美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K/A

(第1號修正案)

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-38276

APELLIS製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 977-5700

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，基於納斯達克全球精選股票市場普通股的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$10.7十億美元。

註冊人的普通股數量，每股流通股面值0.0001美元2024年2月20日是120,581,749.

以引用方式併入的文件

解釋性説明

Apellis PharmPharmticals，Inc.(“公司”)於2024年2月27日向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交了截至2023年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告(“原始文件”)。本公司現提交原備案文件的第1號修正案(下稱“第1號修正案”)，以糾正(I)第II部分第8項獨立註冊會計師事務所報告關鍵審計事項部分的疏忽行政錯誤，導致原始備案文件中的文字遺漏；及(Ii)第II部分第9A項中導致獨立註冊會計師事務所財務報告內部控制報告遺漏的疏忽行政錯誤。

除如上所述外，本修正案第1號聲明截至原始申請的申請日期，不會修改或修改原始申請中包含的任何其他信息，以反映在該申請日期之後可能發生的事件。因此，本修正案第1號應與公司最初提交的文件以及公司隨後提交給美國證券交易委員會的文件結合起來閲讀。

標籤目錄表

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

本年度報告包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們作為本Form 10-K年度報告的證物提交或合併的文件，並瞭解我們的實際未來結果可能是實質性的

與我們預期的不同。除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。本年度報告中使用的Form 10-K中的所有市場數據都涉及多個假設和限制，請注意不要過度重視此類數據。我們相信，來自這些行業出版物、調查和研究的信息是可靠的。由於各種重要因素的影響，我們所處的行業面臨着高度的不確定性和風險，其中包括“風險因素”一節中描述的因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。 Apellis、EMPAVELI、SYFOVRE和Apellis Assistant名稱和徽標是我們的商標、商號和服務標誌。本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。

關於本年度報告中關於Form 10-K的某些引用的説明

除非另有説明或上下文另有説明，否則本文中所有提及的“Apellis”、“Apellis PharmPharmticals，Inc.”、“We”、“Our”、“Our”、“Our Company”、“Company”以及類似的引用均指Apellis PharmPharmticals，Inc.及其全資子公司。

此外，除非另有説明或上下文另有説明，否則在本年度報告中，表格10-K中的所有引用“EMPAVELI(Pegcetaco Plan)”和“EMPAVELI”都是指在美國用於治療成人陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)的商用產品中的聚乙二醇胺，以及提及Aspaveli的在歐盟用於治療經C5抑制劑治療至少三個月後貧血的成人PNH的系統性聚乙二醇胺計劃，如本文中更全面地描述的那樣。除非另有説明或上下文另有説明，否則本年度報告中提及的“SYFOVRE(聚乙二醇乙二醇胺注射劑)”和“SYFOVRE”均指玻璃體內注射聚乙二醇胺的產品，該產品已於2023年2月獲得美國食品和藥物管理局的批准，用於治療繼發於老年性黃斑變性的地理性萎縮。除非另有説明或上下文另有説明，否則在本文中所有提及的“pegcetaco plan”指的是在我們正在探索其進一步應用和適應症的候選產品的上下文中的pegcetaco plan，如在此更全面地描述的。本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險的影響，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和流動性產生重大影響。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。我們的主要風險包括以下幾點：

第一部分

項目1.B有用處。

概述

我們是一家商業階段的生物製藥公司，專注於新型治療化合物的發現、開發和商業化，通過在補體下跌的中心蛋白質C3水平上抑制補體系統，治療高度未得到滿足的需求的疾病。補體系統是免疫系統的組成部分。我們相信，這種方法可以導致對補體系統主要途徑的廣泛抑制，並有可能有效地控制由補體過度激活所驅動的高度未滿足需求的疾病。

2023年2月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了SYFOVRE(pegcetaco plan注射)，這是首個被批准用於治療繼發於老年性黃斑變性(GA)的地理萎縮的藥物。我們相信SYFOVRE有潛力成為治療GA患者的一流療法。GA是一種影響美國100多萬人和全球500多萬人的疾病。我們於2023年3月在美國推出了SYFOVRE。在截至2023年12月31日的一年中，我們從SYFOVRE的銷售中獲得了2.752億美元的美國淨產品收入。

2022年12月，我們還向歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)提交了一份營銷授權申請，要求其玻璃體內注射聚乙二醇胺(Pegcetaco)計劃治療GA。EMA隨後提供了MAA驗證，申請正在審查中。2024年1月，人用藥品委員會(CHMP)對玻璃體內聚乙二醇胺計劃的營銷授權申請(MAA)通過了負面意見。我們正在啟動對該申請的重新審查。目前正在審查向加拿大、澳大利亞、英國和瑞士的監管機構提交的治療GA的營銷申請。我們擁有玻璃體內聚乙二醇單抗的獨家全球商業化權利。

2023年11月，我們披露了Gale的數據，這是我們SYFOVRE的長期擴展試驗，顯示出在36個月的時間裏，GA患者的治療效果越來越好。在Gale試驗中，SYFOVRE在36個月的安全性與之前報道的3期數據一致。

2023年7月，我們我們收到了關於SYFOVRE治療後發生少量視網膜血管炎的報道。截至2024年2月中旬，在分發了20多萬劑(商業和樣本)的SYFOVRE之後，我們估計視網膜血管炎的發生率仍然很罕見，大約為0.01%。 每次注射。2023年11月，我們與FDA合作更新了SYFOVRE的美國處方信息(USPI)，將有或沒有阻塞的視網膜血管炎事件包括在USPI的“警告和預防以及不良反應-上市後經驗”部分。我們認為，視網膜血管炎的報道對我們在截至2023年12月31日的年度內的SYFOVRE銷售產生了不利影響。

美國醫療保險和醫療補助服務中心為SYFOVRE分配了永久的和產品特定的J代碼，該代碼於2023年10月1日生效。J代碼是政府付款人和商業保險公司使用的永久報銷代碼，用於促進Medicare B部分治療的賬單，必須由醫療保健專業人員管理。

2021年5月，FDA批准了EMPAVELI(Pegcetaco Plan)，這是第一種靶向C3療法，用於治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)。EMPAVELI被批准用於成人PNH，可用於未接受治療或正在改用C5抑制劑eculizumab或raverizumab的患者。我們相信，EMPAVELI有可能提高PNH的護理標準，並正在尋求將EMPAVELI確立為患者首選的一線治療。2023年10月，我們宣佈FDA批准了EMPAVELI注射器，這是一種緊湊、一次性、身體上的設備，旨在增強EMPAVELI的自我管理。在美國，目前大約有1500名PNH患者正在接受C5抑制劑的治療，另外還有150名患者預計每年都會被新診斷出來。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，我們分別從EMPAVELI的銷售中獲得了9100萬美元和6510萬美元的美國產品淨收入。

2021年12月，歐盟委員會(EC)批准Aspaveli(Pegcetaco Plan)用於治療使用C5抑制劑治療至少三個月後貧血的成人PNH。2024年1月，在提交了治療單純PNH患者的第三階段數據後，歐盟委員會更新了Aspaveli適應症聲明，將所有患有溶血性貧血的PNH患者包括在內。到目前為止，日本、沙特阿拉伯、澳大利亞、英國和其他司法管轄區也批准了系統性聚乙二醇胺計劃用於治療PNH。系統的pegcetaco plan目前在美國、沙特阿拉伯和澳大利亞以EMPAVELI的商標銷售，在歐盟、日本和英國以Aspaveli的商標銷售。根據我們與瑞典孤兒Biovitrum AB(Publ)或Sobi的合作和許可協議，Sobi擁有系統pegcetaco計劃的全球共同開發和獨家美國商業化權利，併發起了

2022年第一季度在美國以外的司法管轄區商業推出EMPAVELI/Aspaveli。我們在美國擁有系統聚乙二醇胺計劃的商業化權利。

我們認為，通過靶向C3來抑制補體系統可以實現廣泛的治療方法，而聚乙二醇胺計劃有可能解決現有治療選擇的侷限性，或者在目前沒有適應症的情況下提供治療選擇。在與SOBI的合作下，我們正在引領C3腎小球疾病(C3G)和免疫複合物膜增生性腎小球腎炎(IC-MPGN)的全身性聚乙二醇胺計劃的開發。2023年10月，我們宣佈了在第二階段Noble試驗中接受治療的10名患者的陽性結果，該試驗調查了派吉他可計劃治療原發IC-MPGN和C3G移植後復發的情況。結果表明，在使用聚乙二醇胺的IC-MPGN和C3G患者中都有潛在的治療效果。具體地説，在12周時，80%的患者C3c染色比基線減少了一個或多個數量級，40%的患者顯示染色強度為零，表明C3c沉積被清除。患者在關鍵的臨牀指標上也顯示出改善，包括蛋白尿的平均減少，並穩定了腎功能。沒有因治療緊急不良事件而中斷的病例。我們計劃在2024年年中報告正在進行的VALIANT 3期試驗的主要數據，該試驗調查了患有原發和移植後復發的IC-MPGN和C3G的青少年和成人患者的pegcetaco plan。我們還在評估系統性聚乙二醇胺計劃的給藥作為一種新的方法，使腺相關病毒或AAV載體給藥用於基因治療。

在我們與Sobi的合作下，Sobi正在領導血液學領域造血幹細胞移植相關血栓性微血管病(HSCT-TMA)的系統性聚乙二醇胺計劃的開發。2024年1月，我們與SOBI一起終止了下跌第三階段試驗，評估針對感冒凝集素疾病(CAD)患者的系統性聚乙二醇胺計劃，原因是感冒凝集素疾病(CAD)的醫療需求減少，以及符合下跌試驗條件的患者數量有限。2023年5月，我們和Sobi宣佈，評估系統性聚乙二醇胺計劃治療肌萎縮側索硬化症(ALS)的第二階段子午線研究沒有達到其主要或關鍵的次要終點。基於這種療效的缺乏，我們和Sobi停止了針對ALS的系統性聚乙二醇胺計劃的開發。

最後，我們正在開發具有其他管理途徑的其他候選產品。這些候選藥物包括APL-3007，一種小幹擾RNA，或siRNA，正處於健康志願者的第一階段臨牀試驗，預計2024年獲得TOPLINE數據，以及一種臨牀前開發中的口服補體抑制劑。此外，我們正在與比姆治療公司或比姆公司合作，開展最多六項研究計劃，重點是C3和眼睛、肝臟和大腦中的其他補體靶點，使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。

自2010年5月開始運營以來，我們將幾乎所有的資源都投入到開發我們的專有技術、開發候選產品、進行臨牀前研究和進行pegcetaco plan的臨牀試驗、建立我們的知識產權組合、組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、準備和執行我們的產品的商業發佈，併為這些業務提供一般和行政支持。

我們的方法

補體系統在先天性免疫系統和獲得性免疫系統中都起着關鍵作用。補體蛋白主要由肝臟產生，在血液和身體組織中循環。補體系統可以通過三條主要途徑被激活，即經典途徑、凝集素途徑和替代途徑，每一條途徑都需要C3蛋白啟動三種主要免疫反應：調理、炎症和形成膜攻擊複合體，即MAC。當C3被激活時，C3片段，如C3b，在稱為調理的過程中標記細胞表面，該過程標記細胞從組織或血液中移除。另外兩個碎片C3a和C5a被釋放，導致周圍組織發炎。補體的進一步激活導致膜攻擊複合體在細胞表面形成，穿孔並導致細胞溶解或破裂，其他的則使膜去極化或失去膜電位而變得功能障礙。

下圖描述了補體系統、其三條主要激活途徑及其主要作用：

在過度或不受控制的激活條件下，補體系統被認為在幾種自身免疫性和炎症性疾病的發生和發展中發揮關鍵作用。在這些疾病中，補體系統直接通過細胞失調和膜攻擊複合體對組織的破壞來發揮作用，並通過向免疫系統的其他成分發出信號來不適當地針對本來健康的組織來間接地發揮作用。由於補體激活在這些疾病的發生和發展中的作用還不完全清楚，因此很難開發出只針對補體激活途徑之一來改善導致這些疾病的條件的治療方法。

補體激活及其影響可以通過多種方式被抑制。通過靶向C3上游的補體蛋白，可以抑制三個主要激活途徑之一。例如，抑制B因子或D因子會導致對替代途徑的抑制，但不會抑制經典途徑或凝集素途徑。補體系統也可以通過靶向C3下游的補體蛋白來抑制，從而導致對補體作用的有限抑制。例如，抑制C5導致抑制膜攻擊複合體的形成和C5a介導的炎症，但不影響C3片段或C3a介導的炎症的細胞調理

我們設計了聚乙二醇胺計劃，在補體C3及其片段C3b水平上集中靶向補體蛋白。我們相信，這種方法可以導致對補體途徑的廣泛抑制，並有可能有效地控制補體依賴型疾病。我們認為，聚乙二醇胺計劃有可能成為一種最佳的治療方案，並可能解決現有治療方案的侷限性，或者在沒有治療方案的情況下提供一種治療方案。

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司，專注於新型治療化合物的發現、開發和商業化，通過抑制補體系統來治療眼科、罕見疾病和神經學等領域的疾病。除了我們針對補體的其他新型化合物的全球商業化權利外，我們還擁有全身聚乙二醇胺計劃(包括EMPAVELI)在美國的商業化權利和玻璃體內聚乙二醇胺計劃(包括SYFOVRE)的全球商業化權利。為了實現我們的目標，我們在2024年繼續實施以下戰略，繼續關注對患者的同情心和承諾：

我們的節目

派西他可計劃針對補體下跌的中心蛋白質C3。派西他可計劃是Compstatin類似物的結合，既可以通過直接向眼睛注射玻璃體內給藥，也可以通過皮下注射全身給藥，皮下注射是對皮膚下組織的注射。我們已經並正在通過不同的管理途徑開發pegcetaco plan和其他候選產品。

下表總結了有關我們的產品和臨牀計劃的關鍵信息：

眼科

我們正在將SYFOVRE商業化，作為GA患者的單一療法。

地理性萎縮

GA是AMD的一種。根據BrightFocus基金會的數據，美國有超過1000萬人患有某種形式的AMD。AMD是眼睛視網膜中央部分的一種疾病，稱為黃斑，負責中央視覺和顏色感知。AMD影響單眼或雙眼的視力，導致黃斑的進行性和慢性退化，通常導致不可逆轉的視力喪失。AMD是一種老年性疾病，通常發生在50歲之後。在疾病的早期階段，視網膜下會出現黃色沉澱物，或稱玻璃體。隨着時間的推移，疾病可以發展到中間階段，其中玻璃體沉積變大，出現其他反映疾病進展的變化，然後進入與進行性且通常是嚴重視力喪失相關的晚期階段，這可能是GA或濕性AMD的特徵。GA的特點是退化過程導致視網膜細胞進行性喪失，在幾年的過程中導致失明。根據已發表的研究，我們估計全球至少有500萬人患有GA，其中包括美國的100多萬人。

2020年11月，在美國眼科學會(AAO)，對69,000名被診斷為GA的患者進行了一項回顧性研究，分析了兩年來視力的變化和疾病的進展。這項分析是由Verana Health提交的，Verana Health是與我們合作的視網膜疾病數據分析小組，AAO的IRIS(智能研究在視野中)註冊是美國第一個全面的眼病臨牀註冊。來自真實世界臨牀數據的關鍵發現顯示：

補體激活被上調並可能損害視網膜的機制尚不清楚。然而，我們認為，免疫失調導致的補體激活上調對視網膜細胞有兩種損害作用。首先，C3a和C5a水平升高引起的炎症會損害視網膜細胞。其次，補體激活導致C3b在視網膜細胞表面沉積增多，再加上細胞清除C3b等C3活化片段的能力有限，導致C3片段在視網膜細胞上積聚。C3a和C5a的存在以及C3碎片在視網膜細胞上的沉積，激活了巨噬細胞和小膠質細胞。巨噬細胞是構成免疫系統一部分的大型白細胞，吞噬和消化細胞、碎片和異物。巨噬細胞在調節免疫系統的其他部分方面也發揮着重要作用。小膠質細胞是一種存在於大腦、脊髓和視網膜的組織內巨噬細胞。

由於聚乙二醇胺既可阻斷C3a和C5a的產生，又可通過抑制C3而阻止C3片段在視網膜細胞上的積聚，因此我們認為，聚乙二醇胺可控制視網膜環境中補體的激活，使其恢復到靜止狀態。我們不相信選擇性途徑的抑制劑或C5抑制劑能使視網膜環境恢復到靜止狀態，前者只能部分阻斷視網膜細胞表面C3b的形成，後者不能阻止C3b在視網膜細胞上沉積。

我們的方法帶來的好處

我們認為，SYFOVRE在視網膜環境中C3水平上抑制補體激活，可能為GA患者提供以下好處：

監管事項

2023年2月，FDA批准了玻璃體內注射聚乙二醇胺計劃，品牌名為SYFOVRE，用於治療繼發於AMD的成人GA患者。2022年12月，我們還向EMA提交了一份治療GA的玻璃體內聚乙二醇胺計劃的MAA。EMA隨後提供了MAA驗證，申請正在審查中。2024年1月，我們

宣佈CHMP對MAA採取了負面意見。我們正在尋求立即重新審查該意見。我們治療GA的營銷申請目前正在接受加拿大、澳大利亞、英國和瑞士監管機構的審查。

GA啟動的商業和醫療活動

2023年3月，我們在美國推出了SYFOVRE，這是第一個被批准用於治療GA的藥物。SYFOVRE目前是治療GA的市場領先藥物，GA在美國有100多萬人受到影響，全世界有500多萬人受到影響。

我們的美國現場銷售團隊一直在與眼部護理專業人員或ECP接洽，專門針對視網膜專家和眼科醫生進行面對面、會議和虛擬治療。現場團隊專注於SYFOVRE品牌信息和臨牀概述，突出關鍵優勢，如隨時間增加的效果、強大的臨牀概況和劑量靈活性。我們還有一個思想領袖聯絡團隊，專注於與視網膜領域的關鍵意見領袖建立倡導關係，以及一個戰略客户團隊，以確定並發展與目標私募股權集團和大客户內的關鍵決策者的工作關係。我們的營銷努力也通過數字和印刷媒體接觸到ECP。我們通過直接面向消費者(電視、印刷和數字媒體)的疾病狀態教育和品牌SYFOVRE消息來接觸患者，鼓勵他們在有症狀或先前診斷的情況下去看眼科醫生。

我們的市場準入團隊一直在與代表相當大比例GA患者的主要和次要支付者接觸。我們還通過與主要專業分銷商和專業藥店合作，建立了強大的分銷網絡，以最大限度地擴大視網膜專家的產品准入。最後，我們有一個現場報銷團隊來培訓實踐和解決訪問問題，以全面支持SYFOVRE的報銷之旅。

針對SYFOVRE的ApellisAssistate旨在通過為登記的個人提供保險支持、為符合條件的患者提供經濟援助以及關於按處方維持治療的重要性的教育來消除患者接近障礙。此外，處方醫生將可以選擇讓他們的患者參加我們的患者服務計劃GAMyWay，以獲得持續的治療支持和繼續教育。

我們的醫療事務團隊正在與ECP進行面對面或虛擬的接觸，並在適當的情況下通過我們出席醫療會議和其他面對面的接觸。在整個2023年，我們參加了關鍵的科學會議，包括美國眼科學會、視網膜學會、FLORETINA和Macula學會。

臨牀發展

我們於2018年9月啟動了3期德比和橡樹試驗，評估SYFOVRE對繼發於AMD的GA患者的療效和安全性。我們在2022年3月和2021年9月分別公佈了18個月的試驗結果和12個月的試驗結果，並於2022年8月公佈了我們的德比和橡樹試驗的24個月結果。2018年7月，我們獲得了FDA對GA聚乙二醇胺計劃的快速通道指定。2017年8月，我們完成了第二階段FILLY試驗12個月治療期的主要終點分析，2018年2月，我們完成了該試驗6個月治療後監控期的數據分析。在FILLY試驗之前，我們於2016年完成了針對濕性AMD患者的pegcetaco plan的第一階段試驗。

第三階段臨牀試驗

我們的GA第三階段臨牀計劃包括在全球200多個地點進行的兩個前瞻性、多中心、隨機、雙掩蔽、假注射對照試驗(德比和奧克斯)，以評估多次玻璃體內注射聚乙二醇胺對GA患者的療效和安全性。我們在德比招募了621名患者，在橡樹招募了637名患者。

在每個3期試驗中，患者每月或每隔一個月接受一次劑量為15毫克的聚乙二醇胺玻璃體內注射，每次0.1毫升，共24個月。在假注射隊列中，患者接受模擬注射。與我們的第二階段FILLY臨牀試驗一樣，每個試驗的主要終點是研究眼與假手術眼相比GA病變總面積的變化。分別在12個月、18個月和24個月分析病變大小的變化。在研究眼內出現新的滲出物的患者繼續接受聚乙二醇胺和抗血管內皮生長因子注射的治療，這是目前治療濕性AMD的標準。

我們於2022年8月完成了為期24個月的治療期的初步分析。每月和每隔一個月，或EOM，SYFOVRE治療顯示隨着時間的推移效果增加。在OAKS中，每月和使用SYFOVRE的EOM治療使GA病變增長減少22%(p

SYFOVRE使GA皮損生長分別減少19%(p=0.0004)和16%(p=0.0030)。所有p值都是名義的，並使用與12個月主要終點分析相同的方法進行計算。

在18-24個月期間，與前6個月相比，聚乙二醇胺治療效果加快，與假手術相比，GA皮損增長明顯減少(所有p值都是名義上的)。增加的效果是由聚乙二醇胺計劃更大程度地減緩病變生長所驅動的，而不是由於假手術組病變生長速度的增加，這在四個六個月間隔(1.0+/-0.05 mm)中的每一次都是高度一致的2).

此外，在18-24個月的聯合研究中，在沒有中心凹下受累的皮損中GA皮損生長的減少(每月28%；EOM的28%)與有中心凹下受累的皮損的減少(每月34%；EOM的28%)相當。

SYFOVRE在德比和奧克斯都耐受性良好，與長期接受玻璃體內注射的情況基本一致。在這些研究中，接受SYFOVRE治療的患者中報告的最常見的不良反應(≥5%)是眼睛不適、新生血管性黃斑變性、玻璃體漂浮和結膜出血。與每隔一個月和假手術組相比，每月組的缺血性視神經病變事件發生率更高(1.7%的患者每月接受治療，0.2%的患者接受EOM治療，0.0%的患者分配給假手術組)。眼內炎和眼內炎症的發生率與其他玻璃體內治療的研究報告大體一致。24個月內未觀察到阻塞性或非阻塞性脈管炎或視網膜炎。

在我們的3期試驗中，我們使用了聚乙二醇胺的液體制劑，而不是我們在2期試驗中使用的凍乾製劑，我們認為這可能會減少眼內炎的發生率。

長期延展研究

我們目前正在進行一項為期36個月的開放標籤延伸研究(GALE)，以評估玻璃體腔內聚乙二醇胺計劃對繼發於AMD的GA患者的長期安全性和有效性。這項研究的目的是評估眼部和全身治療的長期發生率和嚴重程度，緊急不良事件以及眼底自發熒光法測量的GA病變總面積的變化。大約800名患者參加了Gale Expansion研究。

2023年11月，我們公佈了Gale在連續使用SYFOVRE治療三年後的數據。結果表明，隨着時間的推移，SYFOVRE的治療效果繼續增強。在第三年，SYFOVRE(所有p值都是標稱的)：

SYFOVRE在第三年的安全狀況與之前報道的數據保持一致。

第二階段臨牀試驗

2015年第三季度，我們啟動了FILLY，這是我們的SYFOVRE在GA患者中的多中心、隨機、單掩蔽、假對照臨牀試驗。我們招募了246名患者參加試驗。患者按2：2：1：1的方式隨機分為4組，分別每月接受聚乙二醇胺計劃、聚乙二醇乙醇胺計劃、每月假注射或假注射EOM。在聚乙二醇組的患者接受了15毫克的聚乙二醇胺玻璃體內注射，每月或每隔一個月注射0.1毫升的體積，為期12個月，然後在沒有治療的情況下進行6個月的監測。在假注射隊列中，患者接受模擬注射。研究眼睛在每月的手臂上接受了多達13次注射，在每隔一個月的手臂上接受了多達7次注射。在術後2個月、6個月、12個月和18個月末分別對眼睛進行GA評估。

與改良意向治療人羣中的假治療相比，主要療效終點是每個治療組從基線到12個月的GA病變大小的平方根的變化，其中包括每月接受派西他可計劃的84名患者，每隔一個月接受派西他可計劃的78名患者，以及該組中的80名患者

接受假注射。主要安全終點是局部和全身治療突發不良事件的數量和嚴重程度。這項試驗由一個安全監督委員會監督。

2017年8月，我們公佈了第二階段試驗的12個月結果。12個月後，每月接受聚乙二醇胺治療的患者顯示，與假手術相比，GA皮損生長速度降低了29%(p-值=0.008)，而接受內分泌代謝治療的患者比假手術患者減少了20%(p-值=0.067)。假手術中GA病變的生長速度與第三方歷史研究中GA患者的病變生長速度是一致的。

在12個月的治療期後，患者在沒有治療的情況下又被監測了6個月。在監測期間，先前治療組的GA皮損以與Sham相似的速度增長，但治療效果保持了整整18個月。接受每月聚乙二醇胺計劃的患者，在12個月和18個月時可以獲得圖像的患者，在6個月的監控期內，與Sham相比，病變的增長率降低了12%，而接受EOM治療的患者在6個月的監控期內，與Sham相比，病變的增長率降低了9%。這些差異被認為在統計上並不顯著。在修改後的18個月治療意向中，每月接受聚乙二醇胺計劃的患者在整個18個月期間的皮損增長率比假的患者減少了20%，而接受EOM治療的患者在整個18個月期間的皮損增長率比假的患者減少了16%。

試驗中報告的最常見的不良事件與研究眼的注射程序有關。這些不良事件包括兩例確診的眼內炎病例和一例假定的眼內炎病例，這些病例的細菌培養結果為陰性。在後一例中，患者完全恢復了視力。在我們的第二階段試驗中，我們觀察到每次注射的眼內炎發生率為0.21%。

此外，在12個月的治療期和6個月的監測期內，我們觀察到，與假手術相比，接受聚乙二醇胺治療的研究眼新發滲出物的發生率更高，主要是在另一隻眼有濕性AMD病史的患者中。具體地説，我們觀察到，在12個月的治療期和6個月的監控期之後，每月接受聚乙二醇胺計劃的18名患者(21%)和每隔一個月接受聚乙二醇胺計劃的7名患者(9%)在研究眼中出現新的滲出，而假手術組只有1名患者(1%)。

在研究眼出現新的滲出物的患者停止使用聚乙二醇胺計劃，除一例外，所有患者都在監督下接受標準的抗血管內皮生長因子注射治療。新的滲出物對視力沒有明顯的負面影響。

罕見病

與SOBI一起，我們正在開發多個晚期項目的系統性聚乙二醇胺計劃，用於血液學和腎臟學的罕見疾病適應症。我們正在領導治療C3G/IC-MPGN的臨牀開發，而SOBI正在領導治療HSCT-TMA的臨牀開發。在PNH，我們和Sobi現在已經獲得了在包括美國和歐盟在內的多個司法管轄區治療PNH的系統性pegcetaco計劃的批准。

陣發性睡眠性血紅蛋白尿

PNH是一種罕見的、慢性的、使人衰弱的血液疾病，最常見的是在成年早期獲得的，通常持續到患者的一生。PNH的一些突出症狀包括嚴重貧血，這是由於紅細胞太少、嚴重的腹痛、嚴重的頭痛、背痛、極度虛弱、疲勞和反覆感染引起的一種情況。如果不治療，PNH會導致大約35%的患者在確診後五年內死亡，50%的患者在確診後十年內死亡，主要是由於血管內形成危及生命的血栓或血栓形成。根據發表在同行評議期刊摘要中的流行數據，我們估計美國約有4,700名PNH患者，全球約有15,000名PNH患者。

PNH是由骨髓中存在突變幹細胞引起的，這些幹細胞表面缺乏重要的蛋白質，這些蛋白質可以防止補體系統的激活。在PNH患者中，一種自身免疫反應針對並消除正常幹細胞，使突變細胞成為骨髓中的主導細胞。這些突變的幹細胞導致突變的血小板和紅細胞，與正常細胞不同，它們非常容易被補體系統激活或破壞。突變的血小板，由膜攻擊複合體激活，增加血栓形成的風險，這是PNH患者死亡的主要原因。突變的紅細胞容易受到血管內和血管外溶血的破壞。血管內溶血，包括對血管內血細胞的破壞，是由紅細胞表面形成的膜攻擊複合體引起的，導致紅細胞破裂。血管內溶血會導致嚴重的貧血，並增加血栓形成的風險。血管外溶血，包括對血管外血細胞的破壞，是由C3相關的紅細胞調理引起的，導致肝和脾從血流中移除細胞。血管外溶血進一步導致PNH患者的嚴重貧血和輸血依賴。

