根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
國家或其他司法管轄權 成立公司或組織 |
(税務局僱主 識別號碼) | |
177-181 皮埃爾·布羅索萊特大道 |
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(主要執行辦公室地址) |
(郵政編碼) |
每個班級的標題 |
交易 符號 |
各交易所名稱 在其上註冊的 | ||
一半 一股普通股,每股面值0.10歐元 |
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分享* |
不適用 |
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大型數據庫加速的文件管理器 | ☐ | 加速的文件管理器 | ☐ | |||
☒ | 規模較小的新聞報道公司 | |||||
新興市場和成長型公司 |
關於前瞻性陳述的特別説明。
本表格的年報10-K包含根據經修訂的1933年證券法(“證券法”)第27A節和經修訂的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的前瞻性陳述。這些表述可以通過“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些詞語的變體或類似表述來識別前瞻性表述,儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。任何前瞻性陳述都涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素,這些風險、不確定性和其他因素可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與此類前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。前瞻性陳述包括除有關歷史事實的陳述外,關於以下事項的陳述:
• | 我們對監管備案和批准的時間或可能性的預期,包括我們預期的重新提交用於Viaskin的生物製品許可證申請或BLA™花生向美國食品和藥物管理局,或FDA; |
• | 與監管機構互動的時機和預期結果, |
• | 我們的倡議、時機、進展、結果和成功臨牀前研究和臨牀試驗,以及我們的研究和開發計劃; |
• | 現有資本資源的充足性; |
• | 我們的商業模式和我們的業務、候選產品和技術的其他戰略計劃; |
• | 我們有能力為我們的候選產品製造臨牀和商業用品,並遵守與我們的候選產品製造相關的法規要求; |
• | 我們有能力建立自己的銷售和營銷能力,或尋找合作伙伴,將Viaskin花生和/或我們的其他候選產品商業化(如果獲得批准); |
• | 如果獲得批准,我們的候選產品的商業化; |
• | 我們對Viaskin Peanut和/或我們的其他候選產品的潛在市場規模和患者數量的預期(如果獲得批准),以及我們服務於此類市場的能力; |
• | 如果獲得批准,我們的候選產品的定價和報銷; |
• | Viaskin花生和/或我們的其他候選產品的市場接受率和程度(如果獲得批准),由醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人批准; |
• | 我們推動候選產品進入併成功完成臨牀試驗的能力; |
• | 我們能夠為我們的產品候選產品和技術建立和維護的知識產權保護範圍; |
• | 對我們的支出、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計; |
• | 戰略協作協議的潛在好處以及我們達成戰略安排的能力; |
• | 我們維持和建立合作關係或獲得額外資金的能力; |
• | 我們的財務業績; |
• | 與我們的競爭對手和我們的行業有關的發展,包括競爭療法;以及 |
• | 其他風險和不確定性,包括在“風險因素”標題下列出的風險和不確定性。 |
i
儘管我們認為本年度報告中所載的每一項前瞻性陳述都有合理的依據10-K,這些陳述基於我們對未來的估計或預測,這些估計或預測會受到已知和未知的風險和不確定性以及其他重要因素的影響,這些風險和不確定性可能會導致我們的實際結果、活動水平、業績、經驗或成就與任何前瞻性陳述中明示或暗示的內容大不相同。這些風險、不確定因素和其他因素在第一部分的“風險因素”標題下和本年度報告表格的其他部分作了更詳細的描述。10-K.由於風險和不確定因素的影響,前瞻性陳述中指出的結果或事件可能不會發生。不應過分依賴任何前瞻性陳述。
此外,本年度報告中的任何前瞻性陳述僅代表我們截至本年度報告日期的觀點,不應被視為代表我們在隨後任何日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展可能會導致我們的觀點發生變化。儘管我們可能會選擇在未來某個時候公開更新這些前瞻性陳述,但我們明確表示不承擔任何義務,除非適用法律要求。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。
II
風險因素摘要
以下摘要風險因素概述了我們在業務活動的正常過程中面臨的某些風險。以下摘要風險因素並不包含可能對投資者重要的所有信息,投資者應閲讀摘要風險因素以及本年度報告第I部分第1A項“風險因素”中對風險的更詳細討論。
• | 自成立以來,我們已經遭受了重大損失,並預計在可預見的未來,我們將繼續遭受重大損失。 |
• | 我們將需要大量的額外資金,這些資金可能無法以可接受的條件提供,或者根本不能提供。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金,我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他運營。 |
• | 我們籌集額外股本的能力有限,這可能會使我們難以籌集資本來支持我們的運營。 |
• | 我們有義務發展和維持一套有效的財務報告內部控制制度。這些內部控制可能被確定為無效,這可能會對投資者對我們公司的信心產生不利影響,從而影響我們的普通股和美國存託憑證的價值。 |
• | 我們幾乎完全依賴於我們的新型Viaskin技術的成功開發。我們不能確定我們是否能夠獲得監管部門的批准,或成功地將Viaskin產品商業化。 |
• | 我們的候選產品已經和/或將被要求進行耗時和昂貴的臨牀試驗,其結果不可預測,而且失敗的風險很高。如果我們候選產品的臨牀試驗不能令人滿意地向FDA和其他監管機構證明安全性和有效性,我們或我們的合作者可能會在完成這些候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲,或最終無法完成。 |
• | 在我們的大多數臨牀試驗中,我們使用了一種口服食物挑戰程序,故意設計來觸發過敏反應,這可能是嚴重的或危及生命的。 |
• | 我們臨牀試驗的延遲、暫停和終止可能會導致我們的成本增加,並推遲或阻礙我們創造收入的能力。 |
• | 如果我們的候選產品沒有得到FDA或類似的外國監管機構的批准,我們將無法在美國或外國將其商業化。 |
• | 美國以外的審批程序因國家而異,可能會限制我們在國際上開發、製造和銷售產品的能力。如果不能在國外獲得監管部門的批准,我們的候選產品將無法在海外銷售。 |
• | 即使我們或我們的合作者為我們的候選產品獲得了監管機構的批准,對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們或他們如何營銷我們的產品,這可能會嚴重削弱我們的創收能力。 |
• | 我們或我們的合作者未來獲得監管批准的任何候選產品都可能受到上市後限制或退出市場,如果我們或他們未能遵守監管要求,或者如果我們或他們在批准後遇到意想不到的產品問題,我們或我們的合作者可能會受到重大處罰。 |
• | 如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現預期的開發和商業化目標,我們候選產品的商業化可能會被推遲,我們的業務將受到損害。 |
三、
• | 不保證獲得進行臨牀試驗、商業化所需的原材料和產品(如果獲得批准),以及生產我們的候選產品和產品(如果有的話)。 |
• | 依賴第三方製造商可能會導致我們的臨牀開發或商業化努力的延遲。 |
• | 我們依賴並將在未來依賴第三方進行我們的臨牀試驗和數據收集和分析,這可能會導致成本和延遲,使我們無法成功地將候選產品商業化。 |
• | 即使我們未來與之簽約的合作者成功完成了我們候選產品的臨牀試驗,這些候選產品也可能因為其他原因而無法成功商業化。 |
• | 目前,我們沒有商業上可用的營銷和銷售基礎設施。如果我們無法建立有效的銷售或營銷能力,或無法與第三方達成協議來銷售或營銷我們的候選產品,則我們可能無法有效地銷售或營銷我們的候選產品(如果獲得批准),或產生產品收入。 |
• | 我們的候選產品被作為生物製品或生物製品進行監管,這可能會比預期的更快地使它們面臨競爭。 |
• | 我們的候選產品可能會導致不良的副作用,可能會推遲或阻止其監管審批,限制已批准標籤的商業形象,或在監管審批(如果有的話)後導致嚴重的負面後果。 |
• | 在我們的Viaskin貼片產品臨牀試驗期間,可能會發生法規要求的變化、FDA和外國監管機構的指導或意想不到的事件,這可能會導致臨牀試驗方案的更改或額外的臨牀試驗要求,並可能導致我們的成本增加,並可能推遲我們的開發時間表。 |
• | 如果我們不確保與戰略合作伙伴合作,測試、商業化和製造某些食物過敏以外的候選產品,我們可能無法成功開發產品併產生有意義的收入。 |
• | 如果我們不充分保護我們的所有權,我們的競爭能力可能會下降。 |
• | 生物製藥專利和專利申請涉及高度複雜的法律和事實問題,如果對我們不利,可能會對我們的專利地位產生負面影響。 |
• | 我們不會尋求在世界各地的所有司法管轄區保護我們的知識產權,即使在我們尋求保護的司法管轄區,我們也可能無法充分執行我們的知識產權。 |
• | 未能或被認為未能遵守現有或未來的法律、法規、合同、自律方案、標準以及與數據隱私和安全相關的其他義務(包括安全事件)可能會損害我們的業務。合規或實際或預期未能履行此類義務可能會對我們的經營業績和業務產生負面影響。 |
• | 我們未能維持適用於法國技術公司的某些税收優惠,可能會對我們的運營結果產生不利影響。 |
• | 如果我們未能履行適用的創新資助協議下的合同義務,我們可能會被迫提前償還有條件的預付款。 |
• | 我們需要開發和實施銷售、營銷和分銷能力,然後才能將任何候選產品推向市場,如果獲得批准,因此我們在管理這種開發和擴張方面可能會遇到困難,這可能會擾亂我們的運營。 |
• | 如果我們未能遵守納斯達克全球精選市場或納斯達克適用的持續上市要求或標準,我們的美國存託憑證可能會被摘牌。 |
• | 我們的普通股和我們的美國存託憑證同時上市可能會對美國存託憑證的流動資金和價值產生不利影響。 |
四.
目錄
關於前瞻性陳述的特別説明 |
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風險因素摘要 |
三、 | |||
第一部分 | ||||
項目1.業務 |
1 | |||
第1A項。風險因素 |
43 | |||
項目1B。未解決的員工意見 |
98 | |||
項目1C。網絡安全 |
98 | |||
項目2.財產 |
100 | |||
項目3.法律訴訟 |
100 | |||
項目4.礦山安全信息披露 |
100 | |||
第II部 | ||||
項目 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的 市場 |
100 | |||
第六項。[已保留] |
101 | |||
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析 |
101 | |||
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露 |
116 | |||
項目8.財務報表和補充數據 |
116 | |||
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧 |
116 | |||
第9A項。控制和程序 |
116 | |||
項目9B。其他信息 |
117 | |||
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 |
117 | |||
第三部分 | ||||
項目10.董事、高級管理人員和公司治理 |
117 | |||
項目11.高管薪酬 |
118 | |||
項目 12.某些受益所有人和管理層的 擔保所有權及相關股東事項 |
118 | |||
第13項:某些關係和關聯交易,以及董事獨立性 |
118 | |||
項目14.主要會計費用和服務 |
118 | |||
第四部分 | ||||
項目15.證物和財務報表附表 |
118 | |||
簽名 |
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除文意另有所指外,我們在本表格年度報告中使用術語“DBV”、“DBV Technologies”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”10-K,或年度報告,指DBV Technologies S.A.及其合併子公司(在適當情況下)。“Viaskin™“,”EPIT™我們的其他註冊和普通法商標、商標和服務標誌是DBV Technologies S.A.或我們的子公司的財產。本表格年度報告中出現的所有其他商標、商號和服務標誌10-K是它們各自所有者的財產。僅為方便起見,本年度報告中的商標和商號10-K可以在不使用®和TM但這種提法不應被解釋為它們各自的所有者不會主張其權利的任何指標。
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第一部分
項目1. 業務
概述
DBV Technologies是一家臨牀階段的專業生物製藥公司,專注於通過開發一種名為Viaskin的新技術平臺來改變免疫治療領域。我們的治療方法是基於皮膚表面免疫療法,或EPIT,我們的專利方法是使用Viaskin通過完整的皮膚將生物活性化合物輸送到免疫系統,Viaskin是一種皮膚貼片(即皮膚貼片)。我們已經產生了大量的數據,表明維亞斯金的作用機制是新穎的和差異化的。Viaskin針對皮膚中特定的抗原呈遞免疫細胞,稱為朗格漢斯細胞,這些細胞捕獲抗原並遷移到淋巴結,以便在不將抗原進入血液的情況下激活免疫系統,最大限度地減少全身暴露在體內。我們正在推進這項獨特的技術,以治療患有食物過敏的兒童,對他們來説,安全是最重要的,因為將有害的過敏原引入他們的血液可能會導致嚴重的或危及生命的過敏反應,如過敏性休克。我們相信Viaskin可以提供方便的、自我管理的、非侵入性對患者進行免疫治療。
我們最先進的候選產品是Viaskin花生,它已在11項臨牀試驗中被評估為花生過敏兒童的潛在療法,其中包括4項2期試驗和4項已完成的3期試驗。我們還在進行Viaskin花生在4至7歲患有花生過敏的兒童中的3期試驗,以及兩項計劃中的3期補充安全性研究,一項在4歲至7歲的花生過敏兒童中進行,另一項在1歲至3歲的蹣跚學步的兒童中進行。
我們有早期的食物過敏計劃,包括Viaskin Milk,這是牛乳過敏和嗜酸性食管炎(EoE)臨牀開發的第二階段。
我們的戰略
我們的目標是通過為患有食物過敏和其他免疫疾病的患者開發和商業化安全、有效和方便的治療方法來改變免疫治療領域。我們戰略的關鍵要素包括:
• | 繼續為幼兒和花生過敏兒童開發Viaskin花生。 |
• | 尋求美國和歐盟對Viaskin花生的監管批准。 |
• | 在美國和其他主要市場推進其他Viaskin候選產品的臨牀開發。 |
• | 藉助我們創新的Viaskin技術平臺,構建廣泛的免疫療法產品線。 |
花生過敏
未滿足的醫療需求
花生過敏是全球最常見的食物過敏之一,所有年齡段的總患病率約為1%,在兒科人羣中增加到2%。根據2018年的一份出版物,估計美國2.2%的兒科人口,約160萬兒童對花生過敏。幾項流行病學研究表明,花生過敏症的患病率不斷上升,其中包括美國的一項以橫斷面調查為基礎的研究,其中花生過敏症的患病率在1997至2008年間增加了兩倍多,從0.4%增加到1.4%。研究表明,大多數兒童對花生過敏並未痊癒,只有約20%的幼兒會有所緩解,這使這種過敏在大多數情況下成為終生痛苦。
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臨牀上,花生過敏的特點是症狀迅速發作,由肥大細胞和嗜鹼性粒細胞釋放介質觸發,通常累及一個或多個靶器官。過敏反應的表現和嚴重程度是不可預測的,隨着時間的推移,人羣內和個人內的過敏反應可能從輕微到嚴重(過敏反應)。在花生過敏的情況下,所有個人因此都被認為有嚴重過敏反應的風險,無論他們過去的病史如何。
花生過敏患者治療面臨的挑戰
管理花生過敏的標準是嚴格避免過敏原,並在發生過敏反應時使用腎上腺素。然而,由於花生是許多食物中的常見成分,嚴格避免食用花生很難實現,對花生過敏的兒童意外接觸花生仍然是一個常見的問題。據估計,花生過敏兒童意外接觸花生的比率估計為每年12.4%,大約40%的兒童在確診後3年內經歷過意外接觸。此外,避免接觸過敏原所需的持續警惕可能會影響花生過敏兒童及其父母/照顧者的生活質量。日常家庭活動和社交活動受到意外攝入花生的焦慮和恐懼的負面影響。根據2020年的一份出版物,最近在八個歐洲國家進行的一項調查報告稱,對花生過敏的個人及其照顧者的挫折感、壓力和孤獨率很高。目前對花生過敏的管理有很大的侷限性,並強調了需要安全有效的治療方法來誘導臨牀脱敏(即增加對花生過敏原的耐受性),從而將意外攝入引起的反應風險降至最低。
目前和正在出現的花生過敏療法
幾個非特定而針對過敏原的治療方法正處於治療花生過敏的臨牀開發的不同階段。針對食物過敏原的治療方法包括皮膚表面免疫療法(EPIT)、口服免疫療法(OIT)(包括輔助療法和非輔助療法)和舌下免疫療法(SLIT)。EPIT是一種新興的食物過敏治療方法,它利用皮膚獨特的免疫特性將變應原直接輸送到表皮和真皮中的抗原提呈細胞,從而啟動脱敏反應。花生油雖然有效,但它可能不適合或不是所有花生過敏兒童的首選方案,因為它的全身副作用發生率相對較高,而且治療對包括運動在內的日常生活活動的限制,以及在併發疾病的背景下耐受性的不可預測性。OIT的專有形式,Palforzia®,在美國和歐盟被批准用於治療4-17歲兒童的花生過敏。Xolair®最近,FDA批准了一種抗免疫球蛋白E(IgE)抗體(Omalizumab),用於減少1歲及以上兒童患者意外接觸一種或多種食物可能發生的過敏反應,包括過敏反應免疫球蛋白介導食物過敏。Sit治療花生過敏已證明臨牀成功,與OIT相比,副作用更令人滿意。儘管臨牀醫生顯然有興趣進一步評估這些治療程序,但OIT和SIT可能不適用於所有年齡和風險類別的花生過敏兒童和成人。
花生過敏患者的額外治療需求仍然沒有得到滿足。在大多數其他治療領域,醫療保健提供者、患者及其家人有多種治療選擇,他們能夠選擇最適合自己需求的治療方法。例如,在呼吸道過敏的情況下,症狀和維持性過敏治療,如抗組胺藥、支氣管擴張劑和皮質類固醇,都是世界上使用最廣泛的治療方法。
我們的Viaskin技術平臺
在過去的十年裏,我們開發了一個創新的免疫治療技術平臺,通過完整的皮膚輸送包括抗原在內的生物活性化合物,具有持續治療效果的潛力。表皮,也被稱為在皮膚上,免疫療法,或EPIT,將皮膚中促進耐受的免疫細胞暴露在含有少量(微克)抗原的粘附性真皮貼片中,如食物蛋白質。這
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技術平臺,我們稱之為Viaskin,是一種潛在治療免疫疾病的創新方法,主要關注食物過敏。在EPIT中,完整的皮膚通過Viaskin技術使用含有微克量食物蛋白質的貼片暴露在過敏原中。通過EPIT施加的過敏原被特殊的抗原提呈細胞(表皮內的朗格漢斯細胞)以及真皮樹突狀細胞捕獲在皮膚淺層,從而限制接觸血液。在實驗模型中,EPIT誘導了一羣具有特定特性的調節性T細胞,即Tregs,從而抑制過敏反應。症狀和防止進一步敏感化的保護。EPIT誘導的表觀遺傳修飾有利於Treg介導的免疫反應和下調的Th2反應,並可能在效應的可持續性中發揮作用。根據我們的試驗和研究,我們相信EPIT有可能提供所有預期的過敏疾病修改治療的好處,同時避免嚴重或危及生命的過敏反應。
Viaskin補丁操作機制的關鍵元素如下所示:
• | 該貼片的中心含有一層乾燥的過敏原,無需事先準備,即可放置在完整的皮膚上。 |
• | 在皮膚和貼片中心之間形成的冷凝室會使皮膚過度水合,並積累水分。 |
• | 水的積累溶解了過敏原。由於這個冷凝室,表皮變得更具滲透性,允許過敏原進入表皮。 |
一旦進入表皮,過敏原就會被一羣高度專業化的細胞捕獲:朗格漢斯細胞。這些細胞可以捕獲皮膚表面的蛋白質,對其進行處理,並將其表位呈現給淋巴結中的T淋巴細胞。
在塗抹Viaskin貼片後,表皮中的朗格漢斯細胞捕獲角質層(皮膚最外層)內的花生過敏原(以綠色表示),使過敏原溶解並滲透到皮膚中。
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我們的候選產品
我們的產品開發戰略是基於利用Viaskin的臨牀潛力。我們選擇我們的目標產品候選產品,目的是解決高度未滿足的醫療需求的過敏問題。下表總結了我們候選產品的當前開發狀況:
適合適齡兒童的維亞斯金花生4-11
我們的主要候選產品Viaskin花生已經完成了全球第三階段開發計劃,用於治療4至11歲的花生過敏患者。該計劃包括以下臨牀試驗:
• | PEPITES(P堅果EPIT E辦公和S安全STudy),一項隨機、安慰劑對照的關鍵階段3期試驗,在356名患者治療12個月後調查Viaskin花生250微克的安全性和有效性。 |
• | 實現(EPIT的實際使用和安全),這是一項隨機、安慰劑對照的3期試驗,旨在產生6個月盲法治療後的安全性數據,並評估Viaskin花生250微克在常規臨牀實踐中的使用情況。 |
• | 人員(PEP它ESO鋼筆LAbel ExteNsion研究)在人民試驗中,在PEPITES期間隨機接受積極治療的患者服用Viaskin Peanut 250微克額外最多四年,而在PEPITES期間接受安慰劑治療的患者服用Viaskin Peanut 250微克最多五年。 |
PEPITES和Realise的結果構成了我們2019年在美國提交的生物製品許可證申請(BLA)的基礎,該申請允許Viaskin花生用於4至11歲的花生過敏患者。PEPITES、Realise和People的結果構成了我們2020年在歐盟提交的監管申請的基礎,即營銷授權申請或MAA,用於4至11歲的花生過敏患者。
美國監管歷史
Viaskin花生獲得了FDA對兒童的快速通道指定和突破性治療指定,這些監管指定旨在加快或促進新藥和
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旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力的生物製品。
2019年8月,我們宣佈向FDA提交了用於治療4至11歲兒童花生過敏的Viaskin花生的BLA。
2019年10月,我們宣佈FDA接受我們對Viaskin花生的BLA進行審查,FDA提供的目標行動日期為2020年8月5日。
2020年2月,FDA宣佈將於2020年5月15日召開過敏產品諮詢委員會會議,討論Viaskin花生的BLA。2020年3月16日,我們宣佈FDA已通知我們,在對我們針對Viaskin Peanut的BLA進行的持續審查中,發現了有關療效的問題,包括貼片部位粘連的影響。因此,原定於2020年5月15日舉行的討論《法案》的諮詢委員會會議被取消。
2020年8月,我們收到了一封完整的回覆信,即CRL,其中FDA表示不能批准目前形式的Viaskin花生BLA。FDA確認了貼片部位粘連對療效影響的擔憂,並指出需要對貼片進行修改,隨後進行了一項新的人為因素研究。FDA還表示,需要生成補充的臨牀數據來支持修改後的貼片。此外,FDA要求提供額外的化學、製造和控制數據,或CMC。FDA沒有提出任何與Viaskin花生相關的安全問題。
2021年1月,我們收到了FDA對我們在CRL之後於2020年10月提交的A類會議請求中提供的問題的書面答覆。FDA同意我們的立場,即改良的Viaskin花生貼片不應被視為新的產品實體,前提是當前Viaskin花生貼片的閉塞室和250微克的花生蛋白劑量(大約1,000個花生的1/1000)保持不變,並以以前的方式發揮作用。為了確認現有貼片和改良貼片之間療效數據的一致性,fda要求對花生過敏兒童不同年齡的貼片之間對過敏原(花生蛋白)的攝取進行評估。4-11.我們將這一評估命名為EQUAL,這代表了過敏原攝取的等效性。FDA還建議進行一項6個月,受控良好的安全性和粘附性試驗,以評估預期患者人羣中改良的維亞斯金花生貼片。我們後來命名了這個臨牀試驗印章,它代表改良貼片的安全性、耐受性和粘附性。
根據FDA 2021年1月的反饋,我們定義了三個並行工作流:
1. | 識別修改後的Viaskin補丁(我們稱之為MVP)。 |
2. | 生成6個月FDA通過STAMP要求的安全性和粘附性臨牀數據,我們預計這將是MVP臨牀計劃中最長的部分。我們確定了提交STAMP方案的優先順序,以便儘快開始臨牀試驗。 |
3. | 通過EQUAL證明目標患者羣體中當前貼片和修改貼片之間的過敏原攝取量相等。EQUAL的複雜性取決於缺乏建立的臨牀和監管標準來表徵通過皮膚貼片吸收變應原的特徵。為了支持這些交流,我們概述了我們建議的方法,以證明兩個貼片之間的過敏原攝取等效性,並分配時間通過在健康成年志願者中進行另外兩個階段的臨牀試驗來產生信息數據: |
a. | PREQUAL,一項針對成年健康志願者的第一階段試驗,旨在優化過敏原樣本收集方法,並驗證我們打算在EQUAL中使用的分析方法。試驗的數據收集階段已經完成,數據分析階段正在進行中。 |
b. | ‘EQUAL in成年人’,第二階段1試驗,以成年健康志願者為對象,比較原始貼片(我們稱為CVP)和MVP的過敏原攝取情況。 |
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2021年3月,我們開始了CHAMP(改良貼片之間的粘附性比較),這是一項在健康成年志願者中進行的第一階段試驗,以評估五種改良維亞斯金花生貼片的粘附性。我們在2021年第二季度完成了冠軍。與當時的Viaskin花生貼片(CVP)相比,所有改良的Viaskin花生貼片都表現出更好的粘附性,然後根據CHAMP的結果,我們從所研究的五個修改貼片中選擇了兩個表現最好的改良貼片進行進一步開發。然後我們選擇了圓形貼片進行進一步的開發,它的大小(根據與皮膚接觸的表面積)大約比CVP大50%,形狀則是圓形的。
2021年5月,我們向FDA提交了我們建議的印章協議,2021年10月14日,我們收到了FDA的建議/信息請求信。在這封信中,FDA要求對修改後的Viaskin補丁開發計劃採取循序漸進的方法,並就STAMP協議提供了部分反饋。具體地説,FDA要求我們進行過敏原攝取比較試驗(即‘PREQUAL在成人中’,PREQUAL(一項針對健康志願者的第一階段研究,旨在優化過敏原樣本採集方法並驗證DBV打算用於EQUAL的分析,第二階段第一階段研究計劃(但未啟動)比較應用MVP和CVP後的過敏原攝取),並在開始STAMP研究之前提交過敏原攝取比較數據供FDA審查和反饋。FDA的解釋是,過敏原攝取試驗的結果可能會影響STAMP研究的設計。
在仔細審查了FDA的信息要求後,2021年12月,我們決定不按照FDA在2021年10月的反饋中要求的順序方法來處理Viaskin花生的開發計劃。我們估計FDA新提出的順序方法將需要至少五輪交換,這需要FDA在啟動STAMP之前進行比對6個月安全性和粘附性研究。因此,在2021年12月,我們宣佈計劃啟動一項關鍵的3期安慰劑對照療效試驗,對目標患者羣體中的兒童使用改良的Viaskin花生貼片(MVP)。我們認為這種方法是最直接的,潛在地證明瞭改良的Viaskin花生系統的有效性、安全性和改善的體內粘附性。FDA證實,通過口頭和書面交流,我們同意改變策略。2022年,我們宣佈了改良的Viaskin花生(MVP)貼片的新的第三階段關鍵研究將在Young進行(4-76歲)和對花生過敏的兒童更敏感。
歐盟監管歷史
2020年11月,我們宣佈,我們的Viaskin花生營銷授權申請,或MAA,以“Abylqis”的名義提交®“已經得到歐洲藥品管理局(EMA)的驗證。MAA的驗證證實,提交的文件足夠完整,可以開始Viaskin花生治療4至11歲兒童花生過敏的正式審查程序。在MAA認證之後,EMA的人用藥品委員會(CHMP)審查申請,並就是否批准上市授權向歐盟委員會提供建議。2021年3月11日,我們宣佈收到了EMA的第120個問題,這與我們的預期和前-向EMA提交談話文件。我們沒有收到關於粘連對療效影響的問題。
2021年8月2日,我們宣佈已收到EMA的第180天未決問題清單,這是規定的EMA審查過程的既定部分。這是一封信,意在包括該進程那個階段的任何剩餘問題或反對意見。EMA表示,他們的許多反對意見和第120天問題清單中的主要反對意見已經得到回答。在第180天,一個主要的反對意見仍然存在。主要反對意見質疑數據的侷限性,例如,由一項關鍵研究支持的臨牀相關性和效果大小。
2021年12月17日,我們宣佈已經撤回了Viaskin花生的MAA,並以“Abylqis”的名義提交,並正式通知了EMA我們的決定。最初提交的文件得到了一項名為PEPITES的單一、安慰劑對照的3期關鍵試驗的數據支持(V712-301).撤回的決定是
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基於CHMP的觀點,即到目前為止從單個關鍵臨牀試驗獲得的數據不足以排除在審查週期的第180天出現重大異議。我們相信,來自第二個Viaskin花生關鍵臨牀試驗的數據將支持Viaskin花生在歐盟獲得許可的一條更穩健的道路。我們打算在該數據集可用時重新提交MAA。
PEPITES(豌豆螺母EPIT EFF冰雪和安全TY研究)
2015年12月,我們啟動了一項關鍵的3期試驗,旨在評估Viaskin花生250微克對患有花生過敏的4至11歲兒童的安全性和有效性。PEPITES是一項全球性、隨機、2:1、雙盲、安慰劑對照的3期試驗,356名對花生過敏的兒童患者接受了維亞斯金花生250微克或安慰劑治療12個月。每天貼一塊新的貼片,兩週後,每塊貼片都要貼上24小時,加或減4個小時。在試驗期間,使用雙盲、安慰劑對照食物挑戰(DBPCFC)評估了患者對花生蛋白的敏感性,在基線和治療12個月後再次進行。一旦患者表現出客觀症狀,如預先指定的量表所述,DBPCFC就會停止,從而確定受試者的花生反應水平,也稱為患者的誘發劑量,或ED。PEPITES的中位基線反應劑量為100毫克。
