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根據第 424 (b) (3) 條提交
註冊號 333-271611
招股説明書
最多 465,081
美國存托股票
代表 55,809,720 股
[MISSING IMAGE: lg_addextherapeutics-4c.jpg]
本招股説明書涉及此處確定的出售股東轉售多達465,081份美國存託憑證,代表我們55,809,720股普通股,其中包括每份ADS行使價為20美元的認股權證,將於2028年4月5日到期。認股權證包括最初於2023年4月5日發行的認股權證和最初於2021年12月21日和2022年7月26日發行的經修訂的認股權證,因為此類認股權證於2023年4月3日進行了修訂,以降低行使價並修改此類其他條款以匹配2023年4月5日的認股權證。
出售股東在第 30 頁的表格中列出。我們未在此登記出售任何美國存託憑證或認股權證。雖然我們不會從出售股東出售ADS中獲得任何收益,但我們將從行使任何認股權證或預先注資的認股權證中獲得現金收益。請參閲 “所得款項的使用”。賣出股東可以不時通過任何交易我們的ADS的市場交易、協議交易或其他方式出售ADS所代表的全部或部分股份,其價格和條款將由當時的市場價格決定,也可以直接或通過可充當代理人或委託人的經紀人或經紀人或經紀人或通過組合此類銷售方式來確定。請參閲 “分配計劃”。
每個ADS代表我們的一百二十股股票,在納斯達克資本市場或納斯達克上市,交易代碼為 “ADXN”。ADS於2020年1月29日開始在納斯達克交易,比例為六股對一ADS,現已更改為一百二十股對一ADS的新比率,自2023年10月23日起生效。我們的股票在瑞士證券交易所(SIX)上市,股票代碼為 “ADXN”。2024年4月23日,我們在納斯達克的ADS的收盤價為每股ADS18.74美元,而我們在2024年4月23日的SIX股票的收盤價為每股0.14瑞士法郎。認股權證沒有成熟的市場。
根據聯邦證券法的定義,我們是 “新興成長型公司” 和 “外國私人發行人”,因此,我們已選擇遵守本招股説明書和未來申報中某些較低的上市公司報告要求。有關更多信息,請參閲標題為 “招股説明書摘要——成為新興成長型公司和外國私人發行人的影響” 的部分。
投資代表我們股票的美國存託證券涉及高度的風險。在購買任何代表我們股票的ADS之前,您應仔細閲讀本招股説明書第22頁開頭的 “風險因素” 以及本招股説明書中以引用方式納入的文件中關於投資此類證券的重大風險的討論。
美國證券交易委員會和任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券,也沒有確定本招股説明書是否真實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。
本招股説明書的日期是 2024 年 4 月 24 日

目錄
 
目錄
頁面
市場、行業和其他數據
ii
關於本招股説明書
iii
招股説明書摘要
1
THE OFFINGS
20
風險因素
22
關於前瞻性陳述的特別説明
25
所得款項的使用
27
大寫
28
股息政策
29
賣出股東
30
股本描述
32
美國存托股份的描述
39
分配計劃
50
費用
52
法律事務
52
專家
52
送達訴訟和執行判決
52
在哪裏可以找到更多信息
54
通過引用納入某些信息
55
您應僅依賴本招股説明書中包含的信息,包括此處以引用方式納入的信息,以及由我們或代表我們編寫或我們向您推薦的任何免費書面招股説明書。我們和賣方股東均未授權任何人向您提供不同的信息。如果有人向你提供不同或不一致的信息,你不應該依賴它。本招股説明書不構成向在任何司法管轄區向任何向其提出此類要約或徵求要約為非法的人出售本招股説明書在任何司法管轄區提供的ADS的要約或徵求購買要約。無論本招股説明書的交付時間或ADS的出售時間如何,本招股説明書中的信息僅截至本招股説明書發佈之日是準確的。
對於美國以外的投資者:除了在美國以外,我們和出售的股東都沒有采取任何允許本招股説明書的發行、持有或分發的行動。您必須告知自己並遵守與本次發行和本招股説明書分發有關的任何限制。
 
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市場、行業和其他數據
本招股説明書包含有關我們的行業、業務和候選產品市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本質上存在不確定性,實際事件或情況可能與這些信息中假設的事件和情況存在重大差異。除非另有明確説明,否則我們從自己的內部估計和研究以及市場研究公司和其他第三方(例如投資銀行分析師、行業、醫學和一般出版物、政府數據和類似來源)編寫的報告、研究調查、研究和類似數據中獲得這些行業、業務、市場和其他數據。此外,由於各種因素,包括本招股説明書中標題為 “風險因素” 的部分中描述的因素,對我們和我們行業未來表現的假設和估計必然會受到高度的不確定性和風險的影響。這些因素和其他因素可能會導致我們的未來表現與我們的假設和估計存在重大差異。請參閲本招股説明書中標題為 “關於前瞻性陳述的特別説明” 的部分。
 
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關於本招股説明書
我們是根據瑞士法律組織的。根據美國證券交易委員會(SEC)的規定,我們目前有資格被視為 “外國私人發行人”。作為外國私人發行人,我們無需像根據經修訂的1934年《證券交易法》或《交易法》註冊證券的國內註冊人那樣頻繁或迅速地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表。除非另有説明或上下文另有要求,否則本招股説明書中所有提及 “Addex Therapeutics”、“Addex Therapeutics Ltd”、“公司”、“我們” 和 “我們的” 等術語均指Addex Therapeutics Ltd及其子公司。
我們在瑞士擁有 Addex Therapeutics 的商標。本招股説明書中出現的其他公司的所有其他商品名稱、商標和服務商標均為其各自持有者的財產。僅為方便起見,本招股説明書中提及的商標和商品名稱可以不帶® 和™ 符號,但此類提及不應被解釋為表明其各自所有者不會在適用法律的最大範圍內主張其相關權利。我們無意使用或顯示其他公司的商標和商品名稱來暗示與任何其他公司的關係,或對我們的認可或贊助。
 
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招股説明書摘要
本摘要重點介紹了本招股説明書其他地方包含的精選信息,並未包含您在做出投資決策時應考慮的所有信息。在決定投資代表我們股票的ADS之前,在做出投資決定之前,您應仔細閲讀整份招股説明書,包括本招股説明書中標題為 “風險因素” 的部分、隨附的招股説明書、此處及其中以引用方式納入的文件,包括此類文件中的任何財務報表和這些財務報表的附註,以及我們授權使用的與發行相關的任何免費書面招股説明書。本招股説明書可以添加、更新或更改包含或以引用方式納入的信息。
概述
我們是一家臨牀階段的製藥公司,專注於開發新的口服小分子候選藥物組合。我們的業務包括一系列專有的臨牀和臨牀前階段候選藥物,這些候選藥物由我們的合作伙伴和內部開發。我們或我們的合作伙伴正在開發這些臨牀和臨牀前階段的專有候選藥物,用於未獲批准的療法或需要改進療法的疾病,包括癲癇、帕金森氏病左旋多巴誘發的運動障礙或PD-LID、中風後感覺運動恢復、創傷性腦損傷或創傷性腦損傷、康復、藥物使用障礙或SUD和咳嗽。
變構調節劑靶向特定的受體或蛋白質,並通過一種新的作用機制改變人體自身信號分子對其靶標的影響。與傳統的非變構分子相比,這些創新的小分子候選藥物具有多種潛在優勢,並可能為現有藥物治療提供更好的治療方法。我們認為,變構調節劑原理在廣泛的生物靶標和治療領域具有廣泛的適用性。
我們的主要合作候選藥物,ADX71149 是一種新的口服活性代謝型穀氨酸受體亞型 2 陽性變構調節劑,即 mGlu2 PAM,用於治療癲癇。自 2021 年 6 月起,我們的合作伙伴楊森製藥公司(簡稱強生子公司)正在對癲癇患者進行 ADX71149 的安慰劑對照的 2a 期概念驗證臨牀試驗。該研究的隊列1已經完成,2023年11月14日,我們宣佈隊列2中的最後一位患者已被隨機分組。評估來自患者隊列 1 和隊列 2 的 ADX71149 與左乙拉西坦或布利伐拉西坦聯合使用的療效、安全性和耐受性的結果預計將於 2024 年第二季度公佈。根據我們與詹森的協議,詹森負責為 ADX71149 的開發和商業化(如果有)提供資金。
我們的主要全資候選藥物 dipraglurant,一種代謝型穀氨酸受體亞型 5 陰性變構調節劑,即 mGlu5 NAM,目前正在評估未來在 PD-LID 或中風後/TBI 恢復方面的開發。我們已經開始與潛在合作伙伴進行討論,目的是與他們合作開發 dipraglurant 的未來發展:

PD-LID 的 Dipraglurant。我們在PD-LID中獲得了美國食品藥品監督管理局(FDA)頒發的孤兒藥認定,在美國和歐洲進行的一項為期28天的2a期安慰劑對照臨牀試驗中,對PD-LID患者,dipraglurant達到了其主要終點,即總體耐受性良好,沒有發生任何臨牀顯著的安全監測參數異常。此外,在第1天和第14天,dipraglurant對PD-LID臨牀症狀顯示出統計學上的顯著影響,該指標使用修改後的異常非自願運動量表(MAIM)進行測量。但是,安慰劑反應的增加導致dipraglurant對PD-LID臨牀症狀的影響在第28天未顯示出統計學意義。2022年6月17日,由於COVID-19全球疫情相關限制導致招募緩慢,我們終止了美國註冊計劃,包括一項關鍵的2B/3期研究和一項PD-LID的開放標籤研究。視資金或找到開發合作伙伴而定,我們已準備好重啟2B/3期臨牀研究。

Dipraglurant 用於中風後/創傷後恢復。目前尚無支持中風後/創傷性腦損傷後恢復的藥物,目前的療法依賴於再訓練和物理治療,大部分康復需要6個月或更長時間。最近發表在《大腦和 》雜誌上的一篇文章重點介紹了中風後使用mGlu5 NAM刺激大腦網絡連接來恢復功能
 
1

目錄
 
臨牀前表現出使用dipraglurant的療效,在每天一次的治療僅三天後,它就顯著恢復了功能控制。我們正在中風動物模型中使用dipraglurant進行更多體內研究,在資金或獲得開發合作伙伴的前提下,我們計劃啟動2a期臨牀試驗。中風後/TBI康復有大量未得到滿足的需求,我們認為這種創新方法代表着重大的商業機會。
我們正在完成一項資助的研究計劃,旨在發現用於Indivior PLC或Indivior的新型γ-氨基丁酸亞型b陽性變構調節劑(GABAB PAM)。根據與Indivior的協議條款,我們有權為包括慢性咳嗽在內的多種保留適應症選擇GABAB PAM候選藥物。該靶標經過臨牀驗證,巴氯芬是GABAB的正位激動劑,用於治療咳嗽患者,不合時宜。但是,巴氯芬的使用受到嚴重副作用、短半衰期和慢性治療期間療效逐漸喪失的限制。通過使用PAM更精確地靶向GABAB受體,我們的目標是提供一流的治療方法,提高耐受性,適合該疾病的慢性質。該適應症有大量未得到滿足的醫療需求,代表着重大的商業機會。我們正處於臨牀候選物篩選的後期階段,並已在使用幾種 GABAB PAM 化合物的咳嗽動物模型中證明瞭概念驗證。我們預計將在2024年第二季度末根據與Indivior達成的協議選擇候選藥物,並視財政資源的保障而定,預計將啟動支持IND的研究。
我們無法確定哪些專有產品或適應症(如果有)將全部或部分受未來合作安排的約束,以及此類安排將如何影響我們的發展計劃或資本需求。迄今為止,我們已經從以下機構獲得了撥款和其他資金:邁克爾·福克斯帕金森氏症研究基金會(MJFF),用於開發用於治療PD-LID的滴滴劑;國家藥物濫用研究所(NIDA),用於生成有關GABAB在藥物濫用障礙中的作用的重要數據;夏科特-瑪麗牙協會(CMTA),用於評估GABAB PAM化合物在臨牀前模型中的作用 CMT1A 的。隨着我們推進臨牀和臨牀前項目,我們將繼續申請補貼、補助金和政府或機構贊助的研究,以抵消或降低我們的開發成本。
藥物的開發和商業化競爭激烈。對於每種候選藥物和我們正在開發的每種適應症,我們與各種跨國製藥公司和專業製藥公司競爭,包括獲準上市的產品和/或正在開發的候選藥物。此外,美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局廣泛監管藥品的研究、開發、測試、製造、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、進出口,例如我們正在開發的藥品。在美國和國外獲得監管部門批准的程序,以及隨後遵守適用的法規和條例,需要花費大量的時間和財政資源。
Neurosterix 交易
2024年4月2日,我們將變構調節劑發現平臺和一系列臨牀前項目剝離給了一家新的瑞士公司Neurosterix Pharma Sárl(相當於一家有限責任公司)。Neurosterix專注於發現和開發新的口服變構調節劑候選藥物,包括用於精神分裂症的M4 PAM,用於壓力相關疾病的mGlu7NAM和用於輕度神經認知障礙的mglu2NAM。在這筆交易中,我們獲得了500萬瑞士法郎和Neurosterix的唯一股東Neurosterix美國控股有限責任公司20%的股權。Neurosterix從Perceptive Advisors領導的投資者集團獲得了6,300萬美元的初始融資。
撤資我們的探索平臺和早期項目包括調動相關的研發人員,並提供服務協議,允許關鍵員工支持我們實現業務戰略。截至交易之日,除財務主管外,Addex的所有員工都成為了Neurosterix的員工。根據服務協議,某些前Addex員工,包括我們的首席執行官,將把一部分時間用於Addex。
 
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研發投資組合
利用我們的藥物開發專業知識,我們在內部和與合作伙伴一起建立了一系列臨牀和臨牀前項目。
外部開發的授權候選藥物
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ADX71149,用於治療癲癇的 mGlu2 PAM。我們的合作候選藥物 ADX71149 是一種用於治療癲癇的新型口服活性代謝型穀氨酸受體亞型 2 陽性變構調節劑,即 mGlu2 PAM。自 2021 年 6 月起,我們的合作伙伴 Janssen 正在對癲癇患者進行 ADX71149 的安慰劑對照的 2 期概念驗證臨牀試驗。該研究的隊列1已經完成,在審查了患者隊列1第1部分的非盲數據後,我們於2023年5月10日宣佈,IRC建議繼續進行研究。2023 年 11 月 14 日,我們宣佈第 2 隊列中最後一位患者已被隨機分組,評估 ADX71149 與患者隊列 1 和隊列 2 的左乙拉西坦或布立伐拉西坦聯合使用的療效、安全性和耐受性的結果預計將於 2024 年第二季度公佈。
內部開發的候選藥物
[MISSING IMAGE: fc_internal-4clr.jpg]
PD-LID 的 Dipraglurant。我們認為,經監管部門批准,dipraglurant可以提供與現有療法不同的創新和差異化治療方法。在美國和歐洲對PD-LID患者進行的一項為期28天的2a期安慰劑對照臨牀試驗中,dipraglurant達到了其主要終點,即總體耐受性良好,沒有出現臨牀上顯著的安全監測參數異常。此外,在第1天和第14天,dipraglurant對PD-LID臨牀症狀顯示出統計學上的顯著影響,該指標使用修改後的異常非自願運動量表(MAIM)進行測量。但是,安慰劑反應的增加導致dipraglurant對PD-LID臨牀症狀的影響在第28天未顯示出統計學意義。我們獲得了 FDA 頒發的孤兒藥認定,用於在 PD-LID 中使用 dipraglurant。2022年6月17日,由於COVID-19相關限制導致招募緩慢,我們終止了美國註冊計劃,包括一項關鍵的2B/3期研究和一項針對PD-LID的開放標籤研究。視資金或找到開發合作伙伴而定,我們已準備好重啟2B/3期臨牀研究。
Dipraglurant 用於中風後/創傷後恢復。目前在中風後感覺運動恢復方面有大量未得到滿足的需求,因為沒有藥物可以支持或增強感覺運動恢復,而且目前的療法依賴再訓練和物理治療,康復需要6個月或更長時間。在動物研究中,dipraglurant已證明通過刺激大腦中的網絡連接來恢復功能,它可以顯著恢復功能控制。我們正在對中風模型進行進一步的體內測試,並計劃啟動一項2a期臨牀研究,但須獲得資金或找到開發合作伙伴。
內部研究計劃
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GABAB PAM 用於治療藥物濫用障礙。我們的合作伙伴Indivior已獲得GABAB PAM計劃的全球版權,並負責任何選定的GABAB PAM候選藥物的所有開發、製造和商業化。根據該協議,我們負責執行一項由Indivior資助的研究計劃,以發現新的候選藥物。Indivior有權從我們的研究計劃中選擇GABAB PAM候選藥物。我們正處於臨牀候選藥物選擇(CCS)階段,預計將於2024年底啟動支持IND的研究。Indivior的主要關注點是藥物使用障礙。我們認為,藥物使用障礙是一種具有重大商業機會的徵兆。現有療法通常無法有效控制症狀或有不利於依從性的副作用。經監管部門批准,我們認為GABAB PAM可以提供與現有療法不同的創新和差異化治療方法,併為患者帶來顯著的益處。
GABAB PAM 用於治療慢性咳嗽。我們與Indivior的許可協議規定了一項資助的研究計劃,根據該計劃,我們有權選擇候選藥物進行SUD以外的某些適應症的獨家開發。我們計劃開發我們精選的慢性咳嗽候選藥物,該適應症已通過GABAB受體的正構激動劑巴氯芬的驗證。我們已經在各種咳嗽體內模型中證明瞭GABAB PAM的臨牀前概念驗證,目前處於臨牀候選物選擇的後期階段。在獲得資金或開發合作伙伴的前提下,我們計劃啟動IND支持研究。
變構調製簡介
疾病和蛋白質的作用
蛋白質是複雜的生物分子,在體內具有許多結構和功能作用。它們是人體細胞之間被稱為信號通路的通信線路中的關鍵組成部分。現在人們認識到,在許多疾病狀態下,信號通路是正常生物活動所需的一系列細胞事件背後的必需蛋白質功能的變化而發生的。大多數藥物治療都側重於通過改變被懷疑在特定疾病表現中起關鍵作用的選定蛋白質的活性特徵來改變這些生物信號通路。藥物發現中的主要靶向蛋白質包括膜結合受體,例如G蛋白偶聯受體或GPCR,或離子性(離子通道)受體和酶。
GPCR 作為藥物靶標
GPCR是最大的整體膜受體家族,約佔人類基因組的3-4%。GPCR 已經進化為識別一系列內源性刺激,並起到將刺激中編碼的信息從細胞外部傳輸到內部。GPCR無處不在的細胞表面分佈及其對幾乎所有生物過程的參與使GPCR成為藥物開發極具吸引力的靶標。實際上,目前銷售的大多數藥物都對GPCR起作用,這凸顯了它們對藥物開發的重要性。
氣相化學還原藥物發現的傳統方法
藥物發現過程涉及設計與靶標相互作用的分子,這些分子具有很高的特異性和功效。傳統的藥物發現方法側重於模仿或抑制內源性激活劑對靶受體的作用。傳統上,這是通過設計和化學合成小分子激動劑(激活劑)或拮抗劑(抑制劑)來實現的,這些激動劑(激活劑)或拮抗劑(抑制劑)通過與內源性激活劑相同的結合位點的相互作用以競爭方式起作用。
競爭激動劑和拮抗劑必須對靶受體具有足夠高的親和力才能取代內源性激活劑,並且必須在受體區域保持足夠高的濃度才能發揮作用。在這些條件下,激動劑將誘導激活狀態,而拮抗劑將誘導失活狀態,在這兩種狀態下,受體都不會對內源性激活劑水平的自然波動做出反應,從而幹擾正常的生理信號。
儘管這種方法歷來產生了許多轟動一時的藥物,例如氯吡格雷或 Plavix、沙美特羅或 Serevent,以及阿立哌唑或 Abilify,但在 方面仍然存在重大挑戰
 
