如 於2024年4月17日向美國證券交易委員會提交的那樣

註冊編號333-

美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 S-3

根據1933年《證券法》登記的聲明

JANONE Inc.

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

温泉路325號，102號套房

內華達州拉斯維加斯89119

(702) 997-5968

(地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括註冊人主要執行辦公室的區號)

託尼 艾薩克

總裁 和首席執行官

JanOne Inc.

温泉路325號，102號套房

內華達州拉斯維加斯89119

(702) 997-5968

(服務代理商的名稱、地址，包括郵政編碼，電話號碼，包括區號)

帶有 副本至：

建議向公眾銷售的大約 開始日期：

本登記聲明宣佈生效後， 不時。

如果在此表格上註冊的唯一證券是根據股息或利息再投資計劃發行的，請選中 下面的框。☐

如果根據《1933年證券法》第415條的規定，本表格中登記的任何證券將以延遲或連續方式發售，但僅與股息或利息再投資計劃有關的證券除外，請勾選以下 框。

如果根據證券法下的規則462(B)，本表格是為了註冊發行的額外證券而提交的，請選中 下面的框，並列出相同產品的較早生效註冊聲明的證券法註冊聲明編號 。☐

如果 本表格是根據《證券法》第462 I條提交的生效後修正案，請勾選以下方框並列出同一發行的早期有效登記聲明的證券法登記聲明編號。☐

如果本表格是根據《一般指示I.D.》或其生效後修正案作出的登記聲明，並在根據《證券法》下的規則462(E)向證監會提交後生效 ，請勾選以下複選框。☐

如果此表格是根據《證券法》規則413(B)註冊額外的證券或其他類別的證券而根據一般指示ID提交的註冊聲明的生效後修訂，請勾選以下複選框。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據證券法第7(A)(2)(B)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

註冊人特此修改本註冊聲明，修改日期為必要的一個或多個日期，以將其生效日期延後至註冊人應提交進一步修正案，明確聲明本註冊聲明此後將根據修訂後的《1933年證券法》第8(A)條生效，或直至註冊聲明將於委員會根據上述第8(A)條決定的日期生效。

此招股説明書中包含的 信息不完整，可能會更改。在提交給美國證券交易委員會的註冊聲明生效之前，我們不能出售這些證券。本招股説明書不是出售這些證券的要約， 也不是在任何不允許此類要約或出售的司法管轄區邀請購買這些證券的要約。

初步招股説明書有待完成，日期為2024年4月17日

$100,000,000.00

普通股 股票

優先股 股票

債務 證券

認股權證

權利

單位

我們 可能會不時提供和出售普通股、優先股、債務證券、認股權證、權利和包括任何這些證券的單位 的普通股、面值每股0.001美元(我們的“普通股”)、優先股、每股0.001美元的優先股。優先股或認股權證可轉換為我們的普通股或我們的優先股或根據本協議登記的其他證券的股份或可行使。債務證券可轉換為我們的普通股或優先股，或可交換為我們的普通股或優先股。我們的普通股在納斯達克資本市場上市 ，交易代碼為“JAN”。

我們 可能會連續 或延遲向一個或多個承銷商、交易商和代理商或直接向購買者提供和出售這些證券。

非關聯公司持有的已發行普通股的總市值約為274,320美元，基於截至2024年4月8日的8,593,636股已發行普通股，其中約108,000股由關聯公司持有，並基於我們普通股在2024年4月8日的收盤價2.54美元。根據S-3表格I.B.6的一般指示，在任何12個月內，只要非關聯公司持有的我們普通股的總市值低於75,000,000美元，我們根據本招股説明書出售的證券的價值將不會超過 非關聯公司持有的我們普通股總市值的三分之一。如果在本招股説明書日期之後，非關聯公司持有的已發行普通股的總市值等於或超過75,000,000美元，則三分之一的銷售限制不適用於根據本招股説明書進行的額外銷售 。於本招股説明書日期(包括該日)前12個歷月內，吾等並無根據S-3表格I.B.6一般指示 出售任何證券。

本招股説明書介紹了適用於這些證券的一些一般條款以及發售的一般方式。 將在本招股説明書的附錄 中介紹將發售的任何證券的具體條款以及發售的具體方式。在投資之前，您應仔細閲讀本招股説明書及任何適用的招股説明書附錄。

請參閲 本招股説明書第3頁的“風險因素”部分、我們向SEC提交的文件以及適用的招股説明書補充文件 ，瞭解您在投資我們的證券之前應該考慮的某些風險。

美國證券交易委員會、任何國家證券委員會或任何其他監管機構均未批准或不批准這些證券 ，也未對本招股説明書的準確性或充分性表示認可。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

本招股説明書的 日期為四月 [-], 2024.

目錄表

關於 本招股説明書

此 文件稱為招股説明書，是我們已使用“擱置”註冊程序向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交的S-3表格註冊聲明的一部分。根據此擱置登記程序，我們可不時出售本招股説明書所述證券的任何組合，以一項或多項產品形式出售，金額由我們不時釐定 ，總金額最高可達100,000,000.00美元。

本招股説明書為您提供了我們可能提供的證券的一般説明。每當我們發售本招股説明書中所述的一種或一系列證券時，我們將提供招股説明書補充資料，通過引用將信息或文件併入本招股説明書或相關的免費撰寫的招股説明書中，或使用其他發售材料(視情況而定)，其中包含有關隨後發售的證券的條款的更具體信息。我們還可能授權向您提供一份或多份相關的免費書面招股説明書，其中可能包含與這些產品和證券相關的重要信息。本招股説明書連同適用的招股説明書、任何以引用方式併入的信息或文件，以及任何相關的免費撰寫的招股説明書或其他招股材料， 視適用情況向美國證券交易委員會提交，包括與這些招股和證券相關的所有重要信息。我們還可以在招股説明書中添加、更新、 或更改補充本招股説明書或我們通過引用併入本招股説明書的文件中包含的任何信息，包括但不限於對適用於這些產品或證券或特定分銷計劃的任何風險因素或其他特殊考慮因素的討論。如果本招股説明書中的信息與招股説明書附錄中的信息或通過引用併入的較晚日期的信息或文檔之間存在任何不一致之處，您應以該招股説明書附錄中的信息或在較晚日期併入的信息為準。我們敦促您在購買所發售的任何證券之前，仔細閲讀本招股説明書、任何適用的招股説明書附錄和任何相關的免費撰寫的招股説明書或其他招股材料，以及在購買所發售的任何證券之前，通過引用將某些信息併入本文中的信息 。

您 應僅依賴我們在本招股説明書、任何適用的招股説明書、任何適用的招股説明書補充材料以及任何相關的免費編寫的招股説明書或其他發售材料中提供的信息，或通過引用將其併入本招股説明書、任何適用的招股説明書或其他發售材料中。我們未授權任何人向您提供不同的信息。任何交易商、銷售人員或其他人員均無權提供任何信息或代表本招股説明書、任何適用的招股説明書附錄、任何相關的免費撰寫的招股説明書或其他發售材料中未包含的任何內容 。

本招股説明書的交付或根據本招股説明書進行的任何銷售均不意味着我們的業務或事務沒有任何變化，或者 本招股説明書中的信息在本招股説明書日期之後的任何日期都是正確的。您應假定，本招股説明書、任何適用的招股説明書附錄、任何相關的自由書寫招股説明書或其他發售材料中的信息 僅在文件正面的日期是準確的，我們通過引用併入的任何信息僅在以參考方式併入的文件的日期 準確，無論本招股説明書、任何適用的招股説明書補充文件、任何相關的自由書寫招股説明書或其他發售材料(如適用)的交付時間，或任何證券的任何銷售。

包含本招股説明書的註冊説明書，包括註冊説明書的證物，提供有關本公司和本招股説明書及任何招股説明書附錄下提供的證券的其他信息。我們已經並計劃繼續向美國證券交易委員會提交包含有關我們和我們業務信息的其他 文件。此外，我們將提交控制本招股説明書提供的證券條款的法律文件，作為我們提交給美國證券交易委員會的報告的證物。註冊聲明和其他 報告可在美國證券交易委員會網站或在“可獲得信息”標題下提到的美國證券交易委員會辦事處閲讀。

本招股説明書包含本文所述部分文件中包含的某些條款的摘要；但請參考實際文件以獲取完整信息。所有的摘要都被實際文件完整地限定了。本招股説明書所指的部分文件的副本已存檔、將存檔或將通過引用併入註冊 聲明中作為證物，您可以獲得這些文件的副本，如下所述，請參閲《可用的 信息》。

可用信息

我們 已根據證券法向美國證券交易委員會提交了S-3表格的註冊説明書，涉及本招股説明書所涵蓋的證券。本招股説明書是註冊説明書的一部分，並不包含註冊説明書或隨附的證物和附表中所列的所有信息。有關本公司及本招股説明書所涵蓋證券的進一步資料，請參閲註冊説明書及隨註冊説明書存檔的證物。註冊聲明的副本和與註冊聲明一起歸檔的證物可在美國證券交易委員會維護的公共資料室免費查閲，公共資料室位於華盛頓特區20549，N.E.F Street 100F Street。關於公共資料室的更多信息，請撥打美國證券交易委員會電話：1-800-美國證券交易委員會-0330。美國證券交易委員會還維護一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明、 和其他有關注冊人的信息。該網站的網址為http://www.sec.gov.

我們 遵守經修訂的1934年《證券交易法》(以下簡稱《證券交易法》)對信息和定期報告的要求，並據此向美國證券交易委員會提交定期報告、委託書和其他信息。此類定期 報告、委託書和其他信息可在上述美國證券交易委員會的公共資料室和網站上查閲和複製。我們在http://www.janone.com.上維護着一個網站在以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提供這些材料後，您可以在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費獲取我們的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前報告(Form 8-K)以及根據《美國證券交易委員會法案》第13(A)或15(D)節向美國證券交易委員會提交的對這些報告的修訂。我們的網站和該網站上包含或連接到該網站的信息不包含在本招股説明書中， 也不是本招股説明書的一部分。

通過引用合併某些信息

美國證券交易委員會的規則允許我們通過引用將信息納入本招股説明書。這意味着我們可以通過向您推薦其他文檔來向您披露重要信息 。以這種方式提及的任何信息自我們提交該文件之日起即被視為本招股説明書的一部分。我們在本招股説明書日期之後且在通過本招股説明書進行的證券發售終止之前向美國證券交易委員會提交的任何報告將自動更新，並在適用的情況下取代本招股説明書中包含的或通過引用併入本招股説明書中的任何信息。

我們 通過引用將以下向美國證券交易委員會提交的文件或信息納入本招股説明書(在每種情況下，文件 或被視為已提供且未按照美國證券交易委員會規則提交的信息除外)：

此外，我們根據交易所法案第13(A)、13(C)、14或15(D)條向美國證券交易委員會提交的所有文件，在(I)初始註冊聲明日期之後但在註冊聲明生效之前和(Ii)本招股説明書日期終止或本次發售完成之前，應被視為從提交該等文件的相應日期起通過引用併入本招股説明書，但我們不納入向美國證券交易委員會提供的任何文件或文件的一部分， 但不被視為“已存檔”。我們隨後向美國證券交易委員會提交的如上所述通過引用併入的任何信息都將自動更新並取代本招股説明書中以前的任何信息。

我們 將免費向收到本招股説明書的每個人(包括任何受益所有人)提供一份上文提及的已經或可能通過引用併入本招股説明書的任何或所有文件的副本， 排除這些文件的證物，除非這些文件通過引用明確併入這些文件中。請將書面或電話請求發送至內華達州拉斯維加斯温泉路東325E102室，郵編：89119，收件人：公司祕書；電話：(7029975968)

前瞻性陳述

本招股説明書，包括我們通過引用納入其中的文件，包含符合證券法27A節、交易所法案21E節、1995年私人證券訴訟改革法(“PSLRA”) 或美國證券交易委員會發布的新聞稿的前瞻性陳述。此類聲明包括但不限於關於我們對未來的期望、希望或意圖的聲明 。非歷史事實的陳述屬於前瞻性陳述。這些前瞻性陳述通常可以通過使用“預期”、“相信”、“預期”、“展望”、“ ”、“可能”、“目標”、“項目”、“打算”、“計劃”、“尋求”、“估計”、“ ”、“應該”、“將”、“可能”和“假設”等詞語以及這些詞語的變體和類似的未來表達來識別。這些警示聲明是根據證券法、交易法和PSLRA作出的，目的是獲得這些法律的“安全港”條款的好處。

本招股説明書中包含的或以引用方式併入本招股説明書的前瞻性陳述主要基於我們的預期，這些預期反映了我們管理層所做的估計和假設。這些估計和假設反映了我們基於目前已知的市場狀況和其他因素做出的最佳判斷。儘管我們相信這樣的估計和假設是合理的，但它們本質上是不確定的 ，涉及某些風險和不確定性，其中許多是我們無法控制的。如果這些風險和不確定性中的任何一個成為現實， 實際結果可能與任何此類前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致實際結果與前瞻性陳述中討論的內容大不相同的因素包括在下文“風險 因素”標題下討論的因素、在截至2023年12月30日的10-K表格年度報告中在“風險因素”標題下討論的因素以及在我們不時提交給美國證券交易委員會的其他報告中討論的因素，這些報告通過引用併入本招股説明書中。有關如何獲取這些文檔副本的信息，請參閲“可用信息”和“通過引用合併某些信息” 。

敬請 讀者注意，本招股説明書以及通過引用併入本招股説明書的文件中包含的前瞻性陳述不能保證未來的業績，我們不能向任何讀者保證此類陳述將會實現 或前瞻性事件和情況將會發生。實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。本招股説明書中的所有前瞻性陳述以及通過引用併入 本招股説明書的文件僅在包含這些前瞻性陳述的文件日期作出，並基於我們在該文件日期獲得的信息作出，我們警告您，考慮到與前瞻性陳述相關的風險和不確定性，不要過度依賴前瞻性陳述。除非法律另有要求，否則我們不承擔更新任何前瞻性陳述的義務，無論是由於新的 信息、未來事件或其他原因。

風險因素

投資我們的證券涉及重大風險。您應仔細審閲適用的招股説明書附錄、任何相關免費編寫的招股説明書或其他發售材料(視情況而定)中或納入其中的“風險 因素”標題下所述的風險和不確定因素，以及通過引用方式併入本文或其中的其他文件中類似標題下的風險和不確定因素。 每個引用的風險和不確定因素都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響，也會對我們證券投資的價值產生不利影響。當我們根據招股説明書附錄提供和出售任何證券時， 我們可能會在招股説明書附錄中加入與該證券相關的其他風險因素。

生意場

一般信息

Janone Inc.(前身為美國電器回收中心，Inc.)和子公司(統稱為“我們”、“公司”或“Janone”)專注於成為一家臨牀階段的製藥公司，致力於尋找治療 導致嚴重疼痛的疾病的方法，並將具有非成癮止痛特性的藥物推向市場。

該公司的目標之一是通過治療導致劇烈疼痛的基礎疾病來減少危險阿片類藥物的處方需求。該公司的第一個候選藥物是治療外周動脈疾病(PAD)，這是一種可能導致劇烈疼痛的疾病，在美國有超過850萬人受到影響。該公司打算支持新的舉措-數字技術、教育宣傳和革命性止痛藥，以解決我們認為每年數十億美元的市場-幫助抗擊阿片類藥物危機，該危機每年奪走數萬人的生命。

2022年12月28日，我們與Soin Treateutics，LLC簽訂了購買協議(“Soin購買協議”)。根據Soin收購協議，該公司收購了Soin Treateutics及其LDN產品，即現在的JAN123。JAN123是2.0毫克LDN的新配方 ，可導致產品的兩相釋放。JAN123的釋放特性允許立即釋放不到一半的產品，而緩慢、持續地釋放剩餘的產品。重要的是，據報道，LDN的快速釋放會導致生動而清晰的不愉快的夢，這種情況應該通過JAN123的配方來消除。最初，每天睡前口服一片JAN123，最終在睡前滴定最多兩片(4毫克)。

該公司的名稱Janone Inc.是經過戰略選擇的，以表示抗擊阿片類藥物流行的新一天的開始。 1月1日是新年的第一天--普遍認為這是一個充滿樂觀、決心和希望的日子。Janone堅持其新思維和創新手段的戰略承諾，以幫助結束我國曆史上最嚴重的毒品危機。

截至2023年3月8日，公司通過其回收子公司經營其遺留業務，這些子公司包括：(A)ARCA回收公司，加州一家公司(“ARCA回收”)，(B)ARCA加拿大公司，一家根據加拿大安大略省法律成立的公司 (“ARCA加拿大”)，及(C)Customer Connexx，LLC，一家內華達州有限責任公司(“Connexx”)。ARCA回收 和ARCA加拿大回收北美的主要家用電器，為公用事業公司和其他能效計劃贊助商提供交鑰匙家電回收和更換服務 。Connexx是一家為回收業務提供呼叫中心服務的公司 。於2023年3月9日，吾等與特拉華州VM7公司(“VM7”)訂立股份購買協議(“回收購買協議”)，根據該協議，吾等同意收購回收 附屬公司的所有未償還股權。VM7的負責人是我們的首席財務官Virland A.Johnson。

我們網站中包含或可從我們網站訪問的信息不包含在本年度報告Form 10-K(“Form 10-K”)中， 並且不應被視為本Form 10-K的一部分。我們在此10-K表格中包含了我們的網站地址，僅作為非活動的 文本參考。

該公司於1983年在明尼蘇達州註冊成立，但通過其前身，於1976年開始運營其遺留回收業務。 2018年，該公司在內華達州重新註冊。公司的主要辦事處位於內華達州拉斯維加斯温泉路325E102 Suit102，郵編：89119。

生物技術

概述

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於成為識別、獲取、許可、開發、合作和商業化新型、非阿片類和非成癮療法的領導者，以滿足治療疼痛和成癮的巨大、未得到滿足的醫療需求 。JAN101(以前稱為TV1001SR)是一種治療PAD的潛在藥物，PAD是一種血管疾病，在美國有850多萬人受到影響，全球有6000多萬人受到影響。我們預計將於2025年開始治療PAD的IIb/III期臨牀試驗。

