從偶然性到合理設計將分子膠降解劑推向新高度 | 2024 年 5 月

前瞻性陳述本通信包括明示和默示的 “前瞻性陳述”，包括1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述。前瞻性陳述包括所有非歷史事實的陳述，在某些情況下，可以用 “可能”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“潛力”、“繼續”、“持續”、“持續” 或否定的術語來識別這些術語或其他旨在識別未來陳述的類似術語。此處包含的前瞻性陳述包括但不限於有關我們的產品開發活動、我們擴大產品線的能力、我們正在進行的名為 MRT-2359 的 GSPT1 降解劑臨牀開發的陳述，包括我們對披露針對 MYC 驅動實體瘤的 MRT-2359 1/2 期臨牀試驗的任何初始數據的性質、意義和時機的期望、公司的 QueenTM 發現引擎的陳述以及公司對其可降解潛力的看法蛋白質靶標和以前所未有的選擇性合理設計 MGD，關於我們合理設計的 MGD 在腫瘤、免疫學、神經科學和其他治療領域的潛在應用的陳述，關於我們與羅氏合作的陳述，關於我們臨牀前和臨牀項目、產品線及其中各種產品的進展和時間表的陳述，包括 (i) 我們的產品開發活動和我們正在進行的 MRT-2359 臨牀開發，包括我們預計在第二季度晚些時候宣佈推薦的 2 期劑量2024 年，我們在 2024 年下半年披露 MRT-2359 一期臨牀試驗的任何初始數據的時機，以及我們啟動該研究第 2 階段的計劃，(ii) MRT-6160 的持續開發，包括其快速進展，預計於 2024 年中期啟動 1 期，計劃在 2024 年第二季度向 FDA 提交 MRT-6160 的臨牀試驗，我們對啟動 1 期單次遞增劑量的時機預期/2024 年中期的遞增劑量 (SAD/MAD) 研究以及我們披露第一階段的時機2025 年第一季度 MRT-6160 的臨牀數據以及我們對啟動 MRT-6160 用於自身免疫/炎症性疾病的 POC 研究的預期，(iii) 我們對 MRT-8102 的持續開發，包括我們預計在 2025 年第一季度向 FDA 提交臨牀研究報告、關於臨牀讀出 MRT-8102 SAD/MAD 研究數據的時機的聲明，以及我們對 MRT-8102 臨牀進展時機的預期，以及 (iv) 我們對提名臨牀時機的預期聲明稱，2024年CDK2臨牀前項目的開發候選項目圍繞我們平臺的發展和應用，以及有關我們對提名額外目標、候選產品和開發候選人的能力和時機的期望的聲明，以及我們對項目成功和財務狀況的期望，我們對未來資本、支出和其他財務業績的使用，現有計劃的資金可用性，為2026年上半年的運營提供資金的能力等。就其性質而言，這些陳述受到許多風險和不確定性的影響，包括我們在2024年3月14日向美國證券交易委員會提交的最新10-K表年度報告以及任何後續文件中列出的風險和不確定性，這些風險和不確定性可能導致實際業績、業績或成就與聲明中的預期或暗示存在重大和不利差異。您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們的管理層認為我們的陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中描述的未來業績、業績或事件和情況能夠實現或發生。提醒收件人不要過分依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅代表截至此類陳述發表之日，不應被解釋為事實陳述。除非適用法律要求，否則我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、任何未來陳述還是其他原因。這些材料中包含的某些信息，以及在介紹這些材料時所作的任何口頭陳述，這些陳述與材料有關或基於從第三方來源獲得的研究、出版物、調查和其他數據以及我們自己的內部估計和研究。儘管我們認為截至這些材料發佈之日這些第三方研究、出版物、調查和其他數據是可靠的，但我們尚未獨立核實，也沒有對從第三方來源獲得的任何信息的充分性、公平性、準確性或完整性作出任何陳述。此外，沒有獨立來源評估過我們的內部估計或研究的合理性或準確性，也不應依賴這些材料中與此類內部估計和研究有關或基於此類內部估計和研究的任何信息或陳述。這些材料仍然是Monte Rosa Therapeutics的專有知識產權，未經蒙特羅莎療法事先書面同意，不得全部或部分分發或複製。

Monte Rosa Therapeutics — 公司概述將分子膠降解劑 (MGD) 推向新高度合理設計的 MGD 庫有可能通過以前所未有的精度降解與治療相關的蛋白質來解決其他模式的許多侷限性高效行業領先的發現引擎將實驗與人工智能相結合，實現新型 MGD 的合理設計強勁的財務狀況為2026年上半年提供現金流以及包括MRT-2359 1/2期和VAVAV的SAD/MAD 在內的多個預期臨牀數據 1 和NEK7 正在進行 MRT-2359 針對 MYC 驅動的癌症的 1/2 期臨牀研究；中期數據顯示出最佳的藥效學調節和臨牀活性的早期跡象；RP2D 預計在 2024 年第二季度發佈，1 期數據將於 2024 年下半年與羅氏合作開發用於腫瘤學和神經系統疾病的 MGD — 將平臺覆蓋範圍擴大到神經病學 MRT-6160，高度選擇性的 VAV1 導向 MGD，正在迅速推進，1 期預計將於 2024 年中期啟動，數據顯示在 QT 1 2025；在自身免疫性疾病中的廣泛潛在應用 MRT-8102，高選擇性 NEK7-針對 IL-1β/NLRP3 驅動的炎症性疾病進行定向 MGD，預計將於 2025 年第一季度提交 IND

