依據第424(B)(3)條提交

註冊號：333—276093

招股説明書補編第1號

(To 2024年2月14日委託書/招股説明書）

同源藥品公司

本招股説明書補充更新、修訂和補充日期為2024年2月14日的委託書/招股説明書（“委託書/招股説明書”），有關Homology Medicines，Inc.的擬議合併，特拉華公司（"Homology"）和Q32 Bio Inc.，一家特拉華州公司（“Q32”），根據2023年11月16日簽訂的合併協議和計劃，根據該協議和計劃，Kenobi Merger Sub，Inc.，作為Homology的直接全資子公司，將與Q32合併，Q32作為Homology的直接全資子公司和合並後的存續公司。委託書/招股説明書構成我們在表格S—4（註冊編號333—276093）上的註冊聲明的一部分。

本招股説明書補充文件是為了更新，修改和補充委託書/招股説明書，其中包含在我們於2024年3月12日向SEC提交的10—K表格年度報告中的信息，如下所述。

本招股説明書補充文件如無委託書/招股説明書，則不完整。本招股章程補充文件應與委託書/招股章程一併閲讀，委託書/招股章程將與本招股章程補充文件一併交付，並經參考後受限制，惟本招股章程補充文件中的資料更新或取代了委託書/招股章程所載的資料除外。請將本招股章程補充文件連同閣下的委任代表聲明書/招股章程一併保存，以備日後參考。

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“FIXX”。2024年3月12日，我們普通股的收盤價為每股0.898美元。

投資我們的機構涉及的風險在代理聲明/前景第30頁開始的“風險因素”一節中描述。

證券交易委員會或任何國家證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有通過本招股説明書補充或委託書/招股説明書的準確性或充分性。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

本招股説明書增補日期為2024年3月13日。

​

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至2023年12月31日的財政年度

或

關於從到的過渡期

委託公文編號：001-38433

同源藥品公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人電話號碼，包括區號：(781)301-7277

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是，☐不是

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是，☐不是

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是，不是，☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每一份交互數據文件。是，不是，☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是的☐不是

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近結束的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權股票的總市值約為4580萬美元。僅為本披露的目的，截至該日期註冊人的高管、董事和某些股東持有的普通股股份已被排除在外，因為這些持有人可能被視為關聯公司。

截至2024年3月1日，註冊人共有58,133,540股普通股流通股，每股票面價值0.0001美元。

以引用方式併入的文件

根據本10-K表格年度報告第三部分要求提供的某些信息將在註冊人的年度股東大會的最終委託書或本10-K表格年度報告的修正案中列出，並作為參考納入其中，該修正案將在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

目錄表

前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。我們打算將此類前瞻性陳述納入修訂後的1933年《證券法》第27A節或修訂後的《證券法》、1934年修訂的《證券交易法》第21E節或《交易法》中包含的前瞻性陳述的安全港條款。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述包括但不限於有關我們未來的運營結果和財務狀況、新冠肺炎疫情和當前經濟放緩對我們業務的預期影響、現金和業務戰略的預期使用、我們候選產品的潛力、安全性、有效性和監管和臨牀進展、預期產品、產品批准、研發成本、臨牀試驗成功的預期時間和可能性、臨牀試驗數據發佈的預期時間、圍繞監管溝通的時間和預期、我們與第三方的關係、我們參與未來戰略合作伙伴關係的意圖，以及未來運營和預期產品的未來結果的管理計劃和目標，都是前瞻性聲明。這些陳述既不是承諾也不是保證，而是涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他重要因素，這些風險、不確定因素和其他重要因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都使用這些詞語或表述。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅限於截至本年度報告10-K表格的日期，並受一些重要因素的影響，這些因素可能導致實際結果與前瞻性陳述中的結果大相徑庭，包括下文“摘要風險因素”和第1A項各節中所述的因素。第I部分以及第7和7A項的“風險因素”。“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”和“關於市場風險的定量和定性披露”，分別列於本年度報告的Form 10-K第二部分。

此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。

您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中引用的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。除文意另有所指外，我們在本Form 10-K年度報告中使用術語“Homology”、“公司”、“我們”以及類似名稱來指代Homology Medicines，Inc.及其全資子公司。

彙總風險因素

我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第一部分第1A項所述的風險和不確定性。本年度報告表格10-K中的“風險因素”。在投資我們的普通股時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，歷史上專注於通過解決疾病的根本原因來改變患有嚴重未得到滿足的醫療需求的罕見遺傳病患者的生活。我們的專利平臺旨在利用我們的人類造血幹細胞衍生腺相關病毒載體(AAVHSCs)，通過無核酸酶基因編輯模式、基因治療或基因治療表達抗體平臺(GTx-mAb)，在體內準確高效地輸送單次給藥基因藥物。

2023年7月，我們完成了對我們業務的審查，我們的董事會批准了一項計劃，以探索、審查和評估我們可用的一系列潛在戰略選擇，包括但不限於收購、合併、反向合併、出售資產、戰略合作伙伴關係或其他交易。根據我們的領先項目HMI-103的融資環境和預期的臨牀開發時間表，在評估戰略選擇時，我們停止了項目的進一步開發，並削減了86%的員工，以顯著降低持續運營成本。

合併協議和合並計劃

在對戰略備選方案進行全面審查後，於2023年11月16日，我們與特拉華州的Q32 Bio Inc.和我們的直接、全資子公司Kenobi Merger Sub，Inc.簽訂了合併協議和合並計劃，或合併協議，根據該協議，除其他事項外，在滿足或放棄合併協議中規定的條件的情況下，Merge Sub將與Q32合併並併入Q32，Q32將繼續作為我們的全資子公司和合並或合併的倖存公司。我們未來的運營高度依賴於合併的成功，不能保證合併將成功完成。如果合併完成，Q32的業務將繼續作為合併後公司的業務。

合併注意事項

根據合併協議的條款及條件，(I)在緊接合並生效時間或生效時間之前，所有q32優先股將根據q32的組織文件或q32優先股轉換為q32普通股，及(Ii)於生效時間，(A)每股已發行的q32普通股(不包括在並行融資中發行的q32普通股，如下所述)將轉換為有權獲得若干按合併協議計算的本公司普通股或公司普通股。(B)在合併完成前尚未行使的每份已發行Q32購股權及認股權證將由吾等認購，並將成為認購權或認股權證(視何者適用而定)，以購買若干公司普通股；及(C)於同時融資中發行的Q32普通股將轉換為根據合併協議計算的收取若干公司普通股的權利。將向Q32股東發行的公司普通股股份將使用合併協議中基於Q32和我們各自的股權價值的公式計算。Q32的總股本價值為1.95億美元，我們的股本價值預計約為8,000萬美元，可根據合併完成時我們的現金淨額進行調整。

並行融資

根據合併協議，在緊接生效時間之前，Q32將完成一項融資，出售其普通股，總收益為4,200萬美元，基於合併中使用的相同總股本價值Q32，或同時融資。2023年11月16日，Q32與某些認可投資者或投資者就同時融資訂立認購協議，預計Q32總收益為4,200萬美元。關於同時融資，在合併結束時，Q32將與投資者簽訂登記權協議，規定根據修訂後的1933年《證券法》或《證券法》登記在同時融資中出售的普通股。認購協議預期的交易的完成取決於是否滿足或放棄合併協議和認購協議中規定的條件。根據合併協議，根據同時融資發行的Q32普通股股份將在合併中轉換為公司普通股股份。

或有價值權利協議

於生效時間，如任何遺留資產(定義見下文)尚未以遺留資產處置(定義見下文)處置，或如合併完成後可能須就遺留資產(定義見下文)支付額外代價，本公司與作為初始權利代理的紐約Equiniti Trust Company，LLC或權利代理將訂立或有價值權利協議或CVR協議，根據該協議，於有效時間發生日期前最後一個營業日收盤時登記在冊的普通股股東將獲贈一項或有價值權利(各一項)。該股東在該日期持有的每股公司普通股流通股。

每個CVR將代表在我們或我們的子公司實際收到某些或有收益時從我們收到付款的合同權利，該或有收益是由於出售、轉讓、許可、轉讓或以其他方式剝離、處置或商業化我們與我們的HMI-103、HMI-204、Capsids和AAVHSC平臺有關的任何資產、權利和權益而向我們或我們的子公司支付的或有收益，包括我們直接或間接持有的Oxford Biomedica(US)LLC(f/k/a Oxford Biomedica Solutions LLC和Roadrunner Solutions LLC)或OXB(美國)的任何股權。截至2022年1月28日，由本公司與OXB Solutions或遺留資產之間的交易，以及此類處置或遺留資產處置，扣除某些税收、交易成本和某些其他費用後的淨額。

CVR協議項下的或有付款(如應付)將支付予權利代理，以便隨後分派予CVR持有人。不能保證CVR的任何持有者都會收到與此有關的付款。CVR協議預期收取或有款項的權利僅為一項合約權利，除非在CVR協議指明的有限情況下，否則不可轉讓。CVR將不會得到證書或任何其他文書的證明，也不會在美國證券交易委員會或美國證券交易委員會註冊。CVR將不擁有任何投票權或股息權，也不代表本公司或其任何聯屬公司的任何股權或所有權權益。與CVR有關的任何應付款項將不會產生利息。

以前的臨牀項目

我們以前的臨牀計劃包括：用於治療苯丙酮尿症(PKU)患者的研究基因編輯候選HMI-103；用於治療粘多糖病II(MPS II)或Hunter綜合徵患者的研究基因治療候選HMI-203；以及用於治療成人PKU患者的研究基因治療候選HMI-102。我們以前的臨牀前計劃包括：HMI-104，用於治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)患者的GTx-mAb基因治療候選藥物，以及HMI-204，用於異染性腦白質營養不良(MLD)的基因治療候選藥物。我們目前正在探索HMI-103(成人/兒科北大)、HMI-204(MLD)以及我們的Capsids和AAVHSC平臺的戰略替代方案，包括這些項目的銷售。

2023年8月，我們撤回了我們在加拿大針對HMI-203的臨牀試驗申請(CTA)。2023年9月，我們撤回了HMI-102的IND，FDA於2023年11月正式承認了這一點。2023年12月，我們撤回了HMI-203的IND，2024年3月，我們撤回了HMI-103的IND。所有臨牀試驗站點都已被通知，我們為我們的計劃進行的所有研究都已終止；站點已被及時通知其責任。我們還撤銷了我們在美國和歐盟計劃的所有孤兒藥物名稱。

2023年9月，我們失活了pheEDIT第一階段基因編輯臨牀試驗，評估了HMI-103在患有經典型PKU的成年人中的應用(NCT05222178)。2023年10月，我們報告了pheEDIT試驗中第一劑量隊列的臨牀數據。截至2023年9月14日的數據截止日，HMI-103在所有三名參與者中總體耐受性良好，沒有嚴重的不良事件，大多數與治療相關的不良事件都是輕微和短暫的。在預防性免疫抑制方案結合T細胞抑制劑他克莫司和皮質類固醇期間，所有肝功能測試都保持在正常範圍。參與者1的血漿苯丙氨酸(Phe)水平降至低於美國醫學遺傳學和基因組學學院PKU治療指南閾值

2023年8月，我們終止了評估HMI-102的菲尼克斯1/2期基因治療臨牀試驗和評估亨特綜合徵成人HMI-203的JumpStart第1階段基因治療臨牀試驗。菲尼克斯1/2期和JumpStart 1期臨牀試驗的IND都已被撤回。

早期候選產品

我們用HMI—202完成了IND使能研究，HMI—202是一種用於治療MLD患者的研究性基因療法。2022年8月，我們應用這些IND使能研究的經驗教訓，公佈了HMI—204的細節，HMI—204是一種用於治療MLD的優化體內一次性基因治療產品候選物。在MLD鼠模型中單次靜脈給藥後，這種優化的候選物（使用我們的專利AAVHSC衣殼之一）穿過血腦屏障到達CNS併到達MLD中涉及的關鍵外周器官。這導致多個腦區域和細胞類型中人ARSA或hARSA的表達水平高於糾正MLD疾病表型所需的最低酶水平，腦中hARSA活性水平預測功能測定改善和血清中hARSA活性。此外，這些優化導致了載體產量的顯著提高和產品候選的優異包裝。

HMI—104是我們GTx—mAb平臺的PNH候選藥物。該平臺代表了我們可能利用我們的AAVHSC的另一種方式，努力提供一次性體內基因治療，以表達和分泌來自肝臟的抗體，我們相信這可能使我們能夠靶向具有更大患者羣體的疾病。為了支持該計劃，我們生成並展示了靶向補體蛋白5的臨牀前數據，證明瞭PNH的臨牀前概念驗證。AAVHSC GTx—mAb的單次I.V.劑量顯示來自肝臟的全長抗體表達與抗C5治療劑相關的水平一致，持續且穩健的免疫球蛋白G或IgG在人源化鼠肝臟模型和鼠NOD—SCID模型中的體內表達，並且體內載體表達的C5 mAb具有強效的功能活性，如通過離體溶血試驗所示。此外，我們觀察到在鼠和人新生兒可結晶片段（Fc）受體或FcRn存在下C5 mAb的持續表達。我們使用HMI—104完成了IND啟用研究。

牛津生物醫療(美國)有限責任公司交易

於2022年3月10日，吾等與OXB(US)、Oxford Biomedica(US)，Inc.及Oxford Biomedica plc(或OXB母公司)完成交易，並根據股權證券購買協議或於2022年1月28日由Homology、OXB(US)LLC及Oxford共同完成與Oxford OXB，OXB(US)LLC的交易，據此，吾等與Oxford同意合作經營OXB(US)LLC，向生物技術公司提供AAV載體工藝開發和製造服務，我們稱之為Oxford Biomedica(US)LLC交易或OXB(US)LLC交易。OXB(US)LLC融合了我們久經考驗的“即插即用”工藝開發和製造平臺，以及我們自2019年以來建立和運營的經驗豐富的團隊和高質量的GMP載體生產能力。

根據購買協議的條款以及吾等與OXB(US)LLC在OXB(US)LLC交易完成或交易結束前訂立的出資協議，吾等同意將吾等主要用於製造用於基因治療或基因編輯產品的AAV載體的所有資產轉讓並轉讓給OXB(US)LLC，但不包括與製造或檢測我們的專有AAV載體有關的某些資產，或集體轉讓的資產，以換取OXB(US)LLC的175,000個普通股單位或單位，以及OXB(US)LLC從我們承擔的普通股。並同意在到期時支付、履行和解除我們在轉移資產項下、產生於轉移資產或與轉移資產有關的所有責任、義務、債務、利息和任何種類的承諾。

截至交易結束，我們向OXB出售了130,000個單位，或轉讓的單位，以1.3億美元換取了OXB從我們那裏購買的單位。在完成交易時，OXB向OXB(US)LLC提供了5,000萬美元現金，以換取額外的50,000台。緊隨交易完成後，(I)OXB擁有180,000個單位，佔OXB(US)LLC完全攤薄股權的80%(80%)；及(Ii)我們擁有45,000個單位，佔OXB(US)LLC完全攤薄股權的20%(20%)。

根據經修訂及重訂的OXB(US)LLC有限責任公司協議，或與交易有關而簽署的OXB(US)LLC營運協議，(I)OXB將有權促使吾等出售及轉讓予OXB，及(Ii)吾等將有權促使OXB以相當於緊接前12個月期間收入5.5倍的價格向OXB購買吾等於OXB(US)LLC的全部股權，上限為7,410萬美元。根據OXB(US)LLC運營協議的條款，吾等有權指定一名董事為OXB(US)LLC的董事會成員，現任Paul Alloway博士、我們的總裁和首席運營官。

於完成交易的同時，吾等與OXB(US)LLC訂立若干附屬協議，包括許可及專利管理協議，據此，OXB(US)LLC向吾等授予若干許可、供應協議或供應協議，為期三年，其中包括若干年度最低購買承諾、租賃轉讓(據此吾等將吾等於設施租賃中的所有權利、所有權及權益轉讓予OXB(US)LLC)、分租協議(OXB(US)LLC將其設施內的若干物業轉租予吾等)，以及若干其他附屬協議。

公司總部租賃

2021年11月，我們對位於馬薩諸塞州貝德福德的公司總部2017年12月的租賃協議或租賃修正案進行了修訂。《租約修正案》將租約的面積增加了約23,011平方英尺，即擴建物業，並將租約下現有物業的到期日由2027年2月延長至2030年6月。擴建物業的有效期由2022年5月1日起計，為期10年零5個月。擴建房產和現有房產的期限不是同期限的。根據《租約修正案》，自2027年3月1日起，現有物業的年基本租金約為470萬美元，每年增加3%；擴建物業的年度基本租金約為每年140萬美元，每年增加3%。契約修訂容許租客改善津貼總額不超過630萬元。根據與牛津大學的協議條款，我們公司總部的租約，包括擴建場地，已轉讓給OXB(美國)LLC，同源公司將部分實驗室和辦公空間從OXB(US)LLC租回，租期至2024年12月31日。自2023年10月1日起，我們不再是該租賃的主要義務人，有關我們租賃協議的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中其他部分包含的綜合財務報表附註10。

許可協議

2016年4月，我們與City of Hope(COH)簽訂了獨家許可協議，根據該協議，COH向我們授予了COH所擁有的某些AAV矢量相關專利和專有技術的獨家、可再許可的全球許可或COH許可，以在任何和所有領域開發、製造、使用此類專利和技術所涵蓋的產品和服務並將其商業化。2021年8月6日，我們收到COH的通知，稱我們在COH許可證中規定的適用截止日期前未完成任何合作里程碑。本通知不影響我們在哺乳動物治療領域的獨家許可，包括所有人類治療、相關診斷和靶標驗證，或我們保留獨家權利的哺乳動物治療領域。相反，該通知被視為書面通知，根據COH許可證授予的除哺乳動物治療領域外的所有領域的獨家許可從獨家許可轉換為非獨家許可，自2021年9月20日起生效，即自收到通知之日起45天。關於轉換，與哺乳動物治療領域以外領域有關的任何特許權使用費義務和再被許可人費用應減少一定的百分比。COH獨家全球許可的這一變化不會影響我們以前的任何治療產品開發候選產品，包括HMI-102、HMI-103、HMI-203、HMI-204和HMI-104。

財務概述

自2015年成立至2023年12月31日，我們通過2018年4月的首次公開募股(IPO)、2019年4月和2021年4月的普通股後續公開發行、根據市場銷售協議出售普通股的收益、製藥公司的股權投資、優先股融資以及我們與牛津大學的協議，總共籌集了約7.21億美元的淨收益。我們的淨收益包括與牛津大學達成的協議中預付的1.3億美元現金，來自一位前合作伙伴的5,000萬美元，其中包括3,500萬美元的預付款和1,500萬美元的股權投資，以及輝瑞通過私募交易進行的6,000萬美元股權投資。如果我們恢復一個或多個候選產品的開發，我們將需要額外的資金，以便通過臨牀開發和商業化來推進我們的候選產品。

我們在基因醫學領域的機遇

我們過去一直關注單基因疾病，已知遺傳異常發生在單個基因中。大多數單基因疾病在患病基因內攜帶數千個個體突變，每一個突變都會導致功能喪失。向缺失或突變基因的細胞中添加功能基因（基因治療），用完整的功能基因替換完整的患病基因（基因編輯），或表達抗體以解決潛在的遺傳疾病機制（GTx—mAb），是解決這些單基因疾病的最佳治療方法。這可以通過在緩慢或不分裂的細胞中稱為基因轉移的基因治療方法來實現，或者通過在快速分裂的細胞中稱為基因整合的基因編輯方法來實現。

大多數基於核酸酶的基因編輯公司目前的重點是基因敲除，或敲除患病基因以防止不需要的蛋白質的表達。由於基因敲除不會產生完全校正的基因，該方法只能潛在地解決少數單基因疾病，其中患病蛋白需要敲低或失活。我們的HR驅動基因編輯方法旨在實現功能基因整合到患者基因組中，並通過用完整的功能基因替換完整的患病基因來解決大多數單基因疾病。另一方面，我們的基因治療方法試圖將缺陷基因的功能複製品引入患者自身的細胞，但不是，

將這種複製品整合到患者的基因組中。該方法導致感興趣的治療性蛋白質的表達而不改變基因組。

DNA修復途徑

人類細胞有兩條主要的獨立途徑來維持DNA的完整性：同源重組(HR)和非同源末端連接(NHEJ)，如下所述：

我們認為，基於核酸酶的基因編輯的主要限制是優先利用容易出錯的NHEJ途徑，而不是HR途徑。由於這種偏好，基於核酸酶的基因編輯技術的最大效用可能在於它們敲除基因的能力，而不是用完整的功能拷貝來取代基因組中的整個患病基因。此外，使用基於核酸酶的基因編輯技術插入正確的序列會帶來來自NHEJ的不想要的突變的風險，包括模板DNA的插入和缺失或相反方向的插入，並且還需要將核酸酶和DNA模板同時單獨傳遞到相同的位置。

我們相信，我們基因藥物平臺的獨特特性將使我們能夠專注於HR途徑，實現精確的無核酸酶基因整合，提高效率和更廣泛的疾病靶點。

我們的平臺和方法

在開發候選基因藥物產品時，我們的策略是選擇到達身體所需區域(S)的AAVHSC，以治療我們所針對的特定疾病。然後，我們設計了一種候選產品，在使用基因療法、無核酸酶基因編輯或GTx-mAb模式進行一次性靜脈輸注(在體內)後，能夠準確而高效地輸送基因藥物。有關我們的平臺的圖形描述，請參閲下面的圖1。

圖1.我們的基因藥物平臺。

我們的新型AAVHSC與基因治療或基因編輯構建物包裝在一起。我們的基因治療構建包括該基因的一個功能拷貝和一個啟動子序列，該序列旨在使該基因能夠在細胞中被激活，並最終被轉錄以表達感興趣的治療蛋白，而無需整合到基因組中。我們的基因編輯結構包括長的引導序列，或同源臂，旨在使特定的比對到所需的基因組位置，然後，通過HR的自然過程，通過用完整的功能拷貝替換來糾正基因組中的疾病基因。我們的GTx-mAb平臺是我們基因治療方法的延伸。它的設計是利用AAVHSCs為重鏈和輕鏈抗體蛋白輸送治療性DNA，這些蛋白可以輸送到肝臟，在那裏它們形成全功能、全長的免疫球蛋白G(IgG)抗體，並在全身分泌。

雖然其他人正在努力識別和測試方法，以減輕使用核酸酶進行基因編輯的固有風險，但我們的方法完全避免使用核酸酶。通過靶向HR途徑，我們專有的AAVHSC降低了基於核酸酶的技術的風險，並通過將HR的精確度和高保真度與高效的體內基因整合相結合，有可能克服其他AAV載體的限制，我們相信這能夠為一系列罕見的遺傳病提供潛在的治療方法。請參閲下面的圖2，瞭解我們的AAVHSC是如何設計成支持每種治療方式的。

圖2.我們的AAVHSC是如何設計來實現每種治療方式的。

我們相信我們的方法有幾個關鍵優勢，包括：

我們專有的AAVHSC平臺實現了無核酸酶的基因編輯方式、基因治療或GTx-mAb。我們的平臺為我們提供了靈活性，根據目標疾病生物學、我們的AAVHSCs在關鍵組織中的生物分佈以及組織顯示的細胞分裂率等因素，通過針對我們追求的每種疾病的最佳方式提供基因藥物。我們的AAVHSC是自然產生的，因為它們最初是從正常的人類CD34細胞中分離出來的，有可能導致安全狀況的改善。

能夠執行由HR介導的無核酸酶基因編輯，具有實現治療範圍的基因整合效率。我們的15個新型AAVHSC系列旨在使我們能夠利用HR定向基因插入的精確和高保真過程進行無核酸酶基因編輯，同時實現我們認為在治療範圍內的基因整合效率，並顯著高於基於核酸酶和其他基於AAV的方法。雖然基於核酸酶的基因編輯技術在臨牀前研究中實現了高基因敲除效率，這隻對少數單基因疾病有潛在的幫助，但到目前為止，它們顯示出的基因整合效率的公開證據有限。

將整個基因引入基因組的能力，或除了基因敲除外，對個別突變核苷酸的精確修復。我們基於HR的基因編輯方法提供了靈活性，除了修復單個突變或敲除整個基因外，還可以將功能基因的整個副本引入基因組，也稱為基因整合，從而使我們能夠潛在地解決大部分單基因疾病。

-高精度，沒有不必要的目標外或目標上的DNA修改。我們的基因編輯方法利用HR進行高保真的DNA修復，使我們能夠精確地執行基因整合，而不需要進行不必要的脱靶和靶上修飾。此外，我們能夠直接測量和確認整個基因組中的這些修改，以確保只進行預期的更改。

靶向多種組織的能力。在臨牀前研究中，靜脈注射我們的AAVHSCs家族顯示了獨特的跨血清型生物分佈特性，並能夠靶向包括肝臟、中樞神經系統在內的多種組織，包括穿越血腦屏障、PNS、肌肉、骨髓、眼睛和心臟的能力，使我們能夠潛在地治療廣泛的單基因疾病。我們的AAVHSC衣殼文庫的多樣性也可以通過衣殼序列的靶向改組來擴大。

使用單一成分遞送系統進行體內給藥。我們的平臺旨在不使用核酸酶的情況下高效地進行基因編輯，使我們能夠使用包含編輯DNA所需的一切的單個載體系統在體內傳遞基因藥物。這些特性簡化了

相對於現有的基於核酸酶的基因編輯方法，我們的候選治療方法的製造和交付。

能夠針對給予低頻率預先存在的中和抗體的廣泛患者。我們相信我們的AAVHSC可以針對廣泛的患者羣體，因為與其他AAV載體相比，先前存在的中和抗體的流行率較低。

我們以前的渠道戰略

我們最初追求的是單基因疾病，我們確切地知道我們尋求糾正什麼，以及確切地將哪個基因插入患者細胞，包括通過我們的GTx-mAb平臺傳遞，以表達和分泌來自肝臟的抗體。我們優先考慮單基因疾病，這些疾病具有重大的未得到滿足的醫療需求、有效的調控途徑、被廣泛接受的生物標記物和重大的商業機會。我們以前專注於開發候選產品來治療肝臟、中樞神經系統和周圍組織、骨髓和眼睛的單基因疾病，因為我們的AAVHSC自然顯示出高度的趨向性或進入這些器官和器官系統的細胞的能力。這些組織在許多罕見的遺傳病中受到影響。

我們最初的重點領域包括開發針對細胞內、先天代謝錯誤和其他遺傳疾病的候選產品，這些疾病特別適合通過我們的基因編輯或基因治療方法進行糾正。對於慢分裂或不分裂的細胞(如中樞神經系統和成人肝細胞)，基因治療可能是潛在的治癒方法，而快速分裂的細胞(如造血CD34+細胞和兒科肝細胞)則需要一種基因編輯方法來提供基因組中的永久校正，該校正可以在每次細胞分裂時複製。我們有目的地在某些適應症中部署我們的專有AAVHSC，首先是基因治療方法，然後是基因編輯方法，以便最大限度地將我們的平臺轉化為廣泛的臨牀和商業成功。

我們相信，根據在使用HMI-102的1/2期試驗的劑量遞增部分以及使用HMI-103的1期試驗的第一劑隊列中觀察到的結果，我們已經在肝臟驗證了我們的AAVHSC平臺。我們已經完成了在NHP中的全面體內生物分佈研究，在該研究中，所有11個AAVHSCs都跨越了血腦屏障和血神經屏障。

我們的基因藥物平臺

我們的專有基因藥物平臺建立在我們新型AAVHSCs的基礎上，這使我們能夠根據目標疾病生物學、我們的AAVHSCs在關鍵組織中的生物分佈以及目標組織的細胞分裂率等因素，為我們所追求的每種疾病從基因治療、無核酸酶基因編輯或GTx-mAb模式中選擇最合適的模式。我們平臺的獨特特性使無核酸酶的基因編輯，特別是基因整合，以及廣泛的系統性組織分佈成為可能。我們的AAVHSC旨在通過HR直接將矯正DNA與治療相關的效率相結合。我們基於人力資源的基因編輯方法利用一個單一的AAV系統，該系統包含選擇性編輯DNA所需的一切，而不需要外源核酸酶或編輯機器。這一單組分系統簡化了我們治療藥物的製造和交付。我們相信我們的基因編輯方法具有治癒的潛力，因為它在基因組中提供了永久的校正，然後在每次細胞分裂時複製，這樣新一代細胞將攜帶校正後的基因。我們的AAVHSC是自然發生的，並已被修改為不可複製，以將潛在的安全問題降至最低。我們相信，我們平臺的綜合屬性將允許對各種遺傳病進行更有效、更安全的治療。

同源重組--基因編輯的有力基礎

我們的技術基於HR的自然DNA修復過程，旨在實現精確和高效的基因整合，而不需要外源核酸酶。

我們的基因藥物平臺使用我們的AAVHSCs誘導內源性HR細胞過程，將替換或糾正基因插入含有突變或有害基因的細胞中(參見下面的圖3)。我們將我們的AAVHSCs改造成包含長的單鏈DNA糾正序列，高度特異於基因組中的靶區。這些單鏈DNA分子然後在我們的AAVHSC載體中被輸送到細胞，我們相信這會通過HR途徑導致精確和有效的基因整合。我們的長和特定序列的設計，高達我們的AAVHSCs的4.7千鹼基包裝限制，旨在顯著降低脱靶整合的風險。根據我們AAVHSCs的包裝大小，我們相信我們的衣殼能夠容納和運送人類基因組中高達85%的基因，因此有能力解決大部分遺傳疾病。我們通常使用長達1600個鹼基對的DNA的同源臂來將校正基因序列定位到基因組的精確區域，而不是

在基於CRISPR/CAS 9的基因編輯中使用的引導序列，其長度通常小於30個鹼基對。我們還受益於我們的平臺利用HR將基因序列精確插入細胞DNA的能力，類似於哺乳動物細胞修復自身DNA的方式。為了實現某些形式的基因編輯所需的切除和隨後的替換，這些其他方法必須結合多種額外的技術，並在正確的位置同時將必要的細胞機械輸送到細胞中，增加任務的複雜性，引入由於非HR修復機制而整合錯誤DNA的可能性，並降低成功的可能性。

圖3.同源重組示意圖。

我們專有的AAVHSC

我們的基因藥物平臺基於15個專有AAVHSCs家族，我們可以將其與基因治療、基因編輯或GTx-mAb構建一起部署。我們有機會通過洗牌來擴大這個家族的規模。這兩種應用都依賴於我們的AAVHSCs有效靶向體內多個組織的獨特能力。我們的AAVHSC是從人類幹細胞中分離出來的，我們相信它們可以比其他基於AAV的基因編輯方法所公佈的數據更高效地指導無核酸酶的基因整合。我們的AAVHSC具有以下優勢：

用於基因治療和基因編輯的單一AAVHSC平臺

我們的平臺為我們提供了靈活性，根據目標疾病生物學、我們的AAVHSCs在關鍵組織中的生物分佈以及組織顯示的細胞分裂率等因素，通過針對我們追求的每種疾病的基因治療或基因編輯的最佳方式提供基因藥物。

HR介導的活體無核酸酶基因編輯能力

為了證明AAVHSC介導的基因編輯在體內的有效性，我們利用AAVHSC15進行了一系列初步實驗。

我們通過使用AAVHSC15設計了針對小鼠因子8或F8基因的無啟動子熒光素酶結構，獲得了體內編輯效率和組織特異性表達的初步臨牀前概念驗證。F8是小鼠基因組中的一個已知具有強大啟動子的基因座，但只在肝臟中表達。

AAVHSC15包裝無啟動子的F8靶向盒(AAVHSC15-mF8-Luc)一次靜脈注射給白化B6小鼠，觀察到肝臟中有高水平的熒光素酶表達。生物發光在給藥後一週內增強，在1-2個月內達到最大值，並保持在顯著高於賦形劑組小鼠的水平，直到研究結束後470天(*=P

AAVHSC15-mF8-Luc.在給藥後470天，處理組小鼠肝臟中的媒介基因組水平平均為4.7±2.7個載體基因組/等位基因。

為了研究AAVHSC15-mF8-Luc介導的基因組編輯的分子特徵，建立了一種基於ddPCR的F8編輯定量檢測方法。分別在FAM和HEX通道中使用F8基因座特異性引物和探針及編輯載體特異性引物和探針的組合，計算F8基因座中插入熒光素酶轉基因的比例。在研究結束時，在給藥後470天，從處理的小鼠的肝臟中提取基因組DNA。AAVHSC15-mF8-Luc以5e12 Vg/kg的初始低劑量處理小鼠，在統計學上顯著提高了基因組編輯效率，最高可編輯2.8%的等位基因(平均0.8%的等位基因編輯效率範圍為0.2-2.8%；p

為了評估AAVHSC15-mF8-Luc的表達是否為異構體，製備了AAVHSC15-Luc編輯載體，去掉了剪接受體序列(命名為AAVHSC15-∆2AmF8-Luc)，但保持了完整的蛋氨酸啟動子密碼子。與單獨靜脈注射賦形劑相比，注射AAVHSC15-mF8-Luc在給藥後第3、7和14天增加了熒光素酶的表達，與上述結果相似。相比之下，接受相同劑量AAVHSC15-∆2AmF8-Luc的小鼠熒光素酶表達降低了95%以上。

