美國

美國證券交易委員會

華盛頓，哥倫比亞特區20549

表格10-K

截至的財政年度：十二月三十一日，2023

關於從到的過渡期

佣金文件編號001-39852

Scilex控股公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(650) 516-4310

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是《證券法》第405條所定義的知名經驗豐富的發行人，則通過勾選標記進行驗證。 是的 ☒ 不是

如果註冊人無需根據該法案第13條或第15（d）條提交報告，則通過勾選標記進行驗證。是的 ☒ 不是

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。☒是☐編號

通過勾選標記檢查註冊人是否已在過去12個月內（或在註冊人被要求提交此類文件的較短期限內）以電子方式提交了根據S-T法規第405條（本章第232.405條）要求提交的所有交互數據文件。 ☒ 是☐編號

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義：

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

通過勾選標記檢查註冊人是否是空殼公司（定義見該法案第12 b-2條）。是的 ☒ 不是

根據納斯達克資本市場報告的2023年6月30日（註冊人2023年第二財政季度的最後一個交易日）註冊人普通股的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的有投票權股票的總市值約為美元479.56萬僅出於本披露的目的，註冊人的執行官和董事截至該日期持有的普通股股份已被排除在外，因為這些人可能被視為關聯公司。

截至2024年3月7日， 註冊人有166,189,835普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

註冊人與2024年股東年度會議相關的部分授權委託聲明將在註冊人截至2023年12月31日的財年結束後120天內向美國證券交易委員會提交，通過引用納入本年度報告的第三部分10-K表格.

SCIlix控股公司

表格10-K的年報

截至2023年12月31日的財年

目錄

SCIlix控股公司

如本10-K表格年度報告所用，除文意另有所指外，凡提及“公司”、“Scilex”、“我們”及類似的術語，均指Scilex Holding Company，一家特拉華州的公司，前身為Vickers Vantage Corp.I(“Vickers”)，及其合併子公司。“Legacy Scilex”指的是特拉華州的私人公司，現在是我們的全資子公司，命名為Scilex，Inc.(以前稱為“Scilex控股公司”)。

於2022年11月10日，吾等根據日期為2022年3月17日的合併協議及計劃(經日期為2022年9月12日的合併協議及計劃第1號修正案修訂，合稱“合併協議”)完成先前公佈的業務合併，由Vickers、Vantage Merger Sub Inc.(“Merge Sub”)、Vickers的全資附屬公司及Legacy Scilex組成。根據合併協議的條款，Vickers與Legacy Scilex之間的業務合併(本文稱為“業務合併”或“反向資本重組”，在會計上稱為“業務合併”或“反向資本重組”)是通過合併Sub與Legacy Scilex及合併至Legacy Scilex而Legacy Scilex作為Vickers的全資附屬公司繼續存在而完成的。關於企業合併，維克斯將其名稱從維克斯Vantage Corp.I更名為Scilex Holding Company。

除另有説明或文意另有所指外，凡提及我們的“普通股”，指的是我們的普通股，每股面值0.0001美元。

有關前瞻性陳述的警示説明

就聯邦證券法而言，本年度報告中以Form 10-K格式包含的某些陳述可能構成“前瞻性陳述”。這種説法可以通過它們與歷史或當前事實沒有嚴格聯繫這一事實來確定。前瞻性陳述出現在本年度報告的Form 10-K中的多個位置，包括但不限於標題為“業務“和”管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。“此外，任何提及對未來事件或情況的預測、預測或其他描述，包括任何基本假設的陳述，均屬前瞻性陳述。前瞻性陳述通常由諸如“計劃”、“相信”、“預期”、“打算”、“展望”、“估計”、“預測”、“項目”、“繼續”、“可能”、“可能”、“預測”、“應該”、“將，“將”和其他類似的詞語和表達(包括上述任何一種否定)，但沒有這些詞語並不意味着一項陳述不具有前瞻性。

這些前瞻性表述基於截至本年度報告10-K表格之日已有的信息以及我們管理層目前的預期、預測和假設，涉及許多判斷、已知和未知的風險、不確定性和其他因素，其中許多不是本公司及其董事、高級管理人員和關聯公司所能控制的，這些因素可能會導致實際結果或業績與這些前瞻性表述中明示或暗示的內容大不相同。這些風險和不確定因素包括但不限於本10-K表格年度報告中“風險因素”項下所描述的因素。不能保證未來的事態發展將是預期的。因此，不應將前瞻性陳述視為代表我們截至隨後任何日期的觀點。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述可能包括但不限於以下陳述：

如果這些風險或不確定性中的一個或多個成為現實，或者我們管理層做出的任何假設被證明是不正確的，實際結果可能與這些前瞻性陳述中預測的結果在重大方面有所不同。其中一些風險和不確定性未來可能會被新冠肺炎(或其他類似的中斷)放大，可能會有更多我們認為不重要或未知的風險。不可能預測或識別所有此類風險。我們不承擔任何義務來更新、增加或以其他方式更正本文中包含的任何前瞻性陳述，以反映它們作出後的事件或情況，無論是由於新信息、未來事件、在本聲明日期後變得明顯的不準確或其他原因，除非適用的證券法可能要求。

第一部分

項目1.業務

“公司”(The Company)

我們是一家創新型創收公司，專注於收購、開發和商業化治療急性和慢性疼痛的非阿片類疼痛管理產品。我們以非阿片類藥物治療急性和慢性疼痛患者的高度未滿足需求和巨大市場機會的適應症為目標，致力於推進和改善患者結果。

我們的商業產品是：(I)ZTlidoÒ 利多卡因外用系統)1.8%，美國食品和藥物管理局批准的處方利多卡因外用產品，用於緩解與帶狀皰疹後神經痛相關的神經病理性疼痛，這是帶狀皰疹後神經痛的一種形式；(Ii)ELYXYB®，一種潛在的一線治療藥物，也是FDA批准的唯一一種可隨時使用的口服溶液，用於成人偏頭痛的急性治療，有或沒有先兆；以及(Iii)GLOPERBA®，第一種也是唯一一種用於預防成人痛風發作的抗痛風藥物秋水仙鹼的液體口服版本，預計將於2024年上半年推出。此外，我們還有三種候選產品：(I)SP-102(10毫克，地塞米松磷酸鈉粘性凝膠)(“SEMDEXAÔ)，一種廣泛用於硬膜外注射的皮質類固醇的新型粘性凝膠製劑，用於治療腰骶神經根性疼痛或坐骨神經痛，我們已經完成了3期研究；(Ii)SP-103(利多卡因局部系統)5.4%(“SP-103”)，用於治療慢性頸痛，我們已於2023年第三季度完成了關於該製劑的下一代三倍強度ZTlido的2期試驗；和(Iii)SP-104(4.5毫克，低劑量鹽酸納曲酮延遲釋放膠囊)，這是一種正在開發的治療纖維肌痛的新型低劑量延遲釋放鹽酸納曲酮，其第一階段試驗已於2022年第二季度完成，第二階段臨牀試驗預計將於2024年開始。我們相信，如果FDA批准，我們目前批准的產品和未來的候選產品可以獨特地滿足我們認為的目標人羣的重大未滿足需求，併成為他們各自適應症的首選治療選擇。

我們的指導原則始終是患者至上，這推動我們的使命是滿足全球對更有效和更安全的非阿片類疼痛管理解決方案日益增長的需求。通過嚴格的研究和開發，我們相信，我們即將把Scilex打造為商業非阿片類疼痛治療領域的卓越品牌，通過我們創新和領先的療法，專門針對急性和慢性疼痛領域未得到滿足的需求。我們相信，我們不僅響應了全球對更安全、更有效的止痛解決方案的需求，而且在展示我們的產品快速起效和增強安全性方面也取得了實質性進展。

我們的產品

我們推出了我們的第一款商業產品ZTlidoÒ (利多卡因外用系統)1.8%，2018年10月。ZTlido擁有新穎的輸送和粘合技術，旨在通過在12小時的服藥期間提供顯著改善的粘附性和持續的疼痛緩解，來解決目前處方利多卡因貼片的許多侷限性。ZTlido是一種單層粘合劑局部給藥系統，由一種含有36毫克利多卡因的粘合劑材料組成，塗在柔軟的無紡布背襯上，並覆蓋有聚對苯二甲酸乙二酯薄膜離型襯裏。ZTlido是由日本Oishi Koseido Co.，Ltd.(“Oishi”)為我們商業製造的。根據我們的全資子公司Scilex製藥公司(“Scilex Pharma”)、Oishi和Itochu之間於2011年5月11日簽訂的產品開發協議(“產品開發協議”)，以及由Scilex Pharma、Oishi和Itochu之間於2017年2月16日簽訂的商業供應協議(“商業供應協議”)，我們根據日期為2011年5月11日的產品開發協議(“產品開發協議”)，從Oishi和Itochu化學前沿公司(“伊藤忠”)獲得ZTlido的權利並僅依賴於該協議。除日本外，我們擁有Oishi專有配方和製造技術的全球獨家經營權。根據SYMPHONY Healthcare的數據，2023年，美國售出了超過1.82億片處方利多卡因貼片。

我們推出了我們的第二個商業產品ELYXYBÒ 2023年4月。我們獲得了與ELYXYB相關的某些專利、商標、監管批准、數據、合同和其他權利Ò (塞來昔布口服液)，並於2023年2月由BioDelivery Sciences International，Inc.和Colcium Pharmtics，Inc.在美國和加拿大將其商業化。ELYXYBÒ 是一種潛在的一線治療方法，也是唯一一種FDA批准的、即用即用的口服溶液，用於成人偏頭痛的急性治療，無論是否有先兆。我們向加拿大衞生部心臟病、過敏和神經科學局藥物管理局提交了一份新藥申請，要求批准ELYXYB®在加拿大用於有或沒有先兆的偏頭痛的急性治療。

我們預計將在2024年上半年推出我們的第三款商業產品GLOPERBA。2022年6月14日，我們與RxOmeg Treateutics，LLC(a/k/a Romeg Treateutics，Inc.)簽訂了許可和商業化協議(Romeg協議)，從而獲得了GLOPERBA的某些權利。(“羅梅格”)。根據《羅梅格協議》，除其他事項外，羅梅格授予我們(1)製造、推廣、營銷、分銷和銷售含有以下液體制劑的醫藥產品的權利

秋水仙素在美國用於預防成人痛風的治療，以及(2)獨家的、可轉讓的商標使用許可證Ò“。”GLOPERBA是FDA批准的治療成人痛風的口服藥物。痛風是一種痛苦的關節炎疾病，估計在美國有920萬人受到影響。痛風疼痛可能是痛苦的，是一種炎症性關節炎，在一些血液中尿酸水平較高的人中發展起來。它可能會導致突然的劇烈疼痛，並可能因觸痛、温暖和腫脹而致殘。非類固醇抗炎藥、秋水仙鹼和皮質類固醇在大多數情況下被用作治療急性痛風的一線藥物。據觀察，由於高酒精攝入量、肥胖和吸煙等生活方式問題，美國痛風的患病率很高。我們預計GLOPERBA將在2024年上半年商業化，並相信我們在營銷和分銷該產品方面處於有利地位。我們有一個面向全美全國和地區批發商和藥店的直接分銷網絡。有關Scilex的更多信息，請參閲標題為“商業-材料協議-ROMEG許可和商業化協議。”

我們的候選產品

我們於2019年3月從Semnur PharmPharmticals，Inc.(“Semnur”)手中收購了SP-102，並正在開發SP-102，使其成為一種廣泛使用的皮質類固醇的可注射粘性凝膠配方，旨在應對標籤外硬膜外類固醇注射(ESI)帶來的嚴重風險，在美國，這種注射每年超過1200萬次。SEMDEXA已被FDA授予快速通道稱號，如果獲得批准，可能成為FDA批准的唯一用於治療坐骨神經痛的ESI。根據Decision Resources Group的一份報告，據估計，到2022年，美國將有超過480萬患者患有坐骨神經痛。我們於2023年8月收到了我們的SP-103第二階段一線試驗結果，該試驗達到了其目標，即SP-103治療急性腰痛伴肌肉痙攣的安全性、耐受性和初步療效。SP-103是安全的，耐受性良好。與批准的ZTlido相比，局部系統中的利多卡因負荷量增加了三倍，分別為5.4%和1.8%，在一個月的治療中，沒有導致全身毒性的跡象，也沒有增加每日應用的應用部位反應。SP-103在LBP獲得FDA快速通道狀態。我們將繼續分析SP-103第二階段試驗數據，並在2023年下半年完成ZTlido用於慢性頸痛患者的調查者研究，該研究也顯示出良好的頂級療效和安全性結果。Scilex計劃在2024年啟動慢性頸部疼痛的2/3期試驗。如果獲得批准，SP-103可能成為FDA批准的第一個用於治療慢性頸部疼痛的利多卡因外用產品。我們正在開發SP-104作為一種新型的低劑量鹽酸納曲酮緩釋製劑，用於治療纖維肌痛，鑑於商業治療的低應答率，這在很大程度上仍然是一個未得到滿足的醫療需求。納曲酮是非處方治療纖維肌痛的常規藥物。在美國還沒有商業上可用的低劑量配方。我們的專利配方旨在克服立即釋放納曲酮的不良影響，如痛覺過敏、煩躁不安、噁心、焦慮和失眠。

我們專注於通過在安全性、有效性或患者體驗方面存在缺陷的既定機制來確定疼痛管理的治療方案。我們相信，這種方法使我們能夠潛在地利用聯邦食品、藥物和化粧品法案第505(B)(2)條下的監管批准途徑，適用於我們的每一種候選產品。

下面的圖表説明了我們當前的商業產品和新的候選產品的完成和預期的里程碑。

我們的戰略

我們的願景是成為領先的疼痛管理公司，提供新型非阿片類藥物和非成癮治療，為多種疼痛狀況提供安全、有效和持久的緩解。要做到這一點，我們的戰略的主要內容如下：

我們相信，我們創新的非阿片類藥物產品組合有潛力提供有效的疼痛管理療法，對患者的生活產生革命性的影響。

我們的管理團隊

我們組建了一支由經驗豐富的生物製藥行業資深人士組成的管理團隊，他們在製藥行業擁有深厚的科學、商業和領導專長，以及強大的交易和業務發展記錄。

我們的管理團隊由首席執行官和總裁領導，在執行主席紀萬昌博士的戰略指導下，他們總共擁有60多年的全球生物製藥和生物技術經驗。

Jaisim Shah在引領產品開發、將創新療法商業化和創建公司方面取得了30多年的行業成功，並在當今一些最知名的製藥品牌的開發和商業化方面取得了有案可查的成功。他是經驗豐富的生命科學高管和董事董事會成員，曾在百時美施貴寶、羅氏、PDL Biophma、索倫託治療公司、輝瑞/Upjohn、Scilex以及Elevation和Semnur PharmPharmticals等初創企業取得廣泛成就。自2013年成立以來，Mr.Shah一直擔任賽姆努爾製藥公司(被Scilex Pharma收購)的首席執行官和總裁。他自2019年3月以來一直擔任思捷和思捷醫藥的首席執行官和總裁，並自2022年11月以來擔任思捷的首席執行官和首席執行官。Mr.Shah也是索倫託和Scilex的董事會成員。最近，Mr.Shah在Elevation PharmPharmticals擔任首席商務官，專注於融資、業務戰略、併購和業務發展。2012年，他領導了將Elevation出售給Sunovion製藥公司的交易。2000年至2009年，他在Facet Biotech和PDL BioPharma擔任首席商務官，並擔任市場營銷和醫療事務部門的高級副總裁。在此期間，他完成了許多許可/合作和戰略交易，包括與羅氏、百時美施貴寶、大冢和Biogen Idec的交易。他在營銷和投資組合管理方面的領導能力，包括領導商業企業，幫助公司做出了重大改進，以滿足其盈利潛力。1997年至2000年，在百時美施貴寶擔任全球營銷副總裁總裁時，Mr.Shah因完成了該公司歷史上最重要的合作之一而獲得“總裁獎”。在與百時美施貴寶合作之前，Mr.Shah領導了腫瘤學和病毒學的國際營銷，並在1991年至1997年期間擔任羅氏公司與基因泰克和IDEC公司聯盟的全球業務負責人，並在瑞士的F.Hoffman-La Roche AG為全球上市和預售準備產品。他在Abilify®、Pegasys®和Rituxan/MabThera®等品牌的長期計劃和上市前戰略的制定中發揮了關鍵作用，這些品牌的銷售額都遠遠超過10億美元。紀萬昌博士在生命科學研究領域擁有多項已頒發和正在申請的專利，也是索倫託公司知識產權的唯一發明人。我們的首席財務官馬志強在製藥和風投支持的生物技術公司擁有超過15年的財務和運營專業知識。我們的研究工作由經驗豐富的科學家和專家指導。我們的管理團隊為包括Allergan，Inc.，Bristol-Myers Squibb Company，Teva PharmPharmticals Industries Ltd.，Novartis PharmPharmticals，Cephalon，Inc.，Roche AG，PDL BioPharma，Inc.，Xenoport，Inc.和ChIron Corp.在內的領先生物製藥公司貢獻了各種不同的經驗，我們相信，在這種領導下，我們將很好地實現我們的願景，成為提供新型非阿片類藥物和非成癮治療的領先疼痛管理公司，為多種疼痛狀況提供安全、有效和持久的緩解。

此外，我們還得到了組織各級令人印象深刻的團隊的支持。我們聘用和培養來自生物製藥、學術界、技術和金融領域不同背景的世界級人才，以確保我們擁有設計和提供有效的一流止痛療法的所有能力。

我們的產品組合

茲特里多

我們的上市產品ZTlido是一種利多卡因局部系統，被批准用於緩解與PHN相關的神經病理性疼痛。ZTlido的戰略設計是為了解決目前處方利多卡因貼片的侷限性，在整個12小時的給藥期內提供顯著改善的粘附性和持續的疼痛緩解。我們於2018年10月與一個整合的商業組織推出了ZTlido，我們相信其差異化的治療方案，加上我們具有競爭力的定價策略和積極的直接營銷努力，已經並將繼續推動加速銷售增長和增加市場佔有率。

處方利多卡因貼片市場概述

處方利多卡因貼片被FDA批准為局部麻醉劑，通常被用作緩解與PHN相關的神經病理性疼痛的一線治療。PHN是一種慢性神經性疼痛綜合徵，是帶狀皰疹感染後的併發症，也稱為帶狀皰疹。帶狀皰疹症狀在幾周後就會消失，但神經損傷和受影響區域周圍造成的疼痛可能會持續幾個月，有時甚至幾年。根據評估有限公司的數據，2021年美國有超過350萬人患有PHN。利多卡因貼片也被用於其他類型的疼痛患者，如糖尿病神經病變、骨關節炎和與手術、癌症或創傷相關的疼痛，經常用於LBP患者。

根據SYMPHONY Healthcare的數據，2023年，美國售出了超過1.82億片處方利多卡因貼片。根據Symphony Healthcare的數據，在這一數量的處方中，只有6家主要的利多卡因貼片製造商，約佔處方總數的90%。我們相信，隨着我們的利多卡因局部系統ZTlido的推出，以及在我們商業組織的支持下，通過規定遠離阿片類藥物使用的趨勢，以及45歲及以上患PHN風險更大的患者人數的持續增長，PHN市場將繼續擴大。與Lidoderm不同，FDA尚未確定任何其他產品在治療方面與ZTlido相同，因此，ZTlido的處方可能無法被仿製藥替代。

治療現狀及現有治療的侷限性

建議的緩解PHN相關神經性疼痛的一線治療包括外用利多卡因、加巴噴丁(這與濫用的可能性和許多不良事件有關)、抗抑鬱藥和多模式方法。局部利多卡因和加巴噴丁是聯合治療的首選藥物，因為它們對藥物相互作用的傾向性很低。例如，與普瑞巴林(Lyrica)聯合使用8周已被證明可將單一治療緩解不足的患者的疼痛減少一半，儘管普瑞巴林滴定有效。這種療效提升是在沒有耐受性問題或增加副作用的情況下實現的。

一項分析與PHN相關的神經病理性疼痛治療模式的調查發現，在2010至2014年間接受檢查的患者中，只有29%的患者使用了推薦的一線治療藥物，而其餘患者開始接受各種非標籤外治療，包括非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)和阿片類藥物。這些藥物可能會產生不良反應，特別是對老年患者，他們佔PHN患者的大多數。例如，阿片類藥物具有典型的濫用和誤用風險，並有可能產生嚴重的副作用，如呼吸抑制、便祕和包括死亡在內的其他副作用。根據疾病控制和預防中心的數據，在截至2021年4月的12個月期間，100,306例藥物過量死亡中超過75%涉及阿片類藥物。同樣，三環類抗抑鬱藥可以有效地控制與PHN相關的神經病理性疼痛，但會導致嚴重的全身副作用和心臟毒性，對老年人和心臟病、癲癇或青光眼患者構成風險。從安全性的角度來看，這些副作用使局部利多卡因產品成為有吸引力的一線治療選擇。

利多卡因貼片的安全性在醫學文獻中得到了很好的支持。與旨在通過皮膚或粘膜吸收達到全身藥物水平的透皮藥物不同，局部利多卡因在使用地點具有局部效應。由於藥物應用侷限於貼片周圍的緊鄰區域，局部貼片的全身吸收較低，從而降低了全身副作用的風險，並降低了與其他全身藥理療法相比藥物相互作用的可能性。由於臨牀試驗中報告的全身暴露低和全身副作用最小，我們認為局部利多卡因貼片非常適合正在接受多種藥物治療或副作用風險較高的患者，包括老年人或慢性病患者。作為一種局部治療，利多卡因貼片與其他藥物一起用於單一治療不充分的患者。此外，我們認為局部用藥比口服用藥更能改善患者的依從性。

雖然利多卡因貼片比上面討論的治療方案有一定的優勢，但某些貼片有可能影響療效的侷限性。例如，FDA不良事件報告系統(FAERS)中引用的局部利多卡因貼片的主要問題是貼片的粘附性差。由於藥物被合併到這些產品的粘合劑中，貼片必須保持粘附性，否則可能會危及提供全部藥物劑量的能力。因此，建立強大的粘附性是患者依從性和滿意度的關鍵因素。在2021年7月發佈的指南草案中，FDA建議局部和經皮給藥系統(TDSS)的開發商進行研究，根據建議的數據要求表徵產品的粘合性能。同樣，FDA在2018年10月發佈了一份指南草案，概述了通用TDSS的附着力數據要求。這一指導以及Scilex過去與監管機構合作的經驗表明，FDA對這些產品的粘合性能感興趣，並強調其重要性。還有真皮安全要求，迫使開發人員仔細平衡粘合性能和真皮安全性。ZTlido是FDA批准的第一種能夠展示靶向黏附性能並具有整體良性皮膚安全性的TDS產品。

下圖描述了截至2023年12月31日來自FAERS的數據：

對於許多競爭對手的利多卡因貼片來説，一個共同的缺點是使用水凝膠技術限制了產品的整體藥物效率，需要將更多的總藥物加載到貼片中，以提供足夠數量的藥物來實現治療效果。例如，Lidoderm的載藥量為700毫克，但只提供了該載藥量的3%±2%。因此，必須增加粘合劑的厚度，以便有足夠的藥物負載量將治療劑量的藥物輸送到皮膚。隨着粘合劑厚度的增加，產品的柔韌性可能會受到影響，以至於在正常的患者活動中，隨着皮膚的移動和皺紋，貼片會失去粘附性。水凝膠貼片的重量(主要是由於高含水率)進一步增加了保持附着力的挑戰。

較大的藥物負荷量也會帶來意外接觸的風險。例如，Lidoderm的生物利用度為700毫克載藥量的3%±2%，在12小時給藥期結束時，貼片上仍有超過650毫克的藥物，如產品標籤上的粗體警告所示。如果處置不當，殘留藥物會給兒童、寵物和其他人帶來意外接觸有毒劑量利多卡因的潛在風險，儘管我們認為這種配方的風險尚未評估。

除了處方利多卡因貼片外，市場上還有商業化的非處方藥局部利多卡因產品，但這些非處方藥產品都沒有經過FDA的審查或批准。值得注意的是，2003年，FDA提議修改OTC外部止痛藥產品的暫定最終專著，以澄清貼片(以及膏藥和膏藥)的狀態，並指出當時尚未確定劑型對任何止痛都是安全和有效的。因此，FDA可能不會認為這些非處方藥產品符合該專著，也不具有合法的營銷地位。

我們的解決方案

與Endo PharmPharmticals生產的Lidoderm和Mylan N.V.(“Mylan”)銷售的仿製藥相比，我們的新型黏附和遞送技術提供了顯著改善的黏附性，同時通過高效的藥物遞送系統提供了利多卡因的生物等效遞送。我們的產品更輕、更薄，提供更好的患者體驗，而不會影響皮膚安全性，也不會出現皮膚致敏現象。以下是Teva和Mylan生產的ZTlido與Lidoderm和非專利利多卡因貼片的主要優勢的比較。

ZTlido與Lidoderm及相關泛型的主要優勢

注：Dia=粘合劑中的藥物

*資料來源：Scilex贊助的一項頭對頭粘連比較研究(SCI-LIDO-ADH-003)

ZTlido的戰略設計是為了解決粘附性差的問題，這是目前市場上銷售的其他局部利多卡因產品的主要抱怨。ZTlido採用先進的熱熔融技術，使用各種輔料和利多卡因的預混和熱熔融混合，以及符合當前良好製造規範(“cGMP”)的塗層、襯裏、切割和填充工藝。在臨牀研究中，該技術顯著改善了Lidoderm的粘附性®(品牌處方5%利多卡因貼片產品)(“利多皮姆”)和Mylan的非專利利多卡因貼片在使用後12小時。在一項對44名受試者進行的面對面研究中，與Lidoderm相比，ZTlido在所有時間點都顯示出統計上顯著的粘附性。此外，ZTlido在標記的12小時給藥期內保持了90%以上的平均粘附率，而Lidoderm在3小時內降至低於這一基準。與Mylan的普通利多卡因貼片相比，ZTlido也顯示出更好的粘附性。在這項面對面的研究中，ZTlido在標記的12小時給藥期內保持了90%以上的平均粘附率，而Mylan的仿製藥在使用後立即的平均粘附率僅為80%，並隨着時間的推移逐漸惡化。配方成分也經過精心選擇，以實現目標粘附性，而不會造成皮膚致敏和保持良性刺激特性。

在兩項獨立的研究中，將ZTlido與Lidoderm(44名受試者)和Mylan的仿製利多卡因貼片(24名受試者)的粘附性進行了比較，如下圖所示。這兩項研究都是在健康志願者中進行的，使用的是標準的臨牀粘連方案，其中粘連不能增強(即，不加固、壓緊或重新連接)。分別於塗抹後即刻(0小時)、塗抹後3、6、9、12h測定粘附力。在這些研究中，ZTlido是唯一一種在應用後12小時內粘附率超過90%的利多卡因產品。保持90%的附着力是ZTlido獲得NDA批准的要求。

ZTlido使用的專有粘合系統可以更有效地將藥物從貼片輸送到皮膚。這得到了一項臨牀研究的支持，在該研究中，ZTlido獲得了生物等量的利多卡因，同時使用了較少的藥物負荷(ZTlido為36 mg，而Lidoderm為700 mg)。ZTlido的藥物輸送效率降低了意外暴露的危險。在使用12小時後，ZTlido含有大約18毫克的殘留利多卡因。相比之下，在12小時的給藥週期結束時，每個Lidoderm貼片在貼片中留下超過650毫克。如果處置不當，殘留藥物會對兒童、寵物和其他人造成意外暴露於有毒劑量利多卡因的風險，儘管這種配方的風險尚未評估。

ZTlido的藥物輸送效率還使其能夠作為相對於Lidoderm和Teva的仿製利多卡因貼片更薄的產品製造。我們戰略性地利用了ZTlido的這一特性，採用了薄貼片設計和非織造襯布，從而使產品具有更好的粘附性。更好的粘合性能、更薄的外形和柔性襯墊材料的加入，使產品在遇到正常身體運動和接觸衣服和牀上用品時，能夠在身體輪廓區域保持與皮膚的接觸。雖然Mylan的仿製利多卡因貼片也比Lidoderm薄，但它包含了一種薄膜襯墊材料，使產品在身體運動時變得不靈活，導致其附着力迅速喪失。

ZTlido的粘附性特徵允許該產品在中等運動條件下使用(在4次30分鐘的固定自行車運動中進行測試，累計2小時)，如ZTlido標籤所示。在整個12小時的服藥期間，沒有ZTlido貼片脱落。Lidoderm和相關的仿製藥還沒有提供任何關於活動性疼痛患者在這種情況下使用他們的產品的公開數據。ZTlido還被貼上標籤，允許患者在佩戴貼片時洗澡和洗澡，這得到了粘連或PK研究的支持，該研究表明，雖然在這些環境中觀察到一定程度的抬升，但在產品完全分離的情況下，貼片能夠被壓回或重新附着，PK沒有臨牀意義的變化。相比之下，Lidoderm和相關的仿製藥被貼上了暴露在水中的影響未知的標籤。

儘管ZTlido、Lidoderm和相關的仿製藥都貼上了不能與加熱(如加熱墊或毯子)一起使用的標籤，但FDA批准的ZTlido標籤規定，用户可以在中度熱暴露後，例如在中等環境下使用加熱墊15分鐘後，將ZTlido塗在治療部位。ZTlido的這種授權使用是有價值的，因為熱療被廣泛用於治療疼痛。相比之下，Lidoderm和相關的仿製藥沒有標記為與熱一起使用。

我們相信，與Lidoderm和相關的普通利多卡因貼片相比，ZTlido還有其他有利的特徵，例如包括穿孔釋放襯墊和沒有冷流。穿孔的釋放襯墊允許在使用前更容易地移除襯墊，我們相信這為有靈活性挑戰的患者提供了便利。相比之下，利多皮姆和普通利多卡因貼片採用單片釋放襯墊，要求患者在使用前挑選要破裂和移除的角落和邊緣。冷流是指粘合劑在正常情況下從產品邊緣遷移的傾向，無論是在產品信封中還是在皮膚上。這可能導致在遠離預定給藥部位的皮膚上將產品從信封和/或移動中取出的困難。

我們於2018年10月推出了ZTlido，得到了一個綜合商業組織的支持，該組織使用了一支專門的銷售隊伍以及銷售管理、營銷和管理型護理能力。我們通過一支由大約65人組成的專門銷售隊伍營銷ZTlido，目標客户是1萬多名初級保健醫生、疼痛專家、神經學家和姑息護理醫生，我們相信他們治療了大多數PHN患者。我們正在利用多渠道營銷戰略來擴大ZTlido的知名度和使用率。我們的受管醫療客户高管已成功地將ZTlido添加到關鍵配方中，包括CVS Caremark/Aetna Commercial、Cigna Healthcare(商業和醫療保險計劃)、Express Script(商業和大多數醫療保險計劃)、United

在加利福尼亞州、佛羅裏達州、愛達荷州和北達科他州，醫療保健商業、Optom Rx Select Commercial、Anhim BCBS、BCBS路易斯安那州和堪薩斯州、Lifetime/卓越BCBS、MedImpact、CareFirst、Elixir商業和醫療補助。我們相信，ZTlido的好處與我們具有競爭力的定價策略和我們積極的直接營銷努力相結合，已經並將繼續推動銷售加速增長和市場佔有率的提高。

我們計劃支持幾項由研究人員發起的研究，以探索使用ZTlido治療腕管綜合徵、頸部疼痛、肋間神經痛和其他可能的適應症患者的臨牀益處。

SP-102(SEMDEXA)