JAN101

一般

JAN101，前身為TV1001SR，是一種獲得專利的口服緩釋亞硝酸鈉藥物組合物，針對流向四肢的不良血液 ，例如那些患有糖尿病或PAD血管併發症的患者，並治療疼痛。一輪人類研究的結論發現，JAN101預防了服用亞硝酸鈉速釋製劑治療的患者普遍存在的頭痛報告。在先前對PAD患者的研究中，40毫克的BID聯合亞硝酸鈉的即刻釋放導致報告的疼痛顯著減輕，而80毫克的BID在生物活性和血流介導的擴張方面有更明顯的效果， 血管功能的衡量標準。然而，兩個治療組的許多受試者都報告了治療後的頭痛和頭暈。 雖然這並沒有導致受試者停止治療，但JAN101是為了克服這種副作用而開發的。JAN101在糖尿病神經病變受試者的橋接研究中進行了測試，在橋接研究期間，受試者沒有報告頭痛或頭暈。 該橋接研究中的受試者還報告了治療後疼痛減少和生物活性(定量感覺測試，神經功能的衡量標準)的改善與PAD研究相似，其中80 mg劑量組在血流介導的擴張方面改善最大。JAN101的BID療法能夠緩解疼痛，為治療慢性疼痛提供了一種新的非成癮、非鎮靜療法。

人類JAN101屬性的臨牀研究

JAN101並不掩蓋疼痛，而是通過改善組織和血管功能來治療疼痛的原因。

亞硝酸鈉對血管健康的益處

在 初步研究中，亞硝酸鈉有效地恢復了缺血組織的血流，並對涉及血管生成變化(新血管的發展)的廣泛病理 有效，包括糖尿病、傷口癒合和組織壞死。有益效果包括促進血管生成、內皮細胞增殖和動脈生成。人類循環中亞硝酸鹽水平降低與心血管疾病之間也有很強的相關性。下面我們將介紹亞硝酸鈉/亞硝酸鹽的一些關聯和有益影響。

血漿亞硝酸鹽水平與心血管疾病呈負相關

血漿亞硝酸鹽水平與心血管危險因素的數量呈負相關，血漿亞硝酸鹽水平下降與血流介導的血管擴張(FMD)和內膜中層厚度(IMT)增加(兩者都是血管病理指標)相關。(2006)免費Radic Biol and Medicine 40：295-302。

糖尿病和PAD患者血漿亞硝酸鹽水平降低

運動是眾所周知的內皮型一氧化氮合酶活性的刺激物，這種酶可以增加一氧化氮(NO)的產生，從而導致血漿亞硝酸鹽的增加。在Allen等人的研究中，這些作者發現糖尿病(DM)或DM+PAD患者的基礎血漿亞硝酸鹽水平較低。重要的是，無論是糖尿病患者、PAD患者還是DM+PAD患者，在有監督的運動後都沒有觀察到血漿亞硝酸鹽水平的增加。這些數據表明，糖尿病患者的亞硝酸鹽基礎可利用性受到影響 ，有監督的運動無法提高血漿亞硝酸鹽水平，但實際上會導致亞硝酸鹽的減少，這突出了這種分子的生理效率。Allen等人，一氧化氮2009 20：231-2377。

嚴重肢體缺血(CLI)患者骨骼肌亞硝酸鹽和代謝物水平降低

CLI(PAD最嚴重的形式)患者骨骼肌亞硝酸鹽、亞硝硫醇(RSNO)、一氧化氮-血紅素和cGMP均顯著降低。糖尿病合併CLI患者亞硝酸鹽水平進一步降低。

總而言之，各種心血管和血管疾病中的亞硝酸鹽水平似乎與人類疾病的嚴重程度呈負相關 ：

鑑於循環中低水平的亞硝酸鹽與人類疾病之間的聯繫，補充亞硝酸鈉已經在動物中進行了臨牀前研究。以下是一些更重要的發現的摘要：

來自 Arya等人。

亞硝酸鹽治療以非依賴性方式選擇性增加缺血組織血管密度

慢性亞硝酸鈉治療以NO依賴的方式增加缺血組織血管密度。A和B顯示了第7天亞硝酸鈉和硝酸鈉缺血腓腸肌組織CD31(紅色)和DAPI核(藍色)染色的代表性圖像。C和D 分別在第3天和第7天報告了165μg/kg亞硝酸鈉和硝酸鹽處理組缺血腓腸肌組織的血管密度。E和F顯示165μg/kg亞硝酸鈉+羧基PTIO後第3天和第7天缺血腓腸肌組織的血管密度。(比例尺，150μm。)每組10只小鼠。Kumar D.等人，PNAS；2008；105：7540-7545。

亞硝酸鹽療法增加缺血組織的動脈灌注

慢性亞硝酸鈉治療可顯著增加缺血組織血流量，刺激動脈生成。A和B分別報道了16 5μg/kg亞硝酸鈉在不同時間點的慢性缺血組織血流的急性變化。C報告了PBS和亞硝酸鹽治療之間的動脈分支數量。D和E分別説明瞭第7天亞硝酸鹽或PBS處理的小鼠缺血後肢動脈血管系統的血管鑄型。*，P

亞硝酸鹽療法恢復糖尿病缺血肢體血流並促進創面癒合

18~20周齡雄性DB/DB小鼠單側股動脈結紮術。小鼠隨機接受硫代****鈉或亞硝酸鈉(165μg/kg) 治療，每天兩次。在指定的時間點進行激光多普勒血流儀檢測。在PBS處理的動物中，傷口裂開在第7天增加，而在亞硝酸鹽處理的動物中沒有。(Bir等人，糖尿病2014，63(1)：270-81)。

亞硝酸鹽治療增加糖尿病缺血誘導的血管生成

亞硝酸鹽治療可預防正常C57BL/6J缺血肢體缺血所致的內皮細胞密度下降。與非缺血和缺血條件下的PBS治療相比，亞硝酸鹽治療顯著地將糖尿病小鼠缺血肢體的內皮細胞密度恢復到正常的C57BL/6J水平。這些數據表明，亞硝酸鹽療法可能有助於減輕因代謝功能障礙期間觀察到的一氧化氮丟失而導致的微血管稀疏(Frisbee JC AJP Integr Comp Physiol 2005 289(2)：R307-16；Stepp et al.微循環 2007 14(4-5)：311-6)

延遲性亞硝酸鹽治療恢復缺血後肢血流

進行研究以確定亞硝酸鹽介導的治療是否對股動脈結紮後缺血5天的組織有效。C57BL/6J小鼠行股動脈結紮術，動脈結紮後5天隨機分為PBS組和亞硝酸鈉組。治療採用b.i.d。通過ip注射。用激光多普勒血流儀測定缺血肢體血流量。(Bir等人，糖尿病2014，63(1)：270-81)。

延遲亞硝酸鹽治療增加標普500ETF血管造影動脈生成

延遲的亞硝酸鹽治療增加了標普500ETF血管造影的動脈生成。在結紮後11天和開始治療(PBS或亞硝酸鈉)後6天，顯示了具有代表性的顳葉標普500ETF血管造影圖像(3-6s)。左PBS對照血管造影術。正確的注射ICG後進行亞硝酸鈉血管造影。n =每個隊列5只動物。圓圈表示肢體解剖區域的血管 臉紅，而箭頭表示隨着時間的推移逐漸出現的血流。

Bir，等人，Am J Physiol心臟環Physiol 2012；303：H178-H188。

亞硝酸鹽療法預防老齡DB/DB小鼠組織壞死

在9月齡DB/DB小鼠股動脈結紮後5天，延遲給予亞硝酸鈉(165ug/kg)或對照組PBS治療。與對照PBS治療(A組)相比，亞硝酸鹽治療可顯著預防組織壞死(B組)。D組報告組織壞死 嚴重程度與肢體和手指受累程度有關。亞硝酸鹽療法，而不是PBS對照組或硝酸鈉，顯著地防止了組織壞死。(Bir等人，糖尿病2014，63(1)：270-81)。

亞硝酸鹽與後肢缺血綜述

長期以來，亞硝酸鈉一直被認為是一種有效的血管擴張劑(短暫增加血管直徑)，在急性給藥時會導致血壓下降。上述研究表明，與一次性亞硝酸鹽療法不同，長期低劑量給藥可促進血管生成，而一次性亞硝酸鹽療法不會刺激血管生成。此外，這些研究以及上文未回顧的大量其他研究表明：

JAN101

101是為治療與血管功能不良相關的疾病而設計的。下表總結了我們當前的候選產品：

疼痛

疼痛 是一種保護性反應，它會提醒身體存在實際或潛在的組織損傷，從而可以進行必要的矯正反應 。美國國立衞生研究院(NIH)將慢性疼痛定義為持續超過正常傷口癒合時間或持續三個月以上的疼痛。據估計，慢性疼痛在美國影響1億人 ，全球超過15億人；因此，患有慢性疼痛的人比糖尿病、心臟病、 和癌症的總和還要多(《考恩治療類別展望》，2019年3月)。慢性疼痛在直接治療和康復支出、工作人員生產力損失、對阿片類藥物的普遍上癮以及患者及其家人的情感和經濟負擔方面都會帶來巨大的成本。根據美國國家科學院醫學研究所的一份報告，疼痛是美國一個重大的公共健康問題，每年給社會造成的損失在5600億至6350億美元之間。儘管疼痛問題很嚴重，但在治療解決方案的開發方面基本上缺乏創新。自2010年以來，FDA已經批准了20項疼痛治療，其中12項是阿片類藥物變種，1項是緩釋非專利皮質類固醇，5項是阿司匹林的變種，2項是其他現有藥物的變種。我們正在開發一種新的候選產品，旨在克服患有慢性疼痛的PAD患者目前治療方案的侷限性。根據斯坦福大學的一項研究，超過24%的PAD患者面臨高阿片類藥物使用的風險。通過從源頭上治療疼痛，併為患者和醫生提供更好、更安全的治療方案，我們預計將處方臺上的阿片類藥物降至最低。鑑於JAN101的特性， 我們做出了戰略決定，首先通過治療PAD的根本原因來關注與PAD相關的疼痛。

外周動脈疾病

外周動脈疾病(PAD)是指流向四肢的動脈血流部分受阻的情況。當四肢的血液相對需求量較少時，肌肉疼痛和疲勞會導致肌肉疼痛和疲勞，尤其是小腿，這也被稱為“間歇性跛行”。在許多患者中，疼痛和疲勞通過休息得到緩解。大約一半的PAD患者是無症狀的。PAD/間歇性跛行最常見的原因是動脈粥樣硬化。糖尿病、慢性腎臟疾病、高血壓和吸煙都是增加PAD可能性的危險因素。在動脈粥樣硬化中，脂肪沉積(斑塊)沿着動脈壁堆積，導致腿部血液流動減少。如果通向大腦的動脈受到影響，同樣的過程也會導致中風。

由於無症狀患者的比率很高，患病率數字差別很大。一些人估計，全世界有多達2億人患有PAD，從無症狀疾病到嚴重疾病。患病率隨着患者年齡的增長而增加，在60歲之後急劇上升。因此，在人口老齡化的國家，預計PAD的患病率只會增加。PAD的患病率也有很強的民族和種族因素，這可能是由於飲食和鍛鍊的文化差異，以及遺傳差異。 一些人表示，僅在美國就有800萬到1200萬人，大約三分之一的人在行走時感到疼痛，而休息後疼痛會有所改善。PAD的診斷通常始於患者主訴四肢疼痛。如果患者已經在接受糖尿病或其他風險因素的治療或監測，醫生將檢查四肢是否有微弱或無脈搏。 血壓降低、傷口癒合不良以及腿部發出呼叫聲(通過聽診器)也是PAD/間歇性跛行的跡象 。血管造影術、心電圖儀和超聲波也可以用來成像和確認診斷。

圖1：按年齡劃分的美國男性中特定種族的PAD患病率。NHW=非西班牙裔白人，AA=非裔美國人，HS=拉美裔，AS =亞裔美國人，AI=美國印第安人。來源：(Criqui，2015)

PAD/間歇性跛行的非藥物治療可分為四大類：

基本情況不能通過手術解決。從長遠來看，外科手術並不能提高運動能力和步行距離。只有鍛鍊本身，再加上生活方式的改變和藥物治療，才能帶來這種好處。

處方 治療墊底的藥物可分為多個類別，具體取決於基礎條件和嚴重程度：

缺乏對PAD的任何真正有效的治療，加上使用JAN101在改善血管功能和減輕PAD患者疼痛方面令人鼓舞的早期試驗結果，為治療這一巨大的未得到滿足的醫療需求創造了潛在的機會。通過改善血管功能，JAN101有可能減少相關疼痛，提高PAD患者的生活質量。

我們的 戰略

我們的重點是開發和商業化新的、非阿片類藥物和非成癮療法，以安全有效地滿足慢性疼痛或導致疼痛的治療條件的重大醫療需求。我們實現這一使命的戰略的主要內容如下：

慢性疼痛

美國國立衞生研究院將慢性疼痛定義為持續時間超過正常癒合時間或超過三個月的疼痛。我們認為，慢性疼痛是一種重大的公共衞生危機。據估計，慢性疼痛影響着美國的1億人和全球超過15億人；因此，患有慢性疼痛的人比糖尿病、心臟病和癌症的總和還要多(《考恩治療類別展望》，2019年3月)。慢性疼痛在直接治療和康復支出、工作人員生產力損失、對阿片類藥物的普遍上癮以及患者及其家人的情感和經濟負擔方面都會帶來巨大的成本。根據美國國家科學院醫學研究所的一份報告，疼痛是美國一個重大的公共健康問題，每年給社會造成的損失在5600億至6350億美元之間。慢性疼痛是美國長期殘疾的主要原因 ，美國約有2300萬成年人在三個月內經歷嚴重疼痛。在全球範圍內，慢性疼痛的流行程度更高，每年全球有超過10億人受到影響。 常見的慢性疼痛類型包括神經性和炎症性疼痛，可能涉及皮膚、肌肉、關節、骨骼、肌腱、韌帶和其他軟組織。慢性疼痛與各種臨牀情況有關，包括但不限於關節炎、脊柱疾病、癌症、纖維肌痛、糖尿病、手術恢復、內臟損傷和全身創傷。

疼痛 是一種必要的保護性反應，它會提醒身體存在實際或潛在的組織損傷，以便進行必要的糾正 反應。疼痛是由周圍神經系統中稱為痛覺感受器或痛感纖維的特殊細胞發出信號的。這些痛感纖維通常將接近或超過有害強度的刺激信息從身體的不同位置傳輸到大腦，大腦將這些信息記錄為痛感。在創傷或感染造成組織損傷的情況下，疼痛伴隨相關的炎症，在炎症反應期間持續存在，並通過抑制對受影響身體部位的使用來幫助癒合 。

疼痛也可以改變中樞神經系統，使大腦變得敏感，以更少的刺激記錄更多的疼痛。這種 被稱為中樞敏化。當中樞敏感化發生時，神經系統會經歷一個稱為上鍊的過程，並在高反應性的持續狀態下得到調節。這種持續的或上調的反應狀態降低了觸發痛感的閾值，甚至在最初的損傷可能已經癒合後也會導致痛感。

當疼痛信號出現功能障礙、神經系統受損或未癒合的損傷時，疼痛不再只是一種症狀，而是一種疾病。

治療慢性疼痛的現有治療方法及其侷限性

非甾體抗炎藥

治療慢性炎症性疼痛最常用的療法是非類固醇抗炎藥(NSAIDs)。NSAIDs可能有嚴重的副作用，包括胃腸道出血、胃炎、高血壓、液體滯留、腎臟問題、心臟問題和皮疹。2005年4月7日，FDA宣佈了一項決定，要求所有非甾體抗炎藥都必須有關於潛在心血管風險的盒裝警告。

皮質類固醇

皮質類固醇，或類固醇，也具有抗炎特性，通常用於疼痛治療的實踐中，無論是系統的還是局部的，取決於情況。類固醇通過減少炎症和降低免疫系統的活動來發揮作用。雖然類固醇是常用的藥物，但它們可能會產生許多嚴重的副作用。這些副作用可能包括過敏或過敏性反應、感染風險增加、腎上腺功能不全、糖尿病或糖耐量下降、高血壓、骨密度下降和關節軟骨體積減少。此外，當存在感染時，不應使用類固醇，因為類固醇會抑制人體天然的抗感染免疫反應。此外，如果關節已經受損或正在遭受慢性惡化，關節內或IA類固醇注射不太可能提供任何長期的恢復益處。由於上述原因，一般建議IA類固醇注射不超過每六週一次，每年不超過三到四次。

阿片類藥物

阿片類藥物 是治療慢性和急性疼痛的最廣泛的處方藥物之一，這些藥物的銷售額在1999年至2010年期間翻了兩番。根據全國藥物使用和健康調查報告，2016年，超過三分之一的美國成年人開了阿片類藥物，當年美國開了2.3億張阿片類藥物處方。阿片類藥物通過與位於全身中樞和外周神經系統神經元上的特定受體 結合起作用，包括大腦、脊髓和其他神經組織。儘管它們可以有效地緩解疼痛，但隨着阿片類藥物在醫療上的使用增加，處方類阿片類藥物的濫用和誤用也在增加。此外，對於大多數患者來説，長期使用阿片類藥物是一個糟糕的選擇，因為 對包括噁心、嘔吐、嗜睡和便祕在內的許多副作用不耐受，而且長期使用阿片類藥物的傾向 變得不那麼有效。根據疾病控制和預防中心(“CDC”)的數據，2014年有近200萬人濫用或依賴處方阿片類藥物。疾控中心的數據顯示，1999年至2010年，與阿片類藥物有關的過量死亡人數翻了兩番，目前美國約有40%的阿片類藥物過量死亡涉及處方阿片類藥物。美國處方阿片類藥物相關死亡人數的增加促使前總裁·特朗普在2017年10月宣佈阿片類藥物危機為國家公共衞生緊急狀態。阿片類藥物濫用在美國已經成為一種流行病， 排名第二位的非法毒品問題。這些重大問題需要找到治療慢性疼痛的新方法。

我們治療PAD和慢性疼痛的方法

治療PAD和慢性疼痛的醫療需求未得到滿足，反映了歷史上未能開發出具有類似或更高療效、可接受的不良反應水平和比現有藥物更低的濫用傾向的新型止痛藥。造成這種情況的一些原因包括慢性疼痛及其相關疾病的異質性，以及疼痛潛在的病理生理機制的複雜性和多樣性。然而，在理解疼痛的神經生物學方面的最新進展開始為確定新的藥物靶點和開發新的治療策略提供機會。

我們 採用了一種創新和有針對性的方法來確定慢性疼痛的治療方法，利用我們對疼痛的病理生理學的理解 。疼痛是可變的。例如，它可以是炎症性的，也可以是神經性的，它可能侷限於身體的特定區域，也可能是全身性的。我們認為，治療慢性疼痛最有效的方法是通過針對疼痛信號來源的治療。我們基於其與疼痛信號來源相關的獨特作用機制 努力最大化1月101‘S的潛力。

