2024年6月企業展示展覽99.1
前瞻性聲明本展示中的某些聲明(“展示”中的展示),除非僅為歷史資料,否則可能構成美國聯邦證券法的“前瞻性聲明”,包括為了美國私人證券訴訟改革法案安全港規定下的目的,涉及Dianthus Therapeutics,Inc.(“公司”)。這些前瞻性聲明包括關於公司未來計劃和前景的聲明,包括關於發現,臨牀前研究,臨牀試驗和研究和開發計劃的預期或計劃聲明,特別是關於DNTH103,以及與之相關的任何發展或結果,包括DNTH103的目標產品概況;預期的結果出自這些研究和試驗時間;關於資金用途和公司資本資源足以資助其預期的業務的時間段的預期;並且與補體療法,在特定的DNTH103情況下,特別是針對DNTH103的市場和潛在機會的預期有關。 DNTH103是未在任何管轄區域任何跡象下批准的研究代理。英語中的“opportunity”、“potential”、“milestones”、“runway”、“will”、“anticipate”、“achieve”、“near-term”、“catalysts”、“pursue”、“pipeline”、“believe”、“continue”、“could”、“estimate”、“expect”、“intend”、“may”、“might”、“plan”、“possible”、“predict”、“project”、“should”、“strive”、“would”、“aim”、“target”、“commit”及類似的表達(包括這些術語的否定或變體)通常用於確定前瞻性聲明,但是缺少這些字眼並不意味着該聲明不具有前瞻性。 由於各種因素,風險和不確定性,實際結果可能與前瞻性聲明中包含的結果有所不同,包括但不限於,DNTH103的臨牀前測試和臨牀試驗數據可能無法預測正在進行的或後來的臨牀試驗的結果或成功性,DNTH103或公司化合物的研發可能需要花費更長時間和/或成本可能超出計劃,公司可能無法成功完成公司化合物的臨牀開發,公司可能無法及時啟動,招募或完成任何臨牀試驗,並且公司化合物可能無法獲得監管批准或成為商業成功的產品。這些和其他風險和不確定性在該公司年報的“風險因素”中確定,並在其他提交給美國證券交易委員會的文件中確定,並可能會在將來提交給該委員會的文件中確定。在本展示中,任何人所述的任何內容均不應視為該人所述的前瞻性聲明的代表,該前瞻性聲明將實現或預期的這些聲明的任何結果將得到實現。Dianthus除了法律另有規定外,不承擔公開更新或修訂前瞻性聲明的義務。
DNTH103的主導項目是一種強效的研究性單克隆抗體,可通過選擇性抑制活性C1s蛋白而靶向經典補體途徑。上線Ph。 1數據證實了大約60天的半衰期,強大的經典途徑抑制作用以及潛在的不同安全性概況。預計現金道路將資助運營到2H'27年。DNTH103旨在成為第一個皮下自行管理的注射劑,治療全身性重症肌無力,劑量最少每兩週一次。自2024年第一季度起,在全面的重症肌無力人體試驗中啟動Ph。2試驗,預計在2H'25年取得最終結果;按計劃在2024年啟動CIDP和MMN的其他Ph。2試驗。成立於2019年,旨在開發下一代補體療法以治療嚴重自身免疫疾病。在gMG,CIDP和MMN中證明經典途徑抑制的臨牀概念驗證,從而驗證了DNTH103的管道內”的產品潛力。
DNTH103為多種神經肌肉指示提供了“管道內”的產品,具有最好的潛在優勢全身性重症肌無力市場價值已達數十億美元,有機會採用不同的補體抑制劑進一步滲透並擴大一線生物製品的使用。慢性炎症性脱髓鞘性多神經病酶(CIDP)Sanofi Ph。2 Riliprubart功效驗證活性C1s MoA。 DNTH103在多項頭對頭的體外實驗中表現出更高的親和力和效力。多灶性運動神經病房(MMN)Empasiprubart(I.V. C2抑制劑)在MMN患者中展示了有效性,從而驗證了經典途徑。Https://www.mgregistry.org/,Https://Www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7033452/#,Https://Www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3983019/,Https://Jnnp.bmj.com/content/90/9/981.long,在AAN 2024上進行的Riliprubart第2階段。高度選擇性的經典途徑,強效的活性C1s抑制劑,臨牀觀察中觀察到60天的半衰期,一致,不經常的劑量,方便的皮下注射,打算通過自動注射器進行自行管理,區分概況。DNTH103的潛在最佳品類屬性:臨牀開發和商業協同作用約60,000名美國患者5,000-10,000名美國患者Ph。2正在進行臨牀試驗Ph。2,其餘15,000名美國患者
