ALNY-20231231錯誤2023財年00011786701Http://fasb.org/us-gaap/2023#OtherLiabilitiesNoncurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherLiabilitiesNoncurrent0.0034941Http://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpense1.53300011786702023-01-012023-12-3100011786702023-06-30ISO 4217：美元00011786702024-02-09Xbrli：共享00011786702023-12-3100011786702022-12-31ISO 4217：美元Xbrli：共享0001178670美國-公認會計準則：產品成員2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：產品成員2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：產品成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：協作成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：協作成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：協作成員2021-01-012021-12-310001178670US-GAAP：RoyaltyMember2023-01-012023-12-310001178670US-GAAP：RoyaltyMember2022-01-012022-12-310001178670US-GAAP：RoyaltyMember2021-01-012021-12-3100011786702022-01-012022-12-3100011786702021-01-012021-12-310001178670美國-美國公認會計準則：普通股成員2020-12-310001178670US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001178670美國-公認會計準則：保留預付款成員2020-12-3100011786702020-12-310001178670美國-美國公認會計準則：普通股成員2021-01-012021-12-310001178670US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-01-012021-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：保留預付款成員2021-01-012021-12-310001178670美國-美國公認會計準則：普通股成員2021-12-310001178670US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001178670美國-公認會計準則：保留預付款成員2021-12-3100011786702021-12-310001178670美國-美國公認會計準則：普通股成員2022-01-012022-12-310001178670US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-01-012022-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：保留預付款成員2022-01-012022-12-310001178670美國-美國公認會計準則：普通股成員2022-12-310001178670US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-12-310001178670美國-公認會計準則：保留預付款成員2022-12-310001178670美國-美國公認會計準則：普通股成員2023-01-012023-12-310001178670US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-01-012023-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：保留預付款成員2023-01-012023-12-310001178670美國-美國公認會計準則：普通股成員2023-12-310001178670US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2023-12-310001178670美國-公認會計準則：保留預付款成員2023-12-31Alny：產品0001178670Alny：總代理商成員Us-gaap:RevenueFromRightsConcentrationRiskMemberAlny：SalesRevenueServicesGrossMember2023-01-012023-12-31Xbrli：純0001178670Alny：總代理商成員Us-gaap:RevenueFromRightsConcentrationRiskMemberAlny：SalesRevenueServicesGrossMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：總代理商成員Us-gaap:RevenueFromRightsConcentrationRiskMemberAlny：SalesRevenueServicesGrossMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：RocheMemberUs-gaap:RevenueFromRightsConcentrationRiskMemberAlny：SalesRevenueServicesGrossMember2023-01-012023-12-310001178670Us-gaap:RevenueFromRightsConcentrationRiskMemberAlny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：SalesRevenueServicesGrossMember2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：信用集中度風險成員Alny：諾華公司成員美國公認會計準則：應收賬款成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：總代理商成員美國-公認會計準則：信用集中度風險成員美國公認會計準則：應收賬款成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：總代理商成員美國-公認會計準則：信用集中度風險成員美國公認會計準則：應收賬款成員2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：信用集中度風險成員Alny：總代理商成員美國公認會計準則：應收賬款成員2022-01-012022-12-310001178670SRT：最小成員數2023-01-012023-12-310001178670SRT：最大成員數2023-01-012023-12-310001178670Alny：實驗室設備成員2023-12-310001178670美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2023-12-310001178670美國-GAAP：BuildingMembers2023-12-310001178670美國-公認會計準則：研究和開發費用成員2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：研究和開發費用成員2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：研究和開發費用成員2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：受限的股票成員2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：受限的股票成員2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：受限的股票成員2021-01-012021-12-310001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員2023-01-012023-12-310001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員2022-01-012022-12-310001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員2021-01-012021-12-31Alny：細分市場0001178670國家：美國Alny：ONPATTROMembers2023-01-012023-12-310001178670國家：美國Alny：ONPATTROMembers2022-01-012022-12-310001178670國家：美國Alny：ONPATTROMembers2021-01-012021-12-310001178670SRT：歐洲成員Alny：ONPATTROMembers2023-01-012023-12-310001178670SRT：歐洲成員Alny：ONPATTROMembers2022-01-012022-12-310001178670SRT：歐洲成員Alny：ONPATTROMembers2021-01-012021-12-310001178670Alny：非美國或歐洲成員Alny：ONPATTROMembers2023-01-012023-12-310001178670Alny：非美國或歐洲成員Alny：ONPATTROMembers2022-01-012022-12-310001178670Alny：非美國或歐洲成員Alny：ONPATTROMembers2021-01-012021-12-310001178670Alny：ONPATTROMembers2023-01-012023-12-310001178670Alny：ONPATTROMembers2022-01-012022-12-310001178670Alny：ONPATTROMembers2021-01-012021-12-310001178670國家：美國Alny：AmvuttraMember2023-01-012023-12-310001178670國家：美國Alny：AmvuttraMember2022-01-012022-12-310001178670國家：美國Alny：AmvuttraMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：AmvuttraMemberSRT：歐洲成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：AmvuttraMemberSRT：歐洲成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：AmvuttraMemberSRT：歐洲成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：非美國或歐洲成員Alny：AmvuttraMember2023-01-012023-12-310001178670Alny：非美國或歐洲成員Alny：AmvuttraMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：非美國或歐洲成員Alny：AmvuttraMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：AmvuttraMember2023-01-012023-12-310001178670Alny：AmvuttraMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：AmvuttraMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENT國家：美國2023-01-012023-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENT國家：美國2022-01-012022-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENT國家：美國2021-01-012021-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENTSRT：歐洲成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENTSRT：歐洲成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENTSRT：歐洲成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENTAlny：非美國或歐洲成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENTAlny：非美國或歐洲成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENTAlny：非美國或歐洲成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENT2023-01-012023-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENT2022-01-012022-12-310001178670Alny：GIVLAARIMMENT2021-01-012021-12-310001178670Alny：OXLUMOMembers國家：美國2023-01-012023-12-310001178670Alny：OXLUMOMembers國家：美國2022-01-012022-12-310001178670Alny：OXLUMOMembers國家：美國2021-01-012021-12-310001178670Alny：OXLUMOMembersSRT：歐洲成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：OXLUMOMembersSRT：歐洲成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：OXLUMOMembersSRT：歐洲成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：非美國或歐洲成員Alny：OXLUMOMembers2023-01-012023-12-310001178670Alny：非美國或歐洲成員Alny：OXLUMOMembers2022-01-012022-12-310001178670Alny：非美國或歐洲成員Alny：OXLUMOMembers2021-01-012021-12-310001178670Alny：OXLUMOMembers2023-01-012023-12-310001178670Alny：OXLUMOMembers2022-01-012022-12-310001178670Alny：OXLUMOMembers2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：產品成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：產品成員2022-12-310001178670Alny：按存儲容量使用計費和響應成員2022-12-310001178670Alny：貿易折扣和津貼成員2022-12-310001178670Alny：退貨保留和其他獎勵成員2022-12-310001178670Alny：按存儲容量使用計費和響應成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：貿易折扣和津貼成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：退貨保留和其他獎勵成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：按存儲容量使用計費和響應成員2023-12-310001178670Alny：貿易折扣和津貼成員2023-12-310001178670Alny：退貨保留和其他獎勵成員2023-12-310001178670Alny：按存儲容量使用計費和響應成員2021-12-310001178670Alny：貿易折扣和津貼成員2021-12-310001178670Alny：退貨保留和其他獎勵成員2021-12-310001178670Alny：按存儲容量使用計費和響應成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：貿易折扣和津貼成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：退貨保留和其他獎勵成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：RocheMember美國-公認會計準則：協作性安排成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：RocheMember美國-公認會計準則：協作性安排成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：RocheMember美國-公認會計準則：協作性安排成員2021-01-012021-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember美國-公認會計準則：協作性安排成員2023-01-012023-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember美國-公認會計準則：協作性安排成員2022-01-012022-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember美國-公認會計準則：協作性安排成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：諾華公司成員美國-公認會計準則：協作性安排成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：諾華公司成員美國-公認會計準則：協作性安排成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：諾華公司成員美國-公認會計準則：協作性安排成員2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員alny：合作伙伴成員2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員alny：合作伙伴成員2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員alny：合作伙伴成員2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny：臨牀試驗和製造成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny：外部服務成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny：其他成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny：臨牀試驗和製造成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny：外部服務成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny：其他成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny：臨牀試驗和製造成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny：外部服務成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny：其他成員2021-01-012021-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：臨牀試驗和製造成員2023-01-012023-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：外部服務成員2023-01-012023-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：其他成員2023-01-012023-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：臨牀試驗和製造成員2022-01-012022-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：外部服務成員2022-01-012022-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：其他成員2022-01-012022-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：臨牀試驗和製造成員2021-01-012021-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：外部服務成員2021-01-012021-12-310001178670Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：其他成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：臨牀試驗和製造成員alny：合作伙伴成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：外部服務成員alny：合作伙伴成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：其他成員alny：合作伙伴成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：臨牀試驗和製造成員alny：合作伙伴成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：外部服務成員alny：合作伙伴成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：其他成員alny：合作伙伴成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：臨牀試驗和製造成員alny：合作伙伴成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：外部服務成員alny：合作伙伴成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：其他成員alny：合作伙伴成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：臨牀試驗和製造成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：外部服務成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：其他成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：臨牀試驗和製造成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：外部服務成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：其他成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：臨牀試驗和製造成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：外部服務成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：其他成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMember2023-07-212023-07-210001178670Alny:SpecifiedDevelopmentAndRegulatoryMilestonesMemberAlny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMember2023-07-212023-07-210001178670Alny：SalesBasedMilestones成員Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMember2023-07-212023-07-210001178670Alny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMember2023-07-212023-07-210001178670Alny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMember2023-07-21ALNY：績效_義務0001178670Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMemberAlny：許可證註銷成員2023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMemberAlny：許可證註銷成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMemberalny：發展服務義務成員2023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMemberalny：發展服務義務成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMemberalny：技術轉讓義務成員2023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMemberalny：技術轉讓義務成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMember2023-12-310001178670Alny：RocheMemberAlny:RocheCollaborationAndLicenseAgreementMember2023-01-012023-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2019-01-012019-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberSRT：最大成員數2019-01-012019-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：里程碑成員2023-01-012023-12-31Alny：計劃0001178670Alny：FundingAtProgramInitiationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2019-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny:FundingAtLeadCandidateIdentificationMember2019-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberAlny：FundingAnnualDiscovery成員2019-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberSRT：最大成員數2019-12-310001178670alny：ResearchServicesObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2019-12-310001178670alny：C5LicenseObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2019-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberalny：C5CoCoObligationMember2019-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2019-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2023-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2023-01-012023-12-310001178670alny：ResearchServicesObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2023-12-310001178670alny：ResearchServicesObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2022-12-310001178670alny：C5LicenseObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2023-12-310001178670alny：C5LicenseObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2022-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberalny：C5CoCoObligationMember2023-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberalny：C5CoCoObligationMember2022-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2022-12-310001178670alny：ResearchServicesObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2023-01-012023-12-310001178670alny：ResearchServicesObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2022-01-012022-12-310001178670alny：ResearchServicesObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2021-01-012021-12-310001178670alny：C5LicenseObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2023-01-012023-12-310001178670alny：C5LicenseObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2022-01-012022-12-310001178670alny：C5LicenseObligationMemberalny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2021-01-012021-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberalny：C5CoCoObligationMember2023-01-012023-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberalny：C5CoCoObligationMember2022-01-012022-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMemberalny：C5CoCoObligationMember2021-01-012021-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2022-01-012022-12-310001178670alny：全球戰略合作成員Alny:RegeneronPharmaceuticalsIncorporationMember2021-01-012021-12-310001178670Alny:A2013TheMedicinesCompanyCollaborationMemberAlny：諾華公司成員Alny：ProductAlliance成員2013-02-012023-12-310001178670Alny:A2013TheMedicinesCompanyCollaborationMemberAlny：諾華公司成員SRT：最小成員數Alny：ProductAlliance成員2023-12-310001178670Alny:A2013TheMedicinesCompanyCollaborationMemberAlny：諾華公司成員SRT：最大成員數Alny：ProductAlliance成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：BlackstoneGroupIncMember2020-04-300001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：BlackstoneGroupIncMember2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：BlackstoneGroupIncMemberSRT：情景預測成員2030-01-010001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：BlackstoneGroupIncMember2023-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：BlackstoneGroupIncMember2021-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：BlackstoneGroupIncMember2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：BlackstoneGroupIncMember2022-12-310001178670美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：美國證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國-公認會計準則：美國證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-公認會計準則：美國證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-公認會計準則：美國證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-GAAP：商業紙張成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：商業紙張成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：商業紙張成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-GAAP：商業紙張成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國公認會計準則：存款成員資格認證美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國公認會計準則：存款成員資格認證美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國公認會計準則：存款成員資格認證美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國公認會計準則：存款成員資格認證美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2023-12-310001178670美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：美國證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國-公認會計準則：美國證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-公認會計準則：美國證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-公認會計準則：美國證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員美國-GAAP：商業紙張成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：商業紙張成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：商業紙張成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-GAAP：商業紙張成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國公認會計準則：存款成員資格認證美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國公認會計準則：存款成員資格認證美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國公認會計準則：存款成員資格認證美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國公認會計準則：存款成員資格認證美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公允價值投入級別3成員美國-GAAP：公允價值衡量遞歸成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：美國證券成員2023-12-310001178670Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember2023-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員2023-12-310001178670美國-GAAP：商業紙張成員2023-12-310001178670美國公認會計準則：存款成員資格認證2023-12-310001178670美國-公認會計準則：美國證券成員2022-12-310001178670Us-gaap:USGovernmentSponsoredEnterprisesDebtSecuritiesMember2022-12-310001178670美國-公認會計準則：公司債務證券成員2022-12-310001178670美國-GAAP：商業紙張成員2022-12-310001178670美國公認會計準則：存款成員資格認證2022-12-310001178670美國公認會計準則：其他資產成員2023-12-310001178670美國公認會計準則：其他資產成員2022-12-310001178670美國-GAAP：BuildingMembers2022-12-310001178670美國-公認會計準則：租賃改進成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：租賃改進成員2022-12-310001178670Alny：實驗室設備成員2022-12-310001178670Alny：製造設備成員2023-12-310001178670Alny：製造設備成員2022-12-310001178670Alny：ComputerEquipmentandSoftwareMembers2023-12-310001178670Alny：ComputerEquipmentandSoftwareMembers2022-12-310001178670美國-美國公認會計準則：建設正在進行成員2023-12-310001178670美國-美國公認會計準則：建設正在進行成員2022-12-310001178670美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：本土成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：本土成員2022-12-310001178670Alny:AccumulatedLossOnInvestmentInJointVentureMember2021-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedDefinedBenefitPlansAdjustmentMember2021-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2021-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedTranslationAdjustmentMember2021-12-310001178670Alny:AccumulatedLossOnInvestmentInJointVentureMember2022-01-012022-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedDefinedBenefitPlansAdjustmentMember2022-01-012022-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2022-01-012022-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedTranslationAdjustmentMember2022-01-012022-12-310001178670Alny:AccumulatedLossOnInvestmentInJointVentureMember2022-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedDefinedBenefitPlansAdjustmentMember2022-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2022-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedTranslationAdjustmentMember2022-12-310001178670Alny:AccumulatedLossOnInvestmentInJointVentureMember2023-01-012023-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedDefinedBenefitPlansAdjustmentMember2023-01-012023-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2023-01-012023-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedTranslationAdjustmentMember2023-01-012023-12-310001178670Alny:AccumulatedLossOnInvestmentInJointVentureMember2023-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedDefinedBenefitPlansAdjustmentMember2023-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedNetUnrealizedInvestmentGainLossMember2023-12-310001178670Us-gaap:AccumulatedTranslationAdjustmentMember2023-12-310001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny:ConvertibleSeniorNotesDue2027InitialAmountMember2022-09-120001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny：ConvertibleSeniorNotesDue2027成員2022-09-122022-09-120001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny:ConvertibleSeniorNotesDue2027AdditionalAmountMember2022-09-130001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny：ConvertibleSeniorNotesDue2027成員2022-09-130001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny：債務轉換術語OneMembersAlny：ConvertibleSeniorNotesDue2027成員2022-09-152022-09-15阿爾尼：一天0001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny：DebtConversionTerms兩個成員Alny：ConvertibleSeniorNotesDue2027成員2022-09-152022-09-150001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny：ConvertibleSeniorNotesDue2027成員2022-09-120001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny：DebtConversionTermsThreeMemberAlny：ConvertibleSeniorNotesDue2027成員2022-09-152022-09-150001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny：ConvertibleSeniorNotesDue2027成員2023-12-310001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員Alny：ConvertibleSeniorNotesDue2027成員2023-01-012023-12-310001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員美國公認會計準則：呼叫選項成員2022-09-30ISO 4217：美元阿爾尼：單位0001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員美國公認會計準則：呼叫選項成員2022-09-120001178670美國公認會計準則：可轉換債務成員美國公認會計準則：呼叫選項成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：VutrisiranAndAlnGt Members美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：Blackstone生命科學成員2020-08-012020-08-310001178670Alny：HELIOSB階段3臨牀試驗成員美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：Blackstone生命科學成員2020-08-012020-08-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：Blackstone生命科學成員ALNY：ALNAGT階段2臨牀試驗成員2020-08-012020-08-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：Blackstone生命科學成員ALNY：ALNAGT階段3臨牀試驗成員2020-08-012020-08-310001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：Blackstone生命科學成員Alny：VutrisiranMembers2020-08-012020-08-310001178670Alny：發展里程碑成員Alny：Blackstone生命科學成員2023-09-012023-09-300001178670美國-公認會計準則：協作性安排成員Alny：Blackstone生命科學成員ALNY：ALNAGT階段2臨牀試驗成員2023-09-012023-09-300001178670Alny：Blackstone生命科學成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：衍生成員2021-12-310001178670美國-公認會計準則：衍生成員2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：衍生成員2022-12-310001178670美國-公認會計準則：衍生成員2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：衍生成員2023-12-310001178670Us-gaap:SellingGeneralAndAdministrativeExpensesMember2023-01-012023-12-310001178670Us-gaap:SellingGeneralAndAdministrativeExpensesMember2022-01-012022-12-310001178670Us-gaap:SellingGeneralAndAdministrativeExpensesMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：TimeBasedRestratedStockUnitsMembers2023-01-012023-12-310001178670Alny：TimeBasedRestratedStockUnitsMembers2022-01-012022-12-310001178670Alny：TimeBasedRestratedStockUnitsMembers2021-01-012021-12-310001178670Alny:PerformanceBasedRestrictedStockUnitsMember2023-01-012023-12-310001178670Alny:PerformanceBasedRestrictedStockUnitsMember2022-01-012022-12-310001178670Alny:PerformanceBasedRestrictedStockUnitsMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2023-01-012023-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：其他股權計劃成員2023-01-012023-12-310001178670Alny：其他股權計劃成員2022-01-012022-12-310001178670Alny：其他股權計劃成員2021-01-012021-12-310001178670Alny：TimeBasedRestratedStockUnitsMembers2023-12-310001178670Alny:PerformanceBasedRestrictedStockUnitsMember2023-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2023-12-310001178670Alny：其他股權計劃成員2023-12-310001178670美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2022-12-310001178670美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2023-01-012023-12-310001178670美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2023-12-310001178670Alny:PerformanceBasedRestrictedStockUnitsMember2022-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2023-01-012023-12-310001178670Alny：TimeBasedStockOptionsMember2022-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2022-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2023-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：PerformanceBasedStockOptionsMember2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最小成員數2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最大成員數2023-01-012023-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最小成員數2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最大成員數2022-01-012022-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最小成員數2021-01-012021-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員SRT：最大成員數2021-01-012021-12-310001178670Alny:StockIncentivePlanTwoThousandEighteenMember2022-05-012022-05-310001178670Alny：NotFullValueAwardMember2023-12-310001178670美國-公認會計準則：員工股票期權成員2023-12-310001178670Alny:AdditionalEquityAwardsAvailableForFutureGrantMember2023-12-310001178670Alny：EmployeeStockPurche ePlanMember2023-12-310001178670Alny：EmployeeStockPurche ePlanMember2020-12-3100011786702020-01-012020-12-310001178670Alny：EmployeeStockPurche ePlanMember2020-01-012020-12-310001178670Alny：EmployeeStockPurche ePlanMember2023-01-012023-12-310001178670Alny：EmployeeStockPurche ePlanMember2022-01-012022-12-310001178670Alny：EmployeeStockPurche ePlanMember2021-01-012021-12-310001178670Alny：FullValueAwardMember2023-12-31Alny：設施0001178670Alny：BMRSixSeven Five WestKendallLeaseMembers2018-05-012018-05-010001178670Alny：BMRSixSeven Five WestKendallLeaseMembers2023-01-012023-12-31Alny：選項0001178670Alny：BMRSixSeven Five WestKendallLeaseMembers2023-12-310001178670alny：第三街租賃成員2023-01-012023-12-310001178670alny：第三街租賃成員2023-12-310001178670alny：OneHundredAndOneMainStreetLeasesMember2023-01-012023-12-310001178670alny：OneHundredAndOneMainStreetLeasesMember2023-12-3100011786702022-07-12alny：專利alny：訴訟00011786702023-08-09alny：disputed_term00011786702023-08-2100011786702023-08-302023-08-3000011786702023-05-2600011786702023-09-30alny：case0001178670alny：FederalMember2023-12-310001178670美國-公認會計準則：州和地方法律法規成員2023-12-310001178670alny：FederalMemberalny：研究和開發包括孤兒藥和國家投資税收抵免成員2023-12-310001178670美國-公認會計準則：州和地方法律法規成員alny：研究和開發包括孤兒藥和國家投資税收抵免成員2023-12-310001178670alny：ForeignMember2023-12-310001178670alny：A401kMatchingPlan1Member2023-01-012023-12-310001178670alny：A401kMatchingPlan2Member2023-01-012023-12-3100011786702023-10-012023-12-31 美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
_____________________________________________________________________________________________
表格：10-K
_____________________________________________________________________________________________ | | | | | |
| ☑ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或 | | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告 |
對於從日本到日本的過渡期，英國政府和日本政府之間的過渡期。
佣金文件編號001-36407
_____________________________________________________________________________________________
Alnylam製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_____________________________________________________________________________________________ | | | | | | | | |
特拉華州 (述明或其他司法管轄權 公司或組織) | | 77-0602661 (税務局僱主 識別號碼) |
肯德爾西街675號, 亨利·特梅爾廣場劍橋, 體量02142
(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)
註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 551-8200
根據該法第12(B)節登記的證券： | | | | | | | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | | 交易代碼 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | | ALNY | 納斯達克股市有限責任公司 |
根據該法第12(G)節登記的證券：無
_____________________________________________________________________________________________
用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規則中定義的知名經驗豐富的發行人。是 ☑ 沒有
如果註冊人不需要根據該法案的第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。*是，*☐*不是 ☑
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☑ 沒有
用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☑ 沒有
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☑ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☐ | | 規模較小的報告公司 | ☐ |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。-☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是☑*☐
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用勾號表示登記人在備案中的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對激勵因素進行恢復分析-
根據第240.10D-1(B)節的規定，註冊人的任何執行官員在相關恢復期間收到的補償為基礎。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。☐*☑
註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值，每股面值0.01美元，基於普通股在2023年6月30日收盤時的最後銷售價格，約為#美元。23.65十億美元。僅就上述計算而言，註冊人的所有董事及行政人員均假設為註冊人的聯屬公司。
在2024年2月9日，註冊人有125,945,793已發行普通股。
以引用方式併入的文件
註冊人打算在註冊人2023年12月31日財政年度結束後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交的2024年股東年會最終委託書的部分內容通過引用併入本表格第II部分，第5項和第III部分10-K。
Alnylam製藥公司
表格10-K的年報
截至2023年12月31日止的年度
目錄
| | | | | | | | |
第一部分 |
第1項。 | 生意場 | 5 |
第1A項。 | 風險因素 | 43 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 79 |
項目1C。 | 網絡安全 | 79 |
第二項。 | 特性 | 81 |
第三項。 | 法律程序 | 81 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 81 |
|
第II部 |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券 | 82 |
第六項。 | 已保留 | 83 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析 | 83 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 91 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 92 |
第九項。 | 會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧 | 131 |
第9A項。 | 控制和程序 | 131 |
項目9B。 | 其他信息 | 131 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 132 |
|
第三部分 |
第10項。 | 董事、行政人員和公司治理 | 133 |
第11項。 | 高管薪酬 | 133 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項 | 133 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 133 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 133 |
|
第四部分 |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 134 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 139 |
簽名 | 140 |
| | |
| | |
《Alnylam》，ONPATTRO®、AMVUTTRA®、吉瓦拉里®、OXLUMO®，《Alnylam法案》®和Ikaria™是Alnylam製藥公司的商標和註冊商標。我們的標誌、商標和服務標誌是Alnylam的財產。本年度報告中以Form 10-K形式出現的所有其他商標或服務標記均為其各自所有者的財產。
有關前瞻性陳述的警示説明
這份Form 10-K年度報告包含符合聯邦證券法、經修訂的1933年證券法第27A條和經修訂的1934年證券交易法第21E條的前瞻性陳述。我們打算將這些前瞻性陳述納入《1995年私人證券訴訟改革法》中有關前瞻性陳述的安全港條款，並將本聲明包括在內，以遵守這些安全港條款。本年度報告10-K表格中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“可能”、“預期”、“計劃”、“打算”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語或其他類似術語的負面含義來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們對批准和研究的RNAi療法的可能性的看法，包括ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMO，Leqvio® (Inclisiran)、Fitusiran和Zilebesiran；
•我們計劃提交更多的全球監管文件，並繼續推出ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO以及我們的合作者關於Leqvio的計劃；
•Vutrisiran的HELIOS-B期3期臨牀試驗的潛在結果，以及我們未來獲得AMVUTRA(Vutrisiran)用於治療ATTR澱粉樣變性合併心肌病的監管批准的能力；
•我們對ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio或任何未來產品的潛在市場規模和成功商業化的期望;
•我們有能力獲得和維護ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未來產品的監管批准、定價和報銷，以及我們的合作者在Leqvio和Fitusiran方面的能力；
•我們研發項目的進展情況，包括罕見病和流行疾病的項目；
•我們的新技術有可能改善產品形象，包括我們的Ikaria平臺和我們將產品引擎擴展到包括肝外組織的能力；
•我們目前和預期的臨牀試驗以及對這些試驗數據報告的期望；
•監管申請的時間以及與監管機構的互動或行動或建議，這可能會影響臨牀試驗的設計、啟動、時機、繼續和/或進展，或導致需要額外的臨牀前和/或臨牀試驗，或監管批准的時間或可能性；
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我們的任何候選產品(或我們的合作者正在開發和商業化的其他產品或候選產品)、我們或他們的合同製造商或我們或我們的合作者在製造和供應ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或其他產品時的任何延誤、中斷或故障；
•與新型冠狀病毒或新冠肺炎、全球大流行、新冠肺炎的新興或未來變種或任何未來大流行或公共衞生突發事件對我們的財務業績、業務和運營(包括製造、供應鏈、研發活動和管道計劃)的直接或間接影響有關的風險，以及對我們業務的其他潛在影響；
•烏克蘭和中東持續衝突的任何影響，包括我們臨牀試驗的中斷；
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我們的任何候選產品(或我們的合作者正在開發和商業化的其他產品或候選產品)、我們或他們的合同製造商或我們或我們的合作者在製造和供應ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或其他產品時的任何延誤、中斷或故障；
•我們繼續建設和利用全球商業基礎設施的進展；
•任何競爭產品對ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO和Leqvio的商業成功以及我們的、我們的或關於Leqvio或Fitusiran的合作伙伴與此類產品競爭的能力可能產生的影響；
•我們管理增長和運營費用的能力；
•我們對未來五年的看法和計劃Alnylam P5x25戰略以及我們實現與這一戰略相關的指標的意圖，包括到2025年底成為一流的生物技術公司；
•我們相信，我們目前的現金餘額應該能夠使我們實現自我可持續的形象，而不需要未來的股權融資；
•我們對當前現金、現金等價物以及可銷售的股權和債務證券的預期時間長度將支持我們基於當前運營計劃的運營；
•我們對第三方產品的開發、製造和分銷的依賴；
•我們對公司合作的期望，包括潛在的未來許可費以及現有或未來協議下的里程碑和特許權使用費；
•我們獲得、維護和保護我們的知識產權的能力；
•我們有能力吸引和留住合格的關鍵管理層和科學家、開發、醫療和商業人員、顧問和顧問，併成功地執行我們的Alnylam P5x25戰略；
•訴訟的結果，包括我們對輝瑞公司、BioNTech SE和Moderna公司的專利侵權訴訟，或者其他法律程序或政府調查的結果；
•美國或美國以及其他國家的監管動態；
•法律法規的影響；
•與我們的競爭對手和我們的行業有關的發展；
•我們有能力履行我們的付款義務，並支付我們的債務（包括我們的可換股票據）的利息或為我們的債務再融資，或在需要的範圍內就我們的可換股票據的任何轉換支付現金;
•我們對上限認購交易的影響以及期權交易對手和/或其各自關聯公司的預期市場活動的預期;以及
•其他風險和不確定性，包括本年度報告表格10-K第一部分第1A項“風險因素”標題下所列的風險和不確定性。
上述風險並非詳盡無遺。表格10-K上的本年度報告的其他部分可能包括可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。此外，我們在一個競爭激烈和迅速變化的環境中運營。新的風險因素不時出現，管理層無法預測所有風險因素，我們也無法評估所有風險因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中所包含的結果存在重大差異的程度。本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件以及我們的業務和未來財務業績的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與任何未來結果存在重大差異，這些前瞻性陳述中明示或暗示的業績或成就。可能導致實際結果與當前預期存在重大差異的因素包括，除其他事項外，第一部分第1A項“風險因素”和本年度報告表格10-K中其他地方所述的因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，否則我們不承擔任何義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使將來有新的信息可用。但是，我們建議您查閲我們在提交給美國證券交易委員會（SEC）的報告中所作的任何進一步披露。
本10-K表格年度報告可能包括我們從行業出版物和第三方研究、調查和研究中獲得的數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究通常表明，其信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證這些信息的準確性或完整性。本10-K表格年度報告還可能包括基於我們自己的內部估計和研究的數據，這些數據尚未得到任何獨立來源的驗證，雖然我們認為從行業出版物和第三方研究，調查和研究中獲得的任何數據都是可靠的，但我們尚未獨立驗證這些數據。任何此類第三方數據，以及我們的內部估計和研究，都受到各種因素的高度不確定性和風險的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”和本年度報告表格10-K中其他地方所述的因素。這些因素和其他因素可能導致我們的結果與本年度報告中的10-K表格中所表達的結果存在重大差異。
第I部分
項目1.業務
概述
Alnylam Pharmaceuticals，Inc. (also簡稱Alnylam，我們，我們的或我們）是一家全球商業階段的生物製藥公司，開發基於核糖核酸幹擾或RNAi的新型療法。RNAi是細胞內天然存在的生物學途徑，用於序列特異性沉默和調節基因表達。通過利用RNAi途徑，我們開發了一類新的創新藥物，稱為RNAi療法。RNAi療法由小幹擾RNA或siRNA組成，其通過有效地沉默信使RNA或mRNA在常規藥物的上游起作用，所述信使RNA或mRNA編碼與疾病的原因或途徑有關的蛋白質，從而防止它們被製造。我們相信這是一種革命性的方法，有可能改變罕見和流行疾病患者的護理。迄今為止，我們努力推進這一革命性的方法，已經批准了五種一流的基於RNAi的藥物，ONPATTRO®（patisiran），AMVUTTRA®（vutrisiran），GIVLAARI®（givosiran），OXLUMO®（Lumasiran）和Leqvio®（inclisiran）.
我們的研究和開發戰略是針對基因驗證的基因，這些基因與人類疾病的病因或途徑有關。我們利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）綴合物方法或脂質納米顆粒（LNP）來實現siRNA的肝臟遞送。對於遞送至中樞神經系統或CNS和眼睛（眼部遞送），我們利用基於十六烷基（C16）部分作為親脂性配體的替代綴合物方法。於2023年，我們繼續推進心臟、骨骼肌及脂肪組織的siRNA遞送方法。我們的重點是臨牀適應症，其中存在高度未滿足的需求，遺傳學驗證的目標，用於評估1期臨牀研究中臨牀活性的早期生物標誌物，以及藥物開發，監管批准，患者獲取和商業化的可定義路徑。
2021年初，我們推出了 Alnylam P5x25 戰略，重點是我們計劃在2025年底前轉型為頂級生物技術公司。與 Alnylam P5x25，我們的目標是通過可持續創新，為世界各地的患者提供變革性的罕見、特效和精選的流行疾病藥物，同時提供卓越的財務業績。具體地説，我們打算以以下情況結束2025年：
病人：全球超過50萬人使用我們的RNAi療法
產品：六種或六種以上罕見和流行疾病的上市產品
管道：超過20個臨牀項目，其中10個或更多處於晚期，每年4個或更多IND
性能：到2025年，≥收入複合年增長率為40%
盈利能力：在期間內實現可持續的非公認會計原則盈利
2023年年底，我們在實現這些目標方面取得了長足的進展，目前有5種上市產品和10多項臨牀計劃，其中包括幾項處於後期開發階段的計劃，涉及罕見、專科和精選的流行適應症。
ONPATTRO由美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療成人遺傳性甲狀腺素介導的澱粉樣變性(HATTR)合併多發性神經病，歐盟或歐盟也已批准ONPATTRO用於治療患有1期或2期多發性神經病的成人患者的hATTR澱粉樣變性，在日本批准用於治療TTR型家族性澱粉樣變性合併多發性神經病，並在包括巴西在內的其他多個國家和地區獲得批准。2022年8月，我們報告了Apollo-B期3期研究Patisiran(ONPATTRO的非品牌名稱)在患有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者中的陽性結果，並在2022年12月，我們向FDA提交了一份關於Patisiran的補充新藥申請，或sNDA，作為治療ATTR澱粉樣變合併心肌病的潛在治療方法。2023年9月13日，FDA的心血管和腎臟藥物諮詢委員會(CRDAC)以9：3的投票結果認為，Patisiran在治療伴心肌病的甲狀腺素澱粉樣變性(或ATTR澱粉樣變性)方面的好處大於風險。然而，在2023年10月6日，FDA發佈了一封完整的回覆信，或CRL，表明PATSIRAN對於伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性沒有臨牀意義的證據，因此PATSIRAN的sNDA不能以目前的形式被批准。CRL沒有發現任何與臨牀安全性、研究進行、藥物質量或製造有關的問題。Patisiran仍在接受巴西衞生管理局(ANVISA)的監管審查，以確定ONPATTRO用於治療伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性。
AMVUTTRA在美國被批准用於治療成人hATTR澱粉樣變性合併多發性神經病，在歐盟和英國或英國被批准用於治療成人1期或2期多發性神經病患者的hATTR澱粉樣變性，在日本被批准用於治療TTR型家族性澱粉樣變性合併多發性神經病，並在其他國家和地區獲得批准，包括巴西、阿根廷、瑞士和加拿大。其他地區的監管申請仍在繼續，目前正在審查或計劃在2024年及以後提交文件。
GIVLAARI在美國被批准用於治療成人急性肝硬化症，在歐盟被批准用於治療12歲及以上成年人和青少年的AHP，在其他幾個國家，包括巴西，
加拿大、澳大利亞、瑞士和日本。吉沃西蘭(GIVLAARI的非品牌藥物名稱)在其他地區的監管申請正在等待或計劃在2024年及以後提交。
OXLUMO在美國被批准用於治療原發性高草酸尿症1型(PH1)，以降低兒童和成人患者的尿液和血漿草酸水平，在歐盟和英國被批准用於治療所有年齡組的PH1。OXLUMO也已在巴西、瑞士、加拿大、以色列和卡塔爾獲得批准，其他地區的更多監管申請正在等待或計劃在2024年及以後提交。
Leqvio(Inclisiran)是我們的第五個產品，正在由我們的合作者諾華製藥或諾華公司開發和商業化，並已獲得歐盟委員會(EC)的營銷授權，用於治療患有高膽固醇血癥或混合性血脂異常的成年人，並獲得FDA的營銷授權，作為飲食和最大耐受性他汀類藥物的輔助藥物，用於治療患有雜合性家族性高膽固醇血癥(HeFH)或臨牀動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的成年人，這些人需要進一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。2023年7月，FDA批准了Leqvio的擴大適應症，將治療患有高低密度脂蛋白和心臟病風險增加的成年人包括在內。2023年第三季度，Leqvio在中國和日本獲批，截至2024年1月底，Leqvio已在90多個國家獲批。
除了我們的上市產品外，我們還有多個後期調查項目正在向潛在的商業化邁進。這些計劃包括我們全資擁有的計劃：Vutrisiran(AMVUTTRA的非品牌藥物名稱)，用於治療伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性(野生型或遺傳性)；以及Fitusiran，用於治療血友病，這是由我們的合作者Genzyme Corporation、賽諾菲公司或賽諾菲提出的；以及西米西蘭，用於治療補體介導的疾病，在該計劃中，我們的合作者Regeneron PharmPharmticals，Inc.或Regeneron正在推進西米西蘭與pozlimab聯合進行的3期重症肌無力和陣發性睡眠性血紅蛋白尿研究。
作為我們的一部分Alnylam P5x25根據這一戰略，我們有多種未來增長動力，包括開發治療流行疾病的變革性藥物。除了Leqvio，我們還在推進Zilebesiran，一種針對血管緊張素原(AGT)的研究性皮下注射RNAi療法，正在開發中，用於治療高血壓。2021年11月，我們報告了正在進行的Zilebesiran第一階段臨牀試驗的積極中期數據，並啟動了Zilebesiran的卡地亞第二階段臨牀試驗。卡迪亞-1的設計是為了評估齊貝西蘭作為一種單一療法，每季度和每兩年給藥不同劑量。Kardia-2旨在評估齊貝西蘭每兩年服用一次的安全性和有效性，作為一種伴隨療法，用於那些血壓沒有得到標準護理抗高血壓藥物充分控制的患者。2023年9月，我們報告了卡迪亞-1的背線陽性結果。我們預計將在2024年初報告卡迪亞-2的TOPLINE結果。2023年7月，我們與F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.或統稱為羅氏簽訂了合作與許可協議，或羅氏合作與許可協議，根據該協議，我們建立了全球戰略合作，共同開發和商業化Zilebesiran。我們與羅氏的合作將在下面的“我們的合作和許可戰略”的標題下更詳細地描述。
我們還在推進ALN-APP，這是一種針對澱粉樣前體蛋白的研究性RNAi療法，正在開發中，用於治療阿爾茨海默病和澱粉樣腦血管病。2023年，我們報告了正在進行的ALN-APP在早發性阿爾茨海默病患者中的第一階段研究的單次遞增劑量部分的積極中期結果。這些結果建立了我們專有的C16-siRNA結合平臺用於中樞神經系統傳遞的第一個人類翻譯，也是第一個使用RNAi療法在人腦中進行基因沉默的臨牀演示。
為進一步支持我們的Alnylam P5x25鑑於我們的戰略和不斷變化的風險狀況，我們仍然專注於我們全球基礎設施的持續發展，包括關鍵目標，如優化我們的全球結構，以便在關鍵市場執行，提高與我們的價值觀一致的業績，以及繼續加強我們的文化。我們繼續專注於我們的全球合規計劃，以推動其發展和增強，因為Alnylam P5x25策略。我們的合規計劃以我們的全球商業行為和道德準則為基礎，旨在使我們的員工和與我們合作的人能夠按照我們的價值觀並遵守適用的法律和法規執行我們的戰略，並降低風險。包括風險評估和監控；政策、程序和指導；培訓和溝通；專用資源；以及支持第三方關係、調查和補救等活動的系統和流程；我們的計劃和相關控制措施旨在增強我們全球業務的業務流程、結構和控制，並增強道德決策能力。
基於我們在RNAi治療方面的專業知識和廣泛的知識產權，我們已與領先的製藥和生命科學公司建立了合作，以支持我們的開發和商業化努力，其中包括Regeneron、羅氏、諾華(於2020年收購了我們的合作者The Medicines Company，或MDCO)、賽諾菲、Vir Biotech，Inc.或Vir，Dicerna PharmPharmticals，Inc.(於2021年12月被諾和諾德A/S收購)，或Dicerna，和PeptiDream，Inc.，或PeptiDream.
可轉換優先票據
2022年9月，我們發行了本金總額為10.4億美元的1.00%可轉換優先債券，2027年到期。除非提前兑換、贖回或購回，否則該批債券將於二零二七年九月十五日期滿。在2027年6月15日之前，票據持有人將有權在特定情況下和特定時間內轉換其票據。由2027年6月15日起及之後，債券持有人可在緊接到期日前的第二個預定交易日交易結束前的任何時間選擇兑換債券。我們將根據我們的選擇，通過支付或交付現金、我們普通股的股票或現金和普通股的組合來結算任何票據轉換。
於發行債券方面，吾等支付了1186百萬元(包括開支)與若干債券的初始購買者或其各自的聯屬公司及若干其他金融機構進行私下磋商的封頂催繳交易，或封頂催繳交易。如果我們普通股的每股市價(按上限催繳交易條款衡量)高於上限催繳交易的執行價格(最初對應於票據的換股價格)，並須進行與票據換算率大致相類似的反攤薄調整，則上限催繳交易一般可減少票據轉換時的潛在攤薄。有上限的看漲交易的上限價格最初將為每股424.00美元，這相當於基於我們普通股在2022年9月12日最後報告的售價每股212.00美元的溢價約100%，並可能根據有上限的看漲交易的條款進行某些調整。然而，若按上限催繳交易條款衡量的普通股每股市價超過上限催繳交易的上限價格，則在轉換票據時仍會攤薄至該等市價超過上限催繳交易的上限價格。
根據我們與Blackstone的信貸協議，我們用發售債券所得款項淨額中的約7.62億美元償還借款，包括預付保費，其餘款項淨額指定作一般企業用途。
2023年的重點和最新亮點
TTR專營權
•ONPATTRO(Patisiran)和AMVUTTRA(Vutrisiran)-hAttr澱粉樣變性合併多發性神經病
◦ONPATTRO和AMVUTTRA 2023年全年實現的全球淨產品收入分別為3.545億美元和5.578億美元
◦截至2023年12月31日，在全球範圍內使用ONPATTRO或AMVUTTRA進行商業治療的超過4,060名患有多發性神經病的hATTR澱粉樣變性患者
•Vutrisiran –HATTR型澱粉樣變性伴發多發性神經病
◦介紹了HELIOS隨機治療延長期的9個月結果--vutrisiran在伴有多發性神經病的hATTR澱粉樣變性患者中的研究
•耐心 – ATTR型澱粉樣變性合併心肌病
◦介紹了Apollo-B期3期研究Patisiran對伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者的18個月結果
◦介紹了Apollo-B期3期研究Patisiran在伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者中開放標籤延長期的中期分析的新的24個月結果
◦從FDA獲得用於Patisiran的sNDA的CRL用於治療ATTR澱粉樣變性心肌病
•Vutrisiran-Attr澱粉樣變性合併心肌病
◦宣佈了對HELIOS-B階段3期研究vutrisiran的統計分析計劃的更新，包括對主要和次要終點結構以及研究暴露的更新；Topline結果預計將於2024年6月底或7月初公佈
