美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 20-F

根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條作出的註冊聲明

或

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

對於 的過渡期 到

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節規定的空殼公司報告

委員會 文件號：

Tiziana 生命科學有限公司

（註冊人章程中指定的準確 註冊人姓名以及註冊人姓名的英語翻譯）

百慕大羣島

(公司或組織的管轄權 )

克拉倫登住宅,

2教堂街，

漢密爾頓 HM11,

百慕大羣島 

(主要執行辦公室地址 )

Keeren Shah

首席財務官

管道街14-15號, 倫敦W1 S2XJ英國

+4420 7495 2379

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼和地址)

將 拷貝到：

艾德 盧金斯

Orrick， Herrington & Sutcliffe（UK）LLP

小行星107

倫敦 EC 2 V 6 DN

聯合王國

傑弗裏 費斯勒

謝潑德，穆林，Richter&Hampton LLP

洛克菲勒廣場30號

紐約州，郵編：10112-0015

(212) 653 8700

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券：

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券：無

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：無

截至2023年12月31日，發行人每類資本或普通股的發行股數量： 103,087,744普通股。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。

是的 不是

如果 本報告是年度報告或過渡報告，請勾選標記表明註冊人是否無需根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交報告。

☒ 是 否

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。

是的 不是

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交併張貼此類文件的較短時間內)以電子方式提交併張貼在其公司網站上(如果有)，以及根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交和張貼的每個互動數據文件。

是的 不是

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小的報告公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

如果 一家新興成長型公司根據美國公認會計原則編制其財務報表，則勾選標記表明註冊人 是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則 。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記標明備案中登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示 這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何高管在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包含的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果 在回答上一個問題時勾選了“其他”，請通過勾選標記指明 註冊人選擇遵循的財務報表項目：

☐：第17項：☐第18項

如果這是年度報告，請用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易所規則》第12b-2條所述)。

是的 ☒*否

目錄表

引言

在本20-F表格年度報告中，“Tiziana”、“Tiziana Life Science plc”、“公司”、“We”和“Our”指的是Tiziana生命科學有限公司、百慕大及其全資子公司、Tiziana生命科學有限公司(前身為Tiziana生命科學公司)、Tiziana治療公司、Tiziana Pharma Limited和Longevia Genome S.r.l。

僅為方便起見，本註冊聲明中的商標、服務標記和商號可能不含^® 和™符號，但這種提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。本年度報告包含其他公司的其他商標、服務標誌和 商標，這些都是其各自所有者的財產。我們不打算使用或展示其他公司的商標、服務標記和商品名稱來暗示我們與任何其他公司的關係，或由任何其他公司背書或贊助。

在本年度報告中，除非另有説明，否則凡提及“美元”、“美元”、“$”或 “美分”，均指美利堅合眾國的貨幣；凡提及“英鎊”、“英鎊”、“GB”或“便士”，均指聯合王國的貨幣。

在本年度報告中，對任何法律規定的任何提及應包括對其進行的任何修訂、修改、重新頒佈或延期。表示單數的詞應包括複數，反之亦然；表示陽性的詞應包括 女性或中性。

財務信息展示

本年度報告包括截至2023年12月31日及截至2022年12月31日的經審計綜合財務報表，這些報表是根據國際會計準則理事會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)編制的。我們的財務報表都不是按照美國公認的會計原則編制的。

我們的 財務信息以美元表示。為了方便讀者，在本招股説明書中，除非另有説明，否則將英鎊兑換成美元的匯率是1英鎊兑1.2743美元，這是紐約聯邦儲備銀行在2023年12月29日中午買入的匯率。此類美元金額並不一定表示在指定日期兑換英鎊時實際購買的美元金額。

我們 對本招股説明書中的一些數字進行了四捨五入的調整。因此，在 某些表格中顯示為總計的數字可能不是其前面數字的算術聚合。

有關前瞻性陳述的警示性 聲明

本年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。詞語 “可能”、“可能”、“將”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“ ”、“預測”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定，或 其他類似術語，旨在識別關於未來的陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的信息大不相同。本註冊聲明中包含的前瞻性聲明和意見是基於截至本註冊聲明發表之日我們所掌握的信息，雖然我們 認為這些信息構成此類聲明的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的聲明 不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。 前瞻性聲明包括以下聲明：

您 應參考“風險因素”一節，瞭解可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們無法向您保證本註冊聲明中的前瞻性陳述將被證明是準確的。

此外， 如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，那麼這種不準確可能是實質性的。鑑於 這些前瞻性聲明中存在重大不確定性，您不應將這些聲明視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間範圍內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，或者根本不能。我們沒有義務公開更新任何前瞻性的 聲明，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因，除非法律要求。

您 應完整閲讀本年度報告以及我們作為證物提交給本年度報告的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警示性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

第 部分I

項目 1：董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用

第 項2：報價統計和預期時間表

不適用 。

第 項3：關鍵信息

A. 選定的財務數據

下表彙總了截至指定日期和期間的綜合財務數據。截至2023年12月31日和2022年12月31日以及截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的綜合財務報表數據來源於我們在本年度報告結束時提交的綜合財務報表，這些報表是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的，並根據美國上市公司會計監督委員會的標準進行審計。截至2020年12月31日和2019年12月31日以及截至2020年12月31日和2019年12月31日的綜合財務報表數據來自我們的 綜合財務報表，此處未列出這些數據，這些報表也是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的。

我們的功能性和象徵性貨幣是美元。

我們的 歷史結果不一定代表未來可能出現的結果。以下選定的綜合財務數據應與本年度報告結尾處的經審核綜合財務報表及相關附註及下文第5項“營運及財務回顧及展望”一併閲讀。

合併 經營報表和全面虧損數據：

合併的 資產負債表數據：

我們將營運資本定義為流動資產減去流動負債。

B.資本化和負債

不適用 。

C. 提供和使用收益的原因

不適用 。

D. 風險因素

我們的業務存在重大風險。您應仔細考慮以下描述的風險，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。本年度報告還包含 涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們的結果可能與這些 前瞻性陳述中預期的結果大不相同，這是某些因素的結果，包括本年度報告中以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中描述的風險。請參閲上文“關於前瞻性陳述的告誡聲明”。

與我們的候選產品開發相關的風險

如果 我們在候選產品的臨牀試驗中遇到重大延遲，我們可能無法獲得所需的監管批准，因此將無法及時或根本無法將我們的候選產品商業化。

在 獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗 以證明候選產品的安全性和實用性。臨牀測試昂貴、耗時且結果不確定。 我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，因為在測試的任何階段都可能出現一項或多項臨牀試驗失敗。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的 都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及版税中獲得收入的能力。此外，如果我們對候選產品進行製造 或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以便將修改後的候選產品 連接到更早的版本。臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們 可能無法證明我們候選產品的安全性和治療效用，使適用的監管機構滿意， 這將阻止或推遲監管部門的審批和商業化。

在獲得監管部門對我們候選產品商業銷售的批准之前，我們必須通過漫長、複雜且昂貴的 臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身就不確定。大多數開始 臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。如果我們其他候選產品的註冊試驗或未來關鍵試驗的結果不能證明我們候選產品的治療效用，或者如果存在與我們候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可以：

臨牀前研究或臨牀試驗的成功 可能不代表未來臨牀試驗的結果。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功 不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果，或者 提供足夠的數據來證明我們候選產品的有效性和安全性。通常，在早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的候選產品隨後在後來的臨牀試驗中遭受了重大挫折。到目前為止，我們的一些臨牀試驗涉及的患者人數較少，由於此類試驗的樣本量較小，這些臨牀試驗的中期結果 可能存在很大的變異性，可能不能代表未來的中期結果或最終的 結果。此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准和缺陷 臨牀試驗的設計可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。此外，正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。事實上，製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果 。此外，從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括在我們的候選產品開發期間監管政策的變化，我們可能會遇到監管延誤或拒絕。任何此類延誤都可能 對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

對於我們的候選產品，我們 依賴於臨牀試驗中的患者登記，可能會發現很難招募患者參加我們的 臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續進行產品候選的臨牀試驗，並可能對我們的研發工作和業務、財務狀況和運營結果產生實質性的 不利影響。

確定 並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與的能力，以及在完成所需的後續 週期後觀察這些患者的能力。如果患者出於任何原因不願參加我們的臨牀試驗，則招募患者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加、延遲 推進我們的候選產品、延遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗 。

我們目前的候選產品正在開發中，用於治療高度未得到滿足的醫療需求的腫瘤學和免疫疾病。但是，如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA、EMA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。因此，我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。患者登記 可能受多種因素影響，包括：

我們 在任何國家/地區成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在國外開展業務所獨有的眾多風險的影響，包括：

如果我們難以按計劃招募足夠數量的患者或找到更多臨牀試驗地點來進行臨牀試驗 ，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的 候選產品和管理我們候選產品的流程可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會延遲或阻止其監管審批、限制其商業潛力或在任何潛在的市場審批之後導致嚴重的負面後果 。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的研究醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。 通常情況下，無法確定是否被研究的產品候選導致了這些情況。監管機構 可能會得出不同的結論，或者需要額外的測試來確認這些確定。對於Milciclib，在所有測試劑量下，研究中報告的最常見的藥物相關副作用為胃腸道反應、不良反應(噁心和腹瀉，其次是較少的嘔吐)、神經影響(主要是震顫，然後是共濟失調、頭暈和運動障礙)、皮膚紊亂和無力、疲倦、頭痛和厭食。對於Foralab，靜脈注射後報告的最常見的藥物相關副作用是輸液相關反應，或IRR，包括髮熱、頭痛、寒戰、噁心、嘔吐、腹瀉和低血壓，被認為是細胞因子釋放綜合徵(CRS)的結果。其他不良事件包括Epstein-Barr病毒重新激活(臨牀上無症狀)；中度淋巴細胞減少，肝功能測試異常。由於這些變化大多與輸液給藥途徑和劑量水平有關，因此在口服或鼻腔給藥時，由於我們假設的是最小的全身吸收，這種全身毒性是預料不到的。

此外，隨着我們在更大、更長和更廣泛的臨牀計劃中測試我們的候選產品，或者如果獲得監管部門的批准，這些候選產品的使用將變得更加普遍，患者將 報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中未發生或未檢測到的情況。許多時候，只有在研究產品在大規模的3期臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。如果其他臨牀 經驗表明我們的候選產品導致嚴重或危及生命的副作用，我們候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，則可能會被撤銷，這將損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

如果未來我們無法證明此類不良事件是由管理流程或相關程序引起的，則FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有目標適應症的候選產品 。即使我們能夠證明任何嚴重的不良事件與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成臨牀試驗的能力。此外，如果我們選擇 或被要求推遲、暫停或終止任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從該候選產品產生產品收入的能力可能會被推遲或取消。 任何這些情況都可能會損害我們開發其他候選產品的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況和 前景。

此外， 如果我們或其他人後來發現我們的任何候選產品引起的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受度。

我們製造過程中的任何污染、原材料短缺或我們的任何主要供應商未能交付必要的組件 都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲。

鑑於生物製品和NCE製造的性質，存在污染風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。此外，我們的製造過程中所需的一些原材料來自生物來源，很難獲得， 可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質 可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷 ，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

自成立以來，我們 每年都出現淨虧損。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續遭受虧損 ，可能永遠無法實現或維持盈利能力。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限。自2013年5月成立以來，我們發生了重大的淨虧損。截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日，我們的淨虧損分別為1780萬美元、1540萬美元和2340萬美元。 截至2023年12月31日，我們的累計虧損為1.34億美元。我們投入了幾乎所有的努力來研究和開發我們的候選產品，包括我們的主要候選產品Foralab和Milciclib的臨牀開發，以及 建立我們的管理團隊和基礎設施。我們預計可能需要幾年時間(如果有的話)才能擁有商業化的候選產品。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。這些 淨虧損將對我們的股東權益和淨資產造成不利影響，並且可能會在每個季度和每年都有很大波動。我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：

我們 可能永遠不會在任何或所有這些活動中成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或巨大的收入 。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

我們 需要大量額外資金來完成我們的候選產品的開發，這可能無法以可接受的條款提供， 如果有的話。如果在需要時未能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止某些產品開發、研究操作或未來的商業化努力(如果有的話)。

自成立以來，我們的運營消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的 活動相關的費用將會增加，特別是在我們繼續研發、啟動進一步的臨牀試驗並尋求對我們的產品 候選產品進行營銷批准的情況下。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，作為在美國納斯達克上市的上市公司，我們預計會產生額外的運營成本。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

開發候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要 年才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入(如果有)將來自或基於候選產品的銷售，這些產品可能在很多年內無法商業化銷售(如果有的話)。因此，我們將需要 繼續依靠額外融資來實現我們的業務目標。我們可能無法按可接受的條款獲得足夠的額外融資(如果有的話)。如果額外資本是通過發行股權或股權掛鈎證券籌集的， 這些證券的發行可能會導致我們現有股東的股權大幅稀釋，未來任何發行的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東的權利產生不利影響。債務融資，如果可行， 可能涉及限制我們的運營或我們產生額外債務的能力的契約。我們籌集的任何債務或額外股權融資可能包含對我們或我們的股東不利的條款。如果我們通過與第三方的協作和許可安排來籌集額外資金，則可能需要放棄對我們的技術或候選產品的某些權利，或者以對我們不利的條款授予 許可證。此外，我們未來可能發行更多證券，無論是股權或債務，或此類發行的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌，現有股東 可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。

如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能會被要求大幅縮減、推遲或停止我們的候選產品研發計劃或任何未來的商業化努力，無法擴大我們的業務或無法以其他方式 根據需要利用我們的商機，這可能會損害我們的業務，並可能導致我們停止運營。

我們有限的運營歷史和沒有藥品商業化的歷史可能會使我們很難評估我們業務到目前為止的成功程度和我們未來的生存前景。

自我們成立以來，我們投入了幾乎所有的資源來開發Foralumab和Milciclib，以及我們的其他候選產品， 建立我們的知識產權組合，併為這些業務提供一般和行政支持。儘管到目前為止，我們的研發努力已經產生了一系列候選產品，但我們還沒有證明我們有能力成功完成 第三階段或其他關鍵臨牀試驗，獲得監管部門的批准，或將我們的任何候選產品商業化。此外，鑑於我們有限的運營歷史，我們在實現業務目標時可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的 因素。

此外， 我們沒有盈利，自成立以來每年都出現虧損，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和運營業績可能會繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素 超出了我們的控制。因此，如果我們有更長的運營歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像 那樣準確。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方 未能成功履行其合同職責或未能在預期期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其商業化。

我們 一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO進行臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃監控和管理數據。 在與這些第三方合作時，我們通常必須並預計將不得不就預算和合同進行談判，這可能會導致我們的開發時間表推遲 並增加成本。此外，專門從事或擁有實現我們業務目標所需專業知識的合格第三方服務提供商 數量有限，因此尋找替代調查人員或CRO或以商業合理的條款這樣做可能是一項挑戰。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗， 並且只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴 不會解除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO被要求 遵守GCP要求，這些要求是由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指南。 監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀 試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們未能對我們的任何CRO進行充分的監督，或者如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，則在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他監管機構 可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在對我們或我們的CRO或提供與我們的臨牀試驗相關的服務的其他第三方進行監管 檢查後，監管機構 將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據適用的cGMP法規生產的 產品。如果我們不遵守這些規定，可能需要重複進行臨牀試驗， 這將推遲監管審批過程。

此外， 這些研究人員和CRO不是我們的員工，除合同外，我們無法控制他們投入我們的候選產品和臨牀試驗的資源數量，包括時間。如果獨立調查人員或CRO未能 投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不達標，可能會推遲或影響我們候選產品的審批和商業化前景。這些調查人員和CRO還可能與包括我們的競爭對手在內的其他商業實體有關係，他們可能還在為這些實體進行臨牀研究或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。此外，使用第三方服務提供商要求我們 向這些方披露我們的專有信息，這增加了競爭對手發現這些信息或該信息被盜用或披露的風險。

如果 我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成協議，或 無法在商業上合理的條款下達成協議。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務，或未能達到預期的 期限，如果需要更換，或者由於 未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因，導致其獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長，延遲或終止 ，我們可能無法獲得監管部門的批准或成功地將我們的候選產品商業化。因此，我們的運營業績和商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

重複 臨牀試驗或更換或聘用其他CRO涉及額外成本，需要我們的管理層的時間和重點。 此外，當臨牀試驗必須重複或當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此， 可能會出現延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。

我們對第三方的依賴要求我們共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

我們 已委託合同生產組織或CMO生產Foralumab(TZLS-401)藥品、Milciclib(TZLS-201) 和抗IL 6受體單抗(anti-IL6R mAb，TZLS-501)藥材和藥品的cGMP，並進行質量 測試，由於我們與各種組織和學術機構合作提升我們的平臺，因此我們必須 不時與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分方式是在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、協作研究 協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的 機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或以其他未經授權的方式使用或披露此類技術或信息將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利的 影響。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、 獨立開發或第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

在可預見的未來，我們利用並預計將繼續利用第三方來進行我們的產品製造，而這些 第三方的表現可能不會令人滿意。

我們目前依賴CMO生產臨牀批次，並打算繼續依賴第三方生產我們的臨牀前研究和臨牀試驗產品供應。如果我們當前的CMO或任何未來的第三方製造商未能按照法規要求成功履行其合同職責、在預期的最後期限內完成或生產我們的候選產品，或者 如果我們與我們的CMO或任何未來的第三方製造商之間存在分歧，我們將無法完成或可能延遲完成支持未來試驗性新藥(IND)提交所需的臨牀前研究，以及批准我們的候選產品所需的臨牀試驗。

除了我們現有的CMO之外，我們未來可能會依賴其他第三方來生產我們候選產品的成分並進行質量測試，依賴這些第三方會帶來風險，如果我們自己生產 候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門的批准，或影響我們將任何候選產品成功商業化的能力。其中一些事件可能是FDA、EMA或其他監管機構採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停產品生產。

對於 我們對第三方製造設施進行商業供應的依賴程度，該第三方在生產我們的候選產品方面將受到嚴格的監管 監督。

用於臨牀試驗或商業銷售的治療製劑受到廣泛的監管。經批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療性產品的成分必須按照cGMP要求生產。 本規定管理生產過程和程序，包括記錄保存，以及質量體系的實施和運行，以控制和確保研究產品和批准銷售的產品的質量。生產過程控制不善 可能導致引入外部因素或其他污染物，或無意中改變候選產品的性能或穩定性 在最終產品測試中可能無法檢測到這些變化。就我們利用第三方設施進行商業供應而言， 第三方設施和質量體系必須通過符合適用法規的檢查，作為監管批准的條件 。此外，監管當局可隨時審核或檢查第三方製造設施或相關質量體系是否符合適用於正在進行的活動的規定。例如，如果這些設施沒有通過工廠檢查，FDA將不會批准適用的NDA或生物製品許可證申請或BLA。

我們 不直接控制CMO的生產，完全依賴於CMO來遵守cGMP要求。如果我們的CMO不能成功地製造符合我們的規範和FDA、EMA或其他監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的監管批准。 此外，我們無法直接控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格 人員的能力。此外，我們所有的CMO都與其他公司合作，為這些公司供應和/或製造材料或產品，這使我們的CMO在生產此類材料和產品時面臨監管風險。因此，如果不能滿足生產這些材料和產品的監管要求，通常可能會影響我們CMO設施的監管審批。我們或第三方未能遵守適用法規可能導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能嚴重 並對我們的產品和候選產品的供應造成不利影響。

我們未來可能依賴他人生產我們的候選產品，這可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時獲得監管部門批准並具有競爭力的產品進行商業化的能力產生不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

我們 目前沒有營銷和銷售團隊。如果我們無法建立有效的銷售、營銷和分銷能力，或者 無法與第三方達成協議以營銷、銷售和分銷我們可能獲得批准的候選產品，則如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化 ，並且我們可能無法產生任何產品收入。

