美國 美國

證券交易委員會

華盛頓，哥倫比亞特區20549

表格 10-K

(標記 一)

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

或

對於 從__到_的過渡期。

佣金 文件編號001-36581

值得注意的 實驗室有限公司

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

註冊人的電話號碼，包括區號(415) 851-2410

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用勾號表示 。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至 2023年6月30日，即註冊人最近完成的第二財年的最後一個工作日，根據納斯達克資本市場普通股的收盤價，註冊人非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值 約為美元15.8百萬美元。

截至2024年3月29日，註冊人已發行普通股數量為 9,018,261.

通過引用合併的文件 ：

註冊人於2024年2月16日向美國證券交易委員會提交的部分代理聲明 通過引用納入本報告第三部分。除非通過引用明確納入，否則註冊人的代理聲明不得 被視為本表格10-K的一部分。

目錄表

有關前瞻性陳述的警示性説明

本年度報告包含與未來事件或我們未來財務業績相關的前瞻性陳述，這些陳述表達了我們管理層當前的信念和期望。此類陳述涉及許多已知和未知的風險、不確定性和其他 因素，這些因素可能導致我們未來的實際結果、業績或成就與此類前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。前瞻性表述包括所有非歷史事實的表述，這些表述可以通過“相信”、“預期”、“預期”、“估計”、“打算”、“計劃”、“目標”、“可能”、“將會”、“將會”、“可能”、“可能”以及類似的表達或短語來識別。我們的這些前瞻性陳述主要基於管理層的當前預期以及未來事件和財務趨勢，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略和財務需求。前瞻性表述包括但不限於關於以下方面的明示或暗示表述：

所有前瞻性陳述都涉及風險、假設和不確定因素。您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。所述事件的發生和預期結果的實現取決於許多事件，其中一些事件或 所有事件都無法預測或在我們的控制範圍內。實際結果可能與預期結果大不相同。見“項目1A. 風險因素”、“項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析” 以及本年度報告的其他部分，以更全面地討論這些風險、假設和不確定性以及其他風險和不確定性 。這些風險、假設和不確定性不一定是可能導致實際 結果與我們的任何前瞻性陳述中所表達的結果大不相同的所有重要因素。其他未知或不可預測的因素也可能損害我們的結果。

我們在本年度報告中包含的所有 前瞻性陳述均基於我們在本年度報告發布之日獲得的信息。我們不承擔公開更新或修改任何前瞻性 聲明的義務，特別是拒絕任何義務，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的前瞻性事件可能不會發生。

第 部分I

2023年10月16日，根據先前宣佈的日期為2023年2月22日的合併協議和計劃(“合併協議”)，以色列著名實驗室有限公司(以下簡稱“公司”)、特拉華州的一家公司和該公司的全資子公司Vibrant合併子公司(“合併子公司”)和特拉華州的一家以前稱為著名實驗室公司(“重要”)的特拉華州公司合併了合併子公司。在本年度報告中，除文意另有所指外，凡提及“本公司”、 “本公司”及“本公司”時，指的是本公司及其附屬公司。所提及的“VBLT” 指的是合併前的血管生物製藥有限公司。有關合並的更多信息，請參閲下面的“商業-重要背景和公司歷史-合併”。

業務 概述

值得注意的是，一家臨牀分期平臺治療公司為癌症患者開發預測性精確藥物。通過其專有的 預測精確藥物平臺或PPMP，著名的生物模擬患者的癌症治療。離體(在身體之外)，並尋求準確地預測單個患者是否會對其實際治療產生臨牀反應。在與公認醫療中心進行的四項獨立臨牀驗證試驗中，PPMP預測應答者的準確率為83%-100%。為了追求比傳統精確藥物更好的醫療結果，PPMP不依賴於遺傳或其他生物標記物。取而代之的是，PPMP生成細胞對藥物的生物反應的多維測量，然後通過計算算法將這些數據整合並轉換為患者反應預測器。

PPMP 旨在使顯著能夠在開始治療之前識別和選擇預期有臨牀反應的患者 ，並有可能在這一患者羣體中實現快速治療發展。顯著利用其PPMP來評估已顯示臨牀活性的許可和開發或聯合開發的研究 化合物，目標是與傳統藥物開發相比，提高患者的反應 以及開發這些化合物的成功率、速度和價值。

使用PPMP，值得注意的目標是已經顯示出引人注目的臨牀活動但已被放棄的許可內資產，因為該活動僅限於10%至30%的接受治療的患者子集，這可能是成功開發、監管批准、 和商業化的障礙。值得注意的是，它在其PPMP平臺上篩選和評估了數百項資產，對於其中許多資產，它相信可以相對較高的精度預測哪些患者將出現臨牀反應。這提供了有選擇地將預測應答者納入臨牀試驗的機會，從而在提供更高響應率的臨牀應答者中有選擇地快速跟蹤這些資產的發展 。

值得注意的是， 正在尋求使用其PPMP創建越來越多的預測性精確藥物組合。PPMP已經在其前兩種候選預測精確藥物的選擇上取得了顯著的指導作用，這兩種臨牀階段候選藥物將用於平臺預測的急性髓系白血病(AML)應答者 。來自PPMP的主要資產是Volasertib，這是一種Polo樣激酶1(“PLK1”) 抑制劑，已被證明可誘導多種癌細胞的細胞週期停滯和凋亡。值得注意的是，預計將在2024年第二季度啟動一項第二階段試驗，評估Volasertib在成人AML中的應用，其中包括針對6名患者的劑量優化前奏。 前6名患者的結果預計將在2024年第四季度公佈，首個PPMP預測應答者預計將在同一季度登記 。此外，值得注意的是與CicloMed LLC(“CicloMed”)共同開發，為急性髓細胞白血病患者治療福斯可洛匹羅。這一共同開發夥伴關係是PPMP在臨牀前成功應用於福斯可洛匹羅的結果。值得注意的是，它還使用PPMP來確定其他引人注目的資產，以便進行內部許可，並在構建其開發管道時快速跟蹤其他資產。

通過 不斷推進和擴展PPMP在患者細分、疾病和預測醫療結果方面的覆蓋範圍，顯著的目標是 成為預測精準醫學領域的領導者，並徹底改變患者尋求和接受最可能對他們產生最大效果的治療的方式--對患者和醫療保健社區產生重大影響。

預測性 精準藥品平臺(“PPMP”)

概述

值得注意的是，PPMP是一個診斷平臺，通過測量患者的癌症和正常細胞對該治療或治療組合的生物反應，在治療前預測單個患者對給定治療或治療組合的臨牀反應 。離體。值得注意的PPMP是由內部生物學家、工程師和數據科學家團隊獨家開發的，雖然目前功能齊全，但從效率和預測性能的角度來看，PPMP仍在不斷髮展和改進。

由於值得注意的PPMP測量癌細胞對治療的細胞和細胞功能反應，它不依賴於也不受遺傳生物標記物的限制，而不是針對基因突變設計的傳統精密藥物。對於分析的每個患者樣本，值得注意的PPMP生成一個二元結果-預測的應答者或預測的無應答者。在與公認學術機構合作的四項獨立合作研究中，值得注意的PPMP平臺在識別臨牀反應患者方面展示了83%-100%的預測精度(也稱為陽性預測值(PPV))。83%-100%的預測精度意味着，如果臨牀試驗選擇性地招募預測應答者，該研究可以 預期產生83%-100%的應答率。此外，值得注意的PPMP以100%的準確性預測了福昔洛匹羅2a期試驗的臨牀結果。

值得注意的 戰略重點是通過其他公司收購已經顯示出令人信服的療效的治療方法，但僅針對10%-30%的患者 其他公司無法進一步豐富、被認為不適合其投資組合的治療方案，因此拒絕進一步開發 。使用其專有的PPMP，在其平臺上顯著地瞄準和測試這些引人注目但被放棄的資產，如果其PPMP已被證明可以識別這一患者亞羣，則為這些患者選擇性地 授權這些化合物並快速跟蹤它們的剩餘開發。使用這一策略，值得注意的是，正在尋求特別改善具有最高醫療需求的患者的預後(例如，按照當前的護理標準，應答率為0-50%)。

值得注意的是，PPMP將生物學的力量與技術的力量結合在一起，包括工程、數字技術和計算數據科學。 PPMP不是關注一種遺傳途徑或其他特徵，而是測量。離體癌症和正常細胞對多種信號和維度的藥物的生物學反應。然後，每個患者樣本的數十萬個數據點被集成 ，並通過計算算法轉換為患者反應預測值，該預測值描述患者是否可能對其實際治療做出反應 。值得注意的PPMP被設計為一個高吞吐量的自動化平臺，支持良性學習 循環和持續優化，逐個患者樣本。著名的實驗室獲得了美國病理學學會(“CAP”)的認可。

對於患者和醫生來説，重要的PPMP的使用很簡單：含有癌細胞和正常細胞的血液或骨髓樣本被運往重要的公司，並在其優化的專利條件下與給定的一種或多種藥物進行共處理。PPMP測量患者癌細胞與正常細胞之間的差異行為和反應，精確到單細胞水平，計算 算法將這些數十萬個數據點轉換為患者反應預測值。PPMP在收到樣本後3-5天內確定患者的預期反應，因此在臨牀可操作的時間範圍內。

值得注意的是，持續增長的數據存儲庫包括1900多億行數據，這些數據來自對患者組織、血液樣本和臨牀結果的分析。此數據存儲庫完全由內部生成的單細胞分辨率數據集組成。 經過多年的自動化高通量篩選和良性學習週期的優化。這個專有數據存儲庫 是值得注意的數字主幹，並推動其將其平臺功能從疾病擴展到疾病和額外的 預測醫療結果的戰略。

PPMP的臨牀驗證

到目前為止，值得注意的是與全球公認的大學醫院血液學領域的領導者合作進行了四項臨牀驗證試驗。這些研究評估了PPMP在幾種不同的血癌和多種標準治療方案中的表現。研究設計、患者數量和測試的護理療法標準彙總如下圖。

所有的研究都採用了類似的設計：

可以使用各種參數來量化PPMP等預測性診斷測試的性能，包括靈敏度、特異度、總體準確度、陰性預測值和陽性預測值。由於PPMP的最終預期用途是選擇最有可能對給定治療有反應的患者，因此值得注意的是，PPV是最相關的性能參數。PPV按對其實際治療(實際臨牀應答者)取得臨牀反應的患者(實際臨牀應答者)在所有PPMP(PPMP預測應答者)患者反應評分為陽性的患者中的百分比來計算。例如，PPV為50%意味着，在根據PPMP結果預測有反應的隊列中，50%的患者確實對他們的實際治療有臨牀反應。應該注意的是，臨牀上對治療的反應並不一定會導致疾病的長期治癒。

血液病研究的結果

骨髓增生異常綜合徵(MDS)

在與斯坦福大學的合作中，值得注意進行了一項臨牀驗證研究，以評估其PPMP在預測高危MDS患者治療反應方面的表現。這項研究收集了2016年9月至2019年3月的樣本，涵蓋了治療MDS的各種藥物 療法。在研究進行時，5-氮胞苷和地西他濱是FDA批准的治療MDS的藥物，而所有其他療法，包括氯法拉濱和阿糖胞苷、硼替佐米和地塞米松，以及5-氮胞苷和萬乃馨都在研究中。臨牀療效評估採用國際工作組2006年MDS療效標準，將療效定義為完全緩解(“CR”)和部分緩解(“PR”)。患者的外周血液和骨髓在作出治療決定之前立即採集 ，患者對多達74種單一治療藥物和多達36種聯合治療藥物的反應性在NOTICE的PPMP上進行了評估。治療後的臨牀結果由斯坦福大學的醫生評估，並與基於PPMP的預測結果進行比較。共有21名患者符合所有研究要求，並被納入總體分析。總體而言，值得注意的PPMP顯示出100%的PPV，這意味着PPMP預測的每個患者對醫生選擇的治療都會有反應， 實際上顯示了對治療的臨牀反應。為了更可靠地估計PPMP的預測精度，使用Bootstrapping(一種統計重採樣技術)來模擬患者數據，得到92%的PPV[95%CI=0.69-1.0]。自舉是對單個數據集進行重採樣以創建多個模擬樣本的統計 過程。此過程允許計算標準誤差 (樣本平均值與可能總體平均值的距離)和置信度區間(CI)(95%的自舉模擬落入的平均 性能範圍)。

成人 急性髓細胞白血病

在與MD Anderson癌症中心的合作中，值得注意的公司進行了一項臨牀驗證研究，檢驗其PPMP在預測急性髓細胞白血病患者的標準治療組合文尼托克拉克斯加地西他濱療效方面的表現。該研究收集了2018年8月至2021年2月期間接受地西他濱和萬乃馨聯合治療的患者的樣本。雖然這種組合在研究開始時沒有得到FDA的批准，但FDA在一個月後就獲得了AML治療的批准。使用2017歐洲白血病網絡(“ELN”)AML反應標準評估臨牀反應，將反應定義為CR和CR且計數恢復不完全 (“CRI”)。在治療前採集患者的外周血，並通過PPMP評估患者對聯合治療的反應性。評估患者實際治療後的臨牀反應，並與PPMP預測反應進行比較。 共有9名患者符合所有研究要求並納入總體分析。總體而言，根據值得注意的內部研究，PPMP顯示PPV為83%，這意味着PPMP預測的治療反應中有83%的患者對實際治療確實取得了臨牀反應。自舉抽樣技術產生了80%的PPV[95%CI=0.5-1.0].

在與華盛頓大學的另一項合作中，一項臨牀驗證研究檢驗了PPMP在預測AML患者對兩種不同標準治療組合的反應 方面的表現：文奈德加地西他濱或阿糖胞苷加伊達比星。這項研究收集了2020年3月至2022年6月期間接受阿糖胞苷和伊達比星或地西他濱和萬乃馨的患者的樣本。 這項正在進行的研究繼續招募患者。使用2017 ELN AML反應標準評估臨牀反應，將反應 定義為CR、CRI和形態無白血病狀態。在治療前採集患者的外周血，並通過顯著的PPMP評估患者對聯合治療的反應性。評估患者實際治療後的臨牀結果，並與PPMP預測的反應進行比較。

對於接受文奈德加地西他濱治療的患者組，共有13名患者符合所有研究要求，並納入總體分析。 總體而言，值得注意的PPMP顯示PPV為100%，這意味着PPMP預測的所有患者對他們的治療都有反應 聯合治療確實取得了對實際治療的臨牀反應。自舉抽樣技術產生了86%的PPV[95%CI= 0.63-1.00].

對於接受阿糖胞苷加伊達比星治療的那組患者，共有18名患者符合所有研究要求，並被納入總體分析。 總的來説，值得注意的PPMP顯示PPV為100%，這意味着PPMP預測的所有患者對這種治療都有反應。 聯合治療確實對他們的實際治療取得了臨牀反應。自舉抽樣技術的PPV為100%[95%CI =1.0-1.0].

兒科AML

在與德克薩斯兒童醫院的合作中，NORIGN進行了一項臨牀驗證研究，檢驗了PPMP在預測兒科標準治療(阿糖胞苷、柔紅黴素和依託泊苷(“ADE”)的三聯療法)療效方面的表現。該研究收集了2015年9月至2020年10月期間的樣本。研究中的患者接受常規化療，包括ADE加或不加阿託瓦酮，這正在通過臨牀試驗(NCT03568994)進行調查。根據1年無復發生存期(RFS)或最小殘留病(MRD)小於1%來評估臨牀療效。RFS表示治療後患者保持無病狀態的持續時間，MRD表示治療後殘留的少量癌細胞。急性髓系白血病患者。在治療前採集患者的外周血和骨髓，用PPMP評估患者對聯合治療的反應，並與微小殘留病(MRD)陰性或1年無復發生存率進行比較；這些臨牀結果指標與治療的持久性有關。將MRD和1年無復發生存率與基於PPMP的預測結果進行比較。

以MRD陰性作為結果，共有13名患者符合所有研究要求並納入總體分析。總體而言，值得注意的PPMP的PPV為100%，這意味着所有PPMP預測的應答者在實際治療中確實實現了MRD陰性。 自舉採樣技術產生了100%的PPV[95%CI=1.0-1.0].

作為一年無復發生存率的結果，共有13名患者符合所有研究要求，並被納入總體分析。 總體而言，值得注意的PPMP顯示PPV為90%[95%CI=0.9-1.0]這意味着90%的PPMP預測的應答者確實在他們的實際治療中實現了1年無復發生存。自舉抽樣技術產生99%的PPV[95%CI= 0.9-1.0].

補充性診斷測試和配套診斷測試

通過識別和驗證哪些患者和患者部分對可用的護理治療標準(按疾病)有效或無效，值得注意正在計劃將其平臺擴展到液體和實體腫瘤，並有可能超越癌症。 對單個患者羣體的持續增長的瞭解，他們對可用的和研究中的治療的預測反應，以及他們未得到滿足的醫療需求(例如，沒有有效治療選擇的患者)，可以預期提供專有的 情報和補充診斷，以推動顯著的靶向藥物許可和開發戰略。

例如，確定了具有高度未滿足需求的患者羣體(例如，如果不到30%的患者對可用的護理治療標準 有反應)，實現了對這些患者的基於PPMP的研究治療的追求和許可，並專注於通過具有最大預測醫療和商業影響的治療來服務具有最高醫療需求的患者。

在這樣一個預測精準醫學的臨牀開發計劃中，NOWARY的平臺被用作輔助診斷 指導患者登記和治療的患者選擇。

治療性 產品開發

伏拉塞替布

如上所述，值得注意的業務戰略專注於許可和開發治療資產，這些資產已經在大約10%-30%的患者中顯示出令人信服的臨牀活動，可以利用PPMP進行識別 。Volasertib由勃林格-英格爾海姆公司(Boehringer Inglheim，“BII”)開發，並已在實體瘤適應症和急性髓細胞白血病(AML)中進行了多項臨牀試驗。

伏拉塞替布的研究背景和臨牀經驗

2021年，注意到從OnCoheros Biosciences Inc.(“OnCoheros”)獲得了Volasertib的全球開發權和商業化權利。OnCoheros是一家總部位於波士頓的生物技術公司，專注於推進兒童癌症的新療法。Volasertib是一種PLK-1抑制劑，在急性髓細胞白血病和其他腫瘤類型(包括實體瘤)中顯示出活性，具有顯著的未滿足的醫療需求。在PPMP上Volasertib 的表現基礎上，該公司將利用其PPMP在治療前識別和選擇Volasertib有反應的患者的目標，潛在地 提高響應率並快速跟蹤Volasertib在該患者羣體中的臨牀發展。

NCT0080485，一項在歐洲和美國血液學中心對87名AML患者進行的第二階段研究，在Volasertib加小劑量阿糖胞苷(V+LDAC)治療的情況下，CR+CRI率為31.0%，而單獨使用LDAC治療的CR+CRI率為13.3%，這表明與小劑量阿糖胞苷(“LDAC”)單一治療相比，在LDAC中添加Volasertib可提高應答率。與LDAC組相比，V+LDAC組的中位無事件生存期顯著延長(5.6個月vs 2.3個月；風險比0.57；95%可信區間0.35~0.92；P=.021)；中位總生存期分別為8.0個月vs 5.2個月(危險性比0.63；95%可信區間0.40~1.00；P=0.047)。在毒性方面，嚴重不良事件(CTCAE分級3~5級)如下：V+LDAC組23例(54.8%)和LDAC組7例(15.6%)出現中性粒細胞減少症(因白細胞計數降低而引起發熱和/或疾病)。V+LDAC的20名患者(47.6%)和LDAC(2，3)的10名患者(22.2%)發生了感染(細菌或病毒性質)和 感染(寄生蟲性質)。

在NCT01721876中，一項對666名AML患者進行的3期隨訪研究在世界各地進行了研究，然而，患者總有效率為27.7%(V+LDAC)，而安慰劑+LDAC為17.1%(P+LDAC)，這表明在部分患者中存在Volasertib介導的益處，即使這種差異沒有統計學意義。在毒性方面，V+LDAC組導致死亡(5級)的發生率(31.2%)高於P+LDAC組(18.0%)，這可能是由於V+LDAC組較高的感染和感染髮生率(17.1%對6.3%)。在毒性方面，嚴重不良事件(CTCAE分級3~5級)如下：V+LDAC組258例(58.8%)，P+LDAC組63例(28.4%)。V+LDAC組255例(58.1%)和P+LDAC組85例(38.3%)發生感染和感染。

另外還進行了7項早期試驗，主要用於實體腫瘤，包括尿路上皮癌、卵巢癌和非小細胞肺癌。這些試驗的結果表明，Volasertib總體上耐受性良好。在毒副反應方面，伏拉舍布治療的患者發生嚴重不良反應：中性粒細胞減少55例(29.2%)，貧血(紅細胞減少)16例(8.5%)，血小板減少19例(10.1%)，白細胞減少9例(4.8%)。

此外，BI在2015年為接受Volasertib治療的患者啟動了一項同情使用計劃。在這項計劃中，截至2021年11月，仍有7名患者接受Volasertib的長期治療並對其有反應。

在利用BI的Volasertib數據集和多年的臨牀前和臨牀開發的同時，值得注意將重新設計Volasertib的 後期再開發計劃，目標是提高臨牀響應率和結果(通過使用Designant的PPMP) 並改善Volasertib的耐受性(通過根據BI的特殊後階段分析 3的結論加強患者管理)：

為了最大限度地提高臨牀耐受性(減少骨髓抑制和感染)，從而使Volasertib的治療指數和試驗成功， 值得注意的計劃是加強Volasertib臨牀試驗的設計，而不是使用PPMP來選擇可能有反應的患者。值得注意的是 計劃的增強功能包括：

