美國證券交易委員會華盛頓特區20549_2023年或o根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的從證券交易所到委員會的過渡期報告文件編號：001-40631_特拉華州_包括區號：(510)982-6030_如果註冊人不需要根據法案第13或15(D)條提交報告，則用複選標記表示是或否。是或否x用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是x否用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規(本章232.405節)規則405要求提交的每個交互數據文件。是x否用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。大型加速申報公司o加速申報公司x非加速申報公司x較小的報告公司x新興成長型公司x如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。O目錄
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示備案中所包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正是重述。☐用複選標記表示，這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何高管在相關恢復期內根據第240.10D-1(B)節的規定收到的基於激勵的薪酬進行回收分析。☐用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是o否x註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股於2023年6月30日的總市值為2.634億美元，基於該日納斯達克全球精選市場普通股的收盤價。此計算並不反映以任何目的確定某些人是註冊人的關聯公司。截至2024年3月5日，註冊人發行的普通股數量為90,314,501股。通過引用併入的文件註冊人2024年年度股東大會最終委託書的部分以引用方式併入第三部分。目錄
目錄頁風險因素摘要二關於前瞻性陳述的特別説明四第一部分項目1.業務1項目1A。風險因素52項目1B。未解決的工作人員意見104項目1C。網絡安全105項目2.財產106項目3.法律訴訟106項目4.礦場安全披露106第二部分項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券107項目6.[已保留]107項目7.管理層對財務狀況和業務成果的討論和分析108項目7A關於市場風險的定量和定性披露122項目8.財務報表和補充數據122項目9.關於會計和財務披露的變更和與會計師的分歧122項目9A控制和程序122項目9B。其他資料123項目9C披露妨礙查閲的外國司法管轄區123第III部第10項董事、行政人員及公司管治124第11項行政人員薪酬124第12項若干實益擁有人及管理層及有關股東的抵押擁有權124第13項若干關係及相關交易及董事獨立性124第14項主要會計費用及服務124第IV項15.證物、財務報表附表125第16項表格10-K摘要125目錄I
風險因素摘要我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。這些風險在本年度報告表格10-K第I部分第1A項的“風險因素”一節中有更全面的描述。這些風險包括：·我們自成立以來就遭受了重大的運營虧損，預計在可預見的未來我們將繼續遭受運營虧損，可能無法實現或維持盈利。·我們將需要大量額外資金來開發我們的候選產品並實施我們的運營計劃。如果我們不能獲得額外的融資，我們可能會推遲或無法完成我們候選產品的開發和商業化。·我們的運營歷史有限，這可能會使評估我們的技術和產品候選開發能力或預測我們未來的業績變得困難。·我們的開發工作還處於早期階段，我們還需要很多年才能將候選產品商業化。如果我們無法推動我們的候選產品通過臨牀試驗，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者我們在這方面遇到了重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。·我們的候選產品是由我們的新型CRISPR chRDNA基因組編輯技術產生的細胞療法，這使得我們很難預測開發這些候選產品並獲得監管部門批准的時間和成本。到目前為止，還沒有其他使用這些chRDNA基因組編輯技術的產品進入臨牀試驗，也沒有在美國獲得上市批准。·我們的業務高度依賴於我們的候選產品的成功，這將需要大量額外的臨牀前研究和/或人體臨牀試驗，然後我們才能尋求監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化。如果我們不能推進我們的臨牀前研究和臨牀試驗，無法獲得監管部門的批准，併成功地將我們的候選產品商業化，以治療具有批准適應症的患者，或者如果我們在這方面大幅拖延，我們的業務將受到嚴重損害。·如果我們在為我們的候選產品(包括CB-010、CB-011和CB-012候選產品)招募患者進行臨牀試驗時遇到延遲或困難，我們通過臨牀開發和監管過程推進我們候選產品的能力可能會被推遲或阻止。·我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，如果發生這種情況，我們候選產品的開發可能會被推遲或不成功，這可能會阻止或推遲監管部門的批准和商業化。·如果我們的候選產品導致嚴重的不良事件或不良副作用，包括受傷和死亡，或者具有其他可能推遲或阻止監管批准的特性，它們的商業潛力將是有限的，甚至沒有。·我們依賴第三方為我們的臨牀候選產品提供材料和製造，如果這些候選產品獲得監管部門的批准，我們可能會繼續依賴第三方生產我們的商業產品。我們的成功取決於這些第三方的表現。·我們依賴並將繼續依賴第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，也無法將其商業化。·我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，這可能會導致其他公司在我們之前或比我們更成功地開發或商業化產品，從而使我們的候選產品失去競爭力或縮小我們候選產品的市場規模。如果我們不能有效地競爭，我們的經營業績將受到影響。目錄表II
·如果我們不擁有必要的知識產權，包括我們的CRISPR chRDNA基因組編輯技術、我們的候選產品和其他專有技術，我們可能無法阻止競爭對手或在市場上有效競爭。·第三方對知識產權侵權的指控可能會阻礙或推遲我們將候選產品商業化的能力。·我們開發和商業化我們的候選產品的權利受制於我們與第三方的許可和轉讓的條款和條件。如果我們不履行這些協議下的義務，我們可能會失去知識產權，並受到許可人或轉讓人的訴訟。·如果CRISPR-CAS9基礎知識產權受到行政專利訴訟或其他專利挑戰的限制，我們繼續獲得許可收入和達成與CRISPR-CAS9基礎知識產權相關的新許可安排的能力將受到嚴重損害。·我們未來的成功取決於我們留住高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。·我們的內部計算機系統或與我們互動的第三方的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的候選產品和研究計劃的開發受到實質性幹擾，危及與我們業務相關的敏感信息，或者阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。·作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層將繼續在合規倡議和公司治理實踐上投入大量時間。·我們普通股的市場價格一直不穩定，而且可能會繼續波動，如果我們的普通股價格大幅下跌，我們的投資者可能會遭受重大損失。在本年度報告10-K表格中，“公司”、“Cariou”、“Cariou Biosciences”、“We”、“Us”和“Our”，除文意另有所指外，均指Cariou Biosciences，Inc.及其合併子公司，“我們的董事會”指的是Cariou Biosciences，Inc.的董事會。我們已在美國和某些其他司法管轄區將馴鹿生物科學®、Caribou®、Site-SEQ®和我們的標誌註冊為商標。這份Form 10-K年度報告包含對我們的商標和服務標記以及屬於其他實體的商標和服務標記的引用。僅為方便起見，本年度報告中提到的10-K表格中提及的商標和服務標記，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能沒有®或™符號，但對於我們的商標和服務標記，此類引用並不打算以任何方式表明我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和服務標記的權利。我們無意使用或展示其他實體的商標或服務標記，以暗示與任何其他實體的關係，或由任何其他實體背書或贊助我們。第三版目次
關於前瞻性陳述的特別説明這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述，包括有關我們的業務戰略、計劃和目標的陳述；對我們臨牀和臨牀前發展的預期，包括我們對它們的時機和預期披露臨牀和臨牀前數據的預期；我們候選產品的安全性、有效性和潛在優勢；未來的監管申報和與監管機構的互動；我們的運營結果和財務狀況；未來運營的管理計劃和目標等。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些詞語。前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：·我們對我們的候選產品臨牀試驗和臨牀前研究計劃的啟動、時間、進展和結果的預期，包括我們對發佈我們正在進行的CB-010、CB-011和CB-012臨牀試驗的額外患者數據的時間預期，以及這些試驗不同階段的啟動時間；·我們展示我們的候選產品的臨牀前概念驗證的能力和時間；·我們成功開發我們的候選產品並獲得並保持對我們的候選產品的監管批准的能力；·我們的臨牀試驗展示我們候選產品的安全性和有效性的可能性；·我們候選產品的有益特徵、治療效果和潛在優勢；·我們候選產品的監管申請和批准的時間或可能性；·我們利用加快的監管途徑獲得產品候選的能力；·我們對我們的業務、產品候選、研究計劃和技術的戰略計劃；·與第三方潛在戰略合作的預期好處，包括我們與輝瑞的協議以及我們吸引更多合作伙伴的能力；·我們能夠為我們的候選產品和基因組編輯技術建立和維護的知識產權保護範圍；·與我們的競爭對手和我們的行業相關的預期發展；·我們根據法律的要求，充分保護我們的信息技術系統和存儲在其中的受監管數據的能力；·全球經濟和政治發展對我們業務的影響，包括通貨膨脹上升和資本市場混亂；烏克蘭和中東的軍事衝突；以及這些發展可能導致的經濟制裁和經濟放緩或衰退，這些發展可能損害我們的研發努力以及我們普通股的價值和進入資本市場的能力；·關於我們現有資本資源是否足以支付我們未來的運營費用和資本支出需求的估計；以及·我們對現有資源的預期使用、資本需求，以及額外融資的時機和需要。本年度報告Form 10-K中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告10-K表格的日期，受許多已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括在本年度報告表格10-K第I部分的“風險因素”一節和目錄四第二部分第7項的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”一節中描述的那些。
本年度報告表格10-K。由於前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們的運營環境競爭非常激烈，發展迅速。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。目錄v
第一部分第1項業務概述我們是一家臨牀階段集羣化規則間隔短迴文重複(CRISPR)基因組編輯生物製藥公司，致力於為患有毀滅性疾病的患者開發變革性療法。我們的基因組編輯平臺，包括我們新穎的chRDNA(CRISPR雜交RNA-DNA，或“chRDNA”，發音為“Chardonnay”)技術，使我們能夠進行更精確的基因組編輯，以開發細胞療法，以提高對抗疾病的活性。我們正在推進來自我們的嵌合抗原受體(“CAR”)-T(“CAR-T”)細胞和CAR-自然殺傷(“CAR-NK”)細胞平臺的同種異體或現成的細胞治療流水線，作為患者現成的治療方法。我們最初的重點是推進我們的異基因細胞療法，用於治療血液系統惡性腫瘤。我們的治療針對已建立的細胞表面靶點，對於這些靶點，自體CAR-T細胞療法已經證明瞭其概念，包括CD19和B細胞成熟抗原(BCMA)，以及C型凝集素樣分子-1(“CLL-1”，也稱為CD371)等靶點。我們使用我們的chRDNA技術通過多種基因組編輯策略來武裝我們的細胞療法，例如檢查點破壞、免疫偽裝或這兩種策略的組合，以增強對抗毀滅性疾病的活性。我們的流水線我們的流水線包括三種臨牀階段的同種異體細胞療法，來自我們的CAR-T細胞平臺，目標是治療血液系統惡性腫瘤。我們的流水線如下所示：*也稱為CD371圖1。我們正在開發三種臨牀階段同種異體CAR-T細胞療法的流水線，用於治療惡性血液病。我們的計劃我們的主要候選產品CB-010是一種同種異體CAR-T細胞療法，據我們所知，這是第一種用於二線復發或難治性大B細胞淋巴瘤(“r/r LBCL”)患者的抗CD19同種異體或現成的CAR-T細胞療法。據我們所知，CB-010也是第一個臨牀階段的抗CD19 CAR-T細胞療法，通過基因組編輯的PDCD1基因敲除從CAR-T細胞表面去除了程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)。我們已經在臨牀前模型中證明，PD-1基因敲除通過破壞導致T細胞快速耗盡的途徑，提高了抗腫瘤活性的持久性。CB-010已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的再生醫學高級療法(RMAT)稱號，用於治療復發或難治性B細胞性非霍奇金淋巴瘤(R/rB-NHL)的快速通道稱號，以及用於濾泡性淋巴瘤(FL)的孤兒藥物稱號。CB-010正在我們正在進行的鹿角1期臨牀試驗中進行評估，用於r/r B-NHL患者。在我們鹿角臨牀試驗的劑量遞增部分，16名患者入選並接受單劑量CB-010治療。CB-010的三個劑量水平被評估：劑量水平1(40x106活CAR-T細胞，n=8)，劑量水平2(80x106活CAR-T目錄1
細胞數，n=5)，劑量水平3(120×106活CAR-T細胞，n=3)。CB-010一般耐受性良好，不良反應與抗CD19 CAR-T細胞療法預期的一樣。基於這些令人鼓舞的劑量遞增數據，我們正在正在進行的鹿角試驗的劑量擴展部分評估CB-010在二線LBCL患者中的應用，以確定推薦的第二階段劑量(“RP2D”)。在2024年第二季度，我們計劃公佈初始劑量擴展數據、二線LBCL患者的RP2D和鹿角1期臨牀試驗的新興翻譯數據，以及關鍵3期試驗啟動的最新時間表。我們的第二個候選產品CB-011是一種同種異體CAR-T細胞療法，據我們所知，這是第一種包含免疫遮蓋方法的抗BCMA CAR-T細胞療法，包括去除內源性β-2微球蛋白(“B2M”)和插入beta-2-microglobulin–human-leukocyte-antigen-E–肽轉基因(“B2M-HLAE”)。這一策略旨在減少患者T細胞和自然殺傷(NK)細胞對CAR-T細胞的排斥反應，以潛在地實現更持久的抗腫瘤活性。CB-011正在我們的CaMouflage 1期臨牀試驗中進行評估，用於復發或難治性多發性骨髓瘤(“r/r MM”)患者。劑量水平1(50x106活CAR-T細胞，n=3)和劑量水平2(150x106活CAR-T細胞，n=3)在我們的CaMMouflage臨牀試驗中已經清除，沒有觀察到任何劑量限制毒性(“DLTS”)，我們目前正在招募劑量水平3(450×106活CAR-T細胞)的患者。CB-011已經從FDA獲得了r/r MM的快速通道和孤兒藥物名稱。我們計劃在2024年年底之前公佈我們的CaMMouflage臨牀試驗的初始劑量遞增數據。我們CAR-T細胞平臺的第三個候選產品是CB-012，這是一種針對CLL-1(也稱為CD371)的同種異體CAR-T細胞療法。據我們所知，CB-012是第一個同時採用檢查點破壞和免疫遮蓋策略的同種異體CAR-T細胞療法，其製造需要總共五次基因組編輯。我們認為CLL-1是治療急性髓系白血病(AML)的一個有吸引力的靶點，因為它在髓系癌細胞上表達，在白血病幹細胞中豐富，在造血幹細胞(HSC)上不存在。我們已經在我們的Amplify第一階段臨牀試驗中給第一名患者服用了CB-012，該試驗正在評估CB-012在復發或難治性急性髓細胞白血病(“r/r AML”)患者中的劑量水平1(25x106活CAR-T細胞)。此外，我們正在開發我們的早期研究階段的同種異體CAR-NK細胞平臺，該平臺來自於基因組編輯的誘導多能幹細胞(IPSCs)。我們正在為我們的CAR-NK細胞平臺開發多種裝甲策略，包括用於增強細胞活性的Casitas B系淋巴瘤原癌基因B(CBLB)基因敲除，用於增強細胞持久性的IL-15/IL-15RA融合基因插入，以及用於減少T細胞介導的排斥反應和防止NK細胞自殺性(統稱為NK細胞自殺)的免疫遮蓋。作為我們常規投資組合優先程序的一部分，我們暫停了CB-020的開發，這是一種針對ROR-1的CAR-NK細胞治療候選產品，用於治療實體腫瘤。我們正在繼續開發我們的CAR-NK細胞平臺，並相信CAR-NK細胞具有治療多種疾病的潛力。我們的CRISPR chRDNA技術目前用於異基因細胞治療領域的基因組編輯技術在執行提高這些療法的療效和抗腫瘤活性所需的多個精確基因組編輯方面的效率、特異性和通用性通常有限。我們的chRDNA技術旨在解決這些基因組編輯限制，並提高同種異體細胞治療中的抗腫瘤活性。我們的目標是將裝甲策略應用於我們的同種異體細胞療法，我們相信這可以通過改善其有效性和抗腫瘤活性來釋放其全部潛力。我們相信，我們的chRDNA技術在腫瘤學和腫瘤學以外的治療領域具有產生基因和細胞治療的廣泛潛力。潛在的應用包括免疫細胞療法、源自基因組編輯的IPSCs的細胞療法，以及體內基因組編輯療法。我們擁有強大的全球專利組合，保護我們的Cas9和Cas12a chRDNA技術。我們的團隊、我們的團隊和我們的文化對於我們的使命至關重要，即通過我們新穎的CRISPR chRDNA基因組編輯技術，為患有毀滅性疾病的患者開發創新、變革性的療法。我們是由CRISPR基因組編輯和核酸生物學領域的全球公認的先驅於2011年創建的：Jennifer A.Doudna博士，他是2020年諾貝爾化學獎的聯合獲得者，負責開發CRISPR-Cas9作為基因組編輯方法；Martin Jinek博士，蘇黎世大學生物化學系副教授；James Berger博士，約翰霍普金斯大學醫學院生物物理和生物物理化學系教授；Rachel E.Haurwitz博士，自我們成立以來一直擔任我們的首席執行官和首席執行官。Doudna博士和Jinek博士在我們的科學顧問委員會(“SAB”)任職，該委員會還包括病人護理、支持商業化的臨牀試驗開發、免疫療法、CAR-T細胞開發和微生物組目錄2的世界專家。
相互作用和NK細胞生物學。我們的員工團隊包括一些科學家，他們發明了我們今天在研究和產品開發中使用的技術，並繼續推動創新。基因組編輯環境和侷限性基因組編輯是一類便於對活細胞內的脱氧核糖核酸(DNA)序列進行特定更改的技術。規範的基因組編輯分兩步進行，如下面的圖2所示。在第一步中，在需要編輯的基因組位置處進行雙鏈斷裂(DSB)。細胞通常有兩種修復DSB的方法，這會導致基因敲除或新遺傳物質的插入：分別是非同源末端連接(NHEJ)和同源定向修復(HDR)。NHEJ是一個容易出錯的過程，在這個過程中，斷裂的DNA末端被重新連接。在NHEJ期間，細胞通常在DSB插入或刪除幾個核苷酸。這些插入和缺失(Indels)破壞目標基因的編碼序列，導致目標序列的敲除。相比之下，HDR是一個更受控制的修復系統，其中細胞將實驗期間交付的供體DNA整合到DSB中，導致提供的DNA序列的定點插入。圖2.基因組編輯可以通過在染色體DNA中的所需位置產生DSB來啟動。細胞將通過一種稱為NHEJ的容易出錯的過程來封閉斷裂，導致INDELs的形成，從而導致特定部位的基因敲除。如果在基因組編輯期間將供體DNA模板提供給細胞編碼感興趣的基因，則稱為HDR的過程將導致以特定位置的方式插入供體DNA。目前有幾種成熟的基因組編輯技術被應用於產生免疫細胞療法，目前正在進行臨牀前研究或臨牀開發，包括鋅指核酸酶(ZFN)、轉錄激活物樣效應核酸酶(TALENS)和巨核酸酶，但每一種技術在靈活性和高效產生位點特異性基因插入的能力方面都存在侷限性。最近，CRISPR基因組編輯技術已被用於產生體外免疫細胞療法。典型的CRISPR系統利用Cas9，一種可以切割基因組DNA的酶。Cas9通過引導核糖核酸(“RNA”)定位於基因組中的特定位置。CRISPR-Cas9基因組編輯的缺點之一是發生非目標編輯，即發生在基因組中不同於預期目標位置的編輯。偏離目標的編輯可能會改變癌基因或腫瘤抑制基因，影響目標細胞的生物學，或對治療發展產生其他負面後果。此外，靶上編輯和靶外編輯的同時發生可能會導致基因組重排，包括染色體易位，這可能會給免疫細胞療法帶來問題，特別是對於需要多次編輯的免疫細胞療法。我們的CRISPR雜交RNA-DNA(ChRDNA)技術概述我們部署了新的下一代CRISPR基因組編輯平臺-我們新穎的chRDNA技術，它使用包含RNA和DNA的混合指南來編輯基因組DNA，提供了一個強大的工具，具有擴大同種異體細胞療法的使用的潛力。我們的chRDNA技術的優勢包括：·特異性：與使用全RNA指南的第一代CRISPR-Cas9或CRISPR-Cas12a系統相比，使用我們的chRDNA指南觀察到的偏離目標事件明顯更少。改進的基因組編輯目錄3
使用我們的chRDNA指南的特異性導致了高度的編輯特異性和較低的非目標事件水平。請參見下面的圖3。·高效率：我們實現了高度的目標基因敲除和插入效率，促進了強大的多重編輯，包括多個基因插入。例如，對於CB-011，Cas12a chRDNA基因組編輯導致所有四種預期編輯的製造規模T細胞的>60%，包括兩個單獨的特定部位基因插入。請參見下面的圖4。·多功能性：我們的chRDNA指南兼容多種細胞類型，並提供跨多種細胞類型的實用程序。·簡單性：我們的chRDNA導軌是使用現成的技術通過化學合成製造的。圖3.與All-RNA指南相比，chRDNA指南顯著提高了基因組編輯的特異性。目錄表4
圖4.Cas12a chRDNA基因組編輯調節高位點特異性基因插入。Cas12a chRDNA基因組編輯和腺相關病毒血清6型(“AAV6”)轉導導致所有4種編輯(2個基因插入和2個基因敲除)的生產規模工程T細胞>60%。我們的chRDNA指導我們的chRDNA技術使用標準的化膿性鏈球菌Cas9蛋白或酸球菌sp.在與染色體靶DNA相互作用的區域和在不與靶DNA相互作用的區域由RNA和DNA核苷酸組成的嚮導。與全RNA指南相比，chRDNA指南中DNA的存在顯著提高了編輯的特異性。與Cas9一樣，Cas12a是一種CRISPR相關酶，用於編輯基因組DNA位點特異性。請參見下面的圖5和圖6。圖5.我們的下一代chRDNA指南是同時包含RNA和DNA核苷酸的雜交分子。與第一代全RNA指南相比，它們顯著提高了特異性。目錄表5
圖6.我們使用我們的新型chRDNA指南與Cas9或Cas12a一起開發我們的同種異體細胞療法。我們的chRDNA指南：高度特定的靶上基因組編輯我們的chRDNA指南比全RNA指南具有更高的基因組編輯特異性。我們的chRDNA指南保持了足夠高的親和力，可以在預期位置編輯基因組；然而，這些指南對潛在的非靶點具有足夠低的親和力，以減少在非預期位置編輯基因組的可能性。我們通過使用兩種獨特的分析方法，即Site-Seq®分析和Vine分析，對科學文獻中已知的兩個基因進行了評估，以評估chRDNA指南的完整性和性能。這兩個基因受到Cas9或Cas12a蛋白高比率的非靶標編輯。如上圖3所示，All-RNA指南生成了健壯的靶上和靶外編輯。我們開發了chRDNA指南，與All-RNA指南相比，該指南針對完全相同的基因組位置，實現了同等的靶向編輯。與All-RNA指南相比，chRDNA指南誘導了輕微的或無法檢測到的非靶標編輯。對於任何單個基因組編輯，chRDNA平臺為我們的候選產品提供了高度的特異性。我們已經為Cas9和Cas12a生成了針對人類初級T細胞基因組中多個不同位置的chRDNA指南，從而實現了高效率和高特異性的編輯。我們在同行評議期刊《分子細胞》上發表了一篇關於使用Cas9 chRDNA緩解非靶標編輯的文章(Donohoue，P.D.等人，分子細胞81,3637-3649,2021年9月2日)。上面的圖3顯示了相對於All-RNA指南，Cas9和Cas12a chRDNA指南具有更高的編輯特異性。我們的chRDNA指南：與傳統的All-RNA指南相比，實現同等的、高的基因敲除效率我們的chRDNA指南中包含DNA不會損害它們的活性，並且他們在使用Cas9或Cas12a蛋白的人類初級T細胞中實現了與All-RNA指南相同的基因敲除效率。我們的chRDNA指南：Cas12a chRDNA介導的編輯驅動高效基因插入基因組編輯領域的挑戰之一是獲得高度的位點特異性基因插入。通過各種基因組編輯技術可以實現高效的基因敲除，但實現高效的基因插入更具挑戰性。Cas9或Cas12a都可以用來將新基因插入基因組。我們使用Cas12a蛋白和我們的chRDNA指南相結合，以產生特別高和可重複性的基因插入率。基因插入需要將新基因輸送到靶細胞中。為了用我們的chRDNA技術將基因插入T細胞，我們用AAV6轉導細胞，AAV6包含感興趣的DNA模板，以促進DNA通過HDR途徑整合到由Cas9 chRDNA複合體或Cas12a chRDNA複合體產生的雙鏈斷裂中。目錄表6
如上圖4所示，在代工組織(CMO)對CB-011進行全面的當前良好製造工藝(CGMP)製造期間，我們觀察到，在使用Cas12a chRDNA編輯的人原始T細胞中，大約實現了76-80%的基因插入率，與其他基因組編輯平臺相比，這是一個顯著的比率，導致>60%的T細胞羣包含所有四種所需的編輯。我們證明瞭BCMA特異的CAR轉基因或插入1，通過TRAC敲除，在T細胞受體(TCR)敲除後，對編輯的T細胞進行CAR表達的染色，或插入1，並將CAR轉基因插入TRAC座位。在同一T細胞中，我們通過B2M基因敲除所有I類抗原後對編輯的T細胞進行HLA-E表達染色，並將B2M-HLA-E融合基因插入B2M基因座，從而證明瞭B2M-HLA-E融合基因或插入2插入到B2M基因座中。免疫細胞療法概述免疫細胞療法已經成為多種癌症的革命性和潛在的治療方法。多種第一代CD19和BCMA導向的自體T細胞產品的監管批准和商業化為開發更先進的細胞療法奠定了基礎和開闢了道路，包括具有下一代能力和方法的CAR-T細胞產品。在這些方法中，異基因細胞療法被定位為釋放免疫細胞作為一種領先治療方式的廣泛潛力。同種異體CAR-T細胞的擴增、運輸和足夠的抗腫瘤活性是實現長期療效的關鍵。我們認為，目前用於同種異體細胞治療領域的基因組編輯技術在執行應對這些挑戰所需的多重編輯方面的特異性、效率和多功能性有限。在免疫系統中，T細胞和NK細胞等白細胞不僅負責防禦病原體，還負責防禦包括癌細胞在內的異常細胞。T細胞表面的受體使它們能夠識別腫瘤細胞，並在免疫反應中協調其他細胞的激活，從而導致癌細胞的破壞。然而，在許多情況下，癌症特異性T細胞的數量不夠高，或者在患者身上沒有適當的腫瘤特異性來消除腫瘤。自體免疫細胞療法，其中最先進的使用T細胞，是一種將免疫細胞從患者體內移除並經修飾以表達CAR的療法。CAR是一種工程分子，當存在於免疫細胞表面時，使免疫細胞能夠識別存在於包括癌細胞在內的其他細胞表面的特定蛋白質或抗原。為了製造自體CAR-T細胞療法，癌症患者自己的T細胞被改造成表達特定的CAR，在患者體內生長以擴大其數量，然後再注入同一患者體內，以有針對性地識別和摧毀癌細胞。同種異體細胞療法儘管自體CAR-T細胞療法獲得了監管批准並實現了商業化，但有幾個限制阻礙了自體療法充分發揮CAR-T細胞產品的潛力：·患者接觸有限。許多患者不符合自體治療的條件，因為他們的T細胞質量或靜脈到靜脈的時間較長。·通常需要橋接療法。從最初採集患者的T細胞到將製造的細胞送回患者之間的漫長等待時間可能需要橋接療法，這是一種額外的治療方法。·製造限制。目前，CAR-T細胞中心的數量有限，而且經常沒有足夠的製造槽來滿足患者對自體治療的需求。此外，自體細胞製造複雜而漫長，可能會出現製造故障。製造失敗的後果是患者可能永遠不會接受治療。·高昂的生產成本限制了可伸縮性。由於自體治療的個性化性質，每次生產只能治療一名患者；包括製造和交付在內的供應鏈物流導致成本高，規模化能力有限。目錄表7
·效力可變。通常，由於先前的癌症治療或疾病的生物學原因，患者的T細胞可能受損和減弱，這可能會導致製造失敗或製造的CAR-T細胞的效力不同，從而導致治療的臨牀結果不同。來自健康捐贈者或幹細胞的現成或異基因版本的CAR-T細胞療法是有吸引力的選擇，原因有幾個。·現成供應。同種異體CAR-T細胞是預先製造的，儲存在庫存中，並立即可供符合條件的患者使用，這大大縮短了等待時間，而自體CAR-T細胞療法要求患者接受白細胞分離，然後等待他們的個性化治療製造出來。·讓患者有更廣泛的渠道。來自健康供體細胞的同種異體細胞療法有可能為因T細胞狀況或疾病進展速度而無法接受自體CAR-T細胞治療的患者提供治療選擇。·不需要搭橋治療。接受自體細胞療法的患者可能需要橋接療法來治療他們的癌症，從採集他們的T細胞到他們的CAR-T細胞療法制造和實施為止。然而，接受異基因細胞治療的患者不必等待他們的CAR-T細胞治療被製造出來，從而可能避免潛在的橋接治療需要。·更高效、更具規模的製造業。同種異體方法利用來自健康捐贈者或幹細胞的細胞，從而簡化了製造過程，並相對於每個患者需要自己的一批細胞治療的自體細胞治療增強了可擴展性。·健康的供體細胞採用基因組編輯策略進行改造，以增強抗擊疾病的活動。同種異體細胞療法容易被患者的免疫系統迅速排斥，從而限制了抗腫瘤活性。捐贈者來源的或幹細胞來源的同種異體細胞療法可以通過一個或多個基因組編輯策略來裝甲，目的是增強對抗疾病的活性。我們戰略的關鍵組成部分我們的使命是通過我們新穎的chRDNA基因組編輯，為患有毀滅性疾病的患者開發創新的、變革性的療法。我們的總體目標是建立一家發現、開發、製造和商業化基因組編輯療法的綜合性公司，這些療法有可能治療有重大未滿足需求的患者。我們最初的重點是針對惡性血液病的同種異體細胞療法，我們的chRDNA技術提供了廣泛的長期潛在應用。我們戰略的關鍵組成部分包括：·應用我們的chRDNA基因組編輯技術，從我們的CAR-T和CAR-NK平臺設計同種異體細胞療法，這些平臺具有對抗疾病的持久活動的潛力。我們的chRDNA技術使我們能夠設計出有潛力通過使用量身定製的鎧裝策略來增強細胞殺傷力的同種異基因細胞療法，其中包括：(I)幹擾檢查點，例如通過敲除PD-1來破壞導致CAR-T細胞耗盡的途徑，從而維持CAR-T細胞的初始活性；(Ii)免疫遮蓋CAR-T細胞，以減少患者免疫系統的排斥反應；(Iii)細胞因子支持以增強抗腫瘤活性；以及(Iv)上述策略的組合。·針對經臨牀證實的治療惡性血液病的靶點，開發同種異體CAR-T細胞療法。CB-010正在我們的鹿角1期臨牀試驗中用於r/rB-NHL患者，CB-011正在我們的CaMMouflage 1期臨牀試驗中用於r/r MM患者。CB-010針對CD19抗原，CB-011針對BCMA抗原。這些靶點已經在獲得監管批准的自體CAR-T細胞療法中得到臨牀驗證，在我們評估臨牀階段同種異體CAR-T細胞療法的安全性、抗腫瘤活性和反應持續時間時，它降低了靶向風險。·針對惡性血液病治療的新靶點，開發更多的同種異體CAR-T細胞療法。免疫細胞療法已成為治療難治性疾病的一種令人興奮和有力的方法8
惡性血液病患者治療選擇有限。我們正在應用我們的chRDNA平臺和我們更先進的程序的見解，針對CLL-1等靶點設計同種異體CAR-T細胞療法，用於治療那些沒有批准的自體CAR-T細胞療法(如AML)的疾病。我們的CB-012候選產品針對的是CLL-1靶點，目前正在我們針對r/r急性髓系白血病患者的Amplify第一階段臨牀試驗中進行評估。·利用我們IPSC衍生的NK細胞(“INK”)能力，開發我們的研究階段CAR-NK細胞平臺。我們認為NK細胞是一種很有前途的疾病治療細胞類型。我們已經開發了強大的協議來編輯IPSC，並將其區分並擴展為墨水細胞。·通過對我們的平臺和新技術進行戰略投資，加強我們在CRISPR基因組編輯方面的領導地位。我們的公司是由CRISPR生物學領域的領導者創建的，我們公司的核心是基於由強大的知識產權組合保護的基因組編輯技術。我們將繼續在這些領域進行投資，以保持我們在該領域的突出地位，並開發我們的基因組編輯為患者帶來潛在好處的療法。·通過有選擇的戰略合作，進一步擴大患者獲得細胞療法的機會。我們計劃適當地與選定的合作者尋找機會，以加快我們開發治療方法的能力，以滿足重大的未得到滿足的醫療需求。·有選擇地通過我們自己和戰略合作，在腫瘤學內外尋找潛在的適應症。我們相信，我們的技術在腫瘤學和腫瘤學以外的治療領域具有廣泛的潛力來產生基因和細胞療法。潛在的應用包括免疫細胞療法和體內基因組編輯療法。我們渴望通過內部投資、開發和合作，最大限度地發揮我們的技術和能力的價值，為患者造福。多重基因組編輯策略使用我們的chRDNA技術，我們已經成功地演示了多重基因組編輯，同時保持了基因組的完整性。我們相信，這種編輯水平的複雜性有可能通過以下方式解鎖同種異體細胞療法的廣泛使用：·增加同種異體細胞療法的抗腫瘤活性，從而有可能實現長期療效：我們的chRDNA技術使我們能夠將量身定製的裝甲策略應用於我們的同種異體CAR-T細胞，包括(I)通過敲除PD-1來破壞檢查點，以通過擾亂導致CAR-T細胞耗盡的途徑來維持CAR-T細胞的初始活動，(Ii)免疫遮蓋CAR-T細胞以減少患者免疫系統的排斥反應，以及(Iii)這兩種策略的組合。請參見下面的圖7。我們的CB-010小鼠異種臨牀前移植數據表明，與沒有PD-1基因敲除的傳統同種異體CAR-T細胞相比，PD-1基因敲除導致了顯著的生存優勢。·提高我們產品的基因組完整性：我們觀察到，與第一代CRISPR-Cas9相比，我們的候選產品的非目標編輯水平要低得多，我們相信我們可以在保持基因組完整性的同時進行多次編輯。目錄表9
圖7.我們採用多種裝甲策略來設計具有持久抗腫瘤活性的同種異體CAR-T細胞療法。工程上增強的抗腫瘤活性是釋放同種異體細胞療法全部潛力的關鍵。CAR-T細胞通常會通過各自的CAR對抗原結合做出反應而增殖。然而，同種異體CAR-T細胞由於其不同的供體來源的遺傳特徵而迅速被患者的免疫系統排斥。我們認為，設計CAR-T細胞以增強抗腫瘤活性對於實現同種異體細胞治療的全部潛力是必要的。此外，開發同種異體CAR-T細胞療法需要對基因組進行編輯，以去除捐贈者T細胞中可能識別和攻擊患者組織的蛋白質，如果不去除這些蛋白質，將構成移植物抗宿主病(GvHD)的風險。我們的方法：裝甲細胞療法以增強抗腫瘤活性我們相信，通過工程技術增強抗腫瘤活性是釋放同種異體細胞療法全部潛力的關鍵。我們提高CAR-T細胞抗腫瘤活性的策略有三個方面：(I)通過敲除PD-1來破壞檢查點，通過破壞導致CAR-T細胞耗盡的途徑來維持CAR-T細胞的抗腫瘤活性；(Ii)免疫遮蓋CAR-T細胞以鈍化患者免疫系統的快速排斥反應，以及(Iii)這兩種策略的組合。類似的方法也可以用於我們的CAR-NK細胞平臺，其中改進靶向、CAR-NK細胞存活和增強細胞活性被認為是關鍵。PD-1基因敲除策略的檢查點幹擾我們採用的提高CAR-T細胞抗腫瘤活性的方法之一是從CAR-T細胞表面去除PD-1。PD-1/PD-L1途徑導致T細胞迅速耗竭。當一個表達PD-1的T細胞與另一個表達PD-L1的細胞接觸時，就會發生這種情況。腫瘤細胞和患者自身細胞可以表達PD-L1，導致與PD-1相互作用，隨後CAR-T細胞耗盡。我們使用chRDNA技術敲除PDCDI基因，以消除CAR-T細胞表面PD-1的表達，從而防止PD-1/PD-L1介導的耗竭。我們認為，敲除PD-1將在較長一段時間內保持CAR-T細胞處於較高的抗腫瘤狀態，我們相信這將導致患者更大的初始腫瘤清除。據我們所知，我們的CB-010候選產品是臨牀研究中第一個具有PD-1基因敲除的同種異體CAR-T細胞療法，我們相信PD-1基因敲除增強了同種異體CAR-T細胞療法的持久抗腫瘤反應的潛力。免疫遮蓋策略我們採用的另一種提高CAR-T細胞抗腫瘤活性持久性的方法是免疫遮蓋我們的CAR-T細胞，以減少快速免疫介導的排斥反應。免疫偽裝的目的是在較長時間內保持同種異體CAR-T細胞在循環中。同種異體CAR-T細胞是患者免疫系統的外來細胞，除非經過修改，否則將很快被排斥。我們使用我們的Cas12a chRDNA技術對T細胞進行多次編輯，以免疫掩蓋它們，並限制患者的細胞毒性T細胞和NK細胞的快速排斥反應。我們的編輯從CAR-T細胞表面去除了所有內源性的HLAI類抗原，並導致了CAR-T細胞表面的一種次要的人類白細胞抗原-E的過度表達。缺乏內源性人類白細胞抗原-I類抗原和僅存在人類白細胞抗原-E是目錄10
旨在防止患者的T細胞和NK細胞迅速排斥同種異體療法。這些細胞不太可能無限期地存在，最終患者體內的其他類型的免疫細胞將消除同種異體CAR-T細胞。我們的編輯旨在使CAR-T細胞在循環中保持更長時間，以增強CAR-T細胞療法的抗腫瘤反應，以摧毀更大比例的靶向腫瘤細胞。圖8.我們使用我們的新chRDNA技術執行多基因組編輯，以引入旨在增強抗腫瘤活性和細胞治療持久性的裝甲策略。我們的管道我們正在推進三種臨牀階段的同種異體CAR-T細胞療法的管道，專注於治療血液系統惡性腫瘤。我們的流水線如下面的圖9所示。*也稱為CD371圖9。我們正在開發三種臨牀階段用於血液惡性腫瘤的同種異體CAR-T細胞療法的流水線。CB-010概述：策略和原理我們的主要候選產品是CB-010，這是一種針對CD19陽性惡性腫瘤的健康捐贈者衍生、基因組編輯、異基因CAR-T細胞療法，正在進行中，這是美國、澳大利亞和以色列正在進行的第一項人類開放標籤多中心鹿角1期臨牀試驗(NCT04637763)，用於治療患有r/r B-NHL的成年人。CB-010旨在防止CAR-T細胞迅速耗盡，並提供比其他同種異體CAR更好的治療指數-目錄11
T細胞療法。為了製造CB-010，我們使用我們的Cas9 chRDNA基因組編輯技術對健康的捐贈者來源的T細胞進行了三次修改：圖10。CB-010具有PD-1基因敲除，可能會增強抗病活性。1.TRAC基因敲除：我們敲除TRAC基因，以消除CAR-T細胞表面TCR的表達。去除TCR的表達旨在消除患者發生GvHD的風險。2.抗CD19 CAR的定點插入：通過AAV6轉導和HDR將CD19靶向CAR插入到TRAC基因中。3.PD-1基因敲除：我們敲除了編碼PD-1的PDCD1基因，PD-1是一種檢查點受體，具有增強抗腫瘤活性的作用，可能導致更好的治療指數。據我們所知，CB-010是臨牀上第一個敲除PD-1的同種異體CAR-T細胞療法。其他表達內源性PD-1的CAR-T細胞療法可能會由於PD-1與其配體PD-L1的相互作用而迅速耗盡並失去抗腫瘤活性。PD-1/PD-L1途徑導致T細胞的快速耗竭。當一個表達PD-1的T細胞與另一個表達PD-L1的細胞接觸時，就會發生這種情況。B細胞腫瘤和患者自身細胞可以表達PD-L1，導致與PD-1相互作用，隨後CAR-T細胞耗盡。我們消除了CB-010 CAR-T細胞中PD-1的表達，從而防止了PD-1/PD-L1介導的耗竭。半數以上的B-NHL腫瘤表達PD-L1，PD-L1的表達與預後不良相關。我們認為，敲除PD-1將使CAR-T細胞在較長時間內保持較高的抗腫瘤狀態，這將導致患者更大的初始腫瘤清除，從而使潛在的更好的治療指數相對於表達PD-1的CAR-T細胞。靶向適應症我們正在開發CB-010，用於治療r/rB-NHL，重點是二線LBCL。根據美國國家癌症研究所SEER數據庫的數據，NHL是最常見的血液系統惡性腫瘤，2023年在美國確診的病例約為80,500例，佔所有癌症的4%。LBCL是B-NHL的一種亞型，通常表現為結節或結外部位迅速增大的腫塊或增大的淋巴結。LBCL亞型包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL NOS)、高度惡性B細胞淋巴瘤(HGBL)、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、轉化性濾泡性淋巴瘤(TfL)和轉化性邊緣帶淋巴瘤(TMZL)。2022年，美國新診斷出約10,000名二線LBCL患者。總體而言，對於侵襲性r/rB-NHL，正在研究的新的免疫介導性治療包括檢查點抑制劑、雙特異性抗體和CAR-T細胞。FDA批准的CD19特異性自體CAR-T細胞療法已經顯示出顯著的完全應答率，改善了無進展生存期，並延長了總生存期。儘管這些FDA批准的自體CAR-T細胞療法有臨牀上的好處，但它們的製造昂貴且具有挑戰性，而且許多患者不符合條件，無法等待長時間的靜脈到靜脈，可能需要橋接治療。因此，對r/rB-NHL患者的醫療需求仍然很大，尚未得到滿足。目錄表12
在我們的鹿角第一階段臨牀試驗中，CB-010在r/rB-NHL CB-010中的臨牀試驗正在評估中，用於治療患有侵襲性形式的r/rB-NHL的成人患者。在劑量遞增方面，CB-010在幾種侵襲性亞型的r/rB-NHL患者中進行了評估，其中大多數是三線或更晚的亞型。在鹿角正在進行的劑量擴展部分，CB-010正在二線LBCL患者中進行評估。據我們所知，CB-010是第一個在二線LBCL環境中進行評估的抗CD19同種異體CAR-T細胞療法。我們的鹿角試驗目前排除了以前接受過CD19靶向治療的患者。在我們的鹿角1期臨牀試驗中，患者在接受CAR-T細胞輸注之前接受淋巴淨化方案。淋巴淨化方案包括兩種化療藥物，環磷酰胺和氟達拉濱，這兩種藥物通常用於自體CAR-T細胞治療之前的淋巴淨化。為了確保同種異體CB-010細胞的最佳植入，我們使用了比商業批准的自體CAR-T細胞療法更密集的化療方案，即環磷酰胺60 mg/kg/天，2天，然後氟達拉濱25 mg/m2/天，5天。我們鹿茸試驗的目標包括安全性評估，包括注射CB-010後28天內DLT不良事件的發生率，以及總體客觀應答率和RP2D的識別，如下面的圖11所示。我們的鹿角1期臨牀試驗由兩部分組成，我們估計在美國和國際上的多箇中心招募大約60名患者。A部分按照標準的3+3設計進行劑量遞增，按順序單次遞增CB-010劑量，16名患者完成劑量遞增。B部分是劑量擴展部分，評估CB-010以確定二線LBCL患者的RP2D。FDA為r/r LBCL授予了CB-010 RMAT稱號，為r/r B-NHL授予了快速通道稱號，併為FL授予了孤兒藥物稱號。1亞型包括：瀰漫性大B細胞淋巴瘤(“DLBCL”)、高度惡性B細胞淋巴瘤(“HGBL”)、由FL轉化而來的DLBCL(“TfL”)、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(“PMBCL”)、FL(表現為POD24(高危))和邊緣帶淋巴瘤(“MZL”)。2LBCL亞型包括：DLBCL NOS、HGBL、FL或MZL轉化的DLBLC、PMBCL。3臨牀癌症研究。2011年7月1日；17(13)：4550-4557。CCR-11-01164包括兩名劑量水平為1的回填患者和兩名劑量水平為2的回填患者。圖11.我們的鹿角1期臨牀試驗旨在評估CB-010在r/rB-NHL患者中的應用。該研究由兩部分組成：A部分為3+3設計的劑量遞增試驗，在r/rB-NHL患者中按順序遞增單次劑量。B部分是擴展部分，評估CB-010以確定二線LBCL患者的RP2D。總目次13
鹿角第一階段試驗CB-010的臨牀數據2023年7月13日，我們宣佈了鹿角第一階段試驗劑量遞增部分的長期隨訪結果如下。1攻擊性行為，在一線化療免疫治療(POD24)後24個月內病情進展，這是高風險的。2原發頑固性疾病。3根據調查員的判斷，患者5的3個月掃描是在CB-010輸注後第63天進行的。4例患者13-16為40×106細胞和80×106細胞劑量的充填患者。5總體應答率(ORR)。如圖表所示，在不同的評估時間點，某些患者的初始完全緩解(CR)或部分緩解(PR)進展為進展性疾病(PD)。*患者4的最新情況在2023年淋巴瘤和骨髓瘤大會上公佈；CR將持續到第21個月。圖12.我們正在進行的鹿角第一階段臨牀試驗的劑量遞增部分的結果顯示，單劑CB-010的ORR為94%(16名患者中的15名)；69%的患者(11名患者)在6個月或之後獲得CR；44%的患者(7名患者)在6個月或之後(24個月是迄今保持的最長CR)。(截至2023年7月13日的數據，數據收集正在進行，療效基於盧加諾標準。)來自所有三個劑量水平的患者的安全性結果顯示，CB-010總體上耐受性良好，與自體或同種異體抗CD19 CAR-T細胞療法一致的不良事件(AEs)。NO 3+細胞因子釋放目錄14
未發現移植物抗宿主病(GvHD)。最常見的不良反應包括血小板減少(69%)、中性粒細胞減少(56%)和貧血(50%)。請參見下面的圖13中的詳細信息。1 TEAE定義為開始日期在CB-010輸注日期或之後的不良事件(AEs)。2腦病與4級ICANS事件相關，且發生在同一患者。表格包括至少有兩名受試者在任何單一劑量水平或至少一名受試者的TEAE高於3級的不良反應。(截至2023年5月4日數據截止日期。)圖13.我們正在進行的鹿角第一階段臨牀試驗的劑量遞增部分的結果顯示，CB-010總體上耐受性良好，不良反應與抗CD19 CAR-T細胞療法預期的不良反應相同。我們目前正在鹿角1期臨牀試驗中評估CB-010在二線r/r LBCL患者中的應用。2023年12月12日，我們宣佈，在B型臨牀會議和最近關於CB-010的溝通之後，我們收到了FDA的反饋。FDA提供了CB-010針對r/r LBCL患者的3期隨機對照試驗的反饋，指出我們建議的基於鉑的免疫化療+高劑量化療和自體幹細胞移植的對照組是可以接受的。在2024年第二季度，我們計劃公佈初始劑量擴展數據、二線LBCL患者的RP2D和鹿角1期臨牀試驗的新興翻譯數據，以及關鍵3期試驗啟動的最新時間表。CB-011概述：策略和原理CB-011是一種針對BCMA陽性惡性腫瘤的健康供體來源、基因組編輯的同種異體CAR-T細胞療法，正在進行的開放式多中心CaMMouflage 1期臨牀試驗(NCT05722418)正在美國進行評估。CB-011細胞表達有效的人源化抗BCMA CAR，與其他抗BCMA CARS目錄15相比，在臨牀前體內抗腫瘤活性分析中表現出更好的性能
我們評估了。我們獲得了一種針對BCMA的新型人性化單鏈抗體，用於CB-011中BCMA專用汽車的生成。我們相信，我們為免疫斗篷產品所做的編輯將使CB-011細胞在患者的循環中保持更長時間。我們使用Cas12a chRDNA技術進行了四次基因組編輯，以製造CB-011，如下圖14所示。圖14.CB-011採用免疫遮蓋策略，潛在地提高了抗腫瘤活性。CB-011具有BCMA特異性CAR插入、TCR敲除、B2M-HLA-E融合蛋白插入和B2M敲除。1.TRAC基因敲除：敲除TRAC基因，消除CAR-T細胞表面TCR的表達。去除TCR的表達旨在預防患者的移植物抗宿主病。2.人源化抗BCMA Car的定點插入：通過AAV6轉導和同源定向修復將BCMA靶向Car插入到TRAC基因中。3.B2M基因敲除：我們敲除了B2M基因，該基因編碼一種蛋白質，這種蛋白質是在T細胞表面呈現HLAI類分子所必需的。B2M基因位點的破壞產生了一種不表達內源性HLAI類分子的細胞產物，限制了患者細胞毒CD8+T細胞檢測和拒絕CAR-T細胞治療的能力。4.B2M-HLAE融合蛋白的定點插入：我們通過AAV6轉導和同源定向修復，定點插入融合B2M、HLAE和多肽的轉基因。人類白細胞抗原-E是一種與NK細胞相互作用的I類抗原。這種插入與B2M基因敲除結合在一起，產生了一種細胞產品，其表面只有HLA-E，沒有其他I類抗原。只有人類白細胞抗原-E的存在是為了防止患者的T細胞和NK細胞快速排斥治療。目錄表16
圖15.我們的CB-011免疫遮蓋策略旨在減少T細胞和NK細胞介導的排斥反應。未經修飾的CAR-T細胞，即那些具有完整的HLAI類抗原的細胞，一旦T細胞識別出同種異體CAR-T細胞為異體，就會受到患者細胞毒性T細胞的排斥。這是通過CAR-T細胞通過其HLAI類抗原將多肽呈遞給患者的免疫系統來介導的，患者的免疫系統將識別它們為異體，因為CAR-T細胞來自非家族性健康供者。如果我們只敲除B2M基因，從而消除所有的HLAI類抗原，患者的細胞毒性T細胞將不再識別CAR-T細胞為外來細胞。然而，患者的NK細胞會檢測到缺乏HLAI類抗原，這一概念被稱為“失蹤的自我”，這將釋放NK細胞的活性，使它們能夠摧毀同種異體CAR-T細胞。我們設計了CB-011 CAR-T細胞，目的是通過敲除B2M基因並將B2M-HLA-E融合轉基因插入B2M基因，從而消除內源性HLAI類抗原遞呈，從而保護它們免受患者細胞毒性T細胞和NK細胞的排斥反應。我們相信，這一策略將使CB-011 CAR-T細胞在患者體內保持更長的循環時間，從而潛在地提供持久的抗腫瘤活性。目標適應症我們正在開發CB-011用於治療黑色素瘤。2023年，1.8%的癌症是黑色素瘤。診斷年齡的中位數為69歲，2023年美國估計有35,730例新病例，2023年估計有12,590例死亡。這些患者的五年存活率約為58%。在過去的幾年裏，隨着監管部門批准了兩種新的自體CAR-T細胞治療產品和針對BCMA的雙特異性抗體，人們對BCMA產生了濃厚的興趣和活動，並將其作為靶點。儘管商業自體CAR-T細胞療法有臨牀上的好處，但它們的製造昂貴且具有挑戰性，而且許多患者不符合條件；雙特異性抗體需要患者接受頻繁的治療，並與高感染率相關。此外，多發性骨髓瘤的許多治療方案都是多藥方案，包括不同的給藥途徑和/或複雜的給藥程序；這些方案對患者和醫生來説都可能是複雜和繁重的。簡化給藥計劃的需求依然存在。因此，儘管我們預計額外療法的批准可能有助於部分緩解對r/r MM患者更多治療選擇的需求，但延長r/r MM患者的生命或推遲疾病進展、解決更簡單的製造和簡化給藥計劃的療法對於解決r/r MM患者未得到滿足的醫療需求至關重要。CaMMouflage在r/r MM患者中進行CB-011的第一階段臨牀試驗我們正在評估我們在CaMouflage第一階段臨牀試驗中對患有r/r MM的成人患者的CB-011。這些患者根據國際骨髓瘤工作組的診斷標準被記錄為活動期MM。患者羣體包括三種或三種以上治療失敗的個人，包括蛋白酶體抑制劑(PI)、免疫調節藥物(IMiD)和抗CD38抗體。在過去三個月內接受過BCMA靶向治療和/或之前接受CAR-T細胞治療的患者被排除在試驗之外。在我們的CAMMouflage 1期臨牀試驗中，患者在CAR-T細胞輸注之前接受化療方案。化療方案包括兩種藥物，環磷酰胺(300 mg/m2/天)和氟達拉濱(30 mg/m2/天)，用於目錄17
三天，通常用於淋巴去除在自體CAR-T細胞治療之前的這些劑量。CB-011在淋巴濾除完成後兩天(第0天)輸注。該試驗的目標包括安全性評估，包括CB-011注射後被定義為劑量限制毒性的不良事件的發生率，以及總體目標應答率和最大耐受劑量(MTD)和RP2D的確定，如下面的圖16所示。在我們的CaMMouflage試驗中，劑量水平1(50x106活CAR-T細胞，n=3)和劑量水平2(150x106活CAR-T細胞，n=3)在沒有任何DLT的情況下已經清除，我們正在招募劑量水平3(450x106活CAR-T細胞)的患者參加本試驗的劑量升級部分。CB-011已經從FDA獲得了r/r MM的快速通道和孤兒藥物名稱。我們計劃在2024年年底之前公佈我們的CaMMouflage臨牀試驗的初始劑量遞增數據。我們的CaMMouflage 1期臨牀試驗正在美國的多箇中心分兩部分進行。A部分是遵循標準3+3設計的劑量遞增，連續增加單次CB-011劑量。B部分是擴張部分，患者在該部分接受CB-011，劑量水平在A部分中確定，以確定RP2D。該試驗設計還可任選地允許回填患者按先前清除的劑量水平進行劑量。圖16.我們的CaMMouflage 1期臨牀試驗旨在評估CB-011在多發性骨髓瘤患者中的應用。這項研究包括兩部分：A部分是3+3設計的劑量遞增，按順序遞增單次劑量。B部分是擴展部分，其中CB-011將按照A部分中確定的劑量水平進行評估。該研究還允許回填患者採用以前被認為安全的劑量水平。為了證明B2M-HLA-E融合蛋白保護CB-011免受NK介導的細胞殺傷，我們建立了一項體外研究，將NK細胞與三種不同類型的CAR-T細胞孵育：未經修飾的CAR-T細胞，缺乏B2M的CAR-T細胞，以及缺乏B2M並表達B2M-HLA-E融合蛋白的CB-011 CAR-T細胞。此分析的結果顯示在下面圖17的左面板中。未經修飾的CAR-T細胞受到NK細胞的殺傷或裂解。B2M基因的敲除導致了NK細胞的殺傷作用增強，證明瞭“缺失自我”的假説。在CB-011細胞中插入B2M-HLA-E融合轉基因比未修飾的細胞更能保護它們免受NK細胞的傷害，這表明它們可以抵抗NK細胞的殺傷，從而表明患者的循環時間可能更長。此外，我們還建立了一項體外研究，其中CB-011 CAR-T細胞和未經修飾的CAR-T細胞與外周血單個核細胞(“PBMC”)來源的CD8+T細胞在體外共孵育，如下面圖17的右圖所示。CB-011 CAR-T細胞對PBMC來源的CD8+T細胞介導的殺傷較未修飾的CAR-T細胞具有更強的抵抗力。目錄18
*共孵育24小時後測定體外細胞毒性。圖17.我們的CB-011體外數據顯示，B2M-HLA-E融合蛋白的表達減少了NK細胞介導的溶解(左)，B2M基因敲除減少了T細胞介導的溶解(右)。我們獲得了一種針對BCMA的新型人性化單鏈抗體，我們將其用於CB-011汽車的生成。這種單鏈抗體是基於文獻和我們的臨牀前研究中證明的長期存活而選擇的。我們用這個和其他抗BCMA單鏈抗體構建了CARS，並評估了表達這些不同CARS的CAR-T細胞在BCMA陽性腫瘤小鼠中的抗腫瘤潛力。在下面圖18的左面板中，我們顯示了小鼠異種移植數據的示例，比較了CB-011細胞和CAR-T細胞表達先前文獻中描述的替代BCMA CAR並在多個臨牀試驗中進行評估的情況。與替代的抗BCMA CAR-T細胞或載體相比，CB-011細胞在統計上顯著延長了荷瘤小鼠的存活時間。在下面圖18的右圖中，我們還展示了一個小鼠原位MM腫瘤異種移植研究的例子，該研究表明，與陰性對照(載體)相比，單劑量CB-011可顯著延長荷瘤小鼠的存活時間。圖18.與替代的抗BCMA CAR-T細胞相比，CB-011可顯著延長荷瘤小鼠的存活期。左圖代表單劑CAR-T細胞治療後已建立的多發性骨髓瘤皮下移植瘤，右圖代表單劑CAR-T細胞治療後已建立的原位多發性骨髓瘤異種移植瘤。總目次19
CB-012概述：策略和原理CB-012是一種健康的供者來源的、基因組編輯的、針對表達在AML腫瘤細胞上的受體CLL-1的同種異體CAR-T細胞療法。我們正在對CB-012進行評估，這是美國正在進行的首個人類開放標籤多中心擴增第一階段臨牀試驗(NCT06128044)。我們認為CLL-1是治療AML的一個引人注目的靶點，因為它在超過90%的AML腫瘤和白血病幹細胞上表達，但在HSC上不表達。造血幹細胞上沒有表達表明這些骨髓細胞不會成為CLL-1導向的CB-012 CAR-T細胞的靶標，從而防止患者失去其免疫系統的一個關鍵部分，該部分對於產生抗擊感染和癌症所需的免疫細胞至關重要。因此，接受CB-012治療的患者不應該需要進行HSC移植來為他們提供髓系間室細胞來維持免疫。我們已經從紀念斯隆-凱特琳癌症中心(“MSKCC”)獲得了同種異體CLL-1靶向細胞治療領域的獨家許可，授權了一組針對CLL-1的完全人類單鏈抗體，我們從其中選擇了一種合適的單鏈抗體來生成我們的汽車。如上所述，對於CB-010和CB-011，CB-012的一個重要方面是使用我們的Cas12a chRDNA技術適當地裝甲CAR-T細胞，以提高抗腫瘤活性的持久性。我們使用我們的Cas12a chRDNA技術對CB-012進行多次編輯，以增強其抗腫瘤活性。我們使用兩種裝甲策略編輯CB-012，檢查點破壞(在CB-010中使用)和免疫偽裝(在CB-011中使用)，通過使用我們的Cas12a chRDNA技術實現五個基因組編輯。據我們所知，CB-012是第一種既通過PD-1基因敲除檢查點中斷，又通過目錄20免疫遮蓋的同種異體CAR-T細胞療法
B2M基因敲除和B2M-人類白細胞抗原-E融合蛋白插入；這兩種裝甲策略都旨在提高抗腫瘤活性。圖19 CB-012同時具有破壞檢查點和免疫隱形的裝甲策略，旨在潛在地提高抗腫瘤活性。1.TRAC基因敲除：敲除TRAC基因，消除CAR-T細胞表面TCR的表達。去除TCR的表達旨在預防患者的移植物抗宿主病。2.人抗CLL-1 CAR定點插入TRAC基因：通過AAV6轉導和同源定向修復，將針對CLL-1的CAR插入到TRAC基因中。CAR的插入產生了一種具有CLL-1特異性細胞毒性的細胞產品，並消除了通過其他工程方法實現的CAR轉基因的隨機整合。3.PD-1基因敲除：我們敲除了編碼PD-1的PDCD1基因，PD-1是一種檢查點受體，具有增強抗腫瘤活性的作用，可能導致更好的治療指數。4.B2M基因敲除：我們敲除B2M基因，以減少人類白細胞抗原I類呈遞和T細胞藥物排斥反應。5.B2M-HLAE-多肽融合基因定點插入B2M基因：我們通過AAV6轉導和同源定向修復，定點插入融合B2M、HLAE和多肽的轉基因。人類白細胞抗原-E是一種與NK細胞相互作用的I類抗原。這種插入與B2M基因敲除結合在一起，產生了一種表面只有HL A-E而沒有其他I類抗原的細胞產品。只有人類白細胞抗原-E的存在被設計來鈍化NK細胞介導的排斥反應。總目次21
靶向適應症急性髓系白血病是一種骨髓癌，目前正在接受化療、放射治療、靶向治療和/或造血幹細胞移植。據估計，2023年美國有20,380例新的AML病例。這些患者的五年存活率為
與載體或陰性對照治療相比，在較長時間內顯著降低了原位建立的腫瘤負擔。圖21。我們進行了表達HL-60CLL-1的急性髓系白血病模型在NOD-SCID-γ(“NSG”)小鼠體內的原位移植。結果顯示，在這種AML異種移植模型中，與賦形劑治療相比，單劑量CB-012在較長時間內顯著降低了腫瘤負擔。在第二個模型中，我們在CLL-1+PD-L1+腫瘤細胞的異種移植模型中比較了CLL-1特異性的CB-012 CAR-T細胞和缺乏PD-1 KO的同等CAR-T細胞，以評估PD-1基因敲除對CB-012的影響。如下面的圖22所示，與接受表達PD-1的對照CAR-T細胞或載體對照的小鼠相比，CLL-1特異性CB-012 CAR-T細胞顯著提高了荷瘤小鼠的總體存活率。我們用來裝甲CB-012的基因組編輯可能會增強持久性併產生更大的抗腫瘤活性。目錄表23
圖22。我們進行了表達U937CLL-1和表達PD-L1的細胞系在NSG小鼠體內的原位移植。結果表明，與沒有PD-1基因敲除的對照CAR-T細胞相比，CB-012中的PD-1基因敲除策略提高了總體存活率。我們的早期研究CAR-NK細胞療法我們正在對來自編輯後的IPSC的CAR-NK細胞進行研究。我們已經開發了強大的差異化和擴展協議，以從iPSC派生墨水。這些協議使我們能夠對iPSCs執行多個複雜的基因組編輯，並將它們區分為墨水。使用iPSC有多種優勢。它們比大多數原代細胞更容易接受更多的基因組編輯事件。基因組編輯後分離的單個克隆將具有所有預期的編輯。這與來自健康供者白細胞分離的同種異體CAR-T細胞產品不同，在健康供者白細胞分離中，一批中一定比例但不是全部的T細胞包含所有預期的編輯。這個完全編輯的IPSC克隆株將被分化為墨水細胞，並擴增用於治療。這個平臺可能使我們能夠產生複雜的、裝甲墨水細胞療法。我們開發的多步驟IPSC to Car-NK平臺的概要如下面的圖23所示。總目次24
圖23。我們已經開發了編輯IPSC的協議，然後將它們分化為CAR-NK細胞。我們正在為我們的CAR-NK細胞平臺開發多種裝甲策略。在下面的圖24中，我們展示了這些策略可以在體外和/或體內實驗中增強靶細胞殺傷活性和持久性，以及細胞的免疫遮蓋，如2022年美國癌症研究協會和日本癌症協會(AACR-JCA)會議上所述。我們在實體瘤模型中證明，與野生型(“WT”)墨水細胞相比，帶有CBLB基因敲除的墨水細胞在靶細胞殺傷活性方面表現出顯著增強，如下圖24所示，左面板。我們證明瞭膜結合的IL-15/IL-15RA融合(mBIL-15)工程墨水細胞對實體瘤細胞系(中間板)的細胞毒性增強。我們還證明瞭B2M基因的敲除和B2M-人類白細胞抗原-E融合蛋白的插入減少了CD8+T細胞介導的殺傷和NK細胞的自殺性，如右圖24所示。圖24。我們正在為我們的CAR-NK細胞平臺開發多種裝甲策略。作為我們常規投資組合優先程序的一部分，我們暫停了CB-020的開發，這是一種針對ROR-1的CAR-NK細胞治療候選產品，用於治療實體腫瘤。我們正在繼續開發我們的CAR-NK細胞平臺，並相信CAR-NK細胞具有治療多種疾病的潛力。戰略協議我們認識到我們的基因組編輯技術為患者帶來的廣闊機遇，我們認識到我們沒有足夠的資源在多個適應症和應用中充分開發這一潛力。作為我們最大化技術價值和效益戰略的一部分，我們正在探索與其他生物技術或製藥公司開展互惠互利的戰略合作。此外，我們還授權或委託了對我們的候選產品開發至關重要的關鍵技術。輝瑞投資2023年6月29日，我們與輝瑞訂立了證券購買協議(“證券購買協議”)，根據該協議，我們在一項私募交易中向輝瑞出售了4,690,431股普通股，每股面值0.0001美元，購買價為每股5.33美元，總收益約為2,500萬美元(“輝瑞投資”)。向輝瑞發行和出售股票的交易於2023年6月30日完成。目錄表25