我們 目前沒有營銷或銷售團隊負責我們的任何候選產品的營銷、銷售和分銷。為了將我們可能獲得批准的候選產品 商業化，我們打算在每個地區的基礎上建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。 這些努力將需要大量的資本支出、管理資源和時間，我們在尋找合格的 人員或第三方協助營銷、銷售和分銷我們的任何候選產品時面臨競爭。我們可能無法成功 構建這些能力。

建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力以及與第三方達成協議以執行這些服務都存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會 推遲任何產品發佈。如果我們招聘銷售人員並建立營銷和/或分銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些 商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素 包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或從這些收入流中為我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。 此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排 ，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立 銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能無法成功地將我們的候選產品 商業化。

我們 在快速技術變革的環境中面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法。

生物技術和製藥行業的特點是技術日新月異、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥 和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

製藥和生命科學行業迅速出現了新的發展，包括其他治療疾病的製藥技術和方法的發展。競爭對手的開發可能會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。 我們預計，隨着新的治療方法進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈且日益激烈的競爭。

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與其戰略合作伙伴一起，擁有更多的財務、技術和其他資源， 例如更大的研發、臨牀、銷售、營銷和製造組織。這些第三方還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊以及獲取與我們的產品開發互補或必要的技術方面與我們展開競爭。此外，生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手中。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手還可能更快或更早地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准。我們可能會在我們的產品獲得批准之前獲得批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。 此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的候選產品不經濟或過時，我們 可能無法成功地針對競爭對手營銷我們的候選產品。

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能會面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。

我們候選產品的市場機會可能比我們預期的要小。

我們將研發重點放在癌症和自身免疫性疾病的治療上。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的瞭解， 都是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會降低這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地區的患者數量可能會低於預期， 可能無法以其他方式接受我們的候選產品治療，或者患者可能變得越來越難以識別和 訪問，所有這些都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，如果 獲得批准，有幾個因素可能導致接受我們潛在產品的實際患者數量少於潛在市場。例如，這些問題包括，在許多欠發達市場，新療法缺乏廣泛的可獲得性，而且報銷有限。

我們的候選產品未來的商業成功將取決於每個候選產品被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

我們的候選產品處於不同的開發階段，我們可能永遠不會擁有在商業上成功的產品。到目前為止，我們 還沒有授權營銷的產品。由於藥品開發中的固有風險，我們可能永遠無法成功地 完成我們的任何候選產品的開發和商業化。即使獲得FDA、EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫生、患者和我們候選產品的第三方付款人是否被接受為醫療必需、成本有效和安全的產品。我們商業化的任何產品 可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果這些 產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。 即使某些候選產品獲得市場認可，市場也可能不足以讓我們產生可觀的 收入。如果我們的候選產品被批准用於商業銷售，其市場接受度將取決於幾個因素，包括：

即使 潛在產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的臨牀特性和安全性特徵，產品的市場接受度 在上市後才能完全瞭解。

新批准的產品的保險範圍和報銷狀態不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力。

我們 預計政府和私人支付者的覆蓋範圍和足夠的報銷將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們的候選產品在國內和國外的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。 第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定 ：

從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益數據的 。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可 。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限級別， 我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供保險，批准的報銷金額 也可能不足以實現足夠的投資回報。

與新批准產品的第三方覆蓋和報銷相關的重大不確定性。在美國，第三方付款人，包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃等政府付款人，在確定新藥和生物製劑的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人付款人如何制定其保險和報銷政策的典範。但是，第三方付款人之間沒有統一的承保和報銷政策。 因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會提供保險和足夠的補償。很難預測醫療保險和醫療補助服務中心或CMS將就像我們這樣的基本 新產品的承保範圍和報銷做出什麼決定，因為對於這些類型的產品，沒有大量的既定做法和先例。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更為保守。例如，幾種抗癌藥物已在美國獲批報銷 ，但尚未在某些歐盟、歐盟、成員國或成員國獲批報銷。 很難預測第三方付款人將就我們候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

此外，控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格也一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷 和要求用仿製藥替代品牌處方藥。例如，在美國，《2010年患者保護和平價醫療法案》(經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂)或《PPACA》包含了可能會降低產品盈利能力的條款 ，例如，增加銷售給Medicaid計劃的產品的返點、將Medicaid返點擴大到Medicaid管理的保健計劃、對某些Medicare Part D受益人強制折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額確定的年度費用。此外，政府對製造商為其市場產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了最近幾次國會 調查和擬議的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度， 控制藥品成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革產品的政府計劃報銷 方法。

在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管 ，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。 總的來説，這種系統下的藥品價格大大低於美國。其他國家則允許企業自行定價醫療產品，但監控和控制企業利潤。額外的外國價格控制或定價法規中的其他變化 可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，並且可能不足以產生商業上合理的產品收入。

此外，作為成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸關方可能會在價格和報銷水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。要在某些國家/地區獲得報銷或定價批准 ，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的 水平，我們的業務可能會受到損害。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類 組織限制已批准新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法承保或 為我們的候選產品提供足夠的付款。

付款人 越來越多地考慮將新指標作為報銷率的基礎，例如平均銷售價格、平均製造商價格 和實際採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已開始調查採購成本數據以設定醫療補助報銷率，CMS已開始至少每月公開提供藥房 全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。因此， 可能很難預測這些不斷變化的報銷指標對付款人覆蓋我們或我們的合作伙伴能夠商業化的候選產品的意願的影響。由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的 法規變化，我們預計在銷售我們的任何候選產品時都會面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得很大，特別是處方藥和外科手術以及其他治療。其結果是，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

與我們知識產權相關的風險

我們 開發和商業化候選產品的權利受制於其他人授予我們的許可的條款和條件。 如果我們未能履行我們在現有和未來與第三方的任何知識產權許可下的義務，我們可能會 失去對業務重要的許可權。

我們 嚴重依賴從Nerviano、Lonza和Novimmune到某些專利權和專有技術的許可和再許可，這些專利權和專有技術對於我們的技術和候選產品的開發是重要或必要的，包括與製造相關的專利和訣竅。這些許可和其他許可可能不提供獨家使用此類知識產權和技術的權利，或者 可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望將我們的技術和候選產品開發或商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止 競爭對手開發競爭產品並將其商業化，包括在我們許可證覆蓋的地區。

在 某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護 專利，包括我們從第三方許可的技術。如果我們的許可方未能保留此類專利或專利申請， 或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發作為此類許可權利標的的任何候選產品並將其商業化的權利可能會受到不利影響。除了上述 之外，我們從第三方許可的專利權的相關風險也將適用於我們未來可能 擁有的專利權。

對我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術和材料的許可 ，包括我們當前任何許可方擁有的其他技術和材料，未來可能無法獲得，或可能無法以商業合理的 條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

如果 我們無法為我們當前的候選產品、我們可能開發的任何未來候選產品和我們的技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可以開發和商業化與我們類似或相同的 產品和技術。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家/地區尋求、獲得和維護專利保護的能力 關於我們的候選產品以及與我們的製造技術相關的未來創新。我們的許可方一直在尋求，我們打算通過在美國、英國和其他地方提交專利申請來保護我們的專有地位。 這些專利申請涉及對我們的業務非常重要的某些技術和我們的候選產品。我們目前的專利組合包含 有限數量的專利申請，所有這些申請都是從第三方獲得許可的，涉及物質的組成、 配方、使用方法或製造Foralab、Milciclib和全人類抗白細胞介素6受體或IL-6R、 單抗的過程。然而，與專利權相關的風險通常適用於我們現在或將來獲得許可的專利權，以及我們未來可能擁有的專利權。此外，風險適用於適用於我們候選產品的專利權和其他知識產權，以及我們未來可能獲得的與未來候選產品相關的任何知識產權 。Tiziana於2020年6月獲得美國專利商標局授予的一項新專利，涵蓋Foralumab的凍乾製劑。

專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或理想的專利申請。

在 某些情況下，某些學術研究人員在腫瘤學和免疫學領域的工作已進入公共領域，我們認為這使我們無法為與此類工作相關的某些發明獲得專利保護。

因此， 我們不能主張任何此類專利，以防止其他人使用我們的技術、開發和營銷競爭對手的產品來治療這些適應症。在獲得專利保護之前，我們也有可能無法確定我們研發成果的可申請專利的方面。

我們現有的許可協議將各種盡職調查、開發和商業化時間表、保險、里程碑付款、版税和其他義務強加給我們，我們預計未來的許可協議也將如此。請參閲此處標題為“業務協作和許可協議”的第 節中的説明。如果我們未能履行這些協議規定的義務， 或者我們面臨破產，或者在某些情況下，在其他情況下，許可方可能有權終止許可證， 在這種情況下，我們將無法銷售許可證涵蓋的候選產品。此外，未經各自許可方同意，我們無法轉讓其中某些許可協議 ，這可能會對我們從事某些交易的能力產生不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題 ，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，任何專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是高度不確定的。我們許可的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，有效防止其他公司將競爭技術和候選產品商業化 或以其他方式提供任何競爭優勢。事實上，專利申請可能根本不會作為專利頒發。即使假設專利是從我們擁有權利的專利申請中頒發的，美國和其他國家/地區專利法或專利法解釋的變化也可能會降低我們專利的價值或縮小我們的專利保護範圍。

其他 方開發了可能與我們自己的技術相關或具有競爭力的技術，這些各方可能已經或可能提交了專利 申請，或者可能已經或可能已經收到專利，要求的發明可能與我們 自己的專利申請或頒發的專利中聲稱的發明重疊或衝突。我們可能不知道可能與我們當前和未來的候選產品有關的所有第三方知識產權。

科學文獻中發現的出版物 往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們無法確定我們獲得許可的專利和申請的發明人是第一個做出那些專利或未決專利申請中所要求的發明的人，還是他們第一個申請此類發明的專利保護。同樣，如果我們未來擁有任何專利或專利申請，我們可能不確定我們是第一個為此類專利或專利申請中所要求的發明申請專利保護的公司。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性和商業價值無法得到任何確定的預測。

我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制 並且可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證 我們的任何許可專利擁有，或者我們任何成熟為已發佈專利的未決許可專利申請將包括範圍足以保護我們的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，外國法律 可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。此外，專利的生命週期有限。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可以獲得各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們獲得許可的專利組合可能無法為我們提供充分和持續的專利保護 ，以阻止其他公司將與我們的候選產品類似的產品商業化，包括此類產品的“高度相似”、 或生物相似版本。此外，Nerviano和Novimmune許可給我們的知識產權組合可能被他們使用或許可給第三方，這些第三方可能擁有一定的強制執行權。因此，在由我們的許可人或其他被許可人提起或針對我們的許可人或另一被許可人提起的訴訟中，或在我們的許可人或另一被許可人為迴應此類訴訟或其他原因而提起的或針對我們的許可人或另一被許可人提起的行政訴訟中，授權給我們的專利 可能面臨無效或狹義解釋的風險。

即使 如果我們獲得了我們希望能夠保持一定競爭優勢的專利保護，包括競爭對手在內的第三方可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。 在訴訟中，競爭對手可能會因為幾個原因聲稱我們的專利如果發放了，就不再有效。如果法院同意，我們將失去對這些受到質疑的專利的權利。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰 。例如，我們可能會受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術 的約束，質疑我們許可的專利的一項或多項權利要求的有效性。此類提交也可以在專利頒發之前提交，從而排除基於我們的一項未決許可專利申請授予專利的可能性。我們可能會參與反對、 派生、重新審查、各方間審查、授予後審查或幹擾訴訟，挑戰我們從其獲得專利權許可的其他人的專利權 。競爭對手可能聲稱他們在我們授權的已頒發專利或專利申請中聲稱的發明先於此類專利或申請的發明人發明了這些發明。競爭對手如果能夠提前提交申請 或確定發明日期，也可以聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們不能實踐我們在許可專利下聲稱的技術 。競爭對手還可以通過證明發明不符合專利資格、不新穎、明顯或專利主張不符合任何其他可專利性要求來對我們的許可專利(如果頒發)提出異議。

前員工或顧問主張我們專利所有權的 不利裁決可能會導致失去排他性 或運營自由，或導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們 阻止他人在不向我們付款的情況下使用類似技術和療法或將其商業化的能力，或者可能限制我們的技術和候選產品的專利保護期限 。此類挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下生產我們的候選產品或將其商業化。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作許可、開發 當前或未來的候選產品或將其商業化。

即使沒有受到挑戰，我們的許可專利和待處理的專利申請(如果已發佈)也可能無法為我們提供任何有意義的保護 ，也無法阻止競爭對手繞過我們的專利聲明，通過以非侵權方式開發類似或替代的技術或療法來規避我們的許可專利。例如，第三方可能開發出一種具有競爭力的療法，其療效與我們的一個或多個候選產品相似，但使用了不同的抗體或分子活性成分， 超出了我們的專利保護範圍。如果我們對候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

我們與第三方的 知識產權許可可能會在合同解釋上出現分歧，這可能會縮小 我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們對許可方的財務或其他義務。

我們 目前並將繼續依賴我們的許可協議，根據該協議，我們將獲得其擁有的某些專利和專利申請的權利 。我們當前候選產品的進一步開發和商業化，以及未來任何候選產品的開發，都可能需要我們簽訂額外的許可或協作協議。我們目前許可第三方知識產權或技術的協議非常複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種 解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍 ，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務 ，這兩者中的任何一個都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響 。

如果我們的任何許可證或材料關係或我們許可證所基於的任何許可證內的許可證被終止或被違反，我們可能：

此外，第三方未來可能會提出索賠，稱我們在許可協議下的表現，包括我們對臨牀試驗的贊助，幹擾了該第三方根據其與我們的許可方之一達成的協議所享有的權利。如果任何此類索賠獲得成功，可能會對我們將產品候選產品提升為臨牀候選產品的權利和能力造成不利影響，或使我們承擔 金錢損害責任，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響 。

這些 風險適用於我們未來可能為當前或任何未來候選產品簽訂的任何協議。如果我們遇到上述任何一種情況，可能會對我們的業務、財務狀況、結果或運營和前景產生負面影響。

如果 我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者 我們與許可方的業務關係受到中斷，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們 已與第三方簽訂了許可協議，可能需要從這些第三方中的一個或多個或其他方獲得更多許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法 以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們可能需要花費大量的 時間和資源來重新設計我們的候選產品或製造方法，或者開發或許可替代技術， 所有這些在技術或商業基礎上可能都不可行。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化我們的候選產品，這將損害我們的業務。我們不能保證不存在第三方專利或其他知識產權 這些知識產權可能會對我們當前的候選產品或未來候選產品強制執行，從而導致 禁止我們的製造或銷售，或者對於我們的銷售，我方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償。

在我們現有的每個許可協議中，我們預計在未來的協議中，我們許可技術的專利訴訟完全由許可方控制，我們可能被要求償還許可方的專利訴訟費用。如果我們的許可人未能 從他們那裏獲得並維護我們許可的專有知識產權的專利或其他保護，我們可能會失去我們對該知識產權的權利 或我們對這些權利的獨家經營權，我們的競爭對手可以使用該知識產權來營銷競爭產品。我們與Nerviano和Novimmune的許可協議還要求我們達到開發門檻以維護每個許可，包括為候選產品的開發和商業化設定一個時間表。在受許可協議約束的知識產權方面，可能會出現糾紛，包括：

如果 我們許可的知識產權糾紛妨礙或損害了我們以可接受的條款維護當前許可安排的能力 ，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。

我們 可能無法通過收購和許可證內獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。

我們 目前擁有知識產權的某些權利，可以通過第三方的許可來開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用這些或其他第三方持有的其他專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲取或獲得許可 我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的 老牌公司可能會採取我們認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。 這些老牌公司由於規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。

我們 可以與非營利性機構和學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加快我們的臨牀前研發。 這些機構可以為我們提供一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可證。無論選擇何種方式，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款 下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，這可能會 阻止我們實施我們的計劃。

如果 我們無法成功獲得所需第三方知識產權的權利或無法維護我們現有的知識產權 ，我們可能不得不放棄開發我們的候選產品，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。此外，如果我們在未來尋求開發其他候選產品，我們可能會要求 購買或許可第三方持有的其他專有權。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求 ，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期 專利和/或申請的維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們獲得許可的專利和/或申請的有效期內以及我們未來可能擁有的任何專利權的有效期內向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付 。我們依靠我們的外部法律顧問或我們的許可合作伙伴向美國以外的專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守這些要求，並尊重我們獲得許可的知識產權。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則以其他方式補救。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下， 潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會對我們的業務產生不利影響。

我們 可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

在全球所有國家/地區起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家/地區的知識產權可能沒有美國的知識產權那麼廣泛。在 某些情況下，我們可能無法在美國境外獲得某些許可技術的專利保護。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區也是如此。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區，或者在美國或其他司法管轄區內或向美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。

競爭對手 可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外， 還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國 。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國司法管轄區的知識產權方面遇到了嚴重的問題。某些國家的法律制度，尤其是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，尤其是與生物技術產品有關的保護，這可能會使 我們很難阻止對我們專利的侵犯，或者在一般情況下以侵犯我們的專有權利的方式銷售競爭產品。此外，許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些 國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害 ，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

此外，在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移 ，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，我們的專利申請可能會面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝 ，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在全球範圍內執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們 可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素 。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。但是，儘管通常存在保密協議和其他合同限制，但我們可能無法阻止 這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。

監控 未經授權的使用和泄露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟 是否有效。如果作為這些協議當事人的任何合作者、科學顧問、員工和顧問違反 或違反任何這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來彌補任何此類違約或違規。因此，我們 可能會丟失我們的商業機密。

我們 不能保證我們已與可能或曾經訪問我們的商業祕密或專有 技術和流程的各方簽訂了此類協議。我們還試圖通過維護我們場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。雖然我們對這些 個人、組織和系統、協議和安全措施有信心，但它們仍然可能被違反，我們可能沒有足夠的補救措施 來應對任何違規行為。

此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。競爭對手可能購買我們的 候選產品，並試圖複製我們從我們的開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意 侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或開發 不屬於我們知識產權的自己的有競爭力的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密沒有得到充分保護，以保護我們的市場免受競爭對手的治療，我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。

第三方可以提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權。

我們的商業成功取決於我們以及未來合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛而複雜的訴訟。我們未來可能會參與或受到與我們的候選產品和技術的知識產權有關的對抗性訴訟或訴訟的威脅，包括幹擾訴訟、授權後審查和美國專利商標局的各方審查。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的療法、製造方法、配方或給藥方法受他們的專利保護。鑑於我們技術領域的大量專利，我們不能確定或保證我們不會侵犯現有專利，也不能保證我們不會侵犯未來可能授予的專利。由於該領域競爭激烈，製藥公司和生物技術公司對此興趣濃厚，因此未來可能會提交更多專利申請和授予更多專利， 以及預計未來會有更多研發項目。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈， 在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且可以在發佈前進行修改，因此可能會有正在等待的申請 以後可能會導致已發佈的專利因我們候選產品的製造、使用、銷售或進口而受到侵犯，而我們 可能知道也可能不知道這些專利。如果專利持有者認為製造、使用、銷售或進口我們的候選產品侵犯了其專利，即使我們為我們的技術授予了其他專利保護許可，專利持有者也可以起訴我們。此外， 我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的產品收入，因此我們的許可 專利組合可能對他們沒有威懾作用。

也有可能是我們未能確定相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的申請以及在該日期之後提交的某些不會在美國境外提交的申請可能會保密 ，直到專利發佈。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定 可能與我們的候選產品和技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於 專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或者可能無法識別潛在感興趣的未決專利申請，但錯誤地預測了 此類專利申請可能發佈與我們的技術相關的聲明的可能性。此外，我們可能不知道一個或多個已頒發的專利 會因製造、銷售或使用當前或未來的候選產品而受到侵犯，或者我們可能會錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，在某些限制的限制下，已公佈的待定專利申請可在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的候選產品 或我們候選產品的使用。

第三方 可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式主張其專利或其他知識產權不利於我們的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將候選產品商業化的能力造成不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服 有效性推定。由於這是一個沉重的負擔，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。同樣，不能保證有管轄權的法院會裁定候選產品或我們的技術 沒有侵犯第三方專利。

