美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止 12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-39661

ATEA製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 284-8891

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是☒

截至2023年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於註冊人普通股在該日期在納斯達克全球精選市場上的最後報告銷售價格，每股面值0.001美元，約為$283.7百萬美元。

截至2024年2月25日，註冊人已發行普通股的數量為84,164,545.

目錄表

關於前瞻性的特別説明吳昌俊聲明

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。前瞻性陳述既不是歷史事實，也不是對未來業績的保證。相反，它們是基於我們目前對業務未來、未來計劃和戰略、我們的臨牀開發時間表和結果以及其他未來條件的信念、預期和假設。“目標”、“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“期望”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“在軌道上”、“計劃”、“可能”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“意志”，“將”或這些術語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。

這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

這些前瞻性陳述是基於管理層目前對我們的業務和我們經營的行業的期望、估計、預測和預測。這些陳述既不是承諾也不是保證，而是涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他重要因素，這些風險、不確定因素和其他重要因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括啟動、執行

臨牀試驗和完成，圍繞臨牀試驗數據可用時間的不確定性，與監管機構的持續討論和採取的行動，我們的開發活動以及我們在第I部，第1A項。“風險因素。”您應將本報告中的這些風險因素和其他警示聲明視為適用於所有相關前瞻性聲明，無論它們出現在本報告中。風險因素並非包羅萬象，本報告的其他部分可能包括可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。

藥物開發和商業化涉及很高的風險，只有少數研究和開發計劃導致產品商業化。任何試驗的初步和中期結果以及早期臨牀試驗的結果可能不代表後期或更大規模臨牀試驗的全部結果或結果，也不能確保獲得監管部門的批准。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險因素不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。

鑑於這些不確定性，您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

在本10-K表格年度報告中使用的，除非另有説明或文意另有所指外，術語“我們”、“我們”、“我們”和“公司”是指ATEA製藥公司及其子公司。本年度報告中以Form 10-K形式出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。

彙總風險F演員

我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第一部分第1A項所述的風險和不確定性。本年度報告表格10-K中的“風險因素”。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

第一部分

第1項。業務.

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，利用我們對抗病毒藥物開發、藥物化學、生物學、生物化學和病毒學的深刻理解，發現和開發用於治療嚴重病毒疾病的新型口服候選產品。目前，我們正在開發我們的主要候選產品Bemnifosbuvir，作為治療新冠肺炎的單一療法的全球第三階段臨牀試驗，以及作為與非S5A抑制劑Ruzasvir聯合治療丙型肝炎病毒感染的全球第二階段臨牀試驗的一部分。

本尼福布韋

源自我們的內部發現計劃，Bemnifosbuvir(AT-527)是一種研究中的、新穎的、口服的鳥苷核苷酸類似聚合酶抑制劑，它將獨特的核苷酸支架與新的雙前藥結合在一起，目的是抑制病毒複製的關鍵酶。我們相信，利用這種雙前體藥物部分方法使我們能夠最大限度地形成活性代謝物，潛在地產生一種口服抗病毒產品，該產品對新冠肺炎、丙型肝炎病毒和其他單鏈核糖核酸(“單鏈RNA”)病毒的病原體SARS-CoV-2具有選擇性和高效的複製和轉錄，同時避免對宿主細胞的毒性。

新冠肺炎--我們的戰略和目標

在成為一場全球大流行和公共衞生危機四年多之後，新冠肺炎仍然是一個持續而嚴重的健康威脅，因為持續不斷的變異引發的感染激增。SARS-CoV-2病毒通過氨基酸替換積累突變的速度比任何其他地方性單鏈RNA病毒都要快，新變種的不斷進化導致了全球持續的感染浪潮。

我們的新冠肺炎戰略重點是開發治療新冠肺炎的本尼福布韋。我們認為，仍然迫切需要口服抗病毒藥物，以防止嚴重感染和傳播的發展，特別是對於高危患者，由於現有疫苗和治療方法的限制，他們目前幾乎沒有治療選擇。高危患者包括未接種疫苗的患者、對現有疫苗無效的患者、接種疫苗後效力減弱的患者，這種情況可能發生在免疫接種後三到六個月之間，以及當前治療禁忌的患者。如果沒有適當的治療，高危患者仍然容易發生嚴重的新冠肺炎以及相關的住院和死亡。

隨着新冠肺炎作為全球地方病的持續存在，我們相信全球新冠肺炎治療市場，尤其是美國市場，在未來許多年仍將是一個數十億美元的商業機會。此外，隨着新冠肺炎療法的商業化在2024年及以後更充分地進入傳統的分銷和報銷渠道，我們預計第三方支付者的一個主要考慮因素將是成本/價值分析，這在一定程度上是由住院的經濟負擔推動的，特別是對高危人羣。

我們新冠肺炎開發計劃的目標是通過開發安全、有效、方便的口服抗病毒藥物賓尼福布韋來滿足那些仍然容易因新冠肺炎入院和死亡的高危患者當前未得到滿足的醫療需求，而不受當前治療方案的主要限制，包括藥物-藥物相互作用、耐受性和其他安全問題。美國食品藥品監督管理局已批准對苯尼福布韋治療新冠肺炎的調查進行快速跟蹤。目前，我們正在對本尼福布韋在日出-3號試驗中進行評估，這是一項全球性的3期臨牀試驗，招募了患有輕中度新冠肺炎的高危患者。

對於新冠肺炎來説，苯尼福布韋針對的是SARS-CoV-2RNA聚合酶(Nsp12)，這是一種高度保守的酶，不太可能隨着病毒的變異和新變種的不斷出現而改變。RNA聚合酶複合體負責SARS-CoV-2的複製和轉錄。本尼福布韋

在高度保守的SARS-CoV-2 RNA聚合酶上，依賴RNA的RNA聚合酶(“RdRp”)和NidVirus RdRp相關的核苷酸轉移酶(“Niran”)活性部位都有獨特的雙重作用機制，這可能會產生高耐藥性屏障。離體數據顯示，苯尼福布韋對迄今已測試的所有SARS-CoV-2令人擔憂的變種(“VOC”)和感興趣的變種(“VOI”)具有類似的活性，包括奧密克戎的BA.4、BA.5、XBB和EG.5.1亞型。

丙型肝炎病毒-我們的戰略和目標

儘管有直接作用的抗病毒口服聯合治療方案可用，但在美國和全球，丙型肝炎病毒仍然是一種嚴重的病毒性疾病。全球約有5800萬人患有慢性丙型肝炎病毒感染。世界衞生組織(世衞組織)估計，全球每年新增感染病例150萬例，死亡29萬例。

在美國，丙型肝炎病毒被認為是一種健康危機，估計約有240萬人感染。丙型肝炎病毒在美國的流行預計在未來幾年將保持不變，因為丙型肝炎病毒發病率的上升在很大程度上是由於阿片類藥物危機、靜脈注射藥物的使用以及丙型肝炎病毒的再感染，特別是在年輕人中，抵消了接受治療的新患者的數量。

我們的丙型肝炎病毒戰略重點是聯合開發bemnifosbuvir和ruzasvir，ruzasvir是一種丙型肝炎病毒NS5A抑制劑，是我們從默克公司(“默克”)的附屬公司MSD International GmbH獨家授權的候選產品。利用兩種或兩種以上具有不同作用機制的直接作用抗病毒藥物進行聯合治療，是一種科學和臨牀上公認的方法，目前可用於人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒和丙型肝炎病毒的治療方案。

我們的丙型肝炎病毒開發計劃的目標是改善目前的護理標準(“SOC”)，如果開發成功，提供貝諾福布韋和魯扎斯韋的組合，作為一種潛在的差異化的為期八週的泛基因蛋白水解酶抑制物療法，用於合併或不合並肝硬變的丙型肝炎病毒感染患者。目前，我們正在進行苯尼福布韋聯合魯扎斯韋治療單純丙型肝炎病毒感染患者的第二階段臨牀試驗，無論是無肝硬變還是代償性肝硬變。

對於丙型肝炎病毒，bemnifosbuvir和ruzasvir的聯合作用分別針對丙型肝炎病毒非結構蛋白5B(“NS5B”)和丙型肝炎病毒非結構蛋白5A(“NS5A”)，旨在抑制這些對丙型肝炎病毒複製至關重要的酶。Bemnifosbuvir和ruzasvir分別顯示了有效的、泛基因型別的抗丙型肝炎病毒活性，而bemnifosbuvir和ruzasvir組合顯示了協同抗丙型肝炎病毒的活性。在試管中。

關鍵臨牀試驗

新冠肺炎-日出-3：本尼福韋全球3期臨牀試驗

SINRISE-3是一項目前正在進行的全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨牀試驗，該試驗正在評估賓尼福布韋(每日兩次550毫克，共5天)對患有輕中度新冠肺炎的高風險非住院患者的療效。《日出-3》的設計是為了將本尼福布韋作為單一療法進行評估(初步分析)，但它也在探索聯合療法在接受兼容抗病毒藥物和本尼福布韋的一小部分患者中的效果(二次分析)。

該試驗由兩個根據所接受的SOC類型得出的研究人羣組成：1)“支持性護理人羣”(那些沒有資格接受另一種抗病毒治療的患者，或者當地沒有其他抗病毒藥物的患者)，他們正在評估作為單一療法給予苯福布韋的患者(初步分析)；以及2)“聯合抗病毒人羣”，正在評估如果SOC包括用其他兼容的抗病毒藥物對抗新冠肺炎的治療，則聯合治療(次級分析)。患者將以1：1的隨機比例接受Bemnifosbuvir 550 mg Bid加本地可用SOC或安慰劑BID加本地可用SOC，為期5天。

日出-3研究的主要終點是在支持性護理單一療法人羣中，大約2200名患者在29天內因各種原因住院或死亡。每個支持性護理單一療法患者羣體和聯合抗病毒人羣中的次要終點

包括與新冠肺炎相關的住院或死亡、新冠肺炎併發症、就診、症狀反彈/復發和病毒載量反彈。

該試驗招募了≥70歲(不考慮其他風險因素)、55歲有一個或多個風險因素、≥50歲有兩個或兩個以上風險因素以及18歲有某些風險因素(包括免疫功能低下)的患者，所有這些都與新冠肺炎接種狀態無關。我們認為，這一人羣包括那些目前仍處於新冠肺炎進展為嚴重疾病以及相關住院和死亡的高風險的患者。

2024年1月和2月，我們宣佈分別有650多名患者和1350多名患者加入支持性護理單一療法隊列。這些患者登記里程碑中的每一個都會觸發獨立數據安全監測委員會(“DSMB”)的中期分析，主要是針對各自患者組完成第29天治療後的安全性和無效性進行分析。因此，我們目前預計，DSMB的第一次中期分析將於2024年3月進行，第二次中期分析將於2024年第二季度進行。日出-3試驗的患者登記仍在繼續，該試驗目前已在支持性護理單一療法人羣中超過1400名患者，試驗的背線數據預計將在2024年下半年公佈。

丙型肝炎病毒聯合培尼福布韋和魯扎斯韋的全球2期臨牀試驗

目前，我們正在進行一項全球第二期臨牀試驗，將苯尼福布韋與魯扎斯韋聯合使用，用於治療單純的丙型肝炎病毒感染患者，無論是非肝硬變患者還是代償性肝硬變患者。這項研究旨在評估每日1次的苯那福布韋550 mg和魯扎斯韋180 mg聯合治療8周的安全性和有效性。預計將有多達280名不同丙型肝炎病毒(“GT”)的感染了丙型肝炎病毒的未接受治療的患者參加這項第二階段的臨牀試驗，其中包括60名沒有肝硬變的患者。這項研究的主要終點是安全性和治療後12周的持續病毒學應答(SVR)(SVR12)。其他病毒學終點包括病毒學失敗、治療後24周的SVR(“SVR24”)和耐藥性。

2024年2月，我們宣佈了完全引入隊列的最終結果，在該隊列中，觀察到了治療後第4周的98%的SVR(“SVR4”)率[59名受試者中有58名患者達到了SVR4，其中一名患者沒有回來接受治療後的隨訪]。1例未達到SVR4的患者依從性差，感染了丙型肝炎病毒GT-2。這些結果與2024年1月公佈的初步結果一致。對於繼續研究，SVR4率超過了≥規定的90%SVR4的療效標準。因此，在2024年1月，我們開始招募另外220名患者參與研究，其中包括肝硬變患者。在引入隊列中，在四周的治療中，每個患者的病毒載量接近或低於量化下限(LLOQ)，觀察到非常迅速的動力學變化，我們認為這支持將bemnifosbuvir和ruzasvir結合使用8周的治療方案。在為期8周的治療方案結束時，引入隊列中的所有60名患者都達到了低於LLOQ的病毒載量。

在先導隊列中，bemnifosbuvir和ruzasvir的組合總體上是安全的，耐受性良好，沒有發生與藥物有關的嚴重不良事件(SAE)，沒有停止治療，不良事件(AEs)大多是輕微的。參加全球第二階段研究的所有280名患者的最終SVR12結果預計將在2024年下半年公佈。

如果第二階段研究成功完成，取決於與監管機構的討論和協調，我們預計將在2024年下半年啟動第三階段臨牀開發計劃。

我們的企業戰略

我們的公司目標是成為發現、開發和商業化治療嚴重病毒感染的新型口服抗病毒療法的全球領先者。我們打算通過實施以下戰略來實現這一目標：

我們的發展管道

下表總結了我們的口服抗病毒候選產品流水線。我們擁有將我們所有候選產品在所有適應症中商業化的完全全球權利。

抗病毒治療

作為抗病毒靶點的病毒聚合酶

病毒聚合酶是存在於所有RNA病毒中的單一蛋白質，是病毒複製的關鍵酶，使其成為抗病毒治療的誘人靶點。此外，病毒聚合酶的核心結構特徵高度保守，使針對該聚合酶的藥物不太容易受到病毒突變和耐藥性的影響。在RNA病毒中，有兩種病毒聚合酶：

技術的進步使得對病毒RNA聚合酶的結構和功能進行了深入的研究，包括在SARS-CoV-2病例中鑑定Niran，併為開發更有效的新的抗病毒療法開闢了道路。

病毒耐藥性和變異--抗病毒治療藥物發展面臨的挑戰

開發直接作用的抗病毒藥物的一個主要挑戰是出現病毒耐藥性。耐藥性是病毒基因突變能力的一種功能，隨着時間的推移，這會使它們對某些抗病毒療法不那麼敏感。在一般缺乏校對能力的RNA病毒的情況下，突變率大大高於DNA病毒，並且可能比宿主細胞的突變率高出六個數量級。

病毒突變的另一個預期和自然反覆出現的後果是出現新的變種。變種是原始病毒的新毒株，其遺傳密碼與原始病毒獨一無二。由於獨特的遺傳密碼，變異病毒可能或多或少具有傳播性或毒力，並可能導致比原始病毒更嚴重的疾病。此外，由於變異的遺傳密碼的變化，疫苗和療法的有效性可能會降低到過時的地步。

我們的主要抗病毒候選藥物--本尼福布韋

Bemnifosbuvir是一種研究中的、新穎的、專有的、口服的雙前藥，它是從我們的內部發現計劃中衍生出來的鳥苷核苷酸類似物。更具體地説，bemnifosbuvir是磷酰胺ProTide AT-511的半硫酸鹽，它在多步激活後代謝成活性的5‘-三磷酸代謝物AT-9010，AT-9010是SARS-CoV-2和丙型肝炎病毒複製的抑制劑。

我們的藥物化學家設計的本尼福布韋含有以下關鍵成分，以實現下述目標：

我們認為，這些修改與雙重前藥方法一起賦予貝諾福布韋以下潛在的有利特徵和特徵：

我們的發展計劃

本尼福布韋治療新冠肺炎

新冠肺炎-疾病概述和現行護理標準的侷限性

新冠肺炎是一種由感染SARS-CoV-2及其變種引起的疾病，它引發了一場全球大流行，從2020年開始迅速席捲世界。2023年，突發公共衞生事件

然而，由於免疫力減弱和SARS-CoV-2變異株的不斷出現，SARS-CoV-2繼續導致巨大的感染率，並在許多情況下導致嚴重的新冠肺炎疾病，這是由世衞組織和疾病控制與預防中心宣佈的。2023/2024年冬季，新冠肺炎在美國和全球的激增表明，儘管有治療方法和更新的疫苗，但JN.1等新出現的變種繼續蓬勃發展，併成為主導。

在美國，新冠肺炎仍然是與呼吸道病毒相關的住院的主要原因，並是一個持續的威脅，特別是對那些最容易患嚴重疾病的人。老年人和有風險因素或免疫功能低下的人患新冠肺炎更嚴重併發症的風險更高，導致住院和死亡。

在大流行開始時，在新冠肺炎疫苗和治療方案方面都取得了前所未有的進展。儘管取得了這些進展，但目前可用的疫苗和治療方法仍然存在很大的侷限性，包括對自然獲得免疫和疫苗產生的免疫的免疫力減弱，某些人羣未能對疫苗產生足夠的免疫反應，以及目前可用的針對目前流行的SARS-CoV-2亞型的單抗缺乏效力。

目前口服抗病毒藥物的侷限性包括與許多常用處方藥的藥物相互作用，包括抗癲癇藥物、抗精神病藥物、抗凝血劑和其他安全問題。因此，許多高危患者目前沒有合適的門診治療，因此也更有可能因嚴重疾病而住院。

隨着SARS-CoV-2病毒的不斷演變和新變種的不斷出現，仍然迫切需要開發安全、有效、方便和低藥物相互作用風險的新的口服療法來治療新冠肺炎，這些療法可以作為單一療法，也可以作為聯合療法的一部分。我們認為，仍然迫切需要預防嚴重感染和傳播的口腔治療，特別是對目前治療選擇有限或沒有治療選擇的脆弱患者。這包括未接種疫苗的患者、對現有疫苗無效的患者、接種疫苗後效力減弱的患者(這種情況可能在免疫接種後三至六個月內發生)以及禁止接種疫苗和現有治療的患者。由於新冠肺炎仍是地方病，變種引發的大流行激增，我們認為這種需求將持續多年。

預防用疫苗

幾種疫苗已獲得批准或根據緊急使用授權(“EUA”)獲得授權，其他疫苗正在開發中，以防止新冠肺炎感染。

疫苗產生針對疾病和傳播的持久免疫保護的能力目前受到多種因素的限制，包括：

單抗在新冠肺炎防治中的應用

從2020年11月到2022年，FDA批准了幾種單抗用於預防和/或治療新冠肺炎。隨後，用於治療新冠肺炎的單抗受到限制，目前在美國未獲批准，原因如下：

即使開發出未來的單抗，新的SARS-CoV-2變異株的不斷出現也可能使這些新的單抗對治療新冠肺炎無效。

項目下一代

2023年，美國聯邦政府宣佈了下一代項目，旨在通過公私合作加快和簡化下一代疫苗和治療的快速開發。NextGen項目總部設在衞生與公眾服務部(HHS)，初始投資為50億美元，該項目正在協調整個美國聯邦政府和私營部門，為一系列新的創新疫苗和單抗提供資金並推動其進入臨牀試驗和FDA潛在的審查。Project NextGen專注於：

治療新冠肺炎的抗病毒藥物

作為疫苗的補充，抗病毒療法已被批准或授權用於新冠肺炎的治療。在美國，Veklury® Remdesivir是一種RdRp抑制劑，已被批准用於治療成人和某些住院或門診患者的新冠肺炎，這些患者有發展為嚴重新冠肺炎的高風險。拉格弗裏奧(Molnupiravir)是一種口服直接作用抗病毒藥物，用於治療門診環境中患有輕中度新冠肺炎的成年人，在美國獲準根據歐洲藥品監督管理局的規定使用。帕昔洛韋在美國門診環境中被批准用於患有輕度到中度新冠肺炎的成年人，根據EUA，12歲及以上體重至少40公斤的兒童患者可使用Paxlovid®。所有這三種抗病毒療法都被批准或授權在全球許多其他國家使用。其他口服抗病毒療法在包括Xocova在內的其他國家獲得批准®(Enstirelvir)，一種在日本獲得批准的蛋白酶抑制劑。

目前授權或批准的抗病毒療法的限制包括：

我們開發新冠肺炎產品的候選對象

我們正在開發Bemnifosbuvir，一種研究中的口服新型抗病毒產品候選藥物，用於治療新冠肺炎。我們相信本尼福布韋作為一種單一療法有潛力

解決目前治療的主要侷限性和持續未得到滿足的醫療需求，特別是治療選擇有限的高風險患者。《日出-3》是一項全球性的3期隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗，目前正在對患有輕中度新冠肺炎的高危非住院患者進行本尼福布韋(550毫克，每天2次，共5天)的評估。

雖然《日出3號》的主要設計目的是在大約2200名患者中評估本尼福布韋作為單一療法的療效(初步分析)，但它也是為了探索在與本尼福布韋一起接受兼容抗病毒藥物治療的一小部分患者中聯合治療的效果(二級分析)。我們打算使用接受聯合治療的較小部分患者的數據來為我們的開發計劃提供信息，以評估本尼福布韋作為聯合療法治療新冠肺炎的效果。

在進行日出-3號試驗的同時，我們正在努力尋找和推進一種可用於治療新冠肺炎的蛋白水解酶抑制劑產品。我們正在尋找一種高效、耐受性好、藥物相互作用有限、不需要藥代動力學(PK)助推劑(例如利托那韋)的蛋白水解酶抑制劑。對先導化合物的優化正在進行中。

靶向SARS-COV-2 Niran/RdRp治療新冠肺炎

SARS-CoV和SARS-CoV-2的RNA聚合酶複合體支持其約30,000個核苷酸的病毒RNA基因組的轉錄和複製。它是RNA病毒中最大、最複雜的RNA合成機制。如下圖所示，SARS-CoV多亞基聚合酶複合體由許多非結構蛋白(NSP)組成，包括病毒RdRp(Nsp12)、加工因子(Nsp7、Nsp8)、校對外切酶、N7-甲基轉移酶(Nsp14)和解旋酶(Nsp13)。Nsp12蛋白包含兩個結構域，一個是RdRp核心，它是將核糖核苷酸整合到RNA模板中的催化亞單位；另一個是N端Niran結構域，其功能此前尚不清楚。

我們研究了SARS-CoV啟動病毒RNA合成的機制，發現有兩條不同的途徑：一條是通過NSP8的UMP化，由Niran蛋白啟動並介導的；另一條是通過Niran非依賴的方式從頭合成二核苷酸引物。重要的是，這兩種功能都可以被苯尼福布韋的活性三磷酸代謝物AT-9010抑制。此外，我們還獲得了Nsp12/7/8/RNA/AT-9100的2.98ä冷凍-EM四元結構，證實AT-9010不僅與Niran活性中心結合，而且還被RdRp結合，起到鏈終止劑的作用。我們認為，與其他直接作用的抗病毒抑制劑相比，本尼福布韋的這種獨特的雙重機制產生了潛在更高的耐藥性障礙。

SARS-CoV-2變種

其中一些變種已被世界衞生組織和疾控中心指定為VOI，因為有證據表明傳播率增加，更多

嚴重疾病，疫苗或抗體效力降低，或診斷檢測失敗。世衞組織和疾控中心還確定了幾種VOCs，它們表達的屬性與VOIS相似，但更有可能導致全球更嚴重的疾病。以前識別的VOC包括阿爾法、貝塔、伽馬和德爾塔，而目前流通的VOC是奧密克戎，它包括BA.1、BA.2、BA.3BA.4、BA.5、XBB、EG.5.1、JN.1及其後代譜系。

在美國，截至2024年2月17日，估計JN.1病毒佔目前流行的所有SARS-CoV-2變種的90%以上。

鑑於SARS-CoV-2的突變性質，我們預計病毒的進化將繼續，出現更多的變種，並帶來新的和多樣化的健康挑戰。主要的SARS-CoV-2變異株的持續出現是新冠肺炎仍然是地方性威脅的關鍵因素，病毒仍將在那裏傳播，並不時激增。

有效的體外抑制SARS-CoV-2跨變異體複製

由於苯尼福布韋的靶標是病毒核糖核酸聚合酶，這是一種對病毒複製和轉錄至關重要的高度保守的酶，我們預計它將保持其抗病毒活性，即使是針對最近出現的具有尖峯蛋白突變的變異體(S)，該蛋白負責受體識別和宿主細胞膜融合過程。

我們已經評估了體外培養苯尼福韋遊離鹼AT-511對SARS-CoV-2 VOC和VOI的抑制作用這些研究的數據彙總在下表中，顯示AT-511保持了其對所有主要VOC和VOI測試的效力。這些數據支持該化合物的關鍵機制優勢，該化合物針對高度保守的病毒RNA聚合酶。

非致突變性

非臨牀研究結果表明，苯尼福布韋無致突變、無致畸作用，且無生殖毒性。

更具體地説，用AT-511(苯福布韋的遊離鹼基)處理感染SARS-CoV-2的Huh7.5細胞的下一代測序(NGS)分析表明，苯福布韋不是誘變劑(這與臨牀前觀察到的缺乏遺傳毒性是一致的體外培養和體內研究)，並且沒有在病毒基因組中引入突變。

除了標準的臨牀前安全性、藥理學和重複劑量毒性研究外，已完成的臨牀前研究證明，在大鼠和非人靈長類動物中，每天分別以650和1000毫克/公斤的劑量服用本諾布韋13周，沒有不良反應；本尼福韋對受試大鼠的雄性或雌性生育能力沒有影響，對受試大鼠或兔子的早期胚胎胚胎髮育沒有影響，對交配前和交配期間(雄性)及通過懷孕和哺乳期交配前治療的大鼠(雌性)的後代發育、生殖能力或行為評估也沒有影響。

臨牀發展

摘要

在新冠肺炎大流行開始時，我們啟動了我們的新冠肺炎計劃，在住院患者中進行了本尼福布韋的全球第二階段臨牀試驗。隨後，與我們以前的合作者F.Hoffmann-LaRoche Ltd.和Genentech，Inc.(統稱為“羅氏”)一起啟動了MOONSONG，這是一項2期門診臨牀試驗，MORNINGSKY，一項3期門診臨牀試驗，以及MEADOWSPRING，一項針對已登記參加MORNINGSKY的患者的3期6個月隨訪研究。

我們與羅氏公司於2021年10月完成了第二階段的門診MOONSONG臨牀試驗，由於終止合作後將研究贊助從羅氏公司轉移給我們所需的複雜性和時間，以及非常動態的新冠肺炎格局，在SARS-CoV-2病毒迅速演變以及原始疫苗和抗病毒藥物的引入後，經過仔細考慮，第三階段MORNINGSKY和MEADOWSPRING臨牀試驗分別在2021年12月和2022年3月完成之前停止。我們利用從這些患者研究中獲得的關鍵臨牀數據，包括來自MORNINGSKY的臨牀療效數據，以及額外的支持第一階段的臨牀藥理學研究，以及在健康受試者中進行的臨牀藥理學研究，來支持SunISE-3的設計，這是目前正在進行的本尼福布韋治療新冠肺炎的第三階段臨牀試驗。

日出-3-全球3期臨牀試驗

2023年，美國食品和藥物管理局批准了針對本尼福布韋治療新冠肺炎的研究的快速通道。在日出3號中，我們的目標是那些我們認為疾病發展為嚴重新冠肺炎或死亡的風險最大的患者羣體，並且他們目前的治療選擇最少。

2024年1月和2月，我們宣佈分別有650多名患者和1350多名患者加入試驗的支持性護理單一療法隊列。因此，我們目前預計，DSMB的第一次中期分析將於2024年3月進行，第二次中期分析將於2024年第二季度進行。在每一次中期分析中，我們預計DSMB將主要評估數據的安全性和無效性。日出-3試驗的患者登記仍在繼續，該試驗目前已在支持性護理單一療法人羣中超過1400名患者，試驗的背線數據預計將在2024年下半年公佈。

MORNINGSKY-全球3期臨牀試驗

3期MORNINGSKY研究是一項全球性、隨機、安慰劑對照研究，涉及全球50箇中心，研究對象為患有輕度或中度新冠肺炎的非住院成人和青少年患者，無論接種疫苗與否，這些患者都處於疾病進展的高風險或標準風險。由於終止合作後將研究贊助從羅氏轉移給我們所需的複雜性和時間，以及非常動態的新冠肺炎格局，包括SARS-CoV-2的快速演變以及原始疫苗和抗病毒藥物的推出和供應，經過仔細考慮，MORNINGSKY在2021年12月完成之前停止了。

患者被隨機(2：1；主動：安慰劑)接受本尼福布韋550 mg，2次/d或安慰劑治療5天。主要終點是新冠肺炎症狀的緩解/改善時間。次要終點包括需要住院的患者比例、全因死亡率和病毒載量的變化。在停藥時，216名患者被隨機分組，207名患者被納入療效分析。這項研究招募了廣泛的門診人羣，其中47%有高危因素，28%接受了≥-1劑量的新冠肺炎疫苗接種，56%的人在基線水平上對SARS-CoV-2呈陽性。由於這項研究被過早終止，因此沒有進行正式的統計比較。

雖然MORNINGSKY研究的主要終點-症狀緩解時間沒有達到，但MORNINGSKY的結果顯示，與安慰劑(n=70)相比，接受Bemnifosbuvir(n=137)的非住院成人和青少年患者的住院風險相對降低了71%(2.9%比10%)(p=0.047，未經調整，探索性；次要終點)。在一項探索性分析中，服用bemnifosbuvir的40歲以上患者的住院風險降低了82%。在另一項特別分析中，

被認為是標準風險的患者的住院風險與那些被認為是高風險的患者經歷了類似的相對降低(75%比69%)。

誤差條表示97.5%的可信區間

在研究期間沒有觀察到死亡。在服用苯尼福布韋和安慰劑的試驗組之間，沒有觀察到任何病毒學終點的明顯差異。總體而言，Bemnifosbuvir的耐受性良好。沒有報告與藥物相關的不良反應，導致研究藥物停用的不良反應的患者比例很低(在服用bemnifosbuvir的試驗組中為2.8%，在安慰劑組中為7.0%)。

MEADOWSPRING試驗最初設計為對之前在MORNINGSKY登記的患者進行為期六個月的隨訪研究，在只招募了72名患者後於2022年3月結束。因此，這項研究無法對新冠肺炎的長期症狀得出確切的結論。

住院患者-全球第二階段臨牀試驗

這項第二階段研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評估了住院/受限的中度新冠肺炎患者與安慰劑患者的苯福布韋療效。這項研究最初是為了評估本尼福布韋(550毫克，BID；A部分)對進行性呼吸功能不全(“PRI”)患者比例的主要終點的治療效果。然而，較低的疾病進展率使這項研究無法按最初計劃完成。該方案進行了修改，以探索更高劑量的bemnifosbuvir(1100 mg Bid；B部分)，然而該研究於2022年1月過早終止。只有兩名受試者(均接受安慰劑治療)參加了B部分。

550 mg BID患者的PRI減少率很低，治療組之間沒有差異(意向治療[ITT]人羣：3/417.3%的苯尼福布韋患者和4/4010.0%的安慰劑患者。A部分550毫克BID受試者的全因死亡率在本尼福布韋組為0/41，在安慰劑組為5.0%(2/40)。此外，B部分1100 mg Bid組中有一名安慰劑患者死亡。

病毒學結果表明，通過鼻咽拭子的聚合酶鏈式反應(PCR)檢測，苯尼福布韋治療迅速降低了SARS-CoV-2病毒載量。與安慰劑相比，服用bemnifosbuvir的參與者的LOG為0.6110(95%可信區間：-1.38-0.16)第2天較基線病毒載量的平均下降幅度更大，這一趨勢一直持續到第8天.