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由於缺乏受體選擇性或不良副作用,持續開發具有治療用途的GPCR競爭激動劑或拮抗劑。
變構調節劑作為氣相化學還原藥物
與競爭對手的正構化合物相比,GPCR 的變構調節劑與地形上不同於內源性激活劑結合位點的結合位點相互作用,因此不會與內源性激活劑競爭。這意味着變構調節劑本身不會激活或抑制受體,但只有在內源性激活劑存在的情況下,它們才會增強(正向調節)或抑制(負面調節)受體的自然生理活性。因此,變構調節劑可以保持正常的生理受體功能,同時控制因內源性受體過度激活或激活不足而導致的病理活性。
我們相信,通過應用這種非競爭性的變構調節劑方法,我們也許能夠生產出具有潛在有益特性的有效候選藥物:

新型藥物類別:變構調節劑是一類新型的口服小分子候選藥物,其化學結構與競爭激動劑或拮抗劑藥物的化學結構無關,因此代表具有很高的物質組成專利保護潛力的候選藥物。

卓越的受體亞型選擇性:一般而言,內源性激活劑的結合位點在GPCR家族中高度保守,競爭激動劑在家族中實現受體亞型選擇性並不總是可能的。最好的例子是毒鼠鹼乙酰膽鹼和代謝型穀氨酸受體家族,迄今為止,尚未成功開發出具有競爭力的亞型選擇性激動劑。相比之下,變構調節劑結合位點獨立於內源性刺激,其結構多樣性比內源性激活劑結合位點高得多,因此為合成具有更大亞型選擇性的候選藥物提供了潛力。

能夠發現用於更多 GPCR 靶標的小分子藥物:由於內源性激活劑與受體相互作用的複雜性,一些氣相化學反應靶點目前被認為是傳統競爭藥物研發方法無法企及的;例如某些肽、高分子量激素和脂質。對於這些靶標,變構調節劑方法代表了開發口服活性活化劑或抑制劑小分子的新途徑。

在製藥行業已經用盡競爭性化合物藥物發現方法的情況下,能夠重新解決特徵明確且經過臨牀驗證的GPCR靶標:變構調節劑候選藥物為重新審視這些靶點提供了一種前景良好的方法,在利用有關經過良好驗證的GPCR靶標的現有知識的同時,提供了新的小分子。

提高安全性:變構調節劑控制病理活性,同時保持自然的生理信號活性,因為它們在沒有內源性激活劑的情況下缺乏效果。此外,當長期給藥時,它們對它們的效果沒有或更低的耐受性,因此不需要像競爭性化合物那樣增加劑量。與競爭對手的類似物相比,這些變構調節劑化合物具有優異的選擇性,有可能提高安全性。

聯合臨牀用途:鑑於變構調節劑靶向與傳統激動劑或拮抗劑的不同結合位點,變構調節劑藥物可能會在某些臨牀適應症的聯合療法中找到臨牀用途。
口服可用的大腦穿透性小分子候選藥物特別適用於神經系統疾病等慢性疾病,這些候選藥物對治療靶標具有高度選擇性,並以調節方式與靶點相互作用,保持自然生理信號。
變構調製藥物發現中的競爭定位
自 2002 年成立以來,我們一直專注於變構調節藥物的發現和開發,所有項目均由變構領域的領先專家內部開發
 
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調製具有多年的行業和學術界經驗。我們的先導開發化合物已獲得強生子公司詹森的許可,後者自2021年6月起在癲癇患者中對mGlu2 PAM ADX71149(一種mGlu2 PAM)進行安慰劑對照的2期概念驗證臨牀試驗。
我們的第二種開發化合物——dipraglurant,一種mGlu5 NAM,正在評估其開發是否適用於PD-LID或中風後/TBI的感覺運動恢復,如果有資金或找到開發合作伙伴,我們計劃啟動2a期臨牀研究。
我們的 GABAB 計劃已獲得 Indivior 的許可。根據該協議,我們負責執行一項由Indivior資助的研究計劃,以發現新的候選藥物,Indivior有權從我們的研究計劃中選擇GABAB PAM候選藥物。Indivior的主要關注點是藥物使用障礙。我們有權選擇候選藥物進行SUD以外的某些適應症的獨家開發,並計劃開發我們精選的慢性咳嗽候選藥物。我們正處於臨牀候選物篩選階段,在獲得資金或獲得開發合作伙伴的前提下,我們計劃啟動支持IND的研究。
我們的策略
自成立至2023年12月31日,我們共籌集了3.552億瑞士法郎的股權融資,共創造了6,640萬瑞士法郎的收入,用於發現和開發我們的候選藥物管道。我們戰略的關鍵要素包括以下內容:

繼續評估過往中風/創傷性腦損傷康復的 dipraglurant。我們目前正在驗證dipraglurant在中風動物模型中的用途,我們已經準備好藥物產品,並計劃啟動2B/3期臨牀研究,但需獲得資金或找到開發合作伙伴。

繼續推進我們的 GABAB PAM 研究計劃。我們目前正在完成一項由Indivior資助的研究計劃,旨在發現新的GABAB PAM候選藥物。我們有權選擇某些適應症(例如咳嗽)的候選藥物進行獨家開發。我們目前處於臨牀候選人篩選階段,在資金允許的情況下,我們計劃啟動支持IND的研究。

繼續尋求與其他製藥公司的合作安排。我們正在尋求與第三方的合作安排,以推動我們的候選藥物的開發和商業化。
外部開發的許可候選產品
ADX71149 用於治療癲癇
癲癇是最常見的嚴重神經系統疾病之一,影響全球約6500萬人(瑟曼等人,2011年)。到20歲時,它影響了1%的人口,到75歲時影響了3%的人口(Holmes等人,2008年)。癲癇是指一個人由於慢性的潛在過程而反覆發作的病症。癲癇是指一種臨牀現象,而不是單一的疾病實體,因為有許多形式和原因。癲癇是由以下任何一種情況定義的:(1)至少有兩次無緣無故發作(或反射性)發作,相隔>24小時;(2)一次無端發作(或反射性)發作,以及進一步發作的概率,類似於未來10年內發生的兩次無緣發作後的一般復發風險(至少 60%);(3)癲癇綜合徵的診斷(Fisher 等人,2014)。突觸囊泡蛋白2A或SV2A已被確定為局部和全身性癲癇模型中的廣譜抗驚厥靶標,動物模型和人體組織的研究表明,SV2A表達的變化與癲癇有關(門多薩-託雷布蘭卡等人,2013年;卡明斯基等人,2012年)。SV2A配體包括左乙拉西坦(Lynch等人,2004年),這是一種以Keppra® 商標商業化的抗癲癇藥物,在歐洲和美國獲準作為單一療法或附加療法治療被診斷為癲癇的患者。
我們的合作候選藥物 ADX71149 是一種新型的口服活性 mGlu2 PAM。我們的合作伙伴詹森分別完成了精神分裂症和焦慮抑鬱症的1期和兩項2a期臨牀試驗。詹森宣佈,ADX71149 已在癲癇臨牀前模型中進行了廣泛分析,顯示出獨立活性,也顯示出與包括Keppra在內的SV2A配體聯合使用。詹森有
 
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獲得了 mGlu2 PAM 與 SV2A 配體的組合治療癲癇的專利,並且自 2021 年 6 月起正在對癲癇患者進行 ADX71149 的安慰劑對照的 2 期概念驗證臨牀試驗。該研究的隊列1已經完成,在審查了患者隊列1第1部分的非盲數據後,我們於2023年5月10日宣佈,中期審查委員會(IRC)建議繼續進行研究。2023 年 11 月 14 日,我們宣佈第 2 隊列中最後一位患者已被隨機分組,評估 ADX71149 與患者隊列 1 和隊列 2 的左乙拉西坦或布立伐拉西坦聯合使用的療效、安全性和耐受性的結果預計將於 2024 年第二季度公佈。
癲癇是一種具有巨大商業機會的適應症,因為現有療法通常無法有效控制症狀或產生不利於依從的副作用。我們認為,經監管部門批准,ADX71149 可能會為患者帶來可觀的益處。根據我們與 Janssen 達成的協議,Janssen 負責 ADX71149 的開發和商業化(如果有),包括融資、開發和商業化。
我們內部開發的候選產品
dipraglurant
Dipraglurant 是一種選擇性、口服活性的小分子藥物產品,可作為 mGlu5 NAM。我們發現了 dipraglurant 並持有美國、歐洲和日本授予的物質成分和多晶型專利。Dipraglurant對mGlu5具有選擇性,對其他mGLU或其他中樞神經系統受體(例如血清素、GABA或多巴胺受體)沒有顯著的活性或結合親和力。目前市場上沒有此類藥物。Dipraglurant目前正在評估一系列潛在治療適應症的未來發展,包括PD-LID和中風後/TBI康復。我們已經開始與潛在合作伙伴進行討論,目的是與他們合作開發dipraglurant的未來發展,並計劃啟動對其中一種適應症的臨牀研究,但前提是資金或獲得開發合作伙伴。
用於中風後/創傷後康復的 Dipraglurant
全球有超過1億人在缺血性中風中倖存下來,而且這個數字每年增加570萬。在美國,每年約有80萬次不同嚴重程度的中風,這可能導致運動麻痺、感官功能喪失、膀胱/腸道控制等自主功能受損、認知障礙導致溝通、注意力和記憶力缺陷,並常伴有疼痛。
目前沒有藥物可以支持感覺運動恢復,目前的療法依賴於再訓練和物理治療,康復通常只是部分康復,需要6個月或更長時間。同時,患者在日常任務、個人護理和日常生活方面可能需要幫助,這增加了護理負擔以及患上抑鬱症和社交能力不足等其他合併症的風險。
中風後,局灶性病變會導致密閉區域的神經組織壞死,大腦的模塊化組織被破壞,導致激發/抑制的局部失衡。mGlu5 受體廣泛表達於大腦內側前額葉、體感和運動皮層。mGlu5 調節穀氨酸能神經傳遞並參與神經迴路的塑性變化,幹擾神經迴路可塑性——中風後感覺運動恢復的關鍵機制。mGlu5 受體還參與與包括中風在內的多種神經系統疾病相關的異常突觸發生和神經迴路重組。通過使用負變構調節劑(NAM)抑制mGlu5受體,我們的目標是支持皮質重組和新功能通路的形成,恢復向病變前狀態的功能連接變化以及激發/抑制動態平衡,同時進行物理治療。
MTEP(mGlu5 NAM)已經證明瞭通過刺激大腦中的網絡連接來實現功能恢復,從而顯著恢復了功能控制(下圖)
 
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在為期3天的較短實驗中,Dipraglurant還顯著恢復了功能控制(見下圖)。
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我們正在進行進一步的體內試驗,並計劃啟動2a期研究,但須獲得資金或獲得開發合作伙伴。
中風後/創傷後復甦有大量需求未得到滿足,我們認為這種創新方法帶來了重大的商業機會。
PD-LID 的 Dipraglurant
帕金森氏病是一種進行性神經退行性疾病,會導致黑質或 SN 中的多巴胺能神經元流失。這種疾病中多巴胺消耗的後果之一是一系列運動障礙,包括運動遲緩、運動障礙、震顫、步態障礙和平衡問題。在病程的早期,使用左旋多巴或多巴胺D2受體激動劑或單胺氧化酶B抑制劑替代多巴胺可以有效治療帕金森氏病的這些運動症狀。但是,隨着疾病的發展,這些藥物在控制運動症狀方面的效果會降低,PD-LID經常出現。
PD-LID 是一種非自願運動,可能會影響身體的任何部位,包括面部、軀幹或四肢。口服左旋多巴是目前可用來治療與 相關的運動症狀的最有效方法
 
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帕金森氏病。但是,長期使用左旋多巴通常與運動障礙的發展有關,運動障礙可能與帕金森氏病的症狀一樣致殘。運動障礙主要由兩種類型的運動組成:舞蹈病,這是一種快速而不受控制的運動,以及肌張力障礙,這是一種緩慢的、往往是痛苦的扭動運動。
儘管左旋多巴比其他目前可用的療法提供更有效的運動症狀控制,但由於使用左旋多巴會不可阻擋地出現運動障礙,醫生傾向於在疾病的早期階段使用多巴胺激動劑或單胺氧化酶B抑制劑來儘可能長時間地推遲左旋多巴的使用。隨着帕金森氏病的進展,多巴胺激動劑和單胺氧化酶B抑制劑的效果會降低,並與劑量限制副作用有關,包括衝動控制障礙(ICD),例如對賭博、購物、飲食或性行為的病理性成癮。
PD-LID 的發生與 PD 的神經退行性過程有關,並不僅僅與多巴胺替代療法的持續時間有關。例如,在嚴重的晚期帕金森氏病患者中,第一劑高劑量的左旋多巴後可能會引起運動障礙。單獨進行慢性或高劑量多巴胺替代治療不會導致運動障礙,但隨着神經變性的進展,可能會降低給藥後運動障礙發生的閾值。通過更頻繁地使用較低劑量或緩釋製劑來減少高劑量的左旋多巴或多巴胺激動劑的使用,可以改善運動障礙,但可能會以犧牲最佳運動功能為代價。在帕金森氏病的晚期,患者和醫生必須在良好的運動症狀控制和左旋多巴誘發的運動障礙的發生之間取得平衡。
如果運動障礙可以得到有效治療,甚至可以延遲或消除,那麼醫生很可能會更早地使用左旋多巴來治療帕金森氏病。目前可用的療法,例如金剛烷胺和深部腦刺激,或DBS手術,對患者的療效或耐受性通常有限。患者對金剛烷胺的反應差異很大,金剛烷胺的通用形式通常在標籤外用於治療運動障礙。通常,金剛烷胺僅適用於患者所患的某些(如果有的話)運動障礙。金剛烷胺通常有副作用,可能會限制其使用,有些患者根本無法耐受。金剛烷胺的一些較常見的副作用包括視力模糊、消化問題、體位性低血壓、頭暈、跌倒、腳踝水腫、嗜睡、睡眠困難、抑鬱和精神病症狀。DBS 手術是一種非藥物治療策略,主要用於無法令人滿意地通過藥物控制症狀的患者。患者在DBS手術中獲得的結果各不相同,即使是通過DBS手術可以更好地控制運動症狀的患者,也可能持續出現運動障礙症狀。此外,許多患者不願接受DBS手術,因為這是一種昂貴的侵入性外科手術,可能會導致併發症。
 
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圖 1:Dipraglurant 和 L-Dopa 在人體內的藥代動力學特徵
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在目前的速釋或紅外配方中,dipraglurant的快速吸收和相對較短的半衰期被認為非常適合用於PD-LID。dipraglurant(IR)的藥代動力學(PK)特徵反映了左旋多巴的藥代動力學特徵,其血漿濃度峯值與左旋多巴的血漿濃度幾乎相同,血漿暴露持續時間涵蓋了 “開啟” 期(左旋多巴發揮作用的時間,圖1)。運動障礙主要發生在左旋多巴給藥後的緊接時期;麻煩的峯值劑量運動障礙(嚴重幹擾患者日常活動的運動障礙)通常在左旋多巴達到Cmax時出現,與臨牀療效最大相似。基於其相似的PK特徵,dipraglurant有望在左旋多巴峯值劑量期間以最佳方式抑制異常的穀氨酸刺激,同時在正常活動期間釋放受體。此外,dipraglurant會在兩次劑量之間洗掉,在不需要的時候,即當左旋多巴消失時,釋放mGlu5受體。
Dipraglurant 已完成 2a 期 PD-LID 臨牀試驗
我們在為期四周的2a期概念驗證中,對76名患有中度或重度LID的帕金森氏病(dipragluran n = 52,安慰劑n = 24)患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組門診試驗,評估了50 mg和100 mg的dipraglurant的療效、安全性和耐受性。該研究在美國、法國、德國和奧地利的25箇中心進行。臨牀醫生和患者使用修改後的異常非自願運動量表(MAIM)、患者日記和患者全球變化印象(PGIC)以及臨牀醫生對帕金森氏病的運動障礙和運動症狀的全球變化印象(CGIC)來評估 LID 的嚴重程度。使用統一帕金森病評級量表(UPDRS)評估了帕金森氏病的運動症狀。
PD-LID中dipraglurant的2a期概念驗證臨牀試驗達到了其主要終點,總體耐受性良好,安全監測參數未出現臨牀顯著異常。此外,在第 1 天和第 14 天使用 MAIM 進行測量,dipraglurant對PD-LID顯示出統計學上的顯著影響。但是,安慰劑反應的增加導致dipraglurant對PD-LID症狀的影響在第28天未顯示出統計學意義。
 
