由提供： 股票上漲的所有板塊 前進保險

由提供： 作用機理 選擇性抗TGFβ1抗體SRK-181克服CPIs抵抗 2 Ulka Vaishampayan, MD 1.Batlle E, et al. Immunity. 2019; 50(4):924-940. CPI, 檢查點抑制劑; GLP，良好實驗室規範; MDSC，髓源性抑制細胞; TGFβ1，轉化生長因子beta-1。

由提供： 第一期臨牀試驗概述 *任何其他隊列都會提前終止，並附加HNSCC。 ADA，抗藥物抗體; BOR，最佳總體反應; ccRCC，清除細胞腎癌; DCR，疾病控制率; DoR，反應持續時間; ECOG，東部合作腫瘤學小組; HNSCC，頭頸鱗狀細胞 癌; MEL，黑色素瘤; NSCLC，非小細胞肺癌; ORR，客觀反應率; OS，總體生存; PD，惡性進展; PD-1，程序性細胞死亡蛋白1; PD-L1，程序性細胞死亡配體1; PD-(L)1,PD-1 / PD-L1; PFS，無進展生存期; PK，藥代動力學; q2w，每2周; q3w，每3周; RECIST，實體瘤反應評價標準; UC，尿路上皮癌。 Ulka Vaishampayan, MD A部分：SRK-181單劑 （80-3000mg q3w / 2000mg q2w） 所有晚期實體瘤 n = 19 A部分2：SRK-181 +抗-PD-(L)1 （SRK-181：240-2400毫克q3w） 前抗-PD-(L)1抗性實體瘤不應答者 n = 15 劑量遞增（3 + 3） 研究終點 主要： •安全性和耐受性 次要： •抗腫瘤活性（BOR，ORR， DoR和DCR） • PK和ADA 探索性： •生物標誌物 • PFS，OS等 B部分：SRK-181（1500mg q3w）+彭格列孚單抗 n =最多40 /組 劑量擴展 隊列HNSCC 隊列MEL 隊列UC 隊列NSCLC 隊列任何其他* 隊列ccRCC 關鍵的符合條件的標準 •≥18歲，ECOG 0-1 • RECIST v1.1的可測量疾病 •至少1條抗PD-1抗體後 • B部分隊列ccRCC和HNSCC： ▪必須在最近的人口普查中患有PD 之前的抗PD-1 • B部分隊列NSCLC，UC和MEL： ▪所有居民對所有抗PD-1答案不 Ulka Vaishampayan，MD AE，不良事件; ccRCC，清除細胞腎癌; DLT，劑量限制性毒性; HNSCC，頭頸鱗狀細胞 癌; MAD，最大給藥劑量; MTD，最大耐受量; PK， 藥代動力學; PD，惡性進展; PR，部分反應; q2w，每兩週一次; q3w，每三週一次; SD，穩定疾病。 數據切換日期：2024年4月10日。

由提供： 初步安全和有效性 第1階段劑量遞增階段 4 A1部分（n = 19）A2部分（n = 15） • SRK-181耐受性良好：未觀察到DLT;無級別4或5的治療相關的AE 安全性 有效性 • A1部分，單劑遞增 ➢所有3個卵巢癌患者在約6個月的截止日期之後保持穩定 • A2部分，組合治療劑量遞增 ➢1個半激素抗-PD-1耐藥ccRCC患者的PR ➢5（33％）患者具有SD，持續時間為4個月或更長 o 1個HNSCC患者的腫瘤縮小了29.4％ PK •單藥和聯合藥物之間的曝光量相似 •240毫克q3w以上的劑量比例相似 •多劑次後觀察到最小或無積累 MAD / MTD • MAD：SRK-181的單個3000mg q3w和2w2000mg q3w為SRK-181和抗-PD-1的組合 • MTD未達到;推薦B部分劑量為1500毫克q3w或1000毫克q2w Martin CJ, et al. Sci Transl Med. 2020;12:eaay8456. Yap T, et al. J ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:doi: 10.1136/jitc-2022-SITC2022.0780. Ulka Vaishampayan, MD AE，不良事件; ccRCC，清除細胞腎癌; DLT，劑量限制性毒性; HNSCC，頭頸鱗狀細胞 癌；MAD，最大給藥劑量; MTD，最大耐受量; PK，藥代動力學; PD，惡性進展; PR，部分反應; q2w，每兩週一次; q3w，每三週一次; SD，穩定疾病。 數據切換日期：2024年4月10日。