Bemnifosbuvir的SARS-CoV-2抗病毒活性也在基線病毒載量超過5.36log中值的患者中觀察到10與安慰劑相比。在這個子集中，服用苯尼福布韋的患者在第2天(6%的患者)、第8天(13%的患者)、第10天(33%的患者)和第12天(31%的患者)就實現了SARS-CoV-2病毒的清除，而服用安慰劑的患者在相同時間點上的這一比例為0%。到第14天(最後一個病毒抽樣研究日)，服用苯尼福布韋的患者中有50%沒有檢測到RNA病毒，服用安慰劑的患者中有23%。

在服用550毫克BID 5天后，本尼福布韋總體耐受性良好，沒有出現與藥物相關的SAE。阿司匹林平均分佈在治療臂上。大多數患者的嚴重程度為輕至中度，評估為與本尼福布韋無關。

蒙鬆- 全球第二階段臨牀試驗

這項第二階段研究是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗，評估了本諾布韋在輕、中度新冠肺炎成人門診患者中的抗病毒活性、安全性、有效性和PK。患者被隨機分成1：1服用本尼福布韋550 mg或安慰劑(A組)和3：1服用本尼福布韋1100 mg或安慰劑(B組)；所有劑量均每日2次，療程5天。修改後的意向治療感染人羣包括100名患者(苯尼福布韋550毫克，n=30；賓尼福布韋1100毫克，n=30；A組安慰劑，n=30；B組安慰劑，n=10)。與安慰劑相比，在這項研究中接受苯尼福布韋治療的患者沒有達到顯示SARS-CoV-2病毒載量減少的主要終點，安慰劑患者中約三分之二是低風險且症狀輕微的患者。

然而，在有潛在健康狀況的高危患者中，病毒載量減少約0.5log10在第7天觀察給予550毫克BID與安慰劑(預先指定的亞組分析隊列A n=7；安慰劑n=10)和給予1,100 mg BID與安慰劑(探索性亞組分析隊列B；n=14；安慰劑n=7)的比較。

在這項研究中，Bemnifosbuvir總體耐受性良好。在安慰劑組、本尼福布韋550毫克BID組和本尼福布韋1100毫克BID組中，經歷過任何AE的患者比例分別為28%、20%和33%。最常見的不良反應是與胃腸道有關的不良反應：安慰劑組為8%；本諾布韋550 mg兩次組為7%；本尼福布韋1100 mg兩次組為20%；輕度至中度噁心/嘔吐導致過早研究藥物停用的比例在安慰劑組為3%，本諾布韋550 mg兩次組為0%，本諾布韋1100 mg兩次組為17%。與安慰劑相比，治療組和安慰劑組的實驗室異常在臨牀上沒有顯著差異。

其他研究

自從我們啟動新冠肺炎計劃以來，已經進行並完成了支持性的第一階段和臨牀藥理學研究，包括支氣管肺泡灌洗研究、多種藥物-藥物相互作用研究和質量平衡研究。在這些研究中，Bemnifosbuvir的安全性和PK已經在健康受試者中進行了評估，劑量最高為1100 mg，每天2次，共5天。

來自健康受試者的BAL研究結果表明，苯尼福布韋有效地輸送到肺部(上皮襯裏液體)，這是SARS-CoV-2感染的主要部位。完成了五項臨牀藥物-藥物相互作用研究，結果表明，與本尼福布韋相關的藥物-藥物相互作用潛力總體較低。

第一階段-藥物-藥物相互作用研究

一系列第一階段研究表明，與本尼福布韋相關的藥物-藥物相互作用潛力總體較低，包括本尼福布韋與以CYP3A為底物的藥物或作為外排和肝臟攝取轉運體敏感底物的藥物共用時不需要調整劑量。細胞色素P3A是一種代謝多種藥物和補充劑的酶，外排和肝臟吸收轉運蛋白的敏感底物調節着新冠肺炎高危患者通常開出的藥物的細胞轉運。

在這些研究中，bemnifosbuvir與CYP3A4(咪達唑侖)、P-糖蛋白(地高辛、環孢素、卡馬西平)、乳腺癌耐藥蛋白和有機陰離子轉運體多肽1b1(瑞舒伐他汀)的指標藥物一起使用。基於藥物相互作用的可能性很低，我們相信本尼福布韋有可能與通常用於其他疾病的常用處方藥一起使用，特別是在疾病發展為嚴重新冠肺炎的高風險脆弱患者羣體中。

Bemnifosbuvir在健康受試者中普遍耐受性良好。與MOONSONG第二期門診臨牀試驗的結果一致，在健康受試者中，觀察到劑量超過550毫克BID時，與胃腸道相關的輕到中度不良事件的發生率增加，特別是噁心和嘔吐。由於550毫克的BID已經耐受性良好，長達10天，550毫克的BID劑量被選為3期日出-3研究的5天。

此外，支持bemnifosbuvir具有潛在有利的PK和安全性的其他已完成的臨牀藥理學研究還包括一項針對日本健康受試者的研究，以及一項評估bemnifosbuvir對健康成人受試者心臟復極影響的研究。在特殊人羣(例如，肝和腎損害患者)中進行的其他支持性臨牀藥理學研究正在進行中。

培尼福布韋與魯扎斯韋聯合治療丙型肝炎

丙型肝炎病毒-疾病概述和目前的護理標準

丙型肝炎病毒是一種通過血液傳播的陽性單鏈RNA病毒，主要感染肝臟細胞。丙型肝炎病毒是慢性肝病和肝移植的主要原因，並通過輸血、血液透析和針刺傳播。在美國，注射吸毒約佔所有新增丙型肝炎病例的60%。丙型肝炎病毒的診斷是通過血液測試，包括分子測試，允許檢測、量化和分析病毒基因組，並將感染歸類為特定的病毒GT。在55%到85%的急性病例中，丙型肝炎變成慢性丙型肝炎，潛伏期從兩週到26周不等。

丙型肝炎病毒被分為7個GT(GT-1到GT-7)和67個亞型，其中丙型肝炎病毒GT-1佔美國丙型肝炎病例的70%以上。丙型肝炎患者還按肝功能狀況進行分類：代償性肝硬變(肝疤痕形成)是指尚未出現肝功能損害的患者，失代償期肝硬變是指肝功能中度至嚴重受損的患者。

根據世界衞生組織的數據，全球估計有5800萬人患有慢性丙型肝炎病毒感染，每年約有150萬新感染病例。疾控中心最新發布的丙型肝炎病毒監測報告顯示，美國丙型肝炎病毒感染人數持續增加。世界衞生組織估計，2019年約有29萬人死於丙型肝炎相關肝病，其中大部分死亡與肝硬變和肝細胞癌有關。

美國疾病控制與預防中心的丙型肝炎病毒監測報告還顯示，美國丙型肝炎病毒感染人數持續增加，新發和再感染率每年都超過治癒，美國報告的急性丙型肝炎病例數量在2014至2021年間增加了一倍多(增加了129%)。然而，報告病例數量與估計病例數量之間存在很大差距。大多數感染丙型肝炎病毒的人仍然不知道自己被感染了，因為在病情發展為症狀性疾病或進行特定的臨牀測試以確認診斷之前，丙型肝炎病毒可能不會被檢測到。因此，病例沒有報告，這扭曲了實際的疾病流行率。當高額的醫療支出(共同的治療費用、肝臟移植)和晚期慢性肝病的死亡率與報告的患病率不成比例時，就會出現報告不足的負擔。

丙型肝炎病毒在美國發病率上升

資料來源：疾控中心。2021年9月出版的《病毒性肝炎》。

儘管從2013年開始在治療方面取得了重大進展，但美國仍有大量未得到充分服務的丙型肝炎患者。隨着丙型肝炎發病率的上升抵消了接受治療的新患者的數量，預計未來幾年美國丙型肝炎的流行率將繼續保持穩定。 據估計，在可預見的未來，丙型肝炎治療藥物將存在一個巨大的全球市場。丙型肝炎病毒的商業市場預計仍將很大。據報道，2023年全球淨銷售額超過30億美元，其中美國貢獻了約50%的銷售額。

隨着丙型肝炎發病率的上升抵消了接受治療的新患者的數量，預計未來幾年美國丙型肝炎的流行率將繼續保持穩定。 據估計，丙型肝炎治療藥物的巨大全球市場將存在到2050年及以後。丙型肝炎病毒的商業市場很大，預計仍將很大。據報道，2023年全球淨銷售額超過30億美元，其中約50%來自美國。

丙型肝炎病毒治療中的抗病毒藥物

目前尚無預防丙型肝炎病毒的疫苗，但從2013年開始，幾種相繼推出和改進的口服抗病毒療法已將大多數患者的SVR率提高到95%以上，治療持續時間為8至12周，具體取決於方案和患者人數。領先的丙型肝炎病毒產品是由具有不同作用機制和治療靶點的藥物組成的聯合療法：NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B核苷酸(T)聚合酶抑制劑。患者的GT、肝硬變狀態和先前的治療失敗決定了治療中使用的適當的抗病毒治療。在美國，目前治療慢性丙型肝炎的兩種主要療法是：

Epclusa®(索布韋和維帕他韋)：由丙型肝炎病毒核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑和丙型肝炎病毒NS5A抑制劑組成的口服固定劑量組合方案於2016年首次獲得美國食品和藥物管理局的批准。適用於慢性丙型肝炎病毒GT-1、-2、-3、-4、-5或-6感染的成人和兒童患者≥3年後，無論是無肝硬變還是代償性肝硬變。對於失代償性肝硬變患者，Epclusa被批准與利巴韋林聯合使用。Epclusa的患者需要12周的治療。

Mavyret®(格列昔韋和匹佈列韋)：由丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和丙型肝炎病毒NS5A抑制劑組成的口服固定劑量組合方案於2017年首次獲得美國食品和藥物管理局的批准。適用於成人和兒童患者的≥治療3年

慢性丙型肝炎病毒GT-1、-2、-3、-4、-5或-6感染，無肝硬變或代償性肝硬變。Mavyret還被批准用於GT-1感染的丙型肝炎患者，這些患者以前曾接受過含有丙型肝炎病毒NS5A抑制劑或NS3/4A蛋白酶抑制劑(但不是兩者都有)的治療。Mavyret是第一個被批准用於丙型肝炎病毒GT-1、-2、-3、-4、-5或-6的為期8周的治療藥物，這些患者以前從未接受過治療。對於一些有治療經驗的人羣，治療持續時間更長(最長可達16周)。Mavyret未被批准用於失代償期肝硬變患者。

即使有這些目前批准的直接作用抗病毒藥物的存在和供應，在參與我們最近進行的定量市場研究的丙型肝炎治療產品處方者中，只有6%的人表示，目前的治療沒有未滿足的醫療需求。在這項市場研究中確定的未得到滿足的主要醫療需求包括，與現有選擇相比，需要更少的矛盾，特別是更少的藥物-藥物相互作用，以及需要更短的治療持續時間，因為受訪者估計約有17%的患者未能完成當前的治療方案。這項研究是由一家獨立的市場研究諮詢公司進行的，該公司調查了157名美國醫療保健提供者，其中包括肝病專家、傳染病專家、胃腸病專家和初級保健醫生，他們中的每一位在參與該項目之前的12個月內都治療過至少25名丙型肝炎患者，啟動了15名以上的直接作用抗病毒藥物，並向至少50%的符合條件的患者開過Epclusa或Mavyret。

我們開發的候選丙型肝炎病毒產品

我們正在開發貝諾福布韋與魯扎斯韋聯合治療丙型肝炎病毒。Bemnifosbuvir是一種研究中的口服、有效的丙型肝炎病毒NS5B RdRp抑制劑。Ruzasvir是一種研究中的口服、有效、泛基因型別的NS5A抑制劑，我們於2021年12月從默克公司獲得許可。根據我們迄今的臨牀前和臨牀數據，我們認為，如果獲得批准，這種組合可能提供以下潛在好處：

Bemnifosbuvir和Ruzasvir聯合治療丙型肝炎的理論基礎

考慮到本尼福布韋的抗病毒效力，特別是在更難治療的GT-3感染患者中，我們相信本尼福布韋和魯扎斯韋的聯合使用有可能改善默克公司之前進行的研究中觀察到的SVR12率。

為了進一步支持本尼福布韋和魯扎斯韋聯合應用的臨牀開發，我們進行了體外培養丙型肝炎病毒GT-1b複製子檢測中的協同實驗。如下圖所示，這些實驗表明，與單獨使用任何一種藥物相比，聯合使用對丙型肝炎病毒複製的抑制作用要強得多，這表明兩種抑制劑之間具有協同抗病毒作用。

離體協同作用：在丙型肝炎病毒GT1b複製子中進行的檢測

病毒耐藥性已成為一個重要的考慮因素，因為它可能會影響抗病毒治療丙型肝炎病毒感染的有效性。我們分析了苯尼福布韋的遊離鹼AT-511和魯扎斯韋對主要丙型肝炎病毒NS5A和NS5B的抗病毒活性R抵抗-A有關聯的 V選擇的變量（“RAV”） 體外培養或在用目前可用的直接作用的抗病毒藥物治療失敗的具有難以治療的亞型基因型的HCV患者中鑑定。

在這些 體外培養在一些研究中，AT-511對一組實驗室菌株和所測試的HCV GT的臨牀分離株的活性比索非布韋高約10倍（GT-1、-2、-3、-4、-5）），並且貝尼非布韋對已知的索非布韋RAV如S282 T和L159 F/S282 T不耐藥。 AT-511還保留了對所有測試的HCV GT-1a和HCV GT-3a NS 5A RAV的抗病毒活性。在GT-1a中，魯扎韋的活性是維帕他韋的10倍，維帕他韋是一種直接作用的抗病毒藥物，對先前的NS 5A抑制劑選擇的一組RAV保留了個位數皮摩爾的效力，對選定的雙突變體的效力是維帕他韋的10倍。在HCV GT-3a中，最難治療的HCV GT之一，魯扎韋的活性是維帕他韋的6倍，並且保留了針對選定NS 5A RAV的亞納摩爾效力，這些RAV在HCV GT-3患者中治療失敗直接作用抗病毒藥物中出現。

魯扎韋和一組其他NS 5A抑制劑使用HCV GT-1b複製子骨架對7種難以治療的HCV亞型基因型進行抗病毒活性分析。 魯扎韋和維帕他韋對大多數難以治療的亞型如HCV GT-11、-4r和-6v都保持了皮摩爾效力。所有測試的NS 5A抑制劑均表現出100至1000倍的EC50HCV GT-3b和GT-3g的變化。

在一項為期13周的大鼠聯合毒性研究中，當以500 mg/kg/天單獨或聯合口服給藥時，貝非布韋和魯扎韋耐受性良好。三個劑量組均未觀察到供試品相關不良反應。bemnifosbuvir，其代謝產物和魯扎韋的全身暴露量在單獨給藥或聯合給藥時相似，表明兩種藥物之間沒有顯著的藥物相互作用。

臨牀發展

摘要

到目前為止，我們已經完成了兩項貝尼非布韋在HCV感染患者中的臨牀試驗，以支持慢性HCV感染的治療，並有一項正在進行的全球2期臨牀研究。

開放標籤研究-正在進行的全球II期臨牀試驗

2023年6月，我們啟動了一項在未經治療的HCV感染患者（無肝硬化或代償性肝硬化）中進行的bemnifosbuvir聯合ruzasvir的II期臨牀試驗。 本研究旨在評估由每天一次的bemnifosbuvir 550 mg和ruzasvir 180 mg組成的泛基因型組合治療8周的安全性和有效性。 在所有GT中，預計將有多達280例HCV感染的初治患者（包括約60例患者的導入隊列）入組本II期臨牀試驗。研究的主要終點是安全性和SVR 12。其他病毒學終點包括病毒學失敗、SVR 24和耐藥性。

在HCV患者中進行的Bemnifosbuvir + Ruzasvir II期開放標籤研究

2024年2月，我們公佈了完整導入隊列的最終結果，其中觀察到98%的SVR 4率 [59名受試者中有58名患者達到了SVR4，其中一名患者沒有回來接受治療後的隨訪]. 1例未達到SVR 4的患者依從性差，感染了HCV GT-2。該等業績與二零二四年一月公佈的初步業績一致。SVR 4率超過方案規定的療效標準（≥90% SVR 4），可繼續研究。 因此，我們於2024年1月開始額外招募220名患者參與研究，包括肝硬化患者。

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攜帶HCV RNA的患者比例

在引入隊列中，在四周的治療中，每個患者在接近或低於LLOQ的情況下觀察到非常快速的病毒載量，我們認為這支持將苯尼福布韋和魯扎斯韋聯合使用8周的治療方案。在為期8周的治療方案結束時，引入隊列中的所有60名患者都達到了低於LLOQ的病毒載量。

Bemnifosbuvir和Ruzasvir聯合治療8周患者的病毒動力學-個體丙型肝炎病毒RNA水平

在領先的隊列中，聯合治療總體上是安全的，耐受性良好。沒有藥物相關的SAE，沒有停止治療，AEs大多較輕。

如果第二階段研究成功完成，取決於與監管機構的討論和協調，我們預計將在2024年下半年啟動第三階段臨牀開發計劃。目前，我們預計這些初步的第三階段研究將針對以下人羣 無肝硬變或代償性肝硬變的丙型肝炎病毒感染患者，與參加第二階段臨牀試驗的患者相似。

Bemnifosbuvir聯合達拉塔韋2期臨牀試驗

我們進行了一項第二階段的開放標籤臨牀試驗，以評估苯尼福布韋聯合達拉塔韋在丙型肝炎病毒感染者中的應用。達拉塔韋是一種經批准的可商業化的丙型肝炎病毒NS5A抑制劑。10名未經治療的非肝硬化型丙型肝炎病毒GT-1感染者每天接受一次553毫克的遊離基苯尼福布韋和60毫克的達拉塔韋治療，療程為8或12周。該研究的主要療效終點是SVR12(一種持續的病毒應答，定義為丙型肝炎病毒RNA

儘管使用了效力較弱的第一代丙型肝炎病毒NS5A抑制劑達拉塔韋，但所有受試者都獲得了丙型肝炎病毒RNA50 與參考文獻相比)。與索布韋相比，歐共體50和EC90m Bemnifosbuvir的價值大約低10倍。因此，RAV在這種情況下的意義尚不清楚。在基線時，沒有其他受試者有預先存在的NS5A RAV。

如下圖所示，在開始研究藥物後，病毒載量迅速下降，70%的受試者獲得了血漿中的丙型肝炎病毒rna。

獲得丙型肝炎病毒核糖核酸的受試者比例(%)

我們相信，在評估bemnifosbuvir和Daclatasvir的第二階段臨牀試驗中觀察到的丙型肝炎病毒RNA的快速早期清除支持了bemnifosbuvir在縮短治療方案中的持續評估，理想的情況是使用更有效的下一代丙型肝炎病毒NS5A抑制劑。這導致我們進行了目前正在進行的第二階段臨牀試驗，評估貝尼福布韋與魯扎斯韋的聯合使用。

Bemnifosbuvir聯合Ruzasvir的1期臨牀試驗

2023年第一季度在健康受試者中進行了一項第一階段臨牀研究，以評估苯尼福布韋和魯扎斯韋之間潛在的藥物-藥物相互作用以及食物對這兩種藥物的PK的影響。研究中的藥物耐受性良好，食物或伴隨劑量對血漿PK譜沒有實質性影響，後者表明苯尼福布韋和魯扎斯韋之間缺乏藥物-藥物相互作用。這些數據支持在丙型肝炎病毒感染患者中聯合應用的評估。

作為單藥的Bemnifosbuvir-1期臨牀試驗

我們進行了一項為期長達7天的第一階段試驗，以評估作為單一藥物的單劑量和多劑量的苯尼福布韋在健康和丙型肝炎病毒感染者中的作用。所有丙型肝炎病毒感染者均接受丙型肝炎病毒核糖核酸≥5log10IU/ml的治療。試驗的目的是評估安全性、耐受性、PK和抗病毒活性。

這項試驗評估了健康受試者口服單劑本尼福布韋至多400毫克鹽形式(369毫克遊離鹼基)(A部分)，非肝硬化性丙型肝炎病毒感染者(B部分)單劑至多600毫克鹽形式(553毫克遊離鹼基)，以及非肝硬化性丙型肝炎病毒GT-1b感染者(C部分)每日多劑量至多600毫克鹽形式(553毫克遊離鹼基)，共7天。在非肝硬化性GT-3(D部分)和Child-Pugh A肝硬化性GT-1、-2、-3、丙型肝炎病毒感染的受試者(E部分)中，額外的隊列評估每天一次600毫克鹽形式(553毫克遊離鹼)，連續七天。下表顯示了每個治療隊列的劑量和平均最大丙型肝炎病毒核糖核酸減少量。

共有88名受試者在試驗的所有部分接受了劑量，其中72名受試者接受了活性藥物治療，16名受試者接受了安慰劑治療。在這項試驗中，bemnifosbuvir在肝硬化性和非肝硬化性丙型肝炎感染的患者中表現出同等的泛基因抗病毒活性。單劑(B部分)後的平均最大丙型肝炎病毒減少率為2.3log10以553 mg遊離鹼基給藥7天后，丙型肝炎病毒RNA平均最大減少率為4.6log10Iu/m L。數據還顯示，平均最大丙型肝炎病毒RNA減少量為4.4log10非肝硬化性GT-1b丙型肝炎病毒感染者服用苯尼福布韋7天后，遊離鹼基為553毫克，平均減少4.5log10非肝硬化性GT-3型丙型肝炎病毒感染者服用7天后的單位/毫升。肝硬化組的PK數據與非肝硬化組相似。E最大值模型預測，每天一次553毫克的遊離基苯尼福布韋將導致最大限度的病毒載量減少。

B部分的最大丙型肝炎病毒RNA變化(非肝硬變、丙型肝炎病毒GT-1感染者單劑)

C部分的最大丙型肝炎病毒RNA變化(非肝硬變、丙型肝炎病毒GT-1感染者多次服藥)

D部分(非肝硬化性丙型肝炎病毒GT-3感染者多次服藥)和E部分(肝硬化性丙型肝炎病毒感染者多次服藥)的最大丙型肝炎病毒RNA變化

*SD=標準差

**Qd=每天一次

本尼福布韋丙型肝炎病毒安全性

到目前為止，在我們已經完成的丙型肝炎病毒1期或2期臨牀試驗中，沒有觀察到SAE、劑量限制毒性或導致試驗終止的AEs。觀察到的最常見的副作用是頭痛和血脂水平的輕微上升，其他報道的副作用沒有一致的模式。大多數副作用並不嚴重，也不被認為與本諾福布韋有關。

魯扎斯維爾

Ruzasvir是一種研究口服、泛基因型別的NS5A抑制劑，我們於2021年12月從默克公司獲得許可。在默克公司進行的研究中，魯扎斯韋證明瞭體外培養具有強大的抗病毒活性的EC50 在亞至低皮摩爾範圍內對所有GT(3個對數10丙型肝炎病毒GT-1、GT-2和GT-3感染患者經單一治療後均有不同程度的感染。這種臨牀抗病毒活性與單一的臨牀抗病毒活性相當

藥物，分別為Mavyret和Epclusa的NS5A抑制劑成分匹佈列韋和維帕他韋。這些POC數據支持在默克公司之前進行的更大規模的2期多藥聯合研究(包括兩種和三種藥物方案)中對Ruzasvir的評估。這些研究包括有或沒有代償性肝硬變的單純治療和有幹擾素經驗的患者。總體而言，默克公司在GT-1、-2、-4和-6感染患者(C-Breeze 1和2)進行的兩藥聯合研究(Ruzasvir加嘧啶核苷酸前體藥物uprifosbuvir，為期12周)中觀察到高SVR12率(>90%)。GT-3代償期肝硬變患者的SVR12發生率較低(40%SVR12；C-Breeze 1)。我們認為，這一較低的發生率是由於在GT-3肝硬變患者中與核苷酸uprfosbuvir相關的抗病毒活性降低，因為Ruzasvir劑量增加到180 mg，大大增加了該人羣中SVR12的發生率(68%SVR12；C-Breeze 2)，突出了在GT-3肝硬變患者中觀察到的Ruzasvir與劑量相關的臨牀抗病毒活性。

在默克公司進行的研究中，1200多名感染了丙型肝炎病毒的參與者接受了Ruzasvir的每日劑量最高180毫克，持續時間長達12周，作為使用或不使用利巴韋林的2-藥和3-藥方案的一部分。總體安全性數據表明，Ruzasvir總體耐受性良好，實驗室、生命體徵或心電圖參數值沒有與治療相關的一致變化。在默克公司進行的所有研究中，因不良反應而導致的SAE和中止試驗都很少見。

登革熱

2023年2月，在將AT-752推進到第二階段臨牀試驗後，我們決定不再進一步開發AT-752用於登革熱的治療和預防。之所以採取這一行動，是因為患者登記的預期時間很長，預期的臨牀操作挑戰，包括在感染後不久成功應用抗病毒藥物的挑戰，這在目前的診斷測試中是不可行的，以及與進一步臨牀開發用於每一種登革熱治療和預防的抗病毒藥物相關的估計資源負擔，包括大量成本。

羅氏許可協議

於2020年10月，我們與羅氏就本諾福布韋、含有本諾福布韋或AT-511的產品、本諾福布韋的免費基礎及相關診斷藥物的全球開發、生產和商業化訂立了一項許可協議(“羅氏許可協議”)。

作為我們根據羅氏許可協議授予羅氏的權利的部分對價，羅氏於2020年11月向我們預付了3.5億美元。此外，在2021年6月實現發展里程碑後，我們從羅氏獲得了額外的5000萬美元。

在羅氏許可協議的期限內，羅氏和我們在全球範圍內聯合開發用於新冠肺炎的貝諾福韋，並平分與此類開發活動相關的成本。2022年2月10日，羅氏許可協議終止。

由於羅氏許可協議的終止，我們重新獲得了羅氏的全球獨家權利，可以研究、開發、製造和商業化Bemnifosbuvir、含有Bemnifosbuvir或AT-511的產品、Bemnifosbuvir的免費基礎以及所有使用領域的相關輔助診斷藥物。

默克許可協議

2021年12月，我們與默克公司就Ruzasvir的開發、製造和商業化達成了一項許可協議(“Merck許可協議”)。Ruzasvir是我們正在開發的NS5A抑制劑，與本尼福布韋聯合用於治療丙型肝炎病毒。

根據默克許可協議的條款，我們從默克獲得了默克的獨家(在某些保留權利的約束下進行內部研究)、可再許可和全球許可，在某些默克專利和技術下研究、開發、製造、製造、使用、進口、出口、銷售、要約出售或以其他方式將Ruzasvir(“化合物”)或含有該化合物的產品(每個產品“產品”)用於人類的所有治療或預防用途(“領域”)。

考慮到我們根據默克許可協議獲得的權利，我們向默克支付了2500萬美元的預付款，當我們實現某些開發和監管里程碑時，我們將被要求向默克里程碑支付總計1.35億美元的付款

如果我們實現了某些基於銷售的里程碑，總額將高達3億美元。第一個可能的里程碑是500萬美元，將在第三階段臨牀試驗開始時支付。此外，我們已同意根據產品年淨銷售額向默克支付分級特許權使用費，範圍從較高的個位數百分比到十幾歲左右的百分比，可能會進行某些調整。我們的特許權使用費支付義務將繼續以國家/地區和產品為基礎，直到(I)要求該產品的授權默克專利的最後一個有效權利要求到期時和(Ii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後數年內。

根據默克許可協議的條款，我們有義務使用商業上合理的努力在某些國家/地區開發至少一種產品並將其商業化。

默克許可協議的期限將繼續以產品和國家/地區為基礎，直到默克許可協議下產生的所有版税支付義務到期。為方便起見，我們可以提前90天書面通知終止默克許可協議。如果另一方實質性違反默克許可協議的條款，每一方均有權終止默克許可協議，但須遵守60天的治療期，並在另一方破產或資不抵債的情況下終止。如果我們開始對根據默克許可協議向我們授權的任何默克專利的有效性或可執行性提出任何干擾或反對程序或其他挑戰，或者如果我們以其他方式反對任何此類默克專利的任何延期或授予任何補充保護證書，默克公司有權立即終止默克許可協議。

默克許可協議一旦終止，默克授予我們的許可即告終止。在我們為方便起見而終止《默克許可協議》時，或在默克終止《協議》時，默克將擁有我們的某些專利和專有技術的獨家、全額支付、永久、可再許可的許可，這些專利和專有技術對於開發、製造或商業化包含魯扎斯韋作為唯一有效製劑的產品是合理必要的，因為該產品在終止時存在。此外，如果默克公司提出要求，在默克公司或我們出於除安全問題以外的便利原因終止默克公司許可協議的通知後的一段時間內，我們有義務與默克公司談判，向默克公司授予開發、製造或商業化由ruzasvir和bemnifosbuvir組成的產品所需的某些專利和專有技術的非獨家使用費許可，因為該產品在終止時存在，某些許可條款已在默克許可協議中預先規定。

製造業

我們目前沒有擁有或運營用於生產臨牀前或臨牀候選產品的製造設施，我們也沒有計劃在未來開發或運營我們自己的製造業務。我們目前依靠第三方合同製造組織(“CMO”)來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀用途，如果我們的任何候選產品成功開發並獲準銷售，我們預計將依賴這些或其他CMO或其他第三方提供商業供應。雖然我們預計我們將能夠達成這樣的安排，但我們目前還沒有達成商業規模生產產品的長期協議。因此，不能保證我們的製造和供應鏈基礎設施將保持不間斷和可靠，也不能保證我們的CMO或其他第三方能夠及時滿足需求。雖然有少數公司能夠按照我們對候選產品所需的數量、質量和純度生產原材料和活性藥物成分，但基於我們迄今的努力，我們相信我們目前的製造合作伙伴網絡能夠滿足這些要求，並有能力根據需要繼續擴大產能。此外，我們已經並將繼續評估與其他供應商的進一步關係，以提高整體產能，並進一步降低與依賴有限數量的供應商進行製造相關的風險。

我們的員工擁有豐富的製造和供應鏈經驗，負責監督與我們的CMO的關係。

競爭

作為一家臨牀階段的生物製藥公司，我們面臨着來自制藥和生物技術行業的各種公司的競爭。這些公司既包括小公司，也包括大公司

這些公司擁有比我們更多的財政和技術資源，以及更長的運營歷史。我們還可能與學術、政府和私人研究機構的知識產權、技術和產品開發努力競爭。

我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財務資源、成熟的市場地位、在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准和報銷以及營銷批准的產品方面的專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們開發的任何候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及從政府和其他第三方付款人那裏獲得補償的可能性。我們開發的任何候選產品，如果任何產品獲得批准，如果該產品未能獲得患者、處方者和付款人的市場接受，我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，其商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地為他們的產品獲得FDA或其他監管部門的批准，並可能比我們更快地將產品商業化。

SARS-CoV-2

在美國和其他多個國家，許多療法和疫苗分別被批准或授權緊急用於治療和預防COVID-19。 除已獲批准或授權的產品外，在美國境內及境外亦有其他治療COVID-19的藥物正在開發中。

目前FDA批准或授權使用的用於治療COVID-19的直接作用抗病毒療法包括：

這些抗病毒療法也在美國以外的許多國家獲得批准或授權使用。

除貝非布韋外，目前在美國處於後期開發階段的其他口服抗病毒藥物用於治療COVID-19包括：

除了上面列出的美國國內外的抗病毒藥物外，幾種單抗此前已被批准緊急用於預防或治療新冠肺炎。雖然這些授權在美國被撤銷，但有可能開發出對未來的SARS-CoV-2變種有效的單抗，並授權或批准用於治療新冠肺炎。

在美國，被批准或授權緊急用於預防新冠肺炎的疫苗包括：

新冠肺炎的潛在治療方法和疫苗仍在繼續發展，上面的列表並不是新冠肺炎正在開發的每一種或所有治療方法和疫苗的全面列表。這些清單包括被批准或授權用於緊急用途的產品或候選產品，以及截至本年度報告10-K表格的日期在美國臨牀開發晚期的直接作用抗病毒藥物，我們認為這些藥物將是與Bemnifosbuvir最具競爭力的。

丙型肝炎病毒

自2014年以來，許多直接作用的抗病毒療法已在美國和全球獲批用於治療丙型肝炎。FDA批准的口服治療慢性丙型肝炎患者包括：

除品牌產品外，吉利德科學公司還通過其子公司Asegua Treateutics，LLC銷售Epclusa和哈沃尼的授權仿製藥。我們不知道在美國有任何處於後期開發階段的研究試劑，儘管在世界其他地區可能有其他處於臨牀開發不同階段的丙型肝炎病毒研究試劑。

商業化

我們目前相信，通過保留我們候選產品的全球開發權，我們可以最大限度地提高我們產品組合的價值。但是，為了進一步最大化授權或批准銷售的候選產品的價值，我們可能會尋求合作，使我們能夠訪問和利用某些市場中合作伙伴的商業化專業知識和資源。為了幫助我們成功開發的任何候選產品在美國商業化，我們可能會與擁有現有商業基礎設施的第三方達成安排，包括初級保健銷售隊伍和管理保健方面的專業知識。在美國以外，我們預計，如果我們的產品獲得批准或授權使用，我們的產品將由第三方合作伙伴進行商業化。目前，我們沒有任何銷售、營銷或商業產品分銷基礎設施，我們也沒有與第三方達成任何現有安排，將我們的候選產品在美國或其他地方商業化。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為治療病毒疾病的核苷酸治療產品獲得和保持專利保護的能力，包括我們針對SARS-CoV-2和丙型肝炎病毒的嘌呤核苷酸化合物。我們尋求保護我們的專有化合物和使用我們的核苷酸化合物治療病毒疾病的方法，除了劑型、劑量方案和給藥配方外，我們還單獨使用我們的核苷酸化合物並與其他治療藥物結合使用。我們還尋求對生產我們的核苷酸化合物的製造工藝的保護。我們的成功還取決於我們是否有能力在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專有權利。

