如 於2023年12月18日向美國證券交易委員會提交的那樣

註冊編號333-

美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 S-1

註冊 語句

在……下面

1933年《證券法》

米拉 製藥公司

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

沃爾夫街北855號, 一座601室

巴爾的摩, 馬裏蘭州 21205

(737) 289-0835

(地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括註冊人主要執行辦公室的區號)

埃雷茲 阿米諾夫

首席執行官

MIRA 製藥公司

沃爾夫街北855號, 一座601室

巴爾的摩, 馬裏蘭州 21205

(737) 289-0835

(Name、 服務代理人的地址（包括郵政編碼）和電話號碼（包括地區代碼）

所有通信的副本 ，包括髮送給代理進行服務的通信，應發送至：

Curt P. Creely

Foley & Larspel LLP

坦帕北街100號，2700套房

坦帕， 佛羅裏達州33602

(813) 229-2300

建議向公眾出售的大約 開始日期：在本註冊聲明生效後，在切實可行的範圍內儘快開始。

如果 根據經修訂的1933年證券法（“證券法”）的第415條，在此表格上登記的任何證券將延遲或連續發售，請勾選以下方框。☒

如果根據證券法下的規則462(B)，本表格是為了註冊發行的額外證券而提交的，請選中 下面的框，並列出相同產品的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號 。☐

如果此表格是根據證券法下的規則462(C)提交的生效後修訂，請選中以下框並列出同一產品的較早有效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

如果此表格是根據證券法下的規則462(D)提交的生效後修訂，請選中以下框並列出同一產品的較早有效註冊聲明的證券法註冊聲明編號。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據證券法第7(A)(2)(B)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

註冊人特此修改本註冊聲明的生效日期，以將其生效日期延後至註冊人應提交進一步的修訂，明確聲明本註冊聲明此後將根據1933年證券法第8(A)條生效，或直至本註冊聲明將於證券交易委員會根據上述第8(A)條決定的日期生效。

本初步招股説明書中的信息不完整，可能會更改。在向美國證券交易委員會提交的註冊 聲明生效之前，我們可能不會出售這些證券。本初步招股説明書不是出售要約，也不是在任何不允許出售或出售的州徵求購買這些證券的要約。

主題 至完成，日期：2023年18日

招股説明書

170萬股

共 普通股

本招股説明書涉及本招股説明書中點名的出售股東不時轉售最多1,700,000股Mira PharmPharmticals，Inc.普通股，每股票面價值0.0001美元，其中包括(I)1,000,000股因行使我們於2023年4月向Bay Shore Trust發出的認股權證而可發行的股份，及(Ii)700,000股因行使我們於2023年11月向MIRALOGX，LLC發出的 認股權證而可發行的股份。

出售股票的股東可以通過私下協商的交易或這些方式的組合，以出售時的市價或協商價格，不時在公開市場上出售股票。出售股票的股東可以向承銷商、交易商或其他代理人或通過承銷商、交易商或其他代理人、直接向投資者或通過法律允許的任何其他方式、持續或延遲發行股票。我們將承擔與本次招股説明書提供的股份登記相關的所有成本、費用和費用，而出售股東將承擔所有增加的出售費用，包括佣金和折扣、經紀費用和其他類似的出售費用 。請參閲“分配計劃”。

我們 不會根據本招股説明書出售任何普通股，也不會獲得出售股東出售或以其他方式處置 股票所得的任何收益。然而，如果任何出售股票的股東 行使現金認股權證，我們將從行使認股權證中獲得收益。

我們的 普通股在納斯達克資本市場交易，代碼為“MIRA”。2023年12月15日，我們普通股在納斯達克資本市場的收盤價 為每股1.3美元。

我們 是聯邦證券法所定義的“新興成長型公司”，因此，上市公司的報告要求有所降低。見“招股説明書摘要 --作為一家新興成長型公司的 影響”。

投資我們的證券具有很高的投機性，涉及很大程度的風險。請參閲“風險因素“從本招股説明書第31頁開始，討論在決定購買我們的證券之前應考慮的信息。

美國證券交易委員會或任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有確定本招股説明書是否真實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

本招股説明書的日期為2023年3月1日。

目錄表

請 仔細閲讀本招股説明書。它描述了我們的業務、財務狀況、運營結果和前景等。 我們對本招股説明書以及我們授權的任何自由寫作招股説明書中包含的信息負責。我們 和出售股東都沒有授權任何人向您提供不同的信息，我們和出售股東 對其他人可能向您提供的任何其他信息不承擔任何責任。我們和出售股票的股東都不會在任何不允許要約或出售的司法管轄區出售這些證券。 本招股説明書中包含的信息僅截至招股説明書正面的日期是準確的 ，與本招股説明書的交付時間或任何證券銷售無關。 您不應假設本招股説明書中包含的信息在其日期以外的任何日期都是準確的。

行業和市場數據

我們 對本招股説明書中的披露負責。但是，本招股説明書包括我們從內部調查、市場研究、公開信息和行業出版物中獲得的行業數據。我們沒有出資，也沒有以其他方式與本招股説明書中引用的任何來源建立聯繫 。我們使用的市場研究、公開信息和行業出版物一般聲明，其中包含的信息是從被認為可靠的來源獲得的。其中的信息 代表相關來源和出版物的最新可用數據，我們認為仍然可靠。但是， 此數據涉及有關我們行業的許多假設和限制，這些假設和限制必然會受到各種因素的高度不確定性和風險的影響，包括標題為“風險因素“從這些來源獲得的前瞻性 信息也受與本招股説明書中其他前瞻性 陳述相同的限制和額外的不確定性。

商標 和版權

我們 擁有或有權使用與我們的業務運營相關的各種商標、服務標記和商品名稱。 本招股説明書還可能包含第三方的商標、服務標記和商品名稱，這些都是其各自所有者的財產。我們在本招股説明書中使用或展示第三方的商標、服務標記和商號或產品，並不是為了 ，也不暗示我們與我們的關係，或我們的背書或贊助。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標、服務標記和商品名稱可能不帶®、商標(™)或服務商標(SM)符號，但遺漏此類引用並不意味着我們不會以任何方式根據適用的法律最大程度地主張我們的權利或這些商標、服務標記和商品名稱的適用所有人的權利。

有關前瞻性陳述的警示性説明

本招股説明書包含前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“ ”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“ ”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“ ”“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。具體而言，本招股説明書中“招股説明書摘要”、“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”和“業務”等標題下有關我們經營的市場的陳述，包括我們各個市場的增長，以及我們的預期、信念、計劃、戰略、目標、前景、假設或未來事件或業績，均屬前瞻性陳述。

我們 基於我們目前的預期、假設、估計和預測做出這些前瞻性陳述。雖然我們認為這些預期、假設、估計和預測是合理的，但此類前瞻性陳述只是預測，涉及 已知和未知的風險和不確定性，其中許多風險和不確定性超出了我們的控制範圍。這些和其他重要因素，包括本招股説明書中“招股説明書摘要”、“風險因素”、“管理層討論”、“財務狀況和經營結果分析”以及“業務”標題下討論的那些因素，可能會導致我們的實際結果、業績、 或成就與這些前瞻性 陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同，或者可能影響我們的股價。可能導致實際結果或事件與前瞻性陳述中表述的結果或事件大不相同的重要因素包括但不限於：

鑑於本招股説明書中陳述的風險和不確定性，敬請您不要過度依賴此類前瞻性陳述。 本招股説明書中包含的前瞻性陳述不是對未來業績和我們的實際經營結果、財務狀況、流動性以及我們所在行業的發展的保證，可能與本招股説明書中包含的前瞻性陳述存在實質性差異。此外，即使我們經營的行業的經營業績、財務狀況和流動性以及事件 與本招股説明書中包含的前瞻性陳述一致，它們也可能無法 預測未來的結果或發展。

我們在本招股説明書中所作的任何前瞻性陳述僅説明該陳述的日期。除聯邦證券法律另有規定外，在本招股説明書發佈之日後，我們不承擔任何義務對任何前瞻性陳述進行更新或修訂，或公開宣佈對任何前瞻性陳述的任何更新或修訂，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

某些科學術語的術語表

本招股説明書中使用的以下醫學和科學術語具有以下含義：

“激動劑” 是一種與受體結合時引發生理反應的物質。

“Alpha-2a 腎上腺素能受體”：一種參與調節神經遞質釋放的G蛋白偶聯受體，與****的心血管 和鎮靜作用相關。

“抗炎作用”：一種物質或治療方法通過抑制身體的炎症過程來減輕炎症的能力，其特徵是腫脹、發紅和疼痛。通常用於治療關節炎和哮喘等疾病。

Ames 試驗是一種評估化合物誘變潛力的生物試驗。它利用細菌來測試給定的化學物質是否會導致測試有機體的DNA發生突變。

AMPA受體：Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸受體，是一種穀氨酸受體，參與中樞神經系統中突觸的快速傳遞，在腦發育和突觸可塑性中發揮關鍵作用。

“API” 代表活性藥物成分，它是藥物中能產生預期效果的主要成分。

“藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)”：代表人體接觸某種藥物的總劑量的藥代動力學參數，通過繪製藥物在一段時間內的血漿濃度來計算。

“BDNF(腦源性神經營養因子)”：一種在神經可塑性(大腦重組和形成新的神經連接的能力)中發揮重要作用的蛋白質，與****等藥物的抗抑鬱作用有關。

“生物利用度”：藥物進入人體後進入體循環的比例，對確定藥物的有效性至關重要。

“生物傳感器檢測”是一種將生物成分與物理化學檢測器相結合，用於檢測化學物質的生物檢測方法。

“BRD4(溴域包含蛋白4)”：一種與基因表達調控有關的蛋白質，可能參與抑鬱症的病理生理學。

“Caco-2細胞模型”：一種起源於人類結腸腺癌細胞系的模型，用於藥學研究，以估計藥物的腸道吸收和間接的生物利用度。

“cAMP” 是環磷酸腺苷，在許多不同的生物中用於細胞內信號轉導的信使。

“CBD” 是大麻二酚，是大麻中第二種最普遍的活性成分，沒有精神活性。

“CDMO” 代表合同開發和製造組織，是一種專門為製藥行業提供開發和生產服務的供應商 。

“cGMP” 是目前美國食品和藥物管理局標準下的良好製造規範。CGMP包含對藥品生產、加工和包裝過程中使用的方法、設施和控制的最低要求。這些規定確保產品在條件下製造並經過測試，以確保其符合身份、強度、質量和純度標準。

“中樞神經系統” 或中樞神經系統是大腦和脊髓。

“CSA” 是《受控物質法》，這是一個美國監管框架，管理某些物質的分類，因此 此類物質的市場準入；根據CSA，藥品執法局(DEA)確定是否應將一種化合物視為 “已列入清單”。有5個級別的時間表，某些物質，如大麻，被歸類為附表1， 目前沒有可接受的醫療用途或很有可能被濫用。

“DNA” 是攜帶有機體發育和功能所需遺傳信息的分子。

“DRF” 是毒性研究的初始部分，旨在找出將產生所測試化合物的不良毒性影響的可耐受劑量。

“FDA” 是美國食品和藥物管理局。

“強迫游泳測試(FST)”：在齧齒動物身上進行的一種行為測試，用於評估抗抑鬱藥樣活動，其中不動時間被測量 作為抑鬱樣行為的指標。

“G蛋白偶聯受體(GPCRs)”是一大類細胞表面受體，對各種外部信號作出反應，激活內部信號轉導通路，參與多種生理過程。

“GABA能系統”：指大腦中由γ-氨基丁酸(GABA)介導的神經傳遞系統，參與情緒調節。

GPCRs是一種G蛋白偶聯受體，形成一大羣蛋白質，表達在真核細胞的細胞表面，以檢測細胞外的分子並激活細胞反應。

“GMP” 是良好的生產實踐--這是在受監管的藥品生產設施中遵守的標準。

“GRIN1/GRIN2B受體亞基”：NMDA受體的一個特定亞基，在神經可塑性中發揮作用，與抑鬱和****等抗抑鬱藥物的作用有關。

“HDRS”： 漢密爾頓抑鬱評定量表，廣泛使用的臨牀醫生管理的抑鬱症評估量表，衡量抑鬱症狀的嚴重程度 。

“HPA軸”：下丘腦-垂體-腎上腺軸，下丘腦、垂體和腎上腺之間的一組複雜的相互作用，調節應激反應、消化、免疫系統、情緒和能量儲存。

“在硅膠分析中”：藥學研究中使用的基於計算機的技術，用於分析和預測藥物化合物的性質和行為。

“IND-Enabling 研究”：向FDA等監管機構提交研究新藥(IND)申請所需的臨牀前研究。這些研究包括藥代動力學、藥效學、毒理學和安全藥理學。

“腹膜內” 是在或穿過一層薄薄的透明的腹膜，它排列在腹壁上。

“JQ1”： 一種以溴域蛋白4(BRD4)為靶點的小分子抑制劑，用於研究基因表達調控和癌症和其他疾病的潛在治療應用。

“****” 是一種醫用麻醉劑，用於誘導和維持麻醉以及治療抑鬱症。

“Ketamir”： Mira製藥公司開發的一種新的化學物質和****的類似物，主要用於治療難治性抑鬱症(MDD)，稱為難治性抑鬱症(TRD)。

“MADRS”： 蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱評定量表，一種用於衡量情緒障礙患者抑鬱發作嚴重程度的診斷問卷 。

“嚴重抑鬱障礙(MDD)”：一種重大的全球健康問題，其特徵是持續感到悲傷和對活動失去興趣 。它影響着全世界數百萬人，是導致殘疾的主要原因。

“MDSI”： 有自殺意念的嚴重抑鬱障礙。

“mTOR 途徑”：雷帕黴素途徑的哺乳動物靶點，細胞生長和存活的關鍵調節因子，它被**** 激活，並與大腦中增加突觸發生有關。

“最大耐受劑量”是指不會導致不可接受的副作用的藥物或治療的最高劑量。最大耐受劑量是在臨牀試驗中通過測試不同受試者的遞增劑量來確定的，直到找到副作用可接受的最高劑量 。

“代謝譜”是在生物系統中對代謝物及其中間產物的測量，反映了對遺傳修飾和生理、病理生理和/或發育刺激的動態反應。

“代謝物” 是人體分解食物、藥物或化學品或自身組織時製造或使用的物質。

“微核檢測”用於確定一種化合物是否會造成DNA損傷。

“Mu-阿片受體(MOR)”：內源性阿片類藥物和外源性阿片類止痛藥靶向的受體。****與MOR的相互作用與其抗抑鬱作用和濫用潛力有關。

“N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體”：大腦中的一種穀氨酸受體，****和****都以非競爭性拮抗劑為靶標，有助於其快速抗抑鬱作用。

