風險因素摘要

以下概述和詳述的風險因素可能會對我們的業務、經營業績和/或財務狀況造成重大損害，損害我們的未來前景和/或導致我們的普通股價格下跌。這些並不是我們面臨的所有風險，如果發生其他我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的因素，也可能會影響我們的業務。以下是可能影響我們業務、經營業績和財務狀況的重大風險的摘要，包括但不一定限於與以下相關的風險：

與我們的財務狀況有關的風險

與我們的開發活動相關的風險S與我國產品候選產品的監管審批

與我們對第三方的依賴有關的風險

與我們的業務和運營相關的風險

與政府監管相關的風險

與知識產權相關的風險

與我國證券所有權相關的風險

前瞻性陳述

這份10-K表格年度報告包含“前瞻性陳述”指經修訂的1933年《證券法》第27A條，或經修訂的《證券法》及經修訂的1934年《證券交易法》第21E條，或《交易法》。這些前瞻性陳述提供了我們對未來事件和財務表現的當前預期或預測，可以通過使用前瞻性術語來識別，包括以下術語“相信，” “估計，” “期待，” “期望，” “計劃，” “意向，” “可能,” “將要,” “應該，” “可以，” “目標，” “項目，” “沉思，” “預測，” “潛力”或“繼續”或者，在每一種情況下，它們的負面或其他變體或類似的術語，儘管沒有這些詞語並不一定意味着一項聲明不具有前瞻性。

我們打算讓所有前瞻性陳述遵守1995年《私人證券訴訟改革法》中的安全港條款。前瞻性陳述受到許多風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能導致實際結果與前瞻性陳述明示或暗示的未來結果大不相同。因此，我們提醒您不要依賴這些前瞻性陳述中的任何一項。它們既不是對歷史事實的陳述，也不是對未來業績的保證或保證。此類風險和不確定性可能對我們的發展計劃、業務和/或運營產生重大不利影響，這些風險和不確定性的例子包括但不限於：

我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期、估計、預測和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略和財務需求。鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為本年度報告中包含的10-K表格中的每一項前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或根本就會發生。有關可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參閲本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中“風險因素”一節。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。除非法律要求，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在此Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果、業績或成就可能與我們預期的大不相同。除適用法律、規則或法規要求的範圍外，我們不承擔任何義務公開更新任何前瞻性陳述或公開宣佈對任何前瞻性陳述的修訂，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

商標公告

AEROSURF®，AFECTAIR®，SURFAXIN®，SURFAXIN LS™，WINDTREE Treateutics®(徽標)，

WINDTREE Treateutics™和WINDTREE™是Windtree治療公司(賓夕法尼亞州沃靈頓)的註冊商標和普通法商標。

WinDTREE THERAPEUTICS，INC.

10-K表格年度報告目錄
截至本財政年度止2023年12月31日

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家生物技術公司，專注於推進危重疾病的早期和晚期創新療法。我們的候選產品組合包括istaroxime，一種具有肌漿網鈣-ATPase 2a或SERCA2a激活特性的第二階段候選藥物，可激活急性心力衰竭和相關的心源性休克的特性，臨牀前SERCA2a激活劑，用於心力衰竭的激活劑，用於治療具有特定基因圖譜的患者的高血壓的rostafurox，以及臨牀前非典型蛋白激酶C iota，或APKCi，其抑制劑(局部和口服制劑)正在開發，以期在罕見和廣泛的腫瘤學適應症中潛在應用。我們也有一種許可業務模式，目前正在實施合作伙伴關係外發許可證。

我們的主要候選產品istaroxe是一種正在開發的一流的雙作用藥物，用於幫助心源性休克患者提高血壓和改善心功能，並改善非急性心力衰竭(AHF)患者的心功能，並逆轉與心力衰竭相關的低血壓和低灌流，從而惡化為心源性休克。在三個第二階段的臨牀試驗中，Istaroxime在心臟功能的收縮和舒張期方面都顯示出顯著的改善，總體上耐受性良好。Istaroxime已被美國食品和藥物管理局(FDA)授予治療AHF的快車道稱號。根據我們在AHF第二階段臨牀研究中觀察到的情況，在急性失代償性心力衰竭患者中，司他昔明顯著改善心功能和收縮壓，並具有良好的腎臟狀況，我們發起了一項第二階段全球臨牀研究，或稱地震研究，以評估司他昔單治療早期心源性休克的療效(心血管血管造影與幹預學會，或SCAI)(B期休克)，是一種嚴重的AHF，其特徵是血壓非常低，有向關鍵器官低灌流和死亡的風險。2022年4月，我們在地震研究中宣佈了我們的觀察結果，即伊斯塔昔姆迅速而顯著地升高了SBP，同時還改善了心功能和保護了腎功能。我們相信司他昔有可能在早期和可能更嚴重的心源性休克中滿足未得到滿足的需求。我們進一步認為，地震研究的數據支持心源性休克和AHF的持續發展。2023年第四季度，我們啟動了地震研究的擴展，或地震擴展，以評估更長的劑量週期，並繼續表徵司他昔單的影響，包括SERCA2a的激活。地震擴展研究預計將招募多達30名患有SCAI B級心源性休克的受試者，數據預計在2024年下半年。此外，我們最近啟動了一項關於更嚴重的SCAI C級心源性休克或地震C的小型研究。為了評估伊斯塔昔姆在接受標準護理搶救治療的心源性休克患者中的安全性和有效性。地震C級研究預計將招募20名患有SCAI C期心源性休克的受試者，預計將於2024年底完成登記。我們能否在達到預期樣本量的情況下完成這兩項研究，取決於我們通過融資努力或業務發展活動為該計劃獲得足夠的資源。

我們的心力衰竭心血管產品組合還包括SERCA2a激活劑。這項研究計劃正在評估這些臨牀前候選產品，包括口服和靜脈注射SERCA2a激活劑心力衰竭化合物。這些候選藥物可能既適用於急性失代償心力衰竭，也適用於門診慢性心力衰竭。此外，我們的心血管藥物候選產品包括羅司塔羅辛，這是一種用於治療具有特定基因特徵的患者的高血壓的新型產品。我們正在尋求潛在的許可安排和/或其他戰略夥伴關係，在沒有確保此類安排或夥伴關係的情況下，不打算推進羅司他辛的治療。

我們的心血管資產和項目與李氏製藥(香港)有限公司或李氏製藥(香港)有限公司建立了地區性許可合作伙伴關係，以便在大中國地區開發我們的候選產品伊斯塔昔姆並將其商業化。除了司他昔姆，該協議還授權我們的臨牀前下一代SERCA2a激活劑，即雙機制SERCA2a激活劑，以及羅司塔羅欣，與特定基因相關的高血壓的第二階段候選產品。此外，我們正在支持Lee‘s(HK)開始使用司他昔單進行AHF第三階段試驗的努力。此外，我們正在就李(香港)地區以外潛在的全球許可合作伙伴關係進行討論。

2024年4月2日，我們與瓦里安生物製藥公司或瓦里安簽訂了資產購買協議。根據資產購買協議，我們購買了瓦里安與癌症研究技術有限公司之間於2019年7月5日簽署的許可協議或許可協議(包括許可協議)、受許可協議約束的分子和化合物的所有權利、藥物專有技術和庫存或轉讓的資產。轉移的資產包括一種新的、潛在的高效、特異的aPKCi，可能在腫瘤學以及某些罕見的惡性疾病中廣泛使用。資產平臺包括兩種劑型(外用和口服)的aPKCi抑制劑。我們計劃推進研究性新藥或IND的賦能活動，並正在確定該平臺的預期臨牀開發計劃。

我們推進發展計劃的能力取決於我們通過公開或私人證券發行、可轉換債券融資和/或潛在戰略機會(包括許可協議、藥品開發和營銷合作安排、藥物研究合作安排和/或包括美國在內的地理市場的其他類似交易)和/或通過美國政府機構的潛在贈款和其他資金承諾(如果有)在短期和長期內獲得額外資本的能力。我們已與不同市場的潛在交易對手接洽，並將繼續尋求非攤薄資本來源以及潛在的私人和公共證券發行。然而，我們不能保證我們能夠以可接受的條款和足夠的金額確定並進行公共或私人證券發行，以滿足我們的需求，或有資格獲得由美國政府機構、私人基金會和/或領先學術機構贊助的任何贈款計劃下的非稀釋融資機會，或確定並達成任何戰略交易，以提供我們所需的額外資本。如果這些替代方案都不可用，或者如果有，而且我們無法通過此類交易籌集足夠的資本，我們可能會被迫限制或停止我們的開發活動，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

心血管項目

心力衰竭是一種慢性進行性疾病，患者經常經歷被稱為AHF的症狀增加的間歇性時期，心臟無法充分泵血，導致症狀惡化，包括肺水腫和外周水腫以及其他嚴重併發症。在美國，大約有600萬人(佔成年人口的近2%)患有心力衰竭，其中大約一半的患者預計將在確診後五年內死亡；在美國、歐盟和日本的聯合市場，有超過1800萬名患者患有心力衰竭。心力衰竭是65歲及以上患者住院的主要原因。AHF可由許多因素誘發，並使患者的發病率、再次住院和死亡的風險增加。在美國，每年有超過130萬人因心力衰竭入院治療，在美國、歐盟或歐盟和日本市場的合併市場中，估計有超過250萬人因AHF入院。我們估計，AHF可能代表着一個潛在的年度潛在市場(美國、歐盟和日本)，每年約有200萬患者，年市場價值數十億美元。

我們治療心力衰竭的主要候選產品是司他昔單抗，這是一種一流的雙作用研究藥物，我們正在開發用於治療心源性休克和AHF的藥物，其安全性可能與目前的治療方法不同。

Istarime(早期心源性休克)

我們正在評估伊斯塔昔姆對早期心源性休克的治療作用，這是一種嚴重的心力衰竭表現，其特徵是血壓非常低，並有向關鍵器官低灌流的風險，這與高死亡率和發病率有關，目前的治療方法並不能很好地治療這種疾病。

2020年9月，我們啟動了一項二期臨牀研究，用於急性治療比先前研究更嚴重的心力衰竭患者的心源性休克，以評估其改善血壓(主要指標)和心功能(次要指標)的潛力。此外，該研究還評估了司他昔單在這一患者羣體中的安全性和副作用。2022年4月，我們宣佈了伊斯塔昔姆在快速顯著提高SBP方面的陽性背線試驗結果。2022年5月，我們在西班牙馬德里舉行的歐洲心臟病學會心力衰竭會議上發表了關於伊斯塔昔姆治療早期心源性休克的第2期陽性研究的數據，並於2022年9月在《歐洲心力衰竭雜誌》上發表了這一結果。在早期心源性休克和嚴重心力衰竭領域，有大量未得到滿足的醫療需求。在這種情況的臨牀試驗中，Istaroxime顯示出顯著的血壓升高，同時增加了心輸出量和保護了腎功能。

為了繼續開發司他克定用於急性治療心源性休克，在2023年第三季度，我們啟動了地震推廣研究，預計將招募多達30名SCAI B期心源性休克患者。我們相信，這一擴展將推進與更長劑量以及增強劑量優化相關的生理學表徵。此外，在2023年第四季度，我們開始了地震C研究的研究啟動活動，預計將招募多達20名患有SCAI C期心源性休克的受試者。我們還相信，地震擴展和地震C研究將進一步表徵與SERCA2a激活相關的影響，並將支持我們對司他昔單的臨牀和調控策略。我們目前沒有足夠的資金來完全完成這些臨牀試驗。

使用美國醫院聲稱的心源性休克患者和全球患病率數據，我們估計全球心源性休克的總市場價值為12.5億美元。這一估計是通過將最大市場的患者數量乘以急性護理市場藥物治療的假設區域價格計算得出的。伊斯塔昔姆的潛在市場將是12.5億美元總市場價值的一部分。

異硫磷定(AHF)

2019年，我們宣佈了一項成功的2b期臨牀試驗的主要結果，在該試驗中，心功能的主要終點、E/e‘比率(超聲心動圖評估反映肺毛細血管楔壓或左心室內壓的變化)以及其他重要參數都得到了顯著改善。2019年4月，在2020年4月的美國心臟病學會2020年會議上，美國心臟病學會2020年會議提出了一項新的亞組分析，該研究來自2b期研究，反映了肺毛細血管楔壓或左室內壓的變化。這項事後分析描述了高加索人和亞洲人患者對司他昔布的反應。分析表明，0.5微克/公斤/分鐘的劑量對兩個研究地區的E/E‘和每搏輸出量指數產生了相似的反應。

Istarime是治療AHF的一種新方法。它具有改善心血管生理的雙重作用機制。目前在醫院治療心力衰竭的方法通常包括靜脈注射利尿劑，如果血壓較低，則使用肌力調節劑進行支持性治療。肌力減退通常與低血壓、心律失常等不良反應有關，在某些情況下還會增加死亡率。這些藥物只有在需要支持血壓和心臟功能時才會使用。我們相信，如果獲得批准，伊斯塔昔姆可能有潛力通過改善心功能和管理導致心力衰竭症狀的液體積累來滿足這些患者未得到滿足的醫療需求，並具有與目前的AHF療法潛在的不同的安全性，包括潛在的減少併發症和改善其他臨牀結果。

我們治療早期心源性休克的臨牀試驗計劃與我們治療急性失代償性心力衰竭的開發計劃之間有很大的潛在協同作用。這兩個項目都專注於治療急性充血和需要住院的低血壓心力衰竭患者。我們認為，這類心力衰竭患者(無論他們是否處於休克中)可以特別受益於司他命的獨特特徵和潛在能力，在維持或改善腎功能的同時改善心功能和血壓。我們的戰略是將司他昔單作為心源性休克的主要適應症，並利用這一數據和經驗，以及已經完成的2a和2b期AHF陽性研究，在正常到低SBP人羣中潛在地進入急性失代償性心力衰竭的3期。我們目前沒有足夠的資金來執行我們在AHF的臨牀試驗，並正在尋找合作機會來推進該計劃。我們相信，我們的授權合作伙伴中國正在計劃的第三階段AHF項目可能會為未來啟動的潛在AHF項目提供支持數據。

羅斯塔夫羅欣

羅司塔羅辛是一種正在開發的新的研究藥物候選產品，用於治療具有特定基因特徵的患者的高血壓，這種藥物在大約20%到325%的成年高血壓人羣中被發現。羅司塔羅欣已經在三個第二階段臨牀試驗中進行了研究，評估了根據特定基因特徵選擇的高血壓人羣的血壓降低。在2a期結果呈陽性後，啟動了2b期研究。在這項最新的2b期臨牀試驗中，羅斯塔夫新在高加索患者中顯示出治療單純高血壓的療效。作為我們對截至2022年12月1日的無限期在建研發或IPR&D無形資產的年度量化減值評估的一部分，我們重新評估了與我們的rostafurosin候選藥物相關的某些假設，這是因為當前宏觀經濟狀況持續困難，繼續使獲得進行額外第二階段臨牀試驗所需的資金變得更具挑戰性，因此進一步推遲了我們計劃開發的rostafurosin。因此，我們在截至2022年12月31日的年度內記錄了相關無形資產的減值。我們正在繼續尋求Rostafurosin的許可安排和/或其他戰略合作伙伴關係。在沒有這樣的安排或夥伴關係的情況下，我們不打算進行額外的第二階段臨牀試驗。

根據美國疾病控制和預防中心的數據，高血壓患者患心臟病和中風的風險更高，心臟病和中風是美國主要的死亡原因。近一半的美國成年人(1.16億人，佔47%)的高血壓被定義為SBP≥130 mm Hg或Diastal BP≥80 mm Hg，或者正在接受高血壓藥物治療。2020年，美國有超過50萬人死亡，其中高血壓是主要或促成原因。只有大約四分之一(24%)的成年高血壓患者的病情得到了控制。儘管接受了多種治療，患者仍經常患有持續性高血壓。種族和基因構成已知會影響抗高血壓治療的反應，而失控的高血壓與某些基因構成有關。考慮到市場的規模和未得到滿足的醫療需求的普遍存在，主要製藥公司一直將高血壓作為重點領域，並繼續尋找新藥，以在它們用以前的抗高血壓療法建立的市場上展開競爭。

SERCA2a激活劑-臨牀前口服、慢性和AHF候選產品

我們正在進行早期探索性研究，以評估潛在的候選產品，包括口服和靜脈注射SERCA2a激活劑心力衰竭化合物，並相信通過臨牀前研究推進這些SERCA2a激活劑候選化合物，可以為我們的心血管產品組合增加價值。這些臨牀前計劃以我們在SERCA2a機制方面的專業知識為基礎，導致開發出一流的雙重機制藥物istaroxe，該藥通過以下方式發揮作用：(I)部分抑制Na+/K+泵，從而產生變力作用；(Ii)刺激肌漿網上的SERCA2a泵活動，加強收縮，同時重要地改善鬆弛和舒張功能。

Istarime是具有SERCA2a激活的雙重作用劑的第一個例子。我們還有兩個家族的後續化合物處於早期開發階段。第一類是那些被賦予與伊斯塔昔姆相同的雙重作用機制的藥物，可能包括長期使用的潛在口服生物利用度，第二類是那些只有SERCA2a刺激活性的藥物。我們認為，這些計劃代表着一個心力衰竭平臺，它已經提供了新的、新穎的知識產權和額外的潛在機會，可能會延伸到門診、慢性心力衰竭市場。

為了進一步推進這些候選產品，我們正在積極探索潛在的許可交易、研究合作安排或其他戰略機會。

腫瘤學項目

蛋白激酶抑制劑是一類對癌症治療產生重大影響的抗癌治療藥物。在進一步開發的激酶靶標中，有蛋白激酶C或PKC家族，它們是許多驅動癌症形成的信號通路的關鍵組成部分。最近，大量的科學文獻發現PKC家族中的一個成員，aPKCi，在許多致癌信號通路中起着重要的作用。許多科學出版物已經確認aPKCi是一種癌基因，其存在和激活與多種形式的人類癌症的發生和發展有關，包括基底細胞癌、皮膚T細胞淋巴瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌、急性髓系白血病等。我們正計劃開發基於文獻和臨牀前研究的aPKCi抑制化合物，我們認為這些化合物可能能夠靶向科學文獻中證實的重要信號通路，包括Hedgehog(HH)通路、RAS-RAF-MEK通路、TGFbeta通路和P13K-AKT-mTOR通路。這些信號通路對許多腫瘤類型的形成和生長至關重要，包括BCC、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和結直腸癌。GLI1是HH信號通路末端的轉錄因子。在某些癌症中，GLI1的激活與促進腫瘤的增殖、轉移、化療耐藥等特性有關，並且已觀察到GLI1的表達與疾病嚴重程度之間的相關性。臨牀前數據顯示，在非小細胞肺癌和胰腺導管癌的異種移植小鼠模型中，體外BCC、細胞活性和GLI-1途徑的調節(系統通路平滑抑制物下游)的劑量依賴性調節，以及劑量依賴性的抗腫瘤活性。

我們打算創建和執行一項全面的臨牀、監管和CMC發展計劃，利用該資產的獨特特徵和行動機制來滿足最高級別的未滿足疾病需求。我們預計，我們的活性藥物成分或原料藥的一些CMC正在進行的工作將適用於aPKCi抑制劑(局部)的開發工作和未來的監管提交。我們計劃在有臨牀前數據和藥物作用機制適合這種疾病的腫瘤類型中識別和評估各種機會。我們將利用科學諮詢委員會的投入來制定和評估這項計劃。外用製劑為一些獨特的發展機會帶來了選擇，例如具有治療副作用風險更有限的BCC的可能性，因此，繼續推進外用製劑的開發以及將這一路線納入我們的毒理學研究將是首要任務。

然而，鑑於這些候選產品的早期階段，無法保證我們能夠滿足這一需求，並且我們無法確定所需的臨牀前測試是否可以完成或及時完成，也無法確定所產生的臨牀前數據是否足以獲得監管機構的批准或允許啟動人體臨牀試驗。

APKCI抑制劑(以前指定為VAR-101的局部配方)

外用(皮膚)製劑是一種小分子，可能有治療基底細胞癌的潛力。在英國癌症研究中心(CRUK，一家在英格蘭和蘇格蘭註冊的慈善機構，總部設在英國倫敦)進行的研究中，PKCi抑制劑(局部用)中的API已經在小鼠和人BCC細胞系中展示了劑量依賴性的抗腫瘤活性。CRUK的合作者，包括斯坦福大學，根據與CRUK的贊助研究協議，完成了臨牀前腫瘤細胞係數據和BCC細胞係數據，這些數據構成了許可協議中包括的額外“使用方法”專利的基礎。在腫瘤細胞系中進行的這些類型的體外研究是測試一種新化合物時活性或有效性的典型早期模型，來自這些化合物的數據被用於首例臨牀試驗的監管文件。這些小鼠的基底細胞癌和肺癌模型是由CRUK及其合作者進行的。

APKCI抑制劑(口服制劑，以前指定為VAR-102)

口服制劑是一種小分子，可能有治療實體腫瘤的潛力。APKCI抑制劑(口服)中的API與aPKCI抑制劑(外用)中的API相同。在科學文獻中，aPKCi的存在和激活與多種人類癌症的生長有關，包括非小細胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌。在CRUK及其合作者進行的研究中，PKCI抑制劑(口服)中的API在NSCLC(鱗狀細胞肺癌)小鼠模型中顯示出劑量依賴性的抗腫瘤活性。在aPKCi抑制劑(口服)的臨牀前實驗中，似乎表明在異種移植非小細胞肺癌模型中具有劑量依賴性的抗腫瘤活性。

我們的戰略

我們打算最大化我們的候選產品和專有技術的價值。我們實現這一目標的戰略包括以下計劃：

我們的候選產品

異硫磷定

我們的主要心血管產品候選藥物是司他命，這是一種新型的、一流的、雙作用研究藥物，我們正在開發用於治療早期心源性休克和AHF的藥物。Istaroxime已在一項2期臨牀研究中進行了評估，該研究用於急性治療比之前在2期AHF計劃中研究的更嚴重的心力衰竭患者的心源性休克。這項研究證明瞭司他昔單用於改善血壓(主要指標)和心功能(次要指標)的潛力，同時增加心輸出量和保護腎功能。在AHF的兩個2期臨牀試驗中也對Istarime進行了評估。這些研究的結果表明，依斯塔昔姆可以改善心血管生理功能，通過心輸出量/每搏輸出量、心率、血壓和腎功能(以腎小球濾過率衡量)，而不會出現不良事件，如心律失常的發生率增加或心臟損害(如肌鈣蛋白值升高)。2019年8月，FDA批准了我們治療AHF的伊斯塔昔姆的快速通道指定。

AHF與早期心源性休克綜述

早期心源性休克是一種嚴重的心力衰竭表現，其特徵是血壓非常低，並有可能導致關鍵器官的低灌流。它與高死亡率和高發病率有關，目前的治療方法並不能很好地治療它。

心臟結構或功能異常可能導致心力衰竭。心力衰竭是一種慢性進行性疾病，通常但偶爾會惡化到嚴重的代償點，心輸出量無法滿足身體的新陳代謝需求。這種疾病的特點是心臟的泵血功能不足，導致液體堆積，表現為肺充血、外周水腫和身體其他部位的充血。心輸出量不足會導致外周血流灌注不足，從而增加其他器官功能障礙的風險，如腎功能衰竭。慢性心力衰竭通常使用多種藥物治療，包括利尿劑、神經體液失衡抑制劑(血管緊張素、腎素、醛固酮、利尿劑)和β受體阻滯劑。在醫院環境下缺乏有效的AHF治療。

AHF患者管理的臨牀目標包括：(I)使用靜脈利尿劑緩解肺充血和全身浮腫，(Ii)改善心功能和外周/器官灌流，(Iii)達到穩定的、完全代償的臨牀狀態，以及(Iv)過渡到口服門診藥物(用於慢性心力衰竭的治療)。

目前顯著改善心臟功能的方法都與不良影響有關，包括心率紊亂、心率和心肌耗氧量增加、血壓降低、心肌潛在損傷、腎功能惡化，甚至死亡率增加。特別是，低SBP和外周低灌流的患者是高風險、具有挑戰性的患者，而且通常也對利尿治療具有抵抗力，通常處於次優狀態出院。

行動方法

Istarime是治療AHF的一種新方法。它具有改善心血管生理的雙重作用機制。首先，它抑制鈉-鉀ATPase活性，從而改善心肌收縮能力。其次，它激活肌漿網上的SERCA2a鈣泵，導致肌漿網鈣攝取增加，胞漿鈣減少，這被認為可以改善心肌鬆弛，併為隨後的收縮提供更多的鈣釋放。

我們認為，這些作用機制可能會改善心臟功能和灌流，以減少充血和水腫，保護其他器官功能，同時避免與其他類型的心力衰竭治療相關的副作用。迄今為止進行的臨牀前、2a期和2b期臨牀研究的數據表明，伊斯塔昔姆可能不會改善心血管生理學，而不會增加不良事件，如心律失常、心臟損害(如肌鈣蛋白值升高所示)或對腎功能的不利影響。我們相信，與目前治療急性心力衰竭的治療方案相比，伊斯塔昔姆的這些特點如果獲得批准，可能會導致患者心力衰竭症狀的臨牀改善，減少併發症，並改善其他臨牀結果。

臨牀發展

早期心源性休克

在評估了AHF的監管格局和istaroxime第二階段臨牀計劃的數據，並與我們的科學顧問討論後，我們在istaroxime開發計劃中增加了一項關於心力衰竭引起的早期心源性休克的研究。根據先前在AHF的2期臨牀研究中觀察到的情況，我們認為司他昔單可以滿足早期心源性休克未得到滿足的醫學需求，在該研究中，司他昔單改善了心臟搏出量，並增加了SBP，這表明司他昔單可能有助於改善因心力衰竭而發生心源性休克的特定患者的臨牀療效。