我們的方法帶來的好處

我們認為，由於全身性聚乙二醇胺計劃在C3水平上抑制補體激活，並且基於我們的飛馬和普林斯3期研究的結果，全身性聚乙二醇胺計劃在控制PNH方面提供了以下好處：

監管事項

於二零二一年五月，全身性pegcetacoplan獲FDA批准，品牌名稱為EMPAVELI，用於治療PNH成人患者。於二零二一年十二月，歐盟委員會批准以Aspaveli為品牌的全身性pegcetacoplan用於治療接受C5抑制劑治療至少三個月後出現貧血的PNH成人患者。Aspaveli於2022年3月在英國獲得批准，並於2023年3月在日本獲得批准。2024年1月，在提交了未經治療的PNH患者的III期PRINCE數據後，EC更新了Aspaveli適應症聲明，以納入所有患有溶血性貧血的PNH患者。於二零二二年一月，pegcetacoplan亦於沙特阿拉伯及澳大利亞獲批為EMPAVELI。

於2022年，我們向FDA提交了兩項sNDA，旨在加強EMPAVELI標籤並改善患者體驗。首個sNDA於2023年2月獲得批准，包括PRINCE研究的初治數據和長期48周PEGASUS結果。EMPAVELI注射器的第二個sNDA於2023年10月獲得批准。

EMPAVELI的商業和醫療活動

我們於2021年5月獲得FDA批准後，在美國推出EMPAVELI，用於治療PNH患者。我們相信EMPAVELI可以提高患者的護理標準，並正在尋求進一步將EMPAVELI確立為一線治療。從發佈到2023年12月31日，我們從EMPAVELI的銷售中獲得了1.713億美元的淨產品收入。

我們的銷售團隊覆蓋醫療保健專業人員或HCP和主要治療中心，重點關注那些儘管使用C5抑制劑但仍有患者持續發生突破性溶血、持續低血紅蛋白、高度疲勞和需要輸血的HCP。

我們的市場準入團隊正在與主要和次要支付者接觸，這些支付者代表了PNH患者的很大比例。我們與主要和次要支付方的討論對pegcetacoplan的臨牀特徵產生了積極的反饋，並將EMPAVELI添加到幾個積極的處方集位置。我們實施了一種有限分銷的專業藥房模式，我們認為該模式在治療開始時為患者提供了一致的積極體驗，並在所需程度上提供了長期幫助。

我們還有Apellis Assist，這是一個以患者為中心的項目，專門用於幫助患者進行入職、產品培訓和持續支持pegcetacoplan治療，我們還建立了一個護理教育者團隊，直接與PNH患者及其護理人員聯繫，提供有關pegcetacoplan使用的教育和培訓。

我們的醫療事務團隊通過參加醫療會議和其他面對面的接觸與醫生接觸。2023年12月，我們參加了美國血液學學會（ASH）年會。Sobi將在美國境外開展系統性pegcetacoplan的醫療事務活動。

臨牀發展

我們認為，系統性pegcetacoplan是PNH的同類最佳治療，根據機制進行區分，與當前標準治療相比，它有可能顯著提高PNH患者的生活質量。

3期臨牀試驗- PEGASUS

我們於2018年6月在患者中啟動了3期PEGASUS試驗。PEGASUS試驗是一項80例患者的隨機頭對頭試驗，在目前接受依庫珠單抗治療的血紅蛋白水平低於10.5 g/dL（依庫珠單抗劑量或輸血史）的PNH患者中比較全身性pegcetacoplan單藥治療與依庫珠單抗單藥治療。試驗的主要療效終點是第16周血紅蛋白水平較基線的變化。

該試驗的治療期由三部分組成：四周的磨合期、16周的隨機治療期和32周的僅開放標籤聚乙二醇胺計劃時期。在磨合期，所有患者在患者當時的當前劑量eculizumab的基礎上，每週兩次皮下注射1080 mg的聚乙二醇單抗。磨合期旨在為患者提供足夠的聚乙二醇單抗血漿濃度，以便在停用eculizumab之前提供我們預期的足夠的補體抑制。在磨合期結束後，患者每週兩次接受1080毫克的聚乙二醇胺計劃，或在16周的隨機治療期內接受目前劑量的eculizumab。在使用派西他可計劃單一療法或eculizumab單一療法的隨機治療期結束後，所有80名患者都可以選擇在開放標籤治療期內接受為期32周的派西他可計劃單一療法。

2020年1月，我們公佈了Pegasus試驗的主要數據，顯示系統性聚乙二醇胺計劃達到了主要療效終點，顯示出優於eculizumab，在第16周調整後的平均值3.8g/dL血紅蛋白方面有統計上的顯著改善(p

兩組中完成16周隨機期的所有患者(77/80)都進入了32周的開放標籤聚乙二醇胺治療期。 在第48周，在16周的隨機期和32周的開放標籤期內，接受聚乙二醇胺治療的患者的血紅蛋白水平持續上升，與基線相比平均改善2.7g/dL，相當於相同患者第16周時的2.7g/dL的平均增加。此外，在隨機期間接受eculizumab治療的患者，在開放標籤期間改用派西他可計劃的患者，在血紅蛋白和其他血液學和臨牀指標方面有持續的改善，類似於在隨機控制期內接受派西他可計劃單一治療的患者。除了血紅蛋白的持續改善外，接受聚乙二醇胺治療的患者組在關鍵的次級終點上也保持了改善。在這項為期48周的研究中，在隨機期內接受派西他可計劃治療的患者中，有73%的患者沒有輸血。相比之下，25%的患者在接受eculizumab治療時，在進入Pegasus研究之前的一年內沒有輸血。在使用聚乙二醇單抗開放標籤治療32周後，兩組患者在48周時觀察到其他疾病標誌物的改善，如網織紅細胞計數、乳酸脱氫酶水平和麪部疲勞評分。

在Pegasus試驗中，系統性聚乙二醇胺計劃的安全性與eculizumab相當，並與先前報道的數據一致。經過48周的研究，在80名接受聚乙二醇單藥治療的患者中，有24名(30%)經歷了嚴重的不良事件，即SAE。其中5例(6%)被評估為可能與研究治療有關。沒有腦膜炎病例的報告。據報道，一名患者死於新冠肺炎，與研究治療無關。在整個研究中報告的最常見的不良事件(AEs)是注射部位反應(36%)、溶血(24%)和腹瀉(21%)。80名患者中有12名(15%)因不良事件而停用，其中5名因溶血而停用。在完成開放標記期的67名患者中，有64名(96%)選擇參加延期研究。

第三階段臨牀試驗--普林斯

我們於2019年9月啟動了普林斯第三階段試驗。普林斯試驗是一項有54名患者參加的隨機、多中心、開放標籤試驗，旨在評估系統性聚乙二醇胺計劃對治療單純PNH患者的療效。主要終點是避免在沒有輸血的情況下，在26週期間血紅蛋白水平比基線下降超過1g/dL，以及在目前沒有接受補體抑制劑治療的PNH患者中，從基線到第26周LDH水平下降。次要終點包括血紅蛋白應答(定義為血紅蛋白水平大於或等於1g/dL的增加)，網織紅細胞絕對數的變化，血紅蛋白水平的變化，輸注的壓縮紅細胞數量，Facit評分的變化，血紅蛋白正常化和LDH正常化。

2021年5月，我們報告了來自普林斯的頂級結果，顯示在第26周時，與不包括補體抑制劑的標準護理相比，在血紅蛋白穩定和降低LDH的共同主要終點方面具有統計學優勢。具體地説，接受EMPAVELI治療的患者中有86%的患者實現了血紅蛋白穩定，而接受標準治療的患者中這一比例為0%(p1g/dL)，在沒有輸血的情況下，患者的血紅蛋白水平有所下降。此外，EMPAVELI組的平均乳酸脱氫酶從基線的2151U/L(是正常上限的9.5倍)下降到211U/L，處於正常範圍內，相比之下，護理標準從基線的1946U/L下降到1681U/L(P

與不包括補體抑制劑的標準護理相比，EMPAVELI在幾個次級終點上也取得了統計上的優勢，包括改善了血紅蛋白水平和避免輸血。EMPAVELI組的平均血紅蛋白水平從9.4g/dL增加到12.1g/dL，而治療標準從8.7g/dL增加到9.4g/dL(p=0.0019)。此外，服用EMPAVELI的患者中91%的患者避免輸血，而標準護理的患者中這一比例為6%(p

長期延展研究

我們正在進行一項長期的擴展研究全身性聚乙二醇胺計劃在參與先前臨牀試驗的PNH患者中，聚乙二醇胺計劃。本研究是一項開放式、非隨機、多中心的研究，旨在評估聚乙二醇胺計劃在治療PNH中的長期安全性和有效性，劑量為1080毫克，每週兩次或每三天一次。

安全問題

在所有皮下注射聚乙二醇胺的所有試驗中，我們都密切監測了我們靶向C3的安全性。缺乏C3或C5功能水平的人已被證明容易被某些細菌物種感染，包括腦膜炎奈瑟菌在缺乏C5的個體和腦膜炎奈瑟菌, 肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌在C3缺乏的個體中。因此，我們在這些試驗中為患者接種了針對這三種病原體的疫苗，我們認為這可以將感染風險降至最低。

截至2023年11月13日，全身性聚乙二醇胺計劃在臨牀試驗環境中有大約818個病人年的暴露，自2021年5月商業推出以來，在上市後環境中有大約626個病人年的暴露。在這些患者中沒有觀察到意想不到的安全問題。

C3腎小球病變(C3G)與免疫複合體膜增生性腎小球腎炎

C3G和IC-MPGN是一種罕見的、使人衰弱的腎臟疾病，在美國大約有5000人受到影響。目前還沒有被批准的治療這種疾病的方法，症狀包括尿中有血，由於蛋白質的存在而出現深色泡沫尿液，腫脹和高血壓。大約50%的C3G和IC-MPGN患者在確診後5到10年內最終發生腎功能衰竭。 雖然IC-MPGN被認為是一種與C3G截然不同的疾病，但這兩種疾病的潛在病因和進展非常相似，包括補體下跌過度激活，C3分解產物在腎臟過度積聚，導致炎症和器官損害。目前還沒有藥物被批准用於C3G或IC-MPGN。派西他可計劃旨在防止C3激活，因此，我們認為它有可能防止C3激活產物進一步沉積在腎小球中，這可能會保護腎臟免受進一步損害。2018年12月，全身性聚乙二醇胺計劃獲得FDA指定的治療C3G的孤兒藥物。

2018年2月，我們啟動了Discovery，這是一項第二階段的臨牀試驗全身性聚乙二醇胺計劃在活檢證實的C3G和其他涉及補體的腎小球疾病中，包括IgA腎病、原發性膜性腎病和狼瘡性腎炎，目的：評價聚乙二醇胺治療腎小球疾病的安全性和生物活性。最初，每個患者每天接受一次皮下注射，最多360毫克，為期一年，但患者可以選擇在24周後每週兩次皮下注射1080毫克。主要的療效終點是蛋白尿(腎臟損害的一個重要市場)從基線減少到48周，這是通過蛋白質與肌酐比率(UPCR)來量化的。根據科學文獻和疾病的潛在病理生理學，我們認為蛋白尿的實質性變化合理地可能預測所有四種腎小球疾病的臨牀益處。次要終點包括分析血清補體C3和估計腎小球濾過率。

2020年10月，我們報告了5名接受系統性聚乙二醇胺計劃治療48周的C3G患者的DISCOVER試驗數據。在這些患者中，平均(SE)蛋白尿從基線的3.48(0.82)mg/mg下降到48周的0.93(0.27)mg/mg，下降了73.3%。重要的是，蛋白尿的減少伴隨着平均血清白蛋白的相應增加。由於白蛋白是血清中含量最豐富的蛋白質，當尿蛋白丟失減少時，其水平會增加。其他生物標誌物的改善，包括觀察到的平均血清C3的增加和腎功能的穩定，如平均血清肌酐所測量的。沒有嚴重或嚴重不良事件的報道，總體上對聚乙二醇胺耐受性良好。

2021年9月，我們在C3G和IC-MPGN中啟動了Noble試驗的2期試驗，這是一項針對12名移植後疾病復發患者的隨機對照試驗，重點是腎臟的組織病理學。試驗參與者按3：1的比例隨機接受聚乙二醇胺計劃或維持12周的標準護理，然後研究中的所有患者在第13周至第52週期間接受聚乙二醇胺計劃。研究的主要終點是服用聚乙二醇胺12周後腎活檢中C3c染色減少的患者的比例。次要終點包括安全性評估、治療52周後腎活檢C3c染色減少的患者比例以及尿蛋白至少減少50%的患者比例。

2023年10月，我們宣佈了來寶的積極結果，顯示了在接受聚乙二醇胺計劃治療的IC-MPGN和C3G患者中都有潛在的治療效果。具體地説，在12周時，80%的患者C3c染色比基線減少了一個或多個數量級，40%的患者顯示染色強度為零，表明C3c沉積被清除。患者在關鍵的臨牀指標上也顯示出改善，包括蛋白尿的平均減少，並穩定了腎功能。沒有因治療緊急不良事件而中斷的病例。

2022年第二季度，我們啟動了關鍵的VALIANT 3期試驗。VALIANT是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心的3期試驗，在124名12歲及以上的原發IC-MPGN或C3G患者中進行。試驗的主要終點是26周時與基線相比蛋白尿的變化。次要終點包括腎功能的改變、C3染色的減少和患者報告的措施。我們計劃在2024年年中報告VALIANT的主要數據。

造血幹細胞移植血栓性微血管病

造血幹細胞移植血栓性微血管病是一種罕見的血液疾病，可能成為骨髓移植或HSCT的致命併發症。在HSCT-TMA中，微小的血塊在小血管中形成，導致器官損傷。腎臟通常會受到影響，儘管可能涉及任何器官。高達40%的HSCT受者會發生HSCT-TMA； 美國每年大約有9000例同種異體移植。補體過度激活是HSCT-TMA患者的高危特徵，基於C3a和C3b的促炎和促凝特性，C3被認為在TMA中起關鍵作用。

2022年初，Sobi為系統性聚乙二醇胺計劃第二階段臨牀試驗中的第一名患者服用了HSCT-TMA患者的藥物。2期試驗是一項開放標籤、單臂、多中心試驗，評估了聚乙二醇胺計劃在大約12名HSCT-TMA患者中的藥代動力學、有效性、安全性和耐受性。

腺相關病毒或AAV，用於基因治療的載體管理

我們還在評估系統性聚乙二醇胺計劃的管理，將其作為使AAV載體管理用於基因治療的一種方法。我們認為，當補體抑制與AAV遞送的基因療法結合使用時，可能會產生重要的好處，例如增加AAV遞送的基因療法的安全性，減少達到治療效果所需的AAV劑量，以及允許預先存在抗體的患者使用劑量。與商業和學術研究人員合作，我們正在推進臨牀前研究，以評估補體抑制對AAV傳遞的基因治療的影響。

其他計劃

2021年6月，我們與比姆簽訂了為期五年的獨家研究合作，重點是使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。根據合作協議，我們正在合作最多六個研究項目，重點是C3和眼睛、肝臟和大腦的其他補體靶點。

我們於2023年6月在健康志願者中開始了APL-3007的第一階段劑量遞增臨牀試驗，這是一種siRNA療法，預計2024年將獲得這項研究的TOPLINE數據。我們還在推進一種口服補體抑制劑，該藥正處於臨牀前開發階段。

與SOBI的協作和許可協議

2020年10月27日，我們和我們的子公司Apellis International GmbH(f/k/a Apellis Swiss GmbH)和APL Del Holdings，LLC與SOBI簽訂了一項合作和許可協議(“SOBI合作協議”)，內容涉及聚乙二醇胺計劃的開發和商業化，以及指定其他結構和功能相似的Compstatin類似物或衍生物，供系統使用或用於當地非眼科用藥(統稱為“許可產品”)。

根據SOBI合作協議，我們授予SOBI獨家(受制於本公司的某些保留權利)、可再許可的某些專利權和專有技術許可，以便在美國以外的所有國家開發和商業化許可產品。

我們保留在美國將許可產品商業化的權利，並在受到特定限制的情況下，在全球範圍內開發許可產品，以便在美國商業化。

根據SOBI合作協議，我們和SOBI最初同意合作開發用於治療PNH、CAD、HSCT-TMA、C3G和IC-MPGN以及雙方隨後同意的任何其他適應症的許可產品，由我們或代表我們在美國和由SOBI或代表SOBI在美國以外進行商業化。如果雙方不同意共同開展許可產品的任何開發活動(無論是最初的指示還是其他方面)，提議開展此類活動的一方可自費進行此類活動(未提出建議的一方有權通過支付特定百分比的費用來獲得此類開發活動產生的數據的權利)，但須遵守商定的限制雙方單方面開發權的例外情況。2024年1月，我們和Sobi同意停止CAD項目。

發展計劃規定了我們和SOBI各自要開展的發展活動，由我們承擔開展該初步發展計劃所列活動所產生的所有費用，以及締約方在歐盟和英國為PNH開發許可產品時可能產生的某些未包括在初始發展計劃中的具體額外費用。我們和SOBI已經成立了幾個治理委員會來監督授權產品的開發和製造，並審查和討論商業化。

我們同意根據雙方將要談判的供應協議，向Sobi提供許可產品用於開發和在美國以外的地區進行商業化。SOBI合作協議授予SOBI在某些情況下進行或已經進行藥品製造以用於在美國境外開發和商業化的許可產品的權利，以及在某些情況下製造或已經制造藥品的權利。

SOBI在2020年11月向我們支付了2.5億美元的預付款，並同意在完成指定的一次性監管和商業里程碑事件後支付總計9.15億美元，其中我們在2022年4月收到了5000萬美元，用於實現歐洲的監管發展里程碑，並在2023年10月收到了500萬美元，用於實現日本的監管發展里程碑。Sobi還同意向我們償還高達8000萬美元的開發成本，其中我們在2021年1月收到了2500萬美元，2022年1月收到了2000萬美元，2023年1月收到了2000萬美元。2024年1月，我們放棄了與決定停止CAD計劃相關的1500萬美元的剩餘報銷付款。

我們有權在美國境外銷售許可產品時獲得兩位數的分級版税(從十幾歲到二十歲不等)，受慣例扣減和第三方付款義務的限制，直到發生以下情況的最晚情況：(I)指定許可專利權的最後一期到期；(Ii)法規排他性到期；以及(Iii)適用許可產品首次商業銷售後十(10)年，在每種情況下，逐個許可產品和逐個國家/地區。在截至2023年12月31日的一年中，我們從Sobi那裏獲得了1000萬美元的版税。根據SOBI合作協議，作為Apellis的許可方，我們仍然對我們對賓夕法尼亞大學受託人的許可費義務(包括特許權使用費義務)以及對SFJ的付款義務負責。

除非提前終止，否則協議將在美國境外最後一個許可產品的最後一個版税期限到期時失效。SOBI可隨時提前90天書面通知終止本協議的全部內容。任何一方在規定的治癒期限內，在另一方未治癒的實質性違約的情況下，均可完全終止協議。此外，在規定的治癒期限內，如果SOBI嚴重違反其在中國、日本、巴西或加拿大使用商業合理努力開發、獲得監管部門批准並將用於PNH和ALS的許可產品在這些國家/地區進行商業化的義務，我們可以終止該協議。任何一方也可以在與另一方破產有關的特定情況下終止協議。如果SOBI或其指定的關聯公司或再被許可人在特定情況下對許可專利權的有效性、範圍或可執行性提出質疑，我們可以終止協議。

與BEAM進行研究協作

2021年6月，我們與比姆簽訂了為期五年的獨家研究合作(“比姆合作協議”)，重點是使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。我們和比姆同意就最多六個研究項目進行合作，重點是C3和眼睛、肝臟和大腦中的其他補體靶點。根據比姆合作協議的條款，我們負責選擇包括眼、肝和腦在內的不同器官的補體系統中的特定基因(“目標名單”)並提供分析支持，而比姆將應用其鹼基編輯技術，並對目標名單的最多六個鹼基編輯程序進行臨牀前研究。在BEAM合作協議的前五年，禁止BEAM單獨或與第三方開發任何基礎編輯療法

與目標清單上的項目相關聯，但不阻止比姆將其知識產權許可給第三方用於目標清單以外的其他目的。我們將擁有六個程序的獨家許可權，並將承擔後續開發和商業化的責任。BEAM可以選擇與我們就任何一個根據BEAM合作協議獲得許可的項目簽訂各佔50%的共同開發和美國共同商業化協議，一旦選擇，當時的任何許可協議將被終止。

作為比姆合作協議的一部分，我們在2021年7月向比姆支付了5000萬美元的預付款，不可退還。2022年6月，我們支付了2,500萬美元，這筆錢被記錄為截至2021年12月31日的一年的研究協作費用，因為這被認為是有可能實現的。在研究合作期間，我們和比姆各自負責各自的費用。如果最多六個計劃中的每一個項目都行使了選擇加入許可權，比姆將有資格從我們那裏獲得開發、法規和銷售里程碑，以及銷售版税。BEAM合作協議的初始期限為五年，每年可逐個計劃延長至兩年。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、技術和專有技術獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們尋求以各種方式保護我們的專有地位，包括在某些司法管轄區尋求專利保護。例如，我們提交了與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和某些外國專利申請，這些技術、發明和改進對我們的業務發展至關重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和授權機會來發展和維持我們的專有地位。

截至2023年12月31日，我們總共擁有24項美國專利，25項未決的美國專利申請，包括原始申請、續期申請和分部申請，以及其中許多專利和專利申請的大量外國同行。

派西他可計劃是環肽comstatin的類似物，基於我們內部開發的技術或從賓夕法尼亞大學獲得獨家許可的技術。

我們的專利和專利申請包括美國和外國的專利和專利申請家族，例如，與物質組成有關的專利和專利申請 的 某些Comstatin類似物具有延長的體內半衰期，包括聚乙二醇胺計劃，和/或治療特定補體依賴型疾病的治療方法和劑量方案。這些家族的專利將於2032年或2033年到期。我們已經為其中一些專利提交了延長專利期的申請。我們的專利申請還包括部分與在美國和其他一些司法管轄區批准或待批准的玻璃體內或皮下給藥的聚乙二醇胺計劃的特定劑量和劑量方案有關的家庭。這些家族的專利將在2036年至2038年之間到期。我們的六項美國專利在FDA的橙色手冊中列出了EMPAVELI。我們的申請還包括與治療與補體激活相關的眼疾的方法有關的某些美國和外國專利和專利申請，這些專利和專利申請是我們在收購Potania PharmPharmticals，Inc.或Potania的資產時獲得的。這些專利權包括已頒發的美國專利和一項已授權的歐洲專利，其中包括通過服用Compstatin類似物治療AMD的方法的權利，以及一種用於治療黃斑變性的Compstatin類似物的權利要求。這些專利的有效期可持續到2026年。我們的七項美國專利在FDA的橙色手冊中列出了SYFOVRE。我們還擁有一個專利家族，部分與使用C3抑制劑有關，包括聚乙二醇胺計劃，以促進AAV載體的基因治療。這一家族的專利的有效期將延長到2040年。此外，我們擁有與使用聚乙二醇胺治療PNH或治療GA相關的專利系列，其期限可延長至2041年至2043年。

除了我們在內部開發的與Compstatin類似物相關的技術外，我們還持有賓夕法尼亞大學的獨家許可證，包括與賓夕法尼亞大學簽訂的許可協議，該協議是我們在2015年9月收購Potania資產時分配給我們的。根據我們與賓夕法尼亞大學的兩項許可協議，我們授予的知識產權包括四項美國專利和許多外國同行，並在歐洲、日本和其他地方授予權利。這些被許可的專利權包括已頒發的專利，其權利要求包括一般涵蓋聚乙二醇胺的一類化合物，以及具體列舉活性成分的專利。這些專利的有效期到2026年。

我們還擁有或獨家擁有一些與抑制補體的其他方式和分子有關的專利申請，包括核酸、小分子和基於蛋白質的方法。這些文件包括，例如，我們的某些候選產品的物質組成和治療特定補體介導的疾病的使用方法。基於這些申請頒發的專利的期限將延長到2041年至2043年。

我們擁有涵蓋鹼基編輯技術各個方面的知識產權的非獨家許可，包括CRISPR蛋白質和鹼基編輯，用於我們與比姆的合作，並擁有比姆對這一知識產權的獨家許可，只要它專門涵蓋在合作下開發的候選治療藥物。

個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期一般是從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，專利的期限可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄並具有較早的到期日，則專利期限可能會縮短。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允許專利期限在美國專利到期後延長最多五年，作為對專利生效期間藥物接受監管審查的時間長度的部分補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，每個監管審查期間只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。

歐盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選產品(包括pegcetaco plan)獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些產品的已發佈專利的專利期限。以上提及的到期日與我們可能獲得的潛在專利期限調整或延長或其他市場排他性無關。

我們向我們的全資子公司APL Del Holdings，LLC和Apellis International GmbH(f/k/a Apellis Swiss GmbH)授予了我們持有的與pegcetaco plan有關的知識產權的全球使用權和許可權。我們的某些全資子公司擁有使用我們的知識產權在某些司法管轄區或地區管理我們的臨牀試驗的權利，以及在某些司法管轄區或地區獨家分銷我們的產品的特定適應症的權利。我們向SOBI授予了獨家(受某些保留權利的約束)、可再許可的某些專利權和專有技術許可，以便在美國以外的所有國家開發和商業化用於非眼科適應症的聚乙二醇胺計劃。

在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。

與賓夕法尼亞大學受託人簽訂的專利許可協議(非眼科使用領域)

2008年3月，Apellis AG與賓夕法尼亞大學簽訂了一項協議，根據賓夕法尼亞大學控制的特定專利權，獲得獨家全球許可，開發和商業化除眼科適應症治療之外的所有領域的許可專利權所涵蓋的產品。本許可證是在2010年與我們收購Apellis AG相關時轉讓給我們的，我們有權根據本許可證授予再許可。

賓夕法尼亞大學授予我們的專利權包括要求列舉一類化合物的專利，這些化合物一般涵蓋聚乙二醇胺，並具體列舉活性成分。FDA的橙色手冊中列出了其中三項針對EMPAVELI的專利。

根據許可協議，我們有義務每年向賓夕法尼亞大學支付10萬美元的許可維護費，直到許可產品的首次商業銷售，在特定情況下，其中一些可能會成為里程碑付款的貸方。我們還可能有義務向賓夕法尼亞支付總計170萬美元(基於實現特定的開發和監管批准里程碑)和最高250萬美元(基於實現關於前兩個許可產品的指定年銷售里程碑)，並根據我們及其附屬公司和分許可人對每個許可產品的淨銷售額以及指定的最低季度許可使用費閾值向Penn支付較低的個位數版税。此外，我們有義務向賓夕法尼亞大學支付我們從分許可人那裏獲得的收入的特定部分。

對於一個國家/地區的每一種許可產品，我們的版税義務一直延續到賓夕法尼亞州立大學授予的涵蓋該國許可產品的最後一項到期專利到期之時，或在該國首次商業銷售許可產品後的指定年數屆滿之時。截至2023年12月31日，我們在銷售EMPAVELI和Aspaveli時總共產生了790萬美元的版税支出。

我們有權根據許可證授予分許可。

我們還有義務根據開發計劃（我們將每年更新）和協議中指定的開發里程碑時間表，並使用商業上合理的努力來開發許可產品，並使用商業上合理的努力來商業化許可產品。

如果我們違反協議，並且未能在指定的補救期內或在指定的破產、資不抵債和清算事件中補救我們的違約行為，Penn有權終止協議。我們有權在提前60天通知Penn的情況下隨時終止協議。

2021年1月，我們支付了2500萬美元，用於支付欠賓夕法尼亞大學的與Sobi協作協議和另一項許可交易相關的分許可費。2021年8月，我們在實現一個發展里程碑時向賓夕法尼亞大學支付了100萬美元，這還不包括每年支付的許可證維護費用。2022年6月，我們向賓夕法尼亞大學額外支付了500萬美元，以實現發展里程碑。2023年1月，我們向賓夕法尼亞大學支付了100萬美元，因為EMPAVELI在2022年實現了銷售里程碑。截至2023年12月31日，我們在應計費用中記錄了欠賓夕法尼亞大學的與Sobi在日本獲得監管批准相關的再許可費50萬美元。此外，截至2023年12月31日，由於EMPAVELI和Aspaveli實現了銷售里程碑，我們記錄了150萬美元的應計費用。

與賓夕法尼亞大學受託人修訂和重新簽署的專利許可協議(眼科使用領域)

在與Apellis AG簽訂協議的同時，賓夕法尼亞大學將同一系列病例的許可權授予Potania，以開發和商業化許可專利權涵蓋的治療眼科適應症的產品。2015年9月，根據與Potania的一項資產購買協議，Potania將我們與Penn之間的許可協議轉讓給了我們，該許可協議與我們收購Potania的資產有關。FDA的橙色手冊中列出了SYFOVRE的三項授權專利。

在波坦尼亞將許可轉讓給我們之後，我們就成為了被許可方，並有義務每年向賓夕法尼亞大學支付10萬美元的許可維護費，直到許可產品首次商業銷售為止。我們還有義務根據實現特定的開發和監管批准里程碑向Penn支付總計320萬美元，包括批准保密協議後的230萬美元，根據每個許可產品實現指定的年銷售里程碑，向Penn支付最高500萬美元，並根據我們及其附屬公司和分許可受讓人對每個許可產品的淨銷售額和指定的最低季度許可使用費門檻向Penn支付較低的個位數版税。此外，我們有義務向賓夕法尼亞大學支付我們從分許可人那裏獲得的收入的特定部分。