通過HR將整個基因導入基因組的能力

上述的初步原理證明提供了證實通過無核酸酶HR編輯基因組的能力的數據。對這些初始數據的擴展導致了PKU治療計劃的發現和發展，該治療計劃專注於將全長PAH cDNA定向整合到人類PAH基因座中。

我們已經成功地在體內插入了編碼PAH的全長cDNA，達到了治療效果所需的效率水平。支持HMI-103的臨牀前數據將在下面我們以前的候選產品部分詳細描述。

以這些效率將整個基因特異性地引入基因組的能力提供了針對多種單基因疾病的機會，在這些疾病中，對缺陷基因的糾正將產生治療益處。鑑於大多數單基因疾病存在導致基因不活躍的突變，我們相信我們的基因整合模式可以遠遠擴展到我們最初關注的肝臟先天性新陳代謝錯誤。

高精度，沒有不需要的目標外或目標上的DNA修改

使用下一代測序技術，我們已經開發了在整合部位測試靶點突變的方法。使用這些方法，我們觀察到使用我們的AAVHSC的HR在校正位置非常精確。我們沒有檢測到任何在整合部位達到或超過我們的檢測下限(0.5%)或反向末端重複序列(ITR)的共生隨機突變。

我們開發了一種方法來實現全基因組無偏下一代測序，以檢測和定位非靶標整合位點。通過利用我們AAVHSC的潛在能力來推動基於HR的定向整合，我們可以利用下一代測序技術來識別和量化插入的序列映射到哪裏。使用這種方法，並測試與人類AAVS1基因座的整合，我們估計99.967%的插入片段(>220萬個讀數)位於目標位置，其餘部分在檢測的預期背景範圍內。我們已經擴展了這項測試，以表徵在支持HMI-103的PAH基因座上整合的靶上精確度。在人性化的活體肝臟模型中，HMI-103顯示出精確的靶上整合，沒有偏離目標的編輯。這些數據經過同行評審，並於2020年發表在《公共科學圖書館·綜合》上，如下所述。

針對多個組織的能力

在臨牀前研究中，我們的AAVHSCs家族的靜脈注射已經證明瞭能夠靶向多種組織，包括肝臟、中樞神經系統、三叉神經節、肌肉、骨髓、眼睛和心臟(參見下面的圖4)。具體地説，我們已經產生了我們的AAVHSC靶向許多組織的能力的證據，包括：

我們生成的臨牀前數據顯示，AAVHSC16是我們家族15個自然產生的AAVHSCs中的一個衣殼，表現出對肝臟的低水平趨向性，肝酶沒有升高，同時在單次靜脈注射後保持了對中樞和外周器官的強勁分佈(參見下面的圖5)。我們相信，AAVHSC16的獨特特性使其成為利用我們的基因藥物平臺開發新疾病適應症的有吸引力的衣殼。這些數據經過同行評審，並發表在《分子療法-方法與臨牀開發》雜誌上。

圖4.我們的AAVHSC家族已經展示了靶向多種組織的能力。

圖5.AAVHSC16降低了NHP的體內肝臟趨向性，同時顯示出強勁的分佈到其他外周器官和中樞神經系統。

單組分給藥系統的體內給藥

我們的平臺設計為在不使用核酸酶的情況下以更高的效率執行基因整合，使我們能夠使用單個載體系統在體內傳遞基因藥物(參見下面的圖6)。現有的基於核酸酶的基因編輯技術，當通過基因編輯將缺陷基因替換為功能基因時，需要使用兩個或更多不同的載體構建物組合來執行其基因編輯功能。一個或多個載體構建包含核酸酶，另一個載體構建包含DNA模板，所有載體必須同時到達並穿透特定的靶細胞才能編輯DNA。與這些基於核酸酶的基因編輯技術不同，我們的AAVHSC技術是一個單一的組件系統，包含選擇性整合DNA所需的一切，不需要額外的外源核酸酶、模板DNA或編輯機械。

我們相信，我們能夠以高於基於核酸酶和其他基於AAV的方法的效率進行基因整合，再加上我們的單組分遞送系統，使我們能夠在體內使用遺傳藥物。我們認為，通過單一成分遞送系統體內給藥的優勢包括：

圖6.用於基因編輯應用的無核酸酶AAVHSC單組分基因編輯構建體與基於核酸酶的多組分基因編輯構建體。

給予低頻率預先存在的中和抗體的廣泛患者的靶向能力

所有AAV載體的一個潛在問題是存在預先存在的中和抗體，這可能會降低它們的有效性。我們對100名人類血清捐獻者進行了一項研究，這些捐獻者代表了美國人口的不同種族。根據初步結果，我們認為這些發現表明，大約80%的人缺乏識別AAVHSCs的抗體，這與AAV9相當，AAV9是開發其他基因療法的常用載體。這些發現發表在2018年3月的《人類基因治療臨牀開發》雜誌上。

我們以前的候選產品

用於成人PKU治療的Hmi-103基因編輯候選基因

我們的領先基因編輯程序HMI-103是一種一次性的、體內無核酸酶的基因編輯候選程序，用於治療經典的PKU。Hmi-103旨在利用體內同源重組的自然DNA修復過程，用功能基因和肝臟特異性啟動子取代致病基因，並通過表型表達在所有轉導的肝細胞中最大限度地表達PAH。

北大疾病概述

PKU是由PAH基因突變導致的先天新陳代謝錯誤。PAH是一種在肝臟中正常表達的酶，是將膳食中的苯丙氨酸(Phe)代謝為氨基酸酪氨酸(Tyr)所必需的。Tyr是苯丙氨酸代謝的產物，是神經遞質的前體，它的增加表明酶活性增加。PKU是由PAH基因突變導致其酶活性缺陷所致。如果它不被多環芳烴代謝，苯丙氨酸就會在全身積聚，包括在血液和神經系統中。大約75%的膳食Phe通常由PAH代謝，因此PAH的缺乏直接導致Phe病理性過剩和Tyr不足。過量的血Phe和低水平的Tyr導致智力殘疾，這可能是由多種機制引起的，包括對神經元發育、髓鞘形成和神經遞質合成的影響。血Phe是一種易於測量和翻譯的生物標誌物。它也是PKU臨牀試驗中經過驗證的臨牀終點，有助於快速進入臨牀並表徵治療反應。

所有50個州的新生兒都接受了北京大學的篩查。據估計，美國PKU的發病率為每12 707人中就有一人發病，換言之，每年約有350例，總患病率為16 500人。據估計，PKU在歐洲聯盟的流行率為25000人。在世界範圍內，估計患病率為50,000人，每年新增病例為1,000至1,500人。

大多數患者在出生後不久就被發現，主要通過限制Phe的飲食進行治療。雖然限制Phe的飲食大大減少了與這種疾病相關的智力缺陷，但它們無法解決持續存在於患者一生中的認知和行為問題。終生堅持限制Phe的飲食是具有挑戰性的，對於絕大多數患者來説，血液Phe在推薦範圍內是不可能實現的。不能達到推薦的Phe水平會導致神經和代謝問題。對成年人的長期研究確定了神經認知、心理社會、生活質量、生長、營養、骨病理和母體PKU結果

儘管早期和持續的飲食治療，但效果不佳。在一項由同行評審並發表在《分子遺傳學與新陳代謝》雜誌上的對PKU患者的回顧研究中，幼兒堅持限制Phe的飲食，而大多數青少年(79%)沒有達到推薦的Phe水平，88%的成年人不再接受Phe限制的飲食。放鬆學齡前階段的飲食限制，或未能遵守醫生指定的飲食，這是目前大多數青少年和成年人的指導方針，會導致代謝控制的喪失和苯丙氨酸水平的大幅波動，這兩者都與進行性神經損傷直接相關。

我們對北京大學的患者進行了為期五年的回顧圖表回顧，證實了我們北大項目的關鍵要素。美國北京大學兩個卓越學術中心對152名北京大學患者的一致發現表明，積極監測的患者，包括那些限制低Phe飲食的患者，根據美國當前的治療指南，Phe水平遠高於推薦的閾值360 umol/L，這突顯了恢復正常生化途徑的治療的必要性(見下圖7)。此外，我們證實，在經典的北京大學人羣中，Phe水平持續較高，即使在護理標準上也是如此，經典PKU人羣的Phe水平定義為未經治療的Phe水平超過1200umol/L的患者(佔研究人羣的66%)，並且與那些小於18歲的患者相比，成年人羣中的Phe顯著升高。這些發現發表在2019年12月的《分子遺傳學與新陳代謝》雜誌上。

圖7.回顧五年的圖表顯示，兩個學術中心積極監測的成年經典PKU患者的Phe水平>700 umol/L。

當前的治療方法

目前還沒有可用的治療方法來解決PKU中潛在的核心遺傳生化缺陷，即PAH缺乏。

鹽酸Saproterin，或Kuvan(R)，是FDA批准的一種降低血清Phe升高的藥物。Kuvan是BH4的合成版，BH4是多環芳烴活動所必需的輔因子。BH4治療可以激活殘留的PAH酶活性，改善Phe的正常氧化代謝，並降低某些患者的Phe水平；然而，臨牀數據表明，Kuvan在將高水平的Phe降至正常水平方面並不完全有效，必須與低Phe飲食聯合使用。雖然這種方法可以增加殘留的PAH活性，但它並不能完全糾正潛在的遺傳疾病(PAH缺乏症)。2023年，Kuvan在全球的銷售額約為1.808億美元。Kuvan的仿製藥版本在世界各地的幾個國家/地區都有，其中包括美國的多個仿製藥版本。

Pegvaliase，或Palynziq(R)，是一種名為苯丙氨酸解氨酶的聚乙二醇化植物衍生酶，2018年在美國獲得FDA批准，2019年在歐洲獲得歐盟委員會批准。與Kuvan相似，這種方法不會糾正潛在的遺傳疾病(PAH缺乏)，也不會重建自然途徑。我們認為Palynziq有一定的侷限性，包括它必須每天注射，其標籤上有一個黑框，警告它可能導致嚴重的過敏反應(過敏反應)，可能危及生命，在使用Palynziq治療期間隨時可能發生。標籤上規定，在Palynziq治療期間，患者必須隨身攜帶可自動注射的腎上腺素。在其3期試驗中，患者沒有達到認知益處的二級療效終點。2023年，Palynziq的全球銷售額約為3.039億美元。

北京大學的基因編輯方法

我們的基因整合方法的目標是能夠產生功能性的多環芳烴，從而恢復苯丙氨酸代謝的正常生化途徑。這可以降低血液中異常高的苯丙氨酸水平，同時還可以提高酪氨酸水平，這是多環芳烴驅動的苯丙氨酸代謝的產物。我們認為，基因整合方法對於新生兒和兒科患者來説將是最佳的，因為隨着孩子的成長，細胞分裂的比率更高。使用基因編輯來糾正年輕患者中有缺陷的PAH基因有可能提供長期的好處，因為隨着細胞的複製，糾正後的基因將持續存在。糾正該基因不僅有可能使Phe水平正常化，而且還有可能使Tyr水平正常化，Tyr水平是Phe代謝的產物，也是神經遞質合成的前體。這可能會使受影響的兒童避免許多與北大相關的嚴重神經後果。

我們相信，對PKU進行有效的基因編輯治療有可能消除對Phe限制飲食的需要，並可能顯著改善患者的發病率和生活質量。已發表的估計表明，將PAH活性恢復到正常水平的10%或更多將導致血清Phe水平的顯著改善，並有可能成為一種根治療法。

基因編輯載體轉基因的兩側有左右同源臂，包含與基因組靶標相同和特異的序列。這些臂被設計成通過非核酸酶、AAV介導的HR整合到靶人類PAH基因座上。這種療法的目的是糾正處理後的肝細胞內的遺傳缺陷，然後指導PAH蛋白的表達。通過AAVHSCs進行的基於HR的整合非常精確，不會引入插入、缺失或病毒ITR。隨着肝臟的生長，細胞分裂成子細胞時，PAH基因的正確拷貝將被保留。在美國，對所有新生兒進行PKU篩查，可以在出現嚴重的神經併發症之前識別出受影響的個體。我們相信我們的HR方法具有適合治療新發現的PKU患者的有效性和持久性特徵。

HMI-103的臨牀前研究

我們使用人源化的小鼠肝模型進行了活體實驗，顯示了人PAH基因片段與人PAH基因座的整合。在這個模型中，人類肝細胞構成了肝細胞的大多數，提供了一個體內模型來測試人類特有的編輯結構。在該模型中注射HMI-103基因編輯候選基因後，將密碼子優化的人PAH基因插入到人PAH基因座中，並表達了PAH基因。如圖8所示，以6%的頻率計算了靶點的體內整合率。這種水平的編輯已被證明足以使小鼠模型中的Phe水平正常化。第二個測試也是對從這項研究中獲得的人和小鼠肝細胞的特異性DNA進行的。該分析提供了一種用於表徵靶向整合頻率的正交方法，並使測試靶向整合的物種選擇性成為可能。檢測結果顯示，只在人肝細胞中整合，而在小鼠肝細胞中不整合，證明瞭對人類基因座的選擇性。下面的圖9顯示了靜脈注射小鼠代孕物或小鼠版本HMI-103後的數據。人類的構造是用人類特有的同源手臂設計的，所以在北大小鼠模型中進行測試時，需要一個小鼠替代品。如上所述，我們觀察到PAH基因整合持續了43周(研究結束)，並導致顯著和持久的血清Phe降低。

圖8.根據NGS在活體人源化小鼠肝臟模型中的測量，人類特定的AAVHSC PAH基因編輯候選導致了6%的靶向整合率。

圖9.靜脈注射HMI-103的小鼠替代物(帶有小鼠的同源臂)顯示了PKU的Pahenu2模型中持久的基因整合。

用NGS測序評價目的基因整合的保真度。在兩個同源ARM靶點均未檢測到從頭突變。我們還評估了樣本中是否存在ITRs。病毒ITR是位於重組事件範圍之外的非同源序列，因此不應整合到靶點。整合的等位基因沒有ITR序列，與HR作為整合的主要機制一致。總之，這些數據表明，人PAH基因的靶向整合到人PAH基因座上顯示了序列的保真度，沒有突變的證據。建立了一種使用長閲讀NGS的全基因組整合分析方法，以評估人肝細胞中HR介導的脱靶整合。未檢測到超出檢測限值的非靶標HR介導的整合位點。

將HMI-103與非整合基因治療載體HMI-102的效力進行比較。在劑量範圍發現研究中，小鼠替代品Hmi-103和基因治療載體Hmi-102通過一次性靜脈注射進入Pahenu2模型，並且小鼠替代品Hmi-103的效力是Hmi-102的十倍，這在所有測試的時間點都是一致的。

圖10.在北京大學Pahenu2模型中，Hmi-103的效力是非整合基因治療構建體Hmi-102的十倍。這項分析比較了在模型中實現50%Phe減少的劑量。

2023年，我們在WORLD研討會上公佈了臨牀前數據，這些數據支持我們以前的臨牀試驗中採用的免疫抑制方案。在NHP中，我們的數據表明使用他克莫司調節T細胞活性

地塞米松與地塞米松一起在降低B細胞和T細胞活性、中和抗體或NAB的形成以及在注射rAAV後維持轉基因表達方面具有重要作用。

HMI-103的pheEDIT 1期臨牀試驗

2023年9月，我們停用了我們的pheEDIT第一階段基因編輯臨牀試驗，評估了HMI-103在患有經典型PKU的成年人中的應用(NCT05222178)。

PheEDIT臨牀試驗是一項開放標籤的劑量遞增研究，評估了18-55歲因苯丙氨酸羥基酶(PAH)缺乏而被診斷為經典PKU的患者單次靜脈注射HMI-103的安全性和有效性。除了安全終點外，試驗還測量了血清Phe的變化。該試驗納入了一種免疫抑制方案，其中包括一種T細胞抑制劑，該方案與非類固醇方案相結合使用。根據機構生物安全委員會和機構審查委員會在臨牀地點的必要批准，以及完成82天的篩查/磨合期，患者被給予劑量，以解釋並更密切地瞭解參與者的日常PHE波動。

2023年10月，我們報告了pheEDIT試驗中第一劑量隊列的臨牀數據。截至2023年9月14日的數據截止日，HMI-103在所有三名參與者中總體耐受性良好，沒有嚴重的不良事件，大多數與治療相關的不良事件都是輕微和短暫的。在預防性免疫抑制方案結合T細胞抑制劑他克莫司和皮質類固醇期間，所有肝功能測試都保持在正常範圍。參與者1的血漿苯丙氨酸(Phe)水平降至低於美國醫學遺傳學和基因組學學院PKU治療指南閾值

HMI-102探索性基因治療成人PKU

HMI-102是一種AAVHSC載體基因治療候選藥物，用於治療PAH缺乏症，這是PKU的潛在遺傳原因。HMI-102由含有人PAH編碼序列的AAVHSC15載體組成，啟動子的控制旨在持續表達PAH，特別是在肝臟中。我們選擇AAVHSC15作為該候選產物的基礎，因為它對肝臟有趨向性，而肝臟是PAH蛋白表達的正常部位。

HMI-102的菲尼克斯1/2期臨牀試驗

2023年8月，我們終止了菲尼克斯1/2期基因治療的臨牀試驗，評估HMI-102在患有經典型PKU的成人中的應用。2023年9月，我們撤回了用於Phenix 1/2期臨牀試驗的IND。

Phenix臨牀試驗旨在通過一項隨機、同時對照、劑量逐步遞增的研究，在18-55歲的典型PKU成人患者中評估研究性基因療法的安全性和有效性。試驗的劑量遞增階段旨在評估HMI-102遞增劑量的安全性和有效性，以便為試驗的隨機、同時控制的第二階段部分選擇劑量。我們在三個劑量隊列中招募了六名處於劑量遞增階段的患者。

2020年11月，我們報告了試驗劑量遞增階段的陽性臨牀數據。截至2020年10月19日截止日期的6名患者的安全性數據顯示，HMI-102總體耐受性良好，沒有出現與治療相關的嚴重不良事件。患者的心電圖和生命體徵無明顯臨牀改變，無補體激活的臨牀體徵，也無與膽紅素相關的不良事件。丙氨酸氨基轉移酶升高，或ALT升高，在基於AAV的基因治療試驗中很常見，沒有症狀，必要時增加類固醇治療，所有ALT升高都得到解決。療效數據顯示，與隊列1相比，隊列2和3的血漿Phe顯著降低(P

根據截至截止日期在劑量遞增階段觀察到的安全性和有效性結果，我們在2021年初進入了Phenix試驗的隨機、同時對照的第二階段擴大階段。我們為膨脹期選擇了兩個劑量：6E13Vg/kg和8E13Vg/kg。2021年10月，我們宣佈，截至2021年9月30日，試驗擴大階段的兩種劑量總體上耐受性良好，並顯示出生物活性的證據，包括臨牀上有意義的Phe水平降低，Tyr增加，Phe/Tyr比率降低。

2022年2月18日，我們宣佈我們的Phenix基因治療試驗被臨牀擱置，因為需要修改研究中的風險緩解措施，以迴應肝功能測試(LFT)升高的觀察結果。2022年3月17日，我們收到了FDA的正式臨牀擱置信函，要求提供在試驗中觀察到的一些患者的LFTs升高的信息，以及修改後的臨牀風險緩解措施。在經歷LFTs升高的患者中，所有問題都已經解決，不需要住院治療。我們迴應了FDA關於臨牀擱置的問題，並在我們的迴應中包括了一項方案修正案，旨在滿足FDA的要求，並降低在試驗中觀察到LFTs進一步升高的風險，其中包括一種新的、更有針對性的免疫抑制方案，該方案利用T細胞抑制劑和更短的持續時間和更早的類固醇縮減。在臨牀環境中，T細胞抑制劑的使用已被證明在抑制預期的AAV衣殼免疫反應方面是有效的。這一建議的免疫抑制方案被納入我們的pheEDIT臨牀試驗，用於治療PKU患者。2022年6月13日，我們宣佈FDA取消了臨牀擱置，FDA在迴應中指出，我們滿意地解決了2022年3月17日信函中確定的所有臨牀擱置問題。

2022年8月15日，我們暫停了我們使用HMI-102的1/2期Phenix臨牀試驗的登記，以便將資源和精力集中在我們的第一期pheEDIT臨牀試驗上，評估北京大學的體內基因編輯候選HMI-103。2023年8月，我們終止了對患有經典型PKU的成年人進行HMI-102的Phenix期1/2基因治療臨牀試驗，並於2023年9月撤回了用於Phenix臨牀試驗的IND。

HMI-203研究基因治療成人MPS II(Hunter綜合徵)

HMI-203是亨特綜合徵患者的一次性基因治療候選藥物。HMI-203的設計目的是使用我們的AAVHSC載體之一，在存在基因缺失或突變拷貝的地方，通過一次靜脈注射將IDS基因的功能性拷貝輸送到多個靶器官，包括三叉神經節和中樞神經系統。

亨特綜合徵疾病概述

亨特綜合徵是一種罕見的X連鎖溶酶體儲存障礙，由艾杜糖酸-2-硫酸酯酶基因突變引起，該基因負責產生I2S酶，該酶分解大糖分子或細胞廢物，稱為糖胺多聚糖或GAG。嚴重的亨特綜合徵導致有毒的溶酶體堆積的GAG，導致進行性衰弱和智力功能下降。亨特綜合症發生在大約每10萬到17萬男性中就有一例，嚴重的形式導致預期壽命為10到20歲。2022年8月，衞生與公眾服務部批准將MPS II作為一項條件添加到建議的新生兒統一篩查小組中。

當前的治療方法

治療亨特綜合徵的標準治療方法是酶替代療法，即ERT，這種療法可以延緩一些併發症，但不能治療亨特綜合徵的中樞神經系統症狀，因為這種酶不能越過血腦屏障。2006年，用於治療亨特綜合徵的重組人I2S(Elaprase)ERT獲得FDA批准，隨後獲準在國際上使用。2021年1月，用於治療亨特綜合徵的重組艾杜硫酶-貝塔(Hunterase)在日本獲得了生產和銷售批准，2021年3月，可跨血腦屏障提供治療藥物的重組艾杜糖-2-硫酸酯酶阿爾法(Pabinafusp Alfa)獲得日本厚生勞動省的批准，自2021年5月起以“IZCARGO®靜脈輸注10 mg”的品牌上市。然而，針對亨特綜合徵的神經學表現並防止或穩定認知能力下降的具體治療，在日本以外的國家仍然是一個重要的未得到滿足的醫療需求。

HMI-203的臨牀前研究

在臨牀前研究中，一次靜脈注射HMI-203導致了強勁的生物分佈和持續的人類I2S(HI2S)酶表達，這導致與賦形劑相比，關鍵亨特綜合徵患者腦、肝、心、脾、肺和腎臟中硫酸乙酰肝素GAG和溶酶體相關膜蛋白1(LAMP-1)的生物標誌物顯著減少。與載藥器相比，腦脊液(CSF)中硫酸乙酰肝素的含量顯著減少，腳掌畸形也得到改善，表現為與載藥器相比，腳踝深度、爪子寬度、爪子深度和腳踝寬度的測量發生了顯著變化。最後，HMI-203給藥導致人類細胞系從HMI-203處理模型的血清中攝取hI2S，這證明瞭細胞交叉校正的可能性。這些數據在2021年和2022年的WORLD研討會上公佈(參見下面的圖11)。

圖11.單次靜脈注射HMI-203在小鼠模型中顯示系統性表達、GAG減少和表型糾正。

HMI-203的JumpStart 1期臨牀試驗

2023年8月，Homology終止了在患有亨特綜合徵的成年人中評估HMI-203的JumpStart第一階段基因治療臨牀試驗，並於2023年12月撤回了用於JumpStart臨牀試驗的IND。

JumpStart臨牀試驗是一項開放標籤的劑量遞增研究，評估了單次靜脈注射HMI-203的安全性和有效性，預計將招募最多九名男性患者，他們年齡在18歲至45歲之間，最多可參加三次劑量隊列，他們已被診斷出患有亨特綜合徵，正在接受酶替代療法。除了安全終點外，該試驗還旨在測量血漿I2S活性、尿GAG水平和其他外周疾病表現。有關接受ERT治療的成年MPS II患者和/或他們的照顧者未滿足的醫療需求的定性數據有助於我們的試驗設計。患者和照顧者報告説，每週的ERT輸液、手術和支持治療不足以解決運動和活動範圍、疼痛和聽力損失，存在與ERT和其他治療相關的負擔，包括治療頻率和持續時間，以及痛苦和長期的恢復，人們對預後、壽命、是否需要更具侵入性的手術以及經濟挑戰高度焦慮，對潛在的一次性基因治療的期望包括在ERT獨立的情況下保持他們目前的生活質量。此外，接受調查的主要意見領袖支持我們為JUMPSTART臨牀試驗計劃的設計，包括我們停止ERT的計劃。

HMI-204用於成人MLD患者的治療

我們完成了HMI-202的IND使能研究，HMI-202是一種用於治療MLD患者的研究性基因療法。應用這些IND使能研究的經驗教訓，2022年8月，我們宣佈了HMI-204的細節，HMI-204是一種用於治療MLD的優化的、體內的、一次性的基因治療候選產品。我們不再開發HMI-204。

MLD是一種溶酶體儲存疾病，由一種名為芳基硫酸酯酶A或ARSA的基因突變引起。蛋白質ARSA是分解細胞代謝產物所必需的，這些代謝產物在MLD中積累在身體的所有細胞中。負責產生髓鞘的細胞對這些細胞代謝產物的有毒積聚特別敏感，導致進行性嚴重的神經惡化。嬰兒期晚期的MLD是最常見的形式，包括快速進行性的運動和認知能力下降以及視力喪失。這些患者中的大多數無法活過生命的第一個十年。

在歐洲，Libmeldy(編碼ARSA基因的自體CD34+細胞)是一種基於慢病毒載體的治療MLD的基因療法，在獲得歐盟全面(標準)市場授權後，於2020年12月成為第一種被批准用於符合條件的早發性MLD患者的療法。這種療法目前在美國還沒有得到批准。而當

它對嬰幼兒晚期和青少年早期(沒有或非常早出現症狀)有效，但有顯著的缺點，包括骨髓清除術、免疫抑制治療的使用、移植後ARSA表達的延遲、預適應方案以及幹細胞移植的死亡風險。

在2023年的WORLD研討會上，我們報告了HMI-202的優化結果，從而提名了HMI-204。設計優化的重點是在所有與疾病相關的組織中實現接近正常(或更高)的ARSA表達，以及整體制造方面的改進。HMI-204是由普遍存在的啟動子(AAVHSCcoARSA)驅動的單鏈密碼子優化的ARSA序列。在一次靜脈給藥後，HMI-204導致了廣泛和有針對性的全身生物分佈和中樞神經系統的強勁表達，這與我們之前報道的在Arsa基因敲除MLD小鼠模型中跨越血腦屏障的情況一致。

圖12.單次注射HMI-204跨越血腦屏障，並導致Arsa KO小鼠大腦中ARSA活性的劑量反應，如給藥12周後評估的那樣。HMI-204達到了ARSA的表達水平(劑量X、Y和Z)，預計會在Rotarod試驗中導致直接的運動益處，就像之前HMI-202所證明的那樣。

在HMI-204處理的成年Arsa基因敲除小鼠的大腦中，ARSA細胞表達模式與野生型年齡匹配的小鼠的Arsa分佈幾乎相同，就像之前在HMI-202中所證明的那樣。此外，優化的HMI-204結構顯示心臟表達降低(與HMI-202相比)，同時保持較強的肝臟表達，如抗ARSA免疫組織化學所示(參見下面的圖13)。最後，實現了HMI-204生產率的整體改進(參見下面的圖14)。

圖13.在Arsa KO小鼠中，與HMI-202獲得的抗ARSA生物分佈相比，HMI-204在整個大腦和肝臟軸上保持了強勁而廣泛的ARSA分佈，同時降低了其在心臟組織中的表達。

圖14.與HMI-202的歷史數據相比，HMI-204包裝生產力的成果使載體基因組產量提高了約120%。

HMI-104在成人PNH治療中的應用

2021年8月，我們從我們的GTx-mAb平臺上命名了PNH的臨牀開發候選者HMI-104。同源不再開發HMI-104。

PNH是一種罕見的、獲得性的、危及生命的血液疾病，由PIGA基因突變引起，通過補體系統的不受控制的激活，導致血管內溶血或紅細胞破壞。PNH會導致血栓、反覆疼痛、嚴重貧血、腎臟疾病和生活質量受損等後果。

我們的GTx-mAb平臺代表着另一種方式，我們可以利用我們的AAVHSC提供一次性體內基因治療，以表達和分泌肝臟抗體，我們相信這可能使我們能夠針對更多患者羣體的疾病。為了支持這一計劃，我們生成並提供了針對補體蛋白5的臨牀前數據，展示了PNH的臨牀前概念驗證。單次靜脈注射AAVHSC GTx-mAb顯示，在人源化小鼠肝臟模型和NOD-SCID模型中，來自肝臟的全長抗體表達與抗C5治療水平一致，在體內持續且強勁的免疫球蛋白G或IgG表達，體外溶血試驗表明，在體內載體表達的C5 mAb具有強大的功能活性。此外，我們觀察到C5單抗在鼠和人FcRN存在的情況下持續表達。我們使用HMI-104完成了啟用IND的研究。

圖15.臨牀前C5數據顯示了作為一種持續、低劑量、一次性治療的潛力。

製造業

2022年，我們成立了OXB(US)LLC，這是一家AAV製造和創新業務，整合了我們的工藝開發和製造平臺和工藝，支持基因治療、基因編輯和我們的GTx-mAb平臺，並可從臨牀前擴展到GMP。我們的工藝開發和製造戰略利用了用於基因治療、基因編輯的單一平臺，以及我們的GTx-mAb平臺，該平臺可擴展並促進臨牀的快速開發。從我們的研究項目到臨牀前和臨牀項目，我們在整個流水線中利用了我們的製造平臺。我們的平臺從一開始就被設計成我們的商業流程，使我們能夠快速從研究過渡到臨牀，並最終過渡到商業化。在與牛津的交易之前，我們的製造平臺在450多個不同的構造上進行了擴展和測試，成功地執行了550多個獨特的載體。OXB(US)LLC宣佈，其平臺已經產生了高質量的E15 VG/L效價，並實現了90%以上的完全完整載體。我們的製造平臺已經擴展到非GMP的2000L和GMP的500L。

我們的製造策略利用哺乳動物細胞作為我們的AAVHSC載體候選產品。我們以前的所有項目都是在無血清懸浮生物反應器過程中利用HEK293轉基因。HEK293是一種具有良好特性的常用系統，適用於許多臨牀階段的AAV載體產品。此外，HEK293細胞為監管機構所熟悉，商業原材料和試劑也很容易獲得。我們的純化利用基於層析的操作來提供高質量的載體，並確保強大的商業規模操作。除了我們的流程開發，我們還在內部開發了45種分析方法來測試、監控和表徵我們的產品。

牛津生物醫療(美國)有限責任公司交易

2022年3月10日，我們完成了與OXB(US)LLC、OXB和OXB母公司的交易，交易日期為2022年1月28日，由Homology、OXB(US)LLC和牛津完成，其中，我們和牛津同意合作運營OXB(US)LLC，為生物技術公司提供AAV載體工藝開發和製造服務，我們將其稱為Oxford Biomedica(US)LLC交易，或OXB(US)LLC交易。OXB(US)LLC融合了我們久經考驗的“即插即用”工藝開發和製造平臺，以及我們自2019年以來建立和運營的經驗豐富的團隊和高質量的GMP載體生產能力。

根據購買協議的條款及吾等與OXB(US)LLC於OXB(US)LLC交易完成或完成前訂立的貢獻協議或貢獻協議，吾等同意將我們主要用於製造AAV媒介的所有資產轉讓予OXB(US)LLC，以供

OXB(US)LLC、OXB

截至交易結束，我們向OXB出售了130,000個單位，或轉讓的單位，以1.3億美元換取了OXB從我們那裏購買的單位。在完成交易時，OXB向OXB(US)LLC提供了5,000萬美元現金，以換取額外的50,000台。緊隨交易完成後，(I)OXB擁有180,000個單位，佔OXB(US)LLC完全攤薄股權的80%(80%)；及(Ii)我們擁有45,000個單位，佔OXB(US)LLC完全攤薄股權的20%(20%)。

根據經修訂及重訂的OXB(US)LLC有限責任公司協議或就完成交易而簽署的OXB(US)LLC營運協議，(I)OXB將有權促使吾等出售及轉讓予OXB，及(Ii)吾等將有權促使OXB向吾等購買吾等於OXB(US)LLC的所有股權，在任何情況下，收購價格相等於緊接前12個月期間收入的5.5倍，但以指定最高金額為限。根據OXB(US)LLC運營協議的條款，吾等有權指定一名董事為OXB(US)LLC的董事會成員，現任Paul Alloway博士、我們的總裁和首席運營官。

於完成交易的同時，吾等與OXB(US)LLC訂立若干附屬協議，包括一份許可及專利管理協議，據此OXB(US)LLC向吾等授予若干許可；一份為期三年的供應協議，其中包括若干年度最低購買量承諾；一份租賃轉讓協議，據此吾等將吾等於設施租賃中的所有權利、所有權及權益轉讓予OXB(US)LLC；一份轉租協議，OXB(US)LLC根據該協議將其設施內的若干物業轉租予吾等，以及若干其他附屬協議。

