BIOHAVEN 利用耶魯科學進行靶向細胞外蛋白降解的免疫介導疾病的新方法 David Spiegel，醫學博士，博士，化學和藥理學教授，生物哈文耶魯大學科學顧問

蛋白質衰老蛋白 ASGPR ASGPR asialoglycoprotein 受體 IDEA！2015

Mode 的首次實驗於 2015 年 10 月 21 日 2015 年 11 月 23 日生效 2016 年 9 月 9 日 2018 年 4 月 3 日 2019 年 1 月 29 日 2021 年 9 月 17 日開始提交實驗已提交美國專利已申請美國專利

目標粘合劑穩定連接劑 ASGPR 粘合劑化合物庫粘合劑化合物庫Modes® Molecule moDE 平臺細胞外蛋白分子降解劑轉化藥物平臺™

細胞外 MODES® 降解劑將致病蛋白重定向到肝臟，實現有針對性、高效和有效的去除

BHV-1300：顯示出優於 fcRN 抑制劑 0 50 100 150 0 5 10 15% Ig G，b as el 在 e 開始輸液天后 10 mg/kg 75 mg/kg 250 mg/kg 250 mg/kg 車輛 BHV-1300 NHP 藥效學 2—3 天降低 80% Efgartigimod NHP 藥效學 5—7 天降低 50%，b as el in e 車輛 0.2 mg/kg 2 mg/kg 20 mg/kg 70 mg/kg 200 mg/kg 免疫力 NHP 藥效學 0 7 14 21 28 35 42 56 天% c ha ng e/T 0 0 10 25 50 100 Batoclimab 50 mg/kg (n=3) IMVT-1402 50 mg/kg (n=7)IMVT-1402 5 mg/kg（n=7）安慰劑（n=7）大約 21 天才能降低 75% 的劑量 administeredUlrichts P 等人，J Clin Invest。2018 年 10 月 1 日；128 (10): 4372-4386. doi：10.1172/JCI97911。Epub 2018 年 7 月 24 日。PMID：30040076；PMCID：PMC6159959。摘自 Immunovant 公司介紹，2023 年 8 月。BHV-1300 在非人類靈長類動物中表現出更快的 IgG 降低 DATAKEY 2024 年 4 月 ABI 會議 7

BHV-1300：與慢性適應症相匹配的獨特特性 2024 年 4 月 ABI 會議 8 BHV-1300 臨牀前藥效學（多劑量）給藥劑量降低 60% 降低關鍵點 • 第二劑後降低深度達到 90% • 降低深度可調：可根據給藥頻率輕鬆調整 • 可適應不同適應症的理想目標產品特徵

BHV-1300：藥效學數據支持與代表fcRN抑制劑潛在進展的單克隆抗體聯合給藥的能力 ABI會議9 *改編自BLA 761154，IND 116471，研究編號 r-fkb327-01。Humira 3 mg/kg SC，在 30 mg/kg SC 劑量 BHV-1300 到 NHP 後（天）M ea n co nc en tra tio n tra tio n (µg/ m L) Humira 在 2 小時後給藥 BHV-1300 Humira 在 BHV-1300 Humira* Humira* 常用含氟化合物的生物製劑阿達木單抗（Humira）Ravulizumab Eculizumab Eculizumab Eculizumab Inbilmab Eculizumab Inbilmab Eculizumab Inbilmab Eculizumab Inbilmab EculizumOcrelizumab Ofatumumab 利妥昔單抗沙拉珠單抗託珠單抗要點 • 首批顯示 BHV-1300 在 12 小時前給藥時不會改變 Humira® PK 的 NHP 數據 • 允許當天給藥生物製劑 • fcRN 抑制劑會降低含氟化合物的生物製劑的有效性，應該不能一起使用

與 fcRN 抑制劑 fcRN 抑制劑 BHV-1300 moDe™ fcRN（新生兒 Fc 受體）、IgG、免疫球蛋白、靜脈注射、SC 皮下注射相比，使用 BHV-1300 降低 IgG 具有顯著的潛在益處。ASGPR 降解靶雙功能 Mode® 降解劑肝細胞 2024 年 4 月 ABI 會議 10 對感興趣的 AE 無影響低白蛋白血癥、血脂異常、頭痛預計不會影響宿主防禦 (IgG3) 降低 IgG3 緩解加速達到峯值的時間（降低 IgG）5—22 天 24-48 小時有利的藥物暴露窗口僅持續約 24 小時（BHV-1300 被快速清除）City 新興問題沒有預期能夠根據疾病發作或更深層次的 IgG 降低 IgG 按需給藥，機械上不可能實現便捷的首選劑量由衞生專業人員輸注預計 SC/IV 可自行給藥能夠使用含氟化合物的生物製劑給藥不允許每個標籤/MOA（BHV-1300 很快獲得批准）

MoDe™ 摘要解決抗體介導疾病未得到滿足的需求的同類首創平臺 2024 年 4 月 ABI 會議 11 fcRN，新生兒 Fc 受體；IgG，免疫球蛋白。選擇性細胞外蛋白降解具有許多可預測和潛在的優勢 IgG 的快速發作降低 IgG 的深度降低感染風險能夠與生物製劑共同給藥 moDe™：一系列治療的創新平臺有可能開發多種臨牀候選藥物，用於靶向降解致病抗體和其他細胞外蛋白，以治療各種疾病新型 IgG 降低 IgG 候選藥物：BHV-1300 和 BHV-1310 舉例説明瞭人類首例 MOA 有效去除致病性 IgG多種免疫介導疾病中的物種

Biohaven 的 BHV1300-101 研究：初步人體首次單一遞增劑量 (SAD) 研究更新 2024 年 4 月 ABI 會議 12 * 來自一項正在進行的研究，可能會發生變化（數據庫尚未清理或鎖定）**IgG1-4 在明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所實驗室進行了分析要點 • 首次人體給藥 BHV-1300 耐受性良好，迄今沒有臨牀顯著的實驗室異常 • 初步降低劑量和時間依賴性 IgG 觀測到；IgG1、IgG2 和 IgG4 降低 > IgG3 • 計劃進一步更新2024 年 5 月 29 日的公司研發日狀態：迄今為止，16 名受試者完成了兩個給藥隊列 • 前哨給藥模式：在給其他受試者給藥之前，每個隊列中有 1 名接受了 BHV-1300 治療的哨點受試者 • 鑑於新的 MOA，標準安全審查委員會會議將在下一劑量組之前審查每個隊列至少兩週的隨訪數據；審查包括累積安全性、PK 和藥效學數據 • 所有隊列均按最初計劃進行，沒有擴大隊列或中斷。安全：BHV-1300 已經迄今為止安全且耐受性良好 • 無 SAE • 無中度或重度 AE；僅觀察到輕度 AE，判斷與 BHV-1300 無關，大多數可自發消退 • 無臨牀顯著的實驗室異常（包括 LFT、白蛋白）或心電圖變化 IgG 降低：初步數據與基於非臨牀經驗的建模一致 • 即使在最初的低劑量隊列中也觀察到與劑量和時間有關的 IgG 降低 • IgG1 的降幅更大，與 IgG3 相比 IgG2 和 IgG4 子類**；BHV-1300 是為節省 IgG3 而設計的

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