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圖 2:Dipraglurant 2a 期 PD-LID 臨牀試驗設計
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圖 3:Dipraglurant 2a 期 PD-LID 臨牀試驗給藥時間表
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患者被隨機分配接受主動或安慰劑治療,比例為 2:1。在治療的前三週採用了盲劑量滴定方案。在初次攝入含有50 mg或相應安慰劑的單粒膠囊後,劑量和給藥頻率從第22天開始逐漸增加到100 mg tid(每日總劑量為300 mg)的目標方案;上滴方案可根據耐受性進行自定義。運動障礙是在第 1 天、第 14 天和第 28 天中午服用 dipraglurant 和 levodopa 劑量的 MAIM 測量的。由於dipraglurant的半衰期很短,在第1天測量了50mg劑量的急性效應,在第14天和第28天測量了100mg劑量的急性效應。
結果衡量標準
該研究的主要目標是安全性和耐受性。這是根據生命體徵、身體和神經系統檢查、心電圖或心電圖、實驗室檢查和 AE 監測進行評估的。
次要療效結果衡量標準包括MAIM、UPDRS第三部分和患者日記。
主要療效終點是使用面部、頸部、軀幹以及上下肢運動障礙的MAIMs確定運動障礙的嚴重程度。篩查時,患者必須在上午 10:30 至下午 3:30 之間指定左旋多巴的劑量,該劑量通常與中度至重度運動障礙有關。由於運動障礙的嚴重程度通常與左旋多巴(峯值劑量運動障礙)的血漿濃度相關,並且由於dipraglurant的Tmax具有可比性,因此研究藥物應在左旋多巴之前的15分鐘內服用。MAIMs在第0、1、14和28天對中午服藥後的運動障礙進行了評估。
 
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圖 4:MMRM 分析 dipraglurant 對報告為低於基線的 maiMS 峯值分數的影響
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上圖顯示了在第 1 天、第 14 天和第 28 天使用 MAIM 測得的 dipraglurant 對運動障礙的影響。與安慰劑相比,Dipraglurant在28天的所有就診中都減少了運動障礙,在第1天和第14天顯示出統計學上的顯著效果,在第14天持續到第28天均顯示出≥30%的改善。在每個時間點和第28天,使用dipraglurant的改善水平大約是安慰劑的兩倍。但是,安慰劑反應的增加導致dipraglurant對PD-LID症狀的影響在第28天未顯示出統計學意義。我們認為,所採用的劑量滴定技術以及將活性藥物與安慰劑的 2:1 隨機分配,以及研究中未使用安慰劑緩解技術這一事實促成了安慰劑的反應。
圖 5:PD-LID 患者的 Dipraglurant 累積百分比顯示峯值 MAIM 與基線相比變化超過 30%
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應答者被定義為與基線相比,MaiMs的峯值分數至少提高了30%的患者。在所有就診中,dipraglurant治療組的應答者比例高於安慰劑組,在第14天和第28天,均超過50%,並顯示出與安慰劑相比的統計學顯著差異。
 
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圖 6:臨牀醫生評定了給藥 dipragluran 和安慰劑後 LID 患者變化的全球印象
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調查人員確定,CGI-C有了顯著改善。圖 6 總結了第 28 天每個分數水平和每個治療組的結果。與基線相比,研究醫生在第28天評估了改善運動障礙的CGIC。在第28天,dipraglurant組改善了71.2%,而安慰劑組的改善幅度為49.9%(p
其他次要療效衡量標準
Dipraglurant 沒有惡化運動控制
UPDRS 第三部分在左旋多巴給藥後的評分在不同治療組之間沒有差異。沒有證據表明 dipraglurant 會導致帕金森綜合徵或 “休息” 期的增加。考慮到作用機制,這是預期的結果,但確定這一點很重要,因為它證實了治療中觀察到的抗運動障礙的功效並不是以運動控制惡化為代價的。
患者報告了對 PD 運動症狀和運動障礙的影響 — 日記數據
在第1、2和3周,每個治療組的平均每日 “關閉” 時間往往會減少,但在第4周,dipraglurant組每天的 “關閉” 時間減少了約50分鐘,而安慰劑組的平均每天 “關閉” 時間增加了約9分鐘。儘管第4周的差異在統計學上並不顯著,也沒有NSS(該研究沒有能力發現這種變化),但它仍然很有趣,表明該患者羣體有可能獲得額外的治療益處。
 
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圖 7。如患者日記中所述,dipraglurant組患者在一天中的運動併發症模式——基線與第4周的對比
基線
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第 4 周
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在兩個治療組中,“開啟” 時無運動障礙的平均每日時間百分比均有所增加。在第4周,dipraglurant組的療程增加了2.28小時,而安慰劑組(NSS)為1.78小時。
總體而言,dipraglurant組中有更多患者報告 “準時” 沒有(w/o)運動障礙,而報告 “正常” 出現運動障礙的患者較少(圖 7)。在這項分析中,dipraglurant治療提高了從上午到下午晚些時候 “準時” 不使用LID的患者的百分比。
安全和耐受性數據
這是首項針對 PD 患者的研究達到了其主要目標,總體上證明瞭對劑量高達 100 mg tid 的 dipraglurant 持續 4 周的耐受性。在75歲以下的PD患者中觀察到的不良事件類型或不良反應類型通常與健康正常受試者的不良事件類型相似。52名患者接觸了該研究藥物,而24名患者服用了安慰劑。
在4周的治療期內,dipraglurant組的治療緊急不良事件(TEAE)的總髮生率為88.5%,而安慰劑組的總髮生率為75%。隨着滴定劑量的增加
 
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期間,觀察到 AE 發病率增加。在第一週和第二週,接受50mgdipraglurant治療的患者的AE發生率為53.8%,而安慰劑的發病率為58.3%;在第3周和第4周,dipraglurant100 mg的發病率為73.1%,而安慰劑的發病率為62.5%。在這兩個治療組中,不良反應最常見於中樞神經系統(dipraglurant 51.9%,安慰劑為 45.8%)。
與安慰劑相比,唯一顯著增加的事件是噁心。儘管dipraglurant報告的運動障礙或運動障礙惡化的頻率高於安慰劑(n=11對3;21.2%對比12.5%),但這些報告沒有模式,而且大多數是短暫性的。此外,在治療組中報告運動障礙惡化的11名患者中,有3名僅在隨訪期間(即未服用藥物時)才出現運動障礙惡化,因此運動障礙僅在治療停止後才復發。因此,調整後的AE%相似,dipraglurant為15.3%,而安慰劑為12.5%。
兩名患者因 TEAE 而退出。兩者均屬於 dipraglurant 組,劑量水平為 100 mg。

一起病例涉及一名68歲的男子,他在接受dipraglurant治療3周後出現嚴重的噁心、頭暈和焦慮。在急救時,患者正在接受100毫克的注射液。3 天后,藥物停藥,不良反應緩解,無後遺症。

另一起病例涉及一名經歷過幾次不良反應的69歲男子。在第 6 天的治療中,當他服用 50 mg bid 時,他出現了中度運動障礙並跌倒了。在第 8 天,他出現了輕微的噁心,並繼續出現中度運動障礙和出汗。患者繼續遵循協議規定的劑量遞增方案,並於第14天開始中午服用100 mg的劑量。在第 17 天,研究藥物停藥。到第 21 天,噁心已經消退,而運動障礙和出汗尚未消退。
dipraglurant組中僅出現了一次嚴重的AE,並且由於它發生在治療結束後2天,因此被認為與研究藥物無關。
該研究中的臨牀實驗室測試(生物化學、血液學和尿液分析)沒有顯示出任何相關差異,無論是隨着時間的推移還是各組之間的差異。該研究在接受dipraglurant治療的患者中沒有發生臨牀上顯著的心電圖變化。
PD 運動症狀中的 Dipraglurant
越來越多的文獻表明,在紋狀體通路中抑制 mGlu5 也可以改善 PD 的運動症狀,還可以防止對黑質的興奮毒性損傷。Dipraglurant在氟哌啶醇誘發僵症(HIC)模型中進行了研究,該模型是帕金森氏病的動物模型。氟哌啶醇是多巴胺 D2 受體的拮抗劑,克服氟哌啶醇給藥引起的僵直(靜止)提示抗帕金森活性,也可能與其他運動障礙有關,例如遲發性運動障礙和肌張力障礙,其中多巴胺 D2 受體活性降低有關。在大鼠HIC模型中,dipraglurant以劑量依賴的方式減少了大鼠靜止的時間。有效血漿濃度與治療MPTP獼猴運動障礙的有效血漿濃度相似,而後者被認為對PD-LID患者有效。2a期臨牀試驗的觀察結果也支持了抗帕金森氏症活性的建議。在治療的第4周,患者報告説,平均每天 “關閉” 時間減少了50分鐘。此外,患者和臨牀醫生都報告説,與安慰劑相比,PD 症狀有所改善。儘管這些結果都沒有統計學意義,但觀察結果很有趣,參與試驗的警察局專家也注意到了這一點。PD 運動症狀的影響將在更大規模的關鍵臨牀試驗中繼續進行評估。
PD 非運動症狀中的 Dipraglurant
除了難以出現運動症狀不佳和不受控制外,PD 患者還會出現各種各樣的非運動症狀。其中包括情感障礙(例如焦慮、抑鬱和快感缺乏)和強迫行為障礙(例如性、酒精、賭博和購物成癮)。這些強迫行為尤其與多巴胺激動劑的治療有關,更具體地説,與作用於多巴胺D3受體和D2(例如普拉米索)的強迫行為有關。儘管目前還沒有針對這些適應症的mGlu5抑制劑上市,但抑制mGlu5已在臨牀和臨牀上得到證實,可用於治療焦慮和抑鬱症。此外,mGlu5 的抑制作用已被證明是
 
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在許多動物模型中都具有抗成癮特性,包括大鼠可卡因的自我給藥。這些數據表明,抑制mGlu5可能對治療PD的某些非運動症狀具有潛在的效用。
我們獲得了美國食品藥品監督管理局(FDA)頒發的孤兒藥認定,用於在PD-LID中使用雙歧桿菌,並完成了第二階段的概念驗證研究。由於與 COVID-19 相關的招募緩慢,我們於 2022 年 6 月 17 日終止了我們的美國註冊計劃,包括一項關鍵的 2B/3 期研究和一項針對 PD-LID 的開放標籤研究。我們有藥物產品可用,一旦找到更多資金或合適的合作伙伴,我們準備重啟我們的關鍵計劃。
尚待監管部門批准,我們認為dipraglurant可以顯著改善帕金森氏症患者的生活質量,並提供強大的商業機會。
材料內部研究計劃
GABAB PAM
GABAB受體(GPCR家族的C類)的激活已通過臨牀和商業驗證。通用GABAB受體激動劑巴氯芬,也稱為chlorophenibut,用於痙攣和某些脊髓損傷,用於膀胱過度活動症(OAB),但由於各種副作用和短的半衰期,其更廣泛的用途受到限制。研究人員表明,巴氯芬可有效減少藥物自我給藥、渴望和焦慮,從而促進禁慾。
我們的 GABAB PAM 候選藥物是新穎的、可口服的小分子,在幾種臨牀前齧齒類動物的疼痛、焦慮、成癮、咳嗽和 OAB 模型中顯示出積極的效果和耐受性。GABAB PAM 與仿製藥巴氯芬的不同之處在於,它們是 PAM,而不是 GABAB 受體的正構激動劑。GABAB PAM 僅在天然配體 (GABA) 激活受體時起作用,因此尊重激活的生理週期。有人提出,與直接激動劑相比,Pam產生的不良反應更少,對效果的耐受性也更低(May and Christopoulos 2003;Langmead and Christopoulos 2006;Perdona等人,2011年;Urwyler 2011;Gjoni等人,2008年;Ahnaou等人)。
GABAB PAM 用於治療藥物濫用障礙,包括酒精使用障礙
我們的合作伙伴Indivior已獲得GABAB PAM計劃的全球版權,並負責任何選定的GABAB PAM候選藥物的所有開發、製造和商業化。根據該協議,我們負責執行一項由Indivior資助的研究計劃,以發現新的候選藥物。Indivior有權從我們的研究計劃中選擇GABAB PAM候選藥物。我們正處於臨牀候選物篩選階段,預計將於2024年啟動支持IND的研究。Indivior的主要關注點是藥物使用障礙,包括酒精使用障礙。我們認為,藥物使用障礙是一種具有重大商業機會的徵兆。現有療法通常無法有效控制症狀或有不利於依從性的副作用。經監管部門批准,我們認為GABAB PAM可以提供與現有療法不同的創新和差異化治療方法,並可能為患者帶來益處。
科學進步徹底改變了我們對成癮是一種慢性、複發性疾病而不是道德失敗的理解。吸毒成癮是一種複雜的疾病,其特徵是強烈的,有時甚至無法控制的藥物渴望,以及即使面對毀滅性的後果也持續存在的強迫性藥物尋求和使用。成癮會影響多個大腦回路,包括那些與獎勵和動機、學習和記憶以及對行為的抑制控制有關的大腦回路。雖然一個人最初選擇吸毒,但隨着時間的推移,長時間接觸對大腦功能的影響會損害選擇能力,尋求和服用藥物會變得強迫,往往無法實現一個人的自我控制或意志力。由於藥物濫用和成癮有許多層面,會破壞個人生活的許多方面,因此治療並不簡單。戒毒治療必須幫助個人停止吸毒,保持無毒品的生活方式,並在家庭、工作和社會中實現生產功能。患者通常需要長期或反覆的護理,以實現持續禁慾和恢復生活的最終目標。
酒精使用障礙(AUD)是酒精問題的廣義術語,通常表示強迫和不受控制地飲用酒精飲料。它在醫學上被視為一種疾病,
 
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特別是一種成癮性疾病。世界衞生組織估計,全世界約有1.4億人患有酒精依賴。AUD 患者大腦結構和化學反應發生重大變化。過量飲酒幾乎會損害人體的所有器官,累積的毒性作用可能導致內科(肝硬化、胰腺炎、心臟病、消化性潰瘍、****)和精神疾病(癲癇、痴呆、精神病、焦慮和抑鬱)問題。酒精中毒的治療很複雜,目前的護理標準通常是為大量飲酒的患者開處方,但在很大程度上無法防止他們復發。2018年,在美國,1440萬18歲及以上的成年人中,約有5.8%的人擁有澳元。這包括920萬男性和530萬女性。此外,據估計,2018年美國有40.1萬名年齡在12-17歲的青少年擁有澳元。
該項目處於臨牀候選人篩選階段,我們預計我們的合作伙伴Indivior將在2024年啟動支持IND的研究。
GABAB PAM 用於治療慢性咳嗽
我們與Indivior的許可協議規定了一項資助的研究計劃,根據該計劃,我們有權選擇候選藥物進行獨家開發,用於藥物使用障礙以外的某些適應症,包括慢性咳嗽和疼痛。慢性咳嗽是持續8周或更長時間的咳嗽,對根本原因的治療沒有反應或原因不明。在美國和歐洲,有超過1800萬名患者。除了咳嗽帶來的不便外,潛在的併發症還可能包括頭痛、昏厥、焦慮或抑鬱、睡眠不足、尿漏、嘔吐和肌肉疼痛。
目前的藥物,包括阿片類藥物(可待因、嗎啡)和加巴噴丁/普瑞巴林,可以緩解一些緩解,但由於副作用和濫用風險,它們的廣泛使用受到限制。此外,不建議12歲以下的兒童使用。目前的止咳藥物分別在60%和30%的患者中顯示出有限或效果不佳。P2X3抑制劑(gefapixant)的作用範圍更大,但仍有多達25%的患者沒有任何緩解;此外,停藥是由於味覺副作用造成的。
慢性咳嗽是由迷走神經的感官C-和AΔ-纖維的超敏反應以及調節咳嗽的大腦區域的超敏反應所致。GABAB 增強劑通過作用 GABAB 受體來減少咳嗽:

在大腦中,在調節咳嗽的區域,包括體感皮層、丘腦、杏仁核、孤道和三叉旁核。

在外圍,在 C 和 aΔ-纖維、氣道上皮、肺平滑肌細胞和中性粒細胞的感官末端,位於頸靜脈和結節神經節的細胞體上。
該靶標經過充分驗證,並得到臨牀和臨牀前數據的支持。巴氯芬(一種GABAB激動劑)在標籤外用於慢性咳嗽患者。此外,巴氯芬在多項臨牀研究和咳嗽動物模型中顯示出療效。但是,中樞介導的副作用(噁心、鎮靜、頭暈)、不良的藥代動力學特徵(半衰期短)和重複給藥後的耐受性限制了其臨牀使用。
我們正在開發多種化學系列 GABAB PAM,用於治療難治性慢性咳嗽。該項目處於臨牀候選人篩選的後期階段,如果有更多資金或獲得開發合作伙伴,我們預計將啟動支持IND的研究。
競賽
藥物的開發和商業化競爭激烈。對於我們正在追求的每種候選藥物和適應症,我們與各種跨國和專業製藥公司競爭。這包括我們的競爭對手批准上市的產品和/或正在開發的候選藥物,其中包括:
ADX71149 用於治療癲癇
目前可用的癲癇治療療法包括利伐拉西坦(Briviact®)或左乙拉西坦(Keppra®)等消旋胺;苯二氮卓類藥物,例如地西泮(Valium®)、氯硝西泮(Klonopin®)、****(Ativan®);卡巴西平(Carbatrol®)等苯二氮卓類藥物 Tegretol®) 和艾斯利卡西平
 
