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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

(標記一)

截至本財年的2023年12月31日.

或

對於從日本到日本的過渡期，日本從日本到日本。

佣金文件編號001-38650

Y-mAbbs治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號(646)-885-8505

根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)款登記的證券：

無

(班級名稱)

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。

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如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

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用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

勾選註冊人是否已根據《薩班斯-奧克斯利法案》（15 U.S.C.）第404（b）條提交了關於其管理層對財務報告內部控制有效性評估的報告和證明。第7262（b）條），由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所出具。 ☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。

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截至2023年6月30日，根據納斯達克全球精選市場在該日報告的普通股收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為美元。246百萬美元。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬機構。截至2024年2月22日，註冊人普通股的流通股數量為43,777,105.

引用成立為法團的文件：

註冊人關於2024年股東年會的最終委託書將在註冊人截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會，其部分內容通過引用併入本年度報告的第三部分10-K表格。 除非2024年委託書通過引用明確包含在本10-K年度報告中，否則該文件不得被視為構成本10-K年度報告的一部分。

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前瞻性陳述。

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這份Form 10-K年度報告包含符合1995年《私人證券訴訟改革法》的前瞻性陳述，這些陳述涉及我們和我們的行業，涉及重大風險和不確定性。除有關歷史事實的陳述外，本Form 10-K年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的業務戰略、未來的經營和業績、未來的財務狀況、未來的收入、預計的成本、前景、當前和預期的產品、產品批准、研發成本、當前和預期的合作、成功的時間和可能性、管理的計劃和目標、預期的市場增長和當前及預期的產品的未來結果等的陳述，均屬前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“考慮”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”、“將會”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

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這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略、短期和長期業務運營和目標，以及財務需求。這些前瞻性陳述受到一些風險、不確定因素和假設的影響，包括本10-K年度報告第I部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定因素和假設。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的10-K表格中討論的未來事件和趨勢可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。

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我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、許可協議、合作、合資企業或投資的潛在影響。

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本年度報告中包含的Form 10-K中的前瞻性陳述是截至本年度報告中Form 10-K的日期作出的，我們沒有義務公開更新或審查任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來發展還是其他原因，除非法律要求。

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除非明確説明或上下文另有要求，否則本文中的術語“Y-mAbs”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是特拉華州的Y-mAbs治療公司，在適當的情況下，還指公司的子公司。

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風險因素摘要

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我們的業務面臨許多風險，包括可能阻礙我們實現業務目標或可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景產生不利影響的風險。

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以下在“風險因素”下更全面地討論了這些風險，包括但不限於以下內容：

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第I部分

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我們是一家商業階段的生物製藥公司，專注於癌症治療的新型放射免疫療法和基於抗體的治療產品的開發和商業化。我們正在利用我們的專有放射免疫治療和抗體平臺以及專業知識來開發廣泛的創新藥物組合。

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我們批准的藥物DANYELZA(Naxitamab Gqgk)於2020年11月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的加速批准，用於與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)聯合治療一歲及一歲以上的兒童患者，這些患者患有復發或難治性或R/R高危神經母細胞瘤或NB，這些患者對以前的治療表現出部分反應、輕微反應或疾病穩定。我們正在將DANYELZA在美國商業化，並於2021年2月開始發貨。2022年12月，我們宣佈了與WEP臨牀有限公司(WEP)的分銷協議，這與DANYELZA在歐洲的早期接入計劃有關。

DANYELZA已經在一線NB的第二階段臨牀研究中進行了評估，這是一項針對高風險NB的化學免疫治療的試點研究，目前正在進行關鍵階段的多中心試驗(研究201)的評估，該試驗旨在滿足FDA的加速批准驗證性研究和上市後要求，以及針對二線復發骨肉瘤患者的第二階段臨牀研究。

我們正在使用我們專有的自組裝拆卸預靶向放射免疫療法，或SADA PRIT，技術平臺，我們也將其稱為液體輻射^TM，使用兩步預靶向方法，推進一系列抗體構建。在隨後注射放射性有效載荷之前，雙特異性抗體片段與腫瘤結合。其目的是明確地將放射性有效載荷傳遞到腫瘤，同時將非臨牀研究表明的對正常組織的暴露降至最低。

GD2-SADA用於GD2陽性實體瘤的潛在用途是我們的第一個SADA Prit構建。第一名患者於2023年4月在我們的第一階段劑量遞增、單臂、開放標籤、非隨機、多中心臨牀試驗中服用，用於治療某些實體腫瘤癌症，包括小細胞肺癌、肉瘤和惡性黑色素瘤。我們目前有六個活躍的治療地點，並正在繼續增加更多的地點。我們對到目前為止的觀察結果感到高興，特別是服用GD2-SADA蛋白的患者沒有經歷與治療相關的疼痛、劑量限制毒性、相關的嚴重不良事件或嚴重不良事件。基於所進行的SPECT/CT掃描，我們認為我們已經通過證明GD2-SADA分子可以發現並與腫瘤結合以及放射性核素靶向GD2-SADA分子而證明瞭GD2-SADA的概念證據。截至本文日期，我們正在治療隊列4中的患者，劑量為3毫克/公斤。該結構在患者中的初始血液PK譜在清除數據方面似乎與我們的臨牀前模型相匹配，患者的血液PK譜是可比的，我們相信支持當前2至5天的劑量間隔。

2023年10月，美國FDA批准了用於治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤患者的CD38-SADA構建體，作為我們的第一個血液學目標，研究新藥申請(IND)獲得了批准，我們預計將在2024年為第一個患者提供藥物。我們相信，SADA PRIT技術平臺可以潛在地提高免疫療法(例如，裸露的單抗)在歷史上沒有對免疫學藥物產生有意義的反應的腫瘤中的療效。

2023年1月，我們宣佈了一項戰略重組計劃，旨在擴大我們的現金資源，並優先將資源用於DANYELZA的商業化和潛在的標籤擴展以及SADA PRIT技術平臺的開發。除了取消所有適應症和候選產品的OMBRAB計劃(如下所述)外，我們還取消了其他流水線計劃，包括與GD2-GD3疫苗和CD33雙特異性抗體構建相關的活動，作為重組計劃的一部分，我們推遲了試驗啟動和總體時間表。我們於2023年5月完成了重組，導致當時的員工人數減少了約35%。

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正如下面概述的那樣，我們正在推進新型放射免疫療法和基於抗體的候選療法的重點臨牀流水線的開發，旨在改善各種癌症患者的生活：

我們的使命是成為開發更好、更安全的放射免疫療法和基於抗體的腫瘤療法的全球領導者，以滿足明顯的未得到滿足的醫療需求，並因此對患者的生活產生革命性影響。我們打算獨立或與潛在合作伙伴合作，將我們的候選治療方案推進和擴大到某些成人癌症適應症。

丹尼爾扎

DANYELZA是美國食品和藥物管理局批准的第一個產品，是一種針對神經節苷脂GD2的重組人源化免疫球蛋白G，1K亞型，或IgG1mAb，針對神經節苷脂GD2，它在各種神經外胚層來源的腫瘤和肉瘤中高度表達。DANYELZA於2020年11月獲得FDA的加速批准，用於與GM CSF聯合治療1歲及以上的兒童患者和患有R/R高危NB的成人患者，這些患者對以前的治療表現出部分反應、輕微反應或病情穩定。我們正在將DANYELZA在美國商業化，並於2021年2月開始發貨。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，DANYELZA的銷售額分別為8430萬美元和4930萬美元。2023年，SciClone製藥國際有限公司在中國推出了治療R/R高危NB患者的DANYELZA，並在以色列推出了武田以色列DANYELZA。此外，我們在2023年期間在巴西和墨西哥獲得了DANYELZA的監管批准。

DANYELZA的加速批准受到某些上市後要求和承諾的約束，包括必須完成的臨牀益處驗證性上市後試驗，以便將生物製品許可證申請(BLA)轉換為完全批准並防止FDA撤回許可證。FDA要求進行的驗證性上市後臨牀試驗是我們正在進行的201項研究，旨在招募至少80名可評估的患者，並報告總體應答率(ORR)、反應持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。ORR是主要的

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對於研究的終點，DOR是次要終點，PFS和OS是長期隨訪的次要終點。我們預計不遲於2027年3月31日完成這項研究。

此外，DANYELZA目前正在進行的幾個臨牀試驗中進行研究，包括一個關鍵階段的多中心試驗(研究201)，這也是為了滿足FDA的驗證性研究和上市後要求，以及針對復發骨肉瘤的第二階段臨牀試驗(研究15-096)。DANYELZA還在一線NB的2期臨牀試驗(研究16-1643)和針對高危NB的化學免疫治療的試點研究(研究17-251)中進行了研究。此外，研究人員贊助的研究正在與BEAT兒童癌症研究聯盟(BCC)一起進行，該聯盟正在進行一項第二階段多中心試驗，評估Naxitamab結合標準誘導治療對新診斷的高危NB患者的作用，我們計劃在2024年上半年在俄亥俄州立大學啟動一項ISS 1b/2階段試驗，研究轉化生長因子βNKs、健擇和Naxitamab在轉移性乳腺癌患者中的應用。

我們相信，與其他GD2靶向抗體治療相比，DANYELZA具有多個潛在優勢。特別是，它的毒性特徵允許劑量比現有的GD2靶向抗體治療大2.5倍。與目前批准的針對NB的GD2靶向療法不同，DANYELZA需要10至20個小時的輸液和數天的住院治療，而DANYELZA在門診環境中約需30至60分鐘。我們認為，考慮到與治療相關的總體疼痛，這種顯著縮短的給藥時間是一個重要的優勢。

除了DANYELZA，沒有FDA批准的針對原發難治性或二線兒童NB患者的治療方法。DANYELZA還獲得了FDA的孤兒藥物指定，或奇怪和罕見的兒科疾病指定，或RPDD，用於治療NB。此外，DANYELZA還獲得了突破性的治療指定(BTD)，結合GM-CSF，用於治療最初治療無效或搶救治療反應不完全的高危NB患者，這些患者年齡超過12個月，持續難治性疾病僅限於骨髓，有或沒有併發骨骼受累的證據。2018年，歐盟委員會批准了用於治療NB的naxitamab的孤兒藥物產品稱號，2023年，歐洲醫藥機構(EMA)同意了該公司針對naxitamab提出的兒科調查計劃(PIP)。

雖然我們目前對DANYELZA的臨牀努力主要集中在罕見的兒科癌症上，但我們相信我們可以將其應用於治療表達GD2的成人癌症。我們估計，2023年，美國有超過20萬名新的成年患者被診斷為GD2陽性癌症。

SADA PRIT技術平臺

2020年4月15日，我們與MSK和麻省理工學院(MIT)簽訂了一項許可協議，即SADA許可協議，授予我們對MSK和MIT開發的某些專利和知識產權的全球獨家、可再許可的許可，以開發、製造和商業化許可產品，併為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務。SADA許可協議涵蓋的專利和專利申請部分針對SADA Prit技術，以及由MSK開發的許多SADA Prit結構。

我們正在使用潛在的一流SADA Prit技術來推進一系列抗體構建，在兩步法注射放射性有效載荷之前，雙特異性抗體片段與腫瘤結合。GD2-SADA用於GD2陽性實體腫瘤是我們的第一個SADA Prit構建，我們於2023年4月在我們的第一階段為我們的第一個臨牀患者提供了劑量遞增、單臂、開放標籤、非隨機、多中心試驗，用於治療某些實體腫瘤癌症，包括小細胞肺癌、肉瘤和惡性黑色素瘤。此外，我們的第一個血液學目標CD38-SADA用於治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤患者的IND已於2023年10月獲得FDA批准，我們預計將在2024年為第一名患者提供劑量。

除了GD2-SADA和CD38-SADA，我們在臨牀前開發中還有兩個額外的SADA PRITT計劃：B7H3-SADA和HER2-SADA。我們預計在2025年為這兩個項目提交IND。

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我們相信，SADA PRITT技術可能會潛在地提高放射性標記治療藥物的安全性和有效性，這些腫瘤在歷史上沒有顯示出對放射性標記藥物的有意義的反應。

奧姆布爾塔瑪抗體

OmburTamab是一種針對B7-H3的鼠源性單抗，B7-H3是一種免疫檢查點分子，廣泛表達於幾種癌症類型的腫瘤細胞中，包括兒科中樞神經系統(CNS)和軟腦膜轉移瘤(NB)。¹³¹I-omburTamab是用碘-131放射性標記的omburTamab，已經在幾個臨牀試驗中進行了研究，包括開發研究101和研究03-133，用於治療患有NBCNS/LM的兒童患者。我們向食品和藥物管理局提交了一份BLA以進行放射性標記¹³¹我於2020年8月從NB獲得了用於中樞神經系統(CNS)、軟腦膜轉移瘤(LM)的奧布爾他瑪單抗，並於2020年10月收到FDA的拒絕提交函。FDA決定發佈拒絕提交函的原因是，在初步審查後，FDA確定BLA的化學、製造和控制或CMC模塊和臨牀模塊的某些部分需要進一步的細節。除其他事項外，FDA要求在CMC模塊中包括詳細的驗證數據，使用針對重要基線特徵的傾向分數調整分析來重新分析臨牀研究數據和外部對照數據，例如先前接受過輻射，以及在臨牀模塊中包括以直接抗腫瘤效果形式的進一步支持性證據。我們與該機構舉行了多次B型會議，包括2022年1月的一次BLA前會議，然後我們在2022年3月重新提交了用於omburTamab的BLA。2022年10月，我們會見了美國食品和藥物管理局(FDA)和ODAC，他們審查了¹³¹並以16比0的投票結果認為，我們沒有提供足夠的證據來得出結論，即奧布爾他單抗可以提高總體存活率。2022年11月，我們收到了BLA的CRL。在CRL中，以及在收到CRL後舉行的A類會議上，FDA建議我們在試驗設計方面進行考慮，以證明大量的有效性證據和有利的益處-風險概況。我們目前正在考慮我們的omburTamab開發計劃的未來，並已收到BLA的18個月延期，該延期將於2025年5月30日到期。我們不能保證奧布他單抗的開發將繼續下去，也不能保證奧布他單抗最終會獲得FDA的批准。

作為我們2023年執行的重組計劃的一部分，我們還剝奪了¹²⁴I-omburTamab，這是用碘-124放射性標記的omburTamab，正在研究用於治療瀰漫性固有橋腦膠質瘤，或DIPG，以及¹³¹正在研究用於治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤的I-omburTamab，或DSRCT。

此外，我們的第一階段多中心研究¹⁷⁷Lu-奧布拉塔單抗-DTPA治療髓母細胞瘤，我們的第一階段多中心研究¹⁷⁷針對B7-H3陽性的成人CNS/LM腫瘤的Lu-奧布拉塔單抗-DTPA於2022年被剝奪。

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活動IND概述

下表列出了我們的候選產品、首次向FDA提交IND的日期，以及每個此類IND的當前贊助商、主題和現狀。

MSK許可協議

根據我們與MSK的2015年許可協議或MSK許可協議，我們擁有MSK在所有當前候選產品中的獨家權利。MSK許可證還為我們提供了非排他性訪問技術，該技術涉及創建一種新型的人類蛋白質標籤，該標籤可能會將雙特異性T細胞訂户或BITE連接在一起，我們將其稱為多標籤技術。我們相信，我們與世界領先的癌症治療中心之一MSK的牢固關係，以及我們獲得MSK的某些技術和強大的研究能力，為我們提供了幾個競爭優勢。此外，根據與MSK和MIT的單獨SADA許可協議，我們擁有由MSK和MIT開發的某些專利和知識產權的全球獨家、可再許可許可，可以開發、製造和商業化許可產品，並使用SADA PRIT技術為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務。

物質資助活動

自2015年4月成立以來，我們通過私募證券、2018年9月首次公開募股以及2019年11月和2021年2月的公開募股籌集了約488.8美元。截至2023年12月31日，我們擁有7860萬美元的現金和現金等價物。

我們的戰略

我們的使命是成為開發更好、更安全的放射免疫療法和基於抗體的癌症療法的全球領導者，以滿足明顯的未得到滿足的醫療需求，並因此對患者的生活產生變革性的影響。我們打算獨立或與潛在合作伙伴合作，將我們的產品線推進和擴展到某些成人癌症適應症。

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我們實現這一目標的戰略的關鍵要素包括：

當前癌症治療的方法

癌症概述

癌症是一組廣泛的疾病，在這些疾病中，細胞以不受控制的方式分裂和生長，形成惡性腫瘤，可以侵襲身體的其他部位。癌症隨後可以通過被稱為侵襲和轉移的過程擴散到全身。發生在淋巴系統和骨髓中的癌細胞被稱為血液惡性腫瘤。出現在其他組織或器官中的癌細胞稱為實體瘤。

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癌症是美國和世界範圍內的一個主要公共衞生問題。美國國家癌症研究所(NCI)估計，美國約40%的男性和女性在有生之年將被診斷出患有某種形式的癌症(基於2017-2019年的數據)。根據美國疾病控制中心(CDC)的數據，癌症目前是美國第二大死因，預計在未來幾年內將超過心臟病成為頭號死因。儘管在癌症的診斷和治療方面取得了進展，但美國癌症協會(簡稱ACS)估計，到2023年，美國將診斷出約200萬新的癌症病例，超過60萬人將死於癌症(癌症統計，2023-Siegel-2023-CA：臨牀醫生癌症雜誌-Wiley在線圖書館)。因此，仍然需要為癌症患者提供新的和改進的治療方案。

癌症的治療傳統上包括化療、放射治療、激素治療、手術或這些方法的組合。雖然小分子化療藥物和細胞毒性藥物已證明對某些類型的癌症有效，但它們也可能導致毒性，可能導致危及生命的後果、生活質量下降或過早終止治療。此外，這些治療方法對實體瘤只有部分有效，部分原因是可達到的最大劑量受到全身毒性的限制，因此阻礙了患者長期緩解的前景。在20多年的歷程中，癌症研究和治療已經轉向更有針對性的治療，如單抗和免疫腫瘤學，這是一個專注於增強抗腫瘤免疫反應的癌症治療新領域。

在瞭解免疫系統在治療癌症中的作用方面取得的進展已經確立了免疫療法，即利用免疫系統功能來對抗惡性細胞生長的做法，作為一種重要的治療方法。癌症免疫治療始於非特異性激活免疫系統的治療，療效有限和/或顯著毒性。相比之下，新的免疫療法可以激活特定的關鍵免疫細胞，從而提高對癌細胞的靶向性、有效性和安全性。

癌症療法有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被及早發現時，一線治療有時足以有效地治療癌症或延長生命。當一線治療，通常是化療、放射治療、手術或這些療法的組合被證明不成功時，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、手術、腫瘤靶向治療，如單抗和小分子，或這些療法的組合。三線治療可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。

免疫系統與抗體導論

免疫系統通常被描述為有兩個主要分支--先天性(非特異性)和獲得性(獲得性)免疫。它防禦病毒、寄生蟲和細菌等入侵病原體，並提供對癌症的監測。先天免疫系統是對感染的初始反應，每次反應都是相同的，無論以前是否接觸過感染源。適應性免疫系統包括分泌抗體的B細胞和T細胞，T細胞可以是輔助性T細胞、抑制性T細胞或細胞毒性T細胞。

抗體，也被稱為免疫球蛋白，是一種主要由漿細胞對外來物質(如病毒或癌細胞)做出反應的大的Y形蛋白質。在血液中循環的抗體通過與它們產生的目標或抗原結合來發揮作用。結合過程涉及一種鎖和鑰匙機制，其中抗體的副表位區域類似於鎖，與特定抗原的一個特定表位結合，類似於鑰匙。這使得抗體可以精確地結合到特定的抗原上，從而只攻擊其預定的目標。

不同類型的抗體包括：(I)單抗--實驗室製造的抗體，通常來自已用所需抗原免疫的哺乳動物的免疫細胞，並且都是唯一親本的克隆；(Ii)人源化/嵌合抗體-含有人源化的鼠和人抗體蛋白的抗體(即，經改造以用更多的人成分取代老鼠的抗體)，以減少免疫系統對自然界中被識別為外來(即來自不同物種)的抗體的反應；(Iii)裸露的單抗--沒有任何藥物或放射性物質的抗體，是治療癌症最常見的抗體類型；。(Iv)--抗體藥物結合物，或ADC--與化療相結合的單抗

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藥物是一種放射性粒子或癌細胞殺傷劑，其中單抗被用作尋的裝置，將這些物質直接輸送到癌細胞；以及(V)由兩個不同的單抗結構組成的雙特異性抗體，它允許抗體同時與兩個特定的治療靶點結合，通常是腫瘤細胞上的一個靶點和免疫系統細胞上的一個靶點。

抗體可能通過多種機制同時發揮作用，包括與癌細胞結合並標記B細胞和T細胞以更容易地檢測靶點，或者通過充當載體將小的放射性粒子直接轉移到癌細胞並將輻射對正常細胞的影響降至最低，從而提供放射治療。其他機制包括觸發細胞膜破壞，阻止細胞生長或血管生長，阻斷免疫系統抑制劑，直接攻擊癌細胞，提供化療或同時結合癌細胞和免疫細胞。

研究表明，作為一種藥物類別，抗體已經改變了腫瘤治療，包括生物製藥市場上一些最暢銷的療法。

我們的產品和候選產品

我們有一種FDA批准的產品和一條產品線，其中包括主要針對分別表達GD2和CD38的臨牀驗證腫瘤的候選產品。

2020年11月25日，FDA批准DANYELZA與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)聯合治療1歲及以上的兒童患者，這些患者患有復發或難治性高危骨或骨髓神經母細胞瘤，對以前的治療表現出部分反應、輕微反應或病情穩定。我們於2020年11月收到FDA的批准後，開始在美國將DANYELZA商業化。DANYELZA還處於其他癌症的臨牀開發中期。

我們正在使用我們專有的SADA Prit技術平臺，這一概念也稱為液體輻射^TM，以推進一系列抗體構建，其中雙特異性抗體片段在兩步法注射放射性有效載荷之前與腫瘤結合。GD2-SADA用於GD2陽性實體瘤的潛在用途是我們的第一個SADA構建。2022年7月，我們的IND獲得了GD2-SADA的許可。第一名患者於2023年3月接受GD2-SADA治療。我們在2022年12月宣佈了我們的第一個血液學目標CD38-SADA，並在2023年9月提交了這一構建的IND。IND於2023年10月獲得批准，我們預計第一名患者將在2024年接受治療。此外，我們在臨牀前開發中還有兩個額外的SADA PRIT計劃：B7H3-SADA和HER2-SADA。我們預計這兩個項目的IND將於2025年提交。我們相信，SADA PRITT技術可能會潛在地提高放射性標記藥物在腫瘤中的療效，這些腫瘤在歷史上沒有證明對放射性標記藥物有意義的反應。

我們擁有目前所有候選產品的全球獨家商業權，我們已經授予商業化合作夥伴某些獨家權利，可以在特定地區開發和商業化DANYELZA和OMBRAB，包括大中國、以色列、拉丁美洲、俄羅斯和某些東歐國家。

DANYELZA概述

DANYELZA是FDA批准的人源化單抗，與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)相結合，用於治療1歲及以上的兒童患者和患有復發或難治性高風險骨或骨髓神經母細胞瘤的成人患者，這些患者對以前的治療表現出部分反應、輕微反應或病情穩定，並正在評估用於治療其他GD2陽性腫瘤，包括骨肉瘤。DANYELZA的靶點是GD2，根據我們的研究，GD2在幾乎所有的NB癌細胞上都有表達，無論疾病的分期如何，幾乎在所有的骨肉瘤中都有表達。

截至2023年12月31日，DANYELZA已用於1319多名正在進行臨牀試驗的患者，包括根據我們的擴大准入和同情使用計劃接受治療的患者。截至2023年12月31日的一年中，DANYELZA的銷售額為8430萬美元。

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在臨牀研究中，DANYELZA已被證明會引起嚴重的輸液反應，包括過敏反應、心臟驟停、支氣管痙攣、喘鳴和低血壓。最常見的不良反應以輕、中度為主，包括輸液相關反應、疼痛、心動過速、嘔吐、咳嗽、噁心、腹瀉、食慾減退、高血壓、乏力、多形性紅斑、周圍神經病、蕁麻疹、發熱、頭痛、浮腫、焦慮、侷限性浮腫和易怒。DANYELZA已被批准為嚴重輸液反應和神經毒性的盒式警告。

在兒童R/R高危NB中，我們認為DANYELZA比其他GD2靶向抗體治療具有多個潛在優勢。特別是，它表現出的適度毒性允許劑量是其他GD2靶向抗體療法的2.5倍。DANYELZA的輸液時間也大大縮短(與一線治療中使用的其他GD2靶向抗體療法的10至20小時相比，約為30至60分鐘)，我們認為這是一個重要因素，因為DANYELZA是在門診環境中使用的。

此外，DANYELZA已經在一線NB的第二階段臨牀研究(研究16-1643)中進行了評估，這是針對高危NB的化學免疫治療的試點研究(研究17-251)，目前正在二線復發骨肉瘤患者的第二階段臨牀研究(研究15-096)中進行評估。研究15-096於2023年12月完成登記，假設這項研究的結果是積極的，我們將計劃進行一項國際多中心隨機關鍵臨牀研究，將DANYELZA與治療複發性骨肉瘤伴肺部復發患者的護理標準進行比較(研究205)。

此外，DANYELZA正在BCC-018研究中進行研究，這是一項由Beat兒童癌症研究聯盟贊助的第二階段研究，調查Naxitamab，將其添加到新診斷的高風險神經母細胞瘤患者的誘導治療中。這是一項正在進行的多中心臨牀試驗，旨在評估聯合應用標準誘導化療的納西他單抗的有效性和安全性。

GD2概述

我們認為，針對神經節苷脂GD2的單抗，如DANYELZA，是最有前途的癌症免疫治療方法之一。神經節苷脂，包括GD2、GM2、GD3、NGcGM3和OAcGD2，已被證明在幾種類型的腫瘤細胞中都有很高水平的表達。

作為抗腫瘤治療的潛在靶分子，與其他腫瘤相關神經節苷脂相比，GD 2具有某些優勢，因為它在幾種類型癌症的腫瘤細胞中高度表達，而在正常細胞中根本不表達或以非常低的水平表達。根據治療功能、免疫原性、抗原在致瘤性中的作用、特異性、抗原陽性細胞的表達水平和百分比、幹細胞表達、抗原陽性癌症患者的數量、抗原表位的數量，和抗原表達的細胞定位。與直接靶向細胞表面的抗原相比，GD 2排名第六。針對GD 2的抗體已顯示通過GD 2陽性腫瘤中的細胞凋亡和腫瘤細胞壞死的組合有效地誘導細胞死亡。

GD 2在各種癌症類型中的表達

研究表明，GD 2在神經外胚層來源的腫瘤和肉瘤中高度表達，包括NB、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、小細胞肺癌、腦腫瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、兒童和青少年的尤文氏肉瘤，以及成人的脂肪肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤和其他軟組織肉瘤。這些癌症的死亡率很高，根據腫瘤類型，死亡率在20-80%之間。

我們相信，治療表達GD2的實體瘤有很大的市場機會。根據我們自己的研究和對已發表研究的回顧，我們認為GD2在各種癌症類型的大約60%-100%的腫瘤樣本中都有表達，幾乎在所有的NB和骨肉瘤腫瘤樣本中都有表達(癌症分子靶點和治療，Nazha等，2022：Disialoganglioside GD2在實體腫瘤中的表達和作為癌症治療目標的作用)。我們估計有超過20萬名新患者被診斷為GD2-

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2017年美國癌症呈陽性。雖然我們對DANYELZA的臨牀開發工作主要集中在罕見的兒科癌症上，但我們相信，我們有潛力將DANYELZA的應用範圍從兒科癌症擴展到治療表達GD2的成人癌症。例如，我們正在支持臨牀前的體外和體內研究，評估Naxitamab對乳腺癌細胞的影響。此外，我們支持一項由研究人員贊助的1b/2期研究，評估納西他單抗、吉西他濱和NK細胞在晚期乳腺癌患者中的聯合應用。

丹尼爾扎--作用機制

我們的臨牀前研究表明，DANYELZA與腫瘤細胞上的GD2分子具有高親和力和低親和力，這表明DANYELZA具有很強的結合能力。在移植了人類NB組織的小鼠中，DANYELZA顯示出劑量依賴的抑制腫瘤生長和普遍提高存活率的作用。體外研究表明，DANYELZA與腫瘤細胞結合後，通過抗體依賴性細胞毒和補體依賴性細胞毒誘導腫瘤細胞死亡。DANYELZA還可能通過抑制參與腫瘤細胞黏附和遷移的GD2分子來抑制腫瘤細胞的遷移。體外研究還表明，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，或GM-CSF，以劑量依賴的方式增強DANYELZA的活性，因此在我們的臨牀試驗中通常與DANYELZA聯合使用。

丹奈酮治療兒童複發性或難治性高危神經母細胞瘤

2020年11月25日，DANYELZA在美國獲得FDA的加速批准，用於聯合GM-CSF治療高危R/R NB。這一批准主要基於研究201和研究12-230的臨時數據。為了履行FDA發佈的某些上市後承諾，DANYELZA的201項研究目前仍在進行中，用於兒科R/R高危NB。FDA已經發布了上市後承諾提供PFS的數據，支持該產品的療效。截至2024年1月1日，我們已經招募了103名患者，預計在2027年3月31日之前完成研究。我們相信，與其他GD2靶向抗體相比，DANYELZA具有多種潛在優勢，例如更高的劑量和門診給藥。

在我們到目前為止的研究中，DANYELZA已經證明瞭一種可管理的安全概況，與其他GD2靶向抗體療法相比，它允許的劑量增加2.5倍。這使得每個週期的劑量更少，輸液時間顯著縮短(大約30至60分鐘，而地努妥昔單抗為10至20小時)。值得注意的是，由於劇烈疼痛是GD2靶向抗體治療最常見的副作用之一，我們認為將輸液時間減少到大約30到60分鐘的能力對患者非常重要，可能會顯著減少對嗎啡等止痛藥的需求。這些因素使DANYELZA可以在門診環境中使用，而其他以GD2為靶標的抗體療法需要住院治療，通常持續四天或更長時間。

神經母細胞瘤綜述

NB是一種罕見的、幾乎完全是兒科癌症，發生在交感神經系統，交感神經系統是一個從大腦向全身傳遞信息的神經網絡。它是僅次於白血病和腦腫瘤的第三種最常見的兒童癌症，也是兒童最常見的顱外實體腫瘤。NB是一種與長期存活率低相關的危及生命的疾病。它約佔所有兒童癌症的6%，約佔兒童癌症死亡的15%。近90%的NB患者在5歲時被確診，而NB在10歲以上的人中非常罕見。兒童被診斷為NB的平均年齡為一到兩歲。

描述癌症擴散程度的NB分期是基於體檢、成像測試和活組織檢查的結果。國際神經母細胞瘤分期系統將神經母細胞瘤從1期分期到4期。影響神經母細胞瘤預後的其他因素還包括年齡和MYCN癌基因擴增。

NB患者還可以根據分期和其他預後因素從低、中到高分為不同的風險組。高危NB2、3、4S和4期患者定義為MYCN擴增，18個月以上患者定義為MYCN非擴增4期。

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據估計，美國每年約有700名兒童被診斷出患有高危神經母細胞瘤(美國癌症協會，2021年：關於神經母細胞瘤的關鍵統計數據)。我們認為，歐洲市場的規模至少是美國市場的1.5倍，歐洲每年約有1,050名被診斷為高危NB的患者。我們認為，目前DANYELZA的潛在市場包括每年約960名新的一線高危NB患者和每年675名符合條件的初級或二線R/R NB兒科患者，佔美國和歐洲所有確診為NB的兒科患者的總和約40%。此外，根據我們與MSK共同開發的方案，在治療和維持治療之間，我們認為通常患者將接受5至10個週期的DANYELZA治療，每個週期包括三劑。

DANYELZA治療兒童複發性或難治性高危神經母細胞瘤--當前治療環境及相關限制

目前，兒童NB患者的一線治療通常分為三個階段：誘導、鞏固和維持。在誘導階段，患者接受化療、放射治療，可能還會接受手術，以消除儘可能多的腫瘤組織和儘可能多的腫瘤細胞。常用的誘導治療藥物包括順鉑、依託泊苷、阿黴素、環磷酰胺和長春新鹼。手術和/或放射治療後，大多數患者進入鞏固治療，目標是消除任何殘留的腫瘤，通常使用單劑清髓劑(如卡鉑-依託泊苷-馬法蘭)結合幹細胞支持或自體幹細胞移植，或在環磷酰胺、依託泊苷和雷尼莫司汀的基礎上重複移植硫代替巴-環磷酰胺。許多治療中心還將免疫療法作為鞏固治療階段的一部分。復發是合併後經常發生的事情。

除DANYELZA外，美國還沒有批准用於R/R NB患者的治療方法。其他治療方法通常包括化療、放射治療和其他實驗性療法。

2015年，美國食品和藥物管理局和歐盟委員會批准聯合治療公司開發的針對GD2的單抗聯合治療公司(United Treateutics)開發的單抗聯合用藥，與GM-®、IL-2或IL-2以及異維A酸(也稱為13-順式維甲酸)聯合使用，用於治療對先前一線多藥聯合治療至少部分緩解(PR)的高危神經母細胞瘤患者。聯合治療公司於2017年自願撤回了聯合治療公司在歐盟的上市授權。2017年，歐盟委員會批准了Dinutuximab beta ApeIron(也稱為dinutuximab beta，ch14.18/cho，Isqette，目前正在歐盟以Qarziba®的名義商業化)，用於治療1歲及以上患者的高危NB，這些患者與以前的治療有一些改善，或者其NB用其他癌症治療方法沒有改善或已經復發。