“神經系統炎症” 是神經系統炎症。

“1期和2期臨牀試驗”：臨牀藥物開發的早期階段側重於確定一種藥物在治療特定疾病時的安全性、有效性和最佳使用。

“創傷後應激障礙(PTSD)”：一種在經歷或目睹創傷事件後可能發展成的精神障礙。Ketamir可能被考慮用於其治療。

“快速起效”：一種藥物或療法在服藥後開始發揮作用的速度。

“Sigma 阿片受體”：與****的精神分裂和分離作用有關的受體。

“突觸發生”：神經系統中神經元之間突觸的形成，這是大腦發育的關鍵過程，以及根據經驗對神經迴路進行重塑。

“THC” 是四氫大麻酚，一種化合物，是大麻的主要精神活性成分。

“難治性抑鬱(TRD)”：一種對標準抗抑鬱藥物治療沒有足夠反應的嚴重抑鬱障礙。

招股説明書 摘要

下面的 摘要重點介紹了有關我們公司的精選信息，以及本招股説明書中其他部分包含的此次產品的更詳細信息。它不包含您在投資我們的普通股之前應該考慮的所有信息。在投資我們的普通股之前，您應該仔細閲讀整個招股説明書，包括在“風險 因素”標題下提供的信息以及我們的財務報表和附註。

除非 另有説明，否則本招股説明書中的股票和每股信息反映了我們普通股的5股1股反向拆分， 於2023年6月28日生效。

在本招股説明書中，除非我們另有説明或上下文另有規定，否則“米拉”、“本公司”、“我們的公司”、“我們的”、“我們的”和“我們”是指米拉制藥公司。

我們的 業務

我們 是一家臨牀前階段的藥物開發公司，擁有兩個神經科學項目，目標是廣泛的神經學和神經精神障礙。我們的新型口服藥物大麻MIRA1a目前正在研究中，用於治療患有焦慮和認知障礙的成年患者，這些患者通常與早期痴呆症有關。如果FDA批准，MIRA1a可能標誌着在解決各種神經精神、炎症和神經疾病和障礙方面取得了重大進展。

我們 擁有Ketamir-2的獨家許可協議，這是一種正在研究中的獨特的、正在申請專利的新型口服****類似物，可能 提供超快的抗抑鬱效果，為與難治性抑鬱症(TRD)和伴有自殺意念(MDSI)的嚴重抑鬱症(MDSI)作鬥爭的個人帶來希望。美國緝毒局S對MIRA1a和Ketamir-2進行的科學審查得出結論，這兩種藥物均不被視為受控物質或《受控物質法》(CSA)及其管理法規所列化學品。

我們正在開發的候選產品

MIRA1a

我們的目標是開發和商業化治療神經精神、炎症和神經疾病和障礙的新方法。 大麻素是一類天然存在的化合物，主要存在於大麻植物提取物中。大麻植物提取物中發現的兩種主要大麻類物質包括THC和CBD。這些化合物與CB1和CB2大麻素受體結合，這兩種受體在全身都能找到。具體地説，CB1受體集中在中樞神經系統(CNS)，而CB2受體主要存在於外周器官，與免疫系統有關。當這些化合物與這些大麻素受體結合時，這個過程會引起一定的生理反應。對大麻素的生理反應可能因人而異。 大麻素的一些影響已被證明影響神經系統功能、免疫反應、肌肉運動功能、胃腸道維護、血糖管理和眼睛功能的完整性。我們的候選產品MIRA1a對CB2和CB1具有很強的選擇性，旨在將與CB1激活相關的精神不良事件的風險降至最低。

MIRA1a的作用機制

我們 認為MIRA1a在大麻素受體CB1和CB2上的作用被預測為其潛在治療作用的主要原因，特別是與其抗焦慮、抗疼痛和抗炎特性有關。例如，與CB1受體上的THC相比，MIRA1a在劑量反應效應上的差異 似乎與其改善的治療方案相一致。如果FDA批准，MIRA1a可能會對焦慮、疼痛和炎症提供治療效果。

THC 已被證明具有雙相生理效應，這已被描述了40多年：在低水平時，THC具有積極的作用，而高劑量則會導致相反的不良症狀。低水平和高水平THC的雙相效應的例子分別包括抗焦慮和促焦慮效果。我們在CB1受體上獲得了以下MIRA1a和THC的劑量-反應效應(見下文)。與THC相反，在CB1表現出最初的最大刺激反應，然後是抑制反應，MIRA1a 似乎作為一種單相部分激動劑，在其整個劑量範圍內都是刺激的，即使在高劑量下也實現了對CB1的適度激活。我們認為，這解釋了MIRA1a潛在的廣泛治療效果以及觀察到的即使在最大劑量下也沒有陰性症狀的原因。

圖： 選定的GPCR生物傳感器檢測的化合物活性：

THC對CB1受體MIRA1a激動劑活性的影響。

在 藥理學中，“功效”或“Emax”是指一種藥物或藥物所能達到的最大反應。 它代表藥物一旦與其靶點結合後所產生的反應的程度或大小，通常被稱為受體。藥物與其受體之間的結合以親和力為特徵，它量化了它們相互作用的強度。然而，療效評估藥物與受體結合後的作用或效果。

劑量-反應曲線是藥理學中常用的一種曲線，它描繪了藥物效果與其劑量之間的關係。 X軸代表藥物增加的劑量，Y軸代表藥物產生的反應。在上圖中，Y軸上的術語“%效率”指的是激動劑(MIRA1a或THC)與其激活GPCR受體(特別是CB1受體)的能力相關的最大反應。

上圖中的 數據已歸一化為分別在控制化合物和車輛存在時觀察到的最大和最小響應。這種標準化允許對激動劑的療效進行標準化比較。

Eurofins DiscoverX已經開發了一組細胞系，穩定表達通過cAMP傳遞信號的非標記GPCR。Hit Hunter®cAMP分析 是跟蹤一種稱為GPCR的細胞受體的激活情況的專門測試。GPCRs在細胞對外界信號的反應中起着至關重要的作用，它們通過兩條途徑被激活：Gi和Gs二級信使信號。這些通路就像細胞中的內部通信系統，傳遞來自外部的信號，在細胞內部觸發特定的反應。該分析以直接、統一的方式進行，不需要基於圖像的分析。這種方法使用了DiscoverX 開發的一種稱為酶片段互補(EFC)的技術。在EFC中，只有當β被激活時，酶的片段，特別是β-半乳糖苷酶(GAL)才被聚集在一起成為功能。β-半乳糖苷酶是本實驗中用作功能報告的酶，通常以片段形式不活躍，當片段重新組裝時變得活躍，表明GPCR. 在這種情況下，GPCR靶向Cb1受體。化合物在激動劑和拮抗劑模式下用所要求的GPCR生物傳感器分析進行測試。對於激動劑分析，數據歸一化為在對照配體和載體存在時觀察到的最大和最小反應。 該Eurofins DiscoverX系統用於測試CB1受體上THC與MIRA1a激動劑的活性。

與CB1受體不同的是，CB2受體主要存在於免疫系統的細胞上，而CB1受體介導了大麻類藥物對中樞神經系統的許多精神作用。根據我們的GPCR生物傳感器測試的初步結果，MIRA1a的CB2受體激動劑作用是THC的8倍 和CBD的30倍。

關於MIRA1a、THC和CBD激活CB2受體和改變細胞內cAMP水平的能力的研究是由CRO Eurofins DiscoverX進行的。

如下表所示，MIRA1a的EC50(即誘導一半最大反應所需的濃度)比THC強8倍，比CBD至少強30倍--即只需1微米的MIRA1a就能誘導與8微米的THC和>30微米的CBD相同的反應。

執行上述測量如下：

Discovery X 開發了一組穩定表達能夠通過cAMP信號傳導的非標記GPCR（G蛋白偶聯受體）的細胞系。 Hit Hunter ®檢測平臺用於研究這些GPCR的功能和反應。

CB2受體是一種GPCR，涉及各種生理過程，具有潛在的治療意義， Hit Hunter ®檢測可用於研究藥物激動劑對CB2受體活性的影響。

要測量藥物激動劑激活CB2受體導致cAMP水平下降的半數最大反應(EC50)，可能需要另一種方法。一種常見的方法是使用腺苷環化酶激活劑forsklin來刺激cAMP的產生。forsklin繞過GPCR信號，直接激活腺苷環化酶，導致cAMP水平升高。

在福斯科林存在的情況下，CB2受體上的藥物激動劑可以在不同的濃度下進行測試，以確定其抑制福斯科林誘導的cAMP產生的能力。藥物濃度可導致Forsklin刺激的cAMP水平下降50%，可被認為是一半最大反應或EC50。

臨牀前 開發和研究

截至本招股説明書發佈之日，我們完成了幾項MIRA1a的臨牀前研究，包括但不限於計算致突變性分析、放射性配體結合分析、焦慮的升高加迷宮模型和熱板模型熱敏測試 。

我們已經研究了急性給予MIRA1a對小鼠焦慮相關表型的影響，以模擬人類條件。腹膜內注射安慰劑[PBO]給8-12周齡的C57BL/6小鼠(n=5/組)注射生理鹽水或MIRA1a(50 mg/kg=治療)。注射後30分鐘，用加高迷宮(EPM)對小鼠進行焦慮相關測試。EPM是一種廣泛使用的齧齒動物臨牀前行為測試方法，已被驗證用於評估藥理 藥物的抗焦慮效果。如果FDA或其他監管機構確定並批准了MIRA1a，則MIRA1a在小鼠身上具有抗焦慮作用，但劑量缺乏鎮靜或醉酒的副作用。EPM是一種測量齧齒動物焦慮的測試，用於篩選可能的抗焦慮化合物，並作為神經生物學焦慮研究的通用工具，如廣泛性焦慮障礙(GAD)或創傷後應激障礙(PTSD)。該模型是基於動物對開放空間的厭惡，這些空間存在於迷宮的張開手臂(Open Arm) 中。與安慰劑相比，測試試劑的抗焦慮效果表現為與安慰劑相比，接受開放手臂治療的時間百分比增加。總行駛距離是對在EPM上進行測試的小鼠喚醒和活動的總體水平的衡量，用於排除測試劑的任何鎮靜或醉意效果。

臨牀前研究也表明MIRA1a具有緩解疼痛的潛力。許多臨牀批准的用於治療疼痛的藥理學藥物，包括阿片類藥物，已經被證明可以推遲或改善小鼠因爪子受熱而產生的熱敏感性。 在服用安慰劑(對照組)或MIRA1a治療30分鐘後，小鼠被放在加熱的盤子上，以測量 每隻小鼠在受熱時感覺到的輕微疼痛抬起爪子所需的時間。用止痛藥治療的小鼠被炎熱困擾並抬起爪子的時間要長得多。同樣，接受MIRA1a治療的小鼠在統計上花費了顯著更多的時間來抬腿，這表明在這個模型中，MIRA1a作為一種可能的疼痛治療方法的潛在有效性。如果FDA批准，MIRA1a可能會為疼痛控制提供治療效果。

MIRA1a是一種CB2激動劑，可能是治療與小膠質細胞激活引起的神經炎症相關的神經退行性疾病的最佳藥物。CB2激動劑已在臨牀前研究中被證明可以調節神經炎症過程，減少以變性為特徵的神經元損傷。我們認為，考慮到神經退行性疾病患者中CB2表達的增加以及動物模型的初步結果，可能有一個強有力的理由在神經退行性疾病中激活CB2。我們看到了一種有效的CB2激動劑 治療一系列神經退行性疾病的潛力。MIRA1a通過與CB1相比在CB2具有強大的活性，旨在將與CB1激活相關的精神藥物不良事件的風險降至最低。如果FDA批准，MIRA1a可能會對神經退行性疾病和神經炎性疾病起到治療作用。

我們的MIRA1a臨牀前開發計劃包括各種測試。下面總結了我們已經完成的測試。我們對臨牀前數據得出的結果的解釋或我們基於臨牀前數據得出的結論可能被證明是不準確的， 不一定是未來結果的預測性指標。

圖： MIRA1a與安慰劑治療對高架Plus迷宮小鼠行為的影響

EPM 是一種廣泛使用的行為測試，用於評估齧齒動物的焦慮樣行為。通常情況下，齧齒動物傾向於避開開闊的空間，因為它們對潛在危險的區域有着天然的厭惡。因此，在迷宮中張開雙臂的時間越長，焦慮類行為就越少。同樣，旅行的總距離可以反映一般的運動活動和探索行為，這可能會受到焦慮狀態和藥物效果的影響。

EPM設備由兩個開放臂和兩個封閉臂組成，高於地面。藍色條表示安慰劑組和藥物治療組小鼠張開雙臂花費的時間百分比。綠色條顯示兩組小鼠在EPM測試期間的總行程 。

圖： 在這項熱敏感性測試中，老鼠被放在加熱的金屬板上(例如52-55攝氏度)。測量鼠標 顯示疼痛反應(舔或抖動爪子、跳躍或試圖逃離熱板)所需的時間。這個時間間隔 稱為“熱板延遲”。潛伏期越長，表明痛感減弱或對疼痛的耐受性越強。

小鼠疼痛熱敏感模型是研究痛覺的一種廣泛使用的實驗方法。在該模型中，熱刺激作用於小鼠的後爪，以評估其對熱刺激引起的疼痛的敏感性。該程序通常包括將鼠標放在温度控制的表面上，例如電熱板或輻射熱源。温度逐漸升高，並測量老鼠的反應，例如從熱源收回爪子的潛伏期。戒斷潛伏期 被認為是疼痛敏感度的指標，潛伏期越短，説明疼痛敏感度越高。通過比較正常小鼠與疼痛敏感度改變的小鼠(如轉基因小鼠或接受止痛藥治療的小鼠)的反應，研究人員可以深入瞭解疼痛感知的潛在機制和潛在的治療幹預措施。小鼠疼痛的熱敏感性模型為研究熱傷害性提供了一種可控和可重複性的方法，使研究人員能夠調查各種遺傳、藥物和環境因素對疼痛敏感性的影響。這一模型對我們理解疼痛通路和開發新的止痛治療方法做出了重大貢獻。

在約翰·霍普金斯大學進行的熱敏感性測試中，MIRA1a在75毫克/公斤的劑量下，與安慰劑(p=0.006)相比，小鼠抬起雙腿所需的時間顯著增加。這表明MIRA1a具有止痛作用，可能是一種潛在的疼痛治療方法。每組(即安慰劑和75 mg/kg)由9只小鼠組成，總共18只。