我們的政策是通過提交美國和外國的專利申請來保護我們的專有地位，這些申請涵蓋了我們的專有技術、發明和改進，這些對我們業務的發展和實施非常重要。此外，我們目前計劃在適用於美國、歐洲和其他司法管轄區的情況下尋求專利期限調整、恢復和/或專利期限延長。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和保持我們的專有地位。此外，我們預計，在適當的情況下，我們將受益於美國、歐洲和其他國家的法定框架，這些框架提供了一段時間的監管數據獨佔期，以彌補監管機構批准我們的藥物產品所需的時間。

截至2024年2月1日，我們是14個專利系列的唯一擁有者，這些專利系列涵蓋我們的候選產品和專有核苷酸化合物，包括物質組成、藥物組成、使用方法和製造工藝，如下所述。截至2024年2月1日，我們在全球擁有的專利資產包括300多項未決、授權或允許的專利申請，其中18項已頒發美國專利，9項未決的美國非臨時申請，2項根據《專利合作條約》(PCT)提交的未決的國際專利申請，以及250多項已進入美國以外國家起訴階段的未決或已批准的專利申請。

截至2024年2月1日，我們是默克公司的三個專利系列的獨家許可獲得者，這些專利系列涵蓋NS5A抑制劑ruzasvir(MK-8408)的物質組成、製備過程和配方，總共包括兩項已頒發的美國專利，分別在法國、英國和德國獲得授權，以及一項正在申請中的美國專利和一項在歐洲專利局(“EPO”)正在申請的專利。

我們專利的排他性條款取決於獲得它們的國家/地區的法律。在我們目前提交申請的國家，專利期為自非臨時專利申請最早提交之日起20年。美國專利的期限可以延長，以補償獲得監管部門批准銷售藥物所需的時間(專利期限延長)，或因美國專利商標局在專利訴訟過程中遇到的延遲(稱為專利期限調整)。例如，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，即哈奇-瓦克斯曼法案，允許FDA批准的新化學實體藥物的專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物在審查過程中處於監管審查和盡職調查的時間長短有關。在美國，專利期限的延長不能超過自產品批准之日起總共14年的時間，只能延長一項涉及經批准的藥物或其使用方法的專利，只有涉及經批准的藥物或其使用方法的權利要求才可延長。歐洲聯盟(“EU”)也有一種類似的專利延期，稱為補充保護證書。在某些其他司法管轄區，也有法律框架來延長專利的有效期。我們目前打算在我們擁有合格專利且可獲得延長期限的任何司法管轄區內為我們已頒發的任何專利尋求專利期限延長；然而，不能保證適用的監管機構，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了延長期限的評估。此外，即使我們的專利被延長，該專利，包括專利的延長部分，也可能被美國或外國的最終管轄權法院裁定為無效或不可強制執行。

我們目前的臨牀候選AT-511和bemnifosbuvir的現有已頒發專利和專利申請將於2036年至2038年期間到期，如果申請在受到質疑時由最終司法管轄權法院發出並保持有效，則不考慮任何可能的專利期限調整或延長。目前涉及使用AT-511和bemnifosbuvir治療SARS-CoV-2的專利申請將於2040年至2041年到期，如果申請由最終管轄權法院發出並在受到質疑時保持有效，則不考慮任何可能的專利期限調整或延長。目前已頒發的使用AT-511和bemnifosbuvir治療丙型肝炎的專利和專利申請將在2036年至2042年期間到期，如果申請在受到質疑時由最終管轄權法院發出並保持有效，並且不考慮任何可能的專利期調整或延長。

然而，我們的任何專利，包括我們可能依靠來保護我們的經批准產品的市場的專利，可能會被最終管轄權法院裁定為無效或不可強制執行。或者，我們可以決定，以影響我們專利的期限或可執行性的方式解決訴訟符合我們的利益。美國和其他司法管轄區專利法或專利法解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力。因此，我們無法預測已經或可能授予我們的專利或第三方專利的權利要求的廣度或可執行性。製藥和生物技術行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們是否有能力獲得和保持我們的核苷酸化合物的專利地位以及這些化合物的使用，將取決於我們能否成功地執行已經授予或可能授予的專利主張。

我們不知道我們已經提交或可能提交的任何未決專利申請或來自第三方的許可是否會導致任何額外專利的頒發。我們擁有或將來可能獲得的已發佈專利可能會受到挑戰、無效或規避，並且根據任何已發佈專利授予的權利可能無法針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能能夠獨立開發具有類似作用機制的藥物並將其商業化，和/或複製我們的治療方法或策略，而不侵犯我們的專利。由於我們可能開發的藥物需要大量的臨牀開發和監管審查時間，在我們的任何藥物可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或有效，從而削弱任何此類專利的任何優勢。有關與知識產權相關的風險的詳細信息，請參閲第I部，第1A項。“風險因素--知識產權相關的風險。”

我們的專利系列，截至2024年2月1日，將在下面進一步介紹。

AT-511和苯尼福布韋

我們擁有第一個專利家族，描述了AT-511或其藥學上可接受的鹽(例如，苯尼福布韋)、AT-511或其藥用鹽的藥物組合物以及使用AT-511或其鹽治療丙型肝炎的方法。該系列由七項已頒發的美國專利(US PAT.9,828,410；10,000,523；10,005,811；10,239,911；10,815,266；10,870,672；10,870,673)涵蓋AT-511或其藥學上可接受的鹽、相關化合物及其藥物組合物。這一專利系列目前也處於國家起訴階段或獲得非洲地區知識產權組織、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐亞專利局、埃及、歐洲專利局、格魯吉亞、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、澳門、馬來西亞、尼日利亞、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、沙特阿拉伯、新加坡、泰國、越南、烏克蘭、南非和阿拉伯聯合酋長國批准。我們有30多項外國專利被授予或允許，20多項專利申請正在申請中。在頒發、有效和可執行的情況下，這一專利系列的預期到期年份為2036年，而不考慮根據國家法律可能獲得的任何延長、調整或恢復期限。

我們還擁有第二個專利系列，專門涵蓋本尼福布韋(AT-511的半硫酸鹽)、藥物成分、製備方法和使用本尼福布韋治療丙型肝炎的方法。該系列包括兩項已頒發的美國專利(US PAT。第10,519,186號和美國第10,906,938號專利)，以及一項允許的美國申請，涵蓋苯尼福布韋。這個家庭目前在阿根廷、阿波羅、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲專利局、歐洲專利局、格魯吉亞、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、尼日利亞、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、臺灣、泰國、越南、烏克蘭、烏茲別克斯坦和南非處於國家起訴階段。我們已授予外國專利25多項，正在申請25多項。此專利系列的預期有效期為2038年，如果已頒發、有效且可強制執行，則不考慮根據美國或其他國家法律可進行的任何延長、調整或恢復期限。

我們擁有兩個專利家族，公開了使用AT-511或苯尼福布韋治療SARS-CoV-2的方法。這些家族包括四項已授予的美國專利(美國專利號10,874,687、11,707,480、11,783,038和11,813,278)和兩項未決的美國申請。該系列的專利申請已在日本獲得批准，以下國家的申請正在等待中：阿根廷、澳大利亞、巴林、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、厄瓜多爾、埃及、歐洲專利局、歐洲專利局、格魯吉亞、印度、以色列、日本、約旦、科威特、利比亞、馬來西亞、墨西哥、摩洛哥、新西蘭、尼加拉瓜、尼日利亞、阿曼、菲律賓、俄羅斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非、韓國、臺灣、泰國、突尼斯、烏茲別克斯坦和越南。這些家族頒發的專利，如果有效且可強制執行，預計到期年份為2040年或2041年，而不考慮美國或其他國家法律可能提供的任何延期、調整或恢復期限。

我們擁有第五個專利家族，披露了AT-511或其在藥學上可接受的鹽用於治療或預防正鏈RNA病毒感染的用途，包括黃病毒科病毒感染，如登革熱、西尼羅河或黃熱病。該系列包括一項允許的申請和一項已頒發的專利(美國專利號10,946,033)，目前正在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利局、歐洲專利局、香港、印度尼西亞、日本、韓國、馬來西亞、尼日利亞、俄羅斯、

新加坡、泰國、越南和南非。我們已獲得30多項外國專利授權，20多項專利申請正在申請中。此專利系列的預期有效期為2037年，如果已頒發、有效且可強制執行，則不考慮根據美國或其他國家法律可進行的任何延長、調整或恢復期限。

我們擁有第六個專利家族，披露了AT-511和苯尼福布韋用於治療肝炎後肝硬變患者的丙型肝炎病毒。這一系列包括一項獲得批准的美國申請(美國專利號11,690,860)。此專利系列的預期有效期為2039年，如果已頒發、有效且可強制執行，則不考慮根據美國或其他國家法律可進行的任何延長、調整或恢復期限。

我們擁有第七個專利家族，描述了治療SARS-CoV-2病毒突變或耐藥形式的方法。這一系列申請包括在美國、歐洲專利局、日本、加拿大和香港的待決申請，以及在阿根廷和臺灣的一項申請。在本專利申請的基礎上提交的非臨時專利申請所頒發的專利，如果有效且可強制執行，預計的到期年份為2041年，而不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的期限調整。

我們還擁有第八個專利家族，公開了製造AT-511和貝諾布韋的方法。這個家庭包括一份待審的美國申請。在這些臨時專利申請的基礎上提交的非臨時專利申請所頒發的專利，如果有效和可執行，預計到期年份為2041年，而不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的期限調整。

我們還擁有第九個專利系列，披露了製造AT-511和貝諾司布韋的額外工藝。除了在阿根廷、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲專利局、香港、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭和臺灣的正在申請外，該系列還包括一項在美國的正在申請的專利。從這些非臨時專利申請頒發的專利，如果有效和可執行，預計到期年份為2041年，而不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的任何期限調整。

我們還擁有第十個專利家族，公開了貝諾福布韋的新形態。這一系列包括一項在美國的未決專利申請，以及在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲專利局、歐洲專利局、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、俄羅斯和臺灣的未決申請。在本專利申請的基礎上提交的非臨時專利申請所頒發的專利，如果有效且可強制執行，預計的到期年份為2042年，而不考慮根據美國或其他國家法律可能進行的期限調整。

魯扎斯維爾

我們已經獨家授權了默克公司的三個專利系列，涉及治療丙型肝炎病毒的泛型NS5A抑制劑Ruzasvir(MK-8408)的物質組成、製備方法和配方。涵蓋物質組成的家族包括一項獲得授權的美國專利(美國專利號9,555,038)，以及在法國、英國和德國獲得的專利。預計到期日為2034年。描述製備過程的家族包括一項獲得授權的美國專利(美國專利號10,457,690)，預計有效期為2036年。描述配方的家族包括一項未決的美國專利申請和一項歐洲專利局的未決專利申請，如果獲得批准，預計將於2039年到期。

我們還擁有一個專利家族，涵蓋貝諾福布韋和魯扎斯韋的組合。該系列包括一項在美國的專利申請，以及在阿拉伯聯合酋長國、阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲專利局、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、卡塔爾、俄羅斯、沙特阿拉伯、新加坡、泰國、臺灣和南非的專利申請。如果獲得批准，這些專利申請的到期日將是2042年。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。新藥必須通過新藥申請(“NDA”)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥物進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND。IND是FDA允許對人類使用研究藥物產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括動物和體外培養評估研究產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。一旦提交，IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天期限內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及在符合GCP的合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意。

學習。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究的結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件，從其他研究中發現的對暴露於相同或類似藥物的人類的重大風險，來自動物或動物的發現體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB或倫理委員會必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果研究產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。

製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和批准流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則產品開發的結果，包括臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息，將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

此外，《兒科研究公平法》要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和某些補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品被認為對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和其他信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA的目標是自提交標準NDA之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

FDA對保密協議進行評估後，將出具批准信或完整的回覆信(“CRL”)。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常描述保密協議中的具體缺陷

可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或其他與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商必須重新提交NDA，解決信件中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得監管批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能對該產品可能上市的指定用途進行限制或限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(“REMS”)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。FDA還可能要求一項或多項批准後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些批准後研究的結果限制產品的進一步銷售。

緊急使用授權

FDA專員根據HHS祕書的授權，在與已宣佈的公共衞生緊急情況有關的某些情況下，可通過為不符合FDA規定的產品簽發EUA來允許該產品的銷售。在HHS發佈EUA之前，部長必須根據確定存在影響或具有重大潛在影響國家安全的公共衞生緊急情況，並且涉及特定的生物、化學、輻射或核劑(“CBRN”)，或可歸因於該CBRN的特定疾病或狀況，宣佈緊急狀態。2020年2月4日，衞生和衞生局局長確定存在這樣一種突發公共衞生事件，涉及導致新冠肺炎感染的SARS-CoV-2病毒。一旦確定了威脅或緊急情況，衞生與公眾服務部部長必須宣佈存在緊急情況，有理由為某些類型的產品簽發EUA(稱為EUA聲明)。2020年3月27日，美國衞生與公眾服務部部長在確定可能影響國家安全或居住在海外的美國公民的健康和安全的公共衞生緊急情況(涉及SARS-CoV-2)的基礎上宣佈，在新冠肺炎大流行期間存在有理由授權藥物和生物製品的情況，但須遵守發佈的任何歐盟協議的條款。

一旦發佈了EUA聲明，FDA就可以對屬於該聲明範圍的產品發佈EUA。要簽發EUA，FDA專員必須得出結論：(1)EUA聲明中所指的CBRN可能會導致嚴重或危及生命的疾病或狀況；(2)根據現有的全部科學證據，有理由相信該產品可能有效地診斷、治療或預防由CBRN引起的疾病或狀況，並且該產品的已知和潛在益處大於其已知和潛在的風險；以及(3)沒有足夠的、經批准的和可用的產品替代品。受EUA約束的產品仍必須符合EUA的條件，包括標籤和營銷要求。此外，在EUA下銷售產品的授權僅限於EUA聲明生效的時間段，FDA在某些情況下可以撤銷EUA。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，FDA的快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的候選產品的過程。具體地説，如果研究藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，申請可能有資格接受優先審查。對於Fast Track候選產品，FDA可能會在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商

提供提交保密協議部分的時間表，FDA同意接受保密協議的部分，並確定該時間表是可接受的，贊助商在提交保密協議的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性治療稱號。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交給FDA審批的藥物的營銷申請，包括具有快速通道指定或突破療法指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查。如果候選產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，與上市產品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則NDA有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的NDA，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，根據適用臨牀試驗的設計，候選產品可能有資格獲得加速批准。預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的候選產品可能有資格獲得加速批准，前提是確定候選產品對替代終點的影響合理地可能預測臨牀獲益，或對臨牀終點的影響可以在不可逆的發病率或死亡率之前測量，考慮到疾病的嚴重程度、罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏性，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響。作為批准的條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物的申辦者進行充分和良好對照的確證性臨牀試驗，以驗證和描述預測的臨牀獲益，並可能要求在授予任何加速批准之前進行此類確證性試驗。如果申辦者未能及時進行所需的臨牀試驗，或者如果此類試驗未能驗證預期的臨牀獲益，則獲得加速批准的產品可能需要接受加速撤回程序。此外，FDA目前要求將宣傳材料的預先批准作為加速批准的條件，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。

快速通道認定、突破性治療認定、優先審評和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批流程。即使一個產品符合一個或多個項目的資格，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。

藥品製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP，這對藥品製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，

而且，根據變化的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對NDA持有者和NDA持有者可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中未描述的用途以及與FDA測試和批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了營銷人員在產品標籤外使用的問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

營銷排他性

根據FDCA授權的營銷排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在.期間

在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司基於相同活性部分為另一種藥物提交的簡化新藥申請(“ANDA”)或根據第505(B)(2)條(“505(B)(2)NDA”)提交的NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法的參照權來查閲批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的非專利排他性，或對現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是另一種在美國可用的營銷專營權。兒科排他性規定，如果贊助商應FDA的書面請求在兒童身上進行臨牀試驗，則在任何現有的監管排他性或專利條款期限內附加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗，授予兒科專有權也不要求贊助商批准用於兒科用途的候選產品。

其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於美國聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、定價報告和醫生支付透明度的法律和法規，這些法律和法規涉及藥品定價以及向醫生和其他註冊醫療保健專業人員進行的付款或其他價值轉移，以及美國以外司法管轄區的類似外國法律。此類外國法律和條例的範圍可能比上述規定更廣泛，並且不論付款人如何，均可適用。這些法律和法規可能在很大程度上不同，從而使合規工作進一步複雜化。例如，在歐盟，許多歐盟成員國通過了具體的反贈與法規，進一步限制了醫療產品的商業行為，特別是針對醫療保健專業人員和組織的商業行為。此外，最近出現了一種趨勢，即加強對向醫療保健專業人員或實體提供的支付和價值轉移的監管，許多歐盟成員國通過了全國性的“陽光法案”，對製藥公司實施報告和透明度要求(通常是每年一次)，類似於美國對製藥公司的要求。某些國家還要求實施商業合規計劃，或要求披露營銷支出和定價信息。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大處罰，包括但不限於行政民事和刑事處罰、損害賠償、交還罰款、額外的報告要求和監督義務、合同損害賠償、縮減或重組業務、被排除在政府醫療保健計劃之外和/或監禁。

承保和報銷

對於我們可能尋求監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他司法管轄區的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的補償，其中包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降價或拒絕。

確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。在美國，對於保險或補償，付款人之間沒有統一的政策。關於是否承保任何一種產品、承保範圍和報銷金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時且昂貴的過程，可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地應用承保範圍和適當的補償或首先獲得足夠的補償。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。第三方付款人可能不認為我們的候選產品與其他可用的療法相比在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保有利承保所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。此外，減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

醫療改革

在美國和外國司法管轄區，關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革以及擬議的改革已經並將繼續進行，這些改革可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。

在美國的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療體系的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，經《衞生保健和教育和解法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》獲得通過，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理保健組織支付的藥品收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在其覆蓋缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向特定聯邦政府項目銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費，實施一種新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下的回扣；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀效果比較研究，以及為此類研究提供資金；並在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和政治方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括對醫療保險提供者支付的總金額的減少，於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，將一直有效到2032年，但

臨時暫停，從2020年5月1日到2022年3月31日，除非國會採取額外行動。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。此外,2021年3月11日，2021年美國救援計劃法案簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的補償方法。2022年8月16日，2022年《降低通脹法案》(IRA)頒佈成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日，衞生和公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥品清單。HHS已經發布並將繼續發佈實施IRA的指導意見，儘管Medicare藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。雖然愛爾蘭共和軍對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。

美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，某些州以及地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。路易斯安那州和華盛頓州在2019年使用了招標程序，最近明尼蘇達州在2021年使用了招標程序，以確保與某些人羣的丙型肝炎抗病毒療法供應商簽訂合同，其中包括聯邦醫療保險覆蓋的人羣和懲教機構的人羣。其他州目前也在進行類似的討論。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。

2021年12月13日，歐盟通過了關於衞生技術評估(“HTA”)的第2021/2282號條例。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。

我們預計，未來將採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為藥品和醫療服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

數據隱私和安全

許多州和聯邦法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並可能現在或將來適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，眾多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律法規，規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。關於更多信息，見第一部分，項目1A，“風險因素”。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區(如歐盟)的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗、營銷授權以及我們產品一旦獲得批准後的任何商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須在外國監管機構開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得必要的批准。指導進行臨牀試驗、審批過程、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。不遵守適用的外國監管要求可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、經營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作原則(“GLP”)(除非對某些特定醫藥產品--例如用於放射性標籤的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，非臨牀研究，兩者體外培養和體內必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件規定了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須按照歐盟和國家法規、國際人用藥品技術要求協調理事會(“ICH”)良好臨牀實踐指南(“GCP”)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和道德原則進行。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交一份單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的過程，只要求提交一份多中心的申請

審判。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。

CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

為了將我們未來的候選產品推向歐盟和許多其他外國司法管轄區，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。根據歐盟監管制度，我們必須提交併購申請(MAA)，才能獲得監管機構對候選產品的批准。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：

根據集中程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。

在歐盟，針對未得到滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格獲得一些加快開發和審查計劃的資格，例如

優先藥物(“Prime”)計劃，提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。2016年3月，EMA啟動了一項名為Prime計劃的倡議，這是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這不是保證。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會級別對產品的更多瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

此外，在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，必須每年續簽一次，直到滿足所有條件為止。一旦提供了尚未完成的研究，它就可以成為一種“標準”的MA。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足這些條件，MA將停止續簽。此外，在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則MA也可被批准。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一MA接近於有條件MA，因為它保留用於待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，並且申請人不持有授予MA所需的合法完整數據集。然而，與有條件的MA不同，申請者不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

根據上述程序，為了授予MA，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險效益平衡進行評估。MA的初始期限為五年。在這五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上無限期續期。

數據和營銷排他性

歐盟還為數據和市場排他性提供了機會。在收到MA後，參考產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟的首次MA起10年後。如果在10年的頭8年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期最多可以延長到11年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

兒科發展

在歐盟，新藥品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，符合EMA兒科委員會（“PDCO”）同意的兒科研究計劃（“PIP”）。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症的時間和措施。PDCO可以推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，如果因為產品可能對兒童無效或不安全、產品預期治療的疾病或病症僅發生在成人人羣中，或產品與兒科患者的現有治療相比不具有顯著治療獲益，因此不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據，則PDCO可以免除提供兒科臨牀試驗數據的義務。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並且研究結果包含在產品信息中，即使是陰性的，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延長（如果在批准時有效），或者，對於孤兒藥產品，孤兒藥市場獨佔權延長兩年。

上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登及冰島組成的歐洲經濟區（“歐洲經濟區”）。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律，在授予併購之前和之後，醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗，或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

英國脱歐與英國的監管框架

自2021年1月1日英國脱歐過渡期結束後，大不列顛（英格蘭、蘇格蘭和威爾士）不再直接受歐盟法律約束，但根據《愛爾蘭/北愛爾蘭議定書》的條款，歐盟法律一般適用於北愛爾蘭。已通過二級立法轉化為聯合王國法律的歐盟法律仍適用於英國，但新立法（如歐盟CTR）不適用於英國。根據《2021年藥品和醫療器械法》，國務大臣或“適當機構”有權修改或補充藥品和醫療器械領域的現有法規。這使得未來可以通過二級立法的方式引入新的規則，旨在靈活解決人類藥物，臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化。

自2021年1月1日起，藥品和保健產品監管局（“MHRA”）一直是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。由於北愛爾蘭議定書，北愛爾蘭將適用與英國不同的規則;總體而言，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。

與臨牀試驗相關的英國監管框架源自現有歐盟立法（通過二級立法實施到英國法律中）。2022年1月17日，MHRA啟動了為期八週的諮詢，旨在重新制定英國臨牀試驗立法，旨在簡化臨牀試驗審批，實現創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。MHRA於2023年3月21日迴應了磋商，並確認將對立法進行修改。英國政府引入的最終法律文本將最終決定英國臨牀試驗框架與歐盟CTR一致或偏離的程度。

MHRA對國家許可程序進行了修改，包括優先獲得有利於患者的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有現有的集中授權產品的歐盟MA都自動轉換或祖父轉換為英國MA，自2021年1月1日起免費在GB（僅）中生效，除非MA

霍爾德選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的MA，公司必須在歐洲經濟區成立。因此，自英國脱歐以來，在英國成立的公司不能再使用歐盟集中程序，而必須由歐洲經濟區實體持有任何集中的MA。為了獲得在英國商業化產品的英國MA，申請人必須在英國成立，並且必須遵循英國國家授權程序之一或英國脱歐後剩餘的國際合作程序之一，以獲得在英國商業化產品的MA。自2024年1月1日起，新的國際認可框架已經到位，MHRA將在確定新的GB MA申請時考慮EMA和某些其他監管機構對MA批准的決定。

無MA前孤兒藥認定。相反，MHRA將在審查相應的MA申請的同時審查孤兒藥認定申請。標準基本相同，但已針對市場進行了調整，即，在英國，而不是歐盟，這種情況的患病率不得超過萬分之五。如果授予孤兒藥資格，則市場獨佔期將從產品在GB中首次批准之日起設定。

人力資本資源

截至2024年2月28日，我們有75名全職員工，包括22名擁有醫學博士學位的員工，博士或藥學博士度在這些全職員工中，53名員工從事研究和開發活動。我們的員工均無工會代表或受集體談判協議所涵蓋。我們認為我們與員工的關係良好。

我們的人力資本資源優先事項包括吸引、招聘、留住、激勵和整合現有員工和新員工。我們競爭性股權和現金薪酬福利計劃的主要目的是促進和支持這些優先事項。我們認為我們的人力資本資源戰略是全面的，旨在促進我們的核心工作方式，該工作方式以協作，創業和以結果為導向的科學嚴謹原則為基礎。我們計劃在成長過程中繼續評估我們的人力資本資源。

組織

ATEA製藥公司成立於2012年7月，並於2014年3月開始主要業務。我們的主要辦公設施位於馬薩諸塞州的波士頓。ATEA製藥證券公司是馬薩諸塞州的一家公司，成立於2016年，是ATEA製藥公司的全資子公司。我們的網站是www.ateapharma.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，您不應將我們網站上的信息視為本Form 10-K年度報告的一部分。

可用信息

在我們向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或提交有關材料後，我們將在合理可行的範圍內儘快在我們的網站的投資者關係部分免費提供我們的年度報告Form 10-K、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、年度股東大會的委託書以及對該等報告的修訂。這些文件可在我們網站的投資者關係部分免費下載，網址為https://ir.ateapharma.com.美國證券交易委員會還維護一個網站，其中包含我們和其他發行人以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和其他信息。該網站網址為https://www.sec.gov.

關於我們的執行主管和董事的信息

下表列出了截至本年度報告10-K表格之日，我們每一位高管和董事的姓名、年齡和職位。

(1)審計委員會成員。

(2)賠償委員會成員。

(3)提名及企業管治委員會委員。

(4)策略與公共政策委員會委員。

行政人員

Jean-Pierre Sommadossi博士，是我們公司的創始人，自2012年7月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官和董事會主席。在此之前，他於1998年至2010年在生物製藥公司Idenix PharmPharmticals，Inc.共同創立並擔任過多個職位，包括首席創始人兼首席執行官和董事長。Sommadossi博士還在1998年與他人共同創立了生物製藥公司PharmAsset，Inc.。Sommadossi博士還自2021年2月以來一直擔任ABG Acquisition Corporation的董事會成員，自2013年以來擔任Panchrest，Inc.的董事會主席，自2013年以來擔任醫療保健領域的營銷授權代表，自2021年以來擔任生物技術公司Biothea Pharma，Inc.的董事會主席。Sommadossi博士自2004年以來一直擔任BioExec研究所的董事會成員。此前，Sommadossi博士於2015年6月至2022年5月擔任生物製藥公司Kezar Life Science，Inc.董事會主席，2016年10月至2020年11月擔任生物製藥公司Rafael PharmPharmticals，Inc.董事會副主席，2020年9月至2021年1月擔任生物製藥公司PegaOne，Inc.董事會主席。2010年至2021年，索馬多西還曾擔任哈佛醫學院發現委員會的成員。他在法國馬賽大學獲得了博士和藥學博士學位。我們相信，Sommadossi博士在生物技術行業的廣泛科學、運營、戰略和管理經驗使他有資格在我們的董事會任職。

安德里亞·科克倫自2020年10月起擔任我們的首席財務官，自2014年9月起擔任我們的祕書，自2013年12月起擔任執行副總裁總裁，擔任法律顧問。柯克蘭女士還曾在2014年9月至2020年10月期間擔任總裁行政部門執行副總裁。在加入我們之前，Corcoran女士於2011年至2012年擔任生物技術公司戰略與財務部門高級副總裁，2007年至2011年擔任生物製藥公司TOLIX公司總法律顧問兼祕書，1998年至2007年擔任愛迪尼克斯製藥公司執行副總裁總裁。科克倫女士在波士頓學院法學院獲得法學博士學位，在普羅維登斯學院獲得學士學位。

珍妮特·哈蒙德醫學博士自2020年8月以來一直擔任我們的首席發展官。在加入我們之前，哈蒙德博士於2016年11月至2020年8月在生物製藥公司AbbVie，Inc.擔任總裁副主任兼普通醫學和傳染病開發部治療區域主管，並於2011年3月至2016年11月在F.Hoffmann-La Roche擔任傳染病全球主管高級副總裁和藥物研究與早期開發主管中國。哈蒙德博士在南非開普敦大學獲得醫學博士和博士學位，並在約翰·霍普金斯大學衞生與公共衞生學院獲得臨牀研究理學碩士學位。

瑪麗亞·阿蘭特莎·霍爾加醫學博士，自2021年1月起擔任我們的首席醫療官，並自2020年10月起擔任我們的代理首席醫療官，並自2020年8月以來擔任臨牀科學部執行副總裁總裁。在加入我們之前，霍爾加博士於2019年10月至2020年8月在生物港製藥公司擔任副總裁，負責藥物警戒和醫療事務。在此之前，霍爾加博士曾於2017年7月至2019年8月擔任羅氏紐約創新中心臨牀項目執行全球負責人總裁副主任，並於2012年至2016年擔任羅氏F.Hoffmann-La羅氏傳染病轉化醫學全球負責人。霍爾加博士在桑坦德醫學院獲得醫學博士學位，並在西奈山醫學院完成了兒科住院醫師和兒科傳染病研究員學位。

約翰·瓦夫裏卡自2018年10月以來一直擔任我們的首席商務官。在加入我們之前，Vavricka先生於2018年3月至2021年6月共同創立並擔任生物技術公司Biothea Pharma，Inc.的首席執行官。在此之前，瓦夫裏卡先生於2007年至2015年創立並擔任全球製藥公司伊羅科製藥公司的首席執行官和首席執行官總裁。瓦夫裏卡先生獲得了西北大學的理學士學位。

韋恩·福斯特自2022年1月起擔任我司常務副財務兼首席會計官總裁，此前於2019年12月至2022年1月擔任高級副總裁財務行政。在加入我們之前，福斯特先生於2012年1月至2019年9月在生物製藥公司默薩納治療公司擔任財務副總裁總裁。福斯特先生獲得了馬薩諸塞大學阿默斯特分校的學士學位。

董事

富蘭克林·伯傑自2019年9月以來一直擔任董事董事會成員和牽頭機構。自2005年6月以來，伯傑一直擔任諮詢公司FMB Research LLC董事的創始人兼管理職務。Berger先生自2015年3月以來一直擔任ESSA Pharma Inc.的董事會成員，自2016年1月以來擔任Kezar生命科學公司的董事，自2014年10月以來擔任Atreca Inc.的董事會成員，自2020年5月以來擔任Rain Treateutics Inc.的董事會成員，並自2021年4月以來擔任Rain Treateutics Inc.的董事首席執行官。Berger先生曾於2010年5月至2023年6月擔任Bellus Health，Inc.董事會成員，2014年10月至2020年12月擔任Tocagen，Inc.董事會成員，2016年2月至2020年12月擔任ProteoStory Treateutics，Inc.董事會成員，2014年10月至2021年4月擔任Five Prime Treateutics Inc.董事會成員。伯傑先生在約翰·霍普金斯大學獲得學士和碩士學位，在哈佛商學院獲得工商管理碩士學位。我們相信，伯傑先生作為生物技術行業股票分析師的財務背景和經驗，再加上他在多家上市公司的董事會任職的經驗，使他有資格在我們的董事會任職。

傑羅姆·亞當斯醫學博士，自2021年5月以來一直擔任我們的董事會成員。自2021年10月以來，亞當斯博士還一直擔任普渡大學健康公平倡議的董事負責人。亞當斯博士擔任過20名這是2017年9月至2021年1月擔任美國衞生局局長，期間他專注於阿片類藥物的流行，並是新冠肺炎特別工作組的成員。在此之前，亞當斯博士於2014年11月至2017年9月擔任印第安納州衞生專員，在那裏他主持了印第安納州應對全州範圍內史無前例的艾滋病毒爆發的努力。在2014年開始從事公共服務之前，亞當斯博士在2008年1月至2017年9月期間是印第安納大學麻醉學系的執業麻醉師和副教授。在他職業生涯的早期，亞當斯博士是禮來公司的臨牀研究助理。他曾在多個專業組織擔任領導職務，包括美國醫學會、印第安納州醫學會和印第安納州麻醉學家協會。亞當斯博士在巴爾的摩縣馬裏蘭大學獲得生物化學學士學位和心理學學士學位，在印第安納大學醫學院獲得醫學博士學位，並從印第安納大學醫學院獲得公共衞生碩士學位。

加州大學伯克利分校。我們相信，亞當斯博士在公共部門的豐富經驗，包括他在新冠肺炎特別工作組的工作，使他有資格擔任我們的董事會成員。

芭芭拉·鄧肯自2020年10月以來一直擔任本公司董事會成員。2009年5月至2016年6月，鄧肯女士在Intercept PharmPharmticals，Inc.擔任首席財務官兼財務主管。鄧肯女士自2020年11月以來一直擔任Fusion PharmPharmticals Inc.的董事會主席，自2017年6月以來一直擔任Ovid Treateutics，Inc.的董事會成員，自2023年2月以來一直擔任Halozyme，Inc.的董事會成員。此前，鄧肯女士於2016年6月至2023年5月擔任喬斯治療公司董事會成員，2016年6月至2023年6月擔任Adaptimmune治療公司董事會成員，2019年3月至2020年10月擔任免疫醫學公司董事會成員，2016年11月至2018年4月擔任Innoviva，Inc.董事會成員，2015年6月至2020年1月擔任AEVI基因醫藥公司董事會成員，2016年11月至2021年5月擔任ObsEva S.A.董事會成員。鄧肯女士在路易斯安那州立大學獲得學士學位，在賓夕法尼亞大學沃頓商學院獲得工商管理碩士學位。我們相信，由於她在生物技術行業和上市公司的經驗，鄧肯女士有資格在我們的董事會任職。

布魯諾·盧西迪自2014年9月以來一直擔任本公司董事會成員。自2013年7月以來，盧西迪一直擔任生物技術公司的獨立顧問。2017年1月至2020年6月，盧西迪在經濟發展機構瓦隆尼亞貿易和外國投資局擔任生命科學專家。2017年10月至2019年9月，盧西迪先生擔任臨牀前階段生物製藥公司AgenTus Treeutics的首席執行官。盧西迪先生在製藥行業擁有超過35年的經驗。他曾在百時美施貴寶、強生和葛蘭素史克擔任高級管理職位，並曾擔任歐洲和美國幾家生物製藥公司的首席執行官和董事會主席。Lucidi先生在法國Villejuif的Gustave Roussy研究所接受腫瘤學培訓，在法國巴黎高等商業學院接受公司營銷和戰略管理培訓，在紐約投資銀行學院接受金融、併購和收購方面的培訓。我們相信Lucidi先生有資格在我們的董事會任職，因為他在生命科學行業擁有豐富的經驗。

波莉·A·墨菲，D.V.M.，博士自2020年8月以來一直擔任我們的董事會成員。自2020年8月以來，墨菲博士一直擔任UroGen製藥公司的首席商務官。在此之前，墨菲博士曾於2008年9月至2020年8月在輝瑞公司擔任多個領導職務，包括於2019年1月至2020年8月擔任總裁副總裁兼輝瑞腫瘤業務部門商業發展主管，於2017年6月至2018年12月擔任總裁副總裁兼輝瑞全球營銷及商業發展業務部門主管，並於2013年11月至2018年5月擔任輝瑞中國副總裁兼戰略及業務發展主管。墨菲博士自2022年9月以來一直擔任Celcuity Inc.的董事會成員。墨菲博士在愛荷華州立大學獲得醫學博士和醫學博士學位。我們相信墨菲博士有資格在我們的董事會任職，因為她在製藥業的業務發展和商業化方面擁有豐富的經驗。

布魯斯·波爾斯基醫學博士自2014年11月以來一直擔任本公司董事會成員。波爾斯基博士是位於紐約米尼奧拉的長島紐約大學朗格尼醫院醫學部主任，自2015年5月以來一直在那裏行醫。自2019年2月以來，他還擔任紐約大學長島醫學院醫學系教授和主任，並擔任紐約大學長島醫學院副院長。波爾斯基博士是領先的臨牀病毒學家，在艾滋病毒/艾滋病、乙肝病毒、丙型肝炎病毒和其他病毒感染的臨牀研究中發揮了積極作用。從1998年12月到2015年5月，波爾斯基博士在西奈山聖盧克山醫院和西奈山羅斯福醫院任職，在那裏他擔任了醫學部主任和傳染病科主任等職位。波爾斯基博士在韋恩州立大學獲得醫學博士學位。我們相信波爾斯基博士有資格在我們的董事會任職，因為他在生命科學行業擁有豐富的臨牀經驗。

項目1A.風險因素.