用於兒童復發或難治性高危神經母細胞瘤的DANYELZA-臨牀開發計劃

DANYELZA已經在幾個治療兒科R/R NB和其他疾病的臨牀試驗中進行了研究，其中研究201和研究15-096目前正在進行中。FDA加速批准DANYELZA主要是基於研究201和研究12-230的中期數據。

研究12-230：抗體Naxitamab聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療復發/難治性高危神經母細胞瘤的第1/2期研究

研究的第一階段12-230

研究12-230的第一階段評估了在皮下注射GM-CSF的情況下(減去四天到五天)靜脈注射或靜脈注射那西他單抗(第1、3、5天)的劑量遞增。這三個劑量的納西他單抗和10天的GM-CSF構成一個治療週期。完成4個週期而沒有PD的患者有資格繼續治療長達24個月。在研究的第二階段，患者有資格在再次獲得主要臨牀反應後繼續治療最多4個週期，最長治療期為24個月。

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研究的第二階段12-230

研究12-230議定書於2016年5月修改，包括擴展階段2部分。2020年10月，這項第二階段研究中的前71名患者(包括29名沒有疾病證據的患者或NED患者)的TOPLINE結果公佈，繼續顯示出與研究劑量遞增部分相同的應答率，15名可評估的初治難治性患者中有13名(87%)有效，23名可評估的難治性患者中有7名(30%)繼發性難治性患者有效。

研究12-230的擴展階段2單臂部分旨在評估Naxitamab和GM-CSF在出現可客觀測量和/或監測的病變的患者中的抗NB活性¹²³I-MIBG掃描，並被認為有可測量的疾病，並符合INRC分類的反應分類¹²³I-MIBG掃描。這些患者被歸類為具有可評估的疾病，包括原發難治性患者或繼發性難治性患者。另一組患者包括那些患有NED但復發風險高的患者。

主要目標

次要目標

在第二次完全緩解(第2組)的患者中：

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者必須超過一歲，主要是兒童和青少年。

第12-230號研究現已完成，目前正在對數據進行評估並準備出版。

201項研究：抗體Naxitamab和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療高危神經母細胞瘤原發或繼發難治性骨髓病患者的第2期試驗

研究201是一項單臂多中心關鍵研究，使用當前良好的製造實踐，或cGMP，生產的naxitamab，於2018年第二季度開始招募，是FDA在2020年加速批准DANYELZA的基礎。我們已經完成了37名患者的初始招募目標，並繼續在美國以外的地點招募。

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首要目標

次要目標

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者還必須有原發或繼發難治性骨髓病的高危神經母細胞瘤。根據組織學和/或文獻記載，原發難治性疾病被定義為在骨髓中沒有復發但對治療反應不完全的疾病¹²³I-MIBG掃描。繼發性難治性疾病的定義是組織學和/或組織學證明的BM既往復發和搶救治療不完全反應¹²³I-MIBG掃描。患者必須大於一歲。

治療方案

研究201遵循與上面為研究12-230描述的相同的治療方案。

我們啟動了研究201，目的是為我們的血乳酸建立主要基礎，旨在建立研究人羣與研究12-230的可比性，並滿足FDA概述的上市後要求。FDA根據加速審批條例批准了該藥。FDA要求進行的上市後臨牀試驗是我們正在進行的研究201，旨在招募至少80名可評估的疾病患者，從完全緩解/部分緩解開始，最少隨訪12個月，這相當於研究201中至少總共122名患者。這項研究將報告ORR、DOR、PFS和OS。ORR是研究的主要終點，DOR是次要終點，PFS和OS是長期隨訪的次要終點。截至2023年12月31日，我們已經招募了103名患者，我們預計在2027年3月31日之前完成研究。根據BLA提交的中期結果，根據標籤，在納入療效分析的22名患者中，觀察到的ORR為45%(95%CI：24%，68%)，完全有效率為36%，部分有效率為9%。根據國際神經母細胞瘤反應標準(INRC)評估有效率。大約30%的應答者表現出持續至少6個月的DOR，DOR的定義是在完全或部分有效的患者中，從隨機化到疾病進展或死亡的時間。在25名接受DANYELZA和GM-CSF聯合治療的患者中，12%的患者暴露時間在6個月或更長時間，沒有人暴露超過一年。32%的患者出現嚴重不良反應，包括過敏反應(12%)和疼痛(8%)。12%的患者因不良反應而永久停止使用DANYELZA。中期結果已提交公佈。

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研究16-1643：Naxitamab/GM-CSF免疫療法加異維甲酸鞏固高危神經母細胞瘤患者首次緩解：第2期研究

研究16-1643是一項2期單臂臨牀試驗，首次CR/VGPR的高危NB患者接受5個週期的Naxitamab和GM-CSF鞏固，以及6個週期的異維A酸鞏固。這項研究的主要目標是確定納西他單抗聯合GM-CSF和異維A酸治療後的無復發存活率。

共有59名患者完成了這項研究的登記，這構成了全部應計。研究結果已提交發表。

研究17-251：納西他單抗、伊立替康/替莫唑胺和沙拉莫替丁(HITS)化療免疫治療高危神經母細胞瘤的初步研究

研究17-251是一項單臂試驗，在MSK進行的第二階段研究重點是患有軟組織疾病的高危R/R NB患者。患者接受了納西他單抗與伊立替康、替莫唑胺和沙拉莫替丁的聯合治療，統稱為HITS。共有38名患者在MSK完成了登記。此外，52名患者在巴塞羅那聖女貞德醫院以同情的方式接受治療，他們的結果被合併。最後一名患者在2021年第二季度接受了治療。

應答率包括完全應答率26%，部分應答率11%，混合應答率9%，穩定期27%(美國臨牀腫瘤學會2022年摘要，莫達克等)。Al)。客觀有效率為64%，其中軟組織攝取佔48%，骨骼MIBG攝取佔66%。在57%的專利中，骨髓有明顯的完全反應。根據INRC評估應答率。在以前接受過地諾昔單抗/免疫療法的患者中，對HITS治療的客觀應答率為42%。毒性包括免疫療法預計會出現的骨髓抑制和腹瀉，以及納西他單抗預計會出現的疼痛和高血壓。此外，4%的患者出現發熱性中性粒細胞減少。沒有記錄到超過2級的意外毒性。

研究BCC-018：由BEAT兒童癌症研究聯盟贊助的第二階段研究，研究Naxitamab加入到新診斷的高危神經母細胞瘤的誘導治療中

這項由研究人員贊助的研究是在新診斷的高危神經母細胞瘤患者中進行的一項正在進行的多中心臨牀試驗，以評估聯合使用標準誘導化療的納西他單抗的有效性和安全性。

主要目標

次要目標

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與此同時，BCC聯盟目前正計劃過渡到一項隨機對照試驗，比較接受標準誘導治療的患者與接受naxitamab聯合標準誘導治療的患者。關鍵終點是誘導治療結束時的完全緩解。該研究計劃於2024年第二季度開始。

DANYELZA治療複發性骨肉瘤

DANYELZA目前正在進行的II期臨牀研究（研究15-096）中進行評估，用於治療手術後無明顯疾病的複發性骨肉瘤患者。

骨肉瘤概述

骨肉瘤是最常見的原發性骨惡性腫瘤，特別是在兒童和青少年中。它相對罕見，在美國診斷的所有癌症中佔不到1%。根據ACS，大多數骨肉瘤發生在10至30歲的兒童和青少年中。在年輕患者中，它最常發生在長骨的幹骺端，如股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端。

在美國，每年約有1，000名新患者被診斷患有骨肉瘤（American Cancer Society，2021：Key Statistics for Osteosarcoma; MDPI，Rathore et al.，2021：骨肉瘤的發病機制和當前治療：未來治療的前景）。我們估計，在歐洲每年約有1,500例患者被診斷為骨肉瘤。

DANYELZA治療複發性骨肉瘤的現狀及侷限性

目前一線和複發性骨肉瘤的治療方案包括手術、化療、放療或三者聯合。多模式治療越來越被認為是增加患者延長生存機會的重要方法。大約50%至70%的用侵襲性手術切除和全身治療（組合甲氨蝶呤、多柔比星和順鉑化療）治療的患者如果在診斷時具有局部疾病則實現長期EFS（MDPI，Rathore等人，2021：骨肉瘤的發病機制和當前治療：未來治療的前景）。然而，如下所述，診斷時患有轉移性疾病的患者或患有複發性疾病的患者的預後非常差。在過去的三十年裏，幾次試圖改善這些患者的預後，但收效甚微。合併現有藥物的劑量強化或添加其他常規化療藥物以及生物製劑的策略，尚未在複發性骨肉瘤患者中實現長期獲益。我們認為，目前，沒有新的化合物已被證明對複發性骨肉瘤的活性和複發性疾病的患者存在的治療選擇很少。

複發性骨肉瘤的預後差已在一些報告中得到證實。骨肉瘤合作研究組的一項研究報告説，雖然205例復發患者中只有1例在沒有手術切除的情況下存活了5年，但第二次復發的5年OS和EFS率分別為32%和18%，第三次復發為26%和0%，第四次復發為28%和13%，第五次復發為53%和0%，其中獲得了新的手術緩解（PubMed，Bielack等，2009年：骨肉瘤的第二次和隨後的復發：249例骨肉瘤患者的臨牀表現、治療和預後。

DANYELZA治療複發性骨肉瘤-臨牀開發項目

目前，DANYELZA正在進行的II期臨牀試驗（研究15-096）中進行評估，用於治療複發性骨肉瘤。這項2期臨牀試驗旨在評估DANYELZA與GM-CSF聯合治療複發性骨肉瘤患者的療效，這些患者已通過手術清除了明顯的疾病。的

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研究於2015年7月開始，截至2023年12月31日，已入組46例患者。本試驗旨在區分30%與50%的12個月EFS。

研究15-096：單克隆抗體Naxitamab聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療複發性骨肉瘤的II期研究

研究15-096是一項II期臨牀試驗，旨在評估naxitamab聯合GM-CSF在手術後無明顯疾病的複發性骨肉瘤患者中的療效。截至2023年12月31日，本研究已完成46例患者入組，目前處於治療和隨訪期。

首要目標

次要目標

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者必須年齡在一歲以上至40歲以下。要登記，患者必須有復發骨肉瘤的診斷。患者還必須在第二次CR之內或之後。

治療方案

每個治療週期為10天。治療方案規定，在皮下注射GM-CSF的情況下，靜脈注射納西他單抗2.4 mg/kg/劑量，連續三天(第一、三和五天)一個週期(在第一次納西他單抗劑量之前的減去第四天給藥)。這三個劑量的Naxitamab和GM-CSF在第一劑量的Naxitamab之前皮下注射，構成一個治療週期。在納西他單抗的頭幾天之間，可以每隔兩到四周重複一次週期，共五個週期。按方案最多給藥5個週期。在研究期間，不允許同時進行抗癌治療。

205項研究：Naxitamab與標準治療方案在肺部複發性骨肉瘤患者中的全球隨機關鍵試驗

205號研究是一項計劃中的國際多中心、隨機、關鍵的臨牀研究，使用納西他單抗治療肺部複發性骨肉瘤患者，與標準治療方案進行比較。我們計劃在讀出15-096號研究報告後為這項研究提交一份IND，預計在2025年第一季度。

SADA PRIT技術平臺

SADA PRIT技術平臺，也稱為液體輻射^TM，代表了一種兩步預靶向放射免疫療法。輻射有效載荷被包裹到載體分子(DOTA)中，在非臨牀環境中，已證明該載體分子與SADA分子的DOTA結合域特異結合。這種有效載荷傳輸已經在非臨牀應用中實現體內異種移植瘤縮小或完全消失，暴露於其他組織較少的環境。在非臨牀環境中，不需要清洗劑，也沒有觀察到對骨髓、腎臟或肝臟組織的顯著毒性。基於非臨牀數據，我們認為SADA PRIT技術可以快速清除未結合的化合物，同時保持靶向攝取，從而產生最佳的腫瘤與正常組織比率。由於SADA反映了人源化的蛋白質結構，預計免疫原性較低。此外，SADA PRIT技術似乎是模塊化的，

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包括腫瘤結合結構域、DOTA結合結構域和四聚結構域。因此，DOTA修飾的放射性有效載荷與不同的腫瘤結合域結合似乎是可能的。

我們正在推進一系列基於SADA Prit技術的抗體構建，最初的方法是使用¹⁷⁷Lu-DOTA作為放射性有效載荷(b發射體)。我們已經將GD2-SADA和CD38-SADA轉移到美國的I期臨牀試驗中進行臨牀開發。我們相信，SADA PRITT技術可能會潛在地提高放射性標記藥物在腫瘤中的療效，這些腫瘤在歷史上沒有證明對放射性標記藥物有意義的反應。

GD2-SADA

我們第一個進入臨牀開發的SADA Prit分子是GD2-SADA，用於GD2陽性實體瘤的潛在用途。GD2-SADA的IND開放，美國的四個臨牀站點開放註冊。截至2024年1月1日，我們已經治療了9名患者，清理了1、2和3個隊列。我們目前正在治療4個隊列中的患者。

在人類臨牀第一階段試驗(第1001項研究)中，GD2-SADA在給藥前的不同時間點給藥¹⁷⁷Lu-DOTA有效載荷。審判由三個系列部分組成。第一部分討論了蛋白質劑量的優化以及SADA蛋白質給藥和有效載荷給藥之間的間隔。第二部分討論有效載荷交付的最佳、安全水平。在第三部分中，為了監測長期安全信號，對重複暴露進行了調查。

在研究1001中暴露的患者羣體包括小細胞肺癌、黑色素瘤或幾種肉瘤中的一種，包括骨肉瘤、軟組織肉瘤、尤文和血管肉瘤，這些患者都可以參加研究。靶標二唾液神經節苷脂GD2在正常人體組織中表達有限，但在外周神經元、中樞神經系統和皮膚黑素細胞上表達。它在靶向適應症中高度表達。

SCLC概述

GD2在小細胞肺癌中高表達。此外，放射性結合的抗GD2單抗(抗體3F8，與GD2-SADA類似的單鏈抗體)的數據顯示，10例小細胞肺癌患者中有10例結合。肺癌是男性和女性的第二大常見癌症，據估計，美國每年新增確診病例超過20萬例。小細胞肺癌約佔所有肺癌的13%至15%。這種高級別神經內分泌腫瘤的特點是生長迅速，早期轉移到區域淋巴結和包括中樞神經系統在內的遠處部位。小細胞肺癌的預後通常很差，患有廣泛疾病的患者中只有不到5%的人能存活兩年或更長時間。目前，小細胞肺癌廣泛性疾病或ED的唯一被批准的一線治療方法是以鉑為基礎的化療，加或不加免疫檢查點抑制劑。二線療法可以包括拓撲替康和魯比尼替丁。目前尚無經批准的二線治療進展性小細胞肺癌患者的治療藥物。

肉瘤概述

肉瘤是一組發生在骨骼和結締組織中的癌症。GD2在骨肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤和尤文肉瘤等多種肉瘤中均有高表達。 中GD2在多種肉瘤中均有高表達。這些類型肉瘤中的任何一種的患者都有資格參加第1001項研究。

骨肉瘤綜述

骨肉瘤是發生在骨骼的最常見的癌症類型，佔所有骨癌病例的三分之二。大多數骨肉瘤發生在兒童、青少年和青壯年。在過去的三十年裏，治療方法沒有明顯的變化。傳統的治療方案通常包括新輔助化療(如大劑量甲氨蝶呤、阿黴素、順鉑)，然後進行手術切除和重建(目的是保肢)和輔助化療。

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軟組織肉瘤綜述

根據美國癌症協會，2023年：軟組織肉瘤的關鍵統計數據，2024年美國新軟組織肉瘤的發病率估計約為13,590例。GD2在 軟組織肉瘤中高表達。治療方案包括手術、放射治療、化療和酪氨酸激酶抑制劑。針對肉瘤GD2的不同治療方法正處於早期臨牀開發階段。對於確診時有侷限性疾病的患者，5年存活率約為80%。然而，對於患有轉移性疾病的患者，這一存活率下降到只有15%。

血管肉瘤概述

血管肉瘤是軟組織肉瘤的一個侵襲性亞型。根據國家生物技術信息中心，Spiker等人，2023年：血管肉瘤，它是罕見的，代表

尤文肉瘤概述

尤文肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，主要發生在骨骼或骨骼周圍的軟組織中。這種腫瘤最常見於年齡較大的兒童和青少年，但它可能發生在任何年齡。根據美國癌症協會，2021年：尤文腫瘤的關鍵統計數據，尤文肉瘤約佔所有兒童癌症的1%，美國每年約有200-250名兒童和青少年被診斷出患有尤文腫瘤家族的腫瘤。治療方案包括手術、放射治療、化療和酪氨酸激酶抑制劑。對治療的反應取決於腫瘤的分期。5年生存率從侷限型患者的81%到轉移性疾病患者的38%不等。

惡性黑色素瘤綜述

 黑色素瘤是一種罕見的皮膚癌，發生於黑素細胞的表皮。根據癌症分子靶標和治療學，Nazha等人，2020：Disialoganglioside GD2在實體腫瘤中的表達和作為癌症治療靶點的作用，黑色素瘤約佔所有皮膚癌的1%，但約佔皮膚癌死亡的75%。在美國癌症協會的一項估計中，2024年：黑色素瘤皮膚癌的關鍵統計數據，在美國新診斷的黑色素瘤發病率約為101,000，預計美國約有8,000人死於黑色素瘤。

治療取決於疾病的程度。切除是 0期和I期黑色素瘤的治療方法。前哨淋巴結活檢，或SLNB，可用於I期和II期疾病。SLNB陽性可能導致免疫檢查點抑制劑或靶向藥物治療的輔助治療。對III期和IV期疾病的治療是基於疾病的位置和程度。原發腫瘤通常被切除，然後用免疫檢查點抑制劑、大劑量白介素2或靶向治療藥物進行輔助治療；以及局部治療，如放射治療。免疫檢查點抑制物包括抗PD1抗體nivolumab、pembrolizumab和抗CTLA-4抗體ipilimumab。靶向治療包括治療 BRAF 基因突變的黑色素瘤，包括維莫拉非尼、達普拉非尼和恩可拉非尼。化療可用於治療難治性或復發的IV期疾病，最常見的是替莫唑胺或達卡巴津。複發性疾病的治療方式與IV期疾病相似。

治療方案

臨牀試驗1001；GD2-SADA的1期試驗：¹⁷⁷Lu-DOTA複合體或GD2-SADA在已知表達GD2的復發或難治性轉移性實體腫瘤患者中的應用

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黑色素瘤。估計將有60名參與者參加試驗，我們預計這項試驗最初將在美國進行。IND是開放的，我們在2022年第四季度開始激活臨牀試驗站點。截至2024年1月1日，我們已經治療了9名患者，清理了1、2和3個隊列。我們目前正在治療4個隊列中的患者。

該試驗計劃為第一階段試驗，包括A、B和C三個部分。本試驗的升級將基於經典的3+3試驗設計。A部分是GD2-SADA劑量升級階段，在此階段，患者將接受一個治療週期。B部分是¹⁷⁷Lu-DOTA劑量升級階段，在這一階段，患者將接受最多2個治療週期。C部分是重複給藥階段，在此階段將實施A部分和B部分中確定的劑量。患者將接受重複治療週期，最多5個週期。

目前我們仍在A部分，試驗正在進行中。到2023年底，我們有六個活躍的網站。我們通過了前三個隊列，目前正在給第4個隊列中的患者提供劑量。我們相信，我們已經證明瞭GD2-SADA的概念證明，因為我們證明瞭SADA分子可以發現並結合到腫瘤上，並且放射性核素靶向SADA分子，就像執行的SPEC CT掃描所顯示的那樣。必須指出的是，這些早期數據並不完整，不一定表明SADA發展計劃試驗的全部結果或最終成功。

主要目標

使用GD2-SADA的兒科發展：

2024年，我們計劃向FDA提交一份IND，用於GD2-SADA的潛在治療神經母細胞瘤的第一階段多中心研究。

CD38-SADA

2023年10月，我們的CD38-SADA的IND，我們的第二個SADA結構通過了FDA的批准。該試驗是首個研究CD38-SADA安全性和耐受性的人體、劑量遞增、開放標籤、單臂、多中心試驗(研究1201)：¹⁷⁷複發性或難治性非霍奇金淋巴瘤的Lu-DOTA藥物複合體。我們目前預計該試驗將在美國的地點進行，並於2024年第二季度開始招募患者。

在第一個人類臨牀第一階段試驗(研究1201)中，CD38-SADA在給藥前的不同時間點給藥¹⁷⁷Lu-DOTA有效載荷。審判將由兩個系列部分組成。第一部分討論了蛋白質劑量的優化以及SADA蛋白質給藥和有效載荷給藥之間的間隔。第二部分試圖確定有效載荷交付的最佳和安全水平。

CD38-SADA將在給藥前的不同時間點給藥¹⁷⁷Lu-DOTA有效載荷。審判將由三個系列部分組成。第一部分討論了蛋白質劑量的優化以及SADA蛋白質給藥和有效載荷給藥之間的間隔。第二部分試圖確定有效載荷交付的最佳和安全水平。第三部分研究CD38-SADA的重複劑量，最多可達六個週期。

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惡性淋巴瘤綜述：

惡性淋巴瘤是一種以淋巴組織細胞惡性轉化為特徵的疾病實體。在歷史上，淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，或稱NHL。在西方國家，非霍奇金淋巴瘤的發病率從每10萬人10-12人不等，而在亞洲和非洲，發病率為每10萬人3-8人。在美國，2022年估計有80,470例新的NHL病例。大多數淋巴瘤確診時的中位年齡約為60-65歲，但非霍奇金淋巴瘤可發生在任何年齡，包括兒童。在西方國家，惡性淋巴瘤約90%起源於B細胞，約10%起源於T細胞，很少來自自然殺傷細胞或NK細胞。

淋巴瘤的治療主要是化療，通常是聯合治療。以CD20為靶點的單抗美羅華用於B細胞淋巴瘤的免疫治療是最早的癌症免疫治療方法之一，它顯著提高了總體生存率或OS，特別是在瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和濾泡性淋巴瘤(FL)患者中。對於T細胞淋巴瘤，最近的治療進展有限。一種名為Brentuximab vedotin的免疫治療方法已被批准用於T細胞淋巴瘤的一種亞型，即複發性CD30+間變性大細胞淋巴瘤。

淋巴瘤是一種已知的對輻射敏感的腫瘤類型。與實體惡性腫瘤的治療劑量相比，有限參與診斷的患者的治療性輻射劑量要低得多。然而，大多數NHL患者在確診時都有播散性疾病，限制了外照射對NHL和塊狀疾病患者的使用，或作為姑息治療。

治療方案

一項針對復發/難治性非霍奇金淋巴瘤受試者的人類首例1期試驗。具有CD38陽性腫瘤細胞的B細胞和T細胞亞型的受試者在接受至少兩種治療後有資格參加試驗。我們相信，許多符合條件的受試者都有未得到滿足的需求。該試驗將調查CD38-SADA的安全性：¹⁷⁷Lu-DOTA藥物複合體在不同劑量的2個化合物(CD38SADA和¹⁷⁷Lu-DOTA)。估計將有60名參與者參加試驗，我們預計這項試驗最初將在美國進行。IND於2023年12月31日開放，我們預計在2024年招募第一名患者。

主要目標

製造業

目前，我們與第三方cGMP供應商簽訂合同，為臨牀前研究、臨牀試驗和商業供應提供我們的候選產品。我們目前沒有擁有或運營任何製造設施來生產我們的候選產品的臨牀或商業批量。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。為了滿足我們對商業製造的預期需求，目前與我們合作的第三方可能需要增加他們的生產規模，或者我們可能需要尋找替代供應商。雖然我們依賴我們的cGMP製造商，但我們有具有豐富製造經驗的人員來監督我們與這些製造商的關係。

臨牀和商業產品的製造受到廣泛的法規約束，這些法規規定了各種程序和文件要求，這些要求涉及記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的供應商被要求遵守cGMP法規，這些法規是由fda和其他監管機構(如歐盟成員國的國家主管當局)執行的法規要求，以確保正確設計、監測和控制人力資源的製造工藝和設施。

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製藥公司。我們已經建立了內部質量保證或QA職能，由經過認證的合格人員執行我們產品的最終發佈，用於臨牀和商業供應。

我們目前的候選產品主要是基於mAb產品中成熟的技術製造的。這些製造過程涉及對親本宿主細胞系進行基因工程，以分離出生產目標產品的細胞。一旦細胞系被分離，細胞庫就會在規定的和有文件記錄的條件下產生。按照法規的要求，對冷凍保存的細胞庫進行測試，以證明工程細胞系沒有潛在的有害雜質和污染物，如病毒。

藥物物質是一種活性成分，目的是在診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病中提供藥理活性或其他直接效果，或影響人體的結構或任何功能。藥物物質的製造過程始於融化細胞庫中的小瓶，並在既定的培養基中生長這些細胞，直到培養出足夠的細胞來接種生產生物反應器。生產生物反應器中的細胞在化學定義的培養基中生長，並在刺激抗體產生到培養基中的受控和監測條件下生長。生產生物反應器培養一段確定的時間，然後通過過濾收集細胞以從培養基中去除細胞。

通過幾個步驟對含有該產品的溶液進行提純，以去除已知的工藝和產品衍生的雜質。所採用的技術包括超濾和柱膜層析。執行其他步驟以停用或刪除病毒。藥物物質過程的最後一步是調整抗體濃度，併產生用於藥物產品生產的最終配方。藥物物質經過測試，以滿足預先建立的產品特定釋放標準的純度、效力和安全性，然後根據法規的要求定期進行測試，以證明儲存時的穩定性。這種藥物被儲存在規定的温度下，通常是冷藏或冷凍。

該藥品是將藥材溶液滅菌過濾，然後無菌灌裝到玻璃瓶中，然後封堵而成。藥物產品根據預先確定的規格進行純度、效力和安全性的產品特定釋放測試。藥品批次被定期測試，以證明在既定的儲存有效期內的穩定性。藥物產品在温度控制的條件下儲存和運輸，通常是冷藏，運往指定的臨牀試驗測試地點，或最終運往商業藥品物流提供商。

DANYELZA是在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表達的重組人源化抗GD2κ單抗。從細胞庫中取出1毫升安瓶，在不含動物源性成分的化學規定的培養基中，建立1,000個L間歇式生物反應器的播種材料。細胞生長完成後，從生物反應器中取出的含有DANYELZA藥材的未經處理的塊狀物質經過過濾澄清，然後進行多步驟產品純化。DANYELZA藥物物質由荷蘭格羅寧根的Patheon Biologics B.V.製造，DANYELZA藥物產品由北卡羅來納州格林維爾的Patheon製造服務有限責任公司(均為賽默飛世爾集團的一部分)共同生產。所有生產活動均符合cGMP規定，未使用任何人或動物來源的輔料。DANYELZA藥物產品包裝在10毫升ISO 10R玻璃瓶中並冷藏。

雖然我們相信Patheon/Thermo Fisher有能力生產足夠數量的藥物產品，以支持我們對DANYELZA的臨牀和商業供應，但我們也相信，有許多替代第三方製造商具有類似的能力，能夠提供足夠數量的藥物產品。然而，如果Patheon/Thermo Fisher不能為我們計劃的臨牀試驗或商業銷售提供足夠數量的藥物產品，我們將被要求尋求並隨後獲得另一家合同製造商提供該藥物產品的資格，這可能會導致此類試驗的延遲以及商業銷售的損失或延遲。

GD2-SADA和CD38-SADA都是在德國Laupheim的Rentschler Biophma SE生產的，使用傳統的克隆抗體制造和控制原則。DOTA化學品以GMP大宗產品的形式採購，目前正被填充到意大利費倫蒂諾的Patheon/Thermo Fisher的無菌中間體中。用Lu-177對DOTA中間體進行放射性標記是在ABX高級生化化合物-

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Biomedizinische Forschungsreagenzien GmbH，德國拉德貝格，最終釋放的產品直接交付給臨牀站點。

商業化計劃

DANYELZA在美國的銷售電話點高度集中。這使我們能夠通過小型商業組織有效地為我們的客户和呼叫點提供服務。

我們的管理團隊瞭解罕見腫瘤疾病的複雜性，我們相信我們擁有必要的專業知識，能夠成為患者、護理人員以及倡導和醫療保健團隊的真正合作夥伴，從而實現共同成功。隨着我們推進我們的產品線，以滿足更大的患者羣體，我們打算擴大我們的專業銷售隊伍，並繼續發展我們的組織基礎設施，以支持相關醫院、癌症中心、腫瘤學家和其他醫生的網絡，並繼續為患者、護理人員和其他醫療保健提供者提供支持。我們計劃自己在美國將未來任何潛在的兒科候選產品商業化，並將繼續評估選定地區的戰略合作，以最大限度地發揮我們的產品和候選產品的潛力。

隨着更多的候選產品通過我們的渠道，我們的商業計劃可能會改變。開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐盟和世界其他地區的戰略。

商業化合作夥伴關係

在FDA批准DANYELZA後，我們與選定的公司建立了許多戰略合作伙伴關係，以最大限度地發揮公司的潛在價值。2020年11月，我們與武田以色列公司簽訂了DANYELZA和OMBRAB的獨家許可和分銷協議，武田以色列是武田製藥有限公司的全資子公司，覆蓋以色列國、約旦河西岸和加沙地帶。2022年9月，DANYELZA在以色列獲批商業化，該產品於2024年1月在以色列推出。2020年12月，我們與Swixx BioPharma AG就東歐地區波斯尼亞和黑塞哥維那、保加利亞、克羅地亞、捷克共和國、愛沙尼亞、匈牙利、拉脱維亞、立陶宛、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯、塞爾維亞、斯洛伐克和斯洛文尼亞簽訂了DANYELZA和OMBRAB的分銷協議。最終，在2020年12月晚些時候，我們與本公司簽訂了大中國地區(包括中國大陸中國、臺灣、香港和澳門)的DANYELZA和OMBRAB的許可協議。2021年7月，SciClone向中國的NMPA提交了用於治療R/R高危NB患者的DANYELZA的BLA。BLA於2022年12月獲批，DANYELZA於2023年6月在中國發射升空。2021年5月，我們與Adium Pharma S.A.或Adium簽訂了一項獨家經銷協議，成為DANYELZA和OMBURTAMAB在拉丁美洲的獨家經銷商。Adium於2022年在巴西、墨西哥和哥倫比亞提交了DANYELZA的監管文件，並於2023年在巴西和墨西哥獲得批准。2022年12月，我們宣佈與WEP臨牀公司就DANYELZA在歐洲的早期接入計劃達成分銷協議。

競爭

生物技術和製藥行業，特別是抗癌藥物行業，其特點是技術迅速進步、對疾病病因的認識不斷髮展、競爭激烈和對知識產權的高度重視。雖然我們相信我們的候選產品以及我們的知識和經驗為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的大量潛在競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

除了目前對患者的護理標準外，免疫治療領域的一些方面正在進行商業和學術臨牀試驗。這些試驗的初步結果激發了人們對免疫療法的持續興趣，幾家生物技術公司以及大型製藥公司都在追求這種療法。我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都在研發、製造、

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在進行臨牀前研究、進行臨牀試驗和銷售已獲批准的產品方面，我們比我們做得更好。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

關於針對GD2陽性腫瘤的DANYELZA，聯合治療公司或聯合治療公司已經在美國、加拿大和日本將抗GD2的抗體聯合妥欣®(地努圖昔單抗)商業化。儘管聯合治療公司已經停止了對聯合圖新®的S抗成人癌症潛在活性的研究，但它仍在努力開發人性化版本的聯合圖新®，並計劃在R/R NB內開發聯合圖新®。DANYELZA還面臨來自Qarziba®(Dinutuximab Beta)的競爭，Qarziba是一種類似的抗GD2抗體產品，由ApeIron Biologics AG或ApeIron開發。尤薩製藥(英國)有限公司，或稱尤薩公司，已經獲得了Qarziba®(Dinutuximab Beta)的全球商業化權利，目前該藥正在歐盟商業化，並已被歐盟委員會批准用於治療高風險NB和R/R NB。2020年1月，尤薩和百濟神州有限公司，或百濟神州，宣佈獨家合作，在中國大陸商業化Qarziba®中國；2021年8月，尤薩和百濟神州宣佈，中國國家醫療產品管理局已授予Qarziba®(Dinutuximab Beta)有條件的上市批准，用於治療高風險NB和R/R NB。EUSA此前曾宣佈計劃在美國申請註冊治療R/R NB的地努昔單抗Beta。EUSA於2022年3月被Recordati收購。此外，英國文藝復興製藥有限公司於2023年8月宣佈了一項專注於人源化抗GD2單抗Hu14.18的開發計劃，該抗體從聖裘德兒童研究醫院獲得許可，用於治療新診斷的高危神經母細胞瘤。美國WorldMeds於2023年12月獲得FDA批准的鹽酸依氟鳥氨酸(DFMO)，用於降低已完成多藥、多模式治療的高危神經母細胞瘤兒童患者的復發風險。

