國現有授權的授權， 除非它們發現對公眾健康構成嚴重風險。

MRP基於歐盟/歐洲經濟區成員國對其各自的國家營銷授權相互承認的原則。根據參考成員國的營銷授權 ，申請人可以在其他成員國申請營銷授權。在這種情況下，參考成員國需要在90天內更新其關於該藥物的現有評估報告。評估完成後，將向所有相關成員國發送報告副本，以及經批准的產品特性摘要、標籤和包裝傳單。然後，有關成員國有90天的時間承認參考成員國的決定和產品特性、標籤和包裝傳單的摘要。應在確認協議後30天內授予全國營銷授權 。

如果任何成員國以潛在的嚴重公共健康風險為由拒絕承認參考成員國的銷售授權，則將把問題提交協調小組處理。在60天的時限內，成員國應在協調小組內作出一切努力，以達成共識。如果失敗，程序將提交給EMA科學委員會進行仲裁。然後將EMA委員會的意見轉發給歐盟委員會，以開始決策過程。與集中式程序一樣，這一過程需要諮詢各歐盟委員會總幹事和人類醫藥產品常設委員會。

數據獨佔性

在英國和歐盟，仿製藥的營銷授權申請不需要包括臨牀前和臨牀試驗的結果，但 可以參考監管數據排他性已過期的參考產品的營銷授權中包含的數據。如果對含有新活性物質的醫藥產品授予營銷授權，該產品將受益於 八年的數據獨佔期，在此期間，監管機構可能不接受涉及該產品數據的仿製藥營銷授權申請 ，以及另外兩年的市場獨佔期，在此期間，此類仿製藥不能投放市場。如果在頭八年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，則兩年的期限可能延長至三年。

孤兒醫藥產品

EMA的孤兒藥品委員會(“COMP“)，可推薦指定孤兒醫藥產品，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，影響歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，產品在歐盟的銷售不太可能足以證明開發醫用產品的必要投資 ，將被授予孤兒稱號。僅當所涉產品在相關適應症方面比現有批准的產品具有顯著的臨牀益處時，COMP才可推薦指定孤兒藥品。根據委員會的積極意見，歐盟委員會一般在30天內給予孤兒身份。當歐盟委員會的決定草案與COMP的意見不一致時，COMP將在EMA審查上市授權申請的同時重新評估孤兒狀態，如果藥物不再滿足孤兒標準(例如，因為新產品被批准用於適應症，並且沒有數據 證明該新產品對該新產品有顯著益處)，孤兒狀態可能會在 被撤銷。被指定為孤兒藥品的一方有權獲得財政獎勵，如減免費用或減免費用，並在獲得上市許可後獲得十年的市場獨家經營權。 在此期間，主管部門不得接受或批准用於相同治療適應症的任何類似醫藥產品， 除非該產品具有顯著的臨牀益處，或者如果原始孤兒藥物的上市授權持有人無法 供應足夠數量的藥物。如果不再滿足孤兒藥品指定標準，這一期限可能縮短至六年，包括證明該產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的。

歐盟/歐洲經濟區孤兒名稱 延伸至北愛爾蘭。否則，在英國退歐後的英國，孤兒藥品的指定申請將提交給MHRA，MHRA採用與歐盟相同的實質性標準和同等的實質性效力(但與歐盟的程序不同的是，不可能獲得早期的孤兒指定；指定的申請必須與英國市場授權的申請 同時提出)。如果一種醫藥產品在歐盟被指定為孤兒，則可以向MHRA提出英國 孤兒營銷授權申請；如果沒有歐盟孤兒指定，則可以向MHRA提出全英國(包括北愛爾蘭) 孤兒營銷授權申請。

兒科發展

在歐盟和英國，開發新醫藥產品的公司必須同意兒科研究計劃(“皮普“)，並且必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免，例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非申請豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀 試驗必須在晚些時候完成。根據根據PIP進行的兒科臨牀試驗獲得上市授權的產品有資格根據補充保護證書延長六個月的保護期限 (如果其涵蓋的產品在批准時符合條件)。此兒科獎勵受特定條件的限制 ，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

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如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停臨牀試驗、暫停 或撤銷監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

此外，大多數國家都是《1961年麻醉品單一公約》和《1971年精神藥物公約》的締約國，這兩項公約管理着包括大麻提取物在內的麻醉物質的國際貿易和國內管制。國家/地區可能會解釋和履行其條約義務 ，這可能會對我們在這些國家/地區獲得我們的候選產品的營銷批准造成法律障礙。這些國家/地區 可能不願意或無法修改其法律法規以允許我們的候選產品上市，或者 對法律法規進行此類修改可能需要很長一段時間。在這種情況下，我們將無法在不久的將來或根本無法在這些國家/地區銷售我們的產品。

報銷

藥品在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人支付產品成本的程度，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方付款人對醫療產品和服務的收費提出了越來越大的挑戰。此外，控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃包括價格控制、使用管理和仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採用更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。如果這些 第三方付款人不認為我們未來的產品與其他可用療法相比具有成本效益，他們可能不會將我們的產品作為其計劃下的福利獲得批准後 覆蓋我們的產品，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們 在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

2003年《醫療保險處方藥品、改進和現代化法案》(“MMA“)，對面向Medicare受益人的處方藥的分銷和定價提出了要求，幷包括大幅擴展Medicare第D部分下的處方藥福利。 根據第D部分，Medicare受益人可以登記由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供 門診處方藥保險。D部分可通過獨立處方藥福利計劃和處方藥保險作為Medicare Advantage計劃的補充提供。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分 處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物付費，每個藥物計劃可以開發自己的藥物 處方表，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。但是，D部分處方藥處方必須 包括覆蓋的D部分藥物的每個治療類別和類別的藥物，但不一定包括每個類別或類別的所有藥物 或類別。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。 政府為處方藥的部分成本支付可能會增加對我們獲得營銷批准的產品的需求。 但是，D部分處方藥計劃涵蓋的產品的任何協商價格可能會低於我們以其他方式獲得的價格 。此外，雖然MMA僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設置自己的支付率時通常遵循 聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA導致的任何付款減少 都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

2009年2月17日，總裁·奧巴馬將《2009年美國復甦與再投資法案》簽署為法律。這項法律為聯邦政府 提供資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。這項研究由衞生和公共服務部、醫療保健研究和質量局和國家衞生研究院監督，必須向國會提交關於研究狀況和相關支出的定期報告。儘管比較有效性研究的結果並非針對公共或私人付款人的保險政策，但尚不清楚如何避免此類結果，以及如果研究對我們的候選產品的銷售有任何影響，如果任何此類產品或用於治療的條件是研究的主題，則尚不清楚。如果比較有效性研究表明競爭對手的 產品具有優勢，也可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響。我們候選產品的第三方報銷減少 或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品可能會減少醫生對候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

患者保護和平價醫療法案，經2010年《醫療保健和教育負擔能力協調法案》修訂(統稱為ACA“) 於2010年3月頒佈。頒佈ACA的目的是擴大未參保者的覆蓋範圍，同時控制總體醫療成本。在醫藥產品方面，除其他事項外，ACA擴大並提高了醫療補助計劃覆蓋的藥品的行業回****r}，並對聯邦醫療保險D計劃的覆蓋要求進行了更改。我們仍然不能 完全預測ACA對製藥公司的影響，因為許多ACA改革需要頒佈詳細的法規 ，以實施尚未完成的法定條款，而醫療保險和醫療補助服務中心已公開 宣佈，它正在分析已發佈的ACA法規和政策，以確定是否應該做出改變。此外， 儘管美國最高法院維持了ACA的大部分合憲性，但一些州已表示他們打算 不實施ACA的某些條款，一些國會議員仍在努力廢除ACA。這些挑戰增加了作為ACA一部分實施的變更的不確定性 。此外，目前對ACA的法律挑戰，以及國會廢除ACA的努力，增加了作為ACA一部分頒佈的立法變化的不確定性。

此外，在一些外國 國家/地區，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。管理藥品定價的要求因國家而異 。例如，一些歐盟司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品 只有在商定報銷價格後才能銷售。要獲得報銷或定價批准，其中一些國家/地區 可能需要完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與當前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。各國定價制度的這種差異 可能會造成歐盟成員國之間的價格差異。不能保證 對藥品實行價格控制或報銷限制的任何國家/地區會允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排 。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構。在歐盟，總體醫療成本，尤其是處方藥的下行壓力變得很大。因此，新產品的進入門檻越來越高，患者不太可能使用沒有得到政府或其他公共或私人支付者報銷的藥品。

其他醫療保健法律和合規要求

在美國，除FDA外，我們的活動 還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括CMS、美國衞生與公眾服務部的其他 部門(例如，監察長辦公室)、美國司法部 和司法部內的個別美國檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/教育補助計劃必須符合《社會保障法案》、《虛假索賠法案》、《健康保險可攜性和責任法案》的隱私條款以及類似的州法律的反欺詐和濫用條款。 定價和返點計劃必須符合1990年《綜合預算調節法》和1992年《退伍軍人醫療法案》的醫療補助退税要求(“VHCA“)，每條均經修正。如果未來的產品可供聯邦供貨時間表的授權用户 使用，則適用其他法律和要求。根據VHCA，製藥公司必須以更低的價格向包括美國退伍軍人事務部和美國國防部、公共衞生服務和某些私人公共衞生服務指定實體在內的多個聯邦機構提供特定的 藥品，才能參與包括Medicare和Medicaid在內的其他聯邦資助計劃。此外，美國國防部為其TRICARE計劃提供的某些採購必須通過返點系統提供折扣價格。根據VHCA參加，需要提交定價數據並根據複雜的法定公式計算折扣和回扣，以及簽訂受聯邦採購法規管轄的政府採購合同。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，該法律要求在一個州註冊藥品 產品的製造商和批發商，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使此類製造商或批發商在該州沒有營業地點。幾個州已頒佈立法，要求製藥公司 建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售和營銷活動 或註冊其銷售代表。某些州還頒佈了其他法律，禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。 同樣，根據歐盟或歐盟成員國的法律或我們運營、製造或分銷產品的其他國家/地區的法律，這些活動受授權或許可證要求或其他法律要求的約束。

遵守環境法的成本

我們的運營受各種聯邦、州、地方和外國環境法律的監管，包括向空氣和水中排放污染物的法律，危險物質和廢物的管理和處置，以及受污染場地的清理。如果我們將來違反環境法或根據環境法承擔責任，我們可能會招致鉅額成本，包括清理費用、罰款和民事或刑事制裁，以及第三方損害或人身傷害索賠。我們不知道遵守環境法的任何成本或影響 。

與氣候變化相關的法規

我們的業務專注於醫藥產品的研究和開發，其中很大一部分研究和開發是在我們的設施之外進行的，並由外包合同研究機構或大學進行。因此，我們預計任何有關氣候變化的法規都不會影響我們的運營。

但是， 可能會出現更頻繁和更惡劣的天氣事件以及水供應挑戰，這可能會影響我們合作伙伴和我們未來供應商的設施。我們不能保證未來不會因氣候變化而對我們的合作伙伴和未來供應商的設施和供應鏈造成實際風險。我們定期審查我們對潛在天氣相關風險和其他自然災害的脆弱性，並相應地更新我們的評估。根據我們的審查，我們認為這些潛在風險目前對我們的運營不是實質性的 。

員工與人力資本管理

截至2023年3月31日，我們和我們的子公司 共有五名全職員工。其中一名員工位於英國，四名員工位於美國。

此外，我們還僱用數量有限的臨時兼職員工以及科學顧問、顧問和服務提供商，主要通過學術機構和合同研究組織。

我們從來沒有停工過，我們的員工都不在集體談判協議的覆蓋範圍內，也沒有工會代表。我們相信，我們 與員工關係良好。

我們的人力資本資源 目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵人員，以通過激勵這些人員盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

企業歷史

形成

我們成立於2016年9月7日，是根據特拉華州法律成立的空白支票公司。我們成立的目的是為了實現合併、資本股票交換、股票購買、資產收購或其他類似業務與一家或多家運營企業的合併。 自成立以來，我們專注於收購醫療保健及相關健康行業的運營公司，儘管我們在確定潛在目標企業方面的努力並不侷限於特定行業。

首次公開募股

於2017年6月7日，根據本公司首次公開發售(“首次公開募股(IPO)“)，本公司以每股10.00美元的收購價 出售11,500,000股，包括於2017年6月23日承銷商選舉後出售給承銷商的1,500,000股，以充分行使其超額配售選擇權，產生毛收入115,000,000美元。每一個“單位包括公司普通股的二十分之一 ，在企業合併完成後獲得公司普通股的二十分之一的權利(br})正確的)，以及一份可贖回認股權證，購買公司普通股的四十分之一股 (“公開認股權證“)。每份公共認股權證使持有人有權以每1/40美元5.75美元的行使價購買1股普通股。^這是1股(每股230.00美元)，可予調整。 不會在行使公募認股權證時發行零碎股份。公開認股權證自首次公開招股完成起計12個月可予行使，並於業務合併完成後五年(2025年11月6日)屆滿。

公司可在提前30天通知(“)後，按每份公共認股權證0.01美元的價格贖回全部及部分公共認股權證(”30天兑換期 “)，僅當普通股在發出贖回通知日期前的第三個交易日結束的30個交易日內的任何20個交易日內的最後售價等於或超過每股360.00美元，但條件是 有關於該等公開認股權證的普通股的有效登記聲明，以及在整個30天的贖回期內有與該等普通股有關的現行招股説明書。如果公司如上所述要求贖回公共認股權證，公司管理層將有權要求所有希望行使公共認股權證的持有人在“無現金基礎“在確定是否要求所有持有人行使其公共認股權證時”無現金基礎，管理層將考慮其他因素，包括公司的現金狀況、已發行的公開認股權證的數量，以及在行使公開認股權證後發行最高數量的普通股對公司股東的攤薄影響。完成企業合併後，每一權利持有人獲得1/200(1/200) 普通股。於權利交換時，並無發行零碎股份。

私募 

在IPO結束的同時，KBLIV保薦人LLC(“贊助商“)，承銷商購買了總計450,000個未註冊的 個單位(”私人單位“)，每單位10.00美元，私募產生4,500,000美元的毛收入。此外，於2017年6月23日，本公司以每單位10.00美元的價格完成了額外的52,500個私人單位的銷售，這些單位由保薦人和承銷商購買 ，產生毛收入525,000美元。其中，保薦人購買了377,500個私人單位，承銷商購買了125,000個私人單位。來自私人單位的收益被加到信託賬户中持有的IPO的淨收益中。信託帳户“)。私人單位(包括其組成部分證券)不得轉讓、轉讓或出售，直至企業合併(定義見下文)完成後30天，且包括在私人單位內的認股權證(“私募認股權證“)不可贖回，只要由保薦人、承銷商或其獲準受讓人持有即可。如果私募認股權證由保薦人、 承銷商或其獲準受讓人以外的其他人士持有，則該等認股權證將可由本公司贖回，並可由 該等持有人按與首次公開發售單位所包括的認股權證相同的基準行使。此外，只要私募認股權證由承銷商或其指定人或聯營公司持有，則自與IPO有關的註冊聲明生效日期起計五年後不得行使。否則，私募認股權證的條款和條款與作為IPO單位一部分出售的認股權證的條款和條款相同，並且沒有淨現金結算條款。

