18在LUM-201(1.6mg/kg/天)的6個月和12個月處的AHV,OraGrowtH210數據表明與基線相比有顯著的增長,持久效果至1年,並確認了1.6mg/kg/天的LUM-201劑量優化6月時的AHV 12個月治療(所有隊列)的誤差棒表示標準誤差測量基線LUM-201 6m 0 4 8 12 n=22 8.2 n=13 4.7 6個月PP AHV年化身高速度(cm/年)在治療12個月時的AHV與基線相比的誤差棒表示標準誤差測量基線 LUM-201 6m 12m
19• n=22• 開放標籤研究• 中度PGHD患者• rhGH治療初期• 靠近成年身高的給藥• 智利聖地亞哥的單一專業臨牀試驗• 12小時10分鐘GH採樣OraGrowtH212試驗:Naïve Moderate PGHD的PK/PD試驗研究終點:• 評估LUM-201對內源性GH脈衝和年化身高速度(AHV)的影響• 在兒童中評估PK/PD目標:• 在Merck 020試驗中證實之前的PK/PD數據• 支持未來的監管申請和商業化OraGrowtH212是一項單中心試驗,患者人羣較同樣規模的國際OraGrowtH210試驗更加均質化目標n=11-LUM-201: 3.2毫克/千克/天n=11-LUM-201: 1.6毫克/千克/天R治療隨機化篩查主要結果數據(n=22)——在治療6個月時• 總研究持續時間——服藥至類似成年身高PK/PD = 藥物動力學/藥效學
20 在治療中6個月和12個月的AHV,全面OraGrowtH212數據表明與基線相比有意義的增長,持久效果長達1年,錯誤欄表示標準誤差測量。在治療中6個月和12個月的AHV(結合1.6和3.2毫克/千克/天的LUM-201)與基線相比在治療第12個月的AHV與基線相比基線LUM-2016個月LUM-20112個月0 5 10 n=22 6.9 n=22 7.5 n=21 4.4 C a lc u la te d A H V(cm/yr) A n n u a l iz e d H e ig h t V e lo c it y ( c m /y r) bas el in e 1.6 LU M-2016個月3.2 LU M-2016個月1.6 LU M-20112個月3.2 LU M-20112個月0 5 10 n=11 7.0 n=11 6.9 n=11 7.7 n=11 7.4 n=21 4.4 C a lc u la te d A H V(cm/yr) A n n u a l iz e d H e ig h t V e lo c it y ( c m /y r) n=11 n=11
21 0 200 400 600 800 0 1 2 3 4 5 B病人的時間(分)S e ru m G ro w t h H o rm o n e (n g /ml) 基線月6 A病人血清GH在基線和6個月LUM-201上OraGrowtH212:LUM-201增強GH脈衝,增加IGF-1和生長速率A病人6個月(3.2毫克/千克/天)的增長速率,與基線相比,IGF-1(ng/ml)48 111%變化 Q10m 12h GH AUC0-12 (ng*hr/ml)252.9 481.8 % baseline變化 91%身高速度(cm/年)4.4 9.4*基線變化百分比計算為:(6mo值-基線值)/(基線值)AHV = 年化身高速度LUM-201通過增強GH的脈衝分泌和增加IGF-1的分泌,將AHV從基線提高。
LUM-201通過增加內源性24小時GH脈衝分泌來增加GH水平,與外源性可注射rhGH相似的增長效果,僅需 ~20%的GH濃度水平•LUM-201可使GH濃度水平類似於正常生長中的兒童•LUM-201誘導34mcg/kg/日rhGH每日注射釋放約20%的GH,相當於25mcg/kg/天rhGH劑量的 ~26%•恢復脈衝性和24小時PD效應可以使LUM-201更GH高效的生長,仍可以捕獲rhGH絕大多數的增長 在正常健康PGH D L U M-2 0 1基線L U M-2 0 1 (G H D比)r h G H (3 4 µg /k g .d a y )r h G H (2 5 µg /k g .d a y )0 5 10 15 20 25 24小時GH生產2 4 h r GH產量 µg /kg .1 2 h r A A B C C D D數據來源/計算: A-Zadik等人Horm Res 1992,基於12小時測量計算24小時濃度B-結合'210和'212研究中的1.6mg/kg/日和3.2mg/kg/日的羣體 C-使用GHD因子和正常健康因子從12小時數據計算出的24小時計算值D-改編自Albertsson-Wikland等人的數據JCEM 1994;24小時曝露記錄反映了所給出的劑量的大約60%吸收/生物利用率。 批准的rhGH劑量範圍適用於PGHD