為了提高試驗療效，值得注意的將使用其PPMP選擇性地招募對Volasertib有臨牀反應的患者參加其試驗。為了評估PPMP在選擇Volasertib敏感患者方面的表現，NOTICE進行了一項前 活體使用其PPMP在預期患者隊列中進行的阿凡達試驗。體外阿凡達試驗包括僅在體外測試藥物響應性；沒有患者實際接受藥物治療。體外虛擬化身試驗可在評估總體預測性檢測性能方面提供信息；此類研究中產生的任何結果都需要在實際患者試驗期間進一步驗證，然後才能將檢測定義為預測性檢測。在這項研究中，著名從65名AML患者收集了患者樣本，並使用鎖定的 測試方法對它們進行了PPMP測試，以對預測應答者進行分層。PPMP預測，65名患者中有20名或約30%的患者將對Volasertib的治療有反應，這反映了BI在其AML第二階段研究中發現的應答率，這與著名的 相信其PPMP平臺可以可靠地識別在計劃的 臨牀試驗中對其實際Volasertib治療有反應的AML患者相一致。根據這65名患者的PPMP結果，著名公司預測，這項 試驗中50%至100%的參與者有可能對他們的實際Volasertib治療取得臨牀反應。應注意的是，僅憑臨牀反應並不一定能保證volasertib將證明臨牀療效，或證明其安全性符合獲得FDA或類似監管部門批准的要求。下圖是説明性的，並不反映實際患者測試的結果。

值得注意的是，Volasertib的開發戰略利用了四項PPMP臨牀驗證試驗的經驗，以及最近對2023年12月報道的福氏羅克斯試驗結果的100%準確的PPMP預測。

值得注意的是， 計劃在2024年的未來幾個月啟動複發性/難治性AML(r/r AML)的單臂開放標籤Volasertib第二階段研究。在專注於PPMP預測的Volasertib應答者的成功的第二階段研究之後，值得注意的是，計劃啟動註冊的第三階段研究。從監管角度來看，注意使用PPMP作為患者選擇工具，使PPMP符合FDA標準的伴隨診斷，並將需要與任何針對volasertib的NDA 提交一起的上市前批准(PMA)提交。Volasertib的上市將需要同時批准相應的診斷PMA提交以及Volasertib NDA提交。

值得注意的是， 預計在2024年第一季度提交IND，在2024年第二季度啟動第二階段計劃，在2024年第四季度提供針對六名患者的第二階段劑量優化前奏數據，並在2024年第四季度招募第一名PPMP選擇的 患者。

OnCoheros 許可協議

2021年10月8日，值得注意與OnCoheros Biosciences Inc.(“OnCoheros”)簽訂了獨家許可協議(“OnCoheros協議”)，據此，OnCoheros收購了小分子Volasertib的全球獨家開發和商業化權利，用於OnCoheros根據OnCoheros協議保留的與某些類型的血癌和所有其他癌症相關的適應症(通常包括專注於兒科實體腫瘤的適應症)(“許可的 領域”)。許可領域包括：急性淋巴細胞白血病；急性巨核細胞白血病；急性髓母細胞白血病；急性髓系白血病；急性髓系白血病；急性粒單核細胞白血病；急性早幼粒細胞白血病；慢性淋巴細胞白血病；慢性粒細胞白血病；慢性粒細胞白血病；青少年粒單核細胞白血病；霍奇金氏病；白血病；淋巴瘤(間變性大細胞和大B細胞)；以及非霍奇金淋巴瘤。關於OnCoheros 協議，於2021年10月8日，卓越與OnCoheros訂立了一份金額為1,500,000美元的未來股權簡單協議(“OnCoheros Safe”) ，據此，卓越取得收購OnCoheros若干股本股份的權利。

根據OnCoheros與勃林格英格爾海姆國際有限公司(“BII”)於2020年4月5日及2021年10月修訂的於2019年8月1日訂立的轉讓及許可協議(“BII 協議”)條款，OnCoheros取得了若干轉讓專利(“轉讓專利”)，以及開發及商業化某些許可產品(“許可產品”)的權利。根據OnCoheros協議，值得注意的是，根據OnCoheros協議所載的條款及條件，OnCoheros有權根據OnCoheros協議所載的條款及條件，開發及商業化獲許可的產品。如果OnCoheros決定許可、出售、轉讓或轉讓其權利或終止BII協議中授予的相關許可，本公司擁有優先購買權和 優先談判權。

根據《OnCoheros協議》，值得注意必須向OnCoheros支付一筆特許權使用費，金額是指在公平交易中向OnCoheros、其關聯公司或再被許可人銷售許可產品的總金額(但不包括與著名、其關聯公司或其各自的再被許可人之間的交易有關的銷售)，減去OnCoheros協議中所列的全球許可領域內的某些費用或支出的總額(“淨銷售額”)。此外，需要向OnCoheros支付總計高達8美元的費用在發生某些發展里程碑事件時獲得100萬美元的里程碑付款。

根據OnCoheros協議，值得注意的是需要根據淨銷售額的浮動比例範圍向OnCoheros支付許可領域中許可產品的淨銷售額的特許權使用費，該特許權使用費百分比從個位數的中位數到十幾歲左右。值得注意的是，支付許可使用費的義務將從許可產品在許可領域以國家/地區為基礎的商業發佈開始，並將在以下情況中以國家/地區為基礎終止：(A)許可專利的最後有效權利主張在該國家/地區到期，(B)適用數據或其他法規專有權到期，(C)此類許可產品在該國家/地區以商業形式發佈 起十年後終止。

根據《OnCoheros協議》，值得注意對已分配專利的權利應在每個國家繼續 ，直到《值得注意》支付使用費的義務到期為止 ，除非另行終止：(A)因《OnCoheros協議》遭到重大違反，或因《OnCoheros》破產而由OnCoheros終止，或(B)《OnCoheros》嚴重違反《OnCoheros協議》，(Ii)《OnCoheros》破產，(Iii)《基礎BII協議》終止，或者，(Iv)在任何時間，無論是整個或關於特定國家/地區的特定許可產品， 向OnCoheros發出九十(90)天的書面通知。值得注意的是，在終止OnCoheros協議的情況下，可選擇承擔OnCoheros作為BII被許可人的權利和義務。

製造業

值得注意的是， 依賴第三方製造伏拉塞替布。 注意到已經與合同製造組織或CMO簽訂了協議，為他們生產藥物物質。伏拉塞替布。 顯著要求其所有CMO按照當前的良好製造規範或cGMP要求進行生產活動。值得注意的是，這些CMO將有能力支持臨牀供應和商業規模生產，但值得注意的是，目前還沒有任何涵蓋商業生產的正式協議。值得注意的是，還可以選擇與其他CMO簽訂協議，以生產藥品和成品藥品的供應。

銷售 和市場營銷

如果 任何值得注意的候選產品獲得批准，則值得注意的打算單獨或與其他公司合作，在美國進行營銷和商業化，並選擇國際市場。癌症患者由腫瘤學家、醫學遺傳學家和神經學家管理，因此值得注意的是，他們相信可以通過有針對性的銷售隊伍來實現。

競爭Volasertib

製藥行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈。雖然著名的認為其候選產品、技術、知識、經驗和科學資源提供了優越的競爭優勢，但它面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭 。任何值得注意的成功開發和商業化的候選產品都將與批准的治療方案競爭， 包括標籤外療法和未來可能推出的新療法。影響NOTIGN的有效與其他療法競爭能力的關鍵因素包括療效、安全性、給藥方法、成本、促銷活動水平以及NOTIGN產品的知識產權保護。許多著名的可能與之競爭的公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比著名的公司更多的資源和資本。

雖然目前還沒有FDA批准的PLK1抑制劑，但有幾種處於臨牀開發的不同階段。Onvansertib(加的夫腫瘤公司)、GSK461364(GSK，plc)、rigosertib(Onconova Treateutics，Inc.)和Cy140(Cyclacel製藥公司)所有這些都表現出PLK1抑制，並在一些實體和血液系統惡性腫瘤中發生。可能會有更多的公司擁有適合於解決這些患者羣體的PLK1抑制劑計劃，這些公司可能與值得注意的努力具有競爭力，但 尚未披露具體的臨牀開發計劃。較小或處於早期階段的公司，包括專注於腫瘤學的治療公司，也可能是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。 這些公司還可能在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立 臨牀試驗站點、招募患者參加臨牀試驗以及獲取補充或必要於著名計劃的技術方面與知名公司競爭。 如果獲得批准，政府和私人付款人的報銷也將顯著影響 重要產品的定價和競爭力。值得注意的競爭對手可能比值得注意的競爭對手更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准 可能會獲得其候選產品的批准，這可能導致其競爭對手在顯著獲得批准後能夠將其產品商業化之前建立強大的市場地位 。

環丙沙星 (CPX-POM)

2021年7月20日，值得注意與CicloMed LLC(“CicloMed”)簽訂了共同開發和利潤分享協議(“CicloMed協議”)，內容是在研究和開發CicloMed用於治療急性髓細胞白血病的CicloProx前藥(“CPX-POM”)產品時使用CicloMed的精確腫瘤學診斷測試。根據CicloMed協議的條款，雙方將 平均分擔共同開發費用，但須遵守由各方指定的聯合指導委員會控制的預算。在 發生盈利事件時，淨收益將根據協議的 規定的補償份額在雙方之間進行分配，通常為50/50，前提是顯著的最高補償份額不得超過其已發生的總共同開發成本的中位數至個位數的倍數。補償份額是與(I)一方根據共同開發計劃產生的總共同開發成本與(Ii)雙方根據該計劃產生的總共同開發成本之和的比率 相對應的百分比。在雙方之間，CicloMed將擁有僅與CPX-POM和CPX-POM結果相關的所有共同開發知識產權 ，而顯著將擁有僅與顯著測試和測試結果 相關的所有共同開發知識產權，每一方都保留自己的背景和先前的知識產權。

福昔洛匹羅的研究背景和臨牀經驗

阿司匹林(CPX-POM)是由堪薩斯大學癌症中心和先進醫學創新研究所的科學家發明的環洛匹羅的前體藥物，它在靜脈注射後選擇性地將活性代謝物CPX輸送到整個尿路。 CPX抑制細胞增殖、克隆形成和球體形成，並增加細胞週期停滯在S和G0/G1期。從機制上講，CPX抑制Notch信號的激活。分子模擬和細胞熱位移分析表明，環磷酰胺與γ-分泌酶複合蛋白--早老素1和尼克絲素結合，這兩種蛋白是Notch激活所必需的。

要 建立體內作為臨牀前的原理驗證，福司可羅在經過驗證的N-丁基-N-(4-羥基丁基) 亞硝胺(BBN)小鼠膀胱癌模型中進行了測試。CPX-POM每日1次連續4周，劑量為235 mg/kg和470 mg/kg，可顯著降低膀胱重量(腫瘤體積的替代物)，並導致腫瘤向低分期轉移。與此同時，擴散指數也有所下降。此外，CPX-POM處理的動物膀胱組織中早老素1和Hes-1的表達減少。

繼 首個人類1期試驗(NCT03348514)完成後，福斯可洛匹羅的藥理活性目前正在進行一項針對計劃接受膀胱切除術的肌肉浸潤性膀胱癌患者的1期擴大隊列研究(NCT04608045)，以及一項針對計劃接受經尿道膀胱腫瘤電切術的新診斷和復發的尿路上皮癌患者的 2期試驗(NCT04525131)。

2021年7月，根據CicloMed協議的條款，CicloMed啟動了福昔洛普在復發或難治性AML成人患者中的1b/2a期臨牀試驗(NCT04956042)。作為試驗的一部分，登記參加這項研究的患者評估了對值得注意的PPMP中的福昔洛韋 的敏感性。沒有根據PPMP結果選擇參加試驗的患者，為了避免潛在的偏見，在試驗期間，PPMP分析對實際患者結果是盲目的。在這組經過大量預處理的患者中，臨牀療效是由AML醫學研究和實踐中的標準標準定義的。

在2023年12月，著名的報告了這項試驗的背線結果。18名經過大量預治療的患者參加了 試驗，其中9名患者按方案進行了應答評估。按推薦的第二階段劑量給藥，耐受性良好。然而，9名可評估的患者中沒有一人完全緩解。病情穩定，超過四個月，在兩名可評估的患者中觀察到。

重要的是，PPMP預測，參加這項試驗的所有患者對福斯昔洛普都沒有反應。這一預測的準確性通過患者對治療的實際反應得到了證實。這些PPMP結果表明，登記的患者羣體偏向於對福斯昔洛韋無反應，並表明，如果最初使用PPMP 選擇性地只招募預測的應答者，2a期試驗的負面臨牀結果可能已經避免。進一步的分析正在進行中。

知識產權

值得注意的成功在一定程度上取決於它有能力獲得和維護對其候選產品、製造和加工 發現和其他技術的專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯 值得注意的專有權利。值得注意的計劃是使用各種方法保護其專有地位，其中包括保護與專有技術、發明和改進相關的當前美國和外國專利，以及起訴更多的美國和外國專利，值得注意的是，這些專利對其業務的發展和實施非常重要。例如，值得注意的是，其許可人、 或重要的合作者目前擁有或正在申請涵蓋其候選藥物產品物質組成的專利 ，並計劃普遍尋求涵蓋一個或多個臨牀項目使用方法的專利保護。顯著還依靠商業祕密、商標、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和保持 顯著的專有地位。

Volasertib 專利

著名 於2021年10月簽訂OnCoheros許可協議，根據該協議，著名收購了62項專利和專利申請項下的全球獨家權利，以開發、製造和商業化Volasertib。根據OnCoheros 許可協議，著名公司擁有與Volasertib相關的美國和許多外國司法管轄區專利權的獨家許可。OnCoheros許可協議授權的專利權包括在美國的十九(19)項授權專利和一(1)項專利申請，以及在其他司法管轄區(包括歐洲專利局、德國、法國、英國和日本)授權的四十(40)項專利和兩(2)項專利申請。專利家族中涵蓋Volasertib的所有三(3)項美國專利已於2023年2月26日到期，Volasertib是一種通常屬於 形式的物質組合物。專利家族中的兩(2)項美國專利將於2027年1月30日到期，該專利涵蓋Volasertib作為物質的組合物及其各種晶體形式。目前正在臨牀開發的Volasertib 配方的美國物質成分專利將於2026年6月29日到期，不包括專利期限調整或任何專利 延長，以及相關的外國同行。

交易 祕密

除了專利之外，顯赫還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持其競爭地位。值得注意的是， 通常依靠商業祕密來保護其業務的某些方面，這些方面不受或不適合專利 保護。購買力平價包括值得注意的商業機密。但是，PPMP目前不受專利保護，也沒有專利申請 。著名的通過與其員工、顧問、科學顧問、承包商和合作夥伴建立保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密和專有技術。這些協議一般規定，在個人或實體與重要人物的關係期間開發或公佈的所有機密信息 必須在關係期間和之後保密。這些協議還一般規定，所有為著名或與其業務有關的工作而產生的發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的發明，應為顯著的 專有財產。此外，值得注意的是採取了其他適當的預防措施，如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被第三方盜用。

政府 法規

Volasertib和其他藥品在美國的批准

美國政府當局(“U.S.”)在聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區，包括歐洲聯盟(“EU”)在內，除其他事項外， 對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測以及報告、營銷和進出口藥品(如Volasertib)進行廣泛監管。通常，在新藥可以上市之前，必須獲得大量的數據，證明其質量、安全性和有效性，並組織成每個監管機構特有的格式 ，提交監管機構審查和批准。

FDA審批流程概述

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。《聯邦食品、藥品和化粧品法》(“FDCA”)以及其他聯邦和州法律法規對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、推廣和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及進出口等進行管理。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

藥品 在美國，針對新產品或批准產品的某些更改的產品開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交IND(必須在臨牀試驗開始之前生效)，以及充分的 和受控良好的臨牀試驗，以確定該藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性 。滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。

臨牀前測試包括產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。在開始人體臨牀試驗之前，需要在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀開發階段涉及在合格調查人員的監督下向健康志願者或受疾病影響的患者 提供研究產品，這些調查人員通常是未受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生，符合良好臨牀實踐(GCP)的要求，其中包括要求所有研究對象提供其參與任何臨牀試驗的知情同意 。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的方案下進行的。每項議定書以及對該議定書的任何後續修正都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外， 每項臨牀試驗都必須由將進行臨牀試驗的每個機構的IRB審查和批准，以確保 參與臨牀試驗的個人的風險降至最低，並且相對於預期的益處是合理的。 IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法定代表人的知情同意書 ，並且必須監督臨牀試驗直到完成。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。大多數臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交，才能在www.Clinicaltrials.gov網站上公佈。作為臨牀試驗註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息將被公開。 贊助商也有義務在完成後討論其臨牀試驗的結果。這些審判結果的披露 在某些情況下可以推遲到審判完成之日之後長達兩年。競爭對手可以使用此公開信息 來了解開發計劃的進展情況。人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊或合併：

註冊試驗是指充分滿足監管機構對候選藥物的療效和安全性進行評估的要求的臨牀試驗，以便可以用來證明該藥物獲得批准是合理的。通常，註冊試驗是3期試驗 ，但如果試驗設計提供了對臨牀益處的可靠評估，特別是在存在未滿足的醫療需求的情況下，則可能是2期試驗。

批准後 臨牀試驗，有時稱為4期臨牀試驗，可在初步上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，特別是用於長期安全隨訪。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

進度 詳細説明臨牀試驗結果的報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交。FDA或贊助商可以隨時暫停或終止臨牀試驗，或者FDA可以基於各種理由施加其他制裁，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物對患者造成了意外的嚴重傷害，IRB可以 暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份保密協議並提交給FDA。在產品開始在美國市場銷售之前，需要獲得FDA的批准。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據的彙編。準備和提交保密協議的成本非常高。大多數NDA的提交還需繳納高額的申請使用費，製造商和/或已批准的NDA下的贊助商也需要繳納合格產品的年度計劃費。

FDA自收到NDA之日起有60天的時間，根據該機構關於申請是否足夠完整、允許進行實質性審查的門檻確定，決定是否接受申請備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。FDA的目標是在10個月內完成對藥品的標準審查，並在6個月內完成優先審查。優先審查可以適用於FDA確定在治療方面取得重大進展或提供沒有適當治療方法的治療方法的藥物。FDA可以將標準審查和優先審查的審查過程延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA還可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會--通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組--進行審查、評估並就是否應批准申請提出建議 。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循此類建議。在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合cGMP令人滿意，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全和有效的。

在FDA對保密協議和生產設施進行評估後，它會簽發一份批准信或一份完整的回覆信。完整的回覆信通常概述提交中的不足之處，並可能需要大量額外測試或信息 以便FDA重新考慮申請。如果或當FDA在重新提交NDA時對這些缺陷進行了滿意的處理 ，FDA將簽發批准函。FDA已承諾在兩個月或六個月內根據所包括的信息類型對此類重新提交進行審查。

批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的條件 ，FDA可能需要風險評估和緩解策略或REMS，以幫助確保藥物的益處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品審批可能需要大量的審批後測試和監督 以監控藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在初始營銷後發現問題，產品審批可能會被撤回。

對已批准申請中確立的某些條件進行更改 ，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的更改 ，需要提交新的保密協議或保密協議附錄並經FDA批准後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。

美國 獨家經營權

當新的化學實體(“NCE”)獲得NDA批准後，該藥物將獲得五年的市場獨佔期，在此期間FDA不能收到尋求批准該藥物的仿製藥的任何簡化新藥申請(ANDA)。藥物的某些更改，例如在包裝插入中添加新的適應症 ，與三年的獨佔期相關，在此期間FDA不能批准包括更改的仿製藥的ANDA 。如果提交了第四款認證，ANDA可以在NCE排他性到期前一年提交。 如果Orange Book中沒有列出的專利，可能就沒有第四款認證，因此，ANDA可能不會在排他期到期之前提交。

專利延期

在國家藥品監督管理局批准後，相關藥物專利的所有者可以為一項專利申請最多五年的專利延期。允許的專利期 按照藥物測試階段(IND和NDA提交之間的時間)和所有審查階段(NDA提交和批准之間的時間，最長為五年)的一半計算。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查而尋求批准，則可以縮短時間。展期後的總專利期自批准之日起不超過14年。

對於在申請階段可能到期的專利，專利所有人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期 將專利期限延長一年，最多可續展四次。每批准一次臨時專利延期，批准後專利延期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在申請專利延期的專利所涵蓋的藥物 很可能獲得批准。未提交保密協議的藥物 不能獲得臨時專利延期。

快速 跟蹤指定和加速審批

FDA需要促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出滿足這種疾病未得到滿足的 醫療需求的潛力。根據Fast Track計劃，候選新藥的贊助商可以在候選藥物的IND提交的同時或之後，請求FDA將特定適應症的候選藥物指定為Fast Track藥物。 FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定該候選藥物是否有資格獲得Fast Track指定。

除了能夠與FDA進行更頻繁的互動等其他好處外，FDA還可以在申請完成之前啟動對Fast Track藥物保密協議的 部分的審查。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到提交保密協議的最後一節才開始。此外，如果FDA認為Fast Track指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則FDA可能會撤回該指定。

根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物可基於合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或基於可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地 預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，並考慮病情的嚴重性、稀有性或流行度以及替代治療的可用性或缺乏，從而為患者提供 有意義的治療益處。

在 臨牀試驗中，替代終點是對疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，取代了對患者感覺、功能或生存情況的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快速地進行測量 。在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括 完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，FDA可視情況要求此類試驗在批准之前或在獲得加速批准的產品獲得批准之日後的特定時間段內進行。未能進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上撤回 。FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

突破性的 治療指定

FDA的突破性 藥物指定為FDA高級員工提供了更廣泛的開發諮詢機會，允許對藥物的審批申請進行滾動 審查，並表明，如果在提交用於治療嚴重或危及生命的疾病的藥物申請時得到臨牀數據的支持，或者 初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況，該產品可能有資格獲得優先審查。根據突破性療法計劃，新藥候選藥物的贊助商可以在候選藥物的IND備案的同時或之後，請求FDA將特定適應症的候選藥物指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定候選藥物是否有資格獲得突破性治療指定。