專利 和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果不確定。 如果我們被發現或認為存在被發現侵犯第三方有效且可強制執行的知識產權的風險，我們可能會被要求或可能選擇從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和 營銷我們的候選產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的 條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們 可能會被迫停止開發、製造和商業化侵權技術或產品 候選產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們製造 和商業化我們的候選產品，或者迫使我們停止部分或全部業務運營，這可能會損害我們的業務。 指控我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響 。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們人員的正常責任。

訴訟 或其他與知識產權索賠有關的法律程序，無論是否具有可取之處，都是不可預測的，通常代價高昂 且耗時。競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可合作伙伴的專利，如果此類專利發佈，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。要反擊侵權或未經授權的使用索賠或針對侵權索賠進行辯護 可能既昂貴又耗時。即使解決方案對我們有利，但與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，由於知識產權訴訟需要披露大量證據，因此我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而泄露。 此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公開公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財力，以及更成熟和 發展的知識產權組合。

因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑戰我們的知識產權。 專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生負面影響。

我們可能會受到以下索賠的影響： 我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們當前或以前僱主的所謂商業機密，或者 聲稱我們擁有我們自己的知識產權。

我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手以及我們的學術合作伙伴。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即這些 個人或我們使用或披露了任何此類 個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。無法整合此類 技術或功能將損害我們的業務，並可能使我們無法成功獲得必要的監管批准並將我們的候選產品 商業化。此外，我們可能會因此類索賠而損失人員，任何此類訴訟或其威脅都可能 對我們僱用員工或與獨立承包商簽訂合同的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失 可能會阻礙或阻止我們獲得必要的監管批准並將我們的候選產品商業化的能力，這將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的 協議，但我們可能無法成功地與 構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。此外，即使我們獲得了向我們轉讓知識產權的協議，知識產權的轉讓也可能不會自動執行或可能違反轉讓協議， 我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為的知識產權的所有權 。此外，與我們簽署協議的個人可能對第三方(如學術機構)負有預先存在的或相互競爭的義務，因此與我們達成的協議在完善該個人開發的發明的所有權 方面可能無效。關於我們可能擁有的知識產權所有權的糾紛可能會對我們的業務產生不利的 影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

最近的專利改革立法 可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本 。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款 ，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了通過美國專利商標局管理的各種授權後程序來攻擊專利有效性的額外程序。在先申請制度下，假設滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，而不管是否有另一位發明人較早地提出了該發明。美國專利商標局制定了管理Leahy-Smith法案管理的新法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一次提交申請的條款，直到2013年3月16日才生效。

因此，尚不清楚《萊希-史密斯法案》將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施 可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

此外，美國最高法院最近幾年對幾個專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍 ，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，新的聯邦立法、聯邦法院裁決和美國專利商標局的指導相結合，也造成了專利價值的不確定性 一旦獲得。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

如果我們的商標和商品名稱沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度。

我們目前沒有任何註冊商標，到目前為止，我們還沒有提交任何商標申請。在美國、歐洲 以及我們可能提交申請的其他外國司法管轄區的任何商標申請都可能不被允許或隨後可能被反對。一旦提交併註冊，我們的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標或被認定為侵犯了其他商標。 作為加強我們的商標權和防止侵權的一種手段，我們可能被要求向第三方提起商標索賠 或提起商標異議訴訟。這可能既昂貴又耗時，特別是對我們這樣規模的公司來説。我們可能 無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中建立潛在合作伙伴或客户的知名度 。有時，競爭對手可能採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們 建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體 。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認知度，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們強制執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致 大量成本和資源轉移。

知識產權和監管專有權不一定能解決所有潛在威脅.

我們的知識產權提供的未來保護 的程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或允許我們保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件 ，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與政府監管相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀試驗 ，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將我們的候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將候選產品商業化。FDA必須審查和批准任何新的醫藥產品，然後才能在美國上市和銷售。FDA監管審查和批准流程 ，包括對候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗以及擬議的標籤進行評估，以及對製造過程和製造商設施進行評估，所有這些都是漫長、昂貴和不確定的。要獲得批准，除其他事項外，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，證明候選產品 對於尋求批准的每個適應症都是安全有效的。即使我們的候選產品在臨牀試驗中符合FDA的 安全性和有效性終點，FDA也可能無法及時完成其審查過程，或者我們可能無法 獲得監管部門的批准。FDA在審查和批准過程中擁有很大的自由裁量權，可以拒絕提交我們的 實質性審查申請，或者在審查我們的數據後確定我們的申請不足以批准我們的產品候選。FDA可能要求我們進行額外的臨牀前研究、臨牀試驗或生產驗證研究並提交數據，然後才會重新考慮我們的申請。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延遲。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程的 期間，我們可能會因 未來立法或行政行動中的額外政府法規，或監管機構政策的變化而遇到延誤或拒絕。

FDA、EMA或其他監管機構還可以批准具有比要求更有限的適應症的候選產品，或者可以以狹窄適應症、警告或REMS的形式對候選產品施加重大限制。這些監管機構可能要求採取預防措施或禁忌症，以符合使用條件，或根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，FDA、EMA或其他監管機構可能不會批准我們的候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明 。上述任何情況都可能損害我們候選產品的商業前景，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

延遲獲得監管部門對我們的製造流程和設施的批准，或中斷我們的製造流程，可能會延遲或中斷我們的產品開發和 商業化努力。

我們目前沒有運營用於臨牀或商業生產我們的候選產品的製造設施。在我們可以開始商業化生產我們的候選產品之前，無論是在第三方工廠還是在我們自己的工廠，如果成立，我們必須獲得FDA對我們的製造工藝和設施的監管批准 。如果適用，還必須從相應的歐盟監管機構和其他外國監管機構獲得製造授權。為了獲得批准，我們需要 確保我們的所有流程、方法和設備都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審核。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP，在我們與這些第三方合作糾正違規行為或尋找合適的替代供應商時，我們可能會遇到延遲 或製造中斷。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的過程中，我們將有義務在生產、記錄保存和質量保證方面花費時間、金錢和精力，以確保 產品符合適用的規格和其他要求。如果我們未能遵守這些要求，我們將受到可能的 監管行動的影響，並且可能不被允許銷售我們可能開發的任何候選產品。

如果我們或我們的第三方製造商 未能遵守適用的cGMP法規，FDA、EMA和其他監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新產品候選申請或暫停或撤銷先前存在的 批准。這種情況可能會導致我們的業務、財務狀況、經營結果和前景受到損害。

此外，如果第三方製造商對我們的產品供應 因任何原因中斷，包括監管要求或行動 (包括召回)、供應商的不利財務發展或影響供應商、供應商未能遵守cGMP、污染、業務中斷或勞動力短缺或糾紛，我們產品的商業供應可能會嚴重中斷。我們 目前沒有用於臨牀試驗或商業銷售的候選產品的備用製造商。替代製造商 需要通過其監管申報文件的補充材料獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構也可能要求進行額外的臨牀試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。

如果我們的競爭對手能夠獲得與我們的候選產品構成相同藥物和治療相同適應症的產品的孤立 藥品獨家經營權，則我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。此外，即使我們獲得了我們任何產品的孤兒藥物獨家經營權，這種獨家經營權也可能無法保護我們免受競爭。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的產品指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果要治療一種罕見的疾病或狀況，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國患者人數少於200,000人，或者在美國患者人數超過200,000人，並且沒有合理的期望從美國的銷售中收回開發該藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。在歐洲聯盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，其影響不超過歐盟每10,000人中就有5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下， 在歐盟的藥物銷售不太可能足以證明開發藥物或生物製品的必要投資， 將被授予孤兒藥物指定。在歐洲，孤兒藥物指定使締約方有權獲得一系列激勵措施，如專門針對指定孤兒藥物的方案援助和科學建議，並根據贊助商的地位可能降低費用。

被指定為孤立產品並不保證任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准該產品， 也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向 處理與我們候選產品相同適應症的其他公司的候選產品授予孤立藥物指定的能力。

通常，如果具有孤兒藥物指定的候選產品 獲得了其具有此類指定的適應症的首次上市批准，則該產品 有權獲得一段市場獨佔期，這將阻止FDA或EMA批准 在該營銷獨佔期內治療相同適應症的相同藥物的另一營銷申請。 如果其他贊助商在我們之前獲得此類批准(無論我們的孤兒藥物指定如何)，我們將被禁止在適用的排他期內獲得我們產品的 營銷批准。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，或者如果該產品具有足夠的利潤，因此不再具有市場排他性，則歐盟的排他性期限可以縮短至六年。 如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，則可以撤銷該產品的排他性；如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷該產品的排他性。

即使我們獲得候選產品的孤立藥物 排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的 藥物可能被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上證明它 更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA可能會隨後批准 另一種藥物治療相同的疾病。在歐盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

即使我們獲得了 候選產品的監管批准，我們的候選產品仍將受到監管監督。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，它們也將受到持續的監管要求的約束，這些要求涉及製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准 也可能受到產品上市的已批准指示用途的限制，或受批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測產品質量、安全性和臨牀有效性的監督要求。

我們的一些候選產品 在美國被歸類為生物製品，因此，只有在獲得FDA的BLA後才能銷售。經批准的BLA的持有人還必須提交新的或補充申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造工藝進行某些更改。此外，BLA的持有者必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與禁止為產品的用途或在患者羣體中推廣產品有關的要求，而這些產品沒有在產品的 批准的標籤中描述(稱為“非標籤使用”)。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP要求並遵守在《BLA》或《國外營銷申請》中做出的承諾。如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件、 或生產該產品的設施的問題，或者如果監管機構不同意該產品的促銷、營銷或 標籤(除了我們作為BLA持有人有義務監控和報告不良事件以及產品未能達到BLA規範之外)，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回產品或暫停生產。

如果在我們的候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管或執行機構可以：

政府對涉嫌違法行為的任何調查 都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。 發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA的政策以及EMA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規， 可能會阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法 適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管 合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將 對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

即使我們在美國等主要醫藥市場獲得並保持對我們的候選產品的批准，我們的候選產品也可能永遠不會在其他主要市場獲得批准 。

為了在一個國家或地區銷售任何產品 ，我們必須建立並遵守這些國家或地區關於安全和有效性的眾多且變化的法規要求 。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受， 在一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序 因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。在所有主要市場尋求監管批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前 研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。監管要求可能因國家/地區而異 ，可能會推遲或阻止我們的候選產品在這些國家/地區推出。例如，在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區獲得銷售批准。在 某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也將有待批准。滿足這些和其他法規 要求成本高、耗時長、不確定，而且可能會出現意想不到的延遲。此外，我們未能在任何國家/地區獲得監管批准 可能會延誤或對其他國家/地區的監管批准過程產生負面影響。我們目前沒有 任何產品候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，無論是在美國、歐洲還是任何其他國際市場。 我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們的目標市場將會減少，我們實現候選產品的全部市場潛力的能力也將受到影響。

我們可能會為我們當前的部分或全部候選產品在歐洲尋求有條件的營銷授權，但我們可能無法獲得或保持此類認證。

作為其營銷授權 流程的一部分，當這樣做可能滿足患者未得到滿足的醫療需求並服務於公共衞生利益時，EMA可以根據不完整的數據授予某些類別的醫療產品的營銷授權。在這種情況下， 人用藥品委員會或CHMP可以建議授予營銷授權，要求 每年審查某些特定義務，這稱為有條件的營銷授權。

這可能適用於屬於EMA管轄範圍的人用醫用產品，包括那些旨在治療、預防或診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病的產品，以及那些被指定為孤兒醫藥產品的產品。

如果CHMP發現，儘管未提供涉及醫用產品安全性和治療效用的全面臨牀數據，但滿足以下所有要求，則可批准有條件的營銷授權：

只有在申請的臨牀部分尚未完全完成的情況下，才能授予有條件的 營銷授權。不完整的臨牀前或質量數據僅在有充分理由且僅在產品計劃用於應對公共衞生威脅的緊急 情況下才可接受。有條件的營銷授權有效期為一年，可續期。持有者將被要求完成正在進行的試驗或進行新的試驗，以確認收益-風險平衡為 正。此外，還可能對藥物警戒數據的收集施加特定義務。

批准有條件的營銷 授權可以使藥品比其他情況下更早到達有未滿足醫療需求的患者手中，並確保生成、提交、評估和執行有關產品的其他數據。

醫療保健立法改革措施可能會 對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規已經並將繼續發生多項變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動 ，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

在美國，《2003年聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(簡稱MMA)改變了聯邦醫療保險承保和支付藥品費用的方式。 MMA通過增加新的Medicare Part D計劃擴大了門診藥品購買的Medicare覆蓋範圍，並引入了基於Medicare Part B醫生管理的藥品的平均銷售價格的新的 報銷方法。此外，MMA授權 Medicare Part D處方藥計劃限制其處方中任何治療類別的藥物數量。 MMA的成本降低計劃和其他條款可能會降低我們收到的任何經批准的產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人付款人在設定自己的報銷費率時通常會遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA 導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。國際市場可能會頒佈類似的法規或報銷政策，這可能會對我們的業務產生類似的影響。

2010年3月，PPACA (經2010年醫療保健和教育協調法案修訂)獲得通過，它極大地改變了醫療保健 由政府和私營保險公司提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。PPACA， 除其他事項外：(I)解決了一種新的方法，通過該方法，針對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的回扣；(Ii)增加製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到參加Medicaid 託管護理組織的個人；(Iii)對某些品牌處方藥的製造商建立年費和税收；(Iv) 通過在340B藥品定價計劃中增加新的實體，擴大340B藥品定價計劃下更低定價的可獲得性；和(V) 建立新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供50%的銷售點 折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D承保的條件。此外，在美國，2009年的《生物製品價格競爭與創新法案》為證明 與FDA批准的生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。這一新途徑可能允許競爭對手 參考自批准之日起12年後已經批准的生物產品的數據。這可能會使我們面臨更低成本的生物仿製藥的潛在競爭，即使我們將候選產品商業化的速度比競爭對手更快。此外，此簡化審批途徑的創建不會阻止或延遲第三方基於自己的臨牀試驗數據通過傳統審批途徑尋求對競爭對手候選產品的審批。

可能 影響我們業務的其他變化包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、報銷變化、醫療保險交易所有關處方藥福利的規則，以及欺詐、濫用和執法。繼續實施PPACA和通過額外的法律法規可能會導致新計劃的擴大，如為績效計劃支付Medicare Pay， 並可能影響現有的政府醫療計劃，例如通過改進醫生質量報告系統和反饋計劃。

對於每個不 選擇擴大醫療補助計劃的州，總體上參保患者可能會減少，這可能會影響品牌處方藥製造商的銷售、業務和 財務狀況。如果患者根據PPACA提供的任何新選項獲得保險 ，製造商可能需要就由此產生的藥物使用支付醫療補助回扣。美國聯邦 政府還宣佈推遲實施PPACA關鍵條款。這些延誤對我們和 潛在合作伙伴的業務和財務狀況（如果有的話）的影響尚不清楚。

此外，PPACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰，我們預計本屆政府和國會可能會 繼續尋求立法和監管改革，包括廢除和取代PPACA的某些條款。2017年1月，總裁·特朗普簽署了一項行政命令，指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施PPACA中任何會給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。最近，美國眾議院通過了名為《2017年美國醫療保健法案》的立法，參議院共和黨人公佈了一項名為《2017年更好的醫療協調法案》的法案草案，如果最終獲得通過，每一項法案都將廢除PPACA的某些方面。這些立法舉措的頒佈前景仍然不確定。此外，國會還可以考慮其他立法來取代PPACA的內容。我們不知道廢除和取代PPACA或任何未來醫療改革立法的努力將如何影響我們的業務 。

我們預計，PPACA、 以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准產品的價格造成額外的 下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

我們預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的 定價壓力。

我們受制於政府法規和其他與隱私、數據保護和數據安全相關的法律義務。我們實際或認為不遵守此類義務可能會損害我們的業務。

我們受英國和歐盟(包括歐盟和英國GDPR)有關數據隱私和安全的不同 法律法規的約束。正在制定新的全球隱私規則，並正在更新和加強現有規則。我們可能需要投入資本和其他資源，以確保持續遵守這些法律法規。

歐盟和英國GDPR適用於治外法權，並對個人數據的控制器和處理器實施嚴格的操作要求。例如，歐盟和英國GDPR：(I)要求向數據當事人披露詳細信息；(Ii)要求披露處理個人數據的法律依據；(Iii)使處理個人數據更難獲得有效同意；(Iv)要求在大規模處理敏感個人數據(即健康數據)的情況下任命數據保護官員；(V)為數據主體提供更有力的權利；(Vi)通過歐盟和英國引入強制性數據泄露通知；(Vii)在與服務提供商簽訂合同時施加額外義務； 和(Viii)要求實施適當的隱私治理框架，包括政策、程序、培訓和數據審計。 歐盟GDPR允許成員國在某些問題上減損，因此，我們還必須遵守與處理某些數據相關的歐盟國家法律，如基因數據、生物特徵數據和與健康有關的數據。遵守這些眾多、複雜且經常變化的法規既昂貴又困難。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商未能遵守歐盟和/或英國GDPR，可能會導致監管調查、執行通知和/或高達20,000,000歐元/17,500,000英鎊的罰款，或高達我們全球年營業額的4%。除上述規定外，任何違反隱私法或數據安全法的行為，尤其是那些導致涉及患者或消費者敏感或機密信息的挪用、丟失或其他未經授權使用或披露的安全事件或違規行為，都可能對我們的業務、聲譽和財務狀況產生重大不利影響。

作為數據控制員，我們 對我們委託的任何第三方數據服務提供商代表我們處理個人數據負責。我們試圖通過對供應商進行安全評估、詳細的盡職調查和定期執行隱私和安全審查來應對相關的風險 ，並要求所有此類具有數據訪問權限的第三方提供商簽署協議，包括商業夥伴協議，並根據歐盟或英國法律的要求 要求他們僅根據我們的説明處理數據，並採取足夠的安全措施保護此類數據 。不能保證這些合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保護措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的風險。我們的第三方處理器違反數據或安全法律的任何行為都可能對我們的業務產生重大不利影響，並導致上述罰款和處罰 。我們還受制於不斷變化的關於電子營銷和cookie的歐洲隱私法。歐盟正在用法規形式的一套新規則取代電子隱私指令(2002/58/EC)，這些規則將直接在每個成員國的法律中實施。電子隱私條例草案實施了嚴格的選擇加入營銷規則，對企業對企業通信 例外有限，改變了關於第三方Cookie、網絡信標和類似技術的規則，並將罰款權力顯著增加到與GDPR相同的 水平(即，以較大的2000萬歐元或全球年收入總額的4%為準)。雖然電子隱私條例原計劃於2018年5月25日通過(與GDPR一起)，但它仍在歐洲立法程序中，評論人士 預計它不會在2023年年中至年底之前制定，也不會在2025年年中至年末之前生效。英國還通過數據保護和數字信息法案更新其數據保護法，英國議會目前正在審議該法案。該 預計將於2023年底通過，並將修改英國2018年GDPR和數據保護法的某些方面。這些擬議的 更改將要求我們修改數據保護合規計劃的某些方面。

我們必須遵守英國《反賄賂法》、美國《反海外腐敗法》和其他反腐敗法，以及出口管制法、進口法和海關法、貿易和經濟制裁法以及管理我們業務的其他法律。

我們的業務受反腐敗法律的約束，包括英國《2010年反賄賂法》、英國《反海外腐敗法》、美國1977年《反海外腐敗法》、《反海外腐敗法》、美國《反海外腐敗法》第18章第201節中包含的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》以及在我們開展業務的國家/地區適用的其他反腐敗法律。英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們及其員工和中間人直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的款項或任何其他有價值的東西，以獲取或保留業務或獲得一些其他業務優勢。根據英國《反賄賂法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人實施賄賂犯罪而承擔責任。我們和我們的商業合作伙伴 在可能違反英國《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的多個司法管轄區開展業務，我們參與與第三方的合作和關係，這些第三方的腐敗或非法活動可能使我們根據英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。此外， 我們無法預測未來我們的國際業務可能受到的監管要求的性質、範圍或影響 ，也無法預測現有法律可能被管理或解釋的方式。