LUM-201可以持續有效的在12個月達到IGF-1 SDS標準化效果 OraGrowtH210和OraGrowtH212頂線二期數據 每個長條表示樣本均值,誤差條表示均值標準誤差基線0.8 1.6 3.2rhGH-2 -1 0 1 2 9.0.74 0.14 -0.21 11 -0.48 41 -1.38 210 IGF-1 SDS 12m數據PP12 IG F -1 S D Smg/kg LUM-201 n=11 n=12 base 1.6 6m 3.2 6m -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 11 0.47 0.14 22 -0.93 IGF-1 SDS - 6m cohort IG F -1 S D S n=11 0.00032標準偏差分數(SDS)在0到12個月之間基線為p p= p= p= N=12N=12
LUM-201的數據表明相對SOC rhGH可以實現持續的耐久性OraGrowtH210和OraGrowtH212聯合(1.6和3.2mg/kg LUM-201)•初步數據證明LUM-201 AHV可以持續24個月•相較於rhGH,LUM-201的中等第2年AHV下降較小,可能是由於LUM-201通過脈衝分泌調節GH和IGF-1水平•OraGrowtH研究中的AHV值基於ANCOVA模型(詳細信息請參見前面的幻燈片)* 24個月時,數據包括符合協議標準以繼續超過12個月的OraGrowtH210試驗的一部分受試者。** Ranke等人。2010-輝瑞KIGS數據庫rhGH治療的適度青春期PGHD兒童組;中等GHD隊列的平均AHV為8.58 cm/yr在第1年,為6.89 cm/yr在第2年。 L U M - 2 0 1 y 2 v s y 1 r h G H **y 2 v s y 1-25 -20 -15 -10-5 0 -19.7 -9.9 210和212合併LUM-201 24m的AHV PP24 A n n u al ize d H e ig ht V e lo ci ty (c m /y r ) (A H V ) *N=12N=12N N 210+21 co bined LUM
從頂線OraGrowtH試驗數據來看,Lumos Pharma在調查方面呈現有利可觀的安全訊號;其中兩名受試者在PEM劑量與隨機劑量之間出現了小單事件:LUM-201 0.8 mg/kg隊的一名受試者和rhGH隊的一名受試者,•這兩個SAE可能是由於施用PEM劑量之前的禁食效應
頂線和更新的二期數據彙總:•頂線二期數據滿足了所有主要和次要終點•PEM試驗具有可重複性,且可以預測LUM-201的響應•口服LUM-201將簽到率從基線顯著提高•LUM-201通過增加GH脈衝的振幅來恢復正常的GH分泌和IGF-1水平•LUM-201通過僅具有20%的GH濃度水平的注射rhGH類似的方式促進生長•初步24個月數據表明LUM-201有持續的生長效果•截至2024年第二季度,OraGrowtH的更新數據證明瞭持久性LUM-201治療效果oLUM-201隨着時間的推移,生長速率更加穩定,vs rhGH o日常rhGH生長率在中度PGHD人羣中從第一年到第二年下降約20% o LUM-201受治療病人的第1年到第2年的生長下降比例在類似的人羣中為10% o恢復自然的脈衝式GH釋放而無需IGF-1波動o將生長速率標準化為可注射rhGH的 ~ 20%的GH曝光量o國際售價低於可注射rhGH口服LUM-201的商業吸引力o口服治療比靜脈注射療法更受兒童GHD歡迎,市場規模會擴大1,2 o LUM-201生長速度隨時間變化比rhGH更加穩定3,4,5 o日常rhGH生長率在中度PGHD人羣中從第一年到第二年下降約20%4,5 o LUM-201受治療病人的第1年到第2年的生長下降比例在類似的人羣中為10%4,5