在2020年下半年，我們啟動了一項研究，用於急性治療更嚴重心力衰竭患者的早期心源性休克，以評估其改善血壓的潛力。這項研究是一項第二階段的國際隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估司他昔單對心力衰竭所致早期心源性休克患者的療效。這項研究包括60名接受研究藥物輸注超過24小時的患者(29名分配給司他克定，31名分配給安慰劑)。在治療組中使用了兩個目標劑量，大約一半的患者接受1.5微克/公斤/分鐘的治療，大約一半的患者接受1.0微克/公斤/分鐘的治療。主要終點是開始輸液後六個小時內SBP的變化。次要終點包括24小時內血壓變化的特徵、需要搶救治療的患者數量(血管升壓藥、肌力調節劑或機械設備)、腎功能評估以及與安全性和耐受性相關的措施。這項研究還評估了伊斯塔昔姆在該患者羣體中的安全性和副作用。2022年3月，我們完成了登記。2022年4月底，我們宣佈了依斯塔昔姆升高SBP的陽性背線試驗結果。2022年5月，我們在西班牙馬德里舉行的歐洲心臟病學會心力衰竭會議上公佈了研究結果。

本研究在心力衰竭所致的早期心源性休克中的研究結果證實並擴展了司他命在失代償性心力衰竭中的應用範圍，為推進休克和AHF的治療方案提供了有價值的信息。

AHF

Istarime已經在六項臨牀試驗中進行了評估，評估了280名患者的不同劑量，其中包括兩項AHF第二階段臨牀試驗。在一項2a期隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的臨牀試驗中，對120名住院的AHF患者(每個隊列約30名患者)和左心室射血分數降低的患者進行了三種不同劑量的司他昔單抗的評估。三種劑量的司他克定靜脈注射超過六個小時。在這項臨牀試驗中，與安慰劑相比，降低PCWP的主要終點在所有三個劑量中都有顯著改善，某些次要血流動力學終點(SBP升高和心率降低)也有所改善。主要不良反應為嘔吐(7.9%)和輸液部位疼痛(5.6%)，1例嚴重不良反應為室性心動過速。對PCWP、血壓和心率的有利影響為將該計劃推進到2b期臨牀試驗和選擇研究劑量提供了基礎。

與安慰劑相比，伊斯塔昔姆2b期臨牀試驗治療AHF的主要終點是在E/e‘開始輸注(第1天)後從基線改為24小時，使用0.5或1.0微克/公斤/分鐘。E/e‘比值是心臟左心室功能的標誌，由中心實驗室用多普勒超聲心動圖讀數進行測量。次要終點包括心功能的其他參數的變化，如舒張期功能，或E/A，每搏量，或SVI，左心室射血分數，或LVEF，LV容量，左房，或左房，面積，內腔靜脈，或下腔靜脈直徑。在兩個劑量組中，24小時的司他昔姆輸注與心功能的顯著改善有關，0.5微克/公斤/分鐘組和1.0微克/公斤/分鐘組的平均E/e‘分別為-4.55和-3.16，而安慰劑的平均E/E’比率分別為-1.55和-1.08。在兩個劑量組中，24小時輸注司他克定也與卒中體積的顯著增加有關，平均SVI值為5.33毫升/次/米²對於0.5微克/公斤/分鐘組和5.49毫升/拍子/米²對於1.0微克/公斤/分鐘組，與1.65毫升/次/米的平均安慰劑SVI相比²3.18毫升/次/米²，分別為。重要的是，受試者也維持或增加了SBP，0.5微克/公斤/分鐘組和1.0微克/公斤/分鐘組的平均SBP變化分別為2.82毫米汞柱和6.1毫米汞，而安慰劑組的平均SBP值分別為-2.47毫米汞和2.7毫米汞。在注射司他昔期間或之後，沒有跡象表明心律失常的風險增加或肌鈣蛋白水平(心肌損傷的標誌)增加。此外，在輸注司他定的過程中，血壓有升高的趨勢，心率有下降的趨勢。這一發現與在2a期研究中看到的急性心力衰竭患者依斯塔昔姆的生理改善是一致的。

Istarime總體耐受性良好。Istarime似乎與心律失常風險增加或心肌肌鈣蛋白T增加無關。心血管相關不良事件的發生率在安慰劑組為23%，低劑量組為10%，高劑量組為18%，心力衰竭的發生率分別為3%、5%和8%。調查人員報告的心力衰竭病例為。“心力衰竭惡化” 研究後大約10-14天出現的症狀，不被認為與藥物有關。報告的最常見的不良反應包括輸液部位疼痛，通常與使用短導管有關，與劑量相關的胃腸道不良反應分別佔安慰劑、低劑量和高劑量患者的5%、10%和38%。嚴重的不良事件包括1例心源性死亡和1例心源性休克(在同一患者中死亡)，在1.0微克/公斤/分鐘組中有1例心源性休克，在0.5微克/公斤/分鐘組中有2例心力衰竭，在1.0微克/公斤/分鐘組中有3例心力衰竭，在1.0微克/公斤/分鐘組中有1例腎栓塞。

製造業

伊司他定是由李氏(香港)的一家附屬公司為我們製造的。

用於生產候選藥物產品的活性藥物成分或原料藥由ScinoPharm臺灣有限公司製造。

我們與Clinigen簽訂了接收、標籤、包裝和分發藥物和材料的合同，以支持司他昔單治療早期心源性休克的第二階段臨牀試驗。

羅斯塔夫羅欣

羅司塔羅辛是一種正在開發的新的研究藥物候選產品，用於治療具有特定基因特徵的患者的高血壓，這種疾病在大約20%到25%的成年高血壓人羣中被發現。

高血壓概述

根據美國疾病控制與預防中心的數據，高血壓患者患心臟病和中風的風險更高，心臟病和中風是美國主要的死亡原因。近一半的美國成年人(1.16億，即47%)患有高血壓，定義為SBP≥130 mm Hg或舒張壓≥80 mm Hg，或者正在服用高血壓藥物。2020年，美國有超過50萬人死亡，其中高血壓是主要或促成原因。只有大約四分之一(24%)的成年高血壓患者的病情得到了控制。儘管接受了多種治療，患者仍經常患有持續性高血壓。種族和基因構成已知會影響抗高血壓治療的反應，而失控的高血壓與某些基因構成有關。鑑於市場的規模和未得到滿足的醫療需求的普遍存在，主要製藥公司一直將高血壓作為重點領域，並繼續尋找新藥，以在他們之前的抗高血壓療法建立的市場上競爭。我們目前正在進行一個過程，以測試該行業對在這個市場投資新藥的興趣，並計劃與一家對抗高血壓市場感興趣和/或在該市場有興趣和/或運營的公司尋求潛在的許可交易和/或其他戰略機會。

行動方法

羅司塔羅辛被設計為內收蛋白基因多態和內源性哇巴因的選擇性拮抗劑，這兩種基因都是高血壓的已知觸發因素，並通過增強腎小管鈉重吸收和靶向與此類高血壓相關的血管變化來產生功能效應。

臨牀發展

羅司塔羅欣已經在三個第二階段臨牀試驗中進行了研究，評估了根據特定基因特徵選擇的高血壓人羣的血壓降低。2b期臨牀試驗分為兩部分，第一部分在意大利對高加索患者進行，第二部分在臺灣對華裔患者進行。在意大利的療效結果在這項試驗和早期的2a期臨牀試驗中都是陽性的；然而，在2b期試驗的第二部分中，中國患者的血壓反應很小。

在一項2b期試驗中，rostafuroox2b期試驗已證明對高加索患者治療單純高血壓有效。作為我們截至2022年12月1日的年度生活中研發或IPR&D無形資產定量減值評估的一部分，由於當前宏觀經濟狀況的持續困難，繼續加大了獲得進行額外第二期臨牀試驗所需資金的難度，我們重新評估了與我們的rostafurosin候選藥物相關的某些假設，並因此進一步推遲了我們計劃開發的rostafurosin。因此，我們在截至2022年12月31日的年度內記錄了相關無形資產的減值。附註4--會計政策“--無形資產和商譽”)。我們正在繼續尋求羅司塔羅辛的許可安排和/或其他戰略夥伴關係。在沒有這樣的安排或夥伴關係的情況下，我們不打算進行額外的第二階段臨牀試驗。

製造業

羅斯塔夫新的候選藥品由Lee的一家關聯公司生產’S(香港)。

用於生產候選藥物產品的活性藥物成分或原料藥由SciAnda(常熟)製藥有限公司生產。

臨牀前心力衰竭候選產品

我們正在進行早期探索性研究，以評估我們臨牀前的口服和靜脈注射SERCA2a激活劑心力衰竭化合物。為了推動這些候選產品的發展，我們正在積極探索潛在的許可交易、研究合作安排或其他戰略機會。

臨牀前心力衰竭候選產品

我們正在進行早期探索性研究，以評估我們臨牀前的口服和靜脈注射SERCA2a激活劑心力衰竭化合物。為了推動這些候選產品的發展，我們正在積極探索潛在的許可交易、研究合作安排或其他戰略機會。

臨牀前腫瘤學候選產品

我們的領先腫瘤學產品候選是一種具有潛在外用和口服配方的aPKCi抑制劑。

行動方法

蛋白激酶抑制劑是一類對癌症治療產生重大影響的抗癌治療藥物。在進一步開發的激酶靶點中，有PKC家族，它們是許多驅動癌症形成的信號通路的關鍵組成部分。最近，大量的科學文獻發現PKC家族中的一個成員，aPKCi，在許多致癌信號通路中起着重要的作用。我們相信我們的aPKCi化合物具有針對科學文獻中證實的關鍵信號通路的潛力，包括Hedgehog(HH)通路、RAS-RAF-MEK通路、TGFbeta通路和P13K-AKT-mTOR通路。這些信號通路對許多腫瘤類型的形成和生長至關重要，包括基底細胞癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和結直腸癌。

臨牀前發展

我們最初的重點是正在開發的針對皮膚惡性腫瘤的局部配方。由於前面提到的信號通路，基底細胞皮膚癌是一種皮膚惡性腫瘤，在這種類型的皮膚惡性腫瘤中，aPKCi抑制劑可能是有效的。基底細胞癌起源於暴露在陽光下的皮膚表面的表皮的底部。基底細胞癌是人類最常見的癌症，也是最常見的皮膚癌，據估計，每年有300多萬美國人發生這種癌症。雖然很少致命，但多個基底細胞癌(同步和異時性)可能發生在一個人身上，並可能具有破壞性和毀容，特別是在治療不充分或延遲的情況下。基底細胞癌多見於頭頸部(包括面部)。

我們打算進一步完善全面的發展戰略，到2024年下半年，我們打算通過評估臨牀前數據、關鍵產品候選屬性、科學原理和市場機會來分析我們的最佳發展路徑和腫瘤類型計劃的重點。

製造業

我們不擁有或運營生產我們的aPKCi抑制劑或原料藥的外用或口服制劑的製造設施。我們計劃依靠第三方合同製造組織(CMO)來生產這些候選產品。我們認為，製造這些候選藥物所需的任何材料都可以從不止一個來源獲得。

材料許可和協作

與李開復簽署許可、開發和商業化協議’S藥業(香港)有限公司

2024年1月12日，我們與李氏(香港)簽訂了自2024年1月7日起生效的許可、開發和商業化協議，或李(香港)許可協議。根據李氏(香港)許可協議，我們被授予獨家許可，有權開發、註冊、製造、使用、銷售、提供銷售、進口、分銷和以其他方式商業化產品，這些產品包括用於靜脈給藥的伊斯塔昔姆、用於口服的羅司他辛，以及用於靜脈或口服的我們專有的雙機制SERCA2a激動劑，在每種情況下，用於預防、緩解和/或治療人類的任何疾病、疾病或狀況，包括急性失代償性心力衰竭、心源性休克和出院後在大中華區因急性失代償性心力衰竭住院的個人出院後的慢性使用(見標題為，“附註18--後續事件”).

與Lee修訂並重新簽署許可、開發和商業化協議’S藥業(香港)有限公司和兆科藥業(合肥)有限公司

2022年8月17日，我們進入了修訂和重新簽署的許可、開發和商業化協議，或A&R許可協議，與Lee的(香港)合作兆科藥業(合肥)有限公司，或招科，是根據人民Republic of China法律組建的公司，自2022年8月9日起生效。我們將兆科和李氏(香港)統稱為“被許可人”，每一家都是李氏醫藥控股有限公司或李氏控股的關聯公司。A&R許可協議對原始許可協議進行了修改、重申和取代。先前的許可協議授予Lee‘s(HK)獨家許可，以開發、營銷和銷售用於治療人類疾病的非霧化KL4表面活性劑和用於治療人類呼吸道疾病的霧化KL4表面活性劑(包括我們的研究組合藥物/設備產品AEROSURF)，分別在大中國、日本、韓國和某些其他東南亞國家開發、營銷和銷售。根據A&R許可協議，我們向被許可人授予獨家許可，有權再許可開發、註冊、製造、使用、銷售、提供銷售、進口、分銷和以其他方式商業化我們的KL4表面活性劑產品，包括SURFAXIN®、冷凍乾燥劑型SURFXIN和霧化KL4表面活性劑，在每個情況下用於預防、緩解和/或治療世界各地人類的任何呼吸系統疾病、疾病或狀況，但安道爾、希臘和意大利(包括聖馬力諾共和國和梵蒂岡城)、葡萄牙和西班牙或許可領土除外。哪些國家/地區目前獨家授權給實驗室Del Dr.Esteve，S.A.或Esteve。如果授予Esteve的獨家許可終止於任何國家/地區，則該國家/地區將自動成為被許可方許可領土的一部分。

根據最初的許可協議，Lee‘s(HK)之前向我們預付了100萬美元。根據A&R許可協議的條款，我們還可能獲得高達7890萬美元的潛在臨牀、監管和商業里程碑付款。我們還有權獲得被許可人非特許權使用費分許可收入的較低兩位數百分比。我們還有資格根據淨銷售額的百分比(在A&R許可協議中定義)獲得分級版税，根據產品的不同，該百分比的範圍從較低的個位數到較低的青少年百分比。版税按產品和國家/地區支付，直至(I)產品在銷售國的最後一項有效專利主張到期，(Ii)銷售國任何適用的法規排他性到期或撤銷，以及(Iii)產品在銷售國首次商業銷售後十年為止。此後，考慮到專利權以外的許可權，在每種產品的商業壽命內，使用費應繼續存在，但税率將大幅降低。此外，在特定國家，基於該國的仿製藥競爭，特許權使用費費率可能會降低高達50%。

根據A&R許可協議，被許可方將完全負責與許可區域內許可產品的開發、製造、監管批准和商業化相關的所有成本和活動，包括我們轉授給被許可方的第三方知識產權應支付的所有使用費，以及所有知識產權訴訟、維護和辯護活動及成本。被許可方可以將A&R許可協議下的某些活動再許可給被許可方的關聯公司，但在未經我們事先同意的情況下，不得將再許可授予獨立的第三方，如果提議的再許可將覆蓋美國，則必須首先遵守A&R許可協議授予我們的第一要約權和匹配權。分許可人和分包商可能不是我們確定的競爭對手。A&R許可協議下的再許可不包括進一步再許可的權利。

A&R許可協議的期限將在產品的商業壽命內按國家/地區繼續。如果另一方破產或實質性違反A&R許可協議長達六十(60)天(或在交付違約通知(如A&R許可協議中的定義)後30天內)，任何一方均可終止A&R許可協議，如果此類重大違約完全是由於違約方未能支付A&R許可協議下的到期金額)。在A&R許可協議兩週年之後的任何時間，被許可方可以全部終止或逐個產品終止A&R許可協議。此外，如果某一國家的監管機構終止、暫停或中斷該產品的開發，並且此類終止、暫停或中斷持續的時間超過十八(18)個月，則任何一方均可終止與該國家/地區的任何單個產品有關的A&R許可協議。當A&R許可協議全部終止或針對特定產品或國家/地區終止時，授予被許可方的所有相關權利和許可通常將終止，我們的技術下的所有權利將歸還給我們，被許可方將停止使用我們的技術，在每種情況下，都將與終止的產品(S)和國家/地區(視情況而定)有關。

米蘭大學-比科卡合作協議

2015年4月，我們的子公司CVie治療有限公司或CVie治療公司與意大利米蘭的Bicocca大學或Bicocca大學簽訂了一項科學合作協議或2015年協議，重點是確定SERCA2a和磷蛋白在調節心臟收縮中的作用，並發現新的小分子來調節SERCA2a的活性或治療慢性和急性人類心力衰竭的新藥。2015年協議的初始期限為三年，延長了大約一年，並有權進一步續簽。2019年6月，我們與Bicocca簽署了新的科學合作協議，即2019年協議，重點是繼續2015年協議下的研究。2019年協議取代並取代了之前與Bicocca達成的所有協議。

根據2019年協議，我們提供了總計16萬歐元的資金，以擴大我們對Bicocca實驗室的使用，併為根據合作開展的研究提供資金。(根據2015年的協議，Bicocca允許我們獨家使用一個研究實驗室進行合作，並非獨家訪問大學內的一個生理學實驗室。)根據2019年協議，合作取得的任何成果都歸雙方共同所有。然而，Bicocca已同意將其在專利申請和專利中的權益轉讓給我們，這些專利涵蓋任何新的SERCA2a激活劑化合物和適用於進一步臨牀開發的診斷產品。我們同意向Bicocca支付(對應於開發階段)：(I)為開發到第一階段的新SERCA2a激活劑化合物支付10萬歐元，條件是新化合物在無細胞系統中或其在心肌細胞中調節SERCA2a活性的新化合物的生物學功效的概念證明完成並可用，(Ii)在獲得美國、歐盟或中國的營銷授權後購買150萬歐元，並進行相應的配套診斷檢測。我們還同意為在任何國家/地區銷售的任何產品支付從合作產生的產品的版税，範圍從個位數的幾分之一到較低的個位數百分比，期限為自第一次商業銷售之日起十年內或產品專利(S)到期為止。

2021年3月19日，我們與Bicocca簽訂了科學合作協議，或稱新SERCA2a協議，延長了我們的合作。新SERCA2a協議修訂並重申了2019年協議中最近到期的條款。根據新SERCA2a協議，我們向Bicocca提供了約20萬歐元的研究活動以及實驗室空間和運營成本。合作取得的成果歸雙方共同所有。然而，Bicocca向我們分配了它對專利申請和專利的興趣，這些專利涵蓋任何新的SERCA2a化合物和適合進一步臨牀開發的診斷產品。我們同意向Bicocca支付(對應於開發階段)：(I)25,000歐元用於向我們轉讓Bicocca在所涉專利中的權益；(Ii)75,000歐元用於在完成並獲得新化合物在無細胞系統中調節SERCA2a活性的生物功效的概念證明並且可用於人體試驗時，用於開發直到第一階段的新SERCA2a化合物；(Iii)150萬歐元用於獲得在美國、歐盟或中國獲得營銷授權的新化合物和相應的配對診斷分析方法。我們還同意為在任何國家/地區銷售的任何產品支付從合作產生的產品的版税，範圍從個位數的幾分之一到較低的個位數百分比，期限為自第一次商業銷售之日起十年內或產品專利(S)到期為止。

我們與米蘭-Bicocca大學的協議於2022年7月31日到期，該機構曾對伊斯塔昔姆和我們的臨牀前化合物家族進行過許多臨牀前研究。如果出於任何原因需要額外的臨牀前工作，我們將需要重新與Bicocca接洽，或者找到其他供應商提供這些服務。

菲利普莫里斯許可協議

2008年，我們與菲利普莫里斯美國公司(PMUSA)簽訂了關於美國或美國許可協議的修訂和重新簽署的許可協議，由於PMUSA已將其在美國以外的權利轉讓給菲利普莫里斯產品公司(PMPSA)，並於同一日期生效，條款和條件基本相同，我們與PMPSA就美國以外的權利簽訂了許可協議，我們將其與美國許可協議一起稱為PM許可協議。根據PM許可協議，我們擁有PMUSA和PMPSA專有毛細氣霧劑技術的全球獨家使用權，該技術是我們美國存托股份的關鍵組成部分，用於與肺表面活性物質(單獨或與其他藥物化合物組合)治療所有呼吸系統疾病和疾病的藥物/設備組合產品。此外，根據美國許可協議，我們使用毛細管氣霧劑技術的許可證包括某些非表面活性物質藥物，用於治療醫院和其他醫療機構的某些指定的兒科和成人呼吸道指徵。“-專利和專有權-氣霧劑輸送系統(美國存托股份)專利權.”

PM許可協議將規定以相當於在專屬領域(如PM許可協議中定義的)銷售的產品銷售額的較低個位數百分比的費率支付版税。關於PMUSA和PMPSA不將氣溶膠技術用於所有許可用途的獨家承諾，考慮對所有產品銷售支付版税，包括銷售不基於許可氣溶膠技術的某些氣溶膠設備；然而，如果我們行使針對特定指示終止許可的權利，則無需支付版税。儘管PM許可協議下沒有支付最低版税的法律義務，但如果我們不支付季度最低版税，PMUSA和PMPSA可以終止PM許可協議。在進行此類付款時，我們有權將未來季度的特許權使用費減少到高於季度最低限額的水平，即我們為滿足前幾個季度的最低特許權使用費而支付的實額款項。我們的許可權延伸到根據PM許可協議進行的氣霧劑技術創新。

除了違反協議的慣例終止條款外，我們還可以在事先書面通知許可方的情況下終止全部或部分PM許可協議。此外，每一PM許可協議的任何一方都可以在另一方實質性違約時終止(受指定的治療期限制)。如果我們未能支付某些最低使用費，PMUSA和PMPSA也可以終止PM許可協議。除非我們提前終止，否則我們在每個許可產品下的許可將在下列最遲發生的國家/地區到期：該許可產品的銷售不再受該國有效專利主張的保護之日；該產品的仿製形式在該國家推出之日；或者是這種特許產品首次商業銷售的十週年。

根據上述A&R許可協議，被許可方已同意承擔我們在PM許可協議下的某些義務。

2024年1月16日，我們與PMUSA簽訂了《美國許可協議》的第1號修正案，並與PMPSA簽訂了《許可協議》的第1號修正案，雙方就緊接2024年1月17日之前生效的季度付款終止並解除了各自的權利、義務和索賠(見標題為《附註9-其他流動負債》一節)).