我們根據證券購買協議向輝瑞授予了某些註冊權，包括股份的轉售。除非輝瑞另有同意，否則我們已同意將輝瑞投資的收益僅用於(I)我們名為CB-011的同種異體抗BCMA CAR-T細胞療法的開發計劃，該計劃正在我們的CaMMouflage臨牀試驗中進行評估，和/或(Ii)使用我們擁有或控制的抗BCMA單鏈可變片段的任何其他單靶向抗BCMA CAR-T細胞療法(統稱為第(I)和(Ii)款中描述的細胞療法稱為“BCMA候選產品”)，從2023年6月29日開始，為期36個月。2023年6月29日，關於輝瑞投資，我們還與輝瑞簽訂了為期三十六(36)個月的信息權利協議。根據信息權利協議，如果我們就BCMA候選產品的開發和/或商業化的潛在授予權利，包括但不限於許可協議、共同推廣/共同商業化協議、利潤分享協議、合資企業協議或資產出售協議(“計劃權利授予”)開始或與任何第三方接觸，我們授予輝瑞30個歷日的第一談判權(“ROFN”)。如果我們和輝瑞在30天的期限內沒有就授予計劃權利達成協議，我們可能會與任何第三方進行談判並達成協議。如果我們和該第三方在規定的時間內沒有就授予計劃權利達成協議，輝瑞公司將恢復第一次談判的權利。根據信息權利協議，我們還同意授予輝瑞公司指定一名代表在我們的SAB任職的權利。此外，我們同意向輝瑞提供任何臨牀前或中期或最終臨牀數據(包括原始數據)和作為BCMA候選產品開發計劃一部分生成的結果，同時我們向第三方(不包括我們的服務提供商或FDA或其他監管機構)提供此類數據，但須遵守某些保密例外情況。2023年6月29日，我們還與輝瑞公司簽訂了一項表決協議，根據該協議，輝瑞公司同意在為期12個月的時間內，使輝瑞公司實益擁有的我們的有表決權證券(根據修訂後的1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第13d-3或13d-5規則的含義)超過我們當時已發行和未償還的有表決權證券的4.99%進行表決：(I)關於任何與董事薪酬、董事保險或賠償或免除董事責任直接相關的事項，按照我們董事會或其任何適用委員會的建議，以與非由輝瑞實益擁有的有表決權證券的持有者適當投票贊成和反對的比例一致的方式，以及(Ii)關於輝瑞有權投票該等有表決權證券的任何其他事項。2020年11月13日，我們與MSKCC簽訂了獨家許可協議(“MSKCC協議”)，根據協議，我們從MSKCC的技術訣竅、生物材料和相關專利家族獨家許可針對CLL-1(也稱為CD371)的全人單鏈抗體用於T細胞、NK細胞和基因組編輯的iPSC，用於同種異體CLL-1靶向細胞治療。我們在CB-012產品候選中使用了其中一種許可的scFv。 對於每個獲得許可的CLL-1產品，我們將欠下總計高達1.12億美元的潛在臨牀、監管和商業里程碑付款，如果我們或我們的附屬公司或分許可方獲得對獲得許可的CLL-1產品的監管批准，我們將欠我們、我們的附屬公司和分許可方淨銷售額的低至中等個位數百分比的特許權使用費。我們的許可包括通過多層進行分許可的權利，我們將向MSKCC收取一定比例的預付現金或股權。隨着我們獲得許可的CLL-1候選產品的開發，所欠的子許可百分比會下降，如果臨牀試驗尚未開始，則從較低的兩位數百分比開始，如果獲得許可的CLL-1候選產品處於後期臨牀試驗階段，則從較低的兩位數百分比下降到中等的個位數百分比。我們還負責一定比例的許可專利成本。MSKCC協議包括我們必須達到的某些盡職調查里程碑；然而，如果支付額外費用，這些里程碑可以延長。如果我們的股票價值增加了一定的倍數，MSKCC有權獲得一定的成功報酬。可能的支付是基於我們普通股的公允市場價值的倍數，而拆分調整後的初始股價為每股5.1914美元，這取決於下文描述的特定時間段內對股票拆分的未來調整。我們的普通股價格將參考我們普通股的45天成交量加權平均交易價來確定。根據我們的選擇，付款可以是現金或普通股。相關時間段從第一階段臨牀試驗中第一個患者服用我們的第一個CLL-1候選產品(CB-012)開始，到FDA批准我們的生物製品許可證申請(“BLA”)三週年或第一個患者在第一階段臨牀試驗中給第一個患者服用我們的第一個CLL-1候選產品之日起10年結束。根據MSKCC協議的條款，成功付款總額不超過3,500萬美元。此外，如果我們在相關時間段內發生控制權變更，則可能需要支付控制權變更付款，這取決於控制權變更導致我們的股價上漲，以及成功付款已經支付到什麼程度。在任何情況下，成功付款和任何控制權變更付款的總和都不會超過3500萬美元。目錄表26
我們可以提前90個歷日書面通知MSKCC終止與MSKCC的協議。如果發生我們未治癒的重大違約、破產或犯罪活動，MSKCC可能終止協議。如果MSKCC在某些情況下實質性違反了MSKCC協議(例如，向第三方授予了我們領域的許可)，則在此類未治癒的重大違規行為發生期間，MSKCC將無權獲得任何成功付款或任何控制權變更付款。ProMab BioTechnologies，Inc.(“ProMab”)2020年1月31日，我們與ProMab簽訂了一份銷售和轉讓協議(經修訂，“ProMab協議”)，根據該協議，我們購買了針對BCMA的人源化單鏈抗體及其相關專利系列，預付現金40萬美元，並可能向ProMab支付未來的特許權使用費。到目前為止，該專利系列中已授予5項美國專利(美國專利號10,927,182；11,021,542；11,142,583；11,299,549；11,472,884)。我們的抗BCMA CB-011候選產品包含此BCMA單鏈抗體。根據ProMab協議的條款，如果我們或我們的聯屬公司或被許可人獲得監管機構對CB-011的批准，我們將按我們、我們的聯屬公司和被許可人的淨銷售額向ProMab支付個位數的低百分比版税，直到所分配的專利系列中的最後一項專利到期、放棄或無效為止(即，對於美國專利，為2040項，無需專利期限調整(PTA)或專利期限延長(PTE))。如果我們必須為涵蓋我們產品的其他知識產權向第三方支付使用費，則此類使用費可能會減少不超過50%。任何一方在發生未治癒的實質性違約或另一方破產的情況下，均可終止ProMab協議。如果ProMab因我們未治癒的材料違約或破產而終止ProMab協議，我們必須停止製造、使用和銷售任何含有所購買的抗BCMA單鏈抗體的產品或候選產品。Pioneer Hi-Bred International，Inc.(“Pioneer”，現為Corteva Agiscience)2015年7月13日，我們與Pioneer(當時是杜邦公司)簽訂了修訂後的合作與許可協議(修訂後的“Pioneer協議”)，取代並取代了2014年9月10日簽訂的先前合作與許可協議。根據先鋒協議的條款，我們和先鋒交叉許可了CRISPR的背景知識產權組合。先鋒向我們授予了CRISPR在研究工具領域的獨家全球許可，有權對其背景進行再許可，並向CRISPR授予了非獨家許可，有權對CRISPR在治療學和先鋒領域以外的所有領域，包括人類和動物治療領域進行再許可。我們向先鋒授予了獨家許可，有權再許可我們的背景CRISPR知識產權，包括下文討論的CVC IP，用於某些農作物、特定微生物、已定義的工業生物領域和某些營養和健康應用(“先鋒獨家領域”)，以及授予先鋒的非獨家許可，有權在研究試劑以外的某些已定義領域再許可CRISPR。先鋒協議將一直持續到許可知識產權內的最後一項專利或專利申請到期、被放棄或無效為止；但是，前提是雙方可以經雙方同意終止先鋒協議，或者如果另一方違反付款義務、破產或未能維護或擁有許可知識產權(如果未違反協議的一方因此而受到重大不利影響)，則任何一方都可以單方面終止先鋒協議。根據先鋒協議的條款，我們有義務為我們的研究工具產品以及該領域的某些分許可收入向先鋒支付較低的個位數百分比的版税。如果與特定行作物相關的某些監管和商業里程碑得到滿足，我們有資格從先鋒公司獲得里程碑式的付款，總額高達2240萬美元，我們還有資格獲得特定農產品的低至個位數百分比的版税和該領域的某些分許可收入。ChRDNA專利系列是在我們和先鋒公司為期三年的研究合作下開發的，該合作於2016年12月31日結束。最初，根據先鋒協議的條款，該專利家族由先鋒公司擁有，我們和先鋒公司平分了專利訴訟和維護的費用。先鋒向我們授予了人類和動物治療和研究工具領域的chRDNA專利系列的獨家許可，以及先鋒獨家領域以外的某些其他領域的非獨家許可。通過2020年12月18日對先鋒協議的修訂，先鋒將chRDNA專利系列轉讓給了我們。儘管所有權發生了變化，先鋒仍保留了其對chRDNA專利家族的所有現有權利(包括再許可權)。作為轉讓的對價，我們預付了50萬美元，並有義務支付未來所有專利訴訟和維護費用；我們、我們的附屬公司和被許可人開發的治療產品的監管里程碑高達280萬美元；我們、我們的附屬公司和被許可人銷售的總共四種治療產品的銷售里程碑高達2000萬美元；以及我們因許可chRDNA專利系列而收到的分許可收入的一定比例。我們在2020年12月18日之前簽訂的再許可協議(例如，下面討論的Intellia協議)不受這些經濟因素的影響。目錄表27
Intellia Treateutics，Inc.(“Intellia”)2014年7月16日，我們與Intellia，LLC(現為Intellia Treateutics，Inc.)簽訂了一份許可協議(經修訂後的“Intellia協議”)，根據該協議，我們向Intellia授予獨家全球許可，並有權將CRISPR-Cas9技術用於特定的人類治療領域，以換取Intellia的股票。Intellia協議包括我們未來CRISPR-Cas9的某些知識產權的許可，直到我們在Intellia的直接或間接所有權百分比降至10%以下時為止，稱為IP截止日期，發生在2018年1月30日。Intellia向我們授予了其CRISPR-Cas9技術的全球獨家許可，包括對Intellia未來CRISPR-Cas9知識產權的許可，包括在IP截止日期之前對其CRISPR-Cas9技術的再許可。每一方都有權選擇加入另一方在IP截止日期之前在其使用領域內簽訂的任何許可，但須遵守該許可的條款和條件，而Intellia選擇加入我們的先鋒協議，因此擁有先鋒背景CRISPR-CAS9知識產權的許可。根據Intellia協議，每一方都要承擔另一方用於起訴和維護許可知識產權的費用的30%，包括我們支付給UC/維也納的專利訴訟和維護費用的30%，如下所述。Intellia協議中規定的里程碑和特許權使用費是UC/維也納協議中的里程碑和特許權使用費，因此我們將從Intellia收到的任何款項轉嫁到UC/維也納。2018年，Intellia就分別與CRISPR-Cas9 chRDNA指南和Cas9腳手架相關的兩個專利族是否包括在Intellia協議中啟動了仲裁程序。仲裁小組2019年的臨時裁決確定，這兩個專利家族都包括在英特爾協議中，但根據雙方談判的經濟條款，仲裁小組授予我們獨家回租Cas9 chRDNA指南的權利。2021年6月16日，我們與英特爾簽訂了回租協議(“回租協議”)，解決了仲裁程序。根據回租協議，為了換取Intellia授予我們與CRISPR-Cas9相關的某些知識產權的獨家許可，包括Cas9 chRDNA，僅用於我們的CB-010候選產品的製造，我們向Intellia支付了100萬美元的預付現金，並將支付高達2300萬美元用於未來潛在的監管和銷售里程碑。此外，在與CRISPR-Cas9相關的知識產權內的最後一項專利到期、放棄或失效之前，我們將根據我們、我們的附屬公司和分被許可人對我們的CB-010候選產品的淨銷售額向Intellia支付低至中個位數的版税，包括與Cas9 chRDNA相關的專利(即2036年，不含PTA或PTE)。2013年4月16日，我們與加州大學和維也納大學簽訂了針對RNA導向的Target DNA修飾和RNA導向轉錄調控的方法和組合物的獨家許可(經修訂，“UC/維也納協議”)，根據該協議，我們獲得了獨家的全球許可，並有權在所有領域向由UC、維也納和Dr.共同擁有的基礎性CRISPR-Cas9專利系列進行再許可。Emmanuelle Charpentier(CVC IP)。Charpentier博士沒有直接或間接地授予我們對CVC IP的任何權利。UC/維也納協議持續到CVC IP的最後一項到期專利或最後放棄的專利申請；但是，如果發生某些事件，包括我們對UC/維也納協議的實質性條款的重大違反，UC/維也納可以終止UC/維也納協議，並且我們可以在書面通知後自行決定終止UC/維也納協議。如果沒有PTA或PTE，CVC IP將於2033年到期。UC/維也納協議包括我們必須達到的某些盡職調查里程碑。對於CVC IP涵蓋的我們銷售的產品和服務，我們將按淨銷售額的低至中個位數百分比支付版税，但須支付最低年度版税。在我們銷售產品之前，我們欠UC/維也納大學每年的許可證維護費。我們可能欠UC/維也納大學高達340萬美元的某些人類治療和診斷領域的監管和臨牀里程碑付款，這些付款是由我們、我們的附屬公司和分被許可人開發的。此外，根據我們的再許可協議，我們向UC/維也納支付我們收到的再許可收入的特定百分比，包括現金和股權，但某些例外情況除外。如果我們將我們擁有或控制的知識產權包括在此類再許可中，我們將向UC/維也納支付在再許可下收到的再許可收入的較低的兩位數百分比。如果我們不將我們擁有或控制的知識產權包括在此類再許可中，我們將向UC/維也納支付根據該再許可收到的再許可收入的50%。 我們有義務向UC報銷CVC IP的起訴和維護費用。CVC知識產權目前參與美國專利商標局（“USPTO”）和歐洲專利局（“Europo”）的行政訴訟。請參閲風險因素-“我們繼續獲得許可收入並進入目錄28的能力
如果這種知識產權受到行政專利訴訟或其他專利挑戰的限制，與CRISPR-CAS9基礎知識產權有關的新的許可安排將受到嚴重損害“，在本表格10-K年度報告的項目1A中。2016年12月15日，我們與維也納的UC、Intellia Treeutics的Emmanuelle Charpentier博士、CRISPR Treateutics AG、ERS Genome Ltd.和TRACR Hematology Ltd.簽訂了關於CVC IP的轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(IMA)的同意協議。根據IMA，CVC IP的每個所有者(即UC、維也納和Dr.Charpentier)追溯同意其他所有者及其被許可人授予的所有許可和再許可，並對未來可能授予的任何許可和再許可表示預期同意。此外，IMA規定，除其他事項外，(I)各方在CVC知識產權的專利維護、辯護和起訴方面進行真誠合作；(Ii)費用分攤，根據該協議，CRISPR Treeutics AG向我們償還UC專利訴訟和維護費用的50%；以及(Iii)在發生第三方侵犯主題專利和CRISPR-CAS9知識產權的某些不利索賠人的情況下的通知和協調。除非雙方提前終止，否則IMA將繼續有效，直到CVC IP的最後到期或放棄日期中較晚的日期。2019年3月14日，我們與UC/維也納簽訂了一份諒解備忘錄，其中我們同意，對於人類治療和伴隨診斷領域的次級許可人，我們將向UC/維也納支付UC/維也納協議中規定的關於我們的次級許可人銷售產品的版税和里程碑，而不是我們收到的此類次級許可收入的指定百分比。我們還同意了未來所有再許可協議中必須包括的各種條款，包括關於排他性再許可的具體條款。AbbVie製造管理無限公司(“AbbVie”)於2021年2月9日，我們與AbbVie簽訂了合作和許可協議(經修訂，“AbbVie協議”)。根據AbbVie協議，我們收到了一筆3000萬美元的預付款，不可退還和不可貸記。2023年9月26日，我們收到AbbVie的通知，AbbVie已選擇終止AbbVie協議。經與AbbVie共同同意，AbbVie協議的終止於2023年10月25日生效。知識產權我們通過申請專利來涵蓋我們的平臺技術，努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的基因組編輯技術。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們的成功將在很大程度上取決於我們為我們的技術獲得和維護專利和商業祕密保護的能力，我們捍衞和執行我們知識產權的能力，以及我們在不侵犯任何有效和可執行的第三方知識產權的情況下運營的能力。截至2024年3月1日，我們擁有59項已授權的美國專利，其中包括9項涵蓋我們的Cas9和Cas12a chRDNA技術的美國專利；309項已授權的外國專利；以及全球90項正在申請的專利。我們擁有的專利組合包括美國和外國的專利和專利申請，涵蓋通常與我們的Cas9 chRDNA和Cas12a chRDNA指南相關的方法和組合物(如果授予美國專利，不含PTA或PTE，將於2036年到期)。此外，我們的產品組合還包括美國和外國的專利和專利申請，涉及與我們的CB-011候選產品的反BCMA結合域相關的方法和組合物(對於已授予的美國專利，不含PTA或PTE，將於2040年到期)。總體而言，我們在美國和歐洲以及許多其他外國專利司法管轄區提交專利申請。我們擁有獨家授權的知識產權，涵蓋我們來自MSKCC的CB-012候選產品的抗CLL-1 scFv(一旦授予，沒有PTA或PTE或其他延期，將於2040年到期)。此外，我們在CRISPR Type I系統、CRISPR-Cas9方法和組合物以及其他基因組編輯技術方面擁有廣泛的專利保護。美國和其他國家的專利期為自要求優先權的第一份非臨時申請提交之日起20年。在美國，專利期限可以通過專利協議來延長，該協議可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短。此外，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(《哈奇-瓦克斯曼修正案》)，涵蓋FDA批准的生物的專利期限也可能有資格獲得最長五年的PTE，這是為了補償在臨牀試驗和FDA監管審查過程中失去的專利期。專利實體不能延長專利目錄的剩餘期限29
自產品批准之日起總共14年後，只有一項聲稱該藥品、使用方法或製造方法的專利可以恢復。此外，一項專利只能恢復一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品進行延期。歐洲和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的產品的專利的期限。如果沒有任何PTE，我們授權的美國專利的最早到期日期是2032年，我們授權的美國專利的最晚到期日期是2040年。截至2024年3月1日，我們擁有21項商標註冊，其中包括5項美國商標註冊，以及8項全球正在處理的商標申請。我們已在美國和某些其他司法管轄區將“馴鹿”、“馴鹿生物科學”、“Site-SEQ”和Cariou標識註冊為相關類別和司法管轄區的商標。此外，我們依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可機會來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密和其他機密信息，部分是通過與有權訪問它們的各方簽訂保密協議來實現的。我們還與我們的員工簽訂保密和發明轉讓協議，我們與顧問的協議包括髮明轉讓義務。競爭我們目前在基因組編輯和細胞治療領域展開競爭。我們相信，我們新穎的Cas12a chRDNA基因組編輯平臺在人類治療適應症中具有廣泛的潛在適用性，我們的戰略是通過首先開發血液腫瘤學適應症中改進的同種異體細胞療法來展示我們平臺的能力。生物製藥行業，特別是基因組編輯和細胞治療領域，其特點是為快速推進新技術而進行的激烈投資和競爭。我們的平臺和候選治療產品預計將面臨來自多種技術、市場產品和其他生物製藥公司、學術研究機構、政府機構和私人研究機構正在開發的眾多其他療法的激烈競爭。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員、成熟的製造能力和設施，以及擁有成熟銷售隊伍的經驗豐富的營銷組織。此外，生物製藥行業還有大量的專利侵權訴訟，在未來，我們可能會對我們的競爭對手提起或辯護此類訴訟。與第一代基因組編輯方法相比，我們的chRDNA平臺顯示出更高的特異性，減少了非目標編輯和移位，並具有執行多路編輯，特別是多路插入的高級能力。儘管我們相信我們的科學專業知識、創新技術和知識產權地位提供了競爭優勢，但我們面臨着來自其他多種基因組編輯技術和公司的競爭。其他開發基於CRISPR的技術的公司包括Arbor BioTechnologies、Beam Treateutics Inc.、CRISPR Treateutics AG、Editas Medicine，Intellia Treateutics，Inc.、MammothBiosciences，Inc.、Metagenomi Technologies，Inc.和Scribe Treateutics，Inc.等。開發其他基因組編輯技術的公司包括allgene Treateutics，Inc.、Cellectis S.A.、Precision BioSciences，Inc.和Sangamo Treateutics，我們相信，我們的CAR-T細胞治療產品候選產品有潛力為患者提供有益的產品，因為我們進行了基因組編輯，以提高他們的活性，目標是擴大患者強大的CAR-T細胞抗腫瘤活性。由於細胞療法的治療效果前景光明，以及同種異體治療替代品的潛在好處，我們預計來自新公司和現有公司的競爭將日益激烈，其中包括：·自體T細胞治療：270生物公司、Adaptimmune治療公司、Arcell x公司、Autolus治療公司、AvenCell治療公司、百時美施貴寶公司、Cargo治療公司、亙喜生物、安安公司、揚森生物技術公司、IMMPACT生物公司、Kite、A Gilead公司、傳奇生物公司、Lyell免疫治療公司、諾華國際公司、波塞伊達治療公司、Precigen公司、阿斯利康公司、揚森生物技術公司、IMMPACT Bio美國公司、Kite公司、吉拉德公司、傳奇生物公司、Lyell免疫治療公司、諾華國際公司、波塞伊達治療公司、Precigen公司、Precigen公司。Inc.和Vor Biophma Inc.；·體內T細胞治療：髓系治療公司和Umoja Biophma公司；·同種異體T細胞治療：異體基因治療公司、Atara生物治療公司、Avencell治療公司、Cellectis S.A.、Celyad Oncology SA、CRISPR治療公司、Fate治療公司、Gracell目錄30
·異基因NK療法：Artiva BioTreateutics，Inc.，Celularity Inc.，世紀治療公司，Fate Treateutics，Inc.，免疫生物公司，Nkarta，Inc.，NKen Biotech，Inc.，NKen Biotech，Inc.和武田製藥有限公司；·其他細胞療法：其他公司正在開發源自AGEs的汽車免疫細胞療法，包括Carisma治療公司；來自T調節細胞的免疫細胞療法，包括Kyverna治療公司；·其他腫瘤學療法：多家生物技術和製藥公司開發其他直接競爭技術，如小分子、抗體、雙特異性抗體和抗體-藥物結合物；·非腫瘤學療法：幾家公司還在探索使用CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病，通常包括針對與腫瘤學領域相同的靶點(如CD19、BCMA)。這些自身免疫性疾病包括狼瘡性腎炎、系統性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡、重症肌無力和多發性硬化症。這些公司包括同種異體細胞治療方面的Fate治療公司、吉列德公司Kite、Kyverna治療公司、Luminary治療公司、Nkarta公司和Sana生物技術公司；以及自體細胞治療方面的Atara生物治療公司、Autolus治療公司、百時美施貴寶公司、Cabaletta Bio公司、Cartesian治療公司、世紀治療公司、Kyverna治療公司、Lyell免疫治療公司和諾華製藥。有關與競爭相關的風險的討論，請參閲風險因素-“我們面臨來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，這可能導致其他公司在我們之前或比我們更成功地開發或商業化產品，從而使我們的候選產品失去競爭力或縮小我們候選產品的市場規模。如果我們不能有效地競爭，我們的經營業績將受到影響。“自體細胞療法和異體細胞療法的製造都需要多種成分，而且很複雜，而且這兩種療法的工藝有許多相似之處。同種異體療法的優勢是使用來自健康捐贈者的細胞，因此能夠在患者需要之前準備、鑑定和釋放臨牀材料。對於我們的CAR-T候選產品，我們已經優化了內部開發的製造流程，並已將生產轉移到為我們的臨牀試驗生產cGMP級材料的CMO。此外，我們還開發了不同的分析方法，以瞭解基於我們的製造工藝的電池的完整性。我們在工藝開發方面進行了大量投資，以控制我們的產品候選特性，並提高我們的供應鏈能力。下面的圖25描述了我們為製造CB-010CAR-T細胞而開發的工藝。在我們的過程中，我們使用電穿孔進行基因組編輯步驟。我們使用Maxcell，Inc.授權的儀器在製造規模上實現高水平的基因組編輯。我們的過程包括在超低温保存之前的一個重要步驟，即目錄31
顯著去除殘留的TCR表達細胞，以降低CB-010細胞在患者中誘導GvHD的可能性。圖25。我們的內部流程開發團隊開發了CB-010的製造流程，並將其移交給CMO。下面的圖26描述了我們為CB-011 CAR-T電池的製造開發的工藝，該工藝還包括殘留TCR去除步驟。目錄表32
圖26。我們的內部流程開發團隊開發了CB-011的製造流程，並將其移交給CMO。下面的圖27描述了我們為CB-012 CAR-T電池的製造開發的工藝，該工藝還包括殘留TCR去除步驟。圖27。我們的內部流程開發團隊開發了CB-012的製造流程，並將其移交給CMO。我們的流程開發和製造核心能力和優勢包括：·平臺流程，允許優化和學習我們所有的候選產品和臨牀前研究計劃；·內部流程開發，以促進技術轉移到製造地點；·現成和成熟的設備，進一步實現從流程開發實驗室到cGMP操作的轉移；目錄33
·定製工程和開發，為我們的候選產品創造必要的具體要求，同時利用更廣泛的平臺確保穩健的過程；·基因組編輯後移除殘留的TCR陽性T細胞，將患者的GvHD風險降至最低；·過程理解和細胞製造控制，以持續優化生產力和候選產品質量；·封閉的製造系統；·專注於提高細胞生存能力的高度具體的開發工作；·廣泛的基因敲除、CAR表達和基因插入的核心過程知識；·過程控制和優化，允許更多地保留早期記憶T細胞表型；以及·平臺規模和效率，以適應每批高劑量產量，並優化進一步的商業供應流程。生產我們的CB-010、CB-011和CB-012候選產品的第一階段臨牀供應的CMO位於美國，並受cGMP要求的約束。我們有專門的cGMP套件來生產我們的產品。我們使用多個CMO來單獨製造我們的候選產品的起始材料，包括cGMP chRDNA指南、Cas9和Cas12a蛋白質以及用於製造我們的CAR-T細胞的AAV6載體。我們希望依靠我們的CMO來製造我們的候選產品，以加快為未來的臨牀試驗做好準備，而這些CMO中的大多數都具有商業製造的能力。此外，我們可能會決定在未來建立自己的製造工廠，或者我們可能會部署混合製造方法，為我們提供更大的靈活性和對我們的臨牀或商業製造需求的控制。政府監管作為一家生物技術公司，我們受到廣泛的法律和監管要求。例如，我們可能需要監管機構批准我們的研究、開發、測試、製造、質量控制、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監控和報告，以及我們候選產品的進出口。相關監管機構包括但不限於FDA；歐洲藥品管理局(EMA)，即歐洲聯盟(EU)負責藥品評估和監管的機構；歐盟委員會(European Commission)，即歐盟的執行機構；以及其他國家、州、地方和省級監管機構。美國和美國以外的某些司法管轄區也對這類產品的定價和報銷進行監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。此外，全球信息收集、使用、保護、共享、傳輸和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。美國生物製品的許可和監管在美國，我們的候選產品作為生物製品或生物製品受到監管，根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)，以及FDA頒佈的實施條例。在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，如果我們未能遵守適用的要求，可能會使我們在進行臨牀試驗、監管審查和批准方面出現延誤，和/或受到行政或司法制裁。此類制裁可能包括但不限於：FDA拒絕允許我們繼續對我們的候選產品進行臨牀測試、拒絕批准未決的申請、吊銷或吊銷許可證、撤回批准、收到無標題或警告信、負面宣傳、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款，以及由FDA、美國司法部(DoJ)或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。總目次34
當我們尋求批准在美國銷售和分銷一種新的生物製劑時，我們通常必須令人滿意地完成以下每一步：·根據FDA當前的良好實驗室規範(CGLP)進行的臨牀前實驗室測試和配方研究；·根據cGMP製造和測試臨牀研究產品；·向FDA提交人體臨牀試驗的研究新藥(IND)申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始之前生效；·在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀試驗地點的獨立機構審查委員會(“IRB”)批准，或在適當情況下由中央IRB批准；·根據FDA當前的良好臨牀實踐(“CGCP”)法規，包括但不限於知情同意和研究人員披露要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定每個擬議適應症的候選產品的安全性和有效性；·為我們的一個或多個建議適應症準備並向FDA提交BLA，以供我們的候選產品上市批准，包括提交關於我們候選產品的製造和組成以及建議的標籤的詳細信息；·在適用情況下由FDA諮詢委員會審查BLA；·令人滿意地完成FDA對生產產品或其組件的一個或多個製造設施(包括任何第三方製造商)的一次或多次檢查，以評估對cGMP要求的遵守情況，並確保設施、方法和控制足以保存和確保產品的特性、強度、質量和純度，以及在適用的情況下，保持和確保FDA目前的良好組織規範(“CGTP”)，用於人類細胞和組織產品；·圓滿完成FDA對非臨牀研究和臨牀試驗地點的任何審計，以確保分別符合cGLP和cGCP，以及支持BLA的非臨牀和臨牀數據的完整性；·支付用户費用並確保FDA批准BLA；以及·遵守任何批准後的要求，包括實施風險評估和緩解策略(REMS)的潛在要求、不良事件報告，以及遵守FDA要求或要求的任何批准後研究。臨牀前研究和研究性新藥應用在人體上測試任何候選的研究性生物產品之前，我們的候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估。2022年12月頒佈的FDA現代化法案2.0取消了動物試驗結果在開始人體臨牀試驗之前必須提交FDA審查的歷史要求。臨牀前試驗的進行和用於臨牀前試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和/或要求。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。IND是一種豁免，不受FDCA的限制，否則將阻止未經批准的生物產品在州際商業中運輸。根據批准的IND，未經批准的候選生物產品可以在州際商業中運輸，用於臨牀研究試驗，前提是候選產品滿足一定的質量和標籤要求。FDA在收到我們的IND申請後有30個日曆天來審查和決定我們是否可以進行人體臨牀試驗。在審查期間或之後，FDA可能會對我們的候選產品或擬議臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象可能面臨不合理和重大的健康風險。如果FDA在這30天內提出了擔憂或問題，包括安全擔憂或因監管不合規而引起的擔憂，我們和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的擔憂。在某些情況下，FDA可能會對我們的產品實施部分或全部臨牀暫停。這樣的臨牀擱置將推遲提議的臨牀試驗，或導致正在進行的臨牀試驗的暫停，直到所有懸而未決的問題目錄35
已經得到了充分的解決，FDA已經通知我們，我們的臨牀試驗可能會繼續進行或重新開始。在某些情況下，我們可能根本無法進行擬議的臨牀試驗。支持血乳酸的人體臨牀試驗我們的臨牀試驗涉及將我們的候選產品應用於要治療的疾病患者，並在符合CGCP要求的合格首席研究人員的監督下進行。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每項臨牀試驗的方案和後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA，也必須由IRB審查。如果我們希望在美國以外的地方進行臨牀試驗，我們可以，但不需要，獲得FDA的授權，根據IND申請進行臨牀試驗。當一項國外臨牀試驗在國外相當於IND申請下進行時，除非放棄，否則必須滿足FDA IND申請要求。如果非美國臨牀試驗不是根據FDA IND申請進行的，我們可以向FDA提交精心設計和良好進行的臨牀試驗的數據，以支持我們的BLA，只要臨牀試驗是按照CGCP進行的，並且FDA能夠接受來自臨牀試驗的數據和/或在FDA認為必要時通過現場檢查。然而，在某些情況下，FDA可能會拒絕批准僅基於在美國境外進行的臨牀試驗的藥物。FDA的一名高級官員此前也表達了對批准僅在海外市場開發和測試的藥物的擔憂。目前還不清楚FDA的政策未來會如何改變，或者是否會改變。對於在美國進行的臨牀試驗，每項臨牀試驗都必須由IRB在我們將進行臨牀試驗的每個機構集中或單獨審查和批准。IRB將考慮我們的臨牀試驗設計、受試者知情同意、倫理因素和人類受試者的安全等因素。IRB的運作必須符合FDA關於IRB的規定。FDA、適用的IRB，或我們可能因各種原因隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA的要求進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。一些臨牀試驗受到由我們組織的獨立的合格專家小組的額外監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組持續接收和審查臨牀試驗的數據，並可根據這些數據建議按計劃繼續臨牀試驗、改變臨牀試驗行為或在指定檢查點停止臨牀試驗。除了在美國啟動臨牀試驗前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗可能受到機構生物安全委員會(IBCs)的監督，如美國國立衞生研究院(NIH)關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)所述。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。 此外，2022年《食品和藥物綜合改革法案》要求臨牀試驗申辦者提交臨牀試驗的多樣性行動計劃，除非FDA出於疾病或病症的流行、實施此類多樣性行動計劃的不切實際等原因而授予豁免，或者如果此類實施會在公共衞生緊急情況期間違反公共衞生利益。除非FDA已授予豁免，否則申辦者必須在申辦者提交其3期臨牀試驗或其他關鍵臨牀試驗的研究方案之前提交此類行動計劃。 行動計劃必須包括申辦者的入組目標（按性別、種族特徵、年齡）、入組目標背後的理由、受試者患者人羣、入組的潛在障礙等信息。本目錄36
要求將適用於在FDA發佈關於該主題的最終指南後180天開始登記的所有臨牀試驗。臨牀試驗通常分三個連續階段進行；然而，這些階段可能會重疊，也可能是組合的。·第一階段臨牀試驗最初在有限的健康人羣中進行，或者對於我們的候選產品，在癌症患者等患者中進行，以測試候選產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學，並確定推薦的第二階段劑量。·第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。我們可能會進行多個2期臨牀試驗，以在開始更大、更昂貴的3期臨牀試驗之前獲得信息。我們候選產品的第二階段臨牀試驗可能作為關鍵的第三階段試驗，在這種情況下，將不需要單獨的第三階段臨牀試驗。·第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量並收集有關有效性和安全性的額外信息，這是評估藥物總體效益-風險關係所需的，併為醫生標籤提供充分的基礎。在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗狀況的年度進展報告必須提交給FDA。書面IND安全報告必須在我們收到信息後15個日曆日內提交給FDA和調查人員，在確定該信息符合這種快速報告的條件後。對於疑似意想不到的嚴重不良反應(“SUSAR”)、其他研究或動物或體外試驗的結果表明在我們的臨牀試驗中對人類有重大風險，以及嚴重可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的比率有任何臨牀上重要的增加，都需要IND安全報告。此外，我們必須在收到有關任何意外的致命或危及生命的疑似不良反應的信息後七個日曆日內通知FDA。可能發生的其他外部事件可能會影響我們臨牀試驗的進行，例如大流行或政府關門。在某些情況下，FDA可能會批准我們的候選產品的BLA，但要求我們進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後試驗通常被稱為4期臨牀試驗或批准後承諾。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。未能在進行第4階段臨牀試驗時進行盡職調查或在批准後做出承諾，可能會導致我們產品的批准被撤回。基因治療產品指南FDA將基因治療產品定義為通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質或通過專門改變宿主(人類)基因序列來調節其效果的產品。基因治療產品的例子包括核酸(例如，質粒、體外轉錄的核糖核酸)、轉基因微生物(例如，病毒、細菌、真菌)、用於人類基因組編輯的基因工程定點核酸酶，以及體外轉基因人類細胞。該產品可用於在體內修飾細胞，或在給受者給藥之前在體外轉移到細胞。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(“CBER”)管理基因治療產品。在CBER內部，組織和高級治療辦公室整合了對基因治療和相關產品的審查，FDA設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。例如，在2024年1月，FDA發佈了一份題為《開發嵌合抗原受體T細胞產品的考慮因素；工業指南》的指導文件，其中就細胞起始材料的收集和處理、載體制造和測試過程、CAR-T細胞設計和開發考慮因素、藥理學和毒理學、臨牀試驗考慮因素、製造過程、分析可比性等提出了建議。在該指導文件中，FDA概述了贊助商在使用CAR-T進行臨牀試驗時應考慮的因素，包括根據CAR-T細胞的潛在毒性確定適當的研究人羣，如目錄37
細胞因子釋放綜合徵和神經毒性、可以識別具有靶抗原的腫瘤患者的診斷測試、基於可存活的轉導CAR-T細胞選擇適當劑量水平等。FDA還在2024年1月發佈了一份題為“結合人類基因組編輯的人類基因治療產品”的指導文件，為正在開發涉及體細胞基因編輯的基因治療產品的贊助商提供建議，以及贊助商在開始臨牀試驗之前應向FDA提供的信息，包括基因編輯組件的設計信息；基因編輯組件的傳遞機制；化學、製造和控制(CMC)的信息；FDA還發布了其他與基因療法相關的指導文件，例如“人類罕見疾病的基因療法”，而且FDA很可能在未來繼續發佈可能影響我們的候選產品的額外指南。儘管FDA已經表示，其關於基因療法的指導文件沒有法律約束力，但我們認為，為了獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，我們很可能需要遵守這些指導文件。這些指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估；IND申請中應包括的CMC信息；正確設計測試以衡量產品效力以支持BLA申請；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者。根據產品類型的不同，長期隨訪可以長達15年，也可以短至5年。臨牀試驗登記處也有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求，如www.Clinicaltrials.gov。我們被要求在www.Clinicaltrials.gov上註冊和披露某些臨牀試驗信息，包括產品信息、患者羣體、調查階段、臨牀試驗地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面。我們也有義務在完成後披露我們的臨牀試驗結果。這些臨牀試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品候選或新適應症獲得批准，最長可推遲兩年。遵守cGMP和CGTP要求在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產我們候選產品的一個或多個設施。FDA不會批准BLA，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。在批准後，製造設備、位置或工藝的材料更改可能會導致額外的監管審查和批准。如果我們不符合cGTP，FDA也不會批准該產品，cGTP是FDA法規中的要求，管理用於製造人類細胞、組織以及細胞和基於組織的產品(“HCT/Ps”)的方法和設施和控制，這些產品是打算植入、移植、輸注或轉移到人體受者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。審查和批准BLA作為BLA的一部分，向FDA提交候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為申請產品營銷許可證的一部分。BLA必須包含足夠的製造信息和關於候選產品的組成、建議的標籤以及支付使用費的詳細信息。FDA在提交BLA後有60個歷日進行初步審查，以確定BLA是否可以接受提交，這是基於該機構確定BLA足夠完整，可以進行實質性審查的門檻。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，目錄38
FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並回應我們，有6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA要求，或者如果我們在PDUFA目標日期之前的最後三個月內通過提交重大修正案提供額外信息或澄清提交的信息，則審查過程和PDUFA目標日期可以延長三個月。根據PHSA，如果FDA確定我們的候選產品是安全、純淨和有效的，並且製造設施符合旨在確保我們的產品繼續安全、純淨和有效的標準，FDA可能會批准BLA。根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對生產設施的檢查結果以及FDA為確保分別符合cGMP和cGCP而對非臨牀研究和臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權我們的候選產品進行商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果我們的BLA沒有獲得批准，FDA將發出一封完整的回覆信，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述我們可能採取的建議行動，以獲得我們的BLA的批准。如果我們收到一封完整的回覆信，我們可能會向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整回覆的信息。根據PDUFA的規定，此類重新提交分為1類或2類。重新提交的分類是基於我們在回覆完整回覆函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下達成的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查1類重新提交，有6個月的時間審查2類重新提交。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。或者，如果我們收到一封完整的回覆信，我們可以撤回我們的BLA或要求舉行聽證會。FDA還可以將我們的BLA提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准我們的BLA。特別是，FDA可能會向諮詢委員會提交對提出安全性或有效性難題的生物製品的申請。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。如果FDA批准我們的任何一種產品，它可能會限制我們產品的批准適應症。FDA還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估產品在批准後的安全性。FDA還可能要求測試和監督計劃在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限於針對處方或配藥、僅在特定情況下配藥、特殊監測和患者登記簿的使用的特定或特殊培訓或認證。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。快速通道、突破性治療、優先審查和再生醫學高級治療指定FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和再生醫學高級治療指定。這些指定並不是相互排斥的，我們的候選產品可能有資格參加其中的一個或多個計劃。儘管這些計劃旨在加快產品開發和批准，但它們並不改變FDA批准的標準。如果我們的候選產品旨在單獨或與一個或多個其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並且可以證明我們的候選產品具有滿足此類疾病或條件的未滿足的醫療需求的潛力，FDA可以指定我們的一個或多個候選產品進行快速通道審查。我們的CB-010和CB-011候選產品已被指定進行快速通道審查，對於快速通道候選產品，我們可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會目錄39
在申請完成之前，開始審查我們的Fast Track候選產品申請的部分內容。如果FDA在對我們提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道候選產品可能有效，則可以進行滾動審查。我們還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且我們必須支付適用的應用程序使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，或者如果我們指定的候選產品開發計劃不再進行，則FDA可能會撤回該指定。如果我們的候選產品旨在單獨或與一個或多個其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，我們的候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則我們的候選產品可能獲得突破性的治療指定。FDA可能會對具有這種稱號的候選產品採取某些行動，包括在整個開發過程中與我們舉行會議，及時向我們提供開發和批准方面的建議，讓更多的高級人員參與審查過程，為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人，以及採取其他步驟以高效地設計臨牀試驗。如果我們的候選產品不再符合資格標準，突破性認證可能會被取消。如果我們的候選產品治療了嚴重的疾病，FDA可能會指定我們的多個候選產品中的一個進行優先審查，如果獲得批准，將顯著提高此類疾病的治療、預防或診斷的安全性或有效性。與其他可用的治療方法相比，FDA在個案的基礎上做出這樣的決定。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的不良反應消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。如果這些候選產品是旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明它們有可能滿足此類疾病或狀況的未滿足的醫療需求，FDA可以授予候選產品RMAT稱號。指定RMAT提供了潛在的好處，包括早期互動和與FDA更頻繁的會議，以討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。獲得RMAT認證的候選產品也可能有資格根據替代或中間臨牀試驗終點獲得加速批准，這些終點可能合理地預測長期臨牀益處，或者依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點。獲得加速批准的RMAT指定產品可以適當地通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)，通過收集與FDA商定的更大的驗證性數據集，或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足批准後的要求。如果我們的候選產品不再符合資格標準，再生醫學高級治療資格可能會被撤銷。FDA授予R/R LBCL CB-010 RMAT稱號。加速批准途徑FDA可能會加速批准我們的產品候選產品，用於嚴重或危及生命的疾病，根據確定我們的產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢。如果我們的候選產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(“IMM”)的影響，並且考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率，以及替代治療的可用性或缺乏，我們的候選產品合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，FDA也可能批准加速批准此類疾病。獲得加速批准的候選產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。為了加速批准的目的，代理終點是被認為預測臨牀益處但本身不是目錄40的測量的標記，諸如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他測量
臨牀益處。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地有可能預測候選產品的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果臨牀試驗在慢性病環境中證明瞭相對短期的臨牀益處，而評估長期臨牀益處對於傳統審批至關重要，但短期益處被認為合理地可能預測長期益處，則此類終點通常可以支持加速審批。加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量候選產品的預期臨牀益處的環境中，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。加速批准的途徑通常取決於我們是否同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述我們的候選產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查，除非FDA另行通知我們。審批後法規如果我們的任何候選產品獲得了上市監管部門的批准，我們將被要求遵守所有常規的審批後法規要求以及FDA在審批過程中強加的任何審批後要求。我們將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。我們產品的製造商必須向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期公告或特別檢查，以確保其遵守正在進行的法規要求，包括cGMP法規，這些法規對這些製造商施加了某些程序和文件要求。因此，我們和我們的第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。我們的產品也可能受到官方批次發佈的影響，這意味着我們產品的製造商在產品發佈分銷之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。一旦我們的候選產品獲得上市批准，如果沒有遵守監管要求或如果我們的產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件、製造工藝問題或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。未能遵守監管要求的其他潛在後果包括：·限制我們產品的營銷或製造，我們的產品完全從市場上撤回，或產品召回；·罰款、未命名或警告信，或暫停批准後的臨牀試驗；·FDA拒絕批准未決申請或已批准申請的補充申請，或暫停或吊銷我們的產品許可證批准；目錄41
·扣押或扣留產品，或拒絕允許進口或出口產品或產品製造所需的原材料或配料；或·禁令或施加民事或刑事處罰。FDA嚴格監管上市許可和批准產品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。藥品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行宣傳。孤兒藥物名稱孤兒藥物名稱可用於治療罕見疾病或狀況的藥物，定義為(I)在美國影響少於200,000人的疾病或狀況，或(Ii)在美國影響超過200,000人的疾病或狀況，並且無法合理預期開發和提供針對該疾病或狀況的生物製劑的成本將從美國產品的銷售中收回。如果一種藥物成為FDA批准指定的同一適應症的第一種批准藥物，該藥物將有權獲得排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，在我們的產品獲得上市批准之日起七年內，將同一藥物用於同一孤兒適應症，除非在某些情況下。2019年6月，FDA的政策，基於其法規，見21 C.F.R.§316.3(B)，受到了一家制藥公司的質疑，該公司辯稱，一旦一種孤兒藥物被批准用於某種疾病或狀況，FDA可能不會批准另一種藥物用於相同的疾病或狀況，即使用於FDA未批准的不同用途或適應症。在2021年12月的上訴中，美國第11巡迴上訴法院推翻了下級法院的裁決，同意了挑戰FDA的製藥公司的立場。儘管有這一損失，FDA在2023年1月表示，它打算繼續適用其法規，將孤兒藥物排他性的適用性與特定用途或適應症捆綁在一起，而不是疾病或條件。未來，國會或FDA可能會進一步更新和修訂有關這一問題的法律和政策。此外，還可能提供其他財政激勵措施，如税收抵免。要獲得孤兒藥物指定，我們必須在提交特定候選產品的BLA之前提出請求。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開披露其指定的孤兒用途和指定日期，或化學名稱或生物的有意義的描述。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。FDA已經批准了用於治療FL的CB-010和用於治療MM的CB-011的孤兒藥物指定。根據2003年兒科研究公平法(修訂，“PREA”)的兒科研究和排他性，具有某些新特徵的候選產品的BLA或補充BLA必須包含數據，以評估該候選產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該候選產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須向FDA提交兒科研究計劃，概述他們計劃進行的一項或多項兒科研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。FDA隨後必須審查提交的信息，諮詢贊助商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90個歷日與贊助商會面。FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或在特定情況下完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。目錄表42
兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果提交的兒科數據充分響應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要顯示一種產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為對FDA的要求有反應，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是PTE；相反，這種獨家經營權的授予延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。生物仿製藥和排他性經2010年醫療保健和教育協調法案(“平價醫療法案”)修訂的患者保護和平價醫療法案包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(“BPCIA”)，該法案為與美國FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。從2015年開始，FDA開始根據BPCIA許可生物仿製藥，目前美國和歐洲批准了許多生物仿製藥。FDA要批准生物相似產品，必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現該生物相似產品可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，在不增加安全風險或與單獨使用參考生物相比降低療效的風險的情況下，可以在先前給藥後交換生物和參考生物。即使在FDA批准生物相似產品後，該產品、其製造工藝、批准後的臨牀數據、產品的標籤、廣告和促銷活動仍將受到FDA或其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告，包括強制性上市後安全報告；登記和列名要求；與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求；以及關於記錄保存的要求。根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，該產品包含我們自己的臨牀前數據和來自充分且受控良好的臨牀試驗的數據，以證明該產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。專利期延長根據哈奇-瓦克斯曼修正案，要求一種新生物產品的專利可能有資格獲得有限的PTE，該修正案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得最長五年的專利恢復。涵蓋產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和最終批准日期之間的時間，減去沒有進行盡職調查的任何時間。PTE不能用於延長專利的剩餘期限，自產品獲得監管部門批准之日起總共超過14年。根據《美國法典》第35篇第156節的規定，只有一項涉及經批准的產品或其使用或製造的專利有資格申請專利技術轉讓，並且延期申請必須在相關專利到期之前和監管部門批准後的60個歷日內提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。USPTO在與FDA協商後審查和批准任何PTE的申請。歐洲和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的生物的專利的期限，儘管這些延長的資格要求各不相同。其他國家批准藥品的法規和程序為了在美國境外銷售任何產品，我們還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多全面法規要求，以及目錄43
管理臨牀試驗、營銷授權、授權後要求、商業銷售、進出口、報銷和產品分銷等。無論我們的候選產品是否獲得FDA的批准，我們都需要從其他國家或司法管轄區的衞生監管機構獲得必要的批准，然後才能在這些國家或司法管轄區啟動我們的產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟對醫藥產品的批准程序通常遵循與美國相同的路線，儘管在美國批准一種醫藥產品並不能保證同一產品在歐盟獲得批准，無論是完全批准還是在與美國批准相同的時間範圍內。這一過程需要令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定每個擬議適應症的候選產品的安全性和有效性。它還要求在產品可以在歐盟銷售和銷售之前，向歐洲市場管理局或相關成員國主管當局提交營銷授權申請，並由歐洲市場管理局或這些機構授予市場授權。美國出口管制許可要求和其他美國和對外貿易法規、制裁法律、反腐敗和反洗錢法律我們開發的候選產品可能受到不同的美國出口管制許可要求和外國投資法規的約束。此外，美國國際貿易法，包括1977年修訂的美國《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)，以及我們可能選擇在其開展業務的其他國家的類似反賄賂或反腐敗法律、法規和規則，可能適用於我們的國際活動。反腐敗法一般禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者直接或間接地授權、承諾、提供或提供不正當的付款或任何其他有價值的東西給公共或私營部門的接受者，以影響行動。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確、公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。此外，由美國財政部外國資產管制辦公室執行的美國進出口法規、反洗錢法以及各種經濟和貿易制裁法規可能適用於我們可能從事的任何國際活動。覆蓋範圍、定價和報銷對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。此外，政府直接或間接的價格管制可能會影響我們可能向候選產品收取的價格。美國即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，此類候選產品的銷售在一定程度上將取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療保健計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理型醫療保健組織為此類候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平的程度。一般來説，付款人在確定承保範圍和補償時考慮的因素取決於產品是否：·其健康計劃下的承保福利；·安全、有效和醫學上必要的，包括其監管批准狀態；·醫學上適合特定患者；·成本效益；以及·既不是實驗性的，也不是研究性質的。目錄表44