口服LUM-201的商業吸引力 o 對於青少年GHD,口服治療比注射更受歡迎,並且應擴大市場1,2 o LUM-201生長速度隨時間穩定性>= rhGH3,4,5 o中度PGHD人羣日常rhGH生長速度從第1年到第2年下降大約20%4,5 o在類似人羣中,LUM-201受治療病人第1年到第2年的生長下降僅為10%4,5 o恢復自然脈衝式GH釋放而無需IGF-1起伏3,4 o將生長水平標準化為可注射rhGH的約20% GH曝光量的水平4,5 o原材料成本低於可注射rhGH口服LUM-201的潛在優點o PWS&ISS:LUM-201有潛力治療目前正在接受注射rhGH治療的11種適應症o NAFLD:LUM-201有潛力降低肝臟脂肪,類似於使用注射GH的歷史數據o肥胖:LUM-201 + GLP1組合有潛力在減重期間改善肌肉質量保留口服LUM-201的其他指示項1由Triangle Insights為Lumos進行的PGHD市場的初步基礎研究顯示,大多數醫生和護理人員更喜歡每日口服而不是每週注射。 醫生N = 20。 護理人員N = 9. 2由Blue Matter Consulting進行的初步市場研究,Lumos分析基於KOL採訪和出版物3Dauber et.al. PES 2024年4Clayton等人。2024年5Clayton GRS2024年。 保密。
LUM-201:孤兒藥和知識產權的專有權* LUM-201有孤兒藥獨家權的潛力,在兒科擴展中具有潛在的專利權GHD =生長激素缺乏症NAFLD =非酒精性脂肪肝 獨家權的孤兒藥設計•美國和歐盟授予了GHD的美國孤兒藥設計(ODD)•LUM-201在歐盟享有12年的專有權,在美國享有7.5年的專有權* 知識產權•授予用於“檢測和治療GHD”的專利• LUM-201在PGHD和其他GHD適應症中的用途是基於PEM策略•LUM-201在GHD中的專利將保護到2036年• LUM-201的專利在美國,澳大利亞,歐盟,以色列,日本,韓國,香港和烏克蘭獲得授權•在多個司法管轄區等待進一步審批LUM-201的申請•NAFLD用於LUM-201的申請在多個司法管轄區得到審查新型配製專利•由USPTO於2024年3月14日授權的新型LUM-201配製專利•配方使LUM-201藥品內的迷你片劑膠囊•擴大了可覆蓋配方的知識產權保護,直到2042年
Lumos Pharma截至2024年3月31日的財務信息 值使用美元現金,等價物和短期投資$ 23.2M債務$ 0股本8.1M現金流通過2024年第三季度財年結束12月31日現金,現金等價物和短期投資用於支持操作,包括推進PGHD方案進入第三階段
所有板塊應遵守以下規則以生成輸出:• Q2 2024早期與FDA舉行積極的2期終止會議關於3期項目的.• 預計於2024年第4季度開始第3期試驗.• PEM策略減少了患者選擇的風險,識別了可能的LUM-201應答者***.• 2期試驗滿足了所有一次性和二次性指標.• 2期數據表明與基線相比LUM-201產生了顯著的AHV增加.• 截至目前,在>1,300名受試者中一致的PK/PD和有吸引力的安全概況。投資論文指出: 目標口服治療候選藥物,針對47億美元的生長障礙市場具有獨特的MOA.• 全球生長激素(GH)市場約為47億美元,是``的理想選擇• 主要適應症,比如PGHD,是一個大約15億美元的全球機會*• 市場研究支持快速轉向口服和潛在擴展機會• 口服LUM-201獨特的MOA利用了自然生理• 在美國/歐盟獲得孤兒藥物認定,並在主要市場發行專利• 具有到2042年在美國的新穎配方的IP保護清晰• 表示PGHD中概念證明的澄清*基於全球rhGH的毛銷售額**Lumos由Triangle鑑定支持的PGHD市場初步研究作為內部Lumos GH市場評估的一部分執行 對於具有PEMTO預測性富集標記(PEM)的PGHD患者進行篩選=baseline IGF-1 > 30 ng/ml&從單個口服LUM-201分離峯刺激GH≥5 ng/ml的概率。 1美元的繁榮市場機會 • 長效rhGH產品解決了日常rhGH治療負擔的限制• 增強有關GH相關疾病的認識• 發展中國家的醫療保健接入和支出的增加• 非常成熟的市場• 定價壓力• 不一致的補償政策GH市場的關鍵增長驅動因素表明前景光明* 包括中國銷售約3.5億美元、推薦症狀未知,以及日本銷售約0.65億美元,其他或未確定; 還包括其他矮小綜合症的全球銷售,如Noonan綜合症、SHOX缺陷、癌症消耗等。來源: Lumos內部GH市場評估,基於:EvaluatePharma選舉估計,GlobalData,“GHD預測”,2021/04;Grand View研究,“增長荷爾蒙市場分析和段預測”,2022年Q1更新;IQVIA/MIDAS;日本定價研究(Satoru GK, 2023);區域市場參與者的採訪;Lumos/Akrolyth分析