主要應答者分析是在治療12個月後進行的。對於基線花生蛋白ED等於或小於10微克的患者,響應者被定義為在12個月的治療後花生蛋白ED等於或大於300微克的患者。對於基線ED大於10微克但小於或等於300微克的患者,應答者被定義為在12個月的治療後花生蛋白ED等於或大於1000微克花生蛋白的患者。次級終點包括花生蛋白平均和中位數累積反應劑量(CRD)與基線的變化,CRD用於確定DBPCFC期間花生蛋白的總消耗量。在基線、3個月、6個月和12個月時也測量了血清標誌物,以表徵患者觀察到的免疫學變化。
PEPITES試驗結果
2017年10月,我們公佈了來自PEPITES的TOPLINE結果,其中我們觀察到具有良好耐受性的統計學顯著反應,(基於上面的“應答者”定義)35.3%的患者在治療12個月後對Viaskin花生250微克有反應,相比之下,安慰劑組的患者有13.6%的應答率(應答率差異=21.7%;p=0.00001;95%CI=12.4%-29.8%)。然而,主要終點沒有達到該研究向FDA提交的統計分析計劃中提出的CI下限15%,該終點評估了有效組和安慰劑組之間的反應率差異的95%CI。這一現象的臨牀相關性尚不清楚。詳細的結果發表在2019年2月的《美國醫學會雜誌》(JAMA)上。
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關於CRD,一個衡量DBPCFC期間閾值反應性的關鍵次要終點,我們觀察到,在12個月時,服用Viaskin花生250微克或安慰劑的患者的平均CRD分別為906毫克(中位數444毫克)和361毫克(中位數144毫克)。活動組和安慰劑組的患者以相似的敏感性水平進入試驗;維亞斯金花生組基線的平均CRD為211.7毫克(中位數144毫克),安慰劑組為212.5毫克(中位數144毫克)。在Viaskin花生和安慰劑(標稱)之間觀察到CRD的差異P值
探索性分析表明,花生特異性生物標誌物的變化,包括免疫球蛋白E(IgE)和免疫球蛋白G4(IgG 4),支持Viaskin花生的免疫調節作用。在第3個月(70.1 kUA/L對9.8 kUA/L)和第6個月(27.4 kUA/L對1.32 kUA/L),Viaskin Peanut組與安慰劑組相比,花生特異性IgE較基線的中位觀察到的增加更大。然而,在第12個月,觀察到兩組的花生特異性IgE水平均恢復至接近基線水平(1.1 kUA/L vs. -1.1kUA/L)。在Viaskin Peanut組中觀察到中位花生特異性IgG 4隨時間推移而增加(第3個月較基線的變化:0.81 mg/L;第6個月:1.79 mg/L;第12個月:3.27 mg/ L),而安慰劑組的水平與基線相比保持不變。與安慰劑相比,Viaskin Peanut在所有時間點的花生特異性IgG 4較基線的變化都更大,並且觀察到這一標誌物高度區分兩組,因為安慰劑組的趨勢平坦。這些變化與其他形式的免疫療法(如毒液和吸入性過敏)觀察到的趨勢一致。
PEPITES免疫應答
在一個臨時後分析,在12個月時,與安慰劑組相比,大多數Viaskin Peanut的受試者表現出ED增加(活性藥物組為62.6%,安慰劑組為28%)。額外 臨時後分析顯示,53.1%接受Viaskin Peanut治療的受試者將其基線ED從100 mg或更低增加至300 mg或更低,
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多,而安慰劑組為19%。基於這一分析,我們認為,增加ED應轉化為減少對意外花生暴露的反應風險,因為需要更高的攝入量才能引發反應。事實上,基於定量風險分析(QRA),Baumert等人使用國家消費和污染量數據庫建模,ED從≤100 mg改善到≥300 mg預計可將由於通過一組常見污染包裝食品意外暴露花生引起的過敏反應風險降低95%以上。
觀察到Viaskin Peanut具有良好的安全性和耐受性。治療依從性高(98.5%),治療組間的停藥率相似,89.9%的受試者完成了試驗。治療後出現的不良事件或TEAE導致的停藥率較低(1.7%),無論與治療的相關性如何,治療組和安慰劑組之間TEAE的總體發生率相當,分別為95.4%和89.0%。最常報告的TEAE為輕度至中度給藥部位反應,在第1個月後頻率和嚴重程度均降低。本試驗中未發生治療相關胃腸道不良事件或嗜酸性食管炎病例。
試驗中未發生重度速髮型過敏反應病例。Viaskin Peanut和安慰劑組之間的SAE平衡,分別為4.2%和5.1%。3例Viaskin Peanut患者(1.3%)報告的4起SAE被研究者確定為可能或很可能與治療相關。報告的治療相關腎上腺素使用率較低(治療組2.9% vs.安慰劑組0.8%)。8例Viaskin Peanut受試者中有10例(3.4%)發生了可能或很可能與治療相關的速髮型過敏反應,所有病例均被歸類為輕度或中度,無心血管、神經或呼吸系統損害的證據。這10例病例中有6例接受腎上腺素治療,8例受試者中有5例在試驗中繼續接受Viaskin Peanut治療。
在PEPITES完成後,所有符合條件的受試者被邀請參加PEOPLE(開放標籤 後續行動PEPITES研究評價Viaskin花生的長期有效性和安全性),一項在兒童中進行的250 µg花生的長期、開放標籤擴展試驗。在PEOPLE試驗中,在PEPITES期間接受隨機化並接受活性治療的受試者額外接受了兩年的Viaskin Peanut 250 µg,而之前在PEPITES期間接受安慰劑的受試者接受了三年的Viaskin Peanut 250 µg治療。2017年8月,我們宣佈完成PEOPLE試驗的入組,有298例(92%)完成PEPITES的受試者入組本試驗。 跟進審判
人(佩普網站開放實驗室El分機維度學生Dy)
人民試驗於2022年10月完成,是一項開放標籤的擴展研究,評估了完成PEPITES第三階段試驗的患者服用Viaskin花生250微克的長期安全性、耐受性和有效性。人民試驗的最後一次患者探視發生在2022年10月12日。
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2020年1月,我們宣佈了我們的第三階段PEPITES試驗或人試驗的開放標籤擴展至第三年的陽性TOPLINE結果,評估了研究中的Viaskin花生在4至11歲花生過敏兒童中的長期療效和安全性。結果顯示了長期的臨牀益處,表現為誘發劑量或ED的增加,這可能會降低對意外接觸花生的反應機會。對接受3年積極治療的參與者進行的人羣試驗結果發表在2020年10月的《過敏和臨牀免疫學雜誌》上。
在參加PEPITES的356名參與者中,298名符合條件的參與者選擇了參加People。在213名隨機進入PEPITES積極治療組並完成12個月試驗中,198名患者選擇進入人民臨牀試驗(安全人羣)。在這些患者中,148名在36個月後被認為是完成者,141名受試者根據臨牀試驗方案完成了所有治療,沒有重大偏差。對這141名受試者的療效數據進行了分析(按照方案)。
第三年的TOPLINE結果支持Viaskin花生的長期耐受性和臨牀益處,在36個月的治療中顯示出脱敏,75.9%(107/141)的患者在基線基礎上增加了ED。36個月後,51.8%(73/141)的受試者達到了至少1,000毫克花生蛋白的ED,比第12個月增加了40.4%(57/141)。此外,13.5%(19/141)的受試者在36個月時沒有達到停藥標準(累積劑量為5444毫克)。36個月時,平均累積反應劑量為1768.8毫克(中位數944毫克),而基線時為223.8毫克(中位數144毫克)。
在開放標籤擴展研究(Fleischer DM等人)中,大多數受試者在3年內保持或改善了ED的變化。J過敏性Clin免疫。2020;146:863-874).
到目前為止,Viaskin花生的安全性與臨牀計劃中觀察到的1,000多名年齡較大的研究參與者的安全性一致4-11很多年了。在人民試驗期間,最常見的不良事件是局部給藥部位的輕微到中度皮膚反應,沒有腎上腺素的使用被認為與治療有關。沒有與治療相關的嚴重不良事件的報道。一名受試者經歷了一例輕度過敏反應,調查人員確定這可能與治療有關,但沒有治療就消失了。治療依從性在整個試驗過程中保持較高水平,在三年的治療中平均為98%。觀察到因不良事件而中止試驗的比例較低,有兩名兒童因治療相關的TEAE而中止試驗。
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探索性分析表明,即使在沒有治療的一段時間後,維亞斯金花生也可能提供持續的效果。所有在36個月時ED≥達到1,000 mg的參與者都有資格繼續試驗兩個月,而不接受治療,同時保持不含花生的飲食。在這一時期結束時(38個月)進行了另一項雙盲、安慰劑對照的食物挑戰,以確定ED。分析顯示,在38個月完成口服食物挑戰的兒童中,77.8%(14/18)的兒童使用ED≥1,000 mg維持脱敏。
實現(EPIT的實際使用和安全)
2016年11月,我們在4至11歲的花生過敏兒童中啟動了一項第三階段試驗,旨在評估Viaskin花生250微克在常規臨牀實踐中的使用和安全性。這是一項多中心、隨機、3:1、雙盲、安慰劑對照的3期試驗,兒童花生過敏受試者接受Viaskin花生250微克或安慰劑治療6個月,然後是開放標籤延長期,在此期間,所有參與者都被提供總計長達36個月的積極治療。Viaskin花生的治療過程包括每天在患者背部貼上貼片。
為了複製常規的臨牀實踐,不需要DBPCFC進入試驗或在試驗期間。根據臨牀實踐,臨牀試驗中的受試者是根據記錄良好的免疫球蛋白-對花生的中介反應,包括有嚴重過敏反應史的兒童,以及皮膚和血清測試結果都高度預測花生過敏。由於不需要DBPCFC,臨牀試驗的主要終點是安全性,以不良事件、治療緊急不良事件和盲法治療6個月後的嚴重不良事件來衡量。次要終點包括花生特異性血清標誌物隨時間的演變,包括IgE、IgG和皮膚點刺試驗風疹。探索性標準還包括受試者的食物過敏生活質量問卷(FAQLQ)和食物過敏獨立測量(FAIM)的分數。
2017年3月,我們宣佈在Realise中完成註冊,隨機選擇了北美32箇中心的393名受試者。
在最初的失明之後六個月在此期間,97.5%的服用安慰劑和活性藥物的受試者選擇了這項研究的開放標籤部分,該部分繼續監測受試者總共36個月的積極治療。
實現試驗的結果
調查結果:6個月這項試驗的盲法部分與以前的Viaskin花生250微克試驗的結果相當。最常見的不良事件是局部應用部位反應,性質大多是輕度和中度。在試驗中沒有觀察到SAEs的不平衡,在活動組的三名患者中有三例(1.0%),在安慰劑組的兩名受試者中有兩例(2.0%)。在活動的手臂中,有一例患者被調查者鑑定為中度過敏反應,可能與治療有關。受試者對標準的門診治療有反應。在六個月在盲期,停藥率為2.5%,有1.0%的脱落率與不良事件有關。參與者的平均依從性在95%以上。
2021年11月,美國過敏、哮喘和免疫學會(ACAAI)年度科學會議上公佈了FromRealise的長期結果,包括Viaskin花生三年來的安全性和對健康相關生活質量(HRQL)的潛在影響。
維亞斯金花生適合兒童年齡1-3
我們還在開發Viaskin花生,用於治療一到三歲幼兒的花生過敏,因為這一羣體的高需求未得到滿足,而且缺乏獲得批准的治療方法。該計劃獨立於Viaskin花生計劃4-7歲的兒童並使用CVP(原始補丁)。
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針對幼兒的Viaskin花生計劃包括三個第三階段臨牀試驗,目的是支持這個年齡段未來提交BLA:
• | 表位(花生過敏症幼兒的EPIT),一種隨機的,兩部分,評估Viaskin花生治療一至三歲花生過敏幼兒的安全性和有效性的關鍵第三階段臨牀試驗。 |
• | Comfort幼兒(食品過敏緩解和治療的最佳管理的特徵),這是一項補充的安全性研究,當與表位結合時,積極治療的受試者總數接近600人。 |
• | EPOPEX(表位試驗的第3階段開放標記擴展),a跟進評價維亞斯金花生在幼兒中的長期療效和安全性的表位研究, |
2017年8月,我們啟動了Viaskin花生表位(EPIT in Toddters with花生過敏症)試驗的A部分。表位是一種兩部分,評估Viaskin花生治療一至三歲花生過敏幼兒的安全性和有效性的關鍵第三階段臨牀試驗。
2018年9月,我們宣佈獨立數據安全和監測委員會(簡稱DSMB)完成了對錶位A部分的審查,並建議在B部分評估Viaskin花生250微克的劑量。2018年10月26日,我們宣佈第一個受試者登記在表位B部分。
2020年6月26日,我們宣佈在A部分,兩個治療組的受試者在治療12個月後顯示出一致的治療效果,通過雙盲安慰劑對照食物挑戰和生物標記物結果進行評估。A部分的受試者沒有包括在B部分中,A部分的療效分析沒有從統計學上證明任何一種劑量相對於安慰劑的優越性。這些結果證實了這一年齡組正在進行的250微克劑量的研究,這是研究B部分所研究的劑量。表位B部分的登記已於2021年第一季度完成。
2022年6月,我們宣佈了表位B部分的陽性背線結果,招募了362名1-3歲的受試者,其中244人和118人分別在活動組和安慰劑組。在積極治療組和安慰劑治療組之間,根據年齡和基線疾病特徵進行登記。每個治療組受試者基線誘發劑量(ED)的中位數為100 mg。在基線和12個月進行雙盲、安慰劑對照的食物挑戰(DBPCFC),以確定受試者在每個時間點的ED。治療應答者的定義是,基線ED≤為10毫克的受試者在12個月時達到ED≥300毫克花生蛋白,或者基線ED>10毫克和≤300毫克的受試者在第12個月達到ED≥1,000毫克花生蛋白。
Viaskin花生顯示出統計上顯著的治療效果(p
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†應答者定義=如果在基線時得出劑量(ED)≤為10毫克,如果在M12時ED≥為300毫克,則受試者被認為是應答者。或者,如果ED>10毫克並且
表位安全性結果與先前臨牀試驗中觀察到的Viaskin花生250微克在4歲及以上花生過敏兒童中的安全性基本一致。在試驗組和安慰劑組之間的試驗中沒有觀察到總體不良事件(AE)發生率的不平衡。
總體而言,維亞斯金花生試驗組的21名受試者(8.6%)和安慰劑組的3名受試者(2.5%)經歷了嚴重的不良事件(SAE)。只有1例(0.4%)的SAE被認為與治療有關,這是Viaskin花生臂中輕微的眼眶周圍水腫(眼周腫脹)。最常見的不良事件是局部給藥部位的皮膚反應,大多數是輕微到中度的。
在Viaskin花生試驗組中,55名受試者(22.5%)經歷了一名研究人員評估為嚴重的應用部位反應,相比之下,安慰劑組中有10名受試者(8.5%)。根據研究人員在每次研究訪問時對皮膚檢查的報告觀察,使用方案中定義的皮膚分級系統,貼片應用後給藥部位皮膚反應的嚴重程度在整個過程中都有所降低。12個月治療期。在Viaskin花生組中,有4名(1.6%)受試者出現了過敏反應,確定與治療有關,或可能與治療有關。在這些過敏反應中,3例用單劑量腎上腺素緩解,1例不用腎上腺素緩解。所有過敏反應均為輕度至中度,主要表現為皮膚和呼吸道症狀。
Viaskin花生組的8名受試者(3.3%)因不良事件而停用。在12個月在治療期間,試驗完成率為84.8%,在Viaskin花生和安慰劑之間取得平衡。在主動組和安慰劑組中,受試者對每日貼劑治療的平均依從性都在95%以上。
2023年5月,表位試驗結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》上,Alkis Togias發表了一篇題為《花生過敏兒童的好消息》的社論文章。表位初步數據還於2022年11月在美國過敏、哮喘和免疫學學院(ACAAI)以口頭陳述的形式提交。我們預計將對從抗原表位收集的數據進行額外的分析,以獲得進一步的潛在出版機會。
幼兒安全補充研究(舒適幼兒)
2023年4月,我們收到了BLA前B類會議FDA關於幼兒Viaskin花生計劃的書面答覆。FDA沒有要求進行額外的療效研究1-3歲兒童(即,原子能機構同意,DBV的第三階段試驗表位令人滿意地滿足了主要終點)。曾經有過
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與FDA達成協議,使用原始Square(CVP)Viaskin進行補充安全研究(Comfort Toddler)™花生貼片增加了從表位收集的安全數據,在受控安全數據庫中總共有近600名積極治療的受試者。
2023年7月,我們收到了FDA關於Comfort Toddler補充安全性研究的關鍵研究設計要素的C類會議書面答覆。總而言之,Comfort Toddler將成為6個月一項雙盲、安慰劑對照(DBPC)研究,涉及大約400名1至3歲的幼兒,按3:1的比例隨機(試驗組和安慰劑組),12個月開放標籤擴展。隨後,在2023年10月,我們收到了FDA的反饋,涉及Comfort Toddler剩餘的協議設計要素。這些反饋包括如何使用產品的語言簡化(即,每個皮膚系統打算在哪裏佩戴一整天(24小時))。此外,Comfort Toddler研究的關鍵納入標準將基於進入時進行的雙盲、安慰劑控制的食物挑戰(DBPCFC)。招募接近表位的研究人羣對於未來的BLA至關重要,如果Viaskin花生獲得批准,則與預期的患者人羣保持一致。我們認為,DBPCFC條目代表了確保最佳研究羣體(即儘可能接近表位)被納入的最佳方式。安全性研究的修訂方案設計已於2023年第四季度提交給FDA。
從開放標籤擴展到表位研究的中期結果(EPOPEX)
緊隨其後的是12個月在表位的治療期內,符合條件的受試者可以選擇參加開放標籤,延期(“OLE”)研究,最多三年的積極全面治療。這種正在進行的表位開放標籤擴展被稱為EPOPEX,正在評估Viaskin花生在完成第三階段表位試驗的受試者中的長期臨牀益處。在表位中隨機接受積極治療的受試者可以獲得額外的2年制在OLE的治療中,受試者在表位交叉中隨機服用安慰劑,接受為期3年的積極治療,每年進行雙盲安慰劑對照食品挑戰(DBPCFC)和安全性評估。
266名符合條件的表位參與者參加了EPOPEX;244名接受了月-24DBPCFC(n=166名受試者服用Viaskin Peanut 250微克,為期24個月);78名受試者最初被隨機分配到表位的安慰劑組,他們交叉並在OLE中接受了Viaskin Peanut為期1年的積極治療。2023年11月,我們宣佈了表位開放標記擴展第一年的中期分析。這些數據於2023年11月在年度美國過敏、哮喘和免疫學學院(ACAAI)上公佈。使用與表位相同的主要終點定義,完成DBPCFC的83.9%的受試者在24個月後符合應答者標準。相比之下,接受一年治療的受試者中,這一比例為67%。81.3%的維亞斯金花生受試者達到了≥1000 mg(相當於
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(br}大約3顆花生;中圖),而之後為64%一年制在表位中觀察到的治療方法。此外,在額外的一年治療後,55.9%的人在沒有達到停藥標準的情況下完成了食物挑戰(即,攝入了相當於大約12-14花生)。
格林霍特等人。EPOPEX,花生過敏幼兒皮膚免疫療法的有效性和安全性:一年制表位的開放標籤延伸。在2023年11月ACAAI會議上的口頭陳述。
† | 應答者定義=如果在基線時得出劑量(ED)≤為10毫克,如果在M12時ED≥為300毫克,則受試者被認為是應答者。或者,如果ED>10毫克並且 |
* | 100毫克=基線(0個月)的中位數ED;*125毫克=意外食用花生時的中位數劑量(DesschreA等人)。臨牀過敏症2015年;米拉貝爾調查中的花生過敏患者:特徵、過敏專科醫生的飲食建議和現實生活中的教訓。46:610-620). |
‡ | 具有以下主題的主題數量未丟失食物挑戰的終點。 |
在安全性和耐受性方面,沒有觀察到新的安全信號,而且發現與在表位上使用Viaskin花生治療的第一年報告的結果大致相似。局部應用部位的反應仍然是報告的最多的不良事件,在2個月期間頻率下降發送治療的一年。與第一年相比,第二年與治療相關的TEAE的頻率也有所下降。在第二年中沒有報告與治療相關的嚴重TEAE發送治療一年(表位為1%)。正如在Viaskin Peanut治療的第一年中觀察到的那樣,沒有TEAE導致永久性研究治療中斷。最後,在治療的第二年沒有觀察到與治療相關的過敏事件(相比之下,在表位為Viaskin花生的治療的第一年,參與者的比例為1.7%)。總而言之,VP250的兩年1-3歲對花生過敏的幼兒導致治療效果持續增加,超過一年後觀察到的效果,沒有任何新的安全信號。
在接受安慰劑治療的表位參與者中,在EPOPEX中交叉到Viaskin花生的12個月後的結果與表位治療結果一致:68.0%的受試者是應答者(在表位第一年進行積極治療的受試者為67%);62.7%的受試者達到ED≥1000 mg(表位為64.2%);36.5%的受試者達到ED≥2000 mg(表位為37%);28.4%的患者在沒有滿足停止標準的情況下完成了DBPCFC(相對於表位的30.7%)。第2年發生1例與治療相關的過敏反應。
我們期待將第二年的結果作為手稿傳達,目前正在準備中。此外,我們預計將在2024年下半年提供36個月的結果,我們預計將對該數據進行更多的分析。
維亞斯金花生適合兒童年齡4-7
我們將評估改良的(圓形)Viaskin花生貼片在兒童中的應用4-7在兩個第三階段臨牀試驗中,有兩年的花生過敏患者,這些試驗的目的是支持這個年齡組未來的BLA提交。
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VITESSE(Viaskin花生免疫療法試驗,以評估安全性、簡單性和有效性)
2022年9月7日,我們宣佈啟動Vitesse,這是一項針對兒童年齡的改良Viaskin花生(MVP)貼片的新的第三階段關鍵研究4-7多年來對花生過敏。我們將啟動定義為將試驗方案提交到選定的研究地點,以供隨後的機構審查委員會(IRB)批准和倫理委員會(EC)的意見。
2022年9月21日,我們宣佈收到了FDA以部分臨牀擱置Vitesse的形式提供的反饋。在部分臨牀擱置信中,FDA具體説明瞭對Vitesse方案的內容的更改,承認該試驗的意圖是支持未來的BLA提交。在接下來的幾個月裏,我們與FDA接觸,處理部分臨牀擱置信中提供的反饋,並最終敲定Vitesse方案。此外,我們繼續為Vitesse進行內部準備,並進行了某些現場評估和初創企業部分臨牀擱置解除後立即啟動研究的活動。
2022年12月23日,我們宣佈FDA解除了部分臨牀擱置,並確認我們滿意地解決了所有臨牀擱置問題。FDA表示,Vitesse可能會繼續進行修訂後的試驗方案。
2023年3月7日,該公司宣佈在Vitesse中篩選第一個主題。最後一個受試者的篩查預計將在2024年上半年進行,背線結果預計將在2025年上半年公佈。
我們預計招募600名受試者參加VITESSE研究,隨機分為2:1活動組和安慰劑組。主要療效終點是12個月時有效組與安慰劑組中治療應答者的百分比。主要療效分析包括有效組與安慰劑組之間應答率差異的可信區間下限大於或等於15%的成功標準。
治療應答者的定義是:基線誘發劑量(ED)≤為30毫克,在12個月時達到ED≥300毫克;或基線ED=100毫克,在12個月時達到ED≥600毫克。在基線和12個月進行雙盲、安慰劑對照的食物挑戰,以確定受試者在兩個時間點的ED。我們定義了花生蛋白敏感性納入標準,以使花生過敏患者對意外攝入花生的反應風險最高,並具有最高的未滿足需求。我們在12個月的DBPCFC中添加了600 mg劑量的花生蛋白,以提高療效評估的敏感性。
參與者將在12個月的時間裏每天塗抹修改後的貼片(Viaskin花生250微克或安慰劑)。每個受試者的最長研究持續時間為58周:四周的篩查期,12個月治療週期和a兩週 跟進句號。在篩查期間,受試者將接受初步篩查,根據花生皮膚點刺試驗(SPT)和血清花生IgE進行資格評估。
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那些符合這些標準的人將進入花生DBPCFC,以確認他們的花生過敏並建立進入花生ED。進入DBPCFC將是1毫克花生蛋白,並將升級到最高單次劑量100毫克花生蛋白。與100毫克花生蛋白或以下劑量的ED反應的受試者被認為是符合條件的。在第12個月,將進行後處理DBPCFC,開始劑量為3毫克花生蛋白,按照以下時間表升級到最高劑量1,000毫克花生蛋白:3,10,30,100,300,600,1,000毫克。次級療效終點包括在基線和12個月食物挑戰時的累積反應劑量、ED和過敏反應嚴重程度的變化。Vitesse還將根據總體不良事件、局部部位反應和全身過敏反應來評估改良的Viaskin花生貼片的安全性。
Vitesse使用説明(IFU)將指示護理人員在移除前一天的貼片後,在每天大約相同的時間塗抹一塊貼片。更新的IFU現在規定,Viaskin花生250微克應儘可能佩戴一整天(即24小時),每天至少佩戴20小時。
將在VITESSE中評估貼片粘附性,以確認修改後的Viaskin花生貼片性能良好,這符合現有的基於貼片療法的法規要求。在……裏面後PCH在討論中,我們同意FDA的意見,即粘附性的統計測試將包括在Vitesse統計分析計劃中,並在Viaskin貼片平臺的新穎性質的背景下進一步考慮貼片粘附性數據的收集和解釋。
我們在2023年第一季度啟動了Vitesse的受試者篩查(第一名受試者在2023年2月進行了篩查,並於3月隨機進行了篩查),預計最後一名患者將在2024年第三季度進行篩查。
兒童年齡的補充安全性研究4-7常年對花生過敏
在2024年,我們計劃啟動一項針對花生過敏兒童的補充安全性研究(安慰兒童)。4-7好幾年了。《慰藉兒童》包括6個月,隨機、雙盲、安慰劑控制期12個月,開放標籤,單臂積極治療期。生成的附加安全數據6個月DBPC研究將補充Vitesse試驗產生的安全數據,從而建立一個受控的安全數據庫,近600名4至7歲的兒童(總共)接受Viaskin花生治療。
2023年7月,我們收到了FDA關於安慰兒童關鍵研究設計要素的C類會議書面答覆。總之,與該機構達成了一項協議,即安慰兒童將是一項涉及大約270名兒童的雙盲、安慰劑對照研究,按3:1的比例隨機(主動組與安慰劑組)。參與將不需要食品挑戰,貼片粘連數據將使用與之前與FDA就Vitesse階段3研究達成一致的相同方法生成。
隨後,在2023年10月,我們收到了FDA的反饋,涉及安慰兒童的剩餘方案設計要素。這些反饋包括如何使用Viaskin的語言簡化。此外,安慰兒童研究的關鍵納入標準將基於醫生診斷的花生過敏、花生特異性IgE和皮膚點刺試驗(不需要DBPCFC)。安全性研究的修訂方案設計已於2023年第四季度提交給FDA。預計將在VITESSE註冊結束時啟動安慰兒童計劃。我們打算對Comfort兒童安全研究的招生進行戰略性的時機安排,以避免與VITESSE研究在相同科目上的競爭。
維亞斯金牛奶
我們的第二個候選產品Viaskin Milk正在開發中,用於治療奶牛的牛奶蛋白過敏,(由免疫球蛋白調節)或CMPA,適用於2至17歲的兒童,並於
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2016年9月。2014年11月,我們啟動了一項多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機的1/2期劑量發現試驗,以研究Viaskin Milk在198名免疫球蛋白E(IgE)介導的CMPA受試者中的安全性和有效性,我們將其稱為牛奶功效和安全性(Milk Efficiency And Security)試驗。Miles(牛奶功效和安全性)臨牀試驗旨在確定兩個年齡段的安全有效劑量:2至11歲的兒童和12至17歲的青少年。2015年6月,我們宣佈完成了Miles研究的A部分,即第一階段,DSMB建議按計劃繼續試驗,沒有提出任何安全問題,我們於2015年10月啟動了B部分,即第二階段。
2018年2月,我們公佈了邁爾斯研究B部分的背線結果。經過對數據的分析,300微克劑量的維亞斯金牛奶被確定為兒童臨牀活動量最大的劑量(意向治療,或ITT,p=0.042)。我們相信這些結果支持Viaskin Milk計劃的進一步發展,我們打算與監管機構討論這些發現,以確定未來臨牀試驗的設計。
Viaskin平臺的其他應用程序
除了我們在食物過敏方面的開發計劃外,我們還探索了使用我們的Viaskin技術治療高度未滿足醫療需求的炎症和自身免疫性疾病。人類 概念驗證已經在EoE中進行了Viaskin試驗,並作為針對 博德特 百日咳或百日咳。我們的其他早期研究項目包括呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗接種,以及炎症性腸病(IBD)、乳糜瀉和I型糖尿病的潛在治療。
診斷工具開發
於二零一六年五月,我們與Société des Produits Nestlé S.A.訂立開發合作及許可協議(“合作協議”)。(前身為NESTEC S.A.)(“NESTEC”)。該合作協議涉及與雀巢健康科學的獨家全球合作,以開發MAG1C,如果獲得批准,將其商業化。 即用即用以及用於診斷CMPA的標準化特應性斑貼試驗工具 (非中介)IgE)。
根據合作協議的條款,公司負責領導MAG1C的開發活動,直至關鍵的3期臨牀項目,如果獲得適當的監管批准,雀巢健康科學將支持MAG1C的全球商業化。該公司有資格獲得高達1億歐元的潛在開發,臨牀,監管和商業里程碑,包括2016年7月收到的1000萬歐元的預付款。
於2023年10月30日,本公司與NESTEC訂立相互終止函協議,終止合作協議。各方仍須自行負責與其各自逐步結束活動有關的成本及開支。任何一方根據合作協議授予另一方的任何及所有許可證和分許可證,包括但不限於任何知識產權許可證,均已撤銷和終止。
我們可能會探索與在其他地區擁有相關臨牀和商業專業知識的各方進行選擇性合作,包括某些歐洲國家,以及食物過敏以外的適應症。
潛在的生物標記物應用
我們正繼續與美國和歐盟的外部公司和學術機構合作,探索EPIT調節的其他細胞機制,如生物標誌物。我們相信,隨着對免疫學生物標誌物的演變和表觀遺傳調節的認識的提高,我們可能能夠在治療期間更早地確定患者的反應水平,確保患者的免疫應答。 跟進並測量公差
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治療完成後保持。在奧地利維也納舉行的2016年EAACI會議上,我們展示了其中一些合作的初步發現,這表明專有的生物標誌物模型可用於幫助監測患者對Viaskin Peanut的反應。計劃進行更多的研究,以進一步加強這些早期發現的結果。
製造和供應
我們專有的Viaskin技術
我們為Viaskin貼片設計了一種專有製造技術,旨在符合最嚴格的藥品生產標準,包括FDA頒佈的標準,以便使Viaskin能夠通過完整的皮膚輸送蛋白質。這一由我們完全開發的新制藥工藝,使用電噴霧將均勻、薄、乾的蛋白質層噴灑到Viaskin貼片上。
