2024年5月10日提交證券交易委員會
註冊編號333-
美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區,20549
____________________
表格
註冊聲明
在……下面
1933年《證券法》
____________________
(註冊人的確切姓名載於其章程)
____________________
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2834 |
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(述明或其他司法管轄權 公司或組織) |
(主要標準工業 分類代碼編號) |
(美國國税局僱主 識別號碼) |
電話:(
(註冊人主要執行辦公室的地址,包括郵政編碼和電話號碼,包括區號)
____________________
約翰·阿拉姆醫學博士
首席執行官
公園廣場20號424套房
馬薩諸塞州波士頓,郵編:02116
電話:(617)744-4400
(服務代理商的名稱、地址,包括郵政編碼和電話號碼,包括區號)
____________________
複製到:
William C.希克斯
傑森·S·麥卡弗裏
Mintz、Levin、Kohn、Ferris、Glovsky & Popeo,PC
One Financial Center
馬薩諸塞州波士頓02111
電話:(617)542-6000
____________________
建議開始向公眾出售的大致日期:在本登記聲明生效日期後在切實可行範圍內儘快開始。
如果本表格上登記的任何證券將根據第415條延遲或連續發售,
1933年《證券法》勾選以下方框。☒
如果提交本表格是為了根據《證券法》第462(b)條登記發行的額外證券,請勾選下框,並列出相同證券的早期有效登記聲明的證券法登記聲明編號
祭.☐
如果本表格是根據《證券法》第462(c)條提交的生效後修正案,請勾選以下方框並列出
同一發行的早期有效登記聲明的證券法登記聲明編號。☐
如果本表格是根據《證券法》第462(d)條提交的生效後修正案,請勾選以下方框並列出
同一發行的早期有效登記聲明的證券法登記聲明編號。☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ | |
☒ | 規模較小的報告公司 | |||
新興成長型公司 |
如果是一家新興成長型公司,用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據證券法第7(A)(2)(B)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
註冊人在此修訂本註冊聲明所需的一個或多個日期,以延遲其生效日期,直至註冊人提交進一步的修訂,明確規定本註冊聲明此後將根據證券法第8(A)節生效,或直至註冊聲明於證監會根據上述第8(A)節行事而決定的日期生效。
這份初步招股説明書中的信息不完整,可能會被更改。在提交給美國證券交易委員會的註冊聲明生效之前,我們不能出售這些證券。這份初步招股説明書不是出售這些證券的要約,我們也不是在任何不允許要約或出售的州或司法管轄區徵求購買這些證券的要約。
初步招股説明書-待完成,日期為2024年5月10日
5,064,570股普通股
___________________
本招股説明書涉及本招股説明書所指的出售股東或其受讓人、質權人、受讓人、受讓人、分配人或其他權益繼承人(“出售股東”)不時轉售本公司於2024年4月1日以私募方式發行的合共5,064,570,000股本公司普通股(“普通股”或“普通股”)面值每股0.001美元(“2024年私募配售”),或就認股權證股份(定義見下文):可根據吾等於2024年私募發行的認股權證(定義見下文)發行,包括(I)2,083,262股本公司普通股(“PIPE股份”),(Ii)449,023股本公司普通股可於行使預先出資認股權證時發行(“預先出資認股權證”),以購買出售股東持有的本公司普通股股份(下稱“預先出資認股權證”),及(Iii)2,532,285股本公司普通股於行使A系列已發行認股權證(“A系列認股權證”)後可發行的股份(“A系列認股權證”)“認股權證”)購買出售股東持有的普通股(“A系列認股權證”,以及與預先出資的認股權證股份一起,稱為“認股權證股份”)。
根據本招股説明書,我們不會出售任何普通股,也不會從出售該等股票的股東的出售中獲得任何收益。然而,我們將收到任何為現金行使的認股權證的淨收益。我們正在支付登記本招股説明書所涵蓋的普通股股份的費用以及各種相關費用。出售股票的股東負責與出售股票有關的任何承銷折扣、出售佣金和/或類似費用。
出售股票的股東可以按固定價格、出售時的市場價格、與當時的市場價格相關的價格或協議價格出售股票。出售股票的股東可以向或通過承銷商、經紀自營商或者代理人出售股票,承銷商、經紀自營商或者代理人可以從出售股票的股東、股票購買者或者兩者都以折扣、優惠或者佣金的形式獲得補償。請參閲本招股説明書第112頁開始的“分銷計劃”。
我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌上市,代碼為“CRVO”。2024年5月9日,我們普通股的收盤價為23.90美元。
投資我們的證券涉及風險。有關您在決定購買這些證券之前應仔細考慮的因素的討論,請參閲本招股説明書第9頁開始的“風險因素”。
美國證券交易委員會和任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券,也沒有確定本招股説明書是否屬實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。
本招股説明書的日期為2024年6月30日。
目錄
頁面 不是的。 |
|
關於本招股説明書 |
1 |
介紹性説明 |
2 |
招股説明書摘要 |
5 |
風險因素 |
9 |
有關前瞻性陳述的注意事項 |
47 |
收益的使用 |
48 |
市場信息與股利政策 |
49 |
管理層的討論、分析和運營的結果 |
50 |
業務 |
57 |
管理 |
90 |
高管和董事薪酬 |
99 |
某些關係和關聯方交易 |
106 |
某些實益所有人和管理層的擔保所有權 |
108 |
出售股東 |
110 |
配送計劃 |
112 |
股本説明 |
114 |
法律事務 |
118 |
專家 |
118 |
在那裏您可以找到更多信息 |
118 |
關於這份招股説明書
本招股説明書是我們向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交的註冊聲明的一部分。在美國證券交易委員會規則和規定允許的情況下,我們提交的註冊説明書包括本招股説明書中未包含的其他信息。你可以在美國證券交易委員會的網站或辦公室閲讀註冊聲明和我們提交給美國證券交易委員會的其他報告,如下所述,在那裏你可以找到更多信息。
你應該只依賴本招股説明書中包含的信息。我們沒有授權任何人向您提供與本招股説明書中包含的信息不同的信息。本招股説明書不是在任何不允許要約或出售的州出售這些證券的要約,也不是尋求購買這些證券的要約。本招股説明書中的信息僅説明截至本招股説明書的日期,除非該信息明確指出另一個日期適用,無論本招股説明書的交付時間或本招股説明書所提供證券的任何出售時間。自那以後,我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能發生了變化。除本招股説明書所載資料外,本公司不承擔任何責任,亦不就任何資料的可靠性提供任何保證。本招股説明書的交付和我們普通股的出售都不意味着本招股説明書中包含的信息在本招股説明書日期後是正確的。您不應將本招股説明書視為與任何司法管轄區的證券相關的要約或要約,而此類要約或要約與證券相關的要約或要約未獲授權。此外,如果提出要約或要約的人沒有資格這樣做,或者如果您收到這樣的要約或要約是非法的,您不應將本招股説明書視為與證券有關的要約或要約。
我們和出售股票的股東都不會在任何不允許要約或出售的司法管轄區出售或尋求購買這些證券的要約。我們沒有做任何事情,允許在美國以外的任何司法管轄區進行這種發售或擁有或分發本招股説明書。*美國以外的人擁有本招股説明書必須告知自己有關發行證券的情況,並遵守與在美國境外分發招股説明書有關的任何限制。
介紹性説明
關於公司參考和其他定義術語的説明
正如我們之前在2023年8月17日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告中披露的那樣,特拉華州公司的前身是“擴散製藥公司”。根據日期為2023年3月30日的合併協議及合併計劃的條款及條件(“合併協議”),由擴散製藥有限公司(“擴散製藥”)、擴散製藥的全資附屬公司曙光合並有限公司(“合併子公司”)及EIP製藥有限公司(“EIP”)完成合並交易,根據該協議及計劃,Merge Sub與EIP合併並併入EIP,而EIP在合併後仍為擴散的全資附屬公司(“合併”)。此外,2023年8月16日,擴散公司更名為“擴散製藥公司”。致“CervoMed Inc.”
於生效時間(定義見下文)前,就合併協議擬進行的交易而言,擴散進行了本公司普通股的反向股票拆分,每股面值0.001美元(“普通股”或“普通股”),比率為1比1.5(“反向股票拆分”)。在生效時間,每股EIP流通股轉換為獲得0.1151股公司普通股的權利。
就會計目的而言,根據美國公認會計原則,合併被視為反向資本重組,EIP被視為會計收購方。因此,EIP的歷史經營業績被視為公司在合併前所有時期的歷史經營業績,合併後的所有時期,合併後公司的經營結果將包括在公司的綜合財務報表中。合併完成後,公司開展的業務主要由EIP開展。
因此,除文意另有所指外,本招股説明書中凡提及(I)“CervoMed”、“公司”、“我們”、“我們”或“我們”時,均指在2023年8月16日之前的所有日期和期間的企業投資促進計劃業務,以及在2023年8月16日(包括)之後的所有日期和期間的CervoMed的業務,以及(Ii)“普通股”是指實施股票反向拆分後的公司普通股,每股票面價值0.001美元。生態工業園的歷史份額和每股數字已根據0.1151的兑換率進行追溯重述。
我們還在本招股説明書中使用了其他幾個定義的術語,其中許多術語的解釋或定義如下:
術語 |
定義 |
2015年股權計劃 |
CervoMed Inc.2015年股權激勵計劃,經修訂 |
2018年股權計劃 |
CervoMed Inc. 2018年員工、董事及顧問股權激勵計劃(經修訂) |
2020年票據 |
2020年12月4日之前尚未到期的EIP可轉換本票,經修訂 |
2021年筆記 |
2021年12月10日之前尚未到期的EIP可轉換本票,經修訂, |
2022年銷售協議 |
2022年7月22日,與BTIG(作為代理人)簽訂的市場銷售協議 |
2024年私募 |
我們的私募共2,532,285個單位,每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預先出資的認股權證和(Ii)一份A系列認股權證,總收益總額約為1.494億美元,於2024年4月1日完成 |
401(K)計劃 |
CervoMed Inc. 401(k)固定繳款計劃 |
AD |
阿爾茨海默病 |
ACA |
《平價醫療法案》和《醫療保健和教育和解法案》 |
ACR20 |
美國風濕病學會20 |
AIA |
美國發明法 |
AKS |
反回扣法規 |
高山獎勵 |
Alpine Rewards LLC,薪酬委員會的外部獨立顧問 |
安達 |
簡化新藥申請 |
ASC |
FASB會計準則的編纂 |
AscenD—LB試驗 |
我們的2a期臨牀試驗評估neflamapimod治療DLB患者,於2021年下半年完成 |
審計委員會 |
會審計委員會 |
貝赫—道爾法案 |
1980年貝赫—多爾法案 |
bid |
每日兩次 |
BFC |
基底前腦膽鹼能 |
BTIG |
BTIG LLC |
衝浪板 |
公司董事會 |
博格信託基金 |
約書亞·S。Boger 2021 Trust DART 2021年9月12日 |
附例 |
公司章程(經修訂) |
CARE法案 |
冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法 |
CCPA |
加州消費者隱私法案 |
CPRA |
加州隱私權法案 |
CDR-Sb |
臨牀痴呆評分箱和檢驗 |
cgic |
老年痴呆症合作研究—臨牀醫生整體印象變化 |
CGMP |
現行藥品生產質量管理規範 |
ChAT+神經元 |
膽鹼乙酰轉移酶陽性神經元 |
CMC |
化學、製造和控制 |
CMO |
代工組織 |
胞質 |
美國醫療保險和醫療補助服務中心 |
薪酬委員會 |
會薪酬委員會 |
可轉換票據 |
合併為二零二零年票據及二零二一年票據 |
氯化萘 |
中樞神經系統 |
代碼 |
1986年美國國內税收法修正案 |
創造法 |
2019年創建和恢復平等獲得等效樣本法案 |
CRL |
完整的回覆信 |
CRO |
合同研究組織 |
腦脊液 |
腦脊液 |
DGCL |
特拉華州公司法總則 |
DGM |
深層灰質 |
擴散登記聲明 |
2023年7月11日向SEC提交的註冊聲明第2號修正案,經不時修訂 |
DLB |
路易體痴呆 |
DNP |
FDA神經病學產品部門 |
DSCSA |
藥品供應鏈安全法案 |
歐洲經濟區 |
歐洲經濟區 |
腦電 |
腦電圖 |
有效時間 |
合併生效時間為2023年8月16日 |
EIP普通股 |
合併前發行和流通的EIP普通股,面值0.001美元 |
EIP可轉換票據 |
合併為二零二零年票據及二零二一年票據 |
EMA |
歐洲藥品管理局 |
eoad |
老年痴呆症早期發作 |
EOT |
治療結束 |
《交易所法案》 |
經修訂的1934年證券交易法 |
兑換率 |
合併協議中定義的“交換比率” |
FASB |
財務會計準則委員會 |
《反海外腐敗法》 |
反海外腐敗法 |
林業局 |
美國食品和藥物管理局 |
FDCA |
聯邦食品、藥品和化粧品法案 |
FDIC |
美國聯邦存款保險公司 |
聯邦貿易委員會 |
聯邦貿易委員會 |
FTD |
額顳葉痴呆 |
GBM |
膠質母細胞瘤 |
GCP |
藥物臨牀試驗質量管理規範 |
GDPR |
歐盟一般數據保護條例 |
普洛斯 |
藥物非臨牀研究質量管理規範 |
HIPAA |
1996年《健康保險可攜帶性和責任法》 |
HVLT |
霍普金斯言語學習測驗 |
IMM |
不可逆轉的發病率和死亡率 |
工業 |
研究新藥申請 |
**** |
《2022年通貨膨脹率削減法案》 |
IRB |
機構審查委員會 |
它 |
信息技術 |
體量 |
營銷授權 |
MCI |
輕度認知障礙 |
磁共振成像 |
磁共振成像 |
MSN |
內側隔核 |
納斯達克 |
納斯達克股票市場有限責任公司 |
NBM |
邁內特基底核 |
NCE |
新化學實體 |
NDA |
新藥申請 |
近地天體 |
指定執行官,定義見S-K法規第402(m)條 |
NGF |
神經生長因子 |
Nia |
美國國立衞生研究院國家老齡化研究所 |
NIA Grant |
NIA於2023年1月授予我們的2100萬美元贈款,以支持RewinD—LB試驗 |
國立衞生研究院 |
美國國立衞生研究院 |
否 |
經營虧損淨額 |
NTB |
神經心理測驗 |
紐交所 |
紐約證券交易所 |
p38α |
p38絲裂原活化蛋白激酶α |
PBM |
藥房福利管理器 |
PD |
帕金森氏病 |
PDAB |
處方藥負擔委員會 |
PDD |
帕金森病痴呆 |
PDMA |
處方藥營銷法 |
PDUFA |
處方藥使用費法,經修正 |
寵物 |
正電子發射斷層掃描 |
POC |
概念驗證 |
PPA |
原發性進行性失語 |
預先出資認股權證 |
預先融資的認購權每份以每股0.001美元的購買價格購買一股普通股,與2024年私募發行有關 |
prea |
兒科研究公平法 |
ptau181 |
血漿181位磷酸化tau |
Ra |
類風濕性關節炎 |
研發 |
研究與開發 |
規則S-K |
根據《證券法》頒佈的S—K條例 |
REMS |
風險評估與緩解策略 |
RewinD—LB試驗 |
2023年第二季度啟動的2b期臨牀試驗評估neframapimod治療DLB患者 |
RLD |
參比藥物 |
SAB |
科學顧問委員會 |
薩伊 |
嚴重不良事件 |
美國證券交易委員會 |
美國證券交易委員會 |
第382條 |
第382章 |
證券法 |
經修訂的1933年證券法 |
首輪認股權證 |
與2024年私募發行有關的以每股39.24美元的購買價格購買總計2,532,285股普通股的認購權 |
TCJA |
2017年減税和就業法案 |
tid |
每日三次 |
TSC |
反式克羅乙酸鈉 |
拖輪 |
已計時即可開始測試 |
UPL |
付款上限 |
美國 |
美利堅合眾國 |
美國公認會計原則 |
美國公認會計原則 |
USPTO |
美國專利商標局 |
頂點 |
Vertex製藥公司 |
頂點協議 |
EIP Pharma LLC和Vertex之間於2012年8月27日簽署的經修訂的期權和許可協議 |
關於2024年定向增發的説明
2024年4月1日,我們完成了2024年的私募配售,據此,我們向出售股東出售了總計2,532,285個單位,每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資金認股權證和(Ii)一份A系列認股權證。在扣除發售費用和支出之前,該管道的預售毛收入總計約為5,000萬美元,如果A系列權證全部以現金形式行使,可能會收到高達約9,940萬美元的額外毛收入。
本註冊説明書和招股説明書中包含的截至2024年3月31日或之前或之前提供的信息,包括我們截至2023年12月31日的年度綜合財務報表,以及關於我們截至2023年12月31日的流動性、資本資源和現金跑道的相應信息,載於“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”中,以及某些其他信息,並不反映2024年私募的完成或我們從2024年私募中獲得的收益。
關於商標、商號和服務標記的説明
本招股説明書包括我們或其他公司擁有的商標、商號和服務標誌。本招股説明書中包含的所有商標、服務標誌和商品名稱均為其各自所有者的財產。如果任何此類術語在沒有商號、商標或服務標誌通知的情況下出現,則此類表述僅為方便起見,不應被解釋為用於描述性或一般性意義。
招股説明書摘要
本摘要重點介紹了本招股説明書中其他部分更詳細介紹的精選信息。此摘要不包含對您可能重要的所有信息。在作出投資決定之前,您應仔細閲讀本招股説明書,包括“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分,以及本招股説明書中其他部分包含的綜合財務報表和相關説明。
概述
我們是一家臨牀階段的生物技術公司,專注於開發與年齡相關的神經疾病的治療方法。我們目前正專注於我們的主要候選藥物neflamapimod的開發,這是一種研究中的口服小分子腦滲透劑,可以抑制神經退行性疾病患者大腦內神經元(神經細胞)中的p38α。Neflamapimod具有治療和改善突觸功能障礙的潛力,這是DLB和某些其他主要神經疾病潛在疾病過程的可逆方面,目前正在我們正在進行的REWRIND-LB試驗中進行評估,這是一項2b期研究,由NIA撥款2100萬美元資助。我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記,並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。
2024年私募
於二零二四年三月二十八日,吾等與買方訂立私人配售合共2,532,285個單位的購買協議,每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資金認股權證,以及(Ii)一份A系列認股權證。一個由一股普通股和一個A系列認股權證組成的單位的收購價為19.745美元,一個由一個預融資認股權證和一個A系列認股權證組成的單位的收購價為19.744美元。2024年定向增發於2024年4月1日結束。
在扣除招股費用和開支之前,2024年私募的總收益約為5,000萬美元,如果A系列認股權證全部行使現金,則毛收入最高可達9,940萬美元。我們預計將使用2024年私募的淨收益來資助奈法拉莫德的研發、營運資本和一般企業用途。根據我們目前的運營計劃,我們估計,2024年私募的前期淨收益,加上我們截至2023年12月31日的現金和現金等價物,以及將從NIA Grant獲得的剩餘資金,將足以為我們的運營提供資金,直至2025年底。
摩根士丹利和Canaccel Genuity擔任2024年私募配售的配售代理(合稱“配售代理”)。配售代理獲得相當於2024年私募證券總收益約6%的綜合費用的一部分,外加某些費用的報銷。
每份預付資助權證的行使價為每股認股權證0.001美元,可在發行之日立即行使,且不會失效。根據預先出資認股權證的條款,吾等不得行使任何預先出資認股權證的任何部分,而持有人將無權行使任何預先出資認股權證的任何部分,這將導致持有人(及其關聯公司)在行使該等權力後,立即擁有超過4.99%或9.99%(由該持有人在預先出資認股權證發行前選擇)的指定實益所有權限制,以持有緊接該項行使後已發行普通股的股份數目。因此,所有權百分比是根據預先出資認股權證的條款確定的。然而,任何持有人均可將該百分比增加或減少至不超過9.99%的任何其他百分比,惟該百分比的任何增加須在該通知送交本公司後61天方可生效。
A系列認股權證的行權價相當於每股認股權證39.24美元,可立即行使,並將於(I)2027年4月1日或(Ii)我們公佈我們的2b期REWRIND-LB臨牀試驗評估neflamapimod治療路易體痴呆患者的正面頂線數據之日起180天到期,以較早者為準。根據A系列認股權證的條款,吾等不得行使任何A系列認股權證的任何部分,而持有人將無權行使任何A系列認股權證的任何部分,而於行使該等權利時,將導致持有人(連同其聯屬公司)擁有超過指定實益擁有權限額的4.99%或9.99%(由該持有人在A系列認股權證發行前選定),以緊接行使該等行使後已發行普通股股份數目的4.99%或9.99%為限,因該百分比擁有權乃根據A系列認股權證的條款釐定。然而,任何持有人均可將該百分比增加或減少至不超過9.99%的任何其他百分比,惟該百分比的任何增加須在該通知送交本公司後61天方可生效。
根據購買協議,吾等同意於2024年私募完成後45天內(除若干例外情況外)向美國證券交易委員會提交登記聲明,以登記管道股份及認股權證股份的轉售。
本招股説明書所包含的註冊説明書涉及於2024年4月1日成交時根據購買協議向買方發行的PIPE股份及認股權證股份的要約及回售。當我們在本招股説明書中提及出售股東時,我們指的是在本招股説明書中被指名為出售股東的買方,以及在適用的情況下,任何受贈人、質權人、受讓人、受讓人或其他利益繼承人出售在本招股説明書日期後作為禮物、質押或其他與銷售無關的轉讓而從出售股東處收到的管狀股份或認股權證股份。
2024年私募發行的證券是根據證券法第4(A)(2)節規定的豁免註冊而發行和發行的。
風險因素
投資我們的證券涉及風險。在決定投資我們的證券之前,您應該仔細考慮第9頁開始的“風險因素”中描述的風險,以及隨後提交給美國證券交易委員會的文件。如果這些風險中的任何一項實際發生,我們的業務、財務狀況和經營結果都可能受到重大不利影響。下面總結了與我們的業務和行業相關的一些風險。
●表示,該公司是一家臨牀期公司,自成立以來已發生重大虧損。該公司預計,在可預見的未來,其淨虧損將繼續下去。該公司目前沒有盈利,可能永遠不會實現或保持盈利。該公司無法預測未來虧損的程度或何時可能盈利,如果有的話。
●表示,該公司將需要額外的資本來為其運營提供資金。如果該公司不能以可接受的條件獲得必要的融資,或者根本不能獲得必要的融資,它可能無法完成奈法拉莫德的開發和商業化。
●表示,該公司目前沒有,也可能永遠不會擁有任何能夠產生可觀收入的產品。
●表示,該公司在很大程度上依賴於其主要候選產品neflamapimod的成功,該藥仍處於臨牀開發階段。如果奈法拉莫德沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化,公司的業務將受到實質性損害。
●補充説,藥品的開發和商業化受到廣泛的監管,美國食品和藥物管理局和可比的外國當局的監管審批過程宂長、耗時,而且本質上不可預測。不能保證該公司計劃中的奈法拉莫德治療DLB患者的臨牀試驗或該公司可能尋求的任何其他適應症的臨牀試驗將會成功。如果該公司最終不能及時或根本不能獲得監管部門對奈法拉莫德的批准,其業務將受到實質性損害。
●表示,臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。公司在完成或最終無法完成奈法拉莫德或公司可能開發或收購的任何其他候選產品的開發和商業化時,可能會產生額外的成本或遇到延誤。
●表示,該公司已將研發努力集中在治療DLB上,DLB是一種在藥物開發方面取得有限成功的疾病。成功開發治療DLB和其他與年齡相關的神經疾病的藥物的能力是極其困難的,並受到許多獨特挑戰的影響。此外,奈法拉莫特用於治療DLB的理論基礎是基於對這種疾病的科學理解,這可能是錯誤的。
●表示,臨牀試驗參與者的登記和保留是一個昂貴和耗時的過程,可能會因為公司無法控制的多種因素而變得更加困難或不可能。
●補充説,臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能指示在後來的試驗中獲得的結果。此外,公司可能不時宣佈或公佈的公司臨牀試驗的初步、主要和中期數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化,並受到審計和核實程序的約束,這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。
●表示,如果公司沒有充分保護其所有權,公司可能無法有效競爭。
●表示,該公司沒有將醫藥產品商業化的歷史,這可能會使評估其未來生存能力的前景變得困難。
●表示,該公司表示,即使奈法拉莫德或該公司開發的任何其他候選產品獲得上市批准,也可能無法達到商業成功所需的接受程度。
●表示,公司未來的成功在很大程度上取決於公司留住關鍵員工的能力,以及吸引、培訓和激勵更多合格人員的能力。該公司在管理其增長方面也可能遇到困難,這可能會擾亂其運營。
●表示,公司已發現其財務報告內部控制存在重大弱點,如不加以糾正,可能會影響公司財務報表的可靠性,併產生其他不良後果。本公司可能會在財務報告的內部控制中發現其他重大弱點,而這些弱點可能無法及時補救。如果公司未能保持適當和有效的內部控制,其及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。
企業信息
我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州波士頓,郵編:02116,424室公園廣場20號。我們主要執行辦公室的電話號碼是(617)744-4400。我們的公司網站是www.cervomed.com。我們網站上包含的信息不是本招股説明書的一部分,也不包含在本招股説明書中。我們的普通股在納斯達克資本市場上交易,代碼為“CRVO”。
作為一家較小的報告公司的影響
我們是S-K條例第10(F)(1)項所界定的“較小的報告公司”。規模較小的報告公司可能會利用某些減少的披露義務,其中包括只提供兩年的經審計財務報表。在任何會計年度的最後一天之前,只要(1)非關聯公司持有的我們普通股的市值不等於或超過2.5億美元,或(2)我們在完成的會計年度內的年收入不等於或超過1.00億美元,以及截至前一個6月30日非關聯公司持有的我們普通股的市值不等於或超過7.00億美元,我們將一直是一家規模較小的報告公司。就我們利用任何減少的披露義務而言,這可能會使我們的財務報表很難或不可能與其他上市公司進行比較。
供品 |
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出售股東提供的普通股 |
總計5,064,570股普通股,包括2,083,262股管股和2,981,308股認股權證。出售股票的股東在第110頁開始的表格中列出。 |
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收益的使用 |
我們將不會從出售股東出售本招股説明書所涵蓋的普通股股份中獲得任何收益。然而,我們將收到(I)任何預籌資金認股權證的每股0.001美元的行使價,以及(Ii)任何A系列認股權證的每股39.24美元的行使價,在每種情況下,以現金方式行使。 |
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風險因素 |
你應該讀一下《風險因素從本招股説明書第9頁開始的部分,討論在決定投資我們的證券之前應考慮的因素。 |
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納斯達克自動收報機符號 |
“CRVO” |
風險因素
投資我們的證券涉及高度風險。下面列出的是我們已知的某些重大風險和不確定性,這些風險和不確定性可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響,或者可能導致我們的實際結果與我們在提交給美國證券交易委員會的文件和其他公開聲明中表達的預期大不相同。我們下面描述的一個或多個因素所考慮的事件的發生可能會導致我們證券的市場價格下降,導致對我們普通股的任何投資的全部或部分損失。此外,我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大負面影響。
閣下應仔細考慮以下所列風險因素,這些風險因素可能會由吾等隨後根據交易所法案提交的文件及本招股説明書中的所有其他資料所更新,包括本招股説明書所包括的綜合財務報表及相關附註,以及“管理’對財務狀況和經營成果的討論和分析,”以及在我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中,在做出任何投資決定之前。此外,以下和上述其他信息中描述的風險和不確定性並不是該公司面臨的唯一風險和不確定性。然而,公司目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定因素可能會對公司產生不利影響’S的業務、經營業績和財務狀況,以及對公司投資價值的不利影響’S證券,任何這些風險的發生都可能導致您的全部或部分投資損失。
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該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司,自成立以來發生了重大虧損。該公司預計,在可預見的未來,其淨虧損將繼續下去。該公司目前沒有盈利,可能永遠不會實現或保持盈利。該公司無法預測未來虧損的程度或何時可能盈利,如果有的話。 |
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該公司將需要額外的資本為其運營提供資金。如果該公司不能以可接受的條件獲得必要的融資,或者根本不能獲得必要的融資,它可能無法完成奈法拉莫德的開發和商業化。 |
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該公司目前沒有,也可能永遠不會有任何產生重大收入的產品。 |
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該公司在很大程度上依賴於其主要候選產品neflamapimod的成功,該藥仍處於臨牀開發階段。如果奈法拉莫德沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化,公司的業務將受到實質性損害。 |
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藥品的開發和商業化受到廣泛的監管,FDA和類似外國當局的監管審批過程漫長、耗時,而且本質上是不可預測的。不能保證該公司計劃中的奈法拉莫德治療DLB患者的臨牀試驗或該公司可能尋求的任何其他適應症的臨牀試驗將會成功。如果該公司最終不能及時或根本不能獲得監管部門對奈法拉莫德的批准,其業務將受到實質性損害。 |
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臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。公司在完成或最終無法完成奈法拉莫德或公司可能開發或收購的任何其他候選產品的開發和商業化時,可能會產生額外的成本或遇到延誤。 |
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該公司將其研究和開發努力集中在DLB的治療上,這種疾病在藥物開發方面取得的成功有限。成功開發治療DLB和其他與年齡相關的神經疾病的藥物的能力是極其困難的,並受到許多獨特挑戰的影響。此外,奈法拉莫特用於治療DLB的理論基礎是基於對這種疾病的科學理解,這可能是錯誤的。 |
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臨牀試驗參與者的登記和保留是一個昂貴和耗時的過程,可能會因為公司無法控制的多種因素而變得更加困難或變得不可能。 |
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臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能代表後來的試驗結果。此外,公司可能不時宣佈或公佈的公司臨牀試驗的初步、主要和中期數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化,並受到審計和核實程序的約束,這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。 |
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如果公司沒有充分保護其所有權,公司可能無法有效競爭。 |
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該公司沒有將藥品商業化的歷史,這可能會使評估其未來生存前景變得困難。 |
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即使奈法拉莫德或該公司開發的任何其他候選產品獲得上市批准,它也可能無法達到商業成功所需的接受度。 |
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公司未來的成功在很大程度上取決於公司留住關鍵員工的能力,以及吸引、培訓和激勵更多合格人員的能力。該公司在管理其增長方面也可能遇到困難,這可能會擾亂其運營。 |
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本公司已發現其財務報告的內部控制存在重大弱點,如不加以糾正,可能會影響本公司綜合財務報表的可靠性,併產生其他不良後果。本公司可能會在財務報告的內部控制中發現其他重大弱點,而這些弱點可能無法及時補救。如果公司未能保持適當和有效的內部控制,其及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。 |
與公司有限的經營歷史、財務狀況和額外資本需求有關的風險
該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司,自成立以來發生了重大虧損。該公司預計,在可預見的未來,其淨虧損將繼續下去。該公司目前沒有盈利,可能永遠不會實現或保持盈利。該公司無法預測未來虧損的程度或何時可能盈利,如果有的話。
對藥品開發的投資具有很高的投機性,因為它需要大量的前期資本支出,並存在重大風險,即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全性,無法獲得監管部門的批准,無法在商業上可行。該公司自成立以來發生了淨虧損,截至2023年12月31日,其累計赤字約為5440萬美元。該公司預計在可預見的未來將出現淨虧損,因為它會產生與奈法拉莫德進步相關的鉅額臨牀開發成本。該公司沒有將任何產品商業化,也從未從奈法拉莫德或任何其他產品中獲得收入。為了從任何候選產品中獲得收入,該公司必須單獨或與其他公司合作,成功地開發、獲得監管部門批准、製造和銷售具有重大市場潛力的藥物。該公司可能永遠不會在這些活動中取得成功,也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。
如果neflamapimod最終被批准上市,該公司預計至少在未來幾年內,隨着neflamapimod通過臨牀開發、進行臨牀試驗、尋求監管部門的批准並將其商業化,它將產生重大的額外運營虧損。將候選產品推進到臨牀開發過程的每個連續臨牀階段的成本往往會大幅增加。因此,即使在一個司法管轄區,將奈法拉莫特推向上市批准的總成本也將是巨大的。由於與藥品開發相關的許多風險和不確定因素,該公司無法準確預測增加開支的時間或數額,也無法準確預測何時或是否能夠從奈法拉莫特的商業化中產生收入,更不用説實現或保持盈利了。
該公司未來的淨虧損額將在一定程度上取決於其未來開支的增長率,如果以及何時奈法拉莫特被批准在不同的司法管轄區上市,以及它從任何最終可能獲得批准的候選藥物中創造收入的能力。如果公司無法單獨或通過合作開發一個或多個候選產品並將其商業化,或者任何獲得營銷批准的產品的收入不足,則該公司將無法實現盈利。即使該公司確實實現了盈利,它也可能無法持續下去,這可能會對其業務造成實質性的不利影響。
該公司將需要額外的資本為其運營提供資金。如果該公司不能以可接受的條件獲得必要的融資,或者根本不能獲得必要的融資,它可能無法完成奈法拉莫德的開發和商業化。
如果neflamapimod最終獲準上市,該公司預計將花費大量資金完成其開發,尋求監管部門的批准,並將其商業化。這些支出將包括與REWIND-LB試驗相關的成本以及與Vertex達成的許可協議相關的成本,根據該協議,該公司有義務就特定事件的實現支付某些款項。
在公司能夠產生足夠的產品收入並實現盈利之前,公司預計將通過股權或債務融資和/或公司合作、許可安排和贈款來為未來的現金需求提供資金。關於本公司的年度報告,根據本公司當時的經營計劃,本公司確定,本公司截至2023年12月31日的現金和現金等價物將不足以使本公司在本註冊表其他部分所列財務報表發佈後至少12個月內為其運營費用和資本支出需求提供資金,而不需要額外的股權或債務融資。2024年4月1日,公司完成2024年定向增發。在扣除發售費用和開支之前,2024年私募的預售總收益約為5,000萬美元,如果A系列認股權證全部行使現金,可能會收到高達9,940萬美元的額外毛收入。根據截至2023年12月31日的現金和現金等價物對本公司現金跑道的上述估計並不反映本公司從2024年定向增發中獲得的收益。
該公司對其現金跑道的估計和預期是基於可能被證明是不正確的假設,不斷變化的情況可能會導致它消耗資本的速度或方式比公司目前預期的更快或不同。例如,REWIND-LB試驗可能比公司目前預期的更昂貴、更耗時或更難實施。由於與成功開發neflamapimod相關的時間長度和活動高度不確定,該公司無法估計完成研究和開發並最終將其一種或多種適應症的候選藥物商業化所需的實際資金。
公司未來的資本需求將取決於許多因素,並可能因此而大幅增加,這些因素包括:
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REWIND-LB試驗的登記、進展、時間、成本和結果,以及在DLB中評估neflamapimod的任何未來3期試驗,以及它是否以及何時在其他疾病適應症,如前循環缺血性卒中後恢復或Eoad後尋求neflamapimod的額外開發計劃; |
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滿足FDA和其他類似外國監管機構制定的監管要求的結果、時間和成本; |
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實現合作協議中規定的某些里程碑事件的能力以及取得這些成就的時機,從而觸發支付適用款項的義務; |
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增聘臨牀、科學和商業人員以執行公司的發展計劃,以及為支持公司作為公開報告公司的運營而增加的內部和外部資源成本; |
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確保臨牀或商業生產的製造安排的成本和時間; |
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如獲批准,在內部或與他人合作建立銷售、營銷和分銷能力以將奈法拉莫特商業化的成本; |
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提起、起訴、執行和捍衞其專利主張和其他知識產權的成本,包括針對第三方對公司提起的任何專利侵權訴訟進行辯護的費用; |
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獲得額外的非稀釋資金的能力,包括公司正在等待的根據NIA贈款提出的額外資金請求以及各組織和基金會的其他贈款; |
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公司是否有能力以有利的條件與其他各方建立戰略合作、許可或其他安排;以及 |
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公司可以授權或收購其他候選產品或技術的範圍。 |
該公司未來可能通過各種來源籌集更多資本,包括公開或私人股本發行、債務融資、贈款資金或戰略合作和許可安排。然而,按照可接受的條款,公司可能無法獲得足夠的額外融資,或者根本不能。該公司未能在需要時籌集資金,將對其財務狀況和實施其業務戰略的能力產生負面影響。如果公司無法獲得足夠數額的額外資本或按公司可以接受的條款獲得額外資本,它可能不得不推遲、縮減或停止奈法拉莫德的開發或商業化活動。
此外,如果公司通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券籌集額外資本,現有股東在公司的所有權權益將被稀釋。此外,任何債務融資都可能使公司承擔固定支付義務和契約,限制或限制其採取具體行動的能力,如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果公司通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資本,公司可能不得不放棄某些有價值的知識產權或其他權利,以其候選產品、技術、未來收入流或研究計劃,或以可能對其不利的條款授予許可證。即使公司獲得了足夠的資金,也不能保證它將以公司或其股東可以接受的條款提供。
該公司目前沒有,也可能永遠不會有任何產生重大收入的產品。
該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司,專注於開發與年齡相關的神經疾病的治療方法,目前沒有獲準商業化銷售的產品,可能永遠無法開發出適銷對路的產品。到目前為止,該公司還沒有從其主要候選產品neflamapimod或任何其他候選產品中獲得任何收入。該公司不能保證neflamapimod或它未來可能開發或收購的任何其他候選產品將成為適銷對路的產品。
藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷在美國和其他國家都受到廣泛的監管。在FDA和歐盟及其他地區的其他監管機構批准neflamapimod(或任何其他候選藥物)商業化之前,該公司必須證明其每一種預期用途都滿足嚴格的安全性和有效性標準。如果獲得批准,為了在商業市場上有效地競爭,藥物必須易於管理,具有成本效益,並且在商業規模上生產是經濟的。公司可能無法實現這些目標中的任何一項。
該公司於2023年第二季度啟動了REWIND-LB試驗,預計在2024年第二季度完成該研究的登記。該公司不能確定neflamapimod的REWIND-LB試驗或任何未來的臨牀開發是否會成功,也不能確定它是否會獲得將neflamapimod商業化用於任何預期用途所需的監管批准,也不能確定該公司未來進行的任何研究和藥物發現計劃是否會產生適合通過臨牀試驗進行研究的候選藥物。即使該公司能夠通過批准和商業化成功地開發neflamapimod,該藥物的任何銷售收入可能在幾年內都不會實現,甚至根本不會實現。
REWIND-LB試驗的資金來自一筆非稀釋性贈款,該贈款受隨後幾年的某些資助條件的限制。
該公司的REWIND-LB試驗的資金來自NIA的一筆贈款,這筆資金將在研究過程中產生成本時支付。該公司能否收到用於支持未來年度成本的資金,取決於資金的可得性(即,NIA在隨後的財政年度由國會提供資金),以及該公司證明該項目的進展情況符合贈款中規定的時間表。如果這些資金不再可用,包括由於政府關門禁止支付這些資金,或者公司未能證明這種進展,公司繼續其臨牀計劃的能力可能會受到損害和延遲,公司可能需要尋求額外的融資。例如,該公司於2024年2月根據NIA補助金獲得了730萬美元,這是NIA補助金第二年全額資金的90%,原因是當時的NIA政策是根據一項持續的決議在當時美國政府的基礎上提供資金的。綜合撥款法案於2024年3月簽署成為法律,公司預計將在2024年6月30日之前收到第二年金額的剩餘10%。
此外,我們在2023年12月提交了400萬美元的補充資金申請,如果獲得批准,其中390萬美元將在本年度收到,其餘資金將在下一個供資年度收到。國家執行機構最初於2024年1月審查了補充資金申請,但由於當時國家執行機構根據一項持續的決議開展工作,審查的完成被推遲,目前計劃在2024年5月審查該申請以供核準。我們目前預計將在2024年6月30日之前收到之前批准的第二年資金中剩餘的10%,即80萬美元,在NIA審查我們的補充請求後獲得400萬美元的補充資金,並在2025年2月收到第三年資金620萬美元。然而,不能保證國家投資局會批准這一補充申請,也不能保證會收到任何此類金額。如果公司無法通過批准補充申請或其他方式獲得額外資金,它可能不得不推遲、縮減或停止奈法拉莫德的開發或商業化活動。
該公司可能會受到NIA補助金的審計和償還。
與NIA補助金相關的,該公司可能會接受某些政府機構的例行審計。作為審計的一部分,這些機構可以審查公司的業績、成本結構和遵守適用的法律、法規、政策和標準以及適用的NIA補助金的條款和條件。如果公司的任何支出被發現是不允許的或分配不當,或者如果公司以其他方式違反了NIA補助金的條款,這些支出可能不會得到報銷和/或可能需要償還已經支付的資金。任何此類審計都可能導致對公司的經營結果和財務狀況進行重大調整,並損害公司按照業務計劃運營的能力。
公司可能被要求向Vertex支付與公司相關的大量款項’S許可協議。
根據Vertex協議,該公司此前獲得了開發和商業化奈法拉莫特的獨家許可證,用於診斷、治療和預防AD和其他中樞神經系統疾病。根據Vertex協議,本公司須承擔未來的重大潛在責任,包括支付開發里程碑及產品淨銷售額的特許權使用費,以及其他重大責任。Vertex協議規定了具體的監管和產品審批事件,以及如果發生此類事件,公司有義務向Vertex支付的相關款項。
除其他義務外,Vertex協議規定,如果商業化許可產品的總淨銷售額達到指定的門檻,公司將向Vertex支付特許權使用費,但在某些事件發生時進行調整,例如沒有有效的專利主張,或者如果應向第三方支付開發、製造、銷售或使用許可產品所需的許可費用。這類特許權使用費佔淨銷售額的百分比將根據適用年度的淨銷售額而定。公司還有義務在任何12個月期間內淨銷售額達到特定金額時向Vertex支付里程碑式的付款。
首批預期的里程碑事件涉及向FDA提交保密協議,以獲得許可產品在美國的上市批准,或針對非美國主要市場的類似申請。因此,儘管公司預計在此之前不會有任何里程碑或特許權使用費付款到期,但這些潛在的債務代表着它最終可能有義務支付的大量現金金額。如果這些款項到期,公司不能保證它有足夠的資金來履行其義務。支付部分或全部這些里程碑和特許權使用費的義務可能會對公司的開發努力以及公司的整體財務狀況造成實質性損害。
該公司可能會花費其有限的資源來追求特定的候選產品或適應症,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
該公司打算將其有限的財政和其他資源集中在開發neflamapimod和公司認為最有可能在監管批准和商業化方面取得成功的特定適應症的未來候選產品上。因此,公司可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。公司的資源分配決定可能導致公司無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。在當前和未來的研發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果公司沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場,在公司保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利更有利的情況下,公司可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品的寶貴權利。
與公司產品開發和監管審批相關的風險
該公司在很大程度上依賴於其主要候選產品neflamapimod的成功,該藥仍處於臨牀開發階段。如果奈法拉莫特沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化,該公司’S的生意將受到實質性的損害。
到目前為止,該公司已將其幾乎所有的努力和財政資源投入到奈法拉莫德的開發上。到目前為止,該公司尚未啟動或完成關鍵的臨牀試驗,尚未獲得任何候選產品的上市批准,尚未製造或安排第三方代表其進行商業規模的產品,或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。該公司未來的成功在很大程度上取決於它能否成功完成奈法拉莫特的臨牀開發,獲得監管機構的批准,併成功將其商業化,作為治療DLB和其他適應症的方法,而這種情況可能永遠不會發生。
該公司預計,在未來幾年中,其大部分努力和支出將致力於推進奈法拉莫德的臨牀開發。為了成功,該公司需要成功地管理臨牀和製造活動,在多個司法管轄區尋求監管批准,確保製造供應,建立商業組織,以及重大的營銷努力,以及其他要求,才能從商業銷售中獲得任何收入。該公司不能肯定它將能夠成功地完成任何或所有這些活動。
此外,該公司尚未向FDA或其他監管機構提交奈法拉莫德的保密協議或類似申請,預計近期內也無法這樣做。在提交NDA或任何其他申請之前,需要進行大量額外的臨牀測試和研究,以尋求批准奈法拉莫特治療DLB或任何其他適應症。如果公司無法獲得必要的監管批准並將奈法拉莫德商業化,將對公司的財務狀況產生重大不利影響,公司可能無法產生足夠的收入來繼續其業務。
藥品的開發和商業化受到廣泛的監管,FDA和類似外國當局的監管審批過程漫長、耗時,而且本質上是不可預測的。不能保證本公司’S計劃將奈法拉莫特用於治療DLB患者或該公司可能尋求的任何其他適應症的臨牀試驗,將取得成功。如果該公司最終不能及時或根本不能獲得監管部門對奈法拉莫德的批准,其業務將受到實質性損害。
臨牀試驗費用昂貴,而且很難設計和實施。這樣的試驗可能需要很多年才能完成,而且結果本身就不確定。失敗可能發生在臨牀開發過程中的任何階段。該公司在啟動和完成其打算進行的臨牀試驗時可能會遇到困難,而且該公司不知道這些試驗是否會按時招募患者、是否需要重新設計或是否會如期完成。在設計和進行臨牀試驗方面,該公司面臨重大風險,包括其候選產品可能被證明無效,患者可能因可能與正在測試的候選產品相關的原因而遭受不良反應,結果可能不證實其早期臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果,以及結果可能不符合FDA或其他監管機構為支持批准而要求的統計顯著性水平。
例如,在該公司的Ascend-LB試驗中,奈法拉莫德在痴呆症嚴重程度和運動功能方面顯示出比安慰劑有所改善。儘管該公司正在進行的REWIND-LB試驗被設計為一項在患有DLB的受試者中對neflamapimod進行的驗證性、假設檢驗、隨機、雙盲安慰劑對照臨牀研究,但REWIND-LB試驗可能不會成功,或者FDA可能不同意該公司對臨牀試驗數據的解釋,或者這些數據如何為該公司的領先適應症設計潛在的關鍵3期臨牀試驗提供信息。此外,假設從公司臨牀試驗收集的數據被認為足以支持提交保密協議,則即使在REWIND-LB試驗中ASCEND-LB試驗結果得到確認,公司仍需要成功完成包括3期試驗在內的其他臨牀試驗,然後才準備提交用於DLB患者的奈法拉莫特的保密協議,以供監管部門批准。該公司無法確定是否或何時可能完成其開發工作,並提交奈法拉莫德的保密協議供監管機構批准,或者任何此類保密協議是否會獲得FDA的批准。尋求奈法拉莫特上市批准的NDA或類似的外國提交材料也可能不被FDA或外國監管機構接受,原因包括提交材料的內容或格式。
這一漫長的審批過程,以及未來臨牀試驗結果的不可預測性,可能導致該公司無法獲得監管部門的批准,將neflamapimod作為治療DLB或任何其他適應症的藥物上市,這將嚴重損害公司的業務、運營結果和前景。FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權,並決定何時或是否獲得任何新產品候選的監管批准。因此,即使該公司認為從其臨牀試驗中收集的數據是有希望的,這些數據也可能不足以支持FDA或任何類似的外國監管機構的批准。因此,該公司可能被要求進行更多的非臨牀研究,改變其擬議的臨牀試驗設計,或進行更多的臨牀試驗,以滿足其希望進行臨牀試驗並開發和銷售奈法拉莫德或任何其他候選產品的每個司法管轄區的監管當局(如果獲得批准)。
該公司通常還需要註冊某些臨牀試驗,並將已完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫上,例如美國的ClinicalTrials.gov,在一定的時間範圍內。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。公司在完成或最終無法完成奈法拉莫德或公司可能開發或收購的任何其他候選產品的開發和商業化時,可能會產生額外的成本或遇到延誤。
藥物開發失敗的風險很高。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前,公司必須完成非臨牀開發並進行廣泛的臨牀試驗,以證明其候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗昂貴,難以設計和實施,可能需要幾年時間才能完成,而且其結果本身就不確定,在臨牀開發過程中的任何時候都有失敗的可能性。臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響,許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和早期臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得其產品的營銷批准。無法預測奈法拉莫德何時或是否會獲得上市批准。
該公司可能在其臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而經歷許多不可預見的事件,這些事件可能會推遲或阻止其獲得上市批准或將奈法拉莫特商業化用於DLB或任何其他適應症的能力。臨牀試驗可能會因為成本高於公司預期或其他各種原因而被推遲、暫停或提前終止,例如:
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延遲或未能與FDA或類似的外國監管機構就公司能夠執行的試驗設計達成協議; |
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延遲或未能獲得開始試驗的授權,包括獲得每個臨牀地點適當的IRB或倫理委員會的批准,在人體受試者身上對候選人進行測試,或無法遵守監管機構就臨牀試驗的範圍或設計施加的條件; |
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延遲或未能就可接受的條款與預期的審判地點和未來的CRO達成協議,其條款可能需要進行廣泛的談判,不同的CRO和試驗地點之間可能存在很大差異; |
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無法、延遲或失敗地確定和維護足夠數量的試驗點,其中許多可能已經參與了其他臨牀計劃; |
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在識別、招募和培訓合適的臨牀研究人員方面無能、拖延或失敗; |
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延遲或未能招募、篩選和招募合適的受試者參加試驗的; |
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延遲或未能讓受試者完成試驗或返回治療後跟進; |
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臨牀試驗地點的操作問題造成的延誤,包括人員配備不足; |
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臨牀試驗方案的變更和/或法規要求和指南的變更,需要修改或提交新的臨牀方案; |
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臨牀站點和研究人員偏離臨牀方案,未按照良好臨牀實踐或其他法規要求進行試驗,或退出試驗; |
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因FDA或類似的外國監管機構暫時或永久擱置授權的IND或外國臨牀試驗申請而未能啟動或推遲或無法完成臨牀試驗; |
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缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗,包括由於登記延遲而導致的不可預見的成本、進行額外臨牀試驗的要求以及與公司CRO和其他第三方的服務相關的費用增加,或者臨牀試驗的成本高於公司預期; |
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生產、測試、放行、驗證或進出口足夠穩定數量的用於臨牀試驗的藥品延遲或無法進行上述任何一項工作的; |
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競爭對手為相關技術進行的試驗的進展,引起了FDA或外國監管機構對一種技術或更廣泛的任何適應症對患者風險的擔憂; |
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本公司候選產品的臨牀試驗可能產生否定或不確定的結果,本公司可能決定或監管機構可能要求本公司進行額外的非臨牀研究、臨牀試驗或放棄產品開發計劃; |
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公司候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比公司預期的多,參加這些臨牀試驗的人數可能比公司預期的要慢,或者參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比預期的要高; |
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本公司的第三方承包商可能未能及時遵守監管要求或履行其對本公司的合同義務,或者根本不遵守; |
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監管機構、IRB或數據安全監測委員會(如果用於本公司的臨牀試驗)可因各種原因要求本公司暫停或終止其臨牀試驗,包括不符合法規要求、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處,或發現參與者面臨不可接受的健康風險; |
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本公司候選產品的供應或質量,或對本公司候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不足; |
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將製造過程轉移到由CMO運營的更大規模的設施,以及公司的CMO或公司延遲或未能對該製造過程進行任何必要的更改; |
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FDA或類似的外國監管機構可要求該公司在允許其啟動臨牀試驗之前提交額外的數據或施加其他要求;或 |
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政府規章或行政行為的變化。 |
導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素,最終也可能導致奈法拉莫德或任何其他未來候選產品的上市審批被拒絕。此外,FDA或類似的外國監管機構可能不同意本公司的臨牀試驗設計和本公司對臨牀試驗數據的解釋,或者即使在FDA審查和評論了本公司的臨牀試驗設計後,也可能改變批准要求。
如果公司被要求在公司目前預期之外的各種疾病情況下對奈法拉莫特進行額外的臨牀試驗或其他臨牀前研究,如果公司無法成功完成公司候選產品的臨牀試驗或其他研究,如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性,或者如果存在安全問題,公司可能:
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遲遲未獲得其產品候選產品的上市批准; |
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其候選產品根本沒有獲得上市批准; |
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獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛; |
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通過包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤獲得批准,這些限制或安全警告將降低其產品的潛在市場或抑制其成功將公司產品商業化的能力; |
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受到額外的上市後限制或要求,包括上市後測試;或 |
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在獲得上市批准後將該產品從市場上撤下。 |
任何未能開始或完成臨牀試驗或獲得監管機構批准的奈法拉莫德都將推遲公司的商業化前景,大幅增加奈法拉莫德的商業化成本,並嚴重損害公司的業務和財務狀況。
該公司將其研究和開發努力集中在DLB的治療上,這種疾病在藥物開發方面取得的成功有限。成功開發治療DLB和其他與年齡相關的神經疾病的藥物的能力是極其困難的,並受到許多獨特挑戰的影響。此外,奈法拉莫特用於治療DLB的理論基礎是基於對這種疾病的科學理解,這可能是錯誤的。
腦部疾病領域的藥物開發,特別是與年齡相關的神經疾病和其他神經退行性疾病,歷史上取得的成功非常有限。生物製藥和製藥公司在開發治療DLB方面的努力有限,而且沒有針對已被批准治療DLB的特定適應症的患者的治療方法。目前,只有被批准用於其他疾病(通常是AD或帕金森氏病)的對症治療才能用於治療DLB患者。此外,許多潛在的疾病修改療法已經在其他神經退行性疾病中進行了評估,特別是在AD中,這些療法在開發過程中遇到了挑戰,因此,直到最近才有兩種治療AD的疾病修改療法在美國獲得批准。開發治療這些腦部疾病的候選產品極其困難,使公司面臨許多挑戰,包括獲得FDA和其他監管機構的監管批准,這些監管機構只有有限的先例可依賴。
該公司治療DLB的方法很大程度上集中在奈弗拉馬莫德抑制細胞內酶p38 a的能力上。p38 a的表達被認為是炎症、阿爾法-突觸核蛋白、澱粉樣蛋白β和tau對神經元和突觸的毒性的關鍵因素,該公司和其他科學專家認為這會導致突觸功能障礙。突觸功能障礙,特別是突觸可塑性受損,導致情景記憶的破壞,是DLB發育和新生學中的一個重要事件。
然而,該公司不能確定其方法將導致可批准或可銷售的產品的開發。到目前為止,FDA批准的唯一治療DLB的藥物已經解決了這種疾病的症狀。此外,從來沒有藥物在DLB中獲得批准,因此,在該適應症中沒有終點的監管先例。因此,FDA在評估奈法拉莫德時可依賴的產品有限。這可能會導致比預期更長的監管審查過程,增加預期的開發成本,或者推遲或阻止用於治療DLB的奈法拉莫特的商業化。
此外,鑑於該領域臨牀失敗的歷史,公司或其他公司未來的臨牀或監管失敗可能會導致對該領域成功可能性的進一步負面看法,這可能會對公司的業務及其普通股的市場價格產生重大不利影響。
臨牀試驗參與者的登記和保留是一個昂貴和耗時的過程,可能會因公司以外的多種因素而變得更加困難或無法實現’S控制。
臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成取決於該公司是否有能力招募足夠數量的研究參與者,這些參與者將繼續留在研究中,直到研究結束。本公司在招募足夠數量的個人完成其任何臨牀試驗時可能會遇到延誤或無法招募,即使加入後,本公司也可能無法留住足夠數量的參與者來完成其任何試驗。臨牀試驗的受試者登記和保留取決於許多因素,包括:
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議定書中規定的資格標準; |