如何測試MIRA1a對認知的影響這一問題因以下原因而變得複雜：1)MIRA1a具有抗焦慮(即抗焦慮) 效果，2)抗焦慮藥物可以通過降低可能阻礙認知功能的焦慮水平來潛在地改善認知評估結果。因此，在通常在小鼠身上進行的認知測試中，如新型物體識別和Morris水迷宮，抗焦慮藥物可以通過降低焦慮而不是直接改善認知來間接提高成績。為了將對MIRA1a對認知表現的影響的評估與其已證明的抗焦慮效果分開，我們採用了情境恐懼條件反射的模型，在該模型中，我們在訓練後給小鼠服用藥物。小鼠的情境恐懼條件反射是一種行為範式，用來測量與聯想學習和記憶相關的認知過程。聯想學習，個體學習將特定刺激或背景與特定結果相關聯，在這種情況下，小鼠將身處特定房間與接受測試前一天訓練期間發生的輕微腳擊聯繫在一起。這個在刺激、行動和後果之間形成聯繫的過程 涉及日常生活中的許多技能和行為：它是通過經驗和條件作用學習新技能、養成習慣和獲得知識的基礎。將小室與第一天的足部電擊聯繫起來的使用意味着，當小鼠在第二天被送回小室時，它們冰凍程度的測量對應於它們能很好地回憶起第一天訓練期間的經歷的讀數(即，冰凍越大，對小室和食物休克之間的聯繫的回憶越好)。由於小鼠在第一天的訓練後給予MIRA1a，只有在第二天的測試之前， 並不擔心MIRA1a對訓練期間學習的焦慮影響，而是這個模型只測試MIRA1a對 表現的影響-在這種情況下，這代表記憶(即識別和回憶它們之前受到電擊的房間的能力)，並將其轉化為相關的行為(即凍結)。正如發表在2023年《神經藥理學雜誌》上的那樣，THC和大麻在訓練前給予(因為它的抗焦慮效果)和在測試之前給予(因為它的認知損害影響)都會損害背景恐懼條件反射。如下圖所示，在情景恐懼條件反射模型中，MIRA1a對認知表現產生了戲劇性的影響：如左數第二組B所示，在接受75 mg/kg劑量的MIRA1a的小鼠中，花在冰凍時間的百分比是接受0 mg/kg=安慰劑的小鼠的兩倍多(即55%對25%，p

小鼠認知的情境恐懼條件反射模型是一種用於研究聯想學習和記憶過程的實驗範式。它側重於小鼠在特定環境背景和厭惡刺激之間形成聯繫的能力，這導致了情境記憶的獲得和隨後的提取。在模型的獲取階段，小鼠暴露在不同的環境中，例如特定的房間或環境。在這種情況下，他們會受到令人厭惡的刺激，通常是輕微的腳部電擊。腳部電擊的呈現在背景線索和厭惡體驗之間創造了一種聯繫。在獲取階段之後，小鼠經歷一個測試階段，以評估它們對接受足部電擊的背景和對厭惡刺激的記憶之間的聯繫。他們被返回到發生條件反射的相同背景下，並測量他們的行為反應，特別是與恐懼相關的行為，如凍結或防禦反應。

這些行為反應是小鼠找回在獲取階段形成的聯想記憶的能力的指示器。小鼠認知的情境恐懼條件反射模型已被廣泛應用於神經科學研究，以探索聯想學習、記憶形成的機制，以及與恐懼相關的聯繫涉及的神經迴路。它有助於我們理解包括人類在內的動物如何學會將環境線索與厭惡的經歷聯繫起來，並對理解和治療與聯想學習、記憶障礙和情緒障礙相關的條件具有啟示意義。

正如約翰霍普金斯大學在情景恐懼條件作用模型中所做的那樣，數據顯示，在訓練期間(在沒有任何治療的情況下) 小鼠通過隨着時間的推移不斷增加的冰凍來學習。第二天，在給予MIRA1a 30分鐘後，對小鼠進行了上下文測試，結果顯示冰凍百分率顯著增加(p=

在上面的情境條件反射圖中，小鼠學習將中性情境(房間)與厭惡的刺激(腳部電擊)聯繫起來，導致條件性恐懼反應(凍結)。這體現在“凍結”行為上--這是一種與恐懼相關的反應，小鼠除了呼吸運動外，其他動作都是靜止的。

上面顯示了實驗程序的時間表，表示適應、訓練(調節)和測試階段。圖A，最左邊的圖，顯示在第一天，中性環境(圖C所示的條件室)與令人厭惡的刺激(輕微的足部電擊)配對。隨着連續的腳部電擊，小鼠表現出越來越多的冰凍量，因為它們本能地凍結 以預期被電擊。B組，標題為“情景識別：恐懼條件作用”，顯示了在接受安慰劑或MIRA1a後的第二天，小鼠在第一天受到電擊之前的凍結百分比。 由於小鼠因為預期受到電擊而凍結，因此給予0 mg/kg(安慰劑)的小鼠與給予50 mg/kg或75 mg/kg MIRA1a的小鼠的冰凍量是讀數(即與小鼠回憶它們返回的房間是它們受到電擊的那個房間的情況成正比)。如B組所示，在被放入儲藏室之前注射75 mg/kg MIRA1a的小鼠比接受安慰劑的小鼠表現出200%的冰凍(分別為55%和25%)。圖中右下角的面板D顯示，在第二天被放入小室後的1分鐘，服用賦形劑(=0 mg/kg MIRA1a)的小鼠，相對於服用MIRA1a的小鼠，冰凍要少得多，實際上隨着時間的推移，冰凍的情況也更少。給予MIRA1a的小鼠在1分鐘內對密室的識別和回憶能力較好(表現為冰凍程度增加)，並增加了密室與之前電擊的聯繫(因為隨着時間的推移，冷凍度會增加)。

由於MIRA1a是一種抗焦慮藥物，該公司決定測試它是否會損害認知功能。因此，該公司試圖確定MIRA1a是否會損害注意力--這是認知的一個不同於記憶、回憶和聯想學習的方面，而且受到鎮靜化合物(如THC、大麻、苯二氮卓類等)的負面影響。而興奮劑(如咖啡因、尼古丁、安非他明)對MIRA1a是否影響注意力，則需要一種不同的測試模型--精神運動警戒測試(PVT)。大鼠心理運動警覺性測驗(RPVT)是一種廣泛使用的測量齧齒動物持續注意的方法。在rPVT模型中，訓練大鼠通過按下槓桿對視覺刺激做出反應，較短的反應時間表明 注意力表現更好。反應時間較長或反應時間變異性較大的小鼠可能被認為存在注意力缺陷或警覺性改變。數據以在允許的反應時間內按下操縱桿與所用藥物劑量的百分比準確率表示。在下圖中，可以看到，在損害注意力的THC劑量下，MIRA1a對注意力沒有負面影響 (即它們在收到訓練的提示後在適當的時間按下槓桿的準確性完全沒有受到影響)。

圖： MIRA1a和THC對大鼠精神運動警覺測試(PVT)成績的比較該圖顯示了在給藥MIRA1a(藍色)或THC(紅色)後，大鼠在精神運動警覺性測試(PVT)中的準確率。Y軸表示 準確率(%準確率)，表示PVT任務中正確響應的比例。X軸代表治療情況， 在測試前給大鼠服用的化合物量增加。數據顯示，與THC組相比，MIRA1a組大鼠的準確率沒有下降(p

精神運動警覺性測試(PVT)是一種行為測試，用於評估大鼠的注意力和反應速度，提供對它們的警覺性和認知表現的洞察。它基於對視覺刺激的反應時間的測量，通常在一個簡單的反應時間任務範例中介紹。

在PVT中，大鼠通常被放置在裝有視覺刺激的操作室或測試儀器中，例如燈或LED。 當視覺刺激出現時，訓練大鼠執行特定的反應，如按下操縱桿或戳鼻子。視覺刺激的時間 是隨機的，以防止可預測性並保持動物的注意力。

在測試期間，要求大鼠注意視覺刺激，並在出現時儘快做出反應。記錄反應時間，表示大鼠在刺激呈現時啟動反應所需的時間。這一指標反映了反應的速度，並可提供大鼠注意力狀態的指示以及隨時間推移保持注意力的能力。 通過分析反應時間數據，研究人員可以評估大鼠的注意力表現，包括平均反應時間、反應時間的變化性以及失誤或錯誤的發生情況。PVT已被廣泛用於研究不同操作對大鼠注意力、警覺性和認知能力的影響，如引起鎮靜、睡眠剝奪或實驗治療的藥物幹預。

因此， 認知評估的組合證明瞭以下內容：儘管具有抗焦慮作用，1）MIRA 1a顯着改善了 背景恐懼條件反射模型中的聯想學習、記憶和回憶，2）MIRA 1a對注意力沒有任何負面影響，在THC表現出顯着損害的劑量下。這是首次被證明在訓練後但在測試前給正常健康小鼠服用大麻素時可以增強（而不是抑制）認知 ，證明瞭特定的認知改善是對大腦的直接影響 ，其獨立於間接影響-例如通過減少焦慮來急性給藥或通過對神經退行性疾病具有抗炎作用長期給藥 。

2023年，我們的臨牀前工作將包括進行其他幾項臨牀前研究，並啟動大鼠和犬中MIRA 1a的7天最大耐受劑量研究。

我們還計劃在大鼠和小鼠口服和腹腔注射MIRA1a的神經行為評估，大鼠口服MIRA1a的呼吸評估，以及體外測試MIRA1a對HERG(人類Ether-à-Go-Go相關基因) 通道電流的影響。HERG是FDA要求的一種早期體外測試，在繼續進行人體劑量研究之前，該產品會提醒公司任何潛在的心臟異常。HERG基因編碼一種被稱為鉀離子通道阿爾法亞單位的蛋白質。這種離子通道(有時簡稱為‘HERG’)最為人所知的是它對心臟電活動的貢獻：HERG通道調節心臟動作電位中的復極電流，幫助協調心臟的跳動。當這一通道通過細胞膜傳導電流的能力受到抑制或損害時，無論是藥物的應用還是某些人的罕見突變，都可能導致一種潛在的致命疾病，稱為長QT綜合徵。

測試 預計在2024年第一季度結束。此外，預計將於2023年第四季度末開始對狗和老鼠進行為期28天的毒理學分析，並將持續到2024年第一季度。

我們 已於2023年1月開始MIRA1a的分析開發和製造。到2023年第三季度，我們預計我們的 供應商將大規模開發MIRA1a，並在cGMP條件下生產，在早期非GMP MIRA1a的基礎上進行擴展，以便 用於我們的初始測試計劃。我們計劃與我們的供應商密切合作，生產足夠數量的cGMP級MIRA1a材料 ，以滿足計劃的臨牀前毒性計劃、擴大的動物試驗和人體試驗，預計將於2024年進行，但仍需獲得FDA的批准。

我們的 臨牀開發計劃

根據上面概述的臨牀前開發計劃，我們計劃向FDA提交一份研究新藥申請(“IND”) ，重點研究MIRA1a治療老年患者焦慮和認知能力下降的作用。

我們首次提交的IND申請調查了MIRA1a對患有認知功能衰退的老年患者的治療 目前計劃在2024年第三季度末提交，因為我們認為這是一個需求未得到滿足的患者羣體。如果FDA允許繼續進行，將在IND提交後30天啟動I期試驗。

我們的第二個IND應用程序將專注於研究MIRA1a治療慢性疼痛。

所有的開發計劃都取決於FDA是否接受我們的IND申請。視情況並根據與FDA的討論，我們可能會定期 調整某些申請和相關臨牀試驗的時間表。重要的是要注意，進行臨牀試驗的過程是不確定的，也不能保證我們的臨牀開發活動將滿足上述計劃的時間表。

生產用於臨牀開發活動的產品

Curia Global(前身為AMRI)是全球領先的CDMO，目前正在為我們開發大規模合成方案，並將提供我們臨牀前和臨牀開發活動所需的 數量的MIRA1a。我們目前正在與其他合作伙伴 討論將MIRA1a製成固體口服劑型用於臨牀試驗。

市場機會

MIRA1a如果獲得批准， 將在三個關鍵的重疊增長市場展開競爭：焦慮症、認知功能下降(CNS/痴呆症)和慢性疼痛市場 市場上已經有多種安全性和療效不同的產品。根據MIRA1a的目標患者概況，MIRA1a在這三個市場的交叉點上展開競爭。

MIRA1a 將主要在包含焦慮、痴呆症、其他疼痛、阿爾茨海默氏症、偏頭痛和相關 病症的中樞神經系統市場展開競爭。根據IQVIA的《2023年全球藥品使用分析》(《IQVIA報告》)中提出的CNS機會的市場規模，我們估計到2027年，美國CNS市場的價值將達到480億美元，在2023至2027年間增長2%至5%。在這一市場機遇中，焦慮的年銷售額約為100億至150億美元 。如果FDA批准，MIRA1a可能會為焦慮、痴呆症和疼痛提供治療效果。

根據IQVIA的報告，焦慮和疼痛在同一時期預計將增長約5%，而阿爾茨海默氏症 預計將增長約12%。根據阿爾茨海默氏症協會的説法，鑑於MIRA1a專注於早期痴呆症患者，這一點至關重要。2023年阿爾茨海默病的事實和數據分析(“阿爾茨海默病協會”)，美國每年新增50萬例阿爾茨海默病病例。根據阿爾茨海默氏症協會的數據，大約60%到80%的阿爾茨海默氏症患者會演變為痴呆症。因此，阿爾茨海默病病例説明是痴呆中MIRA1a相關機會的重要信號和門户。根據這一流行病學，美國疾病控制中心(CDC)估計，大約有580萬美國人患有阿爾茨海默氏症，預計到2060年，這一數字將增長到1400萬(CDC阿爾茨海默氏症)。

MIRA1a的其他關鍵市場將是傳統的美國疼痛市場，IQVIA的報告估計，2027年這一市場的價值將達到420億美元，在預測期內增長3%至6%。請注意，此規模包括慢性和急性疼痛，而MIRA1a可能僅用於慢性市場部分(約佔市場的40%至50%)。腫瘤相關疼痛、糖尿病神經病變和與衰老相關的疼痛(如關節疼痛)等因素是患者和處方增長的關鍵驅動因素。阿片類藥物毒性和相關的年度死亡表明需要一種新型的非阿片類止痛藥。考慮到不同適應症的重疊 以及目標患者跨這些市場呈現的事實。

