附錄 99.3 2024 年 6 月 3 日 Atumelnant* (CRN04894) 在 先天性腎上腺增生 (CAH) 和 ACTH 依賴性庫欣綜合症 (ADCS) 中的初始 2 期結果 * 擬議的國際非專利名稱正在審查中
安全港聲明本演示文稿包含前瞻性 陳述。Crinetics Pharmaceutics, Inc.（“Crinetics”、“公司”、“我們” 或 “我們的”）提醒您，本演示文稿中有關非 歷史事實的事項的陳述均為前瞻性陳述。這些陳述基於公司當前的信念和期望。此類前瞻性陳述包括但不限於以下方面的陳述： atumelnant（CRN04894）對先天性腎上腺皮質增生（“CAH”）或ACTH依賴性庫欣綜合徵（“ADCS”）患者的潛在益處；帕圖索汀對肢端肥大症患者和類癌 綜合徵患者的潛在益處；PATHFNDR 計劃的潛力支持所有需要藥物治療的肢端肥大症患者註冊帕替索汀；從正在進行的臨牀研究中讀取數據和數據的預期計劃和時間；計劃和時機 與美國食品藥品管理局分享阿圖梅爾南二期研究的全部結果，以協調一項或多項第三階段計劃；阿妥美爾南和帕圖索汀臨牀開發的計劃和時間表，包括其治療潛力和 臨牀益處或安全性概況，以及atumelnant徹底改變CAH和ADCS治療方法的能力或我們的能力在全球範圍內商業化 atumelnant；提交用於治療肢端肥大症或用於 paltusotine 的新藥申請 的預期時間類癌綜合徵以及帕圖索汀的商業上市計劃和時間表（如果獲得批准）；啟動類癌綜合徵患者第三階段計劃的預期時間；我們為其他疾病確定和創造新的候選藥物或任何此類候選新藥顯示安全性或有效性的計劃；以及此類候選藥物篩選和臨牀開發的預期計劃和時機；我們為確定和創建新候選藥物的計劃其他疾病；疾病的方向或軌跡公司的潛在未來增長、從產品銷售中獲得的任何收入以及此類收入 支持持續增長的能力，以及我們預期的paltusotine、altumenant和其他候選產品的商業化計劃和時機，尚待監管部門批准。在某些情況下，你可以通過諸如 “可能”、“相信”、“預期”、“可能”、“應該”、“估計”、“預期”、“打算”、“計劃”、“項目”、“將”、“考慮”、“預測”、“繼續”、“預測”、“渴望” 等術語來識別前瞻性陳述 “目標”、“潛力”、“目標”、“我們的 願景”、“我們的使命” 或否定詞或其他類似用語。這些陳述僅代表截至本演講之日，涉及已知和未知的風險、不確定性、假設和其他重要因素，這些因素可能 導致我們的實際業績、業績或成就與前瞻性陳述所表達或暗示的任何未來業績、業績或成就存在重大差異，包括但不限於：在對與臨牀研究和此類數據相關的數據進行更全面的審查後，我們報告的標題和初始數據 可能會發生變化可能無法準確反映臨牀研究的完整結果，FDA 和其他監管機構可能不同意 我們對此類結果的解釋；臨牀前研究或臨牀研究的初步結果不一定能預測最終結果，並且隨着患者入組 的繼續、對數據進行更全面的審查，以及隨着更多患者數據的出現，可能出現不利的新臨牀數據和對現有臨牀數據的進一步分析，出現不利的新臨牀數據和對現有臨牀數據的進一步分析臨牀數據；潛在的延遲在開始、註冊 和完成臨牀研究以及報告臨牀研究數據時；在批准 新藥申請或適用的外國監管機構批准之前，美國食品和藥物管理局或其他監管機構可能要求進行額外的臨牀研究或更改我們計劃的帕圖索汀臨牀研究；國際衝突可能會干擾我們的業務以及我們所依賴的第三方的業務，包括延遲或以其他方式幹擾我們的臨牀研究和預審臨牀 研究、製造和供應連鎖或損害員工工作效率；我們在產品製造、研究、臨牀前和臨牀測試方面對第三方的依賴；我們的臨牀研究、非臨牀 研究和臨牀前研究的成功；美國和國外的監管發展或價格限制；我們的候選產品的意外不良副作用或療效不足，可能會限制其開發、監管 批准和/或商業化；我們獲得和維持知識產權保護的能力對於我們的候選產品；我們可能會比預期的更快地使用我們的資本資源；以及我們不時向美國證券交易委員會（“SEC”）提交的文件中 “風險 因素” 標題下描述的其他風險。