SADA Prit技術在以兩步法注射放射性有效載荷之前將雙特異性抗體片段結合到腫瘤上，面臨着來自開發類似方法的一系列公司的競爭，涉及一步法、兩步法或三步法將抗體構建物結合到腫瘤並輻射腫瘤的模型。OncoOne研發有限公司，或稱OncoOne，正在他們的PreTarg-it®下開發幾個結構 技術，這是一個模塊化的平臺，利用雙特異性抗體傳遞有效載荷，雙特異性抗體首先注射並積聚在腫瘤上，而未結合的抗體被分解和排泄。隨後，通過第二次輸注給藥，並與腫瘤中的雙特異性抗體結合。

主要客户

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，該公司對某些客户的產品銷售佔產品總收入的10%以上。截至2023年12月31日的一年中，McKesson、amerisourceBergen、WEP和Cardinal Health分別佔公司產品收入的46%、22%、10%和13%。截至2022年12月31日的一年中，McKesson、amerisourceBergen和Cardinal Health分別佔公司產品收入的71%、17%和10%。

知識產權

專利組合

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和許可機會來發展、加強和保持我們在免疫療法領域的專有地位。我們還依賴於數據

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排他性、市場排他性和專利期延長(如果可用)，並計劃尋求和依賴通過孤兒藥物指定提供的監管保護。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並保持專利和其他專有保護，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的；對我們的商業祕密保密；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可；捍衞和執行我們的專有權，包括我們的專利；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營的能力。

我們擁有大量與我們候選免疫療法產品的開發和商業化相關的專利和專利申請以及大量技術訣竅，包括相關的製造工藝和技術。一項國際專利申請已經提交，聲稱是MSK的研究人員和我們的人員的發明。此外，僅以我們的名義提交的國際專利申請就有10項。

截至2024年2月1日，我們的專利組合包括：

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個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期一般為自適用國家非臨時專利申請的最早要求提交日期起20年。在美國，在某些情況下，專利期限可以通過專利期限調整來延長，這是對專利權人在審查和授予專利時因美國專利商標局(USPTO)的行政延誤而進行的補償，或者在以下情況下可以縮短

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在共同擁有的專利或命名為共同發明人並具有較早到期日的專利的基礎上，最終放棄的專利。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允許專利期限在美國專利到期後延長最多五年，作為對專利生效期間藥物接受監管審查的時間長度的部分補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起總共1400年，每個監管審查期間只能延長一項適用於該專利的專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。我們不能保證與任何美國專利有關的任何專利期延長，以及即使獲得，延長的期限可能有多長。

歐盟和某些其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或非美國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些產品的已頒發專利的專利期限。除非明確説明，否則以上提及的到期日不考慮我們可能獲得的潛在專利期延長或其他市場排他性。但是，我們不能保證會獲得非美國專利的任何此類專利期延長，即使獲得，也不能保證此類延長的持續時間。

至於我們開發和商業化的免疫療法產品和方法，在正常的業務過程中，我們打算儘可能尋求成分、使用方法、劑量和配方的專利保護。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。

個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，在美國提交的申請頒發的專利自最早生效日期起20年內有效。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得由於FDA監管審查期間而實際上丟失的期限的一部分。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的1400年。美國以外的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早的有效申請日期起20年。一般來説，如上所述，我們在所有司法管轄區的授權內頒發的專利將在2021年至2039年之間到期。如果我們的待決專利申請獲得專利頒發，由此產生的專利預計將在2021年至2041年之間到期。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

商標

我們已獲得美國專利商標局（USPTO）註冊的“Y-mAbs”商標，美國專利商標局（USPTO）和歐盟（EU）商標註冊，以及DANYELZA在其他司法管轄區的註冊和我們打算用於商業化我們的候選產品的某些其他商標，以及SADA PRIT技術的美國專利商標局（USPTO）、歐盟（EU）和英國（UK）商標註冊。我們目前依靠我們的註冊和未註冊商標、商品名稱和服務標誌，以及我們的域名和標識（視情況而定）來推廣我們的品牌，並建立和維護品牌知名度。我們正在尋求註冊並將繼續尋求註冊和續期，或在適當的情況下通過合同獲得商標，商品名稱和服務標記，因為它們被開發和使用，並保留，註冊和續期域名。

商業祕密

在某些情況下，我們也可能依賴商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的技術和產品候選人，部分是通過與有權訪問我們機密信息的人員（包括我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問）簽訂保密協議。我們還通過維護我們的場所的物理安全以及我們的設備的物理和電子安全，

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信息技術系統。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和諮詢師在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會產生有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。有關我們的知識產權和專有技術、發明、改進和產品的這一風險以及更全面的風險，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”一節。

MSK協議

MSK許可協議

2015年8月20日，我們簽訂了MSK許可證，該許可證授予我們一項全球性的、可分許可的許可證，許可MSK在某些專利權和知識產權方面的權利，這些專利權和知識產權與某些專有技術有關，以開發、製造和商業化許可產品，併為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務。MSK許可證對MSK在此類專利權和此類專有技術中的有形材料的權利具有排他性，對MSK在此類專有技術和相關知識產權中的權利具有非排他性。MSK許可證涵蓋的專利和專利申請部分涉及DANYELZA和omburtamab抗體家族，包括人源化和嵌合抗體，以及MSK在BsAb、組合物及其各自用於免疫治療方面的權利。在2015年簽訂MSK許可證後，為了換取其下的許可證，我們向MSK支付了500，000美元的預付款，向MSK發行了1，428，500股普通股，並同意向MSK提供某些反稀釋權，如下所述。此外，我們須向MSK支付若干特許權使用費及里程碑付款。

MSK許可證要求我們根據許可產品的年度淨銷售額或我們及其附屬公司和分許可證持有人的許可服務績效向MSK支付中到高個位數的版税。我們需要在特許權使用費期限內支付每年最低80，000美元的特許權使用費，該金額不可退還，但可用於抵扣本協議項下到期的特許權使用費。於二零一六年，根據MSK許可證已支銷的最低特許權使用費總額為1，200，000元，原因是釐定支付該最低特許權使用費的可能性及金額可予估計。我們還有義務根據MSK許可證向MSK支付某些臨牀、監管和基於銷售的里程碑付款，這些付款在實現相關臨牀、監管或基於銷售的里程碑時到期。某些臨牀和監管里程碑付款將在相關里程碑活動完成或MSK許可證中註明的日期（以較早者為準）到期。根據MSK許可證，可能到期的臨牀和監管里程碑總額分別為245萬美元和900萬美元。如果我們通過與MSK的許可協議實現了一定數量的許可產品銷售，則還有基於銷售的里程碑，潛在的基於銷售的里程碑總額可能達到20，000，000美元。隨着候選產品在臨牀開發、監管批准和商業化過程中的進展，某些里程碑付款將因里程碑已達到或隨着時間的推移而到期，即使里程碑尚未達到。此外，在我們訂立分許可安排的情況下，我們須向MSK支付我們從MSK許可給我們的權利的分許可人處收到的一定比例的付款，該比例將基於我們收到該等付款或實現某些臨牀里程碑的日期。我們已於二零二零年與Takeda Israel、Swixx BioPharma AG及SciClone、於二零二一年與Adium及於二零二二年與WEP根據MSK許可訂立有關DANYELZA及omburtamab的轉授及分銷協議。

MSK許可證條款規定，MSK有權獲得銷售第一輛PRV所產生收入的40%，以及出售任何後續PRV或出售任何非美國司法管轄區提供的其他類似激勵措施所產生的任何收入的33%。我們將FDA批准DANYELZA後收到的PRV以1.05億美元的價格出售給聯合治療公司。根據與MSK的協議，我們有權保留PRV貨幣化淨收益的60%，其餘40%應歸MSK所有。當交易於2021年1月完成時，我們收到了出售PRV的淨收益中我們的一部分，金額為6,200萬美元。

MSK許可證將在國家/地區的基礎上以及在逐個許可的產品或逐個許可的服務的基礎上到期，以(I)最後一個到期的專利和專利的到期時間為準

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目錄表

涵蓋該許可產品或服務在該國家/地區的申請，(Ii)監管機構為該許可產品或服務在該國家/地區授予的任何市場排他期屆滿，或(Iii)自該許可產品或服務在該國家/地區首次商業銷售起15年內。

如果我們未治癒的材料違約，MSK可以在事先書面通知的情況下終止MSK許可證，或者如果這種違約是違反付款義務的，則在事先書面通知後終止。如果我們破產或資不抵債，或我們被判定犯有與許可產品有關的重罪，或者如果我們質疑任何許可專利權的有效性或可執行性，MSK也可以在書面通知下終止MSK許可。此外，我們有權在事先書面通知MSK後隨意終止MSK許可的全部內容，但如果我們已經開始許可產品和/或許可服務的商業化，我們只有在停止此類許可產品和/或許可服務的所有開發和商業化的情況下才能隨意終止。

如果我們不滿足MSK許可下的某些條件，可能會導致該許可產品的相關許可被取消，並可能導致MSK終止MSK許可。

《贊助研究協議》

2015年11月10日，我們與MSK簽訂了贊助研究協議，即SRA，根據該協議，我們承諾向MSK提供為期五年的總研究資金。我們於2019年9月12日修訂了SRA，它將於2024年9月到期。根據修訂後的《戰略行動綱領》，研究工作將按照各方批准的書面計劃和預算進行。MSK授予我們非獨家、非商業、不可轉讓、免版税的許可，允許我們在項目產生的信息範圍內使用MSK開發的任何發明或發現，用於我們的內部、非商業研究目的。我們還獲得了談判MSK在MSK開發的發明中的獨家或非獨家商業許可的第一選擇權，以及談判MSK在雙方共同開發的發明中的獨家許可的第一選擇權。為方便起見，任何一方均可事先書面通知終止SRA。

主數據服務協議

2016年9月20日，我們與MSK簽訂了主數據服務協議或MDSA，根據該協議，我們承諾每年向MSK支付一定的款項，以換取某些服務，包括由MSK的員工向我們傳輸臨牀數據和數據庫、監管文件和其他技術訣竅，他們被專門指派協助向我們提供此類服務。MDSA將在完成其項下每個項目説明中規定的活動後終止；但我們可以選擇在書面通知MSK後延長期限。如果發生未治癒的材料違約，任何一方均可在事先書面通知的情況下終止MDSA。

主要臨牀試驗協議

2017年6月21日，我們與MSK簽訂了研究人員贊助的主要臨牀試驗協議，或MCTA，該協議後來於2017年10月11日修訂，根據該協議，我們承諾向MSK提供總額不超過一定金額的資金，用於在MSK進行臨牀研究。每項此類臨牀研究都將按照締約方批准的書面計劃、預算和方案進行。根據MCTA，我們和MSK相互授予了非獨家、不可轉讓、全球範圍內、免版税的許可，無權再許可使用雙方人員開發的任何發明或發現，這些發明或發現屬於相關研究產生的信息的範圍，用於對方的內部、非商業研究目的，直到該發明可用於商業用途。我們還獲得了就MSK人員根據本MCTA開發的發明或發現的獨家或非獨家商業許可進行談判的第一選擇權，以及就MSK與我們的人員根據本MCTA共同開發的發明或發現的獨家許可進行談判的第一選擇權。MCTA將在研究完成期間繼續有效，並可由任何一方在事先書面通知下終止。

核心設施服務協議

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2017年6月27日，我們與MSK簽訂了兩項獨立的核心設施服務協議(CFSA)，根據協議，我們承諾在CFSA期限內向MSK支付某些款項，以換取某些實驗室服務。任何一方均可在事先書面通知的情況下，以任何理由或無理由終止其中一項CFSA。在上述任何一項CFSA終止的情況下，我們將向MSK全額支付截至終止之日為止在項目上執行的所有工作或與項目相關的費用，包括從MSK收到與項目相關的任何已完成或正在進行的交付成果後的所有不可取消義務。

CD33許可協議

2017年11月13日，我們與MSK簽訂了MSK CD33許可證，MSK向我們授予了MSK在某些專利權和知識產權中與某些專有技術相關的權利的全球可分許可許可證，以開發、製造和商業化許可產品，併為癌症診斷領域的所有治療和診斷用途提供服務，這些服務與MSK的特定首席研究員實驗室產生的某些CD33抗體及其結構有關。MSK CD33許可證對於此類專利權和此類專有技術中的有形材料是獨家的，而對於MSK在此類專有技術和相關知識產權方面的權利是非獨家的。隨着候選產品在臨牀開發、監管批准和商業化過程中取得進展，某些里程碑式的付款將到期，這要麼是由於達到了里程碑，要麼是因為即使沒有達到里程碑，時間也會過去。此外，我們將欠MSK對我們批准的產品的商業銷售的慣常版税(如果有的話)。根據MSK CD33許可證，臨牀、監管和銷售方面的潛在里程碑總額分別為550,000美元、500,000美元和7,500,000美元。此外，MSK CD33許可證包含從第10年開始支付的最低版税，在版税期限內每年40,000美元，一旦許可權利內的專利發佈，就增加到60,000美元，這取決於增加，並可抵免未來基於銷售額應支付的任何版税。我們被要求為銷售授權產品支付中到高個位數的版税。此外，MSK CD33許可證的條款規定，MSK有權獲得出售任何PRV或出售任何非美國司法管轄區提供的其他類似激勵措施所產生的任何收入的25%。

MSK CD33許可證將按國家/地區和逐個許可產品或逐個許可服務的基礎到期，以下列較晚的時間為準：(I)涵蓋該許可產品或服務的專利和專利申請在該國家/地區最後到期時；(Ii)監管機構為該許可產品或服務在該國家/地區授予的任何市場排他期屆滿之時；或(Iii)自該許可產品或服務在該國家/地區首次商業銷售起計15年內。

如果我們未治癒的材料違約，MSK可以在事先書面通知的情況下終止MSK CD33許可證，或者如果這種違約是違反付款義務的，則在事先書面通知的情況下終止MSK CD33許可證。如果我們破產或資不抵債，或我們被判定犯有與許可產品有關的重罪，或者如果我們質疑任何許可專利權的有效性或可執行性，MSK也可以在書面通知下終止MSK CD33許可。此外，我們有權在事先書面通知MSK後隨意終止MSK CD33許可的全部內容，但如果我們已經開始許可產品和/或許可服務的商業化，我們只有在停止此類許可產品和/或許可服務的所有開發和商業化的情況下才能隨意終止。

MabVax子許可

於2019年12月2日，我們與MabVax於2018年6月27日與MabVax Therapeutics Holdings，Inc.訂立MSK許可證及Y-mAbs分許可協議或MabVax/Y-mAbs分許可協議的和解、承擔及轉讓（或SAAA）。和MabVax Therapeutics，Inc.，或合併MabVax和MSK，於2019年12月13日生效。根據MabVax/Y-mAbs分許可證，MabVax根據MabVax與MSK於二零零八年六月二十日訂立的獨家許可協議（經修訂）或MabVax/MSK許可協議，向我們轉授若干專利權及專業知識，以透過給予MabVax的二價神經節苷脂疫苗開發及商業化預防或治療NB的產品。

2019年3月21日，MabVax根據《破產法》第11章提出了自願救濟申請。SAAA創建的交易的本質是對我們來説，鑑於第11章破產程序的影響，

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保留MabVax/MSK許可協議和MabVax/Y-mAbs分許可證授予我們的權利，以及我們與MSK就MabVax/Y-mAbs分許可證所涵蓋的權利建立直接關係。根據SAAA，MabVax同意根據破產法第365條承擔MabVax/Y-mAbs分許可證及MabVax/Y-mAbs許可協議，並同時將該等協議轉讓予MSK。我們仍然負責MabVax/MSK許可協議中規定的與GD 2-GD 3疫苗相關的對MSK的任何潛在下游付款義務。這包括向MSK支付總額為1，400，000美元的開發里程碑和中等個位數的特許權使用費。此外，如果我們獲得FDA對GD 2-GD 3疫苗的批准，那麼我們有義務向FDA提交PRV。SAAA規定，如果我們獲得FDA授予的PRV，涵蓋MabVax/Y-mAbs分許可證下的許可產品，並且PRV隨後被出售，我們將分別直接向MabVax和MSK支付銷售所得款項的20%。MabVax/MSK許可協議將於以下日期（以較晚者為準）對我們生效：（i）許可產品在該國家首次商業銷售起計10年，或（ii）在銷售時及在銷售國家涵蓋該許可產品權利的最後到期有效權利主張。

SADA許可協議

於2020年4月15日，我們與MSK及麻省理工學院（MIT）訂立許可協議（或SADA許可協議），授予我們對MSK及MIT開發的若干專利及知識產權的全球獨家可轉授權許可，以開發、製造、銷售及分銷產品。和商業化的許可產品，並執行服務的所有治療和診斷用途，在癌症診斷和癌症治療領域使用我們的新的自組裝拆卸預定，或SADA PRIT，技術平臺，我們也稱之為液體輻射的概念，^TM. SADA許可協議涵蓋的專利和專利申請部分針對SADA PRIT技術以及MSK開發的許多SADA PRIT結構。於二零二零年四月訂立SADA許可協議後，為換取許可，我們向MSK及MIT支付現金預付款，並向彼等發行合共42，900股普通股。截至2021年及2022年12月31日止年度，我們根據協議每年向MSK及MIT支付現金100萬元。於截至2023年12月31日止年度，我們根據協議向MSK支付另一筆現金付款0. 6百萬元，有關GD 2-SADA第1期試驗中首名患者的給藥。

SADA許可協議要求我們根據許可產品的年度淨銷售額或我們及其附屬公司和分許可證持有人提供的許可服務的績效，向MSK和MIT支付中到高個位數的特許權使用費。我們有義務支付每年最低40，000美元的特許權使用費，一旦專利被髮布，在特許權使用費期限內，從許可協議的第十週年開始增加到60，000美元。該等款項不可退還，但可抵免SADA許可協議項下到期的特許權使用費。

根據SADA許可證，我們還有義務向MSK和MIT支付某些臨牀、監管和基於銷售的里程碑付款。某些臨牀和監管里程碑付款在相關里程碑活動完成或SADA許可協議中指定的日期（以較早者為準）到期。根據SADA許可協議，可能到期的臨牀和監管里程碑總額分別為4,730,000美元和18,125,000美元。還有一些基於銷售的里程碑，總額為23，750，000美元，如果公司實現一定數量的許可產品銷售，這些里程碑將到期。此外，對於MSK產生並由轉授人為本公司出售的每個SADA PRIT結構，本公司可根據轉授人實現的各種累計淨銷售額支付總額最高達60，000，000美元的銷售里程碑。最後，根據SADA許可證的條款，MSK有權獲得任何PRV銷售或任何非美國司法管轄區提供的其他類似獎勵銷售產生的任何收入的25%。

根據SADA許可協議，我們還承諾在未來三年內為MSK的科學研究提供高達150萬美元的資金。因此，於二零二零年十月，我們與MSK訂立SADA贊助研究協議，據此，我們同意於未來三年資助MSK進行與SADA許可協議項下許可的知識產權有關的科學研究1，500，000元。科學研究於二零二零年九月開始至二零二二年二月結束的期間進行。

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政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構廣泛監管研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測、以及我們正在開發的生物製劑的批准後報告。我們與第三方承包商將被要求在我們希望進行研究或尋求候選產品批准或許可的國家的監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求中進行導航。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例需要花費大量的時間和財力。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在開始對候選產品進行首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權將研究性新藥用於人體的申請。IND提交的中心重點是一般研究計劃和臨牀研究方案。IND還包括評估產品毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果;化學、生產和控制信息;以及支持使用試驗用產品的任何可用人體數據或文獻。IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全性問題或疑問。在這種情況下，IND可能被置於臨牀暫停狀態，IND申辦者和FDA必須解決任何懸而未決的問題，

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在臨牀試驗開始之前，因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下根據GCP向人類患者給予研究產品，其中包括要求所有研究患者提供參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀試驗是根據詳細説明研究目的、用於監測安全性的參數和評估有效性的標準等內容的方案進行的。對於產品開發期間進行的每項後續臨牀試驗以及任何後續方案修訂，必須單獨提交現有IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個研究中心的IRB必須在該研究中心開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並且必須監測研究直至完成。監管機構、IRB或申辦者可在任何時候基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現患者暴露於不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其既定目標。一些研究還包括由臨牀研究申辦者組織的獨立合格專家組（稱為數據安全監測委員會）進行的監督，該委員會根據對研究中某些數據的訪問權限，授權研究是否可以在指定的檢查點繼續進行，如果確定對患者存在不可接受的安全風險或其他原因，則可以停止臨牀試驗，例如沒有證明有效性。此外，還規定了向公共登記機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

第一階段、第二階段和第三階段測試可能不會在指定的時間內成功完成，如果有的話，也不能保證收集的數據將支持FDA對產品的批准或許可。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的使用費，獲得批准的BLA的贊助商也需要繳納年度計劃費用。這些費用通常每年都會增加。在某些有限的情況下，可以獲得用户費用的豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目標是在提交申請後10個月內對申請進行審查，如果申請涉及嚴重或危及生命的適應症中未滿足的醫療需求，則在FDA提交申請後6個月內對申請進行審查。FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程往往會大大延長。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要幾年的時間才能完成。FDA可能不會及時批准，或者根本不批准，我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售產品。在FDA評估了BLA並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信可能會要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會對該產品可能上市的指定用途進行限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(REMS)的BLA，該計劃旨在降低風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步營銷。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃，尋求其候選產品的批准。具體地説，新藥和生物製品

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如果他們打算治療嚴重或危及生命的疾病，並展示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快車道指定。對於快速通道產品，如果符合相關標準，FDA可能會在提交完整申請之前考慮滾動審查BLA的部分。快速通道指定的候選產品也可能有資格接受優先審查，根據優先審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA提交申請後六個月。當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善時，將給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA提交申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

根據加速審批計劃，FDA可以根據合理地可能預測臨牀益處的替代目標，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地衡量的臨牀目標，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，批准BLA，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。上市後研究或上市批准後正在進行的研究通常需要驗證生物的臨牀益處與替代目標的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。此外，贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要目標(例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果)方面比現有療法有實質性改善。贊助商可以要求FDA在提交IND時或之後的任何時間指定一種突破性療法，最好是在與FDA的第二階段會議結束之前。如果FDA指定了一種突破性療法，它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查，其中可能包括在整個治療開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議；就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作的跨學科審查；為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人；並在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的試驗或更有效的試驗，這些試驗需要更少的時間完成，並可能最大限度地減少暴露於可能效果較差的治療的患者數量。突破性指定還允許贊助商將BLA的部分提交滾動審查。

快速通道指定、優先審查和BTD不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

孤兒藥物

根據《孤兒藥法案》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒藥資格，罕見疾病或病症定義為美國患者人羣少於20萬人或患者人羣超過200人的疾病或病症，當沒有合理的預期在美國開發和提供藥物或生物製品的成本將從在美國的銷售中收回時，藥物或生物製劑。必須在提交BLA之前請求ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療藥物的通用身份及其潛在的孤兒用途。

如果一個產品已經收到ODD，隨後收到FDA對特定活性成分的首次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售用於相同適應症的相同生物製品，除非在有限的情況下，例如，顯示出與具有孤兒藥專營權的產品相比的臨牀優效性，或者FDA發現孤兒藥專營權的持有者未能證明其能夠確保足夠數量的孤兒藥的可用性，以滿足患有指定藥物所針對的疾病或病症的患者的需求。孤兒藥的排他性並不妨礙FDA批准

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不同的藥物或生物製劑用於相同的疾病或病症，或者相同的藥物或生物製劑用於不同的疾病或病症。ODD的其他好處包括對某些研究的税收抵免和免除BLA應用程序用户費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得奇數適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

突破性治療指定

當一種藥物單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果時，它可以被授予突破性治療指定。突破性治療指定的標準與藥物批准的標準不同，因為支持突破性指定所需的臨牀證據是初步的。

罕見兒科疾病名稱

罕見兒科疾病優先審查憑證計劃，或PRV計劃，旨在激勵製藥公司開發治療罕見兒科疾病的藥物。獲得指定罕見兒科疾病IND或BLA批准的公司可能有資格從FDA獲得PRV，該PRV可被贖回，以獲得該PRV所有者對後續新藥申請或BLA的優先審查。PRV是完全可轉讓的，可以出售給任何公司，而公司又可以在6個月內贖回PRV，以便優先審查營銷申請，而標準時間框架約為10個月。在2024年9月30日之前獲得RPDD的藥物，如果該藥物在2026年9月30日之前獲得批准，則繼續有資格獲得PRV。延期至這些日期之後，將需要國會採取進一步行動。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，還有持續的年度計劃用户費用要求，以及對臨牀數據補充應用程序的新申請費用。生物生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。我們不能確定我們或我們現在或未來的供應商是否能夠遵守cGMP法規和FDA的其他法規要求。如果我們現在或未來的供應商不能遵守這些要求，FDA可能會停止我們的臨牀試驗，要求我們從分銷中召回產品，或撤回對BLA的批准。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們候選產品的臨牀和商業批量。未來的FDA和州檢查可能會發現我們工廠或我們合同製造商工廠的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或需要大量資源才能糾正。此外，發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的

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要求可能導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括從市場上撤回或召回該產品，或其他自願的、FDA發起的或可能推遲或禁止進一步營銷的司法行動。如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

其他醫療保健法律和合規性要求

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得監管批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

此外，美國《反海外腐敗法》和類似的全球反賄賂法律一般禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務而向外國官員支付不正當的款項。我們不能保證我們的內部控制政策和程序將保護我們免受員工、未來的分銷商、合作伙伴、合作者或代理商的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律或對此類違規行為的指控可能會導致鉅額罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。

承保和報銷

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性。第三方付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人越來越多地挑戰價格，並審查醫療產品和服務的成本效益。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的臨牀研究，以證明我們產品的相對成本效益。我們開發的候選產品可能不被認為具有成本效益。我們向第三方付款人尋求承保和報銷既耗時又昂貴。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。報銷可能無法或不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。此外，承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

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此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

歐盟的臨牀試驗

在歐盟，臨牀試驗受2022年1月31日生效的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號(CTR)管轄，該條例廢除並取代了以前的臨牀試驗指令2001/20(CTD)。

CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善對臨牀試驗的監督，並增加透明度。具體地説，該條例直接適用於所有歐盟成員國，通過單一入口點、“歐盟門户網站”、臨牀試驗信息系統或CTIS引入了簡化的申請程序；為申請準備和提交的單一文件集；以及為臨牀試驗贊助商簡化的報告程序。已經採用了評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩個部分。第一部分評估由試驗贊助商選擇的參考成員國的主管當局領導，涉及被認為在歐盟成員國之間科學協調的臨牀試驗方面。然後，該評估報告將提交給所有有關成員國的主管當局，供其審查。第二部分由每個有關歐盟成員國的主管當局和道德委員會分別進行評估。個別歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。

正在進行的臨牀試驗受CTR管轄的程度將取決於個體臨牀試驗的持續時間。對於在2023年1月31日之前根據CTD申請批准的臨牀試驗，CTD將在過渡基礎上繼續適用，直至2025年1月31日。屆時，所有正在進行的審判都將受合作減少威脅方案規定的約束。如果相關臨牀試驗申請是基於CTR提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日前已經過渡到CTR框架，CTR將從更早的日期起適用於臨牀試驗。

在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。臨牀試驗中使用的藥品必須按照cGMP指南生產，並在GMP許可的設施中生產，這些設施可以接受GMP檢查。

歐盟對醫藥產品的審查和批准

在歐盟，醫藥產品受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

在由歐盟27個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得相關的營銷授權後才能商業化。一家公司可以根據歐洲藥品管理局(EMA)管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)提交營銷授權申請或MAA。

集中程序規定由歐洲委員會授予在整個歐洲經濟區有效的單一併購。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括(I)生物技術產品，(Ii)被指定為孤兒藥物的產品，(Iii)高級治療藥物產品，或ATMP，以及(Iv)含有用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病的新活性物質的產品，必須實行集中管理程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品和高度創新的產品或集中處理有利於患者的產品，

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在相關審批時，可選擇通過集中程序進行授權。根據集中程序，EMA的人用藥品委員會（CHMP）對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估現有MA的修改或擴展。根據集中程序，MAA評估的最長時限為210天，不包括申請人在迴應CHMP問題時提供額外信息或書面或口頭解釋的時鐘停止。

在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，預期針對未滿足的醫療需求的藥品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受加速評估請求，則210天的時限將縮短為150天（不包括時鐘停止）。但是，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，則可以恢復集中程序的標準時限。

與集中授權程序不同，分散的MA程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公共衞生潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交給藥品機構負責人相互認可和下放程序協調小組-人類，或CMDH-進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。與權力下放程序一樣，相互承認程序的基礎是歐盟成員國的主管當局接受其他歐盟成員國的主管當局對醫藥產品的認可。國家MA的持有人可以向歐盟成員國的主管當局提出申請，要求該主管當局承認由另一個歐盟成員國的主管當局交付的MA。

原則上，上市許可的初始有效期為5年。上市許可可在5年後根據EMA或授予原始上市許可的EEA國家的主管部門對風險-獲益平衡的重新評價進行更新。為支持申請，上市許可持有人必須在上市許可失效前至少9個月向EMA或主管部門提供電子通用技術文件（eCTD）的合併版本，提供有關產品質量、安全性和有效性的最新數據，包括自授予上市許可以來引入的所有變更。EC或EEA國家的主管部門可基於與藥物警戒相關的合理理由，決定對上市許可再進行一次為期五年的更新。一旦隨後明確更新，上市許可應無限期有效。任何未在授權失效後三年內將藥品實際投放歐盟市場（在集中程序的情況下）或授權EEA國家市場的授權（所謂的日落條款）。

針對未滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格參加一些加速開發和審查計劃，例如優先藥物計劃，或PRIME計劃，PRIME是一項旨在加強EMA的自願計劃，我們支持針對未滿足的醫療需求開發醫藥產品。合格產品必須針對醫療需求未得到滿足的疾病（在歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者如果有，新藥品將帶來重大治療優勢），並且必須證明通過引入新的治療方法或改進現有方法來解決未得到滿足的醫療需求的潛力。獲得PRIME認定的候選產品的申辦者將受益，包括但不限於與EMA進行早期和主動的監管對話，經常討論臨牀試驗

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設計和其他開發項目要素，以及在提交檔案後可能加速的MAA評估。

在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可批准醫藥產品的有條件併購：(I)醫藥產品的效益-風險平衡為正；(Ii)申請人很可能能夠在授權後提供全面的數據；(Iii)醫藥產品滿足未得到滿足的醫療需求；以及(Iv)患者可立即獲得醫藥產品的好處大於仍需要額外數據的固有風險。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。它的有效期為一年，必須每年續簽，直到所有相關條件都滿足為止。一旦提供了任何懸而未決的研究，條件MA就可以轉換為傳統MA。然而，如果這些條件沒有在EMA設定的時間框架內得到滿足並得到歐盟委員會的批准，MA將停止續簽。

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權和實施特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的療效和安全性的全面數據，也可以授予MA。這些情況尤其可能發生在預期的適應症非常罕見，而且在當時的科學知識狀況下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時。與有條件的MA一樣，在特殊情況下授予的MA是指擬被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，而申請人並不持有授予標準MA所需的完整數據集。不過，與有條件收購不同的是，在特殊情況下申請認可的申請人其後無須提供遺失的數據。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但醫藥產品的風險-收益平衡每年都會得到審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

歐盟的數據和市場排他性

歐盟為與MA相關的數據和市場排他性提供機會。在獲得MA後，創新醫藥產品通常有權獲得8年的數據獨佔權和10年的市場獨佔權。如果授予數據排他性，歐盟的監管機構在自創新產品授權之日起八年內不得參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請，之後可以提交仿製藥或生物相似MAA，並可參考創新者的數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟的首次MA起10年後。如果在這十年的頭八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限偶爾可以再延長一年，最多為11年。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

在歐盟，對生物仿製藥，即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度。對於此類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，以支持MA的申請。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。

歐盟的兒科發展

在歐盟，第1901/2006號法規（EC）規定，所有新藥品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，符合與EMA兒科委員會或PDCO達成一致的兒科研究計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市許可的藥品的兒科適應症的時間和擬定措施。PDCO可以批准推遲實施PIP中規定的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，提供的義務

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如果因為產品可能對兒童無效或不安全、產品預期治療的疾病或病症僅發生在成人人羣中，或者產品與兒科患者的現有治療相比沒有顯著的治療獲益，因此不需要或不適合兒科臨牀試驗數據，則PDCO可以放棄這些數據。一旦在所有歐盟成員國獲得上市許可，並且研究結果包含在產品信息中，即使是陰性的，該產品也有資格獲得6個月的補充保護證書或SPC（如果在授權時有效），或者對於孤兒藥，孤兒藥市場獨佔權延長兩年。

歐盟的孤兒認定和排他性

通過(EC)第847/2000號條例實施的條例(EC)第141/2000號規定，歐洲委員會可將一種醫藥產品指定為孤兒醫藥產品，前提是其贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)在提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)該產品沒有孤兒身份帶來的好處，將不會在歐盟產生足夠的回報，不足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的；以及(3)沒有歐盟授權的令人滿意的授權方法來診斷、預防或治療這種疾病，或者即使有這種方法，產品也將對受該疾病影響的人有重大好處。

(EC)第847/2000號條例進一步規定執行將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的標準。將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的申請必須在醫藥產品開發的任何階段但在提交MAA之前提交。孤兒藥品的MA只能包括被指定為孤兒的適應症。對於使用相同活性藥物成分治療的非孤兒適應症，必須尋求單獨的上市授權。