Volasertib和其他藥品在歐盟的批准

概述

在歐盟，值得注意的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品 只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

《臨牀試驗指令2001/20/EC》、《關於GCP的指令2005/28/EC》以及歐盟各成員國的相關國家實施條款管理着歐盟臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請者必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國國家主管部門的批准。此外，申請人 只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的試驗地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有IMPD或通用技術文件等文件，並附有2001/20/EC號指令、2005/28/EC號指令規定的支持信息，如與歐盟各成員國的實施國家規定相關，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的國家主管部門和成員國的道德委員會報告。

2014年4月，通過了新的臨牀試驗條例，(歐盟)第536/2014號。《臨牀試驗條例》將直接適用於所有歐盟成員國，廢除當前的臨牀試驗指令2001/20/EC。在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受當前適用條款的約束，直到新的臨牀試驗條例生效。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受《臨牀試驗條例》管轄，這將取決於《臨牀試驗條例》何時適用以及個別臨牀試驗的持續時間。如果臨牀試驗自《臨牀試驗條例》生效之日起持續三年以上，則《臨牀試驗條例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。

新的《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批流程。該條例的主要特點包括：通過單一入口點--“歐盟門户”--簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一的文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(相關成員國)的主管當局進行評估。 第二部分由每個相關成員國單獨進行評估。已為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的截止日期。有關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續受有關歐盟成員國的國內法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

要 在歐盟獲得藥品的上市授權，著名的公司可以根據所謂的集中式或國家授權程序提交營銷授權申請(“MAA”)。

集中式 流程

集中化程序規定，根據歐洲藥品管理局(“EMA”)的贊成意見，授予單一營銷授權，該授權在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。對於通過特定生物技術流程生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、先進的治療藥物(如基因療法、體細胞療法或組織工程藥物)以及含有用於治療特定疾病的新活性物質的產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病 以及其他免疫功能障礙和病毒疾病， 必須實行集中程序。對於代表重大治療、科學或技術創新的產品，或者其授權將有利於公眾健康的產品，集中化程序是可選的。根據中央程序 當申請人回答人用藥品委員會(“CHMP”)提出的問題時，環保局對MAA進行評估的最長時限為210天(不包括計時器)。 在特殊情況下，當一種醫療產品預期具有重大公眾健康利益時，特別是從治療創新的角度來看，CHMP可能會批准加速評估。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括停止時鐘。

國家 授權程序

還有另外兩種可能的途徑來授權幾個歐盟國家的醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：

根據上述程序，在授予MAA之前，歐洲經濟區或歐洲經濟區(“EEA”)成員國的主管當局應根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

歐盟 監管排他性

在 歐盟，授權營銷的新產品(即參考產品)有資格獲得八年的數據獨佔權和額外的 兩年的市場獨佔權。數據獨佔期防止仿製藥申請者在歐盟申請仿製藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據 自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場獨佔期 禁止成功的仿製藥申請者將其產品在歐盟商業化，直至參考產品在歐盟獲得首次授權起計的十年。如果在十年的前八年中，營銷授權持有人獲得了一個或多個新的 治療適應症的授權，則十年的市場專營期最長可延長至十一年 ，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比具有顯著的臨牀 益處。

藥品審批相關法規-世界其他地區

對於歐盟和美國以外的其他國家/地區，例如東歐、拉丁美洲或亞洲國家/地區，進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因司法管轄區而異。但是，許多國家/地區 會參考和/或參考美國FDA或EMA審查和批准信息包，這可能會促進和加快這些國家/地區的審批流程。然而，臨牀試驗必須按照CGCP要求和適用的法規要求以及起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則進行。如果贊助商未能遵守適用的外國監管要求，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

值得注意的預測精準醫學平臺測試(PPMP測試)規定

CLIA 和CMS診斷

醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)是美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)的一個機構，通過1988年的“臨牀實驗室改進修正案”(“CLIA”)對在美國進行的所有臨牀實驗室測試(研究除外)進行監管。所有對人體樣本進行臨牀實驗室服務以提供疾病診斷、預防或治療信息的臨牀實驗室都必須獲得CLIA認證。實驗室 必須獲得CLIA認證，並證明符合CMS檢查確認的CLIA要求。值得注意的是，它於2018年獲得了初步的CLIA認證。值得注意的實驗室在2021年獲得了CAP的額外認證，該組織被CMS認可為臨牀實驗室的第三方審查者。包括紐約州和加利福尼亞州在內的幾個州要求從該州接收標本的州外實驗室獲得許可證，並遵守該州的個別實驗室法規。

如果檢測實驗室不符合CLIA要求，可能會受到暫停、限制或吊銷我們的CLIA證書等處罰，以及指導改正計劃、國家現場監測、民事罰款、民事禁令訴訟或刑事處罰。因此，值得注意的是，計劃維持CLIA合規性和認證，以便有資格為向Medicare和Medicaid受益人提供的服務開具賬單。如果像NORIGN這樣的診斷測試公司被發現違反CLIA計劃的要求並受到制裁，其業務可能會受到損害。如果不遵守州許可法律，可能會 導致州許可當局實施額外的制裁。

FDA 診斷法規

FDA 預測性診斷測試目前不需要批准或許可，例如PPMP，作為獨立實驗室開發的測試或LDT提供。如果值得注意的是開發一種藥物或與製藥公司合作推出預測性診斷測試作為對新藥或新藥適應症的伴隨診斷，則需要注意獲得上市前批准或PMA或510(K)許可 同時尋求匹配治療的新藥批准。從歷史上看，FDA對僅在中心實驗室進行的測試(如預測性診斷測試或LDT)行使執法自由裁量權。FDA沒有要求只提供LDT的實驗室遵守該機構對醫療器械的要求(例如，機構註冊、設備上市、質量體系監管、上市前許可或上市前批准以及上市後控制)。

儘管FDA提出了適用於LDT的法規，但FDA認為，目前這些法規並未獲得批准和實施。2014年年中，FDA發佈了一份指導文件草案，描述了一種針對LDT的監管框架的擬議方法，該方法將導致目前市場上銷售的大多數高價值LDT測試最終需要獲得510(K) 許可或PMA。如果實施，這一監管框架將要求大多數醫院臨牀實驗室放棄他們進行的一些測試，或者尋求監管許可或批准才能進行這些測試。這些提案遭到了國會、醫院行業和獨立臨牀實驗室的強烈抵制。FDA在2016年末表示，目前不打算最終敲定指導文件草案。然而，FDA繼續討論LDT的潛在監管方法。

值得注意的候選治療產品和PPMP診斷測試的定價和報銷

治療產品的定價和報銷取決於多個因素，包括通過研究和開發計劃創建的臨牀概況或處方信息中描述的其監管批准的廣度。臨牀資料的不確定性或這些因素中的任何因素都會轉化為對未來可能銷售的任何重要產品的覆蓋範圍和報銷狀態的不確定性 。任何重要產品的銷售(或通過銷售產品本身獲得的收入)在一定程度上將取決於第三方付款人支付產品成本的程度，包括聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療計劃、商業健康保險公司、管理型醫療組織或製藥公司。確定第三方付款人是否將為測試提供保險的過程有時與設定藥品價格或確定付款人將為藥品支付的報銷率的過程是分開的。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定測試產品 ，其中可能不包括特定適應症的所有可用測試。

為了獲得任何產品的保險和報銷，值得注意的可能需要進行強有力的藥物經濟學研究，以證明治療產品或診斷測試的醫療必要性和成本效益。即使研究成功，支付者可能也不認為值得注意的 產品在醫學上是必要的，也不是合算的。第三方付款人決定為測試提供保險 並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的補償。第三方 報銷可能不足以使顯著保持足夠高的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報 。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，檢測和藥品價格 一直是這一努力的重點。第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查測試產品、藥品和醫療服務的成本效益，並質疑安全性和有效性 。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他可用的產品或治療方法相比具有成本效益， 他們可能不會承保我們的產品，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓著名的公司以 的利潤銷售其產品。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制和報銷限制。採用此類控制和措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制需要使用顯著檢測產品的診斷產品或治療的付款，並可能對顯著的淨收入和業績產生不利影響。

定價 和報銷方案因國家/地區而異。有些國家可能要求完成額外的研究，將某一特定測試的成本效益與目前可用的測試進行比較。總體上，醫療成本，特別是處方藥和檢測產品的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在某些國家/地區，來自低價市場的跨境進口產品會帶來競爭壓力，這可能會降低一個國家/地區的定價。任何對測試產品有價格控制或報銷限制的國家/地區可能不允許對我們的任何產品進行優惠的 報銷和定價安排。

承保範圍 保單、第三方報銷費率和定價規則可能隨時發生變化。

其他 醫保法

產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到除FDA之外的許多美國監管機構的監管，包括CMS、HHS監察長辦公室和HHS民權辦公室、HHS的其他部門和司法部。

醫療保健 提供商、醫生和第三方付款人將在推薦和處方任何產品時發揮主要作用， 值得注意的產品已獲得市場批准。值得注意目前和未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的安排可能會使值得注意面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制值得注意的市場、銷售和分銷治療和診斷產品的業務或財務安排和關係 。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度、 以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。

美國聯邦反回扣法規(AKS)禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何報酬，以誘使或作為回報 購買、租賃、安排或推薦購買、租賃、安排或推薦購買、租賃或訂購任何商品、設施、物品或服務， 根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃，可全部或部分報銷。術語“報酬” 被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。AKS被解釋為適用於藥品和醫療器械製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。 儘管有一些法定例外和監管安全港保護一些常見活動不被起訴，但例外和安全港範圍很窄。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求並不意味着根據AKS，這種行為本身就是非法的。相反，將根據對其所有事實和情況的累積審查，在個案的基礎上對該安排的合法性進行評估。幾家法院將該法規的 意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介涵蓋聯邦醫療保健的業務，則該法規已被違反。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，根據聯邦民事虛假索賠法案，包括因違反AKS而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。2020年11月20日，監察長辦公室(“OIG”)敲定了對AKS的進一步修改。根據最終規則，OIG在AKS下增加了安全的港口保護，以確保臨牀醫生、提供者和其他人之間的某些協調護理和基於價值的安排。 最終規則(有一些例外)於2021年1月19日生效。行業將繼續評估此規則 將產生什麼影響(如果有的話)。

此外，根據一項針對“自我轉診”的聯邦法律，也就是通常所説的“斯塔克法”，禁止個人或通過家庭成員在進行檢測的實體中擁有投資或所有權權益的醫生轉介某些指定的醫療服務，包括實驗室服務，這些服務屬於醫療保險和醫療補助計劃的覆蓋範圍。該禁令還包括支付違反斯塔克法律而提交的任何測試費用。參與規避《斯塔克法》轉介禁令的計劃的人可能會因每個此類安排或計劃而被處以最高100,000美元的罰款。此外，任何違反《斯塔克法》向聯邦醫療保險或醫療補助計劃提出或導致提出索賠的人，將面臨每次提交賬單最高15,000美元的民事罰款，最高為索賠金額三倍的評估，並可能被排除在聯邦政府付款人計劃之外。違反《斯塔克法》而提交的賬單 不得由Medicare或Medicaid支付，任何就此類 禁止賬單收取任何金額的人都有義務退還該等金額。許多州都有類似的法律，並不侷限於醫療保險和醫療補助轉介。

此外，根據聯邦《虛假索賠法》，如果個人或實體(包括製造商)故意向聯邦計劃(包括Medicare和Medicaid)提交虛假或欺詐性的項目或服務索賠，或導致 向聯邦計劃(包括Medicare和Medicaid)提交虛假或欺詐性的項目或服務索賠， 未按索賠提供的項目或服務的索賠，或醫療上不必要的項目或服務的索賠，則可能會根據聯邦虛假索賠法案對個人或實體(包括製造商)施加民事處罰。即使著名的 不像藥品那樣直接向付款人提交索賠，這一點也可能適用。政府可能會認為此類產品的製造商 通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息 或在標籤外宣傳產品等方式，“導致”提交虛假或欺詐性索賠。幾家生物製藥、醫療器械和其他醫療保健公司已被聯邦虛假索賠和民事罰款法律起訴 ，原因包括涉嫌向客户免費提供產品， 預期客户將向聯邦計劃收取產品費用。其他公司也被起訴，原因是這些公司營銷產品用於未經批准(例如，或標籤外)的用途，從而導致提交虛假的 索賠。此外，民事罰款法規對任何被確定已向或導致 向聯邦健康計劃提出索賠的人施加處罰，而此人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務 或虛假或欺詐性的。

值得注意的 與報告批發商或我們產品的估計零售價有關的未來營銷和活動(如果獲得批准)、用於計算醫療補助返點信息的價格報告以及影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的其他信息 ，以及我們候選產品的銷售和營銷，都受到這些法律的嚴格審查。

1996年《聯邦健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產， 明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃的資金或財產， 自願阻礙對醫療保健罪行的刑事調查隱瞞或掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述 。與AKS類似，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。

此外，最近有一種趨勢，聯邦和州政府加強了對支付給醫生和某些其他醫療保健提供者的監管。 除其他事項外，ACA通過《醫生支付陽光法案》對所覆蓋的 製造商實施了新的年度報告要求，要求向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院提供某些付款和“價值轉移”，以及醫生 及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉讓和所有權或投資利益的所需信息可能會導致民事罰款 。承保製造商必須在90年前提交報告^這是隨後每個日曆年的日期和報告的 信息將在可搜索的網站上公開提供。

著名的 還可能受到聯邦政府和開展其業務的州的數據隱私和安全法規的約束。經HITECH修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日發佈的HIPAA綜合規則 ，對承保實體及其業務夥伴持有的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準 直接適用於“業務夥伴”，即創建、 接收、維護或傳輸受保護的健康信息的承保實體的獨立承包商或代理，與為承保實體或代表承保實體提供服務有關的信息， 儘管尚不清楚在我們的正常業務過程中，顯要人物是否會被視為“業務夥伴”。HITECH 還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他 個人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律 在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同 並且可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。有關歐盟數據隱私和安全法規的討論，請參閲下面的“歐洲數據收集”。

例如，加利福尼亞州的《消費者隱私法》(CCPA)於2020年1月生效，此後加州總檢察長頒佈了最終法規。該法律賦予加州消費者在收集和使用其個人信息方面的廣泛權利，並對某些企業施加了數據保護義務。雖然CCPA不適用於 受HIPAA約束的受保護健康信息或在研究中收集、使用或披露的個人信息，但CCPA仍可能影響我們的業務活動。此外，2020年11月3日，加州選民在一項投票倡議下通過了加州隱私權法案(CPRA)。CPRA修改了現有的CCPA，以包括新的消費者權利 和額外的數據保護義務。CPRA下的新數據保護要求適用於2022年1月1日或之後收集的信息。隨着最終法規的頒佈，加利福尼亞州總檢察長已開始對違****A的人採取執法行動 。圍繞實施CCPA和CPRA修正案的不確定性表明，我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中存在脆弱性。加州法律 進一步擴大了隱私和流程增強的需求，並承諾投入資源支持合規。此外，去年有十多個州提出了與CCPA和CPRA類似的條款的法案。其他州可能會在不久的將來通過類似CCPA和CPRA的法律，聯邦數據保護法也可能即將出台。

類似的州和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於涉及醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。 這類法律一般都很寬泛，通過各種國家機構和私人行動來執行。此外，除了根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務外，許多州都有類似的欺詐和濫用法規或法規，其範圍可能更廣，可能適用於任何付款人 。一些州法律要求製藥 公司遵守制藥行業的自願合規指南和相關的聯邦政府合規指南，並要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息。

為了銷售產品，著名的還必須遵守州法律，包括那些要求藥品和生物製品的製造商和批發商註冊的法律。在某些州，這包括將產品 運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他人採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。 幾個州頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動， 和/或註冊其銷售代表。以及禁止藥房和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供用於銷售和營銷的特定醫生處方數據，並禁止某些其他銷售和 營銷行為。值得注意的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束 。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境中受到快速變化的影響。 特別是考慮到缺乏適用的先例和法規。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論認為，值得注意的業務做法可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果顯著的運營被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他可能適用於顯著的政府法規，公司可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、 罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、監禁、將藥品 排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、削減或重組我們的業務，以及如果顯著成為受公司誠信協議或其他協議約束的額外報告義務和監督 ，以解決有關違反這些法律的指控。其中任何一項都可能對顯著的業務運營能力和財務業績產生不利影響。如果明顯預期與其開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁， 包括排除在政府資助的醫療保健計劃之外。確保業務安排符合適用的醫療法律，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司 對業務的注意力。

歐洲數據收集

在歐盟境內或源自歐盟的個人健康數據的收集和使用受《數據保護指令》和《一般數據保護條例》(GDPR)的規定管轄。該指令對與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、向主管國家數據保護機構通知數據處理義務以及個人數據的安全和機密性提出了若干要求。數據保護指令和GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則。如果不遵守數據保護指令、GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求，可能會受到罰款和其他行政處罰。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，並對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR條例可能會對個人數據施加額外的責任和責任， 值得注意的過程，包括臨牀試驗，以及可能需要建立額外的機制，以確保 遵守新的數據保護規則。這可能會帶來繁重的負擔，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

其他 法規要求

值得注意的業務在研發中使用少量危險材料，並在正常執行其預測性診斷測試的過程中產生受監管的醫療廢物 。這一主題值得注意的是各種聯邦、州和地方環境和安全法律法規。現行監管結構下的一些規定規定了嚴格責任，要求當事人承擔潛在的責任，而不考慮過失或疏忽。如果發生環境污染或個人接觸危險物質的情況，因著名的或其他人的業務運營而導致的損害和罰款可能被追究責任。顯著無法預測 法律的變化或新法規的發展將如何影響其業務運營或合規成本。

當前和未來的立法

在 美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的多項立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲對值得注意的候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動 ，並影響其盈利銷售任何候選產品的能力。值得注意的是，預計當前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對值得注意或任何合作者可能獲得的價格 造成額外的下行壓力。

值得注意的背景和公司歷史

值得注意的是， 於2014年註冊為特拉華州的一家公司。最初，值得注意的是，它開發了PPMP作為一種診斷工具，供醫生識別對個別患者來説哪種癌症治療最有效。之後，該公司擴大了其使命，並應用其PPMP 來簡化和加快研究化合物的鑑定和驗證，根據基於服務的協議與多家生物技術公司和製藥公司合作。2021年，通過簽訂OnCoheros協議和CicloMed協議， 令人矚目的從一家純粹的診斷公司發展為一家設計和開發或共同開發預測精確藥物的綜合診斷和治療平臺治療公司 。

截至2023年12月31日，公司擁有34，285，714股法定普通股，其中9，018，261股已發行股份，約 284，437股保留用於在行使未行使的普通股期權、普通股 和受限制單位後發行普通股。

合併

於2023年10月16日，根據合併協議，本公司、合併附屬公司及卓越實驗室有限公司之間的合併子公司與卓越實驗室公司合併，並併入卓越實驗室公司，而卓越實驗室公司於合併後繼續作為本公司的存續實體及全資附屬公司。在合併生效時，在沒有任何股東採取任何行動的情況下，每股發行了合併前著名實驗室公司S普通股的流通股，每股面值0.001美元(包括合併前S公司的流通股)，包括合併前S公司的流通股獎勵，轉換為獲得0.0629股公司普通股的權利，每股面值0.35新謝克爾。合併生效後，本公司立即對已發行和已發行的公司普通股進行35股1股的反向股票拆分(“反向股票 拆分”)。於完成合並及合併協議中擬進行的交易後，(I)前著名股份有限公司 股權持有人在完全攤薄的基礎上擁有本公司約71.9%的已發行股本，假設 行使全部認股權證購買94,988股公司普通股，幷包括160,635股公司普通股的標的期權 購買著名實驗室公司的S普通股，該普通股由本公司於成交時及根據 公司於成交時的淨現金作出調整後；及(Ii)前血管生物製藥有限公司股東擁有本公司已發行股本約28.1%。

此次合併被視為股票交易所為財務會計和報告目的而實施的反向資本重組。 著名實驗室公司被視為會計收購人，因為其股東在合併後控制了公司，儘管血管生物遺傳有限公司是合法收購人。因此，在我們的合併財務報表中反映的資產和負債以及歷史業務都是著名實驗室公司的資產和負債以及歷史業務，就好像著名實驗室公司一直是報告公司一樣。所有提及普通股、認股權證和期權的內容都是在合併後、反向拆分後 基礎上提出的。

員工 和人力資源

截至2024年4月1日，顯著擁有16名全職員工，其中大部分從事研發活動 。值得注意的員工目前都沒有工會代表，也沒有集體談判協議 ，值得注意的是，它認為自己與員工的關係很好。

人力資本目標在管理業務方面的顯著重點包括吸引、發展和留住關鍵人員。值得注意的團隊對其使命和組織的成功至關重要，並致力於支持其員工的專業發展 。值得注意的是，其管理團隊擁有有效實施其增長戰略並繼續推動股東價值所需的經驗。在做出薪酬決定時，值得注意的是包括行業基準，值得注意的是，它認為它提供了具有競爭力的薪酬和福利，以吸引和留住關鍵人員，以及以使命和患者為中心、安全、包容和尊重的工作場所。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在購買我們的普通股之前，除了本年度報告中的10-K表格中的其他信息外，您還應仔細考慮以下風險因素。下面描述的風險和不確定性是我們目前認為的重大風險和不確定性，我們認為這些風險和不確定性特定於我們的公司和行業。除了這些 風險之外，我們的業務還可能受到我們目前未知的風險的影響。如果實際發生上述或其他任何風險，我們的業務可能會受到不利影響，我們普通股的交易價格可能會下降，您的投資可能會全部或部分損失。