在美國，包括基因和細胞治療產品在內的生物製品的承保和報銷在第三方付款人中沒有統一的政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得此類產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供關於該產品的臨牀益處、醫療必要性和風險的科學、臨牀和成本效益數據，但不能保證將獲得承保和充分的報銷。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率，而報銷率不足，包括重大的患者費用分擔義務，可能會阻止患者選擇我們的候選產品。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能確保其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同付款人的保險和報銷水平可能會有很大差異。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得市場批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。歐盟在歐盟，任何候選產品的定價和報銷的審批流程和要求在國家和司法管轄區之間差異很大。一些國家只有在商定了補償價格後才允許生物製品上市。一些國家可能要求完成額外的測試或研究，將特定生物製品的成本效益與目前可用的治療方法進行比較，或進行所謂的健康技術評估，以便獲得補償或定價批准。歐盟HTA條例2021/2282於2022年1月生效，旨在協調整個歐盟HTA的臨牀和科學方面。然而，它將從2025年1月開始適用，並將分階段實施。一些國家，包括幾個歐盟成員國，制定生物製品的價格和報銷，營銷授權持有人的參與有限。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的生物製品的範圍，並控制供人使用的生物製品的價格。歐盟成員國可以批准生物製品的具體價格，或者轉而對提供生物製品的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。最近，許多歐洲國家提高了與生物製品定價相關的折扣水平，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去。醫療保健法律和法規醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、顧問、第三方付款人、客户和患者之間的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用法律的約束，這些法律包括反回扣法、虛假申報法、醫療保健提供者支付透明度法，以及數據隱私和安全法以及其他可能限制我們的業務和/或財務安排的醫療保健法律。違反這些法律可能會導致重大的民事罰款，可能被排除在參與美國聯邦醫療保健計劃之外，和/或刑事處罰。根據適用的美國聯邦和州醫療保健法律和法規以及同等的國際法，限制包括但不限於以下內容：·美國聯邦反回扣法規(AKS)，除其他外，禁止個人或實體直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式索要、收取、提供或支付任何報酬，以誘導或獎勵個人推薦，或購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、訂購、安排或推薦任何物品、設施、物品，或服務，可根據聯邦醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助，支付全部或部分費用；·美國民事和刑事虛假申報法，包括《美國民事虛假申報法》和民事罰款法，禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或報表，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以斷言，目錄45
根據美國《虛假索賠法》，包括違反AKS或FDA促銷標準的物品和服務在內的索賠構成虛假或欺詐性索賠；·除其他事項外，美國聯邦受益人誘因法規禁止提供或給予報酬，其中包括但不限於向聯邦醫療保險或醫療補助受益人免費或低於公平市場價值的任何物品或服務的轉讓，但有限的例外情況下，該人知道或應該知道可能會影響受益人對可由聯邦或州健康計劃報銷的物品或服務的選擇的特定提供者、從業者或供應商；·經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法》(HITECH)及其各自的實施條例(統稱為《HIPAA》)修訂的1996年《美國健康保險可攜帶性和責任法案》，對故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人付款人)的計劃，或通過虛假或欺詐性藉口、陳述或承諾獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，施加刑事和民事責任(例如，公共或私人)，並故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；·HIPAA還規定了保護構成受保護健康信息的個人可識別信息的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款和對未經適當授權使用和/或披露此類信息的限制；·聯邦透明度要求被稱為美國醫生支付陽光法案，或開放支付計劃，根據《平價醫療法案》創建，該法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與支付有關的信息，包括某些產品開發活動，如臨牀試驗，以及該實體向承保接受者進行的其他價值轉移，目前定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生、脊醫、教學醫院、醫生助理、護士執業人員。和某些其他醫療保健提供者，並要求某些製造商和適用的團購組織報告醫生或其直系親屬持有的所有權和投資利益；·美國價格報告法，要求公司準確、及時地計算並向政府項目報告複雜的定價指標。此類法律不僅可能影響我們候選產品的承保、報銷和定價，還可能導致對遲交或不正確報告的民事處罰；·美國消費者保護法和不正當競爭法，它們廣泛監管市場活動和可能損害消費者的活動；·《反海外腐敗法》，它禁止公司及其中間人為獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇向非美國官員支付、提供或承諾支付不正當款項；·某些州和其他法律要求製藥公司遵守國家標準或製藥業的自願合規指南和美國政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息；·某些州和其他法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA先發制人，從而使合規工作複雜化；以及·類似的州和外國法律法規，其範圍可能比聯邦同等法律和法規更廣泛。總目次46
管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦醫療信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者和第三方提供商的運營。2023年12月，HHS最終確定了其衞生數據、技術和互操作性規則，為衞生信息技術的透明度、信息交換和互操作性建立了新的標準。加州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)。CCPA賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並接收有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，加州隱私權法案修訂了CCPA，對在加州開展業務的公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對更高風險數據的新審計要求、選擇不使用敏感數據，以及創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規。大部分條款於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。在美國，各州正在不斷修改現有的法律，要求注意經常變化的監管要求。此外，還採取了其他聯邦措施和努力，以提高藥品定價的價格透明度，修改政府計劃補償方法，併為政府嘗試降低藥品價格提供更多方法。例如，2022年的《降低通貨膨脹率法案》對根據聯邦醫療保險B和D部分報銷的產品的價格漲幅高於通脹的藥品製造商施加通脹回扣；對聯邦醫療保險D部分的福利進行修改，從2025年開始，每年的自付支出上限將為2,000美元，同時對製藥商施加新的折扣義務；從2026年開始，在與聯邦醫療保險和醫療補助服務中心進行價格談判過程後，為聯邦醫療保險B部分和D部分涵蓋的選定藥品和生物產品建立一個“最高公平價格”。這些規定不太可能在短期內影響我們的運營，因為我們的候選產品尚未獲得上市批准。還有其他行政措施來降低藥品價格。2022年，關於降低美國人處方藥成本的行政命令發佈，並指示衞生與公眾服務部部長“考慮是否選擇新的醫療支付和交付模式供創新中心測試，這些模式將降低藥品成本，並促進參加聯邦醫療保險和醫療補助計劃的受益人獲得創新的藥物療法，包括可能導致常用藥物成本分擔較低的模式，並支持促進高質量醫療的基於價值的支付。”到2029年，將有多達60種藥品進行價格談判。聯邦、州和外國政府未來可能會有更多的變化，預測這些變化並及時應對這些變化可能是具有挑戰性的。醫療改革美國醫療行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。在過去的幾年裏，有許多聯邦和州的提案適用於藥品和生物製藥產品的定價，限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷，要求替代仿製藥，標準化獲得第三方保險覆蓋範圍，以及解決政府控制和美國醫療保健系統的其他變化。聯邦和州政府可能會通過旨在降低醫療保健成本的立法，未來的修正案和新提案可能會以我們無法預見的方式影響我們任何候選產品的商業化。例如，2010年3月，美國國會頒佈了《平價醫療法案》，其中包括對政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式進行了修改。《平價醫療法案》中可能對我們的潛在候選產品很重要的條款包括：·對生產或進口指定品牌處方藥和生物製品的任何實體徵收不可扣除的年度費用，該費用根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分配，儘管這項費用不適用於專門為孤兒適應症批准的某些產品的銷售；·通過提高品牌和仿製藥的最低退税並修改“平均製造商目錄”的定義，擴大了製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣責任。
價格“用於計算和報告門診處方藥價格的醫療補助藥品回扣，並將回扣責任擴大到參加聯邦醫療保險優勢計劃的個人的處方；·建立了聯邦醫療保險D部分保險缺口折扣計劃，要求製造商在保險缺口期間向符合條件的受益人提供適用產品談判價格的70%銷售點折扣，作為製造商的門診產品納入聯邦醫療保險D部分的條件，根據兩黨預算法增加；·建立一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；·在CMS內建立醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出；·對吸入、輸液、滴注、植入或注射但一般不通過零售社區藥店分發的生物製品和藥物引入新的製造商平均價格定義；·增加製造商在醫療補助藥品返點計劃下應支付的最低醫療補助退款，並擴大按服務收費的醫療補助使用的退款責任，將醫療補助管理的護理組織的使用也包括在內；·建立品牌處方藥費用，品牌處方藥的製藥商必須向聯邦政府支付；·擴大有資格參與340B藥品定價計劃的覆蓋實體的名單；·擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為更多的個人提供醫療補助，併為收入低於或等於聯邦貧困水平133%的個人增加新的強制性資格類別，從而可能增加製造商的醫療補助返點責任；以及·為後續生物產品創建許可證確保框架。最近，CMS敲定了法規，在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面給予各州更大的靈活性，這可能會放鬆《平價醫療法案》對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本醫療福利。目前還不清楚這樣的努力將對我們未來的業務產生什麼類型的影響(如果有的話)。自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2012年的美國納税人救濟法減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回非欺詐性多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。新的法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對客户對我們候選產品的需求和負擔能力產生重大不利影響，從而影響我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。可能影響我們業務的其他變化包括擴大新計劃，例如根據2015年《聯邦醫療保險接入和芯片重新授權法案》為醫生的績效計劃支付聯邦醫療保險，這在2019年首次影響了醫生的支付。目前，尚不清楚聯邦醫療保險質量支付計劃的引入將如何影響醫生的整體報銷。此外，2022年8月，《2022年通脹降低法案》對聯邦醫療保險計劃實施了實質性改革，包括藥品定價改革和對聯邦醫療保險D部分福利設計的改變。其他立法措施也已頒佈，可能會對我們的業務施加額外的定價和產品開發壓力。例如，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在接受調查以獲得FDA批准的IND產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權利法案》，藥品製造商沒有義務將其候選藥物提供給符合條件的患者，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。此外，從2023年1月1日起，2022年《通貨膨脹率降低法》對目錄48設定了價格上限
胰島素通過醫療保險的處方藥福利報銷，未來可能會有更多的藥物和生物製品成為價格上限的目標。我們預計未來將採取更多的外國、聯邦和州醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及對我們產品的需求減少、審批後或額外的定價壓力。美國個別州也越來越積極地制定和實施旨在控制藥品和生物製品定價的立法和法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。可能會有更多的聯邦、州和外國的立法和監管發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括美國職業安全與健康法案、美國資源保護和回收法案以及美國有毒物質控制法，都會影響我們的業務。這些法律以及其他州和地方法律規範着我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的業務，以及由我們的業務產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。員工和人力資本資源概述截至2024年3月1日，我們有158名員工。在這些員工中，77%主要從事研發活動。我們的員工中沒有一個由工會或集體談判協議的一方代表。我們認為我們與員工的關係很好。我們吸引了一支由經驗豐富的科學家、藥物開發專家和公司建設者組成的才華橫溢的團隊，作為充滿激情的員工團隊的一部分。我們的團隊包括基因組編輯技術、細胞工程、蛋白質科學、計算生物學、基因組測序和分析、結構生物學、化學、生物計量學、轉化醫學、藥物警戒、過程開發、分析開發、醫療事務、臨牀運營和開發、監管事務以及質量保證和控制方面的專家。我們的員工團隊包括一些科學家，他們發明了我們今天在研究和產品開發中使用的技術，並繼續推動創新。我們認識到，吸引、培養和留住各級人才是我們繼續取得成功的關鍵。我們的員工是我們最大的資產，我們的目標是創造一個公平、包容和協作的環境，總體目標是讓我們的員工支持我們當前的渠道、開發新技術和支持未來的業務目標，同時保護我們股東的長期利益。我們遵循我們的核心價值觀：我們由患者需求驅動，創新在我們的CHRDNA中，我們一起變得更強大，誠信和道德指導我們的決策。我們建立了一種文化，在這種文化中，員工被賦予權力，他們的想法得到認真對待，他們的貢獻得到認可。我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、保留、激勵和吸引我們現有和未來的員工。我們股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於績效的現金獎金獎勵來吸引、留住和認可員工，以激勵員工盡其所能實現我們的目標。我們致力於為員工提供具有競爭力和全面的福利方案。我們的福利方案提供了整體保護和靈活性之間的平衡，以滿足我們員工的個人健康和健康需求。我們計劃隨着我們的發展，繼續完善與優化人力資本使用相關的努力，包括改進我們僱用、發展、獎勵和留住員工的方式。多樣性、公平和包容我們致力於培育、培育和保護多樣性、公平和包容的文化。我們通過尊重、合作和坦誠的溝通來營造包容的環境。我們擁護並鼓勵目錄49
在年齡、膚色、殘疾、種族、家庭或婚姻狀況、性別認同或表達、語言、國籍、文化或習俗、身體和精神能力、政治背景、種族、宗教、性取向、社會經濟地位、退伍軍人身份和其他使我們的員工獨一無二的特徵方面的差異。我們接受不同的經歷和背景，在做出決定時，我們歡迎不同的意見。如果沒有我們團隊的多樣性，我們就不會有今天的成就。截至2024年3月1日，我們51%的員工認為自己是女性。在我們組織的每個級別中，男性和女性的比例相當均衡；例如，在我們的董事級別及以上員工中，47%認為自己是女性。此外，截至2024年3月1日，我們46%的員工認為自己是至少一個代表不足羣體的成員，其中27%認為是亞洲人，6%認為是西班牙裔或拉丁裔，3%認為是黑人或非裔美國人，9%認為是其他代表不足羣體的成員，或者是兩個或更多代表不足羣體的成員；此外，我們董事級別及以上員工中，有35%認為至少是一個代表不足羣體的成員。我們的員工跨越多個年齡段，將他們獨特的視角和經驗帶到我們的組織中。截至2024年3月1日，我們員工的平均年齡為40歲，46%的員工年齡在40歲或以上。儘管我們為我們迄今的努力和指標感到自豪，但我們認識到，在我們的勞動力多樣性與舊金山灣區的多樣性相匹配之前，還有更多的工作要做。為了支持我們在這一領域的努力，我們在2021年成立了一個包容委員會，由來自我們組織內不同部門、背景和級別的員工組成。包容委員會強調我們對Dei的重要性的承諾，以及我們員工在任何時候都有責任以尊嚴和尊重對待他人。除了強制性的性騷擾預防培訓外，還為所有員工提供多樣性意識培訓和無意識偏見培訓，以增強他們履行這一責任的知識。包容委員會致力於找出差距，迴應同行提供的反饋，並就我們的招聘和保留做法和政策提出建議，以鼓勵和執行一個讓所有員工都感到被納入並有權發揮其最佳潛力的環境。管理層已為這項持續的計劃投入了時間和資源。此外，我們支持我們的員工資源小組(“ERG”)，目前專注於LGTBQ+、亞裔美國夏威夷太平洋島民、心理健康和育兒，使我們的員工能夠以對其個人需求有意義的方式建立聯繫，併為我們公司提供獲得資源和支持的平臺。參與我們的社區我們的總部設在加利福尼亞州伯克利，我們的許多員工都是當地大學的校友。我們的員工是才華橫溢、充滿激情的人，他們致力於在我們的社區和更遠的地方做出改變。作為一家公司，我們積極參與為代表不足的羣體增加機會的外聯工作，包括在當地小學、初中、高中以及社區學院和大學主持和提供科學、技術、工程和數學(“STEM”)項目的志願者。我們的許多員工在當地學校談論生物技術的職業，我們在我們的設施接待學生，讓他們參與到他們以前可能從未接觸過的生物技術的各個方面。我們尋找機會，培養未來科學家的成長和對科學的熱愛。我們每年為每位員工提供8小時的有償志願者時間，用於參加學校活動、選民登記、環境活動等。我們是有環保意識的。考慮到這一點，我們努力在可能的情況下減輕對環境的影響，並尋求創新的方式來發展我們的業務，同時將我們的環境足跡降至最低。伯克利市要求擁有10名或10名以上員工的公司實施通勤福利計劃，我們為乘坐公共交通工具的公司提供税前通勤福利，公共交通通過各種免費班車服務連接到我們的設施。此外，我們向騎自行車上班的員工提供自行車代金券，並在現場和自行車儲存區配備自行車維修工具，我們的員工可以使用電動汽車充電站。我們的設施配備了濾水站，過濾水以阻止使用塑料瓶。我們公司產生的所有垃圾都被分類為回收、堆肥和垃圾填埋。我們已經轉向大多數功能中的電子文件和文件。Cariou的牛羣我們在Cariou稱自己為“牛羣”。我們鼓勵和重視牛羣之間的社交互動。我們每週舉行一次牧羣會議，每月舉行歡樂時光，每季度舉辦活動，以加強我們的文化，並找到不同的互動方式。其中一些活動包括為阿拉米達食品銀行捐款，以及參加舊金山灣的清理活動。如果天氣允許，我們會定期為員工提供跑步或步行到海岸線或伯克利山上的“樂趣跑”。我們為所有員工提供面對面/虛擬混合形式的瑜伽，無論他們身在何處。隨着我們的不斷髮展，我們將找到更多的機會來聯繫我們的團隊，考慮到我們不同的職能和目錄50
同時專注於建立一種文化，這種文化是由我們的使命驅動的，即通過為患有毀滅性疾病的患者開發創新的、變革性的療法。互聯網上提供的信息投資者和其他人應注意，我們通過投資者關係網站(https://cariboubio.com/investors)，)向投資者發佈重要信息，包括我們向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交的文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播。我們使用這些渠道與公眾就我們的公司、我們的業務、我們的產品候選人和其他事項進行溝通。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式將材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快可在我們的網站上免費獲取。我們向美國證券交易委員會提交或提供給美國證券交易委員會的材料也可以在http://www.sec.gov.上獲得目錄表51
第1A項。風險因素。投資我們普通股的股票涉及高度風險。在作出投資決定前，閣下應審慎考慮下列風險及不確定因素，以及本年度報告中所載的所有其他資料，包括本公司的財務報表及相關附註。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。發生下列任何風險，或發生我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素，都可能對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及聲譽產生重大和不利的影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於多種因素，包括下文描述的風險，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。有關前瞻性陳述的特別説明，請參閲本年度報告的Form 10-K。與我們的財務狀況和對額外資本的需求有關的風險我們自成立以來已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受運營虧損，我們可能無法實現或維持盈利。自成立以來，我們每年都發生重大的運營虧損。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別發生了1.021億美元和9940萬美元的淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.993億美元。此外，我們沒有將任何產品商業化，也從未從產品銷售中獲得任何收入。我們幾乎所有的財政資源都投入到研究和開發上，包括我們的臨牀前開發活動。我們預計在未來幾年和可預見的未來，隨着我們尋求通過臨牀前和臨牀開發來推進候選產品，擴大我們的研發活動，開發新的候選產品，完成臨牀前研究和臨牀試驗，尋求監管批准，並在獲得FDA或外國監管機構的批准後，將我們的產品商業化，我們預計將繼續招致鉅額費用和運營虧損。此外，隨着時間的推移，將候選產品推進到後續臨牀階段的成本往往會大幅增加。即使在一個司法管轄區，將我們的任何候選產品推向市場批准的總成本也是巨大的。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。我們預計，如果我們：·推進我們的CAR-T候選產品的臨牀試驗；·繼續我們目前的研究計劃，以及我們其他當前候選產品和我們確定並選擇開發的任何其他候選產品的臨牀前和臨牀開發；·聘請更多的臨牀、質量控制、監管和科學人員；·尋求確定更多的研究計劃和更多的產品候選；·進一步開發我們的基因組編輯技術；·獲取或許可技術；·擴大、維護、執行和保護我們的知識產權；·為我們成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管和營銷批准；·為我們的候選產品建立和擴大製造能力和供應鏈能力；·增加運營、法律、財務和管理信息系統和人員；·遇到與上述任何一項相關的任何延誤、挑戰或其他問題，包括臨牀試驗終點失敗，產生意外的臨牀前研究結果或具有不同解釋的臨牀試驗數據，或發生潛在的安全問題或其他開發或監管挑戰；目錄52
·根據當前和任何未來的許可內或轉讓協議支付特許權使用費、里程碑或其他費用；·建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化；以及·繼續作為上市公司運營。我們無法預測未來虧損的程度，也無法預測我們什麼時候能盈利。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們將需要大量的額外資金來開發我們的候選產品並實施我們的運營計劃。如果我們不能獲得額外的融資，我們可能會推遲或無法完成我們候選產品的開發和商業化。我們將繼續需要在首次公開募股(IPO)收益之外的額外資本，我們可能會通過股權發行(包括我們的市場融資)、債務融資、合作和戰略聯盟、許可安排或其他來源來籌集資金。我們預計將在我們的候選產品的研究、開發和製造上花費大量資金。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們開始和繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為我們不會獲得將承擔此類活動成本的商業化合作夥伴。如果我們選擇為我們的候選產品尋求更多的跡象或市場，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外資金。此外，作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的鉅額成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。因為我們的同種異體細胞療法候選產品基於新技術，它們需要廣泛的研究和開發，而且製造成本很高。此外，使用我們的候選產品治療患者的臨牀成本，包括可能出現的任何潛在副作用的治療，都將是巨大的。截至2023年12月31日，我們擁有3.724億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們預計我們的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們目前的運營計劃提供資金，至少在自本年度報告中包含的Form 10-K表格發佈之日起的未來12個月內。我們的預期是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：·我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的成本、進度和結果；·由於不可預見的事件以及經濟環境或流行病或其他公共衞生危機等其他因素，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能出現延誤，無論是當前的還是計劃中的；·在獲得監管批准和/或我們候選產品的審批方面可能存在困難和延誤；·我們研發計劃的成本和優先順序，以及獲取或許可技術或其他產品候選的成本；·擴大我們的勞動力或我們的設施；·為我們的候選產品的開發和製造建立和維護供應鏈的成本；·對我們的候選產品進行監管審查的時間和結果；·我們以有利條件建立和維持合作的能力；目錄53
·履行合同義務，向某些當事人償還與起訴和維護許可專利權有關的費用，包括償還欠加州大學董事會的費用；·實現里程碑，觸發根據我們目前的任何許可和轉讓協議以及我們未來達成的任何其他協議進行付款；·準備、提交、起訴和維護我們的專利組合的成本，包括與專利局行政訴訟相關的成本；·如果我們尋求對第三方強制執行我們的專利，或如果我們被第三方起訴侵權行為以及股東訴訟，訴訟成本；·競爭技術的影響，與我們的候選產品相似的產品的成功或失敗，以及市場發展；·如果我們獲得監管部門的批准來營銷我們的候選產品，建立或簽訂銷售和營銷能力的成本；以及·作為上市公司運營的成本。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比預期更多的錢。如果我們選擇以比計劃更快的速度擴大項目、人員和設施，我們可能還需要更快地籌集額外資金。無論如何，我們將需要額外的資金來進一步研究、開發和商業化我們的候選產品，包括潛在地建立我們自己的內部製造能力。任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們研究、開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們不能肯定，在需要的時候，在可接受的條件下，是否會有額外的資金，或者根本沒有。如果我們不能及時獲得資金，我們可能被要求大幅縮減、推遲或停止我們的一個或多個候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗或開發和商業化，或者我們可能無法按預期擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機。以上任何一種情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景，並導致我們的普通股價格下跌。籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，和/或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資以及戰略合作和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行的額外證券(無論是股權還是債務)，或此類發行的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。債務融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出、許可或轉讓我們的知識產權、宣佈股息，以及可能的其他限制。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們股東的利益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。試圖獲得額外的資金也可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會削弱或推遲我們開發候選產品的能力。此外，如果未來一家或多家銀行或金融機構因影響銀行系統或金融市場的金融狀況而進入破產程序或破產，我們獲取現有現金、現金等價物和有價證券的能力可能會受到威脅，並可能對我們的業務和財務狀況產生實質性影響。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力。或者，我們可以被要求在更早的階段為我們的候選產品尋找合作者，而不是在其他情況下所希望的階段或根據術語目錄54
它們比其他情況下可能獲得的條件要差。我們可能需要放棄或以不利的條款將我們的權利授予我們的候選產品，否則我們將尋求自己的開發和商業化，或者將我們的知識產權許可給其他能夠開發與我們產品競爭的產品的人。這些行動中的任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。我們的運營歷史有限，這可能會使評估我們的技術和產品候選開發能力或預測我們未來的業績變得困難。我們是一家成立於2011年的臨牀階段生物技術公司，沒有任何產品被批准用於商業銷售，我們也沒有從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的業務僅限於為公司提供資金和人員配備，開發我們的技術，以及確定和開發我們的候選產品。我們的前景必須考慮到公司在運營初期經常遇到的不確定因素、風險、費用和困難。我們還沒有證明有能力為我們的候選產品獲得市場批准、商業規模的生產或進行銷售和營銷活動，而這些都是成功的產品商業化所必需的。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化細胞治療產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。我們創造產品收入或利潤的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。除非我們獲得FDA或其他監管機構對我們候選產品的批准，否則我們將沒有產品收入。我們可能永遠無法開發或商業化一種適銷對路的細胞治療產品。我們的開發工作還處於早期階段。我們的所有項目都需要臨牀開發、監管批准、商業規模的生產、分銷渠道、商業組織、重大營銷努力和大量投資，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，在我們將產品在美國商業化之前，我們的候選產品必須獲得FDA的批准才能上市，如果我們希望在美國以外的地方將我們的產品商業化，還必須獲得外國監管機構的批准。此外，我們將繼續產生與上市公司運營相關的成本，包括重大的法律、會計、保險、投資者關係和其他費用。此外，基因組編輯和細胞治療領域的快速發展可能會使評估我們的技術和候選產品以及預測我們未來的表現變得困難。我們作為一家運營公司的短暫歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將遇到已知和未知的風險和困難，這些風險和困難是快速發展領域中處於早期階段的公司經常經歷的。隨着我們推進我們的候選產品，我們必須從一家專注於研究的公司過渡到一家能夠支持臨牀開發和商業活動(如果成功)的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。同樣，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的結果作為未來經營業績的指標。與我們的業務、政府監管、技術和行業相關的風險我們的開發工作還處於早期階段，如果我們能夠將候選產品商業化，也需要很多年的時間。如果我們無法推動我們的候選產品通過臨牀試驗，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者我們在這方面遇到了重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。我們正在開發我們的候選細胞治療產品，到目前為止，我們的研究和開發工作主要集中在各種CRISPR基因組編輯技術上，包括我們的chRDNA基因組編輯技術，以及確定我們最初的CAR-T細胞產品候選。我們未來的成功在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發。我們創造產品收入的能力將是我們候選產品成功開發和最終商業化的結果，而這可能永遠不會發生。我們的候選產品可能有預期或意想不到的不良副作用，或者無法證明安全性和有效性。此外，我們的候選產品可能具有其他特性，這些特性可能會使它們不切實際，或者對於大規模製造來説過於昂貴。在某些情況下，CRO和臨牀試驗地點可能無法按計劃進行臨牀試驗，可能無法遵守適用的要求，或可能偏離臨牀試驗方案。此外，我們的候選產品可能不會獲得監管部門的批准，或者，如果獲得批准，它們可能不會被醫學界或患者接受，或者可能與其他可獲得的產品相比沒有競爭力。WE目錄表55
目前沒有產品收入，我們可能永遠無法成功開發或商業化適銷對路的產品。我們必須向FDA提交IND申請，才能在美國啟動臨牀試驗。2020年9月，我們宣佈FDA批准了我們第一個候選產品CB-010的IND申請；2022年11月，我們宣佈FDA批准了我們第二個候選產品CB-011的IND申請；2023年10月，我們宣佈FDA批准了我們第三個候選產品CB-012的IND申請。我們其他候選產品的未來IND申請的提交取決於額外的臨牀前研究、研究規模和臨牀規模的製造、對可能的其他基因組編輯系統的探索、潛在目標的評估以及其他尚未確定的因素。此外，FDA會根據我們CMC的可接受性和充分性，以及為支持我們的IND應用而提供的臨牀前信息，對啟動任何新的臨牀試驗進行審查。如果FDA或外國監管機構要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求滿足其他對額外數據或信息的要求，我們的臨牀試驗可能會被推遲。即使在我們收到並納入FDA或外國監管機構的指導之後，這些監管機構也可能不同意我們已經滿足啟動臨牀試驗的所有要求，或者他們可能會改變他們對我們試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場。他們可能會強制實施臨牀擱置，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗。FDA和外國監管機構可能會拒絕批准我們的IND申請。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：·我們的財政和其他資源的充分性；·我們chRDNA基因組編輯技術的接受度；·開發和部署裝甲技術以使我們的候選產品具有競爭優勢的能力；·成功完成臨牀前研究；·批准IND申請以啟動臨牀試驗；·成功登記並完成我們的臨牀試驗；·我們的臨牀試驗數據支持我們的候選產品對我們的預期患者羣體和適應症具有可接受的風險-效益概況，並證明其安全性和有效性；·與CMO就臨牀和商業供應達成協議，並擴大製造工藝和能力，以支持我們的臨牀試驗；·成功開發我們的內部流程開發並轉移到更大規模的設施；·收到適用監管機構的監管和營銷批准，以及我們候選產品的監管排他性；·建立、維護、執行和捍衞專利和商業祕密保護及其他知識產權；·不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權；·開展合作，進一步開發我們的候選產品或開發新的候選產品；·建立銷售、營銷和分銷能力，以便在我們的候選產品獲得批准後將其商業化；·確定並建立穩定的供應鏈，使我們能夠為我們的候選產品採購必要的材料；·向我們或代表我們提供服務的第三方遵守法律和法規，包括但不限於CMO、供應商和臨牀研究組織(CRO)，其中一些可能受到監管調查；目錄56
·CRO和臨牀試驗站點進行臨牀試驗的能力；·在批准後保持產品持續可接受的安全性；·如果患者、醫學界和第三方付款人批准了產品候選，則接受候選產品；·與其他療法和治療方案進行有效競爭，包括但不限於自體CAR-T細胞療法、小分子和抗體治療；·建立和維持醫療保險和適當的報銷；以及·擴大批准後我們產品的適應症和患者羣體。我們的候選產品是由我們新穎的CRISPR chRDNA基因組編輯技術產生的細胞療法，這使得很難預測開發這些候選產品並獲得監管批准的時間和成本。到目前為止，還沒有其他使用這些chRDNA基因組編輯技術的產品進入臨牀試驗，也沒有在美國獲得上市批准。我們正將最初的研究、開發和製造努力集中在我們的同種異體CAR-T細胞療法上，這些療法旨在治療某些癌症患者。在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗來證明我們的候選產品對於其預期用途是安全和有效的。FDA和其他監管機構的臨牀試驗要求，以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據我們候選產品的類型、複雜性、新穎性、預期用途和目標人羣而有很大不同。臨牀前研究和臨牀試驗的結果本質上是不確定的。在動物身上的臨牀前結果可能不能預測對人類的安全性或有效性。失敗可能在臨牀前研究和臨牀試驗過程中的任何時候發生，由於我們從未成功地將產品商業化，並且我們的第一個候選產品處於臨牀開發的早期階段，因此失敗的風險很高。我們可能永遠不會成功地開發出適銷對路的產品。FDA或其他監管機構對現有的自體抗CD19和抗BCMA CAR-T細胞療法的批准過程可能並不表明這些監管機構將要求我們的同種異體抗CD19 CAR-T細胞療法或我們的其他候選產品獲得批准。此外，儘管我們預計與自體產品相比，我們的同種異體候選產品的變異性較小，但我們沒有任何臨牀數據支持較低變異性的好處，而且使用健康的供體材料可能會給我們帶來單獨的變異性挑戰。此外，我們的候選產品可能在臨牀試驗中表現不佳，或者可能與嚴重不良事件(SAE)相關，這些不良事件將它們與先前批准的自體抗CD19和抗BCMA CAR-T療法區分開來。例如，候選的同種異體產品可能會導致GvHD，而自體產品則不會出現這種情況。當同種異體T細胞將患者的正常組織視為異物並攻擊和破壞這些細胞時，就會導致移植物抗宿主病。即使我們為我們的候選產品收集了有希望的初步臨牀數據，長期數據也可能會揭示出不持久的不良事件或反應。負面的臨牀結果將對我們的業務產生重大影響。此外，已批准的和正在開發的自體CAR-T療法顯示，細胞因子釋放綜合徵、神經毒性、嚴重感染、長期細胞減少、低丙種球蛋白血癥和其他導致患者死亡的SAE的發生率很高。我們的同種異體CAR-T和CAR-NK細胞治療候選產品可能會有類似的不良事件，包括患者死亡。此外，有資格接受同種異體CAR-T細胞治療但由於侵襲性癌症或無法等待自體CAR-T細胞治療而不符合自體CAR-T細胞治療資格的患者，可能面臨更大的併發症和治療死亡風險。我們的同種異體CAR-T細胞候選產品也可能導致與供者和患者之間的差異有關的獨特不良事件，如GvHD或輸液反應。我們的候選產品可能不能成功地限制GvHD、CAR-T細胞耗盡或患者免疫系統過早排斥的風險。如果在我們候選產品的管理中觀察到顯著的GvHD或其他SAE，或者如果我們的任何候選產品被認為不如自體療法或其他同種異體療法那麼安全或有效，我們開發其他同種異體療法的能力可能會受到不利影響。我們使用我們的CRISPR chRDNA基因組編輯平臺來生成我們的候選產品，我們相信我們的chRDNA指南顯著提高了CRISPR基因組編輯的特異性(例如，通過減少非目標事件的數量)。CRISPR基因組編輯通常是相對較新的；到目前為止，只有一種使用CRISPR-Cas9基因組編輯的細胞治療產品在美國獲得批准，儘管基於CRISPR-Cas9和其他基因組編輯技術的其他候選產品的臨牀試驗正在進行中。因此，單元格目錄57的監管審批流程
像我們這樣的候選治療產品是不確定的，可能會更昂貴，而且比基於更知名或更廣泛研究的技術的候選產品的審批過程更長。因此，在我們通過臨牀前研究和臨牀試驗開發我們的候選產品時，很難準確預測我們可能面臨的開發挑戰。使用我們的chRDNA基因組編輯技術可能會導致我們的候選產品治療產生長期的不利影響，而這些技術是我們今天所擁有的知識無法預測的。此外，我們在項目中選擇的一些疾病可能不存在動物模型，這可能會使臨牀前研究變得複雜並增加成本。由於這些因素，我們很難預測我們的候選產品開發的時間和成本，我們也無法預測我們的chRDNA技術或我們未來可能使用的其他基因組編輯技術的應用是否會導致識別、開發、臨牀前研究和臨牀試驗，以支持我們的任何候選細胞治療產品的監管批准。不能保證我們未來遇到的與我們的chRDNA技術或我們的任何研究計劃相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。我們可能無法達到我們的候選產品所期望的安全性和有效性。此外，我們可能沒有充分提高基因組編輯的特異性，我們的基因組編輯可能會有偏離目標的事件。此外，在開發我們的候選產品時，我們可能無法實現高度的目標基因敲除和插入效率。我們還可能在開發健壯、可重複和可擴展的製造工藝並將這些工藝轉移給CMO方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或將我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。目前，我們只生產了用於臨牀試驗的CB-010、CB-011和CB-012候選產品。此外，由於我們正處於臨牀開發的早期階段，我們不知道在評估我們候選產品的療效所需的後期2期或關鍵3期臨牀試驗中使用的劑量，這將影響我們候選產品的製造要求。為我們的細胞治療候選產品找到合適的劑量，如MTD或RP2D，可能會推遲我們預期的臨牀開發時間表，並延長我們的臨牀試驗。因此，隨着我們開發候選產品並瞭解這些關鍵因素，我們對製造成本的預期可能會有很大差異。這些因素可能會推遲或阻止我們將候選產品推向市場，並可能降低我們產生足夠產品收入的能力，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們候選產品的製造很複雜，我們在臨牀試驗期間可能會遇到製造問題，這可能會推遲或限制我們候選產品的商業化。用於生產我們的候選細胞治療產品的製造工藝現在是，將來也將是複雜的，因為我們的候選產品是新產品。我們在我們的工廠進行流程開發活動，我們可能會遇到人員和供應短缺的情況。我們的製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到一些問題，無法獲得符合FDA或其他適用標準或規範的臨牀級材料的足夠數量和質量，以及一致和可接受的生產產量和成本。隨着我們的候選產品從臨牀前研究到臨牀試驗再到監管審查，以及潛在的市場批准和商業化，我們製造方法的各個方面在優化過程和結果的過程中經常會發生變化。這樣的變化有可能無法實現預期目標。如果我們做出任何這樣的改變，我們的候選產品可能會表現不同，並影響使用改變後的材料進行的臨牀試驗的結果。此類變更還可能需要額外的測試以及通知FDA或其他監管機構或獲得其批准，這可能會推遲我們的臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗，需要重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准(如果有的話)，並最終危及商業化。如果我們獲得了候選產品的上市批准，FDA和其他監管機構可能會要求我們在任何時候提交任何批次的批准產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。 製造過程中的微小偏差，包括影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批次失敗或產品召回。 目錄58
我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足市場對產品需求的能力。所有這些因素對我們來説都可能代價高昂，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們的業務高度依賴於我們候選產品的成功，這將需要大量額外的臨牀前研究和/或人體臨牀試驗，然後我們才能尋求監管部門的批准，並有可能將我們的候選產品商業化。如果我們不能推進我們的臨牀前研究和臨牀試驗，無法獲得監管部門的批准，併成功地將我們的候選產品商業化，以治療具有批准適應症的患者，或者如果我們在這方面大幅拖延，我們的業務將受到嚴重損害。我們的業務和未來的成功取決於我們有能力通過臨牀前研究和臨牀試驗推進我們的候選產品，獲得監管部門的批准，併成功地將我們的候選產品商業化。我們的候選產品在臨牀試驗中失敗，或其他公司的同種異體抗CD19 CAR-T和同種異體抗BCMA CAR-T細胞療法失敗，包括由於安全性、有效性或反應持久性的原因，可能不僅會阻礙我們開發CB-010、CB-011和CB-012的能力，而且可能會阻礙我們其他CAR-T和CAR-NK候選產品的開發，並可能顯著影響醫生和監管機構對我們整個同種異基因細胞療法流水線的可行性的意見。為了為我們的其他候選產品提交IND申請，我們將需要完成許多目標，例如我們對仍處於發現階段的候選產品的臨牀前研究，以及為我們的候選產品改進cGMP條件。如果我們無法實現這些目標中的任何一個，我們可能無法及時提交其他IND申請，甚至根本無法提交，這將嚴重損害我們的業務。我們可能無法成功地識別併成功研究和開發其他候選產品，並可能將有限的資源用於追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖的其他候選產品或適應症，或對其具有更大商業成功可能性的其他候選產品或適應症。我們業務戰略的一部分涉及識別和開發新的細胞治療候選產品。我們確定候選產品的過程可能無法產生成功的候選產品，原因有很多，包括：·我們可能無法收集足夠的資源來確定或獲得更多候選產品；·競爭對手可能會開發替代療法，使新產品候選過時或吸引力降低；·我們開發或獲取的候選產品可能會受到第三方知識產權的保護；·進一步研究後，可能會證明新產品候選具有不良副作用、毒性或其他特徵，表明它們不太可能獲得上市批准或獲得市場認可；·新候選產品可能不安全或不有效；·新候選產品的市場可能會發生變化，因此繼續開發該候選產品不再合理；以及·我們可能無法以可接受的成本生產商業批量的新候選產品，或者根本無法生產。我們的財務和管理資源有限。我們最初專注於同種異體CAR-T和CAR-NK細胞療法，因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在特定適應症的當前和未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過協作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利，而保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。如果我們在為我們的候選產品(包括CB-010、CB-011和CB-012候選產品)招募患者的臨牀試驗中遇到延遲或困難，我們通過臨牀開發和監管過程推進我們候選產品的能力可能會被推遲或阻止。臨牀試驗的及時完成取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。我們可能在註冊時遇到延遲或無法註冊目錄59
足夠數量的患者完成我們的任何臨牀試驗，即使患者被登記，他們也可以在完成之前退出我們的臨牀試驗。對於我們目前的臨牀試驗，我們已經與CRO簽訂了合同，並與參與我們臨牀試驗的地點簽訂了臨牀試驗協議。患者的選擇和登記可能是具有挑戰性的；此外，我們正在進行的臨牀試驗的方案特別排除了有某些既往治療和其他疾病的患者。我們目前和未來的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪候選產品的患者登記，這些候選產品位於與我們的候選產品具有相同或相似研究人羣的相同細胞治療領域。我們的臨牀試驗還將與其他臨牀試驗爭奪基於非細胞模式的候選產品的患者登記，例如小分子和抗體，這些候選產品旨在用於與我們的候選產品相同或相似的研究人羣。這項競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。此外，由於治療領域合格和經驗豐富的臨牀研究人員數量有限，我們的一些臨牀試驗地點可能還在為我們的一些競爭對手進行臨牀試驗，這可能會減少我們在該臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療、造血幹細胞移植或自體CAR-T細胞療法，而不是讓患者參加我們的臨牀試驗。由於我們的細胞治療候選產品是根據CRISPR chRDNA指南進行編輯的，因此我們的產品可能會被認為具有更多或更大的安全風險。有資格接受同種異體CAR-T細胞療法但沒有資格接受自體CAR-T細胞療法的患者可能由於晚期和侵襲性癌症而難以治療，並且可能無法體驗到改善的結果，並面臨更大的併發症和我們候選產品的死亡風險。如果患者不願意參與我們的細胞治療試驗，招募患者、進行臨牀試驗和獲得監管部門對我們任何候選產品的批准的時間可能會推遲。此外，患者的招募取決於許多因素，包括：·接受調查的癌症類型的嚴重程度或階段；·患者羣體的規模和確定患者的程序；·臨牀試驗方案的設計；·由於意外的安全事件，對臨牀試驗招募的監管擱置；·是否有符合資格的潛在患者參加競爭性臨牀試驗；·是否有可能對正在調查的疾病採用經批准的替代療法；·取得和保持患者同意的能力；·已登記的患者在試驗結束前退出的風險；·有關試驗的資格和排除標準；·我們候選產品的感知風險和益處；·基因組編輯和細胞療法的感知風險和益處；·參與臨牀試驗的感知風險和益處；·臨牀站點和研究人員為促進及時登記臨牀試驗所做的努力；·醫生的患者轉介做法；·潛在患者的臨牀試驗站點的近似性和可用性；以及·流行病或其他公共衞生危機導致的中斷、延誤或人員短缺。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們可能開發的任何候選產品的開發成本增加，這可能會導致我們的股價下跌，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要延遲、限制或目錄60
終止我們目前的臨牀試驗或未來的臨牀試驗，推遲或放棄尋求上市批准，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。臨牀試驗既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證我們的任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果真的有的話。可能會出現可能暫停或終止我們的臨牀試驗的問題。我們的一項或多項臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗，我們未來的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：·FDA或類似的外國監管機構對我們的臨牀試驗的設計或實施存在分歧；·延遲或未能獲得監管批准以啟動我們的臨牀試驗，以及延遲或未能獲得臨牀站點的任何必要批准；·臨牀站點延遲、暫停或終止我們的臨牀試驗；·修改臨牀試驗方案；·延遲與未來的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和臨牀試驗地點之間存在很大差異，以及未來可能違反此類協議的情況；·未能生產足夠數量的我們的候選產品用於我們的臨牀試驗；·CMO、供應商、CRO或臨牀試驗地點未能及時或根本不遵守監管要求或履行其對我們的合同義務；·出於安全或其他原因，由我們、正在進行此類試驗的機構或FDA或其他監管機構暫時或永久地暫停臨牀試驗，例如，我們的競爭對手之一在類似產品的臨牀試驗中發現了新的安全發現，給臨牀試驗參與者帶來了不合理的風險；·監管要求和指南的變化，要求修改或提交新的臨牀方案；·我們制定臨牀開發計劃時所依據的護理標準的變化，這可能需要新的或額外的試驗；·我們候選產品的臨牀試驗成本比我們預期的要高；·資金不足，無法繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗；·出現不可預見的安全問題或不良副作用；·我們候選產品的臨牀試驗產生否定或不確定的結果，這可能導致我們決定或監管機構要求我們進行更多臨牀試驗或放棄開發我們的候選產品；·無法建立適用監管機構認為具有臨牀意義的臨牀試驗終點，或者，如果我們尋求加速批准，則無法建立適用監管機構認為可能預測臨牀益處的臨牀試驗終點；·監管機構撤回對產品的批准或對其分銷施加限制；以及·流行病或其他公共衞生危機造成的中斷、延誤或人員短缺。如果(I)我們被要求延長任何臨牀試驗的持續時間，或對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外的臨牀前研究、臨牀試驗或其他測試；(Ii)我們無法成功完成我們候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗或其他測試；(Iii)這些目錄的結果61
試驗、研究或測試是否定的或產生不確定的結果；(Iv)存在安全問題；或(V)我們確定觀察到的安全性或有效性概況在市場上不具競爭力，我們可能：·放棄一個或多個候選產品的開發；·產生計劃外成本；·推遲獲得我們候選產品的營銷批准，或根本沒有獲得營銷批准；·在一些司法管轄區獲得營銷批准，而在其他司法管轄區則不獲得；·為沒有我們預期或設計的廣泛的適應症或患者羣體獲得營銷批准；·通過包括重大使用限制或安全警告(包括黑盒警告)的標籤獲得上市批准；·受到額外的上市後要求；或·讓監管機構將產品從市場上撤下，或者我們在獲得上市批准後自願將產品從市場上撤回。我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，如果發生這種情況，我們候選產品的開發可能會被推遲或不成功，這可能會阻止或推遲監管部門的批准和商業化。我們的候選產品正處於臨牀前和臨牀開發的不同階段。如果我們在正在進行的或未來的研究中遇到安全或療效問題，我們的發展計劃和業務可能會受到嚴重損害。儘管在最初的臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示所需的安全性和有效性結果。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。根據陰性或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。此外，從臨牀試驗獲得的數據容易受到不同解釋的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持我們的候選產品的批准，在臨牀試驗進展良好之前，臨牀試驗設計中的缺陷可能不會明顯。我們設計臨牀試驗的經驗有限，可能無法設計和執行支持監管批准的臨牀試驗。我們可能會不時地公佈臨牀試驗的初始、中期或初步數據。臨牀試驗的初始、中期或初步數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續進行，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性的不利變化，並且可以獲得額外的和長期的患者數據，包括與療效、反應持續時間和/或安全性有關的數據。其他臨牀數據可能不支持或可能與先前報告的初始、中期或初步數據的結果相矛盾。最初的、中期的或初步的臨牀試驗數據可能基於有限數量的患者，並面臨最終無法預測最終候選產品的安全性和/或有效性的風險。我們還將假設、估計、計算和結論作為我們數據分析的一部分，在發佈初始、中期或初步數據時，我們可能沒有收到或沒有機會完全評估所有數據。這些數據還需遵守審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的數據大不相同。我們選擇公開披露的有關臨牀前研究或臨牀試驗的信息通常是大量信息的摘要，其他人可能不同意我們確定的重大信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們的候選產品的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看初始、中期和初步數據。此外，初始、中期和初步數據面臨這樣的風險，即當患者在研究中成熟、劑量水平改變、患者登記繼續時，隨着更多的患者數據可用，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性的不利變化，或者對於最終數據，隨着其他正在進行的或未來的候選產品臨牀試驗進一步發展。目錄表62
過去的臨牀試驗結果可能不能預測未來的結果。初始、中期或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅下降。由於這些風險，我們的候選產品可能會在臨牀試驗中失敗或遇到困難。如果我們不能通過臨牀試驗來推動我們的候選產品以尋求上市批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到實質性的損害。如果我們的候選產品導致嚴重的不良事件或不良副作用，包括受傷和死亡，或者具有可能推遲或阻止監管部門批准的其他特性，它們的商業潛力將是有限的，甚至沒有。我們開發的候選產品可能與不良或不可接受的副作用、意想不到的特徵或其他SAE相關，包括死亡。免疫療法及其利用免疫系統的作用方法是強大的，可能會導致嚴重的副作用，我們只有在臨牀試驗中才能發現這些副作用。除了來自免疫系統的潛在SAE或目前處於臨牀試驗中的我們的候選產品或我們可能開發並進入一項或多項臨牀試驗的任何候選產品所引起的副作用外，候選產品的給藥過程和相關程序也可能導致不良副作用。在我們目前的臨牀試驗中登記的患者接受淋巴淨化方案，包括給予氟達拉濱和環磷酰胺，這可能會導致SAE。由於這些方案會導致短暫的、有時是長期的血細胞計數抑制，患者發生白細胞減少、貧血、血小板減少出血或感染的風險增加，最終可能導致死亡。儘管我們教育臨牀現場人員管理我們的細胞治療候選產品，以瞭解我們候選產品的副作用概況，但對我們候選產品的潛在副作用認識不足或管理不當可能會導致患者受傷或死亡。如果發生任何不良或不可接受的副作用、意想不到的特徵或其他SAE，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止，我們的業務和聲譽可能會受到重大損害。不能保證我們會及時或完全令FDA或任何監管機構滿意地解決與我們任何產品相關的任何不良事件。如果我們無法證明這些不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA或其他監管機構可以命令我們停止對我們的候選產品進行進一步的臨牀試驗，或拒絕批准我們的候選產品。即使我們證明此類SAE與候選產品無關，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成臨牀試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品產生產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。FDA或其他監管機構可能不同意我們的監管計劃，我們可能無法獲得監管部門對我們的細胞治療產品候選產品的批准。如果我們的CAR-T候選產品的每一項第一階段臨牀試驗都完成了，並且假設有積極的數據，我們將向FDA建議這些候選產品進入關鍵的第三階段臨牀試驗。儘管FDA已經發現了大量證據支持在傳統的1期、2期和3期框架之外批准批准的自體抗CD19和抗BCMA CAR-T細胞療法，但FDA批准新生物療法的一般方法是贊助商提供至少兩個適當和良好控制的相關生物臨牀試驗的可靠數據。這樣的臨牀試驗通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。我們沒有得到FDA的同意或指導，即我們的監管發展計劃將足以提交BLA。例如，FDA可能要求我們與批准的療法進行比較試驗，例如批准的自體CAR-T細胞療法，這將顯著推遲我們的開發時間表，並需要大量的資源。此外，FDA可能會將我們的評估限制在未通過或不符合自體治療資格的患者、可能難以治療的患者或晚期侵襲性癌症患者，而我們的候選產品可能無法改善這些患者的預後。此外，隨着新產品的批准，護理標準可能會發生變化，這些新產品與我們的細胞治療產品候選產品所針對的適應症相同。這可能會導致FDA或其他監管機構要求進行額外的研究，以證明我們的候選產品與新產品相當或更好。目錄表63