競爭

生物技術和製藥行業，包括基因治療和基因編輯領域，其特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們已要求撤回或停止我們以前開放的每一家IND。如果我們繼續開發我們的候選產品，我們將面臨來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構，以及進行研究、尋求專利保護並建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私營研究機構。我們不僅將與其他專注於基因治療和/或基因編輯技術的公司競爭，而且我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥，生物技術和其他相關市場的領域競爭，這些市場利用基因組藥物的技術來創造治療方法，包括基因治療和基因編輯。還有其他公司正在努力開發與我們研究項目相關的領域的治療方法。

我們的平臺和產品重點是使用我們專有的AAVHSCs在體內通過無核酸酶基因編輯方式、基因治療或GTx-mAb開發基因藥物，該方法旨在產生全身抗體。如果我們恢復開發我們的一個或多個候選產品，並且這些候選產品中的任何一個獲得了我們臨牀試驗最初設計的適應症的批准，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因療法和基因編輯產品或其他類型的療法，如小分子療法、抗體或蛋白質療法。如果我們恢復開發我們的HMI-103候選產品並獲得批准，它可能會與美國基因技術公司、BioMarin公司、世代生物公司、Moderna公司、雀巢健康科學公司、PTC治療公司、Jnana治療公司、波塞達治療公司和Synlogic公司的治療藥物展開競爭。然而，我們認為，只有基因治療或基因編輯方法才有可能通過一次給藥恢復正常的Phe生化途徑。

目前有許多公司開發基於核酸酶的基因編輯技術，使用CRISPR/Cas9，TALEN，大核酸酶，Mega—TALS和ZFN，包括Beam Therapeutics，bluebird bio，Caribou Biosciences，Cellectis，CRISPR Therapeutics，Editas Medicine，Intellia Therapeutics，Precision BioSciences和Sangamo Therapeutics，以及非核酸酶技術，包括Alexion的全資子公司LogicBio Therapeutics。

如果我們恢復開發我們的亨特綜合症候選產品HMI-203，如果它被批准，它可能會與獲得批准的產品展開競爭，例如日本批准的穿透血腦屏障的重組艾杜糖酸鹽-2-硫酸酯酶IZCARGO(R)、武田公司的酶替代療法Elaprase®和GC Pharma的酶替代療法Hunterase ICV注射劑，以及AvroBio、Denali Treeutics和Regenxbio的研究候選產品。

然而，我們認為只有能夠穿過血腦屏障的靜脈基因治療方法才有可能治療外周和神經系統表現。

如果我們恢復開發我們的MLD HMI-204候選產品，如果它被批准，它可能會與已批准的產品競爭，例如Orchard Treeutics的基於慢病毒載體的體外基因療法LibMeldy，它在歐盟獲得批准，以及一些額外的國家和地區，用於治療症狀前和早期症狀患者的MLD，以及武田和Passage Bio的研究產品候選。我們相信，我們針對MLD的優化體內基因治療方法可以用於疾病進展的早期，並有可能更早地表達蛋白質，這可能會提供優於Orchard Treeutics的體外方法的優勢，以及高於鞘內慢性ERT的優勢，如武田的方法。

此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面都擁有更多的財務資源和專業知識。我們已經暫停了每一款候選產品的開發。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。我們的競爭對手也可能開發和商業化比我們未來可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

此外，我們依靠專利和商業祕密保護以及許可和保密協議來保護與我們的專有技術、候選產品開發計劃和候選產品開發相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家確保和保持對我們以前和未來的產品開發候選者的專利保護的能力。此外，我們的行業的特點是專利數量眾多，專利侵權指控頻繁。因此，如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的或未授權的專利保護範圍不夠廣泛，或者如果此類專利的有效性受到威脅，可能會為競爭對手創造進入市場的機會，或勸阻其他公司與我們合作開發產品和技術，任何這些都會損害我們的競爭地位，並可能削弱我們未來成功將我們的產品開發候選產品商業化的能力。關於這些競爭風險的更多信息，見項目1A。“風險因素--與我們知識產權相關的風險。”

知識產權

我們的成功在很大程度上取決於我們確保和維持對我們的技術和產品的專有保護，以及在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們的政策是保護我們的專有地位，其中包括提交或與我們的許可人合作，提交與我們的專有技術、發明、改進和商標有關的美國和外國專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們要求任何公司擁有的專利申請的發明者員工將權利轉讓給我們。此外，我們還使用其他形式的保護，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。我們依靠商業祕密、技術訣竅和持續創新來發展和保持我們的競爭優勢。此外，我們依賴與員工、顧問和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的專有信息。我們的政策是要求收到重要機密信息的第三方與我們簽訂保密協議。

我們的專利組合包括從第三方獲得許可的已發佈專利和未決專利申請的組合。我們正在為我們的某些項目和相關知識產權探索戰略替代方案，我們正在放棄非核心知識產權的過程中。

對於任何單個專利，期限取決於授予該專利的國家的適用法律。在我們已經提交專利申請或許可中的專利和專利申請的大多數國家，專利的有效期為自申請提交日期或最早聲稱的非臨時優先權日期起20年。在美國，專利期限為20年，但如果一項專利因另一項較早到期的專利而被最終放棄，則專利期限可能會縮短。美國專利的期限也可以通過調整專利期限來延長，以解決美國專利商標局在授予專利時的行政拖延。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利期限可能有資格延長，以恢復在上市前FDA監管審查過程中丟失的專利期限。1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復法案，或哈奇-瓦克斯曼法案，允許將專利期限延長至

至專利自然到期後五年。專利期恢復期限一般等於已批准產品的監管審查期限，該期限發生在專利發佈之日之後，但某些例外情況除外。任何產品在監管審查期間只能延長一項專利，而且延期申請必須在專利到期前提交。將來，我們可能會根據臨牀研究的預期時間以及提交相關生物製品許可證申請(BLA)所涉及的其他因素，決定為我們目前擁有或許可的一項專利申請恢復專利期，以延長其當前的到期日。同樣，某些外國司法管轄區也有延長專利期的機制，如果我們已授予符合資格的專利，我們可能會決定在這些司法管轄區申請延長專利期。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般等於已批准產品的監管審查期限，該期限發生在專利發佈之日之後，但某些例外情況除外。任何產品在監管審查期間只能延長一項專利，而且延期申請必須在專利到期前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們目前擁有或許可的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前的到期日，這取決於臨牀研究的預期時長和提交相關BLA所涉及的其他因素。

對於在BLA審查階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時延長專利期。如果符合條件，可以批准臨時專利期限延長，期限不超過一年。專利權人可以申請不超過四次隨後的臨時延期。任何被批准的臨時延期都不會超過批准後允許的最長延期期限。

經許可的知識產權

我們的某些已發佈專利和未決專利申請是COH獨家授權給我們的。

《希望之城》系列

2016年4月，我們獨家許可了針對新型AAV衣殼及其製造和使用方法的兩個系列專利和專利申請，包括它們在COH基因組編輯中的應用。

這兩個專利和專利申請系列包括在美國的13項已授權專利，7項外國已授權專利，以及在美國、歐洲、加拿大、澳大利亞和拉丁美洲和亞洲其他選定國家的15項正在申請中的專利。第一批已頒發的專利和專利申請涉及我們的新型AAV載體及其在細胞轉導中的應用。這一系列中的10項已頒發的美國專利預計將於2031年到期，並可能在美國通過延長專利期限最多延長五年，具體取決於此類專利所涵蓋產品的監管途徑。第二個家族包括與我們的AAV載體及其在基因組編輯中的用途相關的三項已頒發的美國專利。這一系列中已頒發的專利預計將於2035年到期，並可能在美國和其他某些國家/地區通過延長專利期最多延長五年，具體取決於此類專利所涵蓋產品的監管途徑。

商標

我們的商標Homology Medicines、HMI、H徽標、Homology Medicines，Inc.徽標和AMENDR正在美國和/或某些國際國家/地區等待或註冊。關於預期的合併，我們正在放棄我們的商標。

戰略協作

《希望之城》許可協議

2016年4月，我們與COH簽訂了獨家許可協議，根據協議，COH向我們授予了COH擁有的某些AAV矢量相關專利和專有技術的獨家、可再許可的全球許可，用於開發、

在任何和所有領域製造、使用和商業化此類專利和技術所涵蓋的產品和服務。COH還向我們授予了COH擁有的某些背景專利的非獨家、可再許可的全球許可，以開發、製造、使用和商業化任何領域的許可產品和許可服務。

根據協議，我們向COH支付了75,000美元的初始許可費，隨後支付了450萬美元，相當於分許可收入的一定比例。我們還需要向COH支付年度許可維護費；總計高達320萬美元的潛在里程碑費用；許可產品或服務淨銷售額的較低個位數百分比的特許權使用費，在某些情況下可能會有所減少，並具有一定的年度最低特許權使用費；以及較低的兩位數分許可收入百分比。作為根據協議授予的許可證的部分對價，我們向COH發行了154,837股普通股。

COH協議將在每個國家和每一個許可專利的基礎上到期，在該國家此類專利的最後一個到期有效權利主張到期時。我們同意使用商業上合理的努力來開發和商業化授權的產品和授權的服務。如果我們未能達到某些盡職調查里程碑，COH可以終止協議或將協議下的獨家權利從獨家轉換為非獨家。任何一方都可以在另一方實質性違約的情況下終止協議，但須有機會補救，並在另一方破產或資不抵債的情況下終止協議。為了方便起見，我們可以終止協議。

2021年8月6日，我們收到COH的通知，稱我們在COH許可證中規定的適用截止日期前未完成任何合作里程碑。本通知不影響我們在哺乳動物治療領域的獨家許可，包括所有人類治療、相關診斷和靶標驗證，或我們保留獨家權利的哺乳動物治療領域。相反，該通知被視為書面通知，根據COH許可證授予的除哺乳動物治療領域外的所有領域的獨家許可從獨家許可轉換為非獨家許可，自2021年9月20日起生效，即自收到通知之日起45天。關於轉換，與哺乳動物治療領域以外領域有關的任何特許權使用費義務和再被許可人費用應減少一定的百分比。COH獨家全球許可的這一變化不會影響我們以前的任何候選治療產品，包括HMI-102、HMI-103、HMI-203、HMI-204和HMI-104。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對產品的研究、開發、測試、製造、標籤、包裝、促銷、儲存、廣告、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及產品的進出口等進行廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都是廣泛的，需要花費大量的時間和財力。就本節而言，術語“基因治療”既包括傳統的基因治療產品，也包括基因編輯和我們的候選基因整合產品。

FDA審批流程

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們預計我們未來的候選產品將作為生物製品受到監管。生物產品，包括基因治療產品，受到FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、公共衞生服務法案(PHS Act)和其他聯邦、州、地方和外國法規的廣泛監管。除其他事項外，FDCA和PHS法案及其相應的法規還對生物製品的研究、開發、安全、測試、包裝、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣和進出口等方面進行管理。

我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國生物製品開發進程

FDA在生物藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在人體上測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

作為IND的一部分，臨牀研究贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗的結果，以及製造和控制、有關產品化學的信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻和擬議的臨牀方案。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥的請求。一些臨牀前試驗，如生殖毒性試驗和動物致癌試驗，即使在IND提交後也可能繼續進行。IND在FDA收到IND後30天自動生效，之後可以開始人體臨牀試驗，除非FDA在30天內將臨牀研究擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。

除了根據國家衞生研究院(NIH)的IND提交程序，涉及重組DNA分子的研究指南，或NIH指南，對人類基因轉移試驗的監督包括機構生物安全委員會(IBC)的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及在合格調查人員的監督下，將候選生物製品給健康志願者或患者服用，這些調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀研究的目標、給藥程序、受試者的選擇和排除標準、要評估的療效測量和用於監測受試者安全性的參數的方案下進行的，其中包括確保在發生某些不良事件時將停止臨牀研究的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀研究必須由獨立的IRB或倫理委員會審查和批准，該委員會位於或服務於將在其進行臨牀研究的每個機構。IRB被指控犯有

保護研究參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期收益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀研究受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀研究直到完成。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或數據監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，為研究是否可以在指定的檢查點進行提供指導，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，則可能停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究也可能成為批准《法案》的一個條件。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。除其他信息外，必須向FDA提交詳細説明自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的年度進度報告。對於嚴重和意想不到的不良事件，任何來自其他試驗、實驗室動物試驗或體外試驗的發現表明對人類受試者有重大風險，或者與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應發生率相比，任何臨牀上重要的可疑不良反應發生率增加，必須迅速向FDA和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可隨時以各種理由暫停或永久中止臨牀研究，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險，或臨牀研究未按照FDA規定進行。同樣，如果一項臨牀研究不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀研究的批准。如果任何一方認為患者面臨不可接受的風險，FDA和IRB也可以暫停、終止或施加其他條件。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物試驗，還必須開發關於候選生物製品物理特徵的額外信息，並根據GMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

在完成候選生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業營銷和分銷之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物試驗、人體試驗、有關製造的信息、藥理、化學和控制

產品、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據兒科研究公平法或PREA，BLA或BLA的補充劑必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症候選生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對上市產品徵收年度計劃費。在某些情況下，可以免除或減少費用，包括免除小企業提交的第一次人類藥物申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。根據PDUFA，FDA已同意某些績效目標，以完成BLAS的審查。例如，FDA可能會優先審查為生物製品提交的BLAS，這些生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，如果獲得批准，與上市產品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查10個月。根據目前的PDUFA協議，這六個月和十個月的審查期是從“提交”日期開始計算的，而不是原始BLAS的收到日期，這通常會增加大約兩個月的時間，從提交之日起進行審查和決定。

FDA審查BLA，以確定擬議產品是否安全，純淨和有效，或有效，用於其預期用途，以及產品是否按照GMP要求生產，以確保和保持產品的特性，安全性，強度，質量，效力和純度。FDA可能會將新型生物製品或存在安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查，評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產產品的設施。除非FDA確定生產工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內持續生產，否則FDA不會批准該產品。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗機構，以確保臨牀試驗符合GCP。

在FDA對BLA進行評估，對將生產研究產品和/或其藥物物質的製造設施進行檢查並在選定的臨牀地點進行檢查後，FDA可能會發布批准信或完整的響應信，或CRL。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在不首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果產品獲得監管批准，則此類批准將針對特定適應症授予，並且可能會對此類產品上市的適應症用途進行限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略（REMS）批准BLA，以確保產品的益處超過其潛在風險。REMS是一種安全性策略，用於管理與藥物相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以修改擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為批准條件。REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。

一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。對批准的BLA中確立的一些條件的更改，包括適應症、產品標籤、製造工藝或設施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA補充劑才能實施。針對新適應症的BLA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，FDA在審查BLA補充劑時使用的程序和行動與審查BLAS時相同。FDA可能要求進行一項或多項上市後研究或監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

孤兒藥物名稱

FDA可能會授予用於治療在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病的藥物或生物製品的孤兒藥物稱號，或者如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期，針對此類疾病或疾病的藥物或生物製劑的開發和營銷成本將從其在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，孤兒藥指定使一方獲得財政獎勵，例如臨牀試驗費用、税收優惠和BLA用户費用豁免等機會。此外，如果產品獲得FDA首次批准的疾病或病症，其具有孤兒指定，該產品有權獲得孤兒藥獨家，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，以銷售用於相同疾病或病症的相同藥物或生物製品，在七年內，除非在有限的情況下，例如，顯示出優於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者具有孤兒排他性的製造商不能保證足夠數量的批准FDA指定的產品。然而，競爭對手可能獲得針對孤兒產品具有排他性的疾病或病症的不同產品的批准，或獲得針對孤兒產品具有排他性的不同疾病或病症的相同產品的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果該候選產品被確定包含在競爭對手的產品中用於相同條件或疾病，則孤兒產品的排他性也可能阻止產品的批准7年。如果指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得上市批准，其疾病或病症範圍超出指定範圍，則可能無權享有孤兒產品的排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

罕見兒科疾病優先審查代金券計劃

2012年，國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。該計劃旨在鼓勵新藥和生物製品的開發，以預防和治療某些罕見的兒科疾病。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

在本計劃中，“罕見兒科疾病”是指(A)嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，包括通常被稱為新生兒、嬰兒、兒童和青少年的年齡段；以及(B)《孤兒藥物法》所指的罕見疾病或狀況。國會只批准了2024年9月30日之前的罕見兒科疾病優先審查券計劃。因此，在該日期之後批准的營銷申請的贊助商將不會收到代金券，除非國會在該日期之前重新授權罕見兒科疾病優先審查代金券計劃。然而，即使該計劃沒有重新授權，如果候選藥物在2024年10月1日之前獲得罕見兒科疾病指定，如果指定藥物的申請在2026年10月1日之前獲得FDA批准，則該藥物上市申請的發起人將有資格獲得代金券。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新生物製品的過程。具體地説，如果生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。生物製品候選的贊助商可以在該產品的臨牀開發過程中的任何時候要求FDA將該生物製品指定為快速跟蹤產品。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定該生物製品候選產品是否有資格獲得快速通道認證。對於Fast Track產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的生物製品候選也可能有資格獲得突破療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，生物製劑單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，在一個或多個臨牀重要終點上可能比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到實質性治療效果，則生物製劑可獲得突破療法稱號。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交給FDA進行營銷的候選產品，包括具有快速通道指定或突破療法指定的候選產品，都可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，例如優先審查和加速審批。如果候選生物製品具有治療嚴重或危及生命的疾病的潛力，並且如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，將在治療、診斷或預防疾病方面提供顯著改善，則BLA有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新生物製品的申請，以努力促進審查。此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。被研究的候選生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療相比提供有意義的治療益處的可能有資格獲得加速批准，這意味着，根據FDA確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，或者基於對臨牀終點的影響而不是存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行度以及替代療法的可用性或缺乏，這些候選生物製品獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的生物製品的贊助商進行充分和受控的驗證性臨牀研究，以驗證和描述預測的臨牀益處，並且根據FDORA，FDA可能要求此類試驗在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。未能及時進行所需的驗證性試驗，或在此類驗證性試驗期間未能驗證臨牀益處，將允許FDA迅速將批准的生物產品從市場上撤回。此外，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則在加速審批途徑下批准的產品的促銷材料必須事先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

此外，2017年，FDA設立了再生醫學高級治療，或RMAT，作為其實施21世紀治療法案的一部分。符合以下條件的研究藥物有資格被指定為RMAT：(1)符合再生醫學療法的定義，再生醫學療法的定義是細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或使用這種療法或產品的任何組合產品；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，研究藥物有可能解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。在2019年2月的最終指導中，FDA還表示，某些對細胞或組織產生持續影響的基因療法可能符合

再生醫學療法的定義。指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及有資格滾動審查BLAS和優先審查。如果符合相關的法定條件，獲得RMAT認證的候選產品也有資格獲得加速批准。

快速通道指定、優先審查、RMAT指定和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使我們收到了候選產品的其中一個或兩個稱號，FDA也可能會在以後決定我們的候選產品不再符合資格條件。此外，獲得這些指定可能不會為我們提供實質性的商業優勢。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA在批准後繼續對生物製品進行嚴格和廣泛的監管，特別是在GMP要求、記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷方面。生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守GMP要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持GMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

為了幫助降低引入外來劑的增加風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHS法案還授權FDA在存在公共健康危險的情況下立即暫停生物製品許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國境內引入或傳播。

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出與FDA批准的標籤規定一致的與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於FDA測試和批准的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。

生物仿製藥與排他性

2010年3月23日簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》（Patient Protection and Affordable Care Act）包括一個名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009，簡稱BPCIA）的副標題，該法案為FDA許可的參考生物製品創造了一個簡化的批准途徑。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物類似藥產品的申請必須在FDA首次批准後四年內才能提交給FDA。此外，FDA對生物類似藥的批准可能要到參比藥物首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨家經營期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含申辦者自己的臨牀前數據以及充分和良好對照的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性，純度和效力，另一家公司仍然可以銷售參比產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥創造了一定的排他性期限。在這個節骨眼上，目前還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否會被藥店取代，藥店受州藥房法的管轄。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

其他醫療保健法律和合規性要求

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明以及有關藥品定價和付款以及向醫生和其他有執照的醫療保健專業人員進行其他價值轉移的透明度法律法規。如果他們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到懲罰，包括但不限於民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及個人監禁。見“風險因素--與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險--Homology的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使Homology受到懲罰。”

此外，類似的國家和外國法律法規的範圍可能比上述規定的範圍更廣，無論付款人如何，均可適用。這些法律和法規可能在很大程度上不同，從而使合規工作進一步複雜化。例如，在歐盟，許多歐盟成員國通過了具體的反贈與法規，進一步限制醫療產品的商業行為，特別是針對醫療保健專業人員和組織的商業行為。此外，最近有一種趨勢是加強對向醫療保健專業人員或實體提供的支付和價值轉移的監管，許多歐盟成員國通過了國家“陽光法案”，對製藥公司實施了類似於美國的要求(通常是每年一次)的報告和透明度要求。某些國家還要求實施商業合規計劃，或要求披露營銷支出和定價信息。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致處罰，包括但不限於重大行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、額外的報告義務和監督，如果製造商受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律、削減或重組運營、被排除在政府醫療保健計劃之外和監禁的指控。

承保和報銷

任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於覆蓋範圍和金額的決定

應提供的報銷是按計劃進行的。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品、藥品和服務的報銷。此外，對於在醫生監督下管理的藥品和生物製品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為這類產品往往價格較高。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。參見“風險因素--與醫療保健法和其他法律合規相關的風險--Homology候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的承保範圍、報銷水平和定價政策的程度。如果Homology的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍和足夠的報銷，如果獲得批准，可能會限制Homology銷售這些產品的能力，並減少其創造收入的能力。”

此外，在許多國家，藥物的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響產品價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。成員國可以自由限制其國家醫療保險制度提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格和報銷水平。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。成員國可核準醫藥產品的具體價格或補償水平，或對負責將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

醫療改革

美國和其他幾個司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管提案，這些提案旨在改變醫療保健系統，如果獲得批准，可能會影響我們銷售任何候選產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大獲得醫療保健的機會。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。見題為《風險因素--與醫療保健法和其他法律合規性有關的風險--如果Homology恢復其候選產品的開發、已頒佈和未來的醫療保健法規》一節

可能增加同源公司獲得其候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響同源公司可能設定的價格。“

政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品和生物產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

類似的政治、經濟和監管發展正在歐盟發生，可能會影響製藥公司將其產品商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致重大的額外要求或障礙。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和營銷產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會限制或監管批准後的活動，並影響製藥公司將其產品商業化的能力。在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

2021年12月13日，歐盟通過了第2021/2282號衞生技術評估條例，修訂了指令2011/24/EU。雖然該條例於2022年1月生效，但它將從2025年1月起開始適用，並在此期間採取準備和實施相關步驟。一旦該規定適用，將視乎有關產品分階段實施。該法規旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估提供合作基礎。該法規將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括對對患者最具潛在影響的創新衞生技術的聯合臨牀評估、開發人員可以向HTA當局尋求建議的聯合科學磋商、識別新興衞生技術以儘早識別有前途的技術、並繼續在其他領域開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的衞生技術，以及定價和報銷決策。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品和產品的價格造成額外的下行壓力

可能會嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

數據隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國法律，包括消費者保護法律和法規，規範個人信息（包括健康相關信息）的收集、傳播、使用、訪問、保密和安全。在美國，許多法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法和法規，這些法律法規規範了健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，並可能適用於我們或我們合作伙伴的運營。此外，某些外國法律規範個人數據的隱私和安全，包括健康相關數據。不遵守這些法律（如適用）可能導致施加重大民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務在不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及數據處理限制。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國以外的政府管制

除了美國的法規外，我們還可能受到其他司法管轄區(例如歐盟或歐盟)的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗、營銷授權、上市後授權要求以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

此外，對基因編輯技術、基因治療、基因檢測和基因研究的倫理、社會和法律關注可能導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的過程。無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們必須在開始臨牀試驗或產品在國外上市前獲得監管機構的必要批准。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和流程因國家而異。不遵守適用的外國監管要求，可能會受到罰款、暫停或撤銷監管批准、產品召回、扣押產品、運營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

非臨牀研究旨在證明新化學或生物物質的健康或環境安全。藥品的非臨牀（藥物—毒理學）研究必須按照歐盟指令2004/10/EC中規定的藥物非臨牀研究質量管理規範或GLP原則進行（除非某些特定藥品另有理由—例如，用於放射性標記目的的放射性藥物前體）。這些GLP標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家法規、國際協調會議(ICH)、良好臨牀實踐指南(GCP)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。歐盟委員會特別注重可追溯性的附加GCP指南適用於高級治療藥物(ATMP)的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內建立，它必須指定一個歐盟實體作為其法律實體

代表.申辦者必須購買臨牀試驗保險，在大多數歐盟成員國，申辦者有責任為臨牀試驗中受傷的任何研究受試者提供“無過錯”賠償。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或CTR，於2014年4月通過，並廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR規定了三年的過渡期。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該《臨牀試驗指令》的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

臨牀試驗中使用的藥物必須按照良好的製造規範或GMP進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

在醫藥產品的開發過程中，歐洲藥品管理局(EMA)和國家監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)的科學建議工作組提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀試驗以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。對於相關產品未來的任何營銷授權申請，建議不具有法律約束力。

營銷授權

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售我們的候選產品，我們必須獲得單獨的監管批准。在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能投放市場。在歐盟獲得碩士學位的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA。

“集中管理協議”由歐盟委員會根據歐洲管理協會CHMP的意見，通過集中程序頒發，並在整個歐盟領土上有效。對於某些類型的候選產品，集中程序是強制性的，例如：(I)來自生物技術過程的醫藥產品，如基因工程；(Ii)含有一種新的活性物質的醫藥產品，這些藥物表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病；(Iii)指定的孤兒藥物；和(Iv)抗精神病藥物(即基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的候選產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的候選產品，集中化程序是可選的。集中化程序很可能適用於我們正在開發的產品。

高級治療委員會，或CAT，與CHMP一起負責ATMP的評估。CAT主要負責對ATMP的科學評估，並就提交營銷授權申請的每個ATMP的質量、安全性和有效性起草意見草案。然後，在考慮到所確定的利益和風險的平衡情況下，在給出關於產品授權的最終建議時，CHMP會考慮禁止酷刑委員會的意見。儘管禁止酷刑委員會的意見草案提交給CHMP進行最終批准，但如果CHMP提供了詳細的科學理由，CHMP可能會偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，併發布了許多指南，包括關於基因的具體指南

治療和細胞治療。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究；應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。

根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。這不包括所謂的計時停頓，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息。在審查期結束時，CHMP向歐共體提出意見。如果這一意見是有利的，歐共體隨後可能會通過批准MA的決定。

在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天(不包括時鐘停頓)內對MAA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康有重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，如Prime計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。Prime是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估，但這並不能得到保證。重要的是，CHMP的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

“國家MA”由歐盟成員國主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，並適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已被授權在歐盟成員國銷售，則該國家MA可以通過互認程序在另一成員國獲得承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各個成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的國家主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國。

根據上述程序，為了授予MA，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險效益平衡進行評估。MA的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。一旦續期，MA的有效期為無限期，除非歐共體或國家主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一項額外的五年續展期。

此外，在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，必須每年續簽一次，直到滿足所有條件為止。一旦提供了尚未完成的研究，它就可以成為一種“標準”的MA。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足這些條件，MA將停止續簽。此外，在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並實施特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，也可以授予MA。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一MA接近於有條件MA，因為它保留用於待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，並且申請人不持有授予MA所需的合法完整數據集。然而，與有條件的MA不同，申請者不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

高級治療分類

EMA為正在開發ATMP(即基因療法、體細胞療法或組織工程藥物)的贊助商提供了與Prime計劃相關的各種好處，包括科學和監管指導、與監管機構對話的更多機會，以及提交前審查和認證化學、製造和控制以及建議在即將到來的MAA中提交的微、小或

中型企業。公司可以諮詢EMA，通過ATMP分類程序確定他們正在開發的藥物是否為ATMP。

數據和營銷排他性

歐盟還為數據和市場排他性提供了機會。在收到MA後，參考產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到在歐盟授予參考產品的初始MA起計10年。如果在十年的前八年中，MA持有者獲得了對一個或多個治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為比現有療法帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的市場專營期可能延長到最多十一年。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學或生物實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

對於生物仿製藥，即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的差異。對於這種產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型和數量。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

孤兒醫藥產品

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。如果贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。

指定孤兒的申請必須在MAA之前提交。歐盟指定的孤兒使一方有權獲得諸如減少或免除費用、禮賓援助和進入集中程序等激勵措施。獲得MA批准後，孤兒藥品有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨家經營權。在十年的市場專營期內，監管當局不能就類似的醫藥產品接受MAA，或批准MA，或接受就相同適應症延長MA的申請。對於也符合商定的兒科調查計劃(PIP)的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合其被指定為孤兒的標準，則10年孤兒市場專營期可縮短至6年，例如，證明該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，或者該疾病的流行率已超過門檻。此外，如果(1)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但比授權孤兒產品更安全、更有效或在臨牀上優於授權孤兒產品；(2)授權孤兒產品的MA持有人同意第二次申請孤兒藥品；或(3)授權孤兒產品的MA持有人不能供應足夠的孤兒藥品，則可以隨時向相同適應症的類似產品授予MA。

兒科發展

在歐盟，新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會(PDCO)商定的PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，提供兒科臨牀試驗數據的義務可以通過

當由於產品可能對兒童無效或不安全而不需要或不適合這些數據時，產品預期用於治療的疾病或病症僅發生在成人人羣中，或者當產品與兒科患者的現有治療方法相比沒有顯著的治療益處時。一旦在所有成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得為期六個月的補充保護證書或SPC延期(前提是在提交該產品的SPC申請的同時，或在SPC到期前的任何時候提出這種延期申請)，或者，對於孤兒醫藥產品，批准將孤兒市場專有權延長兩年(如上所述)。

審批後要求

與美國類似，MA持有人和藥品生產商均須接受EMA、EC和/或成員國主管監管機構的全面監管監督。MA持有人必須建立和維護藥物警戒系統，並任命一名個體合格的藥物警戒人員（或QPPV），負責建立和維護該系統，並監督藥品的安全性特徵和任何新出現的安全性問題。關鍵義務包括加速報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全性更新報告或PSUR。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗、生產批准、藥品MA和此類產品營銷的法律（無論在授予MA之前還是之後）、藥品製造、法定健康保險、賄賂和反腐敗或其他適用監管要求的法律，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或授予MA，產品撤回和召回，產品扣押，暫停，撤回或更改MA，全部或部分暫停生產，分銷，生產或臨牀試驗，經營限制，禁令，吊銷執照，罰款和刑事處罰。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區，即EEA，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

英國特定要求

自2021年1月1日脱歐過渡期結束以來，英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)一直不受歐盟法律的直接約束，但根據愛爾蘭/北愛爾蘭議定書的條款，歐盟法律一般適用於北愛爾蘭。通過二次立法轉變為聯合王國法律的歐盟法律仍然適用於英國。然而，根據目前提交給英國議會的《2022年保留的歐盟法律(撤銷和改革)法案》，任何保留的歐盟法律如果沒有明確保留並被國內法律吸收為國內法，或被部級法規延長(不遲於2026年6月23日)，將自動失效，並在2023年12月31日之前被撤銷。在英國退歐過渡期結束後生效的立法，如歐盟CTR，不適用於英國或英國。

根據《2021年藥品和醫療器械法》，國務卿或“適當當局”有權修改或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。

自2021年1月1日以來，藥品和醫療保健產品監管局（MHRA）一直是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。由於《北愛爾蘭議定書》，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟監管制度，但其國家主管當局仍將是《移民與移民法》。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有人選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，自英國退歐以來，在英國成立的公司不能再使用歐盟集中化程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。在2024年1月1日之前，MHRA可能依賴於EC在集中程序中批准新MA的決定，以便更快地批准新的GB MA。新的國際認可框架將於2024年1月1日起實施，根據該框架，MHRA在決定新的GB MA的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構對MA的批准決定。

在英國，現在沒有MA前的孤兒稱號。相反，MHRA在審查相應的MA申請的同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但都是為市場量身定做的，即英國而不是歐盟的這種疾病的流行率不能超過萬分之五。如果被授予孤兒稱號，期限或市場獨佔權將從該產品首次獲得批准之日起以GB為單位設定。

英國關於臨牀試驗的監管框架源於之前的歐盟臨牀試驗指令(通過次級立法在英國法律中實施)。2022年1月17日，MHRA就重新制定英國臨牀試驗立法啟動了為期8周的諮詢。諮詢於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果正受到密切關注，並將決定英國是選擇與CTR保持一致，還是背離CTR，以保持監管靈活性。

2023年2月27日，英國政府和歐盟宣佈了一項原則上的政治協議，用一套新的安排，即温莎框架來取代北愛爾蘭議定書。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即英國和北愛爾蘭)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予單一的英國範圍的MA，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。温莎框架於2023年3月24日獲得歐盟-英國聯合委員會的批准，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們有7名全職員工，其中包括一名擁有醫學博士學位的員工。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們於2015年3月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州貝德福德愛國者公園一號，郵編：01730，電話號碼是(7813272633)。我們的網站地址是www.homologyMedicines.com。本公司網站所載或可透過本公司網站取得的資料並非本10-K表格年度報告的一部分，而本10-K表格年度報告所載本公司網站地址僅為非正式文本參考。