孤兒藥品指定使申請者有權獲得諸如費用減免、方案援助和進入集中營銷授權程序等激勵措施。一旦獲得營銷授權，孤兒藥品就有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔期，這意味着歐洲藥品管理局不能接受另一種營銷授權申請，歐盟委員會也不能批准營銷授權，或接受將同一適應症的類似產品的營銷授權延長十年的申請。對於也符合商定的兒科調查計劃(PIP)的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥品指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒醫藥產品目的地所依據的標準，則市場專營期可縮短至六年，包括能夠根據現有證據證明原始孤兒醫藥產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場專營性是合理的，或者疾病的流行率已超過門檻。此外，在以下情況下，在10年內，可向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)如果申請人同意第二次最初的孤兒醫藥產品申請，(Ii)如果最初的孤兒醫藥產品的製造商無法供應足夠的數量；或(Iii)如果第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但比最初的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好。公司可以自願將一種產品從孤兒產品登記冊中刪除。

歐盟的審批後要求

在歐盟就醫藥產品授予MA時，MA的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列監管要求。與美國類似，醫藥產品的MA持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐洲委員會和/或個別歐盟成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有者必須建立並保持藥物警戒

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並任命一名有資格擔任藥物警戒的個人，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

在歐盟，醫藥產品的廣告和促銷都受到歐盟和歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與醫生和其他醫療保健專業人員的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業做法的法律的約束。歐盟法律確立了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，如處方藥產品的直接面向消費者的廣告。然而，細節受各個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。例如，適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合產品的產品特性摘要，或SmPC，這可能需要與MA相關的國家主管當局的批准。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是標籤外的，在歐盟是被禁止的。

定價、覆蓋範圍和報銷

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些歐盟成員國可能批准產品的具體價格，或者轉而對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。

此外，一些歐盟成員國可能要求完成額外的研究，將特定候選醫藥產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。這一衞生技術評估或HTA程序是根據該程序對特定醫療產品在個別國家的國家醫療系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。關於特定醫藥產品的HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。2021年12月15日，《衞生技術條例》或《HTA條例》獲得通過。HTA法規旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。當它在2025年開始應用時，HTA條例將旨在協調整個歐盟對HTA的臨牀效益評估。

鑑於英國已經離開歐盟，關於HTA的第2021/2282號法規將不適用於英國。然而，英國藥品和保健品監管機構(MHRA)正在與英國HTA機構和其他國家組織合作，如蘇格蘭藥品聯盟(SMC)、國家健康與護理卓越研究所(NICE)和全威爾士藥品戰略小組(All-Wales Medicines Strategy Group)，以引入新的途徑，支持安全、及時和高效的醫療產品開發的創新方法。

英國退歐

英國於2020年1月31日退出歐盟，俗稱英國退歐，

改變了英國和歐盟之間的監管關係。藥品和醫療保健產品監管機構，或MHRA，現在是英國醫療產品和醫療器械的獨立監管機構。太棒了

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英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)現在是歐盟的第三個國家。在歐盟法規方面，北愛爾蘭目前將繼續遵守歐盟的監管規則。

與臨牀試驗相關的英國監管框架受2004年人用藥品（臨牀試驗）法規（經修訂）的管轄，該法規源自CTD，並通過二級立法納入英國國家法律。2022年1月17日，MHRA啟動了為期八週的諮詢，旨在重新制定英國臨牀試驗立法，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。英國政府於2023年3月21日公佈了對磋商的迴應，確認將對立法進行修改。這些由此產生的立法修正案將決定英國法規與CTR的一致程度。2023年10月，MHRA宣佈了一項新的臨牀試驗通知計劃，該計劃可以更簡化和風險相稱的方式處理第四期和低風險第三期臨牀試驗申請的初始臨牀試驗申請。

英國的上市許可受人用藥品法規（SI 2012/1916）（修訂版）的管轄。自2021年1月1日起，歐盟集中程序上市許可的申請人不能再在英國成立。因此，自該日期起，在英國成立的公司不能使用歐盟集中程序，而是必須遵循英國國家授權程序之一或英國脱歐後剩餘的國際合作程序之一，以獲得在英國銷售產品的營銷授權。所有現有的集中授權產品的歐盟上市許可將自動轉換或祖父級轉換為英國上市許可，僅在英國有效，自2021年1月1日起免費，除非上市許可持有人選擇退出這種可能性。北愛爾蘭目前仍在歐盟關於集中授權藥品的授權範圍內。因此，在温莎框架於2025年1月1日在北愛爾蘭實施之前，屬於歐盟集中程序範圍內的產品只能通過英國國家授權程序在英國獲得授權。

MHRA還對國家上市許可程序進行了修改。這包括引入程序，優先獲得有利於患者的新藥，包括150天的評估路線，滾動審查程序和國際認可程序，該程序於2024年1月1日開始申請。自2024年1月1日起，MHRA在審查某些類型的上市許可申請時可能會依賴國際認可程序（IRP）。本程序適用於已從參考監管機構獲得相同產品授權的上市許可申請人。這些機構包括FDA、EMA和各個EEA國家的國家主管部門。EMA和CHMP的積極意見，或相互承認或分散程序的程序結果的積極結束被認為是IRP的授權。

在英國，藥品沒有上市前授權孤兒藥認定。相反，MHRA審查孤兒藥認定申請與相應的上市許可申請平行。這些標準基本上與歐盟的標準相同，但針對市場進行了調整。這包括英國而不是歐盟的患病率不得超過萬分之五的標準。在獲得孤兒藥狀態的上市許可後，該藥品將從獲批孤兒藥適應症的類似產品中獲得長達10年的市場獨佔權。該市場獨佔期的開始時間將從該產品在英國首次獲得批准之日起確定。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

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2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們潛在候選產品重要的條款包括：

自《反腐敗法》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法》除其他外，制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間削減至少1.2萬億美元的赤字，但無法達到所需的目標，從而觸發了立法對幾個政府項目的自動削減。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，該計劃於2013年4月生效，除非國會採取額外行動，否則將持續到2032年。

自頒佈以來，有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代ACA的規定。我們預計，ACA（目前頒佈或將來可能修訂）以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能對我們的行業以及我們維持或增加我們成功商業化的現有產品的銷售或成功商業化我們的候選產品（如果獲得批准）的能力產生重大不利影響。例如，2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年通貨膨脹削減法案》（IRA），該法案將對在ACA市場購買醫療保險的個人的補貼延長到2025年。****還消除了從2025年開始的醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，大幅降低了受益人的最高自付費用，並創建了一個新的製造商折扣計劃。除了ACA，聯邦和州一級的立法者、監管機構和第三方支付者將繼續提出建議，以降低醫療成本，同時擴大個人醫療福利。

此外，****，除其他外，（i）指示美國衞生與公眾服務部，或HHS，談判醫療保險覆蓋的某些高支出，單一來源藥物和生物製劑的價格，並通過提供不等於或低於談判“最高公平價格”的價格，使藥品製造商受到民事罰款和潛在的消費税（ii）對Medicare Part B或Medicare Part D涵蓋的某些藥物和生物製劑實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。****允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。這些規定將從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了首批將進行價格談判的十種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判計劃目前面臨法律挑戰。目前尚不清楚IRA將如何實施，但可能會對製藥行業產生重大影響。為了進一步響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據其降低藥物成本，促進可及性和提高護理質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項通過使用《貝赫-多爾法案》規定的遊行權來控制處方藥價格的舉措。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進軍權的機構間指導框架草案，徵求意見，該草案首次將產品價格作為機構在決定行使進軍權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過進入權，但不確定在新框架下是否會繼續行使。

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在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

人力資本

我們相信，公司的成功取決於我們繼續吸引、留住和激勵合格員工的能力。我們力求通過在不斷擴大的組織中提供具有競爭力的薪酬和福利方案來實現這一目標，併為員工提供在職業生涯中茁壯成長和發展的機會。我們要求員工遵守高道德表現標準，我們的薪酬計劃包括（如適用）股權和現金薪酬部分，旨在使我們能夠提供有競爭力的基本工資和有吸引力的獎勵計劃。

截至2023年12月31日，我們有100名全職員工。在這些員工中，63人從事研發工作，18人從事商業工作，19人從事一般和行政工作。女性約佔我們勞動力的55%，男性約佔45%。

員工的健康和安全對我們至關重要。我們提供全面的福利，以保障員工及其家人的健康。

我們的管理團隊成員受僱於我們公司和我們的全資丹麥子公司Y-mAbs Therapeutics A/S。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議。我們認為我們與員工的關係良好。

企業信息

我們於2015年4月30日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於紐約公園大道230號，Suite3350，New York 10169，電話號碼是(646)885-8505。我們的網站地址是www.ymab.com。

我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會以電子方式存檔或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節向美國證券交易委員會提交或提交的報告的所有修正案。我們網站上包含的或通過我們網站訪問的信息不會以引用的方式併入本Form 10-K年度報告中，您不應考慮將我們網站中包含的或可通過Form 10-K年度報告訪問的任何信息作為本Form 10-K年度報告的一部分，或在決定是否購買我們的普通股時考慮。

我們使用我們的網站https://ymabs.com/作為發佈材料公司信息的渠道。例如，關於我們公司的財務和其他材料信息經常發佈在我們的網站上並可在我們的網站上訪問。因此，投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這個頻道。然而，我們網站的內容不是本年度報告Form 10-K的一部分，也不包含在此作為參考。

我們的行為準則適用於我們的所有員工、董事和高級管理人員，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人，以及我們子公司的員工。“行為準則”可在我們的網站https://ir.ymabs.com/上“公司治理”下標題為“供投資者使用”的部分查閲。我們打算通過在我們的網站上上述指定的網站地址和位置發佈這些信息，以滿足美國證券交易委員會Form 8-K第5.05項下關於修訂或豁免我們的行為準則條款的披露要求。

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第1A項。風險因素。

我們的業務面臨着許多風險。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的合併財務報表和相關附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直蒙受重大虧損。我們唯一獲準銷售的產品是DANYELZA，我們從未從產品銷售中獲得任何實質性收入。在可預見的未來，我們預計會蒙受重大損失。我們可能永遠不會實現或保持盈利，這可能會導致我們普通股的市值大幅下降。

我們是一家商業階段的生物製藥公司，運營歷史有限。自2015年成立以來，我們每年都出現重大虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為4.575億美元。我們主要通過私募、2018年首次公開發行我們的普通股以及2019年11月和2021年2月我們的普通股隨後的公開發行、出售DANYELZA的收益以及在FDA批准DANYELZA後向我們出售PRV來為我們的運營提供資金。

到目前為止，我們基本上把所有的努力都投入到了研究和開發上，最近又投入了DANYELZA的商業化，這是我們迄今為止唯一獲得批准的產品，並開發了omburTamab和SADA Prit技術。2020年11月25日，FDA批准DANYELZA與GM-CSF聯合用於治療一歲及以上的兒童患者，以及骨骼或骨髓中復發/難治性或R/R高危神經母細胞瘤或NB的成年患者，這些患者對以前的治療表現出部分反應、輕微反應或病情穩定。

雖然在2022年5月，我們的奧布爾塔單抗生物許可證申請(BLA)被FDA接受了優先審查，但在2022年11月，FDA發佈了一份完整的回覆信，即CRL，針對奧布他單抗的BLA。這封信指出，食品和藥物管理局完成了對申請的審查，並確定它無法批准目前形式的BLA。這與2022年10月舉行的藥物管制署會議的結果是一致的。在CRL中，以及在收到CRL後舉行的A類會議上，FDA建議我們在試驗設計方面進行考慮，以證明大量的有效性證據和有利的益處-風險概況。

作為我們2023年1月宣佈的戰略重組計劃的一部分，我們取消了針對所有適應症和候選產品的omburTamab計劃。我們目前正在考慮我們的omburTamab開發計劃的未來，我們收到了omburTamab的BLA延期18個月，該延期將於2025年5月30日到期。我們不能保證奧布他單抗的開發將繼續下去，也不能保證奧布他單抗最終會獲得FDA的批准。

我們正在使用我們專有的自組裝預定向拆卸或SADA PRIT技術平臺，這一概念也被稱為液體輻射^TM，使用兩步預靶向方法，推進一系列抗體構建。在隨後注射放射性有效載荷之前，雙特異性抗體片段與腫瘤結合。GD2-SADA用於GD2陽性實體腫瘤是我們的第一個SADA Prit構建，我們於2023年4月在我們的第一階段為我們的第一個臨牀患者提供了劑量遞增、單臂、開放標籤、非隨機、多中心試驗，用於治療某些實體腫瘤癌症，包括小細胞肺癌、肉瘤和惡性黑色素瘤。我們的第一個血液學目標CD38-SADA用於治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤患者的IND於2023年10月獲得批准，我們預計在2024年給第一名患者提供劑量。我們仍處於開發SADA PRIT技術平臺的早期階段。我們可能不是

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我們成功地利用SADA PRIT技術建立了一條候選產品管道。我們在開發SADA PRIT技術方面的投資可能會增加我們可能永遠無法實現盈利的風險。

我們的其他候選產品處於臨牀開發或臨牀前研究的早期階段。因此，我們預計還需要幾年時間，如果真的有的話，我們還需要幾年時間才能批准任何其他候選產品並準備好商業化。

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們唯一批准銷售的產品是DANYELZA，它於2020年11月25日獲得FDA加速批准。我們從2021年2月開始限制DANYELZA的銷售和發貨，產品銷售產生的收入不足以支付我們的運營費用。我們預計，在一段時間內，如果有的話，我們不會產生足以支付我們運營費用的收入。我們不能保證除了DANYELZA之外，我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多因素中的成功，包括：

我們預計，即使是與批准的產品商業化相關的研究、開發、臨牀試驗、製造和營銷成本。例如，我們繼續對我們目前上市的產品DANYELZA進行臨牀研究，以滿足FDA加快批准該產品的監管要求。DANYELZA的加速批准受到某些上市後要求和承諾的約束，包括必須完成的臨牀益處的驗證性上市後試驗，以便將BLA轉換為完全批准並防止FDA撤回許可證。FDA要求進行的驗證性上市後臨牀試驗是我們正在進行的201項研究，旨在招募

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至少80名可評估的患者，並報告總有效率(ORR)、有效持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。在長期隨訪中，ORR是研究的主要終點，DOR是次要終點，PFS和OS是次要終點。我們預計不遲於2027年3月31日完成這項研究。

如果FDA或其他國內或國外監管機構要求我們改變生產工藝或化驗，或在我們目前預期的基礎上進行臨牀、非臨牀或其他類型的研究，我們的費用可能會超出預期。如果我們成功地獲得監管部門的批准，銷售更多的候選產品，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模、任何此類產品的可接受價格、以任何價格獲得報銷的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者合理預期的治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。如果我們不能從銷售DANYELZA或任何其他經批准的產品中產生足夠的收入，我們可能永遠不會盈利。

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們於2015年4月30日註冊成立並開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司人員、業務規劃、籌集資金、將DANYELZA商業化、進行DANYELZA的臨牀試驗以及對我們的其他候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及確定其他潛在的候選產品。通常情況下，開發一種新藥從進入第一階段臨牀試驗到批准用於治療患者需要大約六到十年的時間，但在許多情況下，可能需要更長的時間。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化多種藥品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。此外，作為一家經營歷史有限的企業，當我們繼續開發DANYELZA和我們的其他候選產品並將其商業化時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素。

我們對MSK和MIT的付款義務可能會消耗我們的現金資源，或者可能導致我們產生債務或發行額外的證券來履行此類付款義務，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

根據MSK許可證，我們承諾為MSK的科學研究提供資金，並開展某些臨牀試驗活動。隨着獲得許可的候選產品在臨牀開發和商業化過程中取得進展，某些里程碑式的付款將到期，我們將為我們批准的產品的商業銷售支付MSK慣例版税(如果有的話)。里程碑付款在實現MSK許可協議中規定的相關臨牀、監管或基於銷售的里程碑時到期，所有里程碑在可能和可評估時累加。某些臨牀和監管里程碑付款將在相關里程碑活動完成的較早日期或MSK許可協議中指定的日期到期，無論里程碑活動是否已經實現。根據MSK許可證，可能到期的臨牀和監管里程碑總額分別為250萬美元和900萬美元。如果我們實現了授權產品的一定數量的銷售，也有基於銷售的里程碑到期，基於銷售的里程碑總額可能達到2000萬美元。

根據MSK CD33許可證，我們有義務分別為臨牀、監管和基於銷售的里程碑支付60萬美元、50萬美元和750萬美元的潛在付款。

2020年4月，我們簽訂了SADA許可協議，要求我們向MSK和MIT支付基於許可產品年淨銷售額或我們及其附屬公司和分被許可人提供許可服務的年淨銷售額的中到高個位數的版税。我們有義務每年支付最低40,000美元的版税，一旦專利頒發，我們有義務在SADA許可證十週年開始的版税期限內增加到60,000美元。這些金額不予退還，但可抵扣根據SADA許可證應支付的特許權使用費。我們是

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根據SADA許可協議，還有義務向MSK和MIT支付某些基於臨牀、監管和銷售的里程碑付款。某些臨牀和監管里程碑付款將在相關里程碑活動完成的較早日期或SADA許可協議中指定的日期到期。根據SADA許可協議，可能到期的臨牀和監管里程碑付款總額分別為470萬美元和1810萬美元。此外，我們還有義務支付總計2380萬美元的基於銷售的里程碑付款，如果我們在SADA許可下實現了一定數量的授權產品銷售，這筆款項將到期。此外，對於由MSK生成並由我們的一個再許可代表我們銷售的每個SADA PRIT構造，我們可以根據再被許可人實現不同水平的累計淨銷售額，支付基於銷售額的里程碑付款總額6000萬美元。根據SADA許可協議，我們還承諾以150萬美元的贊助研究協議資助MSK的科學研究。這項科學研究從2020年9月開始，到2022年2月結束。

此外，我們已承諾根據主數據服務協議(MDSA)和兩個獨立的核心設施服務協議(CFSA)收購MSK的某些人員和實驗室服務。我們還與MSK簽訂了一項由研究人員贊助的主要臨牀試驗協議，即MCTA，根據該協議，我們將在單獨執行的附錄下為MSK的某些臨牀試驗提供藥物產品和資金。此外，我們還與MSK簽訂了贊助研究協議或SRA，根據該協議，我們向MSK支付費用，讓其在五年內開展與MSK許可許可的知識產權相關的某些研究項目。SRA於2019年9月13日修訂，自修訂之日起五年到期。我們也仍然對與GD2-GD3疫苗相關的任何潛在的MSK下游付款義務負責。這包括我們有義務支付研發和監管里程碑款項(如果實現)，總計140萬美元，年度最低特許權使用費10,000美元，在特許權使用費期限內批准許可產品的第一個新藥申請或NDA或BLA後增加到25,000美元，以及在銷售時向MSK支付個位數中位數的特許權使用費。

這些款項可能數額巨大，為了履行我們對MSK和MIT的義務，我們可能被要求使用現有現金、產生債務或發行額外的股權證券，其中任何一項都可能對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們將需要大量的額外資金，直到我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入。如果我們無法獲得此類額外資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃，或當前或未來的商業化努力，我們的許可證和其他協議可能會被終止。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，並將任何批准的產品商業化，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是隨着我們擴大銷售和營銷團隊，以支持DANYELZA的銷售，並對我們的其他候選產品進行臨牀試驗，並尋求營銷批准。我們預計將產生與DANYELZA的產品銷售、營銷、製造和分銷相關的商業化費用，這可能是一筆可觀的費用。因此，在我們至少從銷售DANYELZA或我們的候選產品中獲得可觀的額外收入之前，如果獲得批准，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃或我們未來的商業化努力。

不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要比目前預期的更多的錢。我們將需要額外的資金來進一步開發和商業化我們的候選產品，如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，可能需要更早地籌集額外資金。

此外，我們不能確定在需要時或根本不能以可接受的條件提供額外資金。我們籌集額外資本的能力可能會受到全球經濟狀況惡化的不利影響，美國和世界各地的信貸和金融市場受到通脹壓力、健康危機、烏克蘭和俄羅斯之間的軍事衝突、以色列和哈馬斯之間的戰爭狀態以及更大沖突的威脅、當前和未來可能的銀行倒閉等影響而中斷和波動。如果這些

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如果情況持續並加深，我們可能會無法獲得額外資本，或者我們的流動性可能會受到影響，這可能會在未來對我們進行某些企業發展交易的能力或我們進行其他重要的機會主義投資的能力造成負面影響。我們沒有堅定的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。如果我們無法履行此類協議下的付款義務，我們的許可證和其他協議也可能被終止。我們可能被要求為DANYELZA或我們的候選產品尋找合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者以比其他方式更不利的條款尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或以不利的條款許可我們對我們的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的市場開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們以對我們不利的條款放棄對DANYELZA或我們的候選產品的權利。

我們預計，與我們計劃的運營相關的費用將會增加。在此之前，如果我們能夠從出售DANYELZA和我們的候選產品中獲得可觀的額外收入，如果獲得批准，我們預計將通過手頭現金、證券發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可安排來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換證券籌集額外資本的情況下，所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能對普通股股東的權利產生不利影響。此外，債務融資(如果可行)將導致固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取特定行動的能力的限制性契約，如招致額外債務、進行資本支出或收購、限制我們進行許可交易、設立留置權、贖回股票或宣佈股息，這些可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力，可能會將他們的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督DANYELZA或其他候選產品(如果獲得批准)商業化的能力或我們候選產品的開發產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄與我們的知識產權、未來收入來源或任何未來候選產品相關的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、減少和/或取消我們的產品開發或當前或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的產品或候選產品的權利。

我們可能會擴展我們的資源來追求特定的產品或產品候選或適應症，而不是利用可能更有利可圖或成功可能性更大的其他產品或產品候選或適應症。

一直以來，我們的努力和管理資源都集中在特定的產品和候選產品上，以及特定的適應症上，例如用於治療骨骼和/或骨髓中的R/R高風險NB的DANYELZA和用於治療NB的CNS或LM的奧布他單抗，以及最近用於實體腫瘤和非霍奇金淋巴瘤的SADA。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他產品或候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。未能正確評估適應症的潛在候選產品可能導致將重點放在市場潛力較低的適應症候選產品上，這可能會損害我們的業務和財務狀況。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，我們可能會更有利地保留該候選產品的獨家開發和商業化權利，或者

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產品。例如，2022年11月，FDA發佈了我們的omburTamab BLA的CRL。這封信指出，食品和藥物管理局完成了對申請的審查，並確定它無法批准目前形式的BLA。這與2022年10月舉行的藥物管制署會議的結果是一致的。在其針對奧布他單抗的CRL中，以及在收到CRL後舉行的我們的A型會議上，FDA建議我們在試驗設計方面進行考慮，以證明大量的有效性證據和有利的益處-風險概況。作為我們2023年1月宣佈的戰略重組計劃的一部分，我們取消了針對所有適應症和候選產品的omburTamab計劃。我們目前正在考慮我們的omburTamab開發計劃的未來，我們不能保證omburTamab的開發將繼續進行，也不能保證omburTamab最終將獲得FDA的批准。

我們收入的很高比例依賴於有限數量的客户。如果我們不能保持目前與客户的關係，不能維持與現有客户的經常性收入來源，或者如果我們不能建立新的關係，我們未來的財務狀況和經營業績將受到不利影響。此外，我們的一個或多個主要客户的財務困難或資不抵債，或者他們缺乏銷售我們批准的產品DANYELZA的意願和能力，可能會對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

截至2023年及2022年12月31日止年度，我們向若干客户銷售的產品佔產品總收益淨額10%以上。McKesson，AmerisourceBergen，WEP和Cardinal Health分別佔公司產品收入的46%，22%，10%和13%，截至2023年12月31日的年度。McKesson，AmerisourceBergen和Cardinal Health分別佔公司產品收入的70.8%，17.4%和10.1%，截至2022年12月31日止年度。我們未來的成功取決於我們是否有能力維持這些關係，提高我們在這些現有客户中的滲透率，並建立新的關係。我們與其他公司和機構就潛在的商業機會進行持續的對話，這可能是耗時的。我們不能保證任何這些對話將導致商業協議，或者如果達成協議，所產生的關係將是成功的。此外，倘客户訂購我們的認可產品DANYELZA，但未能按時或根本未能付款，則我們的流動資金、財務狀況、經營業績、現金流量及前景可能會受到重大不利影響。

此外，我們的產品銷售主要通過與美國三家國家專業分銷商的安排進行。截至2023年12月31日，該等經銷商的應收賬款餘額合計佔公司未償還應收賬款的66%。任何該等客户拖欠其欠付我們的款項，均可能對我們的財務狀況造成重大不利影響。未來的銷售額和我們收回應收賬款的能力部分取決於我們客户的財務實力以及我們分銷商成功銷售我們批准的產品DANYELZA的意願和能力。我們根據我們對被視為存在風險或無法收回的特定可識別客户賬户的評估以及對當前應收賬款賬齡和預期未來撇銷的分析估計呆賬撥備，該撥備對我們的經營業績產生不利影響。如果客户遇到比預期更大的財務困難、無力償債或難以營銷DANYELZA，我們預計我們的財務狀況和經營業績將因我們未能收回超過到期金額的應收賬款（扣除估計撥備）而受到進一步不利影響。

與產品開發和商業化相關的風險

藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會產生額外的成本，在完成我們候選產品的開發過程中遇到延遲，或者最終無法完成，或者無法獲得上市批准。我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延誤，或者可能無法在我們預期的時間線上進行試驗。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性。不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。此外，我們不能確定我們是否能夠提交研究新藥申請，

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或IND，對於我們未來的任何候選產品，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始。此外，即使這些臨牀研究開始，也可能出現可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要多年才能完成，並且結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果（例如我們正在進行的主要候選產品臨牀試驗的結果）不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得其藥物的上市批准。我們在臨牀試驗中研究的患者人羣的性質意味着，儘管是二線或三線治療，在某些情況下，儘管伴隨放療或化療，我們的候選產品的治療效果必須得到證明。我們的一些目標適應症也可能難以通過當前的成像技術和其他測試方法進行評估，這可能導致關於治療效果的不一致或不明確的數據。此外，由於我們的研究人羣較小，統計分析可能無法完全調整數據中的這些和其他潛在偏倚。與omburtamab的情況一樣，任何或所有這些因素可能意味着我們無法證明候選產品有效性的實質性證據，以滿足FDA或類似的外國監管機構的要求。

我們唯一獲得批准的產品DANYELZA、我們的候選產品和相關技術是癌症治療的新方法，帶來了巨大的挑戰，我們創造產品收入的能力取決於DANYELZA或我們的一個或多個候選產品的成功，這可能需要額外的臨牀測試，然後我們才能尋求監管部門的批准並開始商業銷售。

DANYELZA和我們的候選產品及相關技術代表了癌症治療的新方法。因此，這些產品的開發和商業化使我們面臨許多挑戰。2020年11月25日，DANYELZA獲得美國FDA的監管批准，用於與GM-CSF聯合治療高危R/R NB。FDA已發佈上市後承諾，提供PFS數據，支持產品的療效。我們目前正在進行臨牀研究，如研究201，旨在滿足要求。不能保證這些研究將產生足以支持產品療效的數據。

雖然FDA接受了我們的omburTamab的BLA進行優先審查，但在2022年11月，FDA發佈了我們的OburTamab的BLA的CRL。這封信指出，食品和藥物管理局完成了對申請的審查，並確定它無法批准目前形式的BLA。在CRL中，以及在收到CRL後舉行的A類會議上，FDA建議我們在試驗設計方面進行考慮，以證明大量的有效性證據和有利的益處-風險概況。作為我們2023年1月宣佈的戰略重組計劃的一部分，我們取消了針對所有適應症和候選產品的omburTamab計劃。我們目前正在考慮我們的omburTamab開發計劃的未來，我們收到了BLA的18個月延期，該延期將於2025年5月30日到期。不能保證我們將繼續開發omburTamab，也不能保證我們的omburTamab的BLA獲得批准。

SADA PRIT技術仍處於臨牀開發或臨牀前研究的早期階段。除了DANYELZA，我們可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們創造產品收入的能力高度依賴於我們成功地將DANYELZA商業化的能力，以及獲得更多候選產品的額外監管批准併成功將其商業化的能力。這將需要更多的臨牀和非臨牀開發，在我們打算銷售它們的每個司法管轄區進行監管審查和批准，大量投資，獲得足夠的商業製造能力，以及重大的營銷努力。我們不能確定我們的任何其他候選產品是否會在臨牀研究中成功，即使它們在臨牀研究中成功，它們也可能得不到監管部門的批准。

我們的候選產品在開發中的成功將取決於以下幾個因素：

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我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。此外，使用與我們類似的技術開發候選產品的競爭對手可能會遇到候選產品的問題，這可能會發現技術中可能會損害我們業務的問題。

我們的許多候選產品都基於類似的技術。因此，如果一個候選產品遇到安全或功效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的其他開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。

SADA PRIT技術仍處於臨牀開發或臨牀前研究的早期階段，可能無法產生可批准或可銷售的產品，這使我們面臨不可預見的風險，並使我們難以預測產品開發的時間和成本以及監管批准的可能性，並且我們可能無法成功使用SADA PRIT技術建立候選產品的管道。

我們正在尋求使用SADA PRIT技術識別和開發廣泛的候選產品。我們最近才開始在GD 2-SADA的1期試驗中給患者用藥。作為我們使用SADA PRIT技術開發候選產品的基礎的科學研究仍在進行中。我們不知道任何FDA批准的療法使用類似的技術。此外，支持基於SADA PRIT技術開發治療方法的可行性的科學證據是初步的和有限的。因此，我們面臨着許多不可預見的風險，很難預測風險的類型。

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我們在使用SADA PRIT技術開發候選產品過程中可能遇到的挑戰和風險。例如，在我們的GD 1-SADA 1期試驗首次給藥之前，我們尚未在人體中測試使用SADA平臺開發的任何候選產品，並且我們目前的大部分數據僅限於動物模型和臨牀前細胞系，其結果可能無法轉化為人類。此外，相關動物模型和試驗可能無法準確預測基於SADA技術的候選產品在人體中的安全性和有效性，並且我們可能會遇到創建適當模型和試驗以證明候選產品安全性和純度的重大挑戰。此外，SADA PRIT技術具有潛在的安全風險，涉及但不限於放射性有效載荷輸送產生的輻射。因此，安全性事件或問題可能會對我們使用SADA PRIT技術開發的候選產品的開發產生負面影響，包括對我們打算治療的患者人羣中的患者入組產生不利影響。

鑑於SADA PRIT技術的新穎性，我們打算與FDA和類似的外國監管機構密切合作，對我們的方法進行必要的科學分析和評估，以獲得我們候選產品的監管批准;然而，由於缺乏類似的經驗，FDA和類似監管機構的監管途徑相對於其他更熟知的治療可能更復雜和耗時。即使我們獲得了人體數據來支持我們使用SADA PRIT技術開發的候選產品，FDA或類似的外國監管機構也可能缺乏評估我們使用SADA PRIT技術開發的候選產品的安全性和有效性的經驗，這可能導致監管審查過程比預期更長，增加我們的預期開發成本，並延遲或阻止我們候選產品的商業化。驗證過程需要時間和資源，可能需要獨立的第三方分析，並且可能不被FDA和類似的外國監管機構接受或批准。我們不能確定我們的方法是否會導致使用SADA PRIT技術開發的產品獲得批准或上市，單獨或與其他療法聯合使用。

此外，我們戰略的一個要素是使用和擴展SADA PRIT技術，以建立候選產品的管道，並通過臨牀開發來推進這些候選產品，用於治療各種不同的癌症。儘管我們迄今為止的研發工作一直專注於確定針對癌症的候選產品，但我們可能無法開發安全有效的候選產品。即使我們成功地建立了使用SADA PRIT技術開發的候選產品的管道，我們識別的潛在候選產品可能不適合臨牀開發，包括由於被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是獲得上市批准和獲得市場認可的可批准或可銷售的產品。如果我們不能繼續成功開發、獲得批准並開始商業化使用SADA PRIT技術開發的任何候選產品，我們將在未來期間難以從中獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害並對我們的股價產生不利影響。

俄羅斯入侵烏克蘭及其附屬事態發展已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響。

2022年2月24日，俄羅斯對烏克蘭發動大範圍攻擊。由此產生的衝突和國際社會採取的報復措施引起了全球安全關切，包括擴大沖突或全球衝突的可能性，這些衝突已經並可能繼續對俄羅斯、烏克蘭和歐洲以及全球產生短期和更長期的不利影響。美國和其他國家為迴應俄羅斯對烏克蘭的攻擊而對其實施的制裁，以及俄羅斯發佈的相關反制裁措施，使我們很難在俄羅斯開展行動。鑑於該地區的情況，我們終止了我們在俄羅斯的DANYELZA臨牀試驗，並暫停了我們的監管活動，以獲得DANYELZA在俄羅斯的營銷授權。我們已經能夠在俄羅斯以同情(未經批准)的方式為有限數量的患者提供DANYELZA。儘管我們正在考慮通過與Swixx BioPharma AG的合作關係擴大DANYELZA在俄羅斯的同情使用，但制裁已經對我們在俄羅斯商業化和銷售DANYELZA的計劃產生了負面影響，因此可能會對我們的業務產生不利影響。目前，我們不能保證我們的臨牀或監管活動將重新開始，也不能保證我們能夠擴大與Swixx BioPharma AG的合作。此外，俄羅斯和烏克蘭之間的衝突以及相關制裁對全球金融市場產生了重大影響，包括美國和全球金融市場經歷的波動，導致貿易中斷，

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商業、定價穩定性、信貸可獲得性、供應鏈連續性和全球流動性減少，已經並可能繼續造成我們普通股價格的波動，這可能會對我們以有利條件籌集資金的能力產生不利影響，甚至根本不影響。