消除致病蛋白的三種方法 MGD 可以直接精確地靶嚮導致疾病的蛋白質 DNA mRNA 蛋白 CRISPR 基因編輯 RNAI/ASO MGD MGD

Monte Rosa 合理設計的 MGD 在腫瘤學、免疫學、神經科學和其他治療領域具有潛在應用我們的分子膠水降解劑 (MGD) 編輯蛋白組三元複合物泛素化蛋白酶體介導的新底物泛素鏈新底物連接酶新底物 MGD 新底物（目標蛋白）連接酶 5 的降解

分子膠降解劑 (MGD) — 一種高度差異化的模式使用口服給藥小分子 DNA mRNA 蛋白 CRISPR RNAI/ASO MGD 解決不可藥物的空間特性口服生物利用的系統分佈可擴展製造可逆的 CRISPR RNAi/ASO MGD 核 MGD

我們合理設計的 MGD 的主要優勢對蛋白質-蛋白質-MGD 相互作用的解剖結構的獨特見解可實現前所未有的 MGD 選擇性蛋白質降解（摺疊變化；log2）與疾病無關的平臺，最初專注於高度認證、不可藥物的腫瘤學和免疫學/炎症靶標獨特的靶標空間持久的催化蛋白降解效應可創建差異化的靶產品概況催化作用機制統計學意義（P 值；-log10）靶標 CRBN POI 以 POI 為導向的 MGD +複合物形成 POI 降解 MGD 可用於進一步降解目標 1 目標 3 目標 2 目標 4 目標 N 連接酶 POI = 目標蛋白

Monte Rosa Therapeutics — 關鍵的首次和成就從偶然性到合理設計 MGD 建立了以靶標為中心的藥物發現方法，將實驗與人工智能相結合，實現了高效和選擇性的 MGD 的合理設計 VAV1 MGD MRT-6160 和 NEK7 MGD MRT-8102 進入了支持新藥的研究；MRT-6160 是首個專為非腫瘤學適應症開發的 MGD 建立了基於分子膠的專有靶向蛋白降解平臺，有選擇地開發突破性療法降解致病性proteins 推進了其他幾個可通過我們的平臺降解的高度認證靶點，包括 CDK2 和多個發現靶點；開始將方法擴展到大腦以外的 E3 連接酶提供用於治療 MYC 驅動腫瘤的 GSPT1 指導 MGD MRT-2359 1/2 期試驗的中期數據；觀察到最佳藥效學*、良好的安全性特徵和初步臨牀活性；與羅氏在腫瘤學和神經系統疾病方面建立了驗證發現合作* 基於最佳 PD 臨牀前調製學習

投資組合

Monte Rosa Pipeline 和即將到來的里程碑腫瘤學炎症免疫學各種 GSPT1 NSCLC、SCLC 和其他 MYC 驅動的惡性腫瘤 IL-1β/NLRP3 驅動的炎症性疾病 VAV1 自身免疫性疾病 — 2024 年第二季度全身和中樞神經系統發現靶標 RP2D 下一個預期的里程碑所有權發現目標是 2025 年第一季度提交的多個支持 IND 的臨牀先導優化 IND 在 2024 年第二季度提交 CDK2 乳腺癌腫瘤學研究發現目標以及 2024 年未公開的神經系統疾病開發候選藥物 NEK7 化合物 MRT-2359 MRT-6160MRT-8102 LO--發展候選物 LO（第二代）CCNE1（Cyclin E1）CCNE1 擴增腫瘤發育候選者 LO

GSPT1 程序 (MRT-2359)

經常在許多癌症中激活，包括一些最常見的癌症（例如肺癌、前列腺癌、乳腺癌）通過影響癌細胞和腫瘤微環境來推動癌症進展 MYC 信號傳導可以使腫瘤細胞逃避免疫反應對於使用傳統方法的藥物來説非常具有挑戰性；沒有獲得批准的 MYC 靶向療法 MRT-2359 是專門靶向 MYC 驅動的腫瘤 MYC 是癌症生長和免疫逃避的關鍵調節劑來源：Dhanesekaran R 等人。Nat Rev Clin Oncol 2022 MYC MYC 降低 MYC 增加細胞凋亡蛋白和核糖體生物合成基因不穩定性血管生成細胞粘附自噬增殖代謝免疫監測分化休眠 MYC 驅動的癌症 MYC 影響許多 “癌症標誌”

針對 myc 驅動的腫瘤及其通過 GSPT1 降解成癮對蛋白質翻譯的成癮為了維持生長，myc 驅動的腫瘤沉迷於蛋白質翻譯依賴性治療漏洞 1 2 3 這種成癮會造成對翻譯終止因子的依賴 GSPT1 GSPT1 是 myc 驅動的腫瘤的治療脆弱性，導致 GSPT1 mgds mRNA 1 mTOR eif4e eif4e 的優先活性 4EBP1 P P P 4EBP1 eif4E eif4E 複合基因參與蛋白質合成的優先活性，例如、eif4e、4EBP1 和 4EBP2 啟動終止 AAAAAProtein 2 MYC STOP GSPT1 erf1 核糖體具有不斷增長的肽鏈 3