2023年4月，我們支付了230萬美元，以實現FDA於2023年2月批准SYFOVRE的監管里程碑。截至2023年12月31日止年度，我們因實現SYFOVRE的銷售里程碑而產生500萬美元，其中我們於2023年10月支付200萬美元，其餘300萬美元於2023年12月31日應計。

截至2023年12月31日，我們因出售SYFOVRE而產生的特許權使用費總額為890萬美元。

我們在一個國家/地區對每個許可產品的特許權使用費義務將延長至Penn在該國許可產品的最後一個到期專利到期或許可產品在該國首次商業銷售十週年之日（以較晚者為準）。

我們有權根據許可證授予分許可。

我們還有義務根據開發計劃（我們將每年更新）和協議中指定的開發里程碑時間表，並使用商業上合理的努力來開發許可產品，並使用商業上合理的努力來商業化許可產品。

如果我們違反協議，並且未能在指定的補救期內或在指定的破產、資不抵債和清算事件中補救我們的違約行為，Penn有權終止協議。我們有權在提前60天通知Penn的情況下隨時終止協議。

競爭

生物技術和製藥業的特點是技術發展迅速、競爭激烈和高度重視專利產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括大型製藥、特種製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

目前有許多第三方正在進行的臨牀前研究和臨牀開發中的上市產品和候選產品，用於治療我們所瞄準的各種疾病。一般而言，這些產品和候選產品可以根據其提議的作用機制進行分類。這些候選產品的作用機制包括炎症。

補體抑制劑和皮質類固醇等藥物以及免疫調節劑、視覺週期調節劑、抗澱粉樣蛋白藥物、抗氧化劑、神經保護劑、細胞和基因療法以及血管和間質組織重建劑的抑制作用。

我們批准的產品存在競爭，如果我們的候選產品被批准用於我們目前正在進行或計劃進行的臨牀試驗的適應症，它們將與下面討論的產品和候選產品競爭。

佐治亞州2023年8月，Astellas Pharma Inc.獲得了FDA對用於治療GA的C5抑制劑avacincaptad pegol(市場名稱為Izervay)的批准，並正在尋求EMA的批准。我們知道還有其他公司正在積極開發治療GA的候選產品，包括以下臨牀開發的候選產品：Annexon Biosciences，Inc.正在開發的C1q抑制劑ANX007，準備進入第三階段臨牀試驗；Regeneron PharmPharmticals Inc.與Alnylam PharmPharmticals，Inc.開發的針對C5的RNAi療法cemdisiran聯合開發的抗C5抗體pozlimab，正準備進入第三階段臨牀試驗；Ionis正在開發的補體因子B抑制劑Ionis-FB-LRX(RG6299)，正在進行第二階段臨牀試驗；阿斯利康(AstraZeneca)正在開發的口服D因子抑制劑達尼科潘(ALXN2040)，處於第二階段臨牀試驗的阿斯利康(AstraZeneca)；JNJ1887(以前稱為HMR59)，一種針對CD59的玻璃體內基因療法，由強生的Janssen製藥公司(從赫默拉生物科學公司收購後)在第二階段臨牀試驗中開發；以及其他不針對補體系統的候選產品，這些產品要麼處於單一的第三階段臨牀試驗，要麼處於第二階段的臨牀試驗中，包括但不限於由Alkeus製藥公司、Stealth BioTreateutics公司、Belite Bio公司、Lineage Cell Treateutics公司(與羅氏/基因泰克公司合作)、Aviceda治療公司和Ocugen公司正在開發的療法。諾華公司已經啟動了口服B因子抑制劑iptakopan(市場名稱為Fabhalta)的第二階段試驗。

PNH。EMPAVELI的主要競爭對手是由阿斯利康銷售的C5抑制劑eculizumab(銷售名稱為Soliris)和raverizumab(銷售名稱為Ultomiris)，可能還有我們的血液學和腎臟學項目中的其他適應症。2023年12月，美國食品和藥物管理局批准了由諾華製藥或諾華公司銷售的伊帕科潘用於治療成人PNH。埃他可潘是一種口服B因子替代補體途徑的抑制劑。

據我們所知，還有其他幾家公司正在積極開發將補體抑制用於治療晚期臨牀開發的PNH的候選產品，包括：由羅氏和中外製藥公司開發的抗C5抗體Crovalimab，目前正在美國接受監管審查；pozlimab+cemdisiran目前處於第三階段臨牀試驗；阿斯利康正在開發的D因子抑制劑達尼科班，作為eculizumab和ravisizumab的補充治療，處於第三階段臨牀試驗，以及其他處於早期開發階段的產品。

安進公司正在開發ABP959，這是一種與eculizumab類似的生物製劑，處於第三階段開發。2022年8月，安進宣佈評估ABP959的第三階段試驗達到了主要終點。其他非美國實體正在當地市場開發eculizumab的生物仿製藥。批准一種生物相似或仿製藥與我們的產品或我們競爭的產品競爭，可能會對我們的業務產生實質性影響，因為它可能會顯著降低推向市場的成本，而且價格可能會比我們的產品或我們競爭的其他產品低得多。

C3G。目前還沒有批准的治療C3腎小球疾病的藥物。臨牀開發中有多種治療方法，包括諾華公司正在開發的伊帕卡潘，目前處於第三階段臨牀試驗；Omeros公司正在開發的MASP-3抑制物單抗OMS906，處於第二階段試驗；KP104，由Kira製藥公司正在開發的一種抗C5因子H雙功能蛋白，目前處於第二階段腎籃子試驗；以及ARO-C3，由箭頭製藥公司開發的用於減少C3產生的RNAi，目前處於第一階段/第二階段腎臟籃子試驗。

IC-MPGN.目前還沒有批准用於IC-MPGN的藥物。臨牀開發中有一些潛在的治療方法，包括諾華公司正在開發的伊帕卡潘，目前處於第三階段臨牀試驗，以及Omeros公司正在開發的MASP-3抑制因子單抗OMS906，正在進行第二階段臨牀試驗。

HSCT-TMA。目前有三種治療方法處於晚期臨牀開發階段：阿斯利康公司開發的Ravulizumab，Akari公司開發的諾馬可潘，以及Omeros公司開發的Narsoplimab，都處於第三階段試驗。

銷售和市場營銷

我們保留全身聚乙二醇胺計劃在美國的商業化權利和玻璃體內聚乙二醇胺計劃的全球商業化權利。我們正在進行EMPAVELI和SYFOVRE在美國的商業化努力，並計劃在美國進行系統性聚乙二醇胺計劃的商業開發，如果它在其他適應症中獲得批准的話。Sobi擁有系統pegcetaco計劃的全球共同開發和獨家前美國商業化權利。我們計劃在全球範圍內為GA進行玻璃體內聚乙二醇胺的商業開發。我們已經開發出有針對性的能力，將某些適應症的開發計劃商業化，我們認為這些適應症的醫療專家足夠集中，使我們能夠通過有針對性的銷售團隊有效地推廣產品。

對於EMPAVELI和SYFOVRE，我們已經確定了我們的營銷、疾病教育、患者支持和分銷戰略，確定了代表相當大比例PNH和GA患者的主要和次要支付者，並建立了我們的現場市場準入團隊和銷售團隊。Sobi負責系統聚乙二醇胺計劃在美國以外的商業化。

對於涉及聚乙二醇胺以外的化合物的項目，我們計劃發展自己的能力，使我們的產品在全球範圍內商業化。我們可能會尋求進行合作，我們認為這可能有助於我們推進開發並最終將我們的候選產品商業化。我們還可能尋求進行合作，我們認為實現我們開發計劃的全部商業價值將需要進入更廣泛的地理市場或追求更廣泛的患者羣體或適應症。

製造業

我們目前沒有擁有或運營用於臨牀或商業批量生產我們候選產品的製造設施。雖然我們依賴第三方代工廠來生產我們的產品，但我們已經聘請了有經驗的人員來管理生產我們產品的第三方代工廠、產品候選和其他我們未來可能開發的產品候選。

我們的產品和候選產品的製造過程包括化學合成、使用高效液相色譜純化和冷凍乾燥成固體。然後將藥物溶解在溶液中，並等分成小瓶進行單獨劑量。這些步驟中的每一個都涉及一個相對常規的化學工程過程。我們相信，為我們的產品和候選產品製造藥物產品的相關成本與目前其他類似尺寸的基於多肽的成分的製造成本相當。

我們聘請了數量有限的第三方製造商提供我們所有的原材料、藥品和成品，用於臨牀試驗和商業銷售。我們已經與BASCHEM America，Inc.或BASCHEM簽訂了一項商業供應協議，同意購買我們對聚乙二醇胺藥物物質需求的很大一部分，並與NOF公司或NOF簽訂了一項商業供應協議，以購買活化的聚乙二醇衍生物或聚乙二醇酯，這是聚乙二醇胺計劃的一種成分。我們還有一份單獨的供應協議，為EMPAVELI和SYFOVRE各自制造藥物產品。

我們的原材料、藥物和成品是根據主服務合同和這些製造商的特定工作訂單生產的，這些協議包括特定的供應時間表以及數量和質量預期。我們根據所需的數量和相關開發階段的監管要求來選擇原料和藥物的第三方製造商。所有用於臨牀試驗和商業用途的大量藥物物質和成品都是在當前良好的生產實踐下生產的。獨立的第三方製造商用於灌裝和成品服務，以及為最終藥物產品貼標籤和將其運往臨牀試驗地點並用於商業用途。

我們相信我們的生產安排足以為我們正在進行和計劃中的臨牀試驗、我們的商業化努力以及我們與SOBI的合作提供規模和質量所需的聚乙二醇胺。我們不斷審查我們的供應鏈風險，包括與我們的製造足跡相關的風險，並更新和實施風險緩解計劃。

與百恆簽訂的商業供應協議

2020年12月30日，我們與百盛簽訂了一項商業供應協議，即百恆協議，為全身聚乙二醇胺計劃和玻璃體內聚乙二醇胺計劃的成品劑型提供藥物物質。

根據《百盛協議》，我們同意在協議期限內從百盛購買我們對藥物物質的大部分需求，並在協議生效日期後的一段時間內購買我們對藥物物質的所有需求用於商業銷售，但某些例外情況除外。

除非提前終止，否則《巴赫姆協定》的初始期限將持續到2025年12月31日，或初始期限。此後，《巴赫姆協定》將自動續簽兩年。在初始期限結束前至少24個月，BASCHEM將書面通知我們是否願意在初始期限結束後繼續製造和供應藥物物質。在收到此類通知後的12個月內，我們有權協商續訂期限內適用的定價條款，一旦達成協議，將在《巴赫姆協議》的修正案中最終敲定。如果有關政府當局未批准或簽發(或撤回)與製造設施或藥物有關的任何所需的百恆許可證、許可或證書，我們可終止百恆協議。此外，如果另一方嚴重違反《巴赫姆協議》，或另一方破產或破產，當事各方均可終止《巴赫姆協議》。

《巴赫姆協定》還包括有關交付、檢驗程序、保證、質量、儲存、搬運和運輸、知識產權、保密性和賠償等方面的習慣規定。

修訂和重新簽署了與NOF的商業供應協議

2021年3月10日，我們與NOF簽訂了一份修訂並重述的商業供應協議，即NOF協議，購買聚乙二醇，這是全身聚乙二醇胺計劃和玻璃體內聚乙二醇胺聚乙二醇胺計劃的組成部分。

根據NOF協議，NOF的附屬公司NOF America Corporation以非獨家方式向我們提供聚乙二醇。NOF同意根據我們根據NOF協議發出的採購訂單製造和交付聚乙二醇酯。我們可以從其他第三方供應商那裏購買聚乙二醇或任何聚乙二醇衍生物。儘管如此，我們同意至少購買最低購買義務，這將基於我們在NOF協議中規定的24個月滾動預測。如果我們未能履行最低購買義務，我們將向NOF支付相當於相關時間段最低購買義務剩餘數量的指定百分比的金額，以及所有未完成的公司訂單的任何到期付款。我們可以在上一個日曆年度的10月1日或之前取消最低購買義務，方法是在剩餘期限內支付剩餘最低購買義務中當時適用的供應價格的特定百分比。

除非提前終止，否則NOF協議的期限將持續至2025年12月31日。任何一方均可在另一方未解決的重大違約、另一方無力償債或破產或為方便起見提前二十四（24）個月發出書面通知後終止NOF協議。我們可能會因安全性、有效性或監管問題而終止NOF協議。如果NOF出於方便或我們因NOF違約而終止NOF協議，我們沒有最低購買義務，任何買斷該等最低購買義務的協議將無效。

NOF協議還包括與交付、檢查程序、保證、質量、儲存、處理和運輸、知識產權、保密和賠償等有關的習慣規定。

政府法規和產品批准

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區（包括歐盟）的政府當局對研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、定價、報銷、批准後監測和報告等進行了廣泛監管，以及醫藥產品的進出口。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適用的法規和條例以及其他監管機構，需要花費大量的時間和財政資源。適用於藥品開發、批准和上市的監管要求可能會發生變化，監管機構經常會以可能對我們的業務產生重大影響的方式修訂或重新解釋法規和行政指導。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）和實施條例對藥物進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申辦者未能遵守FDCA和其他適用法律的適用要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀暫停、發出警告信和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收利潤，或FDA和司法部或其他政府實體（包括國家機構）提起的民事或刑事調查和處罰。

FDA必須批准我們的候選產品用於治療適應症，然後才能在美國上市。負責啟動和管理此類產品臨牀開發項目的公司、機構或組織稱為申辦者。申請在美國上市和分銷新藥或生物製品的申辦者通常必須確保以下內容：

臨牀前研究

在申辦者開始測試具有人體潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括對生產的原料藥或活性藥物成分和配製的藥物或製劑的純度和穩定性的實驗室評價，以及 體外培養和動物研究，以評估藥物在人體初步試驗中的安全性和活性，並建立治療用途的基本原理。這些研究通常被稱為IND賦能研究。臨牀前試驗的實施和供試化合物的配製必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法（如適用）。臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能在IND提交後繼續進行。

公司通常必須完成一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，還必須開發有關研究產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求完成商業批量生產產品的過程。生產工藝必須能夠持續生產候選產品的高質量批次，除其他外，生產商必須開發用於檢測最終產品的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和檢測適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在其有效期內不會發生不可接受的劣化。

IND和IRB流程

IND是FDCA的豁免，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸用於研究性臨牀試驗，並要求FDA授權將研究藥物用於人類。此類授權必須在州際運輸之前獲得，並在任何非批准NDA主題的新藥給藥之前獲得。為了支持IND申請，申辦者必須為每項臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在提交每個IND後的30天等待期內才能開始臨牀試驗。該等待期旨在允許FDA審查IND，以確保患者的安全性和權利，並幫助確保研究質量足以評估擬議藥物的有效性和安全性。在這30天內的任何時間，FDA可能會對IND中概述的試驗的實施提出擔憂或問題，並實施臨牀暫停或部分臨牀暫停。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA還可以對該試驗進行臨牀暫停或部分臨牀暫停。臨牀暫停是FDA向申辦者發佈的延遲擬定臨牀研究或暫停正在進行的研究的命令。部分臨牀暫停是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，特定方案或方案的一部分不允許繼續進行，而其他方案可以繼續進行。在實施臨牀暫停或部分臨牀暫停後不超過30天，FDA將向申辦者提供暫停依據的書面解釋。在發佈臨牀暫停或部分臨牀暫停後，只有在FDA通知申辦者可以繼續進行研究後，才能恢復研究。FDA將根據申辦者提供的信息做出決定，

之前提到的缺陷或以其他方式滿足FDA的調查可以繼續或重新開始。偶爾，由於可能對臨牀研究受試者造成安全性問題的生產問題而實施臨牀暫停。

除IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的機構審查委員會（IRB）必須在臨牀試驗在該機構開始前審查和批准任何臨牀試驗計劃，IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准研究。IRB必須審查並批准（除其他事項外）研究方案和提供給研究受試者的知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA法規。如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者如果候選產品對患者造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止其機構或其代表的機構對臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗申辦者組織的獨立合格專家組（稱為數據安全監測委員會或DSMB或委員會）監督。該小組根據只有該小組保留的對研究可用數據的訪問權限，授權試驗是否可以在指定的檢查點繼續進行。如果確定參與者或患者暴露於不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。

美國境外支持FDA批准的臨牀研究

贊助商經常在美國以外的地點進行臨牀試驗。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

報告臨牀試驗結果

根據公共衞生服務法(PHSA)，某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商，包括處方藥和生物製品，必須在美國國家衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。

PHSA授權衞生與公眾服務部部長(HHS)向未能按要求提交臨牀試驗信息的責任方發出不遵守規定的通知。然而，責任方有30天的時間糾正不遵守規定並提交所需的信息。未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息也是FDCA禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。除了民事罰款外，違規行為還可能導致其他監管行動，如禁令和/或刑事起訴或取消聯邦撥款資格。儘管FDA歷來沒有強制執行這些報告要求，因為HHS在發佈最終實施條例方面拖延了很長時間，但FDA已經發布了關於

在過去兩年中採取了自願糾正行動和幾次不遵守規定的通知。這些不遵守規定的通知沒有導致民事罰款。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。

在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

贊助商沒有義務提供其研究產品以擴大獲取；然而，根據《21世紀治療法案》或2016年通過的《治療法案》中對FDCA的修正案的要求，如果贊助商有關於如何迴應針對正在開發的治療嚴重疾病或疾病的候選產品的擴大獲取請求的政策，則必須公開該政策。贊助商必須在2期或3期研究啟動較早的時候，或在研究藥物或生物藥物獲得FDA指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。

人體臨牀試驗通常在以下順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2022年3月，FDA最終確定了題為“擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發”的指南，其中概述了贊助商如何在腫瘤學產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率，減少開發成本和時間。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該藥物的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，在嚴重疑似不良反應的情況下出現任何臨牀上重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可以在IND提交之前(IND前會議)、在第二階段臨牀試驗結束時(EOP2會議)和NDA提交之前(NDA前會議)與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA前會議，以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審查的任何會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標記物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。D類會議側重於一系列狹窄的問題(應限制在不超過2個重點議題)，不應要求超過3個學科或部門的投入。 最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會，併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。例如，在EOP2上，贊助商可以討論其第二階段臨牀結果，並提出其關鍵的第三階段臨牀試驗計劃(S)，並認為該計劃將支持新產品的批准。這種會議可以親自進行，通過電話會議/視頻會議或書面答覆，只需記錄贊助者向FDA提出的問題和該機構的答覆。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

製造業和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

兒科研究

根據兒科研究公平法或PREA，應用程序和某些類型的補充劑必須包含足夠的數據，以評估產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下，提交一份初步的兒科研究計劃或PSP。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA被要求向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步要求FDA公開發布PREA不符合規定的信件和贊助商的迴應。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

快車道、突破性治療、優先審查和再生性先進治療指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和再生先進治療指定。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。對於快速通道產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對快速通道產品申請的部分進行審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。對於突破性療法，FDA可能會採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

第四，隨着2016年12月通過的《21世紀治療法案》，國會授權FDA加快對被指定為再生性先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性先進療法指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查、突破性治療的好處、優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種藥物，用於治療嚴重或危及生命的疾病，該藥物為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA根據中間臨牀終點加速審批的經驗有限。然而，FDA已經表示，如果有根據得出治療效果合理地可能預測一種藥物的最終臨牀好處的結論，這些終點通常可以支持加速批准，如果終點所衡量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統批准的基礎。

加速批准途徑最常用於病程較長的環境中，並且需要較長的時間來衡量藥物的預期臨牀益處，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

隨着FDORA的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA(I)要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，(Ii)要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)，並在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用加速程序撤回對NDA或生物製品許可證申請的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼批准後研究不合適或不必要的理由”。

2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。該機構表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的批准。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但贊助商通常會密切遵守FDA的指南，以確保他們的研究產品有資格獲得加速批准。

接受和審查新發展區

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制、安全更新、專利信息、濫用信息和擬議的標籤有關的信息，將作為申請的一部分提交給FDA，以請求批准將候選產品推向一個或多個適應症。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠確定藥物產品的安全性和有效性。根據PDUFA提交和審查申請所需的費用很高(例如，2024聯邦財政年度的申請費用為4,048,695美元)，獲得批准的申請的贊助商還需要繳納年度計劃費用，目前設定為2024聯邦財政年度每個合格處方藥416,734美元。這些費用通常每年調整一次，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如為了保護公眾健康需要豁免，費用會對創新構成重大障礙，或者贊助商是提交其第一個人類治療申請供審查的小企業。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。通常，RTF的依據是行政不完整，例如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學上的不完整，例如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、呈現或組織不充分，從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，則有六個月的時間。這個

FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在贊助商提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。

在審查申請的過程中，FDA通常會向贊助商提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。隨着FDORA的通過，國會明確允許檢查提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施，以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人，從而明確了FDA進行檢查的權力。為了確保其員工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，贊助商可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

此外，FDA可以將申請，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和贊助商在審查過程中進行廣泛的討論。

FDA還可以要求提交REMS，如果它確定有必要提交REMS，以確保產品的益處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

有關新發展區的決定

食品和藥物管理局審查保密協議，除其他外，確定產品是否安全，以及是否有效用於其預期用途(S)，後一確定是基於大量證據。根據美國食品藥品監督管理局的規定，“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，該產品將在其標籤或建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或表示的效果。”

FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一方法隨後在1998年得到了國會的認可，立法在相關部分規定：“如果FDA根據相關科學確定，來自一項充分和受控良好的臨牀調查的數據和確認性證據(在該調查之前或之後獲得)足以證明有效性，則FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。”對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分和良好控制的臨牀調查具有確認性證據，包括對照試驗外的支持性數據，足以確立有效性。2019年12月，FDA發佈了指南草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。儘管FDA尚未最終敲定該指南，但該機構確實在2023年9月發佈了指南草案，其中概述了依賴驗證性證據而不是第二次臨牀試驗來證明療效的考慮因素。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由NDA中有關該產品的安全性和有效性的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。與此評估相關的是，FDA審查小組將彙集所有單項審查

和其他文件納入一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。審查小組然後發佈建議，FDA的一名高級官員做出決定。

CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。

FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據需要解決的具體風險(S)，FDA可能要求進行批准後研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估藥物在批准後的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括可對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的風險管理機制。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥的決定。CRL不是公開可用的文檔。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。在美國，醫療保健專業人員通常被允許開出藥物標籤上沒有描述的此類用途的藥物，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品實踐。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣非標籤用途。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為向付款人傳達正在開發的產品的某些信息的贊助商提供保護，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

如果一家公司被發現推廣標籤外使用，它可能會受到FDA、司法部或HHS監察長辦公室以及州當局的不利公共關係以及行政和司法執法。這可能會使公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款以及實質上限制公司推廣或分銷藥品方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽署同意令或永久禁令，根據這些法令或禁令，改變或限制特定的促銷行為。

此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束，其中最新的法律仍處於逐步納入美國供應鏈和監管框架的過程中。《處方藥營銷法》（PDMA）是第一部聯邦法律，為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準，並對藥品樣品的分發進行了監管。今天，PDMA和州法律都限制了處方藥產品樣品的分銷，並規定了確保分銷責任的要求。國會最近頒佈了《藥品供應鏈安全法》（DSCSA），對FDCA進行了重大修訂，包括用更全面的法定計劃取代PDMA中有關處方藥批發分銷的某些條款。DSCSA現在要求批發分銷的統一國家標準，並首次要求第三方物流供應商;它還規定了許可證和處方藥可追溯性領域的某些州法律的優先權。

第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥的NDA基於兩項完整的臨牀研究，其中必須包含擬議新產品安全性和有效性的實質性證據。這些申請是根據FDCA第505（b）（1）條提交的。然而，FDA有權根據FDCA第505（b）（2）條批准替代類型的NDA。這種類型的申請允許申辦者部分依賴於FDA先前對類似產品或已發表文獻的安全性和有效性的發現。具體而言，第505（b）（2）條適用於下述藥物的NDA：為證明藥物使用是否安全和有效而進行的研究，以及申辦者批准申請所依賴的研究“不是由申辦者進行的或為申辦者進行的，並且申辦者尚未從進行研究的人員或為申辦者進行研究的人員處獲得參考權或使用權”。

第505（b）（2）條授權FDA基於非申辦者開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505（b）（2）條提交的NDA可以為FDA批准新的或改進的製劑或先前批准產品的新用途提供替代和可能更快的途徑。如果第505（b）（2）節申辦者能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，則申辦者可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持對已批准產品的變更。然後，FDA可以批准用於參考產品已批准的所有或部分標籤適應症的新藥候選藥物，以及第505（b）（2）節申辦者尋求的任何新適應症。

仿製藥與監管排他性

1984年，隨着FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申辦者必須向FDA提交一份簡短的新藥申請（ANDA）。為了支持此類申請，仿製藥製造商可能依賴於先前對先前根據NDA批准的藥物產品（稱為參考上市藥物或RLD）進行的臨牀前和臨牀試驗。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。

在批准簡化新藥申請（ANDA）後，FDA在其出版物“批准的具有治療等效性評價的藥品”（也稱為“橙皮書”）中指出仿製藥是否與RLD“治療等效”。醫生和藥劑師認為治療等效的仿製藥可以完全替代RLD。此外，通過某些州法律和許多健康保險計劃的運作，FDA對治療等效性的指定通常會導致在處方醫生或患者不知情或不同意的情況下替代仿製藥。

根據Hatch-Waxman修正案，在RLD的任何適用的非專利排他性期限到期之前，FDA不得批准ANDA或505（b）（2）申請。FDCA為含有新化學實體的新藥提供為期五年的非專利數據專有權。就本條款而言，新化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。2021年4月頒佈的《確保創新法》確認了這一解釋。活性部分是負責藥物物質的生理學或藥理學作用的分子或離子。在這種NCE獨佔權已被授予的情況下，仿製藥或後續藥物申請在五年期滿前不得向FDA提交，除非提交的申請附有第IV段認證，在這種情況下，申辦者可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括一項或多項新的臨牀研究（生物利用度或生物等效性研究除外）的報告，FDCA還提供三年的排他性，這些研究是由申辦者或為申辦者進行的，並且對申請的批准至關重要。這三年的獨佔期通常保護先前批准的藥品的變化，例如新劑型，給藥途徑，組合或適應症。如果滿足新臨牀研究的法定要求，則含有先前批准的活性部分的製劑將獲得三年排他性。與五年NCE排他性不同，三年排他性的授予並不阻止FDA接受自原研藥批准之日起尋求批准仿製藥的ANDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就決定授予數據專有權。

FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道，要求FDA在八個月內審查一個藥物申請，該藥物在橙皮書中列出的批准藥物為三種或更少，並且不再受任何專利或監管排他性保護，或者在FDA的短缺藥物名單上。新立法還授權FDA加快對競爭對手仿製藥或仿製藥競爭不足的藥物的審查，包括在提交申請之前與藥物申辦者舉行會議或向其提供建議。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

作為提交保密協議或某些補充申請的一部分，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，其中包括贊助商的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈，FDA關於專利清單的規定基本上被寫入法律。當ANDA贊助商向FDA提交申請時，贊助商必須向FDA證明橙皮書中列出的參考產品的任何專利，ANDA贊助商沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。

具體地説，發起人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果贊助商沒有對所列出的專利提出質疑或表示不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將在要求參考產品的所有列出的專利到期之前不會獲得批准(涉及ANDA贊助商未尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。

如果ANDA贊助商已向FDA提供了第四款認證，則一旦FDA接受ANDA備案，贊助商還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA贊助商有利的裁決後30個月。

如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以被擱置，直到要求引用產品的所有列出的專利已經過期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權，例如獲得NCE批准的排他性已經過期，並且，在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對條款505(B)(2)贊助人有利的裁決。

兒科排他性

兒科專有權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，將規定在任何現有的未到期專利或監管專有權的期限內再附加六個月的專有權，包括藥品的非專利和孤兒專有權。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。關於專利，六個月的兒科專有期不適用於仿製藥(ANDA或505(B)(2)NDA)發起人提交了第四段專利證明的任何專利，除非NDA發起人或專利所有人首先獲得法院裁定該專利有效，並被擬議的仿製藥侵犯。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥法案》，如果一種藥物用於治療罕見疾病或病症，FDA可以將其指定為“孤兒藥”。（通常意味着它在美國影響不到20萬人，在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療疾病或病症的藥品的成本的情況下，將從產品銷售中收回）。公司必須在提交NDA之前申請孤兒產品認定。如果申請獲得批准，FDA將披露治療藥物的身份及其潛在用途。孤兒產品的認定並不會在監管審查和批准過程中帶來任何優勢或縮短其持續時間。

如果具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，或針對其指定的罕見疾病或條件的選定適應症或使用，則該產品通常將獲得孤兒產品排他性。孤立產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。這些情況包括另一讚助商對相同藥物產品和適應症的申請被證明比先前批准的藥物“臨牀上更好”。在這種情況下，臨牀優勢是指該藥物在更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻方面，在已獲批准的藥物之上提供了顯著的治療優勢。競爭對手可能獲得不同產品對該孤立產品具有排他性的適應症的批准，並可能獲得對同一產品但不同適應症的批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終獲得了上市批准，其適應症範圍超過了其孤兒產品申請中指定的範圍，則該藥物或藥品可能無權獲得獨家經營權。

