TSHA-102正在臨牀評估中，用於Rett綜合症：來自REVEAL Phase 1/2成人兒童試驗的隊列一數據，截止2024年6月18日的99.2展示。

前瞻性聲明: 本演示文稿包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性聲明。本演示文稿中除歷史事實陳述之外的所有陳述都是前瞻性陳述，包括關於我們策略、未來業務、前途、計劃和管理目標、TSHA-102的潛力、TSHA-102 REVEAL試驗報告數據的預期時間表和TSHA-102 REVEAL試驗的試驗設計等前瞻性陳述。本演示文稿的意圖是通過使用“預期”、“相信”、“估計”、“期望”、“打算”、“可能”、“可以”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“將會”、“會”、“可以”、“應該”、“繼續”等表述來標識前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些標識詞。這些前瞻性陳述將受到一系列風險、不確定性和假設的影響。有關我們業務的風險在我們的證券交易委員會備案中詳細描述，包括我們於2023年12月31日結束的年度10-K報告以及我們在證券交易委員會的其他備案，這些備案可在證券交易委員會網站www.sec.gov上獲取。我們可能無法實際實現計劃、意圖或預期，您不應該對我們的前瞻性陳述給予過多依賴。我們在前瞻性陳述中所報告的實際結果或事件可能與我們制定的計劃、意圖和預期有所不同。本演示文稿中包含的前瞻性陳述反映我們對未來事件的當前看法，我們假定不受適用法律的限制，不更新任何前瞻性陳述。本演示文稿包括我們從行業出版物、研究、第三方調查和研究以及我們自己的潛在市場機會估計所獲得的統計數據和其他行業和市場數據。在本概要中使用的所有市場數據都包含了多個假設和侷限性，您應該注意不要給予這些數據過度的重視。行業出版物和第三方研究、調查和研究通常表明，他們的信息是從認為可靠的來源獲取的，雖然他們並不保證此類信息的準確性或完整性。我們對我們的產品候選品的潛在市場機會的估計包括幾個關鍵假設，基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查，並可能基於小樣本大小和可能未能準確反映市場機遇的侷限。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立來源驗證這樣的假設。

關鍵結論：安全性令人鼓舞，所有接受低劑量TSJA-102治療的四名患者在多個臨牀領域均有改善的跡象，這支持了TSJA-102具有轉化潛力的觀點。沒有與TSJA-102相關的嚴重不良事件或超劑量毒性觀察到。體現出早期改善，並持續經過長期評估。在運動技巧、交流/社交、自主功能和癲癇發作方面有改善。在多個臨牀領域中均有改善，在多個療效測量方面均有改善。一般耐受性良好。在具有不同基因突變嚴重程度的成人和兒童患者中，在多個臨牀領域中有改善，支持了TSJA-102具有廣泛的治療潛力。成年/成人試驗：基於患者一的52周安全和療效數據，患者二的36周安全數據和25周療效數據。兒童試驗：基於患者一的22周安全數據和12周療效數據，患者二的11周安全數據和8周療效數據。

全球貨幣：一種全球貨幣

TSHA-102是一種面向Rett綜合症的調節MECP2的一次性基因療法，其旨在通過細胞逐個基礎，向中樞神經系統中的細胞輸送功能形式的MECP2。配備新型數字RNA響應靶點序列（miRARE），旨在分細胞調節CNS中的MECP2水平，以最小化過度表達的風險。感知轉基因和內源性MECP2水平，提供超越未調節的MECP2基因替代的卓越治療概要。通過脊髓內（IT）給藥傳遞，以針對關鍵CNS區域，並利用常規、微創的門診程序以最小化病毒載量。