您應仔細考慮以下描述的風險和不確定因素，以及本年度報告Form 10-K中的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明以及“管理層對經營結果和財務狀況的討論和分析”。如果發生上述任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到重大不利影響，因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。由於某些因素的影響，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，其中包括以下陳述的因素，以及我們目前沒有預料到的其他事件或我們目前認為無關緊要的其他事件。

新冠肺炎治療候選產品開發的相關風險

我們將苯尼福布韋作為治療新冠肺炎的潛在藥物的開發存在很大的不確定性。

自新冠肺炎大流行開始以來，我們一直將實質性努力集中在開發治療新冠肺炎的本尼福布韋上。我們可能無法成功開發、獲得市場授權或批准，或將苯尼福布韋作為新冠肺炎的潛在治療方法商業化。

2020年10月，我們與羅氏簽訂了羅氏許可協議，根據該協議，我們向羅氏授予了與我們的某些化合物相關的開發和商業化權利的獨家許可，包括Bemnifosbuvir，在美國境外(某些丙型肝炎病毒用途除外)。2021年11月，羅氏通知我們，它將終止羅氏許可協議，自2022年2月10日起生效。2021年12月，由於新冠肺炎治療環境的變化，包括新的口服抗病毒治療方案的推出，以及與羅氏公司合作的終止，我們決定停止MORNINGSKY和MEADOWSPRING的3期臨牀試驗。我們在兩個3期研究中都沒有招募到足夠數量的患者進行預先指定的統計分析。2022年1月，我們決定結束在住院患者中進行的第二階段臨牀試驗。

儘管如此，我們正在推進本尼福布韋的開發，用於治療高危非住院患者的新冠肺炎，同時尋求單一和聯合治療策略。我們不知道單一療法或聯合療法是否會成功。

目前，我們正在進行日出-3號試驗，這是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨牀試驗，評估本尼福布韋(550mgBid，5天)對患有輕中度新冠肺炎的高風險非住院患者的療效。有關這項試驗的説明，請參閲第1部分，第1項，“業務”。在支持性護理單一療法隊列中約650名和1350名患者完成第29天后，有兩項中期分析供DSMB審查，主要是安全性和無效性。我們目前預計，數字安全監測機構的第一次中期分析將於2024年3月進行，第二次中期分析將於2024年第二季度進行。在任何一項中期分析中，dsmb可能會確定存在安全問題，或者當前設計的研究是徒勞的。在這種情況下，我們將被要求停止研究，或者如果dsmb建議，對研究進行修改。如果執行可行，這些修正可能會使審判更難完成--如果可能的話，而且完成審判的時間和費用預計會增加。

在進行日出-3試驗的同時，我們還在努力尋找一種專有的蛋白酶抑制劑候選產品，該產品可能與苯尼福布韋聯合治療新冠肺炎。我們開發一種潛在的蛋白水解酶抑制劑以與苯福布韋聯合進行評估的努力還處於非常早期的階段，我們不知道這種努力是否會成功，或者如果成功，我們確定的這種酶抑制劑產品候選產品何時可能被允許進入臨牀開發。在我們可以開始新確定的候選蛋白酶抑制劑產品或任何其他候選產品的臨牀開發之前，我們將需要完成廣泛的臨牀前研究，以支持將IND提交給FDA或CTA，提交給美國以外的類似監管機構。

或者，我們可以從第三方獲得開發和商業化蛋白酶抑制劑候選藥物的許可或權利。提議、談判和實施收購或許可

蛋白酶抑制劑或可與貝尼非布韋組合用於潛在治療COVID-19的任何其它候選產品的製備可能是漫長且複雜的過程。其他公司，包括那些擁有更多財務、營銷和銷售資源的公司，可能會與我們競爭收購此類候選產品。我們可能無法以我們認為可接受的條款獲得其他候選產品的權利。

此外，評估聯合治療方案的臨牀試驗需要額外的成本、時間和風險，包括充分證明聯合治療方案的每個組成部分的效果（如果有的話），以滿足FDA或其他監管機構的要求。 例如，我們預計我們將被要求進行早期臨牀試驗，評估任何新發現的蛋白酶抑制劑候選物的安全性，然後我們才能進行後期臨牀試驗，評估貝尼非布韋與此類蛋白酶抑制劑的組合。

我們已承諾並計劃繼續投入大量財務和人力資源，以開發作為單一療法的貝尼非布韋、發現與貝尼非布韋聯合使用的蛋白酶抑制劑候選物，以及貝尼非布韋與蛋白酶抑制劑候選物聯合用於治療COVID-19（各為“貝尼非布韋COV 19候選產品”）。如果我們無法成功開發一種或多種bemnifosbuvir COV 19候選產品，我們將從其他開發項目中佔用資源，並且可能無法恢復用於開發bemnifosbuvir COV 19候選產品的資源，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

如果我們無法按照我們預期的方式或時間軸完成日出-3臨牀試驗，或者如果我們的3期SCRENISE-3臨牀試驗和其他臨牀試驗的數據不支持一種或多種Bemnifosbuvir COV 19候選產品的進一步開發或商業化，或者投資者羣體對我們臨牀試驗的任何設計有負面反應，預期完成臨牀試驗的時間或臨牀試驗數據，對我們普通股的需求可能會大幅下降，我們普通股的價格可能會大幅下跌，這可能會導致我們股東的重大損失。

此外，雖然我們認為目前迫切需要額外的口服抗病毒治療COVID-19，但新型口服抗病毒治療的未來市場需求的持久性和程度尚不確定。如果與COVID-19和SARS-CoV-2變異體或亞變異體感染相關的嚴重健康後果對所有人（包括目前處於嚴重疾病高風險的人）消失，對新治療方法的需求可能會顯著減少。 嚴重健康後果發生率的下降可能是多種因素的結果，包括新感染的數量或嚴重程度顯著和持續下降，目前和未來疫苗的吸收和有效性增加以及其他治療方案的引入。 如果在Bemnifosbuvir COV 19候選產品商業化之前或之後不久，對新治療的需求減少，如果成功開發並獲得批准，我們的業務將受到不利影響。

即使成功開發並獲得批准，貝尼非布韋COV 19候選產品預計仍將面臨來自已授權或批准使用或正在開發的其他COVID-19治療和疫苗的巨大競爭。

許多生物技術和製藥公司已經並正在繼續開發COVID-19的治療方法或針對SARS-CoV-2（導致COVID-19的病毒）的疫苗。其中許多公司，包括大型製藥公司，擁有更多的開發資源和成熟的商業化能力。

目前，在美國及其他地方，有治療COVID-19的療法可供使用，包括兩種口服抗病毒療法，即輝瑞開發的已獲FDA批准的Paxlovid治療劑，以及默克開發的Lagevrio治療劑及Ridgeback Therapeutics，後者獲FDA批准緊急用於治療高風險COVID-19患者。™此外，由吉利德科學公司開發的核苷酸前藥Veklury®已被批准用於治療患有輕度至中度COVID-19並處於進展為重度COVID-19的高風險（包括住院和死亡）的住院或未住院的成人和兒科患者的COVID-19。在日本，由Shionogi開發和銷售的口服蛋白酶抑制劑ensitrelvir（商標為Xocova®）已獲得特別批准，可緊急用於輕度至中度SARS-CoV-2感染患者。

在美國和日本以外的其他地區，Shionogi繼續開發恩西曲韋，目前正在進行一項全球開發計劃，包括四項評估恩西曲韋治療COVID-19的3期試驗。 此外，輝瑞正在開發第二代口服蛋白酶抑制劑。其他開發用於治療COVID-19的口服直接作用抗病毒藥物的公司包括君實生物科學、江蘇先聲藥業和SyneuRx。 Regeneron Pharmaceuticals Inc.亦正努力開發用於治療COVID-19的新mAb。和Invivyd，Inc.還有其他的

除治療藥物外，在美國和其他地方，適用於主動免疫以預防COVID-19的疫苗以及旨在延長初始疫苗接種後免疫效果的相關疫苗更新已被批准或授權用於緊急使用。 疫苗製造商，包括輝瑞和BioNTech SE和Moderna，Inc.，正在繼續開發新的疫苗和疫苗更新，可能對當前和未來的SARS-CoV-2變體具有更大和更長的免疫效果。

2023年，美國聯邦政府宣佈了NextGen計劃，旨在通過公私合作加速和簡化下一代疫苗和治療的快速開發。 NextGen項目總部位於HHS，初始投資為50億美元，正在協調美國聯邦政府和私營部門，資助和推進新的創新疫苗和mAb的臨牀試驗和FDA的潛在審查。 NextGen項目的重點是粘膜疫苗，即對關注的變體提供更廣泛保護和更長保護期的疫苗，泛冠狀病毒疫苗，對新變體更具持久性和彈性的新mAb，以及推進新技術，以改善獲得並實現更快，更便宜，快速和更靈活的疫苗和治療劑生產。

鑑於目前批准或授權使用的產品以及其他人正在開發的產品，我們可能開發的任何治療方法都可能面臨巨大的競爭。如果我們無法開發出一種治療方法，該治療方法可以根據療效、安全性、成本或其他因素與越來越多的COVID-19治療方法區分開來，或者如果任何治療方法成為標準治療方法，可以更方便地或以更低的成本給藥，或者任何實體在將授權或批准的治療方法商業化方面更成功，即使Bemnifosbuvir COV 19候選產品獲得批准，我們可能無法成功將該產品商業化用於治療COVID-19，或與其他治療方法或疫苗競爭，這將對我們的業務和運營產生不利影響。

我們的業務、營運及財務業績可能因COVID-19的持續演變而受到不利影響。

COVID-19於二零二零年三月被世界衞生組織宣佈為全球大流行病，其不斷演變及不斷變化的影響將直接影響我們用於治療COVID-19的候選產品的潛在商業前景。於二零二三年五月，疫情爆發三年後，世衞組織確定COVID-19不再符合國際關注的突發公共衞生事件的定義。世衞組織指出，這一決定並不意味着大流行本身已經結束，但世衞組織得出結論，COVID-19導致的全球緊急情況暫時結束。在得出這一結論時，世衞組織考慮了降低人類健康風險的證據，主要是由感染、疫苗接種或兩者的高人羣水平免疫力驅動的;目前流行的SARS-CoV-2 Omicron亞系的一致毒力和改善的臨牀病例管理。 此外，世衞組織認為，自疫情開始以來，這些因素導致每週與COVID-19相關的死亡和住院人數下降，儘管SARS-CoV-2繼續演變，但目前流行的變體似乎與嚴重程度增加無關。 世衞組織目前將COVID-19歸類為已確定和持續的健康問題。

感染率、疾病嚴重程度、疫苗、單克隆抗體、抗病毒劑和其他療法的可用性、給藥和接受程度、潛在的疫苗強制政策以及全球人羣的“羣體免疫”（如果實現並持續）可能會對設計產生重大影響，並將影響我們臨牀試驗的入組，我們的bemnifosbuvir COV 19候選產品的潛在監管授權或批准以及我們的bemnifosbuvir COV 19候選產品的商業化（如果授權或批准）。

傳染病的大流行、流行或爆發可能對我們的業務產生重大不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。

如果未來發生其他大流行病、流行病或傳染病爆發，我們可能會遇到嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：

如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇大流行、流行病或傳染病爆發導致的關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性和負面影響。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，沒有成功開發或商業化任何經批准的抗病毒產品的歷史，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功，也很難評估我們未來的生存前景。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。到目前為止，我們的業務僅限於為公司提供資金和人員配備，開發我們的技術，以及確定和開發我們的候選產品。我們的前景必須考慮到生物製藥公司在運營初期經常遇到的不確定性、風險、費用和困難。我們還沒有證明有能力完成任何後期或關鍵的臨牀試驗，獲得市場批准，生產商業規模的產品，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動，或讓第三方代表我們進行這些活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發、獲得市場批准和商業化抗病毒療法的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會像應有的那樣準確。

此外，在開發或商業化我們的產品時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的障礙。例如，在2022年11月，我們啟動了日出-3期臨牀試驗，評估本尼福布韋治療輕中度新冠肺炎高危門診患者的療效。我們最初的日出3號研究設計和樣本量

預計安慰劑隊列中的住院率將至少為4%。自這項研究開始以來，觀察到的普通人羣住院率已經下降到4%以下。為了解決這個問題，在2023年8月，我們修改了日出-3臨牀試驗方案，其中考慮到了較低的住院率，結果是研究樣本量增加到支持性護理單一療法人羣中的大約2200名患者，而我們最初的目標樣本量為1300名支持性護理單一療法人羣中的患者。以目前支持性護理單一療法人羣中2200名患者的樣本量來看，我們相信這項研究對於疾病進展的高風險患者的住院和死亡率目標比率約為2%至3%是足夠的。如果安慰劑組患者的實際住院率較低，則在兩個中期分析中的任何一個對數據進行評估時，DSMB可能會確定當前設計的研究是徒勞的。在這種情況下，我們將被要求停止研究，或者如果dsmb建議，對研究進行修改。如果執行可行，這些修正可能會使審判更難完成--如果可能的話，而且完成審判的時間和費用預計會增加。

隨着新冠肺炎格局的演變，新冠肺炎的檢測率、診斷率和住院率都有所不同，並繼續存在很大差異。許多地理區域報告的住院率已經並可能繼續大幅波動。此外，我們認為，目前的檢測速度大大低於新冠肺炎大流行早期階段的檢測速度。此外，目前還不確定政府提供的治療、檢測試劑盒和其他相關物品向更傳統的健康渠道遷移將對檢測和診斷率等產生什麼影響。甚至認為患者現在將產生與新冠肺炎檢測和治療相關的費用也可能導致檢測和治療率進一步下降。

如果我們成功地開發並獲得了任何候選產品的批准，我們將需要從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。我們在這一轉型中可能不會成功。

隨着我們繼續發展業務，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在不同季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴本報告或任何其他特定季度或年度報告中包含的結果作為未來經營業績的指標。

自成立以來，我們已經產生了大量的運營費用，並預計在可預見的未來將產生大量額外的運營費用。我們沒有產生任何商業收入的產品。我們預計在2024年和可預見的未來都會出現運營虧損。

自成立以來，我們已經產生了大量的運營費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的運營費用分別為1.642億美元和1.307億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.958億美元。

我們沒有將任何產品商業化，也從未從產品銷售中獲得任何收入。我們幾乎所有的財政資源都投入到研究和開發中，包括我們的臨牀試驗和臨牀前開發活動。在可預見的未來，我們預計將繼續招致巨大的額外運營費用和運營虧損，因為我們尋求通過臨牀開發來推進候選產品，繼續進行臨牀前開發，擴大我們的研究和開發活動，發現或收購和開發候選產品，包括我們可能尋求與苯福布韋聯合用於潛在治療新冠肺炎的任何候選產品，完成臨牀前研究和臨牀試驗，尋求監管部門的批准，以及在獲得監管部門批准後，將我們的產品商業化。

為了分別獲得FDA或外國監管機構的批准，我們必須向FDA提交一份向外國監管機構提交的保密協議或類似申請，以證明FDA或外國監管機構滿意地證明該候選產品對於其預期用途是安全有效的(S)。這一論證需要大量的研究和來自動物試驗的廣泛數據，這些試驗被稱為非臨牀或臨牀前研究，以及人體試驗，被稱為臨牀試驗。

此外，隨着時間的推移，將候選產品推進到後續臨牀階段的成本往往會大幅增加。即使在一個司法管轄區，將我們的任何候選產品推向市場批准的總成本也將是巨大的，而且很難準確預測。由於與藥品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠開始從產品商業化中產生收入或再次實現盈利。隨着我們推進臨牀開發活動，特別是我們用於治療輕中度新冠肺炎高風險門診患者的第三階段日出-3臨牀試驗，以及我們評估本諾福布韋和魯扎斯韋聯合治療丙型肝炎的第二階段臨牀試驗，我們的費用已經增加，我們預計將繼續大幅增加。此外，如果或隨着以下情況，我們的費用也將大幅增加：

此外，我們成功開發、商業化和授權任何產品並創造產品收入的能力受到大量額外風險和不確定性的影響。在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的每個候選產品以及我們可能發現、許可或以其他方式獲得的任何未來候選產品都將需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、至少一個司法管轄區的監管批准、製造供應、產能、分銷渠道和專業知識的確保、外部供應商的使用、商業組織的建立或其他訪問、大量投資和重大營銷努力。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續使用現金進行運營活動，併產生運營費用和運營虧損。現金的使用以及運營費用和運營虧損的發生已經對我們的營運資本產生了不利影響，我們預計將繼續產生不利影響。

未來的費用或虧損數額以及我們在未來幾年實現或保持盈利的能力(如果有的話)是不確定的。我們沒有產生任何商業收入的產品，不期望在短期內從產品的商業銷售中產生收入，並且可能永遠不會從產品的銷售中產生收入。我們創造產品收入和保持盈利的能力將

這取決於我們的候選產品的臨牀開發成功完成；獲得FDA和外國監管機構的必要監管批准；建立製造和銷售能力；市場對我們的產品的接受度(如果獲得批准)，以及建立營銷基礎設施或以其他方式安排將我們獲得批准的候選產品商業化；以及籌集足夠的資金為我們的活動提供資金。我們可能在這些事業中的任何一個都不會成功。如果我們的部分或全部業務不成功，我們的業務、前景和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們在金融機構持有現金，餘額通常超過聯邦保險的限額。

我們的大部分現金都存在美國銀行機構的賬户中。存款賬户中持有的現金可能會超過聯邦存款保險公司(FDIC)25萬美元的標準存款保險限額。如果這些銀行機構倒閉，比如2023年3月FDIC接管時的硅谷銀行，我們可能會失去超過保險金額的全部或部分金額。未來，如果與我們有安排的金融機構遇到流動性限制或倒閉，我們獲得足以為我們的運營提供資金的現金的機會可能會嚴重受損。未來對及時獲得我們的資金的任何限制或我們未來可能遇到的任何重大損失可能會對我們的財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們支付運營費用或支付其他款項的能力產生重大影響。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果不能在需要時獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

自成立以來，我們已經產生了大量的運營費用。我們預計與我們當前和計劃中的業務活動相關的費用將會很大，特別是用於治療輕中度新冠肺炎高危門診患者的第三階段日出-3臨牀試驗，評估本尼福布韋和魯扎斯韋聯合治療丙型肝炎的第二階段臨牀試驗，以及如果第二階段臨牀試驗成功，將進行候選丙型肝炎病毒組合產品的第三階段臨牀開發。此外，我們預計我們將產生與Bemnifosbuvir COV19組合候選產品的發現、許可或其他收購和潛在開發以及與發現、收購和開發其他候選產品相關的鉅額費用。

我們將繼續需要額外的資本來資助未來的臨牀試驗和臨牀前開發，我們可以通過股權發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或其他來源來籌集資金。其他融資來源可能不會以優惠的條件提供，如果有的話。如果我們不能成功地在可接受的條件下籌集額外的資金，我們可能無法啟動或完成計劃中的臨牀試驗，也無法尋求FDA或任何外國監管機構對我們的任何候選產品的監管批准，並可能被迫停止產品開發。此外，試圖獲得額外的融資可能會分散我們管理層從日常活動上的時間和注意力，並可能損害我們的候選產品開發工作。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物將足以支付我們到2026年的運營費用和資本支出需求。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。我們將需要大量的額外資金來推出我們目前和任何未來的候選產品並將其商業化，前提是這種推出和商業化不是合作伙伴的責任。此外，在我們的開發努力過程中可能會出現其他意想不到的成本。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際金額。

我們未來資本需求的時間和數額將取決於許多因素，包括但不限於：

目前，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持，我們也不能確定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本不能。我們能否獲得未來流動性的潛在來源並籌集資金，將取決於金融、經濟和地緣政治條件以及其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。這些外部因素，包括高利率和通貨膨脹率，也將影響並可能大幅增加我們在任何潛在籌資活動中產生的成本。如果我們無法以我們可以接受的條款或在及時的基礎上籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，可能無法實現盈利。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們分別產生了1.36億美元和1.159億美元的淨虧損。我們實現和維持未來盈利的能力取決於我們的能力

從產品銷售中獲得收入。我們還沒有產生產品收入，我們預計不會產生產品收入，除非或直到我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門的批准，然後成功將我們的至少一種候選產品商業化。我們的候選產品處於不同的開發階段，預計在某些情況下需要進行額外的臨牀前研究，在所有情況下都需要額外的臨牀開發以及監管審查和批准，在我們能夠從產品銷售中獲得任何收入之前，需要對足夠的商業製造能力和重大營銷努力進行大量投資和獲得。目前，我們預計至少在未來幾年內不會從產品銷售中獲得收入。我們的創收能力取決於多個因素，包括但不限於：

上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遭遇重大延誤，產生比預期更大的費用，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。即使我們能夠將我們的候選產品商業化，我們也可能無法在產生產品銷售後實現並保持盈利能力，也無法滿足外界對我們盈利能力的預期。如果我們無法實現或維持盈利能力，或無法達到外界對我們盈利能力的預期，我們普通股的價值將受到重大不利影響。此外，如果我們無法通過銷售任何產品來產生足夠的收入，我們可能無法繼續運營。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性來抵銷應税收入的能力可能會受到一定的限制。

截至2023年12月31日，我們有美國聯邦淨營業虧損結轉(NOL)3,140萬美元，可用於抵消未來的應税收入(如果有的話)，其中40萬美元將於2034年開始到期，其中3,100萬美元未到期，但在未來納税年度的使用限於相當於年度應税收入80%的年度扣減。此外，截至2023年12月31日，我們有5530萬美元的州NOL，如果有的話，可以用來抵消未來的應税收入，並於2042年開始到期。

一般而言，根據修訂後的1986年《國內税法》(以下簡稱《守則》)第382和383條的規定，公司在經歷“所有權變更”時，其股權所有權在三年內按價值計算的變化超過50%，其利用變更前的NOL和其研發信貸結轉抵銷未來應納税所得額的能力受到限制。我們的NOL和研發信貸結轉可能會受到之前所有權變更所產生的限制，如果我們發生所有權變更，我們利用NOL(以前未使用)和研發信貸結轉的能力可能會受到守則第382和383節的進一步限制。

就截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，吾等已完成第382條的研究，研究結果顯示於該等期間內並無發生所有權轉移。然而，這一結論可能會受到税務機關的質疑。此外，根據守則第382和383條的規定，未來我們股權的變化，其中一些可能超出我們的控制範圍，可能會導致所有權的變化。由於這些原因，我們可能無法利用現有的NOL或研發信貸結轉或未來可能產生的淨運營虧損和研發信貸。

如果我們認為所感知的市場或商業機會不能證明進一步投資或出於其他戰略業務、財務或其他原因，可能會對我們的業務造成實質性損害並對我們的股價產生不利影響，我們可以隨時推遲、暫停或終止候選產品的開發。

即使我們已經或未來可能進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能支持我們的一個或多個候選產品的進一步開發，我們也可能出於戰略、業務、財務或其他原因，隨時推遲、暫停或終止候選產品的未來開發，包括確定或相信候選產品的新興特徵可能無法在關鍵市場獲得監管部門的批准，獲得有意義的市場認可，或者在其預期的適應症或市場中提供任何競爭優勢，或為股東帶來顯著回報。例如，在2023年2月，在將AT-752推進到第二階段臨牀試驗後，我們決定不再進一步開發AT-752用於登革熱的治療和預防。採取這一行動是因為預期的較長時間以及與臨牀開發用於治療登革熱的抗病毒藥物相關的其他挑戰。這一行動以及其他臨牀計劃或候選產品的任何其他類似延遲、暫停或終止可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況造成實質性損害。

與我們候選產品的發現、開發、臨牀前和臨牀測試、製造和監管批准相關的風險

我們的業務高度依賴於我們開發一個或多個Bemnifosbuvir COV19候選產品的能力。如果我們不能成功地開發出Bemnifosbuvir COV19候選產品，我們的業務將受到損害。我們的業務也高度依賴於

我們的其他最先進的候選產品，包括用於治療丙型肝炎的bemnifosbuvir和ruzasvir的組合，這將需要重要的額外臨牀測試，包括第三階段臨牀測試，然後我們才能尋求監管部門的批准，並可能啟動商業銷售。如果這些候選產品在臨牀開發中失敗，沒有獲得監管部門的批准，或者沒有成功商業化，或者在商業化方面被嚴重拖延，我們的業務將受到損害。

我們業務和未來成功的很大一部分取決於我們開發、獲得監管機構批准併成功將一種或多種候選bemnifosbuvir COV19產品以及用於治療丙型肝炎的bemnifosbuvir和ruzasvir的組合商業化的能力。我們目前沒有獲準商業銷售的產品，也沒有完成任何候選產品的開發，我們可能永遠無法開發出適銷對路的產品。

在短期內，我們預計我們的大部分努力和支出將繼續用於開發潛在的Bemnifosbuvir COV19候選產品。除其他事項外，這項工作將需要成功完成我們的第三階段日出-3期臨牀試驗，用於治療患有輕中度新冠肺炎的高風險門診患者，以及額外的非臨牀和臨牀開發，以及與發現、獲得或在許可中，然後開發與苯尼福布韋聯合治療新冠肺炎的藥物或候選藥物相關的費用。

有大量為新冠肺炎開發療法的項目都沒有成功。這包括開發奧貝西韋(GS-5245)，這是一種口服核苷前藥，由吉利德科學公司在兩個第三階段臨牀試驗中開發。2024年2月，Gilead Sciences宣佈，其招募了標準風險患者的Obeldesivir 3期臨牀試驗未能達到緩解症狀的主要終點。此前，在2023年9月，吉利德科學公司宣佈，基於低於預期的新冠肺炎發病率和相關住院或全因死亡，該公司將停止對進展風險較高的非住院患者進行3期臨牀試驗。這些或類似因素也可能對我們的日出-3期3期臨牀試驗產生不利影響，影響我們為治療患有新冠肺炎或任何其他候選藥物的高危患者而提交非專利許可或其他營銷授權或獲得上市批准的能力。

新冠肺炎是不可預測的，治療方法，包括任何Bemnifosbuvir COV19候選產品，可能會因為新變種或亞變種的出現以及新疫苗、疫苗更新和治療藥物的開發、授權和批准而受到不利影響，直至過時。

此外，我們預計，在未來幾年中，我們的大部分努力和支出將致力於開發bemnifosbuvir和ruzasvir的聯合治療丙型肝炎病毒，這將需要額外的臨牀開發、臨牀、醫療事務和製造活動的管理、在多個司法管轄區獲得監管批准、確保製造供應、建立或以其他方式進入商業組織、大量投資和重大營銷努力。

即使我們獲得了監管部門的批准，我們也不能確定我們目前或未來的候選產品中是否有任何產品會在臨牀試驗中取得成功，獲得監管部門的批准或成功商業化。此外，我們對任何候選產品的開發可能會被推遲或暫停，這可能會影響我們成功將該候選產品商業化的能力。此外，我們成功地將一種產品商業化的能力也將取決於我們及時在商業規模上生產滿足市場需求的產品的能力。

如果我們的競爭對手開發了治療疾病的產品，如果適用的話，在我們能夠成功開發候選產品之前，如果我們正在開發我們當前或未來的候選產品用於治療的特定患者羣體，或者如果我們的競爭對手開發了任何優於我們候選產品的產品，我們的潛在市場份額可能會變得更小或根本不存在。即使我們獲得了營銷任何候選產品的批准，我們也不能確定我們的候選產品是否會與其他已成功商業化或被市場廣泛接受的商業替代產品一樣有效或更有效。對於新冠肺炎和丙型肝炎病毒，目前都有獲得批准和上市的口服抗病毒產品，我們將被要求與之競爭。

我們不能確定，如果獲得批准，任何產品的安全性和療效特徵將與臨牀試驗中觀察到的結果一致，或者對於候選苯尼福布韋COV19產品，它將展示出對抗新冠肺炎病原體SARS-COV-2病毒持續變異的療效。如果我們在Bemnifosbuvir COV19候選產品或我們其他最先進的候選產品的臨牀開發中沒有成功，這些候選產品沒有獲得所需的監管批准，這些候選產品的開發或批准出現重大延誤，不間斷地供應商業數量的批准的產品或任何批准的產品在其他方面沒有商業成功，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的損害。

FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、昂貴、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到嚴重損害。

未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構也實施了類似的要求。獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性，以及候選產品所針對的疾病或狀況。

此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，特別是對於繼續快速發展的新冠肺炎，並且可能在不同的司法管轄區有所不同，這可能會導致批准延遲或決定不批准申請。