根據FDARA，在某些情況下，孤兒排他性不會阻止另一種孤兒藥物的批准，包括如果具有相同適應症的相同藥物的後續產品被證明在臨牀上優於批准的產品

如果具有更高的療效或安全性，或為患者護理做出了重大貢獻，或者擁有孤兒藥物獨家經營權的公司無法滿足市場需求。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒的排他性，無論其臨牀優勢如何。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

美國對醫療器械的審查和批准

美國的醫療器械受到FDA的嚴格監管。根據FDCA，醫療器械被定義為儀器、器械、器具、機器、裝置、植入物、體外培養試劑或其他類似或相關物品，包括用於診斷人類或其他動物的疾病或其他狀況，或用於治癒、緩解、治療或預防疾病的成分或附件；或旨在影響人類或其他動物身體的結構或任何功能，且不通過人類或其他動物身體內或身上的化學作用達到其主要預期目的，並且不依賴於代謝來實現其任何主要預定目的。這一定義明確區分了醫療器械和其他受FDA監管的產品，如藥品。如果產品的主要預期用途是通過化學作用或通過人體代謝實現的，產品通常是一種藥物。如果不是，它通常是一種醫療設備。

除非適用豁免，否則新的醫療器械在通過提交510(K)或510(K)上市前通知或FDA根據上市前批准申請(PMA)獲得批准之前，不得在美國銷售。為了獲得批准或批准銷售新的醫療器械，必須向FDA提交的信息因FDA對醫療器械的分類而異。根據FDA認為合理確保其安全性和有效性所需的控制措施，醫療器械被分為三類。I類設備具有與其相關的最低水平或風險，並受到一般控制，包括標籤、上市前通知和遵守質量體系法規或QSR。第二類設備受一般控制和特殊控制，包括性能標準。具有最高風險水平的第三類設備，如維持生命、維持生命或某些可植入設備，或具有新的預期用途的設備，或使用與合法銷售的設備實質上不等同的先進技術，均須遵守上述大多數要求以及上市前批准。

510(K)必須證明建議的設備實質上等同於另一種合法銷售的設備，或不需要上市前批准的斷言設備。在評估510(K)時，FDA將確定該裝置是否具有與謂詞裝置相同的預期用途，以及(A)具有與謂詞裝置相同的技術特徵，或(B)具有不同的技術特徵，以及(I)支持實質等價性的數據包含信息，包括適當的臨牀或科學數據，如果FDA認為有必要，該信息表明該裝置與合法上市的裝置一樣安全和有效，以及(Ii)不會引起與謂詞裝置不同的安全性和有效性問題。大多數510(K)S不需要臨牀數據來獲得批准，但美國食品和藥物管理局可能會要求提供這些數據。FDA尋求在提交後90天內審查510(K)計劃並採取行動，但如果該機構發現需要更多信息來審查510(K)計劃，可能需要更長時間。如果FDA得出結論認為新設備不等同於預測設備，則新設備將被歸類為III類，製造商將被要求提交PMA以銷售該產品。PMA申請須繳交申請費。2024聯邦財政年度的標準費用為483,560美元，小企業費用為120,890美元。

如果更改510(K)許可的醫療設備可能會顯著影響安全性或有效性，或對設備的預期用途構成重大更改，則可能需要提交另一份510(K)或PMA。對獲得510(K)許可的設備的修改通常需要提交傳統的510(K)，但滿足某些條件的修改可能是FDA根據特殊510(K)進行審查的候選。如果設備修改需要提交510(K)，但修改

不影響設備的預期用途或改變設備的基本技術，則從與已清除的設備相關聯的設計控制過程中產生的概要信息可用作清除應用程序的基礎。特殊510(K)允許製造商在不提供新數據的情況下聲明符合設計控制。當修改涉及到材料的改變時，“新”材料的性質將決定是否需要傳統的或特殊的510(K)。

PMA申請通常需要臨牀試驗，在一小部分病例中，FDA可能需要臨牀研究來支持510(K)提交。希望進行涉及該設備的臨牀研究的製造商受FDA的IDE規定的約束。IDE法規區分了重大和非重大風險裝置研究，而獲得批准開始研究的程序也相應地有所不同。此外，某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險裝置可能會對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大危險設備是指在診斷、治癒、減輕或治療疾病或防止損害人類健康方面非常重要的設備。在啟動臨牀研究之前，對具有重大風險的設備的研究需要FDA和IRB的批准。非重大危險裝置是指不會對人體構成重大危險的裝置。非重大危險裝置研究只需在臨牀研究開始前獲得IRB批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

聯合產品在美國的審查和批准

某些產品可能由通常由不同類型的監管機構監管的成分組成，而且通常由FDA的不同中心監管。這些產品被稱為組合產品。根據FDA發佈的規定，組合產品可能是：

根據FDCA，FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。這一決定是基於組合產品的“主要作用模式”。因此，如果設備-藥物組合產品的主要作用模式歸因於該藥物產品，負責該藥物產品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。FDA還成立了聯合產品辦公室，以解決圍繞聯合產品的問題，併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室是機構審查員和行業組合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規，以澄清對組合產品的監管，並負責分配具有主要管轄權的FDA中心，在管轄權不明確或有爭議的情況下審查組合產品。

聯邦和州數據隱私法

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行業務或試驗的其他國家或地區，或者我們未來可能開展業務的國家。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。一般來説，在醫療保健行業，根據1996年的《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)，HHS發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範了醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化

醫療計劃和醫療服務提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

2018年，加利福尼亞州通過了於2020年1月1日生效的加州消費者隱私法，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，並賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，以及在某些情況下請求刪除此類個人信息的權利。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括可能嚴重的刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。我們的產品在國外銷售時，受類似的外國法律的約束。

歐盟對藥品的審查和批准

除了美國的法規外，我們還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們的產品在美國以外的臨牀試驗和商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如27個成員國的歐盟)的可比監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。就像在美國一樣，醫藥產品只有在以下情況下才能上市

已獲得主管監管機構的營銷授權。與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

除歐盟/歐洲經濟區或歐洲經濟區適用統一的藥品監管規則外，臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批流程和要求在國家和司法管轄區之間差異很大，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

非臨牀研究

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥理-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的GLP原則(除非對某些特定醫藥產品--例如用於放射性標籤的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號，或臨牀試驗條例，在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上歐盟成員國進行的臨牀試驗的贊助商將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。

除簡化程序外，《臨牀試驗規例》還包括為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序，以及用於評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關的歐盟成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

《臨牀試驗條例》沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才能在特定的臨牀地點開始臨牀試驗。

與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

歐盟藥品審批程序

根據歐洲臨牀試驗指令，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，贊助商必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有歐洲臨牀試驗指令和成員國相應國家法律規定的支持信息的研究用藥品檔案，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。

要在歐盟監管制度下獲得產品的上市批准，贊助商必須按照集中或分散的程序提交MAA。集中化的程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。集中程序對特定產品是強制性的，包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、指定為孤兒藥品的產品、高級

用於治療某些疾病的治療產品和含有新活性物質的產品。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。

在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，評價一項重大影響評估的最長時限為210天，但不包括計時器停頓時間，但須由提案國提供補充資料或書面或口頭解釋，以回答氣候變化管理計劃的問題。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。在這種情況下，環境管理局確保在150天內給出CHMP的意見。

希望在多個歐盟成員國銷售產品的贊助商可以使用這種分散的程序，這些國家的產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得過營銷批准。分散程序規定由一個或多個其他或有關成員國核準由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)對申請進行的評估。根據這一程序，贊助商根據相同的卷宗和相關材料向參考成員國和有關成員國提交申請，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料後90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。

如果成員國以可能嚴重危害公眾健康為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並可能最終提交歐盟委員會，其決定對所有成員國都具有約束力。

在這一框架內，製造商可根據指令2001/83/EC第10條第(3)款尋求批准混合藥用產品。混合應用在一定程度上依賴於來自參考產品的信息和數據，以及來自適當的臨牀前試驗和臨牀試驗的新數據。當建議的產品不符合仿製藥的嚴格定義，或者生物利用度研究不能用來證明生物等效性，或者仿製藥的活性物質(S)、治療適應症、強度、藥劑形式或給藥途徑與參考藥品相比發生變化時，此類申請是必要的。在這種情況下，測試和試驗的結果必須符合經第2003/63/EC號指令修訂的2001/83/EC號指令附件所要求的數據含量標準。

當參考產品通過該程序被授權上市時，混合醫藥產品應用程序可以自動進入集中程序。如果參比產品是通過分散程序授權的，如果發起人證明該醫藥產品是一項重大的治療、科學或技術創新，或者批准該醫藥產品的社區授權符合社區一級患者的利益，則可接受混合申請，以供在集中程序下審議。

有條件批准

在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經條例(EU)2019/5和條例(EC)第507/2006號修訂))允許贊助商在獲得申請全面銷售授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件銷售授權。在下列情況下，可以對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可以批准上市授權，前提是相關藥品立即上市的好處超過了仍需要額外數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-收益平衡是積極的，以及(5)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

特殊情況

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則也可批准上市。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是為待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，並且申請人不持有授予營銷授權所需的合法完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同，申請人不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的上市授權是明確的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，營銷授權將被撤回。根據這些程序，在授予銷售授權之前，EMA或成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。除有條件營銷授權外，營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

歐盟的兒科研究

在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人羣所有子集的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。所有銷售許可程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例，即所謂的兒科條例中規定。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會，或PDCO，可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下，PDCO也可給予豁免：(A)該產品可能對部分或全部兒童人羣無效或不安全；(B)該疾病或狀況僅發生在成人人羣中；或(C)該產品對兒童人羣的現有治療沒有顯著的治療益處。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

歐盟的頂級稱號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，CHMP或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

授權期和續期

營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續期，上市授權的有效期為無限期，除非歐共體或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續展。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。

營銷授權後的監管要求

與美國一樣，醫藥產品的銷售許可持有人和製造商都受到歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管，在此之前和

在獲得製造和銷售授權後。例如，持有歐盟藥品上市授權的人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這些法規和指南對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。歐盟醫藥產品的製造過程也受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律中規定的各種要求，包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準。

在歐盟，經批准的產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於藥品促銷、與臨牀醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品特性摘要或SmPC。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣，這在歐盟是被禁止的。

歐盟中的數據和市場排他性

在歐盟，新的化學實體在獲得營銷授權後有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥(縮寫)申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可以參考，但在兩年內不能獲得批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，贊助商能夠獲得規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司能夠完成完整的MAA，包括藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的上市批准。

孤兒藥物的指定和排他性

歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，在下列情況下，藥品可被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)(A)提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報以證明投資是合理的，(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟上市，或者如果存在這樣的方法，該產品將對那些受這種情況影響的人有很大的好處。條例(EC)847/2000對“顯著受益”一詞的定義是指與臨牀相關的優勢或對患者護理的重大貢獻。

孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在這十年的市場排他期內，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局不能接受同一適應症的類似醫藥產品的營銷授權申請。類似醫藥產品的定義是含有與授權的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，贊助商將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則歐盟的十年市場排他性可以減少到六年。此外，在下列情況下，可以隨時批准同一適應症的類似產品的上市：(1)第二贊助商可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(2)贊助商同意第二次申請孤兒藥品；或(3)贊助商不能提供足夠的孤兒藥品。

兒科專營權在歐盟

如果贊助商在所有歐盟成員國獲得營銷授權，或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且產品信息中包含針對兒科人羣的研究結果，

即使在否定的情況下，該藥物也有資格通過延長補充保護證書或SPC的期限獲得額外6個月的合格專利保護期，或者由上市授權持有人選擇將監管市場排他性延長一年，從10年延長到11年。

專利期限延長

歐盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月。儘管SPC在整個歐盟都可以使用，但贊助商必須在每個國家的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就貿易與合作協議中的新夥伴關係達成協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。TCA主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐洲聯盟和聯合王國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理，只是北愛爾蘭將繼續廣泛遵循下文進一步描述的歐盟法律。因此，TCA尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為聯合王國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭則繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則上的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，被稱為温莎框架。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括聯合王國對醫藥產品的管制。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即英國和北愛爾蘭)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在全英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在整個英國以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將於2025年1月1日起適用。《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，是英國監管藥品的主要法律文書。HMR已將聯合王國退出歐盟之前已存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。

已通過次級立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法，如(歐盟)臨牀試驗條例將不適用於英國。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對我們的候選產品在英國的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。新的國際認可框架自2024年1月1日起實施，根據該框架，MHRA在決定新的英國營銷授權的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構做出的關於批准營銷授權的決定。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐洲經濟區個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。在英國，GDPR在國內法中保留為英國GDPR，並與2018年英國數據保護法的修訂版並存。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR

還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元的罰款或各自公司集團全球年收入的4%，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。

藥品承保範圍、定價和報銷

FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和聯邦醫療補助(Medicaid)等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為此類產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學、健康結果研究，以證明該產品的醫療必要性、生活質量益處和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。儘管如此，根據成本效益分析，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在美國以外，確保我們的候選產品獲得足夠的覆蓋和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行研究，將我們的候選產品或產品與其他現有療法的成本效益進行比較。進行這樣的研究可能是昂貴的，並導致我們的商業化努力的延遲。

不同國家的定價和報銷方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售藥品。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的療法進行比較，以便獲得補償。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，也可以轉而採用直接或間接控制公司將藥品投放市場的盈利能力的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司利潤，並向處方者發佈指導。總體上，醫療費用，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，進入中國的壁壘越來越高

新產品。此外，參考定價和來自低價市場的跨境進口施加了競爭壓力，可能會降低一國的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，都可能不允許有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得監管批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付。這項立法導致每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，這將持續到2031年。還提出了其他立法修改建議，

自ACA頒佈以來，2011年8月，《2011年預算控制法》除其他外，制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間削減至少1.2萬億美元的赤字，但無法達到所需的目標，從而觸發了立法對幾個政府項目的自動削減。這些變化包括每個財政年度向醫療保險提供者支付高達2%的醫療保險費用，該計劃於2013年4月生效，並將根據“冠狀病毒援助，救濟和經濟安全法”（CARES Act）一直有效到2031年。2012年的《美國納税人救濟法》，除其他外，減少了對幾個提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的時效期限從三年延長到五年。

根據目前的立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。2022年12月由拜登總統簽署成為法律的《綜合撥款法案》對醫療保險計劃的封存進行了多項修改。該法案第1001條將2010年的4%法定現收現付法案（即PAYGO）推遲兩年，直到2024年年底。由於2021年美國救援計劃法案的頒佈，醫療保險計劃的4%削減將於2023年1月生效。該法案的醫療保健抵消標題包括第4163條，該條款將2011年2%的預算控制法案延長至2032財年六個月，並降低了2030和2031財年的付款減少百分比。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年12月22日總裁·特朗普簽署的《2017年減税和就業法案》或《税法》的頒佈，國會廢除了《個人授權》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2021年6月，美國最高法院駁回了一項尋求推翻ACA的訴訟，此前該法院發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。我們無法預測聯邦機構將如何迴應這樣的行政命令。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有資格起訴HHS後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。已有九個州通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但被國會推遲到2032年1月1日生效。

2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》，即****。這項新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，適用於有資格參加聯邦醫療保險A部分或參加

聯邦醫療保險B部分，讓他們可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判更低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭性仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可能會從2026年開始談判由Medicare Part D支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Part D藥物，2028年的15種Part B或Part D藥物，以及2029年及以後的20種Part B或Part D藥物。該規定適用於已批准至少9年的藥品和已獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或病症的藥物和生物製品。此外，該立法規定，如果藥品製造商未能遵守立法，提供的價格不等於或低於法律規定的談判“最高公平價格”，或價格上漲超過通貨膨脹，則藥品製造商將受到民事罰款和可能的消費税。該立法還要求製造商為醫療保險D部分中價格上漲超過通貨膨脹的藥物支付回扣。新法律還將醫療保險的自付藥物費用限制在2024年估計每年4,000美元，此後從2025年開始，每年2,000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償服用。隨後，其他一些當事人也在不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們有702名全職員工和4名兼職員工。在這些員工中，576人在美國，130人在國際地點，108人擁有博士、藥學或醫學學位。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們還保留獨立承包商來支持我們組織的目標。我們致力於提供積極的員工體驗和體現我們價值觀的文化。

培養一種多元化和包容性的文化，投資於吸引、留住、吸引和發展我們的員工，對於實現我們的業務目標併為患者、股東和所有利益相關者帶來價值至關重要。我們是一個女性佔多數的組織，我們在所有級別都有大量的女性代表。截至2023年12月31日，55%的勞動力是女性，26%的高級領導職位是女性。在過去的幾年裏，我們公司的種族和民族多樣性總體上有所改善。截至2023年12月31日，我們28%的勞動力是種族多元化，12%的高級領導職位是種族多元化。然而，我們認識到仍然有重要的進展要取得，特別是在我們公司的黑人和拉丁裔代表方面，這仍然是我們繼續強調的一個領域。

我們關心員工及其家人的健康、福祉和未來。為了激勵和獎勵出色的業績，我們有具有競爭力的薪酬和福利計劃，包括短期和長期激勵、特殊的健康和健康福利以及慷慨的假期和休假計劃。我們提供一系列靈活的工作選項，以平衡員工的需求和業務需求。

我們為所有新員工提供股權激勵，並在年度績效考核和定期全面獎勵計劃中向所有員工提供年度股權獎勵。我們的股權和現金激勵計劃旨在通過激勵我們的員工盡其所能並實現我們和他們的目標來增加股東價值和公司的成功。此外，我們的許多員工通過參與員工股票購買計劃成為公司的股東，該計劃通過在遞延納税的基礎上提供股票所有權，使員工的利益與股東的利益保持一致。我們還為我們的401(K)退休儲蓄計劃提供高達50%的員工繳費匹配(最高為基本工資的5%)。

我們的全職美國員工都有資格參加我們的健康、視力、牙科、人壽和長期殘疾保險計劃。為了鼓勵員工保持常規醫療護理並參與我們的健康計劃，我們為參與計劃的員工提供健康報銷賬户，並幫助員工支付税前醫療費用，我們還為員工提供靈活的支出賬户。我們在美國以外的員工獲得有競爭力的薪酬和福利，這些薪酬和福利定期進行基準，以確保市場規範並反映我們的標準。全球所有員工都可以獲得免費的虛擬健身計劃、心理和情緒健康支持服務，以及幫助在職父母照看孩子和輔導的支持計劃。這一好處還延伸到我們多樣化的全球團隊面臨的老年人護理、寵物護理和其他需求。

我們通過員工調查和培養持續反饋的文化，定期評估我們人才管理實踐的有效性。此外，我們還跟蹤重要的人才指標，如離職率和員工敬業度。所有級別(高管/高級管理人員、中層管理人員和專業人員)的自願和非自願離職率與行業平均水平一致或低於行業平均水平。

企業責任

我們高度致力於以可持續發展為重點的政策和實踐，積極影響我們的社區，並保持和培養良好的公司治理。通過專注於這些政策和實踐，我們努力為患者帶來變革性的藥物，為我們的員工提供一個有吸引力和包容性的工作場所，最大限度地減少我們對環境的影響，並始終在我們的行動中展示誠信。

我們ESG可持續發展報告中的信息不會以引用方式併入本10-K表格。我們期待着在2024年及以後繼續致力於回饋當地社區。

企業信息

我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆第五大道100號，我們的電話號碼是617-977-5700。

可用信息

根據修訂後的1934年《證券交易法》(我們稱為《交易法》)的要求，我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交報告和其他信息。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子提交的報告和其他信息

我們的網站地址是Www.apellis.com。我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者和媒體”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。

上述對本公司網站的引用，並不是有意也不應被視為將本公司網站上的信息以引用方式納入本Form 10-K年度報告中。

第1A項。RISK因子。

在評估我們的公司和業務時，除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的其他文件中列出的其他信息外，還應該仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大虧損，預計至少在今年將出現重大且不斷增加的虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們每年都發生重大的淨運營虧損。我們預計至少今年將繼續出現淨營業虧損。截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為5.286億美元、6.522億美元和7.464億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為28億美元。雖然我們已經開始從SYFOVRE和EMPAVELI的銷售中獲得收入，但到目前為止，我們的運營資金主要是通過

在我們的公開發行中出售我們的普通股，出售可轉換票據，在我們首次公開募股之前私募我們的優先股，與SFJ製藥集團(SFJ)的開發融資協議，以及與瑞典孤兒生物公司(Publ)的合作協議。我們將幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究和幾種疾病適應症的臨牀試驗，以及SYFOVRE和EMPAVELI的商業化。我們的經營業績可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們預計，至少在今年，我們將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們的費用將繼續產生，如果我們：

我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們創造可觀產品收入的能力。我們創造可觀收入的能力將要求我們在批准的司法管轄區成功地將EMPAVELI和SYFOVRE商業化。雖然我們從2021年5月開始通過銷售EMPAVELI和2023年3月銷售SYFOVRE產生產品收入，但不能保證我們將產生足夠的收入來實現盈利，而且我們可能在幾年內無法實現盈利，如果根本沒有盈利的話。

這兩種產品的成功商業化都面臨着許多風險。有許多不成功的產品發佈和未能滿足市場潛力預期的例子，包括比我們更有經驗和資源的製藥公司。我們預計，僅用於治療PNH的EMPAVELI的銷售收入就不足以使我們在幾年內實現盈利，如果有的話。我們的前景主要取決於SYFOVRE的商業成功。

成功的商業化將需要製造、營銷和銷售我們批准的產品，滿足任何上市後要求，並從私人保險或政府付款人那裏獲得我們產品的補償。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確預測收入的時間和數量，以及我們是否或何時可能實現盈利。我們和任何合作者可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們或任何合作者成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品渠道多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降可能會導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們已經獲得了在美國用於治療PNH的EMPAVELI和用於治療GA的SYFOVRE在美國的市場批准，但尚未始終顯示出成功開展商業活動的能力。

我們在美國首次獲得了使用系統性聚乙二醇胺計劃治療成年PNH患者的營銷批准，並於2021年5月開始銷售用於治療PNH的EMPAVELI。我們的合作者Sobi在歐盟、沙特阿拉伯和澳大利亞獲得了使用聚乙二醇胺治療PNH患者的營銷批准。我們於2023年2月在美國獲得了使用玻璃體內聚乙二醇胺治療GA患者的營銷批准，並於2023年3月開始將SYFOVRE商業化。在獲得這些批准之前，我們的業務僅限於為我們的公司提供資金和人員，開發我們的技術，對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，併為商業推出做準備。我們還沒有始終如一地證明有能力進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。因此，我們的股東應該根據像我們這樣的生物製藥公司經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們將需要繼續從一家專注於發展的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們可能需要大量的額外資金，以使我們能夠通過臨牀開發和商業推出來支持我們的系統和眼科項目，如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲，減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

藥品的開發和商業化，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗以及準備商業上市，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。自成立以來，我們已經消耗了大量的現金。例如，截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們在經營活動中分別使用現金淨額594. 7百萬美元、513. 7百萬美元及563. 1百萬美元，其中絕大部分與研發活動有關。截至2023年12月31日，我們的現金及現金等價物為3.512億美元。我們預計我們的費用將繼續，特別是當我們將EMPAVELI和SYFOVRE商業化，啟動新的臨牀試驗，並啟動新的研究和臨牀前開發工作時。此外，當我們將EMPAVELI和SYFOVRE商業化時，如果我們獲得pegcetacoplan在其他適應症或司法管轄區或其他候選產品的上市批准，我們預計我們將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的大量商業化費用，但此類銷售、營銷、製造和分銷不屬於合作者的責任。此外，我們繼續承擔與作為上市公司運營相關的重大成本。

我們相信，我們截至2023年12月31日的現金和現金等價物，以及我們預計從解除上限電話交易中產生的現金，加上我們預計將從出售EMPAVELI和SYFOVRE中產生的現金，將足以支付我們至少未來12個月的預計運營費用和資本支出需求，以及我們預期的長期現金需求和債務。我們對短期和長期資金需求的預期是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能需要額外的資本資源來為我們的運營計劃和資本支出需求提供資金。

我們正在為SYFOVRE for GA的商業基礎設施投入大量資源。我們還將投入大量資源來開發我們的候選產品。由於與EMPAVELI和SYFOVRE的商業化以及其他候選產品的開發相關的眾多風險和不確定性，以及我們可能在多大程度上與第三方就任何這些活動進行合作，我們無法估計與研究、開發和商業化相關的增加的資本支出和運營費用的金額。我們未來的資金需求和長期資本需求將取決於許多因素，包括:

如果我們的現金、現金等價物和出售EMPAVELI和SYFOVRE產生的現金不足以支付我們計劃的支出，我們將需要通過外部資金來源為我們的現金需求提供資金，這些資金來源可能包括股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟或許可安排。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。

如果我們無法從EMPAVELI和SYFOVRE的銷售中獲得足夠的資金或在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們寧願自己開發和營銷的候選產品的權利。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計我們的費用將增加與我們計劃的業務。如果我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股本證券籌集額外資本，我們當時現有股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優先權以及可能對我們普通股股東的權利產生不利影響的反稀釋保護。此外，額外的債務融資（如果可用）將導致固定付款義務，並可能涉及包括授予我們資產的擔保權益和限制性契約的協議，這些協議限制了我們採取特定行動的能力，例如承擔額外債務，進行資本支出，創建留置權，贖回股票或宣佈股息，這可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。

未來的債務證券或其他融資安排可能包含類似或更具限制性的負面契約。此外，獲得融資可能需要我們的管理層投入大量時間和精力，並可能分散他們對日常活動的不成比例的注意力，這可能對我們的管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

於二零二一年及二零二二年，我們與於二零二六年到期的未償還3. 5%優先可換股票據（或可換股票據）的持有人完成若干私下磋商的交換，據此，我們發行約12. 9百萬股普通股，以換取本金總額約4. 25億美元的可換股票據。在交易所交易中發行的普通股的每股有效價格低於我們的普通股在納斯達克全球精選市場的交易價格，

外匯結算時間。我們可能會在未來交換我們的可轉換票據的額外本金額，而普通股的每股實際價格可能低於當時的交易價格。

如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們寧願自己開發和營銷的候選產品的權利。

由於EMPAVELI就治療PNH獲得監管批准，我們須根據我們的發展融資協議向SFJ支付大量款項。如果我們的業務沒有足夠的資金或現金流來履行我們在開發資金協議下的付款義務，SFJ可以作為我們資產的第一優先擔保權益的持有人行使其補救措施，我們的業務可能會受到重大損害。

由於EMPAVELI在美國及歐盟獲得監管批准，我們須根據發展融資協議向SFJ支付大量款項。截至2023年12月31日，我們已向SFJ支付總額為9400萬美元的款項，截至2023年12月31日，我們有義務在2027年12月31日之前分八次每半年支付總額為3.66億美元的款項。我們支付該等所需款項的能力取決於我們的未來表現及Sobi的未來表現，而Sobi的未來表現受經濟、財務、競爭及其他我們無法控制的因素所影響。我們的業務未來可能無法從經營中產生足夠的現金流，以履行我們在開發資金協議下的義務。倘我們無法產生該等現金流或無法按可接受條款或根本無法透過公開或私募股權發售、債務融資、合作及特許安排或其他來源獲得額外資金，則我們可能未能履行對SFJ的付款責任。

我們對SFJ的付款義務可能會對我們的證券持有人以及我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大影響，其中包括：

我們的業務可能無法產生足夠的資金，否則我們可能無法維持足夠的現金儲備，以支付應付SFJ的款項，我們的現金需求可能會在未來增加。

我們已授予SFJ在我們所有資產中的第一優先擔保權益，但我們的知識產權和我們參與的許可協議除外。如果我們無法履行我們對SFJ的付款義務，SFJ可以作為第一優先擔保權益的持有人行使其補救措施，這將導致我們的資產損失，我們的業務將受到重大損害。

我們的債務可能限制我們經營業務的可用現金流，使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響的風險，並削弱我們履行可換股票據項下責任的能力。

截至2023年12月31日，我們由第三方持有的未償還可轉換票據本金總額約為9390萬美元。我們還可能產生額外的債務，以滿足未來的融資需求。我們的負債可能會對我們的證券持有人和我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大負面影響，其中包括：

我們的業務可能無法產生足夠的資金，否則我們可能無法維持足夠的現金儲備，以支付可換股票據項下的到期款項，我們的現金需求可能會在未來增加。

償還可換股票據將需要大量現金，而我們可能沒有足夠的業務現金流支付可換股票據。

我們按期支付可換股票據本金、支付利息或為可換股票據再融資的能力取決於我們的未來表現，而未來表現受經濟、財務、競爭及其他我們無法控制的因素所影響。我們的業務日後可能無法從經營業務產生足以支付可換股票據利息的現金流。如果我們無法產生現金流，我們可能需要採取一種或多種替代方案，例如出售資產、重組債務或以可能對我們不利或高度攤薄的條款獲得額外股本。我們為債務再融資的能力將取決於資本市場和我們尋求為債務再融資時的財務狀況。我們可能無法從事任何這些活動或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務違約。