可用信息

我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、委託書和其他信息。我們的美國證券交易委員會備案文件可通過互聯網在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查閲我們在向美國證券交易委員會提交或提交這些報告後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站www.homologyMedicines.com的“Investors”下免費提供這些報告的副本。本10-K表格年度報告中引用的網站中包含的信息不會以引用方式併入本10-K表格年度報告中。

第1A項。風險因素。

投資我們的普通股涉及很高的風險。您應仔細考慮以下所述的風險，以及本Form 10-K年度報告中包含或以引用方式併入的其他信息。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們目前沒有預料到或我們目前認為無關緊要的其他事件也可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

與合併相關的風險

合併可能無法完成，合併協議可以按照合併協議的條款終止。

按照合併協議的規定，合併必須在合併完成前滿足或放棄若干條件。完成合並的這些條件，其中一些是我們無法控制的，可能不能及時或根本不被滿足或放棄，因此，合併可能會被推遲或無法完成。

如果合併沒有完成，我們將面臨以下風險：

如果合併協議終止，而我們的董事會決定尋求另一項業務合併，我們不能保證我們將能夠找到與業務合併產生比合並協議所提供的利益更大利益的合作伙伴。

如果我們和Q32完成合並，合併後的公司將需要通過發行股權證券或額外債務或通過許可安排籌集額外資本，這可能會對合並後公司的股東造成重大稀釋或限制合併後公司的運營。

合併後的公司可能無法在需要時獲得額外的融資，或者可能無法以優惠的條款獲得融資。就合併後公司通過發行股權證券籌集額外資本而言，此類融資將對合並後公司的所有證券持有人造成額外攤薄，包括我們合併前的股東和Q32‘S前證券持有人。任何新的股本證券的條款也有可能優先於合併後的公司的普通股。合併後的公司達成的任何債務融資都可能涉及限制其運營的契約。這些限制性公約可能包括對額外借款的限制和對合並後公司資產使用的具體限制，以及對其創建留置權、支付股息、贖回股票或進行投資的能力的禁止。此外，如果合併後的公司通過許可安排籌集額外資金，可能需要以不利於合併後公司的條款授予許可。

我們的股東可能無法從合併中獲得與他們將經歷的與合併相關的所有權稀釋相稱的好處。

如果合併後的公司無法實現目前預期從合併中獲得的全部戰略和財務利益，我們的股東將在沒有獲得任何相應利益的情況下經歷其所有權權益的大幅稀釋，或者僅獲得部分相應利益，前提是合併後的公司只能實現目前預期從合併中獲得的部分戰略和財務利益。

合併協議的某些條款可能會阻止第三方提交相互競爭的建議，包括可能優於合併協議所設想的交易的建議。

合併協議的條款禁止我們徵求相互競爭的建議或與提出主動收購建議的人合作，除非在有限的情況下。此外，如果我們在特定情況下終止合併協議，我們可能需要向Q32支付240萬美元的終止費。這筆解約費可能會讓人泄氣

第三方不會向我們或我們的股東提交競爭性提案，並可能導致我們的董事會不太傾向於推薦競爭性提案。

由於Q32‘S股票缺乏公開市場，很難評估Q32’S股票的公允市值，我們可能會支付高於Q32‘S股票的公允市值，和/或Q32’的股東可能在合併中獲得低於Q32‘S股票的公允市值的對價。

已發行的q32普通股是私人持有的，不在任何公開市場交易。由於缺乏公開市場，很難確定S Q32股票的公允市值。由於我們將向Q32股東發行的股權的百分比是基於雙方之間的談判確定的，因此Q32股東將收到的我們普通股的價值可能會低於Q32‘S股票的公允市值，或者我們可能會支付高於Q32’S股票的公允市值總和。

股東可以提起與合併相關的訴訟。

截至本Form 10-K年度報告發布之日，尚無針對這項合併的未決訴訟。然而，潛在的原告可能會提起訴訟，挑戰合併。未來任何訴訟的結果都是不確定的。如果此類訴訟得不到解決，可能會阻止或推遲合併的完成，並導致我們、Q32或合併後的公司付出鉅額費用，包括與董事和高級管理人員賠償相關的任何費用。完成合並的條件之一是沒有任何限制、禁止或以其他方式阻止合併完成的命令或法律要求。因此，如果原告成功地獲得禁制令，禁止按商定的條件完成合並，則該禁制令可能會阻止合併完成，或在預期的時間範圍內完成。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們已遭受重大虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受虧損。如果我們無法實現並維持盈利，我們普通股的市值可能會下降。我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，運營歷史有限。自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日的年度，我們的淨虧損為1.13億美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為5.421億美元和4.291億美元。2022年3月10日，我們完成了與OXB(US)LLC的交易，並從出售我們的製造業務中記錄了1.312億美元的收益，從而導致截至2022年3月31日的三個月的淨收益為9210萬美元(有關OXB(US)LLC交易的更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表附註6)。截至2022年12月31日的年度，我們的淨虧損為500萬美元。此外，我們沒有將任何產品商業化，也從未從產品銷售中獲得任何收入。我們歷來將大部分財務資源投入到研究和開發中，包括我們的臨牀前開發活動。

於二零二三年七月，我們完成業務檢討，董事會批准一項計劃，以探索、檢討及評估一系列可供我們使用的潛在策略選擇，包括但不限於收購、合併、反向合併、出售資產、戰略夥伴關係或其他交易。基於融資環境和我們預期的臨牀開發時間軸，我們停止了項目的進一步開發，並減少了86%的員工，以大幅降低我們的持續運營成本，因為我們評估戰略替代方案。

我們已產生並預期將繼續產生與評估我們的戰略替代方案有關的成本和開支，並將繼續產生與作為上市公司運營相關的成本。持續評估戰略交易的過程可能成本高昂、耗時且複雜，我們可能會產生與這些過程相關的重大成本，例如法律、會計和諮詢費用及開支以及其他相關費用。無論任何具體行動方案是否得到執行或交易是否完成，這些費用中的相當一部分都將發生。任何該等開支將減少可用於我們業務的剩餘現金。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大的額外運營虧損，因為我們尋求通過臨牀前和臨牀開發來推進候選產品，擴大我們的研發活動，開發新的候選產品，完成臨牀試驗，尋求監管部門的批准，如果我們獲得美國食品和藥物管理局(FDA)或外國監管機構的批准，我們的產品將商業化。此外，隨着時間的推移，將候選產品推進到後續臨牀階段的成本往往會大幅增加。即使在一個司法管轄區，將我們的任何候選產品推向市場批准的總成本也將是巨大的。由於與基因藥物產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者何時或是否將

能夠開始從產品的商業化中產生收入，或者實現或保持盈利能力。我們的支出也將大幅增加，如果我們：

此外，如果我們恢復開發我們的候選產品，我們成功開發、商業化和許可我們的產品並創造產品收入的能力將受到大量額外的風險和不確定因素的影響。在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的每個項目和候選產品都將需要額外的臨牀前和臨牀開發、多個司法管轄區的潛在監管批准、確保製造供應、產能和專業知識、建立商業組織、大量投資和重大營銷努力。這些風險在“-與發現、開發、臨牀試驗、製造和監管批准相關的風險”和“-與商業化相關的風險”一節中進一步描述。

因此，在可預見的未來，我們預計將繼續出現淨虧損和負現金流。這些淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們未來的淨虧損數額將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。如果我們無法單獨或與合作伙伴一起開發和商業化我們的一個或多個候選產品，或者如果任何獲得營銷批准的候選產品的收入不足，我們將無法實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高盈利能力。如果我們無法實現並保持盈利，我們的股權證券的價值將受到實質性的不利影響。

我們追求的任何財務或戰略選擇都可能不會成功。

2023年7月，我們的董事會批准了一項程序，以探索、審查和評估我們可以選擇的一系列潛在戰略選擇，包括但不限於收購、合併、反向合併、出售資產、戰略合作伙伴關係或其他交易。繼續評價這些戰略備選方案的過程一直是而且可能繼續是昂貴、耗時和複雜的，我們可能會產生與持續評價有關的大量費用，如法律、會計和諮詢費以及費用和其他相關費用。我們不能保證擬議中的與Q32的合併將完成，我們也不能保證我們可能尋求的任何其他戰略選擇將對我們的運營結果或財務狀況產生積極影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的收入，我們可能會通過股票發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。截至2023年12月31日，我們沒有任何承諾的外部資金來源。此外，我們

由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的範圍內，包括在我們的S-3表格中的有效註冊聲明中，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，如果我們恢復開發我們的候選產品，或授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們停止進一步計劃開發工作的決定可能不會為公司帶來預期的節省，並可能對我們的業務產生不利影響。

鑑於我們決定尋求戰略替代方案並減少持續經營開支，我們於2023年7月決定停止進一步的項目開發。基於HMI—103的預期臨牀開發時間軸和融資環境，我們相信，這一決定停止進一步的項目開發工作將顯著降低我們的持續運營成本。由於無法預見的困難、延誤或其他無法預料的費用，我們可能無法全部或部分實現這項決定所帶來的預期利益和運營開支的節省。例如，停止進一步項目開發的決定可能包括與逐步結束臨牀項目相關的成本高於預期。此外，如果我們未能實現預期的成本節約，我們的財務狀況可能會受到不利影響，可能更難完成與Q32的擬議合併或任何其他潛在戰略交易。

我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，如果我們無法獲得必要的融資，我們可能無法在本年度報告(Form 10-K)中其他部分包括的合併財務報表發佈日期後的12個月內繼續運營。

我們將需要額外的資本，我們可以通過股權發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或其他來源籌集資金，以使我們能夠完成我們的候選產品和任何未來候選產品的開發和潛在商業化，如果我們恢復此類活動的話。此外，我們可能無法進行任何將產生大量現金的合作。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。此外，試圖獲得額外資金可能會將我們管理層的時間和注意力從日常活動中轉移出來。

根據我們目前的預測，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠在截至2023年12月31日的年度合併財務報表發佈之日起至少一年內為我們的運營提供資金，該報表包括在本年度報告Form 10-K中的其他部分。然而，由於考慮到某些質量因素，包括停止所有臨牀試驗和研究活動，以及我們大幅減少了除少數託管員工外的所有員工，我們的管理層得出結論，在本年度報告中其他部分包括在Form 10-K中的合併財務報表發佈日期之後，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。除此之外，我們將需要籌集更多資本，以支付運營費用和資本支出要求。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。此外，我們的資源需求可能會發生重大變化，這取決於我們正在進行的戰略備選審查進程的結果。因此，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要比目前預期的更多的支出。如果我們繼續開發我們的候選產品，我們未來的資金需求，無論是近期還是長期，將取決於許多因素，包括但不限於：

我們將大部分現金及現金等價物存放在主要美國及跨國金融機構的賬户中，而我們在該等機構的存款超過保險限額。市場條件可能影響這些機構的生存能力。如果我們持有現金及現金等價物的任何金融機構出現故障，我們無法保證我們能夠及時或根本獲取未投保資金。任何無法獲取或延遲獲取該等資金可能會對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。例如，由於宏觀經濟形勢、行業發展和新冠肺炎疫情的影響，我們和其他生物製藥公司股票的交易價格一直高度波動。因此，我們可能會面臨通過出售普通股籌集資金的困難，任何此類出售都可能是以不利的條款進行的。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止候選產品的開發或商業化，或者可能停止運營。

我們的運營歷史有限，沒有基因藥物產品商業化的歷史，這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。

我們成立於2015年，並開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於為公司提供資金和人員配備，開發我們的技術，以及確定和開發我們的候選產品。我們尚未證明有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。通常，從進入第一階段臨牀試驗到批准用於治療患者，開發一種新藥需要大約六到十年的時間，但在許多情況下，可能需要更長的時間。因此，如果我們繼續開發我們的候選產品，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會像我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化基因藥物產品的歷史那樣準確。

此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們最終需要從一家專注於研究的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何特定季度或年度的結果作為未來經營業績的指標。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們將嚴重依賴我們候選產品的成功，如果我們的候選產品沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化，我們的業務可能會受到損害。

我們歷來投入了大量的精力和財力來開發我們的候選產品。我們未來的成功和創造產品收入的能力在很大程度上取決於我們成功開發、獲得監管部門批准併成功將我們的候選產品商業化的能力。我們目前沒有獲準商業銷售的產品，也可能永遠無法開發適銷對路的產品，我們已經停止了開發活動。如果我們恢復開發我們的候選產品，我們預計在接下來的幾年裏，我們的大部分努力和支出將投入到這些候選產品的開發上，這將需要額外的臨牀開發、臨牀和製造活動的管理、多個

在我們能夠從任何商業銷售中獲得任何收入之前，我們需要在司法管轄區、確保製造供應、建立商業組織、大量投資和重大營銷努力方面取得進展。因此，我們的業務歷史上在很大程度上依賴於我們候選產品的成功開發、監管批准和商業化，這可能永遠不會發生。因此，即使我們獲得監管部門的批准，我們也不能確定我們的任何候選產品在未來的臨牀試驗中是否會成功、獲得監管部門的批准或成功商業化。

即使我們獲得FDA或其他監管機構批准銷售任何候選產品，我們也不能確定我們的候選產品是否會成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業替代產品更有效。此外，基因藥物產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷正在並將繼續受到FDA和美國和其他國家監管機構的廣泛監管，這些國家和地區各自有不同的監管規定。我們不允許在美國銷售任何候選產品，直到它獲得FDA的生物製品許可證申請或BLA的批准，或者在任何其他國家，直到它獲得這些國家的必要批准。

我們還沒有向FDA提交BLA，也沒有向其他監管機構提交類似的申請，在可預見的未來也不會這樣做。

如果我們的任何候選產品在我們打算治療的適應症中顯示出意想不到的不良事件或缺乏療效，或者如果我們遇到其他監管或發展問題，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。此外，競爭對手可能正在開發具有類似技術的產品，並且他們的產品可能會遇到問題，這可能會識別出可能損害我們業務的問題。

我們在尋找更多候選產品的努力可能不會成功。

從歷史上看，我們戰略的一部分涉及，如果未來恢復這樣的活動，可能涉及識別新的候選產品。我們確定候選產品的過程可能會由於多種原因而無法產生用於臨牀開發的候選產品，包括這些風險因素中討論的那些原因，以及：

此外，如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在候選產品上。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲與其他候選產品或後來可能被證明具有更大商業潛力的其他疾病追求機會，或在保留獨家開發和商業化權利對我們有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該等候選產品有價值的權利。如果我們無法找到更多適合臨牀開發的候選產品，這將對我們的業務戰略、我們的財務狀況和股價產生不利影響，並可能導致我們停止運營。

我們可能會被要求支付與希望之城的許可協議相關的鉅額款項。

根據我們與希望之城(COH)的許可協議，我們必須承擔重大義務，包括在實現指定里程碑時的付款義務和產品銷售的版税，以及其他重大義務，包括如果我們將COH技術再許可給其他戰略合作伙伴，可能會支付的款項。如果這些款項到期，我們可能沒有足夠的資金來履行我們的義務，或者我們可能不得不直接從其他發展努力中獲得資金，因此，我們的發展努力可能會受到實質性損害。

與發現、開發、臨牀測試、製造和監管審批相關的風險

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們打算基於我們新的基因藥物平臺來確定和開發候選產品，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本。只有有限數量的人類臨牀試驗涉及候選基因編輯產品。此外，在我們啟動的第一階段pheEDIT臨牀試驗之前，這些試驗中沒有一項涉及我們的無核酸酶基因編輯技術。此外，美國或歐洲批准的基因治療產品數量有限，這些產品都沒有使用我們的AAVHSC平臺。

我們歷史上一直將研發努力集中在我們的基因藥物平臺上，該平臺使用無核酸酶基因編輯和基因治療技術。我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。基因編輯技術的臨牀試驗數量有限，在我們的第一階段pheEDIT臨牀試驗之前，這些臨牀試驗中沒有一項涉及使用我們新的基因校正編輯技術的候選產品。此外，美國或歐洲批准的基因治療產品數量有限，這些產品都沒有使用我們的AAVHSC平臺。此外，由於我們的計劃，在我們暫停進一步的產品開發之前，都處於研究、臨牀前或早期臨牀階段，我們還無法完全評估對人體的安全性，我們未來的任何候選產品的治療可能會產生目前無法預測的長期影響。我們可能開發的任何候選基因校正編輯產品都將在DNA水平上發揮作用，而且由於動物DNA與人類DNA不同，我們將很難在動物模型中測試我們未來的候選產品的安全性或有效性。此外，如果我們繼續開發我們的候選產品，對於我們預期追求的一些疾病，動物模型可能不存在。我們的基因藥物平臺是基於15個專利的AAVHSCs家族，我們可以通過無核酸酶基因編輯方式、基因療法或GTx-mAb來部署這些細胞，GTx-mAb旨在產生全身抗體。所有的應用都依賴於我們的AAVHSC的獨特能力，以有效地靶向體內的多個組織。這些載體靶向特定組織的作用機制仍不完全清楚。因此，我們很難確定我們的載體是否能夠將正確的DNA整合到足夠的組織細胞中，或者將基因轉移構建物傳遞到足夠的組織細胞，以達到治療水平。如果我們恢復開發我們的候選產品，我們不能確定我們的AAVHSC將能夠達到對人類具有治療作用所需的安全性和有效性水平，或者它們不會導致重大不良事件或毒性。此外，第三方在非人靈長類動物身上進行的研究表明，靜脈注射非常高劑量的某些AAV載體可能會導致背根神經節(DRG)的嚴重毒性。到目前為止，我們還沒有觀察到這些文獻中描述的在我們自然產生的AAVHSC載體的NHP中靜脈給藥後的嚴重DRG毒性，我們也沒有在我們的候選產品中看到這些毒性。然而，我們不能確定我們是否能夠避免在我們未來可能與我們的候選產品進行的臨牀前或臨牀研究中引發毒性。任何這樣的結果都可能影響我們開發候選產品的能力。由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，我們也無法預測我們的基因藥物平臺或任何類似或競爭的基因治療或基因編輯平臺的應用是否會導致任何藥物的識別、開發和監管批准，或者其他基因藥物技術不會被認為對藥物開發更好或更具吸引力。不能保證我們未來遇到的任何與我們的基因藥物平臺或我們的任何研究計劃相關的開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可複製和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤。如果我們繼續開發我們的候選產品，或將我們可能及時或有利可圖開發的任何候選產品商業化，上述任何因素都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗。

由於基因治療和基因編輯是新穎的，管理我們可能開發的任何候選產品的監管格局是不確定的，而且還在繼續變化，因此我們無法預測在我們恢復此類活動的範圍內，獲得監管批准的時間和成本(如果我們真的獲得了批准)。

對使用基因組編輯技術創造的產品或涉及基因治療治療的產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。一個監管機構的批准可以

這並不表明任何其他監管機構可能需要批准什麼，負責監管基因治療產品、細胞治療產品和其他利用基因組編輯技術創造的產品的人員有大量重疊，有時不協調。例如，FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內設有治療產品辦公室，負責審查基因治療和相關產品，並設有細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。如果我們恢復開發我們的候選產品，這些和其他監管審查機構、委員會和諮詢小組及其發佈的任何要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療藥物的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。

此外，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

在歐盟，歐洲藥品管理局(EMA)有一個高級治療委員會(CAT)，該委員會與人用藥品委員會(CHMP)一起負責評估高級治療藥物(ATMP)的質量、安全性和有效性。ATMP包括基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物。CAT的作用是為提交給EMA的基因治療候選藥物的上市授權申請準備一份意見稿。考慮到所確定的利益和風險的平衡，CHMP在給出關於產品授權的最終建議時，會考慮禁止酷刑委員會的意見。儘管禁止酷刑委員會的意見草案提交給CHMP進行最終批准，但如果CHMP提供了詳細的科學理由，CHMP可能會偏離草案意見。在歐盟，基因治療藥物產品的開發和評估必須在相關歐盟指南的背景下進行考慮。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，併發布了許多指南，包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究；應在上市授權申請中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指南沒有法律約束力，但我們認為，為了獲得和保持對我們任何候選產品的批准，我們很可能有必要遵守這些指南。此外，EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。同樣，在其他司法管轄區也存在複雜的監管環境，在這些環境中，我們可能會考慮為我們的候選產品尋求監管批准，從而使監管環境進一步複雜化。因此，適用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們的任何候選基因治療或基因組編輯產品，但目前仍不確定。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求，以及這些監管機構用來評估候選產品安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的產品候選和技術相比，使用我們這樣的新型基因組編輯技術創建的產品候選的監管審批過程可能更長、更嚴格、成本更高。在一定程度上，我們恢復了為疾病開發新療法的活動，在這些疾病中，幾乎沒有使用新終點和方法的臨牀經驗，FDA、EMA或類似的監管機構可能不會認為臨牀試驗終點提供具有臨牀意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。對於許多基因定義的疾病來説，這可能是一個特別大的風險，由於這些疾病的患者人數較少，我們可能會單獨或與合作伙伴開發產品候選，並且設計和執行具有適當統計能力的嚴格臨牀試驗比針對患者人數較多的疾病更困難。管理現有或未來條例或立法的管理當局不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用基因組編輯技術生產和銷售產品。即使我們的候選產品獲得了所需的監管批准，由於法規或法規的變化或適用監管機構對新的可用數據的解釋，這些批准可能會在以後被撤回。

更改適用的監管指南可能會延長我們候選產品的監管審查過程，需要額外的研究或試驗，增加開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止此類候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。此外，其他人對基因治療產品或使用基因組編輯技術創造的產品進行的臨牀試驗中的不利發展，或公眾對基因組編輯領域的不利看法，可能會導致FDA和

其他監管機構修改我們可能開發的任何候選產品的審批要求或限制使用基因組編輯技術的產品的使用，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，監管行動或私人訴訟可能會對我們的研究計劃或當前或未來候選產品的開發或商業化造成費用、延誤或其他障礙。

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守所有適用的指南、規則和法規。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或終止此類候選產品的開發。延遲或未能獲得將候選產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠的產品收入以維持業務的能力。

臨牀試驗是昂貴、耗時、難以設計和實施的，而且涉及不確定的結果。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。如果我們恢復開發我們的候選產品，我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。生物技術和基因藥物行業的一些公司在高級臨牀試驗中因缺乏療效或不良安全性而遭受重大挫折，儘管在較早的試驗中取得了令人振奮的結果。即使我們目前和未來的臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定他們的結果是否能確定我們的任何候選產品的安全性、純度、效力和/或有效性，使FDA或其他監管機構滿意，即使我們相信這些試驗是成功的。

到目前為止，我們還沒有為我們的候選產品完成任何臨牀試驗。如果我們恢復開發我們的候選產品，我們可能會在進行任何臨牀試驗方面遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否按時招募和招募患者，或者是否如期完成，或者根本不知道。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項有關的延遲或失敗：

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能會在臨牀試驗期間或作為臨牀試驗的結果遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，或者顯著增加此類試驗的成本，包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs、數據監測委員會或DMC暫停或終止，或者FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到進一步的延誤。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，我們可以依賴CRO和臨牀試驗地點來確保適當和及時地進行臨牀試驗，雖然我們會就他們承諾的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限，如“-與我們對第三方的依賴有關的風險”中所述。

在我們恢復此類活動的程度上，我們所有的候選產品都需要進行廣泛的臨牀測試，然後我們才會準備提交BLA或類似的申請，尋求監管部門的批准。我們無法肯定地預測我們是否或何時可能完成任何候選產品的開發並提交BLA或類似的申請，或者任何此類BLA或類似的申請是否會獲得FDA或類似的外國當局的批准。我們可能會尋求FDA或其他監管機構對我們的臨牀開發計劃的反饋，而FDA或此類監管機構可能不會及時提供此類反饋，或者此類反饋可能並不有利，這可能會進一步推遲我們的開發計劃。

如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從以下方面獲得收入的能力可能會受到損害

我們的候選產品可能會被推遲。此外，臨牀試驗中的任何延誤都可能增加我們的成本，減緩開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能損害我們的業務、財務狀況和經營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然《臨牀試驗指令》要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR規定了三年的過渡期。在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商已選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該《臨牀試驗指令》的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商(如臨牀研究機構或CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。2022年1月17日，英國藥品和醫療監管機構(MHRA)就重塑英國臨牀試驗立法啟動了為期8周的諮詢，旨在簡化臨牀試驗審批，支持創新，提高臨牀試驗透明度，實現更大的風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。英國政府於2023年3月21日公佈了對此次諮詢的迴應，確認將提前修改這項立法。這些由此產生的立法修正案將受到密切關注，並將決定英國法規與CTR的緊密程度。根據《關於愛爾蘭/北愛爾蘭的議定書》的條款，《公約》中有關研究用藥品和輔助藥品的製造和進口的規定適用於北愛爾蘭。2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會就“温莎框架”達成了一項政治協議，該框架將修訂關於愛爾蘭/北愛爾蘭的議定書，以解決其運作中被認為存在的一些缺陷。一旦實施，這可能會對北愛爾蘭的CTR應用產生進一步的影響。如果英國政府決定不將任何新立法與歐盟採用的新方法緊密結合起來，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，而不是在其他國家。

如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃也可能受到不利影響。

如果我們恢復我們的候選產品的開發，包括我們提前患者登記的速度，以及潛在的監管批准或對我們潛在產品的需求，公眾對基因醫學的不利看法，特別是基因編輯，可能會對我們的候選產品通過臨牀試驗所需的時間長度產生負面影響。

我們的一些候選治療藥物涉及編輯人類基因組。如果我們在未來重新開發我們的候選產品，這些潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾是否接受將基因編輯和基因療法用於預防或治療人類疾病。公眾的態度可能會受到基因治療和基因編輯不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

此外，由於與將基因編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖繫有關的倫理問題，基因編輯技術受到公眾辯論和更嚴格的監管審查。例如，在2015年4月，

中國科學家報告稱，他們試圖編輯人類胚胎的基因組，以修改血紅蛋白β基因。這是遺傳性血液疾病β地中海貧血患者發生突變的基因。儘管這項研究是有目的地在不能存活的胚胎中進行的，但這項工作促使人們呼籲暫停或其他類型的限制人類卵子、精子和胚胎的基因編輯。位於華盛頓特區的再生醫學聯盟呼籲自願暫停在涉及改變人類胚胎或人類生殖細胞的研究中使用基因編輯技術。同樣，美國國立衞生研究院宣佈，它不會資助在人類胚胎中使用任何基因編輯技術，並指出現有的多項立法和監管機構禁止此類工作，包括迪基-威克修正案，該修正案禁止將撥款用於為研究目的創造人類胚胎或用於破壞人類胚胎的研究。英國法律禁止將轉基因胚胎植入女性體內，但在獲得人類受精和胚胎學管理局許可的情況下，研究實驗室可以改變胚胎。在其他許多歐洲國家，對胚胎的研究受到更嚴格的控制。

儘管我們不使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但如果我們恢復開發我們的候選產品，這種關於在人類胚胎中使用基因編輯技術的公開辯論以及加強的監管審查可能會阻止或推遲我們候選產品的開發。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或使用基因療法或基因編輯技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能發現和開發的候選產品，由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，對我們可能確定和開發的潛在候選產品的測試或批准可能出現監管延遲，對獲得批准的候選產品的標籤要求更嚴格，對任何此類候選產品的需求減少，以及監管機構暫停或撤回對我們候選產品的批准。

來自FDA的突破性療法指定，即使被授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果我們繼續開發我們的候選產品，如果臨牀數據支持一個或多個候選產品的指定，我們可能會為我們的候選產品尋求突破療法指定。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。如果符合相關標準，被FDA指定為突破性療法的生物製品也有資格獲得BLA的優先審查和滾動審查。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

FDA的快速通道指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

2019年5月1日，我們獲得了HMI-102的快車道稱號，用於通過循環苯丙氨酸水平的正常化來預防或治療苯丙氨酸羥基酶缺乏症所致的神經認知缺陷；2021年10月25日，我們獲得了HMI-103的快車道稱號，用於治療繼發性苯丙氨酸羥基酶缺乏症的PKU的神經認知和神經精神表現。如果恢復開發我們的候選產品，我們可能會為我們的一些或所有其他候選產品尋求這樣的稱號。在我們的案例中，如果一種藥物或生物製劑打算用於治療嚴重或危及生命的疾病，而該生物製劑顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，那麼生物製劑贊助商也可以申請FDA快速通道認證。Fast Track候選產品的贊助商有機會在以下時間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動

產品開發，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何必要的使用費。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號。即使我們相信某一特定的候選產品有資格獲得這一認證，我們也不能向您保證FDA會決定批准該認證。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。許多獲得快車道指定的生物製品都未能獲得批准。

未來，我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求EMA Prime認證，或申請歐盟或英國的其他快速監管途徑、指定、計劃或工具，但我們可能得不到這些認證。這樣的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得營銷授權的可能性。

未來，我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求EMA Prime(優先藥品)指定或其他指定、計劃或工具。在歐盟，針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，如Prime計劃，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破療法和快速通道指定。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。指定Prime的好處包括在提交營銷授權申請之前任命一名報告員，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程更早的時候對產品進行資格鑑定以進行加速審查。

即使我們認為我們的某個候選產品有資格獲得Prime，EMA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。EMA Prime方案或其他方案、指定或工具，即使獲得或用於我們的任何候選產品，也可能不會比根據傳統程序考慮批准的療法帶來更快的開發、監管審查或批准過程，也不能確保最終獲得批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格參加Prime計劃，EMA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定不縮短審查或批准的時間段。受益於Prime認證的產品開發商可能有資格獲得加速評估(在150天內，而不是210天內)，從公共衞生角度來看，可能會對主要感興趣的醫藥產品或針對未得到滿足的醫療需求的產品授予加速評估，但這不能得到保證。

我們可能同樣會遵循英國退歐後MHRA的一些程序，以優先獲得將使患者受益的新藥，例如150天評估、滾動審查程序和創新的許可和獲取途徑，或ILAP。ILAP旨在加快上市時間，並便利患者獲得藥物，包括新的化學實體、生物藥物、新的適應症和重新調整用途的藥物。為了從ILAP中受益，我們必須首先向MHRA申請創新護照。創新護照允許加強與MHRA及其夥伴機構的接觸。一旦授予了創新護照，下一步就是由MHRA及其合作機構準備目標發展概況或TDP文件。TDP列出了監管和發展里程碑，確定了潛在的陷阱，並制定了在英國實現早期患者接觸的路線圖。受益於ILAP的產品開發商將獲得臨牀試驗設計方面的建議，以確保為監管批准和衞生技術評估提供最佳的數據生成。

歐盟和英國的主管監管機構擁有廣泛的自由裁量權，是否允許進入上述計劃和指定，即使我們有資格進入其中的一些程序，我們可能不會經歷比傳統程序更快的開發過程、審查或授權。此外，取消或威脅取消此類指定可能會給我們候選產品的臨牀開發帶來不確定性或延遲，如果獲得批准，還可能威脅到我們候選產品的商業化前景。此類事件可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能會嘗試通過使用美國境外的加速審批途徑或類似的快速審批途徑，獲得FDA或類似外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們獲得了FDA的加速批准或外國監管機構的類似快速批准途徑，如果我們的驗證性試驗沒有驗證臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA或外國監管機構可能會尋求撤銷加速批准或類似的快速批准。

只要我們繼續開發我們的候選產品，我們未來可能會尋求加速批准我們的一個或多個候選產品。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。

加速批准途徑可用於藥物或生物療法相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行驗證性研究，以核實和描述藥物或生物的預期臨牀益處。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA被允許酌情要求在批准之前或在加速批准之日後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，可以撤回對加速批准的藥物或生物製劑的批准，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果驗證性研究未能證實此類臨牀益處。

在歐盟，在尚未獲得所有必需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”上市授權。有條件的營銷授權取決於生成缺失數據或確保增加安全措施所需滿足的條件。有條件營銷授權的有效期為一年，必須每年續簽一次，直到滿足所有相關條件。一旦提供了適用的待定研究，有條件的營銷授權就可以成為“標準”營銷授權。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足條件，營銷授權將停止續簽。此外，“在特殊情況下”，如果申請人能夠證明其在正常使用條件下，即使在產品獲得授權並須採用特定程序後，也不能提供有關其有效性和安全性的全面數據，則也可批准上市。當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這種類型的營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是針對將被批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，而申請人並不持有授予營銷授權所需的法定完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同，申請人不必提供丟失的數據，而且永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的上市許可是明確的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，則可能會撤回營銷授權。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准或類似的加速批准之前，如果我們恢復我們的候選產品的開發，我們可能會尋求FDA或其他類似監管機構的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准或類似快速批准的能力。此外，如果我們決定提交加速審批或類似的加速審批申請，我們無法保證該等提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或審批將被及時批准，或根本無法保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可能要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的批准之前進行進一步的研究。未能為我們的候選產品獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將導致該候選產品的商業化需要更長的時間，或使其商業化不可行，並可能增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

如果我們未來恢復我們的開發活動，我們可能會為我們的候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能收到的任何孤兒藥物稱號可能不會授予市場排他性或其他預期利益。