在新冠肺炎大流行的早期階段，由於沒有可用的對策，最初的新冠肺炎疫苗、治療性抗體和其他臨牀試驗結果呈陽性的療法迅速通過了美國食品和藥物管理局和其他司法管轄區(包括歐盟)的監管審查和歐盟程序。各方採取行動創建、開發和審查這些對策(包括新冠肺炎的療法)的速度是不同尋常的。隨着包括口服抗病毒藥物在內的新冠肺炎對策的問世，以及新冠肺炎從大流行到流行狀態的轉變，這些非常和非常的動態減少了美國食品和藥物管理局及其他司法管轄區監管機構內部不斷變化的優先事項，包括基於有關其他人的潛在療法、病毒新變種、首選臨牀開發路徑和臨牀試驗終點的新數據的變化，這些變化可能會極大地影響包括bemnifosbuvir在內的其他新冠肺炎療法的進一步批准或批准的監管時間表。即使被指定為快車道，並根據美國IND進行日出-3號，授權或批准包括苯尼福布韋在內的新冠肺炎新療法所需的時間表和監管程序仍然存在不確定性。

監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。任何一個監管機構的批准都不能確保任何其他監管機構的批准。

我們還沒有為任何候選產品提交保密協議，也沒有獲得監管部門的批准。我們必須在每個病例中完成額外的臨牀開發，在某些情況下完成額外的臨牀前或非臨牀開發，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，以使監管機構滿意，然後我們才能獲得這些批准，而且我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務。此外，即使我們獲得批准，監管部門也可能批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會以狹窄的適應症、警告或REMS或類似的風險管理措施的形式施加重大限制。監管機構可能不會批准我們打算對我們可能開發的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能會批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能嚴重損害我們的業務。

臨牀開發，包括招募患者參加臨牀試驗，是一個昂貴、漫長和不確定的過程。我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延誤和成本，或者可能無法在我們預期的時間線上進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。

在獲得FDA或其他類似外國監管機構批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發和廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性。臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在該過程的任何階段，例如2021年10月苯尼福布韋未能達到第二階段MOONSONG臨牀試驗中總患者羣體的主要終點。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功。在治療新冠肺炎的療法的開發中可能尤其如此，包括我們開發的Bemnifosbuvir COV19候選產品，在這些產品中，病毒和疾病的演變速度如此之快，以至於正在開發的候選產品有可能在臨牀開發完成之前就被淘汰。此外，臨牀前和臨牀數據，特別是對試驗終點的分析和從患者分組得出的數據的分析，例如來自MORNINGSKY研究的數據，我們曾基於該研究啟動用於治療新冠肺炎的3期日出-3臨牀試驗並繼續臨牀開發，以及來自我們的丙型肝炎病毒2期臨牀試驗中的貝姆尼福布韋和魯扎斯韋組合的引入隊列數據，這些數據往往容易受到不同解釋的影響，而且許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。

到目前為止，我們還沒有完成我們的任何候選產品的任何後期或關鍵臨牀試驗。我們不能保證我們的任何計劃或正在進行的臨牀試驗將按計劃啟動或進行，或按計劃完成。我們也不能確定提交任何未來的IND或類似申請是否會導致FDA或其他監管機構(如果適用)允許未來的臨牀試驗及時開始。此外，即使這些審判開始，也可能會出現一些問題，

導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀試驗可能不會成功。

可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括但不限於：

此外，新冠肺炎的持續演變引起的事件、事件和中斷可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成我們計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到困難或延遲的可能性。特別是，新冠肺炎的發病率、檢測和診斷率、住院率和死亡率、治療新冠肺炎的SOC的變化(由於病毒的變異和醫療保健提供者獲得的越來越多的知識而繼續演變)、疫苗的比率和持久性、人羣免疫以及治療方案的可用性，可能會影響我們成功完成3期日出-3臨牀試驗和我們可能啟動的其他與新冠肺炎相關的臨牀試驗。

任何不能成功完成我們的3期日出-3期臨牀試驗、我們的2期臨牀試驗、評估貝諾福布韋和魯扎斯韋聯合治療丙型肝炎病毒或完成我們可能啟動的任何其他計劃中的臨牀試驗的情況，都可能導致我們的額外成本或損害我們從產品銷售中獲得收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短任何批准的產品獲得專利保護的時間，並可能使我們的競爭對手進一步加強其現有產品的市場地位，或在我們之前將新產品推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務。

如果臨牀試驗被我們、dsmb暫停或終止，或者FDA或任何其他監管機構暫停或終止臨牀試驗，或者正在進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和受其審查的地點的參與，我們也可能遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們目前正在做的那樣，否則預計將繼續為其他候選產品進行試驗，這帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似機構報告其中一些關係

外國監管機構。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造產品收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。我們的臨牀試驗因此出現的任何延遲都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能能夠進一步加強其當前產品的市場地位，或者在我們之前將新的或更多的產品推向市場，這可能會顯著降低我們候選產品的商業可行性。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈其他政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。於2014年4月採納並廢除歐盟臨牀試驗指令（“臨牀試驗指令”）的歐盟CTR於2022年1月31日生效。雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向國家衞生主管部門和獨立倫理委員會提交單獨的CTA，但CTR引入了集中流程，僅要求提交多中心試驗的單一申請。CTR允許申辦者向每個成員國的主管機構和倫理委員會提交一份申請，從而導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有相關成員國進行聯合評估，以及由每個成員國就與其本國領土相關的具體要求（包括道德規則）進行單獨評估。每個成員國的決定通過歐盟中央門户網站傳達給申辦者。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。合作減少威脅報告預計有一個三年的過渡期。正在進行的和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的管理。對於（i）在2022年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日之間提交申請的臨牀試驗，申辦者選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在此日期之後，所有臨牀試驗（包括正在進行的臨牀試驗）將受CTR條款的約束。截至2023年1月31日，我們根據歐盟臨牀試驗指令提交了與我們的每一項日出-3 III期臨牀試驗和我們的II期HCV臨牀試驗相關的CTA。我們自2023年2月1日起根據CTR提交CTA。我們在根據合作減少威脅方案提交材料方面的經驗有限。我們和我們的第三方服務提供商（如CRO）遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求與歐盟保持一致。雖然MHRA已確認將在英國脱歐後對立法進行修改，但英國政府尚未推出最終立法，因此仍不確定英國臨牀試驗框架與歐盟CTR的一致或差異程度。英國決定不將其法規與歐盟採用的新方法緊密結合，這可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，而不是其他國家。

如果我們在適應現有要求的變化或採用管理臨牀試驗的新要求或政策方面進展緩慢或無法適應，我們的開發計劃也可能受到影響。

我們正在開發與其他療法相結合的某些候選產品，這使我們面臨額外的風險。

聯合療法通常用於治療病毒感染。 開發聯合療法使我們面臨額外的臨牀風險，例如要求我們證明我們可能開發的任何聯合方案中每種活性成分的安全性和有效性。

對於HCV的治療，我們目前正在開發bemnifosbuvir與ruzasvir的組合，這是一種尚未被FDA或類似的外國監管機構批准上市的候選產品。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准複方製劑或撤銷其批准，或者如果我們選擇與我們的候選產品聯合評估的藥物出現安全性、有效性、生產或供應問題，我們可能無法獲得聯合治療方案的候選產品的批准或上市。

此外，如果與我們的候選產品聯合使用的療法或正在開發的療法的第三方製造商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或我們的候選產品的商業化，或者如果聯合療法的成本過高，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景。

我們的候選產品可能與嚴重不良事件、不良副作用或其他可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果的特性相關。

由我們的候選產品引起的不良事件或其他不良副作用可能導致我們、我們的合作者、任何試驗DSMB或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的研究醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，患者將報告在以前的試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多時候，只有在研究產品在大規模臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。

如果發生任何嚴重的不良事件，我們開發的任何候選產品或產品的臨牀試驗或商業分銷可能被暫停或終止，我們的業務可能會受到嚴重損害。與治療相關的副作用也可能影響患者招募和納入患者完成試驗或導致潛在責任索賠的能力。監管機構可以命令我們停止進一步開發、拒絕批准或要求我們停止銷售任何或所有目標適應症的任何候選產品或產品。如果我們被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗或商業化努力，這些候選產品或產品的商業前景可能會受到損害，我們從它們或我們開發的其他候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用或不良事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。患者的入選取決於許多因素，包括但不限於：

特別是對於我們的新冠肺炎臨牀試驗，尤其是關於日出3號的臨牀試驗，我們觀察到，登記比率根據與新出現的SARS-CoV-2變異株相關的傳播率和疾病嚴重程度而存在顯著差異。在我們完成研究登記之前，通過變異引起的感染浪潮導致嚴重疾病下降的程度，我們預計在日出-3臨牀試驗中的登記比率也可能降低。這一事件可能會推遲試驗的完成，該試驗目前需要大約2200名患者參加支持性護理單一療法隊列。這項研究的延遲完成也將推遲我們尋求監管部門批准將本諾布韋商業化的能力。

此外，我們的臨牀試驗將與第三方贊助的其他臨牀試驗競爭，這些試驗與我們的候選產品在相同或基本相似的治療領域，包括潛在的競爭對手，這種競爭可能會減少我們可以使用的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。例如，我們知道由我們的

包括Shionogi在內的潛在競爭對手正在招募患者進行臨牀試驗，評估口服抗病毒藥物對患有輕中度新冠肺炎的高危門診患者的治療作用，我們正在尋求招募與我們一樣的患者參加日出-3。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們可能會在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

由於競爭，尤其是新冠肺炎的情況，疾病和治療模式的演變以及感染率、檢測、診斷、住院和死亡率或其他原因導致的患者招募延遲，可能會導致成本增加或可能影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成或開始，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。例如，我們知道吉利德科學公司於2023年9月停止了其產品候選藥物Obeldesivir的新冠肺炎3期臨牀試驗的高危門診患者的招募，Obeldesivir是一種口服核苷前體藥物。在試驗結束前停止登記的所述原因是吉利德科學公司觀察到，在患者登記的國家中，新冠肺炎的發病率和相關住院或全部原因死亡低於預期。這些或類似的因素也可能影響我們用於治療新冠肺炎高危患者的本尼福布韋的日出-3期3期臨牀試驗。

FDA的快速通道指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且候選產品顯示出解決此類疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則候選產品贊助商可以申請快速通道認證。2023年4月，美國食品和藥物管理局批准了針對本尼福布韋治療新冠肺炎的研究的快速通道。作為已獲得Fast Track認證的候選產品的贊助商，我們可能有機會在產品開發期間與FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，該保密協議可能有資格獲得優先審查。Fast Track指定候選產品的保密協議也有資格進行滾動審查，FDA可以在提交完整的保密協議之前考慮滾動審查保密協議的各個部分。

FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予任何特定的候選產品快速通道稱號。因此，我們可能會為其他候選產品尋求這樣的快速通道指定，但不能向您保證FDA會決定批准。儘管已經收到了用於研究苯尼福布韋治療新冠肺炎的快速通道指定，但與FDA的傳統程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。然而，許多獲得快速通道認證的候選產品都未能獲得批准。

我們目前在美國以外的地點對我們的候選產品進行臨牀試驗，未來可能會選擇進行更多的臨牀試驗，FDA可能不接受在外國地點進行的試驗數據。

我們目前正在進行，並預計在未來將進行美國以外的臨牀試驗，我們的候選產品。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行；以及(Iii)數據可被認為有效，無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為這種檢查是必要的，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，如果該研究不受IND的限制，FDA也不會接受該數據作為上市批准申請的支持，除非該研究是

根據GCP要求進行，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

此外，在美國國內外的多個司法管轄區進行臨牀試驗存在固有的風險，例如：

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據是基於對當時可用數據的初步分析。例如，在2024年1月和2月，我們宣佈了我們第二階段臨牀試驗中60名患者的初步數據，這些數據當時正在評估bemnifosbuvir和ruzasvir的聯合治療丙型肝炎病毒。與所有初步和隨後可用的數據類似，這些結果和相關的發現和結論可能會隨着獲得更多數據或在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的頂線或初步數據可能與同一研究報告的最終結果不同，或者一旦收到並充分評估了其他數據，不同的結論或考慮因素可能會使這些初步或背線數據合格。頂線和初步數據也仍然受到審計和核查程序的制約，這可能會導致最終結果與我們之前公佈的初步或背線數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們隨後可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終結果之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果過渡時期，

如果我們報告的頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得我們候選產品的批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們在確定和成功開發其他候選產品的努力中可能不會成功。

我們戰略的一部分包括確定新的候選產品。例如，我們目前正在進行內部努力，以確定一種候選的蛋白水解酶抑制劑產品，我們可能能夠與苯尼福布韋聯合治療新冠肺炎。這些努力以及我們為確定其他候選新產品而發起的任何後續發現努力可能無法產生用於臨牀開發的候選產品，原因包括這些風險因素中討論的那些，以及：

如果我們無法確定併成功開發更多合適的產品並將其商業化，這將對我們的業務戰略和我們的財務狀況產生不利影響。

我們可能會專注於可能被證明不成功的潛在候選產品，而我們可能不得不放棄開發其他可能被證明更成功的候選產品的機會。

我們可以選擇將我們的努力和資源集中在一個或多個最終被證明不成功的潛在產品候選上，或者授權或購買不符合我們財務預期的營銷產品。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求其他候選產品或其他疾病的機會，這些疾病後來可能被證明具有更大的商業潛力。

此外，我們的財力和人力資源有限，正將重點放在我們的主要候選產品的開發上，特別是我們的候選bemnifosbuvir COV19產品和bemnifosbuvir與ruzasvir聯合治療丙型肝炎的產品，因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他未來候選產品的機會，這些產品後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們沒有準確評估特定未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排，在以下情況下放棄對這些未來候選產品的寶貴權利

對我們來説，保留這些未來候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑或美國境外類似的快速審批途徑來確保FDA批准某些候選產品。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA的加速批准或外國監管機構的類似快速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA或外國監管機構可能會尋求撤銷加速批准或類似的有條件批准。

我們正在開發我們的產品，用於治療嚴重的 條件，因此可能決定根據FDA的加速審批途徑尋求此類候選產品的批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且通常提供比現有療法有意義的優勢，且確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有影響，則候選產品可能有資格獲得加速批准。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。

加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商是否同意以勤奮的方式進行驗證性研究，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。如果贊助商未能及時進行此類研究，或者此類驗證性研究未能驗證該藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對該藥物的批准。此外，2022年12月，總裁·拜登簽署了一項綜合性撥款法案，為美國政府提供資金，直至2023財年。綜合法案中包括2022年食品和藥物綜合改革法案，該法案除其他外，賦予FDA新的法定權力，以減輕患者繼續營銷先前獲得加速批准的無效藥物的潛在風險。根據這些規定，FDA可以要求尋求加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗

在歐盟，在尚未獲得所有必需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”上市授權。有條件的營銷授權取決於生成缺失數據或確保增加安全措施所需滿足的條件。有條件營銷授權的有效期為一年，必須每年續簽一次，直到滿足所有相關條件。一旦提供了適用的待定研究，有條件的營銷授權就可以成為“標準”營銷授權。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足條件，營銷授權將停止續簽。此外，“在特殊情況下”，如果申請人能夠證明其在正常使用條件下，即使在產品獲得授權並須採用特定程序後，也不能提供有關其有效性和安全性的全面數據，則也可批准上市。當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這種類型的營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是針對將被批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，而申請人並不持有授予營銷授權所需的法定完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同，申請人不必提供丟失的數據，而且永遠不需要提供。儘管“在特殊情況下”的上市許可是最終被批准的，但藥品的風險-收益平衡是被審查的。

每年，在風險收益比不再有利的情況下，可能會撤回營銷授權。

歐盟的主管監管機構擁有廣泛的自由裁量權，在特殊情況下是否授予這種有條件的營銷授權或營銷授權，即使批准了這種評估或授權，我們也可能不會經歷比傳統程序更快的開發過程、審查或授權。此外，取消或威脅取消此類營銷授權可能會給我們的候選產品的臨牀開發帶來不確定性或延遲，並威脅到我們的產品和候選產品的商業化前景(如果獲得批准)。此類事件可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

如果我們決定為我們的候選產品提交一份尋求加速審批或獲得快速監管指定的保密協議，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。如果候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化之前的時間較長，並可能增加該候選產品的開發成本，這可能會損害我們在市場上的競爭地位。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴獲得我們開發的任何候選產品的商業化審批。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得營銷任何候選產品的批准。我們正在開發的候選產品或我們未來可能尋求開發的產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。作為一家公司，我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面沒有經驗，預計將依賴第三方CRO、供應商、供應商或監管顧問來幫助我們完成這一過程。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。

在美國和海外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要進行大量臨牀試驗，可能需要多年時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲. 例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限，修訂快速通道的資格等)。於2023年4月26日出版。擬議的修訂尚未得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此該提議可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力將受到實質性損害。

我們可能會就我們正在開發中的治療新冠肺炎的bemnifosbuvir COV19產品向fda尋求EUA或從外國監管機構尋求類似的緊急使用授權，如果我們未能獲得或保持此類授權，我們可能需要進行比我們預期更長的臨牀開發過程，我們的業務可能會受到損害.

如果我們在第三階段日出-3臨牀試驗中獲得了足夠的數據，我們可能會尋求FDA的EUA或外國監管機構對我們的Bemnifosbuvir COV19候選產品的類似緊急使用授權。FDA有權根據聯邦FDCA和HHS部長的聲明發布EUA，説明存在的情況證明對某些類型的產品簽發EUA是合理的(稱為EUA聲明)。2020年3月27日，衞生與公眾服務部部長宣佈，當時存在着在新冠肺炎大流行期間有理由授權藥品和生物製品的情況，但須遵守隨後針對特定產品發佈的任何歐盟協議的條款。一旦發佈了EUA聲明並保持有效，FDA就可以對屬於該聲明範圍的產品發佈EUA。要簽發EUA，FDA專員必須得出結論：(1)EUA聲明中所指的CBRN可能會導致嚴重或危及生命的疾病或狀況；(2)根據現有的全部科學證據，有理由相信該產品在診斷、治療或預防由CBRN引起的疾病或狀況方面可能有效，並且該產品的已知和潛在益處大於其已知和潛在的風險；以及(3)沒有足夠的、經批准的和可用的產品替代品。

自2021年12月以來，在美國兩種口服直接作用抗病毒藥物帕昔洛韋™ (尼馬瑞韋和利托那韋)和拉格弗裏奧™(Molnupiravir)已被授權緊急用於高危新冠肺炎患者。雖然拉格弗裏奧仍在緊急使用授權下可用，但在提交保密協議後，帕昔洛韋已被批准用於治療輕至中度新冠肺炎，這些患者有發展為重度新冠肺炎的高風險成年人。

FDA批准EUA的標準低於根據傳統審查程序批准NDA的標準，即使我們為我們的一個或多個候選產品尋求並獲得EUA，我們也不能向您保證，如果需要批准，FDA將批准此類候選產品的NDA。因此，即使我們獲得了Bemnifosbuvir COV19候選產品的EUA，我們也可能需要進行額外的臨牀試驗，然後才能為該候選產品提交NDA或類似的營銷申請。

根據歐盟協議銷售產品的授權僅限於歐盟聲明生效的時間段。如果衞生與公眾服務部部長認為簽發歐盟協議的理由也已失效，衞生與公眾服務部部長將提前通知終止歐盟協議的申報。在EUA聲明終止後，根據該聲明發布的所有EUA也將終止，因此不再授權緊急使用EUA聲明下的所有產品。FDA還可以在某些情況下撤銷EUA，即使EUA聲明尚未終止。

FDA關於EUA的政策可能會出人意料地改變。我們無法預測任何授權，如果獲得，將保持多久。隨着FDA對新的和不斷變化的公共衞生信息和臨牀證據做出迴應，FDA關於用於診斷、治療或緩解新冠肺炎的疫苗和其他產品的政策仍在不斷變化。此外，聯邦政府已經採取措施，終止與新冠肺炎相關的不同緊急授權。例如，根據《公共衞生服務法》，新冠肺炎突發公共衞生事件於2023年5月11日到期後，儘管

食品和藥物管理局保持了對合格產品授予EUA的權力，FDA與新冠肺炎相關的某些政策和操作程序已經到期，FDA繼續恢復正常運營，包括根據EUA銷售的產品可能過渡到FDA的常規要求，包括上市前授權要求。美國以外的監管機構也在改變與新冠肺炎疫情相關的政策和程序，並恢復疫情前的運作。除其他外，這些變化包括恢復對CTA的審查時間比大流行期間發生的時間更長。

因此，即使我們相信我們的3期日出-3臨牀試驗和我們可能啟動的任何其他新冠肺炎臨牀試驗的數據是陽性的，我們也可能根本無法或及時地獲得Bemnifosbuvir COV19候選產品的歐盟批准或其他緊急授權。此外，即使我們確實獲得了EUA或類似的緊急授權，此類EUA或其他授權也可能被撤銷，我們可能被要求停止任何商業化活動，直到我們獲得此類產品的NDA批准。任何商業化活動的停止都將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

即使我們的任何候選產品獲得FDA批准，我們也可能永遠不會在美國以外獲得批准或將此類產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。尋求外國監管機構的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴、耗時、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們沒有任何候選產品被批准在任何司法管轄區銷售，包括國際市場，作為一個組織，我們沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們不遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們實現產品全部市場潛力的能力將受到損害。

即使當前或未來的候選產品獲得市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們開發的任何當前或未來的候選產品獲得上市批准，無論是作為單一藥物還是與其他療法聯合使用，它可能仍然無法獲得醫生，患者，第三方付款人和醫學界其他人的充分市場認可。例如，目前批准的抗病毒產品在醫學界已被廣泛用於治療HCV，在美國，兩種口服抗病毒藥物Paxlovid和Lagevrio目前分別被批准和授權用於治療COVID-19，醫生可能會繼續依賴這些療法。

如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受程度，我們可能無法產生顯著的產品收入，我們可能無法盈利。任何候選產品的市場接受程度，如果批准商業銷售，將取決於許多因素，包括但不限於：

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，或者我們獲得的任何批准都是基於對患者人羣的狹義定義，我們的業務可能會受到影響。

我們目前專注於發現和開發用於治療嚴重病毒性疾病的候選產品。我們的合格患者人羣、定價估計以及可用的覆蓋範圍和報銷可能與我們候選產品的實際市場存在顯著差異。我們對患有這些疾病的人數、有可能從我們的候選產品治療中受益的患有這些疾病的人羣的子集以及對我們的候選產品的市場需求的估計是基於我們的信念和分析。這些估計值來自各種來源，包括科學文獻、關於處方的當前第三方數據和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗可能會改變我們所針對的疾病的估計發病率或患病率。病人的數量可能比預期的要少。同樣，我們每種候選產品的潛在可尋址患者人羣可能有限，或者可能不接受我們的候選產品治療，新患者可能越來越難以識別或訪問。此外，我們的競爭對手提供的優質或有競爭力的療法可能會對我們的候選產品產生負面影響或消除市場需求。倘候選產品的市場機會少於我們的估計，則可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。

FDA和外國監管機構因資金短缺或全球健康問題而受到的幹擾可能會阻礙其僱用、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或以其他方式阻止新產品或改良產品的及時開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和外國監管機構審查或批准新產品的能力可能受到多種因素的影響，包括政府預算和資金水平，法律，法規和政策變化，FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件，包括如COVID-19所發生的眾多申辦者的申請迅速大量湧入。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來有所波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的供資受制於政治進程，而政治進程本身是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的幹擾也可能減緩新藥由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不解僱關鍵的FDA員工並停止關鍵活動。

另外，為應對COVID-19大流行，FDA推遲了對國內和國外製造設施的大部分檢查。儘管FDA已經在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但任何公共衞生緊急情況的再次發生都可能導致進一步的行政或檢查延誤。

如果政府長期關閉，或者全球健康問題阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查，審查或其他監管活動，

可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。

雖然我們有臨牀試驗產品責任保險，但我們並不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維持的一些額外保單包括一般責任、財產、汽車、工人補償、網絡安全、保護傘以及董事和高級管理人員保險。

作為臨牀試驗監管提交流程的一部分，在許多國家和地區，我們被要求提供本地保險，承保與臨牀試驗相關的人員可能會聲稱他們因參與臨牀試驗或接觸臨牀試驗中正在研究的研究產品候選產品而受傷或相信他們受傷的索賠。獲得這些當地保單可能很耗時，這可能會推遲在特定國家進行臨牀試驗的預期開始。此外，這些本地保險單可能不涵蓋受害方可能提出的所有索賠，並且可能不足以覆蓋與我們的索賠辯護相關的損失以及可能導致的任何對我們不利的判決。

我們將來獲得的任何額外的產品責任保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算購買包括商業產品銷售在內的保險；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。對我們提出的成功的產品責任索賠或一系列索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判決的索賠不在我們的保險範圍內或金額超過我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制我們開發的任何候選產品的開發和商業化。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生生物或危險廢物的污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

作為一家上市公司運營，在過去和未來可能會使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本來獲得相同或類似的承保範圍。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。然而，我們不知道我們是否能夠維持現有的保險，並提供足夠的保險。任何重大的未投保債務可能需要我們支付大量金額，這將對我們的現金和現金等價物狀況和運營結果產生不利影響。

如果發生信息技術系統故障、網絡攻擊或缺陷，我們的業務和運營可能會受到影響，這可能會對我們的業績產生重大影響。

我們的信息技術系統，以及我們的CRO和其他承包商和顧問的系統，都容易受到計算機病毒和其他惡意軟件(例如勒索軟件)、未經授權的訪問或其他網絡安全攻擊、外部或內部各方的不當行為、人為錯誤(例如社會工程、網絡釣魚)、自然災害(包括颶風)、恐怖主義、戰爭、火災和電信或電氣故障的攻擊、故障和損壞。在我們的正常業務過程中，我們直接或間接地收集、存儲和傳輸敏感數據，包括知識產權、機密信息、臨牀前和臨牀試驗數據、專有業務信息、個人數據以及我們臨牀試驗受試者和員工的個人身份健康信息，在我們的數據中心和網絡中，或在第三方的數據中心和網絡上。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的行動至關重要。

儘管我們和我們的關鍵第三方(例如，合作者)實施了安全措施，但我們的信息技術系統可能容易受到黑客或內部不良行為者的攻擊，或因人為錯誤、技術漏洞、瀆職或其他中斷而被攻破。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、持續性、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。由於我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量的增加，我們還面臨着越來越大的網絡安全風險，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。正因為如此，我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能會在較長一段時間內保持不被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救由於攻擊而導致的事件或違規行為，這些攻擊越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。我們不能保證我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資將防止我們的系統或我們的CRO和其他承包商和顧問的系統出現重大故障、數據泄露或漏洞，也不能保證任何此類重大故障、數據泄露或漏洞將被及時發現、披露(如果適用)和補救。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們認為到目前為止我們沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的候選產品開發計劃發生重大中斷。例如，已完成的、正在進行的或計劃中的臨牀前研究或臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

如果安全漏洞或其他事件導致未經授權獲取或未經授權使用、披露、發佈或以其他方式處理個人信息，可能需要根據隱私法和安全法通知個人、政府當局、監督機構、媒體和其他各方。任何此類訪問、披露或其他信息丟失可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任和重大監管處罰，此類事件可能會擾亂我們的運營，損害我們的聲譽，並導致人們對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能會對我們的聲譽造成不利影響，並推遲我們候選產品的臨牀開發。此外，我們的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋因我們的系統中斷或破壞而可能導致的財務、法律、商業或聲譽損失。

與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險

我們受到廣泛且代價高昂的政府監管。

我們的候選產品將受到廣泛而嚴格的國內政府監管，包括FDA、CMS、HHS其他部門、美國司法部、州和地方政府以及美國以外相應機構的監管和監督。FDA監管藥品的研究、開發、臨牀前和臨牀試驗、製造、安全性、有效性、記錄保存、報告、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口。如果我們的產品銷往國外，它們也將受到外國政府的廣泛監管，無論它們是否獲得了FDA的批准。這樣的外國監管可能與美國的相應監管要求一樣高，甚至更高。

政府監管大大增加了研究、開發、製造和銷售我們的產品的成本和風險。監管審查和批准過程，包括每個候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，既漫長、昂貴，又

不確定。我們必須獲得並保持進行臨牀試驗的監管授權。我們打算銷售的每一種產品都必須獲得監管部門的批准，產品所使用的製造設施必須經過檢查，並符合法律要求。為了獲得監管部門的批准，需要為每個建議的治療適應症提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及其他支持信息，以確定產品針對每個預期用途的安全性和有效性、效力和純度。開發和審批過程需要多年時間，需要大量資源，而且可能永遠不會導致產品獲得批准。

即使我們能夠獲得對特定產品的監管批准，批准也可能限制該產品的指定醫療用途，否則可能會限制我們推廣、銷售和分銷產品的能力，可能要求我們進行代價高昂的上市後監督，和/或可能要求我們進行持續的上市後研究。對經批准的產品的材料更改，例如製造更改或修訂的標籤，可能需要進一步的監管審查和批准。一旦獲得批准，任何批准都可能被撤回，例如，如果後來發現該產品存在以前未知的問題，例如以前未知的安全問題。

如果我們、我們的顧問、CMO、CRO或其他供應商在監管過程中的任何階段未能遵守適用的監管要求，此類不遵守可能導致批准申請或已批准申請的補充劑的延遲；包括FDA在內的監管機構拒絕審查未決的市場批准申請或已批准申請的補充劑；警告信；罰款；進口和/或出口限制；產品召回或扣押；禁令；完全或部分暫停生產；民事處罰；撤回以前批准的營銷申請或許可證；FDA或其他監管機構針對政府合同提出的建議；和/或刑事起訴。

頒佈和未來的醫療保健法律和政策可能會增加我們將候選產品商業化的難度和成本，並可能對我們的業務產生不利影響。

在美國、歐盟和其他司法管轄區，我們預計醫療保健系統已經並將繼續出現多項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管涉及我們獲得營銷批准的任何候選產品的審批後活動，影響定價和報銷，並影響我們銷售任何此類產品的盈利能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。此外，還經常通過新的條例和對現有醫療保健法規和條例的解釋。

2010年3月，《患者保護和ACA》頒佈，極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，2011年《預算控制法》規定，從2013年4月1日起，對醫療保險提供者的支付總額將減少，由於隨後的立法修正案，這一削減將持續到2032年。此外，2021年3月11日，2021年美國救援計劃法案被簽署為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的其他變化的影響。例如，合作醫療可以開發新的支付和交付模式，如基於結果的報銷。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高藥品定價透明度、降低聯邦醫療保險下處方藥成本以及審查定價與製造商患者計劃之間關係的聯邦立法。最近一次是在2022年8月16日，愛爾蘭共和軍簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

美國各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，各州和其他地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療保健，包括保健服務的建立和運作以及定價和報銷

藥品問題幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。

在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

制定和未來的法律和政策可能會增加我們獲得候選產品上市批准的難度和成本，並可能對我們的業務產生不利影響。

在美國，已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的審查和上市後的要求。

我們可能獲得的任何候選產品的監管批准都將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監控候選產品的安全性和有效性，可能包含與年齡或醫療條件、警告、預防措施或禁忌症等指定羣體的使用限制相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，它將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究和提交安全、療效和其他上市後信息的持續監管要求，包括美國的聯邦和州要求以及可比的外國監管機構的要求。製造商和製造商的工廠必須遵守FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP和類似法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP和類似要求的遵守情況，以及對任何經批准的營銷申請中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

如果FDA或其他監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重或頻率的不良事件，或生產該產品的設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，該監管機構可能會對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管當局或執法當局可能會採取其他措施：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生不利影響。如果實施監管制裁或撤回任何監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

此外，FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈其他政府法規，這些法規可能會阻止、限制或延遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來立法或行政或行政行為可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們對現有要求的變化或新要求或政策的採用反應遲緩或無法適應，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利能力。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不適當地推廣這些產品的標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品（如我們的候選產品）進行的促銷聲明（如果獲得批准）。特別是，不得將產品用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品批准的標籤所示。如果我們獲得了候選產品的上市批准，醫生仍然可能以與批准的標籤不一致的方式將其處方給患者。如果我們被發現推廣此類標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司徵收鉅額民事和刑事罰款，並禁止多家公司從事標籤外推廣。FDA還要求公司簽署同意法令或永久禁令，根據這些法令或禁令，指定的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功地管理候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們的業務運營以及與臨牀試驗研究者、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療保健監管法律的約束，這可能使我們面臨處罰。

我們的業務運營以及與臨牀試驗研究者、其他醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的風險。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究，以及如果獲得批准，如何營銷，銷售和分銷我們的候選產品。這些法律包括但不限於：

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，其中一些人因向我們提供的服務而以股票或股票期權的形式獲得補償，如果獲得批准，可能會影響我們候選產品的訂購或使用，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規、機構指導或案例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組的指控。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

我們遵守政府法規和其他法律義務，特別是與隱私、數據保護和信息安全有關的法律，我們還遵守消費者保護法，這些法律規範我們的營銷行為，禁止不公平或欺騙性行為或做法。我們實際或感知的未能遵守此類義務可能會損害我們的業務。