我們可能沒有必要的資金來結算可換股票據的轉換 以現金或購回可換股票據 本公司的未來債務或會限制本公司於轉換或購回可換股票據時支付現金的能力。

可換股票據持有人有權要求我們於發生基本變動時按相等於將予購回之可換股票據本金額另加應計及未付利息之價格購回其全部或部分可換股票據。此外，於兑換可換股票據時，除非我們選擇僅交付普通股股份以結算有關兑換（支付現金代替交付任何零碎股份除外），否則我們將須就所兑換的可換股票據支付現金。然而，我們可能沒有足夠的可用現金或無法在我們被要求購回所交回的可換股票據或正在轉換的可換股票據時獲得融資。此外，我們購回可換股票據或於兑換可換股票據時支付現金的能力可能受法律、監管機構或規管我們未來債務的協議所限制。倘我們未能於訂約人要求購回時購回可換股票據，或未能按訂約人要求就日後兑換可換股票據支付任何應付現金，將構成訂約人項下的違約。根據契約或根本性變化本身的違約也可能導致根據管轄我們現有或未來債務的協議的違約。倘於任何適用通知或寬限期後加快償還相關債務，則我們可能沒有足夠資金償還債務及購回可換股票據或於兑換時支付現金。

可換股票據的有條件轉換功能（如觸發）可能會對我們的財務狀況造成不利影響。

倘觸發可換股票據之有條件兑換功能，可換股票據持有人將有權選擇於指定期間內隨時兑換可換股票據。倘一名或多名持有人選擇轉換其可換股票據，除非我們選擇僅交付普通股股份（支付現金代替交付任何零碎股份除外）以履行轉換責任，否則我們將須以現金結算部分或全部轉換責任，這可能對我們的流動資金造成不利影響。 可換股票據的其中一項有條件轉換功能已於財政季度末（包括截至二零二三年十二月三十一日）不時觸發，因此可換股票據可於二零二四年三月三十一日之前按持有人的選擇全部或部分轉換。可換股票據是否可於任何未來期間兑換，將視乎當時是否達成此條件或另一兑換條件而定。此外，即使持有人於票據可轉換期間不選擇轉換其可換股票據，根據適用會計規則，我們可能須將可換股票據的全部或部分未償還本金額重新分類為流動負債而非長期負債，這將導致我們的營運資金淨額大幅減少。

截至2023年9月20日，我們可以選擇贖回全部或部分可轉換票據，如果我們普通股的最後報告銷售價格在至少20個交易日(無論是否連續)內至少達到當時有效轉換價格的130%，包括緊接我們提供贖回通知的日期之前的交易日，在我們提供贖回通知的任何連續30個交易日內(包括緊接我們提供贖回通知的前一個交易日)。贖回價格將相當於將贖回的可轉換票據本金的100%，另加贖回日(但不包括贖回日)的應計利息和未償還利息。如果我們要求贖回任何可轉換票據，這將構成對該等可轉換票據的“徹底根本性改變”，在這種情況下，適用於該等票據的轉換的轉換率，如與贖回有關而轉換，在某些情況下將會增加。我們預計將於2024年2月27日發出全額贖回可轉換票據本金總額9,390萬美元的通知。我們預計持有者將選擇轉換他們的可轉換票據，並且不會有可轉換票據被贖回為現金。如果持有人按照與可轉換票據相關的契約的規定交付轉換通知，我們打算通過交付普通股來結算轉換。

我們有 大量應收賬款，以及任何延遲收回應收賬款或未能收回應收賬款，都可能對我們的現金流和經營業績產生重大不利影響。

截至2023年12月31日，我們的應收賬款餘額為2.064億美元。雖然我們會監察客户的財務表現和信譽，併為客户未能付款而可能造成的預期信貸損失撥備應收貿易賬款，但我們不能保證我們在收取款項方面不會出現延誤，我們會收取應付款項，或我們的儲備會足夠。任何未能收到應付給我們的現金付款，都可能對我們的經營業績和現金流產生重大不利影響。

與商業化和產品開發相關的風險

我們的業務在很大程度上依賴於SYFOVRE和EMPAVELI的成功，以及聚乙二醇胺計劃在其他司法管轄區和疾病適應症的成功開發和商業化。如果我們不能單獨或通過合作成功地將SYFOVRE和EMPAVELI商業化，或在其他適應症和司法管轄區開發、獲得營銷批准或成功商業化PEGCETACOPLAN，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到損害。

我們正在投入大量的努力和財政資源來資助SYFOVRE的商業化 和EMPAVELI以及在其他疾病適應症和司法管轄區開發聚乙二醇胺計劃。我們的前景在很大程度上取決於 關於我們成功地將EMPAVELI和SYFOVRE在美國和全球商業化的能力。SYFOVRE目前只在美國獲得批准。我們不能確定我們是否能夠在任何其他司法管轄區獲得監管機構的批准，併成功地將SYFOVRE商業化。我們還依賴於聚乙二醇胺計劃在臨牀開發中的成功，以及我們在一個或多個其他適應症中獲得聚乙二醇胺計劃額外市場批准的能力。根據我們與Sobi達成的協議，我們已授予Sobi在美國以外的地區將系統性pegcetaco計劃商業化的獨家權利。我們的前景取決於我們或SOBI或任何未來的合作伙伴成功將EMPAVELI商業化，以及開發、獲得營銷批准併成功商業化用於其他疾病適應症的系統性聚乙二醇胺計劃的能力。除派克他可計劃外，我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段。

EMPAVELI在PNH中的成功，SYFOVRE在GA中的成功，以及聚乙二醇胺在其他疾病適應症中的成功，將取決於以下幾個因素：

其中許多因素是我們無法控制的，包括臨牀開發、監管提交流程、對我們知識產權的潛在威脅以及我們的合作者(包括SOBI)的製造、營銷和銷售努力。如果我們無法在美國成功地將PNH、SYFOVRE全球GA的EMPAVELI商業化，或者我們自己或與合作伙伴在其他適應症或司法管轄區開發、獲得營銷批准併成功商業化pegcetaco plan，或者由於上述任何因素或其他原因而出現延誤，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們或其他人以後可能會發現EMPAVELI或SYFOVRE的效果不如之前認為的那樣有效，或者會導致安全問題 這可能會損害我們或我們的合作者營銷該產品的能力。

我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗或我們的合作者的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極效果大於實際的積極效果(如果有的話)，或者無法識別產品商業化後可能觀察到的安全問題。如果在EMPAVELI或SYFOVRE或我們的產品(如果有)上市後發生或發現安全問題，FDA或類似的非美國監管機構可能會要求我們修改產品標籤，召回我們的產品，甚至撤回對我們產品的批准。

在現實世界中，接受SYFOVRE治療的一小部分患者經歷過視網膜血管炎，這是一種嚴重的眼內炎症。所有向我們報告的疑似視網膜血管炎事件都由兩個外部來源獨立評估和裁決：由四名視網膜/葡萄膜炎專家組成的小組和一個獨立的閲讀中心，以及我們的內部安全和醫療團隊。我們繼續與視網膜社區合作，調查潛在的致病因素。我們計劃繼續向FDA提交所有向我們報告的不良事件，以符合藥品製造商的報告指南。

我們不能保證FDA和視網膜社區會根據這些報道的事件或可能發生的其他事件相信SYFOVRE治療的預期好處大於其對患者的潛在風險，也不能保證我們在其他司法管轄區申請SYFOVRE的上市批准不會受到這些事件的不利影響。改變對SYFOVRE利益/風險狀況的看法可能會降低市場對該產品的接受度，我們的產品收入可能會受到不利影響。

如果在產品候選獲得批准後，我們或其他人發現該產品的有效性低於之前認為的效果，或導致先前未確定的安全問題，例如報道的SYFOVRE治療後視網膜血管炎事件，則可能發生以下任何事件：

這些事件中的任何一個都可能損害我們的業務和運營，影響我們產品的銷售，並對我們的股票價格產生負面影響。

我們可能無法達到EMPAVELI或SYFOVRE商業成功所必需的醫生、患者、第三方付款人和醫療界其他人對EMPAVELI或SYFOVRE的市場接受度，在這種情況下，我們可能無法產生顯著的收入或實現盈利，這些產品的市場機會可能比我們估計的要小。

我們可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對EMPAVELI或SYFOVRE商業成功所必需的足夠的市場接受度。

我們的EMPAVELI商業戰略的一個關鍵部分是將患者從使用eculizumab或raverizumab的治療切換到EMPAVELI。即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願將患者從現有的治療方法中切換出來。此外，患者經常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於現有療法缺乏報銷而被要求更換療法，否則患者不想更換。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的產品和候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們獲得市場批准的EMPAVELI、SYFOVRE或我們的任何候選產品確實獲得了足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，也可能不會盈利。市場對EMPAVELI、SYFOVRE或我們獲得上市批准的其他候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

此外，很難準確估計EMPAVELI在PNH、SYFOVRE在GA或任何其他適應症中的潛在市場機會。我們對EMPAVELI在PNH、SYFOVRE在GA或其他適應症中的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究報告和其他調查的幾個關鍵假設。然而，沒有任何獨立的消息來源證實這些假設。如果這些假設中的任何一個被證明是不準確的，那麼EMPAVELI在PNH、SYFOVRE在GA或任何其他適應症的實際市場可能小於我們對潛在市場機會的估計。如果EMPAVELI在PNH、SYFOVRE在GA和其他適應症中的實際市場比我們預期的要小，我們的產品收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

如上文“商業-競爭”所述，新產品的開發和商業化競爭激烈。我們在EMPAVELI和SYFOVRE方面都面臨着巨大的競爭。我們預計，我們和我們的合作者將面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭，涉及我們或我們的合作者未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品，包括通過補體系統發揮作用的療法和使用不同方法的療法。

我們的競爭對手可能成功地開發、收購或許可了比EMPAVELI、SYFOVRE或我們目前正在開發或可能開發的任何候選產品更有效、副作用更少或更可容忍的副作用或成本更低的技術和產品，這可能會使EMPAVELI、SYFOVRE或我們的候選產品過時和失去競爭力。

EMPAVELI的目標市場是一個擁有比我們大得多的財務資源的競爭對手已經服務的市場。EMPAVELI治療PNH的主要競爭對手是艾庫珠單抗（以Soliris銷售）和Ravulizumab（以Ultomiris銷售），這是由Alexion AstraZeneca Rare Disease或AstraZeneca開發和銷售的C5抑制劑。此外，於2023年12月，FDA批准由諾華開發的口服B因子抑制劑iptacopan（以Fabhalta銷售）用於治療PNH。如果處方者和患者更喜歡使用口服藥物而不是注射藥物，則該產品可能具有競爭優勢。在EMPAVELI獲批之前，依庫珠單抗和Ravulizumab是唯一獲批用於治療PNH的藥物。這些產品在臨牀醫生、患者和付款人中得到廣泛接受。依庫珠單抗和ravulizumab也可能在我們的系統性項目中的其他適應症中與EMPAVELI競爭。2022年，阿斯利康還獲得了ravulizumab皮下版本的批准，目前處於3期臨牀試驗階段。

SYFOVRE是美國第一個批准用於治療GA的產品。2023年8月，FDA批准了安斯泰來製藥公司開發的補體C5抑制劑avacincaptad pegol（上市名稱為Izervay），治療GA。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們或我們的合作者開發的任何產品更安全，更有效，副作用更少或更不嚴重，更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能在我們或我們的合作者獲得我們的產品批准之前獲得FDA或其他市場批准，這可能導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們的許多現有和潛在的未來競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得上市許可和上市批准產品方面的財力和專業知識都比我們多得多。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭者，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和臨牀試驗患者登記以及獲取開發候選產品所需的補充技術方面與我們競爭。

如果我們的候選產品的臨牀試驗未能向FDA和其他監管機構證明其安全性和有效性，我們可能會產生額外的成本或延遲完成或最終無法完成這些候選產品的開發和商業化。

未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構，如EMA，也實施了類似的要求。我們已經獲得了SYFOVRE在美國用於治療GA患者的批准，但不能保證我們將在其他司法管轄區獲得SYFOVRE用於治療GA的監管批准。例如，2024年1月，EMA的CHMP通過了對歐盟SYFOVRE的MAA的負面意見。雖然我們正在尋求對MAA進行重新檢查，但我們不能確定這種重新檢查是否會成功，我們可能需要進行SYFOVRE的額外臨牀試驗，以獲得歐盟的上市批准。由於其他司法管轄區的監管機構，包括接入聯盟國家(包括英國、瑞士、澳大利亞和加拿大)的監管機構受到FDA和EMA決定的影響，FDA或EMA的負面意見可能會對其他司法管轄區的批准前景產生不利影響。我們已經在幾個司法管轄區獲得了用於治療PNH患者的EMPAVELI的批准，但不能保證我們將在其他適應症中獲得EMPAVELI的監管批准。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。臨牀部

我們候選產品的開發容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響，包括未能在臨牀試驗中或在廣大患者中證明療效、發生嚴重的、醫學上或商業上不可接受的不良事件、未能遵守協議或適用的法規要求，以及FDA或任何類似的外國監管機構確定候選產品不得繼續開發或不可批准。即使我們的一個或多個候選產品具有有益的效果，也可能由於一個或多個各種因素(包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析)，在臨牀評估過程中檢測不到該效果。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到我們的候選產品造成的毒性或耐受性，或者錯誤地認為我們的候選產品有毒或耐受性不佳，而事實並非如此。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨額外的挫折。我們的任何開發計劃都有可能在任何時候被監管機構全部或部分臨牀擱置，這將推遲並可能阻止我們候選產品的進一步開發。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，並削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中創造收入的能力。此外，如果我們被要求在我們預期的試驗和測試之外對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的，或者與我們的候選產品相關的不可接受的安全問題，我們可能會：

在我們與Sobi的合作下，我們依靠Sobi進行系統性聚乙二醇胺計劃的某些臨牀試驗，並尋求在美國以外的監管機構批准系統性聚乙二醇胺計劃。如果SOBI或任何未來的合作伙伴不能成功完成我們候選產品的臨牀試驗並及時獲得監管部門的批准，或者根本不能，我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力可能會受到嚴重損害。

此外，我們臨牀試驗的研究人員和其他服務提供商可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬，包括股權獎勵和期權授予，並可能在我們公司擁有其他經濟利益。我們被要求收集並向FDA提供臨牀研究人員的財務披露通知或證書。如果FDA得出結論，認為我們與臨牀研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並最終可能導致我們當前和未來的候選產品被拒絕上市批准。

如果我們未能成功完成候選產品的臨牀試驗，以及未能證明獲得監管部門批准將任何候選產品推向市場所需的有效性和安全性，將嚴重損害我們的業務。

我們的任何候選產品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能會在臨牀開發過程中被發現，可能會推遲或阻止它們的上市批准或限制它們的使用。

我們的候選產品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能會導致我們或對我們的候選產品進行臨牀試驗的任何合作者(如SOBI、機構審查委員會或監管機構)中斷、推遲或停止我們的一個或多個候選產品的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕上市批准。例如，按照設計，派西他可計劃具有免疫抑制作用，在某些情況下，可以用於潛在健康嚴重受損的患者。使用我們的候選產品可能會使患者更容易受到感染。

在我們對GA患者進行的聚乙二醇胺計劃的3期試驗中，接受SYFOVRE治療的患者報告的最常見的不良反應(≥5%)是眼睛不適、新生血管性黃斑變性、玻璃體漂浮和結膜出血。與隔月組和假手術組相比，每月組的缺血性視神經病變事件發生率更高。眼內炎和眼內炎症的發生率和嚴重程度與報道的其他玻璃體內治療方法的研究基本一致。

如果我們的任何候選產品與不良事件或不良副作用相關，或具有意想不到的特性，我們或我們的合作者可能會放棄開發該候選產品，或將該候選產品的開發限制在某些用途或人羣中，在這些用途或人羣中，從風險收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受。許多最初在臨牀或早期測試中表現出希望的化合物後來被發現會導致不良或意想不到的副作用，從而阻止化合物的進一步發展。.

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。然而，由於受試者數量和暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在更多的患者接觸該產品時才會被發現。

如果我們或對我們的任何候選產品進行臨牀試驗的任何合作者，如SOBI，遇到與我們候選產品的臨牀試驗相關的許多可能的不可預見的事件，潛在的臨牀開發、營銷批准或我們候選產品的商業化可能會被推遲或阻止。

我們或我們的合作伙伴可能會在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的候選產品的臨牀開發、營銷批准或商業化，包括：

如果我們在測試或尋求上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加，我們可能需要獲得額外的資金來完成臨牀試驗，併為我們的候選產品可能的商業化做準備。我們不知道任何臨牀前試驗或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組、是否會如期完成或根本不會完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們或我們的合作者可能擁有將我們的候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手或我們合作者的競爭對手在我們或我們的合作者進行之前將產品推向市場，並削弱我們或我們的合作者成功將我們的候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的任何候選產品被拒絕上市批准。

如果我們或對我們的任何候選產品進行臨牀試驗的任何合作者，如SOBI，在臨牀試驗中招募患者時遇到延誤或困難，我們或他們可能會推遲或阻止獲得必要的監管批准。

如果我們或他們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們或我們的合作者可能無法啟動或繼續我們的任何候選產品的臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，並受許多因素的影響，包括：

例如，2024年1月，我們和SOBI同意停止針對冠心病患者的系統性聚乙二醇胺計劃的臨牀開發，原因是冠心病的醫療需求減少，以及符合下跌試驗條件的患者數量有限。

我們正在開發候選產品的許多適應症都是患者人數較少的罕見疾病，其中許多患者使用其他療法或產品進行治療。此外，定期治療這些罕見疾病患者的專科醫生數量有限，支持此類治療的主要臨牀中心集中在少數幾個地理區域。此外，其他公司正在進行臨牀試驗，並宣佈了未來的臨牀試驗計劃，這些試驗正在尋求或可能尋求招募患有這些罕見疾病的患者，患者通常一次只能參加一項試驗。患者和他們的醫生可能都不願放棄、停止或以其他方式改變現有的、經批准的挽救生命的治療方法。鑑於這些適應症的嚴重性和危及生命的性質，以及預期許多患者將接受其他療法或產品的治療，我們可能難以招募足夠數量的患者進行我們的試驗，特別是我們計劃的臨牀試驗。患者人數少，對這些患者的競爭，疾病的性質和有限的試驗地點可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的聚乙二醇胺計劃的臨牀試驗。

我們或我們的合作者無法為我們或他們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，可能會導致重大延誤，或者可能需要我們或他們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們或他們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，延遲或停止我們候選產品的開發和審批過程，並危及我們或我們的合作者開始銷售和生成

我們候選產品的收入，這可能會導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力，如果需要的話。

臨牀前研究以及1期和2期臨牀試驗的結果可能不能預測以後的臨牀試驗和 臨牀試驗的初步或中期結果不一定能預測最終結果。

臨牀前研究以及第一階段和第二階段臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的初步或中期結果不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀開發的早期階段取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。同樣，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們或我們的合作者認為我們的候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們的候選產品上市。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。如果我們在候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，我們最先進的候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響，相應地，我們的業務和財務前景也將受到負面影響。

如果我們不能開發和商業化其他候選產品，我們可能無法發展我們的業務。

儘管聚乙二醇胺的開發和商業化是我們的主要關注點，但作為我們增長戰略的一部分，我們正在開發一系列候選產品，用於治療補體依賴型疾病。這些其他候選產品在商業銷售之前將需要額外的、耗時和昂貴的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，不能保證獲得批准的任何此類產品將以經濟的方式製造或生產，成功商業化或在市場上被廣泛接受，或者比其他商業上可用的替代品更有效。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在市場批准方面還是在商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。

我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

如果EMPAVELI在美國用於PNH和SYFOVRE在美國用於GA的商業發佈（我們為每個項目招募了銷售人員並建立了營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力）因任何原因而不成功，我們可能會產生大量成本，如果我們不能保留或重新定位我們的銷售、營銷、營銷和醫療事務團隊，我們的投資將損失。市場準入和醫務人員。

為了使EMPAVELI和SYFOVRE取得商業成功，我們已經並預計將繼續投入大量資源，以支持我們的銷售隊伍、營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力。建立我們自己的銷售、營銷、分銷、培訓和支持能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售和營銷人員既昂貴又耗時，可能會延遲我們專注的能力

其他優先事項。如果EMPAVELI或SYFOVRE的商業發佈因任何原因而不成功，這將是昂貴的，如果我們不能保留或重新定位我們的銷售，營銷，市場準入和醫療事務人員，或以優惠的條款終止與第三方簽訂的任何協議，以支持我們的商業化努力，我們的投資將損失。

可能阻礙我們在美國自行商業化EMPAVELI或SYFOVRE的因素包括：

如果我們的銷售團隊、市場營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力失敗，或在其他方面不成功，將對EMPAVELI或SYFOVRE的商業推出產生重大不利影響，影響我們產生收入的能力，並損害我們的業務。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力或與第三方達成銷售、營銷和分銷安排，我們可能無法成功將EMPAVELI、SYFOVRE、pegcetacoplan用於其他適應症或我們獲得營銷批准的任何其他候選產品商業化。

我們在美國建立了銷售、營銷和分銷基礎設施，以支持EMPAVELI和SYFOVRE的商業化。

我們正在建立集中的能力，以商業化SYFOVRE在GA和EMPAVELI在PNH和其他適應症，我們相信，這些適應症的醫學專家足夠集中，使我們能夠有效地促進產品與有針對性的銷售團隊。銷售、營銷和分銷能力的發展需要大量資源，耗時，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們可能無法在美國僱用或保留足夠規模或在我們計劃瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。如果我們無法建立或保留銷售隊伍以及營銷和分銷能力，我們的經營業績可能會受到不利影響。如果潛在合作伙伴擁有我們認為與我們的產品特別相關的開發或商業化專業知識，那麼我們可能會尋求與該潛在合作伙伴合作，即使我們認為我們可以獨立開發和商業化該產品。

在某些情況下，我們可能會尋求進行我們認為可能有助於我們推進開發並最終將我們的候選產品商業化的合作。如果我們認為要實現我們開發項目的全部商業價值，需要進入更廣泛的地理市場或追求更廣泛的患者人羣或適應症，我們也可能尋求進行合作。由於與第三方訂立銷售、市場推廣及分銷服務的安排，我們的產品收入或該等產品收入的盈利能力可能較我們直接在該等市場推廣及銷售產品的情況為低，甚至可能大幅降低。此外，我們可能無法成功與第三方達成必要的安排，或可能無法以對我們有利的條款達成。此外，我們可能對此類第三方几乎沒有控制權，並且其中任何一方可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。

如果我們不建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們將無法成功地將EMPAVELI、SYFOVRE或我們獲得營銷批准的其他候選產品商業化。

根據我們與Sobi達成的協議，我們已經向Sobi授予了Sobi在美國以外的系統pegcetaco plan的獨家商業化權利。如果SOBI無法履行其合同義務，我們可能會被迫在沒有商業化合作夥伴協助的情況下，在國內集中精力將系統性PEGCETACO計劃在美國以外的地方商業化，或者尋找另一個商業化合作夥伴，這兩種情況都會導致我們產生更大的費用，並可能導致我們在擴大商業運營或尋找替代商業化合作夥伴時延遲市場滲透。這樣的成本可能會超過我們從美國以外的直接系統銷售中獲得的增加的收入，至少在短期內是這樣。我們還將被迫宣佈違反了與Sobi的協議，並尋求終止協議，這可能導致與Sobi的長期和不確定的爭端，包括仲裁或訴訟，任何一項都將代價高昂。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥版本，或者這些機構在批准我們產品的仿製藥版本之前沒有給予我們的產品適當的數據獨佔期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，所涵蓋的產品就成為FDA出版物“具有治療等效性評估的批准藥品”或橙皮書中的“參考上市藥物”。製造商可以通過在美國提交ANDA來尋求批准參考上市藥物的仿製藥。為了支持簡化新藥申請（ANDA），仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參比藥物相同的活性成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參比藥物具有生物等效性，這意味着它在體內以相同的速度和程度被吸收。非專利產品的上市成本可能比參考清單所列藥物低得多，生產非專利產品的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。因此，在引入仿製藥之後，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額的很大比例通常可能會流失到仿製藥中。

FDA可能不會批准仿製藥的ANDA，直到參考上市藥物的任何適用的非專利獨佔期屆滿。《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）為含有新化學實體（NCE）的新藥提供了五年的非專利排他性。具體而言，在授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿前不得向FDA提交，除非提交文件附有第四款證明，證明涉及參考上市藥物的專利無效或不會被仿製藥侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考上市藥物批准後四年提交申請。目前還不清楚FDA是否會將我們候選產品中的活性成分視為NCE，因此，如果它們獲得批准，將為其提供五年的NCE數據專有權。如果我們開發的任何產品沒有獲得五年的NCE獨佔權，FDA可能會在批准日期後三年批准該產品的仿製藥版本，但要求ANDA申請人證明橙皮書中列出的我們產品的任何專利。製造商可能會在適用的市場獨佔期到期後尋求推出這些仿製藥，即使我們的產品仍然受到專利保護。

我們的產品可能面臨來自仿製版產品的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。

EMPAVELI、SYFOVRE或我們或任何合作者（如Sobi）商業化的任何候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方付款人報銷做法或醫療改革舉措的影響，其中任何一項都可能損害我們的業務。

EMPAVELI、SYFOVRE或我們或任何合作者（如Sobi）商業化的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於我們候選產品的成本在國內和國外由第三方支付者支付的程度，包括政府衞生管理機構和私人健康保險公司。如果沒有承保和報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們或我們的合作者可能無法成功地將EMPAVELI、SYFOVRE或任何其他候選產品商業化。即使提供保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們或我們的合作者建立或維持足以實現我們或他們的投資足夠回報的定價。在美國，第三方付款人之間不存在統一的產品承保和報銷政策，產品承保和報銷可能因付款人而有很大差異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，無法保證承保範圍和足夠的報銷將始終適用或在第一時間獲得。

新批准藥物的第三方支付者覆蓋和報銷存在重大不確定性。管理新藥上市批准、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會大大改變審批要求，這可能會導致額外的成本，並導致獲得批准的延誤。有些國家要求藥品的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得營銷或產品許可批准後開始。在一些外國市場，處方藥的定價即使在獲得初步批准之後仍然受到政府的持續控制。因此，我們或我們的合作者可能會在特定國家獲得產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的限制，從而延遲產品的商業發佈，可能會持續很長一段時間，這可能會對我們在該國銷售產品所產生的收入產生負面影響。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們的產品或候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較。不利的定價限制可能會阻礙我們或我們的合作者收回我們或他們在一個或多個產品或候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了營銷批准。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們以及我們的合作伙伴將EMPAVELI、SYFOVRE或我們的任何候選產品商業化的能力將部分取決於這些產品的承保範圍和報銷程度

產品和相關治療將從第三方付款人那裏獲得。第三方支付者決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在國外。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或我們的合作者銷售EMPAVELI、SYFOVRE或我們的候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品(如果有)具有成本效益，並且我們的客户或我們的合作伙伴可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以使我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制舉措可能會導致我們或我們的合作者降低我們或他們可能為產品制定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人不提供保險或足夠的補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

我們產品的商業潛力在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織的報銷。如果我們或任何將我們的候選產品商業化的合作伙伴(如Sobi)無法獲得我們產品的保險或報銷，無論是作為單一療法還是與其他療法(包括可能與eculizumab或raverizumab聯合使用)的預期水平，我們的財務狀況可能會受到損害。此外，如果潛在競爭對手目前正在開發的新化合物，包括生物仿製藥eculizumab或raverizumab獲得上市批准，我們目標疾病領域的治療報銷水平可能會面臨下行壓力，這可能會對我們實現和保持盈利的能力產生負面影響。

對於新近批准的藥物，如EMPAVELI、SYFOVRE，在獲得承保和報銷方面也可能存在延誤，並且EMPAVELI和SYFOVRE的承保範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物的適應症更有限。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。例如，根據產品的使用和使用的臨牀環境，報銷率可能會有所不同。報銷率也可以基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，或者可以納入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方付款人要求提供更高水平的證據，證明新技術的好處和臨牀結果，並對所收取的價格提出挑戰。我們不能確保我們或包括Sobi在內的任何合作伙伴商業化的任何候選產品都可以獲得保險，如果有的話，報銷率是否足夠。此外，如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化，藥品的淨報銷可能會進一步減少。對於我們或我們的合作伙伴獲得營銷批准的任何候選產品，如果無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得保險和足夠的付款率，可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔大量責任，並限制EMPAVELI、SYFOVRE和我們可能開發的任何其他產品的商業化。

儘管我們從臨牀試驗參與者那裏獲得了適當的知情同意，但由於EMPAVELI和SYFOVRE的商業銷售以及我們候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任索賠風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

雖然我們維持產品責任和臨牀試驗保險的總金額高達5,000萬美元，但該保險可能不能完全覆蓋我們可能產生的潛在責任。任何訴訟或其他程序的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。隨着我們繼續將EMPAVELI、SYFOVRE和任何其他獲得營銷批准的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。此外，保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。如果我們不能以可接受的成本維持足夠的保險範圍，或以其他方式防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻止EMPAVELI、SYFOVRE和我們的其他候選產品的開發和商業生產和銷售，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的內部信息技術系統，或任何承包商、顧問、供應商、業務合作伙伴或其他第三方的系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，觸發合同和法律義務，可能使我們承擔責任、聲譽損害或以其他方式對我們的業務和財務業績產生不利影響。.