由於前瞻性陳述本質上受風險和不確定性的影響，其中一些無法預測或 量化，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生， 實際業績可能與前瞻性陳述中的預測存在重大差異。所有前瞻性陳述均受本警示聲明的全部限制，該聲明是根據1995年《私人 證券訴訟改革法案的安全港條款作出的，除非適用法律要求，否則我們不計劃公開更新或修改此處包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、 情況變化還是其他原因。本演示文稿還包含與可尋址患者、潛在市場或我們產品的潛在市場機會相關的估計。對我們未來表現的預測、假設和估計，以及我們經營所在市場的 未來表現必然受到高度的不確定性和風險的影響。2
Crinetics's Atumelnant的願景* 一種單一藥丸，每天服用一次， 可以可靠地使患有 CAH 或 ADCS 的人達到正常、健康的激素水平，從而改善他們的日常生活。我們的使命通過前所未有的變革性 療法徹底改變 CAH 和 ADCS 的治療模式，並將這種藥物帶給世界各地的所有人。*Atumelnant 是一種臨牀階段的研究化合物，尚未獲得任何監管機構的批准。3 CAH：先天性腎上腺皮質增生。ADCS：ACTH 依賴性 庫欣綜合症。
具有Atumelnant療效的先天性
腎上腺增生的A4和17-OHP的深度、快速和持續降低 ✓ 100%（n=6/6）的參與者維持雄烯二酮（A4）
深刻、快速和持續地減少阿圖梅爾南特療效的 ACTH 依賴性庫欣綜合徵中多餘的皮質醇 ✓ 100%（n=5/5）的參與者在服用 atumelnant（80 mg）時達到正常的 24 小時尿遊離皮質醇 (UFC) • 美國食品藥品管理局建議將 UFC 標準化作為主要終點 ✓ 所有患者的兩種或更多臨牀症狀均有所改善 SAFETY Atumelnant 總體耐受性良好 ✓ 預計2024年下半年來自更多患者的更多數據和劑量水平 5 ULN：正常上限。UFC： 無尿皮質醇。
HPA 軸中斷導致促腎上腺皮質激素過多和過度激活的疾病 正常庫欣氏病 (CD) 先天性腎上腺增生 (CAH) 下丘腦下丘腦晝夜節律負時鐘 AVP 反饋 AVP CRF CRF CRF 壓力無法調節腫瘤反饋的負反饋 ACTH 負反饋 X 效應：垂體垂體垂體 ACTH ACTH ACTH 缺乏皮質醇腫瘤 1、4、5 1 2、3 5 — 60 pg/mL 20-200 pg/mL 150-500 pg/mL 150-500 pg/mL 雄激素升高 (A4) 作用：皮質醇升高 21-羥化酶 X 皮質醇突變過度激活過度激活正常激活無法產生皮質醇會導致病因流失分泌促腎上腺皮質激素的腫瘤負面反饋和過量的促腎上腺皮質激素美國患病率 11,200 27,000 中樞性肥胖和圓臉； 不孕症；多毛症；鎖骨上脂肪墊；高血壓；症狀身材矮小；性早熟；妊娠紋；骨質流失；高血糖血癥；出生時生殖器，腎上腺休息腫瘤 精神障礙 Raff 等人Compr Physiol 2015，Petersen Acta Pediatr Scand 1981，NBIX ENDO Online 2020 演講，Oster 等人，2017 年內分泌評論。6 HPA：下丘腦-垂體-腎上腺。A4：雄烯二酮；17-OHP： 17-羥基黃體酮，ACTH：促腎上腺皮質激素。
先天性腎上腺皮質增生
Atumelnant：後期開發中的第二項臨牀資產巧妙 精心設計以幫助受試者實現治療目標壓力下丘腦先導適應症：先天性腎上腺增生（CAH）晝夜節律根據遺傳流行率 CRF CRF 時鐘 AVP AVP 治療目標 糖皮質激素 • 正常化/消除腎上腺雄激素的產生垂體 CRF • 恢復女性正常的月經週期和生育能力拮抗劑 • 縮小****腎上腺休息腫瘤，緩解疼痛，Atumelnant 可恢復 男性的生育能力（ACTH拮抗劑）ACTH • 避免糖皮質激素過量的併發症（例如體重增加、高血壓、骨病），並啟用生理 A4 替代水平 17-OHP 腎上腺 8 AVP：精氨酸加壓素，CRF： 促腎上腺皮質激素釋放因子；A4：雄烯二酮；17-OHP：17-羥孕酮，ACTH：促腎上腺皮質激素釋放因子。