我們遵守與數據隱私和安全相關的各種法律法規。美國和全球正在制定新的隱私規則，現有的規則正在更新和加強。例如，加州消費者隱私法（“CCPA”）於2020年1月1日生效，為加州消費者創造了個人隱私權，增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務，要求向加州個人披露新信息，併為這些個人提供新的能力，以選擇退出某些個人信息的銷售，並規定了對違規行為的民事處罰以及對數據泄露的私人訴訟權，這增加了與數據泄露訴訟相關的可能性和風險。此外，加州隱私權法案（“CPRA”）於2023年1月1日生效，對CCPA進行了重大修訂，並對所涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利流程，對數據使用的限制，對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出

敏感數據的某些用途。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致增加隱私和信息安全執法，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程更改。其他州也通過了類似的法律，並繼續在州和聯邦一級提出，反映了美國更嚴格的隱私立法的趨勢。頒佈這類法律可能會有相互衝突的要求，使遵守法律成為一項挑戰。未能遵守適用的數據隱私和數據保護法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

遵守這些眾多、複雜且經常變化的法規既昂貴又困難，並且未能遵守任何隱私法或數據安全法，或發生任何涉及盜用、丟失或其他未經授權處理、使用或披露敏感或機密的患者、消費者或其他個人信息的安全事件或違規行為，無論是由我們、我們的CRO或業務合作伙伴還是其他第三方，可能對我們的業務、海外業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。 此類不利影響可能包括但不限於：調查成本;重大罰款和處罰;補償性、特殊性、懲罰性和法定損害賠償;訴訟;有關我們隱私和安全實踐的同意令;要求我們向受影響的個人提供通知、信用監控服務和/或信用恢復服務或其他相關服務;針對我們經營許可的不利行為;聲譽損害;和禁令救濟

我們在海外的業務也可能受到數據保護部門更嚴格的審查或關注。例如，歐盟一般數據保護條例(GDPR)於2018年5月生效，對在歐洲經濟區內或我們在歐洲經濟區的活動中處理個人數據提出了嚴格的要求。GDPR和歐盟個別成員國的相關實施法律管理着歐盟健康數據和其他個人數據的收集和使用，包括歐盟以外的公司為向歐盟內的個人提供商品或服務或監測他們的行為(包括在臨牀試驗中)而處理的個人數據。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。除上述外，違反GDPR可能導致監管調查、聲譽損害、命令停止/更改我們對我們的數據的處理、執行通知和/或評估通知(用於強制審計)。公司還可能面臨民事索賠，包括代表訴訟和其他集體訴訟類型的訴訟(個人受到傷害)，可能導致鉅額賠償或損害賠償責任，以及相關成本、內部資源轉移和聲譽損害。

在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到尚未被發現為此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，以及歐洲經濟區和美國之間現有轉移機制的有效性和持久性仍不確定。2023年7月10日，歐盟委員會通過了關於新的歐盟-美國數據隱私框架(DPF)的充分性決定，使DPF有效地成為根據DPF自我認證的美國實體的GDPR轉移機制。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括無法使用SCC的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們開展業務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

2023年10月12日，英國對DPF的延期生效(經英國政府批准)，作為一種從英國到根據DPF自我認證的美國實體的數據傳輸機制。隨着我們繼續向其他國家和地區擴張

在我們的管轄範圍內，我們可能會受到其他法律法規的約束，這些法律法規可能會影響我們開展業務的方式。

我們不能向您保證，我們的CRO或其他第三方服務提供商可以訪問我們或我們的供應商、試驗患者、調查人員和臨牀站點員工的個人身份識別和其他敏感或機密信息，而我們對此負有責任，我們不能向您保證，他們不會違反我們施加的合同義務，或者他們不會遭遇數據安全漏洞或嘗試，這可能會對我們的業務產生相應的影響，包括違反我們在隱私法律法規下的義務和/或反過來可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。我們不能向您保證，我們的合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保障措施將保護我們免受與第三方處理、使用、存儲和傳輸此類信息相關的風險。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能面臨與我們從我們贊助的臨牀試驗中獲得的健康信息的隱私有關的責任。

美國的大多數醫療保健提供者，包括我們從中獲取患者健康信息的研究機構，都受到根據《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》（Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act）修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》（HIPAA）頒佈的隱私和安全法規的約束。我們不認為我們目前是作為一個涵蓋的實體或業務合作伙伴根據HIPAA，因此不直接受到其要求或處罰。然而，任何人都可以根據《健康保險和責任法》的刑事條款直接或根據協助和教唆或共謀原則受到起訴。因此，根據事實和情況，如果我們故意從未滿足HIPAA披露個人可識別健康信息要求的HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構接收個人可識別健康信息，我們可能面臨重大刑事處罰。根據聯邦貿易委員會（“FTC”）的規定，即使HIPAA不適用，未能採取適當措施保護消費者個人信息的安全也構成違反聯邦貿易委員會法的不公平行為或影響商業的行為。FTC希望公司的數據安全措施是合理和適當的，考慮到其持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用工具的成本，以提高安全性和減少漏洞。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，需要更強有力的保障。

我們、我們的CRO和第三方服務提供商接收並維護敏感信息，包括我們在研究合作過程中在整個臨牀試驗過程中收到的健康相關信息。因此，我們也可能受到州法律的約束，要求在個人信息泄露的情況下通知受影響的個人和州監管機構，這是一個比受HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。我們在美國以外的臨牀試驗項目可能涉及國際數據保護法，包括英國GDPR、GDPR以及實施GDPR的歐盟成員國的立法。此外，歐盟對臨牀試驗產生的數據的使用規定了義務，並使歐洲患者有機會訪問其在臨牀試驗背景下處理的個人數據。

我們在美國以外的活動會施加額外的合規要求，併產生額外的違規執行風險。如果我們的CRO和其他第三方承包商未能遵守有關將個人數據從歐盟以外轉移到美國的嚴格規定，可能會導致對此類合作者實施刑事和行政制裁，這可能會對我們的業務產生不利影響。此外，某些健康隱私法、數據泄露通知法、消費者保護法和基因檢測法可能直接適用於我們和/或我們合作者的運營，並可能對我們收集、使用和傳播個人健康信息施加限制。

此外，我們或我們的合作者獲得健康信息的患者，以及與我們共享此信息的提供者，可能擁有限制我們使用和披露信息的能力的法定或合同權利。我們可能需要花費大量資金和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律。我們侵犯了個人隱私權或違反了我們的合同義務的索賠，即使我們不承擔責任，也可能是昂貴和耗時的辯護，並可能導致不利的宣傳，可能會損害我們的業務。

如果我們或第三方CMO、CRO或其他承包商或顧問未能遵守適用的聯邦、州或外國監管隱私要求，我們可能會受到一系列監管行動的影響，這些行動可能會影響我們或我們的承包商開發和商業化我們的候選產品的能力，並可能損害或阻止我們能夠商業化的任何受影響產品的銷售，或可能大幅增加開發、商業化和營銷我們產品的成本和費用。任何威脅或實際的政府執法行動也可能產生不利的宣傳，並要求我們投入大量資源，否則可以用於我們業務的其他方面。越來越多地使用社交媒體可能會導致責任、數據安全漏洞或聲譽損害。上述任何情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能面臨與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。

我們的業務，包括我們的開發、測試和製造活動，都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他事項外，這些法律和條例管理危險材料和生物材料的受控使用、處理、釋放和處置以及登記，如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、致突變化合物和對生殖、實驗室程序和接觸血液傳播病原體有毒害作用的化合物。如果我們不遵守這些法律法規，我們可能會受到罰款或其他制裁。此外，某些環境法可以施加責任，而不考慮行為發生時的過錯或合法性。

與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能被要求在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的第三方製造商的生產努力或我們的開發努力可能會中斷或延遲。

我們和我們的員工越來越多地利用社交媒體工具作為內部和外部溝通的手段。

儘管我們努力監控不斷變化的社交媒體傳播指南並遵守適用的規則，但我們或我們的員工使用社交媒體傳播我們的候選產品或業務可能會導致我們被發現違反了適用的要求。此外，我們的員工可能故意或無意地以不符合適用法律法規、我們的政策和其他法律或合同要求的方式使用社交媒體，這可能會導致監管執法行動、責任、導致商業祕密或其他知識產權的損失或導致我們員工、臨牀試驗患者、客户和其他人的個人信息公開。此外，社交媒體上關於我們或我們的候選產品的負面帖子或評論可能會嚴重損害我們的聲譽、品牌形象和商譽。任何這些事件都可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們普通股的價格產生不利影響。

與商業化相關的風險

競爭對手的發展可能會使我們的產品或技術過時或缺乏競爭力，或者可能會縮小我們的市場規模。

我們的行業具有廣泛的研發努力、快速的技術發展、激烈的競爭和對專有產品的高度重視。我們預計我們的候選產品將面臨與現有產品的激烈競爭，以及隨着新產品進入相關市場和先進技術的出現而日益激烈的競爭。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥、生物技術和專業製藥公司。學術研究機構、政府機構以及公共和私營機構也是有競爭力的產品和技術的潛在來源。我們的競爭對手可能已經擁有或可能開發出先進的技術或方法，這可能會為他們提供競爭優勢。這些競爭對手中有許多已經獲得批准或正在開發治療產品

我們與我們的候選產品一起瞄準的類別。無論是單獨或與合作伙伴合作，這些競爭對手中的許多人都比我們運營着更大的研發項目，擁有更多的財務資源和獲得更大資金池的機會，在某些情況下，包括美國政府資助。

此外，其中許多競爭對手在以下方面擁有更豐富的經驗：

如果這些競爭對手在我們推出更安全、更有效或更便宜的療法或疫苗之前進入市場，我們的候選產品如果被批准商業化，可能不會有利可圖，也不值得繼續開發。製藥行業的技術已經經歷了快速而重大的變化，我們預計它將繼續這樣做。在我們收回與其開發相關的任何費用之前，我們開發的任何化合物、產品或工藝都可能變得過時或不經濟。我們候選產品的成功將取決於產品功效、安全性、可靠性、可獲得性、時機、監管批准範圍、接受度和價格等因素。我們成功的其他重要因素包括開發候選產品的速度、完成臨牀開發和實驗室測試、獲得監管批准以及製造和銷售潛在產品的商業批量。

對於我們所針對的疾病，來自批准和授權的口服治療以及正在開發的其他治療方法存在着激烈的競爭。批准的藥物，特別是用於丙型肝炎病毒的藥物，以及越來越多的用於新冠肺炎的藥物，都是成熟的產品，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。有關已批准和授權的疫苗和療法以及臨牀開發中的競爭療法的説明，請參閲第一部分，項目1“業務”.

如果我們的候選產品獲得批准，預計將直接或間接與現有產品和目前正在開發的產品競爭。即使我們的產品獲得批准並商業化，我們的候選產品也可能無法獲得醫院、醫生、患者或第三方付款人的市場接受。醫院、醫生、患者或第三方付款人可能會得出結論，我們的產品不如現有藥物安全或有效，或者吸引力較低。如果我們的候選產品因任何原因得不到市場的認可，我們的收入潛力將會減少，這將對我們的盈利能力產生實質性的不利影響。

與我們相比，我們的許多競爭對手擁有更多的資本資源、更大的資金池、強大的產品候選渠道、成熟的市場地位、深厚而廣泛的商業基礎設施以及在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品方面的更多專業知識。因此，我們的競爭對手可能會比我們更早實現產品商業化或專利或其他知識產權保護。例如，2023年5月，Gilead Sciences在美國獲得了一項專利，該專利可能涵蓋我們的化合物Bemnifosbuvir。如果Gilead Sciences聲稱這項專利，我們可能不會成功地使其無效。如果我們沒有成功，我們將需要從Gilead那裏獲得許可證，而許可證可能無法以合理的條款獲得，如果根本沒有的話。

規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的臨牀、監管、科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失

我們可能開發的任何產品或將使我們可能開發的任何產品過時或不具競爭力，這將對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。

我們候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的報銷水平和定價政策。如果我們的候選產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的補償，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。

第三方付款人越來越多地挑戰藥品和服務的價格，當有同等的仿製藥、生物相似或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物和生物製品提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們對我們的候選產品表現出更好的療效或更好的管理便利性，現有第三方療法的定價可能會限制我們對我們的候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從我們對候選產品的投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法為我們的候選產品獲得滿意的財務回報。

在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險計劃越來越多地被用作私人和其他政府付款人如何制定新藥保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。我們目前無法預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐盟和其他司法管轄區對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人不斷努力限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制覆蓋範圍和水平

對新批准的產品的報銷，因此，它們可能不涵蓋或不能為我們的候選產品提供足夠的付款。例如，美國丙型肝炎病毒市場的未來價值可能會受到付款人從製造商那裏獲得額外折扣和付款人合同動態的影響。個別州的醫療補助機構可以制定丙型肝炎病毒治療訂閲模式，在這種模式下，製造商可以不受限制地提供他們的抗病毒藥物，總價是大寫的。合同期限和此類協議的限制可能會影響未獲獎的丙型肝炎口服抗病毒藥物的競爭能力。此外，未來美國政府贊助的根除丙型肝炎病毒計劃可能會影響丙型肝炎病毒的市場機會。雖然未來美國政府資助的丙型肝炎病毒計劃可能會顯著增加正在接受治療的丙型肝炎病毒感染患者的數量，但它也可能對市場價值和許多丙型肝炎病毒口服抗病毒藥物的獲得產生負面影響。

我們預計將面臨與銷售我們的候選產品相關的定價壓力，原因是許多市場上已經存在經批准的(如果是丙型肝炎病毒)授權仿製藥、管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的日益增長的影響力以及立法行動(包括最近頒佈的愛爾蘭共和軍)導致的額外立法變化。總體上，醫療成本的下降壓力變得很大，特別是處方藥和生物製品以及外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

此外，從2020年3月開始，美國聯邦政府一直是新冠肺炎療法、疫苗和診斷產品的主要採購商。2023年10月，HHS下屬的美國公共衞生服務機構戰略準備與反應管理局發佈了新的指導意見，內容涉及美國聯邦政府的新冠肺炎治療藥物分銷計劃。該指南有效地結束了美國聯邦政府通過聯邦零售藥房治療計劃採購的口服抗病毒藥物的分銷。由於該指導，帕昔洛韋和拉格弗裏奧於2023年11月正式進入商業市場，結束了美國聯邦政府作為新冠肺炎口服抗病毒藥物單一支付者的角色。通過聯邦政府資助的計劃(如醫療補助和醫療保險)參保的患者可以繼續免費使用帕昔洛韋，直到2028年。從2025年開始，我們預計美國患者對新冠肺炎口服抗病毒藥物的報銷將受到商業、聯邦醫療保險和醫療補助患者傳統支付者動態的影響。我們預計，確定這些第三方支付者報銷的主要考慮因素將是成本/價值分析，這在一定程度上是由住院的經濟負擔推動的，特別是對高危人羣。第三方付款人管理患者獲得新冠肺炎口服抗病毒藥物的效果和患者的共同保險金額可能會影響未來的需求和患者對新冠肺炎口服抗病毒藥物的接受

如果我們不能單獨或與第三方合作建立銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化，如果獲得批准，我們可能無法產生任何產品收入。

我們銷售、營銷或分銷產品的人員有限，基礎設施有限，作為一家公司，我們沒有將候選產品商業化的經驗。建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。

目前，如果獲得批准，我們預計將在美國建立我們自己的商業組織，與合作伙伴一起將我們的新冠肺炎和丙型肝炎病毒候選產品商業化。在美國以外，如果獲得批准，我們預計將依靠合作伙伴將我們的新冠肺炎和丙型肝炎病毒候選產品商業化。我們目前沒有與美國國內外的任何合作者達成任何商業化安排，我們可能無法達成可接受的安排來這樣做。

建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及大量費用和風險，包括我們招聘、留住和適當激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。如果我們的內部銷售、營銷和分銷能力的發展出現任何失敗或延遲，都可能推遲產品發佈，如果獲得批准，還會對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將我們的候選產品商業化的因素包括但不限於：

在那些我們聘請合作者將我們的產品全部或部分商業化的地區，我們的銷售將取決於合作者對產品的戰略興趣以及這樣的合作者成功將產品商業化的能力。

如果我們無法建立自己的銷售隊伍或建立協作關係來將我們的任何候選產品商業化，我們可能會被迫推遲候選產品的潛在商業化，或者縮小我們針對這些候選產品的銷售或營銷活動的範圍。如果我們自己選擇增加支出來資助更多的商業化活動，我們將需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。我們可以在比理想情況下更早的階段與合作伙伴達成安排，我們可能被要求放棄對我們的任何候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們不能建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法盈利，可能會產生重大的額外損失。我們將與許多公司競爭，其中包括大型製藥公司，包括新冠肺炎的輝瑞公司、吉利德科學公司和丙型肝炎病毒的艾伯維公司，這些公司擁有廣泛且資金雄厚的營銷和銷售業務。如果沒有強大的內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

此外，即使我們確實建立了足夠的銷售、營銷和分銷能力，在定價模式、供應鏈和交付機制等方面的總體行業趨勢的進展也可能偏離我們的預期。如果這些或其他行業趨勢以我們沒有預料到或沒有準備好的方式發生變化，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化或實現盈利。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。

我們未來的盈利能力可能在一定程度上取決於我們在海外市場將我們的候選產品商業化的能力，目前我們預計這些市場將依賴於與第三方的合作。我們目前沒有任何合作伙伴將我們的任何候選產品在國外市場商業化。我們正在評估我們的候選產品在國外市場商業化的機會。我們或我們可能合作的任何第三方在收到外國市場相關監管機構對我們候選產品的監管批准之前，都不允許營銷或推廣我們的任何候選產品，並且可能永遠不會對我們的任何候選產品進行監管批准。為了在美國以外的國家獲得監管批准，它將

我們有必要遵守這些國家和地區關於我們候選產品的安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及管理我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的要求，我們無法預測在這些司法管轄區能否成功。如果我們的候選產品獲得批准，並最終將我們的候選產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括但不限於：

我們獲得批准的任何產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。

如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們目前預計將有選擇地與第三方合作，在美國國內外銷售此類候選產品。如果我們或合作伙伴在美國以外銷售候選產品，我們預計我們將面臨與國際製藥業務相關的額外風險，包括但不限於：

作為一個組織，我們以前在這些領域沒有經驗。此外，我們將需要遵守歐盟和歐盟許多成員國以及其他全球領土上施加的複雜的監管、税收、勞工和其他法律要求。許多美國生物技術公司

生物製藥公司發現，在北美以外營銷產品的過程非常具有挑戰性。

某些法律和政治風險在外國行動中也是固有的，無論這些活動是由我們全部、部分還是由合作者進行的。在我們或與我們合作的任何合作者可能開展業務的某些國家，外國政府可能會將私營企業國有化，這是一個風險。在某些國家或地區，恐怖活動和對此類活動的反應可能比在美國對我們的行動構成更大的威脅。某些國家/地區的社會和文化規範可能不支持遵守我們的公司政策，包括那些要求遵守實質性法律和法規的政策。此外，我們可能開展業務的國家的總體經濟和政治狀況的變化對我們的財務業績和未來增長構成風險。

此外，需要在美國以外尋找財務和商業上強大的合作伙伴，以實現商業化，這些合作伙伴將遵守我們要求的高製造以及法律和監管合規標準，這對我們的財務業績是一個風險。隨着我們在全球經營業務，我們的成功將在一定程度上取決於我們預測和有效管理這些風險和其他相關風險的能力。不能保證這些因素和其他與我們國際業務有關的因素的後果不會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

在美國以外的許多國家，尤其是歐盟，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

針對我們的潛在產品責任訴訟可能會導致我們招致重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

目前，由於測試我們的候選產品，我們面臨着固有的產品責任索賠風險，如果我們或合作伙伴將我們的任何經過批准的候選產品商業化，我們將面臨產品責任風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。有時，在基於具有意想不到的不利影響的產品的集體訴訟中，會做出大額判決。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行辯護，我們可能會產生大量的責任和成本，而這些可能不在保險範圍之內。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與商業合作伙伴開發的產品的商業化。到目前為止，我們還沒有為正在商業化的產品尋求產品責任保險的經驗，也沒有任何經驗。目前，我們有臨牀試驗保險，包括在我們正在進行的臨牀試驗中使用我們的候選產品。然而，這些保險單有各種例外情況，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的商業合作伙伴達成的協議使我們有權就產品責任索賠和相關損失獲得賠償，但如果出現任何索賠或損失，此類賠償可能是不可用的或不充分的。

與製造相關的風險和我們對第三方的依賴

我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的研究計劃、臨牀前研究和臨牀試驗製造材料，我們與這些各方中的任何一方都沒有長期合同。這種對第三方的依賴增加了風險，即我們將沒有足夠數量的此類材料或我們可能開發並商業化的任何候選產品，或者此類供應將無法以可接受的成本提供給我們，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的臨牀試驗、研究活動和臨牀前開發製造材料。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，我們預計將依賴第三方進行商業生產。我們目前沒有與我們目前用來提供臨牀前和臨牀試驗材料的任何第三方製造商簽訂長期協議，我們以採購訂單的方式購買任何所需的材料。其中某些製造商對我們的生產至關重要，失去這些製造商或無法以可接受的成本或質量獲得數量，可能會延誤、阻止或削弱我們及時進行臨牀前研究或臨牀試驗的能力，並將對我們的開發和商業化努力產生實質性的不利影響。

我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括但不限於：

對於Ruzasvir，我們的活性藥物成分的唯一供應商位於中國，而對於我們的所有候選產品，包括貝諾布韋，各自制造工藝的監管起始材料的所有供應商都位於中國。我們預計將繼續使用這樣的第三方製造商。我們在中國的製造商的任何生產中斷或無法生產足夠數量的產品來滿足我們的需求，包括新冠肺炎、自然災害、其他公共衞生危機、貿易中斷或美國貿易政策的變化，都可能會削弱我們的日常業務運營能力，並對我們繼續研發候選產品的能力造成不利影響。

我們不能完全控制生產過程的所有方面，並依賴我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP法規和類似的法規要求，以生產活性藥物物質和成品。第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格以及FDA和其他適用監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的授權。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構沒有授權這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類授權，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的候選產品的能力。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們的第三方製造商可能無法及時以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模，這可能會損害我們候選產品的臨牀進步和商業化。

為了對我們的候選產品進行臨牀試驗並將任何批准的產品商業化，我們的製造商需要大量生產這些產品。然而，他們可能無法及時或以具有成本效益的方式成功地提高我們的任何候選產品或產品的製造能力，或者根本無法。此外，在擴展活動期間可能會出現質量問題。如果我們或任何製造商不能及時以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模，這些候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何最終產品的監管批准或商業發佈和持續商業化可能會推遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。供應來源可能會不時中斷，如果中斷，將破壞我們的製造商以所需的規模生產我們的候選產品的能力。如果我們不能滿足我們候選產品的臨牀或商業供應需求，或以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法開發我們的候選產品併成功地將我們的產品商業化。

我們沒有為我們的候選產品中使用的所有組件提供多個供應來源，也沒有長期供應合同，我們的某些供應商對我們的生產至關重要。如果我們失去一家關鍵供應商，可能會對我們完成候選產品開發的能力產生實質性的不利影響。如果我們獲得監管部門的批准

對於我們的任何候選產品，我們都需要擴大其零部件的供應，以便將其商業化。

我們並沒有為生產貝諾司布韋或魯扎斯韋所用的所有成分提供多種供應來源。對於Ruzasvir，我們的活性藥物成分的唯一供應商位於中國，而對於我們的所有候選產品，包括貝諾布韋，各自制造工藝的監管起始材料的所有供應商都位於中國。我們與我們的任何零部件供應商都沒有長期供應協議。我們可能無法為我們的候選產品建立額外的供應來源，或者無法以可接受的條款這樣做。製造供應商必須遵守cGMP和類似的外國質量標準和要求，包括與我們的候選產品有關的製造、測試、質量控制和記錄保存，並接受適用監管機構的持續檢查。製造業供應商也受到當地、州和聯邦法規和許可要求的約束。如果我們的任何供應商未能遵守所有適用的法規和要求，可能會導致長時間的延誤和供應中斷。

我們的候選產品組件的供應商數量有限。如果有必要或需要從其他供應商獲得供應，我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些供應，如果有的話。重新設計我們的製造工藝以與另一家制造商合作也可能需要大量時間和費用，並且重新設計工藝可能會引發進行額外臨牀研究的需求，例如可比性或橋接研究。此外，我們的若干供應商對我們的生產至關重要，而該等供應商流失至我們的競爭對手或其他方面將對我們的開發及商業化工作產生重大不利影響。

作為任何上市許可申請的一部分，監管機構通常會在批准產品之前進行檢查，檢查結果必須令人滿意。製造供應商未能成功完成這些監管檢查可能會導致延遲或阻止我們的候選產品獲得批准。此外，如果供應商中斷對已批准產品的供應，商業供應可能會出現重大中斷。替代供應商將需要通過NDA修訂或補充進行資格認證，這可能導致進一步的延遲。如果依賴新的供應商進行商業生產，FDA或美國以外的其他監管機構也可能要求進行額外的研究。轉換供應商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表延遲。

如果我們無法以合理的價格或及時獲得所需的供應，則可能會對我們完成候選產品開發的能力產生重大不利影響，或者如果我們獲得候選產品的監管批准，則可能會對我們將其商業化的能力產生重大不利影響。

我們依靠第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果第三方未能按照GCP及時開展臨牀試驗，可能會延遲或阻止我們為候選產品尋求或獲得監管批准或商業化的能力。

我們依賴第三方來進行我們的3期日出-3臨牀試驗的關鍵方面，我們的2期臨牀試驗評估bemnifosbuvir和ruzasvir的組合，我們的臨牀前研究和我們的其他臨牀試驗，我們希望依靠第三方來進行我們的候選產品的未來臨牀試驗和臨牀前研究。具體而言，我們已經並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究者、CRO和顧問，根據我們的臨牀方案和監管要求開展臨牀試驗。這些CRO、研究者和其他第三方在這些試驗的實施和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們訂有規管第三方承包商活動的協議，但我們對其實際表現的影響力有限。儘管如此，我們有責任確保我們的每項臨牀試驗均按照適用的方案以及法律、監管和科學標準進行，我們對CRO和其他第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指南。監管機構通過對試驗申辦者、主要研究者和試驗中心進行定期檢查來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗中心未能遵守適用的GCP，則我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據

可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗或研究活動符合GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP或美國以外類似法規生產的產品進行。如果我們未能遵守這些法規，可能需要我們重複進行臨牀試驗，這將延遲監管審批過程。

進行我們的臨牀試驗或臨牀前研究的任何第三方不是、也不會是我們的員工，並且，除了我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們不能保證任何該等CRO、研究人員或其他第三方將投入足夠的時間和資源進行該等試驗或按照合同要求履行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可獲得與此類服務相關的現金和現金等價物或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA或外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們向FDA或外國監管機構提交的任何NDA或類似申請被延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果能夠合理證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全性，我們的一些CRO和幾乎所有臨牀試驗地點都有權終止與我們的協議。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延誤，這可能會對我們滿足所需臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們目前預計，如果獲得批准，我們可能會與第三方合作，將我們的候選產品商業化。我們可能無法成功地建立和維護協作關係，這可能會極大地限制我們成功開發和商業化我們的候選產品的能力。

由於與第三方達成合作安排，我們將依賴於我們的合作者為我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品的開發或潛在商業化所投入的資源的數量和時間。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的候選產品的協作涉及許多風險，包括：

例如，在2022年2月，羅氏許可協議終止，根據該協議，我們獨家授予羅氏某些權利來開發苯福布韋，以及某些權利來在美國以外的地方將苯福布韋商業化。因此，羅氏公司在開發和生產貝諾司布韋方面開展的所有活動，包括臨牀試驗材料的全球生產和進行臨牀試驗所需的某些操作，基本上都停止了。基本上，所有這些活動對於持續和持續的全球Bemnifosbuvir COV19候選產品開發是必要的，自2022年2月以來，我們一直並將繼續獨自負責此類活動的進行和成本。

在尋求適當的合作方面，我們可能會面臨激烈的競爭。生物技術和製藥公司之間的業務合併導致潛在合作者的數量減少。此外，談判過程既耗時又複雜，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，或推遲其潛在的商業化，或縮小任何銷售、營銷或分銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發、製造或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發、製造或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

如果我們進行合作以開發、製造並可能將任何候選產品商業化，如果我們或我們的合作者選擇不行使協議授予的權利，或者如果我們或我們的合作者無法成功地將候選產品整合到現有運營中，我們可能無法實現此類交易的好處。此外，如果我們與我們的任何合作者的協議終止，我們對該合作者授權給我們的技術和知識產權的訪問可能會受到限制或完全終止，這可能會推遲我們利用合作者的技術或知識產權繼續開發我們的候選產品，或者要求我們完全停止開發這些候選產品。例如，如果與默克公司的許可協議終止，我們將被要求停止Ruzasvir與我們治療丙型肝炎的主要候選產品bemnifosbuvir的聯合開發、製造和商業化，除非我們可以與默克公司簽訂另一項協議，條款可能對我們不利。我們也可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。任何合作者也可能面臨與產品開發、監管審批和商業化相關的許多風險，這些風險在本“風險因素”一節中有描述，而對我們合作者的任何負面影響都可能對我們產生不利影響。

由合作者和我們所依賴的其他人提供的未經獨立核實的數據可能被證明是虛假的、誤導性的或不完整的。

我們依賴第三方供應商，如CRO、CMO、研究人員、科學家和其他服務提供商，為我們提供與我們的計劃、臨牀前研究或臨牀試驗和我們的業務相關的重要數據和其他信息。如果這些第三方提供不準確、誤導性或不完整的數據，我們的業務、前景和運營結果可能會受到重大不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問、供應商和我們可能從事的與研究、開發、監管、製造、質量保證和其他藥品職能和商業化相關的任何第三方，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問、供應商和我們可能從事的與研究、開發、監管、製造、質量保證和其他藥品功能和商業化相關的任何第三方的不當行為，可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，這些行為或未經授權的活動違反：(I)FDA和其他類似監管機構的法律和法規，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)數據隱私、安全、反腐敗、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(4)要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據的法律。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還可能涉及在臨牀前研究或臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，在臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，或非法挪用藥品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在參與Medicare、Medicaid、其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們的業務削減。

如果我們的CMO和CRO以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險材料，我們可能會承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及對潛在危險物質的控制使用，包括我們的CMO使用的化學材料以及我們的CRO使用的醫療和生物材料。我們的CMO和CRO受美國及其運營所在國家的聯邦、州和地方法律法規的約束，管理危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置。儘管我們相信我們的CMO和CRO使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除化學、醫療、生物或其他潛在危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。一般而言，我們不會為因不當處理化學、醫療、生物或其他潛在危險材料而產生的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

有關知識產權的風險

如果我們無法就我們的技術和候選產品獲得、維護、執行和充分保護我們的知識產權，或者如果獲得的專利或其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護我們的知識產權，並防止其他公司複製AT-511(bemnifosbuvir的免費基地)、bemnifosbuvir和我們授權的化合物ruzasvir及其使用或製造，或我們的任何其他候選流水線產品和任何未來的候選產品。我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對這類候選產品的專利保護。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利或專利申請。儘管我們與我們的員工、CRO、顧問、科學顧問和其他承包商等有權獲得我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才發表，有些專利申請在發佈之前一直是如此。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中聲稱的發明，或者我們是第一個提交任何與發明或候選產品有關的專利申請。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

製藥領域的專利實力涉及複雜的法律、事實和科學問題，可能是不確定的。在獲得專利保護之前，我們有可能無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們擁有的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他外國的候選產品。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對此類專利的發明性、所有權、有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小或失效，或被認定為不可執行。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。此外，我們提交的任何美國臨時專利申請都沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在提交相關臨時專利申請後12個月內提交非臨時專利申請。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去關於臨時專利申請的優先權日期，以及對臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。

此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。此外，不能保證第三方不會在不侵犯我們的專利的情況下創造類似或替代的產品或方法來實現類似的結果。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們持有的與我們的計劃或候選產品相關的專利申請未能發佈，如果我們當前或未來發布的專利的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，或威脅我們將當前或未來候選產品商業化的能力。最近已經提交了幾項涉及我們候選產品的專利申請

就是我們。我們不能提供任何保證，如果有的話，將導致已頒發的專利、任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。任何對這些專利或我們擁有的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化所必需的權利。

專利的頒發並不是關於其發明性、所有權、範圍、有效性或可執行性的決定性因素，我們的專利可能會在美國和海外的法院或專利局受到挑戰。此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利，因為第三方可能會阻止我們銷售我們的候選產品(如果獲得批准)或實踐我們自己的專利技術。