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們在內部信息系統上以及通過我們的承包商、顧問、供應商、業務合作伙伴或其他第三方的信息系統收集、存儲和傳輸大量機密信息，包括個人信息和與知識產權有關的信息。至關重要的是，我們、我們的供應商、協作者或其他承包商或顧問必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的可用性、安全性、保密性、隱私性和完整性。

儘管實施了安全措施，我們的內部信息技術系統和第三方的那些系統仍然容易受到計算機病毒、惡意軟件、計算機黑客、惡意代碼、員工錯誤、盜竊或濫用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家支持的行為者、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、我們的合作者、承包商、顧問、供應商、業務合作伙伴和其他第三方的疏忽或故意行為，或者惡意第三方通過互聯網或其他機制進行的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。我們不能保證我們迄今採取的措施以及我們未來可能採取的行動足以防止任何未來的違規行為。

雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃、臨牀試驗和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有或機密信息的丟失或其他類似中斷，還可能需要花費大量資源進行補救。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲或終止，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，隨着我們信息系統的風險繼續發展，我們將產生額外的成本，以維護我們的信息系統的安全，並遵守不斷變化的有關網絡安全和相關領域的法律和法規。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的供應商、合作者或其他承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，包括訴訟風險、處罰和罰款，我們可能成為監管行動或調查的對象，我們的臨牀試驗註冊可能受到負面影響，我們的競爭地位和聲譽可能受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。由於這樣的事件，我們可能會違反我們的合同義務。此外，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們客户或員工的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和經濟風險以及聲譽損害。以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

上述事件所造成的財務風險，可能無法投保或不能透過本公司維持的任何保險獲得完全保障，並可能對本公司的業務、財務狀況、經營業績或

前景看好。此外，我們不能確保我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或充分的，或以其他方式保護我們免受上述事件造成的責任或損害。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果他們的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

我們不會對我們的候選產品進行獨立的臨牀試驗。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，如合同研究組織、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的聚乙二醇胺計劃和我們開發的任何其他候選產品的臨牀試驗。在某些情況下，這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的僱傭關係。我們可能無法達成替代安排，或以商業上合理的條款這樣做。此外，當一個新的合同研究機構開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響，並損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，儘管我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制，但我們仍然有責任確保我們的每一項試驗都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行。例如，儘管合同研究機構有義務對我們的一種候選產品進行試驗，但我們仍然有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為當前良好臨牀實踐或CCCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和機構審查委員會來執行這些cGCP。如果我們或我們的第三方承包商未能遵守適用的CCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准我們的候選產品之前進行額外的臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。我們不能確定，在檢查後，FDA是否會確定我們的任何臨牀試驗都符合CCCP。類似的監管要求也適用於美國以外的地區，包括國際人用藥品註冊技術要求協調理事會，簡稱ICH。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，代表我們進行臨牀試驗的第三方不是我們的員工，除了根據我們與這些承包商的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的開發計劃投入了足夠的時間、技能和資源。這些承包商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會阻礙他們在我們的臨牀項目上投入適當時間的能力。此外，這些承包商可能會受到新冠肺炎疫情的不利影響。如果這些第三方沒有按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們可能無法獲得或延遲獲得我們候選產品的上市批准。如果發生這種情況，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化，或者可能會推遲努力。在這種情況下，我們的財務業績和我們尋求開發的任何候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲、受損或喪失抵押品贖回權。

我們與第三方簽訂合同，為我們的候選產品製造、儲存和分銷EMPAVELI、SYFOVRE的商業供應和臨牀供應，並期望在我們未來的開發和商業化努力中繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的PEGCETACOPLAN或我們的其他候選產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有製造設施，有製造經驗的人員相對較少，可以監督製造過程。我們依靠合同製造商來製造、儲存和分銷臨牀試驗所需的藥物物質和藥物產品。我們還依賴合同製造商和潛在的合作伙伴來生產商業批量的EMPAVELI、SYFOVRE和我們的任何其他候選產品，如果獲得批准的話。我們可能無法與合同製造商建立任何協議，或以可接受的條件這樣做，或維持我們可能簽訂的此類協議。即使我們能夠與合同製造商達成協議，依賴合同製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們目前依賴，並預計將繼續依賴少數第三方合同製造商供應我們供應的大部分活性藥物成分和所需的成品，用於我們的商業供應EMPAVELI和SYFOVRE，以及我們的臨牀供應我們的候選產品。特別是，我們已經與BACHEM和NOF簽訂了商業供應協議，在未來五年內分別購買我們對聚乙二醇胺藥物物質和藥物中間體的很大一部分需求。我們還與其他原材料、藥物中間體、藥物物質和藥物產品供應商簽訂了長期商業供應協議。我們還有一份單獨的供應協議，為EMPAVELI和SYFOVRE各自制造藥物產品。如果我們現有的任何製造商因任何原因無法提供給我們，我們可能會在確定或資格更換時出現延誤。我們還依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們合同製造商或分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或任何由此產生的產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。例如，在過去，我們遇到了與聚乙二醇胺計劃的製造過程相關的問題，導致聚乙二醇胺計劃的供應延遲。這些延誤導致我們在PNH開發計劃中產生了額外的成本和延誤。此外，2018年10月，我們宣佈，我們自願在GA和濕性AMD患者的臨牀試驗中暫停劑量，因為觀察到使用單一生產批次的聚乙二醇胺眼科藥物產品治療的患者出現非感染性炎症，我們認為發生這些炎症是由於活性藥物成分中的雜質。如果我們在未來遇到其他問題或延誤，我們的商業成功可能會受到實質性的不利影響，我們的PEGCETACOPLE計劃的開發可能會受到實質性的延遲，我們的業務也可能受到不利影響。

任何製造問題、失去一家合同製造商或任何存儲損失都可能擾亂我們的運營，導致EMPAVELI和/或SYFOVRE的銷售損失，或推遲我們的臨牀試驗。因此，例如，如果BASCHEM或NOF遇到製造和供應問題，我們將難以獲得供應和製造聚乙二醇胺所需的藥物物質或藥物中間體。此外，我們依賴第三方提供製造我們的候選產品所需的原材料。對供應商的任何依賴都可能涉及幾個風險，包括可能無法獲得關鍵材料以及對生產成本、交貨時間表、可靠性和質量的控制降低。供應商的問題對我們的合同製造造成的任何意想不到的中斷都可能延誤我們候選產品的發貨，增加我們銷售商品的成本，並導致任何經批准的產品的銷售損失。對於EMPAVELI、SYFOVRE和任何經任何監管機構批准的候選產品，我們需要維護與第三方合同製造商關於這些產品的商業生產和分銷的協議。我們可能很難以令人滿意的條件或及時地與合同製造商達成協議。此外，我們可能會面臨進入生產設施的競爭，因為在cGMP下運營的合同製造商可以生產我們的候選產品的數量有限。因此，我們可能無法與第三方製造商就令人滿意的條款達成協議，這可能會推遲我們的商業化努力。

第三方製造商被要求遵守cGMP和美國以外的類似監管要求，如ICH。我們的第三方製造商使用的設施必須在我們提交保密協議之後、在潛在的候選產品批准之前得到FDA的批准。類似的規定也適用於我們的產品在國外使用或銷售的製造商。我們不控制製造過程，完全依賴我們的第三方製造商遵守適用的法規要求來生產我們的候選產品。如果我們的製造商不能成功地生產出符合我們的規格或fda和任何適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們可能無法滿足我們對臨牀和商業操作的供應要求。

並確保其製造設施獲得適用的批准。如果這些設施沒有被批准用於商業生產，我們可能需要尋找替代的製造設施，這可能會導致延遲獲得適用產品候選的批准。

此外，在我們的任何候選產品獲得上市批准之前和之後，我們的製造商都要接受FDA以及相應的州和外國機構的持續定期檢查，以確保其符合cGMP和類似的法規要求。其中一些檢查可能是未經宣佈的。如果我們的任何製造商未能遵守適用的cGMP或其他監管要求，可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、運營限制、供應中斷和刑事起訴，任何這些都可能嚴重影響我們候選產品的可用供應，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們已經開發了EMPAVELI注射器，這是一種定製的體內給藥系統，使患者能夠通過皮下輸液自我給藥。在EMPAVELI注射器開發期間，我們在正在進行的和計劃中的臨牀試驗中使用了一臺或多臺商用的非卧式輸液泵，並將其用於EMPAVELI和SYFOVRE的商業投放。如果EMPAVELI注射器不可用，我們可能需要依賴商業上可以買到的流動輸液泵。對第三方輸液泵的任何依賴都可能涉及幾個風險，包括降低對成本、交付時間表、可靠性和質量的控制。

我們目前和預期未來依賴他人生產EMPAVELI、SYFOVRE或我們的候選產品可能會損害我們未來的利潤率以及我們將EMPAVELI、SYFOVRE或任何其他及時獲得市場批准的產品商業化的能力。

我們候選產品的開發和商業化前景將在一定程度上取決於我們與SOBI的合作和未來合作的成功。

我們已經與SOBI進行了合作，在美國以外的地方共同開發和商業化系統聚乙醇胺計劃，我們可能會尋求進行更多的合作，以開發和商業化我們的某些產品或候選產品。我們可能對我們的合作者(包括SOBI)將致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，在約定的條款到期之前或之後，我們的合作者可能有權放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括資金義務。

涉及我們的候選產品的協作會帶來許多風險，包括：

例如，我們與SOBI的協議可在任何未治癒的實質性違反協議的情況下或在與破產有關的特定情況下提前終止。如果我們不與Sobi保持富有成效的合作關係，或者如果Sobi無法履行其合同義務，或者如果如上所述提前終止協議，我們將被迫在美國以外建立商業基礎設施，以便我們能夠進行Sobi迄今所做的商業化努力，或者我們將需要尋找替代合作伙伴。建立商業基礎設施和我們承擔美國以外的商業化活動將需要大量的資源，包括財務和其他方面，並可能導致我們產生比我們直接銷售系統性PEGCETACO計劃的收入增加更多的費用。在我們擴大商業運營的同時，這也可能導致市場滲透的延遲。在美國以外尋找和獲得替代合作伙伴也可能對系統性pegcetaco計劃的銷售和美國以外的市場滲透產生不利影響。

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們的合作伙伴，包括SOBI，參與了一項業務合併，它可能會決定推遲、減少或終止我們授權的任何候選產品的開發或商業化。

我們過去已經建立了更多的合作，未來可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能以商業合理的條件建立這些合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們於2020年10月與SOBI簽署了關於聚乙二醇胺計劃的開發和商業化的合作協議，並指定了其他結構和功能相似的Compstatin類似物或衍生物，用於全身或局部非眼科給藥。我們可能尋求建立一個或多個額外的合作伙伴，用於開發我們的一個或多個候選產品並將其商業化。可能的合作者可能包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。此外，如果我們能夠獲得外國監管機構對候選產品的營銷批准，我們打算與國際生物技術或製藥公司建立戰略合作關係，將這些候選產品在美國以外的地區商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括我們的候選產品與競爭候選產品的潛在差異、臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性和此類批准的監管途徑、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付產品的成本和複雜性以及競爭產品的潛力。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得可能可用於協作的類似指示，以及對於我們的候選產品，這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們未來達成的任何合作協議可能會對我們進行潛在合作或以其他方式開發特定候選產品的能力進行限制。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發

我們可能會將我們的計劃或一個或多個其他開發計劃推遲其潛在的商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們未能履行我們現有和未來與第三方的知識產權許可義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們與賓夕法尼亞大學或賓夕法尼亞大學簽署了專利許可協議，根據該協議，我們許可在所有領域使用的一系列化合物的專利權。獲得許可的專利權包括已頒發的美國和外國專利，這些專利要求列舉一類化合物，這些化合物一般涵蓋聚乙二醇胺，並具體列舉活性成分。我們可能會在未來簽訂其他許可協議。我們與賓夕法尼亞大學的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將迫使我們承擔各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些許可下的義務，我們的許可人可能有權終止這些許可協議，在這種情況下，我們可能無法銷售這些協議涵蓋的任何產品，或者我們的許可人可能會將許可轉換為非獨家許可，這可能會對根據許可協議開發的候選產品的價值產生負面影響。終止這些許可協議或減少或取消我們的許可權利也可能導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可。

如果我們無法為我們的候選產品獲得並保持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對我們專利候選產品的專利保護。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專利地位，我們在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請，這些專利對我們的業務非常重要；我們還許可或購買其他公司提交的專利申請。專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

我們許可專利權的協議可能不會讓我們控制專利的起訴或維護，因此我們可能無法控制提出哪些權利要求或論點，也可能無法從這些專利權獲得、維護或成功實施必要或可取的專利保護。我們沒有也沒有對我們許可的某些專利和專利申請的專利起訴和維護擁有主要控制權，因此不能保證這些專利和申請將以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴。我們不能確定我們的許可人的專利訴訟和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利。

我們或任何合作伙伴、合作者或被許可人在獲得專利保護之前，可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，涵蓋我們未來可能從第三方獲得許可的任何技術。不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。我們與賓夕法尼亞州立大學達成的許可協議規定，賓夕法尼亞州立大學在某些情況下有權控制基礎專利權的準備、起訴和維護。

我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在形式上的缺陷，或者將來可能會出現這些缺陷，例如在適當的優先權權利要求、發明權、權利要求範圍或專利期限調整方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人，無論是當前的還是未來的，未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。此外，與藥物化合物有關的專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來這是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。

未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到此類申請的專利頒發。假設滿足其他可專利性要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明者享有該專利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。同樣，我們不能確定我們向其授權或購買專利權的各方是第一個提出相關權利要求的發明的人，還是第一個為這些發明申請專利保護的人。如果第三方已在2013年3月15日或之前就我們的專利或申請中要求的發明提交了專利申請，則此類第三方可以在美國啟動幹預程序，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請，則此類第三方可以在美國啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。

此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以用於宣告專利無效，或者可以阻止專利從未決的專利申請中頒發。例如，此類專利申請可能需要向美國專利商標局(USPTO)或世界各地的其他專利局提交第三方預先頒發的先前技術。作為替代或補充，我們可能會在美國或其他地方參與授權後審查程序、異議、派生、訴訟程序、複審、各方之間的審查或幹擾訴訟，挑戰我們擁有權利的專利或專利申請，包括我們賴以保護我們業務的專利。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。因此，我們的知識產權的發明權或所有權在未來可能會受到挑戰。

未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們全部或部分業務的專利，或有效阻止其他公司將競爭產品商業化的專利。我們已頒發的專利或未來可能頒發的任何專利可能被宣佈無效或被狹隘地解釋，因此它們無法為我們提供任何顯著的競爭優勢。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，不同司法管轄區的專利法，包括歐洲等重要商業市場，對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。

我們已經或可能獲得的已頒發專利或許可可能不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准，銷售他們自己的產品，與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。或者，我們的競爭對手可能會向FDA提交ANDA，聲稱我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行或未被侵犯，從而尋求銷售任何經批准的產品的仿製藥版本。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或者兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行，或者發現我們的競爭對手正在以非侵權的方式競爭。因此，即使我們擁有有效且可強制執行的專利，這些專利仍可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程提供保護。

根據我們與第三方的一些許可協議的條款，我們的一些第三方許可人在某些情況下有權但沒有義務控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯。即使我們被允許進行此類執法或辯護，我們也需要我們的許可人的合作，並且不能保證我們會以什麼條件獲得它。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。如果我們不能獲得專利保護，或針對第三方強制執行現有或未來的專利，我們的競爭地位和財務狀況可能會受到影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到負面影響，我們的業務也會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們的知識產權的某些方面也依賴於商業祕密的保護。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、供應商和其他第三方。我們還與員工和某些顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們的一項或多項專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們在不侵犯第三方知識產權和其他專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售我們產品的能力。第三方可能擁有美國和非美國頒發的專利，以及與用於治療我們正在開發的產品或候選產品的疾病適應症的化合物和方法有關的專利申請，或者與可能覆蓋我們的候選產品或補體抑制方法的補體抑制的使用有關的專利申請。例如，我們知道一項美國專利，其權利要求可能被解釋為涵蓋pegcetaco plan。儘管我們認為，如果這些權利要求被解釋為涵蓋pegcetaco plan，由於在美國專利優先權日期一年多之前就可以獲得的各種現有技術披露，這些權利要求將是無效的，但不能保證法院會同意。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋我們的產品或候選產品或它們的使用方法或我們補充抑制的方法，我們可能無法在沒有獲得許可的情況下按計劃自由製造或營銷我們的產品或候選產品，這可能無法按商業合理的條款提供，或者根本不能。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的產品或候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。可能存在與使用或製造我們的產品或候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能被指控侵權的已頒發專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。因此，第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。製藥和生物技術行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明無效性是困難的。例如，在美國，證明無效性需要出示明確和令人信服的證據，以推翻對已頒發專利享有的有效性的推定。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權的候選產品或產品，包括法院命令。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品或產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術；或者，或者另外，它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會阻止我們將產品或候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，使我們不得不在報告要求方面花費資源，並限制我們與外國製造商簽訂合同的能力。

我們與我們的產品和候選產品相關的一些許可內知識產權部分由美國政府提供資金，因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，這些知識產權將受到某些聯邦法規的約束。因此，根據貝赫-多爾法案，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。《貝赫-多爾法案》規定，在嚴格限制的情況下，美國政府可以要求專利所有人對通過政府資助的計劃發現的知識產權授予第三方獨佔、部分獨佔或非獨佔權利。如果美國政府確定有必要採取行動，因為專利所有者未能實現新發明的實際應用，或者因為有必要採取行動來緩解健康擔憂或滿足公眾的安全需求，則美國政府可以行使其遊行權利。在政府資助的計劃下發現的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或我們的許可人花費大量資源。此類知識產權也受到美國行業偏好的影響，這可能會限制我們與外國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。賓夕法尼亞州立大學已經要求豁免美國的製造要求，但不能保證這種豁免會得到批准。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國最近的專利改革立法，包括《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》，可能會增加這些不確定性和成本。美國發明法於2011年9月16日簽署成為法律，許多實質性變化於2013年3月16日生效。《美國發明法》對美國專利法進行了部分改革，將美國專利制度從“先發明”制度改為“第一發明人申請”制度，擴大了現有技術的定義，並發展了授權後審查制度。這項立法改變了美國專利法，可能會削弱我們為2013年3月16日之後提交的申請在美國獲得專利保護的能力。

此外，《美國發明法》還設立了新的程序來質疑美國已發行專利的有效性，包括授權後複審和當事各方之間的複審程序，一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已發行專利的部分或全部權利要求。對於生效日期為2013年3月16日或更晚的專利，第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。如果專利的有效申請日期在2013年3月16日之前，可以在專利發佈後立即提交各方之間的審查申請。對於有效提交日期為2013年3月16日或更晚的專利，可以在提交授予後審查申請的九個月期限屆滿後提交當事各方之間的審查申請。授權後複審程序可以以任何無效理由提起，而當事各方之間的複審程序只能根據已公佈的現有技術和專利提出無效質疑。美國專利商標局的這些對抗性訴訟在沒有對美國專利在美國聯邦法院訴訟中的有效性的推定的情況下審查專利主張，並使用比在美國聯邦法院訴訟中使用的更低的舉證責任。因此，通常認為競爭對手或第三方在USPTO授權後審查或各方間審查程序中更容易使美國專利無效，而不是在美國聯邦法院的訴訟中無效。如果我們的任何專利在這樣的USPTO訴訟中受到第三方的挑戰，不能保證我們或我們的許可人或合作者會成功地捍衞該專利，這將導致我們失去被質疑的專利權。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們執行專利的能力。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權

在世界所有國家對我們的產品或候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權沒有美國那麼廣泛。對專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家；因此，即使在我們確實尋求專利保護的國家，也不能保證任何專利將與涵蓋我們產品的權利要求一起發佈。競爭對手可以在我們沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭，未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國等發展中國家在內的一些國家的法律制度不贊成專利等知識產權的強制執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發和銷售自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

我們許可專利權的協議可能不會賦予我們足夠的權利，使我們能夠在所有相關司法管轄區（要求可能會有所不同）執行我們的許可專利或對任何聲稱這些專利無效的索賠進行辯護（或控制此類專利權的執行或辯護）。例如，在與Sobi的合作下，我們保留起訴和捍衞其專利和其他知識產權的主要權利，但Sobi擁有針對美國以外的競爭侵權行為執行此類權利的主要權利。

在外國司法管轄區執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並轉移我們在業務其他方面的努力和資源。此外，此類訴訟可能使我們的專利面臨無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能無法在我們提起的任何訴訟中獲勝，並且賠償或其他補救措施（如果有的話）可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算在主要市場保護我們產品的知識產權，

我們不能確保我們能夠在我們希望銷售我們的產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

如果我們沒有為我們的產品或我們可能開發的候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們的產品或我們可能開發的候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。專利期延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘專利期，只能延長一項專利，且延期僅適用於涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括一些可能是競爭對手或潛在競爭對手的公司。其中一些員工，包括我們的每一位高級管理層成員，簽署了與以前的僱傭有關的所有權、保密、競業禁止和競業禁止協議或類似協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被指控使用或披露任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利和申請的有效期內，需要分幾個階段向USPTO和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和申請的政府費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中和專利發佈後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域專利權的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、不支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持涵蓋我們產品和候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

如果我們不能以合理的商業條款從第三方獲得許可，或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。.

我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的產品或候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税和/或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。

如果我們未能履行許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的產品或候選產品的價值產生重大不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或者阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

與我們候選產品的監管審批和營銷相關的風險以及其他法律合規性問題

監管審批過程昂貴、耗時且不確定，可能會阻止我們或我們的合作者(如Sobi)獲得將pegcetaco plan或我們開發的任何候選產品商業化的批准。因此，我們無法預測我們或我們的合作者將在何時、是否以及在哪些地區獲得營銷批准，以將pegcetaco plan或我們開發的任何其他候選產品商業化。

產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷都受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。在我們或他們獲得FDA的保密協議批准或美國以外適用監管機構的營銷批准之前，我們不允許在美國或其他國家/地區銷售我們的候選產品。我們的候選產品處於不同的開發階段，並受到藥物開發固有的失敗風險的影響。FDA於2021年5月批准了EMPAVELI，EMA於2021年12月批准了ASPAVELI。FDA於2023年2月批准了SYFOVRE。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。為了獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，包括生產信息，以確定候選產品的安全性和有效性。FDA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效、只有適度有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

此外，開發期間市場審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。例如，2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。此外，2022年1月，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。這項規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據臨牀試驗批准的協調程序，將在一個以上的歐盟成員國進行的臨牀試驗的贊助商只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由EMA監督的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管當局和公眾使用。

此外，根據兒科研究公平法或PREA，某些藥物和生物製品的NDA、生物製品許可證申請或NDA或BLA的補充必須包含數據，以評估藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助商收到FDA的延期或豁免。可以批准延期

原因有幾個，包括髮現該產品或候選治療藥物在兒科試驗完成之前已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。歐洲聯盟的適用立法還要求贊助商要麼根據EMA兒科委員會批准的兒科調查計劃在兒科人羣中進行臨牀試驗，要麼獲得該委員會進行這些研究的豁免或推遲。對於我們正在尋求美國或歐盟監管批准的任何候選產品，我們不能保證我們能夠獲得豁免或以替代方式及時完成任何必要的研究和其他要求，這可能會導致相關的聲譽損害並使我們受到執法行動的影響。

監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們的合作者最終獲得的任何營銷批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。此外，如果我們尋求開發用於交付候選產品的組合藥物-設備產品，或者我們依賴之前獲得許可的設備來交付候選產品，我們也將依賴於FDA對此類產品的批准或批准。

根據我們與Sobi達成的協議，Sobi負責尋求美國以外的監管機構對系統性pegcetaco計劃的批准。延遲獲得或未能獲得所需的批准和許可可能會對我們或我們的合作者(包括SOBI)從特定候選產品創造收入的能力產生負面影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准都不能保證我們的產品候選產品在外國司法管轄區獲得批准。

為了在歐盟和其他外國司法管轄區營銷和銷售EMPAVELI、SYFOVRE、PEGCETACOPLAN等適應症產品或我們的任何其他產品，我們和我們的合作伙伴(如SOBI)必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售許可。我們和我們的合作者，如SOBI，可能不會及時獲得美國以外監管機構的批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能會申請營銷批准，但不會獲得在任何市場上將我們的產品商業化所需的批准。

例如，2024年1月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)對SYFOVRE在歐盟的營銷授權申請(MAA)通過了負面意見。雖然我們正在尋求對MAA進行重新檢查，但我們不能確定這種重新檢查是否會成功，我們可能需要進行SYFOVRE的額外臨牀試驗。由於其他司法管轄區的監管機構，包括接入聯盟國家(包括英國、瑞士、澳大利亞和加拿大)的監管機構受到FDA和EMA決定的影響，FDA或EMA的負面意見可能會對其他司法管轄區的批准前景產生不利影響。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國獲得營銷授權的更高風險，通常稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭目前受歐盟規則的約束。然而，聯合王國和歐洲聯盟已同意温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現行制度，包括在聯合王國對醫藥產品的監管方面。一旦實施，温莎框架帶來的變化將使MHRA負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷授權方面的任何延誤或無法獲得任何營銷授權，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限，修訂快速通道的資格等)。於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍有待商定和通過。

因此，這些提案在通過之前可能會進行重大修改，預計在2026年初之前不會得到通過。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或旅行在美國境外的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

我們打算在全球範圍內進行某些臨牀試驗 。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們已經並打算繼續在全球範圍內進行某些臨牀試驗。FDA或其他監管機構接受在其管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合良好臨牀實踐或GCP法規；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括美國的突破療法、美國的快速通道和優先審查以及歐盟的Prime(優先藥物)，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間及早和頻繁的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發路徑。

FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品保密協議部分的審查。這一滾動評審

如果FDA在對贊助商提交的數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可能可用。

我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品打算用於治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，在安全性或有效性方面提供了顯著的改善，FDA可以指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定縮短了FDA在六個月內審查申請的目標，而不是標準的十個月審查期限。

這些指定要求贊助商提交申請，供FDA審查和批准。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得這些認證，FDA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求Prime。Prime是EMA發起的一項自願計劃，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的新產品候選產品的開發和加速評估的科學和監管支持。Prime旨在為贊助商提供及早和主動的支持，以優化有關產品好處和風險的可靠數據的生成，並加快對新的營銷應用的監管評估。要獲得Prime的資格，候選產品必須滿足與現有治療相比具有重大治療優勢的潛力方面的資格標準，或者使沒有任何治療選擇的患者受益。Prime的好處包括任命一名CHMP報告員在MAA之前提供持續的支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能使產品有資格進行加速審查，這意味着減少了在申請過程中較早發佈的關於批准意見的審查時間。PRIME使申請者能夠同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。我們可能會申請Prime，但可能不會批准。即使我們獲得了任何候選產品的優質認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。此外，獲得Prime稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

在適當的情況下，我們計劃通過使用加速註冊途徑尋求FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA、EMA或類似監管機構的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA、EMA或其他監管機構可能會尋求撤銷加速批准。

在適當情況下，我們計劃在有醫療需要的範疇推行加速發展策略。我們可能會從FDA、EMA或類似的外國監管機構為我們的一個或多個候選產品尋求加速審批途徑。根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》中的加速審批條款和FDA的實施條例，FDA可以在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響後，加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病、提供比現有療法有意義的治療益處的候選產品。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能證實該藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。

隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)，並在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用快速程序撤回對NDA或BLA的加速批准。此外，

FDORA要求FDA在其網站上公佈“為什麼批准後研究不合適或不必要的理由”，只要它決定在批准加速時不要求進行這樣的研究。

最近，在2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的想法和方法。FDA表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的審批。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但如果我們在未來尋求加速批准我們的任何產品，我們將需要考慮FDA的指南。

在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”上市授權。有條件的營銷授權取決於生成缺失數據或確保增加安全措施所需滿足的條件。有條件營銷授權的有效期為一年，必須每年續簽一次，直到滿足所有相關條件。一旦提供了適用的待定研究，有條件的營銷授權就可以成為“標準”營銷授權。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足條件，營銷授權將停止續簽。

在尋求加速批准之前，我們將尋求FDA、EMA或類似的外國監管機構的反饋，並將以其他方式評估我們尋求和獲得此類加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA、EMA或類似的外國監管機構隨後提供反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提交加速批准或其他快速監管指定(即快速通道指定、突破性治療指定或孤兒藥物指定)的申請，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們或我們的合作者可能無法為我們的候選產品獲得孤兒藥物指定或孤兒藥物獨家經營權，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。FDA已批准派西他可計劃治療PNH和C3腎小球病變的孤兒藥物。我們或我們的合作者可能會為其他適應症和其他候選產品尋求pegcetaco plan的孤兒藥物名稱，但可能無法獲得此類名稱。

即使我們或我們的合作者獲得了候選產品的孤兒藥認定，例如用於治療PNH的pegcetacoplan，我們或他們也可能無法獲得該候選產品的孤兒藥排他性。一般而言，具有孤兒藥資格的產品只有在獲得其具有此類資格的適應症的首次上市批准時才有權獲得孤兒藥排他性，在這種情況下，FDA或EMA將無法在適用的排他性期限內批准該適應症的相同藥物的另一上市申請。適用的獨佔期在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥認定的標準，或者如果該藥物有足夠的利潤，因此市場獨佔不再合理，則歐洲獨佔期可以縮短至6年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則可能會失去孤兒藥排他性。

即使我們或我們的合作者獲得了產品的孤兒藥獨家經營權，這種獨家經營權也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全，更有效或對患者護理做出重大貢獻，FDA隨後也可以批准用於相同條件的相同藥物。

FDA和國會可能會進一步重新評估孤兒藥法案及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院於2021年9月的一項裁決，這可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性的範圍，術語“相同疾病或病症”是指指定的“罕見疾病或病症”，FDA不能將其解釋為“適應症或用途”。因此，法院得出結論，孤兒藥排他性適用於整個