與顯著的業務、財務狀況和資本要求相關的風險

值得注意的 您可以用來評估它的運營歷史有限，而且必須根據小型開發公司經常遇到的問題、費用、困難、複雜情況和延誤來考慮值得注意的成功的可能性。

值得注意的是，臨牀階段的精準治療公司成立於2014年6月，運營歷史有限。自成立以來，NOTICE的業務主要限於獲取和許可知識產權、開展研究、對NOWING的PPMP及其目前的候選藥物Volasertib和Fosiclopirox進行臨牀前研究和臨牀試驗。 NOTICE尚未獲得任何候選產品的監管批准。因此，任何對值得注意的未來成功或生存能力的預測，或對值得注意的業務和前景的任何評估，都可能是不準確的。必須考慮到發展中的小型公司在創辦新企業時經常遇到的問題、費用、困難、複雜情況和延誤，以及競爭激烈的運營環境，來考慮邁威成功的可能性。

值得注意的 預計，由於各種因素 ，其財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是其無法控制的。值得注意的是，該公司最終需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠開展商業活動的公司。值得注意的是，可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況和延誤，在這種過渡中可能不會成功。由於值得注意的經營歷史有限，值得注意不能向您保證其業務將會盈利，或是否會產生足夠的收入來支付開支並支持值得注意的 預期活動。此外，不能保證任何值得注意的候選產品都會獲得FDA的批准。

值得注意的 自成立以來已發生重大虧損，並預計在可預見的未來將繼續出現重大虧損，而值得注意的管理層基於管理層根據公認會計準則進行的必要評估得出的結論令人對值得注意作為持續經營企業的能力產生重大 懷疑。

值得注意的 已將大部分財務資源投入研究和開發，包括值得注意的臨牀前和臨牀開發活動 。到目前為止，注意主要通過研究資金以及出售股權和可轉換證券來為其運營提供資金。值得注意的是，隨着該公司擴大其開發活動和推進其臨牀前計劃，預計將繼續招致大量和增加的費用、虧損和負現金流。如果重要的候選產品沒有成功開發或 商業化，包括因為缺乏資金，或者如果重要的在營銷批准後沒有產生足夠的收入， 它將無法實現盈利，其業務可能會失敗。即使ADNOTY成功獲得監管部門的批准以銷售候選產品，其收入也將取決於其候選產品獲得市場批准的任何市場的規模，以及其產品獲得足夠的市場接受度和足夠的市場份額的能力。

值得注意的是， 預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。值得注意的淨虧損可能會因季度而大幅波動。值得注意的是，如果和 在以下情況下，其費用將大幅增加：

要 實現並保持盈利，值得注意的必須開發並最終將一個或多個具有巨大市場潛力的候選藥物進行商業化 ，或者將其一個或多個候選藥物授權給行業合作伙伴。要想在一系列具有挑戰性的 活動中取得成功，就需要ADNOTY在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成其候選藥物的臨牀試驗、通過同行評審的出版物發佈其數據和研究結果、開發商業規模的生產流程、獲得上市批准、製造、營銷 以及銷售任何可能獲得上市批准的當前和未來候選藥物，以及滿足任何上市後要求 。值得注意的是，大多數此類活動僅處於初步階段，在某些情況下，這些活動中的某些活動尚未開始。值得注意的可能永遠不會在任何或所有這些活動中成功，即使成功，它也可能永遠不會產生足夠的 收入來實現盈利。

由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定因素 ，值得注意無法準確預測費用的時間或金額，或者值得注意的藥物何時或是否將獲得市場批准將其任何候選藥物商業化。如果FDA或其他監管機構(如EMA)需要 在目前預期的基礎上進行研究和試驗，或者如果開發或其當前或未來候選藥物的任何計劃或未來的臨牀前研究或臨牀試驗的完成出現任何延遲，其費用可能會增加，盈利可能會進一步推遲。

即使 如果卓著確實實現了盈利，它也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。值得注意的是，未能實現並保持盈利將降低其價值，並可能削弱其籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。值得注意的價值的下降也可能導致投資者 失去對該公司的全部或部分投資。

因此，管理層在財務報表附註1中披露了信息，而值得注意的獨立審計師在其截至2023年12月31日的年度財務報表報告中就這一不確定性包括了一段説明。 值得注意的2023年財務報表不包括任何調整，以反映這種不確定性可能導致的對資產可回收性和資產分類或負債金額和分類的未來影響。

值得注意的是， 自成立以來只產生了有限的收入，而且可能永遠不會盈利。

值得注意的 創造收入和實現盈利的能力取決於其單獨或與戰略聯盟合作伙伴成功完成PPMP和值得注意的候選產品的開發、獲得必要的監管批准並將其商業化的能力。 值得注意預計在可預見的未來不會從其產品的銷售中獲得可觀的收入。值得注意的 未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於其在以下方面的成功：

由於 與預測性藥物和藥品開發相關的眾多風險和不確定性，值得注意的是無法 預測增加費用的時間或金額以及何時能夠實現或保持盈利(如果有的話)。此外，如果FDA或外國監管機構要求在目前預期的基礎上進行研究和試驗， 值得注意的費用可能會超出預期。

即使 如果一個或多個值得注意的許可或開發的候選產品被批准用於商業銷售，預計也會產生與任何批准的產品商業化相關的鉅額成本。即使卓著能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，它也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營。

值得注意的是， 預計它將需要籌集額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是昂貴的。值得注意預計其費用將大幅增加，因為它繼續開發和開始並繼續進行關於Volasertib和Fosiclopirox 以及任何其他候選藥物的臨牀試驗；尋求確定和開發更多候選藥物；獲得或許可其他候選藥物 或技術；為成功完成臨牀試驗的候選藥物尋求監管和營銷批准； 在未來建立銷售、營銷、分銷和其他商業基礎設施，以便將值得注意的 可能獲得上市批准的各種藥物商業化；要求生產更多用於臨牀開發的候選藥物，並有可能實現商業化；維護、擴大和保護其知識產權組合；開發、維護和擴大PPMP； 僱用和保留更多人員，如臨牀、質量控制和科學人員；增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持其藥物開發並幫助其履行上市公司義務的人員 ；以及增加設備和有形基礎設施以支持其研發計劃。

值得注意的是，將需要花費大量資金來推進PPMP、Volasertib、Fsciclopirox和任何其他候選藥物的開發(S)。此外，雖然值得注意可能為其當前候選藥物的未來開發尋找一個或多個合作伙伴 或其可能為一個或多個適應症開發的任何未來候選藥物，但值得注意的可能無法以適當的條款、及時或根本無法與其任何候選藥物建立合作伙伴關係或 終止許可。無論如何，值得注意的現有現金、現金等價物和其他資本資源將不足以為其計劃進行的所有努力提供資金，也不足以為其候選藥物的開發或其他臨牀前研究的完成提供資金。因此，將需要值得注意的 通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他 來源獲得進一步資金。值得注意的是，它沒有任何承諾的外部資金來源。按照可接受的 條款，可能無法獲得進一步的融資，或者根本無法獲得融資。值得注意的是，未能在需要時籌集資金將對其財務狀況和實施其業務戰略的能力產生負面影響。

值得注意的是， 預計其研發費用將因其正在進行的活動而大幅增加，特別是在其 通過臨牀試驗推進其候選產品Volasertib和Fosiclopirox的情況下。值得注意的是，它可能需要籌集額外的資本 來支持其運營，並且可能無法以可接受的條款獲得此類資金，或者根本無法獲得此類資金。顯著不能保證其計劃不會改變或任何情況的變化不會導致其資本資源耗盡的速度比目前預期的更快 。例如，重要的臨牀前或臨牀試驗可能會遇到技術或其他困難。 這些事件中的任何一個都可能增加重要的開發成本，超出預期。為了支持值得注意的長期計劃，如果它選擇啟動新產品候選產品的臨牀前或臨牀試驗，它可能需要籌集額外的資本或通過其他戰略聯盟獲得資金。在任何情況下，值得注意的將需要額外的資本來獲得監管部門的批准，並將其當前和未來的候選產品商業化。

任何額外的籌款努力都可能轉移STNOTING的管理層日常活動的注意力，這可能會對STNOTING開發和商業化當前和未來的候選產品的能力產生不利影響。此外，值得注意的是，無法保證未來的融資 將以足夠的金額或其可接受的條款(如果有的話)可用。如果在 需要時或按可接受的條款無法籌集額外資本，則可能需要：

值得注意的 未來資金需求，無論是短期還是長期，將取決於許多因素，包括：

未來 出售和發行重要普通股或購買重要普通股的權利，包括根據重要的股權激勵計劃，可能會導致重要的股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致其 股價下跌。

未來將需要額外的資金來繼續顯著的計劃運營。通過發行股權證券籌集額外資本的顯著程度，其股東可能會經歷大幅稀釋。顯著可在一次或多次交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，價格和方式可不時由顯著決定。如果顯著在一次或多次交易中出售 普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而大幅稀釋。這些出售還可能導致重要的現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能 獲得高於重要的現有股東的權利。

值得注意的 也有股權計劃，規定向值得注意的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵，並已發行認股權證。行使這些RSU、期權和認股權證中的任何一個都將導致額外的股票發行 ，並可能產生稀釋效應。隨着這些證券的註冊，許多證券可以轉售到公開市場。其現有股東在公開市場出售相當數量的重要普通股，或認為可能會發生此類出售，可能壓低重要普通股的市場價格，並可能削弱其通過出售額外 股權證券籌集資金的能力。顯赫無法預測此類出售可能對顯赫普通股的現行市價產生的影響。

值得注意的 面臨來自其他生物製藥公司的激烈競爭，如果不能有效競爭，值得注意的經營業績將受到影響。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。值得注意的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。著名的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學以及其他研究機構。許多值得注意的競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是當它們開發治療疾病的新方法 跡象表明，值得注意的候選產品也專注於治療。老牌製藥公司還可能投入大量資金，以加速新療法的發現和開發，或授權可能使值得注意的開發的候選產品過時的新療法。由於技術商業適用性的進步和這些行業投資資金的增加，競爭可能會進一步加劇。值得注意的競爭對手，無論是單獨或與 合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家許可比其候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發專有技術或獲得開發其技術和產品所需的 專利保護。值得注意的是，將影響其候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素 是療效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。

即使是在藥品獲得監管部門批准的情況下，競爭對手產品的供應和價格也可能會限制其對候選產品的需求和定價。如果由於價格競爭或醫生不願從現有的治療方法切換到重要的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇將其候選產品保留在有限的情況下使用，則該公司可能無法實施其業務計劃。

值得注意的候選產品Volasertib和Fosiclopirox處於臨牀開發的早期階段，其商業可行性 取決於當前和未來的臨牀試驗、監管批准以及候選藥物開發通常固有的風險。 如果值得注意的候選產品無法成功推進或開發，其業務將受到實質性損害。

近期內，如果未能成功推進重要候選產品Volasertib和Fosiclopirox的開發，可能會對公司產生重大不利影響。到目前為止，注意還沒有成功地或商業地營銷、分銷或銷售任何候選產品。值得注意的業務的成功主要取決於其能否成功推進其候選產品臨牀試驗的開發，使候選產品獲得FDA或其他國家/地區監管機構的批准銷售，並最終使候選產品由著名或戰略合作伙伴成功商業化。明顯不能向您保證其正在進行的臨牀試驗的結果將支持或證明其候選產品的繼續開發，或者 它將獲得FDA或其他國家/地區類似監管機構的批准，以推進其候選產品的開發 。

值得注意的候選產品必須滿足嚴格的安全和療效監管標準，才能推進或完成臨牀開發 或可批准銷售。為了滿足這些標準，值得注意的是必須進行昂貴而漫長的臨牀試驗，開發可接受的製造工藝，並獲得監管部門對其候選產品的批准。儘管有這些努力，值得注意的候選產品 可能不會：

製藥和生物製藥行業的許多公司在發展的所有階段都經歷了重大的延誤、挫折和失敗 即使在臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。此外，即使從涉及值得注意的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗中收集的數據顯示良好的安全性和有效性， 這樣的結果可能不足以支持提交保密協議或BLA以獲得美國FDA或其他司法管轄區的其他類似監管機構的監管批准，這是營銷和銷售產品所必需的。

值得注意的候選產品在進入進一步的臨牀開發或由著名或合作者商業化之前，將需要大量的額外研究和開發工作、大量財政資源的承諾、 和監管批准。值得注意的是， 不能向您保證其候選產品將在藥物開發過程中成功取得進展，或將導致 商業上可行的產品。值得注意的是，它的候選產品至少在幾年內不會被著名的或合作者商業化。

與重要候選藥物的發現和開發相關的風險

值得注意的是， 在藥物發現和藥物開發方面經驗有限，可能無法獲得監管部門的批准，無法將其候選藥物推向市場。

在收購候選藥物之前，值得注意沒有參與也無法控制其臨牀前和臨牀開發。 此外，值得注意依賴從其獲得候選藥物的各方根據適用的協議、法律、法規和科學標準進行此類研究和開發，準確報告在收購適用候選藥物之前進行的所有臨牀 試驗的結果，並正確收集這些研究和試驗的數據。如果其中任何一項都沒有發生，則顯著的預期開發時間和成本可能會增加，這可能會對其上市批准這些候選藥物以及從這些候選藥物獲得任何未來收入的前景產生不利影響。

在近期內，值得注意的是其推動Volasertib和Fsciclopirox開發的能力。如果NOTICATE單獨或與合作伙伴無法啟動或完成Volasertib和Fosiclopirox 及其其他候選藥物的臨牀開發、獲得市場批准或成功商業化，或者如果它在這樣做方面遇到重大延誤，則Designant的 業務可能會受到嚴重損害。此外，值得注意的是，在完成從OnCoheros Biosciences，Inc.(“OnCoheros”)轉移Volasertib Ind之前，它可能不會繼續在美國開發Volasertib。此類IND轉移的任何延遲都可能推遲著名公司計劃進行的Volasertib臨牀試驗。

值得注意的是， 目前沒有任何已獲得監管部門批准的藥物，可能永遠無法開發出適銷對路的候選藥物。 值得注意的是，該公司正在投入大量精力和財力來推進其候選藥物的發展，並 開發PPMP。值得注意的前景在很大程度上取決於它或任何未來合作伙伴開發、獲得市場批准併成功地將一種或多種疾病適應症的候選藥物商業化的能力。

Volasertib和Fosiclopirox以及著名的其他候選藥物的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

這些因素中有許多 不是值得注意的，包括臨牀試驗的結果、FDA或任何類似的外國監管機構審查其可能提交的任何監管文件所需的時間、對其知識產權的潛在威脅 以及任何未來合作伙伴的製造、營銷和銷售努力。如果NOTICATION無法單獨或與任何未來的合作伙伴開發、獲得其候選藥物的營銷批准併成功商業化，或由於 上述任何因素或其他原因而出現延誤，則NOTICATION的業務可能會受到嚴重損害。FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時、昂貴，而且本質上不可預測，如果著名的 最終無法獲得其候選藥物的監管批准，其業務將受到嚴重損害。

獲得FDA和類似外國當局的批准所需的時間是不可預測的，但在臨牀試驗開始後可能需要數年時間，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。 重要候選藥物的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果 。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選藥物可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。生物技術和製藥行業的公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折的情況並不少見，原因是在進行臨牀研究時發現了非臨牀結果，以及在臨牀研究中進行了安全性或有效性觀察，包括之前未報告的不良事件。諾維特公司未來的臨牀試驗結果可能不會成功，儘管早期研究中有任何潛在的有希望的結果，但它不能 確定諾維特公司不會面臨類似的挫折。在值得注意的行業中，候選藥物的歷史失敗率很高。此外，在候選藥物的臨牀開發過程中，審批政策、法規或獲得審批所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異。任何候選藥物尚未獲得監管部門的最終批准，其現有的候選藥物或任何可能尋求在未來開發的候選藥物都不會獲得監管部門的批准。

值得注意的 候選藥物可能會因多種原因而無法獲得上市批准，包括以下原因：

值得注意的是， 之前沒有完成其任何候選藥物的所有臨牀試驗。因此，值得注意的可能不具備必要的能力，包括足夠的人員配備，以成功管理其啟動的任何臨牀試驗的執行和完成，從而導致 值得注意的及時獲得其候選藥物的營銷批准，或者根本不能。這一漫長的審批過程以及 未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致值得注意的公司未能獲得監管部門對其候選藥物的上市批准，這將嚴重損害其業務、運營結果和前景。

此外，即使值得注意的是獲得批准，監管機構也可以批准其任何候選藥物的適應症少於或超過顯著申請的適應症，可能不批准其藥物的預期價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，可能批准候選藥物的標籤不包括該候選藥物成功商業化所必需或需要的標籤聲明，或者可能限制其分銷。上述任何限制或要求都可能對重要候選藥物的商業前景造成實質性損害。

值得注意的 之前沒有向FDA或類似的外國當局提交過針對任何候選藥物的保密協議或類似的藥物批准申請 ，並且不能確定其候選藥物是否會在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。 此外，值得注意的候選藥物即使在臨牀試驗中成功，也可能無法獲得監管部門的批准。如果著名的 沒有獲得監管部門對其候選藥物的批准，它可能無法繼續運營。即使卓著成功地獲得監管部門的批准，銷售其一種或多種候選藥物，其收入也將在一定程度上取決於其獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果值得注意的候選藥物面向的患者市場沒有它估計的那麼大，或者如果它對候選藥物收取的價格太高，如果獲得批准，值得注意可能不會從此類藥物的銷售中獲得可觀的收入。

值得注意的是， 計劃尋求監管部門的批准，以便在美國和歐盟以及在更多的國家和地區實現候選藥物的商業化。雖然監管批准的範圍在其他國家/地區類似，但要在許多其他國家/地區獲得單獨的監管批准 ，必須遵守這些國家/地區關於安全性和有效性的眾多且各不相同的監管要求，並管理臨牀試驗和對值得注意的候選藥物的商業銷售、定價和分銷施加的可能限制 ，而值得注意的不能預測在這些司法管轄區的成功。

值得注意的 可能取決於在值得注意的臨牀試驗中登記具有特定基因組或生物標記簽名的患者，以便值得注意的 繼續開發值得注意的候選藥物。如果NOTIGN無法在NOTICE的臨牀試驗中招募具有特定基因組或生物標記物簽名的患者，NOTICATE的研究、開發和商業化努力可能會受到不利的 影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，還取決於是否有能力招募足夠數量的具有顯著基因組或生物標記物簽名的患者，這些患者已經確定，並將一直留在研究中，直到研究結束。 顯著臨牀試驗的患者登記可能會因各種原因而遇到困難。患者登記受到許多因素的影響，包括具有顯著確定的特定基因組或生物標誌物簽名的患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、分析試驗主要終點所需的患者羣體的規模、患者與研究地點的接近程度、顯著招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、顯著獲得和維護患者同意的能力、參加臨牀試驗的患者將在完成前退出試驗的風險正在調查中， 以及競爭的臨牀試驗和臨牀醫生和患者對正在研究的候選藥物相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於值得注意的適應症的任何新藥。 值得注意的是，將與其他製藥公司爭奪臨牀地點、醫生和滿足參與腫瘤臨牀試驗的嚴格要求的有限數量的患者。此外，由於臨牀試驗的機密性，顯著 不知道有多少符合條件的患者可能被納入競爭性研究，因此哪些患者無法參加顯著 的臨牀試驗。由於無法招收足夠的患者，重要的臨牀試驗可能會被推遲或終止。 延遲或無法滿足計劃的患者登記可能會導致成本增加以及重要的臨牀試驗的延遲或終止，這可能會對重要的藥物開發能力產生有害影響。

臨牀測試的延遲 可能會導致成本顯著增加，並推遲其創收能力。

不能保證FDA或其他監管機構會接受Notec為其候選藥物 計劃或未來的試驗設計。值得注意的是，它的臨牀試驗可能會出現延誤，而且它不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始、是否需要重新設計、按時招募患者或按時完成(如果有的話)。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括與以下方面相關的延遲：

值得注意的是， 還可能在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止其獲得上市批准或將其候選藥物商業化的能力，包括：

如果 注意需要對其候選藥物進行超出其當前預期的額外臨牀試驗或其他測試， 如果注意無法成功完成其候選藥物的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，則值得注意可能：

此外，值得注意的是，它依賴並打算在未來依靠CRO、癌症研究中心和臨牀試驗地點來確保其臨牀試驗的適當和及時進行，並且值得注意的是，它打算就其承諾的活動達成協議。它們可能沒有達到要求的效果 或可能面臨來自其他製藥公司正在進行的其他臨牀試驗的競爭。

值得注意的是，如果臨牀試驗被暫停或終止，它可能會遇到延遲，包括根據數據安全監測委員會(“DSMB”)、進行此類試驗的機構的IRB、或FDA或 其他監管機構的建議。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括： 未能按照法規要求或著名的臨牀規程進行臨牀試驗；FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗場地進行檢查導致實施臨牀暫停；無法預見的安全問題或不良副作用；未能證明使用某種藥物的益處；政府法規或行政措施的變化；或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像值得注意的當前和未來的候選藥物可能會帶來的那樣，會帶來額外的 風險，可能會推遲其臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀協議，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

如果 值得注意的候選藥物的任何臨牀試驗延遲完成或終止，則值得注意的候選藥物的商業前景將受到損害，並且值得注意的候選藥物產生收入的能力將被推遲 。此外，任何延遲完成值得注意的臨牀試驗都將增加值得注意的成本，減緩其候選藥物的開發和審批過程，並危及顯著開始藥物銷售和創造收入的能力。 任何這些情況都可能對顯著的業務、財務狀況和前景造成重大損害。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的 因素最終也可能導致 監管部門拒絕批准值得注意的候選藥物。