提出者： 患者人口統計信息和處置措施 第1階段劑量擴大階段 5 Ulka Vaishampayan, MD 所有類別 N 78 年齡，中位數（範圍）65歲（32-81歲） 性別，M，n（%）56（71.8） 先前療程，中位數（範圍）3（1-9） 先前的抗-PD-(L)1治療次數，n（%） 1 2 3 4 48（61.5） 23（29.5） 6（7.7） 1（1.3） 之前的最佳PD-(L)1的應答，n（%） 部分應答 病情穩定 病情進展 1（1.3） 40（51.3） 37（47.4） 從最後一個抗-PD-1的病情進展，n（%）76（97.4）* 所有類別 招募 78 在研究中，n（%）10（12.8） 停止治療，n（%）68（87.2） 完成/停用原因，n（%） 基於RECIST 1.1的疾病進展 臨牀進展 不良事件& 研究者決定 撤回同意 40（51.3） 6（7.7） 17（21.8） 1（1.3） 4（5.1） # 包括30個ccRCC，11個HNSCC，11個MEL，11個UC，11個NSCLC和4個其他亞組的患者。 1名HNSCC患者對前一個抗-PD-(L)1療法的最佳應答為PR。 *2名MEL患者停用了最後一個抗-PD-(L)1，但原因不是疾病進展。 &10名（12.8％）因與治療有關的AE而退出研究：皮疹斑疹和肺炎（2名患者），大皰樣皮膚鬆解，結腸炎，紅皮病，普遍的 紅斑性皮疹，浸潤性鱗癌，口腔黏膜炎（分別為1個患者）。 AE，不良事件；ccRCC，透明細胞腎癌；HNSCC，頭頸鱗狀細胞癌；MEL，黑色素瘤；NSCLC，非小細胞肺癌；PD-1，程序性細胞死亡蛋白1； PD-L1，程序性細胞死亡配體1；PD-(L)1，PD-1 / PD-L1；RECIST，實體瘤治療反應評價標準；UC，膀胱癌。 數據截止日期：2024年4月10日

提出者： 可管理的安全性檔案 第1階段劑量擴大階段 6 Ulka Vaishampayan, MD 與SRK-181或抗-PD(L)1治療相關的治療後不良事件 所有級別的不良事件（> 5％） N=78 ≥3級別 N=78 皮疹# 25（32.1％）* 10（12.8％）* 瘙癢 20（25.6％）* 1（1.3％）* 乏力 16（20.5％） 1（1.3％） 腹瀉 11（14.1％） 0（0％） 噁心 5（6.4％） 1（1.3％） ALT升高4（5.1％） 2（2.6％） AST增加4（5.1％） 1（1.3％） 關節痛4（5.1％） 0（0％） 嘔吐4（5.1％） 0（0％） •有1種治療相關的4級別的AE （普遍性表皮鬆解症） •沒有與治療相關的5級別的AE • 與治療相關的SAE> 2％（2名患者） 是Pemphigoid（irAE） ＃皮疹包括皮疹，皮疹，皮疹，皮疹和皮疹瘙癢。 *Treatment-related irAE。 AE，不良事件；ALT，丙氨酸氨基轉移酶；AST，天冬氨酸氨基轉移酶；irAE，免疫相關的不良事件；PD-1，程序性細胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性細胞死亡配體1；PD-(L)1，PD-1 / PD-L1；SAE， 重要不良事件 數據截止日期：2024年4月10日

提出者： Cohort MEL的功效 Anti-PD-1不應答患者的臨牀應答 7 Ulka Vaishampayan, MD Intent To Treat N = 11的有效性 ORR 3（27.3％） 確診CR 1（9.1％） 確診PR 1（9.1％） mDoR（月）4.9（1.8，7.1） DCR 8（72.7％） •先前的癌症療法中位數：3（範圍1-7） ➢所有人最後一個抗-PD-1作為BOR的SD或PD ➢ 9（82％）有自最後一個抗-PD-1以來的PD BOR，最佳總體反應；CR，完全反應；DCR，疾病控制比率；mDoR，反應持續時間的中位數；MEL，黑色素瘤；ORR，客觀反應 速率；PD，進展性疾病；PD-1，程序性細胞死亡蛋白1；PR，部分應答。 Pt＃1 Pt＃1：篩查 腋窩淋巴結 17.5mm Pt＃1：C3 腋窩淋巴結 10.1mm Pt＃1 數據截止日期：2024年4月10日