除烏克蘭和俄羅斯之間持續的軍事衝突外，對俄羅斯實施的制裁和未來可能實施的懲罰性措施以及俄羅斯採取的反措施的全部經濟和社會影響仍不確定；然而，衝突和相關制裁已經並可能繼續導致歐洲和全球的貿易、商業、價格穩定、信貸供應、供應鏈連續性和以可接受的條件獲得流動性的機會減少，並給全球市場帶來了重大不確定性。因此，我們的業務和業務結果可能會受到烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突和相關制裁的不利影響，特別是如果它升級到涉及更多國家、進一步的經濟制裁或更廣泛的軍事衝突的程度。

DANYELZA和任何未來批准的產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

DANYELZA的商業成功，以及任何未來批准的產品，將在一定程度上取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。例如，目前的癌症治療方法，如手術、化療或放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果DANYELZA或任何未來批准的產品沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從藥品銷售中獲得大量收入，我們可能無法盈利。市場對DANYELZA和任何未來產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括：

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我們作為一家商業公司的運營經驗有限，DANYELZA或任何未來批准的產品的營銷和銷售可能不成功或不如預期成功。我們可能不會成功地將DANYELZA或任何未來批准的產品商業化，除非我們能夠保持和擴大我們的銷售和營銷能力，或者與第三方達成協議，銷售和營銷此類批准的產品。

雖然我們已經在美國和其他幾個國家和地區推出了DANYELZA，但作為一家商業公司，我們的經驗有限，有關我們成功克服生物製藥行業藥物商業化公司遇到的許多風險和不確定性的能力的信息也有限。我們從2021年2月開始少量運輸DANYELZA。除了我們在美國以外的某些地區的DANYELZA和OMBURTAMAB的商業化合作夥伴關係外，我們目前沒有參與任何戰略合作，使我們能夠在銷售或營銷藥物時獲得合作者的資源。

為了使任何未來獲得批准的產品取得商業成功，我們必須成功地維持和擴大我們的銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給戰略合作伙伴和其他第三方。我們已經在美國建立了自己的專注、專業化的銷售和營銷組織。我們繼續探索在美國以外的市場有選擇地建立合作伙伴關係，以支持我們的候選產品商業化，我們獲得了營銷批准，並可以利用這種能力進行商業化。

進一步建立我們自己的直接銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都涉及風險。例如，招聘和培訓即使是一支小規模的銷售隊伍也可能既昂貴又耗時，如果獲得批准，可能會推遲候選產品的任何商業發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈被推遲，由於任何原因沒有發生，或者失去授權，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能阻礙我們在獲得任何上市批准後自行將我們的藥物商業化的因素包括：

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如果我們不能成功實現這些目標，我們可能無法成功開發候選產品、將DANYELZA或任何未來批准的產品商業化、籌集資金、擴大業務或繼續運營。此外，我們與第三方簽訂的銷售和營銷服務協議(如與SciClone製藥國際有限公司、武田以色列公司、Swixx Biophma AG、Adium Pharma S.A.和WEP臨牀有限公司)達成的銷售和營銷服務協議，可能會降低我們的藥品銷售收入或這些收入的盈利能力。而不是我們自己去營銷和銷售我們開發的任何藥物。我們對這些第三方的控制有限，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成其他安排來銷售和營銷我們的候選產品，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。如果我們不能成功地保持和擴展我們的銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都可能無法成功地將DANYELZA或我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。如果我們不能及時高效地有效部署我們的銷售組織或分銷戰略，如果DANYELZA或我們的候選產品獲得批准，可能會推遲商業化，這將對我們創造產品收入的能力產生負面影響。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物技術和製藥行業，特別是抗癌藥物行業，其特點是技術迅速進步、對疾病病因的認識不斷髮展、競爭激烈和對知識產權的高度重視。雖然我們相信我們的候選產品以及我們的知識和經驗為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的大量潛在競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的製造組織，以及成熟的營銷和銷售隊伍。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比DANYELZA或我們的其他候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們可能需要的專利技術或專利保護，以實現DANYELZA的商業化以及我們的候選產品和相關技術的開發。

除了目前對患者的護理標準外，免疫治療領域的一些方面正在進行商業和學術臨牀試驗。這些試驗的初步結果激發了人們對免疫療法的持續興趣，幾家生物技術公司以及大型製藥公司都在追求這種療法。我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前研究、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

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關於針對GD2陽性腫瘤的DANYELZA，聯合治療公司或聯合治療公司已經在美國、加拿大和日本將抗GD2的抗體聯合妥欣®(地努圖昔單抗)商業化。儘管聯合治療公司已經停止了對聯合圖新®的S抗成人癌症潛在活性的研究，但它仍在努力開發人性化版本的聯合圖新®，並計劃在R/R NB內開發聯合圖新®。DANYELZA還面臨來自Qarziba®(Dinutuximab Beta)的競爭，Qarziba是一種類似的抗GD2抗體產品，由ApeIron Biologics AG或ApeIron開發。尤薩製藥(英國)有限公司，或稱尤薩公司，已經獲得了Qarziba®(Dinutuximab Beta)的全球商業化權利，目前該藥正在歐盟商業化，並已被歐盟委員會批准用於治療高風險NB和R/R NB。2020年1月，優生與百濟神州有限公司，或百濟神州，宣佈獨家合作，在中國大陸將Qarziba®商業化中國。2021年8月，優美和百濟神州宣佈，中國國家醫療產品管理局已批准Qarziba®(迪努昔單抗)有條件地上市，用於治療高危NB和R/R NB。EUSA此前曾宣佈計劃在美國申請註冊治療R/R NB的地努昔單抗Beta。EUSA於2022年3月被Recordati收購。此外，英國文藝復興製藥有限公司於2023年8月宣佈了一項專注於人源化抗GD2單抗Hu14.18的開發計劃，該抗體從聖裘德兒童研究醫院獲得許可，用於治療新診斷的高危神經母細胞瘤。美國WorldMeds公司還獲得了FDA對鹽酸依氟鳥氨酸(DFMO)的批准，以降低已完成多藥物、多模式治療的高危神經母細胞瘤兒童患者的復發風險。

SADA Prit技術在以兩步法注射放射性有效載荷之前將雙特異性抗體片段結合到腫瘤上，面臨着來自開發類似方法的一系列公司的競爭，涉及一步法、兩步法或三步法將抗體構建物結合到腫瘤並輻射腫瘤的模型。OncoOne研發有限公司，或稱OncoOne，正在他們的PreTarg-it®下開發幾個結構 技術，這是一個模塊化的平臺，利用雙特異性抗體傳遞有效載荷，雙特異性抗體首先注射並積聚在腫瘤上，而未結合的抗體被分解和排泄。隨後，通過第二次輸注給藥，並與腫瘤中的雙特異性抗體結合。

此外，我們競爭對手產品的供應和價格可能會限制我們對我們的DANYELZA或任何其他未來產品的需求和價格，如果獲得批准的話。如果由於價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的產品，或者如果醫生轉向其他新藥或生物產品或選擇將我們的產品保留在有限的情況下使用，如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的產品，如果接受DANYELZA或任何其他未來產品，我們可能無法實施我們的業務計劃。此外，競爭對手可以從FDA獲得關於該競爭對手產品的孤立產品獨家經營權。如果該競爭對手產品被確定為與我們的候選產品之一相同的產品，這可能會阻止我們在七年內獲得FDA對相同適應症的候選產品的批准，除非在有限的情況下。

如果獲得批准，DANYELZA和我們的其他候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且可能很小。此外，如果獲得批准，DANYELZA和我們的候選產品的市場機會可能比我們預期的要小。

我們目前的目標患者羣體是基於我們對DANYELZA和我們的其他候選產品可能解決的某些類型癌症的發病率或流行率的信念和估計，這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基礎和市場研究。如果獲得批准，DANYELZA和我們可能生產的任何其他產品的總潛在市場機會最終將取決於相關產品的最終標籤中包含的診斷標準、醫學界和患者准入的接受度、藥品定價和報銷等。我們的目標商業市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，可能是實質性的，患者可能無法以其他方式接受我們的藥物治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

我們目前的目標患者人數很少，因為到目前為止，我們一直將臨牀開發努力集中在罕見的兒科癌症上。舉例來説，在美國，每年只有大約700名兒童被診斷出患有NB。即使我們為DANYELZA或我們的其他候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，

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由於我們尋求治療的初始目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多和更廣泛適應症的批准，我們可能永遠無法實現盈利，包括將DANYELZA或我們的候選產品(如果獲得批准)用於一線和三線治療。

DANYELZA僅被批准為骨骼和/或骨髓中R/R高危NB患者的二線治療藥物。即使我們尋求批准作為DANYELZA或其他候選產品的一線或三線療法，也不能保證任何藥物都會獲得批准。此外，在獲得一線或三線治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們尋求治療的適應症患病率很低，可能很難識別和登記患有這些疾病的患者。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在相關試驗中，直到試驗結束。由於各種原因，我們在臨牀試驗中招收患者方面遇到了困難，並可能繼續遇到困難，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會報名參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少在這些臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在患者及其醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療和放射治療，而不是讓患者參加我們的任何臨牀試驗。

即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者登記的延遲也可能導致成本增加或可能影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發、提交監管申報文件、獲得市場批准以及推遲候選產品的商業發佈的能力產生不利影響。

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DANYELZA或任何當前或未來的候選產品，包括基於SADA PRIT技術的產品，可能會導致嚴重的不良事件或SAE、不良副作用或具有其他特性，可能會停止其臨牀開發，阻止、推遲或導致其監管批准的撤回、變更或暫停，限制其商業潛力，或導致重大負面後果，包括患者死亡或導致監管當局要求標籤聲明，如盒裝警告。即使在獲得批准後，如果我們或其他人後來發現該藥物沒有之前認為的那麼有效，或者引起了之前沒有確定的不良副作用，我們或任何潛在的未來合作者銷售該藥物的能力可能會受到影響。

與大多數生物藥物產品一樣，使用DANYELZA或任何當前或未來的候選產品，包括基於SADA PRIT技術的產品，都可能與不良副作用或不良事件有關，這些副作用或不良事件的嚴重程度從輕微反應到死亡，從罕見到普遍。我們的產品或候選產品引起的不良副作用或不可接受的毒性可能會導致我們或監管機構撤回上市批准，或中斷、推遲或停止臨牀試驗。

與治療相關的不良副作用或不良事件也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或者可能導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當或及時地認識到或管理這些副作用，特別是在與我們合作的研究機構之外。我們教育和培訓使用我們的產品和候選產品的醫務人員，以瞭解他們對我們批准的產品DANYELZA和我們當前的臨牀試驗的副作用情況。我們預計，如果獲得批准，我們未來的產品和臨牀試驗也將如此。在認識或管理我們的產品或候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致對患者的不利影響，包括死亡。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的不利影響。

DANYELZA或任何其他產品或候選產品引起的不良副作用可能會限制此類產品或候選產品的商業形象，或導致嚴重的負面後果，如更嚴格的標籤或其他限制或限制。

在臨牀研究中，DANYELZA已被證明會引起嚴重的輸液反應，包括過敏反應、心臟驟停、支氣管痙攣、喘鳴和低血壓。最常見的不良反應以輕、中度為主，包括輸液相關反應、疼痛、心動過速、嘔吐、咳嗽、噁心、腹瀉、食慾減退、高血壓、乏力、多形性紅斑、周圍神經病、蕁麻疹、發熱、頭痛、浮腫、焦慮、侷限性浮腫和易怒。DANYELZA已被批准為嚴重輸液反應和神經毒性的盒式警告。

我們候選產品的臨牀試驗必須在已同意進入臨牀試驗的仔細定義的患者子集中進行。因此，我們的臨牀試驗或任何潛在的未來合作伙伴的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果候選產品獲得市場批准，而我們或其他人發現該藥物不如之前認為的有效，或引起以前未確定的不良副作用，包括在建議或要求使用我們的產品接受治療的患者的任何長期跟蹤觀察期內，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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如果DANYELZA或特定的候選產品在美國獲得批准，上述任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對該產品的接受。或獲得額外批准，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景，並可能對我們的財務狀況、運營結果、籌集額外融資的能力或我們普通股的市場價格產生不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構的要求，如果我們的一項或多項候選主要產品臨牀試驗出現不良安全問題、臨牀擱置或其他不良發現，此類事件可能會對我們的候選領先產品的其他臨牀試驗產生不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大規模的註冊臨牀試驗將會成功，因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，使FDA和非美國監管機構滿意，儘管已經通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展。在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的候選產品在隨後的臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測較大的後期臨牀試驗的成功。

我們可能會不時地公佈或報告我們臨牀試驗的中期或初步數據。我們可能進行的臨牀試驗的中期或初步數據可能不能指示試驗的最終結果，並且可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而面臨一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化的風險。臨時數據或初步數據仍須遵守審計和核查程序，這可能會導致最終數據與臨時數據或初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期或初步數據。此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持藥物的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們可能無法設計和進行臨牀試驗來支持上市批准。此外，如果我們的候選產品被發現不安全或缺乏療效，我們將無法獲得它們的上市批准，我們的業務將受到損害。製藥行業的許多公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前研究和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案的變化、大小和

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患者羣體的類型，給藥方案和其他試驗方案的差異和依從性，以及臨牀試驗參與者的輟學率。

我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，足以獲得營銷批准來銷售我們的候選產品。我們目前正在進行或計劃進行多項臨牀試驗。如果在我們對同一候選產品的一項或多項臨牀試驗中出現不良安全性問題、臨牀擱置或其他不良發現，此類事件可能會對我們對其他候選產品的其他臨牀試驗產生不利影響。我們過去曾收到我們某些候選產品的IND申請的臨牀擱置，不能保證我們未來不會受到額外的臨牀擱置，這最終可能會推遲或以其他方式對我們候選產品的臨牀開發產生不利影響。我們向食品和藥物管理局提交了一份BLA以進行放射性標記¹³¹I-omburTamab for CNS LM於2020年8月從NB獲得，並於2020年10月收到FDA的拒絕提交函。FDA決定發佈拒絕提交函的原因是，在初步審查後，FDA確定BLA的化學、製造和控制模塊或CMC模塊和臨牀模塊的某些部分需要進一步的細節。我們於2022年3月完成了奧布爾塔單抗的BLA重新提交工作。我們關鍵的第二階段臨牀試驗03-133的生存和安全性數據構成了我們重新提交omburTamab的BLA的主要基礎，我們將這些數據與外部隊列的數據進行了比較，該隊列包括來自德國中部兒童癌症登記中心(CGCCR)數據庫的數據。此外，我們相信來自我們關鍵的第二階段臨牀試驗101的中期療效、安全性和藥代動力學數據支持血乳酸的重新提交。2022年5月，FDA表示，我們的BLA已被接受為優先審查。FDA召集了一個諮詢委員會，該委員會於2022年10月28日召開會議，以16票贊成、0票反對的投票結果認為，我們沒有提供足夠的證據來得出結論，奧布他單抗可以提高目標患者羣體的總體存活率。2022年11月，FDA發佈了我們的奧布他單抗BLA的CRL，表明FDA確定它無法批准當前形式的BLA，因為它沒有提供奧布他單抗對擬議適應症有效的實質性證據。

我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否將證明一致或足夠的療效和安全性，足以獲得上市批准，以銷售我們的候選產品。

在獲得任何目標適應症候選產品的商業銷售批准之前，我們必須證明在臨牀前研究和良好控制的臨牀研究中收集的大量證據，並就美國的批准而言，使FDA滿意地證明，該候選產品用於該目標適應症是安全有效的。不能保證FDA或非美國監管機構會認為我們目前或未來的臨牀試驗足以作為批准我們的任何候選產品的任何適應症的基礎。FDA和非美國監管機構在評估我們的臨牀試驗結果以及確定結果是否證明候選產品安全有效方面擁有廣泛的自由裁量權。

在2022年11月我們的奧布他單抗BLA的CRL中，FDA確定它無法批准當前形式的BLA，因為它沒有提供奧布他單抗對擬議適應症有效的實質性證據。此外，FDA指出，我們的研究101和外部對照之間的總存活率的比較不能用來評估奧布他單抗對存活率的治療效果，並支持有效性的聲稱。此外，FDA認為，我們研究101的應答率數據不能可靠地驗證奧布他單抗的抗腫瘤活性。這與2022年10月舉行的藥物管制署會議的結果是一致的。在其針對奧布他單抗的CRL中，以及在收到CRL後舉行的我們的A型會議上，FDA建議我們在試驗設計方面進行考慮，以證明大量的有效性證據和有利的益處-風險概況。如果我們被要求並決定對候選產品進行額外的臨牀試驗，包括如果我們決定恢復奧布他單抗的開發，我們將需要大量額外資金，並且不能保證任何此類額外臨牀試驗的結果將足以獲得批准。

此外，我們的候選產品可能不會獲得批准，即使它們在第三階段臨牀試驗或其他關鍵試驗中達到了主要終點。FDA或非美國監管機構可能不同意我們的試驗設計以及我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋，或者得出結論認為我們沒有足夠的製造控制或質量體系。例如，就像我們對奧布他單抗的血乳酸一樣，臨牀數據的分析可能依賴於外部對照對照人羣來證明療效，而不是盲目的安慰劑。

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受控的比較器種羣。因此，我們臨牀試驗的數據可能會受到更嚴格的審查，以確定潛在的偏差來源，如治療中心選擇偏差或國家之間和時間上治療模式的差異。此外，由於我們的臨牀試驗通常只招募少量患者，統計分析可能只會對這種潛在的偏見進行部分調整。例如，FDA確定了我們的omburTamab的BLA的關鍵審查問題，指出我們的omburTamab BLA的外部對照人羣不適合作為比較對象，並限制了將存活率差異可靠地歸因於omburTamab治療的能力，BLA應用程序沒有包括可靠的應答率數據來提供omburTamab治療效果的支持性證據，並且無法可靠地將存活率差異歸因於omburTamab，並且提供了很大程度的不確定性，即觀察到的omburTamab治療患者和外部對照人羣之間的總體存活率差異是由於omburTamab還是由於其他抗癌治療、支持性護理方案的差異、兩個羣體之間的未知差異或者是這些因素的組合。

此外，這些監管機構中的任何一個都可以更改對候選產品的批准要求，即使在審查並提供了關於可能導致FDA或其他監管機構批准的關鍵臨牀試驗方案的評論或建議後也是如此。這些監管機構中的任何一個也可以批准比我們要求的更少或更有限的適應症的候選產品，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現來批准。FDA或其他非美國監管機構可能不會批准我們認為對我們的候選產品成功商業化來説是必要或可取的標籤聲明。

生物製藥產品的研發本身就存在風險。我們可能不會成功地創造一條候選產品的管道，並開發出商業上成功的產品。如果我們不能開發更多的候選產品，我們的商業機會將是有限的。

除了DANYELZA，我們已經授權的候選產品和相關技術尚未導致，也可能永遠不會導致批准的產品。我們唯一獲批准的產品DANYELZA於二零二零年底才獲FDA批准，並於二零二一年初在美國推出。此外，DANYELZA僅於2022年8月在以色列獲得以色列衞生部批准，於2022年12月在中國獲得NMPA批准，於2023年4月在巴西獲得Anvisa批准，並於2023年9月在墨西哥獲得COFEPRIS批准。因此，目前還無法準確判斷其商業潛力。即使我們成功地繼續建立我們的管道，獲得監管批准和商業化我們的其他候選產品將需要大量額外的資金，並容易出現醫療產品開發固有的失敗風險。生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，獲得監管批准，和/或成為商業上可行的。我們無法保證我們將能夠成功獲得omburtamab的上市批准或通過開發過程推進我們的任何其他候選產品。我們的研究計劃最初可能在識別潛在候選產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品，包括以下原因：

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如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，或者我們可能無法識別、發現、開發或商業化其他候選產品，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。至於DANYELZA，不能保證它將成功商業化，在任何市場上被廣泛接受，或者比其他商業上可用的替代品更有效。

我們依賴於我們維持和繼續利用我們與MSK的關係的能力。我們已經與MSK達成了幾項對我們的業務非常重要的協議。我們還可能在未來形成或尋求其他合作或戰略聯盟，或達成額外的許可安排，但可能無法實現此類合作或戰略聯盟的好處。如果我們無法進入未來的合作，或者如果這樣的合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前與MSK已有多項協議，包括MSK許可、CD33許可、MabVax/MSK許可協議和SADA許可協議，這些協議對我們很重要，我們可能會組成或尋求戰略聯盟、創建合資企業或合作，或者與第三方簽訂額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於候選產品和任何未來候選產品的開發和商業化努力。此外，我們預計MSK，因為它是一家治療患者的醫院，可能成為DANYELZA的分配和管理的主要來源。我們與MSK關係的任何中斷都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，這些關係中的任何一種都可能需要我們產生其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，戰略合作的談判既耗時又複雜。我們與MSK建立戰略合作伙伴關係的努力可能不會成功，也不會成功為我們的候選產品建立其他替代安排，因為潛在的戰略合作伙伴可能認為我們的候選產品處於協作努力的開發階段太早，因為第三方可能認為我們的候選產品不具備展示安全性和有效性的必要潛力，或者因為我們候選產品的商業潛力太難預測。

此外，與第三方的安排，如我們與MSK的安排，或我們可能加入的其他當前或潛在的未來合作，都會受到許多風險的影響，包括：

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因此，如果我們無法維持當前的安排或合作，或無法達成和維持未來的安排和合作，或者如果此類安排或合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。如果我們達成某些安排或合作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的產品或業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化整合在一起，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的產品或候選產品相關的任何新合作或戰略合作協議的任何延遲都可能推遲我們的產品或候選產品在某些地區的開發和商業化，從而損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

如果我們或第三方，如合同研究組織或CRO，或合同製造組織，或CMO，以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能會承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動可能涉及我們或第三方(如CRO和CMO)對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們已經使用了~(177)I、~(131)I和~(124)I標記和結合抗體治療。我們的使用涉及到固有的暴露風險

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貝塔射線會改變或損害人體內的健康細胞。我們、我們的CRO、我們的CMO和其他第三方受美國和其他國家/地區的聯邦、州和當地法律法規的約束，這些法規涉及醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信我們和此類第三方使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為因儲存或處置危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。我們沒有為污染清理和清除投保。目前，遵守適用的聯邦、州、地方和外國環境法規的成本並不高，主要包括廢物處理費用。然而，合規可能會變得代價高昂，而當前或未來的環境法律或法規可能會損害我們的研究、開發、生產和商業化努力。此外，不遵守這些法律和法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或未能在預期的最後期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

根據與MSK、大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴等達成的協議，我們依賴第三方進行臨牀試驗。然而，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的協議以及法律、法規和科學標準進行，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守當前的良好臨牀實踐或GCP，這是FDA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨牀或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的生物製品，並將需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反聯邦、外國或州的欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法律，我們的業務可能會受到影響。

如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲、更改或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。我們也可以依靠調查人員報告的中期數據來做出商業決策。對數據的獨立審查可能無法確認研究人員報告的中期數據，這可能導致未來對披露的臨牀試驗結果進行修訂。任何此類修訂披露的負面數據比之前披露的調查人員報告的臨時數據更多，都可能對我們的業務前景產生不利影響

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以及我們普通股的交易價格。此類修訂還可能降低投資者對我們未來披露的調查人員報告的中期數據的信心。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或添加額外的CRO涉及額外的成本和延遲，並且需要管理時間和重點。儘管我們打算謹慎地處理與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到類似的挑戰，或者這些挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產DANYELZA用於商業供應和我們的候選產品，包括我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀研究的基於SADA Prit技術的抗體構建物。如果第三方未能向我們提供足夠數量的DANYELZA或我們的其他候選產品，包括我們基於SADA Prit技術的抗體構建體，或未能以可接受的數量、質量水平或價格提供，或未能充分遵守FDA和類似外國監管機構的CMC指南，我們的業務可能會受到損害。我們的第三方製造商過去和未來都可能遇到製造困難，任何此類困難都可能損害我們的業務。

我們目前沒有任何可用於商業或臨牀規模的製造和加工的設施，我們依賴外部供應商生產DANYELZA用於商業供應，以及我們候選產品的供應和加工，包括用於臨牀前研究和臨牀試驗的基於SADA PRIT技術的我們的抗體構建。我們的其他候選產品僅在有限的基礎上製造或加工，我們和我們的CMO可能無法繼續生產我們的任何其他候選產品。我們開發的製造工藝可能比目前使用的其他方法更困難或更昂貴。我們可能會在努力優化製造流程時進行更改，並且我們不能確保即使是流程中的微小更改也不會產生明顯不同的物質，這些物質可能不會像我們的第三方研究機構合作者使用的任何物質那樣安全有效。

到目前為止，我們已經從有限數量的第三方製造商那裏獲得了DANYELZA的活性藥物成分或原料藥。我們已經聘請了一家獨立的第三方製造商進行灌裝和貼標服務，以及將DANYELZA儲存和分發到臨牀現場和用於商業用途。我們沒有與這些第三方原料藥製造商中的任何一家簽訂長期供應協議，我們是在採購訂單的基礎上購買所需的藥品供應。

我們還依賴CMO和第三方合作伙伴生產DANYELZA用於商業供應，如果獲得批准，我們預計這將成為我們任何其他潛在產品的製造安排。如果我們不能以可接受的條件與CMO達成協議，或者根本不能，我們的業務和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

如果我們決定恢復omburTamab的開發，我們預計將繼續高度依賴我們目前的CMO EMD/Merck來生產omburTamab，因為該製造過程使用的是相對較小規模(200升)cGMP製造過程中的雜交瘤細胞系。由於污染的風險，許多製造商拒絕允許雜交瘤細胞系在他們的設施中使用。此外，生產omburTamab所需的cGMP系統規模相對較小，可能會增加我們無法以商業合理的條款建立替代生產安排的風險，因為較小的規模可能會導致對我們的商業吸引力降低。

關於第三方生產我們的基於抗體的癌症治療藥物，我們還面臨以下額外風險：

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這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗的完成，可能會推遲任何額外的BLA提交或FDA對我們任何候選產品的批准，或類似的外國提交和主管監管機構的批准，導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響。用於生產我們候選產品的此類原材料的任何供應短缺都可能延遲或阻止我們完成臨牀試驗或FDA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，從而導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響。例如，在過去，我們經歷了碘-131的供應短缺，這是¹³¹I-omburTamab產品候選，來自我們的單一來源供應商。

此外，在交付給患者之前，我們已經並將繼續依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA或類似的外國監管機構可能會對我們施加重大限制，直到缺陷得到補救。

我們的CMO用於生產DANYELZA和我們的候選產品的設施，包括我們基於SADA Prit技術的抗體構建物，必須在向FDA提交BLA後進行的檢查中獲得FDA的批准。類似的要求也適用於美國以外的地區。對於生產活性藥物物質和成品的cGMP規定，我們無法完全控制生產過程的所有方面，並依賴於我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP規定。DANYELZA和我們可能開發的任何候選產品都可能與其他公司的候選產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的商業產品和臨牀候選產品的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能對我們批准的產品(如DANYELZA)的商業化產生不利影響，並推遲其他候選產品的臨牀開發或營銷批准。例如，由於我們的第三方製造商停止批量生產，我們不得不放棄DANYELZA的批量生產。因此，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，該公司分別記錄了80萬美元和120萬美元的註銷存貨費用。我們目前沒有安排多餘供應DANYELZA或其他候選產品，目前我們只使用一家第三方製造商為DANYELZA和其他候選產品提供填充和整理服務。如果我們現有的任何CMO不能按協議履行，我們可能會被要求更換該製造商，我們可能會在確定和鑑定任何此類更換時產生額外的成本和延遲。

我們正在並將繼續在很大程度上依賴外部科學家及其第三方研究機構進行研發和我們候選產品的早期臨牀測試。這些科學家和機構可能有其他承諾或利益衝突，這可能會限制我們獲得他們的專業知識，並對IND提交文件的時間和我們進行未來計劃臨牀試驗的能力產生不利影響。

我們目前的內部研發能力有限。我們進行獨立的臨牀試驗和臨牀前研究，但我們也依賴第三方研究機構進行臨牀試驗和臨牀前研究。

目前，MSK正在進行一項使用DANYELZA治療復發骨肉瘤的臨牀試驗。根據MCTA的條款，我們有義務支付與這項臨牀試驗相關的費用。

我們已同意根據MSK許可證、MSK-CD33許可證和SADA許可證協議為某些研發成本提供資金。然而，我們同意資助的研究只佔MSK整體研究的一小部分。MSK正在進行的其他研究可能比我們可能資助的項目的研究獲得更高的優先級。

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對DANYELZA和我們目前的其他候選產品進行臨牀測試的外部科學家，以及進行我們候選產品管道所依賴的研究和開發的外部科學家，並不是我們的員工；相反，他們要麼是獨立的承包商，要麼是我們與MSK簽訂的研究和其他協議下的主要研究人員。這樣的科學家和合作者可能有其他承諾，限制了他們對我們的可用性。儘管我們的科學顧問通常同意不做相互競爭的工作，但如果他們為我們所做的工作與他們為MSK或其他實體所做的工作之間出現實際或潛在的利益衝突，我們可能會失去他們的服務。這些因素可能會對我們提交IND文件的時間和我們進行未來計劃臨牀試驗的能力產生不利影響。如果這些科學顧問違反了與我們的保密協議，我們的一些有價值的專有知識也可能會通過這些科學顧問公之於眾，這將對我們的業務造成競爭損害，併產生實質性的不利影響。

在某些情況發生時，我們與MSK的現有協議可能會被MSK終止，包括如果我們破產或破產，如果我們被判犯有與製造、使用或銷售從MSK獲得許可的產品有關的重罪，或者如果我們沒有根據協議支付欠MSK的款項，或者如果我們違反了我們在協議下仍未解決的義務。如果MSK終止MSK許可、MSK CD33許可、SADA許可協議或其與我們的其他協議，任何經批准的產品(如DANYELZA)的商業化或相關候選產品的研究和開發將被暫停，我們將無法像目前預期的那樣研究、開發和許可我們現有和未來的候選產品。我們可能需要投入更多資源來開發我們的候選產品或尋找新的合作伙伴，而我們建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗將涉及大量成本和延誤，並需要大量的管理時間和重點，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生重大影響。

DANYELZA和我們的候選產品，包括基於SADA PRIT技術的產品，都是生物製劑，DANYELZA和我們的候選產品，包括基於SADA PRIT技術的產品，製造起來很複雜。我們或我們的任何第三方製造商在生產中可能會遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。對於一些試劑、設備和材料，我們依賴或可能依賴獨家來源的供應商或有限數量的供應商。這些困難可能導致我們的臨牀試驗候選產品供應不足，或者我們為患者提供的產品如果獲得批准，可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

DANYELZA和我們的候選產品，包括基於SADA PRIT技術的產品，都是生物製品，其製造過程複雜、監管嚴格，並受到多重風險的影響。由於複雜性，生物製品的製造成本一般高於傳統的小分子化合物，生物製品的製造工藝較不可靠，更難複製。此外，製造DANYELZA和我們的候選產品，包括基於SADA PRIT技術的產品，需要許多試劑，這些試劑是我們製造過程中用於引起化學反應或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些由資源和經驗有限的小公司製造或供應，以支持商業生物製品生產。由於製造過程中的中斷、產品特性的變化、質量控制、污染、設備或試劑故障、設備安裝或操作不當、產品測試、供應商或操作員錯誤、合格人員的可用性、物流和發貨延遲，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規，我們的製造過程可能會受到產品損失或故障的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染物，此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。不能保證未來不會發生與DANYELZA或我們的候選產品(包括基於SADA PRIT技術的產品)的製造有關的任何穩定性故障或其他問題。

此外，隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在努力優化過程和結果的過程中進行更改是很常見的。這樣的變化有可能不會發生

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要達到這些預期目標，任何此類更改都可能導致候選產品的表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。此外，隨着我們開發和/或擴大我們的製造工藝，我們預計將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，這些材料和設備將作為這些工藝的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料的權利，或者根本無法獲得。

此外，我們可能開發的任何產品的製造過程都要經過FDA和其他外國監管機構的批准程序，我們將需要與能夠滿足所有適用的FDA、歐盟和其他外國監管要求的製造商持續簽訂合同。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產符合FDA、EMA和歐盟委員會或其他外國監管機構可接受的規格的產品，我們可能無法獲得或保持我們將此類產品商業化所需的批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA、EMA和歐盟委員會或其他外國監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品，以足夠的數量生產它，以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。雖然我們正在努力開發商業上可行的工藝，但我們的製造能力可能會受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。我們最終可能無法開發製造流程和分銷網絡，從而將我們候選產品的商品成本降低到能夠在這些候選產品商業化時獲得誘人的投資回報的水平。

我們已經就DANYELZA和OMBURTAMAB在某些司法管轄區的開發、營銷和商業化達成了戰略合作，並可能在未來為我們的所有或部分候選產品這樣做。如果這些合作不成功，或者如果我們無法建立更多的合作，我們可能不得不改變或推遲我們的開發和商業化計劃。