早期臨牀試驗和先前臨牀試驗的結果可能並不代表後來的試驗結果。

重要候選藥物的非臨牀和臨牀前研究以及臨牀試驗的 結果可能不能預測重要候選藥物的後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。在某些情況下，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，原因有很多，包括試驗程序和方案中規定的此類程序的時間的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案的變化和對給藥方案的遵守以及臨牀試驗參與者的輟學率等。例如，在2期和3期臨牀試驗中，博林格-英格爾海姆聯合小劑量阿糖胞苷對Volasertib在急性髓系白血病(“AML”)患者中的療效進行了評估，而值得注意的Volasertib在AML患者中的計劃臨牀試驗可能會導致不同的結果。雖然由Boehringer英格爾海姆委託進行的3期研究沒有達到主要終點試驗療效結果，但值得注意的是，雖然利用BII的Volasertib數據集以及多年的臨牀前和臨牀開發，計劃重新設計Volasertib的後期再開發計劃，以期提高 臨牀響應率和結果(通過使用Boehringer的PPMP)並改善Volasertib的耐受性(通過改進患者 管理，符合BII從其特殊的3期分析中得出的結論)，但不能保證結果會 不同。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性，儘管已通過非臨牀研究和初步臨牀試驗取得進展。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據 可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門批准值得注意的候選產品。

值得注意的候選藥物可能會導致不良副作用，或具有可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致上市批准(如果有)後的重大負面後果的其他特性。

重要候選藥物引起的不良副作用可能會導致顯著或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀試驗 ，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國機構的監管批准延遲或拒絕。任何一種值得注意的候選藥物都可能會有副作用。在這種情況下，包括在進行值得注意的研究的機構的dsmb、FDA或IRBs的建議下， 注意可以暫停或終止值得注意的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令值得注意的 停止臨牀試驗或拒絕批准值得注意的任何或所有目標適應症的候選藥物。與治療相關的副作用 還可能影響患者招募或納入患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能無法正確識別或管理這些副作用。 值得注意的是，必須對使用值得注意的候選藥物的醫務人員進行培訓，以瞭解值得注意的 臨牀試驗以及任何值得注意的候選藥物商業化後的副作用情況。在識別或管理諾維特候選藥物的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害 顯著的業務、財務狀況和前景。

此外， 如果一個或多個值得注意的候選藥物獲得上市批准，而值得注意的或其他候選藥物後來發現此類藥物造成的不良副作用 ，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止Designant獲得或保持市場對特定候選藥物或特定候選藥物的適應症的接受程度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害Designant的業務、運營結果和前景。 Designant基於PPMP發現和開發候選藥物的方法是創新的，處於開發的早期階段 ；Designant不知道它是否能夠開發出任何具有商業價值的藥物。

值得注意的是， 正在利用PPMP嘗試創建一個使用生物標記物識別和患者分層的候選藥物管道 用於腫瘤藥物的開發。雖然著名認為，將PPMP應用於已失敗、被放棄或以其他方式未能達到臨牀終點的藥物，然後開發一種精確的腫瘤學方法，以確定作用機制、潛在的聯合用藥和潛在的反應患者羣體是一種強大的策略，但值得注意的方法既是創新的 ，也是處於開發的早期階段的。由於值得注意的方法既是創新的，又處於開發的早期階段，開發值得注意的候選藥物所需的成本和時間很難預測，而且值得注意的努力可能不會成功發現和開發商業上可行的藥物。值得注意的候選藥物對值得注意確定的患者羣體的疾病的影響也可能是不正確的，這可能會限制值得注意的方法的實用性或 對值得注意的方法的效用的看法。此外，值得注意的可供研究和治療的定義患者人數的估計可能低於預期，這可能會對值得注意的進行臨牀試驗的能力產生不利影響，還可能對值得注意的藥物的任何市場規模產生不利影響，因此值得注意的藥物可能會成功商業化。值得注意的 方法可能不會像值得注意預期的那樣節省時間、提高成功率或降低成本，如果不是這樣，值得注意可能無法像預期那樣吸引合作伙伴或迅速或經濟高效地開發新藥，因此值得注意可能無法像最初預期的那樣將 值得注意的方法商業化。

PPMP可能無法幫助顯著發現和開發更多潛在的候選藥物。

通過PPMP進行的任何值得注意的藥物發現或藥物開發都可能無法成功識別具有商業價值或治療效用的化合物。PPMP最初可能在確定潛在候選藥物方面表現出希望，但由於多種原因未能產生可用於臨牀開發或商業化的可行候選藥物，包括：

任何 注意未能遵守現有法規的行為都可能損害注意的聲譽和經營業績。

值得注意的 將受到美國聯邦、州和外國政府的廣泛監管，在每個市場上，如果和在批准後，值得注意的打算 銷售Volasertib和Fosiclopirox。例如，值得注意的將必須遵守所有法規要求，包括FDA的GCP、良好實驗室規範或GLP，以及當前的GMP要求，或適用的外國監管機構的要求。如果明顯未能遵守適用的法規，包括FDA批准前或批准後的cGMP要求，則FDA或其他外國監管機構可能會對顯著進行制裁。即使藥物是FDA批准的，監管機構也可能對藥物的指示用途或營銷施加 重大限制，或對可能昂貴的上市後研究施加持續要求 。

任何因違反這些法律而對顯著採取的行動，即使顯著成功地對其進行辯護，也可能導致顯著產生鉅額法律費用，轉移顯著管理層對顯著業務運營的注意力，並損害顯著的 聲譽。值得注意將需要在合規工作上花費大量資源，而此類費用是不可預測的，可能會對顯著的業績產生不利影響。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規， 可能會阻止、限制或推遲監管部門對值得注意的候選藥物的批准。例如，2016年12月，21^ST世紀治療法案，或治療法案，簽署成為法律。除其他事項外，《治療法案》旨在使藥品監管現代化，並刺激創新，但其最終實施情況尚不清楚。如果值得注意緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果值得注意不能保持法規遵從性，值得注意可能會失去任何已獲得且值得注意可能無法實現或維持盈利的營銷批准，這將對其業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

此外，值得注意的是，無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果未來的立法或行政或行政行動 對FDA在正常過程中從事監督和執行活動的能力施加限制，重要的業務可能會受到負面影響。此外，如果顯著不能適應現有要求的變化或採用新要求或政策，或者如果顯著不能保持法規遵從性，則顯著可能失去已獲得且顯著可能無法實現或維持盈利的任何營銷批准 。

如果 注意尋求美國以外的上市批准，則注意可能會受到廣泛的法規限制，並且可能無法在歐洲和其他司法管轄區獲得 藥品的上市批准。

除了美國的法規外，如果重要或其合作者尋求在國際上批准Volasertib和Fosiclopirox 以及重要的其他候選藥物的上市，重要及其合作者將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗和任何重要藥物的商業銷售和分銷。 無論重要或其合作者是否獲得適用的FDA監管批准和上市批准，顯著必須在開始在外國進行臨牀試驗或上市 之前獲得外國監管機構的必要批准。管理臨牀試驗、藥品許可、定價和報銷的要求和流程因國家而異 。

在獲得必要的臨牀數據的前提下，值得注意的公司打算與合作伙伴一起在歐洲和美國以外的其他司法管轄區尋求Volasertib和Fosiclopirox以及值得注意的 其他候選藥物的上市批准。為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售和銷售著名的藥物，著名的或其潛在的第三方合作伙伴 必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家/地區而異 ，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA上市批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家/地區，必須先批准藥品報銷，然後才能在該國家/地區批准銷售。著名的或其潛在的第三方合作者可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保 其他國家或司法管轄區的監管機構批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。但是，在一個國家/地區未能或延遲獲得監管批准 可能會對其他國家/地區的監管流程產生負面影響。NOTING可能無法 申請上市審批，也可能無法獲得在任何市場上將NOTIGN的藥物商業化所需的審批。

此外，2024年6月23日將標誌着英國人民在脱歐公投中投票脱歐八週年，通常被稱為英國退歐。今天，英國脱離了歐盟，基本上不再受歐盟規則的約束。英國監管框架的很大一部分源自歐盟指令和法規，英國脱歐的影響可能會對英國或歐盟有關批准重要候選藥物的監管制度產生實質性影響。由於英國脱歐或其他原因，任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准的情況， 都將阻止STEPING將其候選藥物在英國和/或歐盟商業化，並限制 STNOTING創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何一種情況，重要藥物可能會被迫限制或推遲在英國和/或歐盟尋求監管部門批准其候選藥物的努力，這可能會對重要藥物的業務產生實質性的不利影響。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。

如果 注意被發現不適當地推廣其候選藥物的標籤外用途，如果獲得批准，則注意可能會承擔重大責任 。這樣的執法在該行業已經變得更加常見。FDA和其他監管機構嚴格監管有關處方藥產品的促銷聲明，如RIGNOTY的候選藥物，如果獲得批准。特別是，藥品 不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如藥品批准的 標籤所示。如果NOTIGN獲得了用於NOTIGN建議適應症的NOTING候選藥物的市場批准，醫生 仍然可以以與批准的標籤不一致的方式為他們的患者使用NOTIGN的藥物，如果醫生 個人相信他們的專業醫學判斷，它可以以這種方式使用。然而，如果Attenant被發現推廣了用於任何非標籤用途的Notation‘s藥物，聯邦政府可以對其進行民事、刑事和/或行政處罰，並 尋求對Attenant處以罰款。FDA或其他監管機構也可以要求著名簽訂同意法令或公司誠信協議，或尋求針對特定促銷行為進行監控、更改或限制的永久禁令。如果顯著不能成功地管理顯著候選藥物的推廣，如果獲得批准，顯著可能會承擔重大責任，這將對其業務和財務狀況產生重大不利影響。

值得注意的是， 可能不會經歷更快的開發或監管審查或審批流程，因為可能會指定Fast Track。

如果一種藥物用於治療嚴重疾病，而非臨牀或臨牀數據顯示有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，則藥物贊助商可以申請FDA Fast Track稱號。如果值得注意為候選藥物尋求快速通道指定，則值得注意可能不會從FDA獲得該稱號。但是，即使卓越獲得Fast Track認證，Fast Track認證 也不能確保卓越獲得營銷批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。值得注意的是，與傳統的FDA程序相比，使用Fast Track指定可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准流程。此外，如果FDA認為Fast Track的指定不再得到重要臨牀開發計劃的數據的支持，它可能會撤回該指定。快速通道指定本身並不能保證符合FDA的優先審查程序。

FDA為重要候選藥物指定的突破性療法可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加重要候選藥物獲得上市批准的可能性。

值得注意的是， 可能會為其一些候選藥物尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀 證據表明，該藥物可能在一個或多個具有臨牀意義的 終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。對於已被指定為突破性療法的藥物和生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發路徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。

FDA有權將 指定為突破性療法。因此，即使值得注意的是它的一種候選藥物符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行這樣的指定。即使獲得突破性治療指定，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選藥物的此類指定也可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能保證FDA最終批准。此外，即使一個或多個著名的候選藥物有資格成為突破性療法， FDA可能會在以後決定這些藥物不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

與著名候選藥物商業化有關的風險

即使是成功地完成了所有臨牀前研究和臨牀試驗，也可能不會成功地將其一個或多個候選藥物商業化 。

即使 如果Attenant完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批流程也非常昂貴、耗時 且不確定，並且可能會阻止Attenant獲得部分或全部候選藥物的商業化批准。 如果Attenant無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得所需的監管批准方面出現延誤，Attenant將無法將其候選藥物商業化 ，並且Attenant的創收能力將受到嚴重損害。

值得注意的候選藥物及其與開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，均受美國FDA和其他監管機構以及美國以外的EMA和類似監管機構的全面監管。如果候選藥物未能獲得上市批准，將無法將候選藥物 商業化。值得注意的候選藥物尚未在美國或任何其他司法管轄區提交申請或獲得上市批准 。

著名的 在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面經驗有限，預計將依賴第三方 CRO或其他第三方顧問或供應商在此過程中提供幫助。要獲得上市批准，需要為每個治療適應症向監管機構提交大量的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選藥物的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關藥品生產過程的信息，並由監管機構檢查生產設施。NOTICE的候選藥物 可能無效，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他 特徵，這些特徵可能會阻止NOTICE獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。新的抗癌藥物通常只適用於對現有治療沒有反應或復發的患者羣體。如果NOTICE的 候選藥物獲得上市批准，附帶的標籤可能會以這種方式限制NOTIGN的藥物的批准使用，這 可能會限制該藥物的銷售。

在美國和國外獲得上市批准的過程 昂貴，如果獲得批准，可能需要數年時間 ，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選藥物的類型、複雜性和新穎性 。開發期間上市審批政策的更改、附加法規或法規的更改或頒佈，或對每個提交的藥品申請的監管審查的更改，都可能導致批准或拒絕申請的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以 決定值得注意的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前研究和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選藥物的上市批准 。任何值得注意的最終獲得的上市批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，使批准的藥物在商業上不可行。

如果 注意的藥物不能獲得市場的接受，注意的業務將受到影響，因為注意可能無法資助未來的 運營。

許多因素可能會影響市場對值得注意的藥物或任何值得注意的開發或收購的產品的接受程度，其中包括：

如果值得注意的藥物沒有獲得市場接受，值得注意可能無法為未來的運營提供資金，包括開發、測試 和獲得監管機構對候選新藥的批准，以及擴大值得注意的 批准藥物的銷售和營銷努力，這將導致值得注意的業務受到影響。

著名的 可能依賴孤兒藥物指定來將一些著名的候選藥物商業化，即使批准了孤兒藥物指定，這種指定也可能不會帶來市場排他性或其他商業優勢或預期的商業利益。

值得注意的是， 可能依賴於其候選藥物的孤兒藥物指定。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得FDA對其具有此類 名稱的疾病的第一次上市批准，則該藥物有權獲得孤兒藥物獨家經營權。美國的孤立藥物獨家經營權規定，FDA可以 不批准任何其他申請，包括完整的保密協議，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除 在有限情況下外，適用的獨家經營期在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合指定孤兒藥物的標準，或者如果該藥物具有足夠的盈利能力，因此市場獨家經營權不再合理，則歐洲獨家經營期可縮短至 六年。

即使 如果值得注意，或任何未來的合作者獲得候選藥物的孤兒藥物稱號，或者他們可能無法獲得 或保持該候選藥物的孤兒藥物排他性。由於與開發醫藥產品相關的不確定性，Togning可能不是第一個獲得上市批准的候選藥物 ，但由於與開發醫藥產品相關的不確定性，該公司已獲得指定孤兒適應症的孤兒藥物稱號，並且也有可能也持有同一候選藥物的孤兒藥物稱號的另一家公司 將先於Designant獲得相同適應症的上市批准。如果發生這種情況，值得注意的申請 可能不會獲得批准，直到競爭公司的排他期到期。此外，如果顯著尋求批准的適應症範圍大於孤兒指定的適應症，則在美國的獨家營銷權可能受到限制 ，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果顯著無法保證 足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權利。此外，即使著名的或任何未來的合作者獲得一種藥物的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該藥物免受競爭 ，因為具有不同活性部分的不同藥物可能被批准用於相同的情況。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的藥物的製造商 無法維持足夠的藥物數量，則FDA隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或審批過程中給該藥物帶來任何優勢，也不會阻止 競爭對手將同一候選藥物批准為重要藥物的適應症，而不是批准那些值得注意的藥物獲得孤兒藥物指定。

2017年8月3日，美國國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。FDARA除其他事項外，還編纂了FDA的 預先存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明在其他方面與先前批准的針對同一罕見疾病的藥物相同的孤兒藥物的臨牀優越性，才能獲得孤兒藥物排他性。立法 推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期 ，無論其臨牀優勢如何。此外，在2021年《綜合撥款法案》中，國會沒有進一步改變這一解釋，因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈之前頒發孤兒稱號的情況，但產品批准是在FDARA頒佈之後進行的。國會或FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。注意不知道FDA是否、何時或如何在未來可能改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響注意的業務。根據FDA可能對孤兒藥物法規和政策做出的變化，NOWARY的業務可能會受到不利影響。

如果 ADNOTING被FDA要求獲得與治療藥物候選批准相關的伴隨診斷的批准，而ADNOTING沒有獲得FDA對診斷設備的批准或在獲得FDA批准方面面臨延遲，則ADNOTING將無法將候選藥物商業化 並且ADNOTING的創收能力將受到嚴重損害。

根據FDA的指導方針，如果FDA確定配套診斷設備對於安全有效地使用新的治療性藥物或適應症至關重要，如果配套診斷 沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療性藥物或新的治療藥物適應症。根據《聯邦食品、藥物和化粧品法案》(FDCA)，伴隨診斷被作為醫療設備進行監管，FDA通常要求伴隨診斷旨在選擇對癌症治療有反應的患者，以獲得上市前批准或PMA進行診斷。PMA流程，包括收集臨牀和臨牀前數據，並提交給FDA並由FDA審查，涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須 準備並向FDA合理保證設備的安全性和有效性，以及有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA不是有保證的，可能需要相當長的 時間，FDA最終可能會根據申請中的缺陷 對PMA提交的決定做出“不能批准”的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且 可能會大大推遲批准。因此，如果FDA要求值得注意獲得治療性候選藥物的配套診斷批准，而值得注意沒有獲得或延遲獲得FDA對診斷設備的批准，則值得注意可能無法及時將候選藥物商業化，或者根本不能，值得注意的創收能力將受到嚴重影響。

任何獲得上市批准的候選藥物都可能受到上市後限制或退出市場 ，如果顯著未能遵守監管要求或如果顯著經歷了不可預見的問題，當其中任何一種藥物獲得批准時，可能會受到重大處罰。

任何明顯獲得上市批准的候選藥物，連同該藥物的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告，註冊和列出要求，與記錄和文件的製造、質量控制、質量保證和相應維護有關的cGMP要求 ，關於向醫生分發樣本和記錄保存的要求。即使候選藥物獲得上市批准，批准也可能受到該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施REMS的要求。新的抗癌藥物通常只適用於對現有治療沒有反應或復發的患者羣體。如果任何NOTIGN‘s候選藥物獲得上市批准，則附帶的標籤可能會以這種方式限制NORIGN’S藥物的批准使用，這可能會限制該藥物的銷售。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測藥物的安全性或有效性，包括採用和實施REMS。FDA和其他機構，包括司法部，或司法部，密切監管和監督藥品的批准後營銷和促銷，以確保僅針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定銷售和分銷藥物。FDA和美國司法部對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制， 如果注意到沒有按照其批准的適應症銷售其藥物， 注意可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反FDCA和其他法規，包括與處方藥推廣和廣告相關的虛假索賠法案，可能會導致調查和執法行動，指控 違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，如果後來發現了以前未知的不良事件或其他與重要的藥物、製造商或製造流程有關的問題，或者未能遵守監管要求，可能會產生各種後果，包括：

值得注意的是， 在競爭激烈且快速變化的行業中運營.

生物技術和製藥藥物開發競爭激烈，並受到快速和重大技術進步的制約。值得注意的成功在很大程度上取決於值得注意在成本效益的基礎上對新藥和創新藥物進行許可、獲取、開發和獲得監管部門批准的能力，併成功地將其推向市場。在這樣做的過程中，著名的面孔將繼續面臨來自各種企業的激烈競爭 ，這些企業包括已經擁有很大市場份額的大型、全面整合、成熟的製藥公司、專業製藥和生物製藥公司、學術機構、政府機構和其他私營 以及美國、歐盟和其他司法管轄區的公共研究機構。

許多公司在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售批准的藥品等方面的財力和專業知識都遠遠超過值得注意正在競爭或可能在未來競爭的公司。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充或必需的技術方面與顯著競爭。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數著名的競爭對手身上。

由於技術商業適用性的進步和這些行業投資資金的增加，競爭可能會進一步加劇 。值得注意的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、獲得或許可比值得注意可能開發的任何候選藥物更有效或更便宜的藥物。

老牌製藥和生物技術公司可能會大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者獲得 新化合物的許可，這可能會降低值得注意的候選藥物的競爭力。此外，任何與批准的藥物競爭的新藥都必須在療效、方便性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，才能克服價格競爭 並在商業上取得成功。因此，值得注意的競爭對手可能會在值得注意之前成功地獲得專利保護、發現、開發、獲得FDA批准的藥物或將藥物商業化，這將對值得注意的業務和運營結果產生不利影響。

值得注意的競爭對手的藥物的供應可能會限制需求，而且值得注意的價格能夠對任何值得注意的商業化候選藥物(如果有的話)收費。無法與現有或隨後推出的藥物競爭將損害顯著的業務、財務狀況和運營結果。

如果 注意不能發展令人滿意的銷售和營銷能力，則注意可能不會成功地將Volasertib和福斯可匹羅或其獲得上市批准的任何其他候選藥物商業化.