巴特爾合作協議

2014年10月，我們與巴特爾簽訂了一項合作協議，或經修訂的巴特爾合作協議，以開發我們的新美國存托股份，用於我們的第三階段計劃。我們之前曾與巴特爾公司合作，巴特爾公司在使用創新和先進技術開發和集成氣霧劑設備方面擁有專業知識，我們的第二階段美國存托股份用於AEROSURF 2b期臨牀試驗。根據巴特爾合作協議，我們和巴特爾分擔三階段開發計劃的開發成本，其中包括規劃、執行項目計劃以及測試和完成新的美國存托股份第三階段的驗證和文檔編制，使我們能夠製造新的美國存托股份第三階段，用於剩餘的AEROSURF開發活動，包括潛在的第三階段臨牀計劃，如果獲得批准，還包括初步商業活動。我們保留與設計、註冊、製造、包裝、營銷相關的所有事項的最終決策權第三階段美國存托股份的分銷和銷售。我們和巴特爾平均分擔項目計劃的成本。巴特爾同意承擔與項目計劃相關的任何成本超支的成本，我們同意承擔因產品要求範圍的變化而導致的任何成本增加的成本。我們還同意，如果巴特爾及時成功完成項目計劃，我們將支付相當於全球淨銷售額的較低個位數百分比的巴特爾特許權使用費和AEROSURF治療早產兒RDS的許可特許權使用費，最初的總限額為2,500萬美元，根據付款重組協議(下文討論)，增加到3500萬美元。《巴特爾合作協議》將在我們履行我們對巴特爾的付款義務時終止，除非協議中規定的一方提前終止。

根據上述A&R許可協議，被許可方已同意承擔我們在巴特爾合作協議下的某些義務。

埃斯特夫博士實驗室戰略聯盟

我們與雅詩閣建立了戰略聯盟，在安道爾、希臘和意大利(包括聖馬力諾共和國和梵蒂岡城)、葡萄牙和西班牙，或共同在領土上開發、營銷和銷售一系列潛在的KL4表面活性劑產品。根據聯盟，雅詩蘭黛將為我們KL4表面活性劑產品的銷售向我們支付轉讓價格。我們負責所有承保產品的製造和供應，雅詩閣將負責領土內的所有銷售和營銷。雅詩閣有義務在我們實現某些里程碑時向我們支付規定的現金款項，主要是在收到所涵蓋產品的營銷監管批准後。此外，雅詩閣已同意通過開展和資助在該地區進行的開發，為所涵蓋產品的第三階段臨牀試驗做出貢獻。作為2004年重組的一部分，雅詩閣向我們歸還了在某些地區或前雅詩閣地區的某些權利，我們同意向雅詩閣支付任何預付現金和里程碑費用的10%(最高總計2000萬美元)，這些費用與我們在前雅詩閣地區開發和/或商業化我們的某些KL4表面活性劑產品的任何戰略合作有關。此外，對於我們的霧化KL4表面活性劑，雅詩閣將在最初向歐洲藥品管理局(EMA)提交監管批准申請時支付50萬美元，並在收到監管批准後支付50萬美元。Esteve還將捐贈高達300萬美元，以支持該領土的第三階段臨牀試驗。聯盟將在下列最新發生的情況下逐個國家終止每一被覆蓋產品：與被覆蓋產品有關的最後一項專利權利要求在該國到期；被覆蓋產品首次出現的仿製藥在該國的首次商業銷售；以及被覆蓋產品在該國首次銷售十週年。除了一方違反協議的慣例終止條款外，雅詩閣可在收到第一份營銷監管批准的60天前發出書面通知，或在收到第一份營銷監管批准的情況下，在最長六個月的書面通知下終止聯盟協議。如果雅詩閣收購了競爭產品(如協議中所定義)，我們可能會終止聯盟協議。

強生許可協議

我們的精密工程KL4表面活性劑技術是由斯克裏普斯研究所發明的，並由強生或強生獨家許可並進一步開發。根據1996年10月28日與強生及其全資子公司奧拓製藥公司的許可協議，我們獲得了一系列30多項專利和專利備案(全球)的獨家全球許可和子許可，或強生專利。強生的所有專利都已到期。根據許可協議，我們有義務在實現某些里程碑時，主要是在收到某些指定產品的營銷監管批准後，向許可方支付總計高達300萬美元的費用。到目前為止，我們已經支付了總計100萬美元的里程碑式付款。此外，協議規定，我們需要根據收入類型和國家/地區按不同的費率支付版税，金額範圍為我們或分被許可人銷售的許可產品淨銷售額的高個位數百分比(如許可協議中所定義)，或者，如果更高，則為從分被許可人那裏獲得的低兩位數的版税收入的百分比。許可協議規定，許可將在每個國家的基礎上到期，自第一個許可產品在該國首次商業銷售之日起十年內支付所有許可產品的版税。此後，許可協議規定，應就許可產品支付版税，直到該國最後一項許可專利到期，該專利包含了涵蓋該許可產品的有效權利要求。對於僅根據許可專有技術支付版税的歐盟國家，應自第一個許可產品在該國家首次商業銷售之日起至(I)許可專有技術公開之日或(Ii)第一個許可產品在歐盟任何國家首次商業銷售十週年之日止，以較早者為準。除了一方違反協議的慣例終止條款外，對於美國和西歐領土(如協議中所定義)以外的國家，我們可以在六個月前書面通知的基礎上逐個國家終止協議；對於整個協議，我們可以提前60天的書面通知終止協議。

根據上述A&R許可協議，被許可方已同意承擔我們在強生許可協議下的某些義務。

知識產權

我們將通過以下多種方式繼續投資以維持和加強我們的潛在競爭地位：(I)通過保護我們在心血管藥物方面的獨家權利，包括司他定、羅司他濱和SERCA2a激活劑，(Ii)通過我們擁有或獨家許可的專利保護我們在冷凍乾燥的KL4表面活性劑、美國存托股份和氣溶膠傳導呼吸道連接器技術方面的獨家權利，(Iii)通過我們獨家許可的專利保護我們在早期腫瘤學平臺上的獨家權利，(Iv)通過尋求監管排他性，包括潛在的孤兒藥物和新藥產品排他性，以及(V)通過保護我們的商業祕密和支持我們的製造和分析過程的專有方法。

專利和專有權利

除了本表格10-K年報所述的專利及專利申請所涵蓋的發明外，我們亦一直積極物色及尋求物色符合專利保護資格的新發明。我們已經提交併計劃提交專利和臨時專利申請，以保護與我們當前和潛在的未來候選產品相關的創新，包括物質組成、新劑型、配方、製造方法、使用方法和相關工藝。我們打算在我們認為對我們的專利戰略具有重要意義的市場中，為選定的發明以及我們可能確定的其他新發明申請專利保護。

我們與Istarime和SERCA2a激動劑相關的專利和專利申請

我們擁有三個專利家族的專利組合，包括針對化合物、藥物配方、製造方法、給藥方法和/或使用司他昔姆及其代謝物和/或衍生物以及SERCA2a激動劑治療心血管疾病和相關疾病的治療方法的專利和專利申請。我們計劃繼續這些專利活動，並專注於與AHF和持續性高血壓相關的新的後續化合物、劑型、配方和治療方法。為了從美國國內潛在的非專利排他性中受益，我們認為，我們可能會將司他克定定為一種新的化學實體，有權在一段時間內獲得市場排他性。見標題為“-政府監管--藥品--哈奇-瓦克斯曼法案--市場排他性”的章節。

Istarime相關專利和專利申請

2019年11月，我們提交了一項國際專利申請PCT/US2019/060961，涉及通過延長給藥方案治療急性心力衰竭的方法，以及具有SERCA2a刺激活性的司他昔姆代謝物。該國際申請於2019年12月31日在中國進入國家階段(申請號201980003356.1)，並於2021年9月和10月在以下PCT締約國/地區進入國家階段：澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲專利局、以色列、香港(從中國延伸)、香港(由歐洲專利局延伸)、日本、墨西哥、韓國、新加坡和美國。該專利家族將於2039年11月12日左右到期。

基於PCT/US2019/060961的兩項美國專利已經頒發。2023年2月21日，美國專利商標局(USPTO)發佈了美國專利號11,585,540，為司他定管理提供了更大的專利覆蓋範圍。這項新的美國專利名為：用於治療急性心力衰竭(AHF)的含有Istaroxime的靜脈製劑，是在我們加快提交美國第一軌道申請後繼續申請的，這導致了2021年12月14日頒發的美國專利號11,197,869。最新發布的專利聲明涵蓋了更長時間的司他命輸注，以改善急性心力衰竭的治療結果。具體地説，這些聲明針對的是靜脈輸注司他克定6小時或更長時間後，舒張期心臟功能的改善，我們將其歸因於司他克定及其代謝物的SERCA2a作用機制。

SERCA2a激活劑相關專利

根據與Bicocca的2019年協議進行的研究產生了兩個專利申請系列。根據該協議，這些專利家族已被轉讓給CVie(或我們)。2018年7月，2019年協議各方提交了歐洲申請號。EP18185753.3，針對17？雜環-洋地黃類化合物及其治療心力衰竭和相關疾病的用途。基於歐洲申請的國際申請PCT/EP2019/069283於2019年7月提交。基於PCT/EP2019/069283的國家階段申請於2021年1月和2月在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港(中國延伸)、香港(歐洲專利局延伸)、以色列、日本、墨西哥、韓國、新加坡和美國提交。就這一系列申請授予的專利將於2039年7月17日左右到期。

2023年4月，我們宣佈歐洲專利局已授予3599243號專利，為雙重機制SERCA2a激活劑類候選藥物提供專利覆蓋。這項專利為具有雙重作用機制的化合物家族提供了到2038年7月的保護。2023年8月，我們宣佈美國專利商標局頒發了美國專利11,730,746號，為雙重機制SERCA2a激活劑提供專利覆蓋。這項新的物質成分專利名為“17BETA-HETEROCLYL-洋地黃樣化合物治療心力衰竭”，提供專利保護至2039年底。自那以後，中國、香港和日本都頒發了專利。

2019年10月，《2019年協定》締約方提交了歐洲19202257.2號申請，針對的是雄烷類衍生物，其活性為SERCA2a的純或主要純刺激物，用於治療心力衰竭及相關疾病。基於歐洲申請的國際申請PCT/EP2020/078253和臺灣申請號109134997於2020年10月提交。基於PCT/EP/2020/078253的國家階段申請在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港(延伸自歐洲專利局)、以色列、日本、墨西哥、韓國、新加坡和美國提交。授予這一系列申請的專利將於2040年10月8日左右到期。

2023年11月，我們宣佈歐洲專利局已授予3805243號專利，為純或主要純SERCA2a刺激物類候選藥物提供專利覆蓋。該專利提供的保護期限為2039年10月。

我們與KL4相關的專利和專利權

我們一直在積極地為我們的創新申請專利保護，這些創新涉及製造和傳遞含有肺表面活性物質的合成肽的新劑型、配方和方法。我們的專利活動特別集中在霧化肺表面活性物質的改進劑型和遞送方面。

2006年1月，我們提交了美國和國際專利申請(美國11/326,885，現在是2009年6月2日發佈的美國專利號7,541,331和PCT/US06/000308)，涉及表面活性物質治療支氣管肺發育不良，或BPD。美國專利號7,541,331將於2026年1月6日左右到期。

2007年9月，我們提交了美國和國際專利申請(美國11/901,866，現為美國專利號8,221,772和PCTUS/2007/020260)，涉及促進粘液清除和治療囊性纖維化等肺部疾病的表面活性物質組合物和方法。美國第8,221,772號專利將於2027年9月19日左右到期。

2013年3月，我們提交了針對凍幹肺表面活性物質和製造方法的國際專利申請(PCT/US13/34364和PCT/US13/34464，進入國家階段，並開始在美國和歐洲專利局進行快速審查)。在這個專利家族中，兩項美國專利於2014年6月10日授予8,748,396和8,748,397項，歐洲專利2723323B1於2015年9月23日授予，美國專利9,554,999項於2017年1月31日授予，並授予多項外國專利。美國專利號8,748,396；專利號8,748,397和專利號9,554,999以及歐洲專利號2723323B1將於2033年3月28日左右到期。

氣霧劑輸送系統(美國存托股份)專利權

根據PM許可協議，我們擁有美國存托股份中包含的用於藥物/設備組合產品的專有毛細管氣霧劑技術的全球獨家經營權。美國存托股份是我們AEROSURF候選產品的醫療設備組件。我們完成了用於AEROSURF剩餘開發活動的新美國存托股份的設計驗證，包括將在中國進行的2b期橋樑研究，可能是3期臨牀計劃，以及如果獲得批准，初步的商業活動。

我們的美國存托股份技術和我們的新美國存托股份受到涵蓋系統各個組件的一系列已發佈專利和未決專利申請的保護。儘管該技術早期的某些專利已經到期，但全球仍有90項有效專利，這些專利保護的內容包括美國存托股份技術和新美國存托股份的核心要素。這些專利和申請的到期日期從2023年第三季度到2039年。例如，我們新美國存托股份技術的重要組成部分由一個專利系列涵蓋，該系列專利以2035年2月10日左右到期的美國專利號9,713,687和2033年8月21日左右到期的歐洲專利號2887984B1為代表。此外，最近發佈的第10,874,818號美國專利涵蓋了我們新美國存托股份的幾個關鍵組件，該專利將於2039年1月22日左右到期。

氣溶膠傳導呼吸道連接件技術專利及專利權

2009年3月，我們提交了一項國際專利申請(PCTUS/2009/037409)，涉及氣溶膠傳導呼吸道連接器和使用AFECTAIR®對美國存托股份的改進。本申請的權利要求涉及一種新型的通風電路適配器(氣霧劑傳導氣道連接器)和相關的氣霧劑電路，旨在(I)通過允許更有效地向患者輸送氣霧劑來提高向患者輸送氣霧劑的效率，以及(Ii)減少藥物化合物的稀釋和浪費，並導致更精確的氣霧劑劑量。該專利系列將於2029年3月17日左右到期。該系列專利的代表性實例包括美國專利號8,701,658，9,352,114和9,592,361，以及歐洲專利2265309號和其他幾個國家的同類專利。

我們的早期腫瘤學平臺相關專利

根據包括CRT獨家許可在內的瓦里安資產購買協議，我們擁有一類PKC抑制劑的全球獨家權利，這些抑制劑已被證明在參與癌症發展的信號通路中發揮關鍵作用。ASSET平臺包括兩個配方(局部和口服)，這兩個專利系列針對的是APKC的氮喹唑啉抑制劑。根據國際專利申請PCT/US2013/062085和PCT/US2015/022368，全球這些專利家族中有43項已授權專利，分別於2033年9月27日和2035年3月25日左右到期。代表性的例子包括美國專利號9,896,446、9,914,730和10,414,763，以及歐洲專利號2900666和3129372。

此外，使用這些氮喹唑啉抑制劑治療Hedgehog信號通路相關癌症的方法由國際專利申請PCT/US2020/025437代表的另一個專利家族涵蓋，該專利目前在美國、歐洲專利局和其他幾個國家處於國家階段。

早期腫瘤學平臺中的另一個專利家族針對的是aPKC的硫代嘧啶抑制劑。根據國際專利申請PCT/US 2012/065831，全球有23項授權專利包括在2032年11月19日左右到期的這一專利家族。該專利家族的代表包括美國專利號9,604,994，10,183,950和10,954,251，以及歐洲專利號2782917和3048106。

商標

AEROSURF®、AFECTAIR®、SURFAXIN®、SURFAXIN LS™、WINDTREE Treateutics®(徽標)、WINDTREE™和WINDTREE Treateutics™是我們的材料註冊商標和普通法商標。

商業祕密

除了我們的專利獨家經營權外，我們還依靠商業祕密來保護和維持我們的競爭地位。我們採取措施，通過與第三方簽訂保密協議，保護和維護我們獲得許可或由我們開發的商業祕密和專有技術。我們的商業祕密和技術訣竅包括與我們的候選藥物產品和設備的製造過程、分析方法和程序、研究和開發活動、臨時專利申請以及向FDA提供的某些未公開的信息有關的信息，這些信息與我們的監管活動和臨牀試驗有關。

其他監管指定

孤兒藥物和孤兒藥品名稱

FDA已授予孤兒藥物名稱：(I)用於治療早產兒RDS的KL4表面活性物質(Lucinacactive)，(Ii)用於預防和治療早產兒BPD的KL4表面活性物質，(Iii)用於治療成人ARDS的KL4表面活性物質，以及(Iv)用於治療CF的KL4表面活性物質。請參閲標題為“-政府監管--藥品--孤兒藥品。”

歐盟委員會(EC)對用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病的醫療產品授予孤兒醫療產品稱號，並且(I)此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(Ii)該藥物的營銷不太可能產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的。在每一種情況下，也必須沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物必須對受這種疾病影響的人有重大好處。在歐盟，孤兒藥品指定規定，在EMA批准上市後，孤兒藥物指定在歐盟的獨家營銷權為10年(如果在第五年結束時確定孤兒指定標準不再符合，則可縮短至6年)。此外，這一指定將使我們能夠在進一步的開發過程中獲得監管援助，並在其整個營銷生命週期內獲得更低的監管費用。歐盟委員會已批准以下藥品的孤兒藥品名稱：(I)用於預防胎齡小於32周的早產兒RDS的KL4表面活性物質，(Ii)用於治療胎齡低於37周的早產兒RDS的KL4表面活性物質，(Iii)用於治療Ali(在此情況下包括ARDS)的KL4表面活性物質，以及(Iv)用於治療CF的KL4表面活性物質。在向EMA提交孤兒藥物產品命名申請時，我們沒有像美國那樣以USAN名稱(Lucinactive)列出藥物產品，而是被要求在我們的KL4表面活性劑(Lucinactive)中以四種原料藥的名稱提交我們的請求，如下所示：芥子苷(KL4)、二棕櫚酰磷脂酰膽鹼、棕櫚酰油酰磷脂酰甘油和棕櫚酸。

快速通道指定

美國食品和藥物管理局已經批准了以下藥物的快速通道名稱：(I)用於治療急性心力衰竭的司他昔姆，(Ii)用於治療早產兒呼吸窘迫綜合徵的AEROSURF，以及(Iii)用於預防和治療早產兒BPD以及治療成人急性呼吸窘迫綜合徵的舒法新®。我們相信，我們的其他候選產品可能有資格獲得快速通道或突破性治療認證或其他快速計劃。這些指定和計劃旨在促進和加快新藥申請(NDA)的開發和審查，以解決嚴重或危及生命的疾病治療中未得到滿足的醫療需求。請參閲標題為“-政府監管-藥品-快車道指定。”

競爭

生物技術行業是一個競爭激烈的行業。隨着我們努力為我們的候選產品獲得營銷授權，在一些治療領域，來自眾多現有製藥公司和其他進入我們領域的公司的競爭預計將是激烈的，預計還會增加。事實上，我們未來的競爭對手目前正在與我們競爭，以確保獲得開發資源，包括臨牀站點及其患者，以推進開發計劃。我們預計，那些成功率先向市場推出新產品和技術的公司，在建立客户基礎和產品和技術的表現方面，可能會比競爭對手獲得顯著的優勢。此外，也有一些現有的療法可能會與我們正在開發的產品競爭。因此，作為一家處於發展階段的生物技術公司，我們的競爭對手由其他生物技術公司和製藥公司組成，這些公司已經擁有或正在為我們的主要市場--呼吸道和心血管適應症--開發產品。

政府監管

在美國，藥品、醫療器械和藥物/醫療器械組合產品受到FDA的廣泛監管。《聯邦食品、藥品和化粧品法》或《聯邦食品、藥物和化粧品法》以及其他聯邦和州法規和條例，除其他事項外，管理藥品、醫療器械和藥品/醫療器械組合產品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、批准、標籤、促銷、廣告和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准或批准等待上市的藥品或設備的新申請、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。藥品、醫療器械和藥品/醫療器械組合產品必須獲得所有相關的監管批准或許可，才能在美國上市。藥品、醫療器械和藥品/醫療器械組合產品必須受到其他國家/地區類似機構的廣泛監管，包括上市前審查和營銷授權。

藥品

在美國，針對新產品或批准產品的某些更改的藥物產品開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗、向FDA提交IND申請(在開始臨牀試驗之前必須得到接受)，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定該藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。

IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，由於安全問題、不符合規定或其他影響試驗完整性的問題，對候選產品實施臨牀暫停。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗，一旦開始，可能會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。

臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下將研究產品給志願者或患者使用。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐或GCP，這是一個旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會或IRB批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。

支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，即首次將藥物引入人體受試者或患者時，對藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段試驗，以獲得關於更多患者的臨牀有效性和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估藥物的總體效益-風險關係，併為藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效。在少數情況下，如果研究是一個大型多中心試驗，證明瞭內部一致性，並且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義，並可能產生嚴重的後果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上不可能，則具有其他確鑿證據的單一第三階段試驗可能就足夠了。在美國境外進行的臨牀試驗的數據可能會被FDA接受，但要符合某些條件。例如，臨牀試驗必須按照GCP進行，如果FDA認為有必要進行現場檢查，它必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據。如果來自外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的唯一依據，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非這些數據被認為適用於美國患者羣體和美國醫療實踐，臨牀試驗由具有公認能力的臨牀研究人員執行，並且數據被認為是有效的，不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。

對嚴重或危及生命的疾病進行2期或3期臨牀試驗的研究藥物的製造商必須提供其關於評估和迴應擴大獲得此類研究藥物的請求的政策，例如在其網站上張貼。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA並提交給FDA。在產品開始在美國市場銷售之前，必須獲得FDA的批准。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本是巨大的。大多數NDA的提交還需繳納鉅額申請使用費，目前2023財年為3,242,026美元，而根據已批准的新藥申請的申請人還需繳納年度計劃費，目前為2023財年每種產品393,000美元。這些費用通常每年都會增加。

FDA收到NDA後有60天的時間來確定是否將根據該機構的門檻確定申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。如果提交了保密協議，FDA將審查保密協議，以確定擬議的產品對於其預期用途是否安全有效。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。大多數此類標準審查藥物產品的申請在10至12個月內審查；大多數優先審查藥物的申請在6至8個月內審查。優先審查可以適用於FDA確定在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA還可以將新藥產品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請，提交給諮詢委員會--通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組--進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合當前的良好生產實踐或cGMP，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全和有效的。

在FDA評估NDA和生產設施後，它會發出批准函或完整的回覆函。完整的回覆函通常會概述提交材料中的缺陷，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果FDA在重新提交NDA時滿意地解決了這些缺陷，FDA將發佈批准函。FDA承諾在兩個月或六個月內審查這些重新提交的申請，具體取決於所包含的信息類型。

批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。

對批准申請中確立的一些條件進行更改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA附錄並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。

配套診斷

與醫療設備一樣，伴隨診斷受到FDA和類似外國監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的營銷授權。到目前為止，FDA要求幾乎所有癌症治療的配套診斷方法都必須獲得上市前的批准。2024年1月，FDA宣佈打算啟動大多數體外診斷的重新分類程序，包括伴隨診斷。此外，FDA表示，除了重新分類過程外，FDA將繼續在個體體外診斷的初始分類中採用基於風險的方法，以確定新的測試是否可以通過從頭分類過程被歸類為II類。在這樣做的過程中，FDA表示，它可能會將大多數未來的伴隨診斷作為II類設備進行監管。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或狀況的藥物授予孤兒藥物稱號--通常是一種在美國影響不到20萬人的疾病或狀況，或者在美國影響20萬人或更多人的疾病或狀況，並且沒有合理的預期在美國開發和提供針對這種疾病或狀況的產品的成本將從產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請孤兒藥物稱號。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的具有FDA孤兒藥物名稱的特定活性部分治療特定疾病的NDA申請者，有權針對該適應症在美國獲得該產品七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻來展示與孤兒藥物獨家產品相比的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

快速通道指定

FDA被要求為用於治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的開發提供便利，並加快審查，這些藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。根據快速通道計劃，候選新藥的贊助商可以要求FDA在候選藥物的IND備案的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。FDA必須在收到贊助商的60天內確定候選藥物是否有資格獲得快速通道指定’S請求。

在快速通道計劃下，贊助商有機會與FDA進行更頻繁的互動。此外，FDA可能會啟動對Fast Track藥物部分的審查’S在申請完成之前拒絕了申請。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA’S審查申請的時間段目標直到提交保密協議的最後一部分時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

突破性治療指定

FDA還被要求加快開發和審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物批准申請，如果初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。根據突破性療法計劃，新藥候選的贊助商可以要求FDA在候選藥物的IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的60天內確定候選藥物是否有資格獲得突破療法指定’S請求。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

橙色圖書清單

在通過保密協議尋求對藥物的批准時，申請人被要求向FDA列出每項專利，幷包括申請人的權利要求’S的產品或使用產品的方法。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在fda公佈。’具有治療等效性評價的批准藥品，通常稱為《奧蘭治書》。在橘子書中列出的藥物，反過來，可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持簡化新藥申請或ANDA的批准。ANDA規定銷售與上市藥物具有相同活性成分、相同規格和劑型且已證明與上市藥物具有生物等效性的藥品。除生物等效性試驗要求外，ANDA申請人無需進行或提交臨牀前或臨牀試驗結果以證明其製劑的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為所列藥物的仿製藥等效物，並且通常可以由藥劑師根據為原始所列藥物開出的處方進行替代。

ANDA申請者必須向FDA證明FDA批准的產品的任何專利’S橘子書。具體來説，申請人必須證明：(一)所要求的專利信息尚未提交；(二)所列專利已經到期；(三)所列專利沒有到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(四)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交第VIII節聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利。如果申請人沒有挑戰所列專利，ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。

新產品不會侵犯已獲批准的產品的證明’S列出的專利，或者説這樣的專利是無效的，稱為第四款認證。如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，則在FDA收到ANDA後，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。

根據FDC法案第505(B)(2)條提交保密協議的申請人，如果至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行的或為其進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權，則允許提交保密協議，申請人必須向FDA證明其所引用的經批准產品的橙皮書中所列的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。

市場排他性

FDC法案中的市場排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDC法案為第一個獲得新化學實體(NCE)NDA批准的申請者提供了五年的非專利專有期。如果一種藥物含有的藥物物質的活性部分事先沒有得到FDA的批准，則該藥物有權獲得NCE排他性。在排他期內，如果申請人不擁有或合法地參考批准所需的所有數據，FDA可能不會收到另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或提交505(B)(2)NDA進行審查。但是，如果申請包含第四款證書，則可以在四年後提交。FDC法案還規定，如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，則對NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准原始使用條件的藥物的ANDA，例如最初批准的適應症。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准全面的保密協議；但是，提交全面保密協議的申請者將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

專利期延長

在國家藥品監督管理局批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利期延長。每個監管審查期限只能延長一項專利，審查期限由兩部分組成：測試階段和批准階段。允許的專利期延長按藥物的一半計算’S測試階段-IND生效之日和NDA提交之間的時間-以及所有審查階段-NDA提交和批准之間的時間-最長為五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。續展後的剩餘專利期合計不得超過14年。

對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利延期。臨時延長專利期限可將專利期限延長一年，最多可續展四次。每延長一次臨時專利期限，批准後的專利期限延長一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。對於尚未提交保密協議的藥物，臨時專利期限延長不可用。

審批後要求

一旦保密協議獲得批准，產品將受到某些批准後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品只能按照批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試，REMS計劃，以及監控批准產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序必須在獲得批准後繼續符合cGMP。藥品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。在FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP和其他法規要求的遵守。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。此外，美國的處方藥製造商必須遵守《藥品供應鏈安全法案》的適用條款，提供和接收產品跟蹤信息，維護適當的許可證，確保他們只與其他獲得適當許可的實體合作，並制定程序來識別和正確處理可疑和非法產品。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》，新藥或新藥補充劑必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDC法案要求，計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新劑量方案或新給藥路線的產品提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間達成的協議，提交初步兒科研究計劃或PSP。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。美國食品和藥物管理局可以批准提交數據的全部或部分豁免或延期。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。

兒童最佳藥品法案，或BPCA，為NDA持有者提供了六個月的延長，如果滿足某些條件，任何藥物的排他性-專利或非專利-。獨家經營的條件包括FDA’S確定，與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能會對該人羣的健康產生好處，食品和藥物管理局提出了兒科研究的書面請求，申請人同意在法定時限內進行、實施和報告所要求的研究。BPCA下的申請被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

醫療器械產品

醫療器械是指儀器、儀器、器具、機器、裝置、植入物、體外試劑或其他類似或相關物品，包括符合以下條件的任何部件或附件：(I)在官方國家藥典或美國藥典或其任何附錄中得到認可；(Ii)用於診斷疾病或其他情況，或用於治癒、緩解、治療或預防人類或其他動物的疾病；或(Iii)意圖影響人或其他動物身體的結構或任何功能，並且不通過人或其他動物身體內或身體上的化學作用實現其任何主要預期目的，並且不依賴於代謝來實現其任何主要預期目的。

FDC法案根據與設備相關的風險和提供合理的安全和有效性保證所需的控制水平，將醫療設備分為三類之一。I類設備被認為是低風險的，受到的監管控制最少。III類設備通常是風險最高的設備，並受到最高級別的監管控制，以提供設備的合理保證’S安全有效。III類設備在上市前通常必須得到FDA的批准。