在美國，孤兒藥的認定使一方獲得財政獎勵，如臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免等機會。此外，如果具有孤兒藥指定的產品隨後獲得FDA對該疾病的首次批准，則該產品有權享有孤兒藥的排他性。美國的孤兒藥獨佔權規定，FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內將同一種疾病或病症的同一種藥物上市，但在有限的情況下除外。在歐盟，適用的排他性期限為10年。如果在第五年結束時，一種藥物不再符合孤兒藥指定的標準，或者如果該藥物具有足夠的利潤，市場獨佔權不再合理，則歐洲獨佔期可以縮短為六年。

在未來，即使我們或任何潛在合作者獲得了候選產品的孤兒藥指定，我們或他們可能無法獲得或維持該候選產品的孤兒藥排他性。由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的任何候選產品，我們已獲得孤兒藥指定用於藥品指定的疾病或病症。此外，如果我們尋求批准的疾病或病症範圍超出FDA指定的疾病或病症，則在美國的獨家營銷權可能會受到限制，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法確保足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，即使我們或任何未來的合作者獲得了一種產品的孤兒藥排他性，該排他性可能無法有效地保護產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能被批准用於相同的疾病或病症。即使在孤兒藥獲得批准後，FDA也可以隨後批准相同的藥物用於相同的疾病或條件，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明是更安全，更有效，或對患者護理作出了重大貢獻，或具有孤兒藥排他性的產品製造商無法維持足夠的產品數量。孤兒藥指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢，也不會阻止競爭對手獲得與我們相同的候選產品的批准，用於我們已被授予孤兒藥指定的疾病或病症。同樣的原則也適用於歐盟。

FDA的再生醫學高級治療指定或EMA的高級治療藥品分類，即使我們的任何候選產品獲得批准，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能會為HMI-102或我們的候選產品尋求再生醫學高級療法或RMAT稱號。2017年，FDA確立了RMAT的指定，作為其實施21世紀治療法案的一部分。符合以下條件的研究藥物有資格被指定為RMAT：(1)符合再生醫學療法的定義，再生醫學療法的定義是細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或使用這種療法或產品的任何組合產品；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，研究藥物有可能解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。在2019年2月的最終指導意見中，FDA還表示，某些對細胞或組織產生持續影響的基因療法可能符合再生醫學療法的定義。指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及有資格滾動審查BLAS和優先審查。獲得RMAT認證的候選產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括適當地擴展到更多地點，獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定候選產品可以適當地通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、通過收集更大的驗證性數據集或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足批准後的要求。

RMAT指定不會改變產品批准的標準，也不能保證此類指定或此類指定的資格將導致加速審查或批准，也不能保證批准的指示不會比RMAT指定所涵蓋的指示範圍窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。

在歐盟，已經為ATMP實施了一個特定的框架，以便利他們進入歐盟市場。ATMP可分為三種主要類型的醫藥產品：(I)基因療法醫藥產品，含有導致

治療、預防或診斷效果；(Ii)含有經過處理以改變其生物學特性的細胞或組織，或不打算用於治療、診斷或預防疾病的人體內相同基本功能的細胞或組織的體細胞治療藥物產品；(Iii)含有經修飾可用於修復、再生或取代人體組織的細胞或組織的組織工程產品。開發候選產品的公司可以向EMA的CAT尋求關於ATMP分類的科學建議。這一可選程序允許申請者澄清基於基因、細胞或組織的特定候選產品是否符合定義ATMP的科學標準，以便儘早解決隨着科學發展而可能出現的與其他領域的邊界問題。ATMP分類建議在與歐共體協商後，被EMA的CAT採納。環境管理協會提供了一系列諮詢服務和激勵措施，以支持ATMP的發展，例如CAT成員在討論科學建議和免除費用方面的貢獻。與RMAT指定類似，歐盟的ATMP分類不改變產品批准的標準，也不能保證這種分類將導致加速審查或批准。

我們的合同製造商，包括Oxford Biomedica(US)LLC，在製造我們以前的候選產品方面受到嚴格的監管。我們歷史上擁有並可能在未來依賴的製造設施可能無法滿足或繼續滿足適用和迄今實施的法規要求，並且產能有限。

從歷史上看，我們與製造我們的病毒載體和候選產品的供應商之間的關係有限。2022年3月，我們與牛津完成了一項協議，成立了一家新的AAV載體制造公司Oxford Biomedica(US)LLC，該公司整合了我們成熟的即插即用工藝開發和製造平臺，以及我們自2019年以來構建和運營的經驗豐富的團隊和高質量的GMP載體生產能力。相關交易於2022年3月10日完成。如果此類工藝不屬於供應商所有或在公共領域內，並且我們可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權，則每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件。

所有參與為臨牀研究或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀研究的成品治療產品的成分必須按照美國以外的GMP或類似要求生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的當前良好實驗室實踐或GLP和GMP法規。類似的要求也適用於外國司法管轄區。我們的一些合同製造商還沒有生產商業批准的產品，因此沒有獲得必要的FDA和外國監管機構的批准。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA或外國監管機構將不會批准該產品。

監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對我們的製造設施或我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

如果我們的第三方製造商未能保持監管合規性，FDA或其他監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。

此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代製造商將需要通過BLA補充和/或營銷授權申請補充獲得資格，這可能會導致進一步的拖延。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀研究、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將產品商業化。此外，如果我們的供應商不能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀研究可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

如果我們繼續開發我們的候選產品，並在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會推遲或受到其他不利影響。

如果我們恢復開發我們的候選產品，臨牀試驗的及時完成將取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。我們在招募足夠數量的患者來完成我們的任何臨牀試驗時可能會遇到延遲或無法招募，即使一旦招募，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。患者的登記取決於許多因素，包括：

此外，如果我們恢復開發我們的候選產品，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭與我們的候選產品處於相同治療領域的產品，而這種競爭將減少我們可以使用的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可在此類臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

計劃中的患者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之，這可能會對我們開發候選產品的能力產生有害影響，或者可能使進一步開發變得不可能。

我們的候選產品已經並可能在未來導致嚴重的不良事件或不良副作用，或具有可能延遲或阻止其監管批准、限制經批准的標籤的商業形象或導致上市批准後的重大負面後果的其他屬性。

我們的候選產品引起的嚴重不良事件或不良副作用已經並可能在未來導致美國或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國機構延遲或拒絕監管批准。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用、毒性或意外特徵(包括死亡)的嚴重程度和盛行率。任何基因編輯產品的一個重大風險是，編輯將是“偏離目標”(或“在目標上，但不需要的”)，並導致嚴重的不良事件、不良副作用、毒性或意想不到的特徵。例如，非靶標切割可能導致DNA中非預期部位的基因或遺傳調控序列中斷，或者，在我們還提供一段DNA作為修復模板的情況下，有可能在非靶標切割事件之後，來自此類修復模板的DNA可能在非預期部位整合到基因組中，從而潛在地擾亂另一個重要的基因或

基因組元素。我們不能確定在我們計劃或未來的任何臨牀研究中都不會發生非靶標編輯。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的其他產品成分可能具有持續的生物活性，因此在暴露於基因編輯和/或基因療法之後，還存在發生延遲不良事件的潛在風險。因此，FDA通常建議延長隨訪期，以監測接受研究性基因治療的患者中的此類事件。儘管我們已經向FDA傳達了我們撤回或停用之前開放的IND並停止開發我們的候選產品的意圖，以及我們確定沒有必要對我們的候選產品進行此類長期跟蹤，但FDA可能不同意，並可能繼續建議進行此類跟蹤。

如果我們繼續開發我們的候選產品，並且在開發這些候選產品時出現不可接受的副作用，我們FDA、我們進行研究的機構的IRBs或DMC可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們預計必須培訓使用我們候選產品的醫務人員，以瞭解我們的臨牀試驗和任何候選產品商業化時的副作用概況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們繼續開發我們的候選產品，並且我們的任何候選產品獲得了上市批准，而我們或其他人後來發現任何此類產品導致的不良副作用，包括在建議或要求使用我們的產品接受治療的患者的任何長期跟蹤觀察期內，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

FDA和類似外國機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。

獲得FDA和類似外國當局的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，並已向FDA傳達了我們撤回或停用之前開放的IND的意圖。我們之前正在開發的候選產品(如果我們選擇重新啟動我們的開發計劃)或我們未來可能尋求開發的任何其他候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。在我們獲得FDA對BLA的監管批准之前，我們或任何未來的合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選產品。FDA可能會拒絕為我們的候選產品提交的任何BLAS進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得我們候選產品的上市批准。類似的風險也存在於外國司法管轄區。

在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，我們或我們的合作者必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或外國監管機構滿意地證明，這些候選產品是安全有效的，或者對於生物製品來説，它們的預期用途是安全、純淨和有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA和其他監管機構還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們臨牀開發計劃的要素。根據這些或任何其他FDA-以及其他監管機構-要求進行的研究的範圍，我們提交的任何BLA或申請的批准可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們可用的資源多得多的資源。

在大量開發中的潛在產品中，只有一小部分成功完成了FDA或外國監管機構的審批程序並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能不會批准我們打算為我們的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗(包括第4階段臨牀試驗)的表現和/或實施REMS或類似的風險管理措施來批准，這可能是確保批准後安全使用藥物所必需的。FDA或適用的外國監管機構也可能批准具有比我們最初要求的更有限的適應症或患者人數的候選產品，或者批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

此外，開發期間市場審批政策的改變、附加法規或法規的改變或對每個提交的產品申請的監管審查的改變，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。例如，在歐共體於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐共體關於修訂幾個與醫藥產品有關的立法文書的建議(包括可能修改監管排他性期限和快速通道的資格)於2023年4月26日公佈。擬議的修訂仍有待歐洲議會和歐洲理事會同意和通過(預計在2024年底或2025年初之前不會)。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時或根本地開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響，如果我們恢復此類活動的話。

FDA和外國監管機構審查和/或批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，該機構和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷，如搬遷到阿姆斯特丹和相關重組後的EMA，也可能會減緩新藥和生物製品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

即使我們重新開始開發我們的候選產品，並在未來在美國獲得FDA對我們候選產品的批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。美國FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。然而，未能在任何一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一項臨牀試驗中

一個國家的監管機構可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不保證任何其他國家的監管批准。

審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括在國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何產品充分發揮市場潛力的能力將無法實現。

即使我們重新開始開發我們的候選產品並獲得監管部門的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的產品候選問題，我們可能會受到處罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到FDA和其他監管機構的廣泛和持續的要求和審查，包括對此類產品的製造過程、批准後的臨牀數據、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、記錄、出口、進口、廣告和促銷活動等的監督。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和藥品上市要求、繼續遵守與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護相關的GMP要求、關於向醫生分發樣品的要求以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的記錄保存和GCP要求。藥品製造商及其設施受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保其符合GMP或類似的法規和標準。

此外，我們可能收到的任何候選產品的營銷批准可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

此外，以後發現我們的產品、製造商或製造工藝之前未知的不良事件或其他問題，包括嚴重度或頻率超出預期的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會產生各種後果，包括：

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管部門積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們重新開始開發我們的候選產品，並且我們的任何候選產品獲得批准，而我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

針對我們的潛在產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。有時，在基於具有意想不到的不利影響的產品的集體訴訟中，會做出大額判決。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維持的一些保單包括一般責任、僱傭責任、財產、汽車、工人補償、雨傘以及董事和高級管理人員保險。

我們將來獲得的任何額外的產品責任保險，可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因下列原因造成的損失

責任。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算購買包括商業產品銷售在內的保險；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制我們開發的任何候選產品的商業化。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

我們還預計，上市公司的運營將繼續使我們獲得董事和高級人員責任保險的成本更高，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本才能獲得相同或類似的承保範圍。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。我們不知道我們是否能夠維持現有保險的覆蓋範圍。任何重大的未投保債務可能需要我們支付大量費用，這將對我們的現金狀況和經營業績產生不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括主要調查人員、CRO、顧問、供應商和我們可能從事的與開發和商業化相關的任何第三方，只要我們恢復此類活動，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問、供應商和我們可能從事的與開發和商業化相關的任何第三方的不當行為，可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，這些行為或未經授權的活動違反了：(I)FDA的法律和法規、外國監管機構的規則和法規以及其他類似的監管要求，包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還可能涉及不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息、在臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在參與Medicare、Medicaid、其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃之外、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務。

如果發生信息技術系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷，我們的業務和運營可能會受到影響。

在我們的正常業務過程中，我們在我們的數據中心和網絡中收集和存儲敏感數據，包括知識產權、臨牀試驗數據、專有業務信息、個人數據以及臨牀試驗受試者和員工的個人身份信息。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的行動至關重要。我們的信息技術系統，以及我們的CRO和其他承包商和顧問的系統，都容易受到計算機病毒和惡意軟件(如勒索軟件)、未經授權的訪問或其他網絡安全攻擊、自然災害(包括颶風)、國際恐怖主義、衝突以及電信和電氣故障的故障或損壞。我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們認為到目前為止我們沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的候選產品開發計劃發生重大中斷。例如，如果我們恢復開發我們的候選產品，已完成、正在進行或計劃中的試驗中的臨牀前或臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或內部不良行為者的攻擊，或因人為錯誤(例如，社會工程、網絡釣魚)、技術漏洞、瀆職或其他中斷而被攻破。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。我們還可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術(包括人工智能)。任何重大的安全漏洞都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。任何此類信息的訪問、披露或其他丟失可能需要大量資源來補救或從事件中恢復，導致法律索賠或訴訟(包括集體訴訟)、保護個人信息隱私的法律責任、重大監管處罰，以及此類事件可能擾亂我們的運營、損害我們的聲譽，並導致人們對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能對我們的聲譽產生不利影響，並推遲我們候選產品的臨牀開發。此外，我們的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋因我們的系統中斷或破壞而可能導致的財務、法律、商業或聲譽損失。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初始、中期、“頂線”和初步數據可能會隨着更多的患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能會公開披露我們臨牀試驗的初始、中期、頂線或初步數據，這些數據將基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的初始、主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。初始、頂線或初步數據也仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初始、頂線或初步數據大不相同。如果我們恢復開發我們的候選產品，我們候選產品的任何試驗的進一步臨牀數據可能與之前在臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到和披露的數據不一致。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看初始數據、主要數據和初步數據。

我們還可能披露臨牀前研究和臨牀試驗的中期或初始數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期或初始數據可能會隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化。初始、中期、頂線或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露任何此類數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，其他人（包括監管機構）可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能對數據的重要性進行不同的解釋或權衡，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准性或商業化以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們披露中。

如果我們報告的頂線或初步數據與實際結果不同，或如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得批准和商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選者或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們一直專注於我們確定的特定適應症的研究計劃和產品候選。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險

如果我們恢復開發我們的候選產品，頒佈和未來的醫療立法可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國、歐盟和其他司法管轄區，我們已經並預計將繼續對醫療保健系統進行一些立法和監管方面的變化和擬議中的變化，這些變化可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。例如，2010年頒佈了經《衞生保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年的《預算控制法》導致對醫療保險提供者的支付總額減少，該法案於2013年4月生效，由於對該法規的後續立法修訂，該法案將一直有效到2031年，除非國會採取進一步行動。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生負面影響。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了醫療補助藥品退税的法定上限，目前的上限為藥品AMP的100%。

此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。****的實施目前是正在進行的訴訟的主題，質疑****的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。****對我們的業務和製藥業的影響還不能完全確定，但它可能會產生重大影響。特別是，如果一種產品受到IRA談判條款的約束

以及相關的價格上限，這可能會顯著改變開發生物相似物並將其商業化的經濟理由。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。對第三方付款人支付金額的法律強制價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。

在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法制定了價格上限。

2021年12月13日，通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，或HTA修訂指令2011/24/EU。雖然該條例於2022年1月生效，但從2025年1月起才開始適用，在此期間將採取與實施相關的準備和步驟。該規定一旦適用，將根據有關產品分階段實施。該規定旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。該法規將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會通過以下方式約束業務或財務安排和關係

我們開展業務，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。這些法律包括：

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與臨牀試驗相關的信息。在美國，經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的HIPAA，以及根據其頒佈的法規，或統稱為HIPAA，除其他事項外，規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府當局的解釋，從而為我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。例如，加利福尼亞州頒佈了加州消費者隱私法，即CCPA，該法案於2020年1月1日生效。CCPA增加了覆蓋公司的數據隱私義務，並向加州消費者提供個人隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還為某些數據泄露創建了具有法定損害賠償的私人訴權，從而潛在地增加了數據泄露的可能性和相關風險。儘管法律包括有限的例外，包括由覆蓋實體或商業夥伴維護的“受保護的健康信息”，但它可能會根據情況規範或影響我們對個人信息的處理。此外，加州隱私權法案，或CPRA，一般於2023年1月1日生效，並對CCPA進行了重大修訂。它對在加州做生意的覆蓋範圍內的公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序，以及選擇退出敏感數據的某些使用。它還創建了一個新的加州數據保護機構，專門負責執法，這可能會導致在數據保護和安全領域對加州企業進行更嚴格的監管審查。受CPRA約束的企業的實質性要求將於2023年7月1日生效。其他州也通過了類似的法律，並將繼續在州和聯邦層面提出建議，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。

此外，聯邦貿易委員會(FTC)和許多州總檢察長繼續執行聯邦和州消費者保護法，打擊似乎不公平或欺騙性的在線收集、使用、傳播和安全做法的公司。例如，根據聯邦貿易委員會的規定，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，可能構成違反聯邦貿易委員會法第5(A)條的不公平行為或做法，或影響商業。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。

我們在海外的業務也可能受到數據保護部門更嚴格的審查或關注。例如，在歐洲，GDPR對收集和使用與歐洲經濟區(EEA)個人有關的個人數據施加了義務和限制。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。除其他要求外，GDPR還監管將受GDPR約束的個人數據轉移到符合以下條件的第三國

沒有被發現為包括美國在內的此類個人數據提供足夠的保護。歐洲聯盟法院(CJEU)的判例法規定，僅依靠標準合同條款--歐盟委員會批准的作為適當個人數據轉移機制的標準合同形式--可能不一定在所有情況下都足夠，轉移必須在個案的基礎上進行評估。在經歷了一段關於國際個人數據轉移，特別是向美國轉移的法律複雜性和不確定性之後，我們預計與向美國和其他地方轉移有關的監管指導和執法格局將繼續發展。因此，我們可能不得不做出某些業務上的改變，我們將不得不在規定的時限內為現有的數據傳輸執行經修訂的標準合同條款和其他相關文件。

自2021年初以來，我們還受到英國數據保護制度的約束，該制度施加了與GDPR和類似處罰規定的義務不同但類似的義務，包括高達1,750萬GB或違規公司上一財政年度全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。如果我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

雖然我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在不斷髮展，可能會在不同司法管轄區以不一致的方式進行修改、解釋和應用，並且可能與其他要求或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。我們或我們的員工、代表、承包商、顧問、合作者或其他第三方未能或被認為未能遵守此類要求或充分解決隱私和安全問題，即使沒有根據，也可能導致我們承擔額外的成本和責任，損害我們的聲譽，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能面臨與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。

我們的運營受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他事項外，這些法律和條例管理危險材料和生物材料的受控使用、處理、釋放和處置以及登記，如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、致突變化合物和對生殖、實驗室程序和接觸血液傳播病原體有毒害作用的化合物。如果我們不遵守這些法律法規，我們可能會受到罰款或其他制裁。

與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能被要求在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的第三方製造商的生產努力或我們的開發努力可能會中斷或延遲。

我們目前正遭受證券集體訴訟，未來可能會受到類似或其他訴訟的影響，這將需要大量的管理時間和注意力，導致重大的法律費用，並可能導致不利的結果，這可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並對我們的普通股價格產生負面影響。

我們現在是，將來也可能成為在正常業務過程中或之外出現的各種法律程序和索賠的對象。過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。例如，2022年3月25日，該公司的股東Michael C.Pizzuto對我們和我們的某些高管提起了一項可能的集體訴訟，指控其違反了修訂後的1934年證券交易法第10(B)和20(A)條。Pizzuto訴Homology Medicines，Inc.，No.2：22-CV-01968(C.D.Cal 2022)。起訴書稱，我們未能披露與1/2期HMI-102臨牀試驗相關的某些有效性和安全性信息，並要求賠償金額不詳。該公司於2022年9月2日提出動議，要求將案件移交給美國馬薩諸塞州地區法院，並於2022年10月17日提出駁回動議。2023年4月18日，法院批准了移交動議，發現加州中心區的地點不合適，將案件移交給馬薩諸塞州地區。移交後，案件編號改為1：23-cv-10858-ak(馬薩諸塞州民主黨)。2023年5月9日，馬薩諸塞州法院發佈了一項命令，允許各方提交與駁回動議相關的最新案情摘要，這些摘要分別於2023年6月8日、2023年7月13日和2023年8月3日提交。駁回的動議仍懸而未決。2024年3月4日，馬薩諸塞州法院就公司的解散動議進行了口頭辯論，該動議仍懸而未決。2024年2月22日，該公司的所謂股東凱文·威爾士對該公司及其董事提起了一項可能的集體訴訟，涉及該公司與Q32的擬議合併，指控其違反了1934年證券交易法第14(A)和20(A)條，

經修訂。威爾士訴Homology Medicines，Inc.，No.1：24-cv-00242(D.Del.)。起訴書稱，該公司及其董事提交了一份委託書，其中載有關於財務預測及其各自分析的重大遺漏，並要求賠償數額不詳。此案還處於早期階段。該公司認為所稱的索賠缺乏根據。

證券集體訴訟的結果以及未來的任何法律程序都不能肯定地預測。此外，我們的保險範圍可能不足，任何不在保險範圍內的金額將由合併後的公司承擔。此外，我們的資產可能不足以支付超出我們保險覆蓋範圍的任何金額，我們可能需要支付損害賠償金或以其他方式就此類索賠達成和解安排。在當前或未來的訴訟中，任何此類付款或和解安排都可能對我們的業務、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。即使原告的索賠不成功，當前或未來的訴訟也可能導致鉅額成本，並對我們的聲譽造成重大不利影響，轉移管理層的注意力和資源，這可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並對我們的普通股價格產生負面影響。此外，這樣的訴訟可能會使我們的業務更難融資。

與商業化相關的風險

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們將在快速技術變化的環境中面臨激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們可能開發的任何候選產品的能力。

基因藥物新產品的開發和商業化競爭激烈。此外，基因編輯領域的特點是技術日新月異，競爭激烈，對知識產權的重視程度很高。如果我們繼續開發我們的候選產品，我們將面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的任何候選產品的競爭，這些產品可能會尋求開發或商業化。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在致力於開發用於治療我們有研究計劃的疾病適應症的產品，包括北京大學、MLD、亨特綜合徵、血紅蛋白疾病和眼科疾病。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相似的科學方法，而另一些則是基於完全不同的方法。

從歷史上看，我們的平臺和產品重點一直是通過無核酸酶基因編輯方式、基因療法或GTx-mAb，使用我們專有的AAVHSCs在體內開發基因藥物，這種抗體旨在產生全身抗體。如果我們恢復這類程序的開發，如果我們以前的程序被批准用於我們一直在進行臨牀試驗的適應症，它們可能會與其他正在開發的產品競爭，包括基因編輯和基因治療產品或其他類型的療法，如小分子、抗體或蛋白質療法。如果我們的PKU療法獲得批准，它們可能會與美國基因技術公司、BioMarin、Censa PharmPharmticals、Generation Bio、雀巢健康科學公司、Sangamo治療公司和Synlogic公司的療法展開競爭。然而，我們認為，只有基因治療或基因編輯方法才有可能通過一次給藥恢復正常的Phe生化途徑。如果我們的亨特綜合徵療法獲得批准，它可能會與Shire和/或GC Pharma的療法競爭。如果我們的MLD療法獲得批准，它可能會與Orchard Treeutics、Passage Bio和/或Shire的療法競爭。體內基因治療方法比體外基因治療方法具有潛在的優勢。有許多公司使用CRISPR/CAS9、TALEN、巨核酸酶、Mega-tals和ZFN開發基於核酸酶的基因編輯技術，包括但不限於光束治療、藍鳥生物、Cariou Bioscitics、Cellectis、CRISPR治療、Editas Medicine、Intellia治療、精密生物科學、Prime治療和Sangamo治療，以及非核酸酶技術，包括Alexion的全資子公司LogicBio治療。

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。我們已經要求撤回或停用我們之前開放的IND，因此我們目前不會在開發過程中推進任何候選產品。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化，我們的商業機會可能會減少或消失

比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，或者會使我們可能開發的任何產品過時或不具競爭力的產品。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的保險範圍、補償水平和定價政策的程度。如果我們的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍並獲得足夠的報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果FDA或外國當局批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們能否實現政府當局、私人健康保險公司和其他組織對產品的承保和報銷水平，將影響我們成功將我們的候選產品商業化的能力。假設我們通過第三方付款人為我們的候選產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。此外，對於在醫生監督下管理的藥品和生物製品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為這類產品往往價格較高。我們不能確定我們的候選產品或我們可能開發的任何產品是否可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

第三方付款人越來越多地挑戰藥品和服務的價格，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物或生物製品提供保險和報銷，因為有同等的仿製藥、生物相似或更便宜的療法可用。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們對我們的候選產品表現出更好的療效或更好的管理便利性，現有第三方療法的定價可能會限制我們對我們的候選產品收取的費用。這些第三方付款人可能拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從我們對候選產品的投資中實現適當的回報。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法為我們的候選產品獲得滿意的財務回報。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。在美國，聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥品和生物製品的保險和報銷政策的典範。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。我們目前無法預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

在美國的第三方付款人中，沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍在第三方付款人之間可能會有很大差異。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個第三方付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得補償。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

即使一種藥品在歐盟獲得了營銷授權，也不能保證該產品的報銷將及時或根本不能得到保證。政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響醫療產品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分成本。成員國可以自由限制其國家醫療保險制度提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格和報銷水平。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。成員國可核準醫藥產品的具體價格或補償水平，或對負責將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的候選產品相關的定價壓力。

即使我們的任何候選產品在未來獲得市場批准，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人或醫療社區中商業成功所必需的其他人的市場接受。

如果我們的任何候選產品在未來獲得市場批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果它沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

由於我們預計，我們的候選產品的銷售（如果獲得批准）將在相當長的一段時間內產生我們的幾乎所有產品收入，該產品未能獲得市場認可將損害我們的業務，並可能需要我們尋求額外的融資。

如果我們繼續開發我們的候選產品，如果我們不能單獨或與第三方合作建立銷售、營銷和分銷能力，如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。此外，我們與輝瑞達成的協議中的條款可能會限制我們未來與第三方進行合作的能力。

我們沒有任何基礎設施來銷售、營銷或分銷我們的產品，建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。

如果我們恢復開發我們的候選產品，建立我們自己的銷售、市場營銷和分銷能力，包括我們聘請、保留和適當激勵合格人員，產生足夠的銷售線索，為銷售和市場營銷人員提供足夠的培訓，以及有效管理分散在地理位置上的銷售和市場營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力的發展出現任何失敗或延誤，都可能延誤任何產品的推出，這將對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，如果我們招募銷售人員並建立營銷能力的任何候選產品的商業發佈被延遲或由於任何原因而沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

我們預期於可見將來不會有資源分配至若干海外市場的候選產品的銷售及市場推廣。因此，我們未來在這些市場的銷售將在很大程度上取決於我們是否能夠建立和維持這些能力的合作關係，合作者對產品的戰略利益，以及合作者成功營銷和銷售產品的能力。我們打算就我們的候選產品的銷售和營銷尋求合作安排（如果獲得批准），在某些海外市場；然而，我們不能保證我們將能夠建立或維持該等合作安排，或者如果能夠這樣做，他們將擁有有效的銷售隊伍。如果我們無法建立自己的銷售團隊或就候選產品的商業化談判達成合作關係，我們可能被迫推遲候選產品的潛在商業化，或減少候選產品的銷售或營銷活動的範圍。如果我們選擇增加開支，為自己的商業化活動提供資金，我們將需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供，或根本無法獲得。我們可能會在較理想的較早階段與合作伙伴達成協議，我們可能會被要求放棄候選產品的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何條款可能會對我們的業務、經營業績和前景造成不利影響。

如果我們無法單獨或與第三方合作建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化，可能無法盈利，並可能導致重大額外損失。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行市場營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些較成熟的公司競爭。

如果我們獲得批准將任何產品在美國以外的地方商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們打算與第三方達成協議，在美國以外的某些司法管轄區銷售該產品。我們預計我們將面臨與國際製藥業務相關的額外風險，包括：

我們以前在這些領域沒有經驗。此外，歐盟和許多歐盟成員國都提出了複雜的監管、税收、勞工和其他法律要求，我們需要遵守這些要求。許多總部位於美國的生物技術公司發現，在歐洲營銷自己的產品的過程非常具有挑戰性。

在未來，任何我們打算尋求批准為生物製品的候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

患者保護和平價醫療法案於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

根據BLA被批准為生物製品的我們的任何候選產品都有可能沒有資格獲得12年的排他性期限，或者由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。除美國外，各司法管轄區還為監管批准與早先批准的參考產品具有生物相似性的生物製品建立了簡化的途徑。例如，自2006年以來，歐盟已經建立了一條針對生物仿製藥的監管途徑。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們歷來與包括牛津生物醫學(美國)有限責任公司在內的第三方簽訂合同，為我們的研究計劃、臨牀前和臨牀研究生產某些材料。這種對第三方的依賴增加了風險，即我們將沒有足夠數量的此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何藥物，或者我們將無法以可接受的成本或符合法規要求獲得此類供應，如果我們恢復此類活動，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們歷來依賴第三方製造商生產用於研究項目、臨牀前和臨牀研究的材料。我們沒有與所有第三方製造商簽訂長期供應協議，我們是在採購訂單的基礎上購買所需的供應。此外，我們候選產品的原材料在某些情況下來自單一來源的供應商。如果我們恢復我們的候選產品的開發，如果我們的任何候選產品或任何未來的候選產品因任何原因(無論是製造、供應或存儲問題或其他原因)意外失去供應，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複。

我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們不能完全控制生產過程的所有方面，並依賴我們的合同製造合作伙伴在生產活性藥物物質和成品時遵守GMP法規。第三方製造商可能無法遵守美國以外的GMP法規或類似的監管要求。如果我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們的藥品供應產生重大不利影響，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

假設我們繼續開發我們的候選產品，我們可能開發的任何藥物都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在GMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們可能開發的任何候選產品或藥物，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們將依賴第三方來進行、監督和監督我們的臨牀試驗。如果這些第三方沒有成功地履行他們的合同職責，或者如果他們的履行方式不令人滿意，這可能會損害我們的業務。

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們將依賴CRO和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們預計對它們的實際表現的影響有限。

我們將依靠CRO來監控和管理我們臨牀項目的數據，以及未來非臨牀研究的執行。我們對CRO的臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制，但我們仍將負責確保我們的每項研究都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。

我們和我們的CRO將被要求遵守GLP和GCP，這是FDA執行的法規和指南，也是歐盟主管當局和類似的外國監管機構以國際協調會議指南的形式要求的，適用於我們處於臨牀前和臨牀開發階段的任何候選產品。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行GCP。如果我們或我們的CRO未能遵守GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用GMP法規下生產的產品。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的受試者，我們可能會被要求重複臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。

我們的CRO將不是我們的員工，我們不會控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們未來的臨牀和非臨牀項目中。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

如果我們與任何CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能會在未來與第三方合作開發和商業化我們的候選產品，但不能保證我們將成功建立和維護這種合作關係，這可能會極大地限制我們成功開發和商業化我們的候選產品的能力(如果有的話)。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能會在未來為我們的候選產品的開發和商業化尋求合作關係。如果不能與我們的任何候選產品建立協作關係，可能會嚴重削弱該候選產品的潛力。我們還需要建立合作關係，為支持我們的其他研發項目提供資金。建立和維持協作關係的過程既困難又耗時，並涉及重大不確定性，例如：

如果任何合作者未能及時履行其責任，或根本不履行其責任，我們與該合作相關的研究、臨牀開發、製造或商業化工作可能會被推遲或終止，或者我們可能需要承擔原本應由我們的合作者負責的費用或活動。如果我們無法在可接受的條款下建立和維持合作關係，或無法成功過渡終止的合作協議，我們可能不得不推遲或停止我們的一個或多個候選產品的進一步開發，自費進行開發和商業化活動，或尋找替代資金來源。此外，我們未來與之簽訂協議的任何合作伙伴可能會將他們的優先事項和資源從我們的候選產品中轉移出來，或者尋求重新談判或終止他們與我們的關係。

如果我們未能履行我們在協議中的義務，根據這些協議，我們從第三方獲得產品、技術或數據的開發或商業化權利，我們可能會失去對我們的業務至關重要的這些權利。

我們是與COH就某些AAV載體相關專利和專有技術達成協議的一方，我們未來可能會與其他各方簽訂其他協議，包括許可協議，將勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。

如果我們未能履行COH許可下的義務，或我們的任何其他合作伙伴，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何候選產品，這可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生重大不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的專有技術、候選產品開發計劃和候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家確保和保持對所有當前和未來候選產品的專利保護的能力。我們尋求通過提交或與許可方合作，在美國和國外提交與我們的專有技術、開發計劃和候選產品相關的專利申請，以保護我們的專有地位。專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們的專有產品和技術，包括我們在美國或其他外國的候選產品，全部或部分。或者，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的產品和技術。不能保證已經找到了與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術，這可能會阻止專利從未決的專利申請中頒發，或者後來使已頒發的專利無效或縮小範圍。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們以前的候選產品或任何未來的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或其範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或不可執行。對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的任何成功挑戰，都可能剝奪我們成功將任何候選產品或配套診斷產品商業化所必需的權利。