我們的最初關注點將是雙重路徑：使用安全、有效的 和FDA批准的治療選項(如果FDA確定)，有可能在傳統市場和大麻類似物市場獲勝，因為安全性和有效性的確定屬於FDA的獨家權限 。今天，合法醫用大麻是一個價值132億美元的行業，而合法娛樂用大麻是一個價值256億美元的行業。 兩者都是傳統痛苦和焦慮市場的子集。然而，在許多患者羣體中，在非美國的法律和文化環境中，大麻可能不是治療神經疾病的第一或可行的選擇。因此，這些患者通常會使用非類固醇抗炎藥(NSAID)或各種情緒管理藥物，使他們有可能獲得一系列非理想的結果。 MIRA1a的目標是為醫生和患者提供一種批准的、可行的合成選擇。因此，如果FDA批准，我們相信MIRA1a可能會在這類患者中提供一種首選的替代藥物，因為它不是從大麻植物中提取的。

我們的 戰略

我們的目標是開發針對CB1和CB2受體的治療藥物，並優化藥理特性，以改變神經系統疾病患者的生活。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素包括：

KETAMIR-2

嚴重抑鬱障礙(MDD)是一個重大的全球健康問題，影響着全球超過2.64億人，是導致殘疾的主要原因之一。僅在美國，它就影響了近1730萬成年人，約佔成年人口的7.1%。 這種普遍存在的心理健康障礙不僅破壞了個人的生活質量和日常功能，還造成了巨大的經濟負擔，美國每年的損失高達數百億美元。MDD也是自殺的主要風險因素，是全球主要的死亡原因，突出了它對公共健康的深刻影響，以及迫切需要有效的治療和管理策略。如果FDA批准，KETAMIR-2可能會提供抗抑鬱治療效果。

儘管抗抑鬱藥已經存在了幾十年的事實，米帕明是1959年FDA批准的第一種抗抑鬱藥，但對能夠使用新的作用機制(例如，不是單胺再攝取抑制劑)來幫助難治性抑鬱症(TRD)患者的快速作用抗抑鬱藥的需求一直在增長。2019年，****被引入，但需要風險評估和緩解策略(REMS)，因為它：1)需要靜脈或IN給藥的口服利用度較差，2)能夠導致副作用，包括 解離、鎮靜和急性高血壓，以及3)潛在的濫用傾向。

Ketamir-2是一種新的化學實體，類似於****，旨在潛在地保持相同的快速抗抑鬱反應，但具有更高的生物利用度。它還可能減少副作用，減少濫用責任，儘管這樣的結論是在FDA的獨家授權範圍內。這種組合旨在潛在地促進更安全和不那麼繁瑣的劑量要求，目的是獲得可在家中服用的口服藥丸。

圖1：****和****-2的結構以供比較。

藥品監督管理局(DEA)根據CSA及其實施條例中的定義對Ketamir-2進行了科學審查。基於這一審查，DEA確定“酮胺-2”不是[a]受管制的 物質或清單[化學]在委員會審議階段修正案之下。“

酮胺-2的作用機制

Ketamir-2‘S作為一種快速起效的抗抑鬱劑的作用機制與****相同，這是因為兩者對NMDA型受體有共同的抑制作用，這被認為是這兩種藥物抗抑鬱作用的組成部分。¹事實上，****-2和****在NMDA受體的GRIN1/GRIN2B受體亞基上的拮抗活性差異不到2%(基於硅片分析，見下文)。這種亞單位組合與神經可塑性顯著相關，被認為是抑鬱症和****等抗抑鬱藥物作用的關鍵因素。²含有GRIN2B的NMDA受體與抑鬱症及其治療相關的突觸可塑性變化有關。

****作為一種快速起效的抗抑鬱藥，其作用機制是多方面的，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和三環類抗抑鬱藥等傳統抗抑鬱藥不同。¹儘管****已顯示出作為一種快速有效的抗抑鬱劑的前景，尤其是在難治性抑鬱症中，但由於潛在的副作用和濫用潛力，它的使用受到限制，而Ketamir-2的目標是將其降至最低。此外，****的口服生物利用度很差，因此必須靜脈或靜脈注射，而****-2的生物利用度要好得多，這表明它可能適合口服使用。^3,4以下是其****-2和****的詳細MOA摘要：

綜上所述，儘管****-2‘S和****的抗抑鬱藥MOA仍在研究和探索中，但現有證據表明， 在多種神經通路上存在複雜而複雜的協同作用，主要通過調節穀氨酸能神經傳遞， 增強神經可塑性，並可能通過抗炎和神經內分泌機制發揮作用。藥物在耐藥病例中起效快且有效，這使它們成為精神病學中獨特而有價值的工具，但潛在改善的副作用和口服生物利用度是Ketamir-2和****的不同之處，如下所述。

臨牀前 研究成果

****-2與****靶標的硅分析

電子分析是指以計算機為基礎的技術，已成為製藥研究和開發不可或缺的一部分。⁷ 這種方法利用計算方法來分析和預測藥物化合物的性質和行為。在藥物開發的早期階段，在計算機分析中的使用尤其重要，因為它有助於識別潛在的藥物靶點 並闡明新藥與其母體化合物之間的差異。通過分析大型數據集，如基因組、蛋白質組和代謝組學數據，研究人員可以預測不同的化合物可能如何與不同的生物靶標相互作用。這種方法有助於 瞭解新藥的作用機制，並可以顯著減少與實驗篩選相關的時間和成本。 InSilico Trials被簽約以提供Ketamir-2靶標與****靶標之間的比較，採用靶標識別 方案。下面描述了一些獨特的靶點，這些靶點預計會與Ketamir-2或****相互作用，從而將一種藥物與下一種藥物區分開來。

Ketamir-2選擇性靶：

BRD4，或含溴域的蛋白4，是溴域和末端外(BET)家族的成員，參與基因表達的調節，特別是參與細胞週期和炎症反應的基因表達調控。⁸在抑鬱症的背景下，研究已經開始探索BRD4的作用及其潛在影響。

**** 選擇性靶點：

α-2a腎上腺素能受體：α-2a腎上腺素能受體是參與調節神經遞質釋放的G蛋白偶聯受體。¹¹它們通常被認為是抑制性的，在被激活時減少去甲腎上腺素的釋放，這可以導致各種生理效應。

Sigma阿片受體：****以其解離麻醉特性而聞名，這主要歸因於它對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗作用。然而，Sigma受體，特別是Sigma-1受體，也與****的精神分裂和分離作用有關。¹⁴以下是****與西格瑪阿片受體的相互作用可能導致其解離副作用的原因：

Mu-阿片受體：Mu-阿片受體是中樞神經系統內內源性阿片類藥物(如內啡肽和腦啡肽)以及外源性阿片類鎮痛劑(如嗎啡和芬太尼)的主要靶點之一。¹⁷激活MOR 通常會導致止痛效應、胃腸動力減弱、呼吸抑制，並可影響與愉悦感覺或欣快感相關的大腦獎賞系統 。****激活MOR可能會導致與其濫用責任相關的副作用：

阿片受體問題

一個值得解釋的話題與****抗抑鬱作用領域的一些研究人員的信念有關， 該藥物的作用機制不是通過阻斷NMDA受體，而是通過其Mu-阿片受體激動劑 介導的。¹⁸這一信念是因為觀察到，阻斷拖把的納曲酮抑制了****的抗抑鬱作用。由於Ketamir-2沒有MOP激動劑活性，它在首次發現小劑量****抗抑鬱特性的同一小鼠模型中具有抗抑鬱活性 似乎令人驚訝。 我們因此花時間在這裏提供一個解釋來解決這些看似自相矛盾的觀察結果。

圖2：人體研究表明，靜注****(K)加安慰劑(P)有快速的抗抑鬱作用，但納曲酮(N)可阻斷這種作用。

圖 3：納曲酮通過阻斷來自Mu-阿片受體的結構性活躍信號，幹擾****在NMDA受體產生的下游信號，這與****對阿片受體的任何作用無關。

圖 4：強迫游泳測試，有多少出版物涉及使用過它的抗抑鬱藥，以及在展示其抗抑鬱特性的測試中，酮胺-2的統計顯著效果。

最後，儘管Ketamir-2沒有MOP激動劑活性，但仍具有抗抑鬱作用的發現支持了Wang和 Kaplin的模型，該模型表明納曲酮可以對幹擾****細胞內效應的第二信使信號產生影響 ，這與****通過LMA受體阻斷的抗抑鬱活性無關。最終結果是開發了一種****類似物（即Ketamir-2），它保持了Ketamir-2的抗抑鬱作用，但沒有MOP激動劑活性，從而 創建了一種可能更安全的治療替代方案。

生物利用度：

Caco-2細胞模型起源於人結腸腺癌細胞系，在藥物研究中發揮着重要作用，可以用來估計藥物的腸道吸收和間接的生物利用度。²⁰生物利用度，即藥物進入人體後進入體循環的比例，對確定藥物的有效性至關重要。傳統上，生物利用度是通過體內研究來確定的，包括人體和動物試驗，以及體外模型，如Caco-2細胞模型和計算機計算方法。

Caco-2模型包括培養分化成模仿腸道上皮的單層細胞，並完成緊密連接和微絨毛。該模型在評估藥物通過腸道屏障的通透性研究以及瞭解主動和被動藥物轉運機制方面具有關鍵作用。雖然Caco-2模型主要用於估計藥物吸收，但也用於預測胃腸道系統內潛在的藥物-藥物相互作用。

Caco-2型號提供了高通量、高性價比和與人體相關的系統，使其成為多種化合物初始篩選的首選。在藥學研究中，Caco-2模型通常作為預測新藥吸收特性的初始研究，通常在獲得臨牀數據後進行驗證。²¹它在藥物開發的早期階段起着至關重要的作用，影響着關於哪些化合物應該發展的決定。

Caco-2細胞是人上皮結直腸腺癌細胞，被廣泛用作腸屏障的體外模型。²⁰ Caco-2試驗用於研究口服藥物在腸道上皮細胞的吸收和轉運。該試驗評估藥物從代表腸腔的頂端(AP)側到代表血側的基底外側(BL)側的通透性，反之亦然。

對Caco-2細胞進行的雙向轉運試驗可以提供關於兩種不同藥物的以下見解：

總而言之，CaCO—2腸吸收（AB—BA）試驗是預測藥物腸吸收和口服生物利用度的有價值的工具 。兩種藥物之間的測定結果差異可以提供有關其吸收特性、 與轉運蛋白的潛在相互作用、總體口服生物利用度以及可能的藥物—藥物相互作用的重要信息。

圖 5：Caco-2藥物腸道吸收模型的模型，以及它與人體腸道吸收的實際測量的相關性如何。

圖6：從Caco-2腸道吸收模型獲得的數據。普萘洛爾是一種常用的口服β受體阻滯劑，用於治療高血壓，作為陽性對照。顯示了腸吸收(AB)、腸外排(BA)和淨吸收(AB-BA)。

如圖6所示，****-2與****的生物利用度由Caco-2模型確定，比較氯他明-2與****的比率，從腸腔到血液的吸收增加80%(80.6比44.5)，流出迴腸腔的速度減少35%(-38.7比-59.6)，淨吸收(AB-BA)增加3.77倍[(41.9+15.1)/15.1=3.77]，分別為 。由於已報道的****口服生物利用度在16-30%之間(平均為23%)，³那麼克他米-2的口服生物利用度預測可能高達87%(也就是説，克他米-2‘S的口服生物利用度是****的3.77倍=23%*3.77=87%)。

這 只是一個近似值，當已經合成了足夠的Ketamir-2來進行體內動物和人體藥代動力學 (PK)研究時，通過測試 並計算口服給藥濃度-時間曲線下的面積(AUCoral)除以靜脈給藥的AUC(即AUCoral/AUCiv)，將有可能得到與****相比的Ketamir-2‘S口服生物利用度的更準確的估計值。²² 但根據現有的初步估計，似乎很有可能Ketamir-2在人體內的口服生物利用度將大大高於****。與靜脈注射或靜脈注射****相比，口服氯他明-2更易於患者在家中自行給藥，從而改善了這種治療TRD和MDSI的快速起效抗抑鬱藥的易用性和可用性。

我們的 臨牀開發計劃

Ketamir-2的臨牀開發計劃包括一系列有條不紊的階段，從啟用IND的研究開始，通過第一階段和第二階段的臨牀試驗進行。這些試驗旨在確定Ketamir-2在治療TRD、伴有自殺意念的嚴重抑鬱發作(MDSI)和潛在的創傷後應激障礙(PTSD)等精神疾病方面的安全性、有效性和最佳使用率。該戰略強調患者的安全性，同時評估酮-2‘S的治療益處和風險。Ketamir-2的成功開發可能會對抑鬱症的治療格局產生重大影響，為解決目前治療方法的缺點提供了一種新的方法。

最初， 開發過程從完成所有必要的支持IND的研究開始。這些臨牀前研究包括藥代動力學、藥效學、毒理學和安全藥理學，對於確保研究藥物符合法規標準至關重要。 這些研究的成功完成使研究新藥(IND)申請可以提交給FDA，特別是針對TRD的申請。

在FDA批准後，該計劃將進入第一階段臨牀試驗。這些試驗旨在評估酮-2在健康志願者中的安全性和耐受性。它們通常是隨機、雙盲和安慰劑對照的，旨在確定適當的劑量，同時密切監測不良反應。這一階段的關鍵是收集藥代動力學和藥效學數據，以指導後續試驗的劑量策略。

階段1：健康志願者的安全性和劑量測定

在第一階段確定安全性和初始劑量參數後，開發計劃進入第二階段。這一階段涉及對診斷為TRD的患者進行試驗。這裏的主要目標是評估酮他米-2在這一特定患者羣體中的最佳劑量和耐受性。此外，這些試驗還提供了有關Ketamir-2治療TRD療效的初步數據。安全性 仍然是優先事項，對任何不良事件進行密切監測，並使用抑鬱分級量表進行詳細評估。

階段2：TRD的劑量、耐受性和早期療效

隨着Ketamir-2的開發進展，有可能擴大其適應症。MDSI就是一個這樣的領域，鑑於****在這一領域公認的療效，在這一領域應用Ketamir-2‘S可能特別有益。²⁴這將涉及設計一項專門針對MDSI的試驗，重點放在快速起效和短期安全性考慮上。

此外，考慮到新的研究表明****在創傷後應激障礙中的治療潛力，可以考慮對Ketamir-2採取類似的方法。²⁵ 開發PTSD治療的試驗方案需要仔細權衡，考慮到疾病的複雜性、潛在的合併症，以及對可靠的安全性和有效性數據的需求。