我們還受制於管理我們國際業務的其他 法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、經濟制裁和對某些國家和人員的禁運、反洗錢法律、進口和海關要求以及貨幣兑換法規， 統稱為貿易管制法律。

不能保證 我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易管制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。 同樣，英國、美國或其他當局對任何可能違反英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易管制法的調查也可能對我們的聲譽、我們的業務產生不利影響。經營業績和財務狀況。

我們與客户、醫生和第三方付款人的關係將直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們被發現違反了這些法律和法規，我們可能會被要求支付罰款或被暫停參加聯邦或州醫療保健計劃，這可能會 對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們的候選產品獲得FDA批准 並開始在美國將其商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事法律以及2010年醫生支付陽光法案和法規。 這些法律將影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃。此外，我們可能受到美國聯邦政府和我們開展業務所在州的 患者隱私法的約束。將影響我們 運營的法律包括但不限於：

努力確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。由於這些法律的廣度，以及法定例外和可用安全港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用的法律、法規或判例法 或其他醫療保健法律和法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁和被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，如果我們受到公司誠信協議或類似的 協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、聲譽損害，並且我們可能被要求縮減或重組我們的業務 ，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管機構或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用，並將我們管理層的注意力從我們的業務運營上轉移到 。不斷變化的合規環境，以及構建和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司與一個或多個要求發生衝突的可能性。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生鉅額成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理、製造、運輸和處置以及接觸的法律和法規，以及與職業健康和安全有關的法律和法規。我們與代表我們進行涉及使用危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)的作業的第三方簽訂合同。我們的承包商還生產和處置危險廢物產品。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果承包商使用危險材料造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍，我們的臨牀試驗或監管批准可能會被暫停。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額 成本。我們的第三方承包商可能不會承保特定的生物或危險廢物保險 ，其財產、意外和一般責任保險政策明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。

儘管我們為某些成本和支出維持工人的 補償保險，但我們可能會因使用危險材料或其他與工作有關的傷害而導致員工受傷，但該保險可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠 提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本，隨着時間的推移，這些法律法規往往會變得更加嚴格。這些當前或未來的法律和法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。 如果不遵守這些法律和法規，還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

與我們的業務運營相關的風險

我們可能無法成功確定或發現其他候選產品，也可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能獲得成功的計劃或候選產品。

我們業務的成功 取決於我們識別、開發和商業化候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究計劃 需要大量的技術、財力和人力資源。雖然我們的大量工作將集中在持續的臨牀前和臨牀測試以及我們候選產品的潛在批准上，但我們長期增長戰略的一個關鍵要素是開發和營銷更多的產品和候選產品。但是，由於幾個原因，我們可能無法確定其他可用於臨牀開發的潛在產品。例如，我們的研究可能無法成功確定潛在的候選產品，或者 我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，可能在商業上不可行地製造，或者可能具有 可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的其他特徵。

此外，由於我們的資源 有限，我們可能會放棄或推遲尋找某些計劃或候選產品的機會，或尋求以後證明具有更大商業潛力的指示。我們在當前和未來研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品 。如果我們不能準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略協作、許可或其他安排將寶貴的權利 讓給該候選產品，而在這種情況下保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。或者，我們可以將內部資源 分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。

我們開發和營銷更多產品和候選產品的長期增長戰略 在很大程度上依賴於準確、準確和可靠的科學數據 來識別、選擇和開發有前景的醫藥產品和候選產品。因此，我們的業務決策可能會受到來自第三方的不正當或欺詐性科學數據的不利影響。我們用來確定我們對候選產品和產品的研發重點的科學數據中的任何違規行為都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們未來的成功取決於我們 留住關鍵員工、顧問和顧問以及招聘、留住和激勵合格人員的能力。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時 離開我們的工作崗位。目前，我們沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研發和商業化目標。

為我們的業務招聘和留住其他 合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，對我們的成功也至關重要。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為眾多製藥公司、生物技術公司和學術機構之間存在競爭，爭奪擁有相似技能的個人。此外，未能成功完成臨牀前研究或臨牀試驗或申請營銷審批可能會增加招聘和留住合格人員的難度。 無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、 運營結果和前景產生不利影響。

如果我們無法控制運營規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響.

截至2023年12月31日，我們有 3名全職員工，從事研發活動。如果我們成功執行我們的業務戰略，我們將需要 擴展我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動 ，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持我們任何獲得批准銷售的候選產品的商業化 。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，並在潛在的重大程度上將我們的管理和業務發展資源從目前的使用中分流出來。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和任何未來的候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在每個領域的系統和程序，以吸引和留住足夠數量的有才華的員工，並擴大我們使用的承包商羣體 。

我們可能無法成功 在更大範圍內實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。

我們的員工、首席調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求 以及內幕交易，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨着員工、首席調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為 可能包括故意不遵守FDA或EMA法規或其他司法管轄區適用的法規，向FDA、EMA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。此類不當行為 還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA、EMA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。此外，我們還面臨這樣的風險：即使沒有發生欺詐或其他不當行為，也可能會有人提出指控。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止這些活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府 調查或因未能遵守這些法律或法規而引發的其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大的 影響，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，如罰款、損害賠償、罰款、返還、個人監禁，以及被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)中，如果我們 受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，則可能會受到額外的報告要求和監督，聲譽受到損害，我們可能會被要求縮減或重組我們的業務。我們還受制於歐盟的數據隱私制度，該制度對收集和使用與歐盟境內個人有關的個人數據施加了義務和限制，包括 一般數據保護法規，或GDPR，以及實施或補充GDPR的任何國家法律。如果我們不遵守歐盟隱私制度下的義務，我們可能面臨鉅額罰款，並可能成為訴訟和/或 負面宣傳的對象，這可能會對我們的聲譽和業務產生實質性的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能 導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們當前和未來的候選產品相關的固有的產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何候選產品商業化，我們可能面臨更大的風險。例如，如果我們當前或未來的候選產品 在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。索賠也可以根據國家消費者保護法 提出。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。 無論是否是優點或最終結果，責任索賠可能會導致：

雖然我們維持產品責任保險，但此類保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，如果我們每次開始臨牀試驗併成功將任何候選產品商業化，我們都將需要 增加我們的保險範圍。 保險範圍越來越昂貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額 維持保險範圍以滿足可能出現的任何責任。

大流行、流行病或傳染性疾病的爆發，如新冠肺炎，可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。

新冠肺炎的爆發於2019年12月起源於中國武漢，並蔓延到包括美國和幾個歐洲國家在內的多個國家。新冠肺炎大流行造成的中斷 可能會增加我們在啟動、登記、進行 或完成我們計劃中的和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。

此外，新冠肺炎疫情可能會影響FDA和其他衞生當局的運作，這可能會導致審查和審批的延遲，包括對我們候選產品的審查和批准。 新冠肺炎疫情的最終影響高度不確定，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、融資或臨牀試驗活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而， 這些影響可能對我們的流動性、資本資源、運營和業務以及我們所依賴的第三方的流動性、資本資源、運營和業務產生實質性影響 。

匯率波動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生重大影響。

由於我們的業務範圍是國際化的，匯率的波動，特別是英鎊與美元之間的匯率波動，可能會對我們產生不利影響。雖然我們的總部設在英國，但我們可能會從美國和歐盟採購研發、製造、諮詢和其他服務。此外，未來的潛在收入可能來自國外，特別是來自美國。因此，我們的業務和普通股的潛在價值可能會受到外匯匯率波動的影響，不僅是英鎊和美元之間的匯率波動，還有歐元匯率的波動，這可能會對我們的運營業績和現金流產生重大影響 。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。

我們的內部計算機系統或我們的協作者或其他承包商或顧問的系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞 。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷， 可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的交易機密或其他專有信息丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本 。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者 不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害， 我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

與我國證券所有權相關的風險

我們普通股的價格可能會波動 並大幅波動，這可能會導致我們普通股持有人的重大損失。

我們普通股在納斯達克資本市場上的市場價格可能波動並大幅波動。總體股市，尤其是小型 製藥和生物技術公司的市場經歷了極端波動，而這種波動往往與特定公司的運營 業績無關。由於這種波動性，我們的普通股持有者可能無法以或高於購買價格出售其普通股 。普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

如果我們不遵守繼續上市的標準，我們的普通股 可能會從納斯達克資本市場退市。

如果我們未能達到納斯達克資本市場的任何持續上市標準，我們的普通股可能會從納斯達克資本市場退市。 這些持續上市標準包括特別列舉的標準，例如：

於2022年6月14日，我們收到納斯達克股票市場有限責任公司(“納斯達克”)的書面通知(“通知”) ，通知我們不符合納斯達克上市規則5550(A)(2)( “規則”)，因為本公司普通股的最低投標價格已連續30個交易日低於每股1.00美元 。2022年12月13日，納斯達克通知我們，我們有資格再獲得180個日曆天期，或者直到2023年6月12日 才能重新獲得合規。

2023年4月21日，我們接到納斯達克的通知，我們已經重新遵守了在納斯達克資本市場繼續上市的最低投標價格要求。

2023年7月19日，我們收到納斯達克的書面通知，通知我們不符合規則，因為公司普通股的最低投標價格連續30個工作日低於每股1.00美元。2024年1月22日，納斯達克通知我們，我們有資格獲得額外的180個日曆日 或至2024年7月15日，以重新獲得合規性。

如果我們未能遵守納斯達克的持續上市標準，我們可能會被摘牌，我們的普通股將只在場外 市場(如場外交易公告牌或OTCQX市場)交易，而且只有在一個或多個註冊經紀-交易商做市商遵守 報價要求的情況下才能交易。此外，我們的普通股退市可能會壓低我們的股價，大大限制我們普通股的流動性，並對我們以我們可以接受的條款籌集資本的能力產生重大不利影響，或者根本不影響。最後， 我們的普通股退市可能導致我們的普通股成為《交易法》規定的“細價股”。

由於我們是一家外國公司，您可能不具有與美國公司股東相同的權利。

我們 是百慕大豁免公司。我們的《公司章程和公司章程》以及《1981年百慕大公司法》(公司 法案“)管理我們的事務百慕大1981年雖然《公司法》的許多條款與美國許多州的公司法條款相似，但百慕大法律可能不像美國某些司法管轄區的法規和司法判例那樣明確地規定您的權利和我們董事的受託責任。此外，除了三名非執行董事外，我們的董事和高級管理人員不在美國居住，我們的所有或幾乎所有資產都位於美國以外。因此，投資者在面對我們的管理層、董事或控股股東的訴訟時，可能會比在美國司法管轄區註冊的公司的股東更難保護自己的利益並執行判決。

此外，您不應 假設我們註冊或資產所在國家/地區的法院將根據適用的美國聯邦和州證券法的民事責任條款執行鍼對我們的訴訟中獲得的美國法院的判決，或者 將根據這些法律在最初的訴訟中執行鍼對我們的責任。

根據百慕大法律，本公司等獲豁免公司的股東亦無一般權利查閲公司紀錄及賬目，但有權查閲本公司的組織章程大綱及公司細則、財務報表、股東大會記錄及股東名冊。這可能會使您更難獲得所需的信息，以確定股東動議所需的任何事實，或從其他股東徵集與代理權競賽相關的委託書。

由於上述原因，公眾股東在面對管理層、董事會成員或控股股東採取的行動時，可能會比作為美國公司的公眾股東更難保護自己的利益。

擁有我們證券的美國人可能比作為美國公司股東的美國人更難保護自己的利益。

適用於本公司的《公司法》在某些重大方面與一般適用於美國公司及其股東的法律有所不同。這些差異 包括但不限於董事必須披露與其有利害關係的交易的方式、 股東提起集體訴訟和衍生訴訟的權利、董事和高管可獲得的賠償範圍以及與合併、合併和收購有關的條款。因此，我們普通股的持有者可能比在美國境內成立的公司的股東更難保護他們的利益。

一般來説，百慕大公司董事和高級管理人員的責任是對公司負責，在沒有特殊情況的情況下，不是對作為個人的股東。 百慕大公司的股東通常無權對公司董事或高級管理人員採取行動，只有在有限的情況下才能這樣做。根據百慕大法律，股東通常不能提起集體訴訟和衍生品訴訟。然而，百慕大法院通常會允許股東以公司的名義提起訴訟，在被投訴的行為被指控超越公司的公司權力或非法或將導致違反公司的組織章程大綱或公司細則的情況下，補救公司的錯誤。

百慕大法律的某些其他考慮因素.

所有百慕大“獲得豁免的公司”都不受某些百慕大法律的限制，這些法律限制非百慕大人可以持有的股本百分比。 但是，獲得豁免的公司不得參與某些商業交易，包括(1)在百慕大獲得或持有土地，但因其業務需要而以租賃或租賃方式持有的土地不超過50年或，經經濟發展部長(“部長”)酌情以租賃或租賃方式授予不超過21年的同意，以便為公司的高級管理人員和員工提供住宿或娛樂設施，(2)未經部長同意而在百慕大的土地上進行抵押，以獲得超過50,000美元的金額，(3)收購以百慕大任何土地為抵押的任何債券或債券，除某些類型的百慕大政府證券或百慕大公共當局發行的證券外，或(4)在百慕大經營任何種類的業務，但為在百慕大以外開展業務或在部長授予的許可下進行的業務除外。

所有百慕大公司必須 遵守《公司法》有關股息支付和從繳款盈餘中進行分配的規定。 如果有合理理由相信：(A)公司無法或將在支付後無力償還到期負債；或(B)公司資產的可變現價值會因此低於其負債，則公司不得宣佈或支付股息或從繳款盈餘中進行分配。

百慕大外匯管制條例。根據《1972年百慕大外匯控制法》和相關法規的規定，所有百慕大公司股票(包括我們的普通股)為外匯管制目的向 或從非百慕大居民進行發行和轉讓，均需獲得百慕大金融管理局的許可，但百慕大金融管理局已給予一般許可的情況除外。百慕大金融管理局在2005年6月1日向公眾發出的通知中，已授予一般許可 ，只要百慕大公司的任何“股票”(包括我們的普通股)在“指定的證券交易所”(包括納斯達克)上市，就可以出於外匯管制的目的從百慕大公司發行和/或向非百慕大居民轉讓該公司的任何證券。在授予一般許可時，百慕大金融管理局不對我們的財務穩健或本年度報告中所作任何陳述或表達的任何意見的正確性承擔任何責任。

雖然本公司於百慕大註冊成立，但作為獲豁免公司，本公司被百慕大金融管理局列為外匯管制用途的非百慕大居民。除將百慕大元轉出百慕大外，本公司將資金轉進轉出百慕大或以百慕大元以外的貨幣向持有本公司普通股的非百慕大居民支付股息的能力沒有任何限制。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債 ，並使我們面臨其他風險。

我們打算繼續評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購補充藥物、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

作為首次公開募股，我們 不受美國證券法規定的許多規則的約束，並且與美國上市公司相比，我們向美國證券交易委員會提交的信息更少。 .

按照美國證券交易委員會規則和條例的定義，我們是個人投資者，因此，我們不受適用於在美國境內組織的公司的所有披露要求的約束。例如，我們不受《交易法》規定的某些規則的約束，這些規則規範了與徵集適用於根據《交易法》註冊的證券的委託、同意或授權有關的披露義務和程序要求。此外，我們的高級管理人員和董事在購買和銷售我們的證券時，不受《交易法》第16節的報告和“短期”利潤回收條款以及相關規則的約束。此外，我們不需要像美國上市公司那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表。因此，與美國上市公司相比，有關我們公司的公開信息可能較少。

作為FPI，我們將在截至12月31日的每個財政年度結束後四個月內提交一份20-F表格的年度報告，並在我們公開宣佈這些事件後立即提交與某些重大事件有關的6-K表格報告。然而，由於FPI的上述豁免，我們的普通股股東 將不會獲得持有在美國組織的上市公司股票的投資者通常可以獲得的相同保護或信息 。

雖然我們是FPI，但我們不受適用於美國上市公司的某些納斯達克公司治理規則的 約束。

我們有權依賴納斯達克公司治理規則中的一項條款，該條款允許我們在公司治理的某些方面遵守我們所在國家的公司法和公司法 。這使我們能夠遵循在 重大方面不同於適用於在納斯達克上市的美國公司的公司治理要求的某些公司治理實踐。

例如，我們免除了 納斯達克法規的約束，該法規要求美國上市公司(I)董事會的多數成員由獨立董事組成， (Ii)要求非管理董事在管理層沒有出席的情況下定期開會，以及(Iii)迅速披露 董事或高管代碼應針對某些特定項目的任何豁免。

根據我們的納斯達克上市 ，我們的審計委員會必須遵守《薩班斯-奧克斯利法案》第301節和《交易所法案》規則10A-3的規定，這兩項規定也適用於在納斯達克上市的美國公司。但是，由於我們是FP I，我們的審計委員會 不受適用於美國上市公司的額外納斯達克要求的約束，包括肯定地確定審計委員會的所有成員 都是“獨立的”，使用比適用於我們作為FP I的標準更嚴格的標準。此外，納斯達克的公司治理規則要求美國上市公司實施某些股權薪酬計劃和發行普通股時，除其他事項外，必須徵得股東批准，而我們並不需要作為第一太平戴維斯遵循這些規則。

我們可能會失去我們的FPI身份，這將要求我們遵守《交易所法案》的國內報告制度，並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。

作為FPI，我們不需要 遵守適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。 為了保持我們目前作為FPI的地位，(A)我們的大部分普通股必須由非美國居民直接或間接擁有，或(B)(I)我們的大多數高管或董事不能是美國公民或 居民，(Ii)我們50%以上的資產必須位於美國境外，以及(Iii)我們的業務必須主要在美國境外管理。如果我們失去FP I的地位，我們將被要求遵守《交易法》報告和適用於美國國內發行人的其他要求 ，這些要求比FP I的要求更詳細、更廣泛。我們還可能被要求 根據美國證券交易委員會和納斯達克的各種規則對我們的公司治理實踐進行更改。根據美國證券法，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們的監管和合規成本 可能會顯著高於我們作為FPI所產生的成本。因此，我們預計失去FPI身份將增加我們的法律和財務合規成本，並可能使一些活動非常耗時且成本高昂。我們還預計，如果 我們被要求遵守適用於美國國內發行人的規章制度，將使 我們更難獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的 費用才能獲得承保。這些規章制度還可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員 。

截至2023年12月31日，我們不再是1933年證券法所指的新興成長型公司，但仍是一家較小的報告公司，並將利用某些降低的報告要求。

自2023年12月31日起，我們不再是《JumpStart Our Business Startups (JOBS)Act》中定義的“新興成長型公司”。當我們是一家新興的成長型公司時，我們利用了適用於其他非EGC的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404節或第404節的審計師認證要求。儘管我們不再是一家新興的成長型公司，但根據美國證券交易委員會的規則，我們 仍然不受第404節的審計師認證要求的約束，因為我們仍然是 非加速申請者。如果符合以下條件，我們將不再是非加速申報公司：(A)在我們最近完成的第二財季的最後一個工作日，非關聯公司持有的已發行普通股的總市值為7500萬美元或更多，並且我們在最近完成的財年報告的年度淨收入超過1億美元，或者(B)截至我們最近完成的第二財季的最後一個工作日，非關聯公司持有的已發行普通股的總市值為7億美元或更多，無論年度淨收入如何。如果我們不再是非加速申報機構，我們將被要求由我們的獨立註冊會計師事務所提交關於我們財務報告內部控制有效性的年度證明報告。