業務合併

2019年7月25日，我們簽訂了《企業合併協議》(經不時修訂)。企業合併協議“)，與KBL 合併子公司(”合併子)、180生命科學公司(f/k/a 180生命科學公司)(“180“)、Katexo 製藥公司(”Katexo)、CannBioRex製藥公司(CBR製藥)、180 Treateutics(br}L.P.(“180 LP與Katexo和CBR Pharma一起，180個子公司並與180生命科學公司一起，180個締約方)和Lawrence Pemble以180個締約方股東代表的身份股東代表“)。業務合併協議中描述的業務合併(“業務合併），關閉並於2020年11月6日生效（結業)。 根據業務合併協議(其中包括)，合併子公司合併為180家，其中180家繼續作為尚存實體和本公司的全資子公司(合併“)。在交易結束之前，180生命科學公司在特拉華州提交了其註冊證書的修訂證書，將其名稱改為180生命公司，我們的公司(在我們進入業務合併時被稱為KBL合併公司IV，將我們的公司名稱改為180生命科學公司)。

180於2019年1月28日在特拉華州註冊成立。在業務合併結束之前，180通過三家子公司運營：180 LP，一家特拉華州有限合夥企業，成立於2013年9月6日；Katexo，一家於2018年3月7日在加拿大不列顛哥倫比亞省註冊成立的公司；以及CBR Pharma，一家於2018年3月8日在加拿大不列顛哥倫比亞省註冊成立的公司。

2019年7月，180以及180 LP、Katexo和CBR Pharma各自完成了一項公司重組，據此，180 LP、Katexo和CBR Pharma成為180LS(重組“)。有關Katexo和CBR Pharma的公司重組安排已根據協議完成。《商業公司法》。(不列顛哥倫比亞省)

2020年11月6日( )“截止日期“)，本公司於2020年11月5日召開股東特別大會後完成業務合併，會上本公司股東審議並批准採納業務合併的建議。根據業務合併協議(其中包括)，合併附屬公司與180合併並併入180，其中180繼續作為尚存實體及作為本公司的全資附屬公司。合併於2020年11月6日生效(此時， 有效時間，而合併的結束在本文中被稱為結業在此之前，180公司在特拉華州提交了公司註冊證書修訂證書，將其名稱改為180生命公司，而KBL合併公司第四公司則更名為180生命科學公司。

於生效時間，於生效時間前發行及發行之普通股每股 自動轉換為收取本公司約8.41892股普通股之權利，每股面值0.0001美元(該等普通股根據企業合併協議可向180名普通股股東發行)。合併對價股份“)。迄今已向180名普通股股東發行了總計874,737股普通股作為合併對價股份，包括託管 股份(定義如下)。同樣在生效時間，在生效時間之前發行和發行的180股優先股的每股基礎股份被轉換為有權獲得一股公司的C類特別投票權股份或一股公司的K類特別投票權股份(該等股份、“特別表決權股份“)。特別投票權股份使其持有人有權就任何特定事項、命題或問題獲得相當於加拿大子公司CannBioRex Puracheco ULC和Katexo Puracheco ULC各自不時發行的可交換 股份數的總投票權。

作為合併的結果， 現有可交換股份(統稱為“可交換股份根據管理可交換股份的CannBioRex Puracheco ULC或Katexo Puracheco ULC(Br)的章程細則中的股份條款進行調整，以使其乘以合併的交換比率，成為可交換普通股。可交換股份使持有人有權獲得在經濟上與普通股持有人相當的股息和其他權利，可交換股份持有人有權在公司股東會議上投票。預留總計264股普通股，以供在可交換 股票交換時向其持有人發行。

根據業務合併協議，合併代價股份中的52,500股(該等股份、託管份額“)已 存入托管帳户(”第三方託管賬户“)作為公司在企業合併協議下的賠償權利的擔保和獨家支付來源，所有這些權利原計劃在企業合併結束後12個月發放給相同的股東，但克勞斯博士對這些股份的索賠仍在進行中。

由於業務合併，180的前股東成為本公司的控股股東，180成為本公司的全資子公司 。該業務合併被視為反向合併，因此180在會計和財務報告方面被視為收購方。

由於交易結束，公司從信託賬户(定義見下文)中提取了9,006,493美元資金，用於贖回40,824股股票。

反向拆分股票

2022年12月15日，在180生命科學公司股東特別大會上，公司股東批准了對公司第二次修訂和重新修訂的公司註冊證書的修正案，對我們普通股的已發行和已發行股票進行反向股票拆分，每股面值0.0001美元，比例在四比一和二十比一之間，包括四比一和二十比一，具體比例將由我們的董事會或其正式授權的委員會自行決定。在修正案獲得批准後至2023年12月15日之前的任何時間(“股東管理局”)。2022年12月15日，公司董事會(“董事會”)與股東管理局一起批准了對我們第二份修訂和重新簽署的公司註冊證書的修正案，以影響我們普通股的反向股票拆分，比例為1：20(“反向 股票拆分”)。

緊隨特別會議及董事會批准後，吾等於2022年12月15日向特拉華州州務卿提交經修訂及重新修訂的第二份公司註冊證書(“修訂證書”)，以實施股票反向拆分。修正案證書的副本作為附件3.1附於本文件，並通過引用併入本文。

根據修訂證書 ，反向股票拆分於2022年12月19日凌晨12：01生效。美國東部時間(“生效時間”)。 公司普通股或公共認股權證股份的交易代號“ATNF”及“ATNFW”並無更改， 與股票反向拆分有關。

修訂證書 沒有減少我們普通股的授權股份數量，也沒有改變我們普通股的面值，也沒有修改我們普通股的任何投票權或其他條款。

沒有發行與反向股票拆分相關的零碎股份，登記在冊的股東原本有權獲得零碎股份， 則有權將其零碎股份向上舍入至最接近的整體股份。

本報告追溯反映了20股1股反向拆分的影響。

公司結構

下圖顯示了我們當前的組織結構：

關於我們

我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州帕洛阿爾託，94306，ElCamino Real，Bld.4，Suite200，電話號碼是(650)507-0669。我們維護着一個網站，網址為：Www.180lifesciences.com。我們沒有通過引用將我們網站中的信息或可以通過我們的網站訪問的信息納入本報告，您不應將其視為本報告的一部分。

我們的商業創業法案

2012年4月，JumpStart 我們的企業創業法案(“JOBS法案”)被制定為法律。除其他事項外，《就業法案》規定，《新興成長型公司》在長達五年的時間內免除某些財務披露和治理要求，併為小公司提供一種新的融資形式。2022年12月31日，我們不再是一家“新興成長型公司”。

第1A項。風險因素。

彙總風險因素

我們面臨與我們的業務相關的風險和不確定性，其中許多風險和不確定性是我們無法控制的。特別是，與我們的業務相關的風險包括：

您應該知道 投資我們普通股有很大的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮這些風險因素。

如果發生以下任何 風險，我們的業務、財務狀況、運營結果或其他前景可能會受到重大不利影響， 任何這些風險的發生都可能對我們的成功可能性產生重大影響。如果發生這種情況，我們 普通股的市場價格(如果有的話)可能會下跌，潛在投資者將失去對我們普通股的全部或部分投資。

我們的業務、財務狀況和經營結果會受到各種風險和不確定性的影響，包括下文所述的風險和不確定因素。本節討論的因素 可能導致我們的實際結果與預期和歷史結果大相徑庭的因素，無論是單獨的還是綜合的。我們的業務、財務狀況或運營結果可能會受到任何這些風險的重大不利影響。不可能預測或識別所有這些因素。因此，以下對風險因素的描述並不是對適用於我們業務的所有潛在風險或不確定性的完整討論。

與我們的業務運營相關的風險

我們目前的現金餘額 僅足以為我們計劃中的業務運營提供資金，直至2023年第二季度。如果沒有可用的額外資本，我們可能無法執行計劃的業務運營，可能被迫更改計劃的業務運營，或者可能採取可能對股東造成不利影響的其他 行動。

我們是一家臨牀階段生物技術公司，目前沒有收入。因此，我們的業務不會產生為我們計劃的業務運營提供資金所需的現金。 我們將需要大量額外資本來：(I)開發FDA和/或MHRA批准的產品並將此類產品商業化； (Ii)為與我們的候選產品相關的研究和開發活動提供資金，並獲得監管部門的批准；(Iii)保護我們的知識產權；(Iv)吸引和留住高素質人才；(V)有效應對競爭壓力； 和(Vi)獲取補充業務或技術。

我們未來的資本需求 取決於許多因素，包括：(I)與我們的研究、開發和商業化努力相關的範圍、持續時間和支出 ；(Ii)我們項目的持續科學進步；(Iii)潛在合作或許可交易的結果， 如果有的話；(Iv)競爭技術發展；(V)我們的專利地位；以及(Vi)我們產品的監管批准 過程。

我們將需要通過公開或私募股權發行、債務融資或戰略聯盟以及許可安排籌集大量 額外資金，為我們計劃中的業務運營提供資金。我們可能無法以對我們有利的條款獲得額外的融資，如果有的話。一般市場狀況，以及持續的新冠肺炎大流行、加息和通貨膨脹，以及全球衝突(如烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突)，以及國會在美國債務上限問題上陷入僵局或未來可能因預算分歧而導致美國政府停擺的潛在影響，可能使我們難以從資本市場尋求融資 ，任何融資條款都可能對我們的股東的持有量或權利產生不利影響。例如，如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，將導致我們的股東進一步稀釋，這可能會極大地稀釋他們投資的價值。任何股權融資也可能降低我們已發行的可轉換證券或可行使證券的轉換或行使價格，這可能導致發行(或潛在發行)大量額外的普通股 。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可以要求並可能被授予比現有股東更高的權利。債務融資(如果可行)可能涉及限制性契約，這可能會限制我們開展未來業務活動的靈活性，如果發生破產，可能會在股權證券持有人收到我們資產的任何分配之前支付 。我們可能被要求放棄對我們的技術或候選產品的權利，或通過聯盟、合資企業或協議授予 許可證，條款對我們不利，以籌集額外資金。如果 沒有足夠的資金，我們可能不得不推遲、減少或取消與我們的 業務相關的一項或多項計劃活動，或者終止我們的運營。這些行動可能會降低我們普通股的市場價格。

我們將需要額外的 資本，這可能無法以商業上可接受的條款獲得，這會引發對我們是否有能力繼續 作為持續經營的企業的質疑。

截至2022年12月31日，我們的累計赤字為107,408,545美元，營運資本為3,270,608美元，截至2022年12月31日的年度，淨虧損為38,726,259美元，運營活動中使用的現金為12,127,585美元。截至2023年3月29日，我們手頭的現金約為270萬美元。 編制合併財務報表時假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。由於我們 沒有產生收入，我們需要籌集大量資本來償還債務和支付運營成本。雖然該公司最近在2022年7月(650萬美元的總收益)和2022年12月(600萬美元的總收益)通過出售股權籌集了資金，但不能保證我們能夠籌集到額外的所需資本，也不能保證這些資本將以優惠的條款獲得。

在一個競爭激烈的行業中，我們面臨着發展新企業所固有的所有重大風險。由於缺乏長期的運營歷史和我們所在市場的新興性質，我們預計將出現運營虧損，直到 我們能夠成功實施我們的業務戰略，其中包括所有相關的收入流。我們可能永遠無法實現盈利 運營或產生可觀的收入。

我們目前每月的現金需求支出約為900,000美元。我們相信，總的來説，我們將需要大量的額外資本資金來支持和擴大我們產品的研發和營銷，資助未來的臨牀試驗，償還債務， 提供額外設備和開發成本、付款義務、辦公空間和業務管理系統的資本支出，並支付其他運營成本，直到我們計劃的產品收入流完全實施並開始抵消我們的運營成本 。

自我們成立以來，我們一直用股權和債務融資的收益為我們的運營提供資金。我們經歷了流動性問題，原因之一是，我們以可接受的條件籌集足夠資本的能力有限。我們歷來依賴出售可轉換為普通股的股權和債務融資來為我們的運營提供資金，並投入了大量努力來減少這種風險敞口。 我們預計在可預見的未來，我們將需要發行股權來為我們的運營提供資金，併為我們的運營費用提供資金。如果 我們無法實現運營盈利，或者我們未能成功獲得其他形式的融資，我們將不得不評估 減少運營費用和節省現金的替代措施。

這些情況令人懷疑我們是否有能力在本文所述的審計師報告出具之日起的未來12個月內繼續經營下去。隨附的綜合財務報表是根據美國普遍接受的持續經營會計原則編制的，該原則考慮了正常業務過程中的資產變現和負債清償。因此，綜合財務報表不包括與資產可回收性和負債分類有關的任何調整，如果公司無法繼續經營下去，可能需要進行這些調整。本文所包括的合併財務報表還包括持續經營腳註。

此外，只要有可能，我們的董事會將嘗試使用非現金對價來履行義務。在許多情況下，我們認為非現金 對價將包括我們普通股的限制性股票、優先股或購買我們普通股股份的認股權證。 我們的董事會有權不經股東採取行動或投票，但必須遵守納斯達克的規則和規定(如果任何交易導致發行超過我們當時已發行普通股的20%的普通股或相當於我們當時已發行股票的20%以上的投票權，但某些例外情況除外)，則需要得到股東的批准。發行全部或部分授權但未發行的普通股、優先股或認股權證，以購買普通股 。此外，我們可能試圖通過出售我們普通股的股份來籌集資金，可能在未來以低於市場的價格出售。 這些行動將導致現有股東的所有權利益被稀釋，可能進一步稀釋普通股的賬面價值， 這種稀釋可能是實質性的。此類發行還可能有助於增強現有管理層保持對我們的控制的能力，因為股票可能會發行給致力於支持現有管理層的各方或實體。

我們有很大的流動性需求，而且還在不斷增加，需要額外的資金。

由於新的研發計劃、臨牀試驗、持續的產品商業化努力和我們未來候選產品的推出，研發、管理和行政費用(包括法律費用)以及用於運營的現金將繼續大幅增加，並且未來可能會 大幅增加。我們將需要籌集更多資金來支持我們的運營， 繼續進行臨牀試驗，以支持潛在的監管部門對營銷申請的批准，併為我們未來候選產品的商業化 提供資金。

我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括但不限於：

雖然我們預計將從多個來源(例如運營現金流以及進一步公開和/或非公開發行的收益)為我們未來的資本需求提供資金，但我們不能向您保證這些資金來源中的任何一個都將以優惠的條款提供給我們，或者根本不會。此外， 即使我們可以從上述所有來源籌集資金，籌集的金額也可能不足以滿足我們未來的資本需求。

我們可能需要籌集 額外的資本，這些資本可能無法以優惠的條件獲得，如果有的話，會導致我們的股東股權稀釋、限制我們的運營 或對我們的業務運營能力產生不利影響。

我們可能無法以對我們有利的條款獲得額外融資(如果有的話)，包括由於宏觀經濟狀況，如嚴重或長期的經濟低迷。資本市場的中斷、不確定性或波動可能會增加我們的資本成本或限制我們籌集運營業務所需資金的能力 。中斷可能由以下因素引起：美聯儲政策和行動、匯率擔憂、通脹、經濟低迷或不確定性、貨幣政策、金融機構倒閉、美國債務管理擔憂以及美國債務上限和預算糾紛，包括政府關門、歐洲和全球主權債務擔憂、其他全球或地緣政治 事件或其他因素。目前的宏觀經濟狀況對美國銀行業產生了負面影響，例如，最近硅谷銀行和Signature Bank的關閉和FDIC破產。雖然我們在這些銀行沒有任何賬户，也沒有與這些銀行的業務關係，但這些或類似的事態發展對美國銀行系統造成的其他中斷可能會對我們造成負面影響。