指定的疾病或病症，而不是“適應症或用途”。雖然有立法建議推翻這一決定，但尚未頒佈成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在法院命令範圍以外的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥的排他性與孤兒藥被批准的用途或適應症聯繫起來。我們不知道FDA將來是否、何時或如何改變孤兒藥法規和政策，也不確定任何變化會對我們的業務產生何種影響。根據FDA可能對其孤兒藥法規和政策做出的更改，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA、EMA等監管部門積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不適當地推廣這些產品的標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。FDA、EMA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥（如我們的候選產品）做出的促銷聲明（如果獲得批准）。特別是，不得在美國推廣未經FDA批准的產品用途，如產品批准的標籤所示，或在其他司法管轄區推廣與標籤或適用監管機構批准的用途不同的用途。雖然醫生可能會開具標籤外使用的產品，但FDA、EMA和其他監管機構積極執行禁止公司宣傳標籤外使用的法律法規，包括公司銷售人員就與批准標籤不一致的標籤外使用進行的宣傳溝通，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。

儘管對標籤外推廣有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導和非推廣性的科學傳播。例如，2023年10月，FDA發佈了指南草案，概述了該機構關於向醫療保健提供者分發未經批准用途的科學信息的非約束性政策。該指南草案要求此類通信真實、無誤導、真實和無偏見，幷包括醫療保健提供者解釋未經批准使用信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。此外，根據FDA和《批准前信息交換法》（PIE法案）的一些相對較新的指導意見，作為2023年《綜合撥款法》的一部分簽署成為法律，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與處方集委員會成員就未經批准的藥物或未經批准的藥物用途的數據進行交談。我們可能會參與這些討論，並與醫療保健提供者，付款人和其他選區進行溝通，以遵守所有適用的法律，監管指南和行業最佳實踐。我們將需要仔細瀏覽FDA的各種法規、指南和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守管理我們產品推廣的限制。

如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

即使我們或我們的合作者為我們的候選產品獲得了營銷批准，對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們生產和營銷產品的方式，這可能會削弱我們創造收入的能力。

一旦批准上市，批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。因此，我們和我們的合作伙伴必須遵守有關我們或他們營銷的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們和我們的合作者將不能推廣我們開發的用於未經批准的適應症或用途的任何產品。我們僅限於根據EMPAVELI和SYFOVRE在每個司法管轄區批准的標籤進行促銷，不得以標籤上所述以外的任何指示進行促銷。Aspaveli在歐盟的標籤比在美國的EMPAVELI標籤更有限。

EMPAVELI、SYFOVRE和我們或我們的合作者未來獲得市場批准的任何其他候選產品可能會受到上市後限制或退出市場，如果我們或我們的合作者未能遵守監管要求，或者如果我們或他們的產品在獲得批准後遇到意想不到的問題，我們或我們的合作者可能會受到重大處罰。

EMPAVELI、SYFOVRE和我們或我們的合作者獲得市場批准的任何其他候選產品，以及這些產品的製造流程、批准後研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、登記和上市。

要求，與記錄和文件的製造、質量控制、質量保證和相應維護有關的要求，關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。對於EMPAVELI、SYFOVRE和任何其他獲得上市批准的候選產品，批准可能受到對產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解策略的要求。

此外，經批准產品的製造商及其工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的合同製造商、我們的合作者及其合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品的製造、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們的合作伙伴沒有銷售我們的任何候選產品，而我們或他們只獲得了其批准的適應症的上市批准，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

此外，後來發現我們的產品或其製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

此外，我們維持批准和營銷我們新藥產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體地説，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地區法院擱置了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種藥物產品，最初於2000年獲得批准，其分配受到根據風險評估和緩解策略(REMS)採用的各種條件的監管。在做出這一決定時，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。在其他裁決中，地區法院認為，原告很可能會在他們的指控中獲勝，即FDA在批准米非司酮時採取了武斷和反覆無常的行為，沒有充分考慮與該藥物在其標籤中確定的條件下使用是否安全有關的證據。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的長期要求解讀為允許原告就其批准NDA的決定對FDA提起訴訟，或根據REMS建立要求，其依據是原告或其成員將受到傷害的程度，即FDA的藥品批准決定實際上迫使原告為遭受給定藥物引起的不良事件的患者提供護理。

2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。此後，2023年4月21日，美國最高法院擱置了地區法院的全部決定，等待第五巡迴上訴法院對地區法院裁決的上訴進行處理，並對任何向或最高法院提出的移審令申請進行處理。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行口頭辯論，並於2023年8月16日作出裁決。法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，發現對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但上訴法院確實認為，原告很可能會在他們的訴訟中獲勝，他們認為FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮使用範圍的變化是武斷和反覆無常的。2023年9月8日，司法部和米非司酮的一家制造商提交了移審令的請願書，要求美國最高法院複核上訴法院的裁決。2023年12月13日，最高法院批准了這些關於上訴法院裁決的移審令的請願書。

如果我們和我們的合作者不能遵守審批後的監管要求，我們和我們的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們或我們的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

此外，最近的新冠肺炎疫情或未來可能發生的任何類似事件仍可能造成中斷。在最近的新冠肺炎疫情期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。如果最近的新冠肺炎大流行卷土重來，或未來發生類似的公共衞生緊急情況，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長。美國以外面臨類似情況的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對最近的新冠肺炎疫情或類似的公共衞生緊急情況，並可能在監管活動中遇到延誤。

如果政府長期關閉或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們的監管申報的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。未來的關閉或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能影響我們的業務， 審查我們的公開文件（在必要的範圍內），以及我們進入公開市場的能力。

當前和未來的立法可能會增加我們和我們的合作者獲得報銷和商業化我們的候選產品的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續存在一些關於醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議變更，這些變更可能（其中包括）阻止或延遲我們候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響我們或我們合作者以盈利方式銷售EMPAVELI、SYFOVRE、或我們或他們獲得營銷許可的任何其他產品。我們預計，現行法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋範圍

標準和額外的下行壓力的價格，我們，或我們的合作者，可能會收到任何批准的產品。如果我們的產品無法報銷或報銷範圍有限，我們的業務可能會受到重大損害。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了《患者保護和平價醫療法案》，該法案由《醫療保健教育和解法案》或《ACA》修訂。自ACA頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。例如，隨着2017年税法的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定要求大多數美國人攜帶最低水平的醫療保險，該規定的廢除於2019年生效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁定ACA的合憲性。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果不可預測和不確定。

自ACA頒佈以來，還通過了其他立法改革，包括每財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，該法案於2013年4月生效，並將持續到2031年。根據目前的立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。2022年12月由拜登總統簽署成為法律的《綜合撥款法案》（CAA）對醫療保險計劃的封存進行了幾項修改。CAA的第1001條將2010年的4%的“現收現付法”（PAYGO）推遲兩年，直到2024年年底。由於2021年美國救援計劃法案的頒佈，醫療保險計劃的4%削減將於2023年1月生效。CAA的醫療保健補償標題包括第4163條，該條款將2011年醫療保險隔離的2%預算控制法案延長六個月至2032財年，並降低2030和2031財年的付款減少百分比。

特朗普政府還採取行政行動破壞或延遲實施ACA，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄，推遲，授予豁免或延遲實施ACA的任何條款，這些條款將對州，個人，醫療保健提供者，健康保險公司或藥品或醫療器械製造商造成財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種機會。根據該命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對已有疾病的人的保護的政策，包括與COVID-19相關的併發症;醫療補助和ACA下的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求;破壞健康保險市場或其他健康保險市場的政策;使參加醫療補助和ACA變得更加困難的政策;以及降低保險或財政援助負擔能力的政策，包括對受撫養人的政策。

2021年12月13日，歐盟通過了關於衞生技術評估或HTA的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術方面的合作，包括新的醫藥產品以及某些高風險醫療器械，併為這些領域的歐盟層面的聯合臨牀評估提供基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用共同的衞生技術評估工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學磋商，開發者可以向衞生技術評估當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及繼續在其他領域進行自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。已有九個州通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，該安排的實施因2022年通脹降低法案(IRA)而被推遲到2032年1月1日。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

8月16日，《****》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****的醫療保險藥品價格談判計劃違反了憲法第五修正案。隨後，其他一些政黨也在不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法要求。我們預計，涉及《****協議》這些條款和其他條款的訴訟將繼續下去，結果無法預測和不確定。因此，雖然目前還不清楚****將如何實施，但我們無法肯定地預測任何影響。

聯邦或州醫療改革將對我們產生不利影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些變化都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

此外，在包括歐盟成員國在內的一些國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及低價和高價成員國之間的平行分配或套利，可能會進一步降低價格，在某些情況下，從財務角度來看，在某些市場上進行商業化是不可行的或不利的。在某些國家/地區，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們的產品和/或我們的候選產品的成本效益與其他可用產品進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或政府當局公佈折扣可能會對價格或補償水平造成進一步壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們的產品和/或候選產品的商業發佈可能會推遲，可能會推遲很長一段時間，我們或我們的合作者可能根本無法在特定國家/地區推出，我們可能無法收回在一個或多個候選產品上的投資，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們與客户和第三方付款人等的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們面臨懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、罰款、返還、被排除在政府醫療保健計劃之外、削減或限制我們的業務，以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人和客户(如果有)的安排將使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的影響。法律和法規可能會約束我們進行臨牀研究、營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的任何產品的業務或財務安排和關係。這些措施包括：

《反回扣條例》。聯邦《反回扣條例》除其他事項外，禁止個人和實體明知和故意索取、提供、收受或提供報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，直接或間接地以現金或實物形式誘使或獎勵，或作為回報，轉介個人購買或購買、租賃或訂購可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦保健計劃支付的商品、設施、物品或服務；

虛假申報法。聯邦虛假索賠和民事金錢懲罰法，包括聯邦民事虛假索賠法，規定了刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或魁擔對個人或實體提起訴訟，原因除其他外，包括故意提出或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款申請，或對虛假索賠的付款做出虛假陳述或記錄材料，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務，潛在責任包括強制性三倍損害賠償和每項索賠的重大處罰；

HIPAA。1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，除其他外，對執行計劃或作出與提供或支付醫療保健福利、項目或服務有關的重大虛假陳述，規定刑事和民事責任。此外，經《經濟和臨牀健康信息技術法》及其實施條例修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》還規定，在維護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面，涉及到使用或披露受保護健康信息的某些職能或活動，包括強制性合同條款和技術保障，所涵蓋的實體及其業務夥伴必須承擔義務；

透明度要求。聯邦《醫生支付陽光法案》要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向某些醫療保健提供者和教學醫院支付或轉移價值有關的信息，以及關於醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息；

類似的國家法律和外國法律。類似的州和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可適用於銷售或營銷安排，以及涉及由非政府第三方付款人報銷的醫療項目或服務的索賠，通常範圍廣泛，由許多不同的聯邦和州機構以及通過私人訴訟執行。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求藥品銷售代表在

司法管轄權。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有得到HIPAA的先發制人，從而使合規工作複雜化。

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

歐洲聯盟禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。

這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

努力確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決以下指控：不遵守這些法律、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害、聲譽損害，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

隨着CREATES法案的通過，我們可能面臨競爭對手的訴訟和損害賠償，他們可能會聲稱我們沒有按照商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品，以支持他們的ANDA和505(B)(2)應用程序的測試。

2019年12月，前總裁·特朗普簽署了旨在促進仿製藥和生物相似產品開發的立法。該法案以前被稱為CREATES Act，授權簡化新藥申請(ANDA)的發起人和505(B)(2)申請對持有NDA的公司提起訴訟，這些公司拒絕以商業合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的參考藥物。FDA藥品短缺清單上的藥品產品不受這些新規定的約束，除非該產品連續六個月以上被列入清單，或者FDA確定該產品的供應有助於緩解或防止短缺。

要根據法規提起訴訟，ANDA或505(B)(2)贊助商必須採取某些步驟來請求參考產品，如果產品屬於風險評估和緩解戰略涵蓋的產品，幷包含確保安全使用的要素，則包括獲得FDA的授權以獲取參考產品。如果保薦人確實因未能提供參考產品而提起訴訟，保密協議持有人可以獲得某些肯定的抗辯，這些抗辯必須有優勢證據來證明。如果保薦人在訴訟中獲勝，它有權獲得法院命令，指示保密協議持有人以商業上合理的、基於市場的條款毫不拖延地提供足夠數量的適用產品，外加合理的律師費和費用。

此外，新的法定條款授權聯邦法院向產品開發商支付“足以阻止”NDA持有者拒絕以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的產品的金額，如果法院根據絕大多數證據發現NDA持有者沒有合法的商業理由推遲提供產品或未能遵守法院的命令。就法規而言，術語“商業上合理的，

基於市場的條款“被定義為(1)產品的非歧視價格等於或低於最近的批發採購成本，(2)符合法定時間表的交貨時間表，以及(3)不附加銷售條件。

儘管我們打算完全遵守這些新的法定條款的條款，我們仍然面臨潛在的訴訟和競爭對手的損害，他們可能會聲稱我們沒有以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品，以支持ANDA和505(B)(2)申請的測試。此類訴訟將使我們面臨額外的訴訟成本、損害賠償和聲譽損害，這可能導致收入下降。Creates Act可能會導致與EMPAVELI、SYFOVRE和我們的任何候選產品的仿製藥競爭，如果獲得批准，這可能會影響我們實現產品收入最大化的能力。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加了某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。世界各地司法管轄區的隱私和數據保護立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。如未能遵守任何此等法律及法規，可能會對本公司採取執法行動，包括罰款、受影響人士要求損害賠償、損害本公司的聲譽及商譽損失，而上述任何事項均可能對本公司的業務、財務狀況、營運結果或前景造成重大不利影響。

有許多美國聯邦和州法律和法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據《健康保險和責任法案》頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露可識別個人的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的保密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，並且可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，並賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，以及在某些情況下請求刪除此類個人信息的權利。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範

衞生信息的收集和共享，以及法律也有私人訴權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與位於歐洲經濟區的個人有關的個人數據，包括個人健康數據，以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理，受2018年5月生效的GDPR監管，並要求在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面承擔義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟未發現有足夠數據保護立法的國家(如美國)施加了限制。人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護機制(EU-U.S.Privacy Shield)無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。CJEU的決定也讓人們對從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據傳輸方式--標準合同條款--的長期可行性提出了質疑。雖然我們並沒有根據隱私保護盾進行自我認證，CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，作為歐盟-美國隱私盾牌的替代品。歐盟委員會於2023年7月10日通過了充足性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。

此外，儘管英國2018年數據保護法已於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但根據GDPR，將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然是合法的，這是對歐盟GDPR的“實施”和“補充”。貿易與合作協議規定了一個過渡期，從2021年1月1日起，在此期間，英國在處理和轉移個人數據方面將被視為歐盟成員國，為期四個月。這可能會再延長兩個月。在此之後，英國將成為GDPR下的“第三國”，除非歐盟委員會就向英國轉移個人資料作出充分決定。英國已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從聯合王國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。

除GDPR外，全球越來越多的國家也制定了隱私和數據安全法。雖然許多法律鬆散地遵循GDPR作為模型，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗以及商業產品的銷售和分銷。

雖然我們繼續應對最近數據隱私法規變化的影響，但數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的環境，新法規即將生效，法律挑戰持續存在，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能會失敗。這些法律的解釋和適用可能與我們的做法不一致。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方的數據保護機構採取執法行動的風險，如果我們被發現不合規，可能會受到重大處罰。同樣，未能遵守美國聯邦和州法律關於個人信息的隱私和安全可能會使我們受到此類法律的處罰。任何未能遵守數據保護和隱私法律的行為都可能導致政府罰款或命令，要求我們改變我們的做法，要求我們賠償損失或承擔其他責任，監管調查和執法行動，訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有確定違反這些法律，政府對這些問題的調查通常需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績或前景。

與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

由於我們從事重大的跨境和國際活動，我們將面臨與國際業務有關的風險，包括：

管理我們國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

隨着我們將業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入更多的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》由司法部和美國證券交易委員會共同執行。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院診所、大學和類似機構由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗、監管批准、銷售和營銷以及其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。由於FCPA適用於間接支付，使用第三方和其他合作者可能會增加潛在的FCPA風險，因為我們可能要為不遵守FCPA要求的第三方行為承擔責任。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。

僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

與《反海外腐敗法》一樣，英國《反賄賂法》和世界各地的其他反腐敗法律也同樣禁止為獲得不正當商業利益而提出的要約和付款，包括向醫療保健專業人員以及其他政府和非政府官員提供要約或付款。這些其他反腐敗法律還可能導致鉅額經濟處罰和其他附帶後果。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。隨着我們擴大在美國以外的業務，這將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

由於許可要求，我們受到政府的進出口管制，這可能會削弱我們或我們的合作者在國際市場上的競爭能力，如果我們或他們不遵守適用的法律，我們或他們將承擔責任。

我們的產品受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品出口到美國以外的地方必須遵守這些法律和法規。如果我們或我們的合作者未能遵守這些法律和法規，我們或他們以及我們或他們的某些員工可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權；可能會對我們或我們的合作者以及各自負責的員工或經理處以罰款；在極端情況下，可能會監禁負責任的員工或經理。

我們已經並將繼續在包括俄羅斯和其他東歐國家在內的不同司法管轄區進行臨牀試驗。為了應對俄羅斯和烏克蘭之間的衝突，美國、歐盟和其他司法管轄區對俄羅斯、烏克蘭和白俄羅斯的某些官員、個人、實體、地區和行業實施了經濟制裁和其他限制。這種制裁，以及可能頒佈的任何進一步限制，可能會對我們在某些司法管轄區開展臨牀計劃的能力產生不利影響。我們將繼續密切關注烏克蘭的地緣政治局勢及其對我們臨牀試驗業務的影響。

此外，我們產品的變化或適用的進出口法律法規的變化可能會導致在國際市場上引入、提供或銷售我們的產品的延遲，阻止客户使用我們的產品，或者在某些情況下，完全阻止向某些國家、政府或個人出口或進口我們的產品。對我們出口、提供或銷售產品能力的任何限制都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的潛在責任保險。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們的員工或顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA或類似外國監管機構的法規、向FDA或類似外國監管機構提供準確信息、遵守制造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工或顧問的不當行為也可能涉及對在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律，以及非美國司法管轄區的要求，包括歐盟數據保護指令。並非總是能夠識別和阻止員工或顧問的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為準則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功有賴於我們留住高管團隊以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們高管團隊的藥物研發和業務發展專業知識，包括塞德里克·弗朗索瓦醫學博士、我們的總裁和首席執行官。我們管理團隊的成員是“隨意”聘用的，這意味着他們中的任何人都可以在任何時間終止他或她在我們公司的工作，無論是通知還是不通知，以及任何原因或沒有任何原因。在未來，我們可能會依賴於我們管理、科學和開發團隊的其他成員。

我們在生物技術和製藥行業的競爭力取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們失去了一名或多名高管或其他關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外，更換高管或其他關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵員工。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於其他實體，並可能根據與這些實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制我們對他們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化我們的候選產品的能力將受到限制。

我們在2023年8月宣佈的公司重組和裁員可能不會帶來預期的節省，可能會導致總成本和支出超過預期，並可能擾亂我們的業務.

2023年8月，我們宣佈正在進行公司重組和成本節約計劃，裁員約225人，約佔當時員工總數的25%。我們估計，到2024年，重組和相關的成本削減舉措將帶來高達3億美元的總成本節約。然而，這些估計受制於幾個假設，實際結果可能不同。由於不可預見的困難、延誤或意外成本，我們可能無法全部或部分實現此次重組的預期收益和節省。如果我們不能從宣佈的重組中實現預期的成本節約，我們的經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。裁員可能會對我們的運營造成幹擾，並可能產生意想不到的後果，例如超出計劃裁員的自然減員、我們日常運營中的困難增加和員工士氣下降，以及導致我們的基礎設施和運營薄弱，並可能增加我們無法遵守法律和法規要求的風險。我們的裁員還可能損害吸引和留住合格的管理、科學、臨牀和/或製造人員的能力。任何未能吸引或留住合格人員的情況都可能阻礙我們成功地將SYFOVRE和EMPAVELI商業化，並可能對我們候選產品的開發產生不利影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨的風險是，我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事欺詐或其他不當行為，包括故意未能遵守FDA或類似非美國監管機構的法規、向FDA或類似的非美國監管機構提供準確信息、未遵守我們制定的製造標準、未遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及由可比非美國監管機構制定和執行的類似法律法規、未能準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律、標準或法規而引起的。考慮到我們公司規模的快速增長，這些風險可能會特別嚴重。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁，以及被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、聲譽損害，以及我們可能被要求縮減或重組我們的業務，則可能會產生額外的報告要求和監督。

我們可能會進行收購，這可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權被稀釋，或者減少我們的財務資源。

在未來，我們可能會進行交易以獲得其他業務、產品或技術。由於到目前為止，我們還沒有進行任何收購，我們成功進行收購的能力尚未得到證實。如果我們確實找到了合適的候選人，我們可能無法以有利的條件進行這樣的收購，甚至根本不能。我們進行的任何收購都可能不會增強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定產生與收購相關的債務，或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因被收購企業未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功整合到我們現有的業務中。收購還可能轉移管理層對日常職責的注意力，增加我們的支出，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

與我們普通股所有權相關的風險

活躍的普通股交易市場可能是不可持續的。如果活躍的交易市場不能持續，我們未來籌集資金的能力可能會受到損害。

我們的股票於2017年11月9日在納斯達克全球精選市場開始交易。我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響股東出售股票的能力。不活躍的普通股交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

我們普通股的交易價格波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們普通股的交易價格一直很不穩定，而且可能會繼續波動，並可能受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素不是我們所能控制的。一般的股票市場，特別是規模較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

例如，我們普通股的交易價格在2023年經歷了大幅波動。2023年6月13日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價為93.31美元，2023年8月7日，我們的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價為23.65美元。在一家公司股票的市場價格經歷了一段時間的波動之後，通常會對該公司提起證券集體訴訟。在我們宣佈最初的主要結果後，我們以及我們的某些現任和前任高管已被列為據稱是集體訴訟的被告。

我們和我們的首席執行官已被列為訴訟的被告，這些訴訟可能會導致鉅額成本並轉移管理層的注意力。

我們和我們的首席執行官在2023年發起的一起據稱的集體訴訟中被列為被告，其中指控被告違反了交易所法案第10(B)和/或20(A)條以及根據該法案頒佈的規則10b-5，歪曲和/或遺漏了與SYFOVRE臨牀試驗設計和與SYFOVRE商業採用相關的風險相關的某些重要事實。除其他救濟外，原告尋求針對所有被告的補償性損害賠償和衡平法救濟，包括利息，以及原告產生的合理費用和支出，包括律師費和專家費。上述事項的結果不能肯定地預測。然而，我們打算對訴訟進行有力的抗辯。然而，我們目前無法預測這些事情的結果。此外，以對我們不利的方式得出任何這些事項的結論，並且我們為此產生董事和高級管理人員責任保險不承保的重大成本或損害，將對我們的財務狀況和業務產生重大不利影響。此外，訴訟可能會對我們的聲譽造成不利影響，並將管理層的注意力和資源從其他優先事項上轉移出來，包括執行對我們的業務增長能力至關重要的業務計劃和戰略，其中任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。可能還會提起更多類似的訴訟。見“第二部分，第1項--法律訴訟”。

我們在使用我們的資金方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層將在運用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，並可能以不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式使用我們的資金。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會損害我們的業務，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的資金。

作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。2002年薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員致力於並將需要繼續投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。

如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響，我們履行報告義務的能力可能會受到負面影響，每一項都可能對我們普通股的交易價格產生負面影響。

重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。因此，重大弱點增加了我們報告的財務信息包含重大錯誤的風險。

我們定期審查和更新我們的內部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外，根據2002年的薩班斯-奧克斯利法案，我們必須每年報告我們對財務報告的內部控制。我們的內部控制制度，無論其設計和運作如何良好，都在一定程度上建立在某些假設的基礎上，幷包括依賴於第三方信息的要素。我們的制度只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，確保制度的目標得以實現。如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制無效，或者我們發現未來需要改進的領域，這些缺陷可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響，我們的普通股價格可能會受到負面影響。

如果我們不能得出結論認為我們對我們的財務報告進行了有效的內部控制，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制的有效性提供無保留意見，投資者可能會對我們的財務報表的可靠性失去信心，這可能會導致我們的股價下跌。未能遵守報告要求也可能使我們受到美國證券交易委員會、納斯達克證券市場或其他監管機構的制裁和/或調查。

出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

我們已經登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股。截至2023年12月31日，我們擁有購買總計8,663,776股已發行普通股的期權，其中購買6,712,201股的期權已歸屬，以及4,301,126股未歸屬的已發行限制性股票單位，一旦歸屬，將發行4,301,126股我們的普通股。我們還擁有預先出資的認股權證，可以購買2380956股我們已發行的普通股。可在行使或歸屬時發行的股票在發行時可在公開市場自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制。此外，持有合共10,778,303股本公司普通股的股東有權視條件要求我們提交其股票的登記説明，或將其股份納入我們可能為自己或其他股東提交的登記説明中。如果這些額外的股票在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

税法或税法解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。例如，2017年12月22日，美國政府頒佈了立法，通常被稱為減税和就業法案，或TCJA，大幅修訂了經修訂的1986年國內收入法，即該法。經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案等修訂的TCJA包含了對公司税收的重大變化，包括降低

在2020年12月31日之後的納税年度，公司税率從35%的最高邊際税率提高到21%的統一税率，並將淨營業虧損的扣除額限制為本年度應納税所得額的80%(儘管任何此類淨營業虧損都可以無限期結轉)。此外，從2022年開始，TCJA取消了目前扣除研發支出的選項，通常要求公司在5年或15年內將其資本化和攤銷(用於可歸因於外國研究的支出)。

作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，除了CARE法案外，還於2020年和2021年頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。2022年8月簽署成為法律的****還引入了新的税收條款，包括對上市公司的某些股票回購徵收1%的消費税。

根據TCJA、IRA和其他立法正在並將繼續提供監管指導，這些指導最終可能會增加或減少這些法律對我們的業務和財務狀況的影響。國會可能會頒佈額外的立法，其中一些可能會對我們的公司產生影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守這種立法。

經濟合作與發展組織(“OECD”)的“税基侵蝕和利潤轉移”項目中提出或即將提出的部分或全部建議，如果由我們所在國家的税務當局實施，可能會對我們的實際税率產生不利影響。這些舉措側重於對全球企業利潤徵税的共同國際原則，並制定了最低15%的全球税率。許多國家已經或正在制定立法，以實施將於2024年1月1日生效的經合組織全球反基地侵蝕示範規則。對本公司的影響將取決於實施的時間、每個國家/地區的全球立法、指南和法規的確切性質，以及税務機關對其前瞻性或追溯性的應用。

我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。

截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為4.941億美元和5.24億美元，聯邦和州研發税收抵免結轉分別為8570萬美元和2020萬美元。2017年後產生的聯邦淨營業虧損4.498億美元可能會無限期結轉。剩餘淨營業虧損和研發税收抵免結轉將於2025年開始到期。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用，無法用於抵消未來的所得税負債。根據經CARE法案修改的TCJA，2018年和未來幾年發生的聯邦淨運營虧損可以無限期結轉，但2021年和未來幾年此類聯邦淨運營虧損的扣除額是有限的。某些州還頒佈了臨時暫停或限制使用營業虧損結轉淨額的規定。此外，根據《守則》第382條和州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了股權所有權按價值超過50%的“所有權變更”，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。我們在2015年9月經歷了第382條所有權變更，這對我們使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性施加了年度限制。此外，我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化，其中一些可能不是我們所能控制的。我們已經確定，我們的研發信貸結轉也是有限的。這些對我們歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的限制可能會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。有關所得税會計的更多信息，請參閲本年度報告中包含的合併財務報表的附註14“所得税”。

税務機關可能會挑戰我們過去和未來的税收狀況，或者我們在子公司之間的應税收入分配，而我們所受的税法可能會以對我們不利的方式發生變化。

我們通過在世界多個國家和地區的不同子公司開展業務。因此，我們受制於我們所在國家/地區的税收法律、條約和法規，這些法律和條約可能會受到解釋。我們已經採取，並將繼續採取基於我們對此類税法的解釋的税收立場。我們的轉讓定價安排通常對適用的税務機關沒有約束力。對產品、服務收取的價格或為知識產權支付的特許權使用費和其他金額可能會受到不同税務機關的質疑，從而導致額外的納税義務、利息和/或罰款。不能保證税務機關不會對適用法律有不同的解釋，並用額外的税款評估我們。如果我們被評估有額外的税收，這可能會對我們的運營結果和/或財務狀況造成實質性的不利影響。

對現有會計聲明或税務規則或慣例的任何更改可能會導致我們報告的經營業績出現不利波動，或影響我們開展業務的方式。

會計聲明或税務規則或慣例的變化可能對我們報告的結果產生重大影響，並可能影響我們報告在變化生效前完成的交易。新的會計公告、税收規則以及對會計公告或税收規則的不同解釋過去已經發生，未來可能發生。的

現有規則的變化、未來的變化（如有）或我們需要修改當前的税務或會計狀況可能會對我們報告的財務業績或我們開展業務的方式產生不利影響。

我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。因此，股東必須依賴資本增值(如果有的話)才能獲得投資回報。