正在尋求 更多IND：

總而言之，Ketamir-2的臨牀開發計劃是一項細緻的多階段戰略，在探索該藥物在治療複雜精神疾病方面的潛力的同時，將患者安全放在首位。每個階段都經過精心設計，以解決特定的研究問題和法規要求，確保透徹評估酮-2‘S的治療益處和風險。

市場機會

Ketamir-2的市場機會是巨大的。美國有大量尋求有效治療的患者，MDSI和TRD的確診患病率分別為3.1%和2.4%，分別為490萬和380萬患者。²⁸ 根據MDSI和TRD的總體估計，這意味着總確診患病率為1,230萬患者 ，假設治療率為65%，總目標人羣為870萬患者這代表着一個重要的市場， 特別是考慮到當前的限制和與現有治療相關的副作用。

圖 7：IQVIA估計的受MDSI和TRD影響的可尋址人口總數。

我們的 戰略

Mira在成功首次公開募股並獲得Miralogx的Ketamir-2許可後，將推動Ketamir-2的開發。最終目標是繼續開發Ketamir-2作為一種潛在副作用較少的口服藥物，擺脱****REMS施加的限制，以滿足目前臨牀上對能夠在家服用Ketamir-2的患者管理TRD和MDSI的快速作用抗抑鬱藥的需求。凱塔米爾-2‘S的發展戰略規劃包括幾個關鍵階段，從擴大製造到探索有效的退出戰略。

擴大Recipharm和Benuvia(兩家第三方供應商)的製造規模：我們的第一步是擴大Ketamir-2的製造工藝 。Recipharm已經實現了小規模合成，這將是完善工藝和確定潛在挑戰的關鍵。接下來是工藝優化階段，重點是提高產量、純度和成本效益。 為了確定最佳製造商，我們與兩家制造商簽訂了合同：Recipharm和Benuvia。無論哪家公司成功地證明瞭能夠高效、高純度地生產100克Ketamir-2，那一家公司就是簽約生產IND安全和毒理學研究所需的千克量的公司。值得注意的是，Benuvia公司不僅表示有興趣生產Ketamir-2，而且有可能通過他們的投資和合作參與這種藥物的開發。 這顯然會影響關於Ketamir-2的最終制造商的決定。然後，我們將過渡到試生產 ，以在真實條件下驗證製造過程。流程建立後，即可開始大規模生產， 確保符合良好製造規範(GMP)標準。這一階段不可或缺的是制定強有力的供應鏈戰略，以管理原材料的持續供應和分銷。

正面支持IND的研究：在提交IND之前，我們必須進行全面的支持IND的研究。這包括藥代動力學/藥效學(PK/PD)研究，以瞭解Ketamir-2如何被吸收、分佈、代謝和排泄，以及其作用機制。毒理學和耐受性研究也至關重要，包括在相關動物模型中的急性和慢性毒理學評估， 包括在大鼠和狗身上進行的7天和28天的研究。此外，開發穩定有效的酮胺-2‘S口服制劑也是必要的。

IND 提交TRD適應症：有了臨牀前研究的數據，我們將準備並向FDA提交研究新藥(IND)申請。這份意見書將包括所有臨牀前數據和擬議的臨牀試驗計劃。深思熟慮的監管戰略對於解決監管機構可能提出的問題和關注的問題至關重要。

臨牀試驗-1期和2期：在IND獲得批准後，臨牀開發將繼續進行1期試驗，重點是評估安全性、耐受性和在一小羣健康志願者中的最佳劑量。隨後將進行第二階段試驗，將在更大的患者組中評估Ketamir-2的療效，並進行進一步的安全性評估。

退出戰略：鑑於我們已經進行了IPO，退出戰略將重點放在合作伙伴關係和許可上。我們可以探索與更大的製藥公司的合作伙伴關係，以進一步開發和商業化Ketamir-2。還可以考慮 許可協議，允許其他公司在不同地區或不同適應症銷售Ketamir-2。可根據可用機會考慮以下選項 ：

此外， 從大型製藥公司買斷的潛力仍然是一種可行的退出戰略，特別是如果Ketamir-2展示出實質性的前景 。

在整個過程中，我們必須保持強有力的知識產權戰略，定期評估抗抑鬱藥市場格局，尤其是難治性抑鬱症(TRD)，並與關鍵利益相關者接觸。實施風險管理計劃對於應對潛在的開發和商業化挑戰也至關重要。此戰略計劃必須具有適應性，能夠響應新的數據、監管反饋和市場變化。定期評估和檢查點將確保該項目與我們的戰略目標和不斷髮展的製藥開發格局保持一致。

知識產權

我們公司擁有美國專利10,787,675 B2，題為“純合成大麻及其給藥治療方法” ，其中包括MIRA1a化合物本身作為外消旋混合物，分離的R-對映體或分離的S-對映體，以及該化合物的藥物配方。這項專利還包括治療阿爾茨海默病、焦慮症、抑鬱症和成癮的MIRA1a，將於2039年2月11日到期。

涵蓋MIRA1a及其治療用途的外國專利已在澳大利亞、比利時、加拿大、捷克共和國、法國、德國、希臘、 荷蘭、匈牙利、愛爾蘭、以色列、意大利、馬耳他、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、韓國、西班牙、瑞典和英國頒發， 相應的申請正在中國和日本等待申請。MyMD目前擁有這些外國專利和專利申請。我們目前沒有計劃在美國境外開發MIRA1a化合物以供批准和商業化，也沒有計劃在美國境外生產，包括在MyMD擁有專利權的外國司法管轄區。我們可能在未來尋求達成協議，從MyMD獲得許可或購買全部或部分此類外國專利權，但我們目前沒有這樣做的計劃，也不能 保證我們能夠成功達成此類協議。MyMD的外國專利權不會阻止我們 在MyMD 沒有專利權的外國司法管轄區(例如印度)從事MIRA1a化合物的開發、製造、批准或商業化，如果我們未來選擇從事此類活動的話。請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險 -我們在美國擁有與我們的專利相關的權利，但我們在外國司法管轄區不擁有涵蓋MIRA1a的專利的權利。”

儘管如此，我們從MyMD獲得了全球永久、免版税、非獨家許可，可以使用MyMD的Supera-CBD™作為製造MIRA1a的合成中間體，用於所有目的(包括臨牀開發和商業生產)。考慮到本許可證，我們同意與MyMD共享與我們的MIRA1a候選產品的合成製造和/或配方有關的技術信息和技術訣竅，並授予MyMD使用根據協議對 MIRA1a進行的改進的許可證，該協議不涉及我們之前或未來的任何現金付款。除本許可證外， 我們不向第三方授權MIRA1a的任何專利權或其他知識產權。雖然我們認為Supera-CBD 是目前製造MIRA1a的最佳合成中間體，但我們相信其他中間體和/或工藝 也可以用於製造MIRA1a。

除了依靠專利，我們還依靠商業祕密、專有技術和持續創新來發展和保持我們的競爭地位，尤其是在我們認為專利保護不合適或不能獲得專利保護的情況下。我們在一定程度上通過保密和專有信息協議尋求對這些行業機密、專有技術和任何持續創新的保護。 但是，這些協議可能不會在 未經授權使用或披露信息的情況下為我們的技術提供有意義的保護或足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密可能會為我們的競爭對手所知，或由我們的競爭對手獨立開發。我們打算通過在美國和其他選定國家/地區提交專利申請，為我們的研發計劃中的技術及其用途尋求適當的專利保護。我們打算讓這些專利申請在可能的情況下涵蓋物質成分、醫療用途、製備方法和配方的權利要求。

我們 從MIRALOGX LLC獲得美國、加拿大和墨西哥在人類應用中使用KETAMIR-2的專利權，MIRALOGX LLC是由我們公司的創始人、KETAMIR-2的唯一發明人Jonnie R.Williams，Sr.創建的一家知識產權開發和控股公司。MIRALOGX的所有者是Bay Shore Trust，這是威廉姆斯建立的一個不可撤銷的信託基金。MIRALOGX提交了美國臨時 應用程序。2023年9月11日第63/537,744號和美國臨時申請第63/451,891號，於2023年3月13日公佈，標題均為抗抑鬱化合物、藥物組合物以及治療抑鬱症和其他疾病的方法。MIRALOGX計劃於2024年根據專利合作條約(PCT)提交相應的國際申請，並在適當時候進入美國、加拿大和墨西哥等國家的國家階段。如果獲得批准並支付專利維護費，這些申請將提供至少持續到2044年3月13日的保護 。KETAMIR-2在美國、加拿大和墨西哥以外的專利權不包括在我們當前的專利權中。

我們從MIRALOGX獲得的許可載於日期為2023年11月15日的獨家許可協議，根據該協議，許可使用領域包括用於人類的治療治療和其他醫療或健康用途，以及為推動人類治療治療和使用獲得監管批准和商業化而進行的相關臨牀前研究和活動(“MIRAGX許可協議”)。“許可產品”被定義為含有藥學上可接受的鹽或其酯作為活性物質2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclopentan-1-one or的藥物產品。我們還有權根據已許可的 專利權授予相應的再許可。MIRALOGX許可協議規定，向MIRALOGX支付8%的許可使用費(按季度支付)，用於我們或我們的分被許可人對許可產品的淨銷售額和具有里程碑意義的非許可使用費收入，許可使用費義務在最後一個到期的許可專利到期後的 停止。該協議還規定向MIRALOGX支付100,000美元的預付成本補償，以彌補與專利權相關的已經發生的成本。費用報銷是迄今為止根據該協議支付的唯一一筆付款。MIRALOGX可在破產、未治癒的違約情況下終止協議，包括未能支付協議項下的任何欠款或未能使用商業上合理的努力開發許可產品，或 違反2023年11月15日的本票和貸款協議。MIRALOGX許可協議規定，MIRALOGX將 獨家控制許可專利權的備案、起訴、維護和管理，前提是我們將負責 起訴和維護許可專利的費用。該協議授予我們強制執行許可專利權的主要權利，但不是義務。

風險因素摘要

在做出有關此產品的投資決策之前，您應該瞭解一些風險。這些風險將在本招股説明書摘要之後的“風險因素”一節中 進行更全面的討論。如果這些風險中的任何一種實際發生， 我們的業務、財務狀況或經營業績可能會受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易 價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。這些風險包括但不限於 ：

作為一家新興成長型公司的影響

作為一家上一財年總收入低於12.35億美元的公司，我們符合《1933年證券法》(修訂後的《證券法》)第2(A)節所界定的“新興成長型公司”。新興成長型公司可以利用特定的減少報告和其他一般適用於上市公司的要求。 這些規定包括：

我們 目前打算利用上述每一項豁免。因此，一些投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降，這可能會導致我們的普通股交易市場不那麼活躍，我們的股價 波動更大。

我們 可以利用這些條款，直到我們的財政年度的最後一天，即我們首次公開募股完成五週年之後的最後一天，或者更早的時間，以至於我們不再是一家新興的成長型公司。我們將在以下最早的時間停止成為新興成長型公司：(I)我們的年度總收入為12.35億美元或以上的第一個會計年度的最後一天； (Ii)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期； 或(Iii)我們被視為“大型加速申報公司”的日期，該日期將發生在任何財政年度結束時，如果我們(X)在最近完成的第二財季的最後一個營業日，我們的非關聯公司持有的普通股的總市值達到或超過7億美元，(Y)必須根據經修訂的1934年證券交易法(“交易法”)提交年度和季度報告，至少12個月，並且(Z)已根據《交易所法案》提交至少一份年度報告。

此外，新興成長型公司可以利用證券法第7(A)(2)(B)節規定的延長過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。換句話説，新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們打算利用 延長過渡期的優勢。有關我們作為一家新興成長型公司的相關風險，請參閲“與我們普通股所有權相關的風險因素 - Risks 利用適用於 ”新興成長型公司“的披露要求降低的風險，這可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。”

作為一家較小的報告公司的影響

我們 是S-K條例第10(F)(1)項所界定的“較小的報告公司”。較小的報告公司可能會利用某些減少的披露義務，其中包括只提供兩年的經審計財務報表。我們 將一直是一家較小的報告公司，直到任何財政年度的最後一天，只要：(I)截至上一財年6月30日，我們非關聯公司持有的普通股的市值不等於或超過2.5億美元^這是；或(Ii)在該已完成的財政年度內，我們的年收入 不等於或超過1億美元。在我們利用這種減少的披露義務的範圍內，這也可能使我們的財務報表難以或不可能與其他上市公司進行比較。

企業信息

我們的公司總部位於馬裏蘭州巴爾的摩市沃爾夫街855N，Suit601，Baltimore，21205。我們的電話號碼是737-289-0835。

我們的主要網站地址是www.mirapharmPharmticals.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息 視為不包含在本招股説明書中或不屬於本招股説明書的一部分。您不應將我們網站上包含的信息視為本招股説明書的一部分。

產品

本招股説明書中確定的銷售股東最多可發售1,700,000股我們的普通股，詳情見下文 。

彙總 財務數據

下表彙總了截至所示日期和期間的財務數據。我們從本招股説明書中包含的 經審計的財務報表中得出截至2022年和2021年12月31日的運營數據摘要報表，以及截至2022年和2021年12月31日的資產負債表數據。我們從本招股説明書其他部分包括的未經審計的財務報表 中得出截至2023年9月30日和2022年9月30日的9個月的運營摘要數據和截至2023年9月30日的資產負債表數據。我們的歷史結果不一定代表未來可能出現的結果。

閲讀以下財務和其他數據摘要時，應結合本招股説明書其他部分中標題為“管理層討論和財務狀況及經營結果分析”的章節，以及我們的財務報表和相關説明 。

選定的 操作報表數據：

資產負債表數據：

風險因素

投資我們普通股的股票涉及高度風險。在投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮下面描述的風險和不確定因素。 本招股説明書中題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分以及本招股説明書中其他部分包含的財務報表和相關説明。 下面描述的風險和不確定因素並不是我們面臨的唯一風險和不確定因素。我們不知道的其他風險和不確定性，或我們目前認為不重要的風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。如果發生以下任何風險， 我們的業務、經營業績和前景可能會受到實質性損害。在這種情況下，我們的普通股價格可能會下跌， 您可能會損失部分或全部投資。