一般來説，製造和/或分銷設備的機構，包括製造商、合同製造商、滅菌器、再包裝商和再貼標籤者、規範開發人員、一次性設備的再加工者、再製造商、初始進口商、直接銷售給最終用户的配件和部件製造商以及美國僅出口設備製造商，都必須向FDA註冊其機構，並向FDA提供他們在其設施處理的設備的清單。

售前授權和通知

雖然大多數I類和某些II類設備可以在沒有FDA事先授權的情況下銷售，但大多數醫療設備只有在以下情況下才能在美國合法銷售：(I)在上市前批准了通常適用於III類設備的上市前批准申請或PMA；或(Ii)響應通常適用於I類和II類設備的售前通知或510(K)提交批准了該設備。一些已被歸類為III類的設備根據510(K)要求進行監管，因為FDA尚未要求為這些設備制定PMAS。某些設備進入市場的其他不太常見的監管途徑包括從頭分類程序、人道主義設備例外或產品開發協議。

510(K)審批流程

根據510(K)流程，製造商必須向FDA提交上市前通知，證明該設備是“基本上等同於，”如法規中所定義的，涉及合法銷售的謂詞裝置。

判定裝置是指不受上市前批准的合法上市裝置，即在1976年5月28日之前合法上市的裝置，通常稱為修正前裝置，不需要PMA，已從III類重新分類為II類或I類的裝置，或先前通過510(K)過程發現基本等效的裝置。成為“基本上等同於，”所提議的裝置必須具有與謂詞裝置相同的預期用途，或者具有與謂詞裝置相同的技術特徵，或者具有不同的技術特徵，並且不會引起與謂詞裝置不同的安全或有效性問題。有時需要臨牀數據來支持實質上的等價性。

在提交510(K)上市前通知後，FDA決定是否接受其進行實質性審查。如果缺乏實質性審查所需的信息，FDA將拒絕接受510(K)通知。如果它被接受備案，FDA開始進行實質性審查。根據法規，FDA的績效目標是在收到510(K)申請後90天內完成對510(K)提交的95%的審查。作為一個實際問題，批准通常需要更長的時間，因為FDA可以要求額外的日期和信息，這將使審查時鐘暫停長達180天，並且永遠不能確保批准。儘管許多510(K)上市前通知是在沒有臨牀數據的情況下獲得批准的，但FDA可能需要進一步的信息，包括臨牀數據，才能確定實質上的等效性。如果FDA同意該設備實質上是等效的，它將批准該設備在商業上銷售。

如果FDA確定該設備不是“實質上等同”對於同品種器械，或者如果該器械被自動歸類為III類，則器械申辦者必須滿足PMA批准流程中更嚴格的上市前要求，或者通過重新分類流程尋求對器械進行重新分類。如果製造商無法識別合適的同品種器械並且新器械或該器械的新用途存在中度或低風險，製造商還可以提交直接重新審查的申請。

在設備獲得510(K)許可後，任何可能顯著影響其安全性或有效性的修改，或將構成其預期用途的新的或重大變化的任何修改，都將需要新的510(K)許可，或者根據修改的不同，可能需要PMA申請或從頭開始分類。FDA要求每個製造商首先確定擬議的變更是否需要提交510(K)或PMA，但FDA可以審查任何此類決定，並與製造商持不同意見’S下定決心。許多細微的修改都是通過逐份信函來完成的，製造商在內部逐份信函中記錄這些變更。提交申請的信取代了提交新的510(K)計劃，以獲得此類變化的許可。FDA可以隨時審查這些信件以進行檢查。如果FDA不同意製造商的意見’S關於現有設備的修改是否需要新的上市前提交的決定，FDA可以要求製造商停止銷售和/或召回修改後的設備，直到獲得PMA申請的510(K)批准或批准。此外，在這些情況下，FDA可以對未能提交必要的PMA申請處以鉅額監管罰款或處罰(S)。

PMA審批流程

在收到PMA申請後，FDA進行行政審查，以確定申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。如果不是，該機構將拒絕提交PMA。如果是，FDA將接受備案申請並開始審查。根據法規和法規，FDA的績效目標是，如果不需要諮詢委員會的意見，則在180天內審查90%的PMA申請，如果需要諮詢委員會的意見，則在320天內審查，儘管對申請的審查往往需要更長的時間。在此審查期間，FDA可以要求提供更多信息或對已經提供的信息進行澄清，並且FDA可以向申請人發出重大缺陷信函，要求申請人’S迴應食品藥品監督管理局溝通的不足之處。FDA認為，如果申請人未能在總計360天內迴應FDA的信息請求(即重大缺陷信)，PMA或PMA補充劑已被自願撤回。在批准或拒絕PMA之前，FDA諮詢委員會可以在公開會議上審查PMA，並向FDA提供委員會’S就食品藥品監督管理局是否批准、有條件批准、不批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准PMA之前，FDA可以對臨牀試驗數據和臨牀試驗地點進行檢查，以及對製造設施和工藝進行檢查。總體而言，FDA對PMA申請的審查通常需要一到三年的時間，但可能需要更長的時間。FDA可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准PMA申請，包括：

如果FDA對PMA的評估是有利的，FDA將發出批准信或批准信，後者通常包含一些必須滿足的條件，以確保PMA的最終批准。當這些條件得到FDA滿意的滿足時，該機構將簽發PMA批准函，授權該設備進行商業營銷，但須遵守批准條件和批准函中規定的限制。如果FDA’S對PMA申請或製造設施的評價不佳，FDA將拒絕PMA的批准或出具不批准函。FDA還可以確定有必要進行額外的測試或臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗並在PMA的修正案中提交數據，或者在數據可用時撤回PMA並重新提交。PMA過程可能昂貴、不確定和漫長，而且許多其他公司尋求FDA批准的設備從未獲得FDA的上市批准。

對於已通過PMA流程批准的設備的製造過程、設備或設施、質量控制程序、滅菌、包裝、有效期、標籤、設備規格、成分、材料或設計，需要新的PMA應用或PMA補充物。PMA補充劑通常要求提交與初始PMA申請相同類型的信息，但補充物僅限於支持已批准的PMA申請所涵蓋設備的任何更改所需的信息，並且可能需要或可能不需要廣泛的技術或臨牀數據或召開諮詢小組，具體取決於擬議更改的性質。在批准PMA申請時，作為批准的條件，FDA還可能要求進行某種形式的批准後研究或上市後監測，即申請人進行跟蹤研究或跟蹤某些患者羣體多年，並在必要時向FDA定期報告這些患者的臨牀狀態，以保護公眾健康或為該設備提供額外或更長期的安全性和有效性數據。FDA還可能要求對510(K)通知中批准的某些設備進行上市後監督，如植入物或在設備用户設施外使用的維持生命或維持生命的設備。FDA還可以批准PMA申請，並附加其他批准後條件，以確保該設備的安全和有效性，例如，除其他外，限制標籤、促銷、銷售、分銷和使用。

豁免設備

如果一家制造商’如果設備屬於FDA已豁免的I類或II類設備的通用類別，則在美國銷售該設備之前無需發佈上市前通知。此類設備的製造商需要註冊其企業並列出專有設備名稱以及該設備所適用的通用類別或分類法規。一些510（k）豁免設備也豁免質量體系法規要求。

上市後要求

在設備投放市場後，需要滿足許多監管要求。這些包括：質量體系法規，食品標籤法規，FDA’S一般禁止宣傳產品用於未經批准或標籤外的用途，醫療器械報告條例(要求製造商如果其設備可能已導致或促成死亡或重傷，或故障的方式很可能導致或促成死亡或重傷)，以及糾正和移除報告條例(要求製造商在啟動召回和現場行動時，必須向FDA報告，以降低設備對健康構成的風險，或補救違反FDC法案的行為)。

FDA通過檢查和市場監督來執行這些要求。如果FDA發現違規行為，它可以採取各種各樣的執法行動，從公開警告信到更嚴厲的制裁，如罰款、禁令和民事處罰；召回或扣押產品；經營限制、部分暫停或完全停產；拒絕510(K)批准或PMA批准新產品的請求；撤回已經批准的510(K)批准或PMA批准；以及刑事起訴。

組合產品

組合產品是指由兩個或兩個以上受管制的成分組成的產品，即藥物/醫療設備、生物/醫療設備、藥物/生物或藥物/醫療設備/生物，它們以物理、化學或其他方式組合或混合在一起，作為一個單一實體生產；(Ii)兩個或兩個以上單獨的產品，包裝在一起或作為一個單元，由藥品和器械產品、器械和生物製品、或生物和藥品產品組成；(3)單獨包裝的藥物、裝置或生物製品，根據其研究計劃或擬議的標籤，僅擬與經批准的個別指定的藥物、裝置或生物製品一起使用，如果兩者都是實現預期用途、適應症或效果所必需的，並且在提議的產品獲得批准後，批准產品的標籤將需要改變，即反映預期用途、劑型、濃度、給藥途徑或劑量的重大變化；或(Iv)單獨包裝的任何研究用藥物、裝置或生物製品，根據其建議的標籤，只能與另一單獨指定的研究用藥、裝置或生物製品一起使用，而這兩種藥物、裝置或生物製品都需要達到預期的用途、適應症或效果。

FDA根據產品類型分為不同的分支機構或中心。不同的中心通常審查藥物、生物或設備的申請。為了審查聯合產品的申請，FDA必須決定哪個中心負責審查。FDA的規定要求FDA確定組合產品’S的主要作用模式，或PMOA，這是一種組合產品的單一模式，提供該組合產品最重要的治療作用。管理產生PMOA的那部分產品的中心成為首席評估者。如果有兩種獨立的行動模式，其中任何一種都不從屬於另一種，FDA根據與提出類似類型的安全性和有效性問題的其他組合產品的一致性，或向在評估組合產品提出的最重要的安全性和有效性問題方面擁有最專業知識的中心，來決定將該產品分配給哪個中心。在評估申請時，牽頭中心可以諮詢其他中心，但仍保留完整的審查權，也可以與另一箇中心合作，由該中心將對申請的特定部分的審查分配給另一箇中心，並將其對該部分的審查權委託給另一箇中心。通常，FDA要求向被選為首席評估員的中心提交一份營銷申請，儘管該機構有權要求向多箇中心單獨提出申請。提交多項評估的一個原因是，如果申請人希望獲得一些僅在特定類型的申請下獲得批准的好處，如新藥產品獨家經營權。如果提交了多個申請，則每個申請都可能由不同的銷售線索中心進行評估。

美國以外的監管機構

除了美國的法規外，我們還在其他司法管轄區遵守各種法規，管理我們產品的臨牀研究、商業銷售和分銷。美國以外的大多數國家要求每項臨牀研究的臨牀試驗申請都要提交給當地監管機構並得到當地監管機構的批准。此外，無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得美國以外國家可比監管機構的批准，然後才能在這些國家開始臨牀研究或產品營銷。批准程序因國家而異，時間可能比FDA批准所需的時間長或短。

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC。新條例直接適用於所有成員國(因此不需要每個成員國的國家實施立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀研究的批准。新條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)通過單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗發起人的報告程序；臨牀試驗申請評估的統一程序分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。對臨牀試驗申請的評估也設定了嚴格的最後期限。

為了獲得歐盟監管機構對孤立產品的批准，我們被要求在集中程序下提交營銷授權申請或MAA。集中化程序允許申請者獲得在整個歐盟和歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)或歐洲經濟區有效的營銷授權。對於使用生物技術生產的醫藥產品、孤兒醫藥產品、高級療法醫藥產品(基因療法、體細胞療法或組織工程藥物)以及含有用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的人類產品，必須遵守這一規定。對於含有未經歐洲環保局授權的新活性物質的任何其他產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新或其歐洲經濟區範圍的授權符合公眾健康利益的產品，集中程序是可選的。當一家公司希望將符合集中程序的醫藥產品投放市場時，它直接向EMA發送申請，由人用藥品委員會(CHMP)進行評估。該程序產生了一項歐盟決定，該決定是有效的，並使產品能夠在整個歐洲經濟區進行營銷。

在集中程序中，將MAA的完整副本發送給EMA主管科學委員會指定的一名報告員和一名聯合報告員。他們協調EMA對醫藥產品的評估，並準備報告草稿。一旦準備好報告草稿(可能會為此請來其他專家)，就會將它們發送給CHMP，後者的意見或反對意見會傳達給申請人。因此，報告員是申請者的特權對話者，並繼續發揮這一作用，即使在批准了MAA之後也是如此。然後，報告員和共同報告員評估申請人的答覆，將其提交CHMP討論，並考慮到這次辯論的結論，編寫一份最終評估報告。一旦評估完成，CHMP將對是否批准授權給出贊成或反對的意見。如果意見是肯定的，則應包括產品特性概要草案或SmPC、包裝傳單和針對各種包裝材料提出的文本。EMA對MAA進行評估的最長時限為210天，不包括計時停頓，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內做出授予營銷授權的最終決定。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當預計一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括停止時鐘，但如果CHMP確定該申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

對於不在集中程序的強制性範圍內的產品，可以使用其他程序在多個歐盟成員國授予營銷授權。權力下放程序規定由一個或多個其他或有關成員國核準一個成員國所作申請的評估，該成員國稱為參考成員國。根據這一程序，申請人向參考成員國和有關成員國提交申請書或卷宗以及相關材料，包括Smpc草案和標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。在收到參考成員國的評估報告後90天內，各有關成員國必須決定是否批准該評估報告和相關材料。如果成員國以對公共衞生的潛在嚴重風險為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點最終可能提交歐共體，其決定對所有成員國具有約束力。如果一種產品已經被授權在歐盟成員國銷售，這種國家授權可以通過相互承認程序在其他成員國得到承認。

為診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病而開發產品的個人或公司的申請將由EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)審查，這些疾病在歐盟影響不超過每10,000人中就有5人。此外，如果該產品旨在用於危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且在沒有激勵措施的情況下，該產品在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物的必要投資是合理的，則可以在歐盟授予孤兒稱號。只有在歐盟沒有批准的診斷、預防或治療這種疾病的其他令人滿意的方法，或者如果存在這樣的方法，建議的孤兒產品將對受適用條件影響的患者有顯著好處時，才能獲得孤兒指定。孤兒指定提供了降低費用、方案援助和進入集中的上市審批程序的機會。此外，如果一種在歐盟被指定為孤兒的產品隨後獲得了EMA對其具有這種指定的適應症的營銷批准，該產品有權獲得市場排他性，這意味着在10年內，EMA和歐盟成員國的主管當局不得批准任何其他申請，在相同的適應症內銷售與授權的孤兒產品相同的“類似藥用產品”。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果在第五年結束時確定不再符合指定標準，包括證明該產品有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，則專有期可縮短至六年。在市場排他期內，只有在下列情況下，才可向同一治療適應症的“類似藥品”授予上市授權：(I)第二申請人能夠證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權產品的營銷授權持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品；或(Iii)授權產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒藥品。

兒科調查計劃，或稱PIP，是一項發展計劃，旨在通過對兒童的研究，確保獲得必要的數據，以支持兒童藥物的授權。所有新藥上市授權的申請都必須包括商定的PIP中描述的研究結果，除非該藥物因延期或豁免而獲得豁免。當營銷授權持有者想要為已經被知識產權授權和涵蓋的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥途徑時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會，或PDCO，可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。歐盟為兒童藥物的開發提供了幾項獎勵和激勵措施。歐盟各地授權的藥品，如果在產品信息中包含PIP的研究結果，則有資格將其補充保護證書延長六個月。即使研究結果是否定的，情況也是如此。對於孤兒藥物，獎勵措施是額外兩年的市場排他性。EMA免費為有關兒科藥物開發的問題提供科學諮詢和方案援助。已經獲得授權但不受專利或補充保護證書保護的專門為兒童開發的藥物有資格獲得兒科用途營銷授權，即PUMA。如果獲得PUMA，該產品將受益於10年的市場保護作為激勵。

在歐盟，醫療器械以前是根據指令93/42/EEC，也被稱為醫療器械指令，或MDD，以及歐盟每個成員國的實施立法進行監管的。2021年5月26日，歐盟第2017/745號條例，也被稱為醫療器械條例，或MDR，完全適用並被廢除，取代了MDD。千年發展報告帶來的變化是由於對千年發展目標的不同解釋以及為了解決與產品質量和性能有關的問題。MDR旨在在整個歐盟範圍內為醫療器械建立一個統一、透明、可預測和可持續的監管框架，它：

在《醫療器械條例》下，規管醫療儀器的制度是以對每一醫療儀器發出證書的方式運作，以確定該儀器符合《醫療器械條例》附件I所載的相關一般安全和性能要求。每個經過認證的設備都標有符合歐洲標準的標誌，或稱為CE標誌，這表明該設備具有合格證書，也稱為合格證書。達到CE標誌要求的手段因設備的性質而異。設備根據其感知的風險進行分類，類似於美國的系統。在將CE標誌放置在產品上之前，產品的類別決定了根據MDR需要滿足的要求。評估設備以確認其是否符合一般安全和性能要求的程序稱為符合性評估。符合性評估程序要求評估現有的臨牀證據、產品的文獻數據以及與已經上市的類似產品相關的上市後經驗。具體地説，製造商必須證明設備在正常使用條件下實現了其預期的性能，當與其預期的性能的好處進行權衡時，已知和可預見的風險以及任何不良事件都是最小化和可接受的，並且關於設備的性能和安全性的任何聲明都有適當的證據支持。除低風險醫療器械(第I類非無菌、非測量儀器)外，製造商可以根據對其產品符合MDR一般安全和性能要求的自我評估，自行證明符合MDR，否則，合格評估程序需要歐洲經濟區成員國認可的獨立組織的幹預，以進行合格評估，稱為通知機構。如果認為相關產品符合相關的一般安全和性能要求，被通知機構將簽發合格證書，製造商以此作為其自身合格聲明的依據。然後，製造商可以將CE標誌應用於該設備，從而允許該設備在整個歐洲經濟區投放市場。

根據MDR中規定的過渡性條款，在MDR規定的某些義務得到尊重的前提下，在2021年5月26日之前根據MDD頒發的有效合格證書的醫療器械可以在證書的剩餘有效期內繼續在EEA市場上銷售，最遲到2024年5月27日。在任何適用的過渡期到期後，只有根據MDR進行了CE標記的設備才可以在EEA中投放市場。然而，為了迴應對通知機構能力和設備在此期限內重新認證能力的擔憂，歐盟委員會通過了一項提案，將過渡期延長幾年，具體取決於設備的風險級別。歐洲議會和理事會目前正在審議通過這一提案。

英國脱歐後，MDR不適用於英國或英國(北愛爾蘭除外，根據北愛爾蘭議定書，北愛爾蘭受某些歐盟法律的約束)。英國的醫療器械立法框架在2002年《醫療器械條例》中列出。這些法規基於以前的歐盟醫療器械指令，但經過修改，現在英國不再是歐盟的一部分，因此它們正確發揮作用。2002年《醫療器械條例》引入了幾項變化，包括(但不限於)用英國符合性評估標誌取代CE標誌，要求英國以外的製造商如果將設備投放英國市場，必須任命一名英國負責人，並要求更廣泛的設備註冊要求。製造商暫時可以繼續將CE標誌的醫療器械投放到英國市場，但從2024年7月起，過渡性安排將適用於進入英國市場的CE標誌醫療器械。這些過渡性安排尚未通過英國醫療器械法規生效，但英國政府打算在2023年春季之前引入立法，使其生效。

國際認可

藥品、醫療器械和藥品/醫療器械組合產品受到其他國家類似機構的廣泛監管，包括上市前審查和營銷授權。監管要求和審批流程在方法上與美國相似，但並不協調。國際監管機構是獨立的，不受FDA調查結果的約束，外國監管機構可能不會接受臨牀試驗設計/結果，或者可能要求FDA提供其他數據或其他未被FDA要求的信息。此外，國際監管機構可能會要求與FDA不同的生產實踐’S GMPs。

報銷

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。

我們任何候選產品的潛在銷售，如果獲得批准，至少在一定程度上將取決於第三方付款人對此類產品的承保範圍，例如政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。在美國，藥品或生物製品的承保範圍和報銷沒有統一的政策。因此，關於我們任何產品的承保範圍和報銷金額將根據付款人的情況做出決定。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可能與設定一旦保險獲批後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。因此，第三方付款人越來越多地限制保險和/或減少醫療產品和服務的報銷。第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們未來的收入和運營結果。第三方報銷的減少或第三方付款人決定不覆蓋候選產品(如果獲得批准)或任何未來獲得批准的產品可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

在美國，聯邦醫療保險D部分計劃為某些產品的聯邦醫療保險受益人提供自願門診藥品福利。我們不知道我們的候選產品，如果獲得批准，是否有資格享受聯邦醫療保險D部分的保險，但個別聯邦醫療保險D部分計劃提供的保險受上述各種因素的制約。此外，私人支付者在制定自己的承保政策時通常遵循聯邦醫療保險承保政策和支付限制。

反回扣、虛假申報法和其他法規

除了FDA對藥品、醫療器械和組合產品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種類型的州和聯邦法律來限制醫療產品行業的某些營銷行為。這些法律包括聯邦和州反回扣法規、虛假索賠法規和其他與醫療欺詐和濫用有關的法規。聯邦醫療保健計劃反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為回報購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷的任何醫療項目或服務。《患者保護和平價醫療法案》(PPACA)修改了聯邦法規的意圖要素，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。違反反回扣法規的行為將受到監禁、刑事罰款、民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的懲罰。雖然有一些法定豁免和監管避風港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，但豁免和避風港的範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查。

聯邦虛假索賠法律禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出虛假陳述或導致虛假索賠得到支付。這包括對聯邦政府報銷的項目(如醫療補助)以及聯邦政府是直接購買者的項目(如在聯邦供應時間表外購買)提出的索賠。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司被根據這些法律提起訴訟，原因是它們向定價服務機構報告的藥品價格被抬高，而定價服務機構又被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助的報銷率，以及涉嫌向客户免費提供產品，而客户希望客户為該產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。此外，PPACA修改了醫療保健計劃的反回扣法規，使違規行為可以作為聯邦虛假索賠法律規定的責任基礎。大多數州也有類似於聯邦反回扣法和虛假申報法的法規或法規，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

美國聯邦1996年《健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何虛假、虛構或欺詐性陳述。HIPAA經2009年《促進經濟和臨牀健康的衞生信息技術法案》及其實施條例修訂，對某些類型的個人和實體規定了在共同醫療交易中電子交換信息的義務，以及與個人可識別健康信息的隱私和安全有關的標準。

其他與醫療欺詐和濫用有關的聯邦法規包括民事罰款法規，該法規禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，而要約人/付款人知道或應該知道這可能會影響受益人命令受益人接受特定供應商提供的可報銷項目或服務，以及醫療欺詐法規，該法規禁止故意和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃或通過虛假或欺詐性藉口、陳述或承諾獲得的任何金錢或財產的計劃，該計劃由任何醫療福利計劃擁有或控制，與提供或支付醫療福利、項目或服務有關。

此外，如果我們的產品在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

隱私和安全法律

經HITECH修訂的HIPAA及其各自的實施條例，對受法律約束的實體，如健康計劃、醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者，及其代表其提供涉及個人可識別健康信息(包括PHI)的服務的業務夥伴，施加了關於個人可識別健康信息(包括受保護的健康信息或PHI)的隱私、安全傳輸和違規報告義務。HIPAA對以下行為施加刑事責任並修訂民事責任的報告、調查、執行和處罰條款，其中包括故意和肆無忌憚地執行騙取任何醫療福利計劃(包括私人付款人)的計劃或詭計，以及明知而故意通過任何詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與提供或支付醫療福利、項目或服務相關的任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。違反這項法規是一項重罪，可能會導致罰款、監禁或被排除在政府資助的項目之外。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，州總檢察長有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。雖然我們不會直接受到HIPAA的約束，但除了提供某些員工福利外，如果我們故意獲取或披露由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的個人可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

許多州都有法律保護個人信息的隱私和安全，包括健康或其他類別的敏感個人信息。

在某些情況下，管理健康信息或個人身份信息的隱私和安全的聯邦和州法律，包括管理與健康相關的信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的州健康信息隱私和數據泄露通知法，可能要求我們採取可能代價高昂且耗時的合規努力，或者要求我們為不遵守規定承擔責任。

其他聯邦和州監管要求

處方藥製造商必須收集和報告向醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他有執照的保健從業者(即醫生助理、護士或臨牀護士專科醫生、註冊護士麻醉師和註冊護士助產士)和教學醫院支付或轉移價值的信息，以及醫生及其直系親屬持有的任何投資權益。報告必須每年提交一次，報告的數據每年以可搜索的形式張貼在公共網站上。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。

此外，幾個州現在要求處方藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的某些費用，並報告這些州向個人保健從業者支付的禮物和付款。其他州禁止各種與營銷相關的活動，如提供某些類型的禮物或餐飲。還有一些州要求公佈與臨牀研究及其結果有關的信息。一些州要求報告某些定價信息，包括與漲價有關的信息和為漲價辯護的信息，或者禁止處方藥價格欺詐。此外，加利福尼亞州、康涅狄格州、內華達州、馬薩諸塞州和佛蒙特州等州要求製藥公司實施合規計劃和/或營銷代碼。其他司法管轄區，如芝加哥和哥倫比亞特區，要求藥品銷售代表獲得執照並滿足繼續教育要求。另外幾個州也在考慮類似的提議。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰。

醫療改革

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療體系的立法和監管改革。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥替代品牌處方藥。醫療費用的支付者，無論是國內的還是外國的，或者政府的還是私人的，都在開發越來越複雜的控制醫療成本的方法，這些方法並不總是特別適合新技術，比如基因療法和治療我們正在開發的罕見疾病的療法。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年頒佈了PPACA，其中除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下的退税；增加了大多數製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的最低醫療補助退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織中登記的個人的處方；要求製造商對某些品牌的處方藥徵收新的年費和税；創建了一項新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