MRT-2359 是一種有效且高度選擇性的 GSPT1 導向 MGD 體外數據 CRBN 結合、Ki 113 nM 三元複合物、EC50 30 µM hERG 抑制貼片鉗 EC50 > 30 µM 口服生物利用度所有物種 ~ 50% 三元複合物建模 GSPT1 CRBN MGD 不降解其他已知的大腦新底物蛋白質摺疊變化 (log2) p 值 (-log10)

MRT-2359 優化了降解深度，可在 MYC 高癌細胞中實現優先活性 %GSPT1 降解 (Dmax) 由 Western blot 差異效應（MYC 與非 MYC 驅動）確定 MYC 高細胞中的優先活性 MRT-2359 MRT-2136 MRT-2359 在 MYC 驅動的 NSCLC 細胞中顯示優先活性非最佳 GSPT1 MGD (MRT-2136) 顯示有限的優先活性圓圈大小對應於口服給藥時的生物利用度

驅動 MYC 高腫瘤細胞優先活性的三種機制 MRT-2359 CRBN GSPT1 優先 GSPT1 降解 MRT-2359 導致高 MYC 表達的癌細胞中 GSPT1 的深度降解 mrt-2359 誘導的 GSPT1 減少優先損害 MYC 表達量高的腫瘤細胞的蛋白質合成 eif4e AAAA STOP erF1 MYC 下調在反饋迴路中，MRT-2359 降低 MYC 表達和轉錄活性 MYC

MYC 驅動的腫瘤存在巨大潛在機會大量未得到滿足的需求目前沒有批准專門針對 MYC 高腫瘤的治療神經內分泌腫瘤 L/N-MYC 擴增腫瘤血紅素乳腺癌 ER 陽性轉移性 SCLC（70-80% L/N-MYC 高）NSCLC N-MYC 高（5-10%）SCLC/NE 轉化神經內分泌肺癌前列腺癌包括 ARV7 陽性 N-MYC 高和/或 L-MYC 高 c-MYC 高 c-myc N-MYC L-MYC

肺癌 MRT-2359 活性的臨牀前驗證 PDX 模型集 18 SCLC Adeno NSCLC NE-LC 生物標誌物陰性生物標記物陽性 7 個代表性模型中的靶向質譜 PD 調製 100 50 0 -50 -100 N-Myc (qPCR) 最佳百分比 TV 變化 100 50 0 -50 -100 N-Myc (qPCR) 最佳百分比 TV 變化 L-Myc (qPCR) 最佳百分比 N-Myc (qPCR) 最佳百分比 TV 變化 NeuroMyc (qPCR) 內分泌 100 50 0 -50 -100 N-Myc (qPCR) 最佳百分比 TV 變化 L-Myc (qPCR) 神經內分泌 MRT-2359 10 mg/kg QD-60%

MRT-2359 導致去勢抵抗性前列腺癌和 ARV7 驅動的前列腺癌的臨牀前模型出現腫瘤迴歸 MRT-2359 在去勢抗性 VCAP 模型中顯示活性 MRT-2359 在 ARV7 驅動的 22RV1 模型中顯示活性

MRT-2359 導致 ER 陽性乳腺癌臨牀前模型中的腫瘤迴歸 MRT-2359 在 ER 陽性乳腺癌 MCF7 模型中顯示活性 MRT-2359 在體內降低 MYC 和 CCND1 MCF7 乳房 CDX（ER+、HER2-）

0.5mg 5/9 第 2 階段：擴展隊列第 1 階段：劑量遞增 1.5mg 5/9 1mg 5/9 MRT-2359-001 1/2 期臨牀研究設計肺癌、高級神經內分泌腫瘤和採用 N/L-MYC 擴增的實體瘤回填：每個劑量水平最多額外增加 6 分 DL 3 21/7 2mg 5/9 = 藥物服用 5 天，停藥 9 天。21/7 = 藥物治療 21 天，停藥 7 天。RP2D（預計 2024 年第二季度）0.5mg 21/7 DL2 21/7 * 每個 N/L-MYC 表達的療效指導分層 ** 每個 N/L-MYC 表達的回顧性分層 NSCLC* SCLC** HR+/HER2-乳腺癌 (+Fulv) 前列腺癌 (+Enza) N-MYC/L-MYC 擴增腫瘤

MRT-2359 I 期中期數據 — 2023 年 10 月 I 期中期分析的目標顯示劑量依賴性 PK 在 PBMC 和組織活檢中顯示 GSPT1 在安全劑量水平下顯著降解（根據臨牀前數據為 60%）分享生物標誌物陽性患者的潛在初步療效信號

MRT-2359 顯示劑量依賴性血漿暴露 MRT-2359 誘導 pbmcs 最佳 GSPT1 降解* MRT-2359 在所有劑量水平下均顯示 PBMC 的深度 GSPT1 降解 GSPT1 表達使用靶向質譜法評估所有劑量水平下觀察到的 PBMC 的局部調製；降解水平（約 60%）與使用相同方法在臨牀前研究中觀察到的最大降解水平一致，所有劑量水平的降解等效水平，提示飽和 PD 反應介於 0.5 至 2 mg 劑量依賴暴露範圍內使用臨牀前 PK 模型如 23 年 10 月 17 日所述，未觀察到食物效應降解目標*

MRT-2359 在組織活檢中誘導最佳 GSPT1 降解* MRT-2359 降低人體組織活檢中的 GSPT1 蛋白表達 GSPT1 降解根據治療前篩查活檢和第 19 天進行的活檢評估。從分析的 3 個隊列中 11 名患者獲得的匹配活檢 GSPT1 表達使用靶向質譜法評估的組織活檢中的 PD 調製與臨牀前使用相同試驗（靶向質譜）靶標在有效劑量水平下看到的 PD 調製一致降級 * 基於最佳 PD 調製在 23 年 10 月 17 日公佈的臨牀前研究中