2020年11月，我們與武田以色列公司簽訂了DANYELZA和OMBRAB的獨家許可和分銷協議，武田以色列是武田製藥有限公司的全資子公司，覆蓋以色列國、約旦河西岸和加沙地帶。以色列和哈馬斯之間持續和迅速演變的衝突可能會對武田以色列銷售我們的產品和/或從以色列國客户那裏收取應收款的能力產生實質性的不利影響，以及武田以色列在以色列國、約旦河西岸和加沙地帶開發、營銷和/或商業化DANYELZA的能力，這可能最終對我們根據武田許可協議獲得的版税金額產生不利影響。2020年12月，我們與Swixx BioPharma AG就東歐地區波斯尼亞和黑塞哥維那、保加利亞、克羅地亞、捷克共和國、愛沙尼亞、匈牙利、拉脱維亞、立陶宛、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯、塞爾維亞、斯洛伐克和斯洛文尼亞簽訂了DANYELZA和OMBRAB的分銷協議。美國和其他國家為迴應俄羅斯對烏克蘭的攻擊而對其實施的制裁，以及俄羅斯發佈的相關反制裁措施，使我們很難在俄羅斯開展業務，並可能對我們向俄羅斯客户銷售產品和/或收取應收賬款的能力產生實質性的不利影響。2020年12月，我們與本公司簽訂了大中國地區，包括中國大陸中國、臺灣、香港和澳門的DANYELZA和OMBRAB的許可協議。2021年5月，我們與Adium Pharma S.A.或Adium簽訂了拉丁美洲獨家經銷協議。最後，在2022年12月，我們與WEP臨牀有限公司簽訂了一項分銷協議，與DANYELZA在歐洲的早期接入計劃有關。我們可能會就我們所有或部分候選產品的開發、營銷和商業化進行進一步的戰略合作。我們目前和未來的潛在合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何進一步的合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議的合作的條款和條件以及擬議的合作者對一些因素的評估。對於任何未來的合作，我們已經並將對我們的合作者致力於開發的資源的數量和時間進行有限的控制，

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我們的候選產品的營銷和/或商業化。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們當前和未來潛在合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，我們目前的合作者和任何未來的合作者有權在約定的條款到期之前或之後放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括資金義務。

我們當前和未來涉及我們候選產品的任何潛在合作都會給我們帶來風險，包括以下風險：

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我們目前和未來的任何合作協議，如果有的話，可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。

如果我們尋求進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條件談判更多的合作，或者根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本不能獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場，從藥品銷售中獲得收入。

與政府監管、市場審批和其他合法合規事項有關的風險

即使我們完成了必要的非臨牀研究和臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構的審批過程也是漫長、耗時的，而且本質上是不可預測的，我們或我們未來的任何潛在合作者可能會在我們候選產品的商業化的臨牀開發和監管批准(如果有的話)方面遇到重大延誤。到目前為止，我們只獲得了監管部門的批准，可以在美國、歐洲、中國、以色列、巴西和墨西哥銷售DANYELZA，用於骨骼和/或骨髓中的R/R高風險NB。我們無法預測我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將在何時、是否以及在哪些其他地區獲得營銷批准，將DANYELZA或我們的任何候選產品商業化。

包括生物製品在內的藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷都受到FDA和美國及其他國家和地區其他監管機構的廣泛監管。即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也不會被允許在美國或其他國家銷售任何生物藥物產品，直到我們獲得FDA或其他國家的生物製品許可證。儘管我們已經獲得了用於骨骼和/或骨髓中R/R高危NB的DANYELZA的生物製品許可證，但我們打算與FDA討論提交額外的BLAS供DANYELZA批准，以治療目前缺乏FDA批准的治療方案的額外適應症。

FDA定期批准BLA的標準通常要求在所研究的患者羣體中進行兩項受控良好的第三階段研究，或一項大型且穩健、受控良好的第三階段研究，以提供大量證據證明生物是安全、純淨和有效的。第三階段臨牀研究通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。然而，被研究的候選產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療效果的產品，可能有資格獲得加速批准，並可能基於充分和受控的臨牀試驗，確定候選產品對替代終點的影響，該終點合理地可能預測臨牀益處，或者在可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點上，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。與美國的DANYELZA一樣，作為加速批准的條件，FDA可能要求贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期影響，並且藥物或生物可能受到FDA的撤藥程序的影響，其速度比可用於常規批准的程序更快。FDA可能最終要求在我們尋求加速批准的任何候選產品獲得批准之前進行一項或多項3期臨牀試驗。

我們在完成向FDA提交BLA或向可比外國當局提交類似批准方面有一些但僅限於有限的經驗。我們的DANYELZA的BLA得到了批准，但我們收到了OburTamab的BLA的CRL。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個所需適應症都是安全、純淨和有效的。《基本法》必須

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還包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須完成成功的許可前檢查。我們預計，我們候選產品的新穎性和我們目標患者人羣的小規模，將在獲得FDA和其他監管機構的監管批准方面帶來進一步的挑戰。例如，對於針對超罕見疾病的候選產品，如NB的CNS/LM，由於患者人羣非常小，很難或不可能進行兩項傳統的、充分的和良好對照的研究，FDA或類似的外國監管機構可能需要靈活批准此類疾病的治療。即使FDA的靈活性也不足以獲得批准。例如，在omburtamab的CRL中，以及在我們收到CRL後舉行的A類會議中，FDA建議我們考慮充分和良好對照的試驗設計，以證明有效性的實質性證據和有利的獲益-風險特徵。

FDA還可能要求一個專家小組（稱為諮詢委員會）審議安全性和有效性數據的充分性，以及使用對照組來支持許可。例如，關於我們的omburtamab BLA，FDA於2022年10月召集了一個諮詢委員會，該委員會以16比0的投票結果認為，BLA沒有提供足夠的證據來得出omburtamab改善目標患者人羣的總生存期的結論。該諮詢委員會和任何其他諮詢委員會的意見雖然不具有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗獲得候選產品許可的能力產生重大影響，例如omburtamab。因此，我們候選產品的監管批准途徑可能不確定、複雜、昂貴且漫長，並且可能無法獲得批准。

在美國、歐盟和其他地方獲得上市許可的過程是一個漫長、昂貴和不確定的過程。如果獲得批准，可能需要多年時間，並且可能根據各種因素而發生很大變化，包括所涉及的候選產品的類型，複雜性和新穎性。獲得上市批准需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每種治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得上市許可還需要向監管機構提交有關產品生產工藝的信息，並由監管機構對生產設施進行檢查。FDA、EMA和歐盟委員會或其他監管機構擁有相當大的自由裁量權，可以確定我們的候選產品不安全有效，僅具有中等有效性，或具有不良或非預期的副作用、毒性或其他特徵，這些特徵妨礙我們獲得上市批准或阻止或限制商業用途。

我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

此外，臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項有關的延遲或失敗：

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患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，受到許多因素的影響。參見上面的風險因素--如果我們在臨牀試驗中招募患者遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或以其他方式受到不利影響。有關與患者登記相關的風險的更多信息。此外，我們、進行臨牀試驗的機構的IRBs或道德委員會、此類試驗的數據監測委員會、FDA或其他監管機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造潛在未來產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

我們的第三方研究機構合作者在完成正在進行的臨牀試驗和對候選產品進行未來臨牀試驗時也可能遇到類似的困難。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

我們的候選產品可能會因多種原因而未能獲得上市批准，包括以下原因：

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這一漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性導致我們未能獲得上市奧布他單抗的上市批准。同樣的因素也可能導致我們無法獲得營銷批准，將我們的任何其他候選產品推向市場，這將進一步嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。此外，開發期間上市審批政策的變化、附加法規、條例或指南的制定或頒佈的變化，或對每個提交的藥品申請的監管審查的變化，都可能導致批准或拒絕申請的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前研究、臨牀試驗、毒理學或其他體內或體外數據來支持其他研究和測試的啟動。此外，對從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們未來可能獲得的任何合作伙伴最終獲得的任何上市批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。

任何延遲獲得或未能獲得所需批准的情況都可能對我們或我們可能不得不從特定候選產品獲得收入的任何合作者的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

EMA、歐盟委員會或類似的外國監管機構可能不同意我們的監管計劃，包括我們尋求有條件營銷授權的計劃，並且我們可能無法從歐盟委員會或我們的其他候選產品獲得監管批准，這將阻止DANYELZA或我們的其他候選產品在國外銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准，如DANYELZA的批准，都不能保證我們的產品候選產品在外國司法管轄區獲得批准。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的藥物，我們以及我們未來可能擁有的任何合作者都必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。

2021年4月27日，我們向EMA提交了一份MAA，用於治療來自NB的CNS/LM兒童患者。2022年12月，EMA的CHMP通過了一項負面意見，建議拒絕MAA。CHMP確定不可能得出奧布他單抗有效性的結論，因為主要研究沒有隨機比較。我們正在評估負面意見的影響，以及我們對omburTamab計劃的計劃。

審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。在美國以外的市場批准程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求藥物必須獲得批准才能報銷

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批准在那個國家銷售。我們，以及我們未來可能擁有的任何合作者，可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准，如果有的話。FDA的批准，例如DANYELZA的批准，並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構批准，而美國以外的一個監管機構的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。

作為其營銷授權過程的一部分，歐盟委員會可能會在尚未獲得所有必需的安全性和有效性數據的情況下，批准“有條件的”營銷授權。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可對醫藥產品授予有條件的營銷授權：

有條件的營銷授權取決於要滿足的條件，以生成丟失的數據或確保增加安全措施。它的有效期為一年，必須每年續簽，直到所有相關條件都滿足為止。一旦提供了任何懸而未決的研究，有條件的營銷授權可以轉換為傳統的營銷授權。然而，如果條件沒有在EMA設定的時間框架內滿足並得到歐盟委員會的批准，營銷授權將停止續簽。

儘管我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求歐盟委員會的有條件營銷授權，但EMA或歐盟委員會可能最終不會同意此類有條件營銷授權的要求已得到滿足。

我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准，無論是加速批准、有條件的上市授權或常規批准。臨牀前和臨牀研究的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。

如果不能獲得監管部門的批准，我們的任何候選產品都將在美國以外的地區銷售，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求突破療法認證或BTD。我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

BTD旨在加快開發和審查治療嚴重或危及生命的疾病的產品，當初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善時，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。將候選產品指定為突破性療法提供了潛在的好處，包括與FDA舉行更頻繁的會議，討論候選產品的開發計劃，並確保收集支持批准所需的適當數據；更頻繁地與FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等事項進行書面通信；對高效藥物開發計劃的密集指導，最早從第一階段開始；涉及高級管理人員的組織承諾；以及滾動審查和優先審查的資格。

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2017年6月，¹³¹I-omburTamab接受BTD治療來自NB的CNS/LM合併R/R NB的兒童患者。我們可能會為我們的部分或所有其他候選產品尋求BTD，但我們可能永遠不會收到另一個BTD，或者，如果收到這種候選產品的指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。BTD不改變產品批准的標準，也不保證FDA的最終批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們的候選產品可能無法獲得或保持孤兒藥物名稱，或奇特或罕見兒科疾病名稱，或RPDD。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物，這通常被定義為一種適應症，在美國，患者人數每年少於20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。2016年8月，FDA批准131I-omburTamab治療NB。2013年，FDA批准DANYELZA治療NB。2018年11月，歐盟委員會批准了治療NB的納西他單抗的孤兒藥物產品稱號，或OMPD。2017年2月，歐盟委員會授予奧姆布他單抗治療NB的孤兒藥品稱號。

在美國，ODD使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種具有奇數的產品隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病的第一次批准，該產品可能有權獲得孤兒藥物排他性。美國的孤兒藥物排他性規定，FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售同一藥物的同一適應症，除非在有限的情況下。在歐洲，相應的排他期為10年，如果一種藥物不再符合ODD的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，則可以減少到6年。

罕見兒科疾病優先審查憑證計劃，或PRV計劃，旨在激勵藥品贊助商開發治療罕見兒科疾病的藥物。根據本計劃，獲得針對罕見兒科疾病的BLA批准的贊助商可能有資格獲得PRV，該PRV的所有者可以贖回PRV，以獲得對營銷申請的優先審查。PRV是完全可轉讓的，可以出售給任何贊助商，贊助商可以在六個月內贖回PRV，以便優先審查營銷申請，而標準時間框架約為10個月。

在2024年9月30日之前接受RPDD治療的藥物，如果在2026年9月30日之前獲得FDA的批准，將繼續有資格獲得PRV。如果繼續開發omburTamab，並且omburTamab的BLA在2026年9月30日之前沒有獲得批准，無論它是否符合罕見兒科疾病PRV的標準，它都將沒有資格獲得PRV。

即使我們將來獲得任何候選產品的ODD或RPDD，我們也可能無法保持這種地位或享受預期的相關福利。由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的任何具有孤兒指定適應症的候選產品。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使我們或任何未來的合作者獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品不受

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競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的產品數量，則FDA隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物。ODD既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

即使我們或我們未來可能擁有的任何合作伙伴為我們的候選產品獲得上市批准，批准條款和對我們藥物的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們的藥物的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

一旦獲得上市批准，就像美國的DANYELZA一樣，獲得批准的藥物及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。DANYELZA的加速批准受到某些上市後要求和承諾的約束，包括必須完成的臨牀益處的驗證性上市後試驗，以便將BLA轉換為完全批准並防止FDA撤回許可證。FDA要求進行的驗證性上市後臨牀試驗是我們正在進行的201項研究，該研究將招募至少80名可評估的患者，並報告總應答率(ORR)、反應持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。在長期隨訪中，ORR是研究的主要終點，DOR是次要終點，PFS和OS是次要終點。我們預計不遲於2027年3月31日完成這項研究。與批准DANYELZA相關的其他上市後要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和記錄保存的要求。我們以及我們未來可能擁有的任何合作伙伴還必須遵守有關我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與處方藥有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與藥品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們以及我們未來可能擁有的任何合作伙伴，可能無法推廣我們開發的任何用於未經批准的適應症或用途的藥物。

FDA和類似的外國監管機構也可能對昂貴的事後評估提出要求。用於監測藥物安全性或有效性的市場研究或臨牀試驗和監測。例如，批准可能受到對藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略的要求，或類似的外國戰略，其中可能包括對受限分銷系統的要求。批准藥品的製造商及其工廠還必須遵守FDA和類似的外國監管要求，包括確保質量控制和生產程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的合同製造商、我們未來的合作者及其合同製造商可能會受到FDA和類似的外國監管機構的定期突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP。因此，假設我們或我們未來的潛在合作伙伴獲得了一個或多個候選產品的營銷批准，我們和我們未來的潛在合作伙伴以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。

如果我們和我們未來的潛在合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和我們未來的潛在合作者可能會被監管機構撤回對我們藥物的上市批准，而我們或我們未來潛在合作者營銷任何未來藥物的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

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如果我們或我們未來的潛在合作伙伴獲得上市批准，如果我們或他們未能遵守法規要求，或者如果我們或他們在批准後遇到意想不到的藥物問題，DANYELZA和我們的任何候選產品在未來獲得上市批准將受到重大處罰。

DANYELZA和我們或我們未來的潛在合作伙伴在未來獲得上市批准的任何候選產品都將受到FDA和其他監管機構的持續審查。

FDA和其他機構，包括司法部，或美國司法部，以及類似的外國監管機構，密切監管和監測藥品批准後的營銷和推廣，以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定製造、銷售和分銷藥物。FDA和類似的外國監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們未來的潛在合作伙伴沒有銷售我們的任何候選產品，而我們或他們只獲得了其批准的適應症的上市批准，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)以及其他與處方藥推廣和廣告相關的法規，包括虛假索賠法案，可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

此外，後來發現我們的藥品或其製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

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當前和未來的法律，或現有FDA和其他政府法規和政策的變化，可能會增加我們和我們未來的潛在合作伙伴維持或獲得潛在的營銷批准並將我們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們或我們未來潛在合作伙伴銷售我們或他們獲得上市批准的任何藥物的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們未來的潛在合作伙伴可能獲得的任何批准的藥物的價格施加額外的下行壓力。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們為DANYELZA獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。

在美國，《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，或統稱為《平價醫療法案》(Affordable Care Act，簡稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。

新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。我們無法預測這些挑戰是否會繼續，或者是否會提出或採納其他建議，或者這些努力可能對我們產生什麼影響。此外，政府對製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下藥品的價格，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。例如，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，****還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括聯邦醫療保險的總體削減

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每個財年向提供商支付最高2%(2%)的費用，該規定於2013年4月生效，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。

一些州還在考慮立法和投票舉措，以控制藥品的價格、覆蓋範圍和報銷水平，包括允許從美國以外成本較低的司法管轄區進口藥品的法律，以及旨在對州藥品採購實施價格控制的法律。

我們預計未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的DANYELZA和任何其他經批准的產品的價格產生額外的下行壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。美國處方藥的成本也在美國引起了相當大的討論，國會議員和政府表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這類成本問題。處方藥的定價也受到美國以外的政府控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們產生收入和盈利的能力可能會受到損害。

還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的法律變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對DANYELZA或我們其他經批准的產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們和任何未來的合作者受到更嚴格的藥物標籤和上市後測試和其他要求。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局已經演變。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。CTR允許試驗發起人向每個歐盟成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個歐盟成員國做出一項決定。臨牀試驗授權的評估程序也得到了統一，包括由進行試驗的所有歐盟成員國對申請的某些要素進行聯合評估，以及每個歐盟成員國針對與其領土有關的具體要求單獨進行評估，包括道德規則。每個歐盟成員國的決定通過一個集中的歐盟門户網站--臨牀試驗信息系統(CTIS)傳達給贊助商。CTR規定了三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制各不相同。對於在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令申請批准的臨牀試驗，CTD將繼續在過渡性基礎上申請，直至2025年1月31日。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。如果相關的臨牀試驗申請是在CTR的基礎上提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日之前已經過渡到CTR框架，則CTR將適用於較早日期的臨牀試驗。

此外，2023年4月26日，歐盟委員會通過了一項提案，提出了一項新的指令和法規，以修訂現有的藥品立法。如果以建議的形式通過，歐盟委員會最近提出的修訂現有歐盟法律的建議可能會導致我們的候選產品在歐盟的數據和市場排他性機會減少，並使它們比目前更早地接受仿製藥或生物相似的競爭，相關的報銷狀態也會降低。

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如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。

政府價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對DANYELZA或我們未來可能獲得批准的任何其他候選產品收取的費用，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。

我們預計，在美國和國際上，藥品的覆蓋範圍和報銷可能會受到越來越多的限制。醫療成本不斷攀升，導致醫療行業降低成本的壓力加大。特別是，製藥公司的藥品定價受到了越來越多的審查，並繼續在美國和國外受到激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方付款人已經提出了醫療改革和降低成本的建議。美國已經提出了許多聯邦和州政府控制醫療成本的提案，包括藥物治療的成本。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，****除其他事項外，(I)指示美國衞生與公眾服務部(HHS)就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，(Ii)對Medicare B部分或Medicare D部分覆蓋的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。****允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚****將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助服務創新中心將測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。在一些國際市場，政府控制定價，這可能會影響藥品的盈利能力。2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用貝赫-多爾法案下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。

當前的政府法規和未來可能的醫療立法可能會影響第三方付款人的醫療保險和報銷，這可能會使DANYELZA或我們的其他候選產品在商業上不可行，或者可能對我們預期的未來收入和毛利率產生不利影響。

在美國以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐盟為歐盟成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准醫藥產品的特定價格，可以拒絕按製造商設定的價格償還產品，或者轉而對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。許多歐盟成員國還定期審查其醫藥產品的報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。我們預計，歐盟成員國的立法者、政策制定者和醫療保險基金將繼續提出和實施成本控制措施，例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍，以及鼓勵使用更便宜、通常是通用的產品作為品牌產品的替代品，和/或通過平行進口獲得的品牌產品，以降低醫療成本。

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此外，為了在一些歐洲國家(包括一些歐盟成員國)獲得我們產品的報銷，我們可能需要彙編額外的數據，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。在一些歐盟成員國，包括代表較大市場的國家，這種醫療產品的健康技術評估(“HTA”)正日益成為定價和報銷程序的常見部分。HTA過程是評估特定醫療產品在單個國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。目前，歐盟成員國之間的定價和補償決定受到特定醫藥產品的HTA影響的程度各不相同。2021年12月，歐盟通過了關於HTA的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。該條例於2022年1月生效，將於2025年1月起生效，旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的歐盟層面的聯合臨牀評估提供基礎。該法規預計有三年的過渡期，並將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發者可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及繼續在其他領域進行自願合作。歐盟各成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷作出決定。如果我們無法在歐盟成員國對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品保持有利的定價和報銷地位，那麼這些產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。

我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或監管發展的影響。然而，未來的價格管制或定價法規的其他變化或與藥品定價相關的負面宣傳通常可能會限制我們未來產品的收費金額，這將對我們的預期收入和運營結果產生不利影響。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係受到額外的醫療保健法律和監管要求以及聯邦政府和我們開展業務的州和外國政府的強制執行的約束。我們目前和未來與醫療保健提供者、醫生、第三方付款人和患者之間的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷DANYELZA和我們獲得營銷批准的其他產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

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在美國以外，製藥公司和醫療保健專業人員之間的互動也受到嚴格法律的約束，例如歐洲國家的國家反賄賂法律、國家陽光規則、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

一些州和外國的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和政府頒佈的相關合規指南，並要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移有關的信息，或營銷支出和定價信息。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力涉及大量成本。醫療保健法律和法規的解釋可能因司法管轄區而異，政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、

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監禁，將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，或類似的外國計劃，以及削減或重組我們的業務。我們已經制定了內部政策和程序，以降低我們的合規風險。然而，不能保證這些政策和程序將足以確保遵守適用的法律和法規。此外，儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護取得成功。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，我們可能會在金錢、時間和資源方面付出高昂的代價，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能遵守此類義務可能會導致監管調查或行動；訴訟 (包括類別索賠)和大規模仲裁要求；罰款和處罰；我們業務運營的中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售損失；以及其他不利的業務後果。

在正常業務過程中，我們和我們的合作者以及第三方提供商可能會收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、提供、保護、保護、處理、傳輸和共享(集體處理)個人數據和其他敏感信息，例如專有和機密的商業數據、商業祕密、知識產權，以及我們收集的與我們的臨牀試驗相關的試驗參與者數據。我們的數據處理活動可能會使我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同，以及管理我們和代表我們處理敏感信息的其他義務。在美國，聯邦、州和地方法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)管理與健康相關的個人數據和其他個人數據的收集、使用、披露和保護，並可能適用於我們的運營或我們的合作者和第三方提供商的運營。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息，這些信息受HIPAA(經HITECH修訂)的隱私和安全要求的約束，該協議對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。

在過去的幾年裏，美國許多州-包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州-都頒佈了全面的隱私法，對覆蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私通知中提供具體的披露，並向居民提供有關其個人信息的某些權利。如果適用，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人信息的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供產品和服務的能力。這些州的法律還允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。例如，經2020年加州隱私權法案修訂的2018年加州消費者隱私法，統稱為CCPA，適用於身為加州居民的消費者、商業代表和員工的個人信息，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重加州居民行使某些隱私權的請求。CCPA規定，每一次故意違規最高可處以7500美元的罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人尋求追回潛在的重大法定損害賠償。雖然CCPA和許多州法律也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。我們預計未來會有更多的州通過類似的法律。

在美國以外，管理數據隱私和安全的法律、法規和行業標準越來越多。例如，歐盟的一般數據保護條例、英國的一般數據保護條例、巴西的一般數據保護法(第13,709/2018號法律)和中國的個人信息保護法都提出了嚴格的要求

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用於處理個人數據。特別是，歐盟GDPR適用於在歐洲經濟區(EEA)設立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。歐盟GDPR和英國GDPR的義務，統稱為GDPR，可能包括將個人數據處理僅限於特定、明確和合法目的所必需的；要求個人數據處理有法律依據；遵守處理與健康有關的數據的具體要求；要求在某些情況下任命一名數據保護官員；增加對數據主體的透明度義務；要求在某些情況下進行數據保護影響評估；限制個人數據的收集和保留；增加數據主體的權利；正式確定數據主體同意的更高和編纂標準；要求實施和維護個人數據的技術和組織保障措施；授權向相關監管機構和受影響的個人發出某些個人數據泄露的通知；並在某些情況下授權任命駐英國和/或歐盟的代表。根據GDPR，公司可能面臨臨時或最終的數據處理和其他糾正行動的禁令；根據歐盟GDPR，公司可能面臨最高2000萬歐元的罰款(英國GDPR為1750萬英鎊)或全球年收入的4%，兩者以金額較大者為準；或與處理個人數據有關的私人訴訟，由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起。

此外，由於數據本地化要求或跨境數據流動的限制，我們可能無法將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區和英國對向美國和其他他們普遍認為數據隱私法不足的國家傳輸個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐盟的標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄以及歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許自我認證合規並參與該框架的相關美國組織進行轉移)，但這些機制可能會受到法律挑戰，並且不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移業務所需的個人數據。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟人和活動團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些個人數據轉移出歐洲，原因是這些公司涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據轉移限制。除了數據隱私和安全法律外，我們還受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守此類義務的努力可能不會成功。例如，某些隱私法，如GDPR和CCPA，要求我們的客户對其服務提供商施加特定的合同限制。

我們發佈隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如確認遵守有關數據隱私和安全的某些認證或自律原則。如果這些政策、材料或聲明被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。

與數據隱私和安全(以及消費者的數據隱私期望)相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和遵守這些義務需要我們投入大量資源，這可能需要對我們的服務、信息技術、系統和做法以及代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和做法進行更改。此外，這些義務可能要求我們改變我們的商業模式。

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我們有時可能會在遵守我們的數據隱私和安全義務的努力中失敗(或被認為失敗)。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能解決或被視為未能履行適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括集體訴訟要求和大規模仲裁要求)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；轉移管理層的注意力；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；下令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司管理人員。特別是，原告在對公司提起與隱私相關的索賠方面變得更加積極，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，還可能帶來巨大的法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。

任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；業務運營中斷或停頓(包括相關的臨牀試驗)；培訓我們的算法所需的數據收集中斷或停止；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；不利宣傳；或我們的商業模式或運營發生重大變化。

如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售額的損失；以及其他不利後果。

在我們的正常業務過程中，我們和我們處理專有、機密和敏感數據的第三方，包括個人數據(如與健康相關的數據)、知識產權和商業祕密(統稱為敏感信息)。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動威脅到我們的敏感信息和信息技術系統以及我們所依賴的第三方的機密性、完整性和可用性，包括我們當前和未來的CRO、CMO、其他承包商和顧問。這類威脅很普遍，而且還在繼續上升，越來越難以檢測，來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們、我們所依賴的第三方以及我們的客户可能容易受到這些攻擊的高風險，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。

我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過深度偽裝和網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續威脅入侵的結果)、拒絕服務攻擊、憑據填充、憑據獲取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產的丟失、廣告軟件、人工智能增強或促成的攻擊、電信故障、地震、火災、洪水和其他類似的威脅。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍--特別是對於像我們這樣的醫療領域的公司--並可能導致我們的運營嚴重中斷、敏感數據和收入的丟失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。

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隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家裏、途中和公共場所工作，遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。

未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於通信系統、基於雲的基礎設施、數據中心設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件、向客户交付內容以及其他功能。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。

此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

我們採取措施檢測和修復漏洞，但我們可能無法檢測和修復所有漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和技術經常變化，並且通常性質複雜。因此，這些漏洞可能會被利用，但可能直到安全事件發生後才被檢測到。這些漏洞對我們的業務構成風險。此外，我們在制定和部署旨在解決任何此類已識別漏洞的補救措施時可能會遇到延遲。

任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息或我們的信息技術系統，或我們依賴的第三方的信息，包括我們的研究合作伙伴或合作者。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動或產品開發)，以試圖防範安全事故。

某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。

適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户、監管機構和投資者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。

如果我們或我們所依賴的第三方遇到安全事件或被認為遇到安全事件，我們可能會遇到不利後果，例如政府執法行動（例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查）;額外的報告要求和/或監督;對處理敏感信息的限制（包括個人數據）;訴訟（包括集體索賠）;賠償義務;負面宣傳;聲譽損害;貨幣資金轉移;管理層注意力轉移;我們的運營中斷（包括數據可用性）;財務損失;以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致客户停止使用我們的產品，阻止新客户使用我們的產品，並對我們發展和運營業務的能力產生負面影響。例如，臨牀試驗數據的丟失

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從已完成或未來的臨牀試驗中刪除數據可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息泄露，則我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

此外，第三方可能會從公共來源、數據經紀人或其他可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位的方式收集、收集或推斷有關我們的競爭敏感信息。此外，我們輸入到第三方生成性AI平臺的任何敏感信息(包括機密、競爭、專有或個人數據)都可能被泄露或披露給其他人，包括如果敏感信息被用於訓練第三方的AI模型。

DANYELZA和我們的候選產品在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們很難有利可圖地銷售DANYELZA和我們的候選產品。

如果獲得批准，DANYELZA和我們的候選產品的成功銷售取決於是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的補償。此外，由於DANYELZA和我們的候選產品代表了治療癌症的相對較新的方法，我們無法準確估計DANYELZA或我們的候選產品的潛在收入。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)以及商業支付者的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人獲得產品的承保和報銷批准是一個耗時且成本高昂的過程，可能需要我們向每個付款人提供支持性的科學，臨牀和成本效益數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證將獲得承保和足夠的報銷。到目前為止，雖然許多第三方供應商已經建立了覆蓋政策，併為DANYELZA提供報銷，但我們不能保證第三方供應商將建立覆蓋政策或為我們的任何其他候選產品提供報銷，如果批准的話。DANYELZA或我們商業化的任何其他產品的報銷率可能不足以讓我們實現或

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維持盈利能力，或者可能需要患者認為高得令人無法接受的自付費用。此外，如果獲得批准，第三方付款人可能不會覆蓋使用我們的產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。我們的回扣支付可能會增加，或者我們的價格可能會根據基於證據的措施或基於結果的措施的基於價值的採購安排進行調整，這些措施基於患者或受益人基於DANYELZA或我們商業化的任何其他產品的使用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。由於我們的產品和候選產品比傳統療法的商品成本更高，而且可能需要長期的後續評估，因此覆蓋範圍和報銷率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。此外，承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

到目前為止，DANYELZA僅獲準在美國、以色列、中國和巴西銷售，但我們打算尋求批准，在更多選定的外國司法管轄區銷售我們的產品。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們或持有批准的合作伙伴(如武田以色列)、以色列的DANYELZA批准將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，生物製品的定價受到政府的管制。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們候選產品的接受和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

如果執法部門指控或確定我們從事商業活動或以違反適用法規的方式推廣DANYELZA或其他候選產品，我們可能會招致重大責任。

醫生有權為產品標籤中沒有描述的用途以及與FDA或其他適用監管機構批准的用途不同的藥物產品開具處方。非標籤使用在醫學專科中很常見。雖然FDA和其他監管機構不監管醫生的治療選擇，但FDA和其他監管機構監管制造商關於標籤外使用的通信，並禁止標籤外宣傳，以及傳播虛假或誤導性的標籤或宣傳材料。製造商不得推廣用於標籤外用途的藥物。因此，我們可能不會在美國推廣DANYELZA用於骨和/或骨髓中復發/難治性高風險神經母細胞瘤以外的任何適應症。FDA和其他監管和執法機構積極執行法律法規，禁止推廣標籤外用途和推廣未獲得上市批准的產品。被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任，其中可能包括民事和行政補救以及刑事制裁。

儘管有與產品推廣相關的規定，FDA和其他監管機構仍允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷性的科學交流。我們打算從事醫學教育活動，並遵守所有適用的法律和法規指導與醫療保健提供者進行溝通。

由於候選放射免疫治療產品中放射性同位素的性質，產品的保質期有限，容易變質和/或損失，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們的放射免疫治療產品一旦被放射性元素放射性標記後，其保質期非常有限。對於商業生產和供應，這些候選產品需要可靠的運輸和標記生產設施，位於我們的最終客户附近，以避免變質、損壞和/或

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損失。如果與我們簽訂合同的第三方未能在有限的保質期內交付這些候選產品，可能會導致特定發貨及其相關銷售的損失。運輸中的任何延誤都會導致放射性衰變造成放射性劑量的損失，並有可能損失全部可用劑量。此外，由於每個訂單都是單獨發出的，並按照適用於處理放射性材料的當地法規進行專用運輸，因此，如果我們無法控制的情況，例如惡劣天氣造成的延誤或問題，或我們租用的第三方運營的運輸系統出現故障，導致無法及時交付批次，或者如果接收設施未能按照規格及時分發訂購的批次，我們沒有現成的替代部件來替代丟失的交付。此類損失或失敗可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險、放射性和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品或候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

我們目前在美國和丹麥有業務，我們與美國和歐洲其他地區的CMO保持着關係，以生產我們的候選產品。如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須遵守我們計劃在其中運營的每個新司法管轄區的眾多法律和法規。創建和實施國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。我們不能保證我們的合規政策和程序是足夠的，或者我們的董事、高級管理人員、員工、代表、顧問和代理人沒有也不會從事我們可能要承擔責任的行為，我們也不能向您保證，我們的業務合作伙伴沒有也不會從事可能對他們履行對我們的合同義務的能力產生重大影響的行為，甚至導致我們對此類行為承擔責任。

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由美國司法部執行。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)參與了《反海外腐敗法》賬簿和記錄條款的執行。

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遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。其他國家的類似法律，如英國《2010年反賄賂法》，可能適用於我們的業務。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造或銷售某些藥物和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》或其他出口管制、反腐敗、反洗錢和反恐怖主義的法律或法規可能會導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護專利權利，包括對我們的產品、候選產品和相關專利技術、它們各自的組件、配方、製造方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品、候選產品和相關專有技術的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能無法在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們正在處理的和未來的專利申請可能不會導致頒發專利來保護我們的候選產品或相關技術，無論是全部還是部分。此外，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能還不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的候選產品或產品和相關技術。

我們目前依賴於MSK和MIT授權的專有技術，未來可能依賴於其他第三方許可方。如果我們失去了現有的許可證，或者無法從MSK、MIT或其他第三方獲得或許可額外的專有權，我們可能無法繼續開發我們的產品。