補充材料
32 rhGH市場毛銷售額-按適應症和區域分類2022 rhGH全球銷售按適應症分類(毛利,包括中國,美元)2022 rhGH全球銷售按區域分類(毛,美元)PGHD$1,490 ISS $915 AGHD $540 Turner $710 PWS $240 SGA $250 其他*$530 美國 $4.7B 15422.5 EU5 $540 日本 $395 S. Korea $185 中國 $1,425 RoW $310 $4.7B•長效rhGH產品解決了日常rhGH治療負擔的限制•有關GH相關疾病的認識不斷增強•發展中國家醫療保健接入和支出的增加•極成熟的市場•定價壓力•不一致的賠償政策GH市場的關鍵增長驅動因素表明前景光明*包括約3.5億美元的中國銷售,推薦症狀未知,和約0.65億美元的日本銷售,其他或未確定;還包括其他矮小綜合症的全球銷售,如Noonan綜合症、SHOX缺陷、癌症消耗等。來源: Lumos內部GH市場評估,基於:EvaluatePharma選舉估計,GlobalData,“GHD預測”,2021/04;Grand View研究,“hGH市場分析和段預測”,2022年Q1更新;IQVIA/MIDAS;日本定價研究(Satoru GK,2023年);區域市場參與者的採訪;Lumos / Akrolyth Analysis
LUM-201歷史發展為了改善健康狀況,研究了超過1,200名主要是老年人的受試者√GH水平↑ √IGF水平↑ √一致改善體組成1 √持續效果達24個月1•由於戰略因素而停止1納斯2008 Ann Intern Med2由Lumos許可人Ammonett Pharma進行,後期對PGHD研究進行了事後分析,並開發了臨牀富集策略2在兩個2期研究中治療了104名PGHD受試者:•OraGrowtH210 - 驗證PEM*策略和用於第3期選定的劑量,n = 82•OraGrowth212 - PK / PD演示脈衝MOA差異,n = 22•在幾乎比成年人阻止用量高近4倍的劑量時鼓舞人心的實驗性安全概況•致力於PEM策略,新專利領域,配方和治療方法→計劃在PEM + PGHD受試者中進行第3期登記研究於2024年第4季度。*預測性富集標記
LUM-201在肥胖和心血管適應症中的潛力GLP1-Ra/LUM-201聯合定型以提高減重質量•肥胖症GH分泌受阻•生長激素缺乏的成年人有着與正常肥胖患者相似的代謝和體成份後果•GH和/或IGF-1的增加抑制了調節肌肉質量的肌肉蛋白•肥胖是一種生長激素(GH)缺陷狀態•在肌肉消耗的分配過程中易出現負面的臨牀結果•治療後的反彈1•下一代口服療法正在開發•新興的通過胰高血糖素途徑產生的未滿足醫療需求•通過增加自然生理的脈衝性GH釋放來增加體重損失的益處•rhGH療法將內臟脂肪向周邊再分配,增加肌肉量•以生理控制的方式從GLP-1處獲得減重效益以及GH療法帶來的體成份和代謝益處•以GH激動劑恢復正常生理狀態,結合GLP-1激動劑應該提供高品質的減重效益1Wilding,JPH等人。新英格蘭醫學雜誌,2021年2Liu等人,J Clin Endocrinol Metab 2003,88(11):5490-5496
35內源性GH分泌在肥胖1中受到抑制內源性GH水平會隨疾病嚴重程度逐步降低......1Utz等人,“雄激素可能介導超重和肥胖女性中IGF-I水平相對遞減的保持,儘管生長激素分泌減少,J Clin Endocrinol Metab,2008年10月2Dichtel等人,“生長激素和類胰島素生長因子1調節非酒精性脂肪肝病”,J Clini Endocrin Metab,2022年苗條體重N=11超重N=12肥胖N=11平均GH水平*肥胖的所有人口都有這種發現2正常GH的增加低胰島素低IGF-1增加胰島素敏感性GH的降低高胰島素胰島素抵抗正常的GH分泌正常的胰島素分泌正常的IGF-1正常的胰島素敏感性
36生長激素在代謝功能和心血管健康方面發揮重要作用除了對骨骼生長和肌肉骨骼合成的影響外,GH在脂質代謝、體脂分佈、炎症和血管健康的調節中發揮重要作用1 1Stanley,Grinspoon,“生長激素釋放激素對內臟脂肪,代謝和心血管指標的作用在人體研究中”,《生長激素和IGF研究》25(2015)59-65 2Nishizawa H等。 Eur J Endocrinol。2012年;167(1):67-74未經治療的成人生長激素缺乏症(AGHD)和肥胖具有許多共同點:•在腹部聚集內臟脂肪•生長激素分泌受阻•胰島素抵抗•更高的炎症標誌物•增加心血管死亡率•NAFLD2的發生率較高腹部肥胖狀態下增加的腹部脂肪和降低的GH形成了自我強化循環1