亞硝酸鈉緩釋劑治療糖尿病神經病變的隨機雙盲研究

背景：據報道，亞硝酸鈉可有效減輕慢性外周疼痛。

目的：評價口服亞硝酸鈉緩釋劑(SR-亞硝酸鹽)40 mg和80 mg，Bid治療糖尿病神經病變患者的安全性和有效性，並確定SR-亞硝酸鹽是否會減少之前接受相同劑量速釋製劑的受試者報告的頭痛的頻率。研究設計：II期，單中心，隨機，雙盲，安慰劑對照臨牀試驗。單位：俄亥俄州疼痛診所和凱特琳醫療中心。

方法：24名患者被隨機分為40 mg或80 mg亞硝酸鹽緩釋片或安慰劑，每天兩次，共12周。主要目標是確定使用SR-亞硝酸鹽是否可以減少頭痛。主要療效終點是神經病理性疼痛症狀量表(NPSI)疼痛評分從基線到治療12周後報告的變化的平均差異。次要終點 包括與基線相比的變化，包括簡明疼痛問卷(BPI)、RAND 36問卷、簡式McGill問卷、患者每日報告的神經性疼痛評分、糖化血紅蛋白(HbA1c)、脈搏氧(PulseOx)和定量感覺測試的變化。

結果：報告不良事件的受試者數量和不良事件的數量不隨劑量變化。沒有關於治療相關頭痛的報告。雖然患者對問卷的回答沒有發現顯著差異，但觀察到了一種趨勢。在NPSI評估中，40毫克和80毫克劑量組的患者報告疼痛分別減少了12.7%和22.0%，而安慰劑組患者的疼痛減少了8.4%。BPI總嚴重度評分也有變化趨勢。然而，使用McGill疼痛指數和通過患者每日疼痛評分記錄，40毫克組報告的疼痛減輕最大。 其中，40毫克組受試者報告的疼痛評分平均值在第41天下降，通常低於其他兩組中任何一組受試者報告的平均值。服用80 mg SR-亞硝酸鹽的患者在神經感覺傳導和神經感覺速度方面均有改善。HbA1c和PulseOx水平無明顯變化。

限制： 樣本量小。

結論： 緩釋亞硝酸鈉防止了使用亞硝酸鈉速釋製劑治療的患者普遍出現頭痛的報道。在之前一項對外周動脈疾病(PAD)患者的研究中，40毫克BID治療導致報告的疼痛在統計上顯著減少。在試驗期結束時，研究中使用的大多數疼痛調查問卷都觀察到了類似的趨勢。80 mg Bid治療對生物活性(定量感覺測試)的影響更明顯，這與PAD研究相似，在PAD研究中，該劑量組在血流介導的擴張方面改善最大。通過SR-亞硝酸鹽的BID治療緩解疼痛的能力為一種新的非成癮、非鎮靜治療慢性疼痛提供了希望，並值得進一步研究。

微循環損傷在糖尿病患者中很常見，可能會導致許多問題。其中最突出的是糖尿病周圍神經病變(DPN)。大約10%的患者在最初評估時會有DPN的證據，幾乎50%的糖尿病患者最終會發展成DPN。在患有DPN的糖尿病患者中，40%至50%的患者會出現慢性疼痛、感覺異常、感覺喪失和虛弱，與類似的非糖尿病患者相比，接受下肢遠端截肢的風險至少增加了八倍。內皮細胞在微循環調節中發揮着重要作用，因為它們通過分泌血管擴張劑和血管收縮藥來維持血管張力。糖尿病微血管病變(MVD)的一個核心特徵是內皮功能障礙，而內皮功能障礙又在DPN的發生發展中起着重要作用。導致糖尿病血管內皮細胞功能障礙的病理生理因素包括慢性高血糖和蛋白糖基化、胰島素抵抗、炎症和氧化應激增加。研究表明，內皮功能障礙與一氧化氮(NO)生物利用度降低之間存在密切關係。內源產生的NO具有以秒為單位的半衰期，並被迅速氧化為亞硝酸鹽(NO₂-)和硝酸鹽(否₃-) 終端產品，後者是生物惰性的。然而，在微循環缺血和內皮細胞功能障礙的情況下，eNOS產生的內源性NO要有限得多。在這種情況下，傳閲NO₂可非酶還原以增加NO的可用性。除了作為循環中的NO儲存庫，亞硝酸鹽本身在體外和體內也被證明具有直接和強大的血管擴張作用。結果是，沒有₂-直接和通過NO生成介導血管擴張，使人們對亞硝酸鹽在與DPN和內皮功能障礙相關的條件下作為治療劑的潛在有效性產生了越來越大的興趣。這些情況包括糖尿病微血管疾病、DPN和視網膜病變，在這些疾病中，NO和NO水平較低₂-，以及硝酸鹽水平升高(NO₃-)，提示NO的完全氧化發生在NO不足的糖尿病期間₂-保留以恢復無生物利用度。以前對口服納米制劑進行的人類研究₂已經表明，每天兩次給藥可以改善血管功能。在外周動脈疾病研究中，接受較低劑量納米藥物治療的受試者₂報告説疼痛顯著減少。雖然副作用很小，但大量受試者報告了頭痛和頭暈，這可能是由於納米藥物的快速釋放所致₂ 導致血管擴張。納米粒的口服緩釋製劑₂(鍶-亞硝酸鹽)是為了克服這些問題而開發的，並在患有嚴重肢體缺血的代謝綜合徵豬模型中進行了測試。亞硝酸鍶處理的動物顯示心肌NO的生物利用度增加，氧化應激減輕，缺血組織中的細胞保護。重要的是，24小時的血壓遙測記錄沒有顯示血管擴張的證據。在上面的研究中，我們假設SR-亞硝酸鹽將減少或消除患者在服用速釋製劑後報告的頭痛。鑑於先前研究中報道的關於糖尿病PAD患者減輕疼痛的有希望的結果，本研究利用糖尿病神經病變患者來確定是否可以觀察到任何減輕疼痛的趨勢。這項研究設計是一項隨機、安慰劑對照的II期雙盲試驗，旨在研究一種口服亞硝酸鈉緩釋製劑(SR-亞硝酸鹽；美國俄亥俄州克利夫蘭的TheraVasc Inc.)在12周的治療期內分成40 mg和80 mg兩種劑量，在12周的治療期內對患有糖尿病和神經性肢體和足部疼痛的患者的安全性和潛在的生物活性。該試驗獲得哥白尼集團機構審查委員會的批准，並在ClinicalTrials.gov：www.Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02412852上列出。這項研究由TheraVasc Inc.(“TheraVasc”)資助。

JAN101-監管戰略

亞硝酸鈉此前已被批准為氰化物中毒解毒劑的活性成分之一。這意味着 JAN101的審批路徑是通過505(B)(2)(“保密協議”)，這是我們打算追求的。

JAN101-商業戰略

如果我們成功獲得了FDA的批准，我們 目前打算使用第三方提供商和製造商來支持JAN101的商業化。我們相信，我們可以以成本效益的方式向PAD患者推廣JAN101。我們預計我們的商業運營將包括外部銷售管理、外部銷售支持、分銷支持和內部營銷小組。 其他必需功能將包括集中管理主要客户，如管理型醫療組織、團購組織和政府帳户。我們打算有選擇地與在該領域擁有豐富經驗的第三方合作，因為我們 一直在開發的各個方面進行合作。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是研發力度大、技術進步快、競爭激烈、對專利產品的重視程度高。我們目前專注於PAD的新型、非阿片類和非成癮療法的資產流水線的開發和商業化。患有慢性PAD的患者數量很多，而且還在增長。雖然我們相信1月101日和我們的首席科學官的開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥、生物技術、 以及營銷或開發治療慢性疼痛療法的專業製藥公司。學術研究機構、政府機構以及公共和私人機構也是有競爭力的產品和技術的潛在來源。我們的競爭對手 可能比我們擁有更多的財務資源、強大的藥品管道、穩固的市場地位，以及在研究和開發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准和報銷以及營銷批准的產品方面的專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的臨牀、監管、科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗站點和臨牀試驗患者註冊，以及獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大公司和成熟公司的合作安排。如果獲得批准，影響1月101(以及其他後續產品候選產品)成功的關鍵競爭因素很可能是其功效、耐用性、安全性、 價格，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

Pad Pain領域存在顯著的競爭。儘管我們相信我們開發疼痛新療法的方法與其他大多數現有或研究中的療法(如非類固醇類藥物、皮質類固醇和阿片類藥物)相比是獨一無二的，但我們將需要在我們開發的適應症範圍內與目前可用的和未來的所有療法競爭。關於JAN101，市場上可用於治療墊痛的主要產品類別包括非類固醇抗炎藥和阿片類藥物。此外，許多針對神經生長因子或NGF抑制劑的單抗正在臨牀開發中，包括第三階段的兩個候選產品。

有許多公司開發或營銷用於治療和管理疼痛的療法，這些公司可能會與1月101展開競爭，其中包括 許多主要的製藥和生物技術公司。

知識產權

我們的成功在很大程度上取決於我們能否獲得並維護對我們的產品和技術的專有保護，以及 在不侵犯或以其他方式侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們努力利用知識產權保護和政府對新藥提供的監管和營銷排他性相結合的方式來保護我們的產品。例如， 我們努力通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請來保護我們的產品，這些專利申請對我們業務的發展和實施非常重要。我們還使用其他 形式的保護，如機密信息、商業祕密和專有技術以及商標來保護我們的知識產權， 尤其是在我們認為專利保護不合適或無法獲得的情況下。

1月101日、流程和專有技術的專有性質及其保護對我們的業務非常重要。我們的政策是追求、維護和捍衞知識產權，並保護對我們的業務具有重要商業意義的技術、發明和改進。

交易祕密和其他專有信息

除了專利之外，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們已經開發了更高效地生產亞硝酸鈉緩釋片的方法。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作伙伴簽訂保密協議和發明轉讓協議來保護我們的專有信息。

許可證 協議

2019年11月19日，我們與UAB研究基金會(UABRF)、TheraPAD以及路易斯安那州立大學和農業與機械學院監事會(代表路易斯安那州立大學和農業與機械學院，與UABRF和TheraPAD共同代表路易斯安那州立大學和TheraPAD，統稱為許可人)簽訂了一項專利和專有技術許可協議(“許可協議”)。根據許可協議，許可人已同意向Janone授予許可人與亞硝酸鈉緩釋配方有關的專利權和專有技術的獨家全球許可，包括再許可權。根據許可協議，我們已同意在達到某些里程碑時支付不可退還的預付許可費和某些里程碑付款 最高可達約650萬美元，並支付某些版税和年度許可維護費。許可協議要求我們使用商業上合理的努力來開發JAN101並將其商業化。

Soin 治療

Janone 於2022年收購了Soin Treeutics公司，該公司專注於開發一種新的低劑量納曲酮(LDN)配方，用於治療慢性區域性疼痛綜合徵(CRPS)。CRPS是一種罕見的疼痛障礙，以一系列複雜的症狀為特徵，每年在美國影響約20萬名患者。目前還沒有針對CRPS患者的批准治療 。在收購之前，Soin Treeutics獲得了該產品的孤兒藥物稱號，這為開發該適應症的產品提供了各種 激勵措施。

JAN123

一般

JAN123是一種2.0毫克LDN的新配方，可導致產品的兩相釋放。JAN123的釋放特性允許 立即釋放不到一半的產品，而緩慢、持續地釋放剩餘產品。重要的是，據報道，LDN的快速釋放會導致生動而清晰的不愉快的夢，這種情況應該通過JAN123的配方來消除。最初，每天睡前口服一片JAN123，最終在睡前滴定最多兩片(4毫克)。

納曲酮

納曲酮於1965年首次合成，並於1984年被FDA批准用於口服治療阿片類藥物依賴，品牌名稱為Trexan。 後來在1995年被批准用於口服治療酒精依賴，當時杜邦將品牌名稱改為ReVia。2006年，FDA批准了一種肌肉注射製劑，品牌為Vivitrol，用於治療酒精依賴，2010年批准了阿片類藥物依賴。典型的口服劑量為每天50至100毫克，每月一次的肌肉注射配方也可用。在這些劑量下，納曲酮已被證明是一種非選擇性阿片拮抗劑，與阿片受體有很高的親和力，從而減少成癮(Schumacher，Basbaum等人)。2017年，阿片類激動劑和拮抗劑。基礎與臨牀藥理學，第14e頁。B.G.Katzung。紐約，紐約州，麥格勞-希爾教育公司)。然而，口服納曲酮不順從的患者可能會因為跳過納曲酮的劑量而經歷阿片類藥物中毒。口服生物利用度也因患者而異，主要是由於首次通過代謝所致。因此，納曲酮在藥理上是有效的，但在沒有諮詢和強有力的患者支持的情況下，在現實世界中可能無效(Minozzi，2011，口服納曲酮維持治療阿片類藥物依賴)。Chchrane 數據庫系統版本(4)，CD001333)。市場上也有多種非專利納曲酮片劑可供口服。

小劑量納曲酮(LDN)

與標準劑量相比，LDN被定義為每天服用1至5毫克的納曲酮，比用於管理物質使用障礙的劑量低10至100倍(LDN Research Trust，Toljan and Vrooman 2018，Low-Date Naltrexone(LDN)--治療利用回顧。 醫學科學(巴塞爾)6(4))。基於治療炎症、風濕病和神經系統疾病的不同作用機制，已經探索了較低劑量的納曲酮的標籤外用途。這些疾病包括多發性硬化症、纖維肌痛、克羅恩病、慢性疲勞綜合徵(CFS)，以及最近的CRPS。在這些情況下，低劑量的納曲酮被認為是一種免疫調節劑。一些人推測，這種效應與CFS(Cant，Dalgleish等人)等疾病的神經炎症減少有關。2017年，納曲酮在細胞內Toll樣受體的配體刺激下抑制人免疫細胞亞羣中IL-6和TNFpha的產生。前面免疫8：809)。

證據 表明，在低劑量下，納曲酮拮抗激活的神經膠質細胞上的TLR4，而不具有前面提到的作為u-阿片受體拮抗劑的功能(Chopra和Cooper 2013，使用小劑量納曲酮LDN治療複雜的區域疼痛綜合徵(CRPS))。神經免疫藥典8(3)：470-476。TLR4已被證明是小膠質細胞激活的關鍵介質，已被確認為CRPS神經病理性疼痛的原因機制。小膠質細胞的激活與促炎細胞因子、活性氧物種和前列腺素的釋放有關，後者放大了炎症反應(Carniglia，Ramírez等人)。2017年，神經肽和小膠質細胞激活與炎症、疼痛和神經退行性疾病。炎症介質2017年：5048616)。因此，低密度脂蛋白為CRPS的治療提供了一條有希望的治療途徑，在這種情況下，TLR4上調是一種主要途徑， 通過減弱膠質細胞激活和直接靶向TLR4活性(Del Valle，Schwartzman等人)。2009年，一名長期患有複雜區域疼痛綜合徵的患者的脊髓組織病理學改變。《腦行為雜誌》23(1)：85-91。LDN通過下調炎性細胞因子的釋放，對CRPS患者有一定的治療作用。

CRPS 患者遭受嚴重的衰弱疼痛，即使是輕微的觸摸或良性刺激也會引起極大的疼痛。小膠質細胞和神經膠質細胞經常參與這一疼痛信號通路。通過減少神經膠質細胞的激活，小劑量納曲酮可以治療這種疼痛綜合徵。LDN治療疼痛的另一個潛在作用機制是阿片類藥物信號的矛盾上調。注意到，當在睡前服用時，短效小劑量納曲酮與受體結合，導致在凌晨2點至4點之間短暫阻斷阿片受體。這種封鎖被認為是上調了身體的重要生命元素，並導致內啡肽和腦啡肽的產生增加。這種內啡肽和腦啡肽的增加可能會導致患者總體上感受到的疼痛減少。因此，LDN導致短暫的阿片受體阻斷，從而觸發一種正反饋機制，增加內源性阿片類藥物(內源性內啡肽和腦啡肽)和阿片信號的產生(Ludwig，Zagon等人)。2017年，血清[大都會藝術博物館(5)]-多發性硬化症患者腦啡肽水平降低，小劑量納曲酮可恢復腦啡肽水平。EXP Biol Med(Maywood)242(15)：1524-1533；Toljan 和Vrooman 2018，低劑量納曲酮(LDN)--治療利用回顧。Med Sci(巴塞爾)6(4))。總而言之，這些機制可能會減輕CRPS相關的疼痛。

有趣的是，小劑量的納曲酮對周圍神經系統也有影響。在外周神經系統中，人們發現低劑量的納曲酮可以調節T和B淋巴細胞的產生。研究發現，小劑量納曲酮可降低周圍神經系統白介素6、白介素12和腫瘤壞死因子α水平。CRPS患者通常有炎性細胞因子的增加，並經常注意到白細胞介素6、12和腫瘤壞死因子α的增加。通過將這些炎症細胞因子 降至正常狀態，預計小劑量納曲酮可以治療CRPS的實際疾病狀態。

綜上所述，小劑量納曲酮有一個非常特殊的作用機制，它通過抑制炎性細胞因子、神經膠質細胞激活、神經炎症以及增加內源性腦啡肽和內啡肽來治療CRPS。換句話説，小劑量的納曲酮不僅可以治療這種藥物的症狀，還可以治療潛在的疾病狀態和CRPS特有的過程。

慢性區域疼痛綜合徵(CRPS)

CRPS，也稱為反射性交感神經營養不良(RSD)，是一種慢性、孤立的神經疾病，通常在創傷或神經損傷後影響肢體，並可導致劇烈疼痛。作為CRPS最常見和最突出的症狀，疼痛通常發生在肢體深處，有灼熱感、刺痛感或撕裂感。感覺變化也很常見，可能包括對痛苦刺激的敏感度增加，通常不痛苦的刺激感到疼痛，在某些情況下，感覺喪失(例如：麻木)。除了疼痛之外，患者通常還會經歷受影響的四肢温暖、發紅和腫脹，至少最初是這樣。隨着CRPS的進展，它對交感神經阻滯、傳統的止痛藥、抗驚厥藥和抗抑鬱藥都變得無效。

CRPS是一種罕見的神經系統疾病。這是一種痛苦的進行性疾病，並被列入國家稀有疾病組織(NORD)的罕見疾病數據庫。CRPS分為兩類：I型CRPS和II型CRPS。在CRPS I型中，未發現神經損傷或病變。CRPS I型也被稱為“反射性交感神經營養不良”，約佔CRPS所有病例的90%。另一方面，CRPS II型(灼痛症)是在有神經損傷的證據時診斷出來的。如北方所述，研究發現，每年每100,000人中有5.46人罹患慢性阻塞性肺病，而第二型慢性阻塞性肺病的發病率為每10,000人中有0.82人，導致第一和第二類慢性阻塞性肺病的綜合發病率為6.28/100,000人年(Sandroni，Benrud-Larson等人)。2003年，複雜的區域疼痛綜合徵I型：在奧姆斯特縣的發病率和流行率，一項基於人羣的研究。Pain 103(1-2)：199-207；Goh，Chidambaram等人。2017年，複雜區域疼痛綜合徵：最近更新。 燒傷創傷5：2。)