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分析試驗的主要終點所需的患者羣體大小; |
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試驗方案的性質; |
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潛在受試者接近臨牀地點; |
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與候選產品有關的現有安全性和有效性數據; |
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該公司招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力; |
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臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢的看法; |
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其他公司或機構正在進行的競爭性臨牀試驗; |
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登記參加臨牀試驗的參與者在完成試驗前退出試驗的風險;以及 |
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審判地點的業務效率,包括足夠的工作人員。 |
此外,美國國會最近修改了FDCA,要求3期臨牀試驗或支持營銷授權的新藥或生物的其他“關鍵研究”的贊助商設計並提交此類臨牀試驗的多樣性行動計劃。行動計劃必須描述招生的適當多樣性目標,以及這些目標的理由和贊助商將如何實現這些目標的描述。儘管我們的候選產品還沒有達到臨牀開發的第三階段,但我們或我們的許可合作伙伴必須在第三階段試驗或關鍵研究方案提交給FDA審查時向FDA提交多樣性行動計劃,除非我們或我們的許可合作伙伴能夠獲得對多樣性行動計劃的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響我們候選產品未來第三階段試驗的規劃和時間安排,也不清楚FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息。但是,如果FDA反對針對我們候選產品的未來第三階段試驗提出的多樣性行動計劃,並且我們或我們的許可合作伙伴在嘗試滿足任何已批准的多樣性行動計劃的要求時可能會遇到招募多樣化患者羣體的困難,則此類試驗的啟動可能會被推遲。
此外,公司在臨牀試驗中報告的任何負面結果可能會導致在同一候選產品的其他臨牀試驗中招募和保留受試者變得困難或不可能。臨牀試驗受試者的計劃招募或保留延遲或失敗,包括公司正在進行的RewinD-LB試驗,可能會導致成本增加或項目延遲,這可能會對公司開發候選產品的能力產生有害影響,或者可能導致進一步開發變得不可能。
臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不代表後期試驗的結果。此外,公司的初步、頂線和中期數據’公司可能不時宣佈或公佈的S臨牀試驗可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化,並受到審計和驗證程序的限制,這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。
包括奈法拉莫特在內的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展,但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的一些公司,無論是總體上還是在DLB治療領域,由於缺乏療效或不良安全性狀況,在高級臨牀試驗中都遭受了重大挫折,儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果。即使公司的奈法拉莫特臨牀試驗按計劃完成,包括未來的第三階段試驗,公司也不能確定他們的結果將支持足夠的安全性和有效性以獲得監管機構的批准,公司可能決定或監管機構可能要求進行更多的臨牀試驗。
此外,該公司可能會不時宣佈或公佈其臨牀試驗的初步、主要或中期數據,這些數據基於對當時可用數據的初步分析。在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後,這些結果和相關的調查結果和結論可能會發生變化。該公司還作出假設、估計、計算和結論,作為其數據分析的一部分,這些數據可能被證明是不完整或有缺陷的,它可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。初步和中期數據面臨這樣的風險,即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得,一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據仍需接受審計和核實程序,這可能會導致最終數據與公司之前公佈的初步數據大不相同。因此,初步和中期數據不一定是最終結果的預測性數據,在獲得最終數據之前應謹慎看待。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害公司的業務前景。
此外,臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響,許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准。其他人,包括監管機構,可能不接受或同意公司的假設、估計、計算、結論或分析,或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性,這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化,以及公司總體。
此外,該公司選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。其他人可能不同意公司確定的重大信息或其他適當信息包括在其披露中,而公司決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來決策、結論、觀點、活動或有關奈法拉莫德、未來產品候選或公司業務的其他方面具有重大意義。如果公司報告的中期、初步或背線數據與後來的最終或實際結果不同,或者其他人,包括FDA和類似的外國監管機構不同意得出的結論,公司獲得其候選產品的批准並在獲得批准後將其商業化的能力可能會受到損害,這可能會損害其業務、財務狀況、運營結果和前景。
包括FDA在內的監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的臨牀試驗的數據。
該公司過去已經並可能在未來進行更多的臨牀試驗,評估其在美國以外的候選產品,包括neflamapimod。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制,也可能根本不會被接受,其他類似的非美國監管機構可能對其管轄範圍外進行的臨牀試驗也有類似的限制和條件。如果來自非美國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎,FDA通常不會接受此類外國試驗數據,除非:(I)數據被確定適用於美國人羣和美國醫療實踐;(Ii)試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行的;以及(Iii)FDA能夠通過現場檢查(如有必要)驗證數據。此外,必須滿足FDA的臨牀試驗要求,包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多類似的非美國監管機構也有類似的審批要求。
不能保證FDA會接受在美國境外進行的試驗的數據,也不能保證任何類似的非美國監管機構會接受在適用司法管轄區以外進行的數據表格試驗。如果FDA或任何類似的非美國監管機構不接受此類數據,或認為需要額外的數據來補充此類數據,將導致需要額外的試驗,這將是昂貴和耗時的,可能會推遲候選產品的開發計劃,並可能導致候選產品在適用司法管轄區得不到商業化批准。
在美國境外進行臨牀試驗也可能使該公司面臨其他風險,包括與以下風險相關的風險:外國監管要求的增加;外匯波動;遵守外國製造、海關、運輸和儲存要求;外國登記受試者由於護理標準的差異而未能遵守臨牀方案;醫療實踐和臨牀研究中的文化差異;知識產權保護減弱;以及遵守當地一般法律要求。
奈法拉莫特或公司未來可能開發或收購的任何其他候選產品的安全問題,或與公司類似的第三方候選產品或經批准的產品的安全問題’如果存在S候選藥物,可能會導致監管審批過程中的延誤、標籤限制或批准後撤回產品(如果有),或者可能以其他方式導致公司修改或補充其臨牀開發計劃。
該公司進行的任何臨牀試驗的結果都可能揭示出副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和普遍程度。奈法拉莫特或公司可能開發或收購的任何其他候選產品引起的嚴重不良事件或不良副作用,可能會導致該公司或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗,並可能導致更嚴格的標籤,或者FDA或其他類似外國機構推遲或拒絕監管批准。許多最初在臨牀或早期測試中顯示出希望的化合物後來被發現會引起不良或意想不到的副作用,從而阻止化合物的進一步發展。此外,第三方銷售的候選產品或經批准的產品使用與奈法拉莫特相同的治療靶點或屬於相同的治療類別,或公司未來的任何候選產品,如果出現問題,可能會對公司候選產品的開發、監管批准和商業化產生不利影響。
例如,到目前為止,奈法拉莫特已經在200多名患者中進行了評估,劑量最高為750毫克,每天兩次,治療時間長達24周。接受neflamapimod治療的患者中有超過5%的患者出現不良反應(副作用),包括頭痛(接受neflamapimod治療的患者為10%,而服用安慰劑的患者為5%)、腹瀉(10%對5%)、腹痛(6%對5%)、呼吸道感染(5%對5%)和跌倒(5%對5%)。在每個病例中,這些事件通常都是輕微的,除了一個病例(腹瀉和腹痛)外,所有病例都沒有導致停止治療。此外,血液中某些“肝酶”水平的升高是p38 MAPK抑制劑眾所周知的劑量依賴性副作用。這些肝酶,天冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶,是肝臟中普遍產生的蛋白質,其測量可以幫助醫生評估肝功能。在本世紀初Vertex公司對neflamapimod進行的一項研究中,在44名風濕性關節炎患者服用250 mg Bid的12周劑量期間(即每日劑量是REWIND-LB試驗中劑量的四倍),有6名受試者(14%)的肝酶水平升高。
在該公司從Vertex獲得開發和商業化治療AD和其他中樞神經系統疾病的neflamapimod的獨家許可證後,該公司於2015年2月向DNP提交了IND申請。DNP於2015年3月批准了該公司的臨牀試驗申請。然而,在2015年8月,在對長期動物毒性研究進行標準審查後,DNP部分臨牀擱置了本公司當時正在進行的AD 2a期研究以及根據IND建議的任何後續研究。部分臨牀擱置意味着FDA暫停根據IND要求的部分臨牀工作(例如,特定方案或方案的一部分不允許繼續進行);然而,所有其他方案和/或方案的其餘部分允許根據IND繼續進行。根據DNP對neflamapimod IND仍然有效的部分臨牀規定,該機構將neflamapimod的劑量限制在導致血漿藥物水平的劑量,從而為人類受試者提供10倍的安全裕度,這是基於先前導致最小或可疑毒性發現的動物的血漿藥物水平。該公司目前對奈法拉莫特在人體內達到的血漿藥物水平的瞭解意味着,它在美國的研究劑量受到這一部分臨牀控制的限制,體重50公斤(110磅)的患者每天三次服用不超過40毫克。或者更多。
該公司正在進行的REWRIND-LB試驗每天以40毫克的速度進行三次(僅限於美國境內體重50公斤(110磅)或以上的患者,在美國境外不限於此)。該公司預計,這一部分臨牀試驗不會影響其正在進行和計劃中的臨牀試驗,也不會影響其目前對neflamapimod的開發計劃。對於以上討論的不良反應,患者沒有症狀,膽紅素沒有相關的升高,隨着治療的停止,升高的情況消失了。此外,在Ascend-LB試驗中沒有觀察到肝酶異常。然而,隨着該公司繼續開發和臨牀試驗奈法拉莫德,未來可能會出現與治療相關的SAE。被認為與藥物有關的副作用可能會影響患者招募或受試者完成試驗的能力,或導致潛在的產品責任索賠。在該公司的一項臨牀試驗中,在一種適應症中使用neflamapimod的不良副作用可能會對該公司其他適應症候選產品的臨牀試驗登記、監管批准和商業化產生不利影響。治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。此外,發現以前未知的類別效應問題可能會阻止或推遲候選產品的臨牀開發和商業批准,或者導致批准後允許使用的限制。如果公司或其他人發現某一候選產品或某類候選產品的作用機制導致的不良副作用,FDA可能會要求該公司進行額外的臨牀試驗,或在商業批准之前實施REMS計劃。或者,監管機構可能不批准候選產品,或者作為批准的條件,可能要求特定的警告和禁忌症,或者對公司如何推廣該藥物施加某些限制。在未來可能獲得藥品批准後,監管機構也可能由於發現與該產品有關的以前未知的安全問題而撤回此類批准,並要求該公司將其藥物從市場上撤下。任何這些情況都可能對公司的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
此外,從本質上講,臨牀試驗利用的是潛在患者羣體的樣本。在患者數量有限的情況下,奈法拉莫特或未來候選產品的罕見和嚴重副作用可能只有在接觸候選產品的患者數量明顯增加時才會被發現。如果奈法拉莫德或公司可能開發或收購的任何其他候選產品獲得上市批准,而公司或其他人在批准後發現這些候選產品(或任何其他類似產品)造成的不良副作用,可能會導致一些潛在的重大負面後果,包括:
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監管部門可以撤回或限制對這類產品候選產品的批准; |
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監管當局可能要求添加標籤聲明,如“方框”警告或禁忌症; |
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公司可能被要求改變這些候選產品的分發或管理方式,進行額外的臨牀試驗或更改候選產品的標籤; |
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FDA可能需要REMS計劃來降低風險,其中可能包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具,而其他司法管轄區的監管機構可能需要類似的風險緩解計劃; |
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公司可能會受到監管機構的調查和政府的執法行動; |
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FDA或類似的外國監管機構可以要求該公司進行額外的臨牀試驗或昂貴的上市後測試和監測,以監測該產品的安全性和有效性; |
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經批准後,公司可決定從市場上召回該等候選產品; |
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該公司可能會被起訴,並對接觸或服用其候選產品的個人造成的傷害承擔責任;以及 |
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該公司的聲譽可能會受到影響。 |
該公司可能無法獲得美國或外國司法管轄區的監管批准,因此無法將其候選產品商業化,其創造收入的能力將受到嚴重損害。
獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的,但通常需要在臨牀試驗開始後多年,這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們這樣的公司時使用的標準並不總是可預測的或統一的,而且可以改變。我們對化學、製造和控制、臨牀前和臨牀活動的數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋,這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們還可能遇到由於新的政府法規導致的意外延誤或成本增加,例如,未來的立法或行政行動,或產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變化,或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變,或者這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從正在尋求批准的特定候選產品產生收入的能力產生不利影響。
此外,在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不能保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准,而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如,即使FDA批准了候選產品的上市,類似的外國監管機構也必須批准該候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批和許可程序因司法管轄區而異,可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限,包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗,因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區,候選產品必須先獲得報銷批准,然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下,我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准,我們的目標市場將會減少,我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。
如果該公司尋求為其候選藥物達成合作安排或戰略聯盟,但未能建立並保持成功的關係,它可能不得不減少或推遲其藥物開發活動或增加其支出。
生物技術公司開發、製造和商業化其候選藥物的戰略的一個重要因素可能是與製藥公司或其他行業參與者建立戰略聯盟,以推進其計劃並使其能夠保持其財務和運營能力。處於公司發展階段的生物技術公司有時依靠合作安排或戰略聯盟來完成候選藥物的開發和商業化,特別是在臨牀測試的第二階段之後。
到目前為止,公司還沒有達成任何合作安排或戰略聯盟,在尋求這種關係方面可能面臨激烈的競爭。此外,此類安排可能使該公司的候選藥物的開發不受其控制,要求該公司放棄重要權利,或可能以其他對公司不利的條款。該公司可能無法以可接受的條款談判合作和聯盟(如果有的話)。如果該公司達成合作安排,但被證明不成功,該公司可能不得不推遲或限制其某些藥物開發活動的規模或範圍。
或者,如果該公司選擇自己資助藥物開發或研究項目,它將不得不增加支出,並需要獲得額外的資金,而這些資金可能無法以可接受的條件提供給公司,如果根本沒有的話。
如果該公司不能充分利用旨在加快藥物開發或提供其他激勵措施的監管計劃,其開發計劃可能會受到不利影響。
FDA和其他監管機構實施了許多計劃,以促進和加快未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發。例如,neflamapimod於2019年10月獲得FDA的快速通道指定,作為治療DLB的調查。快速通道指定是FDA應贊助商的請求,在確定候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況並有可能滿足未滿足的醫療需求時授予的,這意味着它可以為不存在的患者提供治療選擇,或者基於療效或安全因素可能優於現有療法的治療方法。
快速通道指定並不能確保奈法拉莫德將獲得上市批准,或在任何特定的時間範圍內獲得批准。儘管快速通道指定和其他可用的FDA計劃可能會加快某些候選藥物的開發或審批過程,但這些計劃不會改變審批標準,與傳統的FDA程序相比,公司可能不會經歷快速通道指定的更快的開發或監管審查或批准過程。此外,如果FDA認為奈法拉莫德的快速通道指定不再得到該公司臨牀開發計劃數據的支持,它可能會撤銷該指定。
Neflamapimod可能沒有資格獲得或維持FDA現有或未來任何計劃下的這一或其他計劃下的指定,以加快未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發。如果公司不能充分利用這些計劃,可能會要求公司進行更大規模的試驗,導致延遲,失去原本可能無法獲得的機會,並在開發候選產品方面產生更大的費用。
該公司依賴第三方進行、監督和監督其臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責,或其履行情況不令人滿意,本公司’S的生意將受到損害。
儘管該公司設計和管理其非臨牀研究和臨牀試驗,但它目前沒有能力單獨進行奈法拉莫德的臨牀試驗。該公司一直依賴並將繼續依賴第三方,如CRO、醫療機構和臨牀研究人員,以確保其臨牀試驗的適當和及時進行。該公司對CRO進行臨牀開發活動的依賴限制了其對這些活動的控制,但該公司仍有責任確保其每一項試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行。本公司對這些第三方的控制有限,他們可能沒有在本公司的項目上投入足夠的時間和資源,或者他們的表現可能不達標,導致臨牀試驗延遲或暫停、延遲提交營銷申請或監管機構未能接受本公司的備案申請。由於地緣政治事件、自然災害、公共衞生突發事件或流行病、或勞動力關係或人力資本管理不佳等原因,不能保證與公司接觸的第三方能夠提供商定的功能、測試、活動或服務,或按商定的價格和時間表或公司要求的質量標準提供這些功能、測試、活動或服務。
該公司及其CRO被要求遵守臨牀前研究的GLP要求和臨牀試驗的GCP要求,這些要求是由FDA執行的法規和指導方針,並由類似的外國監管機構要求。如果公司或其CRO未能遵守GCP要求,公司臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的,FDA或類似的外國監管機構可能會要求公司在批准公司候選產品的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。也不能保證這些第三方不會在設計、管理或保留公司的數據或數據系統時出錯。此類第三方的任何失敗都可能導致數據丟失,進而可能導致臨牀開發和獲得監管批准的延遲。第三方可能無法通過FDA或其他監管審計,這也可能推遲或禁止監管批准。此外,隨着時間的推移,此類服務的成本可能會大幅增加。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務,未能在預期期限內完成,或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守公司的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響,公司的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止,並且公司可能無法獲得監管部門對其開發的任何候選產品的批准,或無法成功地將其商業化。因此,公司的財務業績和奈法拉莫德的商業前景將受到損害,其成本可能增加,其產生收入的能力可能被推遲,所有這些都可能對公司的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
該公司已經聘請了幾個不同的CRO提供臨牀試驗服務。雖然該公司相信有很多其他選擇來提供這些服務,但如果它尋求新的CRO,該公司可能無法在沒有延誤或產生額外費用的情況下達成替代安排。更換或增加額外的CRO涉及大量成本,需要管理層的時間和精力。此外,當新的CRO開始工作時,有一個自然的過渡期。儘管本公司打算謹慎地管理其與其CRO的關係,但不能保證本公司未來不會遇到挑戰或延誤,也不能保證這些延誤或挑戰不會對其業務、財務狀況和前景產生不利影響。
“公司”(The Company)’S依賴第三方生產奈法拉莫特可能導致公司延誤’S的臨牀試驗或監管部門的批准,可能會阻礙奈法拉莫特的開發和最終商業化,從而對公司產生不利影響’S的商業和財務狀況。
該公司沒有製造設施,在藥物製造或設計藥物製造工藝方面也沒有豐富的經驗。該公司目前依賴第三方製造藥品物質、藥品生產和臨牀用藥品包裝。這種對合同製造商和供應商的依賴使公司面臨與產品安全、可獲得性、安全性和成本相關的內在不確定性。NDA或其他形式的FDA批准的持有者,或以自己的名義分銷受管制產品的持有者,即使製造是由第三方進行的,也應最終負責遵守制造義務。
如果奈法拉莫特最終獲得批准,該公司還打算依賴第三方CMO來生產商業供應的奈法拉莫特。如果CMO不能成功地為公司的neflamapimod計劃或公司未來可能開發或收購的任何其他候選產品生產符合其規格和適用法規要求的藥物物質和藥物產品,則公司將無法確保或保持監管部門對該候選產品在臨牀試驗中的使用或用於該候選產品的商業分銷的監管批准(如果獲得批准)。此外,該公司遇到的任何此類CMO問題都可能會延誤其候選產品的生產,從而損害其運營結果。所有藥品製造商和包裝商都必須按照FDA規定的cGMP進行操作。如果公司當前或未來的任何CMO未能建立並遵循cGMP並記錄他們遵守此類做法,可能會導致獲得監管部門對候選產品的批准或基於本公司候選產品的產品最終投放市場的重大延誤。如果失敗,該公司還可能面臨罰款、禁令、民事處罰和其他制裁。此外,如果FDA或類似的外國監管機構發現CMO用於未來商業生產neflamapimod的設施存在缺陷或不批准,或者如果撤回任何此類批准或發現未來存在缺陷,該公司可能需要尋找替代製造設施,這將推遲其開發計劃,並嚴重影響其獲得監管部門批准或將neflamapimod商業化的能力。
此外,如果本公司第三方藥品製造商或供應商的任何設施發生意外或不可抗力事件,如戰爭、導彈或恐怖襲擊、地震、重大火災或爆炸、主要設備故障或持續超過其後備發電機能力的停電或類似事件,本公司可能會受到重大不利影響,其任何臨牀試驗可能會被大幅推遲。長時間關閉可能會迫使該公司採購新的研發設施或另一家制造商或供應商,這可能會很耗時。
該公司正在進行的REWRIND-LB試驗是用一種以前由第三方CMO生產的藥物物質(原料藥)進行的。未來奈法拉莫德藥物物質的供應可能會不時中斷,該公司不能確保能夠在合理的時間框架內以可接受的成本獲得替代供應。在此期間,該公司可能無法收到研究用的奈弗拉莫特供應品或其可能開發或收購的任何其他候選產品。此外,如果獲得批准,藥品供應中斷可能會推遲該公司候選產品的商業推出,或者導致供應短缺,這將削弱該公司從銷售其候選產品中獲得收入的能力。原材料成本和支出的增長也可能削弱該公司以成本效益生產其候選產品的能力。
該公司目前還依賴第三方CMO(與原料藥不同)來生產奈法拉莫特藥物產品。到目前為止,該公司在所有臨牀試驗中都使用了同一家製造商生產的奈法拉莫德藥物產品。如果neflamapimod最終被批准用於商業銷售,該公司預計將繼續依賴第三方承包商生產該藥物產品。儘管該公司打算在任何商業推出之前這樣做,但它還沒有與其目前的製造供應商或任何替代製造商就藥物或藥物產品的商業供應達成長期協議。
雖然該公司認為,在其neflamapimod計劃中,有多種替代來源可用於製造藥物物質和藥物產品,但該公司可能無法在沒有延遲或額外支出的情況下,以可接受的條件或根本不能達成替代安排。它無法確定地估計這些延遲或成本,但如果它們發生,它們可能會導致公司的開發和商業化努力的延遲。
儘管該公司一般沒有,也不打算開始臨牀試驗,除非它相信其手頭有或將能夠獲得足夠的奈法拉莫特供應以完成臨牀試驗,但奈法拉莫特藥材或藥品供應的任何重大延誤都可能大大推遲公司進行臨牀試驗以及可能獲得監管機構批准其候選產品。
此外,第三方供應商、製造商或分銷商可能無法履行協議,或可能終止與公司的協議,包括由於地緣政治事件、自然災害、突發公共衞生事件或流行病(如新冠肺炎大流行)相關的影響,或影響其設施或能力的不可抗力事件。本公司的供應商、製造商、分銷商或監管服務提供商遇到的任何重大問題都可能延誤或中斷生產本公司候選產品所需材料的供應。如果不能獲得公司所需的候選產品數量,可能會對公司的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
如果公司更換其候選產品的製造商,可能需要進行可比性研究,評估候選產品的製造工藝。
FDA和其他監管機構對處方藥產品的製造過程保持着嚴格的要求,如果獲得批准,這些要求將適用於該公司的候選產品。例如,當製造商尋求對製造工藝進行任何更改時,FDA通常要求申請者進行非臨牀研究,並根據更改的大小進行潛在的臨牀可比性研究,以評估因製造工藝更改而導致的候選產品的潛在差異。如果該公司在奈法拉莫特或其任何其他候選產品的臨牀試驗和監管審批過程中或之後更換其藥物物質或藥品的製造商,該公司將被要求進行可比性研究,評估在新的製造設施生產的候選產品。此外,生產變更通常被歸類為對藥品的特性、強度或質量有重大、中等或最小的負面影響的可能性,因為它們可能與產品的安全性或有效性有關,如果變更具有對藥品產生不利影響的重大潛在影響,則申請人必須在生產變更後生產的產品分銷之前提交併獲得FDA對先前批准的補充申請的批准。對於對藥物產品的安全性或有效性有中等或最小潛在不利影響的生產變更,也需要向FDA發出其他形式的通知。無論製造變更的類型如何,用於製造、加工、包裝或持有人類藥物的方法、設施和控制都必須符合適用的cGMP法規。
在設計和完成令FDA或其他監管機構滿意的可比性研究方面的拖延可能會推遲或排除公司的發展計劃,從而推遲公司獲得上市批准的能力,或一旦獲得批准,限制其收入和增長。此外,如果FDA或其他監管機構不接受非臨牀可比性數據,該公司可能需要進行一項研究,涉及比較這兩種產品的患者的劑量。這項研究可能會導致其任何候選產品的批准或推出延遲。
與公司知識產權相關的風險
如果公司沒有充分保護其所有權,公司可能無法有效競爭。
該公司依靠專利、商業祕密保護和保密協議來保護與奈法拉莫德相關的知識產權。該公司的商業成功在一定程度上取決於在美國和國際司法管轄區獲得和維護專有權,並在發生第三方挑戰時成功地捍衞這些權利。該公司試圖通過在美國和其他國家和地區提交與neflamapimod相關的專利申請來保護其專利地位。
儘管本公司已經獲得了幾項已頒發的專利,並正在努力通過更多的專利申請來擴大其資產,但第三方可能會對本公司專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑,這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。任何對這些專利或該公司擁有或授權給該公司的任何其他專利的成功反對,都可能剝奪該公司成功將奈法拉莫特或其可能開發的任何其他候選產品商業化所必需的權利。此外,如果該公司因專利相關問題而在監管審批方面遇到延誤,它可以縮短銷售受專利保護的候選產品的時間段。
該公司已頒發的專利和專利申請也仍然受到不確定性和持續監測的影響。該公司的專利申請可能無法產生在美國或外國為奈法拉莫德提供進一步覆蓋的權利要求的專利。專利訴訟過程既昂貴又耗時,公司可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。該公司也可能無法在獲得專利保護之前確定其研究和開發成果的其他可申請專利的方面,包括由於現有技術的出版。也不能保證與公司的專利和專利申請有關的所有可能相關的先前技術都已被發現,這可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。
生命科學公司的專利地位往往涉及複雜的法律和事實問題,近年來一直是重大訴訟的主題。科學文獻中發現的出版物往往滯後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈,或者在某些情況下根本不公佈。因此,本公司不能肯定地知道它是否是第一個做出其擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中要求的發明,或者它是第一個為該等發明申請專利保護的公司。此外,專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的,公司的專利可能會在美國或其他司法管轄區的法院或專利局受到挑戰。這種挑戰可能會導致專利權利要求的範圍縮小、無效、全部或部分不可執行或期限縮短。這樣的結果可能會限制公司阻止其他公司使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。
此外,仿製藥製造商或其他競爭對手可能會對該公司專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑,要求該公司進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥製造商還可以開發、尋求批准並推出該公司產品的仿製藥版本。
如果公司當前或未來的候選產品沒有專利保護,這些候選產品可能會面臨來自其他產品的競爭。因此,公司的專利組合可能沒有為公司提供足夠的權利,以排除其他公司將與公司相似或相同的產品商業化。
如果被批准用於商業銷售,該公司還可能尋求依靠監管機構的排他性來保護其候選產品。監管排他性的實施和執行可能包括監管數據保護和市場保護,各國之間差別很大。未能獲得監管排他性,或未能獲得或維持公司對其候選產品的預期保護的範圍或持續時間,如果獲得批准,可能會影響公司是否在一個或多個特定國家或地區銷售產品的決定,或者可能對其收入或運營結果產生不利影響。
目前還沒有涵蓋奈法拉帕莫特的成分物質專利保護。
EIP於2014年從Vertex獲得獨家許可,開發和商業化用於治療AD和其他中樞神經系統疾病的奈法拉莫特。該許可證涵蓋技術訣竅、臨牀前和臨牀數據以及某些特定的Vertex專利權,包括2017年到期的neflamapimod的成分物質專利。因此,EIP專注於與neflamapimod相關的發現,這些發現反映在已頒發的專利和涵蓋一系列主題的專利申請中,包括:治療DLB或AD患者的方法,以及減少澱粉樣斑塊負擔的方法;改善認知和治療神經系統疾病的方法;促進急性神經損傷(包括各種形式的中風引起的損傷)患者功能恢復的方法;以及治療痴呆症患者的方法。此外,EIP還申請了與奈法拉莫特製劑相關的專利,包括具有理想藥代動力學的口服給藥藥物組合物及其製造方法。在美國,專利的自然失效時間通常是申請後20年。雖然可能會有各種延期,但專利的有效期是有限的。
因此,目前還沒有涵蓋奈法拉莫德的組合物專利保護。相反,該公司的專利為特定或醫學適應症使用neflamapimod(所謂的“使用專利”)或以特定方式(例如,特定劑量或特定配方)使用neflamapimod提供保護。與物質組成無關的專利範圍較窄(即,在專利定義之外的其他適應症中,它們不保護奈法拉莫德的開發),可能更難對抗對有效性的挑戰,也可能更難針對侵權行為執行。出於這些原因,一些製藥公司選擇不開發和/或許可不在物質成分專利範圍內的化合物。該公司擁有一項在美國頒發的關於奈弗拉莫德共晶的專利,如果成功開發,任何一種都將根據這項專利獲得組合物物質專利保護。
因此,缺乏涵蓋奈法拉莫德的物質成分專利保護,可能會增加公司面臨第三方訴訟的風險,和/或降低第三方合作者在奈法拉莫德的權益或估值,任何這些都可能對公司的業務、財務狀況或運營業績產生不利影響。
如果公司未能履行其與Vertex的現有許可協議下的義務,或未來與第三方的任何知識產權許可,公司可能會失去對其業務至關重要的許可權。
該公司是Vertex協議的締約方,根據該協議,該公司獲得了開發和商業化奈弗拉莫特的獨家許可證,用於診斷、治療和預防AD和其他中樞神經系統疾病。根據Vertex協議的條款,公司必須在許可期內作出商業上合理的努力,在指定的主要市場開發並獲得監管機構對許可產品的批准,並在獲得批准後迅速有效地將許可產品商業化。Vertex協議還包含某些指定的最低盡職調查要求,包括在開發計劃中規定的年度支出,以及在指定的時間段內開始許可產品的第二階段臨牀試驗。
Vertex協議規定,如果另一方在60天的通知和補救期限後實質性違反其在協議下的義務,或者如果另一方申請破產、重組、清算、接管或將相當大一部分資產轉讓給債權人,任何一方都可以終止協議。Vertex協議還規定,如果公司實質上違反了特定主要市場的任何特定盡職義務,Vertex對此類違規行為的唯一補救措施是在適用的通知和補救期限之後終止針對該特定主要市場國家的許可證。
因此,Vertex協議項下任何未治癒的重大違規行為可能導致其喪失對奈法拉莫特的某些權利,並可能危及本公司的開發和商業化努力。這反過來將對公司的業務產生不利影響,這可能是實質性的。
本公司可能會受制於第三方’指控侵犯其專利和專有權利的索賠,或者公司可能需要捲入訴訟以保護或強制執行其專利,其中任何一項都可能代價高昂且耗時,可能會推遲或阻止公司的發展和商業化’S的產品候選,或將其專利等專有權利置於危險之中。
該公司的商業成功在一定程度上取決於該公司開發、製造、營銷和銷售其主要候選產品neflamapimod的能力,而不會被指控或實際侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和所有權。雖然本公司目前沒有受到任何懸而未決的知識產權訴訟,也不知道有任何此類威脅訴訟,但本公司未來可能會因其候選產品、技術或活動侵犯他人知識產權的指控而面臨第三方的訴訟。有些索賠人可能擁有比本公司多得多的資源,並可能比本公司在更大程度上和更長時間內承擔複雜知識產權訴訟的費用。此外,只專注於通過執行專利權來提取專利費和和解的專利持有公司未來可能會將目標對準該公司。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發,該公司的候選產品可能會受到侵犯第三方知識產權的索賠的風險增加。
本公司可能受到第三方索賠的影響,包括侵權、幹擾或派生程序、複審程序、授予後審查和各方間在USPTO或其他司法管轄區的類似對抗性訴訟或訴訟中進行審查。即使公司認為此類索賠沒有法律依據,但有管轄權的法院可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的,任何此類專利的持有者可能能夠阻止公司將其適用的候選產品商業化的能力,除非公司根據適用的專利獲得許可,或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這些訴訟還可能導致公司的專利權利要求無效或範圍縮小。此外,法院可以裁定,第三方有權代替公司擁有某些專利所有權。
由於專利侵權索賠,或為了避免潛在的侵權索賠,公司可能選擇尋求或被要求尋求第三方的許可,這可能要求公司支付許可費或版税,或兩者兼而有之。這些許可證可能不以可接受的條款提供,或者根本不提供。即使以可接受的條款獲得許可,這些權利也可能是非排他性的,這可能會使公司的競爭對手獲得相同的知識產權。如果公司不能以可接受的條款獲得許可,可能會被阻止將其一個或多個候選產品商業化,被迫修改這些候選產品,或停止公司業務的某些方面,這可能會嚴重損害公司的業務。此外,如果公司的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅,可能會阻止公司與公司合作,授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
如果公司對第三方提起法律訴訟,以強制執行涵蓋其候選產品之一的專利,被告可以反訴公司的專利無效或不可強制執行。在專利訴訟中,涉及無效和不可執行主張的訴訟結果是不可預測的。關於專利的有效性,例如,公司不能確定沒有公司和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝,該公司將失去對其候選產品的至少部分甚至全部相應的專利保護。此外,如果競爭對手在不侵犯公司專利或其他知識產權的情況下圍繞公司受保護的技術進行設計,公司的專利和其他知識產權也不會保護其技術。
最後,即使解決方案對公司有利,與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致公司產生鉅額費用,並可能分散其技術和管理人員的正常責任。此外,可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果,這可能會損害公司的聲譽、損害其業務,並可能對其普通股價格造成不利影響。
公司可能沒有識別相關的第三方專利,或者可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間,這可能會對公司造成不利影響’S有能力開發、製造和銷售其候選產品。
公司可能會不時在與其產品和候選產品相同的一般領域確定專利或申請。公司可能會基於各種因素,包括對專利權利要求範圍的解釋以及對專利到期時間的解釋,確定這些第三方專利與其業務無關。然而,如果專利主張對該公司不利,法院可能不同意該公司的裁決。此外,雖然公司可能確定專利申請將提出的權利要求的範圍不構成風險,但很難準確預測專利申請將提出的權利要求的範圍,公司的確定可能是不正確的,並且正在發佈的專利可能針對公司提出主張。本公司不能保證能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果公司在任何此類糾紛中失敗,除了被迫支付金錢損害賠償外,還可能被暫時或永久禁止將某些候選產品商業化。該公司還可能被迫重新設計其候選產品,以便不再侵犯第三方知識產權,如果這樣的重新設計甚至是可能的話。任何這些事件,即使該公司最終獲勝,也可能要求它轉移本來能夠投入到業務中的大量財務和管理資源。
本公司可能捲入保護或強制執行其專利或其他知識產權或許可人的知識產權的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯本公司的專利或其他知識產權或其許可人的知識產權。為了停止這種侵權或未經授權的使用,公司可能會被要求提出專利侵權索賠,這可能是昂貴和耗時的,並分散了公司管理層和科學人員的時間和注意力。公司未決的專利申請不能針對實踐該申請中所要求的技術的第三方強制執行,除非並直到專利從該第三方發出。此外,在侵權訴訟或宣告性判決訴訟中,法院可以裁定公司的一項或多項專利無效或不可強制執行,或以公司的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使公司的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹義解釋的風險,並可能使公司的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護,無論其是非曲直,都可能涉及鉅額訴訟費用,並可能大量轉移公司業務中的員工資源。
由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的,以確定與公司專利或專利申請有關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能導致公司現有專利權的損失,並可能要求公司停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條款向其提供許可證,公司的業務可能會受到損害。訴訟、幹擾、派生或其他程序可能導致不利於公司利益的決定,即使公司成功,也可能導致鉅額成本,並分散公司管理層和其他員工的注意力。
即使公司認定侵權行為成立,法院也可以決定不發佈禁止進一步侵權活動的禁令,而只判給金錢損害賠償金,這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外,由於知識產權訴訟需要大量的披露,在這類訴訟中,公司的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外,可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會對公司普通股的價格產生重大不利影響。
專利法或專利判例的變化可能會降低專利的整體價值,從而損害公司’S有能力保護自己的候選產品。
該公司的成功在很大程度上依賴於知識產權,特別是專利,而在其行業中獲得和實施專利涉及到技術和法律上的複雜性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低公司專利的價值或縮小其專利保護範圍。
例如,2011年9月通過的AIA導致美國專利制度發生了重大變化。根據AIA,美國過渡到“先申請”制度,當主張同一發明的不同方提交兩個或更多專利申請時,決定哪一方應被授予專利。因此,在該日期之後但在本公司之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋本公司的發明的專利,即使本公司在第三方作出該發明之前做出了該發明。這要求公司認識到從發明到專利申請的提交時間。
AIA還引入了一些變化,為第三方提供了向美國專利商標局挑戰任何已頒發專利的機會。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準,第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據,即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。這些變化可能會增加圍繞該公司專利申請的起訴以及執行或保護其頒發的專利的不確定性和成本。
此外,其他國家的法律可能不會像美國法律那樣保護公司的權利。近年來,歐洲專利法的複雜性和不確定性增加,歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型方面相對嚴格。遵守這些法律法規可能會限制該公司未來獲得對其業務可能重要的新專利的能力。
就某些專利而言,該公司僅享有有限的地域保護,而且它可能無法在全球範圍內保護其知識產權。
在全球所有國家和地區申請、起訴和保護該公司候選產品的專利將是昂貴和耗時的,而且邊際收益正在遞減。競爭對手可以在公司沒有獲得專利保護的司法管轄區使用公司的技術來開發自己的產品,此外,還可以向公司擁有專利保護的地區出口其他侵權產品,但執法力度不如美國或歐盟。這些產品可能與公司的候選產品競爭,其專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。
儘管本公司打算在其預期的重要市場尋求保護其知識產權,但本公司不能確保其能夠在本公司可能希望營銷其候選產品的所有司法管轄區開展或保持類似的努力。在授予專利之前,公司也可以決定放棄國家和地區的專利申請。每項國家或地區專利的授予程序是一項獨立的程序,這可能導致在某些法域中,申請可能被有關專利局拒絕,而由其他法域批准。
某些國家的法律制度不支持執行專利、商業祕密和其他知識產權保護,這可能會使公司難以制止侵犯其專利或銷售競爭產品,侵犯公司的所有權。在其他司法管轄區強制執行其專利權的訴訟,無論是否成功,都可能會導致鉅額成本,並轉移其精力和注意力從公司業務的其他方面轉移,可能會使公司的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險,其專利申請面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對公司提出索賠。公司可能不會在其發起的任何訴訟中獲勝,並且判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。
一些國家也有強制許可法,根據這些法律,專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外,一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家,專利權人的補救措施可能是有限的,這可能會大大降低這種專利的價值。如果公司被迫向任何第三方授予與公司業務相關的任何專利的許可,其競爭地位可能會受到損害。
《公司的生命》’S的專利可能不足以有效保護公司’S的產品和業務。
專利的壽命是有限的。例如,在美國,如果及時支付所有維護費,專利的自然失效時間通常是其首次有效申請日期後20年。儘管可能會有各種延期,但專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。即使獲得了涵蓋該公司候選產品的專利,一旦一種產品的專利有效期到期,該公司可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。特別是,推出該公司一種產品的仿製版本可能會導致對該產品的需求立即大幅減少,這可能對該公司的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。因此,該公司的專利組合可能沒有為其提供足夠的權利,以排除其他公司將與該公司的候選產品相似或相同的候選產品商業化。此外,儘管在美國頒發專利時,由於USPTO造成的某些延遲,專利的壽命可以延長,但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲,這種增加可以減少或消除。美國可能會提供基於監管延遲的專利期延長。然而,每次上市批准只能延長一項專利,而且一項專利只能延長一次,即針對單一產品。此外,專利期延長期間的保護範圍並不延伸至權利要求的全部範圍,而僅限於經批准的產品範圍。外國司法管轄區管理類似專利期延長的法律差異很大,管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。此外,如果公司未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或以其他方式未能滿足適用的要求,公司可能不會獲得延期。如果本公司無法獲得專利期的延長或恢復,或任何此類延長的期限少於本公司的要求,本公司將有權獨家銷售本公司產品的期限將縮短,本公司的競爭對手可能會在本公司專利到期後獲得競爭產品的批准,並可能利用本公司在開發和臨牀試驗方面的投資,參考本公司的臨牀和臨牀前數據,提前推出其產品,本公司的收入可能會大幅減少。如果公司沒有足夠的專利期來保護公司的產品,公司的業務和經營業績將受到不利影響。
通過政府資助的項目發現或開發的知識產權可能受聯邦法規的約束,例如“進行時”權利、某些報告要求以及對美國公司的製造偏好。遵守這些法規可能會限制公司’S擁有獨家權利,並限制其與非美國製造商簽訂合同的能力。
該公司獲得了NIA贈款,以支持其正在進行的倒帶-LB試驗。根據《貝赫-多爾法案》,美國政府可以對利用這筆資金開發或縮減為實踐的任何發明擁有某些權利。此外,公司未來可能會發現、開發、收購或許可通過使用美國政府資金或贈款產生的知識產權,美國政府可能根據《貝赫-多爾法案》擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外,在某些有限的情況下,美國政府有權要求公司向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可,如果它確定:(1)沒有采取足夠的步驟將發明商業化;(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求;或(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。該等“進場”權利將適用於因使用該等政府撥款或補助金而產生的新主題,而不會延伸至先前存在的主題或與政府撥款或資助無關的基金所產生的主題。如果美國政府行使通過使用美國政府資金或贈款產生的公司知識產權的進行權,公司可能被要求許可或再許可它發現或開發的知識產權,或者它以對公司不利的條款許可,並且不能保證公司會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果授予人沒有向政府披露發明,或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請,美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束,遵守這些要求可能需要公司花費大量資源。如果發生任何此類事件,可能會嚴重損害公司的業務、運營結果和前景。此外,美國政府要求,在某些情況下,包含任何這些發明的任何產品或通過使用任何這些發明生產的任何產品都必須基本上在美國製造。提供資金的聯邦機構可以放棄對美國工業的這種偏好,如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力,以類似的條款向潛在的被許可人授予許可,這些許可可能會在美國大量生產,或者在這種情況下,國內製造在商業上是不可行的。這種對美國工業的偏愛可能會限制該公司與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。
“公司”(The Company)’S依賴第三方要求本公司分享其商業祕密,這增加了其商業祕密被挪用或披露的可能性,而與員工和第三方簽訂的保密協議可能無法充分防止商業祕密的泄露和保護其他專有信息。
公司可以依靠商業祕密或機密技術來保護其業務的各個方面,特別是在公司認為專利保護的價值有限的情況下。由於其業務的各個方面依賴於第三方,包括CMC、研發和合作,公司有時必須與這些方分享商業祕密。根據公司研發夥伴關係或類似協議的條款,公司還可能進行聯合研究和開發計劃,要求其分享商業祕密。這類商業祕密或機密技術很難作為機密加以保護。
為了保護這類信息不被競爭對手披露或竊取,公司的政策是要求其員工、顧問、承包商和顧問在開始研究或披露專有信息之前與公司簽訂保密協議,如果適用,還應與公司簽訂材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議。然而,現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能無意或故意向競爭對手披露公司的機密信息,保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。強制執行第三方非法獲得並使用商業祕密或機密技術的主張是昂貴、耗時和不可預測的。此外,保密協議的可執行性可能因管轄區不同而不同。
儘管本公司努力保護其商業祕密,但本公司的競爭對手可能會通過違反本公司與第三方的協議、獨立開發或由其任何第三方合作者發佈信息來發現本公司的商業祕密。競爭對手發現該公司的商業祕密可能會損害其競爭地位,並對其業務產生不利影響。
知識產權不一定能解決公司面臨的所有潛在威脅’S的競爭優勢。
由於知識產權有其侷限性,可能無法充分保護公司的業務或使公司保持其競爭優勢,因此公司的知識產權未來提供的保護程度尚不確定。例如:
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其他公司可能能夠生產與我們相似但不屬於公司擁有或獨家許可的專利要求的候選產品; |
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在不侵犯本公司知識產權的情況下,其他人可以獨立開發類似或替代的技術或複製本公司的任何技術; |
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該公司正在處理的專利申請可能不會導致已頒發的專利; |
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公司不得開發其他可申請專利的專有技術; |
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公司可以選擇不申請專利,以保護某些商業祕密或專有技術,第三方隨後可以申請涵蓋這些知識產權的專利; |
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公司可能未能充分保護和監管公司的商標和商業祕密;以及 |
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其他人的專利可能會對公司的業務產生不利影響,包括如果其他人獲得的專利要求的主題與公司的專利和專利申請所涵蓋的主題相似或更好。 |
如果這些事件中的任何一個發生,都可能嚴重損害公司的業務、運營結果和前景。
收購和維持公司’S的專利保護有賴於遵守政府專利機構和公司提出的各種程序、文件提交、費用支付等要求’S的專利保護可能會因不符合這些要求而減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下,根據適用的規則,可以通過支付滯納金或以其他方式補救疏忽,但在某些情況下,不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效,從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應,未支付費用,以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在任何情況下,本公司的競爭對手可能會進入市場,這將對本公司的業務產生重大不利影響。
與商業化相關的風險
該公司沒有將藥品商業化的歷史,這可能會使評估其未來生存前景變得困難。
該公司尚未單獨或通過與第三方合作證明有能力成功完成大規模的關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、生產商業產品或開展成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此,如果該公司有更長的經營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史,對其未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。
此外,作為一家經營歷史有限的企業,本公司可能會遇到不可預見的費用、複雜情況、延誤和其他已知和未知因素。如果能夠成功開發奈法拉莫德,該公司最終可能需要從一家專注於研究的公司轉型為一家有能力支持商業活動的公司。該公司在這種過渡中可能不會成功,因此,其業務可能會受到不利影響。
隨着公司繼續發展業務,公司預計其財務狀況和經營業績可能會因多種因素而在季度和年度出現顯着波動,其中許多因素超出了其控制範圍。因此,投資者不應依賴任何特定季度或年度的業績作為公司未來經營業績的指標。
“公司”(The Company)’S的業務經營受適用的醫療法律法規的約束。如果neflamapimod獲得批准,該公司還將受到嚴格的監管和持續的監管義務和限制,這可能會推遲其營銷和商業化活動,如果該公司未能遵守適用的法規,還將面臨處罰。
儘管該公司目前沒有任何產品上市,但一旦它開始將neflamapimod或任何其他未來的候選產品商業化,它將受到聯邦和州政府以及該公司開展業務所在司法管轄區的外國政府的額外醫療保健法律和法規要求和監督。醫生、其他醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦、處方和使用公司獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。公司與此類第三方的未來安排可能使公司面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規,這些法律和法規可能會限制公司營銷、銷售和分銷公司獲得市場批准的任何產品的業務或財務安排和關係。除其他外,適用的國內外醫療法律法規的限制包括:
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美國聯邦AKS,除其他事項外,禁止任何人故意或故意索要、提供、接受或提供報酬,直接或間接地以現金或實物形式,以誘導或獎勵,或作為回報,轉介個人或購買、訂購或推薦任何商品或服務,而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃支付; |
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美國聯邦虛假索賠、虛假陳述和民事罰款法律,包括美國聯邦虛假索賠法,該法律對故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性付款索賠或作出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰; |
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HIPAA規定:(I)執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃,或故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述,以及(Ii)在保護隱私、安全和傳輸個人可識別的健康信息方面,對執行涉及使用或披露個人可識別健康信息的某些服務的某些承保實體醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其業務夥伴負有刑事和民事責任; |
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與醫療欺詐和濫用有關的類似的國家和外國法律法規,例如國家反回扣和虛假索賠法律,可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠; |
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美國聯邦《醫生支付陽光法案》,要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可報銷的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商向CMS報告與醫生付款和向醫生、某些高級非醫生健康護理從業者和教學醫院進行其他價值轉移有關的信息,以及醫生及其直系親屬的所有權和投資利益; |
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類似的州和外國法律,要求製藥公司跟蹤、報告並向政府或公眾披露與向醫生和其他醫療保健提供者支付、贈送和以其他方式轉移價值或報酬、營銷活動或支出、產品定價或透明度信息有關的信息,或要求製藥公司實施符合某些標準的合規計劃,或限制或限制製藥製造商與醫療保健行業成員之間的互動; |
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美國聯邦法律要求製藥商向政府報告某些經過計算的產品價格,或者向政府當局或私人實體提供某些折扣或回扣,通常作為聯邦醫療保健計劃下的報銷條件;以及 |
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在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和外國法律,包括州安全違規通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不被HIPAA先發制人,從而使合規工作複雜化。 |
確保商業安排符合適用的醫保法,以及對政府當局可能進行的調查做出迴應,可能會耗費時間和資源,並可能分散公司對業務的注意力。確保公司與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於缺乏適用的先例和條例,這些法律的範圍和執行都是不確定的,並受當前衞生保健改革環境的快速變化的影響。任何針對公司違反這些法律的行動,即使公司成功地對其進行辯護,也可能導致公司產生鉅額法律費用,並轉移其管理層對其業務運營的注意力。不斷變化的合規環境,以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規或報告要求的多個司法管轄區的需要,增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。如果FDA或類似的外國監管機構批准該公司的任何候選產品,該公司將受到更多此類法律和法規的約束,並將需要花費資源來制定和實施政策和流程,以促進持續合規。政府當局可能會得出結論,認為公司的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法,從而導致政府執法行動。
如果公司的運營被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他可能適用於公司的政府法規,它可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在聯邦醫療保健計劃之外,如聯邦醫療保險和醫療補助,以及公司業務的削減或重組。如果公司預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律,他們可能會受到刑事、民事或行政制裁,包括被排除在聯邦醫療保健計劃之外。
即使奈法拉莫德或該公司開發的任何其他候選產品獲得上市批准,它也可能無法達到商業成功所需的接受度。
如果neflamapimod或該公司未來可能開發或收購的任何其他候選產品獲得上市批准,它可能仍無法獲得醫生、衞生保健專業人員、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果該公司的藥物沒有達到足夠的接受度,該公司可能不會產生顯著的產品收入或盈利。市場的接受程度將取決於許多因素,包括但不限於:
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與替代療法相比,能夠提供可接受的療效和潛在優勢的證據; |
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目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願; |