近年來，國會一直在考慮降低藥品的醫療保險報銷水平。負責管理聯邦醫療保險和醫療補助計劃的CMS也有權修改報銷費率，並對一些藥物實施覆蓋限制。通過立法或條例實施的降低費用倡議和改變覆蓋範圍可能會減少任何核準產品的使用和報銷。雖然聯邦醫療保險條例只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，聯邦立法或法規導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

經《衞生保健和教育負擔能力協調法》或統稱《平價醫療法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。《平價醫療法案》旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對製藥和醫療器械製造商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。其中，平價醫療法案通過提高品牌和仿製藥的最低醫療補助退税額度，擴大了製造商在醫療補助藥品退税計劃下的醫療補助退税責任，擴大了340B計劃，並修改了AMP的定義，這可能會增加製造商向各州支付的醫療補助藥品退税金額。該立法還延長了之前僅針對按服務收費的醫療補助使用情況的醫療補助藥品回扣，將醫療補助管理保健組織的使用也包括在內，併為某些現有產品的某些新配方創建了替代回扣公式，旨在增加這些藥物的回扣金額。2016年2月1日，CMS發佈了最終法規，以實施《平價醫療法案》下的醫療補助藥品退税計劃的變化。本條例自2016年4月1日起施行。自那時以來，一直在努力修改或廢除《平價醫療法案》。

自《平價醫療法》通過以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年的《預算控制法》和隨後的立法等為國會削減開支創造了措施，其中包括每一財年向醫療保健提供者支付的聯邦醫療保險總額削減高達2.0%，除非國會採取進一步行動，否則這一措施將一直有效到2031年。由於2010年法定現收現付法、2021年美國救援計劃法案造成的預算赤字估計增加以及隨後的立法，從2025年開始，在沒有進一步立法的情況下，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。此外，2012年的《美國納税人救濟法》減少了對幾類醫療服務提供者的醫療保險支付，包括醫院、影像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

《平價醫療法案》在法庭上受到了挑戰。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，《平價醫療法案》整體違憲，因為國會廢除了《個人強制令》。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定，個人強制令違憲，並將此案發回德克薩斯州地區法院，要求重新考慮其早先宣佈整個《平價醫療法案》無效的決定。美國最高法院提起上訴，於2020年11月10日聽取了案件的口頭辯論。2021年6月17日，最高法院裁定，原告沒有資格挑戰這項法律，因為他們沒有指控可追溯到涉嫌非法行為的人身傷害。因此，最高法院沒有就《平價醫療法案》或其任何條款的合憲性作出裁決。

平價醫療法案要求品牌處方藥的製藥商向聯邦政府支付品牌處方藥費用。每一家制藥商都根據其品牌處方藥銷售給法律規定的某些聯邦項目的美元價值，按比例支付品牌處方藥費用的一部分。此外，法律要求製造商在聯邦醫療保險D部分保險缺口中由受益人填寫的處方的談判價格基礎上提供50%的折扣，稱為“甜甜圈洞。”根據2018年兩黨預算法案，除其他外，修訂了2019年1月1日生效的聯邦平價醫療法案，通過將參與聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口。

支付方法可能也會受到醫療立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。最近，政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。這種審查導致美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府對藥品的計劃報銷方法。

對《平價醫療法案》和《平價醫療法案》的進一步修改仍然是可能的，但尚不清楚任何此類修改或任何擬議取代或修訂《平價醫療法案》的法律將採取何種形式，以及它可能如何或是否會影響我們未來的業務。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計未來將採取額外的聯邦、州和外國醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及一旦獲得批准，對我們的產品的需求減少，或額外的定價壓力。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)禁止美國企業及其代表主動向外國官員支付、支付、承諾或授權支付金錢或任何有價值的東西，以影響外國官員以官方身份做出的任何行為或決定，或為了獲得或保留業務而獲得任何其他不正當利益。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求我們保存賬簿和記錄，這些賬簿和記錄合理詳細、準確和公平地反映公司(包括國際子公司，如果有)的資產交易和處置，並設計和維護一套內部會計控制系統，足以為財務報告和財務報表的編制提供合理保證。我們的行業受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到《反海外腐敗法》的監管。最近，美國證券交易委員會(SEC，簡稱美國證券交易委員會)和司法部增加了針對製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。違規行為可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉我們的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止開展我們的業務。最近頒佈的立法擴大了美國證券交易委員會在聯邦法院提起的所有《反海外腐敗法》案件中尋求返還的權力，並將諸如《反海外腐敗法》等基於意圖的索賠的美國證券交易委員會執法行動的訴訟時效從五年延長至十年。

國際法

在歐洲和世界各地，其他國家也制定了類似《反海外腐敗法》的反賄賂法律和/或法規。違反這些反賄賂法中的任何一項，或對此類違規行為的指控，都可能對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。也有國際隱私法對訪問、使用進行限制，包括歐盟’S《一般數據保護條例》、《衞生信息公開條例》。所有這些法律都可能影響我們的業務。我們未能遵守這些隱私法或限制我們獲取所需患者信息的法律的重大變化可能會嚴重影響我們的業務和我們未來的商業計劃。

員工與人力資本資源

自.起2024年4月16日，我們有15個10名全職員工，12名我們的員工在藥物開發方面非常熟練，包括臨牀試驗設計、支持我們臨牀試驗和相關活動的臨牀運營、公司管理、財務和業務發展。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係是良好的。我們還與獨立的專業顧問和顧問合作，支持我們的計劃開發活動，特別是在藥物產品開發、監管、合規和國際臨牀運營領域。

我們相信我們的人力資本資源是我們成功的基礎；因此，我們的公司目標包括招聘、留住、激勵和整合現有和新員工、顧問和顧問，以實現增加股東價值和促進公司成功的共同目標。我們的薪酬和股權激勵計劃旨在通過基於現金的薪酬和基於股票的獎勵來吸引、留住和獎勵員工，旨在激勵這些個人盡其所能，推進我們的公司目標。我們努力提供有競爭力的福利，獎勵和留住我們的員工。我們的薪酬計劃包括有競爭力的工資和年度獎金計劃，員工和受扶養家庭成員的全面醫療福利，帶薪假期，帶薪假期，家庭病假和靈活的工作時間安排。我們發起了401(K)計劃，並在符合條件時自動登記所有員工，並通常提供酌情匹配的公司繳費。

企業信息

我們於1992年11月6日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州沃靈頓100號套房凱利路2600號，郵編：18976，電話號碼是215-488-9300。我們的網站地址是www.wintreetx.com.我們網站中包含或可通過我們的網站訪問的信息不構成本Form 10-K年度報告的一部分。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。

可用信息

我們向美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書或股東信息聲明和其他信息。美國證券交易委員會維護一個互聯網網站，其中包含我們可能以電子方式提交給美國證券交易委員會(http://www.sec.gov).)的報告、委託書和信息聲明、某些信息和其他信息我們維護我們的公司網站http://www.windtreetx.com.我們的網站及其包含或關聯的信息不包含在本年度報告的10-K表格中。

第1A項。風險因素。

在閲讀本Form 10-K年度報告時，您應仔細考慮以下風險和不確定性。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營結果都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降。儘管我們相信我們已經確定並在下面討論了影響我們業務的關鍵風險因素，但可能存在其他目前未知或目前認為不重大的風險和不確定性，這些風險和不確定性可能對我們的業績或財務狀況產生不利影響。

在這些風險因素中，有關我們普通股份額和相關股價的信息已進行調整，以反映2023年2月24日生效的我們普通股1：50的反向拆分。

與我們的財務狀況有關的風險

我們目前的現金狀況、虧損、來自運營的負現金流以及累積的赤字使人對我們在沒有獲得足夠的新債務或股權融資的情況下作為一家持續經營的企業繼續經營的能力產生了極大的懷疑。

核數師對本公司截至該年度經審計財務報表的意見2023年12月31日包括一段説明，説明我們因運營而產生的經常性虧損令人對我們作為持續經營企業的能力產生了極大的懷疑。管理層還得出結論，我們作為持續經營企業的持續經營能力存在重大疑問。截至2023年12月31日，當我們有現金和現金等價物時，$4.3億美元和流動負債。$4.01000萬美元。2024年4月，我們與其中指定的買家簽訂了證券購買協議，根據協議，我們同意以150萬美元的總收益出售優先可轉換票據或債券。因此，我們相信，到2024年4月，我們有足夠的資源為我們的業務運營提供資金。截至本年度報告10-K表格的日期，我們沒有足夠的現金和現金等價物來支持我們的運營，至少在財務報表發佈之日之後的12個月內。這些情況使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。

為了緩解對我們作為一家持續經營企業的持續經營能力產生重大懷疑的條件，管理層計劃確保額外的資本，可能是通過公開或私人證券發行、可轉換債券融資和/或戰略交易，包括潛在的許可安排、聯盟和專注於特定地理市場的藥品合作；然而，目前還沒有承諾這些替代方案。不能保證我們將成功地以我們可以接受的條件獲得足夠的資金，為持續運營提供資金，或者確定和達成任何戰略交易，以提供我們所需的資本。如果這些替代方案都不可用，或者如果可用，我們無法通過此類交易籌集足夠的資本，我們將沒有足夠的現金資源和流動性來為我們的業務運營提供資金，至少在財務報表發佈之日後的12個月內。此外，我們可能無法按時支付我們的供應商和其他服務合作伙伴，甚至根本無法支付。如果我們的任何主要供應商和服務提供商停止與我們的合作，或者產品或服務的交付受到時間或付款先決條件的限制，我們的開發活動可能會受到不利影響，這可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。此外，如果我們無法重新遵守納斯達克的上市標準，我們的普通股可能會被摘牌，這可能會對我們普通股的流動性和我們的融資能力產生重大不利影響。如果不能以令人滿意的條款獲得額外融資，或沒有足夠的金額可用，我們可能被要求推遲、限制或消除業務機會的發展以及我們實現業務目標和增強競爭力的能力，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到重大不利影響。此外，市場不穩定，包括地緣政治不穩定，可能會降低我們獲得資本的能力，這可能會對我們的流動性和持續經營的能力產生負面影響。此外，認為我們可能無法繼續經營下去的看法，可能會導致其他人因為擔心我們履行合同義務的能力而選擇不與我們打交道。

我們對財務資源足以支持我們的運營需求的時間段的預測是一項前瞻性陳述，涉及風險和不確定性，實際結果可能會因多種因素而有所不同，包括本文中其他地方討論的因素”風險因素“部分。我們的估計是基於一些可能被證明是錯誤的假設，而我們無法控制的情況變化可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的更快。我們無法在需要的時候獲得額外的資金，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們自成立以來就出現了重大的運營虧損，我們預計未來也會出現運營虧損，我們可能無法實現或維持盈利。

自1992年11月6日公司成立以來，我們發生了運營虧損。在過去幾年裏2023年12月31日和2022年12月31日，我們的運營虧損為$20.61000萬美元和$41.3分別為2.5億美元和2.5億美元。自.起2023年12月31日，我們有一個累積赤字， $844.81000萬美元。到目前為止，我們主要通過私募和公開發行我們的普通股和優先股以及向投資者和金融機構借款來為我們的運營提供資金。2023年12月31日，當我們有現金和現金等價物時，$4.3百萬美元和流動負債$4.02024年4月，我們簽訂了購買協議，根據該協議，我們同意以150萬美元的毛收入出售債券。因此，我們相信，到2024年4月，我們有足夠的資源為我們的業務運營提供資金。

在我們(I)開發候選產品；(Ii)為我們計劃的或未來的候選產品尋求監管許可或批准；(Iii)對我們計劃或未來的候選產品進行臨牀試驗；以及(Iv)製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何候選產品時，我們預計將繼續產生重大的研究和臨牀開發、監管和其他費用。因此，我們預計在可預見的未來將繼續招致運營虧損，並可能永遠無法實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法持續保持或提高盈利能力。如果我們不能實現或保持盈利，我們將更難為我們的業務融資和實現我們的戰略目標，這兩者都將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們產生了債務，這可能會對我們的經營靈活性和財務狀況產生不利影響。

根據我們的未償債務(目前包括本金總額150萬美元)或債券，我們有，並可能在未來不時有第三方償債義務。我們被槓桿化的程度可能會產生重要後果。例如，它可以：

如果我們不能保持足夠的現金餘額來償還我們的債務，我們可能無法支付未償債務下的到期金額或為其他流動性需求提供資金，可能需要為我們當時的全部或部分現有債務進行再融資、出售資產、減少或推遲資本支出或尋求籌集額外資本，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。我們無法向您保證，我們的業務將從運營中產生足夠的現金流，足以支付我們的債務或為我們的其他流動性需求提供資金。此外，我們不能向您保證，我們將能夠以商業合理的條款對我們的任何債務進行再融資，或者根本不能。

此外，在某些情況下，票據允許以現金和普通股的形式支付利息，並允許將利息轉換為普通股，這可能會稀釋我們現有的股東。這種轉換也會受到調整，這可能會導致我們現有股東的進一步稀釋。

債券須受限制性及其他條款所規限，這些條款或會限制吾等的酌情權及附屬公司在某些業務事宜上的酌情權。任何違反這些公約的行為都可能導致我們的未償債務出現違約，這將對我們的業務、運營業績和財務狀況產生重大不利影響。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃或其他運營。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們在我們的關鍵臨牀開發計劃下進行計劃中的臨牀試驗、繼續研究和開發以及可能在我們的其他開發計劃下啟動臨牀試驗以及為我們可能開發的任何候選產品尋求監管批准時。此外，隨着我們的候選產品在開發和商業化過程中取得進展，我們可能需要向許可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我們從他們那裏獲得或獲得了我們的候選產品。此外，如果我們在未來尋求獲得或在許可範圍內獲得更多候選產品，我們可能需要支付大量預付款、里程碑付款和/或許可付款。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。此外，持有我們已發行和已發行普通股很大一部分的一小部分投資者可能會影響融資交易的條款，這可能會使參與融資的投資者更難及時就可接受的條款達成協議。如果我們無法在需要時以可接受的條件籌集足夠的資金來資助我們的活動，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃，或者如果我們的候選產品獲得批准，未來的任何商業化努力。

我們基於運營計劃中包括的估計，這些假設可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更早使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

進行臨牀試驗和臨牀前研究是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能在任何時候都無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本無法獲得。

我們通過收購早期候選產品或通過研究夥伴關係來擴大我們的渠道的戰略可能不會成功。

我們的業務專注於推進針對危重疾病和疾病的早期和晚期創新療法。在這方面，我們繼續進行內部發現工作或與製藥和生物技術公司建立合作伙伴關係，目標是確定進入臨牀試驗的新候選產品。我們努力尋找新的候選產品將需要大量的技術、財政和人力資源。這些發現努力最初可能在確定潛在的候選產品方面顯示出希望，但最終由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品。例如，在後期臨牀試驗中，潛在的候選產品可能被證明療效不足、有害副作用、不太理想的藥物概況或其他特徵，表明它們不太可能是商業上可行的產品。

除了我們的內部努力外，我們可能會繼續尋求通過收購來擴大和多樣化我們的產品組合。這一戰略取決於我們成功識別和獲得相關候選產品的能力。例如，2024年4月，我們與瓦里安生物製藥公司或瓦里安簽訂了一項資產購買協議，以收購瓦里安的某些資產，包括一種專有的aPKCi抑制劑。

收購一種產品是一個競爭激烈的領域，許多其他公司正在尋找與我們可能認為有吸引力的產品相同或相似的候選產品。特別是，擁有更完善和多樣化收入來源的大公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、財務資源和更廣泛的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓給我們。這一戰略的成功在一定程度上取決於我們識別、選擇和獲得有前途的產品候選產品的能力。提出、談判和實施收購候選產品的過程既漫長又複雜，我們可能因為幾個原因而無法從第三方獲得任何此類產品或候選產品的權利。我們也可能無法以可接受的條件獲得更多相關的候選產品。此外，即使我們確定了收購目標，我們也可能無法完成交易，或者我們可能在盡職調查後決定不追求確定的目標。即使我們成功地努力獲得合適產品候選的權利，我們在這些領域的投資也是成功的，我們的投資策略將繼續受制於與產品的開發和商業化相關的固有風險，以及我們運營所處的競爭激烈的商業環境。

此外，收購可能涉及許多運營、財務和法律風險，包括：

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的運營之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源來滿足我們的現金需求，包括潛在的合作、許可證和其他戰略交易。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對他們作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

由於地緣政治動盪、流動性限制、美國和國際金融銀行體系的失敗和不穩定、通脹以及其他無法控制的因素，全球金融市場最近經歷了並可能繼續經歷極端的波動和破壞，消費者信心下降，經濟增長放緩，失業率上升，以及經濟穩定的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的一般業務策略和籌集資金的能力可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過這段艱難的經濟時期，這可能直接影響我們按時按預算實現運營目標的能力。

此外，股票市場經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多公司的股權證券的市場價格，包括與新冠肺炎大流行病導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本業務模式或前景沒有根本改變。這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。，以獲取有關新冠肺炎大流行，請參閲“風險因素—新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們開發候選產品的能力產生負面影響。”

此外，政治動盪的影響，包括由此導致的地緣政治緊張局勢，如美國和中國之間的關係惡化或俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突，包括美國和/或其他國家可能對中國或俄羅斯等政府或其他實體實施的任何額外製裁、出口管制或其他限制性行動，也可能導致全球市場的混亂、不穩定和波動，這可能對我們的業務或進入資本市場的能力產生不利影響。廣泛的市場和行業因素，包括潛在的經濟狀況惡化、通脹壓力和其他不利影響、政治、監管和其他市場條件，可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。

影響金融服務業的不利事態發展，包括涉及流動性、金融機構或交易對手違約或不履行的事件或擔憂，可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、不良業績或其他不利發展的事件，影響到金融機構、交易對手或金融服務業或整個金融服務業的其他公司，或者對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去曾導致並可能在未來導致整個市場的流動性問題。最近的一次是在2023年3月10日，加州金融保護和創新部關閉了硅谷銀行，並任命聯邦存款保險公司為破產管理人。同樣，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理程序。儘管我們以我們認為必要或適當的方式評估我們的銀行和客户關係，但我們獲得足夠資金來源和其他信貸安排的金額，足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本化，可能會受到影響我們、金融服務業或整體經濟的因素的嚴重損害。這些因素可能包括，除其他外，諸如流動性限制或失敗、履行各類金融、信貸或流動性協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條件獲得融資，從而使我們更難獲得現金和流動性資源。除其他風險外，可用資金或我們現金和流動性資源的任何下降都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致我們違反合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。或因上述因素或其他相關或類似因素而產生的任何其他影響，可能對我們的流動資金及我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

由於開發我們的候選產品需要大量資源，我們必須優先開發某些候選產品和/或某些疾病適應症。如果我們的計劃不包括足夠的資金來執行臨牀計劃，我們可能會推遲推進候選產品或潛在的適應症。如果我們將有限的資源花在不能產生成功產品的候選產品或適應症上，而沒有利用其他可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症，這種失敗可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們目前正專注於開發候選產品，以滿足急性心血管疾病中未得到滿足的醫療需求。我們尋求以有效的方式在我們的項目之間分配有限的資金，並推動我們的心血管產品候選。然而，由於推進我們的候選產品開發所需的大量資源，我們還必須將重點放在特定的適應症和疾病途徑上，並決定要追求哪些候選產品和適應症，以及分配給每個候選產品的資源數量。

我們推動候選產品的能力取決於我們確保執行產品開發每個階段所需的額外資本的能力。在制定我們的計劃時，我們意識到我們計劃的晚期開發司他克定的規模和預計成本，以改善AHF患者的心功能和臨牀結果。我們最初將有限的資源分配給心源性休克，因為我們相信這可能是一個資源密集度較低、開發速度更快的項目。關於將研究和開發資金分配給或遠離特定候選產品或治療領域的這種決定，可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，任何就某些計劃推遲、終止或與第三方接觸的決定也可能隨後被證明是次優的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。在這種情況下，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求與其他候選產品或其他疾病和疾病途徑的機會，這些疾病和疾病途徑後來可能被證明具有比我們選擇追求的更大的商業潛力，或者在對我們有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排向這些候選產品放棄寶貴的權利。

我們在綜合資產負債表上記錄了大量無形資產，這可能會導致潛在的重大減值費用。

由於於2018年12月收購CVie Treeutics，我們在合併後的資產負債表上記錄了大量無形資產，這些資產可能會減值並導致未來的重大費用。收購CVie Treateutics產生的可識別無形資產涉及依斯塔昔姆和羅司塔羅辛的知識產權研發，截至2010年，這兩種藥物的知識產權研發費用。2023年12月31日，我們都是$22.31000萬美元和300萬美元$2.9分別在我們的綜合資產負債表上記錄為無形資產。$25.31000萬美元。截止日期：2023年12月31日，在我們合併的資產負債表上，商譽為零。

於全年內，吾等會考慮營商環境是否發生任何顯示無形資產或商譽可能受損的事件或變化。如果存在減值，我們將被要求就減值資產計入減值費用。導致減值的事件很難預測，包括與候選產品開發和業務開發活動成功相關的不確定性，這是製藥業的固有風險。根據我們對截至2023年12月1日的無限期知識產權研發無形資產的年度量化減值評估，我們得出的結論是這些資產沒有減值。

自2022年初以來，我們的普通股在拆分調整的基礎上經歷了普通股平均收盤價的下降趨勢。在2023年第一季度和第二季度，我們的普通股在拆分調整基礎上的收盤價持續下降的趨勢表明，我們報告單位的公允價值更有可能低於其賬面價值。*因此，在每個季度，我們進行中期商譽減值測試，與我們進行年度商譽減值評估時使用的方法一致，並確定我們報告單位的公允價值更有可能低於其賬面價值。我們在2023年第一季度記錄了50萬美元的商譽減值虧損，並在2023年第二季度記錄了260萬美元的額外虧損，即商譽餘額。截至2023年12月31日止年度，商譽減值虧損總額為310萬美元，在我們的綜合營業報表中確認。截至2023年12月31日，我們合併資產負債表上的商譽為零。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們必須提交一份關於我們財務報告內部控制的管理層報告。我們不能向您保證，我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們的財務報表不準確，投資者可能對我們的運營沒有完全瞭解。如果我們不按照美國證券交易委員會的要求及時提交財務報表，我們可能面臨嚴重的後果。如果我們無法得出結論認為我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克股票市場有限責任公司或納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。此外，對此類調查做出迴應，可能會消耗我們大量的管理資源，並導致我們產生大量的法律和會計費用。如果不能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或者不能保持有效的控制系統，也可能會限制我們未來進入資本市場的機會。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

與我們的開發活動和我們的候選產品的監管批准相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品伊斯塔昔姆的成功。 在我們的臨牀開發不成功的程度上，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響，我們的普通股價格可能會下降。

我們目前還沒有被批准銷售的候選產品，我們可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們正在將我們的很大一部分活動和資源集中在我們的主要候選產品istaroxe上，我們相信我們的前景高度依賴於我們成功獲得監管部門對istaroxe的批准的能力，我們公司的很大一部分價值與我們的能力有關。我們目前沒有足夠的資金來全面執行有關依司他昔單的臨牀試驗。此外，司他昔姆的臨牀開發和監管審批受到許多風險的影響，包括在其他風險因素中討論的風險，並且司他昔可能無法獲得任何監管機構的上市批准。如果我們無法通過臨牀開發繼續推進司他昔單，或者如果監管申報的結果或時間、監管過程、監管發展、臨牀試驗或臨牀前研究，或與司他昔姆相關的其他活動、行動或決定不符合我們或其他人的預期，我們普通股的市場價格可能會大幅下跌。如果我們的臨牀開發計劃的結果不足以支持監管部門的批准，我們可能會被迫依賴我們的其他候選產品，這將需要額外的時間和資源來潛在地獲得監管部門的批准。但不能保證我們將能夠成功地開發伊斯塔昔姆。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。此外，我們對為什麼我們的某些候選產品值得未來開發和潛在批准的假設是基於主要由其他公司收集的數據。我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗中沒有有利的結果(如果有的話)，或者及時獲得監管部門的批准(如果有的話)。

臨牀藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，而且由於研究設計不充分、藥物性能不佳、患者或研究人員沒有遵守臨牀試驗方案或其他因素，臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。例如，將毒理學研究作為臨牀前計劃的一部分進行，並將其包括在所需的監管提交中，可能會導致意想不到的發現，可能會對臨牀計劃產生潛在的負面影響。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高。

臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法達到預期的安全性和有效性結果，儘管已通過早期臨牀試驗取得進展。因此，我們從第二階段臨牀試驗中獲得的數據可能不能準確預測第三階段試驗的結果，無論是由於樣本大小、研究臂、持續時間、終點或其他因素的差異。如果我們的任何候選產品未能按照其各自的第三階段臨牀計劃中的設計進行，這種失敗可能會對我們的臨牀開發計劃的結果產生不利影響，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。如果我們任何候選產品的臨牀試驗未能證明令美國食品和藥物管理局(FDA)或其他國家的同等監管機構滿意的安全性或有效性，FDA或其他國家的同等監管機構將不會批准該藥物，我們也將無法將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果我們因不良臨牀結果或其他原因而被要求停止對我們最近收購的任何候選產品的開發活動，可能會導致我們綜合資產負債表上相關無形資產和商譽的減值。

即使後期臨牀試驗成功，監管機構可能會質疑試驗設計或批准我們為臨牀試驗選擇的終點的充分性，或增加新的要求，如完成其他研究，作為獲得批准或獲得適應症的條件。由於上述原因，我們不能確定我們計劃的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些和其他適應症上獲得監管部門批准的前景，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響，並導致顯著的額外成本和支出，需要額外的時間，並對我們的業務產生不利影響，包括我們的財務狀況和運營結果。

臨牀試驗的延遲很常見，原因有很多，任何延遲都可能導致我們的成本增加，並危及或推遲我們繼續開發活動的能力，包括我們獲得試驗結果、監管批准和開始產品銷售或允許出現競爭的能力。