美國範圍廣泛的專利改革立法，包括2011年的《Leahy-Smith America發明法》(“Leahy-Smith Act”)，可能會增加我們知識產權實力或可執行性的不確定性，以及保護它的成本。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的多項重大修改，包括影響專利申請起訴方式和專利訴訟的條款。根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，當主張同一發明的不同方提交兩份或兩份以上專利申請時，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度，以決定哪一方應被授予專利。這將要求我們在從發明到提交專利申請的過程中迅速前進，並勤奮地提交專利申請，但情況可能會阻止我們迅速提交或起訴關於我們發明的專利申請。《萊希-史密斯法案》還擴大了符合現有技術的披露範圍。此外，如果第三方在2013年3月16日《Leahy-Smith Act》適用條款生效之前提交了專利申請，第三方可以在美國啟動幹預程序，以確定它是否是我們專利申請權利要求所涵蓋的任何主題的第一個發明。我們還可能需要向美國專利商標局(“USPTO”)提交第三方預先發行的現有技術。

《萊希-史密斯法案》首次創建了新的程序來挑戰美國已發佈的專利，包括授予後審查、當事各方之間的審查和派生程序，這些程序是在美國專利商標局進行的對抗性程序，一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已發佈專利的部分或全部權利要求。對於優先權日期為2013年3月16日或更晚的專利，我們所有的專利申請都有，第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。如果專利是在2013年3月16日之前提交的，可以在專利發佈後立即提交各方之間的審查申請。對於優先權日期為2013年3月16日或更晚的專利，可以在提交授權後審查申請的九個月期限屆滿後提交各方間審查申請。贈款後複審程序可以基於任何質疑理由提起，而當事各方之間的複審程序只能根據已公佈的現有技術提出質疑。美國專利商標局的這些對抗性訴訟包括在美國聯邦法院的訴訟中對專利主張進行審查，而不推定美國專利的有效性。USPTO發佈了一項於2018年11月13日生效的最終規則，宣佈現在將使用美國聯邦法院目前使用的相同權利要求構建標準來解釋USPTO訴訟中的專利權利要求，這是所用詞語的簡單和普通含義。如果我們的任何專利在此類USPTO訴訟中受到第三方的挑戰，則不能保證我們將成功地捍衞該專利，這將導致我們失去受到挑戰的專利權，包括獨家專利權的喪失，或者專利主張被縮小、無效或不可執行，這可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。

由於上述原因，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都存在很大的不確定性，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的索賠可能會導致大量成本，或阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免實際和指控侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他專有權。在美國國內外，製藥業中有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹預、異議、複審、授權後和各方之間的審查程序，在美國專利商標局和在外國司法管轄區的類似訴訟，如在歐洲專利局的異議。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和未決的專利申請。許多依賴知識產權的行業的公司，包括製藥業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。隨着製藥行業的擴張和更多專利的頒發，以及第三方對我們正在開發的產品的更多瞭解，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。

例如，在2021年3月，吉利德科學公司首次向美國專利商標局提交了一項專利主張，聲稱涵蓋了苯諾布韋。2023年5月9日，美國專利商標局向Gilead Sciences頒發了美國專利號11,642,361(“‘361專利”)，並修改了權利要求(“權利要求”)，該權利要求仍聲稱涵蓋貝諾布韋。我們認為，‘361專利如果有效並可執行，將於2028年年中到期。2023年8月7日，我們向USPTO專利審判和上訴委員會(“PTAB”)提交了授權後審查請願書，對向Gilead發出索賠提出質疑，理由是該索賠沒有‘361專利的書面描述支持，並且’361專利沒有授權披露索賠。2024年2月，PTAB拒絕行使其自由裁量權提起撥款後訴訟。如果Gilead Sciences提起侵權訴訟，這種否認並不阻止我們提出相同或類似的論點或其他論點，也不阻止我們在法庭上提出相同或新的無效或不可強制執行的證據。然而，儘管我們認為這一主張是無效的和不可執行的，但初審法院或上訴法院可能不同意並支持‘361專利的主張，這將要求我們在將Bemnifosbuvir候選產品商業化之前從Gilead Sciences獲得’361專利的許可證。這樣的許可證可能無法以合理的條款獲得，或者根本不能獲得。

第三方索賠人可能比我們擁有更多的資源，並且可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟的費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利要求涉及物質的組成、藥物輸送、製造方法或治療方法。我們不能保證我們的技術、產品、成分及其使用不會或不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方專利或其他知識產權。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。已公佈的未決專利申請可能會在以後提出權利要求，可能會涵蓋我們的候選產品或對我們候選產品的使用，或者會受到某些限制。在專利發佈後，專利權利要求的範圍仍然取決於法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。

我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。為了成功地挑戰美國專利的有效性，我們需要在聯邦法院或PTAB提起訴訟，就像我們對‘361號專利所做的那樣。向PTAB提起的訴訟必須在我們尋求挑戰的專利頒發後九個月內及時提交。在PTAB或聯邦法院的訴訟中，不能保證PTAB或有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效，或者，如果PTAB的裁決被上訴，也不能保證聯邦法院會維持PTAB對無效的裁決。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們任何候選產品的組成、我們任何候選產品的製造過程或使用方法，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將此類專利商業化。

除非我們根據適用的專利獲得許可，否則我們可能無法獲得產品候選，或者在此類專利到期之前，這些許可可能根本不可用或按商業合理的條款提供。

訴訟和有爭議的訴訟程序可能既昂貴又耗時，而我們在這些訴訟程序中的對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。如果我們的產品候選產品接近商業化，並且隨着我們獲得與上市公司相關的更大知名度，捲入此類訴訟和訴訟的風險可能會增加。第三方可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮此類索賠的是非曲直。我們可能不知道可能與我們的技術和產品候選及其用途相關的所有知識產權，或者我們可能錯誤地得出第三方知識產權無效的結論，或者我們的活動和產品候選沒有侵犯、挪用或以其他方式違反此類知識產權。因此，我們不能確定我們的技術和產品候選，或我們的開發和商業化，不會也不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。

對我們提出索賠的各方可能獲得禁令或其他公平救濟，如果獲得批准，可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品和/或損害我們的聲譽和財務業績。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並可能從我們的業務中大量轉移管理層和員工資源。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品、在涉及註冊商標的索賠中重新命名我們的產品候選產品，或者從第三方獲得一個或多個許可證，這些可能需要大量的時間和金錢支出，並且可能是不可能的或在技術上不可行的。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術；或者，或者另外，它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

許多公司和大學在與我們的產品相同的領域申請和獲得專利，即核苷酸前體藥物，這些專利申請可能會對我們不利，這可能會影響我們的業務，如果成功，可能會導致昂貴的訴訟，影響我們產品的盈利能力和/或禁止銷售或使用產品。

我們的候選產品主要是核苷酸前體藥物，或核苷酸磷酰胺。許多公司和大學在這一一般領域擁有專利申請並頒發了專利，包括病毒適應症，例如Gilead PharmAsset，LLC；Gilead Sciences；Merck&Co.；Bristol Myers Squibb；羅氏；加的夫大學；加的夫大學諮詢公司；NuCana，plc；Janssen製藥公司；Medir AB等。如果這些公司、大學或其他公司中的任何一家聲稱其持有的專利被我們的任何候選產品或其使用或製造侵犯，我們可能會捲入代價高昂的訴訟，這可能會影響我們的業務，佔用我們員工的時間並分散他們的注意力，如果訴訟成功，可能會影響我們產品的盈利能力或禁止其銷售。

例如，我們注意到Gilead Sciences已經獲得了美國361號專利，其中包括一項據稱涵蓋bemnifosbuvir的權利要求。我們要求PTAB董事會對該專利進行授權後審查，但它拒絕行使其自由裁量權。這一否認並不阻止我們提出相同或類似的論點或額外的論點，也不阻止我們在吉利德提起侵權訴訟時在法庭上提出相同或新的無效或不可執行的證據。雖然我們認為這一主張是無效和不可執行的，但初審法院或上訴法院可能不同意並支持‘361專利的主張，這將要求我們在Bemnifosbuvir候選產品商業化之前獲得Gilead Sciences對’361專利的許可。這樣的許可證可能在合理的條款下不可用，或者根本不能獲得。

我們的產品受美國1984年修訂的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(也稱為《哈奇-瓦克斯曼法案》)的約束，這可能會增加與試圖銷售我們產品的仿製藥公司提起訴訟的風險，並可能導致我們失去專利保護。

由於我們的臨牀候選藥物是由FDA藥物評估和研究中心審查的藥物分子，在商業化後，它們在美國將受到哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)專利訴訟程序的約束，該程序允許仿製藥公司向FDA提交簡化的新藥申請(ANDA)，以獲得僅使用生物等效性數據銷售我們的藥物的批准。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，我們將有機會將涵蓋我們藥物產品或其使用方法的專利列在FDA的《經批准的藥物產品與治療等效性評估彙編》中，有時被稱為FDA的橙皮書。

目前，在美國，FDA可能會為我們所有產品都有資格獲得的新化學物質(“NCE”)授予五年的獨家經營權。NCE是一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。仿製藥公司可以在我們的產品獲得批准四年後向FDA提交ANDA。仿製藥公司提交ANDA被認為是侵犯專利的技術行為。仿製藥公司可以證明，它將等到我們的上市專利自然到期之日才銷售我們產品的仿製藥版本，或者可以證明我們的一項或多項上市專利無效、不可強制執行或未被侵犯。如果是後者，我們將有45天的時間對仿製藥公司提起專利侵權訴訟。這將對我們在Orange Book上市的一項或多項專利發起挑戰，理由是仿製藥公司認為我們列出的專利無效、不可強制執行或未被侵犯。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，如果提起訴訟，FDA不得對仿製藥發佈最終批准，直到我們的數據排他期結束後30個月，或者法院做出最終裁決，裁定我們聲稱的專利主張無效、不可執行或未被侵犯。如果我們沒有在Orange Book中正確列出我們的相關專利，如果我們沒有及時根據ANDA對仿製藥公司的認證提起訴訟，或者如果我們沒有在由此產生的專利訴訟中獲勝，我們可能會失去我們的專有保護，我們的產品可能很快就會成為仿製藥。此外，即使我們確實在Orange Book中正確地列出了我們的相關專利，及時提起訴訟並在訴訟中獲勝，仿製藥訴訟也可能會給我們帶來非常大的律師費和員工時間成本，並在很長一段時間內分散我們的注意力。此外，不止一家仿製藥公司試圖同時銷售一種創新藥物是很常見的，因此我們可能面臨多起訴訟的成本和分心。我們還可能確定有必要以允許仿製藥公司在我們的專利到期之前進入我們的市場的方式或以對我們的專利的強度、有效性或可執行性產生不利影響的方式來解決訴訟。

根據FTC或另一個國家的相應機構如何進行或解決藥品專利訴訟，一些製藥公司一直是FTC或相應機構嚴格審查的對象，某些審查導致了違反反壟斷的指控，有時會導致罰款或權利喪失。我們不能確定我們不會也受到這樣的審查，或者審查的結果對我們有利，這可能會導致罰款或處罰。

過去幾年，聯邦貿易委員會在聯邦法院提起了多起訴訟，挑戰《哈奇-瓦克斯曼法案》和創新公司與仿製藥公司之間的訴訟和解協議，稱其反競爭。例如，聯邦貿易委員會採取了一種激進的立場，即任何有價值的東西都是一種支付，無論支付與否。根據FTC的做法，如果作為專利和解的一部分，創新者同意在授予第一家挑戰Orange Book上市專利的仿製藥公司的180天期限內不推出或推遲推出授權仿製藥，或者在不付款的情況下談判推遲進入，FTC可能會認為這是不可接受的反向支付。製藥業辯稱，此類協議是消除風險的理性商業決定，如果和解條款在專利的排除潛力範圍內，就不會受到反壟斷攻擊。2013年，美國最高法院在FTC訴Actavis，Inc.一案中以5票贊成、3票反對的裁決駁回了製藥業和FTC關於所謂反向支付的論點，並認為，涉及以延遲進入的對價交換的“反向支付”和解是否受到反競爭分析取決於五個考慮：(A)對競爭產生真正不利影響的可能性；(B)支付的理由；(C)專利權人帶來反競爭損害的能力；(D)支付的規模是否可行

(E)不合理的大筆付款的反壟斷責任並不妨礙訴訟當事人解決其訴訟，例如，允許仿製藥在專利到期前進入市場，而專利權人不向仿製藥支付費用。此外，反向支付是否合理取決於其規模、其相對於專利權人預期的未來訴訟費用的比例、是否獨立於它可能代表其支付的其他服務，如阿特維斯案中的情況，以及缺乏任何其他令人信服的理由。法院認為，反向支付和解可能違反反壟斷法，並受標準的反壟斷理由規則分析的約束，有責任證明協議在聯邦貿易委員會上是非法的，將這種理由規則分析的結構留給下級法院。如果我們面臨藥物專利訴訟，包括與仿製藥公司的《哈奇-瓦克斯曼法案》訴訟，我們可能會面臨基於該活動的FTC挑戰，包括我們如何或是否解決案件，即使我們強烈反對FTC的立場，我們也可能面臨鉅額費用或罰款。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

任何個別專利的期限取決於授予該專利的國家的適用法律。在美國，只要及時支付所有維護費，專利的有效期通常為自其申請提交日起20年或最早要求的非臨時申請日。在某些情況下，可以延長專利期，但專利的有效期是有限的，因此，它提供的保護也是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。對於有資格延長專利期限的專利，我們預計會在美國尋求延長專利期限，如果可以，也會在其他國家/地區尋求延長專利期限，但不能保證我們將獲得我們尋求的任何專利期限延長，或任何此類專利期限延長將為我們提供任何競爭優勢。

美國的《哈奇-瓦克斯曼法案》規定，我們有機會為我們的每個產品尋求一項選定專利的專利期延長，而專利期延長的長度(如果有的話)將取決於美國專利商標局和FDA的審查和批准。

在美國，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許一項專利期在每種產品的一項專利正常到期後延長最多五年，如果是治療方法專利，則僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)。專利期延長的長度通常計算為臨牀試驗期的一半加上FDA審查NDA期間的整個時間，減去我們在這些時間段內的任何延遲時間。專利期的延長也有限制，從藥品批准之日起不超過14年。因此，如果我們選擇並被授予最近提交和發佈的專利的專利期延長，我們可能不會從可能的專利期延長中獲得全部好處，如果有的話。我們也可能根本不被授予專利期延長，因為例如，未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足眾多適用要求中的任何一項。此外，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後，通過參考我們的臨牀和臨牀前數據獲得競爭產品的批准，並比其他情況下更早推出他們的產品。如果發生這種情況，可能會對我們創造產品收入的能力產生實質性的不利影響。

1997年，作為食品和藥物管理局現代化法案(“FDAMA”)的一部分，國會頒佈了一項法律，向進行兒童藥物研究的藥品製造商提供激勵。這項法律規定了六個月的排他性，以換取進行兒科研究，被稱為兒科排他性條款。如果我們進行符合FDAMA的臨牀研究，我們可能會在我們的法規數據獨佔期和我們的專利期延展期(如果收到)上額外獲得六個月的期限。然而，如果我們選擇不進行符合FDAMA的兒科研究，或不被FDA為此接受，我們將不會獲得我們的數據排他性或專利期限延長的額外六個月的排他性延長。

在歐洲，補充保護證書可以將專利期延長至最多五年，以補償監管審查期間失去的專利期，如果根據商定的兒科調查計劃獲得臨牀試驗數據，還可以再延長六個月。雖然歐洲所有國家都必須提供補充保護證書，但歐洲各國之間沒有統一的立法，因此必須逐個國家申請和發放補充保護證書。這可能會導致申請和接收這些證書的成本很高，這些證書可能因國家而異，或者根本不提供。

如果我們無法以商業上合理的條款或根本不能從第三方獲得許可證，或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。

我們可能有必要使用第三方的專利或其他專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求獲得這些第三方的許可。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有或以其他方式控制此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令或我們方面支付版税和/或其他形式賠償的義務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。

如果我們無法獲得所需第三方知識產權的權利或維護我們現有的知識產權，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業上都可能不可行。如果我們無法這樣做，我們可能無法開發或商業化受影響的技術和產品候選人，這可能會嚴重損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

此外，如果我們未能遵守我們在任何未來許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議所涵蓋的任何產品，或可能面臨此類協議下的其他處罰。此類事件可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生重大不利影響。終止這些協議或減少或消除我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在這些協議下的權利的能力，可能導致我們不得不以較不利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

訴訟和對抗性訴訟費用昂貴、耗時，如果不成功，可能會對我們在商業化時銷售產品的能力產生不利影響。

競爭對手和其他第三方可能侵犯、盜用或以其他方式侵犯我們或我們未來許可方的專利、商標、版權或其他知識產權。因此，我們可能需要向第三方提出侵權、盜用或其他知識產權相關的索賠。為了打擊侵權或其他未經授權的使用，我們可能需要按國家/地區提出索賠，這可能是昂貴和耗時的，並轉移了我們管理人員和科學人員的時間和注意力。無法保證我們將有足夠的財務或其他資源來提出和追究此類索賠，這些索賠往往持續數年才結束。

我們對第三方提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，此類當事人可以反訴我們聲稱的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出此類索賠，即使在訴訟範圍外也是如此。這類機制包括重新審查、授權後審查、當事各方之間的審查、幹預程序、派生程序和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。

在任何此類訴訟中，法院可能會裁定我們的專利或我們許可的專利無效、不可執行和/或未被侵權，或者可能會以我們的專利不涵蓋相關技術為由，狹義地駁回此類專利的權利要求或拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能使我們的一項或多項專利處於無效、狹義解釋或全部或部分不可執行的風險，可能使我們的專利申請處於無法頒發的風險，並可能限制我們針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品。同樣，如果我們提出商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可執行，或者我們主張商標侵權的一方對有關商標擁有優先權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用這些商標，這可能會對我們的業務造成重大損害，並對我們的市場地位產生負面影響。

即使我們確定侵權、盜用或其他侵犯我們知識產權的行為，法院也可能決定不對進一步的此類活動頒發禁令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是充分的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，因此在此類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而受到損害。還可以公佈審理結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。上述任何情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

2019年6月3日，我們收到了一份匿名的第三方意見，該意見與我們的第二個專利家族的國際專利合作條約專利申請有關，該專利家族涵蓋了AT-511的半硫酸鹽形式或bemnifosbuvir。該觀察結果通常質疑半硫酸鹽bemnifosbuvir相對於我們的第一專利家族中描述的遊離鹼AT-511的可專利性。2019年8月1日，我們提交了對觀察結果的回覆，描述了AT-511的bemnifosbuvir半硫酸鹽與AT-511遊離鹼相比並不明顯，因為bemnifosbuvir在肝臟中的濃度與心臟不成比例，如在犬模型中體內所示，這可以提供增加的治療效果來治療HCV，並降低毒性，因為HCV是一種肝臟疾病。此外，雖然對觀察結果的反應沒有提高，但我們現在也表明，與肝臟相比，貝尼非布韋在肺中具有更長的半衰期和更高的濃度 體內在猴子身上，這與我們的新冠肺炎指徵有關。匿名第三方的意見以及我們的答覆被放在文件中，供審查我們各自專利申請的任何國家閲讀和考慮。

2019年12月，美國專利局向我們頒發了一項專利，涵蓋了本尼福布韋的組合物。我們的本尼福布韋成分物質專利也已在中國、日本、韓國、澳大利亞、巴西、歐亞大陸、加拿大、以色列、新西蘭、南非、俄羅斯和墨西哥獲得授權，並在包括歐洲在內的某些其他國家和地區正在申請中。

美國、中國、日本、韓國、澳大利亞、歐亞大陸、加拿大、以色列、新加坡、馬來西亞、

印度尼西亞、格魯吉亞、俄羅斯、烏克蘭、哥倫比亞和墨西哥，在包括歐洲在內的某些其他國家和地區也在等待。

我們可能不知道該領域的競爭對手目前或將來可能未決的專利申請，這些專利申請會影響我們的業務。專利申請通常在提交後6至18個月內公佈，並且在已經待審的申請中提出的新權利要求有時可能在一段時間內對公眾（包括我們）不可見，或者如果公開，我們還沒有看到。我們無法保證在我們技術的一般領域執業的第三方不會在任何時候（包括在此註冊期之前或期間）提出涵蓋我們的一種或多種產品或其使用或製造方法的專利權利要求。如果發生這種情況，我們可能不得不採取措施試圖使該專利或申請無效，我們可能選擇不這樣做，也可能不會成功。專利或申請的許可可能無法以商業上合理的條件獲得或根本無法獲得。

2022年4月12日，我們收到印度專利局專利、外觀設計和商標總監發出的授予前反對通知。該異議由Sankalp康復信託公司提出，並對我們對AT-511或其藥學上可接受的鹽的未決專利權利要求提出質疑。於2023年2月，我們迴應此批地前反對。 我們目前正在等待印度專利局對此事採取進一步行動。 除了與AT-511有關的授予前反對意見外，我們還收到了Sankalp康復信託基金提交的第二份授予前反對意見的通知。 這第二次授予前反對挑戰我們未決的專利要求bemnifosbuvir。 於二零二三年十月，我們迴應了第二次批地前反對。 雖然我們打算大力捍衞我們對AT-511和bemnifosbuvir及其在印度用於治療HCV的專利權利要求，但我們不能保證印度專利局將決定對我們有利，並允許我們對AT-511或bemnifosbuvir的專利權利要求授予。此外，印度的授予前反對派可能進展非常緩慢，因此這些訴訟可能在幾年內無法解決。我們的專利申請將不會作為AT-511或bemnifosbuvir或其在印度用於治療HCV的專利發佈，除非這些授予前反對意見得到有利於我們的解決。如果不能以有利於我們的方式解決，我們可能不會獲得AT-511，bemnifosbuvir或其在印度用於治療HCV的專利。

美國和其他司法管轄區專利法的變化以及法院和其他機構的執法可能會影響我們保護專利的能力。

在過去幾年中，美國最高法院和下級法院在專利案件中發表了許多意見，許多人認為這些意見可能會削弱美國的專利保護，要麼通過縮小某些情況下的專利保護範圍，認為某些類型的創新不可申請專利，要麼通過其他方式更容易在法庭上宣佈專利無效。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行額外修改，如果被採納，可能會影響我們為專有技術獲得專利保護的能力或我們執行專有技術的能力。取決於美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家的相關立法機構和其他機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行和捍衞我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

於二零二三年六月，歐洲統一專利制度及歐洲統一專利法院（“UPC”）啟動。歐洲專利申請在獲得專利授權後，現在可以選擇成為統一專利，受UPC的管轄。此外，傳統的歐洲專利，無論是在新制度開始時已經授予的還是在新制度開始後授予的，都受UPC的管轄，除非主動選擇退出。這是歐洲專利實踐的重大變化，決定是否選擇加入或退出統一專利實踐需要考慮戰略和成本因素。UPC為我們的競爭對手提供了一個新的論壇，可以集中撤銷我們的歐洲專利，並使競爭對手有可能獲得針對我們的泛歐禁令。這將是幾年前，我們將瞭解專利權的範圍，將被承認和專利救濟的力量，將提供的UPC。雖然我們有權在法院存在的頭七年內選擇我們的專利不受UPC保護，但這樣做可能會妨礙我們實現UPC的好處。此外，決定是否選擇加入或退出統一專利地位將需要與共同申請人協調，如果有的話，增加了任何此類決定的複雜性。

一些外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大困難。如果我們在保護知識產權方面遇到這樣的困難，或者在其他方面無法在外國司法管轄區有效地保護我們的知識產權，我們在這些市場上的競爭能力和商業前景可能會受到嚴重損害。例如，我們已接到通知，已向印度專利局的專利、外觀設計和商標總監提交了兩份授權前反對意見，涉及我們對AT-511、bemnifosbuvir及其在印度用於治療丙型肝炎的未決專利主張。雖然我們打算捍衞我們對AT-511、bemnifosbuvir及其用於治療丙型肝炎病毒的專利主張，但我們不能保證我們會成功，也不能保證印度專利局將批准這些專利主張。外國對抗性訴訟的費用也可能很高，在許多外國司法管轄區，敗訴一方必須支付勝訴一方的律師費。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局、歐洲專利局和其他專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付此類費用。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失失效，但在某些情況下，不遵守規則可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域專利權的部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手或其他第三方可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

在世界各國為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。因此，我們可以選擇不在某些司法管轄區對某些知識產權進行保護或維持保護。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們可能獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭，未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律不像美國和歐洲的法律那樣提供知識產權保護。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度，包括印度、中國等發展中國家的法律制度可能不利於我們的專利和其他知識產權的執行。

這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的其他知識產權。一些外國國家表示，他們願意對創新公司持有的已批准藥物的專利發放強制許可，允許政府或一個或多個第三方公司在外國政府認為符合公共利益的情況下，在未經創新公司專利權人許可的情況下銷售已批准的藥物。例如，印度使用這種程序，允許國內公司在沒有創新者批准的情況下製造和銷售專利藥物。不能保證我們的任何藥物的專利都不會

受外國強制許可的約束，或者我們將對是否或如何授予此類強制許可有任何影響。此外，巴西允許其監管機構ANVISA參與決定是否在巴西授予藥物專利，專利授予決定是根據幾個因素做出的，包括專利是否符合專利要求，以及這種專利是否被視為符合國家利益。此外，其他幾個國家也制定了法律，使藥物專利的執行比其他類型的技術專利更困難。此外，根據《多哈宣言》所解釋的《與貿易有關的知識產權條約》，製造毒品的國家必須允許向缺乏足夠製造能力的發展中國家出口毒品。因此，我們在美國或外國的藥品市場可能會受到當前公共政策的影響，這些政策涉及醫療保健領域的專利頒發、強制執行或非自願許可。

世貿組織目前正在考慮放棄新冠肺炎疫苗的知識產權，美國政府已經採取了支持豁免的立場。目前的提議是暫時放棄涵蓋新冠肺炎疫苗的知識產權，然而，如果獲得批准，放棄的最終時間和範圍尚不清楚。鑑於情況的複雜性，此類豁免的範圍和時間可能需要進行廣泛的談判，這可能會導致長期的不確定性，從而可能對我們的業務產生不利影響。如果豁免獲得批准，並涵蓋新冠肺炎療法，如苯氧福布韋，我們成功將苯丙福韋商業化並保護我們相關技術的能力可能會受到不利影響。

我們依靠我們的能力通過強制執行我們的專利來阻止他人競爭，但某些司法管轄區可能會要求我們向第三方授予許可。這種強制許可可以擴展到包括我們的一些候選產品，這可能會限制我們潛在的收入機會。

許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人在某些情況下必須向第三方授予許可。例如，通過直接立法或國際倡議，救生產品和昂貴產品的強制許可或強制許可的威脅在發展中國家正變得越來越普遍。強制許可可以擴展到包括我們的一些候選產品，如果他們獲得營銷批准的話，這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。競爭對手也可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，雖然我們打算在存在此類專利權的主要市場保護我們產品的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們希望銷售我們產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利所有人可能僅限於金錢救濟，如果政府是侵權者，則可能無法禁止侵權，這可能會大幅降低專利的價值。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與有權訪問它們的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、CRO、顧問、科學顧問和其他

承包商。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們的商業機密可能會被泄露，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。盜用或未經授權披露我們的商業祕密或其他機密專有信息可能會導致我們失去對商業祕密的保護，損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密或其他機密專有信息而採取的步驟被認為不充分，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密或其他機密專有信息。

此外，我們不能保證競爭對手或其他第三方不會以其他方式獲取我們的商業祕密和其他機密專有信息，或獨立發現或開發實質上相同的技術和流程。如果我們無法阻止將與我們的候選產品和技術相關的商業祕密和其他非專利知識產權泄露給第三方，則不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能會受到這樣的指控：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，我們的員工錯誤地使用或披露了他們的前僱主所謂的商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們已經並可能在未來僱用以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了這些個人的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，或我們僱用人員的能力，在上述任何情況下，這都可能對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

儘管我們的政策是要求我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，但如果員工或顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，可能會出現關於相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。我們也可能不能成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的專有權利可能不足以保護我們的技術和候選產品，知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險

我們將需要擴大我們的組織，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計，隨着時間的推移，我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在產品候選開發、監管和臨牀事務以及銷售、營銷和分銷領域。為了管理我們的增長活動，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊作為一個集團在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的有限經驗，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。在擴大公司規模的過程中，我們可能難以確定、招聘和整合新員工。未來的增長將給我們的管理層帶來巨大的額外責任，包括但不限於：

此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤，失去商業機會，失去員工，並降低剩餘員工的生產率。我們的預期增長，包括可能建立商業基礎設施和將獲準銷售的候選產品(如果有的話)商業化，將需要大量資本支出，並可能轉移其他項目的財務資源，例如開發其他候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的支出增長可能會超過預期，我們創造和/或增長產品收入的能力(如果有的話)可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將任何經批准的產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括臨牀試驗實施和執行、國際監管事務活動和製造的幾乎所有方面。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果獨立組織、顧問或顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理我們現有的獨立組織、顧問或顧問，或在外部找到其他稱職的獨立組織、顧問和顧問。如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和顧問團隊來有效地擴展我們的組織，或者我們不能有效地維護或獲得設施來適應這種擴展，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此，我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

與我們競爭合格人才和顧問的許多生物技術和製藥公司，比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人員和顧問，我們發現和開發候選產品並經營我們業務的速度和成功將是有限的。

我們只有有限的員工來管理和運營我們的業務。

截至2024年2月25日，我們有75名全職員工。我們專注於兩種不同疾病適應症的候選產品的臨牀開發，這要求我們以高效的方式管理和運營我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠僱傭和/或保留足夠的人員水平來開發我們的候選產品或運營我們的業務和/或實現我們原本尋求實現的所有目標。

如果我們失去了關鍵的管理人員或科學人員，無法招聘到合格的員工、董事、高級管理人員或其他重要人員，或者我們的薪酬成本增加，我們的業務可能會受到嚴重影響。

我們高度依賴我們的官員、董事和關鍵員工。由於我們的每位高級管理人員、董事和關鍵員工對我們的候選產品和我們的運營擁有專業知識，因此，如果我們的任何一名或多名高級管理人員、董事或關鍵員工失去服務，可能會嚴重延誤、損害或阻止臨牀試驗和其他關鍵活動的規劃和執行，這是我們業務成功發展所必需的。雖然我們與我們的高管有僱傭協議，但總的來説，這些協議並不阻止我們的高管隨時終止他們的僱傭關係。

我們不為任何高級管理人員或董事投保關鍵人物人壽保險。

除了保留我們的官員、董事和關鍵員工的繼續服務外，我們未來的成功和增長將部分取決於我們識別、聘用和留住更多人員的能力。

我們識別、聘用和留住更多人員以及在必要時替換離職的高管和關鍵員工的能力可能會很困難或成本很高，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有發現或以其他方式識別和開發候選產品所需的技能和經驗的人員數量有限，併成功地獲得監管部門的批准並將產品商業化。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或有效激勵這些額外的關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能被我們以外的實體聘用，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的能力將受到限制。

我們的許多主要管理人員、董事和員工被授予大量普通股或購買我們普通股的期權。我們的員工，包括我們的許多高級管理人員和關鍵員工，如果他們擁有的股票相對於股票的原始購買價格發生了重大波動，或者如果他們持有的期權的行使價格顯著低於或高於我們普通股的市場價格，他們可能更有可能離開我們。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股價產生嚴重的不利影響。

包括信貸和金融市場在內的全球經濟最近經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升、利率上升、通貨膨脹率上升以及經濟穩定的不確定性。例如，新冠肺炎大流行導致廣泛的失業、經濟放緩和資本市場的極端波動。同樣，國際衝突、恐怖主義和政治不穩定也造成了資本市場的極端波動。這些條件可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以有利的條件獲得，成本更高或稀釋程度更高。此外，我們的一個或多個CRO、供應商、CMO或其他第三方提供商可能無法在經濟低迷中生存下來。因此，我們的業務、經營業績和普通股價格可能會受到不利影響。

我們的業務可能會因維權股東的行動而面臨不利後果。

我們過去和未來可能會受到主動試圖獲得對我們公司的控制權、代理權競爭和其他形式的股東激進主義的影響。例如，在2023年5月，我們的董事會收到了一位股東的主動提議，要求收購我們普通股的所有流通股。我們的董事會在與我們的獨立財務和法律顧問磋商後，仔細審查和評估了這項提議，並決定不批准這項提議。如果在未來，股東單獨或與其他股東或作為一個團體的一部分，參與針對我們的維權活動，我們的業務可能會受到不利影響，因為迴應維權股東的主動要約、代理權競爭或其他行動可能代價高昂、耗時長，對我們的運營造成幹擾，並分散管理層和員工的注意力，使我們無法執行戰略。此外，維權活動對我們未來方向造成的實際或感知不確定性可能會導致或似乎造成不穩定，可能會使吸引和留住合格人員和合作者變得更加困難，或者導致失去合作機會，如果個人以特定的議程被選入我們的董事會，可能會對我們有效和及時實施戰略計劃的能力產生不利影響。基於暫時性或投機性的市場看法，或其他不一定反映基本潛在價值的因素，激進的股東活動也可能導致我們的股價大幅波動。