與我們的運營和財務狀況相關的風險

我們 是一家處於早期開發階段的公司，沒有收入。

作為一家專注於臨牀前藥物產品開發的早期開發階段企業，我們 沒有產生任何收入，截至2023年9月30日的累計赤字為1,550萬美元，截至2022年12月31日的累計赤字為930萬美元。 不能保證實施我們的開發計劃所需的足夠資金將來自運營，也不能保證資金 將從外部來源獲得，例如債務或股權融資或其他潛在來源。由於無法從運營中產生現金流或從外部來源籌集資金而導致缺乏額外資本 將迫使我們大幅削減或停止運營，因此將對業務產生重大不利影響。此外，不能保證 任何此類所需資金(如果可用)將以有吸引力的條款提供，或者它們不會對我們現有的股東造成重大稀釋影響 。

我們 尋求通過收入增長克服影響我們未來持續經營能力的情況，並通過額外的股權和債務融資解決 中期現金流不足的問題。我們預計在不久的將來通過公共或私人融資、戰略關係或其他安排籌集更多資金，以支持我們的業務運營；然而，我們可能得不到第三方對足夠數量的額外資本的承諾。我們不能確定任何此類融資是否以可接受的條款提供，或者根本不能，而且我們在需要時未能籌集資金可能會限制我們繼續運營的能力。 我們獲得額外資金的能力將決定我們作為持續經營企業繼續經營的能力。如果不能及時和以有利條件獲得額外融資，將對我們的財務業績、經營結果和股價產生重大不利影響，並要求我們縮減或停止業務、出售資產、通過破產程序尋求債權人保護，或以其他方式。此外，額外的股權融資可能會稀釋我們普通股的持有者，而債務融資(如果有)可能涉及限制性契約和戰略關係(如有必要)，以籌集額外資金，並可能要求我們 放棄寶貴的權利。

由於我們的運營歷史有限，您可能無法準確評估我們的運營。

到目前為止，我們 的操作有限。因此，我們只有有限的運營歷史來評估投資我們公司的優點。潛在投資者應該意識到新公司通常會遇到的困難，以及此類企業的高失敗率。成功的可能性必須考慮到與我們計劃進行的操作相關的問題、費用、困難、併發症和 延誤。這些潛在問題包括但不限於與產生足夠現金流以運營業務的能力相關的意外問題，以及可能超過當前估計的額外成本和支出。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失。我們認識到 如果我們的業務計劃沒有即將生效，我們將無法繼續業務運營。對於我們成功的可能性，沒有任何歷史 可以作為假設的基礎，我們是否會產生任何運營 收入或實現盈利運營是值得懷疑的。如果我們不能成功應對這些風險，我們的業務很可能會失敗。

我們 依賴額外的資金來繼續我們的業務。

由於 我們沒有產生任何收入，目前運營處於虧損狀態，我們完全依賴持續的融資 來繼續我們的業務運營。不能保證將來會有足夠的資金使我們能夠繼續運營 。

我們 將需要額外的資金來完成我們的業務計劃的進一步制定，以實現可持續的水平，使持續運營 可以從收入中獲得資金。我們預計，至少到2024年第四季度，我們有足夠的資源為我們的運營和初步臨牀開發計劃提供資金。我們將需要更多資金來充分實施我們的業務計劃 並實現我們的增長計劃。不能保證會有任何額外的融資，或者如果有的話，我們不能保證條款是我們可以接受的。

我們的 無法獲得未來的融資或產生的收入水平無法滿足我們的財務需求，可能會導致我們無法在未來繼續經營 ，因此，我們的投資者可能會失去他們的全部投資。

我們的 經營業績可能會波動，這可能會對我們擴大客户基礎、建立可持續收入和整體成功的能力產生負面影響。

我們的運營結果可能會因多種因素而波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括但不限於 ：

由於這些因素，我們的業務可能無法成功，我們可能會倒閉。

我們 尚未實現盈利，而且可能不會在不久的將來實現盈利(如果有的話)。

我們 尚未產生任何收入或利潤，而且在不久的將來可能不會產生任何收入或利潤。我們無法確定我們是否能夠 實現足夠的收入來實現盈利。此外，我們的許多競爭對手擁有明顯更大的行業佔有率和收入流，但尚未實現盈利。我們未來作為持續經營企業的持續經營能力取決於從融資交易中籌集資金、增加收入並將運營費用保持在收入水平以下以實現正的現金流 ，這些都是不能保證的。

我們的某些 高管不會全職聘用。

我們的首席執行官埃雷茲·阿米諾夫、我們的總裁兼首席科學官亞當·卡普林博士和我們的執行主席克里斯·查普曼博士將不會全職受僱於我們的公司。根據他們各自與我公司簽訂的僱傭協議，查普曼博士和阿米諾夫先生預計將把大約50%(50%)的營業時間用於我們公司的事務。 卡普林博士是我們公司的非僱員顧問，根據需要為我們公司提供諮詢服務和建議 ，他沒有義務在與我們公司相關的事務上花費特定的最低小時數。由於這些 官員中的每一位都不會全職為我們公司工作，因此可能會出現這樣的情況：他可能無法立即提供解決方案 以解決我們在經營業務過程中出現的問題或解決問題，從而對我們的業務造成不利影響。此外， 他們可能會受到利益衝突的影響，因為他們將部分工作時間用於其他業務活動，包括與其他實體的諮詢關係，並對這些其他實體負有責任。儘管這些高級管理人員知道他們對我們公司的責任和責任，以及與公司機會和利益衝突有關的適用法律和政策，但此類利益衝突可能包括決定將多少時間投入到我們的事務中，以及 應該向我們呈現哪些商業機會。

我們的某些董事和高級管理人員可能因為他們在MyMD的職位而存在實際或潛在的利益衝突。

我們的總裁兼首席科學官亞當·卡普林博士將繼續擔任MyMD的首席科學官。此外，我們的執行主席克里斯·查普曼博士將繼續擔任董事、總裁和MyMD首席醫療官。此外，我們的首席執行官埃雷茲·阿米諾夫也不定期為MyMD提供服務。雖然這些人員不是MyMD的全職員工，但他們在MyMD上花費的時間可能會對他們在我們公司的 工作時間產生不利影響。這些人還擁有MyMD普通股和購買MyMD普通股的期權。當這些 個人面臨的決策可能對MyMD產生與我們不同的影響時，他們在MyMD的各自職位以及任何MyMD股權或股權獎勵的所有權會造成或可能造成利益衝突的外觀。此外，由於MyMD在外國司法管轄區擁有MIRA1a化合物的專利權，並根據我們與MyMD簽訂的許可協議， 如果MyMD與我們的公司之間就我們與MyMD的過去或未來關係或知識產權問題發生糾紛，這些潛在的利益衝突可能會使我們更難有利地解決此類糾紛。

與我們業務和行業相關的風險

我們未來的成功將在很大程度上取決於MIRA1a和任何未來候選產品的成功，這些開發將需要大量的資本資源和多年的臨牀開發努力。

我們 目前沒有上市的藥物產品，我們所有的藥物開發項目都處於臨牀前開發階段。我們的業務幾乎完全依賴於我們候選產品(主要是MIRA1a)的成功臨牀前和臨牀開發、FDA監管批准和商業化。投資者需要意識到，在我們被允許進行臨牀研究以及我們的候選產品的市場和商業化之前，將需要大量的額外投資，包括臨牀前 和臨牀開發以及FDA監管提交和批准工作。我們可能需要幾年時間才能開始臨牀試驗， 如果有的話。任何臨牀試驗都將受到美國和其他司法管轄區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管，如果獲得批准，我們打算在這些司法管轄區銷售我們的候選產品。在我們的任何候選產品獲得監管批准 之前，我們必須通過臨牀前測試和臨牀試驗證明該候選產品對於其特定應用是安全有效的。這一過程可能需要多年時間，可能包括上市後研究和監督， 這將需要花費大量資源。在美國(和世界其他地區)待批准的大量正在開發的藥物中，只有一小部分將成功完成FDA監管批准融資，以資助我們計劃的研究、開發和臨牀計劃。我們不能向您保證，我們的任何候選產品都將成功 開發或商業化。

我們 可能無法制定或擴大我們的任何或所有候選產品。不能保證任何候選產品 將會或能夠以符合FDA關於產品穩定性、含量一致性的標準以及在美國和其他市場獲得產品批准所需的所有其他標準的方式進行生產或生產。我們的任何候選產品在臨牀試驗中都可能無法實現其指定的終點。

此外， 候選產品可能不會獲得批准，即使它們在臨牀試驗中達到了指定的終點。FDA可能不同意我們的 試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在審查了 並對我們的臨牀試驗設計進行了評論後，也可能更改審批要求。FDA還可能批准一種藥物的適應症比我們要求的更少或更有限 ，或者可能根據昂貴的批准後臨牀試驗(即第四階段試驗)的表現而批准。此外，FDA可能不會批准我們認為對我們的候選產品成功商業化來説是必要或可取的標籤聲明 。

如果 我們無法在預期的時間內獲得對MIRA1a的監管批准，我們將無法有效執行我們的業務 戰略，我們大幅增長收入的能力將受到限制，這將對我們的長期業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們 依賴於我們當前和未來的候選產品的成功，其中一些可能無法獲得監管部門的批准或成功 商業化。

我們的成功將取決於我們將候選產品成功商業化的能力。我們能否成功地將我們的候選產品 商業化，其中將取決於我們的以下能力：

對於上述任何因素，我們的 失敗或延遲可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

除了全球經濟放緩的影響外，我們的業務在未來可能會受到新冠肺炎疫情不斷演變的影響，以及未來對我們的商業化努力、供應鏈、監管和臨牀開發活動以及其他業務運營的潛在影響。

我們的業務未來可能會受到新冠肺炎疫情不斷演變的影響的實質性不利影響。如果我們 因短缺而無法獲得足夠的個人防護裝備供應，或者遇到與不斷髮展的新冠肺炎大流行相關的其他挑戰，我們可能不得不對我們的面對面活動施加額外的限制，或者可能會遇到額外的限制。此外，我們對在家工作人員的日益依賴 可能會對生產效率產生負面影響，或中斷、延遲或以其他方式對我們的業務造成不利影響。這 還可能增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響， 任何通信中斷都可能對我們的業務運營產生不利影響。與新冠肺炎疫情相關的影響可能會對我們的業務、我們通過批准的產品創造銷售和收入的能力，以及我們推進產品和候選產品開發的能力產生實質性的不利影響 ，如本“風險因素”一節中的其他部分所述。這種影響的規模 將在很大程度上取決於新冠肺炎大流行演變影響的最終持續時間和嚴重程度。

新冠肺炎大流行的影響繼續迅速演變。這些影響增加了市場波動性，並可能導致全球金融市場嚴重的長期混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎疫情造成的市場調整可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。新冠肺炎大流行的演變影響對我們業務的影響程度、我們通過批准的產品產生銷售和收入的能力，以及我們的臨牀開發和監管努力將取決於未來 高度不確定和無法自信預測的事態發展，例如大流行的最終持續時間和嚴重程度， 美國和其他國家的旅行限制、隔離和社會距離要求等政府行動，業務關閉或業務中斷，以及在美國和其他國家/地區採取的控制和治療疾病的措施的有效性。 因此，我們還不知道對我們的業務、我們的產品銷售、我們的臨牀和監管活動、我們的研究計劃、醫療保健系統或全球經濟整體可能造成的延遲或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。此外，如果新冠肺炎疫情的演變影響 對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響，它們 還可能增加本“風險因素”一節中其他地方描述的許多其他風險和不確定性。未來的全球大流行也有可能發生，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性和不利的影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定是未來結果的預測指標。

我們候選產品的未來臨牀前試驗和未來潛在臨牀試驗的任何 陽性結果可能不一定 預測I期、II期或III期臨牀試驗的結果。此外，我們對臨牀數據得出的結果的解釋或我們基於臨牀前數據得出的結論可能不準確。製藥和生物技術 公司在臨牀前試驗和早期 臨牀試驗中取得積極成果後，往往在臨牀試驗中遭遇重大挫折，我們無法確定是否不會遇到類似挫折。這些挫折可能是由於臨牀前 和臨牀數據易受不同解釋和分析的影響。此外，某些候選產品可能在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍然無法獲得FDA批准或其他國家相應 監管機構的適當批准。如果我們未能在候選產品的臨牀試驗中獲得積極結果， 這些產品的開發時間軸、監管批准和商業化前景以及我們的業務和財務 前景將受到重大不利影響。

我們 的營銷經驗有限，目前我們預計不會建立銷售隊伍或分銷和報銷能力 ，如果我們的候選產品在未來獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

我們的 創收能力最終取決於我們銷售經批准的產品並獲得足夠的第三方報銷的能力。 我們目前在營銷和銷售產品方面的經驗有限。我們目前沒有任何產品獲準在美國或任何其他國家/地區銷售。

我們候選產品的商業成功將取決於許多我們無法控制的因素，包括醫生 將我們的產品開給患者的意願、付款人為藥物付款的意願和能力、實現的定價水平、患者對我們藥物的反應以及我們的營銷合作伙伴創造銷售的能力。不能保證我們能夠 建立或維護必要的人員、系統、安排和能力，以便在未來成功地將MIRA1a或FDA批准的任何候選產品商業化。如果我們未能建立或保持成功的營銷、銷售和報銷能力，或者未能與第三方達成成功的營銷安排，我們的產品收入可能會受到影響。

如果我們後來確定發展一支銷售隊伍最符合我們的利益，我們可能無法有效地培訓和裝備我們的銷售隊伍， 因此我們成功實現產品商業化的能力可能會受到損害。

我們 將需要花費大量時間和資源來培訓我們的銷售人員，使其在向醫生營銷MIRA1a或我們的其他候選產品時具有可信度、説服力和遵守適用的法律。此外，我們必須繼續培訓我們的銷售人員，以確保向我們的潛在客户提供關於MIRA1a或我們的其他候選產品的一致和適當的信息 。如果我們不能有效地培訓我們的銷售隊伍併為他們配備有效的材料，包括醫療和銷售資料，以幫助他們告知和教育潛在客户有關MIRA1a和我們的候選產品及其適當管理的好處 ，我們成功將MIRA1a和我們的候選產品商業化的努力可能會受到威脅，這 將對我們創造產品收入的能力產生負面影響。