SP-102(SEMDEXA)是一種第三階段的新型可注射粘性凝膠配方，廣泛用於硬膜外注射治療坐骨神經痛的皮質類固醇。目前沒有任何ESIS得到FDA的批准。

坐骨神經痛市場綜述

背部病理的一個特別令人衰弱的併發症是坐骨神經痛，這是一種由神經根的機械壓迫引起的情況，或者是由於退變的椎間盤產生的炎症介質的作用，導致炎症和對神經根的損害。脊椎腰段的這種神經根壓迫會導致電擊樣或灼熱的LBP，並伴隨着疼痛沿着坐骨神經向下輻射，穿過臀部，向下延伸到一條腿，有時會到達腳部。這種經常劇烈和虛弱的腿部疼痛通常與神經病變的症狀有關，如麻木和刺痛。據估計，坐骨神經痛的終生發病率在美國人口中的10%到40%之間，其中約三分之一的病例會出現持續一年以上的症狀。根據Decision Resources Group的一份報告，據估計，到2022年，美國將有超過480萬患者患有坐骨神經痛。

治療現狀及現有治療的侷限性

隨着美國人口老齡化，坐骨神經痛的發病率和幹預需求預計將繼續增加。例如，從2000年到2018年，醫療保險受益人中的ESI增長了125%以上。

儘管坐骨神經痛的病因有很多種，治療方法也可能因病因而異，但對坐骨神經痛的疼痛管理幹預通常是多模式的。在疼痛管理幹預措施中，ESI被認為是有效的，並已被多個專科的醫生廣泛使用，包括麻醉學、物理醫學、康復和止痛藥。然而，到目前為止，FDA還沒有批准ESI療法來治療坐骨神經痛，糖皮質激素的顆粒製劑與嚴重的不良事件有關。

坐骨神經痛患者有廣泛的侵入性和非侵入性治療選擇。手術方式包括椎體成形術、椎板切除、椎間盤摘除、小間盤摘除、椎孔切開、椎間盤內電熱治療、髓核成形術、射頻去神經、脊柱融合術和人工椎間盤置換術。這些選擇通常是最後的治療方法，因為它們可能導致恢復時間延長，在減輕疼痛或解決根本原因方面可能不成功，並可能導致永久性喪失靈活性。出於這些原因，通常首先實施侵入性較小的幹預措施。侵入性較小的幹預措施可能包括(I)非藥物療法，如物理療法、伸展運動、脊柱推拿或整脊療法、牽引、鍼灸、經皮電神經刺激和生物反饋;(Ii)口服藥物療法，如非甾體抗炎藥、肌肉鬆弛藥、阿片類藥物、抗抑鬱藥和抗驚厥藥物;，以及(Iii)注射藥物療法，如在標籤外使用esis或神經阻滯劑。

針對各種背痛綜合徵的ESI是美國最常見的手術之一，腰骶神經根部ESI手術佔總ESI手術的88%。當患者的疼痛不能通過口服止痛藥、局部系統或幹預措施(如物理治療)得到充分控制時，可使用Esis。Esis在減輕疼痛、恢復功能、減少對其他醫療保健的需求以及避免背部手術方面表現出了有效性。然而，除了沒有被FDA批准用於治療腰骶神經根性疼痛外，目前使用的Esis還存在各種風險和挑戰。

在實施ESI時，許多醫生使用顆粒類固醇(包括甲基強的鬆龍、曲安奈德、倍他米鬆磷酸鈉或倍他米鬆醋酸鈉)而不是非顆粒類固醇(地塞米松磷酸鈉)，因為早期研究表明，顆粒類固醇的止痛持續時間更長，需要重複注射的次數更少，儘管地塞米松被認為是一種其他有效和有益於治療的療法。可注射產品中的顆粒被定義為存在於可注射溶液產品中的外來未溶解顆粒。這種微粒的一個例子是不溶藥物形式的沉澱物，或懸浮藥物顆粒。這些類固醇顆粒或它們的聚集體至少有兩種神經損傷機制：(1)如果注入動脈，它們可以起到栓子的作用，其大小足以阻斷供應大腦或脊髓;的小終末小動脈；(2)幾種顆粒類固醇對微血管灌流有直接和巨大的影響

因為紅血球聚集體的形成。這些栓子可導致罕見但災難性的神經損傷，包括中風和脊髓損傷，可能導致疼痛增加、嚴重永久性殘疾或死亡。此外，真菌性腦膜炎是由於注射在不符合無菌標準的複方藥房生產的類固醇而發生的。

自2009年以來，FDA一直在評估Esis的嚴重神經事件，2014年，FDA要求對目前標籤外使用可注射皮質類固醇的類別警告，包括有關Esis嚴重神經事件風險的信息。所有可注射糖皮質激素的產品標籤上的警告表明，該產品只能用於肌肉內或靜脈注射，並特別包括硬膜外注射的嚴重神經不良反應的警告。這些嚴重的神經學事件在使用和不使用透視檢查的情況下都有報道。這類警告還包括一項聲明，即硬膜外注射這些皮質類固醇的安全性和有效性尚未確定。

到目前為止，某些第三方付款人也提供了有限的ESIS覆蓋範圍。根據不同醫療保健計劃和某些聯邦醫療保險行政承包商建立的承保標準，ESI被認為是醫療上必要的，因此只有在滿足某些特定標準時才可報銷。

我們的解決方案

我們正在開發SP-102，以解決與目前可用的皮質類固醇產品相關的問題，這些產品在實踐中使用，但未被批准用於硬膜外注射或治療腰骶神經根性疼痛。SP-102是地塞米松磷酸鈉3期無菌粘性凝膠配方，地塞米松10 mg，濃度為5 mg/mL，裝在預裝好的玻璃注射器中，通過硬膜外注射給藥。SP-102允許使用有效的地塞米松，並通過使用粘性賦形劑代替微粒在注射部位提供更長的停留時間。該產品的配方也不使用防腐劑，幷包裝在預裝好的注射器中，以賦予醫生更大的便利。

目前使用的類固醇帶有等級警告，不被批准用於治療坐骨神經痛的硬膜外給藥。事實上，有進一步的警告表明，硬膜外給藥後使用這些產品的安全性和有效性尚未確定。他們的配方包括神經毒性防腐劑、表面活性劑、懸浮劑或顆粒物，這些物質有嚴重神經系統併發症的風險。與目前使用的類固醇不同，SP-102不含神經毒性防腐劑、表面活性物質、混懸劑或顆粒，這些物質有發生嚴重神經系統併發症的風險，我們相信這些可能會提高安全性和緩解疼痛的程度。通過使用地塞米松磷酸鈉(地塞米松的可溶性形式)，我們相信SP-102可以大大降低動脈內不慎給藥時發生血栓事件的風險，並使重複注射成為可能。我們預計，可注射粘性凝膠產品SP-102使用生物兼容、可生物降解的新型賦形劑，並受到多項專利和專利申請以及商業祕密的保護，將延長在注射部位的停留時間，並導致更長的局部活性。我們相信，如果SP-102成功開發並獲得批准，將有可能減少與腰骶神經根性疼痛相關的殘疾，並有助於推遲或避免脊柱手術。

如果獲得批准，SP-102可能成為FDA批准的第一個ESI產品。我們認為，FDA批准的治療坐骨神經痛的療法如果能夠減少或推遲對昂貴和潛在風險的幹預措施的需求，並減少阿片類藥物的使用，那麼它可能會從率先上市的優勢中受益。SP-102得益於我們豐富的知識產權組合和其他潛在競爭對手進入的技術壁壘。此外，我們是SP-102中一種專有的生物相容增粘輔料玻璃酸鈉的獨家供應協議的一方。我們複雜的製造工藝、專門的設備和無菌粘性候選產品的技術訣竅也是我們競爭優勢的關鍵。

我們已經完成了一項關鍵的3期皮質類固醇腰部硬膜外止痛(“CLEAR”)試驗，該試驗旨在評估擬議適應症的安全性和有效性。Clear臨牀試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第三階段試驗，在全美40多個地點招募了401名坐骨神經痛患者，主要目的是評估在單次硬膜外注射SP-102後與肌肉內注射安慰劑相比，在單次硬膜外注射SP-102後對平均腿部疼痛(以患肢的數字疼痛等級衡量)的止痛效果。2022年2月完成了為期6個月的完整數據分析，我們於2022年3月公佈了研究的最終結果，這些結果反映了主要和次要終端的成就。我們還在2022年5月於內華達州拉斯維加斯舉行的美國介入疼痛醫師學會年會上公佈了關鍵的3期試驗結果。

第三階段明確的試驗總結結果反映了主要和大多數次要終點的成就，如下所示：

第3階段SP-102 C.L.E.A.R試用-主端點

SP-103(利多卡因外用系統)5.4%

我們正在開發SP-103，以成為一種三倍強度的非水利多卡因局部系統，用於治療慢性頸部疼痛。SP-103採用與ZTlido相同的粘合劑給藥配方和製造，以及類似的背襯材料、穿孔釋放襯墊和容器封閉系統。藥物負荷的增加被粘合劑稀釋劑的相應減少所抵消。

除了我們使用SP-103治療急性LBP的第二階段試驗外，我們最近還於2023年下半年在約翰霍普金斯大學完成了一項由研究人員發起的研究，調查ZTlido在慢性非神經根性頸部疼痛患者中的應用。這兩項研究的規模相同，共招募了76名受試者，併為SP-103的潛在第三階段規劃提供了重要的見解。

雖然治療急性下腰痛的第二階段試驗在患有急性下腰痛並伴有更嚴重肌肉痙攣的患者亞羣中顯示了效果，但由研究者發起的隨機、交叉、安慰劑對照試驗顯示，在應用ZTlido後，慢性非神經根性頸痛患者的平均每日疼痛顯著減少。我們相信，一種SP-103貼片(強度是ZTlido的三倍)應用於頸部疼痛區域，由於更大的藥物負荷和皮膚滲透性，有可能更好和更可靠地緩解疼痛。因此，我們計劃優先考慮進一步開發SP-103用於治療慢性非神經根性頸痛的潛在藥物，作為產品註冊的初始適應症。

鑑於利多卡因貼片經常用於其他類型的神經病理性和肌肉骨骼傷害性疼痛，我們預計SP-103經常用於這些情況。我們未來可能會尋求SP-103在慢性非神經根性頸部疼痛之外的其他適應症，包括神經病理性疼痛市場和急性和慢性LBP市場，其摘要將在下面進一步討論。

慢性頸痛市場綜述

頸部疼痛是美國最常見的疼痛表現之一，也是導致殘疾的第四大原因。在美國，大約有5290萬成年人患有慢性頸部疼痛。據估計，頸部疼痛的患病率在美國成年人口中超過20%。頸痛是2550萬美國人缺勤的原因，他們平均每年有11.4天的工作時間沒有達到預期。根據2020年美國醫學會雜誌的一篇文章，下腰和頸部疼痛市場估計約為1345億美元的市場。

慢性頸痛：治療現狀和現有治療方法的侷限性

對於慢性頸痛的治療，沒有一種明確的治療方法或護理標準。大多數頸部疼痛的患者是非手術治療的，通常使用替代治療，包括鍼灸、順勢療法和按摩等治療。非類固醇抗炎藥(NSAIDs)通過減少炎症來緩解疼痛，是頸部疼痛藥物治療的標準護理。

目前，市場上或開發中的競爭對手都不會在慢性頸痛治療市場上與SP-103直接競爭。我們相信，SP-103有可能成為第一個也是唯一一個用於治療頸部疼痛的產品。

我們的解決方案

我們的三倍強度SP-103是一種研究中的、非水利多卡因局部應用系統，正在進行慢性頸痛的臨牀開發。如果獲得批准，我們相信SP-103可能成為治療慢性頸痛適應症的利多卡因外用產品。目前所有用於治療慢性頸部疼痛的利多卡因局部產品都是不符合標籤的。該計劃建立在向ZTlido學習的基礎上，因為這兩種產品都具有相同的卓越粘附性和卓越的藥物輸送配方和製造技術。我們正在開發SP-103，以提供比任何批准的利多卡因局部產品至少高三倍的利多卡因劑量(包括批准的利多卡因ZTlido，其載藥量為36毫克利多卡因)。我們生產的SP-103的載藥量為108毫克利多卡因，具有與ZTlido類似的優異粘附性，以及類似的背襯材料、穿孔釋放襯墊和容器封閉系統。

SP-103的藥物釋放水平是ZTlido的三倍，因此通過外推，其藥物水平是利多皮姆及其相關仿製藥的三倍。SP-103已被FDA授予LBP快車道稱號。我們相信，如果成功開發和批准，SP-103可能能夠通過將更大劑量的利多卡因輸送到應用部位來解決處方利多卡因貼片在治療慢性頸部疼痛方面的侷限性，但藥物的全身暴露仍遠低於既定的安全閾值。在粘合系統中，SP-103的載藥量是ZTlido的三倍(108毫克對36毫克)，並有可能在目標區域內釋放三倍於ZTlido的藥物，同時還具有單一局部系統的便利性。SP-103的這一劑量水平相當於批准的ZTlido的每日最大劑量，或在24小時內持續使用三個局部系統長達12小時。相比之下，與其他利多卡因貼片一起輸送更高水平的藥物受到潛在水凝膠技術的阻礙，該技術限制了可以加載到這些產品粘合劑中的藥物水平。只有用更厚的粘合層才能增加這種貼片中藥物產品的水平，這可能會導致粘合性能和靈活性的損失。此外，增加產品尺寸可以在更大的區域內給藥，但不會增加局部給藥系統下的藥物給藥。

我們認為，由於患者人數眾多，缺乏任何批准的藥物，以及高水平的未得到滿足的醫療需求，慢性頸部疼痛市場提供了一個有吸引力的商業機會。我們認為，針對這部分疼痛人羣開發和商業化一種局部非阿片類藥物產品是一種具有商業吸引力的戰略。

潛在的額外市場

神經病理性疼痛市場綜述

神經性疼痛是由於軀體感覺神經系統的疾病或損傷而引發的，改變了它的結構和功能。它是不適應的，這意味着在沒有刺激的情況下可以感覺到疼痛，對無害和有害刺激的反應在病理性上被放大。神經病理性疼痛影響了大約7%-10%的普通人羣。

這種情況的常見原因包括手術後和創傷後神經損傷或神經壓力、血管畸形、酒精中毒、代謝性疾病如糖尿病、癌症、病毒感染和神經疾病如多發性硬化症。慢性神經性疼痛也可能與糖尿病神經病變或癌症等潛在疾病有關，也可能與化療等治療有關。

神經性疼痛通常表現為燒灼感，即使是輕微的觸摸，受影響的區域也會變得敏感。神經性疼痛的症狀包括灼熱和觸電感覺，睡眠障礙，抑鬱和焦慮，麻木，針和針，以及感覺温度困難。

神經病理性疼痛：治療現狀及現有治療的侷限性

建議的緩解PHN相關神經病理性疼痛的一線治療包括外用利多卡因、加巴噴丁(與濫用的可能性和許多不良事件有關)、抗抑鬱藥和多模式方法。局部利多卡因和加巴噴丁是聯合治療的首選藥物，因為它們對藥物相互作用的傾向性很低。例如，與普瑞巴林(Lyrica)聯合使用8周已被證明可將單一治療緩解不足的患者的疼痛減少一半，儘管普瑞巴林滴定有效。這種療效提升是在沒有耐受性問題或增加副作用的情況下實現的。

根據疾病控制和預防中心的數據，在截至2021年4月的12個月期間，100,306例藥物過量死亡中超過75%涉及阿片類藥物。同樣，三環類抗抑鬱藥可以有效地控制與PHN相關的神經病理性疼痛，但會導致嚴重的全身副作用和心臟毒性，對老年人和心臟病、癲癇或青光眼患者構成風險。從安全性的角度來看，這些副作用使局部利多卡因產品成為有吸引力的一線治療選擇。利多卡因貼片的安全性在醫學文獻中得到了很好的支持。與透皮藥物不同，透皮藥物旨在

通過皮膚或粘膜吸收達到全身藥物水平，導致作用遠離塗抹部位，局部利多卡因在塗抹部位有局部效應。由於藥物應用侷限於貼片周圍的緊鄰區域，局部貼片的全身吸收較低，從而降低了全身副作用的風險，並降低了與其他全身藥理療法相比藥物相互作用的可能性。由於臨牀試驗中報告的全身暴露低和全身副作用最小，我們認為局部利多卡因貼片非常適合正在接受多種藥物治療或副作用風險較高的患者，包括老年人或慢性病患者。作為一種局部治療，利多卡因貼片與其他藥物一起用於單一治療不充分的患者。此外，我們認為局部用藥比口服用藥更能改善患者的依從性。

雖然利多卡因貼片比上面討論的治療方案有一定的優勢，但某些貼片有可能影響療效的侷限性。例如，FDA不良事件報告系統(FAERS)中引用的局部利多卡因貼片的主要問題是貼片的粘附性差。由於藥物被合併到這些產品的粘合劑中，貼片必須保持粘附性，否則可能會危及提供全部藥物劑量的能力。因此，建立強大的粘附性是患者依從性和滿意度的關鍵因素。在2021年7月發佈的指南草案中，FDA建議局部和經皮給藥系統(TDSS)的開發商進行研究，根據建議的數據要求表徵產品的粘合性能。同樣，FDA在2018年10月發佈了指南草案，概述了通用TDSS的附着力數據要求。這一指導以及Scilex過去與監管機構合作的經驗表明，FDA對這些產品的粘合性能感興趣，並強調其重要性。由於SP-103使用與ZTlido相同的技術，我們預計SP-103將具有類似的優異粘接性能。

急性和慢性LBP市場綜述

安全有效的急性和慢性LBP治療解決了一個高度未得到滿足的需求，並創造了巨大的市場機會。在資源豐富的國家，大約70%的人在一生中的某個時候會受到LBP的影響。然而，急性和慢性LBP可能是自我限制的。在最初發作一年後，多達33%的人仍然有中等強度的疼痛，15%的人有重度疼痛。急性LBP有很高的複發率，75%的首發患者復發。雖然急性發作可以完全緩解，但隨着時間的推移，它們的嚴重性和持續時間可能會增加。2016年，美國人在治療LBP和頸部疼痛上花費了約1345億美元，這是華盛頓大學健康指標與評估部研究的154種疾病中支出最高的。

急慢性LBP：治療現狀及現有治療方法的侷限性

根據美國疾病預防控制中心的數據，2018年，28.0%的18歲及以上的男性和31.6%的女性在過去三個月內出現下腰痛。女性下腰痛的比例隨着年齡的增長而增加。在男性中，這一比例在74歲之前隨着年齡的增長而增加，然後下降。18-44歲、45-64歲和75歲及以上年齡組的女性在過去三個月中比相同年齡組的男性更有可能出現下腰痛，但65-74歲年齡組的男性和女性之間的百分比相似。雖然大多數患者通過最小限度的治療就能迅速恢復，但正確的評估是必要的，以確定嚴重潛在病理的罕見病例。某些危險信號應該會促使積極的治療或轉介給脊柱專家，而其他人則不那麼擔心。嚴重危險信號包括與年齡有關的重大創傷(即年輕患者從高處墜落或機動車相撞造成的傷害，或患有骨質疏鬆症或可能患有骨質疏鬆症的患者因輕微跌倒或舉起重物造成的傷害)、重大或進行性運動或感覺障礙、新發的腸道或膀胱失禁或尿瀦留、****括約肌張力喪失、鞍部麻醉、癌症轉移到骨骼和疑似脊柱感染病史。如果沒有嚴重病理的臨牀症狀，通常不需要進行診斷成像和實驗室檢測。儘管有許多治療非特異性急性LBP的方法，但大多數都沒有什麼益處的證據。患者教育和非類固醇抗炎藥、對乙酰氨基酚和肌肉鬆弛藥等藥物是有益的。

SP-104(4.5 mg低劑量鹽酸納曲酮延遲釋放膠囊)

我們正在開發用於治療纖維肌痛的SP-104。小劑量鹽酸納曲酮延遲釋放膠囊通常用於治療纖維肌痛和其他慢性疼痛情況，如複雜的局部疼痛。

纖維肌痛市場綜述

據估計，美國有1000萬人患有纖維肌痛，全球約有3%至6%的人口患有纖維肌痛。雖然它在婦女中最為普遍，但也會在所有族裔的男子和兒童中發生。纖維肌痛是風濕科醫生遇到的第二種最常見的疾病，在接受評估的患者中佔15%。在初級保健診所接受治療的患者中，約有8%患有纖維肌痛。著名的纖維肌痛研究人員和專家估計，在美國，纖維肌痛每年造成的經濟負擔在120億至140億美元之間，這種疾病造成的損失佔全國總生產力的1%至2%。

纖維肌痛的潛在併發症

以下是纖維肌痛併發症的非詳盡列表：

雖然纖維肌痛經常被歸類為關節炎相關的疾病，但關節、肌肉或其他組織沒有明顯的炎症或損害。纖維肌痛的診斷標準詳見下表。

目前批准的治療纖維肌痛的產品，包括度洛西汀、普瑞巴林和米那普蘭，療效有限。使用這些產品的應答者只能證明27%到40%的症狀減輕，這遠遠低於通常接受的50%的閾值，以證明治療纖維肌痛的有效性。有鑑於此，我們認為需要更有效的新療法來改善纖維肌痛的治療。

我們的解決方案

SP-104有關鍵的臨牀數據支持其在纖維肌痛中的應用。有研究試驗支持使用和開發SP-104治療纖維肌痛。目前還沒有低劑量(即少於5毫克)的配方可用。醫生目前使用市面上可買到的大劑量片劑(50毫克)，並讓複方藥房為患者等量使用低劑量。藥房配藥本質上是不準確的，不涉及用於確認等量產品具有目標藥物水平的分析，也不能保證批次內的含量一致性以及對製藥產品性能至關重要的其他質量屬性。這種方法可能會導致劑量錯誤，並對滴定提出挑戰。商業產品和藥房複合產品還允許藥物在胃內立即釋放，這可能會由於嚴重的副作用而導致遵從性挑戰。納曲酮的常見副作用包括痛覺過敏、煩躁不安、失眠和焦慮。所有這些問題

最終導致患者依從性問題，並導致最終放棄原本可行的治療這種虛弱疾病的方法。

我們的SP-104使用延遲爆發釋放技術，繞過胃，在腸道(上腸)釋放藥物。當在睡前晚上服用SP-104時，藥物濃度在夜間睡眠時達到峯值，使患者避免有意識地感覺到痛覺過敏和其他副作用。延緩釋放和夜間給藥的結合也可能使療效最大化，因為大多數內啡肽/腦啡肽的釋放是在睡眠期間，這最大限度地提高了產品引發代償反應的潛力。

我們致力於開發治療纖維肌痛的SP-104。第一階段研究旨在描述SP-104的PK和安全性概況，Scilex打算在2024年啟動第二階段研究。如果成功，我們相信SP-104可以成為治療纖維肌痛的關鍵藥物，這代表着一個巨大的商業機會，有很高的未得到滿足的需求。

商業化與市場準入

銷售及市場推廣

我們利用一支專門的銷售隊伍以及銷售管理、營銷和管理護理能力，建立了強大的集成商業基礎設施，以最大限度地發揮我們目前上市的兩種產品ZTlido和ELYXYB以及我們FDA批准的產品GLOPERBA的潛力，並在獲得批准的情況下將我們的候選產品商業化。我們致力於實現ZTlido在局部利多卡因產品市場和ELYXYB在偏頭痛市場的加速銷售增長和市場佔有率。我們相信，在這個市場上，我們擁有唯一積極推廣的產品。我們由大約65人組成的專業銷售團隊在疼痛管理方面擁有豐富的經驗，專門致力於推廣ZTlido和ELYXYB。我們的銷售代表利用他們建立的關係，拜訪了10,000多名目標疼痛專家、神經學家、精選的初級保健提供者和姑息護理醫生，Scilex認為他們治療了大多數PHN患者和偏頭痛患者。我們相信，如果獲得批准，這些呼叫點可以為坐骨神經痛、急性下腰痛和慢性頸痛患者提供治療，這些患者可能會受益於SEMDEXA和SP-103。我們的銷售代表通常在推廣廣泛的疼痛管理產品方面擁有10年以上的經驗，Scilex打算在我們的候選產品商業化時利用這些產品。

截至2023年12月31日，ZTlido在我們覆蓋的美國地區獲得了大約13.5%的利多卡因貼片處方市場份額。根據Symphony Healthcare的全國處方數據，截至2023年12月31日的一年中，ZTlido的總處方數量比截至2022年12月31日的一年增長了25.3%以上。我們經驗豐富的銷售代表和經理得到了我們營銷團隊的支持，他們的成員已經成功地與大型製藥、生物技術和專業製藥公司推出了20多種產品。我們的營銷團隊已經制定了多渠道營銷戰略，通過強調ZTlido在12小時服藥期間顯著改善的粘附性和持續的止痛作用，促進ZTlido的持續服用。我們還通過一項營銷活動來推廣ZTlido，讓患者通過社交媒體以及醫學和消費者雜誌尋求緩解與PHN相關的神經病理性疼痛。此外，我們的營銷職能得到了經驗豐富的分析團隊的支持，該團隊利用其在預測和分析方面的經驗，從醫療保健數據庫中提取見解，為我們的營銷戰略提供參考。作為我們更廣泛的商業戰略的一部分，我們的市場分析團隊正在進行市場研究，以支持SP-102、SP-103和SP-104的推出，如果這些候選產品中的任何一個獲得批准的話。我們相信，我們的銷售隊伍、支持的商業基礎設施以及與我們的目標醫生受眾建立的關係將在尋求潛在的合作伙伴關係以使其他非阿片類止痛治療藥物商業化方面提供戰略優勢。

市場準入

我們建立了以患者為中心的市場準入功能，在整個市場準入連續體中具有強大的能力，包括付款人銷售、合同和營銷戰略、補充患者援助計劃和負責任的藥品定價，以支持患者獲得ZTlido。我們的受管醫療客户經理團隊在根據處方建立產品方面表現出了經驗，目前已經優先考慮和瞄準了代表3億多人生命中約2.75億人的精選付款人賬户，其餘2500萬人將在未來考慮。目前，ZTlido在美國覆蓋了2億多人的生命，而且覆蓋範圍在繼續改善。截至2023年1月，我們已在加州、佛羅裏達州、愛達荷州和北達科他州的CVS Caremark/Aetna Commercial、Cigna Healthcare(商業和聯邦醫療保險計劃)、Express Script(商業和大多數聯邦醫療保險計劃)、United Healthcare Commercial、Optom Rx Select Commercial、Anhim BCBS、BCBS路易斯安那州和堪薩斯州、Lifetime/卓越BCBS、MedImpact、CareFirst、Elixir Commercial和Medicaid上獲得ZTlido的保險。我們繼續與所有業務賬簿中的大付款人和藥房福利經理談判覆蓋範圍。

ZTlido公式保險-超過90%的生命已覆蓋或正在談判中

我們利用外部供應商來管理一個針對商業保險患者或那些自付費用的患者的患者援助計劃。有了自付援助計劃，符合條件的患者不必為他們的ZTlido處方支付任何自付費用。我們利用外部供應商並培訓銷售人員與臨牀醫生辦公室經理積極合作，填寫ZTlido事先授權所需的表格。

臨牀開發概述

茲特里多

臨牀試驗亮點

我們已經在600多名受試者的臨牀試驗中對ZTlido進行了評估，以支持美國緩解與PHN相關的神經病理性疼痛的營銷批准和促銷活動。我們的研究旨在考察ZTlido與Lidoderm的生物等效性、黏附性能以及在一系列應用時間和環境下ZTlido的皮膚安全性和耐受性。基於這些研究，我們得出結論，ZTlido：

ZTlido研究詳情

關鍵生物等效性研究-SCI-LIDO-PK-002A

我們在54名健康受試者中進行了ZTlido和Lidoderm的雙向交叉比較單劑量PK研究。在這項試驗設計中，每個受試者接受三片ZTlido或三片Lidoderm貼片的單次劑量，然後洗滌一段時間，並服用另一種產品。這項研究的目的是建立產品之間的生物等效性，這是由Cmax和AUC的統計可比性確定的，如下圖所示。

這被認為是ZTlido的關鍵臨牀試驗，因為它提供了兩種產品之間的藥物橋樑，並表明ZTlido具有與Lidoderm相當的安全性和有效性。由於成功地建立了藥物橋樑，FDA不需要進行獨立的臨牀療效研究來確定ZTlido的止痛效果，以獲得ZTlido的批准。

利多卡因平均血藥濃度時間曲線--半對數標度

Pivotal粘連研究-SCI-LIDO-ADH-001

我們在54名健康人體受試者中進行了一項開放標籤、單治療、單週期、單應用的黏附性能研究，以評估ZTlido在該產品12小時給藥期內的黏附性能。這項研究還調查了ZTlido在給藥期結束時是否達到FDA建立的粘附性性能基準，在大於或等於90%的受試者中粘附性大於或等於90%。在12小時給藥期結束時，超過90%的受試者(54名受試者中的49名)保持了大於或等於90%的粘附性，在研究期間沒有報告任何不良事件。

ZTlido在12小時內保持了90%以上的粘附力

這項研究被認為是批准上市的關鍵粘附性研究，並在產品標籤中進行了總結。

面對面粘連研究與Lidoderm-SCI-LIDO-ADH-002

我們在44名健康受試者中進行了一項開放標籤、單一治療、三個週期、單一應用的黏附性能研究，以評估ZTlido的黏附性能，並與Lidoderm在12小時給藥期內的黏附性能進行比較。

在這項研究中，ZTlido在使用後3、5、9和12小時顯示出明顯高於Lidoderm的平均粘連分數。ZTlido在12小時的服藥期間保持了90%以上的平均粘附率，而Lidoderm在3小時內下降到90%以下。

與Lidoderm相比，ZTlido表現出更好的粘附性

面對面的粘連研究與Mylan的仿製藥-SCI-LIDO-ADH-003

我們在24名健康人體受試者中進行了一項開放標籤、單一治療、兩個週期、單一應用的黏附性能研究，以評估ZTlido的黏附性能，並與Mylan公司生產的5%利多卡因貼片在12小時給藥期內的黏附性能進行比較。這項研究的目的是比較ZTlido與一種涉及非水製劑的利多卡因外用產品的粘連性能。我們選擇Mylan的非專利利多卡因貼片作為比較對象，因為它具有相似的產品特性，包括一種非水聚合物藥物粘合系統，與Lidoderm相比，它的貼片更薄，載藥量更低。

在這項研究中，ZTlido表現出明顯優於Mylan的通用利多卡因貼片的粘合性能。ZTlido在12小時給藥期內的平均粘附率保持在90%以上，而仿製藥在使用後立即的平均粘附率僅為80%，在使用後12小時下降到27%。

與Mylan的普通利多卡因貼片相比，ZTlido表現出更好的粘附性

運動和高温條件下PK與粘附性的研究-SCI-LIDO-HEX-001

我們對三種ZTlido外用系統進行了開放標籤、隨機、三處理、三序貫、三週期、交叉、PK和黏附性能研究，分別應用於12名健康受試者、體力活動期間、高温暴露和正常條件下的不同區域。三個治療期如下：

在處理A中，粘附性和PK表現不會因運動而受損，如產品標籤所示。在處理B中，加熱對PK有影響，但對粘附性沒有影響。在處理C中，觀察到正常的PKS，90%以上的受試者表現出90%以上的粘附性。在所有受試者的所有時間點的所有處理中都沒有觀察到有意義的刺激反應。

高温和鍛鍊對PK的影響如下圖所示。觀察到受熱對Cmax有影響，但去熱後藥物恢復正常，對AUC無臨牀意義。熱對局部系統的性能似乎沒有有害或災難性的影響，無論是作為劑量轉儲(即，所有藥物從產品中立即和完全釋放)，還是作為減少藥物輸送(即，全身暴露要低得多)。與正常情況下的受試者相比，運動對PK沒有顯著影響。