這樣我們才能發展。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品和配套診斷的時間段可能會縮短。

如果我們持有或授權的與我們的開發計劃和候選產品相關的專利申請未能發佈，如果其有效性、廣度或保護力度受到威脅，或者如果它們未能為我們以前的候選產品或任何未來候選產品提供有意義的排他性，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，鼓勵競爭對手開發競爭對手的產品或技術，並威脅我們將未來候選產品商業化的能力。任何這樣的結果都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，其特點是存在大量專利，基於專利或其他知識產權侵權或違規指控的訴訟頻繁。此外，美國以外司法管轄區的法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。由於美國和其他司法管轄區的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個申請涵蓋我們發明的專利的公司。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致專利的頒發，或者可能導致專利的頒發，這些專利不能完全或部分地保護我們的技術或產品，或者無法有效地阻止其他公司將有競爭力的技術和產品商業化。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。因此，即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們當前或未來的候選產品沒有專利保護，我們可能會面臨來自此類產品的仿製版本的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

第三方可能會對我們提起訴訟，指控我們侵犯了他們的專利和專有權利，或者我們可能需要捲入維護或強制執行我們的專利的訴訟中，其中任何一項都可能導致大量成本或生產力損失，推遲或阻止我們候選產品的開發和商業化，禁止我們使用專有技術或銷售產品，或將我們的專利和其他專有權利置於危險之中。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，而不會指控或實際侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權利。在製藥和生物技術行業，與侵犯或挪用專利和其他知識產權有關的訴訟很常見，包括專利侵權訴訟、幹預、反對和向美國專利商標局(USPTO)和相應的外國專利局提起的複審程序。我們計劃在其中運營的各個市場都面臨着頻繁和廣泛的專利和其他知識產權訴訟。此外，許多依賴知識產權的行業的公司，包括生物技術和製藥行業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國、歐盟和外國已頒發的專利和未決的專利申請，隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方知識產權的指控的風險增加。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。

我們可能會受到第三方索賠的影響，包括侵權、幹擾或派生程序、授予後審查和在USPTO或其他司法管轄區的類似對抗訴訟或訴訟中的各方之間審查。即使這樣的主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用產品商業化的能力。

除非我們根據適用的專利獲得了許可證，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行，否則我們都是候選的。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的組合物、配方或治療、預防或使用方法的方方面面，則任何此類專利的持有者可能能夠禁止我們使用這些組合物、配方、治療方法、預防或使用或其他技術，有效地阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行，或者除非我們獲得許可。

此外，為此類索賠辯護將導致我們產生鉅額費用，如果成功，如果我們被發現侵犯了第三方的專利權，可能會導致我們支付大量損害賠償金。如果我們被發現故意侵犯這些權利，這些損害可能包括增加的損害賠償和律師費。此外，如果對我們或我們的第三方服務提供商提起專利侵權訴訟，我們與作為訴訟標的的產品或候選產品有關的開發、製造或銷售活動可能會被推遲或終止。由於專利侵權索賠，或者為了避免潛在的侵權索賠，我們可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，這可能需要支付大量的使用費或費用，或者要求我們在我們的知識產權下授予交叉許可。這些許可證可能不會以合理的條款提供，或者根本不提供。即使以合理的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這將使我們的競爭對手能夠獲得相同的知識產權。如果我們不能以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將我們的一個或多個候選產品商業化，或被迫修改這些候選產品，或停止我們業務的某些方面，這可能會嚴重損害我們的業務。我們還可能被迫重新設計或修改我們的候選產品，以便我們不再侵犯第三方知識產權，這可能會導致我們的重大成本或延遲，或者重新設計或修改可能是不可能的或在技術上不可行的。即使我們最終獲勝，這些事件中的任何一項都可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。此外，如果我們擁有或許可中的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。

如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國和歐洲的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。第三方可能會聲稱我們的專利不可強制執行，因為在起訴專利期間，與該起訴有關的個人隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的聲明。在專利訴訟中，涉及無效和不可執行主張的訴訟結果是不可預測的。例如，關於專利的有效性，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效先前技術，但不利的第三方可以識別並提交支持這種無效主張的聲明。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。如果競爭對手在不侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，我們的專利和其他知識產權也不會保護我們的技術。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者對這些宣佈持負面看法，我們普通股的價格可能會受到不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發、製造和營銷我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括但不限於相關專利的識別、相關專利權利要求的範圍分析或相關專利到期的確定，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國、歐洲和其他地方與我們的產品商業化相關或必要的每一項第三方專利和未決申請

任何司法管轄區的候選人。例如，在美國，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交的，都是保密的。美國、歐盟和其他地方的專利申請是在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈的，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們候選產品的專利申請可能會在我們不知情的情況下被其他人提交。此外，在受到某些限制的情況下，已經公佈的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或我們候選產品的使用。在專利發佈後，專利權利要求的範圍仍然取決於法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的候選產品不受第三方專利的保護，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國、歐盟或其他我們認為相關的任何專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。

如果我們不能正確識別或解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付金錢損害賠償外，我們還可能被暫時或永久禁止將我們的候選產品商業化。如果可能的話，我們還可能被迫以不再侵犯第三方知識產權的方式重新設計我們的候選產品。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

專利法或專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。獲得和執行生物技術和基因藥物行業的專利既涉及技術複雜性，也涉及法律複雜性。因此，獲得和實施生物技術和基因藥物專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。此外，2011年9月通過的《美國發明法》(America Invents Act，簡稱AIA)導致了美國專利制度的重大變化。

AIA帶來的一個重要變化是，從2013年3月16日起，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度，用於在要求同一發明的不同方提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方做出發明之前做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到提交專利申請的時間，並勤奮地提交專利申請，但情況可能會阻止我們迅速提交關於我們的發明的專利申請。

AIA引入的其他一些變化包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供在USPTO挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。

因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。目前尚不清楚友邦保險將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，AIA及其實施可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人發佈的專利的不確定性和成本。

我們可能會捲入反對、幹擾、派生、各方之間的審查或其他挑戰我們或我們的許可人專利權的訴訟，任何訴訟的結果都是高度不確定的。在任何此類訴訟中做出不利裁決可能會縮小我們擁有或許可的專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，這些案件要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利，根據專利法，還有其他一些懸而未決的問題尚未得到法院的決定性解決。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合還造成了價值方面的不確定性

一旦獲得專利。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，並可能削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型上相對嚴格，但近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。遵守這些法律法規可能會限制我們未來獲得對我們的業務可能重要的新專利的能力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局以及歐洲和其他專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。此外，任何已頒發的專利的定期維護和年金費用都應在專利的有效期內支付給美國專利商標局和歐洲和其他專利機構。雖然在許多情況下，疏忽不支付這種費用或不遵守這種規定可以通過額外支付滯納金或根據適用規則通過其他方式加以補救，但在某些情況下，不遵守這種規定將導致專利或專利申請被放棄或失效，並在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、不支付費用以及未能在規定的時限內適當地使正式文件合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能保留涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，或者如果我們或我們的許可方以其他方式允許我們的專利或專利申請被放棄或失效，可能會為競爭對手創造進入市場的機會，這將損害我們的競爭地位，並可能削弱我們在任何跡象下成功將我們的候選產品商業化的能力。

對於某些專利，我們只享有有限的地理保護，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各地為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。覆蓋我們在世界所有國家的候選產品的許可內專利可能同樣昂貴得令人望而卻步，如果有這樣的機會的話。而且，即使在我們開發或商業化我們候選產品的司法管轄區內，授權或備案、起訴和捍衞專利也可能昂貴得令人望而卻步或不切實際。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護或獲得許可的專利的司法管轄區使用我們和我們許可方的技術來開發他們自己的產品，而且可能向我們和我們的許可方擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度不如美國或歐盟。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們或我們的許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

此外，我們打算在某些國家和地區的專利申請仍然懸而未決時放棄這些申請。每項國家或地區專利的授予程序是一個獨立的程序，可能導致相關專利局拒絕申請，而實質上類似的申請由其他機構批准的情況。例如，相對於其他國家，中國對可專利性的要求更高，具體要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會對我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可人進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

一些司法管轄區的法律保護知識產權的程度不如美國和歐盟的法律或法規，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞所有權方面遇到了重大困難。此外，某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密或其他形式的知識產權的強制執行，這可能使我們難以防止某些管轄區的競爭者普遍侵犯我們的所有權銷售競爭產品。在外國司法管轄區執行我們專利權的訴訟程序，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並轉移我們的努力和注意力，從我們業務的其他方面轉移，此外，可能使我們或我們的許可人的專利被無效或狹義解釋的風險，可能增加我們或我們的許可人的專利申請不被簽發的風險。也可能引起第三方對我們提出索賠我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而損害賠償或其他補救措施可能會判給對方，這可能具有商業意義。如果我們勝訴，我們判給的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們的努力，

在世界各地執行我們的知識產權可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。此外，雖然我們打算在預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們無法確保我們將能夠在所有我們可能希望銷售我們的候選產品的司法管轄區發起或維持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠，這可能會對我們在所有預期重要海外市場成功商業化候選產品的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可方在保護或以其他方式無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務重要的知識產權方面遇到困難，這些權利的價值可能會降低，我們可能會在這些司法管轄區面臨更多的競爭。

在一些司法管轄區，強制許可法迫使專利權人向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫在與我們的業務相關的專利下向第三方授予許可，或者如果我們或我們的許可人被阻止針對第三方執行專利權，我們的競爭地位可能會在這些司法管轄區受到嚴重損害。

如果我們未能根據Hatch—Waxman法案在美國和外國根據類似法律獲得專利期限延長，從而可能延長我們候選產品的營銷獨家經營權期限，我們的業務可能會受到重大損害。

任何個人專利的期限取決於專利授予國的適用法律。在美國，只要所有維護費用及時支付，專利的有效期一般為20年，自申請日或最早的非臨時申請日算起。在某些情況下，專利的有效期以及相應的保護是有限的。即使我們或我們的許可人獲得了涵蓋我們候選產品的專利，當涵蓋產品的所有專利的條款到期時，我們的業務可能會受到競爭藥物（包括仿製藥）的競爭。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查和批准所需的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物製品的專利可能有資格獲得期限延長，旨在恢復FDA進行的上市前監管審查過程中失去的專利期限。根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》或《哈奇—韋克斯曼法案》的規定，允許專利期限延長最多五年，以補償在產品生產過程中損失的有效專利期限，開發和FDA監管審查程序。在歐盟，我們的候選產品可能有資格根據類似的立法獲得任期延長。然而，在任何一個司法管轄區，如果我們未能在適用的期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。即使我們獲準延期，延期的時間可能少於我們的要求。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限少於我們的要求，我們對該產品實施專利權的期限將實際縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得銷售競爭產品的批准。因此，適用產品的年收入可能會大幅減少。

我們的專利權可能無法充分保護我們的技術和候選產品，也不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權未來提供的保護程度並不確定，原因是知識產權有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或允許我們保持競爭優勢。以下例子是説明性的：

我們依賴於從別人那裏獲得許可的專有技術。如果我們失去了現有的許可證，或者無法從第三方獲得或許可額外的專有權，我們可能無法繼續開發我們的產品。

我們目前從COH獲得某些知識產權的授權。在未來，我們可能會從其他許可方獲得知識產權許可。我們依賴這些許可人中的某些人來提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響。我們對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的控制有限。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或對授權給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈。第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。

如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們與COH簽署了許可協議，根據這些協議，我們為我們的候選產品授予專利和技術許可。這些現有的許可證對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行這些義務或以其他方式實質性違反許可協議，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權涵蓋的產品。此外，我們的許可人對我們提出的任何索賠都可能代價高昂且耗時，轉移關鍵人員對業務運營的注意力，或以其他方式對我們的業務產生重大不利影響。

我們對第三方的依賴可能要求我們分享我們的商業祕密，這增加了我們的商業祕密被挪用或泄露的可能性，而與員工和第三方簽訂的保密協議可能無法充分防止商業祕密的泄露和保護其他專有信息。

我們認為專有的商業祕密、保密的專有技術和非專利的專有技術對我們的業務非常重要。我們可能會依靠商業祕密和機密技術來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護的價值有限的情況下。然而，商業祕密和機密技術很難保護，我們對許可人、合作者和供應商使用的商業祕密和機密技術的保護控制有限。因為我們希望依賴第三方來生產我們當前和未來的候選產品，我們希望

在與第三方合作開發我們當前和未來的候選產品時，我們有時可能會與他們分享商業機密。我們還開展聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發合作或類似協議的條款分享商業祕密。在這種情況下，商業祕密和機密技術很難保密。

為了保護這類信息不被競爭對手披露或竊取，我們的政策是要求我們的員工、顧問、承包商和顧問在開始研究或披露專有信息之前與我們簽訂保密協議，如果適用，還需要與我們簽訂材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。然而，現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能無意或故意向競爭對手披露我們的機密信息，保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。分享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的競爭地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。執行關於第三方非法獲得並使用商業祕密和/或機密專門知識的主張是昂貴、耗時和不可預測的，而且保密協議的可執行性可能因管轄區而異。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。截至2023年12月31日，我們在美國擁有4個註冊商標和1個未決商標申請，在世界其他國家和地區擁有39個註冊商標和5個未決商標申請。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了其前僱主或其他第三方的機密信息。

我們僱用的人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司。儘管我們試圖通過確保我們與員工、合作者和與我們有業務往來的其他第三方的協議包括要求此類各方將發明權利轉讓給我們的條款來保護我們的知識產權所有權，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或泄露員工前僱主或其他第三方的機密信息而受到索賠。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。我們不能保證成功地為這些索賠辯護，如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如對寶貴知識產權的專有所有權或使用權。即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本和聲譽損失，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

與員工事務相關的風險以及與我們業務相關的其他風險

我們最近為大幅減少我們目前的業務費用而減少的武力可能不會產生我們預期的結果，並可能產生意想不到的後果和額外的費用。

2023年7月，我們實施了裁員，影響了大約80名員工，佔員工總數的86%，以降低持續運營成本，擴大現金跑道，並在我們考慮戰略選擇時實現股東價值最大化。與本次公司重組有關，我們在截至2023年12月31日的12個月內，在本年度報告10-K表格中的公司綜合經營報表中記錄了1,030萬美元的遣散費和相關成本的重組費用。此外，我們此前曾授予某些被解僱員工基於繼續為公司服務而按年分期付款的限制性股票單位，以及購買公司普通股的期權，這些普通股通常在四年內歸屬。在裁員方面，本公司同意加快部分截至僱員離職日期尚未歸屬的RSU的歸屬，並修改被解僱員工的股票期權，以便在滿足遣散費條件的情況下，被解僱員工的既得期權將保持未償還狀態並可行使，直至每位員工離職日期一週年為止。在截至2023年12月31日的12個月裏，這些股本調整導致基於股票的薪酬支出淨減少100萬美元，反映在本年度報告10-K表格其他部分的公司綜合經營報表中反映的重組和其他費用中。

減少兵力可能導致意想不到的後果和額外費用，例如喪失機構知識和專門知識、超出預定僱員人數的自然減員、我們剩餘僱員的士氣下降，以及我們可能無法實現削減兵力的預期好處的風險。此外，雖然職位已被取消，但我們運營所必需的某些職能仍然存在，我們可能無法成功地將離職員工的職責和義務分配給我們剩餘的員工。勞動力的減少也可能使我們很難或由於人員不足而阻止我們追求新的機會和舉措，或者要求我們產生額外的和意想不到的成本來僱用新的人員來追求這些機會或舉措。如果我們不能實現減少兵力的預期好處，或者如果我們經歷了裁減兵力的重大不利後果，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵人員以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

近年來，我們行業的管理人員流失率很高。我們高度依賴我們管理團隊某些主要成員的開發、監管、商業化和業務發展方面的專業知識。雖然我們與我們的高管有正式的僱傭協議，但這些協議並不阻止他們隨時終止與我們的僱傭關係。

我們或我們所依賴的第三方可能受到自然災害、突發公共衞生事件和其他自然災害事件的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、突發公共衞生事件，如新冠肺炎疫情、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。例如，在颶風瑪麗亞之後，波多黎各生產的一些醫療用品出現短缺和延誤，影響我們或我們的任何第三方製造商的自然災害造成的任何類似中斷都可能嚴重延誤我們的運營。

與我們普通股相關的風險

我們的高管和董事以及他們各自的關聯公司，如果他們選擇共同行動，將繼續有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。

截至2023年12月31日，我們的高管和董事及其各自的關聯公司合計持有的股份約佔我們已發行有表決權股票的10.2%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，他們將控制或顯著影響董事的選舉、我們管理層的組成以及我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。

我們總流通股的很大一部分有資格或即將有資格在市場上出售，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。我們已經登記了我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股，發行後可以在公開市場自由出售，但受適用於附屬公司的數量限制。

我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他公司控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他事項外，這些規定包括規定：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

除某些例外情況外，我們的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，我們的章程指定美國聯邦地區法院為根據1933年證券法修訂本提起的訴訟的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的能力。

我們重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是涉及股東對我們提出索賠的大多數法律訴訟的唯一和獨家法院。此外，我們的附例規定，美國聯邦地區法院是根據修訂後的1933年證券法提出訴訟理由的任何投訴的唯一論壇。任何人士或實體購買或以其他方式取得本公司股本股份的任何權益，應被視為已知悉並同意本公司重述的公司註冊證書及上述附例的規定。

我們相信，這些法院條款的選擇對我們有利，因為它使在解決公司糾紛方面特別有經驗的總理在適用特拉華州法律方面更加一致，與其他法院相比，以更快的時間表有效地管理案件，並保護我們免受多法院訴訟的負擔。然而，該條款可能會阻止針對我們的董事、高級管理人員、員工和代理人提起訴訟，因為它可能會限制任何股東在司法法庭上提出該股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或代理髮生糾紛的索賠的能力。其他公司的公司註冊證書中類似的選擇法院條款的可執行性已在法律程序中受到質疑，法院可能會在針對我們提起的任何適用訴訟中發現，我們重述的公司註冊證書或章程中包含的選擇法院條款在此類訴訟中不適用或不可執行。如果法院發現我們重述的公司註冊證書或章程中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們使用淨營業虧損和研發抵免來抵消未來應納税所得額或所得税負債的能力可能會受到一定的限制。

截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉(NOL)分別約為3.262億美元和3.173億美元。我們州的NOL和在2018年1月1日之前的納税年度產生的聯邦NOL都會到期，並將在不同的日期到2043年到期。在2017年12月31日之後的應税年度中產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但只能用於抵消2020年12月31日之後的應税年度中我們應税收入的80%，這可能需要我們在未來幾年支付聯邦所得税，儘管我們在之前的幾年中產生了聯邦NOL。截至2023年12月31日，我們還擁有聯邦和州研發以及其他税收抵免結轉或抵免，包括孤兒藥物抵免，分別約為6550萬美元和1720萬美元，可用於減少或抵消未來的應税收入。聯邦和州的信用額度將在不同的日期到期，直到2043年。這些NOL和抵免可能到期，未使用，也不能用於抵消未來的應税收入，在到期的範圍內。此外，一般而言，根據《守則》第382和383條的規定，公司“所有權變更”後，其利用變更前的淨額或抵扣額度來抵銷未來應納税所得額的能力受到限制。就這些目的而言，所有權變更通常發生在持有公司至少5%股份的一個或多個股東或股東集團的股票所有權在三年滾動期間超過50個百分點的情況下。我們現有的NOL或信用可能會受到以前所有權變更(如果有)所產生的限制。此外，未來我們股票所有權的變化，其中許多不在我們的控制範圍內，可能會導致所有權變化。我們的州NOL或信用也可能受到州法律的損害或限制。因此，即使我們實現了盈利，我們也可能無法利用我們的NOL或信用的很大一部分。

由於我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展和運營保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值將是您投資我們普通股的唯一收益來源。

一般風險因素

我們普通股的市場價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。

我們的股票價格可能會波動。股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以或高於你購買普通股的價格出售你的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

作為一家上市公司，我們預計將繼續產生更高的成本，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和條例對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

我們繼續評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條，我們必須提交一份關於我們財務報告內部控制的管理層報告。為了在規定的期限內實現對第404條的遵守，我們開展了一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。我們將需要繼續提供內部資源，聘請外部顧問，通過詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證這種控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，正如第404條所要求的那樣。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致我們需要重新陳述我們之前發佈的財務報表，並由於對我們財務報表的可靠性失去信心而導致金融市場的不利反應。

不能保證我們將能夠遵守納斯達克的持續上市標準。

如果我們不能滿足納斯達克的持續上市要求，納斯達克可能會採取措施將我們的證券退市。這樣的退市可能會對證券的價格產生負面影響，並會削弱股東在願意出售或購買證券時出售或購買證券的能力。如果發生退市事件，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動會允許我們的證券重新上市、穩定市場價格或提高我們證券的流動性，或者防止未來不符合納斯達克的上市要求。

未來，我們可能會進行收購，這些收購可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權被稀釋，或者減少我們的財務資源。

在未來，我們可能會進行交易以獲得其他業務、產品或技術。如果我們確實找到了合適的候選人，我們可能無法以有利的條件進行這樣的收購，甚至根本不能。我們進行的任何收購都可能不會增強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定產生與收購相關的債務，或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因被收購企業未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功地整合到我們現有的業務中。收購還可能轉移管理層對日常職責的注意力，增加我們的支出，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

不穩定的全球政治或經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股價產生嚴重的不利影響。

全球經濟，包括信貸和金融市場，最近經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少，利率和通貨膨脹率上升，#年下降。

消費者信心、經濟增長下滑、失業率上升以及經濟穩定性的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。如果股市和信貸市場繼續惡化，或者美國進入衰退，可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以有利的條件獲得，成本更高，或更具稀釋作用。此外，國際恐怖主義和衝突可能擾亂或以其他方式對我們的行動以及我們所依賴的第三方的行動產生不利影響。相關制裁、出口管制或其他行動已經並可能在未來由包括美國、歐盟或俄羅斯在內的國家發起(例如，潛在的網絡攻擊、能源流動中斷等)，這可能會對我們的業務和/或我們的供應鏈、我們的CRO、CMO和與我們有業務往來的其他第三方產生不利影響。上述任何一項都可能損害我們的業務，經營業績和我們普通股的價格可能會受到不利影響。

我們受到通脹波動的影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

美國最近經歷了歷史上最高的通脹水平。根據美國勞工部的數據，2022年美國的年通貨膨脹率約為8.0%。如果通貨膨脹率繼續上升，可能會影響我們的支出，包括但不限於OXB(US)LLC和其他未來潛在的合同製造組織的藥品成本增加、用品和員工補償支出。如果通貨膨脹導致利率上升並對市場產生其他不利影響，它可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

對環境可持續性和社會倡議的日益關注可能會增加我們的成本，損害我們的聲譽，並對我們的財務業績產生不利影響。

投資者、環保活動人士、媒體、政府和非政府組織對各種環境、社會和其他可持續發展問題的公眾關注度越來越高。我們可能會面臨壓力，要求我們作出與影響我們的可持續性事項有關的承諾，包括設計和實施與可持續性有關的具體風險緩解戰略舉措。如果我們不能有效地解決影響我們業務的環境、社會和其他可持續發展問題，或制定和實現相關的可持續發展目標，我們的聲譽和財務業績可能會受到影響。此外，為了實現我們的可持續發展目標並衡量這些目標的實現程度，我們可能會遇到成本增加的情況，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

此外，對環境、社會和其他可持續性問題的重視已經導致並可能導致通過新的法律和條例，包括新的報告要求。如果我們未能遵守新的法律、法規或報告要求，我們的聲譽和業務可能會受到不利影響。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

網絡安全風險管理與策略

我們制定並實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在保護我們的關鍵系統和信息的機密性、完整性和可用性。

我們基於美國國家標準與技術研究院網絡安全框架(NIST CSF)來設計和評估我們的計劃。這並不意味着我們滿足任何特定的技術標準、規範或要求，只是我們使用NIST CSF作為指南，幫助我們識別、評估和管理與我們的業務相關的網絡安全風險。

我們的網絡安全風險管理計劃被整合到我們的整體風險管理計劃中，並分享了在整個風險管理計劃中適用於其他法律、合規、戰略、運營和金融風險領域的通用方法、報告渠道和治理流程。

我們利用第三方信息技術和安全提供商的支持，包括定期安全測試和漏洞掃描，作為我們風險管理流程的一部分，旨在識別、評估和管理網絡安全風險。我們維護事件響應和通知計劃，旨在幫助我們識別、響應網絡安全事件並從網絡安全事件中恢復，並且我們有一個評估某些第三方供應商的安全做法的流程。

像我們行業的其他公司一樣，我們面臨着與我們的業務相關的許多網絡安全風險。儘管此類風險尚未對我們產生實質性影響，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況，但我們和/或我們的供應商不時遇到與我們的數據和系統相關的威脅或安全事件，或可能以其他方式影響我們的業務。有關我們面臨的網絡安全風險的更多信息，請參閲“風險因素--如果發生信息技術系統故障、網絡攻擊或我們的網絡安全缺陷，我們的業務和運營可能會受到影響。”

網絡安全治理

我們的董事會將網絡安全風險視為其風險監督職能的一部分，並已委託審計委員會(“委員會”)監督網絡安全風險，包括監督管理層實施我們的網絡安全風險管理計劃。

委員會定期收到管理層關於我們的網絡安全風險的報告。此外，管理層在必要時向委員會通報任何重大網絡安全事件的最新情況。

委員會向董事會全體成員報告其活動，包括與網絡安全有關的活動。董事會全體成員還定期聽取管理層關於我們網絡風險管理計劃的簡報。董事會成員聽取我們管理團隊關於網絡安全主題的演講，這是董事會關於影響上市公司的主題的繼續教育的一部分。

我們的管理團隊在前董事信息技術高級顧問和公司第三方信息技術提供商的協助下，負責評估和管理我們的網絡安全威脅帶來的重大風險。該團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任，並監督我們的內部網絡安全人員和我們聘請的外部網絡安全顧問。我們之前的信息技術高級董事的經驗包括20多年的信息技術管理和網絡安全經驗。

我們的管理團隊隨時瞭解並監控通過各種方式預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險和事件的努力，其中可能包括：內部安全人員的簡報；從政府、公共或私人來源(包括我們聘請的外部顧問)獲得的威脅情報和其他信息；以及由我們的IT環境中部署的安全工具生成的警報和報告。

項目2.財產

根據與OXB(US)LLC簽訂的轉租協議，我們目前在馬薩諸塞州貝德福德擁有約26,850平方英尺的辦公和研發實驗室空間，該協議計劃於2024年到期。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律訴訟

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中的索賠有關的訴訟。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟待決，最終處置這些索賠或訴訟可能會對我們的運營結果或財務狀況產生重大不利影響。

2022年3月25日，該公司的股東邁克爾·C·皮祖託提起了一項可能的集體訴訟，指控該公司及其某些高管違反了修訂後的1934年《證券交易法》第10(B)和20(A)條。Pizzuto訴Homology Medicines，Inc.，No.2：22-CV-01968(C.D.Cal 2022)。起訴書稱，該公司未能披露與I/II期HMI-102臨牀試驗有關的某些有效性和安全性信息，並要求賠償數額不詳。此案還處於早期階段。該公司認為所指控的指控缺乏根據，並已提出轉移場地的動議(2022年9月2日提交)和駁回動議(2022年10月17日提交)。2023年4月18日，法院批准了移交動議，發現加州中心區的地點不合適，將案件移交給馬薩諸塞州地區。移交後，案件編號改為1：23-cv-10858-ak(馬薩諸塞州民主黨)。2023年5月9日，馬薩諸塞州法院發佈了一項命令，允許各方提交與駁回動議相關的最新案情摘要，這些摘要分別於2023年6月8日、2023年7月13日和2023年8月3日提交。2024年3月4日，馬薩諸塞州法院就公司的解散動議進行了口頭辯論，該動議仍懸而未決。由於結果目前無法確定，任何損失既不可能也不合理估計。

2024年2月22日，該公司的所謂股東凱文·威爾什對該公司及其董事提起了一項可能的集體訴訟，指控該公司及其董事違反了修訂後的1934年證券交易法第14(A)和20(A)條。威爾士訴Homology Medicines，Inc.，No.1：24-cv-00242(D.Del.)。起訴書稱，該公司及其董事提交了一份包含重大遺漏的委託書

關於財務預測及其各自的分析，並要求賠償數額不詳。此案還處於早期階段。該公司認為所稱的索賠缺乏根據。由於結果目前無法確定，任何損失既不可能也不合理估計。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股自2018年3月28日起在納斯達克全球精選市場公開交易，交易代碼為FIX。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

持有者

截至2024年3月1日，約有58,133,540股普通股已發行，有14名登記持有者。這一數字不包括其股份由街道上的被提名者持有的實益所有者。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來任何與我們的股息政策相關的決定將由我們的董事會在考慮我們的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所包含的限制的限制。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權補償計劃的信息通過引用本年度報告10-K表格中的第12項“某些受益所有者的擔保所有權和管理層及相關股東事項”納入本報告。

股票表現圖表

就1934年修訂的《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第18節而言，本業績圖表不應被視為“徵集材料”，也不應被視為已向美國證券交易委員會“存檔”，也不應被視為通過引用納入我們根據1933年《證券法》(經修訂的《證券法》)或交易法提交的任何文件中。

下圖比較了2018年3月28日(我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易之日)至2023年12月31日期間我們普通股的累計股東總回報與同期(A)納斯達克生物技術指數、(B)納斯達克綜合指數和(C)SPDR S&P生物技術ETF的累計總回報，該ETF是一隻交易所交易基金，旨在複製S生物技術精選指數的表現。此圖表假設在2018年3月28日對我們的普通股、納斯達克生物技術指數、納斯達克綜合指數和SPDR S生物技術ETF的初始投資為100美元，假設有股息再投資。圖表中的比較並不是為了預測或指示我們普通股未來可能的表現。

近期出售未登記證券；發行人或關聯買受人購買股權證券

在截至2023年12月31日的季度內，我們沒有回購任何股權證券，也沒有發行任何未根據證券法登記的證券。

收益的使用

不適用。

第六項。[已保留].