根據證券法規則405的定義，我們 仍然是一家較小的報告公司，這意味着我們是不是 投資公司、資產擔保發行人或母公司的控股子公司，而不是“較小的報告公司”，使我們能夠利用許多相同的豁免披露要求，包括本年度報告 Form 20-F。此外，只要我們在最近完成的第二財季的最後一個營業日的公開流通股低於2.5億美元，或截至該日期的公開流通股低於7億美元，並且在最近結束的財年的年收入低於1億美元，我們就有資格繼續作為一家較小的報告公司。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們普通股的交易市場可能不那麼活躍，如果我們決定發行我們的普通股，我們普通股的價格可能會更加波動。

如果我們不能建立和維護適當的內部控制，我們編制準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害。

薩班斯-奧克斯利法案第404(A)條或第404(A)條要求，從我們首次公開募股後的第二份年度報告開始，管理層每年評估和報告我們對財務報告的內部控制的有效性，並找出我們對財務報告的內部控制中的任何重大弱點。儘管《薩班斯-奧克斯利法案》第404(B)節或第404(B)節要求我們的獨立註冊公共會計師事務所 發佈年度報告，説明我們對財務報告的內部控制的有效性，但我們已選擇 依賴作為非加速申請者提供的豁免，因此在我們不再是非加速申請者之前，將不需要遵守實施 第404(B)節的美國證券交易委員會規則。

根據第404條，我們 將被要求由我們的高級管理層提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，雖然我們仍然是非加速申報機構，但我們不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告 。為了為最終遵守第404條做好準備，一旦我們不再符合非加速申請者的資格，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的流程，這 既昂貴又具有挑戰性。

在這方面，我們將需要 繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並採用詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取適當措施改進控制流程，通過 測試驗證控制是否按照文件規定的方式運作，並實施持續的報告和財務報告內部控制改進流程。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大 弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們發現財務報告的內部控制存在重大缺陷。未能保持有效的內部控制可能會導致我們的投資者對我們失去信心，並對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們的內部控制不有效， 我們可能無法準確報告財務結果或防止欺詐。

有效的財務報告內部控制對於我們及時提供可靠的財務報告是必要的。在編制截至2023年12月31日的年度綜合財務報表時，我們得出的結論是，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。與我們未能及時 制定和傳達員工手冊有關，以便員工在出現問題時參考。重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷， 或缺陷的組合，使得我們的年度或中期合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。

如果 我們在財務報告的內部控制中發現了更多重大缺陷，我們可能無法及時發現錯誤 ，我們的合併財務報表可能會出現重大錯報。此外，未來我們可能會從事商業交易，如收購、重組或實施新的信息系統，這可能會對我們對財務報告的內部控制產生負面影響 並導致重大弱點。

我們的獨立註冊會計師事務所沒有根據薩班斯-奧克斯利法案的規定對我們在任何 期間的財務報告內部控制進行評估。如果我們的獨立註冊會計師事務所根據薩班斯-奧克斯利法案的規定對我們的財務報告內部控制進行了 評估，可能已經發現了相當於實質性弱點的額外控制 缺陷。如果我們發現財務報告內部控制存在新的重大弱點，如果我們無法及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求， 如果我們無法斷言我們的財務報告內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們財務報告內部控制的有效性發表意見，我們可能會延遲提交我們的定期報告。投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會受到負面影響。由於此類失敗，我們還可能成為我們證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查 ，併成為 投資者和股東提起的訴訟，這可能會損害我們的聲譽、財務狀況或轉移我們 核心業務的財務和管理資源。

我們10%或更多的 股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並能夠對 需要股東批准的事項施加重大影響。

截至本年度報告日期，我們的高管、董事和10%或以上的股東，連同他們各自的關聯公司，擁有我們約39%的已發行證券。因此，這羣證券持有人將能夠對我們的管理和事務以及需要證券持有人批准的事項施加很大程度的影響，包括我們董事會的選舉、我們證券的未來發行、宣佈股息 以及批准其他重大公司交易。因此，如果這些股東選擇共同行動， 他們將能夠對提交給我們股東審批的事項以及我們的管理層和 事務施加重大影響。例如，如果這些人選擇一起行動，他們將行使足夠的投票權來影響董事的選舉，並批准我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售。這種所有權集中 控制可能：

美國民事責任索賠可能無法 對我們強制執行。

我們根據百慕大法律註冊成立。美國和百慕大目前沒有就承認和執行民事和商事判決作出規定的條約。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在百慕大得到承認或強制執行。此外，對於百慕大法院是否受理在百慕大提起的針對我們或我們的董事或高級管理人員的原創訴訟，存在不確定性。 根據美國或美國任何州的證券法。在美國法院獲得的任何針對我們的最終和決定性的金錢判決將被百慕大法院視為訴訟本身的原因，並根據普通法作為債務提起訴訟，因此只要滿足某些要求，就不需要對問題進行重審。百慕大法院不會自動接受外國法院擁有管轄權並妥善處理此事的説法。要使百慕大法院根據普通法或百慕大《1958年判決(相互強制執行)法》執行或承認外國判決，外國法院必須根據百慕大沖突法原則擁有管轄權。對於基於美國證券法民事責任條款的判決， 是否符合這些要求，包括根據此類法律判給金錢損害賠償是否構成處罰，是法院做出此類裁決的問題。如果百慕大法院就根據美國判決應支付的款項作出判決，百慕大判決將可通過通常可用於此目的的方法執行。這些方法通常允許百慕大法院酌情規定執行方式。

此外，美國投資者 可能無法針對我們或我們的高級管理層、我們的某些董事會或本文中提到的某些專家(他們 是美國以外的國家的居民)執行在美國法院獲得的任何民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

如果我們是一家被動的外國投資公司， 可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據修訂後的《1986年國税法》或《國税法》，在(1)75%或以上的總收入由 被動收入構成，或(2)50%或更多的資產平均季度價值由產生或為產生 被動收入而持有的資產組成的任何納税年度，我們都將成為PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或 間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為持有其所佔資產的比例份額 並直接獲得該另一公司的收入比例份額。如果在任何課税年度內， 一名美國持有人(如下文“重大所得税考慮事項-美國聯邦所得税持有人的重大美國聯邦所得税考慮事項”所定義)持有我們的股票，則無論我們是否繼續符合 作為PFIC的資格，美國持有人都可能面臨不利的税收後果，包括不符合資本利得或實際或被視為股息的任何優先税率、 某些被視為遞延的税項的利息費用，以及額外的報告要求。

我們相信，在截至2023年12月31日的納税年度內，我們是PFIC，但不能就過去、當前或未來納税年度的PFIC地位提供任何保證。關於我們是否是PFIC的決定是每年依據大量事實作出的決定，採用的原則和方法在某些情況下是不清楚的，可能會有不同的解釋。特別是，將我們的資產描述為主動或被動可能在一定程度上取決於我們當前和計劃中的未來業務計劃，這些計劃可能會發生變化。此外，就本課税年度及未來課税年度而言，本公司用於PFIC測試的資產總值可於第 部分參考我們的普通股市場價格不時釐定，而市場價格可能會有相當大的波動。根據收入測試，我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成，這將取決於我們未來進行的交易和我們的公司 結構。我們的收入和資產的構成也可能受到我們如何以及以多快的速度使用我們在任何發行中籌集的現金的影響。

在某些情況下，美國的PFIC股票持有者可以通過選擇合格的選舉基金(或QEF)來減輕上述一些不利的税收後果。 或QEF選擇在收入中按比例計入公司當前收入的比例份額。但是，只有當我們同意按照適用的美國財政部法規的規定，每年向美國持有人提供PFIC年度信息 時，該美國持有人才可以就我們的普通股進行QEF選擇。如果我們在任何課税年度被視為PFIC，我們目前不打算準備或提供 將使美國持有者能夠進行QEF選舉的信息，潛在投資者應假設 將不會有QEF選舉。

有關 PFIC規則以及在我們被歸類為PFIC的情況下美國聯邦所得税的不利後果的進一步討論，請參閲本報告中題為《重大所得税考慮因素--美國持有者的重大美國聯邦收入考慮因素》的章節。

我們可能無法使用淨營業虧損、税收抵免結轉和某些固有虧損來減少未來的納税或受益於有利的英國税法。

作為英國税務居民貿易實體，我們需要繳納英國公司税。由於我們業務的性質，我們從一開始就產生了虧損。截至2023年12月31日，我們的累計結轉税項虧損為2,000萬美元。如果受到任何相關限制，我們預計這些税項將可用於結轉並抵消 未來的營業利潤。作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們受益於英國針對中小企業的研發税收抵免制度，根據這一制度，我們能夠交出因我們的合格研發活動而產生的交易損失，以獲得高達33.35%的合格研發支出的應付税收抵免。符合條件的支出主要包括研究人員的僱傭成本、消耗品和作為研究項目一部分產生的某些內部管理費用。某些轉包的資格研究支出有資格獲得高達21.67%的現金回扣。我們的大部分流水線研究、臨牀試驗管理和製造開發活動都有資格 納入這些税收抵免現金退税申請。我們未來繼續申請應付研發税收抵免的能力可能會受到限制，因為我們可能不再符合中小型公司的資格。

我們未來可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對專利產品收入的某些利潤按10%的有效税率徵税。我們是多項專利申請的獨家許可人或所有者，如果發佈這些專利申請，將 涵蓋我們的候選產品，因此，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和版税可以按此 税率徵税。與我們的研發支出得到加強的減免相結合，我們預計長期較低的公司税率將適用於我們。但是，如果英國研發税抵免制度或“專利箱”制度發生意外的不利變化，或由於任何原因，我們無法獲得這種優惠的税收立法，或我們無法使用淨營業虧損和税收抵免。

在我們開展業務的國家中，税收制度的變化和不確定性 可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響，並 減少我們股東的淨回報。

我們的税務狀況可能會受到英國、美國和其他司法管轄區的税率、税法、税務慣例、税收條約或税務法規的變化或對其解釋的變化的不利影響 ，以及受到經濟合作與發展組織目前提出的某些變化及其關於税基侵蝕和利潤轉移的行動計劃的影響。由於我們所在司法管轄區最近的經濟趨勢，這種 變化的可能性更大，特別是如果這種趨勢 繼續下去的話。

我們的實際有效税率 可能與我們的預期不同，這種差異可能是實質性的。許多因素可能會提高我們未來的有效税率，包括： (1)利潤被確定為賺取和徵税的司法管轄區；(2)與各税務機關進行的任何未來税務審計所產生的問題的解決；(3)我們遞延税項資產和負債的估值變化；(4)不可用於税務目的的費用的增加，包括與收購相關的交易成本和商譽減值；(5)基於股份的薪酬的徵税變化；(6)税法或此類税法的解釋的變化，以及公認的會計原則的變化；以及(7)與我們的結構相關的轉讓定價政策的挑戰。

税務機關可能不同意我們採取的納税立場，這可能會導致納税義務增加。例如，女王陛下的税務海關、或HMRC、美國國税局或其他税務機關可能會根據我們的公司間安排和轉讓定價政策， 質疑我們的税收分配管轄權和我們關聯公司之間支付的金額， 包括評估開發的技術和與我們的知識產權開發相關的金額的方法。同樣， 税務機關可以斷言，我們在我們認為尚未建立應税聯繫的司法管轄區繳納税款， 根據國際税務條約通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會 增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。

税務機關可以採取由我們支付重大所得税債務、利息和罰款的 立場，例如，在技術上 違反了相對較新的、沒有經過廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。知名公司可能特別容易受到要求不明確的激進應用程序的影響。許多公司必須與税務稽查員協商他們的税單，税務稽查員可能會要求比適用法律規定更高的税款。對這樣的評估提出異議可能會耗時很長且成本高昂，如果我們對評估提出異議不成功， 其影響可能會提高我們的預期實際税率(如果適用)。

第四項：公司信息

A.公司的歷史和發展

我們最初於1998年2月11日根據英格蘭和威爾士法律註冊成立，目的是利用我們管理團隊以及拿破崙·費拉拉醫學博士、阿倫·桑亞爾醫學博士、霍華德·韋納醫學博士和凱文·赫羅德醫學博士的專業知識，並在生物技術領域收購和利用某些知識產權 。由於2014年4月收購了Tiziana Pharma Limited，我們隨後於2014年4月更名為Tiziana Life Science plc。2021年8月20日，我們宣佈正式啟動了一項戰略計劃，通過建立Tiziana生命科學有限公司(一家在百慕大註冊的公司)來改變我們的公司結構，成為Tiziana集團的最終母公司。重組是根據英國《2006年公司法》第26部分下的一項安排計劃進行，並於2021年10月20日生效，屆時所有股東均成為新百慕大公司的股東。

我們的註冊辦事處位於百慕大哈密爾頓HM11教堂街2號Clarendon House，我們的電話號碼是+44 20 7495 2379。

美國證券交易委員會維護着一個互聯網網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息，例如我們，該發行人以電子方式向美國證券交易委員會提交了文件，網址為：www.sec.gov。我們的網站地址是www.tisialifesciences.com。對我們網站的引用僅為非活動的 文本引用，我們網站中包含的信息或可通過我們網站訪問的信息不是本年度報告的一部分。

我們在美國的流程服務代理是Tiziana Treateutics，Inc.，Lexington Ave 420Lexington Ave，Suite1402，New York，NY 10170。

B.業務概述

概述

我們是一家生物技術公司 ，專門為神經退行性疾病和肺部疾病開發變革性療法。我們的臨牀產品線包括用於繼發性進行性多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症、阿爾茨海默氏症和KRAS+NSCLC的藥物資產。Tiziana由一支高素質的高管團隊領導，他們擁有豐富的藥物開發和商業化經驗。我們的使命是為患者帶來突破性的治療方法，目標是治療繼發性進行性多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症、阿爾茨海默氏症和其他中樞神經系統症狀。克羅恩病、肺部疾病 和優化健康結果。我們正在開發變革性的配方技術，使患者能夠從傳統的 路線切換到替代的免疫療法路線，以促進當地的作用部位。例如，鼻腔、口服和吸入給藥 以針對神經退行性疾病和肺部疾病。我們相信，如果我們在這些免疫療法的替代路線上取得成功，有可能徹底改變目前進行免疫療法的方式。

我們採用精簡和虛擬的研發或研發模式，為每個業務職能使用經驗豐富的專家團隊，通過將資源集中在藥物發現和開發流程來最大化價值增值 。

我們正在開發Foralab， 我們於2014年12月從Novimmune SA或Novimmune獲得知識產權許可，用於潛在治療神經退行性疾病，如繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)、克羅恩病和延遲發作的I型糖尿病(T1D)。2022年11月10日，Tiziana宣佈，基於布里格姆婦女醫院擴大通路(EA)SPMS患者使用Foralab鼻內治療長達1年的陽性臨牀結果，Tiziana將短期專注於鼻內應用foralab治療神經退行性疾病，尤其是SPMS。作為臨牀開發中的唯一一種完全人源性抗CD3單抗，Foralab具有治療週期短、免疫原性低等顯著的潛在優勢。我們相信口服或鼻腔給藥福魯單抗有可能減輕炎症，同時將毒性和相關副作用降至最低。到目前為止，福魯單抗已經在Novimmune進行的一項1期和兩項2a期臨牀試驗中進行了研究，68名患者通過靜脈給藥給藥。在這些試驗中，福魯單抗被觀察到是安全和耐受性良好的，產生的免疫學效果與潛在的臨牀 益處一致，同時表現出輕到中度的輸液相關反應或IRR。隨着克羅恩病2a期靜脈給藥試驗的完成，Foralumab調節T細胞反應的能力使其有可能擴展到其他廣泛的自身免疫和炎症性疾病，如移植物抗宿主病(GvHD)、潰瘍性結腸炎(UC)、多發性硬化症(MS)、1型糖尿病(T1D)、炎症性腸病(IBD)、牛皮癬(PSA)和類風濕性關節炎(RA)。

Foralab正被開發為一種免疫抑制和免疫調節劑，其治療益處是使T細胞無法協調免疫反應，並通過維持調節性T細胞來誘導免疫耐受。Foralab還有進一步的潛力與該公司的TZLS-501結合，TZLS-501是一種正在開發中的全人型抗IL-6R單抗，用於治療自身免疫性和炎症性疾病。

2016年11月，Tiziana 宣佈了使用Foralab在人源化小鼠模型中口服療效的新數據，這是NASH和自身免疫性疾病治療的一個重要里程碑和潛在突破。這一獨特的口服技術刺激了自然腸道免疫系統，潛在地為炎症性和自身免疫性疾病提供了治療效果，毒性大大降低。凱文·赫羅德教授(耶魯大學)和霍華德·韋納教授(哈佛大學)進行的動物實驗持續證明瞭Foralab的積極療效。

2018年4月16日，Tiziana 與Brigham and Women‘s Hospital，Inc.簽訂了一項獨家許可協議，內容涉及在鼻腔給藥的醫療器械中加入福盧單抗的新配方。2018年第二季度提交了一項研究新藥申請(IND)，用於對健康志願者鼻腔給藥福魯單抗的進行性多發性硬化症進行首次人類評估 。在IND批准後，於2018年11月啟動了一項單點、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍為1的試驗，鼻腔給予福魯單抗，每天10，50和250微克，連續5天，以評估臨牀反應免疫調節的生物標誌物 。這項試驗在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的布里格姆婦女醫院進行，研究對象為健康志願者。18名受試者接受Foralab治療，9名患者接受安慰劑治療。該研究於2019年9月完成。 第一階段臨牀數據顯示，鼻用Foralab耐受性良好，沒有報告任何劑量的藥物相關安全問題 。受試者在給藥前、治療期間和出院時的生命體徵沒有觀察到與藥物相關的變化。鼻腔給予50微克劑量的福盧單抗抑制了細胞毒性CD8+細胞和分泌穿孔素的CD8+細胞，這兩種細胞已被認為與多發性硬化症(MS)的神經變性有關。50微克可刺激抗炎細胞因子IL-10的產生，抑制促炎細胞因子幹擾素-γ的產生。綜上所述，治療對激活粘膜免疫的生物標誌物 顯示出顯著的積極作用，這些生物標誌物能夠誘導定位免疫調節以產生抗炎作用 。。全身福魯單抗水平低於8 ng/毫升的下限，這表明鼻腔給藥福魯單抗似乎通過鼻黏膜直接利用局部和淋巴免疫系統發揮作用。這些數據支持其他臨牀和臨牀前研究，表明該給藥途徑能夠誘導部位靶向免疫調節和抗炎作用。此外，這些藥效學數據指出了Tiziana打算在多發性硬化症患者的臨牀開發中測試的臨牀劑量範圍。

2019年9月9日，FDA批准啟動第一階段臨牀試驗，以評估口服福魯單抗腸溶膠囊製劑的安全性和藥代動力學，單次遞增劑量研究為1.25、2.5和5.0 mg/天。該研究於2019年12月在布里格姆婦女醫院(美國馬薩諸塞州波士頓)完成。共有12名受試者入選；9名接受單劑量福魯單抗治療，3名接受安慰劑治療。口服單抗受試者的中位年齡(範圍)為23歲(21-55歲)，而服用安慰劑的受試者為34歲(27-51歲)。在受試者中，6名男性，3名女性。所有3名安慰劑受試者都是女性。沒有受試者 停止研究。以腸溶膠囊包裹的Foralab粉末混合物配方在所有測試劑量下耐受性良好 ，即使在本試驗的最高劑量5 mg時也沒有觀察到與藥物相關的安全問題。

Tiziana啟動了一項針對克羅恩病患者的1b期臨牀試驗，以評估口服Foralumab膠囊，這是一種完全人源的抗CD3單抗。 修訂後的方案允許對更廣泛的患者羣體和更短的服藥期進行研究。這些方案修正案或修訂旨在加快患者登記，研究計劃於2022年第四季度完成。這項研究是第一項在克羅恩病患者中口服福魯單抗腸溶膠囊的多劑量研究。由於該公司在2022年前六個月後重新調整了重點，本研究被撤回。