提出者： Cohort UC的功效 Anti-PD-1不應答患者的臨牀應答 8 Ulka Vaishampayan, MD Intent To Treat N = 11的有效性 ORR 1（9.1％） 確診PR 1（9.1％） mDoR（月）12.9（12.9，12.9） DCR 5（45.5％） •先前的癌症療法中位數：4（範圍2-5） ➢所有人最後一個抗-PD-1作為BOR的SD或PD ➢ 所有人都有自最後一個抗-PD-1以來的PD Pt＃1 BOR，最佳總體反應；DCR，疾病控制率；mDoR，反應持續時間的中位數；ORR，目標反應率；PD，進展性疾病；PD-1，程序性細胞死亡蛋白1；PR，部分應答；SD，穩定的疾病；UC，膀胱癌。 Pt＃1：篩查 肺結節 59 mm Pt＃1：C26 肺結節 41.1 mm Pt＃1 數據截止日期：2024年4月10日

提出者： Cohort HNSCC的功效 重度預處理和抗-PD-1耐藥患者的臨牀反應 9 Ulka Vaishampayan, MD Intent To Treat N = 11的有效性 ORR 2（18.2％） 確診PR 1（9.1％） mDoR（月）2.2+（0.1，4.3+） DCR 4（36.4％） Pt＃1：篩查 肺結節 16mm Pt＃1：C3 肺結節 0mm BOR，最佳總體反應；DCR，疾病控制率；HNSCC，頭頸鱗狀細胞癌；mDoR，反應持續時間的中位數；ORR，目標反應 率；PD，進展性疾病；PD-1，程序性細胞死亡蛋白1；PR，部分應答；SD，穩定疾病。 Pt＃1 Pt＃1 •先前的癌症療法中位數：3（範圍1-7） ➢ 10（91％）所有人最後一個抗-PD-1作為BOR的SD或PD ➢ 所有人都有自最後一個抗-PD-1以來的PD 數據截止日期：2024年4月10日

提出者： Cohort ccRCC的功效 重度預處理和抗-PD-1耐藥患者的臨牀反應 Ulka Vaishampayan, MD Intent To Treat N = 30的有效性 ORR 7（23.3％） 確診PR 6（20％） mDoR（月）7.7+（2.5+，20.9+） DCR 17（56.7％） •IMDC分數：中間67％；貧困30％ •先前的癌症療法中位數：2（範圍1-9） ➢ 29（97％）接受了至少1種先前的抗-PD-1和TKI ➢ 所有人最後一個抗-PD-1作為BOR的SD或PD ➢ 所有人都有自最後一個抗-PD-1以來的PD Pt＃1 Pt＃1：篩查 淋巴結 21.5 mm Pt＃1：C8 淋巴結 5 mm BOR，最佳總體反應；DCR，疾病控制率；IMDC，國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟；mDoR，反應持續時間的中位數；ORR，目標反應率；PD，進展性疾病；PD-1，程序性細胞 死亡蛋白1；PR，部分應答；SD，穩定疾病；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。 Pt＃1 數據截止日期：2024年4月10日

提出者： 機制證明 SRK-181和Pembrolizumab治療產生前炎性微環境 11 •SRK-181和Pembrolizumab增加了多種腫瘤中的CD8 + T細胞浸潤 •在多個亞組中，CD8 + T細胞被激活（CD8 + GrmB +） 應答患者 • CD8 +GrmB +細胞數與腫瘤縮小相關 Ulka Vaishampayan, MD 0.0 0.1 0.2 0.3 -100 -50 0 50 ％CD8 + GrmB + /總數 最佳靶病變SOD百分比更改 SRK-181和Pembrolizumab 增加了CD8 +滲透CD8 + 細胞毒性T細胞在應答患者中被激活 線表示定義已滲透狀態的截止值。 使用染色法評估的可用配對活檢樣本生成的數據。使用多重熒光法評估的可用配對活檢樣本生成的數據。使用多重熒光 法評估的可用治療後活檢樣本生成的數據。 ccRCC，透明細胞腎癌；CD，巨噬細胞分化相關抗原；GrmB，Granzyme B；HNSCC，頭頸鱗狀細胞癌；NSCLC，非小細胞肺癌；PD，進展性疾病； PR，部分應答；SD，穩定疾病；UC，膀胱癌。 數據截止日期：2024年4月10日