Atumelnant：第一種口服選擇性促腎上腺素拮抗劑Atumelnant是一種 在研藥物，正在CAH的臨牀研究中進行評估。Atumelnant 尚未獲得任何監管機構的批准。9 A4：雄烯二酮；17-OHP：17-羥孕酮，ACTH：促腎上腺皮質激素。MC2R：黑皮質素受體 2.
更新的設計和狀態：先天性腎上腺 增生（CAH）（ToucaHN）的2期Atumelnant主要資格標準治療組：N=24 • 3 個隊列，每 12 周（N = 6-12）• 男性或女性參與者 ≥18 至 75 80 mg，每日一次（n = 9）年。年齡：≥16 歲（美國）• 經典 21-羥化酶缺乏症 40 mg 每日一次（n=9）• 服用 >15mg 氫化可的鬆 120 mg 每日一次（n=6）當量每日劑量 • A4 >1.5xULN 試驗前糖皮質激素療法（劑量和方案）在整個試驗期間保持目標： 評估 atumelon 的安全性、有效性和藥代動力學主要終點：與第12周早間血清A4基線相比的變化次要終點：與第12周早間血清17-OHP的基線相比變化主要安全性評估：整個研究期間TEAE的發病率 A4：雄烯二酮；ULN：正常值上限；17-OHP：17 羥孕酮；TEAE：治療緊急不良事件。10 基線定義為第一劑阿妥美爾南之前的最後一個清晨窗口值（即 06:00 或之後但在 11:00 之前的所有清晨 樣本的平均值）。
人口統計和基線特徵 40 mg 80 mg 所有參與者 N=4 N=6 N=10 24.3 (22-27) 35.2 (25-42) 30.8 (22-42) 年齡（歲），平均值（範圍）女性，n（%）0 5（83%）5（50%）2 BMI（kg/m）*，平均值（範圍）26.5（21.7-30.2）30.9（22.3-35.8）29.0 (21.7-35.8) 基線生物標記物水平 A4 (ng/dL)，平均值（範圍）1,680（1,180-2,465）838**（116-2,755）1,175（116-2,755）17-OHP（ng/dL），平均值（範圍）15,600（12,150-22,800）9,880（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）24,300) ACTH (pg/mL)，平均值（範圍）658（115-1,082）554（155-1,009）596（115-1,082）596（115-1,082）糖皮質激素劑量*** (mg/天），平均值（範圍）28（20-40）35（25-40）32（20-40）• A4（ng/dL）— 男性：150，女性：200 正常值上限（ULN）：• 17-OHP（ng/dL）— 男性：220，女性（黃體）：285 • ACTH（pg/mL）：63 * 80mg 的一名參與者在基線時沒有進行身高評估摘要中未包括在內。**中央實驗室報告了數據。2名參與者根據局部測得的A4水平升高（>1.5 ULN）進入了這11項研究。*** 在氫化可的鬆當量中。 可用數據：80 mg：n = 4，持續 12 周；n=6，持續 6 周；40 mg：n=4，持續 2 周。
未報告按首選 術語分類的 TEAE 摘要（由 ≥ 2 名參與者報告）40 mg 80 mg 所有 N=4 N=6 N=10 n (%) n (%) n (%) n (%) 至少有 1 個 TEAE 3 (75%) 4 (67%) 7 (70%) 疲勞 2 (50%) 1 (17%) 3 (30%) 頭痛 2 (50%) 2 (20%)) 上呼吸道 道感染 0 2 (33%) 2 (20%) • 沒有嚴重或嚴重的不良事件，也沒有停藥 • atumelnant 80 mg 和 40 mg 的耐受性總體良好 • 所有不良事件均為輕度或中度且 暫時性 • 無顯著性安全實驗室或心電圖的變化提供的數據代表2024年5月21日的數據截止日期。可用數據：80 mg：n=4 持續 12 周；n=6 持續 6 周；40 mg：n=4 持續 2 周。12 TEAE = 治療 緊急不良事件。