gMG代表了一個價值數十億美元的機會,目前只有兩個批准的類別,每個類別都有改進的空間。美國gMG患者的估計人口:約為6萬人,以百萬計。Soliris & Ultomiris 2021年銷售額佔1/1 - 6/30 & 7/21 - 12/31。Evaluate Pharma https://www.mgregistry.org/,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7033452/#1在gMG中獲得批准,aHUS、NMOSD、PNH;2 華爾街研究估計;3 Astra Zeneca Q1 2024結果 gMG 推動Ultomiris增長,美國增長主要由naïve gMG 患者驅動。Soliris & Ultomiris1 大於60億美元的銷售額,並在持續增長; ~1/3 在gMG2(僅限I.V.)Vyvgart I.V.在gMG的銷售快速增長。估計gMG的銷售峯值價值約為3億美元; S.C.於2023年6月獲批准。CY'22: 4.01億美元。補體類別 FcRn 類別CY'23: 12億美元。
神經肌肉疾病是一種有高度醫學需求的疾病,證據支持了古典補體在疾病中的作用。CIDP通過Riliprubart表現出了臨牀PoC,是一種具有吸引力的機會,是一種有效的C1s抑制劑DNTH103的靶劑量為300mg/2mL S.C.,每兩週一次,可能為CIDP患者提供更便利、更低容積的治療方式。美國約有15,000名患者,尚無針對性生物製品。最近,Empasiprubart(I.V.,C2抑制劑)報道了療效信號1,證實了MMN的可行性。MMN患者血清已被證實可以激活補體。
DNTH103在親和力和效力方面優於Riliprubart。註釋:Riliprubart使用來自專利WO2018071676A1的序列製備1此處顯示的數據是三個不同實驗室執行的三次不同實驗的解離常數(KD)和平均值。2 數據是在DNTH103或Riliprubart存在的情況下,對剪切的C4片段的活性C1s蛋白酶抑制的定量分析。3 所示數據是進行了3次實驗的平均值(CH50溶血、Wieslab和脂質體)的每個功能分析(CH50溶血、Wieslab和脂質體)的平均值。CH50和Wieslab已在獨立實驗室進行了確認。DNTH103抗體與Riliprubart相比,對多個體外實驗表現出更高的親和力和效力。 blockade 8 倍4X~12 X 3 X ~ > 10,000倍的結合親和力,以活性C1s與proC1s相比。
神經肌肉疾病是一種有高度醫學需求的疾病,證據支持了古典補體在疾病中的作用。MMN通過古典途徑的抑制,證明瞭臨牀PoC,是一種具有吸引力的機會。DNTH103是一種低劑量Q2W S.C.,用於MMN的2期臨牀試驗計劃將於2024年Q2啟動。尚無針對性生物製品。Empasiprubart(Q1-2W I.V.,C2抑制劑)最近報道的療效信號1。MMN患者血清已被證實可以激活補體。
DNTH103程序(目標)目標人羣20242025 DNTH103(S.C.活性C1s抗體)常規肌無力性重症(gMG)約60,000名美國患者;多發性運動神經病(MMN)約5,000-10,000名美國患者;慢性炎性脱髓鞘性多神經病(CIDP)約15,000名美國患者。DNTH103正迅速進入2024年的三項2期試驗,將於2025年公佈gMG的最新數據。啟動Ph.2試驗Q1'24;2H'25發表Ph.2試驗數據;啟動Ph.2試驗Q2'24;2H'24啟動Ph.2試驗。DNTH103具有擴展到多種經典途徑驅動的疾病的潛力,具有最佳的類似物理能力。
DNTH103:肌無力性重症中的機遇
DNTH103:較低體積,較不頻繁的,自我管理的S.C.更頻繁或更高容積,在診所進行I.V.注射,需要增加便利性和減少患者負擔。DNTH103目標產品的規格與目前批准的gMG生物製品高度不同。1可以通過預填充的注射器每天自行注射。每天自行注射或高容積的S.C.由醫護人員注射。
膜攻擊複合物(MAC) 抑制C1s可以保留凝集素和選擇通路的關鍵免疫活性,旨在提供比末端通路抑制劑更安全的治療選擇。補體抑制劑在gMG和其他嚴重的自身免疫性疾病中已得到廣泛應用。下游補體抑制劑存在嚴重細菌感染的風險,導致FDA加框警告。凝集素通路鏈黴菌或病原體表面選擇通路病原體表面選擇通路C3轉化酶 C5共享末端通路古典途徑抗體-抗原複合物 C1s 的活性形式DNTH103選擇性地抑制gMG、MMN和CIDP等由自身抗體驅動的疾病。