我們的運營結果 可能會受到幣值波動的不利影響。

我們以美元以外的貨幣支出 。該公司的報告貨幣是美元。某些子公司的本位幣是加元(“CAD”)或英鎊(“GBP”)。由此產生的換算調整在股東權益中確認為累計其他全面收益的組成部分。全面收益被定義為除所有者投資或向所有者分配以外的所有來源的實體權益變動 ，幷包括如上所述的外幣換算調整 。於截至2022年及2021年12月31日止年度，本公司錄得其他全面(虧損)收入 ，分別為(3,702,963美元)及180,554美元(經外幣換算調整)。

外幣收益 和以外幣計價的交易(包括公司間交易)造成的損失計入經營業績 。該公司在截至2022年和2021年12月31日的年度分別確認了(12,777美元)和(69美元)外幣交易(虧損)。此類金額已在所附的綜合經營報表和全面虧損中歸類為一般費用和行政費用。

我們支付費用(並在未來獲得收入)的貨幣與美元之間的價值變化，可能會導致不利的 費用被記錄到我們的損益表中。

全球經濟狀況 可能對公司的業務、經營業績、財務狀況和增長產生重大不利影響。

不利的宏觀經濟狀況，包括通貨膨脹、增長放緩或衰退、新的關税或增加的關税、財政和貨幣政策的變化、信貸收緊、更高的利率、高失業率和匯率波動，以及美國國會在美國債務上限問題上陷入僵局或未來美國政府可能因預算分歧而停擺的潛在影響，都可能對公司的運營、費用、獲得資本的機會和公司計劃中的未來產品的市場產生重大不利影響。此外，消費者信心和支出可能會受到金融市場波動、負面金融消息、房地產和抵押貸款市場狀況、收入或資產價值下降、燃料和其他能源成本變化、勞動力和醫療成本以及其他經濟因素的不利影響。

此外，全球或地區經濟狀況的不確定性 或下降可能會對公司的資金來源、供應商和合作夥伴產生重大影響。潛在影響包括財務不穩定；無法獲得信貸以資助公司未來計劃的產品的運營和購買 ；以及資不抵債。

經濟環境的低迷也可能導致本公司出售股權或發行新債的能力受到限制；減少流動資金；並導致本公司金融工具的公允價值下降。上述及其他經濟因素可能會對本公司的業務、經營業績、財務狀況及增長造成重大不利影響。

我們的行業和更廣泛的美國經濟在2022年經歷了高於預期的通脹壓力，這與供應鏈持續中斷、勞動力短缺和地緣政治不穩定有關。如果這些情況持續下去，未來的經營業績和現金流可能會受到實質性的不利影響。

由於供應受限、供應鏈中斷、需求增加、與美國勞動力充分就業相關的勞動力短缺、高通脹和其他因素，《2022日曆2022》的某些材料、產品和運輸成本大幅上漲。供應和需求 由於多個地緣政治事件(包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突)導致全球能源供應中斷，基本面進一步惡化。服務、材料和運輸成本也相應增加，美國各地普遍存在的供應鏈和通脹問題導致運營成本增加。最近的供應鏈限制和通脹壓力可能會對我們的運營成本產生不利影響，並可能對我們未來的產品成本、諮詢成本和支出產生負面影響 ，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。

經濟不確定性 可能會影響我們獲得資本的機會和/或增加此類資本的成本。

全球經濟狀況繼續動盪和不確定，原因包括消費者對未來經濟狀況的信心、對經濟衰退和貿易戰的擔憂、能源價格、利率波動、消費信貸的可獲得性和成本、政府刺激計劃的可用性和時機、失業率水平、通脹上升、税率以及烏克蘭和俄羅斯之間於2022年2月開始的戰爭，以及國會在美國債務上限問題上陷入僵局或未來美國政府可能因預算分歧而停擺的潛在影響。這些情況仍然是不可預測的，給我們未來籌集資金的能力帶來了不確定性 。如果所需資金在未來變得不可用或成本更高，可能會對我們的業務、未來的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們可能不會收到與某些訴訟事宜相關的合併前董事和高級管理人員保險單下的任何金額。

2022年6月29日，KBL的合併前董事及高級職員保險單承保人AmTrust 國際保險人DAC(“AmTrust”)向美國加州北區地區法院 提起針對本公司的聲明性救濟訴訟(“宣告性救濟行動”)，要求申報AmTrust在董事及高級職員保險單項下的義務。在宣佈救濟訴訟中，AmTrust聲稱，由於合併，本公司不再是標的保險單下的被保險人，儘管本公司尋求向AmTrust追回的費用涉及合併前發生的事項 。2022年9月20日，本公司對AmTrust提出答辯和反訴，指控其違反了AmTrust根據標的董事和高級管理人員保險單對本公司承擔的保險責任，並要求賠償至少200萬美元的補償性損害賠償，以及適用的懲罰性賠償。此外，公司 對其超額保險承保公司自由專業保險公司(“自由”)提起第三方申訴，要求在AmTrust對本公司的保險責任金額用盡後，自由也將被要求履行其保單承保範圍。2022年10月25日，AmTrust提交了對公司反訴的答覆 ，自由公司於2022年10月27日提交了對第三方投訴的答覆。

2022年11月22日，公司提交了針對AmTrust和Freedom的簡易裁決動議。*動議得到了充分的簡報，並於2023年3月9日舉行了聽證會 。法院受理了此案，尚未做出裁決。雖然本公司相信 它有很強的理由起訴AmTrust，但不能保證本公司會在這場訴訟中獲勝。

我們依賴於我們未來候選產品的成功，其中一些可能不會獲得監管部門的批准或成功商業化。

我們的成功將取決於我們通過我們的開發計劃成功開發和商業化我們未來的候選產品的能力，包括我們治療杜普伊特倫肌攣縮症的候選產品以及通過我們的纖維化治療和抗腫瘤壞死因子、CBD衍生物和α7nAChR開發平臺開發的任何其他候選產品。我們可能永遠無法開發出在美國或其他地方獲得監管部門批准的產品。不能保證FDA、MHRA、EMA或任何其他監管機構會批准這些 候選產品。

我們能否成功地將未來的候選產品商業化，將取決於我們能否成功完成臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗，以及能否獲得FDA、MHRA、EMA和類似的外國監管機構的監管批准。監管過程中的拖延可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響 。

我們能否從任何潛在產品中獲得收入取決於我們能否獲得監管部門的批准並滿足眾多其他要求 ，我們可能永遠不會成功地產生收入或實現盈利。

我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們創造收入或執行其他業務發展安排的能力。除非我們能夠獲得監管部門的批准，併成功將我們正在開發或可能開發的候選產品 商業化，否則我們預計不會 產生可觀的收入(如果有的話)。在一定程度上，成功的商業化將需要實現許多關鍵里程碑，包括在臨牀試驗中證明安全性和有效性，獲得這些候選產品的監管批准，製造、營銷和銷售，或達成其他協議將我們可以 獲得監管批准的產品商業化，滿足任何上市後要求，並從私人保險 或政府付款人那裏獲得我們產品的報銷。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確和準確地預測收入的時間和金額(如果有的話)、任何進一步虧損的程度或我們何時可能實現盈利。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以讓我們實現盈利的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。

我們未能實現盈利並 保持盈利可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使我們的產品多樣化或繼續運營的能力。

我們最近擴大了業務，未來需要增加組織的規模和複雜性，我們在管理增長和執行增長戰略方面可能會遇到困難 。

我們目前的管理、人員和系統可能不足以支持我們的業務計劃和未來的增長。我們需要增加相當於全職員工的人數，以便對我們未來的產品進行第一、第二和第三階段的臨牀試驗，並建立一個商業組織和商業基礎設施。由於這些未來的活動，我們業務運營的複雜性預計將大幅增加。我們將需要發展和擴大我們的科學、製造、銷售和營銷、管理、合規、運營、財務和其他資源，以支持我們計劃的研究、開發、製造和商業化活動。

為了有效管理 我們的運營、增長和各種項目，我們需要：

我們已經並將繼續利用兼職外部顧問和承包商的服務為我們公司執行多項任務，包括與合規計劃、臨牀試驗管理、法規事務、配方開發和其他藥物開發職能相關的任務 。 我們的增長戰略可能需要擴大我們對顧問和承包商的使用，以實施這些和未來的其他任務。如果 我們不能通過招聘新員工和擴大顧問和承包商的使用來有效地擴大我們的組織， 我們可能無法成功執行有效執行我們計劃的研發、製造 和商業化活動所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們將為之前重述的財務報表和/或導致此類重述的前管理層的某些行為承擔責任。

我們於2020年12月31日提交了當前的Form 8-K報告，並於2021年2月3日提交了另一份當前的Form 8-K報告，其中我們宣佈，由於我們 在業務合併之前發現的與KBL相關的事項，某些歷史財務報表不可靠。因此，我們重報了截至2020年6月30日的三個月和六個月的財務報表，以及截至2020年9月30日的三個月和九個月的財務報表，因為這些財務報表中存在錯誤，這些錯誤是在我們提交給美國證券交易委員會的原始季度報告中發現的 截至2020年6月30日和2020年9月30日的季度報告中發現的。雖然我們認為這些重述是KBL管理層(他們都不再受僱於本公司)的行為的結果，也是他們的責任，但我們 可能會因為此類重述而受到股東訴訟、美國證券交易委員會訴訟、罰款和處罰、評級下調、負面宣傳以及 吸引和留住關鍵客户、員工和管理人員的困難。此外，我們的證券 的交易價格可能低於無需重報財務報表的類似情況下的公司。

我們未能對重大一次性交易導致的流程進行適當的調整，可能會導致財務報表中的錯誤陳述。

在我們的年度審計過程中但在備案之前，我們發現 發生了一個錯誤，導致我們的公共認股權證的公允價值被誇大了一小部分。此錯誤已在2022年財務報表提交前更正 。雖然我們相信截至2022年12月31日的財務報表中認股權證的公允價值是正確陳述的，但類似的錯誤可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響，可能需要我們重新申報前期或未來的財務報表。  

未來一段時間內，運營結果可能會有很大變化。

我們的財務結果是 不可預測的，可能會因其他原因而波動，原因包括：我們未來候選產品的商業銷售；我們產品開發目標和里程碑的實現情況；臨牀試驗登記和費用；研發費用；以及合同製造和合同研究付款的時間和性質。我們很大一部分成本是按年預先確定的， 部分原因是我們的研發成本很高。因此，未來收入的小幅下降可能會對一個季度的財務業績產生不成比例的影響。

我們依賴於我們的關鍵人員以及吸引和留住員工的能力。

我們未來的增長和成功 取決於我們招聘、留住、管理和激勵員工的能力。我們高度依賴我們目前的管理和科學人員，包括我們的首席執行官詹姆斯·N·伍迪博士、我們的聯席主席馬克·費爾德曼爵士博士和勞倫斯·斯坦曼醫學博士、我們的首席科學官喬納森·羅斯巴德博士和我們的科學家賈格迪普·南查哈爾。無法聘用或留住經驗豐富的管理人員可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。由於我們的業務具有專門的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於我們吸引和留住合格的科學、技術和管理人員的能力。生物技術領域對合格人才的競爭非常激烈，我們可能無法繼續 吸引和留住業務發展所需的合格人員，或招聘合適的接班人。

我們的製造過程中出現的問題 我們未來的化學實體、不遵守制造法規或我們的製造成本意外增加 可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

我們負責製造和供應我們未來的CBD衍生品和α7nAChR計劃中的候選產品，用於商業用途和臨牀試驗。我們未來候選產品的製造需要遵守GMP和國際司法管轄區的其他法規要求 。我們成功製造未來候選產品的能力將包括在嚴格的 受控流程和程序下，製造成品以及標籤和包裝，包括產品信息、防篡改證據和防偽功能。此外，我們必須確保我們的批次之間的化學一致性，包括臨牀試驗批次和上市批次(如果獲得批准)。要證明這種一致性，可能需要典型的生產控制和臨牀數據。我們還必須確保我們的批次符合複雜的版本規格。如果我們無法按照法規規範生產我們未來的候選產品，或者如果我們的製造流程因損壞、 丟失或其他原因而中斷，或未能通過對我們製造設施的監管檢查，我們可能無法滿足需求或提供足夠的產品用於臨牀試驗，這還可能損害我們將未來候選產品及時商業化或具有成本競爭力的能力(如果有的話)。

我們可能無法及時開發和擴展我們的製造能力以滿足對我們候選產品的需求，FDA、MHRA或其他外國監管機構 可能不接受我們或我們合同製造商的設施適合生產我們的產品和候選產品 。我們製造過程中的任何問題都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們與Celltrion Healthcare的諒解備忘錄 可能不會導致雙方達成最終協議。

2021年9月，我們與生物製藥公司Celltrion Healthcare簽訂了一份不具約束力的諒解備忘錄，供應一種用於我們正在進行的抗腫瘤壞死因子產品開發的生物相似藥物。到目前為止，雙方尚未就此類關係達成最終協議，最終可能不會按照預期的條款達成此類協議。如果 我們無法與Celltrion Healthcare達成雙方同意的最終條款，我們將需要找到抗腫瘤壞死因子生物相似藥物的替代供應商，而我們可能無法找到替代供應商，或者該替代供應商要求的條款可能不如目前預期的優惠。上述任何情況都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們預計將面臨來自比我們擁有更多資源和經驗的公司的激烈競爭；並可能面臨競爭對手的競爭，這些競爭對手試圖根據第505(B)(2)條的申請來營銷我們的產品。

製藥業競爭激烈，變化迅速。隨着越來越多的競爭對手和潛在競爭對手進入市場，該行業不斷擴大和發展。這些競爭對手和潛在競爭對手中的許多人比我們公司擁有更多的財務、技術、管理和研發資源和經驗。其中一些競爭對手和潛在競爭對手在藥品開發方面比我們公司擁有更多的經驗，包括驗證程序和 監管事項。此外，如果開發成功，我們未來的候選產品將與大型 和知名公司提供的產品競爭，這些公司擁有比我們公司或我們的協作合作伙伴更多的營銷和銷售經驗和能力。特別是，Insys Treateutics，Inc.正在開發治療嬰兒痙攣的CBD(是“)，以及潛在的 其他跡象。Zgenix公司已經報告了兩個治療Drave氏綜合徵的小劑量芬氟拉明3期試驗的陽性數據，並已開始了該產品治療Lennox Gastaut綜合徵的3期試驗。Biocodex最近獲得了FDA的監管批准，用於治療Dravet綜合徵的藥物司替普妥(Diacomit)。其他擁有比我們公司更多資源的公司未來可能會 宣佈類似的計劃。此外，醫用大麻行業的公司正在提供非FDA批准的CBD製劑，這可能會試圖與我們未來的候選產品競爭。