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該公司以具有競爭力的價格出售其藥品的能力,這可能受到監管機構的控制; |
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第三方保險的覆蓋範圍和適當的報銷情況; |
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替代療法的可獲得性以及與這些替代品相關的新療法的費用,包括任何類似的非專利療法; |
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與替代療法相比,新療法的使用相對方便和容易,以及新療法的任何副作用的流行率和嚴重程度; |
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公司內部或與他人合作的銷售、營銷和分銷能力的實力和有效性; |
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對本公司產品與其他藥物一起使用的任何限制;以及 |
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對公司產品分銷的任何限制,例如根據強制性REMS計劃施加的限制。 |
如果奈弗拉匹莫德或公司未來可能開發的任何其他候選產品不能提供至少與當前護理標準一樣有益的治療方案,或者不能為當前護理標準提供一些額外的患者益處,則該產品將無法獲得市場接受,並且公司將不會產生足夠的收入來實現盈利能力。由於公司預計其候選產品的銷售(如果獲得批准)將在可預見的未來產生幾乎所有的收入,因此公司候選產品未能獲得市場接受將對其業務造成重大損害。
如果公司開發的任何候選產品的市場機會比它認為的要小,它的收入可能會受到不利影響,其業務可能會受到影響。
該公司打算最初將其候選產品開發的重點放在各種中樞神經系統和神經退行性疾病的治療上,特別是DLB。如果獲得批准,可能從該公司的候選產品治療中受益的可尋址患者羣體是基於該公司的估計。這些估計來自各種來源,包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究,可能被證明是不正確的。此外,新的研究可能會改變這些中樞神經系統和神經退行性疾病的估計發病率或流行率。監管部門對本公司候選產品的任何批准將僅限於本公司臨牀試驗中檢查的治療適應症和FDA確定的治療適應症,這將不允許本公司銷售其產品用於任何未明確審查和批准為安全有效的其他治療適應症。此外,該公司候選產品的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受該公司候選產品的治療。即使該公司的任何候選產品獲得了監管部門的批准,這種批准也可能以標籤限制為條件,這些限制實質上限制了可尋址的患者人數。該公司的市場機會也可能受到未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果公司的任何估計被證明是不準確的,公司或其戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會可能會大大減少,並對其業務產生不利的實質性影響。
該公司面臨來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭,如果不能有效競爭,其經營業績將受到影響。
生物技術和製藥行業競爭激烈,容易受到重大和快速的技術變革的影響。如果neflamapimod被批准,它將面臨來自各種企業的激烈競爭,包括大型、完全整合的製藥公司、專業製藥公司、美國和其他司法管轄區的生物製藥公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。這些組織可能比公司擁有更多的資源。他們還可能進行類似的研究,尋求專利保護,併為可能與奈法拉莫德競爭的產品的研究、開發、製造和營銷建立合作安排。
目前,用於DLB的公司和疾病修改方法有限。然而,鑑於治療DLB和其他神經退行性疾病的潛在市場機會,越來越多的老牌製藥公司和規模較小的生物技術/生物製藥公司正在臨牀開發的不同階段尋求一系列潛在的治療方法。除了這些現有和潛在的競爭對手外,本公司預計未來將有更多公司進入DLB市場。該公司的潛在競爭對手可能擁有更多的財務資源,以及藥物開發、製造、營銷和銷售方面的專業知識。他們還可能開發出比現有療法更安全、更有效、更便宜、更方便、更容易管理或嚴重影響更小的產品,並將其商業化,如果該療法最終獲得批准的話。競爭對手也可能比公司獲得奈法拉莫特的批准更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准,這可能導致他們在公司能夠進入市場之前建立或加強商業地位。生物技術和製藥行業的高度競爭性,以及這些領域的快速技術變化,可能會限制該公司將奈法拉莫特推向商業的能力。如果公司無法有效競爭,這可能會對其業務和運營結果產生重大不利影響。
Neflamapimod或該公司可能開發或收購的任何其他候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的保險範圍、補償水平和定價政策的程度。頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加公司獲得其候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本,如果獲得批准,還會影響其可能設定的價格。未能獲得或維持對公司的保險和足夠的補償’如果S的候選產品獲得批准,可能會限制其營銷這些產品的能力,並降低其創造收入的能力。
美國和其他司法管轄區的醫療保健系統已經並將繼續受到許多立法和監管建議和變化的影響,這些變化可能會影響公司未來的經營業績。特別是,美國聯邦和州一級的一些舉措旨在降低醫療成本和提高醫療質量。現有的監管政策可能會發生變化,可能會頒佈額外的政府法規,以阻止、限制或推遲監管部門對奈法拉莫德或公司可能開發或收購的任何未來候選產品的批准。該公司無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果公司緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策,或者如果公司不能保持監管合規,公司可能會失去它可能獲得的任何營銷批准,並且可能無法實現或維持盈利。
在美國,如果獲得批准,政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起neflamapimod等處方藥至關重要。該公司能否達到政府當局、私人健康保險公司和其他組織對產品的可接受的承保、付款和報銷水平,將影響該公司成功地將neflamapimod和任何其他潛在的未來候選產品商業化的能力。假設該公司通過第三方付款人為neflamapimod提供保險,由此產生的報銷付款率可能不夠高,或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。本公司不能確保在美國或其他地方的保險、付款和報銷將適用於本公司可能開發的任何藥品,並且可能在未來減少或取消任何可能獲得的報銷。
美國最近已經並可能繼續採取一些重要的立法舉措來控制醫療成本。聯邦和州政府繼續提出並通過旨在改革醫療保健提供或支付的立法,其中包括降低醫療保健成本的舉措。例如,2010年3月,美國國會頒佈了ACA,極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式,並對美國製藥業產生了重大影響。我們預計,ACA、Medicare和Medicaid計劃的未來變化或增加,以及其他醫療改革措施產生的變化,特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面的變化,可能會對美國的醫療保健行業產生實質性的不利影響。
2022年8月,總裁·拜登簽署了《個人退休法案》,其中包括要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始),價格可以談判,但有上限;根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣,以懲罰超過通脹的價格上漲(首次將於2023年到期);並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。此外,多家大型製藥公司和其他利益相關者(如美國商會)已對CMS提起聯邦訴訟,稱該計劃因各種原因違憲,以及其他投訴。由於這些和其他原因,利率協議的實施情況及其對公司業務的影響目前尚不清楚。
在州一級,立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施。2020年12月,美國最高法院一致裁定,聯邦法律不妨礙各州監管PBM和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力,這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。2022年年中,聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查,國會議員繼續提議對PBM行業進行改革,所有或每一項改革都可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的額外聯邦和州立法或監管提案。此外,在過去的幾年裏,幾個州已經成立了PDAB,有權對在其各自管轄範圍內銷售的藥品實施UPL。然而,有幾起懸而未決的聯邦訴訟挑戰各州強制實施UPL的權威。
此外,如果neflamapimod在美國以外的任何司法管轄區獲得批准,該公司還可能在這些國家和地區受到廣泛的政府價格管制和其他市場法規的約束。美國以外的政府,尤其是歐盟國家,往往會對處方藥產品實施嚴格的價格控制。在這些國家,在收到產品上市許可後,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准,該公司可能需要進行一項臨牀試驗,將其候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較。如果無法獲得公司產品的報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價設定在不令人滿意的水平,公司的業務可能會受到損害,可能是實質性的。因此,公司可能會在特定國家獲得監管機構對產品的批准,但隨後會受到價格法規的約束,這些法規會推遲產品的商業發佈,並對公司在該國銷售產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙公司收回對其候選產品的投資的能力,即使在獲得監管部門批准後也是如此。
本公司無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。在美國,未來的法律和法規可能會導致更嚴格的覆蓋標準,並增加製藥公司可能獲得任何批准產品的價格的下行壓力。減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷可能會導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止公司產生收入、實現盈利或將其候選產品商業化。此外,如果本公司或未來與其合作的任何第三方緩慢或無法適應現有要求或政策的變化,或者如果本公司無法保持監管合規,其創造收入、實現盈利或將奈法拉莫德或其獲得監管批准的任何其他產品商業化的能力可能會受到重大不利影響。
如果公司無法從第三方付款人那裏為其產品獲得足夠的承保範圍和支付水平,醫生可能會限制他們開出或管理這些產品的數量或情況,患者可能會拒絕購買這些產品。這反過來將影響該公司成功地將任何經批准的產品商業化的能力,從而對其盈利能力、經營結果和財務狀況產生不利影響。
如果該公司不能單獨或與第三方合作建立銷售、營銷和分銷能力,那麼如果獲得批准,它可能無法成功地將neflamapimod商業化。
該公司目前沒有任何基礎設施來銷售、營銷或分銷經批准的藥品,建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了成功地將奈法拉莫特推向市場併成功商業化,如果獲得批准,該公司必須建立其銷售、分銷、營銷、管理和其他非技術能力,或與第三方安排執行這些服務。
建立公司自己的銷售、營銷和分銷職能涉及大量費用和風險,包括公司僱用、留住和適當激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在各地的銷售和營銷團隊的能力。或者,在公司依賴第三方提供此類服務的情況下,它獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力,並且不能保證這種努力一定會成功。
如果該公司不能建立足夠的銷售、營銷和分銷能力,無論是自己還是與其他公司合作,該公司將不會成功地將neflamapimod商業化,如果它最終獲得批准,它可能永遠不會盈利。該公司將與目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能,該公司可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。
消費者可能會就產品責任起訴該公司,這可能會導致超出其可用資源的重大責任,並損害其聲譽。
藥品的研究、開發和商業化帶來了重大的產品責任風險。在臨牀試驗中使用奈法拉莫德或該公司可能開發的任何其他候選產品,以及銷售其獲得市場批准的任何產品都將使該公司面臨產品責任索賠的風險。臨牀試驗參與者、患者、醫療保健提供者、藥品分銷商或銷售或以其他方式接觸該公司候選產品或未來商業產品的其他人可能會對該公司提出產品責任索賠。該公司已經為其臨牀試驗獲得了有限的產品責任保險,該公司認為,鑑於其目前的運營,這是合理的。然而,本公司的保險範圍可能不會補償本公司,或可能不足以補償本公司可能遭受的任何費用或損失。
儘管該公司目前有覆蓋其臨牀試驗的有限產品責任保險,但隨着它開始更大規模的試驗,以及如果neflamapimod最終被批准用於商業銷售,它將需要增加和擴大這一保險範圍。這項保險可能非常昂貴,或者可能不能完全覆蓋公司的潛在責任。無法以可接受的成本獲得足夠的保險範圍或以其他方式保護潛在的產品責任索賠可能會阻止或阻礙奈法拉莫特的商業化,如果該藥獲得批准的話。產品責任索賠可能對公司的業務和經營結果產生重大不利影響。
公司獲得上市批准的任何候選產品將受到廣泛的上市後監管要求的約束,並可能受到上市後限制或退出市場,如果公司未能遵守監管要求,或者如果其產品遇到意想不到的問題,當其中任何產品獲得批准時,公司可能會受到懲罰。
如果FDA或類似的外國監管機構批准neflamapimod或該公司未來的任何候選產品上市,產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄等活動將受到廣泛和持續的監管要求的約束。FDA或類似的外國監管機構也可能要求進行昂貴的上市後非臨牀研究或臨牀試驗(通常稱為“第四階段試驗”)和上市後監測,以監測產品的安全性或有效性。如果公司或監管機構發現產品存在以前未知的問題,如意外嚴重或頻率的不良事件、生產問題或產品製造或加工設施的問題,如產品污染或重大不符合適用的cGMP,監管機構可對該產品、製造設施或公司施加限制。如果本公司或其第三方供應商,包括本公司的CMO未能完全遵守適用的法規,則本公司可能被要求啟動召回或撤回其產品。
該公司還必須遵守有關其獲得上市批准的任何候選產品的廣告和促銷要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制,必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此,該公司將不能推廣其開發的任何產品用於未經批准的適應症或用途。FDA和其他機構密切監督藥品的審批後營銷和推廣,以確保藥品僅針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA對製造商使用其產品的溝通施加了嚴格的限制,如果該公司的產品促銷超出其批准的適應症,它可能會因標籤外促銷而受到執法行動或起訴。違反FDCA與推廣處方藥有關的行為可能會導致調查,指控其違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。因此,只要公司獲得奈法拉莫德的上市批准,公司及其CMO和其他第三方合作伙伴將繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力,包括宣傳和標籤合規、製造、生產、產品監督和質量控制。如果公司不能遵守批准後的監管要求,監管機構可能會撤回對其任何產品的上市批准,其營銷任何未來產品的能力可能會受到限制,這可能會對其實現或維持盈利的能力產生不利影響。因此,遵守審批後法規的成本可能會對公司的經營業績和財務狀況產生負面影響。
FDA的政策可能會改變,可能會頒佈額外的政府法規,以阻止、限制或推遲該公司候選產品的上市批准。如果公司緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策,或者如果公司不能保持監管合規,它可能會失去可能獲得的任何營銷批准,這將對公司的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。
與公司證券所有權相關的風險
“公司”(The Company)’其股價可能波動,普通股交易市場流動性可能有限,其普通股的市場價格未來可能下跌。
公司普通股的市場價格可能會出現重大波動。早期製藥、生物技術和其他生命科學公司的證券市場價格歷來波動。可能導致公司普通股市場價格波動的一些因素包括:
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公司或其合作伙伴開發候選產品並進行臨牀試驗以證明這些候選產品安全有效的能力; |
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公司或其合作伙伴為候選產品獲得監管批准的能力,以及延遲或未能獲得此類批准; |
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本公司的任何候選產品未能證明其安全性和有效性,未能獲得監管部門的批准並取得商業成功; |
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公司未能維護其現有的第三方許可、製造和供應協議; |
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公司或其許可人未能起訴、維護或執行其知識產權; |
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適用於本公司候選產品的法律或法規的變化; |
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無法獲得足夠的候選產品供應,或無法以可接受的價格這樣做; |
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監管當局的不利決定; |
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公司競爭對手推出新產品或與之競爭的產品; |
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未能達到或超過公司可能向公眾提供的財務和發展預測; |
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公眾、立法機構、監管機構和投資界對製藥業的看法; |
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宣佈公司或其競爭對手的重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾; |
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與專有權有關的爭議或其他發展,包括專利、訴訟事項以及公司為其技術獲得知識產權保護的能力; |
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關鍵人員的增減; |
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重大訴訟,包括知識產權或股東訴訟; |
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證券分析師或行業分析師未發表有關公司的研究報告,或對公司的業務和股票發表不利或誤導性的意見; |
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同類公司的市場估值變化; |
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一般市場或宏觀經濟狀況; |
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公司或股東未來出售其普通股; |
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普通股的交易量; |
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由於公司董事和高級管理人員的大量持股,目前可自由交易的公司流通股比例有限; |
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對公司一般市場的負面宣傳,包括對此類市場的其他產品和潛在產品的負面宣傳; |
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改變醫療保健支付制度的結構;以及 |
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公司財務業績的週期性波動。 |
因此,由於這些或其他因素,普通股的市場價格可能波動很大,價格可能會大幅波動。特別是,由於少數股東持有公司流通股中較高比例的流通股,公司在“公眾流通股”中的流通股相對較少。此外,普通股的股票可以零星交易,也可以少量交易。由於缺乏流動性,股東交易相對少量的股票可能會對這些股票的價格產生不成比例的影響,特別是在短時間內。例如,如果大量股票在市場上出售,而沒有相應的需求,那麼此類股票的價格可能會急劇下跌,而經驗豐富的發行人可以更好地吸收這些銷售,而不會導致股價大幅下跌。活躍的普通股交易市場可能永遠不會發展或持續下去。如果其普通股的活躍市場不能發展或持續,其股東可能很難以有吸引力的價格出售他們的股票,或者根本不能。
此外,在過去,原告經常在一家公司的證券市場價格出現波動後對其提起證券集體訴訟。如果該公司的股票價格繼續波動,該公司未來可能會成為類似訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本和債務,並可能分散管理層的注意力和資源。
到目前為止,該公司主要通過發行普通股、購買普通股的認股權證(包括預融資認股權證)、可轉換優先股和可轉換債務證券來為其運營提供資金,並預計未來將需要通過類似的方式籌集額外資本,為其持續運營和流動資金需求提供資金。假設以可接受的條款獲得資金,任何未來發行的普通股或可轉換為或可交換為普通股的證券將導致對公司的攤薄’S現有股東,並可能壓低其普通股的市場價格。此外,未來融資交易的條款可能包含限制我們的運營或要求我們向我們的候選產品或其他技術放棄某些權利的條款。
該公司未來可能需要籌集更多資金來繼續運營,為研究和開發提供資金,如果獲得批准,還將把其候選產品商業化。該公司目前計劃繼續通過股票發行、債務安排以及可能的許可或其他合作關係來為業務融資。如董事會認為條款符合本公司股東的最佳利益,董事會可隨時決定籌集額外資本。此外,公司還可能向交易對手發行證券,作為收購、合併或類似交易的一部分,包括作為我們戰略審查過程的一部分。
本公司或大量股份持有人的任何股份發行或出售,或市場對近期發行或出售股份的意向的看法,都可能降低普通股的市場價格。公司也不能向您保證,任何此類普通股或其他證券的出售將以等於或高於您為普通股支付的每股價格的每股價格進行。此外,低迷的股價可能會限制公司通過以可接受的條款出售額外的股本證券來籌集必要資本的能力。
此外,與2024年私募有關,本公司發行了A系列認股權證,據此,其持有人有權以每股39.24美元的行使價購買總計2,532,285股普通股。A系列認股權證可立即行使,並將於(I)2027年4月1日或(Ii)本公司公佈REWIND-LB試驗的正面頂線數據之日起180天到期,但須受若干實益所有權限制及其中所載其他條件的規限。未來在行使A系列認股權證時發行普通股將導致公司現有股東的稀釋,並可能壓低其普通股的市場價格。
如果該公司未能根據與其2024年定向增發相關的證券購買協議的條款提交、獲得和保持登記聲明的效力,則該公司可能有義務支付違約金。
關於2024年定向增發,根據購買協議的條款,本公司在發售中授予證券購買者若干轉售登記權。除登記權外,如果發生或未能發生與2024年定向增發中出售的普通股有關的登記聲明的提交、效力和維持效力的若干事件,購買者可能有權獲得違約金。違約金將在這些事件發生或未能發生時支付,並在每個事件及其每月週年紀念日結束時支付,直至治癒。每月應付的違約金款額將相等於買方支付的總購買價的1%,但須支付給買方的最高違約金總額將為該購買者在2024年私募中為該等證券的購買者支付的總金額的5%。
普通股的所有權高度集中在其高級管理人員和董事之間,這可能會阻礙公司’S股東不會影響重大的公司決策,並可能導致被認為存在的利益衝突,從而導致公司股價下跌。
截至2024年4月29日,公司高管和董事直接或間接實益擁有約36.3%的普通股流通股。因此,總體而言,這些股東可能對需要股東批准的公司訴訟的結果施加重大影響,包括選舉董事、任何合併、合併或出售所有或幾乎所有公司資產或任何其他重大公司交易。這些股東還可以推遲或阻止公司控制權的變更,即使這樣的控制權變更將使公司的其他股東受益。由於投資者認為可能存在或可能出現利益衝突,股票所有權的顯著集中可能會對公司普通股的交易價格產生不利影響。
現有股東未來出售股份可能會導致公司’S的股價要下跌了。
如果公司現有股東在轉售的某些法律和合同限制失效後,在公開市場上出售或表示有意出售大量普通股,普通股的交易價格可能會下降。
如果股票研究分析師不發表關於公司、其業務或市場的研究或報告,或發表不利的研究或報告,其股價和交易量可能會下降。
普通股的交易市場將受到股票研究分析師可能不時發佈的關於普通股及其業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可以選擇不提供或繼續研究普通股,這可能會對股票的市場價格產生不利影響。如果本公司在任何給定時間擁有股票研究分析師的報道,本公司將不會對分析師或其報告中包含的內容和意見擁有任何控制權。如果一個或多個股票研究分析師下調其股票評級或發佈其他不利的評論或研究,普通股的價格可能會下跌。如果一位或多位股票研究分析師停止對本公司的報道,或未能定期發佈有關本公司的報告,對普通股的需求可能會減少,這反過來可能導致其股價或交易量下降。
如果公司不能繼續滿足納斯達克資本市場持續上市標準和其他納斯達克規則,其普通股 可能被摘牌,這可能會損害公司’S企業,其普通股的交易價格,本公司’S為其普通股籌集額外資本的能力和市場的流動性。
公司普通股目前在納斯達克資本市場掛牌交易。為維持本次上市,本公司須符合某些上市要求,其中包括普通股的交易價格、本公司的市值及某些與公司管治有關的要求。如果普通股因未能滿足這些要求而從納斯達克退市,並且沒有資格在其他市場或交易所進行報價或上市,則公司普通股只能在場外交易市場或為非上市證券設立的電子公告板(如粉單或場外交易公告板)進行交易。在這種情況下,公司籌集資本和公司股東出售普通股或獲得準確的普通股報價可能會變得更加困難。普通股交易市場的流動性可能也會下降,證券分析師和新聞媒體對公司的報道也會減少,這可能會導致普通股的價格進一步下跌。
公司的條文’S公司章程文件和根據特拉華州法律可以對公司進行收購,這可能對公司有利’S股東,難度較大,可能會阻止公司的嘗試’S股東更換或罷免其現任董事和管理層成員。
經修訂的公司註冊證書及其修訂和重述的章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更,包括本公司股東可能因其股票而獲得溢價的交易。這些規定還可能限制投資者未來願意為普通股支付的價格,從而壓低普通股的市場價格。此外,由於董事會負責任命其管理團隊成員,這些規定可能會使股東更難更換董事會成員,從而挫敗或阻止公司股東更換或撤換目前管理層的任何嘗試。除其他外,這些條款包括:
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只有董事會通過決議,才能更改公司董事的授權人數; |
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限制股東從董事會罷免董事的方式; |
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為可在股東大會上採取行動的股東提案和向董事會提名制定事先通知的要求; |
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限制可以召開股東大會的人和公司股東書面同意行事的能力; |
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授權董事會在未經股東批准的情況下發行優先股,這可能被用來制定一種“毒丸”政策,旨在稀釋潛在敵意收購者的股權,有效防止未經董事會批准的收購;以及 |
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要求本公司全體股東有權投票修訂或廢除本公司經修訂的公司註冊證書的特定條款,或要求股東修訂或廢除本公司經修訂及重述的章程的規定,須獲得持有本公司所有股東有權投票的至少2/3的股東批准。 |
此外,由於本公司是在特拉華州註冊成立的,它受DGCL第203條的規定管轄,該條款一般禁止擁有公司15%或以上已發行有表決權股票的人在交易日期後三年內與公司合併或合併,除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
“公司”(The Company)’S公司註冊證書指定特拉華州的州法院為其股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇,這些訴訟和訴訟可能會阻止針對公司及其董事、高級管理人員和員工的訴訟。
本公司的公司註冊證書規定,除非本公司書面同意選擇替代法院,否則特拉華州衡平法院(或,如果特拉華州衡平法院沒有管轄權,則為特拉華州聯邦地區法院)將是某些程序的唯一和獨家法院,包括:(1)代表公司提起的任何派生訴訟或法律程序,(2)任何聲稱公司任何董事、高級管理人員、僱員或股東違反對公司或其股東的受託責任的訴訟,(3)根據公司註冊證書或經修訂及重述的附例(每宗個案均可不時修訂)或受內務原則管限而提出申索的任何訴訟,或(4)根據本公司的公司註冊證書或修訂及重述附例的任何條文提出申索的任何訴訟,或DGCL賦予特拉華州衡平法院司法管轄權的任何訴訟。這些法院條款的選擇將不適用於為執行《證券法》、《交易法》或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。
與允許股東選擇其他司法管轄區相比,這些專屬法院的規定可能會使公司股東提出索賠的成本更高,並可能限制公司股東在司法法院提出此類股東認為有利於與公司或其董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力,這可能會阻礙針對公司及其董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。或者,如果法院發現本公司的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行,本公司可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用,這可能對其業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
公司預計在可預見的將來不會派發任何現金股息。
公司目前的預期是保留未來的收益(如果有的話),為公司業務的發展和增長提供資金。因此,資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來投資公司普通股的唯一潛在收益來源。
與公司業務和運營有關的一般風險
“公司”(The Company)’S未來的成功在很大程度上取決於公司’S留住核心員工的能力,以及吸引、培養和激勵更多合格人才的能力。該公司在管理其增長方面也可能遇到困難,這可能會擾亂其運營。
公司員工人數少,高度依賴管理團隊的主要成員,包括總裁和首席執行官約翰·阿拉姆,M.D.雖然公司與高管和某些關鍵員工有僱傭協議或聘書,但這些協議並不阻止他們隨時終止服務。
生物技術行業對熟練和有經驗員工的競爭非常激烈,特別是在公司總部所在的馬薩諸塞州大波士頓地區和員工約50%的員工所在的賓夕法尼亞州費城地區。該公司還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭,其中許多大學和研究機構位於公司總部附近。失去公司任何高級管理層、臨牀開發或科研人員或任何其他關鍵員工的服務,可能會大大推遲或阻礙藥物開發和其他業務目標的實現,並可能對公司的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
該公司還依賴顧問和顧問來幫助其制定和執行其業務戰略。公司的許多顧問和顧問要麼是個體户,要麼是受僱於其他組織,他們可能存在利益衝突或其他承諾,如與其他組織的諮詢或諮詢合同,這可能會影響他們為公司做出貢獻的能力。
隨着公司繼續開發用於治療DLB的奈法拉莫特,並擴展到其他中樞神經系統疾病的臨牀試驗,公司預計員工數量和業務範圍將出現顯著增長。這一戰略將要求它招募更多的臨牀開發、監管、科學和技術人員,以及銷售和營銷人員,如果新法拉莫特獲得批准。如果該公司無法吸引、留住和激勵足夠數量的高素質人員來適應這種增長,其進一步開發和商業化奈法拉莫特或公司可能開發或收購的任何未來候選產品的能力將受到限制。
公司還可能被要求實施和改進管理、運營和財務系統,以管理其潛在的增長。由於財務和人力資源有限,公司可能無法有效地管理其業務的擴張,也無法招聘和培訓足夠數量的額外合格人員。公司業務的擴張可能會導致鉅額成本,並可能轉移其管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲公司業務計劃的執行或擾亂其運營。
本公司發現其財務報告的內部控制存在重大缺陷,如果不加以糾正,可能會影響本公司的可靠性’而S的財務報表又有其他不良後果。本公司可能會在財務報告的內部控制中發現其他重大弱點,而這些弱點可能無法及時補救。如果公司未能保持適當和有效的內部控制,其及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。
本公司須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》以及納斯達克的規則和條例的報告要求。薩班斯-奧克斯利法案要求公司保持有效的披露控制和程序,以及對財務報告的內部控制。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求,公司必須對其財務報告的內部控制進行系統和過程的評估和測試,以使管理層能夠在該年度的Form 10-K備案年度報告中報告其財務報告的內部控制的有效性。這就要求該公司承擔大量的專業費用和內部成本,以擴大其會計和財務職能,並花費大量的管理努力。公司在及時滿足這些報告要求方面可能會遇到困難。
重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合,使得本公司合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。已發現的重大弱點如不糾正,可能會導致本公司的綜合財務報表出現重大錯報,而這些錯報可能無法預防或發現。該公司可能會發現其內部財務和會計控制系統和程序中的弱點,可能導致其合併財務報表的重大錯報。
例如,在審計公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的綜合財務報表時,發現公司對財務報告的內部控制存在重大弱點,涉及(I)公司記錄重大複雜交易,以及(Ii)缺乏對各種費用賬目的準確識別、評估和適當記錄的有效控制。本公司未來可能會在財務報告的內部控制中發現更多重大弱點,而這些弱點可能無法及時補救。在完全實施補救計劃、適用的控制措施運行了足夠長的一段時間以及通過測試得出結論認為新實施和加強的控制措施正在有效運行之前,不會認為任何重大弱點已得到補救。
如果公司不能遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求,或者如果公司不能保持適當和有效的內部控制,公司可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況,其普通股的市場價格可能會下跌,並可能受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。更廣泛地説,公司未能對財務報告實施和保持有效的內部控制可能會導致公司財務報表中的錯誤,這可能導致公司財務報表的重述,並可能導致公司無法履行其報告義務,其中任何一項都可能削弱投資者對公司的信心,並導致公司普通股價格下跌。
“公司”(The Company)’S的披露控制和程序可能無法防止或檢測到所有錯誤或欺詐行為。
本公司須遵守交易所法案的定期報告要求,其披露控制及程序旨在合理確保本公司在其根據交易所法案提交或提交的報告中須披露的信息已累積並在美國證券交易委員會規則及表格所指定的時間段內傳達予管理層、記錄、處理、彙總及報告。本公司相信,任何披露控制及程序或內部控制及程序,不論構思及運作如何完善,均只能提供合理而非絕對的保證,確保控制系統的目標得以實現。
這些固有的侷限性包括這樣的現實,即決策過程中的判斷可能是錯誤的,故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外,某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制,都可以規避控制。因此,由於我們的控制系統的固有限制,由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生,而不會被發現。
例如,在對公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的綜合財務報表進行審計時,發現公司對財務報告的內部控制存在重大弱點,涉及:(I)重大複雜交易的記錄;(Ii)缺乏對各種費用賬户的準確識別、評估和適當記錄的有效控制,因此,我們的首席執行官和前首席財務官得出結論,截至2023年12月31日,我們的披露控制和程序無效。
“公司”(The Company)’S信息技術系統或其供應商、協作者或其他承包商或顧問的系統可能出現故障或遭受安全事件、數據丟失和其他中斷,這可能導致其產品開發計劃的實質性中斷,危及與其業務相關的敏感信息,或阻止其訪問關鍵信息,可能使其承擔責任或以其他方式對其業務產生不利影響。
在本公司的正常業務過程中,本公司收集和存儲敏感數據、知識產權和專有業務信息。這些數據包括各種業務關鍵信息,包括研發信息、臨牀試驗信息、商業信息以及商業和財務信息。該公司面臨與保護這些關鍵信息相關的風險,包括無法訪問、未經授權的披露、未經授權的修改以及對其控制這些風險的監控不足。
儘管實施了安全措施,但公司的內部IT系統及其當前和未來的任何第三方供應商、合作者和其他承包商或顧問的系統容易受到系統故障、事故、安全事件、損壞、中斷或計算機病毒、計算機黑客、惡意代碼、員工盜竊或濫用、勒索軟件、社會工程(包括網絡釣魚攻擊)、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的參與者、未經授權訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的影響。隨着數字技術的使用越來越多,網絡事件,包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入計算機系統和網絡,其頻率和複雜性都有所增加。這些威脅對公司IT系統和網絡的安全以及公司數據的機密性、可用性和完整性構成了風險。不能保證該公司將成功地防止網絡安全事件或成功地減輕其影響。
任何此類中斷或安全事件都可能導致其運營中斷,並導致公司發展計劃和業務運營中斷。例如,未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致公司監管審批工作的延遲,並顯著增加恢復或複製數據的成本。如果公司遭遇影響其信息系統或數據的重大網絡安全事件,與網絡安全事件的調查、補救以及向交易對手、監管機構和數據主體的潛在通知相關的成本可能會很高。此外,該公司的補救努力可能不會成功。網絡安全事件還可能導致嚴重的業務中斷,包括交易錯誤、供應鏈或製造中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有信息的丟失或損壞。此外,公司最近增加的遠程員工可能會增加公司的網絡安全風險,造成數據可訪問性問題,並使公司更容易受到通信中斷的影響。
如果任何中斷或網絡安全事件導致公司或其第三方供應商、合作者或其他承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞,或者不適當地披露機密或專有信息,公司可能會招致包括訴訟曝光、處罰和罰款在內的責任,公司可能成為監管行動或調查的對象,其競爭地位可能受到損害,其候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。上述任何情況都可能對公司的業務、財務狀況、聲譽、競爭優勢、經營結果或前景產生重大不利影響。雖然該公司維持網絡責任保險,但這種保險可能不足以彌補因網絡安全事件而遭受的任何損失。
“公司”(The Company)’S的業務可能會不時受到政府調查和與第三方的訴訟的影響,包括其與保羅·費勒正在進行的事情。
公司可能會不時收到政府當局和其他第三方的詢問和傳票以及其他類型的信息要求,並可能成為與其業務活動相關的索賠和其他訴訟的對象。雖然調查、查詢、信息要求和法律程序的最終結果很難預測,但為訴訟索賠辯護(即使最終成功)可能代價高昂、耗時和分散注意力,而這些問題的不利解決或和解可能導致(其中包括)對業務做法、成本和鉅額付款的修改,其中任何一項都可能對公司的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
例如,2014年8月,本公司法律前身的前首席執行官Paul Feller提起訴訟,聲稱與他過去與本公司法律前身的關係有關的各種訴訟原因。雖然本公司相信其對該事項所指的申索有可取的辯護理由,並正積極為自己辯護,但本公司無法預測與其決議或該事項對本公司財務狀況可能產生的任何潛在影響有關的結果及可能的損失或損失範圍(如有)。根據這件事的結果或解決方案,它可能會對公司的綜合財務狀況、經營業績和現金流產生重大影響。
現在合併已經完成,任何一方或其股東都不能就合併協議任何一方違反陳述或擔保的行為提出進一步追索。
合併協議或根據合併協議交付的任何證書或文書所載的擴散、EIP及合併子的陳述及保證於生效時間終止。如果任何此類當事人違反任何陳述和保證的行為被發現或在未來發生,則沒有任何機制可供其他各方尋求追索或補救。
“公司”(The Company)’S業務目前或將來可能會受到與隱私和數據保護相關的複雜和不斷變化的美國和外國法律法規的約束。這些法律法規可能會發生變化和不確定的解釋,以及 《公司》’S實際或被認為未能履行此類義務可能導致責任或聲譽損害,並可能損害其業務。
各種省、州、國家和國際法律法規適用於個人數據的收集、使用、保留、保護、披露、轉移和其他處理。這些數據保護和隱私相關的法律和法規正在演變,可能會導致監管和公眾審查的加強,以及執法和制裁水平的升級。在美國,許多聯邦和州法律法規,包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法,管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。如果不遵守數據保護法律和法規(如適用),可能會導致政府執法行動,這可能包括民事或刑事處罰、私人訴訟和/或負面宣傳,並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。例如,加利福尼亞州頒佈了CCPA,並於2020年1月生效。CCPA賦予加州居民更大的權利,可以訪問和要求刪除他們的個人信息,選擇不共享某些個人信息,並獲得有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰,以及對可能增加數據泄露訴訟的數據泄露的私人訴權。儘管CCPA包括對某些臨牀試驗數據的豁免,並且HIPAA保護健康信息,但該法律可能會增加公司的合規成本,並可能增加公司在收集和處理有關加州居民的其他個人信息方面的潛在責任。此外,2020年,加州選民通過了CPRA,該法案於2023年1月1日全面生效。CPRA大幅修訂了CCPA,可能會導致進一步的不確定性、與我們的合規努力相關的額外成本,以及如果我們不遵守的話可能產生的額外損害和責任。除其他外,CPRA建立了一個新的監管機構-加州隱私保護局,該機構的任務是根據CPRA制定新的法規,並將擴大執法權力。除了加利福尼亞州,美國還有更多的州正在制定類似的立法,這增加了合規的複雜性,增加了未能遵守的風險。2023年,弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州的全面隱私法都將生效,蒙大拿州、俄勒岡州和德克薩斯州的法律將於2024年生效。此外,美國其他州的法律將在2024年後生效,美國其他州的提案也在考慮中,所有這些都可能增加公司的監管合規成本和風險,面臨監管執法行動和其他責任。
許多其他國家也制定了或正在制定管理個人信息收集、使用和傳輸的法律。例如,歐洲議會和歐盟理事會通過了一項名為GDPR的全面一般數據隱私框架,該框架於2018年5月全面生效,監管歐盟內個人數據的收集和使用,包括歐盟以外的公司。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則。GDPR實施了嚴格的數據保護要求,並規定了對不遵守規定的處罰,最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%。GDPR和其他許多與隱私和數據保護有關的法律和法規仍在法庭上接受考驗,它們受到法院和監管官員新的和不同的解釋。公司可能需要投入大量額外資源來遵守這些法律和法規,GDPR或其他有關隱私和數據保護的法律和法規的解釋和應用可能會因司法管轄區的不同而不一致,或與公司當前的政策和做法不一致。
適用的數據隱私和數據保護法律可能相互衝突,如果遵守一個司法管轄區的法律或法規,公司可能會發現它違反了另一個司法管轄區的法律或法規。儘管公司做出了努力,但公司過去可能沒有完全遵守,未來也可能不會。這可能需要該公司產生鉅額費用,這可能會嚴重影響其業務。不遵守數據保護法或保護本公司處理或維護的個人數據或其他數據可能會使本公司面臨數據保護當局或其他監管機構採取執法行動的風險、在某些司法管轄區的私人訴訟權利、如果發現不符合規定可能會被處以鉅額罰款、處罰和其他責任,以及對本公司聲譽的損害,任何這些都可能對其業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響。此外,與數據安全事件和侵犯隱私有關的政府調查數量繼續增加,政府調查通常需要大量資源併產生負面宣傳,這可能會損害公司的業務和聲譽。
根據守則第382條的規定,導致所有權變更的過去或將來的交易可能受本公司’S NOL結轉和其他某些税收屬性受到限制。
截至2023年12月31日,該公司的美國聯邦NOL結轉金額約為3890萬美元。根據《法典》第382條和第383條以及州法律的相應規定,如果一家公司經歷了(第382條所指的)所有權變更,該公司在所有權變更之前產生的NOL結轉和某些其他税收屬性(如研究税收抵免)在所有權變更後的使用受到限制。一般來説,如果公司的某些股東的股權在三年滾動期間的累計變化超過50個百分點(按價值計算),就會發生所有權變更。類似的規則可能適用於州税法。本公司作為一方的過去或未來交易可能單獨或合計導致所有權變更,因此,本公司的NOL結轉和某些其他税務屬性可能在未來的使用上受到限制(或禁止)。因此,即使公司實現盈利,也可能無法利用其NOL結轉和其他税收屬性的一大部分,這可能對現金流和經營業績產生重大不利影響。還有一種風險是,由於法規變化,例如暫停使用NOL或其他不可預見的原因,公司現有的NOL可能到期或無法用於抵消未來的所得税負債。
本公司因遵守影響上市公司的法律、規則和法規而產生成本和對管理層的要求。
該公司產生了與上市公司報告要求相關的大量法律、會計和其他費用。本公司還產生與公司治理要求相關的成本,包括美國證券交易委員會法律、規則和法規以及納斯達克規章制度下的要求。這些法律、規則和法規也可能使公司獲得董事和高級管理人員責任保險變得困難和昂貴。因此,本公司可能更難吸引及挽留合資格人士加入本公司董事會或擔任本公司的行政人員,這可能會對投資者對本公司的信心造成不利影響,並可能導致本公司的業務或股票價格受到影響。
公司可能無法遵守不斷變化的隱私和數據保護法律,這可能會對公司產生不利影響’S的業務、經營業績和財務狀況。
在加利福尼亞州,2020年生效的CCPA對個人信息進行了廣泛的定義,賦予加州居民擴大的個人隱私權和保護,並規定了對違規行為的民事處罰,以及對數據泄露的私人訴權。此外,於2023年生效並修訂了CCPA的CPRA在處理和存儲個人信息方面產生了額外的義務。雖然受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息的例外情況有限,但CCPA可能會根據具體情況來規範或影響我們對個人信息的處理。與其他州隱私法不同,CCPA還監管在企業對企業和人力資源環境中收集的個人信息。此外,對於如何解釋CCPA和新法規的條款以及如何執行法律,仍然存在一些不確定性。除了CCPA,廣泛的消費者隱私法最近於2023年1月1日在弗吉尼亞州生效,科羅拉多州和康涅狄格州於2023年7月1日生效,猶他州於2023年12月31日生效。新的隱私法也將於2024年在佛羅裏達州、蒙大拿州和德克薩斯州生效,2025年在田納西州和愛荷華州生效,2026年在印第安納州生效,其他許多州正在考慮新的隱私法。此外,美國其他州,如紐約州、馬薩諸塞州和猶他州也頒佈了嚴格的數據安全法律,許多其他州也提出了類似的隱私法。該國不同州存在不同的全面隱私法,這將使公司的合規義務更加複雜和成本高昂,並可能要求我們修改公司的數據處理做法和政策,併為遵守此類法律而招致鉅額成本和潛在的責任。
在歐盟和英國,本公司還可能面臨與GDPR要求相關的特別隱私、數據安全和數據保護風險。GDPR適用於在歐盟境內設立的任何公司以及歐盟以外的公司,如果他們收集和使用與向歐盟內的個人提供商品或服務或監測其行為有關的個人數據。GDPR對受GDPR約束的公司規定了廣泛的數據保護義務,例如,對公司如何處理個人數據施加義務,關於處理健康和其他敏感數據的更嚴格要求,確保有法律依據證明處理個人數據是合理的,關於徵得個人同意的更嚴格要求,擴大關於如何使用個人信息的披露,對保留信息的限制,強制性數據泄露通知要求,實施保障措施以保護個人數據的安全和保密,對與第三方接觸採取某些措施,限制將個人數據從歐盟轉移到被認為缺乏足夠隱私保護的第三國,並給服務提供商或數據處理器帶來了繁重的新義務和責任。不遵守GDPR可能會導致高達2000萬歐元或全球收入4%的罰款,兩者以較高者為準。此外,數據主體可以要求因侵犯GDPR而產生的損害賠償。GDPR進一步授予非營利組織代表數據主體提出索賠的權利。GDPR以及與加強對某些類型的個人數據(如醫療保健數據或其他敏感信息)的保護相關的法律或法規的其他變化,可能會極大地增加本公司提供本公司產品和服務的成本,甚至阻止我們在本公司可能運營的司法管轄區提供某些服務。GDPR可能會增加本公司在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任,本公司可能被要求建立額外的機制,以確保遵守GDPR,包括個別國家實施的機制。確保公司繼續遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程,可能會增加公司的經營成本或要求我們改變公司的業務做法,儘管做出了這些努力,但公司可能面臨與公司歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。美國和歐洲以外的許多司法管轄區也在考慮和/或制定全面的數據保護立法,這可能也會對市場擴張和臨牀試驗產生影響。
2023年7月10日,歐盟委員會通過了一項關於將數據從歐盟傳輸到美國的新機制的充分性決定--歐盟-美國數據隱私框架,該框架為歐盟個人提供了多項新權利,包括訪問其數據的權利,或獲得更正或刪除不正確或非法處理的數據的權利。做出充分性決定是在簽署一項行政命令後做出的,該命令引入了新的具有約束力的保障措施,以解決歐盟-美國數據傳輸保護方面存在的缺陷。 馬克西米利安·施雷姆斯訴Facebook(C-311/18案)歐洲聯盟法院的裁決。歐盟委員會將在做出充分性決定的同時,不斷審查美國的事態發展。如果事態發展影響到適用法域的保護水平,則可以調整甚至撤回充分性決定。歐盟數據保護當局未來的行動很難預測。一些客户或其他服務提供商可能會對這些不斷演變的法律法規做出迴應,要求我們做出我們無法或不願做出的某些隱私或數據相關合同承諾。這可能會導致失去現有或潛在客户或其他業務關係。
由於許多隱私和數據保護法律(包括美國和GDPR的州法律)、商業框架和標準的解釋和應用不確定,這些法律、框架和標準的解釋和應用可能與本公司現有的數據管理實踐和政策不一致。如果是這樣,除了可能被罰款、訴訟、違約索賠和其他索賠和處罰外,本公司可能被要求從根本上改變本公司的業務活動和實踐,或修改本公司的解決方案。這可能會對公司的業務產生不利影響。如果不能充分解決隱私和安全問題,即使沒有根據,或不能遵守適用的隱私和安全或數據安全法律、法規和政策,可能會導致我們承擔額外的成本和責任,損害公司的聲譽,抑制公司進行審判的能力,並對公司的業務產生不利影響。
“公司”(The Company)’S的業務和運營可能會受到系統故障、網絡攻擊或公司缺陷的影響’S網絡安全。
公司依靠信息技術系統和網絡,包括第三方“基於雲”的服務提供商和公司的第三方CRO,處理、傳輸和存儲與公司業務活動相關的電子信息。這包括重要的系統,如電子郵件、其他通信工具、電子文檔庫和檔案。隨着數字技術的使用越來越多,網絡事件,包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入計算機系統和網絡,其頻率和複雜性都有所增加。這些威脅對公司系統和網絡的安全以及公司數據的機密性、可用性和完整性構成了風險。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。此外,由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化,而且通常直到針對目標啟動時才被識別,因此公司可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。該公司還可能遇到安全漏洞,這些漏洞可能會在較長一段時間內無法檢測到。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果,包括但不限於運營中斷,機密商業信息被挪用,包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。截至本註冊聲明發布之日,尚未發生對公司的業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響或可能產生重大影響的網絡安全事件。然而,不能保證該公司將成功地防止網絡攻擊或成功地減輕其影響。
“公司”(The Company)’S的商業活動可能受到《反海外腐敗法》和類似的反賄賂和反腐敗法的約束。
本公司的業務活動可能受《反海外腐敗法》以及本公司所在國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束,包括英國《反賄賂法》。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西,以影響官方行動,或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄,並制定和維持適當的內部會計控制制度。該公司的業務受到嚴格監管,因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外,在許多其他國家,開藥的醫療保健提供者受僱於其政府,而藥品的購買者是政府實體;因此,公司與這些處方者和購買者的任何交易都受到《反海外腐敗法》的監管。美國證券交易委員會和美國司法部最近增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。本公司的所有員工、代理人、承包商或合作者或本公司附屬公司的所有員工、代理人、承包商或合作者是否都遵守所有適用的法律和法規並不確定,特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對公司、其高級管理人員或員工的罰款、刑事制裁、關閉設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止開展業務。任何此類違規行為可能包括禁止公司在一個或多個國家或地區提供產品,並可能嚴重損害公司的聲譽、品牌、未來的國際擴張努力、吸引和留住員工的能力,以及業務、前景、經營業績和財務狀況。
“公司”(The Company)’S的員工、獨立承包商、顧問、供應商和未來的商業合作伙伴(如果有)可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求。
本公司面臨其員工、獨立承包商、顧問、供應商和其他第三方的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為,這些行為可能未能遵守FDA、EMA和其他類似外國監管機構的規章制度;向這些機構提供真實、完整和準確的信息;遵守公司制定的製造標準;遵守醫療欺詐和濫用法律;或準確報告財務信息或數據,或向公司披露未經授權的活動。如果該公司獲得FDA對其任何候選產品的批准,並開始將這些產品商業化,其在此類法律下的潛在風險將顯著增加,其與遵守此類法律相關的成本也可能增加。特別是,醫療行業的研究、銷售、營銷、教育和其他商業安排都受到廣泛的法律和監管要求的約束,旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、教育、營銷和促銷、銷售和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗受試者招募過程中獲得的信息,這可能會導致監管制裁,並對公司的聲譽造成嚴重損害。公司通過了商業行為和道德準則,但並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為,公司為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護其免受政府調查或其他行動或訴訟,這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律而引起的。如果對公司提起任何此類訴訟,而公司未能成功地為自己辯護或維護自己的權利,這些行動可能會對其業務產生重大影響,包括施加鉅額罰款或其他制裁。
為食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構提供的資金不足可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力,阻止新產品和服務的及時開發或商業化,或者以其他方式阻止這些機構履行影響公司運營的正常業務職能’S的業務可能會依賴,這可能會對公司產生負面影響’這是我們的生意。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響,包括政府預算和資金水平,其僱用和保留關鍵人員的能力,以及接受用户費用支付的能力,以及法律,監管和政策的變化。因此,該機構的平均審查時間近年來波動。此外,FDA、NIA、SEC和公司運營可能依賴的其他政府機構的政府資助,包括為研發活動提供資金的機構,受政治進程的影響,這本身是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷還可能減緩新藥臨牀試驗申請和/或營銷申請審查或批准所需的時間,這將對公司的業務產生不利影響。在過去的幾年裏,美國政府已經關閉了幾次,某些監管機構,如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會,不得不讓關鍵工作人員休假,並停止關鍵活動。如果發生長期的政府停擺或停工放緩,可能會嚴重影響NIA為公司的臨牀試驗支付資金的能力,以及FDA及時審查和處理公司的監管提交文件的能力,這可能會對公司的業務產生重大不利影響。
例如,公司在2024年2月獲得了NIA補助金項下的730萬美元,相當於NIA補助金中規定的本年度全部資金的90%,這是由於美國政府目前的NIA政策是根據持續的決議提供資金的結果。該公司收到本年度剩餘10%或80萬美元資金的時間取決於美國國會對最終撥款法案的批准。
未來政府停擺或放緩也可能導致本公司與美國證券交易委員會和其他政府機構互動的延遲,這可能會影響本公司進入公開市場並獲得必要資本以適當資本化和繼續運營的能力。
美國聯邦所得税改革或適用税法的其他變化可能對公司產生不利影響’’’
涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局、美國財政部和其他政府機構的審查。近年來,已經發生了許多這樣的變化,未來可能還會繼續發生。例如,CARE法案於2020年3月簽署成為法律,其中包括對税法進行某些修改,旨在刺激美國經濟以應對新冠肺炎冠狀病毒爆發,包括對淨運營虧損、利息扣除限制和工資税事項的處理進行臨時有益的修改。此外,2017年12月,TCJA簽署成為法律,對該守則進行了重大改革。TCJA包括對公司和個人税收的重大變化,其中一些變化可能會對對公司普通股的投資產生不利影響。例如,根據TCJA,一般情況下,在2017年12月31日之後開始的應税年度產生的NOL不得抵消該年度應納税所得額的80%,並且此類NOL不能結轉到上一個應税年度。CARE法案修改了TCJA對NOL扣除的限制,並規定在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的應税年度產生的NOL可以結轉到此類損失的納税年度之前的五個納税年度中的每一年,但在2020年12月31日之後開始的應税年度產生的NOL不得結轉。此外,CARE法案取消了從2021年1月1日之前開始的應税年度扣除NOL不得超過本年度應税收入80%的限制(但恢復了從2020年12月31日之後開始的應税年度的限制)。由於這些限制,該公司可能被要求在未來某一年繳納聯邦所得税,儘管它在所有年份總共都出現了淨虧損。
更廣泛地説,最近和未來税法的變化可能會對公司的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。
該公司面臨與地緣政治不確定性增加相關的風險。
全球範圍內持續和潛在的軍事行動,包括烏克蘭和中東的持續衝突,以及政府、組織和公司為應對這些衝突而對相關國家和這些國家的某些公民採取的制裁、禁令和其他措施,增加了全球政治不確定性,並使包括美國在內的許多政府之間的關係變得緊張。這些衝突的持續時間和結果、任何報復性行動或升級,以及對地區或全球經濟的影響尚不清楚,但可能對公司的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
不利的全球經濟狀況可能會對公司造成不利影響’S的業務、財務狀況或經營業績。
該公司的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如,2008年,全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷,最近,新冠肺炎疫情導致美國和國際市場大幅波動和不確定性。嚴重或長期的經濟低迷或更多的全球金融危機可能會給公司的業務帶來各種風險,包括對其候選產品的需求減弱(如果獲得批准),或其在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給該公司的供應商帶來壓力,可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害本公司的業務,而且本公司無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對其業務產生不利影響的所有方式。
流行病、流行病或其他公共衞生危機,包括新冠肺炎,可能會對公司產生不利影響’這是我們的生意。
廣泛爆發的流行病、流行病或包括新冠肺炎在內的其他健康危機的影響可能會對公司的運營產生重大不利影響。本公司無法準確預測疫情和大流行對我們的業務以及第三方履行與本公司合同或安排所規定義務的能力的影響,包括與疫情和大流行的最終地理傳播、潛在疾病的嚴重性、疫情持續時間以及受影響國家政府實施的旅行和檢疫限制的持續時間有關的不確定性。此外,人口中傳染性疾病的大規模爆發可能導致廣泛的健康危機,這可能對許多國家的經濟和金融市場造成不利影響,導致經濟低迷,可能進一步影響公司的運營和為公司運營融資的能力。
政治不確定性可能會對公司產生不利影響’S經營業績和經營成果.