TSHA-102開放標籤、劑量遞增和劑量擴大、隨機、多中心試驗。臨牀試驗編號：NCT05606614。MAD（最高給藥劑量），MTD（最大耐受劑量）。隊列1 5.7x1014總病毒基因；隊列2 1x1015總病毒基因；隊列3MAD/MTD；第一部分：劑量遞增；第二部分：劑量擴大。美國和加拿大的青少年和成人REVEAL 1/2期試驗在2024年第二季度開始，第一位患者接受治療。完成N=2 N=3 。研究概述：研究目的：TSHA-102的安全性和初步療效。第一部分：評估兩個劑量水平；如果可能，建立MAD或MTD；第二部分：評估MAD或MTD。關鍵的入選標準：年齡在12歲以上的女性，在篩查時有MECP2突變的病理證實，CGI-S評分≥4。重要的臨牀評估：修訂的運動行為評估量表（R-MBA）、臨牀全局印象量-嚴重度和改善（CGI-S和CGI-I）、親屬全局印象量-改善（PGI-I）、Rett綜合徵行為問卷（RSBQ）和Rett綜合徵手功能評分（RSHFS）。

長期評估中觀察到鼓舞人心的安全性和改進，低劑量組的兩名成年患者在52周評估（患者一）和36周評估（患者二）中未發生與TSHA-102或DLT有關的SAE, 一般耐受性良好，多項功效措施得到改善，多個臨牀領域也都有改善， 在類固醇縮短治療停止後的第52周（患者一）和第25周（患者二）均有持續和新的改善。首席研究員報告稱，在多個領域包括運動技能、溝通/社交、自主神經功能和癲癇方面，患者一的持續和新的改善以及在類固醇縮短治療停止後的第52周（患者一）和第25周（患者二）中均有新的改善。兩個具有不同基因突變嚴重性和表型表達的成年患者中觀察到持續的改善，這證明瞭TSHA-102的持久反應。

兩名低劑量組中的成年瑞特綜合症患者具有不同基因突變嚴重程度和表型表達，來源：公司數據|基線特徵基於治療前觀察、基線評估、預篩查和患者病史。基線特徵： 患者一：30歲，女性，大MECP2缺失，嚴重表型。“極度患病”-CGI-S基線評分為6，運動技能完全喪失，不能獨自坐而坐在輪椅上，10歲時失去手部功能，6歲時大多數不能言語。患者二：31歲，女性，錯義MECP2突變，輕度表型。 “中度患病”-CGI-S基線評分為4，部分喪失運動技能，18歲時走路姿勢和平衡不良，3歲時手部障礙和弱抓握，2歲時大多數不能言語，3歲時頻繁進行過度換氣，10歲時發生癲癇（基線時每年2-4次）。兩名成年患者前後相繼觀察到持續的、新的改善，支持TSHA-102的持久反應。

根據首席研究員報告，兩名成年患者在多個臨牀領域中觀察到持續和新的改善。患者一52周治療後停用類固醇，36周停用西羅莫司；患者二25周治療後停用類固醇，31周停用西羅莫司。運動技能方面，患者一手部功能得到改善，能獨自坐立和移動腿部，且能夠使用眼動驅動的交流設備；患者二手部障礙處於改善狀態，從3歲時的退化狀態改善至正常，另外姿勢和穩定性也得到改善。 溝通/社交方面，兩位患者的社交興趣，言語和眼部注視驅動的交流設備等方面都有所改善。 自主神經功能方面，兩名患者的呼吸模式和循環得到改善，並通過改善睡眠品質、睡眠時間以及第一次整夜睡眠來實現了正常睡眠質量。癲癇方面，患者一穩定持續發作，相對於基線使用了較低水平的抗癲癇藥物；患者二癲癇事件顯著減少，抗癲癇藥物的劑量相對於基線減少了25%，在TSHA-102治療後8.5個月內不再發作。首席研究員的臨牀觀察基於治療後評估、治療前觀察、基線評估、預篩查和患者病史，如試驗進展，可隨時更改。

根據首席研究員的臨牀觀察，在兩名瑞特綜合症成年患者中，多個臨牀領域均看到了持續和新的改善，患者一是20歲女性（大MECP2缺失；嚴重表型），患者二是21歲女性（錯義MECP2突變；輕度表型）。患者一的症狀包括喪失運動能力和獨自坐立的能力、呼吸暫停和換氣過度頻繁、手部功能喪失以及癲癇等，52周接受TSHA-102治療後，運動技能、溝通/社交、自主神經功能和癲癇等方面得到了改善。患者二的症狀包括手部障礙、步態和平衡不良、呼吸暫停過度頻繁、部分喪失運動能力、大多數不能言語，接受治療25周後，其手部障礙的改善狀態從退化狀態改善至正常狀態，且具有社交興趣。TSHA-102治療後，兩名病情類似的患者的異常情況得到了早期改善。