ZTlido在運動和高温條件下表現出一致的PK表現

*定義為通過滿足生物等效性標準而沒有臨牀意義的變化

皮膚致敏和刺激性研究-SCI-LIDO-DERM-001

我們進行了一項刺激性皮膚致敏和刺激人體臨牀試驗，也被稱為重複侮辱局部系統測試，旨在通過延長產品的佩戴時間來引發ZTlido的最壞情況下的皮膚安全性。在這項試驗中，我們比較了ZTlido和Lidoderm在218名正常和健康受試者中的致敏潛力和總體刺激性。我們使用了7分制，其中0分表示沒有刺激，7分被認為是擴散到應用部位以外的強烈反應。

在這項研究中，結果表明，ZTlido的粘連質量不會影響皮膚安全性。這項研究報告説，ZTlido沒有顯示出潛在的皮膚致敏作用，並顯示出總體的良性刺激特徵。ZTlido和Lidoderm的平均刺激評分都遠低於1，這被定義為幾乎感覺不到的紅斑。這項研究允許ZTlido標籤採用與Lidoderm標籤相同的局部耐受語言。

光過敏與光毒性研究-SCI-LIDO-PHOT0-001和SCI-LIDO-PHOTO-002

我們進行了一項為期6周的隨機研究，SCI-LIDO-PHOTO-001，以評估ZTlido及其對照藥物Lidoderm在54名健康志願者中誘導光過敏皮膚反應的潛力。在這項研究中，我們觀察到ZTlido不對光過敏。

我們進行了一項為期4天的隨機研究，SCI-LIDO-PHOTO-002，通過光毒性斑貼試驗，評估ZTlido及其對照藥物Lidoderm在皮膚上應用後進行光照時的刺激性。在本研究中，我們觀察到ZTlido沒有光毒性。

ZTlido的審批後研究

水壓力研究(淋浴和游泳)-SCI-LIDO-ADH-004

我們在24名受試者中進行了一項單劑量研究，以檢測ZTlido在兩種不同的水脅迫條件下的粘附性和利多卡因釋放(PK)：(1)洗澡(10分鐘)和(2)游泳(15分鐘)。研究表明，雖然觀察到了一定程度的產品提升，但產品可以被壓回或重新附着，而不會進一步降低粘合性能或藥物輸送。這項研究導致了產品標籤的變化，表明患者可以在洗澡或洗澡時使用該產品。這為患者提供了極大的方便，因為Lidoderm和相關的仿製藥都有標籤，以避免與

水，如洗澡、游泳或淋浴，因為這些產品如果濕了可能不會粘住。使用ZTlido，患者可以在12小時內進行這些活動。

研究人員贊助的研究

我們計劃支持幾項由研究人員發起的研究，以評估ZTlido在腕管綜合徵、頸部疼痛、肋間神經痛和其他可能的適應症患者中的臨牀益處。

SP-102(SEMDEXA)

我們已經完成了SP-102的第三階段關鍵研究。皮質類固醇腰部硬膜外鎮痛治療神經根病(“CLEAR”)研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗，招募了401名坐骨神經痛患者，比較硬膜外應用SP-102和安慰劑的效果。我們在2022年3月公佈了這項研究的最終結果。我們還在2022年5月於內華達州拉斯維加斯舉行的美國介入疼痛醫師學會年會上公佈了關鍵的3期試驗結果。

臨牀試驗亮點

SP-102已經在一些臨牀前研究和臨牀試驗中作為一種潛在的治療坐骨神經痛的方法進行了評估。臨牀前研究和臨牀試驗的主要發現包括：

SP-102(SEMDEXA)研究詳細説明第三階段關鍵臨牀試驗-Clear

我們已經完成了一項關鍵的、隨機、雙盲、安慰劑對照的第三階段試驗，Clear，該試驗在全美40多個地點招募了401名坐骨神經痛患者。這項研究包括一項開放標籤的擴展，在治療後對受試者進行長達24周的跟蹤，以評估在更大的患者羣體中使用SP-102的安全性。4周後，符合特定疼痛標準的受試者接受開放標籤SP-102，以調查重複注射的安全性和注射後疼痛緩解的持續時間。這項對照良好的隨機試驗旨在證明SP-102的止痛效果和安全性。下面的流程圖顯示了此第三階段試驗的原理圖。

這項研究的主要目的是評估SP-102對平均腿痛的止痛效果，在單次經孔注射後，使用數字疼痛評定量表(NPR)進行測量。這些結果與四周內肌肉注射安慰劑進行了比較。這項研究的次要目標包括：(I)通過OSwestry殘疾指數;來評估一段時間內的殘疾程度；(Ii)結合PainDETECT、改良的簡明疼痛問卷、臨牀總體變化印象和患者總體變化印象來表徵受試者神經根病症狀和總體情況的變化；以及(Iii)評估單次和重複注射SP-102的安全性。

Clear-SP-102(SEMDEXA)第三階段關鍵試驗示意圖

招生工作於2021年下半年完成。我們在2022年3月公佈了這項研究的最終數據。Pivot 3期試驗達到了主要療效和關鍵次要療效終點：

II期重複給藥研究-SP-102-03

我們對坐骨神經痛患者重複硬膜外注射SP-102進行了一項開放的、單臂的藥效學和安全性研究。我們進行了這項研究，通過血漿皮質醇水平、白細胞計數和血糖水平來表徵重複劑量PD與下丘腦-垂體-腎上腺抑制的關係。

這項研究納入了19名受試者，其中15人在首次注射後4至8周重複接受SP-102硬膜外注射。其中四名受試者沒有反覆疼痛，因此不需要重複注射。在兩種治療的28天觀察期內，受累腿部和背部的每日平均疼痛、當前疼痛和最嚴重疼痛均持續減輕。根據對結果的初步審查，SP-102注射總體耐受性良好，沒有觀察到新的意想不到的不良事件。

NPR測量的與坐骨神經痛相關的腿痛的平均百分比變化

SP-102(SEMDEXA)與參考上市藥物的1期試驗-ES-1504

我們進行了一項開放標籤、單臂、兩個週期、固定序貫劑量的研究，以評價硬膜外注射SP-102的PK、PD和安全性。將SP-102與靜脈注射地塞米松磷酸鈉治療腰椎神經根病患者進行比較。12名受試者接受SP-102治療，1個月後靜脈注射地塞米松磷酸鈉(RLD)。RLD是一種經批准的藥物產品，將其與新版本進行比較，以表明它們具有生物等效性。本研究的目的是在SP-102和RLD之間建立藥物橋樑。注射SP-102的Tmax為4小時，而靜脈注射地塞米松為15分鐘。兩種產品的PD參數和安全性結果相似，SP-102不能延長皮質醇抑制時間。在一個月的觀察期內，SP-102也保持了鎮痛作用。

地塞米松的整體全身暴露情況相似，無論是作為SP-102使用還是靜脈注射，平均AUCinf為0.916μg*h/mL(使用SP-102觀察)，而0.943μg*h/mL(使用靜脈注射地塞米松觀察)。值得注意的是，在硬膜外注射SP-102後，達到最大血藥濃度(Tmax)的時間增加了16倍。SP-102的Tmax中位數為4.00小時，而對照組為0.25小時。在單次硬膜外注射SP-102後的一個月觀察期內，所有12名坐骨神經痛患者的背部和腿部疼痛均持續減輕。

這項研究表明，在同等初始劑量的地塞米松下，硬膜外注射SP-102後的地塞米松全身暴露量並未超過靜脈注射RLD後的暴露量。兩種治療之間的PD效應（以白細胞計數、皮質醇水平和葡萄糖水平衡量）以及安全性特徵相似。SP-102注射通常耐受良好，不會導致新的意外副作用。

毒理學研究-研究編號1014-1512及1014-2847

我們在兩個非齧齒動物物種上進行了PK和毒理學研究，以評估通過硬膜外和鞘內途徑單次和多次給藥方案給藥的SP-102。藥動學上，地塞米松活性代謝物的長期增加與SP-102粘性凝膠製劑在注射部位的滯留時間延長是一致的。除了地塞米松磷酸鈉常見的典型毒性發現外，沒有新的意想不到的毒理學發現。

臨牀前毒理學研究-UPD003-IS21

我們進行了一項臨牀前毒理學研究，旨在模擬硬膜外類固醇意外引入為脊髓提供血液供應的動脈血管，這是與當前使用含有顆粒的懸浮類固醇相關的神經系統併發症的主要原因。將2毫升(10毫克地塞米松)的SP-102注射到大型動物的椎動脈內，持續1-2分鐘。

給藥前後的血管造影顯示沒有明顯的變化，所有的動物都存活了大約24小時，直到安樂死。獸醫動物健康報告和病理報告得出結論，動物椎動脈注射沒有造成血管、脊髓或腦損傷。

水動力研究-SP-PC002

我們在非齧齒動物體內進行了SP-102的流體動力學研究，結果表明，硬膜外給藥後，SP-102的局部滯留半衰期增加，注射部位的流量減少。

血管內注射研究--SEM-005

我們進行了一項研究，以評估非齧齒動物椎動脈內意外注射SP-102的情況。在24小時的存活期後，沒有與動脈內意外注射SP-102相關的不良臨牀體徵。

SP-103(利多卡因外用系統)5.4%

SP-103是一種研究中的非水利多卡因局部應用系統，正在進行急性LBP的臨牀開發。作為一種強度更高的局部利多卡因系統，SP-103將借鑑ZTlido的經驗，因為這兩種產品共享相同的粘附性藥物輸送配方和製造技術。臨牀計劃包括評估SP-103治療急性LBP的安全性和有效性。第一階段研究已經完成，證明瞭單一SP-103給藥和三種商業ZTlido給藥之間的生物等效性PK。這項研究還顯示，在12小時的給藥期間，SP-103的多個應用(即1、2或3個貼片)之間存在線性動力學關係。對SP-103和ZTlido的粘合性能進行了評估，發現其粘合性能與ZTlido相當。

我們於2023年8月收到了我們的SP-103第二階段一線試驗結果，該試驗達到了其目標，即SP-103治療急性腰痛伴肌肉痙攣的安全性、耐受性和初步療效。SP-103是安全的，耐受性良好。與批准的ZTlido相比，局部系統中的利多卡因負荷量增加了三倍，分別為5.4%和1.8%，在一個月的治療中，沒有導致全身毒性的跡象，也沒有增加每日應用的應用部位反應。SP-103在LBP獲得FDA快速通道狀態。我們將繼續分析SP-103的第二階段試驗數據，以及約翰霍普金斯大學於2023年下半年完成的一項研究者研究，該研究調查ZTlido在慢性非神經根性頸痛患者中的應用，該研究也顯示出良好的頂級療效和安全性。雖然治療急性下腰痛的2期試驗在患有急性下腰痛並伴有更嚴重肌肉痙攣的亞羣患者中顯示了效果，但由研究者發起的隨機、交叉、安慰劑對照試驗顯示，在應用ZTlido後，慢性非神經根性頸痛患者的平均每日疼痛顯著減少。我們相信，一種SP-103貼片(強度是ZTlido的三倍)應用於頸部疼痛區域，由於更大的藥物負荷和皮膚滲透性，有可能更好和更可靠地緩解疼痛。因此，我們計劃優先考慮進一步開發SP-103用於治療慢性非神經根性頸痛的潛在藥物，作為產品註冊的初始適應症。我們計劃在2024年啟動慢性頸部疼痛的2/3期試驗。如果獲得批准，SP-103可能成為FDA批准的第一個用於治療慢性頸部疼痛的利多卡因外用產品。

SP-104(4.5 mg低劑量鹽酸納曲酮延遲釋放膠囊)

在新西蘭的調查地點已經完成了SP-104的兩個第一階段試驗：

我們在2022年第二季度完成了這兩項研究。我們計劃使用從這些研究中收集的數據來支持FDA的研究新藥申請，這有望使進一步的臨牀開發和計劃中的纖維肌痛領域的多中心安慰劑對照註冊試驗的啟動成為可能。註冊試驗設計為3期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心研究，符合“充分和良好控制”研究的管理要求，以確定SP-104治療纖維肌痛的療效。根據結果，僅此註冊試驗在支持SP-104的市場批准方面可能是有效的，或者可能需要額外的第三階段研究。

醫療事務

我們的醫療事務團隊包括內部醫療專業知識、醫療經濟和第三方付款人支持。醫療事務團隊與我們的臨牀團隊合作，確定臨牀試驗的地點，支持研究人員團隊，併為臨牀和現實世界的ZTlido數據和我們的候選產品制定發佈計劃。我們的醫療團隊還與主要意見領袖、專業協會和患者倡導團體合作，教育和支持適當使用止痛療法，包括局部止痛產品。此外，我們的醫療團隊為我們的銷售組織提供治療知識和產品培訓。醫療事務小組和宣傳審查委員會審查所有宣傳材料以確保科學準確性。醫療事務團隊還制定生命週期規劃，並與我們的臨牀團隊合作，確定註冊或支持性研究，監督批准後研究，並支持研究人員贊助的試驗。

製造業和供應鏈

我們目前與第三方簽訂合同，負責我們產品的製造、組裝、測試、包裝、儲存和分銷。我們的技術團隊擁有豐富的藥品開發、製造、分析、質量和分銷經驗，有資格和能力管理製造和供應鏈運營。我們的質量體系、標準操作程序和合同製造組織(“CMO”)符合cGMP和法規要求。我們根據滿足我們的開發、製造、質量和FDA法規要求的特定能力來選擇我們的CMO。這些CMO生產我們的臨牀用品和商業批次。我們目前沒有建立自己的製造或分銷基礎設施的計劃。

茲特里多

ZTlido是一種單層粘合劑局部給藥系統，由一種含有36毫克利多卡因的粘合劑材料組成，塗在柔軟的無紡布背襯上，並覆蓋有聚對苯二甲酸乙二酯薄膜離型襯裏。ZTlido是由日本Oishi Koseido Co.，Ltd.(“Oishi”)為我們商業製造的。除日本外，我們擁有Oishi專有配方和製造技術的全球獨家經營權。ZTlido是通過各種輔料和利多卡因的預混合和熱熔融混合，然後進行符合cGMP的塗層、襯裏、切割和填充工藝製造的。ZTlido被包裝成一個紙箱，裏面裝着30個局部系統，裝在單獨的兒童保護信封中。見本年度報告的Form 10-K部分，標題為“商業-材料協議-伊藤忠商事和大石產品開發協議“和”商業-材料協議-伊藤忠商事和大石商業供貨協議有關ZTlido的製造和供應鏈的更多信息。

一旦生產完成，商業產品發貨將被送往美國，在那裏我們的獨家第三方物流分銷提供商Cardinal Health 105，LLC(“Cardinal Health 105”)將產品運送到温控客户配送中心，這些中心通常能夠在同一天或24小時內將成品送到零售藥店。我們目前與美國各地的多家藥品分銷商簽訂了合同，包括McKesson Corporation(“McKesson”)、Cardinal Health 110、LLC(“Cardinal Health 110”)和amerisourceBergen Corporation(“amerisourceBergen”)。經銷商已經簽訂了協議，為我們提供了進入大型零售連鎖店的機會，包括CVS、沃爾格林、Rite Aid和沃爾瑪，以及獨立的藥店。除了履行所有訂單，紅衣主教健康105還代表我們提供以下服務：客户服務、信用檢查、發票、按存儲容量使用計費、分銷商服務費、政府報告、客户退貨、應收賬款、

庫存控制、產品安全(DSCSA系列化)查詢和召回協助。在截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度以及2022年第一季度，紅衣主教健康105是我們唯一的客户，對紅衣主教健康105的銷售額代表了我們在這些時期的所有淨收入。

隨着我們繼續擴大ZTlido的商業化，我們在2022年第二季度將我們的直接分銷網絡擴大到全國和地區分銷商和藥店。我們目前持有批發商許可證，並從2022年第二季度開始直接向我們的主要分銷商客户和藥店銷售。2022年4月，我們停止使用紅衣主教健康105提供的“頭銜模式”服務，但預計紅衣主教健康105將繼續為我們提供其他第三方物流服務。

SP-102(SEMDEXA)

SP-102是一種3期無菌地塞米松磷酸鈉注射粘性凝膠藥物產品，含有相當於10毫克地塞米松的地塞米松磷酸鈉，在預注滿的玻璃注射器中，可釋放體積為2毫升。SP-102還含有透明質酸鈉，這是一種新型的生物相容性增粘賦形劑，列入了歐洲藥典。我們從製造商和供應商那裏獲得了SP-102玻璃酸鈉的獨家供應協議。

SP-102由單一來源的製造商生產，支持臨牀開發，包括已完成的SP-102的3期臨牀試驗。2022年3月，我們宣佈了3期臨牀試驗的最終結果，滿足了一級療效和關鍵二級療效終點。製造過程是專有的，包括商業祕密。如果獲得批准，我們計劃聘請我們現有的合同製造商Lifecore進行SP-102的商業生產。根據Genzyme供應協議，我們計劃使用賽諾菲-安萬特美國有限責任公司(“賽諾菲”)提供的生物兼容專有輔料透明質酸鈉，如果獲得批准，我們將與賽諾菲合作為SP-102提供地塞米松磷酸鈉的商業供應。見本年度報告的Form 10-K部分，標題為“商務-材料協議-Genzyme供應協議“和”業務-材料協議-生命核心主服務協議有關專利賦形劑的製造和供應以及SP-102產品的接觸製造的更多信息。

SP-103

SP-103含有5.4%的利多卡因(108毫克利多卡因)，由Oishi為臨牀供應而製造，使用與ZTlido相同的製造工藝。如果我們的第二階段和第三階段試驗成功，我們計劃在補充新藥申請中提交SP-103製造方案。

SP-104

我們正在開發SP-104，這是一種治療纖維肌痛的新型低劑量鹽酸納曲酮緩釋製劑。SP-104是臨牀開發中的4.5 mg、低劑量鹽酸納曲酮緩釋膠囊產品，其1期研究已於2022年第二季度完成。它由合同製造商Tulex製藥公司(“Tulex”)製造，該公司位於新澤西州克蘭伯裏。

競爭

我們的行業競爭激烈，受到快速而重大的技術變革的影響。疼痛管理市場的巨大規模和不斷擴大的範圍使其成為生物製藥企業的一個有吸引力的治療領域。我們的潛在競爭對手包括製藥、生物技術和專業製藥公司。其中許多公司擁有藥品管道，隨時可以獲得資金，並建立了研發機構。

ZTlido和我們的候選產品SP-103如果獲得批准，將面臨並可能面臨來自處方藥、仿製藥和非處方藥利多卡因貼片的競爭，包括利多卡因貼片、由Teva、Mylan和PAR製藥公司製造的仿製利多卡因貼片，以及非處方藥利多卡因貼片。此外，SP-103如果獲得批准，將很可能與各種阿片類止痛藥、非類固醇抗炎藥、肌肉鬆弛藥、抗抑鬱藥和抗驚厥藥競爭，特別是在我們尋求批准用於治療慢性頸痛的時候。

我們推出了治療急性偏頭痛的ELYXYB。ELYXYB面臨來自其他非甾體抗炎藥產品、Triptans和新推出的CGRP抑制劑的競爭。非甾體抗炎藥和曲普坦是治療偏頭痛的有效藥物。

我們預計將在2024年上半年推出我們的液體秋水仙鹼製劑GLOPERBA。GLOPERBA將面臨來自非專利秋水仙鹼配方、降低尿酸的產品，如ALP醇，以及用於預防痛風的其他產品的競爭。GLOPERBA是唯一獲得FDA批准的液體秋水仙鹼產品。

如果獲得批准，SP-102有可能成為FDA批准的第一個用於治療坐骨神經痛的硬膜外類固醇產品。雖然目前還沒有FDA批准的Esis用於治療坐骨神經痛，但我們知道某些非類固醇產品正在開發中。如果獲得批准，SP-102將與各種阿片類止痛藥、非類固醇抗炎藥、肌肉鬆弛藥、抗抑鬱藥、抗驚厥藥和外科手術展開競爭。手術可能包括神經阻滯和經皮神經電刺激。我們還可能面臨非標籤和未經批准使用品牌和非專利注射類固醇的間接競爭。

關於我們的候選產品SP-104，雖然目前還沒有用於治療纖維肌痛的臨牀開發中含有納曲酮的配方，但我們知道某些非阿片類藥物目前正在進入包含兩個505(B)(2)開發計劃的後期階段3流水線。因此，我們認為SP-104很可能會面臨來自這些候選者的直接競爭。

我們預計，未來市場競爭將變得越來越激烈。我們的許多競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴合作，都經營着更大規模的研發項目，擁有比我們多得多的財務資源，並且在以下方面擁有更豐富的經驗：開發候選產品和技術、進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得FDA和其他監管機構對候選產品的批准、制定和製造候選產品以及推出、營銷和銷售候選產品。

生物技術和製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。因此，這些公司獲得監管批准的速度可能比我們更快，在銷售和營銷他們的產品方面也可能更有效。規模較小或處於早期階段的公司或仿製藥或生物相似的製藥商也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。如果我們的競爭對手成功地在獨家基礎上開發、收購或許可比我們目前正在開發或可能開發的任何候選產品更有效或成本更低的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。如果獲得批准，我們的候選產品將面臨來自商業上可獲得的藥物以及我們競爭對手正在開發並稍後進入市場的藥物的競爭。

老牌製藥公司可能會投入巨資加快新化合物的發現和開發，或者授權可能會降低我們的候選產品競爭力的新化合物。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護、獲得FDA批准或發現、開發和商業化藥物。

影響ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB、SP-102、SP-103和SP-104成功的關鍵競爭因素可能是它們的功效、耐用性、安全性、價格、知識產權保護以及政府和其他第三方付款人的補償。

材料協議

伊藤忠商事與大石產品開發協議

我們是與Oishi和Itochu(“開發商”)簽訂的產品開發協議的一方。根據產品開發協議，開發商同意專門為我們開發利多卡因膠帶產品，包括ZTlido和SP-103(以下簡稱“產品”)。根據產品開發協議，我們獲得了在日本以外的全球市場營銷、銷售和分銷產品的權利。

在履行開發責任時，開發商同意，其中包括：(1)採購和提供用於製造的產品的有效藥物成分，(2)開發適合監管部門批准的產品的穩定最終劑型，(3)開展必要的產品開發活動，以支持產品監管部門批准申請的提交，以及(4)對產品進行製造擴大活動和臨牀前研究。除其他事項外，我們負責(A)對產品進行所有關鍵的人體臨牀試驗，(B)完成與FDA或其他適用的政府機構有關產品的所有監管備案、通信和會議，以及(C)將產品投入商業市場。我們對產品的營銷和定價負有最終責任和決策控制權。

雙方同意真誠合作，以確定是否尋求或維持對產品、有效藥物成分、任何相關使用方法、製造方法或任何其他可合理預期影響產品商業化或價值的發明的專利保護。開發商享有優先申請專利的權利

保護他們的任何發明。各方將共同商定在日本以外的每個國家任命專利代表。

在《產品開發協議》到期或終止之前，開發商根據其當前和未來與產品和此類產品中的利多卡因相關的知識產權授予我們獨家、免版税、可再許可的全球許可(日本除外)。作為開發商在產品開發協議下的開發義務的對價，我們同意根據產品的季度淨利潤向開發商支付25%至35%的或有季度特許權使用費。如果在商業發佈後的前四個日曆季度的任何一個日曆季度的淨利潤等於負值(“淨虧損”)，我們被允許結轉該淨虧損以應用於未來所有日曆季度，直到該淨虧損被覆蓋為止，所有這些都是按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)計算的。根據產品開發協議，如果我們的ZTlido和SP-103的總淨利潤連續四個季度或更長時間等於或低於我們ZTlido和SP-103淨銷售額的5%，開發商有權終止產品開發協議和商業供應協議。截至本年度報告Form 10-K的日期，我們ZTlido和SP-103的淨利潤還沒有超過淨銷售額的5%。因此，大石和伊藤忠有權終止《產品開發協議》和《商業供應協議》。截至本年度報告10-K表格的日期，大石和伊藤忠商事均未行使其解約權。此外，如果我們從任何第三方再被許可人那裏收到任何許可費，我們有義務向開發商支付相同比例的許可費。

目前的產品開發協議期限將持續到2028年10月2日，這一天是ZTlido首次商業銷售10週年。其後，除非吾等或發展商在六個月前以書面通知終止合約，否則合約將自動續期，為期一年。此外，在下列情況下，我們或開發商可以終止《產品開發協議》：(1)另一方嚴重違反協議且違約行為不可治癒，或者如果違約行為可治癒且違約方在要求治癒;的通知發出後180天內仍未治癒此類重大違約行為(2)FDA認定，在沒有療效研究的情況下，產品的配方將沒有資格獲得FDA的批准，開發商儘管誠意努力，但仍無法滿足功效研究的要求;(3)市場條件是：(A)產品的總淨利潤等於或少於產品連續四個季度或更長時間內淨銷售額的5%，或(B)產品的經濟生存能力受到重大影響，如文件和大量信息所證明的那樣，任何外部情況被認為對我們和開發商商定的對各方不利，(4)雙方未能就由誰進行臨牀研究及如何分配費用達成協議;或(5)我們或其中一位開發商破產或為債權人的利益進行轉讓。(4)雙方未能就由誰進行臨牀研究及如何分配費用達成協議;或(5)我們或其中一位開發商破產或為債權人的利益進行轉讓。此外，如果(I)任何產品的任何關鍵人體臨牀試驗失敗，或(Ii)FDA對任何產品的監管批准申請發出“拒絕備案”，並且在與開發商進行合理協商後，我們認為重新提交在商業上不合理，我們可以終止產品開發協議。如果我們未能在收到監管批准申請的所有必需組件之日起三個月內為任何產品提交監管批准，開發商可以終止《產品開發協議》。

根據《產品開發協議》，除某些例外情況外，我們和開發商同意就因以下原因而產生的任何第三方責任相互賠償：(1)違反我們各自在《產品開發協議》下的陳述、保證或義務；(2)我們任何一方未能遵守所有適用法律；或(3)我們各自的疏忽或故意不當行為。

以上是產品開發協議的實質性條款及其在作為本10-K年度報告附件的表格中的修訂的摘要。您應該閲讀協議及其修正案的格式，以便完全理解它們各自的所有條款。

伊藤忠商事與大石商業供貨協議

自2017年2月16日起，Scilex Pharma與伊藤忠商事和大石簽訂了《商業供應協議》(《商業供應協議》)。根據《商業供應協議》，Oishi同意在其位於日本的工廠對產品(定義見《產品開發協議》)進行製造、儲存、處理和進行質量控制測試。伊藤忠商事同意從大石購買產品，並處理產品的運輸。Oishi和Itochu都同意根據我們的合理要求為我們提供有關產品的某些技術支持，包括但不限於分析測試方法、方法開發、物理和化學性質以及產品的使用。

根據伊藤忠商事和大石商業供應協議，我們為ZTlido、ZTlido專業樣品和ZTlido安慰劑樣品支付每件商品的轉讓價格，每種情況下都有一定的最低訂貨量。我們被要求每月以書面形式提供產品估計數量的12個月滾動購買預測。如果大石缺乏滿足預測的能力，它被要求立即通知我們和伊藤忠商事。我們訂購的所有產品都將以確定的書面採購訂單的形式進行。於截至二零二二年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度內，吾等根據伊藤忠商事供應協議及大石商業供應協議分別購入670萬美元、570萬美元及80萬美元的存貨。2021財年購買的庫存大幅增加，很大程度上是由於2020財年整個財年和2021財年年初銷售的庫存過剩。

伊藤忠商事和大石商業供應協議將繼續有效，直至產品開發協議終止。此外，吾等或開發商可終止《伊藤忠商事及大石商業供應協議》：(1)如果另一方嚴重違反協議，且在收到指明違約性質的書面通知後60天內未得到實質補救，或(2)任何一方破產、破產或為債權人利益而轉讓。任何因一方違反伊藤忠商事和大石商業供應協議下的任何陳述、保證或義務，或一方未能遵守適用法律，或一方的疏忽或故意不當行為而引起的任何第三方索賠，都將受產品開發協議的約束和管轄。

以上是伊藤忠商事和大石商業供應協議的實質性條款及其在作為本Form 10-K年度報告證物的表格中的修訂的摘要。您應該閲讀協議及其修正案的格式，以便完全理解它們各自的所有條款。

Elyxib® 許可和商業化協議

2023年2月12日，我們從BioDelivery Sciences International，Inc.(BDSI)和Colcium Pharmtics，Inc.(與BDSI一起，收購了ELYXYB賣方)獲得了與ELYXYB相關的某些專利、商標、監管批准、數據、合同和其他權利Ò(塞來昔布口服液)及其在美國和加拿大的商業化(“ELYXYB領土”)。

作為收購事項的代價，吾等根據BDSI與Dr.Reddy‘s實驗室有限公司(一家根據印度法律註冊成立的公司)於2021年8月3日訂立的若干資產購買協議(“DRL APA”)承擔各項權利及義務，包括DRL授予的許可證，包括DRL與ELYXYB有關的技術及專利的不可撤銷、免版税及獨家許可證，以及在ELYXYB地區開採ELYXYB所必需或用於開採ELYXYB的許可證。此外，根據DRL APA，ELYXYB賣方向我們授予了與ELYXYB相關的、必要的或用於在ELYXYB地區開採ELYXYB的不可撤銷的、免版税的獨家許可。對於此類收購，ELYXYB賣方已經或將不會支付任何現金代價；然而，我們根據DRL APA承擔的義務包括就ELYXYB在ELYXYB地區的銷售支付所有跡象的特許權使用費的義務，以及如果達到某些里程碑則支付額外金額的義務。

羅梅格許可和商業化協議

自2022年6月14日起，我們與RxOmeg Treeutics，LLC(a/k/a Romeg Treateutics，Inc.)簽訂了許可和商業化協議(“Romeg協議”)。根據羅梅格協議，羅梅格授予我們(1)在美國製造、推廣、營銷、分銷和銷售特許產品(定義如下)的權利和(2)使用“GLOPERBA”商標的獨家可轉讓許可。

除其他外，根據Gluig協議，Gluig向我們授予了（1）根據其中指定的專利和專業知識的可轉讓許可，並有權再許可（a）將包含秋水仙素液體制劑的藥品商業化，用於預防性治療成年人的痛風（“初始許可產品”）在美國（包括其領土）（“格拉格領地”），（b）開發包含初始許可產品作為活性藥物成分的其他產品（與初始許可產品一起稱為“許可產品”）並商業化任何此類產品和（c）製造許可產品

在世界任何地方，僅為在羅梅格地區的商業化使用;和(2)一個獨家的，可轉讓的許可，有權再許可，使用商標“GLOPERBA”和標誌，設計，翻譯，及其修改，僅在羅梅格地區的最初許可產品的商業化。在特許權使用費期限內，專有技術許可對於在羅梅格地區開發和商業化許可產品的目的是獨家的，但在其他方面是非獨家的。在2027年7月1日之前，專利許可是在羅梅格地區開發和商業化特許產品的獨家許可，此後與Granules PharmPharmticals，Inc.在此類目的的特許權使用費期限內共同獨家。特許權使用費期限自協議之日開始，至(I)涵蓋羅梅格地區許可產品的製造或商業化的專利的最後一個到期之日，或(Ii)羅梅格協議之日十週年之時終止。

作為Romeg協議下的許可的對價，我們同意向Romeg支付(1)200萬美元的預付款，(2)在我們實現某些淨銷售里程碑後，支付總金額高達1300萬美元的某些里程碑付款，以及(3)根據我們在特許權使用費期限內許可產品的年淨銷售額，按不超過10%的費率支付某些特許權使用費。