我們目前從MSK和MIT獲得某些知識產權的授權。在未來，我們可能會從其他許可方獲得知識產權許可。我們依賴這些許可人中的某些人來提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響。我們對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的控制有限。例如，我們不能確定這些許可方的此類活動是否已經或將會遵守

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適用的法律和法規或將產生有效的、可強制執行的或足夠的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或對授權給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用由第三方持有的其他專有權。我們的產品或候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作。這些配方可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。我們可能會開發含有我們的化合物和現有藥物化合物的產品。這些藥物化合物可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。FDA或類似的外國監管機構可能要求我們為我們的產品或候選產品提供一項或多項配套診斷測試。此類診斷性測試可能由他人持有的知識產權涵蓋。我們可能不擁有或可能必須共享通過與任何其他方合作而獲得的知識產權，或與改進許可內產品或過程相關的知識產權。

我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠在此類知識產權下獲得許可，任何此類許可也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手訪問向我們許可的相同技術。此外，我們有時與學術機構和其他機構合作，如MSK，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品、產品和相關專有技術商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。

我們是與MSK、MIT和其他公司簽署的許可協議的一方，根據這些協議，我們為我們的候選產品、產品和相關專有技術授予關鍵專利和專利申請許可。這些現有的許可證對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行這些義務或以其他方式實質性違反許可協議，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權涵蓋的產品。此外，我們的許可人對我們提出的任何索賠都可能代價高昂且耗時，轉移關鍵人員對業務運營的注意力，或以其他方式對我們的業務產生重大不利影響。

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專利的頒發、範圍、有效性、可執行性和價值的不確定性，以及專利和其他知識產權保護未來可能發生變化的可能性，可能會導致對我們的知識產權以及許可內知識產權的保護不足，或者可能導致被指控或實際侵犯第三方的知識產權。

製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，許多法律原則仍未解決。近年來，專利權一直是重大訴訟的主題。因此，我國專利權和授權內專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請以及許可內的專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利，從而保護我們的產品或候選產品或相關技術，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們和授權內專利的價值，或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個半月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。此外，美國專利商標局(USPTO)可能會要求放棄從未決專利申請中頒發的專利的期限，並將其限制在共同擁有或指定共同發明人的另一項專利的期限內。因此，我們的專利權以及許可內專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們和授權內專利申請的起訴以及對已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱《美國發明法》)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。在審查我們自己的以及我們許可的專利申請期間，第三方可以提出意見或提交專利、已公佈的專利申請或其他可能影響所要求的發明的專利性的現有技術。獲得專利保護的成本可能會因為需要上訴程序或口頭程序而大大增加，這也可能導致專利得不到頒發。我們可能會捲入反對、幹擾、派生、授權後審查、各方之間的審查、單方面重新審查或其他挑戰我們的專利權或他人專利權的訴訟，任何訴訟的結果都非常不確定。在任何此類訴訟中做出不利裁決可能會縮小我們和授權內專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的產品、候選產品和相關技術商業化，並在不向我們付款的情況下與我們直接競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

即使我們擁有或授權的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。專利的頒發並不是決定性的，因為

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對於其範圍、有效性或可執行性，我們擁有的和授權中的專利可能會在美國和海外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能會導致我們擁有或授權的專利的專利主張被縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的產品、候選產品和技術的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化，或以其他方式為我們提供競爭優勢。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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此外，在業務過程中，我們已決定不再追求某些產品或工藝，未來我們可能會再次這樣做。如果後來確定我們的活動、產品或候選產品侵犯了任何第三方的知識產權，我們可能會承擔損害賠償、增加損害賠償或受到禁令的責任，其中任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們也可能依靠商業祕密來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護，我們對許可人、合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意向競爭對手披露我們的信息，或利用此類信息與我們競爭。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或專有信息泄露給第三方，或被包括我們的競爭對手在內的第三方獲取，我們在市場上的競爭地位將受到損害，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們擁有或授權的任何專利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以其他方式充分保護我們的權利，這可能會對我們的業務以及我們將我們的技術產品和候選產品商業化或授權的能力產生重大不利影響。同樣，我們目前擁有的專利和MSK授權的與我們的專有技術和我們的候選產品相關的專利包括預計將在2026至2042年的不同日期到期的專利，而不考慮任何可能的專利期限調整、延長或補充保護。當我們現有的專利到期時，我們可能會失去排除他人實施相關發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生類似的重大不利影響。我們擁有或在許可中的專利申請來自MSK和其他人，涵蓋我們的專有技術或我們的候選產品，如果作為專利發佈，預計將從2031年到2041年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整、延長或補充保護。然而，不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局會批准其中任何一項專利申請。即使獲得批准，我們也可能無法獲得涵蓋我們產品的專利期延長或補充保護證書。

我們可能會因與專利有關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的候選產品、產品和技術的權利。

如果我們或我們的許可人選擇向法院起訴，以阻止第三方使用我們擁有或許可的專利中聲稱的發明，該第三方可以要求法院裁定該專利無效和/或不應對該第三方強制執行。這些訴訟費用高昂，而且會耗費時間和其他資源，即使我們或他們，如

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情況可能是這樣，我們成功地阻止了對這些專利的侵犯。此外，法院可能會裁定這些專利無效，我們或他們(視情況而定)無權阻止其他人使用這些發明。

還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會以第三方的活動沒有侵犯我們擁有的或授權內的專利為由拒絕阻止第三方。此外，美國最高法院改變了一些影響專利申請、授予專利和評估這些專利的資格或有效性的法律原則。因此，根據新修訂的資格和有效性標準，頒發的專利可能被發現包含無效權利要求。根據修訂後的標準，我們擁有的或授權中的一些專利可能會在USPTO的訴訟程序中或訴訟期間面臨挑戰和隨後的無效或要求範圍的大幅縮小，這也可能使獲得專利變得更加困難。類似的考慮也適用於在美國境外授予的專利，其有效性、可執行性和/或保護範圍可能會受到國家和/或國際法律原則變化的影響。

我們或我們的許可人可能無法檢測到對我們擁有的或許可中的專利的侵權行為，這可能對製造工藝或配方專利特別困難。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或許可中的專利，我們或我們的許可人也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴該第三方，第三方可能有某些法律辯護可用，否則除了首次檢測到侵權行為和提起訴訟之間的延遲外，這些辯護是不可用的。此類法律辯護可能使我們或我們的許可人無法針對該第三方強制執行我們擁有的或許可內的專利(視具體情況而定)。如果另一方對我們在擁有或未授權的美國專利中的任何權利要求的專利性提出質疑，第三方可以請求美國專利商標局審查專利權利要求，例如在雙方之間審查、單方面重新審查或授權後審查程序中。這些訴訟費用高昂，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。除了可能的USPTO審查程序外，我們還可能成為歐洲專利局(EPO)專利反對程序的一方，或其他外國專利局的類似程序的一方，在這些程序中，我們擁有的或授權的外國專利受到挑戰。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的，這種反對可能導致一些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會因與專利以外的知識產權相關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的候選產品、產品和技術的權利。

我們可能會依靠商業祕密和保密或保密協議來保護我們的專有技術和訣竅，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下。如果我們簽訂協議，對員工或第三方施加保密或保密義務，以保護我們的專有技術和專有技術，這些保密義務可能會被違反，或者可能無法為我們的商業祕密或專有技術和專有技術提供有意義的保護。此外，儘管存在此類保密和保密協議或其他合同限制，我們可能無法阻止顧問、供應商、前員工或現任員工未經授權披露或使用我們的機密專有信息或商業祕密。此外，在未經授權訪問、使用或泄露我們的商業祕密或專有技術的情況下，可能無法獲得足夠的補救措施。

強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意有效地保護商業祕密，或者保護到與美國法律相同的程度。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。

第三方可以通過自主開發或其他合法途徑獲取我們的商業祕密。此類事件的發生可能會限制或排除我們以具有競爭力的方式生產或銷售我們的產品的能力，或者以其他方式對我們的業務產生實質性的不利影響。

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如果我們被起訴侵犯第三方的專利或其他知識產權，這將是昂貴和耗時的，訴訟中的不利結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的產品或候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在與我們的候選產品或產品相關的領域中，存在由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，其他人可能會聲稱我們的產品或候選產品侵犯了其他人的專利權，這一風險增加了。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發了大量專利和提交了專利申請，可能存在第三方可能聲稱他們擁有涵蓋我們候選產品或產品、技術或方法的專利權的風險。

此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就與我們的產品或候選產品相關的技術、我們擁有的和授權內的已頒發專利涵蓋的技術或我們的未決申請提交專利申請，或者我們或(如果適用)許可方是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請都可能影響我們自己的和授權內的專利申請或專利所涵蓋的技術，這可能要求我們獲得涵蓋這些技術的已頒發專利的權利。如果另一方就類似於由我們擁有或向我們許可的發明提交了美國專利申請，則我們或許可人可能必須參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。如果我們或我們的許可人之一是涉及美國專利申請的干涉程序的一方，該程序涉及我們擁有的發明或向我們授權的發明，即使我們成功了，我們也可能會招致鉅額成本，轉移管理層的時間並花費其他資源。

在生物技術和製藥行業中，通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。我們可能會受到擁有專利或其他知識產權的第三方提起訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品或產品和/或專有技術侵犯、挪用或侵犯了他們的知識產權。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

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我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審、各方間審查或授權後審查程序中審查專利權利要求，來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能很高，而且這種訴訟可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

我們可能無法用世界各地的專利來保護我們的知識產權。

對我們在世界各地的所有產品或候選產品申請、起訴和捍衞專利的費用將高得令人望而卻步。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品或候選產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的專有權。第三方在外國司法管轄區發起訴訟，挑戰我們專利權的範圍或有效性，可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中和在專利頒發之後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。如果我們不遵守這些要求，可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比我們的專利生效時更早進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

未能獲得商標註冊可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們沒有成功註冊我們的商標，我們可能會在向第三方執行或無法執行我們的商標權時遇到困難，這可能會對我們的業務和我們在市場上有效競爭的能力產生不利影響。當我們提交與我們的產品或候選產品相關的商標註冊申請時，這些申請可能會被拒絕，註冊商標可能無法獲得、維護或強制執行。在美國和外國司法管轄區的商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕。我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的可比機構中，第三方可以反對未決的商標註冊申請或尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或撤銷訴訟，而我們的商標註冊可能無法通過此類訴訟。

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此外，我們在美國使用的任何專有名稱，如DANYELZA，或建議與我們的任何產品或候選產品一起使用的任何專有名稱，都必須得到FDA的批准，無論我們是否已經註冊或申請將建議的專有名稱註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適的專有產品名稱。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依靠我們的商標、商號、服務標誌、域名和徽標來營銷我們的品牌，並建立和維護品牌認知度。我們依靠商標保護來保護我們的業務以及我們的產品和服務。我們一般尋求在開發和使用商標、商號和服務標記時註冊並繼續註冊和續訂，或在適當的情況下通過合同獲得這些商標、商號和服務標記，並視情況保留、註冊和續訂域名。我們的註冊商標或未註冊商標、商號或服務商標可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。在提供我們產品的每個國家或地區可能不會或不會尋求有效的商標保護，合同糾紛可能會影響受私人合同管轄的商標的使用。同樣，並不是域名的每個變體都可以使用或註冊，即使可以使用。我們可能無法保護我們對這些商標、商號、服務標記和域名的權利，我們需要這些東西來在我們感興趣的市場上建立品牌名稱認知度。雖然我們試圖保護我們在美國和其他國家/地區使用的商標，但我們可能無法成功獲得註冊和/或以其他方式保護這些商標。如果發生這種情況，我們可能會被禁止使用我們的名稱、品牌和商標，除非我們簽訂適當的版税、許可或共存協議。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標、商號、服務標記和域名建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的高管。我們未來的成功取決於我們有能力留住我們的高級管理層和其他關鍵行政人員，並吸引、留住和激勵合格的人員。失去他們的服務可能會對我們的業務造成實質性的損害。

我們高度依賴我們的執行管理層成員以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。我們與他們中的任何一人達成的協議並不阻止他們隨時終止與我們的僱傭關係。

2022年4月，我們宣佈時任首席執行官離職，2023年10月，我們宣佈了更多的管理層變動，包括任命新的總裁和首席執行官，以及將我們的總裁和臨時首席執行官過渡到首席商務官。我們不能向您保證，任何管理層變動都不會對我們的業務運營產生不利影響。失去執行管理團隊成員的服務，以及未能及時找到適當的替代人員，可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

我們的總裁和首席執行官邁克爾·羅西於2023年11月加入我們。對我們的成功來説，重要的是羅西先生以及未來加入我們的任何其他關鍵員工迅速適應並在新角色中脱穎而出。如果他們無法做到這一點，我們的業務和財務業績可能會受到實質性的不利影響。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員仍然是我們成功的關鍵。我們目前在紐約市大都會地區開展很大一部分業務，該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部所在地。對技術人才的競爭非常激烈，流失率可能很高，這可能會限制我們的能力

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以可接受的條件聘用和留住高素質的人員。我們預計，我們將需要從我們區域以外的地方招聘人才，這樣做可能既昂貴又困難。

為了吸引有價值的員工加入並留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們已經並打算繼續提供隨着時間的推移授予的股票期權和/或限制性股票。隨着時間的推移，這些股權授予對員工的價值可能會受到我們股本公平市場價值變動的重大影響，這些變動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。

我們未來可能需要擴大我們組織的規模，我們可能會遇到管理增長的困難。如果我們無法管理我們業務的預期增長，我們未來的收入和經營業績可能會受到不利影響。

我們未來可能需要擴大我們組織的規模。我們未來可能經歷的增長可能會給我們的組織帶來挑戰，要求我們還迅速擴展業務的其他方面，包括我們的製造業務。人員的快速擴張可能會導致缺乏經驗的人員生產和銷售我們的產品，這可能會導致意想不到的成本和我們的運營中斷。如果我們不能適當地擴大和管理我們的業務，我們的潛在增長可能會受到損害，我們的財務業績也會受到影響。

與我們普通股相關的風險

我們的高管、董事和主要股東擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

截至2024年2月22日，我們的高管、董事和股東實益持有我們已發行普通股的5%以上，他們擁有的股份約佔我們普通股的22.6%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務施加重大影響。例如，如果這些人選擇一起行動，將對董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的合併、合併或出售的批准產生重大影響。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購我們公司。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的管理層或董事會成員。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們能否利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性取決於許多因素，包括我們無法保證的未來收入，以及任何税制改革立法或建議的影響。根據現行法律，在2018年1月1日之前的納税年度產生的美國聯邦淨營業虧損結轉可以結轉20個納税年度。在2017年12月31日之後的納税年度中產生的美國聯邦營業淨虧損結轉可以無限期結轉，但此類淨營業虧損結轉的扣除額不得超過應納税所得額的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上符合美國聯邦所得税法。

根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條或該法典，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在連續三年期間，某些股東的股權所有權累計變化超過50個百分點(按價值計算))，公司每年不得使用其變動淨營業虧損結轉和某些其他變動前的税項屬性來抵銷其變動後的應納税所得額或税款。根據我們對截至2022年12月31日的第382條所有權變更的分析，我們認為，由於此類限制的規模很大，我們結轉的淨營業虧損很可能不會因為準則第382條下的現有限制而到期。我們未來可能會經歷第382條所有權的變化，這是我們股權隨後發生變化的結果，其中許多變化不在我們的控制範圍之內。國家淨營業虧損結轉可能同樣有限，在此期間可能會暫停使用或以其他方式限制此類淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加我們應繳的州税。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售和使用或其他税收法律法規可以隨時制定，現有的税收法律法規可能被解釋、修改或適用於我們。這些事件可能要求我們在預期或追溯的基礎上支付額外的税款，以及罰款、利息和其他過去金額的成本

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被認為是到期的。新的法律，或更改、修改、解釋或應用不同的法律也可能增加我們的合規、運營和其他成本，以及我們產品的成本。美國最近的立法，通常被稱為通脹削減法案，從2022年12月31日之後的納税年度開始，對某些美國大型公司的調整後財務報表收入徵收15%的最低税，並對2022年12月31日之後上市公司進行的股票回購徵收1%的消費税。此外，2017年的減税和就業法案或税法對美國税法進行了許多重大修改，其中一些被冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案進一步修改，未來可能會被現任或未來的總統政府修改。除其他變化外，税法修改了該法，要求某些研究和實驗支出在2021年12月31日之後的納税年度內，如果在美國發生，則在五年內資本化和攤銷，如果在外國司法管轄區發生，則在十五年內攤銷。儘管美國國會已經考慮了推遲、修改或廢除資本化和攤銷要求的立法，但不能保證會做出這樣的改變。如果這一要求不被推遲、廢除或以其他方式修改，它可能會增加我們的現金税和實際税率。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守現行的聯邦法律或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、淨營業虧損和與我們業務相關的其他遞延税項資產的變現、外國收益的徵税以及費用的扣除可能會對我們的遞延税項資產的價值產生重大影響，並可能增加我們未來的税費支出。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股利，因此我們普通股的資本增值(如果有的話)將成為與我們普通股投資相關的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將成為與投資我們普通股相關的唯一收益來源。

我們或我們的股東未來出售普通股可能會對我們現有的股東造成大量稀釋，並對我們普通股當時的現行市場價格產生不利影響。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

根據1933年證券法第144條或證券法的規定，我們普通股的出售可以由我們的公共流通股持有人或受限制證券的持有人進行。截至2024年2月22日，已發行普通股有43,777,105股。此外，根據我們的股權薪酬計劃，我們還發行了股票期權和其他股權獎勵。這些獎勵相關的股票在S-8表格的登記聲明中登記。因此，在歸屬後，這些股份可以在適用的情況下自由行使，並在發行時在公開市場出售，但受適用於關聯公司的數量限制。

截至2024年2月22日，我們還登記了14,278,887股我們可能根據股權補償計劃發行的普通股，我們計劃進一步增加這一數字。

此外，根據規則第144條，非關聯人士在根據修訂後的《交易法》註冊的公司中滿足6個月的持有期後，可以不受數量限制地出售其受限制的普通股，只要發行人及時掌握《交易法》下的所有報告，以便有足夠的共同公共信息。

關聯人也可以出售其持有的普通股至少六個月，但關聯人將被要求滿足某些其他要求，包括銷售方式、通知要求和數量限制。持有普通股至少一年的非關聯人將能夠出售他們的普通股，而不需要公眾手中掌握最新的公共信息。未來出售我們的公眾流通股或根據規則第144條進行的受限普通股可能會對我們普通股當時的現行市場價格(如果有的話)產生不利影響。

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我們可以不時發行額外的普通股或可轉換為普通股的證券，用於融資、收購、投資或其他方面。任何這樣的發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並導致我們普通股的交易價格下降。

我們目前向美國證券交易委員會提交了一份擱置登記聲明，允許我們根據一項或多項產品，不時發行和出售某些已登記的證券，如普通股、優先股、債務證券、權證和單位，價格和條款將在銷售時確定。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權或債務證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權或債務證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權，特拉華州地區的聯邦法院，作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

本公司經修訂及重述的公司註冊證書規定，除非吾等以書面形式同意選擇另一法院，否則特拉華州衡平法院(或如衡平法院沒有司法管轄權，則為特拉華州聯邦地區法院)是代表吾等提起的任何衍生訴訟或法律程序、任何聲稱違反吾等任何董事、高級職員或僱員對本公司或本公司股東的受信責任的申索的任何訴訟、任何根據DGCL或本公司經修訂及重述的公司註冊證書或修訂及重述的附例的任何規定而對吾等提出的申索的唯一及獨家法院，或任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的訴訟。這一排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法法院提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止我們、我們的內部人士或其他股東對我們和我們出售普通股提起此類訴訟。

我們普通股的價格一直並可能大幅波動，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。此外，我們股價的波動可能會對我們未來以合理條款吸引股權融資的能力產生不利影響。

我們的股票價格一直在波動，而且很可能會波動。一般的股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。自2018年9月22日我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易以來，截至2024年2月22日，我們的股票價格最低為每股2.7美元，最高為每股55.22美元。在過去的12個月裏，我們的股票的交易價格低至每股2.83美元，高達每股17.01美元，直至2024年2月22日。由於這種波動，我們普通股的投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的股票。此外，由於這種波動，我們可能很難以我們認為合理的條款吸引新的股權投資，包括我們普通股的額外公開發行。

我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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過去，在普通股價格出現波動後，證券公司經常會被提起集體訴訟。例如，在2022年10月ODAC會議後，我們的普通股價格出現波動，我們的一名股東向聯邦地區法院提起了可能的集體訴訟，指控其違反了修訂後的1934年證券交易法。訴訟可能導致鉅額成本，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能對我們的財務狀況、業務和我們普通股的每股交易價格產生實質性的不利影響。

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我們，我們的首席業務官兼副董事長Thomas Gad先生，以及我們的前首席執行官Claus Juan Móller San Pedro博士，已被列為一起訴訟的被告，這起訴訟可能導致鉅額成本並轉移管理層的注意力，我們也被點名為其他訴訟的被告。這些訴訟中的任何一項都可能導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力。

正如本報告“第二部分，第1項-法律訴訟”中的其他部分所述，我們和我們的首席商務官兼副董事長Thomas Gad先生以及我們的前首席執行官Claus Juan Móler San Pedro博士被列為集體訴訟的被告，該訴訟指控我們和訴訟中被點名的個人違反了交易法第10(B)和/或20(A)節及其頒佈的第10b-5條。此外，正如本報告“第二部分，第1項--法律訴訟”中的其他部分所述，2023年2月8日，據稱是Y-mAbs股東的傑弗裏·黑茲爾頓提起了一項推定的股東派生訴訟。除其他事項外，這些申訴要求未指明的損害賠償，以及合理的費用和開支，包括律師費。

截至本報告日期，我們無法預測這些事項的結果。雖然我們有保險，但它規定了相當大的責任保留，並受到限制，可能不包括我們可能招致或受到與我們所屬的集體訴訟或其他訴訟有關的費用或責任的很大一部分或任何費用或責任。此外，以對我們不利的方式得出任何這些事項的結論，並且我們為此產生董事和高級管理人員責任保險不承保的重大成本或損害，將對我們的財務狀況和業務產生重大不利影響。此外，訴訟已經並將繼續導致我們的管理層和董事會將時間和注意力轉移到訴訟上，並可能對我們的聲譽造成不利影響，並進一步轉移管理層和董事會對其他優先事項的注意力和資源，包括執行對我們發展業務和提升產品候選產品的能力非常重要的業務計劃和戰略，其中任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們可能會提出額外的訴訟，而訴訟的結論對我們不利，而我們因此而招致董事及高級職員責任保險所不包括的鉅額費用或損害賠償，則會對我們的財務狀況及業務產生重大不利影響。

一般風險因素

我們的業務、財務狀況和運營結果一直受到並可能在未來受到流行病或類似健康危機、宏觀經濟狀況和地緣政治事件的不利影響，包括俄羅斯入侵烏克蘭引發的全球衝突和相關制裁，導致我們在俄羅斯的臨牀試驗和監管活動暫停，以及以色列和哈馬斯之間的戰爭狀態。

我們的財務狀況、經營業績、業務和現金流可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況以及經濟穩定性不確定性的負面影響。全球經濟經歷了極端的波動和中斷，包括新冠肺炎疫情，以及國際衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件，如俄羅斯入侵烏克蘭，以及相關的制裁和其他經濟中斷或擔憂。

美國和其他國家為應對這種衝突而實施的制裁，也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的經濟對策可能會加劇市場和經濟的不穩定。2022年2月24日，俄羅斯對烏克蘭發起重大軍事行動。作為迴應，美國和其他一些國家對俄羅斯實施了重大制裁和貿易行動，如果衝突繼續或惡化，可能會實施進一步的制裁、貿易限制和其他報復行動。無法預測衝突的更廣泛後果，包括相關的地緣政治緊張局勢，以及美國和其他國家將對此採取的措施和報復行動，以及俄羅斯可能採取的任何對策或報復行動，這些都可能導致地區不穩定和地緣政治轉變，並可能對全球貿易、貨幣匯率、區域經濟和全球經濟造成實質性不利影響。雖然很難預測前述任何一項對我們公司的最終影響，但衝突和為應對衝突而採取的行動已導致我們終止臨牀試驗並暫停我們的監管活動，以獲得DANYELZA在俄羅斯的營銷授權，儘管我們仍可能提供以同情方式使用的藥物。我們或其他人可能為應對衝突而採取的其他行動可能會增加我們的成本，擾亂我們的供應鏈，削弱我們籌集或獲得額外資金的能力

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在可接受的條件下需要資本時，如果有的話，或者以其他方式對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。有關此衝突的更多詳細信息，請參閲上面的風險因素“-俄羅斯入侵烏克蘭及其附屬事態發展可能會對我們的業務產生不利影響。”

此外，2023年10月7日，哈馬斯武裝分子從加沙地帶滲透到以色列南部邊境，對平民和軍事目標發動了一系列襲擊。襲擊發生後，以色列安全內閣向哈馬斯宣戰。目前無法預測持續衝突的持續時間或嚴重程度，無論它是否會發展為更廣泛的衝突，或其對我們的業務、運營和財務狀況的影響。持續的衝突正在迅速演變和發展，可能會對武田以色列根據武田許可協議銷售我們的產品和/或向以色列國客户收取應收款的能力以及武田以色列在以色列國、約旦河西岸和加沙地帶開發、營銷和/或商業化DANYELZA的能力產生重大不利影響，這可能最終對我們根據武田許可協議收到的特許權使用費金額產生不利影響。

不能保證信貸和金融市場的進一步惡化、全球銀行業的穩定以及對經濟狀況的信心不會發生。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們可能開發的任何候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。如果股市和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會削弱我們實現增長戰略的能力，可能會損害我們的財務業績和股價，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前或未來的服務提供商、製造商或其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。我們無法預測當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

如果我們從事未來的收購、合作或其他戰略交易，這可能會增加我們的資本要求，如果我們發行股權證券，就會稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購、合作伙伴關係或其他戰略交易，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

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此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們預計我們的經營業績將在未來期間波動，這可能會對我們的股價產生不利影響。

我們的經營業績在過去有波動，我們相信未來還會繼續這樣做。我們的經營業績可能會因我們商業努力的成功程度以及我們的運營費用因支出的時間和規模而變化的性質而波動。在未來的一個或多個時期，我們的經營業績可能會低於證券分析師和投資者的預期。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。

與我們在國際上運營業務相關的各種風險，包括通過協作合作伙伴，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們已經獲得並計劃繼續尋求美國以外的監管機構對我們的候選產品的批准。我們在美國以外的某些地區也有現有的商業化合作，例如與SciClone、武田以色列、Swixx Biophma AG、Adium和WEP臨牀有限公司。武田以色列於2022年8月獲得以色列監管部門對DANYELZA的批准，我們於2022年12月獲得中國對DANYELZA的監管批准。2023年5月，我們在巴西獲得了DANYELZA的監管批准，2023年9月，我們在墨西哥獲得了DANYELZA的監管批准。因此，我們和我們在美國以外司法管轄區的現有合作伙伴和潛在合作伙伴面臨與在其他國家/地區運營相關的額外風險，包括：

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與我們目前和計劃中的國際業務相關的這些和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、CMO、供應商、其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、乾旱、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、氣候變化事件、醫療流行病、恐怖主義活動、戰爭或其他武裝衝突、地緣政治緊張局勢的影響，例如俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突和相關制裁，哈馬斯和以色列之間的戰爭狀態，以及潛在的更大沖突、網絡安全攻擊和其他自然災害或人為災害或業務中斷，我們主要是自我保險。以及其他嚴重危害或全球健康危機，如埃博拉或新冠肺炎的爆發，或其他實際或威脅的流行病、大流行、傳染病或病毒的爆發和傳播，如果獲得批准，可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依靠第三方製造商來生產和加工DANYELZA以及我們的其他候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。由於火災、自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件對我們的第三方合作伙伴(包括MSK、公司、開發或研究設施)造成的損壞或長時間中斷，可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。雖然我們打算維持對這些設施的財產損失和業務中斷保險，但在這種情況下，我們的保險可能無法涵蓋所有損失，我們的業務可能會因此類延誤和中斷而受到嚴重損害。任何流行病、大流行或其他全球健康危機(如新冠肺炎)對我們的業務、財務狀況和運營結果的最終影響程度將取決於極不確定和無法預測的未來事態發展，包括可能出現的關於此類流行病、大流行或其他全球健康危機的持續時間和嚴重程度、為遏制其進一步蔓延而採取的行動以及在遏制蔓延後全球經濟復甦速度的新信息。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於銷售DANYELZA和對我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將更多的產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在使用、臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙DANYELZA或我們單獨或與合作伙伴開發的任何候選產品的商業化。我們可能獲得的臨牀試驗和產品責任保險的金額可能不夠，我們可能無法維持此類保險，或者我們可能無法以合理的費用獲得額外或替代保險(如果有的話)。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商面臨欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，這些行為未能：遵守FDA、歐盟和其他類似的外國監管要求的規定;向FDA、EMA、歐盟委員會和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息;遵守我們制定的生產標準;遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律;或準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。由於我們已獲得FDA對DANYELZA的批准，並已開始在美國將DANYELZA商業化，我們在此類法律下的風險顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本顯著增加，並可能繼續增加。這些法律影響，除其他事項外，我們目前的活動與主要研究者和研究患者，以及擬議和未來的銷售，營銷和教育計劃。尤其是，保健項目和服務的推廣、銷售和營銷以及保健行業的某些業務安排，均受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。該等法律及法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷及推廣、架構及佣金、若干客户獎勵計劃及其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗招募患者過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止員工和其他方的不當行為並不總是可能的，我們為檢測和防止這種活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，

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保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功捍衞自己或維護我們的權利，則這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

我們可能會受到這樣的指控，即我們的許可人、員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們的前僱主或客户的所謂商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的藥物、臨牀開發計劃以及我們正在開發的藥物和候選藥物用於治療的疾病，我們正在利用我們認為合適的社交媒體來實現我們的DANYELZA商業化努力，如果獲得批准，我們打算對我們未來的產品做同樣的事情。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。這一演變帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，從而可能導致針對我們的監管行動。例如，患者可以使用社交媒體渠道來評論他們在正在進行的盲目臨牀研究中的經歷，或者報告所謂的不良事件，即AE。當此類披露發生時，存在我們無法監督和遵守適用的AE報告義務的風險，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務或公眾的合法利益，這是因為我們對我們的調查產品的言論受到限制。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

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如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的合併財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績、投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我們符合小型申報公司及非加速申報公司的資格。作為一家上市公司，我們必須根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條提供管理層對內部控制的證明。然而，作為非加速申報人，我們無須在截至2023年12月31日止財政年度的10-K表格年度報告中包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制鑑證報告。

我們無法有效地進行控制可能會導致我們對未來財務報告的內部控制存在重大缺陷，可能會對我們的公司和合並財務報表產生重大不利影響，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營業績，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。此外，我們可能在未來被要求提供薩班斯-奧克斯利法案第404條，或第404條，由我們的獨立註冊會計師出具的報告，證明我們對財務報告的內部控制的有效性。負面報告可能會對我們公司和合並財務報表、投資者對我們的信心以及我們普通股的價值產生重大不利影響。

管理我們的獨立註冊會計師事務所評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則是複雜的，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。關於我們和我們的獨立註冊會計師事務所對我們財務報告的內部控制的評估，我們可能需要升級系統，包括信息技術，實施額外的財務和管理控制，報告系統和程序，並聘請額外的會計和財務人員。

任何未能執行所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行報告義務。此外，我們或我們的獨立註冊會計師事務所進行的任何測試可能會發現我們對財務報告的內部控制存在缺陷，這些缺陷被視為重大弱點，或可能需要對我們的合併財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或確定其他需要進一步關注或改進的領域。低劣的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能對我們普通股的交易價格產生負面影響。內部控制缺陷也可能導致我們在未來的財務業績重述。我們可能會受到股東或其他第三方的訴訟，以及美國證券交易委員會、納斯達克全球精選市場或其他監管機構的調查，這可能需要額外的財務和管理資源，並可能導致罰款、暫停交易、支付損害賠償或其他補救措施。此外，任何延遲遵守第404條的審計師證明規定的行為，如果適用，可能會使我們受到各種行政制裁，包括沒有資格進行短期轉售登記，SEC採取行動以及我們的普通股被暫停或退市，這可能會降低我們普通股的交易價格，並可能損害我們的業務。

我們將繼續承擔與履行上市公司義務相關的成本，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們繼續招致鉅額的法律、會計和其他費用。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度讓我們獲得董事和高管責任險變得更加困難和昂貴。

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我們可能會受到全球氣候變化的不利影響，或者受到法律、監管或市場對這種變化的反應的不利影響。

利益相關者日益增加的環境、社會和治理，或ESG，預期，與氣候變化相關的實物和過渡風險，以及新出現的ESG法規和政策要求，可能會對我們的市場前景、聲譽、財務前景、資金成本、供應鏈和生產連續性構成風險，這可能會影響我們實現業務目標的能力。環境和氣候變化法律或法規的變化可能導致對我們或我們的第三方提供商的額外運營限制和合規要求，或者以其他方式對我們的業務產生負面影響。市場動態、利益相關者的預期、地方、國家和國際氣候變化政策的變化，以及美國和國外關鍵基礎設施上極端天氣事件的頻率和強度，都有可能擾亂我們的業務和運營。此類事件可能導致我們的成本和支出大幅增加，並損害我們未來的收入、現金流和財務業績。全球氣候變化正在並可能繼續導致某些自然災害和不利天氣事件，如干旱、野火、風暴、海平面上升和洪水，這些事件更頻繁或更強烈地發生，可能導致業務中斷，並影響員工有效通勤或在家工作的能力。如果政府不能按照《巴黎協定》解決氣候變化問題，可能會導致氣候變化帶來更大的經濟和其他風險，並影響我們實現目標的能力。

沒有。

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風險管理和戰略

我們實施並維護了各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據造成的重大風險，包括知識產權、專有的、戰略性的或競爭性的機密信息，以及與我們的臨牀試驗和產品、候選產品和技術相關的信息(“信息系統和數據”)。

我們有一個由多個利益相關者組成的團隊來幫助識別、評估和管理公司的網絡安全威脅和風險，其中包括來自我們的第三方IT管理員、法律和合規管理部門以及財務部門的代表。該團隊與我們的第三方IT服務提供商一起，通過使用各種方法監控和評估我們的威脅環境來識別和評估網絡安全威脅的風險，這些方法包括使用自動化監控工具、訂閲識別網絡安全威脅的分析和服務、對威脅環境進行掃描、對某些數據和系統進行內部和外部審查，以及讓第三方定期對我們的威脅環境進行評估。

根據環境的不同，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和降低網絡安全威脅對我們的信息系統和數據造成的重大風險，包括例如維護事件響應策略和事件檢測和響應程序、災難恢復和業務連續性計劃以及IT應急策略、加密某些數據、對某些數據和系統進行風險評估、實施某些網絡安全、物理和訪問控制、監控我們的系統、定期為員工提供培訓以及使用滲透測試工具等工具。

我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已整合到公司的整體風險管理流程中。例如，我們的IT、法律和合規部門與管理層合作，確定風險管理流程的優先順序，並緩解更有可能對我們的業務造成實質性影響的網絡安全威脅。

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我們使用第三方服務提供商幫助我們不時識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，例如，我們的第三方IT服務提供商、網絡安全顧問、外部法律顧問、軟件提供商和滲透測試公司。

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我們使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，包括託管提供商、CRO和CMO。我們有一個供應商管理計劃來管理與我們使用這些供應商相關的網絡安全風險。該計劃適當地包括對供應商的風險評估、審查我們供應商的信息安全計劃、報告、審計以及將相關合同義務強加給我們的供應商。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及提供商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，旨在幫助確定與提供商相關的網絡安全風險，並將與網絡安全相關的合同義務強加給提供商。

有關可能對公司產生重大影響的網絡安全威脅的風險以及如何實現這些風險的説明，請參閲第1部分第1A項下的風險因素。在這份Form 10-K年度報告中，風險因素包括標題為“如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到損害，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運作中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售損失；以及其他不利後果”。

治理

我們的董事會負責公司的網絡安全風險管理，作為其一般監督職能的一部分。董事會審計委員會負責監督公司的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。

我們的網絡安全風險評估和管理流程由公司管理層中的某些人員實施和維護，包括董事的IT、人力資源和行政部門以及我們的首席財務官、財務主管和祕書(首席財務官)。

我們的董事IT、人力資源和行政部門負責多個組織的IT和網絡安全約15年，目前負責招聘合適的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。我們的首席財務官自2015年公司成立以來一直全面負責IT和網絡安全，目前負責批准與IT和網絡安全相關的政策、流程和程序，批准相關活動和預算，幫助準備應對網絡安全事件，以及審查安全評估和其他安全相關報告。

我們的網絡安全事件響應政策旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括我們的首席財務官和首席執行官，並規定我們的管理團隊與公司的事件響應團隊合作，幫助公司緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，公司的事件應對政策包括就某些網絡安全事件向董事會審計委員會報告。

作為對公司整體風險管理的監督的一部分，我們的首席財務官定期向審計委員會通報網絡安全威脅和風險以及公司為應對這些威脅和風險而實施的流程。

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我們的公司總部位於紐約，根據截至2018年1月10日的租賃協議，我們目前在那裏租賃了4312平方英尺。租期為六年，自公司開始佔用該房地之日起計算，租約將於2024年4月到期。2023年8月，我們進入了一個

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將租期延長至2025年4月的租約修正案。此外，根據一份日期為2019年2月11日(經修訂)的租賃協議，我們租賃了位於新澤西州納特利的4783平方英尺的綜合辦公和實驗室空間，該協議將於2025年2月14日到期.