普遍的政治不確定性可能會對公司的經營業績和經營結果產生不利影響。特別是,美國繼續經歷給全球金融和經濟市場帶來不確定性的重大政治事件,特別是在即將舉行總統選舉的情況下。目前尚不清楚美國新政府將採取哪些行動,如果實施,這些行動將如何影響美國的製藥業。
該公司將其用於滿足營運資金需求的現金和現金等價物存放在存款賬户中,如果持有此類資金的金融機構倒閉,這些賬户可能會受到不利影響。
本公司在某些第三方金融機構的存款賬户中持有用於滿足營運資金需求的現金和現金等價物。這些賬户中的餘額可能超過FDIC、標準存款保險限額或類似的政府擔保計劃。如果本公司持有此類資金的金融機構在金融或信貸市場上倒閉或面臨重大不利條件,本公司可能面臨損失全部或部分此類未投保資金的風險,或延遲獲取全部或部分此類未投保資金。任何此類損失或無法獲得這些資金都可能對公司的短期流動資金和履行義務的能力產生不利影響。
例如,2023年3月10日,硅谷銀行和2023年3月12日,簽名銀行被州監管機構關閉,FDIC被任命為每家銀行的接管人。FDIC創建了繼任者過橋銀行,根據美國財政部、美聯儲和FDIC批准的系統性風險例外,硅谷銀行和簽名銀行的所有存款都轉移到了過橋銀行。雖然本公司沒有在上述兩家機構的賬户中持有任何資金,但如果本公司持有營運資金的金融機構倒閉,本公司不能保證這些政府機構將採取類似方式保護其未投保的存款。
本公司亦可不時與其持有投資的其他金融機構維持投資賬户,如本公司用作營運資金的資金受阻,本公司可能無法及時出售投資或將資金從其投資賬户轉移至新賬户,足以或不會因出售而招致損失或罰款,以滿足其營運資金需求。
某些股東可能試圖影響公司內部的變化,這可能會對公司產生不利影響’S的經營狀況、財務狀況及其普通股的價值。
本公司的一名或多名股東可能不時尋求收購本公司的重大或控股權、進行委託書徵集、提出股東建議或以其他方式試圖改變本公司的董事會或公司管治政策。股東為實現上市公司變革而發起的運動,有時是由尋求通過財務重組、增加債務、特別股息、股票回購或出售資產或整個公司等行動增加短期股東價值的投資者領導的。應對維權股東的代理權競爭和其他行動可能代價高昂且耗時,可能會擾亂公司的運營,轉移公司董事會和高級管理層的注意力,並可能對公司的運營、財務狀況及其普通股價值產生不利影響。
本公司可能無法與其候選產品TSC的合適收購人或被許可人達成交易,或者達成的任何交易可能不符合對本公司有利的條款。
正如之前宣佈的,在2022-23年期間,擴散公司做出了自願暫停TSC的開發計劃的決定,TSC是擴散公司在合併前的主要候選藥物。目前,本公司並不打算髮展TSC,並相信從其TSC相關資產中獲取價值的主要途徑將是找到合適的收購人或被許可人。儘管公司管理層已經聯繫了許多方,以評估他們對此類交易的潛在興趣,但到目前為止,公司一直無法確定感興趣的交易對手。此外,即使本公司能夠確定這樣的交易對手,支持潛在收購者或被許可人進行的盡職調查活動以及就協議或許可的財務和其他條款進行談判通常也是一個漫長而複雜的過程,而且這些過程的結果無法預測。不能保證本公司將因這些努力而進行任何交易,也不能保證任何涉及本公司臺積電相關資產的交易將會進行,或如果達成,將以對本公司有利的條款進行。此外,該公司無法預測此類交易或未能以任何實質性方式將臺積電資產貨幣化對其股價可能產生的影響。
人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響公司’S的業務包括對機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。
人工智能的開發和使用中的問題,加上不確定的監管環境,可能會對公司的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。對於經過法律和信息安全審查的特定使用案例,公司可能會採用生成性人工智能工具並將其集成到我們的系統中。公司的供應商可能會將生成性人工智能工具整合到他們的產品中,而這些生成性人工智能工具的提供商可能無法滿足現有或快速發展的有關隱私和數據保護的法規或行業標準,並可能會阻礙公司或其供應商保持足夠的服務和體驗水平的能力。如果本公司、其供應商或其第三方合作伙伴實際或預期違反適用的隱私或數據保護法律或法規,或由於使用生成式人工智能而發生網絡安全事件,本公司可能面臨監管罰款、調查、執法行動、處罰和其他責任,並向受影響的個人索賠損害賠償,本公司可能會丟失寶貴的知識產權和機密信息,其聲譽和公眾對其隱私或網絡安全措施有效性的看法可能會受到損害。這些結果中的任何一種都可能損害公司的聲譽,導致寶貴的財產和信息損失,並對其業務產生不利影響。
有關前瞻性陳述的警示説明
本招股説明書包括明示和暗示的前瞻性陳述。從本質上講,前瞻性陳述包含風險和不確定性,因為它們與事件、競爭動態和行業變化有關,並取決於未來可能發生或可能不發生的經濟情況,或者可能發生的時間比預期的更長或更短。儘管我們相信本招股説明書中包含的每一種前瞻性陳述都有合理的基礎,但我們提醒您,前瞻性陳述並不是對未來業績的保證,我們的實際運營結果、財務狀況、流動性和前景可能與本招股説明書中包含的前瞻性陳述大不相同。此外,即使我們的經營結果、財務狀況、流動性和前景與本招股説明書中包含的前瞻性陳述一致,它們也可能無法預測實際結果或反映未來時期的意外發展。
前瞻性陳述出現在本註冊聲明的多個地方。在某些情況下,我們可能會使用“相信”、“估計”、“預期”、“預期”、“計劃”、“打算”、“可能”、“應該”、“大約”或其他表達未來事件或結果不確定性的詞語來識別這些前瞻性陳述。前瞻性陳述還包括有關我們的意圖、信念、預測、展望、分析或預期的陳述,除其他外:
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我們的現金餘額和我們在未來獲得額外融資並繼續作為持續經營企業的能力; |
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我們正在進行的REWIND-LB試驗以及我們的其他臨牀和臨牀前研究的成功和時機,包括我們以預期的速度將受試者納入研究的能力,以及我們為研究生產足夠數量的藥物供應的能力; |
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為我們當前或未來的候選產品以及我們的專有技術;獲取和維護知識產權保護 |
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第三方的表現,包括合同研究組織、製造商、供應商和外部顧問,我們將某些運營、員工和其他職能外包給他們; |
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我們能夠獲得並保持對我們當前或未來候選產品的監管批准,如果獲得批准,還可以獲得我們的產品,包括我們可能獲得;的任何批准下的標籤 |
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我們開發和商業化當前或未來候選產品以及研發活動成果的計劃和能力; |
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我們對費用、未來收入、資本要求和額外融資需求的估計; |
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我們在《頂點協定》下的未來義務; |
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我們未能招聘或留住關鍵的科學或管理人員,或未能留住我們的高管; |
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我們對當前或未來候選產品的潛在市場的大小和特徵的估計的準確性,我們當前或未來候選產品可能獲得批准的市場接受率和程度,以及我們為這些市場提供服務的能力; |
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已上市或可能上市的產品是否成功,並瞄準我們當前或未來候選產品的潛在市場; |
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我們有能力在不侵犯他人知識產權的情況下運營我們的業務,並有可能被他人侵犯我們的知識產權; |
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我們的信息技術系統和基礎設施的任何重大故障、滲透或中斷; |
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我們有能力及時糾正我們之前披露的財務報告內部控制中的重大弱點; |
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我們有能力成功整合EIP和Diffation的歷史業務,實現合併的預期效益; |
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最近頒佈的和未來與醫療保健系統;相關的立法 |
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美國、歐盟和其他外國司法管轄區的其他監管動態; |
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我們有能力滿足納斯達克或未來我們證券可能在其上交易的任何其他交易所的持續上市要求; |
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與一般經濟、政治、商業、工業和市場狀況有關的不確定性,包括繼續為NIA提供資金,以支持我們之前收到的贈款和 |
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其他風險和不確定性,包括本文和我們其他公開申報文件中“風險因素”項下討論的風險和不確定性。 |
由於這些和其他已知和未知的因素,實際結果可能與我們在本招股説明書的任何前瞻性陳述中表達的意圖、信念、預測、展望、分析或預期大不相同。因此,我們不能向您保證本招股説明書中包含的前瞻性陳述將被證明是準確的,或者任何此類不準確將不會是實質性的。您還應該理解,不可能預測或識別所有這些因素,您不應該認為任何這樣的列表都是所有潛在風險或不確定性的完整集合。鑑於上述情況以及這些前瞻性陳述中存在的重大不確定性,您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證,或者根本不能。對於所有前瞻性陳述,我們要求《1995年私人證券訴訟改革法》中包含的前瞻性陳述的安全港的保護。
我們在本招股説明書中所作的任何前瞻性陳述僅説明截至該等陳述之日,除非適用法律或美國證券交易委員會規則和法規另有要求,否則我們沒有義務對該等陳述進行更新,以反映本招股説明書日期後的事件或情況,或反映意外事件的發生。對當前和任何前期業績的比較並不是為了表示任何持續的或未來的趨勢或未來業績的跡象,除非明確表示,而且只應視為歷史數據。
收益的使用
我們將不會收到根據本招股説明書出售或以其他方式處置出售股東實益擁有的我們普通股的任何收益。於行使任何現金認股權證時,適用的出售股東將按適用認股權證所載的行使價向吾等支付。
每份預融資認股權證的行使價相當於每股0.001美元,如果所有449,023份預融資認股權證均以現金方式行使,我們將獲得約449美元的收益。每份A系列認股權證的行使價相當於每股39.24美元,如果所有2,532,285份A系列認股權證均以現金方式行使,我們將獲得約9940萬美元的收益。我們預計這些收益將主要用於我們臨牀階段候選產品neflamapimod的研究和開發、營運資金和一般企業用途。
這些預先出資的認股權證可以在無現金的淨行使基礎上行使。A系列認股權證只有在自首次發行日期起計六個月後,並無有效的登記聲明登記或其內所載招股章程不能用於發行行使該等認股權證而可發行的股份的情況下,才可按淨行使無現金基準行使。如果任何認股權證是在無現金基礎上行使的,我們將不會在行使任何該等認股權證時從適用的賣家股東那裏收到任何現金付款。
我們將承擔與出售股東將根據本招股説明書出售的我們普通股股票登記相關的所有自付費用、開支和費用。除登記費用外,出售股票的股東將承擔他們自己的經紀人或類似的佣金,這些佣金與出售我們普通股的股票有關。
市場信息與股利政策
市場信息
我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌交易,代碼為“CRVO”。2024年5月9日,我們普通股的最後一次報告售價為每股23.90美元。
股利政策
我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息,目前也不打算在可預見的未來宣佈普通股的股息。我們希望保留我們未來的收益,如果有的話,用於我們的業務運營和擴展。未來是否派發現金股息,將由我們的董事會酌情決定,並將取決於諸如收益水平、資本要求、我們的整體財務狀況以及我們董事會認為相關的任何其他因素。
管理層的討論和分析以及運營結果
以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的經審計的綜合財務報表及其附帶的附註一起閲讀,這些附註包括在本註冊聲明的其他地方。本討論和分析中包含的一些信息,包括與我們的業務和相關融資計劃和戰略有關的信息,包括1933年修訂的證券法第27A條和交易法第12E條中涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素,包括題為“風險因素”如果在本註冊聲明中包含的信息,實際結果可能與這些前瞻性聲明中描述或暗示的結果大不相同。
概述
我們是一家臨牀階段的生物技術公司,專注於開發與年齡相關的神經疾病的治療方法。我們目前正專注於我們的主要候選藥物neflamapimod的開發,這是一種研究中的口服小分子腦滲透劑,可以抑制神經退行性疾病患者大腦內神經元(神經細胞)中的p38α。Neflamapimod具有治療和改善突觸功能障礙的潛力,這是DLB和某些其他主要神經疾病潛在疾病過程的可逆方面,目前正在我們正在進行的REWRIND-LB試驗中進行評估,這是一項2b期研究,由NIA撥款2100萬美元資助。我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記,並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。
我們的新方法專注於減少腦部炎症或神經炎症的影響,我們認為這是包括DLB在內的大腦退行性疾病表現的一個關鍵因素。神經退行性疾病患者大腦內神經元(神經細胞)中p38α酶的長期激活被認為損害了神經元通過突觸(神經元之間的連接)進行溝通的方式。這種損傷被稱為突觸功能障礙,會導致認知和運動能力的惡化。如果不進行治療,突觸功能障礙可能會導致神經元丟失,導致毀滅性的殘疾、嚴重依賴照顧者、長期護理生活,最終導致死亡。然而,在神經元丟失開始之前,包括DLB在內的主要神經退行性疾病的疾病進展最初涉及一段長期的功能喪失,特別是關於突觸的功能喪失。我們認為,通過幹擾疾病的關鍵致病因素來抑制大腦中p38α的活性,有可能逆轉早期神經退行性疾病的臨牀進展,並有可能通過延緩永久性突觸功能障礙和神經元死亡來減緩進一步的進展。
我們相信,我們在開發治療DLB方面處於行業領先地位,因為我們是唯一一家我們所知的公司,在2a期臨牀試驗(我們的Ascend-LB試驗)中,與安慰劑相比,我們的資產顯示出統計上的顯著改善,並已啟動2b期臨牀評估(我們正在進行的REWRIND-LB試驗),我們預計2024年底之前會有初步結果。DLB的臨牀症狀與大腦基底前腦部分的膽鹼能神經元(產生神經遞質乙酰膽鹼的神經元)的突觸功能障礙最直接相關。根據現有的臨牀前和臨牀數據,我們認為如果在某些腦退行性疾病的早期階段給予奈法拉普莫特,可能會逆轉突觸功能障礙,改善神經元的健康和功能。在臨牀前研究中,奈法拉莫特已被證明可以逆轉BFC系統的神經退行性變過程。在早期的臨牀研究顯示血腦屏障穿透、靶(p38α)結合和劑量反應識別之後,我們在我們的ASSCEND-LB試驗中獲得了DLB2a期陽性臨牀數據。具體地説,在初級(意向治療)分析中,與服用安慰劑的患者相比,服用neflamapimod的患者在痴呆症嚴重程度(由CDR-SB衡量)和功能活動能力(即,由TRAG測試衡量的行走能力)方面有顯著的改善。該分析包括隨機進入這項研究的所有患者,該研究至少分析了一項終點測量。此外,在二次分析中,奈法拉莫德在一系列認知測試中顯示出與安慰劑相比在統計上有顯著改善,特別是在衡量注意力的測試方面。
2023年10月,主要的臨牀神經學雜誌《神經學》發表了對ASCEND-LB試驗數據的額外分析,進一步加強了這些關於奈法拉帕莫特潛在療效的結論,並確定了對奈法拉普莫特治療最敏感的DLB患者羣體。在這些分析中,結果按治療前的血漿ptau181水平進行分層,最近的科學文獻已確定ptau181是區分患有AD相關共同病理的DLB患者和沒有AD相關共同病理的DLB患者的生物標誌物。在純DLB患者中,他們通常代表早期患者的海馬區有限的神經變性,在Ascend-LB試驗中,奈法拉普莫特的治療反應是實質性的(Cohen‘sd 對≥-SB、TUG、注意力和工作記憶的認知測試的影響大小為0.7,與安慰劑相比具有統計學意義),並且大於總體患者羣體。在2024年2月發表在《阿爾茨海默病預防雜誌》上的一篇文章中,我們整合了我們之前在AD和DLB中進行的奈法帕莫特臨牀試驗的結果,不僅展示了奈法拉莫特對認知和功能的影響,而且對其他生物標誌物也有影響,如EEG和腦體積以及基底前腦的功能連通性。
我們正在進行的REWIND-LB試驗是一項雙盲、安慰劑對照、為期16周的2b期研究,由NIA撥款2100萬美元資助,對象為160名純DLB患者。這項試驗旨在確認Ascend-LB試驗的療效發現,並明確證明概念驗證。我們利用對Ascend-LB數據的後續分析和上述其他信息來優化倒帶-LB試驗的設計,並增強試驗的統計能力。關鍵的是,REWIND-LB試驗將排除由血漿ptau181水平評估的阿爾茨海默病相關共同病理的患者(即,研究將只招募純DLB患者),並且,為了豐富這類患者,全球CDR-SB評分將被限制在0.5或1.0。連同與給藥方案和主要終點相關的2a期設計的其他修改,樣本量計算表明,REWRIND-LB期試驗具有超過95%的統計能力(接近100%),以滿足其主要目標,即在研究過程中證明CDR-SB的變化相對於安慰劑有所改善。
我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記,並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。REWIND-LB試驗的結果旨在提供完成我們的3期臨牀試驗設計所需的數據,該試驗的總體框架,包括24周的治療持續時間,已與FDA達成一致。
除了neflamapimod治療DLB的潛力外,我們相信在BFC系統中靶向神經炎症誘導的突觸功能障礙的好處可以應用於其他神經系統適應症,其中BFC功能障礙和退行性疾病的治療預計將是臨牀有益的,包括作為促進缺血性中風後三個月康復的治療,作為早期阿爾茨海默病的疾病修改治療,以及作為某些形式的額顳葉痴呆的治療。
財務摘要
截至2023年12月31日,我們擁有約780萬美元的現金和現金等價物。到目前為止,我們還沒有任何產品被批准銷售,也沒有從產品銷售中產生任何收入,我們未來能否做到這一點將取決於neflamapimod(或我們未來可能收購或開發的另一種候選產品)的成功開發和最終商業化。我們預計,在此之前,我們不會從產品銷售中獲得收入,如果有的話。
截至2023年12月31日,我們的累計赤字為5440萬美元。我們從來沒有盈利過,在可預見的未來,我們將繼續需要額外的資本來開發neflamapimod併為運營提供資金。從歷史上看,我們自成立以來每年都出現淨虧損。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內,我們的淨虧損分別為220萬美元和580萬美元。我們預計我們與持續活動相關的費用將會增加,因為我們:
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通過臨牀試驗,包括我們正在進行的DLB2b期試驗,直到DLB3期試驗的啟動,推動奈法拉莫德的發展; |
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為我們的非臨牀研究和臨牀試驗製造用品; |
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獲取、維護、擴大和保護我們的知識產權組合; |
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聘請更多人員來支持我們的運營和增長;以及 |
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繼續作為一家上市公司運營。 |
正如我們在年度報告中所報告的那樣,根據我們當時的運營計劃,我們確定,截至2023年12月31日,我們手頭的現金和現金等價物,以及預計將從NIA補助金獲得的剩餘資金,將不足以為我們目前的運營提供資金,並在我們的合併財務報表發佈之日起至少一年內繼續作為一家持續經營的企業。
於二零二四年三月二十八日,吾等與當中點名的若干買家訂立購買協議,涉及私募合共2,532,285個單位,每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資權證及(Ii)一份A系列認股權證。在扣除發售費用和開支之前,2024年私募的預售總收益約為5,000萬美元,如果A系列認股權證全部行使現金,則最高可額外獲得約9,940萬美元的毛收入。2024年定向增發於2024年4月1日結束,也就是在本註冊聲明中包含財務信息的日期之後。因此,除非另有説明,本管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析中包含的信息,包括關於我們的流動性、資本資源和現金跑道的信息,並不反映2024年私募的預期完成或我們從2024年私募中獲得的收益。然而,根據我們目前的運營計劃,我們相信,2024年定向增發的前期收益,加上我們截至2023年12月31日的其他現金和現金等價物,以及將從NIA Grant收到的剩餘資金,將使我們能夠從本招股説明書日期起至少12個月內為我們的運營費用提供資金。
財務運營概述
收入
迄今為止,我們尚未從產品銷售中產生任何收入,我們預計在不久的將來不會產生任何收入。2023年1月,我們獲得2100萬美元的NIA贈款。 國家投資評估補助金的資金在產生相關合資格開支時確認為補助金收入。截至2023年12月31日,710萬美元的贈款資金被確認為收入,其中620萬美元已收到,其餘90萬美元已記錄為應收贈款。由於NIA補助金於二零二三年一月首次授出,截至二零二二年十二月三十一日止年度並無補助收入。
研究和開發費用
研發費用佔我們運營費用的很大一部分,主要包括髮現和開發我們的候選產品所產生的成本,包括:
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根據與CRO、臨牀前試驗組織、顧問和其他第三方供應商、合作者和服務提供商的協議而發生的費用; |
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與生產臨牀材料有關的費用,包括支付給CMO的費用; |
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與執行臨牀前研究和臨牀試驗有關的供應商費用; |
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與人員有關的費用,包括從事研發職能的人員的工資、福利和股票薪酬; |
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與準備監管呈件有關的費用; |
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第三方許可費;以及 |
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房租和其他用品的費用。 |
我們確認研究和開發費用是已發生的。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商、合作伙伴和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。我們為未來研發活動支付的不可退還的預付款將在相關貨物交付和提供服務時資本化和支出。
具體計劃費用包括與開發我們的主要候選產品neflamapimod相關的費用,neflamapimod最近啟動了一項治療DLB受試者的2b期臨牀試驗。我們研發項目產生的人員或其他運營費用主要涉及工資和福利、基於股票的薪酬和設施費用。
目前,我們不能合理地估計或知道完成奈法拉莫德或我們可能開發或收購的任何其他候選產品的開發並獲得監管部門批准所需努力的性質、時間和估計成本。我們預計,在可預見的未來,我們的研發費用將大幅增加,因為我們將繼續投資於與開發neflamapimod相關的研發活動,如進行更大規模的臨牀試驗,尋求監管部門的批准,以及與招聘人員支持其他研發努力相關的費用。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時,包括奈法拉莫特在內的候選產品的成功開發也非常不確定。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括與人事有關的費用,包括我們在行政、財務和會計以及其他行政職能方面的人員的股票薪酬。一般和行政費用還包括與知識產權和公司事務有關的法律費用,會計、審計、諮詢和税務服務的專業費用,保險費和設施費用。
我們預計,隨着我們增加員工以支持我們持續的研發活動,以及我們根據NIA補助金繼續開展開發活動,未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計,作為上市公司運營,我們將產生更多費用,包括與遵守美國證券交易委員會和我們證券交易所在的任何國家證券交易所的規章制度、法律、審計、額外保險費用、投資者關係活動以及其他行政和專業服務相關的費用。
其他收入(費用)
其他收入(支出)包括從我們的現金和現金等價物賺取的利息以及之前未償還的EIP可轉換票據的公允價值變化。
經營成果
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較
下表彙總了我們的行動結果:
十二月三十一日, |
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2023 |
2022 |
$Change |
更改百分比 |
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助學金收入 |
$ | 7,144,872 | $ | - | $ | 7,144,872 | 100 | % | ||||||||
運營費用: |
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研發 |
8,438,499 | 1,336,469 | 7,102,030 | 531 | % | |||||||||||
一般和行政 |
6,519,268 | 2,139,065 | 4,380,203 | 205 | % | |||||||||||
運營虧損 |
(7,812,895 | ) | (3,475,534 | ) | (4,337,361 | ) | 125 | % | ||||||||
其他收入(支出): |
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其他收入(費用) |
5,421,592 | (2,389,152 | ) | 7,810,744 | -327 | % | ||||||||||
利息收入 |
219,430 | 62,226 | 157,204 | 253 | % | |||||||||||
利息支出 |
- | (587 | ) | 587 | -100 | % | ||||||||||
其他收入(費用)合計 |
5,641,022 | (2,327,513 | ) | 7,968,535 | -342 | % | ||||||||||
淨虧損 |
$ | (2,171,873 | ) | $ | (5,803,047 | ) | $ | 3,631,174 | -63 | % |
贈款收入
截至2023年12月31日的年度的贈款收入為710萬美元,這是由於截至2023年12月31日的年度內提供的服務所致,該服務與NIA於2023年1月授予我們的2,100萬美元贈款有關,以支持DLB對neflamapimod的2b階段研究。截至2023年12月31日,我們有90萬美元的應收賬款,用於支付NIA已發生但尚未退還的費用。由於NIA贈款最初是在2023年1月授予的,2022年沒有贈款收入。
研究和開發費用
截至2023年12月31日的一年,研發費用為840萬美元,而截至2022年12月31日的一年為130萬美元。費用增加710萬元,主要是由於我們於2023年第一季開始進行的戴德樑行第二期乙試驗計劃,導致外判CRO及相關工地開支增加。
一般和行政費用
截至2023年12月31日的一年,一般和行政費用為650萬美元,而截至2022年12月31日的一年為210萬美元。增加440萬美元的主要原因是合併和上市公司的相關成本。增長的驅動因素是外包會計/審計費用130萬美元、保險費用100萬美元(包括與合併有關的一次性成本80萬美元)、員工成本80萬美元以及投資者/公關成本70萬美元。
其他收入(費用)
截至2023年12月31日的一年,其他收入(支出)為540萬美元,而截至2022年12月31日的一年,其他收入(支出)為240萬美元。截至2022年12月31日的年度的金額是由於可轉換票據的估計公允價值的增加,而截至2023年12月31日的年度的增加是由合併後轉換日期的股票價格推動的。
利息收入
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度,利息收入分別為20萬美元和10萬美元。增加的主要原因是現金等價物餘額增加而產生的利息增加。
流動性與資本資源
資本要求
從我們成立之日到2023年12月31日,我們的業務主要通過發行普通股、可轉換優先股和可轉換債券融資來籌集資金。截至2023年12月31日,我們擁有約780萬美元的現金和現金等價物。我們沒有從運營中產生正現金流,截至2023年12月31日,我們的累計赤字約為5440萬美元。2023年1月,我們從NIA獲得了2100萬美元的撥款,用於支持DLB的奈法帕莫特2b階段研究,該研究預計將在三年內收到。截至2023年12月31日,從NIA贈款收到的現金資金總額為620萬美元。
此外,我們還與BTIG LLC(“BTIG”)簽訂了2022年的銷售協議。2022年銷售協議是一種“按市場出售”的銷售協議,根據該協議,我們可以不時地通過BTIG作為我們的代理,以任何被視為證券法第415(A)(4)條所界定的“按市場發售”的允許方式,出售總計2000萬美元的普通股。然而,截至本註冊聲明日期,我們尚未根據2022年銷售協議出售任何股份。
於2024年3月28日,吾等與其中點名的若干買家訂立證券購買協議,涉及私募合共2,532,285個單位,每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資助權證及(Ii)一份A系列認股權證。在扣除發售費用和開支之前,2024年私募的預售總收益約為5,000萬美元,如果A系列認股權證全部行使現金,可能會收到高達9,940萬美元的額外毛收入。
我們現金的主要用途是為我們的運營提供資金,主要是與我們的計劃相關的研究和開發支出,其次是一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響,這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。
我們的運營虧損、負運營現金流和累積赤字,以及自我們截至2023年12月31日的財務報表發佈之日起一年內為運營提供資金所需的額外資本,令人對我們作為持續經營企業的能力產生了極大的懷疑。
我們可能開發的任何候選產品都可能永遠不會實現商業化,我們預計在可預見的未來我們將繼續蒙受損失。我們預計我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。此外,我們預計會產生與上市公司運營相關的成本。因此,在我們能夠產生可觀的產品收入之前,我們預計將通過股票發行、債務融資或其他資本來源的組合來滿足我們的現金需求,包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。我們資本的主要用途是,我們預計將繼續是與臨牀研究、製造和開發服務有關的成本;補償和相關費用;與我們總部、其他辦公室和實驗室擴建有關的成本;可能出現的許可證付款或里程碑義務;實驗室費用和相關用品的成本;製造成本;法律和其他監管費用以及一般管理費用。
截至本公司年度報告日期,根據本公司當時的運營計劃,本公司確定,截至2023年12月31日的現有現金和現金等價物,連同預計將從NIA補助金收到的剩餘資金(但不影響2024年私募的收益),將不足以使我們能夠在截至2023年12月31日的Form 10-K年度報告發布之日起至少一年內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計,我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。我們將繼續需要額外的資金,以推動我們目前的候選產品通過臨牀開發,開發、收購或許可其他潛在的候選產品,併為可預見的未來的運營提供資金。我們將繼續通過股票發行、債務融資或其他資本來源尋求資金,包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。然而,我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果我們確實通過公開或私募股權發行籌集更多資本,我們現有股東的所有權權益將被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集額外資本,我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力,例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法籌集資金,我們將需要推遲、減少或終止計劃中的活動以降低成本,包括我們對奈法拉莫德的開發或商業化活動。我們還可能被要求通過與第三方的安排尋求資金,這些安排要求我們放棄某些奈法拉莫德的權利或以其他方式同意對我們不利的條款。
由於與候選產品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性,我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資本需求將取決於許多因素,並可能因此而大幅增加,這些因素包括:
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REWIND-LB型試驗的登記、進展、時間、成本和結果,以及奈法拉莫德在其他疾病適應症中的額外開發計劃,如前循環缺血性卒中後恢復和FTD; |
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● |
滿足FDA和其他類似外國監管機構制定的監管要求的結果、時間和成本; |
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我們達成合作協議中規定的某些里程碑事件的能力以及取得這些成就的時間,從而觸發我們支付適用款項的義務; |
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聘請更多的臨牀、科學和商業人員來執行我們的發展計劃,以及增加內部和外部資源的成本,以支持我們作為一家公共報告公司的運營; |
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確保臨牀或商業生產的製造安排的成本和時間; |
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如獲批准,在內部或與他人合作建立銷售、營銷和分銷能力以將奈法拉莫特商業化的成本; |
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提起、起訴、強制執行和捍衞我們的專利主張和其他知識產權的成本,包括針對第三方對我們提起的任何專利侵權訴訟進行辯護; |
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有能力獲得額外的非稀釋資金,包括各組織和基金會的贈款; |
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我們是否有能力以有利的條件與其他各方建立戰略協作、許可或其他安排;以及 |
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我們可以在多大程度上許可或獲取其他候選產品或技術。 |
這些或其他變量中的任何一個結果的變化都可能顯著改變與奈法拉莫德開發相關的成本和時機。此外,我們的運營計劃未來可能會發生變化,我們可能需要額外的資金來滿足與此類運營計劃相關的運營需求和資本要求。
現金流
十二月三十一日, |
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2023 |
2022 |
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用於經營活動的現金淨額 |
$ | (7,449,847 | ) | $ | (2,572,759 | ) | ||
融資活動提供的現金淨額 |
11,149,114 | - | ||||||
現金及現金等價物淨增(減) |
$ | 3,699,267 | $ | (2,572,759 | ) |
經營活動
在截至2023年12月31日的一年中,用於經營活動的現金為740萬美元。業務現金淨流出主要是由於淨虧損220萬美元,其中包括因可轉換債務公允價值變化而產生的540萬美元非現金收益以及30萬美元的運營資產和負債變化,但被40萬美元的股票薪酬非現金費用所抵消。
在截至2022年12月31日的一年中,用於經營活動的現金為260萬美元。業務現金淨流出主要是由於淨虧損580萬美元和可轉換債務公允價值變化240萬美元,但被股票薪酬的非現金費用30萬美元、用於高管薪酬的資本10萬美元以及運營資產和負債的變化40萬美元所抵消。
融資活動
在截至2023年12月31日的一年中,融資活動提供的淨現金為1110萬美元。融資活動提供的現金淨額主要來自與反向資本重組和出售普通股有關的假定淨資產,由發行費用的支付所抵消。
投資活動
在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度內,我們沒有任何現金提供或用於投資活動。
合同義務和其他承諾
我們在正常業務過程中與第三方合同組織就臨牀試驗、非臨牀研究和製造以及其他運營服務簽訂合同。合同債務的數額和時間可能因服務時間的不同而不同。我們一般可以選擇在任何時候停止這些協議下的工作。在未來,我們還可以簽訂更多的合作研究、合同研究、製造和供應商協議,這些協議可能需要預付款或長期現金承諾。
表外安排
根據美國證券交易委員會規則和法規的定義,我們不存在任何對我們的財務狀況、財務狀況、收入或費用、運營結果、流動性、資本支出或資本資源的變化產生或合理可能產生重大影響的表外安排。因此,如果我們參與這些安排,我們不會面臨任何可能產生的融資、流動性、市場或信貸風險。
關鍵會計政策和估算
管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的,這些報表是按照美國公認會計原則編制的。在編制這些財務報表時,我們需要作出估計和假設,以影響在財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露,以及報告期內報告的收入和發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素,這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎,而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下,實際結果可能與這些估計值不同,任何此類差異都可能是實質性的。我們認為,以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要,因為這些政策涉及更重要的領域,涉及管理層的判斷和估計。我們相信以下是我們在編制財務報表時使用的更重要的估計和判斷。
研發成本
研究和開發成本在發生時計入費用,主要包括新產品開發。研發成本包括工資和福利、諮詢費、流程開發成本和基於股票的薪酬,以及支付給代表我們進行某些研發活動的第三方的費用。
我們正在進行的研發活動有很大一部分是由第三方服務提供商進行的。我們記錄估計的臨牀前研究和臨牀試驗費用的應計費用。估計數是根據與研究機構、與臨牀研究有關的合同研究組織、與臨牀研究有關的調查地點、與臨牀前開發活動有關的供應商以及與生產臨牀試驗材料有關的合同製造組織所提供的服務。此外,我們根據相關協議,根據受試者的招生水平和活動情況,計提與臨牀試驗相關的費用。我們在合理可能的範圍內監測科目註冊水平和相關活動,並在確定每個報告期的應計餘額時作出判斷和估計。這些活動的付款以個別安排的條款為基礎,可能不同於所發生的費用模式,並在財務報表中作為預付或應計研究和開發反映。
如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本,實際費用可能與估計的不同。到目前為止,我們對臨牀前研究和臨牀試驗應計費用的估計沒有發生重大變化。
基於股票的薪酬
僱員和非僱員獎勵的基於股票的補償在給予之日以獎勵的公允價值為基礎進行計量,並在必要的服務期間以直線方式予以確認。購買普通股的股票期權的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型計量的。我們會在罰沒發生時對其進行核算。股票期權的公允價值是由我們使用下面討論的方法和假設確定的。這些投入中的每一項都是主觀的,通常需要管理層做出重要的判斷和估計。
預期期限。預期期限代表基於股票的獎勵預計將突出的期限。我們使用“簡化方法”來估計股票期權授予的預期期限。在這種方法下,加權平均預期壽命被假定為我們股票期權的十年合同期限和加權平均歸屬期限的平均值,並考慮了多個歸屬部分。我們之所以使用這種方法,是因為缺乏歷史數據,而且我們的股票獎勵的性質很普通。
預期波動率。我們掌握的有關普通股波動性的信息有限,因為直到最近,這些股票才在任何公開市場上活躍交易。因此,預期波動率是從我們行業內可比同行上市公司的歷史股票波動率得出的。這些公司被認為在相當於基於股票的獎勵的預期期限的期間內與我們的業務相媲美。
無風險利率。無風險利率是以零息美國國庫券發行之日生效的美國國庫券收益率曲線為基礎的,其到期日大致等於股票期權預期期限。
預期股息率。預期股息為零,因為我們在可預見的未來沒有支付,也不預期支付我們的股票期權的任何股息。
在合併前一段時間,EIP普通股的授予日期公允價值通常由EIP董事會在管理層和第三方估值專家的協助下確定。
有關合並後各期間基於股票的薪酬的更多信息,請參閲本招股説明書中其他部分的綜合財務報表附註12。
可轉換票據的估值
截至2022年12月31日的可轉換票據的公允價值估計為零息債券和看漲期權的組合。截至2022年12月31日的每一筆可轉換票據的綜合價值隨後根據完成融資或反向合併的可能性進行了加權。這一方法導致截至2022年12月31日的可轉換票據被歸類為公允價值層次結構的第三級(見本招股説明書其他部分包括的綜合財務報表附註9)。截至2022年12月31日,對2020年和2021年債券的估值所用的假設是估計期限為0.94年,波動率為80.0%,市場收益率為55.2%。
隨着合併的完成,所有未發行的EIP可轉換票據按每股1.47美元的固定轉換價格轉換為EIP普通股,這些EIP普通股的股票隨後被轉換為在合併完成時獲得我們的CervoMed普通股股份(或代替其的預籌資金認股權證)的權利。
近期發佈的會計公告
中的信息附註3:主要會計政策的列報依據和摘要本招股説明書中其他部分所載的綜合財務報表,在此併入作為參考。
生意場
概述
我們是一家臨牀階段的生物技術公司,專注於開發與年齡相關的神經疾病的治療方法。我們目前正專注於我們的主要候選藥物neflamapimod的開發,這是一種研究中的口服小分子腦滲透劑,可以抑制神經退行性疾病患者大腦內神經元(神經細胞)中的p38α。Neflamapimod具有治療和改善突觸功能障礙的潛力,這是DLB和某些其他主要神經疾病潛在疾病過程的可逆方面,目前正在我們正在進行的REWRIND-LB試驗中進行評估,這是一項2b期研究,由NIA撥款2100萬美元資助。我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記,並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。
我們的新方法專注於減少腦部炎症或神經炎症的影響,我們認為這是包括DLB在內的大腦退行性疾病表現的一個關鍵因素。神經退行性疾病患者大腦內神經元(神經細胞)中p38α酶的長期激活被認為損害了神經元通過突觸(神經元之間的連接)進行溝通的方式。這種損傷被稱為突觸功能障礙,會導致認知和運動能力的惡化。如果不進行治療,突觸功能障礙可能會導致神經元丟失,導致毀滅性的殘疾、嚴重依賴照顧者、長期護理生活,最終導致死亡。然而,在神經元丟失開始之前,包括DLB在內的主要神經退行性疾病的疾病進展最初涉及一段長期的功能喪失,特別是關於突觸的功能喪失。我們認為,通過幹擾疾病的關鍵致病因素來抑制大腦中p38α的活性,有可能逆轉早期神經退行性疾病的臨牀進展,並有可能通過延緩永久性突觸功能障礙和神經元死亡來減緩進一步的進展。
我們相信,我們在開發治療DLB方面處於行業領先地位,因為我們是唯一一家我們所知的公司,在2a期臨牀試驗(我們的Ascend-LB試驗)中,與安慰劑相比,我們的資產顯示出統計上的顯著改善,並已啟動2b期臨牀評估(我們正在進行的REWRIND-LB試驗),我們預計2024年底之前會有初步結果。DLB的臨牀症狀與大腦基底前腦部分的膽鹼能神經元(產生神經遞質乙酰膽鹼的神經元)的突觸功能障礙最直接相關。根據現有的臨牀前和臨牀數據,我們認為如果在某些腦退行性疾病的早期階段給予奈法拉普莫特,可能會逆轉突觸功能障礙,改善神經元的健康和功能。在臨牀前研究中,奈法拉莫特已被證明可以逆轉BFC系統的神經退行性變過程。在早期的臨牀研究顯示血腦屏障穿透、靶(p38α)結合和劑量反應識別之後,我們在我們的ASSCEND-LB試驗中獲得了DLB2a期陽性臨牀數據。具體地説,在初級(意向治療)分析中,與服用安慰劑的患者相比,服用neflamapimod的患者在痴呆症嚴重程度(由CDR-SB衡量)和功能活動能力(即,由TRAG測試衡量的行走能力)方面有顯著的改善。該分析包括隨機進入這項研究的所有患者,該研究至少分析了一項終點測量。此外,在二次分析中,奈法拉莫德在一系列認知測試中顯示出與安慰劑相比有統計上的顯著改善,特別是在衡量注意力的測試方面。
2023年10月,主要的臨牀神經學雜誌,神經病學發表了對ASCEND-LB試驗數據的更多分析,進一步加強了這些關於奈法拉帕莫特潛在療效的結論,並確定了對奈法拉普莫特治療最敏感的DLB患者羣體。在這些分析中,結果按治療前的血漿ptau181水平進行分層,最近的科學文獻已確定ptau181是區分患有AD相關共同病理的DLB患者和沒有AD相關共同病理的DLB患者的生物標誌物。在純DLB患者中,他們通常代表早期患者的海馬區有限的神經變性,在Ascend-LB試驗中,奈法拉普莫特的治療反應是實質性的(Cohen‘sd 對≥-SB、TUG、注意力和工作記憶的認知測試的影響大小為0.7,與安慰劑相比具有統計學意義),並且大於總體患者羣體。在2024年2月發表在阿爾茨海默病預防雜誌’S病綜合了我們之前在AD和DLB中進行的奈弗拉馬莫德臨牀試驗的結果,表明奈弗拉馬莫德不僅對認知和功能有明顯的影響,而且對其他生物標誌物(例如腦電和腦容量和基礎前腦的功能連接性)也有影響。
我們正在進行的REWIND-LB試驗是一項雙盲、安慰劑對照、為期16周的2b期研究,由NIA撥款2100萬美元資助,對象為160名純DLB患者。這項試驗旨在確認Ascend-LB試驗的療效發現,並明確證明概念驗證。我們利用對Ascend-LB數據的後續分析和上述其他信息來優化倒帶-LB試驗的設計,並增強試驗的統計能力。關鍵的是,REWIND-LB試驗將排除由血漿ptau181水平評估的阿爾茨海默病相關共同病理的患者(即,研究將只招募純DLB患者),並且,為了豐富這類患者,全球CDR-SB評分將被限制在0.5或1.0。連同與給藥方案和主要終點相關的2a期設計的其他修改,樣本量計算表明,REWRIND-LB期試驗具有超過95%的統計能力(接近100%),以滿足其主要目標,即在研究過程中證明CDR-SB的變化相對於安慰劑有所改善。
我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記,並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。REWIND-LB試驗的結果旨在提供完成我們的3期臨牀試驗設計所需的數據,該試驗的總體框架,包括24周的治療持續時間,已與FDA達成一致。
除了neflamapimod治療DLB的潛力外,我們相信在BFC系統中靶向神經炎症誘導的突觸功能障礙的好處可以應用於其他神經系統適應症,其中BFC功能障礙和退行性疾病的治療預計將是臨牀有益的,包括作為促進缺血性中風後三個月康復的治療,作為早期阿爾茨海默病的疾病修改治療,以及作為某些形式的額顳葉痴呆的治療。
我們的管道
下表介紹了我們的臨牀流程:
我們的團隊
我們組建了一支由經驗豐富的公司創建者和藥物開發人員組成的多元化團隊,並擁有經驗豐富的董事會和世界級的科學顧問。該組織共同致力於執行我們的戰略,推進neflamapimod的開發,並改善與年齡相關的神經疾病患者的治療結果和生活質量。此外,我們受益於我們的管理團隊成員和董事的重要藥物開發經驗,其中幾人過去曾在Vertex從事奈法拉莫特的工作,並非常熟悉該化合物在DLB和其他潛在靶向適應症中應用的獨特性質。
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我們的聯合創始人總裁和首席執行官約翰·阿拉姆醫學博士。,是一位擁有30多年從業經驗的生物技術行業老手,是轉化醫學領域的行業領先者。他擁有通過臨牀開發成功創造價值的可靠記錄,包括在目前市場上的五種創新藥物的臨牀開發中發揮了重要作用,並且是神經退行性疾病方面的新興藥物開發領導者,包括曾擔任全球十大製藥公司賽諾菲公司(納斯達克:SNY)針對神經退行性疾病的所有研發活動的全球負責人。阿拉姆博士在Vertex擔任執行副總裁、藥品開發和首席醫療官總裁時,也對奈法拉莫德有過直接的經驗。阿拉姆博士還領導了生物遺傳公司批准的第一種治療多發性硬化症的藥物Avonex的臨牀開發。 |
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我們的聯合創始人兼董事,Sylvie Gr博士é古爾,製藥公司,他也是一位擁有30多年從業經驗的行業老手,此前曾在幾家跨國生命科學公司擔任過高管領導職位。格雷瓜爾博士在公司治理和董事會運作方面擁有豐富的經驗,目前還是兩家上市生命科學公司諾和諾德A/S(紐約證券交易所代碼:NVO)和鋭創公司(納斯達克代碼:RVTY)(前身為PerkinElmer,Inc.(紐約證券交易所代碼:PKI))和一家非上市公司F2G的董事會成員;她之前曾擔任Corvidia Treateutics(被諾和諾德收購)的董事長,以及Vifor Pharma(被CSL收購)和Cubist PharmPharmticals(被默克收購)的董事會成員。 |
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董事會主席約書亞·S·博格博士。,是一位業內資深人士,在他數十年的職業生涯中曾擔任過多個科學和商業領導職位。博格博士於1989年創立Vertex,1992年至2009年擔任該公司首席執行官,目前擔任Alkeus製藥公司的執行主席。在創建Vertex之前,Boger博士是位於新澤西州拉赫韋的默克·夏普·多姆研究實驗室基礎化學高級董事主任,負責免疫與炎症的生物物理化學和藥物化學系。 |
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我們的首席財務官威廉·坦納博士。,通過在知名投資銀行擔任醫療保健研究分析師20多年的經驗,擁有專業知識和相關行業經驗。 |
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我們的首席運營官小羅伯特·J·科布齊博士。,在製藥和生物技術行業擁有超過25年的跨職能高管和運營領導經驗,涉及企業發展、研發和運營領域,曾在Endo International Plc、Adolor Corporation、Diffulation PharmPharmticals、Centocor和AstraMerck任職。Cobuzzi博士目前還擔任Sunstone生命科學風險投資公司的風險合夥人,同時也是Sunstone公司業務發展諮詢委員會的主席。 |
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我們的臨牀開發高級副總裁凱利·布萊克本,醫學碩士,她在臨牀開發運營方面擁有30多年的經驗,包括在aTyr Pharma和Vertex擔任高級管理職位,在那裏她擔任過三種主要新療法的全球高級臨牀運營責任:治療囊性纖維化的Kalydeco®,治療丙型肝炎的Incivek®,以及治療多發性骨髓瘤的VELCADE®。 |
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此外,為了為neflamapimod計劃提供強大的科學基礎,我們周圍聚集了細胞生物學、細胞內信號轉導、神經治療學和翻譯神經科學領域的思想領袖。我們的SAB由Ole Isacson博士擔任主席,他是哈佛醫學院的神經學教授,也是麥克萊恩醫院神經再生研究所的創始人之一。我們SAB的其他成員包括:Dana Farber癌症研究所細胞生物學教授劉易斯·坎特利博士,曾擔任威爾康奈爾醫學中心桑德拉和愛德華·邁耶癌症中心主任的董事教授;傑弗裏·卡明斯博士,是北卡羅來納大學綜合健康學院的喜悦腦科學教授和董事轉型神經科學中心的錢伯斯-格倫迪中心教授;以及克利夫蘭臨牀盧魯沃腦健康中心的董事榮譽教授和凱斯西大學克利夫蘭臨牀勒納醫學院的教授;海蒂·麥克布萊德博士,加拿大線粒體細胞生物學研究主任,麥吉爾大學神經病學和神經外科教授。 |
我們的戰略
我們的使命是開發創新藥物並將其商業化,以改變與年齡相關的神經疾病患者的病程。
我們戰略的主要內容包括:
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奈法拉莫特治療DLB的臨牀進展,重點是在2025年年中將該計劃推進到第三階段啟動。我們在2023年第二季度啟動了2b階段倒帶-LB試驗,預計在2024年第二季度完成註冊。療效數據將在為期四個月的安慰劑對照部分結束時公佈,預計將於2024年第四季度公佈。有了這些結果,我們計劃在第二階段結束時與FDA會面,最終敲定一項為期24周的第三階段臨牀試驗的設計,我們的目標是在2025年年中啟動該試驗。由於3期臨牀試驗的設計將在很大程度上覆制REWIND-LB試驗設計,我們相信REWIND-LB試驗的成功將是我們計劃的3期試驗取得成功臨牀結果的一個有意義的預測指標。 |
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奈法拉莫特用於其他疾病適應症的臨牀研究進展。Neflamapimod在治療神經炎症,更具體地説,膽鹼能功能障礙和退行性疾病方面的作用機制提供了機會,使我們的藥物在一系列神經疾病方面取得進展,除了DLB,靶向和治療BFC功能障礙和退行性疾病有望提供實質性的臨牀益處。我們預期的第二個適應症是在缺血性中風後進行為期三個月的治療,以促進神經恢復,特別是運動功能的恢復。潛在的第三個適應症是作為疾病修正治療的早期AD,當BFC變性是疾病進展的主要驅動因素時。此外,我們認為評估奈法拉莫特治療某些形式的額顳葉痴呆有很強的科學依據。 |
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自行和/或與一個或多個合作伙伴合作將奈法拉莫特商業化。如果奈法拉莫特獲得監管部門的批准,我們打算在可行的情況下儘快在首次獲得批准的市場(S)進行商業化,如果有的話,我們預計將在北美和/或歐洲上市。未來,我們可能會尋求合作伙伴,以尋求批准並將我們的產品在其他地區商業化。 |
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通過內部許可和收購擴大我們的渠道。在未來,我們打算利用我們在藥物開發和業務開發方面的專業知識,以及我們在突觸功能障礙方面對翻譯神經科學的理解,對與neflamapimod互補的候選產品進行機會性評估,以尋求治療DLB、AD和其他與年齡相關的神經疾病的新療法。 |
Neflamapimod治療路易小體痴呆
我們的方法
我們的方法是基於對神經炎症導致神經退行性變過程的啟動和建立的機制的理解。神經退行性變的過程始於突觸的功能障礙,即神經元之間的相互連接。治療突觸功能障礙已成為解決神經退行性疾病進展的主要治療目標,特別是在顯著細胞死亡開始之前的早期階段。重要的是,在動物模型中,雖然神經退行性變是不可逆轉的,但突觸功能障礙已被觀察到是可逆的。此外,即使在快速進行性神經退行性變的動物模型中(例如,Pron病),逆轉突觸功能障礙的幹預措施既改善了功能,又“阻止”了神經退行性變過程。因此,針對突觸功能障礙的治療幹預有可能逆轉和減緩神經退行性痴呆早期的疾病進展。
基底前腦,特別是產生神經遞質乙酰膽鹼的神經細胞(即“膽鹼能神經元”),在控制和優化廣泛的認知、運動和視覺任務方面發揮着關鍵作用。基底前腦膽鹼能系統中的突觸功能障礙是DLB疾病表達和進展的主要致病驅動因素。在AD的早期階段,基底前腦膽鹼能功能障礙也在疾病進展中起主要作用,而基底前腦膽鹼能功能障礙是缺血性卒中後最佳康復的速度限制。
在與紐約大學朗格尼醫學中心的合作中,並發表在該雜誌上自然通訊,我們已經證明瞭neflamapimod針對基礎前腦膽鹼能功能障礙和最終變性的特定分子機制,並如後續部分所討論的,可以成功逆轉基底前腦膽鹼能功能障礙和退化動物的疾病進展。
充分利用我們的優勢
我們相信,以下競爭優勢將使我們能夠執行我們的使命,開發和商業化neflamapimod,將其作為一種疾病,為患有DLB和其他與神經炎症性年齡相關的神經疾病的患者改進創新藥物治療:
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我們治療大腦退行性疾病的方法是高度分化的,有可能成為第一個針對DLB的特定藥物療法的市場。。我們的方法側重於減少神經炎症的影響。神經炎症與通過突觸功能障礙啟動神經退行性變過程直接相關,突觸功能障礙導致受影響神經元傳遞信息的能力降低或消除。Neflamapimod針對神經炎症,特別是導致突觸功能障礙的神經元內的分子機制,從而既改善認知功能,又減緩導致神經元丟失的過程。目前,還沒有批准的治療DLB的方法,這一領域的藥物開發也很有限,據我們所知,neflamapimod是唯一一種在DLB的臨牀試驗中證明臨牀結果指標有顯著改善的疾病修改方法。 |
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奈弗拉莫特有潛力滿足大量未得到滿足的醫療需求,並實現可觀的商業回報。我們相信奈法拉莫德可以解決DLB在認知和運動方面的高度未得到滿足的醫療需求。DLB是第三種最常見的慢性腦部退行性疾病(僅次於阿爾茨海默病和帕金森氏病),據估計,美國和歐盟各有70萬人患有這種疾病。儘管這種盛行率和高度未得到滿足的醫療需求,目前還沒有FDA或EMA批准的治療DLB。此外,患者被轉介到神經科醫生那裏治療這種疾病。Neflamapimod的專業性,如果獲得批准,與疾病的流行相結合,將提供一個重要的商業機會,包括通過報銷,基於對患者的生活質量和功能能力的影響,減輕照顧者的負擔,以及與DLB相關的醫療成本降低等因素。 |
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奈法拉莫特具有改善認知和運動功能(即恢復功能)的潛力,提供了在第二階段證明臨牀療效的機會,如果成功,則為第三階段的臨牀結果提供了一個有意義的預測指標。開發治療慢性神經退行性疾病,特別是阿爾茨海默病的有效藥物治療的一個主要挑戰是,到目前為止,在第二階段臨牀試驗(即持續時間不到六個月的試驗)中,方法沒有顯示出疾病結果的改善。相反,臨牀療效的證明取決於至少12至18個月的臨牀試驗持續時間和大量受試者(約1,000人或更多),這實際上需要旨在顯示相對於安慰劑治療延緩疾病進展的效果的第三階段試驗。因此,第二階段臨牀試驗數據可能不能提供有意義的預測AD第三階段臨牀結果的有意義的指標。相比之下,在早期DLB中,由於與AD相比,廣泛的神經元丟失和固定的(即不可逆轉的)臨牀缺陷較少,因此在第二階段臨牀試驗中有可能逆轉疾病進展和改善功能。Neflamapimod此前在臨牀前研究中被證明可以逆轉疾病進展和恢復功能,在為期16周的2a期臨牀試驗中,與安慰劑相比,Neflamapimod在臨牀有意義的結果方面顯示出改善,特別是在純DLB患者中。如果我們的Ascend-LB試驗的結果在正在進行的REWRIND-LB試驗(安慰劑對照部分也將持續16周)中得到證實,並且安慰劑和奈法拉莫特治療的主要終點在統計學上存在顯著差異,我們相信我們將已經證明瞭概念的證據(即,已經確定neflamapimod在治療DLB方面是有效的)。此外,根據我們與FDA的討論,以及在與FDA的第二階段會議結束時我們計劃在2b階段之後進行的確認,奈法拉莫特可能會通過進行一項涉及數百名受試者的為期24周的第三階段研究而獲得批准,儘管不能得到保證。由於3期臨牀試驗的設計將在很大程度上覆制REWIND-LB試驗設計,我們相信REWIND-LB試驗的成功將是我們計劃的3期試驗取得成功臨牀結果的一個有意義的預測指標。見標題為“項目1A”的章節。風險因素--與公司的產品開發和監管批准有關的風險“是對這些因素和不確定性的進一步描述。 |
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奈法拉莫特已經在動物和人類身上進行了廣泛的測試。安全性和耐受性已被廣泛評估,並得到了很好的理解。具體地説,奈法拉莫特的長期毒理學研究已經完成,到目前為止,該藥物已在300多名志願者和受試者中使用(包括超過150名在DLB或AD的第二階段臨牀試驗中的受試者),其中一些人獲得的劑量是我們正在進行的REWRIND-LB試驗中使用的劑量的30倍,目前計劃在我們計劃的第三階段試驗中使用。 |
DLB背景
未滿足的醫療需求
路易體痴呆是僅次於阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性痴呆,佔痴呆人口的10%-20%。路易體痴呆症協會估計,美國有140萬人受到路易體痴呆症的影響,其中包括PDD和非帕金森氏DLB。由於非帕金森氏病和PDD在美國的流行比例約為1:1,美國約有70萬人患有DLB。此外,歐洲國家的發病率與美國相似,因此我們相信歐盟也有大約70萬人患有DLB。儘管這種情況很普遍,但目前在美國或歐盟還沒有專門針對DLB的批准治療方法。
DLB的特徵是進行性痴呆和認知波動(特別是注意力缺陷)、幻視、運動功能障礙(步態和平衡障礙)和睡眠障礙。關於預期壽命,在DLB和AD病例的大隊列中(251 DLB,222 AD),在控制診斷年齡、合併症和抗精神病藥物處方後,DLB的生存期比AD短,DLB的中位(平均)生存期不到四年(男性為3.3歲,女性為4.0歲),而AD患者則近7年(男性為6.7歲,女性為7.0歲)。與AD相比,DLB在死亡前進展為嚴重痴呆的時間也縮短了近兩年。
從生存和進展到嚴重疾病,即使是在輕度到中度階段,認知和運動功能都出現缺陷,DLB的疾病負擔與生活質量和照顧者負擔相比,比AD更重。此外,與AD患者或一般老年人口相比,DLB患者更頻繁地被送往綜合醫院,並在更高程度上利用住院護理。最重要的是,在一項大型前瞻性研究中,患有DLB的輕度痴呆症患者在出現症狀和確診後僅中位數1.8年就住進了養老院,比AD組的3.7年短了近兩年。
因此,患者的DLB進展迅速,不僅嚴重影響了患者的日常生活,也影響了他們的照顧者的日常生活。目前還沒有針對DLB的疾病調整治療方法,因此DLB的治療目前側重於緩解症狀,包括其認知和帕金森(如震顫)表現。目前還沒有臨牀上減緩神經元丟失或防止認知能力下降的方法,也沒有在第三階段臨牀試驗中批准的治療潛在疾病過程或疾病修改藥物的方法。雖然膽鹼酯酶抑制劑沒有被批准用於DLB,但它的治療使用了膽鹼酯酶抑制劑,在認知方面有一些有限和短暫的改善,並減少了視覺幻覺的頻率和嚴重程度。然而,儘管使用膽鹼酯酶抑制劑治療,認知和功能障礙進展迅速,照顧者負擔仍然很高,需要為這些患者提供新的治療方法。關於DLB的運動成分,與PD相比,多巴胺能藥物(如卡比多巴/左旋多巴)在DLB中的效果較差,DLB患者對這些藥物的反應通常有限,這些藥物在這些患者中的耐受性無論如何都很差;反應差的一個原因是DLB主要是膽鹼能系統的疾病,而不是多巴胺能系統的疾病。
科學理論基礎
最近的證據表明,DLB的主要病理是基底前腦膽鹼能系統,其功能障礙和變性導致了大腦其他區域的神經變性。UCSD的William Mobley教授和NYU Langone和Nathan Kline精神病學研究所的Ralph A.Nixon教授的實驗室和同事發表的一系列出版物定義了導致膽鹼能神經元神經退化的分子機制。如下圖所示,膽鹼能變性被認為是由於炎症和各種聚集蛋白導致蛋白Rab5的異常激活,Rab5蛋白是內吞和內吞運輸的主要調節者,進一步導致逆行軸突運輸受損,並阻止從神經纖維(或“軸突”)末端的突觸返回到基底前腦膽鹼能神經元細胞體的NGF信號。因此,NGF提供的神經元健康支持的喪失被認為會導致功能障礙,最終導致膽鹼能神經元的退化,因為膽鹼能神經元特別容易受到這種致病過程的影響,因為它們的纖維很長。
DLB膽鹼能神經退行性變的分子機制及奈法拉莫特的幹預點
單純DLB的早期患者(即通過生物標記物評估的無AD相關共同病理的患者中約50%)大腦皮質區域的神經變性和神經元丟失相對有限,包括尤其是在海馬區。此外,根據動物和人類的一系列病理學研究,基底前腦中的膽鹼能退化過程被認為是可逆的。大腦該區域的膽鹼能神經元不會死亡,而是停止正常功能(即停止產生乙酰膽鹼),萎縮或縮小。然而,由於這些神經元仍然活着,通過成功的藥物治療,它們可以被拯救,疾病過程被逆轉。
Neflamapimod被假設為降低Rab5蛋白的活性-在DLB膽鹼能變性的這個致病模型中的關鍵治療靶點-因為科學文獻表明neflamapimod的直接靶點p38α激酶是Rab5的主要激活劑。在這一假設的基礎上,在一個動物模型的臨牀前研究中對奈法拉莫特進行了評估,該動物模型旨在評估奈法拉莫特對基底前腦膽鹼能萎縮的影響,後來,在我們的2a期Ascend-Lb試驗中,對DLB患者進行了評估。我們相信,通過證明Rab5活性的降低和膽鹼能功能障礙和變性的逆轉,這些研究的結果證明瞭奈法拉帕莫特治療突觸功能障礙的潛力,突觸功能障礙是基礎前腦膽鹼能系統中潛在的神經退化過程的可逆方面,導致DLB疾病。我們還獲得並發表了對早期AD患者進行的一項試點臨牀研究的結果,該研究表明,奈法拉莫特治療增加了基底前腦的體積,以及其與皮質的功能連接,分別通過結構和功能MRI進行評估。
臨牀發展計劃
Ascend-LB型試驗:我們已完成的路易體痴呆2a期試驗
Ascend-LB試驗是在美國的22箇中心和荷蘭的兩個中心進行的2a期雙盲、安慰劑對照、為期16周的奈法拉莫特在輕中度DLB中的探索性臨牀試驗。91名受試者在2019年10月至2020年3月期間入選,隨機接受40 mg奈法拉莫德膠囊或匹配的安慰劑膠囊(隨機1:1)治療16周。給藥方案以體重為基礎,體重小於80公斤的試驗參與者接受膠囊BID,體重大於或等於80公斤的參與者接受膠囊TID。所有受試者都必須已經接受口服膽鹼酯酶抑制劑治療至少三個月(穩定劑量超過六週),並在試驗期間繼續進行這種治療,而不改變劑量。
ASCEND-LB試驗是一項探索性臨牀試驗,旨在評估奈法拉莫特對一系列臨牀終點的影響。在Ascend-LB試驗的初步分析中,包括所有登記並評估治療效果的患者,奈法拉莫德在痴呆症嚴重程度(由CDR-SB評估,p=0.023比安慰劑)和功能活動度(通過TUG測試評估的步態或行走能力,p=0.044比安慰劑)方面比安慰劑有改善。在其他分析中,在最高劑量(40毫克TID)時,與安慰劑相比,認知測試電池(NTB)的顯著改善是明顯的(p=0.049);然而,與NTB的安慰劑相比,在初步分析中沒有明顯的改善。此外,在十項神經精神病學清單上看到了令人鼓舞的積極趨勢,特別是在視覺幻覺方面,與安慰劑相比,幻覺的頻率顯著降低。
這項對ASCEND-LB試驗數據的初步分析顯示,奈法拉莫特顯著改善了痴呆症的嚴重程度和運動功能,這項初步分析發表在主要科學期刊上自然通訊在2022年9月。
新法拉莫特在DLB中Ascend-LB試驗主要療效終點的初步分析
現場研究(所有時間點)結果;利用重複測量的混合模型進行基線分析的變化。參與者數量:安慰劑組41人,40 mg Bid組和40 mg TID組各20人。
我們認為,在對認知測試(NTB)結果的初步分析中缺乏顯著影響是由於以下兩個不同潛在原因的綜合作用:(1)接受較低劑量、40毫克BID劑量奈法拉莫德的受試者,該劑量沒有達到目標治療性血液藥物濃度;(2)“天花板效應”(即疾病患者在認知測試中可以改善的程度有外部限制)。首先,研究中的所有患者都在接受膽鹼酯酶抑制劑治療,眾所周知,這可以改善DLB患者的認知測試結果;也就是説,在接受了膽鹼酯酶抑制劑治療的益處後,使用neflamapimod治療,特別是小劑量neflamapimod治療的效果有多好是有限的。其次,基線時執行功能的缺陷非常輕微,因此,評估執行功能的測試(NTB中的六項測試中的兩項)不可能顯示出效果。
根據最近的科學文獻顯示,血漿ptau181異常升高的DLB患者(殘基181處的tau蛋白磷酸化)與AD相關的共同病理(特別是PET掃描或腦脊液分析中的澱粉樣斑塊和/或tau病理),對按基線血漿ptau181分層的Ascend-LB數據進行了額外的預先指定分析,並確定純DLB患者羣體是REWRIND-LB試驗和任何未來3期臨牀試驗的最佳患者羣體。與血漿ptau181不升高的DLB受試者(即“純”DLB者)相比,血漿ptau181升高的DLB受試者有更廣泛的神經元丟失(神經變性),因此預計對治療的反應較差。如下表所示,在使用純DLB的Ascend-LB試驗中,患者平均有更高的治療反應(由Cohen的評估d效應大小),與整體研究中的平均反應相比,並在注意力的認知測試、CDR-SB、TUG測試以及與科恩的認知記憶(國際購物清單測試識別指數)中顯示出顯著的改善d這些終點中的每個終點的治療效果大小均大於0.7,表明臨牀效果為中到大。相比之下,在科學文獻中發表的研究中,膽鹼酯酶抑制劑具有科恩的d治療AD或DLB的效果大小約為0.3。
40毫克TID奈法拉帕莫特與安慰劑在整個患者羣體和純DLB患者羣體中的療效對比)的Ascend-LB試驗*
*按照慣例,當科恩的治療幅度很小時,治療的幅度被認為很小d效果大小介於0.2和之間,在0.4到0.8之間時適中,在0.8或更大時較大。
2023年9月,對Ascend-LB試驗的這些額外分析的結果發表在美國神經病學學會的醫學雜誌《神經學》上。隨後發表在《分子神經退行性疾病》上的一篇文章對《神經學》和《自然通訊》文章中的發現進行了綜合評估,這些文章提出了將奈法拉帕莫特作為DLB的治療方法的觀點。
REWIND-LB試驗:我們正在進行的路易體痴呆的2b期試驗
在2023年第二季度,我們啟動了正在進行的RewinD—LB試驗,這是一項由NIA資助的2100萬美元資助的DLB受試者的2b期臨牀試驗,並在2023年8月,我們宣佈了該研究中的第一名患者的劑量。我們相信RewinD—LB試驗的設計使研究取得成功,因為它基於我們從AscenD—LB試驗中獲得的發現和經驗,包括以下內容:
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根據AscenD—LB試驗的劑量效應分析和既往AD研究的觀察結果,確定最佳劑量為40 mg TID,這將是RewinD—LB試驗中使用的唯一給藥方案。 |
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能夠檢測對認知和運動功能的影響的臨牀終點(特別是CDR-SB和TUG)比純粹專注於評估認知的測試更好地區分藥物治療和安慰劑。此外,在AD中,CDR-SB被監管機構接受為審批終點。因此,我們選擇CDR-SB作為REWIND-LB試驗的主要終點。 |
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單純DLB的受試者(即那些沒有ptau181濃度升高的AD共同病理的受試者)似乎對治療有更大的反應。因此,我們選擇在REWRIND-LB試驗中排除ptau181水平升高(即異常)的受試者。我們認為,排除ptau181異常的受試者大大增加了在DLB中奈法拉莫特的臨牀試驗中證明治療效果的統計能力。 |
因此,在REWIND-LB試驗中,奈法拉莫特將口服,40毫克,每日三次,第二組接受匹配的安慰劑。每個治療組將包括80名受試者(總共招募160名受試者),根據共識標準被診斷為DLB,包括進行異常的多巴胺轉運體掃描。血漿ptau181升高(即有AD共同病理證據)的受試者將被排除在外。治療(neflamapimod或安慰劑)將在主要試驗(即研究的雙盲、安慰劑對照部分)中實施16周,完成最初16周試驗的受試者將延長36周的開放標籤治療。在完成知情同意程序後,受試者將進入試驗的篩選階段。一旦資格被確認,在第一劑研究藥物之前,受試者將被隨機分配到1:1的基礎上接受安慰劑或奈法拉莫德治療。劑量將在所有基線程序完成後的第一天開始。在試驗的安慰劑對照部分,受試者將在第2、4、8、12和16周結束時返回診所。
該試驗的主要目的是證明,與安慰劑相比,奈法拉莫德可以改善痴呆的嚴重程度,通過CDR-SB評分從基線到第16周的變化來評估。CDR-SB旨在評估認知和功能,由臨牀醫生對6個領域-記憶、定向、判斷和解決問題、社區事務、家庭和愛好以及個人護理-的症狀嚴重程度進行評分,在對患者和可靠的告密者(如家庭成員)進行半結構化訪談後,對每個領域(總分0-18分,分數越高,表明痴呆症更嚴重)進行評分。
次要目標包括進一步評估neflamapimod的安全性和耐受性,以及對以下方面的治療效果:(1)通過DLB專用認知測試電池評估的認知;(2)通過TUG測試評估的運動功能;以及(3)由CGIC評估的治療效果的全球評級。第三級終點將檢查奈法拉莫特是否影響NPI-12評估的神經精神結果,對認知波動的影響(由痴呆症認知波動量表評估),對靜息狀態EEG(以及由EEG評估的阿爾法反應性)的影響,以及在一組受試者中,通過結構磁共振評估的基底前腦萎縮。
通過利用2a期研究中奈法拉米莫特40 mg TID組和安慰劑組的主要臨牀終點的模擬數據計算樣本量,在模擬臨牀研究過程中為每個患者在個別就診時產生每個終點的基線變化,然後使用重複測量的線性混合效應模型分析結果,該模型將被用於分析2b期研究。基於100個臨牀試驗的模擬,每個治療組80名患者,並假設10%的輟學率,REWIND-LB試驗在NTB下具有大約85%的功率,在TUG下具有95%的功率,並且在主要終點CDR-SB上具有大於95%的功率(接近100%),在0.05的顯著水平上檢測治療效果。
我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記,並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。REWIND-LB試驗的結果旨在為最終確定我們的3期臨牀試驗設計提供必要的數據,該試驗的總體框架已與FDA達成一致。
在2b期臨牀試驗成功的基礎上規劃DLB的3期開發
我們在2020年1月,在完成ASCEND-LB試驗並獲得初步結果分析後,在第二階段結束時與FDA會面,討論可能支持批准neflamapimod用於DLB治療的潛在的第三階段臨牀設計。在那次會議上,FDA指出,如果試驗證明對認知和對功能或全球衡量標準(例如CGIC)有強大的臨牀意義的影響,為期6個月的單期3期臨牀試驗可能足以支持對neflamapimod的批准。基於這些討論,我們認為,如果REWIND-LB試驗顯示對主要CDR-SB終點(一種對認知和功能的臨牀有意義的測量)有顯著影響,結果將高度預測第三階段的成功,因為第三階段臨牀試驗將被設計為在六個月內複製2b階段的結果(與2b階段的四個月相比,多兩個月)。此外,參加第3階段試驗的受試者數量,在2020年1月會議時被提議為250名受試者,將根據2b階段結果中觀察到的治療效果大小進行調整,以提供>95%的主要療效終點的統計功率。我們還在評估CGIC在我們計劃的2b期試驗中作為3期臨牀試驗的潛在終點。第三階段臨牀試驗的規模和第三階段試驗的某些其他方面(例如,次級終點的選擇)將在第二次第二次第二階段結束會議上與FDA討論,我們預計將在正在進行的REWRIND-LB試驗獲得主要療效數據後安排會議,我們預計將於2024年第四季度提供。
NIA Grant
2023年1月,我們從NIA獲得了2100萬美元的贈款,據估計,這筆資金將全額資助與倒帶-LB試驗相關的開發成本。NIA贈款資金將在試驗過程中作為成本支出支付,在截至2023年12月31日的一年中,我們收到的現金資金總額約為620萬美元。
奈法拉帕莫特的臨牀研究進展
評估奈法拉莫特治療阿爾茨海默病的2期臨牀試驗’S病
在我們最近對DLB患者進行臨牀試驗之前,奈法拉莫特治療AD的兩項2a期研究於2017年初完成。這些早期研究的結果表明,neflamapimod耐受性良好,可以穿越血腦屏障,在大腦中具有藥理活性,包括為我們提供有關血屏障穿透靶點的數據(腦中的生物活性),以及對劑量-反應的瞭解,即完成早期臨牀研究中成功開發中樞神經系統藥物的步驟。
其中一項名為Reverse-SD的研究是在AD患者中進行的2b期臨牀試驗。161名受試者在捷克共和國(5個地點)、丹麥(3個地點)、荷蘭(3個地點)、英國(11個地點)和美國(16個地點)的38個地點登記,並隨機以1:1的比例服用奈法拉莫德40 mg膠囊或匹配的安慰劑膠囊,每天兩次,隨食物一起服用,為期24周。納入標準如下:男性和女性,年齡55至85歲,CDR-GLOBAL評分為0.5%或1.0分(即輕度AD);CDR記憶評分至少為0.5分;MMSE評分為20至28分(含);AD的生物標誌物陽性,由羅氏愛克力思®免疫分析中的腦脊液Aβ1-42 0.024定義;未接受AD特異性治療或接受穩定劑量的單一治療(膽鹼酯酶抑制劑或美金胺;不包括雙重治療)。
包括分析中的所有受試者,奈法拉普莫特組和安慰劑組之間在主要臨牀療效終點、從基線到第24周的總回憶和延遲迴憶的HVLT的z分數的綜合變化方面沒有明顯的差異。然而,在腦脊液生物標誌物的分析中,與安慰劑相比,奈法拉莫特治療後24周腦脊液中磷酸化tau蛋白水平(p-tau181,p=0.01比安慰劑組)和總tau蛋白水平(p=0.03比安慰劑組)的變化有統計學意義,腦脊液神經顆粒蛋白水平也有下降趨勢(p=0.07比安慰劑組)。
由於在科學文獻中已證明tau病理學是p38 a蛋白酶活性的下游(是一個結果),因此奈弗拉馬莫德對Ptau 181和總tau的CSF水平的影響證明瞭靶點參與,即,這些CSF結果與受試者大腦內的“目標參與”一致。目標參與是行業術語,指的是根據其作用機制預期在人體中具有預期藥理學作用的藥物;在這種情況下,奈弗拉馬莫德正在抑制p38 a活性。此外,由於CSF Ptau 181和CSF總tau被認為分別反映了神經退行性病變和突觸功能障礙,我們相信這些結果也提供了客觀證據,證明奈弗拉馬莫德影響患者的神經退行性過程,特別是對突觸功能障礙。
由於在試驗中使用了單劑奈法拉莫德,因此進行了預先指定的藥代動力學藥效學分析,以評估潛在的劑量依賴性的結果。這些分析顯示,與安慰劑組相比,在血漿藥物濃度最高(最高四分位數)的奈法拉莫德治療對象的情景記憶測試中,有明顯的積極趨勢,無論是主要終點(HVLT總回憶和延遲迴憶的z分數的綜合變化),還是韋克斯勒記憶量表變化的主要次要終點(結合即時和延遲迴憶組合)。這一分析提供了關鍵的劑量-反應信息,因為它表明40 mg Bid的劑量太低,但40 mg TID的劑量將達到血液中有效的藥物濃度水平。
早期阿爾茨海默病患者應用奈法拉普莫特治療後的MRI表現
隨着基於MRI的分析性技術的發展和可用於評估對基底前腦的潛在治療效果,來自我們2a期研究之一的15名輕度AD患者的MRI圖像被阿姆斯特丹醫學中心的一個專門的神經成像小組重新分析。這項探索性分析於2023年4月在瑞典哥德堡舉行的AD/PD會議上公佈,目的是通過MRI評估奈法拉莫特對NBM的治療效果,NBM是基底前腦中最大的膽鹼能神經元簇。作為研究的一部分,在基線和奈法拉莫德治療12周後進行了結構和核磁共振評估。額外的分析表明,電休克時NBM的體積在統計學上顯著增加(平均比基線高3.1%,p=0.026)。與基線相比,15名受試者中有8名在EOT時NBM增加了3%以上。接受奈法拉莫德治療的患者還發現,電休克時NBM和DGM之間的功能動態連接性在統計學上顯著提高(平均比基線高11%,p=0.043),13名受試者中有6名在EOT時表現出比基線高出10%以上的動態NBM-DGM連接性。我們認為,在這項試驗中,奈法拉莫特治療的受試者萎縮和功能恢復的潛在逆轉表明,NBM中膽鹼能神經元的恢復與先前臨牀前研究中產生的數據一致,這些數據表明奈法拉莫特逆轉了基底前腦膽鹼能系統的神經退化過程。
奈法拉帕莫特治療與增加基底前腦體積和功能連接有關
NBM-Meynert基底核,基底前腦內最大的膽鹼能神經元簇;DGM-深灰質
林振平,Noteom S,Bet M,Alam J,Prins N,Barkhof F,Jonkman L,Schoonheim M,2023年AD/PD™2023年4月1日,瑞典哥德堡
臨牀安全性結果
在評估奈法拉莫特治療中樞和非中樞神經系統疾病的所有已完成的第二階段臨牀試驗中所見的不良事件如下表所示。這包括149名患有AD或DLB的受試者,他們接受奈法拉莫特治療長達24周,每次40毫克,每日2次,或每日2次,每次125毫克。在這羣患有中樞神經系統疾病的患者中,最常見的不良事件是頭痛(15起,10%)、呼吸道感染(11起,7%)、腹瀉(11起,7%)、跌倒(11起,7%)和嗜睡(7起,5%),所有這些事件的嚴重程度都是從輕到中度。頭痛、腹瀉和嗜睡似乎與奈法拉莫特治療有最強的相關性。
在149名使用neflamapimod治療AD和DLB的患者中,報告了5種嚴重的不良反應,涉及低鉀血癥、骨髓瘤、頭部損傷、腦瘤和腦損傷,沒有一種被認為與neflamapimod有關。
奈法拉莫特2期臨牀試驗的不良事件≥在AD或DLB中持續12周
安慰劑(N=128) |
Neflamapimod(N=140) |
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瀑布 |
8 (6%) |
11 (8%) |
腹瀉 |
7 (6%) |
10 (7%) |
頭痛 |
6 (5%) |
9 (6%) |
常見感冒/URI |
8 (6%) |
7 (5%) |
噁心 |
4 (3%) |
6 (4%) |
嗜睡 |
3 (2%) |
4 (3%) |
嘔吐 |
4 (4%) |
2 (1%) |
疲乏 |
5 (3%) |
1 (1%) |
在肝酶異常方面,在44名類風濕性關節炎患者服用250 mg Bid的12週期間(即每日劑量是最近啟動的2b期試驗的四倍),有6名受試者(14%)的肝臟轉氨酶水平升高。此外,一名(1%)受試者(1%)參加了輕度AD的反向SD 24周試驗,他們接受了40毫克的奈法拉普莫德的治療,ALT和AST水平上升到正常上限的三倍。在每種情況下,受試者都沒有症狀,膽紅素沒有相關的升高,隨着治療的停止,升高的情況消失了。
在最近完成的涉及91名DLB受試者的Ascend-LB試驗中,奈法拉莫特耐受性良好,沒有因研究藥物相關的不良事件而中斷治療。在安慰劑組報告了4例SAE(出血、內出血、實質內出血、哮喘加重),在奈法拉普莫特BID治療組報告了2例(腦損傷、頭部損傷),所有這些都被認為與治療無關。此外,在奈法拉莫特Bid接受者最後一次服藥34天后報告了一例SAE(腦瘤診斷)。接受奈法拉莫德TID的患者中沒有出現SAE或早期中斷治療。在Ascend-LB試驗中沒有觀察到肝酶異常。
臨牀前研究
TS2轉基因小鼠
幾乎所有患有唐氏綜合症(以21號染色體三體為特徵)的人都在生命的第四個十歲時患上AD,並且在死亡時屍檢時患有典型的AD病理。這可以通過包含澱粉樣蛋白前體蛋白基因的21號染色體來解釋,該基因與人類家族性或遺傳性早發性AD相關。唐氏綜合症的Ts2轉基因小鼠模型利用在16號染色體(相當於21號染色體的小鼠)上部分三體的小鼠。除了發育行為異常外,Ts2小鼠還出現了典型的早發性痴呆病理,包括內體異常和基礎前腦膽鹼能系統的膽鹼能神經退行性變。因此,Ts2小鼠提供了評估藥物治療對基礎前腦膽鹼能功能障礙和變性的影響的理想機會。
為了評價奈法拉普莫特對神經退行性變過程的潛在作用,我們在TS2小鼠身上評價了奈法拉普莫德的作用。野生型小鼠,簡稱WT或2N小鼠,以及TS2小鼠,每天兩次,分別用賦形劑或3 mg/kg的奈法拉帕莫特在溶劑中治療,每組9只。治療在6-7個月大時開始,代表着內體病理和膽鹼能神經元丟失發展的時間點。為了評估對膽鹼能神經退行性變的影響,在前腦中膽鹼能神經元豐富的區域對ChAT+神經元進行了定量,這被稱為MSN。
在治療結束時,與目前的科學文獻一致,與賦形劑處理的WT小鼠相比,使用賦形劑的TS2小鼠的MSN區膽鹼能神經元的數量顯著減少(p
Neflamapimod可恢復TS2轉基因小鼠基底前腦膽鹼能神經元的數量(即逆轉疾病進展)。
在用賦形劑或奈法拉帕莫德治療四周後,用賦形劑或TS2轉基因小鼠處理野生型小鼠,通過基底前腦MSN ChAT+染色陽性來評估膽鹼能神經元的變化。
疾病進展逆轉的發現與科學文獻中的研究一致,這些研究表明,基底前腦膽鹼能系統中膽鹼能神經元的“丟失”不是由於細胞死亡。相反,這種基底前腦膽鹼能神經元的“退化”和丟失似乎是由於膽鹼能表型和功能特性的喪失以及神經元的萎縮,所有這些在動物研究中都是可以逆轉的。也就是説,通過膽鹼能神經元數量的增加證明瞭逆轉疾病進展的效果。這不是一種再生效應。相反,我們認為這反映了奈法拉莫德的治療正在恢復患病神經元(那些不表達ChAT的神經元)的功能,使它們能夠表達ChAT。AD早期的研究也有證據表明,人類的基底前腦也會發生膽鹼能表型丟失,而不是坦率的神經元死亡和丟失。我們認為這與上面討論的奈法拉莫特治療AD患者的MRI評估結果是一致的,在這些患者中,觀察到NBM中基底前腦膽鹼能神經元的體積增加。
老齡大鼠模型
為了獲得臨牀前的原則證明,並確認p38α在突觸功能障礙發展中的作用,我們在一隻年齡相關性認知下降的大鼠模型上測試了奈法拉莫德。當在空間學習的莫里斯-水-迷宮測試中進行評估時,老鼠在20到22個月大的時候就出現了認知缺陷,這相當於人類大約60歲。值得注意的是,由於通過在基底前腦植入健康的膽鹼能神經元可以完全逆轉Morris-Water-Maze操作的缺陷,這些缺陷被認為是由於基底前腦膽鹼能功能障礙和變性造成的。
這些測試的結果表明,奈法拉莫特治療完全逆轉了20至22個月齡大鼠在Morris-Water-Maze測試中的學習障礙。具體地説,老年大鼠在測試的最後一天(第17天)的表現表明,在最佳劑量下接受奈法拉莫特治療的動物的表現明顯好於使用藥物治療的老年大鼠(潛伏期為p=0.007;距離為p=0.01)。此外,用奈法拉莫特治療的老年大鼠的表現與年輕大鼠相似(即完全逆轉認知缺陷)。下圖進一步詳述了這些測試的結果,其中兩組各15只大鼠(老年認知缺陷大鼠和一組年輕大鼠)接受了為期21天的賦形劑或活性藥物治療。Morris水迷宮試驗分別在第4-8天和第11-17天進行。
Neflamapimod在其他適應症中的潛力
急性指徵:缺血性卒中後恢復
我們相信,靶向神經炎症誘導的突觸功能障礙的治療益處並不侷限於慢性神經退行性疾病。一種改善突觸功能的藥物也可以被考慮用於評估急性神經損傷後改善腦功能的潛力。在未來,我們可能會研究奈法帕莫特治療某些急性指徵,如缺血性中風。我們已經產生了臨牀前證據表明,在動物模型中,奈法拉莫德可以改善缺血性卒中後的恢復。
改善中風康復的治療仍然是一個重要的未得到滿足的醫療需求。在美國,每年有超過79.5萬人罹患中風,其中約有61萬人是首次中風或新中風。大約87%的中風是缺血性中風,即流向大腦的血液被阻斷。卒中康復的預後受多種不同因素的影響,包括卒中嚴重程度、卒中類型、梗塞部位、與其他疾病的並存以及其他臨牀併發症。大多數急性中風的倖存者在最初事件後的三到六個月內表現出一定程度的神經恢復。儘管這是最初的恢復期,40%到50%的患者表現出持續性的神經功能障礙。
在過去的10年裏,醫學界和科學界對中風後神經元恢復的潛在機制有了更好的理解。對於以卒中後康復為目標的治療學來説,主要的轉化機會是必須開始幹預的時間窗口。而不是僅僅在中風後的頭幾個小時(就像神經保護的情況一樣,即通過急性中風療法來減少中風的面積),可以改善康復的治療窗口是在急性中風後幾天甚至幾周。等到中風後48小時才開始治療允許納入同質的患者羣體,因為到那時大多數患者的中風診斷和範圍都可以確定(少數人有“口吃”中風)。因此,在中風康復方面的POC研究在每個治療組50-100名患者之間,而在神經保護試驗中,每個治療組有500多名患者。
評估奈法拉莫特促進卒中後康復的科學依據是,基底前腦膽鹼能系統在缺血性卒中後的康復,特別是運動功能的恢復中起着關鍵作用。在急性中風事件發生後的幾周和幾個月內,BFC系統受到殘餘炎症的抑制。Neflamapimod通過與DLB相同的機制,有望逆轉BFC功能的抑制,促進運動功能的恢復。支持這一概念的是,我們的臨牀前數據顯示,與賦形劑治療相比,neflamapimod在神經恢復方面有顯著改善,而Ascend-LB臨牀試驗的TUG結果表明,在臨牀上觀察到neflamapimod對基底前腦介導的運動控制有積極效果。
在一項評估中風後康復效果的臨牀前研究中,在同行評議的科學雜誌上發表了一項研究,在大鼠中誘導了足夠持續時間的短暫性腦缺血,導致顯著的神經功能障礙而沒有死亡,在沒有治療的情況下,在隨訪中神經功能障礙沒有實質性的逆轉。然後,這些大鼠接受賦形劑或兩種不同劑量的奈法拉莫德中的一種治療。實驗分成3組:賦形劑對照組(n=18)、奈法拉普莫特1.5 mg/kg組(n=21)和奈法拉帕莫特4.5 mg/kg組(n=21)。與賦形劑對照組相比,卒中後48小時開始的6周奈法拉帕莫特治療導致神經功能的多項參數有顯著改善(p