這一過程將帶電蛋白質的液體溶液噴灑到貼片的背襯上,然後將其轉化為乾燥的固體帶電層,這些層仍然粘在貼片的背襯上。它儲存了非常少量和精確的活性物質,不含佐劑。然後,該貼片可以在室温下儲存。我們相信這項專利技術具有高度的可擴展性,並符合cGMP要求。
Viaskin電噴霧技術的原理如下:
• | 毛細管中恆定流動的液體受到高壓電場的作用。 |
• | 使用我們的電噴霧機,我們可以將這些帶電的液滴轉化為乾燥的固體層,沉積在貼片的背襯上。 |
• | 電場將粒子精確地引向維亞斯金貼片的背襯。 |
有了Viaskin製造技術,我們相信我們可以實現:
• | 維亞斯金貼片上有一層均勻的蛋白質; |
• | 每片維亞斯金貼片中含有特定質量的活性物質; |
• | 臨牀試驗活性物質劑量可調; |
• | 活性物質的即時乾燥; |
• | 活性物質的高溶解度;以及 |
• | 在維亞斯金補丁上噴灑生物和化學物質的可能性。 |
Viaskin是一種高度可擴展的製造技術
我們目前依賴單一合約製造商生產及供應Viaskin候選產品所用的活性藥物成分(“API”)。2018年2月1日,我們與賽諾菲訂立了一份主API供應協議,其中規定了用於Viaskin候選產品的花生、牛奶和雞蛋API的生產和供應的條款和條件。該協議以Viaskin產品為基礎,在適用的Viaskin候選產品在任何司法管轄區獲得監管批准的第一個日期後五年到期,並要求我們從賽諾菲購買至少75%的所需API。
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我們相信,我們專有的Viaskin製造技術為我們的業務線創造了很高的進入門檻,特別是在我們Viaskin候選產品的工程和製造方面。我們設計、開發和製造了我們的製造工具,並與第三方製造商簽訂了操作合同。
我們目前依賴單一合約製造商FAREVA Amboise(“FAREVA”)生產及供應Viaskin Peanut貼劑的臨牀及商業批次。我們已於2015年8月1日與FAREVA訂立開發服務協議(經修訂)(“開發協議”),其中規定了DBV選擇FAREVA作為其合同生產組織的條款和條件,以實施Viaskin生產工藝,並生產和向DBV供應用於驗證和臨牀目的的成品批次。我們亦已與華瑞華訂立日期為二零二零年一月十三日的商業供應協議(經修訂)(“商業供應協議”),當中載列華瑞華製造及供應商業批次Viaskin Peanut的條款及條件。我們已與FAREVA達成協議,將商業供應協議的實施推遲至2024年12月31日,除非我們決定提前恢復商業供應協議。
知識產權
我們的專利組合包括在美國和國外的待審專利申請和已授權專利。迄今為止,針對Viaskin靜電貼片以及過敏原脱敏方法的專利已在主要市場發佈,特別是包括美國、歐洲、加拿大和澳大利亞。我們也有廣泛的 專有技術以及涉及使用電噴霧技術的Viaskin貼片製造方法的一部分的商業祕密。
這些專利和申請通常分為五大類:
• | 我們擁有的兩項美國專利,涉及Viaskin靜電貼片及其使用,已於2022年到期; |
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• | 我們擁有的與我們製造Viaskin靜電貼片的電噴霧方法有關的專利和專利申請,最早可能在2029年到期; |
• | 專利和專利申請我們 共同所有巴黎公共醫院援助處,或 AP-HP,和Université Paris Cité(在合併和更名之前,前身為Université de Paris-Descartes),使用我們的Viaskin貼片技術治療花生、牛奶、雞蛋和其他過敏症,該技術最早可能於2028年到期; |
• | 我們擁有的與Viaskin貼片的各種組件相關的設計專利和專利申請,最早可能於2038年到期;以及 |
• | 我們擁有的各種其他專利申請或 共同所有涉及例如Viaskin貼片技術的預防性使用和使用Viaskin貼片技術治療其它適應症。 |
美國專利期限延長和市場獨佔權
根據FDA批准我們候選產品的時間、持續時間和具體情況,我們的一些美國專利可能符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)規定的有限專利期限延長的條件。Hatch-Waxman修正案允許專利延長最多五年,以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限。但是,專利期限延長不能將專利的剩餘期限延長到產品批准之日起14年以上。因此,如果剩餘的專利期限在FDA批准日期後有十四(14)年或更長時間,則該專利將沒有資格獲得任何專利延期。
專利期限可以延長的時間通常是 一半IND提交的生效日期和BLA的提交日期之間的時間加上BLA的提交日期和FDA批准該申請之間的時間,但在申請人沒有進行盡職調查期間,審查期將被縮短。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期,延期申請必須在專利到期前提交,並在FDA批准該產品的60天內提交。美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後,審查和批准任何專利期限延長的申請。將來,我們可能會申請延長我們目前擁有或許可的專利的專利期,以延長其當前到期日之後的專利壽命,這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。一些外國司法管轄區有類似的專利期限延長規定,允許延長涵蓋經適用的外國管理機構批准的裝置的專利的期限。未來,如果Viaskin補丁獲得FDA批准,我們預計將申請延長專利的專利期,我們相信如果延長,將提供最好的獨家地位。
生物產品的一種簡化的審批途徑,被證明類似於或可互換FDA許可參考生物製品是根據2009年《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)制定的。生物相似性,這要求生物製品與參考產品高度相似,儘管臨牀上非活性成分有微小差異,並且產品與參考產品之間在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異,這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。可互換性要求生物製品與參考產品生物相似,並且該產品在任何給定的患者中可預期產生與參考產品相同的臨牀結果,對於多次給藥的產品,產品和參考產品可以在先前給藥後交替或交換,而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物產品而降低療效的風險。參考生物製品被授予12年的獨家經營權,從該產品首次獲得許可之日起算,FDA將不會接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請,直到首次獲得許可之日起4年。“首先
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許可“通常指特定產品在美國獲得許可的初始日期。這不包括對生物製品的補充,或生物製品的同一發起人或製造商(或許可方、利益的前身或其他相關實體)隨後提出的改變申請,從而導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度,除非該改變是對生物製品結構的改變,並且這種改變改變了其安全性、純度或效力。隨後的申請,如果獲得批准,是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性,取決於逐個案例以贊助商提交的數據為依據。
兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權,將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這六個月從其他排他性保護或專利期結束時開始的排他性,可以根據FDA-發佈“書面要求”進行這樣的審判。
共同所有協議
AP-HP和巴黎城市大學(前身為笛卡爾巴黎大學)
2008年12月,我們進入了一項任務,開發和共同所有與以下項目達成協議AP-HP和巴黎笛卡爾大學,通過合併和更名成為巴黎城市大學,我們同意了 共同所有使用AP-HP和巴黎城市大學的某些美國和外國專利和專利申請,在此稱為共享專利。我們以及我們指定的任何被許可人或分許可人對共享專利的商業用途擁有專有權。 AP-HP與巴黎城市大學同意僅將共享專利用於內部研究目的,不將共享專利許可給任何第三方。一旦共享專利所涵蓋的任何產品商業化,我們預計將包括我們的Viaskin產品候選人,我們將有義務支付 AP-HP和巴黎城市大學的淨銷售額的百分比作為版税。該專利使用費為低個位數,並根據產品中使用的特定專利而有所不同。此外,如果我們將任何共享專利許可給第三方,並且被許可人將此類共享專利所涵蓋的產品商業化,我們將有義務支付 AP-HP和巴黎城市大學的百分比在低個位數的錢,我們收到我們的許可證。
如果我們在首次銷售此類候選產品之日起30個月內未銷售共享專利所涵蓋的任何候選產品, AP-HP可以在六個月的通知和某些例外情況下,將我們對共享專利的商業使用的專有權轉換為 非排他性對的
任何一方可以終止轉讓、開發和 共同所有如果另一方實質性違約,且在收到違約書面通知六個月後仍未解決,則可終止本協議。該協議也將在我們停止運營或面臨解散或破產程序的情況下終止。
如果沒有提前終止, 共同所有協議將在最後一個共享專利到期時自動終止。如果協議終止,我們將不再擁有共享專利的獨家商業使用權,儘管我們將保留我們的共享所有權。此外,我們在共同專利所涵蓋的某些共同製造的改進中的所有權權益將在協議終止後繼續存在。根據該協議,最長的專利權目前預計將於2031年到期,不會延長專利期限。
競爭
生物技術和製藥行業競爭激烈,隨着研究人員更多地瞭解疾病並開發新技術和治療方法,這些行業可能會發生重大而迅速的變化。製藥業的差異化競爭因素包括產品的有效性和安全性;質量和廣度
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組織的技術;組織員工的技能及其招聘和留住關鍵員工的能力;監管批准的時間和範圍;政府對產品的報銷率和平均售價;原材料的可用性和合格的製造能力;製造和分銷成本;知識產權和專利權及其保護;以及銷售和營銷能力。
我們的競爭對手可能會比我們更快地成功獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准,這可能會使我們處於顯著的競爭劣勢。市場是否接受我們的候選產品將取決於許多因素,包括:(1)相對於現有或替代療法或測試的潛在優勢;(2)類似類別產品的實際或預期的安全性和有效性;(3)銷售、營銷和分銷能力的有效性;以及(4)FDA或類似外國監管機構提供的任何批准的範圍。
儘管我們相信我們的候選產品具有吸引力,但我們不能向您保證我們的候選產品將獲得監管或市場認可,或者我們將能夠在生物製藥藥物市場上有效競爭。如果我們的候選產品未能在目標市場獲得監管部門的批准和接受,我們可能無法產生有意義的收入或實現盈利。
許多製藥和生物技術公司、大學和其他研究實體積極參與治療過敏的治療選擇的發現、開發和商業化。食物過敏領域的競爭對手擁有比我們更多的資源和經驗。
我們知道,目前世界各地的主要醫療中心和醫院正在進行幾項與此類研究相關的食物過敏研究和藥物開發工作。這些研究正在評估過敏原脱敏治療的形式,如口服,或OIT;舌下,或縫隙;皮下,或SCIT;口腔粘膜,或省略;以及皮膚或鼻腔免疫療法,合成的,變性的過敏原,小分子抑制劑,或藥物或方法的組合。
目前還在進行將OIT等過敏原免疫治療方法與單抗相結合的研究。這些類型的共同行政管理可顯著提高口服或皮下注射特定過敏原免疫療法的安全性。此外,使用單抗作為包括花生過敏在內的某些食物過敏的單一療法正在進行臨牀試驗。單獨使用或與過敏原免疫療法聯合使用的單抗可能成為我們產品的主要競爭對手。
FDA和歐盟委員會批准了一種治療花生過敏的方法:Palforzia,這是一種由美國免疫治療公司開發的花生粉配方。雀巢公司於2020年10月收購了美國免疫公司,並於2023年9月將Palforzia業務剝離給斯塔勒吉尼斯·格里爾。此外,Xolair(Omalizumab)被FDA批准用於減少過敏反應,包括降低因意外接觸一種或多種食物過敏原(包括花生)而發生的過敏反應的風險。奧馬珠單抗是一種抗免疫球蛋白E(IgE)的單抗,通過皮下注射給藥。Palforzia和Xolair的處方信息都表明,患者應該繼續避免對所有他們過敏的食物。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品和生物製品或生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等進行廣泛監管。一般來説,在一種新藥或生物製劑上市之前,必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據,組織成每個監管機構特有的格式,提交審查並得到監管機構的批准。
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美國生物製品開發
在美國,FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和公共衞生服務法案(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候,如果申請人未能遵守適用的美國要求,可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外,這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、無標題或警告信、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。
我們的候選產品必須通過BLA程序獲得FDA的批准,然後才能在美國合法上市。FDA在生物藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面:
• | 完成廣泛的非臨牀,有時被稱為臨牀前實驗室檢測,臨牀前符合適用法規的動物研究和配方研究,包括FDA的良好實驗室規範或GLP法規; |
• | 向FDA提交IND,該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效; |
• | 根據適用的IND和其他臨牀試驗相關法規(有時稱為良好臨牀實踐或GCP)進行充分和受控的人體臨牀試驗,以確定擬議候選產品的安全性和有效性,以確定其擬議適應症; |
• | 向FDA提交BLA; |
• | FDA令人滿意地完成了預先審批對生產產品的一個或多個製造設施進行檢查,以評估是否符合FDA當前的良好製造規範或cGMP要求,以確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量、純度和效力; |
• | FDA可能對臨牀前和/或生成支持BLA的數據的臨牀試驗站點;以及 |
• | 在美國進行任何商業營銷或銷售產品之前,FDA對BLA進行審查和批准。 |
支持BLA所需的數據在兩個不同的開發階段生成:臨牀前而且是臨牀上的。這個臨牀前開發階段通常包括對藥物化學、配方和穩定性的實驗室評估,以及對動物毒性的評估研究,這支持隨後的臨牀試驗。政府官員的行為臨牀前研究必須符合聯邦法規,包括GLP。贊助商必須提交臨牀前IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是人體試驗的總體調查計劃和方案(S)。30天時間段。在這種情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候,出於安全考慮或監管考慮,對候選產品實施臨牀封存。不合規。因此,我們不能保證提交IND將
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FDA允許臨牀試驗開始,或一旦開始,不會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。
開發的臨牀階段涉及在合格研究人員的監督下,根據GCP將候選產品給健康志願者或受疾病影響的受試者,通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生,其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分,每項議定書以及對該議定書的任何後續修正都必須提交給FDA。此外,每一項臨牀試驗都必須由獨立的機構審查委員會或IRB審查和批准,該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利,並考慮臨牀試驗參與者面臨的風險是否降至最低,以及相對於預期利益是否合理等項目。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書,並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。某些臨牀試驗的贊助商FDA監管然後,作為註冊的一部分,與產品候選、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。
臨牀試驗通常在三個可能重疊的連續階段進行,稱為第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗。第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者,他們最初接觸單劑,然後接觸候選產品的多劑。這些臨牀試驗的主要目的是評估候選產品的新陳代謝、藥理作用、副作用耐受性和安全性,如果可能的話,獲得關於有效性的早期證據。如果第一階段試驗沒有顯示出不可接受的毒性,第二階段臨牀試驗通常涉及對受疾病影響的患者進行研究,以確定產生預期益處所需的劑量。同時,收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息,以及識別可能的不良反應和安全風險,並對療效進行初步評估。第三階段臨牀試驗通常涉及多個國家、多個地點的大量受試者(從數百名受試者到數千名受試者),旨在提供必要的數據,以證明候選產品的預期用途的有效性、使用安全性,並建立候選產品的總體利益/風險關係,為產品批准提供充分的基礎。第三階段臨牀試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長,以模擬產品在營銷期間的實際使用。通常,FDA需要兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗才能批准BLA。
批准後試驗,有時被稱為4期臨牀試驗,可能在最初的上市批准後進行。這些試驗被用來收集關於候選產品的安全性、有效性和對預期治療適應症受試者的最佳使用情況的信息。在某些情況下,FDA可能會以贊助商同意進行額外的臨牀試驗,以在BLA批准後進一步評估生物的安全性和有效性為條件批准BLA。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須定期提交給FDA。對於嚴重的和意想不到的可疑不良反應,來自其他研究表明對接觸藥物的人類有重大風險的其他研究結果,來自動物或動物的發現,必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告體外培養第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成,如果有的話。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗,包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣,IRB可以暫停或
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如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的,或者如果產品對受試者或患者造成了意外的嚴重傷害,則終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外,一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督,該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問,授權試驗是否可以以指定的時間間隔進行。贊助商還可以根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境暫停或終止臨牀試驗。
在臨牀試驗的同時,公司通常會完成額外的動物研究,還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息,並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次,尤其是必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
BLA和FDA審查程序
在臨牀試驗完成後,對試驗產生的數據進行分析,以評估安全性和有效性。結果是臨牀前研究和臨牀試驗隨後作為BLA的一部分提交給FDA,同時提交候選產品的擬議標籤和將用於確保產品質量的製造工藝和設施的信息、對候選產品的化學進行的分析測試結果,以及其他相關信息。BLA是為一個或多個指定適應症銷售生物製品的批准請求,必須包含安全性、純度、效力和有效性的證明,這一點由廣泛的臨牀前和臨牀測試。應用程序包括否定的或不明確的結果臨牀前以及臨牀試驗和陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗,旨在測試一種產品的安全性和有效性,或者來自許多替代來源,包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准,提交的數據必須在質量和數量上足夠,以確定研究產品的安全性和有效性,使FDA滿意。在生物製品在美國上市之前,必須獲得FDA對BLA的批准。
根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA),每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費,該費用每年都會調整。PDUFA還對批准的藥物徵收年度計劃費。在某些情況下,可以免除或減免費用,包括免除小企業首次提出申請的申請費。
一旦BLA被接受備案,如果真的發生在BLA提交後60天,FDA的目標是在標準審查申請日的10個月內或優先審查申請日的6個月內(如果FDA批准)審查該BLA,如果申請是針對嚴重或危及生命的情況的產品,並且該產品如果獲得批准,將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA要求提供更多信息或澄清,審查過程往往會大大延長。如果申請不被接受,贊助商必須重新提交BLA,並再次開始FDA的審查程序,包括最初的60天審查,以確定申請是否足夠完整,允許進行實質性審查。
在接受BLA提交以供備案後,FDA審查BLA以確定建議的候選產品對於其預期用途是否安全有效,以及候選產品是否按照cGMP生產以確保和保留候選產品的身份、強度、質量、純度和效力。FDA可以將新藥候選或提出安全性或有效性難題的候選藥品的申請提交給諮詢委員會,通常是包括臨牀醫生和其他專家的小組,以審查、評估和建議
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是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。FDA很可能會重新分析臨牀試驗數據,這可能導致FDA和贊助商在審查過程中進行廣泛討論。FDA對BLA的審查和評估既廣泛又耗時,可能需要比最初計劃更長的時間才能完成,贊助商可能不會及時獲得批准,如果有的話。
在批准BLA之前,FDA將進行一項預先審批對候選產品的製造設施進行檢查,以確定其是否符合cGMP。FDA將不會批准候選產品,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保候選產品在要求的規格下一致生產。此外,在批准BLA之前,FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計,以確保符合GCP要求。在FDA對申請、製造工藝和製造設施進行評估後,它可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束,申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的BLA中的具體缺陷。完整的回覆函可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵3期臨牀試驗(S),和/或其他與臨牀試驗相關的重要且耗時的要求,臨牀前學習或製造。如果發出了完整的回覆信,申請人可以重新提交BLA,解決信中確定的所有不足之處,或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息,FDA也可能最終決定BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的,FDA可能會以不同的方式解釋數據,就像贊助商解釋相同的數據一樣。
如果一種產品獲得了上市批准,批准可能會明顯限於特定的人羣、過敏的嚴重程度和劑量,或者使用適應症可能會受到限制,這可能會限制該產品的商業價值。此外,FDA可以要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施,或者可以將對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行上市後測試或臨牀試驗和監督以監測批准產品的效果作為批准BLA的條件。例如,FDA可能要求進行第四階段測試,其中包括臨牀試驗,旨在進一步評估產品的安全性和有效性,並可能要求測試和監督計劃,以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時附加其他條件,包括要求風險評估和緩解策略,或REMS,以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS,則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要,FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能因以下原因而被撤回不遵守規定符合法規標準,或在最初的營銷後出現問題。
聯合產品在美國的審查和批准
某些產品可能由通常由不同類型的監管機構監管的成分組成,而且通常由FDA的不同中心監管。這些產品被稱為組合產品。具體地説,根據FDA發佈的法規,組合產品可能是:
• | 由兩個或兩個以上受監管的成分組成的產品,這些成分以物理、化學或其他方式組合或混合,並作為單一實體生產; |
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• | 兩種或兩種以上單獨的產品,包裝在一個包裝中或作為一個單元,由藥品和器械產品組成; |
• | 單獨包裝的藥物、裝置或生物製品,根據其研究計劃或建議的標籤,僅供經批准的單獨指定的藥物、裝置或生物製品使用,如果兩者都是實現預期用途、適應症或效果所必需的,並且在建議的產品獲得批准後,批准產品的標籤將需要改變,例如,以反映預期用途、劑型、濃度、給藥途徑的變化或劑量的重大變化;或 |
• | 根據其建議的標籤,單獨包裝的任何研究用藥物、裝置或生物製品只能與另一種單獨指定的研究用藥、裝置或生物製品一起使用,而這兩種藥物、裝置或生物製品都需要達到預期的用途、適應症或效果。 |
我們的Viaskin候選產品是包含生物產品輸送裝置的組合產品。根據FDCA,FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心,對組合產品進行審查。這一決定是基於組合產品的“主要作用模式”,這意味着預期對總體預期治療效果做出最大貢獻的作用模式。因此,如果設備-生物組合產品的主要作用模式歸因於生物製品,即,如果它通過病毒、治療性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、致敏產品或類似產品發揮作用,負責生物產品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。
加快發展和審查計劃
FDA有一個快速通道計劃,旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説,如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病,並且非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足未得到滿足的醫療需求,則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。保密協議前FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定該產品是否有資格獲得快速通道認證。對於快速通道產品,FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查,如果贊助商提供了申請部分的提交時間表,FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的,並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。
任何提交FDA上市的產品,包括根據快速通道計劃,可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃,如優先審查和加速批准。任何產品都有資格接受優先審查,或在六個月自接受完整的BLA備案之日起的時間範圍,如果它處理的是嚴重情況,並有可能在安全性或有效性方面提供顯著改進。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請,以努力促進審查。