C1q lgG 抗體 細胞表面C1s是古典補體途徑的一種已經得到臨牀驗證的靶點,擁有一種FDA批准的療法。C1複合物是古典補體通路的初始成分,包含C1q、C1r和C1s。活性C1s是一種絲氨酸蛋白酶,執行C1複合物的催化功能,導致MAC形成。C1s是C1複合物的唯一目標,擁有FDA批准的療法。Enjaymo®,FDA在2022年為CAD批准,是一種C1s抑制劑,但不選擇活性形式,每兩週1次I.V.給藥,劑量為6,500-7,500毫克。Enjaymo®信息來源於處方信息1古典途徑是由IgG和IgM存在的唯一途徑,它們與C1複合物結合。1 最近,在CIDP中,活性C1s抑制已經顯示出臨牀效益,Riliprubart的結果顯示自身免疫性神經肌肉疾病中抑制活性C1s的臨牀PoC。
DNTH103利用已驗證的C1s生物學,並具有最佳的類似物性質,其YTE半衰期延長技術應用於臨牀驗證。臨牀數據表明,其半衰期約為60天。新穎的IPC,關於物質構成和方法的臨時專利申請,預計不會早於2043年到期。150mg/ml配方的製造成功。低粘度有利的穩定性。DNTH103目標產品概要:S.C.自我管理300mg的2mL預填充自動注射器,適合方便自我管理。S.C.每隔兩週一次。高度選擇性和效力,活性C1s與proC1s相比,>10,000倍的結合親和力。
DNTH103的臨牀發展
SAD1(1 mg/kg)SAD2(10 mg/kg)SAD3(30 mg/kg)MAD1 Q2W(300 mg)MAD2 Q2W(600 mg)SAD1(300 mg)SAD2(600 mg)I.V.給藥S.C.給藥S.C.給藥SADMAD DNTH103 1期健康志願者研究旨在驗證半衰期、效力和安全性。44名HV分別被納入六個隊列中:安慰劑(N=最多2);治療(N=最多6)。16名HV被納入兩個隊列中:安慰劑(N=最多2);治療(N=最多6)。截至2023年12月,已有60名健康志願者完成了劑量。SAD4(50 mg/kg)
DNTH103已在健康志願者中展示出深入和持久的補體抑制作用,證明瞭約60天的半衰期和87µg/ml的IC90值。其SAD呈現線性PK,劑量與暴露呈比例關係,而S.C. MAD則具有Q2W劑量積累。PK/PD:分析顯示87µg/ml的IC90。共有60名HV完成了8個隊列的劑量。
首日15mg/kg靜脈注射,第7天開始每兩週一次皮下注射300mg DNTH103 Phase 1數據證實Q2W皮下注射可對古典途徑產生強效抑制作用,~60天半衰期IC90計算為87μg/mL通過模擬60名健康志願者跨多個隊列的數據,證實了少量皮下注射也可以產生強效抑制作用IC90 – 87μg/mL 首日15mg/kg靜脈注射,第7天開始每兩週一次皮下注射300mg,劑量建模
DNTH103在Phase 1中獲得良好的耐受性,有良好的安全性記錄標準化的安全實驗室檢查結果無異常(血液、化學、凝血LFTS和腎功能)無嚴重不良事件無感染不良事件信號,也沒有與包膜細菌有關的感染5位參與者經歷了輕度/中度的與治療有關的不良事件兩位參與者(分別為皮下注射300mg和600mg的MAD隊列之一)出現了輕度或中度的注射部位反應(ISR);無需處理,兩位參與者均完成了治療一位參與者在輸注期間經歷了數個非特異性不良事件;輸注暫停8分鐘並以相同速率重新開始,無後遺症50mg/kg SAD I.V.1隊列中的兩位參與者在第57天成為ANA2陽性;兩位參與者均沒有SLE的證據,且兩者均為dsDNA3陰性,在皮下注射SAD的600mg隊列中有一名參與者在第1天報告嘔吐,當天解決。Phase 2試驗中將使用的最高劑量為單次靜脈負荷劑量20mg/kg自身免疫疾病的非特異性指標存在於高達25%的健康人中:https://www.labcorp.com/assets-media/2785反雙鏈脱氧核糖核酸抗體是系統性紅斑狼瘡或SLE的高度特異性標誌物。
DNTH103 S.C. gMG Phase 2試驗將在2024年第一季度啟動。這是一個全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,旨在評估DNTH103在初始載荷後皮下注射的安全性、療效和PK/PD,為期12周。開放標籤擴展:52周DNTH103 300mg S.C. (n=20) DNTH103 600mg S.C. (n=20) 收集安全、PK、PD、MG-ADL、QMG數據。隨機化主要目標:安全性次要目標:療效(MG-ADL和QMG)設計:60名男性和女性受試者被隨機分配接受DNTH103或安慰劑治療13周抗AChR抗體+ gMG,年齡≥18歲。用15或20mg/kg靜脈負荷劑量,隨後開始每兩週皮下注射300mg或600mg,評估:監測不良事件、PK、PD、MG-ADL和QMG分數的變化。終點初步設計安慰劑(n=20)預計在2025年下半年公佈頭條數據。如果成功,向BLA走向僅需一個類似設計的第三階段試驗,且患者數更多。第0天負荷劑量600mg的皮下注射Q2W超過了IC95,目前計算值為149μg/mL。