我們的臨牀試驗結果也可能不支持上市批准。此外，我們的候選產品可能由於許多原因而無法獲得監管批准，包括：·FDA或其他監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；·我們可能無法向FDA或其他監管機構證明我們的候選產品對於其建議的適應症是安全有效的；·臨牀試驗的結果可能達不到FDA或其他監管機構要求批准的統計顯著性水平，包括由於患者羣體的異質性；·我們可能無法證明我們候選產品的臨牀和其他好處大於安全風險；·從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以令FDA或其他監管機構滿意，不足以支持在外國司法管轄區提交BLA或類似申請，或支持在公共資助的醫療系統下的商業報銷或報銷；·表明CAR-T細胞療法安全性問題的新信息或數據可能導致FDA或其他監管機構拒絕批准或要求我們的候選產品提供額外的臨牀數據；·FDA或其他監管機構將審查我們的製造工藝並檢查我們的CMO的設施，並且可能不批准我們的製造工藝或CMO的設施；以及·FDA或其他監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。即使我們遵守了FDA的所有要求，我們仍可能無法獲得監管部門的批准。我們不能確定我們的候選產品是否會獲得監管部門的批准。如果我們的候選產品未能獲得FDA的批准，將嚴重損害我們的業務，因為我們在美國沒有商業上可銷售的產品，因此在美國沒有任何產品銷售收入來源，直到開發或獲得並最終批准另一種候選產品。即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，我們可能無法獲得將我們的候選產品商業化所需的監管批准；此外，如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們可能無法將我們的產品商業化，可能會失去具有競爭力的交貨期，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。在美國和其他司法管轄區獲得營銷批准的過程成本高昂，如果獲得批准，可能需要數年時間，而且可能會根據各種因素而有很大差異，這些因素包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。我們無法預測我們的任何候選產品是否或何時將被證明在人體上是安全有效的，或者我們是否會獲得監管部門對這些候選產品的批准。在開發過程中失敗的風險很高。我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的製造、臨牀前和臨牀開發、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和其他監管機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得任何候選產品的銷售批准或授權，我們的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品都可能永遠不會獲得營銷批准或商業化。我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向任何外國監管機構提交過類似的報告。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定我們的候選產品對每個所需適應症的安全性和有效性。BLA還必須包括有關我們產品的化學、製造和控制的重要信息。我們開發的任何候選產品可能沒有效果；可能只有中等效果；或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。FDA和其他監管機構在審批過程中擁有很大的自由裁量權，可能會拒絕接受我們的BLA申請，並決定我們的數據不足，需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗。同樣的情況也可能發生在審查我們的產品目錄64
外國監管機構的候選人。此外，對從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止我們的候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使我們批准的產品在商業上不可行。如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景和我們創造收入的能力將受到嚴重損害，隨着類似產品進入市場，我們可能會失去具有競爭力的交付期。我們預計，我們候選產品的創新性質將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。例如，FDA在癌症和其他疾病的同種異體T細胞和NK細胞療法的開發方面經驗有限。我們還可能要求監管部門批准未來的CAR-T或CAR-NK細胞治療產品候選目標，無論癌症類型或來源，如果我們的臨牀試驗只涉及某些類型或來源的癌症，FDA可能很難接受這一點。FDA還可能要求一個專家小組，稱為諮詢委員會，審議安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗獲得我們候選產品的上市批准的能力產生重大影響，因為FDA通常會遵守諮詢委員會的建議。因此，我們候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，可能無法獲得批准。管理我們的候選產品的監管環境尚不確定；與更成熟的基因療法和細胞療法產品相關的法規仍在制定中，法規要求的變化可能會導致我們候選產品的開發延遲或中斷，或者在獲得監管批准時產生意外成本。因為我們正在開發CAR-T和CAR-NK細胞治療候選產品，這是獨特的生物實體，我們將受到的監管要求並不完全清楚。即使是更成熟的符合基因療法或細胞療法類別的產品，監管格局仍在發展中。例如，對基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。此外，負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。基因治療臨牀試驗也要接受IBC的額外審查和監督。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該研究並批准了其啟動。相反，FDA可以將IND申請擱置在臨牀上，即使其他實體提供了有利的審查。此外，包括FDA在內的監管機構制定和發佈指導文件，我們在實踐中必須遵守這些文件，即使這些機構聲明這些文件僅代表這些機構的當前想法，並不具有約束力。這些文件可能會為細胞治療產品的測試、設計、開發和製造提供額外的指導和建議。如果不遵守監管機構的指導，可能會推遲或阻止監管部門批准我們的候選產品。這些指導文件的內容在未來可能會發生變化，這可能會增加完成我們的臨牀前研究、臨牀試驗或監管批准所需的成本、時間和資源。我們可能不會收到FDA對我們的同種異體CAR-T和CAR-NK細胞療法的額外優先審查，例如RMAT指定，突破性治療指定，或快速通道指定。我們可能會繼續在美國申請某些加速計劃，如RMAT、突破性治療、快速通道或優先審查計劃。FDA為我們的CB-010候選產品授予了RMAT稱號，用於r/r LBCL，並授予了r/r B-NHL快速通道稱號。FDA批准了我們的CB-011候選產品在r/r MM中的快速通道指定。儘管獲得每個指定都有特定和不同的標準，但它們都是為用於嚴重疾病的治療產品保留的，並且每個指定都提供了一定的好處，以優先審查和批准此類治療選項，其中可能包括滾動審查、密集指導或基於替代終點或合理可能預測藥物臨牀益處的中間臨牀終點的批准。然而，不能保證我們將來能夠獲得這樣的指定，即使是快速指定，我們最終也可能無法獲得FDA對我們候選產品的完全批准，或者批准的適應症可能比指定所涵蓋的適應症更窄。我們可能會繼續為我們的同種異體CAR-T和CAR-NK細胞治療候選產品尋求各種適應症的孤兒藥物稱號，但我們可能無法獲得這樣的稱號或維護福利目錄65
與孤兒藥物指定相關，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。我們可能會向FDA提交申請，要求為我們的同種異體CAR-T和CAR-NK細胞治療候選產品指定額外的孤兒藥物，在特定的孤兒適應症中，這些產品的使用有醫學上合理的依據。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義是患者人數少於20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從銷售中收回開發藥物的成本。儘管我們從FDA獲得了FL的CB-010候選產品和治療MM的CB-011候選產品的孤兒藥物指定，但不能保證我們將獲得其他適應症或其他候選產品的額外指定，因為如果FDA確定我們的候選產品和建議的適應症不符合孤兒藥物指定的門檻，它可能會拒絕未來的請求。即使我們獲得了更多的孤兒藥物指定，我們也可能不是第一家獲得FDA批准的孤兒藥物適應症的公司，在這種情況下，我們將無法獲得獨家營銷權。此外，如果我們尋求批准比孤立指定適應症更廣泛的適應症，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制，並且如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，我們無法確保足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果隨後的申請者證明其臨牀優勢超過我們的產品，則可能會失去獨家營銷權。此外，關於孤兒藥物排他性的法律和監管框架仍然存在一些不確定性。2021年9月，美國第11巡迴上訴法院同意一家制藥公司的立場，即一旦一種孤兒藥物被批准用於治療某種疾病或狀況，FDA可能不會批准另一種用於相同疾病或狀況的藥物，即使是用於FDA未批准的不同用途或適應症。然而，在2023年1月，FDA表示，儘管出現了損失，但它將繼續將孤兒藥物排他性的適用性與特定用途或適應症掛鈎，而不是與疾病或狀況掛鈎。因此，如果另一家公司在我們之前獲得了對一種疾病或狀況的適應症的批准，任何未來的孤兒藥物排他性都可能被阻止，即使我們的孤兒藥物名稱是針對不同的適應症。我們的同種異體CAR-T和CAR-NK細胞療法候選產品將作為生物製品或生物製品受到監管，因此可能會受到監管排他性或維持監管批准的不確定性。根據BPCIA，FDA有權審查和批准生物相似的生物製品，包括根據其與批准的生物相似物的相似性，可能將生物相似物指定為“可互換的”。生物相似產品的申請只有在參考產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。我們認為，我們的候選產品應該有資格獲得12年的獨家經營期。然而，對該法律的解釋仍然存在一些不確定性，而且由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造生物相似競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代任何一種參考產品，其方式類似於藥品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。即使我們為我們的候選產品獲得營銷批准，此類批准的條款和對我們產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們製造和營銷產品的方式，這可能會嚴重削弱我們創造收入的能力。我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。即使我們獲得了候選產品的上市批准，批准也可能受到該產品可能上市的指定用途的限制，或受批准條件或包含昂貴的上市後測試和研究的要求，以進一步評估該產品的安全性或有效性。FDA還可能在我們的批准中附加其他條件，包括要求REMS通過加強用藥行為和行動來確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，我們必須提交建議的REMS，我們的候選產品才有資格獲得上市批准。RMS可以包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，例如受限的分發方法、患者登記和目錄66
其他風險最小化工具。某些REMS計劃可能會嚴重影響和限制我們產品的適銷性，即使我們的產品獲得批准。FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們對現有要求或新要求或政策的變化反應遲緩或無法適應，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景以及實現或維持盈利的能力產生不利影響。任何政府對涉嫌違法行為的調查，包括對我們任何供應商或CMO的調查，都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。因此，我們將需要繼續在監管合規活動上花費時間、金錢和精力。如果我們不能遵守審批後的監管要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷任何候選產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規(包括REMS)的成本可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。FDA和其他監管機構密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對標籤外促銷施加了嚴格的限制，如果我們以未經批准的適應症銷售我們的產品，包括標籤外適應症，我們可能會受到FDA和其他聯邦和州執法機構(包括美國司法部)的標籤外營銷執法行動的影響。違反FDCA和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括聯邦虛假索賠法案，也可能導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。此外，後來發現我們的產品或產品的製造存在以前未知的問題，可能會導致：·對我們的產品或我們產品的製造的限制；·對我們產品的標籤或營銷的限制；·對我們產品的出口、分銷或使用的限制；·對進行上市後臨牀試驗的要求；·收到警告或無標題的信件；·將我們的產品從市場上撤回；·拒絕批准我們提交的待定BLA或BLA補充劑；·召回我們的產品；·罰款、退還或返還利潤或收入；·暫停或撤回上市批准；·暫停任何正在進行的臨牀試驗；·產品扣押；以及·禁令或施加民事或刑事處罰。政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳，並對我們的聲譽造成不利影響。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。目錄表67
我們可能永遠不會獲得批准將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，這可能會限制我們認識到我們候選產品的全部市場潛力的能力，並可能實質性地削弱我們創造收入的能力。為了在歐盟或其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的任何候選產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在許多國家，在批准產品在該國銷售之前，需要批准產品進行報銷。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他司法管轄區的監管機構批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他司法管轄區的監管機構批准。未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在多個司法管轄區將我們的候選產品商業化所需的批准，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。繼英國於2020年退出歐盟(俗稱《脱歐》)後，歐盟與英國簽訂了《歐盟-英國貿易與合作協定》，該協定於2021年5月1日永久生效。由於英國涵蓋藥品的監管框架源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對英國未來對候選產品和產品的監管要求產生重大影響，因為英國的法規現在有可能偏離歐盟法規。與此同時，英國藥品和醫療器械監管機構藥品和保健產品監管機構(MHRA)已公佈了自2021年1月1日起行業和組織應遵循的詳細指南，並根據需要進行了更新。英國退歐後，根據英國《2012年人類藥品法規》(SI 2012/1916)，引入了許多新的營銷授權路線，以快速識別在歐盟獲得批准的產品，並在英國程序中允許更大的靈活性(例如，允許以模塊形式提交申請的“滾動審查”)。自2024年1月1日起，MHRA正在對在其他司法管轄區(包括FDA和EMA)批准的符合某些標準的藥品應用其新的國際信賴程序，以接受MHRA的快速審查，以獲得和/或更新在英國的上市授權。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，可能會迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會損害我們的業務。對涉及基因組編輯的基因研究和療法的負面輿論和加強的監管審查可能會損害公眾對我們通過基因組編輯產生的候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。特別是，我們的成功將取決於專門研究我們的目標疾病的醫生，如果我們的產品被批准上市，那麼他們將把我們的候選產品作為替代或補充現有的、可能獲得更多臨牀數據的更熟悉的治療方法。對基因組編輯的任何負面看法的增加都可能導致更少的醫生開出我們的治療方案，或者可能降低患者接受我們產品的意願。此外，考慮到基因組編輯和CAR-T和CAR-NK細胞療法的一般性質，政府可能會對進口、出口或其他限制，以保持對此類技術的控制或限制使用。無論是在美國還是在國際上，越來越多的負面輿論或更嚴格的政府法規可能會對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能推遲或損害我們候選產品的商業化或對此類產品的需求。特別是，由於對基因組編輯技術可能應用於人類胚胎或人類生殖系的倫理擔憂，基因組編輯技術受到了公眾的辯論和更嚴格的監管審查。我們不將基因組編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖系。2016年4月，一組科學家報告了他們試圖編輯人類胚胎基因組，以修改血紅蛋白β基因的嘗試。這是遺傳性血液疾病β地中海貧血患者發生突變的基因。儘管這項研究是有目的地在不能存活的胚胎中進行的，但這項工作促使人們呼籲暫停或其他類型的限制人類卵子、精子和胚胎的基因組編輯。此外，2018年11月，《目錄》的一名研究員68
據報道，深圳南方科技大學的中國聲稱，他們創造了第一個人類基因組編輯嬰兒，這一消息隨後得到了中國當局的證實，公眾，特別是科學界的人，對此持負面態度。在此之後，世界衞生組織成立了一個新的諮詢委員會，為人類基因組編輯制定全球治理和監督標準。我們是華盛頓特區再生醫學聯盟的成員，該聯盟呼籲自願暫停在涉及改變人類胚胎或人類生殖細胞的研究中使用基因組編輯技術，包括CRISPR，併發布了一項關於在治療應用中使用基因組編輯原則的生物倫理框架，該框架得到了一些使用基因組編輯技術的公司的認可。同樣，美國國立衞生研究院宣佈，它不會為在人類胚胎中使用基因組編輯技術提供任何資金，並指出現有的多項立法和監管機構禁止此類工作，包括迪基-威克修正案，該修正案禁止將撥款用於為研究目的創造人類胚胎或用於破壞人類胚胎的研究。儘管我們不使用我們的CRISPR chRDNA基因組編輯技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但這種關於在人類胚胎中使用基因組編輯技術的公開辯論以及加強的監管審查可能會阻止或推遲我們候選產品的開發，如果獲得批准，也可能阻止或推遲我們的產品被市場接受。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響。我們的臨牀試驗或我們的競爭對手或使用基因組編輯技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能識別和開發的候選產品，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，我們候選產品測試或批准的潛在監管延遲，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司，我們沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生產品收入。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須發展和建立一支銷售和營銷團隊，或與第三方安排執行這些服務。建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲我們的產品發佈。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。如果我們招募了一支銷售隊伍並建立了營銷能力的產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們就會過早或不必要地產生這些商業化費用，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，這些費用可能是昂貴的，我們的投資將會損失。·我們無法招聘、聘用、培訓和留住足夠數量的有效銷售、營銷、客户服務、醫療事務和其他支持人員；·我們無法向銷售人員提供包括銷售資料在內的有效材料，幫助他們就我們的產品候選對象和他們批准的適應症對醫生和其他醫療保健提供者進行教育；·我們無法有效管理地理上分散的銷售和營銷團隊；·醫療事務人員無法就付款人的報銷和其他接受安排進行談判；·無法以足夠的價位為我們的產品定價，以確保足夠和有吸引力的盈利水平；以及·與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。如果我們不能或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們將需要與第三方達成安排，以執行銷售、營銷和分銷服務。在這種情況下，我們的產品收入或從這些收入流中獲得的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。WE目錄表69
可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到實質性的不利影響。我們的產品可能得不到醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場認可，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。使用CAR-T和CAR-NK細胞作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。對基因組編輯的倫理、社會和法律擔憂可能會導致制定額外的法規來限制或禁止我們的產品。即使獲得FDA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在很大程度上也將取決於通過基因組編輯產生的產品的醫生、患者和醫療保健付款人是否接受，特別是我們的同種異體CAR-T和CAR-NK細胞療法候選產品，作為醫學上必要的、具有成本效益、安全和有效的療法。我們希望大型骨髓移植中心的醫生對我們的CB-010、CB-011和CB-012候選產品的市場接受度特別重要，由於許多原因，我們可能無法充分教育他們使用我們的候選產品的好處和風險。例如，我們可能開發的某些候選產品針對的是癌細胞和非癌細胞上可能存在的細胞表面標記。我們的候選產品可能會殺死這些非癌症細胞，這可能會導致不可接受的副作用，包括死亡。其他因素將影響我們的候選產品是否被市場接受，包括：我們的候選產品獲得批准的臨牀適應症；·醫生、醫院、癌症治療中心和將我們的候選產品視為安全有效治療的患者；·我們候選產品相對於替代療法的潛在和公認的優勢；·任何副作用的流行、識別或嚴重程度；·FDA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品標籤中包含的限制或警告；·我們的候選產品以及競爭產品的上市時間；·與替代療法相關的候選產品的治療成本；·第三方付款人和政府當局提供的保險和足夠的報銷；·在沒有保險的情況下，患者願意為我們的候選產品自掏腰包；·相對方便和容易管理，包括與替代療法和競爭性療法相比；·我們銷售和營銷工作的有效性；以及·潛在的產品責任索賠。如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的產品獲得市場認可，如果推出新的細胞治療產品、基因組編輯技術或其他治療方法，這些產品比我們的產品更受歡迎，更具成本效益，或者使我們的產品過時，那麼隨着時間的推移，我們可能無法維持市場接受度。我們候選產品的市場機會可能比我們目前認為的要小，並僅限於那些不符合或未能通過先前治療的患者，這可能會對我們的業務產生不利影響。因為目錄70
由於我們候選產品的目標患者人數較少，我們必須能夠成功識別患者並佔據相當大的市場份額，才能實現盈利和增長。我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及這些癌症患者中能夠接受二線或更晚治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的患者子集，都是基於我們的信念和估計。新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。符合條件的患者數量可能會比我們預期的要少。此外，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。鑑於擁有我們正在或將要瞄準的資格標準和疾病的患者數量很少，成功識別這些患者對於我們盈利的能力至關重要。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外，我們每個候選產品的潛在可解決患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。管理新生物產品的上市審批、定價和報銷的法規因國家而異。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准上市後開始。在一些非美國市場，即使在最初的上市批准之後，處方藥的定價仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會為我們的候選產品在特定國家/地區獲得營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的候選產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這樣的延遲將對我們能夠從該國家/地區銷售我們的候選產品所產生的收入產生負面影響。定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。由於我們目前的候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計我們候選產品的潛在收入。對於我們獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。此外，報銷範圍可能比我們產品批准的適應症更有限。如果政府和其他第三方付款人不能提供保險和足夠的補償，我們產品的適銷性可能會受到影響。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個候選產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。此外，有資格獲得報銷並不意味着我們的候選產品將在所有情況下獲得支付，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據我們候選產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能會納入其他服務的現有付款中。我們候選產品的淨價可能會因政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從我們候選產品以低於美國價格銷售的國家/地區進口產品的法律放鬆而降低。無論是國內的還是國外的、政府的還是商業的，第三方支付者都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。 聯邦和州層面已經有並可能繼續有立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可用性、控制或降低醫療保健成本。實施第三方支付者和醫療保健提供者正在制定的成本控制措施以及任何其他醫療保健改革可能會阻止我們從銷售候選產品（如果獲得批准）中產生或可能減少我們的收入，並且我們的候選產品可能無法盈利。此類改革可能會對我們可能獲得監管機構批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。即使我們的候選產品在臨牀試驗中取得成功目錄71
並獲得市場批准後，我們不能保證我們將能夠獲得和維持第三方付款人保險，或為我們的候選產品提供全部或部分足夠的報銷。頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們獲得候選產品的批准並將其商業化的難度和成本，並可能對我們的業務產生不利影響。《平價醫療法案》和《降低通貨膨脹法案》對政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式帶來了重大變化，並對美國製藥業產生了重大影響，包括擴大了有資格參與340B藥品定價計劃的承保實體名單，並建立了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃。我們預計，未來這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，此外，還會對我們獲得批准的任何產品的價格施加下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們一旦獲得營銷批准，就無法創造收入、實現盈利或將我們的細胞治療產品商業化。在歐盟，我們獲得監管批准的任何候選產品的承保範圍和報銷狀態都由歐盟成員國的國家法律規定。歐盟成員國的要求可能會有所不同。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限或其他價格控制。我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去我們可能獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，這可能會導致其他公司在我們之前或比我們更成功地開發或商業化產品，從而使我們的候選產品失去競爭力或縮小我們候選產品的市場規模。如果我們不能有效地競爭，我們的經營業績將受到影響。生物製藥行業，特別是基因組編輯、細胞治療和免疫腫瘤學行業，競爭激烈，創新迅速。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司以及大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員、成熟的製造能力和設施，以及擁有成熟銷售隊伍的經驗豐富的營銷組織。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與擁有更多資源的大型老牌公司的合作安排。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於基因組編輯或其他新技術的商業適用性的進步以及這些行業投資資金的增加，競爭可能會進一步加劇。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和患者登記以參與臨牀試驗以及在獲取與我們的開發計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。此外，由於基因組編輯領域正在進行緊張的研究和開發，包括我們和我們的競爭對手，知識產權格局正在變化，競爭非常激烈。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未授權的以及其他第三方知識產權有關的訴訟。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更便於管理、更廣泛的接受度和更高的報銷率，或者比我們可能開發的任何候選產品更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的基因組編輯技術可能會使我們的候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的相對於競爭對手產品的任何候選產品。影響我們候選產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性和報銷的可用性。目錄表72
我們的重點是使用我們的chRDNA基因組編輯技術開發細胞療法。我們知道有幾家公司專注於使用CRISPR-Cas9和/或CRISPR-Cas12a基因組編輯技術開發各種適應症的治療方法，包括CRISPR治療股份公司、Editas Medicine，Inc.和Intellia。此外，幾個學術小組已經開發了基於CRISPR-Cas9的新的基因組編輯技術，例如鹼基編輯和基序編輯，以及替代的CRISPR系統，這可能在治療開發中具有實用價值。我們相信，比姆治療公司、Metagenomi技術公司、Prime Medicine，Inc.和Scribe治療公司等公司正在開發替代CRISPR系統。多個學術實驗室和公司也發表了其他與CRISPR相關的核酸酶變體，可以編輯人類DNA。也有公司開發使用非CRISPR基因組編輯技術的治療方法，如轉錄激活物樣效應核酸酶、巨核酸酶和鋅指核酸酶。這些公司包括異種基因治療公司、Cellectis S.A.、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。除了來自其他基因組編輯療法或基因或細胞療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，如小分子、抗體或蛋白質療法。我們的同種異體CAR-T和CAR-NK細胞治療候選產品面臨着來自多家公司的激烈競爭，這些公司包括異基因治療公司、Adicet Bio，Inc.、Atara BioTreateutics，Inc.、Cellectis S.A.、Celyad Oncology SA、CRISPR Treateutics AG、Fate Treateutics，Inc.、Imugene Limited、傳奇生物公司、波塞達治療公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。有170多個臨牀前和臨牀階段的自體和異體抗CD19 CAR-T計劃，其中一些將與我們的CB-010候選產品競爭，以及60多個臨牀前和臨牀階段的自體和異體抗BCMA CAR-T計劃，其中一些將與我們的CB-011產品候選計劃競爭。此外，其他公司正在為AML開發同種異體CAR-T細胞療法。為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動可能包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗；獲得這些候選產品的營銷和報銷批准；製造、營銷和銷售那些獲得批准的產品；以及滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低普通股的價格，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們普通股價格的下跌也可能導致股東失去全部或部分投資。我們的業務運營以及與臨牀現場調查員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。我們的業務運營以及與臨牀現場調查員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。此類法律包括但不限於美國反回扣法規、美國民事和刑事虛假申報法、美國聯邦受益人誘因法規、HIPAA以及州和地方法律法規。其中一些法律可能適用於我們的業務，並可能對我們的業務有不同的要求和影響，從而使合規變得複雜，可能會帶來負擔。我們無法預測這些法律未來的變化可能會如何影響我們的業務。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來的法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰；損害；罰款；被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他司法管轄區的類似計劃；誠信監督和報告義務，以解決違規指控；交還；個人監禁；合同損害；聲譽損害；利潤減少；以及我們業務的縮減或重組。如果任何醫生或其他提供者或目錄73
我們預計與之開展業務的實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外和監禁，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類操作都可能是昂貴、耗時的，並且可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提出的訴訟，我們的業務也可能受到損害。我們的業務活動將受到美國出口管制許可要求以及其他美國和對外貿易法規、制裁法律、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束，包括《反海外腐敗法》，這可能會使我們受到懲罰。我們開發的候選產品可能受到美國出口管制許可要求和外國投資法規的約束。出口許可政策各不相同，我們可能無法與某些國家/地區合作，或者，如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，由於適用的許可要求，我們可能無法向某些客户銷售產品。我們還可能產生與美國出口管制相關的合規計劃成本增加，並且由於我們候選產品的受控性質，來自某些國家/地區的未來投資可能受到限制。如果我們在國際上擴展業務或進行全球合作，我們將被要求投資於與美國國際貿易法相關的合規項目，包括《反海外腐敗法》以及我們可能選擇開展業務的其他國家的類似反賄賂或反腐敗法律、法規和規則。反腐法的解釋很寬泛。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與政府官員的重大互動，未來可能包括非美國政府的官員。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於他們的政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，如果我們的候選產品獲得監管批准，我們與這些處方者和購買者的交易將受到《反海外腐敗法》的監管。如果我們的候選產品獲得這些司法管轄區的監管批准，我們可能會聘請第三方將我們的候選產品銷售到美國以外的地區。我們還可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工進行直接或間接的互動。美國證券交易委員會和美國司法部增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。出於這些原因，我們可能需要根據《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律，在培訓和合規方面花費資源。不能確定我們的所有員工、供應商、CMO、CRO或其他向我們提供服務的第三方是否會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。如果我們未來有國際活動，我們可能會被要求投資於與美國進出口法規、反洗錢法以及由美國財政部外國資產控制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁法規相關的合規項目和資源。違反這些國際貿易法律和法規可能會導致罰款；對我們、我們的管理層或其他員工實施刑事制裁；關閉設施，包括我們的供應商和CMO的設施；要求獲得出口許可證；停止在受制裁國家的業務活動；實施合規計劃；以及禁止開展我們的業務。任何此類違規行為可能包括禁止我們為候選產品尋求監管批准的能力，以及如果獲得批准，則禁止在一個或多個司法管轄區銷售我們的產品。這可能會嚴重損害我們的聲譽、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。如果我們不遵守隱私法，我們可能面臨與我們在臨牀試驗中從患者那裏獲得的健康信息的隱私相關的潛在責任。大多數醫療保健提供者都受到HIPAA頒佈的隱私和安全法規的約束，該法規經HITECH修訂。我們目前沒有被歸類為HIPAA下的承保實體或業務夥伴，因此不受其要求或處罰。然而，任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接或根據協助和教唆或共謀原則被起訴。因此，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。此外，如果我們收到敏感的個人身份信息，包括健康信息，我們可能會受到州法律的約束，要求通知受影響的個人和州目錄74
如果發生個人信息泄露，監管機構將對個人信息進行監管，這是一種比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。我們不能向您保證，我們、我們的CRO、我們的臨牀試驗站點以及我們的臨牀試驗首席研究員可以訪問與我們臨牀試驗中的患者相關的個人身份和其他敏感或機密信息，不會違反合同義務，或者我們或他們不會遇到數據安全漏洞或嘗試。這可能會對我們的業務產生相應的影響，包括違反上文討論的隱私法律和法規規定的義務，進而可能對我們的業務、財務狀況、運營業績和前景產生不利影響。我們不能向您保證，我們的合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保障措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的風險。遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生實質性的不利影響。全球信息收集、使用、保護、共享、傳輸和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，許多司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架。聯邦貿易委員會(“FTC”)和州總檢察長一直在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，2020年1月1日生效的CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及預計將增加數據泄露訴訟的數據泄露的私人訴權。其他許多州也在考慮類似的立法。在聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。此外，加州隱私權法案(“CPRA”)對CCPA進行了修訂，大幅修訂了CCPA，並對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，這可能會導致加強隱私和信息安全執法。大部分條款於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。類似的法律已經在其他州通過，或正在被其他州考慮。在其他州頒佈這樣的法律可能會導致潛在的衝突要求，這將使遵守具有挑戰性和代價高昂。聯邦貿易委員會和許多州總檢察長繼續執行聯邦和州消費者保護法，打擊似乎不公平或欺騙性的在線收集、使用、傳播和安全做法的公司。例如，根據聯邦貿易委員會的規定，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，可能構成違反聯邦貿易委員會法第5(A)條的不公平行為或做法，或影響商業。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。我們還可能受到管理消費者健康數據隱私的新的州法律的約束，包括有關個人健康狀況和治療的信息。歐盟的數據隱私法也進行了重大改革。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受《一般數據保護條例》(EU)2016/679(下稱《GDPR》)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。 此外，GDPR還對將個人數據傳輸到歐盟以外的國家（包括美國）實施了嚴格的規定，因此加強了位於歐洲經濟區的臨牀試驗機構對將個人數據傳輸到被認為缺乏足夠水平的國家（例如美國）的審查。GDPR還允許目錄75
數據保護當局要求銷燬以不正當方式收集或使用的個人信息，或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，它還賦予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的額外法律和法規，限制對個人數據的處理，包括遺傳、生物識別或健康數據。此外，由於英國不再是歐盟的一部分，其數據保護監管制度將獨立於歐盟。從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR(“英國GDPR”)，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。聯合王國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚。此外，英國和歐盟之間將建立的較長期的經濟、法律、政治、監管和社會框架已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場的穩定產生實質性的不利影響，並可能顯著減少全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運營的能力。這些因素中的任何一個都可能抑制經濟活動，限制我們獲得資本的機會，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。我們的行業受到快速技術變化的影響，我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他司法管轄區獲得和維護關於我們的CRISPR chRDNA平臺技術和候選產品的知識產權保護的能力。我們依靠由我們擁有或從第三方獲得許可的專利和商業祕密的組合來保護我們的技術和候選產品。我們尋求通過在美國和其他司法管轄區提交與我們的基因組編輯技術和產品候選有關的專利申請來保護我們的知識產權，這些技術和產品對我們的業務非常重要。我們還依靠專有技術和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。如果我們不能獲得或保持對我們的CRISPR chRDNA基因組編輯平臺技術和候選產品的知識產權保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到實質性損害。一般來説，生物技術和製藥領域，特別是基因組編輯領域的專利實力，涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。例如，我們在美國可以獲得的專利保護範圍是不確定的。專利法或其解釋的改變可能會削弱我們保護我們的知識產權；獲得、維護、捍衞和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有或許可的專利的範圍。專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們或我們的許可人可能無法以合理的成本或以及時的方式或在所有司法管轄區內提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或理想的專利。我們也有可能無法及時確定我們的研究和開發的可專利方面，以便在公開披露之前獲得專利保護。儘管我們可能會與可能接觸到我們研究和開發的可專利方面的各方簽訂保密或保密協議，例如我們的員工、合作者、CMO、供應商、顧問、CRO、臨牀試驗現場調查員和人員以及其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反保密協議，在我們提交專利申請之前披露創新，從而危及我們尋求專利保護的能力。USPTO要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們未決專利申請的最終結果是不確定的，在授予專利之前，專利申請中要求的覆蓋範圍可以大幅減少。即使我們的專利申請或我們許可人的專利申請現在或將來作為專利授予，它們也不能以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭、勸阻公司與我們合作或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式授予。授予的專利的定期維護費也需要在專利的有效期內支付。儘管在許多目錄76中，不經意的失誤可能
在某些情況下，根據適用的法律和法規，可以通過支付滯納金或通過其他方式治癒，但也存在不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致專利權喪失的情況。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、不支付費用、未能適當地使其合法化並提交正式文件等。如果我們遇到無法糾正的不合規事件，我們失去了專利權，競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。物質構成生物和醫藥產品的專利，如車用細胞治療產品，往往提供強大的知識產權保護形式，因為這種專利提供保護，而沒有具體説明任何特定的使用或製造方法。使用方法專利可以保護產品的特定應用或產品的製造；然而，此類方法權利要求並不阻止競爭對手使用與我們的產品相同的產品，以指示超出專利使用方法的範圍，或使用不同的製造方法制造與我們的產品相同的產品。我們的同種異體CAR-T和CAR-NK細胞治療候選產品不包含我們的chRDNA基因組編輯技術；相反，我們的chRDNA指南用於我們的CAR-T和CAR-NK產品的製造。幾乎不可能確定競爭對手在製造他們的產品時是否侵犯了我們的chRDNA專利。第三方對知識產權侵權的指控可能會阻止或推遲我們將候選產品商業化的能力。基因組編輯和CAR-T和CAR-NK細胞療法領域相對較新。目前還沒有基因組編輯的產品商業化，自體CAR-T細胞治療領域的專利訴訟正在進行中。由於這些領域正在進行廣泛的研究和開發，包括我們和我們的競爭對手，知識產權格局正在變化，在可預見的未來可能仍然不確定。可能會有重大的訴訟和行政程序，可能會影響我們的基因組編輯技術和候選產品。我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們可能開發或許可的候選產品的能力，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國授權專利和未決專利申請。隨着工業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大和更多專利的授予，我們的基因組編輯技術或候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的基因組編輯技術、當前和未來的候選產品，或者使用或製造此類候選產品目前或將來不會侵犯第三方專利。可能存在第三方專利，其對成分、製造方法、使用或處理方法的權利要求可能涵蓋我們當前或未來的候選產品。我們可能無法識別相關的第三方專利或申請。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個提交與我們的基因組編輯技術或候選產品相關的專利申請的公司。此外，專利權是按司法管轄區授予的，我們實踐某些基因組編輯技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們候選產品的能力，可能會因國家而異。在CRISPR基因組編輯以及免疫腫瘤學領域，包括與CAR構造和CAR-T和CAR-NK細胞治療組合物和使用方法相關的專利申請，存在大量的美國和外國第三方授權專利和正在申請的專利申請。我們的CB-010候選產品使用Cas9 chRDNA將CD19特定的CAR插入T細胞基因組並進行額外的編輯。許多締約方擁有與RNA引導的Cas9基因組編輯相關的知識產權。 我們的CB-011候選產品和CB-012候選產品都使用Cas 12 a chRDNA將CAR插入T細胞基因組並進行額外編輯。我們瞭解到，某些與CRISPR-Cas 12 a基因組編輯系統相關的第三方專利轉讓給了麻省理工學院布羅德研究所以及哈佛大學校長和研究員（Cas 12 a當時被稱為Cf 1），假設沒有GPT或PTA，該專利將於2035年底到期。此外，我們瞭解到美國政府轉讓的與抗BCMA CAR以及編碼此類CAR的核酸相關的第三方專利，包括這些目錄77
核酸和表達這種CARS的宿主細胞，假設沒有PTE或PTA，這些CARS將於2033年到期。我們還知道有幾項第三方專利涉及各種汽車成分、使用方法和零部件，包括特定的共刺激區域。圍繞各種第三方汽車專利的專利訴訟正在進行中，而在訴訟中倖存下來的未到期專利可能會被斷言不利於我們。第三方可能會聲稱我們的候選產品侵犯了他們的專利，包括上面列出的專利。根據美國專利法，在美國進行臨牀試驗並尋求治療產品的監管批准通常不被視為侵權行為，其他國家也有類似的豁免。然而，第三方可能聲稱，提交我們的BLA或進行臨牀試驗的行為超出了與開發和提交信息以供FDA監管批准合理相關的活動的安全港規定，並且在我們提交監管申請後，第三方可以基於現有專利或在我們提交BLA申請之前授予的專利來主張侵權索賠，而無論此類索賠的是非曲直。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院在侵權、有效性、可執行性、所有權或優先權等問題上會對我們有利。在美國，根據法律，專利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服”的證據才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。為了成功地在聯邦法院挑戰任何美國專利的有效性，我們需要克服這一有效性推定，而且不能保證有管轄權的法院會宣佈專利無效。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們用於製造我們的候選產品或任何候選產品本身或其指示的基因組編輯技術，則這些專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化，除非並直到我們根據適用專利獲得許可，或專利到期，或被裁定不受侵犯、不可專利、無效或不可強制執行。我們可能無法獲得阻止專利的許可，或者許可的條款可能在商業上不可行。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同知識產權，這可能需要我們支付大量的預付款、里程碑和版税。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將我們的候選產品商業化的能力可能會被阻止或推遲，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。我們還可能被迫停止製造和商業化任何侵權產品候選產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯第三方專利，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務上的管理時間和資源。我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。在美國以外的國家申請、起訴、維護、強制執行和捍衞我們的基因組編輯技術和候選產品的專利是昂貴的。與美國相比，專利申請的起訴過程往往更長，專利授予的日期可能更晚，期限可能更短。可專利性的要求在某些司法管轄區和國家有所不同。此外，一些國家的專利法沒有提供與美國法律相同程度的知識產權保護。例如，與美國的專利法不同，大多數歐洲國家和許多其他司法管轄區的專利法排除了人體治療和診斷方法的專利權。其他國家可能會對權利要求的範圍施加實質性限制，將專利保護限制在具體披露的實施方式上。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的主要市場實踐我們的發明，或將產品銷售或進口到美國或其他司法管轄區。 這些產品可能會與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止此類競爭。 此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到全球各個司法管轄區知識產權法不可預見的變化的不利影響。目錄78
許多公司在全球不同司法管轄區的知識產權執法和保護方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生物技術產品有關的專利，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的知識產權的方式銷售競爭產品。在全球不同司法管轄區強制執行我們的知識產權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使相關專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們提起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以獲得相對於競爭對手的顯著商業優勢。許多司法管轄區都有強制許可法，根據這些法律，如果專利權人沒有實施專利技術，他們可能會被迫向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對包括政府機構在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。專利保護必須在逐個國家的基礎上進行，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些司法管轄區或國家尋求專利保護，我們也不會在這些司法管轄區或國家享受專利保護的好處。我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。我們未來可能會受到指控，稱前僱員、顧問或其他第三方作為發明人、共同發明人或商業祕密的所有者，在我們的專利或其他知識產權中擁有權益。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的員工和顧問簽署將該知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法成功地與構思或開發我們認為是我們自己的知識產權的每一方或該方可能違反轉讓協議的每一方執行此類協議。我們可能會因參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生糾紛。訴訟可能是必要的，以獲得所有權或對挑戰庫存的索賠進行辯護。如果我們或我們的許可人在訴訟中敗訴，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們或我們的許可人成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力，這些索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。我們的專利條款可能不足以有效地保護我們的產品和業務，我們的專利到期可能會使我們面臨更激烈的競爭。雖然可能會有各種延期，但專利的期限及其提供的保護是有限的。在包括美國在內的大多數國家，專利的自然失效時間通常是其首次有效申請日期後20年。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利期到期，我們可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。此外，雖然在美國發布專利時，可以根據USPTO造成的某些延遲來延長專利的期限，但如果我們在專利訴訟期間造成的某些延遲，或者如果終端免責聲明被提交到其他共同擁有的專利或專利申請上，以避免基於明顯類型的雙重專利的拒絕，則可以減少或消除這種增加。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都將受到不利影響。我們不能為我們開發的任何候選產品獲得專利期限延長。根據FDA對我們開發的任何候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的PTE。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對臨牀試驗和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利專利權的剩餘期限自產品批准之日起不得超過14年，只能延長一項專利，並且只能延長權利要求涵蓋經批准的生物、其經批准的適應症的方法或其製造方法的專利。然而，我們可能不是目錄79