此外,產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性,以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的藥物或生物製品,可能會得到加速批准,這意味着它們可能會根據充分和良好控制的臨牀試驗,確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效,或基於對臨牀終點的影響而獲得批准。
除了存活或不可逆轉的疾病。作為批准的條件之一,FDA可以要求贊助商
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獲得加速批准的藥物或生物製品進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果FDA得出結論,被證明有效的藥物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用,它將要求其認為必要的上市後限制,以確保該藥物的安全使用,例如:
• | 僅限於某些機構或具有特殊培訓或經驗的醫生進行分銷;或 |
• | 分配取決於特定醫療程序的執行情況。 |
施加的限制將與產品提出的具體安全問題相稱。此外,FDA目前要求預先審批將宣傳材料作為加速批准的條件,這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。快速指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準,但可能會加快開發或審批過程。
突破性指定
食品和藥物管理局安全和創新法案,或FDASIA,修改了FDCA,要求FDA加快突破性療法的開發和審查。如果一種產品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病,並且初步臨牀證據表明,它可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善,則該產品可被指定為突破性療法。贊助商可以要求在提交IND的同時或在提交IND之前的任何時間將產品候選指定為突破療法第二階段結束FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得突破性治療指定。如果被指定,FDA應採取行動加快產品營銷申請的開發和審查,包括在產品開發過程中與贊助商會面,向贊助商提供及時的建議,以確保開發計劃收集臨牀前臨牀數據儘可能高效,讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查,為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人,以促進對開發計劃的有效審查,並作為審查團隊和贊助商之間的科學聯絡人,並採取措施確保臨牀試驗的設計儘可能高效。
兒科試驗
根據兒科研究公平法或PREA,BLA或BLA補充劑必須包含數據,以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性,並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDASIA要求,計劃為含有新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物或生物製品提交營銷申請的贊助商應在提交申請後60天內提交初步兒科研究計劃或PSP。期末2會議或贊助商與FDA之間可能達成的協議。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要,包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法,或不包括此類詳細信息的理由,以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化,贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。FDA可主動或應申請人的請求,批准推遲提交數據或給予全部或部分豁免。
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上市後要求
在新產品獲得批准後,製造商和批准的產品將受到fda的持續監管,其中包括監測和記錄活動,向適用的監管機構報告產品的不良反應,向監管機構提供最新的安全和功效信息,產品抽樣和分銷要求,以及遵守宣傳和廣告要求,其中包括直接面向消費者廣告,在產品批准的標籤中沒有描述的用於或在患者羣體中推廣產品的限制,也稱為標籤外使用、對行業贊助的科學和教育活動的限制,以及對涉及互聯網的宣傳活動的要求。儘管醫生可能會開出合法的藥物和生物製品來治療標籤外用途,製造商不得銷售或推廣此類產品標籤外用途。對產品或其標籤的修改或增強,或生產地點的更改,通常需要得到FDA和其他監管機構的批准,這可能會收到,也可能不會收到,或者可能會導致漫長的審查過程。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。任何處方藥產品和藥品樣品的分銷都必須符合美國處方藥營銷法或FDCA下屬的PDMA。
在美國,一旦產品獲得批准,其生產就會受到FDA的全面和持續的監管。FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產,並符合cGMP。此外,組合產品的組成部分保持其監管地位,例如,作為生物或設備,因此,我們可能受到適用於醫療器械的質量體系法規或QSR的額外要求,如設計控制、採購控制以及糾正和預防措施。我們依賴,並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。CGMP規定,除其他事項外,還要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件維護,並有義務調查和糾正任何與cGMP不符的情況。參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其工廠,並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查,以確保其遵守cGMP和其他法律。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力,以保持cGMP合規性。這些條例還對製造和質量保證活動規定了某些組織、程序和文件要求。使用合同製造商、實驗室或包裝商的BLA持有人負責選擇和監督合格的公司,在某些情況下,還負責這些公司的合格供應商。這些公司及其供應商(在適用的情況下)隨時接受FDA的檢查,發現違規條件,包括不符合cGMP,可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營或銷售由其製造、加工或測試的產品的能力。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或經批准的BLA持有人的限制,其中包括召回或從市場上撤回該產品。
FDA還可能要求批准後測試,有時稱為第四階段測試、REMS和上市後監督,以監控批准產品的影響,或對批准施加可能限制產品分銷或使用的條件。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果,包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤,包括增加新的警告和禁忌症,還可能需要實施其他風險管理措施。此外,可能會建立新的政府要求,包括由新立法產生的要求,或者FDA的政策可能會改變,這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。
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其他監管事項
除FDA外,產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到許多監管機構的監管,包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部的其他部門、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。在美國,除其他活動外,銷售、營銷和科學/教育計劃還必須遵守州和聯邦欺詐和濫用法律、數據隱私和安全法律、透明度法律以及與政府付款人計劃相關的定價和報銷要求等。任何受控物質的處理必須符合美國《受控物質法》和《受控物質進出口法》。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。
醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例,包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求,以防止未經授權銷售醫藥產品。
不遵守監管要求使公司面臨可能的法律或監管行動。根據情況不同,未能滿足適用的監管要求可能會導致民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、退貨、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外或拒絕允許公司簽訂供應合同,包括政府合同、誠信義務和個人監禁。此外,即使一家公司遵守了FDA和其他要求,有關產品安全性或有效性的新信息也可能導致FDA修改或撤回產品批准。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務,例如,要求:(I)改變我們的製造安排;(Ii)增加或修改產品標籤;(Iii)召回或停產我們的產品;或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化,可能會對我們的業務運營產生不利影響。
歐盟藥物開發
在歐盟或歐盟,候選產品也可能受到廣泛的監管要求。在開始臨牀試驗之前,必須獲得歐盟成員國主管部門的批准。此外,與美國一樣,醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。
歐盟的臨牀試驗
與美國類似,不同階段的臨牀前歐盟的臨牀研究受到嚴格的監管控制。某些臨牀前(也稱為“非臨牀”)需要數據才能進行臨牀試驗,並在以後用於營銷授權申請的檔案中。必需的臨牀前數據量使從第一階段開始的臨牀試驗得以設計(人類第一人臨牀試驗),直到第二階段和第三階段,這是質量、安全性和有效性研究。在臨牀開發的所有階段,歐盟成員國的國家主管當局和其他類似的監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。
在歐盟,臨牀試驗受臨牀試驗條例(EU)第536/2014號或CTR管轄,該條例於2022年1月31日生效,廢除並取代了臨牀試驗指令2001/20,或
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CTD。在歐盟,醫療產品的臨牀試驗必須按照歐盟和各國有關臨牀試驗的法規進行,包括良好臨牀實踐指令2005/28。CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權,簡化不良事件報告程序,改善對臨牀試驗的監督,並增加透明度。
在開始臨牀試驗之前,申辦者必須獲得申辦者計劃開展臨牀試驗的歐盟成員國主管部門的臨牀試驗授權,以及獨立倫理委員會的積極意見。CTR直接適用於所有歐盟成員國,通過單一入口點(“歐盟門户”)、臨牀試驗信息系統或CTIS引入了簡化的申請程序。自2023年1月31日起,所有臨牀試驗申辦者在歐盟提交臨牀試驗批准的初始申請時,必須使用CTIS。CTR還建立了一套為申請準備和提交的文件,包括試驗方案副本和試驗用藥品檔案(包含有關研究藥品生產和質量的信息),以及臨牀試驗申辦者的簡化報告程序。
已經採用了評估臨牀試驗申請的統一程序,該程序分為兩個部分。第一部分評估由試驗贊助商選定的提交報告的歐盟成員國的主管當局領導,涉及被認為在歐盟成員國之間科學協調的臨牀試驗方面。然後,這份評估報告將提交給將要進行審判的所有有關歐盟成員國的主管當局,供其審查。第二部分由每個有關歐盟成員國的主管當局和道德委員會分別進行評估。每個相關的歐盟成員國將發佈一項關於臨牀試驗授權的單一決定,其中包括國家主管當局和道德委員會的投入。因此,個別歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。
CTR確立了一項一般原則,根據這一原則,CTI中包含的信息應向公眾開放,除非出於保護個人數據或商業機密信息的理由有正當理由,這些信息或商業機密信息是保護歐盟成員國之間與編寫評估報告有關的機密通信所必需的,或者是確保有效監督歐盟成員國進行臨牀試驗所必需的。如果披露涉及壓倒一切的公眾利益,保密例外可能會被推翻。與進行臨牀試驗有關的數據和文件的公佈將按照特定的時間表進行。時間表由歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,簡稱EMA)制定,並根據文件和臨牀試驗的分類確定。
CTR包括三年的過渡期。在多大程度上正在進行中臨牀試驗將受CTR變化的影響。對於在2023年1月31日之前根據CTD提出批准申請的臨牀試驗,CTD將繼續以過渡性方式申請,直至2025年1月31日。到那時,所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。如果相關的臨牀試驗申請是在CTR的基礎上提出的,或者如果臨牀試驗在2025年1月31日之前已經過渡到CTR框架,則CTR將適用於較早日期的臨牀試驗。
在所有情況下,臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。臨牀試驗中使用的藥物,包括高級治療藥物產品,必須按照cGMP指南生產,並在GMP許可的設施中生產,這些設施可以接受GMP檢查。
歐盟藥品審查和批准
在由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(EEA),醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。
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要在歐洲經濟區為產品獲得MA,申請者必須提交營銷授權申請或MAA,或者根據EMA管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)。MA只能授予在歐盟成立的申請者。
中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國都有效的單一併購。根據(EC)第726/2004號條例,對於特定產品,包括(I)生物技術產品,(Ii)被指定為孤兒藥品的產品,(Iii)抗癌藥物,以及(Iv)含有新活性物質的產品,用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病,必須實行集中管理程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品,以及具有高度創新性或集中過程有利於患者利益的產品,在相關批准時,通過集中程序的授權是可選的。
在集中程序下,EMA的人用藥品委員會(CHMP)對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動,例如對現有MA的修改或擴展進行評估。
在歐盟的中央程序下,MAA評估的最長時限為210天,不包括申請人在回答CHMP問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間停頓。在特殊情況下,如果從公共衞生的角度,特別是從治療創新的角度,預計一種針對未得到滿足的醫療需求的醫藥產品具有重大利益,則CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受加速評估的請求,210天的時限將減少到150天(不包括時鐘停頓)。然而,如果CHMP認為不再適合進行加速評估,它可以恢復到集中程序的標準時限。
與集中授權程序不同,分散的MA程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請,並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國,這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公共衞生潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料,爭議內容可能會提交給藥品機構負責人相互認可和下放程序協調小組-人類,或CMDH-進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。
互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權,以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。與權力下放程序一樣,相互承認程序的基礎是歐盟成員國的主管當局接受其他歐盟成員國的主管當局對醫藥產品的認可。國家MA的持有人可以向歐盟成員國的主管當局提出申請,要求該主管當局承認由另一個歐盟成員國的主管當局交付的MA。
原則上,MA的初始有效期為5年。金融管理專員可在5年後根據以下條件續期重新評估風險-收益平衡由歐洲金融管理局或授予原始併購交易的歐盟成員國的主管當局提供。為了支持申請,MA持有者必須向EMA或主管當局提供ECTD(公共技術文件)的合併版本,其中包括最新的關於產品質量、安全性和有效性的數據,包括介紹的所有變體
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自MA獲批起,至少在MA失效前九個月。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可根據與藥物警戒有關的正當理由,決定將MA的續展期再延長5年。一經其後最終續期,金融管理專員的有效期為無限期。任何在授權失效後三年內沒有將醫藥產品實際投放歐盟市場(用於集中的MA)或授權歐盟成員國的市場的任何授權(所謂的日落條款)。
針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康有重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃,如優先藥品計劃,該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME是一項自願計劃,旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的醫療產品開發的支持。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法,或者,如果有,新的醫療產品將帶來重大的治療優勢),並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得好處,包括但不限於,及早與EMA進行積極主動的監管對話,頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素,以及在提交檔案後可能加快MAA評估。
在歐盟,在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下,可能會授予“有條件的”MA。如果證明符合以下所有標準,歐盟委員會可以為醫藥產品授予有條件的MA:(I)該醫藥產品的利益-風險平衡是積極的;(Ii)申請人很可能能夠在授權後提供全面的數據;(Iii)該醫藥產品滿足了未得到滿足的醫療需求;以及(Iv)該醫藥產品立即可供患者使用的好處大於仍需要額外數據這一事實所固有的風險。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。它的有效期為一年,必須每年續簽,直到所有相關條件都滿足為止。一旦提供了任何懸而未決的研究,條件MA就可以轉換為傳統MA。然而,如果這些條件沒有在EMA設定的時間框架內得到滿足並得到歐盟委員會的批准,MA將停止續簽。
在“特殊情況下”,如果申請人能夠證明,即使在產品獲得授權和實施特定程序後,它也無法提供有關正常使用條件下的療效和安全性的全面數據,也可以授予MA。這些情況尤其可能發生在預期的適應症非常罕見,而且在當時的科學知識狀況下,不可能提供全面的信息,或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時。與有條件的MA一樣,在特殊情況下授予的MA是指擬被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品,而申請人並不持有授予標準MA所需的完整數據集。不過,與有條件收購不同的是,在特殊情況下申請認可的申請人其後無須提供遺失的數據。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的,但醫藥產品的風險-收益平衡每年都會得到審查,如果風險-收益比不再有利,MA將被撤回。
兒科發展
在歐盟,(EC)第1901/2006號條例規定,所有新醫藥產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果,這符合與EMA的兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP列出了生成數據以支持正在尋求MA的醫療產品的兒科適應症所建議的時間和措施。PDCO可以批准將實施PIP中規定的部分或全部措施的義務推遲到
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有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外,當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時,PDCO可以免除提供這些數據的義務,因為該產品可能對兒童無效或不安全,該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中,或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中,即使是否定的,該產品也有資格獲得六個月補充保護證書的延期,或SPC,如果在授權時有效,或者,對於孤兒醫藥產品,兩年制延長孤兒市場的排他性。
數據和市場排他性
歐盟為與MA相關的數據和市場排他性提供機會。在獲得MA後,創新醫藥產品通常有權獲得8年的數據獨佔權和10年的市場獨佔權。數據排他性防止歐盟的監管當局在自創新產品授權之日起八年內參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請,之後可以提交仿製藥或生物相似MAA,並可參考創新者的數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化,直到參考產品在歐盟的首次MA起10年後。整體而言十年如果在這十年的頭八年中,MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權,在授權之前的科學評估期間,這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處,則這一期限偶爾可以再延長一年,最長可達11年。然而,不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體,產品可能沒有資格獲得數據排他性。
在歐盟,對生物仿製藥,即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品,有一個特殊的制度。對於此類產品,必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果,以支持MA的申請。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。
審批後要求
在歐盟就醫藥產品授予MA時,MA的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列監管要求。與美國類似,醫藥產品的MA持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐洲委員會和/或個別歐盟成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統,並任命一名個人合格的藥物警戒人員,負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應,並定期提交安全更新報告。
所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP,該計劃描述了公司將實施的風險管理系統,並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測,更頻繁地提交PSURs,或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。
在歐盟,醫藥產品的廣告和促銷都受到歐盟和歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與醫生和其他醫療保健專業人員的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業做法的法律的約束。儘管歐盟立法規定了醫藥產品廣告和促銷的一般要求,但細節受
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各個歐盟成員國的法規並可能因國家/地區而異。例如,適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合主管當局批准的與MA有關的產品特性摘要或SmPC。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SMPC的促銷活動將被考慮標籤外而且在歐盟是被禁止的。直接面向消費者在歐盟,處方藥廣告也是被禁止的。
組合產品
歐盟對醫療器械和醫療產品分別進行監管,並通過不同的立法工具進行監管。將醫藥產品和醫療器械結合在一起的產品可以作為醫藥產品或醫療器械加以管理,或者在符合某些要求的情況下,根據這兩套規則進行監管。關於將藥物-器械組合推向歐盟市場的適用要求將根據藥物-器械組合產品的類型以及該組合的哪些成分具有主要作用模式而有所不同。
藥物-器械組合產品形成不可重複使用的單一整體產品,並且其醫療產品的作用主要取決於醫療器械的作用,受適用於醫療產品的監管框架管轄。然而,(EU)2017/745醫療器械條例(MDR)附件I的一般安全和性能要求(GSPR)將適用於與醫療產品一起使用的產品的醫療器械部分的安全和性能。在這種情況下,必須向負責評估藥品安全性和有效性的主管當局提交MAA。作為MAA的一部分,申請人還必須提交產品的醫療器械部件與製造商的歐盟設備合格聲明或通知機構簽發的相關合格證書中所載MDR的符合性評估結果。如果MAA不包括符合性評估的結果,並且如果單獨使用設備的符合性評估需要通知機構的參與,則主管當局必須要求申請人提供關於設備與相關GSPR符合性的通知機構意見。根據這一方法,負責醫療產品的主管當局將審查與醫療產品的安全性和有效性相關的醫療器械部分的具體方面,並在適用的情況下,通知機構將評估該器械的相關GSPR。
藥物-器械組合產品形成不可重複使用的單一整體產品,並且其醫療產品的作用附屬於醫療器械的作用的,受適用於MDR的監管框架管轄。然而,醫療產品的質量、安全性和有用性也必須作為設備的一部分進行驗證,並且必須根據其性質和治療意圖徵求歐盟成員國的國家主管當局或歐洲藥品管理局對醫療產品的質量和安全,包括將其納入醫療設備的益處或風險的科學意見。如果組合產品的主要作用方式來自醫藥產品,則將其作為醫藥產品進行管理。在這種情況下,醫藥產品還應符合(EU)2017/745號法規,特別是第117條。本條款要求通知機構對設備部件是否符合相關的一般安全和性能要求,或MDR的GSPR的意見。
其他監管事項
英國法規
英國於2020年1月31日退出歐盟,也就是俗稱的英國退歐,改變了英國與歐盟之間的監管關係。藥品和醫療保健產品監管機構,或MHRA,現在是英國醫療產品和醫療保健產品的獨立監管機構
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個設備。英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)現在是歐盟的第三個國家。在歐盟法規方面,北愛爾蘭目前將繼續遵守歐盟的監管規則。
英國與臨牀試驗相關的監管框架受經修訂的《2004年人用藥品(臨牀試驗)條例》管轄,該條例源自《藥物臨牀試驗條例》,並通過次級立法納入英國國家法律。2022年1月17日,MHRA就重組英國臨牀試驗立法啟動了為期八週的諮詢,旨在簡化臨牀試驗審批,支持創新,提高臨牀試驗透明度,提高風險比例,並促進患者和公眾參與臨牀試驗。英國政府於2023年3月21日公佈了對諮詢的迴應,確認將提前修改立法。這些由此產生的立法修訂將決定英國的法規將在多大程度上與CTR保持一致。2023年10月,MHRA宣佈了一項新的臨牀試驗通知計劃,使第4階段和第4階段的初步臨牀試驗申請能夠更精簡和風險比例更高。低風險第三階段臨牀試驗應用。
英國的上市授權受修訂後的《人類藥品條例》(SI 2012/1916)管轄。自2021年1月1日起,申請歐盟集中程序營銷授權的申請人不能再在英國設立。因此,自即日起,在英國設立的公司不能使用歐盟集中程序,而必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一,以獲得在英國銷售產品的營銷授權。所有現有的歐盟中央授權產品的營銷授權都自動轉換或取消為英國營銷授權,僅在英國有效,於2021年1月1日免費生效,除非營銷授權持有人選擇退出這種可能性。北愛爾蘭目前仍在歐盟授權的範圍內,涉及中央授權的醫藥產品。因此,在2025年1月1日温莎框架在北愛爾蘭實施之前,屬於歐盟集中程序範圍的產品只能通過英國在英國的國家授權程序進行授權。
MHRA還對國家營銷授權程序進行了修改。這包括引入程序,優先獲得將使患者受益的新藥,包括150天評估路線、滾動審查程序和2024年1月1日生效的國際認可程序。本程序適用於已經從參考監管機構獲得相同產品授權的營銷授權申請者。這些機構包括FDA、EMA和個別歐洲經濟區國家的國家主管部門。