•ALN-TTRsc04-Attr澱粉樣變性
◦在健康志願者中進行的第一階段研究的初始背線試驗結果呈陽性
商業/後期管道
•吉沃西蘭(GIVLAARI)--急性肝性卟啉症
◦截至2023年12月31日的年度，確認的GIVLAARI全球淨收入為2.193億美元
◦截至2023年12月31日，全球超過650名患者接受GIVLAARI商業治療
•OXLUMO(Lumasiran)--1型原發性高草酸尿症
◦截至2023年12月31日的年度，確認的OXLUMO全球淨收入為1.098億美元
◦截至2023年12月31日，全球有超過430名患者接受OXLUMO商業治療
•Leqvio(Inclisiran)--高膽固醇血癥(與諾華公司合作)
◦我們的合作伙伴諾華公司繼續推出Leqvio，專注於患者入院、消除准入障礙和加強醫學教育
•Fitusiran-血友病(與賽諾菲合作)
◦我們的合作者賽諾菲報告了Fitusiran的3期ATLAS-OLE研究的積極數據，該研究正在開發中，用於治療血友病A或B，無論是否使用抑制劑，預計將於2024年向FDA提交NDA
早期和臨牀前管道
•Zilebesiran -高血壓
◦完成卡地亞-2期2期研究的登記，評估齊貝西蘭在未控制的高血壓患者中與另一種降壓藥一起使用時的安全性和有效性
◦齊貝西蘭的卡地亞-1期2期劑量範圍研究報告的陽性背線結果
•ALN-APP --腦澱粉樣血管病和常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病
◦報道了ALN-APP在早發性阿爾茨海默病患者中正在進行的單次遞增劑量部分研究的陽性中期結果
◦宣佈FDA已批准啟動正在進行的ALN-APP第一階段研究的多劑量部分(B部分)
企業亮點
•金融
◦截至2023年，擁有24.4億美元的現金、現金等價物和有價證券
•業務
◦與羅氏達成全球戰略合作，共同開發和共同商業化Zilebesiran
RNAi治療--一類新的創新藥物
RNAi治療概述
近年來，在向靶器官和細胞有效提供RNAi治療方面取得了巨大進展，我們相信Alnylam一直是這一進展的領導者。我們相信，這一成功將使我們能夠實現我們的 Alnylam P5x25 該戰略旨在可持續和有機地創造和商業化變革性的罕見，專業和選擇流行疾病藥物，使世界各地的患者受益，同時提供強勁的財務業績，到2025年底成為領先的生物技術公司。
早期的努力集中在利用LNP遞送RNAi治療劑，其中siRNA分子被封裝在特定的基於脂質的製劑中。該技術能夠通過靜脈給藥進行全身遞送，並且與迄今為止進行的臨牀研究以及我們的商業經驗中的強效、快速和持久的靶基因沉默以及令人鼓舞的耐受性特徵相關。我們的第一個商業產品ONPATTRO是使用LNP配製的。
與此同時，我們擁有先進的專有技術，將一種稱為GalNAc的糖分子與siRNA分子結合。這種更簡單的遞送方法使我們的候選藥物能夠更方便地皮下施用，這些候選藥物針對肝臟表達的靶基因，這是我們平臺的一個關鍵方面。我們的增強穩定化化學（ESC）GalNAc-綴合物遞送平臺的結果已經證明瞭效果的持久性，根據我們的臨牀結果，我們相信支持每月一次、每季度一次和潛在的兩年一次皮下給藥方案。由於這種增加的效力和耐久性以及廣泛的治療指數，這種綴合物平臺已成為我們藥物開發的主要方法，並且我們相信，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMO和Leqvio是我們最近批准的藥物。我們的下一代增強穩定化學-Plus或ESC+，GalNAc-綴合物利用先進的設計特徵進一步提高特異性，同時保持效力和耐久性，進一步將我們已經廣泛的治療指數提高高達六倍。我們基於這種ESC+設計的第一波研究性RNAi療法，zilebesiran（以前稱為ALN-AGT）和elebsiran（以前稱為ALN-HBV 02）已進入臨牀，我們認為這是令人鼓舞的初步結果。
我們正在努力的其他平臺進步包括我們的IKARIA平臺，該平臺具有化學創新，能夠通過年度給藥方案實現強大的靶點擊倒。我們相信該平臺可在心臟代謝、中樞神經系統、腫瘤和病毒性疾病中具有潛在應用，並於2023年12月宣佈ALN-TTRsc 04的1期研究的初步結果，ALN-TTRsc 04是我們正在開發的用於治療ATTR澱粉樣變性的研究性RNAi治療藥物，其利用了我們的IKARIA技術。
我們的平臺增強也為追求基於綴合物的肝外遞送方法提供了堅實的基礎，包括遞送到大腦和脊髓，以及眼部遞送。2022年7月，我們在 自然生物技術展示了利用基於十六烷基（C16）部分作為親脂性配體的替代綴合物方法的數據，具有在齧齒動物和非人靈長類動物中證明的概念驗證（POC）。C16綴合物提供
該技術具有廣泛的生物分佈和長的作用持續時間，並且該技術使我們能夠與Regeneron進行具有里程碑意義的合作，通過解決眼睛和CNS中的治療靶點以及肝臟中的選定數量的靶點，來推進RNAi治療廣泛疾病的治療。我們正在繼續推進其他肝外輸送方法，包括輸送到肌肉和脂肪細胞。此外，我們正在與PeptiDream合作探索基於肽和抗體的靶向siRNA遞送至新組織的方法，以發現和開發肽-siRNA綴合物，用於靶向遞送RNAi治療劑至更廣泛的肝外組織。
最後，我們繼續利用人類遺傳學來推進我們為患者提供創新藥物的努力。我們已經與英國生物銀行建立了關係，以支持新的、經過遺傳驗證的目標的來源，並安全地訪問遺傳信息數據庫。此外，我們與Our Future Health的合作進一步推動了我們在人類遺傳學方面的投資，支持研究計劃的設計和實施，從英國各地招募多達500萬名成年人。再加上我們在發現新基因靶點方面的成熟能力，我們相信，我們對基因驗證靶點的方法、投資和承諾有可能提高我們的成功率，簡化臨牀試驗，並加快為罕見、特殊和特定流行疾病患者開發精準藥物。
我們相信RNAi療法代表了一種簡化和有效的新型創新藥物。我們已經在多項臨牀試驗中實現了人體POC，現在已經有五種商業批准的產品，驗證了我們的藥物開發方法。此外，我們相信，我們的可複製和模塊化平臺將支持我們的 Alnylam P5x25 s根據這一戰略，我們希望可持續地、有機地創造和商業化變革性的稀有、專業和精選的流行疾病藥物，使世界各地的患者受益，同時提供強勁的財務業績，從而在2025年底前成為領先的生物技術公司。
我們的產品線
我們廣泛的流水線，包括五種批准的產品和多種晚期和早期研究RNAi療法，滿足了幾個疾病領域未得到滿足的需求，並涵蓋了罕見、專科和特定流行疾病的適應症。我們將在下面更詳細地描述我們的商業和臨牀階段的流水線。下面描述的研究療法處於臨牀發展的不同階段，所包含的關於這些療法的科學信息是初步的和調查的。這些研究療法都沒有得到FDA、EMA或任何其他衞生當局的批准，也不能也不應該就這些研究療法的安全性或有效性得出任何結論。
下表顯示截至2024年2月1日我們的商業產品以及後期和早期開發計劃。
如上表所示，迄今為止，我們已獲得ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO的上市批准，諾華已獲得Leqvio的上市批准，在某些情況下，這些藥物在某些地區用於每個地區批准的特定適應症，其他監管申報正在等待中。
我們的TTR專營權
關於甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變性（ATTR）
ATTR澱粉樣變性是一種罕見的、嚴重的、危及生命的多系統疾病，包括hATTR澱粉樣變性和野生型ATTR或wtATTR澱粉樣變性，其分別由遺傳性（TTR基因的遺傳變異）或非遺傳性（衰老）原因引起。在ATTR澱粉樣變性中，錯誤摺疊的TTR蛋白在多種器官和組織類型中積累為澱粉樣纖維。hATTR澱粉樣變性可包括感覺和運動神經病變、自主神經病變和心臟症狀，並且是具有顯著發病率和死亡率的主要未滿足的醫療需求，影響全世界約50，000人。診斷後的中位生存期為4.7年，心肌病患者的生存期縮短（3.4年）。wtATTR澱粉樣變性主要表現為心肌病和心力衰竭症狀，儘管患者可能由於心外澱粉樣沉積而經歷其他表現。據估計，全世界有20萬至30萬人感染這種疾病。
ONPATTRO (patisiran）
ONPATTRO（patisiran）是一種靜脈內施用的靶向TTR的RNAi治療劑。它被設計為靶向和沉默TTR mRNA，從而在TTR蛋白產生之前減少其產生。ONPATTRO阻斷肝臟中TTR的產生，減少其在身體組織中的積累，以阻止或改善疾病的進展。
Patisiran已在美國獲得孤兒藥資格，歐盟和日本;具體的孤兒藥名稱因國家/地區而異。
ONPATTRO (patisiran）- hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病
ONPATTRO是第一個獲得FDA批准的RNAi治療藥物，根據APOLLO 3期研究的數據，它成為我們第一個獲得上市批准的產品。在美國和加拿大，ONPATTRO適用於治療成人hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病。在歐盟、瑞士、巴西和以色列，ONPATTRO適用於治療患有1期或2期多發性神經病的成人hATTR澱粉樣變性，在日本，ONPATTRO適用於治療TTR型家族性澱粉樣變性伴多發性神經病。
Patisiran（ONPATTRO的非品牌名稱）也在一項4期研究中進行了評估，該研究在患有T60 A或V122 I變異所致多發性神經病的hATTR澱粉樣變性患者中進行。
Patisiran-ATTR澱粉樣變性伴心肌病
於二零二二年十二月，我們根據APOLLO-B III期研究的陽性結果，向FDA提交ONPATTRO治療ATTR澱粉樣變性心肌病的sNDA。2023年10月6日，FDA發佈了一份CRL，表明patisiran的sNDA無法以目前的形式獲得批准。ONPATTRO治療ATTR澱粉樣變性伴心肌病的sNDA申請已於2023年在巴西提交，我們不計劃在其他地區尋求標籤擴展。
APOLLO-B III期研究
2022年，我們宣佈APOLLO-B III期研究，一項旨在評估帕提西然在ATTR澱粉樣變性伴心肌病患者中的有效性和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨牀試驗，達到了六分鐘步行試驗（6-MWT）較基線變化的主要終點，在12個月時，與安慰劑相比，中位差異為14.7米（p值0.0162），有利於patisiran。該研究還達到了其第一個次要終點，證明瞭對健康狀況和生活質量的統計學顯著和臨牀意義的益處，如堪薩斯城心肌病問卷總體總結或KCCQ-OS評分所測量的，與安慰劑相比，最小二乘平均差異為3.7分（p值0.0397），有利於patisiran。在12個月的安慰劑對照主要分析期間，帕提西然在ATTR澱粉樣變性伴心肌病患者中也表現出令人鼓舞的安全性和耐受性特徵，包括相對於安慰劑沒有心臟安全性問題。大多數不良事件或AE的嚴重程度為輕度或中度。
2023年11月，我們報告了APOLLO-B III期研究開放標籤擴展期（OLE）探索性數據中期分析的新結果。24個月的研究結果表明，在雙盲期間觀察到的對功能能力和健康狀況以及生活質量的有利影響（分別通過6-MWT和KCCQ-OS測量）在OLE期間持續接受帕提西然治療。接受帕提西然治療24個月的患者似乎也保持了NT-proBNP和肌鈣蛋白I水平的相對穩定性，分別是心臟應激和損傷的指標。在OLE期間從雙盲期安慰劑交叉至patisiran的患者在第24個月時似乎顯示出疾病進展減緩或這些相同終點的相對穩定。雖然APOLLO-B研究的設計目的不是為了顯示patisiran和安慰劑之間的心臟結局獲益，但在雙盲和OLE期間觀察到複合全因死亡和住院以及死亡率分析的有利但無統計學顯著性趨勢的證據。
AMVUTTRA（vutrisiran）
AMVUTTRA（vutrisiran）是一種皮下施用的靶向TTR的RNAi治療劑。通過其快速敲低，它靶向並沉默TTR mRNA，從而在TTR蛋白產生之前減少其產生。AMVUTTRA利用我們的ESC+輸送平臺，旨在提高效力和高代謝穩定性，以允許每季度皮下給藥。
Vutrisiran已在美國獲得孤兒藥認定，歐盟和日本;具體的孤兒藥名稱因國家/地區而異。
AMVUTTRA（vutrisiran）- hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病
2022年6月，基於評估AMVUTTRA在hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病患者中的療效和安全性的HELIOS-A III期研究的9個月陽性結果，AMVUTTRA獲得FDA批准用於治療成人hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病。2022年9月，AMVUTTRA在歐盟和英國獲批用於治療患有1期或2期多發性神經病的成人患者的hATTR澱粉樣變性，在日本獲批用於治療TTR型家族性澱粉樣變性伴多發性神經病。2022年12月，AMVUTTRA在巴西獲批用於治療成人hATTR澱粉樣變性。2023年，AMVUTTRA在阿根廷、瑞士和加拿大獲得監管機構批准，用於治療患有1期或2期多發性神經病的成人hATTR澱粉樣變性，並在其他幾個國家上市。目前正在審查其他地區的監管申請，並計劃於2024年提交更多申請。
HELIOS-A III期研究
HELIOS-A III期試驗於2018年底啟動，是一項在hATTR澱粉樣變性患者中進行的隨機、開放標籤III期研究。主要終點是9個月時改良神經病損傷評分+7或mNIS+7較基線的平均變化，與之前完成的APOLLO 3期patisiran研究的外部安慰劑對照組相比，ONPATTRO的批准基於該研究。9個月時的兩個次要終點是通過諾福克生活質量量表-糖尿病神經病變或諾福克QoL-DN評分評估的生活質量變化和通過定時10米步行試驗評估的步態速度，兩者均與外部安慰劑相比。在9個月時，將NT-proBNP較基線的變化作為探索性終點進行評價。在18個月時評價了其他次要和探索性終點。此外，在18個月的治療期後，所有患者都有資格接受額外42個月的vutrisiran治療，作為隨機治療擴展的一部分，他們被隨機分配接受25 mg vutrisiran每季度一次或50 mg vutrisiran每6個月一次。 在9個月時，vutrisiran達到了主要和所有次要終點，與安慰劑相比，神經病變、生活質量（QoL）和步態速度均有統計學顯著改善。
2023年2月，我們報告了HELIOS-A隨機治療擴展（RTE）研究部分至第9個月的頂線結果。通過9個月的平均血清TTR降低證明，確定了50 mg半年一次方案（vs 25 mg每季度一次）的非劣效性。Vutrisiran也繼續顯示出可接受的安全性特徵。在RTE研究中，患者退出研究後，有6例死亡，其中5例發生在50 mg每半年一次組，1例發生在25 mg每季度一次組。認為這些死亡均與研究藥物無關。我們還宣佈了一項戰略決定，即考慮到在一年兩次給藥間隔結束時觀察到的血清TTR恢復動態，現有vutrisiran 25 mg季度方案的強勁商業表現，以及專注於ALN-TTRsc 04持續創新的機會，不繼續提交一年兩次給藥數據的監管申請。
Vutrisiran-Attr澱粉樣變性合併心肌病
在正在進行的HELIOS-B III期研究中，Vutrisiran也正在開發作為ATTR澱粉樣變性伴心肌病患者的潛在治療方法。
HELIOS-B III期研究
HELIOS-B III期研究於2019年底啟動，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，旨在評估vutrisiran在ATTR澱粉樣變性（野生型或遺傳性）伴心肌病患者中的療效和安全性。患者以1：1的比例隨機接受25 mg vutrisiran或安慰劑皮下注射，每3個月1次，持續36個月。主要終點將評價vutrisiran與安慰劑相比對全因死亡率和複發性心血管事件複合終點的療效。2024年2月，我們更新了HELIOS-B統計分析計劃，並宣佈將在兩個人羣中平行測試主要終點：總體人羣和入組研究時未使用他法氨肽的患者人羣，我們稱之為單藥治療人羣。單藥治療人羣約佔研究入組患者的60%。次要終點將包括6-MWT較基線的變化、KCCQ-OS較基線的變化、全因死亡率和紐約心臟協會分級較基線的變化，以及正在評價的其他探索性終點。我們還於2024年2月宣佈，我們已將研究的最低隨訪時間從30個月增加到33個月，並將可變隨訪時間增加到36個月。HELIOS-B研究的入組人數為
在33個國家的123個激活位點的655名ATTR澱粉樣變性患者中，HELIOS-B研究的總體結果預計將於2024年6月底或7月初公佈。
ALN-TTRsc 04- ATTR澱粉樣變性
ALN-TTRsc04是一種正在研發中的RNAi療法，用於治療ATTR澱粉樣變性，該療法利用我們的Ikaria技術，每年給藥一次，就有可能使90%以上的靶基因沉默。2023年12月，我們宣佈了在健康志願者中進行的ALN-TTRsc04第一階段研究的初步結果。單劑300 mg的ALN-TTRsc04在第15天達到快速擊倒，平均下降90%以上。在第29天達到峯值平均TTR97%，在第180天持續平均TTR93%。在迄今為止評估的所有劑量水平中，ALN-TTRsc04的單劑量耐受性良好，沒有研究人員認為與研究藥物有關的不良反應。
這些初步結果表明，ALN-TTRsc04有可能提供超過90%的最大TTR減少和每年一次的劑量。第一階段的研究正在進行中。更多的數據將有助於選擇劑量水平和方案，為心肌病ATTR澱粉樣變性3期研究提供信息，我們預計該研究將在2024年年底左右開始。
我們的其他上市產品
吉沃西蘭(GIVLAARI)--急性肝性卟啉症(AHP)
我們的RNAi療法，GIVLAARI(吉沃西蘭)，是第一個被批准的GalNAc結合RNA療法。GIVLAARI的工作原理是特異性地減少誘導的肝氨基乙酰丙酸合成酶1mRNA，從而減少與AHP發作和其他疾病表現相關的毒素。在美國，皮下注射吉伐他林(Givosiran)被批准用於治療成人AHP。GIVLAARI由FDA根據優先級審查進行審查，此前曾在美國獲得突破性治療和孤兒藥物指定。2020年3月，歐盟委員會批准GIVLAARI在歐盟營銷授權，用於治療12歲及以上成人和青少年的AHP。GIVLAARI是R根據EMA的加速評估進行了審查，之前已被批准歐盟的優質藥物和孤兒藥物名稱。我們在巴西、加拿大獲得了用於治療成人AHP的GIVLAARI的額外營銷授權，在日本、阿根廷、澳大利亞、瑞士和臺灣獲得了用於治療成人和青少年AHP的GIVLAARI的營銷授權。我們還在以色列、哥倫比亞、墨西哥和科威特申請了吉沃西蘭(GIVLAARI的非品牌藥物名稱)的監管批准，2024年及以後的更多監管申請正在等待或計劃中。
AHP指的是一種極罕見的遺傳性疾病，其特徵是可能危及生命的發作，對一些患者來説，慢性表現對日常功能和生活質量產生負面影響。AHP分為急性間歇性、遺傳性、雜色性、氨基酮戊酸脱水酶缺陷型四種類型。我們估計，在美國和歐盟，大約有3000名AHP患者被診斷為活動期疾病。每種類型的AHP都是由一種遺傳缺陷導致的，該缺陷導致肝臟中的血紅素生物合成途徑中的一種酶缺乏。AHP對工作和育齡婦女的影響不成比例，而且這種疾病的症狀差異很大。嚴重的、原因不明的腹痛是最常見的症狀，可伴有四肢、背部或胸痛、噁心、嘔吐、神志不清、焦慮、癲癇發作、四肢無力、便祕、腹瀉或尿色變深或發紅。AHP症狀和體徵的非特異性往往會導致對其他更常見疾病的誤診，如病毒性胃腸炎、腸易激綜合徵和闌尾炎。因此，AHP患者可以等待長達15年的確診。此外，AHP的長期併發症和合並症可能包括高血壓、慢性腎臟疾病或包括肝細胞癌在內的肝臟疾病。
OXLUMO(Lumasiran)--1型原發性高草酸尿症 (PH1)
OXLUMO是一種針對羥基酸氧化酶1或HAO1的RNAi治療，是為治療PH1而開發的。HAO1編碼乙醇酸氧化酶，或GO，這是PH1致病缺陷上游的一種酶。OXLUMO通過降解HAO1mRNA和減少GO的合成來發揮作用，GO可以抑制肝臟草酸的產生，草酸是導致PH1臨牀表現的有毒代謝物。OXLUMO使用我們的ESC-GalNAc-共軛技術，使皮下給藥具有更高的效力和耐用性，並具有廣泛的治療指數。
2020年11月，歐共體根據人用藥品委員會(CHMP)的積極意見，批准了OXLUMO(Lumasiran)在所有年齡段治療PH1的營銷授權。OXLUMO之前被EMA授予加速評估和優質稱號，並在歐盟獲得孤兒稱號。此外，在2020年11月，OXLUMO(Lumasiran)皮下注射被FDA批准用於治療PH1，以降低兒童和成人患者的尿草酸水平。OXLUMO由FDA根據優先級審查進行審查，此前已獲得突破性治療、孤兒藥物和罕見兒科疾病的指定。在OXLUMO的批准下，FDA向我們發放了兒科罕見疾病優先審查券。我們還收到了OXLUMO在巴西、英國、瑞士、加拿大、以色列和卡塔爾的額外營銷授權，其他地區的監管申請正在等待中，計劃在2024年及以後提交更多申請。
PH1是一種極其罕見的遺傳病，在美國和歐洲，估計每百萬人中就有一到三人受到影響。PH1的特徵是肝臟中草酸的過度產生。過量的草酸導致草酸鈣晶體在腎臟和尿路中沉積，並可能導致疼痛和復發的腎結石和腎鈣質沉着症。腎損害是由草酸鈣引起的腎小管毒性、草酸鈣在腎臟中的沉積以及草酸鈣結石引起的尿路梗阻共同引起的。PH1與腎功能進行性下降有關，這會加劇疾病，因為過量的草酸不能再有效地排出，導致隨後草酸在骨骼、眼睛、皮膚和心臟中的積累和沉積，導致嚴重疾病和死亡。在OXLUMO上市之前，治療選擇僅限於高水合作用、結晶抑制劑，以及在少數特定基因的患者中使用吡哆醇(維生素B6)。這些措施不能充分解決草酸過量的問題，反而有助於延緩不可避免的腎衰竭進展，並有助於延緩作為雙重或順序肝/腎移植橋樑的強化透析的必要性。肝移植是解決潛在代謝缺陷的唯一干預措施，但與高發病率和死亡率以及終身免疫抑制有關。在OXLUMO批准之前，沒有批准的PH1藥物療法。
OXLUMO在美國和歐盟的監管批准是基於在PH1患者中進行的LUMASHRAN的照明A和照明B第三階段關鍵研究的積極結果。Lumasiran還參加了在所有年齡段的PH1晚期PH1患者中進行的照明-C-全球3期研究，這導致FDA批准將標籤擴展用於治療PH1患者以降低血漿草酸水平。此外，EMA的CHMP根據2022年9月晚期PH1患者的LALINATE-C數據，對OXLUMO的上市授權提出了積極的意見建議。
Leqvio(Inclisiran)遺傳性高膽固醇血癥
我們的RNAi治療Leqvio由我們的合作者諾華公司開發並商業化，是第一種也是唯一一種降低低密度脂蛋白的siRNA療法(或RNAi療法)，也是第一種被批准用於高度流行疾病的RNAi療法。Leqvio是一種皮下注射的RNAi療法，靶向為枯草桿菌/可信9型原蛋白轉換酶，即PCSK9，通過RNAi的作用機制降低低密度脂蛋白-C水平，並可能有助於改善ASCVD患者的預後。ASCVD是一種致命的心血管疾病。2020年12月，在CHMP發表了積極的意見後，歐共體批准Leqvio(Inclisiran)作為飲食的輔助藥物，用於治療患有原發性高膽固醇血癥(雜合子家族性和非家族性)或混合性血脂異常的成年人：在他汀類藥物的最大耐受量無法達到低密度脂蛋白目標的患者中聯合使用他汀類藥物或他汀類藥物與其他降脂療法，或者在他汀類藥物不耐受或他汀類藥物禁忌的患者中單獨或聯合使用其他降脂藥物。2021年12月，FDA批准Leqvio作為飲食的輔助藥物，並最大限度耐受他汀類藥物，用於治療需要額外降低低密度脂蛋白-C的成人HeFH或臨牀ASCVD。2023年7月，FDA批准了Leqvio的擴大適應症，將治療患有高低密度脂蛋白和心臟病風險增加的成年人包括在內。Leqvio還在美國獲得了治療純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)的孤兒藥物指定。2023年第三季度，Leqvio在中國和日本獲批，截至2024年1月底，Leqvio已在90多個國家獲批。
全球約有1億人接受降脂治療，主要是他汀類藥物，以降低低密度脂蛋白-C和相關的死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中風或相關事件的風險。然而，心血管事件的殘餘風險仍然存在，他汀類藥物與眾所周知的侷限性有關。首先，並不是所有的受試者都達到了與預防臨牀事件的最佳保護相關的低密度脂蛋白水平。其次，並不是所有的受試者都能耐受他汀類藥物，也不是所有受試者都能以足夠大的劑量服用他汀類藥物。第三，觀察性研究表明，超過50%的患者沒有堅持他汀類藥物治療超過6個月。儘管他汀類藥物單獨或與其他降脂藥物聯合使用，但目前用於管理升高的低密度脂蛋白-C的療法在一些受試者中仍然不足。尤其是那些既有冠心病和/或糖尿病或有家族高膽固醇血癥史的患者，他們的風險最高，需要進行最密集的治療。除了現有的降低低密度脂蛋白水平以降低心血管風險的治療方法外，還有對其他治療選擇的需求尚未得到滿足。
2013年2月，我們與MDCO(諾華製藥於2020年1月收購)簽訂了一項許可和合作協議，根據協議，我們向MDCO授予了獨家的全球許可，允許其開發、製造和商業化針對PCSK9的RNAi療法，用於治療高膽固醇血癥和其他人類疾病。在收購MDCO之後，諾華公司擁有MDCO協議規定的所有權利和義務。MDCO協議的説明包含在下面的“我們的協作和許可戰略”標題下。
Leqvio的監管申報和批准是基於穩健的Orion臨牀開發計劃的積極結果，該計劃包括一套全面的臨牀試驗，以評估在3600多名患者中降低低密度脂蛋白和安全性的情況。這一第三階段計劃是迄今為止進行的研究性RNAi治療計劃中規模最大的臨牀計劃。最近的一次是在2023年8月，諾華公司宣佈了其3期開放標籤擴展Orion-8試驗的結果，結果表明，除了他汀類藥物治療外，每年兩次(在初始劑量後和三個月後)Leqvio在ASCVD患者中提供持續的低密度脂蛋白-C降低，增加ASCVD或HeFH的風險。
多個額外的3期試驗目前正在進行中，包括心血管結果試驗、Orion-4和諾華公司發起的VICTORION-2-預防。
其他晚期臨牀開發計劃
菲圖斯蘭-血友病
Fitusiran是一種針對抗凝血酶或AT的研究性皮下注射RNAi療法，用於治療血友病A和B，使用和不使用抑制劑，這是由我們的合作者賽諾菲提出的。Fitusiran旨在降低AT水平，目的是促進足夠的凝血酶生成以防止出血。AT通過滅活凝血酶和其他凝血因子發揮作用，並通過幫助限制纖維蛋白凝塊的形成過程在正常止血中發揮關鍵作用。
血友病是一種遺傳性出血性疾病，其特徵是產生足夠水平的凝血酶以形成有效的纖維蛋白凝塊的能力存在潛在缺陷，從而導致關節、肌肉和主要內臟的反覆出血。在血友病環境中降低AT可能會促進足夠水平的凝血酶的產生，這是形成有效的纖維蛋白凝塊和防止出血所必需的。這一理論得到了人類遺傳數據的支持，人類基因數據表明，包括AT缺乏症在內的親血栓突變的共同遺傳可能會減少血友病的出血。我們相信這種方法是預防血友病患者出血的一種獨特和創新的策略。
全世界大約有20萬人患有血友病A和血友病B。目前對血友病患者的標準治療包括作為預防或按需治療替換不足的凝血因子，這可能導致凝血酶生成能力的暫時恢復。然而，在目前的因子替代治療中，血友病患者面臨着發展出針對其替代因子的中和抗體或抑制劑的風險，這是一種非常嚴重的併發症，影響多達三分之一的嚴重血友病A患者和一小部分血友病B患者。產生抑制劑的人對替代因子治療變得無效，並因出血事件住院的可能性增加一倍。
Fitusiran目前正在接受ATLAS第三階段計劃的評估。賽諾菲在2021年12月對Fitusiran進行了ATLAS-A/B和ATLAS-INH三期研究，2022年7月，賽諾菲公佈了ATLAS-PPX第三階段研究的陽性結果，評估了每月一次的Fitusiran(80毫克)對患有嚴重血友病A或B的成人和青少年的有效性和安全性，這些成人和青少年以前曾接受先期因子或旁路藥物預防治療。2023年，賽諾菲公佈了Fitusiran的ATLAS-OLE第三階段延伸研究的積極結果，表明無論是否使用抑制劑，Fitusiran在血友病A或B患者中的安全性和始終如一的出血保護都得到了顯著改善。具體地説，血栓形成的風險降低了，與普通血友病人羣中報告的比率相當。賽諾菲預計將在2024年向FDA提交Fitusiran的保密協議。Fitusiran獲得了美國和歐盟的治療血友病A和B的孤兒藥物稱號。
2018年1月，我們和賽諾菲對2014年的合作以及ALN-AT3全球許可條款進行了修訂，2019年4月進一步修訂的ALN-AT3全球許可條款稱為A&R AT3許可條款，根據該條款，賽諾菲擁有開發和商業化Fitusiran和任何備份產品的全球權利。經修訂的2014年賽諾菲合作，以及A&R AT3許可條款，在下面的標題“我們的合作和許可戰略”下進行了描述。
Cemdisiran-補體介導的疾病
Cemdisiran是一種皮下注射的研究性RNAi療法，針對補體途徑中的C5成分，用於治療補體介導的疾病。補體系統作為宿主防禦的保護機制在免疫中起着核心作用，但它的失調會導致一系列人類疾病，包括免疫球蛋白A腎病(IgAN)、重症肌無力和陣發性睡眠性血紅蛋白尿等。
2022年6月，我們宣佈了西地西蘭作為單一療法用於成人IgAN患者的第二階段研究的TOPLINE陽性結果。2022年11月，Regeneron行使了選擇退出Cemdisiran單一療法計劃的權利。Cemdisiran目前處於3期治療IgAN的準備狀態，我們正在評估進一步開發的選擇。在重症肌無力和陣發性睡眠性血紅蛋白尿的3期研究中，我們的合作者Regeneron也在聯合Regeneron的抗C5單抗pozlimab進行評估。Regeneron退出單一療法計劃的決定不會影響Regeneron根據一項單獨的許可協議正在進行的開發西西蘭與pozlimab聯合使用的努力。
早期臨牀開發計劃
Zilebesiran(前ALN-AGT)-高血壓
Zilebesiran是一種針對AGT的研究性皮下注射RNAi治療藥物，正在開發中，用於治療高需求人羣中的高血壓。血管緊張素轉換酶是腎素-血管緊張素-醛固酮系統最上游的前體，下跌具有明顯的血壓調節作用，其抑制作用已得到證實
抗高血壓作用。Zilebesiran抑制肝臟AGT的合成，可能導致AGT蛋白持續減少，最終導致血管收縮因子血管緊張素II的減少。
高血壓是一種複雜的多因素疾病，臨牀上大多數主要指南將其定義為收縮壓大於140 mm Hg和/或舒張壓大於90 mm Hg，儘管美國心臟病學會/美國心臟協會指南將高血壓定義為收縮壓大於130 mm Hg和/或舒張壓大於80 mm Hg。全球有超過10億人患有高血壓。僅在美國，大約47%的成年人患有高血壓，超過一半的接受藥物治療的患者保持在血壓目標水平以上。儘管有抗高血壓藥物可用，但仍有大量醫療需求沒有得到滿足，特別是考慮到現有每日口服藥物的依從率很低，以及每天的高峯和低谷效應，導致血壓控制不一致，中風、心臟病發作和過早死亡的風險增加。特別是，在許多高度未得到滿足的需求環境中，高血壓的新方法需要額外的開發重點，包括服藥依從性差的患者和具有高心血管風險的患者。
齊貝西蘭的卡地亞-1和卡地亞-2期臨牀研究分別於2021年6月和11月啟動。Kardia-1的設計目的是評估齊貝西蘭作為一種單一療法每季度和每兩年服用不同劑量，而卡迪亞-2正在評估每兩年服用一次的齊貝西蘭作為一種伴隨療法的安全性和有效性，這些患者的血壓沒有得到標準的護理降壓藥的充分控制。2023年9月，我們報告了卡迪亞-1的背線試驗陽性結果，Zilebesiran達到了主要終點，與接受評估的兩個最高單次劑量的安慰劑相比，在治療3個月時，收縮壓下降了15毫米汞以上。我們宣佈，我們於2023年7月完成了卡迪亞-2階段2研究的患者招募工作。預計2024年初將公佈TOPLINE結果。
2023年7月，我們宣佈與羅氏合作，共同開發和共同商業化Zilebesiran。作為這項合作的一部分，我們宣佈了臨牀開發計劃的更新，包括一項新的2期研究，Kardia-3，這是一項針對未得到控制的高血壓和高心血管風險患者的多藥聯合研究。卡迪亞-3臨牀研究預計將於2024年啟動。
Elebsiran(前ALN-HBV02(VIR-2218))-慢性乙肝和丁型肝炎病毒感染
Elebsiran(前身為ALN-HBV02(VIR-2218))是一種皮下給藥的研究性RNAi療法，針對乙肝病毒基因組，用於治療慢性乙肝感染，該療法正在由我們的合作者Vir推進。Elebsiran旨在抑制所有乙肝病毒蛋白的表達，包括乙肝表面抗原。世界上幾乎三分之一的人口以前或現在感染過乙肝病毒。在世界範圍內，超過2.5億人慢性感染乙肝病毒，估計每年有100萬人死於慢性乙肝併發症，如肝硬變和肝細胞癌。目前的治療方案包括終身抑制性抗病毒療法。非常需要安全和方便的新療法來恢復宿主的免疫反應，導致在有限療程後控制病毒，這是功能性治癒的定義。
Elebsiran的安全性和有效性目前正在進行的第二階段試驗中進行研究，2022年6月，VIR報告了初步結果，表明六劑方案比兩劑方案提供了更大和更持久的乙肝表面抗原減少，所有參與者在試驗期間實現了>1log10IU/mL的減少。此外，在2022年，VIR繼續進行Elebsiran與聚乙二醇化幹擾素-α的2期聯合試驗，以及與VIR-3434和幹擾素的三聯試驗，每種試驗評估聯合治療乙肝病毒的潛力。Elebsiran還在一項第二階段研究中進行探索，評估Elebsiran和VIR-3434作為單一療法和聯合治療慢性丁型肝炎病毒(HDV)患者。VIR計劃在2024年報告乙肝病毒第二階段研究的更多結果。Elebsiran還在與Vir的合作者一起進行額外的臨牀試驗。在第三階段研究開始之前，我們有權選擇加入ELEBSIRAN的利潤分享安排。
ALN-APP-阿爾茨海默病與腦澱粉樣血管病
ALN-APP是一種鞘內注射的RNAi治療藥物，靶向澱粉樣前體蛋白(APP)，正在與Regeneron合作開發，用於治療阿爾茨海默病(AD)和腦澱粉樣血管病(CAA)。增加APP產量或改變其切割的基因突變會導致早發性AD、早發性CAA或兩者兼而有之。ALN-APP的設計目的是減少中樞APP mRNA的合成，從而減少APP蛋白和所有下游APP衍生的細胞內和細胞外切割產物的合成，包括澱粉樣β蛋白(Aβ)。減少APP蛋白的產生有望減少AD和CAA中聚集成細胞外澱粉樣沉積的Aβ多肽的分泌，並減少神經元內APP裂解產物，後者觸發神經原纖維纏結的形成，並導致AD神經元功能障礙。ALN-APP是第一個利用我們的C16共軛技術的程序，該技術能夠增強對中樞神經系統細胞的遞送，進入臨牀開發。
2022年初，我們在早發性AD患者中啟動了ALN-APP的第一階段研究，2023年4月和2023年7月，我們報告了正在進行的第一階段研究的單次遞增劑量部分的積極中期結果。在第一階段研究的A部分中，正在進一步探索單劑ALN-APP。此外，該研究的多劑量部分，即B部分，正在招募來自A部分的患者，並已獲得監管部門的批准，可以在加拿大繼續進行，在加拿大，A部分的大部分
臨牀試驗患者入選。2024年2月，我們宣佈FDA已經批准在美國的地點啟動第一階段研究的B部分。FDA證實，第一階段研究中的多次劑量可以每六個月給予180毫克，涵蓋B部分中計劃探索的所有劑量方案。美國仍對更高或更頻繁的劑量方案保持部分臨牀暫停。我們預計將於2024年底報告AD第一階段研究的B部分多劑量初始數據，並計劃在2024年年底或左右啟動AD第二階段研究。
我們還預計在2024年初在CAA啟動ALN-APP的第二階段研究。
ALN-HSD-非酒精性脂肪性肝炎
ALN-HSD是一種針對HSD17B13的皮下給藥的研究性RNAi療法，由我們的合作者Regeneron開發，用於治療NASH。NASH是一種高度流行的慢性肝病，炎症和肝細胞損傷是由肝臟脂肪堆積引起的。NASH是一組稱為非酒精性脂肪性肝病的疾病的子集，這些疾病可能導致進行性纖維化、肝硬變和肝細胞癌。合併症包括肥胖、代謝綜合徵和2型糖尿病。美國約有1600萬人患有NASH，由於肥胖率上升，NASH的患病率不斷上升。NASH預計將在未來10年內成為發達國家肝臟移植的主要適應症。目前還沒有批准的治療NASH的藥物。
2022年9月，我們和Regeneron報告了在健康志願者和NASH患者中進行的ALN-HSD第一階段研究的陽性結果。2022年12月，我們進一步闡述了這些結果，證明瞭支持繼續臨牀開發的強大目標參與度和安全性。在2022年末，我們選擇了-由於ALN-HSD的進一步開發和商業化，以及從第二階段開始，Regeneron將領導ALN-HSD計劃的開發和商業化。
其他早期和臨牀前計劃
除了上述計劃外，我們還在推進其他早期流水線計劃，包括針對2型糖尿病的ALN-KHK和針對NASH的ALN-PNP。我們在2023年為我們的每個ALN-KHK和ALN-PNP項目提交了CTA。在2024年期間，我們計劃從我們的有機產品引擎提交三個新的研究新藥申請，或IND，或CTA。我們還打算在2024年期間繼續在肝外分娩方面取得進展，在我們與Regeneron的合作下推進我們的中樞神經系統項目，並繼續推進其他肝外分娩計劃。
我們的協作和許可戰略
我們的業務戰略是開發和商業化一系列針對變革性罕見、專科和特定流行疾病的RNAi治療產品。作為這一戰略的一部分，我們已經並預計將達成額外的合作和許可協議，作為一種獲得資源、能力和資金的手段，以推進我們的研究性RNAi治療計劃。我們的合作戰略是形成合作，為我們自己和我們的合作者創造重大價值，推動RNAi療法作為一種新的創新藥物。我們希望這些合作將以預付現金、許可費、股權投資、研發、銷售和營銷支持和/或資金、里程碑付款和/或基於RNAi療法銷售的特許權使用費或利潤分享的形式為我們提供財務支持。
以下是我們主要合作的簡要説明。
產品協作
再生者。2019年4月，我們與Regeneron達成了一項全球戰略合作，通過解決眼睛和CNS中表達的治療靶點以及肝臟中表達的選定數量的靶點，發現，開發和商業化RNAi療法，用於廣泛的疾病，我們稱之為Regeneron合作。Regeneron合作受於二零一九年五月生效的主協議（稱為Regeneron主協議）規管。
於二零一九年八月，我們與Regeneron訂立（i）一項合作協議，涵蓋繼續開發cemdisiran，我們的C5 siRNA目前已進入IgAN的第3階段，可作為單一療法;及（ii）一項許可協議，涵蓋評估抗C5抗體-siRNA組合治療C5補體介導的疾病，包括評估Regeneron的pozelimab與cemdisiran的組合。
根據Regeneron合作的條款，我們將專門與Regeneron合作，在最初的五年研究期內發現眼睛和CNS疾病的RNAi療法，並可延長五年或初始研究期。Regeneron合作還涵蓋了一系列旨在靶向肝臟中表達的基因的RNAi治療計劃，包括我們之前宣佈的與Regeneron合作，以確定慢性肝病NASH的RNAi療法。我們保留對我們所有尚未合作的肝臟導向臨牀和臨牀前管道項目的廣泛全球權利。
Regeneron將領導所有針對眼科疾病的項目的開發和商業化（有限的例外情況除外），使我們有權根據許可協議的條款獲得某些潛在的里程碑和特許權使用費，其形式已由雙方商定。我們和Regeneron將輪流領導CNS和肝臟項目，牽頭方保留全球開發和商業責任。
關於針對C5補體介導的疾病的項目，我們保留了對Cemdisiran單藥治療開發的控制權，Regeneron正在領導Cemdisiran組合產品的開發。根據C5共同合作協議，Regeneron於二零二二年十一月通知我們，其決定行使其選擇退出進一步開發及商業化cemdisiran單藥療法的權利。因此，Regeneron不再與我們分享任何單藥治療項目的成本和潛在未來利潤，我們全權負責所有開發和商業化成本，Regeneron將有資格獲得淨銷售額的分級兩位數特許權使用費。根據C5許可協議，對於將Cemdisiran用作組合產品的一部分，Regeneron全權負責所有開發和商業化成本，我們將獲得低兩位數的特許權使用費和高達3.25億美元的商業里程碑。C5許可協議不受Regeneron根據C5共同合作協議選擇退出的影響。
我們和Regeneron計劃在初始研究期內推進Regeneron合作下針對多達30個目標的項目。於二零二零年七月，Regeneron行使其與ALN-APP的共同開發╱共同商業化選擇權，ALN-APP是一種正在開發中的研究性RNAi治療藥物，用於治療遺傳性腦澱粉樣血管病及常染色體顯性阿爾茨海默病，我們正處於領先地位。我們還與Regeneron一起推進了多個其他項目。
有關Regeneron合作的更多信息，包括對我們業務的持續或預期財務和會計影響，請參見本年度報告第二部分第8項“財務報表和補充數據”中的合併財務報表附註4“合作淨收入”。
羅氏。於二零二三年七月，我們與羅氏訂立羅氏合作及許可協議，據此，我們建立全球戰略合作，以共同開發含有zilebesiran的醫藥產品。根據羅氏合作和許可協議，我們授予羅氏（i）在全球範圍內開發zilebesiran並在美國商業化zilebesiran的共同獨家權利，(ii)在美國以外地區銷售zilebesiran的獨家權利，及（iii）生產zilebesiran的非獨家權利，以在美國境外開發和商業化zilebesiran。根據羅氏合作及許可協議，羅氏向我們支付3.1億美元的預付款，而我們有資格根據特定開發、監管和銷售里程碑的實現情況獲得最高25億美元的或有付款。
我們領導zilebesiran治療高血壓的臨牀開發，包括截至羅氏合作和許可協議生效之日納入全球開發計劃的臨牀試驗，前提是羅氏負責主要為支持美國境外zilebesiran的監管批准而進行的任何開發活動。我們負責40%，羅氏負責60%在全球範圍內開展支持zilebesiran監管批准的開發活動所產生的開發成本，前提是羅氏全權負責主要為支持美國以外的監管批准而產生的所有成本，我們和羅氏將分擔主要為支持美國監管批准而產生的所有費用。儘管有上述規定，我們仍然全權負責截至羅氏合作和許可協議生效日期正在進行的zilebesiran臨牀試驗所產生的費用。
羅氏公司完全負責與Zilebesiran在美國境外商業化相關的費用，並將根據在美國以外的淨銷售額向我們支付分階段、低兩位數的特許權使用費。我們和羅氏將平分Zilebesiran在美國的利潤和虧損(包括商業化成本)。
有關羅氏協作和許可協議的更多信息，包括對我們業務的持續或預期的財務和會計影響，請參閲本年度報告10-K表格第二部分第8項“財務報表和補充數據”中的附註4“協作淨收入”。
諾華公司。2013年2月，我們和MDCO簽署了一項許可和合作協議，根據該協議，我們向MDCO授予了獨家的全球許可，允許其開發、製造和商業化針對PCSK9的RNAi療法，用於治療高膽固醇血癥和其他人類疾病。根據MDCO協議，我們有責任開發Inlisiran，直到MDCO協議中規定的第一階段完成，費用由我們承擔。2015年底，MDCO自費承擔了Inlisiran的所有開發和商業化的責任。2020年1月，MDCO被諾華公司收購，2020年12月，歐盟委員會批准Leqvio(Inclisiran)用於治療成人高膽汁症根據CHMP的積極意見，出現紅斑狼瘡或混合性血脂異常。2021年12月，Leqvio被FDA批准用於治療成人HeFH或臨牀ASCVD作為飲食的補充和他汀類藥物的最大耐受量. 2023年7月，FDA批准了Leqvio的擴大適應症，將治療患有高低密度脂蛋白和心臟病風險增加的成年人包括在內。
有關MDCO協議的更多信息，包括其對我們業務的持續財務和會計影響，請參見p請參閲本年度報告第二部分第8項“財務報表和補充數據”的Form 10-K中所列的附註4“合作淨收入”。
賽諾菲。2014年1月，我們與賽諾菲達成全球戰略合作，以發現、開發RNAi療法並將其商業化，以治療孤兒疾病，稱為2014賽諾菲合作。 2014年賽諾菲的合作取代了美國和賽諾菲在2012年10月達成的前一次合作，該合作旨在開發和商業化針對TTR的RNAi療法，用於治療日本和亞太地區的hATTR澱粉樣變性，包括PATSIRAN和Revusiran。
2018年1月，我們和賽諾菲達成了2014年賽諾菲合作的修正案。在簽署2018年賽諾菲合作修正案的同時，我們和賽諾菲還簽訂了獨家TTR許可和AT3許可條款。因此，我們擁有獨家權利追求所有TTR產品的全球進一步開發和商業化，包括ONPATTRO、AMVUTTRA和任何備份產品，賽諾菲擁有獨家權利追求Fitusiran和任何備份產品的全球進一步開發和商業化。根據2018年修正案和獨家TTR許可證，賽諾菲有資格獲得：(I)基於ONPATTRO在美國、加拿大和西歐以外地區的年淨銷售額，隨着時間的推移，最高可達25%的特許權使用費，前提是自獨家TTR許可證生效之日起，ONPATTRO在日本的年淨銷售額特許權使用費被設定為25%，以及(Ii)基於AMVUTTRA全球年淨銷售額的15%至30%的分級特許權使用費(與賽諾菲在Fitusiran上欠我們的特許權使用費一致)。下文所述於2019年4月簽訂的《合作修正案》未對上文第(I)至(Ii)款所述條款作出任何更改，這些條款仍然完全有效。
2019年4月，我們和賽諾菲同意進一步修訂2014年賽諾菲合作協議，以結束研究和選項階段，並根據A&R AT3許可條款修改和重述AT3許可條款，修改某些業務條款。Fitusiran的材料合作條款沒有變化。根據A&R AT3許可條款，我們有資格獲得基於Fitusiran全球年淨銷售額的15%至30%的分級特許權使用費，以及基於賽諾菲控制的任何備份產品的全球年淨銷售額最高15%的分級特許權使用費，在每種情況下，均由賽諾菲、其附屬公司及其分被許可人控制。關於進入2019年修正案和A&R AT3許可條款，我們同意自費推進一種未披露的罕見遺傳病的選定研究資產，直到啟用IND的研究結束。在完成這些研究後，我們將自費將這些資產轉移到賽諾菲。此後，賽諾菲將為此類資產未來所有潛在的開發和商業化成本提供資金。如果這項資產獲得批准，我們將有資格在全球淨銷售額上獲得兩位數的分級版税。
VIR.於2017年10月，吾等與VIR訂立合作及許可協議，或VIR協議，據此，吾等向VIR授予獨家許可，以開發、製造及商業化Elebsiran(前身為ALN-HBV02)，用於VIR協議所載某些被排除的領域以外的所有用途及目的。此外，我們還向VIR授予了最多四個額外的RNAi療法項目的獨家選擇權，用於治療傳染病。
戰略融資協作
黑石。2020年4月，我們與Blackstone的某些附屬公司達成戰略融資合作，以加快我們的RNAi療法的發展。在合作方面，Blackstone同意向我們提供高達20億美元的融資，包括承諾支付的10億美元，用於購買與Leqvio銷售相關的50%的特許權使用費和75%的商業里程碑，高達7.5億美元的第一留置權優先擔保定期貸款，以及高達1.5億美元的資金，用於根據2020年8月敲定的融資協議開發vutrisiran和zilebesiran(前身為ALN-AGT)。2021年11月，Blackstone選擇加入Zilebesiran的第二階段臨牀試驗資金，承諾在達到某些患者登記門檻後，提供高達2600萬美元的資金。作為戰略融資合作的一部分，Blackstone還購買了我們總計1億美元的普通股。請閲讀我們合併財務報表的附註5和附註10，這些附註包含在本年度報告的Form 10-K的第II部分第8項“財務報表和補充數據”中，以瞭解我們與Blackstone交易的更多細節，包括其對我們業務的持續財務和會計影響。
其他協作和許可協議
我們打算繼續評估和探索通過合作和許可安排的機會，並可能進入新的合作，以推動某些產品或疾病領域。我們還簽訂了許可協議，以獲得RNAi領域的知識產權。此外，由於RNAi療法的交付歷來是我們研究活動的重要目標，我們已與其他公司和學術機構達成各種合作和許可安排，以獲得交付技術，包括各種LNP交付技術，我們未來可能會簽訂此類協議，以獲得產品或技術。
以下是我們簽訂的某些其他協作和許可協議的簡要説明。
Dicerna製藥公司 2020年4月，我們和Dicerna簽訂了一項專利交叉許可協議，根據該協議，雙方同意交叉許可各自與我們的Lumasiran計劃和Dicerna的nedosiran計劃相關的知識產權，每個知識產權都用於治療PH。此外，2020年4月，WE和Dicerna(被諾和諾德收購)
2021年12月)成立了治療阿爾法-1肝病的研究RNAi療法的開發和商業化合作。根據開發和商業化協議，我們的ALN-AAT02和Dicerna的Belcesiran(以前的DCR-A1AT)都處於1/2階段的開發中，正在探索用於治療阿爾法-1肝病。2023年12月，我們收到Dicerna的通知，他們根據2024年5月生效的開發和合作協議，無故行使了終止權利。
PeptiDream公司2021年7月，我們與PeptiDream簽訂了一項許可和合作協議，以發現和開發多肽-siRNA結合物，以創造多種機會將RNAi療法輸送到肝臟以外的組織。通過這種合作，兩家公司正在合作選擇和優化多肽，通過與目標細胞上表達的受體的特定相互作用，將小的siRNA分子定向輸送到廣泛的細胞類型和組織中。根據合作條款，我們將為PeptiDream的肽發現平臺選擇一套受體。PeptiDream將為每個受體選擇、優化和合成多肽。然後我們將產生多肽-siRNA偶聯物並執行體外培養和體內支持最終多肽選擇的研究。
諾華製藥。2022年1月， 我們宣佈，我們和諾華公司達成了一項合作和許可協議，稱為諾華許可協議，根據該協議，我們向諾華公司授予了開發、製造和商業化針對終末期肝病的siRNA的全球獨家許可，可能導致開發一種旨在促進功能性肝細胞再生的治療方法，併為肝功能衰竭患者提供移植的替代方案。根據合作條款，我們將使用諾華公司開發的靶向特異性分析方法開發和測試潛在的siRNA。一旦確定主要候選者，諾華公司將進行進一步的開發和臨牀研究。根據諾華許可協議，我們收到一筆預付費用，還可能在實現某些開發、法規和商業里程碑時獲得里程碑付款，以及許可產品淨銷售額的分級版税，範圍從高個位數到十幾歲以下的兩位數百分比。
愛奧尼斯製藥公司2015年1月，我們與Ionis PharmPharmticals，Inc.或Ionis簽訂了第二次修訂和重述的戰略合作和許可協議，我們於2015年7月進一步修訂了該協議，或2015年Ionis協議。2015年的Ionis協議規定了關於八種疾病目標的某些新的獨家目標知識產權交叉許可，為每家公司提供了四個項目的獨家RNA治療許可權，並將雙方最初於2004年簽訂並於2009年修訂和重述的現有非獨家技術交叉許可延長至2019年4月。根據2015年的Ionis協議，Ionis向我們授予了針對四個目標的寡核苷酸療法的化學、基序、機制和目標特定知識產權的獨家、低個位數版税許可。作為交換，我們向Ionis授予了針對四個目標的寡核苷酸療法的獨家、低個位數的版税許可，包括我們的化學、基序、機制和目標特定的知識產權。根據最初的協議，Ionis向我們授權了其與反義基序和機制以及雙鏈RNAi產品的寡核苷酸化學相關的專利權，以換取之前披露的技術訪問費、參與我們合作計劃的費用以及我們未來的里程碑和我們支付的包含Ionis知識產權的計劃的使用費。我們有權在我們的開發計劃或合作中使用IONIS的知識產權，並且IONIS同意不向任何其他組織授予這些專利下的許可證，用於發現、開發和商業化旨在通過RNAi機制工作的雙鏈RNA產品，除非在IONIS發揮積極作用的合作環境中。反過來，作為交換，Ionis為納入我們某些知識產權的RNAi計劃支付期權費用、未來的里程碑和特許權使用費，我們向Ionis非獨家許可我們與反義基序和機制以及寡核苷酸化學相關的專利權，以研究、開發和商業化單鏈反義療法、單鏈RNAi療法和研究雙鏈RNAi化合物。Ionis還獲得了在非排他性基礎上開發和商業化針對有限數量的治療靶點的雙鏈RNAi藥物的許可證。
知識產權、專有權和排他性
我們投入了大量的努力和資源，通過對我們自己的發明進行許可和提交專利申請，以及保護我們的商業祕密和技術訣竅，以建立我們認為與RNAi治療產品和交付技術相關的強大知識產權地位。在這方面，我們積累了一系列專利、專利申請和其他知識產權，包括：
•SiRNAs的結構和用途的基本方面，包括它們作為治療的用途，以及與RNAi相關的機制；
•對siRNA進行化學修飾，以提高其治療和其他用途的適合性；
•針對特定靶點的siRNAs的組成及其使用方法，包括作為治療和診斷；
•遞送技術，例如在siRNA結合物領域，包括碳水化合物、親脂性和其他結合物以及陽離子脂質體和其他遞送載體；
•我們開發候選產品和上市產品的所有方面，並對與我們上市產品相關的商標提供額外級別的保護。
除了我們上市產品的專利和商標外，我們還尋求獲得我們上市產品的所有可用的監管排他性，包括相關司法管轄區的數據和孤兒排他性。
關鍵專利和法規排他性
我們通常通過針對物質的組成及其用途的專利和專利申請來保護我們的候選產品。以下是我們擁有或控制的精選授權專利的摘要，涵蓋我們在美國和歐洲銷售的產品。
操作員：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日** | 所有者/許可方 |
| 8168775 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 8/10/2032 | 阿爾尼拉姆 |
| 8334373 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 5/27/2025 | 阿爾尼拉姆 |
| 8741866 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 10/20/2029 | 阿爾尼拉姆 |
| 9234196 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 10/20/2029 | 阿爾尼拉姆 |
| 8802644 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 10/21/2030 | 山楊梅 |
| 8158601 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 11/10/2030 | 山楊梅 |
| 2937418 | 歐洲 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 8/28/2033 | 阿爾尼拉姆 |
| 2344639 | 歐洲 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 10/20/2029 | 阿爾尼拉姆 |
| 2440183 | 歐洲 | 物質的組成 | 10/21/2030 | 山楊梅 |
_________________________________________
*此處顯示的是美國和歐洲的精選授權專利。可能還會提供在美國、歐洲和其他國家/地區的其他已授予和正在申請的專利。
** 此處列出的到期日包括任何已授予或預期的專利期限延長和補充保護證書，但不包括任何可用的兒科延長.
此外，在我們於2018年8月10日獲得FDA批准的同時，FDA授予ONPATTRO孤兒藥物獨家經營權，或稱ODE，有效期至2025年8月10日。關於我們於2018年8月26日獲得的EMA批准，EMA授予ONPATTRO營銷獨家經營權和ODE，直至2028年8月26日。
AMVUTRA
| | | | | | | | | | | | | | |
| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日** | 所有者/許可方 |
| 8106022 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 12/12/2029 | 阿爾尼拉姆 |
| 8828956 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 12/4/2028 | 阿爾尼拉姆 |
| 9370581 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 12/4/2028 | 阿爾尼拉姆 |
| 9399775 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 11/16/2032 | 阿爾尼拉姆 |
| 10131907 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 8/24/2028 | 阿爾尼拉姆 |
| 10208307 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 7/28/2036 | 阿爾尼拉姆 |
| 10570391 | 美國 | 物質的組成 | 11/16/2032 | 阿爾尼拉姆 |
| 10612024 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 8/14/2035 | 阿爾尼拉姆 |
| 10683501 | 美國 | 使用方法 | 7/28/2036 | 阿爾尼拉姆 |
| 10806791 | 美國 | 物質的組成 | 12/4/2028 | 阿爾尼拉姆 |
| 11286486 | 美國 | 使用方法 | 7/28/2036 | 阿爾尼拉姆 |
| 11401517 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 8/14/2035 | 阿爾尼拉姆 |
| 3301177 | 歐洲 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 11/16/2032 | 阿爾尼拉姆 |
| 3329002 | 歐洲 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 7/28/2036 | 阿爾尼拉姆 |
_________________________________________
*此處顯示的是美國和歐洲的精選授權專利。可能還會提供在美國、歐洲和其他國家/地區的其他已授予和正在申請的專利。
**此處列出的到期日期不包括任何可能的專利期延長、補充保護證書或兒科延長。
此外，在我們於2022年6月13日獲得FDA批准的同時，FDA授予AMVUTRA新的化學實體或NCE獨家經營權，直至2027年6月13日。關於我們於2022年9月15日獲得的EMA批准，EMA授予AMVUTTRA營銷獨家經營權和ODE，直至2032年9月15日。
吉瓦拉里
| | | | | | | | | | | | | | |
| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日** | 所有者/許可方 |
| 8106022 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 12/12/2029 | 阿爾尼拉姆 |
| 8828956 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 12/4/2028 | 阿爾尼拉姆 |
| 9133461 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 5/14/2033 | Alnylam/Icahn西奈山醫學院 |
| 9150605 | 美國 | 物質的組成 | 8/28/2025 | 愛奧尼斯製藥公司 |
| 9631193 | 美國 | 使用方法 | 3/15/2033 | Alnylam/Icahn西奈山醫學院 |
| 9708615 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 3/8/2024 | 阿爾尼拉姆 |
| 10119143 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 10/3/2034 | Alnylam/Icahn西奈山醫學院 |
| 10125364 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 3/15/2033 | Alnylam/Icahn西奈山醫學院 |
| 10131907 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 8/24/2028 | 阿爾尼拉姆 |
| 10273477 | 美國 | 物質的組成 | 3/8/2024 | 阿爾尼拉姆 |
| 2836595 | 歐洲 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 4/10/2033 | Alnylam/Icahn西奈山醫學院 |
| 2336317 | 歐洲 | 物質的組成 | 6/14/2024 | 阿爾尼拉姆 |
_________________________________________
*此處顯示的是美國和歐洲的精選授權專利。可能還會提供在美國、歐洲和其他國家/地區的其他已授予和正在申請的專利。
** 此處列出的到期日期不包括任何可能的專利期延長、補充保護證書或兒科延長。
此外，在我們於2019年11月20日獲得FDA批准的同時，FDA授予GIVLAARI NCE至2024年11月20日和ODE至2026年11月20日的獨家經營權。關於我們於2020年3月2日獲得的EMA批准，EMA授予GIVLAARI營銷獨家經營權和ODE至2030年3月2日。
OXLUMO
| | | | | | | | | | | | | | |
| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日** | 所有者/許可方 |
| 8106022 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 12/12/2029 | 阿爾尼拉姆 |
| 8828956 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 12/4/2028 | 阿爾尼拉姆 |
| 9828606 | 美國 | 物質的組成 | 12/26/2034 | 迪塞納製藥公司 |
| 10131907 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 8/24/2028 | 阿爾尼拉姆 |
| 10435692 | 美國 | 使用方法 | 12/26/2034 | 迪塞納製藥公司 |
| 10465195 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 12/26/2034 | 迪塞納製藥公司 |
| 10478500 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 10/9/2035 | 阿爾尼拉姆 |
| 10487330 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 12/26/2034 | 迪塞納製藥公司 |
| 10612024 | 美國 | 物質的組成 | 8/14/2035 | 阿爾尼拉姆 |
| 10612027 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法 | 8/14/2035 | 阿爾尼拉姆 |
| 3087184 | 歐洲 | 物質的組成 | 12/26/2034 | 迪塞納製藥公司 |
_________________________________________
*此處顯示的是美國和歐洲的精選授權專利。可能還會提供在美國、歐洲和其他國家/地區的其他已授予和正在申請的專利。
** 此處列出的到期日期不包括任何可能的專利期延長、補充保護證書或兒科延長。
此外，在我們於2020年11月23日獲得FDA批准的同時，FDA授予OXLUMO NCE至2025年11月23日的獨家經營權，以及ODE至2027年11月23日的獨家經營權。關於我們於2020年11月19日獲得的EMA批准，EMA授予了OXLUMO營銷獨家經營權和ODE，直至2030年11月19日。
商標
我們申請商標是為了保護我們的企業品牌和產品。通常，我們會在美國、歐洲和世界其他地方適當地提交商標申請。除了在美國和其他主要國家和地區的多個未決商標申請外，我們還在美國註冊了商標，包括但不限於Alnylam® 和Alnylam標誌，以及ONPATTRO®和ONPATTRO標誌AMVUTTRA®和AMVUTTRA標誌，GIVLAARI®和GIVLAARI標誌和OXLUMO®和OXLUMO標誌。
競爭
醫藥市場競爭激烈，數百家公司競相發現、開發和營銷新藥。我們面臨着一系列現有和潛在的競爭對手，從擁有大量資源的超大型全球製藥公司，到資源和專業知識與我們相當的生物技術公司，再到資源和專業知識比我們目前擁有的更少的較小的生物技術公司。我們相信，對於我們的大多數或所有藥物開發計劃，將有一個或多個競爭對手的計劃在其他公司營銷和/或開發中。在某些情況下，擁有競爭項目的公司將有機會獲得更多的資源和專業知識，並且可能在這些項目上比我們更先進。
為我們的業務總體競爭
我們面臨的競爭可以分為三大類：
•其他致力於開發RNAi和microRNA治療產品的公司；
•開發被稱為反義技術的公司，這種技術與RNAi一樣，試圖通過靶向從特定基因複製的mRNAs來沉默它們的活動；
•用於治療與我們正在營銷產品或開發治療方法相同的疾病的市場產品和開發計劃。
我們知道還有其他幾家公司正在努力開發RNAi治療產品。其中一些公司和我們一樣，正在尋求開發化學合成的siRNAs作為藥物。其他人正在遵循基因療法的方法，
目標是用合成的、外源引入的基因治療患者，這些基因旨在細胞內產生類似siRNA的分子。
從事化學合成siRNAs研究的公司包括箭頭製藥公司及其合作者武田製藥有限公司、揚森製藥公司、葛蘭素史克和安進、夸克製藥公司、F·霍夫曼-拉羅氏有限公司、Silence Treateutics公司及其合作者阿斯利康、江蘇漢索製藥集團有限公司和Mallinckrodt公司、Arbutus Biophma Corp.和Sylentis、Sylentis、S.A.U和Sylentis以及諾和諾德公司及其合作者Boehringer Ingheim和Eli Lilly and Company。
競爭格局繼續擴大，我們預計更多的公司將啟動專注於使用上述方法開發RNAi治療產品的計劃，以及可能導致更快開發RNAi治療或更有效的RNAi藥物開發或交付技術的新方法。
我們上市產品和晚期研究RNAi療法的競爭藥物
家族性澱粉樣變性。除ONPATTRO和AMVUTTRA外，目前批准的治療hATTR澱粉樣變性的藥物包括愛奧尼斯公司銷售的TEGSEDI(Inotersen)，輝瑞公司銷售的Vyndaqel/VYNDAMAX(他法米迪斯)，以及Ionis和阿斯利康公司最近批准的Wainua(Eplontersen)。我們相信，如果我們的HELIOS-B期臨牀試驗呈陽性，且Vutrisiran獲得監管部門批准，Vutrisiran將被批准用於治療伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性，這些已獲批准的藥物將與ONPATTRO和AMVUTTRA競爭，用於治療成人hATTR澱粉樣變性伴多神經病，以及用於治療伴心肌病的ATTR澱粉樣變性伴心肌病。此外，還有一些其他候選產品正在開發中，用於治療患有心肌病的ATTR澱粉樣變性，包括由BridgeBio製藥公司或BridgeBio公司開發、FDA已接受非專利協議申請的Acoramidis；由Intellia治療公司和Regeneron公司開發、處於第三階段臨牀開發的NTLA-2001；由諾和諾德公司開發、處於第二階段臨牀開發的NNC-6019；以及由神經免疫公司和阿斯利康開發、處於第一階段臨牀開發的NI006。
急性肝性門靜脈症。GIVLAARI在美國和歐盟被批准用於治療AHP。目前還沒有其他被批准的預防治療AHP的方法。然而，Recordati S.p.A有兩種產品，PANHEMATIN和NORMOSANG，分別在美國和歐盟獲得批准，用於治療急性卟啉病發作，一些醫生可能會在標籤外開出這些療法來預防AHP。
原發性高草酸尿症。除了OXLUMO在美國和歐盟被批准用於治療原發性高草酸尿症(PH)1型外，目前使用的其他治療方法包括高水合作用、口服檸檬酸鹽和雙肝/腎移植。移植是一種昂貴的侵入性手術，具有很大的發病率和死亡率風險。除了OXLUMO和這些額外的治療方法，諾和諾德的產品RIVFLOZA於2023年9月被批准用於治療PH1，預計將於2024年推出。此外，包括BridgeBio、Chinook治療公司和BioMarin製藥公司在內的幾家公司都有治療PH的臨牀開發中的研究藥物。我們相信，這些獲得批准的產品和候選產品如果獲得批准，將與OXLUMO競爭。
高膽固醇血癥。除了在美國和歐盟被批准用於治療高膽固醇血癥的Leqvio外，還有幾家公司已經批准了用於治療高膽固醇血癥的產品，包括安進(Repatha)、賽諾菲公司(Sa PRALUENT)、阿瑪林公司(Vascepa)、Esperion治療公司(NEXLETOL)和Regeneron(EVKEEZA)。還有幾家公司擁有處於不同臨牀開發階段的治療高膽固醇血癥的研究藥物，包括Lib治療公司、默克公司、江蘇恆瑞製藥有限公司、Ionis公司、箭頭公司和Verve治療公司。
血友病。有幾種已獲批准的用於治療血友病的產品，包括：第八因子替代產品、第九因子替代產品、半衰期延長的因子替代產品和模擬第八因子的雙特異性抗體。對於使用抑制劑的個體治療，有批准的VIIa因子替代產品和激活的凝血酶原複合體濃縮物，以及模擬第八因子的雙特異性抗體。此外，目前正在開發新的創新分子，用於治療血友病A和B，包括使用和不使用抑制劑。一些公司還在積極開發基因治療產品，這種產品使用類似病毒的顆粒將特定基因的功能片段輸送到血友病患者的肝細胞中。我們認為，如果Fitusiran獲得治療血友病的監管批准，這些批准的產品以及如果獲得批准的候選產品可能會與Fitusiran競爭。
其他競爭
最後，對於我們的候選產品在早期臨牀開發、臨牀前開發和發現計劃中針對的疾病，包括阿爾法-1肝病、乙肝、高血壓、阿爾茨海默病、CAA、NASH和2型糖尿病，目前有藥物在市場上或處於臨牀開發的不同階段。儘管這些產品和候選產品已經上市，但我們認為仍有足夠的醫療需求未得到滿足，足以保證我們的研究性RNAi治療計劃的進步。
監管事項
美國監管方面的考慮
藥品及其輸送系統的研究、測試、製造和營銷在美國和世界其他地區受到廣泛監管。在美國，藥品受到FDA的嚴格監管。聯邦食品、藥物和化粧品法案，或FDCA，以及其他聯邦和州的法規和法規，除其他外，管理藥品的研究、開發、測試、批准、製造、儲存、記錄保存、報告、標籤、營銷和分銷。不遵守適用的監管要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，以及無法獲得或維持測試或銷售藥品所需的批准。除其他外，這些制裁可能包括警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、臨牀封存、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。
新藥產品在美國上市前通常需要的步驟包括：非臨牀實驗室試驗、動物試驗和配方研究，向FDA提交IND，該IND必須在美國臨牀試驗開始之前生效，在每個臨牀地點開始每個試驗之前，由機構審查委員會或IRB批准，完成充分和受控的臨牀試驗，以確定藥物產品對於FDA尋求批准的適應症和其他使用條件是安全和有效的，向FDA提交NDA(或批准產品的補充NDA)，接受保密協議供FDA審查，以及FDA審查和批准保密協議。滿足FDA的上市前審批要求通常需要幾年時間，但根據產品的複雜性和疾病的性質，可能會有很大差異。政府監管可能會在相當長的一段時間內推遲、限制或阻止候選產品的銷售，並對公司的活動施加代價高昂的程序。早期臨牀試驗的成功並不一定能確保後期臨牀試驗的成功。從臨牀活動中獲得的數據，包括但不限於從我們針對候選產品的臨牀試驗中獲得的數據，並不總是決定性的，可能會受到其他解釋的影響，可能會推遲、限制甚至阻止監管部門的批准。即使產品獲得了監管部門的批准，但後來發現產品存在以前未知的問題，包括來自商業用途、臨牀或非臨牀數據或製造問題的新安全風險，可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。
非臨牀試驗和臨牀試驗
非臨牀試驗包括產品化學和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和有效性的動物試驗。進行非臨牀試驗和用於試驗的化合物配方必須符合適用的聯邦法規和要求，在某些情況下，包括FDA的良好實驗室實踐要求和動物福利法。非臨牀試驗的結果作為IND的一部分提交給FDA，連同化學、製造和控制或CMC、信息、分析和穩定性數據、建議的臨牀試驗方案和其他信息。在IND生效之前，可能不會開始人體臨牀試驗。
IND在FDA收到後30天生效，除非FDA通知贊助商擬議的調查(S)受到臨牀擱置。如果FDA強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置，FDA的擔憂必須在臨牀試驗開始之前得到解決，否則FDA可以強制執行臨牀開發計劃或臨牀試驗的其他更改(S)。IND審查過程可能會導致重大延誤和費用。我們、IRB或FDA可以在任何時候暫停、終止、重大修改、限制或強制臨牀暫停正在進行的臨牀試驗。如果FDA強制實施臨牀暫停，則在沒有FDA授權的情況下，臨牀試驗不能開始或重新開始，然後臨牀試驗只能根據FDA授權的條款開始或重新開始。
臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，給健康的志願者或患者服用一種研究用新藥。臨牀研究是在詳細説明試驗目標和要評估的安全性和有效性標準的方案下進行的。在美國，每一項涉及人體試驗的方案都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀試驗必須符合聯邦法規和要求，通常被稱為良好臨牀實踐，或GCP，以確保數據完整性，並保護試驗參與者的權利、安全和福祉。除其他事項外，GCP要求所有研究對象在參與任何臨牀研究之前提供他們的知情同意，並且參與臨牀試驗的每個機構的適當組成的IRB在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並在整個試驗期間進行持續審查。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。
支持NDA的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並。
•在第一階段，即最初將該藥物引入健康的人體受試者或患者時，該藥物的測試主要是評估與增加劑量相關的安全性、耐受性、藥代動力學、藥理作用和新陳代謝。
•第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以評估最佳劑量和劑量方案，確定可能的不良反應和安全風險，併為正在研究的適應症的藥物療效提供初步支持。
•第三階段臨牀試驗進一步評估該藥物在擴大的患者羣體中的臨牀療效、副作用和安全性，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以建立該藥物的總體效益-風險關係，併為該藥物的標籤提供足夠的信息。
任何候選藥物的第一階段、第二階段或第三階段測試可能在任何指定的時間段內無法成功完成(如果有的話)。FDA密切監控在美國進行的三個臨牀試驗階段的每一個階段的進展。FDA可以根據當時積累的數據和FDA對參與研究的受試者的風險/益處比率的評估，酌情重新評估、更改、暫停或終止測試。IRB或臨牀試驗贊助商還可以出於各種原因隨時修改、暫停或終止臨牀試驗或部分臨牀試驗，包括髮現受試者或患者面臨不可接受的健康風險。FDA還可以要求或要求進行額外的臨牀試驗、非臨牀評估或生產過程中的更改，作為產品批准的條件。最後，贊助商被要求在由美國國立衞生研究院(NIH)管理的政府網站ClinicalTrials.gov上公開傳播某些正在進行和已完成的臨牀試驗的信息。
新藥申請
我們相信，我們開發的任何候選RNAi產品，無論是用於治療ATTR澱粉樣變性、AHP、PH1、高膽固醇血癥，還是我們的臨牀開發或非臨牀發現計劃中針對的各種適應症，都將作為一種不被視為生物的新藥受到FDA的監管，因此將需要NDA而不是生物製品許可協議或BLA。在新藥開始在美國進行商業分銷之前，FDA必須批准NDA。NDA必須包括如上所述的廣泛的非臨牀、臨牀和其他測試的結果，以及與產品藥理、CMC信息、擬議標籤和其他信息相關的數據彙編。此外，新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑的保密協議通常必須包含評估所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，儘管在某些情況下可能可以延期或全部或部分豁免。
準備和提交保密協議的成本是巨大的。根據修訂後的PDUFA，每份保密協議必須附有申請費。在2024財年，每個需要臨牀數據的NDA的申請費約為400萬美元。PDUFA還對每個批准的處方藥產品徵收年度計劃費，2024財年的年費約為417,000美元。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，費用減免和例外情況可供選擇。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，國家藥品監督管理局不評估申請費用，除非國家藥品監督管理局也包括非孤兒適應症。FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。在此期間，FDA在決定是否接受NDA申請之前，可能會要求提供更多信息。如果FDA確定NDA不夠完整，不允許進行實質性審查，它將發出拒絕提交決定的聲明，FDA將不會對NDA進行實質性審查。如果提交的申請被接受，FDA開始對NDA進行深入審查。FDA已經同意了關於完成其對NDA審查的時間的具體績效目標，儘管這些目標沒有約束力，FDA並不總是達到這些目標。FDA要求提供更多信息或澄清呈件中提供的信息，這往往大大延長了審查過程。對於新藥產品或存在安全性或有效性難題的藥物產品，FDA可將申請提交諮詢委員會，該委員會通常以包括獨立臨牀醫生和其他專家的小組的形式，進行審查、評估並就申請是否應被批准提出建議。FDA可以放棄諮詢委員會的審查，不受諮詢委員會的建議的約束，但它經常遵循這樣的建議。FDA通常在批准前進行檢查，以確保生產設施、方法和控制足以保持藥物的身份、強度、質量和純度，並符合當前良好生產實踐或cGMP要求的法規。此外，FDA經常會對參與進行關鍵研究的選定臨牀試驗地點進行生物研究監測檢查，以確保數據完整性和符合適用的GCP要求，還可以對贊助商進行GCP檢查。
如果FDA對NDA的評估和各種檢查是有利的，FDA可能會發布批准信，授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。批准的適應症可能比申請人提出的更窄，也可能比臨牀試驗中研究的人羣更窄。作為NDA批准的一項條件，FDA可能要求進行批准後評估(有時稱為第四階段試驗)或其他監測，以監控藥物的安全性或有效性，並可能施加其他條件，包括標籤限制，如盒裝警告，和/或通過風險評估和緩解策略(REMS)的分銷和使用限制，所有這些都可能對產品的潛在市場和盈利能力產生實質性影響。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管要求，或者在最初的營銷後發現安全或其他問題，產品批准可能會進一步受到限制或撤回。
審批後規例
一旦保密協議獲得批准，產品將受到某些批准後要求的約束，包括製造設施註冊和產品清單、不良事件報告、提交其他定期報告、現場要求
警報、記錄保存、產品抽樣和分發。此外，FDA嚴格監管可能對處方藥產品和生物製品進行促銷的聲明。特別是，FDA通常禁止製藥公司推廣其藥品或生物製品用於未經FDA批准的用途，這反映在產品的批准標籤上，並要求提供重要的安全信息，以平衡提供的藥物有效性信息。此外，FDA要求任何安全或有效性聲明都要得到證實，包括一種產品在安全性或有效性方面優於另一種產品的聲明。在某種程度上，市場對我們產品的接受程度取決於它們相對於現有療法的優勢，對我們宣傳或以其他方式宣傳優勢主張的能力的任何限制，或要求進行額外昂貴的臨牀試驗以提供此類主張的證據，都可能對我們產品的銷售或我們的成本產生負面影響。我們還必須通知FDA批准的產品的任何變化，超出批准的應用程序的變化。對產品、其標籤或其製造的某些更改需要事先獲得FDA的批准，並可能需要進行進一步的臨牀調查來支持這些更改。這樣的批准可能既昂貴又耗時，如果沒有批准，FDA將不允許該產品作為修改後的產品進行商業分銷。
如果FDA對NDA提交的評估、GCP檢查或產品的製造設施檢查不是有利的或由於限制(例如，包括與新冠肺炎相關的限制)而無法完成，FDA可以推遲對申請採取行動或拒絕批准NDA並出具完整的回覆函。完整的回覆信描述了FDA在申請中發現的缺陷，並可能建議申請人可以採取的行動來解決這些缺陷。除其他事項外，此類行動可能包括進行額外的安全性或有效性研究。然而，即使完成了這項額外的測試或提交了額外要求的信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合批准的監管標準。除了有限的例外，FDA可以拒絕批准NDA，無論它之前可能已經提供了建議或可能已經向贊助商做出了承諾。
我們的一些候選產品可能需要使用被認為是醫療設備的專門藥物輸送系統進行管理。我們可能依靠已經批准或批准的藥物輸送系統將類似我們的藥物輸送到類似的生理部位，或者在某些情況下，我們可能需要修改合法可用的裝置的設計或標籤，以輸送我們的候選產品。FDA可能會將我們的候選產品與專門的藥物輸送系統作為組合產品使用，這可能允許通過單一申請(如NDA)批准該組合。在某些情況下，FDA可能需要對修改後的設備進行單獨的、額外的批准或許可。如果FDA確實要求對修改後的設備進行單獨的、額外的批准或許可，FDA可以要求上市前批准申請或PMA、510(K)許可或從頭開始分類，取決於改裝設備的風險分類和合法銷售的謂詞設備的可用性。第三類醫療器械需要批准PMA，這些器械是風險較高的器械，包括維持生命和維持生命的器械以及某些植入性器械，這些器械的信息不足，無法通過一般控制和特別控制對器械的安全性和有效性提供合理保證。PMAS必須包含足夠有效的科學證據，以確保該裝置對於其預期用途是安全和有效的。大多數第II類醫療器械都需要根據《食品和藥物管制法》第510(K)條獲得許可，這些屬於中等風險的器械需要特別控制，以提供合理的安全和有效性保證。向FDA提交的510(K)文件表明，該設備基本上等同於不受PMA要求限制的合法上市的謂詞設備。實質等值是指裝置具有與謂詞裝置相同的預期用途，並且(A)與謂詞裝置具有相同的技術特徵，或者(B)不同的技術特徵不會引起新的安全和有效性問題，並且數據表明該裝置與謂詞裝置一樣安全有效。如果不存在這種合法銷售的謂詞裝置，但申請人認為該裝置存在低或中等風險，申請人可以提交申請從頭開始分類，這是向FDA提出的請求，要求FDA根據為設備的安全性和有效性提供合理保證所需的某些一般控制和特殊控制(如果適用)將設備歸類為I類或II類。此外，如果FDA要求與我們的產品一起使用的遞送設備需要單獨的、額外的批准或許可，並且遞送設備屬於另一家公司，我們將需要該公司的合作來實施對該設備的必要更改，並獲得如上所述的任何額外批准或許可。必要時，獲得此類額外的批准或許可，以及其他公司的合作，可能會大大推遲並增加獲得營銷批准的成本，這反過來可能會降低候選產品的商業可行性。就我們依賴以前未經批准的藥物輸送系統而言，我們可能會受到FDA在上述要求之外的額外測試和批准要求的約束。對於任何被監管為組合產品的產品，除了上述NDA批准的產品的批准後要求外，我們還將遵守醫療器械成分的批准後要求，例如報告某些與設備相關的AE或設備故障和設備質量體系要求。同樣，如果我們在單獨的醫療器械許可或批准下銷售交付系統，我們將受到醫療器械上市後要求的約束，包括製造設施註冊和設備清單要求、AE和故障報告、更正或移除報告、質量體系要求和記錄保存。
縮寫申請書和505(B)(2)申請書
一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品將成為上市藥物，潛在競爭對手可以依賴這些藥物來支持簡化NDA或ANDA或505(B)(2)申請的批准。ANDA通常為具有相同強度、劑型和劑量的相同有效成分的藥品提供簡短的批准途徑
與上市產品相同的給藥途徑，已通過適當的測試(除非放棄)證明與上市產品具有生物等效性，並具有與上市產品相同的標籤(某些例外情況除外)。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市產品的仿製藥，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開出的處方進行替代。第505(B)(2)項申請是一種保密協議，其部分依賴於申請人並不擁有且無權參考的數據。這類申請通常是為了改變以前批准的藥物產品。
ANDA和505(B)(2)申請的批准可能會因所列藥物的專利和非專利排他性而被推遲。聯邦法律規定，如果FDA確定，除生物利用度研究外，新的臨牀研究是由申請人進行或贊助的，並且對批准申請至關重要，則包含先前批准的活性部分(負責藥物作用的分子或離子)的上市產品獲得批准後，有三年的排他性。這一為期三年的排他性只包括新的臨牀研究必不可少的批准條件，例如新的劑型或適應症。因此，三年的排他性通常保護需要臨牀測試才能批准的先前批准的藥物產品的變化，一般情況下，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)沒有這種變化的藥物產品的仿製藥申請。
聯邦法律還規定，在含有NCE的藥物獲得批准後，NCE有五年的排他期。NCE是一種含有活性部分的藥物，以前從未在NDA中獲得FDA的批准。如果上市藥品具有NCE排他性，則涉及上市藥品的ANDA和505(B)(2)申請在上市藥品獲得批准後五年內不能提交給FDA，除非申請包含挑戰上市專利的證明，即第四段證明(下文進一步討論)，在這種情況下，ANDA或505(B)(2)申請可在上市藥物獲得批准四年後提交。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的NDA；然而，提交完整NDA的申請者將被要求進行或獲得所有非臨牀研究和臨牀試驗的參照權，這些研究和臨牀試驗是證明安全性和有效性所必需的。
此外，提交涉及上市藥物的ANDA或505(B)(2)申請的申請者通常需要就FDA出版物《經批准的藥物產品及其治療等效性評估》(通常稱為橙皮書)中列出的上市藥物的每一項專利進行認證。然而，對於使用方法專利，申請人可以提交一份聲明，説明它不是在尋求批准專利所要求的使用，而是進行認證。這些認證(和聲明)影響FDA何時批准ANDA或505(B)(2)申請。如果ANDA或505(B)(2)申請人證明其不打算在列出的專利到期之前銷售其產品(即，第三段認證)，則FDA將在相關專利到期之前不會批准ANDA或505(B)(2)申請的有效批准。如果ANDA或505(B)(2)申請人證明一項列出的專利無效、不可強制執行或不會受到其建議產品的侵犯，因此它正在專利到期前尋求批准(即第四段認證)，並採取了某些其他步驟，則ANDA或505(B)(2)申請的批准將被擱置(即FDA不會批准該申請)，直到30個月過去或專利糾紛得到解決。具體地説，根據法規規定的程序，ANDA或505(B)(2)申請人必須在一定期限內向列出的產品贊助商和專利持有人提供其專利挑戰的通知。如果在收到通知後45天內提起專利侵權訴訟，FDA無法對ANDA或505(B)(2)申請給予有效批准，直到30個月過去(在某些情況下可能延長或縮短)或已有法院裁決或和解命令持有或聲明相關專利無效、不可強制執行或未被侵犯。然而，如果法院裁決或和解命令持有或聲明相關專利有效、可強制執行並將受到侵犯，則ANDA或505(B)(2)申請可能在這些專利到期之前不會獲得批准。如果專利持有人沒有在上述45天期限內提起專利侵權訴訟，ANDA或505(B)(2)申請可在FDA成功完成審查後立即獲得批准，除非被另一列出的專利或監管排他期阻止。
孤兒藥物名稱
根據修訂後的《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或病症的藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或病症在美國影響不到20萬人或影響超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國從美國的銷售中收回藥物開發成本。在提交孤兒適應症的NDA或sNDA之前，必須申請孤兒藥物指定。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。如果適用，我們打算為我們的某些候選產品申請孤兒藥物稱號。例如，FDA批准了Patisiran和vutrisiran的孤兒藥物名稱作為治療ATTR澱粉樣變性的方法，吉沃西蘭作為AHP的治療方法，Lumasiran作為PH1的治療方法，inclisiran作為HoFH的治療方法。
如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對該產品針對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准另一讚助商為同一適應症銷售“相同藥物”的任何其他申請，包括完整的NDA，除非在有限的情況下。對於小分子藥物，FDA將“同一藥物”定義為含有相同活性部分並與先前批准的孤兒藥物具有相同用途的藥物。為…的目的
對於大分子藥物，FDA將“同一藥物”定義為含有相同的主要分子結構特徵，但不一定具有所有相同的結構特徵，並用於與先前批准的藥物相同的用途的藥物。儘管有上述定義，“臨牀上優於”孤兒藥物的藥物不會被認為是“相同的藥物”，因此不會被孤兒藥物排他性所阻止。為了證明一種藥物在臨牀上優於之前批准的孤兒藥物，贊助商必須證明該藥物在更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻方面，提供了比以前批准的產品更顯著的治療優勢。
根據FDA的規定，指定的孤兒藥物的用途不得超過其獲得孤兒藥物指定和監管批准的適應症的範圍，不得獲得孤兒藥物排他性。然而，2021年美國第11巡迴上訴法院的一項裁決Catalyst製藥公司訴Becera案通過了對孤兒藥物排他性範圍的更廣泛的解釋，認為孤兒藥物排他性阻止FDA在七年內批准同一藥物針對同一孤兒指定疾病或狀況的另一營銷申請。儘管FDA在2023年1月宣佈將不會適用觸媒在本案中的爭議事實之外的決定，觸媒可能成為未來挑戰FDA孤兒藥物相關決定的先例。立法已經提出，但尚未通過，該立法將編纂FDA條例中規定的孤兒藥物排他性範圍，而不是第11巡迴法院於#年通過的解釋觸媒.