TSHA-102（低劑量，5.7x1014總病毒基因片段數）治療的兩名成年患者均在多個功效措施方面表現出臨牀改善。所述數據反映了電子數據捕獲系統中的當前數據，但仍可能會有變化。CGI-S，CGI-I（帶有瑞特腳鐐），PGI-I，RSBQ，適應於瑞特綜合症特徵的改編的Mullen早期學習量表（MSEL-A），以及適用於瑞特綜合症的疾病行為的24個問題等均為主要臨牀考慮因素。

TSHA-102的開放標籤、劑量遞增和劑量擴大、隨機化、多中心試驗概述。研究目的包括TSHA-102的安全性和初步療效，第一階段評估了兩個劑量水平，如果可能，建立MAD或MTD；第二階段在兩個年齡隊列中評估MAD或MTD。主要納入標準為5-8歲的女性，患有MECP2基因突變，CGI-S評分≥4。該臨牀研究編號為NCT06152237。羣體1為5.7x1014總病毒基因片段數，5-8歲；羣體2為1x1015總病毒基因片段數，5-8歲。

在低劑量組中初步給兩個兒童病人使用TSHA-102，發現沒有與TSHA-102或DLT有關的SAEs，一般耐受性良好。兩名瑞特綜合症患者在多個臨牀領域中觀察到了初步的改善，患者一在22周評估時，患者二在11周評估時，均有持續和新的改善。初步臨牀改善主要體現在運動技能、溝通/社交、自主神經功能和癲癇等方面。首席研究員報告稱，患者一和患者二在類似疾病領域中觀察到早期改善，證明TSHA-102具有改進不同基因突變和表型表達的兒童病人症狀的潛力。*第二個兒童病人報告了兩個SAEs，但未被認為與治療有關-兩者都與潛在疾病有關，其中一個也歸因於免疫抑制，然後兩者都得到了解決。

第一批低劑量隊列中的前兩名三期Rett症候羣小兒患者具有不同的遺傳突變嚴重程度和表型表達。基線特徵：小兒患者一小兒患者二診斷為三期“假定停滯性”雷特綜合徵6歲女性7歲女性MECP2缺失錯義MECP2突變中等表型較輕表型“明顯病重” - 基線CGI-S評分為5“中度病重” - 基線CGI-S評分為4 運動技能：不會走路，坐穩30秒/支撐着站立到3歲1.5歲時手部功能受損溝通/社交方面：1歲時大部分為非言語交流自主神經功能：屏氣癲癇：3歲發作（基線每3個月1次）運動技能：1.5歲時部分失去步態1歲時手部功能受損溝通/社交：1歲非言語交流自主神經功能：4歲時頻繁的呼吸急促癲癇：3歲的時間（基線為每天2-4次的發作）來源：公司數據 | 基於治療前觀察、基線評估、預篩選訪問和患者的病史。

主要研究員進行的臨牀觀察是基於治療後評估、治療前觀察、基線評估、預篩選訪問和患者的病史。隨着試驗的進展，可能會發生改變。根據主要研究員報告，兩名小兒患者在多個臨牀領域有所改善。

根據主要研究員的臨牀數據和觀察，兩名小兒患者都顯示出了發育方面的早期進展。小兒患者一：6歲女性（MECP2缺失；中等表型）患者病史：經過TSHA-102 12周的改善自主神經功能：呼吸模式改善 溝通/社交：通過注視驅動的交流設備使用改善，獲得了新的視覺感知和接受語言技能 可動齡技能：手部功能/握力改善，能夠保持握住物體的能力長達3分鐘，而基線為12秒 隨着能力的增強，能夠自行移動腿部以更好的獲得步行幫助並能夠長時間地坐立並進食。癲癇：穩定的癲癇事件與基線相比 長達幾天無發作。小兒患者二：7歲女性（錯義MECP2突變；輕症表型）癲癇：減少發作與基線相比明顯降頻，多數天無發作*自主神經功能：呼吸模式改善 溝通/社交：社交興趣和眼接觸改善 可動齡技能：手部功能改善，能夠更快地到達 更好的步行速度和穩定性以及能夠從椅子上站立和走上樓梯等新技能改善。