沒有售前英國醫藥產品的授權孤兒稱號。相反,MHRA在審查相應的營銷授權申請的同時審查孤兒指定申請。這些標準與歐盟的標準基本相同,但是為市場量身定做的。這包括一項標準,即這種疾病在英國而不是歐盟的患病率不得超過萬分之五。在被授予孤兒地位的上市授權後,該醫藥產品將受益於經批准的孤兒適應症中類似產品長達10年的市場排他性。這一市場專營期的開始日期將從該產品在英國首次獲得批准之日起生效。
報銷與改革
對於我們或我們的合作者獲得監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。我們產品的銷售將在一定程度上取決於
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我們的哪些產品一旦獲得批准,將由第三方付款人承保和報銷,如政府醫療計劃、商業保險和託管醫療組織。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品和服務的報銷。確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的過程通常與設定藥品價格或確定一旦保險獲得批准後付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准清單上的特定藥物產品,也稱為處方清單,其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。
為了確保可能被批准銷售的任何候選產品的保險和報銷,贊助商可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明候選產品的醫療必要性和成本效益,以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。無論我們是否進行這樣的研究,我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外,一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的補償。第三方報銷可能不足以使我們維持足夠高的價格水平,以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。
控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項,藥品價格一直是這一努力的重點。採取價格控制和成本控制措施,以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策,可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品可能會減少醫生對候選產品的使用,並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
例如,經《衞生保健和教育協調法》或統稱為《ACA》修訂的《患者保護和平價醫療法》於2010年3月頒佈,並繼續對衞生保健行業產生重大影響。ACA是一項廣泛的醫療改革立法,旨在擴大未參保者的覆蓋範圍,同時控制總體醫療成本,加強針對欺詐和濫用的補救措施,增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求,對醫療行業徵收新的税費,並實施額外的醫療政策改革,以及其他變化。在生物製藥產品方面,除其他事項外,ACA擴大和增加了醫療補助計劃覆蓋的藥品的行業回扣,並對聯邦醫療保險D部分計劃的覆蓋要求進行了更改。然而,ACA的某些方面在行政、司法和國會方面一直存在挑戰。例如,2021年6月17日,美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰,該挑戰辯稱,ACA整體上是違憲的,因為國會廢除了“個人授權”。2022年8月16日,總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案,將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始,****還通過大幅降低受益人的最高限額,消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”自掏腰包成本和創建新的製造商折扣計劃。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。
此外,自ACA頒佈以來,美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日,除其他外,2011年預算控制法案為國會削減開支制定了措施。赤字削減聯合特別委員會的任務是向國會建議削減開支的提案。因為他們沒有實現至少有針對性的赤字削減
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從2012財年到2021財年1.2萬億美元,這觸發了立法自動減少到幾個政府項目。這包括在2013年4月生效的對醫療保險提供者的醫療保險支付總額每財年最高削減2%,由於隨後的立法修正案,包括基礎設施投資和就業法案,除非採取額外的國會行動,否則將一直有效到2032年。2013年1月2日,總裁·奧巴馬簽署了《2012年美國納税人救濟法》,其中還減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付,並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。我們預計未來將採取更多的聯邦醫療改革措施,其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額,進而可能大幅降低某些開發項目的預期價值,並降低我們的盈利能力。
此外,在美國,最近發生了幾次國會調查以及聯邦和州立法活動,旨在提高藥品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面,2021年7月,拜登政府發佈了一項名為《促進美國經濟中的競爭》的行政命令,其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應,2021年9月9日,美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃,其中概述了藥品定價改革的原則,並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策,以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外,****除其他事項外,(I)指示HHS就聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判,並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格,對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税,以及(Ii)對聯邦醫療保險B部分或D部分覆蓋的某些藥物和生物製品徵收回扣,以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日,衞生與公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單,儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚****將如何實施,但可能會對製藥業產生重大影響。作為對拜登政府2022年10月行政命令的迴應,2023年2月14日,HHS發佈了一份報告,概述了CMS創新中心測試的三種新模型,這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外,2023年12月7日,拜登政府宣佈了一項倡議,通過使用進行時《貝赫-多爾法案》規定的權利。2023年12月8日,美國國家標準與技術研究院公佈了一份考慮行使進行時首次將產品價格作為機構在決定行使時可以使用的一個因素的權利進行時權利。而當進行時雖然這些權利以前沒有行使過,但不能確定在新的框架下是否會繼續行使。在州一級,立法機構越來越多地通過立法和實施條例,以控制藥品和生物製品的定價,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,這些立法和條例的目的是鼓勵從其他國家進口和大宗採購。
改革醫療保健和政府保險計劃的額外立法提案,以及美國管理醫療保健的趨勢,如果獲得批准,可能會影響藥品的購買,並降低對我們產品的需求和價格。這可能會損害我們或我們的合作者營銷任何產品和創造收入的能力。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及進一步的醫療改革的影響可能會顯著減少銷售我們未來批准的任何候選產品的潛在收入,並可能導致我們合規、製造或其他運營費用的增加。
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此外,在一些外國國家,藥物的擬議價格必須獲得批准,然後才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如,歐洲聯盟為其成員國提供了限制國家醫療保險系統報銷的醫藥產品範圍和控制人用醫藥產品價格的選擇。歐盟成員國可以批准藥品的特定價格,也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。例如,在法國,有效進入市場可以通過由製藥公司決定的免費價格或通過由當局規定價格的保險/報銷制度來實現。在這種情況下,未來的產品必須包括在地方當局和各種公共服務部門批准使用的專利藥品清單(稱為“專利藥品清單”)中,以供醫院使用。收藏家S“)(第L條。 5123-2或列入可報銷給被保險人的專利藥品清單(稱為“《S的社交名錄》“)由社會保障系統報銷(第L條)。 162-17《社會保障法》)。
事實上,在法國,向被保險人(在社會保障清單上登記的)報銷的藥品的製造商價格(不含税)是每個製藥公司與保健產品經濟委員會(CEPS)談判達成的多年協議的主題(如果不能達成協議,則由CEPS單方面決定)。LEEM(代表製藥業的工會)和CEPS之間締結了一項框架協議。最後一份框架協議於2021年3月5日簽署,為期三年。此外,《單一目錄》和《轉讓目錄》上的藥品的轉讓價格也由運營實驗室和CEPS之間的協議確定。
不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看,在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構,通常傾向於大幅降低。
其他醫療保健法律和合規性要求
我們在美國的業務運營以及我們與臨牀研究人員、醫療保健提供者、顧問、第三方付款人和患者的安排可能會使我們面臨廣泛適用的聯邦、州和外國欺詐和濫用以及其他醫療保健法律。這些法律可能會影響我們獲得監管部門批准的候選產品的研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃等。可能影響我們運營能力的醫療法律法規包括:
• | 聯邦《反回扣法》,除其他外,禁止個人故意索取、接受、提供或支付報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣),以現金或實物形式直接或間接誘使或獎勵或作為回報,推薦個人購買、租賃、訂購或推薦物品、貨物,根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid計劃)可報銷的設施或服務。雖然有一些法定的例外和監管安全港保護一些共同的活動免受起訴,例外和安全港是狹義的。涉及報酬的做法,可能被指控旨在誘導處方,購買或建議,可能會受到審查,如果他們不符合例外或安全港。聯邦反回扣法規下的意圖標準被ACA修訂為更嚴格的標準,這樣一個人或實體不再需要實際瞭解法規或具體意圖違反它才能犯下違法行為。此外,政府可以聲稱,就聯邦民事《虛假索賠法》而言,包括違反聯邦《反回扣法》所產生的物品或服務在內的索賠構成虛假或欺詐性索賠; |
• | 聯邦民事和刑事虛假索賠法,包括聯邦民事虛假索賠法,其中規定了對民事舉報人或qui tam行動的處罰,以及民事罰款法,其中禁止,除其他事項外,故意提出或導致提出索賠, |
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來自Medicare、Medicaid或其他第三方付款人的虛假或欺詐性付款,或作出虛假陳述或記錄虛假索賠的付款材料,或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務,包括例如向客户提供不準確的賬單或編碼信息或促銷產品 標籤外; |
• | HIPAA制定了額外的聯邦刑法,禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃,明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療保健事項有關的重要事實或作出虛假陳述,明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃,或故意阻礙對醫療保健違規行為的刑事調查。與聯邦反回扣法規類似,個人或實體不需要對法規有實際瞭解,也不需要有違反該法規的具體意圖即可實施違規; |
• | 作為ACA的一部分頒佈的聯邦醫生支付陽光法案,該法案要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可獲得付款的承保藥品、設備、生物製品和醫療用品的適用製造商跟蹤並每年向CMS支付和向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、教學醫院以及關於醫生或其直系親屬持有的某些所有權和投資權益的信息進行報告; |
• | 經《經濟和臨牀健康信息技術法》及其實施條例修訂的《1996年聯邦健康保險可攜帶性和責任法案》,該法案對承保實體及其業務夥伴及其承保分包商提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的某些要求;以及 |
• | 州、地方和外國法律等同於上述每一項聯邦法律,例如州反回扣和虛假索賠法,可適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)償還的物品或服務;適用於製造商的州和地方營銷和/或透明度法律,其範圍可能比聯邦要求更廣泛;州法律,要求生物製藥公司遵守生物製藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南;州和地方法律,要求藥品銷售代表獲得許可證或註冊;州法律,要求披露與藥品定價有關的信息;以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律,其中許多法律在很大程度上彼此不同,可能不會產生與HIPAA相同的效果,從而使合規工作複雜化。 |
在美國以外,製藥公司和醫療保健專業人員之間的互動也受到嚴格法律的約束,例如歐盟成員國的國家反賄賂法律、國家陽光法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則。不遵守這些要求可能會導致行政處罰、罰款或監禁、聲譽風險和公開譴責。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫保法的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論,我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律的法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會面臨重大的行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或類似的外國計劃、誠信義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收入減少以及
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重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律,他們可能會受到重大的行政、民事和/或刑事制裁,包括個人監禁和被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
數據隱私和安全
我們必須遵守嚴格和不斷演變的美國和外國與數據隱私和安全相關的法律、法規、規則、合同義務、政策和其他義務,包括歐盟的一般數據保護條例((EU)2016/679),或GDPR,以及英國的一般數據保護條例,或英國GDPR。美國和全球正在頒佈新的隱私規則,現有的規則正在擴大、更新和加強。
歐洲經濟區個人健康數據的收集和使用由GDPR管理,該法律於2018年5月25日生效。GDPR適用於在歐洲經濟區成立的任何公司,以及在歐洲經濟區以外設立的處理個人數據的公司,這些公司與向歐盟內的數據主體提供商品或服務或監測歐盟內數據主體的行為有關。GDPR加強了個人數據控制人和處理者的數據保護義務,包括關於數據當事人同意的嚴格要求、關於如何使用個人數據的擴大披露、對高風險處理進行隱私影響評估的要求、對保留個人數據的限制以及強制性數據泄露通知和設計要求的隱私,並對充當數據處理者的服務提供商規定了直接義務。GDPR還對將個人數據轉移到EEA以外的國家實施了嚴格的規則,這些國家不能確保足夠的保護水平,例如美國。如果不遵守GDPR的要求和EEA成員國的相關國家數據保護法,可能會導致高達2000萬歐元的罰款或公司上一財年全球年收入的4%,以較高者為準。此外,GDPR授予數據主體就侵犯GDPR所造成的損害要求賠償的權利。
隨着英國的退出和過渡期的結束,從2020年1月31日起,在歐盟和英國開展業務的公司將有義務同時遵守GDPR和英國GDPR。2021年6月28日,歐盟委員會通過了一項充分性決定,允許歐盟和英國之間的個人數據流動繼續進行,而不需要額外的要求。然而,英國的充足率決定將於2025年6月自動到期,除非歐盟委員會重新評估並更新或延長該決定,並在此期間繼續接受歐盟委員會的審查。英國和歐盟在數據保護法某些方面的關係仍不清楚,也不清楚英國數據保護法律和法規在中長期將如何發展,以及進出英國的數據傳輸將如何長期受到監管。
員工與人力資本資源
截至2023年12月31日,我們擁有104名全職員工,其中約23名擁有醫學或博士學位,1名兼職員工。這些員工大多從事研發、臨牀開發和運營、醫療事務和生物統計活動。我們的人力資本資源目標包括,如適用,識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。
企業信息
我們的法律和商業名稱是DBV Technologies S.A.。我們是作為一個Sociétépar Actions Simifiée(S.A.S.)根據法蘭西共和國2002年3月29日的法律,為期99年,隨後於2003年3月13日轉換為匿名者協會。我們在南特瑞商業中心註冊。
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和公司註冊號為441 772 522。我們的主要執行辦事處位於177-181皮埃爾·布羅索萊特大街,法國蒙魯日92120號,我們的電話號碼是+33 1 55 42 78 78。我們在美國的送達代理是Cogency Global Inc.。
可用信息
我們的網站地址是Http://www.dbv-technologies.com。我們在我們的網站上免費提供我們的年度報告表格10-K,我們在表格上的季度報告10-Q和我們目前在表格上的報告8-K以及根據經修訂的1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節或《交易法》提交或提交的報告的任何修訂,在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或提供這些材料後,在合理可行的範圍內儘快進行。美國證券交易委員會有一個網站,其中包含有關我們在www.sec.gov上提交的文件的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。我們網站上包含或可通過我們的網站訪問的信息不是我們年度報告表格的一部分10-K,以及在本年報的表格中加入本公司的網址10-K僅為非活動的文本引用。我們網站上的信息不會通過引用的方式併入本年度報告中10-K或我們向美國證券交易委員會提交或提交的任何其他報告。
項目 1A。 | 風險因素。 |
投資我們的證券涉及高度風險。以下有關這些風險的信息,以及本年度報告表格中其他地方出現的其他信息10-K,包括我們的綜合財務報表和相關的附註,以及管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析,在決定投資我們的證券之前,應仔細考慮。以下任何風險的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響,或導致我們的實際結果與我們在本報告中以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中包含的結果大不相同。我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能損害我們的業務。在這種情況下,我們證券的市場價格可能會下跌,我們證券的持有者可能會損失他們的全部或部分投資。我們不能保證以下討論的任何事件都不會發生。
與我們的財務狀況和資本要求有關的風險
自成立以來,我們已經遭受了重大損失,並預計在可預見的未來,我們將繼續遭受重大損失。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司,我們還沒有從經營活動中獲得可觀的收入。自2002年成立以來,我們每年都出現淨虧損,其中截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別淨虧損7270萬美元和9630萬美元。截至2023年12月31日,我們的累計赤字為238.9美元。我們已將大部分財務資源投入研發,包括我們的臨牀和臨牀前發展活動。到目前為止,我們主要通過出售股權證券、獲得支持創新的公共援助,如OSEO Innovation或OSEO的有條件預付款、研究税收抵免報銷和戰略合作來為我們的業務提供資金。我們未來淨虧損的數額將部分取決於我們未來支出的速度和金額,以及我們通過股權或債務融資、戰略合作或額外贈款或税收抵免獲得資金的能力。到目前為止,我們還沒有產生任何產品收入,我們繼續推進Viaskin花生在美國和歐盟的臨牀和監管開發。即使我們獲得監管部門的批准,銷售Viaskin花生或任何其他候選產品,我們未來的收入將取決於我們的候選產品已獲得批准的任何市場的規模,以及我們在這些市場獲得足夠的市場接受度、第三方付款人的補償和任何獲得批准的產品的足夠市場份額的能力。
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我們的近期前景,包括我們為公司融資和創造收入的能力,將在很大程度上取決於Viaskin花生的成功開發、監管批准和商業化。在可預見的未來,我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加,如果我們:
• | 尋求監管批准並從事Viaskin花生的商業活動,我們將繼續在美國尋求監管批准; |
• | 繼續我們的研究,臨牀前我們候選產品的臨牀開發,包括與我們在美國爭取監管部門批准Viaskin花生相關的額外試驗; |
• | 為我們成功完成臨牀試驗的其他候選產品尋求監管批准; |
• | 建立銷售、營銷和分銷基礎設施,以商業化Viaskin花生(如果獲得批准)以及我們可能獲得監管批准的任何其他產品,特別是在北美; |
• | 為我們的候選產品進一步開發製造工藝,包括對我們的補丁技術的任何修改; |
• | 更換或增加更多的製造商或供應商; |
• | 針對我們的候選產品,擴大我們目前的臨牀試驗範圍; |
• | 根據FDA或類似的外國監管機構的要求,為我們批准的產品啟動和進行任何批准後的臨牀試驗; |
• | 啟動其他臨牀前,我們其他候選產品的臨牀或其他研究; |
• | 尋求識別和驗證其他候選產品; |
• | 收購或許可證內其他候選產品和技術; |
• | 根據任何里程碑或其他付款 許可證內協議; |
• | 維護、保護和擴大我們的知識產權組合; |
• | 吸引和留住新的和現有的技術人員; |
• | 增加運營、財務和管理信息系統和人員,包括支持我們的產品開發和商業化努力的人員,以及一家在美國和法國股票市場上市的公司;以及 |
• | 遇到任何延遲或遇到上述任何問題。 |
我們的淨虧損可能會逐年大幅波動, 逐個週期比較我們的經營業績可能並不能很好地反映我們未來的業績。在任何特定時期,我們的經營業績可能低於證券分析師或投資者的預期,這可能導致我們的ADS或普通股價格下跌。
根據我們目前的運營以及我們的計劃和假設,我們預計截至2023年12月31日的現金和現金等價物餘額為1.414億美元,足以為我們的運營提供資金,直到2024年12月31日。
該公司自成立以來一直遭受經營虧損和經營現金流為負。
截至申請日,我們的可用現金預計不足以支持我們至少未來12個月的運營計劃。因此,我們能否持續經營存在重大疑問。我們打算尋求額外的資金,因為我們準備推出Viaskin Peanut,如果獲得批准,並繼續其他研究和開發工作。本公司將需要大量額外資本為其
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研發和持續運營費用。該公司將尋求在2024年12月31日前通過債務和公共或私募股權為這些資本需求提供資金。
我們打算尋求額外的資金,因為我們準備推出Viaskin Peanut,如果獲得批准,並繼續其他研究和開發工作。我們可能會尋求通過公共或私人股本或債務融資、合作、許可和開發協議以及其他形式的 非稀釋性融資。
我們不能保證我們將能夠獲得必要的融資以滿足我們的需求,或以有吸引力的條款和條件獲得資金,包括全球金融市場的混亂。嚴重或長期的經濟衰退可能會給我們帶來各種風險,包括在需要時或以可接受的條款籌集額外資金的能力下降。
如果我們的融資目標不成功,我們可能不得不縮減我們的業務,特別是通過推遲或縮小我們的研發努力的範圍,或者通過與合作者或其他人的安排獲得融資,這些安排可能要求我們放棄我們可能尋求獨立開發或商業化的候選產品的權利。
如果我們無法繼續經營下去,我們可能不得不清算我們的資產,並可能獲得低於這些資產在我們財務報表上的價值,投資者很可能會損失他們的全部或部分投資。此外,由於擔心我們履行合同義務的能力,認為我們可能無法作為一家持續經營的企業繼續經營的看法可能會阻礙我們尋求戰略機會或經營業務的能力。
我們將需要大量的額外資金,這些資金可能無法以可接受的條件提供,或者根本不能提供。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金,我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他運營。
我們目前正在推進我們的候選產品, 臨牀前臨牀發展。開發候選產品是昂貴的,漫長的和有風險的,我們預計我們的研發費用將大幅增加與我們正在進行的活動,特別是當我們尋求監管批准的Viaskin花生。此外,如果我們獲得監管機構對Viaskin Peanut或我們可能開發的任何其他候選產品的批准,我們預計隨着我們開發適當的商業化基礎設施,與產品銷售,營銷,分銷和製造相關的商業化費用將大幅增加。此外,如果FDA要求我們對我們已批准的產品進行非臨牀研究、臨牀試驗或批准後臨牀試驗(如果有的話),我們的費用可能會超出預期。
截至2023年12月31日,我們的現金及現金等價物為1.414億美元。自成立以來,我們主要通過股權融資為我們的運營提供資金,並在較小程度上提供旨在支持創新的公共援助以及與研究税收抵免(Crédit d'Impôt Recherche)相關的付款。我們不產生產品收入,並繼續準備在美國和歐盟推出我們的第一款產品,如果獲得批准。
根據我們目前的運營以及我們的計劃和假設,我們預計截至2023年12月31日的現金和現金等價物餘額為1.414億美元,足以為我們的運營提供資金,直到2024年12月31日。
我們預計,如果獲得批准,我們將需要籌集大量額外資金,以準備推出Viaskin Peanut,並繼續其他研發工作。我們可能會尋求通過公共或私人股本或債務融資、合作、許可和開發協議以及其他形式的 非稀釋性融資。
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我們不能保證我們將能夠獲得必要的融資以滿足我們的需求,或以有吸引力的條款和條件獲得資金,包括全球金融市場的混亂。嚴重或長期的經濟衰退可能會給我們帶來各種風險,包括在需要時或以可接受的條款籌集額外資金的能力下降。
如果我們因為缺乏足夠的資本而無法進行必要的運營或以其他方式利用我們的商機,我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。
額外的籌款努力可能會轉移我們的管理, 日常工作活動,這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響。此外,任何融資的條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響,我們發行額外證券(無論是股權還是債務)或此類發行的可能性可能會導致我們的ADS或普通股的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。債務的產生將導致固定付款義務的增加,我們可能需要同意某些限制性契約,例如對我們產生額外債務的能力的限制,對我們收購,出售或許可知識產權的能力的限制以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式在比其他方式更早的階段尋求資金,我們可能被要求放棄對我們的一些技術或候選產品的權利,或以其他方式同意對我們不利的條款,其中任何一項都可能對我們的業務、經營業績和前景產生重大不利影響。
如果我們不能及時獲得足夠的資金,我們可能會被要求縮減我們的運營計劃,大幅縮減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化,或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機,這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。