我們可能會在候選產品的臨牀試驗中遇到延遲，或者完成候選產品的臨牀試驗所需的時間可能比預期的要長。我們計劃的臨牀試驗可能不會按時開始，不會有有效的設計，不會招募足夠數量的患者，也可能不會如期完成。我們的臨牀試驗可能會因各種原因而推遲，包括但不限於：

此外，我們可能無法與FDA或外國監管機構就我們的第三階段計劃的範圍、批准所需的任何一項或多項臨牀試驗的設計達成協議，或者我們可能無法就允許我們在所有感興趣的市場進行共同的關鍵第三階段臨牀開發計劃的單一設計達成協議。例如，我們可能無法設計出FDA和EMA監管機構都能接受的研究，這將導致我們限制地理活動的範圍或大幅增加我們的投資。即使我們在預期的時間內完成臨牀試驗，如果我們的結果不確定或不具説服力，或者不足以支持戰略或融資交易，我們可能會被迫限制或停止我們的開發活動，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們已經並可能在位於美國和美國以外的臨牀地點對我們的候選產品進行臨牀試驗。如果FDA和其他外國同行基於地點和監管環境對某些臨牀地點提出擔憂，他們可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們已經並預計未來將在位於美國和美國以外的臨牀地點，包括歐盟、中國、俄羅斯、以色列和南美，對我們的候選產品進行一項或多項臨牀試驗。雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據可能要受到FDA施加的某些條件的制約。例如，FDA要求臨牀試驗必須按照GCP進行，如果FDA認為有必要進行現場檢查，則必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據。如果來自外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的唯一依據，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非這些數據被認為適用於美國患者羣體和美國醫療實踐，臨牀試驗由具有公認能力的臨牀研究人員執行，並且數據被認為是有效的，不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。不能保證FDA將接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA不接受我們候選產品的臨牀試驗數據，很可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們候選產品的開發。

例如，我們之前曾在俄羅斯進行過臨牀試驗。2022年2月俄羅斯入侵烏克蘭，美國、歐盟和許多其他國家對俄羅斯、在俄羅斯的個人、俄羅斯企業和俄羅斯中央銀行實施經濟和其他制裁，影響了我們在完成早期心源性休克試驗的第一部分時執行某些試驗程序的方式。這種地緣政治破壞也可能擾亂或推遲我們未來在俄羅斯進行臨牀試驗活動的能力。儘管任何軍事行動的持續時間和影響都是高度不可預測的，但使它們無法用於後續行動可能會導致醫療成本增加，並可能推遲我們完成未來臨牀試驗的預期時間表。

這個 新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們開發候選產品的能力產生負面影響。

經濟衰退帶來的影響新冠肺炎大流行導致並可能在未來對全球經濟以及世界各地的企業和資本市場造成重大破壞。努力遏制豬流感的蔓延新冠肺炎為了控制感染率和死亡率的激增，有時會加強這些措施，許多國家有時會實施嚴格的旅行限制、社會距離以及在不同時間推遲或取消選擇性手術。儘管引入了有效的疫苗，新冠肺炎這在未來可能會影響我們的能力以及我們在美國和海外的員工、承包商、供應商和其他合作伙伴不時開展正常業務活動的能力，包括由於政府當局可能要求或強制關閉的情況。

病毒的傳播新冠肺炎在全球範圍內，以前曾對試行和運作產生不利影響，今後可能還會這樣做。在過去，我們已經在歐盟和其他受影響的地區啟動了幾項伊斯塔昔姆的臨牀試驗新冠肺炎疫情爆發。我們的臨牀試驗遭受了延遲和中斷，我們之前決定停止參加AEROSURF臨牀試驗的部分原因是這種延遲和不斷上升的費用。我們進行試驗的努力在未來可能會因為政府的限制和招生困難而被實質性地推遲，因為醫院會減少和轉移人員，將資源轉移到患有傳染病的患者身上，並限制非患者進入醫院的機會。

同樣，由於以下原因，我們候選產品的臨牀供應可能會顯著延遲或不可用新冠肺炎以及由此對我們供應商的勞動力和運營造成的影響，包括政府為遏制病毒傳播而對商業運營和人員和貨物流動進行限制的結果。不能保證我們能夠及時實施任何緩解計劃。我們供應鏈的中斷，無論是由於旅行受限、檢疫要求或其他原因，都可能對我們候選產品的臨牀供應產生負面影響，這可能會對我們的臨牀試驗和開發時間表產生重大不利影響。

的影響新冠肺炎或任何其他流行病包括識別潛在的新變種，已經並可能在未來導致全球資本市場的週期性中斷和波動，這可能會增加我們的資本成本，並對我們未來進入資本市場的能力產生不利影響。有可能是病毒的傳播新冠肺炎未來可能導致經濟放緩或衰退或引發其他不可預測的事件，每一種情況都可能對我們的業務、運營業績或財務狀況產生不利影響。

在多大程度上新冠肺炎或任何其他流行病影響我們未來的財務業績將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性和不可預測性，包括可能出現的關於新冠肺炎疫情、可能更具傳染性和更具致命性的變種的增加，以及為控制疫情或治療其影響而建議採取的行動等等。此外，新冠肺炎疫情已經並可能在未來對一般商業活動和世界經濟產生無法確定的不利影響，我們的業務和業務結果可能受到以下程度的不利影響新冠肺炎或者任何其他大流行總體上都會損害全球經濟。

使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與一般藥物一樣，使用我們的候選產品治療的患者可能會出現不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。不良事件可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。我們還可能被要求根據臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，受試者將報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的候選產品要受到廣泛的監管和合規，這既昂貴又耗時，這樣的監管可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。

研究用新藥和已批准新藥的臨牀開發、生產、標籤、儲存、記錄保存、廣告、推廣、進出口、營銷和分銷都受到美國FDA和外國市場上類似的外國監管機構的廣泛監管。在美國，獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。審批政策或法規可能會發生變化，FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。在我們獲得FDA的NDA批准之前，我們不被允許在美國銷售我們的任何候選產品。

在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，如果獲得批准，我們必須通過充分和受控的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全和有效的。

即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的要素。

FDA或類似的外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：

我們可能在美國、加拿大、歐盟、東歐、拉丁美洲和亞太地區進行臨牀開發，如果獲得批准，我們的產品將在美國銷售，並可能在其他主要市場銷售。為了實現這一目標，我們必須獲得並保持監管批准，並遵守每個司法管轄區的監管要求。為了避免完成多個地區性臨牀開發項目所需的鉅額費用和漫長的時間，我們預計將與相關監管機構會面。雖然我們更願意設計一個單一的、全球的臨牀開發計劃，以滿足我們所有目標市場的監管機構，但我們不能保證我們的努力會成功。如果我們無法與各個監管機構達成協議，我們可能無法在我們選定的所有市場尋求對我們的候選產品的監管批准。

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市藥品安全性的質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤，都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選產品商業化。此外，與以下方面相關的延誤新冠肺炎可能會影響當地及時進行的監管審查，並導致試驗和現場啟動的延遲。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

儘管我們有多個候選產品或潛在產品適應症在我們的臨牀候選中，我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用其他可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財力和管理資源有限，我們可以隨時專注於特定的產品候選、適應症和開發計劃。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可協議和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

此外，我們可能尋求額外的許可內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。例如，在與2024年4月2日簽訂的資產購買協議相關的情況下，我們從瓦里安收購了某些資產，其中包括我們的aPKCI抑制劑的外用和口服制劑。由於我們在該日期之前並未參與這些候選藥物的臨牀前開發工作，因此我們依賴瓦里安按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行此類研究和開發，準確報告在我們與瓦里安達成協議之前進行的所有臨牀前研究的結果，並正確收集和解釋來自這些研究的數據。如果其中任何一項尚未發生，預期開發時間和成本可能會增加，這可能會對從瓦里安收購的資產的任何未來收入產生不利影響。

確定、挑選和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可特定的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本、管理和其他資源來評估、收購和開發最終不能提供我們投資回報的產品。

即使我們的一些候選產品獲得了快速通道認證，FDA也可能根本不會批准它們，或者比其他沒有快速通道認證的候選產品更早獲得批准。

我們已經從FDA獲得了用於治療AHF的伊斯塔昔姆的快速通道指定。快速通道指定並不確保我們將獲得營銷批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到快速通道指定的更快的開發、監管審查或批准過程。此外，FDA可能會撤回Fast Track的指定，原因包括它認為候選藥物不再充分滿足未得到滿足的醫療需求。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。如果我們為其他候選產品尋求快速通道認證，我們可能無法獲得FDA的此類認證。

儘管我們可能會對候選產品或適應症尋求快速監管計劃，但它可能沒有資格獲得快速開發，或者如果它確實有資格獲得快速開發，它實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准流程。

儘管我們已獲得某些候選產品的快速通道指定，但我們相信可能有機會通過FDA的一個或多個快速計劃（例如快速通道、突破療法或優先審查）加快其他候選產品或適應症的開發，但我們無法保證我們的任何候選產品或適應症將有資格參加此類計劃。

例如，如果一種候選藥物單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，則該候選產品可能有資格被指定為突破性療法。儘管指定突破性治療或獲得任何其他加速計劃可能會加快開發或批准過程，但它不會改變批准的標準。如果我們為我們的候選產品申請突破性治療指定或任何其他快速計劃，FDA可能會確定我們提出的目標適應症或我們臨牀開發計劃的其他方面不符合該快速計劃的資格。例如，根據先前在AHF和早期心源性休克的2期臨牀研究中觀察到的SBP增加和心功能改善，我們認為司他昔單在早期和更嚴重的心源性休克中可能滿足未滿足的醫療需求，這表明司他昔單可能有助於心力衰竭所致心源性休克患者的臨牀改善。然而，FDA可能不同意我們的評估，我們可能無法獲得突破性治療資格。

即使我們成功獲得突破性治療認證或獲得任何其他加速計劃，我們也可能不會經歷比傳統FDA程序更快的開發時間或更快的審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，它也可能撤回對加速計劃的訪問。此外，任何加速計劃的資格並不確保我們最終將獲得監管部門對此類候選產品的批准。

我們可能無法獲得或維持我們的候選產品的孤兒藥物獨家經營權。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得經濟激勵，如税收優惠和用户費用減免。此外，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，包括FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上優於批准的藥物。如果一種藥物更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，那麼它在臨牀上就是優越的。FDA已授予我們的孤兒藥物名稱：(I)用於治療早產兒RDS的KL4表面活性物質(Lucinacactive)，(Ii)用於預防和治療早產兒BPD的KL4表面活性物質，(Iii)用於治療成人ARDS的KL4表面活性物質，以及(Iv)用於治療囊性纖維化的KL4表面活性物質。

如果我們獲得了孤兒藥物排他性，如果FDA或歐盟委員會或EC確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們不能保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，我們可能會失去這種排他性。此外，孤兒藥物排他性可能不能有效地保護我們的候選產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病，前提是監管機構得出結論，如果後者被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則後者在臨牀上更優越。孤兒藥物指定既不會縮短候選產品的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給候選產品帶來任何優勢。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀研究的初步或主要結論或數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。有時，我們也可能披露我們臨牀研究的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

在我們的任何候選產品可能獲得批准後，FDA可能會對產品的指示用途或使用或營銷説明的其他方面施加重大限制，或對可能昂貴和耗時的批准後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求，以監測產品的安全性和有效性。FDA還可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守cGMP和GCP要求。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

如果發生上述任何事件或處罰，可能會抑制我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)，併產生收入，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管審查。FDA嚴格監管可能對藥品進行促銷的聲明。特別是，產品不能用於產品中反映的未經fda批准的用途。’S批准了貼標籤。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。

美國食品和藥物管理局’S等監管部門’政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

如果我們不能在外國司法管轄區獲得並保持監管批准，我們的市場機會將受到限制。

為了在歐盟或其他外國司法管轄區銷售我們的候選產品，我們必須獲得並保持單獨的監管批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。在國外獲得批准所需的時間可能比獲得FDA批准或批准所需的時間更長。外國監管審批過程包括許多與獲得FDA批准或批准相關的風險，我們可能無法及時獲得外國監管批准，如果有的話。FDA的批准或批准不能確保獲得其他國家監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保獲得其他國家監管機構的批准。然而，在一個司法管轄區未能獲得批准或批准，可能會對我們在其他地方獲得批准或批准的能力產生負面影響。如果我們沒有獲得或保持必要的批准來將我們的候選產品在美國以外的市場商業化，這將對我們的整體市場滲透率產生負面影響。

如果FDA或其他適用的監管機構批准了聲稱與我們的候選產品構成競爭的仿製藥，如果獲得批准，可能會減少我們候選產品的銷售。

在美國，在NDA獲得批准後，其涵蓋的產品將成為一種真正的“上市藥物”，進而可以被潛在的競爭對手引用，以支持批准縮寫的NDA，或ANDA。聯邦食品、藥物和化粧品法案或FDC法案、FDA條例和其他適用的法規和政策為製造商提供激勵，鼓勵他們創造藥物的修改、非侵權版本，以促進ANDA或其他仿製藥替代品申請的批准。這些製造商可能只需要進行一項相對便宜的研究，以證明他們的產品具有與我們的候選產品相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或產品標籤，並且仿製藥在體內的吸收速度和程度與我們的候選產品相同，或具有生物等效性。這些仿製藥推向市場的成本將比我們的低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供產品。因此，在引入仿製藥競爭對手之後，任何品牌產品的銷售額通常都會有相當大比例被仿製藥搶走。因此，來自仿製藥與我們候選產品的競爭將極大地限制我們創造收入的能力，從而使我們在候選產品上所做的投資獲得回報。

即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們也可能無法成功地將該產品商業化，我們從其銷售中獲得的收入(如果有的話)可能是有限的。

如果被批准上市，我們候選產品的商業成功將取決於醫學界對每種產品的接受程度，包括醫生、患者和醫療保健支付者。如果我們的任何候選產品獲得批准，市場接受程度將取決於許多因素，包括：

如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫療保健支付者和患者足夠接受的水平，我們可能無法產生足夠的收入，我們可能無法實現或維持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

此外，即使我們獲得了監管部門的批准，任何批准的時間或範圍也可能會禁止或降低我們將候選產品成功商業化的能力。例如，如果審批過程太長，我們可能會錯過預期的市場機會，並使其他公司有能力開發競爭產品或建立市場主導地位。我們最終獲得的任何監管批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使我們的候選產品在商業上不可行。例如，監管機構可能會批准我們的任何候選產品的適應症少於或超過我們要求的範圍，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准我們的任何候選產品的標籤不包括該適應症成功商業化所必需或需要的標籤聲明。此外，FDA或類似的外國監管機構可以對批准施加條件，或要求風險管理計劃或REMS以確保藥物的安全使用。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制我們候選產品的商業推廣、分銷、處方或分發，如果獲得批准的話。此外，如果產品不符合監管標準或在產品最初上市後出現問題，產品審批可能會被撤回。如果獲得批准，上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業成功造成實質性損害。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現或被指控不正當地宣傳我們的任何產品，如果獲得批准，用於標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能針對處方藥提出的促銷聲明，如果獲得批准，我們的候選產品也將如此。一般來説，產品不得用於未經FDA批准的用途，或以與產品批准的標籤不一致的方式進行推廣。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們目前沒有銷售和營銷組織。如果我們不能建立令人滿意的銷售和營銷能力或獲得銷售和營銷合作伙伴，我們可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化。

我們可能無法以我們可以接受的條款或根本無法達成合作協議。此外，即使我們建立了這樣的關係，我們對這些第三方的銷售、營銷和分銷活動的控制也可能是有限的，甚至沒有。我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些第三方努力的成功。如果我們選擇建立銷售和營銷基礎設施，我們可能無法實現這項投資的正回報。此外，我們將不得不與老牌和資金雄厚的製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住銷售和營銷人員。如果我們的候選產品獲得批准，在沒有戰略合作伙伴或被許可方的情況下，可能會阻礙我們將其商業化的因素包括：

我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於醫院和醫院系統、政府當局和健康保險公司建立保險的程度、足夠的報銷水平和優惠的定價政策。如果我們的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍並獲得足夠的報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些候選產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。如果獲得批准，我們是否能夠實現第三方付款人對我們的候選產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將我們的候選產品商業化的能力。即使我們獲得了特定候選產品的保險，如果獲得第三方付款人的批准，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。我們不能確保在美國、歐盟或其他地方，我們可能開發並獲得批准的任何候選產品都可以獲得保險和報銷，未來可能獲得的任何報銷可能會減少或取消。請參閲標題為“項目1.業務-報銷”的部分。

第三方付款人越來越多地對藥品和服務的價格提出挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，拒絕為特定藥物提供保險和報銷。如果我們的產品獲得批准，第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並且只提出向患者報銷較便宜的產品。即使我們成功地證明瞭我們的候選產品提高了療效或改善了給藥的便利性，如果獲得批准，現有藥物的定價可能會限制我們對候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，並且可能無法從我們可能開發的產品中獲得令人滿意的財務回報。

獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為我們的候選產品的使用提供科學和臨牀支持，如果獲得批准，則分別向每個付款人提供支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得足夠的補償。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品的定價和使用帶來壓力，如果獲得批准。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。如果獲得批准，額外的外國價格控制、折扣或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，我們獲得批准的候選產品的報銷可能會減少，與美國相比，可能會經歷持續的強制性降價，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，如果獲得批准，它們可能無法為我們的候選產品提供保險或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品和候選產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方，主要是美國以外的國家，進行我們的許多臨牀前研究和臨牀試驗。如果第三方未能按照GCP和其他要求並以及時和高質量的方式進行臨牀試驗，可能會延誤或阻礙我們尋求或獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化的能力。

我們依賴第三方為我們的開發計劃進行臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案和法規要求進行臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們有協議管理我們的第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們依賴的任何第三方都必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們依賴的任何第三方或試驗地點未能遵守適用的GCP或提供有關此類試驗的足夠數據，則我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP和/或質量體系法規要求生產的產品。我們的失敗或我們的供應商未能遵守這些規定可能需要我們推遲或重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。

不能保證任何此類CRO、調查人員或其他第三方會為此類試驗投入足夠的時間和資源，或按合同要求履行職責。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何NDA。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們的候選產品商業化，如果獲得批准。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。我們與米蘭-Bicocca大學的協議於2022年7月31日到期，該機構曾對伊斯塔昔姆和我們的臨牀前化合物家族進行過許多臨牀前研究。如果出於任何原因需要額外的臨牀前工作，我們將需要重新與Bicocca接洽，或者找到其他供應商提供這些服務。

我們目前沒有為我們的CMO提供後備設施 適用於我們的候選藥品，或我們的原料藥供應商。如果我們提供原料藥和生產候選藥物產品所依賴的各方不能及時和高質量地供應這些產品，可能會延誤或削弱我們執行現有和潛在流水線產品開發計劃的能力。這種延誤可能會對我們的運營和財務狀況產生不利影響。

在大多數情況下，我們依賴一家供應商為我們的每一種活性藥物成分或原料藥提供我們的所有要求。我們依靠位於中國的一家首席營銷官來生產我們的每個候選心血管藥物產品，這些產品必須符合用於臨牀前計劃和臨牀試驗的適當含量、質量和穩定性標準。我們正在等待立法提案，如果這些提案獲得通過，可能會對美國對某些與外國對手有關係或對國家安全構成威脅的生物技術提供商的資金產生負面影響。與任何受影響的生物技術供應商只有商業關係的實體可能受到的下游不利影響尚不清楚，但可能包括供應鏈中斷或延誤。*在大多數情況下，我們根據需要向CMO和原料藥供應商提交採購訂單，並且沒有未來為我們生產的合同承諾。此外，我們打算依賴CMO生產我們的aPKCi抑制劑的局部或口服配方。如果我們不建立或維護這些對我們很重要的製造和服務關係，並且無法確定替代供應商、供應商和實驗室，我們為我們的產品和候選產品獲得監管批准的能力可能會受到損害或推遲，我們的成本可能會大幅增加。

我們可能無法找到更多的製造商，我們可能會與他們建立適當的安排在可接受的條件下，如果有的話，因為潛在的CMO的數量有限。即使我們能夠在需要時找到替代的製造商、供應商、供應商和服務提供商，我們也可能無法按照對我們有利的條款和條件與他們達成協議，或者在這些製造商、供應商或供應商或相關的新設施獲得適當資格並向FDA或其他外國監管機構註冊之前，可能會有很大的延誤。目前沒有FDA資格的新制造商必須在收到FDA批准後接受我們批准的產品的生產方面的培訓，或開發基本上相同的生產工藝。獲得一家新制造商的資格並獲得監管部門的批准可能需要長達兩年的時間。如果手頭的藥物或材料的供應不足以滿足需求，更換供應商的過程可能會對我們當前的臨牀開發計劃產生不利影響。這種延誤可能會對我們的開發活動和業務產生實質性的不利影響。

我們的候選產品對温度敏感，可能具有其他導致保質期有限的屬性。這些屬性可能會給供應、庫存和廢物管理帶來風險，並增加貨物成本。

我們的候選產品可能會被證明具有穩定性，導致保質期低於預期。這帶來了供應需求、浪費庫存和更高的商品成本方面的風險。

我們的候選產品對温度很敏感，我們可能會了解到我們的任何或所有候選產品都不如預期的穩定。我們也可能會發現，運輸條件對產品質量有負面影響。這可能需要更改我們一個或多個候選產品的配方或製造工藝，並導致臨牀或商業供應的延遲或中斷。此外，與這種運輸服務相關的成本和有限的供應商羣體也可能增加供應中斷的風險。

我們已經建立了一些分析測試戰略，可能還需要建立更多的戰略，以評估我們候選產品的質量。我們可能會在分析中找出可能阻止產品發佈或可能要求產品撤回或召回的漏洞。例如，可能會發現對產品安全、功效或穩定性有影響的新產品或現有雜質。這可能會導致我們無法發佈或使用我們的候選產品，直到我們的製造工藝或測試流程得到整改或規格發生變化。這可能會導致我們的關鍵計劃延遲。

我們計劃依靠第三方，其中一些位於美國境外，為了生產我們的候選藥物產品， 這使我們面臨可能影響我們維持臨牀材料供應能力的風險，並使我們面臨與國際政治氣候相關的不確定性， 並且可能會推遲或停止我們的研發活動，以及我們候選藥物的最終監管批准和商業化。

我們的製造戰略包括使用CMO製造我們的候選藥物產品。我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選藥物產品和用於臨牀和臨牀前開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得上市批准)。第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行。我們不控制第三方製造商的生產過程，並完全依賴第三方製造商遵守藥品生產的cGMP要求以及其他政府法規和相應的國際標準。如果這些第三方製造商不能成功地製造符合我們的規範和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，包括與製造高效力化合物相關的要求，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。

伊斯塔克定和羅司塔羅欣目前是由李氏製藥(香港)有限公司或李氏製藥(香港)有限公司在合肥的一家附屬公司生產的，中國。我們預計李’S(香港)將在Lee的一家附屬公司生產KL4表面活性藥物產品’S(香港)合肥，中國。司達昔姆和司他法辛的原料藥是在中國生產的。如果FDA無法檢查中國的生產地點，或者如果FDA能夠檢查該地點但發現有任何缺陷，為了確保我們的候選產品在美國以及可能的其他市場獲得上市批准，我們可能需要為每個候選藥物指定不同的製造商。將製造過程從一個CMO轉移到另一個CMO的技術轉移可能既耗時又昂貴，而且不能保證這種轉移會成功，也不能保證新的製造商能夠成功地製造我們的候選藥物產品。此外，從一個國家向另一個國家的技術轉讓可能會在潛在的困難政治氣候下受到國際法律和監管要求的變化的制約。此外，我們對第三方製造商維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限，第三方製造商可能無法按照我們的時間表或根本不能為候選人制造我們的產品。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。此外，我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能代價高昂或耗時。我們目前還沒有安排為生產我們的候選產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們目前的第三方製造商不能按協議執行，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換他們。

第三方’S未能執行我們的製造要求、我們製造的技術轉讓以及我們計劃的未來對CMO的依賴，這將使我們面臨以下風險：

上述每個風險和其他風險都可能推遲我們的開發計劃，如果獲得批准，還可能導致商業製造計劃，限制我們維持已批准產品的供應連續性的能力，推遲或損害FDA對我們候選產品的批准(如果有的話)，或導致成本上升或剝奪我們潛在的產品收入。

此外，我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品或產品，如果獲得批准，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們生產候選產品的能力取決於獲得足夠的供應和相關服務，而這些可能很難獲得或不划算。

供應鏈或製造中斷可能會對我們的運營和財務業績產生負面影響。我們沒有完全宂餘的系統和設備來在CMO發生重大損失時迅速做出反應’S製造業務。在某些情況下，我們可能無法按照所需的數量或適當的標準生產我們的候選藥物產品，如果有的話。我們任何製造材料的供應可能會因為供應短缺、供應商表現不佳或其他我們無法控制的事件而中斷，這可能需要我們尋找替代供應商，這可能涉及漫長的過程，並導致費用增加。

我們依賴李氏(香港)和兆科成功開發我們的KL4表面活性劑產品並將其商業化。如果Lee‘s(HK)和Zhaoke沒有投入足夠的資源來開發這些候選產品，或者他們的努力不成功，或者選擇終止與我們的協議，潛在的許可收入將不會實現。

2022年8月17日，我們與Lee‘s(HK)公司和兆科公司簽訂了修訂和重新簽署的許可、開發和商業化協議，或A&R許可協議，自2022年8月9日起生效。A&R許可協議對原始許可協議進行了修改、重申和取代。

根據A&R許可協議，李氏公司完全負責與KL4表面活性劑產品的開發、製造、監管批准和商業化有關的所有成本和活動，包括SURFAXIN®、SURFXIN凍幹劑型和霧化KL4表面活性劑。然而，Lee‘s(HK)和Zhaoke可能會確定，取消KL4表面活性劑產品的開發或停止開發在商業上是合理的。這些決定可能有多種原因，包括內部業務原因、臨牀試驗結果或不利的監管反饋。