一項協作性臨牀試驗於2020年11月2日在巴西啟動，研究鼻用Foralab單獨或與口服地塞米松(“Dexa”)聯合應用於新冠肺炎患者的療效。這項臨牀研究是與哈佛醫學院(美國波士頓)和總部設在巴西保羅S的全方位服務拉丁美洲CRO InTrials合作完成的。試驗的目標是評估治療的安全性，並評估鼻腔給予100mcg/天的Foralumab(50mcg/鼻孔)是否延緩了疾病的進展。這項研究納入了39名患者，隨機分為三組：隊列1，對照組(n=16)；隊列2；鼻腔注射福盧單抗加口服6 mg地塞米松3天(n=11)和隊列3；鼻腔注射福魯單抗(n=12)。Foralab治療方案為每日一次，連續給藥10天。該試驗於2021年1月完成。隊列2和隊列3之間沒有顯著差異。所有處理都耐受性良好。在任何一組隊列中都沒有3級或4級嚴重不良事件(SAE).*肺部的CT掃描 顯示，與對照組相比，接受Foralab治療的患者的改善大約是前者的兩倍。這項研究的結果發表在最新的同行評議期刊上。免疫學前沿2021年8月底，題為《鼻腔給藥抗CD3單抗(福魯單抗)減少輕中度新冠肺炎患者的肺部炎症和血液炎症生物標記物：一項試點研究》的論文發表於2021年8月底。該計劃已暫時暫停，以尋求短期關注鼻腔內應用foralab治療SPMS患者的臨牀開發。

2021年9月2日，該公司和Precision BioSciences Inc.宣佈了一項獨家許可協議，將探索Foralab作為一種誘導同種異體CAR T細胞耐受的代理，以潛在地改善CAR T細胞治療的臨牀結果。Precision的製造方法生產的CAR T細胞實際上是CD3陰性的。Foralab將單獨或與其他共刺激分子聯合用作淋巴耗竭或耐受劑，以提高CAR T細胞在癌症治療中的長期存活率。Tiziana已經完成了精密生物科學公司注射用foralab溶液的製造 。

2021年5月25日，該公司宣佈，首例繼發性進展性多發性硬化症(SPMS)擴大通路(EA)患者 在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院布里格姆和婦女醫院(BWH)接受鼻用福魯單抗治療。鼻用福魯單抗50微克(25微克/鼻孔)以3周為一個週期，前2周/周給藥3次，之後 休息1周。這項首次在SPMS患者中進行的臨牀研究，在單個患者Expanded Access IND下，將繼續進行6個月，以評估常規安全性、耐受性和神經行為。這項研究還檢測了小膠質細胞的激活，通過正電子發射斷層掃描(PET)、免疫學和神經變性標記物來評估給藥方案後的臨牀反應

2022年3月10日，該公司在馬薩諸塞州波士頓哈佛大學布里格姆婦女醫院(BWH)報告了第一例EA SPMS患者在完成6個月鼻腔給藥後的陽性臨牀數據。除了耐受性良好外，使用Tiziana的新型免疫療法 這名患者在生物和臨牀上都有改善，這一點很重要，它克服了使用鼻腔給藥實現腦內免疫調節的挑戰。

將Foralab 按M-W-F方案在每個鼻孔內給EA SPMS患者兩週，然後停藥一週，共六個月。該方案耐受性良好，相關的有益的臨牀和生物標記物改變。重要的是，PET成像數據顯示，在治療開始後3個月觀察到小膠質細胞激活受到抑制，並在治療開始後6個月持續(見表1)。在大腦的所有部位都可以看到小膠質細胞激活的減少。

表1.在整個大腦和選定的腦區，啟動鼻內Foralab後激活的小膠質細胞(AMCs)PET信號與基線相比減少了*百分比

與臨牀和正電子發射計算機斷層掃描觀察相一致的是，鼻腔給藥Foralab還下調了血清促炎細胞因子的水平，包括幹擾素-γ(幹擾素-g)、白細胞介素18(IL-18)、IL-1β和IL-6，它們與多發性硬化症的發生和發展有關。臨牀評估顯示，計時25英尺步行測試(T25FW)、9洞佩格測試(9HPT)和符號數字模式測試(SDMT)均有改善。 其他已發表的PET研究顯示，繼發性進展性多發性硬化症(SPMS)患者活化的小膠質細胞(AMCs)增加，且AMCs的增加與擴展殘疾狀態量表(EDSS)的高分有關，EDSS是一種廣泛用於衡量殘疾的量表^1,2。幾種FDA批准的藥物，如Tysabri^®、MYZENT^®和ZEPOSIA^®在動物研究中已經證明瞭它們可以抑制小膠質細胞的激活並在中樞神經系統(CNS)發揮神經保護作用，但缺乏對SPMS患者專屬隊列中藥物對小膠質細胞激活的影響的縱向評估。

在治療之前，這位患者儘管接受了包括B細胞耗竭在內的多種多發性硬化症治療，但病情仍在繼續惡化。在過去的兩年裏，患者的步態和四肢力量一直在惡化。然後，患者開始鼻腔注射Foralab，穩定了他的病程。Tiziana還獲得了FDA的授權，可以繼續治療該患者6個月，以確定12個月的持續治療是否保持了臨牀穩定並提供了持續的臨牀益處。

2022年1月20日，FDA批准了第二名EA SPMS患者接受鼻內Foralab治療。

這些數據是在3月14日由Tiziana主辦的虛擬關鍵意見領袖(KOL)活動中展示的^這是，2022年，題為“多發性硬化症的Foralab臨牀 更新；鼻腔免疫療法的里程碑式研究”，由四位關鍵意見領袖和現場問答 環節組成。該公司計劃繼續在布里格姆婦女醫院和其他地方治療EA SPMS患者，並繼續對Alumab治療進行評估。

2022年4月5日，Tiziana 宣佈FDA批准將最多8名額外的(SPMS)患者納入中等大小患者羣體EAP 使用鼻腔foralab。作為最初治療計劃的一部分，Foralab劑量將保持為每週三次(MWF)50微克，與之前對前兩名SPMS患者使用的劑量相同。此IND中的給藥方案還規定，如果需要，可將劑量 每週三次(MWF)增加到100微克，以提高臨牀效益。

2022年6月2日，在多發性硬化症中心聯盟(CMSC)2022年年會上，公佈了一名繼發性進展性多發性硬化症患者的數據。馬薩諸塞州波士頓布里格姆婦女醫院(BWH)神經病學教授、臨牀研究首席研究員Tanuja Chitennis博士展示了一張海報，討論了一名SPMS患者的臨牀數據，該患者接受了為期六個月的鼻腔福拉單抗治療。

2022年6月8日，Tiziana宣佈了非活性SPMS擴大接入(EA)計劃中的第二名患者(EA2)的臨牀結果為陽性，此前該患者接受了三個月的鼻腔注射foralab 。這些結果證實了之前報道的第一例非活動期SPMS患者(EA1)的數據，即在治療 三個月後，鼻腔內注射Foralab。耐受性良好，並改善了臨牀和PET成像分析。第二位患者 於2014年被診斷為自發性精神障礙綜合徵。從那時起，這種疾病一直在發展，導致殘疾的積累。患者EA2於2018年開始使用ocriszumab，並於2021年停止治療。在此期間，根據EDSS衡量，EA2‘S非活躍SPMS的進展從2018年的3.5惡化到2021年的6.0。此時，EA2需要一根枴杖才能走100米。患者EA2隨後參加了鼻腔內Foralab Expanded Access計劃。2022年9月，也就是開始接受鼻腔治療8個月後，EA2在沒有枴杖或需要休息的情況下能夠行走100米。這將把EDSS從6.0改進到5.5。在此期間，EA2‘S錐體評分保持穩定。2022年12月底，在開始接受鼻腔福爾馬單抗治療11個月後，EA2能夠在不需要拐杖或需要休息的情況下行走200米，使EDSS從5.5進一步提高到5.0。EA2‘S錐體評分繼續保持穩定。最後，EA2‘S 11個月正電子發射計算機斷層掃描(2022年12月)的初步讀數顯示，小膠質細胞的激活情況比基線有所改善。

2022年9月20日，Tiziana宣佈，第二名非活動性繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)患者(“EA2”)接受鼻內注射Foralab，根據擴展殘疾狀態量表(EDSS)(標準臨牀評估)衡量，顯示出額外的臨牀改善。

2022年10月12日，Tiziana 宣佈，在收到FDA對研究前新藥申請(PIND)的肯定書面答覆後，計劃提交研究性新藥申請(IND)，對阿爾茨海默病患者進行鼻內Foralab的第一階段試驗。Tiziana 計劃在2023年第三季度完成所要求的毒理學研究後，向IND提交阿爾茨海默病的申請， 然後在2023年底開始其第一階段計劃。

2022年11月2日，Tiziana宣佈完成了其中等規模患者羣體擴大准入計劃中的第一個患者隊列的登記工作，以評估非活動期SPMS患者的單抗。

2022年11月10日，Tiziana宣佈近期重點開發鼻腔Foralab，用於治療中樞神經系統(CNS)炎症性疾病，如非活動期SPMS、阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症(ALS)。

2022年，Tiziana在單位劑量鼻腔給藥裝置中完成了Foralab鼻液的配伍、穩定性和特性研究。

我們正在評估Foralab的用藥是否能延緩高危人羣T1D的發病和進展。T1D是一種慢性進行性自身免疫性疾病，導致胰腺分泌胰島素的β細胞被破壞。替普利單抗是一種人源化Fc突變的抗CD3單抗，它可以改變T淋巴細胞的功能，從而破壞產生胰島素的β細胞 正在尋求美國食品和藥物管理局的批准。該公司認為，與Teplizumab相比，基於Foralumab的全人蛋白序列和與CD3e的結合親和力，Foralab作為一種完全人源性抗CD3單抗，將具有比Teplizumab更好的安全性和臨牀益處。用於皮下注射的Foralab溶液的cGMP生產已於2022年4月啟動，IND預計將於2023年提交。 該計劃已暫時暫停，以尋求短期專注於鼻腔內給藥的臨牀開發，用於治療SPMS患者。

2022年，Tiziana發起了五項良好實驗室操作規範(GLP)安全毒理學研究，對HuGEMM CD3轉基因小鼠鼻內和皮下注射foralab進行了研究。這5項研究包括3項鼻內毒理學研究，給藥時間分別為14天、13周和26周，以及2項皮下安全性毒理學研究，給藥時間分別為14天和28天。2022年12月15日，該公司宣佈已成功完成了為期13周的毒理學試驗，且福拉單抗鼻腔內耐受性良好。這項為期26周的毒理學研究於2024年2月15日完成

此外，2020年8月18日，美國專利商標局(USPTO)向我們授予了一項專利，介紹了其專利全人單抗Foralab和所有其他抗CD3單抗治療克羅恩病的用途和方法。CD3(分化簇 3)是T細胞上的蛋白質複合體，對免疫系統的調節非常重要。該專利於2020年9月1日被美國專利商標局公佈，專利號為10,759,858。最近，我們還宣佈頒發了有史以來第一個口服抗CD3單抗治療人類疾病的專利(專利號為10,688,186)。我們相信，這項額外的物質成分和用途專利的授予進一步加強了我們的知識產權，包括口服和鼻腔給藥福盧單抗和其他用於治療人類疾病的抗CD3單抗的專利技術。

2020年7月16日，我們宣佈，我們已經提交了一項專利申請，可能使用Foralab(一種完全人源性抗CD3單抗)來提高嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療癌症和其他人類疾病的成功率。我們加快了針對IL-6R(TZLS-501)的全人mAb的開發，其知識產權於2017年1月從Novimmune獲得許可。這種完全人源性的單抗有一種新的作用機制，既能與膜結合形式的IL-6R結合，又能與可溶性形式的IL-6R結合，並能耗盡血液中循環中的IL-6水平。IL-6的過度產生被認為是由冠狀病毒等病毒感染引起的急性炎症和慢性炎症的關鍵驅動因素，與多發性骨髓瘤、腫瘤學適應症和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病相關，我們相信TZLS-501可能對這些適應症具有潛在的治療價值。

在臨牀前研究中，TZLS-501展示了克服其他IL-6阻斷途徑藥物的侷限性的潛力。與tocilizumab和sarilumab相比，TZLS-501在與膜結合的IL-6R複合體結合時，通過細胞培養抗體結合研究發現，TZLS-501與可溶性IL-6受體 具有更高的親和力。TZLS-501還證明瞭在炎症小鼠模型中阻斷或減少IL-6信號的潛力。與膜結合形式相比，IL-6的可溶性形式在疾病進展中具有更大的作用(Kallen，K.J.(2002))。《生物化學與生物物理學學報》：《通過激動型可溶性IL-6受體轉導信號在人類疾病中的作用》。1592(3)：323-343。)

該公司開始開發TZLS-501，用於治療與系統性硬化症相關的間質性肺病(SSC-ILD)。Tocilizumab(Actemra®，羅氏) 人源化白介素6(IL-6)受體單抗拮抗劑。被FDA批准為皮下注射，用於減緩系統性硬化症相關性間質性肺疾病(SSC-ILD)成年患者的肺功能下降速度，SSC-ILD是一種治療選擇有限的虛弱 條件。Actemra®是美國食品和藥物管理局批准的第一種治療這種疾病的生物療法。

2020年4月9日，公司宣佈已經開發出治療新冠肺炎感染的研究新技術，包括使用手持吸入器或霧化器將抗IL-6受體(抗IL-6R)單抗(MAbs)直接輸送到肺部，用於治療冠狀病毒感染的新冠肺炎(SARS-CoV-2)患者。2020年6月29日，公司宣佈正在推進與STC Biologics合作生產TZLS-501的GMP，同時與Sciarra實驗室合作開發使用手持霧化器的吸入技術，並與加拿大ITR實驗室進行安全毒理學研究。GMP批次於2021年1月啟動，並於2021年3月完成。安全吸入毒理學研究於2020年11月啟動，並於2021年3月完成。用於吸入性治療的霧化器的技術評估於2020年9月啟動，並於2021年2月完成。另外一批240L的TZLS-501藥物物質是使用改進的下游工藝生產的，以支持未來的開發活動。 用於治療與系統性硬化症相關的間質性肺疾病(SSC ILD)的健康受試者的第一階段臨牀試驗的IND已於2021年12月提交。該計劃已暫時暫停，以實現公司短期專注於臨牀 開發治療SPMS患者的Foralab鼻腔給藥。

我們正在開發Milciclib， 我們於2015年1月從Nerviano Medical Science S.r.l.或Nerviano獲得了知識產權許可，作為一種潛在的 治療NSCLC患者PAN KRAS突變的方法。

到目前為止，Milciclib已經在316名患者的8個已完成的1期和2期臨牀試驗中進行了研究。在這些試驗中，觀察到Milciclib耐受性良好，並顯示出抗腫瘤作用的初步信號。在In-許可之前，Milciclib獲得了歐盟委員會和美國食品和藥物管理局(FDA)的孤兒稱號，用於治療之前接受化療的患者的惡性胸腺瘤和侵襲性胸腺癌。在CDKO-125a-006和CDKO125a-007兩個2a期試驗中，Milciclib顯示出減緩疾病進展和可接受的安全性的跡象。

在2017年上半年，本集團啟動了Milciclib的2a期試驗(CDKO-125a-010)，以探索Milciclib作為單一療法對無法切除或轉移性肝癌且肝功能良好的索拉非尼耐藥患者的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。通常情況下，這些患者都是晚期患者，預後較差，平均總生存期為3-5個月。化合物 作為家庭治療，劑量為100 mg/d，每週連續4天，共4週週期(4天開始/3天停止 ×Q4周)，共24周。

2a期試驗於2019年6月完成 ，臨牀安全結果於2019年7月報告，療效結果於2019年9月報告。

由於CDKs的過度表達和pRb途徑(調節細胞週期進程的關鍵轉錄因子)的失調與腫瘤細胞對某些化療藥物的耐藥性密切相關，因此抑制多種CDKs是改善癌症患者對現有治療方案無效的臨牀反應的一種有吸引力的方法。Milciclib聯合吉西他濱治療難治性實體腫瘤患者的一期劑量遞增研究顯示，在包括對吉西他濱耐藥的患者中，Milciclib顯示出臨牀活性。Milciclib對具有突變活性的G12D(非小細胞肺癌)、G13D(結直腸癌)、G12V(胰腺癌)和G12C(胰腺癌)的多種細胞株顯示出抑制作用該公司還打算評估Milciclib與吉西他濱聯合治療非小細胞肺癌患者PAN KRAS突變的療效。Milciclib膠囊的cGMP生產於2022年1月完成，IND備案於2022年12月15日完成。該計劃已暫時暫停，以期將短期重點放在臨牀上 開發用於治療SPMS患者的Foralab鼻腔給藥。

我們的競爭優勢

我們的使命是通過將對疾病生物學的深入瞭解與臨牀開發專業知識相結合，為高度未得到滿足的醫療需求的腫瘤學和免疫疾病設計並提供下一代治療和診斷技術。我們相信，以下優勢將使我們能夠繼續履行這一使命：

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物技術公司，專注於開發和提供腫瘤學和免疫學領域的治療和相關診斷方法。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素是：

以下項目已暫停 ，以將Tiziana的臨牀開發工作集中在鼻內foralab上，用於治療SPMS和其他神經退行性疾病。

將繼續積極開展下列活動：

我們的候選產品

我們的候選產品渠道 如下：

開發管道

Foralab(TZLS-401，前身為NI-0401)

我們認為Foralumab是臨牀開發中唯一的完全人源性抗CD3單抗，而不是以前的非人或人源化的抗CD3單抗。福魯單抗針對CD3epsilon(CD3ε)受體，這是一種公認的調節T細胞反應和實現免疫抑制的方法。 我們相信福魯單抗可廣泛應用於自身免疫和炎症性疾病，如炎症性腸道疾病，如多發性硬化症、克羅恩病1型糖尿病(T1D)牛皮癬和類風濕性關節炎，這些疾病需要調節T細胞反應。 2017年7月，我們在《臨牀免疫學》上發表了一篇研究文章，題為：口服福魯單抗， 一種完全人類抗CD3單抗，防止人類小鼠皮膚移植排斥反應。我們相信，這是有史以來第一份發表的報告 ，展示了Foralab治療炎症性疾病的潛力，並基於哈佛大學的Howard Weiner教授這一里程碑式的發現，他是我們的科學諮詢委員會成員之一。

2018年4月16日，Tiziana 與Brigham and Women‘s Hospital，Inc.簽訂了一項獨家許可協議，內容涉及在鼻腔給藥的醫療器械中加入福盧單抗的新配方。2018年第二季度提交了一項研究新藥申請(IND)，用於對健康志願者鼻腔給藥福魯單抗的進行性多發性硬化症進行首次人類評估 。在IND批准後，於2018年11月啟動了一項單點、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍為1的試驗，鼻腔給予福魯單抗，每天10，50和250微克，連續5天，以評估臨牀反應免疫調節的生物標誌物 。這項試驗在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的布里格姆婦女醫院進行，研究對象為健康志願者。18名受試者接受Foralab治療，9名患者接受安慰劑治療。該研究於2019年9月完成。 第一階段臨牀數據顯示，鼻用Foralab耐受性良好，沒有報告任何劑量的藥物相關安全問題 。在服藥前、服藥期間和出院時，受試者的生命體徵沒有觀察到與藥物有關的變化。 治療5天內的平均血壓為：A組(10微克/天)：124/73，B組(50微克/天)：119/67，C組(250微克/天)：113/65與安慰劑：118/67)。與安慰劑組相比，3組患者的心率、呼吸頻率和口腔温度沒有變化。鼻腔給藥50微克劑量的Foralab抑制細胞毒性CD8+和穿孔素 分泌CD8+細胞，這與多發性硬化症(MS)的神經變性有關。50毫克可刺激抗炎細胞因子IL-10的產生，抑制促炎細胞因子幹擾素-γ的產生。綜上所述，治療 對激活粘膜免疫的生物標誌物具有顯著的積極作用，能夠誘導定位免疫調節以產生抗炎作用。根據這些結果，我們打算在2023年第三季度開始對繼發性進展性多發性硬化症(SPMS)患者進行2期試驗。