值得注意的是， 沒有營銷和銷售藥品的經驗。值得注意的是，如果獲得批准，尚未就Volasertib 和Fsciclopirox或任何其他候選藥物的銷售和營銷達成安排。通常，製藥公司會僱傭成百上千人的銷售代表和相關的銷售和營銷人員小組，拜訪大量的醫生 和醫院。值得注意可能尋求與第三方合作營銷值得注意的藥物，或者本身可能尋求營銷和銷售值得注意的藥物。如果顯著尋求與第三方合作，則顯著不能確定能否以顯著可接受的條款達成協作協議。如果邁威特尋求直接營銷和銷售其藥品，邁威特將需要額外招聘 熟練的營銷和銷售人員。顯著不能確定是否能夠獲得或建立第三方關係以提供任何或所有這些營銷和銷售能力。建立直銷隊伍或合同銷售隊伍，或組合直銷和合同銷售隊伍來營銷重要的藥物將是昂貴和耗時的，而且可能會推遲 任何藥物的發佈。此外，值得注意不能保證值得注意能夠在任何時期內保持直接和/或合同銷售隊伍，或值得注意的銷售努力將足以產生或增加顯着的收入，或顯着的銷售努力將永遠帶來利潤。

即使 如果NOTING獲得監管部門的批准，可以將Volasertib和Fosiclopirox或NOTING的其他候選藥物商業化，則NOTIGN的 候選藥物可能不會被醫生或醫學界接受。

不能保證Volasertib、Fosiclopirox和NORIGN的其他候選藥物或由NOTING獨立或與合作伙伴成功開發的任何其他候選藥物將被醫生、醫院和其他醫療機構接受。Volasertib和Fosiclopirox以及任何未來值得注意的候選藥物開發都將與主要製藥和生物技術公司生產和銷售的一些藥物競爭。市場對任何值得注意的藥物的接受程度取決於許多因素，包括：

對於任何獲得監管部門批准的候選藥物的覆蓋範圍和報銷狀態，存在顯著的不確定性。在 美國和其他國家/地區的市場上，任何顯著獲得監管部門批准用於商業銷售的藥品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否可以報銷。第三方付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。

醫療保健 改革措施可能會阻礙或阻止著名的候選藥物取得商業成功。

美國政府和其他政府對推行醫療改革表現出了濃厚的興趣。政府採取的任何改革措施 都可能對美國或國際醫療保健藥品和服務的定價以及政府機構或其他第三方付款人提供的報銷金額產生不利影響。美國和外國政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療保健服務付款人為控制或降低醫療保健成本所做的持續努力，可能會對 值得注意的藥品制定公平價格的能力和值得注意的創造收入、實現和保持盈利的能力造成不利影響。

在美國，一些州已經實施了藥品價格控制或患者訪問限制 ，其他州正在考慮實施其醫療補助計劃。最近的州立法努力通常側重於提高藥品成本的透明度或限制藥品價格。此外，大型管理性保健組織和處方藥福利經理的增長，以及仿製藥替代的普遍存在，阻礙了處方藥的價格上漲。持續嚴格的公眾對藥品價格的審查，再加上政府和付款人的力量，可能會限制生產商和營銷者根據產品價值設定或調整價格的能力。在美國以外，包括歐盟、日本和中國在內的許多主要市場都有政府的廣泛參與，為醫療保健提供資金，並在這方面固定藥品的定價和報銷。 因此，值得注意的產品將受到越來越多的政府決策和預算行動的影響。不能 保證新的或建議的產品將被視為具有成本效益，或將獲得足夠的第三方報銷 以使此類產品的生產商或營銷商能夠保持足夠的價格水平以實現適當的回報。

與醫療保健的可用性、產品和服務的交付或付款方式，或銷售、營銷或定價有關的新的 法律、法規和司法裁決，或對現有法律、法規和裁決的新解釋，可能會限制重要的 潛在收入，顯著可能需要修改其研究和開發計劃。定價和報銷環境可能會在 未來發生變化，並因幾個原因而變得更具挑戰性，包括美國當前行政當局提出的政策、新的醫療保健立法或政府衞生行政部門面臨的財政挑戰。具體地説， 在美國和一些外國司法管轄區，都有許多立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響顯著的藥品銷售盈利能力。

例如，經《醫療保健和教育協調法案》(簡稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》 極大地改變了政府醫療計劃和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含許多條款，預計這些條款將影響顯著的業務和運營 ，可能會對顯著未來的潛在收入產生負面影響。例如，ACA對向政府項目銷售品牌處方藥的製藥製造商或進口商徵收不可扣除的消費税 值得注意的是，這將 增加值得注意的藥物的成本。此外，作為ACA條款的一部分，填補Medicare Part D處方藥計劃中目前存在的資金缺口 ，著名的將被要求為提供給甜甜圈洞內的某些受益人的藥品提供相當於政府談判價格的 至50%的品牌處方藥折扣(隨後 增加到70%，根據2018年兩黨預算法(BBA)截至2019年1月1日的當前折扣)。同樣，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助返點水平從15.1%提高到23.1%，並要求對醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥品收取 返點。ACA還包括對340B藥品折扣計劃的重大更改，包括擴大可根據該計劃購買藥品的合格覆蓋實體的名單。同時，根據ACA創建的醫療保險福利資格的擴大，預計將增加有保險覆蓋範圍的患者數量，這些患者可能會接受值得注意的藥物。雖然現在預測ACA或任何未來的醫療改革立法將對顯著的業務產生的所有具體影響還為時過早，但它們可能會對顯著的業務和財務狀況產生實質性的不利影響 。

國會 定期通過ACA和2003年醫療保險處方藥、改善和現代化法案或MMA等立法，修改與處方藥有關的醫療保險報銷和承保政策。這些法律的實施將通過監管和次級監管政策進行持續修訂。作為正在進行的預算談判的一部分，國會還可能考慮對聯邦醫療保險政策進行更多修改， 可能包括聯邦醫療保險處方藥政策。雖然目前還不能確定任何此類立法的範圍，但不能保證未來的立法或法規不會降低值得注意的建議藥物的覆蓋範圍和價格。其他第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的收費 。對於值得注意的人來説，通過從聯邦醫療保險和私人付款人那裏尋求保險和報銷的過程將既耗時又昂貴。NOTING的建議藥物可能不被視為具有成本效益，並且覆蓋範圍 和報銷可能不能或不足以使NOTING在盈利的基礎上銷售NOTING建議的藥物。可能會有進一步的聯邦和州提案以及醫療改革，這可能會限制值得注意的候選藥物的價格 ，並可能進一步限制值得注意的商業機會。值得注意的運營結果可能受到擬議的醫療改革、聯邦醫療保險處方藥覆蓋立法、此類當前或未來立法對私營保險公司支付金額的可能影響以及未來可能頒佈或採用的其他醫療改革的實質性不利影響。

2007年9月，頒佈了2007年《食品和藥物管理局修訂法》，賦予FDA更強的上市後授權， 包括要求進行上市後研究和臨牀試驗、根據新的安全信息進行標籤更改以及遵守FDA批准的REMS的權力。FDA行使這一權力可能會導致藥物開發、臨牀試驗和監管審查期間的延誤或成本增加，增加成本以確保遵守批准後的監管要求， 以及可能對批准的藥物的銷售和/或分銷進行限制。

值得注意與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、 虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律和法規的約束，如果 違反，可能會使值得注意面臨刑事處罰、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔 以及利潤和未來收入減少。

醫療保健 提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方任何獲得上市批准的候選藥物的過程中發揮主要作用。值得注意與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的未來安排 可能會使值得注意面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制業務或 財務安排和關係，通過這些安排和關係，值得注意的市場、銷售和分銷任何獲得營銷批准的藥品 。此外，美國聯邦和州政府以及在其開展業務的外國司法管轄區的政府可能會遵守透明度法律和患者隱私法規。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還管轄健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶佔，從而使合規工作複雜化。

確保值得注意的與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力 將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論認為，值得注意的業務做法可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律法規的當前或未來法規、法規或判例法。 如果發現值得注意的業務違反這些法律中的任何一項或任何其他可能適用於值得注意的政府法規，則可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將 藥品排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組值得注意的 業務。如果明顯希望與其開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現 不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰，包括被排除在 參與政府資助的醫療保健計劃之外。

最近頒佈和未來的立法可能會增加值得注意的候選藥物獲得上市批准並將其商業化的難度和成本，並影響在美國或外國司法管轄區獲得批准的任何藥物的顯著可能獲得的價格。

在 美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的多項立法和法規變更以及擬議的變更 可能會阻止或推遲重要的候選藥物的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響顯著的盈利銷售任何獲得上市批准的候選藥物的能力 。製藥業一直是這些努力的重點，並受到立法倡議的重大影響。當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對FDA批准的任何藥物的價格產生額外的下行壓力。

在美國，MMA改變了醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，這項立法為限制任何治療類別將涵蓋的藥物數量提供了授權。 該立法的成本削減舉措和其他條款可能會降低任何 批准的藥物的覆蓋範圍和價格。

MMA僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，而私人付款人在設置自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制 。因此，MMA導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似 減少。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了《美國律師協會》，使之成為法律。在對值得注意的業務具有潛在重要性的ACA條款中， 包括但不限於值得注意的商業化能力和值得注意的可能獲得批准銷售的任何候選藥物的價格 如下：

此外，自《ACA》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括2011年的《預算控制法案》和2012年的《美國納税人救濟法》，除其他外，該法案從2013年開始，導致對醫療保險提供者的醫療保險支付總額每財年最多減少2%，並且由於對該法規的後續立法修訂，該法案將一直有效到2032年，其中包括減少對幾種類型的提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長至五年 。

2022年8月，2022年《降低通貨膨脹率法》(簡稱《****》)簽署成為法律。IRA包括了幾項條款，這些條款可能會在不同程度上影響重要的業務，包括為Medicare Part D受益人創建2,000美元的自付上限，對Medicare Part D中的所有藥品施加新的製造商財務責任，允許美國政府為某些沒有仿製藥或生物相似競爭的高成本藥物和生物製品談判 Medicare Part B和Part D定價，要求公司 為增長快於通脹的藥品價格向Medicare支付回扣，以及推遲要求將藥房福利經理回扣轉嫁給受益人的回扣規則。****對值得注意的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。

這些 新法律可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響值得注意的任何候選藥物可能獲得的價格 值得注意的可能獲得監管批准的候選藥物或任何此類候選藥物的處方或使用頻率。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係， 降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。

值得注意的 預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步 減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及對值得注意的任何批准藥物的價格和/或醫生因實施任何批准的藥物而獲得的報銷水平的額外下行壓力 。降低報銷水平可能會對顯著收到的價格 或顯著藥物的處方或給藥頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

處方藥的成本也在美國引起了相當大的討論，國會議員已經表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這類成本問題。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險制度下藥品的成本，改革政府計劃藥品報銷方法。雖然任何擬議的措施都需要通過 額外立法授權才能生效，但國會已表示，它將繼續尋求新的立法和/或行政 措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

已提出立法和監管建議，以擴大審批後要求，並限制藥品 產品的銷售和促銷活動。注意不能確定是否會頒佈額外的立法變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變 ，或者這些變化對注意候選藥物的上市批准(如果有)可能產生什麼影響。美國國會加強對FDA審批程序的審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使 明顯受到更嚴格的產品標籤和上市後測試及其他要求的影響。

如果顯赫現在或將來從事的任何第三方製造商或承包商未能遵守環境、健康和安全法律法規，顯赫可能會被處以罰款或罰款，或產生可能損害顯赫業務的成本或責任。

值得注意的 及其現在從事的第三方製造商以及未來可能從事的任何第三方製造商將受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。值得注意的業務，包括通過第三方製造商或承包商進行的工作，涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。 顯著的業務還產生危險廢物產品。值得注意的是，通常與第三方簽訂了處置這些材料和廢物的合同。值得注意的是，這些材料不能消除污染或傷害的風險。在因使用危險材料造成污染或傷害的情況下，NOTIGN可能對由此產生的任何損害負責，並且任何 責任可能超出NOTIGN的資源範圍。根據管理危險材料釋放和清理的某些環境法，責任是連帶的，可以在不考慮過錯的情況下施加。由於未能遵守此類法律和法規，DIGNING還可能產生與 民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用，或受到限制或禁止DIGNING活動的禁令的約束。

儘管 顯赫擁有一般責任保險和工人補償保險，以涵蓋顯赫因使用危險材料而對員工造成傷害而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。值得注意不為環境責任或有毒侵權行為提供保險 這些索賠可能針對與值得注意公司或其承包商儲存或處置生物、危險或放射性材料有關的索賠。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，顯著可能會產生鉅額成本。 這些當前或未來的法律和法規可能會損害顯著的研究、開發或生產努力。值得注意的是，未能遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

此外，對於NOTING當前和未來的任何第三方合同製造商或其他承包商的運營， 如果他們未能遵守適用的環境、健康和安全法律法規或妥善處理與NOTIGN藥品相關的廢物，則NOTING可能對由此產生的任何損害、聲譽 損害或在生產和供應NOTING候選藥物或藥品方面遇到中斷承擔責任。此外，如果任何第三方合同製造商因不遵守環境、健康和安全法律法規而受到禁令或其他制裁，值得注意的供應鏈可能會受到不利影響 。

值得注意的是， 在獲取、開發、增強或部署PPMP所需的技術方面可能會遇到挑戰。

值得注意的 運營的企業需要複雜的計算機系統和軟件，用於數據收集、數據處理、基於雲的平臺、分析、統計預測和預測、移動計算、社交媒體分析和其他應用程序和技術。 值得注意的是，通過增加對跨行業技術領導者使用創新的依賴，並根據值得注意的適用需求和應用對這些進行調整，在一定程度上解決了值得注意的技術風險。支持值得注意的 行業的一些技術正在快速變化，值得注意必須繼續以可接受的成本以及時有效的方式適應這些變化。 值得注意的還必須繼續以易於使用的形式獲取和使用數據，同時為複雜的問題提供明確的答案。不能保證顯著將能夠開發、獲取或整合新技術，不能保證這些新技術 將滿足顯著的需求或實現顯著的預期目標，也不能保證顯著將能夠像競爭對手那樣快速或經濟高效地做到這一點 。重大的技術變革可能會使購買力平價淘汰管理計劃過時。值得注意的持續成功將取決於 其適應不斷變化的技術、管理和處理不斷增加的數據和信息的能力，以及提高平臺和功能的性能、特性和可靠性以響應不斷變化的內部和行業需求的能力。值得注意的 可能會遇到困難，可能會推遲或阻止PPMP高級版本的成功設計、開發、測試和推出 ，從而限制了值得注意的識別新藥候選藥物的能力。使用PPMP的新服務或對現有服務的增強可能無法充分滿足值得注意的要求。這些故障中的任何一個都可能對顯著的經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

與值得注意的依賴第三方相關的風險

值得注意的是， 依靠第三方進行值得注意的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地 履行他們的合同法律和監管職責或在預期的最後期限前完成，重要藥物可能無法獲得監管部門的批准 或無法將其藥物商業化，並且顯著的業務可能會受到嚴重損害。

著名的 一直依賴並計劃繼續依賴第三方醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方CRO來監控和管理正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。顯著還依賴這些方執行顯著的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制其 活動的某些方面。然而，值得注意的是，它負責確保每一項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，而且值得注意對CRO的依賴不會免除值得注意的監管責任。NOTICE及其CRO必須遵守GCP，GCP是FDA、歐洲經濟區(EEA)成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對所有正在臨牀開發的NOTIGN藥物執行的法規和指南。

監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果明顯或其任何CRO未能遵守適用的GCP，則在顯著的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的 ，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求顯著在批准 顯著的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。明顯不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定任何值得注意的臨牀試驗符合GCP規定。此外，值得注意的臨牀試驗必須使用根據現行良好製造規範(“cGMP”)規定生產的產品進行。值得注意的是，如果未能遵守這些規定，可能需要重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。

如果 顯著與這些第三方CRO的任何關係終止，則顯著可能無法與備選CRO 達成安排或以商業上合理的條款這樣做。此外，值得注意的CRO不是值得注意的員工，除了根據與此類CRO的協議向值得注意提供的補救措施外，值得注意無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到值得注意正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前計劃中。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果CRO需要更換CRO，或者如果CRO獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守重要的臨牀方案、法規要求或其他 原因而受到影響，則重要的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且重要的候選藥物可能無法獲得監管部門的批准或成功實現商業化。因此，值得注意的候選藥物的運營結果和商業前景將受到損害，值得注意的成本可能會增加，值得注意的收入的產生能力可能會推遲。

與著名合同簽訂的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括著名的 競爭對手，他們可能還在為這些競爭對手進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害著名的 競爭地位。如果進行值得注意的良好實驗室規範(“GLP”)臨牀前研究或值得注意的臨牀試驗的第三方未履行其合同職責或義務、工作停頓、未達到預期的 截止日期、終止與值得注意的協議或需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守值得注意的臨牀試驗規程或GCP或任何其他原因而受到損害，則值得注意的 可能需要與替代第三方簽訂新的安排。更換或添加額外的CRO涉及額外成本 ，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，出現了 延遲，這可能會對顯著滿足其所需的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。儘管值得注意的 謹慎地管理與其CRO的關係，但不能保證值得注意在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對值得注意的業務、財務狀況和前景造成實質性的不利影響。

值得注意的 在很大程度上依賴第三方生產其候選藥物的臨牀供應，並且值得注意的 打算依賴第三方生產任何經批准的候選藥物的商業供應。因此，如果第三方製造商未能獲得FDA或類似監管機構的批准，或未能以足夠數量或可接受的價格向 NOTING提供藥品產品，則可能會停止或推遲其藥物的開發，或推遲其未來藥物的商業化，或使其利潤下降。

製藥產品的製造非常複雜，需要大量的專業知識、資本投資、過程控制和技術訣竅。 製藥生產中的常見困難可能包括：採購和生產原材料、將技術從化學 和開發活動轉移到生產活動、驗證初始生產設計、擴展製造技術、提高成本和產量、建立和維護質量控制和穩定性要求、消除污染和操作員錯誤，以及保持遵守法規要求。值得注意目前沒有也沒有計劃根據FDA規定的cGMP在內部獲得基礎設施或能力，或生產足夠的化合物供應以滿足未來對值得注意的藥物進行臨牀試驗和商業化的需求 。藥品生產設施接受檢查後，FDA才會批准銷售新藥產品，所有值得注意的打算使用的製造商必須遵守FDA規定的cGMP規定。

因此，值得注意的 預計將依賴第三方製造商提供值得注意可能開發的候選藥物的臨牀供應。 這些第三方製造商將被要求遵守CGMP和其他適用的法律法規。顯著無法 控制這些第三方遵守這些要求或保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或任何其他適用的監管機構發現這些第三方生產其他候選藥物或任何可能成功開發的藥物的設施存在缺陷或不批准，或者撤回任何此類批准，或者如果著名的供應商或合同製造商決定不再供應或生產，則值得注意可能需要尋找替代生產設施，在這種情況下，顯著可能無法 以可接受的條件確定臨牀或商業供應的製造商，或者根本不能。這些因素中的任何一項都將嚴重影響重要的候選藥物的開發、獲得監管批准或營銷的能力，並對重要的業務產生不利影響。

值得注意的 和/或其第三方製造商可能會受到超出值得注意控制範圍的事態發展的不利影響，這些事態發展 可能會推遲或阻止進一步生產值得注意的藥物。不利發展可能包括勞資糾紛、資源限制、 發貨延誤、庫存短缺、批次故障、與新冠肺炎疫情或其他流行病或傳染病爆發有關的影響、意想不到的污染源、與重要的製造技術、製造過程中使用的設備有關的訴訟、 或物質組成、不穩定的政治環境、恐怖主義行為、戰爭、自然災害以及其他天災人禍 。如果NOTING或其第三方製造商遇到上述任何困難，或未能遵守合同義務，則NOTIGN提供任何用於臨牀試驗或商業用途的藥物的能力將受到威脅。 這可能會增加與完成NOTIGN的臨牀試驗和商業生產相關的成本。此外，生產 中斷可能導致終止正在進行的臨牀試驗和/或開始新的臨牀試驗，並支付額外費用。值得注意的是， 可能還必須註銷庫存，併為不符合規格或通過安全檢查的藥品產生其他費用和費用 。如果生產困難不能在可接受的成本、費用和時間範圍內解決，顯著可能被迫放棄其臨牀開發和商業化計劃，這可能會對顯著的業務、前景、財務狀況和顯著證券的價值產生重大不利影響。

值得注意的是， 或值得注意所依賴的第三方製造商可能無法以足夠的質量和數量成功地擴大生產值得注意的候選藥物 ，這將推遲或阻止值得注意開發其候選藥物並將批准的 藥物商業化(如果有)。

為了對NOTICE的候選藥物進行臨牀試驗，並將任何已批准的候選藥物或其製造商商業化， 將需要大量生產它們。注意，或其製造商可能無法及時或具有成本效益的方式或根本不能成功地增加任何值得注意的候選藥物的製造能力。此外，在擴展活動期間可能會出現質量問題。如果NOTING或其任何製造商不能以足夠的質量和數量成功擴大生產NOTIGN的候選藥物 ，該候選藥物的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲 或不可行，任何結果藥物的監管批准或商業投放可能會被推遲或無法獲得，這可能會對NOTIGN的業務造成嚴重的 損害。如果NOTING無法獲得或維持第三方生產用於商業供應的NOTING候選藥物 ，或無法以商業合理的條款這樣做，則NOTIGN可能無法成功開發其候選藥物並將其商業化 。

未能找到第三方合作伙伴來協助或分擔藥物開發成本，可能會對該公司的業務、財務狀況和經營結果造成重大損害。

值得注意的是，其候選專利藥物的開發和商業化戰略可能包括與第三方形成合作安排 。現有和未來的合作者在確定他們應用的工作和資源方面有很大的自由裁量權 並且可能無法按預期履行其義務。潛在的第三方合作伙伴包括生物製藥、製藥和生物技術公司、學術機構和其他實體。第三方協作者可能會在以下方面為知名人士提供幫助：

如果 顯著無法建立進一步的合作協議，則可能需要顯著自費進行藥物開發和商業化 。這樣的承諾可能會限制值得注意能夠開發的候選藥物的數量，顯著增加值得注意的資本要求，並給值得注意的內部資源帶來額外的壓力。重要的失敗 可能會對重要的業務、財務狀況和運營結果造成重大損害。

此外，值得注意的對許可、協作和與第三方的其他協議的依賴可能會面臨許多值得注意的風險。這些協議的條款可能不會對著名製藥公司有利，並可能要求著名製藥公司放棄其候選藥物的某些權利。如果顯著同意在特定領域僅與一位合作者合作，則顯著與其他實體合作的機會可能會受到限制。與潛在的新合作者進行漫長的談判可能會導致候選藥物的研究、開發或商業化的延遲。值得注意的合作者決定尋求替代技術 或從值得注意獲得權利的任何候選藥物未能成功開發或商業化，都可能對值得注意的業務、財務狀況和運營結果造成重大損害。