我們 未來將需要進一步增加我們組織的規模和複雜性，我們在管理我們的增長和執行我們的增長戰略方面可能會遇到困難。

我們現有的管理和人員、系統和設施可能不足以支持我們的業務計劃和未來的增長。 因此，我們可能需要進一步擴展組織的某些領域。

我們 需要有效管理我們的運營、增長和各種項目，要求我們：

此外，我們還可以利用兼職外部顧問和承包商的服務為我們執行幾項任務，包括與合規計劃、臨牀試驗管理、法規事務、配方開發和其他藥物開發功能相關的任務。 我們的增長戰略可能需要擴大我們對顧問和承包商的使用，以實施這些和其他未來的任務。如果 我們不能通過招聘新員工和擴大顧問和承包商的使用來有效地擴大我們的組織， 我們可能無法成功執行有效執行我們計劃的研究、開發、製造、 和商業化活動所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的 候選產品如果獲得批准，可能無法達到預期的市場接受度，從而限制我們從新產品中創造 收入的能力。

即使在產品開發成功並獲得監管部門批准的情況下，我們能否產生足夠的收入也取決於醫生和患者對我們產品的接受程度。我們不能向您保證，如果我們的候選產品獲得必要的監管批准，它們將達到預期的市場接受度和收入水平。任何產品的市場接受度 取決於許多因素，包括產品標籤中監管部門要求的適應症聲明和警告。 市場接受度還可能受到以下因素的影響：商業用途的有效性和安全性的持續展示、醫生開出產品的意願、第三方付款人(如政府醫療保健計劃和私人第三方付款人)的報銷、產品的價格、任何審批後風險的性質、監管機構要求的管理活動、競爭、 以及營銷和分銷支持。此外，在發佈時低效或低效的分銷模式可能導致無法 滿足需求，從而導致收入損失。任何阻礙或限制市場接受我們產品的因素都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

如果 任何未來批准的產品的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供保險和足夠的報銷水平，我們的收入和盈利前景將受到影響。

獲得治療其病情的處方藥的患者 通常依靠第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。國際市場的報銷制度因國家和地區的不同而有很大差異， 通常必須在國家/地區的基礎上獲得報銷審批。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)和商業支付者的覆蓋範圍和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能 取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或成本更低的治療替代產品已經或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品 。即使我們獲得了我們可能銷售的產品的保險，由此產生的報銷 付款率可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。如果不提供保險，或者報銷不足以支付很大一部分費用，患者可能不會使用我們的產品。

此外，我們產品的市場將在很大程度上依賴於第三方付款人提供承保和報銷的第三方付款人的藥物處方或藥物清單。納入這類配方的行業競爭往往會給製藥公司帶來下行定價壓力。此外，當有價格較低的仿製藥或其他替代品可用時，第三方付款人可拒絕在其處方中包括特定品牌藥物，或以其他方式限制患者使用品牌藥物，即使未批准用於我們產品批准的適應症。

第三方付款人或政府或商業實體正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。 當前的環境給公司帶來了壓力，要求它們將產品的價格定在他們認為合適的水平以下。以低於優化價格的價格銷售我們的產品 可能會影響我們的收入和作為一家公司的整體成功。很難確定我們產品的最優價格。此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品承保和報銷政策。因此，我們產品的承保範圍和報銷範圍可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為 單獨向每個付款人使用我們的產品提供科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保範圍。如果我們無法獲得我們可能向第三方付款人銷售的產品的承保範圍和足夠的付款水平，醫生可能會限制他們開出或管理這些產品的數量或情況 ，而患者可能會拒絕購買。這反過來可能會影響我們成功地將我們可能營銷的產品商業化的能力，從而對我們的盈利能力、運營結果、財務狀況和 未來的成功產生不利影響。

此外，如果我們選擇與第三方合作進行候選產品開發和商業化，我們的合作伙伴 可能會選擇降低我們產品的價格，以增加獲得報銷批准的可能性。在許多國家/地區， 產品只有在報銷獲得批准後才能投入商業使用，而且在某些國家/地區的談判過程可能會超過12個月。此外，某些國家/地區的定價和報銷決策可能會受到其他國家/地區決策的影響， 這可能會導致許多其他國家/地區強制降價和/或額外的報銷限制，這可能會 從而對我們的銷售和盈利能力造成不利影響。如果國家/地區實施的價格不足以讓我們或我們的合作伙伴盈利，我們的合作伙伴可能會拒絕在這些國家/地區推出產品或將產品從市場上撤回， 這將對銷售和盈利能力產生不利影響。降價、政府強制返點或不利的報銷決定等事件可能會影響MIRA1a和我們其他候選產品的定價和報銷，並可能對我們的業務、聲譽、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響 。

我們 預計將面臨激烈的競爭，通常來自擁有比我們更豐富的資源和經驗的公司。

對MIRA1a等****的需求可能取決於一些我們無法控制的社會、政治、立法和經濟因素。雖然我們相信這類藥物會有需求，而且需求會增長，但我們不能保證這種需求會發生，我們會從任何需求中受益，或者我們的業務實際上會從我們的藥物開發計劃中獲得收入或盈利。

****和醫學研發的新興市場正在並可能保持競爭力。藥品和藥品的開發和商業化競爭激烈。我們與各種跨國製藥公司和專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的產品和工藝競爭。 我們的許多競爭對手已經開發、正在開發或將開發可能與我們的候選藥物競爭的藥物和工藝。 具有競爭力的治療方法包括那些已經獲得藥品監管機構批准並被醫學界接受的治療方法，以及任何可能進入市場的新治療方法。對於我們的一些藥物開發計劃/感興趣的治療領域， 目前有其他治療方案可用，正在開發中，並可能在未來投入商業使用。如果我們的任何候選產品被批准用於我們目前正在研究的疾病和病症，它們可能會與正在開發、將在未來開發或當前上市的一系列藥物或治療方法 競爭。

老牌公司的規模和經驗、財務資源和機構網絡可能比我們更具競爭優勢。 我們的許多競爭對手可能比我們擁有更多的財務、技術和人力資源。由於這些因素，我們的 競爭對手可能在營銷其批准的藥物方面具有優勢，並可能在我們能夠 之前獲得其候選藥物的監管批准，這可能會限制我們開發或商業化我們的候選藥物的能力。我們的競爭對手還可能開發比我們更安全、更有效、更廣泛使用和更便宜的藥物。這些優勢可能會對我們 成功開發和商業化我們的候選產品的能力產生重大影響。此外，其中一些競爭對手可能會進行 收購，或在它們之間或與第三方建立協作關係，以提高其迅速獲得 市場份額的能力。

在娛樂和/或醫療使用大麻合法的市場上，我們的候選產品 除了與國家許可的醫用和娛樂用大麻競爭外，還可能與其他****以及大麻素或基於大麻的藥物競爭。在美國，繼續支持州政府進一步將大麻合法化。在娛樂和/或醫用大麻不合法的市場上，我們的候選產品一旦獲得監管機構的批准，可能會與在非法毒品市場購買的大麻或大麻產品 競爭。這可能會也可能不會影響我們的合成監管批准的 藥物的商業價格，如果它們得到FDA的批准的話。

此外，隨着仿製藥產品進入市場，此類藥品的價格預計將迅速大幅下降。 即使我們是第一個獲得FDA批准我們的候選產品之一，未來仿製藥的潛在批准可能會對我們能夠收取的價格產生不利 影響，我們產品(S)的盈利能力可能會下降。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手中 。規模較小的公司和其他處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大型和成熟公司的協作安排。

這些 公司可能在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、利用合同製造設施或合同研究組織(CRO)、或為臨牀試驗建立臨牀試驗地點和受試者註冊，以及在獲取與我們的研究項目互補的技術方面與我們競爭。

產品 發貨延遲可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

運輸、進口和出口MIRA1a和我們的其他候選產品需要進出口許可證。在美國，FDA、美國海關、邊境保護局和DEA以及其他國家的類似監管機構對含有受控物質的醫藥產品的進出口進行監管。具體而言，進出口過程需要由進出口國的相關受控物質主管部門頒發進出口許可證。我們可能不會從某些國家/地區的當局那裏獲得此類許可證，或者如果被授予，則不會繼續 這些許可證。即使我們獲得了相關許可證，MIRA1a和我們的候選產品的發貨也可能在運輸途中受阻，這可能會導致重大延誤，並可能導致產品批次存儲在所需的 温度範圍之外。不適當的存儲可能會損壞產品發貨，導致一批或多批MIRA1a或我們的其他候選產品的部分或全部收入損失。一批或多批MIRA1a或我們其他候選產品的部分或全部收入損失可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。儘管緝毒局已書面確認，它已根據《公約》及其實施條例中的定義對MIRA1a的化學結構進行了科學審查，並確定MIRA1a不是受控物質或所列化學品，但不能保證DEA不會改變其立場。

製造過程中的問題 、不遵守制造法規或製造成本意外增加可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

我們候選產品的生產必須符合國際司法管轄區的cGMP和其他法規要求。 我們必須確保我們的產品批次之間的化學一致性，包括臨牀批次和上市批次(如果獲得批准)。要證明這種一致性，可能需要典型的生產控制和臨牀數據。我們還必須確保我們的批次符合 複雜版本規範。如果我們無法按照法規規範(包括cGMP)生產我們的候選產品，或者如果我們的製造流程因損壞、丟失或其他原因而中斷，或未能通過對我們製造設施的監管 檢查，我們可能無法滿足當前的需求或提供足夠的產品用於臨牀 試驗，這也可能損害我們將候選產品及時商業化或具有成本競爭力的能力(如果有的話)。

我們 可能無法及時擴展我們的製造能力以滿足市場對我們的產品和候選產品的需求，FDA可能會 拒絕接受我們或我們的合同製造商的設施適合生產我們的產品和候選產品 。我們製造過程中的任何問題都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，在我們可以開始在美國銷售的任何候選產品的商業生產之前，我們必須獲得FDA對該產品的監管批准 ，這需要FDA對我們的製造設施和我們的合同製造商的製造設施、 工藝和質量體系進行成功的檢查，以及其他與產品相關的批准。儘管我們可能成功地完成了在美國的審批前檢查流程 ，但藥品生產設施仍持續接受FDA和外國監管機構的審批後檢查 。由於生產我們的候選產品所使用的流程非常複雜，我們 最初可能無法或繼續以經濟高效的方式通過聯邦、州或國際監管檢查。如果我們無法遵守生產法規，我們可能會被罰款、意外的合規費用、召回或扣押任何經批准的產品、完全或部分暫停生產和/或執法行動，包括禁令，以及刑事或 民事起訴。這些可能的制裁將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

業務中斷 可能會延誤我們開發候選產品的過程，並可能擾亂我們的產品銷售。

我們的研發活動是通過外部承包商和製造商進行的。由於火災、盜竊或其他原因造成的合同製造設施、庫存或實驗室設施的損失，或原材料的損失，可能會對我們繼續產品開發活動和開展業務的能力產生 不利影響。未能向我們的合作伙伴提供商業產品可能會導致不良後果，包括合作伙伴接管產品供應責任的權利。 我們目前沒有為此類業務中斷提供賠償的保險。我們的合同製造商和供應商 在其單獨的運營中提供了這一點；然而，這種保險可能不足以完全補償我們因這些設施的任何重大財產或傷亡損失而對我們 業務造成的損害。

我們 有大量且不斷增加的流動性需求，可能需要額外資金。

自成立以來，我們的 業務消耗了大量現金。截至2023年9月30日的九個月，我們報告運營現金淨流出為350萬美元，投資活動淨現金流入為900萬美元。截至2022年12月31日的一年中，我們報告經營現金淨流出為560萬美元，投資活動淨現金流入為310萬美元。截至2021年12月31日的 年度，我們報告運營現金淨流出為140萬美元，投資活動淨現金流入為420萬美元。

由於新的研發計劃和持續的產品商業化努力，研發、一般和管理費用以及用於運營的現金將繼續大幅增加，並可能在未來大幅增加。 我們可能需要籌集更多資金為我們的運營提供資金，繼續進行臨牀試驗以支持潛在的監管批准 營銷申請，併為我們產品的商業化提供資金。

我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括但不限於：

雖然我們預計我們未來的資本需求將來自多個來源，包括現有現金餘額、未來運營現金流和進一步公開發行的收益，但我們不能向您保證這些資金來源中的任何一個都將以優惠的 條款提供給我們，或者根本不會。此外，即使我們能夠從上述所有來源籌集資金，籌集的金額也可能不足以滿足我們未來的資本需求。

運營 結果在未來期間可能會有很大變化。

我們的支出和經營業績在過去一直起伏不定，我們的收入、支出和經營業績未來可能會大幅波動 。我們的財務結果是不可預測的，可能會因為其他原因而波動，原因包括：

我們成本的很大一部分是按年預先確定的，部分原因是我們巨大的研發成本。因此，收入的小幅下降可能會對一個季度的財務業績產生不成比例的影響。由於這些因素，我們未來一個或多個季度的財務業績 可能無法達到證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的股價 下跌。

如果針對我們的產品責任訴訟成功，我們將承擔大量責任，並可能被要求限制MIRA1a和我們的候選產品的商業化。

儘管我們從未收到過任何針對我們的產品責任索賠或訴訟，但我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的潛在產品責任風險。當我們開始在美國、歐洲和其他地方商業營銷和分銷我們的產品時，我們可能會面臨更多人提出的索賠。現在和將來，個人 可能會向我們提出責任索賠，聲稱MIRA1a或我們的候選產品造成了傷害。雖然我們繼續採取我們認為適當的預防措施，但如果對我們提起任何產品責任訴訟，我們可能無法避免重大責任。 在集體訴訟或基於具有意想不到的副作用的藥物的個人訴訟中做出了重大判決。 如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論優點 或最終結果如何，責任索賠可能導致：

假冒我們產品的 版本可能會損害我們的業務。

假冒活動和假冒產品在許多市場和互聯網上的存在仍然是製藥行業維持 安全藥品供應的一個挑戰。假冒產品經常不安全或無效，並可能危及生命。 對於經銷商和用户來説，假冒產品可能在視覺上與正品難以區分。關於假藥不良反應的報告 以及假藥水平的增加可能會被錯誤地歸因於正品，影響患者對正品的信心，並損害像我們這樣的公司的業務。如果我們的產品成為假冒產品的主題， 我們可能會招致聲譽和財務損害。

我們 依靠我們的關鍵人員以及我們吸引和留住員工的能力。

我們未來的增長和成功取決於我們招聘、留住、管理和激勵員工的能力。無法聘用或留住 經驗豐富的管理人員可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。由於我們的業務具有專業的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於我們吸引和留住合格的科學、技術和管理人員的能力。製藥領域對合格人才的競爭非常激烈。由於這種激烈的 競爭，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人員 或招聘合適的替代人員。