此外，如果FDA後來確定孤兒藥物指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保有足夠數量的藥物可供使用，以滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果製造商選擇同意批准其他申請，則可能會失去孤兒藥物的排他性。
兒科研究計劃
FDCA要求計劃為含有新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物或生物製品提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步兒科研究計劃或PSP。如果在上市申請中尋求的適應症在指定的孤兒使用範圍內，具有孤兒藥物指定的藥物就不受這些要求的限制。PSP必須包括贊助商計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，在可行的情況下，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科研究數據的要求以及FDA規定的其他信息。FDA和贊助商必須就最初的PSP達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮對PSP的更改，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。然而，如果在某些情況下，商定的初始PSP包括非臨牀和/或兒科臨牀研究，而這些研究本應在提交NDA、BLA或補充材料之前完成，則贊助商未能及時完成這些商定的研究可能會導致拒絕提交。
對於受《兒科研究公平法》約束的NDA、BLAS或補充申請，當要求推遲兒科研究時，贊助商必須在申請中包括商定的初始PSP。關於批准或拒絕此類請求的最終決定由審查司在批准營銷申請時作出。
快速通道計劃
FDA有一個快速通道計劃，旨在促進開發並加快審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，或者該產品已被指定為合格的傳染病產品，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於該產品及其正在研究的特定適應症。新藥或生物製品的贊助商可在產品臨牀開發期間的任何時間要求FDA將該藥物或生物製品指定為Fast Track產品，但最好不遲於NDA前或BLA前的會議，因為在此之後，Fast Track指定的許多特徵將不再適用。快速通道指定為與FDA的頻繁互動提供了機會，以加快藥物開發和審查，並提供了滾動審查NDA的機會。如果適用，我們打算為我們的某些候選產品申請快速通道認證。例如，FDA授予Patisiran治療hATTR澱粉樣變性的Fast Track稱號，該稱號於2018年8月獲得批准，用於治療成人hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病，還授予vutrisiran治療hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病的Fast Track稱號，該稱號於2022年6月獲批。
任何獲得Fast Track指定的藥物或生物製品都有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。快速通道指定不會更改審批標準，也不一定會加快開發或審批流程。
優先審查
如果一種藥物或生物製品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，與現有的治療方法相比，它將在治療、診斷或預防疾病的安全性或有效性方面提供重大改進，則有資格優先審查該藥物或生物製品。優先審查也適用於某些補充劑，這些補充劑根據兒科研究報告、合格的傳染病產品或與優先審查憑證一起提交的藥物的任何申請或補充劑提出標籤更改。FDA對具有優先審查指定的申請採取行動的目標是自收到之日起6個月，而不是自收到之日起10個月，除了含有新分子實體的藥物在這些時間段內增加兩個月。
優先審查不會改變批准的標準，也不一定會加快制定或批准過程。
加速審批
FDA可能會批准一種嚴重或危及生命的疾病或病情的產品，其依據是確定該產品對替代終點的影響，該終點合理地很可能預測臨牀益處，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。FDA通常保留在有爭議的候選產品比現有治療方法提供有意義的治療益處的情況下使用加速批准。獲得加速批准的產品受某些上市後要求的約束，這些要求通常包括要求進行一項或多項批准後研究，以確認產品的臨牀益處，這必須以盡職調查完成。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在獲得加速批准的產品批准之日後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA擁有更大的加快程序的權力，可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，或贊助商傳播與相關產品有關的虛假或誤導性宣傳材料。FDORA還補充説，未能盡職進行審批後研究，或未能及時將此類研究的進展報告提交到FD&C法案的禁止行為清單中，這意味着任何此類失敗，無論是由於我們的行動還是第三方的行動，都可能為對我們提起的執法行動提供依據，這可能會導致辯護成本高昂，或者我們的辯護可能不成功。此外，FDA要求在使用前提前提交宣傳材料作為加速批准的條件，這可能會限制或推遲該產品的商業發佈。
加速審批不會改變審批標準，也不一定會加快開發或審批過程。
突破性治療指定
如果藥物或生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，它可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，則該藥物或生物製品可被指定為突破性療法。贊助商可以在藥物或生物製品的臨牀開發期間的任何時候，最好是在第二階段會議結束之前，要求將該藥物或生物製品指定為突破性療法。如果被指定，FDA應採取行動加快產品營銷申請的開發和審查，包括在產品開發過程中與贊助商會面，及時向贊助商提供建議，以確保開發計劃儘可能有效，讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查，為FDA審查小組指派一名跨學科項目負責人，以促進開發計劃的有效審查，並作為審查小組和贊助商之間的科學聯絡人，採取措施確保臨牀試驗的設計儘可能有效，並允許對營銷申請進行滾動審查。FDA於2018年8月批准了Patisiran的突破性治療指定，2019年11月批准了Givosiran，以及2020年11月批准了Lumasiran。如果適用，我們打算為我們的某些其他候選產品申請突破性治療指定。
兒科罕見病指定和優先審查券
FDCA根據一項旨在激勵預防和治療“罕見兒科疾病”的新藥和生物製品開發的計劃，向贊助商提供罕見兒科疾病優先審查券(PRV)。罕見兒科疾病是指任何一種罕見且嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人。根據該計劃，申請罕見兒科疾病藥物的發起人可能有資格獲得代金券，用於獲得後續人類藥物申請的優先審查。FDA建議贊助商在提交罕見兒科疾病產品申請之前請求指定罕見兒科疾病。這一罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商將獲得PRV。如果贊助商在其營銷申請中要求提供這種憑證，並且如果申請符合資格標準，FDA將在營銷申請獲得批准後授予PRV。如果獲獎，PRV可以無限制地轉讓
使用PRV之前的次數。罕見兒科疾病PRV計劃最初創建於2012年，國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，對於一種在2024年9月30日之前獲得罕見兒科疾病指定的藥物，PRV有可能獲得批准至2026年9月30日。FDA在2020年11月批准了Lumasiran的NDA後，將一種罕見的兒科疾病PRV授予了我們。
藥品承保範圍、定價和報銷
對於我們獲得監管部門批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否可以報銷。第三方付款人包括政府醫療保健計劃、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。我們獲得監管批准的任何藥品的承保範圍和報銷狀態在這些第三方付款人之間可能會有很大差異。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的針對特定疾病或狀況的所有藥物。第三方付款人可以提供保險，但對此類保險施加嚴格限制，例如要求首先嚐試替代治療。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與確定付款人將為藥品支付的價格或報銷率的過程分開。有資格獲得保險並不意味着任何藥物將在所有情況下得到報銷，或報銷的費率涵蓋製造商的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷，或涵蓋特定供應商獲得藥物的成本。第三方付款人越來越多地審查價格，檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。付款人在確定報銷金額時可能考慮的因素包括產品和/或產品的使用程度：
•健康計劃下的保障福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•與其他產品相比，臨牀上更優越或治療上更有利；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
製造商可能需要進行額外的研究，包括醫療保健經濟研究，以證明產品的臨牀價值和成本效益，除了獲得FDA批准所需的研究之外。候選產品可能不被認為在醫學上是合理的、必要的或具有成本效益的。第三方付款人越來越多地要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並尋求降低藥品的收費或報銷金額。即使產品有保險，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將提供足夠的報銷率。缺乏足夠的第三方補償可能會阻礙價格水平足以在競爭的基礎上銷售當前或未來的產品(S)，或實現產品開發投資的適當回報。
我們銷售的一些藥物需要在醫生或其他醫療保健專業人員的監督下進行門診管理，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO。根據目前適用的美國法律，在以下情況下，某些通常不是自行給藥的藥物(包括注射藥物)可能符合聯邦醫療保險B部分計劃的承保範圍：
•他們是醫生服務的附帶條件;
•對於根據公認的醫療實踐標準給予其治療的疾病或傷害的診斷或治療而言，它們是合理和必要的；以及
•它們已經得到FDA的批准，並符合其他法定要求。
美國聯邦、州和地方政府以及外國政府已經制定並繼續考慮限制醫療成本增長的政策，包括處方藥成本。具體地説，美國國會最近對處方藥定價進行了幾次調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
例如，在聯邦層面，2022年8月，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。除其他外，****的主要規定包括：
•****要求製造商為價格漲幅超過通脹的聯邦醫療保險B部分和D部分藥物支付回扣；
•從2025年開始，IRA通過大幅降低受益者的最高自付成本，並要求製造商通過新建立的製造商折扣計劃，補貼D部分參與者品牌藥物處方成本的10%，低於自付最高限額，一旦達到自付最高限額，則要求製造商補貼20%，從而消除了聯邦醫療保險D部分下的“甜甜圈洞”。
•****推遲了要求將藥房福利經理的回扣傳遞給受益人的回扣規則。
•IRA Directs允許聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)就某些聯邦醫療保險B部分和D部分產品進行價格上限談判。具體地説，****的價格談判計劃適用於在其他談判選擇標準中分別獲得批准至少7年或11年的高支出單一來源藥物和生物製品，首先是從2026年開始由聯邦醫療保險D部分支付的10種高成本藥物，其次是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物。談判價格將以法定的最高價格為上限。****的價格談判方案有某些法定豁免，例如只有一個孤兒藥物名稱的藥物，並且只被批准用於該名稱範圍內的一個或多個適應症。****的價格談判計劃目前正受到法律挑戰。
不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款或潛在的消費税。****允許衞生與公眾服務部部長或HHS部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施****的許多規定。****的影響預計將對製藥業產生重大影響，除其他影響外，還可能降低藥品製造商可以收取的價格，以及藥品製造商可以從批准的產品中獲得的補償。
拜登政府表示，降低處方藥價格是當務之急。2022年10月14日，總裁·拜登簽署行政命令，降低美國人的處方藥成本。作為對這一指令的迴應，HHS部長宣佈，醫療保險和醫療補助創新中心正在開發新的模式，旨在降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本，包括與FDA協商，為加速批准的藥物設計新的支付方法，以鼓勵及時完成驗證性試驗，並改善對上市後安全性和有效性數據的獲取，目標是減少聯邦醫療保險對未確認臨牀療效的藥物的支出；創建自付D部分成本上限為每種藥物每月2美元的仿製藥清單，並建立管理基於結果的細胞和基因治療協議的新方法。總裁·拜登還於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，其中包括支持立法改革，以降低處方藥的價格，包括支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和市場準入，並支持制定公共醫療保險方案。除其他事項外，該行政命令指示美國衞生與公眾服務部(HHS)部長提供一份關於打擊處方藥定價過高的行動的報告，繼續澄清和改進仿製藥的審批框架，並確定和解決任何阻礙仿製藥競爭、增強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格，以及解決該行業價格欺詐的努力。該行政命令還指示FDA與提議根據2003年《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。作為迴應，加拿大當局通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州衞生保健管理局的藥品進口提案，這是佛羅裏達州向便利從加拿大進口某些處方藥邁出的第一步。我們無法預測這些政策和規則的進一步發展或變化將如何影響我們的業務。
保險公司越來越多地採用限制獲得藥物的計劃和政策，並增加患者的自付費用。在美國，為了幫助患者獲得並負擔得起我們批准的產品(S)，製藥商可能會利用各種計劃來幫助他們，包括患者援助計劃和符合條件的患者的自付優惠券計劃。2019年4月25日，CMS發佈了一項規定，澄清在沒有合適的仿製藥可用時，使用藥品製造商提供的任何形式的直接支持為成本分擔支付的金額必須由適用的保險公司計入《平價醫療法案》對成本分擔的年度限制。2020年5月4日，CMS發佈了一項規定，允許適用的保險公司靈活地決定是否將藥品製造商提供的支持納入或排除在《平價醫療法案》對成本分擔的年度限制之外。2023年9月29日，美國哥倫比亞特區地區法院駁回了2020年的規定。保險公司有關自付優惠券和患者援助計劃的政策的變化和/或新立法或監管行動的引入和頒佈可能會限制或以其他方式負面影響這些自付優惠券計劃和患者支持計劃，這可能會導致使用受影響產品的患者減少，從而可能對製藥製造商的銷售、業務和財務狀況產生重大不利影響。
在州一級，政府已經並將繼續考慮旨在控制藥品定價的立法和法規。其中一些措施包括限制價格、報銷、折扣、產品准入、
這些措施包括：實施藥品價格、成本和銷售披露及透明度要求；允許從其他國家進口藥品；以及鼓勵大宗採購。
醫療欺詐和濫用
聯邦和州法律一般禁止支付或接受回扣、賄賂或其他報酬，以換取病人的轉診或其他醫療保健相關業務。例如，《聯邦反回扣法》禁止任何人，除其他外，故意提供、支付、索取或接受任何賄賂、回扣或其他報酬，以誘使患者轉診，或購買、訂購或推薦由聯邦醫療保健計劃（包括醫療保險和醫療補助）報銷的醫療保健產品和服務。違反這項聯邦法律可能會導致重大處罰，包括監禁，罰款和評估，以及排除在醫療保險，醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外。排除製造商將阻止任何聯邦醫療保健計劃支付其產品。除了聯邦反回扣法，許多州都有自己的法律，類似於聯邦反回扣法，但無論是否涉及任何聯邦或州醫療保健計劃業務，都可以適用。
此外，聯邦和州虛假索賠法禁止任何人向第三方付款人提出或導致提出虛假或欺詐性的索賠。例如，聯邦《虛假索賠法》（FCA）規定，任何個人或實體，除其他事項外，如果明知並故意提出或導致提出虛假或欺詐性索賠，要求聯邦醫療保健計劃（包括醫療補助計劃和醫療保險計劃）付款，都要承擔責任。根據《公平競爭法》提起的一些訴訟，被稱為“qui tam”行動，可以由“舉報人”或“關係人”代表政府提起，這些人可以分享實體向政府支付的任何罰款或和解金額。根據虛假索賠法，製造商可能要承擔責任，即使他們沒有向政府提交索賠，如果他們被發現通過向提交索賠的客户提供有關其產品的錯誤編碼或計費建議，或通過與提交索賠的客户進行回扣安排或標籤外促銷等方式導致提交虛假索賠。此外，政府可以聲稱，就FCA而言，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品和服務在內的索賠構成虛假或欺詐性索賠。一些州也有虛假索賠法，其中一些法律可能適用於醫療補助和/或商業保險報銷的物品或服務的索賠。根據這些聯邦和州欺詐和濫用法律的制裁可能包括民事罰款和刑事罰款，排除在政府醫療保健計劃和監禁。
美國1977年《反海外腐敗法》（經修訂）（簡稱FCPA）以及非美國司法管轄區的類似反賄賂法律一般禁止公司及其高級職員、董事、僱員和中介機構為獲得或保留業務而向非美國官員提供或支付不當款項。違反FCPA可能導致重大民事和刑事處罰和補救措施，包括罰款，沒收和監禁。
聯邦陽光法案要求製造商向CMS報告向醫療保健提供者支付的某些款項。許多州的法律要求藥品製造商報告與向其他醫療保健提供者提供的付款和其他價值轉移相關的類似信息。有些州完全禁止這些支出。一些州的法律還要求公司採用營銷行為守則，公司披露有關其產品的定價信息，或要求藥品銷售代表獲得許可。醫療補助藥物回扣計劃要求製藥商與衞生和公眾服務部部長簽訂並實際上籤訂國家回扣協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。大多數品牌處方藥和生物製品的最低基本醫療補助回扣是平均製造商價格的23.1%。
為了使藥品根據Medicare Part B和Medicaid計劃獲得聯邦報銷或直接銷售給美國政府機構，製造商必須在聯邦供應計劃上提供其創新產品，以便以符合法定和監管要求的價格購買，並向有資格參加340 B藥品定價計劃的實體提供折扣。給定產品所需的340 B折扣是根據製造商報告的AMP和Medicaid折扣金額計算的。
如上所述，我們維持一個全球合規計劃，旨在支持我們的業務戰略和運營的執行符合這些法律。
法律或政策的可能變化
國會不時起草和提出立法，可能會大大改變藥品批准、生產和銷售的法定規定。此外，FDA法規和指南經常被機構或審查法院修訂或重新解釋，其方式可能會顯著影響我們的業務以及我們候選產品和我們可能商業化的任何產品的開發。無法預測是否會頒佈額外的立法變更，或FDA法規、指南或解釋是否會變更，或任何此類變更可能產生的影響。聯邦預算的不確定性或開支的削減可能會降低FDA的能力，延長所需監管審查的持續時間，並減少臨牀研究資助的可用性。
我們現在和未來的業務一直並將繼續受到各種其他法律和法規的約束。與安全工作條件、實驗室做法、動物實驗用途以及購買、儲存、移動、進口、出口以及使用和處置危險或潛在危險物品有關的各種法律、條例和建議
物質適用於或可能適用於我們的活動。如上所述，無法準確預測未來立法或行政行動可能導致的政府監管程度。
歐盟監管方面的考慮
在歐盟，醫藥產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家監管機構的廣泛監管。
臨牀試驗
歐盟醫療產品的臨牀試驗必須根據歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)關於GCP的指南進行。如果臨牀試驗的發起人未在歐盟內成立，則必須指定歐盟內的一個實體作為其法定代表人(除非正在進行試驗的所有歐盟成員國已選擇不適用該規則，在這種情況下，只需要一名在歐盟的聯絡人)，此人應負責確保遵守新的歐盟臨牀試驗條例下發起人的義務，併成為該條例規定的所有通信的收件人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。
在開始臨牀試驗之前，贊助商必須獲得主管當局的CTA批准，以及獨立倫理委員會的積極意見。除其他事項外，CTA的申請必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。
根據2022年1月31日生效的新的歐盟臨牀試驗條例，有一個集中的申請程序，由一個國家當局領導對申請的科學審查，從而增加成員國之間的信息共享和決策(與之前的歐盟臨牀試驗指令相比，以前的歐盟臨牀試驗指令要求向進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局單獨申請)。每個相關成員國將繼續完成對任何CTA的倫理審查。
一旦CTA獲得批准，與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面有關的信息由主管當局公開。臨牀試驗的結果必須由發起人提交主管當局，除非兒科第一階段試驗外，最遲應在兒科臨牀試驗結束後6個月內公佈，或在試驗結束後12個月內公佈。
在醫藥產品的開發過程中，歐洲藥品管理局和歐盟內的國家藥品監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在環境管理領域，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由CHMP的科學建議工作組提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA的建議通常是基於質量(CMC測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。對於相關產品未來的任何MAA，建議不具有法律約束力。
營銷授權
在完成所需的臨牀測試後，我們必須獲得營銷授權，才能將藥品投放歐盟市場。根據所涉及的產品類型，有各種申請程序可供選擇。所有申請程序都需要一份通用技術文件格式的申請，其中包括提交有關產品製造和質量的詳細信息，以及非臨牀研究和臨牀試驗信息。歐盟越來越傾向於提高透明度，雖然目前生產或質量信息通常作為機密信息受到保護，但EMA和國家監管機構現在有責任披露營銷授權檔案中的許多非臨牀和臨牀信息，包括完整的臨牀研究報告，以迴應營銷授權獲得後的信息自由請求。自2016年10月起，在授予、拒絕或撤回集中營銷授權的MAA後，EMA開始在該機構的網站上發佈臨牀數據(包括臨牀研究報告)，但須遵守有限編輯和保護免受不公平商業使用的程序。
這種集中的程序產生了在整個歐盟範圍內有效的營銷授權，進而(在各國實施決定後)在挪威、冰島和列支敦士登，這些國家與歐盟成員國一起組成了歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)。申請者向EMA提交MAA，由包括CHMP在內的相關科學委員會進行審查。EMA將CHMP意見轉發給EC，EC將其用作決定是否授予營銷授權的基礎。對於下列藥品，必須實行集中程序：(1)源自生物技術過程，(2)含有用於治療某些疾病的新活性物質，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、病毒性疾病或自身免疫性疾病和其他免疫功能障礙，(3)是孤兒藥品，或(4)高級治療藥品，如基因或細胞療法藥物。為
對於不屬於這些類別的藥品，只要藥品管理局同意(I)有關藥品含有新的活性物質，(Ii)藥品是一項重大的治療、科學或技術創新，或(Iii)根據集中程序授權藥品將有利於公眾健康，申請人可以自願向藥品管理局提交集中上市授權申請。
對於那些沒有集中程序的醫藥產品，申請人必須通過以下三種程序之一向國家藥品監管機構提交MAA：(1)國家程序，其結果是在單一歐盟成員國獲得上市授權；(2)分散程序，即在兩個或更多歐盟成員國同時提交申請；以及(3)互認程序，如果該產品已在至少一個其他歐盟成員國獲得授權，則必須使用該程序，在該程序中，歐盟成員國被要求給予授權，承認另一個歐盟成員國現有的授權，除非它們發現對公共健康構成嚴重風險。國家程序只適用於一個成員國；一旦在第二個成員國提交了申請，就會觸發相互承認或分散程序。
在歐盟的中央程序下，對MAA進行評估的最長時限為210天。然而，這一時間表不包括時鐘停止，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息，因此整個過程通常需要一年或更長時間。在特殊情況下，如果一種醫藥產品預計對公共衞生和治療幹預具有重大意義，即缺乏或不足以治療該疾病的適當替代治療方法，並預期新產品具有很高的治療效益，則CHMP可能會批准加速評估。在這種情況下，環境管理局確保在150天內給出CHMP的意見。EMA批准了對PATSIRAN的加速評估，該評估於2018年8月在歐盟根據集中程序獲得批准。
數據獨佔性
仿製藥的MAA不需要包括臨牀前研究和臨牀試驗的結果，而是可以參考監管數據排他性已到期的參考產品的上市授權中包含的數據。如果一種含有新活性物質的醫藥產品被批准上市，該產品將受益於八年的數據獨佔期，在此期間，監管機構將不接受提及該產品數據的仿製藥MAA，以及另外兩年的市場排他性，在此期間，此類仿製藥不得投放市場。如果在該產品授權的頭八年期間，一種新的治療適應症獲得批准，其臨牀療效明顯優於現有療法，則兩年的市場專營期可能延長至三年。
對於生物仿製藥，即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的差異。對於這種產品，必須提供適當的臨牀前研究或臨牀試驗的結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。
孤兒醫藥產品
EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)可能會建議指定孤兒藥物產品，以促進旨在診斷、預防或治療威脅生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這些疾病影響到歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該產品在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的，則可獲得指定。僅當有關產品在相關適應症方面比現有批准產品具有顯著的臨牀益處時，或者在沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法的情況下，COMP才可建議指定孤兒藥物產品。根據委員會的積極意見，歐洲委員會通過了一項給予孤兒地位的決定。COMP將在EMA審查MAA的同時重新評估孤兒狀態，如果該產品不再滿足孤兒標準(例如，因為在此期間批准了一種新產品的適應症，並且沒有令人信服的數據表明該產品比該產品有重大好處)，那麼在該階段可能會撤回孤兒狀態。孤兒藥品稱號使一方有權獲得經濟獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後授予十年的市場獨家經營權。在此期間，主管當局不得接受或批准用於同一治療適應症的任何類似藥品，除非(I)第二種藥品比授權的孤兒產品更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權產品的銷售授權書持有人同意第二次孤兒藥品申請；或(Iii)授權產品的銷售授權書持有人不能供應足夠的孤兒藥品。如果孤兒藥品指定標準不再符合，包括證明該產品足夠有利可圖而不足以證明維持孤兒指定是合理的，則這一期限可縮短至六年。Patisiran，2018年8月在歐盟批准，givosiran，2020年3月在歐盟批准，Lumasiran，批准
2020年11月在歐盟，以及2022年9月在歐盟批准的vutrisiran和Fitusiran已被授予孤兒醫藥產品稱號。
審批後控制
上市許可的持有者必須建立和維持藥物警戒系統，並指定一名有資格擔任藥物警戒的個人，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。
所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局還可以規定特定的義務，作為銷售授權的條件。此類風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測、更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。
產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。
製造業
醫療產品只能在歐盟製造，或從另一個國家進口到歐盟，由主管國家當局的製造授權持有人進行。製造商或進口商必須有一名合格人員負責證明每一批產品在歐盟商業分銷或用於臨牀試驗之前都是按照歐盟的cGMP標準生產的。製造設施應接受主管當局的定期檢查，以確保符合cGMP。
定價和報銷
各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響歐盟醫療產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
其他司法管轄區對新藥物化合物的規管
除了美國和歐盟的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗和我們產品的任何商業銷售和分銷。特別是，在2023年期間，我們在全球多個司法管轄區為我們的商業產品申請了監管批准，並計劃在2024年在更多國家進行監管備案，我們將不得不遵守這些司法管轄區和我們備案的其他國家的具體法規，這些法規很複雜。
無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在所有或大多數外國監管機構開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該產品之前獲得必要的批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求提交CTA，很像在人體臨牀試驗開始之前的IND。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。同樣，澳大利亞的所有臨牀試驗都需要由倫理委員會審查和批准臨牀試驗提案，該委員會提供一個倫理和科學相結合的審查過程。
例如，在加拿大，為臨牀試驗目的銷售或進口藥品的授權是通過CTA的方式獲得的。加拿大衞生部(加拿大監管藥品研究、測試、製造和營銷的監管機構)需要發出無異議信函，以臨牀試驗(例如，第一階段至第三階段臨牀試驗和比較生物利用度研究)為目的銷售或進口未經授權在加拿大銷售的藥品，並在擬議用途超出現有營銷授權範圍的情況下銷售或進口用於臨牀試驗的上市藥品。此外，研究倫理委員會或稱REB參與監督加拿大臨牀試驗的進行，加拿大衞生部要求REB批准每個臨牀試驗地點的臨牀試驗方案和知情同意書，然後才能在該地點開始試驗。開始後，除其他事項外，加拿大衞生部和REBS都監測臨牀試驗的安全數據，並評估在整個試驗過程中提交的嚴重不良反應。如果建議對正在進行的臨牀試驗進行更改，如方案或知情同意書更改，則可能需要額外的加拿大衞生部和REB提交和審查，然後才能實施此類更改。加拿大衞生部可以進行現場檢查，以核實試驗的進行是否符合適用法律和GCP的要求。REB可就以下事項施加條件
臨牀試驗的進行，並可能要求修改試驗中使用的知情同意書表格，以解決倫理問題和隱私考慮等問題。
同樣，在巴西，如果要在本國境內進行人體臨牀試驗，除了類似CTA的授權和倫理委員會的批准外，試驗的開始也可能取決於生物安全委員會的批准，只要臨牀試驗涉及轉基因生物及其衍生物的商業使用，除了轉基因生物及其衍生物的使用和運輸、接收、實驗室之間的轉讓、進出口之外，還可能包括使用基因工程技術和方法。
在巴西，國家研究倫理委員會是對涉及人類受試者的研究方案進行倫理評估的最高權威，並有權分析高度複雜的研究方案(以及特殊專題領域，如人類遺傳學、人類生殖、土著人口和國際合作研究)和衞生部提出的研究項目。與此同時，研究倫理委員會(CEP)是負責低複雜性和中等複雜性研究方案的地區性機構，是該國所有涉及人類受試者的研究項目的門户。在人體上進行的臨牀試驗必須得到CEP/CONEP系統的批准。根據研究對象的不同，臨牀研究必須得到兩個機構的批准。在某些情況下，臨牀試驗還必須得到國家衞生監督局(ANVISA)的批准，特別是當研究旨在支持批准新的藥品或修改現有的營銷授權時。
巴西的臨牀研究法規對參與試驗的受試者有很大的保護作用，因此贊助商必須為參賽者提供廣泛而全面的保護，確保對在臨牀試驗中受傷的受試者進行賠償。在某些情況下，在臨牀試驗結束時，贊助商還可能被要求向參與者提供免費和無限制的機會，獲得在試驗期間被證明有效的最佳預防、診斷和治療方法。在涉及被診斷為超罕見疾病的患者的試驗中，該規定目前將試驗後藥物供應限制在藥物獲得ANVISA批准後的五年內。鑑於臨牀試驗方案的複雜性，巴西目前正在討論一項關於這一主題的新法律。一項法律法案目前處於最後處理階段，應該很快就會給該國的這一專題帶來新的輪廓。管理臨牀試驗進行的要求和程序因國家而異。然而，在所有情況下，臨牀試驗都必須按照GCP進行，GCP源於世界醫學協會的《赫爾辛基宣言》、適用的法規要求以及ICH為臨牀試驗中的GCP制定的指南。
藥品的上市審批程序也因國家而異，可能涉及額外測試的要求。所需時間可能不同於FDA批准所需的時間，也可能比獲得FDA批准所需的時間更長。因此，在提交相關申請後，從外國監管機構獲得所需的營銷批准可能會有很大的延誤。此外，外國政府最近正在鼓勵製造商在其管轄範圍內提交營銷申請，並提供各種激勵措施，包括制定優惠的報銷費率。在加拿大，雖然加拿大衞生部制定了監管審查時間的服務標準，但這些是我們在正常情況下可以合理預期從監管機構收到的目標或估計時間表，因此，在某些情況下可能會出現延誤。在巴西，獲得開始人體臨牀試驗的批准可能需要180到360天的時間，上市批准過程本身通常需要9到12個月的時間。另一方面，許多國家制定了方案，加快某些類別藥品的審批。例如，在巴西，用於治療罕見疾病的藥物可以受益於優先審查，並在不到六個月的時間內獲得上市批准。
關於營銷授權，一旦一種藥品被授權在加拿大銷售，加拿大衞生部就會發布藥品識別號或DIN，在許多情況下還會發布合規通知或NOC。在對新藥提交進行令人滿意的審查後，向新藥的藥品贊助商發放國家藥品許可證。發佈DIN以表明官方批准，並允許贊助商在加拿大銷售該藥物。DIN是一個八位數字，唯一標識在加拿大以劑型銷售的所有藥品。在加拿大尋求生物藥物(無論是創新生物製劑還是生物仿製藥)的上市授權時，必須履行額外的義務。除了其他藥品所需的信息外，生物製品的監管提交必須包括更詳細的化學和製造信息，以幫助確保產品的純度和質量。由於製造過程中的微小差異可能會導致不同的最終產品，贊助商必須在其監管提交的文件中包括製造方法的細節。除了許可證和授權，或對現有許可證和授權的修改，例如藥品設立許可證，在我們可以在加拿大銷售或進口藥品之前，也可能需要修改。
在巴西，ANVISA在對一項新藥申請進行了令人滿意的審查後，批准了上市授權。一般來説，上市授權的有效期為十年，必須在這一期限結束時續簽。在某些情況下，在ANVISA與持有營銷授權的公司簽署承諾條款後，可能會根據不完整的臨牀研究信息授予營銷授權。在這種情況下，營銷授權的初始有效期為三年，ANVISA可能會以提供額外信息為條件續簽。關於產品的標識，除聯邦註冊號外，在大多數情況下，產品是通過分子的名稱(巴西或國際非專利名稱--DCB或DCI)來標識和處方的，但在創新藥物的情況下，它們也可以通過商標標識。
產品定價和報銷也各不相同。加拿大專利藥品的定價由專利藥品價格審查委員會(PMPRB)控制，該委員會的監管機構是根據加拿大專利法下的專利藥品條例建立的。PMPRB是加拿大獨有的監管機構。在過去的幾年裏，私營軍事和公共政策研究局經歷了並將繼續經歷重大變化，包括在私營軍事和公共政策研究中心的定價審查過程和相關準則方面。其他各種監管機構也參與了加拿大公共資助藥品的定價，其中包括加拿大藥品和衞生技術機構、國家卓越服務協會、泛加拿大藥品定價聯盟和公共付款人(如聯邦、省和地區公共藥品計劃)。加拿大的每個省和地區都有自己的法律和/或指南，涉及藥品的定價和報銷、批發商和藥店的允許上調費用、適用的配藥費，以及是否禁止或允許向藥店提供回扣和專業津貼。在加拿大銷售的藥品中，約44%由公共藥品計劃支付；其餘的由私人支付(例如，由私人保險支付或由個人自付)。與公開市場上的藥品定價相比，私人市場上的藥品定價受到的監管較少。加拿大可能會頒佈一項普遍的國家(即單一付款人)公共藥品保險計劃，這可能會影響藥品的定價和報銷；目前尚不清楚是否或何時可以通過這種立法。
在巴西，價格上限由政府監管，在上市之前，最高價格必須得到藥品市場監管商會(CMED)的批准，這是一個部際機構，根據技術和經濟標準，確定在公共和私人市場銷售藥品的最高價格。在某些情況下，公共部門可以在購買時獲得強制性折扣，前提是所購買的產品在CMED以前建立的清單上，或者打算遵守法院命令。
由於巴西的公共衞生系統旨在向其全體人口提供免費治療和護理，公共採購遵循一個特定的程序，要求藥品在免費分發給患者之前列入系統的處方。然而，這不是一個自動的過程，取決於將治療納入公共衞生系統的請求，該請求必須由銷售授權持有人提交或由衞生部本身提出。這一請求由國家技術合併委員會進行詳細分析，如果治療的成本效益得到證明，則可以將其納入公共系統。將一種產品納入公共衞生系統可能需要與政府進行新的價格談判，以使購買該產品變得可行。患者可能會對政府採取法律行動，以獲得公共衞生系統不覆蓋的產品，特別是高價產品。這一問題在巴西得到了廣泛討論，特別是在高級法院，因為聯邦、州或市政府提出了大量關於藥品供應的司法請求。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。在加拿大，違反聯邦《食品和藥物法》或F&DA(管理藥品生產、進口、標籤、分銷和銷售的方方面面)及其法規可能會導致加拿大衞生部採取各種執法行動，包括通知函、要求制定糾正措施的計劃、公共建議、對我們的許可證或產品授權的額外限制、召回、扣押、沒收和銷燬我們的產品、拒絕、暫停、取消或吊銷我們的授權、許可證或註冊。在違反F&DA的情況下，加拿大衞生部根據不遵守監管規定構成的風險的嚴重程度確定最適當的幹預級別。在某些情況下，監管執法反應不適合實現合規，加拿大衞生部可能會調查F&DA下的潛在刑事罪行和/或將與F&DA和加拿大刑法下的罪行有關的執法部門提交起訴。《刑事和刑事訴訟法》載有刑事條款，允許處以罰款、監禁或兩者兼而有之。
巴西立法也預見到了同樣的風險。如果因違反法律要求進口、貼標籤、營銷、分銷或註冊產品而導致不遵守衞生法規，贊助商將受到法律規定的制裁，ANVISA將根據違規行為構成的風險的性質和嚴重程度實施制裁，包括警告信、糾正行動請求、對許可證或產品批准的額外限制、召回、扣押、沒收和銷燬產品、拒絕、暫停、取消或撤銷授權、許可證或營銷批准等。根據巴西刑法，還可能對潛在的刑事犯罪進行調查。
危險材料
我們的研究、開發和製造過程涉及對危險材料、化學品和放射性材料的控制使用，併產生廢物產品。我們在使用、製造、儲存、搬運和處置危險材料和廢物時，必須遵守聯邦、州和地方的法律法規。我們預計遵守這些法律法規的成本不會很大。
製造業
到目前為止，我們已經在我們自己的設施中生產了有限供應的用於IND毒理學研究和臨牀試驗的藥物物質，以及Patisiran配方的原料藥產品。我們已經與幾個第三方簽訂了合同-
方合同生產組織，或CMO，用於供應藥物物質、藥物產品和製成品，以滿足我們臨牀前毒理學研究、臨牀和商業供應的需求。我們預計在未來幾年將繼續依賴第三方CMO供應藥物物質和藥物產品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及其他候選產品，包括推出我們的其他候選產品，並滿足我們合作者的需求。2015年，我們修改了與安捷倫技術公司(Agilent Technologies，Inc.)的製造服務協議，規定安捷倫在符合我們第三方協議中任何相互衝突的義務的情況下，提供我們臨牀開發中某些產品所需的特定比例的有效藥物成分，以及雙方未來可能達成一致的其他產品。根據這項協議，我們被要求每季度提供產品的滾動預測，其中一部分將被視為具有約束力的確定訂單。安捷倫被要求預留足夠的產能，以確保它可以按照此類確定訂單中指定的數量供應產品，以及每個預測中剩餘的非約束性部分的最高一定百分比。在符合我們第三方協議規定的任何衝突義務的前提下，我們還同意本着誠意與安捷倫就某些產品簽訂單獨的商業製造供應協議，以符合特定的特定條款，包括特定的最低購買承諾。目前，安捷倫是ONPATTRO、AMVUTTRA和GIVLAARI的有效藥物成分的獨家制造商，我們已經與安捷倫簽訂了供應ONPATTRO、AMVUTRA和GIVLAARI的製造服務協議。根據安捷倫供應協議，我們被要求每季度提供滾動預測，其中一部分將被視為具有約束力的確定訂單。安捷倫需要預留足夠的產能，以確保它能夠按照此類確定訂單中指定的數量供應我們的商業和臨牀產品，包括每個預測的剩餘非約束性部分的一定百分比，以及每年指定的批次數量。
2012年，我們在馬薩諸塞州劍橋市建立了一家制造工廠，並開發了生產Patisiran配方原料藥產品的GMP能力和工藝，用於晚期臨牀試驗和商業供應。在可預見的未來，我們預計將繼續在該工廠為ONPATTRO生產配方原料藥產品的商業供應。商業批量的ONPATTRO和我們可能尋求開發的任何其他藥物必須在符合FDA法規和其他聯邦、州和地方法規以及類似的外國法規的設施和工藝中生產。
2020年，我們完成了位於馬薩諸塞州諾頓的GMP製造工廠的建設和資格認證，目前我們在那裏生產用於臨牀計劃的藥物物質，並最終打算生產用於商業用途的藥物物質。2020年12月，我們開始了GMP運營，我們相信這個設施將使我們能夠在未來幾年為多個新的早期項目啟動生產，併為我們提供製造能力，以支持我們的後期和未來選定的商業項目。
我們相信，通過我們的第三方CMO和我們現有的內部製造設施，我們有足夠的製造能力來滿足我們目前的臨牀開發和商業需求以及我們合作伙伴的需求。我們相信，我們目前在外部建立的供應能力，加上我們為支持臨牀前開發而開發的內部能力、我們現有的Patisiran配方原料藥產品設施和我們的諾頓製造設施，將足以滿足我們和我們的合作者在未來幾年的預期需求。我們監控藥品和藥品生產的生產能力，並相信我們與CMO的供應協議以及新供應協議的交付期將使我們能夠獲得額外的產能，以滿足我們和我們的合作者目前預期的需求。我們還相信，我們的產品可以規模化生產，並具有生產和採購效率，這將導致具有商業競爭力的成本。
商業運營
從2018年開始，我們成功克服了與開發新型創新藥物相關的各種挑戰-例如解決藥物輸送問題，優化我們的RNAi療法以展示療效的有效性和持久性，以及設計和進行全面的臨牀試驗以證明我們研究產品的安全性和臨牀有效性-之後，我們開始了公司旅程的下一部分：根據監管部門的批准推出我們的RNAi療法，以接觸到符合條件的有需要的患者。為此，我們已經建立並繼續擴大全球商業運營，旨在按順序管理跨多個地區的多個產品發佈。在過去的幾年裏，我們一直在建設商業能力，利用我們積累的內部知識，並聘請具有廣泛行業經驗的有才華的人，使我們能夠將自己的產品商業化，並與全球關鍵國家的合作伙伴合作。這些商業活動的進行將繼續取決於監管部門的批准，以及我們已經或未來與戰略合作伙伴達成的協議，目前關於我們的前五個批准的產品和我們的後期臨牀計劃如下：
•關於我們的ATTR澱粉樣變性專營權，我們擁有ONPATTRO和AMVUTTRA的全球開發和商業化權利；
•關於我們的超級稀有特許經營權，我們擁有開發和商業化GIVLAARI和OXLUMO的全球權利；
•對於Leqvio，我們授予了2020年1月被諾華收購的MDCO全球開發和商業化的權利；以及
•對於Fitusiran，賽諾菲擁有開發和商業化Fitusiran和任何備份的全球權利，這是由於2018年對賽諾菲合作和相關產品特定許可條款的修訂。
在我們候選產品的整個開發過程中，我們一直專注於將患者放在我們所做的一切工作的中心。隨着我們過渡到商業化，這種對患者的關注一直在繼續。ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及我們正在內部推進商業化的計劃，都專注於罕見、特殊和特定的流行疾病，我們一直在執行我們認為是經過驗證的戰略，以使ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO和未來的產品取得成功，包括通過努力提高認識和診斷。此外，作為我們到2025年底成為一流生物技術公司計劃的一部分，並與我們的Alnylam P5x25戰略，我們現在正在推動RNAi治療從罕見疾病向專科方向發展，並選擇流行疾病的機會。Leqvio是第一個被批准用於治療流行疾病(高膽固醇血癥)的RNAi藥物，從批准開始，我們相信RNAi治療方案支持將其擴展到仍有大量未得到滿足的需求的流行疾病，包括高血壓、NASH和糖尿病。我們正在擴大一個全球商業組織和基礎設施，以支持最終擴展到流行疾病。
我們有一個積極的市場準入戰略，包括與美國的商業支付者和某些州的醫療補助計劃簽訂基於價值的協議或VBA。截至2024年初，我們已與多個商業付款人完成了55個VBA，其中ONPATTRO 14個，AMVUTTRA 13個，GIVLAARI 15個，OXLUMO 15個。在我們針對GIVLAARI的VBA中，我們引入了基於流行率的調整，如果在計劃人羣中確定的患者數量超過預期的疾病流行率，則將支付回扣，以解決存在於超罕見疾病背景下的未知情況。對於OXLUMO，我們建立了一個新的VBA組件，稱為患者需求調整，其效果是在計劃成員使用的平均藥瓶數量超過既定閾值的情況下，通過支付回扣，為跨廣泛患者年齡組使用的藥物提供更大的預算確定性。與其他付款人繼續就我們銷售的產品進行談判。在美國以外，我們相信我們在患者准入方面取得了巨大進步，並通過直接報銷或與我們的分銷商合作，在60多個市場推出了我們的TTR(ONPATTRO、AMVUTTRA)和Ultra Rare(OXLUMO和GIVLAARI)療法。此外，我們對AMVUTTRA在主要發射市場採用的強勁勢頭感到鼓舞，並預計全球市場將繼續擴大。
我們正在繼續加強全球商業組織的關鍵組成部分，重點是在成功開發和監管批准的情況下，成功地在世界各地推出我們的商業批准產品，併為預期的更多RNAi療法的商業推出做準備。關於商業批准的產品，在整個2023年，我們繼續建設我們的商業能力，並繼續將這些能力擴展到全球更多的國家。我們將繼續打造一支專注的商業團隊，在營銷、銷售、患者接觸、患者服務、分銷和產品報銷方面擁有豐富的經驗。我們還在繼續整合和加強適當的質量體系、合規政策、體系和程序，並實施內部體系和基礎設施，以支持全球商業銷售，並建立以患者為中心的計劃。
最終，我們打算利用我們為我們的商業批准產品建立的商業基礎設施，也支持vutrisiran在有心肌病的attr澱粉樣變性患者中的潛在推出，假設我們的HELIOS-B期臨牀試驗呈陽性，並且vutrisiran獲得監管部門的批准，用於治療伴有心肌病的attr澱粉樣變性患者。對於許多地區/國家/地區，我們還可以選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售隊伍來幫助我們的產品商業化。我們的目標是繼續利用我們在推出經商業批准的產品方面的積極經驗，繼續推出成功的產品。
醫療事務
我們的全球醫療事務組織通過利益相關者參與、數據傳播和醫療保健專業教育來推進我們的努力，最終實現診斷和改善患者護理。首先，我們努力讓患者羣體和社區參與進來，提高疾病意識，增加患者診斷，包括通過支持Alnylam Act等獨立的第三方基因檢測項目。有了這些能力的可擴展框架，我們相信我們的全球醫療事務組織處於有利地位，可以擴展到流行疾病。
人力資本管理
截至2023年12月31日，我們僱傭了大約2100名全職員工，其中約1650人在美國受僱，約450人在美國以外受僱。我們在美國的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係很好。在2023年期間，我們通過增加約100名全職員工來增強我們的能力。聘用新員工是為了支持各種職能和關鍵舉措，包括擴展我們的研究、臨牀和臨牀前流水線開發，以及我們的醫療事務、製造和商業化能力，在商業、合規、法律、臨牀開發和運營、研究、醫療事務、製造以及一般和
行政職能。我們預計在2024年繼續增加更多的員工，重點是進一步增強我們在這些領域的能力和能力，並擴大我們的地理覆蓋範圍，因為我們繼續在全球推出我們批准的藥物，併為可能推出用於ATTR澱粉樣變性心肌病患者的vutrisiran做準備，假設我們的HELIOS-B階段臨牀試驗呈陽性，並且vutrisiran獲得監管部門的批准，用於治療ATTR澱粉樣變性心肌病。
我們認為，員工的智力資本、技能和經驗是我們業務的重要推動力，也是我們未來前景的關鍵。我們面臨着來自眾多製藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他研究機構對合格人才的激烈競爭，我們相信，我們未來的成功將在很大程度上取決於我們繼續吸引和留住高技能員工的能力。為了吸引合格的應聘者來我公司並留住我們的員工，我們提供由基本工資和現金目標獎金組成的總獎勵方案，目標是第50至60歲這是基於地理位置的市場百分位數，全面的福利方案和每一名員工的公平薪酬。年度現金獎金目標以職等為基礎，並以基本工資的百分比傳達。股權補償的發放是基於年級水平、地理位置和表現的。對於高管而言，任何實際的獎金支付完全基於我們相對於公司目標的表現，而對於所有其他員工，則基於個人績效和企業績效(或地區或國家商業績效指標，視情況而定)的組合。
作為一家全球商業階段的生物製藥公司，我們相信，我們向患者提供創新、安全和有效的藥物的長期成功和能力需要一支多元化和包容性的員工隊伍。我們重視組織各個層面的多樣性，並繼續專注於將我們的多樣性、公平和包容性倡議擴展到我們的整個員工隊伍，從以下方面：與經理們合作，制定建立多樣化、高績效團隊的戰略；確保我們吸引、培養和留住來自所有背景的多樣化人才；提高我們公司內部對無意識偏見的認識，並支持由公司、行業或社會中代表性不足的個人組成的親和力羣體，如女性、LGBTQ+社區成員和有色人種。此外，我們以開放的文化為榮，尊重同事，重視員工的健康和福祉，並促進職業發展。我們通過各種方式支持員工的成長和發展，包括小組培訓、個人指導和指導、出席會議和退還學費。我們的管理層每年進行員工敬業度調查，並就人力資本管理主題向董事會提交報告，包括企業文化、多元化、公平和包容性、員工發展和留住，以及薪酬和福利。同樣，我們的董事會定期就與這些事項有關的重要決策提供意見，包括與員工薪酬和福利、人才保留和發展有關的決策。
企業信息
Alnylam製藥公司是特拉華州的一家公司，成立於2003年5月。Alnylam美國公司是我們的全資子公司之一，也是特拉華州的一家公司，成立於2002年6月，是我們的初始法人實體。我們的主要行政辦公室位於馬薩諸塞州坎布里奇，亨利·A·特梅爾廣場，西肯德爾大街675號，郵編：02142，我們的電話號碼是(617)5518200.
投資者信息
我們有一個互聯網網站，網址是：Http://www.alnylam.com.我們網站上的信息並未以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，因此不應被視為本Form 10-K年度報告的一部分。我們的網站地址包含在本年度報告的Form 10-K中，僅作為非活躍的技術參考。我們根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提交的報告，包括我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告和當前的8-K表格報告以及對這些報告的修正，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以其他方式提交給我們之後，在合理可行的情況下，可以儘快通過我們的網站免費獲取。我們還在我們的網站上提供了我們的審計委員會、人員、文化和薪酬委員會、提名和公司治理委員會、科學和技術委員會的章程，以及我們的公司治理準則和商業行為和道德準則。此外，我們打算在我們的網站上披露根據美國證券交易委員會規則需要披露的對我們的商業行為和道德準則的任何修改或豁免。
美國證券交易委員會維持着一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的有關Alnylam和其他發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是Http://www.sec.gov.