《羅梅格協定》將繼續有效，直到根據其條款終止為止。如果我們選擇(或被要求)因使用Romeg產品的嚴重不良反應而從市場上撤回初始許可產品，我們可以(1)書面通知Romeg終止《Romeg協議》，終止將在通知之日後30天生效，或(2)在任何時候無故書面通知Romeg，終止將在通知之日後120天生效，如果我們未能及時支付任何里程碑付款、百分比特許權使用費或最低季度特許權使用費，或未能及時交付所需的季度報告，且終止將在通知發出之日後30天生效，則ROMEG可在以下情況下終止ROMEG協議：(A)如果我們未及時支付任何里程碑式付款、百分比特許權使用費或最低季度特許權使用費，除非我們已在;(B)立即的30天期限內全額支付此類款項或交付此類季度報告，此外，如果另一方實質性違反協議，任何一方均可終止《羅梅格協定》(1)，除非違約方在收到通知後60天內糾正任何此類違約行為，或(2)如果另一方(A)向任何法院或機構提出破產或破產呈請，(B)在任何破產程序中收到針對其的非自願請願書，並且這種非自願請願書在提交後90天內未被擱置或駁回，或(C)為債權人的利益將其幾乎所有資產轉讓。

《羅梅格協定》包含了羅梅格和我們的慣例互惠賠償義務。

以上是羅梅格協議的實質性條款摘要，該協議作為本年度報告的附件以Form 10-K形式提交。你應該閲讀協議的格式，以便完全理解協議的所有條款。

Genzyme供應協議

2015年12月17日，通過我們的全資子公司Semnur，我們與賽諾菲-安萬特美國有限責任公司的關聯公司Genzyme Corporation(“Genzyme”)簽訂了該獨家供應協議(“Genzyme Supply協議”)。根據Genzyme供應協議，Genzyme同意生產和提供SEMDEXA輔料之一的透明質酸鈉，我們同意100%從Genzyme購買我們在特定地區(包括美國和所有歐盟國家)對透明質酸鈉的臨牀和商業需求。

根據Genzyme供應協議，我們同意為臨牀供應的透明質酸鈉支付每克價格。對於商業供應，價格將取決於訂貨量。每年1月1日，臨牀供應和商業供應的玻璃酸鈉的價格都會進行調整，但在任何情況下，價格每年的漲幅都不會超過5%。

Genzyme供應協議規定了以我方為受益人的五年排他期，並將一直有效到生效日期後10年，除非根據協議條款提前終止，如果吾等滿足各自的排他性要求(以排他性為基礎)，則可自動續訂額外的五年期限(以獨家為基礎)，此後將延長兩年期限，除非任何一方在當時的期限屆滿前不少於18個月發出終止通知。在以下情況下，任何一方都可以終止Genzyme供應協議：(1)另一方嚴重違反協議，且未能在30天內治癒；或(2)如果SEMDEXA的開發停止，或者我們沒有在2020年1月1日之前申請SEMDEXA的監管批准。此外，如果Genzyme出於經濟或戰略原因決定停止在其工廠生產產品，並向我們提供24個月的通知，Genzyme可能會終止Genzyme供應協議。我們沒有申請監管部門的批准

對於SEMDEXA，到2020年1月1日，我們只知道有限數量的輔料供應商。根據Genzyme在出於經濟或戰略原因決定停止在其工廠生產產品時終止Genzyme供應協議的權利，Genzyme已通知我們它打算終止Genzyme供應協議，自2024年5月31日起生效。儘管我們目前正在尋找和認證新的供應商，以滿足我們對透明質酸鈉的臨牀和商業供應要求，但我們可能無法以商業合理的條款找到替代的透明質酸鈉供應商。

根據Genzyme供應協議，除某些例外情況外，我們和Genzyme已同意就因以下情況而產生的任何第三方責任相互賠償：(1)我們各自的陳述、保證和義務的任何實質性違反，或(2)我們各自的嚴重疏忽或故意不當行為。

以上是Genzyme供應協議的重要條款摘要，該協議是作為10-K表格年度報告的附件提交的表格。你應該閲讀協議的格式，以便完全理解協議的所有條款。

LifeCore主服務協議

2017年1月27日，通過我們的全資子公司Semnur，我們與Lifecore Biomedical，LLC(“Lifecore”)簽訂了該特定主服務協議(經修訂，“Lifecore主服務協議”)。根據Lifecore主服務協議，Lifecore負責為SEMDEXA提供每個單獨的工作説明書(每個都是“Lifecore工作説明書”)中規定的臨牀試驗材料製造和開發服務。

雙方於2017年1月27日簽署了Lifecore工作聲明，根據該聲明，Lifecore同意提供(1)項目管理支持、(2)開發服務、(3)臨牀試驗材料和(4)穩定性研究。我們向Lifecore支付了開發和臨牀試驗材料製造服務的費用，並在每項服務完成時開具發票。

為了履行Lifecore的開發和臨牀試驗材料製造義務，我們在我們擁有或控制的知識產權下授予Lifecore製造SEMDEXA所需的非獨家、全球和免版税許可，而不對我們的知識產權擁有額外的權利、所有權或權益。

Lifecore主服務協議包含Lifecore和Semnur的慣例互惠賠償義務。

Lifecore主服務協議於2022年12月31日到期，我們目前正在與Lifecore談判新的協議。

以上是Lifecore主服務協議的重要條款及其在作為本Form 10-K年度報告附件提交的表格中的修訂的摘要。您應該閲讀協議及其修正案的格式，以便完全理解它們各自的所有條款。

塞姆努爾合併協議

於2019年3月18日，Legacy Scilex根據與Semnur的合併協議及計劃(經修訂，“Semnur合併協議”)、Legacy Scilex的全資附屬公司Sigma Merger Sub，Inc.(“Sigma合併子公司”)、Fortis Advisors LLC(僅作為Semnur股權持有人的代表(“Semnur股權持有人代表”)及有限目的索倫託)收購Semnur。根據Semnur合併協議，Sigma Merge Sub與Semnur合併並併入Semnur(“Semnur合併”)，Semnur作為Legacy Scilex的全資子公司繼續存在。

就Semnur合併協議所擬進行的交易而言，索倫託及持有思捷醫藥已發行股本的其他各股東將其持有的每股思捷醫藥股本，以換取一股思捷醫藥普通股(“思捷思捷普通股”)，每股面值0.0001美元(“出資”)。作為出資的結果，在Semnur合併完成之前，Scilex Pharma成為Legacy Scilex的全資子公司，Sorrento成為Legacy Scilex約77%的已發行和已發行股本的所有者。作為Semnur合併的結果，Scilex Pharma和Semnur成為Legacy Scilex的全資子公司。

在Semnur合併完成時，Legacy Scilex向Semnur的股本持有人(“Semnur股權持有人”)發行了購買Semnur普通股的期權，預付對價為7000萬美元。預付代價包括：(I)現金支付約1,500萬美元，及(Ii)5,500萬美元的Legacy Scilex普通股股份(47,039,315股已發行股份及352,972股可發行股份，每股價值1.16美元)(“股份代價”)。應支付給Semnur股權持有人的現金對價的一部分被留作Semnur產生的費用

股東代表及可向Semnur股東發行的4,749,095股遺留Scilex普通股由第三方託管，作為Semnur股東根據Semnur合併協議承擔的賠償義務的抵押。此後，已按照託管協議的條款發放了費用基金和託管。收到股票對價的Semnur股權持有人必須與Legacy Scilex簽署交換和註冊權協議，具體內容如下所述。發行股票對價後，索倫託在Legacy Scilex的所有權被稀釋至Legacy Scilex已發行和已發行股本的約58%。

根據塞姆努爾合併協議，並根據協議中的條款和條件，Legacy Scilex還同意根據某些里程碑的實現向塞姆努爾股權持有人支付總計2.8億美元的或有現金對價，其中包括在獲得FDA首次批准塞姆努爾產品的保密協議時應支付的4,000萬美元，以及在塞姆努爾產品實現一定金額的淨銷售額時應支付的額外款項，如下：(I)塞姆努爾產品累計淨銷售額達到1.00億美元后支付2,000萬美元，(Ii)塞姆努爾產品累計淨銷售額達到2.5億美元時支付2,000萬美元；(Iii)塞姆努爾產品累計淨銷售額達到5.0億美元時支付5,000萬美元；及(Iv)塞姆努爾產品累計淨銷售額達到7.5億美元時支付1.5億美元。截至本年度報告10-K表格的日期，上述付款均未觸發。

塞姆努爾合併協議還規定，在Legacy Scilex完成與一個或多個第三方融資來源的首次真正股權融資後，根據塞姆努爾合併協議，Legacy Scilex將獲得現金支付，以代替：(I)根據塞姆努爾合併協議可向該前塞姆努爾購股權持有人發行的352,972股遺留Scilex普通股，以及(Ii)根據塞姆努爾合併協議以託管方式持有的股份解除後將向該前塞姆努爾購股權持有人發行的任何股份。該等股份在每宗個案中的價值均為每股1.16元。Semnur購股權持有人其後同意，根據交換協議(定義及描述如下)的條款，放棄上述任何有關付款的權利，以換取參與股份交換的權利(定義見下文)。

於2019年3月，收到股份代價的Semnur股權持有人須與Legacy Scilex簽署交換及註冊權協議(經修訂，“交換協議”)。根據交換協議，並根據該協議所載條款及在該協議所載條件的規限下，倘於Semnur合併完成後18個月內，Legacy Scilex的100%已發行股本並未被第三方收購，或Legacy Scilex並未就一項主要證券交易所牢固包銷的Legacy Scilex股本發售訂立最終協議或以其他方式達成符合若干要求的協議，則股份代價持有人可於自Semnur合併完成18個月週年日(“聯交所”)起計的60天內集體選擇交換，價值5,500萬美元的索倫託普通股的股票代價，基於每股索倫託普通股價格等於(A)納斯達克股票市場有限責任公司(“納斯達克”)公佈的截至聯交所完成時索倫託普通股的30日往績成交量加權平均價和(B)5.55美元(受任何股息、股票拆分、股票組合、重新分類或類似交易的調整)(“交換價格”)。根據索倫託和塞姆努爾股權持有人代表於2020年9月28日簽訂的交換協議修正案，索倫託於2020年10月9日向塞姆努爾股權持有人支付了5500萬美元現金，而不是按交易價格發行5500萬美元的索倫託普通股。

以上是作為本10-K年度報告附件的表格中塞姆努爾合併協議的重要條款(包括對其的修訂)的摘要。您應該閲讀Semnur合併協議(包括其修正案)，以全面瞭解它們各自的所有條款。

Aardvark資產購買協議

2021年4月，索倫託與Aardvark治療公司(“Aardvark”)簽訂了一項資產購買協議(“Aardvark資產購買協議”)，根據該協議，索倫託收購了Aardvark的延遲爆發釋放低劑量納曲酮(DBR-LDN)資產和知識產權，用於治療慢性疼痛、纖維肌痛和慢性COVID後綜合徵(統稱為“SP-104資產”)，其中包括一份日期為2020年11月18日的工作聲明(“Tulex工作聲明”)，根據該協議，除其他事項外，Tulex同意開發、開發、為索倫託試製SP-104臨牀用品。

收購完成後，索倫託指定Legacy Scilex領導與SP-104相關的所有開發工作，並於2022年5月12日，Legacy Scilex與索倫託簽訂了一份銷售及轉讓及假設協議(“賣據”)，據此，索倫託向Legacy Scilex出售、轉讓、轉讓及轉讓其於SP-104資產(包括PCT/US2021/053645及所有聲稱對其享有優先權的專利及專利申請)的所有權利、所有權及權益，而Legacy Scilex則承擔索倫託根據Aardvark資產購買協議(“SP-104收購事項”)項下的所有權利、負債及責任。

作為收購SP-104的對價，Legacy Scilex向Sorrento發行了本金總額為5,000,000美元的本票(“本票”)。本票自發行之日起計滿七年，利息為(A)年息2.66%及(B)法律所容許的最高利率兩者中較低者。承兑匯票由Legacy Scilex全權酌情決定以現金、普通股(任何如此發行的股份，“對價股份”)或兩者的任何組合支付，並可在任何時間全部或部分預付，而不會受到懲罰。遺留SCILEX還同意向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交一份轉售登記聲明，涉及索倫託在此類對價股票發行後60天內轉售可能向索倫託發行的任何對價股份的事宜。

作為Aardvark資產購買協議的繼承人，Legacy Scilex有責任在FDA初步批准LDN配方(定義見Aardvark資產購買協議)的新藥申請後，向Aardvark支付3,000,000美元(金額可用普通股或現金支付，由Legacy Scilex全權酌情決定)(“開發里程碑付款”)及(Ii)當Legacy Scilex實現使用LDN配方的商業產品(“商業產品”)的某些淨銷售額時，以現金支付20,000,000美元。Legacy Scilex還將根據Legacy Scilex使用LDN配方的商業產品的年淨銷售額的百分比，向Aardvark支付個位數的某些版税。在某些情況下，專利權使用費的百分比可能會降低。只要商業產品在銷售國受到有效專利的保護，或商業產品首次商業銷售後十年內(以較長的時間為準)，版税就應支付。截至本年度報告10-K表格的日期，上述付款均未觸發。

關於收購SP-104資產，Legacy Scilex已同意，如果其就發展里程碑付款發行任何普通股，Legacy Scilex將準備並向美國證券交易委員會提交一份或多份登記聲明，用於登記轉售該等股份，並被要求在任何該等股票發行日期後60天內向美國證券交易委員會提交該登記聲明。

李天Li，醫學博士，我們的董事會(“董事會”)前成員，是Aardvark的創始人、首席執行官和董事會成員。

以上是Aardvark資產購買協議、賣據和本票的重要條款摘要，這些條款在作為本年度報告10-K表格證物的表格中填寫。你應該閲讀這些協議的表格，以便完全理解它們各自的所有條款。

Tulex主服務協議

如上所述，與收購SP-104有關，Legacy Scilex收購了Tulex工作説明書，根據該工作説明書，Tulex除其他事項外，還為Legacy Scilex開發、測試和製造SP-104的臨牀用品。Tulex工作説明書受主服務協議(“Tulex主服務協議”)條款的約束。Tulex主服務協議於2022年6月15日更新至Legacy Scilex，除非任何一方提前終止，否則該協議將一直有效至生效日期後五年。任何一方可通過書面通知終止Tulex主服務協議或Tulex工作説明書：(1)如果另一方嚴重違反協議或Tulex工作説明書，且未能在收到違約通知後15天內(或適用的Tulex工作説明書中明確規定的其他時間段內)糾正該違約行為；或(2)如果另一方破產、破產、重組、清算或接管，或未能在提起此類訴訟之日起10天內解除任何破產、破產、重組、清算或接管程序。此外，如果Tulex解散或發生控制權變更，我們可在提前30天書面通知Tulex後立即終止協議或任何Tulex工作説明書(1)而無需任何理由。單個Tulex工作説明書的終止或到期不會導致該協議或任何其他Tulex工作説明書的自動終止。

Tulex主服務協議下的每一方同意賠償另一方、其聯屬公司及其各自的高級管理人員、董事、員工、承包商和代理因以下原因而產生的任何第三方責任：(1)該一方違反Tulex主服務協議或Tulex工作説明書，或(2)該一方、其高級管理人員、董事、員工、代理人或其他代表在Tulex主服務協議方面的疏忽或故意不當行為。

以上是作為10-K表格年度報告附件的表格中的Tulex主服務協議的重要條款的摘要。你應該閲讀協議的格式，以便完全理解協議的所有條款。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、技術和專有技術獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們的政策是尋求通過在美國尋求和獲得專利保護等方法來保護我們的專利地位

在美國和美國以外的司法管轄區，與我們的新型粘合和輸送技術、發明、改進和候選產品有關，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們的專利組合旨在涵蓋我們的候選產品、它們的使用方法和製造工藝，以及對我們的業務具有重要商業意義的任何其他發明。我們還依賴於商業祕密保護我們的機密信息和與我們的新型粘合和交付技術、平臺和候選產品相關的技術訣竅。

一般來説，專利被授予的期限為自最早要求的非臨時申請日期起20年。在某些情況下，可以調整專利期，以彌補專利局在審查專利申請時的部分延遲，或者延長專利期，以説明由於FDA監管審查期間而實際上失去的專利期，或者兩者兼而有之。我們不能保證我們的待決或未來的申請將授予任何專利，或任何專利將充分保護我們的產品或候選產品。

截至2023年12月31日，我們的專利組合由擁有和/或許可的知識產權組成，其中包括大約25項已頒發和未到期的美國專利，以及10項未決的美國專利申請。我們的產品組合還包括這些專利和專利申請的某些外國同行，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、祕魯、南非、臺灣和歐洲專利公約範圍內的某些國家。

關於ZTlido和SP-103，我們的專利和專利申請涵蓋組合物和治療方法。關於我們的候選產品SEMDEXA，我們的專利和專利申請包括配方和治療方法。這些專利是美國專利。第10,500,284，10,117,938和11,020,485號，所有這些都將於2036年到期。關於SP-104，我們正在申請的美國專利涵蓋了低劑量納洛酮或納曲酮的口服延遲爆發製劑和相關的治療方法。我們繼續尋求最大限度地擴大我們所有項目的專利保護範圍。我們授權8項已頒發的美國專利和2項未決的美國專利申請，涉及利多卡因外用系統組合物和利多卡因外用系統組合物治療疼痛的方法。這些專利是美國專利。9,283,174，9,925,264，9,931,403，10,765,749，10,765,640，11,278,623，11,786,455和11,793,766，所有這些都將於2031年到期。與GLOPERBA相關，我們的許可專利包括美國專利。9,907,751，10,226,423，10,383,820和10,383,821，涉及用於口服的液體秋水仙鹼製劑和相關的使用方法。美國帕特。第10,226,423號將於2037年到期。與GLOPERBA相關的剩餘專利將於2036年到期。與ELYXYB相關，我們的專利和專利申請涉及液體口服塞來昔布製劑和相關的使用方法。已頒發的專利包括美國專利。編號9,572,819，9,795,620，9,949,990，10,376,527，10,799,517和10,722,456，將於2036年到期。所有關於我們擁有和許可的專利到期的聲明都是在最早的非臨時優先權日期後20年計算的，不包括截至2023年9月30日尚未生效的任何專利期限調整(PTA)、監管延期或終端免責聲明；這些計算還假設所有年金和/或維護費都是及時支付的。我們相信，我們擁有與我們的技術和產品候選相關的某些技術訣竅和商業祕密。我們依靠商業祕密來保護與我們當前和未來的候選產品相關的技術的某些方面。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的商業祕密，部分是通過與我們的員工、顧問、科學顧問、服務提供商和承包商簽訂保密協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。

商標、商業祕密和其他專有信息

我們在適當的時候提交商標申請，並在美國和國外進行註冊。我們擁有“SCILEX”、“ZTlido”、“ELYXYB”和“Responsible by Design”等商標在美國的註冊商標。我們還擁有“SEMNUR PharmPharmticals”和“SEMDEXA”在美國的未決商標申請。我們還授權GLOPERBA商標，如上文所述的羅梅格協議所述。

我們還依賴我們的科學和技術人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識和經驗。為了幫助保護我們的專有技術，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。我們的政策是要求我們的每個員工、顧問和顧問在開始與我們建立僱傭、諮詢或諮詢關係之前簽署保密和發明轉讓協議。協議一般規定，個人必須保密，不得向其他各方披露個人在與我們的關係過程中開發或瞭解到的任何機密信息，但在有限的情況下除外。這些協議一般還規定，我們將擁有個人在向我們提供服務的過程中構思的所有發明。

SEMDEXA受益於我們豐富的知識產權組合和其他潛在競爭對手進入的技術壁壘。此外，我們是專有生物兼容輔料的獨家供應協議的一方，沒有仿製藥的等價物。我們複雜的製造工藝、專門的設備和無菌粘性候選產品的技術訣竅也是我們競爭優勢的關鍵。我們相信，我們的競爭對手將被要求進行漫長而昂貴的臨牀前和臨牀試驗，以建立與SEMDEXA類似的安全性和有效性的產品。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區的政府當局除其他事項外，對我們正在營銷和開發的產品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行廣泛監管。我們開發的SP-102、SP-103、SP-104和任何其他候選產品必須獲得FDA的批准或以其他方式授權上市，才能在美國合法上市，並得到相應的外國監管機構的批准，才能在國外合法上市。獲得上市批准的過程，以及隨後遵守適用的法規和條例以及其他監管機構的過程，都需要花費大量的時間和財力。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據FDCA和實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人或其產品未能遵守適用的要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如檢查審查、FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀暫停、發出警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、或補償、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在測試具有潛在治療價值的新化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段，也稱為臨牀前研究。臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選藥物的潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前研究的進行必須符合聯邦法律和要求，包括GLP。IND贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據以及任何可用的臨牀數據或文獻一起作為IND的一部分提交給FDA。贊助商還將包括一項協議，其中包括詳細説明第一階段臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果第一階段適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前研究仍可能繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內將試驗擱置臨牀。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間對候選藥物實施臨牀擱置，原因是

安全問題、不遵守規定或其他原因。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類試驗的問題。

臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下，將候選藥物給予健康受試者或目標疾病患者，這些調查人員通常不是試驗贊助商僱用的醫生。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、受試者的選擇和排除標準、給藥程序以及用於收集數據和監測受試者安全性的參數。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA，對於嚴重和意想不到的可疑不良反應，必須及時向FDA和調查人員提交安全報告。臨牀試驗必須按照適用的法規、FDA的規定和GCP要求進行。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的機構或為其提供服務的機構的IRB審查和批准。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書，該同意書必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表並由其簽署，並且必須監督臨牀試驗直到完成。在某些情況下，需要更多的監督委員會，如數據安全監測委員會，以評估臨時數據，並確定是否應繼續或修改或終止一項研究。許多臨牀試驗的信息都需要在www.Clinicaltrials.gov或類似的數據庫上公開報告。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後研究，也被稱為4期臨牀試驗，可以在最初的上市批准後進行。這些研究用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，FDA可能會要求將其作為批准過程的一部分。

必須至少每年向FDA提交詳細説明藥物開發狀況和臨牀試驗結果的進度報告，並且必須向FDA和調查人員提交書面的IND安全報告，以確定是否存在嚴重和意外的可疑不良反應(包括此類不良反應的發生率增加)、其他研究結果表明暴露於藥物中的人類存在重大風險，或實驗室動物試驗的任何結果表明對人類受試者或患者有重大風險。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會產生積極的結果，或者可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監督委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物與研究對象受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構進行的臨牀試驗的批准。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段會議結束的時間來討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們認為將支持新藥批准的第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠持續地生產高質量的批次

除了其他事項外，製造商還必須制定測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

FDA審查和批准流程

要求的適應症的產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果被納入保密協議。FDA可以對兒科數據的開發和提交給予延期，或者在第二階段會議結束後首次提交兒科研究計劃後給予全部或部分豁免。此外，製造過程和控制的説明、對藥物化學進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息也作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議需要支付大量的使用費，在某些有限的情況下可以獲得豁免。

FDA審查NDA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)指南，FDA的目標是自提交標準、原始NDA之日起10個月內，讓新的分子實體審查並對提交的材料採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

FDA可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在藥品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(“REMS”)來確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP要求。

FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期試驗或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能要求進行批准後研究，即所謂的第四階段測試，這涉及旨在進一步評估產品安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的已批准產品的安全性。

加快發展和審查計劃

FDA管理着許多不同的計劃，使該機構和贊助商能夠以各種方式加快新藥產品的開發或機構審查。其中，FDA有一個快速通道指定，旨在加快或促進

審查符合特定標準的新藥產品的過程。如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並顯示出解決這種疾病或病症未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。作為快速通道產品可用的修改流程的一個例子，FDA可以在提交完整的申請之前滾動地考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著的改善，則有資格優先審查該產品。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查其他NDA的時間為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行額外的充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求在使用前提交宣傳材料作為加速批准的條件，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。快速指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

食品和藥物管理局安全和創新法案確立了一類被稱為“突破性療法”的藥物，這些藥物可能有資格獲得突破性療法的指定。贊助商可尋求FDA將一種候選產品指定為“突破性療法”，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。該指定包括所有快速通道計劃功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性治療指定與加速批准和優先審查是不同的狀態，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。如果一種產品被指定為突破性療法，FDA將與贊助商合作，加快此類藥物的開發和審查。

隨着2016年12月通過的《21世紀治療法案》，國會授權FDA加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該候選產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性治療的好處，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。

審批後要求

一旦批准，如果沒有保持符合監管標準或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現一種產品以前未知的風險或問題可能會導致標籤更改、對產品的限制，甚至完全從市場上撤回該產品。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都需要接受FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和其他法律法規。此外，FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

我們獲得FDA批准的任何藥品都受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良經歷或質量問題的報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、對批准後要求或承諾的滿足情況、產品抽樣和分銷要求、

並遵守FDA的宣傳和廣告要求。這些宣傳和廣告要求包括，直接面向消費者的廣告的標準，禁止推廣用於藥物或在患者羣體中未在藥物批准的標籤中描述的藥物，這被稱為“標籤外使用”，行業贊助的科學和教育活動的開展規則，以及涉及互聯網的促銷活動。不遵守批准後的要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、FDA的執行函、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通，以及民事或刑事處罰。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外用途。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人、製造商或產品受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、批准後臨牀試驗的臨牀擱置、警告或未命名的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制改正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。

哈奇-瓦克斯曼修正案

FDCA的第505節描述了三種類型的NDA，可以提交以申請新藥的上市授權，第一種是505(B)(1)NDA。A 505(B)(1)保密協議是一種包含安全和有效性調查的完整報告的申請。A 505(B)(2)保密協議同樣包含與產品相關的安全和有效性調查的完整報告，但其中一些數據並不歸申請人所有或授權給申請人。第505(J)條通過提交簡化的新藥申請(“ANDA”)，為批准的藥品的仿製藥建立了簡化的審批程序。ANDA通常規定銷售的藥品具有與上市藥物相同的藥效成分、相同的劑量和劑型、相同的標籤和給藥途徑，並已被證明與上市藥物具有生物等效性。ANDA申請者需要進行生物等效性測試，以確認與品牌參考藥物的化學和治療等效性。仿製藥通常，有時必須由藥劑師根據為品牌參考藥物開出的處方來替代。

A 505(B)(2)保密協議是一種包含關於安全性和有效性的調查的完整報告的申請，但至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考的權利。這一監管途徑使申請人能夠部分依賴FDA對現有產品的安全性和有效性的發現，或支持其應用的出版文獻。還可以提交其他臨牀前和臨牀數據。FDA然後可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品候選，或505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症。

在提交ANDA或505(B)(2)NDA後，申請人必須向FDA證明以下至少一項：(1)ANDA或505(B)(2)NDA(稱為參考藥物)所依賴的藥品的專利信息尚未提交給FDA;(2)該專利已到期;(3)該專利的到期日期;或(4)該專利無效、不可強制執行或製造商不會侵犯該專利，使用或銷售已提交ANDA或505(B)(2)NDA的藥品。最後一項認證稱為第四款認證。如果非專利藥品管理局持有人或專利所有人(S)對第四款認證提出專利挑戰，美國食品藥品監督管理局可以在收到第四款認證通知後30個月內，即專利期滿後，或法院可能下令的較短或較長期限內，對申請人勝訴的侵權案件作出有利於申請人的裁決。這一禁令通常被稱為30個月的滯留。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能會被推遲很長一段時間，這取決於申請人所作的專利證明以及參考藥品贊助商或專利所有人發起專利訴訟的決定。

除了專利保護條款外，哈奇-瓦克斯曼修正案還為某些批准的藥物產品設立了監管排他期，在此期間，FDA不能批准(或在某些情況下接受)依賴品牌參考藥物的ANDA或505(B)(2)申請。例如，NDA的持有者在批准一種含有先前未經FDA批准的新化學實體的新藥時，可以獲得五年的排他性。Hatch-Waxman修正案還規定，如果一項或多項新的臨牀試驗(生物利用度或生物等效性研究除外)對批准申請至關重要，並且由申請人進行/贊助，則特定批准條件的NDA(包括505(B)(2)NDA)的持有人可以獲得三年的市場排他性，或者更改上市產品，例如以前批准的產品的新配方。這三年的專營期防止FDA批准ANDA和505(B)(2)NDA，這些藥物包括需要新臨牀數據的創新，但通常允許批准不受保護的特徵和標籤。

第三方付款人承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，銷售一個

產品將在一定程度上取決於第三方付款人為產品提供保險和建立適當的償還水平的程度。第三方付款人包括聯邦和州一級的政府付款人計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設定付款人將為產品支付的價格或償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品，並且這些產品可能會隨着時間的推移而變化。第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。此外，公司可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣，以便公司的產品被視為處方選項。儘管如此，個人付款人可能不會認為候選產品在醫療上是必要的或具有成本效益。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准首選的處方職位或足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的濃厚興趣。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、管理式醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法提案，製藥業將面臨定價壓力。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。採取此類控制和措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品(如我們的產品和我們正在開發的候選產品)的付款，並可能對我們的淨收入和業績產生不利影響。見下文“美國醫療改革“，以及關於《降低通貨膨脹法案》的進一步信息。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐洲經濟區(“EEA”)(目前由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)，各國政府通過其定價和補償規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分成本。歐洲經濟區的一些國家實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，一些藥品被選作承保對象(正面清單)，而其他國家則被明確列為不包括在報銷範圍之外(負面清單)。為了獲得報銷或定價批准，其中一些歐洲經濟區國家可能要求完成臨牀試驗，將特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他歐洲經濟區國家允許公司固定自己的醫藥產品價格，但監控公司利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。不能保證任何對產品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

美國醫療改革

在美國，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制或管理醫療成本的增加，更廣泛地説，改革美國的醫療體系。製藥業一直是這些努力的特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，經2020年醫療保健和教育和解法案(“ACA”)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)頒佈，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革，這極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA除其他事項外，(1)通過為後續生物產品創建許可證框架，使治療性生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，(2)規定了一種新的方法，根據該方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下所欠的退税，(3)增加醫療補助藥物退税計劃下製造商所欠的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理的護理組織中的個人，(4)建立對某些品牌處方藥製造商的年度不可抵扣費用和税收，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額進行分配，(5)建立了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在符合條件的受益人的Coverage Gap期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣

在此期間，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件，(6)擴大了醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為更多的個人提供醫療補助，併為收入低於聯邦貧困水平133%的個人增加了新的強制性資格類別，從而潛在地增加了製造商的醫療補助回扣責任，(7)擴大了根據340B公共衞生服務法案計劃有資格獲得折扣的實體，(8)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金，以及(9)在CMS建立了一個醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。例如，影響ACA下某些税收實施的立法已經簽署成為法律。2017年減税和就業法案(TCJA)包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。此外，2018年兩黨預算法(BBA)等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，將參與Medicare Part D的製藥製造商擁有的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數Medicare藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”已被國會廢除。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。通貨膨脹率降低法案還通過新設立的製造商折扣計劃顯著降低了受益人的最大自付成本，從而消除了從2025年開始的聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府的額外醫療改革措施或其他修改或廢除ACA或其實施條例或其中部分規定的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。任何醫療改革措施都可能需要時間才能展開，並可能對醫療項目和服務的覆蓋範圍和報銷產生影響。我們無法預測任何醫療改革立法或其他政策的最終內容、時間或效果，也無法預測潛在立法或其他政策對我們的影響。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和行政改革，以減少醫療支出。例如，除其他外，2011年的《預算控制法》在隨後的立法中，將醫療保險支付給醫療服務提供者的金額平均每財政年度減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的修訂，包括英國銀行家協會，將一直有效到2030年，但由於新冠肺炎大流行而從2020年5月1日至2022年5月31日暫時暫停。該法律規定在2022年第二季度實行1%的聯邦醫療保險自動減支，並允許此後直到2030年的2%的全額自動減支。為了抵消新冠肺炎疫情期間的暫停，2030年，上半年的自動減支將為2.25%，下半年為3%。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。如果進一步削減聯邦支出，預計的預算缺口可能會影響相關機構繼續在當前水平上運作的能力。分配給聯邦贈款和合同的金額可能會減少或取消。這些削減還可能影響相關機構及時審查和批准研發、製造和營銷活動的能力，這可能會推遲我們開發、營銷和銷售我們可能開發的任何產品的能力。