我們從未宣佈或支付我們的股本現金股息。我們目前計劃保留所有未來收益（如有），以資助業務的運營、發展和增長。此外，我們與SFJ的發展融資協議的條款，排除我們支付股息，任何未來的債務或信貸協議也可能排除我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值（如果有的話）將是我們股東的唯一收益來源。

我們的普通股所有權集中在我們的執行官和董事，與我們的執行官和董事相關的實體以及我們最大的股東之間，這可能會使這些股東對提交給我們股東批准的事項以及我們的管理和事務產生重大影響。

截至2024年2月20日，我們的執行官和董事，以及與我們的執行官和董事有關聯或聯繫的實體，總共實益擁有的股份約佔我們已發行普通股的18.0%，包括我們最大的股東之一，晨興風險投資有限公司，該公司實益擁有我們約10.7%的已發行普通股。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們可能有能力對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如，如果這些人選擇共同行動，可能會對董事選舉以及對我們所有或絕大部分資產的任何合併、整合或出售的批准產生重大影響。這種所有權的集中可能：

其中一些個人或實體的利益可能與我們其他投資者的利益不同。例如，由於這些股東中的許多人以遠低於其他投資者購買股票的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間較長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購方，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層或阻礙獲得我們的控股權的努力。

我們的公司章程和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。這可能會阻礙、推遲或阻止某人收購我們或與我們合併，無論這是否是我們的股東所希望的或對我們有利的。這也可能會阻止其他人對我們的普通股提出收購要約，包括可能符合我們股東最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證分析師會繼續報道我們或提供有利的報道。證券或行業分析師可能選擇不提供我們普通股的研究報道，這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們確實有分析師的報道，如果一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者改變了他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。此外，如果一名或多名分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去知名度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果沒有位於特拉華州的州法院擁有管轄權，則指定特拉華州地區的聯邦法院作為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對我們公司和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果衡平法院沒有管轄權，特拉華州聯邦地區法院)將是代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序、任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或員工違反對我們公司或我們股東的受信責任的索賠的任何訴訟、根據特拉華州公司法或我們的公司註冊證書或章程的任何規定對我們提出索賠的任何訴訟的唯一和獨家論壇。或任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的訴訟。這一排他性法庭條款不適用於根據1933年《證券法》(修訂本)或1934年《證券交易法》(修訂本)提起的訴訟。這一排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法法院提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。計算機的保安。

我們制定了評估、識別和管理網絡安全風險的特定流程，這些流程內置於我們的信息技術功能中，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，保護員工、醫療保健專業人員或HCP以及患者信息免受未經授權的訪問或攻擊，並保護我們的網絡和系統。該等程序包括實體、程序及技術保障措施、應對計劃、系統定期測試、事故模擬及對我們的政策及程序進行例行檢討，以識別風險及改善我們的常規。我們聘請某些外部方，包括顧問、獨立隱私評估機構和計算機安全公司，以加強我們的網絡安全監督。我們在與第三方服務提供商合作之前會考慮他們的內部風險監督計劃，以幫助保護我們免受任何相關漏洞的影響。

我們認為，目前不存在任何可能對我們或我們的業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響的網絡安全威脅的已知風險。

董事會審計委員會直接監督網絡安全風險。審核委員會每季度收到管理層有關網絡安全事宜的最新資料，並在更新期間收到有關重大新網絡安全威脅或事件的通知。

我們的信息技術主管負責對公司範圍內的網絡安全戰略、政策、標準和流程進行運營監督，並在相關部門開展工作，以評估並幫助我們和我們的員工、HCP和患者做好應對網絡安全風險的準備。信息技術網絡安全職能部門負責人將帶來安全證書和專業知識，並在生命科學、醫療保健和聯邦政府領域擁有廣泛的全球網絡安全和合規經驗。除了我們的網絡安全

作為一家託管安全服務提供商，我們的團隊為我們提供了額外的覆蓋範圍，以監控、檢測和響應威脅和漏洞。

為遏止及偵測網絡威脅，我們向所有僱員（包括兼職及臨時僱員）提供網絡安全資訊及培訓，內容涵蓋適時及相關的主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密資料保護、資產使用及流動安全，並教育僱員立即報告所有事件的重要性。我們的第三方風險管理計劃與全球採購和採購相結合，並要求供應商風險評估、事件報告和數據保護控制。我們還使用基於技術的工具來降低網絡安全風險，並加強我們基於網絡的網絡安全計劃。

項目2.新聞歌劇。

我們於2023年12月31日的主要物業詳情載列如下：

項目3.法律法律程序。

2023年8月2日，朱迪思·M·索德伯格向美國特拉華州地區法院提起了針對本公司和本公司某些現任和前任高管的集體訴訟(“起訴書”)。起訴書稱，除其他事項外，被告違反了交易法第10(B)和/或20(A)節及其頒佈的規則10b-5，歪曲和/或遺漏了與SYFOVRE臨牀試驗設計有關的某些重要事實，以及與SYFOVRE商業採用相關的風險。除其他救濟外，起訴書還尋求對所有被告的補償性損害賠償和公平救濟，包括利息，以及原告產生的合理費用和開支，包括律師費和專家費。2023年10月2日，被告將訴訟移交給美國馬薩諸塞州地區法院。法院尚未對這項動議作出裁決。

2023年10月23日，法院指定雷·佩萊卡斯和密歇根勞工養老基金共同擔任共同原告，並將訴訟標題分配給阿佩利斯製藥公司證券訴訟，判例1：23-cv-00834-MN。共同牽頭原告於2024年2月8日提出修改後的起訴書(下稱《修改後的起訴書》)。修訂後的起訴書是代表在2021年1月28日至2023年7月28日(首尾兩日包括在內)期間購買或以其他方式收購阿佩利斯普通股的一類個人和實體提出的，將本公司、總裁和我們的首席執行官塞德里克·弗朗索瓦列為被告，並提出與起訴書類似的指控、主張和尋求同樣的救濟。

上述事項的結果不能肯定地預測。然而，我們打算對訴訟進行有力的抗辯。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股於2017年11月9日在納斯達克全球精選市場上市，代碼為APLS。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

紀錄持有人

截至2024年2月20日，我們有5名普通股持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。此外，我們與SFJ的開發協議包含限制性公約，除某些例外情況外，禁止我們支付普通股的股息，未來的債務證券或其他融資安排可能包含類似或更具限制性的負面公約。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來任何與股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們股權薪酬計劃的信息在此以10-K表格形式併入本年度報告第三部分第12項。

股票表現圖表

就1934年證券交易法(修訂本)第18節或交易法而言，以下業績圖表不應被視為“徵集材料”或已向美國證券交易委員會“存檔”，或以其他方式承擔該條款下的責任，並且不應被視為通過引用方式併入我們根據1933年證券法(修訂本)、證券法或交易法提交的任何未來文件中，除非我們通過引用明確將其併入此類文件中。

下圖比較了2018年12月30日至2023年12月31日期間我們普通股的股東累計總回報與同期(A)納斯達克綜合指數和(B)納斯達克生物技術指數的累計總回報。該圖假設2018年12月31日收盤後對我們的普通股和上述每個其他指數的投資為100美元。這些比較不是為了預測我們普通股的未來表現，也不是為了表明我們普通股的未來表現。所有顯示的金額都是根據我們普通股的收盤價計算的。納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的數據假設紅利進行再投資。

第六項。已保留

不適用。

項目7.管理層的討論和分析f財務狀況和經營成果。

您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註(Form 10-K)。本討論以及本年度報告Form 10-K的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如對我們的計劃、目標、預期和意圖的陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家商業階段的生物製藥公司，專注於新型治療化合物的發現、開發和商業化，通過在補體下跌的中心蛋白質C3水平上抑制補體系統，治療高度未得到滿足的需求的疾病。補體系統是免疫系統的組成部分。我們相信，這種方法可以導致對補體系統主要途徑的廣泛抑制，並有可能有效地控制由補體過度激活所驅動的高度未滿足需求的疾病。

2023年2月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了SYFOVRE(pegcetaco plan注射)，這是首個被批准用於治療繼發於老年性黃斑變性(GA)的地理萎縮的藥物。我們相信SYFOVRE有潛力成為治療GA患者的一流療法。GA是一種影響美國100多萬人和全球500多萬人的疾病。我們於2023年3月在美國推出了SYFOVRE。在截至2023年12月31日的一年中，我們從SYFOVRE的銷售中獲得了2.752億美元的產品淨收入。

2022年12月，我們還向歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)提交了一份營銷授權申請，要求其玻璃體內注射聚乙二醇胺(Pegcetaco)計劃治療GA。EMA隨後提供了MAA驗證，申請正在審查中。2024年1月，我們宣佈，人用藥品委員會(CHMP)對玻璃體內聚乙二醇胺計劃的MAA提出了負面意見。我們正在啟動對該申請的重新審查。此外，我們還獲得了加拿大、澳大利亞、英國和瑞士監管機構對我們治療GA的營銷申請的驗證。我們擁有玻璃體內聚乙二醇單抗的獨家全球商業化權利。

2023年7月，我們我們收到了關於SYFOVRE治療後發生少量視網膜血管炎的報道。截至2024年2月中旬，在分發了20多萬劑(商業和樣本)的SYFOVRE之後，我們估計視網膜血管炎的發生率仍然很罕見，大約為0.01%。 每次注射。2023年11月，我們與FDA合作更新了SYFOVRE的美國處方信息(USPI)，將有或沒有阻塞的視網膜血管炎事件包括在USPI的“警告和預防以及不良反應-上市後經驗”部分。我們認為，視網膜血管炎的報道對我們在截至2023年12月31日的年度內的SYFOVRE銷售產生了不利影響。

美國醫療保險和醫療補助服務中心為SYFOVRE分配了永久的和產品特定的J代碼，該代碼於2023年10月1日生效。J代碼是政府付款人和商業保險公司使用的永久報銷代碼，用於促進Medicare B部分治療的賬單，必須由醫療保健專業人員管理。

2021年5月，FDA批准了EMPAVELI(Pegcetaco Plan)，這是第一種用於治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)的靶向C3療法。EMPAVELI被批准用於成人PNH，可用於未接受治療或正在改用C5抑制劑eculizumab或raverizumab的患者。我們相信，EMPAVELI有可能提高PNH的護理標準，並正在尋求將EMPAVELI確立為患者首選的一線治療。在美國，目前大約有1500名PNH患者正在接受C5抑制劑的治療，另外還有150名患者預計每年都會被新診斷出來。2023年10月，FDA批准了EMPAVELI注射器，這是一種緊湊型、一次性、身體上的設備，旨在增強EMPAVELI的自我管理。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們分別從EMPAVELI的銷售中獲得了9100萬美元和6510萬美元的產品淨收入。

2021年12月，歐盟委員會(EC)批准Aspaveli(Pegcetaco Plan)用於治療使用C5抑制劑治療至少三個月後貧血的成人PNH。2024年1月，在提交了治療單純PNH患者的第三階段數據後，歐盟委員會更新了Aspaveli適應症聲明，將所有患有溶血性貧血的PNH患者包括在內。到目前為止，日本、沙特阿拉伯、澳大利亞、英國和其他司法管轄區也批准了系統性聚乙二醇胺計劃用於治療PNH。系統的pegcetaco plan目前在美國、沙特阿拉伯和澳大利亞以EMPAVELI的商標銷售，在歐盟、日本和英國以Aspaveli的商標銷售。根據我們與瑞典孤兒Biovitrum AB(Publ)或SOBI的合作和許可協議或Sobi合作協議，Sobi擁有系統pegcetaco plan的全球共同開發和美國獨家商業化權利，並於2022年第一季度在美國以外的司法管轄區啟動了EMPAVELI/Aspaveli的商業啟動。我們在美國擁有系統聚乙二醇胺計劃的商業化權利。

我們認為，通過靶向C3抑制補體系統可以實現廣泛的治療方法，而聚乙二醇胺計劃有可能解決現有治療方案的侷限性或在適應症中提供治療方案。

而目前還沒有。在我們與SOBI的合作下，我們正在領導C3腎小球疾病(C3G)和免疫複合物膜增生性腎小球腎炎(IC-MPGN)的全身性聚乙二醇胺計劃的開發。我們還在評估系統性聚乙二醇胺計劃的給藥作為一種新的方法，使腺相關病毒或AAV載體給藥用於基因治療。

在我們與SOBI的合作下，我們正在共同開發血液學領域的造血幹細胞移植相關血栓性微血管病(HSCT-TMA)的系統性聚乙二醇胺計劃。2024年1月，在我們的同意下，SOBI停止了下跌第三階段試驗，評估針對感冒凝集素疾病(CAD)患者的系統性聚乙二醇胺計劃，原因是冠心病患者的醫療需求減少，以及符合下跌試驗條件的患者數量有限。2023年5月，我們和Sobi宣佈，評估系統性聚乙二醇胺計劃治療肌萎縮側索硬化症(ALS)的第二階段子午線研究沒有達到其主要或關鍵的次要終點。基於這種療效的缺乏，我們和Sobi停止了針對ALS的系統性聚乙二醇胺計劃的開發。

我們正在開發具有其他管理途徑的其他候選產品。這些候選藥物包括APL-3007，一種小幹擾RNA，或siRNA，正處於健康志願者的第一階段臨牀試驗，以及臨牀前開發中的口服補體抑制劑。此外，我們正在與比姆治療公司或比姆公司合作，開展最多六項研究計劃，重點是C3和眼睛、肝臟和大腦中的其他補體靶點，使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。

自2010年5月開始運營以來，我們將幾乎所有的資源都投入到開發我們的專有技術、開發候選產品、進行臨牀前研究和進行pegcetaco plan的臨牀試驗、建立我們的知識產權組合、組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、準備和執行我們的產品的商業發佈，併為這些業務提供一般和行政支持。

2023年第三季度，我們裁員約225人，約佔當時員工總數的25%。根據重組，我們決定(I)繼續支持SYFOVRE在美國的商業推出，併為可能在美國以外推出SYFOVRE做準備(Ii)通過一個更專注於商業和醫療的PNH組織來減少EMPAVELI的開支，(Iii)優先考慮視網膜和中樞神經系統疾病的研究項目，以及(Iv)繼續我們與比姆的合作。當時，我們估計，到2024年，公司重組和相關的裁員將帶來高達3億美元的總成本節約，其中包括與裁員相關的預期淨成本節省7000多萬美元，以及與消除計劃外部支出相關的高達2.3億美元。我們的裁員工作在截至2023年9月30日的三個月內基本完成。我們預計2024年裁員不會產生任何實質性的額外成本。

到目前為止，我們的運營資金主要來自我們普通股公開發行的19億美元淨收益

購買普通股的股票和預融資認股權證、發行可轉換債券的淨收益5.358億美元、根據SOBI合作協議從SOBI支付的2.5億美元預付款和6500萬美元的發展償還款項、我們在首次公開募股(IPO)前私募我們的可轉換優先股股票所得的1.126億美元、根據SFJ協議的1.4億美元、根據與硅谷銀行的定期貸款安排的借款收益2000萬美元，以及我們發行和銷售本票的700萬美元的收益。我們已經全額償還了定期貸款安排和期票，我們用4.254億美元交換了我們的可轉換票據的本金總額，並將70萬美元轉換為我們的普通股

自我們成立以來，我們每年都發生重大的淨運營虧損，預計至少今年還將繼續出現淨運營虧損。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5.286億美元、6.522億美元和7.464億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為28億美元。

我們的經營業績可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，與用於治療PNH的EMPAVELI的商業化和用於治療GA的SYFOVRE的商業化相關的銷售、營銷、醫療、製造、分銷和其他商業基礎設施方面，我們將繼續產生鉅額的商業化費用。此外，如果我們繼續開發和進行我們正在進行的和計劃中的聚乙二醇胺計劃和其他候選產品的臨牀試驗；為任何未來的候選產品啟動和繼續研究以及臨牀前和臨牀開發工作；尋求為補體依賴型疾病尋找和開發更多的候選產品；為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管和營銷批准；建立銷售、營銷、分銷和其他商業基礎設施，將我們可能獲得營銷批准的任何額外產品商業化；要求生產更多用於臨牀開發和潛在商業化的候選產品；維護、擴大和保護我們的知識產權組合；聘用和保留更多的人員，如臨牀、質量控制、監管和科學人員；增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品開發的人員，並增加設備和有形基礎設施，以支持我們的研發計劃和商業化。

SFJ協議

2019年2月28日，我們與SFJ製藥集團(SFJ)達成了一項開發資金協議，我們稱之為SFJ協議，根據SFJ協議，SFJ同意向我們提供資金，以支持開發系統性聚乙二醇胺計劃，用於治療PNH患者。根據協議，SFJ在簽署協議後向我們支付了6,000萬美元，並同意在我們在PNH的pegcetaco計劃第三階段計劃達到指定的開發里程碑時，在我們擁有足夠資金至少支持我們10個月運營的現金資源的情況下，分三次向我們支付總計6,000萬美元的額外款項。

2019年6月，我們修改了SFJ協議，包括額外的2000萬美元資金支付。根據經修訂的SFJ協議，SFJ在2019年6月至2020年1月期間支付了8,000萬美元。

根據SFJ協議，在FDA和歐盟委員會批准使用系統性聚乙二醇胺計劃治療PNH後，我們於2021年向SFJ支付了400萬美元，與FDA於2021年5月批准有關，並於2022年1月向SFJ支付了500萬美元，與2021年12月EC批准有關。此外，我們為2022年5月FDA批准一週年支付了1,150萬美元，2022年12月EC批准一週年支付了1,800萬美元，2023年5月FDA批准兩週年支付了2,450萬美元，2023年12月EC批准兩週年支付了3,100萬美元。到2027年，我們有義務向SFJ支付在FDA和歐盟監管部門批准後的每一週年到期的額外付款。

可轉換票據

2019年9月16日，我們完成了可轉換票據的非公開發行，即2019年可轉換票據，本金總額為2.2億美元，是由美國銀行全國協會作為受託人根據債券發行的。

出售2019年可換股票據的淨收益約為2.129億美元，扣除初始購買者的折扣和佣金660萬美元以及發售費用50萬美元。我們使用出售2019年可轉換票據所得款項淨額中的2,840萬美元支付以下所述的2019年9月上限看漲交易的成本。

5月12日，2020，我們發行了可轉換票據，或2020年可轉換票據，本金總額為3.00億美元。出售2020年可換股票據所得款項淨額約為322.9美元，扣除買方折扣及佣金570萬美元及發售開支30萬美元后。我們使用出售所得款項淨額中的4,310萬美元來支付下文所述的2020年5月額外上限看漲交易的成本。

2019年的圓錐形可轉換票據和2020年可轉換票據統稱為可轉換票據。可轉換票據是我們的優先無擔保債務，利息年利率為3.5%，從2020年3月15日開始，每半年支付一次，於每年3月15日和9月15日支付一次。可轉換債券將於2026年9月15日到期，除非根據其條款提前轉換、贖回或回購。

可轉換票據可轉換為我們的普通股，初始轉換率為每1,000美元票據本金25.3405股(相當於每股普通股約39.4625美元的初始轉換價)。轉換率受到慣例的反稀釋調整的影響。此外，在到期日之前發生的某些事件或如果我們發出贖回通知，我們將提高與該公司事件或贖回通知(視情況而定)相關而選擇轉換其可轉換票據的持有人的轉換率，這取決於管理可轉換票據的契約或契約所規定的某些情況。

在2026年3月15日之前，可轉換票據只有在以下情況下才可轉換：

在2026年3月15日或之後，直至緊接可換股票據到期日前第二個預定交易日的交易結束為止，持有人可隨時轉換可換股票據，而不論上述情況如何。於轉換可換股票據時，吾等將視情況而定支付或交付現金、普通股或現金與普通股的組合，視乎吾等的選擇而定。

截至2023年9月20日，我們可以選擇贖回全部或部分可轉換票據，如果我們普通股的最後報告銷售價格在至少20個交易日(無論是否連續)內至少達到當時有效轉換價格的130%，包括緊接我們提供贖回通知的日期之前的交易日，在我們提供贖回通知的任何連續30個交易日內(包括緊接我們提供贖回通知的前一個交易日)。贖回價格將相當於將贖回的可轉換票據本金的100%，另加贖回日(但不包括贖回日)的應計利息和未償還利息。如果我們要求贖回任何可轉換票據，這將構成對該等可轉換票據的“徹底根本性改變”，在這種情況下，適用於該等票據的轉換的轉換率，如與贖回有關而轉換，在某些情況下將會增加。截至2023年12月31日，我們尚未要求贖回任何可轉換票據。

如果我們在到期前經歷“根本性變化”，在某些條件下，持有人可能要求我們以現金方式回購全部或任何部分可轉換票據，回購價格等於待回購票據本金的100%，外加基本變化回購日期的任何應計和未付利息，但不包括基本變化回購日期。

我們使用10.5%的實際利率來確定2019年和2020年可轉換票據的負債組成部分。這導致分別確認1.451億美元和2.045億美元為2019年和2020年可換股票據的負債部分，並確認剩餘金額7490萬美元和9550萬美元作為債務折扣，並分別相應增加2019年和2020年可換股票據的股本部分的額外實收資本。2020年可轉換票據的總債務發行成本為600萬美元，分配給負債部分和權益部分的金額分別為370萬美元和230萬美元。2019年可轉換票據總債務發行成本710萬美元分配給負債部分和股權部分，金額分別為470萬美元和240萬美元。

在2021年1月、2021年7月和2022年7月，我們分別與2019年可轉換債券和2020年可轉換債券的某些持有人簽訂了單獨的私下談判的交換協議，以修改轉換條款。根據該等交換協議的條款，於2021年1月、2021年7月及2022年7月，持有人分別交換約1.261億美元的2019年可換股票據、2019年可換股票據及2020年可換股票據及9810萬美元的2020年可換股票據，換取合共3,906,869股、5,992,217股及3,027,018股普通股。根據ASC主題470-20“債務-具有轉換和其他選擇的債務”或ASC 470-20，我們根據轉換報價開放的較短時間和實質性轉換功能報價將該交換視為誘導性轉換。我們通過支付超出可換股票據原始條款的已發行股份的公允價值來計入債務轉換作為誘因。

由於2021年1月的交換交易，我們減少了未償還債務淨額，並增加了綜合資產負債表上的淨股本1.228億美元，其中包括已交換的2019年可轉換票據的面值1.261億美元減去與已交換票據相關的剩餘債務發行成本330萬美元。我們還增加了3,906,869股流通股，其中包括按初始轉換率25.3405發行的3,196,172股，外加額外的710,697股。此外，我們發行了69,491股，作為支付給我們的財務顧問的與交易所交易相關的債務發行成本的結算。截至二零二一年三月三十一日止三個月，本公司錄得債務轉換虧損3,950萬美元，其中包括按公平市價超出原始轉換條款的已發行股份價值3,640萬美元及為按當時公平價值支付發行成本而發行的69,491股股份的價值310萬美元。於交換2019年可換股票據時，持有人喪失了截至交換日期的應計利息170萬美元，我們將這筆利息計入利息支出和權益。

由於2021年7月的交換交易，我們減少了未償還債務淨額，並在綜合資產負債表上增加了1.97億美元的淨股本，其中包括交換的可轉換票據的面值20110萬美元減去與交換票據相關的剩餘債務發行成本410萬美元。我們還增加了5,992,217股流通股，其中包括5,097,166股，按初始轉換率25.3405發行，外加額外的895,051股。此外，我們發行了78,419股，作為支付給我們的財務顧問的與交易所交易相關的發行費用的結算。截至二零二一年九月三十日止三個月，本公司錄得債務轉換虧損6,110萬美元，其中包括按公平市價超出原始轉換條款的已發行股份價值5,590萬美元及按當時公平價值支付發行成本而發行的78,419股股份的價值520萬美元。在交換可換股票據時，持有人喪失了截至交換日期的應計利息250萬美元，我們將這筆利息計入利息支出和權益。

由於2022年7月的交換交易，我們減少了未償還債務淨額，並在綜合資產負債表上增加了9,680萬美元的淨股本，其中包括交換的可轉換票據的面值9,810萬美元減去與已交換票據相關的剩餘債務發行成本130萬美元。我們還增加了3,027,018股流通股，其中包括2,485,548股，以25.3405的初始轉換率發行，外加額外的541,470股。此外，我們發行了46,132股，作為支付給我們的財務顧問的與交易所交易相關的發行費用的結算。截至二零二二年九月三十日止三個月，本公司錄得債務轉換虧損3,290萬美元，包括按公平市價超出原始轉換條款所發行股份價值3,040萬美元及按當時公平價值支付發行成本而發行的46,132股股份價值250萬美元。在交換可轉換票據時，持有人喪失了截至交換日期的應計利息130萬美元，我們將這筆利息計入利息支出和權益。

可轉換票據的條件轉換功能已於2021年6月30日觸發，因此可轉換票據可由持有人選擇轉換至2021年9月30日。在此期間，可轉換票據的某些持有人將大約70萬美元的可轉換票據本金總額轉換為總計18,775股，於2021年10月發行。

可轉換票據的條件轉換功能於2023年12月31日再次觸發，因此可轉換票據可由持有人選擇轉換至2024年3月31日。

截至2023年12月31日，我們持有本金為4.254億美元的國庫可轉換票據，其中未註銷的票據。截至2023年12月31日，仍有約9390萬美元的可轉換票據本金未償還，由第三方持有。

有上限的呼叫交易

於2019年9月及2020年5月，在分別進行2019年可換股票據及2020年可換股票據定價的同時，我們與兩個交易對手訂立上限贖回交易。若按上限贖回交易條款計算的普通股每股市價高於上限贖回交易的行使價(最初為39.4625美元，即可換股票據的轉換價格)，則上限贖回交易一般可減少任何轉換可換股票據轉換時對普通股的潛在攤薄，及/或抵銷吾等須支付的超過已轉換可換股票據本金的任何現金付款，並須作出與適用於該等可換股票據的換股比率大致相若的反攤薄調整。然而，如果按上限催繳交易條款衡量的普通股每股市價超過上限催繳交易的上限價格63.14美元，則無論在任何情況下，只要市價超過上限催繳交易的上限價格，仍會攤薄及/或不會抵銷該等潛在現金支付。

與SOBI達成合作協議

2020年10月27日，我們簽署了SOBI合作協議，內容涉及PEGCETACOPLE的開發和商業化以及其他結構和功能相似的Compstatin類似物或衍生物，供系統使用或用於局部非眼科用藥，統稱為許可產品。我們授予SOBI獨家(受我們保留的某些權利的約束)、可再許可的某些專利權和專有技術許可，以便在美國以外的所有國家/地區開發和商業化許可產品。我們保留在美國將許可產品商業化的權利，並在受到特定限制的情況下，在全球範圍內開發許可產品，以便在美國商業化。根據協議，SOBI在2020年11月預付了2.5億美元，並同意在完成指定的一次性監管和商業里程碑事件時支付總計9.15億美元，其中我們在2022年4月收到了5000萬美元，用於實現歐洲的監管發展里程碑，並在2023年10月收到了500萬美元，用於實現日本的監管發展里程碑。在Our和Sobi決定停止開發用於CAD和ALS的系統性pegcetaco計劃後，我們將無法實現與這些適應症相關的里程碑，這些適應症佔總金額9.15億美元中的1.2億美元。Sobi還同意向我們償還高達8000萬美元的開發成本，其中我們在2021年1月收到了2500萬美元，2022年1月收到了2000萬美元，2023年1月收到了2000萬美元。2024年1月，我們放棄了與決定停止CAD計劃相關的1500萬美元的最終報銷付款。

我們還有權獲得在美國境外銷售許可產品的兩位數分級使用費(從十幾歲到二十歲不等)，受慣例扣減和第三方付款義務的限制，直到發生以下情況的最晚情況：(I)指定許可專利權的最後一期到期；(Ii)法規排他性到期；以及(Iii)適用許可產品首次商業銷售後十(10)年，在每種情況下，逐個許可產品和逐個國家/地區。我們仍然對我們對賓夕法尼亞大學的許可費義務(包括特許權使用費義務)和我們對SFJ的付款義務負責。

財務運營概述

收入

我們的收入包括EMPAVELI和SYFOVRE的產品銷售，以及我們與SOBI合作安排的收入。

當我們通過將承諾的商品或服務轉讓給客户來履行履行義務時，收入被確認。當客户獲得該資產的控制權時，該資產即被轉讓。對於長期履行的業績義務，我們使用最能反映相關業績義務履行情況的進度輸入或產出指標來確認收入。

產品收入

產品收入來自我們的商用產品EMPAVELI和SYFOVRE在美國的銷售.

許可和協作收入

許可和其他收入來自我們與SOBI的合作協議，該協議涉及pegcetaco plan和指定的其他Compstatin類似物或衍生品的開發和商業化，用於系統使用或用於當地的非眼科給藥。

銷售成本

銷售成本主要包括與製造EMPAVELI和SYFOVRE相關的成本、因此類銷售而應向我們的許可方支付的特許權使用費以及特定期限的成本。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

研究和開發成本在發生時計入費用。未來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。我們從一開始就沒有提供項目成本，因為從歷史上看，我們沒有按項目跟蹤或記錄我們的研發費用。

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。因此，目前我們無法合理地估計完成這些候選產品的剩餘開發所需的工作的性質、時間和成本。我們也無法預測，如果有的話，大量現金淨流入將於何時開始從pegcetaco plan或任何其他潛在的候選產品開始。這是由於與開發療法相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：