第1A項。風險因素
投資我們的證券涉及高度風險。在評估我們的公司和業務時，除了本Form 10-K年度報告中以引用方式列出或合併的其他信息之外，您還應仔細考慮以下風險因素，包括我們的合併財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論”。如果實際發生下列任何風險，或任何我們目前不知道或我們目前認為不重要的額外風險，我們的業務、前景、經營業績或財務狀況
情況可能會受到實質性和不利的影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。
與我們的業務相關的重大風險摘要
我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，我們將在下一節更詳細地討論這一點。除其他外，這些風險包括以下主要風險：
與業務相關的風險-與我們的財務業績相關的風險
•我們批准的產品或任何未來產品的營銷和銷售可能不成功或不如預期成功，我們可能無法擴大AMVUTTRA的批准適應症。
•我們有虧損的歷史，可能永遠不會盈利，也可能繼續盈利。
•我們將需要大量資金來繼續我們的研究、開發和商業化活動。
•與Leqvio有關的任何負面發展都可能對我們未來收到的特許權使用費和里程碑付款產生實質性的不利影響。
與我們對第三方的依賴相關的風險
•我們可能無法維持現有的或與其他公司建立新的合作關係，這些公司可以為我們的某些候選產品的開發和商業化提供商業和科學能力和資金。
•如果任何合作者實質性地修改、終止或未能履行與我們協議規定的義務，我們的某些候選產品的開發和商業化可能會被推遲或終止。
•我們希望繼續增加我們的製造能力和資源，我們必須承擔大量成本來開發這種專業知識和/或依賴第三方來製造我們的產品。
•我們依賴第三方進行臨牀試驗，如果這些第三方未能履行其義務，我們的開發計劃可能會受到不利影響。
與管理運營相關的風險
•如果我們無法吸引和留住合格的關鍵管理層和科學家、開發、醫療和商業人員、顧問和顧問，我們實施業務計劃的能力可能會受到不利影響。
•我們可能很難成功擴大我們的業務，因為我們將繼續從一家主要從事發現、臨牀前試驗和臨牀開發的美國和歐洲公司發展成為一家在亞洲、拉丁美洲和中東等多個地區開發和商業化多種藥物的全球公司。
與行業相關的風險-與我們候選產品的開發、臨牀測試和監管批准以及我們批准的產品商業化相關的風險
•我們或我們的合作者開發的任何候選產品都可能在開發中失敗，或者被推遲到這樣的候選產品不能在商業上可行的程度。
•我們或我們的合作者可能無法為我們或我們的合作產品候選產品獲得美國或外國監管機構的批准，因此，我們或我們的合作者可能無法將這些候選產品商業化。
•即使我們或我們的合作者獲得監管批准，我們的產品也將受到持續的監管。
•如果執法部門指控或確定我們從事與我們未經批准的候選產品有關的商業活動，或以違反適用法規的方式推廣我們的商業批准產品，我們可能會招致重大責任。
•即使我們或我們的合作者獲得監管機構的批准來營銷我們的候選產品，市場可能也不會接受這些候選產品在商業推出時，這可能會阻止我們實現盈利。
•我們是一家多產品商業公司，預計將繼續投入大量財務和管理資源，以繼續建設我們的營銷、銷售、市場準入和分銷能力，並進一步建立我們的全球基礎設施，我們的努力可能不會成功。
•我們目前銷售或未來可能開發的任何藥物都可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，從而損害我們的業務。
與專利、許可證和商業祕密有關的風險
•如果我們不能為我們的發現獲得並執行專利保護，我們開發和商業化我們候選產品的能力將受到損害。
•我們從第三方所有者那裏授權專利權。如果這些所有者沒有適當或成功地獲得、維護或執行作為此類許可證基礎的專利，我們的競爭地位可能會受到損害。
•其他公司或組織可能會挑戰我們的專利權，或可能主張阻止我們開發和商業化產品的專利權。
•如果我們捲入知識產權訴訟或其他與權利確定相關的訴訟，包括我們正在進行的針對輝瑞公司、輝瑞公司、Moderna公司或Moderna公司的專利侵權訴訟，我們可能會產生鉅額成本和開支，如果是針對我們的訴訟或訴訟，我們可能會承擔重大損害賠償責任，或被要求停止我們的產品開發和商業化努力。
•如果我們未能履行任何許可證或相關協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發、商業化和保護我們的RNAi技術所需的許可證或其他權利。
與競爭相關的風險
•醫藥市場競爭激烈。如果我們或我們的合作者無法有效地與現有藥物、新的治療方法和新技術競爭，我們或我們的合作者可能無法成功地將我們或我們的合作者開發的任何藥物商業化。
•我們和我們的合作者面臨着來自其他公司的競爭，這些公司正在努力使用與我們類似的技術開發新藥和技術平臺，以及使用新興技術的公司。
與我們普通股相關的風險
•我們的股價一直不穩定，未來可能也會波動，對我們普通股的投資可能會遭受價值下降。
•我們預計，我們和我們的合作者的臨牀開發活動以及我們競爭對手的臨牀開發活動的結果將繼續定期發佈，並可能導致我們普通股的價格大幅波動。
與我們可轉換票據相關的風險
•我們可能沒有足夠的現金流來償還我們的債務。
•我們可能沒有能力籌集所需的資金，以應付債券的現金兑換，或在債券發生重大變動時回購債券以換取現金。
•債券的有條件轉換功能如被觸發，可能會對我們的流動資金產生不利影響。
與我們的業務相關的風險
與我們的財務業績相關的風險
我們批准的產品或任何未來產品的營銷和銷售可能不成功或不如預期成功，我們可能無法擴大我們某些商業產品的批准適應症，包括AMVUTTRA。
儘管我們已經推出了四種商業產品，但我們無法預測我們是否會成功地營銷和銷售我們批准的產品，或者成功擴大我們某些商業產品的批准適應症，包括AMVUTTRA。例如，在2022年8月和9月，我們報道了Patisiran的Apollo-B期3期臨牀試驗的陽性安全性和有效性結果，該試驗旨在評估Patisiran對伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者的功能容量和生活質量的影響。雖然我們相信12個月後的Apollo-B結果驗證了靶向TTR的RNAi療法作為治療ATTR澱粉樣變性合併心肌病患者的潛在治療假説，但在2023年10月，FDA發佈了我們的sNDA用於Patisiran治療ATTR澱粉樣變合併心肌病的CRL，表明Patisiran治療ATTR澱粉樣變合併心肌病的臨牀意義尚未確立，因此，sNDA不能以其提交的形式獲得批准。
執行我們的商業計劃，到2025年底打造一家盈利的一流生物技術公司，並實現我們的Alnylam P5x25戰略和與該戰略相關的指標，除了成功營銷、銷售和擴大我們批准的產品的批准適應症外，我們還需要成功：
•開展產品開發活動，繼續利用與RNA幹擾和向相關組織和細胞，包括肝臟、中樞神經系統、眼睛、肺、脂肪和肌肉遞送siRNA有關的新技術；
•建立和維護強大的知識產權組合；
•獲得監管機構對我們候選產品的開發和商業化的認可，併成功銷售我們批准的產品以及我們商業化的任何其他產品;
•為我們的產品吸引和留住客户;
•建立並保持成功的合作關係;以及
•隨着臨牀試驗、監管批准和商業化導致的成本和費用增加，管理我們的支出。
如果我們未能實現上述目標，我們可能無法開發候選產品，成功地將我們批准的產品或任何未來產品商業化，籌集資金（如需要），償還債務，實現財務自我維持或繼續我們的運營。
我們有虧損的歷史，可能永遠不會盈利，也可能繼續盈利。
自成立以來，我們經歷了重大的經營虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為70.1億美元。雖然到目前為止，我們已經在美國推出了四款產品，歐盟和全球其他多個國家，並預計在2024年及以後在更多國家推出我們的商業批准產品，我們可能永遠無法實現盈利或正現金流。截至2023年12月31日止年度，我們確認來自ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO銷售的淨產品收入為12.4億美元。雖然我們認為2019年是我們的運營虧損高峯年，但我們預計將繼續產生年度運營虧損，並將在未來幾年內需要大量資源，因為我們擴大了發現，開發和商業化RNAi療法的努力，並旨在到2025年底實現財務自我可持續性。雖然我們相信我們目前的現金，現金等價物和可銷售的股權和債務證券，以及我們預計從產品銷售和現有合作中產生的收入，包括Leqvio銷售的里程碑和特許權使用費，應該使我們能夠實現自我可持續的形象，而不需要未來的股權融資，我們將依靠我們產生產品的能力，合作和版税收入，以實現這一目標。除了銷售我們目前和未來的商業批准產品（如果有的話）所產生的收入外，我們預計未來幾年我們產生的任何收入的一部分將繼續來自與製藥和生物技術公司的合作，包括羅氏，諾華，Regeneron，賽諾菲和Vir。我們無法確定我們是否能夠維持現有的合作關係，確保和維持新的合作關係，履行合作協議下的義務，或實現我們可能需要達到或實現的任何里程碑，以在現有或新的合作關係下獲得付款。此外，我們無法確定我們的合作者（包括諾華）是否會繼續成功履行其在合作協議下的義務，併為我們帶來合作和版税收入。
為了實現並保持盈利，我們必須成功地發現、開發和商業化具有巨大市場潛力的新產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括持續的平臺創新，臨牀前測試和臨牀試驗階段的開發，為我們的新候選產品獲得監管批准和報銷，以及製造，營銷和銷售我們的批准產品。我們可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利，即使我們實現盈利，我們也可能無法在季度或年度基礎上保持或增加盈利能力。如果我們不能持續盈利，我們普通股的市場價格可能會下跌。此外，我們可能無法籌集資金，擴大業務，開發其他候選產品或繼續運營。
我們將需要大量資金來繼續我們的研究、開發和商業化活動，如果我們需要的資金超過我們的估計，我們可能需要嚴格限制、大幅縮減或停止某些活動。
我們已經使用了大量資金來開發我們的RNAi技術，並將需要大量資金來進行進一步的研究和開發活動，包括我們候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，以及製造，營銷和銷售我們的四種批准產品和任何其他批准商業銷售的產品。由於成功開發候選產品所需的時間或活動範圍可能超出我們的預期，因此我們無法估計開發和商業化候選產品所需的實際資金。
我們相信2019年是我們的營業虧損高峯年，並相信我們目前的現金，現金等價物和可銷售的股權和債務證券，以及我們預計從產品銷售和我們目前的合作中產生的收入，包括我們預計從諾華獲得的里程碑和特許權使用費Leqvio銷售，將使我們能夠實現自我可持續的財務狀況，而無需未來的股權融資。儘管如此，我們未來的資本要求和
我們的現有資源將支持我們的業務的時間可能與我們目前的預期不同。我們的期望基於許多因素，其中許多因素難以預測或超出我們的控制範圍，包括：
•我們的研發項目進展，包括罕見病和流行病項目，以及監管機構可能要求推進這些項目的內容;
•現在和將來的合作者支付里程碑、特許權使用費和其他款項(如果有)的時間、收據和金額，包括羅氏公司就zilebesiran的開發和商業化支付的里程碑和特許權使用費，以及諾華公司與Leqvio商業化有關的里程碑和特許權使用費付款；
•我們維持和建立更多協作和/或新業務計劃的能力；
•我們的新技術和我們成功推進我們在肝外組織中的交付努力的能力，可能會改善我們的產品概況；
•成功啟動和完成我們的臨牀前和臨牀研究、獲得監管批准、為我們候選產品的全球商業化做準備以及獲得和維護第三方知識產權許可證所需的資源、時間和成本；
•我們有能力以及時和經濟高效的方式建立、維護和運營我們自己的製造設施；
•我們有能力製造我們的臨牀測試候選產品和商業銷售產品，或與第三方簽訂合同製造這些產品；
•未來任何流行病或公共衞生突發事件或中東和烏克蘭持續衝突對啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗以及我們的產品或候選產品供應的影響；
•準備、提交、起訴、維護和執行專利權利要求所需的資源、時間和成本；
•在我們的業務活動過程中產生的與法律活動相關的成本，包括訴訟和政府調查，以及我們在任何此類法律糾紛和調查中勝訴或取得令人滿意的結果的能力；
•經批准的產品和潛在產品的銷售里程碑和特許權使用費(如果有的話)的時間、收入和金額；以及
•監管審查過程的結果和我們有權獲得版税的產品的商業成功，包括Leqvio。
如果我們對這些因素的估計、預測和財務指引是不正確的，我們可能需要修改我們的運營計劃，並可能需要在未來尋求額外資金。我們可以通過合作安排、公共或私人股本發行或債務融資、特許權使用費或其他貨幣化交易或這些資金來源中的一個或多個的組合來實現這一點。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。
我們未來可能需要進行的任何融資的條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響。如果我們通過發行股權證券籌集更多資金，將進一步稀釋我們現有股東的權益。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能要求並可能被授予比現有股東更高的權利。
如果我們需要額外的資金，但無法及時獲得此類資金，我們可能會被要求大幅推遲或削減我們的一個或多個研發項目，或者推遲或限制我們全球商業基礎設施的進一步發展，我們實現長期戰略目標的能力可能會被推遲或削弱。我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄對我們的一些技術、候選產品或產品的權利，否則我們將自己追求。
雖然我們出售了諾華全球銷售Leqvio的部分特許權使用費和商業里程碑，但我們有權保留Leqvio未來特許權使用費和商業里程碑付款的剩餘部分，與Leqvio相關的任何負面發展都可能對我們收到這些付款產生重大不利影響。
2020年4月，我們向Blackstone出售50%的應支付給我們的特許權使用費，涉及諾華、其關聯公司或列克維奧以及根據MDCO協議向我們支付的商業里程碑付款的75%。如果Blackstone沒有收到與全球銷售列克維奧至少等於10億美元到2029年12月31日，Blackstone在Leqvio特許權使用費中的權益將從2030年1月1日起增加到55%(我們的權益將減少到45%)。因此，任何對Leqvio銷售產生不利影響的因素都可能影響我們在這一時間框架內達到10億美元償還門檻的能力，這反過來又會對我們有權保留的Leqvio特許權使用費的百分比產生負面影響。
可能對Leqvio銷售產生不利影響的因素包括：
•致力於開發ASCVD新療法或替代產品配方的公司;
•患者、醫療界或第三方付款人不接受Leqvio;
•與Leqvio相關的任何負面發展，例如安全性、有效性或報銷問題;
•任何有關專利或所有權的爭議，或許可和合作協議;
•外幣匯率波動；以及
•限制或禁止銷售Leqvio的不利監管或立法發展，例如對Leqvio使用的限制或與安全相關的標籤變更，包括增強的風險管理計劃。
如果銷售Leqvio產生的收入低於預期，我們可能無法收到我們目前預期的商業里程碑付款和/或特許權使用費，我們的業務，前景，經營業績和財務狀況可能會受到重大不利影響。
與俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突相關的地緣政治風險可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況（包括我們的臨牀試驗）產生不利影響。
俄羅斯入侵烏克蘭，以及包括美國實施制裁在內的全球反應，歐盟和其他國家，導致全球業務中斷和經濟波動，並可能對我們的業務（包括我們的臨牀試驗）產生不利影響。烏克蘭衝突引發的敵對行動的不確定性、規模和持續時間，包括制裁和報復性網絡攻擊對世界經濟和市場的潛在影響，導致市場波動和不確定性增加，這可能繼續對可能影響我們業務和運營的宏觀經濟因素產生不利影響。
此外，烏克蘭持續的衝突破壞了我們的某些合同研究組織或CRO在烏克蘭某些地點進行臨牀試驗的能力。我們無法確定這一衝突對我們如期開展和完成臨牀試驗的能力的總體影響。然而，我們的臨牀試驗中斷可能會大大延遲我們的臨牀開發計劃和潛在的授權或批准我們的候選產品，這可能會增加我們的成本，並危及我們成功商業化我們的候選產品的能力。
如果我們在編制財務報表和/或預測指引時所作的估計或所依賴的假設被證明不準確，我們的實際結果可能與我們的預測和應計項目所反映的結果不同。
我們的合併財務報表是根據美國公認會計原則或GAAP編制的。編制該等綜合財務報表需要我們作出估計及判斷，而該等估計及判斷會影響我們的資產、負債、收入及開支的呈報金額、我們應計的費用金額及或然資產及負債的相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。然而，我們無法向您保證我們的估計或其背後的假設是正確的。
此外，我們不時發佈有關我們對合併產品銷售，合作和特許權使用費收入以及GAAP和非GAAP合併研發和銷售，一般和行政費用的預期的財務指導，該指導是基於我們管理層的估計和判斷。如果出於任何原因，我們的產品銷售，收入和/或費用與我們的指導有重大差異，我們可能不得不調整我們公開宣佈的財務指導。例如，在2022年4月，我們降低了2022年合併產品淨收入的指導範圍，在2022年10月，我們降低了合作和特許權使用費收入的指導範圍。如果我們未能滿足，或者如果我們被要求更改或更新我們公開披露的財務指導或對我們業務的其他期望的任何元素，我們的股價可能會下跌。
我們的現金、現金等價物及有價證券的投資存在可能導致損失及影響該等投資流動性的風險。
截至2023年12月31日，我們擁有24.4億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們歷來將這些資金投資於高等級公司票據、商業票據、美國政府發行或贊助的證券、存款證和貨幣市場基金，這些投資符合我們投資政策的標準，重點是保護我們的資本。公司票據也可能包括以美元計價的外國債券。該等投資須承受一般信貸、流動資金、市場及利率風險。我們可能會實現這些投資的公允價值損失或這些投資的完全損失，這將對我們的財務狀況產生負面影響。此外，倘我們的投資停止支付或減少支付予我們的利息，我們的利息收入將減少。與我們的投資組合相關的市場風險可能對我們的經營業績、流動資金及財務狀況產生不利影響。
外幣匯率波動可能對我們的經營業績造成重大不利影響。
我們來自美國以外地區的收入預計將隨着我們的產品（無論是由我們還是我們的合作者進行商業化）在這些司法管轄區獲得營銷批准而增加。我們的主要外匯風險與
日元、歐元和英鎊。如果美元對一種特定的外幣走弱，我們的收入將增加，對淨收入產生積極影響，但我們的總體支出將增加，產生負面影響。相反，如果美元對特定外幣走強，我們的收入將減少，對淨收入產生負面影響，但我們的總體支出將減少，產生積極影響。例如，在2022年期間，美元對某些外幣走強，我們經歷了外匯匯率對我們國際收入的不利影響。外匯匯率的持續波動可能會繼續影響我們的經營業績和財務狀況。
税法的變化可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。
我們的業務受到許多國際、聯邦、州和其他政府法律、規則和法規的約束，這些法律、規則和法規可能會對我們的經營業績產生不利影響，包括税收和税收政策變化、税率變化、新税法或修訂後的税法解釋，這些單獨或組合可能導致我們的有效税率上升。在美國，涉及聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法程序的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。
此外，經濟合作與發展組織，或經濟合作與發展組織，歐共體，以及我們和我們的附屬機構開展業務的個別税務管轄區，最近都集中討論與跨國公司税務有關的問題。經濟合作與發展組織發佈了其全面計劃，旨在制定一套達成一致的國際規則，以對抗基地侵蝕和利潤轉移。此外，經合組織、歐共體和個別國家正在研究如何在考慮數字經濟的國家之間分配税權。因此，我們及其附屬公司所在的美國和其他國家的税法可能會在預期或追溯的基礎上發生變化，任何此類變化都可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
我們可能會產生與我們的業務相關的額外税負。
我們在美國和我們運營的外國司法管轄區都要繳納所得税。在確定我們在全球範圍內的納税義務時需要做出重大判斷，我們的有效税率是根據每個徵税管轄區的適用法定税率和相對收益得出的。我們記錄涉及法律適用方面的重大管理判斷的不確定税務狀況的負債。國內或國外税務機關可能不同意我們對適用於我們和我們子公司運營的税法的解釋，或我們在納税申報單上可能就特定税務問題採取的立場。因此，超過我們在編制財務報表時估計的應計金額的納税評估或判斷可能會對我們報告的有效税率或我們的現金流產生重大不利影響。此外，其他因素可能會對我們的有效税率產生不利影響，包括各國盈利能力組合的變化、基於股票的薪酬的税收影響(部分取決於我們的股票價格，因此不在我們的控制範圍之內)，以及税收法律或法規的變化。例如，經合組織全球反税基侵蝕模式影響了我們開展業務的國家的税法，包括最低税率的實施。這些或其他法律法規或其解釋的變化可能會對我們的有效税率或現金流產生實質性的不利影響。
新冠肺炎及其變種未來的任何爆發，或未來的其他流行病或突發公共衞生事件，都可能直接或間接地對我們的業務、運營業績和財務狀況產生不利影響。
未來，我們可能會遭遇新冠肺炎的中斷，或未來的大流行或公共衞生緊急情況，這些可能會影響我們的業務和運營，包括我們成功將經批准的產品商業化的能力，因此我們可能無法達到商業銷售方面的預期。此外，如果現有或潛在患者由於新冠肺炎或未來的大流行或公共衞生緊急情況而決定推遲治療，我們還可能遇到患者對我們批准的產品的需求減少。未來疫情或公共衞生突發事件造成的業務中斷，包括人員短缺、原材料或其他供應鏈短缺、生產放緩和交付系統中斷，也可能對我們或我們的合作者在美國和海外所依賴的第三方產生不利影響，以充分製造我們的批准產品並按我們所需的數量生產候選產品，這可能會損害我們的商業化努力、我們的研發活動以及我們候選產品的潛在商業化。
此外，能否及時完成臨牀前活動和啟動計劃中的臨牀試驗取決於是否有可用的臨牀前和臨牀試驗場地、研究人員和調查員、可供招募和登記的患者或健康志願者受試者、以及監管機構人員，這可能會受到全球健康問題的不利影響，例如新冠肺炎大流行或任何未來的大流行或公共衞生緊急情況。我們正在並計劃繼續在已經並可能再次受到新冠肺炎影響的地區為我們的候選藥物產品進行臨牀前活動和臨牀試驗，新冠肺炎大流行及其變種的任何死灰復燃都可能對我們正在進行的臨牀試驗的各個方面以及我們預計在2024年啟動的臨牀試驗和臨牀前研究產生影響。
全球衞生監管機構也可能因新冠肺炎大流行或未來的公共衞生突發事件而中斷運營，這可能會影響審查、檢查和批准的時間表。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定必須進行檢查才能批准營銷申請，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且該機構不確定遠程交互評估是足夠的，則FDA已表示，它通常打算根據情況對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。
雖然新冠肺炎或未來的任何流行病或突發公共衞生事件對我們業務的最終影響尚不確定，但此類流行病或突發公共衞生事件單獨或與其他事件一起產生的任何負面影響都可能加劇本文討論的其他風險因素。新冠肺炎、或未來的任何流行病或突發公共衞生事件對我們的運營、財務業績和股票價格產生負面影響的程度將取決於高度不確定和無法預測的未來發展。
與我們對第三方的依賴相關的風險
如果我們無法維持現有的合作關係，或與其他能夠為我們的候選產品的開發和商業化提供商業和科學能力和資金的公司進行新的合作，這可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生負面影響。
我們目前沒有足夠的能力或能力來推進我們日益增長的RNAi療法管道帶來的所有機會。因此，我們已經與第三方合作伙伴進行了合作，我們相信可以在某些地區和/或為某些候選產品提供此類能力和能力，我們打算在未來進行更多此類合作。具體地説，我們目前與賽諾菲、諾華、Regeneron、Vir、諾和諾德和羅氏等公司進行了積極的合作，涵蓋了我們正在開發的各種產品和候選產品。
在這樣的合作中，我們期望我們目前，也可能期望我們的未來的合作者在臨牀開發、法規事務和/或營銷、銷售和分銷方面提供實質性的能力。在我們的某些合作下，我們還希望我們的合作者在某些地區或全球範圍內開發、營銷和/或銷售我們的某些候選產品，我們對這些合作者的開發、銷售、營銷和分銷活動的控制有限或沒有控制權。我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些第三方努力的成功。例如，我們將完全依賴(I)Regeneron開發和商業化所有針對眼病的程序(受有限例外)，並可能依賴其他CNS和肝臟計劃；(Ii)諾華公司在全球範圍內開發Leqvio並將其商業化；(Iii)賽諾菲在全球範圍內開發Fitusiran並將其商業化；以及(Iv)羅氏公司在美國境外對Zilebesiran進行商業化。在上文第(I)-(Iv)款提到的每項合作中，我們有權從適用產品的銷售中獲得特許權使用費，在某些情況下還可以獲得商業里程碑付款。如果我們的合作者在開發和/或商業化努力中不成功，我們未來來自相關產品或候選產品的收入可能會受到不利影響。例如，2020年12月，諾華收到了FDA的完整回覆信，聲明FDA不能在PDUFA行動日期之前批准NDA，因為第三方製造設施的檢查相關條件尚未解決。雖然Leqvio最終於2021年12月獲得FDA的批准，但完整回覆信的解決導致了批准里程碑和潛在的美國特許權使用費的延遲支付。如上所述，根據我們與Blackstone達成的協議，如果Blackstone從我們收到的與Leqvio銷售相關的版税收入在2029年底之前沒有達到特定水平，Blackstone將有權從2030年開始獲得更高的版税百分比，這將對我們從2030年開始的版税收入產生不利影響。
由於各種因素，我們可能無法成功地以對我們有利的條款進行未來的合作，這些因素包括我們展示新技術(包括Ikaria平臺)改進產品的能力、我們在某些組織或疾病領域成功展示我們的技術在人體上的概念驗證的能力、我們證明特定候選產品的安全性和有效性的能力、我們製造或讓第三方製造RNAi療法的能力、我們知識產權組合的實力和/或對我們知識產權組合面臨的挑戰或潛在挑戰的擔憂。即使我們成功地獲得了這樣的新合作，如果例如，候選產品的開發或批准被推遲，對我們知識產權的有效性或範圍提出挑戰，我們無法從付款人那裏獲得足夠的補償，批准的藥物的銷售額低於我們的預期，或者我們的合作者改變了戰略重點，我們也可能無法維持這些新的合作。
此外，任何延遲簽訂新的合作協議都有可能阻止或推遲某些候選產品的開發和商業化，或者如果這些候選產品最終投放市場，則會降低其競爭力，這反過來可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。
對於某些候選產品，我們已經達成合作，為藥物開發和商業化的全部或部分成本提供資金，例如我們與Regeneron、羅氏、諾華、Vir、Dicerna和賽諾菲的合作。但是，我們可能無法就某些其他項目進行額外的合作，並且我們確實獲得的任何合作協議的條款可能對我們不利。如果我們在進入未來合作的努力中沒有成功
對於我們的一個或多個候選產品的安排，我們可能沒有足夠的資金或其他資源在內部開發這些候選產品或其他候選產品，或將這些候選產品推向市場。在這種情況下，我們將無法從這些候選產品中獲得收入，這將對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況造成實質性損害。
如果任何合作者實質性地修改、終止或未能履行其在與我們的協議下的義務，我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲或終止。
我們對協作者能力和資金的依賴意味着，如果任何協作者大幅修改或終止與我們的協作協議，或未能履行該協議下的義務，我們的業務可能會受到不利影響。我們目前或未來的合作，如果有的話，可能不會在科學或商業上取得成功。未來可能會出現關於與合作者開發的技術或產品的所有權的爭議，這可能會對我們開發和商業化任何受影響的候選產品的能力產生不利影響。我們目前的合作允許，我們預計未來的任何合作都將允許任何一方因對方的重大違約而終止合作。此外，為了方便起見，在某些情況下，我們的協作者可能會對協作或協作下的特定計劃擁有額外的終止權。例如，我們與諾華之間關於Inlisiran在全球的開發和商業化的協議可由諾華在提前四個月的書面通知後隨時終止，前提是如果諾華為了方便而終止了協議，諾華必須根據協議向我們授予在其(或MDCO)活動過程中開發的特定技術下的許可，但許可使用費將在雙方之間協商。此外，諾華公司對MDCO許可協議採取的任何不利行動，或與諾華公司就MDCO許可協議發生的糾紛，都可能對我們履行與Blackstone協議規定的義務的能力產生不利影響。如果我們失去一個商業化合作夥伴，我們將不得不吸引一個新的合作伙伴(條件可能不如我們現有的合作伙伴)，或者在內部發展擴大的銷售、分銷和營銷能力，這將需要我們投入大量的財務和管理資源。
此外，如果我們與合作者就技術或其他事項的所有權發生爭議，或者如果合作者因違約或其他原因終止與我們的合作，或決定不對受影響的產品或候選產品進行研究、開發和/或商業化，可能會推遲我們對候選產品的開發，導致需要額外的公司資源來開發候選產品，要求我們花費時間和資源以更快的時間開發擴展的銷售和營銷能力，使我們更難吸引新的合作者，並可能對我們在商業和金融界的形象產生不利影響。
此外，合作者，或在合作者控制權變更或合作協議轉讓給第三方的情況下，繼任實體或受讓人，如在MDCO和諾華的情況下，可以確定符合其利益：
•尋求替代技術或開發替代產品，無論是它自己還是與其他人合作，這些產品可能與它與我們合作的產品具有競爭力，或者可能影響它與我們合作的承諾；
•追求更高優先級的計劃或改變其開發計劃的重點，這可能會影響合作者對我們的承諾；或
•如果它有營銷權，則選擇投入更少的資源來營銷我們的候選產品(如果有)，而不是在沒有我們的情況下開發的候選產品。
如果發生其中任何一種情況，一個或多個產品或候選產品的開發和商業化可能會被推遲、縮減或終止，因為我們可能沒有足夠的財力或能力單獨繼續進行此類開發和商業化。
我們希望繼續增加我們的製造能力和資源，我們必須承擔大量成本來開發這種專業知識和/或依賴第三方來製造我們的產品。
我們一直在擴大我們的製造能力，為了繼續將我們批准的產品商業化，繼續開發我們當前的候選產品，申請監管批准，並在獲得批准的情況下將未來的產品商業化，我們將需要繼續發展我們的內部製造能力和/或合同或以其他方式安排任何必要的外部製造能力。從歷史上看，我們的內部製造能力僅限於小規模生產用於體外和體內實驗的材料，並不要求根據當前的良好製造實踐標準或cGMP來生產此類材料。2012年，我們開發了用於生產Patisiran配方原料藥的cGMP能力和工藝，用於晚期臨牀試驗和商業供應。此外，在2020年期間，我們完成了位於馬薩諸塞州諾頓的cGMP製造工廠的建設和資格認證，我們在那裏生產用於早期臨牀開發的藥物物質，並有可能在未來生產用於晚期臨牀開發和商業用途的藥物物質。
目前，我們自己只能生產有限數量的臨牀試驗藥物物質，否則我們繼續依賴第三方CMO生產額外的藥物物質，我們所有臨牀和商業用途的藥物產品要求都依賴第三方CMO。全球擁有生產我們siRNA治療產品的專業知識的CMO數量有限，我們目前依賴數量有限的北美和歐洲CMO來生產我們的產品和候選產品。製藥生產中存在固有的風險，可能會影響我們的CMO滿足我們的交貨時間要求或提供足夠數量的材料來滿足我們的需求的能力，如果我們的CMO不能做到這些，可能會推遲我們的臨牀試驗，可能會危及我們的商業供應，並導致我們的額外費用。為了滿足我們未來的需求，我們可能需要與更多的CMO簽訂合同，而這些替代供應商可能是有限的、不容易獲得的，或者我們可能無法以合理的條款和及時的方式與他們達成協議，或者根本不能。
除了合成siRNA的製造外，我們可能還有額外的製造要求，涉及將siRNA輸送到相關細胞或組織類型所需的技術，如LNPs或偶聯物或其他藥物輸送技術。在某些情況下，我們使用的交付技術是高度專業化或專有的，出於技術和/或法律原因，我們可能只有一個或有限數量的潛在製造商可以使用此類交付技術。此外，我們交付技術的擴展可能非常困難和/或需要大量時間。我們在這種規模擴大和製造方面的經驗也有限，這要求我們依賴數量有限的第三方，這些第三方可能無法及時交付，或者根本無法交付。如果製造商未能正確製造我們的交付技術和/或制定我們的siRNAs以供交付，可能會導致產品無法使用、供應延遲和藥品短缺。此外，我們的製造商與其他公司爭奪供應，這些製造商違反合同義務或與這些製造商發生糾紛，都會導致我們發現和開發工作的延誤，以及給我們帶來的額外費用。
在通過建設我們自己的製造設施來發展製造能力方面，我們已經花費了大量支出，並預計未來還將產生顯著的額外支出。此外，我們不得不，也可能需要繼續招聘、聘用和培訓合格的員工來為我們的設施配備人員。如果我們無法生產足夠數量的材料，或者如果我們的設施將來遇到問題，我們可能還需要尋找替代供應商，而這些替代供應商可能無法找到，或者我們可能無法以合理的條件和及時地與他們達成協議，或者根本不能。鑑於我們依賴數量有限的CMO來供應我們的商業產品和臨牀候選產品，以及我們自己的設施的持續使用，我們產品製造的任何延遲或挫折都可能阻礙持續的臨牀和商業供應，這可能會對我們的業務、前景、經營業績或財務狀況產生實質性的不利影響。此外，如果我們或我們的合作者依賴CMO供應我們的候選產品，供應的任何延遲或中斷都可能對我們或我們的合作者的候選產品的研發活動和潛在商業化產生重大不利影響。
我們產品的製造流程和我們可能開發的任何其他候選產品都要接受FDA和外國監管機構的審批程序，我們將需要不斷滿足所有適用的FDA和外國監管機構的要求，並需要與能夠滿足這些要求的CMO簽訂合同。如果任何CMO未能滿足所需的監管機構要求，可能會導致延遲提交監管申請，或者延遲獲得我們或我們當前或未來合作伙伴的任何候選產品的監管批准。例如，2022年4月，由於作為對我們vutrisiran NDA提交的修正案，FDA延長了NDA的審查時間表，以解決第三方二次包裝和標籤設施的待定檢驗分類問題。此外，如果我們對任何候選產品獲得必要的監管批准，我們還預計將依賴第三方，可能包括我們的商業合作伙伴，生產商業供應所需的材料。
只要我們與第三方已有或將來有製造安排，我們依賴並將在未來依賴這些第三方及時履行其義務並符合合同和法規要求，包括與質量控制和質量保證相關的要求。任何CMO未能按預期履行其義務，或者，如果我們自己製造所有或部分候選產品，我們未能執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：
•我們或我們當前或未來的合作者可能無法啟動或繼續正在開發的候選產品的臨牀試驗；
•我們或我們當前或未來的合作伙伴可能會延遲提交監管申請或獲得監管批准，以供我們的候選產品使用；
•我們可能會失去合作者的合作；
•我們的設施和CMO的設施，以及我們的產品可能成為監管機構檢查的對象，這可能會產生負面結果，並導致供應延誤；
•我們可能被要求停止分銷或召回部分或全部批次的產品，或採取行動從臨牀試驗地點回收臨牀試驗材料；以及
•最終，我們可能無法滿足臨牀和商業對我們的候選產品和產品的需求。
我們依賴第三方進行臨牀試驗，如果這些第三方未能履行其義務，我們的開發計劃可能會受到不利影響。
我們依賴獨立的臨牀研究人員、CRO和其他第三方服務提供商來幫助我們管理、監控和以其他方式執行我們的臨牀試驗。我們已經與某些第三方簽約，並計劃繼續與其簽約，以提供某些服務，包括選址、註冊、監測、審計和數據管理服務。這些調查人員和CRO不是我們的員工，我們對他們為我們的項目投入的時間和資源的控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中奪走他們的時間和資源。儘管我們嚴重依賴這些當事人，但我們只控制他們活動的有限方面，因此，我們不能保證這些第三方將充分履行他們對我們的所有合同義務，遵守法規和其他法律要求以及我們的內部政策和程序。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守適用的良好臨牀實踐或GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對我們的候選產品執行的法規和指導方針，並採取及時的糾正措施來解決任何不符合要求的情況。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點，包括與審查營銷申請有關的方式，執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，或未能採取任何此類糾正措施，則在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA、PMDA或其他外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前採取額外的行動或進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在未來由特定監管機構進行檢查時，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。
如果我們的第三方服務提供商因任何原因不能充分和及時地履行他們對我們的義務，或者如果我們的臨牀試驗數據的質量和準確性因該第三方服務提供商未能遵守我們的方案或法規要求而受到損害，或者如果該第三方服務提供商未能在最後期限前完成，我們的開發計劃和/或上市審批的監管審查可能會被推遲或終止。因此，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況都將受到損害，我們的股價可能會受到負面影響。
在進行臨牀試驗以證明我們的候選產品在人體上支持IND應用或其他司法管轄區的類似應用的安全性和有效性之前，我們必須完成臨牀前研究，包括動物研究。此外，我們依賴第三方服務提供商為此類臨牀前研究採購某些材料。我們完成臨牀前研究的能力取決於我們獲得進行此類研究所需的動物和其他用品的能力。如果我們無法獲得這些供應，我們可能無法及時或根本無法完成這些臨牀前研究。例如，我們的一些啟用IND的毒理學和其他研究需要某些非人類靈長類動物，這些非人類靈長類動物通常是從人民的Republic of China和柬埔寨進口的，由於各種因素，這些非人類靈長類動物的供應在2022年受到限制。如果我們在獲得足夠的非人類靈長類動物以進行臨牀前研究方面遇到延誤，我們完成臨牀前研究的能力可能會受到損害，我們在其他司法管轄區提交IND申請和類似申請的時間可能會推遲，這將對受影響的候選產品的開發時間表產生不利影響。
與管理運營相關的風險
如果我們無法吸引和留住合格的關鍵管理層和科學家、開發、醫療和商業人員、顧問和顧問，我們實施業務計劃的能力可能會受到不利影響。
我們高度依賴我們的高級管理層以及我們的科學、臨牀、銷售和醫療人員。失去我們任何高級管理層成員的服務可能會大大推遲或阻礙產品開發和商業化以及其他業務目標的實現，並對我們的股票價格產生不利影響。我們與主要人員的僱傭協議可以終止，恕不另行通知。我們不為我們的任何員工投保關鍵人物人壽保險。
在過去幾年中，我們的員工人數大幅增長，預計未來員工人數將進一步增長，我們面臨着來自眾多製藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他研究機構的激烈競爭，其中許多機構擁有比我們更多的資源來吸引和獎勵合格的個人。此外，如果我們不能成功地將我們的批准產品商業化，我們可能無法吸引和留住高素質的銷售和營銷專業人員，如果我們無法吸引和留住合格的銷售和營銷專業人員，這將對我們將我們的批准產品和任何未來產品商業化的能力產生負面影響。因此，我們可能無法吸引和留住合適的合格人才，以支持我們不斷增長的研究、開發和全球商業化努力和舉措，而我們未能做到這一點可能會對我們實施未來業務計劃的能力產生不利影響。
我們可能很難成功地擴大我們的業務，因為我們繼續從一個美國-和歐盟的公司主要參與發現，臨牀前測試和臨牀開發，成為一個全球性的公司，開發和商業化的多種產品。
隨着我們繼續推出已批准產品的商業化，並增加我們正在開發的候選產品的數量，我們將需要繼續擴大我們在美國的業務，並進一步發展在歐盟和其他地區的業務，包括亞洲和拉丁美洲。迄今為止，我們已經獲得了四種產品的監管批准，我們已經在全球多個地區推出了這些產品，我們將繼續通過更多的監管備案和推出來擴大這些產品的覆蓋範圍。
在過去的幾年裏，我們的員工隊伍顯著增長，隨着我們專注於批准產品的商業化，並實現我們的 Alnylam P5x25 戰略這種增長給我們的行政和運營基礎設施帶來了壓力，因此，我們將需要繼續開發額外和/或新的基礎設施和能力，以支持我們的增長，並獲得更多的空間來開展我們在美國的全球業務，歐盟、日本、拉丁美洲和其他地區。如果我們無法及時並以商業上合理的條款開發此類額外的基礎設施或獲得足夠的空間來適應我們的增長，我們的業務可能會受到負面影響。隨着我們繼續將已批准的產品商業化，以及我們開發的候選產品進入臨牀試驗並取得進展，我們將需要繼續擴大我們的全球開發、監管、製造、質量、合規以及營銷和銷售能力，或與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。此外，隨着我們的業務不斷擴大，我們將需要成功地管理與各種合作者、供應商、分銷商和其他組織的額外關係。我們管理業務及未來增長的能力將要求我們繼續加強我們的營運、財務及管理控制及系統、彙報系統及基礎設施、道德及合規職能，以及政策及程序。我們可能無法以有效或及時的方式對我們的管理信息和控制系統進行改進，並可能發現現有系統和控制的缺陷。
社交媒體的使用帶來了風險和挑戰。
社交媒體被用於交流我們的臨牀開發計劃和我們正在開發的研究性RNAi療法治療的疾病，我們正在利用我們認為合適的社交媒體與我們批准的產品的商業化努力有關，如果獲得批准，我們打算對我們未來的產品做同樣的事情。生物製藥行業的社交媒體實踐不斷髮展，與此類使用相關的法規和監管指南也在不斷髮展，但並不總是明確的。這一演變帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，導致對我們採取潛在的監管行動，以及與標籤外營銷或其他違禁活動相關的訴訟的可能性。例如，對於我們的臨牀階段候選人，患者可以使用社交媒體渠道評論他們在正在進行的盲態臨牀研究中的經驗，或報告所謂的不良事件或AE。當發生此類披露時，存在以下風險：研究入組可能受到不利影響，我們未能監測和遵守適用的AE報告義務，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務，因為我們對研究產品的言論受到限制。此外，在任何在線平臺（包括互聯網上的博客或網站上的帖子）上不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險，這些信息可能會迅速傳播，並可能對我們的聲譽產生負面影響。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用法規，我們可能會承擔責任，面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。
如果系統出現故障或未經授權或不適當地使用或訪問我們的系統，我們的業務和運營可能會受到影響。
我們的業務越來越依賴我們的信息技術系統和基礎設施。我們收集、存儲和傳輸與我們的業務運營相關的敏感信息，包括知識產權、專有業務信息(包括高度敏感的臨牀試驗數據)和個人信息。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略至關重要。其中一些信息可能會受到犯罪攻擊，或被具有廣泛動機和專業知識的第三方未經授權訪問和使用，這些第三方包括有組織犯罪集團、“黑客活動家”、患者團體、心懷不滿的現任或前任員工和其他人。網絡攻擊日益複雜，儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到此類攻擊，或可能被攻破，包括由於員工錯誤或瀆職。
網絡安全事件的普遍性和網絡犯罪的風險是複雜的，而且還在繼續演變。雖然我們正作出重大努力以維持我們的資訊系統的安全和完整性，並正在探討各種措施以管理安全漏洞或中斷的風險，但不能保證我們的安全努力和措施將會有效，或不能保證企圖的安全漏洞或中斷不會成功或造成損害。儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們的承包商、顧問和合作者的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權或不適當的訪問或使用、自然災害、流行病或公共衞生緊急情況、恐怖主義、戰爭(包括烏克蘭和中東持續的衝突)以及電信和電氣故障的破壞或中斷。這樣的事件可能會導致我們的運營中斷。例如，Pre-Rate的損失
臨牀試驗數據或來自我們候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗的數據可能會導致我們的監管申報和開發工作的延遲，以及我們產品商業化的延遲，並顯著增加我們的成本。如果對我們系統的任何中斷、安全漏洞或未經授權或不適當的使用或訪問導致我們的數據丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，包括但不限於患者、員工或供應商信息，我們可能會向受影響的個人和政府機構承擔通知義務，責任包括患者、合作者、員工、股東或其他第三方可能提起的訴訟，以及根據保護個人信息隱私和安全的外國、聯邦和州法律，我們候選產品的開發和潛在商業化可能會被推遲。
此外，我們越來越多地使用雲技術增加了這些第三方和其他運營風險，雲或其他技術服務提供商未能充分保護其系統和防止網絡攻擊可能會擾亂我們的運營，並導致挪用、腐敗或丟失機密或適當信息。員工遠程工作增加了網絡攻擊的風險。遠程工作增加了我們可能容易受到網絡安全相關事件(如網絡釣魚攻擊和其他安全威脅)的風險。
與我們的行業相關的風險
與我們候選產品的開發、臨牀測試和監管批准以及我們批准的產品商業化相關的風險
我們或我們的合作者開發的任何候選產品都可能在開發中失敗，或者被推遲到這樣的候選產品不能在商業上可行的程度。
在獲得監管機構批准我們的候選產品的商業分銷之前，我們必須自費進行廣泛的非臨牀測試和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和/或有效性。非臨牀和臨牀測試昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，並且結果不確定，而且候選產品的歷史失敗率很高。我們目前有多個臨牀開發計劃，包括第三階段開發的內部和協作計劃，以及幾個早期臨牀計劃。然而，我們可能無法通過臨牀試驗和監管批准進一步推進我們的任何候選產品。
如果我們進入臨牀試驗，候選產品的非臨牀測試或早期或後期臨牀試驗的結果可能無法預測在後續受試者或該候選產品或任何其他候選產品的後續人體臨牀試驗中將獲得的結果。例如，我們正在進行vutrisiran的HELIOS-B期3期臨牀試驗，該試驗正在研究vutrisiran治療伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者的心臟表現的潛力。雖然vutrisiran在患有多發性神經病的hATTR澱粉樣變性患者中顯示出陽性結果，但我們不能確定HELIOS-B的結果將是陽性的，或者HELIOS-B的結果將支持vutrisiran被批准用於治療伴有心肌病的attr澱粉樣變性患者。通過臨牀研究的藥物有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的許多公司即使在早期的研究中取得了有希望的結果，但在臨牀開發方面仍遭遇了重大挫折，而我們臨牀開發中的任何此類挫折，包括Vutrisiran方面的挫折，都可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。此外，我們批准的產品和我們目前的候選產品採用了新的遞送技術，但Inlisiran除外，這些技術尚未在人體臨牀試驗中進行廣泛評估，並被證明是安全有效的。
此外，我們計劃和正在進行的幾項臨牀試驗採用了“開放標籤”試驗設計。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。因此，開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。在使用安慰劑或主動對照的盲目受控環境中進行研究時，開放標籤試驗的結果可能無法預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果。
此外，我們、FDA或其他適用的監管機構、機構審查委員會或IRB或類似的外國審查委員會或委員會可隨時出於各種原因延遲啟動或暫停候選產品的臨牀試驗，包括如果我們或他們認為參與此類試驗的健康志願者受試者或患者面臨不可接受的健康風險。除其他原因外，候選產品或相關產品在臨牀試驗中對健康志願者受試者或患者的不良副作用可能導致我們決定，或FDA或外國監管機構決定暫停或終止臨牀試驗，或者在監管機構的情況下，拒絕批准任何或所有使用適應症的特定產品候選產品。
新產品候選產品的臨牀試驗需要登記足夠數量的患者，包括患有該產品候選產品打算治療的疾病的患者，以及符合其他資格標準的患者。病人入院率受多種因素影響，包括病人的人數、病人的年齡和情況、疾病的階段和嚴重程度、是否有其他研究藥物治療相同疾病或情況的臨牀試驗、方案的性質、病人是否接近臨牀地點、有關疾病是否有有效的治療方法，以及臨牀試驗的資格標準。我們或我們的合作者可能會遇到登記我們的臨牀試驗的困難，因為現有的批准治療以及其他正在開發的研究治療的可用性。例如，2018年11月，我們宣佈，由於招募挑戰，我們已經停止了西咪西蘭治療非典型溶血性尿毒症綜合徵的第二階段研究，並將我們的西咪西蘭臨牀開發工作集中在不同的適應症上。患者招募的延遲或困難，或留住試驗參與者的困難，包括現有批准治療或其他研究治療的可獲得性，或安全問題，包括流行病或其他公共衞生突發事件的影響，都可能導致成本增加、開發時間延長或臨牀試驗終止。
儘管到目前為止，我們的RNAi療法在我們的臨牀試驗中總體耐受性良好，但可能會出現新的安全發現。嚴重不良事件(SAE)和/或不良事件(AEs)的發生可能會導致我們、我們的合作伙伴、FDA或外國監管機構暫停或終止候選產品的臨牀試驗，並可能對受影響候選產品的臨牀和/或監管時間表產生負面影響。例如，2016年10月，我們停止了Revusiran計劃，2017年9月，我們宣佈暫停所有正在進行的Fitusiran研究的劑量，等待對我們第二階段OLE研究中接受Fitusiran治療的患者發生的致命血栓性SAE的進一步審查。最近，在2020年10月，賽諾菲自願暫停了所有正在進行的Fitusiran臨牀研究的劑量，以評估參與ATLAS 3期計劃的患者發生非致命性血栓事件的報告。在對現有數據進行評估並與監管機構協調後，患者在正在進行的臨牀研究中根據修訂的方案重新開始服用Fitusiran，2021年10月，賽諾菲宣佈，由於正在進行的第三階段研究中引入了修訂的劑量方案，Fitusiran的潛在提交日期已被推遲到2024年。此外，SAE和/或AEs的發生還可能導致FDA或外國監管機構拒絕批准任何或所有使用適應症的特定候選產品，或導致任何批准產品的標籤受到限制。
此外，SAE和/或AEs的發生還可能導致FDA或外國監管機構拒絕批准任何或所有使用適應症的特定候選產品，或導致任何批准產品的標籤受到限制。
臨牀試驗還需要IRBs或美國以外的獨立倫理委員會的審查、監督和批准，這些委員會不斷審查臨牀研究並保護人類受試者的權利和福利。無法獲得或延遲獲得IRB或倫理委員會的批准可能會阻止或推遲臨牀試驗的啟動和完成，FDA或外國監管機構可能決定不考慮來自臨牀試驗的任何數據或信息，這些數據或信息不受IRB或倫理委員會的初始和持續審查和批准(視情況而定)，以支持上市申請。
我們的候選產品在臨牀試驗期間可能會遇到問題，導致我們、IRB、倫理委員會或監管機構推遲、暫停或終止這些臨牀試驗，或者推遲或混淆這些臨牀試驗的數據分析。如果我們的候選產品遇到任何此類問題，我們可能沒有必要的財務資源來繼續開發受影響的候選產品或我們的任何其他候選產品。我們也可能失去或無法與受影響的候選產品或我們的任何其他候選產品達成協作安排。
我們的一項或多項臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。在非臨牀測試和臨牀試驗過程中或由於非臨牀測試和臨牀試驗過程，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延長我們的臨牀開發時間表，推遲或阻止監管部門的批准或我們將候選產品商業化的能力，包括：
•我們的非臨牀試驗或臨牀試驗可能產生負面或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的非臨牀試驗或臨牀試驗，或者我們可能放棄有潛力的項目;
•延遲提交IND申請或類似的外國申請，或延遲或未能獲得監管機構或IRB/倫理委員會的必要批准，以便在潛在試驗中心開始臨牀試驗，或暫停或終止臨牀試驗;
•IRB或倫理委員會、FDA或類似的外國監管機構就我們臨牀試驗的範圍或設計對我們施加的條件;
•參與IRB或倫理委員會監督臨牀試驗的問題，或獲得或維持IRB或倫理委員會對臨牀試驗的批准的問題;
•臨牀試驗招募患者和志願者的延遲，以及可用於臨牀試驗的患者和志願者的數量和類型的變化，包括由於COVID-19大流行、未來的大流行或公共衞生緊急情況以及烏克蘭的持續衝突;
•人為或自然災害或流行病、流行病或突發公共衞生事件或其他業務中斷造成的中斷;
•臨牀試驗中患者和志願者的高脱落率;
•我們的臨牀試驗或其他人對與我們類似的候選產品進行的臨牀試驗的陰性或不確定結果;
•由於COVID-19或未來的流行病或公共衞生緊急情況，我們進行臨牀試驗所需的產品候選材料或其他材料供應不足或質量不佳，或臨牀供應中斷或延遲;
•臨牀試驗費用高於預期；
•使用我們批准產品的患者、我們臨牀試驗的參與者或使用與我們產品或候選產品相似的藥物的個人所經歷的嚴重和非預期的藥物相關副作用;
•我們的候選產品在臨牀試驗期間的有效性較差或令人失望;
•FDA或其他監管機構對臨牀試驗機構或任何臨牀或非臨牀研究記錄的檢查和審查不利;
•我們的第三方承包商或研究者未能遵守監管要求，包括GCP和cGMP，或以其他方式及時履行其合同義務，或根本不履行合同義務;
•政府或監管機構的延遲以及監管要求、政策和指導方針的變化，包括對臨牀試驗或特別是我們的技術實施額外的監管監督;或
•FDA和類似的外國監管機構對數據的解釋與我們不同。
即使我們成功完成了候選產品的臨牀試驗，任何給定的候選產品可能無法證明是一種安全有效的治療方法。
我們或我們的合作者可能無法為我們或我們的合作候選產品獲得美國或外國監管機構的批准，因此，我們或我們的合作者可能無法將此類候選產品商業化。
我們和我們的合作候選產品受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及（其中包括）藥物的研究、測試、開發、製造、安全性、有效性、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、定價、營銷和分銷。嚴格的非臨牀試驗和臨牀試驗以及廣泛的監管批准程序需要在美國和許多外國司法管轄區成功完成，然後才能將新藥推向市場。滿足這些和其他監管要求是昂貴的，耗時的，不確定的，並受到意外的延遲。我們和我們的合作者正在開發的候選產品可能無法獲得我們或我們的合作者開始銷售所需的監管批准，或者，就vutrisiran而言，將無法獲得監管批准，以銷售比目前批准的適應症更廣泛的適應症。FDA或其他監管機構也可能確定候選產品臨牀試驗中生成的數據不足以支持監管批准申請的批准。例如，儘管我們報告了帕提西然在ATTR澱粉樣變性伴心肌病患者中的APOLLO-B III期研究的積極結果，並獲得了FDA的CRDAC 9：3的投票，認為帕提西然治療ATTR澱粉樣變性伴心肌病的益處超過其風險，但在2023年10月，FDA發佈了一份CRL，以迴應我們對帕提西然的sNDA，表明sNDA不能以目前的形式獲得批准。
獲得FDA和其他監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們時使用的標準並不總是以可預測或統一的方式應用，而且可能會隨着時間的推移而變化。我們對來自非臨牀和臨牀活動的數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們或我們的合作者也可能會遇到由於新的政府法規導致的意外延遲或成本增加，例如，未來的立法或行政行動，或者在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。
由於我們或我們的合作伙伴正在開發的候選產品代表了一種新的藥物類別，FDA及其外國同行尚未就這些藥物制定任何明確的政策、做法或指南。缺乏政策、實踐或指導方針可能會阻礙或減緩FDA對我們或我們的合作者可能提交的任何監管文件的審查。此外，FDA可能會通過定義我們或我們的合作者可能沒有預料到的要求來回應這些提交。這樣的迴應可能會導致我們或我們的協作候選產品開發過程中的重大延誤和成本增加。此外，由於我們或我們的合作者可能尋求批准的一些疾病的已獲批准的治療方法，包括用於治療伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性的vutrisiran，或者
當我們或我們的合作者為獲得監管批准而申請批准時，我們或他們可能需要通過臨牀試驗證明我們開發的用於治療這些疾病的候選產品不僅安全有效，而且比現有已批准的產品更安全和/或更有效。FDA、EMA和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲可能會影響我們或我們合作的候選產品的審查、檢查和批准時間表。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，美國食品和藥物管理局努力確保根據其用户收費績效目標及時審查醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。此外，在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於FDA無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。2020年12月，FDA發佈了一份關於諾華對Inlisiran的NDA的CRL，聲明該機構無法在PDUFA行動日期之前批准NDA，因為與設施檢查相關的條件尚未解決。2021年7月，諾華公司宣佈，重新向FDA提交了Inlisiran NDA以解決完整的回覆信，FDA批准了Leqvio(Inlisiran在美國銷售的商標名稱)。在2021年12月。Leqvio審批的延遲導致里程碑和特許權使用費收入的延遲。FDA、EMA或類似的外國監管機構的任何類似中斷或延誤都可能對我們或我們的合作者為我們或我們的合作者的候選產品獲得監管批准的努力產生重大不利影響，這可能對我們的業務、前景、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。例如，FDA可能要求提供與監管審查我們或我們的合作者的候選產品相關的額外臨牀或其他數據或信息，包括髮布一封完整的回覆信，可能要求我們或我們的合作者提交額外的臨牀或其他數據或施加其他條件，以確保我們或我們的合作者的NDA申請獲得最終批准，包括可能要求進行設施檢查。即使提交了這樣的數據和信息，或者完成了任何這樣的檢查，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。
在為我們的候選產品或我們的協作候選產品獲得所需批准方面的任何延遲或失敗，都可能對我們從我們或我們的協作者未來可能尋求批准的任何候選產品獲得收入的能力產生重大不利影響。例如，由於FDA最近對我們針對Patisiran的sNDA的CRL做出迴應，將其作為治療ATTR澱粉樣變性合併心肌病的藥物，我們為Patisiran創造產品收入的能力將受到負面影響。此外，任何產品營銷的監管批准可能會受到我們或我們的合作者銷售該產品的批准用途的限制，或標籤或其他限制，這可能會限制每種此類產品的市場機會，並對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況以及我們的股票價格產生負面影響。此外，FDA有權要求風險評估和緩解戰略(REMS)計劃作為其NDA審查的一部分，或在獲得批准後，該計劃可能會對批准的藥物的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或接受過專門培訓的醫療中心開出處方，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者身上，並要求接受治療的患者登記註冊。在歐盟，我們或我們的合作者可能被要求採用類似的計劃，稱為風險管理計劃，我們的產品可能受到特定的風險最小化措施的限制，例如對處方和供應的限制、進行上市後安全性或有效性研究，或分發患者和/或處方者的教育材料。在任何一種情況下，這些限制和限制都可能限制我們產品的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。
我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批程序因國家而異，包括與上述FDA批准相關的所有風險，以及可歸因於滿足外國司法管轄區當地法規的風險。FDA的批准並不確保美國以外的任何監管機構的批准，反之亦然。
即使我們或我們的合作者獲得監管批准，我們銷售的產品也將受到持續的監管。如果我們或我們的合作者未能遵守美國和外國的持續要求，我們的批准可能會受到限制或撤回，我們可能會受到其他處罰，在任何此類情況下，我們的業務都將受到嚴重損害。
在我們或我們的合作者可能開發的產品(包括我們的四種批准的產品)獲得任何初步監管批准後，我們將接受持續的監管監督，包括審查我們的藥物產品商業化後報告的不良藥物經驗和臨牀結果。這包括任何上市後測試或監督的結果，以監測我們批准的產品或作為批准條件或我們以其他方式同意的其他產品的安全性和有效性。我們為ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO獲得的監管批准，以及我們為我們的任何候選產品獲得的任何監管批准，也可能受到產品可能用於市場的批准用途的限制，包括AMVUTRA的任何擴展標籤。其他持續的監管要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市，以及繼續遵守良好實踐質量指南和法規，包括我們在批准後進行的任何臨牀試驗的cGMP要求和GCP要求。此外，我們正在並打算繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們打算尋求批准在美國以外的司法管轄區銷售我們的候選產品，因此將遵守並必須遵守這些司法管轄區的監管要求。
FDA擁有重大的上市後權力，例如，有權要求根據新的安全信息更改標籤，要求上市後研究或臨牀試驗評估與使用產品有關的嚴重安全風險，並要求從市場上召回該產品。FDA還有權要求批准後的REMS計劃，這可能會對批准的產品的分銷或使用施加進一步的要求或限制。當我們批准的產品用於商業用途時，我們或其他人可以確定以前未知的副作用或已知的副作用可能比臨牀研究或更早的上市後階段更頻繁或更嚴重，在這種情況下：
•我們批准的產品的銷售額可能低於最初的預期；
•對我們批准的產品的監管批准可能會受到限制或撤回；
•我們可能決定或被要求向醫生、藥劑師和醫院發送產品警告信或現場警報；
•可能需要進行其他非臨牀或臨牀研究、更改標籤、採用REMS計劃或更改制造工藝、規格和/或設施；和/或
•政府調查或訴訟，包括集體訴訟，可能會對我們提起訴訟。
上述任何情況都可能減少或消除我們批准的產品的銷售，增加我們的費用，並削弱我們成功將其中一個或多個產品商業化的能力。
我們用來生產我們批准的產品和某些當前候選產品的CMO和製造設施，包括我們的劍橋工廠、諾頓工廠以及安捷倫和其他CMO的工廠，也將接受FDA和其他監管機構的定期審查和檢查。例如，安捷倫和我們位於劍橋的工廠在審查我們對ONPATTRO和GIVLAARI的監管批准申請時接受了FDA和EMA的監管檢查，並可能在隨後對我們在其他地區提交的一個或多個產品的監管批准申請進行類似的檢查。如果在我們或我們的CMO的製造工藝或設施中發現任何新的或以前未知的問題，可能會導致對藥物或CMO或設施的限制，包括延遲批准或在未來將產品從市場上撤回。例如，由於FDA在CMO設施的例行檢查導致檢查分類待定，我們修改了對vutrisiran的監管提交，這推遲了我們的PDUFA目標日期和AMVUTTRA的FDA批准。儘管我們已經開發了用於生產商業用途的Patisiran配方原料藥的cGMP能力和工藝，並在2020年完成了用於臨牀和最終商業用途的藥材的cGMP製造設施的建設，但我們未來可能沒有能力或能力在更大的商業規模上生產材料。我們可以製造臨牀試驗材料，也可以簽約第三方為我們製造這些材料。依賴CMO會帶來風險，如果我們自己製造產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴適用的CMO來遵守法規。
如果我們或我們的合作者、CMO或服務提供商未能遵守我們尋求營銷我們產品的美國或外國司法管轄區適用的持續監管要求，我們或他們可能會受到罰款、警告信、臨牀試驗暫停、FDA或外國監管機構拒絕批准未決申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、拒絕允許產品進出口、經營限制、禁令、民事處罰和刑事起訴等。
如果執法部門指控或確定我們從事與我們未經批准的候選產品有關的商業活動，或以違反適用法規的方式推廣我們的商業批准產品，我們可能會招致重大責任。
醫生有權為產品標籤中沒有描述的用途以及與FDA或其他適用監管機構批准的用途不同的批准藥物產品開具處方。非標籤使用在醫學專科中很常見。雖然FDA和其他批准藥品的監管機構不監管醫生的用藥實踐或治療選擇，但FDA和其他監管機構監管制造商關於標籤外使用的通信，並禁止標籤外促銷，以及傳播虛假或誤導性的標籤或促銷材料，包括其代理人。製造商及其代理人不得宣傳用於非標籤用途的藥品，也不得在宣傳藥品時提供與批准的產品標籤不符的信息。例如，我們目前可能不會在美國推廣ONPATTRO或AMVUTTRA用於治療成人hATTR澱粉樣變性合併多發性神經病以外的任何適應症。FDA和其他監管和執法機構積極執行法律法規，禁止推廣標籤外用途和推廣未獲得上市批准的產品，如果未來我們被發現不當營銷或推廣我們的任何商業產品，我們可能受到廣泛的民事、行政和刑事處罰，包括與此類商業產品促銷活動相關的禁令救濟、鉅額罰款或處罰，以及其他法律或公平制裁。任何不利的決定、發現、指控或執法或監管自由裁量權的行使都可能損害我們的業務、前景、經營結果和財務狀況。其他內部或政府調查或法律或監管程序，包括私人訴訟當事人提起的訴訟，也可能作為結果。
儘管有與產品推廣相關的法規，FDA和其他監管機構允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷性的科學交流，我們打算在遵守所有適用法律和監管指導的情況下從事醫學教育活動並與醫療保健提供者進行溝通。儘管如此，FDA、其他適用的監管機構、競爭對手和其他第三方可能會認為我們沒有遵守這些規定，如果證明這種不符合規定，可能會損害我們的聲譽或轉移我們核心業務的財務和管理資源，並將對我們的業務、前景、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。此外，任何威脅或實際的政府執法行動或第三方的訴訟也可能產生負面宣傳，這可能會減少對我們產品的需求，並要求我們投入大量資源，否則這些資源可以有效地用於我們業務的其他方面。