> 2 名患者的治療相關不良事件 (AE) 摘要# 未觀察到臨牀上顯著的低鈣血癥或低血壓/細胞因子釋放綜合徵 AE 首選術語 0.5 mg (N=9) ## 1 mg (N=7) ## 2 mg (N=5) ## 總體 (N=21) 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 > 3 任何等級 topenia### 0 0 0 0 4 (80%) 3 (60%) *** 4 (19%) 3 (14%) 中性粒細胞減少* 0 0 0 0 2 (40%) 1 (20%) 2 (10%) 1 (5%) 1 (5%) 白細胞減少症 0 0 0 0 2 (40%) 2 (40%) 2 (10%) 噁心 3 (33%) 0 2 (29%) 0 1 (20%) 0 6 (33%) 0 嘔吐 1 (11%) 0 2 (29%) 0 1 (20%) 0 4 (19%)0 腹瀉** 1 (11%) 0 3 (43%) 0 1 (20%) 0 5 (24%) 0 低鉀血癥 0 0 1 (14%) 0 1 (20%) 0 2 (10%) 0 疲勞 0 0 2 (29%) 0 0 0 2 (10%) 0 食慾下降 0 0 0 2 (29%) 0 0 0 2 (10%) 0 Rash 2 (22%) 0 0 0 0 2 (2%) 0 10%) 0 # 數據截止日期：2023 年 9 月 7 日 ## MRT-2359 在預期 5 天和 9 天內每天口服 ### “血小板減少症” 和 “血小板數量減少” 的合併數據 * “中性粒細胞減少症” 和 “中性粒細胞數量減少” 的合併數據 ** “腹瀉” 和 “糞便軟化” 的合併數據 *** 劑量限制毒性：4 級血小板減少症 2 年減少症患者注意：如 23 年 10 月 17 日所述

已證實對高級別神經內分泌膀胱癌有部分反應* 基線 8 周 4 周高級 (HG) 神經內分泌膀胱癌基線腫瘤活檢顯示 N-MYC 表達高 4 種先前療法，包括化療和派姆羅利珠單抗患者在最初的 5/9 方案中開始服用 2 mg，然後降至 1 mg 和 0.5 mg，並在 4 周後繼續接受治療（> 3 個月）CT 掃描顯示 PR（每 34%）RECIST 1.1）在第8周繼續改善（根據RECIST 1.1為-59％）*如23年10月17日公佈的那樣

未經證實的 SCLC/NE 轉化對非小細胞肺癌有部分反應* 基線 3 周 NSCLC（腺癌）基線腫瘤活檢顯示 SCLC/NE 轉化、N 和 L-MYC 表達低先前治療包括化療、pembrolizumab 和 atezolizumab 在內的多系先前治療，開始對 C1D22 進行 0.5 mg CT 的患者顯示肝轉移消退（每 RECIST 1.1 患者為 -41%）如 23 年 10 月 17 日所述，由於與 MRT-2359 無關的腸梗阻而頻繁出現劑量中斷

MRT-2359-001 — 初步療效數據* 截至2023年9月7日，在3個隊列治療的15名可評估患者中，來自6名患者的腫瘤被確定為生物標誌物陽性。在這6名生物標誌物陽性患者中，有2名患者經歷了PR（1例確診，1例未經證實），1名患者患有SD PR（-59％）— HG NE 膀胱癌 uPR（-41%）— SCLC/NE轉化為SD（0%）) — SCLC（繼續接受治療超過 4 個月）此外，一名患有非小細胞肺癌且生物標誌物狀態不明的患者仍在接受治療超過 7 個月，病情穩定。沒有臨牀活動見於生物標誌物陰性患者 100 50 0 -50 -100 0.5mg 0.5mg 0.5mg 1mg 2mg 1mg HG NE 前列腺小細胞肺癌 SCLC NSCLC HG NE Lung HG NE 膀胱 %截至截止日期治療的變化 N-MYC + + +--+ + + + + + + NE L-MYC +--+ + +-* 如 PR 2013 年 10 月 17 日 uPR SD 所示

臨牀活性劑量下具有良好的安全性* 安全性特徵支持進一步發展在 MYC 高腫瘤細胞中，GSPT1 的降解速度更快，臨牀活性劑量為 0.5 和 1 mg，無等級 ≥3 AE，1-2 AE 主要與 GI 相關且可管理未觀察到其他 GSPT1 靶向藥物的侷限性未觀察到任何臨牀顯著的低鈣血癥或低血壓/細胞因子釋放綜合徵劑量水平 4 級血小板減少症被確定為劑量限制2 mg 的毒性（DLT）良好的安全特徵和缺乏低鈣血癥的良好安全性使人們得以探索 21/7 的時間表，預計在 2024 年第二季度從 0.5 mg RP2D 開始 *，如 23 年 10 月 17 日公佈的

VAV1 程序 (MRT-6160)