在生成策略時，生物標誌物數據可能會提供患者選擇策略。基線CD8 + T細胞浸潤狀態和基線Treg水平表明臨牀反應的機率更高。12 Ulka Vaishampayan, MD •從14名患者中獲得了基線數據，其中10名有浸潤現象 •如果將招募僅限於在基線浸潤現象患者： ➢ORR從23.3％（7/30）提高到40％（4/10） ➢mDoR從7.7個月提高到9.3個月 ccRCC，明膠樣細胞腎癌；CD，抗原簇分化；mDoR，反應中位持續時間；Foxp3，Forkhead盒子3；ORR，客觀反應率；TGFβ1，轉化生長因子beta-1；Treg，調節性T細胞 •從11名患者中獲得了基線數據，其中6名Treg水平升高 •如果將招募僅限於在基線Treg升高的患者： ➢ORR從23.3％（7/30）提高到50％（3/6） ➢mDoR從7.7個月提高到9.8個月 基線CD8 +浸潤狀態提示ccRCC患者的反應機率更高 瘤內區中升高的基線Treg（CD4 + Foxp3 +）水平提示ccRCC患者的反應機率更高 *一名患者在第1次掃描前進行了進展，因此未在蜘蛛圖上表示。 數據截止日期：2024年4月10日

蘋果CEO庫克大規模出售股票，套現逾3億港元。13 Ulka Vaishampayan，MD •ccRCC的ORR為23.3％，HNSCC的ORR為18.2％，MEL的ORR為27.3％（包括1例CR），UC的ORR為9.1％ •ccRCC中mDoR為7.7 + m，HNSCC中為2.2 + m，MEL為4.9m，UC為12.9m AE，不良事件；ccRCC，清除細胞腎癌；CD，抗原簇分化；CR，完全反應；HNSCC，頭頸部鱗狀細胞癌；mDoR，反應中位持續時間； MEL，黑色素瘤；ORR，客觀反應率；PD，進行性疾病；PR，部分反應；SAE，嚴重的不良事件；SD，穩定疾病；Treg，調節性T細胞；UC，尿路上皮癌。 在多種癌症類型中觀察到了抗腫瘤活性，其反應持續時間長達20個月 •聯合治療與響應患者的多個隊列中的CD8 + T細胞活化相關，並且激活的T細胞數量與腫瘤收縮相關 •在基線CD8 + T細胞浸潤ccRCC患者中，ORR從23.3％增加到40％，mDoR從7.7個月提高到9.3個月 •在基線Treg升高的ccRCC患者中，ORR從23.3％提高到50％，mDoR從7.7個月提高到9.8個月 生物標記物發現證實了機制，並指導了潛在的患者選擇策略 •與SRK-181和pembrolizumab聯合治療相關的治療相關性不良事件主要是皮膚毒性，其中1例為4級皮膚事件。 •與聯合治療相關的G3 + AE≥5％僅為皮疹，與治療相關的SAE≥2％僅為天皰瘡 SRK-181和pembrolizumab的安全性可控

Ulka Vaishampayan，MD 轉化生長因子beta-1（TGFβ1）。 •在多種癌症類型的抗PD1耐藥患者中觀察到抗腫瘤活性，為SRK-181的選擇性潛在轉化生長因子beta-1抑制劑提供了概念性證明 •生物標記物結果證實了機制，並指導了ccRCC中潛在的患者選擇策略 •這些數據證明瞭SRK-181的概念，併為進一步研究提供了依據

Ulka Vaishampayan，MD 作者感謝參與的患者及其家屬、 研究中心和調查員對該研究的貢獻。 本研究由學者石舉辦。 感謝您的關注