批准延期的原因，例如，未能在臨牀階段或監管審查過程中進行盡職調查，未能在適用的最後期限內提出申請，未能在相關專利到期前提出申請，或未能滿足適用的要求。此外，我們可能不會收到PTE，或者我們收到的時間可能比我們要求的少。如果我們無法獲得PTE，或者如果任何此類PTE的期限比我們要求的要短，我們將無法依靠我們的專利地位在我們的專利到期後阻止競爭產品的銷售，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能受到實質性損害。美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的基因組編輯技術和候選產品的能力。美國和其他國家的專利改革立法可能會增加圍繞專利保護、成本以及專利的執行或保護的不確定性，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。例如，2011年的《萊希-史密斯美國發明法》對美國專利法進行了多項重大修改。這些規定影響了專利申請的起訴方式，重新定義了現有技術，併為競爭對手提供了更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，2013年3月16日生效的《萊希-史密斯美國發明法》將美國專利制度從最先發明轉變為最先申請制度。對於像我們這樣的小公司來説，這意味着我們必須在開發過程中更早地提交專利申請，而不是依賴於證明發明的優先權，而且現在第三方攻擊我們的專利更容易，成本也更低，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。生物技術和製藥領域的某些發明的可專利性存在不確定性。美國最高法院最近的裁決要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼在特定情況下削弱了專利所有者的權利。例如，在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.一案中，最高法院裁定，一段自然產生的DNA片段是自然產物，不能僅僅因為它被分離出來就有資格申請專利，並宣佈Myriad Genetics對分離的BRCA1和BRCA2基因的主張無效。就我們的主張與自然產生的抗體或蛋白質有關的程度而言，這些可能被認為是針對天然產品的，或者在孤立的天然產品之外缺乏創造性的概念，法院可能會根據Myriad的裁決裁定這些主張無效。根據美國國會、美國法院、USPTO和相關立法機構以及其他國家的法院和專利局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力，這可能會對我們現有的專利組合和我們許可方的專利組合產生重大不利影響。在歐洲，新的統一專利制度於2023年6月1日生效，這將對歐洲專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，一旦授予專利，歐洲專利申請將可以選擇成為單一專利，這將受到單一專利法院(“UPC”)的管轄。UPC可能會給我們保護和執行我們的專利權以對抗歐洲競爭對手的能力帶來不確定性。儘管這個新法院的實施為整個歐洲的專利執法提供了更多的確定性和效率，但它也為我們的競爭對手提供了一個新的論壇，可以用來集中挑戰我們的專利，而不是必須在每個國家的基礎上尋求無效或不侵權的裁決。要知道UPC承認的專利權的範圍以及將提供的專利補救措施的力度，還需要幾年的時間。我們可能會捲入訴訟或其他訴訟，以強制或保護我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可人的專利，或挑戰我們或我們許可人專利權的有效性。即使我們的專利沒有受到挑戰，它們也可能不足以阻止其他人設計他們的產品，以避免被我們的索賠覆蓋。如果我們的專利和專利申請為我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們或他們將我們的候選產品商業化的能力。無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的管理層和科學人員的正常責任，並通常損害我們的業務。此外，被告可以反訴我們的專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。因此，起訴第三目錄80
專利侵權方將我們的專利置於風險之中，我們可以選擇不採取此類行動，從而允許競爭對手侵犯我們的專利。在反訴中提出有效性質疑的理由可能是被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或不可實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。因此，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們一項或多項未決的專利申請面臨無法發佈的風險，所有這些都可能對我們的業務產生負面影響。即使我們在針對第三方的法律程序中確定侵權行為，法院也可以決定不對被告進一步的侵權活動授予禁制令，並可能只判給金錢損害賠償金，這對我們來説可能是也可能不是足夠的補救措施，具體取決於情況。此外，由於與美國專利訴訟相關的大量發現要求，我們的一些機密信息可能會在訴訟期間因披露而被泄露。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的無效主張，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些程序可能會導致我們的專利被撤銷或修改，這可能會導致我們的專利不再保護我們的基因組編輯技術或我們的候選產品。失去專利保護可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。我們不能保證我們會有足夠的財政或其他資源來進行這類訴訟或訴訟，這些訴訟或訴訟可能會持續數年。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。此外，如果證券分析師或投資者認為訴訟結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。可能會有訴訟或專利挑戰聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的公開宣佈，這也可能影響我們的股票價格。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。上述任何條款都可能允許第三方開發和商業化競爭技術和產品，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。我們的候選產品是生物製品，因此，我們可能會與尋求銷售與我們產品高度相似的產品的生物相似製造商達成和解協議；這樣的和解協議可能會受到聯邦貿易委員會的審查，這種審查可能會導致罰款或處罰以及鉅額費用。聯邦貿易委員會審查生物製藥公司與生物相似製造商之間的專利和解協議，以評估這些協議是否包括反競爭反向支付，這些支付減緩或挫敗了包括生物仿製藥在內的低價藥品的推出。如果我們面臨FTC與生物相似製造商達成和解協議的挑戰，這種挑戰可能會影響我們如何或是否解決此案，即使我們強烈反對FTC的立場，我們也可能面臨處罰或罰款和鉅額費用。我們與生物相似製造商達成的任何訴訟和解協議也可能受到受和解協議不利影響的第三方的挑戰。這類後續訴訟可能是集體訴訟，費用可能很高，可能會持續多年。如果我們面臨這種性質的訴訟，我們可能無法成功地擊敗這些索賠，因此，我們可能受到鉅額付款義務的約束，我們可能無法全部或部分滿足這些義務。 如果我們未能遵守這些協議項下的義務，我們可能會失去知識產權並受到許可人或轉讓人的訴訟。我們從第三方獲得與某些候選產品和基因組編輯技術相關的專利許可或轉讓。這些許可證和轉讓通常對我們施加義務，包括盡職調查和付款義務。如果我們未能遵守這些協議項下的義務，我們的許可人和轉讓人可能有權終止我們的協議，在這種情況下，我們將無法將有爭議的專利權涵蓋的任何產品商業化。此外，我們可能會因違反這些協議而受到訴訟。 此外，如果對我們已許可或轉讓的知識產權產生爭議，則會阻礙或損害我們的能力目錄81
為了以商業上可接受的條款維持我們目前的許可安排，我們可能無法成功開發和商業化此類專利涵蓋的候選產品或技術，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，我們未來許可的知識產權可能包括第三方擁有的知識產權下的子許可，在某些情況下通過多個級別。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用我們的再許可知識產權的權利，即使我們遵守了許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行他們根據協議承擔的義務，根據這些協議他們獲得了轉授給我們的權利，或者如果這些協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到實質性的損害。我們的CRISPR chRDNA基因組編輯專利系列是在我們與先鋒公司(現在的Corteva Agriscience)為期三年的研究合作下開發的。最初，該專利系列由先鋒公司根據與先鋒公司(當時是杜邦公司)的先鋒協議條款擁有，先鋒公司向我們授予了人類和動物治療和研究工具領域的chRDNA專利系列的獨家許可，以及先鋒公司獨家領域以外的某些其他領域的非獨家許可。通過2020年12月18日對先鋒協議的修訂，先鋒將chRDNA專利系列轉讓給我們，以換取預付款和潛在的未來里程碑。作為這項修正案的一部分，Pioneer還授予了一項契約，不會根據某些其他Pioneer知識產權(在這種情況下，我們已經擁有許可，不能再許可給我們在人類治療領域的chRDNA技術的被許可人)為我們的chRDNA技術的被許可人起訴，只要我們支付所需的費用。因此，如果我們不支付此類款項，我們的被許可人可能會被先鋒公司起訴，這可能導致我們的被許可人起訴我們違反合同。此外，根據先鋒協議，我們許可了先鋒背景CRISPR-CAS9的某些知識產權，特別是維爾紐斯大學擁有的獨家許可給先鋒的專利系列，作為我們CRISPR-CAS9 Out-許可計劃的一部分，我們已將其再許可給幾個第三方。儘管維爾紐斯專利家族不涵蓋我們的chRDNA基因組編輯技術或候選產品，但如果我們嚴重違反先鋒協議，而不進行補救，先鋒公司可能會終止先鋒協議，這可能會使我們面臨從我們的若干分許可人到維爾紐斯大學專利家族的訴訟。對於我們的CB-011產品候選產品，一種同種異體抗BCMA CAR-T細胞療法，我們根據ProMab協議從ProMab公司獲得了一種抗BCMA單鏈抗體。雖然我們擁有涵蓋此scFv及其使用方法的專利族，但如果我們實質性違反ProMab協議並且不治癒，ProMab可能會終止ProMab協議，並且我們將被要求立即停止包含抗BCMA scFv的任何和所有產品的製造、銷售、要約銷售、使用、進口或出口(前提是，如果我們的產品被批准用於商業銷售，我們可以在短時間內出售此類產品的任何剩餘庫存)。如果這發生在監管部門批准之前，我們將無法繼續開發CB-011，如果這種情況發生在監管部門批准之後，我們將失去CB-011未來的所有收入。我們CB-012候選產品中的單鏈抗體是一種同種異體抗CLL-1 CAR-T細胞療法，由MSKCC在該領域獨家授權給我們。為了保持許可證，我們被要求支付每年的許可費，並在指定的時間段內達到某些盡職調查里程碑。在支付額外費用後，我們可以將這些期限延長一定的月數。如果我們嚴重違反並且不補救，MSKCC可能會終止MSKCC協議，在這種情況下，我們將無法繼續開發CB-012或任何其他許可的CLL-1候選產品。因此，我們依賴於對我們的基因組編輯技術和候選產品的開發非常重要或必要的上述許可和來自第三方的某些知識產權轉讓。儘管我們盡了最大努力，我們的許可人或轉讓人可能會得出結論，認為我們分別嚴重違反了許可或轉讓協議，並可能終止這些協議，從而喪失我們開發和商業化協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果這些第三方未能履行我們無法控制的這些協議下的義務，我們可能會失去這些協議的好處。如果這些協議終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手可以自由尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。與我們向其許可或轉讓我們的知識產權的第三方可能會發生糾紛，原因有很多，包括：·根據許可或轉讓協議授予的權利的範圍以及其他與解釋有關的問題；目錄82
·我們的技術和流程在多大程度上侵犯了許可方的知識產權，或源自許可方的知識產權，而這些知識產權不受許可或轉讓協議的約束，也不受不起訴的契約的約束；·與再許可相關的權利和對許可人的義務的再許可；·我們在許可或轉讓協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；以及·付款是否到期以及何時支付。我們可能無法成功獲得或維護我們通過收購或許可證內獲得的任何未來候選產品的必要權利。我們未來的計劃可能涉及其他候選產品，這些產品可能需要使用第三方持有的知識產權，我們業務的增長可能至少部分取決於我們獲得這些知識產權或授權這些知識產權的能力。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，這將損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可其他候選產品。我們可能需要停止開發受此類第三方知識產權保護的未來候選產品。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在採取戰略，以許可或收購我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權，以開發候選產品。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求獲得的額外候選產品或新基因組編輯或其他技術的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權，我們可能無法擴大我們的產品線，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果CRISPR-CAS9基礎知識產權受到行政專利訴訟或其他專利挑戰的限制，我們繼續獲得許可收入和達成與CRISPR-CAS9基礎知識產權相關的新許可安排的能力將受到嚴重損害。我們擁有加州大學和維也納大學所有領域的獨家許可，CVC IP的發明者有Jennifer A.Doudna博士、Emmanuelle Charpentier博士、Martin Jinek博士和Krzysztof Chylinski博士。我們簽訂了超過25項CRISPR-CAS9知識產權的獨家和非獨家再許可以及我們自己的CAS9知識產權的許可(有時還與我們從先鋒公司獲得許可的Vilnius Cas9專利家族的再許可相結合)，涉及多個領域(例如，人體細胞治療、微生物應用、農業、牲畜、工業生物技術、營養與健康、研究試劑和服務、林業、轉基因動物模型、內部研究等)。我們還被要求與UC/維也納分享我們收到的分許可收入的一定比例，包括現金和股權。在我們開發自己的候選產品時，這些再許可協議是我們的重要收入來源。此外，我們必須償還UC/維也納與CVC知識產權相關的專利訴訟和維護費用，鑑於下文概述的所有糾紛，這些費用是相當可觀的。我們從UC/維也納獨家授權的CVC IP是與Dr.Charpentier共同擁有的，而Dr.Charpentier沒有直接或間接授予我們任何CVC IP的權利。2016年12月15日，我們與維也納的加州大學、Charpentier博士、CRISPR Treateutics AG(Charpentier博士在人類治療領域的獨家許可方)、ERS基因組有限公司(Charpentier博士在人類治療學以外的所有領域的獨家許可方)以及我們在定義的人類治療領域的獨家許可方Intellia簽訂了IMA。根據IMA，共同所有人向其他共同所有人的現有特許持有人和分特許持有人以及未來的特許持有人和分特許持有人提供全球範圍內的相互同意，而不向其他業主交代。IMA包括與支持和管理CVC知識產權有關的許多其他承諾和義務，包括費用分攤協議。在美國，每個共同所有人都有許可和使用該技術的自由。因此，儘管我們從UC/維也納獲得的許可是獨家的，但我們沒有從Dr.Charpentier那裏獲得任何權利，因此我們也沒有從UC/目錄83獲得CVC IP的許可
維也納在這種共同所有的權利方面是非排他性的。此外，在美國，每一位共同所有人都被要求加入我們可能提出的任何索賠或訴訟的一方，以強制執行這些專利權。雖然我們已經簽訂了IMA，其中規定了在第三方侵犯CVC知識產權專利權的情況下通知和協調，但不能保證各方在未來的任何侵權行為中都會合作。此外，IMA各方可能會對某些條款提出異議，任何合同解釋分歧的解決可能會增加我們對UC/維也納的財務義務。CVC知識產權是，而且一直是美國專利商標局、歐洲專利局和其他專利局的幾起糾紛的來源。在CVC知識產權首次提交申請時(2012年5月25日)，美國實行的是先發明專利制度；因此，如果兩項或多項專利申請或一項或多項專利申請要求同一項發明，美國專利商標局將確定發明權。具體地説，布羅德研究所公司和麻省理工學院，在某些情況下，哈佛學院的總裁和研究員(單獨和共同稱為“布羅德”)擁有一個專利家族(最早申請日期為2012年12月12日)，其中包括在美國和歐洲授予的專利，這些專利要求CRISPR-CAS9系統的某些方面可以編輯真核(即植物和動物)細胞，包括人類細胞中的DNA。2016年1月，美國專利商標局專利審判和上訴委員會(“PTAB”)宣佈，CVC知識產權中當時正在審理的一項美國專利申請(現為美國第10,266,850號專利)與美國授予的12項專利之間存在幹擾(幹擾編號106,048，或‘048幹擾)。臨時技術諮詢機構在動議階段結束時得出結論，宣佈的幹擾應當停止(而不是進展到優先階段)，因為所涉及的權利要求集被認為在專利上彼此不同。在CVC小組提出上訴後，2018年9月，美國聯邦巡迴上訴法院(CAFC)確認了PTAB終止幹擾程序的決定，但沒有確定哪些發明者實際上發明了CRISPR-Cas9基因組編輯技術在真核細胞中的使用。2019年6月，PTAB宣佈了CVC IP中14項未決的美國專利申請與13項專利和一項由布羅德共同擁有的專利申請之間的另一項幹擾(幹擾編號106,115，或‘115幹擾)。遠大的專利包括那些受到048幹擾的專利。2022年2月，PTAB發佈了一項決定，即遠大發明者是第一個發明在真核細胞中使用CRISPR-Cas9基因組編輯的人；CVC IP的所有者已向CAFC上訴。除BRoad外，在CVC知識產權首次提交後(ToolGen專利家族為2012年10月23日；MillipreSigma專利家族為2012年12月6日；哈佛大學專利家族為2012年12月17日)，分別提交了申請CRISPR-Cas9相關發明的專利申請，並且都聲稱在CVC發明人之前發明了一項或多項在CVC知識產權中主張權利的發明。2020年12月，PTAB宣佈了一項幹擾(幹擾編號：S.涉及“115幹擾上訴的CVC IP中的專利申請。這種幹預的動議階段已經結束，優先階段暫停，直到CAFC上訴做出裁決。此外，PTAB在對“115”幹擾的上訴中同時宣佈同一個Tools Gen專利申請與Broad專利和專利申請之間存在幹擾（幹擾號106，126）;動議階段已經結束，這種幹擾也暫停，直到CAFC上訴做出裁決。2021年6月，PTAB宣佈了一項幹擾(幹擾編號106,132或‘132幹擾)，該申請要求使用CRISPR-Cas9系統編輯包括人類細胞在內的真核細胞中的DNA的方法，與涉及’115和‘127幹擾的CVC IP中的相同14個未決的美國申請之間。這一干預完成了動議階段，也暫停了，直到對CAFC的上訴做出裁決。同樣在2021年6月，PTAB宣佈了一項幹擾(幹擾編號：106,133)；動議階段已經結束，該幹擾也被暫停，直到對CAFC的上訴作出裁決。我們不知道CAFC在‘115幹擾上訴中對這些暫停幹擾的影響。歐洲專利局的反對和上訴程序正在進行中，針對的是BRoad、ToolGen和MilLiporeSigma擁有的專利，以及CVC IP。此外，對CVC IP的無效審判或上訴正在中國、印度和日本進行中。這種訴訟程序往往很漫長，可能導致專利的全部撤銷，維持已授予的專利，或者根據管轄權的不同，以修正的形式維持專利。這些CVC IP將在沒有PTA或PTE的情況下於2033年到期。鑑於圍繞CVC知識產權的不確定性，某些第三方已經與我們協商了他們的再許可中的版税堆疊條款，根據這些條款，他們可以從他們欠我們的款項中扣除他們支付給擁有CRISPR-Cas9專利的其他方(如BRoad)的一定比例的版税。 此外，其他第三方採取了“觀望”的態度，並且在所有不確定性出現之前不會與我們或第三方簽訂許可協議目錄84
擁有CRISPR-CAS9專利的集團之間圍繞着庫存和優先權的問題得到了解決。如果CVC IP中的專利無效，我們的某些分許可人可能希望與我們重新談判他們的許可協議，或者可能為了方便而終止。如果在我們自己的候選產品商業化之前發生這種情況，我們可能會失去一個收入來源，同時仍然負責向UC報銷起訴和維護剩餘CVC IP的費用。如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程，以及我們產品發現和開發過程中涉及機密專有技術、信息或專利未涵蓋的技術的任何其他要素。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護這些商業祕密和其他機密信息，部分是通過與有權訪問它們的各方簽訂保密或保密協議，例如我們的員工、合作者、CMO、CRO、臨牀試驗現場人員和調查人員、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工簽訂保密和發明轉讓協議，我們與顧問的協議包括髮明轉讓義務。我們試圖通過維護我們場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據、技術訣竅和商業祕密的完整性和保密性。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的機密信息而採取的步驟是否有效。我們不能保證我們的商業祕密和其他機密信息不會被泄露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的機密信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就任何違規行為獲得足夠的補救。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護包括商業祕密在內的機密信息。如果競爭對手合法獲取或獨立開發我們的任何商業祕密，我們將無權阻止該競爭對手使用此類信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方挪用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，隨着時間的推移，我們的基因組編輯技術平臺、我們的商業祕密和我們的技術訣竅可能會通過發表期刊文章和將我們公司的人員轉移到學術界或其他可能是我們競爭對手的公司的方式在行業內傳播。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密或其他機密信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們認為是機密的信息，包括商業祕密，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化，如果有變化的話。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。知識產權不一定能解決所有潛在的競爭威脅，也不能充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。無論是通過專利還是商業祕密，我們的知識產權未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：·其他人可能能夠製造、使用和銷售與我們的候選產品相似的細胞治療產品，而不侵犯我們的知識產權；·其他人可能獨立開發類似或替代的基因組編輯技術，而不侵犯我們的知識產權；·我們可能不會開發額外的可專利技術；目錄85
·其他人可能盜用我們的商業祕密，或合法地獨立開發或獲取我們的商業祕密；以及·我們的專利可能已經過期，無論是否授予了PTE。如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標的權利，我們需要這些商標在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們未註冊商標變體的商標的所有者可能會提出商標侵權索賠。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標並根據我們的商標建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們強制執行或保護我們的商標、域名、版權或其他知識產權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。與我們與第三方關係相關的風險我們依賴第三方為我們的臨牀候選產品提供材料和製造，如果這些候選產品獲得監管部門的批准，我們可能會繼續依賴第三方生產我們的商業產品。我們的持續成功取決於這些第三方的表現。我們目前沒有臨牀規模的製造能力，也沒有立即開發此類能力的計劃；因此，我們必須依賴第三方CMO為我們的候選產品製造臨牀用品。我們目前依賴五家不同的CMO向另外一名CMO提供材料，該CMO生產我們第一階段臨牀試驗所需的CB-010、CB-011和CB-012候選產品。我們預計，我們可能需要聘請其他供應商和CMO來進行我們的候選產品的臨牀試驗。我們從一家CMO收到用於基因組編輯的CRISPR chRDNA指南，從另一家CMO收到Cas蛋白(CB-010為Cas9，CB-011和CB-012為Cas12a)，從美國以外的另一家CMO收到用於將CAR插入T細胞基因組的病毒，以及來自多個來源的健康供體細胞。病毒CMO從用於製造病毒材料的另一供應商那裏接收質粒。另一家CMO使用所有這些材料來製造CAR-T產品。協調是至關重要的，以確保製造T細胞產品的CMO及時收到各種材料，並以正確的數量用於生產運行。然後，製造的CAR-T產品經過一系列發佈測試。不能保證我們未來不會遇到供應或製造問題；特別是考慮到我們對單一來源供應商的依賴，其中一些是資源和經驗有限的小公司，無法支持臨牀產品，並最終支持商業產品。我們不能確保這些供應商將繼續經營下去，也不能確保它們不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續生產這些材料用於我們預期目的的公司收購。此外，與新供應商建立關係所需的交貨期可能會很長，如果我們必須切換到新供應商或CMO，我們可能會在滿足需求方面遇到延誤。對新供應商或首席營銷官進行資格認證所花費的時間和精力，包括滿足此類資格的任何監管要求，都可能導致額外成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。此外，我們可能無法以商業上合理的條款與新供應商達成協議，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。如果我們的CMO和供應商不能成功地製造符合我們的規格和FDA或其他監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法直接控制我們的CMO和供應商保持足夠的質量控制、質量保證以及相應的記錄和文件維護的能力，或僱用和保留訓練有素的人員的能力。如果FDA或外國監管機構檢查這些第三方設施是否符合製造和測試材料或候選產品的規定，如果這些目錄86
如果工廠不能通過檢查並不能充分糾正缺陷，我們可能需要尋找替代CMO，這將嚴重影響我們開發和獲得監管機構對我們的候選產品的批准，以及如果獲得批准，銷售我們的產品的能力。我們的一個CMO是一家與中國有聯繫的公司。美國國會議員敦促美國政府調查與中國有關聯的CMO和CRO，以確保敏感的美國生物技術知識產權不會轉移給中國。任何此類調查或其他監管行動都可能影響本CMO及時向我們提供服務的能力。此外，如果我們的CMO和供應商由於FDA或其他監管機構採取的檢查或執法行動，或由於流行病或其他公共衞生危機而無法及時執行或暫時停止運營，我們可能會在生產延遲或延遲接收用於製造我們候選產品的健康供體細胞，或者可能需要尋找替代CMO或供應商，這在任何情況下都會嚴重影響我們開發、獲得監管批准和營銷我們的候選產品的能力。我們還沒有足夠的信息來可靠地估計我們候選產品的商業製造成本，而製造和加工我們候選產品的實際成本可能會對我們候選產品的商業可行性產生重大不利影響。我們的候選產品尚未按商業規模生產，可能無法實現商業生產，並且我們可能無法創建必要的產品庫存，以滿足批准後對我們的任何候選產品的需求。因此，我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。此外，我們目前對數量有限的CMO和供應商的依賴使我們面臨各種風險，每一種風險都可能推遲我們的臨牀前研究、臨牀試驗、FDA或外國監管機構對我們候選產品的批准(如果有的話)，或者我們候選產品的商業化，或者導致更高的成本或剝奪我們潛在的產品收入。這些風險包括：·我們的CMO和供應商可能無法及時生產我們的候選產品，或者無法生產滿足我們的臨牀前、臨牀和商業需求所需的數量和質量(如果有的話)；·我們的CMO和供應商可能無法適當地執行我們的製造程序；·我們的CMO和供應商有自己的專有方法，如果我們希望或被要求更換CMO或供應商，我們可能無法使用這些方法。此外，我們可能不擁有或可能必須共享我們的CMO在我們的候選產品的製造過程中所做的任何改進的知識產權；·我們的CMO和供應商可能無法按協議履行，或可能無法在供應我們的臨牀試驗或成功製造、儲存和分銷我們的商業產品所需的時間內繼續經營；·我們的CMO和供應商可能會違反或終止與我們的協議；·我們面臨來自其他基因和細胞治療公司的供應競爭，這可能使我們難以以商業合理的條款或及時獲得材料或對此類材料進行測試；·我們的CMO可能無法充分存儲從供應商那裏收到的各種組件，此類材料的任何損壞或丟失都可能對我們製造和供應候選產品的能力產生實質性影響；·我們的候選產品在從我們的CMO運送到臨牀試驗地點的過程中可能損壞或不適合用於臨牀試驗；·我們依賴第三方在向臨牀試驗地點交付產品之前對我們的候選產品進行釋放測試。如果這些測試不恰當，測試數據不可靠，患者可能面臨嚴重傷害的風險；·我們可能無法以可接受的條件確定其他CMO或供應商，或者根本無法確定，因為潛在製造商的數量有限，FDA或外國監管機構可能對任何替代CMO或供應商有疑問。這可能需要新的測試和監管互動。此外，新的CMO必須在我們的候選產品的生產方面進行培訓，或開發基本上相同的流程；以及目錄87
·由於流行病或其他公共衞生危機，我們的CMO和供應商可能會遭遇生產延遲和停產。我們的CMO提供了我們用來將汽車插入我們的CAR-T候選產品的病毒，它位於美國以外的地方。到目前為止，我們的病毒CMO還沒有通過FDA的審計，但它已經獲得了歐盟國家監管機構對重組病毒載體制造的cGMP認證。使用非美國供應商還有其他風險，包括：·經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是非美國經濟體和市場的政治不穩定；·遵守非美國法律和法規的困難；·非美國法規和海關、關税和貿易壁壘的變化；·非美國貨幣匯率和貨幣管制的變化；·貿易保護措施、進出口許可要求，或美國或非美國政府的其他限制性行動；·税法變化帶來的負面後果；·管理國際物流和運輸的困難；·CMO在運往美國時可能不熟悉FDA的要求；以及·在勞工騷亂比美國更常見的國家，勞動力的不確定性。對於我們的同種異體CAR-T候選產品，我們依賴於接收健康的捐贈者材料來製造我們的候選產品。捐贈者T細胞質量的變化，以及在獲得合適的捐贈者材料方面的潛在挑戰，可能會導致產品供應不足，或者可能導致我們無法在預期的時間內啟動或繼續臨牀試驗。與自體CAR-T公司不同，我們依賴於接受健康的捐贈者材料來製造我們的候選產品。健康的供者T細胞在質量上各不相同，這種變化要求我們根據監管機構確認的規格發佈具有最高完整性的批次，這使得生產標準化候選產品的可能性更大。然而，如果不能足夠迅速地確定可發佈的批次，這一步驟可能會減緩這些候選產品的開發和商業化道路。我們和我們的CMO已經開發了一種篩選程序，旨在提高我們的CAR-T細胞候選產品生產中使用的T細胞的質量和一致性，但我們的篩選過程可能無法識別合適的供體材料，並且我們可能會在生產後發現材料故障。我們還可能不得不開發新的檢測方法，並針對新的風險更新我們的規範，例如篩查新病毒。我們對捐贈者材料有嚴格的規格，其中包括監管機構要求的規格。如果我們無法(I)確定和獲得符合規格的供體材料，(Ii)與監管機構就適當的規格達成一致，或(Iii)解決供體T細胞的可變性，則可能是材料不足，或者我們可能無法在預期的時間內啟動或繼續臨牀試驗，這可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務和前景產生不利影響。雖然我們的供應商目前能夠向我們提供捐獻材料，但如果未來我們的供應商由於流行病或其他公共衞生危機或任何其他原因而無法獲得捐獻材料，我們可能不再有足夠的捐獻材料來生產我們的候選細胞治療產品。此外，我們的供體衍生產品候選可能會受到患者免疫系統的快速識別，從而限制了它們的潛在療效。我們依賴並將繼續依賴第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，也無法將其商業化。我們依賴並將繼續依賴CRO、臨牀試驗地點和臨牀試驗主要研究者、合同實驗室和其他第三方來進行我們正在進行的和未來的臨牀試驗。在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照協議以及適用的法律、法規和科學標準和法規進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方被要求遵守cgcp，這是由fda和類似的外國監管機構執行的關於對候選產品進行臨牀試驗的法規和指南目錄88
在臨牀開發中。監管當局通過對臨牀試驗、主要研究人員和試驗地點的定期檢查和原因檢查來執行CCCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的CCP或未能招募足夠數量的患者，我們可能需要進行額外的臨牀試驗來支持我們的營銷申請，這將延誤監管部門的審批過程。此外，如果任何這些第三方違反聯邦、州或外國欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法律，或向我們或政府機構提供不準確、誤導性或不完整的數據，我們的業務可能會受到牽連。雖然我們為我們的候選產品設計臨牀試驗，但我們的CRO為我們的臨牀試驗提供便利和監督。因此，我們臨牀開發計劃的許多重要方面，包括選址和研究人員的選擇，以及研究的進行、時間和監測，部分或完全不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行和監控臨牀試驗進度的依賴還導致對臨牀試驗開發數據的收集、管理和質量的直接控制較少。與第三方的溝通也可能是具有挑戰性的，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。進行我們臨牀試驗的任何第三方不是、也不會是我們的員工，除了根據我們與這些第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目中。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在最後期限前完成，如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求而受到影響，或者如果與此類第三方存在其他困難，例如人員配備困難、優先級更改或財務困難，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。未經授權訪問或操縱第三方維護或使用的數據庫中的我們的臨牀試驗數據可能會對我們臨牀試驗數據的有效性產生不利影響，最終影響我們的臨牀試驗。在生物技術行業中，臨牀試驗調查人員的不當行為，包括數據偽造和未經授權的數據操縱，已經出現過。此外，據報道，越來越多的網絡安全事件正在發生，在此期間，某些組織進入包含臨牀試驗數據的數據庫並要求贖金。在這種情況下，可能很難確定我們的臨牀試驗數據的有效性是否已經受到損害，從而危及整個臨牀試驗。因此，我們可能無法完成我們的候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們與試驗地點或我們未來可能使用的任何CRO的任何關係終止，我們可能無法及時與替代試驗地點或CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加臨牀試驗地點或CRO來進行我們的臨牀試驗涉及大量成本，並且需要大量的管理時間、培訓和重點。此外，當新的第三方必須瞭解我們的候選產品和協議時，存在自然的過渡延遲，這可能會導致延遲，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊某些正在進行的臨牀試驗，並在美國政府資助的數據庫www.Clinicaltrials.gov上公佈已完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。我們針對CB-010候選產品的鹿角第一階段臨牀試驗、針對CB-011候選產品的CaMMouflage第一階段臨牀試驗以及針對CB-012候選產品的Amplify第一階段臨牀試驗發佈在www.Clinicaltrials.gov上。對於我們在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括民事和其他懲罰，直至幷包括刑事起訴。我們可能會在未來形成或尋求合作或戰略聯盟，以開發和商業化我們的一個或多個候選產品或新產品候選產品。我們在這些努力中可能不會成功，即使我們進行任何合作，它們也可能不會成功。我們的候選產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。到目前為止，我們還沒有與第三方就我們的任何候選產品進行商業化合作。我們已與輝瑞就某些信息權以及與輝瑞就BCMA候選產品進行第一次談判的權利達成協議，包括我們的CB-011目錄89
產品候選。未來，我們可能會選擇與第三方合作開發我們的一個或多個候選產品。如果我們無法協商並達成合作夥伴關係，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場，如果獲得批准，併產生產品收入。如果我們決定與製藥或生物技術公司合作開發我們的任何候選產品或新產品候選產品並進行潛在的商業化，我們可能無法及時、按可接受的條款或根本無法就此類候選產品談判合作。根據現有協議，我們可能還會受到限制，不能進行未來的合作。協作的談判和記錄既複雜又耗時。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對潛在合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及潛在合作者對一些因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選對象產品的潛在市場、製造和向患者交付候選產品的成本和複雜性、競爭生物製劑或其他治療方法的潛力、技術所有權方面的不確定性(如果存在對此類所有權的挑戰而不考慮挑戰的是非曲直)，以及一般的行業和市場狀況。潛在的合作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的跡象，以及這種合作是否會比我們的產品候選或新產品候選更具吸引力。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。因此，在尋找合適的合作者方面，我們可能會面臨激烈的競爭。此外，我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利。即使我們能夠參與協作，以下也是與此相關的一些風險：·協作者在確定他們將應用於協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權，可能不會將足夠的資源投入到協作產品的開發、製造、營銷或銷售中；·協作者可能不會對我們可能開發的任何候選產品進行開發和商業化，或者可能會基於臨牀試驗結果、協作者的戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如轉移資源或創建競爭優先級的收購)選擇不繼續或更新開發或商業化計劃；·合作者可能推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求進一步開發用於臨牀測試的候選產品；·合作者可能採用替代技術，這可能會降低我們候選產品和基因組編輯技術的適銷性；·合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們更具經濟吸引力的條款商業化，這可能會導致合作者撤回對我們的候選協作產品的支持；·對一個或多個產品擁有營銷和分發權的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分發我們的候選產品；·如果我們授予、維護、強制執行或捍衞我們的知識產權，合作者可能無法適當地獲得、維護、強制執行或捍衞我們的知識產權，或者可能以引發訴訟的方式使用我們的知識產權；·在我們的合作中確定的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷控制權的變更；目錄90
·我們的合作者和我們之間可能會發生糾紛，可能會導致合作者的行為對我們不利，並可能導致我們候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而分散我們管理層的注意力和資源；·合作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化。例如，如果合作伙伴參與業務合併，則在此類合作下繼續追求和重視我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止；以及·合作協議可能會被終止，如果終止，我們可能會發現更難找到合適的替代合作伙伴或吸引新的合作伙伴，從而需要額外的資金來進一步開發或商業化我們可能開發的適用產品候選產品。我們可能沒有意識到收購資產或其他戰略交易的好處。我們持續評估各種戰略交易。我們可以收購其他業務、產品或候選產品、知識產權或技術，並在互補業務中尋求合資或投資。未來任何戰略交易的成功取決於各種風險和不確定性，包括：·與被收購公司或合資企業相關的意外負債；·難以將收購的人員、技術和運營整合到我們現有的業務中；·留住關鍵員工；·管理層的時間和重點從經營我們的業務轉移到戰略聯盟或合資企業的管理或收購整合挑戰；·我們的開支增加，可用於運營和其他用途的現金減少；·由於此類交易，我們與合作者或供應商的關係中斷或終止；以及·可能與被收購企業或合資企業有關的註銷或減值費用。外國收購和合資企業面臨其他風險，包括與跨不同文化和語言的業務整合有關的風險、匯率風險、海外業務可能產生的不利税收後果，以及與特定國家相關的特定經濟、政治和監管風險。未來的收購或處置可能導致我們股權證券的潛在稀釋發行，債務、或有負債的產生，或攤銷費用或商譽的註銷，任何這些都可能損害我們的財務狀況。我們還可能因未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。如果我們授權候選產品或產品或收購業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現這些交易的好處。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明交易合理的結果、收入或特定淨收入。未來的收購或處置可能導致我們股權證券的潛在稀釋發行，債務、或有負債的產生，或攤銷費用或商譽的註銷，任何這些都可能損害我們的財務狀況。我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或為我們提供服務的第三方錯誤地使用或泄露了第三方的機密信息。我們的許多員工以前受僱於大學或研究機構，或其他生物技術或製藥公司，我們的顧問現在或以前也是如此。儘管我們努力確保為我們提供服務的員工、顧問和第三方在為我們工作時不使用前僱主或其他公司的機密信息，但我們或這些個人可能會被要求使用或披露任何此類個人的現任或前僱主或其他第三方的機密信息或知識產權，包括商業祕密。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們沒能保護目錄91
任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能損失寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。與員工事務有關的風險、管理增長風險以及與我們業務相關的其他風險我們未來的成功取決於我們留住高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。我們高度依賴我們高管的研發、臨牀、運營、法律、財務和其他業務專長，包括我們的首席執行官雷切爾·E·豪爾維茨博士和首席執行官總裁；我們的首席科學官史蒂文·B·坎納博士；我們的首席技術官蒂姆·凱利，M.S./M.B.A.；我們的首席商務官Ruhi Khan，M.B.A.；我們的首席法務官兼公司祕書Barbara G.McClung，J.D.；我們的首席財務官Jason V.O‘Byrne，M.B.A.和首席人事官Reigin Zawadzki，以及我們高級領導團隊和研發團隊的其他成員。我們的某些科學家為我們的知識產權做出了巨大貢獻，在我們推動CRISPR Cas12a chRDNA技術平臺向前發展的過程中發揮着至關重要的作用。雖然我們已經與我們所有的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們的所有員工都是“隨意的”，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作崗位，無論是否通知。我們幾乎所有的研究活動都在我們位於加利福尼亞州伯克利的設施中進行。舊金山灣區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們行業對技術人才的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人才的能力，如果有的話。與我們競爭合格人才和顧問的許多生物技術公司和研究機構比我們擁有更多的財政和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。招聘和留住合格的研究、開發、製造、監管和臨牀人員對我們的成功至關重要。我們的成功還取決於我們繼續吸引、留住和激勵初級、中級和高級科學人員以及管理人員的能力。鑑於眾多製藥和生物技術公司以及學術和研究機構之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人員和顧問，我們發現和開發候選產品並經營我們業務的速度和成功將是有限的。為了吸引員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供隨時間推移而授予的股權獎勵，其價值可能會受到我們股價波動的顯著影響，這些波動超出了我們的控制範圍，可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。此外，我們依靠顧問和顧問，包括我們的聯合創始人和SAB，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問，包括Jennifer A.Doudna博士和Martin Jinek博士，他們是我們的創始人之一，是CRISPR基因組編輯技術的先驅，他們不是我們的僱員，受僱於我們以外的僱主，他們可能與其他實體簽訂了諮詢或諮詢合同的承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。無法招聘或留住某些高管、關鍵員工、顧問或顧問可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展，並對我們的業務、知識產權、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。我們必須繼續發展和擴大我們的公司，我們在管理這種發展和擴張方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。截至2024年3月1日，我們有158名全職員工，我們預計在2024年及以後繼續增加我們的員工數量和我們的業務範圍，特別是臨牀操作，因為我們尋求推進我們候選產品的開發，如果成功，還將推進商業化。為了管理我們預期的發展和擴張，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。當前和未來的增長要求管理層成員承擔更多的責任，包括：·確定、招聘、整合、維持、激勵和整合更多的員工；目錄92
·有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀試驗和FDA或外國監管機構對我們候選產品的審查，同時遵守我們對第三方的合同義務；以及·改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些擴張活動。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失，並降低我們剩餘員工的生產率。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發我們的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理這種擴張，我們的費用可能會比預期的增加得更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司持續發展和擴張的能力。我們的內部計算機系統以及與我們互動的第三方的系統，包括我們的臨牀站點、政府機構、CMO、供應商、CRO、臨牀站點等，都容易受到計算機病毒、勒索軟件、惡意軟件、數據損壞、基於網絡的攻擊、網絡釣魚攻擊、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且這些攻擊是由具有廣泛動機和專長的日益複雜和有組織的團體和個人實施的。移動設備和未經授權的應用程序的普遍使用也增加了數據安全事件的風險。此外，我們員工數量的增加以及持續的混合工作環境加劇了我們對互聯網技術系統的依賴，因為我們的一些關鍵業務活動目前正在遠程進行，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。例如，我們當前或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致知識產權、數據或其他資產被盜、丟失或破壞；財務損失；或以其他方式泄露我們的機密信息(包括商業祕密)並擾亂我們的運營，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。我們可能會面臨公司、第三方供應商和臨牀站點的信息系統和網絡中維護的信息被盜用、誤用、泄漏、篡改或故意或意外泄露或丟失的風險，這些信息包括我們員工的個人信息，可能還包括我們的臨牀研究患者以及公司和供應商的機密數據。 此外，第三方可能會試圖滲透我們或我們供應商的系統，或欺詐性地誘導我們的人員或我們供應商的人員披露敏感信息以訪問數據和系統。我們的數據和系統可能會遇到威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性繼續增加。如果我們或我們供應商的信息技術系統發生重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能被要求花費大量資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。目錄93
此外，我們可能會受到監管行動或個人和團體在私人訴訟中提出的索賠，這些訴訟涉及與數據收集和使用做法和其他數據隱私法律和法規有關的隱私問題，包括對濫用或不當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性的做法。儘管我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，並且我們有識別和緩解威脅的流程，但開發和維護這些系統、控制和流程的成本很高，並且需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而持續監控和更新。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與臨牀站點和合作者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，不能保證我們的內部信息技術系統或與我們開展業務的第三方的系統在系統故障時足以保護我們免受故障、服務中斷、數據惡化或丟失的影響，或者在發生網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或內部威脅攻擊時防止數據被盜或損壞，這些攻擊可能導致金融、法律、商業或聲譽損害。我們的員工、臨牀試驗首席研究員和顧問可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或其他司法管轄區適用的法規，向FDA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。此類不當行為可能涉及不當使用在臨牀試驗或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們還可能受到管理可識別患者信息的隱私和安全的聯邦、州和外國法律的約束。如果我們的運營被發現違反了適用於我們的任何這些法律，我們可能會受到重大的行政、民事和刑事處罰。如果我們將我們的產品商業化，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排將受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。我們已經通過了適用於我們所有員工的商業行為、科學和數據完整性以及道德準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大影響，包括施加行政、民事和刑事處罰；損害；金錢罰款；合同損害；聲譽損害；以及削減我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本；此外，我們的業務可能會被關閉，直到我們遵守這些法律法規。我們受到眾多聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。 我們的運營涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還產生危險廢物。我們與第三方簽訂合同處理這些材料和廢物。我們將無法消除這些材料污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能對由此產生的任何損害負責。我們還可能因未遵守這些法律和法規而承擔與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，我們可能會因遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生鉅額成本。這些當前或未來的法律和法規可能會損害我們的候選產品開發和研究計劃工作。目錄94
此外，利益相關者對公司施加的壓力越來越大，要求它們調查供應鏈中的環境、社會和治理問題。對我們的任何CMO、供應商、CRO、臨牀站點或為我們提供服務的第三方的生產方法、涉嫌做法、工作場所或相關條件的負面宣傳可能會對我們的聲譽造成不利影響。我們可能被迫尋找替代產品，這可能會增加我們的成本，並導致我們候選產品的零部件供應和製造延遲，或者我們的運營受到其他幹擾。我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這些風險可能會讓我們承擔某些未投保的責任。雖然我們已經為我們的臨牀試驗獲得了產品責任保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有費用或責任。此外，我們預計，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋面。產品保險的承保範圍越來越昂貴，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以滿足可能出現的任何責任。一旦我們獲得了候選產品的營銷批准，我們打算為我們的商業產品購買產品責任保險；但是，我們可能無法以商業上合理的條款或足夠的金額獲得此類產品責任保險。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。此外，我們可能需要支付法院裁決的或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。我們的許多許可協議要求我們賠償許可人或被許可人的某些第三方索賠；我們可能沒有為這些賠償提供保險，或者如果出現任何索賠，我們的保險可能不足。作為一家上市公司，對我們來説，維持並在未來提高我們的董事和高級人員責任保險水平是昂貴的，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本才能獲得相同或類似的承保範圍。任何重大的未投保債務可能需要我們支付大量費用，這將對我們的現金狀況和經營業績產生不利影響。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人才加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。我們將面臨與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任風險，如果這些候選產品獲得市場批准並進行商業銷售，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論價值或最終結果如何，責任索賠可能導致：·對我們可能開發的任何候選產品的需求減少；·對我們聲譽的損害和媒體的重大負面關注；·撤回臨牀試驗患者；·為相關訴訟辯護的鉅額成本；·監管機構發起調查；·轉移我們管理層的時間和資源；·對臨牀試驗患者的鉅額金錢獎勵；·產品召回、撤回或標籤、營銷或促銷限制；·耗盡任何可用的保險和我們的資本資源；·收入損失；目錄95
·無法將我們可能開發的任何候選產品商業化；以及·我們的股價下跌。作為一家上市公司，我們有義務制定和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，任何未能保持這些內部控制的充分性都可能對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(以下簡稱《薩班斯-奧克斯利法案》)第404條的規定，我們必須提交一份由管理層提交的關於財務報告內部控制有效性的報告。這項評估包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。此外，如果我們不再是一家新興成長型公司，我們將被要求在我們不再是新興成長型公司之日起向美國證券交易委員會提交的第一份年度報告中，證明我們的財務報告內部控制的有效性。如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。內部控制缺陷也可能導致我們未來重述財務業績。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷或重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。我們的有效税率可能會波動，我們在税務管轄區產生的債務可能會超過我們財務報表上的應計金額。除了聯邦所得税外，我們還需要在各個州和地方税收管轄區納税。因此，我們的有效税率是由我們經營地點的適用税率的組合得出的。在編制我們的財務報表時，我們估計每個司法管轄區將在資產負債表日期使用制定的税率應支付的税額。然而，由於許多因素，我們的有效税率可能每年都會發生變化，包括我們的盈利組合(如果有的話)從一個司法管轄區到另一個司法管轄區的變化、我們對税務申報的審查和審計結果、我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議，以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致實際税率與前幾個時期有很大不同，並可能導致納税義務超過我們財務報表中應計的金額。我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。我們已經產生，並預計未來將繼續產生重大的聯邦和州淨營業虧損(“NOL”)結轉，可用於抵消未來年度的應税收入(如果有的話)。我們還產生了，並預計在未來將繼續產生大量的聯邦和州研究和開發税收結轉抵免，從2022年開始，我們開始產生孤兒藥物抵免結轉，如果有的話，這些結轉可以分別用於抵消聯邦和州所得税。根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)修改的2017年減税和就業法案(TCJA)，我們的聯邦NOL在2017年12月31日之後開始的納税年度中發生的可以無限期結轉。此外，對於2020年12月31日之後的納税年度，2017年12月31日之後的納税年度發生的聯邦NOL的扣除額不得超過我們應納税所得額的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上符合TCJA和CARE法案中包含的NOL變化。聯邦研發信貸和孤兒藥物信貸結轉只能結轉20年，因此可能會因未使用而到期。因此，它們可能無法抵消未來的税收。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》(以下簡稱《税法》)第382和383條，以及州法律的相應規定，如果一家公司在三年的滾動期間經歷了按價值計算其股權所有權變化超過50個百分點的“所有權變更”，該公司使用變更前淨資產結轉和其他變更前税收屬性(如研發税收抵免)來抵消變更後收入或税收的能力可能會受到限制。我們在2014年、2016年經歷了所有權變更，最近一次是在2021年7月進行IPO。我們預計我們的税收屬性不會受到任何永久性限制。截至2023年12月31日，我們已經為遞延税收資產記錄了完整的估值準備，包括NOL和税收抵免。未來普通股的發行，或我們普通股所有權在某些股東之間的轉移，無論是單獨的還是合併的，隨着時間的推移，可能會導致目錄96部分的限制