VAV1是T細胞和B細胞受體活性的關鍵調節劑治療假設：VAV1是T細胞和B細胞受體下游的關鍵支架蛋白和信號分子，經多個CRISPR篩查證實，VAV1敲除（KO）小鼠VAV1降解預計將影響T細胞和B細胞功能，並有可能治療多種自身免疫性疾病臨牀機會：/炎症性疾病，包括炎症性腸病（410萬名患者）、類風濕性關節炎（620萬名患者）、多發性硬化症（130萬名患者）患者）和重症肌無力（約 300 萬名患者）患者診斷髮病率 #s，主要市場（美國、歐盟和日本）：決策資源小組（DRG）細胞因子受體 TYK2 JAK TCR T 細胞 BCR BCR IL-2 IL-17 SigG IL-6 T 細胞活性 B 細胞活性轉錄激活 VAV1 信號傳導可增加細胞因子的產生、增殖和分化轉錄激活 vCR 導向 AV1 的 MGD 有可能調節 T 細胞和 B 細胞功能 VAV1 VAV1 TCR = T 細胞受體。BCR = B 細胞受體。IL-2、IL-17 和 IL-6 是促進免疫反應的細胞信號分子（細胞因子）。SigG 是最常見的循環抗體。

MRT-6160 是一種有效且高度選擇性的 VAV1 導向 MGD 體外數據 CRBN 結合，IC50 670 nM 三元複合物，EC50 11 nM 降解，DC50 /Dmax (Jurkat) 7 nM/97% MRT-6160 誘導高選擇性 VAV1 降解，具有良好的 ADME/DMPK 特徵 MRT-6160 是一種強效的 VAV1 導向 MGD ADMET 配置文件 CYP ddIS IC50 > 30 µM hERG 抑制貼片鉗 EC50 > 30 µM 口服生物利用度所有物種 p 值 > 50% (-log10) 蛋白質摺疊變化 (log2) 未降解其他已知的大腦新底物

MRT-6160 是一種強效、高選擇性的 VAV1 MGD，具有良好的類藥物活性特徵 CRBN 結合（HTRF、IC50）0.67 µM VAV1 三元複合物（HTRF、EC50）11 nM VAV1 降解（Jurkat、DC50 /Dmax）7 nM/97% 選擇性（TMT 蛋白質組學）大 VAV1 選擇性窗口物理化學特性 LogD 1.5 MW 50% 代謝物分佈（體外）無獨特的人體代謝物或 GSH 加合物（mics）CYP DDI（9 種亞型）IC50 > 30 μM 安全藥理學 Mini-Ames 陰性 hERG 抑制（補丁鉗）無抑制作用（EC50 > 30 µM）對抗劑（面板配有98 個靶點) 含有 CRBN 和 VAV1 的三元複合物中 MRT-6160 的低温電磁結構 MRT-6160 VAV1 CRBN VAV1 三元複合物 (cryo-EM) 無抑制性

28 天 GLP 毒理學摘要在 cyno GLP 毒理學研究中，在低劑量和高劑量組均觀察到 VAV1 的穩健降解和恢復 28 天 GLP 毒理學研究確立了非常有利的安全餘地 0.5 mg/kg/天 30 mg/kg *數據來自雌性 cyno PBMC，在雄性服用前（中期）第 15 天（終止）第 28 天（恢復）第 42 天 28 天（恢復）第 28 天（恢復）第 28 天（恢復）第 28 天（恢復）第 28 天 GLP 大鼠和 Cyno 研究中獲得的類似數據將兩個物種的無觀測不良效應水平設定為最高劑量大鼠：NOAEL 比預計的人體有效暴露量高出約 1000 倍 Cyno: NOAEL 比預計的人體有效暴露量高出約 600 倍有效暴露對健康的 cynomolgus 猴體內沒有不良免疫毒性或對外周免疫室的影響 34 NOAEL = 未觀察到不良反應水平，對骨髓、外周造血細胞數量、胃腸道沒有影響，沒有發現任何脱靶標，沒有遺傳毒性、光毒性或 hERG 活性 34 NOAEL = 未觀察到不良反應水平

MRT-6160 在免疫細胞檢測 (BioMap) 中的活性譜支持 VAV1 MGD 在阻斷 T 細胞介導 B 細胞激活方面發揮作用 jaKi tyk2i btKI VAV1 MGD 相對蛋白表達水平 BT 共培養試驗：T 細胞介導的 B 細胞活性 PBMC + B 細胞 + BCR stim + 亞有絲分裂性 TCR stim 獨立於 T 細胞的 Upadacitinib，1000 nM ucravacitinib，400 nM Ibrutinib，1100 nM MRT-6160，1000 nM 硫唑嘌呤硫唑嘌呤，100 μM

MRT-6160 抑制炎性腸病模型中結腸中的疾病進展和促炎細胞因子的產生 MRT-6160 在結腸炎模型中抑制疾病進展 CD4+ T 細胞轉移誘導結腸炎模型非致病性 CD45rblow 或致病性 CD45rbHIGH 細胞被轉移到 SCID 小鼠體內誘發結腸炎 SCID 小鼠從一天起接受載體或 MRT-6160 (PO QD) 或抗腫瘤壞死因子 (IP Q3D) 的治療 0 至第 42 天，每 3 天進行一次疾病評估 36 CD45rblow 非致病性對照車輛抗腫瘤壞死因子，25 mg/kg 200X MRT-6160，1 mg/kg MRT-6160減少結腸腫脹和組織損傷，減少促炎細胞因子的產生