第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的“精選綜合財務數據”和我們的綜合財務報表、相關附註和其他財務信息一起閲讀，這些信息包括在本年度報告Form 10-K中的其他部分。本討論包含前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，如我們的計劃、目標、期望和意圖。由於許多重要因素的影響，包括“風險因素”一節以及本年度報告Form 10-K中其他部分所闡述的那些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，歷史上專注於通過解決疾病的根本原因來改變患有嚴重未得到滿足的醫療需求的罕見遺傳病患者的生活。我們的專利平臺旨在利用我們的人類造血幹細胞衍生腺相關病毒載體(AAVHSCs)，通過無核酸酶基因編輯模式、基因治療或基因治療表達抗體平臺(GTx-mAb)，在體內準確高效地輸送單次給藥基因藥物。

2023年7月，我們完成了對我們業務的審查，我們的董事會批准了一項計劃，以探索、審查和評估我們可用的一系列潛在戰略選擇，包括但不限於收購、合併、反向合併、出售資產、戰略合作伙伴關係或其他交易。根據我們的領先項目HMI-103的融資環境和預期的臨牀開發時間表，在評估戰略選擇時，我們停止了項目的進一步開發，並削減了86%的員工，以顯著降低持續運營成本。

合併協議和合並計劃

在對戰略備選方案進行全面審查後，於2023年11月16日，我們與特拉華州的Q32 Bio Inc.和我們的直接、全資子公司Kenobi Merger Sub，Inc.簽訂了合併協議和合並計劃，或合併協議，根據該協議，除其他事項外，在滿足或放棄合併協議中規定的條件的情況下，Merge Sub將與Q32合併並併入Q32，Q32將繼續作為我們的全資子公司和合並或合併的倖存公司。我們未來的運營高度依賴於合併的成功，不能保證合併將成功完成。如果合併完成，Q32的業務將繼續作為合併後公司的業務。

合併注意事項

根據合併協議的條款及條件，(I)在緊接合並生效時間或生效時間之前，所有q32優先股將根據q32的組織文件或q32優先股轉換為q32普通股，及(Ii)於生效時間，(A)每股已發行的q32普通股(不包括在並行融資中發行的q32普通股，如下所述)將轉換為有權獲得若干按合併協議計算的本公司普通股或公司普通股。(B)在合併完成前尚未行使的每份已發行Q32購股權及認股權證將由吾等認購，並將成為認購權或認股權證(視何者適用而定)，以購買若干公司普通股；及(C)於同時融資中發行的Q32普通股將轉換為根據合併協議計算的收取若干公司普通股的權利。將向Q32股東發行的公司普通股股份將使用合併協議中基於Q32和我們各自的股權價值的公式計算。Q32的總股本價值為1.95億美元，我們的股本價值預計約為8,000萬美元，可根據合併完成時我們的現金淨額進行調整。

並行融資

根據合併協議，緊接生效時間前，Q32將通過出售其普通股完成融資，所得款項總額為42百萬美元，基於合併或同時融資中使用的Q32的相同總股本價值。於2023年11月16日，Q32與若干認可投資者或投資者就同期融資訂立認購協議，預期第32季度所得款項總額為42，000，000元。關於同時融資，在合併結束時，Q32將與投資者訂立登記權協議，規定根據1933年證券法（經修訂）或證券法對同時融資中出售的普通股股份進行登記。認購所預期的交易的完成

協議以達成或放棄合併協議及認購協議所載之條件為條件。根據同期融資發行的Q32普通股股份將根據合併協議轉換為合併中的公司普通股股份。

或有價值權利協議

於生效時間，如任何遺留資產(定義見下文)尚未以遺留資產處置(定義見下文)處置，或如合併完成後可能須就遺留資產(定義見下文)支付額外代價，本公司與作為初始權利代理的紐約Equiniti Trust Company，LLC或權利代理將訂立或有價值權利協議或CVR協議，根據該協議，於有效時間發生日期前最後一個營業日收盤時登記在冊的普通股股東將獲贈一項或有價值權利(各一項)。該股東在該日期持有的每股公司普通股流通股。

每個CVR將代表在我們或我們的子公司實際收到某些或有收益時從我們收到付款的合同權利，該或有收益是由於出售、轉讓、許可、轉讓或以其他方式剝離、處置或商業化我們與我們的HMI-103、HMI-204、Capsids和AAVHSC平臺有關的任何資產、權利和權益而向我們或我們的子公司支付的或有收益，包括我們直接或間接持有的Oxford Biomedica(US)LLC(f/k/a Oxford Biomedica Solutions LLC和Roadrunner Solutions LLC)或OXB(美國)的任何股權。截至2022年1月28日，由本公司與OXB Solutions或遺留資產之間的交易，以及此類處置或遺留資產處置，扣除某些税收、交易成本和某些其他費用後的淨額。

CVR協議項下的或有付款(如應付)將支付予權利代理，以便隨後分派予CVR持有人。不能保證CVR的任何持有者都會收到與此有關的付款。CVR協議預期收取或有款項的權利僅為一項合約權利，除非在CVR協議指明的有限情況下，否則不可轉讓。CVR將不會得到證書或任何其他文書的證明，也不會在美國證券交易委員會或美國證券交易委員會註冊。CVR將不擁有任何投票權或股息權，也不代表本公司或其任何聯屬公司的任何股權或所有權權益。與CVR有關的任何應付款項將不會產生利息。

以前的臨牀項目

我們以前的臨牀計劃包括：用於治療苯丙酮尿症(PKU)患者的研究基因編輯候選HMI-103；用於治療粘多糖病II(MPS II)或Hunter綜合徵患者的研究基因治療候選HMI-203；以及用於治療成人PKU患者的研究基因治療候選HMI-102。我們以前的臨牀前計劃包括：HMI-104，用於治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)患者的GTx-mAb基因治療候選藥物，以及HMI-204，用於異染性腦白質營養不良(MLD)的基因治療候選藥物。我們目前正在探索HMI-103(成人/兒科北大)、HMI-204(MLD)以及我們的Capsids和AAVHSC平臺的戰略替代方案，包括這些項目的銷售。

2023年8月，我們撤回了我們在加拿大針對HMI-203的臨牀試驗申請(CTA)。2023年9月，我們撤回了HMI-102的IND，FDA於2023年11月正式承認了這一點。2023年12月，我們撤回了HMI-203的IND，2024年3月，我們撤回了HMI-103的IND。所有臨牀試驗站點都已被通知，我們為我們的計劃進行的所有研究都已終止；站點已被及時通知其責任。我們還撤銷了我們在美國和歐盟計劃的所有孤兒藥物名稱。

2023年9月，我們失活了pheEDIT第一階段基因編輯臨牀試驗，評估了HMI-103在患有經典型PKU的成年人中的應用(NCT05222178)。2023年10月，我們報告了pheEDIT試驗中第一劑量隊列的臨牀數據。截至2023年9月14日的數據截止日，HMI-103在所有三名參與者中總體耐受性良好，沒有嚴重的不良事件，大多數與治療相關的不良事件都是輕微和短暫的。在預防性免疫抑制方案結合T細胞抑制劑他克莫司和皮質類固醇期間，所有肝功能測試都保持在正常範圍。參與者1的血漿苯丙氨酸(Phe)水平降至低於美國醫學遺傳學和基因組學學院PKU治療指南閾值

2023年8月，我們終止了評估HMI-102的菲尼克斯1/2期基因治療臨牀試驗和評估亨特綜合徵成人HMI-203的JumpStart第1階段基因治療臨牀試驗。菲尼克斯1/2期和JumpStart 1期臨牀試驗的IND都已被撤回。

早期候選產品

我們用HMI—202完成了IND使能研究，HMI—202是一種用於治療MLD患者的研究性基因療法。2022年8月，我們應用這些IND使能研究的經驗教訓，公佈了HMI—204的細節，HMI—204是一種用於治療MLD的優化體內一次性基因治療產品候選物。在MLD鼠模型中單次靜脈給藥後，這種優化的候選物（使用我們的專利AAVHSC衣殼之一）穿過血腦屏障到達CNS併到達MLD中涉及的關鍵外周器官。這導致多個腦區域和細胞類型中人ARSA或hARSA的表達水平高於糾正MLD疾病表型所需的最低酶水平，腦中hARSA活性水平預測功能測定改善和血清中hARSA活性。此外，這些優化導致了載體產量的顯著提高和產品候選的優異包裝。

HMI—104是我們GTx—mAb平臺的候選產品。該平臺代表了我們可能利用我們的AAVHSC的另一種方式，努力提供一次性體內基因治療，以表達和分泌來自肝臟的抗體，我們相信這可能使我們能夠靶向具有更大患者羣體的疾病。為了支持該計劃，我們生成並展示了靶向補體蛋白5的臨牀前數據，證明瞭PNH的臨牀前概念驗證。AAVHSC GTx—mAb的單次I.V.劑量顯示來自肝臟的全長抗體表達與抗C5治療劑相關的水平一致，持續且穩健的免疫球蛋白G或IgG在人源化鼠肝臟模型和鼠NOD—SCID模型中的體內表達，並且體內載體表達的C5 mAb具有強效的功能活性，如通過離體溶血試驗所示。此外，我們觀察到在鼠和人新生兒可結晶片段（Fc）受體或FcRn存在下C5 mAb的持續表達。我們使用HMI—104完成了IND啟用研究。

牛津生物醫療(美國)有限責任公司交易

於2022年3月10日，我們完成與Oxford Biomedica(US)LLC(f/k/a Roadrunner Solutions LLC和Oxford(US)LLC)或OXB(US)LLC、Oxford Biomedica(US)，Inc.或OXB母公司的交易，並根據於2022年1月28日由Homology、OXB(US)LLC和Oxford之間簽訂的股票證券購買協議或購買協議，與OXB，Oxford集體完成交易，其中，我們和牛津同意合作運營OXB(US)LLC，OXB該公司為生物技術公司提供AAV載體工藝開發和製造服務，我們稱之為牛津生物醫學(美國)有限責任公司交易，或OXB(美國)有限責任公司交易。OXB(US)LLC融合了我們久經考驗的“即插即用”工藝開發和製造平臺，以及我們自2019年以來建立和運營的經驗豐富的團隊和高質量的GMP載體生產能力。

根據購買協議的條款以及吾等與OXB(US)LLC在OXB(US)LLC交易完成或交易結束前訂立的出資協議，吾等同意將吾等主要用於製造用於基因治療或基因編輯產品的AAV載體的所有資產轉讓並轉讓給OXB(US)LLC，但不包括與製造或檢測我們的專有AAV載體有關的某些資產，或集體轉讓的資產，以換取OXB(US)LLC的175,000個普通股單位或單位，以及OXB(US)LLC從我們承擔的普通股。並同意在到期時支付、履行和解除我們在轉移資產項下、產生於轉移資產或與轉移資產有關的所有責任、義務、債務、利息和任何種類的承諾。

截至交易結束，我們向OXB出售了130,000個單位，或轉讓的單位，以1.3億美元換取了OXB從我們那裏購買的單位。在完成交易時，OXB向OXB(US)LLC提供了5,000萬美元現金，以換取額外的50,000台。緊隨交易完成後，(I)OXB擁有180,000個單位，佔OXB(US)LLC完全攤薄股權的80%(80%)；及(Ii)我們擁有45,000個單位，佔OXB(US)LLC完全攤薄股權的20%(20%)。

根據經修訂及重訂的OXB(US)LLC有限責任公司協議，或與交易有關而簽署的OXB(US)LLC營運協議，(I)OXB將有權促使吾等出售及轉讓予OXB，及(Ii)吾等將有權促使OXB以相當於緊接前12個月期間收入5.5倍的價格向OXB購買吾等於OXB(US)LLC的全部股權，上限為7,410萬美元。根據OXB(US)LLC運營協議的條款，吾等有權指定一名董事為OXB(US)LLC的董事會成員，現任Paul Alloway博士、我們的總裁和首席運營官。

於完成交易的同時，吾等與OXB(US)LLC訂立若干附屬協議，包括許可及專利管理協議，據此，OXB(US)LLC向吾等授予若干許可、供應協議或供應協議，為期三年，其中包括若干年度最低購買承諾、租賃轉讓(據此吾等將吾等於設施租賃中的所有權利、所有權及權益轉讓予OXB(US)LLC)、分租協議(OXB(US)LLC將其設施內的若干物業轉租予吾等)，以及若干其他附屬協議。

許可協議

2016年4月，我們與City of Hope(COH)簽訂了獨家許可協議，根據該協議，COH向我們授予了COH所擁有的某些AAV矢量相關專利和專有技術的獨家、可再許可的全球許可或COH許可，以在任何和所有領域開發、製造、使用此類專利和技術所涵蓋的產品和服務並將其商業化。2021年8月6日，我們收到COH的通知，稱我們在COH許可證中規定的適用截止日期前未完成任何合作里程碑。本通知不影響我們在哺乳動物治療領域的獨家許可，包括所有人類治療、相關診斷和靶標驗證，或我們保留獨家權利的哺乳動物治療領域。相反，該通知被視為書面通知，根據COH許可證授予的除哺乳動物治療領域外的所有領域的獨家許可從獨家許可轉換為非獨家許可，自2021年9月20日起生效，即自收到通知之日起45天。關於轉換，與哺乳動物治療領域以外領域有關的任何特許權使用費義務和再被許可人費用應減少一定的百分比。COH獨家全球許可的這一變化不會影響我們的任何候選治療產品開發，包括HMI-102、HMI-103、HMI-104、HMI-203和HMI-204。

公司總部租賃

2021年11月，我們對位於馬薩諸塞州貝德福德的公司總部2017年12月的租賃協議或租賃修正案進行了修訂。《租約修正案》將租約的面積增加了約23,011平方英尺，即擴建物業，並將租約下現有物業的到期日由2027年2月延長至2030年6月。擴建樓房的期限自2022年5月1日起生效，為期10年零5個月。擴建房產和現有房產的期限不是同期限的。根據《租約修正案》，自2027年3月1日起，現有物業的年基本租金約為470萬美元，每年增加3%；擴建物業的年度基本租金約為每年140萬美元，每年增加3%。契約修訂容許租客改善津貼總額不超過630萬元。根據與牛津大學的協議條款，我們公司總部的租賃，包括擴建場地，已轉讓給OXB(美國)LLC，並將OXB(US)LLC的部分實驗室和辦公空間轉租回來。自2023年10月1日起，我們不再是此類租賃的主要義務人。有關我們租賃協議的更多信息，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K中包含的合併財務報表附註10。

財務概述

自2015年成立至2023年12月31日，我們通過2018年4月的首次公開募股(IPO)、2019年4月和2021年4月的普通股後續公開發行、根據市場銷售協議出售普通股的收益、製藥公司的股權投資、優先股融資以及我們與牛津大學的協議，總共籌集了約7.21億美元的淨收益。我們的淨收益包括與牛津大學達成的協議中預付的1.3億美元現金，來自一位前合作伙伴的5,000萬美元，其中包括3,500萬美元的預付款和1,500萬美元的股權投資，以及輝瑞通過私募交易進行的6,000萬美元股權投資。如果我們恢復一個或多個候選產品的開發，我們將需要額外的資金，以便通過臨牀開發和商業化來推進我們的候選產品。

我們於2015年註冊成立並開始運營。自我們成立以來，直到最近，我們一直將我們的所有資源投入到公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、開發我們的技術平臺、通過IND使能研究和臨牀試驗推進HMI-102、HMI-103和HMI-203、將HMI-202和HMI-104推進到IND使能研究、研究和確定其他候選產品、開發和實施製造工藝和製造能力、擴大我們的製造和研發空間、增強我們的知識產權組合以及為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們主要通過出售普通股、出售優先股、我們的合作伙伴的資金以及我們與OXB(美國)有限責任公司的交易所獲得的收益來為我們的業務提供資金。

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，我們分別確認了120萬美元和320萬美元的協作收入。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.13億美元和500萬美元。2022年3月10日，我們完成了與OXB(US)LLC的交易，並從出售我們的製造業務中獲得了1.312億美元的收益(見我們綜合財務報告的附註6

有關OXB(美國)有限責任公司交易的其他信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K聲明)。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為5.421億美元和4.291億美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的總運營費用分別為1.026億美元和1.365億美元。我們預計，隨着我們裁員86%，並停止所有進一步的計劃開發工作，我們的總運營費用將比前一年有所下降。我們預計與合併相關的活動將繼續產生成本和支出，我們將繼續產生與上市公司運營相關的成本。然而，我們不能保證我們將能夠成功完成合並。評估戰略交易的過程一直是，如果合併不完成，可能會繼續昂貴、耗時和複雜，我們可能會產生與這些過程相關的重大成本，如法律、會計和諮詢費以及費用和其他相關費用。無論合併是否完成，這些成本中的相當一部分已經發生，並將繼續發生。這些費用減少了可用於我們業務的剩餘現金。未能完成合並可能會大大削弱我們達成任何戰略交易的能力，並可能顯著減少或推遲未來向我們的股東進行的任何分配。

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們產生足夠的產品收入以實現盈利的能力將在很大程度上取決於一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們未來的運營需求將取決於許多因素，包括：

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資8270萬美元。根據我們目前的預測，包括我們最近減少的效力和停止進一步的計劃開發努力，我們相信我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠從提交截至2023年12月31日的Form 10-K年度報告之日起繼續運營至少一年。然而，由於我們停止了所有的臨牀試驗和研究活動，以及我們最近減少了除少數託管員工外的所有員工，我們的管理層得出結論，在截至2023年12月31日的Form 10-K年度報告中包括的綜合財務報表發佈之日後，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。請參閲“流動性和資本資源”。

我們運營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。我們在截至2023年12月31日的一年中記錄了120萬美元的協作收入，與輝瑞的股票購買協議有關(有關收入確認討論的更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的合併財務報表附註17)。

運營費用

自成立以來，我們的經營開支僅包括研發成本以及一般及行政成本。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發，包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。

研發活動歷來是我們商業模式的核心。鑑於我們所有臨牀試驗和研究活動的停止，我們預計我們的研發費用將繼續大幅減少。如果我們恢復候選產品的開發，我們預計在可預見的未來，隨着候選產品開發計劃的進展，研究和開發成本將大幅增加。

如果我們恢復候選產品的開發，包括臨牀試驗在內的開發活動的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

如果我們恢復候選產品的開發，與候選產品開發相關的這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期的完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果由於患者登記或其他原因導致我們的臨牀試驗出現重大延誤，我們將被要求花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、人力資源、法律、業務發展和行政職能人員的工資和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與知識產權和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費用；差旅費用；以及與設施有關的費用，其中包括直接折舊成本、租金費用、設施維護費用和其他運營成本，包括與上市公司相關的費用。

我們預計，由於最近的裁員，我們的一般和行政費用在不久的將來將會減少。然而，我們已經發生並預計將繼續發生與我們探索戰略替代方案有關的重大成本，包括法律、會計和諮詢費用以及其他相關費用。

其他收入

其他收入包括終止租賃的收益以及從現金、現金等價物和短期投資中賺取的利息收入。在截至2023年12月31日的一年中，由於投資基金的收益率與上年同期相比大幅上升，我們的利息收入有所增加。

所得税

自我們於2015年成立以來，由於我們不確定從這些項目中實現收益，我們沒有為任何一年發生的淨虧損或我們賺取的研發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2023年12月31日，我們結轉的聯邦和州淨營業虧損分別為3.262億美元和3.173億美元，將在2043年之前的不同日期到期，但以到期為準。截至2023年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉分別為6550萬美元和1720萬美元，將在2043年之前的不同日期到期。在6550萬美元的聯邦研究和開發信貸結轉中，包括5070萬美元的孤兒藥物信貸結轉。

關鍵會計政策和估算的使用

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要做出影響資產、負債、收入、成本和費用以及相關披露報告金額的估計、假設和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

應計研究和開發費用-作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員和供應商溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但有些服務提供商需要預付款項。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。預計應計研發費用的例子包括支付給合同研究機構和其他第三方的費用，這些費用涉及代表我們開展研究活動和進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及合同製造機構，包括OXB(US)LLC，與我們的臨牀研究產品生產相關的費用，與臨牀前開發活動相關的供應商，以及與產品製造和臨牀前用品的開發和分銷相關的供應商。

我們根據與進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的CRO以及為我們的研發活動生產產品的CMO(包括OXB(US)LLC)的報價和合同，對我們收到的服務和花費的努力進行估計，並根據這些報價和合同計算與臨牀前和臨牀研究相關的應計費用。這些協議的財務條款有時需要經過談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀里程碑的完成等因素。在收取費用時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間內的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整預付費用的應計金額或金額。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的費用有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，我們可能會報告在任何特定時期內過高或過低的金額。到目前為止，我們還沒有對我們先前對應計研究和開發費用的估計進行任何重大調整。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

協作收入

截至2023年12月31日的年度協作收入為120萬美元，而截至2022年12月31日的年度協作收入為320萬美元。這兩個時期的合作收入是由於確認了與輝瑞的股票購買協議相關的遞延收入。我們之前確認輝瑞的遞延收入超過了輝瑞的優先購買權(ROFR)，在30個月的期限內，輝瑞本可以就HMI-102和HMI-103的開發和商業化談判潛在的合作。ROFR期限已於2023年5月到期。

研究和開發費用

截至2023年12月31日的一年，研發費用為6200萬美元，而截至2022年12月31日的一年，研發費用為9840萬美元。減少3,630萬美元主要是因為我們決定停止進一步發展我們的計劃，並在2023年7月裁員86%，以努力降低我們的持續運營成本。截至2023年12月31日，我們對CRO或與我們以前的臨牀試驗相關的任何其他供應商沒有剩餘的義務，並已確認根據我們與OXB(US)LLC的供應協議應承擔的任何剩餘合同義務的費用；根據2024年的供應協議，我們沒有最低採購承諾。以前為我們進行研究和開發活動的供應商的所有合同都已終止，所有費用都已記錄在案。

一般和行政費用

截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用為3130萬美元，而截至2022年12月31日的年度為3810萬美元。減少690萬美元主要是由於我們在2023年第三季度和第四季度進行了裁員，導致與員工相關的成本減少了460萬美元。此外，諮詢費用減少了280萬美元，因為前一年包括支付給一家戰略諮詢公司的250萬美元費用，該公司幫助我們完成了OXB(美國)有限責任公司的交易。市場研究成本、差旅成本和保險成本也有所下降，這一切都與我們決定在2023年下半年裁員以努力降低持續運營成本有關。

重組和其他費用

與2023年第三季度裁員約80人(86%)和2023年第四季度增加6名員工的公司重組相關，我們在截至2023年12月31日的年度內記錄了1,030萬美元的遣散費和相關成本的重組費用。我們還修改了前一時期授予被解僱員工的某些股票期權和限制性股票單位。這些股權調整導致在截至2023年12月31日的一年中，反映在重組和其他費用中的基於股票的薪酬支出淨減少100萬美元。有關重組和其他費用的更多信息，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K中包含的合併財務報表的附註9和14。在截至2022年12月31日的一年中，我們沒有記錄重組和其他費用。

出售業務的收益

截至2022年12月31日的一年，出售業務的收益為1.312億美元。2022年3月10日，我們完成了與OXB(US)LLC的交易，並通過出售我們的製造業務獲得了1.312億美元的收益。有關出售的詳情，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K表格中的綜合財務報表附註6。

租賃終止時的收益

截至2023年12月31日止年度的終止租賃收益為880萬美元。自2023年10月1日起，我們不再是公司總部租賃的主要債務人，因此不再確認使用權資產和經營租賃負債，將差額記入合併經營報表的其他收入中的收益。有關這項交易的詳情，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K表格中包含的我們綜合財務報表的附註10。

利息收入

截至2023年12月31日的年度的利息收入為560萬美元，而截至2022年12月31日的年度的利息收入為320萬美元。240萬美元的增長主要是由於截至2023年12月31日的一年，與截至2022年12月31日的一年相比，投資基金產生了更高的利息收入。

所得税撥備

我們在截至2022年12月31日的財年記錄了70萬美元的所得税撥備。税項撥備主要來自出售我們的製造業務所帶來的收益，這是由於與牛津的交易所致。儘管我們在截至2022年12月31日的一年中有應納税所得額，但我們有聯邦和州淨營業虧損結轉以及研發税收抵免，以抵消這一時期的大部分應納税所得額。我們沒有記錄截至2023年12月31日的年度的所得税撥備(福利)，因為公司在該年度處於應税虧損狀態。

權益法投資損失

我們每季度記錄OXB(美國)有限責任公司的損益份額。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別錄得權益法投資虧損2590萬美元和550萬美元，分別代表我們在截至2023年12月31日的年度和2022年3月11日至2022年12月31日期間在OXB(美國)有限責任公司的淨虧損中所佔份額。在截至2023年12月31日的年度內，OXB(US)LLC記錄了1.191億美元的減值費用，大大增加了OXB(US)LLC在此期間的淨虧損。此外，截至2023年12月31日的年度的權益法投資虧損包括我們記錄的約380萬美元的非臨時性減值費用，因為我們確定我們在OXB(US)LLC的權益法投資的公允價值低於其賬面價值。在記錄了我們在OXB(US)LLC淨虧損中的份額後，我們的權益法的賬面價值

投資減少至00萬美元。有關權益會計法的更多資料，請參閲本年報其他地方的綜合財務報表附註2及6。

淨虧損

截至2023年12月31日止年度的淨虧損為113. 0百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為5. 0百萬美元。淨虧損增加主要是由於上一年度出售製造業務的收益131.2百萬美元，被上述經營開支所抵銷。

流動性與資本資源

自我們成立以來，我們已經產生了巨大的經營虧損。我們並無任何獲批准的產品，亦從未從產品銷售中產生任何收入。到目前為止，我們的業務主要通過出售普通股、出售優先股、通過預付款項和合作夥伴的研究候選人資金以及通過我們與OXB（US）LLC交易的總收益為我們的業務提供資金。自2015年成立以來，我們通過2018年4月的首次公開募股、2019年4月及2021年4月的普通股後續公開發行、根據“在市場上”銷售協議出售普通股所得款項、來自制藥公司的股權投資、優先股融資以及我們與Oxford的協議籌集了總所得款項淨額約7.21億美元。在我們的淨收益中包括來自我們與Oxford的協議的1.30億美元預付現金，來自前合作伙伴的5000萬美元，包括預付款3500萬美元、1500萬美元股權投資和輝瑞通過私募交易的6000萬美元股權投資。

自動櫃員機計劃

2023年3月9日，我們向美國證券交易委員會提交了一份表格S—3（文件編號：333—270414）（以下簡稱“貨架”）的註冊聲明，內容涉及從提交之日起最多三年內註冊總計2.5億美元的普通股、優先股、債務證券、認股權證和/或其任何組合。《大陸架》於2023年3月17日生效。我們還同時與Cowen and Company，LLC（“Cowen”）（作為銷售代理）簽訂了銷售協議，規定公司不時以“在市場上”的形式發售、發行和銷售我們的普通股總額高達7500萬美元。於截至2023年12月31日止年度，我們並無出售ATM下任何普通股股份。截至2023年12月31日，ATM下仍有7500萬美元的普通股可供出售。

牛津生物醫療(美國)有限責任公司交易

於2022年3月10日，我們根據Homology、OXB（US）LLC及Oxford達成的收購協議，完成了與OXB（US）LLC的交易，據此（其中包括）我們與Oxford同意合作經營OXB（US）LLC，該公司將為製藥和生物技術公司提供AV病媒工藝開發服務和製造服務。根據作為OXB（US）LLC交易的一部分而訂立的協議條款，我們已將主要用於製造基因治療和基因編輯產品的AV載體的所有資產轉讓和轉讓給OXB（US）LLC。牛津預付了1.3億美元，並投資了5000萬美元為新公司提供資金，以換取80%的所有權，而我們擁有新公司20%的股份。此外，在交易完成三週年後的任何時候，Oxford有權選擇促使我們出售並轉讓給Oxford，我們有權選擇促使Oxford以等於前12個月期間收入的5.5倍的價格向我們購買OXB（US）LLC的所有股權，最高金額為7410萬美元。有關Oxford交易的更多信息，請參閲本年報其他地方所載的10—K表格的綜合財務報表附註6。

戰略合作與投資

2020年11月9日，我們與輝瑞訂立了股票購買協議，根據該協議，輝瑞通過私募交易以每股12.00美元的收購價購買了5,000,000股我們的普通股，總收購價為6,000萬美元。根據股票購買協議，輝瑞被授予30個月的獨家優先購買權，即ROFR，就HMI-102和HMI-103的開發和商業化談判潛在的合作。30個月的ROFR期限於2023年5月9日到期。除ROFR外，《股票購買協議》還規定成立一個由每家公司代表組成的信息共享委員會，作為交流ROFR期間HMI-102和HMI-103發展情況的論壇。此外，輝瑞還指定了一名成員加入我們的科學顧問委員會，參與與這些項目發展相關的事務。

戰略審查和裁減兵力

2023年7月25日，我們的董事會批准了一項程序，以探索、審查和評估我們可以選擇的一系列潛在戰略選擇，包括但不限於收購、合併、反向合併、出售資產、戰略合作伙伴關係或其他交易。因此，根據我們在評估戰略選擇時旨在減少持續運營費用和最大化股東價值的成本削減舉措，我們的董事會還批准在2023年第三季度裁員約80人，並在2023年第四季度再裁員6人。與本次公司重組相關，我們在截至2023年12月31日的年度綜合經營報表中記錄了1,030萬美元的遣散費和相關成本的重組費用。

現金流

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資總額分別為8270萬美元和1.75億美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們沒有負債。

下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：

經營活動

在截至2023年12月31日的一年中，運營活動中使用的現金淨額為9620萬美元，主要用於支付我們1.026億美元的運營費用，因為在我們決定停止進一步開發我們的計劃之前，我們發生了與研發活動相關的費用。這些活動包括與我們的HMI-103和HMI-203計劃相關的臨牀試驗活動，HMI-104的臨牀前開發活動，以及我們技術的其他應用研究活動，經2390萬美元的非現金費用調整後。非現金支出包括我們在OXB(美國)有限責任公司的權益法投資虧損2590萬美元，基於股票的薪酬支出730萬美元和非現金租賃支出210萬美元，部分被終止公司租賃確認的890萬美元淨收益和290萬美元的短期投資增加所抵消。業務資產和負債720萬美元的變化是由於應計費用和其他負債減少1170萬美元，經營租賃負債減少140萬美元，遞延收入減少120萬美元，但因預付費用和其他流動資產減少500萬美元而部分抵消，應付賬款增加210萬美元。

截至2022年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額為1.137億美元，主要用於支付我們1.365億美元的運營費用，因為我們發生了與研發活動相關的費用，包括與我們的HMI-103、HMI-203和HMI-102計劃相關的臨牀試驗活動，臨牀前開發活動(包括針對HMI-104的IND使能研究)以及我們技術的其他應用研究活動，經非現金費用調整後為1.12億美元，其中包括將我們的製造業務出售給牛津大學時確認的1.312億美元的一次性收益。以及340萬美元的經營資產和負債的變化。營業資產和負債的變化主要是由於OXB(US)LLC為我們製作的材料和年底應計的材料造成的740萬美元的應計支出和其他負債的增加，但被320萬美元的遞延收入減少和100萬美元的應付賬款減少所抵消。

投資活動

截至2023年12月31日的一年中，投資活動提供的現金淨額為1.013億美元，主要原因是1.742億美元的短期投資到期收益被7320萬美元的短期投資購買所抵消。

截至2022年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為3670萬美元，主要是由於根據OXB(US)LLC交易從牛津獲得的1.3億美元現金(見本年度報告10-K表格中其他部分的綜合財務報表附註6)。我們還有6550萬美元的短期投資到期收益。這兩個項目被購買1.575億美元的短期投資和購買130萬美元的財產和設備所抵消。

融資活動

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為20萬美元，主要是由於根據我們的員工股票購買計劃發行普通股的收益。

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為60萬美元，這是由於根據我們的員工股票購買計劃發行普通股的收益。

資金需求

在截至2023年12月31日的年度內，與截至2022年12月31日的年度相比，運營費用有所下降。我們預計，由於我們決定停止所有候選產品的進一步開發以及最近實施的裁員，總運營費用將繼續下降。作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的成本。然而，如果我們決定恢復我們的候選產品的開發，我們預計我們的費用將增加，以推進正在開發的候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗。在對戰略選擇進行全面審查後，我們於2023年11月16日簽訂了合併協議。合併後，如果成功完成，我們預計我們的候選產品或計劃不會有任何進一步的發展。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資8270萬美元。根據我們目前的預測，我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠在截至2023年12月31日的年度報告中以Form 10-K的形式繼續運營至少一年。然而，鑑於我們的所有臨牀試驗和研究活動已經停止，以及我們最近減少了除少數託管員工外的所有員工，我們得出的結論是，在本年度報告中其他部分以Form 10-K格式發佈綜合財務報表的日期後，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。

我們基於的這些估計可能被證明是不準確的，我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。此外，如果我們無法完成合並，其資源需求可能會發生實質性變化。因此，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。如果我們在未來恢復候選產品的開發，我們未來的資金需求將取決於並可能因許多因素而大幅增加，包括：

我們將大部分現金和現金等價物存放在主要的高評級跨國金融機構和地方金融機構的賬户中，我們在這些機構的存款超過了保險限額。市場狀況可能會影響這些機構的生存能力，任何無法獲得或延遲獲得這些資金的情況都可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。如果我們維持現金和現金等價物的任何金融機構倒閉，我們不能保證我們能夠及時或根本不能獲得未投保的資金。

此外，包括信貸和金融市場在內的全球經濟最近經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少，利率和通貨膨脹率上升，消費者信心下降，經濟增長放緩，失業率上升，經濟穩定的不確定性和新冠肺炎。所有這些因素都可能影響我們的流動性和未來的資金需求，包括但不限於我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。這種經濟放緩的持續時間是不確定的，對我們業務的影響也很難預測。風險因素-不穩定的全球政治或經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股價產生嚴重的不利後果。

在我們能夠產生產品收入之前，在我們追求潛在的戰略交易和完成此類潛在交易之前，我們預計將通過以下組合為我們的現金需求提供資金

股權發行、債務融資、合作協議、其他第三方融資、戰略聯盟、許可安排以及營銷和分銷安排。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們股東作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過其他第三方資金、合作協議、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們恢復候選產品的開發，並且我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。

合同義務

截至2023年12月31日，我們擁有不可取消的運營租賃，未來最低租賃付款總額為140萬美元，其中所有款項將在2024年支付。這些最低租賃付款不包括我們在設施運營費用、房地產税和根據租約應償還給房東的其他成本中的份額。這些款項用於支付我們位於馬薩諸塞州貝德福德的公司總部的運營租賃，包括辦公、製造和實驗室空間，將於2030年6月和2032年5月到期。根據OXB(US)LLC交易的條款，我們對這一空間的租賃已轉讓給OXB(US)LLC，自2022年3月10日起生效，並從OXB(US)LLC將部分實驗室和辦公空間轉租回來。我們的轉租合同將於2024年12月31日到期。2023年9月25日，我們與出租人簽署並簽署了一份與我們在馬薩諸塞州貝德福德的總部有關的釋放信。出租人同意解除我們在2023年10月1日生效的租賃下的所有義務，以換取10萬美元的現金付款。2023年10月1日，我們取消確認使用權資產和經營租賃負債，並將差額計入合併經營報表中的其他收益。有關我們租賃協議的更多信息，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K中包含的合併財務報表附註10。

我們與某些機構達成的知識產權許可協議包括我們可能需要支付的潛在里程碑和成功費用、再許可費、版權費、許可維護費和專利維護費的報銷。我們的知識產權許可協議包括潛在的里程碑付款，這取決於使用根據協議許可的知識產權的產品的開發，並取決於開發或監管批准里程碑以及商業里程碑的實現。這些潛在義務取決於未來事件的發生情況，這種潛在義務的時間和可能性尚不能確切地知道。關於這些協定的進一步情況，請見第一部分第1項。“戰略協作。”