CRPS的根本原因尚不清楚。在大多數情況下，它發生在沒有直接損害受影響區域的神經的疾病或傷害之後(類型I)。在某些情況下，它發生在特定的神經損傷(II型)之後。受傷後CRPS的確切觸發尚不清楚，但可能是由於中樞和外周神經系統之間的異常相互作用和/或不適當的炎症反應。有多種因素可能導致CRPS的發展，包括制動、身體神經系統的改變和炎症。遺傳因素和心理因素，如焦慮、抑鬱和憤怒，也可能導致CRPS的症狀。然而，沒有證據表明CRPS是一種僅由遺傳因素引起的疾病 ，心理因素在CRPS發生中的作用仍未得到證實。

CRPS 通過從不同方面進行治療：物理治療(PT)、職業治療(OT)、止痛藥物、通過植入式設備進行神經調節，和/或針對交感神經鏈的神經阻滯。尼立磷酸和唑來膦D，L-賴氨酸分別於2013年和2015年被指定為治療慢性阻塞性肺疾病的孤兒藥物。然而，這兩個 都沒有獲得批准。因此，目前還沒有FDA批准的CRPS藥物。

LDN治療慢性阻塞性肺疾病的臨牀研究

LDN已被廣泛用於治療慢性疼痛和炎症，並已被證明可以緩解慢性疼痛患者的疼痛症狀。一些案例研究也報告了LDN在治療慢性阻塞性肺疾病中的積極作用。Chopra等人。報告了2例CRPS患者的病例研究，這些患者每天使用4.5 mg LDN治療疼痛顯著減輕(Chopra和Cooper 2013年，使用小劑量納曲酮(LDN)治療複雜區域疼痛綜合徵(CRPS)。神經免疫藥理學雜誌8(3)：470-476)。病例1的疼痛和肌張力障礙痙攣的緩解，以及病例2的所有CRPS症狀(包括固定性肌張力障礙)的緩解，提供了證據 ，包括小劑量納曲酮(一種已知的神經膠質衰減劑)的多模式介入方法，應被視為治療CRPS患者，特別是伴有肌張力障礙的患者的 治療選擇。在另一項CRPS病例 研究中，Sturn和Collin發現，早在開始LDN治療2天后疼痛症狀就有所緩解，4周後疼痛顯著減輕 (Sturn和Collin 2016，小劑量納曲酮：複雜區域疼痛綜合徵I型患者的新治療選擇)。INT J製藥公司20(3)：197-201)。Weinstock等人。據報道，LDN治療後一個月內疼痛症狀緩解，CRPS腿部症狀完全緩解16個月(Weinstock，Myers等人)。2016年，複雜區域性疼痛綜合徵的新炎症誘因的識別和治療：小腸細菌過度生長和阻塞性睡眠呼吸暫停。A案例報告6(9)：272-276)。 在最近的一項案例研究中，一名CRPS患者能夠通過使用LDN停用加巴噴丁和阿米替林，同時獲得更好的疼痛緩解(Soin，2021，《使用小劑量納曲酮管理兒童複雜區域疼痛綜合徵》)。疼痛 醫學病例報告，5(3)、109-113)。據報道，LDN對慢性疼痛綜合徵的其他症狀也有好處，包括肌張力障礙痙攣、CRPS症狀、精力、睡眠障礙和情緒。

對LDN使用的系統文獻綜述表明，使用LDN最常見的不良反應是頭暈、嘔吐、噁心和逼真的夢境 (Soin等人。2021年，小劑量納曲酮用於慢性區域疼痛綜合徵患者：一項系統的文獻綜述。疼痛 醫生24(4)：E393-E406。其他報道的不良反應包括頭痛、腹痛、胃腸道問題、外周水腫、躁動、跌倒、嗜睡、易怒、血液系統異常、尿路感染、注意力難以集中、焦慮、嗜睡、潮熱/出汗、心動過速、抑鬱、肌肉和關節疼痛、疲勞、耳鳴、燒心、口乾和關節痛。另一項系統綜述也評估了使用LDN的不良事件(AEs)和嚴重不良事件(SAE)的發生，發現在納入的研究(89項研究)中只報告了輕微的不良事件，包括噁心、嘔吐和頭暈(Bolton，Hodkinson等人)。2019年，口服納曲酮的安慰劑隨機對照試驗中報告的嚴重不良事件：一項系統回顧和薈萃分析。BMC Med 17(1)：10)。儘管119名患者在納曲酮研究組中報告了至少一次SAE，薈萃分析發現納曲酮組和安慰劑組SAE的發生率沒有差異。此外，二次分析發現只有6例不良反應具有統計學意義：食慾減退、頭暈、噁心、嗜睡、出汗和嘔吐。

小劑量納曲酮治療慢性盆腔炎的療效

孤兒 藥品名稱

孤兒疾病是一種罕見的疾病，在美國只有不到20萬人患病。這通常是一種嚴重或致命的疾病，沒有有效的治療方法。1983年，通過了《孤兒藥品法》，以激勵公司為患有罕見疾病的患者開發藥物。孤兒藥物指定為公司提供激勵，包括：

此外，考慮到患有某種疾病的患者數量較少且病情嚴重，批准的試驗通常較少且規模較小，從而節省了成本和時間。JAN123被授予治療CRPS的孤兒身份。

臨牀 發展計劃

LDN 可通過505(B)(2)調控途徑在美國迅速發展。此途徑適用於包含已獲批准的藥物，但其劑型或給藥系統與原始批准產品不同的候選藥物。在這種情況下， JAN123完全符合這些標準。LDN的額外好處是以低得多的劑量開發(

發展計劃的議定書概要如下：

知識產權

納曲酮的成分是非專利的，該藥物的仿製藥有50毫克劑量。LDN已在複方藥房中常規復合 ，並在標籤外用於臨牀。然而，4.5毫克的複方片劑與睡眠障礙有關， 表現在生動而清晰的不愉快的夢中。出於這些原因，JAN-123被開發為一種兩相釋放的口服片劑 ，以減少不愉快的夢的可能性。臨時專利於2020年12月提交，並於2021年11月轉換為PCT申請(Pub.不是的。US 2022/0202807 A1)。美國專利號11,752,143 B2，於2023年9月12日頒發。在這項專利中發佈的權利要求 包括使用雙相LDN配方治療慢性疼痛患者。此外，還聲稱LDN用於治療慢性疼痛。雖然不能保證待處理的申請或未來待處理的索賠將發佈，但已發佈的美國專利將在2040年前為JAN123提供保護，而孤兒藥物指定將在藥物批准後提供7年的市場排他性 如果該專利受到任何挑戰。

交易祕密和其他專有信息

除了專利之外，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們已經開發了更有效地製造兩相LDN的方法。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作伙伴簽訂保密協議和發明轉讓協議來部分保護我們的專有信息。

SOIN 採購協議

2022年12月28日，我們與Soin Treateutics，LLC簽訂了購買協議(“Soin購買協議”)。根據Soin收購協議，Janone收購了Soin Treateutics及其LDN產品，即現在的JAN123。這筆全股票交易的價值為1,300萬美元，根據產品產生的收入，最高可再增加1,700萬美元，總價值最高可達3,000萬美元。 交易包括對Soin Treateutics在任何給定時間可向其發行或轉讓的優先股和普通股的最大股份數量的限制。

我們的 團隊

首席科學官Tony博士於2019年12月從全國第二大醫院克利夫蘭診所加入公司，在那裏他擔任業務發展組特別項目高級董事。佐丹諾博士在藥物開發方面擁有豐富的 經驗，曾在他與人共同創立的七家不同的生物技術公司擔任過總裁或總裁副總裁。 其中包括開發平臺技術、癌症疫苗以及阿爾茨海默氏症和心血管療法的公司。他 管理了大量的臨牀試驗和醫療食品產品的推出。佐丹諾博士還在路易斯安那州什裏夫波特的路易斯安那州立大學健康科學中心(“路易斯安那州立大學健康什裏夫波特”)擔任副教授兼研究和商業發展助理院長 ，在那裏他領導校園和雅培實驗室的許可工作，在那裏，除了擔任高級研究科學家外， 他還參與了技術評估活動。佐丹諾博士擁有俄亥俄州立大學分子遺傳學博士學位，並在美國國立衞生研究院國家癌症研究所和美國國立衞生研究院國家老齡研究所獲得獎學金。

2019年11月，我們成立了科學顧問委員會(SBA)，以下醫生和科學家目前是我們SBA的成員：

克里斯凱維爾博士，科學顧問委員會主席-凱維爾博士是國際知名的血管病理生理學、PAD和一氧化氮生物學專家，他發現亞硝酸鈉在促進血管生成方面的作用導致了TV1001的發展， 現在稱為JAN101。Kevil博士在路易斯安那州立大學健康與細胞生理學專業獲得博士學位，隨後在阿拉巴馬大學伯明翰分校(UAB)獲得研究獎學金，主攻氧化還原病理生理學。回到路易斯安那州立大學病理教研室，他建立了關於外周血管疾病氧化還原生物學調節的尖端研究項目。 這導致了對谷胱甘肽、亞硝酸鹽/一氧化氮和硫化氫如何在缺血期間調節血管健康的開創性見解。

馬裏蘭州埃德加·羅斯-羅斯醫生是布里格姆婦女醫院疼痛管理中心的現任董事主任，也是哈佛醫學院的麻醉學教授。羅斯博士連續第五年被評為康諾利城堡的美國頂級醫生。除了擔任輝瑞疼痛合作伙伴關係的主席外，羅斯博士還擔任過藍十字和藍盾阿片類藥物預描述政策委員會的成員。

約翰·庫克，醫學博士，博士-庫克博士是休斯頓衞理公會研究院心血管科學系主任，董事心血管再生中心主任，以及得克薩斯州休斯頓衞理公會迪貝基心臟血管中心核糖核酸治療計劃醫學董事主任。他接受過心血管醫學培訓，並在梅奧診所獲得生理學博士學位。他被哈佛醫學院錄用，擔任醫學助理教授。1990年，他應聘到斯坦福大學負責血管生物學和醫學方面的項目，並被任命為斯坦福大學醫學院心血管內科教授和斯坦福大學心血管研究所董事助理教授，直到2013年他應聘到休斯頓衞理公會大學。庫克博士在血管醫學和生物學領域發表了500多篇研究論文、立場論文、綜述、書籍章節和專利，被引用超過30,000次。他曾在處理心血管疾病的國家和國際委員會任職，包括美國心臟協會、美國心臟病學會、血管醫學學會和國家心臟、肺和血液研究所。曾任美國血管醫學會總裁委員、美國血管醫學委員會董事委員、《血管醫學》副主編。

馬裏蘭州約書亞·貝克曼-貝克曼博士是血管內科的董事醫生，以及德克薩斯大學西南醫學中心的蓋爾和保羅·斯托菲爾心臟病學傑出講座 。在此之前，他是董事心血管科血管內科的創始人和教授，並是範德比爾特大學醫學中心的醫學教授。將他所有的職業活動聯繫在一起的最重要的主題是血管在健康和疾病中的作用。貝克曼博士的主要研究集中在糖尿病損害血管功能的機制上。二次研究包括研究非糖尿病相關的胰島素抵抗、雄激素剝奪和靜脈搭橋術中的血管功能對血管內皮功能的影響。貝克曼博士參與了大量的臨牀研究，發表了300多篇研究論文，引用了30,000多篇文獻。除了其他一些期刊外，貝克曼博士還擔任編輯職務。血管內科和發行量，心血管領域的兩本頂級期刊。

Nicolas Goeders，博士-Goeders博士是路易斯安那州立大學健康什裏夫波特分校藥理學、毒理學和神經科學系的教授和主任。在過去的30年裏，他一直在進行成癮研究，被認為是世界上在物質濫用障礙中應激所起作用的領導者之一。他的工作幫助確定了壓力如何導致吸毒復發的機制。他發表了100多篇手稿，寫了15個章節，獲得了5項專利，其中一項是目前正在臨牀開發的藥物。戈德斯博士還擔任路易斯安那州成癮研究中心的董事高管。

商業運營

我們 目前沒有任何營銷和銷售組織。我們保留了JAN-101和JAN123的全球權利，如果它們中的任何一個或我們潛在的後續產品之一被FDA批准在美國上市，我們預計我們的銷售 團隊將得到銷售管理、內部銷售支持、外部營銷小組和分銷支持的支持。我們打算通過將營銷重點放在治療PAD患者的內科亞專科上， 謹慎地投資於我們的商業能力。這些醫生包括但不限於疼痛管理專家、風濕病專家、外科醫生和運動內科醫生。我們還將評估許可和與第三方的合作，以幫助我們進入美國國內外的其他銷售渠道和地理市場 。

政府 法規

FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家/地區的類似監管機構對參與臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司(如我們正在開發的那些)提出了大量繁重的要求。這些機構和其他聯邦、州和地方實體對候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口等進行監管。

美國政府對藥品的監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施的法規對藥品進行監管。獲得監管批准以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或之後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人 受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准待定申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、退還、或民事或刑事處罰 。

FDA要求藥品在美國上市前所需的流程通常涉及以下內容：

臨牀前研究

臨牀前研究包括產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據以及任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在提交IND之後，一些臨牀前測試也可能會繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出關注或問題，並將臨牀試驗擱置 。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗存在安全擔憂，或者不符合FDA的特定要求，並且在FDA通知贊助商已解除暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。 通過505(B)2法規路徑，FDA允許贊助商依賴有充分記錄的已發表研究來支持產品的臨牀開發 。FDA表示，它將接受公佈的數據，以支持該公司的JAN101開發計劃，但在提交保密協議之前，將要求該公司完成發育和生殖毒理學研究。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究用新藥，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修訂。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗計劃之前對其進行審查和批准。 有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給NIH，以便在其www.Clinicaltrials.gov 網站上公開發布。本網站包含或可通過本網站獲取的信息不構成本年度報告的一部分。我們 僅將此網站地址作為非活動文本參考。

人類 臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊或合併：

批准後 臨牀試驗，有時稱為第四階段臨牀試驗，可在初步上市批准後進行。這些試驗用於 從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行第四階段臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物與患者的意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准 。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗 是否可以在指定檢查點進行。

在新藥開發期間，贊助商有機會在特定時間與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議 可為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成協議。贊助商通常利用第二階段臨牀試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。Janone在2021年提交了簡報材料，介紹了之前的研發活動和計劃的臨牀試驗。該公司目前正在努力落實FDA的建議，準備在2024年底提交協議修正案 。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的特性、強度、質量和純度的方法。 此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND處於活動狀態且在獲得批准之前，自上一次進度報告必須至少每年向FDA提交以來，總結臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告必須提交給FDA和調查人員，對於嚴重和意外的可疑不良事件，來自其他研究的發現表明暴露於相同或類似藥物的人類有重大風險，來自動物或體外試驗的發現表明對人類有重大風險，必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告。以及 與方案或研究人員手冊中列出的相比，任何臨牀上重要的疑似嚴重不良反應發生率增加。

美國 審核和審批流程

產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息，將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。提交保密協議需要支付大量的使用費；在某些有限的情況下可以獲得豁免。FDA審查保密協議，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保存產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(“PDUFA”)指南，FDA的目標是自提交標準NDA之日起10個月內對新的分子 實體進行審查並採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA大約有兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。FDA在接受備案之前，在提交後的第一個60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下， 必須重新提交保密協議和附加信息。在FDA接受重新提交的申請進行備案之前，還需要對其進行審查。

FDA可以將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束；但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請 ，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保 產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

FDA對保密協議進行評估後，將簽發批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的第三階段試驗 或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，以解決信中指出的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這些額外的數據和信息，FDA也可能判定NDA不符合審批標準 。

如果產品獲得監管部門的批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症也可能受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商 進行第四階段臨牀測試，其中包括臨牀試驗，旨在在NDA批准後對藥物的安全性和有效性進行進一步評估，並可能要求測試和監督計劃，以監控已 商業化的已批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求REMS，以確保該藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。審批或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不符合法規要求或在初始營銷後出現問題，可能會 撤回營銷審批。

食品和藥物管理局安全與創新法案(“FDASIA”)使兒科研究公平法(“PREA”)成為永久性法案，該法案要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始NDA和補充劑必須包含兒科評估 ，除非贊助商已收到延期或豁免。所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括在兒科臨牀試驗完成之前發現該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者在兒科臨牀試驗開始之前需要收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

FDA加快了特殊審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、加速批准、優先審查和突破性治療指定， 這些計劃旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查流程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

要 有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求確定產品旨在治療 嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明其具有滿足未滿足的醫療需求的潛力。FDA將確定 如果一種產品將提供一種不存在的治療方法，或者提供一種基於療效或安全因素的可能優於現有治療方法的治療方法，則該產品將滿足未滿足的醫療需求。FDA可以在提交完整申請之前滾動審查快速通道產品的保密協議部分，如果贊助商提供了提交保密協議部分的時間表，FDA同意接受保密協議的部分並確定該時間表可接受，並且贊助商在提交保密協議的第一部分時支付任何所需的 使用費。

FDA可能會優先審查那些在治療方面取得重大進展的藥物，或者在沒有足夠的治療方法的情況下提供治療。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查 10個月。根據新的PDUFA協議，這六個月和10個月的審查期是從“提交”日期開始計算的，而不是新分子實體的NDA的收到日期，這通常會增加大約兩個月的時間，從提交之日起進行審查和決定。符合Fast Track指定資格的大多數產品也可能被認為適合接受優先審查。

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品，可能有資格獲得加速批准，並可能根據充分和 良好控制的臨牀試驗獲得批准，這些試驗證明，藥物產品具有以下效果：(I)對替代終點有合理的可能性， 預測臨牀益處；(Ii)在臨牀終點上，可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量， 合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，包括考慮疾病的嚴重性、稀有性或流行率，以及是否有替代治療。作為批准的一項條件，FDA可要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述 對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預測效果，該藥物可能需要進行加速停藥程序。

此外，根據FDASIA的規定，贊助商可以請求將候選產品指定為“突破性療法”。 突破性療法被定義為一種藥物，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點(如臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果) 顯示出顯著改善 。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。

即使 如果產品符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會根據需要為我們的初始(或後續)候選產品探索其中一些機會。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品 受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷 以及報告產品不良體驗有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先接受FDA的審查和批准。對於任何已上市的產品，也有持續的年度用户計劃費用要求。

FDA可能會強加一些審批後要求作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性 。

此外，藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和州政府機構登記其機構，並接受FDA和這些州政府機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP要求。對製造流程的更改受到嚴格的監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定 使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