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(Aptiom®);GABA 類似物,例如加巴噴丁(Neurotin®)或普瑞巴林(Lyrica®);Perampanel(Fycompa®)。可能與 ADX71449 競爭的正在開發的後期候選藥物包括加那索隆、大麻二酚(Epidiolex)、Everolimus(Afinitor/Votubia)、ZX008。
Dipraglurant 用於中風後感覺運動恢復
改善患者運動能力的療法主要依賴物理療法,目前市場上沒有藥物可以幫助這一過程。目前有4項2a期研究正在進行中;Teva正在測試阿莫達非尼與任務相關的訓練,Inserm正在測試加蘭他敏與認知康復,加州大學洛杉磯分校正在使用上臂康復測試Sinemet(L-DOPA),KSA正在使用物理療法測試L-DOPA。
用於治療 PD-LID 的 Dipraglurant
金剛烷胺、GOCOVRI®(緩釋金剛烷胺)和深部腦刺激(DBS)手術目前是治療PD-LID的可用療法。此外,目前正在臨牀開發的幾種候選藥物可能會與dipraglurant競爭治療PD-LID。Avanir Pharmicals, Inc. 正在開發 AVP-923(NMDA 拮抗劑),Neuraltus Pharmicals, Inc. 正在開發 NP002(尼古丁受體激動劑),紐倫製藥公司正在開發沙芬胺(MAO-B 抑制劑),諾華製藥股份公司正在開發 AQW051(α7 nAHR 抑制劑)。綜合研究實驗室 Therapeutics AB 正在開發美多巴胺(多巴胺 3 受體拮抗劑),VistaGen Therapeutics Inc. 正在開發 AV101(NMDA 拮抗劑),Prilenia Therapeutics Inc. 正在開發普立多貝定(D2 受體激動劑)。
GABAB PAM 用於治療藥物濫用障礙,包括酒精使用障礙
目前可用的成癮治療方法包括****(Suboxone®、Subutex®、Probuphine®、Sublocade™)、用於治療阿片類藥物成癮的納曲酮(Vivitrol®);用於治療尼古丁成癮的安非酮(Zyban®)和伐尼克林(Chantix®);以及納曲酮(Vivitrol®)、阿坎普羅酸(Camprosate)(Camprosate)(Camprosate)用於治療酒精成癮的雙硫侖®)、雙硫侖(Antabuse®)。巴氯芬(一種GABAB激動劑)在標籤外主要用於治療酒精濫用,法國正在審查其批准情況。此外,巴氯芬的幾種新型衍生物正在臨牀開發中,安斯泰來正處於 I 期,ASP8062 是一種用於藥物相關疾病的新型 GABAB PAM。
GABAB PAM 用於治療慢性咳嗽
目前治療慢性咳嗽的藥物包括阿片類藥物(可待因、嗎啡)、加巴噴丁(Horizant、Neurontin)、普瑞巴林(Lyrica)、右美沙芬(Benylin、Broncophan、Robitussin)、愈創甘油醚(Mucinex、Bidex、Organidin)。但是,由於許多副作用,包括潛在濫用、嗜睡、胃腸道功能障礙,它們的使用受到限制。大部分患者缺乏鎮咳功效,而且大多數不建議12歲以下的兒童使用。
最近,新一類藥物已在臨牀試驗中顯示出療效,包括嘌呤能P2X3受體和神經激素-1受體抑制劑。P2X3拮抗劑gefapixant是日本和歐洲首個獲準用於治療成人難治性和無法解釋的慢性咳嗽的分子。但是,儘管範圍更大,但gefapixant仍使多達25%的患者沒有任何緩解,並且由於味覺副作用而停止治療。
GABAB正位激動劑巴氯芬已在標籤外用於治療胃食管反流病相關的慢性咳嗽,但也用於治療由血管緊張素轉換酶抑制劑引起的咳嗽和原因不明的慢性難治性咳嗽。
最近的事態發展
銷售代理協議
2023 年 7 月 25 日,我們與 Kepler Cheuvreux 簽訂了銷售代理協議,不時出售瑞士六號交易所的庫存股,其實質性條款與最初的銷售機構 一致
 
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我們與 Kepler Cheuvreux 之間的協議,日期為 2020 年 8 月 24 日,最近一次修訂於 2022 年 6 月 21 日。新的銷售代理協議將於2024年6月26日到期。從2023年7月25日到2024年2月29日,在SIX上市的3,314,531股股票已售出,淨收益總額為249,663瑞士法郎。
授予股權激勵單位
2024年1月8日,已向董事會成員、執行經理和員工授予了6,439,124份股權激勵單位,這些股權激勵單位賦予了購買在SIX上市的6,439,124股股票的權利。股權激勵單位將在發行十年後到期,行使價為每股0.05瑞士法郎。
終止受控股權發行smAgreement
2024年1月29日,我們和坎託·菲茨傑拉德公司(Cantor)同意終止我們與坎託之間自2021年6月29日起生效的受控股權發行SM銷售協議或坎託銷售協議,該協議立即生效。截至2024年1月26日,我們根據Cantor銷售協議出售了ADS,淨收益總額為12,000美元。
銷售我們的變構調節劑藥物發現技術平臺和臨牀前項目
2024年4月2日,我們將變構調節劑發現平臺和一系列臨牀前項目剝離給了一家新的瑞士公司Neurosterix Pharma Sárl(相當於一家有限責任公司)。Neurosterix專注於發現和開發新的口服變構調節劑候選藥物,包括用於精神分裂症的M4 PAM,用於壓力相關疾病的mGlu7NAM和用於輕度神經認知障礙的mglu2NAM。在這筆交易中,我們獲得了500萬瑞士法郎和Neurosterix的唯一股東Neurosterix美國控股有限責任公司20%的股權。Neurosterix從Perceptive Advisors領導的投資者集團獲得了6,300萬美元的初始融資。
撤資我們的探索平臺和早期項目包括調動相關的研發人員,並提供服務協議,允許關鍵員工支持我們實現業務戰略。截至交易之日,除財務主管外,Addex的所有員工都成為了Neurosterix的員工。根據服務協議,某些前Addex員工,包括我們的首席執行官,將在2024年將部分時間用於Addex。除非延長服務協議,否則我們可能需要大幅擴大業務範圍才能繼續開發我們的計劃。
 
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THE OFFINGS
本招股説明書涉及本招股説明書中確定的出售股東轉售總額為465,081股ADS(相當於55,809,720股),其中包括認股權證,每份ADS的行使價為20美元,將於2028年4月5日到期。認股權證包括最初於2023年4月5日發行的認股權證和最初於2021年12月21日和2022年7月26日發行的經修訂的認股權證,此類認股權證於2023年4月3日進行了修訂,以降低行使價並修改此類其他條款以匹配2023年4月5日的認股權證。我們不會從出售股票的股東出售ADS中獲得任何收益。但是,我們將獲得等於任何以現金行使的認股權證或預先注資認股權證的總行使價的現金收益。
賣方股東提供的證券
465,081份美國存託憑證(代表55,809,720股股票)可在行使認股權證時交割。
截至 2024 年 2 月 29 日的已發行股份
128,257,059
假設行使認股權證 ,截至2024年2月29日的已發行股份
184,066,779 股,假設行使認股權證購買了 465,081 股 ADS(相當於 55,809,720 股)
the adsS
每個 ADS 代表我們的一百二十股股票。存託人將是ADS標的股票的持有人,根據我們、存託人以及ADS的持有人和受益所有人不時達成的存款協議的規定,您將擁有ADS持有人的權利。
為了更好地理解 ADS 的條款,您應仔細閲讀本招股説明書中標題為 “ADS 描述” 的部分。我們還鼓勵您閲讀存款協議,該協議以引用方式列為包含本招股説明書的註冊聲明的附錄。
認股權證
認股權證包括最初於2023年4月5日發行的認股權證,以及最初於2021年12月21日和2022年7月26日發行並於2023年4月3日修訂的認股權證。認股權證的行使價為每份ADS20.00美元,將於2028年4月5日到期。最初於2023年4月5日發行的認股權證自發行之日起90天內可行使,而最初於2021年12月21日和2022年7月26日發行並於2023年4月3日修訂的經修訂的認股權證可從2023年7月5日開始行使。
所得款項的使用
我們不會從出售股東出售ADS所代表的股票中獲得任何收益。出售以本招股説明書所涵蓋的股票為代表的ADS的所有淨收益將歸賣出股東所有。但是,我們將獲得的現金收益等於任何以現金形式行使認股權證和預融資認股權證的總行使價。
我們打算將行使任何認股權證或預籌認股權證的收益用作現金,以推進我們的候選藥物投資組合並用於一般公司用途。請參閲本招股説明書中標題為 “收益用途” 的部分。
保管人
花旗銀行,北卡羅來納州
 
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風險因素
您應閲讀本招股説明書第22頁開頭的 “風險因素” 部分,以及本招股説明書中包含或以引用方式納入的其他信息,以討論在決定投資代表我們股票的ADS之前應仔細考慮的因素。
交易符號
我們的ADS在納斯達克上市,股票代碼為 “ADXN”,我們的股票在證券交易所上市,股票代碼為 “ADXN”。
除非本招股説明書中另有説明,否則我們在此處列出的股票數量以截至2024年2月29日已發行的128,257,059股股票為基礎,但不包括:

截至2024年2月29日,通過我們的全資子公司Addex Pharma SA間接持有的56,097,437股庫存股,其中55,936,366股可供行使認股權證;

89,117,248 股可在我們的資本範圍內發行,將於 2028 年 12 月 18 日到期,可供行使認股權證;

可從我們的有條件資本中發行的82,997,248股股票,包括 (i) 在行使認股權證和與發行債券、類似債務或其他金融工具相關的任何其他認股權證時預留髮行的41,662,256股股票,以及 (ii) 根據我們的股權激勵計劃為發行保留的41,334,992股股票,其中8,009,470股與截至2月的已發行期權有關 2024 年 29 日。
 
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風險因素
投資代表我們股票的美國存託證券涉及高度的風險。在決定是否進行投資之前,您應仔細考慮 “第 3 項” 標題下描述的風險和不確定性。關鍵信息。風險因素” 包含在我們於2024年4月18日向美國證券交易委員會提交的截至2023年12月31日年度的20-F表年度報告中,該報告以引用方式納入本招股説明書、此處和其中以引用方式納入的信息和文件以及我們授權與本次發行相關的任何免費書面招股説明書中。如果其中任何風險確實發生,我們的業務、財務狀況、現金流和經營業績可能會受到負面影響。在這種情況下,我們的ADS的交易價格可能會下跌,您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。
與我們業務相關的風險
我們將需要大量額外的新資本來為我們的持續發展活動提供資金。
自成立以來,我們一直遭受經常性損失。儘管我們預計未來時期的營業虧損將低於前一時期,但我們預計在可預見的將來會產生營業虧損。我們的損失主要來自候選藥物的研發費用以及一般和管理費用。未來的損失金額尚不確定,我們實現盈利的能力(如果有的話)將取決於我們或我們的合作伙伴成功開發候選藥物、獲得監管部門批准上市和商業化候選藥物、以商業合理的條件生產任何經批准的產品、為任何批准的產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代品,以及籌集足夠的資金來資助我們的活動。
我們將需要大量額外的新資金來為我們持續的GABAB PAM和dipraglurant提供資金,用於帕金森氏病和中風後/創傷性腦損傷(TBI)的恢復開發活動,而且我們無法保證將來會有足夠的資金來開發和商業化我們當前或未來的候選藥物。截至2023年12月31日,我們的現金及現金等價物為390萬瑞士法郎。自2023年12月31日至本招股説明書發佈之日起,我們共籌集了520萬瑞士法郎,其中包括通過出售我們的變構調節劑藥物發現技術平臺和全資臨牀前項目籌集的500萬瑞士法郎,以及根據與開普勒·切夫勒的銷售代理協議籌集的20萬瑞士法郎。迄今為止,我們通過股票發行、許可方付款和剝離選定資產為我們的運營提供資金。我們的收入來源有限,需要大量的額外資金來開發和商業化我們的候選藥物。我們可能無法在需要時籌集額外資金,或者根本無法籌集資金,這可能會迫使我們減少或停止運營。
我們認為,我們目前的現金和現金等價物足以為2026年的運營支出提供資金。我們無法向您保證,我們有能力在該日期之後為我們的運營提供資金並實施我們的預期發展計劃,因為這將取決於我們通過當前和未來的合作伙伴關係籌集額外資金的能力,或者我們通過進一步融資(例如額外股權發行,包括根據我們與H.C. Wainwright和Kepler Cheuvreux的銷售協議發行)可能籌集的補助金和金額。如果我們的發展計劃不成功,我們可能無法通過合夥企業或補助金籌集更多資金,也無法通過股權發行或其他方式籌集更多資金,或者我們可能只能在不利於股東的條件下籌集更多資金。
如果我們通過發行股票籌集額外資金,則與目前已發行的股票相比,我們的現有股東將被稀釋,新發行的股票可能包含優先權和優先權。我們可能會從許可方那裏獲得未來的里程碑付款,但這取決於某些監管或商業里程碑的實現,而這些里程碑可能永遠不會發生。我們可能會通過公共或私人融資、債務融資或合作協議尋求額外資金。無法在需要時獲得資金,將對我們的財務狀況和執行業務戰略的能力產生負面影響。如果我們無法獲得運營以及開發和商業化候選藥物所需的資金,我們可能被迫推遲候選藥物的開發。
 
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我們目前正在根據與Neurosterix簽訂的服務協議開展業務。為了內部發展我們的計劃,包括dipraglurant,我們可能需要大幅擴大我們的業務。
2024年4月2日,我們將變構調節劑藥物發現技術平臺和全資臨牀前項目出售給了Neurosterix Pharma Sárl(Neurosterix),這是一家由Perceptive Xontogeny Venture Fund II L.P、Perceptive Life Sciences主基金有限公司和Acorn Bioventures 2, L.P出資的新公司(“交易”)。作為交易的一部分,Addex獲得了500萬瑞士法郎的現金和股份,相當於Neurosterix20%的間接股權。截至交易之日,除財務主管外,Addex的所有員工都成為了Neurosterix的員工。根據服務協議,某些前Addex員工,包括我們的首席執行官,將把一部分時間用於Addex。為了繼續發展我們的計劃,我們可能需要大幅擴大我們的業務。我們可能無法成功地擴大業務,而且任何此類擴張都可能代價高昂。
與我們的ADS和股票相關的風險
在本招股説明書構成註冊聲明一部分的註冊聲明生效之日之後,可能會在市場上出售大量股票和美國存託憑證,這可能會壓低我們股票和美國存託證券的市場價格。
在本招股説明書所包含的註冊聲明生效之日之後,在公開市場上出售大量股票和美國存託憑證可能會導致我們的股票和美國存託證券的市場價格下跌。根據《證券法》,我們的絕大多數已發行股票和美國存託憑證可以自由交易,不受限制或進一步註冊,特此發行的股票和美國存託憑證將不受限制。
對我們證券的投資是投機性的,無法保證任何此類投資會獲得任何回報。
對我們證券的投資具有高度的投機性,無法保證投資者會獲得任何投資回報。投資者將面臨投資所涉及的重大風險,包括損失全部投資的風險。
我們對將行使認股權證的淨收益用作現金擁有廣泛的自由裁量權,並可能以您不同意的方式使用認股權證,也可能不會提高我們的經營業績或股票或ADS的價格。
我們的董事會和管理層將有廣泛的自由裁量權證行使所得的淨收益用於現金。我們可能會以股東和ADS持有人不同意或根本無法產生有利回報的方式來支出或投資這些收益。我們打算將行使任何預籌認股權證或認股權證的淨收益以及 “收益用途” 中所述的現有現金資源用於現金。但是,我們對這些收益的使用可能與我們目前的計劃有很大不同。我們的管理層未能有效使用這些資金可能會損害我們的業務、經營業績、現金流、財務狀況和/或前景。在使用之前,我們可能會以不產生收入或損失價值的方式投資本次發行的淨收益。
我們的ADS可能會從納斯達克資本市場退市,這可能會對我們的ADS的價格、我們的流動性和我們進入資本市場的能力產生負面影響。
我們的ADS目前在納斯達克上市,股票代碼為 “ADXN”。納斯達克的上市標準規定,為了獲得繼續上市的資格,公司必須將最低出價維持在1.00美元,並滿足與最低股東權益、公開持股的最低市場價值和各種其他要求相關的標準。2023年5月18日,我們收到了納斯達克工作人員的來信,通知我們,在過去的連續30個工作日中,根據納斯達克上市規則5550(a)(2),我們的ADS的出價收於繼續在納斯達克上市的1.00美元的最低投標價要求以下。為了恢復合規性,在180個日曆日的寬限期內,我們的ADS的收盤出價必須至少連續十個工作日達到或超過每份ADS1.00美元。
 
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為了恢復合規性,我們執行了 ADS 比率變更,該變更於 2023 年 10 月 23 日生效。2023年11月8日,我們宣佈已收到納斯達克工作人員的書面通知,通知我們已恢復遵守與每份ADS1.00美元的最低出價要求相關的持續上市規則。將來,我們可能會因不遵守其持續上市規則(例如最低股東權益)而收到納斯達克的進一步書面通知。
ADS 比率變化與 ADS 反向 1 比 20 分割的效果相同。無法保證ADS比率的變化將導致我們的ADS的市場價格持續按比例上漲,這取決於許多因素,包括公司的業務和財務業績、總體市場狀況以及未來的成功前景,這些因素與我們的已發行ADS數量無關。在股票反向拆分後的這段時間內,公司普通股的市場價格下跌的情況並不少見。
如果納斯達克因未能達到上市標準而將我們的證券從其交易所退市,我們和我們的股東可能會面臨重大的負面後果,包括:

我們證券的市場報價有限;

確定美國存託證券是 “便士股”,這將要求在澳大利亞證券交易所交易的經紀商遵守更嚴格的規定,這可能會導致美國證券交易所二級交易市場的交易活動減少;