一種採用專利和新技術的腸溶膠囊 已經被開發出來，用於口服福魯單抗。第一階段研究的臨牀 試驗材料的cGMP製造已經完成，並於2019年3月提交了IND。

2019年9月9日，FDA批准啟動第一階段臨牀試驗，以評估口服福魯單抗的新型腸溶膠囊製劑的安全性和藥代動力學，劑量分別為1.25、2.5和5.0 mg/天。該研究於2019年12月在布里格姆婦女醫院(美國馬薩諸塞州波士頓)完成。共有12名受試者入選；9名接受單劑量福魯單抗治療，3名接受安慰劑治療。口服單抗受試者的中位年齡(範圍)為23歲(21-55歲)，而服用安慰劑的受試者為34歲(27-51歲)。在受試者中，6名男性，3名女性。所有3名安慰劑受試者都是女性。沒有受試者 停止研究。在測試的所有劑量下，封裝在腸溶膠囊中的配方Foralab粉末混合物耐受性良好 ，即使在試驗中最高劑量為5毫克，也沒有觀察到與藥物相關的安全問題。

Tiziana啟動了一項針對克羅恩病患者的1b期臨牀試驗，以評估口服Foralumab膠囊，這是一種完全人源的抗CD3單抗。 修訂後的方案允許對更廣泛的患者羣體和更短的服藥期進行研究。這些方案修正案或修訂 旨在加快患者登記，研究計劃於2022年第四季度完成。這項研究將成為 第一個在克羅恩病患者中口服福魯莫腸溶膠囊的多劑量研究。由於公司在2022年前六個月之後重新關注重點，這項研究已被撤回，以專注於SPMS適應症的鼻腔給藥 研究

一項協作臨牀研究於2020年11月2日啟動，研究巴西新冠肺炎患者鼻腔應用福魯單抗或與口服地塞米松聯合使用的情況。鑑於研究的重要性和緊迫性，哈佛醫學院、聖塔米塞羅迪亞·桑托斯醫院(巴西桑托斯賈巴誇拉)和我們公司的科研團隊密切合作，加快了這項研究的啟動。臨牀試驗由位於巴西聖保羅市的領先的拉丁美洲臨牀研究組織(CRO)INTRAILS的團隊協調。該試驗於2021年1月完成。這項試驗是有史以來第一次關於福魯單抗鼻腔給藥治療新冠肺炎的試驗，具有巨大的意義，因為潛在的科學方法是調節免疫系統，而免疫系統是調節失調和癱瘓的，以防止病毒感染。試驗的結果是所有治療都耐受性良好 。在任何一組隊列中都沒有3級或4級嚴重不良事件(SAE).*肺部的CT掃描 顯示，與對照組相比，接受Foralab治療的患者的改善大約是前者的兩倍。這項研究的結果發表在最新的同行評議期刊上。免疫學前沿2021年8月底，題為《鼻腔給藥抗CD3單抗(福魯單抗)減少輕中度新冠肺炎患者的肺部炎症和血液炎症生物標記物：一項試點研究》的論文發表於2021年8月底。這項研究證明，鼻腔給藥福魯單抗可用於治療與COVID感染相關的全身炎症反應，並可用於治療其他全身炎症性疾病。該公司已經調整了用於治療克羅恩病的Foralab的開發重點 (口服治療)和漸進性MS(鼻部治療)，利用現場特定的給藥技術來限制Foralab的全身暴露，實現對炎症組織的局部給藥。由於公司將重點重新放在治療SPMS和其他神經退行性疾病的鼻腔用藥上，進一步的開發已經暫停。

多發性硬化

MS是一種炎症介導的中樞神經系統脱髓鞘疾病。這種疾病在年輕人中發展，具有複雜的易感遺傳特徵 ，最有可能涉及環境侮辱，如病毒感染引發疾病。CD4+自身反應性T細胞的激活和分化是疾病進展的關鍵初始步驟。由於對小鼠蛋白質的高敏感率、藥代動力學特性和生產的困難，人們最初對單抗的治療用途持極大的懷疑態度。然而，這些問題中的大多數已經被克服，而克隆抗體現在是治療多發性硬化症最有希望的療法之一。

先天性免疫系統在慢性中樞神經系統炎症中起着核心作用，慢性中樞神經系統炎症導致進行性多發性硬化症的神經功能障礙，目前對這種疾病幾乎沒有有效的治療方法。粘膜免疫系統是一種獨特的耐受性器官，它為調節性T細胞的誘導提供了一種生理途徑。鼻腔注射CD3特異性抗體可改善進展性多發性硬化症動物模型中的疾病。這種作用依賴於IL-10，並通過誘導調節性T細胞來介導，調節性T細胞與TR1調節性細胞具有相似的轉錄特徵，並抑制星形膠質細胞的炎性轉錄程序。治療 導致中樞神經系統炎症環境減弱，小膠質細胞激活減少，外周血單核細胞募集減少，血腦屏障穩定，神經變性減少，神經功能障礙積聚減少(Mayo，2016)。 非活動期繼發性進展性MS患者表現出促進疾病進展的小膠質細胞激活增加。這些非臨牀發現提示Foralab可能是治療進展型多發性硬化症的一種新的治療方法。 基於這項工作，我們假設鼻用Foralab將減緩非活動性繼發性多發性硬化症患者的殘疾積累和PET成像所測量的小膠質細胞激活。兩名不活躍的SPMS患者已經接受了12個月或更長時間的治療， 建議臨牀改善，沒有臨牀顯著的不良事件。

通過鼻腔將foralab與T細胞受體複合體結合，可抑制參與各種炎症和自身免疫性疾病的效應性T細胞，同時減少炎性細胞因子，增加Tregs抗炎性細胞因子，從而實現定點免疫調節。

自身免疫性和炎症性疾病

自身免疫性疾病主要是由於免疫系統作為外來入侵者攻擊體內某些細胞時出現故障。這可能會對關鍵器官和組織造成不可修復的損害，最終導致自身免疫性疾病。

在人類中，CD3-epsilon是由11號染色體上的CD3-ε基因編碼的。CD3-ε分子與其他四個膜結合多肽(CD3-γ、 -β、-zeta和-eta)形成CD3複合體，與T細胞受體相關。在抗原結合後，CD3複合體通過細胞膜向T細胞內的細胞質發送信號。這導致T細胞的激活，該T細胞迅速分裂，產生新的T細胞，使其致敏，以對抗TCR接觸的特定抗原。雖然T細胞激活對人類免疫系統正確對抗細菌、病毒或寄生蟲感染至關重要，但異常的T細胞誘導可導致和惡化許多人類疾病，包括T細胞淋巴瘤和白血病、人類惡性腫瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和移植排斥反應。

我們的解決方案

我們相信Foralab是臨牀開發中唯一的完全人源性抗CD3單抗。自從雜交瘤技術被發現以來，單抗的生產和製造已經變得廣泛可用，在幾個自身免疫和炎症性疾病的臨牀試驗和動物模型的治療應用中顯示出希望。第一個小鼠抗CD3單抗(IgG2a)於1985年被美國食品和藥物管理局批准，命名為muromonab，OKT3(Ortho Kung T3；OrthoClone®)，用於治療腎、肝臟和心臟移植的排斥反應，通過發揮其強大的免疫抑制作用，主要是由於耗盡組織中的T細胞，從而防止同種異體移植的排斥反應。隨後，OKT3在臨牀試驗中應用於MS、T1D、炎症性腸病、類風濕性關節炎和NASH患者。儘管顯示出緩解疾病進程的希望，但單抗是鼠源性的，在人類中具有極強的免疫原性，但與包括典型的細胞因子釋放綜合徵(CRS)或流感樣綜合徵在內的一系列副作用有關，限制了其臨牀發展。OKT3的副作用是T細胞活化導致大量細胞因子釋放到體循環的結果。小鼠OKT3的這些缺陷導致了利用單抗結構的基因工程開發出新一代抗CD3單抗，如下所示。

已觀察到靜脈給藥的Foralab通過抗原調節改變T細胞的功能，即從T細胞表面移除CD3/TCR複合體。 調節有兩個治療益處：

與在T1D患者中評估的其他兩種抗CD3單抗(Otelixizumab和teplizumab)相比，Foralumab完全是人類的，更少有絲分裂(能夠引起細胞分裂)，因此允許再次治療，並具有更好的風險/收益概況。因此，Foralab以前是由Novimmune開發的靜脈製劑，用於治療自身免疫適應症：克羅恩病和腎移植受者。

此外，我們的科學諮詢委員會成員哈佛大學的Howard Weiner教授和耶魯大學的Kevin Herold教授的實驗室進行的研究的最新數據表明，口服Foralab具有治療作用的潛力，同時將與靜脈注射相關的毒性降至最低，如細胞因子釋放綜合徵(CRS)。重要的是，Yaron Ilan教授最近在丙型肝炎患者(非應答者)和NASH患者中進行的口服抗CD3(OKT3；鼠單抗)的臨牀研究 表明，該治療耐受性良好，產生的免疫學效果與潛在的臨牀益處一致。

此外，對腸道-肝臟串擾及其在啟動NASH相關炎症和纖維化形成中的作用的認識 使人們認識到，可以通過調節腸道免疫系統來緩解全身炎症過程，而不會導致全身免疫抑制。 這是通過多種方法實現的，包括口服脂肪肝衍生蛋白、抗CD3抗體、腫瘤壞死因子、融合蛋白、抗脂多糖抗體、葡萄糖神經酰胺、延遲釋放的硫代嘌呤和大豆提取物。這些化合物中有幾個被證明對NASH患者有效。

口服OKT3在36名NASH和2型糖尿病患者的2期試驗中進行了評估，發現耐受性良好。與誘導調節性T細胞一致的調節性T細胞標誌物的增加以及其他抗炎標誌物的增加也被觀察到。儘管沒有足夠的動力來評估療效終點，但觀察到了積極的趨勢，包括降低肝酶和降低血糖水平(Lalazar等人，J.Clin)。免疫系統。(2015)34(4)：399-407)。

霍華德·韋納教授和凱文·赫羅德教授分別進行的較新的動物研究顯示，口服Foralab對免疫性炎症性疾病具有治療作用。我們的戰略是在這些發現的基礎上開發口服Foralab來治療克羅恩病和其他自身免疫性疾病。我們相信Foralab也可以與我們的另一種候選產品TZLS-501聯合使用，TZLS-501是一種完全人源性抗IL-6R單抗，用於治療類風濕性關節炎和其他疾病。

一種採用專利和新技術的腸溶膠囊 已經被開發出來，用於口服福魯單抗。第一階段研究的臨牀 試驗材料的cGMP製造已經完成，並於2019年3月提交了IND。

2019年9月9日，FDA批准啟動I期臨牀試驗，以單劑量遞增研究的方式評估口服福魯單抗1.25、2.5和5.0 mg/天的安全性和藥代動力學。這項研究於2019年12月在美國馬薩諸塞州波士頓的布里格姆婦女醫院完成。在測試的所有劑量下，封裝在腸溶膠囊中的配方Foralab粉末混合物耐受性良好，即使在本試驗中最高劑量為5毫克，也沒有觀察到與藥物相關的安全問題。

Tiziana啟動了一項針對克羅恩病患者的1b期臨牀試驗，以評估口服Foralumab膠囊，這是一種完全人源的抗CD3單抗。 修訂後的方案允許對更廣泛的患者羣體和更短的服藥期進行研究。這些方案修正案或修訂旨在加快患者登記，研究計劃於2022年第四季度完成。這項研究是第一項在克羅恩病患者中口服福魯單抗腸溶膠囊的多劑量研究。由於該公司在2022年前六個月之後重新調整了重點，本研究已被撤回。

臨牀發展計劃

健康志願者口服福爾馬單抗1a期臨牀試驗

這項1a期試驗在美國馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院布里格姆和婦女醫院進行，是一項在健康受試者中進行的單點、雙盲、安慰劑對照的單次遞增劑量(SAD)研究，其中Foralab的口服劑量分別為1.25、2.5和5.0 mg ，作為腸溶膠囊。第一階段研究的主要終點是福魯單抗在人體內的安全性和耐受性。每個隊列包括4名受試者，其中3名接受Foralab治療，1名接受安慰劑膠囊治療。所有受試者都完成了試驗，在任何劑量下都沒有任何安全問題。

鼻用福魯單抗治療繼發性進展性多發性硬化症的1期臨牀試驗

這項1期試驗在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院布里格姆婦女醫院進行，是一項單點、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍不等的研究，鼻腔給藥福魯單抗每天10、50和250微克，連續5天在健康志願者中用於治療進行性多發性硬化症(PMS)。18名受試者接受Foralab治療，9名患者接受安慰劑治療。所有鼻腔劑量均耐受性良好。生物標誌物分析顯示顯著的正免疫效應，在50微克的隊列中最為顯著，在10微克和250微克劑量時免疫調節作用最小。突出的成果包括：

布里格姆婦女醫院(波士頓)鼻腔給藥Foralab治療擴大通路的SPMS患者

2021年5月25日，該公司宣佈，首例繼發性進展性多發性硬化症(SPMS)擴大通路(EA)患者 在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院布里格姆和婦女醫院(BWH)接受鼻用福魯單抗治療。鼻用福魯單抗50微克(25微克/鼻孔)以3周為一個週期，前2周/周給藥3次，之後 休息1周。這項首次在SPMS患者中進行的臨牀研究，在單個患者Expanded Access IND下，將繼續進行6個月，以評估常規安全性、耐受性和神經行為。這項研究還檢測了小膠質細胞的激活，通過正電子發射斷層掃描(PET)、免疫學和神經變性標記物來評估給藥方案後的臨牀反應

2022年3月10日，該公司在馬薩諸塞州波士頓哈佛大學布里格姆婦女醫院(BWH)報告了第一例SPMS EA患者的陽性臨牀數據，該患者在完成6個月的鼻腔給藥後 使用Tiziana的新型免疫療法 對大腦進行了免疫調節，這一點很重要。

將Foralab 按M-W-F方案每個鼻孔給SPMS患者兩週，然後停藥一週，為期六個月。該方案耐受性良好，相關的有益的臨牀和生物標記物改變。重要的是，PET成像數據顯示，在治療開始後3個月觀察到小膠質細胞激活受到抑制，並在治療開始後6個月持續(見表1)。小膠質細胞激活減少見於腦各部位。

表1.啟動鼻腔Foralab後，全腦和選定腦區激活的小膠質細胞(AMCs)PET信號與基線相比*減少了*百分比

與臨牀和正電子發射計算機斷層掃描觀察相一致的是，鼻腔給藥Foralab還降低了血清促炎細胞因子的水平，包括幹擾素-γ(幹擾素-g)、白介素18(IL-18)、白介素1β和白介素6，它們與多發性硬化症的發病和進展有關。臨牀評估顯示，計時25英尺步行測試(T25FW)、9孔釘測試(9HPT)和符號數字通道測試(SDMT)均有改善。其他已發表的PET研究表明，繼發性進展性多發性硬化症(SPMS)患者激活的小膠質細胞(AMCs)增加，且AMCs的增加與擴展殘疾狀態量表(EDSS)的高分有關，EDSS是一種廣泛使用的衡量殘疾的量表^1,2。幾種FDA批准的藥物，如Tysabri^®、MYZENT^®和 ZEPOSIA^®在動物研究中已被證明在中樞神經系統(CNS)中抑制小膠質細胞的激活併發揮神經保護作用，但缺乏對SPMS患者排除隊列中藥物對小膠質細胞激活的影響的縱向評估 。

在接受治療之前，儘管進行了包括B細胞耗竭在內的多種多發性硬化症治療，患者的病情仍在繼續惡化。 在過去兩年中，患者的步態和肢體力量一直在惡化。然後，患者開始鼻腔注射Foralab，這穩定了他的病程。Tiziana還獲得了FDA的授權，可以繼續治療該患者6個月 ，以確定12個月的持續治療是否保持了臨牀穩定並提供了持續的臨牀益處。

2022年1月20日，FDA允許第二名EA SPMS患者接受鼻腔內Foralab治療。

這些數據是在3月14日由Tiziana主辦的虛擬關鍵意見領袖(KOL)活動中展示的^這是，2022年，題為“多發性硬化症的Foralab臨牀 更新；鼻腔免疫療法的里程碑式研究”，由四位關鍵意見領袖和現場問答 環節組成。該公司計劃繼續在布里格姆婦女醫院和其他地方治療EA SPMS患者，並繼續對Alumab治療進行評估。

2022年4月5日，Tiziana 宣佈FDA批准增加最多8名中等體型(SPMS)患者羣體EAP和鼻腔內注射的Alumab。作為最初治療計劃的一部分，Foralab劑量將保持為每週三次(MWF)50微克，與之前對前兩名SPMS患者使用的劑量相同。本IND的給藥方案還規定，如果需要，劑量可增加到每週三次，最高可達100微克(MWF)，以提高臨牀效益。

2022年6月2日，在多發性硬化症中心聯盟(CMSC)2022年年會上，公佈了一名繼發性進展性多發性硬化症患者的數據。馬薩諸塞州波士頓布里格姆婦女醫院(BWH)神經病學教授、臨牀研究首席研究員Tanuja Chitennis博士展示了一張海報，討論了一名SPMS患者的臨牀數據，該患者接受了為期六個月的鼻腔福拉單抗治療。

2022年6月8日，Tiziana宣佈了非活性SPMS擴大接入(EA)計劃中的第二名患者(EA2)的臨牀結果為陽性，此前該患者接受了三個月的鼻腔注射foralab 。這些結果證實了之前報道的第一例非活動期SPMS患者(EA1)的數據，即在治療 三個月後，鼻腔內注射Foralab。耐受性良好，並改善了臨牀和PET成像分析。第二位患者 於2014年被診斷為自發性精神障礙綜合徵。從那時起，這種疾病一直在發展，導致殘疾的積累。患者EA2於2018年開始使用ocriszumab，並於2021年停止治療。在此期間，根據EDSS衡量，EA2‘S非活躍SPMS的進展從2018年的3.5惡化到2021年的6.0。此時，EA2需要一根枴杖才能走100米。患者EA2隨後參加了鼻腔內Foralab Expanded Access計劃。2022年9月，也就是開始接受鼻腔治療8個月後，EA2在沒有枴杖或需要休息的情況下能夠行走100米。這將把EDSS從6.0改進到5.5。在此期間，EA2‘S錐體評分保持穩定。2022年12月底，在開始接受鼻腔福爾馬單抗治療11個月後，EA2能夠在不需要拐杖或需要休息的情況下行走200米，使EDSS從5.5進一步提高到5.0。EA2‘S錐體評分繼續保持穩定。最後，EA2‘S 11個月正電子發射計算機斷層掃描(2022年12月)的初步讀數顯示，小膠質細胞的激活情況比基線有所改善。

2022年9月20日，Tiziana宣佈，第二名非活動性繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)患者(“EA2”)接受鼻腔注射Foralab後，以擴展殘疾狀態量表(EDSS)衡量，臨牀症狀有了進一步的改善。

2022年10月12日，Tiziana 宣佈，在收到FDA對研究前新藥申請(PIND)的肯定書面答覆後，計劃提交研究性新藥申請(IND)，對阿爾茨海默病患者進行鼻內Foralab的第一階段試驗。Tiziana 計劃在2023年第三季度完成所要求的毒理學研究後，向IND提交阿爾茨海默病的申請， 然後在2023年底開始其第一階段計劃。

2022年11月2日，Tiziana宣佈完成了其中等規模患者羣體擴大准入計劃中的第一個患者隊列的登記工作，以評估非活動期SPMS患者的單抗。

2022年11月10日，Tiziana宣佈近期重點開發鼻腔Foralab，用於治療中樞神經系統(CNS)炎症性疾病，如非活動期SPMS、阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症(ALS)。