我們的許多競爭對手在以下方面擁有顯著更多的財務和技術資源、經驗和專業知識：

我們行業的主要競爭因素 包括：

此外，競爭對手 還可以通過505(B)(2)條申請銷售我們的藥品版本，這是一種略微縮寫的 保密協議。《國家藥品監督管理局》第505(B)(2)條：可為代表修改的藥品提交申請，例如先前批准的藥物的新適應症或新劑型。第505(B)(2)節-申請可能依賴FDA之前對先前批准的藥物的安全性和有效性的調查結果 ，以及505(B)(2)申請人獲得的支持先前批准的藥物修改的信息 。準備第505(B)(2)條申請可能比完全基於新數據和信息準備保密協議成本更低，耗時更少。第505(B)(2)條：申請須遵守與ANDA相同的專利認證程序。

如果我們無法成功競爭 ，我們的商業機會將減少，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害 。

我們未來的候選產品 如果獲得批准，可能無法達到預期的市場接受度，從而限制我們從新產品中創造收入的能力 。

即使產品開發成功並獲得監管部門的批准，我們能否產生足夠的收入也取決於醫生和患者對我們產品的接受程度。我們不能向您保證，如果我們未來的候選產品獲得必要的監管批准，它們將達到預期的市場接受度和收入水平。市場對任何產品的接受程度取決於許多因素，包括適應症聲明、監管機構在產品標籤上要求的警告以及新的 競爭產品。市場接受度還可能受到以下因素的影響：商業用途中有效性和安全性的持續展示、醫生 是否願意開出產品、第三方付款人(如政府醫療保健計劃和私人第三方付款人)的報銷情況、產品價格、監管機構規定的任何審批後風險管理活動的性質、競爭、 以及營銷和分銷支持。此外，我們在美國的分銷取決於報銷支持中心和封閉分銷網絡中籤約的專業藥店的適當表現。發佈時低效或低效的美國分銷模式可能會導致無法滿足需求，從而導致收入損失。產品在一個國家/地區的成功和接受度可能會受到其在另一個國家/地區的活動的負面影響。如果我們不能使我們的方法適應美國市場的臨牀試驗，以滿足EMA、MHRA或其他歐洲監管機構的 需求，或生成支持歐洲定價和報銷談判或決策所需的衞生經濟學和結果研究數據，我們可能難以從EMA/歐盟委員會或MHRA獲得 我們產品的營銷授權，並且我們的 產品可能難以在國家層面獲得定價和報銷批准。任何阻礙或限制市場接受我們產品的因素都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們在抗腫瘤壞死因子和纖維化計劃中的所有專利都是使用方法專利，這可能會導致在未經我們許可的情況下使用生物相似藥物。

我們最先進的藥物開發平臺的成功取決於我們使用方法專利的可執行性，因為目前市場上有許多生物相似的抗腫瘤壞死因子 藥物。如果我們無法獲得組合物物質專利並強制執行這些專利，我們從抗腫瘤壞死因子平臺產生收入的能力可能會受到極大限制，競爭對手可能會利用我們的研究將競爭對手的藥物推向市場 ，這將減少我們的市場份額。

我們的大多數許可協議向許可方和/或交易對手提供使用和/或使用此類許可知識產權的權利。

我們的大多數許可協議 向許可方和/或交易對手提供了使用和/或利用此類許可知識產權的權利，在某些情況下，還向他們提供了此類知識產權、專有技術和研究成果的所有權。因此，我們可能會與與我們有許可協議的各方 競爭，他們可能不會擁有將我們的候選產品貨幣化、銷售或分銷的獨家權利，並且 可能會受到使用和銷售區域的限制。以上任何一項或全部內容可能會對我們的運營和現金流結果產生重大不利影響，並最終影響我們證券的價值。

隨着更多患者數據的出現，我們臨牀試驗中的中期數據、TOPLINE數據和初步數據可能會發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地 公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步、中期或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步 分析，結果和相關的結果和結論可能會隨着患者登記和治療的繼續以及更多患者數據的獲得而發生變化。例如，我們對任何候選產品的臨牀前測試、第一階段和第二階段臨牀試驗的任何積極結果都不一定能預測此類候選產品的計劃 或未來臨牀試驗的結果。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀前和早期臨牀開發取得積極成果後，在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們不能 確定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行中的臨牀前發現或臨牀試驗中的安全性或有效性觀察(包括不良事件)等引起的。 之前的初步或中期數據與未來的中期或最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。我們還可以在臨牀前研究或臨牀試驗完成後公佈 背線數據，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的 審查後，這些數據可能會發生變化。我們還將假設、估計、計算和結論作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，我們報告的 中期、背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者在收到其他數據並進行充分評估後，不同的結論或 考慮因素可能會使這些結果合格。初步、中期或背線數據也將繼續接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的 數據大不相同。因此，在最終數據 可用之前，應謹慎查看初步、中期和背線數據。

此外，包括監管機構在內的其他機構可能不接受或同意我們的假設、評估、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化 以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定為重要信息或其他適當信息以包括在我們的披露中。此外，我們對臨牀數據的解釋或我們基於臨牀前體外和體內模型得出的結論可能被證明是不準確的，因為臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響，而且許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意 ，但仍未能獲得FDA的批准或歐洲 委員會授予的上市授權。

如果我們在未來的臨牀試驗中未能產生積極的結果，則此類候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，將受到實質性的不利影響。

我們的營銷經驗有限 ，即使未來的候選產品獲得批准，我們也可能無法成功地將它們商業化。

我們創造收入的能力 最終將取決於我們銷售經批准的產品並獲得足夠的第三方報銷的能力。我們目前沒有營銷和銷售我們產品的經驗。我們未來產品的商業成功取決於許多我們無法控制的因素，包括醫生將我們未來的產品開給患者的意願、付款人為我們未來產品付款的意願和能力、實現的定價水平、患者對我們未來產品的反應，以及我們 未來營銷合作伙伴創造銷售的能力。不能保證我們能夠建立或維護必要的人員、系統、 安排和能力，以便在未來成功地將我們未來的產品或FDA、MHRA或其他監管機構批准的任何候選產品商業化。如果我們未能建立或保持成功的營銷、銷售和報銷能力，或者未能與第三方達成成功的營銷安排，我們的產品收入可能會受到影響。

如果我們未來批准的任何產品的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供保險和足夠的報銷 水平，我們的收入和盈利前景將受到影響。

為治療病情而開藥的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。國際市場的報銷制度因國家和地區的不同而有很大差異，報銷通常必須在國家/地區的基礎上獲得批准。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)和商業付款人的覆蓋範圍和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於 臨牀和經濟標準，當更成熟或成本更低的治療替代產品已經可用或隨後可用時，這些標準不受歡迎。即使我們為未來的候選產品獲得保險，由此產生的報銷費率 可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。如果未提供保險或報銷不足以支付患者的大部分費用，患者可能不會使用我們未來的候選產品。

此外，我們未來的候選產品在美國的市場將在很大程度上取決於能否獲得第三方付款人的藥物處方，或第三方付款人提供承保和報銷的藥物列表 。行業競爭將被納入此類配方 往往會給製藥公司帶來下行定價壓力。此外，當有價格較低的仿製藥或其他替代品時，第三方付款人可以拒絕在其處方中包括特定的品牌藥物，或以其他方式限制患者使用品牌藥物 。

第三方付款人，無論是國外的還是國內的，或者是政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。 當前的環境給公司帶來了壓力，要求它們為產品定價低於他們認為合適的價格。如果我們以低於優化價格的價格銷售未來候選產品，我們未來的收入 和整體成功可能會受到負面影響。此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品承保和報銷政策。因此，我們未來候選產品的承保範圍和 報銷可能因付款方而異。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的 未來候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證將獲得承保範圍。如果我們無法獲得未來候選產品的承保範圍和足夠的支付水平，醫生可能會限制他們開出多少或在什麼情況下開出或管理這些產品，患者可能會拒絕購買。這可能會影響我們將候選產品成功商業化的能力，從而對我們的盈利能力、運營結果、財務狀況和未來的成功產生不利影響。

此外，如果我們已選擇與第三方就候選產品開發和商業化進行合作，我們的合作伙伴可能會選擇降低我們產品的 價格，以增加獲得報銷批准的可能性。在許多國家/地區，只有在報銷獲得批准之前，產品才能 投入商業使用，而且在某些國家/地區，談判過程可能會超過12個月。此外，某些國家/地區的定價和報銷決策可能會受到其他國家/地區決策的影響，這可能會導致其他一些國家/地區強制降價和/或額外的報銷限制，這可能會對銷售和盈利產生不利影響。 如果國家/地區實施的價格不足以讓我們或我們的合作伙伴盈利，我們的合作伙伴可能會 拒絕在這些國家/地區推出產品或將產品從市場上召回，這將對銷售和盈利能力產生不利影響。

業務中斷 可能會延誤我們開發未來候選產品的過程，並可能擾亂我們的產品銷售。

我們未來的製造設施、庫存或實驗室設施因火災、盜竊或其他原因而丟失，可能會對我們滿足未來候選產品的需求或繼續產品開發活動和開展業務的能力產生不利影響。未能 向合作伙伴供應商業產品可能會導致不良後果，包括合作伙伴有權承擔產品供應責任 。即使我們獲得保險以賠償此類業務中斷，此類保險也可能不足以完全補償因庫存的任何重大財產或意外損失而對我們的業務造成的損害。

如果針對我們的產品責任訴訟成功，我們將承擔大量責任，並可能被要求限制我們未來候選產品的商業化 。

儘管我們從未收到過任何針對我們的產品責任索賠或訴訟，但我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們未來的候選產品有關的潛在產品責任風險，而且我們未來將在我們營銷和分銷的司法管轄區面臨索賠風險。當我們開始在美國和其他地方進行商業營銷和分銷我們的產品時，我們可能會面臨更多人提出的索賠。 將來，個人可能會向我們提出責任索賠，聲稱我們未來的候選產品之一造成了傷害。雖然我們計劃採取我們認為適當的預防措施，但如果對我們提起任何產品責任訴訟，我們可能無法避免重大責任。在集體訴訟 或基於具有意想不到的副作用的藥物的個人訴訟中做出了大量判決。雖然我們計劃購買保險來承擔產品責任 訴訟，但如果我們不能針對產品責任索賠成功地為公司辯護，或者如果此類保險覆蓋範圍不足， 我們將承擔大量責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致對我們產品的需求減少、聲譽受損、臨牀試驗參與者退出、訴訟成本、產品召回成本、金錢 賠償、責任保險成本增加、收入損失和業務中斷。

我們的員工之前或將來可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反監管 標準和法律要求。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA、美國證券交易委員會或監察長辦公室的規定，或任何其他適用監管機構的規定，未向FDA或美國證券交易委員會提供準確信息，未在美國證券交易委員會備案文件中披露準確信息，未遵守適用的製造標準， 其他聯邦、州或外國法律法規，準確報告信息或數據，或披露未經授權的活動。員工 不當行為還可能涉及不當使用信息，包括在臨牀試驗過程中獲得的信息，或非法 挪用藥品，這可能會導致政府調查並嚴重損害我們的聲譽。儘管我們採納了《道德準則》，但員工的不當行為並不總是能夠被識別和阻止。我們為檢測和防止這些被禁止的活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因不遵守此類法律或法規而引起的其他行動或訴訟。如果對我們的公司採取任何此類行動，而我們未能成功捍衞我們的公司或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們必須遵守美國《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律，以及出口管制法律、海關法、制裁法律和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的業務受反腐敗法律的約束，包括美國《反海外腐敗法》(“《反海外腐敗法》“)，以及適用於我們開展業務的國家/地區的其他反腐敗法律。《反海外腐敗法》和這些其他法律一般禁止我們的公司、我們的員工和中介機構 向政府官員或其他人行賄、受賄或向其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務 或獲得一些其他業務優勢。我們和我們的商業合作伙伴在許多具有潛在違反《反海外腐敗法》風險的司法管轄區開展業務，我們參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能使我們 承擔《反海外腐敗法》或當地反腐敗法律規定的責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或效果，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現有法律可能被管理或解釋的方式。

我們還受制於管理我們國際業務的其他 法律和法規，包括由美國、加拿大、以色列、英國政府和歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和人員的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換法規，統稱為貿易管制法律。

但是，不能保證 我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律或貿易管制法律，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用， 這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。同樣，美國或其他當局對任何潛在違反《反海外腐敗法》、其他反腐敗法律的調查也可能對我們的聲譽、業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

安全漏洞、數據丟失和其他中斷可能會危及與我們的業務相關的敏感信息，阻止我們訪問關鍵的 信息或使我們承擔責任，這可能會對我們的業務和我們的聲譽造成不利影響。

在正常的業務過程中，我們希望收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、信用卡信息、關於我們員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要，我們投入大量的 資源來保護這些信息。儘管我們採取措施保護敏感信息不受未經授權的訪問或泄露，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或由於員工的錯誤、瀆職或其他中斷而導致的病毒、入侵或中斷，或者在遵守隱私和安全規定方面的失誤。任何此類病毒、入侵或中斷都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能會被未經授權的各方訪問、公開披露、丟失或 被盜。我們已制定措施，旨在防止此類安全事件以及違反隱私和安全規定的行為，並在必要時對其進行檢測和應對。然而，在未來，任何此類信息的訪問、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟，根據保護個人信息隱私的法律，如HIPAA和歐盟 一般數據保護條例(“GDPR“)、政府執法行動和監管處罰。未經授權的 訪問、丟失或傳播也可能擾亂我們的運營，包括我們處理樣本、提供測試結果、共享和監控安全數據、向付款人或患者付款、提供客户支持服務、進行研發活動、處理和準備公司財務信息、管理我們業務的各個一般和行政方面的能力，並可能損害我們的聲譽。 任何這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

適用於所有歐盟成員國的GDPR包括對違反數據保護規則的鉅額罰款，並可能要求我們建立額外的機制 以確保遵守新的和不斷變化的數據保護規則。GDPR是一項複雜的法律，監管指導仍在發展中， 包括關於如何將GDPR應用於臨牀試驗或我們可以從中獲得個人數據的其他交易的背景 。GDPR增加了我們的合規成本，並導致更大的法律風險。

我們的研發計劃和候選產品正在開發中。因此，我們無法預測是否或何時會成功開發我們的候選產品或將其商業化。

我們的臨牀階段產品 候選藥物以及我們的其他藥物管道候選藥物在 商業化之前將需要大量的進一步投資和監管批准。我們的每個候選產品都需要符合FDA、 MHRA或其他類似外國監管機構的標準和要求的臨牀試驗設計，為我們的臨牀試驗和 其他臨牀開發選擇合適的終點和患者，管理臨牀、臨牀前和生產活動，獲得監管批准，獲得 生產供應，建立商業組織， 在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們需要進行大量的投資和重大的營銷努力。在獲得FDA、MHRA或其他類似的外國監管機構的監管 批准之前，我們不得銷售或推廣我們的任何候選產品，並且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得此類監管批准。當我們的候選產品可能獲得必要的監管批准時，與我們的候選產品相關的疾病治療的 護理標準可能已經發展，因此有必要 修改我們的計劃以獲得完全批准，並且我們產品的商業接受可能會受到護理標準變化的限制。

即使我們獲得所需的 資金或建立合作，使我們能夠對我們的候選產品和流水線資產進行後期臨牀開發，我們也不能確定此類臨牀開發是否會成功，或者我們是否會獲得監管部門的批准或能夠 成功地將我們的任何候選產品商業化併產生收入。臨牀前測試和早期臨牀試驗的成功 不能確保以後的臨牀試驗將會成功，臨牀試驗過程可能無法證明我們的產品 候選產品對於其建議的用途是安全有效的。任何此類失敗都可能導致我們放棄任何一個或多個候選產品的進一步開發，並可能延遲其他候選產品的開發。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵，儘管已通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。我們臨牀試驗的任何延遲或終止都將延遲並可能阻止向FDA提交任何NDA， 向MHRA提交營銷授權申請(MAA)或條件營銷授權(CMA)，或向 其他外國監管機構提交類似授權，最終將我們的候選產品商業化併產生產品收入。