藥品或醫療器械獲得批准後，如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。產品後來發現以前未知的問題 ，包括意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施 上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。 其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格管理。藥品或器械只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行推廣。FDA和其他機構 積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，即《哈奇-瓦克斯曼法案》，為FDA的藥品審批增加了兩條途徑。 首先，《哈奇-瓦克斯曼修正案》授權FDA根據《食品和藥物管理局法案》第505(B)(2)條批准一種替代類型的NDA。第505(B)(2)條允許在以下情況下提交保密協議：批准所需的至少部分信息來自並非由申請人或為申請人進行的審判，並且申請人沒有從數據所有者那裏獲得參考權。申請人 可以依賴FDA對作為“上市藥物”的批准產品的安全性和有效性的調查結果。FDA還可能要求505(B)(2)申請者進行額外的研究或測量，以支持對所列藥物的更改。然後，FDA可以為品牌參考藥物已獲批准的所有或部分標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准一種新的候選產品。

其次，《哈奇-瓦克斯曼修正案》還建立了一個法定程序，用於提交和FDA審查和批准FDA以前批准的品牌藥物的仿製藥的簡化的新藥申請(ANDA)(此類以前批准的 藥物稱為“上市藥物”)。ANDA是一份綜合文件，其中包含與活性藥物成分、藥品配方、規格和仿製藥的穩定性有關的數據和信息，以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序。仿製藥的上市前應用被稱為縮寫，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。 然而，仿製藥製造商通常需要對其測試產品與上市藥物進行生物等效性研究。 口服系統可用藥物產品的生物等效性研究評估活性 藥物成分(“原料藥”)從藥物產品吸收到血流中並在作用部位可用的速度和程度。當仿製藥和上市藥物的吸收速率和吸收程度沒有顯著差異時，就建立了生物等效性。對於一些藥物，FDA可能需要其他方法來證明生物等效性，特別是在吸收速度和/或吸收程度難以或不可能測量的情況下。如果FDA發現與創新者產品相比，仿製藥不會引起新的安全性和有效性問題，將批准仿製藥適用於ANDA申請。如果FDA確定某個產品與參考的Innovator 藥物不具有生物等效性，如果該產品打算用於不同的用途，或者如果它沒有經過批准的適宜性申請，則該產品沒有資格獲得ANDA批准。

在 通過保密協議(包括505(B)(2)保密協議)尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的某些專利。在批准保密協議後，藥物申請中列出的每一項專利都將 發表在橙色書籍中。任何申請人提交ANDA以尋求批准橙皮書中所列藥物的仿製藥等效版本或引用橙皮書中所列藥物的505(B)(2)NDA時，必須向FDA證明：(1)作為申請標的的藥物產品的專利信息尚未提交給FDA；(2)該專利已到期；(3)該專利的到期日期；或者(四)專利無效或者不因製造、使用或者銷售被申請藥品而受到侵害的。最後一項認證稱為第四款認證。必須向作為認證標的的專利的每個所有者以及ANDA或505(B)(2)申請所指的經批准的保密協議的持有人提供第四款認證的通知。申請人也可以選擇提交“第八節”説明 ，證明其建議的標籤不包含(或刻出)與專利使用方法有關的任何語言，而不是證明 已列出的使用方法專利。

如果被引用的保密協議持有人和專利所有人在收到第四款認證通知後45天內對橙書所列專利中的一項提出專利挑戰，則FDA不得批准該申請，直到收到第四款認證專利到期、訴訟和解或對侵權案件做出對申請人有利的裁決後30個月。ANDA或505(B)(2)申請也將在橙皮書中列出的品牌參考藥物的任何適用非專利 獨家專利權到期之前不會獲得批准。

市場營銷 排他性

市場 FDCA下的排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體的NDA批准的申請人提供了 五年的美國境內非專利市場獨家經營期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，則藥物是一種新的化學實體。活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA 可能不會批准或甚至接受另一家公司根據505(B)(2)節或505(B)(2)節提交的另一種藥物的簡化新藥申請或ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症，如果申請人不擁有或擁有參考批准所需的所有數據的合法權利 。然而，如果申請包含創新者保密協議持有人向FDA列出的其中一項專利的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。此外，如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(而不是生物利用度研究)對於批准 申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，則FDCA可為NDA或現有NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這項為期三年的專營權僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改 ，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA 或505(B)(2)NDA。五年和三年專營權 不會延遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或 獲得證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗的參照權。兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面請求在兒童身上進行臨牀試驗，則兒科專營權 規定在另一段專營期內附加額外六個月的市場專營權。書面申請的發佈並不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物獨佔權可能提供七年的市場獨佔期， 除非在某些情況下。

美國 承保和報銷

對於我們可能尋求監管批准的任何候選治療產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大的不確定性 。在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人 是否提供足夠的財務保險和報銷，其中包括Medicare、Medicaid、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及受管理的 護理組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們最初或隨後的候選治療產品尋求報銷的價格 可能受到付款人的質疑、降價或拒絕。

確定付款人是否將為產品提供保險的 流程通常與設置付款人將為產品支付的報銷費率 的流程分開。付款人決定為產品提供保險並不意味着將會有足夠的報銷率。除了安全性和有效性之外，第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益。為了獲得可能被批准上市的任何產品的保險和報銷 ，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明 任何產品的醫療必要性和成本效益，這將是獲得監管批准所花費的成本之外的額外費用。 第三方付款人可能不會認為我們最初或後續的產品候選在醫療上是必要的，或者與其他可用的療法相比 具有成本效益。或者，確保有利承保範圍所需的返點百分比可能無法在成本之上產生足夠的利潤率 ，或者可能無法使我們維持足夠的價格水平來實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。

醫療保健 改革

在 美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有多項關於醫療保健系統的立法和法規變更以及 擬議的變更，這些變更可能會阻止或推遲候選藥品的上市審批，限制 或規範審批後活動，並影響候選藥品的盈利銷售。

在美國和其他地方的 政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療保健成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥 行業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，國會通過了《平價醫療法案》，正式名稱為《患者保護和平價醫療法案》，並由總裁簽署成為法律。它極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA除其他事項外：(I)提高了製造商在醫療補助藥品返點計劃下所欠的最低醫療補助返點，並將返點計劃擴大到登記在醫療補助管理的醫療機構中的個人；(Ii)對生產或進口特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體設立了不可抵扣的年度費用，根據這些實體在 一些政府醫療保健計劃中的市場份額進行分配；(Iii)通過在計劃中增加新的 實體，擴大了340B藥品定價計劃下更低定價的可獲得性；(Iv)提高了製造商根據Medicaid藥品返點計劃必須支付的法定最低退税； (V)擴大了Medicaid計劃的資格標準；(Vi)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、 確定優先事項，並進行臨牀效果比較研究，以及為此類研究提供資金；以及(Vii)建立了一個Medicare&Medicaid創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低Medicare和Medicaid的支出，可能包括處方藥。

ACA的一些條款尚未實施，ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰 。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年的減税和就業法案包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人施加的基於税收的分擔責任付款 ，這通常被稱為“個人強制”。此外，2018年1月22日，前總裁·特朗普 簽署了一項關於2018財年撥款的持續決議，推遲了ACA規定的某些費用的實施，包括 對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收的所謂“凱迪拉克”税，根據市場份額向某些健康保險提供商徵收的年費 ，以及對非豁免醫療器械徵收的醫療器械消費税。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他 立法修訂，包括每財年向醫療保險提供者支付的醫療保險費用總計減少2%，並減少向幾種類型的醫療保險提供者支付的費用。此外，最近政府對製造商為其市場產品定價的方式加強了審查，這導致了 幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度 ，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革藥品的政府計劃報銷 方法。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品的准入和營銷成本披露限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

美國醫療欺詐和濫用法律及合規要求

聯邦和州醫療保健法律法規限制製藥行業的商業行為。可能影響我們運營能力的美國法律包括：

美國以外的法規

對於 我們最初或後續的候選產品在國外銷售的範圍，如果獲得批准，我們可能會 遵守類似的外國法律和法規，其中可能包括例如適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施公司合規計劃以及向 醫療保健專業人員報告付款或其他價值轉移。

為了在歐洲經濟區(EEA)和許多其他外國司法管轄區銷售我們未來的產品，我們必須 獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)之後才能商業化。有兩種類型的營銷授權：

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

數據 和營銷排他性

在歐洲經濟區，授權營銷的新產品或參考產品在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權和額外的兩年市場獨家經營權。數據獨佔期禁止仿製藥或生物相似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內， 依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直至參考產品在歐盟首次授權的10年後。如果在10年的前8年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，並且在授權之前的科學評估中認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則10年的市場獨佔期可延長至最多11年。在日本，通過新的給藥途徑批准給患者使用的藥品有資格獲得六年的市場獨家經營權。

臨牀試驗

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家法規以及關於GCP的國際協調會議(“ICH”)指南。歐盟委員會的其他GCP指南，特別側重於可追溯性，適用於高級治療藥物的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人未在歐盟內成立，則必須在歐盟內指定一個實體作為其法定代表人。 發起人必須購買臨牀試驗保險單，並且在大多數歐盟國家，發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯” 賠償。

在開始臨牀試驗之前，發起人必須獲得主管當局的臨牀試驗授權，並獲得IEC的積極意見。臨牀試驗授權的申請除其他事項外，必須包括試驗方案的副本和 調查藥品檔案，其中包含有關受調查藥品的生產和質量信息。目前，臨牀試驗授權申請必須提交給將在其中進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。根據2022年1月31日生效的新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號條例，將有一個集中的申請程序，其中一個國家當局帶頭審查申請 ，其他國家當局只有有限的參與。臨牀試驗申請中提交的試驗方案或其他信息如有任何重大變化，必須通知有關主管部門和倫理委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照cGMP生產。其他國家和歐盟範圍的法規要求 也適用。

再循環

我們的業務始於1976年，當時是一家二手家電零售商，對舊家電進行翻新，在我們的商店出售。根據與全國和地區新家電零售商簽訂的合同，當零售商的一家門店交付新家電時，我們從他們的客户住所收集更換的家電。我們在商店裏賣不出去的任何舊家電都賣給了廢金屬 加工商。在20世紀80年代末，更嚴格的環境法規開始影響廢棄家電的處理，我們不再能夠將含有危險組件的家電報廢金屬加工器。當時，我們開始開發系統和設備來去除有害物質，以便金屬加工商接受家電外殼進行加工。然後，我們向家電製造商和零售商、廢物運輸公司、租賃物業管理公司、地方政府和公眾提供了我們的服務，以環保的方式處置家電。1989年，我們開始與電力公用事業公司簽訂合同，提供交鑰匙家電回收服務，以支持它們的節能工作。從那時起至2023年3月8日，我們為北美各地約400家公用事業公司和其他能效計劃提供商提供了我們的服務。

截至2023年3月8日，當我們處置回收業務時，我們與北美約100家公用事業公司和其他能效服務提供商簽訂了回收或更換和回收主要家用電器的合同。我們在美國和加拿大運營17個回收中心，根據所有聯邦、州、省和地方法規以及 法規處理和回收舊家電。我們使用了美國環保局(“EPA”)負責任的電器處置(“RAD”) 符合計劃的方法來正確移除和管理危險組件和材料，包括氟氯化碳製冷劑、汞、聚亞安酯泡沫絕緣材料和可回收材料，如黑色金屬和有色金屬、塑料和玻璃。在我們的回收業務運營期間，我們所有的設施都符合許可和許可要求，處理家用電器的員工都接受了廣泛的 安全和危險材料培訓。

我們在回收部門的 全資子公司包括ARCA回收和ARCA加拿大公司，它們通過為公用事業公司和其他能效計劃贊助商提供交鑰匙家電回收和更換服務來回收北美的主要家用電器 ，以及為回收部門提供呼叫中心服務的Connexx。

處置我們的回收業務{br

於2023年3月19日，本公司與VM7 Corporation (“VM7”)訂立股份購買協議(“回收購買協議”)，根據該協議，本公司同意收購回收附屬公司的所有未償還股權，包括：(A)ARCA回收、(B)ARCA Canada及(C)Connexx。VM7的負責人是我們的首席財務官Virland A.Johnson。根據回收購買協議向VM7出售回收附屬公司所有未償還股權(“處置 交易”)的交易於簽署回收購買協議的同時完成。我們的董事會一致 批准了回收購買協議和處置交易。

處置交易的經濟方面是：(I)我們在綜合資產負債表上減少了約1,760萬美元的負債(不包括與加州營業費和税務局相關的債務，如下所述)；(Ii)我們將從VM7收到不少於 每月不少於2,400萬美元的付款，這筆付款可能會因回收 子公司未來的業績而增加；以及(Iii)在未來五年內，我們可能會要求VM7預付每月總計100萬美元的付款。在收盤時，我們還收到了每一家回收子公司的1000美元股權。每筆每月付款的數額為：(A)140,000美元(或15年 付款期間每個1月和2月的100,000美元)或(B)按月百分比付款，金額計算如下：(I)回收子公司相關月份毛收入總額的5%至2,000,000美元，加上(Ii)相關月份回收子公司毛收入總額的4% 相關月份2,000,000美元至3,000,000美元之間的總收入，以及(Iii)回收子公司相關月份毛收入總額的3%。對於任何回收子公司在2023年3月19日或之後向公司支付的任何付款、分配或現金股息，VM7將獲得用於支付第一筆月度付款(2023年3月)的信用。

VM7可在任何時間和總額預付未來每月付款的估計總額。該金額將等於預計未來每月付款的當時現值，按5%的年利率貼現(預付款價格)。 此外，VM7將被要求在(I)Johnson先生持有的VM7的股本少於75%，(Ii)VM7出售其幾乎所有資產，(Iii)VM7持有的回收子公司的股本少於50%，或(Iv)回收子公司出售其幾乎所有資產的最早者支付預付款價格。在預付款 價格支付後，VM7將不再向公司承擔購買價格付款義務。‌

處置交易的其他 條款包括：(I)我們有權任命VM7的S董事會的一名成員，直至VM7支付預付款價款或提交所有月度付款的時間較早；(Ii)約翰遜先生擔任VM7首席執行官的年薪為400,000美元，按比例分配，用於2023年日曆年的剩餘時間，然後每年調整至等於回收子公司總收入的1%，直到VM7支付預付款價款或 提交所有月度付款的時間較早；以及(Iii)我們將從VM7收到與某些税務代理問題有關的額外付款(與正在進行的 每月付款無關)。在ARCA回收公司與加州營業費和税務局之間持續存在的爭議得到解決後(至於哪一項和解，不能保證)，ARCA回收公司將向我們支付當前評估和任何此類和解之間減去的金額的50%。這筆款項將以一張三年期的期票 作為紀念，年利率為5%。本附註項下的第一筆付款將於結算髮生的VM7‘S財政年度的最後一天支付，其後每年支付其餘款項。如果ARCA回收收到代理機構對之前支付的款項的退款，則應向我們支付相當於減去為此訴訟向 律師支付的律師費後退款的25%。Arca Reccle和Connexx將從美國國税局獲得兩筆款項，總額約為931,000美元，與冠狀病毒援助、救濟和經濟法案中的員工保留信用條款以及2020年納税人確定性和災難税減免法案有關。這些付款將在ARCA回收或Connexx收到後10天內提交給我們。

為確保VM7‘S在回收購買協議項下的義務，並根據日期為2023年3月19日的股票和會員權益質押協議(“質押協議”)，約翰遜先生將VM7的全部股本(“VM7’S的股本”)質押給我們，VM7將回收子公司(“主題證券”)的所有股權質押給我們。 根據質押協議的條款，在發生違約事件(如質押協議中的定義)時，除其他有利於我方的補救措施外， 我們可以對VM7的S股本和標的證券的任何或全部進行止贖。根據質押協議中提及的以我方為受益人的不可撤銷轉讓，吾等也可能導致VM7‘S股本和標的證券的所有權自動轉讓給吾等。如果發生自動轉移，VM7之前根據回收購買協議的條款支付的所有月度付款將被視為對公司資本的貢獻，而不會稀釋公司的股本。

雙方當事人已就處置交易作出慣常的陳述、保證、契諾和賠償。

《回收採購協議》包含雙方自《回收採購協議》之日起或其中明確提及的其他日期起向對方作出的某些陳述和保證。該等陳述及保證僅為《回收購買協議》的目的而作出，且(I)須受雙方就其條款及條件進行磋商時同意的限制所規限，(Ii)於任何指定日期可能不準確或不完整，(Iii)將受相關披露的限制 附表所限，(Iv)可能受制於不同於一般適用於投資者的重大合約標準，及(V) 可能已被用於在各方之間分擔風險，而非將任何事項確定為事實。有關陳述和保證標的的信息 可能在2023年3月8日之後發生變化，後續信息可能或 可能不會完全反映在Janone的公開披露中。出於上述原因，回收採購協議中包含的陳述和保證不應被視為事實信息的陳述。

在處置交易完成後，VM7確定，在花費了大量時間和資源後， 無法獲得足夠的股權或債務融資來繼續回收子公司的運營。因此，我們接到通知 回收子公司的運營已經結束，並最終停止運營。由於我們沒有收到處置交易的所有經濟利益，並且我們瞭解我們不會獲得處置交易的任何未來利益，我們 決定完全減記處置交易在我們資產負債表上的約530萬美元賬面價值。我們還 決定不根據回收購買協議行使我們的任何補救措施，以便我們可以繼續專注於臨牀階段的生物製藥活動。

技術

在截至2022年1月1日的年度內，公司對GeoTraq無形資產的未攤銷部分進行了約980萬美元的全額減記，然後在2022年5月24日，公司與SPYR Technologies Inc.簽訂了資產購買協議，根據該協議，公司將公司幾乎所有的資產出售給SPYR，並將公司全資擁有的子公司GeoTraq Inc.的任何負債轉讓。GeoTraq資產的總購買價為1350萬美元，以現金和SPYR的 股本的股票支付。截至2022年5月24日交易完成，SPYR以每股0.03美元的價格向公司發行了30,000,000股普通股 ，並交付了初始本金為1,260萬美元的五年期本票。本票按8%的年利率計息，每季度支付一次利息，在每個日曆季度的第一天到期，並且可以在任何時候預付利息而不受懲罰。季度利息支付可以是現金，也可以是SPYR受限普通股或優先股的股票。本票將於2027年5月23日到期。

員工

截至2024年4月8日，公司共有五名全職員工。

選中的 合併財務數據

下表列出了選定的截止日期或截止日期的綜合財務數據。此類歷史合併財務數據應與我們於2024年4月8日提交給美國證券交易委員會的截至2023年12月30日的Form 10-K年度報告中所述的信息一起閲讀，並通過引用併入本文。