守則的第382和383條。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制使用NOL結轉，這可能會加速或永久增加州應繳税款。例如，從2019年之後到2022年之前的幾年裏，加利福尼亞州對加利福尼亞州NOL和税收抵免的使用施加了限制，以抵消加州的應税收入。如果所有權發生變化，我們在未來幾年獲得應税收入，我們使用NOL和其他税收屬性結轉的能力受到限制，可能會增加我們未來的所得税負債，從而對我們未來的經營業績產生不利影響。有關更多信息，請參閲本年度報告其他部分所載的合併財務報表附註15的表格10-K。流行病或其他公共衞生危機，如之前的新冠肺炎疫情，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並可能導致金融市場嚴重混亂，並對全球經濟產生不利影響。我們可能會遇到與流行病或其他公共衞生危機有關的中斷，這些中斷可能會嚴重影響我們的業務、臨牀前研究、臨牀試驗和商業化活動，包括：·暫停或暫停我們臨牀試驗的登記；·在我們的臨牀試驗中招募和留住患者方面的延遲或困難；·由於聯邦、州或地方政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或臨牀試驗受試者訪問中斷，可能影響主題數據和臨牀研究終點的收集和完整性；·要求改變我們進行臨牀前研究和臨牀試驗的方式，因為作為應對流行病或其他公共衞生危機的一部分，政府法規可能導致意外成本、延遲或完全中斷我們的臨牀前研究和臨牀試驗；·由於與大流行相關的感染，我們的臨牀試驗中的不良事件和死亡增加；·由於感染某些疾病或由於其他公共衞生危機而被迫隔離，患者在登記後退出我們的臨牀試驗的比率增加；·將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移，包括轉移作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員；·由於員工資源限制、旅行限制、政府僱員被迫休假或資源轉移，FDA和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲，以及與此類監管機構的必要互動，這將影響審查和批准時間表；·中斷或延遲從我們的供應商為我們的候選產品供應部件，包括供應健康的捐獻細胞，以及我們的CMO由於人員短缺、生產放緩或停頓、交付系統中斷或由於大流行相關療法或疫苗生產的優先順序而延遲或暫停生產；·員工資源受到限制，否則本應專注於推進我們的業務，包括員工或他們的家人生病，包括我們的高管和其他關鍵員工，員工希望避免與大量人羣接觸，增加對在家工作的依賴，或公共交通中斷；以及·金融市場的重大混亂和波動。流行病或其他公共衞生危機可能對我們的業務、研究、臨牀前研究和臨牀試驗、我們員工的生產率、供應鏈以及獲得資本或業務發展活動的影響程度將取決於未來的發展，目前這些發展非常不確定。在流行病或其他公共衞生危機對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響的程度上，它還可能放大本風險因素部分中描述的許多其他風險，例如與我們當前和未來臨牀試驗的時間和結果以及我們的融資需求有關的風險。總目次97
業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。除了公共衞生危機或潛在的網絡安全攻擊造成的業務中斷外，我們的運營以及我們的CMO、供應商、CRO和臨牀試驗站點的運營可能會受到中斷的影響，包括由地震、電力短缺或中斷、電信故障、缺水或中斷、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、流行病和流行病以及其他自然災害或人為災難或業務中斷造成的中斷。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景，並增加我們的成本和支出。如果我們的運營或我們的CMO、供應商、CRO或臨牀試驗地點的運營受到自然災害或人為災難或其他業務中斷的影響，我們生產候選產品的能力可能會受到影響。我們的公司總部位於加利福尼亞州，靠近主要的地震斷層和火區。位於主要地震斷層和火區附近並在某些地理區域進行整合對我們和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，但如果發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。此外，我們的臨牀前工作涉及對小鼠的研究。過去，間隔性網站曾被動物活動家關閉，我們正在進行臨牀前工作的網站上的任何干擾或關閉都可能危及我們的數據並影響我們的候選產品時間表。在過去的幾年裏，美國政府已經多次關閉和某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，並不得不讓關鍵的政府僱員休假，停止關鍵的活動。FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平；僱用和保留關鍵人員的能力；法律、法規和政策的變化；以及業務中斷，如新冠肺炎大流行或其他公共衞生危機造成的業務中斷。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們的候選產品的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。影響金融服務業的不利發展可能會對我們目前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。影響金融機構的不利事態發展，例如傳言或實際發生的涉及流動性的事件，過去和未來可能會導致銀行倒閉和整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，後者任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。同樣，在2023年3月12日，簽名銀行和銀門資本公司。都已進入破產管理程序。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已經實施了一項計劃，向由金融機構持有的某些此類政府證券擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但金融機構對客户取款或其他流動性需求的廣泛需求可能超過此類計劃的能力，但不能保證此類計劃將是足夠的。此外，目前還不確定美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會未來是否會在其他銀行或金融機構關閉的情況下提供未投保資金的渠道，或者他們是否會及時這樣做。儘管我們沒有因為與這些銀行有關的問題而對我們的流動性或我們當前和預計的業務運營、財務狀況或運營結果產生任何不利影響，但更廣泛的金融服務業對流動性的擔憂仍然存在不確定性，我們整個行業可能會受到目前無法預測的不利影響。儘管我們認為有必要或適當地評估我們的銀行關係，但我們獲得足以為我們目前和預計的未來業務運營提供資金的現金可能會受到影響與我們有銀行關係的金融機構的因素的嚴重損害。 這些因素還可能包括涉及金融市場或金融服務業的因素。涉及其中一個或多個因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營業績的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於延遲獲取存款或其他金融資產或存款或其他金融資產的未保險損失、現金管理安排的終止和/或延遲獲取或實際損失受現金管理安排影響的資金。目錄98
此外，投資者對美國或國際金融體系的普遍擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本難以獲得融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或由上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對我們的流動資金、我們當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。我們在金融機構持有現金，餘額通常超過聯邦保險的限額。我們在美國銀行機構的賬户中保留了我們的大部分現金和現金等價物，我們認為這些現金和現金等價物是高質量的。這些賬户中持有的現金經常超過FDIC的保險限額。如果這些銀行機構倒閉，我們可能會損失超過保險限額的全部或部分金額。如上所述，聯邦存款保險公司最近控制了某些銀行。如果我們維持現金和現金等價物的任何金融機構倒閉，不能保證我們能夠及時或根本不能獲得未投保的資金。任何無法獲得或延遲獲得這些資金的情況都可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。我們的業務、財務狀況、經營結果或前景可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷，包括流行病或其他公共衞生危機、俄羅斯和烏克蘭之間持續的戰爭以及中東持續的衝突、利率波動、通脹上升、經濟衰退或其他全球金融、地緣政治危機或宏觀經濟因素，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱(如果獲得批准)，或者我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。最近發生的供應鏈緊張等全球事件導致了更高的通脹，如果持續下去，可能會對我們的產品開發和運營產生負面影響。如果通貨膨脹或其他因素顯著增加我們的業務成本，我們開發現有渠道和新的候選治療產品的能力可能會受到負面影響。全球衝突或疲軟或衰退的經濟可能會增加我們的臨牀試驗或我們候選產品的製造和供應中斷的可能性。我們目前正在以色列的一些地點進行鹿角臨牀試驗，儘管到目前為止我們還沒有遇到延誤或中斷，但考慮到中東的衝突，我們未來可能會在這些地點遇到幹擾。此外，任何供應中斷都可能使我們更難為所需材料找到合理的定價和可靠的來源，這將增加我們成本的壓力，並增加我們可能無法獲得必要材料以成功製造我們的候選產品的風險。目前的資本市場狀況，包括通貨膨脹的影響，已經提高了借款利率，預計與前幾個時期相比，資本成本將大幅上升，還可能影響我們以有利條件籌集資金的能力，或者根本不影響我們的運營資金。同樣，這些宏觀經濟因素可能會影響我們的第三方供應商和CMO為我們的候選產品生產臨牀試驗材料的能力。此外，我們目前在美國以外進行了一些臨牀試驗，不利的全球條件可能會影響這些試驗。上述任何一種情況都可能損害我們的業務，我們無法預見這些情況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。與我們普通股所有權相關的風險我們普通股的市場價格一直不穩定，如果我們的普通股價格大幅下跌，我們的投資者可能會遭受重大損失。由於我們普通股的市場價格波動很大，如果價格大幅下跌，投資者可能會遭受重大損失。可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：·我們開發的任何候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的時間和結果；·我們的任何候選產品或研究計劃的延遲、失敗或停止；·我們競爭對手候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗或監管批准的結果，或關於競爭對手新研究計劃或候選產品的公告；目錄表99
·不利的監管決定，包括未能獲得我們的一個或多個候選產品的監管批准；·與我們的候選產品相關的意外或嚴重的安全問題；·關於生物製品使用的發展或變化，包括涉及基因組編輯的那些；·開始或終止合作；·美國和其他國家的監管或法律發展；·聲稱我們的候選產品侵犯了第三方專利；·對我們知識產權的無效挑戰，包括我們獲得許可的知識產權；·製造延遲；·接受或不接受同種異體產品；·無法獲得合作伙伴；·招聘和保留關鍵人員；·與我們的任何候選產品相關的費用水平，包括臨牀前研究和臨牀試驗，以及與我們研究計劃相關的水平；·我們努力開發更多候選產品或技術的結果；·關於財務結果、開發時間表或證券分析師建議的實際或預期變化；·宣佈或預期更多融資努力；·重大訴訟，包括與我們的許可方、被許可方、轉讓方、受讓方、供應商、CMO、CRO、臨牀站點或股東訴訟的合同糾紛；·我們、我們的內部人士或其他股東出售我們的普通股；·我們的財務業績或被認為與我們相似的公司的財務業績變化；·醫療支付系統結構的變化；·製藥和生物技術行業的市場狀況；·一般經濟和政治狀況，如經濟衰退、通脹壓力、利率、燃料價格、選舉、藥品定價政策、國際貨幣波動、戰爭或恐怖主義行為、地緣政治事件和公共衞生危機；以及·本風險因素部分描述的其他因素。我們受到證券集體訴訟的影響，這可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。過去，證券集體訴訟經常是在證券市場價格下跌後對公司提起的，我們目前正在加州北區美國地區法院提起集體訴訟，由據稱的股東對我們和我們的某些董事、高級管理人員和承銷商提起訴訟。有關更多信息，請參閲本年度報告表格10-K第3項中的法律訴訟程序。我們未來可能面臨更多的證券集體訴訟。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了顯著的股價波動，我們預計股價將繼續波動。針對當前的訴訟和未來的任何訴訟進行辯護可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。目錄表100
如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。我們目前有幾位生物技術研究分析師的研究報道。如果這些分析師中的任何一位停止報道，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的股價下跌。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調或調整目標價，作為他們對我們股票評估的一部分，我們的股票價格可能會下跌。如果我們的普通股在公開市場上被大量出售，或者被認為將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2024年3月5日，我們有90,314,501股普通股已發行。這些股票中的大部分可以在任何時候出售，除非由我們的一家關聯公司持有，在這種情況下，這些證券的轉售將受到1933年證券法(修訂後的證券法)第144條規定的成交量限制和其他限制。我們還登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股，或通過行使未償還期權或其他股權獎勵而可以發行的所有普通股。因此，這些股票可以在發行時在公開市場上自由出售，一旦授予，就會受到適用於我們關聯公司的數量限制。如果我們的股票在公開市場上大量出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。根據JOBS ACT，我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，而適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求的降低和某些治理要求的豁免，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。根據就業法案的定義，我們是一家“新興成長型公司”，在首次公開募股後的五年內，我們可能仍是一家新興成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並計劃依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求；不需要遵守上市公司會計監督委員會(“PCAOB”)可能通過的關於強制性審計公司輪換或提供有關審計和財務報表更多信息的審計師報告附錄的任何要求；減少關於高管薪酬的披露義務；以及免除就高管薪酬進行非約束性諮詢投票的要求和股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。因此，我們向股東提供的信息將與其他一些上市公司提供的信息不同。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些會計準則對上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。根據美國證券交易委員會的適用規則，我們也是一家“規模較小的報告公司”。即使我們不再符合新興成長型公司的資格，我們仍有資格成為一家規模較小的報告公司，並將被允許繼續利用許多相同的報告豁免，包括免除薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條的審計師認證要求，只要我們在其他方面不符合美國證券交易委員會報告的“加速申報者”或“大型加速申報者”的資格，並減少了在我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。此外，作為一家較小的報告公司，我們可以選擇在我們的Form 10-K年度報告中只列報最近兩個財政年度的已審計財務報表。我們無法預測，如果我們依賴新興成長型公司或規模較小的報告公司豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。目錄表101
作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層將繼續投入大量時間致力於合規倡議和公司治理實踐。作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、薩班斯-奧克斯利法案、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們不得不僱傭更多的會計、財務、法律和其他人員，以努力遵守上市公司的要求。我們的管理層和其他人員花費了大量時間來維護這些要求的合規性。這些要求增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。上市公司的經營也使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的保險成本。這可能會使我們更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會或擔任高管。作為一家上市公司，我們必須遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條和美國證券交易委員會的相關規則，這些規則一般要求我們的管理層和獨立註冊會計師事務所報告我們財務報告內部控制的有效性。然而，只要我們仍然是JOBS法案定義的新興成長型公司或較小的報告公司，我們就打算利用適用於非新興成長型公司或較小報告公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於，不被要求遵守第404節的審計師認證要求。一旦我們不再是一家新興成長型公司或一家較小的報告公司，或者如果在該日期之前，我們選擇不再利用適用的豁免，我們將被要求包括我們的獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制有效性的意見。在我們的審查和測試過程中，在我們必須提供所需的報告之前，我們可能會發現缺陷並無法進行補救。此外，如果我們發現任何重大弱點，我們可能無法及時發現錯誤，我們的財務報表可能會出現重大錯報。我們或我們的獨立註冊會計師事務所可能無法持續地得出結論，認為我們對財務報告進行了有效的內部控制，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響；導致投資者對我們報告的財務信息失去信心；並導致我們股票的交易價格下跌。此外，作為一家上市公司，根據交易法，我們必須及時準確地向美國證券交易委員會提交季度和年度報告。為了準確和及時地報告我們的經營結果和財務報表，我們在一定程度上依賴於第三方及時準確地向我們提供其成本通知。任何未能準確和及時報告我們的財務業績的行為都可能導致制裁、訴訟、我們的股票從納斯達克退市或其他不良後果，這些不良後果將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。我們預計在可預見的未來不會有任何紅利。投資者可能永遠無法從他們的投資中獲得回報。你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們預計，在可預見的未來，我們不會向普通股持有者支付任何股息。相反，我們計劃保留任何收益，以維持和擴大我們現有的業務。此外，任何未來的信貸安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，投資者必須依賴於在價格升值後出售普通股，作為實現投資回報的唯一途徑。因此，尋求現金股息的投資者不應投資於我們的普通股。目錄表102
我們修訂和重述的公司註冊證書、我們修訂和重述的章程以及特拉華州法律中的條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購將有利於我們的股東。這些規定可能會阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程以及特拉華州法律包含的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的我們控制權的變更或我們管理層的變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。我們修訂和重述的公司註冊證書和章程包括以下條款：·授權“空白支票”優先股，無需股東批准即可由我們的董事會發行，並可能包含投票權、清算、股息和其他高於我們普通股的權利；·建立了一個分類董事會，其成員交錯任職三年；·規定我們的股東特別會議只能由我們的董事會、我們的董事會主席或我們的首席執行官召開；·禁止股東書面同意的行動；·為股東年度會議提出的股東事項建立預先通知程序，包括建議提名的人選進入我們的董事會；·規定我們董事會的空缺只能由在任董事的多數填補，即使不到法定人數；·規定我們的董事只有在有理由的情況下才能被免職；·明確授權我們的董事會制定、修改、修改或廢除我們修訂和重述的章程；以及·需要我們普通股持有者的絕對多數票才能修訂我們修訂和重述的章程以及我們修訂和重述的公司證書的特定條款。這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。如果我們不能滿足納斯達克的持續上市要求，我們的普通股可能會被摘牌。我們的普通股目前在納斯達克全球精選市場上市。為了維持這次上市，我們必須繼續滿足最低財務和其他持續上市的要求和標準，包括公司治理要求、董事多樣性要求和最低收盤價要求。不能保證我們將能夠繼續遵守適用的納斯達克上市要求。如果我們不能遵守納斯達克的持續上市要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。如果我們的普通股從納斯達克退市，並且沒有資格在其他市場或交易所報價或上市，我們普通股的交易只能在場外交易市場進行，或者在為未上市證券設立的電子公告牌上進行，例如粉單或場外交易公告牌。如果發生這種情況，出售我們的普通股或獲得準確的普通股報價可能會變得更加困難，證券分析師和新聞媒體對我們的報道也可能會減少，這可能導致我們普通股的價格下降目錄表103
再遠一點。此外，如果我們從納斯達克退市，我們的普通股將不再被承認為“擔保證券”，我們將受到我們提供證券的每個州的監管。未來，我們可能會受到加州法律對董事多樣性董事會的要求，如果我們不能遵守這些要求，我們可能會面臨經濟處罰，我們的聲譽可能會受到不利影響。我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質人才進入我們的董事會的能力。未來，作為一家在加州註冊的上市公司，我們可能會受到加州法律對多樣性的要求，包括最低數量的女性董事和來自“代表性不足的社區”的董事。儘管到目前為止，加利福尼亞州法院已經裁定強制執行此類要求的法律違憲，但這些決定仍在上訴中。如果最初違反加州法律(如果有效)，加州國務卿可能會處以100,000美元的罰款，隨後每一次違規都會導致300,000美元的罰款。我們不能確保我們能夠招聘、吸引和/或留住合格的董事會成員，並滿足加州法律(如果適用)下的性別和多樣性要求，這可能會使我們面臨經濟處罰並對我們的聲譽造成不利影響。我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和聯邦地區法院將成為我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛。我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：·代表我們提起的任何派生索賠或訴訟或訴訟；·任何聲稱違反受託責任或協助和教唆違反受託責任的索賠或訴訟；·根據特拉華州一般公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的附例針對我們提出的任何索賠或訴訟；以及·任何針對我們的索賠受內部事務原則管轄的訴訟。這一規定不適用於為執行《證券法》或《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅，以及其他考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。儘管特拉華州法院已認定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍可尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決訴訟有關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。這一排他性法院條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的專屬法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。項目1B。未解決的員工評論。不適用。目錄表104
項目1C。網絡安全。網絡安全風險管理和戰略我們認識到評估、識別和管理與網絡安全威脅相關的重大風險的重要性，這一術語在S-K條例第106(A)項中定義。這些風險包括運營風險、知識產權或商業祕密被盜、機密信息不當披露、欺詐、敲詐勒索、對員工或與我們有業務往來的第三方的傷害，以及違反數據隱私或安全法律。識別和評估網絡安全風險已納入我們的整體風險管理系統和流程。與我們的業務、技術運營、隱私和合規性問題相關的網絡安全風險通過多方面的方法識別和解決，包括第三方評估、內部信息技術(IT)審計和IT安全審查。為了防禦、檢測和應對網絡安全事件，我們對系統和應用程序進行網絡安全審查；審核適用的數據策略；使用外部第三方工具測試安全控制；定期進行漏洞評估和滲透測試；安全事件和事件管理；持續監控和威脅情報收集；進行員工培訓；以及實施適當的更改。我們還利用第三方專業知識來審計和測試我們的網絡安全計劃。這些措施包括定期審查網絡安全威脅和相關控制措施，包括審查由獨立第三方進行的定期滲透測試。我們已經實施了管理與我們使用第三方服務提供商相關的網絡安全風險的流程。這包括對第三方配置的主動監控、針對新技術供應商的風險問卷，以及將與我們的第三方供應商相關的風險降至最低的其他流程。對安全事件和數據事件進行評估，按嚴重性排序，並確定響應和補救的優先級。對事件進行評估以確定重要性以及運營和業務影響，並審查對隱私的影響。我們的風險管理計劃還評估第三方風險，我們執行第三方風險管理以識別和緩解來自供應商和供應商等第三方的風險。在確定選擇和監督適用的第三方服務提供商時評估網絡安全風險，並在處理和/或處理我們的機密信息和數據時評估潛在的第四方風險。除了新供應商入職外，我們還在第三方網絡安全泄露事件期間執行風險管理，以識別和緩解第三方給我們帶來的風險。我們描述來自已識別的網絡安全威脅(包括之前的任何網絡安全事件)的風險是否已經或如何對我們產生重大影響，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況，請參閲風險因素-“我們的內部計算機系統或與我們交互的第三方的系統可能出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的候選產品和研究計劃的開發受到實質性幹擾，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響，“在本年度報告表格10-K的第1A項中。網絡安全治理網絡安全是我們風險管理流程的重要組成部分，也是我們董事會和管理層關注的領域。董事會的審計委員會負責監督來自網絡安全威脅的風險，並每季度接收管理層的最新情況，包括我們的IT、財務和法律部門的代表關於網絡安全問題的最新情況。這些更新包括現有和新的網絡安全風險、管理層如何處理和/或減輕這些風險的狀況、網絡安全和數據隱私事件(如果有)以及關鍵信息安全舉措的狀況。我們的董事會成員還與管理層就與網絡安全相關的新聞事件以及我們網絡安全風險管理和戰略計劃的更新進行臨時對話。我們的日常網絡安全風險管理和戰略流程由IT、財務和法律部門的代表監督。這些人平均有超過15年的工作經驗，在涉及IT安全、審計、合規性、數據保護、隱私、風險管理、系統和編程的各種職位上。這些人員通過管理和參與我們的網絡安全風險管理和戰略流程，瞭解和監測網絡安全事件的預防、緩解、檢測和補救，並就任何適當的項目向審計委員會報告。目錄表105
項目2.財產我們的公司總部位於加利福尼亞州伯克利，在那裏我們租用了大約61,735平方英尺和10,000平方英尺的研發、實驗室和辦公空間。這些租約分別於2031年3月和2032年7月到期。我們有能力將這些租約分別再延長五年。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的10-K表格中的合併財務報表附註8。我們相信現有的設施足以應付短期的需要，日後如有需要，亦會提供適當的額外設施。項目3.法律訴訟我們可能會不時地受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們正常的業務活動過程中出現的。任何這類訴訟或索賠的結果，無論案情如何，本質上都是不確定的。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源轉移等因素，訴訟可能會對我們產生實質性的不利影響。2023年4月11日，美國加利福尼亞州北區地區法院對我們的公司和我們的某些官員以及我們的現任和前任董事會成員伯格曼訴Cariou Biosciences，Inc.等人提起了可能的集體訴訟，案件編號4：23-cv-01742-ygr(“伯格曼案”)。伯格曼的起訴書質疑有關我們公司的業務、運營和前景的披露，特別是關於CB-010‘S治療效果的據稱持久性以及候選產品的臨牀和商業前景，涉嫌違反證券法第11和15節以及交易法第10(B)和20(A)節。2023年9月18日，原告提交了一份修改後的起訴書，將IPO承銷商添加為被告，並提出了與最初起訴書基本相同的指控。2023年11月14日，我們提交了一項動議，要求駁回因未能提出索賠而修改的申訴。解散簡報的動議已於2024年2月21日完成，動議的口頭辯論定於2024年4月23日進行。我們打算為針對我們的索賠進行有力的辯護。2023年3月22日，加利福尼亞州高級法院針對我們的公司和我們的某些高級官員以及現任和前任董事會成員，向加利福尼亞州高級法院提起了一項可能的集體訴訟，案件編號T23-1084(“Lowry案”)。Lowry案對有關我們公司的業務、運營和前景的披露提出質疑，特別是關於CB-010‘S治療效果的據稱持久性以及候選產品的臨牀和商業前景，涉嫌違反證券法第11和15條。Lowry案中的指控和索賠與Bergman案中聲稱的證券法索賠基本相似。2023年4月26日，在伯格曼案平行的聯邦法院訴訟懸而未決期間，我們提出了擱置洛瑞案件的動議，2023年7月11日，我們擱置案件的動議被駁回。2023年9月11日，原告提交了修改後的起訴書，提出了與原始起訴書基本相同的指控。2023年11月9日，我們提交了一項動議，要求駁回修改後的申訴，理由是我們的公司認證規定，針對我們的證券法索賠必須提交給聯邦法院。2024年2月28日，法院批准了我們的駁回動議，下令駁回此案。第4項礦山安全信息披露不適用。目錄表106
第二部分第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。市場信息我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“CRBU”。持有者截至2024年3月5日，我們有40名普通股持有者。這一數字不包括其股票被銀行、經紀商和其他金融機構以街頭名義持有的受益所有者。股利政策我們自成立以來從未宣佈或支付過我們的股本現金股利。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會向普通股持有者支付任何現金股息。根據股權補償計劃授權發行的證券有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，通過引用本年度報告表格10-K的第三部分第12項的方式併入本文。隨着我們在2021年7月22日首次公開招股所得款項的使用，我們在S-1表格(文件編號333-257604)中有關我們普通股首次公開發行(“IPO”)的註冊聲明已被美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)宣佈生效。於2021年7月22日，本公司根據經修訂的1933年證券法(“證券法”)第462(B)條的規定，提交了第二份S-1表格(檔案號：333-258105)，並於備案後立即生效。在扣除承銷折扣和佣金及估計發售開支2,860萬美元后，本公司首次公開招股所得款項淨額為3.21億美元，其中包括在全面行使承銷商超額配售選擇權時發行的股份所得款項。與2021年7月23日根據證券法第424(B)(4)條向美國證券交易委員會提交的上市最終招股説明書中所述的用途相比，我們計劃使用首次公開募股所得資金的計劃沒有實質性變化。最近非註冊證券的銷售在本年度報告所涵蓋的期間內，我們沒有出售以前未在8-K表格(或代替8-K表格的10-Q表格)的當前報告中報告的非註冊股本證券的銷售。發行人和關聯購買者購買股權證券均為零。第六項。[已保留]總目次107
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中包含的相關附註。本討論和分析包含前瞻性陳述，包括有關我們的意圖、計劃、反對意見和對我們業務的期望的陳述。前瞻性陳述基於與未來事件和我們未來財務表現相關的當前信念、計劃和預期，受風險、不確定性和假設的影響。由於各種因素，包括本10-K年度報告第I部分第1A項中“風險因素”一節所述的因素，我們的實際結果和某些事件的發生時間可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的情況大不相同。另請參閲本年度報告中關於前瞻性陳述的特別説明部分的Form 10-K。我們是一家臨牀階段集羣規則間隔短迴文重複(“CRISPR”)基因組編輯生物製藥公司，致力於為患有毀滅性疾病的患者開發變革性療法。我們的基因組編輯平臺，包括我們新穎的chRDNA(CRISPR雜交RNA-DNA，或“chRDNA”，發音為“Chardonnay”)技術，使我們能夠進行更精確的基因組編輯，以開發細胞療法，以提高對抗疾病的活性。我們正在推進來自我們的嵌合抗原受體(“CAR”)T(“CAR-T”)細胞和CAR-自然殺傷(“CAR-NK”)細胞平臺的同種異體或現成細胞療法的流水線，作為患者現成的治療方法。我們最初的重點是推進我們的異基因細胞療法，用於治療血液系統惡性腫瘤。我們的治療針對已建立的細胞表面靶點，對於這些靶點，自體CAR-T細胞療法已經證明瞭其概念，包括CD19和B細胞成熟抗原(BCMA)，以及C型凝集素樣分子-1(“CLL-1”，也稱為CD371)等靶點。我們使用我們的chRDNA技術通過多種基因組編輯策略來武裝我們的細胞療法，例如檢查點破壞、免疫偽裝或這兩種策略的組合，以增強對抗毀滅性疾病的活性。我們的主要候選產品CB-010是一種異基因CAR-T細胞療法，據我們所知，這是第一種用於二線復發或難治性大B細胞淋巴瘤(“r/r LBCL”)患者的抗CD19同種異體或現成的CAR-T細胞療法。據我們所知，CB-010也是第一個臨牀階段的抗CD19 CAR-T細胞療法，通過基因組編輯的PDCD1基因敲除從CAR-T細胞表面去除了程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)。CB-010正在我們正在進行的鹿角1期臨牀試驗中進行評估，用於成人r/r B-NHL患者。在我們鹿角臨牀試驗的劑量遞增部分，16名患者入選，其中大多數是三線或更高級別的患者，並接受單劑量CB-010治療。CB-010有三個劑量水平：劑量水平1(40×106活CAR-T細胞，n=8)、劑量水平2(80×106活CAR-T細胞，n=5)和劑量水平3(120×106活CAR-T細胞，n=3)。CB-010一般耐受性良好，不良反應與抗CD19 CAR-T細胞療法預期的一樣。基於這些令人鼓舞的劑量遞增數據，我們正在正在進行的鹿角試驗的劑量擴展部分評估二線LBCL患者的CB-010，以確定推薦的第二階段劑量(“RP2D”)。CB-010已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的再生醫學高級療法(RMAT)稱號，用於治療復發或難治性B細胞性非霍奇金淋巴瘤(R/r B-NHL)的快速通道稱號，以及用於濾泡性淋巴瘤(FL)的孤兒藥物稱號。我們的第二個候選產品CB-011是一種同種異體CAR-T細胞療法，據我們所知，這是第一種包含免疫遮蓋方法的抗BCMA CAR-T細胞療法，包括去除內源性β-2微球蛋白(“B2M”)和插入beta-2-microglobulin–human-leukocyte-antigen-E–肽轉基因(“B2M-HLAE”)。這一策略旨在減少患者T細胞和自然殺傷(NK)細胞對CAR-T細胞的排斥反應，以潛在地實現更持久的抗腫瘤活性。CB-011正在我們的CaMouflage 1期臨牀試驗中進行評估，用於復發或難治性多發性骨髓瘤(“r/r MM”)的成人患者。在我們的CaMMouflage試驗中，劑量水平1(50x106活CAR-T細胞，n=3)和劑量水平2(150x106活CAR-T細胞，n=3)已經被清除，沒有觀察到任何劑量限制毒性(“DLTS”)，我們目前正在招募劑量水平3(450×106活CAR-T細胞)的患者。CB-011從FDA獲得了r/r MM的快速通道和孤兒藥物名稱。我們CAR-T細胞平臺的第三個候選產品是CB-012，這是一種針對CLL-1(也稱為CD371)的同種異體CAR-T細胞療法。據我們所知，CB-012是第一個同時採用檢查點破壞和免疫遮蓋策略的同種異體CAR-T細胞療法，其製造需要總共五次基因組編輯。我們認為CLL-1是治療急性髓系白血病(AML)的一個有吸引力的靶點，因為它表達在髓系癌細胞上，它富含在白血病幹細胞中，而它不存在於造血幹細胞(HSC)上。我們已經給目錄108中的第一個患者服用了
我們的Amplify 1期臨牀試驗正在評估CB-012在劑量水平1(25x106活CAR-T細胞)的成人復發或難治性急性髓細胞白血病(“r/r AML”)患者中的作用。自2011年成立以來，我們將幾乎所有的資源投入到組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、擴展我們的基因組編輯平臺技術、開發我們的候選產品和建設我們的管道、創建和維護我們的知識產權組合，以及與第三方建立安排，對我們的候選產品進行製造、測試和臨牀試驗評估。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。自開業以來，我們已蒙受了營業虧損。到目前為止，我們主要通過出售我們的股本收益、我們許可證和合作協議的收入以及出售Intellia治療公司(“Intellia”)普通股的收益來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.021億美元和9940萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.993億美元。我們的淨虧損和運營虧損可能會隨季度和年度而波動，這主要取決於與我們的臨牀試驗和非臨牀研究相關的費用以及我們的其他研究和開發費用的時間安排。我們預計，隨着以下情況，我們的費用將大幅增加：·推進鹿角第一階段臨牀試驗，併為我們的CB-010候選產品啟動計劃的關鍵第三階段臨牀試驗，為我們的CB-011產品候選產品啟動CaMMouflage第一階段臨牀試驗，為我們的CB-012產品候選產品啟動Amplify第一階段臨牀試驗；·繼續我們目前的研究計劃，以及我們其他當前候選產品和我們確定並選擇開發的任何其他候選產品的臨牀前和臨牀開發；·聘請更多的臨牀、質量控制、監管、技術運營和科學人員；·尋求確定其他研究計劃和更多的產品候選；·進一步開發我們的基因組編輯技術；·獲取或授權技術；·擴大、維護、強制執行和保護我們的知識產權組合；·為成功完成臨牀試驗的任何我們的候選產品尋求監管和營銷批准；·為我們的候選產品建立和擴大製造能力和供應鏈能力；·增加運營、法律、財務和管理信息系統和人員；·遇到與上述任何一項相關的任何延遲、挑戰或其他問題，包括臨牀試驗未能達到終點、意外的臨牀前結果或受到不同解釋的臨牀試驗數據，或者發生潛在的安全問題或其他開發或監管挑戰；·根據當前和未來與第三方的協議進行特許權使用費、里程碑或其他付款；·建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化；以及·繼續作為上市公司運營。我們不擁有或經營任何製造設施。我們使用多個合同製造組織(“CMO”)，在當前良好的製造工藝下，單獨製造我們的chRDNA指南、Cas9和Cas12a蛋白、質粒和腺相關病毒血清6型(“AAV6”)載體，用於生產我們的細胞治療候選產品以及CAR-T和CAR-NK細胞治療候選產品本身。我們希望繼續依靠我們的CMO來生產我們的臨牀前研究和臨牀試驗材料，其中大部分目錄109
CMOs具備商業製造的能力。此外，我們可能決定在未來建立自己的製造設施，以提供更大的靈活性和對我們的臨牀或商業製造需求的控制。由於與治療產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們可能永遠不會實現盈利，除非我們能夠開發我們的候選產品並將其商業化，否則我們將需要繼續籌集更多資金。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行(包括我們的市場融資)、債務融資、合作和戰略聯盟、許可安排或其他來源為我們的運營提供資金。我們不能保證我們將成功地獲得足夠的資金水平，以支持我們的業務計劃所需的可接受的條件，或根本沒有。如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們可能不得不大幅推遲、減少或停止我們候選產品的開發和商業化，或者縮減或終止我們對新的許可證內和收購的追求。運營許可和協作收入結果的組成部分我們到目前為止還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。如果我們對候選產品的開發努力取得成功，並獲得監管部門的批准和商業化，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。我們無法預測，如果我們成功獲得監管部門對候選產品的批准，我們是否、何時或在多大程度上將從候選產品的商業化和銷售中獲得收入。到目前為止，我們的所有收入包括從與第三方(包括相關方)簽訂的協作和/或許可協議中獲得的許可和協作收入。根據這些協議，我們許可由我們控制的某些知識產權的權利。這些安排的條款通常包括向我們支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費或排他性費用；年度維護費；監管和/或商業里程碑付款；研發付款；以及產品和/或服務淨銷售額的特許權使用費。這些付款中的每一項都會帶來許可和協作收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，此類許可和合作協議的收入分別為3450萬美元和1390萬美元。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表的附註4。在可預見的未來，我們預計我們幾乎所有的收入都將來自許可和協作協議。運營費用研發費用我們的研發費用包括與開發我們的候選產品和我們的平臺技術相關的內部和外部費用，以及我們的內部許可、分配和其他第三方協議。外部成本包括：·與獲取未來沒有其他用途的技術和知識產權許可證、再許可收入和里程碑相關的成本；·與我們候選產品的臨牀前和臨牀開發和製造相關的成本，包括根據協議CMO、供應商、臨牀研究組織(CRO)和臨牀站點；以及·其他研發成本，包括實驗室材料和用品以及諮詢服務。目錄表110
內部成本包括：·與人員相關的成本，包括研發人員的工資、福利和基於股份的薪酬支出；以及·分配的設施和其他管理費用，包括租金、設施維護和折舊費用。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。某些活動的費用是根據對完成具體任務的進展情況的評價來確認的。然而，在收到將用於或提供給未來研發活動的商品或服務之前支付的款項將被遞延，並在我們的合併資產負債表上作為預付費用和其他流動資產資本化。資本化金額在貨物交付或提供相關服務時確認為費用。我們在逐個計劃的基礎上單獨跟蹤某些外部成本；但是，我們不會跟蹤跨多個計劃部署的成本。研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續實施我們的業務戰略；通過臨牀試驗和後期開發階段推進我們的候選產品；為我們的其他候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗；為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准；擴大我們的研發努力併產生與招聘更多人員支持我們的研發努力相關的費用；以及尋求識別、許可、獲取和/或開發更多的候選產品，我們預計研發費用將在可預見的未來大幅增加。我們的CAR-T候選產品以及其他潛在的未來候選產品的成功開發具有很大的不確定性。因此，在這個時候，我們不能合理地估計或知道完成我們的候選產品開發所需的工作的性質、時間和成本。我們也無法預測何時(如果有的話)我們將從我們可能獲得市場批准的任何候選產品的商業化和銷售中產生收入和大量現金淨流入。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：·我們的財政和其他資源的充分性；·我們CRISPR chRDNA基因組編輯技術的接受度；·開發差異化功能以使我們的產品具有競爭優勢的能力；·完成臨牀前研究；·建立、維護、強制執行和保護我們的專利和其他知識產權；·我們不侵犯、不當使用或以其他方式侵犯第三方知識產權的能力；·批准IND申請，以啟動對新產品候選產品的臨牀試驗；·成功登記並完成對我們候選產品的臨牀試驗；·我們的臨牀試驗數據支持我們的候選產品對目標患者人羣具有可接受的風險-效益概況，並證明其安全性和有效性；·開展合作以進一步開發我們的候選產品或開發新的候選產品；·成功開發我們的內部流程開發並轉移到更大規模的設施；·與CMO和供應商就臨牀和商業用品建立協議，並擴大製造流程和能力，以支持我們的臨牀試驗；·獲得相關監管機構的營銷批准；目錄111
·為我們的候選產品授予監管排他性；·在我們或與第三方合作的情況下，如果獲得批准，建立我們候選產品商業化所需的銷售、營銷和分銷能力；·在批准後保持我們產品的持續可接受的安全狀況；·如果患者、醫學界和第三方付款人批准，患者和第三方付款人接受我們的候選產品；·我們的產品能夠與其他療法和治療方案競爭；·建立和維持醫療保險和適當的報銷；以及·擴大我們產品的適應症和患者人數。下表彙總了我們在指定時期的研究和開發費用：截至2023年12月31日的年度變化外部成本：與許可證、再許可收入和里程碑相關的費用$2,777$3,169美元(392)CRO、CMO提供的服務，和代表我們進行臨牀前研究和臨牀試驗的其他第三方16,967 16,703 264其他研究和開發費用16,967 16,703 264外部總成本65,521 50,239 15,282內部成本：與人員相關的費用35,411 24,123 11,288設施和其他分配的費用11,143 7,868 3,275總內部成本46,554 31,991 14,563總研發費用$112,075$82,230$29,845我們的一般和管理費用主要包括與人員相關的成本，知識產權成本，諮詢成本和分配的管理費用，包括租金，設備折舊和公用事業。與人事有關的成本包括我們一般和行政人員的工資、福利和基於股票的薪酬。知識產權成本包括提交、起訴和維護專利和專利申請的費用，包括我們從第三方獲得許可的某些專利和專利申請。我們有權從第三方獲得部分申請、起訴和維護某些專利和專利申請的費用的補償。我們在發生相關費用時應計這些報銷，並將此類報銷歸類為一般和行政費用的減少。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們分別記錄了150萬美元和350萬美元的專利成本報銷，作為一般和行政費用的減少。我們預計，隨着我們業務的擴大，未來我們的一般和管理費用將會增加，包括招聘人員，為我們的候選產品進行潛在的商業化做準備，以及額外的設施佔用成本，以及支持臨牀階段上市公司增長和運營所需的其他費用。其他收入(支出)其他收入(支出)主要包括現金和有價證券賺取的利息收入，以及根據我們於2020年11月13日與MSKCC簽訂的獨家許可協議(“MSKCC協議”)，紀念斯隆-凱特琳癌症中心(“MSKCC”)成功付款責任的公允價值變化。目錄表112
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營業績比較下表彙總了我們截至2023年12月31日的年度經營業績2022年變化$(千)許可和協作收入$34,477$13,851$20,626運營費用研發112,075 82,230 29,845一般和行政費用38,461 38,020 441運營總運營支出150,536 120,250 30,286運營虧損(116,059)(106,399)(9,660)其他收入(費用)股權證券公允價值變化(6)(133)127 MSKCC成功付款負債的公允價值變化(1,288)2,429(3,717)淨其他收入14,182 7,048 7,134扣除所得税撥備前淨虧損(101,877)(99,351)(2,526)所得税撥備193 70 123淨虧損$(102,070)$(99,421)$(2,649)許可和協作收入許可和協作收入從截至2022年12月31日的1,390萬美元增加到2,060萬美元。這一增長主要涉及根據現已終止的與AbbVie製造管理無限公司(“AbbVie”)的合作和許可協議(經修訂，“AbbVie協議”)確認的收入增加1,680萬美元。關於終止AbbVie協議，我們確認了截至2023年12月31日的年度內剩餘的遞延收入2,080萬美元。下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日按被許可方劃分的收入：截至2023年12月31日的年度變化(以千為單位)AbbVie$24,802$7,956$16,846 Edge Animal Health，關聯方1,150-1,150輝瑞，關聯方1,243-1,243其他被許可方7,282,895 1,387總許可和協作收入$34,477$13,851$20,626研發費用從截至2022年12月31日的年度的8,220萬美元增加到2023年12月31日的1,1210萬美元，增加了2,980萬美元。這一增長主要是由於我們的臨牀CAR-T細胞治療產品候選產品的外部CMO和CRO活動增加了1540萬美元，包括由於CMO活動的時間安排而增加了510萬美元，以及臨牀目錄113的CRO活動增加了1030萬美元
這些費用包括：因人數增加而產生的與人員有關的費用1130萬美元，包括基於股票的薪酬；設施和其他已分配費用330萬美元。與許可證、分許可收入和里程碑相關的費用減少了40萬美元，部分抵消了這些增長。在截至2023年12月31日的一年中，一般和行政費用增加了40萬美元，從截至2022年12月31日的3800萬美元增至3850萬美元。這一增加主要是因為與人員有關的費用增加了310萬美元，包括基於股票的薪酬，這是由於員工人數增加；設施和其他已分配費用增加了90萬美元。這些增長被法律和董事及高級職員保險費用以及其他與服務相關的費用減少240萬美元以及專利訴訟和維護費用100萬美元所部分抵消。截至2023年12月31日的一年，與截至2022年12月31日的年度相比，其他收入總額增加了710萬美元。在截至2023年12月31日的年度內，我們確認了與MSKCC Success Payments負債公允價值變化相關的虧損130萬美元。在截至2022年12月31日的一年中，我們確認了與MSKCC Success Payments負債公允價值變化相關的收益240萬美元。我們確認，在截至2023年12月31日的一年中，與2022年12月31日相比，其他收入增加了1070萬美元。這一增長主要涉及2023年有價證券利息收入增加1070萬美元。所得税在截至2023年12月31日的一年中確認了20萬美元的所得税支出，這主要與遞延的州税有關。在截至2022年12月31日的一年中，確認了10萬美元的所得税支出，這主要與20萬美元的當前聯邦税收有關，但被10萬美元的州遞延税收優惠部分抵消。流動資金、資本資源和資本要求流動資金的來源自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，並從我們的運營中產生了重大的運營虧損和負現金流。我們通過出售我們的股本為我們的運營提供資金，包括出售我們的可轉換優先股，到2021年，我們的可轉換優先股總共產生了大約1.501億美元的淨收益，我們在2021年的首次公開募股(IPO)產生了大約3.21億美元的淨收益，以及2023年的承銷後續公開發行，產生了大約1.344億美元的淨收益。到2020年，我們還從出售Intellia普通股中獲得了大約8840萬美元的淨收益。此外，我們在2023年6月通過私募交易獲得了輝瑞公司(Pfizer，Inc.)2500萬美元的股權投資。截至2023年12月31日，我們從許可協議、許可和合作協議、服務協議、專利轉讓和政府撥款中獲得了約9510萬美元，其中包括根據現已終止的AbbVie協議從AbbVie獲得的3670萬美元。2022年8月9日，我們向美國證券交易委員會提交了一份S-3表格的通用擱置登記聲明(“擱置登記聲明”)，允許我們不時出售高達4.0億美元的普通股、優先股、債務證券、權證、權利或由它們的任何組合組成的單位(包括下文所述的為我們的市值股權發行計劃預留的1.00億美元普通股)。2022年8月16日，美國證券交易委員會宣佈《貨架登記聲明》生效。截至2023年12月31日，我們已根據貨架登記聲明出售了總計1.449億美元的證券。於2022年8月9日，吾等與Jefferies LLC(“Jefferies”)訂立公開市場銷售協議SM(“ATM銷售協議”)，根據此協議，根據ATM銷售協議所載條款及條件及限制，吾等可不時全權酌情透過擔任銷售代理的Jefferies發行及出售最多1,000,000,000美元的普通股，以法律許可的任何方式視為“於目錄114”
《1933年證券法》(下稱《證券法》)第415(A)(4)條所界定的“市場發行”。傑富瑞根據我們的指示(包括任何價格或規模限制或我們可能施加的其他慣常參數或條件)，使用符合其正常銷售和交易慣例的商業合理努力不時出售股票。根據自動櫃員機銷售協議，我們將向傑富瑞支付相當於通過傑富瑞出售的任何股票總毛收入3.0%的佣金。在截至2023年12月31日的一年中，我們根據自動櫃員機銷售協議以每股7.32美元的平均價格出售了168,635股普通股，總收益為120萬美元(扣除發售費用後為100萬美元)。2024年2月，我們根據自動櫃員機銷售協議出售了1,594,171股普通股，平均每股價格為7.33美元，總收益為1,170萬美元(扣除發售費用後為1,130萬美元)。2023年7月和8月，我們以每股6.50美元的價格向公眾發行和出售了承銷的後續公開發行的普通股共22,115,384股，其中包括全面行使承銷商購買2,884,615股額外普通股的權利。扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，此次發行的淨收益總額約為1.344億美元。這些股票是根據《貨架登記聲明》出售的。截至2023年12月31日，我們擁有3.724億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們將繼續依賴股權融資、債務融資、合作和許可安排，和/或其他形式的資本籌集，至少在我們能夠從我們的業務中產生大量正現金流之前。我們目前並無持續的重大融資承諾，例如信貸額度或擔保，預期會影響我們未來五年的流動資金，但我們的租賃承諾，以及根據附註4和附註9所述的某些許可協議向本年度報告10-K表格其他部分的綜合財務報表支付款項除外。根據我們目前的運營計劃，我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們目前的運營計劃提供資金，至少在本10-K年度報告發布之日起的12個月內。我們的這些估計是基於我們目前的假設，這可能需要根據我們正在進行的業務決策進行未來的調整。合同義務和承諾我們在正常業務過程中與供應商、CMO、CRO、臨牀試驗站點、許可方、轉讓方等簽訂合同。這些協議規定，應任何一方的要求，通常在不到一年的時間內終止，因此，我們認為這些協議下我們的不可撤銷義務不是實質性的。其中一些協議包括或有付款，如果我們實現了某些開發、監管、臨牀和/或商業里程碑，則將支付這些付款。截至2023年12月31日，此類或有付款的滿意度和時間尚不確定，無法合理評估。根據我們現有的許可和轉讓協議，我們有里程碑、特許權使用費和/或其他應付給第三方的付款。請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表附註9。我們無法估計這些款項將於何時到期，截至2023年12月31日，這些事件都不可能發生。根據MSKCC協議，我們有義務向MSKCC支付最高3,500萬美元的成功付款，如果我們的股票價格增長了一定的增值倍數，這是根據我們普通股的公平市值與未來股票拆分調整後的每股5.1914美元在指定時間段內的比較得出的。相關時間段從第一階段臨牀試驗中第一個患者服用我們的第一個CLL-1候選產品(CB-012)開始，到FDA批准我們的生物製品許可證申請(“BLA”)三週年或第一個患者在第一階段臨牀試驗中給第一個患者服用我們的第一個CLL-1候選產品之日起10年結束。截至2023年12月31日，觸發MSKCC Success付款的時間和可能性尚不確定。有關MSKCC Success Payments責任的更多信息，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K中包含的合併財務報表的附註4。租賃我們有辦公空間的經營租賃協議。截至2023年12月31日，我們有總計4170萬美元的租賃付款義務，其中350萬美元在12個月內到期。目錄115
戰略投資2023年6月29日，我們與輝瑞公司(“輝瑞”)簽訂了一項證券購買協議(“證券購買協議”)，根據該協議，我們在一項私募交易中同意以每股5.33美元的收購價向輝瑞發行和出售4,690,431股普通股，每股面值0.0001美元，總收益約為2,500萬美元(“輝瑞投資”)。向輝瑞發行和出售股票的交易於2023年6月30日完成。我們根據證券購買協議向輝瑞授予了某些註冊權，包括股份的轉售。除非輝瑞另行同意，否則我們同意將輝瑞投資的收益僅用於(I)我們的CaMouflage臨牀試驗中正在評估的名為CB-011產品候選的同種異體抗BCMA CAR-T細胞療法的開發計劃和/或(Ii)使用我們擁有或控制的抗BCMA單鏈可變片段的任何其他單靶向抗BCMA CAR-T細胞療法(統稱為第(I)和(Ii)款中描述的細胞療法稱為“BCMA候選產品”)，從2023年6月29日開始，為期36個月。2023年6月29日，關於輝瑞投資，我們還與輝瑞簽訂了為期36個月的信息權協議。根據信息權利協議，如果我們就BCMA候選產品的開發和/或商業化的潛在授予權利，包括但不限於許可協議、共同推廣/共同商業化協議、利潤分享協議、合資企業協議或資產出售協議(“計劃權利授予”)開始或與任何第三方接觸，我們授予輝瑞30個歷日的第一談判權(“ROFN”)。如果我們和輝瑞在30天的期限內沒有就授予計劃權利達成協議，我們可能會與任何第三方進行談判並達成協議。如果我們和該第三方在規定的時間內沒有就授予計劃權利達成協議，輝瑞公司將恢復第一次談判的權利。根據信息權利協議，我們還授予輝瑞指定一名代表在我們的科學顧問委員會(“SAB”)任職的權利。通過信息共享委員會，我們向輝瑞提供有關BCMA候選產品開發計劃的日曆季度更新。此外，我們同意向輝瑞提供任何臨牀前或中期或最終臨牀數據(包括原始數據)和作為BCMA候選產品開發計劃一部分生成的結果，同時我們向第三方(不包括我們的服務提供商或FDA或其他監管機構)提供此類數據，但須遵守某些保密例外情況。2023年6月29日，我們還與輝瑞公司簽訂了一項表決協議，根據該協議，輝瑞公司同意在為期12個月的時間內，使輝瑞公司實益擁有的我們的有表決權證券(根據修訂後的1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第13d-3或13d-5規則的含義)超過我們當時已發行和未償還的有表決權證券的4.99%進行表決：(I)關於任何與董事薪酬、董事保險或賠償或免除董事責任直接相關的事項，按照我們董事會或其任何適用委員會的建議，以與非由輝瑞實益擁有的有表決權證券的持有者適當投票贊成和反對的比例一致的方式，以及(Ii)關於輝瑞有權投票該等有表決權證券的任何其他事項。資金需求我們現金的主要用途是為運營費用和研發支出提供資金。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未償應付賬款、應計費用和預付費用的變化中。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括以下因素：·我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、進度、時間、成本和結果；·我們為這些候選產品制定的臨牀開發計劃；·我們開發的候選產品的數量和特點；·增加我們的員工數量和擴大我們的物理設施，以支持增長計劃；·滿足FDA和其他類似外國監管機構建立的監管要求的結果、時間和成本；目錄116