有限的分析師報道(如果有);以及

將來發行額外證券或獲得額外融資的能力降低。
從納斯達克退市還可能導致其他負面後果,包括機構投資者等第三方可能失去信心以及業務發展機會減少。
如果我們的ADS從納斯達克退市,我們認為它們可能有資格在場外市場集團公司運營的交易商間電子報價和交易系統(通常稱為粉色公開市場)上報價,我們也可能有資格在其OTCQB市場(風險市場)上進行交易。人們普遍認為這些市場不如納斯達克那麼高效,也不像納斯達克那麼廣泛。在這些市場上出售我們的ADS可能會更加困難,因為少量的ADS可能會被買入和賣出,並且交易可能會延遲。此外,如果我們的ADS退市,經紀交易商將承受一定的監管負擔,這可能會阻礙經紀交易商使用我們的ADS進行交易,甚至不願持有我們的ADS,從而進一步限制我們的ADS的流動性。這些因素可能導致我們的ADS的價格降低,買入價和賣出價的點差更大。
 
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關於前瞻性陳述的特別説明
本招股説明書包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。在某些情況下,你可以用 “可能”、“可能”、“將”、“會”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續” 和 “持續” 等詞來識別前瞻性陳述,或者這些術語的否定詞,或者其他旨在識別陳述的類似術語關於未來。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素,這些因素可能導致我們的實際業績、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述所表達或暗示的信息存在重大差異。本招股説明書中包含的前瞻性陳述和觀點基於截至本招股説明書發佈之日我們獲得的信息,儘管我們認為此類信息構成了此類陳述的合理依據,但此類信息可能有限或不完整,不應將我們的陳述理解為表明我們已經對所有可能可用的相關信息進行了詳盡的調查或審查。前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述:

我們的候選藥物的開發,包括有關臨牀前研究或臨牀試驗及相關準備工作的啟動、完成時間和結果、研究或試驗結果公佈期限以及我們對候選藥物的研發計劃的陳述;

全球宏觀經濟狀況,包括疫情、通貨膨脹加劇、美聯儲提高利率、銀行倒閉和地緣政治風險,對我們業務和運營的影響;

我們在計劃開發候選藥物的適應症方面獲得和維持監管部門批准的能力,以及批准藥物或療法標籤上的任何相關限制、限制或警告;

我們與合作伙伴公司的合作計劃或關於持續合作的聲明;

我們研究、開發、製造和商業化候選藥物的計劃;

我們向候選藥物提交監管申請的時間;

我們的候選藥物的市場規模和增長潛力;

我們籌集額外資金的能力;

我們的商業化、營銷和製造能力和戰略;

我們對獲得和維護知識產權的能力的期望;

我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力及其充分履行的能力;

我們維持遵守納斯達克資本市場持續上市規則的能力;

我們有資格成為新興成長型公司或外國私人發行人多長時間;

我們對未來收入、支出和額外融資需求的估計;

我們對現金流持續時間的信念;

美國、歐盟和其他司法管轄區的監管動態;以及

我們打算使用本次發行淨收益。
您應參閲標題為 “風險因素” 的部分,討論可能導致我們的實際業績與我們的前瞻性陳述所表達或暗示的業績存在重大差異的重要因素。由於這些因素,我們無法向您保證本招股説明書中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外,如果我們的前瞻性陳述被證明不準確,則不準確性可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性,您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何指定時間範圍內實現目標和計劃的陳述或保證,或根本不這樣做。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述,無論是由於新信息、未來事件還是
 
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否則,除非法律要求。你應該完整地閲讀本招股説明書以及我們在本招股説明書中引用並作為註冊聲明附錄提交的文件,本招股説明書是註冊聲明的一部分,前提是我們未來的實際業績可能與我們的預期存在重大差異。我們用這些警示性陳述來限定我們所有的前瞻性陳述。
 
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所得款項的使用
我們不會從出售在此註冊的ADS或此類ADS的股票的出售中獲得任何收益。出售ADS代表的股票的所有淨收益將歸賣出股東所有。
在行使認股權證的範圍內,我們可能會從認股權證的行使中獲得收益。我們無法保證任何認股權證將被行使,也無法保證行使的數量或此類認股權證的行使期限。
我們打算將行使認股權證的淨收益以及手頭現金用於推進我們的候選藥物投資組合和一般公司用途。
根據我們目前的運營計劃,我們認為,假設我們不啟動與用於慢性咳嗽和帕金森氏病止痛藥的GABAB PAM以及中風後/TBI項目相關的重大內部開發活動,則現有現金將使我們能夠在2026年之前為計劃的運營費用和資本支出提供資金。我們的現金跑道預測中沒有考慮認股權證的行使,因為很難預測其行使的時機。
我們在這段時間之後開展和為我們的業務和預期發展計劃提供資金的能力將取決於我們通過合作伙伴關係或補助金籌集額外資金的能力,以及我們可能通過額外股票發行等進一步融資籌集的金額。
我們對行使任何認股權證所得收益的預期用途代表了我們基於當前計劃和業務狀況的意圖。截至本招股説明書發佈之日,我們無法確定地預測行使任何認股權證所得收益的所有特定用途,也無法確定我們將在上述用途上實際花費的金額。
我們的管理層將對行使認股權證的淨收益的使用擁有廣泛的自由裁量權。我們的支出金額和時間將取決於許多因素,包括我們的研發工作的結果、我們未來可能開始的臨牀前研究和臨牀試驗的時機、成本和成功率、監管機構申報的時機、我們獲得額外融資的能力、通過現有合作和未來合作獲得的現金金額(如果有)以及任何不可預見的現金需求。
在進行上述任何用途之前,我們可以將行使任何認股權證所得的任何收益投資於短期和中期計息債務、投資級工具、存款證或有擔保的政府債務。
 
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大寫
下表列出了我們截至2023年12月31日的現金和資本:

是實際基礎;以及

是根據我們的銷售代理協議在2024年1月1日至2024年2月29日期間出售在SIX上市的3,050,665股股票的預計依據,淨收益總額為233,493瑞士法郎和;

調整後的預定表將使2024年4月2日向Neurosterix出售我們的變構調節劑藥物發現技術平臺和一系列臨牀前項目生效。我們獲得了500萬瑞士法郎的淨收益和Neurosterix的唯一股東Neurosterix美國控股有限責任公司20%的權益。
以瑞士法郎計算的金額
截至 的實際值
12 月 31 日,
2023
截至 的 Pro Forma
12 月 31 日,
2023
Pro 格式為
自 開始調整
12 月 31 日,
2023
(已審計)
(未經審計)
(未經審計)
現金和現金等價物
3,865,481 4,098,974 9,098,974
對員工的投資
- - 8,761,958
股東權益
股本..................................................
1,843,545 1,843,545 1,843,545
股票溢價..............................................
266,194,689 266,397,675 266,397,675
其他股權.............................................
64,620,223 64,620,223 64,620,223
庫存股儲備。...........................................
(909,566) (879,059) (879,059)
其他儲備.........................................
29,814,816 29,814,816 28,576,774
累計赤字................................................
(360,418,242) (360,418,242) (345,418,242)
股東權益總額,淨額.............................
1,145,465 1,378,958 15,140,916
總大小寫..................................................
1,145,465 1,378,958 15,140,916
 
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股息政策
我們從未支付過股息,我們預計在可預見的將來也不會支付股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來的收益,為我們業務的發展和擴展提供資金。因此,只有當我們的股票升值時,我們股票的投資者才會在可預見的將來受益。
根據瑞士法律,任何股息都必須由董事會提出並經股東大會批准。此外,審計師必須確認董事會的分紅提案符合瑞士成文法和公司章程。瑞士公司只有在有足夠的可分配利潤或從前一個營業年度結轉的利潤或者有可分配儲備金的情況下才能支付股息,每筆分紅均由其根據瑞士法律編制的經審計的獨立法定資產負債表以及扣除瑞士法律及其公司章程要求的儲備金分配額後予以證明。
可分配儲備金通常作為 “自由儲備” 或 “資本出資準備金” 入賬。已發行股本(公司已發行股票的總名義價值)只能通過減少股本的方式進行分配。請參閲隨附的招股説明書中的 “股本説明和公司章程”。
 
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賣出股東
賣方股東將在行使根據2021年12月17日、2022年7月22日和2023年4月3日的某些證券購買協議(統稱為 “證券購買協議”)收購的預先融資認股權證和認股權證後,收購根據本招股説明書註冊轉售的ADS所代表的股份。我們已同意提交註冊聲明,本招股説明書是其中的一部分,以涵蓋根據證券購買協議出售的認股權證行使時可發行的美國存託憑證的轉售。我們正在註冊由ADS代表的股份,以便允許出售的股東不時出售以股票為代表的ADS進行轉售。
除了本文所述的證券購買協議中作為賣方股東的關係外,據我們所知,出售股東與我們沒有其他關聯關係。在過去三年中,除本文所述的關係外,出售股東沒有擔任過我們的高級管理人員或董事職務,出售股東也沒有與我們或我們的任何關聯公司有任何形式的實質性關係。除非另有説明,否則與股份所有權有關的所有信息均由出售股東提供。根據本招股説明書,出售股東可以不時將其擁有的全部或部分ADS進行轉售。出售股東與我們的高管、其他董事或控股股東沒有任何家庭關係。
“出售股東” 一詞還包括下表中列出的與出售股東相關的任何受讓人、質押人、受贈人或其他繼任者。除非另有説明,否則據我們所知,下表中提到的人對其姓名對面的ADS擁有唯一的投票權和投資權(受適用的共同財產法約束)。
下表列出了出售股東以及與賣出股東持有的股份的受益所有權有關的其他信息。根據認股權證(預融資認股權證)的條款,賣出股東不得行使此類認股權證,前提是此類行使權證會導致該賣出股東及其關聯公司和歸屬方實益擁有一些股份,這些股份在行使認股權證後將超過4.99%,對於預融資認股權證,則不包括行使此類認股權證時發行的股份這些都沒有得到行使.第二列中的股票數量並未反映這一限制。出售股東可以出售其在本次發行中的全部、部分或不出售任何股份。
第二列列出了截至2024年1月18日,根據出售股東的股份所有權,實益擁有的股份數量以及出售股東實益擁有的股份所代表的所有權百分比。
第三列出了賣方股東在本招股説明書中發行的股票總數。
第四列假設出售股東根據本招股説明書出售了出售的所有股份,並列出了出售股東實益擁有的股份所代表的所有權百分比,假設出售的股東根據本招股説明書出售了所有股份,行使權不受任何限制。出售股東可以出售其在本次發行中的全部、部分或不出售其股份。請參閲 “分配計劃”。
股權實益所有者
在發行之前
最大值
的數量
份額變為
根據 出售
本招股説明書
立即擁有的股份
售出後最大值
此 的股票數量
正在提供
出售股東的姓名
數字
百分比
數字
百分比
停戰資本總基金有限公司
55,809,720 30.32% 55,809,720
(1)
本次發行前實益擁有的股份由行使認股權證時可發行的55,809,720股股票組成。該數字假設出售股東行使了所有認股權證。這種行使受到下文腳註3所述的某些實益所有權限制的限制。
 
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(2)
我們不知道出售股東何時或以多少金額發行股票。賣出股東不得出售本招股説明書中提供的任何股份,也可能出售所有股份。由於出售的股東可能根據本次發行發行全部或部分股份,並且由於目前沒有關於出售任何股票的協議、安排或諒解,因此我們無法估計出售股東在發行完成後將持有的股票數量。但是,就本表而言,我們假設發行完成後,出售股東不會持有本招股説明書所涵蓋的任何股份,包括行使預融資認股權證和認股權證時可發行的股票。
(3)
股票由開曼羣島豁免公司停戰資本主基金有限公司(“主基金”)直接持有,可被視為間接受益所有者:(i)作為主基金投資經理的停戰資本有限責任公司或停戰資本;(ii)作為停戰資本管理成員的史蒂芬·博伊德。Armistice Capital和Steven Boyd宣佈放棄對證券的實益所有權,除非他們各自在證券中的金錢權益。上文標題為 “根據本招股説明書出售的最大股票數量” 一欄中確定的股票只能在行使認股權證時發行。認股權證受實益所有權限制,如果行使權證會導致主基金在行使後擁有超過4.99%的已發行股份,則主基金無法行使認股權證的任何部分。萬事達基金的地址是 Armistice Capital, LLC,地址:紐約州紐約市麥迪遜大道510號7樓,郵編10022。
 
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股本描述
以下部分描述了我們截至2024年2月29日的已發行股本,總結了我們條款的實質性條款,並重點介紹了瑞士和美國公司法的某些差異。
資本結構
2024年2月29日,共有2450名股東在股票登記冊上註冊。股權分配如下:
股票數量
的數量
已註冊
上的 股東
2 月 29 日,
2024
1 到 100
195
101 到 1,000
758
1,001 到 10,000
963
10,001 到 100,000
440
100,001 到 1,000,000
87
1,000,001 到 10,000,000
5
超過 10,000,000
2
總計 2,450
2024 年 2 月 29 日的股東基礎構成如下:
按投資者類別劃分的股東結構(按股票數量加權)
私人
34.97%
機構股東
4.00%
集團持有的庫存股
30.43%
在納斯達克上市的美國存託證券的持有人未在股票登記冊中註冊
14.56%
未識別
16.04%
總計 100.00%
按國家劃分的股東結構(按股票數量加權)
美國
3.14%
瑞士
30.59%
集團持有的庫存股
30.43%
在納斯達克上市的美國存託證券的持有人未在股票登記冊中註冊
14.56%
其他國家
5.24%
未識別
16.04%
總計 100.00%
Capital
截至2024年2月29日,股本為1,843,544.96瑞士法郎,分為184,354,496股已發行股份,名義價值為每股0.01瑞士法郎。截至2024年2月29日,我們間接持有56,097,437股自有股票作為庫存股。因此,截至2024年2月29日,我們的已發行股票數量為128,257,059股。
Capital Band
根據2023年1月1日生效的新瑞士公司法,法定股本工具已被資本區間的法定股本工具所取代。
 
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根據2024年2月29日生效的章程第3b條,公司的資本範圍從1,843,544.96瑞士法郎(下限)到2,734,717.44瑞士法郎(上限)不等,授權我們的董事會或董事會一次或多次以任何金額增加資本範圍內的股本,直至2028年12月18日或更早的到期資本範圍內。增資可以通過發行最多89,117,248股全額實收的註冊股來實現,每股面值為0.01瑞士法郎,也可以在資本範圍的範圍內增加現有股票的面值。資本範圍不授權董事會減少股本。如果股本因根據第 3c (A) 和 B) 條增加有條件資本而增加,則董事會應相應提高資本範圍的下限和上限。
如果發行股票,則新股的認購和收購以及隨後股份的任何轉讓均應受本條款第5條規定的限制。
如果在資本範圍內進行增資,董事會應在必要範圍內確定發行價格、出資類型(包括現金出資、實物出資、儲備金或結轉為股本的利潤的抵消和轉換)、發行日期、行使認購權的條件以及股息權利的開始日期。在這方面,董事會可通過金融機構、金融機構辛迪加或其他第三方進行公司承保,並隨後向現有股東或第三方發行這些股票(如果現有股東的認購權已被撤回或未得到適當行使)來發行新股。董事會有權允許、限制或排除具有訂閲權的交易。它可以允許尚未正式行使的認購權到期,也可以將已授予認購權但未正式行使的權利或股份置於市場條件下,或者可以以其他方式為公司利益使用這些權利或股份。
如果發生股票發行,董事會有權撤回或限制現有股東的認購權,並將此類權利分配給第三方、公司或其任何集團公司:

如果新股的發行價格是參照市場價格確定的;或

用於以快速靈活的方式籌集股權資本,如果不排除現有股東的認購權,這是不可能的,或者只有在困難很大或條件不太有利的情況下才有可能;或

用於收購公司、部分公司或參與者,用於收購公司或其任何集團公司的產品、知識產權或許可,或用於通過配售股份為任何此類交易提供融資或再融資;或

適用於公司及其集團公司各級董事和員工的參與;或

用於根據公司或子公司的可轉換債務工具、債券、貸款和類似形式的融資發行股份進行轉換,這些融資是為了投資或收購而發行;或

用於為公司的研究和臨牀開發項目以及其他戰略項目提供資金;或

用於擴大公司在某些金融或投資者市場的股東範圍,用於包括金融投資者在內的戰略合作伙伴的參與,或與新股在國內或國外證券交易所上市有關;或

用於向相應的初始購買者或承銷商授予不超過配售或出售股票總數的20%的超額配股期權(Greenshoe)。
面值變更後,應在資本區間內發行面值與現有股票相同的新股。
有條件的股本
截至2024年2月29日,我們的有條件股本(資本條件/附帶資本)總額為829,972.48瑞士法郎。
 
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根據2024年2月29日生效的章程第3c(A)條,通過發行最多41,334,992股註冊股份,我們的股本最高總額可增加413,349.92瑞士法郎,這些股票應全部付清,面值為每股0.01瑞士法郎,通過行使與員工享樂債券相關的期權權或認購權,公司或集團公司的董事、承包商和/或顧問是根據董事會相應的規定授予的。
股東的優先權不包括在內。通過行使授予享樂債券持有人的期權權或認購權收購註冊股份,以及隨後轉讓註冊股份,應遵守本章程第5條規定的轉讓限制。
根據章程第3c(B)條,通過行使授予公司股東的期權和/或轉換權和/或與發行可轉換債務工具、債券、貸款相關的期權和/或轉換權,我們的股本最高總額可增加416,622.56瑞士法郎,這些註冊股應全部付清,每股面值為0.01瑞士法郎、公司或其他集團公司的期權、認股權證或類似債務或其他金融工具。如果授予此類期權和/或轉換權,則股東的高級認購權不包括在內。期權和/或轉換權的持有人有權獲得新股。董事會應確定期權和/或轉換權的條款。通過行使期權或轉換權收購註冊股份以及隨後轉讓註冊股份應遵守本條款第5條規定的轉讓限制。
資本變動
名義股本
2021 年 12 月 31 日
瑞士法郎
49,272,952
2022 年 12 月 31 日
瑞士法郎
1,153,483
2023 年 12 月 31 日
瑞士法郎
1,843,545
2024 年 2 月 29 日
瑞士法郎
1,843,545
有條件的股本
2021 年 12 月 31 日
瑞士法郎
24,636,476
2022 年 12 月 31 日
瑞士法郎
151,976
2023 年 12 月 31 日
瑞士法郎
829,973
2024 年 2 月 29 日
瑞士法郎
829,973
法定股本 (1)
2021 年 12 月 31 日
瑞士法郎
24,636,476
2022 年 12 月 31 日
瑞士法郎
資本波段 (2)
2023 年 12 月 31 日
瑞士法郎 891,173
2024 年 2 月 29 日
瑞士法郎 891,173
(1)
根據2023年1月1日生效的新瑞士公司法,法定股本工具已被資本範圍所取代。
(2)
所示金額為891,173瑞士法郎,相當於董事會在資本範圍內可能實現的最大授權股本增幅。
2021 年的資本變化
2021 年 6 月 16 日,股東將法定資本從 9,524,317 瑞士法郎增加到 24,636,476 瑞士法郎,並將有條件資本從 16,424,317 瑞士法郎增加到 24,636,476 瑞士法郎。
 