以下列出的截至2023年12月30日和2022年12月31日各年度的 運營報表數據以及截至2023年12月30日和2022年12月31日的資產負債表 數據來自我們截至2023年12月30日的10-K表格年度報告中包含的已審計“合併財務報表” 。我們的歷史結果不一定表明 未來任何時期的預期結果。

（單位： 千，每股除外）

我們可以提供的證券説明

我們 可能會不時在一個或多個產品中發行以下證券：

本招股説明書包含我們可能提供的各種證券的主要一般條款摘要。證券的具體條款將在招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關的自由編寫的招股説明書或 其他發售材料中描述，這些説明書可能是對本招股説明書中概述的一般條款的補充，也可能與之不同。在適用的情況下， 招股説明書補充資料、通過引用併入的信息或文件、相關自由編寫的招股説明書或其他發售材料也將説明與發售的證券有關的任何重要的美國聯邦所得税考慮事項，並説明發售的證券是否已經或將在任何證券交易所上市。本招股説明書和任何招股説明書中包含的摘要、通過引用併入的信息或文檔、相關免費編寫的招股説明書或其他招股材料(視情況而定) 可能不包含您認為有用的所有信息。因此，您應閲讀與根據本招股説明書出售的任何證券有關的實際文件。有關如何獲取這些文檔的副本的信息，請參閲“可用信息”和“通過引用併入某些信息”。

任何特定發售的 條款、初始發行價和向我們提供的淨收益將包含在招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文檔、相關免費撰寫的招股説明書或其他發售材料(視適用情況而定)中。

股本説明

以下本公司普通股及優先股條款摘要 以本公司現行有效的公司章程(本公司章程)及細則(本公司的“章程”)為依據，並根據內華達州修訂條例(下稱“NRS”)第78章的規定。 本摘要並不完整，受本公司章程及本公司細則的影響，並受本公司章程及本公司細則的限制。有關我們普通股的條款和規定的完整 描述，請參閲我們的章程和細則，它們作為證物提交給註冊 説明書，本招股説明書是其中的一部分。在整個章節中，提及的“我們”、“我們的”和“我們”指的是Janone Inc.及其子公司。我們鼓勵您仔細閲讀這些文檔和NRS的適用條款。

一般信息

我們的 法定股本包括200,000,000股普通股，每股票面價值0.001美元，以及200,000股優先股，每股票面價值0.001美元，其中259,729股被指定為A-1系列可轉換優先股(我們的“A-1系列優先股”)，200,000股被指定為S系列可轉換優先股(我們的“S系列優先股”)，其聲明價值為每股300.00美元(“聲明價值”)。

截至2024年4月8日，我們有8,593,636股我們的普通股已發行和流通，156,630股我們的A-1系列優先股已發行和流通 ，以及我們的S系列優先股已發行和已發行的100,000股。

普通股和優先股的授權和未發行股票可供發行，無需我們的股東採取進一步行動， 除非適用法律或我們證券可能在其上上市的任何證券交易所的規則要求採取此類行動。除非需要我們的股東批准，否則我們的董事會(“董事會”)目前不打算就發行和出售我們的普通股尋求股東的批准。

我們股本中的所有已發行和流通股 均已繳足股款且不可評估。

普通股 股票

投票權、股息和清算權

我們普通股的每位 股東有權就將由 股東投票表決的所有事項，就已發行和已發行的每股股份投一票。我們A-1系列優先股的每位持有人有權就所有將由股東投票表決的問題，就已發行和已發行的每股股份投17票。本系列S優先股的每位持有人有權就所有由股東投票表決的事項，就已發行及已發行的每一股股份投一票。我們的章程沒有規定在董事選舉中進行累積投票 。在符合A-1系列優先股持有人根據本公司章程規定享有優先股息的權利的情況下，A-1系列普通股及A-1系列優先股的持有人(按本公司章程條款轉換為普通股)將有權獲得本公司董事會可能不時宣佈的現金股息 。在本公司清盤、解散或清盤時，在支付給任何一系列有權享有的優先股的所有清算優先股 得到滿足後，我們的剩餘資產將分配給所有普通股持有人和無權享有任何清算優先股的任何類似情況的股東，或者，如果沒有足夠的 金額支付所有該等股東，則按比例分配給該等股東。

搶先、 轉換或其他權限

我們的 普通股沒有任何優先認購權、轉換或贖回權。我們的A-1系列優先股不具有任何優先購買權或贖回權，每股優先股可轉換為20股我們的普通股。吾等的S系列優先股並無任何優先認購權或贖回權，並受S系列優先股的指定證書的規定所規限，S系列優先股每股可按每股1.66美元的轉換價轉換為我們的普通股。

股東 行動；特別會議

股東的行動只能在我們的股東年度會議或特別會議上採取。我們的章程規定，股東特別會議 只能在任何時候由(I)我們的首席執行官、(Ii)兩名董事會成員或(Iii)持有10%或以上有權投票股本的股東的書面要求 召開。

董事會；罷免；空缺

我們的章程規定，董事的人數將由董事會的多數票決定。我們的董事會目前由四名 名董事組成。我們沒有一個分類委員會。根據我們的章程和國家退休制度，董事的任期至其任期屆滿後的下一次例會為止，或與其任期屆滿之日非常吻合，直至其繼任者已選出且符合資格為止， 或其先前去世、免職或辭職為止。

由於本公司董事會因任何原因增加董事人數和空缺而產生的新的 董事職位可由當時在任董事的多數投票填補，儘管存在不足法定人數。被任命或選舉填補空缺的董事的任期為其前任的剩餘任期。

賠償責任限制

我們的 憲章規定，我們的任何董事和高級管理人員都不對我們或我們的股東因違反作為董事或高級管理人員的受託責任而承擔個人責任，但責任除外：(I)涉及故意不當行為、欺詐、 或明知違法的行為或不作為，或(Ii)授權進行任何違反《國税法》78.300節的分發。我們的章程規定， 任何高級職員或董事因其是或曾經是我們的董事或高級職員，或應我們的要求作為董事高級職員、僱員或代理人而成為訴訟、訴訟或訴訟(無論是民事、刑事、行政或調查)的一方或證人，應得到我們的賠償，並在國税局授權的最大程度上使其不受損害。獲得賠償的權利 應包括在《國税法》允許的範圍內預支費用的權利。

清單 和傳輸代理

我們的 普通股在納斯達克資本市場掛牌上市，代碼為“JAN”。我們普通股票的轉讓代理和註冊商是EQ ShareOwner Services。

系列 A-1可轉換優先股

分紅

我們 不能宣佈、支付或撥備任何其他類別或系列股本的任何股息，除非(除了獲得我們公司章程所要求的任何同意外)A-1系列優先股的持有者將 首先獲得或同時獲得總額為1.00美元的股息，無論隨後發行的和已發行的A-1優先股的數量是多少。董事會分配的任何剩餘股息將以等額的每股 分配給已發行普通股和A-1系列優先股的持有人(根據以下定義的轉換比率按假設轉換為普通股)。

轉換

A-1系列優先股每股 有權轉換為公司普通股20股。

救贖

A-1系列優先股的 股票沒有贖回權。

優先購買權

A-1系列優先股的持有者 無權對本公司的任何證券享有任何優先購買權，但A-1系列指定證書或我們同意的任何其他文件中規定的 除外。

投票權 權利

持有A-1系列優先股股份的每一位 持有人擁有的投票權數由(I)該持有人持有的A系列優先股股數乘以(Ii)17.A-1系列優先股持有人與本公司所有其他類別的 及本公司所有其他類別的普通股及優先股作為一個單一類別對本公司普通股持有人將採取的所有行動進行表決 ，但法律要求作為單獨類別或系列進行投票的除外。

保護性用品

在未獲得A-1系列優先股多數股東的肯定批准之前，我們不得直接或間接(I)增加或減少(除贖回或轉換外)A-1系列優先股的授權股份總數；(Ii)交換、重新分類或取消全部或部分A-1系列優先股，但不包括普通股或優先股的股票拆分或反向拆分或組合；(3)將另一類股票的全部或部分股份交換為A-1系列優先股，或設定交換權利；或(4)更改或更改A-1系列優先股的權利、優先權或特權，以對該系列股票產生不利影響，包括A-1系列指定證書所列權利；提供, 然而，，我們可以在沒有任何A-1系列優先股股票持有人投票的情況下，對A-1系列優先股指定證書進行技術、更正、管理或類似的更改，這些更改不會單獨或總體上對A-1系列優先股股票持有人的權利或偏好產生重大不利影響 。

系列 S可轉換優先股

2022年12月28日，公司以合併的方式收購了特拉華州有限責任公司Soin Treateutics LLC。 在這筆潛在價值高達3,000萬美元的交易中，公司將100,000股公司的S系列可轉換優先股出售給了STLLC的唯一股東AmoSoin，M.D.(以下簡稱Soin博士)。

分紅

S系列優先股的 股票沒有分紅權利。

轉換

Soin博士可能會將價值高達1,000萬美元的S系列優先股從(Y)美國食品和藥物管理局批准用於治療疼痛的低劑量納曲酮新藥發佈後或(Z)收購STLLC完成後的10年內轉換為公司普通股。此外，在交易結束後的10年內，Soin博士可能會按照公司從STLLC相關產品的銷售或許可收入中獲得的毛收入的5%，轉換價值高達1,700萬美元的S系列優先股股票。

Soin博士進一步同意了對他最終可以保留的S系列優先股的最大股份數量的某些限制，或者他可以在任何給定時間轉換為我們的普通股或在公開市場出售的限制：(I)Soin博士不得將S系列優先股的股份 轉換為本公司的普通股，其金額在任何此類轉換時，(Ii)於S博士首次有資格將S系列優先股任何股份轉換為本公司普通股股份之日起的五年期間內，他將不會在任何交易日向公開市場出售任何該等股份，金額不得超過本公司普通股每日交易量的百分之五。

代替Soin博士對其價值高達300萬美元的S系列優先股行使初始轉換權，Soin博士和我們同意我們將分三次向他支付300萬美元：第一筆100,000美元於2024年3月支付， 第二筆100,000美元於2024年7月31日到期，第三筆2,800,000美元於2024年12月31日到期。

救贖

S系列優先股的 股票沒有贖回權。

優先購買權

S系列優先股的持有人 無權就本公司的任何證券享有任何優先購買權，但S系列指定證書或吾等同意的任何其他文件所載的 除外。

投票權 權利

S系列優先股每股 股一票。S系列優先股持有人與本公司所有其他類別及 系列普通股和優先股作為一個類別就公司普通股持有人將採取的所有行動進行投票，但法律要求作為單獨類別或系列進行投票的情況除外。

清算 優先

於本公司自願或非自願清算、解散或清盤時，S系列優先股持有人對初級證券持有人享有優先 權利，並有權獲得相當於當時有資格轉換為本公司普通股的S系列優先股每股規定價值的款項(如有)。

保護性用品

未經S系列優先股過半數股東同意，不得直接或間接(一)增加或減少(除贖回或轉換外)S系列優先股總數；(二)交換、重新分類或註銷全部或部分S系列優先股，但不包括拆分或反向拆分或普通股或優先股組合的股票；(3)將另一類股票的全部或部分股份 置換為S系列優先股；或(4)變更或變更S系列優先股的權利、 優先股或特權，對該系列股票造成不利影響，包括S系列指定證書中規定的權利；提供, 然而，，我們可以在沒有S系列優先股持有人 投票的情況下，對S系列證書的指定進行技術、更正、管理或類似的更改，而這些更改不會單獨或整體對S系列優先股持有人的權利或偏好產生重大不利影響。

反收購 我們的憲章、我們的附則和國税局的某些規定的影響

NRS以及我們的憲章和章程的某些條款可能會使通過收購要約或其他方式收購我們變得更加困難。 以及罷免現任高級管理人員和董事。這些規定預計將阻止某些類型的強制收購做法和不充分的收購要約，並鼓勵尋求控制我們的人。

提前 股東提案通知

股東 建議必須在我們發佈與上一年度股東年會有關的委託書的一週年紀念日前不少於 120天提交給我們的董事會主席、首席執行官、我們的總裁或我們的祕書。如果我們的年度會議日期比前一年的年度會議日期更改了30天以上，我們必須在開始打印和郵寄我們的 代理材料之前，在合理的時間內提交書面建議。要採用適當的形式，股東的書面建議書必須符合《交易所法案》第14a-8條的規定，並且必須包括：(I)希望在年會上提出的業務的簡要描述以及在年會上進行此類業務的原因；(Ii)股東的名稱和記錄地址；(Iii)股東實益擁有或記錄在案的股本的類別或系列和數量；(Iv)該股東與任何其他人士或人士(包括其姓名)就該股東提出該業務及該股東在該業務中的任何重大權益而達成的所有安排或諒解的描述，及(V)表示該股東有意 親自或委派代表出席股東周年大會，以將該業務提交大會。這一規定可能會使股東更難 在年度股東大會上提交董事的提案供審議和提名.

業務組合

《國税法》第78.411至78.444節的 “企業合併”條款禁止擁有至少200名股東(其中至少有100人是登記在冊的股東和內華達州居民)的內華達州公司在個人成為有利害關係的股東的交易日期 之後的三年內與任何有利害關係的股東進行各種 “合併”交易，除非該交易在有關股東獲得這種地位之日之前 得到該實體董事會的批准；或在三年期滿後，除非：

“組合”被定義為包括合併或合併，或在一次或一系列交易中的任何出售、租賃交換、抵押、質押、轉讓或其他處置，“有利害關係的股東”具有：(A)總市值等於公司資產總市值的5%或以上，(B)總市值等於公司所有流通股總市值的5%或更多，或(C)公司盈利能力或淨收益的10%或以上。

一般而言，“有利害關係的股東”是指與關聯公司和聯營公司一起擁有(或在三年內， 確實擁有)10%或更多實體有表決權股票的人。法規可能禁止或推遲合併或其他收購或控制權變更 嘗試，並因此可能阻止收購我們的嘗試，即使此類交易可能為我們的股東提供機會 以高於現行市場價格的價格出售他們的股票。

收購控股權

內華達州的“收購控股權”法規(78.378至78.3793號國税法)包含管理收購內華達州某些公司控股權的條款。這些“控制股份”法律一般規定，任何人獲得內華達州某些公司的“控制權益”，可被剝奪投票權，除非該公司的大多數無利害關係的股東 選擇恢復此類投票權。如果我們有200名或更多登記在冊的股東(其中至少100人的地址在緊接該日期之前的90天內一直顯示在我們的股票分類賬上)，並且直接或通過關聯公司在內華達州開展業務，則這些法律將在特定日期起適用於我們，除非我們的章程或在收購控股權後第十天生效的章程另有規定。這些法律 規定，任何人只要取得主題公司的股份，就獲得了“控制權益”，如果不是由於《國税法》的這些規定的適用，該人將能夠(1)五分之一或以上，但不到三分之一， (2)三分之一或以上，但少於多數，或(3)在董事選舉中行使該公司全部投票權的多數或更多。一旦收購方越過上述門檻之一，它在使其超過 門檻的交易中收購的股份，以及它在緊接收購或要約收購控股權之日之前90天內收購的股份，將成為適用上述投票限制的“控制權股份”。

優先股説明

我們優先股的股票 可以分成一個或多個系列發行，我們的董事會有權決定名稱和確定每個系列的股票數量 。本公司董事會進一步獲授權釐定及釐定股息率、溢價或贖回率、換股權利、投票權、優惠、特權、限制及授予或施加於任何完全未發行的優先股系列 的其他變動。

在發行一系列優先股之前，我們的董事會將通過決議並向內華達州州務卿提交指定證書。指定證書將確定每個系列的名稱和股份數量，以及股份的權利、優先、特權和限制，包括但不限於以下內容：

除上述條款外，我們還將在招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、 相關免費撰寫的招股説明書或其他發售材料(視情況而定)中列出與所發行的優先股系列有關的下列條款：

債務證券説明

以下説明以及我們在任何適用的招股説明書補充資料或任何相關的免費撰寫招股説明書或其他發售材料(視何者適用而定)中包含的額外信息，概述了 我們在本招股説明書下可能提供的債務證券的重要條款和條款。雖然我們下面總結的條款將普遍適用於我們根據本招股説明書可能提供的任何未來債務證券，但我們將在 適用的招股説明書附錄中更詳細地描述我們可能提供的任何債務證券的特定條款。如果我們在招股説明書附錄中註明，在該招股説明書附錄下提供的任何債務證券的條款可能與我們在下面描述的條款不同，如果招股説明書附錄中的條款與以下描述的條款不同，則以招股説明書附錄或任何相關的自由撰寫招股説明書或其他發售材料中所述的條款為準。

我們 可能會根據本招股説明書不時在一個或多個產品中銷售一個或多個系列的債務證券。我們可能發行的債務證券包括優先債務證券、優先次級債務證券、次級債務證券、可轉換債務證券和可交換債務證券。我們將根據優先契約發行任何此類優先債務證券，我們將與優先契約中指定的受託人簽訂 。我們將在附屬契約下發行任何此類次級債務證券， 我們將與附屬契約中指定的受託人訂立該契約。我們使用術語“契約”來指 高級契約或從屬契約(視情況而定)。契約將根據經修訂的1939年《信託契約法》(“信託契約法”)進行限定，自契約生效之日起生效。我們使用術語“債權受託人”來指代優先契約下的受託人或附屬契約下的受託人(視情況而定)。

以下概要説明，連同我們可能包含在任何適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息、相關自由編寫的招股説明書或其他發售材料(視情況而定)中的附加信息，並不意味着 是完整的，並且受作為招股説明書一部分的契約形式的約束，並通過參考作為其一部分的契約的形式來進行鑑定。招股説明書可能會不時被補充、修訂或修改。以及與每一系列債務證券相關的附註和補充協議，這些債務證券將作為包括招股説明書的註冊 聲明的證物，或如果我們提供債務證券，作為當前8-K表格報告的證物。

一般信息

該契約不限制根據該契約可發行的債務證券的金額，每個契約規定，任何債務證券系列的具體條款應在與該系列有關的授權決議和/或補充契約(如有)中闡述或確定。

我們 可以將根據契約發行的債務證券作為“貼現證券”發行，這意味着它們可能會以低於其所述本金的折****r}出售。由於債務證券的利息支付 和其他特徵或條款，這些債務證券以及其他不打折發行的債務證券可能會因美國聯邦所得税的目的而 以“原始發行折扣”或“OID”發行。適用於使用OID發行的債務證券的重大美國聯邦所得税考慮事項 將在任何適用的招股説明書附錄中進行更詳細的説明。