我們之前沒有向FDA或MAA或CMA提交過任何候選產品的NDA，或向MHRA提交過類似的藥品批准文件， 並且我們不能確定我們的任何候選產品是否會獲得監管部門的批准。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中取得成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准 ，我們可能無法繼續運營。即使我們成功獲得監管部門批准銷售我們的一個或多個候選產品 ，我們的收入在一定程度上也取決於我們或我們的合作者和未來的合作者是否有能力獲得監管部門的批准，以便在必要時將配套診斷用於我們的產品候選產品，以及我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果我們瞄準的患者亞羣市場沒有我們估計的那麼大，如果獲得批准，我們可能不會從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。

此外，即使我們開發的任何候選產品 將獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們 仍將繼續承擔FDA、MHRA或其他類似的外國監管機構可能撤銷與我們的候選產品組合使用的療法 的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。

我們候選產品的成功商業化 如果獲得批准，將取決於是否獲得市場認可，而我們可能無法獲得足夠的認可 以產生可觀的收入。

即使我們的候選產品 被成功開發並獲得監管部門批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健 付款人(如私人保險公司或政府以及其他資助方和醫療界)的市場認可。市場對我們任何產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

疾病指徵可以是疾病的較小子集，當定義不同的疾病子集時，可以將其解析為越來越小的指徵。這種對疾病越來越精細的描述可能會產生負面後果；包括創建一個批准的適應症，它太小了，以至於我們沒有一個可行的市場。如果未來的技術允許以不同於用於大型關鍵研究的特徵的方式來描述疾病，則可能會使這些研究無效或降低其有效性，並且可能需要重複 全部或部分研究。未來的技術可能會提供更好的預後能力，這可能會減少預計需要新療法的患者比例。即使在監管部門批准後，一種產品隨後可能會被證明不安全或不具有其聲稱的效果，從而阻止其廣泛使用或要求從市場上撤出。

我們可能不會成功 建立開發和商業化合作，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響，甚至可能禁止我們開發產品。

開發製藥 產品、進行臨牀試驗、獲得監管批准、建立製造能力和營銷批准的產品是昂貴的 ，因此我們已經並可能在未來尋求與擁有更多資源和經驗的公司進行合作，以繼續開發我們的候選產品並將其商業化。由於財務或 科學方面的限制，我們還可能需要簽訂其他合作協議來研究和/或開發我們的候選產品並將其商業化 。建立和實現這種合作可能是不可能的，也可能是有問題的。不能保證 我們能夠以優惠的條款建立此類額外的合作(如果有的話)，也不能保證我們當前或未來的合作安排將針對任何特定的候選產品或指示成功或保持下去。如果我們無法與合適的協作合作伙伴就我們的候選產品的持續開發和商業化達成成功的 協議，我們可能會面臨 增加的成本，我們可能會被迫限制我們可以商業開發的候選產品的範圍和數量，或者我們將這些候選產品商業化的地區 ，並且我們可能無法將無法找到合適的協作合作伙伴的產品或計劃商業化。如果我們未能實現成功的協作，我們的經營業績和財務狀況將受到實質性的 和不利影響。

此外， 任何合作協議的條款可能會限制我們在其他產品方面的活動，包括限制我們與其他第三方或在不同的適應症、疾病或地理位置授予許可證或開發產品的能力，或者可能 在我們的候選產品的開發或商業化方面對我們施加額外的義務。如果我們未能遵守 或違反協作協議的任何條款，協作者可能有權全部或部分終止此類協議 或尋求損害賠償。

我們的協作和許可 協議非常複雜，並且涉及各方之間共享或分割某些數據、專有技術和知識產權的所有權。因此，我們的協作者可能會與我們或我們的 其他協作者不同地解釋某些條款，這可能會導致與協作者發生意外或無意的糾紛。此外，這些協議可能會使 其他協作、合作或合併和收購變得困難。

不能保證被第三方收購的協作者不會嘗試更改可能對我們的協作產生負面影響的某些合同條款。 收購公司也可能不接受我們合同的條款或轉讓，並可能尋求終止協議。 我們的任何一位合作伙伴都可能違反契約、限制和/或分許可協議條款，導致我們陷入糾紛和 可能違反我們與其他合作伙伴的協議。

如果不在內部或通過合作伙伴建立銷售和營銷能力，我們將無法 成功地將我們的候選產品商業化。

我們可能無法為我們的所有候選產品找到 合適的銷售和營銷人員以及合作者。市場營銷和銷售能力的發展 將需要大量支出、管理資源和時間。建立這樣一支銷售隊伍的成本可能會超過任何潛在的產品收入，或者我們的營銷和銷售努力可能會失敗。如果我們不能及時或根本不能發展內部營銷和銷售能力，或者如果我們不能以可接受的條款與第三方達成營銷和銷售安排，我們可能無法有效地營銷和銷售經批准的產品(如果有的話)，這將使我們無法 創造收入和實現盈利。此外，如果我們不能成功地為我們的候選產品開發並尋求監管部門的批准，我們可能無法開發內部營銷和銷售能力。

我們將依賴第三方承包商和服務提供商來執行我們開發計劃的某些方面。如果這些合作者未能在可接受的時間範圍內提供質量合適的服務，可能會導致我們的開發計劃延遲或失敗。

我們將某些功能、測試和服務外包給第三方、合作伙伴、醫療機構和合作者，並計劃將生產外包給合作者和/或合同製造商，我們將依賴第三方提供質量保證、臨牀監控、臨牀數據管理和監管專業知識。特別是，我們依賴我們的合作伙伴來運行我們的臨牀試驗。不能保證此類個人或組織能夠按照約定或可接受的質量標準提供功能、測試、藥品供應或服務， 並且我們的產品或流程的開發可能會出現重大延誤。特別是，某些第三方服務提供商 可能因新冠肺炎疫情造成的中斷而無法履行其對我們的合同義務，包括減少運營或裁員，或者其他原因，並且在某些情況下，如果不遵守合同義務是由於服務提供商無法控制的因素造成的，則我們的追索權可能有限。

我們的業務高度 依賴於我們候選產品的成功。如果我們無法成功完成臨牀開發，無法獲得監管部門對我們的一個或多個候選產品的批准或將其商業化，或者如果我們在這方面遇到延誤，我們的業務將受到嚴重的 損害。

我們未來的成功和從我們的候選產品中產生可觀收入的能力 我們預計幾年內都不會發生，這取決於我們 成功開發、獲得監管部門批准並將我們的一個或多個候選產品商業化的能力，包括我們的 Dupuytren的Constrature候選產品，該產品最近在英國成功完成了2b期臨牀試驗，這種情況 會影響手掌纖維結締組織的發育。我們所有其他候選產品都處於較早的 開發階段，需要在製造、臨牀前測試、臨牀開發以及一個或多個司法管轄區的監管審查和批准方面進行大量額外投資。如果我們的任何候選產品遇到安全或功效問題、 開發延遲或監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務將受到實質性損害。

我們可能沒有財力 繼續開發我們的候選產品。即使完成臨牀試驗，我們也可能遇到其他問題， 可能會推遲或阻止監管部門批准我們的候選產品，或阻止我們將其商業化，包括：

在商業銷售之前，我們的候選產品將需要 額外耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA、EMA、MHRA和/或其他適用的外國監管機構的批准 。所有候選產品都容易出現藥品開發固有的失敗風險 ，包括此類候選產品可能不會被證明足夠安全有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向股東保證，獲得批准的任何此類產品 將以經濟的方式生產或生產，成功商業化或被市場廣泛接受，或者 比其他商業替代產品更有效。

由於開發我們的產品線需要大量的資源，並且根據我們獲得資金的能力，我們必須將某些候選產品的開發優先於其他候選產品。此外，我們可能無法將有限的資源用於可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或指示。

我們有三個不同的計劃來生產抗炎藥：(1)研究抗腫瘤壞死因子的新臨牀機會，(2)確定口服用藥， 作為α7煙鹼型乙酰膽鹼受體激動劑的小分子，以及(3)確定處於臨牀前開發的不同階段的可專利的CBD類似物， 最初將被用作止痛藥。由於我們的候選產品開發需要大量資源，因此我們必須專注於特定的疾病和疾病途徑，並決定要追求和推進哪些候選產品，以及分配給每個候選產品的資源數量。我們關於將研究、開發、協作、管理和財務資源分配給特定候選產品或治療領域的決定可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能將資源從更好的機會中轉移出去。如果我們對任何候選產品的生存能力或市場潛力做出不正確的判斷，或曲解製藥行業的趨勢，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。因此，我們可能(I)未能利用 可行的商業產品或有利可圖的市場機會，(Ii)可能被要求放棄或推遲尋求與其他候選產品或其他疾病和疾病途徑的商機，而這些產品或疾病或疾病途徑可能被證明具有比我們選擇的產品更大的商業潛力，或(Iii)在對我們有利的情況下，通過合作、許可或其他版税安排放棄此類候選產品的寶貴權利 ，以保持獨家開發和商業化權利 。

我們 臨牀試驗的時間表可能受到多種因素的影響，任何延遲都可能對我們執行當前業務戰略的能力產生不利影響。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。在我們候選產品的開發和測試的任何階段，我們都可能會遇到臨牀試驗的延遲。我們計劃的臨牀試驗可能不會按時開始，不會有有效的設計，不會招募足夠數量的受試者，也可能不會按時完成。

可能導致臨牀試驗延遲或不成功完成的事件包括：

如果我們候選產品的任何臨牀試驗的啟動或完成 由於上述任何原因或其他原因而被推遲，我們的開發成本可能會增加，我們的審批過程可能會延遲，商業推出後和專利保護到期之前的任何時間可能會縮短 ，我們的競爭對手可能會有更多時間在我們之前將產品推向市場。這些事件中的任何一項都可能損害我們候選產品的商業潛力，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們的候選產品的臨牀試驗可能無法揭示患者可能經歷的所有可能的不良反應。

臨牀試驗是在潛在患者羣體的代表性樣本中進行的，這些樣本可能具有顯著的變異性。臨牀試驗通過設計 基於有限數量的受試者和接觸產品的有限持續時間來確定，在潛在的統計意義的基礎上，是否可以實現任何候選產品的計劃安全性和有效性。與任何 統計抽樣的結果一樣，我們不能確保我們的候選產品的所有副作用都可能被發現，情況可能是，只有在較長時間接觸候選產品的患者數量明顯增加的情況下，才能確定更完整的安全性 配置文件。此外，即使規模更大的臨牀試驗也可能無法確定罕見的嚴重不良反應，或者此類研究的持續時間可能不足以確定這些事件可能發生的時間。使用我們的產品治療的患者，如果獲得批准，可能會出現不良反應，FDA、MHRA或其他監管機構可能會要求額外的安全數據，作為我們努力獲得我們的候選產品批准的條件 。如果在我們的 候選產品上市後發生或發現安全問題，我們可能會，或者監管機構可能會要求我們修改產品標籤，召回我們的 產品，甚至撤回對我們產品的批准。

失敗可能發生在我們藥物開發的任何階段 。

我們可能會在測試期間或測試結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得監管機構對我們候選藥物的批准或將其商業化 ，包括但不限於：

我們依賴第三方 進行我們的臨牀前研究和臨牀研究和試驗，如果他們不履行對我們的義務，我們可能 無法獲得額外適應症的批准。

我們目前沒有能力獨立 進行臨牀前研究或臨牀研究和試驗，到目前為止，我們必須依賴第三方合同 研究以及政府組織和醫療機構為我們進行研究和試驗。我們對第三方開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制。這些第三方可能無法按計劃完成活動，或者 可能無法按照法規要求或我們的研究設計進行我們的臨牀前研究以及臨牀研究和試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能會受到不利影響 ，我們獲得監管部門批准並將適應症商業化的努力可能會被推遲。

如果我們與 其他各方一起進行研究，我們可能無法控制與該試驗相關的所有決定。如果我們在研究設計、研究時間等問題上與對方存在分歧，這可能會對我們的藥物開發計劃產生不利影響。

雖然我們也依賴第三方來管理我們研究和試驗的數據，但我們有責任確認我們的每項研究和試驗都是根據其總體調查計劃和方案進行的。此外，FDA和外國監管機構將要求我們遵守適用的法規和標準，包括良好實驗室規範(GLP)和良好臨牀實踐(GCP)， 進行、記錄和報告此類研究和試驗的結果，以確保數據和結果可信和 準確，並確保人體研究和試驗參與者得到充分保護。我們對第三方的依賴並不解除我們的這些義務和要求，如果不滿足這些要求，我們可能無法獲得監管部門對任何其他適應症的批准 。

我們需要繼續開發和維護分銷和生產能力或關係，才能取得成功。

我們可能無法成功地 製造任何產品，無論是獨立生產還是與第三方製造商達成製造安排(如果有)。此外， 如果任何製造商停止與我們的業務往來，或遇到延誤、供應短缺或產能需求過大的情況，我們可能無法及時或根本無法獲得足夠數量的產品。製造商及其供應商在某些情況下必須遵守FDA執行的現行保密協議承諾和現行良好製造規範(CGMP)及要求，以及其他國家/地區的類似要求。製造商未能遵守這些要求可能會影響 其向我們提供產品的能力。雖然我們打算依賴第三方合同製造商，但我們最終有責任確保我們的產品按照cGMP生產。此外，如果在對我們的第三方製造商的一個或多個工廠進行審批前檢查或其他檢查時，FDA確定該工廠不符合cGMP， 我們將該工廠列為製造商的任何營銷申請可能不會獲得批准，或者可能會推遲批准，直到 工廠符合cGMP並完成FDA的成功再檢查。

任何製造問題、影響製造設施的自然災害或流行病或合同製造商的損失都可能中斷我們的 運營並導致銷售損失。此外，我們將依賴第三方提供生產我們的產品所需的原材料。對供應商的任何依賴都可能涉及幾個風險，包括可能無法獲得關鍵材料，以及減少對生產成本、交付時間表、可靠性和質量的控制。供應商問題對未來合同製造造成的任何意外中斷 都可能延誤產品發貨，增加我們銷售商品的成本，並導致銷售損失。如果我們的供應商 無法向我們供應充足的藥物，可能會對我們成功將候選藥物商業化的能力產生重大不利影響 。

如果我們無法發現、 開發其他候選產品並將其商業化，我們可能無法發展我們的業務，我們實現戰略目標的能力也將受到影響。此外，我們還可能尋求將某些可能不是我們專有的治療方法商業化。

雖然我們目前候選產品的開發和商業化是我們最初的重點，但作為長期增長戰略的一部分，我們計劃開發 其他候選產品。雖然我們相信我們計劃的產品可能具有其他用途的潛在適用性，但我們尚未對這些其他用途進行任何臨牀試驗，因此我們可能無法成功開發用於其他用途的候選產品。此外，我們 打算為基礎研究投入資金和資源，以發現和確定更多的候選產品。這些研究計劃 需要技術、財政和人力資源，無論最終是否確定任何候選產品。我們的研究計劃 最初可能在確定潛在候選產品方面顯示出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品 ，包括以下原因：