最近，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。2019年5月16日，CMS通過了一項最終規則，其中將要求D部分計劃採用實時福利工具，這些工具能夠與電子處方或電子健康記錄系統集成，並能夠在受益人的處方藥福利下提供低成本替代療法時通知處方醫生。同樣，自2021年以來，需要向成員發送D部分利益解釋，以告知D部分受益人藥品價格和較低成本的治療替代方案。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《2022年降低通貨膨脹率法》，其中包括兩項影響藥品和生物製品定價的具體條款。第一項條款允許CMS談判根據Medicare B部分和D部分報銷的某些單一來源藥物和生物製品的價格，從2026年開始由Medicare D部分支付10種高成本藥物，然後是15部分

2027年為D類藥物，2028年為15種B類或D類藥物，2029年及以後為20種B類或D類藥物。這項立法要求製藥商受到民事罰款和潛在的消費税，原因是它們未能遵守這項立法，提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或者漲價幅度超過通脹。該法案還將聯邦醫療保險受益人的年度自付藥品費用上限定為2000美元。第二條規定，如果製藥商提價的速度高於測量的通貨膨脹率，則要求製藥商向聯邦醫療保險提供回扣。醫療補助計劃已經有幾年的回扣計劃，但聯邦醫療保險沒有。其目的是限制價格上漲。新的退税適用於B部分或D部分下的聯邦醫療保險覆蓋的藥品。如果單一來源藥物或生物的平均銷售價格(B部分)或製造商平均價格(D部分)的平均漲幅超過通貨膨脹率(以城市消費者指數衡量)，則適用退税義務。返點金額是在聯邦醫療保險覆蓋範圍內銷售的單位總數乘以價格超過通脹調整後價格的金額。衡量通貨膨脹調整的基準年是2021年。如果價格超過通脹調整後的價格，差額將乘以聯邦醫療保險中銷售的單位，該金額將被退還。未能支付回扣將被處以原始回扣金額125%的罰款。D部分的規定將於2022年生效，回扣將從2023年開始支付。B部分的規定將於2023年生效。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露以及透明度措施。在某些情況下，各州似乎對旨在鼓勵從其他國家進口藥品和批量採購的公共政策感興趣。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統以及公佈折扣和標價越來越感興趣。

我們預計，未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門(如監察長辦公室)、美國司法部和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室以及州和地方政府。例如，各種活動，包括但不限於銷售、營銷和科學/教育資助計劃，必須遵守《社會保障法》、聯邦《反回扣條例》、聯邦《虛假申報法》和經修訂的類似州法律的反欺詐和濫用條款。不遵守這些要求可能會導致我們受到重大處罰。即使我們以遵守此類法律的意圖來構建我們的項目，也不能確定我們不需要針對執法或訴訟進行辯護，因為美國的製藥公司存在重大的執法利益，而且一些適用的法律範圍相當廣泛。

聯邦反回扣法規禁止任何人，包括藥品製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，直接或間接地索要、接受、提供或提供報酬，以誘導或獎勵個人推薦，或提供、推薦或安排提供、推薦或安排商品或服務，這些費用可根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid計劃)進行支付。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。“報酬”一詞在聯邦“反回扣條例”中沒有定義，被廣泛解釋為包括任何有價值的東西，例如，禮物、折扣、用品或設備的提供、信貸安排、現金支付、免除付款、所有權權益和以低於其公平市場價值提供的任何東西。雖然有多項法定豁免和監管避風港可保障某些商業安排免受檢控，但豁免和避風港的範圍十分狹窄，而涉及旨在誘使開出處方、購買或推薦的報酬的做法，如不符合豁免或避風港的資格，則可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受聯邦反回扣法規責任的所有標準。政府可以確定違反了《反回扣法規》，而無需證明某人或實體實際瞭解該法規或有違反該法規的具體意圖。此外，ACA規定，政府可以斷言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠，根據聯邦虛假索賠法案(下文討論)或民事罰款法規的目的，構成虛假或欺詐性索賠，後者對任何被確定已向或導致向聯邦醫療保健計劃提交索賠的人處以罰款，而此人知道或應該知道該人針對的項目或服務未如所聲稱的那樣提供，或者是虛假或欺詐性的。此外，許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些州的禁令適用於轉介患者獲得由任何第三方付款人報銷的醫療項目或服務，至少在某些情況下不僅是聯邦醫療保險和醫療補助計劃，而且不包含安全港。

聯邦虛假申報法規定，除其他事項外，任何個人或實體都要承擔責任，其中包括故意提出或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或故意作出、使用或導致作出或使用對虛假或欺詐性索賠具有重大意義的虛假陳述，或故意隱瞞或明知而不正當地迴避或減少向政府支付資金的義務。《虛假索賠法》的Qui tam條款允許個人代表聯邦政府提起民事訴訟，指控被告向聯邦政府提交了虛假索賠，並分享任何金錢追回。近年來，私人提起的訴訟數量急劇增加。此外，各州還頒佈了類似於《虛假申報法》的虛假申報法。這些州法律中的許多都適用於向任何第三方付款人提交索賠的情況，而不僅僅是聯邦醫療保健計劃。根據《虛假申報法》，有許多潛在的責任基礎。責任主要是當一個實體故意向聯邦政府提交或導致另一個實體提交虛假的補償要求時產生的。虛假索賠法案被用來主張責任的基礎上，護理不足，回扣和其他不正當的轉介，不正確報告的政府定價指標，如最佳價格或平均製造商價格，不適當地促進標籤外的用途(即，未在藥品標籤上明確批准的用途)，以及關於所提供服務的失實陳述的指控。我們與報告折扣和返點信息以及其他影響聯邦、州和第三方報銷我們產品的信息有關的活動，以及我們產品的銷售和營銷以及我們的服務安排或數據購買等活動，可能會受到這些法律的審查。我們無法預測我們是否會受到根據《虛假申報法》或類似的州法律的訴訟，或此類訴訟的影響。然而，為此類索賠辯護的成本以及實施的任何制裁都可能對我們的財務業績產生不利影響。

美國聯邦1996年《健康保險可攜性與責任法案》及其實施條例(HIPAA)下的醫療欺詐條款規定，除其他事項外，明知而故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，或偽造或掩蓋重大事實，或作出任何與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的重大虛假或欺詐性陳述，均應承擔刑事責任。

我們可能受到美國聯邦政府和我們開展業務的美國各州頒佈的數據隱私和安全法規的約束，或者我們的營銷活動可能受到這些法規的限制。例如，根據HIPAA，美國衞生與公眾服務部要求“受保險實體”(泛指醫療服務提供者、醫療計劃和醫療信息交換所)及其各自的“業務夥伴”(代表受保險實體創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或實體)承擔隱私義務；要求實施適當的行政、物理和技術保障措施，以確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和安全性；以及違反反應通知義務。我們不受HIPAA的約束，因為我們既不是承保實體，也不是業務夥伴。聯邦貿易委員會(“聯邦貿易委員會”)還要求公司採取適當措施保護消費者的個人信息安全，並就他們如何保護其監管或控制下的個人信息做出準確的聲明，例如在隱私聲明中。聯邦貿易委員會還預計，考慮到公司持有的個人信息的敏感性和數量、業務的規模和複雜性，以及可用於提高數據安全和減少漏洞的工具的成本，公司的數據安全措施將是合理和適當的。我們處理的可單獨識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。根據《聯邦貿易委員會法》(以下簡稱《聯邦貿易委員會法》)第5(A)條，違反上述聯邦貿易委員會要求可能構成不公平或欺騙性的行為或做法。雖然我們不打算從事不公平或欺騙性的行為或做法，但聯邦貿易委員會有權在其解釋公共隱私聲明時強制執行這些聲明。此外，我們無法完全控制的事件，如數據泄露，也可能導致民事處罰、FTC執法或美國州總檢察長或其他監管機構的執法。美國各州都實施了隱私法律法規，對健康信息和其他個人信息的使用和披露進行監管。舉例來説，《加州消費者私隱法案》及其實施規例(下稱《消費者私隱法案》)為涵蓋的企業訂立私隱框架，其中包括擴大個人資料的定義、為居住在加利福尼亞州的消費者確立新的資料私隱權利、就從未成年人收集個人資料施加規則，以及為違反《消費者私隱法案》的行為(包括未能實施合理的保安程序和做法以防止資料外泄)訂立法定的損害賠償架構。對違****A的處罰包括民事處罰，並可能導致相關的法律索賠。加州隱私權法案(“CPRA”)的大部分條款於2023年1月1日生效，它對CCPA提出了重大修訂，並設立並資助了一個專門的加州隱私監管機構--加州隱私保護局(CPPA)。同樣，弗吉尼亞州消費者數據保護法於2023年1月1日生效；科羅拉多州隱私法於2023年7月1日生效；猶他州消費者隱私法於2023年12月31日生效；康涅狄格州數據隱私法於2023年7月1日生效。上述美國州隱私法對我們的個人信息處理施加了許多與CCPA類似的義務。美國其他州也在考慮類似的隱私立法，行業組織經常在這些領域採用並倡導新的標準。圍繞CCPA和其他已頒佈或即將頒佈的美國州隱私法的實施和解釋的不確定性、模稜兩可、複雜性和潛在的不一致表明，我們的業務容易受到與個人信息和受保護的健康信息的隱私、安全和機密性相關的不斷變化的監管環境的影響。如果不遵守此類法律，我們可能會受到罰款、處罰或私人訴訟。

我們在美國以外的活動牽涉到地方、州、省和國家的數據保護標準，施加了額外的合規要求，併產生了因不遵守而產生的額外執法風險。此類法律還可能限制獲取、使用和披露

病人的健康信息在國外。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律，防止安全漏洞和黑客，或補救此類漏洞造成的問題。遵守這些法律是具有挑戰性的、不斷髮展的、耗時的，並且需要靈活的隱私框架和大量資源。合規努力在未來可能會帶來越來越大的成本。

美國聯邦《醫生支付陽光法案》要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。除了這一聯邦要求外，一些州和外國司法管轄區還要求詳細報告並經常公開披露向醫生、其他醫療保健提供者和家庭成員轉移價值的情況。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括向某些非醫生提供者，如醫生助理和護士從業人員進行的價值轉移。

遵守這些要求可能需要對基礎設施進行投資，以確保適當地進行跟蹤，其中一些法律導致公開披露各種類型的支付和關係。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療實體向製藥公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。這些法律可能會給我們帶來行政和合規負擔，從而影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。如果我們未能按照這些法律的要求進行跟蹤和報告，或以其他方式遵守這些法律，我們可能會受到相關州和聯邦當局的處罰條款的約束。

如果我們的活動涉及外國政府官員，他們也可能受到《反海外腐敗法》(FCPA)的約束。如果我們尋求在聯邦醫療補助計劃或聯邦醫療保險B部分下使用聯邦資金支付產品，根據1990年的綜合預算調節法和1992年的退伍軍人醫療保健法的醫療補助回扣條款，包括政府價格報告，需要各種義務，這兩項法案都經過修訂，通常要求向此類計劃和某些購買者提供產品大幅回扣/折扣。對於作為聯邦醫療保險B部分下報銷依據的平均銷售價格，還可能需要政府報告價格。為了將產品進行商業分銷，我們必須遵守州法律，該法律要求某個州的藥品製造商和批發商註冊，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。我們目前以及未來可能的許多活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。我們還必須遵守法律，要求在國家衞生研究院維護的公開臨牀試驗數據庫中註冊和報告臨牀試驗結果，網址為www.Clinicaltrials.gov。我們受到各種環境、健康和安全法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險物質的處理、使用、儲存、處理和處置的法規。時不時地，將來，我們的行動可能涉及使用危險材料。

由於這些法律的範圍廣泛，而現有的法定和監管豁免範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准、個別舉報人以政府名義提起的私人“qui tam”訴訟或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同、誠信監督和報告義務，以解決違規指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

美國營銷排他性

哈奇-瓦克斯曼排他性。FDCA下的市場排他性條款還可能推遲提交或批准尋求引用另一家公司的保密協議的其他公司的某些申請。如果新藥是受NDA約束的新化學實體，FDCA將向第一個獲得新化學實體NDA批准的申請者提供五年的美國境內非專利營銷排他性。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他新的

含有相同活性部分的藥物，即負責藥物物質作用的分子或離子。這一定義目前正在接受FDA的審查。在排他期內，如果申請人不擁有或合法地參考批准所需的所有數據，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或第505(B)(2)條NDA進行審查。然而，這種申請可以在四年後提交，如果它包含創新者NDA持有人向FDA列出的其中一項專利的專利無效或未侵權的證明。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對申請的批准至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

兒科排他性。兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，任何現有的專有期或專利期都將增加六個月。FDA可以根據FDCA的規定，在完成兒科臨牀試驗的基礎上，授予這六個月的獨家經營權。

歐洲/世界其他地區的政府監管

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗、定價和報銷、反賄賂、廣告和促銷、數據隱私和安全以及我們未來產品的任何商業銷售和分銷。

無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在這些國家開始臨牀試驗或銷售產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在開始人體臨牀試驗之前提交與IND類似的臨牀試驗申請。

例如，在歐洲經濟區，臨牀試驗申請(“CTA”)必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC(“臨牀試驗指令”)和相關EEA國家要求的相關國家實施條款獲得批准，該CTA中描述的臨牀試驗就可以繼續進行。

2014年4月，通過了新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號(《臨牀試驗條例》)。《臨牀試驗條例》於2022年1月31日生效。《臨牀試驗條例》直接適用於所有歐洲經濟區國家，廢除了先前的《臨牀試驗指令》。新的臨牀試驗規例允許贊助商在申請日期後一年的過渡期內，即2022年1月31日，根據臨牀試驗指令啟動和進行臨牀試驗。適用時正在進行的試驗的過渡期最長為自《臨牀試驗條例》適用之日起3年。在2023年1月31日之前，根據當前臨牀試驗指令授權的臨牀試驗可以繼續根據臨牀試驗指令進行，直到2025年1月31日。將正在進行的試驗從當前的臨牀試驗指令過渡到新的臨牀試驗條例的申請將需要在過渡期結束前及時提交和批准。新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐洲藥品管理局對臨牀試驗的批准。該法規的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序、“歐盟門户網站”;和簡化的臨牀試驗贊助商;的報告程序，以及統一的臨牀試驗申請評估程序。

對於歐洲經濟區以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗的要求因國家而異。在國際上，臨牀試驗通常要求按照GCP、每個司法管轄區適用的法規要求以及起源於《赫爾辛基宣言》的醫學道德原則進行。

在歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有幾個申請營銷授權的程序，比逐個國家申請授權更有效率。有一個“集中”程序，允許向歐洲藥品管理局(“EMA”)提交單一的營銷授權申請。如果EMA發佈了積極的意見，歐盟委員會將授予在所有EEA國家有效的集中營銷授權。

“集中”程序對於某些類型的產品是強制性的，例如生物技術藥品、孤兒藥品和含有用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病的新活性物質的藥品。

疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒性疾病。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新或符合歐洲環保局公眾健康利益的產品，“集中”程序是可選的。

還有一種“分散”程序，允許公司同時向幾個歐洲經濟區國家提交相同的候選產品申請，這些產品尚未在任何歐洲經濟區國家獲得授權；還有一種“相互承認”程序，允許在一個歐洲經濟區國家擁有授權產品的公司申請這種授權，以獲得其他歐洲經濟區國家主管當局的承認。根據“非集中化”程序，向尋求MA的每個歐洲經濟區國家的主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個國家作為參考成員國。如果RMS提議授權該產品，而其他歐洲經濟區國家沒有提出異議，則該產品在尋求授權的所有歐洲經濟區國家獲得授權。在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區國家的主管當局根據關於產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險-效益平衡進行評估。

在美國以外的許多國家，在收到MA後，獲得價格批准、覆蓋和報銷的程序可能需要相當長的時間。許多歐洲經濟區國家定期審查其醫藥產品的報銷情況，這可能會對報銷狀況產生不利影響。此外，我們預計歐洲經濟區國家的立法者、政策制定者和醫療保險基金將繼續提出和實施成本控制措施，例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍，以及鼓勵使用更便宜、通常是通用的產品作為品牌產品的替代品，和/或通過平行進口獲得的品牌產品，以降低醫療成本。此外，為了在一些歐洲經濟區國家(包括一些歐盟成員國)獲得我們產品的報銷，我們可能需要彙編額外的數據，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些歐洲經濟區國家，包括代表較大市場的國家，醫療產品的衞生技術評估(“HTA”)正日益成為定價和報銷程序的常見部分。HTA過程目前由每個歐洲經濟區國家的國家法律管轄，是評估特定醫療產品在個別國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果往往會影響個別EEA國家的主管當局對這些藥品的定價和報銷狀況。目前，特定醫藥產品的HTA對定價和報銷決定的影響程度因EEA國家而異，儘管旨在協調整個EEA的HTA臨牀效益評估的HTA法規將從2025年1月12日起適用。如果我們無法在代表重要市場的歐洲經濟區國家保持有利的定價和報銷地位，我們在歐洲經濟區的預期收入和產品的增長前景可能會受到負面影響。

在美國以外，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格法律的約束，例如歐洲經濟區國家的國家反賄賂法律、國家陽光規則、法規、行業自律行為守則和醫生職業行為守則。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

在歐洲經濟區，我們產品的廣告和促銷必須遵守有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律。例如，適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合主管當局在批准上市時批准的產品的產品特性摘要(“SmPC”)。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是非標籤的，在歐洲經濟區是被禁止的。歐洲經濟區和歐盟個別成員國的其他適用法律也適用於醫藥產品的廣告和促銷，包括禁止直接面向消費者的處方藥產品廣告，以及進一步限制或限制向普通公眾和醫療保健專業人員廣告和促銷我們的產品。違反歐洲藥品管理局醫藥產品推廣規則的行為可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。

除了美國的數據隱私和安全法規外，我們的營銷活動可能還受到歐洲經濟區、瑞士或英國的數據隱私和安全法規的約束，這些國家的立法和監管格局仍在不斷髮展。監管機構越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據安全問題，包括通過歐洲經濟區一般數據保護條例(EEA GDPR)和英國一般數據保護條例(英國GDPR)等立法，這兩項法規都對個人數據的處理施加了嚴格的義務，包括將個人數據從歐洲經濟區、瑞士或英國轉移到歐盟委員會認為不能確保足夠保護水平的第三國，如美國。如果我們違反了GDPR，我們可能面臨高達10,000,000歐元的鉅額罰款，或我們全球年營業額的2%，或者更嚴重的違規行為，我們可能面臨高達20,000,000歐元的罰款，或我們全球年營業額的4%。

GDPR和其他歐洲經濟區和英國的數據隱私和安全法規一般限制將個人數據從歐洲經濟區、聯合王國和瑞士轉移到美國和某些其他第三國，除非轉移的各方有

實施了具體的保障措施，以保護被轉移的個人數據。公司可能依賴的主要保障措施之一是由美國商務部管理的歐盟-美國隱私盾牌和瑞士-美國隱私盾牌框架。然而，歐盟-美國隱私盾牌在2020年7月被歐盟法院(CJEU)宣佈無效，該案被稱為Schrems II“在這一決定之後，瑞士聯邦數據保護和信息專員(FDPIC)宣佈，瑞士-美國隱私盾牌沒有為個人數據從瑞士傳輸到被認為沒有提供足夠保護的第三國(包括美國)提供足夠的保障。雖然FDPIC無權宣佈瑞士-美國隱私盾牌制度無效，但FDPIC的聲明令人懷疑瑞士-美國隱私盾牌作為瑞士-美國數據傳輸的合規機制的可行性。

CJEU在#年的決定Schrems II還提出了關於歐盟-美國隱私保護的主要替代方案之一，即歐盟委員會的標準合同條款，是否可以合法地用於將個人數據從歐洲轉移到美國或其他不屬於歐盟委員會充分性決定的第三國的問題。雖然CJEU在#年原則上堅持標準合同條款的充分性Schrems II它明確指出，僅依靠標準合同條款並不一定在所有情況下都足夠。現在必須在逐案的基礎上評估標準合同條款的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監督法和個人對所轉移數據的相關權利。在任何特定轉讓的情況下，如果目的地國適用的法律制度可能或確實與標準合同條款和/或適用的歐洲法律的預期操作相沖突，Schrems II歐洲數據保護委員會(EDPB)隨後的指導草案將要求轉讓各方實施某些補充的技術、組織和/或合同措施，以標準合同條款作為合法的“轉讓機制”。然而，EDPB關於這種補充的技術、組織和/或合同措施的指導意見草案似乎得出結論，這種措施的任何組合可能不足以允許在將個人數據“明文”轉讓給接受者的情況下有效依賴標準合同條款，在這些國家，公共當局獲得轉讓數據的權力超出了“在民主社會中必要和相稱的”範圍--這可能遵循CJEU#年的結論。Schrems II關於美國公共當局的相關權力和EDPB指導草案中的評論，包括美國在某些情況下(E.g.，美國《外國情報監視法案》第702條適用)。此外，英國信息專員辦公室(“ICO”)為從聯合王國有限地轉移數據規定了單獨的國際數據轉移機制：一項國際數據轉移協議(相當於英國的歐盟標準合同條款)(“IDTA”)和一項國際數據轉移附錄(就從聯合王國向沒有實質上同等數據保護框架的國家的國際數據轉移的目的修訂歐盟標準合同條款)(“附錄”)。《IDTA》和《增編》均於2022年3月生效。

如果我們無法實施有效的解決方案，將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國或其他尚未被認為提供基本同等水平的數據保護的國家/地區，我們可能面臨更多的監管行動、鉅額罰款或停止處理來自歐洲經濟區、瑞士或英國居民的個人數據的禁令。無法將個人數據導入美國也可能限制我們在歐盟;的臨牀試驗活動，限制我們與合同研究組織以及其他服務提供商、承包商和受歐盟數據隱私和安全法律;約束的其他公司合作的能力，並要求我們以高昂的成本提高在歐盟和英國的數據處理能力。此外，歐盟以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，這可能會增加我們提供服務和運營業務的成本和複雜性。我們在歐洲經濟區、瑞士和英國面臨的挑戰類型，很可能也會出現在採用類似GDPR的法律或同等複雜的監管框架的其他司法管轄區。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制或刑事起訴等。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們大約有105名全職員工，其中包括5名擁有醫學博士或博士學位的員工。在我們的員工隊伍中，有7名員工主要從事研發工作，81名員工主要從事銷售和營銷工作，17名員工主要從事一般管理和行政工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們相信，我們與員工保持着良好的關係。我們專注於識別、吸引、激勵、發展和留住一支由才華橫溢、積極進取的員工組成的卓越團隊，以支持我們當前的產品線和未來的業務目標。為了推動創新，我們不斷改進我們的人力資本管理戰略，並想方設法促進公司內部的參與和增長。

我們定期將我們提供的總薪酬與行業同行進行比較，以確保我們為員工和潛在的新員工提供具有競爭力的薪酬和福利方案。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵選定的人員，以及提供我們的

讓員工有機會參與我們的員工股票購買計劃，以通過激勵這些人盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。我們努力建立一個多元化的環境，讓我們的員工能夠茁壯成長，並激發出非凡的貢獻以及專業和個人發展，以實現我們的願景，成為能夠對患者生活產生革命性影響的領先疼痛管理公司。我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉、健康和安全有關。為了保護員工的健康和安全，我們從新冠肺炎爆發的最早跡象就採取了積極主動的行動，包括在我們的設施實施社交距離政策，為遠程工作安排提供便利，要求提供疫苗接種證明或可接受的豁免，以及實施員工旅行限制。

隨着我們的成長和發展，我們計劃繼續努力吸引、留住和激勵我們的員工。

法律訴訟

我們可能會不時捲入各種法律程序，包括在正常業務過程中可能出現的法律程序。

賽諾菲-安萬特美國有限責任公司和Hisamitsu America，Inc.訴訟

2021年2月23日，我們在美國加利福尼亞州北區地區法院對賽諾菲-安萬特美國有限責任公司(“賽諾菲”)和Hisamitsu America，Inc.(“Hisamitsu”)這兩家OTC利多卡因貼片產品製造商提起訴訟(下稱“訴訟”)，其中指控這些公司根據蘭漢姆法案和加利福尼亞州法律，就其各自的OTC貼片產品進行虛假和欺騙性廣告和不正當競爭。除其他救濟外，這起訴訟還尋求損害賠償和禁令，禁止被告繼續對各自的OTC利多卡因貼片產品做出虛假或誤導性的事實陳述。被告提出了駁回動議，這略微縮小了公司的索賠範圍，但法院基本上駁回了這些動議。發現正在進行中。2024年1月26日和2月2日，Scilex Pharma與這兩家制造商達成了兩項單獨的和解協議和相互釋放，以解決這一行動。這些協議的條款是保密的。

前員工行動

2021年3月12日，Scilex Pharma和Sorrento(“原告”)向特拉華州衡平法院提起訴訟(“前僱員訴訟”)，起訴Scilex製藥公司的前總裁、Anthony Mack和Virpax製藥公司(“Virpax”，以及由Mack先生創建並隨後領導的公司)，其中指控Mack先生違反了與Sorrento先生就其向Sorrento出售Scilex Pharma股票有關的限制性契約協議，Virpax違反了Mack先生對Scilex Pharma的受託責任Virpax協助和教唆這一違規行為，以及Mack和Virpax挪用Scilex Pharma的商業機密。除其他救濟外，這類訴訟還尋求損害賠償和各種形式的禁令救濟。該案審理時間為2022年9月12日至2022年9月14日。2023年9月1日，法院在被視為已被放棄的三項指控中做出了有利於原告的裁決。在其95頁的意見書中，法院指示各方提交關於執行其裁決的適當補救措施的補充簡報。2023年10月18日，原告提交了一份關於補救措施的補充簡報。2023年11月29日，被告提交了一份關於補救措施的補充簡報。2023年12月21日，原告提交了一份關於補救措施的補充答覆簡報。2024年2月26日，我們和Virpax就相互釋放和和解協議達成了一份條款説明書，根據該協議，雙方同意解決正在進行的爭端。2024年2月29日，我們與Virpax達成了一項最終和解協議，其中規定，Virpax有義務向我們支付以下款項，以了結前員工訴訟：(I)在生效日期(其中定義)後兩個工作日內支付350萬美元(“初始付款”)；(Ii)在2024年7月1日之前支付250萬美元；(Iii)如果以下任何候選藥物曾經出售，特許權使用費支付(A)Epoladerm年淨銷售額(定義見其中)的6%；(B)Probudur年度淨銷售額的6%和(C)Envelta在特許權使用費期限內(其中定義的)年度淨銷售額的6%。我們和Virpax共同釋放截至生效日期的所有索賠，無論是已知的還是未知的，這些索賠源於前員工行動中提出的任何指控。原告的釋放只涉及對Virpax的索賠，這不影響我們對Mack先生的索賠。原告尚未釋放麥晉桁，針對他的訴訟仍在進行中。原告對Virpax的釋放是以Virpax的初始付款為條件的。

ZTlido專利訴訟

2022年6月22日，我們向美國佛羅裏達州南區地區法院提起訴訟，指控Aveva藥物輸送系統公司(Aveva)、Apotex Corp.和Apotex，Inc.(統稱為Apotex)侵犯了涵蓋ZTlido的某些Orange Book上市專利(以下簡稱ZTlido專利)。ZTlido專利訴訟是在Apotex根據《哈奇-瓦克斯曼法案》規定的程序提交簡短的新藥申請(ANDA)後發起的。Apotex的ANDA尋求批准在ZTlido專利到期之前銷售ZTlido的仿製藥版本，並聲稱ZTlido專利是無效的、不可強制執行的和/或沒有受到侵犯。除其他救濟外，我們正在尋求一項命令，即

FDA對Apotex的ANDA的任何批准不得早於Orange Book中列出的主張的專利到期，其中最新的到期日期為2031年5月10日，以及法院認為適當的進一步和其他減免。Apotex有30個月的停售期，在此期間不得銷售ZTlido的仿製藥。有效期不應早於2024年11月11日到期。Apotex的兩家實體最近在沒有偏見的情況下被排除在訴訟之外，因為他們不再對Aveva尋求營銷的仿製藥感興趣。ZTlido專利訴訟的審判定於2024年7月8日進行。我們不能對這件事的最終結果或時間做出任何預測。

GLOPERBA專利訴訟

2023年11月6日，武田藥品美國公司(“武田”)在美國特拉華州地區法院對該公司提起訴訟(“GLOPERBA專利訴訟”)，指控我們向美國食品和藥物管理局提交的關於我們GLOPERBA產品的產品標籤擬議修訂的申請侵犯了涉及武田秋水仙素產品Colcrys®的某些橙書上市專利(“Colcrys專利”)。武田正在尋求一項命令，要求FDA批准公司標籤修訂的任何生效日期不早於Orange Book中所列主張的專利的到期日期，以及法院認為適當的進一步和其他救濟。提起申訴後，我們將面臨30個月的緩刑，在此期間，我們不能以修改後的標籤銷售GLOPERBA(但不能以當前標籤銷售GLOPERBA)。除非訴訟在此之前得到解決，否則緩期可能會持續到2026年5月6日。我們不能對這件事的最終結果或時間做出任何預測。

我們的企業歷史

Legend Scilex於2019年2月在特拉華州註冊成立，目的是進行公司重組。於2019年3月18日，Legacy Scilex與Sorrento及Scilex Pharma已發行股本持有人訂立出資及貸款協議，根據該協議，Legacy Scilex收購Scilex Pharma 100%已發行股本以換取Legacy Scilex普通股股份(該等交易為“出資”)。根據《出資和貸款協議》，Sorrento以應付票據的形式向Legacy Scilex提供了一筆初始本金為1,650萬美元的貸款，這筆貸款用於為收購Semnur提供資金。同時，Legacy Scilex與Semnur、Sigma Merge Sub，Inc.、Legacy Scilex之前的全資子公司Fortis Advisors LLC(僅作為Semnur股權持有人的代表)以及Sorrento就有限目的訂立了合併協議和計劃(經修訂的“Semnur合併協議”)。根據Semnur合併協議，Sigma Merge Sub，Inc.與Semnur合併並併入Semnur(該交易為“Semnur合併”)，Semnur在Semnur合併後仍作為Legacy Scilex的全資子公司。作為出資和Semnur合併的結果，Scilex Pharma和Semnur成為Legacy Scilex的全資子公司。在出資和Semnur合併之前，Legacy Scilex的業務是通過Scilex Pharma進行的，Scilex Pharma成立於2012年9月。Semnur成立於2013年6月。

2022年11月10日，我們完成了與Vickers和Legacy Scilex的業務合併。關於企業合併，維克斯將其名稱從維克斯Vantage Corp.I更名為Scilex Holding Company。

我們是2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中定義的“新興成長型公司”。作為一家新興成長型公司，我們有資格獲得適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括但不限於，不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及減少關於高管薪酬的披露義務。

美國證券交易委員會備案文件的網站訪問

我們向美國證券交易委員會提交年度、季度和特別報告、委託書和其他信息。美國證券交易委員會在http://www.sec.gov設有一個互聯網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他有關以電子方式向美國證券交易委員會提交文件的發行人的信息，包括SCILEX。我們有一個互聯網網站www.scilexholding.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不構成本報告的一部分。我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，將在合理可行的範圍內儘快通過我們的互聯網網站免費提供我們的10-K年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據1934年證券交易法(以下稱“交易法”)第13(A)或15(D)節提交或提供的報告的修訂版。