MRT-6160 減少炎症性腸病模型中促炎基因和疾病相關基因的表達 MRT-6160 降低結腸炎相關基因和鈣衞蛋白亞單位的表達 nanoString 分析結腸轉錄本研究終止時，從結腸組織中提取 RNA 並使用 nCounter 小鼠自身免疫分析小組基因功能進行評估 Clec4e 增強 IL-6、TNF 和 IL-1β 產生 Mmp3 降解膠原蛋白和生物活化 IL-1β 1b 誘導 Th17 分化 Cxcl10 誘導單核細胞和 CD4+ T 的趨化性細胞 Cxcl9 腫瘤壞死因子誘導的單核細胞和 T 細胞趨化性 Ccl5 誘導 MMP 表達和白細胞趨化性 s100a9 鈣衞蛋白亞單位 s100a8 鈣衞蛋白亞單位 MRT-6160 可減弱促炎性疾病基因特徵性途徑激活 (log2fC) 的表達，病態與健康 MRT-6160 與病態對比

MRT-6160 減少炎症性腸病模型中致病性 CD4+ T 細胞的激活和誘發 MRT-6160 不降低 CD4+ T 細胞頻率或調節性 T 細胞頻率腸繫膜淋巴結的流式細胞學免疫譜在 CD4+ T 細胞轉移誘導的結腸炎模型結束時，切除腸繫膜淋巴結，並使用 pmA/ionomycin + 刺激單細胞懸浮液蛋白質轉運抑制劑 6 小時刺激後，用表面和細胞內標誌物對細胞進行染色，並通過流式細胞術進行評估 38 MRT-6160減少 CD4+ T 細胞產生促炎細胞因子

MRT-6160 抑制膠原誘發的關節炎疾病模型中的疾病進展、關節炎症和自身抗體產生。膠原蛋白誘導的關節炎 T/B 細胞（自身抗體）驅動的模型 MRT-6160 抑制抗膠原蛋白 II 自身抗體 MRT-6160 抑制疾病進展

PD 分析 MRT-6160 抑制多發性硬化症小鼠模型中的疾病進展 mrt-6160 介導的活性與 VAV1 水平相關 T 細胞介導的實驗性自身免疫性腦炎 (EAE) 模型 MRT-6160 MRT-6160 在 T 細胞介導的多發性硬化症自身免疫性疾病模型中激發劑量依賴性活性

證明 MRT-6160 藥效學效應的 1 期生物標記物策略 VAV1 蛋白降解流式細胞術對 T 和 B 細胞：全血 (WB) 靶向質譜：PBMC 潛力：MAD 中的成熟 B 細胞分型關鍵下游 PD 流式細胞術對 T 和 B 細胞 CD69 蛋白進行流式細胞測定：IL-2、IL-6、BAFF、CCL3/4 hs C 反應蛋白的 WB 免疫分析提供早期安全性見解、PK/PD 以及對關鍵免疫調節信號通路的影響，健康志願者的第一階段 SAD/MAD 1 期 SAD/MAD 研究預計將於 2024 年中期啟動，臨牀數據預計於 2025 年第一季度啟動

通過多種 I&I 適應症的早期 POC 潛力進行初步 MRT-6160 開發計劃，具有 T 細胞和 T/B 細胞介導的病理生理學潛在的早期概念驗證適應症 — 潰瘍性結腸炎* — 銀屑病 — 皮膚紅斑狼瘡皮膚科胃腸病學 — 類風濕病* — 軸向脊柱關節炎風濕病學 — 多發性硬化 — 重症肌無力學 * 健康志願者的優先POC適應症第一階段 SAD/MAD

VAV1：具有廣泛應用潛力的獨特機制，可通過安全的口服療法解決多種自身免疫性疾病注意：圖表改編自霍薩克等人，《Nat Rev Immunol 2023》。Evaluate Pharma的藥品類別銷售額。2028E的銷售額可能包括未來預期批准的銷售額。牛皮癬潰瘍性結腸炎克羅恩氏病銀屑病關節炎類風濕關節炎多發性硬化症 SLE 示例藥物 TNF Humira、Enbrel fcRN Vyvgart 2028E 藥物類別銷售（僅限自身免疫性疾病）VAV1 重疊證據 T 細胞介導 T/B 細胞介導 IL17A Taltz、Cosentyx IL6 Actemra、Kevzara 120億美元 80億美元 130億美元 20億美元重症肌無力 CD20 Rituxan、Ocrevus 130億美元 JAK Rinvoq、Xeljanz、Olumiant TYK2 Sotyktu 200億美元 30億美元適應症研究獲批

NEK7 計劃 (MRT-8102)

炎症驅動的疾病（精選示例）NEK7 是 NLRP3 炎性小體、IL-1β 和 IL-18 關節的關鍵調節劑痛風腦帕金森心包炎肥胖動脈粥樣硬化細胞因子分泌 Pyroptosis pro-il-1b pro-IL-18 IL-18 代謝無活性 NLRP3 NEK7 活性 NLRP3 輪狀寡聚化 + 活化複合物 NLRP3 7 NLRP3 治療假設：激活炎症 ome 嚴重依賴於 NEK7 NEK7 許可證 NLRP3 以與激酶無關的方式組裝 NEK7 缺乏的巨噬細胞在 IL-1β 和 IL-中受到嚴重損害 NLRP318 分泌物因此，NEK7 降解有可能成為各種炎症性疾病的重要治療方式臨牀機會：由 IL-1β 和 NLRP3 炎性體驅動的疾病，包括痛風、心血管疾病、包括帕金森氏病和阿爾茨海默氏病在內的神經系統疾病、眼部疾病、糖尿病、肥胖症和肝臟疾病