·我們是否簽訂了任何合作協議和任何此類協議的條款；·提交和起訴我們的專利申請以及維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本；·我們獲得或許可其他候選產品和技術的程度；·為知識產權糾紛辯護的成本，包括在我們獲得監管批准後第三方對我們的產品提起的專利侵權訴訟；·相互競爭的技術和市場發展的影響；·完成商業規模的外包製造活動的成本和時間，或完成臨牀規模和商業規模的內部製造活動的成本和時間；·在我們選擇在沒有合作伙伴的情況下將我們的產品商業化的地區，為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力的成本；·如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，從我們候選產品的商業銷售中獲得的收入金額；·實現里程碑或發生其他引發第三方付款的事態發展；·我們實施各種計算機化信息系統和努力增強運營系統；·公共衞生危機或地緣政治事件對我們的臨牀開發或運營的影響；·通脹壓力對我們運營成本的影響；以及·上市公司的相關成本。此外，我們的運營計劃可能會發生變化，我們預計需要額外的資金來滿足臨牀試驗和其他研發支出的運營需求和資本要求。由於與人類療法發展相關的眾多風險和不確定性，我們可能永遠不會實現盈利，除非我們能夠開發我們的候選產品並將其商業化，否則我們將需要繼續籌集更多資金；然而，我們可能無法以可接受的條款獲得資金，或者根本無法獲得資金。如果我們無法在需要時獲得足夠的資金，我們可能不得不推遲、縮小或暫停我們的一項或多項臨牀前研究、臨牀試驗、研發計劃和/或商業化努力。我們可能尋求通過股權發行(包括我們的市場股權發行計劃)、債務融資、合作和戰略聯盟、許可安排或其他來源的組合來籌集任何必要的額外資本。如果我們通過債務融資籌集更多資本，我們可能會受到契約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，這些證券的發行可能會導致我們的股東被稀釋。如果我們通過營銷和分銷安排或其他合作、戰略聯盟或與第三方或其他來源的許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。總目次117
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度現金流量比較下表彙總了我們截至2022年12月31日的年度的現金流量變化(以千為單位)經營活動中使用的現金$(93,291)$(90,966)$(2,325)投資活動中使用的現金(68,183)(93,249)25,066融資活動提供的現金154,298 2,133 152,165現金和現金等價物淨減少$(7,176)美元(182,082)美元174,906在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，經營活動中使用的現金淨額分別為9,330萬美元和9,100萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金主要是由於我們的淨虧損1.021億美元，經1610萬美元的非現金費用和730萬美元的淨運營資產和負債變化調整後的淨虧損。我們2023年的非現金費用主要包括1380萬美元的股票薪酬，350萬美元的折舊和攤銷費用，200萬美元的非現金租賃費用，以及130萬美元的MSKCC Success Payments負債的公允價值變化，這些變化被440萬美元的有價證券折扣增加部分抵消。我們淨營業資產和負債的變化是由於遞延收入減少1690萬美元和經營租賃負債減少60萬美元，但被應計費用和其他流動負債增加570萬美元、應付賬款增加180萬美元以及預付費用和其他流動資產減少180萬美元以及合同資產減少80萬美元部分抵消。在截至2022年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金主要是由於我們的淨虧損9940萬美元，經1270萬美元的非現金費用和420萬美元的淨營業資產和負債變化調整後的淨虧損。我們2022年的非現金費用主要包括1,170萬美元的股票薪酬、200萬美元的非現金租賃費用、160萬美元的折舊和攤銷費用，以及60萬美元的收購中研發費用，這些費用被MSKCC Success Payments負債的公允價值變化240萬美元和有價證券折扣增加80萬美元部分抵消。我們淨營業資產和負債的變化是由於遞延收入減少480萬美元，應付賬款減少270萬美元，經營租賃負債減少40萬美元，預付費用和其他流動資產增加100萬美元，合同資產增加80萬美元，其他資產增加60萬美元，但被應計費用和其他流動負債增加200萬美元以及其他應收賬款減少330萬美元和應收賬款100萬美元部分抵銷。用於投資活動的現金在截至2023年和2022年12月31日的年度內，用於投資活動的現金分別為6820萬美元和9320萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，投資活動中使用的現金主要是由於購買了3.948億美元的有價證券以及購買了1160萬美元的財產和設備，但部分被3.382億美元的有價證券的銷售和到期日所抵消。在截至2022年12月31日的年度，用於投資活動的現金主要是由於我們購買了3.391億美元的有價證券，購買了650萬美元的物業和設備，以及正在進行的研發活動中的60萬美元，但部分被2.529億美元的有價證券到期收益所抵消。融資活動提供的現金在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，融資活動提供的現金分別為1.543億美元和210萬美元。目錄118
截至2023年12月31日的年度，融資活動提供的現金來自後續公開發行的收益(扣除發售費用)1.344億美元，與輝瑞公司私募發行普通股的收益1730萬美元，行使股票期權和根據2021年員工購股計劃購買普通股的收益160萬美元，以及與在市場上發行普通股相關的發行普通股的收益(扣除發售費用)100萬美元。截至2022年12月31日的一年，融資活動提供的現金是由於行使股票期權和根據2021年員工股票購買計劃購買普通股210萬美元。關鍵會計政策和重大判斷和估計我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們監測和分析這些估計和假設的事實和情況的變化，這些估計和假設可能在未來發生重大變化。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。估計數的變化反映在已知期間的報告結果中。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格所載的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對我們編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。收入確認當被許可人或受讓人或客户獲得對承諾的商品或服務(如知識產權許可)的控制權時，我們確認收入，其金額反映了我們已經收到或預期收到的用於交換這些商品或服務的對價。我們使用判斷來確定協議是否在協議生效日期的客户收入或其他會計指導範圍內。我們的收入主要來自我們的許可協議以及許可和協作協議。這類協議的條款可能包括(I)我們技術的許可，(Ii)研發服務，以及(Iii)與參與研究或治理委員會有關的服務或義務。根據這些安排向我們支付的款項通常包括以下一項或多項：不可退還的預付許可費或排他性費用；年度維護費；監管和/或商業里程碑付款；研發付款；以及授權產品和/或服務的淨銷售額的版税。我們評估與客户的安排中的承諾是否被視為不同的履約義務，應單獨核算。需要判斷，以確定知識產權許可證是否有別於研發服務或參與指導委員會。如果我們控制的知識產權許可被確定不同於安排中確定的其他履行義務，我們將在許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時確認分配給許可的收入。對於與其他承諾相結合的許可證，我們利用我們的判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。我們的某些許可協議有兩個履行義務：許可和年度許可續訂的材料權利。此類許可協議要求被許可方支付不可退還的年度許可費(在許可協議中稱為維護費)，這些費用被視為許可續期的重要權利。總目次119
我們在許可證交付和期限開始時確認收入。許可續期的材料權利的收入在被許可人支付年度許可費和續期開始時確認。我們的協作和許可協議可能包括或有里程碑付款。此類里程碑付款通常在協作合作伙伴或被許可方達到某些預定的臨牀、法規和/或商業里程碑時支付。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。於每個報告日期，吾等會重新評估各項里程碑是否被視為有可能實現，並採用最可能金額法估計交易價格應包括的金額。如果收入很可能不會發生重大逆轉，相關里程碑價值將計入該確定期間的交易價格中。我們的協作和許可協議還可能包括與基於銷售的里程碑相關的或有付款。基於銷售的里程碑通常在覆蓋產品的年銷售額達到指定水平時支付。以銷售為基礎的里程碑在相關業績義務完成或銷售發生的較晚時間確認。與監管里程碑等其他應急付款不同，基於銷售的里程碑不包括在合同開始時基於估計的交易價格中，而是在銷售或使用發生時包括在內。應計研究和開發費用作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計和應計費用。研究和開發費用在發生時計入費用。研究和開發費用包括某些工資單和人員；實驗室用品；諮詢；製造；外部臨牀；以及分配的管理費用，包括租金、設備折舊和水電費。我們記錄第三方CMO、CRO和其他第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債。我們根據已完成工作估計數和與這些第三方服務提供商訂立的服務協定等因素應計這些費用。我們在確定每個報告期的應計餘額時作出重大判斷和估計。隨着實際成本的瞭解，我們調整了應計項目。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但相對於服務的實際狀態和時間，我們對服務狀態和時間的估計可能會有所不同，並可能導致我們在任何一個時期報告的金額太高或太低。我們的應計部分取決於從CRO、CMO和其他第三方供應商收到的及時和準確的報告。用於估計應計費用的假設的變化，包括但不限於納入的患者數量、患者參保率和實際提供的服務，可能與我們的估計不同，導致未來對臨牀試驗和製造費用的調整。這些估計的變化導致我們的應計項目發生重大變化，可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大影響。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。股票薪酬支出股票薪酬支出與員工獎勵相關的股票薪酬支出在授予日以獎勵的公允價值為基礎進行計量。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定期權授予日的公允價值。限制性股票單位(“RSU”)和基於業績的RSU(“PSU”)獎勵的公允價值是根據授予的單位數量和我們普通股截至授予日的收盤價確定的。最終預期歸屬的裁決的公允價值在必要的裁決服務期(通常是歸屬期間)內以直線方式確認為費用，並根據沒收發生期間的歸屬前沒收進行調整。我們使用布萊克-斯科爾斯估值模型作為根據我們的ESPP確定股票期權和股票購買的估計公平市場價值的方法，並假設：普通股的公平市場價值-在我們首次公開募股之前，我們普通股的公平市場價值是由我們的董事會在管理層和外部估值專家的協助下確定的。我們評估普通股公允市場價值的方法與美國註冊會計師協會執業援助，作為目錄發佈的私人持有公司股權證券估值120中概述的方法是一致的
補償。首次公開招股後，我們普通股的公平市值是基於其在納斯達克的收盤價，該價格在股票期權授予日公佈。預期期限-預期期限代表我們的股票獎勵預期未償還的期間，並使用簡化方法確定。我們ESPP的預期期限是招標期。預期波動率-預期波動率是根據可比上市實體普通股在與股票期權授予的預期期限相等的期間內的平均歷史波動率估計的，因為我們的普通股沒有足夠的交易歷史。可比較的公司是根據它們的規模、生命週期中的階段或專業領域來選擇的。我們將繼續將這一過程應用於股票期權獎勵和ESPP股票購買，直到獲得關於我們股票價格波動的足夠歷史信息。預期股息-預期股息為零，因為我們從未為普通股支付過股息，也沒有在可預見的未來支付股息的計劃。無風險利率-無風險利率是基於授予時有效的美國財政部零息，期限與預期獎勵期限相對應。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的財年，我們分別錄得1380萬美元和1170萬美元的股票薪酬支出。截至2023年12月31日，與員工股票期權相關的未確認股票薪酬支出為2580萬美元，預計將在2.5年的加權平均期間確認。截至2023年12月31日，與未歸屬RSU相關的未確認股票補償支出總額為80萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間1.0年內確認。我們預計未來將繼續授予基於股權的獎勵，如果我們這樣做了，我們在未來期間確認的基於股票的薪酬支出可能會增加。所得税我們使用資產負債法來核算所得税。我們確認在合併財務報表或納税申報單中包含的事件的預期未來税務後果的遞延税項資產和負債。遞延税項資產及負債乃根據綜合財務報表與資產及負債的税基之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則會提供估值減值準備。當税務狀況在審計期間更有可能持續時，與不確定的税收狀況相關的税收優惠被確認。與未確認的税收優惠有關的利息和罰款包括在所得税撥備中。有關最近發佈的會計聲明的更多信息，請參閲我們的合併財務報表附註2，包括在本年度報告的Form 10-K中。新興成長型公司和較小的報告公司地位我們是一家新興成長型公司，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)所定義的那樣。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私營公司具有不同的生效日期，直到我們(A)不再是一家新興成長型公司或(B)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司的財務報表進行比較。我們預計，在我們仍是一家新興成長型公司期間，延長的過渡期將用於任何其他新的或修訂的會計準則。我們也是一家“規模較小的報告公司”。如果在我們不再是一家新興成長型公司時，我們是一家規模較小的報告公司，我們可能會繼續依賴於某些可用披露要求的豁免目錄121
給規模較小的報告公司。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個會計年度的經審計的綜合財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。截至2023年12月31日，我們擁有3.724億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中包括現金、貨幣市場基金、政府證券、商業票據和公司債務證券；截至2022年12月31日，我們擁有3.17億美元的現金和現金等價物，包括現金、貨幣市場基金、政府證券、商業票據和公司債務證券。我們不為交易或投機目的進行投資，也沒有使用任何衍生金融工具來管理我們的利率風險敞口。假設利率在上述任何期間發生10%的變動，都不會對我們的綜合財務報表產生實質性影響。由於利率的變化，我們沒有、也沒有預期會面臨重大風險。我們沒有任何外幣。通貨膨脹通常通過增加勞動力成本、製造成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們在截至2023年12月31日的年度內的經營業績有實質性影響。項目8.財務報表和補充數據本項目所需資料載於本年度報告末尾的表格10-K，從F-1頁開始，並以引用方式併入本文。這些財務報表的索引載於本年度報告表格10-K第四部分第15項附件“財務報表附表”。第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。沒有。第9A項。控制和程序。披露控制和程序評估我們已經建立了披露控制和程序，旨在確保我們根據證券交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並被積累並傳達給管理層，包括首席執行官(我們的首席執行官總裁和首席財務官)和首席財務官(我們的首席財務官)，以便及時做出有關要求披露的決定。我們的管理層在總裁以及首席執行官和首席財務官的監督下，評估了截至本年度報告Form 10-K所涵蓋期間結束時，我們的披露控制和程序(定義見交易法第13a-15(E)和15d-15(E)條)的有效性。管理層認識到，任何披露控制和程序，無論設計和運作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證。我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。基於這樣的評估，我們的總裁和首席執行官(首席執行官)和我們的首席財務官(首席財務官)得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制程序在合理保證水平下是有效的。管理層關於財務報告的內部控制的年度報告我們的管理層負責根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的規定，建立和維護對財務報告的充分的內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個目錄122
旨在為財務報告的可靠性和根據美國公認會計準則編制外部財務報表提供合理保證的流程。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會在其2013年內部控制-綜合框架中提出的標準，評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。註冊會計師事務所的認證報告我們的獨立註冊會計師事務所不再需要根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條對我們的財務報告內部控制的有效性發表意見，直到我們不再是JOBS法案定義的“新興成長型公司”或交易所法案規則12B-2定義的較小的報告公司，否則也不符合美國證券交易委員會報告的“加速申報”或“大型加速申報”的資格。內部控制的變化在截至2023年12月31日的第四財季，管理層根據交易所法案第13a-15(F)或15d-15(F)規則進行的評估中發現，我們對財務報告的內部控制沒有發生變化，這些變化對我們的財務報告內部控制沒有產生重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。項目9B。其他信息。(A)不適用。(B)在截至2023年12月31日的季度內，董事或第16條人員並無採納或終止任何規則10b5-1或非規則10b5-1的交易安排。項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。不適用。目錄表123
第三部分根據1934年證券交易法(下稱《交易法》)第14A條的規定，將第三部分要求的某些信息納入我們的2024年股東年會的最終委託書(“2024年委託書”)，我們打算不遲於本年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天以Form 10-K的形式提交該委託書。項目10.董事、行政人員和公司治理本表格10-K表格所要求的資料將包括在我們2024年委託書的標題“董事會及公司管治”及其小節之下，包括“-被提名為第三類董事的候選人”、“-繼續留任的董事”、“-家族關係”、“-分類董事會”及“-董事會委員會-審計委員會”，並在此引用作為參考。我們已經通過了適用於我們所有員工、顧問、承包商和董事的商業行為、科學和數據完整性及道德的書面準則(“行為準則”)。《行為準則》的最新版本可在我們網站的公司治理部分獲得，網址為：https://investor.cariboubio.com.我們董事會的審計委員會負責監督《行為準則》，並必須批准本公司高管和董事對《行為準則》的任何豁免。我們期望對《行為準則》的任何修訂，或對本公司高管和董事要求的任何豁免，都將按上述地址在我們的網站上披露。我們的網站及其包含或關聯的信息不應被視為包含在本10-K表格年度報告中。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。我們將免費向任何人提供一份《行為準則》副本。任何此類請求都應發送至Cariou Biosciences，Inc.，第7街2929號，Suite105，Berkeley，CA 94710，收信人：首席法務官兼公司祕書，電話：510982-6030.第11項.行政人員薪酬本表格10-K所要求的信息將包括在我們的2024年委託書中的“高管和董事薪酬”的標題下，並通過引用併入本文。第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。本表格10-K所要求的信息將包括在我們的2024年委託書中的“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”和“根據股權補償計劃授權發行的證券”的標題下，並通過引用併入本文。第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。本表格10-K所要求的信息將包括在我們的2024年委託書中的“某些關係和關聯方交易”和“董事會和公司治理-董事獨立性”的標題下，並通過引用併入本文。第14項主要會計費用及服務這項表格10-K所需的資料將包括在我們的2024年委託書中的“第2號提案-批准選擇獨立註冊會計師事務所”的標題下，並通過引用併入本文。總目次124
第四部分第15項：證據、財務報表附表。(A)本10-K年報包括下列文件：1.本公司的10-K年報包括下列報告及合併財務報表：獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID編號34)合併資產負債表合併經營報表及股東權益合併報表現金流量表附註合併財務報表見本年報F-1頁合併財務報表F-1頁的合併財務報表索引，以供參考。2.所有財務附表都被省略，因為所需資料要麼在合併財務報表或其附註中列報，要麼不適用或不需要。3.S-K條例第601項和本10-K年度報告第15(B)項規定的證物列於緊接本10-K年度報告簽字頁之前的《證據索引》中。展品索引中列出的展品以引用的方式併入本文。項目16.表格10-K摘要不適用。展品索引證物編號證物描述3.1修訂和重新登記人的註冊證書(通過參考登記人於2021年7月28日提交給美國證券交易委員會的8-K表格(文件編號001-40631)的附件3.1併入)3.2修訂和重新加入的登記人章程(通過參考於7月28日向美國證券交易委員會提交的登記人當前報告的8-K表格(文件第001-40631號)的附件3.2併入，4.1.普通股説明(通過引用註冊人於2021年12月31日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告的附件4.1(文件編號001-40631))10.1由註冊人和紀念斯隆-凱特琳癌症中心(通過引用S-1表格的附件10.2合併)於7月1日提交的、日期為2020年11月13日的†獨家許可協議，2021年(第333-257604號文件)(“S-1表格”)10.2註冊人與ProMab BioTechnologies，Inc.(通過引用S-1表格的附件10.3併入)於2020年1月31日簽訂的†銷售和轉讓協議10.32020年10月20日註冊人與ProMab BioTechnologies，Inc.(通過引用S-1表格的附件10.4併入)的†第1號修正案
10.4註冊人與ProMab BioTechnologies，Inc.(通過引用S-1表格的附件10.5併入)於2020年12月15日簽署的《銷售和轉讓協議》的第2號†修正案)10.5於2020年5月5日由註冊人與ProMab BioTechnologies，Inc.(通過參考S-1表格的附件10.6合併而合併)的10.5號†修正案310.7註冊人和先鋒高育國際公司(通過參考S-1表格附件10.8合併)於2016年1月21日修訂和重新簽署的合作和許可協議的10.7†修正案1)10.8註冊人和先鋒高種國際公司之間於2016年7月18日修訂和重新簽署的合作和許可協議的10.8†修正案2，10.9註冊人和先鋒高育國際公司(通過參考S-1表格附件10.10合併)於2017年3月13日修訂和重新簽署的合作和許可協議的10.9†修正案3)10.10註冊人和先鋒高種國際公司之間於2017年6月26日修訂和重新簽署的合作和許可協議的10.10†修正案4，10.11註冊人和先鋒高育國際公司(通過參考S-1表格附件10.12合併)於2018年5月25日修訂和重新簽署的合作和許可協議的10.11†修正案5)10.12註冊人和先鋒高種國際公司之間於2019年6月2日修訂和重新簽署的合作和許可協議的10.12†修正案6，10.13註冊人和先鋒高育種國際公司(通過引用S-1表格附件10.14併入)於2020年12月18日修訂和重新簽署的合作和許可協議的10.13號†修正案7)10.14註冊人和先鋒高育種國際公司之間於2020年12月18日修訂和重新簽署的合作和許可協議的10.14†修正案8，10.15註冊人和英特利亞有限責任公司(通過參考S-1表格附件10.16而合併)10.15†許可協議，日期為2016年2月2日，註冊人和英特利亞治療公司之間的†修正案1，作為英特利亞治療公司的權益繼承人(通過參考S-1表格的附件10.17合併)10.17†許可協議附錄，日期為2016年2月2日註冊人與英特利治療有限責任公司(通過參考S-1表格附件10.18合併而成立)10.18DNA回租協議，日期為2021年6月16日(通過參考修正案1附件10.19合併形成S-1註冊聲明)，日期為2021年6月16日(註冊人於2021年7月19日提交的形成S-1註冊聲明(第333-257604號文件)10.19DNA同意轉讓、許可和共同所有權及發明管理協議)，日期為2016年12月15日由註冊人及其其他各方(通過參考S-1表格的附件10.20併入)10.20由註冊人、加州大學董事會和維也納大學(通過參考表格S-1的附件10.21合併)於2013年4月16日簽署的†獨家許可協議10.21由註冊人、加州大學董事會和維也納大學董事會於2013年4月16日簽署的獨家許可協議的第1號†修正案，和維也納大學(通過引用S-1表格的附件10.22併入)目錄126
10.22註冊人、加州大學董事會和維也納大學(通過引用S-1表的附件10.23併入)於2013年4月17日簽署的獨家許可協議的†修正案2)10.23註冊人、加州大學董事會和維也納大學(通過引用S-1表的附件10.24併入)於2021年4月16日由註冊人、加州大學董事會和維也納大學(通過引用S-1表的附件10.24併入)於2021年4月16日的獨家許可協議的†修正案3維也納大學和加州大學董事會(通過參考表格S-1的附件10.25成立為法團)10.25由註冊人和第七街2929號有限責任公司(通過參考表格S-1的附件10.26成立為法團)於2021年3月31日修訂和重新簽署的辦公室/實驗室租約10.26第一修正案，日期為2022年1月11日的由註冊人和第七街2929號之間修訂和重新簽署的辦公室/實驗室租約，LLC(通過引用註冊人截至2021年12月31日的財政年度10-K表格年度報告的附件10.27(文件編號：10.27註冊人與第七街物業三號普通合夥企業之間的辦公室/實驗室租賃，開始日期為2022年1月13日(通過參考註冊人於2022年1月19日提交的8-K表格的附件10.1(文件編號001-40631)合併)10.28註冊人與第七街物業三普通合夥企業之間的辦公室/實驗室租賃，自租賃開始日期1月13日起生效，2022年(通過引用註冊人截至2021年12月31日的財政年度10-K表格年度報告的附件10.29(文件編號10.29+登記人與雷切爾·E·豪爾維茨博士於2021年7月27日簽訂的官員聘用協議(通過參考註冊人於2021年7月28日提交的8-K表格(文件編號001-40631)的附件10.1併入)10.30+†補償函，日期為2022年2月11日)10.30+登記人致雷切爾·E·豪爾維茨博士的補償信函(通過參考註冊人截至12月31日的財政年度註冊人年度報告表格10-K的附件10.31併入，2021年(第001-40631號文件，於2022年3月21日提交給美國證券交易委員會)10.31+賠償函，日期為2023年2月16日，登記人致Rachel E.Haurwitz博士(通過引用登記人截至2022年12月31日的財政年度10-K表格年度報告(第001-40631號文件)附件10.34合併，於2023年3月9日提交給美國證券交易委員會)10.32+*賠償函，日期為2024年2月20日，登記人致Rachel E.Haurwitz，10.33+註冊人與Jason V.O‘Byrne之間於2021年7月27日簽訂的博士學位聘用協議(通過參考註冊人於2021年7月28日提交的Form 8-K表格(文件號001-40631)的附件10.4併入)10.34+註冊人與Jason V.O’Byrne於2021年1月5日提交的†聘書(通過參考註冊人於2021年3月31日提交的財政年度Form 10-K年度報告(文件號001-40631)附件10.33合併，10.35+†賠償函，日期為2022年2月11日，註冊人致Jason V.O‘Byrne的賠償函(通過引用註冊人於2021年3月21日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號001-40631)附件10.34併入本文)10.36+2023年2月16日註冊人致Jason V.O’Byrne的補償函(通過引用註冊人截至12月31日的財政年度註冊人10-K表格年度報告的附件10.38併入，2022年(第001-40631號文件，2023年3月9日提交給美國證券交易委員會)10.37+*登記人給Jason V.O‘Byrne 10.38+幹事的補償函，日期為2024年2月20日，登記人與Barbara G.McClung，J.D.之間的僱用協議，日期為2021年7月27日(通過引用註冊人於2021年7月28日提交的8-K表格的附件10.3(第001-40631號文件)合併)目錄127
10.39+†賠償函，日期為2022年2月11日，註冊人致Barbara G.McClung，J.D.(通過參考註冊人於2022年3月21日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告(第001-40631號文件)附件10.36併入)10.40+2023年2月16日註冊人致Barbara G.McClung，J.D.的補償函(通過引用註冊人截至12月31日的財政年度註冊人10-K表格年度報告的第10.41號併入，2022年(第001-40631號文件，於2023年3月9日提交給美國證券交易委員會)10.41+*2024年2月20日登記人致Barbara G.McClung，J.D.10.42+官員的補償函(通過引用註冊人於2021年7月28日提交的8-K表格第10.2號(第001-40631號文件)合併而成)10.43+†補償函，日期為2022年2月11日登記人給Steven B.Kanner，10.44+2023年2月16日註冊人致史蒂文·B·坎納博士的賠償函(通過參考註冊人於2022年3月31日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告(文件第001-40631號)的附件10.44合併而成，10.45+*登記人致史蒂文·B·坎納博士的補償函，日期為2024年2月20日+登記人與魯希汗之間的官員聘用協議，日期為2021年11月8日(通過引用註冊人截至2021年12月31日的財政年度10-K表格年度報告(第001-40631號文件)的附件10.39合併，於2022年3月21日提交給美國證券交易委員會)10.47+†補償函，日期為2022年2月11日登記人致如希汗(通過參考2022年3月31日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的財政年度10-K表格年度報告(文件編號001-40631)第10.46號合併)10.48+2023年2月16日的賠償函(通過引用登記人於2022年12月31日提交的財政年度10-K表格年度報告(第001-40631號文件)附件10.47合併而成)10.49+*賠償函，登記人與Syed Rizvi，M.D.之間於2024年2月20日發出的Ruhi Khan 10.50+†聘書(通過引用登記人於2021年3月21日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(第001-40631號文件)附件10.41合併而成)10.51+登記人與Syed Rizvi，M.D.於2021年1月18日達成的高級管理人員聘用協議，2022年(通過引用註冊人於2021年12月31日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的財政年度10-K表格年度報告(文件編號001-40631)的第10.42號)10.52+†於2023年2月16日由註冊人致Syed Rizvi，M.D.的賠償函(通過參考於2022年3月9日提交給美國證券交易委員會的註冊人截至2021年12月31日的財政年度表格10-K年度報告(文件第001-40631號)的附件10.50合併，2023)10.53+†*登記人與Syed Rizvi，M.D.10.54+於2023年12月19日的分手信，登記人與蒂姆·凱利於2023年11月22日的聘書，登記人與蒂姆·凱利之間的聘用協議，日期為2024年1月1日的10.56+2013股權激勵計劃(通過引用註冊人於7月26日提交的S-8表格的附件99.1合併而成，2021年(檔號：333-258173)(《S-8表格》)10.57+2013年股權激勵計劃(2016年5月12日修訂)(參照S-8表格附件99.2併入)10.58+2013年登記人股權激勵計劃，經2019年4月3日修訂和重述及2021年3月1日修訂(參照修改1號附件10.41併入登記人於2021年7月19日提交的S-1登記説明書(第333-257604號文件))目錄128
10.59+2013年股權激勵計劃修正案(2021年12月9日生效)(參考註冊人於2022年3月21日向美國證券交易委員會提交的截至2021年12月31日的會計年度10-K表格年報附件10.46(文件編號：333-258173))10.60+2013年股權激勵計劃下的股票期權協議(最初通過並於2016年5月12日修訂)(參考S-8表格99.4併入)10.61+2013年股權激勵計劃下的股票期權協議經修訂重述於2019年4月3日(參照註冊人於2021年11月11日提交的註冊人截至2021年9月30日的10-Q表格季度報告(檔號：333-258173)附件10.1)10.62+2021年註冊人股權激勵計劃(參照S-8表格99.6併入)10.63+註冊人2021年股權激勵計劃下的員工股票期權協議(通過引用註冊人截至12月31日的財政年度註冊人年度報告10-K表格10.50併入)2021年(檔號：333-258173)，2022年3月21日向美國證券交易委員會備案)10.64+登記人2021年股權激勵計劃下的非員工董事股票期權協議(通過引用登記人截至2021年12月31日的財政年度10-K表格年報(檔號：333-258173)附件10.51合併而成)，10.65+註冊人2021年股權激勵計劃下的限制性股票授予通知和限制性股票獎勵協議(合併通過參考註冊人2021年3月21日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的財政年度10-K表格年度報告(文件編號：333-258173)附件10.52)10.66+註冊人2021年股權激勵計劃下的限制性股票單位獎勵通知和限制性股票獎勵協議(合併通過參考註冊人截至9月30日的10-Q表格季度報告附件10.12022年(檔號：333-258173)，註冊人於2022年11月8日提交，10.67+註冊人2021年股權激勵計劃下的績效股票單位獎勵通知和績效股票單位獎勵協議表格(通過參考註冊人於2022年11月30日提交的註冊人10-Q表季度報告附件10.2(文件編號：333-258173)合併而成)，10.68+2021年僱員購股計劃(參看S-8表格附件99.7併入)10.69註冊人與其董事及高級職員之間的賠償協議格式(參看S-1表格10.50加入)10.70註冊人與傑富瑞有限責任公司於2022年8月9日簽訂的公開市場銷售協議(參看S-3表格註冊説明書附件1.2(檔號：10.71註冊人和輝瑞公司之間的證券購買協議(通過參考註冊人於2023年7月6日提交給美國證券交易委員會的8-K表格中的附件10.1合併而成)10.72投票協議，日期為6月29日。註冊人和輝瑞公司(註冊人於2023年7月6日向美國證券交易委員會提交的8-K表格的附件10.2作為參考合併而成)21.1*註冊人的子公司清單23.1*德勤律師事務所的同意31.1*首席執行官根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的交易法第13a-14(A)和15d-14(A)規則頒發的證書。31.2*根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的《交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條規定的首席財務幹事證書。32.1#根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條頒發的首席執行幹事證書。32.2#根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350節頒發的首席財務幹事證書。97.1*追回政策目錄129
101.INS*內聯XBRL實例文檔-實例文檔不會出現在交互數據文件中，因為XBRL標籤嵌入在內聯XBRL文檔中。101.SCH*內嵌XBRL分類擴展架構文檔101.CAL*內嵌XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔101.DEF*內嵌XBRL分類擴展定義鏈接庫文檔101.LAB*內嵌XBRL分類擴展標籤鏈接庫文檔101.PRE*內嵌XBRL分類擴展演示鏈接庫文檔104包含頁面交互數據文件(格式為內嵌XBRL，包含在附表101中)_表示本文件中構成機密信息的某些部分已根據S-K規則進行了編輯，項目601(B)(10)#本證書僅為根據《美國法典》第18編第1350條以表格10-K格式提交本年度報告而提供，並不是為了1934年《證券交易法》(經修訂的《證券交易法》)第18條的目的而提交的，也不受該條款的責任，也不應被視為通過引用而併入註冊人根據1933年《證券法》(經修訂)或《交易法》提交的任何文件中，無論是在此日期之前或之後進行的，無論此類文件中的任何一般合併語言如何。目錄表130
根據修訂後的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本10-K表格年度報告(本報告)由經正式授權的以下籤署人代表其簽署。馴鹿生物科學公司。日期：2024年3月11日作者：S/雷切爾·E·豪爾維茨雷切爾·E·豪爾維茨總裁兼首席執行官根據修訂後的1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期簽署。姓名頭銜日期/S/雷切爾·E·豪爾維茨總裁和首席執行官(首席執行官)；董事2024年3月11日雷切爾·E·豪爾維茨/S/傑森·V·奧伯恩首席財務官(首席財務官兼首席會計官)2024年3月11日傑森·V·奧伯恩S/斯科特·布勞恩斯坦董事2024年3月11日斯科特·布勞恩斯坦/S/安德魯·古根希姆董事2024年3月11日安德魯·古根希姆/S/達拉·理查森-蒼鷺董事2024年3月11日達拉·理查森-蒼鷺/S/David董事2024年3月11日David強生/S/娜塔莉R.薩克斯董事2024年3月11日納塔莉·R·薩克斯/S/南希·惠廷董事2024年3月11日/S/鄭然董事2024年冉正總目次131
合併財務報表索引截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度已審計財務報表索引：獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID編號34)F-2合併資產負債表F-3合併經營報表和全面虧損F-4股東權益合併報表F-5現金流量合併報表F-6合併財務報表附註F-7合併財務報表目錄F-1
獨立註冊會計師事務所提交給Cariou Biosciences，Inc.股東和董事會的財務報表意見我們審計了隨附的Cariou Biosciences，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表，截至2023年12月31日的兩個年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，這些財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。意見基礎這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。/S/德勤會計師事務所舊金山，加利福尼亞州2024年3月11日我們自2016年以來一直擔任公司的審計師。目錄：F-2
馴鹿生物科學公司。流動資產：現金和現金等價物$51,162$58,338可出售證券，短期277,665 189,325應收賬款148 202合同資產1,425 2,247其他應收賬款2,286 2 215預付費用和其他流動資產6,155 7,921流動資產338,841 260,248非流動資產股權證券投資7，53 7,698有價證券，長期43,577 69,373財產和設備，淨額18,270 10,678經營租賃，使用權資產22,182 24,230其他資產1,586 1,538總資產$432,209$373,765負債和股東權益流動負債：應付賬款$3,120$1,146應計費用和其他流動負債21,135 16,079經營租賃負債，流動1,200 966遞延收入(關聯方分別為2,487美元和150美元)2,847 9,937流動負債總額28,302 28,128長期負債遞延收入淨額(分別為3,730美元和0)6,102 15,954 MSKCC成功付款負債2,939 1,651經營租賃負債，非流動25,908 26,780遞延税項負債557 657 6808 72,894每股票面價值0.0001美元，分別於2023年12月31日和2022年12月31日授權的3億股；88,448,948股和61,029,184股分別於2023年12月31日和2022年12月31日發行和發行，8 6額外實收資本667,648 499,598累計其他全面收益(虧損)30(1,518)累計虧損(299,285)(197,215)股東權益總額368,401 300,871負債總額和股東權益$432,209$373,765附註是本綜合財務報表的組成部分。目錄F-3
馴鹿生物科學公司。2022年許可和協作收入(包括來自關聯方的2,393美元和0美元)$34,477$13,851運營支出：研發112,075 82,230一般和行政38,461 38,020運營總運營支出150,536 120,250運營虧損(116,059)(106,399)其他收入(支出)：股權證券公允價值變化(6)(133)MSKCC成功付款負債的公允價值變化(1,288)2,429其他收入，淨其他收益淨虧損14,182 7,048扣除所得税準備前淨虧損(101,877)(99,351)所得税準備金193 70淨虧損(102,070)(99,421)其他全面收益(虧損)：可供銷售的有價證券的未實現淨收益(虧損)淨額1,548(1,383)淨全面虧損$(100,522)$(100,804)每股淨虧損，基本和稀釋後每股淨虧損$(1.38)$(1.64)加權平均流通股，基本和稀釋後的73,807,597 60,801,133附註是這些綜合財務報表的組成部分。目錄F-4
馴鹿生物科學公司。及其子公司股東權益合併報表(千單位，股份除外)普通股附加實收資本累計其他綜合收益(虧損)累計虧損股東權益總額餘額--12月31日2021 60,263,158$6$485,748$(135)$(97,794)$387,825根據員工股票計劃發行普通股69,113-638--638行使期權發行普通股696,913-1,497--1,497基於股票的補償費用--11,715--11,715其他全面虧損--(1,383)-(1,383)淨虧損--(99,421)(99,421)餘額--12月31日2022年61,029,184$6$499,598$(1,518)$(197,215)$300,871根據員工股票計劃發行普通股138,454-787--787行使期權發行普通股228,264-793--793在RSU發行普通股78,596-與公開後續發行相關的普通股發行，扣除發售費用22,115,384 2 134,423-134,425與市場發行相關的普通股發行，扣除發售費用168,635-1,007--1,007根據與輝瑞公司的私募發行普通股4,690,431-17,290-17,290-17,290基於股票的補償費用-13,750-13,750其他全面收入-1,548-1,548淨虧損-(102,070)(102,070)餘額--2023年12月31日88,448,948$8$667,648$30$(299,285)$368,401附註是這些合併財務報表的組成部分。目錄F-5
馴鹿生物科學公司。及其子公司截至12月31日的現金流量表合併表(千)，2023年2022年來自經營活動的現金流量：淨虧損$(102,070)$(99,421)調整，以調節淨虧損與經營活動中使用的現金淨值：固定資產折舊和攤銷收益3,525 1,622-許可和協作收入的非現金對價(61)(205)股權證券公允價值變化6 133基於股票的補償費用13,750 11,716 MSKCC成功付款負債公允價值變化1,288(2,429)收購的研究和開發-600有價證券投資折扣的增加，淨額(4,425)(797)非現金租賃費用2,048 2,019經營資產和負債變動：應收賬款54 951合同資產822(759)其他應收賬款(71)3,268預付費用和其他流動資產1,766(975)其他資產(48)(564)應付賬款1,819(2,721)應計費用和其他流動負債5,743 1,953遞延收入，當期和長期(16,943)(4,844)經營租賃負債(637)(403)其他負債-(15)遞延納税負債177(95)經營活動中使用的現金淨額(93,291)(90,966)投資活動的現金流量：有價證券的銷售收益和到期日338,188 252,868有價證券的購買(394,758)(339,063)財產和設備的購買(11,613)(6,454)收購正在進行的研究和開發的付款-(600)淨現金用於投資活動(68,183)(93,249)融資活動的現金流量：公開後續公開發行的收益，扣除發售費用134,423-在輝瑞公司以私募方式發行普通股所得收益17,290-根據員工購股計劃行使股票期權和購買普通股所得收益1,578 2,133與市場發售有關的普通股發行收益扣除發售費用淨額-融資活動提供的現金淨額154,298 2,133現金、現金等價物和限制性現金(7,176)(182,082)現金、現金等價物和限制性現金-期初58,384美元現金、現金等價物和受限現金-期末現金、現金等價物和限制性現金-51,208美元58,384美元現金、現金等價物和限制性現金和限制性現金現金和現金等價物$51,162$58,338限制性現金46 46資產負債表上的現金、現金等價物和限制性現金$51,208$58,384補充現金流量信息：為所得税支付的現金$170$-非現金投資和融資活動的補充附表：購買財產和設備包括在應付賬款和應計支出$692$1,223用來換取新的經營租賃負債的使用權資產$-26,249附註是這些綜合財務報表的組成部分。目錄F-6
馴鹿生物科學公司。業務、組織和流動性業務和組織Cariou Biosciences，Inc.(“公司”或“WE”)是一家臨牀階段集羣化定期間隔短迴文重複序列(“CRISPR”)基因組編輯生物製藥公司，致力於為患有毀滅性疾病的患者開發變革性療法。我們的基因組編輯平臺，包括我們新穎的chRDNA(CRISPR雜交RNA-DNA，或“chRDNA”，發音為“Chardonnay”)技術，使我們能夠進行更精確的基因組編輯，以開發裝甲以提高抗腫瘤活性的細胞療法。我們正在推進來自我們的嵌合抗原受體(“CAR”)T(“CAR-T”)細胞和CAR-自然殺傷(“CAR-NK”)細胞平臺的同種異體或現成細胞療法的流水線，作為患者現成的治療方法。我們於2011年10月成立，是特拉華州的一家公司，總部設在加利福尼亞州伯克利。我們有四家全資子公司：2019年4月在特拉華州註冊成立的鹿角Holdco，LLC；2020年6月在特拉華州註冊的Microbe Holdco，LLC；2020年11月在特拉華州註冊的ArborealHoldco，LLC；以及2021年4月在特拉華州註冊的Biloba Holdco，LLC。我們的全資子公司在我們的股權投資中持有權益，並且沒有經營活動。流動性我們自成立以來出現了運營虧損和運營現金流為負的情況，截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.993億美元。在截至2023年12月31日的一年中，我們發生了1.021億美元的淨虧損，並在經營活動中使用了9330萬美元的現金。我們預計將繼續遭受鉅額虧損，我們實現和維持盈利的能力將取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和商業化，以及我們產生的足夠收入來支持我們的成本結構。我們可能永遠不會實現盈利，除非我們實現盈利，否則我們將需要繼續籌集更多資本。我們的管理層預計，截至2023年12月31日的3.724億美元的現有現金、現金等價物和有價證券，將足以為我們目前的運營計劃提供資金，至少在我們的合併財務報表發佈之日起的未來12個月內。2023年7月和8月，我們在承銷的後續公開發行中發行和出售了22,115,384股普通股，淨收益總額約為1.344億美元，其中包括全面行使承銷商購買2,884,615股普通股的權利。於截至2023年12月31日止年度內，我們根據與Jefferies LLC(“Jefferies”)訂立的公開市場銷售協議SM(“自動櫃員機銷售協議”)出售168,635股普通股，每股平均價為7.32美元，總收益為120萬美元(扣除發售開支後淨額為100萬美元)。2024年2月，我們根據自動櫃員機銷售協議出售了1,594,171股普通股，平均每股價格為7.33美元，總收益為1,170萬美元(扣除發售費用後為1,130萬美元)。2.主要會計政策摘要列報基礎和合並原則綜合財務報表是根據美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，其中包括我們和我們全資子公司的賬目。所有的公司間賬户和交易在合併中被取消。使用估計根據美國公認會計原則編制合併財務報表要求我們的管理層作出估計和假設，以影響資產和負債的報告金額；在我們的合併財務報表日期披露或有資產和負債；以及在適用的報告期內報告的收入、收入和費用。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和假設，包括與收入確認、基於股票的薪酬費用、與研究目錄F-7相關的應計費用
本集團的主要業務包括經營和開發活動、斯隆-凱特琳紀念癌症中心(“MSKCC”)的估值、成功付款負債、經營租賃使用權資產和負債以及所得税。本公司管理層根據過往經驗及他們認為在當時情況下屬合理的各種其他假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。實際結果可能與這些估計大相徑庭。我們作為一個可報告的運營部門經營和管理我們的業務，這是開發同種異體CAR-T和CAR-NK細胞療法流水線的業務。我們的總裁和首席執行官是首席運營決策者，他們在彙總的基礎上審查財務信息，以配置資源和評估財務業績。所有長期資產都保留在美國。信用風險和其他不確定性的集中可能使我們面臨集中信用風險的金融工具包括現金和現金等價物、應收賬款、合同資產、其他應收賬款以及對有價證券和股權證券的投資。我們幾乎所有的現金和現金等價物都存在三家金融機構的賬户中，我們的賬户餘額超過了聯邦保險的限額。我們通過投資高級別工具來緩解風險，限制我們對一個發行人的敞口，我們還監控金融機構和發行人的持續信用狀況。佔我們收入、應收賬款和合同資產10%或更多的被許可方如下：截至12月31日的收入、應收賬款和合同資產2023年2022年2023年2022年被許可人A*16.2%47.5%23.8%被許可人B 71.9%57.4%*36.6%總計71.9%73.6%47.5%60.4%*低於10%我們監測經濟狀況，以確定可能表明是否有任何應收賬款無法收回或合同資產是否應減值的事實或情況。截至2023年12月31日或2022年12月31日，沒有記錄信貸損失或合同資產減值準備。收入確認我們確定協議是否在會計準則編碼(“ASC”)主題606、與客户的合同收入(“ASC 606”)或協議生效日期的其他主題的範圍內。對於被確定在ASC 606範圍內的協議，當被許可人或客户獲得對承諾的商品或服務的控制權(例如，知識產權許可證)時，確認收入。確認的收入金額反映了我們預期有權獲得這些商品和服務的對價。為了實現這一核心原則，我們採用以下五個步驟(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。我們的收入主要來自許可和/或許可和協作協議。這類協議的條款可能包括(I)我們的技術許可，(Ii)研發服務，以及(Iii)與我們參與研究或治理委員會有關的服務或義務。根據這些安排向我們支付的款項通常包括以下一項或多項：不可退還的預付許可費、維護費、里程碑和為實現定義的協作目標和某些臨牀前、臨牀、監管和銷售活動而向我們支付的其他或有付款，以及任何商業化產品的銷售版税。目錄：F-8
我們評估我們與第三方簽訂的合同中的承諾是否被視為不同的履約義務，應單獨核算。我們需要判斷，以確定我們的知識產權許可證是否有別於研發服務或參與研究或治理委員會。如果我們控制的知識產權許可被確定為有別於協議中確定的其他履行義務，我們將在許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時確認分配給許可的收入。對於與其他承諾相結合的許可證，我們利用我們的判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。我們使用輸入法評估每個報告期的進展衡量標準，並在必要時調整績效衡量標準和相關收入確認。我們的某些許可協議包括或有里程碑付款。這種里程碑付款通常在合作者或被許可人達到某些預定的臨牀、監管和/或商業里程碑時支付。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。於每個報告日期，我們會重新評估里程碑是否被視為有可能達到，並使用最有可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果收入很可能不會發生重大逆轉，相關里程碑價值將計入該確定期間的交易價格中。我們的許可和/或協作和許可協議還可能包括與基於銷售的里程碑相關的或有付款。基於銷售的里程碑通常在覆蓋產品的年銷售額達到指定水平時支付。以銷售為基礎的里程碑在相關業績義務完成或銷售發生的較晚時間確認。與監管里程碑等其他應急付款不同，基於銷售的里程碑不包括在合同開始時基於估計的交易價格中，而是在銷售或使用發生時包括在內。我們使用基於銷售的版税例外，因為許可證是與基於銷售的版税相關的主要項目。我們的某些許可協議有兩個履行義務：許可和年度許可續訂的材料權利。此類許可協議要求被許可方支付不可退還的年度許可費(在許可協議中稱為維護費)，這些費用被視為許可續期的重要權利。我們在許可證交付和期限開始時確認收入。許可續期的材料權利的收入在被許可人支付年度許可費和續期開始時確認。根據第三方合同收到的付款在收到或到期時被記錄為遞延收入，並可能要求將收入確認推遲到未來期間，直到我們履行這些合同規定的履行義務。當根據第三方合同到期付款時，我們記錄合同資產，條件是未來業績或其他事件的發生。如果開具發票並且我們的對價權利是無條件的，則應支付給我們的金額被記錄為應收賬款。公允價值計量公允價值被定義為在計量日期在市場參與者之間的有序交易中出售資產或支付轉移負債所應收到的價格。因此，公允價值是以市場為基礎的計量，應根據市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設來確定(附註3)。現金和現金等價物我們認為所有購買的原始到期日在三個月或以下的高流動性投資都是現金等價物。截至2023年12月31日和2022年12月31日，現金和現金等價物包括現金、貨幣市場基金、商業票據證券和美國國庫券。限制性現金我們將限制性現金定義為不能提取或用於一般經營活動的現金和現金等價物。我們的受限現金由一家金融機構的信用證組成，該信用證與我們的一份工人補償保險單有關。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們有不到10萬美元的限制性現金，這些現金記錄在我們合併資產負債表的其他資產中。目錄：F-9
有價證券我們的短期和長期有價證券均可出售，包括美國國庫券、商業票據、美國政府機構債券和公司債券。我們將到期時間超過12個月的證券歸類為合併資產負債表中的長期投資。我們根據幾乎相同資產的報價市場價格或可觀察到的市場投入按估計公允價值記錄，未實現持有收益或虧損在綜合經營報表中的其他全面虧損和全面虧損中記錄。證券的攤銷成本根據溢價攤銷和到期折價的增加進行調整，這兩項都在綜合經營報表中計入利息收入和全面虧損。當債務證券的公允價值下降到低於其攤銷成本基礎時，可歸因於信貸損失的任何部分，在證券出售前預計無法收回的程度，都將在我們的經營報表中確認。當一項債務證券的公允價值因利率變動而跌至其攤銷成本基礎以下時，該等金額計入其他全面虧損，只有當我們在收回其成本基礎之前出售或打算出售該證券時，該等金額才會在我們的經營報表中確認。股權證券投資根據我們的許可協議，我們可能會收到私人或上市公司(“被投資方”)的股權證券作為對價。如果我們確定我們在可變利益實體(“VIE”)或投票模式下對這些被投資人沒有控制權，我們就會確定我們是否有能力通過投票權權益、董事董事會代表或其他業務關係施加重大影響。如果我們得出結論認為我們沒有能力對被投資人施加重大影響，我們將按公允價值對我們的投資進行會計處理，並可能選擇使用計量替代方案對沒有易於確定的公允價值的股權證券進行會計處理。這一計量替代方案允許我們以成本減去減值(如果有的話)來衡量股權投資，加上或減去因同一發行人相同或類似投資的有序交易中可見的價格變化而產生的變化。如果我們確定我們在投票或VIE模式下確實控制了這些公司，我們就會將它們合併到我們的合併財務報表中。截至2023年12月31日和2022年12月31日，對股權證券的長期投資主要包括我們對私人公司關聯方優先股的投資(注7)。我們得出的結論是，我們持有的私人公司優先股實質上不是普通股，由於這些證券沒有容易確定的公允價值，我們使用計量替代方法來核算我們對私人公司優先股的投資。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們沒有確認與這項投資相關的任何減值損失。財產和設備財產和設備按累計折舊和攤銷後的成本入賬。財產和設備在資產的估計使用年限內使用直線折舊。電腦設備3年傢俱及辦公設備5年實驗室設備5年租賃改進在資產報廢或出售時，若剩餘租賃期或預計使用年限較短，則成本及相關累計折舊及攤銷將從資產負債表中剔除，由此產生的損益計入經營報表。修理費和維護費在發生時計入。長期資產減值我們評估長期資產的賬面價值，只要發生事件或情況變化表明資產可能無法收回。當資產使用預期產生的估計未來現金流量，且其最終處置少於資產的賬面金額時，確認減值損失。到目前為止，還沒有這樣的減值損失。F-10目錄
根據財務會計準則委員會(“FASB”)會計準則更新(“ASU”)第2016-02號租賃(主題842)及其相關修訂，吾等於開始時決定一項安排是否為租賃。此外，吾等決定租賃在租賃開始日是否符合融資租賃或經營租賃的分類標準，並考慮以下因素：(I)租賃在租賃期限結束時將標的資產的所有權轉讓給承租人；(Ii)租賃授予承租人購買承租人合理確定將行使的標的資產的選擇權；(Iii)租賃期限是標的資產剩餘經濟壽命的主要部分；(Iv)承租人所擔保的租賃付款與剩餘價值之和的現值實質上等於或超過標的資產的全部公允價值；及(V)標的資產具有專門性，預期於租賃期屆滿時除出租人外並無其他用途。截至2023年12月31日，我們的租賃包括房地產經營租賃，我們沒有任何融資租賃。經營租賃包括經營租賃使用權資產、經營租賃負債流動負債和經營租賃負債非流動資產。使用權資產代表我們在租賃期內使用相關資產的權利，租賃負債代表我們支付租賃產生的租賃款項的義務。經營租賃使用權資產及負債於租賃開始日按租賃期內租賃付款的現值確認。我們將根據對信用評級與我們類似的公司債券收益率的分析來確定增量借款利率。我們增量借款利率的確定需要管理層的判斷，包括制定綜合信用評級和債務成本，因為我們目前沒有任何債務。我們認為，根據事實和情況，在確定增量借款利率時使用的估計是合理的。對相同的事實和情況應用不同的判斷可能會產生不同的增量借款利率。經營租賃使用權資產還包括對預付款和應計租賃付款的調整，不包括租賃獎勵。使用權資產和租賃負債可能包括延長或終止租賃的選擇權，前提是我們有理由確定我們將行使該等選擇權。固定和可確定的租賃付款在預期租賃期限內按直線法攤銷為租金和租賃費用。可變租賃成本取決於使用率、費率或指數，包括公共區域維護費，在發生時計入費用。包括租賃和非租賃組成部分的租賃協議作為單一租賃組成部分入賬。不可撤銷期限少於12個月的租賃協議不會記錄在我們的資產負債表上。MSKCC Success Payments責任根據我們於2020年11月13日與MSKCC簽訂的獨家許可協議(附註4)的條款，如果我們的股票價格基於我們普通股的公平市場價值與5美元的比較，增加了一定的倍數，我們有義務支付Success付款和控制權變更付款。在指定的時間段內，根據未來的任何股票拆分調整後的每股1914歐元。相關時間段從第一階段臨牀試驗中第一個患者服用我們的第一個CLL-1候選產品(CB-012)開始，到FDA批准我們的生物製品許可證申請(“BLA”)三週年或第一個患者在第一階段臨牀試驗中給第一個患者服用我們的第一個CLL-1候選產品之日起10年結束。成功付款責任在ASC 815衍生工具和套期保值項下入賬。Success Payments負債的性質是MSKCC獨家許可證的或有對價，因此，它在成立時按估計公允價值計入研究和開發費用。成功付款負債於其後每個資產負債表日按公允價值重新計量，而成功付款負債的公允價值變動計入綜合經營報表及全面虧損的其他收益(開支)。為了確定MSKCC Success Payments負債的估計公允價值，我們使用了蒙特卡洛模擬方法，該方法基於幾個關鍵變量對股票價格的未來變動進行建模。該模型在確定MSKCC Success Payments負債在每個資產負債表日的估計公允價值時需要大量的估計和假設。成功支付負債的估計公允價值計入了以下變量：成功支付的估計期限、普通股的公允價值、預期波動率、無風險利率以及可能觸發支付的估值計量日期的估計數量和時間。 用於計算MSKCC成功付款負債公允價值的假設受到大量判斷的影響，包括使用有關與我們類似的上市公司股票歷史波動性的現有信息估計的預期波動性、估計期限和估計目錄F-11