我們籌集額外股本的能力有限,這可能會使我們難以籌集資本來支持我們的運營。
根據法國法律,根據我們董事會的建議,只有在特別股東大會上獲得股東批准後,我們的股本才能增加。股東可授權本公司董事會行使下列權力(能力代表)或權力(法律研究與實踐)進行任何股本的增加。
此外,法國商法典對我們在沒有優先認購權的情況下為任何股本發行定價的能力施加了某些限制(Sans droit Préférentiel de souscription),這一限制可能會阻止我們成功完成任何此類產品。具體地説,根據《法國商法典》,除非發行額低於已發行股本的10%,否則證券不得以低於交易開始營銷前最後三個交易日巴黎泛歐交易所成交量加權平均交易價10%的折扣價出售。此外,2023年4月12日的合併股東大會授權我們的董事會將我們的股本增加到已發行股本的100%,前提是此類發行的投資者符合某些特徵的類別。在此情況下,證券的出售價格不得低於(I)本公司股份於發行價設定日期前在巴黎泛歐交易所受監管市場的最後收市價,(Ii)本公司股份在巴黎泛歐交易所受監管市場的成交量加權平均價,而該價格的折讓幅度不得超過15%,該期間由董事會決定,期間為自發行價設定日期前最後三十個交易日起計的一至五個連續交易日。
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我們的業務可能會受到經濟低迷、通脹、加息、自然災害、公共衞生危機等不利影響新冠肺炎大流行病、政治危機、地緣政治事件,如烏克蘭危機和以色列-哈馬斯戰爭,或其他宏觀經濟狀況,過去和今後可能對我們的業務和財務業績產生負面影響。
包括信貸和金融市場在內的全球經濟經歷了極端的波動和破壞,除其他外,包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、供應鏈短缺、通貨膨脹率上升、利率上升和經濟穩定的不確定性。
例如,新冠肺炎大流行病導致了廣泛的失業、經濟放緩和資本市場的極端波動。作為結果,新冠肺炎在大流行期間,我們進行臨牀試驗的能力受到影響。未來的大流行、流行病或其他公共衞生危機(統稱為公共衞生危機)可能會對我們進行臨牀試驗的能力產生影響,由於醫院資源優先用於應對此類公共衞生危機,我們任何臨牀試驗的臨牀站點啟動、受試者登記和受試者訪問(包括食品挑戰)可能會暫停或推遲。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務,一些參與者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣,我們招聘和留住受試者和主要研究人員以及現場工作人員的能力,可能會對我們未來的臨牀試驗運營產生不利影響。這個新冠肺炎大流行以及相關的政府和私營部門應對行動影響到更廣泛的經濟體和金融市場,未來的任何公共衞生危機都可能影響到這些經濟和金融市場,從而引發經濟下滑,這有時會對我們獲得資本的能力產生不利影響,這可能會對我們的業務產生不利影響。此外,經濟衰退或由此對資本市場造成的不利影響新冠肺炎大流行,以及未來的任何公共衞生危機,都可能對我們的業務產生重大影響。
美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)最近多次加息,以迴應人們對通脹的擔憂,並可能再次加息。利率上升,再加上政府支出減少和金融市場波動,可能會增加經濟不確定性,影響消費者支出。如果股市和信貸市場惡化,包括政治動盪或戰爭的結果,可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以有利條件獲得,成本更高,或更具稀釋作用。通貨膨脹率的上升可能會增加我們的成本,包括勞動力和員工福利成本,從而對我們產生不利影響。
在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區,未來任何公共衞生危機的影響可能會對我們的業務造成實質性和不利的影響。未來的任何公共衞生危機都可能對我們的運營造成實質性影響,並對與我們開展業務的第三方製造商、CRO、其他服務提供商和合作者的運營和業務造成重大中斷。
不可能預測任何公共衞生危機的所有影響和最終影響,包括新冠肺炎大流行。未來任何公共衞生危機對我們的臨牀開發和其他運營和財務業績的影響程度取決於不確定和不可預測的持續發展,包括任何未來疫苗開發和推出的時間以及羣體免疫、病毒突變和變異,以及可能出現的關於未來病毒、疫苗和控制的任何新信息,所有這些都可能因地區而異。這些因素中的任何一個都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績以及執行和利用我們戰略的能力產生實質性的不利影響。
2022年2月24日,俄羅斯軍隊對烏克蘭發動重大軍事行動,該地區有可能發生持續衝突和破壞。對烏克蘭的影響以及其他國家採取的行動,包括加拿大、英國、歐盟、美國等國家和公司和組織對俄羅斯和烏克蘭的官員、個人、地區和行業實施的新的更嚴厲的制裁,以及俄羅斯針對這些制裁採取的行動,以及各國和
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政治機構對此類制裁、緊張局勢和軍事行動以及更廣泛衝突的可能性,已導致供應鏈中斷,並導致通脹增加、金融市場波動和資本市場中斷,可能會增加幅度,這些對全球經濟和金融市場的影響可能會影響我們的業務、運營、經營業績和財務狀況,以及我們普通股的價格和我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力。另外,2023年10月初,控制加沙的激進組織哈馬斯和以色列在以色列、加沙地帶和周邊地區開始武裝衝突,這場衝突有可能蔓延到其他中東國家,包括黎巴嫩、敍利亞和伊朗。哈馬斯和以色列的軍事衝突仍在繼續,其持續時間和結果極難預測。軍事行動、制裁以及由此造成的經濟、市場和其他混亂的程度和持續時間無法預測,但可能是巨大的。任何此類中斷都可能放大本報告中描述的其他風險的影響。
我們有義務發展和維持一套有效的財務報告內部控制制度。這些內部控制可能被確定為無效,這可能會對投資者對我們公司的信心產生不利影響,從而影響我們的普通股和美國存託憑證的價值。
根據薩班斯-奧克斯利法案第404節,我們一直並被要求由管理層提交一份關於我們對財務報告的內部控制的有效性的報告,其中包括年度報告。這項評估包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。在評估和測試過程中,如果我們發現我們的財務報告內部控制存在一個或多個重大弱點,我們將無法斷言我們的內部控制有效,並將被要求披露管理層的財務報告內部控制報告中發現的任何重大弱點。雖然我們已經對我們的財務報告流程建立了一定的程序和控制,但我們不能向您保證,這些努力將防止我們的財務報表在未來重述。
根據我們未來在美國證券交易委員會的申報人身份,我們的獨立註冊會計師事務所可能還會要求我們根據薩班斯-奧克斯利法案第404節的規定,報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這項評估將包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。對於未來的報告期,我們的獨立註冊會計師事務所可能會出具一份不利的報告,如果它對我們的控制措施的記錄、設計或操作水平不滿意的話。我們可能無法補救未來的任何重大缺陷,或無法及時完成我們的評估、測試和任何所需的補救。
如果我們不能得出我們對財務報告的內部控制有效的結論,或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法在需要我們的報告時對我們的財務報告內部控制有效發表意見,投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心,這可能導致我們的普通股和美國存託憑證價格下跌,我們可能受到包括美國證券交易委員會和納斯達克在內的監管機構的制裁或調查。如果不能糾正我們在財務報告內部控制方面的任何重大缺陷,或者未能維持上市公司所需的其他有效控制系統,也可能會限制我們未來進入資本市場的機會。
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如果我們沒有獲得運營所需的資金,我們將無法成功地將我們的生物製藥產品商業化、開發或尋求監管部門的批准。
生物製藥產品的開發是資本密集型的。我們預計,我們將需要額外的資金來繼續為我們的業務提供資金。我們未來的資本需求將視乎多項因素而定,並可能大幅增加,這些因素包括:
• | 我們的範圍、進展、結果和成本臨牀前研究和臨牀試驗以及其他研究和開發計劃,特別是在我們為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管和營銷批准的時候; |
• | 美國食品及藥物管理局、歐盟委員會或其他類似監管機構對維亞斯金花生的批准; |
• | 對於我們獲得監管批准的任何候選產品,特別是在北美,商業化活動的成本,包括產品銷售、營銷、製造和分銷; |
• | 確保商業生產的製造安排的成本; |
• | 如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准,從我們候選產品的商業銷售中獲得的收入; |
• | 我們研發項目的範圍、優先順序和數量; |
• | 對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果; |
• | 根據我們現有的合作協議和我們可能簽訂的任何其他合作協議,實現里程碑或發生觸發付款的其他事態發展; |
• | 根據我們現有的合作協議和未來的合作協議(如果有),我們有義務償還或有權獲得臨牀試驗費用的補償程度;以及 |
• | 專利主張和其他知識產權的提交、起訴、執行和辯護所涉及的費用。 |
在我們能夠產生可觀的持續收入之前,我們預計將通過公共或私人股本或債務融資、合作、許可和開發協議以及其他形式的組合來滿足未來的現金需求非稀釋性融資。金融市場的不明朗和混亂,通常使我們更難獲得股權和債務融資,並可能對我們滿足未來籌資需求的能力產生重大不利影響。我們不能肯定,如果可以接受的話,我們是否可以獲得額外的資金。如果沒有資金,我們可能會被要求推遲、縮小或取消我們的一個或多個研發計劃或商業化努力。如果融資是通過發行股本或可轉換為股本的工具獲得的,那麼如果獲得額外的資金,可能會大大稀釋現有股東的股權。我們也可能被要求通過與第三方的合作或許可安排尋求資金,而且我們可能被要求在更早的階段這樣做,否則是可取的。在任何此類合作或許可安排中,我們可能被要求放棄對我們的知識產權、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利,授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利,或者以其他方式同意對我們不利的條款,任何這些都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。
作為一家美國上市公司的要求可能會使我們的資源緊張,轉移管理層的注意力,並影響我們吸引和留住執行管理層和合格董事會成員的能力。
作為一家美國上市公司,我們已經並將繼續承擔以前沒有發生過的鉅額法律、會計和其他費用。我們受制於證券公司的報告要求
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《1934年交易法》或《交易法》、《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、《納斯達克上市要求》以及其他適用的證券規則和法規。遵守這些規則和法規將繼續增加我們的法律和財務合規成本,使一些活動更加困難、耗時或成本更高,並增加對我們系統和資源的需求,特別是在我們現在有資格成為國內申請者的情況下。《交易所法案》要求,作為一家不再具有外國私人發行人資格的上市公司,我們必須提交關於我們的業務、財務狀況和經營結果的年度、季度和當前報告。由於我們不再是一家外國私人發行人,我們還將被要求提交與我們股東會議有關的委託書。由於是一家美國上市公司,管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上,這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。特別是,我們必須對我們對財務報告的內部控制進行系統和流程評估和測試,以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404節的要求報告我們對財務報告的內部控制的有效性。遵守第404條可能要求我們產生大量的會計費用並花費大量的管理努力。根據薩班斯-奧克斯利法案第404節,我們的獨立註冊會計師事務所也可能被要求報告我們對財務報告的內部控制的有效性。
我們的測試可能會揭示我們在財務報告方面的內部控制缺陷,這些缺陷被認為是實質性的弱點。如果我們發現我們的內部控制存在重大缺陷或重大弱點,我們無法及時補救,或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制有效發表意見,如果投資者和其他人對我們的財務報表的可靠性失去信心,我們的普通股和美國存託憑證的市場價格可能會下跌,我們可能會受到美國證券交易委員會或其他適用監管機構的制裁或調查,我們的業務可能會受到損害。
作為一家受這些規章制度約束的美國上市公司,我們可能會發現我們購買董事和高級管理人員責任保險的成本更高,我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的承保成本。這些因素也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員,特別是在我們的審計委員會和薪酬委員會任職,以及合格的高管。
由於美國上市公司需要在備案文件中披露信息,特別是在我們不再是外國私人發行人的情況下,我們的業務和財務狀況將比我們是私人所有的公司或我們的證券僅在巴黎泛歐交易所上市時更加明顯,我們認為這可能會導致威脅或實際的訴訟,包括競爭對手和其他第三方的訴訟。如果此類索賠成功,我們的業務和運營結果可能會受到不利影響,即使這些索賠不會導致訴訟或得到對我們有利的解決方案,這些索賠以及解決這些索賠所需的時間和資源可能會轉移我們管理層的資源,並對我們的業務和運營結果產生不利影響。
此外,作為一家美國上市公司和一家法國上市公司,對信息披露和遵守兩套適用規則都有影響。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性,以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。
與產品開發、監管審批和商業化相關的風險
我們幾乎完全依賴於我們的新型Viaskin技術的成功開發。我們不能確定我們是否能夠獲得監管部門的批准,或成功地將Viaskin產品商業化。
我們目前沒有獲準銷售的藥物或生物製品,可能永遠無法開發出適銷對路的藥品或生物製品。
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我們可能無法成功地開發和商業化Viaskin花生和我們的其他候選產品,包括但不限於Viaskin Milk,我們的商業機會可能有限。
我們目前正在進行VITESSE,這是一項針對4至7歲兒童的第三階段關鍵研究,他們被確診為對V型Viaskin花生系統或改進的Viaskin花生系統花生過敏。此外,我們打算進行另外兩項第三階段安全性研究,以迴應FDA關於受控安全數據庫大小的要求。一項研究將在使用Viaskin花生系統(MVP)的4至7歲花生過敏兒童中進行,另一項研究將重點針對1至3歲使用IV型Viaskin花生系統(原始Viaskin花生系統,或CVP)的花生過敏兒童。所有這些研究的積極結果對於我們在被允許開始商業化之前尋求監管部門的批准是必不可少的。Viaskin Milk還需要大量額外的臨牀開發、測試和監管批准,才能允許我們開始商業化(如果有的話)。我們的許多其他候選產品仍在臨牀前或更早概念驗證階段性發展。我們候選產品的臨牀試驗,以及我們候選產品的製造和營銷,都將受到美國和其他國家和地區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管,我們打算在這些國家測試和銷售任何候選產品。在獲得任何候選產品商業銷售的監管批准之前,我們必須通過臨牀前測試和臨牀試驗證明,除其他外,該候選產品用於每個目標適應症都是安全和有效的。這一過程可能需要多年時間,可能包括上市後要求和監測,包括完成兒科臨牀試驗以滿足美國和歐盟的要求,這將需要投入大量資源。在美國大量正在開發的藥物中,只有一小部分成功完成了FDA的監管批准程序並實現了商業化。因此,即使我們能夠獲得必要的資金,繼續為我們的開發和臨牀項目提供資金,我們也不能向您保證,我們的任何候選產品將獲得相關監管機構的批准,或者將成功開發或商業化。
此外,在歐盟等一些司法管轄區,啟動第三階段臨牀試驗,包括在兒科人羣中進行臨牀試驗,必須獲得歐盟成員國和/或歐洲藥品管理局主管當局的批准或豁免。如果我們沒有獲得這樣的批准,我們進行臨牀試驗和獲得營銷授權的能力可能會受到嚴重損害,我們的業務可能會受到不利影響。
在獲得適用監管機構的必要批准之前,我們不允許在美國或任何其他國家/地區銷售我們的任何候選產品。在任何國家/地區獲得必要的監管批准都是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程,FDA或適用的外國監管機構可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕批准Viaskin產品,其中包括:
• | 我們可能無法證明一種候選產品是一種安全有效的治療方法,令FDA或適用的外國監管機構滿意; |
• | 我們的臨牀試驗或由第三方學術機構進行幷包含在我們的申請包中的臨牀試驗的結果可能不符合FDA或適用的外國監管機構為獲得監管批准而要求的統計或臨牀意義水平; |
• | FDA或適用的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的數量、設計、規模、進行或實施; |
• | FDA或適用的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗; |
• | FDA或適用的外國監管機構不得批准候選產品的配方、標籤或規格; |
• | 我們聘請來進行臨牀試驗的臨牀研究組織或CRO可能會採取我們無法控制的行動,對我們的臨牀試驗產生實質性的不利影響; |
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• | FDA或適用的外國監管機構可能會從臨牀前候選產品的研究和臨牀試驗不足以證明該候選產品的臨牀或其他益處超過其各自的安全風險; |
• | FDA或適用的外國監管機構可能不同意我們對來自臨牀前研究和臨牀試驗; |
• | FDA或適用的外國監管機構可能不接受在我們的臨牀試驗地點產生的數據; |
• | 諮詢委員會或類似機構可以建議不批准我們的申請,或建議fda或適用的外國監管機構要求作為批准條件的額外臨牀前研究或臨牀試驗,對批准的標籤或分發的限制和使用限制; |
• | FDA或適用的外國監管機構可要求制定或實施風險評估和緩解戰略(或REMS)或類似的外國要求,作為批准或批准後的條件; |
• | FDA或適用的外國監管機構可能會將我們產品的使用限制在少數人羣中; |
• | FDA或適用的外國監管機構可能不批准我們自己或與我們簽約的第三方製造商的製造工藝或設施,或可能發佈需要大量費用和時間來解決的檢查結果;或 |
• | FDA或適用的外國監管機構可能會改變其審批政策或管理審批過程的新法規。 |
這些因素中的任何一個,其中許多都是我們無法控制的,都可能危及我們獲得監管部門批准併成功營銷我們基於Viaskin技術平臺的任何候選產品的能力。此外,由於我們的業務幾乎完全依賴於我們的Viaskin技術,我們在尋求監管批准方面的任何此類挫折都將對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。
我們的候選產品已經和/或將被要求進行耗時和昂貴的臨牀試驗,其結果不可預測,而且失敗的風險很高。如果我們候選產品的臨牀試驗不能令人滿意地向FDA和其他類似的外國監管機構證明安全性和有效性,我們或我們的合作者可能會在完成這些候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲,或最終無法完成。
臨牀前測試和臨牀試驗是漫長、昂貴和不可預測的過程,可能會受到廣泛的延誤。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成,如果有的話。可能需要幾年時間才能完成臨牀前藥物或生物藥物商業化所需的測試和臨牀開發,在任何階段都可能出現延誤或失敗。臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果,臨牀前測試和早期臨牀試驗並不能確保以後的臨牀試驗會成功。製藥、生物製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折,即使在早期的試驗中取得了積極的結果,我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持監管機構對產品的批准,而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。一次或多次試驗的不利結果將是我們的產品候選人和我們的重大挫折。由於我們的財力有限,一項或多項試驗的不利結果可能要求我們推遲、縮小或取消一項或多項產品開發計劃,這可能對我們的業務和財務狀況以及我們的美國存託憑證和普通股價值產生重大不利影響。
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在臨牀測試和試驗方面,我們面臨一些風險,包括但不限於:
• | 候選產品無效,劣於現有批准的藥物或治療方案,毒性不可接受,或具有不可接受的副作用; |
• | 患者可能會死亡或遭受其他不良反應,原因可能與正在測試的候選產品有關,也可能與之無關,特別是在雙盲、安慰劑控制的食品挑戰期間; |
• | 對長期耐受性的擴展研究可能會使我們產品的使用失效,表明Viaskin不會產生持續的保護效果; |
• | 先前檢測或試驗的任何陽性結果可能不會被隨後試驗的結果所證實;以及 |
• | 結果可能不符合FDA或其他類似監管機構為確定我們候選產品的安全性和有效性而要求的統計顯着水平。 |
結果是臨牀前研究不一定能預測臨牀成功,更大規模和後期的臨牀試驗可能不會產生與早期臨牀試驗相同的結果。因此,我們可能不會觀察到與我們之前的臨牀試驗一樣有利的安全性和有效性。例如,在2020年8月,我們收到了一封完整的回覆信,即CRL,其中FDA表示不能批准當時形式的Viaskin花生BLA。FDA確認了系統粘附性對療效影響的擔憂,並指出了修改的必要性,以及新的人類因素研究。FDA還表示,需要生成補充的臨牀數據,以支持IV型Viaskin花生系統(原始Viaskin花生系統)或CVP和V型Viaskin花生系統(改進的Viaskin花生系統)或MVP的應用,並要求提供額外的化學、製造和控制數據。此外,在2022年9月,我們宣佈FDA已經對VITESSE試驗實施了部分臨牀暫停,在我們為了解決FDA的擔憂而對協議進行了額外修訂後,該試驗於2022年12月被取消。此外,我們不能向您保證,在未來潛在的廣泛使用過程中,在保持產品質量、蛋白質穩定性或過敏性強度方面不會出現一些缺陷。製藥、生物製藥和生物技術公司開發的候選產品經常在早期顯示出積極的結果臨牀前研究或臨牀試驗,但隨後在後來的臨牀試驗中遭遇重大挫折或失敗。此外,潛在產品的臨牀試驗有時顯示,繼續為這些候選產品進行開發工作是不可能或不現實的。
如果我們沒有成功完成臨牀前我們將無法營銷和銷售我們的候選產品,也無法創造收入。即使我們確實成功地完成了臨牀試驗,這些結果也不一定能預測在向FDA或類似的外國監管機構提交監管批准申請之前可能需要的額外試驗的結果。儘管美國和其他國家有大量的藥物和生物製品正在開發中,但只有很小一部分會導致向監管機構提交監管批准申請,例如向FDA或類似的外國監管機構提交NDA或BLA,更少的藥物和生物製品被批准商業化,只有少數在監管批准後獲得醫生和消費者的廣泛接受。如果我們的臨牀試驗被大幅推遲或未能證明我們候選產品在開發中的安全性和有效性,我們可能無法獲得監管機構對這些候選產品的批准,我們的業務和財務狀況將受到實質性損害。
在許多臨牀試驗中,我們使用了一種口服食物挑戰程序,故意設計來觸發過敏反應,這可能是嚴重的或危及生命的。
根據我們的食物過敏臨牀試驗方案,我們在臨牀試驗的不同時間點採用雙盲、安慰劑對照的食物挑戰程序。這包括將令人不快的食物蛋白質給予受試者,以評估他們的食物過敏敏感性,確定參與的資格,並評估我們的候選產品與安慰劑的療效。食物挑戰方案旨在誘導過敏反應的客觀症狀。這些口服食物挑戰程序可能會引發過敏反應或可能危及生命的全身性過敏反應
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反應。儘管這些程序得到了很好的控制和標準化,並在設有重症監護病房的高度專業化的中心進行,但進行這種性質的試驗存在固有的風險。不受控制的過敏反應可能會導致嚴重甚至致命的反應。任何此類嚴重的臨牀事件都可能對我們的臨牀開發時間表產生不利影響,包括完全擱置我們的食物過敏臨牀試驗。我們也可能對參與我們的臨牀試驗並經歷任何此類嚴重或致命反應的受試者負責。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、股票價格或財務狀況產生重大不利影響。
我們臨牀試驗的延遲、暫停和終止可能會導致我們的成本增加,並推遲或阻礙我們創造收入的能力。
人體臨牀試驗非常昂貴、耗時,而且很難設計、實施和完成。Viaskin花生和我們的其他候選產品的試驗可能會因各種原因而推遲,包括但不限於:
• | 證明有足夠的安全性和有效性,可以獲得監管部門的批准,開始臨牀試驗; |
• | 與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議; |
• | 驗證測試方法,以支持藥品和藥品的質量測試; |
• | 取得進行臨牀試驗所需的足夠量的藥物或者其他材料; |
• | 生產足夠數量的候選產品; |
• | 根據美國境外監管機構的試驗性新藥或IND申請或外國同等批准,獲得FDA的及時迴應和許可; |
• | 獲得機構審查委員會或IRB的批准或道德委員會的積極意見,作為歐盟成員國發布的關於授權臨牀試驗的單一決定的一部分,包括國家主管當局和道德委員會的意見,以在預期的臨牀試驗地點進行臨牀試驗; |
• | 確定劑量和臨牀設計,並進行相關調整;以及 |
• | 受試者登記人數取決於許多因素,包括人口規模、方案的性質、參與者與臨牀試驗地點的接近程度、相關疾病的有效治療方法以及臨牀試驗的資格標準。 |
我們候選產品的臨牀試驗的開始和完成可能會因多種因素而被推遲、暫停或終止,包括:
• | 臨牀試驗期間候選產品缺乏有效性; |
• | 與候選產品或其配方有關的不良事件、安全問題或副作用; |
• | 在測試參與者的過敏敏感性時,與雙盲、安慰劑控制的食物挑戰程序有關的嚴重不良事件; |
• | 無法籌集足夠的額外資金來繼續進行非常昂貴的臨牀試驗或開發計劃; |
• | 需要對臨牀試驗進行排序,而不是同時進行,以節省資源; |
• | 我們無法參與與我們候選產品的開發和商業化相關的合作; |
• | 我們或我們的合作者未能按照法規要求進行臨牀試驗; |
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• | 我們或我們的合作者無法制造或從第三方獲得足夠用於臨牀前研究和臨牀試驗; |
• | 政府或監管延遲,監管機構的變化,包括但不限於,先前向我們提供的指導和指導中與科學新發展無關的意外變化,監管要求、政策和指南的變化,以及臨牀試驗範圍或設計的強制變化或關於臨牀試驗結果的補充信息請求; |
• | 我們的合作者未能通過臨牀開發推動我們的候選產品; |
• | 登記延遲,可用於臨牀試驗的受試者數量和類型的變化,以及受試者在臨牀試驗中的保留率低於預期; |
• | 由於受試者在治療後未能保持聯繫,受試者監測和數據收集困難; |
• | 我們或我們的合作伙伴正在招募患者參加我們的臨牀試驗的地區性混亂,例如新冠肺炎大流行或任何其他大流行、流行病或全球衞生危機、恐怖主義活動或戰爭或自然災害;以及 |
• | 對我們數據的不同解釋,以及FDA和類似外國監管機構的監管承諾和要求。 |
例如,我們在2022年9月宣佈,FDA已部分臨牀擱置了VITESSE試驗,該試驗於2022年12月解除,導致VITESSE試驗的啟動和進行延遲。
其中許多因素也可能最終導致我們的候選產品的監管批准申請被拒絕。如果我們經歷臨牀試驗的延遲、暫停或終止,相關候選產品的商業前景將受到損害,我們產生產品收入的能力將被延遲,或者此類收入可能會減少或無法實現。
此外,由於新的政府法規、未來的立法或行政措施、資源限制或負責審查我們提交資料的監管機構的資源變化,我們可能會遇到延遲或候選產品被拒絕的情況,導致我們無法及時收到一致的指導意見,或者在產品開發期間FDA或其他類似的外國監管機構的政策或解釋發生變化。如果我們獲得所需的監管批准,這些批准可能會在以後被撤回,更改或暫停。延遲或未能獲得監管批准可能導致:
• | FDA和類似的外國監管機構對數據和承諾的不同解釋;以及 |
• | 這些候選產品可能擁有或獲得的任何競爭優勢的削弱。 |
此外,如果我們在此監管過程中的任何階段未能遵守適用的FDA和其他監管要求,我們可能會遇到或受到以下情況的影響:
• | 發佈警告信、説明原因通知或描述所稱違規行為的無標題信件,這些信件可能是公開提供的; |
• | 削弱這些候選產品可能擁有或獲得的任何競爭優勢; |
• | 暫停、推遲或終止臨牀試驗或商業化; |
• | FDA或類似的外國監管機構拖延或拒絕審查未決的監管批准申請或已批准申請的補充申請; |
• | 自願或強制召回或扣押產品; |
• | 拒絕醫藥產品、中間體化學品進出口許可的; |
• | 暫停、限制或增加對運營的要求,包括生產或吊銷必要的許可證; |
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• | 撤回、變更或暫停監管審批;以及 |
• | 罰款、民事處罰和刑事起訴。 |
如果我們的候選產品沒有得到FDA或類似的外國監管機構的批准,我們將無法在美國或其他國家將其商業化。