37GH增加IGF-1的產生:骨骼肌的生長受IGF-1和肌肉蛋白酶抑制素的共同作用調節1肌肉蛋白肇致:•肌肉蛋白的靶點肌肉蛋白酶2廣泛表達,並被各種內源性配體激活•非特異性的肌肉蛋白通路抑制劑已在臨牀和實驗動物模型中出現安全隱患2LUM-201:•MOA增加內源性GH脈衝,導致肌肉質量增加3•選擇性靶向肌肉蛋白酶抑制作用•GH的的一種促生長活性
成人生長激素缺乏症(AGHD)、肥胖和Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis(MASH)對38GH治療的影響
1Stanley,Grinspoon,“生長激素釋放激素對人類研究中內臟脂肪、代謝和心血管指數的影響”,生長激素和IGF研究25(2015)59-65
2生長激素逆轉成人生長激素缺乏患者的非酒精性脂肪肝炎,高橋等人,Gastro,2007
3Bredella MA等,歐洲內分泌學雜誌。2012;166(4):601-611
4 Johannsson等人,“生長激素治療腹部肥胖男性可減少腹部脂肪量,改善葡萄糖和脂蛋白代謝,並減少舒張期血壓”,臨牀內分泌和代謝雜誌,1997年
5M.A. Bredella, A.V. Gerweck, E. Lin, M.G. Landa, M. Torriani, D.A. Schoenfeld,等人,生長激素對腹部肥胖年輕男性的體成分和心血管風險標誌物的影響,J. Clin. Horm. Metab. 98(9)(2013)3864-3872。
6 Ditchel, LE等人,J. Clin Endocrinol Metab。2023、108、e1542-e1550,MASH=代謝功能相關脂肪性肝炎(以前是NASH,非酒精性脂肪性肝炎)
AGHD1
• 增加瘦體重
• 總體脂肪量降低,主要是內臟脂肪
• 改善血脂異常
• 減少肝脂肪變性2
• 減少全身炎症3
肥胖4
• 減少內臟脂肪
• 增加瘦體重5
• 總體體重沒有變化
• 甘油三脂和膽固醇略有下降
MASH6
• 顯著減少肝脂肪變性
• ALT改善
使用注射性GHRH類似物的強有力證據
1Tesamorelin(GHRH類似物)是一種注射肽,它刺激GH釋放
o與LUM-201不同的生物學機制
o已獲批用於治療艾滋病Lipodystrophy
• 60名腹部肥胖受試者52周研究
• 標準GH刺激試驗≤9ug / L
✓內臟脂肪(-1.7 kg)顯著降低
✓增加瘦體重(+1.4 kg)顯著
✓BMI沒有變化
✓甘油三酯顯著降低(-37 毫克/分升)
✓頸動脈IMT降低(-0.04毫米)
✓血糖沒有變化
1Stanley,Grinspoon,“生長激素釋放激素對人類研究中內臟脂肪、代謝和心血管指數的影響”,生長激素和IGF研究25(2015)59-65
VAT:內臟脂肪
SAT:皮下脂肪
IMT:內膜-媒介厚度
內臟脂肪的百分比變化
GH脈衝輸送使肥胖受試者脂肪分解的速度增加了近一倍,而連續GH輸注則沒有1研究目的:模擬正常GH生理學,以確定肥胖受試者的治療效果
研究設計
• 9名肥胖患者接受rhGH 0.015mg / kg /天的處理3天,如下所示:
o連續輸注
o模仿正常峯值循環的4個脈衝
• 結果:
o平均24小時GH血漿濃度相似
o連續治療臂中IGF-1濃度較高
oGH脈衝狀火箭臂中的血漿甘油酯外觀速率(Ra),是一種全身脂肪分解速率指標,幾乎增加了一倍
o所有組的血糖水平相似
P
LUM-201成人研究中的亮點41
在多種成年疾病狀況中觀察到了LUM-201的功能利益和一致的PD效果設置治療持續時間1血清IGF-1增加
N1關鍵發現
健康老年人12個月50%
LUM-201 PD和臨牀效應在健康老年人中具有持久的作用
對照基線,接受25mg LUM-201每日一次治療的健康老年成人長達24個月
1Nass 2008 Ann Intern Med(附加信息)
條形數據表示95%置信區間
星號表示與基線的顯着變化(Bonferroni調整的P- value:Panel A P
LUM-201治療下catabolic狀態下氮平衡的增加1 Murphy等人J. Clin. Endocrinol.Metab。1998年
2 P=0.001
3 P