第1A項。國際扶輪SK因素。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在作出投資決定之前，您應仔細考慮以下風險，然後再決定是否投資我們的普通股。在您決定購買我們的證券之前，除了上述“關於前瞻性陳述的告誡”中討論的風險和不確定性外，您還應仔細考慮本文所述的具體風險。如果這些風險中的任何一項實際發生，可能會對我們的業務、財務狀況、流動性和運營結果造成實質性損害。因此，我們證券的市場價格可能會下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。此外，下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性可能會變得重大，並對我們的業務產生不利影響。

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在下文中找到，在就我們的普通股做出投資決定之前，應仔細考慮本年度報告中的10-K表格和我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件中的其他信息。

與我們有限的運營歷史、財務狀況和資本要求相關的風險

與我們的商業運營和產品開發相關的風險

與我們的業務和運營相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

與政府監管有關的風險

與我們與索倫託的關係有關的風險

與我們普通股所有權相關的風險

與我們有限的運營歷史、財務狀況和資本要求相關的風險

我們目前有兩個商業產品(我們的第三個產品GLOPERBA，預計將於2024年上半年推出)，ZTlido和ELYXYB；但我們目前嚴重依賴ZTlido的商業成功，因為ELYXYB處於商業化的初始階段，我們還沒有推出GLOPERBA，我們可能無法產生足夠的收入來支持我們的運營。

我們目前有兩個商業產品(我們的第三個產品GLOPERBA，預計將於2024年上半年推出)，ZTlido和ELYXYB；但我們目前嚴重依賴ZTlido的銷售來創造收入，因為ELYXYB處於商業化的初始階段，我們還沒有推出GLOPERBA。2018年2月，我們獲得監管部門的批准，ZTlido用於緩解與PHN相關的神經病理性疼痛，這是帶狀皰疹後神經疼痛的一種形式，我們於2018年10月開始在美國商業化ZTlido。2023年2月下旬，我們收購了ELYXYB，這是一種潛在的一線治療藥物，也是FDA批准的唯一一種可隨時使用的口服溶液，用於在美國急性治療有或沒有先兆的成人偏頭痛。我們於2023年4月推出了ELYXYB。因此，很難評估我們目前的業務，也很難預測我們未來的前景。我們不能保證ZTlido或ELYXYB將獲得醫生、醫療保健付款人、患者和醫學界的市場認可，這對我們的商業成功至關重要。我們從事商業活動的經驗有限，與

醫生、醫院和付款人。市場對ZTlido和ELYXYB以及推出GLOPERBA後的接受度取決於許多因素，包括：

為了成功地將ZTlido、ELYXYB和GLOPERBA(我們預計將於2024年上半年推出)商業化，我們將需要擴大我們的營銷努力，以發展新的關係和擴大現有的關係。醫生可能出於各種原因決定不開ZTlido、ELYXYB或GLOPERBA，包括可用產品的變化、不良宣傳、感知的安全問題、ZTlido、ELYXYB或GLOPERBA的保險或報銷不充分，或使用其他方開發的產品，所有這些情況都不是我們所能控制的。對ZTlido的需求可能不會像我們預測的那樣迅速增長，或者可能不會發展到ELYXYB或GLOPERBA的速度，我們可能無法將收入增加到目前預期的水平。即使我們成功地提高了ZTlido的市場接受度，或提高了ELYXYB和GLOPERBA的市場接受度，並保持和建立了與醫生的關係，我們也可能無法達到或維持一定的盈利水平。

我們有效推廣ZTlido、ELYXYB和GLOPERBA的能力還將取決於定價和成本效益，包括我們以具有競爭力的價格生產的能力。此外，我們教育醫療界和第三方付款人瞭解ZTlido、ELYXYB和GLOPERBA的好處的努力可能需要大量資源，可能會受到FDA關於產品推廣的規則和政策的限制，而且可能永遠不會成功。

我們的運營歷史有限，自成立以來已經遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來我們將持續遭受虧損。

我們的運營歷史有限。在2019年3月之前，我們的業務是通過Scilex Pharma進行的，該公司成立於2012年9月，現在是我們的全資子公司。2019年3月，我們進行了公司重組，並收購了成立於2013年6月的Semnur。自成立以來，我們一直專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、確定潛在的非阿片類止痛治療候選藥物、對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及建立研發和製造合作。到目前為止，我們的大部分收入來自ZTlido的銷售，我們預計至少在短期內，ZTlido的銷售將佔我們收入的大部分。作為一家公司，我們相對較短的經營歷史使我們對未來成功和生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。

對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們將遇到早期生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的風險和困難，而我們還沒有表現出成功克服這些風險和困難的能力。我們執行業務模式並創造收入的能力取決於許多因素，包括我們的能力：

如果我們不能成功地執行上述任何一項，我們的業務可能就不會成功或盈利。

自成立以來，我們發生了重大淨虧損，截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度淨虧損分別為1.143億美元、2340萬美元和8840萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字約為4.902億美元和分別為3.759億美元。在可預見的將來，我們預計將繼續產生與ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB的商業化以及我們的候選產品SP-102(10毫克地塞米松磷酸鈉粘性凝膠)(以下簡稱SEMDEXA)、SP-103(利多卡因外用系統)5.4%(以下簡稱SP-103)和SP-104(4.5 mg，低劑量鹽酸納曲酮延遲釋放膠囊)(以下簡稱SP-104)的商業化相關的鉅額費用。我們預計，由於未來任何與SEMDEXA和SP-103相關的試驗以及SP-104第二階段臨牀試驗的啟動，我們的費用將大幅增加。因此，我們預計在可預見的未來將出現鉅額虧損，可能永遠不會盈利。

我們在開發新的生物製藥產品時會受到風險的影響，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利，可能會削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

如果我們無法通過註冊發行籌集資金，我們將被要求以私募方式進行股權融資交易，這可能會受到定價、規模和其他根據納斯達克上市規則施加的限制，或者尋求其他資金來源。

ECapital信貸協議的條款可能會限制我們業務的運營，並限制可用於投資於我們業務運營的現金。

截至2023年6月27日，Scilex Pharma與eCapital Healthcare Corp.(“ABL貸款人”)之間的eCapital信貸協議(“eCapital信貸協議”)規定，Scilex Pharma將獲得本金總額高達30,000,000美元的貸款(“循環貸款”)，但須遵守某些條款和條件，該貸款上限可應Scilex Pharma的要求並經ABL貸款人同意而提高。根據eCapital信貸協議，Scilex Pharma應每月支付拖欠的利息。我們同意無條件保證Scilex Pharma根據eCapital信貸協議及時、完整和全額償還債務。電子資本信貸協議下的付款和履約義務也以Scilex Pharma的應收賬款、相關存款賬户和電子資本信貸協議中定義的其他“抵押品”的持續擔保權益為擔保。此外，電子資本信貸協議包括慣例的肯定和否定契約，這些契約將限制或限制Scilex Pharma產生額外債務和對其資產的額外留置權、進行合併或收購或處置資產、支付股息或進行其他分配、與關聯人進行交易或進行投資的能力，但經協商的例外情況除外。根據Scilex Pharma於2023年9月21日與ABL貸款人及Acquiom Agency Services LLC(“代理人”)訂立的若干附屬協議(“附屬協議”)，雙方同意ABL貸款人的權利及ECapital信貸協議下的利息和代理人’s以下權益：本公司及其附屬公司與Oramed PharmPharmticals Inc.(“Oramed”)及代理人訂立的日期為2023年9月21日的某些附屬擔保(“附屬擔保”)，須以某些其他抵押品的第一優先留置權及ABL優先抵押品的第二優先留置權(定義見附屬協議)作抵押。

ECapital信貸協議的條款和我們未來可能進行的借款可能會對我們的業務產生重大不利影響，包括：

Scilex Pharma打算用其現有的現金和現金等價物、來自ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB的預期產品收入以及來自外部來源的資金來履行eCapital信貸協議下的付款義務。然而，Scilex Pharma可能沒有足夠的資金，或者可能無法安排額外的融資來支付eCapital信貸協議下的到期金額或未來的債務。外部來源的資金可能無法以可接受的條件獲得，如果有的話。

此外，不遵守eCapital信貸協議下的契約，包括Scilex Pharma控制之外的契約，可能會導致違約事件。違約事件包括Scilex Pharma控制權的變更等。一旦發生違約事件，根據某些違約事件的通知要求，ABL貸款人在eCapital信貸協議下的承諾和其他義務可能被終止，eCapital信貸協議下的所有未償還金額可能立即到期和應付。Scilex Pharma可能沒有足夠的資金，或可能無法安排額外的融資來償還債務或進行任何加速付款，ABL貸款人可以尋求強制執行其抵押品上的擔保權益，以確保根據eCapital信貸協議或適用法律向其提供此類債務或其他補救措施。ABL貸款人還可以尋求強制執行我們提供的擔保，以履行Scilex Pharma的付款義務。Scilex Pharma或我們未能履行eCapital信貸協議下的義務，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

Oramed Note的條款限制了我們的運營和財務靈活性。

於2023年9月21日(“Oramed成交日期”)，吾等根據於2023年9月21日與Oramed訂立的若干證券購買協議(“Scilex-Oramed SPA”)，向Oramed發行及出售本金101,875,000美元、自發行日期起計18個月到期的優先擔保本票(“Oramed票據”)。Oramed票據將於2025年3月21日到期，分六期本金支付，第一期本金5,000,000美元於2023年12月21日支付，第二期本金15,000,000美元於2024年3月21日支付，接下來三期本金各20,000,000美元，分別於2024年6月21日、2024年9月21日和2024年12月21日支付，Oramed票據的全部剩餘本金餘額中的最後一期將於2025年3月21日支付。Oramed票據項下的利息按(1)較大(X)4%(4%)及(Y)期間SOFR(定義見Oramed票據)與(2)8.5%(8.5%)之和計算，按月以實物形式支付。

根據Oramed票據，如果Oramed票據的未償還本金在2024年3月21日或之前尚未全額償還，則Oramed票據的3,056,250美元的退出費用將成為全額賺取的Oramed票據，該費用將於Oramed票據的未償還本金全部支付之日到期並應支付。一旦Oramed票據發生違約事件並在違約事件持續期間，持有超過Oramed票據未償還本金總額50%以上的持有人可選擇導致Oramed票據下所有未償還金額按以下兩者中較低的一個違約率計提利息：(I)期限SOFR加15%(15%)或(Ii)適用法律允許的最高利率。

於Oramed結算日一週年之前發生的Oramed票據的任何自願預付款項，須連同一筆相當於Oramed票據項下預付本金金額50%的補足款項，自該預付款日期起至到期日(包括到期日)為止。如果Oramed票據在發生違約事件時加速發行，公司必須按本金額的125%的強制性違約率償還Oramed票據的本金(連同100%的應計和未付利息以及與Oramed票據有關的所有其他到期金額)。Oramed票據載有強制性預付條款，規定吾等及我們的附屬公司在(X)2024年4月1日及(Y)可接受債務(定義見Oramed票據)獲得全數償還的日期(以較早者為準)後，使用任何現金清償融資(定義於Oramed票據)或ELOCs(定義於Oramed票據)下預付款所得款項淨額的70%，以預付Oramed票據的未償還本金(“強制性預付票據”)。

Oramed票據載有對吾等及吾等附屬公司具有約束力的正負契諾，該等契諾限制吾等及吾等附屬公司招致債務或留置權、修訂章程及組織文件、償還或購回股票、償還、購回或取得負債、支付或宣佈現金股息、轉讓、出售、轉讓或以其他方式處置資產、作出或持有投資、與聯屬公司訂立交易及訂立和解協議，在上述每種情況下，並受Oramed Note所載若干限制、例外及“籃子”的規限。Oramed票據亦載有契約，規定本公司須在特定條款及條件下開設獨立銀行户口，以收取強制性預付款項，並要求我們的間接全資附屬公司SCLX Stock Acquisition JV LLC(“SCLX JV”)遵守其組織文件中的獨立聲明及契諾，以及要求我們的附屬公司SCLX Dre Holdings LLC維持其被動控股公司的地位。

Oramed票據載有若干慣常的違約事件，包括但不限於對其他指明債務的交叉違約或涉及超過1,000,000美元債務的任何其他債務，以及在控制權變更交易或基本交易(在每種情況下，定義見Oramed Note)時發生的違約事件。見標題為“的風險因素”。在控制權變更或其他違約事件發生時，我們可能沒有能力籌集必要的資金，以現金結算我們的可轉換債券或Oramed票據，並且任何未來的債務可能會限制我們在轉換可轉換債券時支付現金的能力“獲取有關此類違約條款事件的其他信息。Oramed Note還包含關於某些事件的其他違約事件，這些事件與我們與Oramed之間的特定註冊權協議(日期為2023年9月21日)下的義務有關，並涉及(I)我們根據Scilex-Oramed SPA向Oramed發行的、以每股0.01美元的行使價購買總計13,000,000股普通股的權證(“便士認股權證”)，(Ii)以每股11.50美元的行使價購買最多4,000,000股普通股的權證(“轉讓認股權證”)，我們根據Scilex-Oramed SPA轉讓給Oramed，和/或(Iii)作為便士認股權證或轉讓認股權證基礎的普通股股份，在每種情況下，Oramed Note中都有更全面的闡述。

此外，不遵守Oramed Note下的公約可能會導致違約事件。違約事件包括公司控制權的變更等。一旦發生違約事件，在某些違約事件的通知要求的規限下，Oramed票據下的所有未償還金額均可立即到期並支付。我們可能沒有足夠的資金或可能無法安排額外的融資來償還該等債務或進行任何加速付款，而Oramed可尋求強制執行其抵押品上的擔保權益，以保證該等債務或根據Oramed票據或適用法律可向其提供的其他補救措施。Oramed亦可尋求強制執行本公司與本公司各附屬公司(統稱為“擔保人”)於2023年9月21日訂立的附屬擔保，以履行Oramed票據項下的付款義務。如果我們未能履行Oramed票據項下的義務，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生負面影響。

我們的未償還債務和未來可能產生的任何債務，再加上我們的其他財務義務，可能會增加我們對一般經濟、工業和市場不利變化的脆弱性。這限制了我們在規劃或應對業務和行業變化方面的靈活性，與債務較少或償債選擇更好的競爭對手相比，我們處於競爭劣勢。如果我們通過債務融資籌集額外資本，任何新債務的條款可能會進一步限制我們運營業務的能力。

在控制權變更或其他違約事件發生時，我們可能沒有能力籌集必要的資金，以現金結算我們的可轉換債券或Oramed票據，並且任何未來的債務可能會限制我們在轉換可轉換債券時支付現金的能力。

控制權變更交易會觸發違約事件，根據我們與約克維爾之間日期為2023年3月21日的特定證券購買協議，我們向YA II PN，Ltd.(“約克維爾”)發行的可轉換債券(“可轉換債券”)下的違約事件，如果可轉換債券沒有因該控制權變更交易而註銷，將導致可轉換債券的全部未償還本金金額，連同與此相關的利息和其他欠款，在可轉換債券持有人的選擇下成為立即到期並以現金支付的。同樣，控制權變更交易會觸發Oramed票據下的違約事件，這將導致Oramed票據的全部未償還本金金額，連同與其相關的利息和其他金額，在Oramed票據持有人選擇時成為立即到期並按強制性違約金額(定義見Oramed票據)以現金支付的日期。

在這樣的事件中或在可轉換債券或Oramed票據項下發生任何其他違約事件，我們可能沒有足夠的可用現金，或在我們被要求就可轉換債券或Oramed票據支付現金時能夠獲得融資。此外，我們在可轉換債券或Oramed票據違約時支付現金的能力可能會受到法律、監管機構或任何有關我們未來債務的協議的限制.

我們可能被要求就SEMDEXA的開發和商業化向Semnur的前股東支付里程碑式的付款，如果獲得批准，這可能會對SEMDEXA的整體盈利能力產生不利影響。

根據吾等與Semnur、Sigma Merger Sub，Inc.、吾等先前的全資附屬公司Fortis Advisors LLC(僅代表Semnur股權持有人(“Semnur股權持有人”)及索倫託)訂立的協議及合併計劃的條款，吾等有責任向Semnur股權持有人支付總額達2.8億美元的或有現金代價，以達致若干里程碑的成就為基礎。包括SEMDEXA在內的任何Semnur產品的新藥申請首次獲得FDA(“NDA”)的批准後，將支付4000萬美元。額外付款將在塞姆努爾產品的某些累計淨銷售額實現後支付，如下所示：

如果獲得批准，這些里程碑式的義務可能會給我們帶來大量額外成本，轉移我們業務其他方面的資源，並對SEMDEXA的整體盈利能力產生不利影響。我們可能需要獲得額外的資金來滿足這些里程碑式的付款，並且不能確保任何額外的資金，如果需要，將以對我們有利的條款提供，或者根本沒有。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將大幅增加我們的支出，以繼續我們的ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB的商業化努力，推進我們當前候選產品的開發，並推出任何我們獲得監管部門批准的候選產品並將其商業化。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。我們還需要額外的資本來支付我們的其他運營費用和資本支出。

截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物約為390萬美元，累計赤字約為4.902億美元。我們未來所需撥款的數額和時間，將視乎很多因素而定，其中一些因素並非我們所能控制，包括但不限於：

在我們能夠產生可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、政府合同或其他戰略交易來為我們的業務融資。我們不能確定，如果需要，任何額外的資金都會以對我們有利的條款提供，或者根本不會。任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，任何額外的股權或與股權相關的融資可能會稀釋我們的股東，如果有債務或股權融資，可能會使我們受到限制性契約和鉅額利息成本的影響。如果我們通過與第三方合作或戰略聯盟籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、未來收入來源、研究計劃或技術的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們以可接受的條件籌集額外資金的努力不成功，我們可能被要求大幅減少或停止我們的業務。

我們的經常性運營虧損、負現金流和鉅額累積淨虧損讓人們對我們繼續持續經營的能力產生了極大的懷疑。

在題為“流動資金和持續經營在這份Form 10-K年度報告的其他部分包括的我們的綜合財務報表中，我們披露，人們對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力有很大的懷疑。此外，我們的獨立註冊會計師事務所在其截至2023年12月31日及截至2023年12月31日的年度綜合財務報表的報告中包括一段説明，指出管理層已得出結論，認為我們是否有能力在我們的綜合財務報表發佈後的一年內繼續經營下去，存在很大的疑問。我們的營運資本為負數，並已蒙受重大營運虧損及營運現金流為負，預計在可預見的未來將繼續蒙受虧損。此外，截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為4.902億美元，截至2022年12月31日，我們的累計赤字約為3.759億美元。這些情況使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們的合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

我們成為一家盈利運營公司的能力取決於我們創造收入和獲得足夠資金以完成我們的開發和商業化活動的能力，以及實現足以支持我們成本結構的收入水平。我們計劃獲得更多資源，通過額外的債務和股權融資，為我們目前計劃的業務和支出提供資金。我們將需要尋求額外的資金來資助我們目前的運營，包括ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB的商業化，以及未來12個月我們其他候選材料產品的開發。我們的計劃在很大程度上取決於ZTlido和ELYXYB未來銷售的成功，其中ELYXYB仍處於商業化的早期階段，並取決於我們ZTlido和ELYXYB營銷的成功，以及我們獲得更多付款合同的能力，這些合同的條款與我們的業務計劃一致。如果我們不能獲得足夠的資金，我們的財務狀況和經營結果將受到重大和不利的影響，我們可能無法繼續經營下去。未來的財務報表可能會披露對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力的重大懷疑。如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的商業活動，而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款向我們提供額外的資金，或者根本不願意。

我們此前發現，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。如果我們未來經歷更多重大弱點或未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法及時和準確地報告我們的財務結果，這些重大弱點可能導致我們的財務報表出現重大錯報。

在對截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的綜合財務報表進行審計時，我們發現了財務報告內部控制的設計和操作中的控制缺陷，這構成了一個重大弱點。重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。

如項目9A所較全面披露，截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，我們對財務報告的內部控制發現的重大弱點與收入、業務合併、債務及衍生負債方面的控制活動無效有關，原因是缺乏具備適當經驗及技術專長的足夠會計資源，以有效執行對若干判斷及技術會計領域的控制。由於重大缺陷，我們聘請了額外的會計人員，並正在實施補救措施，包括但不限於，對會計和財務資源需求進行全面評估，聘請公司其他具有足夠會計專業知識的人員，以提高我們審查控制和監督活動的運營效率，並視情況利用外部會計專家。任何潛在的重大錯誤陳述都已被識別並更正為適用期間的審計調整，並在本年度報告中以Form 10-K的形式適當地反映在我們的財務報表中。我們於2022年5月在Legacy Scilex聘請了一位新的首席財務官，她擔任公司的首席財務官至2023年9月。2023年5月，我們任命了首席會計官，他於2023年9月成為我們的首席財務官。此外，我們希望聘請更多具有會計專業知識的人員，並利用外部會計專家。

截至2023年12月31日，我們已經彌補了之前發現的財務報告內部控制的重大弱點。如果我們未來在內部控制方面發現更多重大弱點或不足，而不能及時糾正，我們在美國證券交易委員會規則和表格規定的時間段內準確記錄、處理、彙總和報告財務信息的能力將受到不利影響。任何此類失敗都可能對我們普通股的市場價格和交易流動性產生負面影響，導致退市，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，使我們受到民事和刑事調查和處罰，並總體上對我們的業務和財務狀況產生重大和不利影響。

如果我們在未來發現財務報告的內部控制存在重大缺陷，或未能滿足上市公司對我們的要求，包括《薩班斯-奧克斯利法案》的要求，我們可能無法準確報告我們的財務結果，或在法律或證券交易所法規要求的時間範圍內報告這些結果。沒有遵守本條款

薩班斯-奧克斯利法案的第404條也可能使我們受到制裁或美國證券交易委員會或其他監管機構的調查。如果未來存在或發現更多重大弱點，而我們無法補救任何此類重大弱點，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到影響。

與我們的商業運營和產品開發相關的風險

我們從獨家或單一來源的供應商和製造商那裏獲得我們某些產品的商業供應、我們候選產品的臨牀供應以及我們候選產品所使用的某些原材料。如果這些供應商或製造商中的一個失去，或任何這樣的供應商或製造商未能遵守FDA的規定，我們可能無法以商業合理的條款找到替代來源，或者根本找不到替代來源。

我們依賴多家獨家或單一來源的供應商和製造商，包括：

根據產品開發協議和商業供應協議，我們向大石和伊藤忠獨家授權ZTlido製造和供應ZTlido和SP-103。在某些情況下，Oishi和Itochu有權終止《產品開發協議》和《商業供應協議》，其中包括：(1)如果我們嚴重違反協議並且違約行為不可糾正，或者如果違約行為是可以補救的並且我們未能在發出要求補救的通知後180天內糾正此類重大違約行為；(2)如果在《產品開發協議》和《商業供應協議》期限內的任何時候，市場條件是：(A)我們的ZTlido和SP-103的總淨利潤在連續四個季度或更長時間內等於或低於我們ZTlido和SP-103淨銷售額的5%，或者(B)ZTlido和SP-103的經濟可行性受到重大影響，文件和大量信息表明，任何外部情況被認為對各方不利，一方面是我們，另一方面是大石和伊藤忠商事，雙方經過30天的誠意協商後，仍不能解決上述(A)和(B)項下的關切；以及(3)我們破產或為債權人利益而轉讓的情況。截至2023年12月31日，我們的ZTlido和SP-103的淨利潤還沒有超過淨銷售額的5%。因此，大石和伊藤忠有權終止《產品開發協議》和《商業供應協議》。截至2023年12月31日，大石和伊藤忠商事均未行使解約權。如果產品開發協議和商業供應協議終止，我們將無法獲得ZTlido和SP-103所依賴的知識產權和專有製造工藝。

我們預計GLOPERBA(我們預計將於2024年上半年推出該產品)和ELYXYB的第三方製造商和供應商能夠提供足夠數量的這些產品，以滿足預期的商業需求；然而，如果目前與我們合作的第三方無法滿足我們的製造和供應要求，我們將需要尋找替代製造商和供應商，否則將面臨潛在的延遲或短缺。雖然我們相信有其他合同製造商和供應商具有製造和供應這些產品的技術能力，但我們不能確定確定並與這些來源建立關係不會導致重大延誤或材料額外成本。

根據Genzyme供應協議，我們依賴Genzyme來滿足我們對SEMDEXA輔料之一玻璃酸鈉的臨牀和商業供應需求，我們只知道該輔料的供應商數量有限。在某些情況下，Genzyme有權終止Genzyme供應協議，包括但不限於如果Genzyme出於經濟或戰略原因決定停止在其工廠生產產品，並向我們提供24個月的通知。Genzyme已通知我們，它打算終止Genzyme供應協議，因為它已決定從2024年5月31日起停止在其工廠生產該產品。儘管我們目前正在尋找和認證新的供應商，以滿足我們對透明質酸鈉的臨牀和商業供應要求，但我們可能無法以商業合理的條款找到替代的透明質酸鈉供應商。

根據Lifecore主服務協議，我們依賴Lifecore生產SEMDEXA的臨牀用品。在某些情況下，LifeCore有權終止Lifecore主服務協議，包括但不限於：(1)如果我們嚴重違反協議，並且未能在書面通知的30天內糾正此類違反；(2)如果我們(A)破產，(B)停止作為持續企業運作，(C)被判有罪或承認違反與任何一方的業務相關的任何法律，或(D)從事任何嚴重損害與SEMDEXA相關的商譽或嚴重損害終止方的商標或商號的行為；(3)如果我們未能在30天的書面通知後支付逾期發票，或(4)如果我們拒絕或未能迴應Lifecore提出的未改變Semnur書面和批准的產品驗收標準的重大更改

規格。如果Lifecore決定終止Lifecore主服務協議，可能很難找到符合商業合理條款的替代製造商，或者根本就很難找到替代製造商。

根據Tulex主服務協議和與Tulex的工作説明書，我們依賴Tulex開發、測試和製造SP-104的臨牀用品。在某些情況下，Tulex有權終止Tulex主服務協議，包括但不限於：(1)如果我們嚴重違反協議或工作説明書，並且未能在收到違約通知後15天(或適用的工作説明書中明確規定的其他時間段)內糾正此類違反行為，或(2)如果我們發生破產、破產、重組、清算或接管，或未能在提起此類訴訟之日起10天內撤銷任何破產、破產、重組、清算或接管程序。此外，我們可以(A)在30天前書面通知Tulex，或(B)在Tulex解散或控制權發生變化的情況下，在書面通知後立即終止協議或任何工作説明書。如果Tulex主服務協議或工作説明書終止，我們可能無法以商業合理的條款找到替代製造商和供應商。

此外，我們的第三方供應商和製造商使用的製造設施必須繼續符合FDA的規定，並接受定期宣佈或未宣佈的檢查。我們對第三方供應商和製造商維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限。如果我們的第三方供應商和製造商未能遵守FDA的規定，FDA可能不會授權在這些工廠生產我們的產品和候選產品，我們可能無法及時或根本無法找到替代生產設施。如果這些第三方不遵守適用的法規，可能會對我們施加制裁，包括臨牀扣留、罰款、禁令、進口扣留、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回我們的產品、運營限制和刑事起訴。

此外，我們的候選產品可能會與其他候選產品和產品競爭製造設施和其他供應。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。在我們需要這種能力和能力的時候，我們可能無法與這些製造商或供應商達成協議。

如果我們商業產品的商業供應、我們候選產品的臨牀供應以及我們候選產品中使用的某些原材料中斷或延遲，則不能保證替代來源可以作為足夠的替代品，或者供應將以對我們有利的條款提供(如果有的話)。任何供應中斷都可能影響ZTlido的盈利能力、GLOPERBA和ELYXYB的商業化以及SEMDEXA、SP-103和SP-104的開發。

我們依賴於單一的第三方物流配送提供商，紅衣主教健康105，直到最近，它也是我們唯一的客户。

我們目前依靠紅衣主教健康105有限責任公司(“紅衣主教健康105”)作為我們在美國的ZTlido和ELYXYB的第三方物流配送供應商。紅衣主教健康105還代表我們提供以下服務：客户服務、信用檢查、發票、退款、分銷商服務費、政府報告、客户退貨、應收賬款、庫存控制、產品安全(DSCSA系列化)查詢和召回協助。如果我們無法與紅衣主教健康105保持良好的關係，我們預計我們的收入將下降，我們的業務將受到損害。我們可能無法控制將ZTlido和ELYXYB交付給分銷商的時間，而作為我們唯一的第三方物流提供商的紅衣主教健康105的任何財務不確定性或關鍵物流員工的流失，都可能對我們的銷售產生負面影響。

在截至2020年12月31日、2021年12月31日和2022年第一季度的年度內，紅衣主教健康105也是我們ZTlido的唯一客户，對紅衣主教健康105的銷售額代表了我們在這些時期的所有淨收入。隨着我們繼續擴大ZTlido的商業化，我們在2022年第二季度停止使用紅衣主教健康105提供的“標題模式”服務，並將我們的直接分銷網絡擴大到全國和地區分銷商和藥店。從2022年4月1日開始，我們開始直接向三家大型分銷商McKesson、Cardinal Health 110和amerisourceBergen以及許多藥店銷售ZTlido。我們預計紅衣主教健康105將繼續為我們提供其他第三方物流服務。

上述分銷渠道的任何中斷都將對我們的業務、財務狀況和經營業績造成不利影響。

如果我們不能實現與伊藤忠商事和大石的產品開發協議中的某些里程碑，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們現有的某些許可和供應協議對我們施加了各種里程碑和其他義務。例如，根據我們與伊藤忠商事和大石的產品開發協議，如果我們的ZTlido和SP-103的淨利潤總額連續四個季度或更長時間等於或低於我們ZTlido和SP-103淨銷售額的5%，如果雙方在30天的真誠談判後仍不能解決問題，伊藤忠商事和大石有權終止產品開發協議。截至2023年12月31日，我們的ZTlido和SP-103的淨利潤還沒有超過淨銷售額的5%。因此，大石和伊藤忠有權終止《產品開發協議》和《商業供應協議》。截至2023年12月31日，大石和伊藤忠商事均未行使解約權。

如果我們未能達到產品開發協議下的里程碑，我們可能會失去我們的獨家經營權，或者交易對手可能有權終止協議，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們依靠第三方進行臨牀試驗，並打算依靠第三方進行我們未來的所有臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、未能遵守適用的監管要求或在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。

我們目前沒有能力獨立進行任何臨牀試驗。FDA和其他司法管轄區的監管機構要求我們遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規和標準，通常稱為GCP要求，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗對象充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。我們依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如合同研究機構(“CRO”)，以適當和及時的方式對我們的候選產品進行符合GCP的臨牀試驗。雖然我們對他們的活動有協議，但我們只控制他們活動的某些方面，對他們的實際表現影響有限。與我們簽約執行符合GCP標準的臨牀試驗的第三方在這些研究和試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。這些第三方不是我們的員工，除了我們與這些第三方的合同施加的限制外，我們控制他們投入我們項目的資源的數量和時間的能力有限。儘管我們依賴這些第三方進行符合GCP標準的臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照我們的研究計劃和方案以及適用的法律法規進行，並且我們對CRO的依賴不會解除我們的監管責任。對於在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中進行的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥物開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露或侵權、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權的風險，這可能會減少我們的商業祕密和知識產權保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。

此外，這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合同關係或無法履行其合同義務。如果進行我們臨牀試驗的第三方未充分履行其合同職責或義務，遇到重大業務挑戰、中斷或故障，未在預期截止日期前完成、終止與我們的協議或需要更換，或者他們獲得的數據的質量或準確性因他們未能遵守我們的協議或GCP而受到影響，或由於任何其他原因，我們可能需要與替代第三方達成新的安排。這可能是困難、昂貴或不可能的，我們的臨牀試驗可能需要延長、推遲、終止或重複。因此，我們可能無法及時獲得監管部門的批准或成功商業化，或者根本無法為適用的候選產品獲得批准。我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們未來可能會與第三方進行合作、許可安排、合資企業或戰略聯盟，這些合作或戰略聯盟可能不會導致開發具有商業可行性的產品或產生可觀的未來收入。