如果我們不能在預期的時間範圍內實現預期的開發和商業化目標，我們的候選產品的開發和商業化可能會被推遲，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

出於規劃目的，我們 尋求估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間。 這些里程碑可能包括我們對開始或完成科學研究和臨牀試驗、提交法規備案文件或商業化目標的預期。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間，例如完成正在進行的臨牀試驗、啟動其他臨牀計劃、收到 市場批准或產品的商業發佈。其中許多里程碑的潛在實現可能不在我們的控制範圍之內。 這些里程碑中的每一個都基於各種假設，如果不能按預期實現，可能會導致各自里程碑的潛在實現時間與我們的估計大不相同，包括：

如果我們未能在預期的時間範圍內實現任何已宣佈的里程碑，我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲，我們的業務和運營結果可能會受到損害，並可能對我們的股價表現產生負面影響。請參閲“業務“ 瞭解更多信息。

如果我們依賴唯一的供應來源來生產我們的產品，我們可能會受到供應商生存能力的影響。

我們打算嘗試從多個供應商採購我們的產品。我們還打算與我們產品的任何供應商簽訂合同，使他們在合同中承擔滿足我們要求的義務。然而，如果我們依賴一家供應商，而該供應商不能或不會滿足我們的要求 (無論出於何種原因)，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能無法充分擴大生產我們的候選藥物的規模。

我們可能無法以足夠的方式成功地 增加我們的候選藥物的製造能力，無論是與第三方製造商合作還是我們自己，以及時或具有成本效益的方式或根本不能。如果合同製造商對我們的候選藥物的製造過程進行了改進 ，我們可能不擁有或可能必須共享這些改進的知識產權。

大規模的生產可能需要額外的驗證研究，這些研究成本高昂，必須得到FDA的審查和批准。此外，由於候選藥物本身的固有特性，或候選藥物與在製造和包裝過程中添加的其他成分的組合，或在成品或活性藥物成分的運輸和儲存過程中添加的其他成分的固有屬性， 在這些擴大活動期間可能會出現質量問題。如果我們無法以足夠的質量和數量成功地大規模生產我們的任何候選藥物，該候選藥物的開發和任何最終藥物產品的監管批准或商業推出 可能會推遲，或者可能出現供應短缺，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的業務 受到與持續和未來潛在的全球衝突相關的風險的影響。

目前，俄羅斯和烏克蘭之間的衝突仍在繼續，隨着軍事活動的進行和額外的制裁，兩國之間的戰爭繼續演變。這場戰爭正在越來越多地影響經濟和全球金融市場，並加劇持續的經濟挑戰，包括通脹上升和全球供應鏈中斷等問題。雖然我們認為這場衝突目前不會對我們的財務會計和報告產生實質性影響，但我們未來受到影響的程度很大程度上取決於不確定和不可預測事件的性質和持續時間，我們的業務可能會受到影響。此外，未來的全球衝突或戰爭可能會造成進一步的經濟挑戰，包括但不限於通脹上升和全球供應鏈進一步中斷。 因此，持續的俄羅斯/烏克蘭衝突和/或未來的其他全球衝突可能導致運營費用增加和/或未來任何收入減少，並可能進一步對我們的運營結果和現金流產生實質性的不利影響。

與我們未來候選產品的開發和監管審批相關的風險

臨牀試驗昂貴、耗時、不確定，而且容易發生變化、延遲或終止。臨牀試驗的結果可以有不同的解讀。

我們有三個不同的項目來生產抗炎藥：(1)研究抗腫瘤壞死因子的新臨牀機會，(2)確定口服用藥， 作為α7煙鹼型乙酰膽鹼受體激動劑的小分子，以及(3)確定最初將被用作止痛藥的CBD的專利類似物。然而，這些計劃，包括相關的臨牀試驗，都是昂貴的、耗時的 ，並且難以設計和實施。

監管機構可能不接受我們提交的臨牀試驗設計，並可能以不同於我們的方式分析或解釋臨牀試驗結果。即使我們的臨牀試驗結果是有利的，它的一些未來候選產品的臨牀試驗預計也將持續 幾年，可能需要更長的時間才能完成。此外，FDA、MHRA或其他監管機構，包括州、地方和外國當局或IRB，對於我們機構的試驗，可以隨時暫停、推遲或終止其臨牀試驗 ，要求我們進行額外的臨牀試驗，要求特定的臨牀試驗持續時間比最初計劃的更長 ，要求更改其開發計劃，以便我們以不同的 順序為候選產品進行臨牀試驗，例如，以逐步的方式而不是並行運行同一候選產品的兩個試驗，或可能因各種原因暫停或終止我們採購和處理受控物質所需的註冊和配額分配，包括以下原因，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性不利影響：

我們可能會發現很難讓患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗。

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募符合條件的患者參與測試我們候選產品的速度。我們在一些臨牀試驗中遇到了延遲，未來可能還會遇到類似的延遲。這些延遲可能會導致成本增加、產品開發延遲或臨牀試驗完全終止。

我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有在研究中實現多樣性所需或所需特徵的患者， 無法在預期時間內完成我們的臨牀試驗。患者登記可能受到多種因素的影響，包括但不限於：

特別是，我們計劃評估我們的候選產品的每一種情況都是患者池有限的疾病，可供臨牀 試驗使用。我們臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的研究參與者。此外，發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的。我們臨牀試驗中的主治醫生也可能使用他們的醫學決定權，建議參加我們臨牀試驗的患者退出我們的研究，嘗試替代療法。此外，由於隔離和其他限制，正在進行的新冠肺炎大流行可能會影響患者前往臨牀試驗地點的能力和意願，這可能會對我們的臨牀試驗的登記產生負面影響。

如果我們不能根據協議招募所需的符合條件的患者參加FDA或EMA、MHRA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗計劃的能力都會受到在外國開展業務所獨有的眾多風險的影響，包括：

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗 ，其中任何一項都會對我們完成臨牀試驗的能力以及最終的手術結果產生不利影響。

如果我們的公司未能遵守現有法規，可能會損害我們的聲譽和經營業績。

我們在美國、歐洲和加拿大的每個市場，或在我們有產品候選正在審批過程中的市場，都受到美國聯邦、州和外國政府的廣泛監管，我們計劃在這些市場銷售我們的產品。

我們必須遵守所有法規要求，包括FDA的GLP、GCP和GMP要求、藥物警戒要求、廣告和促銷限制、報告和記錄保存要求，以及它們在歐洲的同等要求。如果我們或我們的供應商未能遵守適用的法規，包括FDA審批前或審批後的要求，則FDA或其他外國監管機構可能會對我們公司進行制裁。即使藥品獲得FDA或其他主管部門的批准，監管機構也可能對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的上市後試驗提出持續要求。我們的任何可能在美國獲得批准的候選產品 都將受到持續的法規要求的約束，包括製造、標籤、包裝、儲存、分銷、進口、出口、廣告、促銷、抽樣、記錄以及提交安全和其他上市後信息， 包括聯邦和州要求。此外，製造商和製造商的工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合GMP。因此，我們和我們的合同製造商(如果未來指定合同製造商)將接受持續審查和 定期檢查，以評估GMP的合規性。因此，我們和與我們合作的其他人將不得不在所有合規領域 花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、質量控制和質量保證。我們還將被要求 向FDA報告某些不良反應和生產問題，並遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。有關處方藥的促銷信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與產品批准的標籤中的信息一致。在歐盟和我們運營的其他市場也存在類似的限制和要求 。

如果監管機構發現產品存在 以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或生產該產品的設施存在問題，或不同意該產品的促銷、營銷或標籤，則可對該產品或本公司施加限制 ，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法機構可能會發出警告信、施加民事或刑事處罰、 暫停監管批准、暫停我們正在進行的任何臨牀試驗、拒絕批准待批准的申請或對我們提交的已批准申請的補充、對我們的運營施加限制、扣押或扣留產品或要求召回產品。

此外，我們未來的產品可能會受到DEA的監管，根據《受控物質法》或其他地方的類似法律。DEA計劃 是一個單獨的過程，當藥物可能在NDA批准日期之後可供患者使用時，該過程可能會延遲，並且此類DEA過程的時間和結果 不確定。另請參閲“與受管制物質有關的風險“，見下文。

此外，政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面的 宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能嚴重影響我們將 商業化並從我們未來的候選產品中獲得收入的能力。如果實施監管制裁或撤回監管批准， 我們的業務價值和經營業績可能會受到不利影響。

任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用，轉移我們管理層對業務運營的 注意力，並損害我們的聲譽。我們預計將在合規工作上投入大量資源 ，而此類支出是不可預測的。不斷變化的法律、法規和標準也可能造成不確定性、更高的費用和增加保險成本 。因此，我們打算投入所有合理必要的資源來遵守不斷髮展的標準，這項投資 可能會導致管理和行政費用的增加，並將管理時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。

我們受聯邦、州和外國醫療法律法規的約束，此類醫療法律法規的實施或更改可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

在美國和某些外國司法管轄區，已有多項立法和監管提案旨在改變醫療保健系統， 可能會影響我們銷售未來候選產品的能力。如果我們被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他聯邦、州或外國法規，我們可能會受到行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、聯邦醫療保健計劃以及我們業務的重組。其中任何一項都可能對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。由於這些法律中的許多沒有得到法院的充分解釋， 我們被發現違反其中一項或多項規定的風險增加。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們最終在辯護中獲勝，也將導致我們產生鉅額法律費用，並將我們管理層的注意力從業務運營上轉移 。此外，在許多外國，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的管制。

各國對藥品定價的要求千差萬別。

例如，一些歐盟司法管轄區 實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了報銷價格後，產品才能在市場上銷售。要獲得 報銷或定價審批，其中一些國家可能需要完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與當前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司制定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤。各國定價機制的這種差異可能會造成歐盟成員國之間的價格差異。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家/地區會 允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在英國和歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構。在英國和歐盟，醫療成本總體上的下行壓力變得很大，尤其是處方藥。因此，進入新產品的門檻越來越高，患者不太可能使用未得到政府報銷的藥物產品。我們可能會面臨來自國外低價產品的競爭，這些產品對藥品實施了價格管制。此外，進口外國產品可能會與我們未來可能銷售的任何產品競爭，這可能會對我們的盈利能力產生負面影響。

具體來説，在美國， 我們預計2010年的《平價醫療法案》以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致 更嚴格的承保標準，並對我們可能獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力。對ACA的某些方面提出了司法挑戰，並多次立法試圖廢除和/或部分廢除和/或取代ACA ，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修訂。目前，ACA對我們未來業務的全面影響 尚不清楚。政府在美國醫療保健行業中角色的擴大可能會對處方藥產品、降低報銷或我們獲得監管批准的任何其他產品的價格造成普遍的下行壓力，降低產品利用率，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。任何削減聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷 都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利，或者 將我們可能獲得監管批准的任何未來候選產品商業化。

從擴大准入研究中獲得的信息可能無法可靠地預測我們未來的候選產品在公司贊助的臨牀試驗中的療效 ，並可能導致可能限制批准的不良事件。

我們目前支持的擴大准入研究 是不受控制的，由個別研究人員進行，通常不嚴格遵守GCP ，所有這些都可能導致與安慰劑對照試驗不同的治療效果。這些研究僅提供了監管審查有效性的軼事證據。這些研究不包含可供參考的對照或比較組，此 患者數據不旨在作為研究結果進行彙總或報告。此外，來自如此少數患者的數據可能具有很大的變數。從這些研究獲得的信息，包括我們和獨立調查人員選擇應用於數據的統計原理，可能無法可靠地預測通過系統評估公司贊助的臨牀試驗的療效收集的數據，或通過可能應用於這些試驗的其他統計原理進行評估的數據。依賴這些信息來設計我們的臨牀試驗可能會導致試驗不能充分設計以證明療效，並可能延遲或阻礙我們尋求批准我們未來的候選產品的能力 。

擴展訪問計劃 為監管審查提供支持性安全信息。進行這些研究的醫生可能會以與協議不一致的方式使用我們未來的候選產品 ，包括條件超出我們贊助的試驗所研究條件的兒童。 擴大准入計劃中的受試者遇到的任何不良事件或反應都可能歸因於我們未來的候選產品 ，並可能限制我們通過我們認為理想的標籤獲得監管批准的能力，或者根本不能。

候選藥物通過臨牀試驗的失敗率很高。

一般來説，通過臨牀試驗的候選藥物有很高的失敗率。我們的臨牀試驗可能會遭遇重大挫折，類似於製藥和生物技術行業的其他一些公司的經歷，即使在早期的試驗中獲得了令人振奮的結果 。此外，即使我們認為臨牀試驗的結果是積極的，FDA、MHRA或其他監管機構也可能不同意我們對數據的解釋。如果我們從候選產品的臨牀試驗中獲得否定結果，或者發生與潛在的化學、製造和控制問題或其他障礙相關的其他問題，而我們未來的候選產品 未獲批准，我們可能無法產生足夠的收入或獲得資金來繼續我們的運營，我們執行當前業務計劃的能力可能會受到實質性損害，我們在行業和投資界的聲譽可能會受到嚴重損害。此外，我們無法正確設計、啟動和完成臨牀試驗，可能會對我們臨牀試驗的時間和結果以及為我們的候選藥物尋求批准的能力產生負面影響。

如果我們被發現違反了聯邦或州“欺詐和濫用”法律或其他司法管轄區的類似法律，我們可能會被要求支付 罰款和/或被暫停參加聯邦或州醫療保健計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

在美國，我們 受到各種聯邦和州醫療保健“欺詐和濫用”法律的約束，包括反回扣法、虛假申報法和其他法律，旨在減少聯邦和州醫療保健計劃中的欺詐和濫用，這可能會影響我們的公司，尤其是當我們的產品在美國成功商業化 。1987年《聯邦醫療保險和醫療補助患者保護法》或聯邦反回扣法令 規定，任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下索要、接收、提供或支付旨在引薦業務的任何報酬，包括購買、訂購或 根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare或Medicaid)支付的特定藥物的處方。根據聯邦法律，一些被稱為安全港的安排被認為不違反聯邦反回扣法規。儘管我們尋求根據所有適用要求來構建我們的業務安排，但通常很難準確確定 法律在特定情況下將如何適用。因此，我們的做法可能會受到聯邦《反回扣法規》和《聯邦虛假申報法》的挑戰。違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括罰款和/或聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的排除或暫停，以及禁止 與美國政府簽訂合同。此外，個人有權根據聯邦《虛假申報法》以及幾個州的虛假申報法代表政府提起訴訟。

雖然我們相信我們 已組織我們的業務安排以遵守這些法律，但政府可能會指控我們違反或判定我們違反了這些法律。 如果我們被發現違反了這些法律中的一項，我們可能會被要求支付罰款，並可能被暫停或排除 參加聯邦或州醫療保健計劃，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利的 影響。

歐盟成員國和其他國家也有反回扣法律，可以在侵權情況下施加懲罰，在一些司法管轄區，競爭對手也可以執行這一懲罰。

嚴重的不良事件 或其他安全風險可能要求我們放棄開發並阻止、推遲或限制對我們未來候選產品的批准， 限制任何已批准的標籤或市場接受度的範圍，或導致已經上市的產品召回或失去上市批准。

如果我們未來的任何產品 任何候選產品在任何商業銷售批准之前或之後，造成嚴重或意想不到的副作用，或與其他 安全風險相關，如誤用、濫用或轉移，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