除了我們的醫學教育努力，我們還提供患者支持服務，以幫助患者接受我們的商業批准的產品治療。製造商越來越成為政府調查患者支持計劃的重點，因為有指控稱，通過此類服務向醫生和/或患者提供非法誘因，導致通過聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府計劃不當利用政府資源。被發現違反了聯邦反回扣法規和/或聯邦虛假索賠法案等法律的公司將面臨重大責任，包括民事和行政處罰、刑事制裁，以及可能被排除在參與政府項目之外。
如下所述，我們仍然專注於我們的全球合規計劃，該計劃旨在支持符合適用法律的這些計劃和活動的執行。
即使我們或我們的合作者獲得監管機構的批准來營銷我們的候選產品，市場也可能不會接受我們的候選產品在商業推出時，這可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。
我們正在開發的候選產品基於新技術或治療方法。醫藥市場的主要參與者，如醫生、第三方付款人和消費者，可能不會接受旨在改善基於RNAi技術的治療結果的產品。因此，我們可能更難説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們的產品，或提供優惠的報銷。
我們認為將對我們產品的市場接受度產生重大影響的其他因素包括：
•我們收到任何上市批准的時間、任何批准的條款以及獲得批准的國家/地區；
•我們候選產品的安全性和有效性，如在臨牀試驗中證明的，以及與替代療法(如果有的話)的比較；
•我們候選產品的相對便利性、給藥方案和管理簡便性；
•患者是否願意接受潛在的新給藥途徑或新的或不同的治療方法和作用機制；
•我們的醫生教育項目取得了成功；
•是否有足夠的政府和第三方付款人償還；
•我們產品的定價，特別是與替代療法相比，以及市場對此類價格和我們未來可能實施的任何漲價的看法；以及
•我們開發的候選產品旨在治療的疾病的替代有效治療方法的可用性，以及這些治療方法的相對風險、收益和成本。
例如，ONPATTRO使用的靜脈給藥模式是預先給藥，醫生和/或患者可能不會輕易採用這種模式，這種模式可能無法與其他可用於治療成人hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病的選擇相競爭，其中包括Ionis在幾個國家銷售的inotersen，它是由輝瑞公司在幾個國家銷售的皮下給藥，或者他法米迪，由輝瑞公司銷售，以藥丸形式銷售。此外，Fitusiran代表了一種治療血友病的新方法，這種方法可能不容易被醫生、患者和他們的照顧者接受。假設HELIOS-B期3期臨牀試驗取得積極結果，vutrisiran如果被批准用於治療伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性，可能在市場接受度方面面臨類似的挑戰。
我們是一家多產品商業公司，預計將繼續投入大量財務和管理資源，繼續建設我們的營銷、銷售、市場準入和分銷能力，並進一步建立我們的全球基礎設施。如果我們不能繼續開發和擴大這些能力，我們可能無法成功地將我們當前和任何未來的產品商業化。
我們於2018年8月獲得第一次產品批准，並在過去幾年中建立了營銷、銷售、市場準入和分銷能力。如果獲得批准，我們目前預計將依靠第三方在某些地區推出和營銷我們的某些候選產品。然而，我們正在商業化ONPATTRO，AMVUTTRA，
GIVLAARI和OXLUMO，並計劃在全球主要市場自行商業化其他候選產品（如果獲得批准）。因此，我們已經開發了內部營銷，銷售，市場準入和分銷能力，作為我們核心產品戰略的一部分，最初在美國，歐洲和日本，並在全球範圍內進行擴張，這需要並將繼續需要大量的財務和管理資源。對於我們將自行執行營銷、銷售、市場準入和分銷職能的產品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及對於我們成功開發並保留開發和商業化權利的未來產品，我們可能面臨許多額外風險，包括：
•擴展和保留我們的全球銷售、營銷和管理基礎設施和能力；
•招聘、培訓、管理和監督我們在世界各地的員工；
•進一步發展或利用現有的營銷或銷售隊伍的成本，鑑於任何特定產品和/或在任何特定地理區域產生的收入，這可能是不合理的；以及
•我們的直銷和營銷努力可能不會成功。
如果我們不能繼續發展和擴大我們目前和任何未來產品的全球營銷、銷售、市場準入和分銷能力，我們就無法在不依賴第三方的情況下成功地將我們的產品商業化。
伴有多發性神經病、AHP和PH1的hATTR澱粉樣變性的患者人數很少，而且還沒有得到準確的確定。如果實際患上這些疾病的人數比我們估計的要少，或者如果我們沒有提高對這些疾病的認識，診斷得不到改善，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。
在我們開始商業化時，我們對ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未來產品的潛在市場規模的估計可能與實際市場規模存在實質性差異，包括由於監管機構批准的指示，這可能導致我們的業務計劃發生重大變化，並可能對我們的業務、前景、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，我們提高疾病認識和改善對相關疾病狀態的診斷的努力受到了新冠肺炎大流行的影響。例如，在2020年和2021年，我們看到對等教育機會減少，參加大會和研討會的醫生減少，醫生參與的機會總體減少。就像大多數孤兒疾病一樣，如果我們不能成功地提高人們對這些疾病的認識並提高診斷水平，可能會對我們的業務、前景、經營業績或財務狀況產生實質性的不利影響，實現盈利將更加困難或不可能。
我們目前銷售或未來可能開發的任何產品都可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，從而損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
管理新藥上市審批、覆蓋範圍、定價和報銷的規定因國家而異，可能會發生變化。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期始於市場授權或產品許可批准之後。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。隨着我們營銷和銷售我們批准的產品，以及我們的幾個候選產品進入後期開發階段，我們正在積極監測這些法規。然而，我們的一些候選產品目前處於開發的早期階段，我們將在幾年內無法評估此類法規或此類開發計劃的任何變化的影響。我們還可能在特定國家/地區獲得監管機構對產品的批准，包括我們批准的一個或多個產品，但隨後會受到價格法規或價格控制的約束，這些法規或價格控制會推遲我們產品的商業發佈，和/或由於參考定價的原因，對我們能夠從該產品在該國家/地區以及可能在其他國家/地區的銷售中產生的收入產生負面影響。
我們認為，政府和第三方付款人控制或降低醫療保健成本的努力，以及擴大醫療保健可獲得性的立法和監管建議，將繼續影響製藥和生物製藥公司的業務和財務狀況。在美國，藥品定價受到政府和公眾的監督，並呼籲進行改革，美國政府繼續專注於旨在控制成本的立法和監管改革。具體地説，美國國會最近對處方藥進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法和法規，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。這些進展可能直接或間接影響我們以優惠價格銷售ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO或未來產品的能力。
例如，在聯邦一級，****包括幾項條款，將在不同程度上影響我們的業務。例如，如果我們增加聯邦醫療保險B部分或D部分藥物的成本快於費率，IRA可能會要求我們支付回扣
通貨膨脹的影響。此外，在新設計的D部分福利結構下，與IRA前的福利設計相比，我們對聯邦醫療保險D部分涵蓋的任何經批准的產品的成本分擔責任可能會顯著增加。根據****的價格談判計劃，FDA批准vutrisiran用於治療Stargardt病將導致我們失去AMVUTTRA在聯邦醫療保險價格談判中的孤兒豁免。因此，在2022年10月，我們宣佈不會進行研究vutrisiran治療Stargardt病的3期臨牀試驗。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款或潛在的消費税。****對我們的業務和整個醫療保健行業的影響仍在繼續發展，並可能對我們的公司或我們的行業產生額外的不利影響。預計****將對製藥業產生重大影響，並可能降低我們可以收取的價格和我們的產品可以獲得的報銷，以及其他影響。
此外，拜登政府表示，降低處方藥價格是優先事項，但我們不知道拜登政府制定的降低處方藥價格政策的影響。例如，醫療保險和醫療補助創新中心正在開發新的模式，旨在降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本，包括為通過FDA的加速審批途徑批准的藥物設計新的支付方法，創建自付D部分成本上限為每種藥物每月2美元的仿製藥清單，以及建立新的方法來管理基於結果的細胞和基因療法協議。我們不知道拜登政府可能會採取哪些額外措施來試圖降低處方藥價格，也不知道這些措施的影響。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，而且現任美國總統政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但現任美國總統政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的措施來控制藥品成本。
在州一級，政府在通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規方面變得越來越積極。其中一些措施包括限制價格、報銷、折扣、產品准入和營銷；實施藥品價格、成本和營銷披露和透明度要求；允許從其他國家進口；以及鼓勵批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州衞生保健管理局的藥品進口提案，這是佛羅裏達州向便利從加拿大進口某些處方藥邁出的第一步。從加拿大和最惠國或最惠國模式進口藥品可能會對我們任何經商業批准的產品的價格產生重大和不利的影響。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們無法預測美國或其他國家未來可能採取的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計美國正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對我們的一個或多個已批准產品或我們可能成功開發並獲得監管批准的其他候選產品的預期收入產生重大不利影響，並可能影響我們的業務、前景、經營業績和財務狀況以及我們開發候選藥物的能力。
我們能否成功地將我們批准的產品或任何未來的產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織等第三方付款人為這些產品和相關治療提供保險和報銷的程度。我們批准的一個或多個產品以及我們能夠獲得上市批准的任何其他產品可能不被認為是醫學上必要的或不符合成本效益的，並且報銷的金額可能不足以使我們能夠在競爭的基礎上銷售該產品(S)或任何未來的產品，或從我們的產品開發投資中實現適當的回報。在獲得新批准的藥物的覆蓋範圍方面可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險並不意味着任何藥物將在所有情況下得到報銷，或報銷的費率涵蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷，或涵蓋特定供應商購買該產品的成本。如果適用，新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷可能基於已經上市、覆蓋和報銷的較低成本的藥物，可能被納入其他服務的現有付款，並可能反映預算限制或數據中的缺陷。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律放鬆，可以降低藥品的淨價格。特別是某些市場的政府，如歐盟、英國、日本和中國，在護理地點以低(或零)直接成本向消費者提供醫療保健，因此作為大的單一支付者，有很大的權力調節價格或實施其他成本控制機制。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計藥品價格將繼續面臨下行壓力。承保政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
越來越多地，向患者或醫療保健提供者報銷的第三方付款人，如政府和私人保險計劃，要求製藥公司向他們提供預定的價目表價格折扣，並正在尋求
降低藥品的收費或報銷金額。在美國，我們已經簽訂了40多項基於價值的協議，並正在與商業健康保險公司談判更多的VBA。這些協議的目標是確保我們的薪酬是基於我們商業批准的產品在現實世界環境中交付與我們臨牀試驗中證明的結果相當的能力，並且協議的結構將我們批准的產品在現實世界中使用的性能與財務條款聯繫起來。與付款人就這些協議建立合作伙伴關係也是為了讓人們對我們產品的價值更有信心，並幫助加快患者的保險決策。如果我們為我們的產品收到的付款或為此類產品提供的報銷不足以滿足我們的重大開發和其他成本，或者如果報銷被拒絕，我們的投資回報可能會受到不利影響。此外，我們已經公開表示，我們打算通過持續的科學創新而不是任意漲價來實現增長。具體地説，我們已經聲明，如果沒有顯著的價值驅動因素，我們不會提高任何獲得上市批准的產品的價格，超過由城市消費者消費價格指數(目前約為3.4%)確定的通貨膨脹率。我們的患者接觸理念也可能對我們未來能夠從銷售我們的一個或多個產品中產生的收入產生負面影響。
保險公司越來越多地採用限制獲得藥物的計劃和政策，並增加患者的自付費用。在美國，為了幫助患者使用和支付我們批准的產品(S)，我們可能會利用各種計劃來幫助他們，包括患者援助計劃和符合條件的患者的自付優惠券計劃。保險公司關於自付優惠券(如自付優惠券和最大化計劃)和患者援助計劃(如替代資金計劃)的政策變化和/或新立法或監管行動的引入和頒佈可能會限制或以其他方式負面影響這些自付優惠券計劃和患者支持計劃，這可能會導致使用受影響產品的患者減少，因此可能對我們的銷售、業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。不遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。
我們遵守出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產控制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗法律，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法、英國2010年反賄賂法以及其他適用的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其官員、董事、僱員、代理人、承包商和其他第三方代表直接或間接授權、承諾、提供、索取或接受付款或任何其他有價值的東西，以便不正當地影響公共或私營部門接受者的行為或決定，或獲得任何其他不正當利益，以獲得或保留業務。我們可能會不時聘請第三方在美國境外進行臨牀試驗，將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為代表我們行事的代理、承包商和第三方代表的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。任何違反上述法律法規的行為都可能導致鉅額罰款和處罰、名譽損害和其他不良後果。
我們仍然專注於這些法律及其監管的活動，並維持一個全球合規計劃，旨在使我們的業務能夠按照他們的要求運營，如下所述。
美國以外的政府可能會實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響。
處方藥的定價也受美國以外的政府控制。在這些國家，在收到產品的監管批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，這既耗時又昂貴。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們產生收入和盈利的能力可能會受到損害。
在一些國家，包括歐盟成員國或日本，處方藥的定價可能受到政府的控制。其他國家可能會對處方藥的定價採取類似的做法。在這些國家，在收到產品的監管批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，政府和其他利益攸關方可以對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為成本控制措施的一部分。此外，政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。各國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價國家之間進行套利，可以進一步降低價格。我們不能確定這樣的價格和報銷是否會為我們或我們的合作者所接受。出版
第三方付款人或當局提供的折扣可能會對出版國和其他國家的價格或報銷水平造成進一步的壓力。如果定價設置在不令人滿意的水平，或者如果我們的產品無法得到報銷或在範圍或金額上受到限制，我們或我們的合作者的銷售收入以及我們批准的產品或任何未來產品在這些國家/地區的潛在盈利能力將受到負面影響。我們還可能受到收緊定價控制的影響，因為一旦專利或其他排他性產品到期，來自價格較低的仿製藥或生物相似產品的競爭將更加激烈。一些政府已經採取政策，將處方產品轉換為仿製藥，以降低成本。
如果我們或我們的合作者、CMO或服務提供商未能遵守醫療法律法規或與隱私、數據保護和信息安全相關的法律義務，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能會對我們開發、營銷和銷售我們的產品的能力產生負面影響，並可能損害我們的聲譽。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中扮演主要角色。我們現有和未來與第三方付款人和客户的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：
•美國聯邦反回扣法規禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接地索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，或作為回報，購買、租賃、訂購、安排或推薦任何商品、設施、物品或服務，以根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)進行全部或部分付款。個人或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規，也不需要有違反該法規的具體意圖即可實施違規。違反者將被處以民事和刑事罰款和懲罰、監禁，並被排除在政府醫療保健計劃之外。此外，政府可以斷言，就聯邦FCA或聯邦民事罰款而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
•美國聯邦虛假申報法，其中包括禁止個人或實體故意提交或導致提交由政府資助的計劃(如Medicare或Medicaid)支付的虛假或欺詐性索賠，製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，向聯邦政府虛假或欺詐性索賠，或做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。根據FCA，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也可能被追究責任。FCA還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反FCA的行為，並分享任何金錢追回。罰款是所涉索賠金額的三倍，外加民事罰款。
•聯邦民事罰款法，除其他事項外，對向聯邦醫療保險或醫療補助受益人提供或轉移報酬的行為處以民事罰款，如果此人知道或應該知道這可能會影響受益人對聯邦醫療保險或醫療補助可報銷服務的特定提供者、從業者或提供者的選擇，除非適用例外情況。
•1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案，或HIPAA，其中創建了聯邦刑法，除其他條款外，禁止故意和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有、或在其監管或控制下的任何金錢或財產，而無論付款人(例如，公共或私人)，以及在涉及醫療福利計劃的任何事項上，故意和故意偽造，以任何詭計或手段隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、物品或服務有關的重要事實或作出任何重大虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似，一個人或實體可以被判違反HIPAA，而不實際瞭解該法規或沒有違反該法規的具體意圖。
•經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》，其中規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的要求；並要求向受影響的個人和監管當局通報某些違反個人可識別健康信息安全的行為。
•聯邦《平價醫療法案》對藥品、器械、生物和醫療用品製造商(在Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下可以付款的情況下)規定，每年根據開放式付款計劃向衞生和公共服務部報告有關向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生提供者，如醫生助理和護士從業人員，以及教學醫院，以及醫生及其持有的所有權和投資權益支付或分配的任何付款或其他“價值轉移”的信息
直系親屬。未能及時、準確和完整地提交信息可能會導致民事罰款。
•聯邦價格報告法，要求製造商計算並向政府項目報告複雜的定價指標，這些報告的價格可用於計算經批准的產品的報銷和/或折扣。
•適用於向聯邦政府機構定價和銷售產品的聯邦法律和法規要求。
•聯邦消費者保護和不正當競爭法，對市場活動和可能損害消費者的活動進行廣泛監管。
•與上述聯邦法律中的每一項類似的州和外國法律，包括歐盟法律中禁止向醫療專業人員提供任何實物禮物或利益作為處方我們產品的誘因的法律，要求公開披露向醫療專業人員和機構支付的款項的國家透明度法律，數據隱私法，以及適用於商業保險公司和其他非聯邦付款人的反回扣和虛假索賠法律，對強制性企業監管合規計劃的要求，以及與政府補償計劃、患者數據隱私和安全相關的法律。
•歐洲隱私法，包括被稱為一般數據保護條例的2016/679號條例，或歐盟GDPR，以及被轉換為英國法律的歐盟GDPR，英國GDPR，統稱為GDPR，電子隱私指令(2002/58/EC)，以及實施這些法規的國家法律，以及英國的2003年公共和電子通信條例，以及日本、巴西和其他地區的隱私法。
•經2020年加州隱私權法案修訂的2018年加州消費者隱私法，或統稱為CCPA，除其他條款外，賦予加州居民訪問、更正、攜帶和刪除其個人信息的權利以及各種選擇退出的權利。CCPA還對受監管的企業施加了各種義務，例如維護隱私通知、實施合理的安全做法，以及在與數據處理商的合同中包括特定條款。CCPA還創建了一個新的國家機構，該機構被授予實施(包括通過制定規則)和執行CCPA的權力。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的有限私人訴權。
•此外，與CCPA類似的全面隱私法已經在其他十多個州頒佈，並在其他幾個州提出。有三個州還頒佈了監管“消費者健康數據”的法律，這些法律對受監管實體施加了除州全面隱私法之外的額外義務，例如就某些消費者健康數據的收集和共享獲得明確的同意，獲得銷售消費者健康數據的授權，以及維持消費者健康數據隱私政策。華盛頓監管消費者健康數據的法律包含一項私人訴權。CCPA和其他州隱私法的影響可能是重大的，可能需要我們修改我們的數據收集或處理實踐和政策，併產生大量成本和支出，以努力遵守並增加我們面臨監管執法和/或訴訟的潛在風險。
一些州法律還要求製藥商遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出和定價信息有關的信息。國家和外國法律也管理健康信息的隱私和安全，其中許多在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶佔，從而使我們的合規努力複雜化。
如果我們的業務被發現違反了上述任何要求，我們可能會受到懲罰，包括民事或刑事處罰(包括個人監禁)、刑事起訴、金錢損害賠償、削減或重組我們的業務，或被排除在參與政府合同、醫療保健報銷或其他政府計劃(包括Medicare和Medicaid)之外，或與衞生與公眾服務部監察長辦公室或OIG強制實施企業誠信協議，其中任何一項都可能對我們的業務、前景、運營結果或財務狀況產生實質性和不利影響。在過去四年中，我們的四款產品在美國、歐盟和其他多個地區商業推出後，我們仍然專注於加強我們的全球合規基礎設施，同時我們正在為在更多國家推出我們的產品做準備，前提是獲得監管部門的批准。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。有關更多信息，請參閲標題為“如果執法機構指控或確定我們正在從事與我們未經批准的候選產品有關的商業活動或以違反適用法規的方式推廣我們的商業批准產品”的風險因素，我們可能會承擔重大責任。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護取得成功。此外，在金錢、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律和法規對我們來説可能是昂貴的。
如果我們或我們的合作者、CMO或服務提供商未能遵守適用的聯邦、州或外國法律或法規，我們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們成功開發、營銷和銷售我們批准的產品或任何未來產品的能力，並可能損害我們的聲譽並導致市場對我們產品的接受度降低。除其他外，這些執法行動包括民事和刑事處罰，最高可達刑事起訴，導致罰款、被排除在醫療保險補償方案之外和監禁。
此外，聯邦、州和外國的法律或法規可能會發生變化，雖然我們、我們的合作者、CMO和/或服務提供商目前可能是合規的，但我們可能會因為解釋、現行行業標準或法律結構的變化而不符合合規。
接受公司資金支持的第三方患者援助計劃已成為政府和監管機構加強審查的對象。OIG制定了指導方針，建議製藥商向向醫療保險患者提供共同支付援助的慈善組織捐款是合法的，前提是這些組織是真正的慈善機構，完全獨立於製造商，不受制造商控制，根據一致的財務標準以先到先得的方式向申請者提供援助，並且不將援助與捐贈者的產品的使用掛鈎。然而，對患者援助項目的捐贈受到了負面宣傳，併成為政府多項執法行動的對象，原因是有指控稱，這些捐款被用來推廣品牌藥品，而不是其他成本較低的替代產品。具體地説，近年來，由於政府根據各種聯邦和州法律對患者援助計劃的合法性提出質疑，導致了多項和解。我們已經並可能繼續向獨立的慈善基金會提供贈款，幫助經濟困難的患者履行保費、共同支付和共同保險的義務。如果我們這樣做，如果我們或我們的捐贈接受者被認為違反了相關法律、法規或不斷變化的政府指導，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事或行政處罰或執法行動。
我們受政府監管和其他與隱私、數據保護和信息安全相關的法律義務的約束，我們還受消費者保護法的約束，這些法律規範我們的營銷行為，並禁止不公平或欺騙性的行為或做法。我們實際或認為不遵守此類義務可能會損害我們的業務。
GDPR對個人數據的控制器和處理器提出了嚴格的要求，包括對“特殊類別數據”的特殊保護，包括位於歐洲經濟區和英國的數據對象的健康、生物識別和遺傳信息。此外，GDPR為歐洲經濟區成員國提供了廣泛的權利來制定補充國家法律，例如與健康、基因和生物識別數據處理有關的法律，這可能會進一步限制我們使用和共享此類數據的能力，或者可能導致我們的成本增加，並損害我們的業務和財務狀況。
不遵守GDPR的要求以及歐洲經濟區成員國和英國的相關國家數據保護法，可能會稍微偏離GDPR，可能會導致高達全球年收入4%的罰款，或2000萬歐元(根據英國GDPR，1750萬裏亞爾)，以金額較大者為準，此外，我們還可能成為訴訟和/或負面宣傳的對象，這可能對我們的聲譽和業務產生實質性的不利影響。由於GDPR的實施，我們需要實施多項措施，以確保數據保護制度得到遵守。GDPR(I)要求我們告知數據當事人我們如何處理他們的個人數據以及他們如何行使他們的權利，(Ii)要求我們確保我們有有效的法律基礎來處理個人數據(如果這是同意的，獲得同意的要求具有更高的門檻)，(Iii)要求我們任命一名數據保護官員來大規模處理敏感的個人數據(即健康數據)，(Iv)在整個歐洲經濟區和英國引入強制性的數據泄露通知要求，(V)要求我們保存我們的處理活動的記錄，並在存在高風險處理的情況下記錄數據保護影響評估；(Vi)當我們與服務提供商簽訂合同時，要求我們承擔額外的義務；(Vii)要求我們採取適當的技術和組織措施來保護個人數據；以及(Viii)要求我們採取適當的隱私治理，包括政策、程序、培訓和數據審計。
值得注意的是，GDPR對將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國或其他被認為沒有提供足夠隱私保護的地區實施了嚴格的規則。過去，美國的公司能夠依賴歐盟-美國、英國-美國和瑞士-美國的隱私盾牌框架作為合法將個人數據從歐盟和英國轉移到美國的基礎。2020年7月，歐盟法院(CJEU)在C-311/18案(數據保護專員訴Facebook愛爾蘭和Maximillian Schrems，或Schrems II)宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效，理由是隱私盾牌未能為傳輸到美國的歐盟個人數據提供足夠的保護。在同一決定中，CJEU認為歐共體公佈的標準合同條款(SCC)有效。然而，CJEU裁定，根據SCC進行的轉移需要在個案基礎上進行評估，以確保接受國的法律提供與歐盟“基本相同”的保護，以保護轉移的個人數據，並要求企業在不符合此類標準的情況下采取補充措施。歐洲數據保護委員會(EDPB)隨後在2021年6月發佈的指導意見描述了這種補充措施必須是什麼，並指出，如果在沒有補充措施的情況下，無法提供同等的保護，企業應避免或停止轉移個人數據。2021年6月4日，歐共體發佈了新版SCCs，旨在解決CJEU Schrems II決定中確定的問題，並提供有關締約方在實施新SCCs時需要進行的轉讓評估的進一步細節。然而，人們仍然擔心，SCC和其他
這些機制將面臨更多挑戰。同樣，在2020年9月，瑞士數據保護機構認定瑞士-美國隱私盾牌框架不再是瑞士-美國數據傳輸的有效機制，並對SCC作為從瑞士傳輸個人數據的機制的有效性提出了質疑。雖然SCC為歐盟-美國數據流提供了我們的隱私盾牌認證的替代方案，但該決定(以及隨後發佈的某些監管指導)總體上讓人對歐盟-美國數據流的合法性產生了懷疑。根據適用的數據保護法，任何無法將個人數據從歐盟轉移到美國的能力或對轉移能力的繁重限制都可能會阻礙我們進行臨牀試驗的能力，並可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。英國不受歐盟新的SCC的約束，但已經發布了自己的傳輸機制，即國際數據傳輸協議或國際數據傳輸附錄，允許從英國進行傳輸。2022年3月25日，歐盟和美國宣佈了一項新的“跨大西洋數據隱私框架”的政治協議，以取代失效的隱私盾牌。該框架引入了新的約束性保障措施，以解決CJEU在Schrems II中提出的關切。2023年7月10日，歐盟委員會宣佈，它已通過了對該數據隱私框架的充分性決定，稱為歐盟-美國數據隱私框架。充分性決定的結論是，在新的框架下，美國確保對從歐盟轉移到美國公司的個人數據提供足夠的保護，歐盟委員會表示，因此，個人數據可以安全地從歐盟流向參與該框架的美國公司，而不必建立額外的數據保護保障措施。歐盟-美國數據隱私框架將接受定期審查，由歐盟委員會與其他歐洲數據保護機構和美國當局一起進行，第一次審查將在通過充分性決定後一年內進行。歐盟法院已經提起訴訟，對歐盟-美國數據隱私框架的有效性提出質疑，目前仍在等待審理。
歐洲經濟區成員國已通過實施國家法律，以實施可能部分偏離GDPR的GDPR，歐洲經濟區成員國的主管當局對GDPR義務的解釋可能因國家而略有不同，我們預計歐盟不會在統一的法律環境中運作。此外，英國政府現已將《數據保護和數字信息法案》或《英國法案》引入英國立法程序。英國法案的目的是改革英國退歐後的數據保護制度。如果通過，英國法案的最終版本可能會進一步改變英國和歐洲經濟區數據保護制度之間的相似之處。預計2024年的英國大選可能會推遲英國法案的通過。
在我們監控歐洲經濟區或英國的個人行為(即進行臨牀試驗)的司法管轄區內，我們受當地數據保護機構的監督。我們依賴許多第三方提供我們的服務，其中一些第三方代表我們處理歐盟和/或英國個人的個人數據。我們與每一家此類提供商訂立或打算訂立合約安排，根據這些安排，提供商有責任只根據我們的指示處理個人資料，並進行或打算盡最大努力以確保他們有足夠的技術和組織安全措施到位。
我們還受制於不斷變化的關於電子營銷和cookie的歐洲隱私法。歐盟正在用一套新規則取代《電子隱私指令》(2002/58/EC)，這些規則將以法規的形式直接在每個歐洲成員國的法律中實施，而不需要進一步頒佈。雖然電子隱私條例原計劃於2018年5月25日(與GDPR一起)通過，但它仍在歐洲立法程序中。2019年11月22日，歐盟理事會常駐代表委員會否決了法規草案；尚不清楚何時、甚至是否會通過新法規。我們還受到加拿大等其他國家現行和不斷變化的隱私法的約束。
遵守美國和國際數據保護法律和法規要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，在某些情況下，還會影響我們在某些司法管轄區的運營能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。
我們從聯邦政府獲得服務、報銷或資金的能力可能會受到聯邦支出和服務可能減少的影響，而我們方面無法有效適應此類變化可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大影響。
根據2011年的《預算控制法案》，國會未能通過2013年至2021年至少1.2萬億美元的赤字削減措施，引發了對大多數聯邦項目的自動削減。這些削減包括從2013年開始，每財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%。其中一些自動削減已經實施，導致支付給醫生、醫院和其他醫療保健提供者的醫療保險付款減少。由於修訂該法規的立法，包括2018年兩黨預算法案，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法以及隨後的立法，這些削減在2020年5月1日至2021年12月31日期間暫停，原因是
新冠肺炎大流行。暫停支付後，從2022年4月1日開始降低1%的付款，一直持續到2022年6月30日。2%的降幅於2022年7月1日恢復。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得批准的產品或我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者我們的產品或任何未來產品的處方或使用頻率。
國會之前採取的削減開支的行動，國會在政府資金水平上的分歧，政府債務水平較高，以及聯邦醫療保險受託人對這些計劃目前結構的可持續性的警告，表明相關計劃的資金不能保證不間斷/持續增長。分配給聯邦贈款和合同的金額可能會減少或取消。這些削減還可能影響相關機構及時審查和批准藥物研發、製造和營銷活動的能力，這可能會推遲我們開發、營銷和銷售我們批准的產品以及我們可能開發的任何其他產品的能力。
如果我們未能履行340B藥品定價計劃或其他美國政府定價計劃下的義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。
我們在美國參加了340B藥品定價計劃、醫療補助藥品回扣計劃以及其他一些聯邦和州政府定價計劃，以便通過某些政府醫療保健計劃為我們的產品提供保險。這些計劃通常要求我們在將我們的產品分發給這些計劃的受益人時，向某些付款人提供折扣或支付回扣。這些計劃還可能強加其他要求，包括某些價格報告要求。根據這些政府定價計劃，我們的義務經常發生變化，計劃要求往往含糊其辭。我們可能會因未能履行這些計劃下的義務而受到處罰，包括未能向政府提供及時和準確的信息、未能支付正確的返點或未能提供正確的折扣定價。遵守這些計劃以及未來對這些計劃的更改可能會耗費大量成本和資源，並可能對我們的業務、前景、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
在我們的業務中，產品責任索賠的風險很大。如果我們不能獲得足夠的保險，對我們的產品責任索賠可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。
我們的業務使我們面臨人類治療產品的開發、測試、製造和營銷所固有的重大潛在產品責任風險。產品責任索賠可能會延遲或阻止我們完成臨牀開發項目。產品責任保險可能無法完全覆蓋此類索賠。此外，產品責任索賠可能導致FDA對我們已批准產品的安全性和有效性、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃進行調查，並可能導致我們的產品召回或更嚴重的執法行動，對產品可能用於的已批准適應症進行限制，或暫停或撤銷批准。無論法律依據或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求下降、我們的聲譽受損、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和我們的資源轉移、對試驗參與者或患者的大量金錢獎勵以及我們的股價下跌。我們目前有產品責任保險，我們認為這是適合我們的發展階段，包括營銷和銷售我們批准的產品。我們已購買或可能購買的任何保險可能無法為潛在責任提供足夠的保障。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受可能對我們的業務產生重大不利影響的產品責任索賠造成的損失。
我們的員工可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求或違反內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守政府法規，包括美國和國外的醫療欺詐和濫用以及反回扣法律法規，或未能準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和業務安排鬚遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。如風險因素中所述，標題為“如果我們或我們的合作者、CMO或服務提供商未能遵守醫療保健法律法規，或與隱私、數據保護和信息安全相關的法律義務，我們或他們可能會受到執法行動，這可能會對我們開發、營銷和銷售產品的能力產生負面影響，並可能損害我們的聲譽，“這些法律和法規可能會限制或禁止各種定價，折扣，營銷和促銷，銷售佣金，客户獎勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用（包括基於臨牀研究過程中獲得的信息進行不當交易），這可能導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。我們保持全球合規計劃，並始終專注於其發展
和增強。我們的計劃包括風險評估和監控，培養鼓勵員工和第三方提出誠信問題或擔憂的直言不諱的文化，以及定義審查和補救指控的流程和系統，並確定潛在的問題。然而，識別和阻止員工的不當行為並不總是可能的，我們為檢測和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，也無法有效保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，則這些訴訟可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。
如果我們不遵守有關保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。
我們的研究、開發和製造涉及使用危險材料、化學品和各種放射性化合物。我們在劍橋和諾頓的設施中保留了大量各種易燃和有毒化學品，這些化學品是我們研究、開發和製造活動所需的。對於這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置，我們必須遵守聯邦、州和地方的法律法規。我們相信，我們在劍橋和諾頓工廠存儲、處理和處置這些材料的程序符合劍橋市、諾頓鎮、馬薩諸塞州聯邦和美國勞工部職業安全與健康管理局的相關指導方針。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合適用法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險無法消除。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，損失可能是巨大的。我們還受到許多環境、健康和工作場所安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序、接觸血液傳播病原體和處理生物危險材料的法律和法規。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用這些材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。未來可能會通過影響我們運營的其他聯邦、州和地方法律法規。我們可能會招致鉅額成本來遵守這些法律或法規，如果我們違反了這些法律或法規，我們可能會被處以鉅額罰款或處罰。
與專利、許可證和商業祕密有關的風險
如果我們不能為我們的發現獲得並執行專利保護，我們開發和商業化我們候選產品的能力將受到損害。
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力保護我們根據美國和其他國家的專利和其他知識產權法律開發的專有成分、方法和技術，以便我們能夠防止其他人非法使用我們的發明和專有信息。然而，我們可能不擁有我們製造和商業化我們建議的產品所需的某些專利的專有權。由於某些美國專利申請在專利發佈前是保密的，例如在2000年11月29日之前提交的申請，或在該日期之後提交的不會在國外提交的申請，因此第三方可能在我們不知道這些申請的情況下提交了我們未決專利申請所涵蓋的主題的專利申請，並且我們的專利申請可能沒有這些申請的優先權。由於這一原因和其他原因，我們可能無法獲得所需的專利權，從而失去所需的排他性。此外，我們或我們的合作者可能被要求獲得第三方專利下的許可，以營銷我們或我們的合作者批准的一個或多個產品，或進一步開發和商業化未來的產品，或繼續開發我們或我們的合作者正在開發的候選產品。如果我們無法獲得許可或不能以合理的條款獲得許可，我們或我們的被許可人可能無法銷售受影響的產品或進行所需的活動。
我們的戰略取決於我們快速識別和為我們的發現尋求專利保護的能力。此外，作為合作的一部分，我們可能會依賴第三方合作伙伴提交與我們共同開發的專有技術相關的專利申請。獲得專利保護的過程既昂貴又耗時。如果我們或我們現在或未來的合作者未能以合理的成本及時提交和起訴所有必要和可取的專利申請，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們和我們的合作者努力保護我們的專有權，但未經授權的各方可能能夠獲得和使用我們認為是專有的信息。雖然已頒發的專利被推定為有效，但這並不保證該專利將在有效性挑戰中倖存下來或被認為是可強制執行的。我們已經獲得或在未來獲得的任何專利，都可能被試圖圍繞我們的知識產權進行設計的各方挑戰、宣佈無效、判定不可執行或規避。此外，第三方或美國專利商標局或USPTO可以啟動涉及我們的專利或專利申請的幹擾程序。對我們的專利或專利申請提出的任何挑戰、發現的不可執行性、無效或規避都將是代價高昂的，需要我們的管理層投入大量的時間和精力，可能會減少或取消第三方許可方向我們支付的里程碑和/或使用費，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
我們正在處理的專利申請可能不會產生已頒發的專利。包括我們在內的製藥或生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實考慮。美國專利商標局及其外國同行用來授予專利的標準並不總是可預測地或統一地應用，而且可能會改變。同樣，在美國和外國，包括我們的生物技術發明在內的生物技術發明將獲得的最終保護程度仍然不確定，並取決於專利局、法院和立法者決定的保護範圍。此外，美國國會和國際司法管轄區定期討論修改專利法的各個方面。例如，美國發明法或AIA對美國專利法進行了許多修改。如果頒佈的任何修改不能為發現提供足夠的保護，包括我們追究專利侵權者要求實質性損害賠償的能力，我們的業務可能會受到不利影響。2013年3月生效的AIA的一項主要條款，將美國的專利實踐從先發明改為先申請制度。如果我們未能在競爭對手就同一發明提交申請之前提交一項發明，我們就不再有能力提供證據，證明我們在競爭對手提交申請日期之前擁有該發明，因此將無法為我們的發明獲得專利保護。關於藥品或生物技術專利中已授予或允許的權利要求的標的和範圍，也沒有統一的全球政策。
因此，我們不知道未來對我們的專有權的保護程度，也不知道向我們或其他人頒發的任何專利將允許的索賠範圍。我們也在一定程度上依賴不受專利保護的商業祕密、訣竅和技術來維持我們的競爭地位。如果任何不受專利保護的商業祕密、技術訣竅或其他技術被披露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到重大不利影響。
未能獲得並保持廣泛的專利範圍和所有可用的法規排他性，以及未能最大限度地恢復或延長涵蓋我們候選產品和產品的專利的專利期，可能會導致失去排他性和仿製藥進入，從而導致市場份額和/或收入的損失。
我們從第三方所有者那裏授權專利權。如果這些所有者沒有適當或成功地獲得、維護或強制執行這些許可所依據的專利，我們的競爭地位和業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到損害。
我們是許多許可證的締約方，這些許可證使我們有權獲得對我們的業務必要或有用的第三方知識產權。特別是，我們從Ionis、Arbutus和Dicerna等公司獲得了許可證。我們還打算在未來獲得第三方知識產權的額外許可。
我們的成功將在一定程度上取決於我們的許可人獲得、維護和執行對我們許可的知識產權的專利保護的能力，特別是我們獲得獨家權利的那些專利。我們的許可方可能無法成功起訴我們許可的專利申請。即使就這些專利申請發出專利，我們的許可人也可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不如我們那樣積極地提起訴訟。如果沒有對我們許可的知識產權的保護，其他公司可能會提供基本上相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。此外，我們還根據各種第三方許可將我們的權利再授權給我們的合作者。對這些再許可權利的任何損害都可能導致我們合作協議下的收入減少，或者導致我們的一個或多個協作者終止協議。
其他公司或組織可能會挑戰我們的專利權，或可能主張阻止我們開發和商業化產品的專利權。
RNAi是一個相對較新的科學領域，其商業開發已經導致許多不同的專利和個人尋求在該領域獲得專利保護的專利申請。我們已經獲得了RNAi專利的授權和頒發，並以獨家方式從第三方獲得了其中許多專利的許可。我們擁有或許可的美國和世界各地關鍵市場的已頒發專利和未決專利申請要求許多與RNAi療法的發現、開發、製造和商業化相關的不同方法、組成和過程。
具體地説，我們擁有一系列專利、專利申請和其他知識產權，涵蓋但不限於：siRNAs的結構和用途的基本方面，包括用作治療藥物，以及RNAi相關機制；對siRNAs進行化學修飾，以提高其適合治療和其他用途的能力；針對特定靶點的siRNAs，作為治療特定疾病的藥物；遞送技術，例如在碳水化合物結合物和陽離子脂質體領域；以及我們特定開發候選方案的所有方面。
隨着RNAi療法領域的成熟，專利申請正在由世界各地的國家專利局全面處理。關於哪些專利將頒發，以及如果他們頒發了專利，何時頒發，授予誰，以及要求什麼，都存在不確定性。很可能會有重大的訴訟和其他程序，如干擾、複審和反對程序，以及在與RNAi領域的專利權有關的各個專利局的授權前和授權後審查程序。此外，第三方可能會對我們專利的有效性提出質疑。例如，第三方提交了
歐洲專利局反對我們擁有的專利EP 2723758，針對RNA幹擾成分和沉默Angptl3的方法，辯稱批准的權利要求是無效的。在2021年2月的口頭聽證會之後，該專利被撤銷。歐洲專利局的決定於2021年6月提交了上訴通知，在2023年11月舉行口頭聽證會後，上訴被駁回，導致專利仍然被撤銷。2022年3月，第三方向歐洲專利局提出反對，反對我們擁有的專利EP3105332，該專利針對RNAi組合物和沉默酮已糖激酶的方法，尋求撤銷該專利。此外，在2023年2月，第三方向歐洲專利局提交了一份反對我們擁有的專利EP 3366775的文件，該專利名為“修飾的核糖核酸製劑”，要求撤銷該專利。預計在這些程序中舉行口頭聽證的時間將由歐洲專利局決定。此外，與Inlisiran相關的兩項中國專利(ZL201380063930.5和ZL201810143112.0)的有效性受到第三方中國的質疑。中國國家知識產權局近日下發決定，確認專利號：ZL201380063930.5專利整體有效，專利號：根據我們提交的索賠的修訂版本，ZL201810143112.0仍然有效。我們預計將在歐洲專利局和其他地方提出更多的反對意見，並將對我們投資組合中的其他專利和專利申請提出其他挑戰。在許多情況下，我們或我們的對手都有上訴的可能性，可能需要數年時間才能在某些司法管轄區對這些專利做出不可上訴的最終裁決。這些和其他訴訟的時間和結果是不確定的，如果我們不能成功地捍衞我們未決和已發佈的專利權利要求的專利性和範圍，可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。即使我們的權利沒有受到直接挑戰，糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方規避或無效我們知識產權的任何企圖的辯護對我們來説可能代價高昂，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況以及我們在RNAi領域成功競爭的能力產生實質性的不利影響。
有許多已頒發和正在申請的專利要求我們的siRNA產品需要寡核苷酸化學和修飾，這些產品由我們或我們的被許可人銷售，我們或我們的合作者正在開發的晚期候選治療藥物，包括zilebesiran和fitusiran，以及我們的其他流水線產品。也有許多已頒發的專利聲稱靶向基因或基因的一部分可能與我們希望開發的siRNA藥物相關。此外，可能存在已發佈和未決的專利申請，這些專利申請可能會在法庭程序中或在其他方面針對我們提出，因為主張方認為我們可能需要這些專利用於我們的siRNA候選治療或上市產品，或進一步開發和商業化未來的產品，或繼續開發我們或我們的合作伙伴正在開發的候選產品。因此，有可能一個或多個組織將持有我們可能需要許可的專利權，或者持有可能對我們不利的專利權。如果這些組織拒絕按合理條款或根本不授予我們此類專利權的許可，和/或法院裁定我們需要針對我們聲稱的此類專利權，我們可能無法銷售我們的產品，包括ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI或OXLUMO，或進行此類專利涵蓋的研究和開發或其他活動。例如，在2017至2018年間，Silence Treateutics plc或Silence在包括英格蘭和威爾士高等法院在內的多個司法管轄區提出索賠，並將我們和我們的全資子公司Alnylam UK Ltd.列為共同被告。Silence指控了各種指控，包括ONPATTRO侵犯了Silence的一項或多項專利。我們或Silence也就這起知識產權糾紛提起了多起相關訴訟。2018年12月，我們與Silence達成和解和許可協議，解決了我們之間就專利侵權、專利無效和違約等問題在全球範圍內正在進行的所有索賠、行政訴訟和監管訴訟。
如果我們捲入知識產權訴訟或與權利確定相關的其他程序，我們可能會產生鉅額成本和費用，在此類訴訟或針對我們的訴訟中，我們可能會承擔重大損害賠償責任，或被要求停止我們的產品開發和商業化努力。
第三方可能會起訴我們侵犯他們的專利權。例如，2017年10月，Silence在英國起訴我們，指控我們或MDCO正在開發的ONPATTRO和其他研究RNAi療法侵犯了Silence的一項或多項專利。2018年12月，我們和Silence解決了我們之間正在進行的所有訴訟。第三方也可能聲稱我們以不正當方式獲取或使用其機密或專有信息。
此外，第三方可能會對我們的專利或許可專利的發明權提出質疑。例如，2011年3月，猶他大學對我們、Max Planck Gesellschaft Zur Foerderung Der Wisenschaften e.V.和Max Planck Innovation、Max Planck、Whitehead、MIT和馬薩諸塞大學提起訴訟，聲稱猶他州的一名教授是我們某些授權專利的唯一發明人，或者是聯合發明人。猶他州正在尋求糾正Tuschl專利的庫存，未指明的損害賠償和其他救濟。經過幾年的法庭訴訟和證據發現，法院批准了我們的即決判決動議，並駁回了猶他州法律的損害賠償要求。在這起訴訟以及下文所述的Dicerna訴訟懸而未決期間，我們產生了鉅額費用，在每一起案件中，訴訟轉移了我們管理層和其他資源的注意力，否則我們將從事其他活動。
我們可能需要訴諸訴訟來強制執行向我們頒發或許可的專利，或確定他人專有權利的範圍和有效性，或保護我們的專有信息和商業祕密。例如，在2015年第二季度，我們對Dicerna提起了商業祕密挪用訴訟，以保護我們從默克公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)購買的RNAi資產的權利。2018年4月，我們和Dicerna解決了我們之間的訴訟中的所有索賠。在……裏面
2022年3月，我們宣佈分別向美國特拉華州地區法院起訴輝瑞公司和Moderna公司，要求賠償雙方在製造和銷售新冠肺炎信使核糖核酸疫苗的過程中侵犯了美國第11,246,933號專利或‘933號專利。輝瑞加入了BioNTech SE或BioNTech的訴訟並提起反訴。2022年7月，我們又向特拉華州美國地區法院提起訴訟，分別起訴輝瑞/生物技術和Moderna侵犯美國專利號11,382,979或‘979。法院將這兩項專利合併為一起訴訟，分別針對輝瑞/生物科技和Moderna，並將兩項專利的開庭日期定為2024年11月。2023年5月26日，我們在特拉華州對輝瑞和Moderna提起額外訴訟，要求特拉華州美國地區法院就侵犯美國專利號11,590,229尋求損害賠償。除了這項專利外，我們還在最近針對輝瑞和Moderna提起的訴訟中增加了美國專利號11,633,479和11,633,480，並僅對輝瑞提起了美國專利號11,612,657。2023年8月9日，美國特拉華州地區法院舉行了馬克曼聽證會，以考慮‘933和’979專利中使用的三個有爭議術語的含義，2023年8月21日，法院發佈瞭解釋三個術語中的兩個的命令，並推遲了對第三個術語的裁決。隨後，我們和Moderna共同同意了我們的兩項專利不侵權的最終判決，該判決於2023年8月30日由法院錄入，2023年9月7日，我們對2022年Moderna訴訟中的權利要求推定裁決向聯邦巡迴上訴法院提出上訴。權利要求構建的裁決並不影響2023年5月26日對Moderna提起的訴訟中的一項專利，該案正在按計劃進行，預計審判日期為2025年下半年。2023年9月，我們和輝瑞/BioNTech同意將2022年的訴訟和2023年的訴訟合併為一個案件，這將需要將審判日期從2024年11月推遲到2025年上半年，最終時間表由法院決定。2024年1月4日，輝瑞/BioNTech合併案件舉行了聽證會，以解釋最終索賠期限，最終裁決待定。上述專利涉及我們的可生物降解的陽離子脂類，這些陽離子脂類是新冠肺炎基因疫苗成功的基礎。
在通過訴訟或其他方式保護我們的知識產權時，第三方可能會聲稱我們向他們不當主張了我們的權利。例如，2017年8月，Dicerna在上述商業祕密訴訟中成功增加了對我們的反訴，指控我們的訴訟代表濫用程序，並聲稱侵權幹預其業務。此外，2017年8月，Dicerna在馬薩諸塞州美國地區法院對我們提起訴訟，指控我們根據《謝爾曼反壟斷法》企圖壟斷。如上所述，2018年4月，我們和Dicerna解決了我們之間的訴訟中的所有索賠。
此外，在某些許可和合作協議方面，我們已同意就與知識產權或協議標的相關的訴訟所產生的某些費用向某些第三方提供賠償。與此類知識產權有關的任何訴訟或其他程序給我們帶來的成本可能是巨大的，即使解決方案對我們有利，而且訴訟將分散我們管理層的努力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。任何訴訟或法律程序的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研究、開發和商業化努力，並限制我們繼續運營的能力。
如果任何一方成功地聲稱我們創造或使用專有技術侵犯了或以其他方式侵犯了他們的知識產權，如果我們被發現故意侵犯了這些各方的專利權，我們可能會被迫支付損害賠償金，可能包括三倍的損害賠償金。除了我們可能必須支付的任何損害賠償外，法院可以發佈禁令，要求我們停止侵權活動或從索賠人那裏獲得許可證。任何專利所要求的任何許可都不能以商業上合理的條款提供，或者根本不能提供。此外，此類許可在許多情況下是非獨家的，因此，我們的競爭對手可能會獲得與我們獲得許可的相同技術。如果我們無法獲得所需的許可，並且無法圍繞專利進行設計，我們可能無法有效地營銷我們的一些技術和產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。此外，我們預計，我們的一些合作將規定，我們的知識產權許可應支付給我們的使用費可能會被我們的合作者向在相關領域擁有競爭或更高知識產權地位的第三方支付的金額所抵消，這可能會導致我們通過合作開發的產品的收入大幅減少。
如果我們未能履行任何許可或相關協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發、商業化和保護我們的RNAi技術以及我們批准的產品和候選產品所需的許可或其他權利。
我們當前的許可，以及我們未來達成的任何許可，都可能強加給我們各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行以及其他義務。如果我們違反任何這些義務，或以未經授權的方式使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止許可或使許可非排他性，這可能導致我們無法開發、製造、營銷和銷售許可技術涵蓋的產品，或使競爭對手能夠獲得許可技術。此外，我們可能會招致巨大的成本和/或業務中斷，並分散我們的管理人員的注意力，以防範許可方指控的任何違反此類許可證的行為。例如，在2018年6月，Ionis向我們發送了一份通知，聲稱根據我們第二次修訂和重述的戰略合作和許可協議，由於2018年1月重組了我們與賽諾菲的合作協議以及相關的獨家TTR許可和AT3許可條款，它被拖欠了款項。Ionis聲稱它被欠下了技術
訪問費，或TAFs，基於授予的權利和支付給我們的與賽諾菲重組相關的金額。IONIS後來向美國仲裁協會波士頓辦事處提出了針對我們的仲裁要求，其中包括違反合同。在2020年第二季度完成仲裁程序後，仲裁小組於2020年10月作出了部分裁決，要求我們提供更多信息。仲裁小組於2020年12月做出最終裁決，支持Ionis就專家組認定我們在賽諾菲重組中獲得的某些權利提出的TAF請求(但拒絕了Ionis要求的TAF金額)，並有利於我們拒絕Ionis在同一重組中收到的里程碑式付款的TAF請求。陪審團的最終裁決還拒絕了Ionis關於判決前利息和律師費的要求。根據專家組的最終裁決，我們於2021年1月向Ionis支付了4120萬美元。
此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為我們的每一種經批准的產品或未來產品的銷售支付的版税義務的金額，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在此類產品中使用的技術和知識產權。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。
與員工和其他人簽訂的保密協議可能無法充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露。
為了保護我們的專有技術和流程，我們在一定程度上依賴與我們的合作者、員工、顧問、科學顧問、CMO、外部科學合作者和贊助研究人員以及其他顧問簽訂的保密協議。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，其他第三方可以獨立發現商業祕密和專有信息，在這種情況下，我們不能向該第三方主張任何商業祕密權。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。
與競爭相關的風險
醫藥市場競爭激烈。如果我們或我們的合作者無法有效地與現有藥物、新的治療方法和新技術競爭，我們或我們的合作者可能無法成功地將我們或我們的合作者開發的任何藥物商業化。
醫藥市場競爭激烈，變化迅速。許多大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織正在為我們正在瞄準或預期瞄準的相同疾病開發新藥。我們的許多競爭對手都有：
•比我們擁有的財力、技術和人力資源多得多；
•在臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准以及製造、營銷和銷售藥品方面擁有更豐富的經驗；
•基於先前測試或接受的技術的候選產品；
•已獲批准或處於後期開發階段的多個產品；以及
•在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成合作安排。
我們將面臨來自醫學界已經批准和接受的藥物的激烈競爭，這些藥物用於治療我們可能開發藥物的條件。此外，目前有一些藥物正在開發中，未來可能會投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發藥物的疾病。這些藥物可能比我們開發和商業化的任何產品更有效、更安全、更便宜、更方便的管理或更有效的營銷和銷售。
例如，假設我們的HELIOS-B 3期臨牀和監管批准結果為陽性，我們正在開發的用於治療ATTR澱粉樣變性伴心肌病的RNAi治療藥物vutrisiran將與輝瑞公司銷售的VYNDAQEL/VYNDAMAX（tafamalloid）競爭，目前已批准用於治療這種疾病。此外，BridgeBio於2023年7月宣佈其TTR穩定劑Acoramidis治療ATTR澱粉樣變性伴心肌病的3期臨牀試驗取得積極結果，並於2024年2月宣佈FDA已接受其NDA備案。BridgeBio還宣佈，歐洲藥品管理局已接受其上市許可申請，並正在準備提交更多的全球監管申請。還有處於早期開發階段的候選產品用於治療ATTR澱粉樣變性伴心肌病，包括由Intellia Therapeutics，Inc.開發的NTLA-2001。和Regeneron，處於3期臨牀開發階段; NNC-6019，由諾和諾德開發，處於3期臨牀開發階段; NI 006，由Neurimmune AG和AstraZeneca plc開發，處於1期臨牀開發階段
發展我們預計將面臨來自任何這些和潛在的其他額外的新藥進入市場，以治療ATTR澱粉樣變性伴心肌病的患者的競爭。
ONPATTRO和AMVUTTRA在某些司法管轄區獲批用於治療某些hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病患者。我們瞭解到其他獲批用於治療這種疾病的產品，包括VYNDAQEL/VYNDAMAX（tafamidine）和TEGSEDI（inotersen），由Ionis開發和銷售。此外，2023年12月，FDA批准Ionis與阿斯利康公司合作研發的藥物WAINUA（eplontersen）用於治療hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病患者。在臨牀開發的各個階段也有候選產品用於治療hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病患者。雖然我們認為ONPATTRO和AMVUTTRA在治療hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病患者方面具有並將繼續具有競爭性產品特徵，但ONPATTRO和/或AMVUTTRA可能無法與這些產品和候選產品或其他產品進行有利競爭，因此可能無法獲得商業成功。
如果我們或我們的合作者繼續成功開發候選產品並獲得批准，我們和我們的合作者將面臨基於許多不同因素的競爭，包括：
•我們或我們的合作者的產品相對於替代療法的安全性和有效性（如有）;
•我們或我們的合作者的產品的給藥難易程度以及患者接受相對較新的給藥途徑的程度;
•對這些產品進行監管審批的時間和範圍；
•製造、營銷和銷售能力的可用性和成本；
•我們或我們的合作者的產品相對於替代批准療法的價格;
•報銷範圍；以及
•專利地位。
我們瞭解到，處於臨牀開發各個階段的候選產品用於治療PH 1，這些產品將與我們在美國和歐盟批准用於治療這種疾病的RNAi治療藥物OXLUMO競爭，包括諾和諾德的產品RIVFLOZA（nedosiran），該產品於2023年9月獲批用於治療PH 1，預計將於2024年上市。RIVFLOZA是一種每月一次的皮下RNAi療法，由Dicerna開發。於二零二零年四月，我們與Dicerna就各自有關lumasiran及Dicerna的nedosiran的知識產權互相授予非獨家交叉許可。此外，有幾家公司正在臨牀開發用於治療PH 1的研究藥物，包括BridgeBio，Chinook Therapeutics，Inc.，和BioMarin Pharmaceutical，Inc.