MRT-8102 是一種強效、選擇性的 NEK7 導向 MGD，具有良好的類藥物活性特徵 CRBN 結合（HTRF、IC50）0.2 µM NEK7 降解（CAL51、DC50 /Dmax）10 nM/89% 選擇性（TMT 蛋白質組學）在不同細胞系中具有極好的選擇性物理化學特性 logD 1.47 MW 30 µM）對抗劑（含 44 種蛋白質的試劑）無抑制作用 tion NEK7 三元複合物（晶體結構）MRT-8102 NEK7 CRBN

MRT-8102 能有效抑制原代人類巨噬細胞的炎性體活化 MRT-8102 誘導高選擇性 NEK7 降解 MRT-8102 是一種有效且高選擇性的 NEK7 導向 MGD 的體外數據 CRBN 結合，IC50 200 nM 降解，DC50 /Dmax (CAL51) 10 nM/89% ADMET profice hERG 無抑制口服生物利用度是其他已知大腦新底物的降解

MRT-8102 有效抑制人單核細胞衍生巨噬細胞中 NLRP3 炎性體介導的激活 MRT-8102 在刺激後抑制 HMDMS 中的半胱氨酶 1 活性 MRT-8102 在刺激後抑制 HMDMS 分泌 IL-1β 的分泌 MRT-8102 抑制刺激後 HMDMS 分泌 IL-18

MRT-8102 誘導 NEK7 在體內持續數天降解體內 NEK7 降解導致 NLRP3 炎性體在體外刺激試驗中抑制 NEK7 降解後抑制 NEK7 降解後的體外炎性體激活在對非人靈長類動物進行單劑量和多劑量研究後沒有臨牀觀察報告在體外刺激後血漿中有 IL-1β 同一項研究的 Caspase-1 活性的類似結果同一項研究的後續研究 1 mg/kg MRT-8102，靜脈注射 4 小時後顯示出類似的結果

MRT-8102 顯示出顯著的血腦屏障穿透力每日劑量為 30 mg/kg MRT-8102，持續 7 天 JESS Simple Western 在第 8 天（最終劑量後 24 小時）進行分析，治療後 24 小時，不同大腦區域的 NEK7 顯著降解 PBMCs Brain MRT-8102 顯示中樞神經穿透力單劑量 MRT-8102 p.o. n=2 cynomolgus monkey（一隻雄性和一隻雌性）單劑量 p.o.

CDK2 節目

CDK2是癌症治療中細胞週期進展的關鍵驅動因素臨牀機會：CDK2是細胞週期蛋白依賴性激酶路徑改變的癌症的關鍵驅動因素，總體而言，MGD對其他CDK和激酶具有更大的選擇性，與抑制劑相比，路徑抑制效果更持續臨牀機會：使用CDK4/6抑制劑治療前後ER陽性乳腺癌（約474萬名患者）卵巢癌（~474萬名患者）卵巢癌（~474,000名患者）卵巢癌（~474,000名患者）卵巢癌（~474,000名患者）64K 名患者）、子宮內膜癌（約 12.4 萬名患者）和其他採用 CCNE1 擴增的腫瘤 CDK2：一種關鍵的細胞週期調節劑患者診斷髮病率 #s，主要市場（美國、歐盟和日本）：決策資源小組（DRG）S G2 M G1 參與的基因：細胞週期複製有絲分裂 P P P 4EBP1 Rb P P P 4EBP1 Rb P E2F E2F E2F E2F E2F DNA 複製機制 cyce/A CDK2

口服生物利用的 MGD MRT-9643 具有選擇性，在 CDK2 依賴細胞系中顯示出生物活性 CDK2 導向 MGD 抑制 CDK2 依賴細胞的增殖 CDK2 降解在 G1 階段阻止 CDK2 依賴細胞選擇性 CDK2 降解會降低 E2F 途徑基因 TMT 蛋白質組學（24 小時/1 μM）MDA-MB-157 P 值（-log10）蛋白摺疊變化（log2）細胞週期概況（24 小時）) MDA-MB-157 cyQuant Assay (7 d) MDA-MB-157 MRT-9643 [nM]CDK2 E2F 靶基因 MRT-9643 [nM]

口服生物可利用的 MGD MRT-9643 在 ER+ 乳腺癌中表現出作為單一藥物和與 CDK4/6i 聯合使用的活性 MRT-9643 具有口服生物利用度並降解 CDK2 體內血漿 PK 暴露 MCF7 ER+ BC CDX 口服 PK/PD 研究 HCC1159 BC CDX MRT-9643 與 CDK4/6i 聯合使用可誘發強效的 TGI 療效評估，25 天治療 MCF7 ER+ BC CDX 模型

CCNE1 計劃

CCNE1（Cyclin E1）是細胞週期蛋白E1失調的實體瘤靶點治療假設：CCNE1（Cyclin E1）是一種廣為人知的人類癌基因，可驅動多種癌症特徵，被認為不可藥物選擇性降解細胞週期蛋白 E1 可靶向細胞週期蛋白 E1 失調（擴增或過度表達）的腫瘤臨牀機會：Cyclin 的首創細胞週期素 E1 降解劑 E1 擴增癌卵巢癌（19%）和子宮內膜癌（6%）乳腺癌和其他癌症 Cyclin E 推動多種標誌性癌症機制細胞死亡和分化細胞週期進展/增殖 S G2 M G1 耐藥性 mcMS CDT1 細胞週期蛋白 E CDK2 細胞週期蛋白 E G0 — S 進展 MCM5 細胞週期蛋白 E 中心體複製 Cyclin E CDK2 依賴功能