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2021年4月23日,我們從法定資本中發行了9,524,317股新註冊股票,每股面值為1瑞士法郎,將資本從39,748,635瑞士法郎增加到49,272,952瑞士法郎。
2021年1月8日,我們通過發行與全球股票發行相關的690萬股新註冊股票,將資本從32,848,635瑞士法郎增加到39,748,635瑞士法郎,每股面值為1瑞士法郎。
2022 年資本的變化
繼董事會成員、執行經理和其他員工於2022年10月26日以0.13瑞士法郎的行使價行使17,438,883股股權激勵單位後,我們於2022年12月15日通過從有條件資本中發行17,438,883股新註冊股票,將股本從979,094瑞士法郎增加到1,153,483瑞士法郎。在新發行的股票中,有10,193,572股受到銷售限制。
2022年10月31日,我們從授權資本中以每股0.01瑞士法郎向我們的全資子公司Addex Pharma SA發行了32,636,476股新註冊股,將股本從652,729.52瑞士法郎增加到979,094.28瑞士法郎。
2022年5月9日,股東(i)將法定資本從8,636,476瑞士法郎增加到32,636,476瑞士法郎,並將其任期延長至2024年5月9日;(ii)將有條件資本從24,636,476瑞士法郎增加到32,636,476瑞士法郎。同日,股東們批准將所有65,272,952股已發行股票的名義價值從1.00瑞士法郎降至0.01瑞士法郎,以及所有可從法定資本和有條件資本中發行的股份。批准的減免於2022年7月19日由日內瓦商業登記處登記,並於2022年7月22日公佈,此前《瑞士商業公報》發佈了三次向債權人發出的呼籲的兩個月期限。因此,我們的股本總額減少了64,602,222.48瑞士法郎,從65,272,952瑞士法郎減少至652,729.52瑞士法郎,法定資本和有條件資本總額從32,636,476瑞士法郎減少至326,634.76瑞士法郎。我們的已發行股票總數(即65,272,952股)以及法定資本和有條件資本中的可發行股票總數沒有受到減少的影響。與我們的已發行資本名義減少相對應的金額已分配到資本出資準備金中,沒有向股東進行分配。
2022年2月2日,我們通過從法定資本中發行16,000,000股新註冊股票,將資本從49,272,952瑞士法郎增加到65,272,952瑞士法郎。
有關截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度資本變動(包括儲備金變動)的更多信息,請參閲合併權益變動表以及以引用方式納入本註冊聲明的經審計的合併財務報表附註12。
2023 年的資本變動
2023年12月19日,股東們提高了(i)資本範圍的上限,允許董事會在2028年12月18日之前隨時將股本增加到2,673,517.44瑞士法郎,方法是以每股名義價值0.01瑞士法郎發行89,117,248股股票;(ii)有條件資本從276,879.70瑞士法郎增加到891,172.48瑞士法郎。截至2023年12月31日,有條件股本降至829,972.48瑞士法郎,此前一位投資者在2023年12月12日至2023年12月31日期間通過行使預先注資認股權證,以名義價值0.01瑞士法郎發行了6,120,000股股票。因此,我們的股本增加了61,200瑞士法郎,資本範圍的上限增加到2,734,717.44瑞士法郎。根據瑞士公司法,新發行的6,120,000股股票已於2024年2月20日在商業登記處註冊。
2023年12月13日,我們以每股0.01瑞士法郎的價格向我們的全資子公司Addex Pharma SA發行了15,300,000股新註冊股份,將股本增加了15.3萬瑞士法郎,我們在商業登記冊中註冊了從有條件資本發行的總計29,986,185股新註冊股份。在這29,986,185股股票中,有17,458,950股是在投資者行使預融資認股權證後發行的,12,527,235股是在董事、執行經理和某些員工行使股權激勵單位後發行的。
 
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2023年6月14日,我們以每股0.01瑞士法郎的價格從我們的資本範圍向我們的全資子公司Addex Pharma SA發行了17,600,000股新註冊股份,使我們的股本增加了17.6萬瑞士法郎。
2023 年 5 月 31 日,股東 (i) 根據我們章程中新的第 3b 條,用新的瑞士公司法引入的資本範圍取代了法定資本,從而允許董事會在2028年5月30日之前的任何時候通過以每股名義價值0.01瑞士法郎發行57,674,155股股票,將股本增加到1,730,224.66瑞士法郎,並且 (ii) 增加了有條件資本從 151,975.93 瑞士法郎到 576,741.55 瑞士法郎不等。
股票和參與證書
Addex有一類股票,即每股面值為0.01瑞士法郎的註冊股票。每股已全額支付,擁有一票同等的股息權,沒有特權。我們沒有參與證書(參與獎金/Partizipationscheine)。
股權共享認證
股權共享證書可用於根據我們的股權激勵計劃向我們的員工和/或董事和/或顧問頒發。股權共享證書不構成股本的一部分,沒有名義價值,不授予任何投票權或出席股東大會的權利。共有1,700張股權股權證書(bons de jouissance /Genussscheine)。每份股權共享證書均授予認購我們1,000股股票的權利,以及根據條款第34條計算的清算收益的權利。我們的股票和股權共享證書未經認證。股東和股權共享證書持有人無權要求打印和交付證書,但是,任何股東或股權共享證書持有人可以隨時要求我們對其持股情況進行確認。
對股份可轉讓性和被提名人註冊的限制
在出售股東書面轉讓以及銀行或存款機構向Addex發出此類轉讓通知之後,銀行或存款機構賬簿中相應的記賬會影響未經認證股份的轉讓。如果股東在股份轉讓後希望在股東大會上投票或參加股東大會,則該股東必須提交股份登記表才能在Addex的股份登記冊中註冊並擁有投票權。未進行此類登記,股東不得在股東大會上投票或參加股東大會。美國存托股或存託憑證形式的股份由作為存託人的花旗銀行持有,並根據ADS持有人的指示在股東大會上投票。
如果購買者披露其姓名、公民身份或註冊辦事處和地址,並聲明已以自己的名義和為自己的賬户收購股份,則股票購買者將被記錄為擁有投票權的股東。
本條款第5條規定,在註冊申請中未明確表示將為自己的賬户持有股份的個人或實體(被提名人)可以在股票登記冊中作為股東登記,其投票權最高不超過商業登記冊中規定的股本的5%。被提名人持有的超過此限額的股份只有在被提名人披露其賬户持有商業登記冊中規定的1%或以上股本的任何個人或法律實體的名稱、地址和股權的情況下,才在具有投票權的股份登記冊中登記。
1% 的上限應相應地適用於通過資本所有權或投票權相互關聯或擁有共同管理層或以其他方式相互關聯的被提名人。股份是不可分割的,因此每份股份只有一位代表會被承認。此外,只能將股票質押給負責管理質押股東銀行存款的銀行。如果具有表決權的股權的登記是基於虛假信息進行的,則董事會可以取消此類登記,並具有追溯效力。條款中沒有關於給予例外情況的進一步規定,2023年也沒有批准任何例外情況。這些條款不包含任何關於取消特權的程序和條件以及對可轉讓性限制的規定。
 
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可轉換債券和期權
截至2024年2月29日,我們沒有未償還的可轉換或可交換債券或貸款。截至2024年2月29日,我們共有69,686,088份已發行股票工具,分為61,676,618份認股權證(“認股權證”),以及為ESOP預留的8,009,470股股票(“ESOP股票”)。ESOP股份授予集團的非執行董事、執行管理層成員、員工或顧問。它們的投資期為四年,認購比率為 1:1,到期期限為十年,行使價在0.05瑞士法郎至3.00瑞士法郎之間。有關非執行董事、執行管理層成員、僱員和顧問的股權激勵計劃的信息,請參閲本註冊聲明中以引用方式納入的經審計的合併財務報表附註13。
5,866,898份認股權證已授予與2018年3月28日增資有關的各類投資者。每份認股權證都使投資者有權在七年期內無條件地以3.43瑞士法郎的行使價認購一股註冊股票。
剩餘的55,809,720份認股權證已分別於2021年12月21日、2022年7月26日和2023年4月5日通過三次發行授予同一機構投資者(“機構投資者”)。每份認股權證都賦予機構投資者在2028年4月5日之前無條件認購一份代表120股股票的ADS,行使價為20美元(每股0.15瑞士法郎)。
證券交易所上市
我們的ADS自2020年1月29日起在納斯達克上市,代碼為 “ADXN”,自2007年5月21日以來,我們的股票一直在SIX上市,股票代碼為 “ADXN”。
股份登記處,ADS 的存管機構
我們的股票登記冊由 ShareCommService AG 維護。股票登記冊僅反映我們股票的記錄所有者。代表我們股票的ADS的持有人將不會被視為我們的股東,因此他們的姓名不會被記錄在我們的股票登記冊中。北卡羅來納州花旗銀行是代表我們股票的ADS的存管機構,ADS所代表的股票的託管人是蘇黎世花旗銀行。
代表我們股票的ADS持有人有權獲得此類ADS所依據的股份。有關代表我們股票和ADS持有人權利的ADS的討論,請參閲隨附的招股説明書中標題為 “美國存托股票描述” 的部分。
重大股權通知和披露
根據2015年《瑞士聯邦證券和衍生品交易金融市場基礎設施和市場行為法》或《金融市場基礎設施法》(“FMIA”)的適用條款,直接、間接或與其他方共同收購或處置我們的股份、與我們的股票相關的購買權或義務(“買入頭寸”)或與我們的股票相關的銷售權利或義務(“出售頭寸”)的人員,從而直接收購或處置我們的股份、購買權或義務(“出售頭寸”),從而直接收購或處置我們的股份、購買權或義務(“出售頭寸”),間接或與其他方共同達到、超過或低於以下水平我們投票權(無論是否可行使)的門檻為3%、5%、10%、15%、20%、25%、33%、50%或66%,必須在四個交易日內以書面形式將此類收購或處置通知我們和SIX披露辦公室。在收到此類通知後的兩個交易日內,我們必須通過SIX的電子出版平臺發佈此類信息。為了計算是否已達到或超過閾值,一方面不得對股票和買入頭寸以及賣出頭寸進行淨值。相反,必須單獨核算股票和買入頭寸以及銷售頭寸,如果各自的頭寸達到、超過或低於其中一個閾值,則每個頭寸都可能觸發披露義務。此外,如果實際股份所有權達到、超過或低於其中一個閾值,則必須單獨報告。
根據公司法第663c條,股票在證券交易所上市的瑞士公司必須在資產負債表附註中披露其重要股東及其持股,前提是這些信息是已知或應該知道的。重要股東被定義為持有所有投票權超過5%的股東和通過表決權聯繫在一起的股東和股東羣體。
 
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出價的義務
根據FMIA,任何直接或間接收購我們的股份,或與第三方一致行動,並因此超過我們投票權(無論可行使與否)331/ 3% 門檻的個人,都必須提交公開招標要約以收購我們 100% 的股份。公司的公司章程可以免除這一要求或將相關門檻提高到49%(分別是 “選擇退出” 和 “選擇加入”)。
在某些情況下,瑞士收購委員會或瑞士金融市場監管局 FINMA 可能會批准強制要約規則的豁免。此外,如果有關表決權是通過贈與、繼承或分割遺產、基於婚姻財產法的轉讓或執行程序獲得的,則沒有義務根據《聯邦財產法》及其實施條例進行公開招標。但是,此類收購必須通知瑞士收購機構。
 
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美國存托股份的描述
美國存托股票
N.A. 花旗銀行或花旗銀行是代表我們股票的ADS的存管機構。花旗銀行的存託辦公室位於紐約州格林威治街388號,紐約10013。ADS 代表存放在存管機構的證券的所有權權益。ADS 可能由通常被稱為美國存託憑證或 ADR 的證書代表。存管機構通常會指定一名託管人來保管存入的證券。在這種情況下,託管人是花旗銀行倫敦分行、花旗集團中心、加拿大廣場、金絲雀碼頭、倫敦E14 5LB、英國。
我們已根據存款協議指定花旗銀行為存託人。存款協議的形式已在F-6表格註冊聲明的封面下提交給美國證券交易委員會。您可以從美國證券交易委員會的網站(www.sec.gov)獲取存款協議的副本。檢索此類副本時,請參閲註冊號 333-235561。
我們向您簡要描述了ADS的重大條款以及您作為 ADS 所有者的重要權利。請記住,就其性質而言,摘要缺乏所彙總信息的準確性,ADS所有者的權利和義務將根據存款協議的條款而不是本摘要來確定。我們敦促您全面查看存款協議。本摘要描述中斜體部分描述了可能與ADS所有權有關但可能不包含在存款協議中的事項。
每股ADS代表接收和行使存託人和/或託管人的一百二十股股票的實益所有權權益的權利(見 “最新動態-ADS比率變化”)。ADS還代表存託人或託管人代表ADS所有者收到但由於法律限制或實際考慮未分配給ADS所有者的任何其他財產收取和行使受益權益的權利。我們和存託機構可以同意通過修改存款協議來更改ADS與股票的比率。該修正案可能會產生或改變ADS所有者應支付的存託費。託管人、存託人及其各自的被提名人將持有所有存放的財產,以造福ADS的持有人和受益所有人。存放的財產不構成存管人、託管人或其代理人的專有資產。根據存款協議的條款,存放財產的受益所有權將歸屬於ADS的受益所有人。存託人、託管人及其各自的被提名人將成為ADS代表的存放財產的記錄持有人,以使相應ADS的持有人和受益所有人受益。ADS的受益所有人可能是也可能不是 ADS 的持有人。ADS的受益所有人只能通過存款協議的條款通過ADS的註冊持有人,只能通過存託機構通過ADS的註冊持有人(代表適用的ADS所有者)以及存託人(代表相應ADS的所有者)直接或間接地通過託管人或其各自的代理人獲得和行使存款財產的實益所有權權益。
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作為 ADS 的所有者,我們不會將您視為我們的股東之一,您也不會擁有直接的股東權利。存管機構將代表您持有您的存託憑證所依據的股票所附的股東權利。作為存託憑證的所有者,您只能在存款協議中規定的範圍內通過存管機構行使存託憑證所代表股份的股東權利。要行使存款協議中未規定的任何股東權利,作為ADS所有者,您需要安排取消您的存款證併成為直接股東。
您擁有ADS的方式(例如,在經紀賬户中與註冊持有人相比,或者作為憑證存款與非認證ADS的持有人)可能會影響您的權利和義務,以及向您提供存託人服務的方式和範圍。
作為存託憑證的所有者,您可以通過以您的名義註冊的ADR、通過經紀賬户或保管賬户,或者通過存管機構以您的名義設立的反映未認證存託憑證註冊情況的賬户(通常稱為直接註冊系統或DRS)來持有您的存託憑證。直接登記制度反映了存管人對存託憑證所有權的無證書(賬面記賬)登記。在直接登記制度下,存託憑證的所有權由存管人向存託憑證持有人發佈的定期報表來證明。直接註冊系統包括存管機構與存託信託公司(DTC)之間的自動轉賬,後者是美國股票證券的中央賬面記賬清算和結算系統。如果您決定通過經紀賬户或保管賬户持有ADS,則必須依靠經紀人或銀行的程序來維護您作為ADS所有者的權利。銀行和經紀商通常通過清算和結算系統(例如DTC)持有諸如ADS之類的證券。此類清算和結算系統的程序可能會限制您行使作為ADS所有者的權利的能力。如果您對這些限制和程序有任何疑問,請諮詢您的經紀人或銀行。通過DTC持有的所有ADS都將以DTC被提名人的名義註冊。本摘要描述假設您已選擇通過以您的名義註冊的ADS直接擁有ADS,因此,我們將您稱為 “持有者”。當我們提到 “您” 時,我們假設讀者擁有ADS,並且將在相關時間擁有ADS。
在適用法律允許的最大範圍內,以存管人或託管人的名義登記股份,應將適用股份的記錄所有權賦予存管人或託管人,此類股票的實益所有權和利益始終歸代表這些股票的ADS的受益所有人。存管人或託管人應隨時有權對所有存放財產行使受益所有權,在每種情況下,只能代表代表存放財產的ADS的持有人和受益所有人。
股息和其他分配
作為ADS的持有人,您通常有權獲得我們對存放在託管人的證券所做的分配。但是,您收到的這些發行版可能會受到實際考慮和法律限制的限制。在扣除適用費用、税款和開支後,ADS持有人將根據存款協議的條款獲得此類分配,該分配與截至指定記錄日期持有的ADS數量成比例。
現金分配
每當我們為存放在託管人的證券進行現金分配時,我們都會將資金存入托管人。在收到所需資金的存入確認後,存管機構將根據瑞士的法律和法規,安排將以美元以外的貨幣收到的資金兑換成美元,並將美元分配給持有人。只有在切實可行且美元可以轉移到美國的情況下,才會轉換為美元。保管人將採用同樣的方法分配出售託管人持有的與存款證券有關的任何財產(例如未分配權利)的收益。
現金的分配將扣除持有人根據存款協議條款應支付的費用、開支、税款和政府費用。存管機構將把任何無法分配的現金金額存放在無息賬户中,以造福適用的持有人和受益人
 