我們的競爭對手可能會開發或商業化產品，這些產品比我們或我們的合作伙伴基於上述任何因素或其他因素開發的任何產品具有顯著優勢。此外，我們的競爭對手可能會與大型製藥或生物技術公司合作或從其獲得資金，從而使他們比我們和我們的合作者更具優勢。因此，我們的競爭對手可能比我們或我們的合作伙伴更成功地將其產品商業化，這可能對我們的競爭地位和業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。競爭性產品可能會使我們或我們的合作者開發的任何產品過時或失去競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們的候選產品的費用。這些競爭對手也可能招募我們的員工，這可能會對我們的專業知識水平和我們執行業務計劃的能力產生負面影響。此外，我們和我們的合作者還面臨着來自現有和新的治療方法的競爭，這些方法可以減少或消除對藥物的需求，例如使用先進的醫療設備。針對我們和我們的合作者所針對的疾病開發新的醫療器械或其他治療方法可能會使我們或我們的合作者的候選產品失去競爭力，過時或不經濟。
我們和我們的合作者面臨着來自其他公司的競爭，這些公司正在使用與我們類似的技術開發新藥和技術平臺，以及來自利用新興技術的公司。如果這些公司比我們或我們的合作者更快地開發藥物，或者他們的技術（包括交付技術）更有效，我們和我們的合作者成功商業化我們產品的能力可能會受到不利影響。
除了我們面臨的來自競爭藥物的競爭外，我們和我們的合作者還面臨着來自其他公司的競爭，這些公司正在使用與我們更直接競爭的技術開發新藥。我們知道其他幾家公司正在努力開發RNAi治療產品。其中一些公司正在尋求，就像我們一樣，開發化學合成的siRNA作為藥物。其他人正在採用基因治療方法，目的是用合成的外源基因治療患者，這些基因旨在在細胞內產生siRNA樣分子。致力於化學合成siRNA的公司包括但不限於Arrowhead及其合作者，Takeda Pharmaceutical Company Ltd，楊森製藥公司，葛蘭素史克公司和安進公司; Quark Pharmaceuticals，Inc.;羅氏公司、Silence Therapeutics plc及其合作者、阿斯利康公司、江蘇漢索藥業集團有限公司，有限公司，和Mallinckrodt plc; Arbutus; Sylentis;和諾和諾德及其合作者Boehringer Ingelheim和Eli Lilly and Company。此外，我們還向Ionis、Benitec Biopolyma Ltd.、箭頭，楊梅，
Quark，Sylentis和其他公司，這些公司可以獨立開發針對有限數量靶標的RNAi療法。這些公司中的任何一家都可能比我們更快、更有效地開發其RNAi技術。此外，根據我們達成的協議，武田獲得了非獨家許可，而Arrowhead作為諾華的受讓人，獲得了30個基因靶點的特定獨家許可，包括使用我們技術的某些方面。
我們和我們的合作者還與致力於開發反義藥物的公司競爭。與RNAi療法類似，反義藥物靶向mRNA以抑制特定基因的活性。Akcea Therapeutics，Inc. Ionis的全資子公司已獲得反義藥物inotersen的上市批准，用於治療患有1期或2期多發性神經病的成人hATTR澱粉樣變性患者。Ionis開發的幾種反義藥物已獲得批准，目前已上市，Ionis在臨牀試驗中有多個反義候選產品。Ionis還在開發使用我們許可的配體綴合GalNAc技術的反義藥物，與不使用這種許可的GalNAc技術的反義藥物相比，這些藥物在臨牀和臨牀前研究中已被證明在較低劑量下具有更高的效力。反義藥物和反義技術的發展可能成為靶向mRNA沉默特定基因的藥物的首選技術。
除了在RNAi和特定產品方面的競爭外，我們還面臨着發現和開發安全有效的方法來將siRNA遞送到相關細胞和組織類型的巨大競爭。如果我們的競爭對手開發出安全有效的方法將siRNA遞送到相關的細胞和組織類型，我們成功商業化競爭產品的能力將受到不利影響。此外，第三方正在花費大量資源來發現和開發將siRNA遞送到相關細胞和組織類型中的安全有效的方法，包括私營公司和學術實驗室。我們的一些競爭對手比我們擁有更多的資源，如果我們的競爭對手通過談判獲得第三方開發的交付解決方案的獨家使用權，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。
與我們普通股相關的風險
我們的股價一直不穩定，未來可能也會波動，對我們普通股的投資可能會遭受價值下降。
我們的股票價格一直不穩定，未來也可能不穩定。從2023年1月1日到2023年12月31日，我們的普通股交易價格在每股148.10美元到242.39美元之間。一般的股票市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和交易量波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。我們普通股未來的市場價格可能會受到許多因素的重大不利影響，包括：
•我們季度收益發布中包含的信息，包括關於我們或我們的合作者的商業化產品或候選產品的更新、我們的產品和協作淨收入、已完成期間的運營費用以及關於未來期間的財務指導；
•現有或新的有競爭力的產品或技術的成功；
•對我們或我們的合作者的產品或候選產品採取的監管行動；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、合作、合資企業、合作或資本承諾；
•我們或我們合作者的其他候選產品的臨牀試驗的時間和結果；
•開始或終止我們開發項目的合作；
•我們或我們的合作者的任何開發計劃失敗或中斷；
•我們競爭對手候選產品的臨牀試驗結果；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；
•我們或我們的合作者努力開發更多候選產品或產品的結果；
•財務結果或發展時間表的實際或預期變化；
•宣佈或預期將作出額外的融資努力；
•我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•任何涵蓋我們的證券分析師的估計或建議的變更；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•一般經濟、工業和市場情況；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
在過去，證券公司的集體訴訟經常是在其證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與生物製藥公司尤其相關，這些公司近年來經歷了大幅的股價波動。例如，2019年9月，我們和我們的某些現任和前任董事和高管，以及我們2017年11月股票發行的承銷商被起訴，指控其違反聯邦證券法。雖然這件事最終得到了解決，但我們可能會成為未來這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額費用，分散我們管理層的注意力和資源，這可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況造成嚴重損害。我們維持責任保險；然而，如果與訴訟相關的任何費用或費用超出我們的保險範圍，我們可能被迫直接承擔部分或全部這些費用和費用，這可能是相當大的。此外，我們有義務賠償與某些訴訟有關的第三方，包括我們證券發行的高級管理人員、董事和承銷商，而這些義務可能不在保險範圍內。
向公開市場出售我們普通股的大量股票，包括我們、我們的高級管理人員或董事或我們的重要股東，可能會導致我們普通股的價格下跌。
我們的少數股東實惠地持有大量我們的普通股。截至2023年12月31日，我們的七大股東實益擁有我們普通股流通股的50%以上。如果我們、我們的高級管理人員或董事或我們的大股東在公開市場上出售了大量我們的普通股，或者有人認為可能會發生這種出售，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。我們的主要股東出售普通股可能會使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權或與股權相關的證券來籌集資金變得更加困難。
我們的管理文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的管理層或董事會成員。
公司註冊證書和公司章程中的條款可能會推遲或阻止對我們的收購，或我們管理層或董事會成員的變動。除其他外，這些條款包括：
•建立一個分類的董事會，使我們董事會的所有成員不是一次選舉產生的；
•通過書面同意，禁止股東採取行動；
•授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一種“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經董事會批准的收購；
•只有通過董事會的決議，才能更改我們授權的董事人數。
•限制召開股東特別會議的人數；
•要求獲得我們所有股東有權修改或廢除我們章程或章程某些條款的至少75%投票權的持有人的批准；
•限制股東從董事會中撤換董事的方式；以及
•為選舉我們的董事會成員和提出可以在股東會議上採取行動的事項設定提前通知要求。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。即使擬議的合併或收購可能被一些股東認為是有益的，這些規定也將適用。
我們預計，我們和我們的合作者的臨牀開發活動以及我們競爭對手的臨牀開發活動的結果將繼續定期發佈，並可能導致我們普通股的價格大幅波動。
任何有關我們和我們的合作者的產品和候選產品或競爭產品或潛在競爭產品候選產品的新信息都會極大地影響投資者對我們未來前景的看法。我們,
我們的合作者和我們的競爭對手定期提供有關藥物開發計劃的最新信息，通常是通過新聞稿、電話會議和醫學會議上的陳述。這些定期更新通常包括我們或我們的競爭對手進行的臨牀試驗的中期或最終結果和/或關於我們或我們的競爭對手對監管申報和提交的期望以及我們的產品或候選產品、競爭產品或潛在競爭產品候選的未來臨牀開發的信息。我們發佈有關我們藥物開發計劃的信息的時間通常不受我們的控制，並受到從我們的臨牀試驗中接收數據的時間以及製藥公司在醫學會議期間披露臨牀數據的普遍偏好的影響。此外，披露的有關我們的臨牀試驗或我們競爭對手的臨牀試驗的信息可能基於臨時數據，而不是最終數據，這些數據可能涉及解釋困難，在任何情況下都可能無法準確預測最終結果。這些信息的發佈可能會導致我們普通股的價格波動。例如，在2021年底，BridgeBio公開披露了Acoramidis治療ATTR澱粉樣變性合併心肌病的第三階段臨牀試驗A部分的結果後，我們的股價受到了負面影響。
與我們可轉換票據相關的風險
我們可能沒有足夠的現金流來償還我們的債務。
截至2023年12月31日，我們的未償還票據本金總額為10.2億美元。該批債券的利率固定為年息1.00釐，由2023年3月15日開始，每半年派息一次，分別於每年5月15日及9月15日派息一次。我們是否有能力按計劃支付本金、支付利息或為我們的債務(包括債券)進行再融資，或就任何票據轉換支付現金的能力，取決於我們未來的表現，而這受到我們無法控制的經濟、金融、競爭和其他因素的影響。我們的業務未來可能不會從運營中產生足夠的現金流來償還債務和進行必要的資本支出。如果我們無法產生這樣的現金流，我們可能被要求採用一個或多個替代方案，例如出售資產、重組債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外的債務融資或股權資本。我們對未來任何債務進行再融資的能力，將取決於當時的資本市場和我們的財務狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務違約。
此外，我們的債務，加上我們的其他財政義務和合同承諾，可能會產生其他重要後果。例如，它可以：
•使我們更容易受到美國和世界經濟、行業和競爭狀況的不利變化以及政府監管的不利變化的影響；
•限制我們在規劃或應對業務和行業變化方面的靈活性；
•與負債較少的競爭對手相比，使我們處於不利地位;
•限制我們為收購、營運資金和其他一般公司目的而借入更多資金的能力；以及
•降低收購我們公司的吸引力或增加難度。
這些因素中的任何一個都可能損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。此外，如果我們產生額外的債務，與我們的業務相關的風險以及我們償還或償還債務的能力將會增加。
我們可能沒有能力籌集所需的資金，以應付債券的現金兑換，或在債券發生重大變動時回購債券以換取現金。
債券持有人有權要求本行在債券發生重大變動(定義見管限債券的契約)時，以相等於將購回的債券本金額的100%的回購價格，另加應計及未付利息(如有)。於轉換債券時，除非吾等選擇只交付普通股股份以結算該等轉換(不包括支付現金以代替交付任何零碎股份)，否則吾等將須就正在轉換的債券支付現金。我們可能沒有足夠的可用現金，或在我們被要求回購已交回的票據或正在轉換的票據時能夠獲得融資。此外，我們回購債券或在轉換債券時支付現金的能力可能會受到法律、監管機構或有關我們未來債務的協議的限制。吾等未能在該等票據的契約規定回購該等票據時回購票據，或未能按該契約的規定支付日後兑換該等票據時應付的任何現金，將構成該契約項下的違約。根據管理債券的契約或根本改變本身的違約，也可能導致根據管理我們未來債務的協議違約。如果在任何適用的通知或寬限期之後加快償還相關債務，我們可能沒有足夠的資金償還債務和回購債券，或在轉換時支付現金。
債券的有條件轉換功能如被觸發，可能會對我們的流動資金產生不利影響。
一旦債券的有條件轉換功能被觸發，債券持有人將有權在指定期間內根據自己的選擇隨時轉換債券。如果一個或多個持有人選擇轉換其票據，除非我們選擇
如果我們只交付普通股的股份來履行我們的轉換義務(除了支付現金而不是交付任何零碎的股份)，我們將被要求通過支付現金來結算我們的部分或全部轉換義務，這可能會對我們的流動性產生不利影響。此外，即使持有人不選擇轉換他們的票據，根據適用的會計規則，我們可能需要將票據的全部或部分未償還本金重新歸類為流動負債，而不是長期負債，這將導致我們的營運資本淨額大幅減少。
與票據有關的交易可能會影響我們普通股的價值。
部分或全部債券的轉換將稀釋現有股東的所有權權益，只要我們在轉換該等債券時交付我們的普通股，以履行我們的轉換義務。在某些情況下，債券持有人可選擇在日後兑換債券。如果票據持有人選擇轉換他們的票據，我們可以通過向他們交付大量我們普通股的股份來清償我們的轉換義務，這將導致我們現有股東的稀釋。
此外，關於票據的發行，我們與某些金融機構或期權交易對手進行了上限催繳。一般預期，有上限的催繳股款可在任何轉換或結算票據時減少對普通股的潛在攤薄，及/或抵銷吾等須支付的超過已轉換票據本金的任何現金付款，而此等減值及/或抵銷須受上限限制。
在建立其對上限催繳的初始對衝時，期權對手方或其各自的聯營公司在債券定價的同時或之後不久就我們的普通股和/或購買的普通股進行了各種衍生交易。
期權對手方或其各自的聯營公司可不時調整其對衝頭寸，在債券到期日之前於二級市場交易中訂立或解除與我們的普通股有關的各種衍生交易及/或買入或出售我們的普通股或其他證券(如吾等行使選擇權終止上限催繳的相關部分，則很可能會在債券的任何轉換、吾等於任何基本改變購回日期回購債券、任何贖回日期或吾等註銷債券的任何其他日期後這樣做)。這一活動可能導致我們普通股市場價格的下降和/或波動性增加。
我們不會就上述交易可能對票據價格或我們的普通股價格產生的任何潛在影響的方向或程度作出任何陳述或預測。此外，吾等並不表示期權交易對手將參與該等交易，或該等交易一旦開始，將不會在沒有通知的情況下終止。
我們受制於被封頂的通話的交易對手風險。
期權對手方是金融機構，我們將面臨其中任何一家或所有機構在有上限的看漲期權下違約的風險。我們對期權交易對手信用風險的敞口將不會有任何抵押品擔保。過去的全球經濟狀況導致了許多金融機構實際或被認為的失敗或財務困難。如果期權交易對手面臨破產程序，我們將成為該程序中的無擔保債權人，其債權相當於我們當時在與該期權交易對手的上限催繳中的風險敞口。我們的風險敞口將取決於許多因素，但一般來説，我們風險敞口的增加將與市場價格和我們普通股波動性的增加相關。此外，一旦期權交易對手違約，我們可能遭受不利的税收後果，以及比我們目前預期的普通股更多的稀釋。我們不能對期權交易對手的財務穩定性或生存能力提供任何保證。
可能以現金結算的可轉換債務證券的會計方法，如票據，可能會對我們報告的財務業績產生重大影響。
在我們的綜合資產負債表上反映票據的會計方法、計提票據的利息支出以及在我們報告的稀釋後每股收益中反映我們普通股的相關股份的會計方法可能會對我們的報告收益和財務狀況產生不利影響。
2020年8月，財務會計準則委員會發布了會計準則更新，我們稱之為ASU 2020-06，簡化了適用於可轉換票據的某些會計準則。ASU 2020-06從2022年1月1日起對我們生效。
根據ASU 2020-06，票據在綜合資產負債表中反映為負債，初始賬面值等於票據的本金金額，扣除發行成本後。就會計目的而言，發行成本被視為債務折價，在票據期限內攤銷為利息支出。由於這一攤銷，我們預計在會計上為票據確認的利息支出將大於我們將為票據支付的現金利息支出，這將導致報告的淨收益減少或報告的淨虧損增加，視情況而定。
此外，根據ASU 2020-06的規定，與票據相關的普通股股份使用“如果轉換”的方法反映在我們的稀釋後每股收益中。根據這種方法，稀釋每股收益一般是假設所有票據在報告期開始時僅轉換為普通股，除非結果將是反攤薄的。IF轉換方法的應用可能會使我們報告的稀釋後每股收益減少到我們未來盈利的程度，而會計準則可能會在未來發生變化，從而對我們的稀釋後每股收益產生不利影響。
此外，如票據的兑換符合任何條件，則根據適用的會計準則，我們可能須將票據的負債賬面值重新分類為流動負債，而非長期負債。即使沒有持有人實際轉換他們的票據，也可能需要重新分類，並可能大幅減少我們報告的營運資本。
項目1B。未解決的員工意見
不適用。
項目1C。網絡安全
風險管理和戰略
我們有一個跨職能的、企業範圍的網絡安全計劃，該計劃被整合到我們的整體風險管理流程和戰略中，並得到我們的高級管理層和董事會監督的直接參與。我們的網絡安全計劃基於行業標準的獨聯體關鍵安全控制。我們公司面臨的最大風險，包括與網絡安全相關的風險，都包括在我們的整體企業風險管理計劃中，該計劃由一個由我們的合規和內部審計職能部門擔任主席的跨職能小組管理。
為了評估、識別和管理網絡安全對我們信息系統的威脅以及相關成本帶來的重大風險，我們的網絡安全計劃優先考慮漏洞管理以及風險降低、檢測和預防。作為該計劃的一部分，我們使用第三方安全運營中心對異常行為進行持續監控。此外，我們還與專門從事信息安全的第三方顧問一起進行年度網絡安全風險評估，並視情況將風險評估中的建議納入我們的網絡安全戰略。這一風險評估過程考慮了我們業務的性質、我們內部和外部利益相關者的要求以及行業趨勢和風險，包括新的和正在出現的風險。通過不斷評估網絡安全形勢，我們制定了有針對性的戰略，以識別和應對最有可能影響我們公司的風險。我們還每年至少進行一次網絡安全事件桌面演習，以測試和加強我們的事件應對計劃。
我們的網絡安全計劃旨在檢測和防止對關鍵信息系統的破壞，最大限度地減少敏感信息的丟失或被操縱，有效地補救網絡安全事件並從網絡安全事件中恢復，並確保遵守法規和披露要求。根據我們的流程，當網絡安全事件發生時，我們召集一個跨職能的事件響應小組，其成員由事件的嚴重程度決定，但在所有情況下都包括我們的信息技術、法律和會計部門的代表。這種跨職能的代表使我們能夠在應對網絡安全事件時利用不同的視角和專業知識，並分析事件的潛在財務、法律、運營和聲譽影響，從而使我們能夠做出明智的決策並採取適當的行動。這一事件響應框架還使我們能夠根據預定義的標準快速評估網絡安全事件的嚴重性和事件的重要性，該標準同時考慮了定量和定性因素，以確定適當的應對措施。然後，根據嚴重程度將已確定的事件上報給相關管理團隊，以便迅速確定重要性和有效的緩解進程。如果我們確定一個事件不是實質性的，我們會繼續監測它的後續發展。
我們還利用第三方服務提供商作為我們業務運營的正常部分。這些第三方服務提供商可能有權訪問我們的系統和/或敏感信息。為了應對我們的第三方服務提供商產生的網絡安全風險，我們評估和監控與我們的第三方服務提供商的敏感信息潛在泄露相關的風險，並定期重新評估這些風險。我們根據每個第三方服務提供商可以訪問的數據的關鍵程度和敏感性，按關鍵程度對我們的第三方服務提供商進行分類，並在此基礎上採用基於風險的方法來審查每個第三方服務提供商實施的安全措施。此外，我們定期從某些第三方服務提供商那裏獲得與數據安全和隱私相關的證明報告，以進一步支持對行業標準網絡安全協議的遵守。
此外，為了最大限度地減少企業範圍的風險和暴露在重大網絡安全事件中的風險，我們每年都會對員工進行網絡安全意識培訓和教育。通過向我們的員工提供必要的知識和技能，我們打算在我們的組織內培養一種具有網絡安全意識的文化。
我們維持保險，為物理攻擊、網絡安全攻擊或安全漏洞可能導致的部分損失和損害提供保險。這種保險有幾種例外情況，可能不包括攻擊或入侵造成的全部損失或損害。因此，與事故相關的費用可能不在保險範圍之內。
網絡安全風險對戰略和成果的影響
我們的業務運營以及與客户和供應商的關係嚴重依賴技術，我們技術系統的任何故障或中斷都可能對我們的業務產生重大負面影響。例如，我們收集、存儲和傳輸與我們的業務運營相關的敏感信息，包括知識產權、專有業務信息(包括高度敏感的臨牀試驗數據)和個人信息。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略至關重要。如果這些信息受到網絡安全攻擊或未經授權訪問或使用，可能會對我們的業務產生重大不利影響，並可能使我們面臨潛在的法律後果、責任、緩解成本和聲譽損害。管理網絡安全事件還會將管理層的注意力和資源從常規業務運營中轉移出來。
我們認為，我們目前的網絡安全計劃提供了足夠的措施來防範網絡安全漏洞，並總體上降低了我們的風險。然而，網絡安全威脅在不斷演變，變得更加頻繁和複雜，而且是由具有廣泛專業知識和動機的個人團體製造的，這增加了發現和成功防禦它們的難度。雖然我們已經採取措施保護我們的業務和技術系統，並建立了監測和改進的文化，但網絡安全攻擊和漏洞的不斷演變意味着，這些保護措施可能並不總是有效的。然而，我們的管理層已確定，在本Form 10-K年度報告所涵蓋的期間內，沒有任何網絡安全威脅，包括之前的任何網絡安全事件所導致的威脅，對我們的公司產生重大影響，或合理地可能對公司產生重大影響，包括我們的業務戰略、經營業績或財務狀況。
治理
我們的董事會負責網絡安全風險管理和對我們的網絡安全計劃的監督。董事會的提名和公司治理委員會協助監督管理層執行我們的信息技術政策和監控與我們的信息系統相關的風險，包括審查並與管理層討論我們識別、評估、管理和監控網絡安全風險的計劃。提名和公司治理委員會定期審查技術戰略、物理和網絡安全威脅評估、新出現的問題和相關倡議。此外，董事會的審計委員會協調董事會對我們的披露控制和程序的監督，並確保我們有適當的內部控制、風險評估政策和程序、事件應對計劃和報告機制。提名和公司治理委員會酌情與董事會和審計委員會就與網絡安全風險有關的事項進行協調。
我們的董事會將我們網絡安全計劃的執行委託給我們的首席信息安全官，即CISO，他負責我們網絡安全計劃的日常管理。我們的CISO在多個行業擁有超過25年的信息安全和信息技術風險專業知識，包括金融、製造、醫療保健和生命科學，並擁有包括CSSP、CRISC和CISM在內的行業標準認證。我們的CISO與我們的首席信息官(CIO)每年至少向我們的董事會或提名和公司治理委員會提供兩次關於網絡安全事件、安全計劃更新和持續風險的演示，並根據需要提供更多更新。我們的CISO還定期與我們的高級領導團隊舉行會議，以審查就緒、事故、緩解和補救方面的指標。此外，我們的內部審計團隊定期對我們的系統和網絡安全流程進行審計，審計結果將報告給審計委員會和我們的高級管理團隊。
我們已經成立了一個信息披露委員會，成員包括首席執行官、首席財務官，以及來自財務、法律、會計、公司溝通和投資者關係的高級領導，包括但不限於首席法務官、首席信息官、首席信息官、首席會計官、財務總監和高級副總裁，以及投資者關係和公司溝通。披露委員會積極參與審查和批准公司的美國證券交易委員會申報文件，並負責審議此類申報文件中信息的重要性，並在及時的基礎上確定該信息的披露情況。CISO根據需要向披露委員會簡要介紹與網絡安全相關的事項，包括我們對網絡安全事件的檢測、預防、緩解和補救，以及對先前評估的網絡安全事件的監測，以確定可能影響重大結論的後續變化，並視情況向提名和公司治理委員會提交這些信息。
項目2.財產
我們的業務主要設在馬薩諸塞州的劍橋、瑞士的祖格、英國的梅登黑德、荷蘭的阿姆斯特丹和日本的東京。下表介紹了截至2024年1月31日我們租賃或擁有的某些設施。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 位置 | | 主要用途 | | 近似值
廣場的素材 | | 租賃
截止日期： | | 續訂選項 |
| 馬薩諸塞州坎布里奇西肯德爾街675號亨利·A·特梅爾廣場 | | 公司總部和主要研究機構 | | 295,000 | | | 2034年1月 | | 兩個五年任期 |
第三街300號
馬薩諸塞州坎布里奇 | | 辦公空間和額外的研究設施 | | 129,000 | | | 2034年1月 | | 兩個五年任期 |
101號大街
馬薩諸塞州坎布里奇 | | 辦公空間* | | 61,000 | | | 2024年3月和2026年6月 | | 每份租約一份五年租期 |
商務路20號
馬薩諸塞州諾頓 | | GMP生產 | | 200,000 | | | 不適用 | | 不適用 |
康科德大道665號
馬薩諸塞州坎布里奇 | | GMP製造** | | 15,000 | | | 2027年9月 | | 一個五年任期 |
Grafenauweg 4
6300祖格，瑞士 | | 國際總部 | | 14,500 | | | 2028年3月 | | 一個五年任期 |
佈雷威克之門
梅登黑德，佈雷威克路
伯克希爾，英國 | | 辦公空間 | | 21,500 | | | 2026年5月 | | 無 |
智慧十字塔安東尼奧·維瓦爾迪斯特拉特150
荷蘭阿姆斯特丹 | | 辦公空間 | | 12,500 | | | 2025年4月 | | 一個五年任期 |
盈科廣場
1-Chome-11-1丸之內千代田區
日本東京 | | 辦公空間 | | 16,900 | | | 2025年5月 | | 無 |
_________________________________________
*根據公司與RREEF America REIT II Corp簽訂的不可取消的房地產租賃協議，我們租賃了位於馬薩諸塞州劍橋市主街101號12樓和13樓的辦公空間。PPP，日期為2015年4月15日，或租約。2020年9月30日，我們簽訂了租約第一修正案，根據該修正案，第12層和第13層的租約期限再延長五年，至2026年6月30日。此外，我們還有一份位於主街101號的10樓的單獨租賃協議，該協議將於2024年3月到期，不會延期。
*我們在這個地點生產ONPATTRO(PATSIRAN)配方原料藥產品。
除了上述地點外，我們還在美國國內外的多個地點擁有小型辦公室，以支持我們的運營和增長。
未來，我們可能會租賃、運營、購買或建造更多設施，在這些設施中開展擴大的研究、開發和製造活動，並支持未來的商業運營。我們相信，目前租約提供給我們的全部空間將滿足我們在可預見的未來的需求，如果需要，我們將以商業合理的條件提供額外的空間。
項目3.法律程序
關於未決法律程序的重大問題的討論，請閲讀本年度報告10-K表格第二部分第8項“財務報表和補充數據”附註13“承付款和或有事項”中題為“訴訟”的章節，該表格以參考方式併入本項目。
項目4.礦山安全披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“ALNY”。
紀錄持有人
截至2024年1月31日，共有24名普通股持有者。由於我們的許多股票是由經紀人和其他機構代表股東持有的，我們無法估計這些記錄持有者代表的受益持有人的總數。
股票表現圖表
以下業績圖表和相關信息不應被視為“徵求材料”，也不應被視為向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“備案”，也不應通過引用將此類信息納入根據1933年證券法或1934年證券交易法(兩者均已修訂)規定的任何未來申報文件，除非我們特別通過引用將其納入此類申報文件。
下面的比較股票表現圖表比較了從2018年最後一個交易日投資100美元到2023年最後一個交易日收盤時，我們每個普通股和選定指數的五年累計股東總回報(假設股息再投資，如果有)。下圖中反映的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。
五年累計總收益的比較
在Alnylam製藥公司中，
納斯達克綜合總回報和納斯達克生物科技總回報
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 12/31/2018 | | 12/31/2019 | | 12/31/2020 | | 12/31/2021 | | 12/30/2022 | | 12/29/2023 |
| Alnylam製藥公司 | $ | 100.00 | | | $ | 157.96 | | | $ | 178.26 | | | $ | 232.59 | | | $ | 325.95 | | | $ | 262.53 | |
| 納斯達克綜合總回報 | $ | 100.00 | | | $ | 136.69 | | | $ | 198.10 | | | $ | 242.03 | | | $ | 163.28 | | | $ | 236.17 | |
| 納斯達克生物科技總回報 | $ | 100.00 | | | $ | 125.11 | | | $ | 158.17 | | | $ | 158.20 | | | $ | 142.19 | | | $ | 148.72 | |
項目6.保留
不適用。
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
概述
我們是一家全球商業階段的生物製藥公司，發現、開發、製造和商業化基於RNAi的新型療法。我們的商業產品和廣泛的研究RNAi療法流水線專注於罕見、專業和精選的流行適應症。
如第一部分第1項所述。在這份Form 10-K年度報告中，我們目前有五種產品獲得了上市批准，其中包括一種合作產品，以及多個向潛在商業化邁進的後期研究項目。在第一部分，第1項。《商業》您還可以找到2023年和2024年迄今與我們的上市產品和臨牀開發計劃相關的關鍵事件的摘要。
自2002年開始運營以來，我們發生了重大虧損，截至2023年12月31日，我們累計虧損70.1億美元。從歷史上看，我們產生的虧損主要來自與研發活動、獲取、申請和擴大知識產權以及銷售、一般和行政成本相關的成本。由於與我們的研究平臺相關的研究和開發活動、我們的藥物開發計劃(包括臨牀試驗和製造成本)、建立後期臨牀和商業能力(包括全球商業運營)、我們專利組合的持續管理和增長、合作和一般公司活動的計劃支出，我們預計將產生額外的運營虧損。雖然我們認為2019年是我們的運營虧損高峯年，但我們預計將繼續招致年度運營虧損，並將在未來幾年內需要大量資源，因為我們將加大力度發現、開發RNAi療法並將其商業化，目標是在2025年底實現財務自給自足。我們預計，在可預見的未來，我們的經營業績將繼續波動，因此，不應依賴期間間的比較來預測未來期間的結果。
我們目前有專注於多個治療領域的計劃，截至2023年12月31日，我們從四種商業化產品ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO中獲得了全球產品收入，主要是在美國和歐洲。然而，我們正在進行的開發工作可能不會成功，我們可能無法開始銷售任何其他產品和/或在未來成功營銷和銷售ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何其他經批准的產品。近年來，我們總收入的很大一部分來自與羅氏、Regeneron和諾華合作帶來的合作收入。除了我們批准的產品的商業銷售收入和未來產品的潛在銷售收入外，我們預計未來幾年我們的潛在資金來源將繼續部分來自現有的和新的戰略合作。此類合作包括或將來可能包括我們的許可方的許可和其他費用、資助的研發、里程碑付款和產品銷售的特許權使用費，包括我們的合作伙伴諾華公司銷售Leqvio的特許權使用費，以及出售股權或債務的收益。
經營成果
以下數據總結了我們的行動結果：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (除百分比外，以千為單位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 總收入 | | $ | 1,828,292 | | | $ | 1,037,418 | | | $ | 844,287 | | | $ | 790,874 | | | 76 | % | | $ | 193,131 | | | 23 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 營運成本及開支 | | $ | 2,110,467 | | | $ | 1,822,490 | | | $ | 1,552,939 | | | $ | 287,977 | | | 16 | % | | $ | 269,551 | | | 17 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 運營虧損 | | $ | (282,175) | | | $ | (785,072) | | | $ | (708,652) | | | $ | 502,897 | | | (64) | % | | $ | (76,420) | | | 11 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | | | $ | 690,914 | | | (61) | % | | $ | (278,332) | | | 33 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
有關我們2022年業績的討論以及與2021年業績的比較，請參閲我們於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的財年10-K表格年度報告中的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。
關於經營成果的討論
收入
總收入包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千為單位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| 產品淨收入 | | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | | | $ | 347,145 | | | 39 | % | | $ | 232,191 | | | 35 | % |
| 來自協作的淨收入 | | 546,185 | | | 134,912 | | | 180,953 | | | 411,273 | | | 305 | % | | (46,041) | | | (25) | % |
| 專利權使用費收入 | | 40,633 | | | 8,177 | | | 1,196 | | | 32,456 | | | 397 | % | | 6,981 | | | * |
| 總計 | | $ | 1,828,292 | | | $ | 1,037,418 | | | $ | 844,287 | | | $ | 790,874 | | | 76 | % | | $ | 193,131 | | | 23 | % |
*表示期間內的百分比變動率大於500%。 |
淨產品收入
按產品和地區劃分，產品淨收入包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千為單位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| ONPATTRO | | | | | | | | | | | | | |
| 美國 | $ | 97,739 | | | $ | 246,748 | | | $ | 213,210 | | | $ | (149,009) | | | (60) | % | | $ | 33,538 | | | 16 | % |
| 歐洲 | 210,916 | | | 224,063 | | | 190,435 | | | (13,147) | | | (6) | % | | 33,628 | | | 18 | % |
| 世界其他地區 | 45,891 | | | 86,797 | | | 71,092 | | | (40,906) | | | (47) | % | | 15,705 | | | 22 | % |
| 總計 | 354,546 | | | 557,608 | | | 474,737 | | | (203,062) | | | (36) | % | | 82,871 | | | 17 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| AMVUTRA | | | | | | | | | | | | | |
| 美國 | 411,169 | | | 82,521 | | | — | | | 328,648 | | | 398 | % | | 82,521 | | | 不適用 |
| 歐洲 | 70,898 | | | 4,214 | | | — | | | 66,684 | | | * | | 4,214 | | | 不適用 |
| 世界其他地區 | 75,771 | | | 7,060 | | | — | | | 68,711 | | | * | | 7,060 | | | 不適用 |
| 總計 | 557,838 | | | 93,795 | | | — | | | 464,043 | | | 495 | % | | 93,795 | | | 不適用 |
| | | | | | | | | | | | | |
| 吉瓦拉里 | | | | | | | | | | | | | |
| 美國 | 141,954 | | | 115,659 | | | 92,747 | | | 26,295 | | | 23 | % | | 22,912 | | | 25 | % |
| 歐洲 | 57,498 | | | 48,670 | | | 30,895 | | | 8,828 | | | 18 | % | | 17,775 | | | 58 | % |
| 世界其他地區 | 19,799 | | | 8,815 | | | 4,173 | | | 10,984 | | | 125 | % | | 4,642 | | | 111 | % |
| 總計 | 219,251 | | | 173,144 | | | 127,815 | | | 46,107 | | | 27 | % | | 45,329 | | | 35 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| OXLUMO | | | | | | | | | | | | | |
| 美國 | 38,159 | | | 27,698 | | | 18,876 | | | 10,461 | | | 38 | % | | 8,822 | | | 47 | % |
| 歐洲 | 60,025 | | | 37,915 | | | 38,949 | | | 22,110 | | | 58 | % | | (1,034) | | | (3) | % |
| 世界其他地區 | 11,655 | | | 4,169 | | | 1,761 | | | 7,486 | | | 180 | % | | 2,408 | | | 137 | % |
| 總計 | 109,839 | | | 69,782 | | | 59,586 | | | 40,057 | | | 57 | % | | 10,196 | | | 17 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 產品淨收入總額 | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | | | $ | 347,145 | | | 39 | % | | $ | 232,191 | | | 35 | % |
在截至2023年12月31日的年度內，淨產品收入與截至2022年12月31日的年度相比有所增長，這主要是由於AMVUTTRA在2022年第三季度推出，但由於患者轉向AMVUTTRA，對ONPATTRO的需求減少，這部分抵消了這一增長。額外的增長與服用GIVLAARI和OXLUMO的患者增加有關。
關於截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的各產品收入津貼和準備金類別的餘額和活動，請參閲本年度報告第二部分第8項“財務報表和補充數據”中的合併財務報表附註3。
協作淨收入和版税收入
協作淨收入和特許權使用費收入包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千為單位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
羅氏 | $ | 337,802 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 337,802 | | | 不適用 | | $ | — | | | 不適用 |
| Regeneron Pharmaceuticals | 100,468 | | | 87,844 | | | 113,226 | | | 12,624 | | | 14 | % | | (25,382) | | | (22) | % |
| 諾華製藥 | 86,727 | | | 43,159 | | | 49,120 | | | 43,568 | | | 101 | % | | (5,961) | | | (12) | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 其他 | 21,188 | | | 3,909 | | | 18,607 | | | 17,279 | | | 442 | % | | (14,698) | | | (79) | % |
合作淨收入共計 | $ | 546,185 | | | $ | 134,912 | | | $ | 180,953 | | | $ | 411,273 | | | 305 | % | | $ | (46,041) | | | (25) | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 專利權使用費收入 | $ | 40,633 | | | $ | 8,177 | | | $ | 1,196 | | | $ | 32,456 | | | 397 | % | | $ | 6,981 | | | * |
與截至2022年12月31日止年度相比，截至2023年12月31日止年度的合作淨收入有所增加，主要是由於根據我們與羅氏和諾華的協議確認的收入。在2023年，我們根據與羅氏的合作和許可協議確認了3.378億美元的收入，該協議於7月執行
2023年，根據我們的諾華合作協議，我們確認了與2022年相比額外的3000萬美元收入，與實現指定的商業化和監管里程碑相關。
截至2023年12月31日止年度的特許權使用費收入較截至2022年12月31日止年度有所增加，乃由於我們的合作伙伴諾華從全球淨銷售Leqvio賺取的特許權使用費增加所致。
我們的合作淨收入和特許權使用費收入的確認取決於多種因素，包括合作者報銷的工作水平、我們合作協議下里程碑的實現以及與銷售Leqvio相關的特許權使用費。我們預計，與2023年相比，2024年的合作淨收入將有所下降，主要是由於羅氏合作和許可協議項下確認的收入減少。我們預計，與2023年相比，我們的特許權使用費收入將在2024年增加，這是由於我們的合作伙伴諾華從Leqvio全球淨銷售中獲得的特許權使用費持續增長。
我們確認的合作收入金額部分基於對將產生的總成本的估計。這些估計反映了我們的歷史經驗、當前合同要求以及開發或製造活動的預測計劃。我們就實際產生的成本、合約條款及進一步預測的變動調整該等估計。該等估計變動可能對調整期間的收入及盈利產生重大影響。
營運成本及開支
業務成本及開支包括以下各項：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千為單位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| 銷貨成本 | $ | 268,216 | | | $ | 140,174 | | | $ | 115,005 | | | $ | 128,042 | | | 91 | % | | $ | 25,169 | | | 22 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 銷貨成本佔產品淨收入的百分比 | 21.6 | % | | 15.7 | % | | 17.4 | % | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 合作費用和版税 | 42,190 | | | 28,643 | | | 25,139 | | | 13,547 | | | 47 | % | | 3,504 | | | 14 | % |
| 研發 | 1,004,415 | | | 883,015 | | | 792,156 | | | 121,400 | | | 14 | % | | 90,859 | | | 11 | % |
銷售、一般和行政 | 795,646 | | | 770,658 | | | 620,639 | | | 24,988 | | | 3 | % | | 150,019 | | | 24 | % |
| 總計 | $ | 2,110,467 | | | $ | 1,822,490 | | | $ | 1,552,939 | | | $ | 287,977 | | | 16 | % | | $ | 269,551 | | | 17 | % |
銷貨成本
截至2023年12月31日止年度，已售貨品成本佔產品收入淨額的百分比增加至21. 6%，而截至2022年12月31日止年度則為15. 7%，主要由於以下原因：
•增加了AMVUTTRA淨銷售額的應付特許權使用費的數量和費率。我們的合作者有資格根據全球年度淨銷售額收取15%至30%的分級特許權使用費，因此AMVUTTRA淨銷售額於二零二三年的增長導致淨銷售額增加，適用的應付特許權使用費的分級費率亦提高;及
•超額和過時費用增加，主要是由於取消生產承諾和ONPATTRO庫存減值，這些庫存是為未來需求而生產的，與使用patisiran治療ATTR澱粉樣變性伴心肌病患者有關，我們沒有在美國獲得監管批准。
我們預計，與二零二三年相比，二零二四年的已售商品成本佔產品淨收入的百分比將出現變動。我們預計，與2023年相比，2024年的已售商品成本將有所增加，主要是由於預期產品銷售淨額增加以及特許權使用費增加。
合作費用和版税
與截至二零二二年十二月三十一日止年度相比，截至二零二三年十二月三十一日止年度的合作成本及特許權使用費增加，主要由於供應予合作者以支持若干產品製造及進行中的臨牀試驗的GalNAc材料的需求增加，以及諾華就特許產品淨銷售應付第三方的特許權使用費增加。
我們預期，與二零二三年相比，我們的合作成本及特許權使用費將於二零二四年減少，主要由於我們的合作者開始過渡至獨立生產GalNAc材料，因此供應予合作者以支持若干產品製造的GalNAc材料的需求減少。
研究與開發
研究和開發費用包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千為單位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| 臨牀研究和對外服務 | | $ | 485,732 | | | $ | 438,418 | | | $ | 418,985 | | | $ | 47,314 | | | 11 | % | | $ | 19,433 | | | 5 | % |
| 薪酬及相關 | | 260,423 | | | 225,589 | | | 196,134 | | | 34,834 | | | 15 | % | | 29,455 | | | 15 | % |
| 入住率和所有其他費用 | | 160,987 | | | 126,847 | | | 108,622 | | | 34,140 | | | 27 | % | | 18,225 | | | 17 | % |
| 基於股票的薪酬 | | 97,273 | | | 92,161 | | | 68,415 | | | 5,112 | | | 6 | % | | 23,746 | | | 35 | % |
總計 | | $ | 1,004,415 | | | $ | 883,015 | | | $ | 792,156 | | | $ | 121,400 | | | 14 | % | | $ | 90,859 | | | 11 | % |
與截至2022年12月31日的年度相比，在截至2023年12月31日的年度內，研究和開發費用增加，主要原因如下：
•由於增加了員工以支持我們的研發流水線和開發費用，薪酬和相關費用增加；
•隨着我們的卡迪亞-1和卡迪亞-2臨牀研究達到完全註冊，以及與這些臨牀活動相關的生產批次相關的額外成本，增加了主要與Zilebesiran相關的臨牀研究和外部服務。與2022年相比，與ALN-TTRsc04等其他計劃的臨牀試驗和我們正在進行的早期開發研究相關的成本也更高；以及
•入住率和所有其他成本增加，原因是與基礎設施和其他專業服務相關的成本上升，以支持我們不斷增長的臨牀足跡。
在截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日的年度內，與我們合作協議下的推進活動相關，我們產生了研發費用，主要與外部開發和臨牀費用有關，包括臨牀產品的製造。
下表按合作伙伴彙總了直接歸因於我們的協作協議的研發費用，我們確認了這些費用的收入：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
羅氏 | | $ | 44,620 | | | $ | — | | | $ | — | |
| Regeneron Pharmaceuticals | | 77,444 | | | 43,002 | | | 73,411 | |
| 其他 | | 4,951 | | | 1,172 | | | 15,575 | |
| 總計 | | $ | 127,015 | | | $ | 44,174 | | | $ | 88,986 | |
銷售、一般和行政
銷售、一般和行政費用包括以下費用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千為單位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
薪酬及相關 | | $ | 298,888 | | | $ | 273,262 | | | $ | 224,237 | | | $ | 25,626 | | | 9 | % | | $ | 49,025 | | | 22 | % |
*諮詢和專業服務 | | 226,664 | | | 226,941 | | | 201,841 | | | (277) | | | — | % | | 25,100 | | | 12 | % |
入住率和所有其他費用 | | 145,687 | | | 131,967 | | | 97,259 | | | 13,720 | | | 10 | % | | 34,708 | | | 36 | % |
基於股票的薪酬 | | 124,407 | | | 138,488 | | | 97,302 | | | (14,081) | | | (10) | % | | 41,186 | | | 42 | % |
總計 | | $ | 795,646 | | | $ | 770,658 | | | $ | 620,639 | | | $ | 24,988 | | | 3 | % | | $ | 150,019 | | | 24 | % |
在截至2023年12月31日的年度內，與截至2022年12月31日的年度相比，銷售、一般和行政費用有所增加，這主要是由於員工人數增加和支持我們戰略增長的其他投資，包括AMVUTTRA在全球推出。
我們預計，與2023年相比，2024年研發費用以及銷售、一般和管理費用將會增加，因為我們將繼續推進和開發我們的平臺和流水線，將我們的候選產品(包括合作計劃)推進到後期開發階段，準備監管提交文件，並繼續擴建我們的全球商業和合規基礎設施，以及將我們的商業產品推出到更多的
市場，假設監管部門批准。然而，我們預計某些費用將根據生產批次的時間、臨牀試驗登記和結果、對我們候選產品和計劃的監管審查以及基於股票的補償費用而變化，這是因為我們確定了獲得基於績效的獎勵的可能性。
其他(費用)收入
其他(費用)收入包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千為單位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| 利息支出 | $ | (121,221) | | | $ | (155,968) | | | $ | (143,021) | | | $ | 34,747 | | | (22) | % | | $ | (12,947) | | | 9 | % |
| 其他費用，淨額 | | | | | | | | | | | | | |
| 利息收入 | 95,561 | | | 24,808 | | | 1,579 | | | 70,753 | | | 285 | % | | 23,229 | | | * |
| 有價證券已實現和未實現（損失）收益 | (16,944) | | | (33,312) | | | 55,695 | | | 16,368 | | | (49) | % | | (89,007) | | | (160) | % |
| 發展衍生工具負債之公平值變動 | (90,997) | | | (94,659) | | | (38,433) | | | 3,662 | | | (4) | % | | (56,226) | | | 146 | % |
| 其他 | (17,741) | | | (6,204) | | | (19,312) | | | (11,537) | | | 186 | % | | 13,108 | | | (68) | % |
| 償還債務損失 | — | | | (76,586) | | | — | | | 76,586 | | | (100) | % | | (76,586) | | | 不適用 |
| 總計 | $ | (151,342) | | | $ | (341,921) | | | $ | (143,492) | | | $ | 190,579 | | | (56) | % | | $ | (198,429) | | | 138 | % |
*表示期間內的百分比變動率大於500%。 |
截至2023年12月31日止年度的其他開支總額較截至2022年12月31日止年度減少，主要由於我們的有價債務證券的市場利率上升帶動利息收入增加，由於可換股優先票據項下之利率較先前持有之信貸融資項下之利率為優惠，故利息開支減少。2022年確認的Blackstone信貸協議終止虧損7660萬美元。
流動性與資本資源
下表概述我們的現金流量活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | $Change | | |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | | | | | | | | | | | |
| 經營活動 | $ | 104,156 | | | $ | (541,274) | | | $ | (641,693) | | | $ | 645,430 | | | | | $ | 100,419 | | | |
| 投資活動 | $ | (336,350) | | | $ | 169,354 | | | $ | (273,300) | | | $ | (505,704) | | | | | $ | 442,654 | | | |
| 融資活動 | $ | 172,131 | | | $ | 425,753 | | | $ | 1,247,118 | | | $ | (253,622) | | | | | $ | (821,365) | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
經營活動
在截至2023年12月31日的年度內，經營活動提供的淨現金與截至2022年12月31日的年度相比有所增加，主要是因為收到了與羅氏合作和許可協議相關的310.0億美元預付款，以及Regeneron為達到我們的中樞神經系統計劃ALN-APP早期臨牀開發期間的某些標準而支付的1億美元，此外，來自產品銷售增加的現金收入被與營運資金支付相關的現金支出所抵消。
投資活動
在截至2023年12月31日的年度內，用於投資活動的淨現金較截至2022年12月31日的年度有所增加，主要是由於投資於可出售債務證券的現金增加，導致與我們的可出售債務證券相關的淨活動。
融資活動
與截至2022年12月31日的年度相比，融資活動提供的現金淨額在截至2023年12月31日的年度內有所下降，主要是由於2022年收到的現金增加，包括髮行可轉換債券收到的1.362億美元，償還與Blackstone持有的信貸安排和2022年9月購買上限看漲交易後的淨額，以及發行普通股與股票期權行使和其他類型的股權相關的淨收益增加。
額外資本要求
我們目前有專注於多個治療領域的計劃，截至2023年12月31日，我們已經獲得監管部門的批准，並推出了四種產品。然而，我們正在進行的開發工作可能不會成功，我們可能無法在未來開始銷售任何其他產品或成功擴大我們批准的產品的批准適應症，包括AMVUTTRA。此外，我們預計，由於與我們的研究平臺、我們的藥物開發計劃相關的研究和開發活動的計劃支出(包括臨牀試驗和製造成本)、建立後期臨牀、製造、商業和合規能力(包括全球業務)、我們知識產權的持續管理和增長(包括我們的專利組合)、合作和一般公司活動，我們將繼續產生虧損。
根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券，加上我們預計從產品銷售和目前的合作中產生的現金，將足以滿足我們至少在提交Form 10-K年度報告後的未來12個月內的短期資本和運營需求。近期和預期的營運及其他資本需求，除上述事項外，還包括下列項目：
•截至2023年12月31日，與經營租賃義務的未來租賃付款相關的金額總計4.18億美元，其中4360萬美元預計將在未來12個月內支付。
2023年資本支出的現金流出為6220萬美元，2022年為7210萬美元。我們預計2024年資本支出將增加，以支持我們製造和產能需求的增加。
•與未來長期債務相關的金額總計10.2億美元，我們預計其中不會在未來12個月內償還本金。
•2023年，與出售未來特許權使用費有關的債務相關付款約為2,160萬美元，其中估計有5,820萬美元將在未來12個月內支付。
•截至2023年12月31日，與實現發展里程碑相關的應向Blackstone支付的金額為8,450萬美元，其中2,110萬美元將在未來12個月內支付。
自2002年開始運營以來，我們產生了重大虧損，截至2023年12月31日，我們累計赤字70.1億美元。截至2023年12月31日，我們擁有24.4億美元的現金、現金等價物和有價證券，而截至2022年12月31日的現金、現金等價物和有價證券為21.9億美元。
由於本10-K表格年度報告第I部分第1A項“風險因素”中更詳細地描述了許多因素，我們可能需要比我們目前預期更早的大量額外資金，以便繼續將ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI和OXLUMO商業化，併為更多候選產品開發、進行臨牀試驗、製造以及(如果獲得批准)將其商業化。
關鍵會計政策和估算
我們對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是根據公認會計準則編制的。在編制我們的合併財務報表時，我們需要做出影響合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露的估計和判斷。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同，並可能對我們報告的結果產生實質性影響。雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註中有更全面的描述，但我們認為以下會計政策對於理解我們在編制綜合財務報表時使用的判斷和估計是最關鍵的：
淨產品收入
我們的淨產品收入在客户控制我們的產品時確認，扣除與某些津貼和應計項目相關的可變對價。我們根據合同條款記錄了與報告期內銷售的產品相關的組件的儲備，以及我們對報告期結束時分銷渠道庫存中剩餘產品的估計，我們預計這些產品將出售給合格的醫療保健提供商。我們每季度更新我們的估計，並記錄在我們確定調整期間的任何必要調整。
對我們產品收入津貼和應計項目的估計受退款的影響最大，這是與政府和其他實體簽訂的合同承諾，以低於向直接從我們購買產品的客户收取的標價向合格的醫療保健提供者銷售產品，以及代表政府計劃下的折扣義務的回扣，包括美國的醫療補助計劃和某些其他國家/地區的類似計劃，包括我們正在為估計回扣累算的國家，因為最終定價尚未談判。我們還面臨與某些商業付款人簽訂的基於價值的協議或VBA相關的潛在回扣。
我們使用期望值方法，這是一系列可能的對價金額中的概率加權金額的總和，或最可能的金額方法，這是一系列可能的對價中最有可能的金額，來估計與我們的產品收入相關的可變對價。我們使用期望值方法來估計按存儲容量使用計費、某些回扣和其他激勵措施的可變對價，對於某些回扣和交易折扣和津貼，我們使用最可能的金額方法。
這些估計數字每增加或減少10%，淨銷售額就相應增加或減少約1300萬美元。
來自協作的淨收入
我們通過合作協議賺取收入，這些協議允許我們的合作者利用我們的技術平臺並開發候選產品。
對於根據會計準則編纂主題606，與客户的合同收入或ASC 606核算的協作安排的要素，我們確定履約義務，並將我們預期在相對獨立的銷售價格基礎上收到的總對價分配給每項履約義務。確定獨立銷售價格的關鍵假設可能包括預測收入、開發時間表、人員成本報銷率、每個許可證預期追求的目標或適應症的預期數量、貼現率以及技術和監管成功的概率。我們確認與每項履約義務相關的收入是對承諾的商品或服務轉移給我們的合作者的控制，這種控制發生在某個時間點或隨時間發生。如果控制權隨着時間的推移而轉移，則收入通過使用最能描述貨物或服務轉移的進度的計量方法確認，例如，根據發生貨物或服務轉移期間發生的實際成本相對於預計總成本確認收入。我們在每個報告期對進展和相關投入的衡量標準進行評估，任何由此產生的收入調整都以累積追趕為基礎進行記錄。待確認收入等於交易總價格乘以實際發生的費用除以預計費用總額。
交易價格每上漲或下跌10%，合作者的淨收入將相應增加或減少約4,300萬美元。貨物或服務轉讓期間發生的預計總成本增加或減少10%，將影響合作者的淨收入，相應減少或增加約3,900萬美元。
與銷售未來特許權使用費有關的責任
我們將與出售未來特許權使用費作為債務融資相關的負債入賬，因為我們繼續大量參與產生現金流。與未來特許權使用費銷售有關的負債的利息將在相關特許權使用費流的有效期內使用有效利率方法確認。
與銷售未來特許權使用費和相關利息支出相關的負債是基於我們目前對未來特許權使用費和預計在協議有效期內支付的商業里程碑的估計，我們通過使用第三方對Leqvio全球淨收入的預測來確定這一估計。當獲得有關Leqvio公司全球銷售進展的新數據或銷售信息可用時，第三方預測會定期更新。估計收入的增加、減少或時間的改變會影響在計算與未來特許權使用費銷售有關的負債時所採用的利率。
利率增加或減少10%將導致我們與未來特許權使用費銷售相關的負債增加或減少約3390萬美元。
發展衍生負債
2020年8月，我們與BXLS V BodyGuard-PCP L.P.和BXLS Family Investment Partnership V-ESC L.P.(統稱為Blackstone Life Science)簽署了一項聯合開發協議，稱為資助協議，根據該協議，Blackstone生命科學將為我們的兩個心臟代謝項目vutrisiran和zilebesiran的臨牀開發提供至多1.5億美元的資金。作為Blackstone生命科學資助Vutrisiran和Zilebesiran某些臨牀開發成本的代價，我們同意在Vutrisiran和Zilebesiran的特定里程碑實現時向Blackstone生命科學支付基於成功的固定付款，並對Vutrisiran的十年淨銷售額收取1%的特許權使用費。
開發衍生工具負債按公允價值記錄，代表我們目前對預期未來支付給Blackstone Life Sciences的款項的估計。開發衍生工具負債乃根據融資協議之合約條款按估計現金流量之概率加權現值計算。釐定開發衍生工具負債的最重要假設為vutrisiran及zilebesiran的臨牀開發及監管批准成功的可能性以及我們現時的借貸成本。對成功的可能性和我們的借貸成本的估計是基於我們認為合理和可支持的假設，並需要管理層的判斷。實際結果可能與該等估計有重大差異。
近期會計公告
請閲讀本年度報告第二部分第8項“財務報表和補充數據”中的合併財務報表附註2，以瞭解最近會計公告的描述。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
利率風險-投資組合。我們將一部分現金投資於一些多元化的固定利率和浮動利率證券，這些證券包括與我們的投資組合相關的現金等價物和可銷售債務證券，這些證券受到利率風險的影響。一般利率水平的變化可能會影響我們投資組合的公允價值。如果總體經濟中的利率上升，我們持有的資產可能會貶值。截至2023年12月31日和2022年12月31日，假設我們所持資產的整個收益率曲線利率上升100個基點，將導致我們所持資產的公允價值出現非實質性的下降。
外幣兑換風險。由於我們的海外業務，我們面臨着外幣匯率變動的風險，主要是歐元和日元兑美元。全球市場的波動可能會對我們的外匯敞口產生積極或消極的影響。目前的風險敞口主要來自產品淨收入、運營成本和支出以及資產負債表金額。因此，我們產品在美國以外銷售的國家/地區、我們或我們的合作伙伴發生開發費用的國家/地區的匯率發生重大變化，或者我們發生運營費用的國家/地區的匯率發生重大變化，都會影響我們的經營業績和財務狀況。隨着美國以外的銷售額繼續增長，以及我們擴大國際業務，我們將繼續評估潛在的措施，包括外匯對衝和其他戰略，以降低我們的外匯風險。
項目8.財務報表和補充數據
合併財務報表索引 | | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID238) | 93 |
截至2023年12月31日和2022年12月的合併資產負債表 | 95 |
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損報表 | 96 |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度股東(虧損)權益綜合報表 | 97 |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的合併現金流量表 | 98 |
合併財務報表附註 | 99 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Alnylam製藥公司董事會和股東
關於財務報表與財務報告內部控制的幾點看法
我們審計了Alnylam PharmPharmticals，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表，以及截至2023年12月31日的三個年度的相關綜合經營表和全面損益表、股東(虧損)權益表和現金流量表，包括相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們還根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。
我們認為，上述綜合財務報表按照美國公認的會計原則，公平地反映了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營業績和現金流量。此外，我們認為，根據COSO發佈的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，截至2023年12月31日，公司在所有實質性方面都對財務報告實施了有效的內部控制。
意見基礎
本公司管理層負責編制該等綜合財務報表、維持有效的財務報告內部控制，以及對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括在9A項下管理層的財務報告內部控制年度報告中。我們的責任是根據我們的審計，對公司的合併財務報表和公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐，以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。
我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)與保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；(2)提供合理保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；以及(Iii)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指在對合並財務報表進行當期審計時產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會，並且(I)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露，以及(Ii)涉及我們的特別具有挑戰性、主觀性或
複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
與銷售未來特許權使用費和商業里程碑有關的責任
如綜合財務報表附註2及附註5所述，與出售未來特許權使用費及相關利息開支有關的負債乃根據管理層目前對未來特許權使用費及預期於安排有效期內支付的商業里程碑的估計而釐定。與銷售未來特許權使用費有關的負債的利息將採用實際利率法確認，從而確認利息支出。管理層定期評估預期付款，並在未來估計付款的金額或時間與先前估計有重大差異的範圍內，管理層通過調整與未來特許權使用費銷售相關的負債並預期確認相關的非現金利息支出來解釋任何此類變化。管理層對協議有效期內預期向Blackstone支付的未來金額的估計是基於Leqvio的估計全球淨銷售額。截至2023年12月31日，該公司記錄了與未來特許權使用費銷售相關的負債13.8億美元，並在截至2023年12月31日的年度內確認了與未來特許權使用費銷售相關的負債1.066億美元的利息支出。
我們認定執行與銷售未來特許權使用費和商業里程碑有關的責任的程序是一項關鍵審計事項的主要考慮因素是，管理層在制定未來特許權使用費和商業里程碑支付的時間和金額的估計時做出的重大判斷。這反過來又導致審計師在執行程序和評估審計證據方面做出了高度的判斷和努力，這些審計證據涉及管理層對預期未來將支付的特許權使用費和商業里程碑的估計，以及用於估計Leqvio全球淨銷售額的第三方數據的選擇。
處理這一問題涉及執行程序和評估審計證據，以形成我們對合並財務報表的總體意見。這些程序包括測試與未來特許權使用費和商業里程碑的責任有關的控制的有效性，包括對管理層制定未來特許權使用費和商業里程碑的估計時間和數額的過程的控制。這些程序還包括(I)測試管理層制定未來特許權使用費和商業里程碑估計時間和金額的程序，以及(Ii)評估管理層在制定預期未來特許權使用費和商業里程碑估計時使用的重大假設的合理性，這些估計與選擇用於估計Leqvio全球淨銷售額的第三方數據有關。評估管理層與用於估計Leqvio全球淨銷售額的第三方數據的選擇有關的假設涉及評估管理層使用的假設是否合理，考慮到與行業數據的一致性。
/s/普華永道會計師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月15日
自2003年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
目錄表
Alnylam製藥公司
合併資產負債表
(以千為單位，每股除外)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 812,688 | | | $ | 866,394 | |
| 可出售的債務證券 | 1,615,516 | | | 1,297,890 | |
| 有價證券 | 11,178 | | | 28,122 | |
| 應收賬款淨額 | 327,787 | | | 237,963 | |
| 庫存 | 89,146 | | | 128,962 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 126,382 | | | 132,916 | |
| | | |
| 流動資產總額 | 2,982,697 | | | 2,692,247 | |
| 財產、廠房和設備、淨值 | 526,057 | | | 523,494 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 199,732 | | | 215,136 | |
| 限制性投資 | 49,391 | | | 49,390 | |
| 其他資產 | 72,003 | | | 66,092 | |
| 總資產 | $ | 3,829,880 | | | $ | 3,546,359 | |
負債和股東赤字 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 55,519 | | | $ | 98,094 | |
| 應計費用 | 713,013 | | | 545,460 | |
| 經營租賃負債 | 41,510 | | | 41,967 | |
| 遞延收入 | 102,753 | | | 42,105 | |
| 與出售未來特許權使用費有關的責任 | 54,991 | | | 40,289 | |
| 流動負債總額 | 967,786 | | | 767,915 | |
| 經營租賃負債，扣除當期部分 | 243,101 | | | 261,339 | |
| 遞延收入，扣除當期部分 | 188,175 | | | 193,791 | |
| 可轉債 | 1,020,776 | | | 1,016,942 | |
| | | |
| 與出售未來特許權使用費有關的負債，扣除當前部分 | 1,322,248 | | | 1,252,015 | |
| 其他負債 | 308,438 | | | 212,580 | |
| 總負債 | 4,050,524 | | | 3,704,582 | |
承付款和或有事項(附註13) | | | |
股東赤字： | | | |
優先股，$0.01每股面值，5,000授權股份及不是截至2023年12月31日和2022年12月31日的已發行和已發行股票 | — | | | — | |
普通股，$0.01每股面值，250,000分別截至2023年12月31日和2022年12月31日的授權股份；125,794截至2023年12月31日的已發行和已發行股票；123,925截至2022年12月31日的已發行和已發行股票 | 1,259 | | | 1,240 | |
| 額外實收資本 | 6,811,063 | | | 6,454,540 | |
| 累計其他綜合損失 | (23,375) | | | (44,654) | |
| 累計赤字 | (7,009,591) | | | (6,569,349) | |
股東總虧損額 | (220,644) | | | (158,223) | |
總負債和股東赤字 | $ | 3,829,880 | | | $ | 3,546,359 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
目錄表
Alnylam製藥公司
合併經營報表和全面虧損
(以千為單位，每股除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 營運説明書 | | | | | |
| 收入： | | | | | |
| 產品淨收入 | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | |
| 來自協作的淨收入 | 546,185 | | | 134,912 | | | 180,953 | |
| 專利權使用費收入 | 40,633 | | | 8,177 | | | 1,196 | |
| 總收入 | 1,828,292 | | | 1,037,418 | | | 844,287 | |
| 運營成本和支出： | | | | | |
| 銷貨成本 | 268,216 | | | 140,174 | | | 115,005 | |
| 合作費用和版税 | 42,190 | | | 28,643 | | | 25,139 | |
| 研發 | 1,004,415 | | | 883,015 | | | 792,156 | |
| 銷售、一般和行政 | 795,646 | | | 770,658 | | | 620,639 | |
| 總運營成本和費用 | 2,110,467 | | | 1,822,490 | | | 1,552,939 | |
| 運營虧損 | (282,175) | | | (785,072) | | | (708,652) | |
| 其他(費用)收入： | | | | | |
| 利息支出 | (121,221) | | | (155,968) | | | (143,021) | |
| 利息收入 | 95,561 | | | 24,808 | | | 1,579 | |
| 其他費用，淨額 | (125,682) | | | (134,175) | | | (2,050) | |
| 償還債務損失 | — | | | (76,586) | | | — | |
| 其他費用合計(淨額) | (151,342) | | | (341,921) | | | (143,492) | |
| 所得税前虧損 | (433,517) | | | (1,126,993) | | | (852,144) | |
| 所得税撥備 | (6,725) | | | (4,163) | | | (680) | |
| 淨虧損 | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | |
| 普通股每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | $ | (3.52) | | | $ | (9.30) | | | $ | (7.20) | |
| 加權平均普通股，用於計算普通股基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損 | 124,906 | | | 121,689 | | | 118,451 | |
| | | | | |
| 全面損失表 | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | | | |
| 有價證券的未實現收益(虧損) | 11,018 | | | (7,840) | | | (1,978) | |
| 外幣折算收益(虧損) | 11,922 | | | (5,274) | | | 11,398 | |
| 固定收益養老金計劃，税後淨額 | (1,661) | | | 1,719 | | | 943 | |
| 其他全面收益(虧損)合計 | 21,279 | | | (11,395) | | | 10,363 | |
| 綜合損失 | $ | (418,963) | | | $ | (1,142,551) | | | $ | (842,461) | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
目錄表
Alnylam製藥公司
合併股東(虧損)權益報表
(單位為千，不包括份額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計 其他 綜合損失 | | 累計
赤字 | | 總計
股東的
(赤字)權益 |
| 股票 | | 金額 | | | | |
| 2020年12月31日的餘額 | 116,427 | | | $ | 1,164 | | | $ | 5,644,074 | | | $ | (43,622) | | | $ | (4,585,369) | | | $ | 1,016,247 | |
| 行使普通股期權，扣除預提税金後的淨額 | 2,978 | | | 30 | | | 232,456 | | | — | | | — | | | 232,486 | |
| 根據股權計劃發行普通股 | 777 | | | 8 | | | 13,623 | | | — | | | — | | | 13,631 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 168,300 | | | — | | | — | | | 168,300 | |
| 其他綜合收益 | — | | | — | | | — | | | 10,363 | | | — | | | 10,363 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (852,824) | | | (852,824) | |
| 截至2021年12月31日的餘額 | 120,182 | | | 1,202 | | | 6,058,453 | | | (33,259) | | | (5,438,193) | | | 588,203 | |
| 行使普通股期權，扣除預提税金後的淨額 | 3,103 | | | 32 | | | 263,580 | | | — | | | — | | | 263,612 | |
| 根據股權計劃發行普通股 | 640 | | | 6 | | | 13,719 | | | — | | | — | | | 13,725 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 237,399 | | | — | | | — | | | 237,399 | |
| 購買與可轉換債券相關的上限看漲期權 | — | | | — | | | (118,611) | | | — | | | — | | | (118,611) | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | — | | | (11,395) | | | — | | | (11,395) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (1,131,156) | | | (1,131,156) | |
| 截至2022年12月31日的餘額 | 123,925 | | | 1,240 | | | 6,454,540 | | | (44,654) | | | (6,569,349) | | | (158,223) | |
| 行使普通股期權，扣除預提税金後的淨額 | 1,162 | | | 12 | | | 114,237 | | | — | | | — | | | 114,249 | |
| 根據股權計劃發行普通股 | 707 | | | 7 | | | 16,421 | | | — | | | — | | | 16,428 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 225,865 | | | — | | | — | | | 225,865 | |