我們的業務在很大程度上依賴於大石和伊藤忠商事授權的知識產權。在我們正常的業務過程中，我們可能會進行合作、額外的許可內安排(例如，羅密格協議)、合資企業或戰略聯盟，以開發擬議的產品和尋求新的市場。

提議、談判和實施合作、許可安排、合資企業、戰略聯盟或夥伴關係可能是一個漫長而複雜的過程。其他公司，包括那些擁有更多財務、營銷、銷售、技術或其他業務資源的公司，可能會與我們競爭這些機會或安排。我們可能不會識別、保護或

以符合成本效益的方式、以可接受的條款或根本不能及時完成任何此類交易或安排，並且可能無法實現任何此類交易或安排的預期收益。

可能會與我們的合作者產生衝突，例如關於實現業績里程碑的衝突，或對任何協議下重要術語的解釋，例如與合作期間形成的財務義務或知識產權所有權或控制權有關的術語。如果與我們當前或未來的合作者發生任何衝突，他們可能會出於自身利益行事，這可能與我們的最佳利益背道而馳，他們可能會違揹他們對我們的義務。此外，我們對我們當前的合作者或任何未來的合作者投入到我們的合作者或我們未來的產品上的資源的數量和時間的控制有限。我們與我們的合作者之間的糾紛可能會導致訴訟或仲裁，這將增加我們的費用並轉移我們管理層的注意力。此外，該等交易及安排屬合約性質，並可根據適用協議的條款終止或解散，在此情況下，吾等可能不會繼續擁有與該等交易或安排有關的產品權利，或可能需要以溢價購買該等權利。

臨牀試驗的延遲可能會導致我們的成本增加，並推遲我們獲得商業批准和產生額外收入的能力。

在獲得銷售我們的候選產品的市場批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品對其預期適應症的安全性和有效性。臨牀測試既昂貴又耗時，而且結果不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良反應、參與者面臨不可接受的健康風險、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

如果我們在測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。FDA和其他監管機構可能會根據經驗和隨着時間的推移而增加的知識，強加新的或改進的測試預期。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或其他更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。我們不知道我們的任何臨牀試驗，包括我們計劃的SP-103、SP-104和SEMDEXA臨牀試驗，是否將按計劃開始或繼續，是否需要重組或將如期完成，或者根本不需要。我們可能沒有必要的能力，包括足夠的人員配備，來成功管理我們啟動的任何臨牀試驗的執行和完成，從而導致我們及時或根本沒有為我們的候選產品獲得營銷批准。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力。

我們面臨新冠肺炎疫情帶來的潛在業務中斷和相關風險，可能對我們的業務、財務狀況和運營業績產生實質性不利影響。

2019年12月，一種新的冠狀病毒株，或稱SARS-CoV-2，據報道在武漢出現，中國。SARS-CoV-2是導致新冠肺炎的病毒。新冠肺炎疫情已發展成為一場全球大流行，影響到世界各國。金融市場一直在經歷極端的波動，這可能會導致全球可用流動性的收縮，因為信貸市場的重要部分對這種發展做出了反應。大流行可能會導致企業和消費者信心下降。新冠肺炎在全球範圍內的爆發持續快速演變。因此，企業關閉或限制了運營，旅行也受到了限制。

我們繼續監測新冠肺炎爆發的潛在影響，如果新冠肺炎或令人擔憂的變種繼續在全球傳播，包括在美國，我們可能會遇到可能嚴重影響我們候選產品開發的中斷，包括：

新冠肺炎的傳播在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對公司的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，這可能在未來對我們的流動性造成負面影響。此外，新冠肺炎的傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生重大影響。

此外，新冠肺炎在全球的持續傳播可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，包括但不限於我們的製造和供應鏈、銷售和營銷努力、ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB的銷售、差旅以及員工的健康和可用性，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測我們的候選產品何時或是否會獲得監管部門的批准，批准的範圍可能比我們尋求的更窄。

在適當的監管機構審查和批准產品候選之前，我們不能將我們的候選產品商業化。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州和地方法律法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。即使我們的產品候選產品在臨牀試驗中達到了安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成其審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會召開會議，建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，在產品開發、臨牀試驗和監管審查過程中，由於未來立法或行政行動的額外政府監管，或者監管機構政策或數據要求的變化，我們可能會遇到延遲或拒絕。

即使我們獲得了監管機構的批准，FDA也可能會批准一種候選產品的適應症比要求的更有限，或者他們可能會以狹窄的適應症、警告或風險評估和緩解策略(“REMS”)的形式施加重大限制。FDA可能要求標籤包括與使用條件有關的預防或禁忌症，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，FDA可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

此外，如果任何臨牀試驗的結果不是決定性的，或者如果與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可以：

我們可能會發現很難在我們的臨牀試驗中招募或維護患者，這可能會推遲或阻止我們繼續進行候選產品的臨牀試驗。

確定並使患者有資格參與我們候選產品的任何臨牀試驗對我們的成功至關重要。任何臨牀試驗的時間都取決於我們招募患者和完成所需隨訪期的能力。如果患者由於不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗或其他原因而不願參與我們的臨牀試驗，則招募患者、進行試驗和可能獲得監管批准的時間表可能會推遲。如果患者退出臨牀試驗或沒有完成所需的監測期，我們也可能會遇到延誤。這些延遲可能會導致成本增加、延遲推進我們的候選產品、延遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。

患者入選受到許多因素的影響，包括：

我們目前計劃評估我們的候選產品的條件是常見的，但我們臨牀試驗的資格標準限制了可用的試驗參與者池。例如，我們現已完成的治療坐骨神經痛的SEMDEXA第三階段臨牀試驗由於降低安慰劑效應和新冠肺炎影響的選擇性資格標準而出現延遲，並且可能在我們其他計劃的臨牀試驗的登記中遇到類似的問題。

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少可供其使用的患者數量和類型，因為一些選擇參加我們試驗的患者可能會選擇參加由競爭對手進行的試驗。我們可能會在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

我們候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率是基於估計和第三方來源。如果我們的候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力可能會受到實質性的不利影響。

我們定期根據各種第三方來源和內部生成的分析，對我們的候選產品的目標患者羣體的發病率和流行率進行估計，並將這些估計用於制定有關我們的產品開發戰略的決策，包括獲取或授權候選產品，以及確定在臨牀前研究或臨牀試驗中重點關注的適應症。

這些估計可能不準確，或者基於不準確的數據。例如，總的潛在市場機會將取決於醫學界和患者的接受程度、藥品定價和報銷等。潛在市場的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的候選產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能比我們更快或更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術和製藥行業的特點是競爭激烈，技術進步迅速。此外，疼痛管理市場和其他相關市場的競爭也很激烈。

ZTlido和我們的候選產品SP-103面臨並可能面臨來自其他處方藥、非處方利多卡因貼片和非處方藥利多卡因貼片的競爭，包括利多卡因®、由Mylan N.V.、Teva和PAR製藥公司製造的非專利利多卡因貼片，以及各種非處方貼片。此外，SP-103如果獲得批准，將可能與各種阿片類止痛藥、非甾體抗炎藥、肌肉鬆弛藥、抗抑鬱藥和抗驚厥藥競爭，特別是在我們尋求批准用於治療慢性頸痛的時候。

如果獲得批准，SEMDEXA有可能成為FDA批准的第一個用於治療坐骨神經痛的硬膜外類固醇產品。雖然目前沒有FDA批准的硬膜外類固醇注射用於治療坐骨神經痛，但我們知道某些非類固醇產品正在開發中。如果獲得批准，SEMDEXA還將與各種阿片類止痛藥、非甾體抗炎藥、肌肉鬆弛藥、抗抑鬱藥、抗驚厥藥和外科手術展開競爭。手術可能包括神經阻滯和經皮神經電刺激。我們還可能面臨非標籤和未經批准使用品牌和非專利注射類固醇的間接競爭。

雖然目前還沒有包含納曲酮的製劑在臨牀開發中用於治療纖維肌痛，但我們知道某些非阿片類藥物目前處於後期階段3流水線，其中包含兩個505(B)(2)開發計劃。我們的候選產品SP-104可能會面臨來自這些候選產品的直接競爭。

我們預計，未來市場競爭將變得越來越激烈。我們的許多競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴合作，都比我們擁有更大的研發計劃和更多的財務資源，在開發候選產品和技術、進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得FDA和其他法規對候選產品的批准、制定和製造候選產品以及推出、營銷和銷售候選產品方面擁有顯著豐富的經驗。

生物技術和製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。因此，這些公司獲得監管批准的速度可能比我們更快，在銷售和營銷他們的產品方面也可能更有效。規模較小或處於早期階段的公司或仿製藥或生物相似的製藥商也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。如果我們的競爭對手成功地在獨家基礎上開發、收購或許可比我們目前正在開發或可能開發的任何候選產品更有效或成本更低的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。如果獲得批准，我們的候選產品將面臨來自商業上可獲得的藥物以及我們競爭對手正在開發並稍後進入市場的藥物的競爭。

老牌製藥公司可能會投入巨資加快新化合物的發現和開發，或者授權可能會降低我們的候選產品競爭力的新化合物。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護、獲得FDA批准或發現、開發和商業化藥物，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

新獲批產品的第三方付款人覆蓋範圍和報銷狀態不確定。如果未能獲得或維持ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的候選產品的承保範圍和足夠的報銷，如果獲得批准，可能會降低我們創造產品收入的能力。

與現有和新批准的產品的第三方覆蓋和補償有關的不確定性很大。如果獲得批准，ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品在國內市場的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於第三方付款人的承保範圍和報銷是否充分，包括政府計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)以及私人付款人醫療保健和保險計劃。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。ZTlido的承保範圍和報銷範圍因付款人而異，我們未來可能無法維持足夠的承保範圍和報銷。

此外，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們單獨向每個第三方付款人提供使用我們產品的支持性科學、臨牀和成本效益數據，而不能保證將獲得或應用一致的承保和充分的報銷。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。此外，覆蓋範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該產品的目的更有限。假設某一特定產品獲得了保險，由此產生的報銷率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付或共同保險。患者、醫生和其他醫療保健提供者可能不太可能在適用的情況下開出、分配或使用任何經批准的產品，除非提供保險並且報銷足以支付相當大一部分費用。

我們產品的市場將在很大程度上取決於能否獲得第三方支付者的藥物處方，第三方支付者為其提供保險和報銷。被納入這類處方的行業競爭往往會給製藥公司帶來下行定價壓力。此外，當有成本較低的仿製藥或其他替代產品可用時，第三方支付者可能會拒絕在其處方中包括特定品牌產品，或以其他方式限制患者接觸品牌產品。

此外，即使我們獲得了足夠的報銷水平，第三方支付者也會仔細審查，並越來越多地質疑產品的覆蓋範圍，並對收取的價格提出質疑。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對產品的價格提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷級別是多少。如果覆蓋範圍

如果我們的候選產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們可能無法實現或維持盈利。此外，對醫療產品定價的要求因國家而異。在一些外國國家，處方設備的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

我們的候選產品SEMDEXA預計是一種醫生管理的可注射粘性凝膠，因此，產品本身可能無法單獨報銷。相反，如果SEMDEXA獲得監管部門的批准，實施SEMDEXA的醫生只能因提供使用SEMDEXA的治療或程序而獲得補償。在SEMDEXA的保險和報銷分開的範圍內，我們預計它將以“購買並付款”的方式出售給醫生。購買和開具賬單的產品必須由醫療保健提供者購買，然後才能對患者進行管理。醫療保健提供者隨後必須向適用的第三方付款人(如聯邦醫療保險或健康保險公司)尋求產品的報銷。如果獲得批准，醫療保健提供者可能不願管理我們的候選產品，因為他們必須為購買產品提供資金，然後尋求報銷，這可能低於他們的購買價格，或者因為他們不想要獲得產品報銷所需的額外管理負擔。

此外，供應商用來為SEMDEXA開具賬單的代碼，如果獲得批准，也可能影響報銷。J代碼是由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)維護的代碼，是Healthcare Common Procedure編碼系統的一個組成部分，通常用於報告通常不能自行給藥的注射藥物。我們沒有針對我們的任何候選產品的特定J-Code。如果我們的候選產品獲得批准，我們可以申請一個，但不能保證J-Code會被批准。如果任何候選產品都可以單獨承保或報銷，如果獲得批准，而特定的J-Code不可用，醫生將需要使用非特定的雜項J-Code來向第三方付款人開具這些醫生管理的藥物的賬單。由於各種各樣的產品可能會使用各種J代碼，健康計劃可能會在確定患者實際使用和開具賬單的產品時遇到更多困難。這些索賠申請通常必須與其他信息一起提交併手動處理，這可能會造成索賠處理時間的延誤，並增加索賠拒絕和索賠錯誤的可能性。

由於我們有多個計劃和候選產品正在開發中，並正在尋求各種靶向適應症和治療方法，我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的開發機會或候選產品。

除了我們FDA批准的產品ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB外，我們目前還有幾個處於不同開發階段的候選產品。我們的財務和管理資源有限。因此，我們可能會放棄或推遲追求具有潛在目標適應症或候選產品的機會，這些跡象或產品後來被證明具有比我們當前和計劃中的開發計劃和候選產品更大的商業潛力。

我們努力發展能夠滿足未得到滿足或服務不足的醫療需求的候選產品，並偏愛那些具有巨大市場機會的候選產品。然而，我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品候選產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能需要通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，我們保留對這些未來候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

此外，我們可能會尋求額外的許可內或獲取候選產品或計劃，這會給我們帶來額外的風險。確定、挑選和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可成功的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。例如，如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。

藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要很多年才能完成，部分原因是它受到嚴格的監管要求。FDA或其他監管機構可能不同意我們候選產品的臨牀試驗的擬議分析計劃或試驗設計。他們也可能不同意我們提議的調查計劃的範圍。此外，我們的臨牀試驗結果是有風險和不確定的。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。結果是

臨牀前研究和早期臨牀試驗可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。製藥行業的公司在高級臨牀試驗中由於缺乏療效或不良安全性而遭受重大挫折的情況並不少見，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

與已完成的臨牀試驗相比，計劃中的臨牀試驗中的任何變化都會增加該產品候選開發的風險。隨着候選產品的開發從臨牀前到早期和後期臨牀試驗走向批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造和給藥方法，通常都會在過程中進行更改，以努力優化過程和結果。雖然這些類型的更改很常見，旨在優化後期臨牀試驗、批准和商業化的候選產品，但此類更改存在無法實現預期目標的風險。

SEMDEXA治療坐骨神經痛的3期試驗已完成，SP-103的2期試驗已完成，SP-104的多項1期試驗已於2022年上半年完成。我們可能沒有必要的能力，包括足夠的人員配備，以成功地管理此類臨牀試驗的執行和完成，從而導致我們及時或根本沒有為我們的候選產品獲得營銷批准。我們的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，在未來，我們可能會決定，或者監管機構可能會要求我們在我們計劃的基礎上進行額外的臨牀試驗和臨牀前研究。

2022年3月，我們宣佈了SEMDEXA第三階段試驗的最終結果，該結果反映了主要和次要終點的成就，我們打算利用這些結果來支持尋求批准治療坐骨神經痛的NDA提交。然而，FDA可能不同意我們的假設，並要求我們在提交保密協議之前進行額外的3期試驗。我們未能充分證明我們的候選產品的安全性和有效性，將阻止獲得監管部門的批准或批准，並最終阻止該產品或使用指示的商業化。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈我們臨牀試驗的臨時“一線”或初步數據，這些數據是基於對當時可用數據的初步分析。我們可能完成的臨牀試驗的初步或中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據仍須接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。在某些情況下，同一候選產品的不同臨牀試驗或臨牀試驗地點之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，原因有很多，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗程序的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。必須仔細管理數據披露，以符合批准前推廣的限制，以及與臨牀試驗註冊和結果公佈相關的法律。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，股東可能不同意我們確定的重大信息或其他適當的信息包括在我們的披露中，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、產品、候選產品或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的“頂線”數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們的臨牀試驗可能無法證明我們可能識別和追求的候選產品的安全性和有效性的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。

在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管部門的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的非臨牀研究、臨牀前研究和臨牀試驗來證明適用的候選產品對於每個目標適應症都是安全和有效的。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。

我們不能確定我們目前的臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗是否會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，即使這樣的臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA或類似的非美國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。如果FDA或類似的非美國監管機構對上市審批的支持不能令FDA或類似的非美國監管機構滿意，我們可能需要花費大量資源來進行額外的試驗，以支持我們的候選產品獲得潛在的批准。即使獲得了對候選產品的監管批准，此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

即使我們的任何候選產品在美國獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。美國FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。如果美國臨牀試驗的數據打算作為外國上市批准的基礎，臨牀試驗和批准的標準可能會有所不同。

審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何產品充分發揮市場潛力的能力將受到阻礙。

由於我們的候選產品失敗，我們的業務可能會遭受聲譽損害。

我們任何候選產品的失敗都可能對我們的聲譽產生持久的負面影響，這反過來可能會影響我們成功地與潛在交易對手達成未來許可安排或其他交易、籌集未來資本或吸引關鍵人員加入我們的能力。因此，我們的業務和前景將受到重大損害，我們的運營業績和財務狀況可能會受到重大影響。

ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB可能具有可能導致重大負面後果的不良特性，我們的候選產品可能會導致不良副作用，從而推遲或阻止其監管審批。

與藥品的一般情況一樣，ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品可能會有副作用和不良事件。如果ZTlido、GLOPERBA或ELYXYB被確定有不良副作用，可能會發生一些潛在的重大負面後果。監管部門可以撤銷對該產品的批准或扣押該產品。可對ZTlido、GLOPERBA或ELYXYB或其任何組成部分的製造或營銷施加限制，包括實施REMS計劃，可能需要創建一份藥物指南，概述此類副作用的風險並分發給患者，以及確保安全使用該產品的要素，如患者登記以及對處方醫生的培訓和認證。這些事件中的任何一個都可能損害我們的聲譽，並阻止我們實現或保持市場對ZTlido、GLOPERBA或ELYXYB的接受。

在我們對候選產品進行的臨牀試驗中，患者可能會經歷他們的健康變化，包括疾病、傷害、不適或致命後果。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致或與這些情況有關。此外，當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀計劃中測試我們的臨牀產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，受試者將報告在早期臨牀試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的臨牀試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多時候，只有在大規模的3期臨牀試驗中對研究產品進行測試後，才能檢測到副作用。

如果我們的候選產品顯示這些或其他副作用的嚴重程度和普遍程度令人無法接受，臨牀試驗可能會暫停或終止，FDA可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的候選產品，用於任何或所有目標適應症。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大損害。

ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品都很複雜，很難製造。我們可能會遇到滿足監管機構要求的延遲或製造問題，從而導致我們的開發或商業化計劃延遲，限制我們候選產品的供應，或以其他方式損害我們的業務。

我們目前依賴合同製造商為ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品進行製造和供應活動。製造這些候選產品需要專門為此目的設計和驗證的設施，並且需要複雜的質量保證和質量控制程序。幾個因素可能導致生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。

如果在我們供應的ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的候選產品中或在製造設施中發現污染，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。我們可能根本無法或在及時的基礎上獲得更多的資源，這可能會對我們的發展時間表造成重大損害。臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能推遲臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。

此外，臨牀試驗或商業規模的大規模生產還存在風險，其中包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、cGMP合規性、批次一致性和原材料的及時可獲得性。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批次失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

此外，我們的製造商可能會在聘用和留住操作我們複雜的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量保證、質量控制和製造人員方面遇到困難，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的生物技術公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足未來潛在市場對產品的需求的能力，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

與我們的業務和運營相關的風險

如果我們無法留住我們的主要高管，可能會推遲我們的發展努力，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、留住和激勵關鍵高管來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這將嚴重阻礙我們籌集額外資本的能力和我們實施整體業務戰略的能力。特別是，我們高度依賴我們的高管，包括我們的總裁和首席執行官Jaisim Shah，我們的執行主席紀萬昌博士和我們的首席財務官Stephen Ma。失去這些高管的服務可能會延遲或阻礙我們產品線的成功開發、我們計劃的臨牀試驗的完成以及ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB的成功商業化。我們不為任何高管或其他員工投保“關鍵人物”保險。

由於擁有我們行業所需技能和經驗的個人數量有限，生物技術和製藥領域對關鍵高管的競爭非常激烈。與我們競爭合格人才的許多製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能提供更多不同的機會和更好的職業晉升機會。其中一些特點對合格的候選人可能比我們提供的更具吸引力。此外，影響勞動力的法規或立法，如聯邦貿易委員會公佈的擬議規則，如果發佈，一般將阻止僱主與員工簽訂競業禁止協議，並要求僱主撤銷現有的競業禁止協議，這可能會導致增加

招聘和人才競爭方面的不確定性。此外，我們可能會經歷員工離職，這是整個美國經濟持續發生的“大辭職”的結果，這已經影響了就業市場的動態。新員工需要培訓，需要時間才能達到最高生產率。新員工可能不會像我們預期的那樣高效，我們可能無法僱傭或留住足夠數量的合格員工。此外，我們在舊金山灣區開展業務，該地區有許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構，導致對合格人才的激烈競爭。因此，我們可能難以吸引和留住經驗豐富的高管，並可能需要花費大量財政資源來招聘和留住員工。

我們可能需要擴大我們公司的規模，可能無法有效地管理我們的增長。

截至2023年12月31日，我們約有105名全職員工。我們可能需要繼續擴大我們的管理、運營、銷售和營銷、財務和其他資源，以便管理我們的運營、臨牀試驗、研發活動、監管申報、製造和供應活動，以及任何營銷和商業化活動，包括聯合促銷活動。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理任何未來增長的能力，如果有的話，這可能會對我們的管理層以及我們的運營、財務和其他資源造成重大壓力。我們有能力有效地管理我們的增長，這將要求我們實施和改進我們的運營、財務和管理系統，並擴大、培訓、管理和激勵我們的員工。這些要求可能需要僱用更多的管理人員，並由管理層發展更多的專門知識。在我們的運營、財務和管理系統沒有相應增加的情況下，任何用於研究和產品開發的資源的增加都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。

儘管我們努力為我們確定的可保風險獲得適當的保險範圍，但我們並不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險提供保險。

保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。我們注意到保險市場上幾乎所有傳統公司保險領域的情況都在迅速變化。這些情況導致了更高的保費成本、更高的保單免賠額和更低的覆蓋範圍限制。我們可能不能以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。雖然我們維持財產、傷亡和一般責任保險，但我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的保險單明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

我們不知道我們是否能夠維持現有保險的覆蓋範圍。任何重大的未投保責任可能需要我們支付鉅額費用，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB的製造和營銷以及我們候選產品的臨牀測試可能會使我們面臨個人產品責任索賠、集體訴訟或訴訟，以及其他個人或大規模侵權索賠。例如，如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。此外，如果醫生沒有得到充分的培訓，他們可能會在患者身上濫用我們的產品，這可能會導致傷害和增加產品責任的風險。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有風險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，如果獲得批准，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本和承保範圍獲得並維持足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們開發的任何產品的商業化。我們目前提供的產品責任保險涵蓋臨牀試驗中使用的產品，總金額為1,000萬美元。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們保險的全部或部分承保範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種免賠額和免賠額，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。此外，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受損失。

我們研發設施的任何中斷都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們的主要執行辦事處位於加利福尼亞州舊金山灣區。我們的設施可能會受到自然災害或人為災難的影響。地震具有特別重要的意義，因為我們的設施位於地震多發區。我們還容易受到其他類型災害的破壞，包括停電、極端組織的襲擊、火災、洪水和類似事件。如果我們的設施受到自然災害或人為災難的影響，我們可能會被迫減少我們的運營和/或依賴第三方來執行我們的部分或全部研發活動。儘管我們相信我們有足夠的保險來賠償我們的財產損失和我們的業務因傷亡而中斷，但這種保險可能不足以覆蓋我們所有的潛在損失，並且可能不會繼續以可接受的條件提供給我們，或者根本不能提供。未來，我們可能會選擇在現有設施或新設施中擴大我們的業務。如果我們擴大我們在世界各地的製造地點，就不能保證這種擴張將在沒有實施困難的情況下進行，或者根本不能保證。

我們可能尋求通過收購來發展我們的業務，但可能無法實現任何收購的預期好處，而且收購可能代價高昂且稀釋。

我們的成功取決於我們不斷增強和擴大產品供應的能力，以應對不斷變化的客户需求、競爭壓力、技術和市場壓力。因此，我們可能會不時通過收購新業務和技術來擴大我們的業務和知識產權組合。我們不能保證我們將從任何收購中獲得預期的好處，從而證明這筆交易是合理的。

我們行業內對收購業務、技術和資產的競爭可能會變得激烈。即使我們能夠確定我們想要完成的收購，我們也可能無法以商業合理的條款完成收購，或者目標可能被另一家公司收購。我們可能會就最終未完成的收購進行談判。這些談判可能導致管理時間的轉移和大量的自付費用。

任何收購的成功取決於我們將我們的業務與被收購的業務以不會實質性破壞現有關係的方式結合起來的能力，並使我們能夠實現開發和運營協同效應。如果我們無法實現這些目標，收購的預期收益可能無法完全實現，或者根本沒有實現，或者可能需要比預期更長的時間才能實現。如果我們有義務支付與收購或許可協議相關的任何里程碑式的付款，此類義務可能會給我們帶來大量額外成本，並將資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，如果我們進行這樣的交易，我們可能會發行稀釋性證券、承擔或產生債務、產生鉅額一次性費用或收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。因此，在短期或長期內，收購可能不會增加我們的股票價值或開發管道。

我們預計會產生更高的開發和監管成本，以及整合我們收購的任何公司的運營和人員的額外成本，目前無法準確估計。如果我們的公司整合以及被收購產品候選和技術進步的總成本超過了收購的預期收益，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

我們業務的國際組成部分使我們面臨與在美國境外開展業務相關的商業、法律、監管、政治、運營、金融和經濟風險。

我們目前與國際製造合作伙伴合作，未來可能會在國際上擴大我們的業務。從國際來源購買和運輸零部件使我們受到美國和外國政府貿易、進出口以及海關法規和法律的約束。

遵守這些法規和法律的成本高昂，並且我們會因不合規而受到處罰。其他可能對我們產生重大影響的法律和法規包括各種反賄賂法，包括美國《反海外腐敗法》（“FCPA”）以及出口管制法。任何不遵守適用的法律和監管義務的行為都可能會以各種方式影響我們，包括但不限於重大刑事、民事和行政處罰，包括監禁個人、罰款和處罰、拒絕出口特權、扣押貨物、限制某些商業活動以及排除或禁止參與政府承包。

在國際上開展業務涉及多種風險，包括：

如果遇到任何這些風險，都可能嚴重損害我們未來的國際擴張和運營，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的研究、候選產品、研究藥物以及我們的產品候選和研究藥物正在開發用於治療的疾病。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。這一演變帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，導致可能對我們採取監管行動。例如，患者可能會使用社交媒體渠道來評論他們在正在進行的盲目臨牀研究中的經歷，或者報告所謂的不良事件。當此類披露發生時，我們可能無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務或公眾的合法利益，這是因為我們對我們的候選產品發表的言論受到限制。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。此外，我們的員工、附屬公司和/或業務合作伙伴可能會將社交媒體用於個人用途，他們在社交媒體或其他論壇上的活動可能會對我們造成負面宣傳。社交媒體帖子造成的任何負面宣傳，無論此類説法是否準確，都可能對我們產生負面影響。如果這些事件中的任何一項發生，或者我們未能遵守

在適用法規的情況下，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務、財務狀況和運營結果造成其他損害。

如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

雖然我們已經實施並維護了安全措施，但我們的計算機系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡安全攻擊和其他安全事件的攻擊，包括黑客實施的或自然災害、恐怖主義、戰爭、電信或電氣故障造成的安全事件。雖然到目前為止，我們還沒有遇到任何重大的系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件，可能會導致我們的產品開發計劃發生重大中斷，或者我們的商業機密或其他專有信息丟失。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製此類數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或未經授權泄露機密或專有信息，包括個人數據，我們可能會招致重大法律責任或成為法律索賠的對象，遭受我們的聲譽損害，失去或損害我們的知識產權，並推遲ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品的持續研究、開發和商業努力(如果獲得批准)。如果我們被要求對我們沒有投保的索賠或超出我們保險覆蓋範圍的損害承擔責任，無論是由於網絡安全問題還是其他問題，該索賠可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

此外，安全事件或侵犯隱私導致未經授權獲取、中斷、修改、丟失、盜竊、腐敗、幹擾或其他未經授權披露或阻止訪問個人數據，包括患者數據或其他受保護的健康信息，可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦或州違反通知法律和外國同等法律，強制我們採取糾正措施，要求我們核實數據庫內容的正確性，並根據保護個人數據的法律和法規使我們承擔責任，從而導致成本增加或收入損失。我們能否有效地管理和維護內部業務信息，及時向客户發貨和開具發票，這在很大程度上取決於我們的企業資源規劃系統和其他信息系統。我們的部分信息技術系統可能會遇到服務中斷、延遲或中斷，或在與正在進行的系統實施工作有關的情況下產生錯誤。尤其是網絡安全攻擊在不斷演變，包括但不限於惡意軟件、勒索軟件、試圖未經授權訪問我們監管或控制的數據，以及可能導致系統中斷、挪用機密或其他受保護信息以及損壞數據的其他電子安全漏洞。如果我們不能防止此類網絡安全攻擊或侵犯隱私或實施令人滿意的補救措施，我們的運營可能會中斷，我們可能會遭受聲譽損失，我們可能會成為政府調查、法律索賠或訴訟的對象，或者我們可能會招致經濟損失或其他監管處罰，這些都可能不在我們的保險範圍內。此外，這些入侵和對我們系統的其他未經授權的訪問可能很難檢測到，在識別任何此類事件方面的任何延誤都可能導致上述類型的危害增加。

不穩定的市場及經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成嚴重不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年中，特別是在2021年、2022年和2023年經歷了動盪和混亂，原因是新冠肺炎大流行病的影響，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升和經濟穩定的不確定性、俄羅斯和烏克蘭之間持續的敵對行動以及最近哈馬斯攻擊以色列和隨後的衝突。例如，由於失業、就業不足或廢除經2020年《醫療保健和教育協調法案》(下稱《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)的某些條款，美國個人的保險覆蓋面全面減少或喪失，可能會減少對醫療服務和藥品的需求。如果更少的患者因為沒有保險而尋求醫療護理，我們可能會在最終將我們的候選產品和我們的業務商業化時遇到困難，運營結果、財務狀況和現金流可能會受到不利影響。

此外，俄羅斯入侵烏克蘭和對俄羅斯的制裁正在對全球經濟狀況造成幹擾。2023年10月以色列和哈馬斯之間的衝突升級也可能對全球經濟狀況造成破壞，並影響中東地區的穩定。無法預測這些持續衝突的更廣泛後果。我們也不可能確切地預測這些持續的衝突以及對現有美國宏觀經濟狀況和金融市場的其他不利影響，所有這些都可能影響公司的業務、財務狀況和運營結果，以及我們籌集資金的能力。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。此外，關閉任何更多的全國性或地區性商業銀行都可能導致經濟進一步不穩定。

我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和普通股價格產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。

我們有能力有效地監測和迴應與環境、社會和治理事項相關的快速和持續的發展和預期，包括相關的社會期望和關切，這可能會帶來意想不到的成本或結果，導致聲譽或其他損害，可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