我們目前沒有計劃啟動臨牀試驗,評估奈法拉莫特作為一種改善急性中風康復的治療方法。然而,我們已經與中風專家進行了廣泛的討論,並設計了一項為期12周的、以安慰劑為對照的2期POC試驗,以改善缺血後的恢復。在該試驗中,將在急性中風事件發生後3至7天內開始治療,根據可用的資金情況,可以開始治療以評估奈法拉莫德的療效。
早期散發性阿爾茨海默病’S病
早期散發性阿爾茨海默病的明確臨牀特徵是情節記憶(對日常事件的回憶)的缺陷。散發性阿爾茨海默病的驅動病理是在海馬體中,這是大腦中形成情節記憶的部分。因此,基於臨牀前數據顯示澱粉樣β蛋白對海馬區突觸功能有有害影響,澱粉樣β蛋白療法已被開發為AD的治療方法。然而,科學文獻表明,基底前腦膽鹼能系統的退化也有助於AD的疾病表達和進展,特別是在早期階段,我們認為澱粉樣β蛋白定向治療效果有限的一個原因是它們不影響這些基底前腦膽鹼能神經元的疾病進展。除了對bfc系統的影響外,在實驗研究中,p38α的表達增加了澱粉樣β蛋白的產生,同時降低了p38α的活性,降低了澱粉樣蛋白的病理。此外,在轉基因AD小鼠中,奈法拉普莫特治療降低了澱粉樣β蛋白水平,在TS2小鼠中,奈法拉帕莫特降低了產生澱粉樣β蛋白的主要酶(β分泌酶)的表達。基於這些觀察,我們認為奈法拉帕莫德有很強的理論基礎,無論是作為單獨的治療還是與澱粉樣β蛋白定向治療相結合。
除了機制和臨牀前證據表明neflamapimod可能用於治療AD外,ASSCend-LB試驗還展示了早期AD患者腦脊液和基底前腦體積的臨牀結果和生物標誌物結果,我們認為這表明neflamapimod在治療AD方面的潛在用途。
我們目前沒有計劃啟動臨牀試驗,評估奈法拉莫特治療早期散發性阿爾茨海默病。相反,假設我們正在進行的REWIND-LB試驗取得成功,我們可能會在早期散發性AD中進行臨牀開發,同時在純DLB中進行neflamapimod的第三階段開發,這取決於可用的資金。
額顳葉痴呆
FTD是一種神經退行性疾病,其特徵是行為、個性和語言能力的進行性惡化,通常影響40歲至65歲的人,僅在美國就估計有50,000至60,000人。與主要針對記憶的AD不同,FTD主要影響大腦的額葉和顳葉,導致社會行為、情緒調節和決策的變化。FTD有幾個亞型,包括行為變異型FTD,最常見的亞型(約佔FTD患者的一半)和原發性進行性失語,或PPA,每種亞型都有不同的症狀特徵。PPA是FTD的一個子類,它有三個主要變體:非流利/無語法變體PPA、語義變體PPA和對數變體PPA。這些PPA亞型的流行程度各不相同,大約40%的PPA患者是不流利/無語法的變異型PPA,40%的PPA是語義變異型PPA,20%的PPA是對數開口型變異型PPA。隨着疾病的發展,FTD患者可能需要越來越多的護理和支持,管理的重點是緩解症狀和最大限度地發揮功能。
對奈法拉普莫特作為FTD治療方法進行潛在評估的理由是,BFC系統的萎縮也是疾病的驅動因素,以及奈法拉普莫德靶點(如軸突運輸缺陷)在FTD中起作用的機制。具體地説,當通過MRI進行評估時,相對於年齡匹配的健康對照組,基底前腦的體積減小,尤其是在語義變異PPA和行為變異FTD的患者以及患有“tauopathy”的患者(即,屍檢時患有tau病理的患者,而不是TDP-43病理的患者)。此外,2024年3月,在葡萄牙里斯本舉行的AD/PD 2024年科學會議上,來自倫敦大學學院的學術合作者提出的數據表明,p38 MAPK抑制劑,特別是奈法拉莫特,可以促進FTD轉基因小鼠(含有P301L突變的rg4510轉基因小鼠)的軸突運輸。特別是基於轉基因小鼠的結果,我們計劃啟動與該領域的專家的討論,並設計一項2a階段的研究,以評估neflamapimod在FTD機制中最合適的亞型,取決於可用的資金。
補充Neflamapimod開發背景
頂點的發現與早期發展
Neflamapimod最初是在Vertex公司發現的,該公司於1999年開始進行臨牀研究,以確定該藥物對RA的影響。在neflamapimod的臨牀研究期間,Vertex完成了單劑量和多劑量的1期研究,並啟動了類風濕性關節炎的2a期開發。在Vertex贊助的研究中,總共有大約150名健康志願者和患者接受了奈法拉莫特的治療,每天兩次,每次750毫克,最長一個月,每天兩次,每次250毫克,最長3個月。
在Vertex進行的活動性類風濕性關節炎的2a期試驗中,共有59名健康志願者和患者(44名服用250毫克的活性藥物,15名服用安慰劑,每天兩次)參加了為期12周的治療。在這項試驗中,服用奈法拉莫特對ACR20的應答率有統計學意義的影響(主要終點分析中p=0.027:12周試驗期內ACR20應答率的曲線下面積)。在藥代動力學/藥效學分析中,隨着累積藥物暴露的增加,服用奈法拉莫特還降低了C反應蛋白和IL-6水平。
在這項RA 2a期試驗中,奈法拉莫特總體耐受性良好。與neflamapimod相關的最常見的不良反應是腹痛(44名健康志願者中的21%)、腹瀉(18%)、感染(16%)、頭痛(14%)、天冬氨酸轉氨酶升高(14%)和丙氨酸轉氨酶升高(11%)。沒有治療--沒有看到緊急的神經事件。關於肝功能測試異常,轉氨酶水平在停止治療後恢復正常,與膽紅素升高無關。眾所周知,肝酶升高是p38 MAPK抑制劑的劑量依賴性臨牀副作用。然而,在奈法拉莫特的病例中,我們認為,在超過4周的時間裏,誘導肝酶升高的劑量水平是每天兩次250毫克的劑量水平,在每天的劑量水平上,這是我們在DLB和其他中樞神經系統適應症中正在推進的40毫克TID劑量方案的四倍(類風濕關節炎患者每天500毫克,而DLB和其他中樞神經系統適應症患者每天120毫克)。
Vertex最終在21世紀初停止了對奈法拉莫特的研究,轉而專注於使用另一種p38α抑制劑治療類風濕性關節炎的臨牀開發,與奈法拉莫德不同,這種抑制劑不會進入大腦。Neflamapimod與Vertex處於休眠狀態,直到我們表示有興趣探索該藥物的其他適應症。有關更多信息,請參見下面的“頂點協議”。
毒理學
在齧齒動物(大鼠)和非齧齒動物(狗)中完成了完整的慢性重複劑量毒理學計劃。在齧齒類動物中,在為期6個月的毒理學研究中,在劑量水平上沒有明顯的人類相關發現,這些劑量水平使奈法拉普莫特的血漿藥物濃度水平比AD臨牀試驗中的水平高出約10倍。在較短期的研究中,主要的靶器官是肝臟,研究結果始於血漿藥物濃度水平,是AD臨牀試驗暴露的20倍。在非齧齒動物物種中,在9個月和12個月的毒理學研究中,從血漿奈法拉普莫德藥物濃度開始就有明顯的劑量依賴性發現,比AD臨牀試驗中每天兩次40毫克的濃度高出10倍以上,在肝臟、骨髓和中樞神經系統中,該劑量水平的發現很少或不明確。中樞神經系統的發現顯示軸突或神經纖維受損,主要是在脊髓。P38α和p38β已被報道在軸突中有蛋白質運輸的作用,因此我們認為這些毒性發現與非齧齒動物研究中非常高劑量的p38α和p38β的抑制有關。我們在臨牀試驗中使用的劑量至少比觀察到這些效果的劑量低十分之一。
監管地位
我們於2015年2月向FDA提交了IND申請。FDA在2015年3月批准了我們的申請,IND仍然開放和活躍。
FDA於2019年10月批准neflamapimod Fast Track治療DLB。
在對上述長期動物毒理學研究進行審查後,FDA於2015年8月部分臨牀擱置了我們在輕度AD(研究303)中的第一階段2a試驗,將奈法拉莫特的劑量限制為導致血漿藥物水平的劑量,這些劑量提供了至少10倍於動物血漿藥物水平的安全邊際,而在長期動物毒性研究中,這些藥物在肝臟、骨髓和中樞神經系統中只有最小或可疑的發現。目前,根據與FDA達成的協議以及我們目前對奈弗拉莫特在人類體內的血藥濃度的瞭解,這一部分臨牀暫停有效地將我們在美國的臨牀劑量限制在每天三次,對體重大於或等於50公斤(110磅)的患者,臨牀劑量為40毫克。由於我們目前的適應症計劃沒有設想超過這個劑量水平,我們預計這種部分臨牀保留不會影響我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗。
在歐洲,支持我們臨牀試驗的臨牀試驗申請已經由荷蘭、英國、捷克共和國和丹麥的國家監管機構審查和批准。此外,法國國家藥品監督管理局(法國國家監管機構)已經審查並批准了在法國圖盧茲由研究人員發起的奈法拉莫德臨牀試驗申請。
頂點協議
2012年8月,基於我們團隊之前對該化合物的直接經驗,以及我們對其在大腦中p38α的概況和新興科學的理解,我們簽訂了頂點協議,該協議授予我們獲得開發和商業化奈法拉莫特用於診斷、治療和預防AD和其他神經退行性疾病的全球獨家許可的選擇權。2014年8月,我們行使了這一選擇權,獲得了neflamapimod的許可證。
Vertex協議包含某些里程碑事件以及發生此類事件時我們有義務向Vertex支付的相關款項。每次里程碑付款僅在適用的里程碑事件首次發生時,針對每個不同的許可產品支付一次。第一個預期的里程碑事件涉及向FDA提交NDA,以獲得在美國上市的neflamapimod的批准,或根據Vertex協議的規定,為非美國主要市場提交類似的申請。Vertex協議還規定,如果協議中定義的商業化許可產品達到指定的門檻,我們將向Vertex支付版税。這種特許權使用費將根據適用年份的淨銷售額,在十幾歲到十幾歲之間的淨銷售額的百分比上進行滑動。我們也有義務在任何12個月期間內淨銷售額達到特定金額時向Vertex支付里程碑式的付款。Vertex協議規定,如果在許可產品的特定專利權範圍內沒有對已發佈專利的有效主張,則在特許權使用期的任何部分,特許權使用費將減少50%。我們也有權在每個國家的基礎上,從Vertex協議條款下支付給Vertex的版税中扣除我們或我們的任何關聯方或分被許可人根據許可支付給第三方的所有版税、預付費用、里程碑和其他付款的50%,這些費用是開發、製造、銷售或使用許可產品所必需的,前提是在任何情況下,應支付給Vertex的版税都不會減少到Vertex協議規定的費率的50%以下,受其中規定的某些調整的限制。總體而言,根據Vertex協議,我們潛在的里程碑付款義務高達1.22億美元,所有這些義務都與開發里程碑有關。到目前為止,我們已經向Vertex支付了總計10萬美元。關於我們在頂點協議下的義務,沒有最低年度支出要求。根據Vertex協議,吾等的盡職責任包括支付與開發neflamapimod有關的年度開支、開始neflamapimod的第二期臨牀試驗,以及在市場批准後六個月內進行neflamapimod的商業銷售。
Vertex協議規定,我們可以將Vertex授予我們的全部或部分權利再許可給第三方(通過多個級別的再許可):(i)僅為提供此類服務而向我們提供與許可產品的製造或開發相關的服務,或(ii)在Vertex事先書面同意的情況下,不得無理拒絕。
Vertex協議項下的許可期限被視為已於二零一四年八月二十一日開始生效,並持續至特許權使用費期限屆滿,除非根據Vertex協議的條款較早終止。許可使用費期限從許可產品的第一次商業銷售開始,到(I)某些特定基礎專利權的最後一項有效權利要求到期、不可強制執行或無效之日,或(Ii)該第一次商業銷售之日後十年結束。特許權使用費期限到期後,許可證將轉換為具有相同範圍的永久、全額支付的非特許權使用費許可。
Vertex協議可由吾等在收到許可產品的首次上市批准前90天向Vertex發出書面通知後以任何理由終止,否則可在提前12個月向Vertex發出書面通知後終止。如果另一方在60天的通知和補救期限後實質性違反了其在Vertex協議下的義務,或者如果另一方申請破產、重組、清算、接管或將相當大一部分資產轉讓給債權人,任何一方都可以終止Vertex協議。Vertex協議還規定,如果我們實質上違反了有關特定主要市場的任何特定盡職義務,Vertex對此類違反行為的唯一補救措施將是在適用的通知和補救期限之後終止針對該特定主要市場國家的許可證。
Neflamapimod的新型共晶EIP200
我們在美國已經頒發了一項專利,將於2038年到期,用於新型奈法拉帕莫德的共晶,其中含有被識別的、特定的、公認為安全的化合物,有可能改善奈法拉莫德的溶解性和其他物理性質。這種共晶體產品的開發將得到這項專利提供的物質組成保護的支持,如果我們自己開發這種共晶體產品,就可以提供額外的專利保護,有機會將這種產品許可給另一家制藥公司,同時保留使用奈法拉莫德的權利和其他潛在的好處。開發一種或多種這種共晶產品的能力需要對潛在的製造工藝進行比迄今為止更全面的評估。
反式藏紅花酸鈉
在2023年8月合併之前,擴散公司專注於開發新的療法,這種療法可能會增強人體將氧氣輸送到最需要的區域的能力。這些候選產品中最先進的TSC已經被研究和開發,以增強氧氣向低氧水平組織的擴散,也就是眾所周知的低氧。儘管我們已經暫停了所有與TSC相關的開發活動,包括之前宣佈的在新診斷的GBM患者中進行TSC的第二階段研究,但我們打算繼續嘗試確定該公司與TSC相關的資產的出售或外包許可交易。
銷售和市場營銷
我們目前沒有任何基礎設施來銷售、營銷或分銷經批准的藥物產品。為了成功地將neflamapimod或任何其他未來的候選產品推向市場併成功商業化,只要它或它們獲得批准,我們必須在內部開發這些能力,或者與第三方安排執行這些服務。我們還可能與在這些領域擁有經驗的戰略合作伙伴合作。建立我們自己的銷售、營銷和分銷職能涉及大量費用和風險,包括我們招聘、留住和適當激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。或者,在我們依賴第三方提供此類服務的程度上,我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力,而且不能保證這種努力一定會成功。
製造業
我們不擁有或經營製造設施,也沒有在可預見的未來發展自己的製造業務的計劃。我們的主要候選產品neflamapimod是一種使用商業可用技術製造的小分子藥物。
我們的REWIND-LB試驗是用已經生產的藥物物質(或原料藥)進行的。這種藥物物質是在一個已經建立的商業CMO製造的,該CMO被批准用於研究用途和上市產品,並生產這種藥物。我們預計將這種CMO用於DLB第三階段臨牀試驗以外的臨牀試驗,如果奈法拉莫德獲得批准,還可能用於商業用途。然而,我們的奈弗拉莫特藥物物質的供應可能會不時中斷,我們不能確定能否在合理的時間框架內以可接受的成本獲得替代供應,或者根本不能。有關與我們的製造相關的某些風險的進一步描述,請參閲第1A項。風險因素–與公司相關的風險’S的臨牀開發和監管審批–“公司”(The Company)’S依賴第三方生產奈法拉莫特可能導致公司延誤’S的臨牀試驗或監管部門的批准,可能會阻礙奈法拉莫特的開發和最終商業化,從而對公司產生不利影響’S的商業和財務狀況。”
我們目前還依賴第三方CMO(不同於藥材)來生產我們的奈法拉莫特藥物產品。到目前為止,我們在所有的臨牀試驗中都使用了同一家製造商生產奈法拉莫德藥物。如果neflamapimod最終被批准用於商業銷售,我們預計將繼續依賴第三方承包商生產該藥物產品。儘管我們打算在任何商業投放之前這樣做,但我們還沒有與我們目前的製造供應商或任何替代製造商就藥物或藥物產品的商業供應達成長期協議。
競爭
鑑於治療DLB和其他神經退行性疾病的潛在市場機會,越來越多的老牌製藥公司和規模較小的生物技術/生物製藥公司正在臨牀開發的不同階段尋求這些疾病的一系列潛在療法。
雖然有許多公司在尋求AD疾病修改方法,但我們認為DLB的公司和疾病修改方法的數量有限。對於我們認為與我們的方法具有競爭力並積極評估DLB治療方法的公共生物製藥公司,我們知道衞材有限公司、Cognition Treateutics,Inc.和Athera Pharma,Inc.,它們都仍處於潛在DLB治療的臨牀開發階段。然而,這些公司都沒有開發一種專門針對純DLB患者的治療方法,這是我們正在進行的REWRIND-LB試驗的目標患者羣體。
生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速,競爭激烈,並高度重視專有產品。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭,包括製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品,包括奈法拉莫德,都可能與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。
我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財務資源,在市場上站穩腳跟,在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品方面擁有更多的專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的受試者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。
影響奈弗拉馬匹莫德以及我們為治療DLB和其他中樞神經系統疾病而開發的任何其他候選產品(如果獲得批准)成功的關鍵競爭因素可能是它們的功效、安全性、便利性、價格、競爭水平以及政府和其他第三方付款人的報銷可用性。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品,我們潛在的商業機會也可能會減少或消除。我們的競爭對手的產品獲得FDA或其他監管機構的批准也可能比我們獲得批准的速度更快。此外,在許多情況下,我們的競爭能力可能會受到尋求鼓勵使用仿製藥的保險公司或其他第三方付款人的影響。
知識產權
我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術、發明和改進,包括尋求、維護和捍衞專利權,無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是通過在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進和我們的候選產品有關的專利保護,以及對我們業務的發展和實施至關重要的產品,來尋求保護我們的專有地位。
我們已經取得了許多與我們的主要候選產品neflamapimod相關的發現,這些發現反映在我們全資擁有的十個主要專利系列中(以下日期不考慮潛在的專利期延長,請參閲以下標題為“-專利期限恢復”的部分):
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第一個專利家族涉及治療阿爾茨海默病患者的方法,以及減少澱粉樣斑塊負擔的方法。在這個家族中,我們在美國、歐洲、日本、中國、加拿大、澳大利亞和香港擁有專利。這些專利將於2032年到期。 |
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第二個專利家族與奈法拉莫德用於改善認知有關。在這個家族中,我們擁有美國、歐洲、日本的已頒發專利,並在中國擁有一項正在申請中的專利。這些專利將於2035年到期。 |
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第三個專利家族涉及奈弗拉莫特的共晶,在這個家族中,我們擁有一項在美國頒發的專利。這項專利將於2038年到期。 |
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第四個專利家族涉及用於促進患有急性神經損傷(包括由各種形式的中風引起的那些)的患者的功能恢復的方法。在這個家族中,我們在美國、歐洲和日本擁有已發佈的專利,並在韓國和中國擁有正在申請的專利。這些專利將於2035—2036年到期。 |
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第五個專利家族涉及治療痴呆症患者的方法。在這個家族中,我們已經在美國獲得了一項專利,用於治療MCI患者以改善情節記憶,並在歐洲正在申請中。在這個系列中頒發的專利,如果有的話,預計將在2037年到期。 |
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第六專利家族涉及奈法拉莫特的製劑,包括顯示出理想的藥代動力學的口服給藥藥物組合物及其製造方法。在這個家族中,我們在美國擁有一項專利,該專利將於2039年到期。 |
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第七個專利族與DLB的治療有關。在這個家庭中,我們在美國、歐洲、日本、中國、加拿大和香港都有待定申請。在這個家族中頒發的專利,如果有的話,預計將在2040年到期。 |
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第八個專利家族由波士頓大學共同擁有,與治療Pron疾病的方法有關。在這個家庭裏,我們在美國有一份待定的申請。在這個家族中頒發的專利,如果有的話,預計將在2040年到期。 |
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第九個專利家族涉及治療與神經退行性疾病相關的步態功能障礙。一項國際申請正在審理中。在這個家族中頒發的專利,如果有的話,預計將於2041年到期。 |
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第十個專利家族涉及治療一組患有DLB但沒有實質性的阿爾茨海默氏症tau病理的患者。在這個家族中頒發的專利,如果有的話,預計將在2042年到期。 |
根據Vertex協議的條款和條件,Vertex已根據指定的Vertex專利權授予我們獨家許可,包括與neflamapimod的物質組成有關的美國專利號5,945,418。這項專利已於2017年到期。
個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常,在美國,為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早有效的非臨時申請日期起20年。此外,在某些情況下,專利期限可以延長,以彌補美國專利商標局延遲發佈專利的一部分,以及由於FDA監管審查期間而實際上失去的一部分期限。然而,對於FDA的組成部分,恢復期限不能超過5年,包括恢復期限在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同,但通常也是從最早的有效申請日起20年。然而,專利提供的實際保護因產品而異,並取決於許多因素,包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。
我們還依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息,部分使用保密協議和發明轉讓協議與我們的合作者、員工和顧問,如果我們確定有必要的話。這些協議旨在保護我們的專有信息,在發明轉讓協議的情況下,授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反,我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外,我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權,則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。
我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定,發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略,或我們的藥物或工藝,從第三方獲得許可或停止某些活動。
有時,我們可能會發現從第三方專利所有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。如果許可證是以合理的價格獲得的,這種許可證被認為是做生意的正常成本。在其他情況下,我們可能會使用操作自由研究的結果來指導我們的早期研究,遠離我們可能會遇到第三方知識產權形式的障礙的領域。我們努力在項目研究的早期階段識別潛在的第三方知識產權問題,以最大限度地減少解決此類問題的成本和中斷。
我們違反任何許可協議或未能獲得我們可能需要的專有權許可,以開發或商業化我們的未來藥物可能會對我們產生不利影響。
有關更多信息,請參閲“風險因素—與公司相關的風險’的知識產權.”
政府監管
FDA和其他國家的類似監管機構對參與藥物臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司(例如我們正在開發的藥物)提出要求。在某些情況下,這些要求可能很大且繁瑣。這些機構和其他聯邦、州和地方實體監管藥品的研發、測試、製造、質量控制、安全性、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。獲得監管批准以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和法規的過程需要花費大量時間和財政資源。
美國政府對藥品的監管
在美國,FDA根據FDCA及其實施條例對藥品進行監管。在產品開發和審批過程中或在審批後的任何時候,如果申請人未能遵守適用的美國要求,可能會受到各種行政或司法制裁。除其他行動外,這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀暫停、發佈警告信或其他違規通知、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面:
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完成符合FDA的GLP規定的非臨牀實驗室測試、潛在的動物研究和配方研究; |
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向FDA提交IND,該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效; |
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覆蓋每個臨牀試驗地點的IRB在每次試驗之前可在該地點啟動批准; |
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根據GCP法規和其他臨牀試驗相關要求進行充分和受控的人體臨牀試驗,以確定每個適應症的擬議藥物產品的安全性和有效性; |
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向FDA提交尋求上市批准的NDA; |
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FDA在收到保密協議後60天內確定保密協議足夠完整,允許進行實質性審查,在這種情況下,提交保密協議; |
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令人滿意地完成FDA對生產產品的一個或多個製造設施的檢查,以評估對cGMP要求的遵從性,並確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度; |
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令人滿意地完成FDA對臨牀試驗現場的審計,這些現場產生了支持NDA的數據,以確保符合GCP規定,並確保臨牀數據和/或FDA對作為NDA一部分提交的非臨牀研究的審計的完整性;以及 |
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在藥物在美國進行任何商業營銷或銷售之前,FDA對NDA的審查和批准,包括考慮FDA顧問委員會的意見(如果涉及)。 |
臨牀前研究和IND
臨牀前或非臨牀研究通常包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估,以及體外和動物研究,以評估不良事件的可能性,在某些情況下為研究產品的治療用途建立理論基礎。2022年12月29日簽署成為法律的2023年綜合撥款法案(P.L.117-328)修訂了FDCA,規定藥物的非臨牀試驗可以包括活體動物試驗,但不是必需的。根據修訂後的語言,贊助商可以通過完成各種體外分析(例如基於細胞的分析、器官芯片或微生理系統)、計算機研究(即計算機建模)、其他基於人類或非人類生物學的測試(例如生物打印)或體內動物測試來滿足非臨牀測試要求。非臨牀研究的進行受聯邦法規和要求的約束,包括GLP法規。
IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究用新藥的請求,它必須在人體臨牀試驗開始之前生效。即使在IND提交併啟動臨牀試驗後,一些長期的非臨牀試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效,除非在此之前FDA發佈明確授權擬議試驗繼續進行的通知,或對一項或多項擬議臨牀試驗提出關切或問題,並將臨牀試驗擱置。如果該機構強制暫停,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此,提交IND可能不會導致FDA允許啟動臨牀試驗。出於安全考慮或不遵守規定,FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間強制實施臨牀暫停。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗也必須單獨提交給現有的IND。
臨牀試驗
臨牀試驗涉及根據GCP要求,在合格的研究人員(通常不是試驗贊助商僱用或控制的醫生)的監督下,向人類受試者服用正在研究的新藥,這些要求包括要求所有研究受試者以書面形式就他們參與任何臨牀試驗提供知情同意,以及由IRB對每個參與地點的試驗進行審查和批准。臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、試驗程序、受試者選擇和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準等方案進行的。作為IND的一部分,必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外,代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始試驗之前審查和批准試驗計劃、知情同意書和與試驗對象的通信。IRB除考慮其他事項外,還考慮參與試驗的個人面臨的風險是否降至最低,相對於預期的好處是否合理,以及計劃中的人體受試者保護是否足夠。在進行臨牀試驗時,IRB必須繼續監督它,並且必須符合FDA的規定。
某些臨牀試驗的贊助商通常必須註冊此類試驗,並在特定的時間範圍內向NIH披露某些試驗信息,以便在ClinicalTrials.gov數據註冊表上公開傳播。作為臨牀試驗註冊的一部分,與臨牀試驗的研究產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果,但在某些情況下,此類披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款,還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。美國衞生與公眾服務部的最終規則和NIH關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的補充政策於2017年生效,政府已對不合規的臨牀試驗贊助商採取執法行動。競爭對手可以使用公開的臨牀試驗信息來了解開發計劃的進展情況。用於診斷、監測或治療一種或多種嚴重疾病或狀況的研究產品的贊助商或分銷商還必須擁有一項公開可用的政策,以評估和迴應擴大准入請求的請求。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行,這三個階段可能會重疊,也可能會合並:
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階段1:該候選藥物最初在健康人體志願者中使用,並進行安全性、劑量耐受性、構效關係、作用機制、吸收、代謝、分佈和排泄的測試。對於一些治療嚴重或危及生命的疾病(如癌症)的產品,特別是當產品本身毒性太大而無法合乎道德地給健康志願者使用時,最初的人體測試通常是在目標疾病或狀況的患者身上進行的。如果可能,第一階段試驗也可用於獲得產品有效性的初步跡象。 |
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第二階段:該候選藥物用於有限的患者羣體,以確定可能的不良反應和安全風險,初步評估該產品對特定目標疾病的療效,並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以在開始更大規模和更廣泛的臨牀試驗之前進行多個2期臨牀試驗,以獲得信息。 |
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第三階段:該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者羣體,通常是在地理上分散的臨牀試驗地點,以產生足夠的數據來評估該產品的預期用途的有效性和安全性,建立該產品的總體風險-效益概況,併為該產品的標籤提供足夠的信息,以及為上市批准提供足夠的基礎。通常,FDA需要兩個充分的、受控良好的多中心試驗才能獲得藥品批准。然而,在一些有限的情況下,FDA可能會根據單一的3期臨牀試驗加上上市後試驗的確鑿證據批准NDA,或者,在沒有確證證據的情況下,批准單一的大型、穩健、受控良好的多中心試驗。 |
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審批後試用:臨牀試驗有時被稱為“第四階段”,這些試驗可能在最初的市場批准之後進行,並用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下,FDA可以強制執行4期臨牀試驗,作為批准NDA的條件。 |
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交,書面IND安全報告必須提交給FDA和調查人員,以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究表明對暴露於研究藥物的人類有重大風險的其他研究結果、動物或體外試驗結果表明對人類受試者有重大風險,以及與方案或研究人員手冊中列出的結果相比,嚴重可疑不良反應發生率在臨牀上的任何重要增加。第一階段、第二階段或第三階段試驗可能不會在任何規定的時間內成功完成,或者根本不會成功完成。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗,包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣,如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的,或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害,IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。贊助商也可能因為受試者面臨的風險、缺乏有利的結果或業務優先事項的變化而選擇停止臨牀試驗。此外,一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督,該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問,授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。
國會最近還修訂了FDCA,作為2023年綜合撥款法案的一部分,要求3期臨牀試驗或新藥的其他“關鍵研究”的每個贊助商設計並提交此類臨牀試驗的多樣性行動計劃。行動計劃必須包括贊助商的多樣化招生目標,以及目標的理由和贊助商將如何實現這些目標的描述。贊助商必須在贊助商將相關臨牀試驗方案提交給FDA審查之前向FDA提交多樣性行動計劃。FDA可以對多樣性行動計劃的部分或全部要求給予豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響第三階段試驗計劃和時間安排,也不清楚FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息,但如果FDA反對贊助商的多樣性行動計劃或要求做出重大改變,可能會推遲相關臨牀試驗的啟動。
在臨牀試驗的同時,公司可能會進行額外的非臨牀研究,開發關於候選藥物的化學和物理特徵的額外信息,並根據cGMP要求最終確定商業批量生產工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次,除其他外,製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明候選藥物在其擬議的標籤保質期內不會發生不可接受的變質。
營銷申請的提交、FDA的審查和營銷審批
假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試,則產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分提交給FDA,請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。保密協議必須包含候選產品的安全性證明,以及以相關臨牀前和臨牀研究提供的相關數據形式的一個或多個建議適應症的有效性的實質性證據,包括否定或不明確的結果以及積極的發現,以及與產品的化學、製造、控制和建議標籤等相關的詳細信息。特別是,營銷申請必須證明用於生產藥物產品的製造方法和質量控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗,旨在測試該產品的安全性和有效性,也可以來自許多替代來源,包括研究人員發起的研究。在相應的藥物在美國上市之前,必須獲得FDA對NDA的批准。
根據PDUFA的規定,每次提交保密協議都需要繳納可觀的申請使用費,而獲得批准的保密協議的贊助商也需要繳納年度計劃費。FDA每年調整PDUFA用户費用。申請使用費必須在第一次提交申請時支付,即使申請是滾動提交的。在某些情況下,可以免除或減免費用,包括免除小企業首次提出申請的申請費。
FDA審查所有提交的NDA,以確定它們在接受備案之前是否基本上完成,並可能要求提供更多信息,而不是接受提交備案。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受NDA備案的決定,並必須在FDA收到提交材料後74天前通知贊助商申請是否足夠完整,可以進行實質性審查。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何提交,並可能要求提供更多信息。在這種情況下,營銷申請必須與代理機構要求的其他信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。
一旦保密協議被接受備案,FDA的目標是在接受備案申請後10個月內審查申請,或者,如果申請符合“優先審查”標準,則在FDA接受備案申請後6個月內審查申請。在NDA被接受備案後,FDA要求提供更多信息或澄清,審查過程通常會顯著延長。FDA可以將審查過程再延長三個月,以考慮新的信息,或者在申請人提供澄清的情況下,以解決FDA在最初提交後發現的未決缺陷。
在審查過程中,FDA審查NDA,以確定產品是否安全有效,以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續強度、質量和純度的標準。FDA可以將任何NDA,包括提出安全性或有效性難題的新藥候選申請提交給諮詢委員會,以提供對申請審查問題的臨牀見解。通常,諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組,負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但在做出批准的最終決定時,它會仔細考慮這些建議。
在批准保密協議之前,FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外,在批准NDA之前,FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點,以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受,它將列出缺陷作為審查過程的一部分,並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息,FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。
根據PREA,對FDCA的修正案、NDA或NDA的補充必須包含足以評估所聲稱適應症的候選產品在所有相關兒科人羣中的安全性和有效性,並支持該產品對每個安全有效的兒科人羣進行劑量和給藥的數據。FDA可能會批准推遲提交兒科數據,或者給予全部或部分豁免。PREA要求計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃,如果沒有這樣的會議,則在第三階段或第二/3階段臨牀試驗開始之前儘早提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要,包括試驗目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法,或不包括此類詳細信息的理由,以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化,贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。
測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力,每一項都可能需要幾年的時間才能完成。FDA可能不會及時批准,或者根本不批准,我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本,這可能會推遲或阻止我們銷售其產品。在FDA評估了NDA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後,FDA可能會發出批准信或CRL。批准函授權該產品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成,不會以目前的形式批准申請。CRL通常列出提交中的不足之處,並可能需要大量額外的測試、信息或澄清,以便FDA重新考慮申請。如果不符合適用的監管標準,FDA可以推遲或拒絕批准NDA,要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。如果發放了CRL,申請人可以重新提交保密協議,解決信件中確定的所有不足之處,或者撤回申請。如果在重新提交營銷申請時,這些不足之處得到了FDA滿意的解決,FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交以迴應發佈的CRL,具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這樣的數據和信息,FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。
如果產品獲得監管批准,這種批准僅限於申請中描述的使用條件(例如,患者人數、適應症),並可能導致對該產品可能上市的指定用途的進一步限制。例如,FDA可能會批准NDA和REMS計劃以降低風險,其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS計劃,NDA的贊助商必須提交建議的REMS以獲得產品的批准。FDA還可以將批准的條件包括改變擬議的標籤(例如,增加禁忌症、警告或預防措施)或制定適當的控制和規範。一旦獲得批准,如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守,或者如果產品進入市場後出現問題,FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監測,以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性,並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。對批准的產品的某些類型的更改,如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明,將受到進一步的測試要求和單獨的FDA審查和批准的約束。此外,可能會建立新的政府要求,包括新立法產生的要求,或者FDA的政策可能會改變,這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。
快速通道、優先審查和突破性治療指定
贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥的審查和批准的計劃,尋求其候選產品的批准。具體地説,如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病,並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力,則有資格獲得快車道指定。快速通道指定增加了贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動的機會,以及一旦提交營銷申請就可能進行滾動審查的可能性,這意味着FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分,如果贊助商提供了提交申請部分的時間表,FDA同意接受這些部分並確定該時間表是可接受的,贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。快速通道指定候選產品也有資格獲得加速批准(如下所述)或優先審查,根據該審查,FDA將FDA對NDA或生物製品許可證申請採取行動的目標日期設定為FDA接受申請後六個月。
當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善時,將給予優先審查。顯著的改善可能表現在以下幾個方面:治療某種疾病的有效性提高,限制治療的藥物反應消除或大幅減少,記錄在案的患者依從性的提高,可能導致嚴重結果的改善,或者新亞羣的安全性和有效性的證據。如果不符合優先審查的標準,申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。
此外,贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法,如果候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且初步臨牀證據表明,該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善,例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能,此外,早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導,以及FDA對加快開發的組織承諾,包括在適當的情況下,讓高級管理人員和經驗豐富的審查和監管人員參與主動、協作、跨學科的審查。如果符合相關標準,被指定為突破性治療的藥物也有資格獲得加速批准。
即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個,FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件,或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。快速通道、優先審查和突破性治療指定不會改變批准的科學或醫學標準,也不會改變支持批准所需的證據質量,但可能會加快開發或批准過程。
加速審批
此外,被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性,以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品,可能會獲得FDA的加速批准,並可能在充分和受控的臨牀試驗的基礎上獲得批准,這些試驗證明藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果一種藥物或生物製劑對中間臨牀終點的影響可以早於對IMM的影響,並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療,合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響,FDA也可以批准加速批准該藥物或生物製劑。作為批准的一項條件,FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後臨牀試驗,以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果,該產品可能需要進行快速退出程序。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。
為了加速審批,替代終點是一個標記,例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標,但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量,被認為合理地可能預測一種藥物或生物的臨牀益處,例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限,但已表示,如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎,如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終長期臨牀益處,則此類終點通常可以支持加速審批。
加速批准途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中,即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如,加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物,其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率,典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗來證明臨牀或生存方面的好處。
加速批准途徑通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究,以驗證和描述候選產品的臨牀受益。因此,在此基礎上獲批的候選產品需要遵守嚴格的上市後合規性要求,包括完成4期或批准後臨牀試驗,以確認對臨牀終點的影響。未能進行所需的批准後研究,或未能在上市後研究期間確認產品的預期臨牀益處,將允許FDA撤回對產品的批准。作為2023年綜合撥款法案的一部分,國會向FDA提供了額外的法定權力,以減輕患者因繼續銷售先前獲得加速批准的無效藥物或生物製品而面臨的潛在風險。根據該法案對FDCA的修正案,FDA可能要求獲得加速批准的產品的申辦者在批准之前進行確認性試驗。申辦者還必須每六個月提交一次確證性試驗的進展報告,直到試驗完成,這些報告將在FDA網站上公佈。修正案還賦予FDA使用快速程序撤回產品批准的選擇,如果申辦者的確證性試驗未能驗證產品聲稱的臨牀益處。
根據加速審批程序正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。
專利期恢復
根據FDA批准我們候選產品的時間、期限和細節,我們的一些美國專利可能有資格根據《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(非正式名稱為《哈奇-韋克斯曼法案》)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限,作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而,專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限,從候選產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為專利申請生效日期和非專利申請提交日期之間的時間的一半,加上非專利申請提交日期和該申請獲得批准之間的時間,但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內,審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的候選產品的專利有資格延期,而且延期申請必須在專利到期之前提出。美國專利商標局與FDA協商,審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來,我們打算為我們目前擁有或許可的一些專利申請恢復專利期,以延長其當前到期日之後的專利壽命,這取決於提交相關保密協議所涉及的臨牀試驗的預期時長和其他因素。
兒科排他性
兒科專有權是在美國可獲得的一種非專利營銷專有權,如果獲得批准,它規定在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上附加額外的六個月的市場保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求,則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效;相反,如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求,就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受,則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長,但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。發出書面申請並不要求贊助商進行所述研究。
仿製藥的縮寫NDA
1984年,隨着《哈奇-瓦克斯曼法案》的通過,該法案建立了一個簡短的監管方案,授權FDA批准基於創新者或“參考”產品的仿製藥,國會還頒佈了FDCA第505(B)(2)條,該條款提供了一種結合了傳統NDA和仿製藥應用的混合途徑。要獲得仿製藥的批准,申請人必須向該機構提交ANDA。為了支持這種應用,仿製藥製造商可以依賴以前根據保密協議(稱為RLD)批准的藥物產品先前進行的臨牀前和臨牀測試。
具體地説,為了使ANDA獲得批准,FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時,FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規,仿製藥在生物上等同於RLD,如果 “藥物的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有顯著差異”。
一旦ANDA獲得批准,FDA就會在其出版物《已批准的具有治療等效性評估的藥物產品》(也稱為橙皮書)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。臨牀醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外,由於某些州法律和許多醫療保險計劃的實施,FDA指定的治療等效性往往導致在處方臨牀醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。
相比之下,第505(B)(2)條允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究,並且申請人沒有獲得參考權的情況下,提交保密協議。第505(B)(2)條新藥可為FDA批准以前批准的產品的新的或改進的配方或新用途提供另一種途徑;例如,申請人可能正在尋求批准將先前批准的藥物用於新的適應症或新的患者羣體,這將需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性。第505(B)(2)節的申請人如果能夠確定對先前批准的產品所進行的研究的依賴在科學上是適當的,則可以消除進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。與創新藥物生物等效版本的開發商使用的ANDA路徑不允許申請者提交除生物利用度或生物等效性數據以外的新臨牀數據不同,505(B)(2)監管路徑不排除後續申請者需要進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究的可能性。然後,FDA可以批准RLD已被批准的所有或部分標籤適應症的新產品,或申請人根據第505(B)(2)節尋求的任何新適應症(視情況而定)。
此外,根據Hatch-Waxman修正案,FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)NDA,直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA下的這些市場排他性條款還可能延誤某些申請的提交或批准。FDCA為含有NCE的新藥提供了五年的非專利數據排他期。就本條款而言,NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在被授予這種NCE排他性的情況下,ANDA或505(B)(2)NDA在五年期滿之前不得向FDA提交,除非提交的文件附有第四款證明(如下所述),在這種情況下,申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。
FDCA還規定,如果FDA認為由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究)對批准申請至關重要,則NDA、505(B)(2)NDA或其附錄的排他性期限為三年。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化,如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件,並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的後續申請。五年和三年的排他性也不會推遲提交或批准根據FDCA第505(B)(1)條提交的傳統保密協議。然而,提交傳統保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權,以證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗。
Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留
在NDA或其附錄獲得批准後,NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利,並要求其權利涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時,申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利,但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。在第505(B)(2)款保密協議申請人依賴對已獲批准的產品進行的研究的範圍內,申請人被要求向FDA證明橙色手冊中為經批准的產品列出的任何專利,其程度與ANDA申請人相同。
具體而言,申請人必須就每項專利證明:
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原申請人未提交所需專利資料的; |
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上市專利已經到期的; |
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所列專利尚未到期,但將在特定日期到期,並在專利到期後尋求批准;或 |
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所列專利無效、不可強制執行或不會因新產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。 |
如果提交了第一款或第二款認證,FDA可在完成審查後立即批准申請。如果提交了第三款證明,批准可以在申請中指定的專利到期日生效,但暫定批准可以在該日期之前發佈。如果申請包含第四款認證,將觸發一系列事件,其結果將決定ANDA或505(B)(2)申請的批准生效日期。
如果後續申請人已經向FDA提供了第四段認證,一旦FDA接受了後續申請,申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後,NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟,將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA,直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)申請人有利的裁決後30個月。或者,如果上市專利持有人沒有在規定的45天期限內提起專利侵權訴訟,後續申請人的ANDA或505(B)(2)NDA將不受30個月緩期的限制。
審批後要求
新產品獲得批准後,製造商和批准的產品將受到FDA的普遍和持續的監管,其中包括監測和記錄保存活動、報告產品的不良反應、產品抽樣和分銷限制、遵守促銷和廣告要求,其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物(即“標籤外使用”)以及限制行業贊助的科學和教育活動。在產品獲得批准的美國以外的司法管轄區,製造商及其產品也受到類似於FDA的監管機構的批准後要求。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外的用途,但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規,被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。如果產品有任何修改,包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化,申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA的附錄的批准,這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗。FDA還可能在批准時附加其他條件,包括要求REMS以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不符合監管標準或在最初的營銷後出現問題,產品批准可能會被撤回。
FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產,並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。我們候選產品的製造設施必須滿足適用的cGMP要求,使FDA或類似的外國監管機構滿意,然後任何產品才能獲得批准,我們的商業產品才能生產。我們依賴,並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。這些製造商必須遵守cGMP法規,這些法規要求,除其他事項外,質量控制和質量保證,維護記錄和文件,以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和分銷批准藥品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構,並接受FDA和某些州機構的定期預先安排或突擊檢查,以確保其遵守cGMP和其他法律。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力,以保持cGMP合規性。FDA和其他監管機構未來的檢查可能會發現我們代工組織設施中的合規問題,這些問題可能會擾亂生產或分銷,或需要大量資源才能糾正。此外,發現違反這些規則的條件,包括不符合cGMP,可能會導致執法行動,而在批准後發現產品問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA持有人的限制,包括如下所述的自願召回和監管制裁。
一旦批准或批准一種藥物,如果沒有保持對監管要求和標準的遵守,或者如果產品上市後出現問題,FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或生產工藝,或未能遵守法規要求,可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息;實施上市後或臨牀試驗以評估新的安全風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。
除其他外,其他潛在後果包括:
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限制產品的銷售或製造,完全從市場上撤回產品或召回產品; |
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對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或其他與執行有關的信或臨牀擱置; |
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FDA拒絕批准待決的上市申請或批准的上市授權的補充,或暫停或撤銷產品批准; |
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扣押、扣押產品,或者拒不允許產品進出口的; |
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禁制令或施加民事或刑事處罰; |
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同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外;和/或 |
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強制修改宣傳材料和標籤,併發布更正信息。 |
此外,處方藥產品的分銷受《藥品管理條例》的約束,該法案規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷,併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制,並要求確保分發中的責任。最近,頒佈了DSCSA,目的是建立一個電子系統,以識別和跟蹤在美國分發的某些處方藥。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務,最終在2023年11月達到頂峯。最近,FDA宣佈了一年的穩定期至2024年11月,給了受DSCSA約束的實體更多的時間來敲定可互操作的跟蹤系統,並確保供應鏈的連續性。有時,可能會實施新的立法和法規,這些法規可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變化,FDA的法規、指南或解釋是否會改變,或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。
美國其他醫療保健法律法規
如果我們的候選產品在美國獲得批准,我們將必須遵守與醫療欺詐和濫用有關的各種美國聯邦和州法律、規則和法規,包括反回扣法律和醫生自我推薦法律、規則和法規。違反欺詐和濫用法律的行為將受到刑事和民事制裁,在某些情況下,包括被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外,包括聯邦醫療保險和醫療補助。這些法律包括:
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除其他事項外,聯邦AKS禁止任何人在知情和故意的情況下,直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、接受或支付報酬,以誘導或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務,而根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃,可以為這些商品或服務支付全部或部分費用。個人或實體不需要實際瞭解AKS或違反該AKS的具體意圖即可實施違規。此外,政府可以斷言,就FCA或聯邦民事罰款法規而言,包括因違反AKS而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠; |
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聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事罰款法,包括聯邦《虛假報銷法》,除其他事項外,禁止個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性報銷,要求向Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃付款或批准,故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或報表,對虛假或欺詐性報銷或向聯邦政府支付或轉移資金的義務具有重要意義,或故意隱瞞或明知且不正當地避免或減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。根據FCA,即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠,如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠,他們也可能被追究責任。《反海外腐敗法》還允許個人充當告密者,代表聯邦政府提起訴訟,指控違反《反海外腐敗法》的行為,並參與任何貨幣追回; |
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HIPAA對執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療保健事項有關的虛假陳述的行為施加刑事和民事責任; |
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經《經濟和臨牀健康信息技術法》及其實施條例修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》還規定了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務,包括強制性合同條款; |
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《醫生支付陽光法案》下的聯邦透明度要求,要求聯邦醫療保險或醫療補助涵蓋的FDA批准的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生、某些高級非醫生保健從業者和教學醫院或應這些醫生、非醫生保健從業者和教學醫院的請求或代表這些醫生、非醫生保健從業者和教學醫院以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資利益進行付款和其他價值轉移有關的信息;以及 |
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類似的國家和外國法律法規,如國家反回扣和虛假索賠法,可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。 |
大多數州也有類似於上述聯邦法律的法規或法規,其中一些法規的範圍更廣,適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務,或者在幾個州,無論付款人如何,都適用。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南,或聯邦政府頒佈的相關合規指南,此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息,條件是這些法律施加的要求比《醫生支付陽光法案》更嚴格。在某些情況下,州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不會被HIPAA搶先一步,從而使合規工作複雜化。
由於這些法律的廣泛性,以及它們的例外和安全港的狹隘,商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的,在當前的醫療改革環境下,特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下,可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查,這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。
確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是昂貴和耗時的。如果發現業務運營違反了上述任何法律或任何其他適用的政府法規,製藥商可能會受到懲罰,包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告義務和監督(如果受到公司誠信協議或其他協議的約束,以解決有關違反這些法律的指控),以及縮減或重組運營,任何這些都可能對製藥商的業務運營能力和運營結果產生不利影響。
藥品覆蓋範圍、定價和報銷
FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。我們產品的銷售,何時以及如果被批准在美國上市,將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上由第三方付款人覆蓋,如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品,這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。此外,這些第三方付款人正在越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的報銷。此外,美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃,包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施,以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策,可能會進一步限制我們的淨收入和業績。對我們的候選產品進行有限的第三方報銷,或者第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品,一旦獲得批准,可能會減少醫生對我們產品的使用,並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
醫療改革
在美國和一些外國司法管轄區,已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化和擬議的變化,這些變化可能會阻止或推遲產品和候選治療藥物的上市批准,限制或規範批准後的活動,並影響以盈利方式銷售獲得上市批准的產品和治療候選藥物的能力。FDA和其他監管機構的政策可能會改變,可能會頒佈額外的政府法規,以阻止、限制或推遲監管部門對我們的產品和候選治療藥物的批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策,或者如果我們無法保持監管合規,我們可能會失去我們本來可能獲得的任何營銷批准,我們可能無法實現或保持盈利,這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。
如前所述,美國醫療保健行業和其他地方的主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少聯邦醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。近年來,美國國會考慮降低醫生管理的藥品和生物製品的醫療保險報銷水平。CMS是管理聯邦醫療保險和醫療補助計劃的機構,也有權修改報銷費率,並對大多數藥物和生物製品實施覆蓋限制。通過立法或法規實施的成本削減舉措和覆蓋範圍的變化可能會減少我們未來可能銷售的任何經批准的產品的使用率和報銷。雖然聯邦醫療保險法規僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利,但私人支付者在設置自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此,聯邦立法或法規導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。
近年來,政府對製造商為其銷售的產品定價的方式進行了更嚴格的審查,導致國會進行了幾次調查,並提出並頒佈了聯邦和州立法,旨在提高產品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,以及改革政府對藥品的報銷方法。值得注意的是,2019年12月20日生效的Creates Act解決了FDA和其他行業人士表達的擔憂,即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷,包括援引某些產品存在REMS,以阻止仿製藥和生物相似產品開發商獲得品牌產品的樣本。由於仿製藥和生物相似產品開發商需要樣品來進行FDA要求的某些比較測試,一些人將無法及時獲得樣品歸因於仿製藥和生物相似產品延遲進入市場。為了消除這一擔憂,Creates Act建立了一個私人訴訟理由,允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商,迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑,以及對Creates Act條款的任何法律挑戰可能產生的結果,仍然高度不確定,其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。
最近,2022年8月,總裁·拜登簽署了《****》,使之成為法律。在其他方面,****有多項條款可能會影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品的價格。從2023年開始,如果藥品的價格上漲速度快於通貨膨脹率,聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥物或生物製品的製造商必須向聯邦政府支付回扣。此計算是以藥品產品為基礎進行的,欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥物產品的數量。此外,從2026年開始,CMS將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥品價格談判,沒有仿製藥或生物相似競爭。CMS還將從2028年開始談判選定數量的B部分藥物的藥品價格。如果CMS選擇一種藥物進行談判,預計這種藥物產生的收入將會減少。CMS已經開始實施這些新的授權,並於2023年10月與製藥商簽訂了第一套協議,以進行價格談判。然而,****對美國製藥業的影響仍不確定,部分原因是多家大型製藥公司和其他利益相關者(如美國商會)已對CMS提起聯邦訴訟,稱該計劃因各種原因違憲,以及其他投訴。這些訴訟目前仍在進行中。
除了****的藥品價格談判條款外,總裁·拜登於2022年10月發佈的14087號行政命令呼籲合作醫療創新中心準備並向白宮提交一份關於潛在支付和交付模式的報告,這些模式將補充****,降低藥品成本,並促進創新藥物的獲取。2023年2月,CMS發佈了其報告,其中描述了三種潛在的模式,重點是可負擔性、可獲得性和實施的可行性,供CMS創新中心進一步測試。截至2024年2月,CMS創新中心繼續測試建議的模型,並已開始推出各州和製造商對某些產品類型(例如細胞和基因療法)進行訪問模型測試的計劃。
在州一級,各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月,美國最高法院一致裁定,聯邦法律不妨礙各州監管PBM和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力,這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。聯邦貿易委員會在2022年年中還對PBM行業的做法展開了全面調查,這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的更多聯邦和州立法或監管提案。改變美國現有的PBM行業的重大努力可能會影響整個藥品供應鏈和其他利益相關者的業務,包括我們這樣的藥品開發商。此外,地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准,可能會降低對我們產品的最終需求,或者給我們的產品定價帶來壓力。
我們無法預測未來的立法或行政或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度,無論是在美國或國外。我們預計,未來將採取更多的聯邦、州和外國醫療改革措施,其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額,這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷,並減少對我們產品的需求,一旦獲得批准,或額外的定價壓力。
美國以外的監管
對於美國以外的國家,對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下,臨牀試驗必須根據GCP和其他適用的法規要求進行。如果我們的任何候選產品一旦獲得批准,在國外銷售,我們和我們的合作者將受到適用的外國法律和法規的約束,其中可能包括,例如,上市後的要求,包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施企業合規計劃以及向醫療保健專業人員報告付款或其他價值轉移。如果我們或我們的合作者未能遵守適用的外國監管要求,我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、操作限制和刑事起訴等。
例如,要在歐洲經濟區(由28個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)和許多其他外國司法管轄區銷售我們未來的產品,我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説,在歐洲經濟區,藥品只有在獲得碩士學位後才能商業化。有兩種類型的MA:
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共同體MA由歐盟委員會通過集中程序發佈,基於EMA人用藥品委員會的意見,並在整個EEA領土上有效。對於某些類型的產品,包括含有治療神經退行性疾病的新活性物質的藥物,集中程序是強制性的。對於含有歐洲經濟區尚未授權的新活性物質的產品(用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙或病毒性疾病的產品,必須通過集中程序授權的產品除外),或者對於構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品,集中程序是可選的;以及 |
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由歐洲經濟區成員國主管當局頒發的、僅覆蓋其各自領土的國家MA可用於不屬於集中程序的強制性範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售,則該國家MA可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA,它可以通過分散程序在不同的成員國同時獲得批准。 |
根據上述程序,在批准市場準入之前,歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局應根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準,評估產品的風險-效益平衡。
2023年4月,歐盟委員會發布了一項提案,將修改和取代現有的一般藥品立法。如果按照目前的提議通過和實施,這些修訂將極大地改變歐洲聯盟藥物開發和批准的幾個方面。
數據和營銷排他性
在歐洲經濟區,授權營銷的新產品或參考產品有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據獨佔期防止仿製藥申請人在歐盟申請仿製藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的非臨牀和臨牀試驗數據,自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場專有期禁止成功的仿製藥申請者在歐洲聯盟將其產品商業化,直到參考產品在歐洲聯盟獲得最初授權的10年後。如果在10年的頭8年中,營銷授權持有人獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權,在授權之前的科學評估期間,這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處,則10年的市場專營期最多可以延長到11年。
我們的人民
概述
截至2023年12月31日,我們有8名員工,我們都將他們歸類為全職員工,而截至2022年12月31日,我們有4名員工。我們認為與員工的關係很好。我們還為特定目的聘請具有獨特專業知識和技能的外部顧問和承包商。
我們的成功取決於我們吸引和留住高素質管理和技術員工的能力。人才管理對我們執行長期增長戰略的能力至關重要,包括提供職業發展、在職學習機會和有競爭力的薪酬。我們致力於建立一種包容的文化,重視平等、機會和尊重。我們專注於通過展示這些基本價值觀來參與和增強員工的能力。
我們的員工中沒有一個是工會代表,也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。
企業文化:多元化與包容性
我們認為,需要包容的文化來理解和開發造福所有患者的產品。通過擁抱差異,我們的目標是營造一個尊重和信任的環境,努力促進創造力,激發激情,幫助我們為所有在CervoMed工作和與CervoMed合作的人取得更好的結果。我們致力於創造和維護一個不受歧視或騷擾的工作場所,包括基於任何受適用法律保護的階層,我們的招聘、招聘、發展、培訓、薪酬和晉升做法基於資格、業績、技能和經驗,而不考慮性別、種族、民族或其他人口統計數據。
我們的管理團隊和員工應該在工作場所展示和促進誠實、道德和尊重的行為,包括遵守我們的行為準則中規定的適當行為標準。在組織的所有層級都保持“開放的大門”政策,嚴禁對員工在違反我們政策的情況下舉報或記錄投訴進行任何形式的報復。
薪酬和福利
我們在人力資本競爭激烈的環境中運營,特別是在我們尋求吸引和留住在生物技術和製藥領域具有相關經驗的人才的情況下。因此,我們努力為我們的員工提供全面的獎勵方案,與我們的同行公司競爭,幫助滿足我們員工的需求。這一方案目前包括具有競爭力的工資、現金獎金計劃、全面的醫療福利方案(包括僱主對家庭醫療保險的90%繳費)、無限制的帶薪休假、公司贊助的401(K)儲蓄計劃、短期和長期殘疾和其他福利,以及遠程工作和靈活的工作時間安排。我們還通過授予股票期權向每位全職員工提供CervoMed的股權好處,這些股票期權帶有歸屬條件,旨在通過提供從我們的增長和盈利中獲得經濟利益的機會來促進保留,因為他們通常在三到四年的時間內歸屬。我們相信,這些贈款還有助於促進我們的員工和我們的股東之間的協調。
員工敬業度、安全和健康
在CervoMed,我們相信健康對每個人都很重要,我們業務的成功從根本上與我們員工的身心健康息息相關。因此,員工的安全、健康和健康是我們的首要任務之一。我們致力於發展和培育一個安全、專業的工作環境,並促進團隊合作、多樣性和信任,以使我們所有的員工都有機會盡其所能。除了上述福利方案外,近年來,我們還採取了一些措施,並對我們運營需求的變化做出了迴應,包括旨在進一步促進員工安全工作環境的行動,例如投資於技術解決方案以支持增強在家工作的能力,以及轉向無限制帶薪休假政策。
發展和培訓
我們鼓勵員工參加科學、臨牀、技術和其他相關會議,我們努力為員工提供一系列旨在幫助他們取得成功的內部資源,包括各種培訓和教育材料。我們還實施了全面的員工評估計劃,與個人、團隊和公司目標的實現掛鈎,以幫助進一步支持、留住和發展我們的員工,並進一步促進員工和股東之間的利益一致。
企業信息
我們的歷史
我們最初於1995年1月10日根據內華達州的法律註冊,並於2015年6月18日根據特拉華州的法律重新註冊。2023年8月16日,我們完成了Sub與EIP的合併,並將其併入EIP,根據美國公認會計準則,EIP的歷史運營業績取代了合併前所有時期的公司運營業績,這被視為美國公認會計準則下的“反向資本重組”。合併完成後,我們立即將公司名稱從“擴散製藥公司”改為“擴散製藥公司”。致“CervoMed Inc.”