CCNE1 通過一種新穎的結合模式綁定 CRBN MGD 在 CCNE1 表面誘導一個神祕的口袋 ccne1 導向的 MGD 在目標接口 MRT-1932 CCNE1 CRBN Apo-State MGD-Engaged + CRBN: MGD 口袋由 MGD 雕刻的淺腔口袋傾向低高

CCNE1 降解會導致下游通路抑制 MRT-50969 對 CCNE1 具有高度選擇性 MRT-50969 是一種強效且高度選擇性的 cCNE1 導向 MGD Western blot，OVISE，24 小時 TMT 蛋白質組學，MDA-MB-157 Rb K/O 1μM MRT-50969，24 小時 P 值 (-log10) 蛋白質摺疊變化 (log2) CCNE1

MRT-50969 在多譜系的 CCNE1 擴增細胞系中表現出優先生長抑制 CCNE1 擴增無放大器 CCNE1 擴增無放大器 CCNE1 擴增無 Amp 卵巢癌胃癌乳腺癌 cyQuant，5 天

MRT-50969 實現口服暴露 MRT-50969 可抑制 CCNE1 擴增的 CDX 模型體內腫瘤生長 MKN1 小鼠血漿 PK 在 MKN1 中首次給藥 21 天 MKN1 CDX 模型 MRT-50969 的療效研究具有口服生物利用性，可抑制 MKN1 腫瘤在體內生長

女王探索引擎

克服分子膠降解劑過去的侷限性傳統思維 Monte Rosa Therapeutics 方法 “目標空間有限” QueenTM 極大地擴展了可降解的靶標空間，涵蓋了各種不可藥物的蛋白質類別 “MGD 是偶然識別的” QueenTM 支持以靶標為中心和系統地發現 MGD “Med Chem” 規則 “Med-Chem” 規則不適用於 MGD 即使在相同的蛋白質類別、家族中也能實現高選擇性同種型

合理設計的 MGD 可創建多樣的 E3 連接酶新表面，從而能夠招募新目標。我們的幾何深度學習算法使用表面來預測目標。我們基於表面的算法設計 MGD 來招募目標。我們的平臺大規模生成可操作的數據以進行測試和訓練（“數據護城河”）我們的關鍵見解：表面對於 MGD 發現表面至關重要，而不是結構、介導 PPI 和靶向蛋白降解 E3 連接酶新底物足跡 MGD 足跡 E3 連接酶新表面足跡 MGD 足跡 E3 連接酶新表面

Queen 獨一無二的能力突破可快速發現強效、選擇性和口服 MGD AI/ML 使用專有的人工智能算法進行模擬發現 Proximity Screening 專業的生化、細胞和蛋白質組學分析套件可評估高通量結構的鄰近度和降解基於結構的設計專有蛋白質結構數據庫蛋白質組學集成蛋白質組學引擎和數據庫以識別新靶標並探索細胞複合物形成和蛋白質降解

目標識別由表面模仿引導模擬篩選篩選三元複合物中的活性專有的人工智能/機器學習引擎支持發現可重編程連接酶、新底物和選擇性 MGD 專有的人工智能/機器學習引擎 Ligase 匹配 PPI 傾向和表面互補性 MGD 發現生成具有類似藥物特性的 MGD

QueenTM：工作原理靶標和連接酶識別以表面為中心的發現過程可操作的大規模數據蛋白質組學虛擬屏幕結構生物學高通量屏幕預測設計測試和訓練人工智能驅動的化學表面感知 MGD 生成和優化

Queen Toolbox 可快速發現口服 MGD 預測靶標和連接酶 ID faiceIT 超快指紋搜索表面配對 E3 連接酶可重編程性 FaiceIT 模仿目標 ID 結構生物學 X 射線和低温電子顯微鏡全景虛擬屏幕蛋白組學大規格農場 HT 庫篩選設計人工智能驅動的化學測試和訓練大規模可操作數據 Rhapsody 三元複合物 FLASH 虛擬庫 GlueAid ADMET 和合成 HitAid 許多多樣的圖書館

模擬實驗算法使用以 MGD 為重點的數據來識別靶標和設計 MGD FLASH 虛擬庫蛋白質組學質量規格農場 HT 庫篩選百萬個蛋白質測量值 FaiceIT 模仿目標 ID 結構生物學 X 射線和低温電子顯微鏡全景虛擬屏幕 34 6 億個 >1 億個 MGD 活性測量值總結構 2500 億個蛋白質表面匹配 37 億個虛擬 MGD 6.51 億化合物篩選了實驗室實驗使用專用數據的可擴展數據湖無縫數據移動和統一治理服務雲頭等艙和雲原生

球隊

世界一流領導力在分子膠發現、藥物開發和精準醫療方面的深厚專業知識菲利普·詹庫醫學博士首席醫學官馬庫斯·瓦爾默斯醫學博士首席執行官約翰·卡斯爾博士首席數據科學家兼信息官莎朗·湯森博士首席技術官菲爾·尼克森博士、法學博士總法律顧問詹妮弗·尚普首席人事與運營官馬格努斯·沃爾特博士高級副總裁化學科學與工藝開發 Andrew Funderburk 投資者關係和戰略財務高級副總裁

謝謝