在我們決定停止進一步開發我們的產品之前，我們在正常業務過程中與CRO和CMO簽訂了臨牀試驗、臨牀前研究和測試、製造以及用於運營目的的其他服務和產品的合同。這些合同一般不包含任何最低採購承諾，我們可以提前30天通知取消合同。根據與OXB(US)LLC於2022年3月簽訂的供應協議的條款，吾等同意在供應協議的首期內向OXB(US)LLC購買至少50%的AAV產品臨牀供應需求。根據《供應協議》，我們承諾在2023年購買最低數量的藥品和藥品以及工藝開發服務，總額約為2970萬美元。我們沒有任何承諾在2024年從OXB(US)LLC購買產品或服務。《供應協定》規定的初始期限為三年，可再延長一年。在初始期限結束後，我們將有權在事先書面通知的情況下，出於方便或供應協議中規定的其他原因終止供應協議。任何一方在另一方發生重大違約或另一方破產或資不抵債時，均可終止本供應協議。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性。

利率風險

我們的生息資產包括現金、現金等價物和短期投資8270萬美元，佔截至2023年12月31日我們總資產的97.7%，以及1.75億美元，佔截至2022年12月31日總資產的76.6%。這些資產的利息收入在2023年約為560萬美元，2022年約為320萬美元。我們的利息收入對一般利率水平的變化很敏感，主要是美國利率。如果利率在2023年12月31日立即發生10%的變化，這一變化不會對截至該日我們投資組合的公允價值產生實質性影響。截至2023年12月31日，我們的現金等價物包括銀行存款和貨幣市場基金。這種賺取利息的工具帶有一定程度的利率風險；然而，歷史上利息收入的波動對我們來説並不是很大。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們沒有未償債務。

通貨膨脹率風險

截至2023年12月31日，我們不認為通脹對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。如果通貨膨脹導致利率上升並對市場產生其他不利影響，它可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

項目8.財務報表和補充數據

根據本項目規定須提交的財務報表附於本報告之後。這些財務報表的索引載於本年度報告表格10-K第四部分第15項。

第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。

沒有。

項目9A.控制和程序。

對控制和程序有效性的限制

在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。

對披露控制和程序的評價

我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官的參與下，已經在本10-K表格年度報告所涵蓋的期間結束時評估了我們的披露控制和程序(如《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的年度報告

我們的管理層負責建立和維護對我們的財務報告的充分的內部控制，這一術語在《交易法》下的規則13a-15(F)中定義。我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中規定的標準，對我們財務報告的內部控制的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

註冊會計師事務所認證報告

作為一家非加速申報機構，我們不需要提供我們獨立註冊會計師事務所關於我們財務報告內部控制有效性的證明報告。

財務報告內部控制的變化

在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《外匯法案》規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他信息。

在截至2023年12月31日的三個月內，董事或本公司高級管理人員均未採用“規則10b5-1交易安排”或“非規則10b5-1交易安排”，每個術語均在S-K規則第408(A)項中定義。

2023年11月27日，前首席財務和商務官W.Bradford Smith終止了最初於2022年9月23日採用的10b5-1規則的交易安排，該安排旨在滿足10b5-1(C)規則的積極辯護，在2024年5月23日之前出售最多8.9萬股公司普通股。

2023年12月5日，我們的董事會主席兼前首席執行官Arthur Tzianabos終止了規則10b5-1的交易安排，該規則旨在滿足規則10b5-1(C)的肯定辯護，該規則最初於2022年9月23日通過，在2024年12月31日之前出售至多539,640股公司普通股。

2023年12月5日，保羅·阿洛韋、總裁和首席運營官終止了最初於2022年9月23日通過的旨在滿足規則10b5-1(C)的肯定辯護的規則10b5-1的交易安排，該安排要求在2024年11月23日之前出售至多24,097股公司普通股。

截至2023年12月31日，公司所有《規則10b5-1交易安排》和《非規則10b5-1交易安排》均已終止。

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

不適用。

第三部分

項目10.董事、行政人員和公司治理

董事及行政人員

有關這一項目的信息將在2024年股東年會的委託書(“委託書”)或本10-K表格年度報告修正案(“Form 10-K/A”)中“董事選舉”、“高管”、“第16(A)條實益所有權報告合規”和“公司治理”標題下列出，並通過引用併入本文。委託書或10-K/A表格將在本年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

商業行為和道德準則

本公司董事會已通過適用於所有高級管理人員、董事及僱員，包括本公司主要行政人員、首席財務官、主要會計人員及財務總監，以及執行類似職能的人士的《商業行為及道德守則》(“守則”)。我們的行為準則副本可在我們網站的投資者部分獲得，網址為www.homologyMedicines.com，在“投資者-治理文件”下。我們打算在我們的網站上披露根據美國證券交易委員會規則需要披露的對我們的商業行為和道德準則的任何修訂或豁免，以及納斯達克關於披露董事和高管豁免的要求。我們網站上包含的信息不會被視為本年度報告Form 10-K或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他文件的一部分，也不會以引用方式併入本報告。

審計委員會和審計委員會財務專家

我們有一個單獨指定的常設審計委員會(“審計委員會”)。審計委員會的成員是馬修·R·帕特森、傑弗裏·V·波爾頓和瑪麗·瑟爾。希斯勒女士擔任審計委員會主席。我們審計委員會的成員符合美國證券交易委員會和納斯達克適用規則對金融知識的要求。本公司董事會已認定，蘇斯勒女士為S-K條例第407(D)(5)(Ii)項所界定的“審計委員會財務專家”。

家庭關係

我們的任何高管或董事之間都沒有家族關係。

第11項.行政人員薪酬

有關這一項目的信息將在委託書或10-K/A表格“高管薪酬”和“非員工董事薪酬”下闡述，並通過引用併入本文。委託書或10-K/A表格將在本年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

項目12.某些受益所有人的安全所有權和管理及相關股東事項。

關於這一項目的信息將在委託書或10-K/A表格中陳述，並通過引用併入本文。委託書或10-K/A表格將在本年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。

有關這一項目的信息將在委託書或10-K/A表格“某些關係和相關交易以及董事的獨立性”的標題下闡述，並通過引用併入本文。委託書或10-K/A表格將在本年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

項目14.首席會計師費用和服務

有關這一項目的信息將在委託書或10-K/A表格中“首席會計師費用和服務”的標題下列出，並通過引用併入本文。委託書或10-K/A表格將在本年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

第四部分

項目15.證物和財務報表附表

(A)(1)財務報表。

以下文件包括在本文件所附的F-1至F-27頁上，並作為本年度報告的10-K表格的一部分提交。

合併財務報表索引

(A)(2)財務報表附表。

所有財務報表附表都被省略，因為它們不適用、不需要或所需資料列於財務報表或其附註中。

(A)(3)展品。

以下是作為本年度報告10-K表格的一部分而存檔、提供或合併的證物清單。

*現送交存檔。

**隨函提供。

#表示管理合同或補償計劃或安排。

† 根據保密處理的要求，本展品的部分（用標籤表示）已被省略。

^根據法規S—K第601（b）（10）（iv）項，本證物的部分（以附圖標記表示）已被省略。

^^註冊人根據第S—K條第601（b）（2）項遺漏了附表和證物。註冊人同意應要求向SEC提供一份被省略的附表和證物的副本。

項目16.表格10-K摘要

沒有。

簽名

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表其簽署本報告。

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。

同源醫藥公司。

合併財務報表索引

獨立註冊會計師事務所報告

致Homology Medicines，Inc.股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了隨附的Homology Medicines，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表，截至該年度的相關綜合經營表、全面虧損、股東權益和現金流量表，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的經營成果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

持續經營的企業

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註1所述，本公司自成立以來經營活動的經常性虧損、對可預見未來持續虧損的預期、所有臨牀試驗和研究活動的中斷，以及本公司的裁員計劃，令人對其作為持續經營企業的能力產生重大懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會，並且(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露，(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

權益法投資--見財務報表附註1和附註6

關鍵審計事項説明

該公司使用權益會計方法對其在牛津生物醫學(美國)有限責任公司或OXB(美國)有限責任公司的投資進行核算。公司在OXB(美國)有限責任公司淨收益或虧損中所佔的比例包括在綜合淨虧損中，即權益法投資的虧損。在截至2023年12月31日的年度內，OXB(US)LLC對某些長期資產進行了減值，導致公司從權益法投資中記錄了1400萬美元的增量虧損，並將截至2023年12月31日的權益法投資餘額減少到0美元，這需要

與未來收入預測和市場方法模型中使用的收入乘數的選擇有關的重大估計和假設。

我們將對未來收入預測的估計和與OXB(US)LLC相關資產組估值相關的收入乘數的使用確認為一項關鍵審計事項，這是因為在估計未來收入和選擇市場法模型中使用的收入乘數時都需要做出重大判斷。這需要審計師高度的判斷，並在執行審計程序以評價與未來收入預測和收入乘數選擇有關的估計和假設的合理性時作出更大的努力。

如何在審計中處理關鍵審計事項

我們的審計程序與用於減值分析的市場方法模型中使用的估計和假設有關，包括以下內容：

/s/德勤律師事務所

波士頓，馬薩諸塞州

2024年3月12日

自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

同源醫藥公司。

合併資產負債表

(單位為千，不包括每股和每股金額)

請參閲合併財務報表附註。

同源醫藥公司。

合併業務報表

(單位為千，不包括每股和每股金額)

請參閲合併財務報表附註。

同源醫藥公司。

綜合全面損失表

(單位：千)

請參閲合併財務報表附註。

同源醫藥公司。

合併股東權益報表

(單位為千，不包括每股和每股金額)

請參閲合併財務報表附註。

同源醫藥公司。

合併現金流量表

(單位：千)

請參閲合併財務報表附註。

同源醫藥公司。

合併財務報表附註

(單位為千，不包括每股和每股金額)

1.業務性質和列報依據

業務性質-同源藥物公司(“公司”或“同源”)是一家臨牀階段的基因藥物公司，歷史上專注於通過一次性基因治療和基因編輯治療來解決疾病的根本原因，從而改變患有罕見疾病的患者的生活。該公司成立於2015年3月，是特拉華州的一家公司。它的主要辦事處設在馬薩諸塞州的貝德福德。

2023年7月27日，公司宣佈已完成對其業務的審查，公司董事會已批准一項計劃，以探索、審查和評估公司可用的一系列潛在戰略選擇，包括但不限於收購、合併、反向合併、出售資產、戰略合作伙伴關係或其他交易。根據融資環境和公司對其主導計劃HMI-103的預期臨牀開發時間表，該公司還宣佈，它將停止進一步開發其計劃，並裁減86%的員工，以努力在評估戰略選擇時顯著降低持續運營成本。裁員工作在2023年第三季度基本完成(見附註9)。

合併協議和合並計劃

於全面審閲戰略備選方案後，本公司於2023年11月16日與特拉華州的Q32 Bio Inc.(“Q32”)及特拉華州的一家公司及本公司的直接全資附屬公司(“合併附屬公司”)Kenobi Merger Sub，Inc.訂立合併協議及合併計劃(“合併協議”)，據此，除其他事項外，在滿足或放棄合併協議所載條件的情況下，合併附屬公司將與Q32合併並併入Q32。Q32繼續為本公司的全資附屬公司及合併後尚存的法團(“合併”)。該公司未來的運營高度依賴於合併的成功，不能保證合併將成功完成。如果合併完成，Q32的業務將繼續作為合併後公司的業務。

合併注意事項

在符合合併協議的條款及條件下，(I)緊接合並生效時間(“生效時間”)前，所有q32優先股將根據q32組織文件轉換為q32普通股(“q32優先股轉換”)，及(Ii)於生效時間，(A)每股已發行的q32普通股(不包括在並行融資中發行的q32普通股，如下所述)將轉換為有權收取若干按合併協議計算的公司普通股(“公司普通股”)。(B)在合併完成前尚未行使的每份已發行Q32購股權及認股權證將由本公司認購，併成為認購權或認股權證(視何者適用而定)，以購買若干本公司普通股；及(C)於同時融資中發行的Q32普通股將轉換為可收取根據合併協議計算的若干本公司普通股股份的權利。將向Q32股東發行的公司普通股股份將使用合併協議中基於Q32和本公司各自的股權價值的公式計算。Q32的總股本價值為1.95億美元，預計本公司的股本價值約為8,000萬美元，可根據合併完成時本公司的現金淨額進行調整。

並行融資

根據合併協議，在緊接生效時間之前，Q32將完成一項融資，出售其普通股，總收益為4,200萬美元，基於合併中使用的相同總股本價值Q32(“同時融資”)。於2023年11月16日，Q32與若干認可投資者(“投資者”)就同步融資訂立認購協議，預期Q32總收益為4,200萬美元。關於同時融資，在合併結束時，Q32將與投資者簽訂登記權協議，規定根據修訂後的1933年證券法(“證券法”)登記在同時融資中出售的普通股股份。認購協議預期的交易的完成取決於是否滿足或放棄合併協議和認購協議中規定的條件。根據合併協議，根據同時融資發行的Q32普通股股份將在合併中轉換為公司普通股股份。

或有價值權利協議

於生效時間，倘任何遺留資產(定義見下文)尚未以遺留資產處置(定義見下文)處置，或如合併完成後遺留資產(定義見下文)可能須支付額外代價，本公司與作為初始權利代理(“權利代理”)的紐約有限責任公司Equiniti Trust Company，LLC將訂立或有價值權利協議(“CVR協議”)，根據該條款，於生效日期前最後一個營業日收市時登記在冊的本公司普通股股東，將就其於該日期持有的每股公司普通股流通股獲得一項或有價值權利(每股“CVR”)。

每一個CVR將代表在公司或其子公司實際收到因出售、轉讓、許可、轉讓或以其他方式剝離、處置或商業化公司與公司的HMI-103、HMI-204、Capsids和AAVHSC平臺有關的任何公司資產、權利和權益而支付給公司或其子公司的某些或有收益時從公司獲得付款的合同權利，包括公司根據日期為1月28日的特定股權證券購買協議直接或間接持有的牛津生物醫學解決方案公司或其附屬公司(“OXB解決方案”)的任何股權本公司與OXB Solutions(“遺留資產”及該等處置，即“遺留資產處置”)之間於2022年支付的資產，扣除若干税項、交易成本及若干其他開支後的淨額。

CVR協議項下的或有付款(如應付)將支付予權利代理，以便隨後分派予CVR持有人。不能保證CVR的任何持有者都會收到與此有關的付款。CVR協議預期收取或有款項的權利僅為一項合約權利，除非在CVR協議指明的有限情況下，否則不可轉讓。CVR將不會有證書或任何其他文書證明，也不會在美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)註冊。CVR將不擁有任何投票權或股息權，也不代表本公司或其任何聯屬公司的任何股權或所有權權益。與CVR有關的任何應付款項將不會產生利息。

最近的其他發展

2023年3月9日，本公司向美國證券交易委員會提交了一份S-3表格(文件編號333-270414)(“擱置”)的登記聲明，涉及自提交申請之日起三年內登記總計2.5億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或上述各種組合的單位。《貨架》於2023年3月17日生效。同時，公司還與作為銷售代理的Cowen and Company，LLC(“Cowen”)簽訂了一項銷售協議，規定公司不時以“在市場”的形式(“ATM”)發售、發行和銷售總額高達7,500萬美元的普通股。在截至2023年12月31日的年度內，本公司並無根據自動櫃員機出售任何普通股。截至2023年12月31日，ATM機下仍有7500萬美元的普通股可供出售。

2022年3月10日，該公司與牛津生物醫學(美國)有限公司(“OXB(US)”)完成了一項交易，成立了一家新腺相關病毒(“AAV”)載體制造公司牛津生物醫學(美國)有限責任公司(“OXB(US)LLC”)，為生物技術公司提供AAV載體工藝開發和製造服務。根據協議條款，該公司貢獻了其125名員工的製造團隊、製造設施和設備、與製造相關的知識產權和技術以及某些其他資產。牛津向公司支付了1.3億美元的預付現金，並投資了5000萬美元的現金為OXB(US)LLC提供資金，以換取80%的所有權權益，而Homology保留了新公司20%的所有權權益，並獲得了該所有權頭寸的看跌期權(見附註6)。

自成立以來，直到最近，該公司一直將其幾乎所有的資源投入到招聘人員、開發其技術平臺和通過發現、臨牀前和臨牀試驗推進其候選產品的流水線、開發和實施製造工藝、擴大製造和研發空間，以及維護和建立其知識產權組合。該公司面臨着與其他公司類似的一些風險，這些公司對候選產品進行高風險的早期研究和開發。這些風險中的主要風險是對關鍵個人和知識產權的依賴、來自其他產品和公司的競爭，以及與其候選產品的成功研究、開發和製造相關的技術和監管風險。

到目前為止，該公司還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。截至2023年12月31日，公司主要通過公開發行普通股、發行可轉換優先股、與牛津大學的交易收益(見附註6)、與前合作伙伴及其私人合作伙伴的合作和許可協議來為其運營提供資金

安置在輝瑞公司(見注17)。在截至2023年12月31日的年度內，公司運營虧損1.014億美元，截至2023年12月31日累計虧損5.421億美元。

該公司已經並預計將繼續在評估戰略備選方案的過程中產生成本和支出。雖然本公司已與Q32簽署於2023年11月16日生效的合併協議，但不能保證本公司將能夠成功完成合並或任何其他戰略交易。評估戰略選擇的過程一直並可能繼續是昂貴、耗時和複雜的，本公司可能會產生與持續評估相關的重大成本，如法律、會計和諮詢費以及支出和其他相關費用。

根據目前的預測，管理層認為，公司截至2023年12月31日的現金和現金等價物以及短期投資將使公司能夠在本文件提交之日起至少一年內繼續運營。然而，由於對某些質量因素的考慮，包括停止所有臨牀試驗和研究活動，以及公司裁減了除少數託管員工以外的所有員工，管理層得出結論，自本Form 10-K年度報告中包括的綜合財務報表發佈之日起，公司作為一家持續經營的企業繼續經營超過12個月的能力存在很大疑問。這些財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。如果公司恢復候選產品的開發，它將需要獲得與持續運營相關的大量額外資金，特別是如果公司要恢復其候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗的話。不能保證該公司能夠以可接受的條件獲得足夠的資本來支付其成本，如果有的話。

列報基準-所附綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制，並以持續經營為基礎編制，考慮在正常業務過程中變現資產及清償負債。

2.主要會計政策摘要

合併原則-公司的合併財務報表包括公司及其子公司Homology Medicines Securities Corporation的賬目，Homology Medicines Securities Corporation是一家全資擁有的馬薩諸塞州公司，其唯一目的是代表公司購買、出售和持有證券。所有公司間餘額和交易已在合併財務報表中註銷。

使用估計-按照美國公認會計原則編制財務報表時，管理層需要作出估計和假設，以影響截至報告期和報告期內報告的資產、負債、收入和費用的金額，以及或有資產和負債的披露。本公司根據過往經驗及其認為在當時情況下合理的各種因素作出估計及假設。這些綜合財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於收入確認、應計研究和開發費用以及公司權益法投資的估值。本公司持續評估估計數字，但實際結果可能與估計數字大相徑庭。

綜合虧損-綜合虧損是指企業在一段時期內因非所有者來源的交易和其他事件及情況而發生的權益變動。該公司其他全面收益(虧損)的唯一要素是可供出售投資的未實現收益和虧損。

現金和現金等價物以及限制性現金-現金和現金等價物包括標準支票賬户、貨幣市場賬户和某些投資。本公司將購買90天或以下的原始或剩餘到期日的所有高流動性投資視為現金等價物。

短期投資-短期投資是指根據公司的投資政策和現金管理戰略持有的可供出售的有價證券。短期投資在購買時的到期日超過90天，並在資產負債表日起一年內到期。有價證券的投資按公允價值入賬，任何未實現的收益和損失均在累計其他全面收益中作為股東權益的單獨組成部分報告，直至實現或確定發生了非暫時性的市值下降。在購買時產生的任何溢價或折扣將在標的證券的有效期內攤銷和/或計入利息收入和/或費用。這種攤銷和增值連同證券利息一起計入公司綜合經營報表的利息收入中。可市場化的成本

出售的證券是根據特定的識別方法確定的，出售投資的任何已實現收益或損失都作為其他收入的組成部分反映。

信用風險集中--可能使公司面臨嚴重集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和短期投資。本公司可定期在金融機構維持超過政府保險限額的存款。本公司相信其並無重大信貸風險，因為其存款存放於管理層認為具有高信貸質素的金融機構，而本公司並無因該等存款而蒙受任何損失。該公司定期將主要金融機構的多餘現金投資於貨幣市場基金、美國政府和公司債務證券以及商業票據，所有這些都可以在成熟的市場上隨時購買和出售。截至2023年12月31日，公司的現金和現金等價物由兩家金融機構持有。本公司相信，因持有該等金融工具而產生的市場風險，基於其中許多證券為政府支持或具有高信用評級的事實而得以減輕。

權益法投資-公司使用權益會計方法對其不控制的實體的投資進行核算，但它有能力對運營和財務政策施加重大影響。本公司在實體淨收益或虧損中的比例份額計入綜合淨虧損。對權益法投資影響程度的判斷包括考慮公司的所有權權益、在董事會或其他管理機構的代表以及參與決策等關鍵因素。

根據權益會計法，本公司的投資最初按公允價值計入綜合資產負債表。於初始投資時，本公司評估本公司按比例佔被投資人相關淨資產的賬面價值與公允價值之間是否存在基差。通常，本公司在計算應佔收益或虧損時，會按直線原則就相關資產的估計可用年限攤銷基準差額，但不包括與未來沒有其他用途的正在進行的研究和開發有關的基準差額。如果公司無法將所有基差歸因於被投資方的特定資產或負債，則投資成本超過被投資方資產和負債的比例公允價值的剩餘部分被視為權益法商譽，並在權益投資餘額中確認，該餘額在公司的備忘錄賬户中單獨跟蹤。本公司隨後在經營報表中記錄其在其他收入/支出中所佔的其他實體的收入或虧損份額，這導致投資的賬面價值增加或減少。如果虧損份額超過本公司投資的賬面價值，本公司將暫停確認額外虧損，並將繼續確認，除非承諾提供額外資金；然而，如果存在實體內利潤，這可能導致投資餘額為負。

只要發生的事件或環境變化表明發生了非暫時性的價值下降，公司就會對其權益法投資進行減值評估。本次評估考慮的證據包括但不一定限於：被投資方的財務狀況和近期前景、被投資方最近的經營趨勢和預測業績、被投資方經營的地理區域或行業的市場狀況以及本公司持有投資的戰略計劃(與預期收回其賬面價值的預期時間相關)。如果投資被確定為非臨時性的價值下降，則減記為估計公允價值。

於2023年12月31日，本公司對其於OXB(US)LLC的投資採用權益會計法(見附註6)。

發行成本-在交易完成之前，公司將與股權融資直接相關的遞增法律、專業會計和其他第三方費用作為其他流動資產進行資本化。股權融資完成後，這些成本作為發行所產生的額外實收資本的減少計入股東權益。

租賃-公司在合同開始時確定一項安排是否為租賃。本公司的合同被確定為包含租賃，條件是基於安排的具體情況滿足以下所有標準：(1)存在沒有實質性替代權的已確定資產；(2)公司有權從已確定資產中獲得基本上所有的經濟利益；(3)公司有權指示使用已確定資產。

於開始日期，經營租賃負債及其相應的使用權資產按預期租賃期內未來租賃付款的現值入賬。該公司的租賃協議沒有規定隱含費率。因此，該公司利用估計的增量借款利率對租賃付款進行貼現，即

根據利率，該公司將不得不支付在類似期限的抵押基礎上借入類似金額。對於支付的初始直接費用或收到的租賃獎勵等項目，可能需要對使用權資產進行某些調整。經營租賃成本按直線法按預期期限確認。預期租賃期包括不可取消的租賃期和(如適用)本公司有理由確定不會行使延長租約的選擇權所涵蓋的期間，以及本公司合理確定不會行使該選擇權而終止租賃的選擇權所涵蓋的期間。變動租賃成本確認為已發生。使用權資產定期評估減值。

本公司轉租現由OXB(US)LLC佔用的部分總部(見附註18)。Homology將其於本租約、本租約及根據本租約擁有的所有權利、所有權及權益轉讓予OXB(US)LLC，自2023年10月1日起，本公司不再是該租約的主要債務人。因此，相關的使用權資產和經營租賃負債於2023年10月1日被取消確認，並記錄了一項新的使用權資產和經營租賃負債，代表將向OXB(US)LLC支付的未來分租付款的現值(見附註10)。

擔保和賠償-在特拉華州法律允許的情況下，公司因與公司的關係或在公司擔任的職位而發生的某些事件或事件，公司向其高級管理人員、董事、顧問和員工進行賠償。截至2023年12月31日，該公司未經歷與這些賠償義務相關的任何損失，也沒有未決的索賠。該公司預計不會有與這些賠償義務相關的重大索賠，因此得出結論，這些義務的公允價值可以忽略不計，而且沒有確定相關的負債。

財產和設備--財產和設備按成本入賬。維修和保養支出在發生時計入費用。當資產被報廢或處置時，資產和相關的累計折舊從賬目中取消確認，任何由此產生的收益或損失都計入淨虧損的確定。折舊在相關資產的估計使用年限內採用直線法計提。租賃改進按租賃期或資產的估計使用年限中較短的一項攤銷。

持有待售資產-當滿足以下條件時，公司將資產歸類為持有待售資產：(1)管理層已承諾出售計劃，(2)資產在其目前狀況下可立即出售，(3)公司已啟動一項確定買家的積極計劃，(4)出售可能在一年內發生，(5)資產以相對於其當前公允價值的合理價格積極銷售，以及(6)計劃發生重大變化或計劃被撤回的可能性很低。如於資產負債表日符合所有準則，則該等資產於綜合資產負債表內單獨列示，以賬面值或公允價值減去出售成本中較低者作為待售資產。然後，這些資產不再折舊或攤銷，而是歸類為持有待售。

長期資產減值-本公司評估其長期資產(主要由財產及設備和使用權資產組成)的減值，只要事件或情況變化表明該等資產的賬面價值可能無法收回。將持有和使用的資產的可回收性是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現現金流量進行比較來衡量的。如該等資產被視為減值，應確認的減值以該資產的賬面價值超過該資產的公允價值的金額計量。到目前為止，這些資產還沒有確認減值。

研發成本-研發成本在發生時計入費用。研究開發費用包括開展研究開發活動所發生的費用，包括工資福利、材料和用品、臨牀前和臨牀費用、股票補償費用、設備折舊、合同服務和其他外部費用。

某些開發活動的成本是根據對完成特定任務的進度的評估，使用供應商向公司提供的關於其實際成本的信息來確認的。這些活動的付款基於個別安排的條款，可能不同於已發生的成本模式，並在合併財務報表中作為預付費用或應計研究和開發費用反映。

所得税--公司確認遞延税項資產和負債，這些資產和負債是公司合併財務報表和納税申報單中包含的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與現有資產及負債及虧損及貸記結轉的税基之間的差額釐定，採用預期於差額撥回當年生效的制定税率。如果遞延税項資產更有可能無法變現，則減去估值準備金。本公司經審核後決定是否更有可能維持税務狀況。對於任何符合極有可能確認閾值的税務頭寸，將被確認的税收優惠被計算為最終結算時實現的可能性大於50%的最大福利金額。如果不是更有可能持倉，則不會確認可歸因於該持倉的任何好處。作為所得税撥備的一部分，該公司將與不確定的税收狀況相關的利息和罰款計入。自成立以來，本公司已就遞延税項淨資產的全部金額提供估值撥備，因為遞延税項淨資產的變現可能性尚未確定。

分部信息-經營分部被確認為企業的組成部分，有關這些分部的獨立財務信息可供首席運營決策者(“CODM”)在做出有關資源分配和評估業績的決策時進行評估。首席運營官是公司的總裁兼首席運營官。為了評估業績和做出經營決策，該公司將其運營作為一個單獨的部門進行管理。該公司專注於將專利基因編輯和基因治療技術轉化為治療罕見遺傳病患者的新療法。該公司的所有有形資產都在美國。

收入確認-收入根據FASB會計準則編纂(“ASC”)主題606，與客户的合同收入(“ASC 606”)確認。根據ASC 606，當其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，公司確認收入，其金額反映了實體預期為換取這些商品或服務而獲得的對價。為了確定被確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入數額，公司執行以下五個步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的測量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行每項履約義務時確認收入。只有當實體有可能收取其有權獲得的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，公司才會將五步模式應用於合同。

公司安排中承諾的貨物或服務可能包括許可證、公司知識產權的權利或研究、開發和製造服務。履約義務是指合同中承諾將一種獨特的貨物或服務轉讓給客户的貨物或服務，當(I)客户能夠單獨或與其他隨時可用的資源一起從貨物或服務中受益，以及(Ii)承諾的貨物或服務可與合同中的其他承諾分開識別時，該義務被認為是不同的。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，本公司會考慮以下因素：基礎知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力或所需的專業知識是否現成，以及該等商品或服務是否與合同中的其他商品或服務是不可分割或相關的。

本公司根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額估計交易價格。對價可以包括固定對價和變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時，本公司評估本公司預期有權獲得的對價金額。本公司採用最大可能金額法或預期值法，根據哪一種方法最能預測預期收到的金額來估計預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包含在交易價格中。

該公司的合同可能包括開發和監管里程碑付款，這些付款是根據最可能金額法評估的，並受到限制，直到很可能不會發生重大收入逆轉。不在公司控制範圍內的里程碑式付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。於每一報告期結束時，本公司會重新評估該等發展及監管里程碑的實現機會及任何相關限制，並於必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期間的協作收入。

對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，公司尚未確認因公司的合作安排而產生的任何特許權使用費收入。

本公司根據每項履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格。公司必須建立假設，需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司利用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括其他可比交易、在談判交易中考慮的定價和估計成本。當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關時，可變對價具體分配給合同中的一項或多項履約義務，而分配的金額與公司預期為履行每項履約義務而獲得的金額一致。

當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，本公司利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。該公司在每個報告期評估其超時安排的進度指標，並在必要時更新進度指標和確認的收入。

基於股票的薪酬-公司根據授予日期，在獎勵持有人提供服務以換取獎勵的期間，以直線為基礎，確認基於股票的獎勵的公允價值，確認員工和非員工的補償費用。授予日期權的公允價值是根據股票價格、預期波動率和預期期限等關鍵假設，使用Black-Scholes期權定價模型計算的。公司對這些假設的估計主要基於公司股票的交易價格、歷史數據、同行公司數據以及對未來趨勢和因素的判斷。公司在發生沒收行為時予以確認。

根據公司的員工股票購買計劃(“ESPP”)，普通股的收購價等於以下兩者中較小者的85%：(1)在發售期間的第一個營業日普通股的每股公平市值；(2)在購買日普通股的每股公平市值。ESPP下的回顧撥備的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型計算的。回顧準備金的公允價值加上15%的折扣被確認為180天購買期內的補償費用。

公允價值計量-某些資產和負債按公允價值經常性報告。公允價值被定義為在計量日市場參與者之間的有序交易中，為資產或負債在本金或最有利的市場上轉移負債而收取或支付的交換價格。用於計量公允價值的估值技術必須最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。按公允價值列賬的金融資產和負債應在公允價值層次的下列三個級別之一進行分類和披露，其中前兩個級別被視為可見，最後一個級別被視為不可見：

每股淨虧損-每股基本淨虧損的計算方法是淨虧損除以期間已發行普通股的加權平均數量。每股攤薄淨虧損以期內已發行普通股的加權平均數計算，如攤薄，則以普通股潛在股數的加權平均數計算。在計算攤薄淨虧損時計入的普通股加權平均數將適用於所有可能稀釋的普通股等價股，包括已發行的股票期權、限制性股票單位和普通股的未歸屬股份。

如果普通股等值股票具有反攤薄作用，則不包括在計算稀釋後每股淨虧損中。在公司報告普通股股東應佔淨虧損期間，稀釋每股淨虧損

普通股股東應佔每股基本淨虧損通常與普通股股東應佔每股基本淨虧損相同，因為如果稀釋性普通股的效果是反攤薄的，則不假設已發行稀釋性普通股。

最近的會計聲明-2012年的JumpStart Our Business Startups Act允許新興成長型公司利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。自2023年12月31日起，該公司不再具有新興成長型公司的資格。

2016年6月，FASB發佈了ASU第2016-13號，《金融工具--信貸損失(專題326)：金融工具信用損失的計量》(《ASU 2016-13》)，要求更及時地記錄金融機構和其他組織持有的貸款和其他金融工具的信用損失，以改進財務報告。ASU 2016-13要求根據歷史經驗、當前狀況以及合理和可支持的預測來衡量在報告日期持有的金融資產的所有預期信貸損失。ASU 2016-13還要求加強披露，以幫助投資者和其他財務報表用户更好地瞭解在估計信貸損失時使用的重大估計和判斷，以及組織投資組合的信用質量和承保標準。本公司於2023年1月1日採用ASU 2016-13。採用ASU 2016-13年度並未對本公司的綜合財務報表及相關披露產生重大影響。

3.現金及現金等價物

有時，本公司在金融機構的現金餘額可能超過聯邦存款保險限額。本公司從未經歷過與這些餘額有關的任何損失。本公司只將那些流動性高、可隨時轉換為現金且在購買之日起三個月內到期的投資視為現金等價物。

下表彙總了公司的現金和現金等價物：

4.短期投資

根據公司的投資政策，公司可以將其多餘的現金投資於以美元計價和支付的固定收益工具，包括美國國債、商業票據、公司債務證券和資產擔保證券，這一投資政策主要是為了保持充足的流動性和保存資本。

下表彙總了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的短期投資：