Atumelnant（80 mg）大幅快速降低平均值 A4，維持在 12 周 Atumelnant 2000 1800 1600 80 80 mg 1400 1200 1200 -91% * 800 -96% *（最早（持續 12 周）600 個時間點測量）400 女性 ULN 200 男性 ULN 0 基線 2 6 12 (EOT) 14 周參與者人數：80 mg 6 6 4 4 4 * 平均基線值和基線後平均值之間的 百分比變化。13 ULN：正常值的上限。EOT：治療結束可用數據：80 mg：n=4，持續 12 周；n=6 持續 6 周。晨間精華 A4 的平均值 (SE) (ng/dL)
Atumelnant（80 mg）誘導所有參與者快速、深刻和持續地減少 A4 受試者 1（M）參與者 2（F）參與者 3（F）參與者 4（F）參與者 5（F）參與者 6（F）Atumelnant 2800 2600 1000 800 600 兩名女性受試者在 2 年以上的首次月經。研究期間恢復正常月經週期 400 女性 ULN 200 男性 ULN 0 基線 2 6 12（EOT）14 周 M：男性；F：女性，EOT：治療結束。參與者5在第18天報告月經恢復，參與者6報告在第42天恢復月經。作為該研究中14個月經週期日記的一部分拍攝。可用數據：80 毫克：n = 4，持續 12 周；n = 6，持續 6 周。晨間精華 A4 (ng/dL)
Atumelnant（40 mg）還降低了 A4 水平 Atumelnant 2000 1800 1600 40 mg 80 mg 1400 1200 1000 -91% * -96% * 800（最早（持續 12 周）600 個時間點測量）400 女 ULN 200 男性 ULN 0 基線 2 6 12（EOT）14 周參與者人數：40 mg 4 4 0 0 80 mg 6 6 4 4 4 * 之間的變化百分比平均值 基線和基線後的平均值。15 ULN：正常值上限，EOT：治療結束。可用數據：80 mg：n = 4，持續 12 周；n=6，持續 6 周；40 mg：n=4，持續 2 周。晨間精華 A4 的平均值 (SE) (ng/dL)
Atumelnant（80 mg）大幅快速降低平均值 17-OHP， 持續 12 周 Atumelnant 18000 16000 14000 80 mg 12000 10000 8000 -97% * 6000 -94% *（最早（持續在 12 周）4000 個時間點測量）2000 女性 ULN 0 男性 ULN 基線 2 6 12 (EOT) 14 周參與者人數：80 mg 6 6 6 4 3 * 平均基線值和基線後平均值之間的百分比變化。16 ULN：正常值上限，EOT：治療結束。可用數據：80 毫克：n = 4，持續 12 周；n = 6，持續 6 周。血清 17-羥孕酮的平均值 (SE) (ng/dL)
Atumelnant（80 mg）誘導所有參與者 1（M）受試者 2（F）受試者 3（F）受試者 4（F）受試者 5（F）受試者 6（F）受試者 6（F）Atumelnant 25000 20000 15000 10000 5000 5000 女性 ULN 0 男性 ULN 基線 2 6 12（EOT）14 周 EOT：治療結束。17 可用數據：80 毫克：n = 4，持續 12 周；n = 6，持續 6 周。血清 17-羥基黃體酮 (ng/dL)