如果我們在任何時候認為產品對參與者構成不可接受的風險，或者如果初步數據顯示我們未來的候選產品不太可能獲得監管部門的批准或不太可能成功商業化，我們可以自願暫停 或終止我們的臨牀試驗。 在收到產品商業銷售的批准後，如果 我們認為該產品的使用或接觸可能會導致不良健康後果或死亡，我們可能會自願從市場上撤回或召回該產品。到目前為止，我們 尚未撤回、召回或採取任何其他行動，自願或強制將批准的產品從市場上移除。此外，如果監管機構、IRB或數據安全監測委員會認為臨牀試驗沒有按照適用的法規要求進行，或認為它們對參與者構成不可接受的安全風險，則監管機構、IRB或數據安全監測委員會可隨時建議我們暫時或永久停止我們的臨牀試驗，或要求我們在臨牀試驗中停止使用研究人員。 儘管監管機構、IRB或數據安全監測委員會從未要求我們暫時或永久終止臨牀試驗，但如果我們選擇或被迫暫停或終止我們未來候選產品的臨牀試驗，該產品的商業前景將受到損害，我們從該產品獲得產品收入的能力可能會被推遲或取消。 此外，這些事件中的任何一種都可能導致標籤聲明，如警告或禁忌。此外，此類事件或 貼標籤可能會阻止我們或我們的合作伙伴獲得或保持市場對受影響產品的接受程度，並可能大幅 增加我們未來候選產品的商業化成本，並削弱我們通過我們公司或我們的協作合作伙伴將這些產品商業化 而產生收入的能力。

為我們未來的候選產品開發REMS可能會導致審批流程的延遲，並會增加額外的監管要求 ，這可能會影響我們未來候選產品在美國商業化的能力，並降低它們的市場潛力。

即使FDA在不要求將REMS作為批准NDA的條件的情況下為我們未來的任何候選產品批准了 我們的NDA，如果FDA瞭解到新的安全信息，使得需要進行REMS以確保藥物的益處大於潛在風險，則FDA在批准後可能要求為我們的任何未來候選產品提供REMS。REMS要素可以包括用藥指南、醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素(“ETASU“)。ETASU可包括但不限於針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監控和患者登記簿的使用。此外，產品審批可能需要大量的審批後測試和監控，以監控藥物的安全性或有效性。我們可能需要為我們未來的候選產品採用REMS，以確保收益大於濫用、誤用、轉移和其他潛在安全問題的風險。不能保證FDA將為我們未來的候選產品批准可管理的REMS ，這可能會對我們在美國成功將未來候選產品 商業化的能力造成重大限制。REMS審批流程的延遲可能會導致NDA審批流程的延誤。此外，作為REMS的一部分，FDA可能要求實施重大限制，例如對產品的處方、分銷和患者使用的限制 ，這可能會嚴重影響我們將未來的候選產品有效商業化的能力，並顯著 降低它們的市場潛力，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。即使最初的REM不是嚴格的限制，如果我們未來的候選產品在發佈後受到嚴重濫用/非醫療 使用或從非法渠道轉移，這可能會導致負面監管後果，包括更嚴格的REMS。

FDA和類似外國機構的監管審批流程宂長、耗時且本質上不可預測，如果我們最終 無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

未經FDA的監管批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構，如EMA和MHRA，也實施了類似的要求。獲得FDA和類似外國當局的批准所需的時間本來是不可預測的 ，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，審批政策、法規或獲得審批所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異。到目前為止，我們還沒有向FDA提交保密協議或向可比的外國監管機構提交類似的藥品批准申請，以獲得我們用於Dupuytren‘s Constraint早期治療的最先進候選產品，或任何其他候選產品 。我們必須完成更多的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們的產品在人體上的安全性和有效性 我們才能獲得這些批准。

Clinical testing is expensive, difficult to design and implement, can take many years to complete and is inherently uncertain as to outcome. We cannot guarantee that any clinical trial design that we submit will be accepted by FDA, MHRA or other comparable foreign regulatory authorities, or that clinical trials will be conducted as planned or completed on schedule, if at all. The clinical development of our initial and potential additional product candidates is susceptible to the risk of failure inherent at any stage of development, including failure to demonstrate efficacy in a clinical trial or across a broad population of patients, the occurrence of adverse events that are severe or medically or commercially unacceptable, failure to comply with protocols or applicable regulatory requirements, and determination by the FDA, MHRA or any other comparable foreign regulatory authority that a product candidate may not continue development or is not approvable. It is possible that even if any of our product candidates has a beneficial effect, that effect will not be detected during clinical evaluation as a result of one or more of a variety of factors, including the size, duration, design, measurements, conduct or analysis of our clinical trials. Conversely, as a result of the same factors, our clinical trials may indicate an apparent positive effect of such product candidate that is greater than the actual positive effect, if any. Similarly, in our clinical trials, we may fail to detect toxicity of, or intolerability caused by, such product candidate, or mistakenly believe that our product candidates are toxic or not well tolerated when that is not in fact the case. Serious adverse events, or SAEs, or other adverse effects, as well as tolerability issues, could hinder or prevent market acceptance of the product candidate at issue.

我們當前和未來的產品 候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這一漫長的審批過程 以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們開發的任何候選產品 推向市場，這將對我們的業務、運營結果和前景造成嚴重損害。FDA、MHRA或其他類似的外國當局在審批過程中擁有很大的自由裁量權，並決定我們開發的任何候選產品將在何時或是否獲得監管批准 。即使我們相信從我們候選產品的未來臨牀試驗中收集的數據是有希望的 ，這些數據也可能不足以支持FDA或任何其他監管機構的批准。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍， 可能不批准我們打算為產品收取的價格，可能批准取決於昂貴的上市後臨牀試驗的表現，或者可能批准候選產品的標籤，但標籤上不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的聲明。上述任何情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們現有的協作 安排以及未來可能達成的任何安排都可能不會成功，這可能會對我們開發未來候選產品並將其商業化的能力產生不利影響。

我們參與並可能 尋求與製藥或生物技術公司達成更多合作安排，以開發我們未來的候選產品或將其商業化。對於我們未來的候選產品，我們可能會選擇性地進行新的安排 ，這取決於與在美國和國際上與領先的製藥或生物技術公司就每個候選產品達成選擇性合作安排相比，保留我們自己的商業化權利的好處。在我們決定簽訂協作協議的範圍內，我們在尋找合適的合作伙伴方面將面臨激烈的競爭， 我們可能建立的任何協作或其他安排的條款可能對我們不利。

我們參與的任何現有或未來的協作 都可能不會成功。我們協作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動 。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。協作安排各方之間在開發、知識產權、監管或商業化問題上的分歧可能會導致適用候選產品的開發過程或商業化進程的延遲 ，在某些情況下，還會終止協作安排。如果雙方 都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。任何此類終止或到期都可能損害我們的商業聲譽，並可能對其財務造成不利影響 。

我們希望 依靠有限數量的供應商提供材料和組件，以生產我們未來的候選產品。失去這些 供應商，或他們不能及時向我們供貨，可能會導致我們當前和未來的產能延遲，並對我們的業務產生不利影響。

我們預計將依賴數量有限的供應商提供製造我們未來候選產品所需的材料和組件。因此，我們可能無法在未來獲得足夠數量的關鍵材料和組件。供應商的延遲或中斷也可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。此外，與新供應商建立關係所需的交付期可能會很長，如果我們必須切換到新供應商，我們可能會在滿足需求方面遇到延遲。為獲得新供應商的資格並在某些情況下獲得監管批准所花費的時間和精力可能會導致額外成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。我們對單一來源供應商的依賴使我們面臨許多風險，包括：我們的供應商可能停止或減少生產或交貨，他們可能 受到政府調查和監管行動的影響，在較長一段時間內限制或阻止生產能力，提高價格或重新談判條款；我們的供應商可能資不抵債；我們可能無法以可接受的條款或及時或根本找不到合適的替代供應商 ；供應問題導致的延誤可能會損害我們的聲譽，使我們的客户感到沮喪，並導致他們轉向我們的競爭對手以滿足未來的需求。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能無法 在市場上充分保護我們未來的候選產品或我們的專有技術。

我們的成功將在一定程度上取決於我們獲得專利、保護我們的商業祕密以及在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。 我們依靠專利、商業祕密保護(即專有技術)和保密協議的組合來保護我們未來候選產品的知識產權 。專利在製藥領域的優勢涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。在適當的情況下，我們為我們的產品和技術的某些方面尋求專利保護。在全球範圍內申請、起訴和保護專利的費用可能高得令人望而卻步。

我們的政策是在擁有巨大商業機會的司法管轄區尋找具有商業潛力的專利技術。但是，專利保護 可能不適用於我們正在開發的某些產品或技術。如果我們必須花費大量時間和金錢來保護、 保護或強制執行我們的專利，圍繞其他人擁有的專利或許可進行設計，可能需要支付高額費用、專利或其他 他人擁有的專有權利，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到損害。我們可能不會開發其他 可申請專利的專有產品。截至本文發佈之日，我們擁有廣泛的專利組合，包括許多已獲授權的專利和正在審批的專利。

藥品 產品的專利地位複雜且不確定。我們未來候選產品的專利保護範圍和程度尤其不確定。 我們未來的候選產品將以藥物化學為基礎，而不是大麻植物。雖然我們已經尋求專利保護， 在適當的情況下，除其他事項外，針對其特定配方的物質成分、其使用方法和製造方法，我們沒有也將無法獲得對這些先前已知的CBD衍生品的物質成分保護 本身。我們預計，我們未來開發的產品將基於我們可能發現的合成化合物。儘管我們已經並將繼續在美國、歐洲和其他國家/地區為我們的專有技術、未來的候選產品、它們的使用方法和製造方法尋求專利保護，但它們中的任何一個或全部可能不受有效的專利保護。 如果我們的任何產品被批准並銷售為我們沒有頒發專利的標誌，我們使用我們的 專利來阻止競爭對手將我們的商業產品的非品牌版本商業化的能力可能會受到嚴重損害，甚至可能被淘汰。

我們公司或其他公司發佈與我們未來的候選產品相關的信息 可能會阻止我們獲得或強制執行與這些 產品和候選產品相關的專利。此外，其他人可能會獨立開發類似的產品，可能會複製我們的產品，或者可能會圍繞我們的專利權進行設計。此外，我們頒發的任何專利都可能遭到反對和/或宣佈無效或不可執行。如果我們未能 充分保護我們的知識產權，我們可能會面臨來自公司的競爭，這些公司試圖創建通用產品來與我們未來的候選產品競爭 。我們還可能面臨來自公司的競爭，這些公司開發的產品與我們未來的候選產品基本相似，但我們的任何專利都沒有涵蓋該產品。

許多公司在保護、捍衞和執行外國司法管轄區的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，尤其是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的強制執行，特別是與藥品相關的權利，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利 或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國 司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。

如果第三方聲稱我們公司使用的知識產權侵犯了他們的知識產權，我們的運營利潤可能會受到不利影響。

在美國國內和國外都有大量的訴訟，涉及製藥行業的專利和其他知識產權。 我們可能會不時收到關於我們侵犯了第三方擁有的專利、商標、版權或其他知識產權的索賠的通知，我們不能保證其他公司將來不會向我們、我們的商業合作伙伴或我們許可的任何第三方專有技術提出此類侵權索賠。如果我們被發現侵犯了專利或其他知識產權，或者如果我們未能從第三方獲得或續簽專利或其他知識產權的許可，或者如果我們向其許可技術的第三方被發現侵犯了另一第三方的專利或其他知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，包括損害賠償金，最高可達發現或評估損害賠償金的三倍，如果侵權被發現是故意的，暫停某些產品的生產或重新設計 或重新命名我們的產品，如果可行，或者我們可能無法進入某些新產品市場。任何此類索賠都可能代價高昂 ，而且需要花費大量時間來辯護和轉移管理層的注意力和資源。因此，我們的競爭地位可能會受到影響。 此外，如果我們因任何原因拒絕或未能簽訂有效的保密協議或轉讓協議，我們可能不擁有該發明或其知識產權，我們的產品可能得不到足夠的保護。因此，我們不能保證我們未來的任何候選產品或其商業化不會也不會侵犯任何第三方的知識產權。

如果我們不能 充分防止商業祕密和其他專有信息泄露，我們的技術和產品的價值可能會 大幅縮水。

我們依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。這些協議可能無法有效阻止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權泄露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，我們不能保證我們已與可能或曾經訪問我們的商業祕密的每一方執行了這些協議。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的指控是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。 此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密 由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止他們或他們向其泄露此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給 ，或者由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

專利保護到期或喪失 可能會對我們未來的收入和運營收益產生不利影響。

我們在發現、開發、製造和銷售我們的候選產品時依賴於專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護。 尤其是，專利保護在我們候選產品的開發和最終商業化過程中非常重要。涵蓋我們候選產品的專利通常提供市場排他性，這對於提高我們候選產品 能夠盈利的概率非常重要。

我們與纖維化和抗腫瘤壞死因子計劃相關的一項專利將於2033年到期；然而，大多數專利組合的壽命更長。雖然我們正在尋求可能保護這些專利背後的技術的額外專利覆蓋範圍，但不能保證 將授予此類額外專利保護，或者如果授予這些專利，則不會侵犯這些專利或以其他方式保持其可強制執行。 即使我們成功獲得專利，專利的壽命也是有限的。在美國，實用程序專利的自然失效時間通常是申請後20年。可以使用各種延期；但是，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們的候選產品沒有專利保護，我們可能會面臨來自此類方法和組合物的仿製版本的競爭。

如果我們沒有通過延長專利期而根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得保護，我們的業務可能會受到損害。

我們的商業成功將在很大程度上取決於我們在美國和其他國家/地區獲得和維護專利和其他知識產權的能力 對於我們的候選產品。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間， 保護我們候選產品的專利可能會在候選產品開始商業化之前或之後不久到期。我們預計 將在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還將在我們起訴專利的其他國家/地區尋求延長。

根據我們候選產品的時間、持續時間和FDA上市批准的具體情況，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)獲得有限的 專利期延長或PTE。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限在專利正常到期後最多五年，作為對開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償，這僅限於專利涵蓋的經批准的適應症 (以及可能在延長期內批准的其他適應症)。此延期僅限於一項專利，該專利涵蓋經批准的產品、產品的經批准的用途或產品的製造方法。但是， 適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者 可能批准比我們要求的更有限的延期。此外， 適用的時間段或提供的專利保護範圍可能小於我們的要求。即使我們能夠獲得 延期，專利期仍可能在我們獲得FDA上市批准之前或之後不久到期。如果我們無法延長現有專利的 到期日或無法獲得更長到期日的新專利，我們的競爭對手可能能夠利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，在我們的專利到期後獲得競爭對手產品的批准，並比其他情況下更早推出他們的產品。

與受管制物質有關的風險

受控物質 各國立法不同，某些國家/地區的立法可能會限制或限制我們銷售未來產品的能力 候選產品。

大多數國家都是《1961年麻醉品單一公約》和《1971年精神藥物公約》的締約國，這兩項公約管理着包括大麻提取物在內的麻醉藥品的國際貿易和國內管制。各國可能會解釋和履行其條約義務 ，這可能會對我們未來產品在這些國家獲得營銷批准造成法律障礙。這些國家/地區 可能不願意或不能修改其法律法規以允許我們未來的產品上市，或者實現對法律法規的此類修改可能需要較長時間。在這種情況下，我們將無法在不久的將來或根本無法在這些國家/地區銷售我們未來的候選產品 。