哪裏能找到我們
我們的主要公司辦公室位於馬薩諸塞州波士頓公園廣場20號,郵編:02116,電話號碼是(617744-4400)。我們的網站www.cervomed.com,包括投資者關係部分ir.cervomed.com,包含了大量關於公司的信息。
然而,我們網站上包含的信息並未以引用的方式納入本招股説明書或我們向SEC提交的任何其他文件,也不應被視為其一部分。
其他可用信息
我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據《交易法》向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告。這些報告包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K的當前報告,以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的對這些報告的任何修訂。我們在以電子方式將信息存檔到美國證券交易委員會或向其提供信息後,將在合理可行的範圍內儘快免費提供這些信息。美國證券交易委員會還設有一個網站www.sec.gov,其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的有關公司和其他發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。我們還通過我們的網站免費提供董事會各委員會的章程、我們的公司治理準則以及我們的商業行為和道德準則。
管理
下表列出了截至2024年4月29日有關我們董事和高管的某些信息。
名字 |
年齡 |
職位/頭銜 |
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行政人員: |
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約翰·阿拉姆醫學博士 |
62 |
總裁和董事首席執行官 |
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凱利·布萊克本 |
60 |
高級副總裁,臨牀發展 |
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羅伯特·J·科布齊,Jr.博士 |
59 |
首席運營官兼董事 |
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威廉·埃爾德 |
41 |
總法律顧問兼公司祕書 |
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William Tanner博士 |
65 |
首席財務官 |
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非僱員董事: |
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約書亞·博格,博士 |
73 |
董事會主席 |
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西爾維·格雷瓜爾,製藥公司 |
62 |
董事 |
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簡·H·霍林斯沃斯 |
66 |
董事 |
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Jeff·波爾頓 |
56 |
董事 |
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Marwan Sabbagh,醫學博士 |
58 |
董事 |
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弗蘭克·扎夫爾 |
58 |
董事 |
行政人員
約翰·阿拉姆醫學博士自2023年8月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官和董事。2018年4月至2023年8月,阿拉姆博士擔任生態工業園聯合創始人,總裁兼首席執行官,並擔任生態工業園董事會成員。在此之前,Alam博士自2010年成立以來一直擔任EIP Pharma,LLC的管理成員,該公司是EIP的前身實體。2011年1月至2014年8月,阿拉姆博士在全球製藥公司賽諾菲(納斯達克:SNY)擔任老年病治療區域主管。從1997年到2008年,他在頂點製藥(納斯達克股票代碼:VRTX)擔任了責任越來越大的職位,最近擔任的職務是首席醫療官兼藥品開發部執行副總裁總裁。1991年至1997年,阿拉姆博士在生物遺傳公司(納斯達克代碼:BIIB)工作,領導治療多發性硬化症的藥物Avonex的臨牀開發。2014年至2022年,阿拉姆博士擔任老齡化研究聯盟的董事會成員,該聯盟是一個非營利性組織,致力於促進創新,以滿足美國老年人的醫療需求。阿拉姆博士獲得了麻省理工學院的化學工程學士學位和西北大學醫學院的醫學博士學位。阿拉姆博士在布里格姆婦女醫院完成了內科住院醫師培訓,並在達納-法伯癌症研究所完成了博士後研究。
我們相信,阿拉姆博士有資格擔任董事的工作,因為他曾擔任本公司及企業投資促進局首席執行官總裁及行政總裁,並對本公司有廣泛的認識,以及在醫藥研發方面具有深厚的背景。
凱莉·布萊克本,M.H.A.自2023年8月起擔任本公司臨牀開發部高級副總裁。布萊克本女士曾於2018年5月至2023年8月擔任生態工業園臨牀開發部高級副總裁。在此之前,布萊克本女士於2013年7月至2016年7月擔任納斯達克(ATyr Pharma,Inc.)臨牀事務副主任總裁。2012年9月至2013年7月,布萊克本女士擔任多家公司的臨牀開發顧問,包括Agios PharmPharmticals、Promedior Inc.和aTyr Pharma。在此之前,Blackburn女士於2006年9月至2012年9月在全球生物技術公司頂點公司(納斯達克:VRTX)擔任臨牀開發運營副總裁總裁,負責Incivek和Kalydeco的項目以及它們的早期開發項目。2002年9月至2006年8月,Blackburn女士擔任千禧製藥公司臨牀和安全運營董事總監,負責VELCADE計劃,該計劃在她任職期間獲得成功批准。布萊克本女士擁有新漢普郡大學的生物化學學士學位、昆尼皮亞克學院的碩士學位和醫學碩士學位。從劍橋學院畢業。
羅伯特·J·科布齊,Jr.博士,自2023年8月起擔任董事首席運營官,2023年11月起擔任支付寶首席運營官。科布齊博士此前曾於2020年9月至2023年8月擔任擴散集團的總裁兼首席執行官,並於2020年1月至2023年8月擔任擴散集團董事會成員。Cobuzzi博士目前還擔任Sunstone Life Science Ventures的風險合夥人和業務發展委員會主席,Sunstone Life Science Ventures是一家專注於生命科學治療創新的獨立歐洲風險投資公司。在此之前,科布齊博士於2019年1月至2020年4月在國際公認的兒童醫院和研究中心費城兒童醫院擔任線粒體疾病研究項目顧問,並於2019年7月至2020年7月擔任附屬公司MitoCUREIA,Inc.的總裁兼首席執行官。2005年至2018年,Cobuzzi博士在專業品牌和仿製藥製造商Endo International PLC擔任各種職務,最近擔任的職務是Endo Ventures Limited的總裁。Cobuzzi博士在科爾比學院獲得生物化學和藝術史文學學士學位,在芝加哥洛約拉大學獲得分子和細胞生物化學博士學位。他曾在羅斯威爾公園癌症研究所擔任實驗治療學博士後研究員。
我們相信,科布齊博士有資格擔任董事會成員,因為他在美國和海外的藥物開發、業務開發和融資方面的經驗和洞察力,以及他作為高管和董事的經驗和背景。
威廉·埃爾德自2020年9月以來一直擔任公司總法律顧問兼公司祕書,目前擔任公司代理首席財務官,自2024年3月以來一直擔任該職位。埃爾德先生此前還曾在2023年6月至2023年8月擔任Diffulation的首席財務官,並於2020年7月至2020年9月擔任Diffulation的兼職顧問。在加入擴散之前,Elder先生主要擔任BillyVonElds,LLC的首席執行官和首席執行官,BillyVonElds,LLC是一家長達一個賽季的日常夢幻體育公司,從2019年4月到2020年9月,他管理着該業務的所有企業、法律和運營方面的事務。2011年至2019年2月,Elder先生擔任國際律師事務所Dechert LLP的公司和證券助理,主要為上市公司提供證券法律和監管要求、公司治理事項以及股權和債務市場金融交易方面的諮詢。他在賓夕法尼亞大學法學院獲得法學博士學位,在維拉諾瓦大學獲得金融碩士學位,在塔夫茨大學獲得經濟學學士學位。
威廉·坦納博士,自2023年8月以來,他一直擔任公司的首席財務官。他之前在2022年9月至2023年8月擔任EIP的首席財務官。自2021年11月以來,坦納博士一直在丹福斯顧問公司擔任顧問,該公司是一家為企業和臨牀業務職能外包的財務和運營公司,此前曾在2021年11月至2022年4月擔任丹福斯顧問公司的首席財務官。他於2019年5月與人共同創立了免疫腫瘤學公司ImmunoGenesis,Inc.,並擔任該公司的首席財務官至2021年10月。2022年11月至2023年4月,坦納博士擔任siRNAgen治療公司首席財務官;2021年5月至2023年4月,他擔任Synthis治療公司臨時首席財務官;在此之前,坦納博士於2019年4月至2019年5月擔任布魯克林資本市場董事董事總經理,2016年11月至2018年11月在Cantor Fitzgerald&Co.擔任分析師,2015年5月至2016年11月在古根海姆證券公司擔任分析師。坦納博士在德克薩斯農工大學獲得了生理學學士和博士學位,並在華盛頓大學醫學院細胞生物學系和免疫學中心完成了博士後培訓。他獲得了華盛頓大學奧林商學院的MBA學位。
非僱員董事
約書亞·S·博格,博士,自2024年2月以來一直擔任董事和董事會主席。博格博士是Vertex(納斯達克股票代碼:VRTX)的創始人,1992年至2009年5月擔任公司首席執行官,1997年至2006年擔任董事會主席,1989年至2017年從頂點公司董事會退休前擔任董事董事長。在1989年創立Vertex之前,Boger博士在新澤西州拉赫韋的默克·夏普·多姆研究實驗室擔任基礎化學高級董事一職,同時領導免疫與炎症藥物化學系和生物物理化學系。博格博士目前擔任Alkeus PharmPharmticals,Inc.的董事會執行主席,這是一傢俬人持股的生物技術公司,專注於治療退行性眼病。博格博士擁有衞斯理大學的化學和哲學學士學位,以及哈佛大學的化學碩士和博士學位。他在分子識別方面的博士後研究是在諾貝爾獎獲得者、化學家讓-瑪麗·萊恩位於法國斯特拉斯堡的實驗室進行的。他是50多種科學出版物的作者,在藥物發現和開發方面擁有32項已獲授權的美國專利。
我們相信,由於博格博士在製藥和生物技術領域的管理經驗,以及他對我們公司的廣泛瞭解和在製藥研發方面的重要背景,他有資格擔任董事會成員。
Sylvie GréGoire,Pharm.D.,自2023年8月以來一直擔任董事,並曾在2023年8月至2024年2月擔任董事會主席。格雷瓜爾博士是EIP的聯合創始人,並於2018年4月至2023年8月擔任EIP執行主席和董事會成員。2013年5月至2019年5月,格雷瓜爾博士在專注於腎臟疾病治療的全球製藥公司Vifor Pharma AG(SIX:VIFN)擔任董事顧問。2007年9月至2013年5月,格雷瓜爾博士擔任武田藥品工業有限公司收購的全球性生物製藥公司夏爾公司人類基因療法部門的總裁。2005年至2008年,她擔任IDM製藥公司的董事董事,IDM製藥公司是一家上市的生物技術公司,現在是武田製藥有限公司的子公司,包括在2006年8月至2007年10月擔任該公司的執行主席。2004年至2005年,格雷瓜爾博士擔任GlycoFi公司首席執行官兼董事會執行成員總裁,這是一家現在隸屬於默克公司的私營生物技術公司。在此之前,格雷瓜爾博士在生物遺傳研究公司(納斯達克:BIIB)擔任過各種領導職務,包括監管事務副主任總裁、製造業副主任總裁和技術運營執行副總裁。格雷瓜爾博士還曾在美國和國際上的默克公司從事臨牀研究和監管事務。格雷瓜爾博士是全球製藥公司諾和諾德A/S(紐約證券交易所代碼:NVO)的董事會成員,也是該公司的審計委員會、提名委員會和研發委員會的成員。自2015年2月以來,格雷瓜爾博士還一直在鋭創公司(納斯達克代碼:RVTY)(前身為PerkinElmer,Inc.(紐約證券交易所代碼:PKI))的董事會任職,該公司是一家上市公司,為診斷、生命科學和應用市場提供產品、服務和解決方案。在Reville,她還擔任薪酬和福利委員會以及提名和公司治理委員會的成員。此外,格雷瓜爾博士在2016年至2020年期間擔任Corvidia Treateutics,Inc.的董事會主席,這是一家專注於心腎疾病治療的私營公司。Corvidia於2020年被出售給諾和諾德。格雷瓜爾博士還曾在F2G有限公司董事會任職,這是一傢俬人持股公司,自2021年12月以來一直在開發嚴重罕見黴菌感染的治療方法,她也是該公司商業委員會的主席。格雷瓜爾博士擁有拉瓦爾大學的藥劑學學士學位和紐約州立大學布法羅分校的藥劑學博士學位。
我們相信,格雷瓜爾博士有資格在我們的董事會任職,因為她在製藥和生物技術領域擁有豐富的管理經驗,並在其他董事會擁有豐富的服務經驗。
簡·H·霍林斯沃斯,J.D.自2020年9月以來一直作為董事使用。霍林斯沃斯女士此前曾在2020年9月至2023年8月期間擔任擴散集團董事會成員,包括在2021年8月至2023年8月期間擔任董事會主席。她目前是民兵山風險投資公司的創始管理合夥人,這是一個創建、建立和投資生命科學公司的組織,她自2013年以來一直擔任這一職務。在民兵山任職期間,簡與人共同創立了再生藥物公司Eliksa Treeutics,目前擔任該公司的執行主席;與人共同創立了出售給住友第一製藥公司的基因治療公司Spirovant Sciences並擔任其執行主席;還擔任癌症免疫治療公司免疫製劑公司的執行主席兼首席執行官。在創建民兵山之前,霍林斯沃斯女士與人共同創立了專注於神經科學的生物製藥公司NuPathe,Inc.並擔任首席執行官。她還共同創立並擔任Auxilium製藥公司的執行副總裁,這是一家專注於泌尿外科和罕見疾病的生物製藥公司。霍林斯沃斯女士目前還在生命科學公司Afity Ltd.和Ribonova的董事會以及各種行業和社區組織任職,包括大學城科學中心、基梅爾表演藝術中心和Breatancer.Org。霍林斯沃斯女士在葛底斯堡學院獲得學士學位,在維拉諾瓦大學獲得法學博士學位。
我們相信,霍林斯沃斯女士有資格在我們的董事會任職,原因是她的行業視角和經驗,包括擔任過一家上市生物製藥公司的首席執行官和董事的首席執行官,以及她在該行業的其他運營和高級管理經驗的深度和教育背景。
Jeff·波爾頓自2023年8月以來一直作為董事使用。波爾頓先生曾於2018年4月至2023年8月擔任EIP董事會成員。自2019年7月以來,波爾頓先生一直在總部位於馬薩諸塞州劍橋市的全球生物製藥公司Alnylam PharmPharmticals,Inc.(納斯達克代碼:ALNY)擔任首席財務官。2018年1月至2019年4月,波爾頓先生擔任植物微生物組公司Indigo農業的首席財務官。從1998年9月至2017年12月,Poulton先生在生物科技公司Shire plc擔任了多個不斷增加的職位,最終於2014年7月至2017年12月擔任首席財務官,並於2015年1月至2017年12月擔任Shire執行委員會和董事會成員。在Shire任職期間,Poulton先生還負責Shire的罕見病美國/亞太地區和LATAM商業運營,以及Shire的罕見病業務部門。在Shire任職之前,Poulton先生在天然氣和電力公用事業行業以及材料製造行業領導企業融資和業務發展計劃,曾在CinEnergy Corporation和PPG Industries,Inc.擔任財務領導職位。Poulton先生還曾在USS Peoria號上擔任美國海軍委任官。波爾頓先生擁有杜克大學經濟學學士學位和印第安納大學凱利商學院金融MBA學位。
我們相信,Poulton先生有資格在我們的董事會任職,因為他在生命科學行業擁有豐富的財務和運營經驗。
Marwan Sabbagh醫學博士自2023年8月以來一直作為董事使用。Sabbagh博士曾在2021年11月至2023年8月期間擔任EIP董事會成員。自2021年10月以來,薩巴格博士一直擔任神經病學系的教授,最近成為巴羅神經研究所的研究副主席。薩巴格博士是美國精神病學和神經病學委員會頒發的神經學委員會證書,也是美國神經病學學會的院士。此前,從2018年5月到2021年10月,薩巴格博士是克利夫蘭臨牀盧·魯沃腦健康中心的神經科醫生和董事專家。在進入克利夫蘭診所之前,薩巴格博士曾在2000年至2015年期間在旗太陽健康研究所擔任董事和神經科專家。Sabbagh博士是昆斯治療公司(F/K/a/Cortexyme,Inc.)的董事會成員。(納斯達克:QNCX)2022年3月至2022年9月。薩巴格博士在亞利桑那大學醫學院獲得醫學學位,在加州大學伯克利分校獲得本科學位。他在貝勒醫學院完成了神經學實習,並在加州大學聖地亞哥醫學院獲得了老年神經學和痴呆症研究員資格。
我們相信,Sabbagh博士有資格在我們的董事會任職,因為他在神經系統疾病方面的專業知識和豐富的臨牀開發經驗。
弗蘭克·扎夫爾自2023年8月以來一直作為董事使用。Zavrl先生曾在2018年4月至2023年8月擔任EIP董事會成員。2017年9月至2018年3月,Zavrl先生擔任EIP Pharma,LLC的董事會成員。在此之前,扎夫爾先生於2015年9月至2020年7月擔任彪馬生物技術公司(納斯達克代碼:PBYI)的董事會成員,該公司是一家專注於癌症治療的上市公司。從2002年到2011年,Zavrl先生在資產管理公司Adage Capital Management,L.P.擔任合夥人,專門從事生物技術投資。1999年至2002年,Zavrl先生擔任醫療保健投資公司Merlin BioMed Group的投資組合經理。在此之前,Zavrl先生於1998年至1999年在Scudder Kemper投資公司擔任分析師,專注於生物技術投資。扎夫爾先生擁有加州大學伯克利分校的生物化學學士學位和達特茅斯學院塔克商學院的工商管理碩士學位。
我們相信Zavrl先生有資格在我們的董事會任職,因為他在製藥和生物技術公司擁有豐富的投資經驗。
家庭關係
醫學博士約翰·阿拉姆和藥學博士西爾維·格雷瓜爾是夫妻,因此是S-K條例第404項所界定的“直系親屬”。除他們之間的關係外,我們的任何董事或高管之間都沒有家族關係。
董事人數
我們的章程規定,董事會將由至少一名成員組成,或由董事會或我們的股東決定的其他人數。董事會目前將董事人數定為8人。
有關現任董事的更多信息
我們相信,我們的所有董事和董事提名人都表現出個人和職業操守;令人滿意的教育和/或商業經驗;廣泛的商業敏鋭;對我們的業務及其行業和其他與我們業務相關的行業有適當的瞭解;有能力和意願將足夠的時間投入到董事會及其委員會的工作中;與其他董事的技能和個性相契合,有助於建立一個有效、合作和迴應公司需求的董事會;具有戰略思維和願意分享想法;具有多樣化的經驗、專業知識和背景;以及代表我們所有股東利益的能力。上文所載有關每名董事及董事獲提名人的資料亦闡述了其特定經驗、資歷、屬性及技能等,令董事會得出結論,根據我們的業務及架構,他或她應擔任董事一職。
本公司並無與其他人士訂立任何安排或諒解,根據該等安排或諒解,本公司董事及高管過去或將會被選為董事或高管。此外,董事或公司高管並未參與根據S-K法規第401項要求披露的法律程序。
董事與董事的獨立性
納斯達克規則一般要求,獨立董事必須在上市公司董事會中佔多數。根據董事要求並由其提供的有關其背景、就業和關聯關係(包括家庭關係)的信息,董事會已確定我們八名現任董事中的五名-Joshua S.Boger,Ph.D.,Jane H.Hollingsworth,J.D.,Jeff Poulton,Marwan Sabbagh,M.D.和Frank Zavrl為“獨立董事”,該詞的定義由美國證券交易委員會的適用規則和法規以及納斯達克資本市場的上市規則定義。
多樣性矩陣
以下董事會多樣性矩陣展示了我們董事會根據納斯達克規則5606的多樣性統計數據,這是我們董事自行披露的。
董事會多元化矩陣(截至2024年4月29日) |
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董事總數
8 |
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女性 |
男性 |
非二進制 |
沒有透露性別 |
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性別: |
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董事 |
2 |
6 |
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在以下任一類別中確定的董事數量: |
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非裔美國人或黑人 |
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阿拉斯加原住民或原住民 |
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亞洲(包括南亞) |
1 |
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西班牙裔或拉丁裔 |
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夏威夷原住民或太平洋島民 |
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白色 |
2 |
5 |
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兩個或兩個以上種族或民族 |
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LGBTQ+ |
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殘疾人 |
董事會領導結構
董事會認為,如果董事會保持靈活性,使其領導結構適應適用的事實和情況,而這些事實和情況必然會隨着時間的推移而變化,那麼我們的股東就會得到最好的服務。因此,根據我們的公司治理準則,董事會主席和首席執行官的職位可以由一人擔任,也可以不由一人擔任。審計委員會認為,在這個問題上最好不要有固定的政策,它應該可以根據它認為在這種情況下最好的決定自由地作出這一決定。
目前,Joshua S.Boger博士擔任董事會主席,John Alam醫學博士擔任我們的總裁兼首席執行官;格雷瓜爾博士一直擔任董事會主席,直到Boger博士被任命為董事會成員並擔任主席,從2024年2月7日起生效。董事會認為,目前分離這些辦公室符合公司股東的最佳利益。這一分離使我們的董事會主席成為董事會和運營機構之間的橋樑,而我們的總裁和首席執行官專注於運營公司的業務。董事會認為,這一分離使擔任這兩個職位的個人能夠更有效地利用已證實的領導能力、廣泛的行業經驗和業務成功,目前這一領導結構最有利於本公司及其股東。
高管會議
一般來説,在董事會定期會議上,我們的獨立董事在執行會議期間開會,而公司管理層在會議的一部分沒有出席。
董事會委員會
董事會設有三個常設委員會:審計委員會、薪酬委員會和提名及企業管治委員會。每個委員會的組成和職責如下所述。董事會可不時設立其他委員會,以促進本公司的管理或監督某些事務,並可更改現有委員會的組成及職責。三個常設委員會都有章程,可在我們公司網站的投資者關係-公司治理部分找到,網址是www.cervomed.com。
審計委員會
責任。審計委員會的主要職責包括:
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代表董事會監督我們的會計和財務報告程序、財務報告的內部控制系統和披露控制及程序,並向董事會報告其監督活動的結果或結論; |
● |
有權委任、保留和監督獨立註冊會計師事務所的工作,並制定支付給獨立註冊會計師事務所的補償; |
● |
建立程序,以接收、保留和處理有關會計、內部會計控制和/或審計事項的投訴,以及我們的員工祕密、匿名提交有關可疑會計或審計事項的關切; |
● |
根據聯邦證券法和美國證券交易委員會的規章制度,審查和預先批准我們的獨立註冊會計師事務所為我們提供的所有審計服務和允許的非審計服務; |
● |
監督我們的系統,以監控和管理風險,以及法律和道德合規計劃,包括建立和管理(包括授予任何豁免)適用於我們每一位首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監或執行類似職能的人員的書面道德準則;以及 |
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網絡安全風險監管。 |
審計委員會有權在其認為必要或適當的情況下聘請外部專家和顧問來履行其職責。
組成及審計委員會財務專家。審計委員會現任成員是Hollingsworth女士、Poulton先生和Zavrl先生。普爾頓先生是審計委員會主席。從2023年1月1日到合併完成,霍林斯沃斯女士、馬克·T·賈爾斯和艾倫·萊文擔任擴散公司審計委員會的成員,萊文先生擔任主席。
根據《納斯達克資本市場上市規則》和《美國證券交易委員會規則與規則》,每一位現任審計委員會委員就成為審計委員會成員而言均具有“獨立資格”,並根據“納斯達克資本市場上市規則”具備“通曉金融知識”的資格。此外,董事會認定Poulton先生具備美國證券交易委員會規則及規例所界定的“審計委員會財務專家”資格,並因其在高級財務職位的經驗而符合納斯達克資本市場上市規則所指的“財務老練”資格。股東應明白,此等與審計委員會成員在若干會計及審計事宜上的經驗及理解有關的指定乃美國證券交易委員會及納斯達克資本市場的披露要求,並不會對其中任何人士施加高於審計委員會成員或董事會成員一般所承擔的任何責任、義務或責任。
投訴程序和程序.*審計委員會已建立程序,用於接收、保留和處理我們收到的關於會計、內部會計控制或審計事項的投訴,以及我們的員工以保密和匿名方式提交有關可疑會計或審計事項的關切。我們鼓勵有這種擔憂的員工首先與他們的主管討論他們的擔憂,主管將負責將提出的任何擔憂告知我們的總裁和首席執行官。如果員工不願與自己的上級討論某一特定問題,則可以與我們的總裁和首席執行官討論。如個別人士不願與總裁及行政總裁討論某事項,或若總裁及行政總裁不在而該事項緊急,則鼓勵該人士聯絡審計委員會主席波爾頓先生。
審計委員會的書面章程副本已在我們的網站www.cervomed.com上公開提供。
薪酬委員會
責任。賠償委員會的主要職責包括:
● |
確定適用於本公司首席執行官和其他高管的年薪、獎勵薪酬、長期獎勵薪酬、特別或補充福利或額外津貼以及任何和所有其他薪酬; |
● |
確定與我們的首席執行官和其他高管的薪酬有關的公司目標和目的的任何修訂,並建立和領導一個程序,供全體董事會根據這些目標和目標評估我們的首席執行官和其他高管的業績; |
● |
管理我們的股權薪酬計劃,包括根據我們的股權薪酬計劃為高管和其他員工確定期權和其他獎勵的具體授予;以及 |
● |
建立並領導確定適用於董事會非僱員董事的薪酬的程序。 |
賠償委員會有權在其認為必要或適當時聘請外部專家和顧問,以履行其職責和責任。
作文。薪酬委員會的現任成員是霍林斯沃斯女士、波爾頓先生和扎夫爾先生,而扎夫爾先生是薪酬委員會的主席。薪酬委員會的三名現任成員均為董事資本市場上市規則下的“獨立董事”及交易所法案下規則第(16B-3)條所指的“非僱員董事”。從2023年1月1日直到合併完成,霍林斯沃斯女士、戴安娜·蘭喬尼醫學博士和羅伯特·亞當斯女士擔任擴散公司補償委員會的成員,亞當斯先生擔任主席。
考慮和確定高管薪酬的程序和程序。薪酬委員會有權決定適用於我們高管的所有薪酬。在為我們的高管制定高管薪酬時,薪酬委員會考慮以下因素,其中包括:每個高管在公司內的職位和責任水平;高管影響關鍵業務舉措的能力;高管的個人經驗和資歷;與我們公司類似的公司向擔任類似職位的高管支付的薪酬;公司和個人業績;以及高管的當前和歷史薪酬水平。薪酬委員會還不時--包括在2023年期間--保留一家獨立諮詢公司的服務,就高管薪酬提供建議,例如發展一組可比的同行公司,審查高管和董事的薪酬水平。在就支付給我們高管的薪酬形式和金額作出決定時,薪酬委員會可在必要和適當的情況下考慮其現任外部薪酬顧問阿爾卑斯報酬公司收集的信息和其建議。
薪酬委員會在決定向我們的行政總裁以外的行政人員支付薪酬的形式和數額時,會考慮並重視行政總裁的建議,並認識到由於行政總裁的彙報及與每一位行政人員的密切關係,行政總裁往往比薪酬委員會更能評估每一位行政人員(他本人除外)的表現。薪酬委員會在就向行政總裁支付薪酬的形式及金額作出決定時,會考慮行政總裁就其本身薪酬所作的建議,以及薪酬委員會本身對行政總裁年度表現的評估及其他董事會成員的意見。薪酬委員會定期召開執行會議,在沒有首席執行官或本公司任何高管或員工在場的情況下,做出有關首席執行官的所有高管薪酬決定。
董事賠償金的審議確定流程和程序。董事會已授權薪酬委員會負責制訂及領導釐定支付予非僱員董事的薪酬的程序。薪酬委員會就支付給非僱員董事的薪酬向整個董事會提出建議,然後董事會做出最終決定。董事會在就支付予非僱員董事的補償作出決定時,會考慮其對支付補償的形式及金額的意見、非僱員董事當前及預期的時間要求,以及其他可能相關的因素,包括必要及適當時高山獎賞的建議。
薪酬委員會的書面章程副本可在我們的網站www.cervomed.com上公開獲得。
提名和公司治理委員會
責任。提名及企業管治委員會的主要職責如下:
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確定有資格成為董事會成員的個人; |
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為我們的每一次股東年會推薦董事的被提名人,並推薦董事被提名人填補股東會議之間可能出現的任何空缺; |
● |
瞭解公司治理的最佳實踐,並制定並向董事會推薦一套公司治理標準,以規範董事會、其委員會、我們的公司和我們的員工在進行我們的業務和事務時的行為; |
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制定和監督董事會和董事會委員會的評估程序;以及 |
● |
與我們的首席執行官一起審查和討論,並定期向董事會報告首席執行官的發展計劃以及首席執行官和其他主要高管和員工的繼任計劃。 |
提名和公司治理委員會有權在其認為必要或適當時聘請外部專家和顧問,以履行其職責和責任。
作文。提名和公司治理委員會的現任成員是Hollingsworth女士、Sabbagh博士和Zavrl先生。霍林斯沃斯女士是提名和公司治理委員會的主席。提名與公司治理委員會現任三名委員均為董事資本市場上市規則所指的獨立納斯達克。從2023年1月1日到合併完成,亞當斯、賈爾斯和萊文先生以及蘭喬尼博士是擴散公司提名和治理委員會的成員,賈爾斯先生擔任主席。
董事提名的審議程序和程序。在挑選董事會的提名人選時,提名和公司治理委員會首先確定現任董事是否有資格在董事會任職,並希望繼續任職。提名和公司治理委員會認為,我們的公司和股東受益於某些合格的現任董事的繼續服務,因為這些董事熟悉並洞察他們在任職CervoMed期間積累的公司事務,此外還具備促成董事最初進入董事會的資格和專業知識。董事會成員的適當連續性也有助於董事會作為一個集體機構開展工作。因此,提名及公司管治委員會一般會在即將舉行的股東周年大會上重新提名現任董事的成員。如果董事希望繼續為董事會服務,且董事繼續符合提名及公司管治委員會的董事會成員資格,提名及公司管治委員會相信董事會繼續為董事會作出重要貢獻,且對董事獲再度提名並無特別的抗衡考慮。
提名及公司管治委員會在物色及評估董事會選舉的新候選人時,一般會首先向提名及公司管治委員會認為可能是熟悉的合資格候選人,並具備董事會被提名人所需的資格、技能及特質的人士徵詢獲提名人的推薦。這些人可能包括CervoMed的董事會成員和高級管理人員或公司領導層個人網絡中的其他個人。此外,提名和公司治理委員會可以聘請一家獵頭公司協助其確定合格的候選人。然後,提名和公司治理委員會審查和評估其認為值得認真考慮的每一位候選人,考慮到有關候選人的現有信息、提名和公司治理委員會為董事會成員確立的任何資格或標準、董事會的現有組成(包括多樣性)以及其認為相關的其他因素。在進行審核及評估時,提名及公司管治委員會可徵詢本公司管理層、其他董事會成員及其認為可能對候選人有所瞭解的任何其他人士的意見。提名和公司治理委員會可指定一名或多名其成員和/或其他董事會成員面試任何提名的候選人。
提名和公司治理委員會將考慮股東提交的提名董事的建議。提名和公司治理委員會將以與上述推薦相同的方式評估股東推薦的候選人。
候選人在提名及公司管治委員會向董事會推薦候選人時,並無任何正式要求或最低資格。提名及企業管治委員會認為,每名被提名人應根據其作為個人的優點進行評估,並考慮本公司及董事會的需要。然而,在評估候選人時,提名和公司治理委員會通常認為有一些標準是相關的,並可能會考慮這些標準。其中一些因素包括:
● |
根據聯邦證券法和董事規章制度下適用的獨立性測試,候選人是否為“美國證券交易委員會”獨立投資者; |
● |
候選人是否在財務上“老練”,以及是否符合擔任審計委員會成員的要求; |
● |
候選人是否為美國證券交易委員會規章制度下的“審計委員會財務專家”,以擔任審計委員會委員為目的; |
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公司對董事的特殊才能和經驗的需求; |
● |
候選人的個人和職業操守及聲譽; |
● |
應聘者的教育水平和商業經驗; |
● |
候選人的商業敏鋭性; |
● |
應聘者對我們的商業和行業以及其他與我們的業務相關的行業的瞭解程度; |
● |
候選人是否有能力和意願將足夠的時間投入董事會及其委員會的工作; |
● |
應聘者的技能和個性與其他董事和潛在董事的技能和個性的契合度,以建立一個有效、合議性和符合公司需要的董事會; |
● |
應聘者是否具有戰略思維和分享想法的意願; |
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候選人的經驗、專門知識和背景的多樣性,以及與董事會其他董事相比的情況;以及 |
● |
候選人代表所有股東的利益的能力,而不是代表特定利益集團的能力。 |
雖然我們沒有獨立的多元化政策,但在考慮是否推薦任何董事被提名人,包括股東推薦的候選人時,提名和公司治理委員會將考慮上述因素。提名和公司治理委員會尋求具有廣泛經驗、專業知識和背景的被提名人。提名和公司治理委員會不會對特定的標準賦予特定的權重,也沒有特定的標準一定適用於所有潛在的被提名者。我們認為,作為一個整體,董事的背景和資歷應提供豐富的經驗、知識和能力,使董事會能夠履行其職責。
提名和公司治理委員會的書面章程的副本可在我們的網站www.cervomed.com上公開獲得。
董事會對風險的監督
董事會作為一個整體負有風險監督的責任,相關董事會委員會正在對某些風險領域進行更深入的審查,並向董事會全體成員報告其審議情況。審計委員會及其各委員會的監督責任得益於管理報告程序,這些程序旨在向審計委員會提供關於確定、評估和管理重大風險以及管理層的風險緩解戰略的信息。我們關注的風險領域包括監管、運營、金融(會計、信貸、流動性和税收)、網絡安全、法律、薪酬、競爭、健康、安全和環境、經濟、政治和聲譽風險。
董事會各委員會監督與各自主要重點領域有關的風險。審計委員會的作用包括特別關注向股東提交財務報告的質量方面、我們管理業務和金融風險的流程、我們的財務報告義務、網絡安全和信息技術事項,以及我們遵守重大適用法律、道德和監管要求的情況。審計委員會還與管理層一起負責制定和參與對公司構成潛在重大風險的重要財務和經營主題進行審查的程序。薪酬委員會負責監督與我們的薪酬方案和安排相關的風險和暴露,包括我們的高管和董事的薪酬方案和安排。提名和公司治理委員會監督與我們的公司治理事項和政策以及管理和董事繼任規劃相關的風險。
我們認識到,風險管理的一個基本部分是不僅要了解公司面臨的風險以及管理層正在採取什麼步驟來管理這些風險,而且還要了解什麼水平的風險適合我們的公司。董事會全體成員參與制定我們的業務戰略是董事會評估管理層風險偏好的關鍵部分,也是確定什麼構成我們公司的適當風險水平的關鍵部分。
我們相信我們目前的董事會領導結構是適當的,並有助於確保對公司進行適當的風險監督,原因有幾個,包括:(1)全體董事會在審查我們的關鍵長期和短期業務戰略並持續監測我們關鍵業務戰略的實施方面的一般風險監督;(2)目前由我們的獨立董事組成並擔任主席的董事會委員會進行更詳細的監督,以及(3)我們的董事會主席和常務委員會主席的重點是分配適當的董事會和董事會委員會議程時間,用於討論我們的關鍵業務戰略的實施,特別是風險管理。
商業行為和道德準則
我們的商業行為和道德準則適用於我們的所有董事、高管和其他員工,符合美國證券交易委員會的要求。我們的商業行為和道德準則副本可在我們公司網站的投資者關係-公司治理-商業行為和道德準則部分獲得,網址為。Www.cervomed.com.