CGI-S CGI-I，基於Rett錨點的PGI-I RSBQ R-MBA MSEL-A RSHFS標度的描述診斷醫師報告的疾病嚴重程度的7分評估1=正常7=最極度的病情診斷醫師報告的總體改善情況的7分評估1=非常有改善7=非常惡化照料者報道的總體改善情況的7分評估1=非常有改善7=非常惡化照料者報告的45項問卷調查，用於評估Rett綜合徵的特徵較高的分數表示病情較嚴重診斷醫師報告的24道問題的尺度，用於測量Rett綜合徵的疾病行為較高的分數表明改善MSEL-A：12周後，小兒患者一表現出了視覺接受、接受語言和手部動作技能的新發展成果

所有接受低劑量TSHA-102治療的患者在臨牀醫生和照料者的評估以及視頻證據上都表現出了在多個一致的臨牀領域上的改善。

2024年第三季度第二組（高劑量，n = 3）的REVEAL 1/2小兒試驗的第一組患者施用1x1015的藥量2024年下半年公佈1x1015的第二組（高劑量）在REVEAL試驗中的初始安全性和療效數據。TSHA-102的預期2024年計劃里程碑

臨牀階段TSHA-102計劃的進展支持對雷特綜合徵的不同年齡和階段進行臨牀評估。完成了第一批（低劑量，n = 2），並獲得了鼓舞人心的長期安全性和療效數據*擴大試驗範圍以納入12歲及以上的患者，隨後獲批逐漸升劑第二批（高劑量）的第一位小兒患者在獨立數據監管委員會批准公司早期劑量逐步升級的請求後注射RMAT、ODD、RPDD和FTD來自美國FDA青少年和成人REVEAL 1/2試驗（美國和加拿大）小兒REVEAL1/2試驗（美國和英國）。完成了第一批（低劑量，n = 2），獲得了初步的安全性和療效數據* IDMC批准公司提出請求，根據青少年/成人試驗中第一例高劑量患者的前52周安全性和療效數據以及第二例患者的前36周安全性數據和前25周療效數據以及小兒試驗中第一例患者的前22周安全性數據和前12周療效數據統計，將第二批（高劑量，n = 3）進行劑量注射後的安全評估受到監管審查。RMAT=再生醫學先進療法稱號；ODD =孤兒藥物認定；RPDD =罕見兒科疾病認定：FTD =快速通道認定；FDA=食品和藥物管理局；E.U.=歐美；EMA=歐洲藥品管理局；ILAP=創新授權和通道認定；英國=英國；MHRA =藥品和醫療保健製品監管局。

2024年第三季度的一些里程碑：在REVEAL 1/2小兒試驗的第二組（高劑量，1x1015）中注射了第一名患者，2024年下半年發佈了全部REVEAL試驗中第二組高劑量（1x1015）的最初安全性和療效數據。

問答

感謝投資者。投資者@tayshagtx.com

附錄

安全摘要和相關性評估 在這些臨牀試驗中，TSHA-102耐受性良好，共出現了34個治療相關不良事件(TEAEs)，其中33個是輕度或中度的。其中一個嚴重不良事件(SAE)——癲癇(嚴重，3級)與TSHA-102無關。該患者有癲癇的病史，需要住院治療用抗癲癇藥物進行負荷治療，就像在這次事件中一樣; 有多個混淆因素(如麻醉、尿路感染(UTI)、睡眠剝奪)。總體而言，她用藥後癲癇發作天數有所增加。一例TSHA-102無關的SAE(便祕，中度，2級)在TEAE報告截止後報告。患者因易怒而入院，有便祕的病史和併發的非嚴重事件——副流感病毒，這可能是有貢獻的。總體而言，最常見的不良事件是嘔吐症(5個TEAEs)，這是雷帕黴素已知的風險。實驗室指標 肝功能。患者沒有出現臨牀上顯著的肝或心臟異常。實驗室評估顯示一些出入，特別是基線高肝酶值(GGT/ALT/AST和AP)的患者。兩名患者在基線時肝酶異常，與伴隨用藥一致。一個患者顯示輕度（