Atumelnant（40 mg）還降低了 17-OHP 水平 Atumelnant 18000 16000 40 mg 80 mg 14000 12000 8000 -97% * 6000 -94% *（最早（持續 12 周）4000 個時間點測量）2000 女性 ULN 0 男性 ULN 基線 2 6 12（EOT）14 周參與者人數：40 mg 4 4 0 0 80 mg 6 6 6 4 3 * 平均基線值和基線後平均值之間的百分比變化。18 ULN：正常值上限，EOT：治療結束。可用數據：80 mg：n = 4，持續 12 周；n = 6，持續 6 周；40 mg：n=4，持續 2 周。血清 17-羥孕酮的平均值 (SE) (ng/dL)
第 2 階段目標：在生理糖皮質激素替代品 3 期研究中使用 Atumelnant 達到健康激素水平 將 A4 標準化，該研究旨在惠及所有激素水平不健康的患者（A4 或 GC）第 2 階段參與者：900 高 A4、高 GC 高 A4、正常 GC 800 600 91% A4* 不健康激素 500 水平 400 300 200 健康 100% A4 100 正常 A4，高 GC 水平化合* 0 0 5 10 15 20 2 GC 劑量（氫化可的鬆當量）（mg/m/天）19 GC：糖皮質激素；A4：雄烯二酮。*在 2 周時使用 80 mg atumelnant 的第 2 階段結果雄烯二酮水平 (A4) (ng/dL)
ACTH 依賴性庫欣綜合症
ACTH 依賴性庫欣綜合徵 Atumelnant ACTH 依賴性 庫欣綜合症 (ADCS) 治療目標 • 控制皮質醇水平並減少相關併發症（例如心血管疾病、感染、血栓栓塞、糖尿病、骨折）• 糾正 ADCS 症狀和患者報告的結果（體重增加、疲勞等）• 降低收縮壓和降低 BP 藥物劑量 • 減少雄激素，恢復月經，減少多毛症（女性）和粉刺 • 改善血糖控制 Kim SH、Han S、Zhao J 等 al。CRN04894 的發現：一種新型的強效選擇性 MC2R 拮抗劑。ACS Med Chem Lett. 2024；15 (4): 478-485。21 ACTH：腎上腺皮質激素激素；AVP：精氨酸加壓素；CRF：促腎上腺皮質激素釋放因子。
儘管最近醫學取得了進展，但最佳的ADCS藥物治療仍然難以捉摸 不可預測的多重限制皮質醇預後不良事件正常化現有療法費力的滴定時間表 • 肝毒性約 50-80%，但是（每 2 周以上或更長時間）• 低鉀血癥的影響不可預測且對許多患者缺乏反應• 高血壓 “應考慮改變治療方法 • 如果皮質醇給予多次高雄激素療法，則應考慮給予多次高雄激素療法 • 性腺機能減退 2—3 後 每日水平持續升高最大耐受期數月 • QT 延長 1 劑量” 1.弗萊塞裏烏、瑪麗亞等關於庫欣氏病診斷和管理的共識：指南更新。《柳葉刀糖尿病與內分泌學》 9:847-875，2021。22 ADCS：ACTH 依賴性庫欣綜合症。
Atumelnant 在 ACTH 依賴性庫欣綜合徵 (ADCS) 連續多次遞增劑量隊列治療組中的開放標籤試驗：關鍵資格標準 • 3 個隊列，10 天治療 N=18 • 男性或女性，18-80 mg 每日一次 (n=6) 75 歲 • ADCS 或異位 ACTH 120 mg 每日一次 (n=6) 綜合徵待定 (n=6) 6) 目標：評估 Atumelnant 治療庫欣綜合徵的安全性和藥代動力學主要終點：安全性、耐受性和藥代動力學評估次要終點：第三組研究 中的劑量將為 • 從在審查探索性終點結果後確定了第 11 天清晨血清皮質醇的基線：前兩個隊列分別為 80 mg 和 120 mg • 為了證明 24 小時尿遊離皮質醇的降低 • 在第 10 天 UFC 恢復正常的參與者比例 23* 第 10 天列為開始採樣。