禁止套期保值政策--內幕交易政策
我們堅持內幕交易政策,禁止我們的高級管理人員、董事和員工從事證券的投機性交易,包括通過購買或出售看跌期權、看漲期權或賣空(包括賣空),或從事套期保值交易,包括預付可變遠期合約、股權互換、套期和外匯基金。
企業管治指引
我們的董事會已經通過了公司治理準則,該準則的副本可以在我們公司網站的投資者關係-公司治理部分找到,網址是:Www.cervomed.com。在我們的公司治理準則中涉及的主題包括:
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董事會規模、組成和資格; |
● |
退休和辭職政策; |
● |
董事的遴選; |
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董事會薪酬; |
● |
董事會領導力; |
● |
向董事和高級管理人員提供貸款; |
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董事會委員會; |
● |
首席執行官評估; |
● |
董事會和委員會會議; |
● |
董事會和委員會評估; |
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外部董事執行會議; |
● |
繼續教育主任; |
● |
董事和非董事出席會議; |
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繼任規劃; |
● |
適當的信息和訪問權限; |
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關聯人交易; |
● |
能夠留住顧問; |
● |
與董事的溝通; |
● |
利益衝突和董事獨立性; |
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董事出席股東年度會議;以及 |
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董事會與企業選區的互動; |
● |
主要職業和董事會成員的變更。 |
● |
董事和高管的持股; |
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● |
退休和任期限制; |
高管和董事薪酬
高管薪酬
薪酬彙總表
下表提供了關於在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內為服務而獎勵給在截至2023年12月31日的年度內擔任我們的近地天體的個人的補償的彙總薪酬信息。
姓名和主要職位(1) |
年 |
薪金(2) |
選擇權 獎項(3) |
非股權計劃薪酬 (4) |
所有其他 補償 (5) |
總計 |
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約翰·阿拉姆醫學博士 |
2023 |
$ | 472,399 | $ | 134,900 | $ | 207,856 | $ | -- | $ | 815,155 | ||||||||||
總裁&首席執行官 |
2022 |
$ | 449,904 | $ | -- | $ | 143,969 | $ | -- | $ | 593,873 | ||||||||||
羅伯特·J·科布齊,Jr.博士 |
2023 |
$ | 375,000 | $ | 316,524 | $ | -- | $ | 11,600 | $ | 703,124 | ||||||||||
首席運營官(1) |
2022 |
$ | 450,000 | $ | 166,640 | $ | 202,500 | $ | 11,600 | $ | 830,740 | ||||||||||
凱利·布萊克本,醫學博士。 |
2023 |
$ | 305,846 | $ | 60,800 | $ | 99,094 | $ | -- | $ | 465,740 | ||||||||||
高級副總裁,臨牀開發 |
2022 |
$ | 263,194 | $ | -- | $ | 63,552 | $ | -- | $ | 326,746 | ||||||||||
威廉·埃爾德 |
2023 |
$ | 292,782 | $ | 60,800 | $ | 114,771 | $ | -- | $ | 468,353 | ||||||||||
總法律顧問兼公司祕書 |
2022 |
$ | 292,782 | $ | 66,643 | $ | 115,283 | $ | -- | $ | 474,708 |
1) |
2023年8月16日,隨着合併的完成,公司的執行人員進行了重組。合併生效時,(I)總裁博士被任命為本公司總裁兼首席執行官;(Ii)總裁博士被任命為本公司首席運營官;(Ii)總裁博士被任命為本公司首席運營官;(Iii)本公司臨牀開發部高級副總裁被任命為本公司臨牀發展部總監;以及(Iv)Elder先生(擴散部總法律顧問兼企業祕書)繼續擔任公司總法律顧問兼公司祕書。表中列出的金額包括(A)Alam博士和Blackburn女士,(X)EIP在截至2022年12月31日的年度內以及自合併完成後2023年1月1日起的服務補償,(Y)本公司在合併完成至2023年12月31日期間的服務補償,(B)Cobuzzi博士和Elder先生的補償,(X)截至2022年12月31日的年度內和從1月1日起的擴散服務補償,(Y)本公司自合併完成至2023年12月31日期間的服務補償。 |
2) |
代表基本工資,如下所述“-僱傭協議從2023年6月至2023年8月,Cobuzzi博士自願放棄基本工資,以便在合併完成之前保留現金資源。 |
3) |
本欄所示數額反映了在適用年度內為服務所授予的期權獎勵的授予日期公允價值,該價值是根據ASC主題718的規定計算的,不考慮沒收的情況。2023年的金額包括具有以下授予日期公允價值的獎勵:(I)關於Alam博士,於2023年9月授予134,900美元;(Ii)關於Cobuzzi博士,(X)於2023年9月授予60,800美元;(Y)於2024年1月授予用於2023年期間服務的255,724美元,以代替下文腳註4所述的現金獎勵獎金;及(Iii)關於Blackburn女士和Elder先生,分別於2023年9月授予60,800美元。顯示的2022年數額是2022年1月授予Cobuzzi博士和Elder先生的獎勵的授予日期公允價值。為確定於截至2023年12月31日及2022年12月31日止財政年度授予獎賞的授予日期公允價值而採用的假設,分別於截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的經審核財務報表附註12及截至2022年12月31日止年度的經審核財務報表附註8披露。在截至2024年12月31日的財政年度中使用的假設將在我們截至2024年12月31日的年度報告Form 10-K中披露。 |
4) |
代表我們的近地天體在適用年度的年度服務現金獎勵獎金,詳情見下文“-現金紅利補償“。”在截至2023年12月31日的年度中,Cobuzzi博士在授予日獲得了增加的期權獎勵,其經濟價值與上文腳註3中進一步描述的大致相同,而不是年度現金獎金。 |
5) |
本欄中報告的金額代表公司的401(K)計劃匹配繳款。我們的近地天體還參與了公司的健康、牙科、視力和人壽保險計劃,以及公司的健康儲蓄賬户,條款與一般受薪員工相同。 |
僱傭協議
約翰·阿拉姆,醫學博士,總裁兼首席執行官。自2024年2月1日起,我們與阿拉姆博士簽訂了一份經修訂並重述的僱傭協議,根據該協議,阿拉姆博士將擔任我們的總裁兼首席執行官。在截至2023年12月31日的一年裏,阿拉姆博士的年度基本工資為472,399美元,他的目標年度獎金是基本工資的40%。根據僱傭協議,阿拉姆博士的初始基本工資為538,534美元,董事會可酌情增加(但不能減少)這一數額。僱傭協議還規定,阿拉姆博士有機會獲得相當於基本工資50%的目標年終獎。此外,僱傭協議載有某些遣散費和控制權變更條款,詳情請見標題“-終止合同後的分歧和控制安排的變化、“競業禁止和競業禁止條款(在僱用期間和此後24個月內均適用)以及保密和不貶損條款(在僱用期間和此後任何時候均適用)。僱傭協議有一個無限期的期限。
Robert J.Cobuzzi,Jr.,Ph.D.,首席運營官。從2024年2月1日起,我們與Cobuzzi博士簽訂了修訂和重述的僱傭協議,根據該協議,Cobuzzi博士將擔任我們的首席運營官。在截至2023年12月31日的一年裏,科布齊博士的年度基本工資為45萬美元,他的目標年度獎金是基本工資的50%;從2023年6月到2023年8月,為了在合併完成之前保留現金資源,科布齊博士自願放棄了基本工資。根據僱用協議,Cobuzzi博士的初始基本工資為465 750美元,董事會可以酌情增加(但不減少)這一數額。僱傭協議還規定,科布齊博士有機會獲得相當於基本工資50%的目標年終獎。此外,僱傭協議載有某些遣散費和控制權變更條款,詳情請見標題“-終止合同後的分歧和控制安排的變化、“競業禁止和競業禁止條款(在僱用期間和此後24個月內均適用)以及保密和不貶損條款(在僱用期間和此後任何時候均適用)。僱傭協議有一個無限期的期限。
凱利·布萊克本,碩士,高級副總裁,臨牀發展。從2024年2月1日起,我們與布萊克本女士簽訂了一份僱傭協議,根據協議,她將擔任我們的臨牀開發部高級副總裁。在截至2023年12月31日的一年裏,布萊克本的年度基本工資為305,846美元,她的目標年度獎金是基本工資的30%。根據僱傭協議。布萊克本的初始基本工資為316,549美元,董事會可以酌情增加(但不能減少)這一數額。僱傭協議還讓布萊克本有機會獲得相當於基本工資35%的目標年終獎。此外,僱傭協議載有某些遣散費和控制權變更條款,詳情請見標題“-終止合同後的分歧和控制安排的變化、“競業禁止和競業禁止條款(在僱用期間和此後分別適用於12個月和24個月)以及保密和非貶損條款(在僱用期間和此後的任何時候均適用)。僱傭協議有一個無限期的期限,要求布萊克本女士將不少於大約80%的營業時間和精力投入到公司的工作中。
威廉·R·埃爾德,總法律顧問兼公司祕書。自2020年9月23日起,我們與Elder先生簽訂了一項僱傭協議,該協議經修訂後於2023年3月29日生效,根據該協議,Elder先生擔任我們的總法律顧問兼公司祕書。根據僱傭協議,Elder先生截至2023年12月31日的年度基本年薪為292,782美元,董事會可酌情增加(但不能減少)這一數額。僱傭協議還讓埃爾德有機會獲得相當於基本工資30%的目標年度獎金;在截至2023年12月31日的一年裏,薪酬委員會為埃爾德設定了相當於基本工資35%的目標年度獎金。此外,僱傭協議載有某些遣散費和控制權變更條款,詳情請見標題“-終止合同後的分歧和控制安排的變化、“競業禁止和競業禁止條款(在僱用期間和此後24個月內均適用)以及保密和不貶損條款(在僱用期間和此後任何時候均適用)。僱傭協議有一個無限期的期限。
現金紅利補償
我們的每一位行政人員都有一個目標年度現金獎金金額,該金額是根據該行政人員在適用年度的年度基本工資的一個百分比確定的,如上所述“-僱傭協議“現金獎金的實際數額由賠償委員會每年確定。薪酬委員會通過考慮一系列因素來確定是否獲得獎金和獎金支付金額,主要因素是基於薪酬委員會在每年年初制定的業績目標。薪酬委員會在每年制定這些業績目標或以其他方式確定高管現金獎金薪酬數額時,可能會考慮的重要因素包括臨牀試驗進展、業務發展活動、公開申報情況、融資交易和股價表現等。
長期股權激勵薪酬及其他補償安排
薪酬委員會負責管理我們的近地天體參加的2015年股權計劃、支付給我們近地天體的現金紅利,以及在標題“--僱傭協議、“以及與我們的近地天體有關的任何其他賠償事項,由它們自行決定。對2023年服務的近地天體授予期權,並在36個月內按月等額分期付款行使,直至完全歸屬,但條件是行政人員繼續受僱至適用的歸屬日期。薪酬委員會認為,這些獎勵的時間歸屬符合2015年股權計劃的目的,即吸引和留住合格的個人為公司提供服務,並使這些個人的利益與我們股東的利益保持一致。
財政年度結束時的傑出股票獎勵
期權大獎
下表提供了截至2023年12月31日我們每個近地天體持有的未償還股票期權獎勵的信息。除非另有説明,否則每筆贈款都是根據我們2015年的股權計劃授予的。
名字 |
可行使的未行使期權標的證券數量 |
未行使期權未行使的證券標的數量 |
期權行權價 ($/股) |
選擇權 到期日 |
|||||||||
約翰·阿拉姆醫學博士 |
2,760* | 22,084 | $ | 5.33 |
9/15/2033 |
||||||||
1,184 | 9,472 | $ | 5.33 |
9/15/2033 |
|||||||||
羅伯特·J·科布齊,Jr.博士 |
1,582 | - | $ | 38.25 |
1/7/2030 |
||||||||
818 | - | $ | 75.00 |
6/17/2030 |
|||||||||
6,334 | - | $ | 59.25 |
9/8/2030 |
|||||||||
677 | 39 | $ | 83.25 |
3/1/2031 |
|||||||||
716** | - | $ | 83.25 |
3/1/2031 |
|||||||||
6,795 | 3,397 | $ | 18.00 |
1/27/2032 |
|||||||||
1,777 | 14,223 | $ | 5.33 |
9/15/2033 |
|||||||||
凱利·布萊克本,醫學博士。 |
8,287* | - | $ | 19.81 |
5/28/2028 |
||||||||
5,524* | - | $ | 27.72 |
3/3/2029 |
|||||||||
4,604* | - | $ | 26.07 |
12/16/2029 |
|||||||||
4,747 | 2,159 | $ | 34.84 |
3/12/2031 |
|||||||||
1,777 | 14,222 | $ | 5.33 |
9/15/2033 |
|||||||||
威廉·R·埃爾德 |
934 | - | $ | 61.50 |
9/22/2030 |
||||||||
1,104 | 65 | $ | 83.25 |
3/1/2031 |
|||||||||
278** | - | $ | 83.25 |
3/1/2031 |
|||||||||
2,717 | 1,359 | $ | 18.00 |
1/27/2032 |
|||||||||
1,777 | 14,223 | $ | 5.33 |
9/15/2033 |
_____________________________
*-根據2018年股權計劃授予,該股權計劃由本公司按照及根據合併協議的條款承擔。
**-根據相應獎勵協議的條款,由於未能達到某些指定的業績指標,最初授予的標的股份的三分之二於2021年10月1日自動沒收。
上表所述的所有期權授予於2023年之前根據2015年計劃歸屬授予,並可在36個月內按月等額分期付款行使,直至完全歸屬,但須受高管持續受僱至適用歸屬日期的限制。上表所述所有購股權於二零二三年前根據2018年計劃歸屬授出,並可於授出日期一週年時行使(I)於授出日期一週年時就25%相關股份行使及(Ii)就其餘股份於36個月期間按月平均分期付款,直至完全歸屬為止,但須受行政人員持續受僱至適用歸屬日期的規限。
401(K)退休計劃
我們維持我們的401(K)計劃,根據該計劃,所有符合條件的員工都有權對其薪酬進行税前和税後貢獻。此外,對於不超過參賽者合格補償3%的供款,公司將按100%的比例進行酌情配對供款;對於不超過參賽者合格補償5%的任何額外供款,公司將按50%的費率進行配對供款。我們的近地天體在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度收到的相應繳款列於上文補償表摘要“所有其他賠償”一欄。
終止合同後的分歧和控制安排的變化
如標題“-僱傭協議“我們已與我們的每一位行政人員訂立僱傭協議,規定某些遣散費和控制權利益的更改,但須受行政人員或其遺產(視乎適用而定)發出申索的籤立和不撤銷的規限。
根據與Alam博士和Cobuzzi博士各自的僱傭協議,如果高管的僱傭被我們終止,而不是“原因”、死亡或“殘疾”,或者被高管基於“充分的理由”(此類條款在適用的僱傭協議中定義)而被終止,則該高管將有權獲得終止前一年的任何未付獎金、終止年度所賺取的獎金的按比例部分、連續12個月的基本工資、外加12個月的眼鏡蛇保險費報銷。但如果在“控制權變更”之前60天內或在“控制權變更”後24個月內終止合同(如適用的僱傭協議所界定的),則該高管將有權獲得上述相同的遣散費福利,但他將獲得:(A)相當於其基本工資和目標年度獎金機會之和的兩倍的付款,以及他在終止合同發生當年的前一年所收到的獎金,而不是連續12個月的基本工資。以及(B)支付相當於該人及其合資格受撫養人每月保費的36倍,而不是12個月的《眼鏡蛇》補償(在某些情況下,(A)和(B)款的付款是一次性支付,在其他情況下,部分是一次性支付,在其他情況下是在12個月內分期付款)。此外,如本公司在任何情況下,在控制權變更後24個月內,或在控制權變更後24個月內,無故或有充分理由終止聘用該行政人員,則該行政人員將有權完全歸屬其從吾等收到的所有股權獎勵(任何須符合不低於目標業績所賺取的業績目標的股權獎勵,以及任何以股票認購權或股票增值權形式的股權獎勵,可在終止日期後24個月內繼續有效及可予行使(但在任何情況下不得超過適用的認股權或股票增值權的到期日))。
根據與布萊克本女士和埃爾德先生各自簽訂的僱傭協議,如果我們終止對高管的僱用,而不是因為“原因”、死亡或“殘疾”,或者高管因“正當理由”(此類條款在適用的僱傭協議中有定義)而辭職,高管將有權獲得終止前一年的任何未付獎金、終止年度獎金的按比例部分、連續9個月的基本工資,外加12個月的眼鏡蛇保險費補償。但如果在“控制權變更”前60天內或“控制權變更”後24個月內終止合同(如適用的僱傭協議所界定),則該高管將有權獲得與上述相同的遣散費。除非行政人員將獲得:(A)相當於其基本工資和目標年度獎金機會之和的1.5倍的付款,以及為緊接終止發生當年的前一年收到的獎金,而不是連續9個月的基本工資;(B)相當於行政人員及其合資格受撫養人每月保費的18倍的付款,而不是12個月的補償(在某些情況下,(A)和(B)款的付款是一次性支付,在其他情況下,在9個月或12個月內分期支付)。此外,如本公司在任何一種情況下,在控制權變更後24個月內或在控制權變更後24個月內,無理由或有充分理由終止聘用該高管,則該高管將有權在終止日期後24個月內(但在任何情況下,不得超過適用的購股權或股票增值權的到期日),完全歸屬由該高管獲得的所有股權獎勵(任何股權獎勵須符合不低於目標業績所賺取的業績目標,以及任何以股票認購權或股票增值權的形式存在的股權獎勵)。
根據我們目前每個近地天體的僱傭協議,如果高管的僱用因高管的“死亡”或“殘疾”而終止,該高管(或高管的遺產)將有權獲得在終止前一年賺取的任何未付獎金,以及在終止當年賺取的獎金的按比例部分,12個月的COBRA溢價補償和加速歸屬,其中較大的部分將在終止日期後12個月內歸屬,如果沒有終止發生,以及根據適用的股權計劃或獎勵協議,終止時需要加速歸屬的未歸屬股權獎勵(如果有)(業績目標被視為不低於目標業績,以及任何以股票期權或股票增值權的形式存在的股權獎勵,可在終止日期後12個月內保持未償還並可行使,如果時間更長,適用的股權計劃或獎勵協議規定的期限(但在任何情況下不得超過適用的期權或股票增值權的到期日)。
此外,根據我們在2015年股權計劃下與我們的近地天體簽訂的股票期權協議的條款,在完成“控制權變更”(定義見2015年股權計劃)後,我們的近地天體持有的期權將立即歸屬,並在其到期日之前仍可行使,無論持有人在控制權變更後是否仍在本公司工作或服務。或者,在控制權變更的情況下,賠償委員會可單獨酌情將期權套現。
董事薪酬
非員工董事薪酬計劃概述
如“標題下更詳細描述的那樣公司治理—薪酬委員會—責任,“董事會已授權薪酬委員會建立和領導確定應支付給非僱員董事的薪酬的流程的責任。薪酬委員會向整個董事會提出有關應支付給非僱員董事的薪酬的建議,然後董事會就此類薪酬做出最終決定。
我們2023年董事薪酬計劃的主要要素包括:
● |
以年度現金保留金形式提供的現金補償;以及 |
|
● |
以股票期權形式的長期股權激勵薪酬。 |
現金補償
在2024年股東年度會議結束的任期內支付給董事會非員工成員的現金補償包括以下現金保留金,按比例分配給任何任職一年的董事,如標題“-”下進一步描述的那樣董事薪酬彙總表.”
描述 |
年度 現金預付金 |
|||
董事會成員 |
$ |
40,000 |
||
董事會主席 |
$ |
20,000 |
||
審計委員會主席 |
|
$ |
15,000 |
|
薪酬委員會主席 |
|
$ |
10,000 |
|
提名和公司治理委員會主席 |
|
$ |
8,000 |
|
審計委員會成員(主席除外) |
|
$ |
7,500 |
|
薪酬委員會成員(主席除外) |
|
$ |
5,000 |
|
提名及企業管治委員會成員(主席除外) |
|
$ |
4,000 |
年度現金預付金按照公司的標準薪資慣例定期分期付款。賠償委員會還保留在某些條件下以股權而不是現金的形式支付一部分這類款項的權利。在截至2023年12月31日的財年中,所有預訂金均以現金支付。自2023年6月至2023年8月,擴散的非僱員董事自願放棄所有現金薪酬,以在合併完成之前保留現金資源。
基於長期股權的激勵性薪酬
除了現金薪酬外,我們的非僱員董事還以購買我們普通股的期權的形式獲得基於股權的長期激勵薪酬。在非僱員董事首次獲委任為董事會成員後,董事將獲授予一項可予行使的購股權獎勵,獎勵金額相當於授出日本公司已發行股份總數的0.176%,並於其獲委任為董事會成員後按月平均分36期授予。每位非僱員董事亦每年可獲授相當於本公司於授出日已發行股份總數0.088的股份可予行使的股票期權獎勵,於授出日期後分12個月平均分期付款。
授予我們非僱員董事的所有期權獎勵都有十年的期限,行使價格等於授予日我們普通股的公平市場價值。
董事薪酬彙總表
下表提供了在截至2023年12月31日的年度內擔任本公司非員工董事的每位個人的薪酬摘要信息。我們現任董事會主席Joshua S.Boger博士於2024年2月7日被任命為董事會成員並擔任主席,因此,在截至2023年12月31日的年度內,他沒有因為公司服務而獲得任何報酬。
我們的員工董事-阿拉姆博士、首席執行官總裁和首席運營官科布齊博士-不會因為他們在董事會的服務而獲得額外的報酬。
名字 |
賺取的費用或 現金支付(%1) |
期權大獎(2) |
所有其他補償 |
總計 |
||||||||||||
羅伯特·亞當斯 |
$ | 24,750 | $ | -- | $ | -- | $ | 33,584 | ||||||||
吉爾·戴維森(3) |
$ | 10,740 | $ | 24,510 | (4) | $ | -- | $ | 35,250 | |||||||
馬克·T·賈爾斯 |
$ | 25,471 | $ | -- | $ | -- | $ | 34,517 | ||||||||
西爾維·格雷瓜爾,製藥公司。 |
$ | 24,576 | $ | 24,510 | $ | 327,856 | (5) | $ | 376,942 | |||||||
簡·H. Hollingsworth,J.D. |
$ | 58,395 | $ | 24,510 | $ | -- | $ | 95,583 | ||||||||
戴安娜·蘭喬尼醫學博士 |
$ | 22,420 | $ | -- | $ | -- | $ | 30,474 | ||||||||
艾倫·萊文 |
$ | 27,042 | $ | -- | $ | -- | $ | 36,694 | ||||||||
Jeff·波爾頓 |
$ | 22,685 | $ | 24,510 | $ | -- | $ | 47,195 | ||||||||
Marwan Sabbagh,醫學博士 |
$ | 16,636 | $ | 24,510 | $ | -- | $ | 41,146 | ||||||||
弗蘭克·扎夫爾 |
$ | 23,253 | $ | 24,510 | $ | -- | $ | 47,763 |
1) |
2023年8月16日,我們完成了合併。於生效時,根據合併協議的條款,(I)亞當斯先生、賈爾斯先生及萊文先生及蘭喬尼博士各自辭任董事會成員及任何委員會成員,(Ii)Grégoire博士、Poulton先生、Sabbagh博士及Zavrl先生獲委任為董事會成員,及(Iii)Hollingsworth女士及Davidson女士各自繼續留在董事會。本公司於截至2023年12月31日止年度內支付予非僱員董事的所有現金代價,均根據服務時間按比例計算。自2023年6月至2023年8月,擴散的非僱員董事自願放棄所有現金薪酬,以在合併完成之前保留現金資源。在合併完成前的2023年,EIP董事沒有收到現金薪酬。 |
2) |
本欄所示金額反映於2023年9月授予已確定董事的期權獎勵的授予日期公允價值,該價值是根據ASC主題718的規定計算並在不考慮沒收的情況下確定的。請參閲我們截至2023年12月31日的年度報告10-K表中審計財務報表附註12中布萊克-斯科爾斯模型使用的假設。截至2023年12月31日止年度,受授予非僱員董事的購股權所規限的股份總數分別為6,450股,其中716股於2023年12月31日歸屬。 |
3) |
戴維森女士於2023年7月26日被任命為董事會成員,並於2023年11月1日辭去董事會職務。 |
4) |
自Davidson女士從董事會辭職起生效,所有與授予有關的未歸屬股份已根據授予協議的條款註銷。2023年11月8日,Davidson Net女士行使了作為獎勵基礎的既得股份,並獲得了166股普通股。其餘193股既得股份已註銷,以支付該項行使的總行權價。 |
5) |
包括(I)227,640美元的按比例計算的基本工資和(Ii)按比例計算的100,216美元的年度獎金,每種情況下都以現金形式支付,用於在2023年1月1日至2023年8月16日(合併結束日期)期間擔任EIP執行董事會主席。 |
股權薪酬計劃信息
下表提供了截至2023年12月31日我們所有有效的股權薪酬計劃的某些彙總信息。
(a) |
(b) |
(c) |
||||||||||
計劃類別 |
須提供的證券數目 在行使以下權力時發出 未完成的選項, 認股權證及權利 |
未償還期權的加權平均行權價, 認股權證及權利 |
證券數量 保持可用時間 股權補償計劃下的未來發行 (不包括證券 反映在(A)欄) |
|||||||||
證券持有人批准的股權補償計劃(1) |
184,214 | $ | 80.02 | 12,580 | (2) | |||||||
未經證券持有人批准的股權補償計劃(3) |
165,160 | $ | 19.65 | -- | ||||||||
總計 |
349,374 | $ | 51.48 | 12,580 | (2) |
(1) |
包括根據2015年股權計劃發行和可發行的證券。 |
(2) |
2015年股權計劃規定,每年1月1日根據該計劃為發行預留的股份數量增加,相當於截至上一年12月31日公司已發行普通股總數的4.0%,除非薪酬委員會規定的金額較少。截至2023年12月31日,根據2015年股權計劃,可供未來發行的股票為12,580股。2024年1月1日,根據2015年股權計劃,可供未來發行的股票數量增加了226,981股。 |
(3) |
包括根據2018年股權計劃發行的證券。關於2018年股權計劃的其他信息緊隨其後。 |
公司非股東批准的股權補償計劃概要説明
2018年員工、董事及顧問股權激勵計劃
2018年3月28日,EIP通過了2018年股權計劃,該計劃由公司根據並按照合併協議的條款在合併完成後承擔。根據2018年股權計劃,公司可按照2018年計劃的規定,根據適用的美國證券交易委員會和納斯達克規則和法規,向員工、董事和顧問發放激勵性股票期權、非限制性股票期權、股票授予和其他基於股票的獎勵。董事會有權決定向誰授予期權或股票、股票數量、期限和行權價格。根據2018年計劃授出的購股權期限最長為十年,就合併完成前授出的授出而言,一般於四年期間內授予,其中25%於服務一年後歸屬,其餘則於服務一年後按月歸屬;於合併完成後於2018年計劃授出的授出,於授出日期起計36個月內按月等額分期付款。截至2023年12月31日,根據2018年股權計劃,沒有可供發行的股票。
某些關係和關聯方交易
我們的審計委員會負責根據納斯達克資本市場上市規則和其他適用的法律、規則和法規,以及本公司或代表本公司通過並生效的任何相關政策和程序,審查和批准或批准所有關聯人交易。
自2022年1月1日以來,我們從未參與過以下交易:(I)交易涉及的金額超過120,000美元,以及(Ii)我們的任何董事、高管或據我們所知,擁有超過5%的股本的實益所有者已經或將擁有直接或間接重大利益的交易,但如下所述除外:
高管和董事薪酬
本公司一方面與我們的每一位執行人員和董事之間的僱傭協議和其他薪酬安排,在上述標題下進行了描述。高管薪酬“和”董事薪酬”.
賠償協議
經修訂的公司註冊證書規定,我們將在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事和高管進行賠償。此外,我們還與擔任本公司高管和董事的每位高管和董事簽訂了慣常的賠償協議。
預付資金權證的修訂和行使
隨着合併的完成,該公司向博格信託發行了一份預融資認股權證,以每股0.001美元的收購價購買了總計495,995股普通股。董事會主席約書亞·S·博格博士是博格信託的唯一受託人。2024年2月26日,本公司和博格信託對預籌資權證進行了一項修訂,根據該修訂,雙方取消了對任何行使限制的限制,否則將導致持有人的實益所有權超過公司已發行普通股的9.99%。同樣在2024年2月26日,在上述修訂生效後,博格信託根據其第2(C)節中的無現金行使條款,包括扣留股份以代替現金支付行權價,全面行使了預籌資金的認股權證,並收到了495,959股普通股。
2023年EIP股票發行
2023年7月10日,EIP向Boger博士出售併發行(X)472,303股EIP普通股,總購買價為694,286美元;(Y)向本公司董事會成員Frank Zavrl出售併發行78,717股EIP普通股,總購買價為115,714美元。在生效時,每股EIP流通股--包括Boger博士和Zavrl先生購買的此類股票--被轉換為獲得0.1151股公司普通股的權利。
禁售協議和豁免
就合併事項的完成,本公司與若干人士訂立鎖定協議,包括易居傳播及董事的每位高管及董事,據此,各有關人士於生效日期後一段時間內接受若干有關轉讓本公司股份的限制。於2023年11月9日,本公司與本公司首席執行官兼董事會成員阿拉姆博士及董事會成員格雷瓜爾博士訂立豁免禁售協議,據此,本公司同意豁免禁售協議中允許向若干朋友及家人贈送合共22,500股普通股的若干限制。但每一個此類受讓人都簽訂了禁閉期協議,對阿拉姆博士和格雷瓜爾博士適用的禁閉期剩餘時間有基本相同的限制。
關於2024年定向增發,本公司與本公司每位高管及董事訂立鎖定協議,根據協議,各有關人士在2024年定向增髮結束後一段時間內接受若干轉讓本公司股份的限制。
可轉換票據修訂
2020年12月,EIP向主要關聯方投資者發行了2020年債券,總收益為5,078,500美元。2021年12月,公司向主要關聯方投資者發行了2021年債券,總收益為6,000,000美元。公司現任董事和高管包括:阿拉姆博士購買了500,000美元的2020年債券;格雷瓜爾博士購買了500,000美元的2020年債券;博格博士及其關聯公司購買了總計500,000美元的2020年債券和500,000,000美元的2021年債券;扎夫爾先生及其關聯公司購買了總計350,000美元的2020年債券和1,000,000美元的2021年債券;我們的臨牀開發部主任布萊克本女士購買了總計150,000美元的2020年債券;以及我們的董事會成員波爾頓先生購買了100,000美元的2020年債券。
2023年6月,EIP和EIP可轉換票據持有人修改了EIP可轉換票據的條款和條件,其中包括就合併確立每股EIP普通股1.47美元的固定轉換價格。此外,對2021年票據的修訂規定,在合併中轉換該等票據將導致持有人實益擁有本公司超過9.99%的已發行有表決權股份的情況下,該持有人將獲授予預先出資認股權證,以代替普通股,以轉換超過9.99%的本金及應計但未付利息。
隨着合併的完成,所有已發行的EIP可轉換票據按EIP普通股每股1.47美元的固定轉換價轉換為EIP普通股,EIP普通股隨後被轉換為有權在合併完成時獲得0.1151股我們的普通股(或代替其的預籌資金認股權證)。
某些實益所有人和管理層的擔保所有權
下表列出了據我們所知,截至2024年4月29日,我們的股本的實益所有權信息:
● |
我們所知的每一位或每一組關聯人士是我們已發行股本的5%以上的實益擁有人; |
● |
我們每一位董事; |
● |
我們的每個近地天體;以及 |
● |
我們所有的高管和董事都是一個團隊。 |
股份的實益所有權根據美國證券交易委員會的規則確定,一般包括個人對其行使單獨或共享投票權或投資權的任何股份。除非腳註註明,並在適用的情況下遵守共同體財產法,否則我們相信,根據向我們提供的信息,下表中點名的個人和實體對其實益擁有的所有股本擁有唯一投票權和投資權。受益所有權百分比是基於截至2024年4月29日的8,253,741股已發行普通股。受目前可於2024年4月29日起60天內行使或行使的期權或認股權證規限的普通股,就計算該人士及其成員所屬任何集團的實益擁有權百分比而言,被視為未償還及實益擁有,但就計算任何其他人士的實益擁有權百分比而言,並不被視為未償還普通股。除非另有説明,否則下面列出的每個持有者的地址是C/o CervoMed Inc.,Park Plaza 20,Suite424,Boston,MA 02116。
實益擁有人姓名或名稱及地址 |
股份數量(1) |
百分比: 總票數 電源(2) |
現任董事和董事提名人 |
||
約翰·阿拉姆醫學博士董事首席執行官總裁 (3) |
1,476,995 |
17.9% |
約書亞·S·博格,博士,董事會主席 (4) |
1,058,379 |
12.8% |
羅伯特·J·科布齊,博士,首席運營官兼董事 (5) |
31,757 |
* |
西爾維·格雷瓜爾,製藥公司董事 (6) |
1,476,995 |
17.9% |
簡·H·霍林斯沃斯,J.D.董事 (7) |
4,633 |
* |
Jeff·波爾頓,董事 (8) |
32,219 |
* |
Marwan Sabbagh醫學博士董事 (9) |
4,745 |
* |
弗蘭克·扎夫爾董事 (10) |
368,784 |
4.5% |
高級管理人員(阿拉姆博士和科布齊博士除外) |
||
凱莉·布萊克本,M.H.A.總裁副主任,臨牀發展 (11) |
45,041 |
* |
威廉·埃爾德總法律顧問兼公司祕書 (12) |
12,285 |
* |
J·威廉·坦納博士首席財務官 (13) |
12,445 |
* |
所有董事、董事被提名人和高管(11人)(14人) |
3,047,280 |
36.3% |
其他5%的股東: |
||
RA Capital Healthcare Fund L.P.(15) |
825,373 |
9.9% |
與特殊情況有關的基金(16) |
810,330 |
9.9% |
停戰資本有限責任公司(17) |
734,363 |
8.9% |
* |
不到已發行股本的百分之一。 |
1) |
包括截至2024年4月29日持有的普通股,以及在2024年4月29日起60天內可行使的期權、認股權證和其他權利行使時可能獲得的普通股。 |
2) |
基於截至2024年4月29日已發行和已發行的普通股估計為8,253,714股。每名人士(或所有董事及行政人員作為一個整體)的擁有及投票權百分比是根據以下假設計算的:(I)該人士於2024年4月29日起60天內可行使或轉換的所有可行使或可轉換的認股權證、認股權證及可轉換證券,以及(Ii)所有其他人士(包括我們的其他董事及行政人員)所持有的所有未償還認股權證、期權及可轉換證券不會行使或轉換。 |
3) |
包括(A)由阿拉姆博士及其配偶格雷瓜爾博士共同持有的1,461,578股普通股,(B)由阿拉姆博士於2024年4月29日起60天內行使可行使期權時可發行的13,804股普通股,以及(C)格雷瓜爾博士於2024年4月29日起60天內行使可行使期權時可發行的1,612股普通股。Alam博士否認該等證券的實益所有權,但他在該等證券中的金錢利益除外。 |
4) |
包括(A)由Boger博士直接持有的216,817股普通股,(B)由Joshua S.Boger 2021信託DTD 12/09/2021(“JSB 2021信託”)持有的644,703股普通股,(C)由Amy S.Boger 2021信託(“ASB 2021信託”)持有的195,748股普通股,以及(D)1,111股可於2024年4月29日起60天內行使的期權行使時可發行的普通股。Boger博士是JSB 2021信託和ASB 2021信託的唯一受託人,可被視為該等證券的實益擁有人。博格博士不承認此類證券的實益所有權,但他在其中的金錢利益除外。 |
5) |
包括(A)由Cobuzzi博士直接持有的1,078股普通股和(B)30,679股可在2024年4月29日起60天內可行使的期權行使時發行的普通股。 |
6) |
包括:(A)格雷瓜爾博士與其配偶阿拉姆博士共同持有的1,461,578股普通股;(B)格雷瓜爾博士於2024年4月29日起60天內行使可行使認購權後可發行的普通股1,612股;及(C)阿拉姆博士於2024年4月29日起60天內行使可行使期權後可發行的普通股13,804股。Grégoire博士否認對這類證券的實益所有權,除非她在其中有金錢上的利益。 |
7) |
包括(A)462股由Hollingsworth女士直接持有的普通股,(B)437股由Hollingsworth女士與其配偶共同持有的普通股,以及(C)3,734股可於2024年4月29日起60天內行使可行使購股權而發行的普通股。霍林斯沃斯女士否認對這類證券的實益所有權,但她在其中的金錢利益除外。 |
8) |
包括(A)16,444股由Poulton先生直接持有的普通股和(B)15,775股可在2024年4月29日起60天內可行使的期權行使時發行的普通股。 |
9) |
由4,745股普通股組成,可在2024年4月29日起60天內行使期權後發行。 |
10) |
包括:(A)Zavrl先生通過個人退休賬户持有的28,345股普通股;(B)由FEZ特拉華王朝信託基金(“FEZ信託”)持有的153,130股普通股;(C)Paula Zavrl特拉華王朝信託基金(“PZ信託”)持有的171,534股普通股;以及(D)可於2024年4月29日起60天內行使期權後可發行的15,775股普通股。Zavrl先生是Fez Trust和PZ Trust的信託投資經理,可能被視為此類證券的實益所有者。Zavrl先生否認對這類證券的實益所有權,但他在其中的金錢利益除外。 |
11) |
包括(A)由Blackburn女士直接持有的13,674股普通股和(B)31,367股可於2024年4月29日起60天內行使可行使的期權而發行的普通股。 |
12) |
包括(A)267股由Elder先生直接持有的普通股及(B)12,018股可於2024年4月29日起60天內行使可行使購股權而發行的普通股。 |
13) |
由12,445股普通股組成,可在2024年4月29日起60天內行使期權時發行。 |
14) |
包括143,063股普通股,可在2024年4月29日起60天內行使期權時發行。 |
15) |
實益擁有的股份完全基於RA Capital Management,L.P.(“RA Capital”)於2024年4月11日與美國證券交易委員會訂立的附表13G。RA Capital直接持有(I)817,120股普通股;(Ii)可行使最多449,023股普通股的預融資權證;及(Iii)可行使最多1,266,143股普通股的A系列認股權證。認股權證受9.99%的實益所有權限制,這不允許出售股東行使該部分認股權證,從而導致出售股東及其關聯公司在行使後擁有超過實益所有權限制的數量的普通股。RA Capital目前被禁止行使認股權證,條件是這種行使將導致其實益擁有超過825,373股普通股。Ra Capital Management,L.P.(“顧問”)是出售股東的投資經理。顧問的普通合夥人是RA Capital Management GP,LLC(“顧問GP”),Peter Kolchinsky博士和Rajeev Shah先生是該公司的管理成員。該顧問、顧問GP、Kolchinsky博士及Mr.Shah否認對任何證券擁有實益擁有權,但如彼等擁有該等證券的金錢權益,則不在此限。出售股票的股東的主要營業地址是伯克利街200號,18號這是馬薩諸塞州波士頓,郵編02116。 |
16) |
特殊情況(“特殊情況”)關聯基金實益擁有的股份僅根據本公司於2024年3月28日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告(“收盤8-K表格”)計算。特殊情況公司直接持有(I)405,165股普通股和(Ii)A系列認股權證,最多可行使405,165股普通股。A系列認股權證的受益所有權限制為9.99%,這不允許出售股東行使該部分認股權證,從而導致出售股東及其關聯公司在行使後擁有超過受益所有權限制的數量的普通股。特殊情況公司的地址是紐約麥迪遜大道527號,Suite2600,NY 10022。 |
17) |
該等股份由獲開曼羣島豁免的公司停戰資本總基金有限公司(“總基金”)直接持有,並可被視為由(I)停戰資本有限責任公司(“停戰資本”)作為主基金的投資經理;及(Ii)Steven Boyd作為停戰資本的管理成員實益擁有。總基金直接持有(I)734,363股普通股,(Ii)可行使最多734,363股普通股的A系列認股權證,及(Iii)最初於2019年5月發行的可行使最多5,852股普通股的權證。該等認股權證受4.99%的實益擁有權限制,該限制限制總基金行使該部分認股權證,以致總基金及其聯屬公司在行使後擁有超過實益擁有權限制的普通股數目。停戰資本主基金有限公司的地址是C/o停戰資本有限責任公司,地址為紐約麥迪遜大道510號,7樓,NY 10022。 |
出售股東
本招股説明書涵蓋下表所列出售普通股的股東不時可能進行的轉售,包括在行使預籌資權證及2024年私募發行的A系列認股權證(在本節中統稱及個別稱為“認股權證”)後可發行的普通股。出售股份的股東可以出售部分、全部或全部普通股。我們不知道出售認股權證的股東將持有認股權證多長時間,是否有任何股東會行使認股權證,以及在行使認股權證後,該等出售股東將持有普通股多久才出售,而我們目前並無與出售股東就出售任何股份達成協議、安排或諒解。
下表列出了出售股票的股東以及每個出售股票股東對普通股的實益所有權的其他信息。第二列列出了每個出售股東實益擁有的普通股股份數量,基於其對普通股的所有權和購買普通股的權證,假設出售股東在該日持有的認股權證在該日期行使,而不考慮對轉換或行使的任何限制。第三欄列出了出售股票的股東在本招股説明書中發行的普通股的最大數量。第四和第五欄列出了發行後擁有的普通股數量,按普通股數量和普通股流通股百分比列出,假設在這兩種情況下,出售股東根據本招股説明書出售所有普通股,而不考慮對轉換或行使的任何限制。
根據認股權證的條款,如行使認股權證會導致出售股東連同其聯屬公司及歸屬方實益擁有若干普通股股份,而該等股份在行使認股權證後將超過本公司當時已發行普通股的4.99%或9.99%(視何者適用而定),則出售股東不得行使該等認股權證,但不包括因行使該等認股權證而可發行的未行使普通股股份。實益所有權限額可在通知吾等後增加或減少,但在任何情況下不得超過9.99%,但實益所有權限額的任何增加將在吾等收到該通知後61天內生效。下表中的股票數量並未反映這一限制。請參閲“配送計劃.”
出售股東姓名 |
數量 之前受益擁有的普通股股份 供奉 |
最大數量 普通股 待出售的股票 根據本 招股説明書 |
數量: 有着共同的 受益的股票 擁有之後 供奉 |
百分比 的股份 普通股 要約後擁有 |
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Armistice Capital,LLC |
1,474,578 |
1,468,726 |
5,852 |
-- |
|||||||||
RA Capital Healthcare Fund,L.P.(2) |
2,532,286 |
2,532,286 |
-- |
-- |
|||||||||
Soleus Capital Master Fund,L.P.(3) |
253,228 |
253,228 |
-- |
-- |
|||||||||
開曼特殊情況基金,L.P.(4) |
137,496 |
137,496 |
-- |
-- |
|||||||||
特殊情況基金III QP,L.P.(5) |
470,252 |
470,252 |
-- |
-- |
|||||||||
特殊情況生命科學基金,L.P.(6) |
202,582 |
202,582 |
-- |
-- |
__________________
*低於1%。
(1) |
出售股東持有(I)於2024年私募發行並於此登記的734,363股普通股,(Ii)A系列認股權證,以購買合共734,363股於2024年私募發行的普通股,並於此登記,及(Iii)原先於2019年5月發行的認股權證,以購買合共5,852股普通股(“2019年認股權證”)。認股權證受4.99%的實益擁有權限制,這一限制限制了出售股東行使該部分認股權證,從而導致出售股東及其關聯公司在行使後擁有超過實益擁有權限制的數量的普通股。該等股份由獲開曼羣島豁免的公司停戰資本總基金有限公司(“總基金”)直接持有,並可被視為由(I)停戰資本有限責任公司(“停戰資本”)作為主基金的投資經理;及(Ii)Steven Boyd作為停戰資本的管理成員實益擁有。停戰資本主基金有限公司的地址是C/o停戰資本有限責任公司,地址為紐約麥迪遜大道510號,7樓,NY 10022。 |
(2) |
出售股東持有(I)817,120股普通股,(Ii)購買合共449,023股普通股的預融資權證,及(Iii)A系列認股權證,以購買合共1,266,143股普通股,所有這些認股權證均於2024年私募發行,並於此登記。認股權證受9.99%的實益所有權限制,這不允許出售股東行使該部分認股權證,從而導致出售股東及其關聯公司在行使後擁有超過實益所有權限制的數量的普通股。Ra Capital Management,L.P.(“顧問”)是出售股東的投資經理。顧問的普通合夥人是RA Capital Management GP,LLC(“顧問GP”),Peter Kolchinsky博士和Rajeev Shah先生是該公司的管理成員。該顧問、顧問GP、Kolchinsky博士及Mr.Shah否認對任何證券擁有實益擁有權,但如彼等擁有該等證券的金錢權益,則不在此限。出售股票的股東的主要營業地址是伯克利街200號,18號這是馬薩諸塞州波士頓,郵編:02116。 |
(3) |
出售股東持有(I)126,614股普通股及(Ii)A系列認股權證,以購買合共126,614股普通股,每份認股權證均於2024年私募發行,我們現將其登記在案。A系列認股權證的受益所有權限制為9.99%,這不允許出售股東行使該部分認股權證,從而導致出售股東及其關聯公司在行使後擁有超過受益所有權限制的數量的普通股。表中的金額和百分比不適用於9.99%的受益所有權限制(如果適用)。本表所反映的普通股股份由Soleus Capital Master Fund,L.P.(“Soleus Master Fund”)直接持有。Soleus Capital,LLC(“Soleus Capital”)是Soleus Master Fund的唯一普通合夥人,因此對Soleus Master Fund持有的證券擁有投票權和處置權。Soleus Capital Group,LLC(“SCG”)是Soleus Capital的唯一管理成員。Guy Levy先生是SCG的唯一管理成員。SCG、Soleus Capital和Guy Levy先生均否認對Soleus Master Fund持有的這些證券擁有實益所有權,但其各自的金錢權益除外。銷售股東的主要營業地址是菲爾德Point路104號,2發送樓層,格林威治,康涅狄格州06830。 |
(4) |
出售股東持有(I)68,748股普通股及(Ii)A系列認股權證,以購買合共68,748股普通股,每份認股權證均於2024年私募發行,我們現將其登記在案。A系列認股權證的受益所有權限制為9.99%,這不允許出售股東行使該部分認股權證,從而導致出售股東及其關聯公司在行使後擁有超過受益所有權限制的數量的普通股。表中的金額和百分比不適用於9.99%的受益所有權限制(如果適用)。AWM Investment Company Inc.(“AWM”)為特殊情況開曼基金的投資顧問,SSCayman LLC(“SSCayman”)為普通合夥人,L.P.David温室及Adam Stettner為AWM的主要擁有人及SSCayman的成員。通過對AWM的控制,霍華德和斯特納分享了投票權和投資控制權。除了他們各自可能擁有的任何金錢利益外,霍華德和施特納否認對報告中的股份擁有任何實益所有權。出售股東的主要營業地址是紐約麥迪遜大道527號,Suite2600,NY 10022。 |
(5) |
出售股東持有(I)235,126股普通股及(Ii)A系列認股權證,以購買合共235,126股普通股,每股於2024年私募發行,並於此登記。A系列認股權證的受益所有權限制為9.99%,這不允許出售股東行使該部分認股權證,從而導致出售股東及其關聯公司在行使後擁有超過受益所有權限制的數量的普通股。表中的金額和百分比不適用於9.99%的受益所有權限制(如果適用)。AWM是AWM的投資顧問,MGP Limited Partnership(“MGP”)是特殊情況基金III QP的普通合夥人,L.P.David温室和Adam Stettner是AWM的主要擁有人和MGP的成員。通過對AWM的控制,霍華德和斯特納分享了投票權和投資控制權。除了他們各自可能擁有的任何金錢利益外,霍華德和施特納否認對報告中的股份擁有任何實益所有權。出售股東的主要營業地址是紐約麥迪遜大道527號,Suite2600,NY 10022。 |
(6) |
出售股東持有(I)126,614股普通股及(Ii)A系列認股權證,以購買合共126,614股普通股,每份認股權證均於2024年私募發行,我們現將其登記在案。A系列認股權證的受益所有權限制為9.99%,這不允許出售股東行使該部分認股權證,從而導致出售股東及其關聯公司在行使後擁有超過受益所有權限制的數量的普通股。表中的金額和百分比不適用於9.99%的受益所有權限制(如果適用)。AWM為特殊情況生命科學基金的投資顧問及LS Advisers LLC(“LSA”)的普通合夥人,L.P.David温室及Adam Stettner為AWM的主要擁有人及LSA的成員。通過對AWM的控制,霍華德和斯特納分享了有投票權的投資和控制權。除了他們各自可能擁有的任何金錢利益外,霍華德和施特納否認對報告中的股份擁有任何實益所有權。出售股東的主要營業地址是紐約麥迪遜大道527號,Suite2600,NY 10022。 |
配送計劃
每名出售股票的股東及其任何質押人、受讓人和權益繼承人可不時在主要交易市場或證券交易的任何其他證券交易所、市場或交易設施或在非公開交易中出售本招股説明書涵蓋的任何或全部普通股(包括行使預融資權證和/或A系列權證可發行的任何普通股)。這些銷售可能是固定價格,也可能是協商價格。出售股票的股東,可以採用下列方式之一或者多種方式出售證券:
● |
普通經紀交易和經紀自營商招攬買受人的交易; |
● |
大宗交易,經紀交易商將試圖以代理人的身份出售證券,但可能會以委託人的身份持有和轉售部分大宗證券,以促進交易; |
● |
經紀自營商作為本金買入,並由經紀自營商代為轉售; |
● |
根據適用交易所的規則進行的交易所分配; |
● |
私下協商的交易; |
● |
賣空結算; |
● |
在通過經紀自營商進行的交易中,與銷售股東約定以每種證券的約定價格出售一定數量的此類證券; |
● |
依照第144條進行銷售; |
● |
通過買入或結算期權或其他套期保值交易,無論是通過期權交易所還是其他方式; |
● |
任何該等銷售方法的組合;或 |
● |
依照適用法律允許的任何其他方法。 |
出售股票的股東可以直接或通過一個或多個承銷商、經紀自營商或代理人出售其實益擁有的普通股的全部或部分股份。如果普通股股份是通過承銷商或經紀交易商出售的,出售股票的股東將負責承銷折扣或佣金或代理佣金,該等承銷商、經紀交易商或代理人可從出售股東收取折扣、優惠或佣金形式的佣金,或向其代理或向其出售普通股股份的購買者收取佣金(對特定承銷商、經紀交易商或代理人的折扣、優惠或佣金可能超過所涉及交易類型的慣常折扣、優惠或佣金)。在出售普通股或其他股份時,出售股票的股東可以與經紀交易商進行套期保值交易,經紀交易商可以在其持有的頭寸進行套期保值的過程中賣空普通股股票。出售股東亦可賣空普通股,並交付本招股説明書所涵蓋的普通股,以平倉及歸還與該等賣空有關的借入股份。出售股票的股東也可以將普通股出借或質押給經紀自營商,經紀自營商又可以出售普通股。
出售股東可質押或授予部分或全部普通股、認股權證或普通股股份的擔保權益,該等認股權證或股份是在行使其所擁有的預籌資認股權證及/或A系列認股權證時取得的;如質權人或有擔保人士未能履行其擔保債務,質權人或有擔保人士可根據本招股章程或根據證券法第424(B)(3)條或其他適用條文對本招股章程的任何修訂不時發售及出售普通股股份,如有需要,修訂出售股東名單,將質權人、受讓人或其他權益繼承人包括在內,作為本招股章程下的出售股東。在其他情況下,出售股東也可以轉讓和捐贈普通股股份,在這種情況下,受讓人、受讓人、質權人或其他利益繼承人將是本招股説明書中的出售受益者。
出售股票的股東和參與分配普通股股票的任何經紀交易商可被視為證券法所指的“承銷商”,向任何此類經紀交易商支付的任何佣金或允許的任何折扣或優惠均可被視為證券法規定的承銷佣金或折扣。在進行特定普通股發售時,如有需要,將分發招股説明書附錄,其中將列出發售普通股的總金額和發售條款,包括任何經紀交易商或代理人的名稱或名稱、構成出售股東補償的任何折扣、佣金和其他條款,以及允許或再轉讓或支付給經紀交易商的任何折扣、佣金或優惠。
根據一些州的證券法,普通股的股票只能通過註冊或持牌的經紀人或交易商在這些州出售。此外,在一些州,普通股的股票不得出售,除非這些股票在該州已經登記或有資格出售,或者有登記或資格豁免並得到遵守。
不能保證任何出售股票的股東將出售根據註冊説明書登記的普通股的任何或全部股份,招股説明書是其中的一部分。
出售股票的股東和參與這種分配的任何其他人將受《交易法》的適用條款及其規則和條例的約束,包括但不限於《交易法》的規定M,該規定可能限制出售股東和任何其他參與人購買和出售任何普通股股票的時間。規則M還可以限制任何從事普通股股票分銷的人就普通股股票從事做市活動的能力。以上各項均可能影響普通股的可售性,以及任何個人或機構就普通股從事做市活動的能力。
吾等將支付根據購買協議登記普通股股份(包括因行使預融資權證及/或首輪認股權證而可發行的普通股)的所有開支,估計總額為225,408美元,包括但不限於美國證券交易委員會備案費用及符合國家證券或“藍天”法律的開支;然而,前提是出售股份的股東將支付所有承銷折扣及出售佣金(如有)。我們將根據註冊權協議,賠償出售股東的責任,包括證券法下的一些責任,否則出售股東將有權獲得出資。我們可能會因出售股東根據相關注冊權協議向我們提供的專門用於本招股説明書的任何書面信息而產生民事責任,包括證券法下的責任,或者我們可能有權獲得出資。
一旦根據登記聲明(本招股説明書是其中的一部分)出售,普通股股份將在我們的附屬公司以外的人手中自由交易。
股本説明:
大寫
我們的授權股本包括1,000,000,000股普通股和30,000,000股優先股,每股面值0.001美元,所有這些均未指定。
普通股
以下描述基於DGCL和我們的憲章的相關部分。本摘要描述了《憲章》的實質性條款,並以《憲章》為參照對其全文進行了限定。
授權。我們被授權發行1,000,000,000股普通股。我們可能會不時修改《憲章》,以增加普通股的法定股份數量。任何此類修訂都需要獲得有權投票的股份的多數投票權持有人的批准。
投票權。對於提交股東投票表決的所有事項,普通股的每位股東有權就公司賬簿上以其名義登記的每一股股份投一票。我們的普通股沒有累積投票權。根據本公司章程,除法律、本公司章程或本公司章程另有規定外,在所有股東大會上,持有33.4%有表決權普通股流通股的股東實際或經正式授權的代表出席構成業務交易的法定人數。除法律、本章程或本公司章程另有規定外,在除董事選舉外的所有事項上,以虛擬身份或委派代表出席會議並有權就標的事項進行一般性表決的普通股過半數股份的贊成票應為股東的行為。除法律、本公司章程或本公司章程另有規定外,董事由出席會議的普通股股份的多數票或委派代表投票選出,並有權就董事選舉投票。
分紅。根據特拉華州法律的限制和任何可能適用於當時已發行優先股的優惠,普通股持有人有權按比例從我們董事會宣佈的合法可用資金中獲得股息(如果有的話)。
清算。在公司清算、解散或清盤時,普通股持有人將有權按比例分享在償還我們的所有債務和公司其他債務後可分配給股東的合法淨資產,但須遵守當時未償還的任何優先股的任何優先權利。
全額支付和不可評税。所有已發行普通股均已繳足股款且不可評估,公司發行的任何額外普通股均已繳足股款且不可評估。
其他權利和限制。我們普通股的持有者沒有優先認購權或認購權,他們也沒有權利將他們的普通股轉換為任何其他證券。我們的普通股沒有適用於贖回或償債基金的條款。普通股股東的權利、優先權和特權受制於公司未來可能指定的任何系列優先股的股東的權利。我們的《憲章》和我們的章程都不限制普通股持有人轉讓普通股持有人股份的能力。
上市。我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌交易,代碼為“CRVO”。
轉會代理和註冊處。我們普通股的轉讓代理和登記人是ComputerShare Trust Company,N.A.。
優先股
我們的章程授權我們的董事會規定發行一個或多個系列的最多30,000,000股優先股。我們的董事會有權對優先股的任何未發行部分進行分類或重新分類,以規定發行其他類別或系列的股票,包括一個或多個系列的優先股。我們可能會不時發行一個或多個類別或系列的優先股,每個類別或系列的確切條款由我們的董事會制定。在不經股東批准的情況下,我們的董事會可能會發行具有投票權和其他權利的優先股,這可能會對我們普通股持有人的投票權產生不利影響。此外,優先股的發行可能會降低我們普通股的市場價格。
每個系列的優先股的權利、優惠、特權和限制將由與每個系列有關的指定證書確定,該證書將具體説明優先股的條款,包括但不限於:
● |
該系列股票的獨特名稱和最大數量; |
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支付股息的條件(如果有的話); |
● |
對該系列股票的投票權(如有); |
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該系列股份可兑換或可交換的條款及條件(如有的話) 其他任何一類或多類股本的股份; |
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可贖回股份的條件(如果有的話); |
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清算優先權(如有);及 |
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任何或所有其他優先權、權利、限制,包括對股份可轉讓性和資格的限制 系列劇的一部分。 |
優先股的發行可能會推遲、阻止或阻止控制權的改變。本公司並無發行或發行任何優先股股份,本公司目前亦無計劃發行任何優先股股份。
預先出資認股權證及A系列認股權證
每份預先出資的認股權證的行使價為每股認股權證0.001美元,在發行之日即可行使,且不會失效。根據預先出資認股權證的條款,本公司不得行使任何預先出資認股權證的任何部分,而持有人將無權行使任何預先出資認股權證的任何部分,而在行使該等權利後,會導致持有人(連同其聯屬公司)擁有超過4.99%或9.99%(由該持有人在該預先出資認股權證發行前選擇)的指定實益擁有權限制,以限制緊接行使該等權利後已發行普通股的數目。因此,所有權百分比是根據預先出資認股權證的條款確定的。然而,任何持有人均可將該百分比增加或減少至不超過9.99%的任何其他百分比,惟該百分比的任何增加須在該通知送交本公司後61天方可生效。
A系列認股權證的行權價相當於每股認股權證股票39.24美元,較上次出售時的價格有100%的溢價,可立即行使,並將於(I)2027年4月1日或(Ii)公司公佈公司2b期REWRIND-LB臨牀試驗評估奈法拉莫特治療DLB患者的正面頂線數據之日起180天內到期。根據A系列認股權證的條款,本公司不得行使任何A系列認股權證的任何部分,而持有人將無權行使任何A系列認股權證的任何部分,而在行使該等權利時,會導致持有人(連同其聯屬公司)擁有超過4.99%或9.99%(由該持有人在發行A系列認股權證前選擇)的指定實益擁有權限額,以緊接行使該等權利後已發行的普通股股份數目。因此,所有權百分比是根據A系列認股權證的條款確定的。然而,任何持有人均可將該百分比增加或減少至不超過9.99%的任何其他百分比,惟該百分比的任何增加須在該通知送交本公司後61天方可生效。
在某些股票分紅和分配、股票拆分、股票合併、重新分類或影響普通股的類似事件發生時,認股權證的行使價和數量將受到適當調整。
如果發生某些基本交易(如預融資權證所述),預融資權證或A系列認股權證的持有人將有權在分別行使預融資權證或A系列認股權證時,分別獲得該持有人在緊接該等基本交易前分別全數行使預融資權證或A系列認股權證時將會收到的相同金額和種類的證券、現金或財產,而不論預資資權證或A系列認股權證分別所載的任何行使限制。
註冊權
出售股票的股東有權登記其持有或根據證券法可向其發行的普通股股份。這些權利是根據購買協議的條款規定的。購買協議規定,本公司須於根據登記權協議提出登記要求後15個營業日內,就出售股東根據權證及交易所認股權證(“可登記證券”)持有或可向其發行的最高普通股股份數目提交轉售登記聲明(“轉售登記聲明”)。
除有限的例外情況外,如本公司未能提交、取得及維持登記權協議所規定的轉售登記聲明(S)的效力,則本公司有責任向每名受影響的可登記證券持有人支付相等於該持有人的須註冊證券買入總價的1.5%的金額,不論該金額是否包括在該轉售登記聲明內,並於其後每30天(按比例計算,期間少於30天)支付1.5%,直至該不履行事項被糾正為止。
賠償
註冊權協議授出的登記權須受慣常交叉彌償及出資條款的規限,根據該等條文,吾等有責任在應歸因於本公司的轉售登記聲明(S)內作出重大錯報或遺漏的情況下,向須註冊證券持有人作出彌償,而彼等亦有責任彌償本公司根據該等登記聲明出售須註冊證券所得款項淨額,以彌補彼等依賴並符合該等持有人向本公司明確提供以供本公司就該等登記聲明使用的書面資料而作出的轉售登記聲明書(S)中應歸因於彼等的重大錯報或遺漏。
註冊權的有效期屆滿
本公司必須盡其合理最大努力維持轉售登記聲明的效力,直至(I)出售股東可根據規則第144條不受限制或限制地出售適用的轉售登記聲明所涵蓋的所有須予登記的證券之日(S)或(Ii)出售股東已售出適用的轉售登記聲明所涵蓋的所有須予登記的證券的日期(S)以較早者為準。
我們的憲章、章程和特拉華州法律中的反收購條款
我們的憲章和我們的章程規定了某些反收購條款,並使特拉華州衡平法院成為某些股東行動的獨家論壇,這可能會使股東收購公司、委託書競爭或董事候選人提名比沒有此類條款的情況下的此類行動更加困難。這些規定包括以下所述的項目。
填補空缺
我們的章程規定,只有我們的董事會有權填補因董事的擴張或辭職、死亡或罷免而產生的董事會空缺,這使得股東無法填補董事會空缺。
股東大會
我們的章程規定,只有我們的董事會主席、我們的首席執行官或我們的大多數董事才有權召開股東特別會議,只有特別會議通知中列出的事項才可以在股東特別會議上審議或採取行動。我們的章程將年度股東大會上可能進行的事務限制在適當提交會議的事項上。
優先股
我們的憲章規定了30,000,000股優先股的授權股份。優先股的授權但未發行股份的存在可能使我們的董事會能夠阻止通過合併、要約收購、代理競爭或其他方式獲得對公司的控制權的企圖。例如,如果我們的董事會在適當行使其受信義務時確定一項收購提議不符合公司股東的最佳利益,則我們的董事會可以在一個或多個非公開發行或其他交易中發行未指定的優先股,而無需股東批准,其條款可能已經確定,其股票也可以在未經股東批准的情況下發行(儘管美國證券交易委員會或我們普通股現在或未來可能在其交易的任何交易所施加了任何要求)。這可能包括高於我們普通股持有人權利的權利,並可能稀釋擬議收購人或反叛股東或股東集團的投票權或其他權利。在這方面,我們的憲章賦予我們的董事會廣泛的權力,以確立優先股的授權和未發行股份的權利和優先。優先股的發行可能會減少可供分配給普通股持有者的收益和資產數額。此次發行還可能對這些持有人的權利和權力(包括投票權)產生不利影響,並可能具有延遲、威懾或阻止公司控制權變更的效果。
修改我們的章程
我們的章程可經當時在任董事的多數贊成票修訂、重述或廢除,但須受章程所載的任何限制,亦可由有權就修訂投票的662/3%的流通股的贊成票修訂。
事先通知的規定
我們的章程規定了任何提名進入董事會或提出可由股東在任何股東會議上採取行動的事項的事先通知程序。這些程序規定,股東提案的通知必須在採取行動的會議之前及時以書面形式提交給我們的祕書。一般來説,為了及時,我們的主要執行辦公室必須不少於90天(或,如果我們為了選舉一名或多名董事而召開股東特別會議,則不遲於首次公佈特別會議日期和董事會建議在該會議上選出的被提名人的日期的次日的第10天)或不遲於上一年度年度會議的第一週年紀念日之前120天收到通知。我們的章程規定了對所有股東通知的形式和內容的要求。這些要求可能會阻止股東在年度會議或特別會議上向股東提出問題。
論壇的選擇
我們的章程規定,除非我們書面同意選擇替代法庭,否則特拉華州衡平法院是某些訴訟的唯一和獨家法庭,包括代表公司提起的衍生訴訟、股東訴訟,要求違反我們任何董事或高級管理人員的受託責任,以及根據我們的組織文件提出的索賠,在每一種情況下,均受所述衡平法院對其中被列為被告的不可或缺的各方擁有個人管轄權的約束。雖然這一規定不適用於《交易法》下的任何股東債權,但法院是否會執行《證券法》下的股東債權書面形式的這種法院選擇條款仍存在不確定性。然而,這一法院選擇條款可能會限制我們的股東在與公司或其董事、高級管理人員、員工或代理人的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力,這可能會阻礙針對公司和這些人的訴訟。這些條款對某些股東權利的限制也可能壓低我們普通股的交易價格。
特拉華州反收購法
本公司須遵守東華三院第203節的規定。第203條一般禁止特拉華州的上市公司在交易發生之日起三年內與“有利害關係的股東”進行“業務合併”,除非:
● |
在交易日期之前,公司董事會批准了導致股東成為有利害關係的股東的企業合併或交易; |
|
● |
在交易開始時,有利害關係的股東至少擁有該公司已發行的有表決權股份的85%,但不包括為釐定已發行股份的數目(A)由身為該公司董事及高級人員的人士所擁有的股份,以及(B)根據僱員股票計劃發行的股份,而根據該計劃,僱員參與者無權決定根據該計劃持有的股份將會在投標或交換要約中作出投標;或 |
|
● |
在交易當日或之後,業務合併由董事會批准,並在年度或特別股東大會上批准,而不是通過書面同意,以至少66%至2%⁄3%的已發行有表決權股票的贊成票批准,而不是由感興趣的股東擁有。 |
第203節定義了企業合併,包括:
● |
涉及公司和利益相關股東的任何合併或合併; |
|
● |
涉及持有公司10%以上資產的股東的任何出售、轉讓、質押或其他處置; |
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● |
除例外情況外,導致公司向有利害關係的股東發行或轉讓公司任何股票的任何交易; |
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涉及公司的任何交易,其效果是增加有利害關係的股東在其股票中的比例份額;或 |
● |
有利害關係的股東從公司提供或通過公司提供的任何貸款、墊款、擔保、質押或其他財務利益中獲得利益。 |
一般而言,第203節將有利害關係的股東定義為任何實益擁有公司15%或以上已發行有表決權股票的實體或個人,以及與該實體或個人有關聯或控制或控制該實體或個人的任何實體或個人。
法律事務
馬薩諸塞州波士頓的Mintz,Levin,Cohn,Ferris,Glovsky&Popeo,P.C.將為我們提供與此處提供的證券的有效性相關的某些法律問題。
專家
CervoMed Inc.於2023年、2023年及2022年12月31日及截至該等年度的綜合財務報表,已由獨立註冊會計師事務所RSM US LLP在其報告(該報告表達無保留意見,幷包括一段有關本公司作為持續經營企業持續經營的能力的説明性段落)中所述的審計,幷包括在本註冊説明書(包括隨附的招股説明書)中,以該報告為依據,並依據該等公司作為會計及審計專家的權威而進行審計。
在那裏您可以找到更多信息
我們已根據證券法向美國證券交易委員會提交了S-1表格的登記聲明,包括證物和時間表,登記了本招股説明書涵蓋的證券。本招股説明書是登記説明書的一部分,並不包含登記説明書中所載的所有信息以及作為登記説明書一部分提交的證物和附表。關於我們和我們的證券的更多信息,我們建議您參考註冊聲明以及作為註冊聲明的一部分提交的證物和時間表。本招股説明書中包含的關於任何合同或其他文件內容的陳述不一定完整。如果合同或文件已作為登記聲明的證物提交,我們建議您參考已提交的合同或文件的副本。本招股説明書中與作為證物提交的合同或文件有關的每一項陳述,在所有方面都符合提交的證物的要求。
我們根據交易法向美國證券交易委員會提交我們的年度、季度和當前報告、委託書和其他信息。你可以在美國證券交易委員會的網站上閲讀我們的美國證券交易委員會備案文件,包括註冊聲明Ww.sec.gov.