FDA必須批准任何新藥或生物製品,然後才能在美國商業化,營銷,推廣或銷售。我們必須向FDA提供 臨牀前研究和臨牀試驗證明,除其他事項外,我們的候選產品在批准商業銷售之前,對規定的適應症是安全有效的。臨牀試驗昂貴,難以設計和實施,可能需要多年才能完成,並且結果本身就不確定。確保臨牀試驗支持資源(包括CRO)的競爭非常激烈。臨牀研究中心資源有限,在某些情況下,由於參與多項臨牀試驗,這些研究中心的可用性進一步受限。此外,有資格參加我們臨牀試驗的受試者還有各種機會參加其他食物過敏臨牀試驗或過敏相關試驗。我們必須提供數據以確保原料藥和製劑的鑑別、規格、質量和純度。此外,我們必須向FDA保證,臨牀批次的特徵和性能將在商業批次中得到一致的複製。除非FDA批准BLA(如果有的話),否則我們不會獲得候選產品的批准。
從FDA獲得監管批准以營銷和銷售新的或重新定位的產品的過程是複雜的,需要數年時間,並涉及大量資源支出。我們之前預期的從FDA和歐盟委員會獲得Viaskin花生批准的能力已經經歷了幾次挫折和延誤,未來我們可能還會經歷更多的延誤。我們不能向您保證,我們的任何候選產品將來都會獲得FDA批准或類似外國監管機構的監管批准,目前無法估計獲得此類批准的時間。
FDA的快速通道指定或同等的外國項目實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程,也不會增加我們的候選產品獲得監管批准的可能性。
我們已經從FDA獲得了開發Viaskin花生和Viaskin牛奶的快速通道認證,我們也可以為其他候選產品申請該認證。如果一種產品是用於治療嚴重疾病的,而非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求,贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權來授予這一稱號,即使我們相信我們的候選產品有資格獲得這一稱號,我們也不能確定FDA是否會決定給予這一稱號。即使我們有快速通道認證,與傳統的FDA程序相比,我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。一般來説,快速通道指定提供滾動審查的可能性,使FDA能夠在提交完整的申請之前審查我們的營銷申請的部分內容。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定,它可能會撤回該指定。
美國以外的監管審批程序因國家而異,可能會限制我們在國際上開發、製造和銷售產品的能力。如果不能獲得國際司法管轄區的監管批准,我們的候選產品將無法在海外銷售。
為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的候選產品,我們和我們的合作者必須獲得單獨的監管批准,並遵守眾多不同的監管要求。批准程序因國家而異,可能涉及額外的測試。
未來,我們可能會對美國以外的國家的候選產品進行臨牀試驗,並尋求監管部門的批准。取決於臨牀試驗的結果和獲得
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在其他國家/地區獲得監管批准後,我們可能會決定首先在美國以外的國家/地區尋求候選產品的監管批准,也可能同時在美國和其他國家/地區尋求監管批准。如果我們或我們的合作者為候選產品在美國境外尋求營銷批准,我們將受到我們尋求批准的每個國家衞生當局的監管要求。關於在歐盟的營銷授權,我們將被要求向EMA提交MAA,EMA在評估產品的安全性和有效性時進行驗證和科學審查過程。監管批准程序因國家而異,可能涉及額外的測試,獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間。
尋求美國以外國家監管機構的監管批准,可能會使我們面臨上述與尋求FDA批准相關的所有風險。此外,FDA的監管批准並不確保任何其他國家的監管機構的批准,外國監管機構的批准也不能確保FDA的監管批准。
即使我們或我們的合作者為我們的候選產品獲得了監管機構的批准,對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們或他們如何營銷我們的產品,這可能會嚴重削弱我們的創收能力。
即使我們獲得了Viaskin花生或我們任何其他候選產品的監管批准,這種批准也可能附帶限制產品市場的條件,或使產品相對於替代療法處於競爭劣勢。例如,監管批准可能會限制我們可以銷售產品的指定用途,或者限制可能使用產品或要求產品在標籤和包裝上帶有警告的患者人數。帶有盒裝警告的產品比沒有這種警告的產品受到更嚴格的廣告法規的約束。這些限制可能會使有效營銷任何候選產品變得更加困難。因此,假設我們或我們的合作者獲得了Viaskin Peanut或我們的任何其他候選產品的監管批准,我們和我們的合作者將繼續在合規的所有領域花費時間、金錢和精力。
我們或我們的合作者未來獲得監管批准的任何候選產品都可能受到上市後要求、上市後承諾或退出市場的約束,如果我們或我們的合作者未能遵守監管要求,或者如果我們或他們在獲得批准後遇到意想不到的產品問題,我們或我們的合作者可能會受到重大處罰。
我們或我們的合作伙伴未來獲得監管批准的任何候選產品,以及此類產品的製造流程、上市後要求和承諾、標籤、廣告和促銷活動等,都將受到FDA和其他外國監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求,以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使監管部門批准了候選產品,批准也將受到該產品可能上市的指定用途的限制,或者可能受到其他批准條件的限制,包括FDA要求實施REMS,或類似的外國要求,以確保藥物或生物製品的好處大於其風險。
FDA或類似的外國監管機構也可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測,以監測產品的安全性或有效性,例如對自然暴露的長期觀察性研究。FDA和其他機構,包括但不限於美國司法部和類似的外國監管機構,密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動,以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定製造、銷售和分銷產品。美國食品和藥物管理局和
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類似的外國監管機構對製造商在以下方面的溝通施加了嚴格限制標籤外如果我們或我們的合作者銷售我們的任何候選產品,而我們或他們獲得了監管部門對其批准的適應症以外的治療批准,我們或他們可能會受到警告或執法行動標籤外市場營銷。違反聯邦食品、藥物和化粧品法案,或FDCA,以及其他與處方藥推廣和廣告有關的法規,包括虛假索賠法案,可能會導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。
在授予上市授權之前和之後,不遵守適用於進行臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的上市授權和此類產品的營銷的歐盟和歐盟成員國法律,或其他適用的法規要求,可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗,或授予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。
如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現預期的開發和商業化目標,我們候選產品的商業化可能會被推遲,我們的業務將受到損害。
出於規劃的目的,我們有時會估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標或里程碑的完成時間。這些里程碑可能包括我們對開始或完成科學研究和臨牀試驗、提交監管文件或商業化目標的期望。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間,例如完成正在進行的臨牀試驗、啟動其他臨牀計劃、獲得監管批准或產品的商業發佈。其中許多里程碑的實現可能不是我們所能控制的。所有這些里程碑都是基於各種假設,這些假設可能會導致里程碑的實現時間與我們的估計相差很大,包括:
• | 我們可用的資本資源或我們遇到的資本約束; |
• | 我們收到FDA和其他類似外國監管機構的批准(如果有)及其時間; |
• | 我們臨牀試驗和研發活動的進度、成本和結果,包括與參與臨牀醫生和合作者的日程安排衝突的程度,以及我們識別和招募符合臨牀試驗資格標準的患者的能力; |
• | 監管機構發佈的其他行動、決定或規則; |
• | 我們有能力獲得足夠、可靠和負擔得起的化合物供應,用於生產我們的候選產品; |
• | 我們的合作者在產品商業化方面所做的努力;以及 |
• | 產品製造以及銷售和營銷活動的安全、成本和時機問題。 |
如果我們未能在我們預期的時間框架內實現宣佈的里程碑,我們候選產品的商業化可能會推遲,我們的業務和運營結果可能會受到損害,美國存託憑證或普通股的交易價格可能會下降。
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不保證獲得進行臨牀試驗、商業化所需的原材料和產品(如果獲得批准),以及生產我們的候選產品和產品(如果有的話)。
我們依賴第三方提供為我們的臨牀試驗生產Viaskin貼片所必需的各種材料、化學或生物產品,如果Viaskin花生獲得批准,我們將需要依賴第三方為我們的商業供應生產貼片。這些材料的供應可能在任何時候減少或中斷,包括但不限於由於流行病、流行病或其他全球健康危機、自然災害、適用於我們或我們的供應商的新法律或法規的影響,或其他不利的全球經濟狀況,包括俄羅斯-烏克蘭、伊拉克-哈馬斯和其他全球政治或軍事衝突的持續衝突。在這種情況下,我們可能找不到其他供應商,以可接受的成本提供適當數量的可接受材料。如果失去主要供應商或製造商,或材料供應減少或中斷,我們可能無法繼續以及時和具有競爭力的方式開發、製造和營銷我們的候選產品或產品(如果有的話)。此外,這些材料要經過嚴格的製造工藝和嚴格的測試。延遲完成和驗證這些材料的設施和製造流程可能會對我們以經濟高效和及時的方式完成試驗和產品商業化的能力產生不利影響。為了防止出現這種情況,我們打算通過確定關鍵原材料和材料(如天然蛋白質)的第二個供應來源,使我們的供應來源多樣化。如果我們在這些材料、化學品或生物製品的供應方面遇到困難,如果我們不能維持我們的供應協議或建立新的協議來開發和製造我們的產品,我們的業務、前景、財務狀況、業績和發展可能會受到重大影響。
依賴第三方製造商可能會導致我們的臨牀開發或商業化努力的延遲。
新藥的開發和商業化帶來了巨大的風險和費用。如果第三方製造商不能保證足夠數量的藥物產品來滿足我們的研究需求,我們的臨牀試驗可能會被推遲。目前,我們只有一家制造商賽諾菲S.A.或賽諾菲,生產我們的Viaskin候選產品中使用的活性藥物成分或API,包括Viaskin花生,如花生蛋白提取物和未經修飾的過敏原牛奶提取物。2020年2月,賽諾菲宣佈計劃成立一家新公司,致力於生產和銷售原料藥的第三方。隨後,賽諾菲整合了在其六個歐洲原料藥生產基地進行的原料藥商業和開發活動。雖然這些原料藥站點不包括我們的Viaskin候選產品中使用的原料藥的生產站點,但不能保證這一過渡不會對賽諾菲的原料藥供應產生不利影響。如果賽諾菲不繼續按照我們的要求及時生產原料藥,我們可能無法及時找到替代製造商,我們的商業化努力和臨牀試驗可能會被推遲。此外,賽諾菲的戰略聯盟合作伙伴Regeneron與美國免疫治療公司進行了臨牀合作,以評估Palforzia與Dupilumab聯合治療花生過敏患者的療效。在此合作下,Regeneron於2018年10月開始進行第二階段臨牀試驗。這種潛在的競爭動態可能會使賽諾菲不太願意繼續或根本不願以商業合理的條款繼續或續簽與我們的製造協議,儘管有合同保護,賽諾菲可能能夠利用通過與我們的關係獲得的知識來進一步開發競爭療法。
我們還預計將依賴賽諾菲和Fareva生產補丁,並依賴其他第三方製造商生產商業供應的Viaskin花生(如果獲得批准),以及我們獲得監管批准的任何其他產品。賽諾菲可能無法有效地擴大其原料藥的製造能力,以滿足我們的商業化需求,我們可能無法與其他第三方製造商達成任何協議,或以可接受的條款這樣做。即使賽諾菲能夠滿足我們的商業化需求,或者如果我們能夠與其他第三方製造商達成協議,依賴第三方製造商也會帶來額外的風險,包括:
• | 依賴第三方進行監管合規和質量保證; |
• | 第三方可能違反制造協議; |
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• | 可能盜用我們的專有信息,包括我們的商業祕密和專有技術;以及 |
• | 可能的終止或不續費在對我們來説成本很高或不方便的情況下,由第三方執行協議。 |
一旦獲得監管部門的批准,上市產品及其製造商將受到持續審查。產品或製造商發現以前未知的問題可能會導致對該產品、製造商或製造設施的限制,包括將該產品從市場上召回。與我們簽訂合同的產品的製造商必須按照FDA授權當前的良好製造規範,或cGMP,或國外類似的GMP要求。如果我們的任何合同製造商未能建立和遵循cGMP並記錄其遵守此類做法,可能會導致基於我們候選產品的產品投放或上市的重大延遲。此外,組合產品的組成部分保持其監管地位(例如,作為生物或醫療器械),因此,我們或我們的合同製造商可能受到適用於醫療器械的質量體系法規或QSR或國外類似質量管理體系的額外要求,如設計控制、採購控制以及糾正和預防措施。我們、我們的合同製造商、任何未來的合作伙伴及其合同製造商可能會受到FDA或其他類似外國監管機構的定期突擊檢查,以監督和確保遵守cGMP。儘管我們努力審核和驗證監管合規性,但我們的一個或多個第三方製造供應商在FDA或其他類似的外國監管機構的監管檢查中可能會發現不符合cGMP規定。如果第三方製造商不遵守適用的法規,可能會對我們施加制裁,包括關閉第三方供應商、罰款、禁令、民事處罰、撤銷或暫停對任何已授予產品的監管批准。上市前批准、藥品批次或工藝的無效、產品的扣押或召回、經營限制和刑事起訴。
我們目前和預期未來依賴他人生產我們的候選產品或產品,如果獲得批准,可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的獲得監管批准的產品商業化的能力產生不利影響。
我們的Viaskin候選產品可能無法以足夠大的規模進行有利可圖的生產,以支持商業化。
到目前為止,我們的Viaskin候選產品的生產規模僅足以滿足我們的研究活動和臨牀試驗。不能保證目前用於生產我們的候選產品的程序將以足以滿足商業需求的規模工作,並且由於我們或我們的合作伙伴的製造能力,我們在生產Viaskin貼片時可能會遇到困難。例如,在大規模使用中,我們的電噴霧製造工具ES GEN4.0可能存在與產品質量維護、蛋白質穩定性和過敏性相關的問題。此外,在生產過程中,電噴霧功能的遏制和液體形式的過敏原的使用可以防止環境受到過敏原的污染。然而,如果在處理或儲存階段或生產階段出現故障,過敏原可能會釋放到大氣中,並使環境中的任何人變得敏感。我們還沒有建立商業規模的製造設施,而且我們在Viaskin補丁方面的製造經驗有限。
此外,雖然生產流程的開發嚴格遵守當前法規,但由於產品的獨創性,我們無法預測歐洲或美國監管機構是否會制定適用於我們的生產流程的新法規,或者我們未來是否會與這些監管機構就我們對法規要求的解釋產生任何分歧。
我們依靠一家供應商生產或承包生產活性成分,我們依靠一家制造商為我們的臨牀試驗和任何未來的商業供應生產貼片。
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經批准的產品。即使我們獲得足夠數量的活性成分,使我們能夠以其他方式擴大我們的Viaskin製造能力,我們也可能無法以可接受的成本生產足夠數量的產品,或者根本無法生產。如果我們的Viaskin候選產品不能大量生產用於商業化,我們的未來前景可能會受到重大影響,我們的財務前景將受到嚴重損害。
我們或我們所依賴的第三方可能受到地震、其他自然災害或傳染病爆發的不利影響,而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
地震、其他自然災害或傳染病的爆發,例如COVID-19,可能嚴重擾亂我們的運營,並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件,使我們無法使用我們的全部或大部分設施或基礎設施,損壞關鍵基礎設施,如我們第三方合同製造商的製造設施,或以其他方式中斷運營,我們可能很難,甚至在某些情況下,不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時,我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限,我們可能會產生大量費用,特別是當我們缺乏地震保險時,可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們依賴並將在未來依賴第三方進行我們的臨牀試驗和數據收集和分析,這可能會導致成本和延遲,使我們無法成功地將候選產品商業化。
我們依靠,並將在未來依靠醫療機構、臨牀研究人員、CRO、合同實驗室和合作者進行數據收集和分析,以及其他人來開展我們的臨牀試驗。在以下情況下,我們依賴第三方進行的開發活動或臨牀試驗可能會被推遲、暫停或終止:
• | 第三方未成功履行合同義務或未能履行監管義務或預期的最後期限; |
• | 我們替換第三方;或 |
• | 由於第三方未能遵守臨牀方案、監管要求或其他原因,第三方獲得的數據的質量或準確性會受到影響。 |
第三方性能失敗可能會增加我們的開發成本,推遲我們獲得監管部門批准的能力,並推遲或阻止我們候選產品的商業化。雖然我們認為有許多替代來源來提供這些服務,但如果我們尋求這種替代來源,我們可能無法達成替代安排而不招致延誤或額外費用。
即使我們未來與之簽約的合作者成功完成了我們候選產品的臨牀試驗,這些候選產品也可能因為其他原因而無法成功商業化。
即使我們與成功完成一個或多個候選產品臨牀試驗的合作者簽約,這些候選產品也可能因為其他原因而無法商業化,包括:
• | 未經監管部門批准將其作為藥品上市的; |
• | 受制於他人享有的所有權; |
• | 未經監管部門批准生產本公司產品的; |
• | 難以實現商業規模的生產或成本高昂; |
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• | 有不良副作用,使其使用不那麼可取; |
• | 未能有效地與競爭對手商業化的產品或治療方法競爭;或 |
• | 未能顯示我們產品的長期風險/收益比率。 |
目前,我們沒有商業上可用的營銷和銷售基礎設施。如果我們無法建立有效的銷售或營銷能力,或無法與第三方達成協議來銷售或營銷我們的候選產品,則我們可能無法有效地銷售或營銷我們的候選產品(如果獲得批准),或產生產品收入。
我們目前的商業基礎設施有限。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的候選產品獲得商業成功,我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術性或與第三方作出安排以執行這些服務。例如,如果獲得批准,我們計劃聘請銷售代表在美國營銷Viaskin花生。建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如,招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時,可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生,我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂,如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員,我們的投資將會損失。
可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括:
• | 我們無法招聘、聘用、留住和激勵足夠數量的有效銷售和營銷人員; |
• | 銷售人員無法接觸到醫生或對足夠數量的醫生進行有關開出任何未來產品的益處的培訓; |
• | 缺乏銷售人員提供的配套產品,這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢;以及 |
• | 與建立獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。 |
如果我們與第三方達成協議,為Viaskin花生在美國或歐盟的商業化提供銷售、營銷和分銷服務,如果獲得批准,我們的產品收入或這些產品收入給我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。此外,我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷Viaskin花生或我們的任何其他候選產品的安排,或者可能無法在需要時或在對我們有利的條款下這樣做。我們對這些第三方的控制可能會更加有限,他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品,或者他們可能無法遵守處方產品的促銷要求,從而可能導致我們的產品在違反政府法規的情況下被貼上錯誤的品牌,從而可能受到強制執行。如果我們自己或與第三方合作不能成功地建立銷售和營銷能力,我們將不能成功地將Viaskin Peanut或我們獲得監管批准的任何其他候選產品商業化,或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將Viaskin花生或我們的任何其他候選產品商業化,無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作,我們的業務、運營結果、財務狀況和前景都將受到實質性的不利影響。
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我們的候選產品被作為生物製品或生物製品進行監管,這可能會比預期的更快地使它們面臨競爭。
生物製品價格競爭和創新法案,或BPCIA,為被證明與生物相似或可互換的生物製品建立了一個簡短的許可途徑FDA許可生物參照品。“生物相似性”是指生物製品與參比產品高度相似,儘管臨牀上不起作用的成分略有不同,而且生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為了達到“可互換性”的更高標準,申請者必須提供足夠的信息來證明生物相似性,並證明在任何給定的患者中,生物製品可以產生與參考產品相同的臨牀結果,如果生物製品給個人服用不止一次,那麼在使用生物製品和參考產品之間交替或切換的安全性或有效性降低的風險不大於在沒有這種替代或切換的情況下使用參考產品的風險。
根據BPCIA,生物相似或可互換產品的申請在參考產品首次獲得許可後12年才能獲得FDA的批准,FDA甚至在首次獲得許可之日後4年才接受審查申請。這項法律正在演變、複雜,FDA仍在解釋和實施。因此,它的最終影響、實施和意義受到不確定性的影響,並可能對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。
我們相信,我們的任何產品候選產品都應符合BLA批准為生物製品的資格12年排他期。然而,由於國會的行動或其他原因,這種排他性可能會縮短,這可能會比預期更早地為生物相似或可互換的競爭創造機會。此外,一旦獲得批准,可互換產品將以類似於傳統的通用替代產品的方式替代我們的任何一種參考產品。非生物的產品(即目前尚不清楚這一點,並將取決於一些市場和監管因素,這些因素仍在發展之中,有待解釋。
歐洲聯盟為與營銷授權相關的數據和市場獨佔性提供機會。在獲得營銷授權後,創新醫藥產品通常有權獲得8年的數據獨佔權和10年的市場獨佔權,這兩個期限是並行的。如果授予數據排他性,歐盟的監管當局在自創新產品授權之日起八年內不得參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請,之後可以提交仿製藥或生物相似營銷授權申請,並可參考創新者的數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐洲聯盟將其產品商業化,直至參考產品在歐洲聯盟獲得初步營銷授權的10年後。整體而言十年如果在這十年的頭八年中,營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權,並且在授權之前的科學評估期間,認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處,則有時可以將期限再延長一年,最長為11年。然而,不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體,產品可能沒有資格獲得數據排他性。
在歐洲聯盟,對生物仿製藥,即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品,有一個特殊的制度。對於此類產品,必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果,以支持營銷授權申請。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。
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我們還認為,我們在歐盟的候選產品應該從數據和市場排他性中受益。然而,與美國一樣,如果競爭對手獲得其生物相似產品的營銷授權,我們的產品可能會受到這些生物仿製藥的競爭,隨之而來的是競爭壓力和後果。
即使我們的任何候選產品已經商業化,它們也可能不會被醫生、患者或整個醫學界接受。即使我們或我們的合作伙伴能夠將我們的候選產品商業化,產品也可能會受到市場條件的影響,這可能會損害我們的業務。
即使醫學界接受一種產品的指定用途是安全有效的,但如果我們或任何合作者無法證明,根據經驗、臨牀數據、副作用特徵和其他因素,我們的產品比任何現有的藥物或治療方法更可取,處方醫生可能會選擇限制該產品的使用。我們無法預測獲得監管批准的任何候選產品的市場接受程度,這將取決於許多因素,包括但不限於:
• | 該產品的臨牀療效和安全性證明; |
• | 經批准的產品標籤和任何要求的警告; |
• | 與替代療法相比,該產品的優點和缺點; |
• | 我們和任何合作者就產品的安全性和有效性教育醫學界的能力; |
• | 與產品相關的政府和商業第三方付款人的承保範圍和報銷政策; |
• | 我們產品相對於競爭療法的市場價格;以及 |
• | 我們有效實施科學出版戰略的能力。 |
我們面臨着來自擁有比我們多得多的資源和經驗的公司的激烈競爭,這可能會導致其他人在我們之前或比我們更成功地發現、開發、獲得批准或將產品商業化。
生物製藥行業競爭激烈。許多生物製藥和生物技術公司,大學和其他研究實體積極參與發現,開發和商業化的治療方案,以治療過敏,使其成為一個競爭激烈的領域。我們在多個司法管轄區擁有競爭對手,其中許多國家的知名度、商業基礎設施以及財務、技術和人力資源都遠遠超過我們。雖然我們相信我們目前在兒童食物過敏的測試和治療方面處於獨特的地位,但老牌競爭對手可能會投入巨資快速發現和開發新的化合物,這可能會使我們的任何候選產品過時或不經濟。任何與已批准產品競爭的新產品都可能需要在有效性、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢,才能在商業上取得成功。其他競爭因素,包括仿製藥競爭,可能迫使我們降低價格或導致銷售減少。此外,其他人開發的新產品可能成為我們任何候選產品的競爭對手。如果我們不能有效地與現有和未來的競爭對手競爭,我們的業務將不會增長,我們的財務狀況和運營將受到影響。
在食物過敏的情況下,我們知道一些食物過敏的學術研究和藥物開發工作與這些研究有關,目前正在世界各地的主要醫療中心和醫院進行。這些研究正在評估過敏原脱敏治療的形式,如口服(OIT)、舌下(SLIT)、皮下(SCIT)或口腔粘膜(OMIT)和皮膚(CIT)免疫治療,或使用合成過敏原、變性過敏原、小分子抑制劑或藥物或方法組合的產品,或使用傳統方法(如中藥)的藥物。
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將其他過敏原免疫治療方法(如OIT)與單克隆抗體(抗IgE和 抗IL-4 R α)目前正在進行輔助治療。這些類型的 共同行政管理可以顯著提高口服或皮下施用的特異性變應原免疫療法的安全性。單克隆抗體,單獨作為單一療法或與過敏原免疫療法聯合使用,可能成為我們產品的重要競爭對手。2024年2月16日,FDA批准了Xolair®(奧馬珠單抗)用於減少過敏反應,包括過敏反應,這些過敏反應可能發生在年齡1歲及以上的IgE介導的食物過敏的成人和兒科患者中,與意外暴露於一種或多種食物有關。
有一種治療方法是專門針對花生過敏的,這是一種由FDA和歐盟委員會批准的OIT專利形式:Palforzia,由Aimmune Therapeutics,Inc.開發的花生粉製劑,或者免疫雀巢公司於二零二零年十月收購Aimmune,並於二零二三年九月將Palforzia業務剝離予Stallergenes Greer。
政府對定價和報銷的限制,以及其他醫療保健支付或成本控制舉措,如果我們獲得監管部門的批准來營銷產品,可能會對我們產生收入的能力產生負面影響。
政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療費用支付者繼續努力控制或降低醫療成本,可能會對以下一個或多個方面產生不利影響:
• | 我們的能力或我們的合作者為我們的產品設定一個我們認為公平的價格的能力,如果得到批准的話; |
• | 我們或我們的合作者獲得並保持醫學界和患者接受市場的能力; |
• | 我們創造收入和實現盈利的能力;以及 |
• | 資金的可得性。 |
我們產品的銷售,何時以及是否批准上市,將部分取決於我們的產品將在多大程度上由第三方付款人,如聯邦,州和外國政府的醫療保健計劃,商業保險和管理的醫療保健組織覆蓋。對於新批准的產品,在獲得承保和報銷方面可能會出現重大延遲,並且承保範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的產品的用途更加有限。此外,獲得承保和報銷的資格並不意味着在所有情況下都將為產品支付費用,也不意味着產品的費率將涵蓋我們的成本,包括研究、開發、製造、銷售和分銷。第三方支付者越來越多地減少對醫療產品、藥品和服務的報銷。此外,美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃,包括價格控制、限制覆蓋範圍和報銷以及要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施,以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策,可能會進一步限制我們的淨收入和業績。對我們的候選產品進行有限的第三方報銷或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品,可能會減少醫生對我們產品的使用,並對我們的銷售、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