某些投資者、員工、監管機構、上市交易所和其他利益相關者越來越關注企業責任和可持續發展問題，特別是與環境、社會和治理(“ESG”)因素有關的問題。一些投資者和投資者權益倡導團體可能會利用這些因素來指導投資策略，在某些情況下，如果投資者認為我們關於企業責任的政策不夠充分，他們可能會選擇不投資我們。企業責任評級和公司報告的第三方提供商已經增加，以滿足投資者日益增長的對企業責任績效的衡量需求，目前各種組織在此類ESG主題上衡量公司的績效，並廣泛宣傳這些評估的結果。投資者，尤其是機構投資者，利用這些評級對公司與同行進行比較，主要機構投資者已公開強調ESG措施對其投資決策的重要性。除其他外，評估中考慮的主題包括公司對氣候變化和人權的努力和影響、道德和守法、多樣性以及公司董事會在監督各種可持續發展問題方面的作用。鑑於投資者日益關注ESG事宜，如果我們被認為在ESG倡議方面落後，這些投資者可能會與我們接觸，以改善ESG披露或業績，也可能做出投票決定或採取其他行動，以追究我們和我們的董事會的責任。

此外，與ESG事宜相關的快速和持續的發展和不斷變化的預期，以及評估我們企業責任實踐的標準可能會發生變化，這可能會導致對我們的期望更高，並導致我們採取代價高昂的舉措來滿足這些新標準。如果我們選擇不考慮或不能充分認識和迴應此類事態發展以及與此類ESG事項相關的政府、社會、投資者和消費者的期望，我們可能會錯過預期的企業機會、受到額外審查或產生意外成本。如果我們的公司責任、程序或標準不符合不同選民設定的標準，我們可能面臨訴訟或聲譽損害的風險。

如果我們無法從第三方評級服務獲得可接受的ESG或可持續性評級，我們還可能面臨聲譽損害。第三方評級服務的ESG或可持續性評級較低也可能導致某些投資者將我們的普通股排除在考慮之外，他們可能會選擇與我們的競爭對手一起投資。如上所述，投資者和其他各方對公司責任事項的持續關注可能會增加成本或使我們面臨新的風險。我們在這方面的任何失敗或被認為的失敗都可能對我們的聲譽、我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響，包括隨着時間的推移我們業務的可持續性，並可能導致我們普通股的市值下降。

此外，我們對ESG問題的重視可能不會最大化短期財務結果，並可能產生與市場預期相沖突的財務結果。如果我們相信這些決定與我們的ESG目標是一致的，那麼我們未來可能會做出可能會降低我們短期財務業績的商業決策，我們相信這將改善我們的長期財務業績。這些決定可能與我們股東的短期預期不一致，也可能不會產生我們預期的長期利益，在這種情況下，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到損害。

與我們的知識產權有關的風險

我們在很大程度上依賴於我們從Oishi和Itochu獲得的許可知識產權，如果我們失去了許可該知識產權的權利，或者如果產品開發協議因任何原因終止，我們將損害我們將ZTlido商業化以及開發和商業化SP-103的能力。

我們的業務在很大程度上依賴於大石和伊藤忠商事授權的知識產權。根據產品開發協議，我們已獲得與ZTlido和SP-103利多卡因膠帶產品以及該產品中的利多卡因相關的現有和未來知識產權的全球獨家許可(日本除外)，其中包括(1)任何專利申請、繼續申請、任何已頒發或發行的專利以及任何外國專利申請；(2)所有技術訣竅、工作產品、商業祕密、發明、數據、工藝、技術、程序、成分、設備、方法、配方、協議和信息，無論是否可申請專利；(3)可受版權保護的作品、版權和申請、註冊和續展；(4)標識、商標、服務標記以及與之相關的所有申請和註冊；(5)其他專有權；(6)簡短的新藥申請或其他上市申請；(7)任何監管排他性或補充保護證書。我們將ZTlido商業化並開發SP-103的能力取決於有效性和

產品開發協議的延續。如果我們失去了許可《產品開發協議》授予的知識產權的權利，我們基於許可的知識產權開發ZTlido和SP-103以及新產品候選產品的能力將受到損害。

產品開發協議規定了各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、付款和其他義務。在某些情況下，Oishi和Itochu有權終止《產品開發協議》，其中包括：(1)如果我方嚴重違反協議且違約行為不可糾正，或者違約行為可治癒且我方未能在發出要求補救的通知後180天內糾正此類重大違約行為；(2)如果在《產品開發協議》期限內的任何時候，市場條件是：(A)我們的ZTlido和SP-103的總淨利潤連續四個季度或更長時間等於或低於我們ZTlido和SP-103的淨銷售額的5%，或者(B)ZTlido和SP-103的經濟可行性受到文件和大量信息所證明的重大影響，一方面是我們同意的任何被認為對各方不利的外部情況，另一方面是Oishi和Itochu，雙方經過30天的誠意協商後，仍不能解決上述(A)和(B)項下的關切；以及(3)我們破產或為債權人利益而轉讓的情況。截至2023年12月31日，Scilex ZTlido和SP-103的淨利潤未超過淨銷售額的5%。因此，大石和伊藤忠有權終止《產品開發協議》和《商業供應協議》。截至2023年12月31日，大石和伊藤忠商事均未行使解約權。如果產品開發協議因某些原因終止，例如我們嚴重違反協議、破產或缺乏經濟生存能力，我們將被要求將所有許可的知識產權，包括與ZTlido和SP-103相關的知識產權，轉讓給Oishi和Itochu或他們的指定人，費用由我們自己承擔。此類牌照的喪失可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

我們是羅梅格協議的一方，就GLOPERBA的商業化從羅梅格獲得某些知識產權的許可，如果我們失去了許可此類知識產權的權利，或者如果羅梅格協議因任何原因終止，我們將損害我們將GLOPERBA商業化的能力。

2022年6月14日，我們簽訂了羅梅格協議，就GLOPERBA的商業化從羅梅格獲得某些知識產權的許可。根據羅梅格協議，我們已被授予(1)在美國製造、推廣、營銷、分銷和銷售含有秋水仙鹼液體制劑的藥物產品的權利，以及(2)使用“GLOPERBA”商標的獨家可轉讓許可證。根據《羅梅格協議》，除其他事項外，羅梅格授予我們(1)可轉讓許可，有權根據其中規定的專利和專有技術進行再許可，以(A)在美國(包括其領土)(“羅梅格領地”)商業化含有用於預防成人痛風的秋水仙鹼液體制劑的藥品(“初始許可產品”)，(B)開發包含初始許可產品作為有效藥物成分的其他產品(連同初始許可產品，“許可產品”)，並將任何此類產品商業化，以及(C)在世界任何地方製造許可產品，僅用於羅梅格地區的商業化；以及(2)獨家的、可轉讓的許可，並有權再許可僅在羅梅格地區將最初許可的產品商業化時使用“GLOPERBA”商標和標識、設計、翻譯及其修改。在特許權使用費期限內，專有技術許可對於在羅梅格地區開發和商業化許可產品的目的是獨家的，但在其他方面是非獨家的。在2027年7月1日之前，專利許可是在羅梅格地區開發和商業化特許產品的獨家許可，此後與Granules PharmPharmticals，Inc.在此類目的的特許權使用費期限內共同獨家。特許權使用費期限自協議之日開始，在(I)涵蓋羅梅格地區許可產品的製造或商業化的最後一個到期的專利到期時結束，或(Ii)羅梅格協議之日十週年時結束。我們將GLOPERBA商業化並開發許可產品的能力取決於羅梅格協議的有效性和連續性。如果我們失去了許可羅梅格協議授予的知識產權的權利，我們基於許可的知識產權開發GLOPERBA和新產品候選產品的能力將受到損害。

《羅梅格協議》規定了各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、付款和其他義務。在某些情況下，Romeg有權終止Romeg協議，其中包括：(A)如果我們實質性違反了Romeg協議，除非我們在收到通知後60天內糾正了任何此類違規行為；(B)在通知我們後，如果我們未能及時支付任何里程碑式的付款、百分比特許權使用費或最低季度特許權使用費，或未能及時交付必要的季度報告，終止將在該通知日期後30天生效，除非我們已在該30天內全額支付該款項或交付該季度報告；(C)如果我們在任何法庭訴訟或訴訟中或在任何專利局或協助任何第三方進行任何此類活動時對許可專利提出質疑，我們會立即採取行動；(D)如果許可產品的銷售沒有在雙方同意的特定期限內開始或繼續，通過書面通知給我們；或(E)在我們破產或為了債權人的利益而轉讓的情況下。如果Romeg協議因某些原因被終止，例如我們嚴重違反協議、我們破產或我們未能及時支付里程碑付款，我們將被要求在Romeg協議終止後30天內以雙方商定的價格將所有許可的知識產權，包括與GLOPERBA和許可產品相關的知識產權，轉讓給Romeg或其指定人。此類牌照的喪失可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

關於我們許可的知識產權的潛在糾紛可能會阻止或削弱我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力。

知識產權許可對我們的業務非常重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生關於知識產權的糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或削弱我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。我們可能會在未來獲得額外的許可證，如果我們不履行這些協議下的義務，我們可能會遭受不利後果。

此外，如果我們的許可證被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同或具有競爭力的產品，如果獲得批准，我們可能被要求停止我們某些候選產品的開發和商業化。此外，如果我們許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以商業上可接受的條款維持其他許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

如果我們無法維持對ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們依靠專利、商標、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品相關的知識產權。我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力在美國為GLOPERBA獲得並保持專利保護，在美國和加拿大為ELYXYB獲得並保持專利保護，以及在美國和其他國家/地區就ZTlido和我們的候選產品獲得並保持專利保護。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的開發計劃和候選產品相關的專利申請和/或許可內專利申請來保護我們的專有地位。專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

我們擁有的或許可中的專利和專利申請可能無法產生已頒發的專利，並要求保護ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們在美國或其他國家/地區的候選產品。不能保證已經找到了與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術，這些技術可以阻止專利從未決的專利申請中頒發，或者被用來使專利無效。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或不可執行。任何對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功地保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們和我們的許可人可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們和我們的許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可專利方面。

如果我們持有或許可的與我們的開發計劃和候選產品相關的專利申請未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品提供有意義的排他性，可能會阻止其他公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品商業化的能力。任何這樣的結果都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發管道所需的產品組件、流程和品牌的權利。

目前，我們通過收購和從第三方獲得許可，擁有與ZTlido、SP-103和GLOPERBA相關的知識產權。由於我們針對ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB、SP-103和SP-104的程序可能需要使用由第三方持有的其他專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。使用其他人持有的商標也可能在商業上有利。我們可能無法從第三方獲取或獲得與我們認為對我們的候選產品必需的任何成分、配方、使用方法、工藝或其他知識產權相關的專有權利。即使我們能夠獲得此類專有權的許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

如果我們從第三方獲得許可或與第三方合作，我們可能無權控制專利和商標申請的準備、提交和起訴，或維護我們從第三方許可的技術和相關商標註冊的專利，或者此類活動，如果由我們控制，可能需要這些第三方的投入。我們還可能需要我們的許可人和協作者的合作來執行任何許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得依照適用的法律法規，以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利、商標和申請，這可能會影響該等專利和商標的有效性和可執行性，或該等申請可能發佈的任何專利和商標註冊。此外，如果我們確實獲得了必要的許可，我們可能會根據這些許可承擔義務，包括支付特許權使用費和里程碑付款，而任何未能履行這些義務的行為都可能使我們的許可方有權終止許可。必要許可的終止、許可專利或專利申請的到期，或商標權的喪失，都可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何這樣的許可證終止，如果許可人不遵守許可證條款，如果許可人不執行許可，我們的業務將受到影響

如果被許可的專利或其他權利被發現是無效或不可強制執行的，或者如果我們不能以可接受的條款簽訂必要的許可，我們就不會對侵權的第三方使用專利或商標。此外，如果任何許可證終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可能獲得尋求監管部門批准並銷售與我們相同的產品的自由。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

第三方專有權的許可和獲取是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施許可或獲取第三方專有權的戰略，我們可能認為這些第三方專有權是必要的或有吸引力的，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，第三方可能會在排他性的基礎上將他們的專有權利提供給其他方，這可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願以合理的條款或根本不願意將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本不能。如果我們不能以商業上合理的條款成功地獲得所需的第三方知識產權，我們的產品商業化能力以及我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到影響。

我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到前僱員(包括我們許可人的前僱員)、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選產品的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在共同發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

指控我們侵犯、挪用或侵犯第三方的知識產權可能會引發代價高昂且曠日持久的訴訟，我們可能會被阻止銷售產品、被迫支付損害賠償和抗辯訴訟。

第三方可能就ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品向我們或我們的戰略合作伙伴、許可人或被許可人主張專利或其他知識產權侵權或挪用索賠。如果ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的任何候選產品、方法、流程和其他技術被指控侵犯或不當基於其他方的專有權，我們可能面臨不良後果。

製藥和生物技術行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。我們不能保證我們當前或未來的任何候選產品不會侵犯現有或未來的專利。我們可能不知道已經發布的專利，第三方可能聲稱被我們當前或未來的候選產品之一侵犯了。

可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，並且在提交後的18個月或更長時間內可能是保密的，因此可能存在當前正在處理的第三方專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品或我們的技術可能會侵犯已頒發的專利，或者這些第三方聲稱使用我們的技術會侵犯這些專利。就侵犯或挪用知識產權向我們提出索賠的各方可以尋求並獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額費用，並可能從我們的業務中大量轉移我們寶貴的管理層和員工資源。

如果我們在未來的技術開發中與第三方合作，我們的合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能以引發訴訟的方式使用我們的專有信息，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨訴訟或潛在責任。此外，合作者可能會侵犯第三方的知識產權，這可能會使我們面臨訴訟和潛在的責任。未來，我們可能會同意就第三方提出的某些知識產權侵權索賠向我們的商業合作者提供賠償。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品或方法要麼沒有侵犯相關專利的專利主張，要麼專利主張無效，而我們可能無法做到這兩點。證明無效性是困難的。例如，在美國，證明無效性需要出示明確和令人信服的證據，以推翻對已頒發專利享有的有效性的推定。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額費用，並分散管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求可能無法獲得的許可，為侵權訴訟辯護或在法庭上挑戰專利的有效性。專利訴訟既昂貴又耗時。我們可能沒有足夠的資源來使這些行動取得成功。此外，如果我們沒有獲得許可、開發或獲得非侵權技術、未能成功抗辯侵權行為或侵權專利被宣佈無效，我們可能會遭受重大金錢損失，在將我們的候選產品推向市場的過程中遇到重大延誤，並被禁止製造或銷售我們的候選產品。

我們不能確定其他人沒有就我們正在處理的申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們是第一個發明該技術的人，因為：

此外，專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的申請歷史決定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對專利或待審申請中權利要求的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們營銷產品的能力產生負面影響。此外，我們可能錯誤地確定我們的技術、產品或候選產品不受第三方專利的保護，或者可能錯誤地預測第三方的未決專利申請是否會涉及相關範圍的權利要求。我們在美國或國際上對我們認為相關的任何專利的有效期的確定可能不正確，這可能會對我們開發和營銷產品或候選產品的能力產生負面影響。

我們的競爭對手可能已經提交了涵蓋與我們類似的技術的專利申請，其他競爭對手可能擁有或獲得了專利或專有權利，這些專利或專有權利可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來批准的產品或損害我們的競爭地位。眾多第三方美國和外國已頒發的專利和正在申請的專利

應用程序存在於我們正在開發候選產品的領域。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請，這可能進一步要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。如果另一方提交了與我們類似的發明在美國的專利申請，我們可能不得不參加專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的成本可能是巨大的，如果在我們不知情的情況下，對方在我們自己的發明之前獨立達成了相同或類似的發明，導致我們在此類發明方面失去了美國的專利地位，那麼這些努力可能不會成功。其他國家也有類似的法律，允許對專利申請保密，並可能有權在這些司法管轄區優先於我們的申請。

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定因素都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響。

即使我們勝訴，任何訴訟或行政訴訟都可能是昂貴和耗時的，並將轉移我們管理層和關鍵人員對我們業務運營的注意力。此外，由於針對我們或我們的戰略合作伙伴或被許可人提起的專利侵權訴訟，我們或我們的戰略合作伙伴或被許可人可能被迫停止或推遲開發、製造或銷售聲稱侵犯第三方知識產權的技術、候選產品或潛在產品，除非該方授予我們或我們的戰略合作伙伴或被許可人使用其知識產權的權利。最終，由於專利侵權索賠，我們可能無法開發我們的一些候選產品，或者可能不得不停止開發候選產品或停止我們的一些業務運營，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理層和關鍵人員的時間和注意力。例如，2022年6月22日，我們向美國佛羅裏達州南區地區法院提起訴訟，指控Aveva和Apotex侵犯了涵蓋ZTlido的某些Orange Book專利。見本年度報告的Form 10-K部分，標題為“商業-法律訴訟“獲取有關此類訴訟程序的更多信息。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢損害賠償，這可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。

此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們已發佈的專利，由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能發佈的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高，或者不符合我們公司或我們的股東的最佳利益。在這種情況下，我們可能會決定，更謹慎的做法是簡單地監測局勢，或者發起或尋求其他一些行動

非訴訟行為或解決辦法。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

如果我們的知識產權被宣佈無效或被規避，我們的業務、財務狀況和經營結果都會受到不利影響。

我們的長期成功取決於我們不斷髮現、開發和商業化創新的新醫藥產品的能力。如果沒有強有力的知識產權保護，我們將無法產生必要的回報，以支持在研發和資本方面的鉅額投資，以及將新產品推向市場和商業化所需的其他支出。

世界各地對知識產權的保護各不相同，並會隨着時間的推移而變化。在美國，對於小分子藥物產品，如ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB，《哈奇-瓦克斯曼法案》為仿製藥公司提供了強大的激勵措施，讓它們尋求使我們的藥品專利無效。因此，我們預計，我們在主要製藥產品上的美國專利將經常受到挑戰，無法保證我們的專利將得到維護。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將分散管理層和其他員工的注意力。我們在美國以外的地方也面臨着仿製藥製造商對我們專利的挑戰。此外，競爭對手或其他第三方可能會聲稱我們的活動侵犯了他們持有的專利或其他知識產權。如果成功，此類索賠可能導致我們無法在特定地區銷售產品，或被要求為過去的侵權行為支付損害賠償金或未來銷售的版税。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法建立知名度，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

我們已經在PTO註冊了“ZTlido”、“SCILEX”、“ELYXYB”和“Responsible by Design”商標，並在美國提交了“SEMNUR PharmPharmticals”和“SEMDEXA”商標申請。我們在英國和希臘也有ZTlido的商標註冊，我們在中國也有ZTlido的商標申請正在處理中。在中國，我們捲入了一場正在進行的以秦皇島恆駿商貿有限公司(秦皇島恆駿貿易有限公司)的名義提起的關於ZTlido第三方商標的糾紛。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋、玷污、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權、稀釋或玷污索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移。

專利法或專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術和製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性。因此，獲得和實施生物技術和製藥專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。此外，2011年9月通過的《美國發明法》(“AIA”)導致了美國專利制度的重大變化。AIA帶來的一個重要變化是，從2013年3月16日起，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度，用於在要求同一發明的不同方提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。因此，在該日期之後但在我們之前向專利局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該發明由第三方製造之前作出了該發明。這將要求我們認識到從發明到提交專利申請的時間，並勤奮地提交專利申請，但情況可能會阻止我們迅速提交關於我們的發明的專利申請。

在AIA引入的其他一些變化中，包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供機會挑戰專利專利局中發佈的任何專利。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於與美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準相比，專利申請程序中的證據標準較低，第三方有可能在專利申請程序中提供足夠的證據

如果在地區法院訴訟中首次提出同樣的證據，即使同樣的證據不足以使索賠無效，專利商標處也可以裁定索賠無效。

因此，第三方可能試圖使用專利申請程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先以被告的身份提出質疑，我們的專利主張就不會無效。目前尚不清楚友邦保險將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，AIA及其實施可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人發佈的專利的不確定性和成本。

我們可能會捲入反對、幹擾、派生、各方間審查、授權後審查或其他挑戰我們或我們許可人專利權的程序，任何程序的結果都非常不確定。在任何此類訴訟中做出不利裁決可能會縮小我們擁有或許可的專利權的範圍或使其無效，允許第三方將ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品商業化，並在不向我們付款的情況下與我們直接競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，這些案件要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利，根據專利法，還有其他一些懸而未決的問題尚未得到法院的決定性解決。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和專利辦公室的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，並可能削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，拜登政府最近表示支持世界貿易組織提出的放棄新冠肺炎疫苗專利權的提議。美國和其他外國政府對我們的專利或其他知識產權保護的任何放棄都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。例如，最近的裁決對相關專利在沒有專利許可的情況下頒發的家庭的專利授予提出了質疑。因此，不能肯定地説，未來將如何看待PTA，以及專利到期日是否可能受到影響。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型上相對嚴格，但近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。例如，在歐洲，新的統一專利制度於2023年6月1日生效，這將對歐洲專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，一旦授予專利，歐洲的申請就可以選擇成為受單一專利法院(“UPC”)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。遵守這些法律法規可能會限制我們未來獲得對我們的業務可能重要的新專利的能力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利局和國外各專利代理機構要求遵守一些程序、文件、費用支付等規定，以維持專利申請和已頒發的專利。例如，任何已頒發的專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給專利商標局和其他外國專利機構。專利商標局和各種外國國家或國際專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域專利權的部分或全部喪失。可能導致專利權被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能根據我們的國際專利申請及時提交國家和地區階段的專利申請，未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的任何許可方未能維護涵蓋ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品的專利或專利申請，我們的競爭對手可能能夠進入市場，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

與員工的保密協議可能無法充分防止我們的商業祕密和其他專有信息的泄露，也可能無法充分保護我們的知識產權，這可能會限制我們的競爭能力。

為了幫助保護我們的專有技術和我們的發明，我們可能無法獲得或難以獲得專利，或在尋求專利保護之前，我們依賴商業祕密保護和保密協議。為此，我們要求我們的所有員工簽訂協議，禁止披露機密信息，並在適用的情況下，要求向我們披露和轉讓對我們的業務重要的想法、發展、發現和發明。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。我們通常還從這些當事人那裏獲得協議，規定當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。

然而，現任或前任員工可能無意或故意向競爭對手泄露我們的機密信息，保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。例如，在2021年3月12日，我們提交了前員工行動，如標題為“法律訴訟“本年度報告的表格10-K。分享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的競爭地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。執行關於第三方非法獲取和使用商業祕密和/或機密專門知識的主張是昂貴、耗時和不可預測的，而且保密協議的可執行性可能因管轄區而異。

如果我們的任何商業祕密、專有技術或其他專有信息被披露，我們的商業祕密、專有技術和其他專有權利的價值將受到嚴重損害，我們的業務和競爭地位將受到影響。此外，我們的第三方許可合作伙伴可能保留我們的一些專有或聯合商業祕密、專有技術、專利發明或其他專有信息的權利，包括再許可權和發佈權，這可能會對我們獲得專利和保護商業祕密、專有技術或其他專有信息的能力產生不利影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手以及我們的學術合作伙伴。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們還可能會受到這樣的指控，即我們為保護員工或顧問的發明而提交的專利和應用程序合法地屬於他們的前僱主或其他第三方。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。無法採用此類技術或功能將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響，並可能阻止我們成功地將ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。此外，任何此類訴訟或此類訴訟的威脅可能會對我們僱用員工或與獨立承包商簽訂合同的能力產生不利影響。如果ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品獲得批准，關鍵人員或他們的工作產品的損失可能會阻礙或阻止我們將其商業化的能力。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。此外，即使我們獲得了向我們轉讓知識產權的協議，知識產權的轉讓也可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此外，與我們簽署協議的個人可能對第三方負有預先存在的或相互競爭的義務。

作為一家相對較小的公司，我們的地位可能會使我們在捍衞我們的知識產權和抵禦第三方侵權索賠方面處於嚴重劣勢。

與知識產權的所有權和使用有關的訴訟費用高昂，而我們作為一家相對較小的公司，在一個由非常大的公司主導的行業中，可能會導致我們在保護我們的知識產權方面處於顯著的劣勢。

ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的任何候選產品侵犯或挪用第三方知識產權的指控。然而，我們可能尋求使用各種授予後的行政訴訟程序，包括根據友邦保險創建的程序，以使可能過於寬泛的第三方權利無效。即使我們能夠捍衞自己的地位，但這樣做的成本可能會對我們的增長、創收或盈利能力產生不利影響。在正在進行的訴訟過程中或我們未來可能面臨的任何額外訴訟中，我們可能無法以合理的成本保護我們的知識產權，或者根本無法保護我們的知識產權。訴訟的結果總是不確定的，在某些情況下可能包括對我們不利的判決，這些判決要求我們支付損害賠償金、禁止我們從事某些活動或以其他方式影響我們的法律、合同或知識產權，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的藥物發現和開發工作。

在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利合作組織的行政訴訟，例如各方間在外國司法管轄區，在技術轉讓辦公室進行的複審、批准後的複審和複審程序，或反對和撤銷以及其他類似程序。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的候選產品的開發和/或商業化可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

儘管產品在商業發佈前有安全港條款，但第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的候選產品相關的材料、配方、研究方法、製造方法或治療方法的第三方專利，但我們目前並不知道這些專利。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此目前可能存在尚未發佈的專利申請，這些申請可能會導致已發佈的專利被ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的候選產品侵犯。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。

同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得許可證、限制我們的使用，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可證都可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不能獲得。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會有效地阻止我們進一步將ZTlido、GLOPERBA和ELYXYB商業化，或開發和商業化我們的一個或多個候選產品。例如，武田在2023年11月6日對我們提起了GLOPERBA專利訴訟，聲稱我們向FDA提交的申請批准了對我們GLOPERBA產品產品標籤的擬議修訂，侵犯了Colcrys的專利。武田正在尋求一項命令，要求FDA批准我們的標籤修訂的任何生效日期不早於Colcrys專利的到期日期，以及法院認為適當的進一步和其他救濟。提起申訴後，我們將面臨30個月的緩刑，在此期間，我們不能以修改後的標籤銷售GLOPERBA(但不能以當前標籤銷售GLOPERBA)。除非訴訟在此之前得到解決，否則緩期可能會持續到2026年5月6日。見本年度報告的Form 10-K部分，標題為“商業-法律訴訟“獲取有關此類訴訟程序的更多信息。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、停止營銷ZTlido、GLOPERBA或ELYXYB、或開發我們的候選產品、限制我們的用途、支付版税或重新設計我們的侵權候選產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究，或者如果獲得批准，允許ZTlido、GLOPERBA或ELYXYB或我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法將ZTlido、GLOPERBA或ELYXYB進一步商業化，也無法開發和商業化我們的一個或多個候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問來幫助我們開發我們的候選產品。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他製藥公司，或以前可能曾向其他製藥公司提供或目前可能向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

許多國家對專利性和專利執法的要求各不相同。為ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們在世界各地的所有候選產品申請、起訴和辯護專利的費用將高得令人望而卻步。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但一些國家的執法力度不如美國。這些產品可能與ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的候選產品(如果獲得批准)在我們沒有任何已頒發專利且我們的專利聲明或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭的司法管轄區內競爭。

烏克蘭持續的衝突和相關制裁可能會大幅降低我們在烏克蘭和俄羅斯的專利申請價值。俄羅斯的法令可能會極大地限制我們執行俄羅斯專利的能力。我們無法預測這種情況將在何時或如何改變。

在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥和人體治療方法有關的專利和其他知識產權保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。

此外，許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人在特定情況下可以被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，如果專利被侵犯，或者如果我們被迫向第三方授予許可，我們的補救措施可能有限，這可能會大幅降低這些專利的價值，並限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

我們依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問的保密協議，以及與員工、顧問和顧問的發明協議，以保護我們的商業祕密和其他專有信息。除了合同措施外，我們還試圖使用公認的物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。儘管我們做出了這些努力，但我們不能保證所有這些協議都得到了適當的執行，這些協議可能無法有效地防止機密信息的披露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，2010年，FDA作為其透明度倡議的一部分，建議FDA可以採取的提高透明度的步驟，包括在常規基礎上公開更多信息，其中可能包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化，如果可能的話。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。

此外，此類安全措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護，例如，在員工、顧問、客户或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下。我們的安全措施可能無法阻止員工、顧問或客户盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的任何補救措施可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。未經授權的各方還可能試圖複製或反向工程我們認為是專有的產品的某些方面。競爭對手和其他第三方可能試圖複製我們從我們的開發努力中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或者開發他們自己的不屬於我們知識產權的有競爭力的技術。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。儘管我們使用普遍接受的安全措施，但不同司法管轄區保護商業祕密的標準可能會有所不同。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，隨着時間的推移，商業祕密將通過獨立開發、發表期刊文章和將熟練的藝術人員從一家公司轉移到另一家公司或從學術界轉移到行業科學職位的方式在行業內傳播。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們對第三方的依賴可能要求我們分享我們的商業祕密，這增加了我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們依賴第三方幫助製造和供應我們的產品和候選產品，而且我們希望與第三方合作繼續開發未來的候選產品，因此我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還希望開展研究和開發計劃，根據我們與CRO、研究機構和/或調查人員的合作伙伴關係或協議條款，我們可能需要分享商業祕密。我們尋求通過在披露專有信息之前與我們的顧問、承包商、服務提供商和顧問簽訂包含保密和使用限制及義務的協議，包括材料轉讓協議、諮詢協議、保密協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

知識產權和監管排他性權利不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。如果我們不充分保護我們的知識產權和專有技術，競爭對手可能會使用我們的候選產品和專有技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。例如：

如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權權利要求、清單、權利要求範圍或PTA請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人，無論是當前的還是未來的，未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們防止來自第三方的競爭的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，一直是並將繼續成為訴訟和新立法的主題。科學文獻的發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個在我們自己的專利或未決專利申請中提出要求的發明，還是第一個為此類發明申請專利保護的人。由於這些和其他因素，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有很大的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品的全部或部分專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。

美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。如果發生這些變化，可能會對我們的創收能力產生實質性的不利影響。例如，最近的裁決對相關專利在沒有專利許可的情況下頒發的家庭的專利授予提出了質疑。因此，不能肯定地説，未來將如何看待PTA，以及專利到期日是否可能受到影響。同樣，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。在歐洲，新的統一專利制度於2023年6月1日生效，這將對歐洲專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，一旦授予專利，歐洲的申請就可以選擇成為受UPC管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

此外，我們可能會接受第三方向PTO提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、重新審查、各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。在發行後的行政訴訟和訴訟中，保護我們的專利或執行我們的專有權利的成本可能是巨大的，結果可能是不確定的。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB和我們的候選產品商業化，並在不向我們付款的情況下與我們直接競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和可能獲得許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制ZTlido、GLOPERBA、ELYXYB或我們的候選產品的專利保護期限。一般來説，專利被授予的期限為自最早要求的非臨時申請日期起20年。在某些情況下，專利期限可以調整和增加，以彌補專利專利局在審查專利申請時造成的部分延誤。專利保護的範圍也可能是有限的。如果我們當前或未來的候選產品沒有專利保護，我們可能會面臨來自此類產品的仿製版本的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

與政府監管有關的風險

FDA和類似的非美國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到嚴重損害。此外，在一個國家或司法管轄區獲得候選產品的批准並不能保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得批准或將其商業化，這將限制我們充分發揮市場潛力的能力。

從FDA或類似的非美國監管機構獲得候選產品的上市批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權，其結果本質上是不確定的。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。例如，我們相信，我們第三階段Clear試驗的數據將足以支持SEMDEXA的505(B)(2)保密協議提交。然而，FDA不同意這一觀點，併發布了指導意見，要求我們在提交NDA之前進行另一項臨牀研究，以收集更多的安全性數據，儘管我們相信來自CLEAR試驗的數據是足夠的(參見標題為業務-公司-我們的候選產品“瞭解更多信息)。我們未來的成功取決於我們是否有能力開發、獲得監管批准並推出將被市場及時接受的新產品或產品增強。

FDA或類似的非美國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：