我們 將在適用的招股説明書附錄、相關免費撰寫的招股説明書或其他發售材料(視情況而定)中説明所發售的一系列債務證券的條款，包括：

我們 可以發行債務證券，規定金額低於其聲明的本金，並在根據契約條款宣佈其加速到期日後到期和支付。我們將在適用的招股説明書附錄、相關的 免費撰寫的招股説明書或其他適用的發售材料中向您提供適用於任何此類債務證券的聯邦所得税 注意事項和其他特殊考慮事項的信息。

轉換 或交換權限

我們 將在適用的招股説明書附錄、相關的自由撰寫招股説明書或其他發售材料(視情況而定)中闡明一系列債務證券可轉換為或可交換為我們的普通股、我們的 優先股的股份或其他證券的條款。我們將包括關於轉換或交換時結算的條款，以及轉換或交換是強制性的、由持有人選擇還是根據我們的選擇進行。我們可能包括條款，據此，我們的普通股、優先股或系列債務證券持有人收到的我們的其他證券的數量 將受到調整。

合併、合併或出售；在控制權變更或高槓杆交易時不提供保護

除非 我們在招股説明書補充文件、相關自由撰寫招股説明書、 或適用於特定系列債務證券的其他發售材料中另有規定，否則該契約將包含限制我們將我們的資產作為整體或實質上作為整體進行合併或合併或出售、轉讓、轉讓或以其他方式處置的能力的契諾 ，除非我們是尚存的公司或該等資產的繼承人或收購人(我們的附屬公司除外) 明確承擔我們在該契約或債務證券項下的所有義務。此外，我們無法完成 此類交易，除非在交易完成後立即發生契約項下的違約事件，並且在通知或時間流逝或兩者同時發生後不會成為契約項下的違約事件的事件已經發生並且仍在繼續。

除非 我們在招股説明書附錄、以引用方式併入的信息或文件、相關的自由撰寫招股説明書、 或適用於特定系列債務證券的其他發售材料中另有規定，否則債務證券不會包含在我們發生控制權變更或高槓杆交易(無論此類交易是否導致控制權變更)時為債務證券持有人提供保護的任何條款 。

契約項下的違約事件

除非 我們在招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關自由編寫的招股説明書、 或適用於特定系列債務證券的其他發售材料中另有規定，否則以下是與我們可能發行的任何系列債務證券相關的契約項下違約事件 ：

任何特定系列債務證券的違約事件(破產、資不抵債或重組的某些事件除外) 不一定構成任何其他系列債務證券的違約事件。違約事件的發生 根據我們可能不時存在的任何銀行信貸協議，可能構成違約事件。此外，本契約項下某些違約或加速事件的發生 可能在我們不時未償還的某些其他債務下構成違約事件 。

如果在未清償時任何系列的債務證券發生違約事件並仍在繼續，則受託人或該系列未償還債務證券本金至少25%的持有人可以書面通知我們 (以及債券受託人，如果持有人發出通知)，宣佈該系列的債務證券的本金(或，如果該系列的債務證券是貼現證券，則為該系列條款中規定的本金部分)和 溢價、應計和未付利息的本金立即到期和應付，如果有的話，對該系列的所有債務證券。在就任何系列債務證券獲得支付到期款項的判決或判令之前，該系列未償還債務證券本金的過半數持有人(或在出席法定人數的該系列債務證券持有人會議上，出席該會議的該系列債務證券本金的多數持有人)可撤銷和取消所有違約事件，但未支付加速本金、溢價(如有)和利息(如有)除外，對於該系列的債務證券，已按照適用契約的規定(包括因該加速而到期的本金、溢價或利息的付款或存款)而被解除或免除。我們建議您參閲招股説明書補充資料、通過引用合併的文件、相關的自由撰寫招股説明書或其他發售材料(如適用)，這些資料與任何系列債務證券有關，這些債務證券是與違約事件發生時加速支付此類貼現證券本金的部分 金額有關的特定撥備的貼現證券。

在符合契約條款的前提下，如果契約項下的違約事件將發生且仍在繼續，則債券託管人將無義務應適用系列債務證券的任何持有人的要求或指示行使其在該契約項下的任何權利或權力，除非該等持有人已向債券託管人提供合理的賠償。任何系列未償還債務證券的本金佔多數的持有人有權指示就該系列債務證券進行任何訴訟的時間、方法和地點，以尋求債券受託人可獲得的任何補救措施，或行使受託人授予的任何信託或權力，條件是：

任何系列債務證券的持有者只有在下列情況下才有權根據契約提起訴訟或指定接管人或受託人，或尋求其他補救措施：

如果我們拖欠債務證券的本金、保費或利息，則這些 限制不適用於債務證券持有人提起的訴訟。

我們 將定期向適用的債券託管人提交聲明，説明我們遵守適用的 債券中的指定契約。

修改義齒 ；豁免

我們 和債券受託人可以在未經任何持有人同意的情況下就特定事項更改適用的契約，包括：

此外，根據契約，吾等及債券受託人可更改一系列債務證券持有人的權利，但須獲得受影響的每一系列未償還債務證券本金總額至少過半數的持有人的書面同意 (或在出席法定人數的該系列債券持有人會議上，由出席該會議的該系列債務證券的多數本金持有人 )更改。但是，債券受託人和我們只有在徵得受影響的任何未償還債務證券的每個持有人的同意後，才能進行以下更改：

除 某些特定規定外，任何系列未償還債務證券本金至少過半數的持有人(或在出席法定人數的該系列債券持有人會議上，出席該會議的該系列債務證券的多數本金持有人)可代表該系列所有債務證券的持有人放棄遵守該契約的 條款。任何系列未償還債務證券的過半數本金持有人，可代表該系列所有債務證券的持有人，放棄該系列債券過去的任何違約及其後果，但該系列債券或條款的本金、保費或利息的支付違約除外，未經受影響系列的每一未償還債務證券的持有人同意，不得修改或修改；提供, 然而，，任何系列未償還債務證券本金的多數持有人可以撤銷加速及其後果，包括因加速而導致的任何相關付款違約。

解職、失敗和聖約失敗

我們 可以履行或減少合同項下的義務，如下所述。

我們 可以對尚未交付受託人註銷的任何系列債務證券的持有人履行義務，這些債務證券已到期並應支付，或按其條款將在一年內到期並應支付，或計劃在一年內贖回。我們可以通過不可撤銷地將現金或政府債務作為信託基金存放在受託人處，以 金額證明足以在到期時、到期、贖回或其他情況下支付債務證券的本金、任何溢價和利息以及任何強制性償債基金付款，從而實現解除債務。

除非 在適用的招股説明書附錄、以引用方式併入的信息或文件、相關的自由撰寫招股説明書、 或其他發售材料中另有規定，我們還可以在任何時間對任何系列債務證券的持有人履行我們的任何和所有義務，我們稱之為失敗。我們還可以免除任何未償還系列債務證券的任何契約和契約條款施加的義務，我們可以省略遵守這些契約，而不會在信託聲明下造成違約事件 ，我們稱之為契約失效。只有在下列情況下，我們才能實施失敗和契約失敗：

在我們失敗的情況下，我們提供的意見必須基於美國國税局在契約日期之後發佈的裁決或美國聯邦所得税法發生的變化，因為根據在該日期生效的美國聯邦所得税法，這種結果不會發生。

儘管我們可以履行或減少前兩段所述契約項下的義務，但我們不能迴避登記任何系列債務證券的轉讓或交換、更換任何臨時的、殘缺不全的、銷燬的、遺失或被盜的系列債務證券或就任何系列債務證券設立辦事處或代理機構的責任。

註冊 全球證券和賬簿錄入系統

一個系列的債務證券可以全部或部分以簿記方式發行，並將由一種或多種完全登記的全球證券來代表。我們將把任何已登記的全球證券存放於 適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關的自由撰寫招股説明書或其他發售材料中確定的託管機構或託管機構的代名人，並以該託管機構或代管機構的名義登記。在這種情況下，我們將發行一個或多個註冊的全球證券 ，金額等於將發行並由該等註冊的一個或多個全球證券代表的系列債務證券的本金總額。這意味着我們不會向每個持有者頒發證書。

除非 並將其全部或部分交換為最終登記形式的債務證券，否則不得轉讓已登記的全球證券，但作為整體轉讓除外：

與一系列債務證券有關的招股説明書補充資料、通過引用併入的信息或文件、相關的自由撰寫招股説明書或其他發售材料(如適用)將描述涉及已註冊全球證券所代表的該系列的任何部分的存託安排的具體條款。我們預計以下規定將適用於債務證券的所有託管安排 ：

某些州的法律可能要求指定的證券購買者以最終形式實物交割證券。 這些法律可能會限制這些人擁有、轉讓或質押已註冊全球證券的實益權益的能力。

因此，只要已登記全球證券的託管人或其代名人是該已登記全球證券的登記所有人，就該契約項下的所有目的而言，該託管人或該代名人將被視為該已登記全球證券所代表的債務證券的唯一所有人或持有人。除以下所述外，註冊的全球證券的實益權益的所有者：

因此，在已登記的全球擔保中擁有實益權益的每個人都必須依靠已登記的全球擔保的保管人的程序，如果此人不是參與人，則必須依靠該人通過其擁有其權益的參與人的程序， 行使持有人在契約項下的任何權利。

我們 理解，根據現有行業慣例，如果我們要求持有人採取任何行動，或如果註冊全球證券的實益權益的擁有人希望採取或採取持有人根據契約有權給予或採取的任何行動，則註冊全球證券的託管人將授權持有相關實益權益的參與者提出或採取行動，而參與者將授權通過參與者擁有的實益擁有人給予或採取行動，否則 將按照通過他們持有的實益擁有人的指示採取行動。

我們 將向作為註冊全球證券的註冊所有人(視情況而定)的託管機構或其代名人(視情況而定)支付以註冊全球證券為代表的債務證券的本金和溢價(如有)和利息(如有)。吾等及受託人、吾等的任何其他代理人或受託人均不會對與註冊全球證券的實益所有權權益有關的任何記錄或因該等權益而支付的款項負責或承擔任何責任 或維持、監督或審核與實益所有權權益有關的任何記錄。

我們 預計，註冊全球證券所代表的任何債務證券的託管人，在收到與註冊全球證券有關的本金、溢價(如有)和利息(如有)的任何付款後，將立即向參與者的 賬户貸記與其在註冊全球證券中的各自實益權益成比例的付款，如託管銀行的記錄所示。我們還預計，參與者向通過參與者持有的註冊全球證券的實益權益的所有者支付的款項將受長期客户指示和慣例的約束，就像現在以無記名形式或以“街道名稱”註冊的客户賬户所持有的證券的情況一樣。我們還希望所有這些付款 都將由參與者負責。

如果註冊的全球證券所代表的任何債務證券的託管機構在任何時候不願意或無法繼續作為託管機構，或者不再是根據《交易所法案》註冊的結算機構，我們將指定一個合格的繼任託管機構。如果我們 未能在90天內指定合格的繼任託管機構，我們將以最終形式發行債務證券，以換取 註冊的全球證券。此外，我們可隨時自行決定不讓一種或多種註冊全球證券所代表的一系列債務證券中的任何一種。在這種情況下，我們將以 最終形式發行該系列的債務證券，以換取代表債務證券的所有註冊全球證券。受託人將根據參與者的指示，將任何以最終形式發行的債務證券登記，以換取以一個或多個名稱登記的全球證券，並應通知受託人。

有關債券受託人的信息

除適用契約項下違約事件發生和持續期間外，債券託管人承諾 僅履行適用契約中明確規定的職責。在契約項下發生違約事件時，該契約項下的債權證受託人必須與審慎人士在處理其本身事務時所採取或使用的謹慎程度相同 。在符合這一規定的情況下，債券受託人沒有義務在任何債務證券持有人的要求下行使契約賦予它的任何權力，除非它被提供合理的擔保和賠償，以彌補它可能產生的費用、費用和責任。

付款 和付款代理

除非 我們在適用的招股説明書副刊、以引用方式併入的資料或文件、相關的自由撰寫招股説明書、 或其他發售材料中另有説明，否則本行將於任何付息日期將任何債務證券的利息支付給在交易結束時該等債務證券或一項或多項前身證券在正常記錄日期登記的人。

我們 將在我們指定的支付代理人的辦公室支付特定系列債務證券的本金、任何溢價和利息，除非我們在適用的招股説明書附錄、通過引用納入的信息或文件、 相關自由寫作招股説明書或其他發售材料中另有説明，否則我們將通過支票支付利息，並將支票郵寄給持有人。 除非我們在通過引用併入的招股説明書、相關免費寫作招股説明書或其他發售材料(視情況適用)中另有説明，否則我們將通過支票支付利息。我們將指定債券受託人的公司信託辦公室作為我們就每個系列的債務證券付款的唯一代理。我們將在適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息、相關免費撰寫的招股説明書或其他發售材料中，指定我們 最初為特定系列債務證券指定的任何其他付款代理。我們將在每個付款地點為特定系列的 債務證券維持一個付款代理。

我們為支付任何債務證券的本金或任何溢價或利息而向付款代理人或債券受託人支付的所有 錢，在本金、溢價或利息到期並應支付後兩年內仍無人認領，將向我們償還 ，此後證券持有人只能向我們尋求支付。

治理 法律

契約和債務證券將受紐約州法律管轄，並根據紐約州法律進行解釋，但信託契約法適用的範圍除外。

次級債證券的從屬關係

我們的 根據任何次級債務證券承擔的義務將是無擔保的，並且在付款優先級上將低於我們的某些其他債務， 在招股説明書補充書、通過引用納入的信息或文件、 相關自由寫作招股説明書或其他發行材料（如適用）中所描述的範圍內。

未償債務證券

截至2024年4月8日，我們有以下未償還債務證券：

認股權證説明

一般信息

我們 可以發行認股權證來購買債務證券、普通股、優先股或這些 證券的任何組合。我們可以單獨或與任何標的證券一起發行權證，權證可以附加或與標的證券分開 。我們也可以根據一份單獨的認股權證協議發行一系列認股權證，該協議將在 認股權證代理人和我們之間簽訂。該認股權證代理人將只擔任本公司與該系列認股權證有關的代理人，不會為認股權證持有人或實益擁有人承擔任何代理責任或與其有任何代理關係。

以下説明是與我們可能發行的認股權證相關的精選條款摘要。摘要不完整。當未來發行認股權證時，招股説明書補充資料、信息或文件、相關的自由寫作招股説明書或其他發售材料(視情況而定)將解釋這些證券的特定條款以及 這些一般規定的適用範圍。適用的招股説明書附錄、以引用方式併入的信息或文件、相關免費撰寫的招股説明書或其他發售材料中所描述的認股權證的具體條款將作為補充，如果適用， 可以修改或替換本節中描述的一般條款。

本摘要以及適用的招股説明書附錄、以引用方式併入的信息或文件、相關的免費書寫招股説明書或其他發售材料中對認股權證的任何描述，均受任何特定認股權證文件或協議的所有條款 的約束，並受其整體限制，我們將向美國證券交易委員會提交這些文件或協議，以便通過引用將其納入本招股説明書。有關如何在提交時獲得授權證文件副本的信息，請參閲 “可用信息”和“通過引用併入某些信息”。

當 我們指的是一系列認股權證時，我們指的是根據適用的認股權證協議作為同一系列的一部分發行的所有認股權證。

條款

通過引用納入的適用招股説明書補充資料、信息或文件、相關免費撰寫的招股説明書或其他發售材料可能描述我們可能提供的任何認股權證的條款，包括但不限於以下內容：

授權 協議

吾等 可根據一份或多份認股權證協議，按一個或多個系列發行認股權證，每份認股權證協議均由銀行、信託公司、 或作為認股權證代理人的其他金融機構與吾等訂立。我們可能會不時增加、更換或終止授權代理。我們也可以 選擇作為我們自己的認股權證代理，或者選擇我們的一家子公司來這樣做。

認股權證協議下的 認股權證代理將僅作為我們在該協議下籤發的認股權證的代理。權證代理人不會為該等權證持有人或與該等權證持有人承擔任何代理或信託責任或關係。任何認股權證持有人 無需他人同意，均可自行採取適當法律行動強制執行其權利，以根據其條款行使該等認股權證。在權證正確行使之前，任何權證持有人均無權 享有權證持有人於權證行使時可購買的任何財產權利。

表單、 交換和轉移

我們 可以註冊形式或不記名形式發行認股權證。以登記形式發出的手令，即賬簿入賬形式將由以託管機構名義登記的全球證券來表示，該全球證券將是該全球證券所代表的所有權證的持有人。 在全球認股權證中擁有實益權益的投資者將通過該託管機構的系統中的參與者來實現這一點，而這些間接所有人的權利將僅受該託管機構及其參與者的適用程序管轄。此外， 我們可能會以非全球形式發行權證，即，無記名錶格。如果任何權證是以非全球形式發行的，權證證書 可以換成不同面值的新權證證書，持有人可以在權證代理人辦公室或適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關自由書寫招股説明書或其他發售材料中指明的任何其他辦公室 交換、轉讓或行使其權證。

在行使其認股權證之前，可行使債務證券的認股權證持有人將不享有可在行使該等認股權證時可購買的債務證券的持有人的任何權利，亦無權就行使該等權證而可購買的債務證券支付本金(或溢價，如有)或利息。在其認股權證行使前，普通股或優先股可行使的認股權證的持有人將不享有普通股或可在行使認股權證時可購買的優先股的持有人的任何權利，亦無權獲得股息支付或可在行使認股權證時可購買的普通股或優先股的股份 的投票權。

行使權證

認股權證將使持有人有權以現金方式購買一定數量的證券，行使價格將在適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關免費編寫的招股説明書或其他發售材料中説明，或將 如所述確定。從初始行使日期和時間至 ，包括適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關自由撰寫招股説明書或其他發售材料中規定的到期日，可隨時行使認股權證。在截止日期交易結束後，未行使的認股權證將失效。認股權證可按照適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關的免費撰寫的招股説明書或其他發售材料中的規定贖回。

認股權證 可以按照適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關免費編寫的招股説明書或其他發售材料中的規定行使。吾等於收到付款及於認股權證代理人的公司信託辦事處或招股章程副刊、以參考方式併入的資料或文件、相關的自由撰寫招股章程或其他發售材料(視何者適用而定)所示的任何其他辦事處 收到付款及認股權證後，將在實際可行的情況下儘快將可購買的證券 送交。如果該認股權證證書所代表的所有認股權證未全部行使，則將為剩餘的認股權證簽發新的認股權證證書。

權利説明

我們 可以發行購買我們的債務證券、普通股或優先股的權利。這些權利可以獨立發行，也可以與在此提供的任何其他證券一起發行，並可由在此類發行中獲得權利的股東轉讓或不得轉讓。對於任何此類權利的發售，吾等可與一家或多家承銷商或其他購買者訂立備用安排，根據該安排，承銷商或其他購買者可能被要求在發售後購買任何未獲認購的證券 。