| 其他綜合收益 | — | | | — | | | — | | | 21,279 | | | — | | | 21,279 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (440,242) | | | (440,242) | |
| 截至2023年12月31日的餘額 | 125,794 | | | $ | 1,259 | | | $ | 6,811,063 | | | $ | (23,375) | | | $ | (7,009,591) | | | $ | (220,644) | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
目錄表
Alnylam製藥公司
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | |
| 非現金調整，將淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行核對： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 54,054 | | | 44,468 | | | 47,567 | |
| 與經營租賃相關的攤銷和利息增加 | 42,977 | | | 41,082 | | | 42,127 | |
| 與出售未來特許權使用費有關的負債的非現金利息支出 | 106,554 | | | 104,200 | | | 116,562 | |
| 基於股票的薪酬 | 221,680 | | | 230,649 | | | 165,717 | |
| 有價證券的已實現和未實現損失(收益) | 16,944 | | | 33,312 | | | (55,695) | |
| 債務清償損失 | — | | | 76,586 | | | — | |
| 發展衍生工具負債之公平值變動 | 90,997 | | | 94,659 | | | 38,433 | |
| 其他 | 433 | | | 479 | | | 19,243 | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款淨額 | (87,939) | | | (45,597) | | | (101,799) | |
| 庫存 | 18,367 | | | (34,136) | | | (26,415) | |
| 預付費用和其他資產 | (9,029) | | | (38,507) | | | (32,093) | |
| 應付賬款、應計費用和其他負債 | 80,840 | | | 191,769 | | | 88,240 | |
| 經營租賃負債 | (46,502) | | | (43,171) | | | (40,352) | |
| 遞延收入 | 55,022 | | | (65,911) | | | (50,404) | |
| 經營活動提供(用於)的現金淨額 | 104,156 | | | (541,274) | | | (641,693) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購買房產、廠房和設備 | (62,211) | | | (72,059) | | | (76,372) | |
| 購買有價證券 | (1,823,501) | | | (1,976,961) | | | (1,656,114) | |
| 有價證券的出售和到期日 | 1,553,800 | | | 2,231,568 | | | 1,463,550 | |
| 限制性投資到期所得收益 | 58,475 | | | 89,951 | | | 41,975 | |
| 購買受限投資 | (58,475) | | | (98,451) | | | (42,141) | |
| 其他投資活動 | (4,438) | | | (4,694) | | | (4,198) | |
| 投資活動提供的現金淨額(用於) | (336,350) | | | 169,354 | | | (273,300) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 行使股票期權和其他類型股權所得收益淨額 | 147,464 | | | 259,360 | | | 246,268 | |
| 可轉換債券收益，淨額 | — | | | 1,016,111 | | | — | |
| | | | | |
| 購買與可轉換債券相關的有上限的看漲期權 | — | | | (118,611) | | | — | |
| 出售未來特許權使用費的收益 | — | | | — | | | 500,000 | |
| 開發衍生產品的收益 | 24,667 | | | 31,000 | | | 19,600 | |
| (償還)定期貸款的收益 | — | | | (762,107) | | | 500,000 | |
| 其他融資活動 | — | | | — | | | (18,750) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 172,131 | | | 425,753 | | | 1,247,118 | |
| 匯率變動對現金、現金等價物和限制性現金的影響 | 6,391 | | | (7,430) | | | (9,018) | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | (53,672) | | | 46,403 | | | 323,107 | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 868,556 | | | 822,153 | | | 499,046 | |
| 現金、現金等價物和受限現金，期末 | $ | 814,884 | | | $ | 868,556 | | | $ | 822,153 | |
| 補充披露現金流： | | | | | |
| 支付利息的現金 | $ | 32,118 | | | $ | 45,235 | | | $ | 24,657 | |
| | | | | |
| 補充披露非現金投資活動： | | | | | |
| 資本支出計入應付賬款和應計費用 | $ | 3,805 | | | $ | 5,213 | | | $ | 13,599 | |
| | | | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
1. 業務性質
Alnylam製藥公司(也稱為Alnylam，WE，OUR或我們)於2002年6月14日開始運營，作為一家生物製藥公司，尋求開發基於核糖核酸幹擾(RNAi)的新型療法並將其商業化。我們致力於推進我們的公司戰略，即建立一家多產品、全球、商業的生物製藥公司，擁有深度和可持續的RNAi療法臨牀流水線，以實現未來的增長，併為可持續創新和對患者的巨大影響提供強大的有機研究引擎。自成立以來，我們一直專注於發現、開發和商業化RNAi療法，方法是在RNAi領域建立和維護強大的知識產權地位，與領先的製藥和生命科學公司建立戰略聯盟，通過許可協議創造收入，並最終在全球範圍內獨立或與我們的戰略合作伙伴開發RNAi療法並將其商業化。我們將幾乎所有的努力都投入到業務規劃、研究、開發、製造和商業努力，獲取、申請和擴大知識產權，招聘管理和技術人員，以及籌集資金。
2021年初，我們推出了 Alnylam P5x25 戰略，重點是我們計劃在2025年底前轉型為頂級生物技術公司。與 Alnylam P5x25，我們的目標是通過可持續創新為世界各地的患者提供變革性的罕見和流行疾病藥物，同時提供非凡的財務業績和推動盈利。
截至2023年12月31日，我們擁有五上市產品，包括一合作產品，以及多個向潛在商業化邁進的後期研究項目。我們目前在全球範圍內通過以下方式獲得產品收入四商業化產品，ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，主要在美國或美國和歐洲。
2. 重要會計政策摘要
列報依據和合並原則
隨附的合併財務報表反映了Alnylam及其全資子公司的運營情況。所有的公司間賬户和交易都已被取消。
預算的使用
按照美國公認的會計原則編制財務報表，或稱GAAP，要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和費用的報告金額。在我們的綜合財務報表中，我們使用與我們的庫存估值和相關準備金、與未來特許權使用費銷售相關的負債、開發衍生負債、所得税、遞延税項資產估值免税額、收入確認、研發費用和基於股票的薪酬相關的估計和假設。我們基於歷史經驗和我們認為合理的各種其他假設來進行估計。實際結果可能與這些估計不同。估計數的變化反映在已知期間的報告結果中。
流動性
根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們至少在提交本10-K年度報告後的12個月內的營運資金和運營需求。
信用風險和重要客户的集中度
可能使我們面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和有價證券。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我們幾乎所有的現金、現金等價物和有價證券都通過高評級金融機構投資於貨幣市場基金、存單、商業票據、公司票據、美國政府支持的企業證券和美國國債。公司票據還可能包括以美元計價的外國債券。根據我們的投資政策，投資受限於每個發行人的集中度限制。
在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們的收入主要來自向客户銷售產品和與戰略合作伙伴的合作。截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的應收賬款總額主要包括客户應支付的產品銷售款項和我們的戰略合作伙伴。
下表彙總了佔我們合併毛收入10%或更多的客户：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 總代理商A | 28 | % | | 33 | % | | 27 | % |
羅氏 | 15 | % | | * | | * |
| Regeneron Pharmaceuticals | * | | * | | 11% |
__________________________________________
*代表不到10%和/或不是適用年度的客户
下表彙總了到期金額佔合併應收賬款總額10%或更多的客户：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
| 諾華製藥 | 18 | % | | * |
| 總代理商A | 16 | % | | 32 | % |
| 總代理商B | * | | 10 | % |
| | | |
__________________________________________
*代表不到10%
公允價值計量
公允價值是指在計量日在市場參與者之間的有序交易中出售一項資產或支付轉移一項負債而收到的價格。一般而言，由一級投入確定的公允價值利用活躍市場上相同資產或負債的報價(未經調整)。由二級投入確定的公允價值利用了可觀察到的數據點，如報價(調整後)、利率和收益率曲線。由第三級投入確定的公允價值利用資產或負債的不可觀察數據點，幷包括資產或負債幾乎沒有市場活動(如果有的話)的情況。公允價值層級由重要投入的最低水平決定。
有價證券和現金等價物投資
我們將多餘的現金餘額投資於可交易的債務證券，並根據我們購買證券時的事實和情況，將我們的投資歸類為持有至到期或可供出售。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，我們將所有債務證券投資歸類為可供出售和流動資產，因為它們代表了對當前業務可用資金的投資。我們於每個資產負債表日按公允價值報告可供出售債務證券，其公允價值計量數據來自獨立定價服務，並將任何未實現持有損益(按公允價值調整)計入累計其他綜合虧損。已實現損益採用特定的確認方法確定，並計入其他費用淨額。如對公允價值的任何調整反映可出售債務證券的價值下降，我們將考慮所有可用證據來評估是否存在減值損失，如果存在，則通過計入我們的綜合經營報表和全面損失來計入投資的市價。在截至2023年12月31日、2022年或2021年12月31日的年度內，我們沒有記錄任何與我們的可銷售債務證券相關的減值費用。如果從購買之日起原始到期日為903天或更短時間，如果從購買之日起，原始到期日超過90三天。我們的現金等價物通常由商業票據、公司票據、美國政府支持的企業證券、美國國債、貨幣市場基金和存單組成。
我們計量有價證券投資(根據權益會計方法入賬或導致被投資方合併的投資除外)，該投資按公允價值計量，該投資按公允價值計量，公允價值變動在其他費用中確認，在綜合經營報表和全面虧損中淨額。
應收帳款
我們根據合同條款記錄應收賬款，扣除客户對分銷服務的津貼、即時付款折扣和退款。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，根據我們對預期沖銷的估計，我們確定壞賬準備不是實質性的。我們有標準的付款條件，通常要求在大約30至90幾天。我們綜合資產負債表上的應收賬款淨額還包括已開票和未開票的協作應收賬款和特許權使用費應收賬款。
庫存
存貨以成本或估計可變現淨值中的較低者計量，並根據對何時將在我們的正常運營週期內(短期)或超出(長期)消耗的預期進行分類。我們使用標準成本基礎，這是在先進先出的基礎上確定的近似成本。庫存成本包括所有原材料、直接轉換成本和間接費用。可用於研究和開發或用於商業目的的原材料和中間材料被歸類為庫存，直到這些材料被消費或以其他方式分配用於研究和開發。如果材料用於研究和開發，一旦確定，就作為研究和開發支出。
一旦我們確定有可能通過商業銷售收回庫存成本，我們就會將庫存成本資本化，這些因素包括：(I)考慮到任何特殊備案狀態，收到所有必需的監管批准的可能性；(Ii)相關工廠的製造過程預期的驗證時間(如果尚未完成)；(Iii)庫存的預期到期時間；(Iv)可能阻礙產品及時分銷和銷售的物流或商業限制，包括運輸要求和報銷狀況；(V)當前的市場因素，包括競爭格局和定價，(Vi)威脅或預期的訴訟挑戰，(Vii)類似產品或配方的批准歷史，以及(Viii)FDA(或其他適當的監管機構)關於該產品的安全性和有效性的通信。在庫存成本資本化之前，我們將研發費用等成本記錄在我們的綜合經營報表和全面損失中。
我們根據我們對資本化庫存可回收性的季度評估，將庫存減少到潛在過剩、過時或過時庫存的可變現淨值。我們會定期檢討庫存水平，以確定哪些存貨可能在預期出售前到期，或哪些存貨的成本基礎超過其估計可變現價值，並視情況減記該等存貨。
物業、廠房及設備
財產、廠房和設備按扣除累計折舊後的成本列報。折舊費用在資產的預計使用年限內以直線方式記錄。在建工程反映因建造或改善尚未投入使用的物業、廠房或設備而產生的金額。某些長期資產的建造成本包括資本化利息，該利息在相關資產的估計使用年限內攤銷。報廢或出售資產的成本和累計折舊從相應的資產類別中剔除，任何損益在我們的綜合經營報表和全面虧損表中確認。51.6百萬，$39.1百萬美元和美元36.8與我們的財產、廠房和設備相關的折舊費用分別為100萬歐元。
財產、廠房和設備的估計使用年限如下：
| | | | | | | | |
| 資產類別 | | 使用壽命 |
| 實驗室設備 | | 5 |
| 計算機設備和軟件 | | 3-10年 |
| 傢俱和固定裝置 | | 5 |
| 租賃權改進 | | 資產壽命或租賃期限較短 |
| 製造設備 | | 7-15年 |
| 建築物 | | 40年份 |
租契
我們根據安排中存在的事實和情況來確定一項安排在合同開始時是否為租約。我們所有的租約都被歸類為經營性租賃。WE在我們的綜合資產負債表中記錄經營租賃資產和租賃負債。經營租賃資產代表我們在租賃期內使用相關資產的權利，經營租賃負債代表我們因租賃安排而產生的支付租賃款項的義務。經營租賃資產及經營租賃負債於開始日期根據租賃期內租賃付款的現值確認。由於我們的大部分租賃沒有提供隱含利率，在確定經營租賃負債時，我們根據開始時可獲得的信息對我們的增量借款利率進行估計。租賃付款的租賃費用在租賃期限內以直線法確認。短期租賃，或租期為12年的租賃
自生效之日起數個月或以下的資產，將不受此待遇影響，並在租賃期內以直線方式確認。
臨牀應計項目
我們記錄與我們收到的產品或我們產生的服務相關的應計負債，特別是與正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗有關的負債，服務提供商尚未向我們收取賬單，或者當這些合同下的計費條款與截至我們期末的工作執行時間不一致時。這些成本主要涉及第三方臨牀管理成本、實驗室和分析成本、毒理學研究和研究人員費用。對這些成本的評估是一個主觀過程，需要根據我們對研發計劃、在此期間提供的服務、相關活動的經驗以及第三方服務合同的預期期限(如果適用)的瞭解進行判斷。在結算時，這些成本可能與我們合併財務報表中應計的金額存在重大差異。我們的歷史應計項目估計與我們的實際成本沒有實質性差異。
收入確認
當承諾的商品或服務的控制權轉讓給客户時，我們確認收入，其金額反映了我們預期有權獲得的對價，以換取這些商品或服務。為了確定收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同(S)；(Ii)確定合同中的履約義務(S)；(Iii)確定交易價格，包括可變對價(如果有)；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務(S)；以及(V)當(或作為)我們滿足履約義務時確認收入(S)。只有當我們有權為我們轉讓給客户的商品或服務換取的對價被確定為可收取時，我們才會將五步模型應用於合同。
在合同開始時，一旦合同被確定在ASC主題606，與客户的合同收入，或ASC 606的範圍內，我們評估每個合同內承諾的商品或服務是否是不同的，因此代表單獨的履行義務。被確定不是不同的商品和服務與其他承諾的商品和服務組合，直到識別出不同的捆綁。然後，我們將交易價格(我們預計有權從客户那裏獲得的對價金額，以換取承諾的商品或服務)分配給每項履約義務，並在履行每項履約義務時確認相關收入。我們對每份合同的交易價格的估計包括我們預期有權獲得的所有可變對價。
當我們的對價權是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。如果合同開始時的預期是客户付款到向客户轉讓承諾的貨物或服務之間的時間不超過一年，我們不會評估合同是否有重要的融資部分。如果我們本應確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短或金額無關緊要，我們將在發生合同時支出獲得合同的增量成本。截至2023年12月31日和2022年12月，我們有不是I don‘我們沒有把獲得任何合同的任何成本資本化。
淨產品收入
我們的淨產品收入在客户控制我們的產品時確認，扣除與某些津貼和應計項目相關的可變對價。我們使用期望值方法，這是一系列可能的對價金額中的概率加權金額的總和，或最可能的金額方法，這是一系列可能的對價中最有可能的金額，來估計與我們的產品銷售相關的可變對價。我們使用期望值方法來估計某些回扣、退款、產品退貨和其他激勵措施的可變對價，並使用最可能金額法來估計某些回扣、交易折扣和津貼。
我們根據合同條款記錄了與報告期內銷售的產品相關的組件的儲備，以及我們對報告期結束時分銷渠道庫存中剩餘產品的估計，我們預計這些產品將出售給合格的醫療保健提供商。我們每季度更新我們的估計，並記錄在我們確定調整期間的任何必要調整。以下是與產品收入相關的可變對價的組成部分：
按存儲容量計費：我們估計與政府和其他實體的合同承諾產生的義務，即以低於向直接從我們購買產品的客户收取的標價的價格向合格的醫療保健提供者銷售產品。客户根據支付給我們的產品價格與合格醫療保健提供者的銷售價格之間的差額向我們收取費用。
返點：根據政府計劃，我們必須遵守折扣義務，包括美國的醫療補助計劃和其他某些國家的類似計劃，包括我們因最終定價尚未談判而累積估計回扣的國家。我們還可能因與某些商業付款人簽訂的基於價值的協議而獲得回扣。我們在確認相關產品收入的同一時期內記錄了回扣準備金，導致產品收入減少，並在我們綜合資產負債表的應計費用中計入流動負債。我們的
回扣估計基於法定貼現率、預期使用率或估計的治療患者數量(視情況而定)。
貿易折扣和津貼：我們向客户提供產品銷售的常規發票折扣，以便及時付款，併為分銷服務支付費用，例如客户向我們提供的某些數據的費用。我們估計我們的客户將獲得這些折扣和費用，並在確認相關收入時從總產值和應收賬款中全額扣除這些折扣和費用。
產品退貨：如果產品損壞、有缺陷或過期，我們向客户提供產品退貨權利，並在每個客户協議中定義“過期”。我們根據我們的銷售歷史估計將退貨的產品數量。
其他激勵措施：其他激勵措施包括向擁有商業保險並居住在允許自付援助的州的患者提供自付援助。我們根據預期的客户人口統計數據估計我們產品的平均共付援助額，並將任何此類金額記錄在我們的綜合資產負債表中的應計費用中。
來自協作的淨收入
我們通過合作協議賺取收入，這些協議允許我們的合作者利用我們的技術平臺並開發候選產品。我們的重要協作協議詳見附註4，協作淨收入。對於每個協作者，我們討論我們的收入確認，包括我們在每個協議下的重要業績義務。
在合同開始時，我們評估協作安排是否在ASC 606或ASC主題808-協作安排或ASC 808的範圍內，以確定此類安排是否涉及雙方進行的聯合運營活動，這些各方都是活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，具體取決於此類活動的商業成功。這項評估是根據安排中各方的責任進行的。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定該安排的哪些元素在ASC 808的範圍內以及哪些元素在ASC 606的範圍內。對於根據美國會計準則第808條核算的協作安排的要素，通過類比權威會計文獻或通過應用合理和理性的政策選擇，確定並一致地應用適當的確認方法。
對於根據ASC 606入賬的協作安排要素，我們確定履約義務，並將我們預計在相對獨立的銷售價格基礎上收到的總對價分配給每項履約義務。如吾等預期會收到變動對價，以及納入變動對價很可能不會導致根據安排確認的累積收入金額大幅逆轉，則變動對價將計入總對價，例如以業績為基礎的里程碑。我們對每項合作安排下預計收到的總對價的估計在每個報告期都會更新，對收入的任何調整都是在累積追趕的基礎上記錄的。我們將基於銷售的特許權使用費和里程碑付款排除在我們預計在基礎銷售發生之前收到的總對價中，因為我們的知識產權許可證被認為是與特許權使用費或里程碑相關的主要項目，因為它是我們協作安排中的主要價值驅動因素。
確定獨立銷售價格的關鍵假設可能包括預測收入、開發時間表、人員成本報銷率、貼現率以及技術和監管成功的概率。我們確認與每項履約義務相關的收入是對承諾的商品或服務轉移給我們的合作者的控制，這種控制發生在某個時間點或隨時間發生。如果控制權隨着時間的推移轉移，收入是通過使用一種衡量進展的方法確認的，該方法最好地描述了商品或服務的轉移。我們在每個報告期對進展和相關投入的衡量標準進行評估，任何由此產生的收入調整都以累積追趕為基礎進行記錄。
收到的代價不符合ASC 808或ASC 606收入確認標準的要求，在隨附的綜合資產負債表中記錄為遞延收入，根據我們對此類收入將被確認的最佳估計，將其分類為短期(少於12個月)或長期(超過12個月)遞延收入。
銷貨成本
銷售成本包括生產和分配與各自期間產品收入相關的庫存的成本(包括與生產和分配有關的員工的工資相關和基於股票的薪酬支出、運費和間接管理費用)、按我們的產品淨收入支付的第三方特許權使用費以及與我們的產品銷售相關的無形資產攤銷。貨物銷售成本還可能包括與超額或過時的庫存調整費用、異常成本、未吸收的製造和間接費用以及製造差異相關的成本。
協作成本和版税
合作成本和版税包括我們向合作者提供商業藥品供應(如GalNAc材料)所產生的成本，以及我們在許可產品淨銷售額上欠第三方的版税。
所得税
我們按資產負債法核算所得税。根據該方法，遞延税項資產和負債根據現有資產和負債的財務報表賬面金額與其各自的計税基準之間的差異而確認的估計未來税項後果。遞延税項資產和負債按預期收回或結算這些臨時差額的年度的現行税率計量。如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則提供估值扣除。
不確定的税務狀況，管理層的評估是，有超過50%的可能性，以維持挑戰的立場，由税務機關根據其技術優勢，受到一定的承認和衡量標準。不確定的税務狀況的性質往往非常複雜，並可能發生變化，而且所涉金額可能很大。我們利用內部經驗、判斷及專業顧問的協助，就不確定税務狀況的計量制定累積概率評估。我們根據多項因素（包括但不限於事實或情況的變化、税法的變化以及有效解決的審計問題和新的審計活動），按季度重新評估這些不確定的税務狀況。該等因素之任何變動均可能導致確認税項利益或税項撥備之額外支出。
研究和開發費用
我們將研究和開發費用記錄為已發生的費用。研發費用包括工資、基於股票的薪酬支出、福利和其他運營成本、設施、供應、外部服務、臨牀試驗和製造成本、與我們的協作安排相關的某些成本、與我們的研發運營直接相關的管理費用以及獲得技術許可的成本。
我們已經就使用某些技術的權利簽訂了幾項許可協議。許可證條款可能包括預付款、年度維護付款、基於某些特定事件的里程碑付款以及產品銷售的版税。我們收取成本，以獲取和維護尚未達到技術可行性的許可技術，並且在發生的研究和開發費用之外沒有未來的替代用途。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們收取了與許可費相關的研發費用成本$5.8百萬，$7.3百萬美元和美元16.8分別為100萬美元。
基於股票的薪酬
在我們的股票激勵計劃和員工股票購買計劃中，我們確認了基於股票的薪酬支出。我們按公允價值對授予員工的所有股票獎勵進行核算，並確認獎勵歸屬期間的補償費用。確定要記錄的基於股票的補償金額需要我們對截至授予日的股票獎勵的公允價值進行估計。我們使用Black-Scholes估值模型來計算股票期權授予日的公允價值，該模型需要輸入主觀假設，包括但不限於股票期權授予期限內的預期股價波動和股票期權的預期期限。授予員工的限制性股票獎勵的公允價值以授予之日每股股票的收盤價為基礎。
我們的某些限制性股票獎勵中包含業績條件，這些條件是基於預先指定的臨牀開發、監管、商業和/或財務業績事件的成就。由於每個事件的結果都有內在的風險和不確定性，而積極的結果可能要等到事件實現後才能知道，當我們確定每個業績條件的實現被認為是可能的時，我們就開始認識到基於業績的限制性股票獎勵的價值，這一確定需要管理層的重大判斷。在可能的日期，我們記錄了累積的費用追趕，剩餘的費用在剩餘的服務期內攤銷。
與銷售未來特許權使用費有關的責任
我們將與出售未來特許權使用費作為債務融資相關的負債入賬，因為我們繼續大量參與產生現金流。與未來特許權使用費銷售有關的負債的利息將在相關特許權使用費流的有效期內使用有效利率方法確認。
與銷售未來特許權使用費和相關利息支出相關的負債是基於我們目前對未來特許權使用費和預計在協議有效期內支付的商業里程碑的估計，我們通過使用第三方對Leqvio全球淨收入的預測來確定這一估計。我們將定期評估預期付款，如果我們未來預計付款的金額或時間與我們之前的估計有重大差異，我們將通過調整與未來特許權使用費銷售相關的負債和前瞻性確認相關的非現金利息支出來計入任何此類變化。
發展衍生負債
發展衍生負債根據融資協議的合同條款按估計現金流量的概率加權現值按公允價值入賬。負債按季度重新計量，公允價值變動記入綜合經營報表中的其他費用和全面虧損。
綜合損失
綜合虧損由淨虧損和不包括在淨虧損中的股東虧損的某些變動構成。我們將某些有價證券的未實現損益計入其他全面虧損，包括有價證券價值的變化、其他全面損失中的外幣換算調整(如果功能貨幣不是美元)以及歸因於我們的固定收益養老金計劃的計劃資產和預計福利義務的公允價值的某些變化。
每股普通股淨虧損
我們計算每股普通股的基本淨虧損是用淨虧損除以已發行普通股的加權平均數量。我們計算每股普通股攤薄淨虧損的方法是將淨虧損除以普通股的加權平均數和期間內已發行的稀釋潛在普通股等價物。在稀釋每股淨虧損的計算中，淨虧損被調整為扣除可轉換債務的利息支出。潛在普通股包括於歸屬受限制股份單位、行使購股權(其所得款項隨後假設已用於回購已發行股份)及期間內未償還可轉換債務轉換(假設可轉換債務於報告的最早期間或於發行日期(如較後)轉換)時可發行的股份。由於納入潛在普通股將是反攤薄的，在出現淨虧損的時期，稀釋後的每股普通股淨虧損與每股普通股的基本淨虧損相同。
下表列出了被排除在計算每股普通股淨虧損之外的潛在普通股(在對庫存股進行對價之前或如果轉換方法)，因為它們將是反稀釋的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 購買普通股的期權，包括基於業績的股票期權 | 7,422 | | | 8,424 | | | 10,015 | |
| 未歸屬限制性普通股，包括基於業績的限制性普通股 | 2,058 | | | 1,487 | | | 1,210 | |
| 可轉債 | 3,616 | | | 3,616 | | | — | |
| 總計 | 13,096 | | | 13,527 | | | 11,225 | |
細分市場信息
我們在一個單一的報告部門運作，即RNAi療法的發現、開發和商業化。與我們的管理報告一致，我們的運營結果是在合併的基礎上報告的，用於分部報告。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們幾乎所有的合併物業、廠房和設備淨值都來自美國業務。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，來自協作的淨收入歸因於美國。有關我們按地理位置劃分的產品淨銷售額的信息，請閲讀註釋3。
近期會計公告
2023年12月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新2023-09，對所得税披露的改進，要求實體披露關於其有效税率調節的分類信息，以及關於司法管轄區支付的所得税的擴大信息。披露要求將在預期的基礎上實施，並可選擇追溯適用。該標準在2024年12月15日之後的財年生效，並允許提前採用。我們目前正在評估與新標準相關的披露要求。
2023年11月，FASB發佈了會計準則更新2023-07，分部報告(主題280)：對可報告分部披露的改進，旨在改善可報告分部披露要求，主要是通過對重大分部費用的額外披露。該標準適用於2023年12月15日之後開始的財政年度，以及2024年12月15日之後開始的財政年度內的過渡期，並允許提前採用。這些修正應追溯適用於財務報表中列報的以前所有期間。我們正在評估與新標準相關的披露要求。
3. 產品淨收入
產品淨收入根據產品銷售的地理區域進行分類，包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| ONPATTRO | | | | | | |
| 美國 | | $ | 97,739 | | | $ | 246,748 | | | $ | 213,210 | |
| 歐洲 | | 210,916 | | | 224,063 | | | 190,435 | |
| 世界其他地區 | | 45,891 | | | 86,797 | | | 71,092 | |
| 總計 | | 354,546 | | | 557,608 | | | 474,737 | |
| | | | | | |
| AMVUTRA | | | | | | |
| 美國 | | 411,169 | | | 82,521 | | | — | |
| 歐洲 | | 70,898 | | | 4,214 | | | — | |
| 世界其他地區 | | 75,771 | | | 7,060 | | | — | |
| 總計 | | 557,838 | | | 93,795 | | | — | |
| | | | | | |
| 吉瓦拉里 | | | | | | |
| 美國 | | 141,954 | | | 115,659 | | | 92,747 | |
| 歐洲 | | 57,498 | | | 48,670 | | | 30,895 | |
| 世界其他地區 | | 19,799 | | | 8,815 | | | 4,173 | |
| 總計 | | 219,251 | | | 173,144 | | | 127,815 | |
| | | | | | |
| OXLUMO | | | | | | |
| 美國 | | 38,159 | | | 27,698 | | | 18,876 | |
| 歐洲 | | 60,025 | | | 37,915 | | | 38,949 | |
| 世界其他地區 | | 11,655 | | | 4,169 | | | 1,761 | |
| 總計 | | 109,839 | | | 69,782 | | | 59,586 | |
| | | | | | |
| 產品淨收入總額 | | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | |
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，與產品收入相關的淨應收賬款為$210.1百萬和$203.8百萬分別計入“應收賬款淨額”。
下表彙總了每個產品收入津貼和準備金類別的餘額和活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日 |
| (單位：千) | 按存儲容量使用計費和折扣 | | 貿易折扣和津貼 | | 退貨準備金和其他激勵措施 | | 總計 |
| 期初餘額 | $ | 191,772 | | | $ | 2,450 | | | $ | 14,776 | | | $ | 208,998 | |
| 與本期銷售相關的準備金 | 367,005 | | | 18,500 | | | 19,487 | | | 404,992 | |
| 在本年度銷售額期間所作的貸項或付款 | (147,749) | | | (16,137) | | | (15,134) | | | (179,020) | |
| 在上一年度銷售期間的貸方或付款 | (85,356) | | | (1,696) | | | (1,977) | | | (89,029) | |
| 總計 | $ | 325,672 | | | $ | 3,117 | | | $ | 17,152 | | | $ | 345,941 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 |
| (單位：千) | 按存儲容量使用計費和折扣 | | 貿易折扣和津貼 | | 退貨準備金和其他激勵措施 | | 總計 |
| 期初餘額 | $ | 120,682 | | | $ | 522 | | | $ | 10,112 | | | $ | 131,316 | |
| 與本期銷售相關的準備金 | 245,236 | | | 13,085 | | | 15,249 | | | 273,570 | |
| 在本年度銷售額期間所作的貸項或付款 | (108,185) | | | (10,310) | | | (9,850) | | | (128,345) | |
| 在上期銷售中的貸方或付款 | (65,961) | | | (847) | | | (735) | | | (67,543) | |
| 總計 | $ | 191,772 | | | $ | 2,450 | | | $ | 14,776 | | | $ | 208,998 | |
4. 來自協作的淨收入
協作的淨收入包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
羅氏 | | $ | 337,802 | | | $ | — | | | $ | — | |
| Regeneron Pharmaceuticals | | 100,468 | | | 87,844 | | | 113,226 | |
諾華製藥 | | 86,727 | | | 43,159 | | | 49,120 | |
| | | | | | |
| 其他 | | 21,188 | | | 3,909 | | | 18,607 | |
| 總計 | | $ | 546,185 | | | $ | 134,912 | | | $ | 180,953 | |
下表列出了與我們的協作協議相關的應收賬款和合同負債餘額：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 |
“應收賬款淨額”中所列應收款 | $ | 99,576 | | | $ | 32,342 | |
“遞延收入”中所列合同負債 | $ | 290,763 | | | $ | 235,528 | |
我們確認的收入為$40.5百萬美元和美元55.5在截至年底的年度中2023年12月31日和2022年12月31日，分別列入合同負債餘額為這一時期的開始。
為了確定當期從合同負債中確認的收入，我們首先將收入分配給期初未償還的個人合同負債餘額，直到收入超過該餘額。如果在以後的期間收到這些合同的額外對價，我們假設在報告期內確認的所有收入首先適用於期初合同負債，而不是適用於該期間新對價的部分。
下表按類型提供了研發費用，我們確認了這些費用的收入，這些費用可直接歸因於我們的協作協議、按合作者劃分：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (單位：千) | 臨牀試驗和生產 | | 對外服務 | | 其他 | | 臨牀試驗和生產 | | 對外服務 | | 其他 | | 臨牀試驗和生產 | | 對外服務 | | 其他 |
羅氏 | $ | 39,320 | | | $ | 2,337 | | | $ | 2,963 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 再生 | 38,220 | | | 5,836 | | | 33,388 | | | 12,926 | | | 2,141 | | | 27,935 | | | 24,989 | | | 840 | | | 47,582 | |
| 其他 | 1,970 | | | 790 | | | 2,191 | | | 156 | | | 679 | | | 337 | | | 10,311 | | | 775 | | | 4,489 | |
| 總計 | $ | 79,510 | | | $ | 8,963 | | | $ | 38,542 | | | $ | 13,082 | | | $ | 2,820 | | | $ | 28,272 | | | $ | 35,300 | | | $ | 1,615 | | | $ | 52,071 | |
上表所列協議產生的研究和開發費用包括：(1)臨牀費用，包括臨牀產品的製造；(2)外部服務，包括諮詢服務和實驗室用品和服務；(3)其他費用，包括專業服務、設施和間接費用分配，以及向我們的對手方開出的補償和相關費用的合理估計，我們確認這些費用的淨收入來自
合作。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們沒有產生與我們的合作協議相關的材料銷售、一般和管理費用。
產品協作
羅氏
2023年7月21日，也就是生效日期，我們與F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.或統稱為羅氏簽訂了合作與許可協議或羅氏協議，根據該協議，我們和羅氏建立了全球戰略合作，共同開發含有齊貝西蘭的藥物產品。Zilebesiran是我們針對肝臟表達的血管緊張素原的研究siRNA療法，目前正處於治療高血壓的第二階段臨牀試驗。
根據羅氏協議，我們授予羅氏(I)在全球範圍內開發zilebesiran並在美國將zilebesiran商業化的共同獨家權利，稱為共同商業化領域，(Ii)在美國以外的地區將zilebesiran商業化的獨家權利，稱為羅氏領域，以及(Iii)在羅氏地區生產zilebesiran用於開發和商業化zilebesiran的非獨家權利。關於羅氏協議，羅氏支付了一筆不可退還的預付款#美元310.01000萬美元。此外，我們將有資格獲得最高$1.24 根據特定發展和監管里程碑的實現情況，1.28 億元的銷售里程碑。
我們將領導zilebesiran的全球臨牀開發。我們將負責百分之四十（40%），羅氏將負責剩餘的百分之六十（60%）的開發成本，這些開發成本是在全球範圍內支持zilebesiran的監管批准的開發活動中產生的。我們和羅氏將平分（50/50（如果需要增量開發活動，則僅在共同商業化區域內為支持zilebesiran的監管批准而進行的開發活動所產生的所有成本。如果需要開展增量開發活動，羅氏將全權負責開展開發活動所產生的所有費用，主要用於支持羅氏區域內的監管批准。經監管部門批准後，羅氏擁有在羅氏區域內商業化zilebesiran的獨家權利，並將在適用的特許權使用費期限內，根據zilebesiran在各個國家和產品的淨銷售額，向我們支付分層的、低兩位數的特許權使用費。我們和羅氏將在共同商業化區域共同商業化zilebesiran，並平均分享（50/50利潤和損失（包括商業化成本）。
羅氏有權在事先書面通知的情況下，以任何理由或無任何理由終止羅氏協議，但如果終止通知發生在第一個開發里程碑完成之後，第三個開發里程碑完成之前，則羅氏需向我方支付終止費$50.0 萬此外，任何一方均可因另一方的重大違約或破產而終止羅氏協議，但須遵守補救期。除非根據其條款提前終止，否則羅氏協議自生效日期起生效，並將持續有效，直至（a）在羅氏區域內，該產品在適用國家的適用特許權使用費到期時，以及（b）在聯合商業化區域內，在適用產品的共同商業化努力期限屆滿時。
由於藥物開發的不確定性以及與藥物開發相關的高歷史失敗率，我們可能不會根據羅氏協議從羅氏獲得任何里程碑、特許權使用費或利潤分成。
我們對羅氏協議進行了評估，並得出結論，羅氏協議的要素屬於ASC 606的範圍， 與客户簽訂合同的收入和ASC 808， 協作安排.
截至生效日期，我們在羅氏協議中確定了以下承諾，並在ASC 606範圍內進行了評價：交付（i）在全球範圍內開發zilebesiran並在聯合商業化區域內商業化zilebesiran的聯合獨家許可，僅為在羅氏區域內開發和商業化zilebesiran而在羅氏區域內生產zilebesiran的非獨家許可，以及在羅氏區域內商業化zilebesiran的獨家許可，統稱為羅氏許可義務，（ii）支持zilebesiran監管批准的開發服務，包括臨牀供應品的生產，稱為羅氏開發服務義務，以及（iii）zilebesiran現有生產工藝的技術轉讓，羅氏技術轉讓義務。的 三羅氏協議項下的履約義務統稱為羅氏履約義務。
我們還評估了羅氏協議中概述的某些選擇權是否代表將產生履約義務的重大權利，並得出結論認為，這些選擇權均未向羅氏轉讓重大權利，因此不被視為羅氏協議中的單獨履約義務。
我們對上述承諾進行了評估，並確定羅氏許可義務、羅氏開發服務義務和羅氏技術轉讓義務反映了供應商與客户的關係，因此代表了ASC 606範圍內的履約義務。羅氏許可義務被視為功能性知識產權，與合同項下的其他承諾不同，因為羅氏可以單獨或與
其他現成的資源。由於許可證是同時交付的，因此它們在合同開始時被視為一項履行義務。羅氏開發服務義務被認為是獨特的，因為羅氏可以從開發服務以及我們在協議開始時轉讓的許可證中受益。由於zilebesiran處於臨牀開發的第二階段，開發服務預計不會對初始知識產權進行重大修改或定製。羅氏技術轉讓義務是不同的，因為羅氏可以從我們在協議開始時轉讓的製造許可證中受益，因為我們的RNAi平臺的進步以及我們利用第三方合同製造組織來製造zilebesiran。因此，每一項都代表在合同開始時根據ASC 606範圍與客户簽訂的合同中的一項單獨的履行義務。
我們認為與Zilebesiran在美國的共同商業化相關的合作活動是ASC 808範圍內的一個單獨的會計單位，因為我們和羅氏都是商業化活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，這取決於安排中活動的商業成功。
在羅氏協議開始時，我們根據ASC 606確定的交易價為$857.02000萬美元，其中包括美元310.01百萬美元預付款和1美元547.0額外的可變對價，歸因於開發和製造服務以及與羅氏履約義務相關的技術轉讓的費用償還。由於分配給羅氏開發服務義務和羅氏技術轉讓義務的可變對價只有在發生成本時才被確認為收入，我們確定累計收入不太可能發生重大逆轉。我們使用期望值方法來確定這些活動的報銷金額。我們確定，由於與這些潛在付款相關的高度不確定性和風險，與開發和監管里程碑相關的任何可變對價被認為是完全受限的，因此被排除在交易價格之外，因為我們確定我們不能斷言確認的累計收入金額很可能不會發生重大逆轉。我們還確定，特許權使用費和銷售里程碑僅與知識產權許可有關，因此根據ASC 606的基於銷售或使用的特許權使用費例外，不包括在交易價格中。
我們為每一項羅氏履約義務制定了估計的獨立銷售價格，目的是確定如果定期獨立銷售此類產品，我們將以何種價格銷售。我們主要根據與每個基礎許可或活動相關的預期未來現金流的概率加權現值，制定了羅氏許可義務的估計獨立銷售價格。在制定該等估計時，我們在釐定預測收入時運用了判斷，並考慮了適用的市場情況和相關的實體特定因素、成功的可能性、開發Zilebesiran所需的時間和貼現率。我們制定了羅氏開發服務義務和羅氏技術轉讓義務中包括的服務和臨牀供應的估計獨立銷售價格，主要基於履行服務所需的努力水平、相當於全職員工的成本和預期承諾的資源加上合理的利潤率。
我們將與羅氏開發服務義務和羅氏技術轉讓義務的估計報銷相關的可變對價分配給每個履約義務，因為可變報酬的條款具體涉及我們履行履約義務的努力，將可變對價完全分配給各自的履約義務符合ASC 606在考慮合同中所有履約義務和付款條款時的分配目標。我們分配了固定的預付對價#美元310.0作為固定對價的價值，羅氏許可義務的全部價值為100,000,000美元，加上開發和監管里程碑、基於銷售的里程碑和特許權使用費的預期價值，所有這些都當前受到限制或受到基於銷售和使用的特許權使用費例外的限制，接近羅氏許可義務的獨立銷售價格。因此，在考慮合同中的所有履約義務和付款條款時，將固定的前期對價完全分配給羅氏許可義務符合ASC 606的分配目標。
羅氏許可義務在許可轉讓給羅氏後的某個時間點得到履行。許可證的控制權在生效日期轉讓，羅氏可以開始使用許可證並從中受益。對於羅氏開發服務義務，我們使用基於已發生成本相對於義務總估計成本的輸入法來衡量一段時間內的成比例績效，方法是確定已發生的努力佔我們預期花費的總努力的百分比。這一比率適用於分配給債券的交易價格。管理層在制定我們的估計過程中應用了重要的判斷。我們重新評估截至每個報告期結束時的交易價格。
下表彙總了分配給每項履約義務的交易價格，以及期間的收入活動，單位為千：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 分配的交易價格 | | | | 年內確認的收入 | | | | |
| 履約義務 | | 截至2023年12月31日 | | | | 截至2023年12月31日的年度 | | | | |
| 羅氏許可義務 | | $ | 310,000 | | | | | $ | 310,000 | | | | | |
| 羅氏發展服務義務 | | 545,000 | | | | | 23,974 | | | | | |
羅氏技術轉讓義務 | | 2,000 | | | | | — | | | | | |
| | $ | 857,000 | | | | | $ | 333,974 | | | | | |
截至2023年12月31日，分配給羅氏履約義務的交易價格總額為$523.01000萬美元，預計將在提供服務時通過羅氏協議的條款得到確認。
Regeneron製藥公司
在2019年，我們與Regeneron達成了全球戰略合作，通過解決在眼睛和中樞神經系統(CNS)中表達的治療靶點，以及在肝臟中表達的一些精選靶點，來發現、開發和商業化針對各種疾病的RNAi療法，我們稱之為Regeneron合作。Regeneron協作受主協議管理，稱為Regeneron主協議。關於Regeneron主協議，我們和Regeneron簽訂了(I)合作合作協議，涵蓋繼續開發Cemdisiran，我們的C5小幹擾RNA，或siRNA，目前正在開發用於C5補體介導的疾病的單一療法，以及(Ii)評估抗C5抗體-siRNA組合用於C5補體介導的疾病，包括評估Regeneron的pozlimab和cemdisiran的組合。
根據Regeneron的合作條款，我們正與Regeneron獨家合作，在最初的研究期內發現治療眼部和中樞神經系統疾病的RNAi療法，時間約為五年，我們將其稱為初始研究術語。Regeneron可以選擇將初始研究期限(稱為研究期限延展期，與初始研究期限、研究期限一起)延長至多一個額外期限五年，研究期限延長費為$300.01000萬美元。Regeneron的合作還包括一些旨在針對肝臟表達基因的RNAi治療計劃，包括我們之前宣佈的與Regeneron的合作，以確定治療慢性肝病非酒精性脂肪性肝炎的RNAi療法。我們保留所有其他非合作的肝臟指導臨牀和臨牀前流水線項目的廣泛全球權利。Regeneron協作由一個聯合指導委員會管理，該委員會由每一方同等數量的代表組成。
Regeneron領導所有針對眼病的項目的開發和商業化(受有限例外情況的限制)，根據雙方已達成一致的許可協議條款，我們有權獲得某些潛在的里程碑和特許權使用費付款。我們和Regeneron輪流領導Regeneron合作涵蓋的CNS和肝臟項目，牽頭方保留全球開發和商業責任。對於此類CNS和LIVE計劃，我們和Regeneron都可以選擇在牽頭候選人選擇方面達成合作合作協議，雙方已就協議的形式達成一致，根據該協議，兩家公司將平均分擔該計劃下所有開發和商業化活動的所有成本和利潤。如果非牽頭方選擇不就給定的CNS或LIVE計劃簽訂合作合作協議，則我們和Regeneron將就該計劃簽訂許可協議，並且就許可協議而言，牽頭方將成為“被許可方”。如果CNS或LIVE計劃的牽頭方選擇不簽訂合作合作協議，則我們和Regeneron將就該計劃簽訂許可協議，計劃的領導權將移交給另一方，前非牽頭方將成為許可協議中的“被許可方”。
關於針對C5補體介導的疾病的計劃，我們保留了對Cemdisiran單一療法開發的控制，而Regeneron是聯合產品開發的領先者。根據C5聯合合作協議，Regeneron於2022年11月通知我們，它決定行使其權利，選擇不進一步開發西西蘭單一療法並將其商業化。因此，Regeneron不再與我們分享任何單一療法計劃的成本和潛在未來利潤。我們將繼續履行協議規定的義務，並獨自承擔所有開發和商業化成本。Regeneron將有資格在淨銷售額上獲得兩位數的分級版税。根據C5許可協議，對於將Cemdisiran用作組合產品的一部分，Regeneron將獨自負責所有開發和商業化成本，我們將獲得低至兩位數的版税和高達$325.0任何潛在的組合產品銷售。出於會計目的，C5共同協作協議、C5許可協議和主協議已合併，並被視為單一協議。
關於Regeneron主協議，Regeneron預付了#美元。400.01000萬美元。2023年，我們收到了一筆100.0在我們的CNS計劃ALN-APP的早期臨牀開發期間，滿足特定標準的100萬裏程碑付款。我們還有資格獲得高達$100.0在眼科項目的早期臨牀開發期間，如果達到某些標準，將獲得100萬美元的里程碑式付款。我們和Regeneron計劃將計劃推進到30第一個目標五年在最初的研究學期期間，在Regeneron合作下。對於每個計劃，Regeneron將為我們提供$2.5在計劃啟動時獲得100萬美元的資金，以及額外的2.51000萬美元，用於確定主要候選人，潛在收入約為$30.0隨着Regeneron合作達到穩定狀態，每年向我們提供1.5億美元的發現資金。
為方便起見，Regeneron有權終止Regeneron主協議90天‘通知。Regeneron主協議的終止不影響當時有效的任何許可協議或合作協議的期限。此外，任何一方均可因另一方重大違約或資不抵債而終止Regeneron主協議。除非根據其條款提前終止，否則Regeneron主協議將對每個計劃保持有效，直到(A)該計劃成為終止的計劃或(B)雙方就該計劃簽訂許可協議或合作協議。Regeneron主協議包括各種陳述、保證、契約、爭端升級和解決機制、賠償和此類交易慣常使用的其他條款。
對於隨後簽訂的任何許可協議，被許可方通常將自行承擔與協作產品的開發和商業化相關的成本和開支。被許可方將向許可方支付某些開發和/或商業化里程碑付款，總額最高可達$150.0每種協作產品可獲得100萬美元。此外，在根據許可協議首次商業銷售適用的協作產品後，被許可方需要支付某些分級版税，範圍從較低的兩位數到20%，根據協作產品的年總銷售額支付給許可方，但須按慣例減少。
對於隨後達成的任何合作協議，我們和Regeneron將平分開發和商業化活動的所有成本和利潤。我們所佔費用的報銷將在綜合經營報表和全面虧損中確認為研究和開發費用的減少。如果一方行使其退出權利，牽頭方將負責與適用的共同協作協議項下的協作產品的開發和商業化相關的所有成本和支出，但須繼續通過指定的點數分攤成本。如果一方在合作協作協議下首次以商業形式銷售適用的協作產品後，行使其退出權利，牽頭方必須支付一定的分級使用費，從較低的兩位數到20根據協作產品的年淨銷售額總額和行使選擇退出權利的時間，按慣例扣減和選擇退出過渡費用的扣減，向另一方支付%。
由於藥物開發的不確定性和藥物開發的高歷史失敗率，如果我們行使退出權利，我們可能不會根據Regeneron主協議、C5許可協議或任何未來許可協議或任何合作協議從Regeneron獲得任何額外的里程碑或特許權使用費付款。
我們在Regeneron合作下的義務包括：(I)研究許可和研究服務，統稱為研究服務義務；(Ii)針對聯合療法的Cemdisiran的全球許可，以及製造和供應，以及開發服務義務，統稱為C5許可義務；以及(Iii)Cemdisiran單一療法的開發、製造和商業化活動，稱為C5 Co-Co義務。
研究許可證與研究服務沒有區別，主要是因為Regeneron無法單獨受益或無法合理利用其他資源，因為許可證提供了獲得專業知識的途徑，特別是與RNAi技術相關的專業知識，而在執行Regeneron合作時，市場上還沒有這種技術。同樣，Cemdisiran用於聯合療法的全球許可證與製造和供應以及開發服務義務沒有區別，因為Regeneron在沒有收到供應的情況下無法從許可證的價值中單獨受益。
另外，在Regeneron於2022年11月決定行使其權利選擇退出Cemdisiran單一療法的進一步開發和商業化之前，Cemdisiran單一療法合作協議屬於ASC 808的範圍，因為我們和Regeneron都是開發和製造活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，這些風險和回報取決於安排活動的商業成功。Regeneron決定行使其選擇退出該安排的權利，導致Regeneron的角色發生了變化，並在該安排下面臨重大風險和回報。因此，我們確定該安排不再代表協作安排。
該安排現在代表了ASC 606下的供應商-客户關係，因為我們履行了我們在該安排下提供開發和製造活動的義務。分配給C5聯營公司債務的交易價格
隨着時間的推移，將使用一種輸入法，通過確定已發生的努力佔我們預期支出的總努力的百分比，根據已發生的成本相對於已確定的履約義務的估計總成本來確認會計單位。
交易總價由美元組成400.0與研究服務義務和C5許可義務相關的研究、開發、製造和供應活動的預付款和額外可變對價。我們使用期望值方法來確定這些活動的報銷金額。我們確定，與Cemdisiran用於聯合療法的全球許可相關的基於銷售的特許權使用費和里程碑相關的任何可變對價都被視為受限，因此已被排除在交易價格之外。此外，在眼科項目的早期臨牀開發期間，如果達到某些標準，我們有資格獲得未來的里程碑付款。我們也有資格獲得未來商業銷售的特許權使用費，用於某些眼睛、CNS或肝臟目標(如果有)；但是，這些金額不包括在Regeneron合作項下的可變對價，因為只有在確定候選藥物後，隨後簽署了許可協議格式，從而向Regeneron授予許可，我們才有資格獲得此類金額。任何這種隨後授予的許可將代表ASC 606下的單獨交易。
我們根據適用的會計指導將初始交易價格分配給每個會計單位，單位如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 履約義務 | | 獨立售價 | | 分配的交易價格 |
| 研究服務義務 | | $ | 130,700 | | | $ | 183,100 | |
| C5許可義務 | | $ | 97,600 | | | 92,500 | |
| C5連帶責任 | | $ | 364,600 | | | 246,000 | |
| | | | $ | 521,600 | |
交易價格是根據每筆債務的相對估計獨立銷售價格分配給債務的，管理層對此做出了重大判斷。我們主要根據與每個特定計劃相關的每個許可證的預期未來現金流的概率加權現值，為研究服務義務和C5許可證義務中包含的許可證制定了估計的獨立銷售價格。在制定該等估計時，吾等在釐定預測收入時應用判斷，並考慮適用的市場情況及相關的實體特定因素、根據每個許可證預期追求的目標或適應症的預期數目、成功的可能性、根據相關許可證開發候選產品所需的時間及貼現率。吾等主要根據將進行的服務及/或將製造的貨品的性質及對相關成本的估計，制訂每項責任所包括的服務及/或製造及供應的估計獨立售價(視乎情況而定)。C5 Co-Co債券的估計獨立銷售價格是通過估計Regeneron有權獲得的預期未來現金流的現值來制定的。在制定這樣的估計時，我們應用判斷來確定將追求的適應症、這些適應症的預測收入、成功的可能性和貼現率。
對於ASC 606規定的研究服務義務、C5許可義務和C5 Co-Co義務，我們使用輸入法來衡量一段時間內的比例績效，該方法基於每項確定的義務相對於總估計成本發生的成本，每季度通過確定發生的工作量佔我們預期花費的總工作量的百分比來衡量。這一比率適用於分配給每筆債務的交易價格。管理層在制定我們的估計過程中應用了重要的判斷。這些估計數的任何變化都將在其變化期間被確認為累積追趕。我們重新評估截至每個報告期結束時的交易價格，截至2023年12月31日，交易總價被確定為$675.8100萬美元，116.9從2022年12月31日起。交易價格的上漲主要是由於美元100.0由於我們在CNS項目ALN-APP的早期臨牀開發期間達到了某些標準，我們在2023年獲得了100萬美元的里程碑。截至2023年12月31日，交易價格包括預付款和與開發，製造和供應活動相關的可變對價。根據本協議確認的收入作為合作收入入賬。
下表概述根據適用會計指引分配至各記賬單位之交易價格，以及期內之收入活動及截至結算日之遞延收入（以千元計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 分配的交易價格 | | 遞延收入 | | |
| 履約義務 | | 截至2023年12月31日 | | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 | | |
| 研究服務義務 | | $ | 305,700 | | | $ | 63,400 | | | $ | 26,200 | | | |
| C5許可義務 | | 124,100 | | | 27,500 | | | 7,000 | | | |
| C5連帶責任 | | 246,000 | | | 186,200 | | | 193,600 | | | |
| 總計 | | $ | 675,800 | | | $ | 277,100 | | | $ | 226,800 | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 年內確認的收入 | |
| 履約義務 | | 截至2023年12月31日的年度 | | 截至2022年12月31日的年度 | | 截至2021年12月31日的年度 | | |
| 研究服務義務 | | $ | 80,200 | | | $ | 28,600 | | | $ | 37,600 | | | |
| C5許可義務 | | (15,100) | | | 32,500 | | | 44,600 | | | |
| C5連帶責任 | | 7,400 | | | 20,080 | | | 18,900 | | | |
| 總計 | | $ | 72,500 | | | $ | 81,180 | | | $ | 101,100 | | | |
截至2023年12月31日，分配給剩餘的研究服務義務、C5許可義務和C5 Co-Co義務的交易價格總額為$334.7預計將在提供服務時通過Regeneron合作條款確認這一數字，但在評估可能改變我們義務範圍的戰略選擇後，可能會更早地確認這一點。與Regeneron合作有關的遞延收入在綜合資產負債表中根據收入預計確認的期間被歸類為當期或非當期。
諾華製藥
2013年與Medicines公司的合作
2013年2月，我們和Medicines Company(MDCO)簽訂了一項許可和合作協議，根據該協議，我們向MDCO授予了獨家的全球許可，允許其開發、製造和商業化針對枯草桿菌/枯草桿菌毒素原9(PCSK9)的RNAi療法，用於治療高膽固醇血癥和其他人類疾病，包括Inlisiran。我們將本協議稱為MDCO許可協議，該協議已於本協議日期修訂。2020年，諾華製藥或諾華完成了對MDCO的收購，並承擔了MDCO許可協議下的所有權利和義務。
截至2023年12月31日，我們已經賺取了$120.0百萬個里程碑，在某些活動完成後，我們將有權獲得額外的$60.0百萬美元的商業化里程碑。此外，我們有權獲得以下範圍的版税10最高百分比20%基於諾華、其關聯公司和分被許可人的許可產品的全球年淨銷售額，在特定情況下可能會減少。由於藥品開發的不確定性以及藥品開發的高歷史失敗率，根據MDCO許可協議，我們可能不會收到任何額外的里程碑付款，未來的特許權使用費可能會低於預期。
除非根據協議條款提前終止，否則MDCO許可協議將在任何國家/地區的任何許可產品的最後一個許可使用費期限屆滿時，以許可產品和國家/地區為基礎到期，其中許可使用費期限被定義為以下時間中最晚發生的：(1)涉及許可產品的最後有效專利權主張到期時，(2)MDCO許可協議中定義的監管排他性到期時，以及(3)許可產品在該國家/地區首次商業銷售12週年之時。我們估計，到2029年，我們的核心技術專利將在大多數國家到期，涵蓋MDCO許可協議下的許可產品。我們還估計，覆蓋MDCO許可協議下許可產品的Leqvio(Inclisiran)特定產品專利將於2027至2036年間在美國和歐洲到期，包括任何專利期延長和/或由於可獲得此類延長的國家/地區的監管延遲而延長此類期限的任何補充保護證書。此外，未來可能會提交更多與合作相關的專利申請。
如果另一方未能糾正重大違約或因另一方提出與專利相關的挑戰，任何一方均可終止MDCO許可協議。此外，諾華公司有權在提前四個月書面通知後，隨時無故終止協議。
在MDCO許可協議期限內，任何一方均不得單獨或與關聯公司或第三方在任何國家研究、開發或商業化任何產品，或向任何第三方授予研究、開發或商業化任何產品的許可（對於Alnylam）和任何siRNA產物根據MDCO許可協議的條款，未經另一方事先書面同意，（對於諾華）針對PCSK9基因，而非許可產品。
於二零一八年，我們已完成先前於MDCO許可協議（包括供應及技術轉讓協議）中確定的履約責任，然而，我們繼續收到若干材料供應的額外訂單。我們認為此類訂單作為承諾貨物與其他履約義務不同，因為諾華能夠通過其供應商自行生產。該等訂單被視為獨立協議，任何相關收入將於控制權轉移時確認。未實現的未來里程碑不包括在交易價格中，因為它們被認為不太可能實現，因此受到限制。與銷售特許權使用費（包括里程碑）相關的任何對價在相關銷售發生時確認，因為確定其主要與授予MDCO的許可證有關，因此也不包括在交易價格中。
其他
除上文所述的合作協議外，我們目前還有多項對我們的經營業績或財務狀況並不重大的其他合作協議。根據這些協議的條款，我們可能需要支付，或我們可能會收到額外的金額，視各種未來事件的發生而定（例如，在實現各種發展和商業里程碑後），其總體上可能是重要的。我們還可能產生或報銷重大的研發成本。此外，如果與這些合作有關的任何產品被批准銷售，我們可能需要支付或我們可能會收到未來銷售的特許權使用費。然而，支付或收取該等款項須視乎日後發生的各種事件而定。
5. 與出售未來特許權使用費有關的責任
於2020年4月，我們與BX Bodyguard Royalties L.P.（The Blackstone Group Inc.的聯屬公司）訂立買賣協議或購買協議，或Blackstone Royalties，Blackstone Royalties根據該協議收購了 50MDCO、其關聯公司或分許可證持有人根據MDCO許可協議對inclisiran（或品牌藥品Leqvio）和任何其他許可產品的淨銷售額支付的特許權使用費或特許權使用費利息的%，以及 75根據MDCO許可協議應付的商業里程碑付款的%，連同特許權使用費利息、購買利息。如果Blackstone Royalties在2029年12月31日之前未收到有關特許權使用費權益的付款，1.00 10億美元，Blackstone Royalties將獲得 55從2030年1月1日開始的版税利息的%。作為出售購買權益的對價，Blackstone特許權使用費向我們支付了美元。1.001000億美元。
我們繼續擁有或控制所有inclisiran知識產權，並負責與購買權益產生相關的某些持續製造和供應義務。由於我們的持續參與，我們將繼續將根據MDCO許可協議應向我們支付的任何特許權使用費和商業里程碑作為我們的綜合經營報表和綜合虧損的收入入賬，並將本次交易的所得款項在我們的綜合資產負債表中記錄為負債（扣除結算成本）。
為了確定與未來特許權使用費銷售相關的負債的攤銷，我們需要估計在購買協議有效期內向Blackstone Royalties支付的未來款項總額。的$1.00 在協議執行時記錄的億美元負債將作為購買協議有效期內的利息費用計入這些特許權使用費和商業里程碑付款的總額。截至2023年12月31日，我們對該利息支出總額的估計導致實際年利率為 8%.這些估計數包含影響執行時記錄的金額和將在未來期間確認的利息支出的假設。
由於已向Blackstone特許權使用費支付款項，負債餘額將在購買協議有效期內實際償還。還款的確切時間和金額可能會在每個報告期發生變化。Leqvio全球淨收入的大幅增加或減少將對與未來特許權使用費銷售、利息支出和償還期限相關的負債產生重大影響。我們將定期評估預期支付給Blackstone Royalties的款項，如果此類付款的金額或時間與我們的初步估計有重大差異，我們將前瞻性地調整與銷售未來特許權使用費相關的負債攤銷和相關利息支出。
截至2023年12月31日，與出售未來特許權使用費相關的負債賬面值為$1.38 10億美元，扣除結算費用10.0 萬截至2023年12月31日，與銷售未來特許權使用費相關的負債的賬面值與公允價值接近，並基於我們目前對未來特許權使用費的估計以及預期在安排期限內支付給Blackstone Royalties的商業里程碑，這些被視為第三級輸入數據。
下表顯示了與銷售未來特許權使用費有關的負債活動，單位為千：
| | | | | | | | |
截至2021年12月31日的賬面價值 | | $ | 1,188,103 | |
| 已確認利息支出 | | 107,601 | |
| 付款 | | (3,400) | |
截至2022年12月31日的賬面價值 | | 1,292,304 | |
| 已確認利息支出 | | 106,554 | |
| 付款 | | (21,619) | |
截至2023年12月31日的賬面價值 | | $ | 1,377,239 | |
6. 公允價值計量
下表提供了關於我們的金融資產和負債的信息，這些資產和負債是在經常性的基礎上按公允價值計量的，並顯示了我們用來確定此類公允價值的估值技術的公允價值層次：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | | 截至12月31日，
2023 | | 活躍市場報價
(1級) | | 重要的可觀察輸入
(2級) | | 無法觀察到的重要輸入
(3級) |
| 金融資產 | | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | 166,059 | | | $ | 166,059 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美國國債 | | 30,712 | | | — | | | 30,712 | | | — | |
| | | | | | | | |
| 商業票據 | | 2,685 | | | — | | | 2,685 | | | — | |
| | | | | | | | |
| 公司票據 | | 762 | | | — | | | 762 | | | — | |
| 可出售的債務證券： | | | | | | | | |
| 美國國債 | | 862,022 | | | — | | | 862,022 | | | — | |
| 美國政府支持的企業證券 | | 441,341 | | | — | | | 441,341 | | | — | |
| 公司票據 | | 252,350 | | | — | | | 252,350 | | | — | |
| 商業票據 | | 56,216 | | | — | | | 56,216 | | | — | |
| 存單 | | 3,587 | | | — | | | 3,587 | | | — | |
| | | | | | | | |
| 有價證券 | | 11,178 | | | 11,178 | | | — | | | — | |
| 受限現金(貨幣市場基金) | | 1,210 | | | 1,210 | | | — | | | — | |
| 金融資產總額 | | $ | 1,828,122 | | | $ | 178,447 | | | $ | 1,649,675 | | | $ | — | |
| 金融負債 | | | | | | | | |
| 發展衍生負債 | | $ | 324,941 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 324,941 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | | 截至12月31日，
2022 | | 活躍市場報價
(1級) | | 重要的可觀察輸入
(2級) | | 無法觀察到的重要輸入
(3級) |
| 金融資產 | | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | 270,394 | | | $ | 270,394 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美國國債 | | 44,817 | | | — | | | 44,817 | | | — | |
| 美國政府支持的企業證券 | | 41,763 | | | — | | | 41,763 | | | — | |
| 商業票據 | | 22,350 | | | — | | | 22,350 | | | — | |
| 存單 | | 3,289 | | | — | | | 3,289 | | | — | |
| 公司票據 | | 1,024 | | | — | | | 1,024 | | | — | |
| 可出售的債務證券： | | | | | | | | |
| 美國國債 | | 820,913 | | | — | | | 820,913 | | | — | |
| 美國政府支持的企業證券 | | 230,770 | | | — | | | 230,770 | | | — | |
| 公司票據 | | 208,284 | | | — | | | 208,284 | | | — | |
| 商業票據 | | 36,793 | | | — | | | 36,793 | | | — | |
| 存單 | | 1,130 | | | — | | | 1,130 | | | — | |
| 有價證券 | | 28,122 | | | 28,122 | | | — | | | — | |
| 受限現金(貨幣市場基金) | | 1,197 | | | 1,197 | | | — | | | — | |
| 金融資產總額 | | $ | 1,710,846 | | | $ | 299,713 | | | $ | 1,411,133 | | | $ | — | |
| 金融負債 | | | | | | | | |
| 發展衍生負債 | | $ | 209,277 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 209,277 | |
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，第一級與第二級金融資產之間並無轉撥。由於現金、應收賬款淨額、其他流動資產、應付賬款及應計費用於短期內到期，故於綜合資產負債表反映之賬面值與公平值相若。
7. 有價債券
下表概述我們的有價債務證券：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日 |
| (單位：千) | 攤銷
成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 |
| 美國國債 | $ | 892,237 | | | $ | 1,085 | | | $ | (588) | | | $ | 892,734 | |
| 美國政府支持的企業證券 | 440,915 | | | 1,000 | | | (574) | | | 441,341 | |
| 公司票據 | 252,487 | | | 945 | | | (320) | | | 253,112 | |
| 商業票據 | 58,901 | | | — | | | — | | | 58,901 | |
| 存單 | 3,587 | | | — | | | — | | | 3,587 | |
| | | | | | | |
| 總計 | $ | 1,648,127 | | | $ | 3,030 | | | $ | (1,482) | | | $ | 1,649,675 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 |
| (單位：千) | 攤銷
成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 |
| 美國國債 | $ | 870,033 | | | $ | 79 | | | $ | (4,382) | | | $ | 865,730 | |
| 美國政府支持的企業證券 | 275,610 | | | 24 | | | (3,101) | | | 272,533 | |
| 公司票據 | 211,398 | | | 16 | | | (2,106) | | | 209,308 | |
| 商業票據 | 59,143 | | | — | | | — | | | 59,143 | |
| 存單 | 4,419 | | | — | | | — | | | 4,419 | |
| 總計 | $ | 1,420,603 | | | $ | 119 | | | $ | (9,589) | | | $ | 1,411,133 | |
於綜合資產負債表內按分類劃分之有價債務證券之公平值如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 |
| 現金和現金等價物 | $ | 34,159 | | | $ | 113,243 | |
| 可出售的債務證券 | 1,615,516 | | | 1,297,890 | |
| 總計 | $ | 1,649,675 | | | $ | 1,411,133 | |
8. 其他資產負債表項目
庫存
庫存的構成部分摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 |
| 原料 | $ | 23,346 | | | $ | 22,315 | |
| Oracle Work in Process | 76,963 | | | 113,783 | |
| 成品 | 25,123 | | | 25,606 | |
| 總庫存 | $ | 125,432 | | | $ | 161,704 | |
截至2023年12月31日和2022年12月，我們有36.31000萬美元和300萬美元32.7長期庫存分別包括在我們綜合資產負債表的其他資產中，因為我們預計這些庫存將在我們正常運營週期之外消耗。
財產、廠房和設備、淨值
財產、廠房和設備、淨資產包括：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 |
| 建築物 | $ | 271,651 | | | $ | 269,322 | |
| 租賃權改進 | 235,411 | | | 230,848 | |
| 實驗室設備 | 107,147 | | | 82,586 | |
| 製造設備 | 47,976 | | | 45,311 | |
| 計算機設備和軟件 | 35,616 | | | 33,370 | |
| 在建工程 | 30,099 | | | 14,595 | |
| 傢俱和固定裝置 | 12,153 | | | 11,832 | |
| 土地 | 9,080 | | | 9,080 | |
| 749,133 | | | 696,944 | |
| 減去：累計折舊 | (223,076) | | | (173,450) | |
| 總計 | $ | 526,057 | | | $ | 523,494 | |
應計費用
應計費用包括以下內容：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 |
| 產品回扣和折扣 | $ | 345,941 | | | $ | 208,998 | |
| 薪酬及相關 | 122,170 | | | 130,690 | |
| 臨牀前、臨牀試驗和生產 | 111,503 | | | 94,702 | |
| 許可和合作協議 | 58,282 | | | 31,680 | |
| 諮詢和專業服務 | 21,155 | | | 19,848 | |
| 其他 | 53,962 | | | 59,542 | |
| 總計 | $ | 713,013 | | | $ | 545,460 | |
現金、現金等價物和限制性現金
下表提供我們綜合資產負債表內呈報的現金、現金等價物及受限制現金與綜合現金流量表所示該等金額總和的對賬：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 現金和現金等價物 | $ | 812,688 | | | $ | 866,394 | | | $ | 819,975 | |
| 計入其他資產的受限制現金總額 | 2,196 | | | 2,162 | | | 2,178 | |
| 合併現金流量表中顯示的現金、現金等價物和限制性現金總額 | $ | 814,884 | | | $ | 868,556 | | | $ | 822,153 | |
累計其他綜合(虧損)收入
下表彙總了按構成部分分列的累計其他綜合(虧損)收入的變化：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 合資企業的投資損失 | | 固定收益養老金
圖則，税後淨額 | | 債務未實現收益(虧損) 證券 | | 外幣折算
調整，調整 | | 累計其他合計 綜合(虧損)收益 |
截至2021年12月31日的餘額 | $ | (32,792) | | | $ | (2,811) | | | $ | (1,630) | | | $ | 3,974 | | | $ | (33,259) | |
| 重新分類前的其他全面損失 | — | | | — | | | 11 | | | (5,274) | | | (5,263) | |
從其他全面損失中重新分類的金額 | — | | | 1,719 | | | (7,851) | | | — | | | (6,132) | |
淨其他綜合虧損 | — | | | 1,719 | | | (7,840) | | | (5,274) | | | (11,395) | |
截至2022年12月31日的餘額 | (32,792) | | | (1,092) | | | (9,470) | | | (1,300) | | | (44,654) | |
| 改敍前的其他全面收入 | — | | | — | | | (6) | | | 11,922 | | | 11,916 | |
| 從其他全面收益中重新分類的金額 | — | | | (1,661) | | | 11,024 | | | — | | | 9,363 | |
其他綜合收益淨額 | — | | | (1,661) | | | 11,018 | | | 11,922 | | | 21,279 | |
截至2023年12月31日的餘額 | $ | (32,792) | | | $ | (2,753) | | | $ | 1,548 | | | $ | 10,622 | | | $ | (23,375) | |
9. 可轉換債務
2027年到期的可轉換優先票據
於2022年9月12日，我們開始進行私人發售，900.0本金總額為3,000,000元12027年到期的%可轉換優先票據或初始票據。於2022年9月13日，有關發售的初步購買者行使其選擇權，額外購買$135.0我們的本金總額為1百萬美元1%於二零二七年到期之可換股優先票據或額外票據，連同初步票據（統稱為票據），
票據的本金總額為$1.04 億票據乃根據日期為二零二二年九月十五日之契約或契約發行。契約包括慣例契諾，並載列若干違約事件，其後票據可被宣佈即時到期及應付，並載列若干類型涉及本公司的破產或無力償債違約事件，其後票據自動到期及應付。
該票據將於2027年9月15日到期，除非提前轉換，贖回或回購。票據將自2022年9月15日起按 1每年%，自2023年3月15日起，每年3月15日和9月15日每半年支付。票據持有人可選擇於二零二七年六月十五日或之後兑換票據。在2027年6月15日之前，票據僅在以下情況下可轉換：（1）在截至2022年12月31日的日曆季度之後開始的任何日曆季度（且僅在該日曆季度），如果我們的普通股的最後報告銷售價格至少 20在以下期間內的交易日(不論是否連續)30在上一個日曆季度的最後一個交易日結束幷包括在內的連續交易日大於或等於130於各適用交易日轉換價的%;（2）於 五任何時間之後的營業日期間十連續交易日期間，該期間每個交易日每1，000美元本金額的票據的交易價 十連續交易日期間少於98於該交易日：(3)吾等是否贖回任何或全部債券；或(4)管限債券的契約所載特定公司事件發生時。我們將根據我們的選擇，通過支付或交付現金、普通股股票或現金和普通股的組合來結算任何票據轉換。
債券的兑換率最初為每1,000美元債券本金持有3.4941股普通股，相當於初始換股價約為1,000美元。286.20每股普通股。債券的初步換股價溢價約為35超過$的百分比212.00上一次報告普通股銷售價格是在2022年9月12日。換算率可根據契約條款在某些情況下作出調整。
我們可能不會在2025年9月20日之前贖回債券。我們可以兑換等額現金。100於2025年9月20日或之後，根據我們的選擇權，贖回的債券本金的百分比加上全部或任何部分債券的應計和未付利息，如果我們普通股的最後報告銷售價格至少是130當時有效的轉換價格的%，至少20任何期間的交易日(不論是否連續)30連續交易日期間。債券並無備存償債基金，因此我們無須定期贖回或註銷債券。
如果我們經歷契約協議所界定的根本改變，則在某些條件的規限下，持有人可要求我們以現金回購全部或任何部分票據，其基本改變回購價格相等於100將購回的債券本金的百分比，另加應計及未付利息。此外，如果特定公司事件在到期日之前發生，或者如果我們發佈贖回通知，我們將為選擇與該公司事件相關的持有人轉換票據的持有人增加預定義金額的轉換率。允許債券持有人轉換債券的條件在本季度並未得到滿足。
截至2023年12月31日，這些票據被歸類為長期負債，扣除發行成本為$14.2百萬美元，在合併資產負債表上。截至2023年12月31日，票據的估計公允價值約為美元。1.021000億美元。公允價值是根據截至2023年12月31日止期間每100元債券最後交投活躍價格(第2級)釐定。債券按面值發行，與發行債券有關的成本將攤銷至債券合約期內的利息支出。截至2023年12月31日，票據的有效利率為。1%.