我們的丹麥全資子公司Y-mAbs Treateutics A/S根據一份日期為2021年9月26日的租賃協議，在丹麥霍爾肖姆租賃了約21,955平方英尺的辦公空間，該協議於2021年11月1日開始生效。租期預計為48個月，我們有權自行決定終止部分租約。2023年1月，公司通知業主，由於公司2023年1月的戰略重組，公司有意減少租賃物業。

我們相信，在商業上合理的條件下，未來將根據需要為我們的美國和丹麥地點提供合適的額外或替代空間.

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Donoghue與Y-MAbs治療公司和Gad

公司股東之一黛博拉·多諾霍於2021年8月25日在紐約南區美國地區法院提起訴訟，將公司列為名義上的被告(案件編號1：21-cv-07182)。訴訟將公司首席業務官兼公司董事會副主席Thomas Gad先生列為另一被告，並試圖迫使Gad先生交出Gad先生於2021年3月10日進行的涉及公司普通股的特定交易所產生的所謂短期週轉利潤，以及適當的訴訟利息和費用。2021年12月17日，加德提交了駁回訴訟的動議。2022年8月8日，法院駁回了加德先生駁回訴訟的動議。當事人已經完成了書面證據開示和證詞。2024年2月1日，原告和加德先生都提出了各自的即決判決動議。公司認為，這項索賠沒有法律依據，並打算在訴訟中維持這一立場。此外，Gad先生告知本公司，他也認為這一索賠沒有根據，他對這種索賠有很強的抗辯能力，他打算積極為這一訴訟辯護。本公司已對訴訟程序作出評估，並不認為本公司有可能變現收益或負債。因此，本公司並無就此事記錄任何或有損益。

在Re Y-mAbbs治療公司證券訴訟中

2023年1月18日，紐約南區美國地區法院對本公司和本公司某些現任和前任高級職員提起集體訴訟，指控其違反美國聯邦證券法(案件編號：1：23-cv-00431)。2023年5月23日提交的修訂後的起訴書代表在2020年10月6日至2022年10月28日期間收購公司普通股的人組成的擬議類別，根據修訂後的1934年證券交易法第10(B)和20(A)條提出索賠。修改後的起訴書稱，FDA考慮將該公司用於治療神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移的奧布他單抗的BLA於2020年首次提交，並於2022年再次提交，其中存在重大失實陳述和/或遺漏。修改後的起訴書要求未指明的損害賠償，以及包括律師費在內的費用和費用。2023年9月29日，被告提出的駁回修改後的訴狀的動議得到充分通報。2024年2月5日，法院部分批准和部分駁回了被告的駁回動議。法院駁回了原告關於四類質疑陳述中的三類的申訴，並部分駁回了原告關於第四類質疑陳述的申訴。法院還將其中一名個別被告從案件中駁回。公司認為其餘索賠沒有根據，並打算對這些索賠進行有力的抗辯。截至2023年12月31日，公司尚未確定這一索賠的責任，因為公司認為索賠不太可能發生損失。

黑茲爾頓訴Y-mAbbs治療公司，以及Gad等人。

2023年2月8日，在特拉華州衡平法院提起的訴訟中，公司被所謂的股東傑弗裏·黑茲爾頓列為名義上的被告(案件編號2023-0147-LWW)。這個

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目錄表

修改後的起訴書於2023年5月12日提交，旨在代表公司向公司現任和前任董事會成員提出索賠，指控他們在2020財年和2021財年向自己支付了過高的薪酬。修訂後的起訴書尋求追回被指控的過高賠償、指示公司進行某些公司治理改革的命令以及判給費用和開支，包括律師費。法院尚未對被告提出的駁回修改後的申訴的動議做出裁決，截至2023年9月8日，該動議已全面通報。公司認為這些索賠沒有法律依據，並打算在訴訟中維持這一立場。截至2023年12月31日，公司尚未確定這一索賠的責任，因為公司認為索賠不太可能發生損失。

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不適用。

第II部

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關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易代碼為YMAB，自2018年9月21日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股持有者

截至2024年2月22日，共有6名普通股持有者。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈派息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

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您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們所附的合併財務報表和相關的附註，包括在本年度報告的Form 10-K中。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。關於這些風險和不確定因素的詳細討論，見本年度報告表格10-K中的第1A項“風險因素”。另請參閲“前瞻性陳述”。我們告誡讀者不要過度依賴這些前瞻性陳述，它們只反映了管理層截至目前的分析。在10-K表格上填寫年度報告。 我們沒有義務更新前瞻性陳述，反映在本年度報告日期之後發生的事件或情況，除非法律要求。為便於介紹，下文中對其中一些數字進行了四捨五入。

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概述

我們是一家商業階段的生物製藥公司，專注於用於癌症治療的新型抗體治療產品的開發和商業化。我們正在利用我們在抗體領域的專有抗體平臺和深厚的專業知識來開發廣泛的創新藥物組合。

我們唯一批准的藥物DANYELZA(naxitamab-gqgk)於2020年11月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的加速批准，用於與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)聯合治療一歲及一歲以上的兒科患者，以及對先前治療表現出部分反應、輕微反應或疾病穩定的骨骼或骨髓中復發或難治性R/R、高風險神經母細胞瘤或NB的成年患者。我們正在將DANYELZA在美國商業化，並於2021年2月開始發貨。2022年12月，我們宣佈了與WEP臨牀有限公司(WEP)的分銷協議，這與DANYELZA在歐洲的早期接入計劃有關。

DANYELZA已經在一線NB的第二階段臨牀研究中進行了評估，這是一項針對高風險NB的化學免疫治療的試點研究，目前正在進行一項關鍵階段的多中心試驗(研究201)的評估，該試驗旨在滿足FDA的加速批准驗證性研究和上市後要求，以及針對二線復發骨肉瘤患者的第二階段臨牀研究。

我們正在使用我們專有的SADA BEID(兩步自組裝和拆卸雙特異性DOTA結合抗體系統)預靶向放射免疫治療平臺，或SADA PRIT技術，這一概念也被稱為液體輻射^TM，使用兩步預靶向方法，推進一系列抗體構建。在隨後注射放射性有效載荷之前，雙特異性抗體片段與腫瘤結合。其目的是明確地將放射性有效載荷傳遞到腫瘤，同時將非臨牀研究表明的對正常組織的暴露降至最低。

GD2-SADA用於GD2陽性實體腫瘤是我們的第一個SADA構建，我們於2023年4月在我們的第一階段給我們的第一批臨牀患者提供了劑量遞增、單臂、開放標籤、非隨機、多中心試驗，用於治療某些實體腫瘤癌症，包括小細胞肺癌、肉瘤和惡性黑色素瘤。截至2023年12月，我們目前有6個活躍的治療地點。我們對到目前為止的觀察結果感到高興，特別是服用GD2-SADA蛋白的患者沒有經歷與治療相關的疼痛、劑量限制毒性、相關的嚴重不良事件或嚴重不良事件。基於所進行的SPECT/CT掃描，我們相信我們已經通過證明GD2-SADA分子可以發現並結合到腫瘤並且放射性核素以SADA分子為靶標來證明GD2-SADA的概念。在這一點上，我們已經完成了隊列1、2和3，使用了200mci的放射性有效載荷，SADA蛋白和有效載荷之間的間隔為2至5天。在這些服用0.3 mg/kg和1 mg/kg蛋白質劑量的患者中，該結構的初始血液PK譜在清除數據方面似乎與我們的臨牀前模型相匹配，患者的血液PK譜是可比的，並支持當前2至5天的劑量間隔。我們目前正在以3.0毫克/公斤的劑量治療第4隊列中的患者。

我們的第一個血液學目標CD38-SADA用於治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤患者的IND於2023年10月獲得批准，我們預計在2024年給第一名患者提供劑量。我們相信SADA PRITT技術可以潛在地提高免疫療法的療效，例如，在歷史上沒有證明對免疫藥物有有意義反應的腫瘤中，裸露的單抗。

在2022年11月收到FDA關於我們的放射性標記生物製品許可證申請的完整回覆信後，於2023年1月¹³¹在I-omburTamab用於中樞神經系統軟腦膜轉移後，我們宣佈了一項戰略重組計劃，旨在擴大我們的現金資源，並優先將資源用於DANYELZA的商業化和潛在的標籤擴展以及SADA PRIT技術平臺的開發。除了取消所有適應症和候選產品的OMBRAB計劃外，我們還取消了其他流水線計劃，包括與GD2-GD3疫苗和CD33雙特異性抗體構建相關的活動，作為重組計劃的一部分，我們推遲了試驗啟動和總體時間表。我們在2023年5月完成了重組，導致我們的員工人數減少了約35%。作為結果，

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重組後，我們估計我們的現金和現金等價物，與預期的DANYELZA收入相結合，應該可以支持我們的運營到2027年。

這一估計反映了我們目前的業務計劃，包括我們在重組後的發展計劃和業務戰略，這些計劃得到了可能被證明是不準確的假設的支持，這樣我們就可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。這一估計假設不會從潛在的新合作伙伴關係或其他業務發展活動中獲得收入，也不會進一步發展omburTamab計劃。我們不能保證我們將能夠從額外的股權或債務融資、合作、許可安排或其他來源獲得額外資本。

自2015年4月30日成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到了公司的組織和人員配備、業務規劃、確定潛在的候選產品、對候選產品進行臨牀前研究和主要候選產品的臨牀試驗、將批准的產品商業化、籌集資金以及收購和開發我們的技術平臺等方面。我們開發的DANYELZA和我們的候選產品基於知識產權，受與MSK的幾項許可協議和與麻省理工學院的一項協議的約束。這些協議對我們的業務非常重要；有關其條款和條件的更詳細討論，請參閲附註9--許可協議和承諾在項目8.財務報表和補充數據所列合併財務報表附註中。

到目前為止，我們主要通過私募我們的證券、首次公開募股的收益和後續兩次公開發行的收益、DANYELZA產生的產品和許可收入以及我們出售優先審查憑證(PRV)的收益為我們的運營提供資金，這些收益是在FDA批准DANYELZA後獲得的。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為4.575億美元和4.36億美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為2,140萬美元和9,560萬美元。自成立以來，我們每年都發生重大的淨運營虧損。我們預計，隨着DANYELZA產品收入的增長，我們的淨運營虧損將在未來減少，以幫助為我們的重大研發支出提供資金。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年大幅波動，因為我們：

對於DANYELZA，以及我們獲得監管部門批准的任何其他候選產品，我們預計將產生重大里程碑成本，以及與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的商業化費用。因此，我們可能會繼續通過公共或私人股本或債務融資或其他來源，包括戰略合作，為我們的業務提供資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。我們未能在需要時籌集資金或達成其他安排，將對我們的財務狀況和我們開發當前候選產品或任何額外候選產品的能力產生負面影響。由於與我們現有候選產品和任何未來候選產品的開發相關的許多風險和不確定性，我們的平臺和技術，以及我們可能與第三方合作的程度

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由於我們的任何候選產品的開發都是不確定的，我們無法估計與完成我們候選產品的研究和開發相關的增加的資本支出和運營費用。如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目、候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利並可能對我們的財務狀況產生負面影響的條款授予許可。

最近的發展和其他發展

新任首席執行官和首席執行官換屆

2023年11月6日，我們新的總裁兼首席執行官在公司開始工作。作為過渡的一部分，我們的臨時首席執行官兼業務發展和戰略主管總裁過渡到首席商務官的職位。

OmburTamab BLA和諮詢委員會會議

2016年8月，FDA批准了治療NB的奧布他單抗的孤兒藥物名稱(ODD)，2017年6月，該化合物獲得了突破性的指定，用於治療患有中樞神經系統(CNS)、軟腦膜轉移瘤(LM)的兒童R/R NB患者。我們於2020年8月從NB向FDA提交了用於CNS/LM的奧布他單抗的BLA，並於2020年10月收到了FDA的拒絕提交函。FDA決定發佈拒絕提交函的原因是，在初步審查後，FDA確定BLA的化學、製造和控制或CMC模塊和臨牀模塊的某些部分需要進一步詳細説明。在與FDA舉行了一系列會議後，我們於2022年3月完成了奧布他單抗BLA的重新提交，2022年5月，FDA接受了我們的BLA進行優先審查。2022年10月，我們會見了FDA的腫瘤藥物諮詢委員會，或ODAC，他們審查了¹³¹並以16比0的投票結果認為，我們沒有提供足夠的證據來得出結論，即奧布爾他單抗可以提高總體存活率。2022年12月，我們收到了一封完整的BLA回覆信，即CRL。在CRL中，以及在收到CRL後舉行的A類會議上，FDA建議我們在試驗設計方面進行考慮，以證明大量的有效性證據和有利的益處-風險概況。我們目前正在考慮我們的omburTamab開發計劃的未來，並已收到BLA的18個月延期，該延期將於2025年5月30日到期。我們不能保證奧布他單抗的開發將繼續下去，也不能保證奧布他單抗最終會獲得FDA的批准。

DANYELZA監管動態

2022年9月26日，我們宣佈，我們的合作伙伴Adium Pharma S.A.(以下簡稱Adium)向巴西衞生監管機構提交了DANYELZA治療R/R高危NB患者的監管申報文件。2023年5月23日，巴西衞生監管局批准了DANYELZA的營銷授權。我們與Adium的分銷協議不包含與巴西衞生監管機構營銷授權相關的監管許可證收入里程碑。2023年9月，DANYELZA在墨西哥獲得營銷授權。在截至2023年12月31日的一年中，我們根據與Adium的分銷協議確認了Adium基於監管的許可收入50萬美元，這與在墨西哥實現營銷授權有關。2024年1月，我們從巴西藥品市場監管商會(CMED)接受了DANYELZA在巴西的價格。我們在2024年第一季度收到了CMED與價格批准相關的50萬美元基於監管的里程碑式付款。

2020年12月，我們與本克隆製藥國際有限公司簽訂了DANYELZA和OMBRAB的許可協議，為包括中國大陸中國、臺灣、香港和澳門在內的大中華區的中國提供藥物。2022年12月，DANYELZA在中國獲得國家醫療產品管理局有條件批准。2023年7月，本克隆宣佈DANYELZA在中國正式上線。在截至2023年12月31日的一年中，我們從SciClone的商業發佈庫存庫存訂單中獲得了350萬美元的產品收入和相關專利使用費。

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已知趨勢、地緣政治事件和不確定性

2022年2月24日，俄羅斯對烏克蘭發動大範圍攻擊。由此產生的衝突和國際社會採取的報復措施造成了全球安全關切，包括衝突擴大的可能性，這些衝突已經並可能繼續對俄羅斯、烏克蘭和歐洲以及全球產生短期和長期的不利影響。美國和其他國家對俄羅斯的制裁以及俄羅斯發佈的相關反制裁措施使我們在俄羅斯的運營變得非常困難，我們終止了我們在俄羅斯的DANYELZA臨牀試驗，並暫停了我們的監管活動，以獲得DANYELZA在俄羅斯的營銷授權。這對我們在俄羅斯商業化和銷售DANYELZA的計劃產生了負面影響，因此可能會對我們的業務產生不利影響。此外，俄羅斯和烏克蘭之間的戰爭對全球金融和能源市場產生了重大影響，包括美國和全球金融市場的波動，導致貿易、商業、價格穩定、信貸供應、供應鏈連續性和全球流動性減少，並已經並可能繼續造成我們普通股價格的波動，這可能會對我們以有利條件籌集資金的能力產生不利影響。

除烏克蘭和俄羅斯之間持續的軍事衝突外，對俄羅斯實施的制裁和未來可能實施的懲罰性措施以及俄羅斯採取的反措施的全部經濟和社會影響仍不確定；然而，衝突和相關制裁已經並可能繼續導致歐洲和全球的貿易、商業、價格穩定、信貸供應和供應鏈連續性中斷，以可接受的條件獲得流動性的機會減少，並給全球市場帶來了重大不確定性。

此外，2023年10月7日，哈馬斯武裝分子從加沙地帶滲透到以色列南部邊境，對平民和軍事目標發動了一系列襲擊。襲擊發生後，以色列安全內閣向哈馬斯宣戰。目前無法預測持續衝突的持續時間或嚴重程度，無論它是否會發展為更廣泛的衝突，或其對我們的業務、運營和財務狀況的影響。持續不斷的衝突正在迅速演變和發展，可能會對我們的業務和/或我們的合作伙伴產生實質性的不利影響。例如，這可能會對武田以色列根據我們於2022年11月與武田以色列簽訂的獨家許可和分銷協議或武田許可協議向以色列國客户銷售我們的產品和/或收取應收款的能力產生不利影響，以及對武田以色列在以色列國、約旦河西岸和加沙地帶開發、營銷和/或商業化DANYELZA的能力產生不利影響，這最終可能對我們根據武田許可協議收到的特許權使用費產生不利影響。

最近通脹上升的趨勢也可能對我們的業務以及相應的財務狀況和現金流產生重大影響。通貨膨脹因素，如我們的臨牀試驗材料和用品成本的增加，利率和間接成本已經並可能繼續對我們的經營業績產生不利影響。利率上升也是最近影響美國經濟的一個挑戰，可能會使我們更難在未來以可接受的條件獲得傳統融資。此外，經濟學家的普遍共識表明，我們應該預計明年將繼續存在更高的衰退風險，加上上述因素，可能會在短期內導致進一步的經濟不確定性和資本市場的波動，並可能對我們的產品和業務的需求產生負面影響。此外，這種經濟狀況對股價產生了下行壓力。由於供應鏈限制、俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突、以色列和哈馬斯之間的戰爭狀態以及員工可用性和工資上漲，我們的運營成本可能會增加，包括勞動力成本和研發成本，這可能會對我們的營運資金資源造成額外的壓力。

此外，2023年硅谷銀行和簽名銀行的關閉導致了更廣泛的金融機構流動性風險和擔憂，未來特定金融機構或更廣泛的金融服務業的不利發展可能導致整個市場的流動性短缺。如果我們將資金存入的任何一家銀行倒閉，可能會減少我們可用於運營或公司發展的現金數量，或者推遲我們獲得此類資金的能力。未來任何此類銀行倒閉都可能增加金融市場流動性持續惡化的可能性，或清算、現金管理和/或託管金融機構流動性不足的可能性。為了幫助防範這種風險，我們的現金和現金等價物都存放在一家大型的聯邦、國家

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銀行。如果我們與一家破產或陷入困境的銀行有商業關係，我們可能會在履行財務義務方面遇到延誤或其他問題。如果其他銀行和金融機構未來因影響銀行系統和金融市場的金融狀況而倒閉或資不抵債，我們獲取現金和現金等價物的能力可能會受到威脅，我們在需要時借入或籌集額外資本的能力可能會受到嚴重損害。

我們運營結果的組成部分

產品收入，淨額

產品收入包括DANYELZA的銷售和DANYELZA銷售產生的特許權使用費收入。

許可證收入

許可證收入包括為獲得DANYELZA許可權而收到的付款。參考附註3--主要會計政策摘要在項目8.財務報表和補充數據所列合併財務報表附註中提供更多詳細資料。

營運成本及開支

銷貨成本

銷售成本包括與DANYELZA的製造和分銷相關的直接和間接成本，包括材料、第三方製造成本、包裝服務、運費、參與制造過程的人員的勞動力成本、間接間接成本、按我們的產品淨收入支付的第三方版税以及超額和陳舊庫存儲備和庫存註銷的費用。

許可使用費

許可使用費包括與公司確認的許可收入相關的第三方許可使用費費用。

研發

研發費用包括與我們的候選產品的發現和開發相關的費用。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括但不限於：

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我們候選產品的成功開發和監管批准具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成DANYELZA或我們可能開發的任何其他候選產品的剩餘開發所需努力的性質、時間和成本。這種不確定性是由於與臨牀試驗的持續時間和成本相關的許多風險和不確定因素造成的，這些風險和不確定因素在項目的整個生命週期內有很大的不同，這些因素包括但不限於：

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對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，在其針對奧布他單抗的CRL中，以及在收到CRL後舉行的我們的A型會議上，FDA建議我們考慮潛在的試驗設計，以證明大量的有效性證據和有利的益處-風險概況。如果我們被要求並決定對候選產品進行額外的臨牀試驗，包括如果我們決定恢復奧布他單抗的開發，我們將需要大量額外資金，並且不能保證任何此類額外臨牀試驗的結果將足以獲得批准。

研發活動是我們業務模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。我們的研發費用包括人員成本，包括基於股票的薪酬，以及進行臨牀試驗和可能為我們的管道候選人準備監管申報的成本，包括DANYELZA的補充監管申報。於二零二三年一月，我們宣佈一項策略性重組計劃，旨在擴大我們的現金資源，並將資源優先用於DANYELZA的商業化及潛在標籤擴展以及SADA PRIT技術平臺的開發。除了降低omburtamab項目在所有適應症和候選產品中的優先級外，我們還降低了其他管道項目的優先級，包括與GD 2-GD 3疫苗和CD 33雙特異性抗體構建體相關的活動，方法是延遲試驗啟動和總體時間表，作為重組計劃的一部分。我們的研發費用因2023年1月的重組而減少。

銷售、一般和管理

銷售、一般和行政費用主要包括與員工相關的費用，包括工資、獎金、福利和高管、商業、財務和行政職能人員的股票薪酬費用。其他重大成本包括研發費用或產品銷售成本中未包括的設施成本、與公司事務相關的法律費用以及專利、會計、税務和諮詢服務費用。

我們的銷售、一般和行政（SG&A）費用包括支持持續研發活動的行政費用、其他候選產品的潛在商業化以及與作為上市公司運營相關的其他適應症和成本，包括與維護交易所上市和SEC要求相關的服務相關的費用。董事和管理人員保險費用以及投資者和公共關係費用。

其他收入/(虧損)，淨額

其他收入/(虧損)，淨額主要由我們的貨幣市場基金賺取的利息收入和外幣交易損益組成。其他收入/(虧損)，淨額可能會根據利率和外幣波動而不同季度。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的管理層對我們的財務狀況和經營業績的討論和分析是基於我們的合併財務報表，我們按照美國公認會計原則或GAAP編制。我們相信，若干會計政策對了解我們的歷史及未來表現具有重要意義。我們稱這些政策為關鍵，因為這些特定領域通常要求我們對我們做出估計時不確定的事項做出判斷和估計，並且可能會使用不同的估計，這些估計也是合理的。我們會持續評估我們的估計及判斷，包括下文詳述的估計及判斷。吾等根據過往經驗及吾等相信在有關情況下屬合理之其他市場特定或其他相關假設作出估計，其結果構成對未能從其他來源即時得知之資產及負債賬面值作出判斷之基準。在不同的假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。

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雖然我們的主要會計政策在本年報表格10-K其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制綜合財務報表所用的判斷和估計最為關鍵。

預算的使用

編制符合公認會計原則的合併財務報表需要管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響資產和負債的報告金額、合併財務報表日期或有資產和負債的披露以及報告期內收入和支出的報告金額。該等綜合財務報表所反映之重大估計及假設包括但不限於產品收入淨額、研發開支應計項目、里程碑及特許權使用費應計項目、購股權估值及資產減值。估計會根據情況、事實及經驗之變動定期檢討。估計數的變動在得知變動的期間記錄。實際結果可能與這些估計不同。

宏觀經濟狀況將在多大程度上直接或間接影響我們的業務、運營結果和財務狀況，包括收入、費用、製造、臨牀試驗、研發成本和與員工相關的金額，將取決於高度不確定的未來發展，包括對當地、地區、國家和國際市場的經濟影響。

收入確認

為了確定我們確定屬於ASC 606範圍內的產品收入和許可收入安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：（i）確定與客户的合同，（ii）確定合同中的履約義務，（iii）確定交易價格，（iv）將交易價格分配給合同中的履約義務，及（v）於我們履行履約責任時確認收入。我們僅將五步模式應用於符合ASC 606項下與客户訂立的合約定義的安排，包括當我們很可能將收取我們有權換取我們轉讓予客户的貨品或服務的代價時。在合同開始時，一旦合同被確定為在ASC 606的範圍內，我們會評估每份合同中承諾的商品或服務，確定那些屬於履約義務的商品或服務，並評估每份承諾的商品或服務是否不同。我們其後將於（或於）履約責任獲達成時分配至相關履約責任的交易價格金額確認為收入。

我們確認DANYELZA的銷售收入時，我們的客户被認為已經獲得了產品的控制權，這通常發生在最終用户醫院收到產品在美國銷售時，以及交付給分銷商在國際地區銷售時。

我們從DANYELZA銷售中確認的收入數額因政府和其他計劃提供的回扣、退款、退貨和折扣、與分銷相關的費用和其他與銷售相關的扣除而有所不同。為了確定這些扣除，我們利用期望值方法估計我們最終有權獲得的收入數額。這一估計是基於與客户和政府機構簽訂的合同、適用於政府資助項目的法定折扣、估計的付款人組合和其他相關因素。計算這些金額涉及估計和判斷，我們每季度審查這些估計。如果實際結果、返點、退款、退貨和折扣與我們最初的估計不同，我們將每季度調整這些估計，這將影響產品淨收入和發生此類差異期間的收益。

在評估知識產權許可安排時，在確定履行義務時，我們根據每項安排的相關事實和情況，評估許可是否有別於與合作伙伴的其他履行義務。如果我們的知識產權許可被確定有別於協議中確定的其他履行義務，當許可轉讓給經銷商並且經銷商能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在

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目錄表

一個時間點，如果隨着時間的推移，我們確定衡量進展的適當方法，以確認來自不可退還的預付費用的收入。在評估一項承諾的商品或服務是否與許可安排不同時，我們考慮的因素包括許可夥伴的研究、製造和商業化能力，以及相關專業知識在一般市場的可獲得性。在評估承諾的貨物或服務是否可以與合同中的其他承諾分開識別時，我們也會考慮合同的預期利益。在評估包括監管和商業里程碑付款的安排時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。基於銷售的里程碑和特許權使用費付款在達到里程碑或發生相關銷售時確認。

研究與開發

研究和開發成本在發生時計入運營，並計入運營費用。研發成本主要包括執行我們研究活動的員工和顧問的薪酬成本、獲得和維護我們的許可證的成本、支付給第三方CMO和CRO的額外產品製造和開發費用，以及研發中使用的消耗品和其他材料。我們記錄估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，我們分析研究或臨牀試驗的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。實際結果可能與我們的估計不同。我們有義務根據MSK許可證、CD33許可證、MabVax/Y-mAbs分許可證和SADA許可證協議的合同條款，在解決某些或有事項的基礎上，支付某些里程碑和版税。這些里程碑付款中的某些是到期的，隨着時間的推移而支付，無論里程碑是否實際上已經實現。當里程碑的實現(包括時間的推移)或里程碑或特許權使用費的付款是可能的，並且付款的金額可以合理估計時，我們記錄里程碑和特許權使用費付款。

公允價值計量

根據公認會計原則，某些資產和負債按公允價值列賬。公允價值被定義為在計量日期在市場參與者之間的有序交易中為出售資產而收到的價格或為轉移負債而支付的價格(即退出價格)。會計準則包括一個公允價值層次結構，它對用於計量公允價值的估值技術的投入進行了優先排序。公允價值層次的三個層次如下：

我們的現金等價物按公允價值列賬，公允價值根據上述公允價值等級確定。

股票期權的公允價值

我們根據授予日授予員工和董事的股票期權的公允價值計量授予員工和董事的股票期權，並確認這些獎勵在必要的服務期內的補償費用，這是員工和董事各自獎勵的歸屬期間。沒收是按發生的情況計算的。我們向員工和董事發行股票期權，只有基於服務的歸屬條件，並在必要的服務期內使用直線法記錄這些獎勵的費用。

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目錄表

每個股票期權授予的公允價值在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型進行估計。從歷史上看，我們一直是一傢俬人公司，缺乏我們股票的特定於公司的歷史和隱含波動率信息。因此，我們根據一組上市同行公司的歷史波動性和Y-mAbs股價的歷史波動性來估計我們的預期股價波動率，我們預計將繼續這樣做，直到我們擁有關於我們自己交易的股價波動性的足夠歷史數據。由於我們有限的歷史數據支持預期期限假設，我們的股票期權的預期期限已使用“簡化”獎勵方法確定。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息收益率是基於我們從未對普通股股票支付過現金股息，也不期望在可預見的未來支付任何現金股息的事實。

所得税

在所得税的財務會計和報告中，我們按照資產負債法核算所得税。遞延税項資產及負債按可歸因於結轉營業虧損淨額及現有資產及負債賬面金額與其各自課税基礎之間的暫時性差異的估計未來税項影響確認。這些資產和負債是使用制定的税率計量的，這些税率預計將適用於臨時差異有望逆轉的年度的應納税所得額。當管理層確定部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現時，就建立估值備抵。

我們根據我們對税收法律法規的解釋來準備和提交納税申報單。在正常的業務過程中，我們的報税表會受到各税務機關的審查。這種審查可能會導致這些税務機關未來進行税收和利息評估。在為財務報告目的釐定我們的税務撥備時，我們為不確定的税務狀況建立了準備金，除非根據其技術價值經審查後確定該等狀況更有可能維持下去。我們在評估和估計我們的税收狀況和税收優惠時會考慮許多因素，這些因素可能需要定期調整，也可能不準確。

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目錄表

預測實際結果。因此，我們將報告因在納税申報單上採取或預期採取任何不確定的税收頭寸而導致的未確認税收優惠的負債。

我們的政策是在適用的情況下，將不確定税收頭寸的利息和罰款確認為所得税支出的一部分。

經營成果

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比較

下表彙總了我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的運營結果：