人口統計和基線特徵 80 mg N=5 年齡（年），中位數 （範圍）47（34-55）男性，n（%）4（80%）2 BMI（kg/m），中位數，（範圍）36（24-43）24 h muFC（ug/24h），中位數（範圍）252（99-293）ACTH（pg/mL），中位數（範圍）49（26-1,mL）504) 參考範圍 (RR)：
安全性和耐受性 • 在這項研究中，Atumelnant 80 mg 的耐受性總體良好 • 預定義的生化腎上腺功能不全（血清皮質醇
早間血清皮質醇：所有參與者均迅速達到血清 皮質醇水平
24 小時尿液遊離皮質醇：持續在 ULN 或以下，使用氫化可的鬆 (HC) 保持 控制。添加回參與者 1 參與者 2 參與者 3 參與者 4 參與者 5 350 Atumelnant 300 250 150 150 50 50 ULN 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 天 HC 添加回來 27 ULN：正常上限。 無尿皮質醇 (µg/24 小時)
每位參與者的多重臨牀和/或 Cushing's Lab 的特點是參與者 1 2 3 4 5 完全失眠 4/4-易怒 3/3--不安 1/1---注意力不集中 4/5 焦慮/抑鬱 3/4-臨牀特徵疲勞 2/3--性慾低下 2/3--腦霧 3/5 高血壓 3/5 腫脹/腹脹 2/4 -中性粒細胞正常化 3/3--實驗室特徵白細胞增多正常化 2/2---ADCS 的正常化 3/4-已報告和改善 已報告但未改善-入境時未報告為麻煩或異常 28 ADCS：ACTH 依賴性庫欣綜合徵。
Atumelnant 計劃：結果摘要和後續步驟摘要：第 2 階段數據超出預期，產生了前所未有的效果 • CAH 和 ADCS 中的生物標誌物降低 • 總體上安全且耐受性良好 • CAH 和 ADCS 臨牀症狀改善的早期跡象 • 初步數據支持 CAH 進入第 3 階段 • 初步數據支持 ADCS 的後期開發 • 完成第 2 階段在 CAH (ToucaHN) 進行研究並在 2024 年下半年報告主要數據 • 完成 1b/2a 階段研究在 ADCS 中並在 2024 年下半年報告更多數據 • 設計 CAH 的 3 期試驗並與監管機構保持一致 • 設計 ADCS 後期發展計劃並與監管機構 29 CAH 保持一致：先天性腎上腺 增生。ADCS：ACTH 依賴性庫欣綜合症。
Crinetics 正在建設一家專注於內分泌的首屈一指的完全整合的 製藥公司 • 1H 開始 CAH 階段 3* • ✓ 1Q 類癌綜合徵第 2 階段 • 2H Paltusotine 肢端肥大症數據讀出** ** PDUFA 並上市 • ✓ 第一季度肢端肥大症 PATHFNDR-2 階段 • 晚期 ADCS 開發* 3 次數據讀取 • 來自新藥的人類 POC • ✓ 第二季度初始階段候選藥物數據讀出*** CAH 和庫欣氏病 • 新候選藥物進入• 2H File Acrometaly NDA 2026 開發 （肥胖）*** • Paltusotine 於 2H 啟動 • 2H Start 類癌綜合徵第 3 期-2030類癌綜合徵** • 下半年新增 CAH 和庫欣的數據 • Atumelnant 在 CAH 上線** • 新候選藥物進入開發階段 • 2025 年還將推出多個 ** 商業化產品 • 支持 2024 年增長的產品銷售收入 • 持續的臨牀催化劑 • 從《長期價值增長戰略方針》的發現中出現的新資產 的發現進入開發階段 * ** 等待保密協議提交、驗收和監管部門批准 ***待臨牀批准開發針對其他疾病的新候選藥物保密協議：新藥應用程序。CAH：先天性腎上腺 增生；PDUFA：處方藥使用者費用法。ADCS：ACTH 依賴性庫欣綜合症。POC：30 概念的驗證。
斯科特·斯特拉瑟斯博士創始人兼首席執行官問答 Dana Pizzuti，醫學博士首席醫療與開發官艾倫·克拉斯納，醫學博士首席內分泌學家吉姆·哈薩德首席商務官 31