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ADS的所有者,直到可以進行分配,或者必須根據美國相關州的法律將存管人持有的資金作為無人認領的財產予以避讓。
股票分配
每當我們免費分配存放在託管人的證券的股份時,我們都會將適用數量的股票存入托管人。收到此類存款確認後,存託機構將向持有人分配代表存入股份的新存託憑證,或者修改ADS與股票的比例,在這種情況下,您持有的每份ADS將代表以這種方式存放的額外股票的權利和利益。只會分發全新的 ADS。將出售部分權益,此類出售的收益將像現金分配一樣進行分配。
新ADS的分配或股票分配後ADS與股票比率的修改將扣除持有人根據存款協議條款應支付的費用、支出、税款和政府費用。為了繳納此類税款或政府費用,存管人可以出售以這種方式分配的全部或部分新股。
如果新ADS會違反法律(例如美國證券法)或在操作上不可行,則不會進行此類分發。如果存管機構不按上述方式分配新的ADS,則可以根據存款協議中描述的條款出售收到的股票,並將像分配現金一樣分配出售收益。
權利分配
每當我們打算分配認購額外股份的權利時,我們都會事先通知存管機構,我們將協助存管機構確定向持有人分配額外ADS的認購權是否合法和合理可行。
存管機構將制定程序,向持有人分配額外ADS的認購權,並使此類持有人能夠行使此類權利,前提是向ADS持有人提供這些權利是合法和合理可行的,並且我們提供存款協議中規定的所有文件(例如解決交易合法性的意見)。行使權利後,您可能需要支付費用、開支、税款和其他政府費用才能訂閲新的ADS。存管機構沒有義務制定程序,為除ADS形式以外的新股的持有人分配和行使認購權提供便利。
在以下情況下,保管人不會將權利分配給您:

我們沒有及時要求將權利分配給您,或者我們要求不要將權利分配給您;或

我們未能向保管人交付令人滿意的文件;或

分發這些權利是不合理的。
如果出售合法且合理可行,則存管人將出售未行使或未分配的權利。此類出售的收益將像現金分配一樣分配給持有人。如果存管人無法出售權利,它將允許權利失效。
選修分佈
每當我們打算以現金或額外股份的形式分配股息時,我們都會事先通知存管機構,並説明我們是否希望向您提供選擇性分配。在這種情況下,我們將協助保存人確定這種分配是否合法和合理可行。
只有在合理可行且我們提供了存款協議中設想的所有文件的情況下,保存人才會向您提供選擇。在這種情況下,存管機構將制定程序,使您能夠選擇接收現金或其他ADS,每種情況均如存款協議所述。
 
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如果不向您提供選擇,您將獲得現金或額外的ADS,具體取決於瑞士的股東在未能做出選擇時將獲得的收入,如存款協議中有更全面的描述。
其他發行版
每當我們打算分配除現金、股份或認購額外股份的權利以外的財產時,我們都會提前通知存管機構,並説明我們是否希望向您進行此類分配。如果是,我們將協助存管機構確定向持有人進行此類分配是否合法且合理可行。
如果向您分配此類財產是合理可行的,並且如果我們向保管人提供存款協議中設想的所有文件,則存管人將以其認為可行的方式將財產分配給持有人。
分配將扣除持有人根據存款協議條款應支付的費用、開支、税款和政府費用。為了支付此類税款和政府費用,存管人可以出售所收到的全部或部分財產。
在以下情況下,存管人不會將財產分配給您,而是會出售財產:

我們不要求將該財產分配給您,也不要求將該財產分配給您;或

我們沒有向保管人交付令人滿意的文件;或

存管機構認定,向你分發的全部或部分款項在合理程度上是不切實際的。與現金分配一樣,此類出售的收益將分配給持有人。
兑換
每當我們決定贖回存於託管人的任何證券時,我們都會提前通知存管機構。如果可行,並且如果我們提供存款協議中設想的所有文件,則存管機構將向持有人提供贖回通知。
將指示託管人通過支付適用的贖回價格交出正在贖回的股份。存管機構將根據存款協議的條款,將以美元以外的貨幣收到的贖回資金兑換成美元,並將制定程序,使持有人在向存管機構交出存託憑證後能夠獲得贖回的淨收益。在兑換 ADS 時,您可能需要支付費用、開支、税款和其他政府費用。如果贖回的美國存託憑證少於所有存託憑證,則將抽籤或按比例選擇待贖回的ADS,具體由存管機構決定。
影響股票的變更
存入您的ADS的股票可能會不時發生變化。例如,此類股份的名義或面值可能發生變化、分割、取消、合併或任何其他重新分類,或者公司資產的資本重組、重組、合併、合併或出售。
如果發生任何此類變更,則在法律和存款協議允許的範圍內,您的ADS將代表收取就存款持有的股票而收到或交換的財產的權利。在這種情況下,存管機構可以向您交付新的ADS,修改存款協議、ADR和F-6表格上適用的註冊聲明,要求將您現有的ADS換成新的ADS,並採取任何其他適當行動來反映影響股票的ADS的變化。如果存管人無法合法地將此類財產分配給您,則存管人可以出售此類財產並將淨收益分配給您,就像現金分配一樣。
存入股票後發行ADS
如果您或您的經紀人向託管人存入股票,存管機構將交付存託管。只有在您支付任何適用的發行費用後,存管機構才會將這些 ADS 交付給您指定的人
 
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以及向託管人轉讓股票時應支付的任何費用和税款,並提供存款協議可能要求的文件。您存入股票和獲得ADS的能力可能會受到存款時適用的美國和瑞士法律考慮因素的限制。
ADS的發行可能會推遲到存管機構或託管人收到確認已獲得所有必需的批准並且股票已正式轉讓給託管人之後。存管機構只會發行整數的美國存託憑證。
當您存入股票時,您將負責將有效的所有權轉讓給存管機構。因此,您將被視為陳述並保證:

股票經正式授權、有效發行、全額支付、不可評估且合法獲得;

與此類股份有關的所有先發制人(和類似)權利(如果有)均已有效放棄或行使;

您已獲得存入股票的正式授權;

存入的股票不含任何留置權、抵押權、擔保利息、費用、抵押貸款或不利索賠,不是,存款後可發行的ADS也不會是 “限制性證券”(定義見存款協議);以及

提交存入的股票並未被剝奪任何權利或應享權利。
如果任何陳述或保證在任何方面都不正確,我們和存管機構可以採取一切必要措施糾正虛假陳述的後果,費用由您承擔。
ADR 的轉移、合併和拆分
作為ADR持有人,您將有權轉讓、合併或拆分您的ADR和由此證明的ADS。對於ADR的轉讓,您必須交出ADR才能轉移到存管機構,並且還必須:

確保交出的 ADR 得到適當背書或以適當形式進行轉讓;

提供保存人認為適當的身份和簽名真實性證明,以及存款協議中設想的其他事項的證明;

遵守適用的法律和法規,包括我們和存管機構根據存款協議、ADS、ADR 和適用法律制定的法規;

提供紐約州或美國要求的任何轉賬印章;以及

在轉讓ADR時,根據存款協議的條款,支付ADR持有人應支付的所有適用費用、收費、開支、税款和其他政府費用。
要合併或拆分您的ADR,您必須將相關ADR交還給存管機構,同時要求將其合併或拆分,並且必須根據存款協議的條款,在合併或拆分ADR時支付ADR持有人應支付的所有適用費用、費用和開支。
取消ADS後提取股份
作為持有人,您將有權向存管機構出示您的ADS進行註銷,然後在託管人辦公室領取相應數量的標的股票。您提取ADS持有的股份的能力可能會受到提款時適用的美國和瑞士考慮因素的限制。為了提取由您的ADS代表的股票,您將需要向存管機構支付取消ADS的費用以及股票轉讓時應支付的任何費用和税款。您承擔提款時交付所有資金和證券的風險。一旦取消,ADS將不享有存款協議規定的任何權利。
如果您持有以您的名義註冊的 ADS,存管機構可能會要求您在 之前提供任何簽名和保管人可能認為適當的其他文件的身份證明和真實性
 
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它會取消你的 ADS。您的存託憑證所代表的股份的提取可能會延遲到存託機構收到令人滿意的證據證明遵守了所有適用法律和法規之後。請記住,存管機構只接受代表整數存款證券的ADS進行註銷。
您將有權隨時撤回由您的ADS代表的證券,除非以下原因:

暫時延遲可能是因為 (i) 股票或美國存託憑證的過户賬簿已關閉,或 (ii) 由於股東大會或支付股息而凍結股票;

有義務支付費用、税款和類似費用;或

因適用於 ADS 的法律或法規或提取存款證券而施加的限制。
除非遵守法律的強制性規定,否則不得修改存款協議以損害您提取ADS所代表證券的權利。
投票權
作為持有人,根據存款協議,您通常有權指示存管人對您的ADS所代表的股票行使投票權。本招股説明書的 “股本和公司章程説明” 中描述了股份持有人的投票權。
應我們的要求,存管人將向您分發我們發來的任何股東大會通知,以及解釋如何指示存管機構行使由ADS代表的證券的表決權的信息。保管人可以根據要求向ADS持有人分發有關如何檢索此類材料的指示,而不是分發此類材料。
如果存管機構及時收到ADS持有人的投票指示,則在不違反瑞士法律和我們的公司章程或類似文件的前提下,儘量根據此類投票指示(親自或通過代理人)對持有人ADS代表的證券進行表決或讓其代理人進行表決。
未收到投票指示的證券將不進行投票(除非存款協議中另有規定)。如果存託機構及時收到表決指示,但沒有具體説明存託人對該持有人存款憑證所代表的證券進行投票的方式,則存管機構將認為該持有人(除非在分發給持有人的通知中另有規定或存款協議中另有規定)已指示存託人採取一切必要措施,使公司股東選出的獨立代理持有人能夠根據書面提案或建議進行投票董事會的。請注意,存託銀行執行投票指示的能力可能會受到實際和法律限制以及存款證券條款的限制。我們無法向您保證您會及時收到投票材料,從而使您能夠及時將投票指示退還給存託銀行。
費用和收費
作為 ADS 持有人,您需要根據存款協議的條款支付以下費用:
服務
Fee

ADS 的發行(例如,存入股票、ADS 與股票比率變動或出於任何其他原因發行的 ADS),不包括因股票分配而發行的 ADS
每發行的ADS最多為5美分

取消存款憑證(例如,在ADS與股票的比率發生變化時,或出於任何其他原因取消ADS)
每取消 ADS 最多 5 美分
 
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服務
Fee

現金分紅或其他現金分配(例如,出售權利和其他權利時)
每持有 ADS 最多可達 5 美分

根據 (i) 股票分紅或其他免費股票分配,或 (i) 行使購買額外 ADS 的權利進行分配
每持有 ADS 最多可達 5 美分

分配 ADS 以外的證券或購買額外ADS的權利(例如,分拆時)
每持有 ADS 最多可達 5 美分

ADS 服務
在存管機構確定的適用記錄日期持有的每份ADS最多5美分

ADS 轉讓的登記(例如,在 ADS 的註冊所有權轉讓登記時、ADS 向 DTC 轉讓時,反之亦然,或者出於任何其他原因)
每筆轉賬 ADS(或其中的一小部分)最多 5 美分

將一個系列的ADS轉換為另一個系列的ADS(例如,將全權ADS的部分授權ADS轉換為全權ADS時,或者將限制性ADS(定義見存款協議)轉換為可自由轉讓的ADS時,反之亦然)。
每轉換 ADS(或其中的一小部分)最多為 5 美分
作為 ADS 持有者,您還有責任支付某些費用,例如:

税費(包括適用的利息和罰款)和其他政府費用;

註冊費可能不時生效,適用於在股票登記冊上註冊股份,分別適用於在存款和提款時以託管人、存管機構或任何被提名人的名義向或從託管人、存管機構或任何被提名人的名義轉移股份;

某些有線電視、電報和傳真傳輸和交付費用;

存管機構和/或服務提供商(可能是存管機構的部門、分支機構或附屬機構)在兑換外幣時收取的費用、支出、點差、税收和其他費用;

存管機構為遵守適用於股票、ADS和ADR的外匯管制法規和其他監管要求而產生的合理和慣常的自付費用和開支;以及

存管人、託管人或任何被提名人產生的與ADR計劃相關的費用、收費、成本和開支。
ADS 的費用和收費 (i) ADS 的發行,以及 (ii) 取消美國存託憑證的費用將向發行人收取(就ADS發行而言)和ADS被取消的人員(如果是取消ADS)。就存託機構向DTC發行的存託憑證而言,ADS的發行和取消費用可以從通過DTC進行的分配中扣除,並可能向收到所發行的ADS的DTC參與者收取,或視情況而定,持有ADS的DTC參與者代表受益所有人收取,並將由DTC參與者收取根據當時有效的DTC參與者的程序和慣例,適用的受益所有人的賬户。自適用的ADS記錄之日起,向持有人收取與分配有關的ADS費用和收費以及ADS服務費。如果是現金分配,則從分配的資金中扣除適用的ADS費用和收費金額。對於(i)現金以外的分配和(ii)ADS服務費,將從ADS記錄之日起向持有人開具ADS費用和收費金額的發票,並且此類ADS費用和收費可能會從向ADS持有人的分配中扣除。對於通過DTC持有的ADS,ADS費用以及除現金和ADS服務費以外的分配費用可以從通過DTC進行的分配中扣除,並且可以根據DTC規定的程序和慣例向DTC參與者收取,DTC參與者反過來收取此類金額
 
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ADS 費用和向其持有 ADS 的受益所有人收取的費用。在(i)註冊ADS轉賬的情況下,ADS轉讓費將由ADS轉讓的ADS持有人或ADS的受讓人支付;(ii)將一個系列的ADS轉換為另一個系列的ADS,ADS轉換費將由ADS轉換的持有人或轉換後的ADS的交付對象支付。
如果拒絕支付存管費,則根據存款協議的條款,存管機構可以在收到款項之前拒絕所請求的服務,也可以從向ADS持有人分配的任何存管費中扣除存管費金額。
請注意,您可能需要支付的費用和收費可能會隨着時間的推移而有所不同,並且可能由我們和存託人更改。您將收到有關此類變更的事先通知。存託人可以根據我們和存託人不時商定的條款和條件,通過提供就ADR計劃收取的部分ADS費用或其他方式,向我們償還我們在ADR計劃方面產生的某些費用。
修正和終止
未經您的同意,我們可以與存管人達成協議,隨時修改存款協議。對於任何可能對存款協議下的任何實質性權利造成重大損害的修改,我們承諾提前30天通知持有人。我們不會將根據《證券法》註冊ADS或有資格進行賬面記錄結算的任何合理必要修改或補充視為對您的實質性權利造成重大損害,在每種情況下,均不徵收或增加您必須支付的費用和收費。此外,對於為遵守適用法律條款而需要進行的任何修改或補充,我們可能無法事先通知您。
如果您在存款協議的修改生效後繼續持有ADS,您將受存款協議修改的約束。不能修改存款協議以阻止您提取ADS所代表的股票(除非法律允許)。
我們有權指示存管人終止存款協議。同樣,在某些情況下,保存人可以主動終止存款協議。無論哪種情況,存管機構都必須在終止前至少30天通知持有人。在終止之前,您根據存款協議享有的權利將不受影響。
終止
終止後,存管機構將繼續收取收到的分配(但在您要求取消ADS之前不會分配任何此類財產),並可能出售存款持有的證券。出售後,存管機構將在無息賬户中持有此類出售的收益以及隨後為ADS持有人持有的任何其他資金。屆時,存管機構對ADS持有人沒有其他義務,只能説明當時為ADS持有人持有的仍未償還的資金(扣除適用的費用、税款和開支後)。
在存款協議的任何終止方面,存託機構可以向ADS的所有者提供一種提取其ADS代表的股份的手段,並指示此類股份的存託人參與存託人設立的無贊助的美國存托股票計劃。存款協議終止後能否獲得無擔保的美國存托股將取決於是否滿足適用於創建無擔保的美國存托股份和支付適用的存託費的某些美國監管要求。
存託書
存管機構將在其存管辦公室保存 ADS 持有人的記錄。您可以在正常工作時間在該辦公室查看此類記錄,但僅用於與其他持有人溝通,以處理與ADS和存款協議相關的業務事務。
 
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保管人將在紐約維持設施,以記錄和處理存託憑證的發放、取消、合併、拆分和轉讓。在法律不禁止的範圍內,這些設施可能會不時關閉。
義務和責任限制
存款協議限制了我們的義務和存管人對您的義務。請注意以下幾點:

我們和存管機構僅有義務在沒有疏忽或惡意的情況下采取存款協議中明確規定的行動。

保管人對未執行表決指示、任何表決方式或任何表決的效果不承擔任何責任,前提是保管人本着誠意行事並符合存款協議的條款。

對於未能確定任何行動的合法性或可行性、代表我們轉交給您的任何文件的內容或此類文件任何翻譯的準確性、與投資股票相關的投資風險、股份的有效性或價值、因ADS或其他存放財產的所有權而產生的任何税收後果、信用價值,存管機構不承擔任何責任任何第三方,允許存款協議條款規定的任何權利失效,我們任何通知的及時性,或者我們未能發出通知,或者DTC或任何 DTC 參與者提供的信息的任何作為或不作為或提供的信息。

保存人對任何繼任保存人就完全在保存人辭職或被免職後產生的任何事項有關的作為或不作為承擔責任。

我們和存管機構沒有義務採取任何與存款協議條款不一致的行為。

如果由於任何條款、現行或未來的法律或法規,包括任何證券交易所的法規,或由於我們公司章程的當前或未來條款,或由於我們的《公司章程》的當前或未來條款,或由於我們的《公司章程》的當前或未來條款,或任何條款,阻止或禁止我們或存管人因或延遲從事或執行存款協議條款所要求的任何行為或事情,或受到任何民事或刑事處罰或限制,我們和存管機構不承擔任何責任或管理存款證券,或因任何上帝行為或戰爭而管理或超出我們或保存人控制範圍的其他情況。

我們和存管機構不因行使或未能行使存款協議、我們的公司章程或存款證券的任何條款或管理存款證券的任何條款中規定的任何自由裁量權而承擔任何責任。

對於依賴法律顧問、會計師、任何出示股票存款的人、任何ADS持有人或其授權代表,或我們任何一方真誠地認為有能力提供此類建議或信息的任何其他人的建議或信息,我們和存管機構進一步不承擔任何責任。