估值計量日期的數量和時間。有幾個估值計量日期可能觸發MSKCC協議下的付款，並在我們對MSKCC Success Payments負債的估值中考慮(附註4)。應計研究與開發費用研究與開發費用計入已發生費用。研究和開發費用包括某些工資單和人員；實驗室用品；諮詢；製造；外部臨牀；以及分配的管理費用，包括租金、設備折舊和水電費。我們記錄由第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債。我們根據已提供但尚未開具發票的服務的估計金額來記錄研發活動的估計成本，並將這些成本計入合併資產負債表的應計負債中，並計入綜合經營表和綜合虧損表中的研發費用。我們根據已完成工作估計數和第三方服務協議等因素應計這些費用。如果我們不確定已經開始發生的成本，或者如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本，實際費用可能與我們的估計不同。到目前為止，我們沒有遇到應計成本和實際成本之間的任何重大差異。我們向為我們的候選產品生產材料的合同製造組織(“CMO”)以及進行和管理我們臨牀試驗的臨牀研究組織(“CRO”)和臨牀試驗站點支付與臨牀試驗相關的款項。這些合同的財務條款有待談判，這些條款因合同而異，可能導致與提供材料或服務的期限不符的付款。一般來説，這些協議規定了按固定費用、單價或按時間和材料執行的工作範圍。如果我們為將用於或提供給未來研發活動的商品或服務預付款，付款將被推遲，並作為預付費用資本化，並在收到貨物或提供相關服務時確認為費用。根據預期實現的時間，對這些付款進行當前或長期分類評估。收購正在進行的研發資產我們根據收購資產的成本計量和確認收購的正在進行的研發資產，包括許可證、技術訣竅、專利和交易費，並根據相對公允價值方法將對價分配給項目。商譽不在資產收購中確認。如果收購的正在進行的技術被確定為未來沒有替代用途，成本將在收購之日計入研發費用。專利成本我們為專利和專利申請的提交、起訴和維護而產生的專利成本，包括我們從第三方授權的某些專利和專利申請。我們在綜合經營報表和全面虧損中將這些成本歸類為一般費用和行政費用。此外，我們有權從第三方獲得某些專利和專利申請的部分申請、起訴和維護費用的報銷。我們在產生相關費用時應計這些報銷，我們將此類報銷歸類為一般和行政費用的減少。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們產生的專利總成本分別為430萬美元和730萬美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們分別記錄了150萬美元和350萬美元的專利成本報銷，作為一般和行政費用的貸項。股票薪酬支出股票薪酬支出與員工獎勵相關的股票薪酬支出在授予日以獎勵的公允價值為基礎進行計量。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定期權授予日的公允價值。限制性股票單位(“RSU”)和基於業績的RSU(“PSU”)獎勵的公允價值是根據授予的單位數量和我們普通股截至授予日的收盤價確定的。最終預期歸屬的裁決的公允價值在必要的裁決服務期(通常是歸屬期間)內以直線方式確認為費用，並根據沒收發生期間的歸屬前沒收進行調整。目錄：F-12
我們使用布萊克-斯科爾斯估值模型作為根據我們的2021年員工股票購買計劃(ESPP)確定股票期權和股票購買的估計公允價值的方法，並假設：普通股的公允市值-在我們的首次公開募股(IPO)之前，我們的普通股的公允市值是由我們的董事會在管理層和外部估值專家的協助下確定的。我們估計普通股公允市場價值的方法與美國註冊會計師協會執業援助，作為補償發行的私人持有公司股權證券的估值中概述的方法是一致的。首次公開招股後，我們普通股的公平市值是基於其在納斯達克的收盤價，該價格在股票期權授予日公佈。預期期限-預期期限代表我們的股票獎勵預期未償還的期間，並使用簡化方法確定。根據我們的ESPP，我們購買股票的預期期限是發行期。預期波動率-預期波動率是根據可比上市實體普通股在與股票期權授予的預期期限相等的期間內的平均歷史波動率估計的，因為我們的普通股沒有足夠的交易歷史。可比較的公司是根據它們的規模、生命週期中的階段或專業領域來選擇的。我們將繼續將這一過程應用於股票期權和ESPP股票購買，直到獲得關於我們股票價格波動的足夠歷史信息。預期股息-預期股息為零，因為我們從未為普通股支付過股息，也沒有在可預見的未來支付股息的計劃。無風險利率-無風險利率是基於授予時有效的美國財政部零息，期限與預期獎勵期限相對應。所得税我們使用資產負債法來核算所得税。我們確認遞延税項資產和負債為已列入合併財務報表或納税申報表的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據綜合財務報表與資產及負債的税基之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則會提供估值減值準備。當税務狀況在審計期間更有可能持續時，與不確定的税收狀況相關的税收優惠被確認。與未確認的税收優惠有關的利息和罰款包括在所得税撥備中。其他收入，淨額我們在經營報表和全面虧損報表中確認從不被視為正常業務過程中的其他收入來源獲得的費用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們分別從短期和長期有價證券中確認了1530萬美元和460萬美元的利息收入。綜合損失綜合損失由淨虧損和其他綜合收益(損失)組成。其他綜合收益(虧損)包括可供出售的有價證券的未實現收益和虧損。每股淨虧損每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，不考慮潛在的稀釋證券。每股攤薄淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數加上當期潛在攤薄證券的攤薄效應之和。潛在的稀釋證券包括普通股期權、已發行的RSU和未償還的股票。在列報的所有期間，每股攤薄淨虧損與每股基本淨虧損相同，因為計入潛在普通股的效果是反攤薄的。F-13目錄
最近的會計公告不時，新的會計公告由財務會計準則委員會或其他準則制定機構發佈，並由我們自指定的生效日期起採用。2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，金融工具-信貸損失：金融工具信貸損失的衡量(主題326)。本會計準則就大多數金融資產和某些其他工具的信貸損失的計量提供指導，這些資產和工具不是通過淨收入以公允價值計量的。ASU 2016-13年度用反映預期信貸損失的方法取代了現行的已發生損失減值方法，並需要考慮更廣泛的合理和可支持的信息來解釋信貸損失估計。本ASU將採用修改後的追溯方法，並在2022年12月15日之後開始的財政年度和這些財政年度內的過渡期有效。允許所有實體在2018年12月15日之後的財政年度以及其中的過渡期提前採用。我們於2023年1月1日採用了ASU 2016-13。亞利桑那州2016-13年度對我們的財務報表和相關披露的影響並不重大。新的會計公告尚未通過2023年10月，財務會計準則委員會發布了ASU 2023-06，披露改進：編撰修正案，以迴應美國證券交易委員會的披露更新和簡化倡議。本ASU將ASC中的要求與取消由美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)宣佈的法規S-X和法規S-K中規定的某些披露要求保持一致。ASC中每個修改的主題的生效日期為美國證券交易委員會從S-X法規或S-K法規中取消相關披露要求的生效日期，或如果美國證券交易委員會在該日期前尚未取消相關披露要求，則為2027年6月30日。禁止提前領養。我們目前正在評估採用這一標準的影響。2023年11月，FASB發佈了ASU 2023-07，分部報告(主題280)：對可報告分部披露的改進。本ASU要求公共實體在中期和年度基礎上披露有關其可報告分部的重大支出和其他分部項目的信息。具有單一可報告分部的公共實體必須在中期和年度基礎上應用ASU 2023-07中的披露要求，以及ASC 280中的所有現有分部披露和核對要求。ASU 2023-07在2023年12月15日之後的財年和2024年12月15日之後的財年內的過渡期內有效，並允許提前採用。我們目前正在評估採用這一標準的影響。2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09，所得税(主題740)：改進所得税披露。這個ASU要求公共實體每年在税率對賬中披露具體類別，並披露按司法管轄區分列的已繳納所得税。ASU 2023-09在2024年12月15日之後的財年生效，允許提前採用。我們目前正在評估採用這一標準的影響。新興成長型公司和較小的報告公司地位我們是一家新興成長型公司，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS”法案)所定義的那樣。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私營公司具有不同的生效日期，直到我們(A)不再是一家新興成長型公司或(B)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司的財務報表進行比較。我們預計，在我們仍是一家新興成長型公司期間，延長的過渡期將用於任何其他新的或修訂的會計準則。我們很早就採用了某些會計準則，因為《就業法案》並沒有阻止新興成長型公司在會計準則允許的範圍內，早於該準則適用於私營公司的時間採用新的或修訂的會計準則。我們也是一家“規模較小的報告公司”。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇只提供兩個最多的目錄F-14
在我們的Form 10-K年度報告中，最近幾個會計年度經審計的綜合財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。3.金融工具的公允價值計量和公允價值《公允價值計量權威指引》確立了公允價值計量披露的三級公允價值等級如下：第1級--相同資產或負債在活躍市場的報價。第2級--第1級價格以外的可觀察投入，例如類似資產或負債的報價、不活躍市場的報價，或資產或負債基本上整個期限內可觀測到或可被可觀測市場數據證實的其他投入。第三級-市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入，並且對資產或負債的公允價值具有重大意義。按公允價值計量的資產和負債按對公允價值計量重要的最低投入水平進行整體分類。我們對某一特定投入對整個公允價值計量的重要性的評估要求我們的管理層作出判斷，並考慮資產或負債的具體因素。我們的金融工具包括1級、2級和3級金融工具。我們通常將我們的有價證券分類為1級或2級。當使用在不太活躍的市場交易的相同證券的可觀察市場價格時，工具被歸類為2級。當無法獲得相同證券的可觀察市場價格時，此類工具使用基準曲線、同類證券的基準、行業分組、矩陣定價和估值模型進行定價。這些估值模型是定價提供商或經紀商專有的，包含了許多信息，包括按大致優先順序排列的信息：基準收益率、報告的交易、經紀商/交易商報價、發行人價差、雙邊市場、基準證券、出價、報價和包括市場研究出版物在內的參考數據。對於某些安全類型，可能會使用其他輸入，或者某些標準輸入可能不適用。評估員可以根據市場情況在任何一天對任何證券的投入進行不同的優先排序，並不是列出的所有投入都可用於任何給定一天的每種證券估值的評估過程。觀察估值投入的能力的變化可能會導致公允價值層次結構中某些證券的水平重新分類。我們確認在導致轉移的實際事件或環境變化發生期間，流入和流出公允價值層次內的水平的轉移。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，沒有發生過此類轉移。一級金融工具包括貨幣市場基金投資和美國國庫券。二級金融工具包括商業票據、公司債務證券和美國政府機構債券。如果金融資產和負債的公允價值是使用定價模型、貼現現金流方法或類似技術確定的，並且至少有一個重要的模型假設或投入是不可觀察的，則被視為3級。3級金融工具包括MSKCC Success Payments責任。目錄：F-15
下表列出了我們在公允價值體系內按公允價值逐級循環計量的金融工具(以千為單位)：截至12月31日的公允價值計量，2023年1級2級3級總資產：美國國庫券(23,527美元包括現金和現金等價物)$262,439$-$-商業票據(9,759美元包括現金和現金等價物)40,373-40,373-美國政府機構債券40,185-40,185-貨幣市場基金投資(包括現金和現金等價物)17,876 17,876-公司債務證券11,531-11,531-資產公允價值總額$372,404$280,315$92,089美元-負債：MSKCC成功付款負債$2,939$-$-$2,939負債公允價值總額$2,939$-$-$2,939截至12月31日的公允價值計量，2022年1級2級3級總資產：商業票據(26,669美元包括在現金和現金等價物中)96,899美元-96,899美元-美國國庫券91,966 91,966--美國政府機構債券(3,976美元包括現金和現金等價物)63,659-63,659-公司債務證券36,819-36,819-貨幣市場基金投資(包括現金和現金等價物)27,693 27,693--資產公允價值總額$317,036$119,659美元197,377美元-負債：MSKCC成功付款負債$負債公允價值總額$1,651$-$-$1,651目錄F-16
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，按主要證券類型分列的現金等價物和可供出售可交易證券的公允價值和攤餘成本如下表(以千為單位)：截至12月31日，2023年攤銷成本基礎未實現收益未實現損失估計公允價值美國國庫券(23,527美元包括現金和現金等價物)$262,328$331$(220)$262,439商業票據(包括現金等價物)40,386-(13)40,373美國政府機構債券40,295 1(111)40,185貨幣市場基金投資(包括現金等價物)17,876--17,876公司債務證券11,489 50(8)11,531現金等價物和可交易證券總額$372,374$(352)$372,404分類為：現金和現金等價物$51,162截至12月31日的短期277,665份有價證券，長期43,577份現金等價物和有價證券總額372,404美元，2022年攤餘成本法未實現收益未實現損失估計公允價值商業票據(26,669美元包括在現金等價物中)97,024 6(131)96,899美國國庫券92,9101(945)91,966美國政府機構債券(3,976包括在現金和現金等價物中)63,926 25(292)63,659公司債務證券37,002-(183)36,819貨幣市場基金投資(包括在現金等價物中)$27,693美元-27,693美元總現金等價物和可交易證券$318,555$32$(1,551)$317,036分類為：現金等價物$58,338短期189,325可出售證券、長期69,373總現金等價物和可出售證券317,036美元在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們審查了我們的減值可出售證券，得出的結論是公允價值的下降與信貸損失無關，是可以收回的。因此，沒有記錄信貸損失準備金，而是將未實現損失報告為累計其他綜合損失的一個組成部分。目錄：F-17
下表列出了按合同到期日劃分的可供出售證券的公允價值(以千為單位)：2023年12月31日不到一年內到期的277,665美元一至五年內到期的合計為321,242美元下表彙總了我們的3級金融負債的公允價值變化(以千為單位)：MSKCC Success於2021年12月31日的付款負債餘額$4,080美元公允價值變動(2,429)2022年12月31日的餘額$1,651公允價值變動1,288餘額，2023$2,939我們對MSKCC Success Payments的負債按公允價值列賬，在支付Success Payments負債或到期之前，變更被確認為支出或收入作為其他收入(費用)的一部分(注4)。下表總結了評估MSKCC Success Payments負債時使用的主要假設：截至2023年12月31日，2022年普通股公允價值$5.73$6.28無風險利率3.88%3.88%預期波動率79%79%實現初始股價倍數的可能性(1)5.2%至18.1%3.0%至10.6%預期期限(年)3.7%至5.24.6%至6.0%(1)如果我們的普通股公允價值根據普通股的公允市值與每股5.1914美元的比較增加了一定的價值倍數，MSKCC有權獲得某些成功付款，在特定時間段內，根據未來任何股票拆分(“初始股價”)進行調整(附註4)。預期波動率的計算是使用與預期期限假設以及我們股票的歷史和隱含波動率相匹配的一段時間內類似上市公司股票的歷史波動率的現有信息的組合來估計的。無風險利率、預期波動率和預期期限假設取決於我們針對CB-012候選產品利用根據與MSKCC於2020年11月13日簽訂的獨家許可協議(“MSKCC協議”)獲得許可的專有技術、生物材料和知識產權的Amplify第一階段臨牀試驗的啟動情況，以及該候選產品獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批准上市的估計時間。此外，我們在計算MSKCC Success Payments負債時計入了估值計量日期的估計數目和時間。4.重要協議加州大學和維也納大學的校董會我們於2013年4月16日與加州大學和維也納大學的校董們簽訂了一份獨家許可協議(經修訂後的《加州大學/維也納協議》)，根據該協議，加州大學/維也納分校授予我們在所有領域的獨家全球許可，並有權對F-18基礎目錄進行再許可
CRISPR-CAS9專利家族由維也納加州大學和Emmanuelle Charpentier博士(CVC IP)共同擁有。查彭蒂埃博士沒有直接或間接地授予我們任何權利。UC/維也納協議持續到CVC IP內最後到期的專利或最後放棄的專利申請為止；但是，如果發生某些事件，UC/維也納可以終止UC/維也納協議，並且我們可以在書面通知後自行決定終止UC/維也納協議。如果沒有專利期調整(PTA)或專利期延長(PTE)，CVC IP將於2033年到期。UC/維也納協議包括我們必須達到的某些盡職調查里程碑。對於CVC IP涵蓋的我們銷售的產品和服務，我們將按淨銷售額的低至中個位數百分比支付版税，但須支付最低年度版税。在我們銷售產品之前，我們欠加州大學/維也納分校每年的許可證維護費。我們可能欠UC/維也納大學高達340萬美元的某些人類治療和診斷領域的監管和臨牀里程碑付款，這些付款由CVC IP涵蓋並由我們、附屬公司或分被許可人開發。此外，除某些例外情況外，我們向UC/維也納支付從CVC IP再許可中獲得的指定百分比的再許可收入，包括現金和股權。如果我們將我們擁有或控制的知識產權包括在CVC IP的再許可中，我們將向UC/維也納支付根據該再許可收到的分許可收入的較低的兩位數百分比。如果我們不將我們擁有或控制的知識產權包括在CVC IP的從屬許可中，我們將向UC/維也納支付根據從屬許可收到的從屬許可收入的50%。迄今為止，我們已在人類治療、林業、農業、研究試劑、轉基因動物、某些牲畜靶標、內部研究、生物生產、細胞線和微生物應用(包括CVC IP以及我們擁有或控制的其他Cas9知識產權)等多個領域達成了超過25項再許可協議。我們有責任向UC支付CVC IP的訴訟和維護費。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，我們分別產生了160萬美元和110萬美元，用於我們欠UC的與再許可收入相關的付款，我們在綜合運營報表和全面虧損中將研發費用記錄在研發費用中。在截至2023年和2022年12月31日的年度內，我們分別向UC償還了230萬美元和540萬美元的CVC IP的起訴和維護費用，這些費用在我們的綜合運營報表和全面虧損中記錄了一般和行政費用。2016年12月15日，我們就與CVC知識產權有關的轉讓、許可及共同所有權和發明管理協議(“IMA”)達成了一項協議。根據IMA，CRISPR Treateutics AG(“CRISPR”)向我們報銷我們向UC支付的CVC IP專利訴訟和維護費用的50%。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，CRISPR分別償還了110萬美元和270萬美元，我們在綜合經營報表和全面虧損中將其記為一般和行政費用的減少。紀念斯隆-凱特琳癌症中心於2020年11月13日簽署了MSKCC協議，根據協議，我們獨家許可了與靶向C型凝集素樣分子-1(“CLL-1”；也稱為CD371)的全人單鏈可變片段相關的技術訣竅、生物材料和專利家族，用於T細胞、NK細胞和基因組編輯的誘導多能幹細胞(“IPSC”)，用於同種異體CLL-1靶向細胞治療(目前在我們的CB-012候選產品中使用)。我們向MSKCC支付了50萬美元的現金和210萬美元的股票。對於每個許可的CLL-1產品，我們可能需要支付總計1.12億美元的潛在臨牀、監管和商業里程碑付款。此外，如果我們、我們的附屬公司或分被許可人獲得許可CLL-1產品的監管批准，我們將為我們、我們的附屬公司和我們的分被許可人的淨銷售額支付低至中個位數的版税。我們從MSKCC獲得的許可證包括通過多個級別進行再許可的權利，我們將欠MSKCC一定比例的預付現金或從我們的再被許可人那裏獲得的股權。隨着我們的許可候選CLL-1產品進入開發階段，欠款百分比會降低，如果臨牀試驗尚未開始，則從較低的兩位數百分比開始，如果我們的許可候選CLL-1產品處於較晚的臨牀試驗階段，則減少到中位數百分比。我們還負責支付一定比例的許可專利費用。MSKCC協議包括我們必須在指定日期前達到的某些盡職調查里程碑，在支付額外費用後，這些里程碑可能會延長。如果我們的普通股公允價值根據我們普通股的公允市值與指定時間段內任何未來股票拆分(“初始股價”)調整後的每股5.1914美元進行比較，則MSKCC有權獲得某些成功付款。根據MSKCC協議，作為一家上市公司，我們的普通股公允價值由任何給定的45天成交量加權平均交易價格決定。根據我們的選擇，Success向MSKCC支付的款項可以是現金或普通股。相關時間段從第一個患者在第一階段臨牀試驗中服用第一個獲得許可的CLL-1候選產品(CB-012)開始，到我們、我們的附屬公司或分被許可人的目錄F-19批准後三週年較早的那個日期結束
生物製劑許可證申請(“BLA”)，或自第一個患者在第一階段臨牀試驗中被給予許可的CLL-1候選產品之日起10年內。獎金總額不超過3,500萬美元。此外，如果我們在指定的時間段內發生控制權變更，我們可能需要支付控制權變更付款，這取決於控制權變更導致我們的股價上漲，以及我們已經向MSKCC支付了多大程度的成功付款。在任何情況下，成功付款和欠MSKCC的控制權變更付款的總和將不會超過3500萬美元。下表彙總了MSKCC成功付款的金額：初始股價的倍數導致成功付款5倍10倍15倍MSKCC成功付款(以百萬為單位)$10.0$10.0$15.0我們可以在提前90個日曆日向MSKCC發出書面通知後終止MSKCC協議。如果發生未治癒的重大違約、破產或犯罪活動，MSKCC可能會終止MSKCC協議。如果MSKCC在某些情況下嚴重違反了MSKCC協議(例如，在我們的領域向第三方授予許可)，則在此類未治癒的違規行為發生期間，MSKCC將無權收到任何成功付款或任何控制權變更付款。截至2023年、2023年和2022年12月31日，對MSKCC的總成功付款債務的估計公允價值分別為290萬美元和170萬美元，這些債務已計入我們綜合資產負債表的長期負債中。Intellia Treateutics，Inc.於2014年7月16日，我們與Intellia，LLC簽訂了一份許可協議(經修訂，稱為“Intellia許可協議”)，Intellia治療公司(“Intellia”)是該協議的繼承者。根據Intellia許可協議，我們向Intellia授予了獨家全球許可，並有權對特定CRISPR-Cas9技術進行再許可，用於確定的人類治療領域。Intellia向我們授予了其CRISPR-Cas9技術的獨家全球許可，並有權對其特定的CRISPR-Cas9技術進行再許可，涉及人類治療學定義領域以外的所有領域。根據Intellia許可協議，每一方都要承擔另一方起訴和維護許可知識產權的30%的費用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年中，我們確認了不到10萬美元的可報銷專利訴訟和維護費用，這些費用在我們的綜合運營報表和全面虧損中記錄為一般和行政費用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年中，Intellia分別報銷了40萬美元和80萬美元(包括向UC支付的CVC IP的部分專利訴訟和維護成本的報銷)，這些費用在我們的綜合運營報表和全面虧損中記錄為一般和行政費用的減少。Intellia許可協議的有效期為許可專利和專利申請的有效期；但是，如果發生某些事件，任何一方都可以終止協議。2021年6月16日，我們與英特爾簽訂了回租協議(《回租協議》)。根據回租協議，為了換取Intellia授予我們與CRISPR-Cas9相關的某些知識產權的獨家許可，包括Cas9 chRDNA，僅用於我們的CB-010候選產品的製造，我們向Intellia支付了100萬美元的預付現金，並將支付高達2300萬美元用於未來潛在的監管和銷售里程碑。此外，在與CRISPR-Cas9相關的知識產權內的最後一項專利到期、放棄或失效之前，我們將根據我們、我們的附屬公司和分被許可人對我們的CB-010候選產品的淨銷售額向Intellia支付低至中個位數的版税，包括與Cas9 chRDNA相關的專利(即2036年，不含PTA或PTE)。Pioneer Hi-Bred International，Inc.(現為Corteva Agriscience)2015年7月13日，我們與Pioneer Hi-Bred International，Inc.(“Pioneer”)(現為Corteva Agriscience)(當時為杜邦公司(“DuPont”))簽訂了經修訂並重新簽署的合作與許可協議(經修訂，“先鋒協議”)。根據先鋒協議的條款，我們和先鋒交叉許可CRISPR的知識產權組合。先鋒向我們授予了其在研究工具領域的CRISPR知識產權的全球獨家許可，以及在人類和動物療法、工業生物技術、某些農業領域和其他領域的此類知識產權的非獨家全球許可；我們授予了目錄F-20
開拓者擁有CRISPR知識產權的全球獨家許可和再許可的權利，包括CVC IP，在與特定行作物相關的特定農業領域，以及在其他農業應用、工業生物技術、營養和健康和其他領域的知識產權的非獨家全球許可。先鋒協議將一直持續到許可知識產權內的最後一項專利或專利申請到期、被放棄或無效；但是，前提是雙方可以經雙方同意終止先鋒協議，或者如果未違反協議的一方因違約而受到重大不利影響，另一方違反付款義務、破產或未能維護或擁有許可知識產權，則任何一方都可以單方面終止先鋒協議。我們有義務為我們在研究工具領域的產品銷售以及該領域的某些分許可收入向Pioneer支付較低的個位數百分比的版税。如果符合與特定行作物相關的某些監管和商業里程碑，我們有資格獲得先鋒公司的里程碑式付款，總額最高可達2240萬美元，並有資格獲得特定農產品銷售的低個位數百分比特許權使用費和該領域的某些再許可收入。最初，先鋒公司擁有合作開發的專利和專利申請，包括chRDNA專利系列，並授予我們研究工具和治療領域這些專利和專利申請的獨家許可。2020年12月，我們和先鋒公司簽訂了一項先鋒協議修正案，根據該協議，先鋒公司將在研究合作下開發的chRDNA專利系列轉讓給我們，我們向先鋒公司預付了50萬美元。我們根據收入確認指引考慮了向先鋒支付的款項，並將其計入綜合運營報表中許可和協作收入的減少和全面虧損。除了預付款外，我們現在有義務支付chRDNA專利系列的所有專利訴訟和維護費用；chRDNA專利系列涵蓋的由我們、我們的附屬公司或被許可人開發的治療產品的最高280萬美元的監管里程碑付款；chRDNA專利系列涵蓋的我們、我們的附屬公司或被許可人銷售的總共四種治療產品的銷售里程碑高達2000萬美元；以及2020年12月後我們從許可chRDNA專利系列獲得的許可收入的低個位數百分比。在截至2023年12月31日的年度內，我們不承擔支付先鋒公司許可收入的責任。在截至2022年12月31日的一年中，我們產生了10萬美元，用於我們欠先鋒公司的與許可收入相關的付款，我們在綜合運營報表和全面虧損中將其記為研發費用。AbbVie製造管理無限公司2021年2月9日，我們與AbbVie製造管理無限公司(“AbbVie”)簽訂了合作和許可協議(經修訂，“AbbVie協議”)。根據AbbVie協議，AbbVie選擇了一個目標，或者對於雙CAR-T細胞產品，選擇了兩個目標(每個選擇一個“程序槽”)來開發協作CAR-T細胞產品(和相應的許可產品)。根據AbbVie協議的條款，我們在合作下進行了一些臨牀前研究和開發活動。AbbVie向我們報銷了所有此類活動，包括按指定費率報銷員工花費的時間。2023年9月26日，我們收到AbbVie的通知，AbbVie選擇終止AbbVie協議。經與AbbVie共同同意，AbbVie協議的終止於2023年10月25日生效。根據AbbVie協議，我們收到的與前兩個計劃時段相關的交易價格包括3,000萬美元的預付、不可退還和不可計入的現金付款，以及與我們在合作項下的臨牀前研究、開發和製造活動的表現以及開發和監管里程碑付款相關的估計可變對價。如果我們評估確認的累計收入很可能在未來期間發生重大逆轉，我們將限制估計可變考慮因素。交易價格在每個報告期結束時和情況發生變化時重新評估。我們確定，我們向AbbVie授予的許可證以及我們對聯合治理委員會的參與不能與臨牀前的研究、開發和製造活動區分開來，因此被合併為一項績效義務。我們在每個報告期採用基於成本的估計輸入法，根據進度計量確認收入。在收到終止通知後，我們停止了根據AbbVie協議提供的臨牀前研究和開發服務，並確定我們對AbbVie的履行義務於2023年9月30日基本完成。因此，在截至2023年12月31日的年度內，3,000萬美元預付現金的剩餘2,080萬美元遞延收入在履行履約義務時確認。F-21目錄
截至2023年12月31日，我們的合併資產負債表中沒有與預付現金支付相關的長期或短期遞延收入。截至2022年12月31日，我們有940萬美元的短期遞延收入和1330萬美元的長期遞延收入，這些收入與我們綜合資產負債表中的預付現金支付有關。在截至2023年12月31日的年度內，我們確認了與AbbVie協議相關的2,480萬美元的許可和協作收入，其中2,270萬美元已計入期初的遞延收入。在截至2022年12月31日的一年中，我們確認了與AbbVie協議相關的800萬美元的許可和協作收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的合併資產負債表中沒有應收賬款記錄。截至2023年12月31日，我們的合併資產負債表中沒有合同資產。截至2022年12月31日，我們的合併資產負債表中有90萬美元的合同資產。5.收入收入分類我們根據被許可方和合作夥伴的研發活動地點，按地理市場分類收入。下表為截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度按地理位置劃分的收入摘要(以千計)：截至2023年12月31日止年度美國$32,770$13,303世界其他地區1,707 548美元合共34,477美元13,851美元在截至2023年12月31日止年度內，我們確認與在某個時間點履行的履約義務有關的收入840萬美元，並確認與隨時間履行的履約義務有關的收入2,610萬美元，其中包括與AbbVie協議相關的2,480萬美元許可和協作收入，其中2,270萬美元已計入截至期初的遞延收入。在截至2022年12月31日的年度內，我們確認了590萬美元與在某個時間點履行的績效義務相關的收入，我們確認了800萬美元與隨着時間推移履行的績效義務相關的收入。應收賬款合同餘額涉及我們對已完成(或部分已完成)的履約義務的對價權利，我們對此有無條件的對價權利。我們的應收賬款餘額是指截至報告期結束時，我們向被許可人開出的發票未付的金額。合同資產是我們授予被許可人的許可的對價權利，當權利的條件不是時間流逝時。我們的合同資產餘額是指與AbbVie協議相關的可報銷研究費用，以及截至報告期結束時未開具賬單的我們其他許可協議的特許權使用費和里程碑付款。合同負債包括遞延收入，與我們在履行相關履約義務之前向被許可方開具發票的金額或從被許可方收到的預付款有關。截至2023年12月31日，我們的遞延收入餘額主要來自我們收到的與我們對輝瑞公司(以下簡稱輝瑞)的業績義務有關的預付款。截至2022年12月31日，我們的遞延收入餘額主要來自根據現已終止的AbbVie協議收到的與我們的業績義務相關的預付款。剩餘的遞延收入與根據許可協議收到的預付款有關，其中還包括不可退還的年度許可費，該費用作為許可續期的重要權利入賬，並在被許可人支付年度許可費和續期開始時確認。F-22目錄
下表顯示了截至2023年12月31日的合同資產和負債的變化(以千為單位)：截至2022年12月31日的餘額增加扣除截至2023年12月31日的餘額應收賬款$202$10,819$(10,873)$148合同資產：未開賬單的應收賬款$2,247$6,006$(6,828)$1,425合同負債：遞延收入，當前和長期的$25,891$12,981美元(29,923)美元，未開單的應收賬款在截至2023年12月31日的年度內減少，主要是由於AbbVie協議下的未開單研究成本的減少。在截至2023年12月31日的一年中，遞延收入下降，這主要是由於確認了與AbbVie終止AbbVie協議導致我們履行對AbbVie的履約義務有關的遞延收入，但被分配給輝瑞信息共享委員會的750萬美元所抵消(附註4和7)。於截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度內，我們分別確認收入2,320萬美元及500萬美元，於各自期初計入期初合約負債餘額。分配給剩餘履約債務的交易價格剩餘的履約債務總額是指在報告期結束時分配給未交付的履約債務的交易價格。截至2023年12月31日和2022年12月31日，分配給剩餘未償還履約債務的交易價格價值分別約為890萬美元和4040萬美元。我們預計在未來12個月內將剩餘的約280萬美元的履約債務確認為收入，並在此後確認其餘的債務。資本化合同採購成本和履行成本我們沒有為獲得許可和協作協議而產生任何費用，履行這些合同的成本也不會產生或增加我們的資源。因此，在任何時期都沒有將獲得或履行合同的成本資本化。資產負債表項目其他應收賬款包括：2023年12月31日2022年12月31日專利成本報銷$1,403$1,638有價證券的應計利息702 570其他181 7總計$2,286$2,215目錄表F-23
預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千為單位)：2022年12月31日預付合同製造和臨牀成本$3,942$4,803預付所得税-431預付保險993 1,568其他1,220 1,119美元總計6,155$7,921財產和設備淨值包括以下內容(以千為單位)：2022年12月31日實驗室設備$15,581$12,588租賃改善2,235 1,876計算機設備895 709傢俱和辦公設備499 161在建工程8,204 993總財產和設備減去累計折舊和攤銷(9,144)(5,649)截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，與財產和設備相關的淨折舊和攤銷費用分別為18270美元和10678美元，分別為350萬美元和160萬美元。應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千為單位)：2022年12月31日應計員工薪酬和相關費用9,517 5,752應計研究和開發費用8,720 6,731應計專利費用613 1,331與再許可收入有關的應計費用802 596信用卡負債377 299其他1,106 1 370美元總計21,135美元16,079 7.關聯方交易Edge Animal Health 2020年5月15日，我們與Edge Animal Health(“Edge”)(一傢俬營公司、關聯方、根據該協議，我們向Edge授予了Cas9和Cas12a在獸醫治療領域的獨家全球知識產權和專有技術。作為這項獨家許可的代價，Edge向我們發行了7,500,000股可轉換優先股，估計公允價值為750萬美元，這是另一位投資者為類似股票支付的價格，這是一筆公平交易。這代表着Edge擁有實質性的投票權，並使我們有權持有董事董事會四個席位中的一個。截至2023年12月31日，我們已經任命了四名Edge董事中的一名。我們得出的結論是，Edge是一個可變利益實體，根據我們在其董事會的代表，我們不是它的主要受益者。由於Edge的可轉換優先股實質上不是普通股，我們使用計量替代方案記錄了這項投資。截至2023年12月31日和2022年12月31日，賬面價值目錄表F-24
Edge的投資為750萬美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，投資的賬面價值沒有變化。2023年5月16日，我們簽訂了獸醫治療獨家許可協議(CRISPR-CAS9)(“Edge Cas9許可協議”)，根據該協議，我們授予Edge在獸醫治療領域的某些CRISPR-CAS9知識產權的全球獨家許可。此前，在2020年5月15日，我們簽訂了獨家許可的選擇權，根據該選擇權，Edge可以在支付了Edge支付的總計120萬美元后，在三年內行使其選擇權，我們還簽訂了Edge Cas9許可協議。在截至2023年12月31日的12個月內，我們確認了與Edge Cas9許可協議相關的120萬美元收入。我們在2022年沒有確認與Edge Cas9許可協議相關的任何收入。輝瑞投資於2023年6月29日，吾等與輝瑞訂立證券購買協議(“證券購買協議”)，根據該協議，吾等於一項私募交易中，向輝瑞發行及出售4,690,431股普通股，每股面值0.0001美元，收購價為每股5.33美元，總收益約2,500萬美元(“輝瑞投資”)。向輝瑞發行和出售股票的交易於2023年6月30日完成。我們根據證券購買協議向輝瑞授予了某些註冊權，包括股份的轉售。除非輝瑞另有同意，否則我們同意將輝瑞投資的收益僅用於(I)我們名為CB-011的同種異體抗BCMA CAR-T細胞療法的開發計劃，該計劃正在我們的CaMMouflage臨牀試驗中進行評估和/或(Ii)使用我們擁有或控制的抗BCMA單鏈可變片段的任何其他單靶向抗BCMA CAR-T細胞療法(統稱為第(I)和(Ii)款中描述的細胞療法稱為“BCMA候選產品”)，從2023年6月29日開始，為期36個月。2023年6月29日，關於輝瑞投資，我們還與輝瑞簽訂了為期三十六(36)個月的信息權利協議。根據《信息權利協議》，如果我們就BCMA候選產品的開發和/或商業化的潛在授予權利(包括但不限於許可協議、共同推廣/共同商業化協議、利潤分享協議、合資企業協議或資產出售協議)開始或與任何第三方接觸，我們授予輝瑞三十(30)個歷日的第一次談判權(ROFN)。如果我們和輝瑞在30天的期限內沒有就授予計劃權利達成協議，我們可能會與任何第三方進行談判並達成協議。如果我們和該第三方在規定的時間內沒有就授予計劃權利達成協議，輝瑞公司將恢復第一次談判的權利。根據信息權利協議，我們還同意授予輝瑞公司指定一名代表在我們的科學顧問委員會(“SAB”)任職的權利。通過信息共享委員會，我們向輝瑞提供有關BCMA候選產品開發計劃的日曆季度更新。此外，我們同意向輝瑞提供任何臨牀前或中期或最終臨牀數據(包括原始數據)和作為BCMA候選產品開發計劃一部分生成的結果，同時我們向第三方(不包括我們的服務提供商或FDA或其他監管機構)提供此類數據，但須遵守某些保密例外情況。2023年6月29日，我們還與輝瑞公司簽訂了一項表決協議，根據該協議，輝瑞公司同意在為期12個月的時間內，使輝瑞公司實益擁有的我們的有表決權證券(根據修訂後的1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第13d-3或13d-5規則的含義)超過我們當時已發行和未償還的有表決權證券的4.99%進行表決：(I)關於任何與董事薪酬、董事保險或賠償或免除董事責任直接相關的事項，按照我們董事會或其任何適用委員會的建議，以與非由輝瑞實益擁有的有表決權證券的持有者適當投票贊成和反對的比例一致的方式，以及(Ii)關於輝瑞有權投票該等有表決權證券的任何其他事項。我們記錄了我們普通股的發行，估計公允價值為1,750萬美元，這反映了由於股票缺乏市場流動性而產生的折扣。購買總價中剩餘的750萬美元分配給了信息權協議，該協議代表了根據ASC 606與客户簽訂的合同。我們的結論是，信息共享委員會是《信息權協議》規定的唯一履行義務。ROFN不向輝瑞提供實質性權利，因此不是履行義務。我們承認，隨着時間的推移，收入是衡量進展的指標，我們認為這最能描述對輝瑞的義務。信息共享委員會將在36個月的信息權協議期限內每季度舉行一次會議，從而確認36個月期限內的交易價格。目錄F-25
在截至2023年12月31日的12個月中，我們確認了輝瑞120萬美元的收入。截至2023年12月31日，約有620萬美元的關聯方遞延收入(250萬美元包括在流動負債中，370萬美元包括在長期負債中)與我們對輝瑞的業績義務有關。8.租賃經營租賃義務我們根據不可撤銷的經營協議租賃實驗室和辦公空間。2021年3月，我們簽訂了一份為期十年的租賃協議，取代了我們之前對公司總部的租賃(經修訂)，新租賃包括位於加利福尼亞州伯克利的同一棟建築內的額外辦公和實驗室空間。本租賃協議包含續訂選項，續訂期限為五年。除了基本租金外，我們還支付我們應承擔的運營費用和税款。2022年1月，我們簽訂了一份為期十年半的租賃協議，在加利福尼亞州伯克利約10,000平方英尺的辦公和實驗室空間，靠近我們目前的公司總部。在簽署這份租約時，我們向出租人支付了40萬美元的押金。這份租賃協議包含一項逐步增加基本租金的條款，並有續期五年的選擇權。除了基本租金外，我們還支付我們應承擔的運營費用和税款。為完成若干租約改善工程，出租人已同意向我們提供180萬元的租户改善津貼。建造的租賃改進在我們綜合資產負債表的財產和設備項下列示，並按剩餘租賃期或估計使用年限較短的較短時間按直線折舊。包括在我們的經營報表和全面虧損中的租賃成本組成部分如下(以千計)：截至2022年12月31日的年度運營租賃成本(1)$7,628$7,337短期租賃成本250 83總租賃成本$7,878$7,420(1)分別包括250萬美元和220萬美元的與截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的運營費用和税項相關的可變租賃成本。與我們的租賃有關的補充信息如下(以千為單位)：截至2023年12月31日的年度2022年12月31日計算租賃負債時支付的現金：經營租賃的經營現金流$3,732$3,468下表彙總了我們公司實驗室和辦公室租賃的加權平均剩餘租期和加權平均貼現率：截至2023年12月31日的年度加權平均剩餘租賃期限(年)7.4 8.3加權平均貼現率11.3%11.3%目錄F-26
下表彙總了我們的經營租賃負債的到期日分析，顯示了截至2023年12月31日的租賃付款總額：(以千計)2024(1)$3,485 2025 4,475 2026 5,720 2027 5,922 2028 6,122此後15,993未來未貼現的租賃付款總額41,717減去估計利息(14,609)總計貼現租賃付款27,108減去租賃負債的當前部分(1,200)租賃負債的非當前部分$25,908(1)反映了與預計將在2024年收到的激勵措施相關的100萬美元的抵銷。9.承諾和意外情況研究、製造和許可協議我們在正常業務過程中籤訂各種協議，例如與CMO、供應商、CRO、臨牀試驗站點、許可人、轉讓人等的協議。這些協議規定，在某些情況下，任何一方都可以終止合同，通常只需不到一年的通知，因此，這些協議是可取消的合同，如果被取消，預計不會對我們的綜合財務狀況、經營結果或現金流產生實質性影響。其中一些協議包括或有付款，如果我們實現了某些開發、監管、臨牀和/或商業里程碑，則將支付這些付款。截至2023年12月31日，此類或有付款的滿意度和時間尚不確定，無法合理評估。保證和賠償在正常的業務過程中，我們簽訂了包含各種陳述和保證的協議，並規定由我們提供某些賠償。我們在這些協議下的風險敞口是未知的，因為未來可能會對我們提出索賠。到目前為止，我們還沒有支付任何索賠，也沒有被要求為與我們的賠償義務有關的任何訴訟辯護。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我們沒有收到任何可能或合理可能的重大賠償要求，因此，我們沒有記錄相關負債。訴訟時有發生，我們可能會捲入在正常業務過程中產生的訴訟。當未來可能發生損失，且該等損失可被合理估計時，我們會為該等訴訟記錄責任。我們需要作出重大判斷，以確定概率和估計金額。2023年4月11日，美國加利福尼亞州北區地區法院對我們的公司和我們的某些官員以及我們的現任和前任董事會成員伯格曼訴Cariou Biosciences，Inc.等人提起了可能的集體訴訟，案件編號4：23-cv-01742-ygr(“伯格曼案”)。伯格曼的起訴書質疑有關我們公司業務、運營和前景的披露，特別是關於CB-010‘S治療效果的據稱持久性以及候選產品的臨牀和商業前景，指控違反了1933年證券法(“證券法”)第11和15節以及交易法第10(B)和20(A)節。2023年9月18日，原告提交了一份修改後的起訴書，將IPO承銷商添加為被告，並提出了與最初起訴書基本相同的指控。2023年11月14日，我們提交了一項動議，要求駁回因未能提出索賠而修改的申訴。解散簡報的動議已於2024年2月21日完成，動議的口頭辯論定於2024年4月23日進行。我們打算為針對我們的索賠進行有力的辯護。F-27目錄
2023年3月22日，加利福尼亞州高級法院針對我們的公司和我們的某些高級官員以及現任和前任董事會成員，向加利福尼亞州高級法院提起了一項可能的集體訴訟，案件編號T23-1084(“Lowry案”)。Lowry案對有關我們公司的業務、運營和前景的披露提出質疑，特別是關於CB-010‘S治療效果的據稱持久性以及候選產品的臨牀和商業前景，涉嫌違反證券法第11和15條。Lowry案中的指控和索賠與Bergman案中聲稱的證券法索賠基本相似。2023年4月26日，在伯格曼案平行的聯邦法院訴訟懸而未決期間，我們提出了擱置洛瑞案件的動議，2023年7月11日，我們擱置案件的動議被駁回。2023年9月11日，原告提交了修改後的起訴書，提出了與原始起訴書基本相同的指控。2023年11月9日，我們提交了一項動議，要求駁回修改後的申訴，理由是我們的公司認證規定，針對我們的證券法索賠必須提交給聯邦法院。2024年2月28日，法院批准了我們的駁回動議，下令駁回此案。10.預留未來發行的普通股，包括：截至2023年12月31日已發行和未發行的普通股期權9,410,404 6,733,074份，授權未來發行的5,952,012 5,833,979股本公司員工購股計劃下可供發行的1,516,355，1,044,518股未歸屬限制性股票單位和業績限制性股票單位205,357,256,146有待未來發行的普通股總數17,084,128 13,867,717貨架登記表2022年8月9日，我們向美國證券交易委員會備案了S-3表格中的擱置登記表(《擱置登記表》)。貨架登記聲明允許我們在一個或多個產品(包括為我們的市場股權發行計劃預留的1.00億美元普通股)中不時出售高達4.0億美元的普通股、優先股、債務證券、認股權證、權利或由這些證券的任何組合組成的單位，用於我們自己的賬户。美國證券交易委員會宣佈《貨架登記聲明》於2022年8月16日生效。根據《擱置登記聲明》進行的任何發售的條款於發售時成立，詳情載於於任何該等發售完成前提交予美國證券交易委員會的《擱置登記聲明》的招股説明書補編內。2023年7月和8月，我們以每股6.50美元的價格向公眾發行和出售了承銷的後續公開發行的普通股共22,115,384股，其中包括全面行使承銷商購買2,884,615股額外普通股的權利。此次發行的總收益約為1.437億美元(扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後的淨額為1.344億美元)。這些股份是根據《貨架登記聲明》發行的。2022年8月9日，我們與Jefferies就在市場上(“ATM”)股權發行計劃達成了ATM銷售協議，根據該協議，我們可以通過Jefferies作為銷售代理，根據貨架註冊聲明，不時出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達1.00億美元。截至2023年12月31日，我們根據自動櫃員機銷售協議以每股7.32美元的平均價格出售了168,635股普通股，總收益為120萬美元(扣除發售費用淨額為100萬美元)。2024年2月，我們根據自動櫃員機銷售協議出售了1,594,171股普通股，平均每股價格為7.33美元，總收益為1,170萬美元(扣除發售費用後為1,130萬美元)。F-28目錄
11.股權激勵計劃2021年7月，我公司董事會通過，股東通過了《2021年股權激勵計劃》，該計劃於2021年7月22日生效。我們預留了520萬股普通股用於2021計劃發行。此外，2013年通過並於2019年修訂和重述的2013年股權激勵計劃下可供發行的934,562股股票被轉移到2021年計劃中。此外，受2013計劃獎勵的任何股票，如因任何原因終止、到期或失效而未交付股票，或為滿足預扣税義務或購買或行使價格而被重新收購或扣留(或未發行)，將被添加到2021計劃。2021年計劃還規定，從2022年1月1日起至2031年1月1日止的每年1月1日，最初預留和可供發行的股票數量將自動增加，增加的金額相當於(A)上一財年最後一天已發行普通股股份的5%，以及(B)我們董事會決定的較小數量的股票。根據《2021年計劃》，行使激勵性股票期權時，股票發行不得超過5600萬股。2021年計劃下的期權可按不低於授予日我們普通股公平市值的行使價授予，期限最長為10年；然而，授予10%股東的激勵性股票期權的行使價不得低於授予日股票公平市值的110%，並且該期權不得在授予日期起計五年屆滿後行使。2021計劃下的所有獎勵的授予日期公平市場價值以及我們在任何財年因作為董事服務而向任何非員工董事支付的所有現金補償不得超過750,000美元，在他們作為非員工董事首次服務的財年增加到1,000,000美元。截至2023年12月31日，根據2021年計劃，我們有5952,012股可供發行。下表彙總了在截至2023年12月31日的年度內我們的股權激勵計劃下的股票期權活動：股票期權加權-平均行權價格加權-平均剩餘合同期限(年)合計內在價值(以千為單位)(1)截至2021年12月31日的未償還期權6,757,591$8.57 8.7$50,085已授予期權1,409,475$8.81已行使期權(696,913)$2.15已取消或被沒收的期權(737,079)$11.00截至12月31日的未償還期權，2022 6,733,074$9.01 8.2$8,203已授出購股權3,524,616$5.70已行使購股權(228,264)$3.47已註銷或沒收(619,022)$7.17於2023年12月31日可行使的未行使購股權9,410,404$8.03 8.0$6,432已歸屬及預期將於2023年12月31日歸屬的4,440,139$8.06$4,547已行使及預期將於2023年12月31日歸屬的9,410,404美元8.03$6,432(1)總內在價值按行權價與於上述各報告期結束時相關普通股的估計公允價值之間的差額計算。授予日期公允價值在截至2023年12月31日的年度內，我們向員工授予了3,524,616份股票期權，加權平均授予日期公允價值為3.88美元。在截至2022年12月31日的年度內，我們向員工授予了1,409,475份股票期權，加權平均授予日期公允價值為5.82美元。F-29目錄
我們基於以下假設使用Black-Scholes期權定價模型估計了授予日每位員工和股票期權獎勵的公允價值：截至2023年12月31日的年度波動率74.1%至75.8%71.7%至74.2%預期期限(以年為單位)5.0至6.0無風險利率3.5%至4.9%1.7%至4.4%截至2023年12月31日的預期股息收益率0.0%0.0%與員工和股票期權相關的未確認的基於股票的薪酬支出有2580萬美元，預計將在2.5年的加權平均期間確認。限售股於截至2023年12月31日止年度內，我們根據2021年計劃批出75,000個限售單位，並無認購單位。截至2023年12月31日，未歸屬RSU和PSU的狀態和變化摘要如下：基礎未歸屬RSU和PSU的股份數量加權平均授予日期每個RSU和PSU的公允價值，2022年1月1日-$-被沒收259,839 10.07(3,693)9.90未歸屬，2022年12月31日256,146$10.07授予75,000 5.88歸屬(78,596)10.04沒收(47 193)10.37未歸屬，12月31日，2023年205,357美元8.49根據CB-010在截至2024年12月31日的業績期間達到臨牀里程碑，以及一名高管在業績期間繼續受僱，向我們的高管授予PSU。截至2023年12月31日，這一里程碑的實現被認為是不可能的，因此沒有記錄基於股票的薪酬。截至2023年12月31日，與未歸屬RSU相關的未確認股票補償支出總額為80萬美元，預計將在剩餘的一年加權平均歸屬期間確認。截至2023年12月31日，與未歸屬PSU相關的未確認股票薪酬支出約為60萬美元。員工購股計劃(ESPP)2021年7月，我們的董事會通過了員工持股計劃，我們的股東批准了ESPP，並於2021年7月22日生效。ESPP旨在根據修訂後的1986年國內税法(税法)第423節的規定，符合員工股票購買計劃的要求。根據ESPP，我們保留了511,000股普通股供員工購買。根據ESPP為發行預留的普通股數量將在每年1月1日自動增加，從2022年1月1日起至2031年1月1日止，增加的金額等於(A)上一財年最後一天已發行普通股的1%，以及(B)我們董事會決定的較少股票數量；但根據ESPP可發行的最大股票數量為10,000,000股。ESPP允許符合條件的員工以折扣價購買我們的普通股，扣除的工資最高可達員工符合條件的薪酬的15%。在每個購買期結束時，員工可以在要約期開始或每個適用的要約期結束時以普通股公允市值的85%的較低者購買股票。F-30目錄
截至2023年12月31日，我們根據ESPP發行了207,567股普通股。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別記錄了50萬美元和30萬美元與預扣捐款相關的應計負債。股票薪酬支出我們在我們的綜合經營報表和全面虧損中記錄了與員工股權獎勵授予相關的股票薪酬支出如下(以千計)：截至2023年12月31日的年度研究與開發$5,809$4,345一般和行政管理總計$13,750$11,716與以下基於股權的獎勵有關的上述股票薪酬支出(以千為單位)：截至2023年12月31日的年度股票期權$12,392$10,982 ESPP 574 310 RSU 784 424總計13,750美元11,716 401(K)節餘計劃，我們根據1986年修訂的《國税法》(簡稱《税法》)第401(K)節建立了固定繳款儲蓄計劃。我們的401(K)計劃適用於所有員工，並允許參與者根據適用法律在税前基礎上推遲部分年度薪酬。我們還為員工繳費提供4%的匹配，最高可達某一限額。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，我們分別為我們的401(K)計劃貢獻了110萬美元和70萬美元。13.所得税我們報告截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，美國的税前賬面虧損分別為1.019億美元和9940萬美元。美國法定所得税税率與我們的有效税率的對賬如下：2023年2022年聯邦所得税(福利)按法定税率(21%)(21%)州税，扣除聯邦福利(6%)(8%)估值津貼變化，聯邦24%23%估值津貼變化，州6%8%基於股票的薪酬1%-%研發税收抵免，準備金淨額(4%)(3%)其他--%1%有效所得税税率--%-%目錄表F-31
在截至2023年、2023年和2022年12月31日的年度，我們的所得税準備金包括以下內容(以千計)：年份2023年2022年當期所得税聯邦$-163州15 2當期所得税支出總額15 165遞延所得税：聯邦1-州177(95)遞延所得税(福利)支出178(95)所得税支出總額193美元70遞延所得税反映財務報告資產和負債賬面金額與所得税用途金額之間臨時差異的淨税收影響。下表列出了截至12月31日我們的遞延税項資產和負債的重要組成部分，2023年和2022年(以千為單位)：2023年遞延税項資產：未計和税項屬性$51,688$37,120應計費用和準備金2,158 1,539遞延收入和支出697 7,493州所得税7 7資本化許可和專利成本1,456 1,311資本化研究和開發成本37,196 18,462租賃負債7,098 8,058基於股票的薪酬4,625 2,921遞延税項總資產104,925 76,911估值津貼(96,166)(66,408)遞延税項淨資產8,759 10,503遞延税項負債：股權證券投資(1,948)(1,713)租賃使用權資產(5,808)(7,037)(1,560)(2,134)遞延税項負債總額(9,316)(10,884)遞延税項資產(負債)淨額$(557)$(381)我們評估了影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據。截至2022年12月31日，我們的遞延税項資產計入了6640萬美元的估值撥備。截至2023年12月31日，我們的遞延税項資產主要是聯邦和州歷史淨營業虧損(“NOL”)和税收抵免、遞延收入和費用、資本化研究成本以及租賃使用權資產和負債淨額的結果。截至2023年12月31日，我們的遞延税項資產計入了9620萬美元的估值撥備。F-32目錄
截至2023年12月31日，我們有1.038億美元的聯邦NOL結轉，這些結轉不會過期。截至2023年12月31日，我們有1.727億美元的州NOL結轉，這筆資金可能可用於抵消未來的州收入，並將在2036年開始的不同年份到期。截至2023年12月31日，我們產生了1420萬美元的聯邦税收抵免結轉，這些抵免將於2037年開始到期。截至2023年12月31日，我們有560萬美元的州信用結轉可用於減少未來的税收負擔，這些債務不會到期。從2022年1月1日開始，2017年的減税和就業法案取消了在本年度扣除研發支出的選項，並要求納税人根據税法第174條進行資本化和攤銷。因此，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們的研發成本分別為1.026億美元和9390萬美元。如果研究和開發在美國進行，我們將在五年內為税收目的攤銷這些成本，如果研究和開發在美國以外進行，我們將在15年內攤銷這些成本。根據《税法》第382條的規定，在任何課税年度內，如果我們經歷過所有權變更，利用NOL結轉或其他税收屬性(如研究税收抵免)的能力可能會受到限制。一般來説，如果一個或多個股東或一組股東在規定的測試期內擁有公司至少5%的股票，其股票所有權累計增加超過50個百分點，就會發生第382條規定的所有權變更。類似的規則可能適用於州税法。作為我們分析的結果，我們認為根據第382條已經發生了三次所有權變更；然而，我們的税務屬性預計都不會有永久性的限制。我們可能會因為未來的融資或股權的其他變化而經歷所有權的變化。下表彙總了截至2023年12月31日的兩年中與我們的未確認税收優惠相關的活動(以千為單位)：未確認税收優惠-與本年度税收狀況有關的增加$2,202與上一年税收狀況有關的增加847與上一年税收狀況有關的增加(250)與上年未確認税收優惠有關的減少-2022年12月31日與本年度税收狀況有關的增加1,269與上一年税收狀況有關的增加123與法規失效有關的減少-未確認税收優惠-截至2023年12月31日$4,093任何數額的未確認的税收優惠，如果確認，都不會影響實際税率。我們預計，在未來12個月內，我們未確認的税收優惠不會有重大變化。對於在正常經營過程中產生的項目，未確認的税收優惠可能會在下一年增加或變化。我們確認與所得税支出中不確定的税收狀況相關的利息和罰金。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我們沒有與不確定的税收狀況相關的應計利息或罰款，也沒有金額在我們的綜合運營報表和全面虧損中確認。我們提交的聯邦和州所得税申報單有不同的限制法規。由於未使用的NOL和税收抵免的結轉，我們從2012年到2022年的納税年度將繼續接受審查。目前，税務機關沒有正在進行的審查。下表顯示了所列期間遞延税額估值的變化：目錄F-33
每股淨虧損下表説明瞭每股基本和攤薄淨虧損(以千為單位，不包括股票和每股金額)：截至2022年12月31日的年度淨虧損分子：淨虧損$(102,070)$(99,421)分母：加權平均已發行普通股用於計算每股淨虧損，基本和攤薄每股淨虧損73,807,597 60,801,133美元每股基本淨虧損與所有期間的稀釋後每股淨虧損相同，因為納入所有已發行普通股等價物將具有反攤薄作用。未包括在稀釋後每股計算中的潛在稀釋性證券如下：截至2023年12月31日，由於具有反攤薄性質，我們根據ESPP 134,276 49,109 9,697,680 7,038,329 15項規定，以每股7.33美元的平均價格出售了1,594,171股普通股，總收益為1,170萬美元(扣除發售費用後為1,130萬美元)。2024年2月28日，加利福尼亞州阿拉米達縣高等法院批准了我們的動議，駁回了針對我們的公司和我們的某些高管以及現任和前任董事會成員Lowry v.Cariou Biosciences，Inc.等人提起的集體訴訟，案件編號T23-1084(“Lowry案”)，法院下令駁回此案。F-34目錄