銀行機構持有的現金餘額超過FDIC的承保範圍。

值得注意的是， 在一家或多家金融機構持有的大量現金和現金等價物超過了聯邦保險的 限額。在銀行機構顯著持有的有息和無息賬户由聯邦存款保險公司(“FDIC”)擔保，最高可達250,000美元。幾乎所有值得注意的銀行機構持有的現金餘額 都超過了FDIC的覆蓋範圍。值得注意的是，這是一種正常的商業風險。

與候選產品的發現和開發相關的風險

對值得注意的候選產品的臨牀研究可能不會成功。如果顯著無法從臨牀 候選產品研究中獲得成功的結果，或在此過程中遇到重大延誤，則顯著的業務可能會受到實質性的 損害。

值得注意的是， 沒有批准用於商業營銷的產品，而且所有值得注意的候選產品要麼即將進入臨牀 測試，要麼處於臨牀開發階段。值得注意的是，能否實現並保持盈利取決於獲得監管部門的批准，如果獲得批准，它的候選產品將成功商業化，無論是單獨還是與第三方合作。在獲得監管部門對重要候選產品的商業分銷的批准之前，重要或現有或未來的合作者必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明重要候選產品的安全性和有效性。

值得注意的候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

如果 顯著未能及時或根本實現上述一個或多個因素，可能會出現重大延誤或無法成功完成其候選產品的開發或商業化，這將對顯著的 業務造成重大損害。

值得注意的 候選產品單獨使用或與其他批准的藥品或研究用新藥聯合使用時可能會出現不良副作用，這可能會推遲或阻止進一步的開發或監管批准，或在獲得批准後限制其使用。

重要的候選產品引起的不良 副作用可能會導致顯著或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀試驗 ，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他監管機構的監管批准。 顯著的試驗結果可能會顯示副作用的嚴重程度和流行率高且不可接受。在這種情況下，NOTING的 試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令NOTING停止進一步 開發或拒絕批准NOTIGN的任何或所有目標適應症的候選產品。此類副作用還可能影響患者招募、入選患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。上述事件中的任何一項都可能對顯著的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外， 根據其性質進行的臨牀試驗僅在潛在患者羣體的樣本中測試候選產品。由於患者數量有限，在此類試驗中暴露的時間也有限，在更多的患者接觸該候選產品之前，可能無法發現該候選產品的罕見和嚴重副作用。

如果 任何值得注意的候選產品獲得上市批准，並導致嚴重、意想不到或不希望看到的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能會阻止顯著獲得或維持市場對受影響產品的接受程度，並可能大幅 增加顯著未來產品的商業化成本，並削弱顯著通過這些產品的商業化 產生收入的能力。

即使 如果顯著完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，顯著也無法預測是否或何時顯著將獲得將候選產品商業化的監管批准，因此顯著無法預測未來產品產生任何收入的時間 。

值得注意的是，在適當的監管機構(如FDA)審查並批准候選產品 之前，不能將產品商業化。監管機構可能不能及時完成審查過程，或者值得注意的是，由於許多原因，可能無法獲得監管部門的批准，包括：

如果FDA諮詢委員會建議限制批准或建議不批准，可能會導致額外的 延遲。此外，值得注意的是，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，由於未來立法或行政行動中的額外政府法規，或監管機構政策的變化，可能會出現延誤或拒絕。

即使 如果值得注意的候選產品獲得監管部門的批准，值得注意的產品仍將面臨廣泛的監管要求 ，值得注意的產品可能面臨未來的發展和監管困難。

即使 如果NOTIGN在美國獲得監管批准，FDA仍可能對NOTIGN的候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的審批後研究或上市後監測施加持續要求。FDA還可能要求風險評估和緩解策略作為批准值得注意的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的額外要素的要求，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，產品的生產流程、包裝、分銷、不良事件報告、標籤、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛且持續的FDA法規要求以及其他可能適用的聯邦和州法律的約束。這些要求 包括監測和報告不良事件和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守cGMP法規。經批准的保密協議的持有人還必須提交新的或補充申請，並獲得FDA的批准 才能對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。如果顯著的或監管機構發現了以前未知的產品問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良反應，或產品生產設施的問題，監管機構可以對該產品或製造設施施加限制，包括要求 召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。

如果在批准任何值得注意的候選產品後， 注意未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能需要花費大量的時間和資源來回應，而且 可能會產生負面宣傳。如果上述任何事件或處罰的發生，可能會抑制值得注意的未來產品的商業化能力(如果獲得批准)，併產生收入。

重要的 可能使用重要的財務和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而無法利用 可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。

由於顯赫的財力和人力資源有限，因此顯赫將不得不做出戰略決策，決定開發哪些產品 候選產品，並可能放棄或推遲與其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的商機。值得注意的資源分配決策可能導致值得注意無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。值得注意的研發計劃和特定適應症候選產品的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果值得注意沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，值得注意可能會通過戰略聯盟、許可或其他版税安排向該候選產品放棄寶貴的權利，在這種情況下，值得注意可能會更有利地保留該候選產品的獨家開發和商業化權利，或者值得注意可能會將內部資源分配給治療領域的候選產品 ，在該領域達成合作安排會更有利。

顯著 面臨來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果顯著未能有效競爭，其經營業績將受到影響 。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。值得注意的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。著名的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學以及其他研究機構。許多值得注意的競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是當它們開發治療疾病的新方法 跡象表明，值得注意的候選產品也專注於治療。老牌製藥公司還可能投入大量資金，以加速新療法的發現和開發，或授權可能使值得注意的開發的候選產品過時的新療法。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在值得注意的競爭對手身上。由於技術商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。值得注意的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、獲得或獨家許可比值得注意的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發值得注意的技術和產品開發所需的專有技術或可靠的專利保護。 值得注意相信將影響值得注意的候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素 是療效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。

即使 如果值得注意的藥品獲得監管部門的批准，值得注意競爭對手的產品的供應和價格也可能 限制需求，值得注意的價格可以向值得注意的候選產品收費。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法切換到值得注意的候選產品，或者醫生改用其他新藥或生物產品，或選擇保留值得注意的候選產品以在有限的情況下使用，則顯著可能無法實施 值得注意的候選產品的業務計劃。

重要候選產品的商業成功將取決於醫學界(包括醫生、患者和醫療保健付款人)對這些候選產品的接受程度。

任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

如果產品獲得批准，但未達到醫生、患者和醫療保健付款人足夠的接受度，則顯著可能 無法從該產品中產生足夠的收入，並且顯著可能無法實現或保持盈利。這種加劇的競爭可能會減少當前和未來候選產品的任何未來潛在收入，原因是要求降低定價和提高折扣的壓力越來越大 值得注意的產品的商業化。

如果 顯著無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售顯著的 候選產品，則顯著可能無法產生任何收入。

值得注意的是， 目前沒有銷售、營銷和分銷藥品的組織，建立和維持這樣一個組織的成本可能會超過這樣做的成本效益。為了營銷任何可能獲得批准的產品， 顯著必須建立顯著的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方 安排執行這些服務。對於未來的計劃，值得注意的可能是完全依賴聯盟合作伙伴進行銷售和 營銷。此外，值得注意可能與第三方達成戰略聯盟，將其他候選產品商業化，如果獲得批准，包括在美國以外的市場或在顯著資源範圍之外的其他大型市場。儘管值得注意的 打算建立一個銷售組織，如果值得注意能夠獲得批准，在美國銷售任何候選產品 ，但如果商業化要求超過值得注意的可用資源，值得注意也將考慮為美國當前和未來的候選產品 建立戰略聯盟。這將減少這些產品的銷售收入 。

如果獲得批准，任何未來的戰略聯盟合作伙伴可能不會將足夠的資源投入到值得注意的候選產品的商業化中， 否則可能會由於顯著無法控制的因素而導致產品商業化失敗。如果值得注意是無法 建立有效的聯盟，以便能夠向醫療保健專業人員和地理區域(包括美國)的醫療保健專業人員和 銷售不屬於其自身營銷和銷售團隊的候選產品，或者如果 重要的未來戰略聯盟合作伙伴不能成功地將可能獲得批准的候選產品商業化，則將對重要的產品銷售產生收入的能力產生不利影響。

如果 顯著無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，則 顯著可能無法產生足夠的產品收入，也可能無法盈利。值得注意的是，將與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛且資金雄厚的營銷和銷售業務。如果沒有內部團隊或第三方的支持 來執行營銷和銷售職能，顯赫可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

如果 顯著獲得批准將任何批准的產品在美國以外的地區商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對顯著的業務造成實質性的不利影響。

如果 值得注意獲得批准將任何經批准的產品在美國以外的地方商業化，值得注意公司預計將面臨與建立國際業務關係有關的額外風險，包括：

如果獲得批准，重要的候選產品可能無法獲得承保範圍 和足夠的報銷，這可能會使 重要的產品難以盈利銷售。

市場 顯著開發的任何候選產品的接受度和銷售將取決於保險和報銷政策，並可能受到未來醫療改革措施的影響 。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司、政府付款人和健康維護組織，決定他們將為哪些藥物買單並建立報銷水平。值得注意的是，我們不能確保 任何當前和未來的候選產品都能獲得覆蓋範圍和足夠的報銷。在美國，聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)是美國衞生與公眾服務部(“HHS”)內的一個機構， 決定是否在聯邦醫療保險下承保新藥以及在多大程度上為新藥報銷。私人付款人傾向於在很大程度上遵循CMS制定的覆蓋範圍 報銷政策。很難預測CMS將就新產品候選產品的報銷做出什麼決定 。報銷金額不足可能會減少對值得注意的未來產品的需求或降低其價格。 此外，一個付款人決定為某一產品提供保險並不能保證其他付款人也將為該產品提供保險 。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，則值得注意的可能無法成功將其開發並可能獲得批准的候選產品 商業化。因此，即使顯著成功地將產品推向市場， 也可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的，而且任何產品的報銷金額可能不足以使 顯著在競爭的基礎上銷售其產品。

在美國和一些外國司法管轄區，有許多旨在改變醫療保健系統的立法和監管建議 ，這可能會影響顯著的產品銷售盈利能力。這些立法和/或法規變化可能會對批准後的藥品報銷產生負面影響。大量仿製藥的提供也可能大大降低值得注意的未來產品的報銷可能性。值得注意的是，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力越來越大以及其他立法變化， 任何值得注意的開發的產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，特別是處方藥的醫療成本下行壓力已經並有望在未來繼續增加。例如，向患者或醫療保健提供者報銷的政府和私人付款人越來越多地尋求更大的前期折扣、額外回扣和其他優惠，以降低藥品 產品的價格。如果值得注意未能成功獲得並維持值得注意的未來產品的報銷範圍，或在此過程中出現重大延誤，值得注意的未來產品將難以獲得市場的接受，值得注意的業務將受到損害。

此外，在某些非美國司法管轄區，藥物的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求千差萬別。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以 限制其國家醫療保險系統提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格 。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以採用對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力進行直接或間接控制的制度。不能 保證對藥品實行價格控制或報銷限制的任何國家/地區將允許對任何值得注意的產品進行優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

如果 注意未能遵守環境、健康和安全法律法規，注意可能會被處以罰款或處罰 或產生可能對注意的業務成功產生重大不利影響的成本。

值得注意的是， 受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法規。值得注意的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。值得注意的業務還會產生危險廢物產品。 值得注意的通常是與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。值得注意的是，不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。在因使用危險材料造成污染或傷害的情況下，NOTING 可能對由此產生的任何損害負責，並且任何責任都可能超出NOTIGN的資源範圍。值得注意的是，還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

儘管 值得注意維護工人補償保險以涵蓋因使用危險材料或其他與工作有關的傷害而受傷的值得注意的員工的成本和支出，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，顯著的風險可能會產生巨大的成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害值得注意的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、 處罰或其他制裁。

與值得注意的依賴第三方相關的風險

值得注意的 依賴第三方進行值得注意的化合物配方、研究、臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面， 這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類配方、研究 或測試。

值得注意的 不期望獨立進行值得注意的藥物發現活動、化合物配方研究、臨牀前 研究和候選產品的臨牀試驗的所有方面。值得注意目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行 值得注意的臨牀前研究、臨牀研究和配方開發的某些方面。

這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與NOTICE的合同。如果顯著需要進行替代安排， 將推遲顯著的產品開發活動。值得注意的研發活動對這些第三方的依賴將減少值得注意對這些活動的控制，但不會減輕值得注意的責任。 例如，對於值得注意自己開發和商業化的候選產品，值得注意將繼續負責 確保值得注意的每一項啟用IND的研究和臨牀試驗都按照試驗的研究計劃和 協議進行。

如果 這些第三方未能成功履行其合同職責、在預期的最後期限內完成或進行重要的研究 根據法規要求或重要的研究計劃和協議，重要的將無法完成、 或可能延遲完成必要的臨牀前研究以使重要的選擇可行的產品候選IND提交 ，將無法或可能被推遲，成功地開發和商業化該等候選產品。

值得注意的 依賴第三方製造商生產值得注意的臨牀前候選產品的供應，並且值得注意的是打算依靠第三方生產未來的候選產品的臨牀供應，這些候選產品將顯著推進臨牀試驗和任何經批准的候選產品的商業供應。

依賴第三方製造商會帶來風險，包括如果值得注意的候選人自己製造產品 則不會受到的風險，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀研究延遲或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，還會影響Designant將未來產品成功商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

值得注意的是， 候選產品的藥物物質依賴於有限的供應來源，供應鏈中的任何中斷都可能導致 這些候選產品的開發和商業化延遲。

著名的 已與有限數量的供應商建立了製造關係，以生產原材料，而藥物物質使用 來創建值得注意的候選產品。這類供應商為值得注意的候選產品生產原材料的可能性可能有限。此外，如果此類工藝不屬於供應商或在公共領域內，則每個供應商可能需要許可證才能製造此類部件。作為任何上市審批的一部分，製造商及其流程在商業化之前必須獲得FDA的資格。如果獲得批准的供應商的供應中斷，則商業供應可能會出現重大中斷。替代供應商將需要通過保密協議補充獲得資格，這可能會導致進一步的延誤。如果依賴新供應商進行商業生產，則FDA或美國以外的其他監管機構也可能需要進行額外的研究。更換供應商可能涉及大量成本，並可能導致值得注意的所需臨牀和商業時間表的延遲。

這些 因素可能會導致延遲臨牀試驗、監管提交、所需的審批或重要候選產品的商業化，導致顯著產生更高的成本並阻止顯著成功地將其產品商業化。 此外，如果顯著的供應商未能及時以商業合理的價格交付所需的商業數量的活性藥物成分，並且顯著無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本及時生產的替代供應商，則顯著的臨牀試驗可能會被推遲，或者顯著可能會損失潛在的 收入。

製造 可能會出現可能增加產品和監管審批成本或延遲商業化的問題。

製造候選產品並進行所需的穩定性測試、產品、包裝、設備和與流程相關的問題可能需要 改進或解決，才能繼續進行任何臨牀試驗並獲得監管部門對商業營銷的批准。值得注意的 可能會發現明顯的雜質，這可能會導致監管機構加強審查、臨牀計劃和監管審批的延遲、值得注意的運營費用增加，或者無法獲得或保持對候選產品或任何已批准產品的批准。

值得注意的 打算依賴第三方進行、監督和監督值得注意的臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意 ，可能會損害值得注意的業務。

值得注意的 打算依靠CRO和臨牀試驗地點來確保適當和及時地進行值得注意的臨牀試驗。雖然著名的 將有協議來管理他們的活動，但著名的對他們的實際表現的影響有限。值得注意將僅控制值得注意的CRO活動的 某些方面。然而，值得注意將負責確保值得注意的每一項臨牀試驗都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，值得注意的對CRO的依賴不會免除值得注意的監管責任。

著名的 和著名的CRO將被要求遵守FDA或其他監管機構的GCP，進行、記錄和報告啟用IND的研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的 ，並保護未來臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA和非美國監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP。如果著名的 或著名的未來CRO未能遵守適用的GCP，則在重要的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或適用的非美國監管機構可能會要求顯著在批准相關司法管轄區的任何營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。在檢查後，FDA或適用的非美國監管機構 可能會確定NOTIGN的未來臨牀試驗不符合GCP。此外，值得注意的未來臨牀試驗 將需要足夠多的測試對象來評估潛在藥物產品的安全性和有效性。因此， 如果值得注意的未來CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，則可能需要 重複此類臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。

值得注意的未來CRO將不是值得注意的員工，而且值得注意將無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到值得注意的未來臨牀和非臨牀項目中。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括重要的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗，或可能損害重要的競爭地位的其他藥物開發活動 。如果值得注意的未來CRO未能成功履行合同 職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守值得注意的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，則值得注意的 臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，而且值得注意的候選產品可能無法獲得監管部門的批准，或無法成功 將其商業化。因此，值得注意的財務業績和此類 產品以及值得注意開發的任何候選產品的商業前景將受到損害，值得注意的成本可能會增加，值得注意的創收能力可能會被推遲。

值得注意的是， 打算依賴其他第三方來存儲和分發任何值得注意可能進行的臨牀試驗的藥物產品。值得注意的經銷商的任何表現 任何失敗都可能推遲值得注意的候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者如果獲得批准，則可能推遲值得注意的產品的商業化，造成額外的損失並剝奪值得注意的潛在產品收入 。

與值得注意的知識產權相關的風險

如果 顯著無法獲得或保護與顯著當前和未來產品及候選產品相關的知識產權，則顯著可能無法在顯著的市場上有效競爭。

值得注意的成功在一定程度上取決於值得注意獲得和維護專利和其他形式知識產權的能力，包括為值得注意的候選產品獲得和維護他人知識產權的 許可證、用於開發和製造值得注意的候選產品的方法以及治療使用值得注意的候選產品的患者的方法，以及值得注意的 保護值得注意的商業祕密、防止第三方侵犯值得注意的專有權利和 在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。生物技術和製藥領域專利的強度涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。值得注意的擁有或許可中的專利申請可能 無法產生涵蓋美國或其他國家/地區的產品的專利。不能保證 已找到與著名的專利和專利申請相關的所有潛在相關的現有技術；此類現有技術 可能會使專利無效或阻止專利基於未決的專利申請而頒發。即使專利確實成功頒發， 第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利的範圍縮小或無效。此外，即使沒有受到質疑，值得注意的專利和專利申請也可能無法充分保護值得注意的 知識產權或阻止其他人圍繞值得注意的權利要求進行設計。

如果 有關重要的計劃或候選產品的專利申請持有或未獲授權，或者它們的保護廣度或強度受到威脅，則可能會阻止公司與重要的合作開發候選產品 ，並威脅到重要的未來產品的商業化能力。值得注意的是，我們不能保證將頒發哪些專利， 如果有的話，或者任何已頒發的專利是否會被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。 專利可能會通過一個或多個行政程序受到挑戰，包括授權後挑戰、重新審查 或向美國專利商標局(“USPTO”)或外國專利局提出異議。任何成功挑戰專利或任何其他專利的行為，都可能剝奪值得注意可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。

由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，而且有些專利申請在發佈之前仍然是保密的 ，因此值得注意的是，不能確定值得注意的是第一個提交與候選產品相關的專利申請。 此外，在某些情況下，如果值得注意的是一個或多個第三方已經在美國提交了專利申請，並且 要求相同的主題，則可以啟動稱為幹擾的行政訴訟程序，以確定哪個申請人 有權獲得該主題的專利。這種由第三方挑起或由值得注意提起的干涉程序可能是必要的，以確定發明相對於值得注意的專利或專利申請的優先權，或值得注意的許可人的專利或專利申請的優先權。不利的結果可能需要顯著停止使用相關技術，或需要顯著從勝利方獲得許可權 。如果勝利方不完全或以商業上合理的條款提供給值得注意的許可證，那麼值得注意的業務可能會受到損害。值得注意在此類訴訟中對專利或專利申請的辯護可能不會成功 ，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散值得注意的管理層和其他員工的注意力。

此外，專利的生命週期是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。然而，專利的有效期可能有多種延期，而且它提供的保護是有限的。一旦產品的專利有效期 到期，可能會面臨來自仿製藥的競爭。此外，如果顯著在監管審批方面遇到延誤，則顯著可以將受專利保護的候選產品推向市場的時間可能會縮短。

除了專利所提供的保護，值得注意還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有專有技術，包括難以實施專利的過程，以及涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的藥物發現和開發過程的任何其他要素。 儘管值得注意的每個員工同意通過員工發明協議將他們的發明轉讓給值得注意，但值得注意的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問值得注意的專有技術的第三方， 簽訂保密協議需要信息或技術，但重要不能保證所有此類 協議均已正式執行，不會泄露重要的商業祕密和其他機密專有信息，或競爭對手不會以其他方式獲取重要的商業祕密或獨立開發實質上同等的 信息和技術。此外，其他人可能會獨立發現著名的商業祕密和專有信息。 例如，FDA作為其透明度倡議的一部分，目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括著名可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，並且 目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化(如果有的話)。

此外， 某些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，值得注意在美國和國外保護和捍衞值得注意的知識產權方面可能會遇到重大問題。如果值得注意無法阻止向第三方披露與值得注意的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證值得注意將受到任何此類可強制執行的商業祕密的保護，則值得注意可能無法在值得注意的市場上建立或保持競爭優勢，這可能對顯著的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

第三方 知識產權侵權索賠可能會阻礙或推遲值得注意的開發和商業化努力。

值得注意的商業成功在一定程度上取決於值得注意避免侵犯第三方的專利和專有權利。 在美國國內和國外都有大量的訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權 ，包括專利侵權訴訟。在著名正在尋求開發候選專利的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利 和未決的專利申請。 隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，值得注意的產品 候選產品可能受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