2022年11月23日，Tiziana宣佈在同行評議期刊上發表一篇科學文章。免疫學領域的前沿題為“鼻腔注射抗CD3單抗可調節效應者CD8+T細胞功能，並誘導受試者T細胞的調節反應“。這項研究是由布里格姆大學的研究人員完成的。婦女醫院 中國(BWH)和中國哈佛醫學院 這項研究的目的是評估一種完全人類的、以前沒有特徵化的鼻腔抗CD3單抗 (用於單抗)對人類的安全性和免疫效果。體外培養具有刺激性。這些發現支持Tiziana的鼻腔內For alumab平臺作為治療自身免疫性和中樞神經系統疾病的一種新方法。

2023年1月3日，Tiziana宣佈，第二名鼻腔內接受foralab治療的NA-SPMS患者(“EA2”)自上次報告的症狀改善以來，臨牀症狀有了進一步的改善。2022年9月。用EDSS測量改善情況。在接受alumab治療之前，EA2‘S的非活動性SPMS殘疾已經進展，儘管接受ocrelizumab治療，但EDSS從2018年的3.5%惡化到2021年的6.0%。奧瑞珠單抗於2021年停產。此時，EA2需要一根枴杖才能走100米。EA2隨後於年參加了鼻腔內Foralab擴展獲取計劃。2022年1月。 在中國2022年9月在接受鼻腔藥物治療8個月後，EA2在沒有枴杖的情況下能夠行走100米。EDSS評分由治療前的6.0分提高到5.5分。在此期間，EA2的S金字塔得分保持穩定。 在中國2022年12月在開始鼻腔應用foralab治療11個月後，EA2在沒有枴杖的情況下能夠行走200米，導致EDSS評分有更大的改善；EDSS評分從5.5降至 5.0。EA2‘S錐體評分繼續保持穩定。

2023年3月8日，Tiziana宣佈在《卓越》雜誌上發表一篇文章¹《華爾街日報》，中國美國國家科學院院刊(PNAS)，這説明瞭鼻內Foralab作用機制(MOA)的免疫學基礎。

2023年3月28日，Tiziana宣佈收到了基於以下內容的反饋：美國食品和藥物管理局*(FDA) 與NA-SPMS患者鼻內福拉單抗第二階段臨牀試驗相關的C型會議紀要。Tiziana計劃接受FDA的建議，並打算在2023年第三季度開始第二階段研究。

2023年4月4日，Tiziana公佈了鼻內注射抗CD3單抗對腦內出血(出血性中風)模型的影響的臨牀前數據，顯示一個月後行為結果有所改善。數據顯示，通過誘導FoxP3+Tregs來調節神經炎症似乎在腦出血中具有有利的作用。薩伊夫·伊茲醫生他在講臺上展示了 這份數據。2023年4月23日在享有盛譽的年度會議的神經危重護理科學平臺上美國神經病學學會北京(AAN)會議 在北京舉行馬薩諸塞州波士頓

2023年4月13日，Tiziana 宣佈計劃研究用於治療慢性冠狀病毒病的鼻腔內foralab。 這項工作得到了foralab在使小膠質細胞失活方面的公認作用的支持，小膠質細胞是這種疾病發病機制的關鍵組成部分 。在FDA的積極反饋之後，該公司打算進入2a階段的安慰劑對照試驗。

2023年4月20日，Tiziana 宣佈計劃在2023年第二季度提交一份用於輕至中度阿爾茨海默病患者的鼻用福爾馬單抗IND。Tiziana也在尋求$3,000,000從一個著名的阿爾茨海默病基金會獲得非稀釋性 資金，以支持2a期試驗。預計此資金申請將在2023年第3季度收到回覆。

2023年6月5日，Tiziana宣佈了來自中等規模患者羣體中的第一個患者隊列 擴展訪問計劃。數據顯示，4名患者中有3名患者的小膠質細胞激活減少，這證實了之前在前兩名EA患者中的報道。總體而言，在其擴大的通路計劃中，6名NA-SPMS患者中有5名接受鼻內Foralab治療的小膠質細胞活化減少。

2023年6月5日，Tiziana宣佈了來自中等規模患者羣體中的第一個患者隊列 擴展訪問計劃。數據顯示，4名患者中有3名患者的小膠質細胞激活減少，這證實了之前在前兩名EA患者中的報道。總體而言，在其擴大的通路計劃中，6名NA-SPMS患者中有5名接受鼻內Foralab治療的小膠質細胞活化減少。

2023年8月15日，蒂齊亞納宣佈，美國食品和藥物管理局美國食品和藥物管理局(FDA) 批准了用於阿爾茨海默病研究的鼻腔內Foralab的研究新藥(IND)申請。這項臨牀試驗將由布里格姆婦女醫院負責監督。

2023年8月24日，Tiziana宣佈由醫學博士Howard Weiner在16個月的會議上發表題為《鼻腔抗CD3單抗誘導抑制小膠質細胞激活並治療包括MS、AD和ALS在內的神經炎性疾病》的口頭報告。^這是 國際神經免疫學會(ISNI)大會在……裏面加拿大魁北克市， 堅持2023年8月21日至24日.

2023年9月6日，Tiziana宣佈接受發表在該雜誌上的題為《抗CD3單抗(MAb)鼻腔給藥改善阿爾茨海默病小鼠模型的疾病》的論文。中國國家科學院院刊這是2023年發表在PNAS上的第二篇關於鼻腔注射抗CD3單抗的文章，驗證了alumab的作用機制(MOA)作為治療阿爾茨海默病(AD)的潛在療法。這項研究表明，鼻腔抗CD3抗體通過靶向腦內小膠質細胞的激活和腦內基因的表達，而不影響澱粉樣β蛋白的沉積，從而改善了齧齒動物阿爾茨海默病模型的疾病。 這些研究確定了治療阿爾茨海默病的新方法。

2023年9月26日，Tiziana宣佈啟動2a期多中心臨牀試驗，治療非活動性繼發性進行性多發性硬化症(NA-SPMS)患者。Tiziana宣佈，它與布里格姆婦女醫院的主要研究人員舉行了調查員會議，開始臨牀試驗的現場啟動。總共將招募六到十個新的臨牀試驗地點。

2023年10月11日，Tiziana公佈了一張最新的海報，題為《鼻腔抗CD3單抗治療6例非活動性繼發性進展性多發性硬化症：安全性、生物標記物和殘疾結局》，該海報在第39屆會議上公佈。國會最新消息 歐洲治療委員會多發性硬化症(ECTRIMS)學術與研究會議在北京舉行意大利米蘭, 2023年10月11日至13日.

2023年10月13日，Tiziana宣佈，在其擴展訪問計劃(EAP)中，在6個月的正電子發射斷層掃描(PET)中，共觀察到6名非活動性繼發性進展性多發性硬化症患者中的5名患者的小膠質細胞激活減少。激活的小膠質細胞在多發性硬化症、阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症等神經炎性和神經退行性疾病的發病機制中發揮重要作用。

2023年10月16日，提扎納宣佈參加擴展通路(EA)計劃的非活動性繼發性多發性硬化症患者的六個月數據顯示，與修改的疲勞影響量表(MFIS)評分和類似的重要臨牀身體功能指標相關的積極臨牀改善。這是在之前宣佈的積極六個月PET掃描數據的基礎上公佈的，該數據在ECTRIMS 2023上公佈。

這些發現彙總在下面的表1中，顯示了多發性硬化症的各種關鍵措施在六個月內的廣泛改善。繼發性進行性多發性硬化症的特點是殘疾程度隨着時間的推移而增加。下表顯示了六個月期間各種臨牀措施的身體功能穩定或改善情況。在通常顯示功能隨時間下降的疾病狀態下，擴展殘疾狀態量表(EDSS)、計時25英尺步行測試(T25FW)、錐體功能評分和神經生活質量疲勞評分也觀察到不同程度的改善。

表1.擴大範圍的NA-SPMS患者的六個月測試分數

疲勞，如上面在MFI中測量的，是指與活動或努力程度不成比例的壓倒性的身體、精神和情緒疲憊。 這是許多MS患者經歷的一種主要、常見且經常使人虛弱的症狀。它不同於 每個人不時經歷的典型疲勞。在多發性硬化症的情況下，它被稱為‘原發疲勞’，是中樞神經系統受損的直接結果。這種疲勞會嚴重影響一個人的日常生活和機能。

2023年10月18日，蒂齊亞納宣佈這個美國食品和藥物管理局美國食品和藥物管理局(FDA) 允許多發性硬化症患者帶回家自行給藥Foralumab。已與FDA合作開發和改進了輸送裝置培訓材料，並根據這些材料對患者進行了鼻部裝置使用方面的培訓。擴大准入計劃中接觸福爾馬單抗鼻腔時間超過1年來證明瞭可接受的耐受性和安全性。在家給藥可能會改善患者對治療的依從性和結果。

2023年11月1日，Tiziana宣佈首席運營官兼首席醫療官，馬修·戴維斯， 醫學博士，RPh，將在Bio-Europe，。慕尼黑，德國, 2023年11月6日至8日。 該報告將主要集中於鼻腔Foralab的最新臨牀更新，用於治療非活動性繼發性多發性硬化症和其他神經炎性和神經退行性疾病，如阿爾茨海默氏症。

2023年11月20日，Tiziana宣佈該公司已在布里格姆婦女醫院的擴展通道pgrogam中成功招募和給四名新的非活動性繼發性進行性多發性硬化症患者配藥。目前共有10名患者在EA計劃中接受跟蹤治療。

2023年12月19日，Tiziana宣佈在其2a階段的研究中，對非活動性繼發性進行性多發性硬化症患者鼻腔注射福拉單抗和安慰劑的兩種劑量進行了比較。這項雙盲、安慰劑對照試驗招募了至少六個研究中心，每個治療組最多有18名患者。試驗的主要終點將是基於PET掃描的小膠質細胞激活的變化。臨牀評估包括擴展殘疾狀態量表(EDSS)、QOL評估和修訂的疲勞影響量表(MFIS)，這些評估參數對患者的日常生活至關重要。還將測量和評估新的免疫生物標記物的預測性相關性。對PET掃描和圖像進行集中審查 是本研究不可或缺的組成部分。

該公司計劃繼續在布里格姆婦女醫院治療EA SPMS患者，並繼續評估foralab治療。

鼻腔給藥治療繼發性進行性多發性硬化症的2a期臨牀試驗

2023年9月26日，通過召開第一次研究人員會議，啟動了一項多站點2a期研究，評估福拉單抗鼻腔治療SPMS的效果。這是一項雙盲、安慰劑對照研究，將兩(2)劑福拉單抗鼻腔溶液(50微克和100微克)鼻腔給藥與安慰劑進行比較，這些患者在非活動的繼發性進展性MS患者中使用福拉單抗，儘管治療標準，這些患者的病情仍在繼續惡化。第一名患者於2023年12月19日接受治療。預計2024年第四季度將公佈TOPLINE結果。

Novimmune靜脈注射Foralab進行的早期1期和2期研究

靜脈注射Foralab已經在Novimmune進行的總共三個1期和2期臨牀試驗中進行了研究。共有68名患者暴露於Foralab：

研究NI-0401-01：1/2a期隨機、雙盲、安慰劑對照和劑量遞增研究NI-0401-01研究對象為中度至重度CD活動期。這項研究已經完成，33名受試者暴露在福拉莫單抗中。這項研究NI-0401-01旨在評估Foralab的耐受性，不能評估療效參數，包括患者達標率、臨牀反應和克羅恩病內窺鏡嚴重程度指數基線的變化。在分析臨牀反應和內窺鏡反應時，發現了一種趨勢，儘管在統計學上並不顯著。受試者單次和重複靜脈注射福盧單抗0.05、0.1、0.5、1.0、2.0和10.0 mg，並進行最長5天的血清藥代動力學評估。我們收集了有限的藥代動力學數據，但觀察到，當劑量超過1.0 mg時，觀察到嚴重的輸注相關反應(IRR)，導致2和10 mg組停止使用。 因此，1.0 mg劑量在本研究中被認為是MTD。CD3對CD4+和CD8+T細胞的調節作用與單抗的劑量有關。外周T細胞(CD2陽性)計數下降有劑量反應關係。主要不良事件為與給藥途徑有關的輸液反應。

研究NI-0401-02：Foralab用於治療活檢證實的急性細胞腎移植排斥反應(BpACR)的開放標記、劑量滴定、多中心第1階段研究。這項研究已經完成，11名受試者暴露在福拉莫單抗中。患者每日服用福魯單抗1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg和2.5 mg，連續5天，大多數患者接受甲基強的鬆龍預治療。來自NI-0401-02研究的數據證實了CD3調製和外周T細胞計數減少方面的劑量反應。在研究NI-0401-02的第五天，在5天的治療期間每日劑量為2.5毫克，CD3的調節達到了高達90%。雖然沒有劑量-反應關係，但福魯單抗治療似乎在全球範圍內有效地逆轉了方案定義的急性細胞排斥反應，並使血清肌酐水平正常化，這是一個主要的療效目標。主要不良反應為未用強的鬆龍治療的患者輸液相關反應。

研究NI-0401-03：A階段2a研究，採用開放標籤劑量遞增階段，隨後進行雙盲階段，以評估福魯單抗在中至重度活動期CD患者中的安全性和有效性。研究NI-0401-03完成，24名受試者暴露於福魯單抗。74%的患者在第2周達到臨牀有效率，87%的患者在第4周達到臨牀有效。在第6、8和12周，臨牀有效的患者比例分別降至75%、70%和67%。治療2周時臨牀緩解率為30%，4周時為42%，6周時為38%，8周時為43%，12周時為46%。治療失敗率為12.5%。在每天服用5劑福盧單抗治療後，所有治療組的克羅恩病活動度指數(CDAI)評分均有所下降，克羅恩病嚴重程度內窺鏡指數(CDEIS)評分總體上有所改善。進行了藥代動力學評估，由於患者之間的變異性，沒有建立劑量-反應關係。Foralab的觀察半衰期約為180小時。所有劑量組的CD45陽性淋巴細胞、CD3陽性T細胞、CD3陽性和CD4陽性的輔助性T細胞以及CD3和CD8陽性的細胞毒性T細胞在輸注後24小時內幾乎完全消失。研究NI-0401-03中的最低單位劑量相當於研究NI-0401-01中最大耐受劑量 的每日1毫克單位劑量。用藥前使用強的鬆龍可以減少輸液相關反應的嚴重程度和頻率。

在Novimmune進行的兩個2a期試驗中，患有克羅恩病和腎移植排斥反應的患者展示了Foralumab在人類身上的免疫調節活性。我們決定不再對靜脈注射福魯單抗治療克羅恩病進行評估，因為我們相信這種疾病的市場已經被FDA批准的其他藥物飽和了。此外，雖然靜脈注射抗體已經被廣泛使用，但靜脈注射的副作用仍然普遍，患者依從性的問題也開始發揮作用。我們打算在晚些時候推出治療克羅恩病的福魯單抗口服制劑。

Novimmune的兩項臨牀試驗是在克羅恩病患者身上進行的，第三項臨牀試驗是在接受腎移植和遭受腎移植排斥反應的患者身上進行的。68例活動期克羅恩病患者和11例腎移植急性細胞性排斥反應患者接受Foralab治療。在這些研究中，福魯單抗的給藥途徑是靜脈給藥。

在這些試驗中，觀察到：

既往臨牀經驗

與靜脈注射抗CD3抗體相比，口服抗CD3抗體可以影響腸道免疫系統和腸繫膜淋巴結，從而促進調節性T細胞的活性，而不會導致免疫抑制。治療可減輕實驗性自身免疫性腦炎和T1D糖尿病，這與調節性T細胞的誘導有關。口服和鼻腔注射抗CD3可抑制狼瘡小鼠模型中自身抗體的產生。在NASH和糖尿病的瘦素缺乏模型中，口服抗CD3可減少胰腺增生、肝臟脂肪堆積和肌肉炎症。

藥理學綜述(體外研究)

Novimmune對Foralab進行的非臨牀研究得出的主要結論是：

安全毒理學研究

Tiziana在表達人CD3和小鼠CD3分子的HuGEMM轉基因小鼠上進行了鼻內和皮下安全性毒理學研究。

研究700656 14天鼻腔給藥持續時間/7天恢復

每週三次鼻腔給藥，每隻動物分別為1、10和50微克

研究700800 13周給藥持續時間/8周恢復

每週三次鼻腔給藥，每隻動物分別為1、10和50微克

研究700657 26周給藥持續時間/8周恢復

研究700680 14天皮下給藥持續時間/7天恢復

每天皮下注射5、15和50微克Foralab/只/只

研究700681 28天皮下給藥持續時間/28天恢復

每週三次鼻腔給藥，分別為1、10和50微克/只

米西利布(TZLS-201)

Milciclib是一種口服生物利用的CDKs(CDKs)：1、2、4、5和7以及Src家族的小分子廣譜抑制劑。CDK是一個高度保守的酶家族，參與調節細胞週期，細胞週期是細胞內發生的一系列事件，導致細胞分裂和DNA複製，產生兩個子細胞。SRC家族激酶調節細胞生長和正常細胞向癌細胞的潛在轉化。Milciclib的一個新特徵是它能夠減少使基因表達沉默的microRNAs，miR-221和miR-222。MiR-221和miR-222促進血管的形成(血管生成)，這對癌細胞的擴散(轉移)非常重要。這些microRNAs水平在肝細胞癌患者中持續升高，並可能導致對索拉非尼治療的耐藥性。因此，我們正在研究Milciclib作為單一療法，並計劃與索拉非尼聯合治療。到目前為止，Milciclib已經在316名患者的8項已完成和正在進行的1期和2期臨牀試驗中進行了研究。在這些試驗中，觀察到Milciclib耐受性良好，並顯示出抗腫瘤作用的初步信號。Milciclib作為肝癌患者的單一療法的2a期試驗(CDKO-125a-010)已於2019年6月完成。

肝細胞癌

Tiziana計劃在至少一種標準護理(SoC)治療失敗後，對具有廣泛KRAS突變(G12C突變除外)的非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行米西利布和吉西他濱聯合治療的第二階段研究。非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，發生在大約80%的患者中。由於早期疾病的無症狀性質，許多患者被診斷為疾病晚期，通常總體生存時間較短。在美國，儘管最近開發了新的抗癌療法和治療方案，但在美國，大約55%的患者在最初診斷時有遠處轉移，5年生存率為7%。Sotorasib(Lumakras™)的臨牀試驗結果表明，選擇性靶向單一KRAS突變是一種有前景的治療策略。儘管直接靶向KRAS有明顯的好處，但KRAS是一個具有挑戰性的分子靶點，因為缺乏合適的藥物口袋，小分子可以結合。另一種方法是瞄準下游信號通路 。在非小細胞異種肺移植模型上進行的臨牀前研究表明，在耐受性良好的劑量下，Milciclib作為單一藥物和聯合吉西他濱具有抗腫瘤活性，因此對Milciclib與吉西他濱聯合應用的評價提出了理由。鑑於吉西他濱同時用於治療胰腺癌(吉西他濱是標準療法)和非小細胞肺癌(吉西他濱與順鉑聯合使用)，考慮到未來在這些疾病中的應用，評估米西他濱和吉西他濱聯合使用的可行性是合適的。此外，這兩種化合物在作為單一藥物使用時顯示出不重疊的毒性，為臨牀環境下聯合治療評估這兩種化合物提供了額外的理由。

此外，在1期CDKO-125a-004研究中，16例患者接受米西利布3個劑量水平的治療，每日1次，共7天，然後停藥7天，4周為一個週期，在第1、8和15天靜脈注射固定劑量的吉西他濱，1，4周為一個週期，耐受性良好，對1例PR和10例SD患者顯示出臨牀益處。在1例對吉西他濱無效的非小細胞肺癌患者中記錄了PR。

臨牀資料

Milciclib已經在大約316名患者中進行了總共8項已完成的1期和2期臨牀試驗。在第1期和第2期臨牀試驗中，觀察到胸腺瘤患者對Milciclib的耐受性良好。

第一階段開發

Milciclib已經在以下每一項開放標籤、多中心、非隨機、劑量遞增的第一階段臨牀試驗中進行了研究。

第二階段開發