對於任何持有人或受益人所有者無法從向股票持有人提供但根據存款協議條款未向您提供的任何分配、發行、權利或其他利益中受益,我們和存管機構也不承擔任何責任。

我們和保存人可依賴任何被認為是真實且由有關各方簽署或出示的書面通知、請求或其他文件,而無需承擔任何責任。

我們和存管人還不承擔任何違反存款協議條款的後果性或懲罰性損害賠償的責任。

我們和存管機構不承擔因ADS持有人或受益所有人持有ADS的方式而產生的損失、負債、税款、費用或開支所產生的責任,包括通過經紀賬户持有ADS所產生的損失、負債、税款、費用或開支。
 
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存款協議的任何條款均無免責聲明《證券法》的任何責任。

存款協議中的任何內容均未在我們、存管人和作為ADS持有人的您之間產生合夥企業或合資企業,也未建立信託關係。

存款協議中的任何內容均不妨礙花旗銀行(或其關聯公司)參與對我們不利的各方或ADS所有者擁有權益的交易,存款協議中沒有任何規定花旗銀行有義務向我們或ADS所有者披露這些交易或在這些交易過程中獲得的任何信息,或説明作為這些交易的一部分收到的任何款項。
税收
您將負責ADS和ADS代表的證券的應繳税款和其他政府費用。我們、存管人和託管人可以從任何分配中扣除持有人應繳的税款和政府費用,並可能出售任何和所有存款財產,以支付持有人應繳的税款和政府費用。如果銷售收益不足以支付應繳税款,則您將對任何虧損負責。
在適用持有人繳納所有税款和費用之前,存管機構可以拒絕發行美國存託憑證、交付、轉賬、拆分和合並存款證券。存管人和託管人可以採取合理的行政行動,代表您獲得退税和減少任何分配的預扣税款。但是,您可能需要向存管人和託管人提供納税人身份和居住證明,以及存管人和託管人為履行法律義務可能需要的其他信息。對於基於為您獲得的任何税收優惠而提出的任何税收索賠,您必須向我們、存管人和託管人提供賠償。
外幣兑換
如果可行,存管機構將安排將收到的所有外幣兑換成美元,並將根據存款協議的條款分配美元。您可能需要支付兑換外幣時產生的費用和開支,例如為遵守貨幣兑換管制和其他政府要求而產生的費用和開支。
如果外幣的兑換不切實際或不合法,或者如果任何必要的批准被拒絕或無法以合理的成本或在合理的期限內獲得,則存管機構可以自行決定採取以下任何行動:

在切實可行和合法的範圍內兑換外幣,然後將美元分配給兑換和分配對他們來説合法可行的持有者。

將外幣分配給合法可行的持有人。

為適用持有人持有外幣(不承擔利息責任)。
適用法律/豁免陪審團審判
存款協議以及ADR和ADS將根據紐約州法律進行解釋。股份(包括ADS代表的股份)持有人的權利受瑞士法律管轄。作為ADS的所有者,您不可撤銷地同意,由存款協議、ADS或ADR引起的任何涉及公司或存管人的法律訴訟只能在紐約市的州或聯邦法院提起。
作為存款協議的一方,在適用法律允許的最大範圍內,您不可撤銷地放棄在存款協議或針對我們和/或存管機構的存款協議或ADR引起的任何法律訴訟中接受陪審團審判的權利。
 
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存款協議規定,在法律允許的範圍內,ADS持有人放棄就他們可能因我們的股票、ADS或存款協議而對我們或存款機構提出的任何索賠,包括根據美國聯邦證券法提出的任何索賠,接受陪審團審判的權利。如果我們或保管人反對陪審團基於豁免的審判要求,法院將根據適用的判例法,根據該案的事實和情況,確定豁免是否可執行。但是,如果您同意存款協議的條款,則不會被視為放棄了我們或存管機構對美國聯邦證券法及其下令頒佈的規章制度的遵守。
 
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分配計劃
證券的賣出股東及其任何質押人、受讓人和利益繼承人可以不時在美國存託證券目前上市的主要交易市場或任何其他證券交易所、市場或交易設施或私下交易中出售本協議涵蓋的任何或所有證券。這些銷售可以按固定價格或協議價格進行。出售證券的股東在出售證券時可以使用以下任何一種或多種方法:

普通經紀交易和經紀交易商招攬賣出價股東的交易;

大宗交易,其中經紀交易商將嘗試以代理人的身份出售證券,但可能以委託人的身份持倉和轉售部分區塊以促進交易;

由經紀交易商作為委託人購買,經紀交易商將其賬户轉售;

根據適用交易所規則進行交易所分配;

私下協商交易;

結算在本招股説明書所屬註冊聲明生效之日之後達成的賣空、貸款或質押;

通過經紀交易商進行交易,這些經紀交易商同意賣出股東以每隻證券的規定價格出售指定數量的此類證券;

通過期權或其他對衝交易的寫入或結算,無論是通過期權交易所還是其他方式;

任何此類銷售方法的組合;或

適用法律允許的任何其他方法。
賣出股東還可以在離岸交易或公開市場交易中根據第144條或根據《證券法》獲得的任何其他註冊豁免(如果有)而不是根據本招股説明書出售證券,前提是它符合這些條款的標準並符合這些條款的要求。
賣方股東聘請的經紀交易商可以安排其他經紀交易商參與銷售。經紀交易商可以從賣出股東(或者,如果有任何經紀交易商充當證券賣出股東的代理人,則從賣出股東那裏獲得佣金或折扣),但除非本招股説明書補充文件另有規定,否則如果代理交易不超過慣常經紀佣金,則根據金融業監管局第2121條及其補充材料.02。
在出售證券或其權益時,賣出股票的股東可以與經紀交易商或其他金融機構進行套期保值交易,而經紀交易商或其他金融機構反過來可能在對衝他們所持頭寸的過程中賣空證券。賣出股票的股東也可以賣空證券並交付這些證券以平倉其空頭頭寸,或者將證券貸款或質押給經紀交易商,而經紀交易商反過來可能會出售這些證券。賣出股東還可以與經紀交易商或其他金融機構進行期權或其他交易,或者創建一種或多種衍生證券,要求向該經紀交易商或其他金融機構交付本招股説明書提供的證券,此類經紀交易商或其他金融機構可以根據本招股説明書(經補充或修訂以反映此類交易)轉售這些證券。儘管如此,出售股票的股東不得使用特此註冊的證券來彌補在美國證券交易委員會最初宣佈本招股説明書所包含的註冊聲明生效之日之前對我們的股票或ADS的賣空。
賣出股東可以不時質押或授予其擁有的部分或全部證券的擔保權益,如果其違約履行擔保債務,質押人或有擔保方可以不時根據本招股説明書或本招股説明書的任何修正案提供和出售在此註冊的證券,必要時修改賣出股東名單,將質押人、轉讓人包括在內根據本招股説明書作為賣出股東的利益繼任者或其他繼任者。在其他情況下,出售股票的股東也可以轉讓和捐贈在此註冊的證券
 
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在這種情況下,就本招股説明書而言,受讓人、受讓人、質押人或其他利益繼承人將是出售受益所有人。
根據《證券法》第2(a)(11)條的定義,出售證券的股東和任何參與出售證券的經紀交易商或代理人可能被視為與此類銷售有關的 “承銷商”。在這種情況下,根據《證券法》,此類經紀交易商或代理人收到的任何佣金以及轉售他們購買的證券所得的任何利潤均可被視為承保佣金或折扣。如果賣出股東是《證券法》第2(a)(11)條所指的 “承銷商”,則它將受包括該法第172條在內的《證券法》中適用的招股説明書交付要求的約束,並可能承擔某些法定責任,包括但不限於《證券法》第11、12和17條以及《交易法》第10b-5條。
我們需要支付我們在證券註冊過程中產生的某些費用和開支。我們已同意賠償出售股東的某些損失、索賠、損害賠償和責任,包括《證券法》規定的責任。
我們同意保持本招股説明書一部分的註冊聲明始終有效,直到出售的股東不再擁有任何認股權證。如果適用的州證券法有要求,則轉售證券只能通過註冊或持牌經紀人或交易商出售。此外,在某些州,除非本協議所涵蓋的轉售證券已在適用州註冊或有資格出售,或者已獲得註冊或資格要求豁免並得到遵守,否則不得出售。
根據經修訂的1934年《證券交易法》或《交易法》的適用規則和條例,在開始分配之前,任何參與分銷轉售證券的人都不得在M條例所定義的適用限制期內同時從事與ADS或股票有關的做市活動。此外,出售股票的股東將受到《交易法》及其相關規則和條例(包括M條例)的適用條款的約束,該條款可能會限制賣出股股東或任何其他人購買和出售ADS的時機。我們將向出售的股東提供本招股説明書的副本,並告知他們需要在出售時或之前向每位賣出股東提供本招股説明書的副本(包括遵守《證券法》第172條)。
在賣出股東以書面形式通知我們,已與經紀交易商就通過大宗交易、特別發行、交易所分銷或二次分銷或經紀商或交易商收購在此註冊的證券達成任何實質性安排後,將根據《證券法》第424 (b) 條在需要時提交本招股説明書的補充文件,披露 (i) 賣出股東的姓名和參與的經紀交易商,(ii)所涉及的證券數量,(iii)價格(iv)向此類經紀交易商支付的佣金或允許的折扣或優惠(如適用);(v)此類經紀交易商沒有進行任何調查以核實本招股説明書中列出或以提及方式納入的信息,以及(vi)與交易相關的其他事實。
 
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費用
以下是我們在行使認股權證時可發行的美國存託憑證和美國存託憑證應支付的本次發行的預計費用。除美國證券交易委員會的註冊費外,所有金額均為估算值,可能會發生變化:
美國證券交易委員會註冊費
$ 729
正在打印
$ 32,000
法律費用和開支
$ 145,000
會計費用和開支
$ 30,000
ADS 發行費用由 Addex Therapeutics 支付
$ 132,314
其他費用
$ 10,000
總計
$ 350,043
法律事務
除非在任何招股説明書中另有説明,否則位於紐約、紐約的 Cooley LLP 將代表我們處理任何發行事宜,並將移交美國聯邦和紐約法律的某些事項。除非在任何招股説明書補充文件中另有説明,否則Homburger AG將移交所發行的證券的有效性以及與瑞士法律有關的其他法律事務。我們將在適用的招股説明書補充文件中列出的法律顧問可以向任何承銷商、交易商或代理人轉交其他法律事務。
專家
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併財務報表以及本招股説明書中以引用方式納入的三年中每年的合併財務報表是根據獨立註冊會計師事務所BDO AG的報告編入的,該報告以引用方式註冊成立,由該公司作為審計和會計專家授權。
送達訴訟和執行判決
我們根據瑞士法律組建,我們的註冊辦事處和住所位於瑞士日內瓦的 Plan-les-Ouates。此外,我們的許多董事和執行官以及每家子公司的許多董事都不是美國居民,這些人的全部或大部分資產位於美國境外。因此,投資者可能無法在美國境內向我們或此類人員送達訴訟程序,也無法對他們執行在美國法院作出的判決,包括根據美國聯邦證券法民事責任條款作出的訴訟判決。我們的瑞士律師告訴我們,僅以美國聯邦和州證券法為前提的民事責任的原始訴訟或執行美國法院判決的訴訟在瑞士的可執行性存在疑問。除其他外,僅根據美國聯邦或州證券法對瑞士境內個人提起的原始訴訟受經修訂的1987年《瑞士聯邦國際私法法》(PILA)中規定的原則管轄。該法規規定,如果結果與瑞士的公共政策不相容,則瑞士法院不得適用非瑞士法律的條款。此外,不論其他適用何種法律,瑞士法律的強制性條款都可能適用。
瑞士和美國沒有規定相互承認和執行民商事判決的條約。瑞士境內美國法院判決的承認和執行受 PILA 規定的原則管轄。該法規原則上規定,只有在以下情況下,非瑞士法院作出的判決才能在瑞士執行:

根據 PILA,非瑞士法院擁有管轄權;

此類非瑞士法院的判決已成為最終判決,不可上訴;
 
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該判決不違反瑞士的公共政策;

法庭程序和導致判決的文件送達符合正當法律程序;以及

任何涉及相同立場和相同主題的訴訟均未在瑞士首次提起,也未在瑞士進行過裁決,也未在第三國進行過裁決,該裁決在瑞士是可以承認的。
 
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在哪裏可以找到更多信息
我們受適用於外國私人發行人的《交易法》信息報告要求的約束。因此,我們需要向美國證券交易委員會提交報告和其他信息,包括20-F表的年度報告和6-K表的定期報告。這些報告可在下述網站上獲得。作為外國私人發行人,我們不受與委託書的提供和內容有關的《交易法》規定的約束,我們的高管、董事和主要股東將不受該法第16條中包含的報告和短期利潤回收條款的約束。此外,根據《交易法》,我們無需像根據該法註冊證券的美國公司一樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表。
美國證券交易委員會維護着一個網站,其中包含有關以電子方式向美國證券交易委員會申報的發行人(例如我們)的報告和信息聲明以及其他信息。該網站的地址是 www.sec.gov。
本招股説明書是我們向美國證券交易委員會提交的F-1表格註冊聲明的一部分,不包含註冊聲明中的所有信息。完整的註冊聲明可從美國證券交易委員會或我們獲得,如下所示。確定已發行證券條款的文件形式是或可能作為本招股説明書一部分的註冊聲明的附錄提交。本招股説明書中關於這些文件的陳述是摘要,每份聲明均參照其所引用的文件在各個方面進行了限定。您應參考實際文件,以更完整地描述相關事項。如上所述,您可以通過美國證券交易委員會的網站查看註冊聲明的副本。
我們還維護着一個網站 www.addextherapeutics.com/en/,您可以通過該網站訪問我們的美國證券交易委員會文件。我們的網站包含或可以通過我們的網站訪問的信息不屬於本招股説明書的一部分,也不得以引用方式納入本招股説明書。我們在本招股説明書中僅將我們的網站地址作為非活躍的文本參考文獻。
 
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通過引用納入某些信息
美國證券交易委員會允許我們將我們向美國證券交易委員會提交的信息 “以引用方式納入” 本招股説明書。這意味着我們可以通過向您介紹向美國證券交易委員會單獨提交的另一份文件來披露重要信息。以引用方式納入的信息被視為本招股説明書的一部分。
我們在本招股説明書中以引用方式納入了我們向美國證券交易委員會提交的以下文件:

我們於 2024 年 4 月 18 日向美國證券交易委員會提交了截至 2023 年 12 月 31 日財政年度的20-F表年度報告;

我們 2024 年 4 月 18 日關於 6-K 表格的報告及其附錄 99.1

我們 2024 年 4 月 3 日關於 6-K 表格的報告及其附錄 99.1

我們 2024 年 1 月 30 日的 6-K 表格報告及其附錄 99.1

我們 2023 年 12 月 20 日關於 6-K 表格的報告及其附錄 99.1

我們 2023 年 12 月 14 日關於 6-K 表格的報告及其附錄 99.1

我們於2023年11月29日發佈的6-K表格報告,內容涉及截至2023年9月30日的三個月和九個月期間的中期業績,包括附錄99.1和99.2

我們於 2023 年 11 月 28 日提交的 6-K 表格報告及其附錄 99.1

我們於 2023 年 11 月 14 日提交的 6-K 表格報告及其附錄 99.1

我們於 2023 年 11 月 8 日提交的 6-K 表格報告及其附錄 99.1

我們於 2023 年 10 月 20 日提交的 6-K 表格報告及其附錄 99.1

我們於 2023 年 10 月 6 日提交的 6-K 表格報告及其附錄 99.1

我們於 2023 年 9 月 20 日提交的 6-K 表格報告及其附錄 99.1

我們於 2023 年 9 月 5 日提交的 6-K 表格報告及其附錄 99.1

我們於 2023 年 9 月 4 日提交的 6-K 表格報告及其附錄 99.1

我們於 2023 年 8 月 10 日發佈的 6-K 表報告,內容涉及截至2023年6月30日的三個月和六個月期間的中期業績,包括附錄 99.1 和 99.2;

我們 2023 年 8 月 3 日的 6-K 表格報告及其附錄 99.1;

我們 2023 年 7 月 24 日的 6-K 表格報告及其附錄 99.1;

我們 2023 年 6 月 15 日的 6-K 表格報告及其附錄 99.1;

我們 2023 年 6 月 1 日的 6-K 表格報告及其附錄 99.1;

我們 2023 年 5 月 18 日的 6-K 表格報告及其附錄 99.1;

我們於 2023 年 5 月 11 日發佈的 6-K 表報告,內容涉及截至2023年3月31日的三個月期間的中期業績,包括其附錄 99.1 和 99.2;

我們 2023 年 5 月 10 日的 6-K 表格報告及其附錄 99.1;

我們 2023 年 5 月 5 日的 6-K 表格報告及其附錄 99.1;

我們的第二份表格報告,日期為 2023 年 4 月 4 日,以及其附錄 4.1、4.2、4.3、4.4、5.1、10.2、23.1 和 99.1;

我們於 2023 年 4 月 4 日發佈的第一份表格 6-K 報告及其附錄 99.1;

我們 2023 年 4 月 3 日關於 6-K 表格的報告及其附錄 99.1;以及

我們的股票描述載於我們於2020年1月14日向美國證券交易委員會提交的8-A表註冊聲明,包括為更新此描述而提交的任何修正案或報告。
 
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我們將根據書面或口頭要求免費向收到招股説明書的每個人,包括任何受益所有人,提供本招股説明書中以引用方式納入的任何或所有文件的副本,包括這些文件的附錄。您應將任何文件申請以書面形式提交給Addex Therapeutics Ltd,收件人:瑞士日內瓦 CH-1202 Chemin des Mines 9 財務主管,也可以致電 +41 22 884 1555。
您也可以在我們的網站上訪問這些文件,通過該網站您可以訪問我們的 SEC 文件。我們網站中包含或可以通過該網站訪問的信息不是本招股説明書的一部分,也不得以引用方式納入本招股説明書。我們在本招股説明書中包含了我們的網站地址,僅作為非活躍的文字參考。
 
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最多 465,081
美國存托股票
代表 55,809,720 股
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招股説明書
2024 年 4 月 24 日