我們的 員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們 面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA或外國法規，向FDA或其他監管機構提供準確的信息，遵守適用的製造 標準，遵守其他外國、聯邦和州法律法規，準確報告信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用信息，包括臨牀試驗期間獲得的信息或非法挪用藥品，這可能會導致政府調查並嚴重損害我們的聲譽。 我們為檢測和防止這些被禁止的活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法控制的風險 或損失，或者保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守此類 法律或法規而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們 受美國《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律以及出口管制法律、海關法、制裁法律和其他管理我們業務的法律的約束。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、 其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的運營受到反腐敗法律的約束，包括修訂後的1977年美國《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)、 和其他適用於我們開展業務的國家/地區的反腐敗法律。《反海外腐敗法》和這些其他法律一般禁止我們以及我們的員工和中間人向政府官員或其他人行賄、受賄或向其他人支付其他被禁止的款項 以獲取或保留業務或獲得某些其他業務優勢。我們和我們的商業合作伙伴在許多存在潛在違反《反海外腐敗法》風險的司法管轄區開展業務，我們參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為 可能使我們根據《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任。此外，我們無法預測我們的國際業務未來可能受到的監管要求的性質、範圍、 或影響，或者現有法律可能被管理或解釋的方式 。

我們 還受管理我們國際業務的其他法律和法規的約束，包括由美國和我們運營或計劃運營的其他國家/地區的政府管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和人員的經濟制裁 、海關要求和貨幣兑換法規(統稱為“貿易管制 法律”)。

但是， 不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施， 以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性以及我們的聲譽產生不利影響。同樣，美國或其他當局對任何潛在違反《反海外腐敗法》、其他反腐敗法律或貿易管制法律的調查也可能對我們的聲譽、我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的 專有信息或我們客户、供應商和業務合作伙伴的專有信息可能會丟失，或者我們可能會遭遇安全漏洞。

在我們的正常業務過程中，我們將收集和存儲敏感數據，包括寶貴的和商業敏感的知識產權、臨牀試驗數據、我們的專有業務信息和客户、供應商和業務合作伙伴的專有業務信息，以及我們的客户、臨牀試驗對象和員工以及患者的個人身份信息、我們的數據中心、我們的網絡、我們的第三方雲服務提供商的個人身份信息。此信息的安全處理、維護和傳輸對我們的運營至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施以及我們第三方的信息技術和基礎設施可能 容易受到黑客的攻擊，或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。任何入侵都可能危及我們的 網絡，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被盜。任何此類信息的訪問、披露或其他 丟失都可能導致法律索賠或訴訟，根據保護個人信息隱私的法律承擔責任， 監管處罰，擾亂我們的運營，損害我們的聲譽，並導致人們對我們的產品和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能對我們的業務和聲譽產生不利影響，並導致延遲獲得監管機構對MIRA1a或其他候選產品的批准 。

我們的信息技術系統故障 ，包括網絡安全攻擊或其他數據安全事件，可能會嚴重擾亂我們業務的運營 。

我們的業務越來越依賴關鍵、複雜和相互依賴的信息技術(IT)系統，包括基於互聯網的系統，其中一些系統由第三方管理或託管，以支持業務流程以及內部和外部通信。我們IT系統的規模和複雜性使我們可能容易受到IT系統故障、惡意入侵、 和計算機病毒的影響，這可能會損害我們有效運營業務的能力。

我們 正在持續評估並在適當的情況下增強我們的IT系統，以應對我們計劃中的增長，包括支持我們的 計劃中的製造運營。實施IT系統增強功能存在固有的成本和風險， 包括訪問關鍵業務和財務信息的潛在延遲或錯誤、鉅額資本支出、 額外的管理時間和運營費用、保留足夠熟練的人員以實施和操作增強的系統、管理時間要求，以及在過渡到增強系統的過程中出現延遲或困難的成本，任何這些都可能 損害我們的業務和運營結果。此外，對我們的IT系統實施增強功能可能不會使生產效率提高到超過實施成本的水平，甚至根本不會。此外，我們的系統以及我們的第三方提供商和協作者的系統可能容易受到數據安全漏洞的影響，這些漏洞可能會將敏感數據暴露給未經授權的人員或公眾。此類數據安全漏洞可能導致機密信息、商業祕密或其他知識產權的丟失，可能導致我們的員工、臨牀試驗患者、客户、業務合作伙伴和其他人的個人信息(包括個人身份信息或個人身份健康信息)被公開，可能導致潛在的身份被盜，或可能導致聲譽損害。數據安全漏洞還可能導致臨牀試驗數據丟失或數據完整性受損 。此外，我們的員工和承包商更多地使用社交媒體可能會導致敏感數據或個人信息的意外泄露，包括但不限於機密信息、商業祕密和其他知識產權 。

任何此類幹擾或安全漏洞，以及我們或我們的員工或承包商的任何行動可能與美國境內和我們開展業務的其他地方適用的快速發展的數據隱私和安全法律法規不一致， 可能導致美國各州、美國聯邦政府或外國政府採取執法行動，根據數據隱私法律(包括HIPAA等醫療保健法)保護某些類型敏感信息的責任或制裁，監管處罰， 其他法律程序，如但不限於私人訴訟，引起重大補救費用，中斷我們的開發計劃、業務運營和協作，轉移管理工作，損害我們的聲譽，這 可能會損害我們的業務和運營。由於技術的快速發展和網絡安全威脅的日益複雜，我們預防、應對和儘量減少此類風險的措施可能不會成功。

安全漏洞、數據丟失和其他中斷可能會危及與我們業務相關的敏感信息、阻止我們訪問關鍵信息或使我們承擔責任，這可能會對我們的業務和聲譽造成不利影響。

在我們的正常業務過程中，我們、我們的供應商和我們的第三方雲服務提供商可能會收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、信用卡信息、關於我們員工和患者的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。我們使用基於雲的系統和現場系統管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵信息，包括研究和開發信息、商業信息以及商業和財務信息。

這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要。 我們投入了大量資源來保護這些信息。儘管我們採取措施保護敏感信息免受未經授權的訪問或泄露，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或病毒、入侵或 因員工錯誤、瀆職或其他中斷而造成的中斷，或違反隱私和安全規定。 任何此類病毒、入侵或中斷都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能會被未經授權的各方訪問， 公開披露、丟失或被盜。我們制定了旨在防止此類安全事件、侵犯隱私和安全要求的措施，並在必要時檢測和應對此類事件。但是，在未來，任何此類信息的訪問、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任，如美國的HIPAA和歐盟的一般數據保護條例或GDPR、政府執法行動 和監管處罰。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能擾亂我們的運營，包括我們處理 樣本、提供測試結果、共享和監控安全數據、賬單付款人或患者、提供客户支持服務、進行研究和開發活動、處理和準備公司財務信息、管理我們業務的各個一般和行政方面的能力，並可能損害我們的聲譽，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果獲得批准，美國醫療保健系統的立法或監管改革可能會影響我們盈利銷售產品的能力。

我們是否有能力單獨或與合作伙伴成功地將我們未來的產品商業化，這在一定程度上將取決於政府和衞生管理機構、私人健康保險公司和其他第三方付款人為產品提供保險和報銷的程度。美國政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人為控制或降低醫療成本所做的持續努力，可能會對我們為我們的產品設定公平價格的能力，以及我們創造收入、實現和保持盈利的能力產生不利影響。

具體地説， 在美國，已經有許多立法和監管建議，旨在以可能影響我們銷售產品盈利能力的方式改變醫療保健系統。例如，美國某些州正在提議立法，要求公共資助的醫療項目覆蓋醫用大麻。此外，2010年的《平價醫療法案》(簡稱ACA)極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。國會和美國總裁已經採取了一些旨在顯著限制ACA的行動，我們預計進一步修改或廢除ACA的努力將繼續下去。這些廢除或修改ACA的努力的成功和潛在影響尚不清楚。

我們 預計會有更多的聯邦和州醫療改革立法提案，這可能會限制我們開發的產品的價格，並可能限制我們的商業機會。

政府和其他第三方付款人通過各種手段控制或降低醫療保健成本的持續努力可能會 限制我們的商業機會。對於我們來説，從Medicare、Medicaid和其他政府醫療計劃以及私人付款人那裏尋求保險和報銷的過程將既耗時又昂貴。我們的產品可能不被認為具有成本效益， 並且政府和第三方私人健康保險可能無法為患者提供我們未來任何產品的保險和報銷 ，或者不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。我們的運營結果可能會受到ACA、ACA變化以及未來可能頒佈或採用的其他醫療改革的不利影響。此外，美國對管理型醫療的日益重視將繼續給藥品價格帶來下行壓力。成本控制計劃 可能會降低我們或任何潛在合作伙伴從我們未來的任何產品中獲得的價格，並可能對我們在美國市場創造收入和保持盈利的能力產生不利影響。

我們 可能會收購其他公司，這些公司可能會分散我們管理層的注意力，導致我們股東的股權進一步稀釋， 否則可能會擾亂我們的運營並損害我們的運營業績。

我們 未來可能尋求收購我們認為可以補充或擴展我們的產品、增強我們的技術能力或以其他方式提供增長機會的業務、產品或技術。追求潛在的收購可能會分散管理層的注意力，並導致我們在確定、調查和尋求合適的收購時產生各種費用，無論這些收購是否完成。 如果我們收購其他業務，我們可能無法成功整合收購的人員、運營和技術 ，無法有效管理收購後的合併業務或實現預期的成本節約或協同效應。由於多種因素，我們 也可能無法從收購的業務中獲得預期的收益，包括：

在 未來，如果我們的收購沒有產生預期的回報，我們可能需要對我們因減值評估過程產生的經營結果進行計提。收購還可能導致股權證券的稀釋發行或債務的產生，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。此外，如果被收購的業務未能達到我們的預期，我們的業務、 運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們候選產品的臨牀試驗昂貴、耗時、不確定，而且容易發生更改、延遲或終止。臨牀試驗的結果可以有不同的解釋。

臨牀試驗昂貴、耗時且難以設計和實施。監管機構對結果的分析或解釋可能與我們不同 。即使我們的臨牀試驗結果是有利的，我們的一些候選產品的臨牀試驗預計也將持續數年，可能需要更長的時間才能完成。此外，我們、FDA或其他監管機構，包括州和地方當局，或機構審查委員會或IRB，對於其機構的試驗， 可以隨時暫停、推遲或終止我們的臨牀試驗，要求我們進行額外的臨牀試驗，要求特定的 臨牀試驗持續時間比最初計劃的更長，要求我們更改開發計劃，以便我們以不同的順序為候選產品進行臨牀試驗，例如，以循序漸進的方式，而不是同時對同一候選產品進行兩次試驗，或者DEA可以暫停或終止我們為採購和處理受控物質而要求的註冊和配額分配，原因包括：

上述任何情況都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

候選合成大麻藥物的臨牀試驗是新的，歷史非常有限或不存在；我們面臨着巨大的風險， 這些試驗不會產生商業上可行的藥物和治療方法。

目前，只有非常有限的有文檔記錄的臨牀試驗歷史，我們可以從中得出我們的候選產品的任何科學結論，或證明我們目前對當前和計劃中的研究的假設具有科學説服力。研究新藥申請(IND)的原料藥含量可能因IMD不同而有所不同，因此不一定可以從一種產品的研究結果中推斷出結果，並預測另一種包含相似原料藥和不同來源的產品的安全性效果。雖然主要的****成分可能是相似的，但原料藥可能在次要大麻素含量、雜質分佈或降解物分佈方面有所不同。雖然我們對其他人(如果存在)的臨牀試驗結果感到鼓舞，但不能保證任何臨牀前研究或臨牀試驗將導致商業上可行的藥物或治療方法。

臨牀試驗昂貴、耗時且難以設計和實施。我們以及監管機構可以隨時暫停、推遲或終止我們的臨牀試驗，可能出於各種原因要求我們進行額外的臨牀試驗，或者可能要求 特定的臨牀試驗繼續進行比原計劃更長的時間，其中包括：

上述任何情況都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

我們任何未能遵守現有法規的行為都可能損害我們的聲譽和經營業績。

我們 在每個市場上都受到美國聯邦和州政府的廣泛監管，在這些市場上，我們的候選產品正在通過審批流程 。

我們 還必須遵守所有法規要求，包括FDA的良好實驗室規範、良好臨牀規範和當前的良好生產規範要求(“cGMP”)、藥物警戒要求、廣告和促銷限制、報告和記錄保存要求。如果我們或我們的供應商未能遵守適用的法規，包括FDA批准前或批准後的cGMP要求，則FDA可能會對我們進行制裁。即使一種藥物是FDA批准的，監管機構也可能對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或者對可能代價高昂的上市後試驗施加持續要求。MIRA1a、 以及我們未來可能在美國批准的任何候選產品都將受到持續的法規要求的約束，涉及安全和其他上市後信息的製造、標籤、包裝、儲存、分銷、進口、出口、廣告、促銷、抽樣、記錄保存和提交 ，包括美國的聯邦和州要求。此外，製造商和 製造商的工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造 程序符合GMP。因此，我們和我們的合同製造商(如果將來指定合同製造商) 將接受持續審查和定期檢查，以評估是否符合GMP。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在所有合規領域投入時間、金錢和精力，包括製造、生產、質量控制和質量保證。我們還將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，並 遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。有關處方 藥品的促銷信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與產品 批准的標籤中的信息一致。

如果監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件、 或生產該產品的設施存在問題，或不同意該產品的促銷、營銷或標籤，則可對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法機構可以：

此外，政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應 ，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能嚴重影響我們將候選產品商業化並從中獲得收入的能力。如果實施監管制裁或撤回監管批准 ，我們的業務價值和經營業績可能會受到不利影響。

任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用， 轉移我們管理層對業務運營的注意力，並損害我們的聲譽。我們在合規工作上花費了大量資源 ，這些費用是不可預測的，可能會對我們的結果產生不利影響。不斷變化的法律、法規和標準 也可能造成不確定性、更高的費用和更高的保險成本。因此，我們打算投入所有合理必要的資源以符合不斷髮展的標準，這一投資可能會導致管理和行政費用的增加，並將管理時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。

我們 受聯邦和州醫療法律法規的約束，此類醫療法律法規的實施或更改 可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

在美國，已有多項立法和監管提案旨在改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售候選產品的能力。如果我們被發現違反了任何這些法律或任何其他聯邦或州法規，我們可能會受到行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、被排除在聯邦醫療保健計劃之外以及重組我們的業務。其中任何一項都可能對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。由於這些法律中的許多法律尚未得到法院的充分解釋，因此我們被發現違反其中一項或多項規定的風險增加。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們最終在辯護中勝訴，也將導致我們產生鉅額法律費用，並將我們管理層的注意力從我們業務的運營上轉移開。