有上限的呼叫交易
2022年9月，關於初始票據的定價和初始購買者行使其購買額外票據的選擇權，我們簽訂了私人協商的封頂看漲期權交易，或封頂看漲期權交易。根據慣例的反稀釋調整，有上限的看漲交易最初包括作為票據基礎的普通股的數量。被封頂的看漲交易的上限價格最初為$424.00每股，這相當於溢價100較上次報告的普通股售價$212.00於2022年9月12日每股，並須根據上限催繳交易條款作出若干調整。我們使用了大約$118.6發行債券所得款項中的1,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000
我們評估了有上限的看漲期權交易，並確定它們應與票據分開核算。美元的成本118.6截至2023年12月31日，購買上限催繳交易的100萬美元計入綜合資產負債表中額外實收資本的減少，因為上限催繳交易與我們自己的股票掛鈎，並符合歸類為股東赤字的標準。
10. 發展衍生負債
2020年8月，我們與BXLS V BodyGuard-PCP L.P.和BXLS Family Investment Partnership V-ESC L.P.(統稱為Blackstone Life)簽訂了一項共同開發協議，稱為融資協議
科學，根據該協議，Blackstone生命科學將提供高達$150.0為我們的兩個心臟代謝項目vutrisiran和zilebesiran的臨牀開發提供了100萬美元的資金。關於vutrisiran，Blackstone生命科學公司已承諾提供高達70.0100萬美元，用於資助與HELIOS-B階段3臨牀試驗相關的開發成本。2021年11月，Blackstone生命科學公司選擇資助Zilebesiran的第二階段臨牀試驗，承諾在達到某些患者登記門檻後，資助最高可達美元26.01000萬美元。此外，Blackstone生命科學有權，但沒有義務，提供高達$54.0與Zilebesiran的3期臨牀試驗相關的開發成本為100萬美元。Blackstone生命科學最終提供的資金數額取決於我們在每項臨牀試驗中實現特定的開發里程碑。至於Blackstone與本公司之間的合作，我們將獨自負責vutrisiran和zilebesiran的開發和商業化。
作為Blackstone生命科學資助vutrisiran臨牀開發成本的對價，我們已同意向Blackstone生命科學支付1AMVUTTRA(Vutrisiran)淨銷售額的版税百分比10年期在監管部門批准vutrisiran用於治療ATR-心肌病後的第一次商業銷售開始的條款，以及高達2.5乘以他們的投資超過一年兩年制在特定國家監管機構批准vutrisiran用於ATTR-心肌病後的一段時間內，除非後來在強制性召回後從市場上撤出。作為Blackstone生命科學資助Zilebesiran第二階段臨牀開發成本的對價，我們已同意向Blackstone生命科學支付高達3.25將他們的第2階段投資乘以四年制在成功完成Zilebesiran第二階段臨牀試驗後的一段時間內，除非發生影響Zilebesiran持續發展的某些監管事件。2023年9月，我們宣佈了關於Zilebesiran的Kardia-1階段2研究的積極背線結果，觸發了一個發展里程碑的實現，即$84.5向Blackstone支付的16億美元等值季度付款超過四年。作為Blackstone生命科學資助Zilebesiran第三階段臨牀開發成本的對價，我們已同意向Blackstone生命科學支付高達4.5將他們的第3階段投資乘以四年制Zilebesiran在特定國家獲得監管機構批准後的一段時間內，除非後來在強制召回後從市場上撤出。
除某些例外情況外，我們在融資協議下的付款義務將由我們擁有的與vutrisiran和zilebesiran相關的知識產權上的擔保權益以及我們將在其中存入資金的銀行賬户中的擔保權益擔保。
我們和Blackstone生命科學各自都有權在對方破產或類似程序的情況下終止整個融資協議。我們和Blackstone生命科學各自可在以下情況下終止《資助協議》：對方未治癒的重大違約行為，或出於某些患者健康和安全原因，或在產品臨牀試驗完成後未獲得指定主要市場國家的監管批准的情況下，終止全部或關於兩種產品的資助協議。此外，Blackstone生命科學有權在發生影響我們根據協議支付款項或開發或商業化產品的能力的某些事件時，或在我們的控制權發生變化時，完全終止資助協議。如果聯合指導委員會選擇終止該產品的全部開發計劃，如果該產品沒有達到某些臨牀終點，或者僅就vutrisiran而言，如果我們因涉嫌專利侵權而在指定的主要市場禁止我們開發或商業化vutrisiran，Blackstone生命科學也可以終止與該產品有關的資助協議。在某些終止情況下，我們將有義務向Blackstone Life Sciences支付相當於從Blackstone Life Sciences收到的開發資金或其倍數的金額，並且在某些情況下，如果我們在終止後獲得監管部門對Zilebesiran或Vutrisiran的批准，我們可能仍然有義務向Blackstone Life Sciences支付上述款項，或在AMVUTRA的情況下支付上述特許權使用費。
我們負責ASC 815項下的資金協議，衍生工具和套期保值，作為衍生負債，按公允價值計量，記錄在我們綜合資產負債表的應計費用或其他負債中，這取決於我們向Blackstone生命科學付款的時間。因重新計量發展衍生負債而導致的公允價值變動在我們的綜合經營報表和全面虧損中計入其他費用。
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，衍生負債在公允價值層次中被歸類為3級財務負債。估值方法結合了某些無法觀察到的3級關鍵信息，包括(I)實現所述開發里程碑以獲得Blackstone生命科學付款的可能性和時間，(Ii)獲得監管部門批准並向Blackstone生命科學付款的可能性和時間，(Iii)對
AMVUTTRA淨銷售額應支付的特許權使用費，假設監管機構批准了ATTR-心肌病，(Iv)我們的借款成本(11%)，以及(V)Blackstone Life Science的借款成本(6%).
下表列出了與發展衍生負債有關的活動，單位為千：
| | | | | | | | |
截至2021年12月31日的賬面價值 | | $ | 83,618 | |
| 根據資金協議收到的金額 | | 31,000 | |
從公允價值變動中記錄的損失 | | 94,659 | |
截至2022年12月31日的賬面價值 | | 209,277 | |
| 根據資金協議收到的金額 | | 24,667 | |
從公允價值變動中記錄的損失 | | 90,997 | |
截至2023年12月31日的賬面價值 | | $ | 324,941 | |
11. 股東虧損額
基於股票的薪酬
下表彙總了包括在運營成本和費用中的基於股票的薪酬支出：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研發 | $ | 97,273 | | | $ | 92,161 | | | $ | 68,415 | |
| 銷售、一般和行政 | 124,407 | | | 138,488 | | | 97,302 | |
| 總計 | $ | 221,680 | | | $ | 230,649 | | | $ | 165,717 | |
下表按獎勵類型彙總了基於股票的報酬費用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | |
| 基於時間的限制性股票單位 | $ | 55,169 | | | $ | 12,791 | | | $ | 4,231 | |
| 基於業績的限制性股票單位 | 63,879 | | | 102,925 | | | 39,943 | |
| 基於時間的股票期權 | 99,165 | | | 114,901 | | | 118,635 | |
| 其他股權計劃 | 7,652 | | | 4,057 | | | 6,235 | |
| 減去：將基於股票的薪酬費用資本化到庫存 | (4,185) | | | (4,025) | | | (3,327) | |
| 總計 | $ | 221,680 | | | $ | 230,649 | | | $ | 165,717 | |
下表按獎勵類型彙總了我們未確認的基於股票的薪酬支出，扣除估計的沒收金額，以及預計確認該支出的加權平均期間：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日 |
| 未確認費用，扣除估計罰金後的淨額(千) | | 加權平均確認期限(年) |
| 獎項類型： | | | |
| 基於時間的限制性股票單位 | $ | 125,118 | | | 2.14 |
| 基於業績的限制性股票單位* | $ | 1,792 | | | 0.13 |
| 基於時間的股票期權 | $ | 124,825 | | | 2.04 |
| 其他股權計劃 | $ | 3,306 | | | 0.55 |
__________________________________________
*不包括相關歸屬事件尚未確定為可能發生的基於業績的限制性股票單位。
基於時間的限制性股票單位和獎勵
下表彙總了我們基於時間的限制性股票單位和獎勵的活動，不包括基於業績的限制性股票單位：
| | | | | | | | | | | |
| 單位數(單位：萬) | | 加權平均授予日期公允價值(每股) |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | 292 | | | $ | 165.27 | |
| 獲獎 | 922 | | | $ | 188.78 | |
| 已釋放 | (126) | | | $ | 164.47 | |
| 取消 | (63) | | | $ | 186.25 | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 1,025 | | | $ | 185.24 | |
基於業績的限制性股票單位
下表彙總了我們基於業績的限制性股票單位的活動：
| | | | | | | | | | | |
| 單位數(單位：萬) | | 加權平均授予日期公允價值(每股) |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | 1,195 | | | $ | 144.77 | |
| 獲獎 | 439 | | | $ | 190.01 | |
| 已釋放 | (472) | | | $ | 139.38 | |
| 取消 | (129) | | | $ | 150.02 | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 1,033 | | | $ | 165.82 | |
於2023年及2022年授出的以表現為基礎的限制性股票單位將於 一年制授予日期的週年紀念日以及特定臨牀開發、監管、商業和/或財務績效事件的實現，由我們的人員、文化和薪酬委員會批准。
基於時間的股票期權
下表概述了我們基於時間的股票期權的活動，不包括基於業績的股票期權：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 備選方案數目（千） | | 加權平均行使價（每股） | | 加權平均剩餘合約年期（以年計） | | 聚合內在價值(以千為單位) |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | 7,868 | | | $ | 120.59 | | | | | |
| 授與 | 412 | | | $ | 192.68 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (1,068) | | | $ | 99.43 | | | | | |
| 取消 | (252) | | | $ | 148.27 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 6,960 | | | $ | 127.11 | | | 5.96 | | $ | 451,402 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 5,042 | | | $ | 114.14 | | | 5.21 | | $ | 390,672 | |
| 已歸屬或預計將於2023年12月31日歸屬 | 6,803 | | | $ | 126.23 | | | 5.90 | | $ | 447,000 | |
授予的股票期權的加權平均公允價值為$96.53, $80.65及$82.59截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的每股基本盈利分別為10，000，000港元及10，000，000港元。已行使的股票期權的內在價值為$107.0百萬，$289.3百萬美元和美元247.8截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本集團分別錄得約人民幣100，000，000元及人民幣100，000，000元。我們用新發行的普通股來滿足股票期權的行使。
基於業績的股票期權
下表概述我們根據股權計劃授出的按表現計算的購股權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 備選方案數目（千） | | 加權平均行使價（每股） | | 加權平均剩餘合約年期（以年計） | | 聚合內在價值(以千為單位) |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | 556 | | | $ | 97.28 | | | | | |
| 授與 | — | | | $ | — | | | | | |
| 已鍛鍊 | (94) | | | $ | 88.01 | | | | | |
| 取消 | — | | | $ | — | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 462 | | | $ | 99.16 | | | 3.04 | | $ | 42,632 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 462 | | | $ | 99.16 | | | 3.04 | | $ | 42,632 | |
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，有0, 0和197,102分別授予基於業績的股票期權。行使的業績股票期權的內在價值為$。9.7百萬，$74.4百萬美元和美元40.2截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。我們用新發行的普通股滿足基於業績的股票期權的行使。
股票期權的估值假設
在授予之日，基於以下假設，股票期權的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型估算的。我們的預期股價波動率假設是基於我們上市股票的歷史波動性。預期壽命假設是基於我們的歷史數據。股息率假設是基於我們從未支付過現金股息，目前也沒有支付現金股息的意圖。每筆贈款使用的無風險利率等於預期壽命相似的工具的零票面利率。
下表彙總了已授予的員工股票期權的布萊克-斯科爾斯估值假設輸入：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 無風險利率 | 3.5 - 4.1% | | 1.3 - 4.2% | | 0.4 - 1.4% |
| 預期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 預期期權壽命 | 5.1 - 7.0年份 | | 5.1 - 7.0年份 | | 5.4 - 6.8年份 |
| 預期波動率 | 49 - 60% | | 50 - 60% | | 58 - 63% |
庫存計劃
2022年5月，我們的股東批准了我們2018年股票激勵計劃的修訂和重述，或修訂和重新發布的2018年計劃，將根據該計劃授權發行的股票數量增加了6,000,000股份。修訂和重新修訂的2018年計劃規定授予股票期權、限制性股票和限制性股票單位(統稱為限制性股票獎勵)、股票增值權和其他基於股票的獎勵，並擁有可替代的股票池。任何不是完全價值獎勵的獎勵都計入指定為一每一股受獎勵的普通股，以及所有全價值獎勵，定義為限制性股票獎勵或其他以股票為基礎的獎勵，計算為每一股普通股獲得該全價值獎勵的1.5股。
截至2023年12月31日，總計18,256,842根據我們的股票計劃，普通股預留供發行，包括要購買的已發行股票期權。7,422,183普通股，2,057,874已發行的限制性股票單位，8,168,918可用於額外股權獎勵的普通股和607,867根據我們經修訂及重訂的2004年員工購股計劃，或經修訂及重訂的ESPP，未來可供授予的股份。每一份股票期權應在10多年的發行。授予員工的基於時間的股票期權通常授予25於授出日期一週年時的股份百分比及6.25於其後每個連續三個月期間結束時持有股份的百分比，直至完全歸屬為止。授予員工的限制性股票單位通常授予三年制在此期間，三分之一的股份在授予日的連續三個週年紀念日的每一天歸屬。
員工購股計劃
2004年，我們通過了2004年的員工購股計劃，2017年，我們的股東批准了修訂後的ESPP。2020年，我們的股東批准了一項修訂和重新修訂的ESPP修正案，將授權發行的股票數量增加到1,965,789股份。根據經修訂及重訂的ESPP(經修訂)，
期間為六個月，在發行結束時，員工可以通過在發行期間扣除工資來購買普通股。每股收購價在每個發行期結束時等於以下兩者中較小的85在發行期開始或結束時，我們普通股收盤價的%。我們發佈了108,905和119,285截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日止年度的股份。
我們採用布萊克-斯科爾斯期權定價模型，使用與員工股票期權授予相同的方法，在授予日期或發行期的第一天估計根據修訂和重新修訂的ESPP將發行的股票的公允價值。下表彙總了根據員工股票購買計劃授予的股票購買權的Black-Scholes估值假設輸入：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 無風險利率 | 5.1% - 5.4% | | 1.4% - 4.5% | | 0.03% - 0.06% |
| 預期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 預期期權壽命 | 6月份 | | 6月份 | | 6月份 |
| 預期波動率 | 34% - 39% | | 53% - 71% | | 41% - 46% |
優先股
我們已經授權了多達5,000,000 優先股，$0.01每股面值，用於發行。優先股將擁有由本公司董事會在發行時決定的權利、優先權、特權和限制，包括投票權、股息權、轉換權、贖回特權和清算優先權。截至2023年12月31日和2022年12月31日，有不是發行在外的優先股。
12. 租契
重要租約概覽
我們租借三位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公和實驗室設施，基本上代表了我們所有的重要租賃義務。以下是這些重要租約的概覽：
肯德爾西街675號
我們從BMR-675 West Kendall Street，LLC或BMR租用位於馬薩諸塞州劍橋市西肯德爾街675號的辦公和實驗室空間，租約為不可撤銷的不動產租賃。租約於2018年5月1日開始生效，於樓宇改善工程大致完成後於2019年2月1日開始按月繳付租金，並於15數年，可選擇續費二五年制每個條款都有。該等期權的行使並不確定為合理確定，因此不計入截至2023年12月31日的綜合資產負債表的經營租賃負債。
第三街300號
我們租賃位於馬薩諸塞州劍橋市第三街300號的辦公和實驗室空間，根據我們與ARE-MA Region No.928，LLC或ARE-MA之間的不可撤銷房地產租賃協議，日期為2003年9月26日，經修訂。租期將於2034年1月31日到期，可選擇續簽二五年制每個條款都有。該等期權的行使並不確定為合理確定，因此不計入截至2023年12月31日的綜合資產負債表的經營租賃負債。
101號大街
根據我們與RREEF America REIT II公司簽訂的不可撤銷的房地產租賃協議，我們在馬薩諸塞州劍橋市主街101號的幾層租用了辦公空間。PPP，或RREEF，於2015年簽訂。2020年，我們修改了租賃協議，根據該協議，兩層樓的租約期限再延長五年，至2026年6月，並有權續簽一五年制學期。這項選擇權的行使並未被確定為合理確定，因此不計入截至2023年12月31日的綜合資產負債表上的經營租賃負債。此外，我們還有一份關於主街101號額外樓層的單獨租賃協議，該協議將於2024年3月到期，不會延期。
其他租約披露
上述我們的設施租賃一般包含慣例條款，允許業主在我們未能在指定時間內補救違反我們在任何此類租賃下的任何義務的情況下，或在我們破產或資不抵債時終止租賃。租約不包括根據租約指南必須説明的任何限制或契諾。
在我們所有的房地產租賃下，包括運營費用在內的總租金支出為#美元61.6百萬，$58.6百萬美元和美元59.5截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。
下表彙總了截至2023年12月31日與我們簽訂的使用權租賃資產相關的運營費用中包括的成本：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營租賃成本 | | $ | 46,367 | | | $ | 45,789 | | | $ | 45,359 | |
| 可變租賃成本 | | 20,278 | | | 17,614 | | | 18,271 | |
| 總計 | | $ | 66,645 | | | $ | 63,403 | | | $ | 63,630 | |
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，短期租賃成本並不重要。
在綜合資產負債表中計入經營租賃負債計量和在綜合現金流量表中計入經營活動中經營租賃負債變動的現金支付淨額為#美元。46.5百萬美元和美元43.1截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別為100萬美元。截至2023年12月31日所有租約的加權平均剩餘租期和加權平均貼現率為9年和8%，截至2022年12月31日為10年和8%。
截至2023年12月31日，綜合資產負債表中列報的不可註銷經營租賃的未來租賃付款和與經營租賃負債賬面金額的對賬如下，以千計：
| | | | | |
| 截至12月31日的年度 | |
| 2024 | $ | 43,587 | |
| 2025 | 46,369 | |
| 2026 | 40,648 | |
| 2027 | 39,006 | |
| 2028 | 38,358 | |
2029年及其後 | 210,073 | |
| 未貼現租賃負債總額 | 418,041 | |
| 扣除計入的利息 | (133,430) | |
| 貼現租賃負債共計 | $ | 284,611 | |
| |
| 當期經營租賃負債 | $ | 41,510 | |
| 非流動經營租賃負債 | 243,101 | |
| 總計 | $ | 284,611 | |
13. 承付款和或有事項
技術許可和其他承諾
我們已從第三方獲得在我們的研究過程中以及在我們可能開發的任何其他產品中使用某些技術和信息的權利。根據相關的許可或技術協議，我們需要按照各種協議條款向許可方或許可方的指定人支付一定的固定款項。其中許多協議條款與我們許可的基礎知識產權的剩餘生命週期一致。截至2022年12月31日，我們在未來五年根據現有許可協議支付固定和可取消付款的承諾並不重要。
法律事務
在我們的業務過程中，我們可能不時地成為訴訟、仲裁或其他法律程序的一方，包括下列事項。我們可能參與的索賠和法律程序包括對與我們的產品或候選產品相關的專利的範圍、有效性或可執行性的挑戰，以及我們對其他人持有的專利的範圍、有效性或可執行性的挑戰。這些索賠包括第三方聲稱我們侵犯了他們的專利或違反了我們的許可證或與這些第三方達成的其他協議。任何這類法律程序的結果，無論是非曲直，本質上都是不確定的。此外，訴訟和相關事項費用高昂，可能會轉移我們的注意力
管理和其他資源，否則將從事其他活動。倘我們未能在任何該等法律訴訟中勝訴，我們的業務、經營業績、流動資金及財務狀況可能會受到不利影響。我們關於應計法律費用的會計政策是在發生時確認此類費用。
專利侵權訴訟
於2022年3月，我們於美國特拉華州地方法院分別對（1）輝瑞公司（“輝瑞”）及（2）輝瑞製藥（“輝瑞”）提起訴訟。及其子公司Pharmacia & Upjohn Co. LLC，統稱為Pfizer，以及（2）Moderna，Inc.及其子公司ModernaTX，Inc.，和Moderna US，Inc.，統稱為現代。這些訴訟要求輝瑞和Moderna在製造和銷售其信使RNA或mRNA COVID-19疫苗時侵犯美國專利11，246，933或'933專利。該專利涉及該公司的可生物降解陽離子脂質，這是mRNA COVID-19疫苗成功的基礎。
我們正在尋求判決，輝瑞和Moderna都侵犯了'933專利，以及足以補償侵權的損害賠償，但在任何情況下都不低於輝瑞和Moderna未經許可使用我們的專利脂質的合理使用費，以及法院可能裁定的利息和費用。正如提交的投訴中所述，我們不尋求這些訴訟的禁令救濟。
於2022年5月23日，Moderna提出部分駁回動議，根據第1498（a）條提出肯定抗辯。我們於2022年5月27日作出迴應，反對他們的動議，認為Moderna有大量非政府銷售，政府合同於2022年4月結束。Moderna於2022年6月13日作出迴應，要求根據第1498（a）條駁回這些銷售索賠。
2022年5月27日，輝瑞對我們的投訴作出迴應，否認指控，並提出無效和非侵權抗辯。此外，輝瑞將BioNTech SE加入訴訟，並增加了反訴，要求宣告我們的專利無效，並提出第二項索賠，聲稱我們的專利因專利濫用而無效。我們認為他們的抗辯和反訴沒有任何價值，並於2022年6月10日作出迴應，就我們的主張的有效性以及他們的專利濫用主張缺乏價值提出了實質性論點。
於二零二二年七月十二日，我們就輝瑞及Moderna製造及銷售其mRNA COVID-19疫苗侵犯美國專利第11，382，979號（或'979專利）向輝瑞及Moderna各自提出額外訴訟，尋求損害賠償。各方同意將 二專利 一分別針對Moderna和Pfizer/BioNTech提起訴訟。
2023年2月8日，我們收到美國專利局的通知，第三項專利將於2023年2月28日發佈，即美國專利號11，590，229或'229專利，我們也認為輝瑞和Moderna的COVID-19疫苗侵犯了該專利。2023年2月15日，我們向法院提交動議，將該專利加入針對輝瑞和Moderna的現有案件中，2023年4月26日，法院舉行聽證會，駁回Moderna根據第1498（a）條駁回這些銷售索賠的部分動議，我們的動議將'229專利添加到當時的訴訟中，以及Moderna提出的動議，添加輝瑞在我們的案件中提出的某些無效論點，以補充Moderna先前提出的無效論點。
2023年5月26日，我們在特拉華州對輝瑞和Moderna提起額外訴訟，要求就侵犯'229專利的行為獲得賠償。除了這項專利，我們還增加了美國專利號。11，633，479和11，633，480在最近提起的訴訟輝瑞和Moderna和美國專利號11，612，657僅針對輝瑞。
2023年8月9日，美國特拉華州地方法院舉行了馬克曼聽證會，以考慮 三在'933和'979專利中使用的有爭議的術語。2023年8月21日，法院發佈命令， 二的三條款，並推遲對****的裁決，以待證據聽證會，該聽證會於2024年1月4日舉行，最終裁決待定。隨後，我們和Moderna共同同意最終判決不侵權， 二我們的專利，這樣的判決是由法院於2023年8月30日輸入的，並於2023年9月7日，在針對Moderna的最初訴訟中，我們向聯邦巡迴上訴法院上訴權利要求的解釋裁決。索賠解釋裁決不影響一2023年5月26日對Moderna提起的訴訟中的所有專利，該案正在按法院設定的時間表進行。
這個二針對輝瑞的單獨訴訟仍在進行中，以第三索賠期限的裁決為準。2023年9月，我們和輝瑞同意合併2022年和2023年的訴訟一該案將需要將審判日期從2024年11月改為2025年上半年，最終時間表由法院決定。
彌償
對於我們可能與公司簽訂的獲得知識產權權利的許可協議，我們可能被要求賠償這些公司與協議下許可的知識產權相關的某些損害。根據此類協議，我們可能負責支付與許可協議或基礎知識產權相關的任何訴訟費用，包括與許可知識產權相關的某些訴訟費用。我們也是在正常業務過程中籤訂的一些協議的當事方，這些協議包含典型的條款，即我們有義務在發生下列情況時賠償此類協議的其他各方
某些事件，包括訴訟或其他法律程序。此外，我們已同意賠償我們的高級職員和董事因任何受威脅、待決或已完成的訴訟程序而支付的開支、判決、罰款、罰金、消費税和和解金額，例如，包括最近結束的政府調查，其中一名高級職員或董事作為一方參與，或由於該高級職員或董事的身份，或由於該高級職員或董事在以上述身份行事時所採取的任何行動，而受到某些限制。這些賠償費用被計入銷售費用、一般費用和行政費用。
根據任何此類賠償條款，我們未來可能承擔的最大責任是不確定的。我們已確定，我們在所有此類賠償條款下的潛在負債的估計總公允價值是最低的，截至2022年12月31日或2021年12月31日，我們沒有記錄任何與該等賠償條款相關的負債。
14. 所得税
所得税前虧損的國內外構成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 國內 | $ | (450,311) | | | $ | (1,148,604) | | | $ | (794,729) | |
| 外國 | 16,794 | | | 21,611 | | | (57,415) | |
| 所得税前虧損 | $ | (433,517) | | | $ | (1,126,993) | | | $ | (852,144) | |
所得税準備金包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 當前撥備： | | | | | |
| 國內 | $ | 4,022 | | | $ | — | | | $ | 293 | |
| 外國 | 3,416 | | | 5,596 | | | 3,154 | |
| 總當期撥備 | 7,438 | | | 5,596 | | | 3,447 | |
| 遞延收益： | | | | | |
| 國內 | — | | | — | | | — | |
| 外國 | (713) | | | (1,433) | | | (2,767) | |
| 遞延收益總額 | (713) | | | (1,433) | | | (2,767) | |
| 所得税撥備總額 | $ | 6,725 | | | $ | 4,163 | | | $ | 680 | |
在截至2023年12月31日的年度內，我們錄得所得税淨撥備9美元。6.7百萬美元。這筆資金主要由#美元組成。4.0州現行撥備的百萬美元3.4百萬美元的外國流動準備金被#美元抵銷0.71.3億美元的外國遞延準備金。
遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與所得税之間的暫時性差異的税收影響。當不確定是否將全部或部分遞延税項淨資產變現時，我們建立估值撥備。遞延税項淨資產的組成部分如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 803,221 | | | $ | 803,251 | |
| 研究與開發及其他信貸結轉 | 417,446 | | | 381,032 | |
| 出售未來的特許權使用費 | 353,974 | | | 326,183 | |
| 租賃責任 | 66,558 | | | 67,242 | |
| 遞延收入 | 74,704 | | | 59,437 | |
| 遞延補償 | 67,150 | | | 52,989 | |
| 無形資產 | 697,784 | | | 264,564 | |
| 資本化的研究和開發支出 | 285,411 | | | 206,727 | |
| 其他 | 132,529 | | | 133,376 | |
| 遞延税項資產總額 | 2,898,777 | | | 2,294,801 | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 財產、廠房和設備、淨值 | (21,503) | | | (12,786) | |
| 有價證券的未實現收益 | (2,277) | | | (5,728) | |
| 使用權資產 | (46,021) | | | (46,819) | |
| 遞延所得税會計方法變更 | — | | | (24,995) | |
| 遞延税項資產估值準備 | (2,817,395) | | | (2,193,633) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | 11,581 | | | $ | 10,840 | |
我們的有效所得税税率與法定的聯邦所得税税率不同，如下所示：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按美國聯邦法定利率計算 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除聯邦影響後的州税 | 8.6 | | | 6.0 | | | 5.2 | |
| 基於股票的薪酬 | 3.9 | | | 4.4 | | | 4.6 | |
| 税收抵免 | 6.7 | | | 2.7 | | | 4.5 | |
| 不可扣除的補償 | (3.0) | | | — | | | — | |
| 其他永久性物品 | 0.8 | | | (1.5) | | | (1.0) | |
| 外幣利差 | (0.7) | | | (0.5) | | | (1.7) | |
| 百慕大税法制定 | 85.9 | | | — | | | — | |
| 某些知識產權的內部重組 | 12.6 | | | — | | | 20.1 | |
| 其他 | 1.7 | | | (0.8) | | | (0.1) | |
| 因利率變化而遞延的重估 | 5.1 | | | (0.4) | | | 1.1 | |
| 估值免税額 | (144.1) | | | (31.3) | | | (53.8) | |
| 有效所得税率 | (1.5) | % | | (0.4) | % | | (0.1) | % |
我們已經評估了影響我們遞延税項資產變現的積極和消極證據。根據適用的會計準則，吾等已得出結論，除與某些海外附屬公司有關的遞延資產外，吾等很可能無法實現所有遞延税項資產的利益。因此，我們對我們在美國、百慕大和瑞士的遞延税項資產計入了估值準備金。我們繼續對大部分淨營業虧損和其他遞延税項資產保持估值準備金，因為我們有累積虧損的歷史。我們每季度重新評估我們的遞延所得税資產的估值準備，權衡正面和負面證據，以評估遞延税項資產的可回收性。根據我們最近的財務表現和我們對未來的預測，我們可能會記錄全部或部分估值津貼的逆轉。然而，任何此類變化都會受到實際表現和其他因素的影響，這些因素可能會在當時提出積極或消極的證據。
評估的結果。估值免税額增加#美元。623.8百萬，$384.6百萬美元和美元459.3截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。我們估值準備金的增加主要是由於截至2023年12月31日的年度的資本化研發成本和內部開發的知識產權，截至2022年12月31日的年度的額外淨運營虧損，以及主要由於截至2021年12月31日的年度與未來特許權使用費銷售相關的負債。
截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉(NOL)為美元。2.7410億美元3.1810億美元，分別用於減少未來的應税收入。聯邦NOL為$912.02017年前產生的100萬美元將在2037年前開始以不同的數量到期，除非得到利用。剩餘的聯邦NOL為$1.832017年後產生的10億美元將無限期結轉，可用於抵消80未來所有其他納税年度應納税所得額的百分比。除非使用，否則州NOL將在2043年之前開始以不同的數量到期。截至2023年12月31日，我們擁有聯邦和州研發，包括孤兒藥物，以及州投資税收抵免結轉$376.7百萬美元和美元62.1分別可用於減少到2043年在不同日期到期的未來納税義務。由於我們不太可能變現這些資產，我們有針對淨營業虧損和結轉的税收抵免的估值準備金。根據《國税法》和類似州規定的所有權變更，包括因公開發行普通股而產生的變更，可能會限制可用於抵消未來應納税所得額或税負的聯邦和州營業淨虧損和税收抵免結轉金額。限額的數額是根據《國税法》第382節和類似的國家規定確定的。我們已經對截至2023年12月31日的所有權變更進行了分析。基於這一分析，我們不認為我們的任何聯邦和州税收屬性將因第382節的限制而到期而未得到利用。
截至2023年12月31日，我們的瑞士NOL為$382.4減少未來的應税收入，這些收入將在2030年之前以不同的數額到期，除非被利用。我們對我們的瑞士NOL有估值津貼，因為考慮到我們的歷史損失，我們不太可能實現這些資產。
2023年12月27日，百慕大政府頒佈了《2023年企業所得税法》，即《企業所得税法》，在百慕大引入了企業所得税制度，法定税率為15%，自2025年1月1日起生效。在這一變化之前，公司在百慕大無需繳納所得税，隨着向該法的過渡，經濟轉型調整要求某些百慕大資產的税基以公平市場價值建立。在公司所得税法頒佈後，我們確定了我們在百慕大的可識別無形資產的公平市場價值，並在我們的綜合財務報表中確認了遞延税項資產。我們對這項遞延税項資產計入了全額估值準備金，因為我們已經產生了歷史虧損，並預計將產生未來虧損。
我們適用美國會計準則第740條中有關所得税不確定性的會計準則。我們與所得税相關的準備金是基於對我們在我們的税務申報或立場中獲得的税收優惠是否以及有多少更有可能實現並最終維持的確定，税務機關基於其技術優勢並受某些確認和衡量標準的限制提出質疑。我們在所得税撥備中確認了與未確認税收優惠相關的潛在利息和罰款。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我們與所得税相關的準備金，包括潛在的利息和罰款，並不是實質性的。
由於我們在美國的全額估值津貼，我們不確定的所得税頭寸不會影響我們的有效税率。
截至2023年12月31日，我們海外子公司的未匯出收益約為$45.0百萬美元。我們沒有為這些收益計提美國所得税或外國預扣税，因為我們目前的意圖是將這些收益永久再投資於美國以外。這些收益的納税義務也不是實質性的。可能引發納税責任的事件包括但不限於分配、重組或重組和/或税法變化。
2020年至2023年的納税年度仍可由主要在美國的主要税務管轄區審查，儘管2020年前產生的淨營業虧損和税收抵免結轉仍可在國税局或州税務機關審查後進行調整，如果它們已經或將在未來一段時間內使用的話。
15. 員工福利計劃
我們根據《國税法》第401(K)條維持一項退休儲蓄計劃，在該計劃中，符合條件的美國僱員可以出於所得税的目的推遲補償。員工的繳費限制在美國聯邦所得税允許的最高限額內。該計劃允許任意匹配，金額最高可達100每位參與者第一次的百分比2支付的補償的百分比外加50每位參與者下一項的百分比4貢獻了薪酬的%。與我們的401(K)儲蓄計劃相關的費用主要由我們的相應繳款組成。
此外，我們為美國以外的某些國家/地區的員工維護固定福利計劃，包括適用當地法律要求的退休福利計劃。福利債務對應於預計福利債務，其貼現淨現值是根據工作年限、預期加薪和養卹金調整計算的。
在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，此類計劃的繳費和定期福利淨成本產生了總計#美元的支出。17.5百萬，$16.5百萬美元和美元13.1分別為100萬美元。
項目9.會計人員在會計和財務披露方面的變化和分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
披露控制和程序
我們的管理層在首席執行官(首席執行官)和執行副總裁、首席財務官(首席財務官)總裁的參與下，評估了截至2023年12月31日我們的披露控制程序的有效性。《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條規則中定義的“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給我們的管理層，包括其主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。基於對我們截至2023年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官兼執行副總裁首席財務官總裁得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理保證水平下是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據1934年《證券交易法》頒佈的規則13a-15(F)或15d-15(F)，對財務報告的內部控制被定義為由我們的主要高管和主要財務官設計或在其監督下，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括以下政策和程序：
•與保存合理、詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便根據普遍接受的會計原則編制財務報表，並確保我們的收支僅根據管理層和董事的授權進行；
•就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
我們的管理層評估了截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會於#年提出的標準內部控制--綜合框架 (2013).
根據我們的評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。
我們截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所普華永道會計師事務所審計，這份報告包含在本文中。
內部控制的變化
在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
項目9B。其他信息
我們的高級職員和董事採用10b5-1交易計劃
在截至2023年12月31日的財政季度內，我們的董事或高級管理人員通過或已終止“規則10 b5 -1交易計劃”或“非規則10 b5 -1交易安排”，每個術語的定義見規則S-K第408項。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第III部
項目10.董事、高管和公司治理
通過引用我們2024年股東年會的代理聲明中的信息而合併，我們將在本年度報告表格10-K相關的財政年度結束後120天內向SEC提交。
項目11.高管薪酬
通過引用我們2024年股東年會的代理聲明中的信息而合併，我們將在本年度報告表格10-K相關的財政年度結束後120天內向SEC提交。
項目12.某些實益所有人和管理層的擔保所有權及有關股東事項
通過引用我們2024年股東年會的代理聲明中的信息而合併，我們將在本年度報告表格10-K相關的財政年度結束後120天內向SEC提交。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
我們打算在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內向SEC提交一份最終的代理聲明，我們在此將其稱為代理聲明。本項目所要求的與我們的股權補償計劃有關的信息通過引用委託聲明中標題為“股權補償計劃信息”的部分所包含的信息併入本文。
第13項：某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
通過引用我們2024年股東年會的代理聲明中的信息而合併，我們將在本年度報告表格10-K相關的財政年度結束後120天內向SEC提交。
項目14.首席會計師費用和服務
通過引用我們2024年股東年會的代理聲明中的信息而合併，我們將在本年度報告表格10-K相關的財政年度結束後120天內向SEC提交。
第IV部
項目15.表和財務報表附表
(A)(1)財務報表
以下合併財務報表作為本報告的一部分，列在“第8項--財務報表和補充數據”之下：
| | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID 238) | 93 |
截至2023年12月31日和2022年12月的合併資產負債表 | 95 |
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損報表 | 96 |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度股東(虧損)權益綜合報表 | 97 |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的合併現金流量表 | 98 |
合併財務報表附註 | 99 |
(A)(2)附表清單
由於所要求的信息不適用或在合併財務報表中列報，合併財務報表的所有附表均被省略。
(一)(三)展品清單
| | | | | | | | |
| 展品編號： | | 展品 |
| | |
| | |
| 2.1*† | | 註冊人，Sirna Treateutics，Inc.，Merck Sharp&Dohme Corp.之間於2014年1月10日簽署的股票購買協議，僅為某些特定規定的目的，Merck&Co.Inc.(作為註冊人於2014年5月9日提交的截至2014年3月31日的季度報告FORM 10-Q(文件號：0001-36407)的附件2.1提交，並通過引用併入本文) |
| | |
| 3.1 | | 註冊人重述註冊證書(於2019年4月26日提交的註冊人當前報告表格8-K的附件31C(文件編號：0001-36407)，並通過引用併入本文) |
| | |
| 3.2 | | 第二次修訂和重新修訂的註冊人章程(作為註冊人於2020年11月5日提交的10-Q表格季度報告(第001-36407號文件)截至2020年9月30日的季度報告的附件3.1提交，通過引用併入本文) |
| | |
| 4.1 | | 證明普通股股份的證書樣本(作為S-1表格註冊人登記説明書附件4.1存檔(文件編號：333-113162)，並以引用方式併入本文) |
| | |
| 4.2 | | 股本説明(作為註冊人於2020年2月13日提交的截至2019年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號001-36407)的附件4.2提交，並通過引用併入本文) |
| | |
| 4.3 | | 註冊人和紐約梅隆銀行作為受託人之間的契約，日期為2022年9月15日(作為註冊人於2022年10月27日提交的Form 10-Q季度報告的附件4.1(文件編號001-36407)，截至2022年9月30日的季度期間，通過引用併入本文) |
| | |
| 4.4 | | 2027年到期的1.00%可轉換優先票據表格(作為註冊人於2022年9月16日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36407)的附件4.2提交，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.1** | | 修訂和重新制定了2004年股票激勵計劃(作為註冊人於2014年8月8日提交的10-Q表格季度報告的附件10.1(截至2014年6月30日的季度文件編號：0001-36407)，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.2** | | 經修訂的2004年股票激勵計劃下的激勵性股票期權協議和非法定股票期權協議的表格(作為2014年8月8日提交的註冊人截至2014年6月30日的季度報告10-Q表格(文件編號：0001-36407)附件110.2提交，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.3** | | 第二次修訂和重新修訂的2009年股票激勵計劃(作為註冊人於2017年8月9日提交的截至2017年6月30日的季度10-Q表季度報告的附件10.1(文件編號：0001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展品編號： | | 展品 |
| | |
| | |
| 10.4** | | 第二次修訂和重新修訂的2009年股票激勵計劃下的激勵性股票期權協議、非法定股票期權協議、限制性股票協議和限制性股票單位獎勵協議的格式(作為登記人於2017年8月9日提交的截至2017年6月30日的季度10-Q表格季度報告的附件10.2(文件編號：0001-36407，併入本文作為參考)) |
| | |
| 10.5** | | 非計劃誘因授予非法定股票期權協議表格(作為註冊人於2016年11月3日提交的截至2016年9月30日的季度報告10-Q表格(文件編號：0001-36407)附件110.1，併入本文作為參考) |
| | |
| 10.6** | | 修訂和重訂2004年員工購股計劃(作為註冊人於2019年5月2日提交的截至2019年3月31日的季度報告FORM 10-Q(文件編號：0001-36407)的附件110.1，併入本文作為參考) |
| | |
| 10.7** | | 修訂後的2004年員工購股計劃修正案(作為註冊人於2020年8月6日提交的截至2020年6月30日的季度10-Q表季度報告(文件編號001-36407)的附件10.6提交，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.8** | | 修訂和重訂2018年股票激勵計劃(作為註冊人於2022年7月28日提交的截至2022年6月30日的季度10-Q表季度報告(文件編號001-36407)的附件10.1，通過引用併入本文) |
| | |
| 10.9** | | 經修訂的2018年股票激勵計劃下的激勵性股票期權協議、非法定股票期權協議、限制性股票協議和限制性股票單位獎勵協議的格式(作為登記人於2018年8月2日提交的截至2018年6月30日的季度報告10-Q表(文件編號001-36407)的附件10.2存檔，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.10 | | 經修訂的2018年股票激勵計劃下的非法定股票期權協議表格(作為註冊人於2022年2月10日提交的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號001-36407)的附件10.11存檔，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.11** | | 經修訂的2018年股票激勵計劃下的股票單位獎勵協議表格(作為註冊人於2022年2月10日提交的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號001-36407)的附件10.12存檔，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.12** | | 經修訂的2018年股票激勵計劃下高管人員績效股票單位獎勵協議表格(作為註冊人於2023年5月4日提交的截至2023年3月31日的季度10-Q季度報告(文件編號001-36407)的附件10.1提交，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.13** | | 經修訂的2018年股票激勵計劃下高管人員限制性股票單位獎勵協議表格(作為註冊人於2023年5月4日提交的截至2023年3月31日的季度10-Q季度報告(文件編號001-36407)的附件10.2提交，通過引用併入本文) |
| | |
10.14** | | 修訂後的年度獎勵計劃(作為註冊人於2021年2月11日提交的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告的附件10.12(第001-36407號文件)，並通過引用併入本文) |
| | |
10.15** | | 登記人與伊馮·L·格林斯特里特博士於2021年12月14日簽訂的僱傭協議(作為登記人於2021年12月20日提交的8-K表格當前報告的附件10.1提交(文件編號001-36407)，並通過引用併入本文) |
| | |
10.16** | | 登記人與約翰·M·馬拉加諾爾博士於2021年10月26日簽訂的信函協議(作為登記人於2021年10月28日提交的8-K表格當前報告的附件10.1提交(文件編號001-36407)，並通過引用併入本文) |
| | |
10.17** | | 註冊人與Indrani L.Franchini於2022年1月14日簽訂的信函協議(作為註冊人於2022年4月28日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1(文件編號001-36407)，截至2022年3月31日的季度，通過引用併入本文) |
| | |
10.18** | | Alnylam PharmPharmticals，Inc.和Akshay K.Vaishnaw，M.D.，Ph.D.於2023年7月31日簽署的信函協議(作為註冊人於2023年8月3日提交的8-K表格當前報告的附件10.1提交(文件編號001-36407)，並通過引用併入本文) |
| | |
10.19** | | 註冊人與Phillip A.Sharp，Ph.D.之間於2006年3月1日簽署並經修訂的諮詢協議(作為2013年2月19日提交的註冊人截至2012年12月31日年度10-K表格年度報告的附件10.16(文件編號000-50743)，通過引用併入本文) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展品編號： | | 展品 |
| | |
| | |
10.20** | | 註冊人與醫學博士丹尼斯·A·奧西洛於2012年4月20日簽署的諮詢協議(作為註冊人於2012年4月23日提交的8-K表格當前報告的附件110.1提交(文件號：8000-50743)，並通過引用併入本文) |
| | |
10.21** | | 董事及官員賠償協議表格(作為註冊人於2016年8月4日提交的10-Q表格季度報告(檔案編號：0001-36407)截至2016年6月30日的季度報告附件110.1，併入本文作為參考) |
| | |
10.22** | | 控制協議變更表格(作為註冊人於2017年11月7日提交的截至2017年9月30日的季度報告10-Q表格(文件編號：0001-36407)附件110.1，併入本文作為參考) |
| | |
| 10.23 | | 租約，日期為2003年9月26日，由註冊人與三百第三街有限責任公司之間簽訂(作為註冊人登記聲明的S-1表格附件110.15(檔案號：333-113162)存檔，併合並於此作為參考) |
| | |
| 10.24 | | 《租約第一修正案》，日期為2006年3月16日，由註冊人和有限責任公司ARE-MA地區編號：第2006年3月16號提交(作為註冊人於2006年3月17日提交的8-K表格當前報告的附件第10.1號提交(文件編號：00000-50743)，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.25 | | 第二次租約修正案，日期為2009年6月26日，由註冊人和有限責任公司ARE-MA地區編號：第2009年6月28號提交(作為註冊人於2009年8月7提交的截至2009年6月30日的季度期間註冊人的10-Q表格季度報告的附件110.4(文件號：00000-50743)，通過引用併入本文) |
| | |
| 10.26 | | 第三次租約修正案，日期為2010年5月11日，由註冊人和Are-MA之間的區域編號：Are-MA，LLC(作為註冊人於2010年8月5日提交的截至2010年6月30日的季度期間註冊人的10-Q表格季度報告的附件10.2(文件號：00000-50743)存檔，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.27 | | 第四次租約修正案，日期為2011年11月4日，由註冊人和有限責任公司ARE-MA地區編號：第10028號提交(作為註冊人於2012年2月13-13日提交的截至2011年12月31日的年度註冊人年度報告第10000-50743號文件附件110.19)，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.28 | | 第五次租約修正案，日期為2014年3月27日，由註冊人和有限責任公司ARE-MA地區編號第Q28號之間的文件(作為註冊人於2015年1月9日提交的截至2014年3月31日的季度報告10-Q/A的第1號修正案的附件110.5(文件號：第001-36407號)提交，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.29 | | 《租約第六修正案》，日期為2018年8月14日，註冊人和ARE-MA地區之間，LLC第28號。(作為註冊人於2018年11月7日提交的截至2018年9月30日的季度報告Form 10-Q的附件10.1(文件編號001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
10.30† | | BMR-Fresh Pond Research Park LLC與註冊人之間於2012年2月10日簽訂的租約(作為註冊人於2012年5月3日提交的Form 10-Q季度報告(文件號：00000-50743)截至2012年3月31日的季度報告附件110.2提交，並通過引用併入本文) |
| | |
| 10.31 | | BMR-Fresh Pond Research Park LLC與註冊人之間於2016年8月2日簽訂的租約第一修正案(作為註冊人於2016年11月3日提交的截至2016年9月30日的季度報告10-Q表的附件10.2(文件編號：0001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
| 10.32 | | BMR-Fresh Pond Research Park LLC和註冊人之間於2021年4月28日簽訂的第二項租約修正案(作為註冊人於2021年8月3日提交的10-Q表格季度報告的附件10.1(文件編號001-36407)，截至2021年6月30日的季度，通過引用併入本文) |
| | |
| 10.33 | | RREEF America REIT II Corp.之間的租約日期為2015年3月18日。購買力平價和註冊人，經日期為2015年4月16日的《租賃第一修正案》修訂(作為註冊人於2015年8月7日提交的截至2015年6月30日的季度報告10-Q表(文件編號：0001-36407)附件110.5提交，通過引用併入本文) |
| | |
| 10.34 | | 2018年9月27日，註冊人和RREEF America REIT II公司之間的第二次租賃修正案。PPP。(作為註冊人於2018年11月7日提交的截至2018年9月30日的季度報告Form 10-Q的附件10.2(文件編號001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展品編號： | | 展品 |
| | |
| | |
| 10.35 | | RREEF America REIT II Corp.之間的租約日期為2015年5月5日。購買力平價和註冊人(作為註冊人於2015年8月7日提交的截至2015年6月30日的季度報告10-Q表(文件編號：0001-36407)的附件110.6，通過引用併入本文) |
| | |
| 10.36 | | 註冊人與RREEF America REIT II公司簽訂的租賃第一修正案。PPP日期為2020年9月30日。(作為註冊人於2020年11月5日提交的截至2020年9月30日的季度10-Q表季度報告(文件編號001-36407)的附件10.3，通過引用併入本文) |
| | |
| 10.37 | | BMR-675West Kendall Street LLC與註冊人之間於2015年4月3日簽訂的租約(於2015年8月7日提交的註冊人季度報告Form 10-Q(文件號：0001-36407)的附件110.7，針對截至2015年6月30日的季度期間，通過引用併入本文) |
| | |
| 10.38 | | 20 Commerce LLC與註冊人之間於2016年2月10日簽訂的買賣協議(作為註冊人於2016年5月4日提交的截至2016年3月31日的季度報告FORM 10-Q(文件編號：0001-36407)附件110.3提交，並通過引用併入本文) |
| | |
10.39† | | 註冊人與INEX PharmPharmticals Corporation(現為Arbutus Biophma Corporation，作為權益繼承人)於2007年1月8日生效的再許可協議(於2011年2月18日提交的註冊人截至2010年12月31日的10-K表格年度報告的附件10.38(文件號：00000-50743，併入本文作為參考)) |
| | |
10.40† | | 截至2009年7月27日由註冊人、不列顛哥倫比亞大學和Acuitas治療公司(前AlCana Technologies，Inc.)簽署的贊助研究協議(作為註冊人於2011年6月29日提交的8-K表格當前報告的附件110.1(文檔號：8000-50743)，通過引用併入本文) |
| | |
10.41† | | 補充協議由註冊人Arbutus Biophma Corporation(前Tekmira製藥公司)、Protiva BioTreateutics Inc.、不列顛哥倫比亞大學和Acuitas Treateutics Inc.(前AlCana Technologies，Inc.)簽署並於2009年7月27日生效。(作為註冊人於2011年6月29日提交的8-K表格當前報告的附件110.2(文檔號：8000-50743)，通過引用併入本文) |
| | |
10.42† | | 對註冊人、不列顛哥倫比亞大學和Acuitas治療公司(前AlCana Technologies，Inc.)於2009年7月27日簽署的贊助研究協議的第1號修正案，日期為2011年7月27日(作為2011年11月3日提交的註冊人截至2011年9月30日的季度報告10-Q表的附件110.1(文件編號：20000-50743)，通過引用併入本文) |
| | |
10.43† | | 註冊人、Arbutus Biophma Corporation(前身為Tekmira PharmPharmticals Corporation)和Protiva BioTreateutics Inc.之間於2012年11月12日簽署的交叉許可協議(作為註冊人於2023年2月23日提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度報告的附件10.41(文件編號001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
10.44† | | 截至2012年11月12日，由Arbutus Biophma Corporation(前身為Tekmira製藥公司)、Protiva BioTreateutics Inc.、註冊人和Acuitas Treateutics Inc.(前身為AlCana Technologies，Inc.)之間簽署的和解協議和全面釋放協議(作為註冊人於2013年2月19日提交的截至2012年12月31日的10-K表格年度報告(文件號：00000-50743)的附件110.51，並通過引用併入本文) |
| | |
10.45† | | 註冊人與Regeneron PharmPharmticals，Inc.之間於2019年4月8日簽署的投資者協議(作為註冊人於2019年8月6日提交的Form 10-Q季度報告(文件編號001-36407)的附件10.7，截至2019年6月30日的季度，通過引用併入本文) |
| | |
10.46† | | 註冊人和Regeneron PharmPharmticals，Inc.之間的主協議，日期為2019年4月8日，包括合作合作協議的形式和許可協議的形式，作為其證物(作為2019年8月6日提交的註冊人截至2019年6月30日的季度報告10-Q表(文件編號001-36407)的附件10.8提交，並通過引用併入本文) |
| | |
10.47*† | | 註冊人與Regeneron PharmPharmticals，Inc.之間於2023年4月10日簽訂的截至2019年4月8日的主合作協議的第1號修正案(作為註冊人於2023年8月3日提交的截至2023年6月30日的季度10-Q表格(文件編號001-36407)的季度報告的附件10.1提交，通過引用併入本文) |
| | |
10.48† | | 由製藥公司和註冊人之間於2013年2月3日簽署的許可和合作協議(作為註冊人於2023年2月23日提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度報告的附件10.46(文件編號001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展品編號： | | 展品 |
| | |
| | |
10.49 | | 註冊人和藥品公司於2019年11月22日簽署的許可和合作協議修正案(作為註冊人於2020年2月13日提交的截至2019年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號001-36407)的附件10.50提交，並通過引用併入本文) |
| | |
10.50† | | 註冊人和藥品公司於2022年10月31日簽署的許可和合作協議第2號修正案(作為註冊人於2023年2月23日提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度報告的附件10.48(文件編號001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
10.51† | | 註冊人和賽諾菲Genzyme(前身為Genzyme Corporation)之間於2014年1月11日簽署的主合作協議(作為註冊人於2014年5月9日提交的截至2014年3月31日的季度報告10-Q表的附件110.4(文件編號：0001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
10.52† | | 註冊人和賽諾菲Genzyme(前Genzyme Corporation)之間於2014年1月11日生效的主合作協議的第1號修正案(作為註冊人於2015年11月9日提交的截至2015年9月30日的季度10-Q表季度報告的附件10.1(文件號：0001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
10.53† | | 註冊人和Genzyme Corporation之間於2018年1月6日簽訂的、日期為2014年1月11日的主協作協議的第2號修正案，經第1號修正案修訂(作為2018年5月4日提交的註冊人截至2018年3月31日的季度10-Q季度報告的第10.1號文件(文件編號001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
10.54† | | 截至2019年1月11日簽訂的主合作協議的第3號修正案，經註冊人和Genzyme Corporation之間的第1號修正案和第2號修正案修訂(作為2019年8月6日提交的註冊人截至2019年6月30日的季度10-Q季度報告的第10.3號文件(第001-36407號文件)，通過引用併入本文)。 |
| | |
10.55† | | 註冊人與Genzyme公司於2018年1月6日簽訂的獨家許可協議(作為註冊人於2018年5月4日提交的Form 10-Q季度報告(文件編號001-36407)截至2018年3月31日的季度報告的附件10.2，通過引用併入本文) |
| | |
10.56† | | 修訂和重訂了註冊人和Genzyme Corporation之間於2019年4月8日簽訂的ALN-AT3全球許可條款(作為註冊人於2019年8月6日提交的10-Q表格季度報告的附件10.4(文件編號001-36407)，截至2019年6月30日的季度，通過引用併入本文) |
| | |
10.57† | | 2015年1月8日Ionis PharmPharmticals，Inc.(前身為Isis PharmPharmticals，Inc.)之間的第二次修訂和重新簽署的戰略合作和許可協議和註冊人(作為註冊人於2015年5月8日提交的註冊人截至2015年3月31日的季度報告10-Q表(文件編號：0001-36407)的附件110.2，通過引用併入本文) |
| | |
10.58† | | 對註冊人和Ionis PharmPharmticals，Inc.(前身為Isis PharmPharmticals，Inc.)於2015年1月8日修訂和重新簽署的第二次修訂和重新簽署的戰略合作和許可協議(日期為2015年7月13日的第1號修正案)(作為註冊人於2015年11月9日提交的截至2015年9月30日的季度報告10-Q表(文件編號：0001-36407)的附件110.2，通過引用併入本文) |
| | |
10.59† | | 由註冊人和安捷倫技術公司修訂和重新簽署的自2015年7月6日起生效的開發和製造服務協議(作為註冊人於2015年11月9日提交的截至2015年9月30日的季度報告FORM 10-Q的第10.3號文件(文件編號：0001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
10.60† | | 註冊人和安捷倫技術公司之間的製造服務協議於2018年3月28日生效(作為註冊人於2018年5月4日提交的截至2018年3月31日的季度報告10-Q表(文件編號001-36407)的附件10.4提交，並通過引用併入本文) |
| | |
10.61† | | BX保鏢特許權使用費有限公司和註冊人於2020年4月10日簽訂的買賣協議(作為註冊人於2020年8月6日提交的Form 10-Q季度報告(文件編號001-36407)的附件10.2，截至2020年6月30日的季度，通過引用併入本文) |
| | |
10.62* | | BX保鏢特許權使用費公司與註冊人於2022年10月31日簽訂的買賣協議修正案(作為註冊人於2023年2月23日提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度報告的附件10.60(文件編號001-36407)，通過引用併入本文) |
| | |
| | | | | | | | |
| 展品編號： | | 展品 |
| | |
| | |
10.63*† | | 註冊人與BXLS V Bodyguard - PCP L. P.和BXLS Family Investment Partnership V - ESC L. P.於2020年8月15日簽訂的共同開發協議（作為2020年11月5日提交的註冊人10-Q表格季度報告（文件編號001-36407）的附件10.1提交，截至9月30日的季度，2020並且通過引用併入本文） |
| | |
10.64*† | | 註冊人與BXLS V Bodyguard - PCP L. P.和BXLS Family Investment Partnership V - ESC L. P.於2021年11月23日簽訂的共同開發協議第1號修正案（作為2022年2月10日提交的註冊人10-K表格年度報告（文件編號001-36407）的附件10.70提交，截至12月31日，2021並且通過引用併入本文） |
| | |
10.65† | | 合作和許可協議日期為2023年7月21日，由註冊人和F. Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.（於2023年11月2日提交的註冊人10-Q表季度報告（文件編號001-36407）中作為附件10.1提交，截至2023年9月30日的季度，並通過引用併入本文） |
| | |
10.66† | | Dicerna Pharmaceuticals，Inc.與Dicerna Pharmaceuticals，Inc.於2020年4月3日簽訂的專利交叉許可協議和註冊人（作為2020年8月6日提交的註冊人10-Q表格季度報告（文件編號001-36407）的附件10.1提交，截至2020年6月30日的季度，並通過引用併入本文） |
| | |
10.67 | | 封頂認購交易確認表（通過引用併入註冊人於2022年9月16日提交的表格8-K的當前報告的附件10.1，文件編號001-36407） |
| | |
| 21.1# | | 註冊人的子公司 |
| | |
| 23.1# | | 獨立註冊公共會計師事務所PricewaterhouseCoopers LLP的同意 |
| | |
| 31.1# | | 首席執行官根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節第13（a）- 14（a）/15 d-14（a）條進行認證 |
| | |
| 31.2# | | 首席財務官根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節第13（a）- 14（a）/15 d-14（a）條規則出具的證明 |
| | |
| 32.1# | | 根據18 U.S.C.認證第1350條，由首席執行官根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過 |
| | |
| 32.2# | | 根據18 U.S.C.認證第1350條，根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條，由首席財務官通過 |
| | |
97# | | 追回以獎勵為基礎的錯誤補償的政策 |
| | |
| 101.SCH編號 | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
| | |
| 101.Cal# | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
| | |
| 101.實驗編號 | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
| | |
| 101.之前的# | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
| | |
| 101.定義編號 | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
| | |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101中包含的適用分類擴展信息)。 |
| | |
| | | | | | | | |
| * | | 根據法規S-K第601（b）（2）項，省略了附表、附件和類似的支持附件或協議。註冊人同意根據要求向證券交易委員會提供任何遺漏的附表或類似附件的補充副本。 |
| ** | | 根據表格10-K第15（a）項的規定，管理合同或補償計劃或安排鬚作為證據提交。 |
| † | | 根據美國證券交易委員會的規定，本附件的部分內容（以括號表示）已被省略，因為這些信息（i）不重要，（ii）如果公開披露，可能會對註冊人造成競爭損害。 |
| # | | 現提交本局。 |
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據《1934年證券交易法》第13條或第15（d）條的要求，註冊人已於2024年2月15日正式授權以下簽名人代表註冊人簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
| Alnylam製藥公司 |
| | | |
| 發信人： | | /s/ Yvonne L. Greenstreet，MBChB |
| | | 伊馮湖Greenstreet，MBChB |
| | | 首席執行官 |
根據《1934年證券交易法》的要求，本報告已由以下人員代表註冊人並以截至2024年2月15日的身份簽署。
| | | | | | | | |
| 名字 | | 標題 |
| | |
| | |
| /S/記者伊馮·L·格林斯特里特，MBCHB | | 董事和首席執行官 |
| 伊馮湖Greenstreet，MBChB | | (首席行政主任) |
| | |
| /記者S/記者傑弗裏·V·波爾頓 | | 執行副總裁總裁，首席財務官 |
| 傑弗裏·V·波爾頓 | | (首席財務會計官) |
| | |
| /S/美國醫學博士丹尼斯·A·奧西洛 | | 董事 |
| 丹尼斯·A·奧西洛醫學博士 | | |
| | |
| 作者：卡羅琳·R·貝爾託齊，博士 | | 董事 |
| 卡羅琳·R·貝爾託齊博士。 | | |
| | |
| /S/首席執行官邁克爾·W·邦尼 | | 董事 |
| 邁克爾·W·邦尼 | | |
| | |
| /S/美國醫學博士奧利維爾·布蘭迪古爾 | | 董事 |
| 奧利維爾·布蘭迪科爾醫學博士 | | |
| | |
| | |
| | |
| | |
| /S/美國醫學博士瑪格麗特·A·漢堡 | | 董事 |
| 瑪格麗特·A·漢堡醫學博士 | | |
| | |
/S/記者彼得·N·凱洛格 | | 董事 |
彼得·N·凱洛格 | | |
| | |
| /S/記者David E.I.皮奧特 | | 董事 |
| David·E·I·皮特 | | |
| | |
| /S/約翰·科琳·F·裏坦 | | 董事 |
| 科琳·F·裏坦 | | |
| | |
| /S/記者艾米·W·舒爾曼 | | 董事 |
| 艾米·W·舒爾曼 | | |
| | |
| /S/作者菲利普·A·夏普，博士。 | | 董事 |
| 菲利普·A·夏普，博士。 | | |
| | |
| /S/美國醫學博士埃利奧特·西格爾 | | 董事 |
| Elliott Sigal，醫學博士，博士。 | | |