公司
2024年 2025年 DNTH103 (S.C. Active C1s) gMG MMN CIDP關鍵外部因素關鍵外部因素Q1啟動Ph。2試驗,在2024年啟動多項2期試驗,為轉型2期gMG讀數前做好準備。強有力的資產負債表,約為3.77億美元的現金,可以支撐到2027年下半年。發行約34.2M股2H頭條新聞Ph。2數據Q2啟動Ph。2試驗2H啟動Ph。2試驗在2022年11月啟動了Ph。1 HV試驗2023年8月取得了具有強效長效古典途徑抑制作用的頂線Ph。1數據。於2024年2月在gMG方面啟動第2期試驗。最近的成就包括截至2024年3月31日的未經審計的現金、現金等價物和短期投資以及假設所有未行使的認股權全部行使的擬製發股數。
高管成員完成了生物技術行業資深人員和科學家的團隊,致力於將創新引入市場。選擇經驗包括:Simrat Randhawa, M.D.首席醫學官;Marino Garcia總裁兼首席執行官;Adam Veness律師總顧問;Kristina Maximenko人力資源總監;Sankalp Gokhale, M.D.神經病學臨牀發展負責人;董事會莫爾德Lonnie主席;基塞拉克託馬斯董事總經理;Alison Lawton ProQR和X4董事會成員,Magenta董事會前主席;Anne McGeorge腫瘤研究所董事會成員,Be the Match董事會成員;Paula Soteropoulos創業公司5AM Ventures的風險合夥人;Jonathan Violin, Ph.D.風險合夥人,公平山風險投資公司,Dianthus的聯合創始人,Astria Therapeutics董事會成員以前是總裁兼首席執行官。車版治療藥物由Dianthus團隊開發:Jennifer Davis Ruff投資者關係和企業事務主管;Jud Taylor技術運營主管;Ronny Hashmony, M.D.醫學事務主管;Edward Carr首席會計師;Jeffrey Stavenhagen, Ph.D.首席科學家;Scott Nogi業務運營主管;Polly Hanff質量主管;Ryan Savitz首席財務官兼首席業務官;Rivka Gluck, R.N.臨牀發展運營主管;Debra Segal監管事務主管。
附錄
DNTH103改善了AChR+ MG模型中的神經遞質和肌肉收縮,這些結果為DNTH103在gMG中提供了進一步的科學理論。 MG患者血清在經過驗證的體外MG模型1,2,3中使用,評估了ravulizumab*和DNTH103對神經遞質和肌肉收縮的改善,由肌肉收縮疲勞減少的程度來衡量,結果證實DNTH103改善了神經遞質和肌肉收縮。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34881241/,2-https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31846349/,3-https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30867827/。 *採用專利序列AChR+ MG患者血清製備的技術。
DNTH103的體外研究證明瞭患有腦膜炎球菌(Neisseria meningitidis)感染的風險更低。抗胞囊抗體(Anti-Nm)模擬鮮活腦膜炎球菌疫苗0 50 100 150% 細菌存活率 血清+ Anti-Nm 0.3 um 1.0 um DNTH103 抗C5 無處理結果進一步證實了DNTH103作為選擇性古典途徑抑制劑的不同安全形象,與ENJAYMO一致,ENJAYMO是一種已獲批的C1S抑制劑,沒有FDA的強化警告或REMS保護。抵禦感染是補體途徑的重要功能,DNTH103可以選擇性地抑制古典途徑,使替代和凝集素激活的防禦途徑保持完整。在體外測定中,用DNTH103和anti-C5 (ravulizumab*)評估了抗N. meningitidis的抗體依賴性補體介導殺菌作用。在該試驗中,DNTH103維持細菌殺菌作用,可能導致較低的感染風險,相對於C5抑制劑而言。* 採用專利序列製備的技術。
C5抑制劑Ultomiris攜帶FDA的強化警告和REMS要求來源:ULTOMIRIS處方信息&https://ultomirishcp.com/-/media/Ultomiris_NMOSD_hcp/full-site/pdfs/nmosd-ultomiris-rems-patient-safety-card