第三方 可以聲稱明顯在未經授權的情況下使用其專有技術。可能存在與使用或製造重要候選產品相關的第三方專利或 專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或處理方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請 ，這些申請可能會在以後導致值得注意的候選產品可能侵犯的專利。此外，第三方可能會在未來獲得 項專利，並聲稱使用值得注意的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院 持有任何第三方專利，以涵蓋重要的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止重要的 將該候選產品商業化的能力，除非重要獲得了適用專利下的許可，或直到該等專利 到期。類似地，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋NOTING的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止NOTING 開發和商業化適用的候選產品的能力，除非NOTING獲得許可或該專利到期。 在任何一種情況下，此類許可都可能無法按商業合理條款或根本無法獲得。

針對值得注意的產品提出索賠的各方可以獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會有效地阻止值得注意的一個或多個候選產品的進一步開發和商業化 。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移顯著業務的管理層或員工資源。如果成功地對值得注意的侵權行為提出索賠，值得注意可能必須支付大量損害賠償，包括 故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計值得注意的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

如果 值得注意未能獲得許可證或履行值得注意在這些協議中的義務，根據這些協議，值得注意從第三方獲得知識產權，或因其他原因中斷值得注意與值得注意的 許可人的業務關係，值得注意可能會失去對值得注意的業務至關重要的許可權。

值得注意的 是知識產權許可協議的一方，這些協議對值得注意的業務非常重要，預計未來將簽訂更多的 許可協議。值得注意的現有許可協議將對重要公司施加各種義務，而且值得注意的公司預計未來的許可協議 將對其施加各種義務。

值得注意的 可能需要從第三方獲得許可證，才能推進值得注意的研究或允許將值得注意的候選產品商業化 ，值得注意的是不時這樣做。值得注意的是，可能無法以合理的成本或合理的 條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。在這種情況下，值得注意將無法進一步開發和商業化一個或多個值得注意的候選產品 ，這可能會嚴重損害值得注意的業務。值得注意不能保證不存在可能對值得注意的未來產品強制執行的第三方專利 ，從而導致禁止值得注意的銷售的禁令，或者，對於值得注意的銷售，值得注意一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償 。

值得注意的 可能涉及保護或強制執行值得注意的專利或值得注意的被許可人的專利的訴訟，這可能會 昂貴、耗時且不成功。

競爭對手 可能會侵犯值得注意的專利或值得注意的被許可人的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，著名的 可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中， 法院可以裁定我們或著名的被許可人的專利無效或不可強制執行，或者可以以著名的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止其他 方使用相關技術。如果在任何訴訟或辯護程序中出現不利的 結果，可能會使著名的一項或多項專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險 ，並可能使值得注意的專利申請面臨無法發佈的風險。

值得注意的 在訴訟中的辯護可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散值得注意的管理層和其他 員工的注意力。值得注意的知識產權可能無法單獨或與值得注意的被許可人一起防止盜用值得注意的知識產權，尤其是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外， 由於知識產權訴訟需要大量的發現，在這類訴訟期間，存在一些值得注意的機密信息可能會因披露而被泄露的風險。還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對值得注意的普通股的價格產生實質性的不利影響。

著名的 可能會受到指控，即著名的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密 信息。

值得注意的是， 僱用的人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司。值得注意可能會受到索賠 ，即著名或值得注意的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了值得注意的員工的前僱主或其他第三方的機密信息。注意還可能受到前僱主或其他第三方在注意的專利中擁有所有權權益的索賠。可能需要通過訴訟來抗辯這些索賠。 不能保證成功地為這些索賠辯護，如果顯著成功，訴訟可能會導致鉅額費用，並分散顯著的管理層和其他員工的注意力。

與值得注意的業務運營和行業相關的風險

顯著未來的成功取決於顯著吸引和留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

顯著 高度依賴顯著執行團隊的主要成員，他們服務的任何減少或損失都可能對顯著目標的實現產生不利的 影響。雖然值得注意已經與值得注意的主要高管 簽訂了僱傭協議，但他們中的任何人都可以隨時離開值得注意的工作，因為值得注意的所有員工都是 Will的員工。為值得注意的業務招聘和留住其他合格員工，包括科學和技術人員，也將是值得注意的成功的關鍵。值得注意的行業目前缺乏熟練的管理人員， 這種情況可能會持續下去。因此，對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。值得注意的是，鑑於眾多製藥公司之間對擁有相似技能的個人的競爭， 可能無法以可接受的條件吸引和留住人員。此外，未能在臨牀試驗中取得成功可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘任何高管或關鍵員工，或失去任何高管或關鍵員工的服務，可能會 阻礙值得注意的研究、開發和商業化目標的進展。

值得注意的 可能需要擴展值得注意的組織，並可能在管理這種增長方面遇到困難，這可能會中斷值得注意的 的運營。

在 未來，值得注意可能會擴大值得注意的員工基礎，以增加值得注意的管理、科學、運營、商業、財務和其他資源，值得注意可能會聘請更多的顧問和承包商。未來的增長將使值得注意的管理層承擔更多的額外責任，包括需要確定、招聘、維護、激勵和整合更多的 員工、顧問和承包商。此外，值得注意的管理層可能需要將過多的注意力從值得注意的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。值得注意的 可能無法有效地管理值得注意的業務擴展，這可能會導致值得注意的 基礎設施薄弱，或導致操作錯誤、失去業務機會、員工流失或剩餘員工的生產率下降。值得注意的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目 轉移財務資源，例如開發更多候選產品。此外，如果顯著的管理層無法有效地 管理顯著的增長，顯著的支出可能會比預期的增加更多，顯著產生和/或增長收入的能力可能會降低，顯著可能無法實施顯著的業務戰略。值得注意的未來財務表現和值得注意的候選產品商業化和有效競爭的能力將在一定程度上取決於值得注意 有效管理未來增長的能力。

著名的 員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及 內幕交易。

值得注意的是， 面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意或無意未能遵守FDA和非美國監管機構的法規，向FDA和非美國監管機構提供準確信息， 遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據 ，或向注意事項披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規約束，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為 。這些法律法規可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。

員工的不當行為還可能涉及對在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，這可能會導致監管 處罰，並對顯著的聲譽造成嚴重損害。注意事項已通過了行為準則，但並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，而且為發現和防止此類行為而採取的預防措施在控制未知或未管理的風險或損失方面或在保護注意事項免受政府調查或其他行動或訴訟方面可能並不有效 因未能遵守這些法律或法規而引起的。如果針對值得注意的公司提起任何此類訴訟，而值得注意的是 未能成功為自己辯護或維護值得注意的權利，這些訴訟可能會對值得注意的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和/或監督，特別是如果顯著成為 受公司誠信協議或類似協議約束的情況，以解決違規、交出、監禁、 和合同損害的指控。即使值得注意最終成功地抵禦任何此類行動，值得注意可能被要求在這樣做的過程中轉移財務和管理資源，並可能導致負面宣傳，所有這些都可能損害值得注意的業務。

未來 與客户和第三方付款人的關係，以及著名的某些業務運營可能會直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假申報法以及醫療信息隱私和安全法律的約束。 如果著名無法或沒有完全遵守這些法律，著名可能面臨刑事處罰、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

如果 值得注意的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品， 值得注意的業務可能直接或間接通過值得注意的客户，進一步遵守各種聯邦和州欺詐和濫用法律，包括但不限於，聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案。這些法律可能會影響值得注意的銷售、營銷和教育計劃等。此外，值得注意可能受到聯邦政府以及從事值得注意業務的美國各州和外國司法管轄區的 患者隱私法規的約束。可能影響值得注意的運營能力的醫療保健法律和法規包括：

此外，歐盟還建立了自己的數據安全和隱私法律框架，包括但不限於第95/46/EC號指令。《歐洲一般數據保護條例》包含專門針對健康信息處理的新條款， 更高的制裁和旨在將非歐盟公司納入該條例的域外措施。

如果 顯赫的經營被發現違反了上述任何法律或適用於顯赫的任何其他政府法規或法律，可能會受到處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求 和/或監督，特別是如果顯赫受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於違規、交出、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益的指控 ，以及削減或重組顯著的業務，其中任何一項都可能對顯著的業務運營能力和顯著的運營業績產生不利影響。

最近的 和未來的醫保立法可能會進一步影響顯赫的業務運營。

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響值得注意的產品的盈利銷售能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，以實現所述的 控制醫療保健成本、提高質量或擴大准入的目標。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

值得注意的 預計，未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷， 並給值得注意獲得批准的任何產品的價格帶來額外的下行壓力。任何減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷都可能導致私人支付者支付的類似減少。

值得注意的是， 無法預測未來可能採取的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，值得注意的是，正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。此類改革可能會對顯赫可能成功開發的候選產品的預期收入產生不利的 影響，並可能影響顯赫的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

著名的 面臨潛在的產品責任，如果針對著名的成功索賠，重要的可能會招致大量的責任和 成本。

在當前和未來的臨牀試驗中使用值得注意的候選產品，以及銷售任何獲得營銷批准的產品，都會使值得注意的產品面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或銷售或以其他方式接觸著名產品的其他人可能會對著名的 產品提出產品責任索賠。例如，使用值得注意的當前和未來的產品或候選產品可能會產生意想不到的不利影響，這可能會導致潛在的產品責任索賠。如果顯著不能成功抗辯產品責任索賠， 顯著可能會招致重大責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

值得注意的 已獲得與在當前和未來的臨牀試驗中使用值得注意的療法相關的產品責任保險。然而，這種保險覆蓋範圍可能不足以補償顯著可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來顯著可能無法以合理的 成本或足夠的金額獲得或維持保險範圍，以保護顯著免受因責任造成的損失。如果並且當值得注意的候選產品獲得市場批准時，值得注意打算擴大值得注意的保險覆蓋範圍，以包括商業產品的銷售；然而， 值得注意可能無法以商業合理的條款或以足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的不良影響的藥物的集體訴訟中，會做出大額判決。成功的產品責任索賠或一系列索賠可能會導致顯著的股價下跌，如果判決超出了顯著的保險範圍，可能會對顯著的運營和業務業績產生不利影響。

網絡安全風險以及未能維護值得注意的計算機硬件、軟件、互聯網應用程序和相關工具和功能的機密性、完整性和可用性，可能會損害值得注意的聲譽和/或使值得注意的 承擔費用、罰款或訴訟。

值得注意的業務需要處理、分析和存儲大量數據。此外，值得注意依靠全球企業軟件系統來運營和管理值得注意的業務。值得注意的還維護着值得注意的 員工的個人身份信息。因此，卓越的業務有賴於卓越的計算機硬件、軟件、網絡、互聯網服務器和相關基礎設施的持續、有效、可靠和安全的運行。如果值得注意的硬件或軟件故障或內部研究人員對值得注意的數據的訪問中斷，值得注意的業務可能會受到影響。 值得注意的員工和公司數據的完整性和保護對值得注意的業務至關重要，員工對值得注意將充分保護他們的個人信息有很高的期望。管理信息、安全和隱私法的監管環境要求越來越高，而且還在繼續發展。遵守適用的安全和隱私法規 可能會增加顯著的運營成本。儘管值得注意的計算機和通信硬件通過物理和軟件保護 ，但它仍然容易受到火災、風暴、洪水、斷電、地震、電信故障、物理或軟件入侵、軟件病毒和類似事件的影響。這些事件可能導致未經授權訪問、披露和使用非公開信息。犯罪分子用來攻擊計算機系統的技術複雜，變化頻繁 ，可能源自世界上監管較少的偏遠地區。因此，值得注意的可能無法主動應對這些威脅 或實施足夠的預防措施。如果值得注意的計算機系統被泄露，值得注意可能會被罰款、損害賠償、訴訟和執法行動，而值得注意可能會丟失商業機密，如果發生這種情況，可能會損害值得注意的業務。此外，其他公司提供的互聯網接入的任何持續中斷都可能損害值得注意的業務。

業務中斷可能會嚴重損害未來的收入和財務狀況，並增加顯著的成本和支出。

值得注意的業務，以及CRO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為 災難或業務中斷的影響，而值得注意的主要是自我保險。任何此類業務中斷的發生都可能嚴重損害顯著的運營和財務狀況，並增加顯著的成本和支出。

值得注意的是，公司總部位於加利福尼亞州福斯特市，這是一個容易發生野火和地震的地區。上述及其他自然災害 可能嚴重擾亂本公司的經營，並對本公司的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，導致重要的基礎設施受損或運營中斷，無法使用全部 或重要總部的很大一部分， 重要可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續重要的業務。 在發生嚴重災難或類似的 事件時，重要已制定的任何災難恢復和業務連續性計劃都可能被證明是不夠的。由於值得注意的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，顯著可能會產生鉅額支出 ，這可能會對顯著的業務產生重大不利影響。

值得注意的 將需要增加值得注意的組織的規模和值得注意的外部供應商關係的範圍，並且值得注意的 可能在管理增長方面遇到困難。

值得注意的是，目前的管理和科學人員、系統和設施可能不足以支持值得注意的未來 增長。顯著需要有效地管理顯著的運營、增長和各種項目，並要求顯著：

值得注意的是， 正在利用並預計未來將利用供應商和研究合作伙伴或合作者的服務來執行任務，包括 臨牀前研究和臨牀試驗管理、統計和分析、監管事務、醫療諮詢、市場研究、配方 開發、化學、製造和控制活動、其他藥物開發職能、法律、審計、財務諮詢和投資者關係。值得注意的增長戰略還可能需要擴大值得注意的承包商或顧問團隊 ，以實施這些和其他未來任務。由於值得注意依賴眾多顧問外包其業務的許多關鍵職能，因此值得注意將需要能夠有效地管理這些顧問，以確保他們成功地履行其合同 義務並滿足預期的最後期限。但是，如果值得注意無法有效地管理值得注意的外包活動，或者 如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因受到影響，值得注意的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，而且值得注意的候選藥物可能無法獲得監管部門的批准或以其他方式推進值得注意的業務。不能保證值得注意能夠以經濟合理的條件管理值得注意的現有顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。如果顯著無法通過招聘新員工和擴大顯著的顧問和承包商團隊來有效地 擴展顯著的組織，則顯著 可能無法成功執行進一步開發和商業化顯著的候選藥物所需的任務，因此，可能無法實現顯著的研究、開發和商業化目標。

中斷重要的信息技術系統，包括未來的網絡攻擊和安全漏洞，以及維護安全有效的信息技術系統的成本，可能會對重要的業務和運營結果產生負面影響。

值得注意的業務的高效運營高度依賴於計算機硬件和軟件系統，包括形成值得注意的購買力平價的定製信息技術系統。信息系統容易受到計算機黑客和網絡恐怖分子的安全破壞。值得注意依靠業界公認的安全措施和技術來安全地維護在值得注意的信息系統上維護的機密 和專有信息，並繼續投資維護和升級這些 系統和應用程序，以確保風險得到控制。無論值得注意的是如何維護和升級值得注意的網絡安全系統，都不能保證值得注意不會受到入侵，不能保證未經授權的各方不會訪問機密或個人信息，也不能保證任何此類事件會被及時發現。犯罪分子用來在未經授權的情況下訪問敏感數據的技術經常發生變化，而且通常直到針對目標發起攻擊時才被識別，值得注意的是， 可能無法預見這些技術或實施足夠的預防措施。未能及時發現、確定重大數據安全漏洞的程度並對其做出適當響應，可能會對顯著的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，信息系統不可用或這些系統因任何原因而無法按預期運行，包括重大災難或業務中斷導致無法訪問存儲在這些系統中的數據或無法維持支持功能以滿足顯著需求所需的數據中心繫統，以及無法響應此類事件或從此類事件中恢復，都可能擾亂顯著的業務，並可能導致性能下降和管理成本增加，導致顯著的業務和運營結果受到影響。

此外， 值得注意的業務包括接收和存儲敏感數據，包括有關值得注意員工的個人信息 以及我們和值得注意的供應商的專有業務信息。在法律要求、個人許可或適用的 隱私政策允許的情況下，注意還可以與協助 注意開展業務的供應商共享信息。

儘管採用了信息安全措施，但值得注意的是不能確定所有重要的IT系統或重要供應商的IT系統 都能夠或將能夠防止、遏制或檢測已知的 惡意軟件、未來可能開發的惡意軟件或其他惡意軟件的任何未來網絡攻擊或安全漏洞。網絡攻擊正在迅速發展並變得越來越複雜 並且很難檢測，因此，值得注意的可能無法預見這些攻擊或實施足夠的預防措施。 此外，未經授權的各方可能試圖通過欺詐、欺騙或涉及值得注意的員工或供應商的其他形式的欺騙來訪問值得注意的系統或供應商的系統或設施。如果任何攻擊或違規行為 導致信息丟失、損壞或盜用，則參與重要臨牀試驗的人員、股東和其他人的索賠，以及監管機構進行的代價高昂的調查或執法行動，都可能對顯著造成不利影響。這些索賠，以及需要花費大量時間和費用來升級、修復或更換重要的系統，也可能嚴重幹擾重要的 運營。顯著還可能失去參與顯著臨牀試驗的人的信任 ，並對顯著的聲譽和未來的銷售造成損害(如果有的話)。此外，遵守更嚴格的隱私和信息安全法律和標準以及開發、維護和升級技術系統以應對未來技術進步的成本可能是巨大的且值得注意的， 可能會遇到與實施新的或升級的系統和技術相關的問題和中斷 現有系統的維護或足夠的支持。

邁威特未能成功獲得、開發和營銷更多候選藥物，可能會削弱諾華的增長能力。

作為值得注意的增長戰略的一部分，值得注意可能會評估、收購、許可、開發和/或營銷更多的候選藥物和技術。值得注意的內部研究能力有限，而且值得注意可能依賴於製藥和生物製藥公司、學術科學家和其他研究人員將候選藥物或技術出售或授權給值得注意的公司。這一戰略的成功在一定程度上取決於顯著識別、選擇和獲得有前途的候選藥物和技術的能力。 提議、談判和實施候選藥物許可證或收購的過程既漫長又複雜。其他公司， 包括一些擁有更多財務、營銷和銷售資源的公司，可能會與知名公司爭奪候選藥物和技術的許可或收購 。值得注意的資源有限，無法識別和執行潛在候選藥物和技術的收購或許可，並將其整合到值得注意的現有基礎設施中。此外，值得注意的公司可能會將資源 用於從未完成的潛在收購或許可內機會，或可能無法實現此類努力的預期收益 。此外，值得注意可能無法以值得注意認為 可接受的條款獲得更多候選藥物的權利，或者根本不能。

此外，未來收購知識產權可能會帶來許多運營和財務風險，包括：

任何值得注意的候選藥物在商業銷售或對外許可之前可能需要額外的開發工作，包括 FDA和適用的外國監管機構進行的廣泛臨牀測試和批准。所有候選藥物都容易出現典型的藥物開發失敗風險，包括候選藥物可能不會被證明足夠安全和有效，以供監管機構批准。此外，值得注意的藥物不能保證任何值得注意的 可能開發或批准的藥物可能會盈利生產或獲得市場認可。

值得注意的是，本報告中使用的統計數據、市場數據和其他行業數據和預測來自市場研究、公開可用的信息和行業出版物，值得注意的是這些信息是可靠的，但未經任何第三方核實。

本報告包含有關值得注意的行業、值得注意的業務和市場的估計、預測和其他信息 ，包括有關這些市場的估計規模和某些醫療 情況發生的數據。本報告所載的行業、市場及類似數據，均來自顯著的內部估計及研究，以及學術及行業研究、出版物、調查及由第三方(包括政府機構)進行的研究。在某些情況下，值得注意的並未明確提及這些數據的來源。基於 估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息固有地受到不確定性的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況有很大不同。儘管值得注意的內部研究是可靠的，但此類研究尚未得到任何第三方的驗證。

與注意在以色列註冊有關的風險

您作為知名股東的 權利和責任將受以色列法律管轄，以色列法律在某些方面可能與美國公司股東的權利和責任有所不同。

由於 注意是根據以色列法律註冊成立的，其股東的權利和責任受注意的組織條款和以色列法律的管轄。這些權利和責任在某些重要方面不同於美國公司股東的權利和責任 。特別是，以色列公司的股東在行使其對公司和其他股東的權利和履行其義務時，有義務本着善意和慣常的方式行事，並避免濫用其在公司中的權力，除其他事項外，包括在股東大會上就某些事項進行表決，例如修改公司章程、增加公司法定股本、合併公司以及批准需要股東批准的關聯方交易。股東也有一般義務禁止 歧視其他股東。此外，控股股東或股東如知道其擁有決定股東投票結果或委任或阻止委任公司高級職員的權力，則有責任 就該等投票或委任向公司公平行事。然而，以色列法律沒有界定這項公平義務的實質內容。在理解這一義務的性質或這些規定的影響方面，可供注意的判例法是有限的。這些規定可能被解讀為對重要的股東施加額外的義務和責任，而這些義務和責任通常不會強加給美國公司的股東。

以色列法律和值得注意的修訂和重述的公司章程條款 可能會使第三方更難收購值得注意或增加收購值得注意的成本，即使這樣做會使值得注意的股東受益。

以色列法律監管合併，要求收購超過指定門檻的股份時提出收購要約，涉及董事、高級管理人員或大股東的交易需要特別批准，並規範可能與此類交易相關的其他事項。 例如，只有在收購人收到至少95%已發行股本持有人的積極迴應時，才能完成對公司所有已發行和流通股的收購要約。要約收購的完成還需要獲得在要約收購中沒有個人利益的大多數受要約人的批准，除非至少98%的公司流通股 進行了投標。此外，股東，包括那些表示接受收購要約的股東(除非收購方在其收購要約中規定，接受要約的股東不得尋求評估權)，可在收購要約完成後六個月內的任何時間向以色列法院請求改變收購的對價。