此外，在審查安全性和有效性數據時，FDA可能會對使其在商業上不可行的計劃施加要求。此外，根據A&R許可協議，Lee‘s(HK)和兆科在決定項目的開發和商業化計劃和活動方面擁有一定的決策權。我們可能不同意李氏(香港)和兆科的發展戰略，但我們將有有限的權利將我們的發展戰略強加於李氏(香港)和兆科。同樣，他們可能會決定尋求KL4表面活性劑產品的營銷批准，並將其商業化限制在比我們所追求的更窄的適應症上。更廣泛地説，如果李氏(香港)和兆科選擇停止KL4表面活性劑產品的開發，我們自己可能無法推進候選產品。

2024年1月12日，我們與李氏(香港)簽訂了自2024年1月7日起生效的許可、開發和商業化協議，根據該協議，我們被授予獨家許可，有權開發、註冊、製造、使用、銷售、提供銷售、進口、分銷和以其他方式商業化包含靜脈給藥的司他昔姆、口服給藥的羅司他辛以及我們專有的用於靜脈或口服給藥的雙機制SERCA2a激動劑，每種情況下都用於預防、緩解和/或治療人類的任何疾病、紊亂或狀況，包括急性失代償性心力衰竭、心源性休克、在大中國地區，一名因急性失代償性心力衰竭住院的個人出院後長期使用。

與我們的業務和運營相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。

這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們對瓦里安的收購’S的資產可能會分流現有業務的資源或使我們承擔債務，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

2024年4月2日，我們與瓦里安簽訂了資產購買協議。根據資產購買協議，我們購買了瓦里安與癌症研究技術有限公司之間於2019年7月5日簽署的許可協議或許可協議(包括許可協議)、受許可協議約束的分子和化合物的所有權利、藥物專有技術和庫存或轉讓的資產。我們還承擔了2024年4月2日或之後產生的所有債務，涉及與轉讓資產相關的任何和所有產品的研究、開發、製造、註冊、商業化、使用、處理、供應、儲存、進口、出口或其他處置或利用。

我們可能會投入大量的時間、資源和精力來收購我們轉讓的資產。所有這些行動都將資源從我們的其他倡議和行動中轉移出來。這些努力可能不會為我們的公司帶來候選產品、效率或收入，從而可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們正在不斷評估我們的業務戰略，並可能根據我們業務的發展和其他因素修改這一戰略，如果不成功，任何此類修改都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們計劃繼續評估我們的業務戰略，並將根據需要修改我們的計劃，以實現我們的目標。作為優先事項轉變的一部分，我們在2022年達成了一項全球許可協議，以支持我們KL4表面活性劑平臺的開發，並能夠消除與KL4表面活性劑平臺相關的剩餘成本。如果由於任何原因，我們的被許可人沒有繼續開發KL4表面活性劑平臺，這一行動可能會對我們實現許可收入的潛力產生重大不利影響。

同樣，我們的戰略目前考慮的是，我們將尋求獲得比羅司塔羅辛更好的許可，並將所得投資於我們的其他核心項目。如果我們的努力不成功，我們可能會被迫接受在資產負債表上大幅減記我們的羅斯塔夫新資產，並重新評估我們的戰略。這一行動還可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

臨牀計劃的執行是複雜的，涉及許多個人和實體的合作，包括我們可能無法控制的第三方，並需要許多組件的協調，其中任何一個組件都可能遇到延遲或不可預見的事件或情況，可能需要開發替代策略。如果我們遇到這樣的事件或情況，如果我們認為某些變化對我們最有利，我們會考慮調整我們的戰略和規劃。如果我們得出結論認為另一種方法可以提高我們實現目標的能力，我們將考慮採用這種其他方法。同樣，如果第三方就我們的任何或所有研發計劃的重點、順序或方法分享意見或提出建議，我們可能會考慮在我們的規劃過程和未來活動中考慮這些建議。

無論我們是否改變我們的戰略或計劃，都不能保證我們會成功，也不能保證我們會確保我們的候選產品獲得監管部門的批准，並在我們可能確定的所有市場有效和按時地推出任何產品。我們發現和/或開發新產品候選產品的能力在一定程度上取決於我們的內部研究能力，以及我們是否擁有進行開發計劃或獲得新產品候選產品所需的資源。我們有限的資源可能不足以發現和開發或獲得新的候選產品。為了支持我們開發候選產品的努力，如果獲得批准，我們的產品將在包括美國在內的世界市場上商業化，我們將繼續評估潛在的許可交易、合作安排和其他戰略交易。然而，不能保證我們的努力會成功，也不能保證，即使我們確定並達成任何戰略交易，也不能保證在我們預期的時間框架內成功地執行這些交易。

我們計劃繼續評估我們的業務戰略，並可能在未來再次修改我們的戰略。為了應對不斷變化的情況，我們可能會不時擴大或改變我們的研究和開發活動，並分配資源來開發不同的候選產品，或者可能會加快、推遲或停止潛在產品開發計劃的開發。由於我們戰略的變化，如果獲得批准，我們還可能改變或重新關注我們現有的藥物開發和製造活動或我們的候選產品商業化計劃。這些決定可能需要改變我們的設施和人員，並重組各種財務安排。我們不能保證我們實施的任何產品開發或其他變化都會成功，也不能保證在實施任何此類變化後，我們不會將我們的努力重新集中在新的或不同的目標上。

我們的行業競爭激烈，與許多競爭對手相比，我們擁有的資本和資源較少，這可能使他們在開發和營銷與我們類似的產品方面具有優勢，或者使我們的候選產品過時。

我們的行業競爭激烈，並受到快速技術創新和不斷髮展的行業標準的影響。我們在許多方面與眾多現有公司競爭。我們需要成功地推出新產品，以實現我們的戰略業務目標。如果我們不能成功地推出新產品、適應不斷變化的技術或預測現有和潛在客户的變化’根據要求，我們的候選產品可能會過時，我們的業務可能會受到影響。

我們的許多競爭對手’這些公司擁有比我們更多的研發、製造、營銷、財務和技術人員和管理資源。此外，許多競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在開發產品、臨牀前試驗和人體臨牀試驗管理、獲得FDA批准和其他監管批准以及製造和營銷產品方面都比我們擁有更豐富的經驗。因此，我們的競爭對手可能會成功地獲得FDA或外國監管機構的批准，或者在我們之前成功地將產品商業化並獲得專利保護。我們的競爭對手可能會成功地在各個市場獲得監管排他性，這可能會阻止我們或限制我們在這些市場銷售我們的候選產品的能力。此外，我們競爭對手的發展可能會使我們的候選藥物產品過時或缺乏競爭力。

我們還面臨並將繼續面臨來自學院、大學、政府機構和其他公共和私人研究組織的競爭。這些競爭力量經常積極地尋求專利保護和許可安排，以收取其開發的技術的使用費。其中一些技術可能會與我們正在開發的技術直接競爭。這些機構還將在招聘高素質科學人才方面與我們競爭。

政治和醫療政策以及報銷環境對製藥公司和製造商來説正變得更加具有挑戰性，並可能對我們的業務產生不利影響。

全球政治、經濟和監管的影響正在使醫療保健行業面臨潛在的根本性挑戰，這些挑戰可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響。政府和私營部門限制醫療成本增長的舉措，包括價格監管、競爭性定價、覆蓋和支付政策、治療的相對有效性、技術評估和管理式醫療安排，在許多我們可能尋求開展業務的國家/地區繼續湧現，包括美國。定價、報銷和對基於價值的數據的需求不斷增加，以獲得全球患者和醫療基金。這可能會增加開發成本、商業化風險和機會的整體價值。2022年的《降低通貨膨脹法案》包含了實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立藥品價格談判計劃，要求製造商對某些選定的藥品收取協商的“最高公平價格”，或為不遵守規定支付消費税，建立對某些藥品製造商根據聯邦醫療保險B和D部分支付的回扣支付要求，以懲罰超過通脹的價格上漲，並要求製造商對D部分藥品提供折扣。如果不遵守2022年《通貨膨脹率降低法》中的藥品定價條款，可能會被處以鉅額罰款。如果獲得批准，2022年的通脹降低法案可能會降低我們對候選產品收取的價格和獲得的報銷，從而降低我們的盈利能力，並可能對我們的財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。《2022年降低通貨膨脹率法案》對我們的業務和整個製藥行業的影響尚不清楚。我們也無法預測美國或國外未來的立法、行政、司法或行政行動可能產生的額外政府監管的可能性、性質或程度。此外，我們依賴位於中國的首席營銷官為我們生產藥品和原料藥，因此我們的藥品和原料藥的供應鏈可能會受到貿易和政治考慮的影響。

鑑於醫療保健和製藥行業的不確定性越來越大，以及對外國投資的監管審查日益嚴格，我們行業的資本投資以及我們吸引資本投資的能力正變得更加具有挑戰性。如果這種趨勢繼續下去，可能會限制或削弱我們獲得必要資金繼續開發的能力，如果獲得批准，可能會使我們的候選產品商業化。

在競爭激烈的技術人才市場中，我們依賴關鍵員工和顧問。如果我們或我們的戰略合作伙伴或合作伙伴無法吸引和留住關鍵人員，可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力造成不利影響。

我們已經組建了一支合格的人員團隊，為我們的候選產品推進開發計劃。我們已經並將繼續與眾多生物製藥公司、大學和其他研究機構競爭合格的個人。對這些人的競爭是非常激烈的，吸引和留住合格的人才將是我們成功的關鍵，任何未能成功做到這一點都可能對我們產生實質性的不利影響。

我們高度依賴我們的執行管理團隊成員以及某些員工和顧問，他們都是主題專家。其中許多人多年來一直參與我們的工作，在我們的進步中發揮了不可或缺的作用，我們相信他們將繼續為我們提供價值。在過去的幾年裏，由於退休、重點轉移和其他原因，我們失去了長期的高管團隊成員和某些專業、科學和管理人員。這些人員的流失可能會使我們對過去的企業事件、先前確定的風險和相關學習缺乏及時的回憶和知識。因此，失去我們剩餘的任何關鍵人員可能會進一步增加相關風險，並可能對我們的業務和臨牀開發以及監管計劃的某些方面產生重大不利影響。我們任何一位高管的服務損失都可能嚴重影響我們開發和營銷我們的候選產品並獲得必要的監管批准的能力。此外，我們不維持關鍵人物的人壽保險。

我們未來的成功還將取決於我們關鍵的專業、科學和管理人員的持續服務，以及我們招聘和留住更多人員的能力。雖然我們試圖提供有競爭力的薪酬方案來吸引和留住我們組織各級的關鍵人員，但我們的許多競爭對手比我們擁有更多的資源和更多的經驗，這使得我們很難成功地競爭關鍵人員。我們可能會經歷對合格人才的激烈競爭，未來僱員與其前僱主之間存在的競業禁止協議可能會阻止我們僱用這些人，或使我們受到其前僱主提起的訴訟。

如果我們的業務發展活動不成功，我們的業務可能會受到影響，我們的財務業績可能會受到不利影響。

作為我們長期增長戰略的一部分，我們從事旨在尋找戰略機會的業務發展活動，包括潛在的戰略聯盟、聯合發展機會、收購、技術許可安排和其他類似機會。這樣的機會可能會給我們的業務帶來大量投資。我們在開發候選產品或通過此類活動擴展到新市場方面的成功將取決於許多因素，包括我們找到合適的投資、聯盟或收購機會的能力；我們是否能夠以令我們滿意的條款完成投資、聯盟或收購；我們潛在技術、產品候選的實力以及我們執行業務戰略的能力；與這些產品候選或技術相關的任何知識產權和訴訟；以及我們成功地將投資、聯盟或收購整合到我們現有業務中的能力，包括為我們在任何知識產權研發項目中的份額提供資金的能力。如果我們的業務發展活動不成功，我們可能無法獲得所需的資金和專業知識來支持我們的發展計劃，我們的財務狀況可能會受到不利影響。

我們可能尋求達成許可交易、合作安排和其他類似的交易和戰略機會，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能沒有意識到這種關係的好處。

我們可能尋求達成許可交易、合作安排和其他類似的交易和戰略機會，以開發或商業化我們的候選產品，或確保開發或商業化候選產品所需的資金，或解決製造限制。我們為我們的候選產品建立此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，任何未來的協作協議都可能限制我們與潛在的合作者簽訂其他協議。我們不能肯定，在達成戰略交易或許可協議後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們可能會受到任何中斷的不利影響，包括網絡安全漏洞，以及我們在當前位置開展業務的能力。

我們的基礎設施越來越依賴先進的信息技術。我們的信息系統需要持續投入大量資源來維護、保護和加強現有系統。儘管我們實施了安全措施，但我們的信息系統與其他公司的信息系統一樣，很容易受到計算機病毒、自然災害、未經授權的訪問、網絡攻擊(包括勒索軟件)和其他類似中斷的破壞。任何系統故障、事故或安全漏洞都可能導致我們的運營中斷。例如，第三方可能試圖侵入系統，並可能獲取我們的專有信息或其他敏感信息，這可能會對我們的聲譽造成重大損害，導致對我們的索賠，並最終損害我們的業務。

我們沒有多餘的設施。根據一項單獨的合作協議，我們幾乎所有的研發和後臺活動都在少數幾個地點進行，包括我們在賓夕法尼亞州沃靈頓的總部，以及臺灣長庚大學的一個研究實驗室。我們還依賴第三方製造商和實驗室來生產我們的候選藥物產品原料藥，並執行重要的原料藥和藥物產品釋放測試和穩定性工作。

我們的設施、設備和庫存的更換成本很高，可能需要大量的前期準備時間來修復或更換。我們的設施以及我們的第三方製造商和實驗室的設施可能會受到自然或人為災難的損害或無法運行，包括但不限於龍捲風、洪水、火災和停電，這些可能會使我們在一段時間內難以或不可能進行我們的研究、開發和商業化活動。無法執行這些活動，再加上重建成品庫存可能需要的時間，可能會導致客户流失或損害我們的聲譽。雖然我們有財產損失和業務中斷保險，但這份保險可能不足以覆蓋我們所有的潛在損失，而且我們可能無法繼續以可接受的條款獲得這份保險，或者根本不能繼續獲得這份保險。

未能在訴訟中獲勝或訴訟費用，包括證券集體訴訟、產品責任索賠和專利侵權索賠，可能會損害我們的財務業績和業務運營。

我們可能會受到訴訟。例如，作為一家上市公司，我們可能會受到違反證券法的索賠。即使此類行為被發現沒有法律依據，此類行為的潛在影響，通常是尋求無法量化的損害賠償和律師’ 不能保證未來任何訴訟中的不利結果不會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生潛在的重大不利影響。

我們的業務活動，包括開發、製造，如果我們的候選產品獲得批准，我們的藥物產品的營銷也使我們面臨責任風險。使用我們的候選藥物產品，包括在臨牀試驗中，可能會使我們面臨產品責任索賠。即使獲得批准，我們的產品也可能受到意外影響而導致傷害或死亡的索賠。產品責任索賠也可能發生，聲稱我們的包裝插頁中披露不足和警告。

我們目前承擔全面的一般責任，財產損失，產品責任，工人責任’我們認為足以保護我們的資產和運營的賠償、健康福利和其他保險金額，以及我們行業中類似規模和活動水平的公司的慣例。然而，我們的保險單包含各種免賠額、限制和排除範圍，在任何情況下都可能不完全覆蓋任何潛在的索賠。我們不能保證我們維持的保險範圍足夠，或將以足夠的金額或合理的費用獲得。*對我們提出的超出可用保險或賠償協議不涵蓋的成功索賠，或導致對我們的重大不利宣傳的任何索賠，可能會對我們的業務和聲譽產生不利影響。

產品責任索賠可能是由個人或尋求代表一個類別的團體提出的。訴訟的結果，特別是集體訴訟，很難評估或量化。這類訴訟的原告通常要求追回非常大或不確定的金額，與此類訴訟有關的潛在損失的規模可能在很長一段時間內都是未知的。

由於我們候選產品的臨牀測試，我們面臨潛在的產品責任風險，如果我們將我們的任何候選產品商業化，如果獲得批准，或任何其他未來產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品，包括我們的任何候選產品，或我們在候選產品中使用的任何材料涉嫌導致傷害或在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。在美國，也可以根據州消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，如果獲得批准，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們不能保證我們維持的保險範圍是足夠的，或將以足夠的金額或合理的費用獲得。對我們提出超出可用保險範圍或不在賠償協議範圍內的成功索賠，或任何導致對我們造成重大不利宣傳的索賠，都可能對我們的業務和我們的聲譽產生不利影響。

我們可能被要求獲得額外的產品責任保險。然而，這種保險價格昂貴，在我們需要的時候可能無法獲得。將來，我們可能無法以可接受的費用獲得足夠的保險，並具有可接受的限額和扣留額。任何產品、一般責任或產品責任索賠，即使此類索賠在我們的保險承保範圍內或毫無根據和/或不成功，都可能對保險的可用性或成本以及我們用於其他目的(如研發)的現金產生不利影響。此外，此類索賠可能導致：

與政府監管相關的風險

我們的活動受到各種複雜的法律法規的約束，我們很容易受到不斷變化的監管環境的影響。違反或指控違反這些法律可能會導致鉅額民事和刑事處罰，禁止參與政府項目，轉移管理時間、注意力和資源，並可能在其他方面對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的候選產品和我們的運營受到美國國內外眾多政府機構的監管。我們的候選藥品必須經過漫長而嚴格的測試以及FDA和外國監管機構規定的其他廣泛、昂貴和耗時的程序。我們的設施和我們的第三方供應商的設施必須在生產前通過檢查和/或獲得批准或許可，並在生產後隨時接受檢查。不遵守FDA或其他監管機構的要求可能會導致警告或無標題信函、表格483、產品召回或扣押、金錢制裁、停止生產和分銷我們的候選產品的禁令(如果獲得批准)、民事或刑事制裁、政府拒絕授予批准或許可證、限制運營或撤回現有批准和許可證。這些行為中的任何一項都可能損害我們的聲譽，並對我們的銷售產生實質性的不利影響。

如果我們的候選產品被批准用於商業銷售，我們將不僅被要求遵守適用監管機構的要求，而且還將受到各種法律的約束，這些法律監管與醫療保健相關產品的銷售、營銷和分銷。製藥公司與醫療保健提供商的產品銷售和營銷以及與醫療保健提供商的關係正受到聯邦、州和外國政府機構越來越嚴格的審查。FDA和其他聯邦監管機構增加了針對反回扣法規、虛假索賠法案、產品標籤外促銷以及其他醫療保健相關法律、反壟斷和其他競爭法律的執法活動。外國政府也加強了對製藥公司的審查’銷售和營銷活動以及與醫療保健提供商的關係。

特別重要的是，聯邦和州的反回扣法律規定，處方藥製造商通過索取、提供、收受或支付任何報酬來換取或誘使業務轉介，包括購買或開出特定藥物的處方，都是非法的。這些法律可能很複雜，可能會經常變化，可能會在不知不覺中被違反。此外，一些州要求公司實施合規計劃或遵守行業道德規範，採用支出限制，並向州政府報告向醫生提供的任何禮物、補償和其他報酬。根據這些法律，制裁可能包括民事罰款、將製造商排除在外。’S根據政府計劃(包括醫療保險和醫療補助)報銷產品，處以刑事罰款和監禁。選擇就這些被指控的違規行為達成和解的公司，通常會向政府支付數百萬美元的罰款，並同意遵守企業誠信協議，這些協議往往會帶來巨大且代價高昂的負擔。

最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對向醫療保健專業人員和實體提供的支付和價值轉移的監管。例如，《醫生支付陽光法案》對某些藥品、生物製品和醫療用品製造商直接或間接向醫生和教學醫院提供的付款和其他價值轉移，以及醫生及其家庭成員持有的某些所有權和投資權益，規定了年度報告要求。一家制造商’S未及時、準確、完整地提交有關所有付款、價值轉讓或所有權或投資利益的所需信息，可能會導致民事罰款。某些州還強制實施商業合規計劃，對汽車製造商施加限制’營銷實踐，並要求在某些情況下跟蹤和報告向醫療保健專業人員和實體提供的禮物、補償和其他薪酬。

我們不斷評估我們的合規計劃，包括政策、培訓和各種形式的監測，旨在滿足上述要求。然而，任何合規計劃都不能完全降低風險。違反或指控違反這些法律可能會導致鉅額民事和刑事處罰，禁止參與政府項目，轉移管理時間、注意力和資源，並可能在其他方面對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的信息技術系統出現故障可能會擾亂我們的運營，並導致機密信息和商業機會的損失。

在我們的正常業務過程中，我們和我們的第三方承包商在我們及其各自的網絡上維護敏感數據，包括與我們的業務以及與我們的臨牀試驗參與者和業務合作伙伴的業務相關的知識產權和專有或機密業務信息，以及以電子方式存儲的工作產品，包括臨牀數據、分析、研究、通信和獲得監管機構批准我們的候選產品所需的其他材料。這些敏感信息的安全維護對我們的業務和聲譽至關重要。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統和我們的第三方承包商的計算機系統仍然容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、意外損失、人為錯誤、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對於與我們的第三方承包商存儲的信息，我們依賴於此類第三方承包商所做的風險緩解和數據保存工作，並且此類信息的完整性和保密性取決於該等第三方承包商所做的努力。我們和我們的第三方承包商各自的網絡和存儲應用程序和策略可能不足以保護我們的敏感業務信息，可能會因操作員錯誤、違規或其他系統中斷而受到損失、未經授權的黑客訪問或入侵。往往很難預測或立即發現這類事件及其造成的損害。此類事件可能會損害我們的知識產權、暴露敏感的業務信息、導致確保我們的候選產品獲得監管批准所需的數據丟失、導致我們的運營中斷、導致我們的運營嚴重中斷，或者需要花費大量資源進行補救。

我們面臨與收集和使用數據相關的風險，包括個人信息，這可能導致調查、查詢、訴訟、罰款、立法和監管行動，以及有關我們隱私和數據保護做法的負面新聞。

我們的業務處理個人數據，包括一些與健康相關的數據。在進行臨牀試驗時，我們面臨着以符合適用法律法規的方式收集試驗參與者的健康數據，特別是健康數據的相關風險。我們還面臨着處理大量數據和保護這些數據的安全所固有的風險。我們可能會受到外部各方對我們系統的攻擊，或者我們的服務提供商或員工的欺詐性或不適當行為。第三方還可能使用被盜或推斷的憑據、計算機惡意軟件、病毒、垃圾郵件、網絡釣魚攻擊或其他手段訪問用户的個人帳户，並可能利用此類訪問獲取用户的個人數據或阻止使用其帳户。數據泄露可能使我們受到個人或消費者集體訴訟以及美國聯邦、州和地方監管實體以及國際監管實體的政府調查和訴訟，導致面臨重大的民事和/或刑事責任。此外，我們的一般責任保險和公司風險計劃可能不包括我們面臨的所有潛在索賠，也可能不足以賠償我們可能施加的所有責任。

我們的業務要求我們和我們的第三方服務提供商收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的健康信息、患者的個人身份信息、信用卡信息以及我們專有的業務和財務信息。作為承保實體，我們必須遵守HIPAA隱私和安全法規，這可能會增加我們的運營成本。此外，隱私和安全條例規定了對不當使用或披露受保護的健康信息或PHI的鉅額罰款和其他處罰，包括可能的民事和刑事罰款和處罰。我們面臨着與我們對這些關鍵信息的保護以及我們的服務提供商對這些關鍵信息的保護相關的一系列風險，包括無法訪問、欺詐性修改、不適當的披露和不適當的訪問，以及與我們識別和審計此類事件的能力相關的風險。這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要，我們投入了大量資源來保護這些信息。儘管我們採取措施保護敏感信息不受未經授權的訪問或披露，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或病毒的攻擊，或因員工錯誤、瀆職或其他活動而被破壞。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，我們的網絡將受到威脅，我們在這些網絡上存儲的信息可能會被未經授權的各方訪問、公開披露、在我們不知情的情況下進行修改、丟失或被盜。

此外，我們與第三方承包商共享潛在危險裝置，第三方承包商根據合同有義務保護和維護潛在危險裝置的機密性。未經授權的人可能能夠訪問存儲在這些第三方承包商的計算機網絡中的PHI。我們或我們的第三方承包商對PHI的任何不當使用或披露，包括因數據被盜或未經授權訪問我們或我們的第三方承包商的個人計算機網絡而導致的披露，可能會使我們面臨罰款或處罰，從而可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。儘管HIPAA法規和條例沒有明確規定私人損害賠償權利，但根據州法律，如果我們或我們的第三方承包商錯誤使用或披露機密健康信息或其他私人個人信息，我們也可能向私人當事人招致損害賠償。未經授權的訪問、丟失、修改或傳播可能會擾亂我們的運營，包括我們處理測試、提供測試結果、向付款人或患者付款、處理索賠、提供客户幫助服務、進行研究和開發活動、收集、處理和準備公司財務信息、通過我們的網站提供有關我們的解決方案以及其他患者和醫生教育和外展工作的信息、管理我們業務的行政方面並損害我們的聲譽的能力，這些都可能對我們的業務產生不利影響。此外，美國對消費者、健康相關和數據保護法律的解釋和應用往往是不確定的、相互矛盾的和不斷變化的。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。遵守這些不同的法律可能會導致我們產生鉅額成本，或者要求我們以不利於我們業務的方式改變我們的業務做法、系統和合規程序。

隨着我們業務和業務的增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注，包括各種國內和國際隱私和安全法規。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展。在美國，某些州可能會採用比適用的聯邦法律更嚴格的隱私和安全法律法規。

美國多個州已經提出了新的隱私法。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

我們的國際業務受到與數據保護、隱私和信息安全相關的國際法律法規、監管指導和行業標準的約束。這包括歐盟一般數據保護法規，或GDPR，以及相關歐盟成員國有效的其他國家數據保護立法(包括根據2018年歐盟(退出)法案及其下的任何法規和英國2018年數據保護法，或英國GDPR納入英格蘭和威爾士、蘇格蘭和北愛爾蘭法律的GDPR)。