我們正在開發的候選產品 可能受到美國受控物質法律法規的約束，如果不遵守這些法律法規或遵守這些法律法規的成本，可能會對我們的業務運營結果產生不利影響，無論是在臨牀 開發期間還是審批後，以及我們的財務狀況。

我們正在開發的候選產品可能包含1970年美國聯邦受控物質法案和CSA中定義的受控物質。作為藥品的受控物質受到CSA的高度監管，CSA除其他事項外，還規定了DEA管理的某些註冊、製造配額、安全、記錄、報告、進口、出口和其他要求 。DEA將受控物質分為五個附表：附表I、II、III、IV或V物質。附表 i根據定義，物質有很高的濫用可能性，目前沒有“公認的醫療用途“在美國，LASK 接受在醫療監督下使用的安全性，不得在美國開處方、銷售或銷售。在美國批准使用的含有受控物質的藥品被列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為是最有可能濫用或依賴的物質，而附表V物質被認為是此類物質中濫用的相對風險最低的物質。

雖然大麻是附表一管制物質，但在美國批准用於醫療用途的含有大麻或大麻提取物的產品應列入附表二至附表五，因為FDA的批准符合“公認的醫療用途“要求。如果我們未來的任何候選產品獲得FDA批准，DEA將做出安排決定。如果FDA、DEA或任何外國監管機構確定我們未來的候選產品可能有濫用的可能性，可能需要我們生成比我們當前預期更多的臨牀數據或 其他數據，以確定該物質是否或在多大程度上具有濫用潛力，這可能會增加成本和/或推遲該產品的發佈。

進行研究的設施， 製造、分發、進口或出口或分發受控物質必須註冊(許可)，才能執行這些活動，並具有DEA所需的安全、控制、記錄保存、報告和庫存機制，以防止藥物 丟失和轉移。除配藥設施必須每三年更新一次外，所有這些設施都必須每年更新註冊。DEA對某些處理受管制物質的註冊機構進行定期檢查。獲得必要的註冊可能會導致我們未來產品的進口、製造或分銷延遲。此外， 未能遵守CSA，特別是不遵守CSA導致損失或轉移，可能會導致監管行動 ，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或者啟動限制、暫停或撤銷這些登記的程序。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。

各州也制定了受控物質法律法規。雖然州控制物質法律通常反映聯邦法律，但由於各州是單獨的司法管轄區，它們可能也會單獨安排我們未來的候選產品。州日程安排可能會推遲我們獲得聯邦監管批准的任何產品的商業銷售，而不利的日程安排可能會對此類產品的商業吸引力產生重大不利影響。我們或我們的合作伙伴還必須獲得單獨的州註冊、許可或許可證，才能獲得、處理和分發用於臨牀試驗或商業銷售的受控物質，如果未能滿足適用的監管要求，可能會導致除DEA的要求外，各州還會強制執行和制裁，或者根據聯邦法律 。

由於我們的產品在美國可能是受控物質，要在美國進行臨牀試驗，我們的每個研究站點都必須向DEA提交研究方案 ，並獲得和維護DEA研究人員註冊，以允許這些站點處理和分配我們的產品，並 從我們的進口商那裏獲得產品。如果DEA推遲或拒絕向一個或多個研究站點授予研究註冊， 臨牀試驗可能會顯著延遲，我們可能會失去臨牀試驗站點。臨牀試驗的進口商還必須獲得進口商註冊和每次進口的進口許可證。

歐盟成員國關於大麻的立法各不相同，因為這一領域尚未完全統一。例如，在德國，大麻被管制為管制物質(Bitäubungsmittel)，它的處理需要特定的授權。

在美國和國外，醫用和娛樂用大麻的合法化和使用可能會影響我們的業務。

在醫療和娛樂用大麻產品的使用方面，美國發生了很大的變化。根據Worldpoplulationreview.com的數據，雖然未經FDA批准的大麻產品 是聯邦法律定義的附表I物質，根據聯邦法律，持有和使用大麻是不允許的(根據DEA註冊，用於研究目的除外)，但至少有39個州和哥倫比亞特區頒佈了州法律，允許出於醫療目的擁有和使用大麻，至少有19個州和哥倫比亞特區出於娛樂目的。2018年通過的美國農業法案取消了從大麻植物中提取的某些材料 的THC含量極低。儘管我們的業務與在線和藥房大麻公司截然不同，但未來授權銷售、分銷、使用和保險報銷非FDA批准的大麻產品的立法可能會影響我們的業務。

會計風險

我們的商譽和無形資產在過去已經減值，並受到未來減值風險的影響。

如以下風險因素所述，在截至2022年12月31日的年度內，我們的商譽和正在進行的研發計入了重大減值費用。

截至2022年12月31日，我們的無形資產約為1,070萬美元，佔我們總資產的55%。本公司至少每年評估一次無限期無形資產和商譽的潛在減值 ，並在有證據表明情況發生或變化表明可能存在減值情況時進行評估。評估公允價值時使用的許多因素不在管理層的控制範圍內，假設和估計很可能在未來期間發生變化。這些變化可能會導致未來的減值。 公司認為可能引發減值的重要事件和情況包括：

當有跡象顯示無形資產的賬面價值可能因上述一項或多項指標的存在而無法收回時，如果資產的賬面價值超過其公允價值，則確認減值損失。當商譽有減值跡象時，若商譽的賬面金額超過其隱含公允價值，則確認減值損失。

當時或未來其他時間存在的情況的變化，或與公司評估其無限期無形資產或商譽的適當估值時的假設和估計相關的眾多變量的變化， 未來可能要求公司記錄減值費用，這將對未來報告的運營業績和股東權益產生不利影響，儘管此類費用不會影響我們的現金流。

我們在過去、 和未來可能會損害長期資產和無形資產，包括商譽和收購的正在進行的研究和開發。

每當情況及情況發生變化以致有跡象顯示賬面價值可能無法收回時，本公司便會審核長期資產及若干可識別資產(包括無形資產)的減值。當長期使用的 或無形資產(包括商譽和收購中的研發)的賬面價值無法收回並超過其估計的公允價值時，即存在減值。商譽是指在企業合併中收購的資產和負債的收購價與公允價值之間的差額。本公司每年審查商譽，或在情況及情況發生變化時更頻密地審核商譽，以初步考慮定性因素以確定報告單位的公允價值是否更有可能少於其賬面金額(包括商譽)，以此作為確定是否需要進行量化分析的基礎。如果確定報告單位的公允價值低於其賬面價值的可能性大於 ，則進行量化分析以確認商譽 減值。

截至2021年12月31日，公司上市股票收盤價為每股78.00美元；2022年期間，公司單一報告單位的市值大幅下降。截至2022年3月31日、2022年6月30日、2022年9月30日和2022年12月31日，本公司上市股票的市值分別跌至每股51.80美元、16.96美元、13.30美元和3.39美元，因此，本公司選擇對截至2022年9月30日和2022年12月31日的商譽進行量化分析，以評估減值。本公司確定其單一報告單位的公允市值，並將該價值與報告單位的賬面價值進行比較，確定商譽於兩個計量日期均已減值。截至2022年9月30日和2022年12月31日，賬面價值分別比公平市場價值高出18,872,850美元和14,674,428美元。為了確認商譽減值，公司在第三季度和第四季度末記錄了這些金額的損失 ，在截至2022年12月31日的年度收益表中顯示為商譽減值損失33,547,278美元。有關進一步信息，請參閲本文從F-1頁開始的合併財務報表中的“附註5--無形資產和長期資產減值” 。

無形資產和正在進行的研發(“IP R&D”)資產是指分配給2019年7月16日因重組而獲得的技術的公允價值，這些技術尚未達到技術可行性，未來也沒有其他用途。 知識產權研發資產被認為是無限期的，直到相關研發項目完成或放棄為止。在知識產權研發資產被視為無限期存續期間，本公司如發現知識產權研發資產的公允價值低於其賬面值的任何事件或情況變化，則每年進行減值測試，或更頻密地進行減值測試。如果開發完成(通常是在監管部門批准後完成)，並且公司能夠將與知識產權研發資產相關的產品商業化，則這些資產將被視為已確定使用壽命 ，並根據其在該時間點的估計使用壽命進行攤銷。如果終止或放棄開發，本公司可按知識產權研發資產的賬面價值超過其估計公允價值計算，計入與知識產權研發資產相關的全部或部分減值費用。

截至2022年12月31日，資產負債表上知識產權研發資產的賬面金額為12,405,084美元(包括分別與本公司的CBR Pharma子公司及其180 LP子公司相關的賬面金額1,462,084美元和10,943,000美元)。根據截至年末從第三方獲得的估值，本公司知識產權研發資產的公允市值被確定為9,063,000美元(其中 包括與本公司的CBR Pharma子公司和180 LP子公司的公允價值分別為0美元和9,063,000美元)。 於本計量日期，CBR Pharma和180 LP子公司的資產的賬面價值分別比其公允市場價值高出1,462,084美元和1,880,000美元。因此，管理層確定綜合知識產權研發資產減值3,342,084美元，為確認減值，本公司於2022年第四季度為該金額計入虧損，在損益表中顯示為知識產權研發資產減值虧損。截至2022年12月31日，其CBR Pharma子公司 及其180個LP子公司的知識產權研發資產餘額分別降至零和9,063,000美元；減值後的綜合知識產權研發資產餘額 為9,063,000美元。詳情見本文從F-1頁開始的合併財務報表中的“附註5--無形資產和長期資產減值”。

我們普通股的交易價格持續低迷 可能會迫使我們的報告單位產生進一步的重大減值，這可能會對我們的資產價值產生重大的 影響，並導致我們的證券價值下降。此外，我們過去以及未來可能會確定，我們無形資產的減值，包括收購的正在進行的研究和開發，是必要的 並且可能是實質性的。在一個期間確認的減值可能不會在隨後的期間沖銷，即使我們的普通股 未來價值增加。我們過去已經並可能在未來產生額外的長期資產和/或無形資產減值，包括收購的正在進行的研發和商譽，這可能是實質性的。

我們發現了我們在披露控制和程序以及財務報告內部控制方面的重大弱點。如果不採取補救措施，我們未能建立和維護有效的披露控制和程序以及財務報告的內部控制，可能會導致我們的財務報表中出現重大錯報，並無法履行我們的報告和財務義務，這每一項都可能對我們的財務狀況和我們證券的交易價格產生重大不利影響。

公司管理層，包括我們的首席財務官，使用特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在《內部控制-綜合框架》(2013)中提出的標準，對截至2022年12月31日的公司財務報告內部控制的有效性進行了評估。

管理層得出結論，根據這些標準，截至2022年12月31日，公司財務報告內部控制的某些方面並未生效。具體地説，管理層的結論基於以下重大弱點：

重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，因此有合理的可能性無法及時防止或發現公司年度或中期財務報表的重大錯報 。因此，重大弱點增加了我們報告的財務信息包含重大錯誤的風險。當控制的設計或操作不允許管理層或員工在執行其指定職能的正常過程中及時防止或發現錯誤陳述時，就存在控制缺陷。

保持有效的披露 對財務報告的控制程序和有效的內部控制對於我們編制可靠的財務報表是必要的 本公司致力於儘快糾正其在此類控制方面的重大弱點。然而，不能保證何時補救這些重大弱點或未來不會出現更多重大弱點。 任何未能補救重大弱點或我們在財務報告的內部控制中出現新的重大弱點的情況，都可能導致我們的財務報表中出現重大錯報，並導致我們無法及時和準確地履行我們的報告和財務 義務。如果我們的財務報表不準確，投資者可能對我們的運營沒有完全瞭解 ，或者可能對我們報告的財務信息失去信心。同樣，如果我們的財務報表沒有按照美國證券交易委員會和納斯達克的要求及時提交，我們可能會面臨這些當局的嚴重後果。在上述任何情況下，它 都可能對我們的業務、我們的財務狀況造成重大不利影響，或者對我們普通股和認股權證的交易價格產生負面影響。此外，如果我們未能彌補這一缺陷(或未來的任何其他缺陷)，或未能保持我們的披露控制和程序以及我們的內部控制的充分性，我們可能會受到監管審查、民事或刑事處罰，或股東對我們或我們的管理層提起訴訟。

我們不能保證 我們已經採取和未來計劃採取的措施將彌補已發現的重大弱點，或者我們的財務報表不會因未能實施和保持對財務報告的充分內部控制或規避這些控制而在未來出現任何額外的重大弱點或重述。

此外，在未來，如果我們不能得出結論認為我們對我們的財務報告進行了有效的內部控制，或者如果我們的獨立註冊公共會計 事務所無法就我們對財務報告的內部控制的有效性提供無保留意見(到我們未來可能需要的程度)，投資者可能會對我們的財務報表的可靠性失去信心，這可能會導致我們的股價下跌。未能遵守報告要求也可能使我們受到美國證券交易委員會或納斯達克(視情況而定)或其他監管機構的制裁和/或調查 。

此外，即使我們 成功地加強了我們的控制和程序，這些控制和程序可能不足以防止或識別違規行為 或促進我們向SEC提交的財務報表或定期報告的公平陳述。這可能要求我們重述 以前的財務報表。

由於採用新的會計準則或解釋，我們可能會對我們報告的運營結果產生不利的 影響。

我們執行和遵守會計規則的變化，包括新的會計規則和解釋，可能會對我們報告的財務狀況或經營業績產生不利影響，或導致我們未來報告的經營業績出現意想不到的波動。

與我們普通股和認股權證相關的風險

我們普通股的市場價格一直非常不穩定，由於許多我們無法控制的情況，我們的普通股可能會繼續波動。

由於許多因素，其中一些可能超出我們的控制範圍，我們普通 股的市場價格已經波動，並可能繼續波動。這些因素 包括但不限於：

股票市場，尤其是我們的股票價格最近經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司和我們公司的經營業績無關或不成比例。例如，在2022年期間，我們普通股的銷售價格從拆分後調整後的高點每股80.70美元(2022年1月5日)到低點1.18美元(2022年12月23日)不等。在此期間，我們的財務狀況或經營業績沒有發生任何重大變化，無法解釋這種價格波動或交易量；然而，我們出售了稀釋現有股東權益的股權。這些廣泛的市場波動 可能對我們證券的交易價格產生不利影響。此外，這些和其他外部因素已經並可能繼續導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，這可能會限制或阻止我們的股東 隨時出售他們持有的我們普通股，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。

由第三方發佈的公共媒體(包括博客、文章、留言板、社交媒體和其他媒體)提供的信息 可能包含與公司無關的聲明，可能不可靠或不準確。

我們意識到第三方正在傳播大量與我們的業務相關的信息，包括在博客、留言板、社交媒體和其他媒體上傳播。第三方報告的此類信息可能不準確，可能導致我們的證券大幅波動，並可能最終導致我們的普通股或其他證券價值下降。

我們的未償還期權和認股權證可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。

截至2022年12月31日， 我們擁有(I)可按加權平均行權價每股84.63美元購買總計162,956股普通股的已發行股票期權；(Ii)可按加權平均行權價每股33.94美元購買3,435,728股普通股的已發行認股權證。在期權和認股權證的有效期內，持有者有機會從我們普通股的市場價格上漲中獲利，而無需承擔所有權風險。在行使已發行證券時發行股票也將稀釋我們現有股東的所有權利益。