每個 系列權利將根據單獨的權利協議發行，我們將作為權利代理與銀行或信託公司簽訂該協議，所有 都將在相關的發售材料中列出。權利代理將僅作為與權利相關的證書 的代理，不會與任何權利證書持有者或權利受益者 承擔任何代理或信託關係。

以下説明是與我們可能提供的權利相關的精選條款的摘要。摘要不完整。未來發行權利時，招股説明書補充資料、信息或通過引用併入的文件、相關的自由撰寫招股説明書或其他發售材料(視情況而定)將解釋這些證券的特定條款以及這些一般條款 的適用範圍。招股説明書附錄、以引用方式併入的信息或文件、相關自由編寫的招股説明書或其他發售材料(視情況而定)中所描述的權利的具體條款將補充並在適用的情況下修改或取代本節所述的一般條款。

本摘要和適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文檔、相關的免費撰寫的招股説明書或其他發售材料中的任何權利描述均受權利協議和權利證書的約束，並受權利協議和權利證書的限制。我們將視情況向美國證券交易委員會提交每一份文件，並在我們發佈一系列權利之前，將其作為註冊説明書的一部分或之前的 證物併入。有關如何在歸檔時獲取文件副本的信息，請參閲上面的“可用 信息”和“通過引用合併某些文件”。

通過引用併入的適用招股説明書補充資料、信息或文檔、相關免費編寫的招股説明書或其他發售材料可能描述：

本節中描述的 規定以及上文“-債務證券描述”和“-股本描述 ”中描述的規定將適用於我們提供的任何權利。

單位説明

一般信息

我們 可以發行由(I)我們的債務證券、(Ii)我們的普通股股份、(Iii)我們的優先股、(Iv)購買我們的債務證券、我們的普通股或我們的優先股的股份或這些證券的任何組合的認股權證 和(V)購買我們的債務證券、我們的普通股的股份或我們的優先股的任何組合的權利。我們將 發行每個單元，以便該單元的持有者也是該單元中包含的每個證券的持有人。因此， 單位的持有者將擁有每個包括的證券的持有者的權利和義務。發行單位的單位協議可以 規定，單位內的證券不得單獨持有或轉讓，不得在指定的 日期之前的任何時間或任何時間單獨持有或轉讓。

以下説明是與我們可能提供的設備相關的精選條款的摘要。摘要不完整。未來發售單位時，招股説明書補充資料、信息或參考文件、相關自由撰寫招股説明書或其他發售材料(視情況而定)將解釋這些證券的特定條款以及這些一般條款 的適用範圍。招股説明書補充文件、信息或參考文件、相關免費編寫的招股説明書或其他發售材料中所描述的單位的具體條款將補充並在適用的情況下，可修改或取代本節中描述的一般條款。

本摘要和適用的招股説明書附錄中對單位的任何描述、通過引用併入的信息或文件、相關的免費撰寫的招股説明書或其他發售材料受單位協議、 抵押品安排和託管安排(如果適用)的整體約束，並受其限制。我們將向美國證券交易委員會提交這些文件，以供參考 納入本招股説明書。有關如何在歸檔時獲取文件副本的信息，請參閲“可用信息”和“通過引用併入某些信息” 。

通過引用併入的適用招股説明書補充資料、信息或文檔、相關免費編寫的招股説明書或其他發售材料可能描述：

本節中介紹的適用條款以及“債務證券説明”、“股本説明”和“認股權證説明”中描述的條款將分別適用於每一單位和每一單位所包含的每種證券。

使用收益的

除非 在適用的招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關的自由撰寫招股説明書或其他適用的發售材料中另有説明，我們打算將證券銷售所得淨額用於一般公司用途 ，這可能包括資本支出、營運資本以及一般和行政費用。

分銷計劃

我們 可以通過承銷商或交易商、通過代理、直接向一個或多個購買者、通過配股或其他方式出售證券。我們將在招股説明書補充資料、以引用方式併入的信息或文件、相關自由撰寫的招股説明書或其他發售材料(視情況而定)中説明證券發售的條款，包括：

只有我們在招股説明書副刊、通過引用併入的信息或文件、相關自由撰寫的招股説明書、 或其他發行材料(視適用情況而定)中指定的承銷商才是其發行的證券的承銷商。

證券的分銷可能會不時在一項或多項交易中生效，包括：

證券可以按一個或多個可以改變的固定價格出售，也可以按出售時的市場價格出售，也可以按與當時市場價格有關的價格出售，也可以按協議價格出售。對價可以是現金，也可以是當事人協商的其他形式。代理人、承銷商或經紀自營商可以因發行和出售證券而獲得補償。該補償可能以折扣、優惠或佣金的形式從我們或證券購買者那裏獲得。參與證券分銷的交易商和代理人 可被視為承銷商，他們在轉售證券時獲得的補償可被視為證券法下的承銷折扣和佣金。如果此類交易商或代理人被視為承銷商，則根據《證券法》，他們可能要承擔法定責任。

我們 還可以通過按比例分配給現有股東的認購權進行直接銷售，這些認購權可能不可轉讓，也可能不可轉讓。在向我們的股東分配認購權時，如果沒有認購所有標的證券，我們可以將未認購的證券直接出售給第三方，或委託一個或多個承銷商、交易商、 或代理商(包括備用承銷商)將未認購的證券出售給第三方。

我們通過本招股説明書提供的部分或全部證券可能是新發行的證券，沒有建立交易市場。我們向其出售證券進行公開發行和銷售的任何承銷商可以在這些證券中做市，但他們沒有義務這樣做，他們可以隨時停止任何做市行為，而不另行通知。因此，我們不能向您保證我們提供的任何證券的流動性或持續交易市場。

代理商 可能會不時徵求購買這些證券的報價。如有需要，吾等將在適用的招股説明書副刊、 以引用方式併入的資料或文件、相關的免費撰寫招股説明書或其他發售材料(視乎情況而定)中，註明參與發售或出售證券的任何代理人的姓名，並列明應付予代理人的任何補償。除非另有説明，否則任何 代理商將在其委任期內盡最大努力行事。任何銷售本招股説明書所涵蓋證券的代理人 可被視為證券的承銷商，該術語在證券法中有定義。

如果在發行中使用承銷商，承銷商將為自己的賬户購買證券，並可能不時地在一次或多次交易中轉售證券，包括談判交易、固定公開發行價或出售時確定的不同價格 ，或根據延遲交付合同或其他合同承諾。證券可以通過由一家或多家主承銷商代表的承銷團向公眾發行，也可以由一家或多家承銷商直接向公眾發行。 如果一家或多家承銷商被用於證券銷售，將在達成銷售協議時與承銷商 簽署承銷協議。通過引用併入的適用招股説明書補充資料、信息或文件、相關免費撰寫的招股説明書或其他發行材料將就特定的承銷證券發行闡明管理承銷商和任何其他承銷商，並將闡明交易條款，包括承銷商和交易商的薪酬和公開發行價格(如果適用)。承銷商將使用招股説明書、 及適用的招股説明書補充資料、以引用方式併入的信息或文件、相關免費撰寫的招股説明書或其他 發售材料轉售證券。

如果使用交易商銷售證券，我們或承銷商將作為本金將證券出售給交易商。交易商 然後可以將證券以不同的價格轉售給公眾，價格由交易商在轉售時確定。在需要的範圍內，我們將在招股説明書附錄、通過引用併入的信息或文件、相關的免費撰寫的招股説明書或 其他發售材料(視情況而定)中列出交易商的名稱和交易條款。

我們 可以直接徵求購買證券的要約，並可以直接向機構投資者或其他人銷售證券。 這些人可能被視為證券法所指的證券轉售的承銷商。 在必要的範圍內，招股説明書補充資料、通過引用併入的信息或文件、相關的自由撰寫招股説明書、 或其他發售材料將描述任何此類出售的條款，包括任何競標或拍賣流程的條款(如果使用)。

根據可能與我們簽訂的協議，代理商、承銷商和交易商可能有權對特定債務(包括根據證券法產生的債務)進行賠償，或獲得他們可能被要求就此類債務進行的付款的分擔。如果需要，招股説明書補充資料、通過引用併入的信息或文件、相關的自由撰寫招股説明書或其他發售材料(視情況而定)將描述此類賠償或出資的條款和條件。在正常業務過程中，某些 代理商、承銷商或經銷商或其關聯公司可能是我們、我們的 子公司或關聯公司的客户、與其進行交易或為其提供服務。

根據 某些州的證券法，本招股説明書所提供的證券只能通過註冊或 持牌經紀商或交易商在這些州出售。

任何參與分銷根據包含本招股説明書的登記聲明登記的普通股的人士， 將受《交易所法案》的適用條文以及適用的美國證券交易委員會規則和條例所規限，其中包括條例 M，該條例可能會限制任何此等人士購買和出售我們的任何普通股的時間。此外，規則M可能限制任何從事我們普通股分銷的人從事與我們普通股有關的做市活動的能力。這些限制可能會影響我們普通股的可銷售性以及任何個人或實體參與我們普通股做市活動的能力 。

參與發行的某些 人員可根據《交易法》規定的M規則進行超額配售、穩定交易、空頭回補交易和懲罰性出價，以穩定、維持或以其他方式影響所發行證券的價格。 如果發生任何此類活動，將在適用的招股説明書附錄、通過 參考併入的信息或文件、相關自由編寫的招股説明書或其他發售材料中進行描述。

在所需範圍內，本招股説明書可能會不時修改或補充，以描述具體的分銷計劃。

我們提供的除普通股以外的所有證券都將是新發行的證券，沒有建立交易市場。任何承銷商 可以在這些證券上做市，但沒有義務這樣做，也可以隨時停止任何做市行為，恕不另行通知。 我們不能保證任何證券交易市場的流動性。

法律事務

除非 在適用的招股説明書附錄中另有説明，位於加利福尼亞州洛杉磯的Clark Hill PLC將就本招股説明書提供的任何證券的有效性提供意見。Clark Hill PLC還可能就某些其他事項提供意見。 任何承銷商、交易商或代理人的證券的合法性將由適用的招股説明書附錄中指定的律師進行傳遞。

專家

註冊人截至2023年12月30日及截至2023年12月30日止年度的財務報表已由獨立註冊會計師事務所Hudgen，LLC審計，其報告以參考方式併入本招股説明書 ，並依據該會計師事務所作為會計和審計專家的權威成立。這份關於合併財務報表的報告 包含一個關於公司作為持續經營企業的能力的説明性段落。

註冊人截至2022年12月31日及截至2022年12月31日年度的綜合財務報表已由獨立註冊會計師事務所Frazier&Deeter，LLC審計，如其報告中所述。該等綜合財務報表以參考方式併入本招股説明書中，並依據該公司作為會計和審計專家的授權而合併。本綜合財務報表報告載有一段説明，説明本公司作為持續經營企業的持續經營能力。

第(Br)部分：招股説明書中不需要的信息

第 項14.發行和分發的其他費用

下表列出了註冊人應支付的與本次發行相關的所有費用。

* 費用和支出(在提交本註冊説明書時支付的美國證券交易委員會註冊費除外)將取決於所發行的證券、發行數量和發行性質，目前無法估計。

項目 15.對董事和高級管理人員的賠償

內華達州修訂後的法規(NRS)78.138(7)規定，除有限的法定例外情況外，除非公司章程或修正案(在2003年10月1日或之後提交)規定更大的個人責任，否則董事或董事的高管不對公司或其股東或債權人因其作為董事或高管的任何行為或未能 採取行動而造成的任何損害單獨承擔責任，除非認定董事和高管被推定為真誠行事的推定：在知情的基礎上，為了公司的利益，已被駁回，並已證明：(I) 行為或不採取行動構成對其作為董事或高管的受託責任的違反，以及(Ii)對這些義務的違反 涉及故意不當行為、欺詐或明知違法。

NRS 78.7502(1)規定，任何曾經或現在是或可能成為任何受威脅、懸而未決或已完成的民事、刑事、行政或調查(除 公司的訴訟外)的訴訟、訴訟或法律程序的一方的人，可以因該人是或曾經是該公司的董事、高級職員、僱員或代理人， 或應該公司的請求作為另一公司、合夥企業的高級職員、僱員或代理人的事實而獲得賠償。 合資企業、信託或其他企業針對費用，包括律師費、判決、罰款和在和解中支付的金額 如果此人(I)根據NRS 78.138不負責任，或(Ii)本着善意行事，並以他或她合理地認為符合或不反對公司最大利益的方式行事，則該人在與訴訟、訴訟或訴訟有關的情況下實際和合理地招致的費用，以及，關於任何刑事訴訟或訴訟，沒有合理的理由相信該行為是非法的。 NRS 78.7502(2)規定，公司可以賠償任何曾經或現在是或被威脅成為 公司威脅、待決或已完成的訴訟或訴訟的一方的人，以獲得對其有利的判決，原因是 該人是或曾經是該公司的董事、高級職員、僱員或代理人，或者正在或曾經應該公司的請求作為另一家公司、合夥企業、合資企業的董事的高級職員、僱員或代理人服務，信託或其他企業 不承擔費用，包括因訴訟或訴訟的抗辯或和解而實際和合理地產生的費用，包括在和解中支付的金額和律師費，如果此人(A)根據NRS 78.138不負責任或(B)真誠行事 並以他或她合理地相信符合或不反對公司最大利益的方式行事。除非由法院下令或根據NRS 78.751(2)提前支付，否則根據NRS 78.7502的任何酌情賠償僅可由公司在確定在特定情況下對董事的高管、員工或代理人進行適當的賠償後，在每個特定案件中獲得授權 。該決定必須由(X)股東，(Y)董事會， 由非訴訟、訴訟或訴訟當事方的董事組成的法定人數，或(Z)獨立法律 律師以書面意見作出，如果(1) 由非訴訟、訴訟或訴訟當事人的董事組成的多數票，則無法獲得命令或(2)由非訴訟、訴訟或訴訟當事人的董事組成的法定人數。

通過判決、命令、和解、定罪或抗辯終止任何訴訟、訴訟或法律程序，或基於不受指控或與之等同的抗辯， 本身並不推定該人根據NRS 78.138負有責任，或不真誠行事， 他或她合理地相信符合或不反對公司的最大利益，或對於任何刑事訴訟或訴訟程序，他或她有合理理由相信該行為是非法的。

NRS 78.7502(2)(B)規定，任何索賠、問題或事項，如在用盡所有上訴後，被有管轄權的法院判決對公司負有責任或向公司支付和解金額，則不得對其進行賠償，除非且僅限於提起訴訟或訴訟的法院或其他有管轄權的法院在考慮到案件的所有情況後，該人有權公平和合理地獲得賠償，以支付法院認為適當的費用。

NRS 78.751(1)要求對高級管理人員、董事、員工和代理人進行強制性賠償，規定公司應對扮演這種角色的任何人進行以下賠償：(A) 任何受到威脅、 待決或完成的訴訟、訴訟或訴訟，無論是民事、刑事、行政或調查，包括但不限於 該人現在或過去是董事、高管、僱員、或公司的代理人 ，或現在或過去應公司的要求，以董事、另一公司、合夥企業、信託或其他企業的高管、僱員或代理人的身份提供服務，或(B) 針對當事人在訴訟中實際和 合理地招致的費用，包括但不限於律師費，在其中提出的任何索賠、問題或事項。

78.751(2)規定，除非公司的公司章程或章程或公司達成的協議另有限制，否則公司可以在訴訟、訴訟或訴訟的最終處置之前支付高級職員和董事在民事或刑事訴訟、訴訟或訴訟的抗辯中發生的費用。在收到董事或其代表的承諾後，如果有管轄權的法院最終裁定董事或其高級職員無權獲得公司的賠償，則將償還這筆款項。公司章程、章程或公司訂立的協議可以要求公司在收到該承諾時支付該費用。

根據《國税法》，根據《國税法》78.7502作出的賠償和法院根據《國税法》78.751授權或命令的預支費用：

除非公司章程、章程或公司訂立的協議另有規定，否則如果個人有權獲得公司和任何其他人的賠償或墊付費用，公司是此類賠償或墊付的主要義務人。要求賠償或墊付費用的民事、刑事、行政或調查訴訟、訴訟或訴訟的標的是民事、刑事、行政或調查訴訟或訴訟的標的， 公司章程或任何附則的規定在該行為或不作為發生後對該條款的修訂不會消除或損害該權利，除非在該作為或不作為發生時生效的條款明確授權在該作為或不作為發生後進行該消除或損害。

公司的公司章程規定，在《國税法》允許的最大範圍內(包括但不限於國税法78.7502和78.751(3)所允許的最大範圍內)和其他適用法律允許的範圍內，公司應以董事和高級管理人員的身份對其進行賠償。本公司的公司章程進一步規定，其董事和高級管理人員的責任應在國税局允許的最大限度內免除或限制。

註冊人 打算代表註冊人和任何現在或曾經是董事或高級職員的人為他或她提出的索賠所引起的任何損失 投保，但受某些例外情況和承保金額的限制 限制。

項目 16.證物和財務報表附表

陳列品

項目 17.承諾

以下籤署的註冊人承諾：

提供, 然而，第(1)(I)、(1)(Ii)和(1)(Iii)款不適用，如果上述第(1)(I)、(1)(Ii)和(1)(Iii)款要求列入生效後修正案的信息載於註冊人根據1934年《證券交易法》第(Br)13節或第(15)(D)節提交或提交給委員會的報告中，並通過引用併入註冊説明書，或以根據規則第424(B)條提交的招股説明書的形式作為註冊説明書的一部分。

簽名

根據《1933年證券法》的要求，登記人證明其有合理理由相信其符合提交S-3表格的所有要求，並已於本月18日在內華達州拉斯維加斯正式授權簽署本登記聲明。^這是2024年4月

以下簽名的每一位 人組成並任命Tony·艾薩克和維蘭德·A·約翰遜，以及他們中的每一人作為他的真正和合法的事實代理人和完全有權替代他的代理人，以任何和所有身份簽署對本註冊聲明的任何和所有修訂 (包括根據規則462(B)提交的任何生效後的修訂或任何簡短的註冊聲明及其任何修訂 增加尋求註冊的證券的數量)，並將其提交，以及與其相關的所有證物和其他文件，向美國證券交易委員會授予上述事實代理人和代理人完全的權力和權力，以作出和執行與此相關的每一項必要和必要的行為和事情， 完全出於他本人可能或可以親自作出的所有意圖和目的，在此批准並確認上述事實代理人和代理人或其代理人可根據本條例合法地作出或導致作出的所有事情。

根據1933年《證券法》的要求，本註冊聲明已由下列人員以 身份在指定日期簽署：