GDPR和UK GDPR的範圍很廣，並對處理個人數據的公司施加了許多額外要求，包括對健康和其他敏感數據的處理施加特殊要求、要求在某些情況下獲得與個人資料有關的個人的同意、要求進一步向個人披露有關數據處理活動、要求實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、在某些情況下制定強制性數據泄露通知要求、要求對高風險處理進行數據保護影響評估，以及要求在聘用第三方處理器時實施某些措施(包括合同要求)。GDPR和英國GDPR也為個人資料提供了不同的權利，包括取用、刪除、可移植、更正、限制和反對的權利。

GDPR和英國GDPR對向歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，包括美國、英國和瑞士。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟現在已經發布了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經公佈了專門針對英國的轉移機制草案，一旦敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。

GDPR和英國GDPR可能會增加我們在處理受GDPR和英國GDPR管轄的個人數據方面的責任和責任。通過在適用的歐盟成員國和英國執行立法，包括尋求為我們作為控制人或聯合控制人進行的各種處理活動建立適當的法律基礎，審查我們的供應商和合作者的安全程序，以及與相關供應商和合作者簽訂數據處理協議，我們不能確定我們實現和保持合規的努力已經和/或將繼續完全成功。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守GDPR和英國GDPR及類似法律的要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要審查我們的技術、系統和實踐，以及處理或傳輸個人數據的任何第三方協作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和實踐。

我們在世界各地開展業務的其他國家也制定了嚴格的隱私和數據保護法。此外，除了一般的隱私和數據保護要求外，世界各地的許多司法管轄區都通過了立法，監管企業如何在網上運營並執行信息安全，包括與隱私、數據安全和數據泄露有關的措施。其中許多法律要求企業向監管機構和/或數據主體通報數據泄露情況。這些法律並不一致，如果發生大範圍的數據泄露，遵守這些法律的成本和負擔都很高。

在許多司法管轄區，不遵守保護、隱私和信息安全法律法規的執法行動和後果正在上升。在歐盟和英國，數據保護當局可能會對違反數據保護法的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(英國為1750萬GB)或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。當局已表現出願意處以鉅額罰款，併發布命令，阻止處理違規企業的個人數據。與消費者協會一樣，數據主體也有向監管當局提出投訴、尋求司法補救和獲得因違反適用的數據保護法而造成的損害賠償的私人訴權。

由於對這些法律的解釋和執行不完全清楚，我們被發現違反這些法律的風險增加了。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

遵守數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。它還可能要求我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，並增加我們的業務成本。如果我們或我們的合作者和第三方提供商未能遵守數據保護法律和法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰以及阻止我們處理個人數據的命令)、私人訴訟，並導致對我們的鉅額罰款和處罰。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國的醫療改革措施，以及全球藥品報銷途徑和報銷水平的普遍收緊，如果獲得批准，預計將增加實現我們候選產品財務預期的額外壓力。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，如果獲得批准，這些變化可能會影響我們盈利銷售我們的候選產品的能力。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。

《平價醫療法案》旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。見標題為“項目1.業務-醫療改革”的小節。

仍有可能對《平價醫療法案》和根據《平價醫療法案》進行進一步修改。目前尚不清楚任何此類變化或任何擬議取代《平價醫療法案》的法律將採取何種形式，以及它可能如何或是否會影響我們未來的業務。我們預計，平價醫療法案、聯邦醫療保險和醫療補助計劃的變化，允許聯邦政府直接談判藥品價格的變化，以及其他醫療改革措施帶來的變化，特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面，可能會對醫療保健行業產生實質性的不利影響。

聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入，實現並保持我們的產品和候選產品的盈利能力，如果獲得批准的話。2022年的《降低通貨膨脹法案》包含了實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立藥品價格談判計劃，要求製造商對某些選定的藥品收取協商的“最高公平價格”，或為不遵守規定支付消費税，建立對某些藥品製造商根據聯邦醫療保險B和D部分支付的回扣支付要求，以懲罰超過通脹的價格上漲，並要求製造商對D部分藥品提供折扣。如果不遵守2022年《通貨膨脹率降低法》中的藥品定價條款，可能會被處以鉅額罰款。如果獲得批准，2022年的通脹降低法案可能會降低我們對候選產品收取的價格和獲得的報銷，從而降低我們的盈利能力，並可能對我們的財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。《2022年降低通貨膨脹率法案》對我們的業務和整個製藥行業的影響尚不清楚。

我們的國際業務使我們在外國司法管轄區受到額外的監管監督，以及經濟、社會和政治不確定性，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成實質性的不利影響。

我們在臺灣擁有有形資產和無形資產，並在臺灣開展業務，因此面臨一定的風險。我們在臺灣的活動受到臺灣食品藥品監督管理局等監管機構的監管。我們在外國司法管轄區的業務是由我們的子公司臺灣中衞治療公司進行的，該公司也擁有我們相當大一部分知識產權。我們的國際業務可能會受到總體經濟狀況和經濟和財政政策的不利影響，包括匯率和管制、利率和税收政策的變化，以及政府監管的加強，這可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。此外，政治動盪的影響，包括由此導致的地緣政治緊張局勢，如美國與中國關係的惡化，包括任何潛在的由此導致的制裁、出口管制、或美國和/或其他國家可能對中國或臺灣等政府或其他實體實施的其他限制性行動，也可能對我們的國際業務產生不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，如果獲得批准，可能會被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們獲得批准，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者如果獲得批准，我們可能會被要求限制或停止我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們目前持有的產品責任保險範圍是我們認為與我們的活動相一致的水平。隨着我們擴大臨牀試驗，或者如果我們開始將我們的候選產品商業化，如果獲得批准，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。

我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，如果獲得批准，可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們保險的全部或部分承保範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(I)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括那些要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們受到反賄賂、反腐敗和反洗錢法律的約束，其中包括美國《反海外腐敗法》，違反這些法律可能會導致重大處罰和起訴。

我們面臨着美國和其他政府和組織施加的貿易和經濟制裁以及其他限制。美國司法部、商務部、國務院和財政部以及其他聯邦機構和當局可能會尋求對違反經濟制裁法、出口管制法、美國《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》和其他聯邦法規(包括外國資產管制辦公室制定的法規)的公司和個人施加廣泛的民事和刑事處罰。司法部(DoJ)也加大了對《反海外腐敗法》的執行力度，特別是在涉及製藥公司行為的情況下。

此外，英國《2010年反賄賂法》禁止國內和國際賄賂，以及私營和公共部門的賄賂。一個組織“未能防止賄賂”任何與該組織有關聯的人都可以根據《反賄賂法》受到指控，除非該組織能夠以實施“適當的程序”以防止賄賂。根據這些法律和法規，以及其他反腐敗法、反洗錢法、出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律，各種政府機構可能需要出口許可證，可能尋求對業務做法進行修改，包括停止在受制裁國家或與受制裁個人或實體的業務活動，以及修改合規計劃，這可能會增加合規成本，並可能對我們進行罰款、處罰和其他制裁。違反這些法律或法規將對我們的業務、財務狀況和經營結果產生負面影響。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商將使用生物材料、有效的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品和生物製劑以及可能對人類健康和環境安全構成危險的化合物。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們承保的特定生物或危險廢物保險金額有限，我們的財產、意外和一般責任保險對因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款提供有限的保險範圍。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

儘管我們維持着工人’對於我們可能因使用危險材料或其他與工作相關的傷害而導致員工受傷的某些成本和支出的補償保險，該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。

我們為可能因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠提供有限金額的保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與知識產權相關的風險

如果我們不能保護我們的知識產權，其他人可能會在有競爭力的產品中使用我們的技術。即使我們獲得專利來保護我們的候選產品，這些專利也可能不夠廣泛，或者它們可能會過期，然後其他人可能會與我們競爭。

生物技術公司的專利地位高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則尚未解決。到目前為止，美國專利商標局還沒有就生物技術專利中給予的權利要求的廣度或這些類型的專利提供的保護程度採取一致的政策。因此，存在我們可能無法確保似乎可申請專利的產品或工藝的專有權的風險。

向我們授權技術的各方和我們已經就我們正在開發的產品和技術提交了各種美國和外國專利申請，美國專利商標局和外國專利局已經就我們的產品和技術頒發了專利。這些專利申請包括根據《專利合作條約》提交的國際申請。我們未決的專利申請，以及我們未來可能提交的專利申請或我們可能從第三方獲得許可的專利申請，可能不會導致USPTO或外國專利局頒發專利。此外，如果涵蓋我們產品的專利權不夠廣泛，它們可能無法為我們提供足夠的專有保護或針對擁有類似產品和技術的競爭對手的競爭優勢。例如，涵蓋伊斯塔昔姆的物質專利的核心成分已經過期。因此，伊斯塔昔姆依賴於數據和市場排他性，以及使用方法專利，這些專利提供的保護範圍可能比最初的核心專利小。此外，即使美國專利商標局或外國專利局向我們或我們的許可人頒發專利，其他人可能會挑戰專利或規避專利，或者專利局或法院可能會宣佈專利無效。因此，我們擁有的任何專利或來自第三方的許可可能不會為我們提供任何針對競爭對手的保護。

我們擁有或授權的專利都有有限的生命週期。在美國、歐洲和其他地方頒發的與我們的心血管藥物產品相關的專利已經到期或將在2028至2039年間的不同日期到期。此外，我們不能保證所有與我們的心血管藥物產品相關的專利申請在美國、歐洲和其他地方仍在等待批准時將作為專利授予。

第三方的知識產權可能會限制我們開發和營銷我們的候選產品的能力。

我們的成功還取決於我們在不侵犯專利或侵犯他人專有權利的情況下運營我們的業務的能力。在大多數司法管轄區，專利申請在提交後18個月才會公佈。在某些情況下，USPTO會在申請待決的整個時間內對美國專利申請保密。因此，我們無法預先確定第三方在其未決專利申請中可能要求的發明。我們可能需要捍衞或強制執行我們的專利和許可權，或者通過法律程序確定他人專有權的範圍和有效性，這將是昂貴、不可預測和耗時的。即使在訴訟結果對我們有利的情況下，他們也可能會從我們的其他活動中轉移大量資源，包括管理時間。此外，任何不利的決定都可能使我們承擔重大責任，或要求我們尋求第三方可能不會授予我們的許可，或者可能只以降低或耗盡我們產品盈利能力的費率授予許可。不利的決定也可能要求我們改變我們的產品或工藝，或完全停止任何產品銷售或相關的研究和開發活動。

我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

我們可能需要從第三方獲得許可以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，並且我們不能保證不存在第三方專利，如果沒有這樣的許可，可能會對我們的候選產品強制執行。第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或就我們的銷售而言，我們一方有義務支付版税和/或其他形式的賠償。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們依賴的協議包含有關知識產權、保密和競業禁止條款的義務，這些條款可能被違反，可能難以執行。

儘管我們採取了我們認為合理的步驟來保護我們的知識產權，包括使用與不向第三方披露我們的機密和專有信息和商業祕密有關的協議，以及規定在我們僱用員工、顧問、顧問和研究合作者的同時向我們披露和轉讓我們的員工、顧問、顧問和研究合作者的想法、發展、改進、發現和發明的所有權利的協議，但此類協議可能難以執行且成本高昂。我們通常尋求與顧問、顧問和研究合作者簽訂這類協議；然而，如果這些各方應用或獨立開發與我們的任何項目相關的知識產權，則可能會在相關所有權的分配方面產生爭議。這類糾紛往往涉及鉅額費用，併產生不可預測的結果。

此外，儘管所有員工都與我們簽訂了包括競業禁止條款的協議，我們的高級管理人員也有協議包括更廣泛的競業禁止條款，並規定了視適用員工而定的遣散費’S避免與我們競爭，這樣的競業禁止條款可能難以監督和執行，而且成本高昂，因此，如果有任何人辭職，我們可能無法成功執行我們與他們的競業禁止協議。

儘管我們採取了保護措施，但我們仍然面臨以下風險：

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涵蓋我們候選產品的專利可能被認定為無效或不可強制執行。

雖然已頒發的專利被推定為有效和可執行的，但其頒發並不能確定其有效性或可執行性，而且它可能無法為我們提供足夠的專有保護或競爭優勢，以對抗具有類似候選產品的競爭對手。競爭對手可能試圖複製我們從我們的開發努力中獲得的競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞相關專利進行設計，或者為更有效的技術、設計或方法開發和獲得專利保護。我們可能無法阻止顧問、供應商、供應商、前僱員和現任僱員未經授權披露或使用我們的技術知識或商業機密。一些非美國國家的法律沒有像美國法律那樣保護我們的專有權，我們在這些國家保護我們的專有權可能會遇到重大問題。

此外，為強制執行或保護我們的專利或我們通過許可協議擁有所有權的專利而提起的訴訟，可能會使這些專利面臨被無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括其中一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。如果涵蓋我們候選產品的任何專利無效或不可強制執行，或者如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利覆蓋了我們的一個或多個候選產品，我們的競爭地位可能會受到損害，或者我們可能被要求支付鉅額費用來強制執行或捍衞我們的權利。

第三方可能主張我們開發的發明的所有權或商業權。

第三方未來可能會對我們的知識產權的發明權或所有權提出質疑。此外，我們可能面臨第三方的索賠，即我們與員工、承包商或顧問之間的協議無效，或與先前或相互競爭的轉讓合同義務相沖突，這些協議要求他們將知識產權轉讓給我們，這可能導致與我們開發的知識產權有關的所有權糾紛，或將發展並幹擾我們獲取此類知識產權的商業價值的能力。訴訟可能是解決所有權糾紛所必需的，如果我們不成功，我們可能會被禁止使用某些知識產權，或者可能會失去我們對這些知識產權的專有權利。任何一種結果都可能損害我們的業務和競爭地位。

知識產權侵權的訴訟或其他程序或第三方索賠可能需要我們花費大量時間和金錢，並可能阻止我們銷售我們的候選產品或影響我們的股價。

我們的商業成功將在一定程度上取決於不侵犯專利或侵犯他人的其他專有權利。在我們的行業中，涉及專利權的重大訴訟正在發生。我們的競爭對手可能已經申請或獲得了專利，或者將來可能申請並獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力。我們並不總是對頒發給第三方的專利進行獨立審查。此外，美國和其他地方的專利申請可能會在發佈之前等待多年，或者無意中放棄的專利或申請可能會重新啟動，因此可能存在其他正在等待或最近重新啟動的專利的申請，而我們並不知道這些申請。在美國、歐盟和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。這些申請以後可能會導致頒發專利，或恢復以前被放棄的專利，這將阻止、限制或以其他方式幹擾我們開發和營銷我們的候選產品的能力。第三方可能聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術，包括來自沒有相關產品收入且我們自己的專利組合可能對其沒有威懾作用的競爭對手或非執業實體的索賠。

當我們試圖以當前或更新的形式將我們的候選產品商業化、推出新的候選產品並進入新市場時，我們預計競爭對手可能會聲稱我們的一個或多個候選產品侵犯了他們的知識產權，以此作為阻礙我們商業化和進入新市場的戰略。專利數量多，新專利申請和發佈速度快，涉及的技術複雜，訴訟的不確定性可能會增加企業資源和管理的風險’S的注意力被轉移到專利訴訟上。我們未來可能會收到來自第三方的信件或其他威脅或索賠，邀請我們獲取他們的專利許可，或聲稱我們侵犯了他們的專利。

此外，我們可能會成為有關我們或第三方專利組合的對抗性訴訟的一方。此類訴訟可能包括補充審查或有爭議的撥款後訴訟，如審查、重新審查、各方之間的審查、美國專利商標局的幹擾或派生程序，以及在美國地區法院的挑戰。專利可能會受到反對、授權後審查或在各種外國、國家和地區專利局提起的類似訴訟。提起訴訟或有爭議的訴訟程序的法律門檻可能較低，因此即使勝訴概率較低的訴訟或訴訟程序也可能被提起。訴訟和有爭議的訴訟程序也可能是昂貴和耗時的，而我們在這些訴訟程序中的對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。我們也可能偶爾利用這些訴訟程序來挑戰他人的專利權。我們不能確定在限制或消除第三方受質疑的專利權方面，任何特定的挑戰都會成功。

由此類指控引起的任何訴訟都可能使我們承擔重大的損害賠償責任和/或使我們的所有權無效。任何潛在的知識產權訴訟也可能迫使我們採取以下一項或多項行動：

任何針對我們的訴訟或索賠，即使是那些沒有法律依據的訴訟或索賠，都可能導致我們招致鉅額費用，並可能對我們的財務資源造成重大壓力，轉移管理層對我們業務的注意力，並損害我們的聲譽。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被要求支付大量損害賠償(最高可增加到所判損害賠償的三倍)和/或大量版税，並可能被阻止銷售我們的候選產品，除非我們獲得許可證或能夠重新設計我們的候選產品以避免侵權。任何此類許可可能不會以合理的條款提供，也不能保證我們能夠以技術上可行的方式重新設計我們的候選產品，而不會侵犯他人的知識產權。當我們試圖開發替代方法或候選產品時，我們可能會遇到延遲。如果我們無法獲得任何所需的許可證或對我們的候選產品或技術進行任何必要的更改，我們可能無法將我們的一個或多個候選產品商業化。

即使我們最終獲勝，這些事件中的任何一項都可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能導致負面宣傳，或禁止我們製造、進口、營銷或以其他方式將我們的候選產品、服務和技術商業化。此外，如果我們擁有或許可的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者對這些宣佈持負面看法，我們普通股的價格可能會受到不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位可能會受到損害。

我們還依賴版權和商業祕密保護，以及與員工、顧問和第三方的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息。

除了合同措施外，我們還試圖使用公認的物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。此類措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索權可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。未經授權的各方還可能試圖複製或反向工程我們的候選產品的某些我們認為是專有的方面。執行一方非法披露或挪用商業祕密的索賠可能是困難、昂貴和耗時的，而且任何此類索賠的結果都是不可預測的。侵犯商業祕密往往是州法律的問題，保護商業祕密的標準在不同的司法管轄區可能會有所不同。此外，商業祕密可能是由其他人獨立開發或反向工程的，其方式可能會阻止我們的法律追索。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密，被披露或挪用，或者如果任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

在世界各地為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且一些外國法律對知識產權的保護程度不如美國法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和保護知識產權方面遇到了嚴重問題。這可能會使我們很難阻止對我們外國專利的侵犯，或者對我們其他知識產權的挪用。例如，一些外國國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。此外，如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新塑造我們的候選產品品牌，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利或商標權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

第三方可能聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。

未來，我們可能會僱傭以前與其他公司合作過的人，包括我們的競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了前僱主或其他第三方的知識產權或個人數據，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護或解決這些索賠，除了支付金錢損害賠償或和解付款外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

美國專利法的變化可能會限制我們獲得、保護和/或執行我們專利的能力。

2011年，美國頒佈並隨後實施了範圍廣泛的專利改革立法。自那時以來，美國最高法院已經對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化、執行它們的政府機構的變化或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和其他專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。此外，任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內支付給美國專利商標局和其他專利機構。雖然在許多情況下，疏忽不支付這種費用或不遵守這種規定可以通過額外支付滯納金或根據適用規則通過其他方式加以補救，但在某些情況下，不遵守這種規定將導致專利或專利申請被放棄或失效，並在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、不支付費用以及未能在規定的時限內適當地使正式文件合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能保留涵蓋我們產品的專利和專利申請，或者如果我們或我們的許可方以其他方式允許我們的專利或專利申請被放棄或失效，可能會為競爭對手創造進入市場的機會，這將損害我們的競爭地位，並可能削弱我們將候選產品成功商業化的能力。

我們可能無法在美國根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得專利期延長，也無法在外國根據類似的立法獲得專利期延長。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物產品的專利可能有資格獲得延長期限，旨在恢復在FDA進行的上市前監管審查過程中丟失的專利期。根據我們候選產品獲得FDA上市批准的時間、期限和條件的不同，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長，該法案允許將涵蓋經批准產品的專利期限延長最多五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計十四年的期限，只能對經批准的藥品、其使用方法或者製造方法的權利要求予以延長，並且只能延長一項專利。在歐盟，我們的產品候選產品可能有資格根據類似的立法延長期限，儘管可能性不大。然而，在任何一個司法管轄區，如果我們有資格申請延長專利期，如果我們未能在適用的最後期限內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求，我們可能無法獲得延長。即使我們獲準延期，延期的期限也可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期延長，或者如果任何此類延長的期限少於我們的要求，我們可以對該產品行使專利權的期限實際上將縮短，我們的競爭對手可能會更快獲得市場競爭產品的批准。由此產生的適用產品候選產品的多年收入可能會大幅減少。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

上述任何情況均可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

與我國證券所有權相關的風險

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，或稱納斯達克。我們不能保證我們將能夠隨着時間的推移遵守持續上市的要求，並且我們的普通股將繼續在納斯達克上市。

2020年5月，我們的普通股成功在納斯達克資本市場上市。然而，我們不能保證我們能夠滿足納斯達克未來繼續上市的要求，包括但不限於公司治理要求和最低收盤價要求或最低股權要求。

2022年6月3日，我們收到納斯達克上市資格部或納斯達克工作人員的欠款函，通知我們，根據納斯達克上市規則5550(A)(2)或規則5550(A)(2)，我們普通股的收盤價連續30個工作日低於每股1.00美元的最低報價。納斯達克瑕疵函對我們的新普通股上市沒有立竿見影的影響，我們的新普通股繼續在納斯達克資本市場交易，交易代碼為“WINT”。我們最初有180個日曆日，即到2022年11月30日，以重新遵守第5550(A)(2)條，該規則又延長了180個日曆日，即2023年5月29日。

2023年2月24日，我們對我們已發行和已發行的普通股進行了反向股票拆分，每股票面價值0.001美元，拆分後每股1股，拆分前1股。2023年3月10日，我們收到納斯達克的書面確認，通知我們已重新遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條。

2024年1月22日，我們收到納斯達克員工的補短函，通知我們，在過去的31個工作日裏，我們普通股的收盤價一直低於根據規則5550(A)(2)規定在納斯達克資本市場繼續上市所需的最低每股1.00美元。納斯達克補短函對我們的普通股上市沒有立竿見影的效果，我們的普通股此時將繼續在納斯達克資本市場交易，交易代碼為“WINT”。我們最初有180個日曆日，或到2024年7月22日，以恢復遵守規則5550(A)(2)。如果在2024年7月22日之前的任何時間，我們普通股的出價在至少連續10個工作日內收於每股1.00美元或更高，員工將提供書面確認，證明我們已實現合規性。如果我們在2024年7月22日之前未能恢復符合規則5550(A)(2)，如果我們滿足某些其他條件，我們可能會獲得第二個180個日曆日的時間來重新獲得合規性。如果我們未能保持合規性，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。如果發生這種退市，可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並將削弱投資者在需要時出售或購買我們普通股的能力。如果發生退市事件，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動會允許我們的普通股重新上市、穩定市場價格或提高我們普通股的流動性、防止我們的普通股跌至納斯達克最低買入價要求以下，或者防止未來不符合納斯達克的上市要求。

我們於2023年2月24日實施了反向股票拆分，未來將需要進行反向股票拆分，以重新遵守納斯達克資本市場上市規則，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們以50%的比例對已發行普通股進行了反向股票拆分，於凌晨12點01分生效。此外，在2024年4月10日召開的股東特別會議上，我們的股東批准了一項提案，修訂我們修訂和重新發布的公司註冊證書，以實現我們已發行普通股的反向股票拆分，每股面值0.001美元，比例介於5比1和25比1之間的任何整數，其實施和時間取決於我們董事會的酌情決定權。

未來的任何反向股票拆分一旦生效，對我們普通股的市場價格的影響無法確定地預測，也不能保證我們的普通股將以與這種反向股票拆分一致的價格交易。因此，在反向股票拆分後，我們普通股的市場價格可能會下降，可能比沒有反向股票拆分時的下降幅度更大。

由於我們的反向股票拆分，我們的普通股可供發行的股票數量實際上增加了，這可能導致我們現有股東的進一步稀釋，併產生反收購影響。

僅2023年2月的反向股票拆分對我們的授權股本沒有影響，授權股份總數與反向股票拆分前相同。我們已發行和已發行股票的反向股票拆分通過減少我們已發行和已發行普通股的股票數量，增加了我們普通股(或可轉換或可交換為我們普通股的證券)可供發行的股票數量。當機會出現時，我們的董事會隨時可以酌情決定發行額外的可用股票，而不需要進一步的股東行動或相關的延遲和費用，除非法律規定的特定交易、我們證券隨後可能在其上上市的任何交易所的規則，或其他協議或限制。我們普通股的任何額外發行都將增加我們普通股的流通股數量，(除非這種發行是按比例在現有股東中進行的)現有股東的所有權百分比將相應稀釋。此外，任何此類增發普通股的行為都可能產生稀釋普通股每股收益和每股賬面價值的效果。

此外，在某些情況下，可供發行的股票數量的有效增加可能會產生反收購影響。例如，可以發行的額外普通股可以被我們用來反對敵意收購企圖，或者推遲或阻止控制權或我們管理層的變化。雖然我們的反向股票拆分是出於其他考慮，而不是出於任何敵意收購企圖的威脅，但股東們應該意識到，我們的反向股票拆分可能會促進我們未來阻止或防止控制權變化的努力，包括我們的股東可能因其股票獲得溢價而高於當時的市場價格的交易。

我們普通股的市場價格可能波動很大，投資者可能無法以或高於他們購買股票的價格轉售他們的股票。

與許多其他處於發展階段的製藥或生物技術公司一樣，我們普通股的市場價格一直並可能出現波動。除了一般的經濟、政治和市場條件外，我們股票的價格和交易量可能會因許多因素而大幅波動，包括：