美國證券交易委員會有一個互聯網站(Http://www.sec.gov),其中包含有關以電子方式向美國證券交易委員會提交的發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。
我們的網站地址是:Www.cervomed.com.我們網站所包含且可通過其訪問的信息並未納入本招股説明書,也不是本招股説明書的一部分。
CERVOMED INC.
合併財務報表索引
頁面 |
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獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID:49) |
F-2 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表 |
F-4 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併業務報表 |
F-5 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度可轉換優先股和股東權益(赤字)綜合變動表 |
F-6 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併現金流量表 |
F-7 |
合併財務報表附註 |
F-8 |
獨立註冊會計師事務所報告
致CervoMed Inc.的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了CervoMed Inc.及其子公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表、截至該年度的相關綜合經營表、可轉換優先股和股東權益(赤字)和現金流量的變化,以及綜合財務報表(統稱為財務報表)的相關附註。我們認為,財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況,以及截至那時止年度的經營成果和現金流量,符合美國公認的會計原則。
公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力
所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註2所述,該公司自成立以來一直遭受經營經常性虧損,並將被要求籌集額外資本為經營提供資金。這使人對該公司作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生了極大的懷疑。附註2也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計,我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分,我們被要求瞭解財務報告的內部控制,但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此,我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項:(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露;(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見,我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項,就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
反向資本重組的會計核算
如所附財務報表附註4所述,於2023年8月16日,EIP Pharma,Inc.(“EIP”)與擴散製藥有限公司的全資附屬公司Merge Sub(“擴散”)合併,從而使EIP成為尚存的實體和Diffulation的全資附屬公司(“合併”)。合併後,該公司立即更名為CervoMed Inc.(“本公司”)。根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”),根據合併條款和其他某些因素,EIP被確定為會計收購方,合併被視為反向資本重組。
我們將反向資本重組的會計確定為一項關鍵的審計事項,因為根據美國公認會計原則確定交易的適當處理方式的複雜性,包括管理層為得出適當結論而做出的判斷。這需要審計師的主觀判斷,並在執行審計程序時增加努力程度,包括讓具有專門技能和知識的專業人員參與。
我們與公司反向資本重組會計有關的審計程序包括:
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獲得相關協議,並將基本條款和條件與管理層的分析和支持文件進行比較。 |
● |
在具有專業技能和知識的專業人員的協助下,獲得並評估管理層關於交易會計處理的分析和結論,包括會計收購方的確定以及被收購方是否被視為企業。 |
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測試了本公司普通股股份的轉換,包括EIP可換股票據和優先股的轉換以及發行給擴散股東的股份的重新計算。 |
/s/RSM US LLP
自2017年以來,我們一直擔任本公司的審計師。
波士頓,馬薩諸塞州
2024年3月29日
CervoMed Inc. |
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合併資產負債表 |
十二月三十一日, |
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2023 |
2022 |
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資產 |
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流動資產: |
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現金和現金等價物 |
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預付費用 |
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應收贈款 |
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流動資產總額 |
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其他資產 |
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總資產 |
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負債、可轉換優先股和股東權益(虧損) |
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流動負債: |
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應付帳款 |
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應計費用和其他流動負債 |
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可轉換票據 |
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總負債 |
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承付款和或有事項(附註10) |
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可轉換優先股: |
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A系列優先股$ |
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A—1系列優先股,美元 |
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A—2系列優先股,美元 |
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B系列優先股,$ |
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可轉換優先股總額 |
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股東權益(赤字): |
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普通股,$ |
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額外實收資本 |
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累計赤字 |
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股東權益合計(虧損) |
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負債、可轉換優先股和股東權益(赤字)共計 |
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見合併財務報表附註
CervoMed Inc.
合併業務報表
截至十二月三十一日止的年度, |
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2023 |
2022 |
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助學金收入 |
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運營費用: |
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研發 |
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一般和行政 |
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總運營費用 |
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運營虧損 |
( |
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) | ||||
其他收入(支出): |
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其他收入(費用) |
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) | ||||||
利息收入 |
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利息支出 |
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其他收入(費用)合計 |
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淨虧損 |
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每股信息: |
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普通股每股淨虧損--基本和攤薄 |
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) | $ | ( |
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加權平均流通股--基本和稀釋 |
見合併財務報表附註
CervoMed Inc.
合併可轉換優先股和股東權益變動表(虧損)
截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度 |
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A系列-1優先股 |
A-2系列優先股 | B系列優先股 |
普通股 |
其他內容 |
累計 |
總計 股東的 |
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股票 |
金額 |
股票 |
金額 |
股票 |
金額 |
股票 |
金額 |
實收資本 |
赤字 |
權益(赤字) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
2022年1月1日的餘額 |
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) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
基於股票的薪酬費用 |
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出資代替高管薪酬 |
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淨虧損 |
- | - | - | - | - | - | - | - | - | ( |
) | ( |
) | |||||||||||||||||||||||||||||||
2023年1月1日的餘額 |
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) | $ | ( |
) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
將可轉換優先股轉換為普通股 |
( |
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) | ( |
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) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
在可轉換票據結算時發行普通股 |
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以反向資本重組方式向擴散股東發行普通股,扣除發行成本 |
- | - | - | - | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
出售普通股 |
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基於股票的補償費用,包括受限制股份單位的歸屬 |
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行使股票期權發行普通股 |
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從淨結算股票期權購回普通股 |
( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
淨虧損 |
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) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2023年12月31日的餘額 |
$ | $ | $ | $ | $ | $ | ( |
) | $ |
見合併財務報表附註
CervoMed Inc.
合併現金流量表
截至十二月三十一日止的年度, |
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2023 |
2022 |
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經營活動的現金流: |
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淨虧損 |
$ | ( |
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對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整: |
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基於股票的薪酬費用 |
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資本代替高管薪酬 |
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可轉換債券公允價值變動 |
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經營性資產和負債變動情況: |
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預付費用、押金和其他資產 |
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應收贈款 |
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應付帳款 |
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應計費用和其他負債 | ||||||||
用於經營活動的現金淨額 |
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與反向資本重組有關的假設淨資產 |
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出售普通股所得收益 |
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支付反向資本重組成本 |
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融資活動提供的現金淨額 |
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現金及現金等價物淨增(減) |
( |
) | ||||||
年初現金及現金等價物 |
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年終現金及現金等價物 | $ | $ | ||||||
補充披露非現金融資活動: |
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可轉換票據的轉換 |
$ | $ | ||||||
可轉換優先股的轉換 |
$ | $ |
見合併財務報表附註
CervoMed Inc.
合併財務報表附註
1.公司及業務描述
該公司是一家根據特拉華州法律成立的公司,總部設在馬薩諸塞州波士頓。該公司是一家生物技術公司,開發與年齡相關的神經疾病的治療方法。該公司目前正在開發其候選產品neflamapimod,這是一種口服研究用小分子腦滲透劑,可抑制p38α。Neflamapimod具有治療突觸功能障礙的潛力,這是導致DLB疾病和某些其他主要神經疾病的潛在神經退行性過程的可逆方面,目前正在對DLB患者進行2b期研究。
於2023年3月30日,擴散製藥有限公司(“擴散”)、擴散的全資附屬公司曙光合並有限公司(“合併子公司”)及EIP Pharma,Inc.(“EIP”)訂立合併協議(附註4),根據該協議,Merge Sub於生效時間與EIP合併並併入EIP,而EIP則作為本公司的全資附屬公司繼續存在。與合併相關的是,2023年8月16日,該公司將其公司名稱從“擴散製藥公司”改為“Diffulation PharmPharmticals Inc.”。致“CervoMed Inc.”
2023年8月16日,擴散批准了一項一對一-
在EIP優先股和可轉換票據轉換生效後,在緊接生效時間之前已發行的所有EIP普通股(不包括EIP作為庫存股持有的股份、本公司持有或擁有的股份和任何持異議的股份),總共轉換為收受的權利,
2.流動資金和資本資源
該公司從運營中產生了負現金流,截至2023年12月31日,累計赤字約為#美元
該公司將繼續需要額外的資金,以推動現有的候選產品通過臨牀開發,開發、收購或許可其他潛在的候選產品,併為可預見的未來的運營提供資金。該公司預計,截至2023年12月31日的現有現金和現金等價物,加上預計將從NIA贈款獲得的剩餘資金,將不足以使其能夠為其運營費用和資本支出需求提供資金,並在這些綜合財務報表發佈後作為一家持續經營的企業繼續經營至少12個月。本公司將繼續通過股票發行、債務融資或其他資本來源尋求資金,包括潛在的合作、贈款、許可證和其他類似安排。然而,該公司可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果沒有額外的資金,該公司將被迫推遲、減少或取消其研發計劃。因此,由於下文討論的融資尚未完成,本公司是否有能力在這些財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去存在很大的疑問。隨附的綜合財務報表乃以持續經營為基礎編制,考慮在正常業務過程中變現資產及清償負債。合併財務報表不包括這一不確定性結果可能導致的任何調整。
於二零二四年三月二十八日,本公司與其中所指名的若干購買人訂立證券購買協議,涉及私募合共
3.主要會計政策摘要
陳述的基礎
綜合財務報表乃根據財務會計準則委員會所界定的美國公認會計原則編制。
整固
綜合財務報表包括本公司及其全資附屬公司之賬目。所有公司間往來賬目和交易已在合併中抵銷。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制綜合財務報表要求管理層作出估計和假設,以影響資產、負債、贈款收入、費用和相關披露的報告金額。在持續的基礎上,公司管理層對其估計進行評估,包括與貨幣市場賬户、臨牀試驗應計項目、基於股票的補償費用、贈款收入、可轉換票據和報告期間的費用有關的估計。本公司根據過往經驗及其他其認為在當時情況下屬合理的特定市場或相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計或假設大不相同。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要是現金和現金等價物。本公司與管理層認為信譽良好的金融機構保持現金和現金等價物餘額。本公司並無表外虧損風險的金融工具。本公司在該等賬目中並無出現任何虧損。
現金和現金等價物
本公司將所有在購買之日原始到期日為90天或以下的高流動性投資視為現金和現金等價物。現金等價物,包括投資於貨幣市場基金的金額,按公允價值列報。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度,貨幣市場基金並無未實現損益。
金融工具的公允價值
該公司的金融工具主要包括現金和現金等價物、應付帳款、以前未償還的可轉換票據和應計負債。由於到期日相對較短,公司的現金及現金等價物、應付賬款和應計負債接近公允價值。本公司按附註9所述釐定可換股票據的公允價值。於2023年8月16日完成合並(附註4)後,可換股票據被轉換為EIP普通股,該普通股隨後轉換為EIP普通股換取本公司普通股的權利。
本公司採用估值技術,最大限度地利用可觀察到的投入,並儘可能減少使用不可觀察到的投入。本公司根據市場參與者在本金或最有利市場為資產或負債定價時所採用的假設,釐定其金融工具的公允價值。在考慮公允價值計量中的市場參與者假設時,以下公允價值等級區分了可觀察到的投入和不可觀察到的投入,這兩個投入被歸類為以下級別之一:
1級-投入是在計量日期相同資產或負債的活躍市場上未經調整的報價;
2級-投入是指類似資產或負債在活躍市場上的可觀察、未經調整的報價、在非活躍市場上相同或類似資產或負債的未經調整的報價、或可觀察到或可被有關資產或負債的可觀察到的市場數據證實的其他投入;以及
3級- 對計量資產或負債的公允價值而言屬重要的不可觀察輸入數據,而該等輸入數據很少或沒有市場數據支持。
下表列出了按公允價值經常性計量的公司資產:
2023年12月31日 | ||||||||||||
(1級) |
(2級) |
(3級) |
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資產 |
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現金等價物(貨幣市場賬户) |
$ | $ | $ | |||||||||
按公允價值計量的總資產 |
$ | $ | $ | - |
2022年12月31日 |
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(1級) |
(2級) |
(3級) |
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資產 |
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現金等價物(貨幣市場賬户) |
$ | $ | $ | |||||||||
按公允價值計量的總資產 |
$ | $ | $ | |||||||||
負債 |
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可轉換票據 |
$ | $ | $ | |||||||||
按公允價值計量的負債總額 |
$ | $ | $ |
下表呈列可換股票據(附註9)之公平值結轉,其公平值乃按第三級輸入值釐定:
截至的年度 |
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2023年12月31日 |
2022年12月31日 |
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期初餘額 |
$ | $ | ||||||
公允價值調整 |
( |
) | ||||||
轉換後重新分類為額外實繳資本 |
( |
) | ||||||
期末餘額 |
$ | $ |
計量公平值所採用的估值技術儘量使用相關可觀察輸入數據,儘量減少使用不可觀察輸入數據(附註9)。本公司之可換股票據分類為公平值層級第三級,原因為公平值計量部分基於市場上未觀察到之重大輸入數據。
截至二零二三年或二零二二年十二月三十一日止年度,第一級、第二級或第三級類別之間並無轉移。
截至2022年12月31日,2020年債券和2021年債券以及可轉換債券(注9)的公允價值估計為零息債券和看漲期權的組合。截至2022年12月31日,2020年債券和2021年債券的總價值根據完成融資或反向合併的可能性進行了加權。這一方法導致截至2022年12月31日的2020年票據和2021年票據被歸類為公允價值層次結構的第三級。截至2022年12月31日,用於對2020年票據和2021年票據進行估值的假設是估計期限為
租契
2016年2月,FASB發佈了ASU第2016-02號《租賃》,其中確立了ROU模式。這要求承租人在資產負債表上確認期限超過12個月的所有租賃的ROU資產和相應的租賃負債。租賃將被分類為財務或經營,分類影響經營報表中費用確認的模式和分類,以及ROU資產的減少。新標準在過渡過程中提供了一些可選的實用權宜之計。本公司已選擇(I)就新租約適用(I)實際權宜之計,使吾等不會將租約及非租約部分分開,及(Ii)適用於所有原始年期少於12個月的租約的短期租約豁免,以應用新準則的確認及計量要求。
在安排開始時,本公司根據特定事實和情況、已確認資產(S)的存在(如有)以及本公司對已確認資產(S)的使用控制(如適用)來確定安排是否為或包含租賃。經營租賃負債及其相應的ROU資產根據預期租賃期內未來租賃付款的現值入賬。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此,本公司將利用遞增借款利率,即在類似經濟環境下以抵押方式借入相當於租賃款項的金額所產生的利率。
該公司已選擇將租賃和非租賃組成部分合併為單一組成部分。經營租賃將在綜合資產負債表上確認為淨收益資產、租賃負債流動和租賃負債非流動。固定租金支付包括在計算租賃餘額中,而為某些運營和傳遞成本支付的變動成本則不包括在內。租賃費用以直線方式在預期期限內確認。
研究與開發
研究和開發成本在發生時計入費用,主要包括新產品開發。研發成本包括工資和福利、顧問費、流程開發成本和基於股票的薪酬,以及支付給代表公司進行某些研發活動的第三方的費用。
該公司正在進行的研究和開發活動的很大一部分是由第三方服務提供商進行的。該公司記錄估計的臨牀前研究和臨牀試驗費用的應計費用。估計數是根據與研究機構、與臨牀研究有關的合同研究組織、與臨牀研究有關的調查地點、與臨牀前開發活動有關的供應商以及與生產臨牀試驗材料有關的合同製造組織所提供的服務。此外,該公司根據相關協議,根據受試者登記和活動的水平,應計與臨牀試驗相關的費用。本公司在合理可能的範圍內監測科目註冊水平和相關活動,並在確定每個報告期的應計餘額時做出判斷和估計。這些活動的付款以個別安排的條款為基礎,可能不同於所發生的費用模式,並在財務報表中作為預付或應計研究和開發反映。
如果公司低估或高估了所提供的服務水平或這些服務的成本,實際費用可能與估計的不同。到目前為止,該公司對臨牀前研究和臨牀試驗應計費用的估計沒有發生重大變化。
專利費用
與提交和起訴專利申請有關的所有與專利有關的費用均按因支出收回情況不確定而產生的費用計入。發生的金額在合併業務報表中歸類為一般費用和行政費用。
基於股票的薪酬
僱員和非僱員獎勵的基於股票的補償在給予之日以獎勵的公允價值為基礎進行計量,並在必要的服務期間以直線方式予以確認。購買普通股的股票期權的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型計量的。本公司對發生的沒收行為進行核算。
股票期權的公允價值由本公司使用下文討論的方法和假設確定。這些投入中的每一項都是主觀的,通常需要管理層做出重要的判斷和估計。
預期期限—預期期限指預期未償還股票獎勵的期間。本公司採用“簡化法”估計購股權授出的預期年期。根據此方法,加權平均預期年期假設為十年合約期與本公司購股權加權平均歸屬期的平均值,並考慮多個歸屬期。由於缺乏歷史數據和公司基於股票的獎勵的普通香草性質,該公司採用這種方法。
預期波動率-該公司關於其普通股波動性的信息有限,因為這些股票直到最近才在任何公開市場上活躍交易。預期波動率是根據同業可比上市公司的歷史股票波動性得出的。這些公司被認為在相當於基於股票的獎勵的預期期限的期間內可與公司的業務相媲美。
無風險利率-無風險利率是基於零息美國國庫券在授予之日生效的美國國債收益率曲線,其到期日大約等於股票期權預期期限。
預期股息率-預期股息為
由於本公司尚未支付,也不預期在可預見的未來支付其股票期權的任何股息。
授予收入確認
該公司從政府合同中獲得收入,這些合同補償公司為資助項目支付的某些允許成本。
該公司將從NIA獲得的資金確認為公司贈款收入,而不是減少研究和開發費用,因為公司是進行研究和開發活動的主體,而這些合同是其持續運營的核心。收入確認為與合同相關的合格費用。在收到資金之前發生的符合條件的費用所確認的收入在公司的綜合資產負債表中作為應收賬款入賬。在提供服務之前收到的資金在公司的綜合資產負債表中作為遞延贈款收入入賬。本公司發生的相關成本計入本公司綜合經營報表中的研發費用。
所得税
本公司按資產負債法核算所得税,這要求確認已包括在合併財務報表中的事件的預期未來税務後果的遞延税項資產和負債。根據這種方法,遞延税項資產和負債是根據資產和負債的財務報表和税基之間的差額,採用預期收回或結算差額的年度的現行税率來確定的。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入中確認。
遞延税項資產在本公司認為這些資產更有可能變現的範圍內予以確認。當遞延税項資產的部分或全部很可能無法變現時,提供估值準備。由於公司歷史上的經營業績和在以前會計期間記錄的累計淨虧損,遞延税項淨資產已由估值準備金完全抵銷。
該公司使用兩步法記錄不確定的税務狀況。首先,本公司會根據税務倉位的技術價值來決定是否更有可能維持該等税務倉位。其次,對於符合極有可能確認門檻的税務頭寸,本公司確認最終與相關税務機關達成和解後可能實現的最大税收優惠金額超過50%。
本公司在隨附的經營報表中分別確認與利息支出項目和其他支出項目的未確認税收優惠相關的利息和罰款(如果有)。應計利息和罰金計入綜合資產負債表中的相關負債項目。
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每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以每一期間已發行普通股的加權平均數(以及可以很少或不需要對價行使的潛在普通股)。每股攤薄虧損包括可能因普通股認股權證和股票期權等證券的行使或轉換而導致增發普通股的影響(如有)。對於每股攤薄淨虧損,普通股的加權平均股數與每股基本淨虧損相同,這是因為當淨虧損存在時,稀釋證券不包括在計算中,因為影響是反攤薄的。與合併有關而發行的購買普通股的預資認股權證計入每股基本和稀釋後淨虧損作為行使價$。
下列可能稀釋的已發行證券已被排除在已發行的稀釋加權平均股票的計算之外,因為它們將是反稀釋的:
十二月三十一日, |
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2023 |
2022 |
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首選系列A-1 |
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首選系列A-2 |
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首選系列B |
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認股權證 |
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股票期權 |
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總計 |
細分市場
該公司有一個經營部門。公司首席運營決策者兼首席執行官負責綜合管理公司的運營,以分配資源為目的。
最近發佈但尚未採用的會計公告
2021年1月,FASB發佈了ASU第2021-01號“參考利率改革(主題848):範圍”(“ASU 2021-01”),並立即生效,允許實體在計入受利率變化和過渡影響的衍生品和某些對衝關係時選擇某些可選的權宜之計和例外。此外,ASU 2022-06“參考匯率改革(主題848):推遲主題848的日落日期”將ASC 848的日落日期從2022年12月31日推遲到2024年12月31日。新的指導方針在2024年12月31日之後的財年生效。該公司目前認為,從倫敦銀行同業拆借利率過渡到倫敦銀行間同業拆借利率不會對其財務報表產生實質性影響。
2023年11月,FASB發佈了ASU第2023-07號“分部報告--對可報告分部披露的改進”(“ASU 2023-07”),更新了可報告分部披露要求,主要是通過加強披露有關重大分部費用和用於評估分部業績的信息。該指南從截至2025年12月31日的年度開始對本公司有效,並允許提前採用。該公司預計,新的指導方針將對其合併財務報表產生非實質性影響。
2023年12月,FASB發佈了ASU第2023-09號,所得税(專題740):“所得税披露的改進”(“ASU 2023-09”)。ASU第2023-09號旨在改進所得税披露要求,要求(1)税率調節中的類別一致和更大程度的信息分類,以及(2)司法管轄區繳納的所得税分類。該指導意見對所得税披露要求做出了其他幾個變化。ASU 2023-09中的指導將在2024年12月15日之後開始的財政年度的年度報告期內有效。該公司目前正在評估採用ASU 2023-09將對其合併財務報表和披露產生的影響。
4.合併
2023年8月16日,本公司完成了附註1所述的EIP和Merge Sub的合併。出於財務報告的目的,EIP根據合併條款和其他因素被確定為會計收購人,包括:(I)EIP證券持有人在緊接合並前擁有約
下表顯示了在合併中獲得的淨資產:
8月16日, |
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2023 |
||||
現金和現金等價物 |
$ | |||
預付資產和其他資產 |
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應付賬款和應計費用 |
( |
) | ||
假設淨資產總額 |
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減去:交易成本 |
( |
) | ||
假設淨資產總額減去交易成本 |
$ |
5.重要協議和合同
頂點選項和許可協議
於二零一二年八月,本公司簽訂經修訂的Vertex協議,以取得Vertex的獨家許可,以開發及商業化候選藥物“VX-745”。2014年8月,本公司行使其
獲得許可證的期權,並支付了$$的期權費用
根據Vertex協議,該公司在診斷、治療和預防人類阿爾茨海默病和相關的中樞神經系統疾病領域獨家使用VX-745。
作為Vertex協議的一部分,公司有義務支付總額高達約$的某些付款
美國國家老齡研究所助學金
2023年1月,該公司獲得了一筆美元
從國家影響評估贈款中確認的總收入為美元,
本公司獲得本年度2(即,截至2024年12月31日的年度)的資金數額為美元
6.預付費用
預付費用包括以下各項:
十二月三十一日, |
||||||||
2023 |
2022 |
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預付臨牀費用 |
$ | $ | ||||||
保險 |
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租金 |
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預付費專業服務 |
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其他 |
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總計 |
$ | $ |
7.應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括:
十二月三十一日, |
||||||||
2023 |
2022 |
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僱員補償成本 |
$ | $ | ||||||
臨牀開發成本 |
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專業費用 |
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州特許經營權和消費税 |
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其他 |
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總計 |
$ | $ |
8.信貸額度
截至二零二零年十二月三十一日止年度,本公司與一名貸款人建立信貸額度,金額為美元。
已作出提款, 於截至2023年或2022年12月31日止年度,與信貸額度有關的成本。信貸額度已於二零二四年二月十四日終止。
9.可轉換票據
2020年12月,EIP向主要關聯方投資者發行了2020年債券,募集資金為
於2022年4月,本公司與票據持有人就2020年票據訂立《2022年票據修訂》(以下簡稱《修訂》)。根據修訂,2020年債券的到期日由2022年6月延長至2023年12月,利率已予修訂,因此應累算的利息為
本公司完成的2022年票據修正案符合問題債務重組資格,按照FASB ASC 470的規定,作為2020年票據的票據持有人,出於與本公司財務困難相關的經濟原因,給予本公司優惠。本公司認為,由於2022年票據修訂,2020年票據的賬面價值不會有任何損益,也不會對賬面價值進行調整或重新分類。此外,本公司的結論是,2022年票據修訂不會對財務報表產生其他影響,因為任何預期變化將與利息有關,並且由於修訂,利率在2022年6月原定到期日後降至0%。
2023年6月,EIP簽訂了《2023年票據修正案》,將可轉換票據的轉換價格修訂為$
《2023年票據修正案》符合FASB ASC 470的修改要求債務,因為在2023年票據修正案之前和之後沒有給予特許權,轉換期權的公允價值也沒有實質性變化。於截至2023年12月31日止年度內,除可換股票據的公允價值變動及債務發行成本約為#美元外,並無因《2023年票據修正案》而對財務報表造成影響
作為合併的結果(附註4),根據合併條款,可轉換票據轉換為EIP普通股股份,後者隨後轉換為該等股份的權利,以換取
10.承付款和或有事項
經營租約
該公司有一項短期協議,將利用弗吉尼亞州夏洛茨維爾的會員制聯合辦公空間和馬薩諸塞州波士頓的短期辦公空間。房租費用約為$
研究和發展安排
在正常的業務運營過程中,公司將與大學和CRO簽訂協議,以協助進行研究和開發活動,並與製造商簽訂合同,以協助化學、製造和控制相關費用。CRO的支出是該公司臨牀開發的一項重大成本。該公司還可以在未來簽訂更多的合作研究、合同研究、製造和供應商協議,這可能需要預付款和長期現金承諾。
固定供款退休計劃
該公司已經建立了401(K)計劃,該計劃涵蓋了根據該計劃條款符合條件的所有員工。符合資格的僱員可選擇為401(K)計劃供款,最多可達
法律訴訟
2014年8月7日,公司法律前身的前首席執行官保羅·費勒向加利福尼亞州洛杉磯縣高等法院提起訴訟,標題為保羅·費勒訴RestorGenex Corporation,Pro Sports&Entertainment,Inc.,ProElite,Inc.和Stratus Media Group,GmbH(案件編號:BC553996)。起訴書提出了各種訴訟理由,其中包括期票欺詐、疏忽失實陳述、違反合同、違反僱傭協議、違反誠信和公平交易契約、違反《加州勞動法》和共同罪名。除其他事項外,原告要求賠償數額不詳的補償性損害賠償、懲罰性損害賠償、應計利息以及對律師費和費用的裁決。2014年12月30日,該公司提交了強制仲裁的請願書和擱置訴訟的動議。2015年4月1日,原告提交請願書,反對公司強制仲裁的請願書和暫停訴訟的動議。在2015年4月14日的相關聽證會後,法院批准了該公司強制仲裁的請願書和暫停訴訟的動議。2016年1月8日,原告向美國仲裁協會提出仲裁請求。2018年11月19日,在一次命令提出理由重新駁回聽證會上,法院找到了充分的理由不駁回此案,仲裁聽證會原定於2020年11月舉行,但後來由於新冠肺炎疫情和加利福尼亞州集會受到相關限制而推遲。此外,在2018年11月聽證會之後,與原告申請個人破產保護有關的仲裁被自動擱置。2021年10月22日,在破產受託人決定不追究債權並將其歸還原告後,雙方當事人達成了一項規定,放棄仲裁,將案件發回州法院。2022年2月23日召開了案件管理會議,初步確定審判日期為2023年5月24日,雙方同意規定在審判前進行調解。2022年10月20日,雙方提交了一項繼續審判的聯合規定和與調解相關的某些最後期限,以允許原告律師繼續就正在進行的醫療問題尋求治療。2022年11月1日,根據當事人共同約定,法院裁定將開庭日期延長至2023年10月25日;2023年10月6日,法院裁定將開庭日期進一步延長至2024年4月24日;2024年3月3日,根據當事人另有共同規定,法院裁定將開庭日期延長至2024年10月23日。
本公司認為,IS對這一事件中所指控的索賠有可取的辯護理由,並正在積極為自己辯護。然而,在現階段,本公司無法預測與其決議或該事項可能對本公司財務狀況產生的任何潛在影響相關的結果和可能的損失或損失範圍(如有)。根據這件事的結果或解決方案,它可能會對公司的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性影響。
11.股東權益(虧損)及普通股認股權證
2023年8月16日關於合併的結束,在截至2023年12月31日的年度可轉換優先股和股東權益(虧損)的合併財務報表中反映如下:(I)發行
2023年7月,彈性公網IP售出
認股權證
截至2023年12月31日,該公司有以下認股權證可用於收購其普通股:
認股權證 |
鍛鍊 |
|||||||||
傑出的 |
價格 |
到期日 |
||||||||
歷史擴散普通股認股權證 |
$ |
- | $ |
2024年5月至2026年2月 |
||||||
EIP歷史普通股認股權證 |
$ |
2028年4月 |
||||||||
與反向資本重組結束相關的預融資權證發行 |
$ |
無 |
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合併完成後,可換股票據和EIP優先股的流通股轉換為EIP普通股的股份,這些股份隨後轉換為有權交換該等股份以換取本公司的普通股,或在某些情況下,為購買本公司的普通股而預先出資的認股權證。所有認股權證都是按股權分類的,因為它們與公司自己的股票掛鈎,符合被歸類為股權工具的標準。
該公司是與BTIG簽訂的2022年銷售協議的一方。《2022年銷售協議》是一份市場銷售協議,根據該協議,本公司可不時並通過BTIG作為本公司的代理,銷售總額高達
12.基於股票的薪酬
2015年股權計劃
2015年股權計劃規定,每年1月1日根據該計劃為發行預留的股份數量增加,相當於
2018年員工、董事及顧問股權激勵計劃
2018年3月28日,EIP通過了2018年計劃,該計劃由公司根據並按照合併協議的條款承擔。根據2018年計劃,公司可按照2018年計劃的規定,根據美國證券交易委員會和納斯達克的適用規則和法規,向員工、董事和顧問發放激勵性股票期權、非限制性股票期權、股票授予和其他基於股票的獎勵。董事會有權決定向誰授予期權或股票、股票數量、期限和行權價格。根據2018年計劃授予的期權的期限最長為
本公司於綜合經營報表的下列開支類別中記錄以股票為基礎的補償開支:
截至十二月三十一日止的年度: |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
研發 |
$ | $ | ||||||
一般和行政 |
||||||||
基於股票的薪酬總支出 |
$ | $ |
下表概述截至2023年12月31日止年度與所有購股權授出有關的活動:
數量 選項 |
加權 平均值 行權價格 每股 |
加權 平均值 剩餘 合同 術語 |
集料 內在價值 |
|||||||||||||
2023年1月1日的餘額 |
$ | |||||||||||||||
在合併中假定的選擇 |
$ | |||||||||||||||
授與 |
$ | |||||||||||||||
取消 |
( |
) | $ | |||||||||||||
已鍛鍊 | ( |
) | $ | |||||||||||||
截至2023年12月31日的未償還債務 |
$ | $ | ||||||||||||||
可於2023年12月31日行使 |
$ | $ |
布萊克-斯科爾斯期權定價模型被用來估計授予日期在授予時每個股票期權授予的公允價值,採用以下加權平均假設:
十二月三十一日, |
|||||||||
2023 |
2022 |
||||||||
預期期限(以年為單位) |
|||||||||
無風險利率 |
- | % | |||||||
預期波動率 |
- | % | |||||||
股息率 |
% |
在截至2023年12月31日的年度內,
以實繳資本代替高管薪酬
2022年,前董事會主席和首席執行官提出放棄某些補償,不償還,以確保公司有足夠的資源維持運營,直到財務資金完成。金額為$
13.所得税
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務報表中反映的按法定聯邦所得税税率計算的所得税優惠與所得税的對賬:
費率對賬: |
2023 |
2022 |
||||||
法定税率的聯邦税收優惠 |
% | % | ||||||
扣除聯邦福利後的州税 |
% | % | ||||||
可轉換債務的變動 |
% | % | ||||||
研發學分 |
% | % | ||||||
更改估值免税額 |
% | % | ||||||
基於股份的薪酬 |
% | % | ||||||
其他 |
% | % | ||||||
撥備總額 |
% | % |
遞延税項資產及負債乃根據資產及負債的財務報表賬面值與課税基準之間的差額,採用現行税率釐定,預計差額將於該等差額撥回。
截至2023年12月31日和2022年12月31日,本公司的聯邦所得税遞延税項資產的主要組成部分包括:
2023 |
2022 |
|||||||
遞延税項資產: |
||||||||
淨營業虧損 |
$ | $ | ||||||
研發學分 |
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資本化研究支出 |
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基於股票的薪酬 |
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準備金和應計項目 |
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無形資產 |
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遞延税項總資產 |
||||||||
減去估值免税額 |
( |
) | ( |
) | ||||
遞延税項資產總額 |
||||||||
遞延税項負債: |
||||||||
預付費用 |
$ | ( |
) | $ | ||||
遞延税項負債總額 |
( |
) | ||||||
遞延税項資產,淨額 |
$ | $ |
該公司做到了
截至2023年12月31日或2022年12月31日有未確認的税收優惠。該公司將任何未確認的税收優惠的應計利息和罰款確認為所得税支出的組成部分。
在評估遞延税項資產的變現時,管理層考慮部分或全部遞延資產變現的可能性是否更大。遞延税項資產的最終變現取決於在這些臨時差額成為可扣除期間產生的未來應納税所得額。評估是否需要為遞延税項資產計提估值準備,往往需要判斷和分析現有的所有正面和負面證據,包括最近幾年的累計損失和預計未來的應税收入,以確定是否全部或部分遞延税項資產將無法變現。截至2023年12月31日,本公司已利用全額估值撥備抵銷遞延税項淨資產,因為本公司相信遞延税項淨資產不太可能完全變現。估值免税額增加#美元。
截至2023年12月31日,公司的NOL結轉金額約為$
截至2023年12月31日,該公司還擁有聯邦和州研究信貸結轉$
一般而言,由於《準則》第382節規定的所有權變更限制以及所有權變更後對NOL結轉和某些固有損失的限制,對NOL結轉和信用額度的使用可能受到年度限制,《準則》第383條規定了對某些超額信用額度的特殊限制,以及類似的國家規定。因此,該公司利用NOL結轉的能力可能會因為這種“所有權變更”而受到限制。直到2023年12月31日,進行了382節的正式研究,結果得出結論,382節的所有權沒有歷史上的變化,因此NOL結轉不受年度限制。關於擴散,本公司認為,由於IRC第382條的限制,歷史擴散税屬性(NOL/抵免)無法使用。ASC 740-10-25規定,“如果實體利用結轉的可能性很小(即NOL),則該實體可以接受將遞延税項資產與估值撥備進行核銷,從而消除披露毛金額的需要”。因此,公司已經註銷了這些屬性。
該公司在不同限制法規的司法管轄區提交聯邦和州所得税申報單。由於其NOL結轉,公司的所得税申報單通常仍需接受聯邦和州税務當局的審查。該公司目前不受聯邦或州税務機關的任何所得税審計。所有年份的納税責任訴訟時效仍然有效。
該公司採用“很可能”的標準來確認不確定所得税頭寸的所得税優惠,並建立所得税優惠的衡量標準。本公司已評估這些倉位的影響,並相信經審核後,其所得税申報倉位及扣除額將維持不變。因此,截至2023年12月31日和2022年12月31日,沒有為不確定的所得税頭寸或相關的利息和罰款應計項目記錄準備金。
14.後續活動
2024年私募
於二零二四年三月二十八日,本公司與其中所指名的若干購買人訂立證券購買協議,涉及私募合共
預付資金權證的修訂和行使
2024年2月26日,在一項取消了修正案中規定的某些實益所有權限制的修正案生效後,公司先前未償還的預融資權證的持有人根據預融資權證第2(C)節中的無現金行使條款全部行使了該公司的預融資權證。在鍛鍊之後,
5,064,570股普通股
CERVODMED Inc.
招股説明書
, 2024
第II部
招股説明書不需要的資料
第十三項發行發行的其他費用。
下表列出了與出售和分銷正在登記的證券有關的應付費用和費用。除證券交易委員會註冊費外,所有金額均為估計數。
美國證券交易委員會註冊費 |
$ | 17,908 | ||
印刷和雕刻費 |
2,500 | |||
律師費及開支 |
175,000 | |||
會計師的費用和開支 |
25,000 | |||
雜項費用 |
5,000 | |||
總計 |
$ | 225,408 |
第14項董事及高級職員的賠償問題。
根據公司章程第102條的許可,經修訂的公司註冊證書(“章程”)免除了董事因違反作為董事的受信責任而對公司或其股東造成的金錢損害的責任,除非公司另有要求,但該條款不得免除或限制董事的責任:(I)違反董事對公司或其股東的忠誠義務;(Ii)不誠實信用的行為或不作為;或涉及故意不當行為或明知違法的行為或不作為;(Iii)違反《中華人民共和國政府採購法》第174條的規定;或(Iv)董事從中獲得不正當個人利益的任何交易。
DGCL第145條允許在某些情況下對高級管理人員和董事進行賠償,這些賠償與根據《證券法》產生的責任(包括補償所發生的費用)有關。約章規定,本公司將向任何因現在或過去是或曾經是董事或本公司高級職員而成為任何法律程序一方的人士,就與此有關的開支、判決、罰款、罰款及為達成和解而支付的款項,向本公司作出彌償,並獲大中華商業地產授權盡其所能。本公司經修訂的附例(“附例”)規定,在大中華地區控股有限公司授權的最大範圍內,向本公司的董事及高級管理人員提供類似的賠償。
公司章程授權公司董事會與公司每位高級管理人員和董事簽訂賠償合同。本公司已與每位董事及高級管理人員訂立賠償合約。賠償合同規定,在公司章程、章程和適用法律允許的最大範圍內,對董事和高級管理人員實際合理發生的所有費用、責任和損失進行賠償。
本公司的附例亦授權本公司維持保險,以保障任何董事或高級職員免受任何開支、法律責任或損失,不論本公司是否有權就該等開支、法律責任或損失向該人士作出彌償。
鑑於根據上述條文本公司董事、高級管理人員及控股人士可就證券法項下產生的責任作出彌償,本公司已獲告知,美國證券交易委員會認為該等彌償違反證券法所表達的公共政策,因此不可強制執行。
第15項未註冊證券最近的銷售情況。
以下是關於註冊人在過去三年內發行的、沒有根據修訂後的1933年證券法註冊的所有證券的信息。除非下文另有説明,否則此類股票的發行被視為豁免遵守經修訂的1933年證券法的登記要求,因為此類銷售根據經修訂的1933年證券法第4(2)節和/或根據其頒佈的規則D的第506條獲得豁免登記。
於二零二四年三月二十八日,吾等與買方訂立私人配售合共2,532,285個單位的購買協議,每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資金認股權證,以及(Ii)一份A系列認股權證。一個由一股普通股和一個A系列認股權證組成的單位的收購價為19.745美元,一個由一個預融資認股權證和一個A系列認股權證組成的單位的收購價為19.744美元。2024年定向增發於2024年4月1日結束。
在扣除招股費用和開支之前,2024年私募的總收益約為5,000萬美元,如果A系列認股權證全部行使現金,則毛收入最高可達9,940萬美元。
每份預付資助權證的行使價為每股認股權證0.001美元,可在發行之日立即行使,且不會失效。A系列認股權證的行權價相當於每股認股權證39.24美元,可立即行使,並將於(I)2027年4月1日或(Ii)我們公佈我們的REWRIND-LB試驗評估neflamapimod治療DLB患者的正面頂線數據的180天后到期,兩者中較早者為準。
項目16.財務報表、財務報表和財務報表明細表
(一)以下表格將《展覽品索引》併入本文作為參考。
見本註冊説明書所附的附件索引,通過引用將其併入本文。
(B)編制財務報表明細表。
未列明的附表被省略,因為其中要求列出的資料不適用,或列於財務報表或附註中。
展品索引
不是的。 |
描述 |
備案方法 |
|
2.1Δ |
擴散製藥公司、EIP製藥公司和曙光合並子公司之間的合併協議和計劃,日期為2023年3月30日。 |
在公司於2023年3月30日提交的8-K表格的當前報告中通過引用附件2.1併入。 |
|
3.1 |
經修訂的CervoMed Inc.公司註冊證書 |
在公司於2023年3月24日提交的Form 10-K年度報告中通過引用附件3.1併入。 |
|
3.2 |
CervoMed Inc.公司註冊證書的修訂證書,日期為2023年8月16日(反向股票拆分) |
本公司於2023年8月17日提交的8-K表格的當前報告中引用了附件3.3。 |
|
3.3 |
經修訂的CervoMed Inc.公司註冊證書的修訂證書,日期為2023年8月16日(名稱更改) |
在公司於2023年8月17日提交的8-K表格的當前報告中通過引用附件3.4併入。 |
|
3.4 |
CervoMed Inc.附則,經修訂 |
通過引用附件3.5併入公司於2023年8月17日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
4.1 |
2019年5月投資者認股權證表格 |
通過引用附件4.1併入公司於2019年5月28日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
4.2 |
2019年5月配售代理認股權證表格 |
在公司於2019年5月28日提交的8-K表格的當前報告中引用了附件4.2。 |
|
4.3 |
2019年11月第一輪投資者認股權證表格 |
通過引用附件4.1併入公司於2019年11月13日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
4.4 |
2019年11月第二輪投資者認股權證表格 |
本公司於2019年11月13日提交的8-K表格的當前報告中引用了附件4.2。 |
|
4.5 |
2019年12月投資者認股權證表格 |
通過引用附件4.1併入公司於2019年12月13日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
4.6 |
2019年12月配售代理認股權證表格 |
本公司於2019年12月13日提交的8-K表格的當前報告中引用了附件4.2。 |
4.7 |
2020年5月配售代理認股權證表格(有關行權交易) |
通過引用附件4.2併入本公司於2020年5月8日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
4.8 |
2020年5月配售代理認股權證表格(有關發售交易) |
通過引用附件4.1併入本公司於2020年5月20日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
4.9 |
2021年2月承銷商認股權證表格 |
通過引用附件4.1併入公司於2021年2月18日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
4.10 |
2023年預先出資的投資者認股權證表格 |
通過引用附件4.3併入公司於2023年8月17日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
4.11 |
CervoMed Inc.於2024年2月26日對預先資助令的修正案進行了修訂。和約書亞·S。Boger 2021 Trust DART 2021年9月12日 |
參考公司於2024年2月28日提交的8-K表格當前報告的附件4.2合併。 |
|
4.12 |
EIP 2018投資者認股權證表格 |
通過引用附件4.1併入公司於2023年8月17日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
4.13 |
EIP 2018投資者認股權證表格(AI EIPP Holdings LLC) |
在公司於2023年8月17日提交的8-K表格的當前報告中通過引用附件4.2併入。 |
|
4.14 |
與2024年私募發行相關的A系列授權令形式 |
通過引用附件4.2併入公司於2024年3月28日提交的當前8-K表格報告 |
|
4.15 |
與2024年私募發行相關的預融資令表格 |
引用附件4.1併入公司於2024年3月28日提交的8-K表格的當前報告 |
|
4.16 |
樣品存放證 |
參考公司截至2023年12月31日止年度10-K表格年度報告的附件4.15合併。 |
|
4.17 |
CervoMed Inc.證券説明 |
參考公司截至2023年12月31日止年度10-K表格年度報告的附件4.16合併。 |
|
5.1 |
Mintz、Levin、Kohn、Ferris、Glovsky和Popeo的觀點,PC |
現提交本局。 |
|
10.1# |
修訂和重新簽署的就業協議,日期為2024年2月1日,由John Alam醫學博士和CervoMed Inc. |
在公司於2024年2月2日提交的8-K表格的當前報告中通過引用附件10.1併入。 |
|
10.2# |
修訂和重新簽署的僱傭協議,日期為2024年2月1日,由Robert J.Cobuzzi,Jr.,Ph.D.和CervoMed Inc. |
在公司於2024年2月2日提交的8-K表格的當前報告中通過引用附件10.2併入。 |
|
10.3# |
僱傭協議,日期為2023年11月15日,由J.William Tanner博士和CervoMed Inc.簽署。 |
在公司於2023年11月17日提交的8-K表格的當前報告中引用附件10.1併入。 |
10.4# |
凱利·布萊克本和CervoMed Inc.簽署的僱傭協議,日期為2024年2月1日。 |
在公司於2024年2月2日提交的8-K表格的當前報告中通過引用附件10.3併入。 |
|
10.5# |
僱傭協議,日期為2020年9月23日,由William Elder和CervoMed Inc.簽署。 |
通過引用附件10.1併入本公司2020年9月25日提交的8-K表格的當前報告。 |
|
10.6# |
CervoMed Inc.和William Elder之間於2023年3月29日對僱傭協議的修正案 |
在公司於2023年3月30日提交的8-K表格的當前報告中通過引用附件10.5併入。 |
|
10.7# |
CervoMed Inc.2015年股權激勵計劃 |
於二零一六年六月十日提交的本公司於附表14A的最終委託書附錄C作為參考註冊成立。 |
|
10.8# |
CervoMed Inc.2015年股權激勵計劃第1號修正案 |
於二零一六年六月十日提交的本公司於附表14A的最終委託書附錄B作為參考註冊成立。 |
|
10.9# |
EIP製藥公司2018年員工、董事和顧問股權激勵計劃 |
在本公司於2023年7月12日提交的S-4/A表格的註冊説明書中引用附件10.31註冊成立。 |
|
10.10# |
2015年股權激勵計劃下的股票期權獎勵協議格式 |
在公司截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中引用附件10.7併入。 |
|
10.11# |
2018年員工、董事和顧問股權激勵計劃下股票期權獎勵協議的格式 |
參考公司截至2023年12月31日止年度10-K表格年度報告的附件10.11合併。 |
|
10.12# |
CervoMed Inc.與其每一名董事和高級管理人員之間的賠償協議格式 |
參考公司截至2023年12月31日年度10-K表格年度報告的附件10.12合併。 |
|
10.13* |
EIP Pharma LLC和Vertex PharmPharmticals Inc.之間的期權和許可協議,日期為2012年8月27日 |
本公司於2023年7月12日提交的S-4/A表格的註冊説明書的附件10.23已註冊為本公司。 |
|
10.14* |
EIP Pharma LLC和Vertex PharmPharmticals Inc.於2012年8月27日簽署的期權和許可協議的第1號修正案,日期為2014年4月8日 |
在本公司於2023年7月12日提交的S-4/A表格的註冊説明書中引用附件10.24註冊成立。 |
|
10.15* |
由EIP Pharma LLC和Vertex PharmPharmticals Inc.於2014年4月18日修訂的2012年8月27日的期權和許可協議的第二號修正案,日期為2015年11月17日 |
在本公司於2023年7月12日提交的S-4/A表格的註冊説明書中引用附件10.25註冊成立。 |
|
10.16 |
CervoMed Inc.和BTIG,LLC之間的市場銷售協議,日期為2022年7月22日 |
通過引用附件1.1併入公司於2022年7月22日提交的當前8-K表格報告中。 |
|
10.17 |
EIP訂閲協議格式,日期為2023年7月10日 |
引用本公司於2023年11月13日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1。 |
|
10.18 |
與合併協議有關的鎖定協議格式,截止日期為2023年3月30日 |
在公司於2023年3月30日提交的8-K表格的當前報告中通過引用附件10.2併入。 |
10.19 |
CervoMed Inc.與每一買方之間於2024年3月28日簽署的與2024年私募有關的證券購買協議 |
現提交本局。 |
|
21.1 |
CervoMed Inc.的子公司。 |
參考公司截至2023年12月31日止年度10-K表格年度報告的附件21.1合併。 |
|
23.1 |
獨立註冊會計師事務所RSM US LLP的同意 |
現提交本局。 |
|
23.2 |
Mintz、Levin、Kohn、Ferris、Glovsky和Popeo的同意,PC |
載於附表5.1 |
|
24.1 |
授權書 |
包含在本文的簽名頁上。 | |
101 |
截至2023年12月31日止年度的以下材料,採用iDatabRL(在線可擴展商業報告語言)格式:(i)合併資產負債表,(ii)合併經營報表和全面損失表,(iii)合併現金流量表,(iv)合併財務報表註釋 |
現提交本局。 |
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104 |
封面交互數據文件 |
嵌入Inline BEP文檔中幷包含在附件101中。 |
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107 |
備案費展覽 |
現提交本局。 |
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指管理合同或補償計劃或安排。 |
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Δ |
根據法規S—K第601(a)(5)項,本文件中省略了附表和證物。公司同意應SEC的要求,在補充基礎上向SEC提供任何遺漏的時間表或展品的副本;但是,公司可以根據《交易法》第24b—2條要求對如此提供的任何時間表或展品進行保密處理。 |
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* |
根據美國證券交易委員會的規則,本展覽的部分(以字母表表示)已被省略。 |
項目17. 事業
以下籤署的註冊人特此承諾:
(1) |
在提出要約或出售的任何期間,提交對本登記聲明的生效後修正案: |
(i) |
包括1933年證券法第10(A)(3)節要求的任何招股説明書, |
(Ii) |
在招股説明書中反映在登記説明書生效日期(或登記説明書生效後的最近一次修訂)之後發生的、個別地或總體上代表登記説明書所載信息發生根本變化的任何事實或事件。儘管有上述規定,證券發行量的任何增加或減少(如果所發行證券的總美元價值不會超過已登記的),以及與估計最高發售範圍的低端或高端的任何偏離,可在根據規則424(B)向委員會提交的招股説明書形式中反映,如果總量和價格的變化總計不超過有效登記説明書“註冊費計算”表中規定的最高總髮行價的20%的變化,以及 |
(Iii) |
在登記説明中列入與以前未披露的分配計劃有關的任何重大信息,或在登記説明中對此類信息進行任何重大更改; |
但如上述第(1)(I)、(1)(Ii)及(1)(Iii)款所規定須列入生效後修訂的資料,是載於註冊人依據《1934年證券交易法》第13條或第15(D)條向監察委員會提交或提交的定期報告內,而該等定期報告是以引用方式併入註冊説明書的,或載於依據第424(B)條提交的招股説明書形式(即註冊説明書的一部分),則上述第(1)(I)、(1)(Ii)及(1)(Iii)款不適用。
(2) |
就確定1933年證券法下的任何責任而言,每一項生效後的修正案應被視為與其中所提供的證券有關的新的登記聲明,而當時該等證券的要約應被視為其最初的真誠要約。 |
(3) |
通過一項生效後的修訂,將終止發行時仍未出售的任何正在登記的證券從登記中刪除。 |
(4) |
為根據1933年《證券法》確定對任何買方的法律責任: |
(i) |
登記人根據第424(B)(3)條提交的每份招股説明書,自提交的招股説明書被視為登記説明書的一部分並列入登記説明書之日起,應被視為登記説明書的一部分;以及 |
(Ii) |
根據第424(B)(2)、(B)(5)或(B)(7)條規定提交的每份招股説明書,作為依據第430B條作出的與依據第415(A)(1)(I)、(****ii)、或(X)就提供1933年證券法第10(A)條所規定的資料而言,自招股章程首次使用該格式招股章程之日起,或招股章程所述發售的第一份證券售賣合約生效之日起,須視為該招股章程的一部分幷包括在該註冊説明書內。根據規則第430B條的規定,就發行人及在該日期身為承銷商的任何人的法律責任而言,該日期須被視為招股章程所關乎的註冊説明書內與證券有關的註冊説明書的新生效日期,而在該時間發售該等證券,須被視為其首次真誠要約。但如登記聲明或招股章程內所作出的任何陳述是該登記聲明的一部分或在文件內作出的,而該註冊聲明或招股章程是借參照而併入或當作併入該註冊聲明或招股章程內的,而該註冊聲明或招股章程是該註冊聲明或招股章程內的註冊聲明或招股章程的一部分,則對於在該生效日期前已訂立售賣合約的購買人而言,該陳述並不取代或修改在緊接該生效日期前在該登記聲明或招股章程內所作出的任何陳述。 |
(6) |
以下籤署的註冊人在此承諾:(1)為了確定1933年證券法下的任何責任,根據第430A條提交的作為本註冊説明書一部分提交的招股説明書表格中遺漏的信息,以及註冊人根據證券法第424(B)(1)或(4)或497(H)條提交的招股説明書中包含的信息,應被視為本註冊説明書在宣佈生效時的一部分。(2)為釐定根據《1933年證券法》所負的任何法律責任,每項載有招股章程表格的生效後修訂,須當作是與其內所提供的證券有關的新登記聲明,而當時發售該等證券,須當作是其首次真誠發售。 |
簽名
根據修訂後的1933年證券法的要求,登記人證明其有合理理由相信其符合提交S-1表格的所有要求,並已於2010年10月10日在馬薩諸塞州波士頓正式安排由下列簽署人代表其簽署S-1表格登記聲明這是2024年5月1日。
CERVOMED INC. |
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發信人: |
/S/約翰·阿拉姆,醫學博士 |
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約翰·阿拉姆醫學博士 |
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總裁與首席執行官 |
我們,以下籤署人,分別以各自的個人身份組成並任命John Alam,M.D.和William Elder,我們的真實和合法的事實受權人和代理人,以任何和所有身份代替他和他的姓名、地點和替代,以任何和所有身份執行對本註冊聲明的任何和所有修訂(包括生效後的修訂),簽署任何根據1933年證券法第462條提交的註冊聲明,並安排將該註冊聲明與所有證物和所有相關文件一起提交給證券交易委員會,授予上述事實受權人及代理人完全的權力及權限,以作出及執行在該處所內及周圍所需及適宜作出的每項作為及事情,以及我們可能或可以親自作出的一切意圖及目的,並在此批准及確認上述事實受權人及代理人或其代理人或其代理人可合法地作出或安排作出的所有事實及事情。
根據修訂後的1933年證券法的要求,本S-1表格註冊説明書已由下列人士以指定的身份和日期簽署。
姓名和簽名 |
標題 |
日期: |
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/S/約翰·阿拉姆,醫學博士 |
首席執行官總裁和董事, |
2024年5月10日 |
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約翰·阿拉姆醫學博士 |
(首席行政主任) |
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/S/William Elder |
總法律顧問兼公司祕書 |
2024年5月10日 |
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威廉·埃爾德 |
(署理首席財務幹事) |
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/s/Joshua S.博格博士 |
董事會主席 |
2024年5月10日 |
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喬舒亞S.博格博士 |
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/s/Robert J. Cobuzi博士 |
董事和首席運營官 |
2024年5月10日 |
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Robert J. Cobuzi博士 |
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書名/作者The Sylvie Grégoire,PharmD. |
董事 |
2024年5月10日 |
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西爾維·格雷瓜爾,製藥公司。 |
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/s/Jane H. Hollingsworth,J.D. |
董事 |
2024年5月10日 |
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簡·H. Hollingsworth,J.D. |
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撰稿S/Jeff·波爾頓 |
董事 |
2024年5月10日 |
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Jeff·波爾頓 |
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書名/作者Marwan Sabbagh,M.D. |
董事 |
2024年5月10日 |
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Marwan Sabbagh,醫學博士 |
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/s/弗蘭克·扎夫爾 |
董事 |
2024年5月10日 |
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弗蘭克·扎夫爾 |