我們的業務最後，我們可能會遇到與迴應未經請求的要約、代理權爭奪或相關行動有關的法律費用、行政費用和相關費用大幅增加。這些行動也可能對我們普通股的價格產生負面影響。

與我們普通股相關的風險

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，即使我們的業務表現良好，我們的股價和交易量也可能下降。

我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。目前，證券和行業分析師的研究範圍有限。 如果任何分析師誰覆蓋我們，或可能覆蓋我們，降級我們的普通股或發佈關於我們的不利或誤導性意見，我們的商業模式，我們的知識產權或我們的股票表現，或者如果我們的臨牀前研究或臨牀試驗和經營業績未能達到分析師的預期，我們的股票價格可能會下跌。如果其中一名或多名分析師停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場上失去知名度，這反過來可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司註冊證書和我們修訂和重述的章程中的規定可能會阻止、延遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或我們公司控制權的其他變化，包括您可能以其他方式獲得股份溢價的交易。這些條款也可能限制投資者未來願意為我們的普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們的管理團隊成員，這些規定可能會挫敗或阻止我們的股東試圖更換或刪除我們目前的管理，使股東更難以更換我們的董事會成員。除其他外，這些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們重述的公司註冊證書指定特定的法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇其他法院，否則特拉華州衡平法院將是涉及股東對我們提出索賠的大多數法律訴訟的唯一和排他性法院，除了為執行《交易法》規定的任何責任或義務而提起的訴訟或聯邦法院具有排他性的任何其他索賠外，（b）任何訴訟，如因缺乏標的物管轄權而被特拉華州衡平法院駁回，可在特拉華州的另一個州或聯邦法院提起。我們的重述公司註冊證書還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院應為解決根據1933年《證券法》提起訴訟的任何投訴的唯一法院。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們的股本股份的任何權益應被視為已通知並同意我們上述重述的公司註冊證書的規定。

我們相信，這一規定使我們受益，因為在解決公司糾紛方面經驗豐富的首席執行官或在解決證券法糾紛方面經驗豐富的聯邦法官在適用特拉華州法律方面具有更高的一致性，相對於其他法院，以更快的時間表有效管理案件，並保護我們免受多法院訴訟的負擔。但是，該條款可能會阻礙對我們的董事、高級職員、員工和代理人提起訴訟，因為它可能會限制任何股東在司法論壇上提出索賠的能力，這些股東認為與我們或我們的董事、高級職員、員工或代理人的爭議是有利的。其他公司註冊證書中類似的法院選擇條款的可執行性在法律訴訟中受到質疑，並且在針對我們提起的任何適用訴訟中，法院可能會發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院選擇條款在此類訴訟中不適用或不可執行。如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院選擇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

一般風險因素

籌集額外資本可能會對我們的股東造成額外的稀釋，限制我們的運營，要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利，並可能導致我們的股價下跌。

在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，我們可能會通過股票發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資，如果可用，可能涉及的協議包括限制或限制我們

業務，我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息、贖回股票、進行某些投資以及從事某些合併、合併或資產出售交易，以及其他限制。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們可能會進行收購或戰略合作，這可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權稀釋，減少我們的財務資源，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

未來，我們可能會進行交易以獲得其他業務、產品或技術，或者達成戰略合作，包括許可交易。如果我們確實找到了合適的收購或合作候選者，我們可能無法以有利的條款完成此類收購或合作，甚至根本無法完成。任何收購或合作都可能不會加強我們的競爭地位，這些交易可能會被股票研究分析師或投資者負面看待，我們可能永遠不會實現此類收購或合作的預期好處。我們可能會決定產生與收購相關的債務，或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因所收購業務或合作未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方或我們的合作伙伴那裏獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將任何收購的人員、技術和運營成功整合到我們現有的業務中。收購或合作還可能分散管理層對日常職責的注意力，導致關鍵人員的流失，增加我們的費用，並減少我們可用於運營和其他用途的現金和現金等價物。我們無法預測未來收購或合作的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

我們或我們所依賴的第三方可能受到自然災害或流行病的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

除新冠肺炎以外的自然災害(包括但不限於地震、火災、風暴、洪水、乾旱和極端温度)或流行病可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。氣候變化加劇，預計將繼續增加此類事件的頻率或強度。此外，氣候變化可能導致實際環境的各種長期變化，例如温度或降水模式的變化或海平面上升，以及某些自然資源可獲得性的變化，這也可能對我們的行動產生不利影響。如果發生自然災害、停電、流行病(如新冠肺炎疫情)或其他事件，阻止我們使用全部或很大一部分總部或員工賴以協作和訪問關鍵業務記錄的虛擬網絡能力，損壞關鍵基礎設施(如我們所依賴的製造設施)，或以其他方式中斷運營，我們可能難以或在某些情況下無法在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

對ESG計劃的更多關注和不斷變化的預期可能會增加我們的成本，損害我們的聲譽，或者以其他方式對我們的業務產生不利影響。

各行各業的公司都面臨着與其ESG和可持續發展實踐相關的各種利益相關者越來越多的審查。對自願ESG倡議和披露的期望可能會導致成本增加(包括但不限於與合規、利益相關者相關的成本增加

合同、合同和保險)，加強合規或披露義務，或對我們的業務、財務狀況或運營結果產生其他不利影響。

雖然我們有時可能會採取自願行動(如自願披露、認證或目標等)來改善我們公司和/或候選產品以及我們的產品的ESG形象(如果獲得批准)，但此類行動可能成本高昂，且可能達不到預期效果。此外，由於我們無法控制的因素，我們可能無法成功完成這些舉措。即使情況並非如此，我們的行動可能隨後會被各利益相關者認定為不充分，我們可能會受到投資者或監管機構對我們ESG努力的參與，即使此類舉措目前是自願的。

某些市場參與者，包括主要機構投資者和資本提供者，在做出投資或投票決策時，使用第三方基準和評分來評估公司的ESG概況。不利的ESG評級或其他聲譽問題可能會導致各種負面影響，包括負面投資者情緒、對我們股票的興趣下降、資金可獲得性或成本的變化，或我們吸引/留住員工、客户或業務合作伙伴的能力。與此同時，一些方面正在尋求限制或消除公司對ESG問題的關注。某些ESG問題的支持者和反對者都越來越多地訴諸於一系列激進主義形式，包括媒體活動和訴訟，以推動他們的觀點。在我們受制於這種激進主義的程度上，它可能要求我們產生成本或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

此外，我們預計在ESG事務方面，可能會有更多與披露相關的監管水平。例如，包括美國證券交易委員會和加利福尼亞州在內的多個政策制定者已經或正在考慮採用大幅擴大與氣候相關的披露的要求，這可能需要我們產生大量額外成本來遵守，包括針對過去不受此類控制的事項實施大量額外的內部控制程序和程序，並對我們的管理層和董事會施加更多監督義務。利益相關者預期的這些和其他變化可能會導致成本增加以及審查，這可能會加劇這一風險因素中確定的所有風險。此外，我們的許多客户和供應商可能會受到類似預期的影響，這可能會增加或產生額外的風險，包括我們可能不知道的風險。

針對我們的訴訟可能是昂貴和耗時的辯護，並可能導致額外的責任。

我們可能會不時受到法律程序和在正常業務過程中或其他方面出現的索賠的影響，例如第三方就商業糾紛提出的索賠，以及我們現任或前任員工提出的僱傭索賠。索賠也可以由或代表各種其他各方提出，包括政府機構、患者或我們客户的供應商或股東。過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。

任何涉及我們的訴訟都可能導致鉅額成本，在運營上限制我們的業務，並可能分散管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、整體財務狀況和運營結果。保險可能不包括現有的或未來的索賠，不足以完全賠償我們的一個或多個此類索賠，或者繼續以我們可以接受的條款提供保險。對我們提出的沒有保險或保險不足的索賠可能會導致意想不到的成本，從而對我們的運營結果產生不利影響，並導致我們股票的交易價格下降。

我們普通股的市場價格一直不穩定，可能會有很大的波動。

我們的股票價格一直在波動，而且很可能會繼續波動。我們的股票價格出現了劇烈的波動。此外，整個股市，尤其是納斯達克全球精選市場的上市公司和生物製藥公司的交易量經歷了極大的波動，這種波動加劇了特定公司的經營業績，與其不成比例，甚至在某些情況下與之無關。由於這種波動，你可能無法出售你的普通股獲利。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括但不限於：

無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

如果我們未能保持對財務報告的有效內部控制和有效的披露控制程序，我們可能無法及時準確地報告我們的財務結果或防止欺詐，這可能會對投資者對我們公司的信心造成不利影響。

我們必須遵守美國證券交易委員會實施薩班斯-奧克斯利法案第302和404節的規則，這兩節要求管理層在我們的季度和年度報告中認證財務和其他信息，並提供關於財務報告控制有效性的年度管理報告。此外，我們過去和可能在2024年1月1日及以後的未來財政年度必須包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告，我們的獨立註冊會計師事務所過去已經並可能被要求證明我們根據第404條對2024年1月1日及以後的未來財政年度的財務報告內部控制的有效性。如果我們在財務報告的內部控制中發現重大缺陷，我們的獨立註冊會計師事務所可能會出具不利的報告。截至2023年12月31日止年度，我們的獨立註冊會計師事務所無須出具財務報告內部控制的證明報告，或根據第404條證明我們的財務報告內部控制的有效性。

為了遵守第404條的要求，我們可能需要採取其他行動，例如實施新的內部控制和程序，以及僱用額外的會計或內部審計人員。我們將需要繼續提供內部資源，聘請外部顧問，通過詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證這種控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。測試和維護內部控制可以將我們管理層的注意力從對我們業務運營也很重要的其他事務上轉移開。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。在評估我們對財務報告的內部控制時，我們可能會找出我們可能無法及時補救的重大弱點，以滿足我們為遵守第404條的要求而設定的適用期限。如果我們發現我們的財務報告內部控制存在任何重大弱點，或者我們無法及時遵守第404條的要求，或者我們斷言我們的財務報告內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所在需要時無法對我們的財務報告內部控制的有效性發表意見，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心。因此，我們普通股的市場價格可能會受到實質性的不利影響。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們正在繼續完善我們的披露控制和程序，以提供合理的保證，我們必須

在我們根據交易法提交或提交的報告中披露的信息是累積的，並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，無論構思和運作如何周詳，都只能提供合理而非絕對的保證，確保管制制度的目標得以達致。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)可能是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留所有可用資金和未來收益，用於業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值可能是您投資我們普通股的唯一收益來源。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

不適用。

項目1C。網絡e安全感。

網絡安全風險管理與策略

我們制定並實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在保護我們的關鍵系統和信息的機密性、完整性和可用性。我們的網絡安全風險管理計劃包括網絡安全事件應對計劃。

我們基於美國國家標準與技術研究院網絡安全框架(NIST CSF)來設計和評估我們的計劃。這並不意味着我們滿足任何特定的技術標準、規範或要求，只是我們使用NIST CSF作為指南，幫助我們識別、評估和管理與我們的業務相關的網絡安全風險。

我們的網絡安全風險管理計劃已整合到我們的整體企業風險管理計劃中，並共享適用於整個企業風險管理計劃的通用方法、報告渠道和治理流程，以適用於其他法律、合規、戰略、運營和財務風險領域。

我們的網絡安全風險管理計劃包括：

我們尚未從已知的網絡安全威脅(包括之前的任何網絡安全事件)中確定對我們產生重大影響或有合理可能對我們產生重大影響的風險，包括我們的運營、業務戰略、運營結果或財務狀況。如需瞭解更多信息，請參閲標題為“風險因素-如果發生信息技術系統故障、網絡攻擊或缺陷，我們的業務和運營可能會受到影響，這可能會對我們的業績產生重大影響。”

網絡安全治理

本公司董事會將網絡安全風險視為其風險監督職能的一部分，並已委託審計委員會(“審計委員會”)監督網絡安全和其他信息技術風險。該委員會監督管理層實施我們的網絡安全風險管理計劃。

審計委員會定期收到管理層關於我們的網絡安全風險的報告，並將在兩次定期更新期間收到有關任何重大網絡安全威脅或事件的通知(如果適用)。審計委員會向董事會全體成員報告其活動，包括與網絡安全有關的活動。

我們的IT團隊由我們的IT高管董事領導，其中包括我們的內部員工和具有IT和網絡安全專業知識的保留顧問。IT團隊負責開發和實施旨在識別、評估和管理網絡安全計劃和風險的實踐、程序和控制措施。IT團隊通過各種方式監督預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險和事件的工作，其中可能包括內部安全人員的簡報；從政府、公共或私人來源(包括我們聘請的外部顧問)獲得的威脅情報和其他信息；以及IT環境中部署的安全工具生成的警報和報告。我們的IT團隊還有一個安全委員會，該委員會由來自我們業務關鍵職能領域的代表組成，成員包括首席財務官和人力資源高級副總裁，IT高管董事向他們彙報工作。我們的安全委員會成員和內部IT團隊成員加在一起，擁有超過25年的風險管理經驗，包括在IT和網絡安全系統方面的經驗。

項目2.專業人員佩爾特斯。

我們的主要辦公室位於馬薩諸塞州波士頓富蘭克林大街225號，在那裏我們租用了17,544平方英尺的辦公空間。我們根據轉租協議租用這一空間，租期為2022年1月1日至2026年12月31日。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律法律程序。

我們不會受到任何實質性法律程序的約束。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股自2020年10月30日起在納斯達克全球精選市場掛牌上市，交易代碼為AVIR。

我們普通股持有者

截至2024年2月28日，我們的普通股共有18名登記在冊的股東，這並不反映其股票是由經紀人以代名人或街頭名義持有的。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和擴張提供資金，因此在可預見的未來不會支付現金股息。任何未來派發股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景、合同安排、任何未來債務協議中對支付股息的任何限制以及董事會可能認為相關的其他因素，並將受到任何未來融資工具所包含的限制。

收益的使用

2020年11月3日，我們完成了普通股的首次公開發行(IPO)，據此，我們以每股24.00美元的價格向公眾發行和出售了14,375,000股普通股。

本次首次公開發行及售出的所有股份，均根據美國證券交易委員會於2020年10月29日宣佈生效的S-1表格註冊書(第333-249404號文件)(以下簡稱《註冊書》)根據證券法進行登記。

在扣除承保折扣和佣金以及發售費用後，我們獲得了約3.176億美元的淨收益。

我們IPO的淨收益主要投資於貨幣市場賬户和有價證券。我們根據證券法第424(B)(4)條於2020年10月29日向美國證券交易委員會提交的招股説明書中所述，首次公開招股所得款項的預期用途並無重大變化。

第六項。已保留

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的財務報表以及本年度報告中其他部分以Form 10-K格式包含的這些報表的相關注釋一起閲讀。除歷史財務信息外，以下討論和分析包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於許多因素，包括第一部分第1A項“風險因素”和本年度報告10-K表其他部分所討論的因素，我們對選定事件的實際結果和時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同。請參閲“關於前瞻性陳述的特別説明”。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，利用我們對抗病毒藥物開發、藥物化學、生物學、生物化學和病毒學的深刻理解，發現和開發用於治療嚴重病毒疾病的新型口服候選產品。目前，我們正在開發我們的主要候選產品Bemnifosbuvir，作為治療新冠肺炎的單一療法的全球第三階段臨牀試驗，以及作為與非S5A抑制劑Ruzasvir聯合治療丙型肝炎病毒感染的全球第二階段臨牀試驗的一部分。

本尼福布韋

源自我們的內部發現計劃，Bemnifosbuvir(AT-527)是一種研究中的、新穎的、口服的鳥苷核苷酸類似聚合酶抑制劑，它將獨特的核苷酸支架與新的雙前藥結合在一起，目的是抑制病毒複製的關鍵酶。我們相信，利用這種雙前體藥部分方法允許我們最大限度地形成活性代謝物，潛在地導致口服抗病毒產品候選，該產品對新冠肺炎、丙型肝炎病毒和其他單鏈RNA病毒的病原體SARS-CoV-2具有選擇性和高效的複製和轉錄，同時避免對宿主細胞的毒性。

新冠肺炎--我們的戰略和目標

在成為一場全球大流行和公共衞生危機四年多之後，新冠肺炎仍然是一個持續而嚴重的健康威脅，因為持續不斷的變異引發的感染激增。SARS-CoV-2病毒通過氨基酸替換積累突變的速度比任何其他地方性單鏈RNA病毒都要快，新變種的不斷進化導致了全球持續的感染浪潮。

我們的新冠肺炎戰略重點是開發治療新冠肺炎的本尼福布韋。我們認為，仍然迫切需要口服抗病毒藥物，以防止嚴重感染和傳播的發展，特別是對於高危患者，由於現有疫苗和治療方法的限制，他們目前幾乎沒有治療選擇。高危患者包括未接種疫苗的患者、對現有疫苗無效的患者、接種疫苗後效力減弱的患者，這種情況可能發生在免疫接種後三到六個月之間，以及當前治療禁忌的患者。如果沒有適當的治療，高危患者仍然容易發生嚴重的新冠肺炎以及相關的住院和死亡。

隨着新冠肺炎作為全球地方病的持續存在，我們相信全球新冠肺炎治療市場，尤其是美國市場，在未來許多年仍將是一個數十億美元的商業機會。此外，隨着新冠肺炎療法的商業化在2024年及以後更充分地進入傳統的分銷和報銷渠道，我們預計第三方支付者的一個主要考慮因素將是成本/價值分析，這在一定程度上是由住院的經濟負擔推動的，特別是對高危人羣。

我們新冠肺炎開發計劃的目標是通過開發安全、有效、方便的口服抗病毒藥物賓尼福布韋來滿足那些仍然容易因新冠肺炎入院和死亡的高危患者當前未得到滿足的醫療需求，而不受當前治療方案的主要限制，包括藥物-藥物相互作用、耐受性和其他安全問題。美國食品藥品監督管理局已批准對苯尼福布韋治療新冠肺炎的調查進行快速跟蹤。目前，我們

正在日出-3號試驗中對苯尼福布韋進行評估，這是一項全球3期臨牀試驗，招募了患有輕中度新冠肺炎的高危患者。

對於新冠肺炎來説，苯尼福布韋針對的是SARS-CoV-2RNA聚合酶(Nsp12)，這是一種高度保守的酶，不太可能隨着病毒的變異和新變種的不斷出現而改變。RNA聚合酶複合體負責SARS-CoV-2的複製和轉錄。在高度保守的SARS-CoV-2 RNA聚合酶上，Bemnifosbuvir在RdRp和NidVirus RdRp相關的Niran活性部位都有獨特的雙重作用機制，這可能會產生高耐藥性屏障。離體數據顯示，苯尼福布韋對迄今已測試的所有SARS-CoV-2 VOC和VOI具有類似的活性，包括奧密克戎亞型BA.4、BA.5和XBB以及EG.5.1。

丙型肝炎病毒-我們的戰略和目標

儘管有直接作用的抗病毒口服聯合治療方案可用，但在美國和全球，丙型肝炎病毒仍然是一種嚴重的病毒性疾病。全球約有5800萬人患有慢性丙型肝炎病毒感染。世界衞生組織估計，全球每年新增感染病例150萬例，死亡29萬例。

在美國，丙型肝炎病毒被認為是一種健康危機，估計約有240萬人感染。丙型肝炎病毒在美國的流行預計在未來幾年將保持不變，因為丙型肝炎病毒發病率的上升主要是由於阿片類藥物危機、靜脈注射藥物的使用以及丙型肝炎病毒的再感染，特別是在年輕人中，抵消了接受治療的新患者的數量。

我們的丙型肝炎病毒戰略重點是聯合開發bemnifosbuvir和ruzasvir，ruzasvir是一種丙型肝炎病毒NS5A抑制劑，是我們從默克公司獨家授權的候選產品。利用兩種或兩種以上具有不同作用機制的直接作用抗病毒藥物進行聯合治療，是一種科學和臨牀上公認的方法，目前可用於人類免疫缺陷病毒、乙肝病毒和丙型肝炎病毒的治療方案。

我們的丙型肝炎病毒開發計劃的目標是通過提供(如果開發成功的話)bemnifosbuvir和ruzasvir的組合來改善目前的SOC，作為一種潛在的差異化的為期八週的泛基因蛋白水解酶抑制物療法，用於有或沒有肝硬變的丙型肝炎病毒感染患者。目前，我們正在進行苯尼福布韋聯合魯扎斯韋治療單純丙型肝炎病毒感染患者的第二階段臨牀試驗，無論是無肝硬變還是代償性肝硬變。

對於丙型肝炎病毒，bemnifosbuvir和ruzasvir的組合分別針對丙型肝炎病毒NS5B和丙型肝炎病毒NS5A，旨在抑制這些對丙型肝炎病毒複製至關重要的酶。Bemnifosbuvir和ruzasvir分別顯示了有效的、泛基因型別的抗丙型肝炎病毒活性，而bemnifosbuvir和ruzasvir組合顯示了協同抗丙型肝炎病毒的活性。在試管中。

關鍵臨牀試驗

新冠肺炎-日出-3：本尼福韋全球3期臨牀試驗

SUNISE-3是一項目前正在進行的全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨牀試驗，該試驗正在對患有輕中度新冠肺炎的高風險非住院患者進行評估(550mgBid)。《日出-3》的設計是為了將本尼福布韋作為單一療法進行評估(初步分析)，但它也在探索聯合療法在接受兼容抗病毒藥物和本尼福布韋的一小部分患者中的效果(二次分析)。

該試驗由兩個根據所接受的SOC類型得出的研究人羣組成：1)“支持性護理人羣”(那些沒有資格接受另一種抗病毒治療的患者，或者當地沒有其他抗病毒藥物的患者)，他們正在評估作為單一療法給予苯福布韋的患者(初步分析)；以及2)“聯合抗病毒人羣”，正在評估如果SOC包括用其他兼容的抗病毒藥物對抗新冠肺炎的治療，則聯合治療(次級分析)。患者將以1：1的隨機比例接受Bemnifosbuvir 550 mg Bid加本地可用SOC或安慰劑BID加本地可用SOC，為期5天。

日出-3研究的主要終點是在支持性護理單一療法人羣中，大約2200名患者在29天內因各種原因住院或死亡。每個支持性護理單一療法患者人羣和聯合抗病毒人羣中的次要終點包括與新冠肺炎相關的住院或死亡、新冠肺炎併發症、就診次數、症狀反彈/復發和病毒載量反彈。

該試驗招募了≥70歲(不考慮其他風險因素)、55歲有一個或多個風險因素、≥50歲有兩個或兩個以上風險因素以及18歲有某些風險因素(包括免疫功能低下)的患者，所有這些都與新冠肺炎接種狀態無關。我們認為，這一人羣包括那些目前仍處於新冠肺炎進展為嚴重疾病以及相關住院和死亡的高風險的患者。

2024年1月和2月，我們宣佈分別有650多名患者和1350多名患者加入支持性護理單一療法隊列。這些患者登記里程碑中的每一個都會在各自的患者組完成第29天的治療後觸發由獨立的DSMB進行的中期分析，主要是安全性和無效性。因此，我們目前預計，DSMB的第一次中期分析將於2024年3月進行，第二次中期分析將於2024年第二季度進行。日出-3試驗的患者登記仍在繼續，該試驗目前已在支持性護理單一療法人羣中超過1400名患者，試驗的背線數據預計將在2024年下半年公佈。

丙型肝炎病毒聯合培尼福布韋和魯扎斯韋的全球2期臨牀試驗

目前，我們正在進行一項全球性的bemnifosbuvir聯合ruzasvir的2期臨牀試驗，用於未經治療的HCV感染患者，無論是無肝硬化還是代償性肝硬化。 本研究旨在評估每日一次bemnifosbuvir 550 mg和ruzasvir 180 mg聯合治療8周的安全性和有效性。 預計將有多達約280例HCV GT中的HCV感染、初治患者（包括60例無肝硬化患者的導入隊列）入組本II期臨牀試驗。研究的主要終點是安全性和SVR 12。其他病毒學終點包括病毒學失敗、SVR 24和耐藥性。

2024年2月，我們公佈了完整導入隊列的最終結果，其中觀察到98%的SVR 4率 [59名受試者中有58名患者達到了SVR4，其中一名患者沒有回來接受治療後的隨訪]. 1例未達到SVR 4的患者依從性差，感染了HCV GT-2。該等業績與二零二四年一月公佈的初步業績一致。SVR 4率超過方案規定的療效標準（≥90% SVR 4），可繼續研究。 因此，我們於2024年1月開始額外招募220名患者參與研究，包括肝硬化患者。在導入隊列中，觀察到非常快速的動力學，在治療四周時，每例患者的病毒載量接近或低於LLOQ，我們認為這支持貝尼非布韋和魯扎韋聯合治療8周的治療方案。在8周治療方案結束時，導入隊列中的所有60例患者均達到低於LLOQ的病毒載量。

在導入隊列中，貝尼非布韋和魯扎韋的組合通常是安全的並且耐受性良好，並且沒有藥物相關的SAE，沒有治療中止，並且不良事件AE大多是輕度的。 預計全球II期研究招募的所有280名患者的最終SVR 12結果將於2024年下半年公佈。

如果第二階段研究成功完成，取決於與監管機構的討論和協調，我們預計將在2024年下半年啟動第三階段臨牀開發計劃。

登革熱

於2023年2月進行第二階段臨牀試驗後，我們決定不再進一步進行AT-752治療及預防登革熱的臨牀開發。採取這一行動的原因是，患者入組的預期時間較長，預期的臨牀操作挑戰，包括在感染後不久成功識別患者的挑戰，這在流行國家目前可用的診斷檢測中是不可行的，以及估計的資源負擔，包括大量費用，這與進一步臨牀開發用於治療和預防登革熱的抗病毒藥物有關。

財務資源

我們相信我們有足夠的資本來推進我們目前的計劃。 截至2023年12月31日，我們擁有5.781億美元的現金、現金等價物和有價證券。 根據我們目前的計劃，我們預計這些財政資源將使我們能夠推進我們目前和計劃中的臨牀項目，並通過關鍵的轉折點，併為我們的活動提供資金，直到2026年。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更快地耗盡我們的可用資本資源。

羅氏許可協議

2020年10月，我們與羅氏就貝尼非布韋、含有貝尼非布韋或AT-511（貝尼非布韋的遊離鹼）的產品以及相關伴隨診斷的全球開發、生產和商業化訂立了羅氏許可協議。於羅氏許可協議的期限內，羅氏與我們在全球範圍內共同開發針對COVID-19的貝尼非布韋，並平均分攤與該等開發活動相關的成本。

羅氏許可協議於2022年2月10日終止，因此，我們與羅氏分擔成本的義務也終止。由於羅氏許可協議的終止，我們重新獲得了羅氏在全球範圍內研究、開發、生產和商業化貝尼非布韋、含有貝尼非布韋的產品以及所有使用領域的相關伴隨診斷的獨家權利。

默克許可協議

於二零二一年十二月，我們就魯扎韋的開發、生產及商業化訂立默克許可協議。 Ruzasvir是一種研究性NS 5A抑制劑，我們正在開發與bemnifosbuvir聯合治療HCV。

根據默克許可協議的條款，我們從默克獲得了一項獨家（受限於進行內部研究的某些保留權利）、可分許可的全球性許可，該許可涉及默克的某些專利和專有技術，可以研究、開發、生產、已生產、使用、進口、出口、銷售、要約銷售以及以其他方式將用於人類所有治療或預防用途的產品商業化。

除了我們在2022年2月支付的不可退還的預付款外，我們還將被要求在實現某些開發、監管和銷售里程碑時向默克支付里程碑付款。 此外，我們將根據產品的年度淨銷售額向默克支付分級特許權使用費，範圍從高個位數到十幾分之一。我方的特許權使用費支付義務將持續至以下時間（以較晚者為準）：（i）主張該產品的默克許可專利的最後一項有效權利要求到期;（ii）該產品在該國家首次商業銷售後數年。我方可在事先發出書面通知後，為方便起見終止默克許可協議。第一個潛在的里程碑，金額為500萬美元，將在3期臨牀試驗開始時支付。

財務運營概述

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券5.781億美元。截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為8540萬美元。

我們預計，隨着我們通過臨牀前和臨牀開發推進我們的候選產品，尋求監管部門的批准，並準備和如果獲得批准，開始商業化；獲得、發現、驗證和開發更多的候選產品；獲得、維護、保護和執行我們的知識產權組合；以及招聘更多的人員，我們在經營活動中使用的淨現金將大幅增加。此外，由於我們繼續作為一家上市公司運營，我們可能會產生額外的成本。我們相信，到2026年，我們的可用現金和現金等價物將足以為我們計劃的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。

我們沒有任何產品被批准銷售，自成立以來也沒有產生任何產品收入。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。我們的

創造產品收入的能力將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過私募或公共股權或債務融資、與第三方的合作或其他安排或通過其他融資來源為我們的運營提供資金。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。如果我們不能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發和商業化。

我們計劃繼續使用第三方服務提供商，包括CRO來進行我們的臨牀前和臨牀開發，並使用CMO來製造和供應在我們的候選產品開發過程中使用的材料。此外，我們希望依靠CMO來製造我們可能成功開發的任何候選產品的商業供應。

隨着我們繼續推進我們的計劃，我們預計在未來幾年內將產生顯著更高的費用。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

經營成果的構成部分

收入

我們沒有任何獲準銷售的產品，我們在所述期間也沒有產生任何收入。

如果我們對候選產品的開發工作取得成功並實現商業化，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。此外，我們可能會從我們可能與第三方簽訂的協作或許可協議中獲得收入。

運營費用

研究和開發費用

我們絕大部分的研發開支包括與發現及開發候選產品有關的開支。這些費用包括外部成本，包括支付給第三方（包括CRO和CMO）的費用，以代表我們進行某些研究和開發活動，以及諮詢成本，以及內部成本，包括工資

及人事相關開支，包括研究及產品開發僱員的薪金及花紅、僱員福利成本及以股票為基礎的補償開支，以及分配的經常開支，包括租金、設備、折舊、資訊科技成本及應佔於研究及開發人員的公用事業。我們在發生內部和外部研發費用時將其計入費用。在提前支付或超過成本的情況下，我們記錄預付費用，該費用在提供服務或交付貨物時支銷。

我們的研發成本中有很大一部分是外部成本，我們按治療領域跟蹤。我們過去沒有按治療領域跟蹤我們的內部研發費用，因為它們部署在多個項目中。

誠如我們的綜合財務報表附註3所述，於羅氏許可協議（於二零二二年二月終止）的期限內，我們與羅氏按50/50的基準分擔若干製造及臨牀開發成本。羅氏就我們應佔該等費用的百分比向我們收取的賬單記錄在研發費用中。 截至2023年12月31日止年度，我們錄得與從羅氏獲得的信貸有關的研發費用淨減少1860萬美元。截至2022年12月31日止年度，我們錄得與從羅氏獲得的信貸有關的研發費用淨減少690萬美元。這些抵免額是羅氏許可協議終止後，羅氏對羅氏報告的估計費用金額進行變更和調整的結果，在此期間，我們和羅氏分擔了與貝尼非布韋開發相關的成本。

下表概述我們按適應症劃分的外部研發開支及內部研發開支：

我們正集中絕大部分資源開發候選產品，特別是用於治療COVID-19的貝尼非布韋以及用於治療HCV的貝尼非布韋和魯扎韋組合。我們預計我們的研發費用將繼續大幅增加，至少在未來幾年，因為我們尋求完成我們目前的臨牀項目，在丙型肝炎病毒的情況下，如果我們的2期臨牀試驗成功，預計將包括3期臨牀試驗，尋求監管機構批准我們的候選產品，併為這些候選產品的可能商業化做準備。很難預測完成我們的臨牀項目、驗證我們的商業生產和供應流程以及以商業規模生產產品的時間或成本，並且由於許多因素（包括我們無法控制的因素）可能會發生延遲。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗，或者由於招募延遲或其他原因而延長了完成計劃臨牀試驗的時間，我們可能需要花費大量額外的財務資源和時間來完成臨牀開發。此外，我們無法確定地預測我們的候選產品何時（如果有的話）將獲得監管批准。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括薪金及人事開支，包括薪金及花紅、福利及以股份為基礎的補償開支、法律、諮詢、會計及税務服務的專業費用、分配間接費用，包括租金、設備、折舊、

資訊科技成本及公用事業，以及其他未分類為研發開支的一般營運開支。

我們預計，我們的一般和行政費用可能會增加，包括與我們的候選產品的潛在商業化的組織的任何未來擴張有關，這是由於人員成本增加，基礎設施擴大，與遵守納斯達克和SEC要求相關的諮詢，法律和會計服務成本增加以及投資者關係成本增加。

利息收入及其他，淨額

利息收入及其他淨額主要包括我們的現金、現金等價物及有價證券所賺取的利息收入。

所得税

所得税主要由聯邦和州當期所得税組成。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了我們在所示期間的業務成果：