經《醫療保健和教育和解法案》(或統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》的各種條款旨在影響美國醫療保健的提供或支付,包括擴大醫療補助資格,補貼保險費,為企業提供醫療保健福利提供激勵,禁止因醫療保險而拒絕承保, 預先存在此外,還設立了醫療保險交易所,併為醫學研究提供了額外的支持。關於生物製藥產品,除其他外,ACA擴大和增加了醫療補助計劃所涵蓋藥物的行業回扣,並對醫療保險處方藥福利的覆蓋要求進行了修改。然而,行政、司法和國會
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對ACA某些方面的挑戰。例如,2021年6月17日,美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑,該質疑認為ACA完全違憲,因為國會廢除了“個人授權”。2022年8月16日,拜登總統簽署了《2022年降低通貨膨脹法案》(IRA),該法案將對在ACA市場購買醫療保險的個人的補貼延長到2025年。****還通過大幅降低受益人最高限額,從2025年開始消除醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”。 自掏腰包成本和創建一個新的製造商折扣計劃。ACA將來可能會受到司法或國會的挑戰。目前還不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA或運營。
在ACA之後,2011年的預算控制法案和2012年的美國納税人救濟法,或ATRA,除其他外,都包括強制減少向某些提供者支付的醫療保險。此外,在美國,最近發生了幾次國會調查以及聯邦和州立法活動,旨在提高藥品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面,2021年7月,拜登政府發佈了一項行政命令,名為“促進美國經濟中的競爭”,其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登政府行政命令的迴應,2021年9月9日,美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃,其中概述了藥品定價改革的原則,並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策,以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外,****除其他事項外,(I)指示HHS就聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判,並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格,對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税,以及(Ii)對聯邦醫療保險B部分或聯邦醫療保險D部分覆蓋的某些藥物和生物製品徵收回扣,以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日,衞生與公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單,儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚****將如何實施,但可能會對製藥業產生重大影響。作為對拜登政府2022年10月行政命令的迴應,2023年2月14日,HHS發佈了一份報告,概述了CMS創新中心測試的三種新模型,這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外,2023年12月7日,拜登政府宣佈了一項倡議,通過使用進行時《貝赫-多爾法案》規定的權利。2023年12月8日,美國國家標準與技術研究院公佈了一份考慮行使進行時首次將產品價格作為機構在決定行使時可以使用的一個因素的權利進行時權利。而當進行時由於以前沒有行使過這些權利,因此不確定在新的框架下這種權利是否會繼續下去。在州一級,立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
改革醫療保健和政府保險計劃的額外立法提案,以及美國管理醫療保健的趨勢,如果獲得批准,可能會影響藥品的購買,並降低對我們產品的需求和價格。這可能會損害我們或我們的合作者營銷任何產品和創造收入的能力。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及進一步的醫療改革的影響可能會顯著減少銷售我們未來批准的任何候選產品的潛在收入,並可能導致我們合規、製造或其他運營費用的增加。
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在一些外國國家,藥品的擬議定價必須獲得批准,才能合法上市。此外,在某些外國市場,處方藥的定價受到政府的控制,在某些情況下可能無法獲得報銷。各國對藥品定價的要求差別很大。例如,歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇,以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍,並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准某一醫藥產品的具體價格,也可以對將該醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。
許多歐盟成員國定期審查其醫藥產品的報銷程序,這可能會對報銷狀況產生不利影響。我們預計,歐盟成員國的立法者、政策制定者和醫療保險基金將繼續提出和實施成本控制措施,例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍,以及鼓勵使用更便宜、通常是通用的產品作為品牌產品的替代品,和/或通過平行進口獲得的品牌產品,以降低醫療成本。此外,為了在一些歐洲國家(包括一些歐盟成員國)獲得我們產品的報銷,我們可能需要彙編額外的數據,將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。在一些歐盟成員國,包括代表較大市場的國家,醫療產品的衞生技術評估或HTA正在成為定價和報銷程序中越來越常見的部分。HTA過程是評估特定醫療產品在單個國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。目前,歐盟成員國之間的定價和補償決定受到特定醫藥產品的HTA影響的程度各不相同。2021年12月,歐盟通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例,修訂了第2011/24/EU號指令。該條例於2022年1月生效,將於2025年1月起生效,旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作,併為這些領域的歐盟層面的聯合臨牀評估提供基礎。該法規預計有三年的過渡期,並將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序,在四個主要領域進行合作,包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估,聯合科學諮詢,開發者可以向HTA當局尋求建議,確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術,以及繼續在其他領域進行自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀(例如,經濟、社會、倫理)衞生技術的各個方面,並就定價和報銷作出決定。如果我們無法在歐盟成員國對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品保持有利的定價和報銷地位,那麼這些產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。
歐盟的立法者、政策制定者和醫療保險基金可能會繼續提出和實施成本控制措施,以壓低醫療成本;特別是由於財政壓力,新冠肺炎疫情對歐盟成員國的國家醫療保健系統造成了影響。這些措施可能包括對我們可能成功開發的候選產品收取的價格限制,以及我們可能獲得監管部門批准的候選產品的價格,或者政府當局或第三方付款人為這些產品提供的報銷水平。此外,越來越多的歐盟和其他外國國家使用在其他國家制定的醫藥產品價格作為“參考價格”,以幫助確定本國境內的產品價格。因此,一些國家醫藥產品價格的下降趨勢可能會導致其他國家出現類似的下降趨勢。
不能保證任何對生物製藥產品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看,在歐盟推出的生物製藥產品不遵循價格結構
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美國的,通常價格會低得多。我們認為,美國聯邦和州一級以及國際上的定價壓力將繼續存在,而且可能會增加,這可能會使我們很難以我們或我們任何未來合作伙伴可以接受的價格銷售我們未來可能獲得批准的潛在產品。
不同組織發佈的指南和建議可能會影響Viaskin花生的使用或報銷,如果獲得批准。
政府當局頒佈可能直接適用於我們和任何經批准的產品的法規和指南。然而,專業協會、實踐管理團體、保險公司、醫生團體、私人健康和科學基金會以及涉及各種疾病的組織也向醫療保健提供者、管理者和付款人以及患者社區發佈指導方針和建議。
政府當局或其他團體和組織的建議可能涉及相關療法的使用、劑量、給藥途徑和使用等事項,越來越多的組織正在提供對藥品價值和定價的評估。這些評估可能來自私人組織,如臨牀和經濟審查研究所(ICER),它們發佈了他們的發現,並就政府和私人付款人對產品的償還提出了建議。2019年7月,ICER發佈了其最終報告,評估了花生過敏治療的臨牀療效和價值的比較,包括Viaskin花生和競爭對手的候選產品。
我們的候選產品可能會導致不良的副作用,可能會推遲或阻止其監管審批,限制已批准標籤的商業形象,或在監管審批(如果有的話)後導致嚴重的負面後果。
我們的候選產品正在開發中,以滿足過敏患者的需求,對其中一些患者來説,如果接觸到哪怕是微量的過敏原,他們可能會出現嚴重的、危及生命的不良反應。因此,在開發這些候選產品時,安全是至關重要的。到目前為止,Viaskin花生和Viaskin牛奶候選產品已在美國國內外1000多名人體受試者身上進行了12項以上的臨牀試驗,以評估這些候選產品分別治療花生過敏和牛奶過敏的安全性和有效性。在這些臨牀試驗中觀察到的不良事件主要涉及全身疾病,如皮膚和皮下組織、免疫系統和給藥部位的情況,如紅斑、瘙癢、浮腫和蕁麻疹。然而,在迄今的臨牀試驗中,已報告了一例輕度至中度過敏反應,未來可能會發生過敏反應或其他全身反應。值得注意的是,作為一種將過敏原帶入皮膚的脱敏貼片,反應是受試者瘙癢和不適的來源,這是很常見的。這種反應通常是暫時的,使用幾周後就會消失。此外,在治療期間每日使用貼片時,視乎過敏的嚴重程度和對治療的反應,在使用後處理貼片時必須採取預防措施,因為存在污染的風險。
我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲、停止或終止臨牀試驗,並可能導致更嚴格的標籤,或者FDA或其他監管機構推遲或拒絕監管批准。此外,如果我們的Viaskin補丁候選產品獲得監管部門的批准,並且我們或其他人發現該產品(或任何
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其他類似產品)在獲得批准後,可能會產生一些潛在的重大負面後果,包括:
• | 監管部門可以撤回或限制對該產品的批准; |
• | 監管當局可能要求添加標籤聲明,如“方框”警告或禁忌症; |
• | 我們可能會被要求改變產品的分銷或管理方式,進行額外的臨牀試驗或改變產品的標籤; |
• | 我們可能會決定將產品從市場上移除; |
• | 我們可能會被起訴,並對接觸或服用我們產品的個人造成的傷害承擔責任;以及 |
• | 我們的聲譽可能會受損。 |
這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對受影響產品的接受程度,並可能大幅增加我們產品商業化的成本,並顯著影響我們成功將產品商業化並創造收入的能力。
我們未來的增長在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力,在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。
我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們在多個市場將基於我們的Viaskin技術平臺的候選產品商業化的能力,包括但不限於美國和歐洲的市場。如果我們在國外市場基於我們的Viaskin技術平臺將候選產品商業化,我們將面臨額外的風險和不確定性,包括:
• | 遵守複雜多變的外國監管、税收、會計和法律要求的負擔; |
• | 國外不同的醫療實踐和風俗習慣影響市場接受度; |
• | 進口或出口許可證要求; |
• | 應收賬款收款時間較長; |
• | 運輸交貨期更長; |
• | 技術培訓的語言障礙; |
• | 一些外國對知識產權的保護減少,以及治療藥物的仿製藥普遍存在; |
• | 外幣匯率波動; |
• | 患者在國外市場獲得Viaskin貼片產品報銷的能力;以及 |
• | 在發生合同糾紛時,受外國法律管轄的合同條款的解釋。 |
Viaskin貼片產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。
英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響,這可能會降低我們普通股的價格。
英國脱歐後,英國和歐盟簽署了一項歐盟-英國貿易與合作協定,簡稱TCA,於2021年1月1日臨時適用,2021年5月1日生效。該協議提供了英國和歐盟關係的某些方面將如何運作的細節,但在那裏
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仍然存在不確定性。TCA主要側重於確保歐盟和英國之間在包括醫藥產品在內的商品方面的自由貿易。發生的變化包括,英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)被視為“第三國”,這個國家不是歐盟成員國,其公民不享有歐盟自由流動的權利。北愛爾蘭繼續遵守歐盟監管規則的許多方面,特別是與貨物貿易有關的規則。作為TCA的一部分,歐盟和英國承認另一方進行的GMP檢查和接受另一方發佈的官方GMP文件。TCA還鼓勵締約方就對技術法規或檢查程序進行重大修改的提案相互協商,儘管它並不強制這樣做。在缺乏相互承認的領域中,有批量測試和批量發佈。英國已經單方面同意接受歐盟的批量測試和批量釋放。然而,歐盟繼續適用歐盟法律,要求批次測試和批次釋放必須在歐盟領土上進行。這意味着在英國測試和發佈的醫藥產品必須重新測試和重新發布當進入歐盟市場用於商業用途時。
由於涉及營銷授權,英國有單獨的監管提交流程、審批流程和單獨的國家營銷授權。然而,北愛爾蘭繼續受到歐洲委員會授予的營銷授權的保護。例如,歐盟委員會或歐盟成員國主管當局批准的醫藥產品營銷授權的範圍不再包括英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)。在這種情況下,需要由英國主管當局授予單獨的營銷授權,才能將醫藥產品投放到英國市場。然而,北愛爾蘭繼續受到歐洲委員會授予的營銷授權的保護。
2023年2月27日,英國政府和歐盟委員會就所謂的“温莎框架”。該框架旨在修訂《北愛爾蘭議定書》,以解決其運作中一些被認為存在的缺陷。該協議於2023年3月24日在退出協議聯合委員會上獲得通過。如果這些變化以提議的形式被採納,將在英國投放市場的醫藥產品將完全根據英國法律進行授權。北愛爾蘭將重新融入一個僅限英國在MHRA的授權下對所有醫藥產品的監管環境。温莎框架的實施將分階段進行,有關向北愛爾蘭供應醫藥產品的新安排預計將於2025年生效。
目前,英國適用於醫藥產品的監管框架的很大一部分來自歐盟的指令和法規。英國退歐後,英國立法可能與歐盟立法背道而馳,這可能會對我們在英國或歐盟候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生重大影響。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策,我們的發展計劃可能會受到影響。
所有這些變化都可能增加我們的成本,否則會對我們的業務產生不利影響。由於英國脱歐或其他原因,在獲得任何監管批准方面的任何延誤或無法獲得任何監管批准,都將阻止我們將我們的候選產品在英國或歐盟商業化,並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。此外,我們可能被要求繳納税款或關税,或在將我們的候選產品進口到歐盟時受到其他障礙。如果出現上述任何結果,我們可能會被迫限制或推遲在英國或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力,或者產生運營我們業務的大量額外費用,這可能會顯著和實質性地損害或推遲我們創造收入或實現業務盈利的能力。由於英國脱歐或其他原因,國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化可能會帶來意想不到的關税成本或其他非關税對我們來説是障礙。這些事態發展,或者認為其中任何一種都可能發生的看法,可能會顯著減少全球貿易,尤其是受影響國家與英國之間的貿易。英國退歐也有可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響,特別是那些來自歐盟的員工。
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我們受到醫療法律和法規的約束,這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、誠信義務、被排除在政府醫療計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少等後果。
如果獲得批准,醫療保健提供者和其他人將在Viaskin貼片產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與此等人士和第三方付款人的協議將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規,如果我們獲得監管部門的批准,這些法律和法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷Viaskin貼片產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦、州和外國醫療保健法律法規的限制包括但不限於以下內容:
• | 除其他事項外,聯邦反回扣法規禁止個人和實體故意或故意索要、提供、收受或提供報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣),直接或間接地以現金或實物形式誘導或獎勵,或作為回報,轉介個人或購買、租賃、訂購或推薦根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃可支付的任何物品、貨物、設施或服務。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴,但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格,可能會受到審查,因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。ACA將聯邦反回扣法規下的意圖標準修訂為更嚴格的標準,使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外,政府可以斷言,根據聯邦民事虛假索賠法的目的,包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。 |
• | 聯邦民事和刑事虛假申報法,包括民事虛假申報法,規定了刑事和民事處罰,包括民事舉報人或法定訴訟的處罰,以及民事罰款法律,其中除其他外,禁止故意提出或導致提交虛假或欺詐性的付款索賠,或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。 |
• | 1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法,或HIPAA,其中規定了聯邦刑事和民事責任,除其他外,執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃,或故意並自願偽造、隱瞞或掩蓋重大事實,或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似,個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。 |
• | HIPAA,經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂,在保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面,對承保實體及其業務夥伴及其承保分包商提出了某些要求,包括強制性合同條款。 |
• | 作為ACA的一部分頒佈的《醫生支付陽光法案》下的聯邦透明度要求,要求醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃下可獲得付款的承保藥品、設備、生物製品和醫療用品的適用製造商跟蹤並每年向CMS支付和其他提供給醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、教學醫院以及醫生或其直系親屬在適用製造商中持有的某些所有權和投資權益的轉移進行報告。CMS將在公開的網站上披露此類信息。 |
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• | 類似的州、地方或外國法律和法規,如州反回扣和虛假索賠法,可適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的物品或服務;適用於製造商的州和地方營銷和/或透明度法律,其範圍可能比聯邦要求更廣泛;州法律,要求生物製藥公司遵守生物製藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南;州和地方法律,要求藥品銷售代表獲得執照或註冊;州法律,要求披露與藥品定價有關的信息;以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律,其中許多法律在很大程度上彼此不同,可能不具有與HIPAA相同的效力。 |
在美國以外,製藥公司和醫療保健專業人員之間的互動也受到嚴格法律的約束,例如歐洲國家的國家反賄賂法律、國家陽光規則、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規可能代價高昂。由於這些法律的範圍廣泛,而法定例外情況和可用避風港的範圍很窄,我們目前和/或未來的一些商業活動可能會受到其中一項或多項法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或類似的外國計劃之外、誠信義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少,以及業務縮減,任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的,可能需要大量的財政和人力資源。即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟,我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律,他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
在我們的Viaskin產品臨牀試驗期間,可能會發生法規要求的變化、FDA或類似的外國監管機構的指導或意想不到的事件,這可能會導致臨牀試驗方案的變化或額外的臨牀試驗要求,這可能會導致我們的成本增加,並可能推遲我們的開發時間表。
監管要求的變化、FDA或類似的外國監管機構的指導或我們臨牀試驗期間發生的意外事件可能會迫使我們修改臨牀試驗方案,或者FDA或某些外國監管機構可能會施加額外的臨牀試驗要求。與監管機構的討論導致我們調整了某些試驗方案。對我們臨牀試驗方案的修訂將需要重新提交FDA和IRBs或外國主管監管機構進行審查和批准,如果適用,這可能會對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。如果我們延遲完成或終止我們的任何臨牀試驗,或者如果我們被要求進行額外的臨牀試驗,Viaskin貼片候選產品或任何其他候選產品的商業前景可能會受到損害,我們產生產品收入的能力將被推遲。
此外,FDA、歐盟成員國的主管機構、歐洲藥品管理局、歐盟委員會和其他負責臨牀試驗的類似監管機構的政策可能會發生變化,可能會頒佈額外的政府法規。例如,歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過,廢除了歐盟臨牀試驗指令,於2022年1月31日生效。CTR允許贊助商製作單曲
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提交給每個歐盟成員國的主管當局和道德委員會,導致每個歐盟成員國做出單一決定。臨牀試驗授權的評估程序也得到了統一,包括由所有相關歐盟成員國進行聯合評估,以及由每個歐盟成員國針對與其領土有關的具體要求進行單獨評估,包括道德規則。每個歐盟成員國的決定通過歐盟中央門户網站傳達給主辦方。一旦臨牀試驗獲得批准,臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制,這一點各不相同。適用於在2023年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》申請批准的臨牀試驗。到該日,所有正在進行的審判都受《禁止酷刑公約》的規定約束。如果相關的臨牀試驗申請是在CTR的基礎上提出的,或者如果臨牀試驗在2025年1月31日之前已經過渡到CTR框架,則CTR將適用於較早日期的臨牀試驗。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。
目前尚不清楚英國未來將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。
2022年1月17日,英國藥品和保健品監管局(MHRA)就重塑英國臨牀試驗立法展開了為期八週的諮詢。英國政府於2023年3月21日公佈了對諮詢的迴應,確認將提前修改立法。這些由此產生的立法修訂將決定英國的法規將在多大程度上與CTR保持一致。英國未能將其法規與歐盟緊密結合,可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本,和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗尋求營銷授權。
如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策,我們的發展計劃可能會受到影響。
FDA和其他可比的外國監管機構積極執行禁止推廣標籤外用途。如果我們被發現有不正當的促銷標籤外使用時,我們可能會承擔重大責任。
FDA和其他類似的外國監管機構嚴格監管可能對處方藥產品提出的促銷主張,如Viaskin貼片產品,如果獲得批准。特別是,產品不得用於未經FDA或其他類似外國監管機構批准的用途,如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得監管機構批准Viaskin貼片產品用於治療特定過敏,醫生根據其獨立的專業醫療判斷,可能會以與批准的標籤不一致的方式給患者開Viaskin貼片產品。此外,允許在某些情況下,根據適用的FDA和類似監管機構的指導和法規,如實和非誤導性與產品批准的標籤一致但不包含的信息。如果我們被發現提升了標籤外如果我們在獲得批准之前使用或推廣我們的產品,我們可能會根據FDCA和其他法定機構承擔重大責任,例如法律禁止虛假報銷。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款,並禁止幾家公司從事標籤外升職。FDA和其他美國政府機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令,根據這些法令或永久禁令,改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功管理Viaskin補丁產品的營銷,如果獲得批准,則通過限制標籤外促銷活動,我們可能會受到重大責任,這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。歐盟在歐盟一級和歐盟各成員國的國家一級也規定了類似的限制和處罰。
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我們的產品開發計劃可能需要大量的財政資源,最終可能不會成功。
我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化治療食物過敏的產品的能力。除了Viaskin花生,我們可能會繼續開發我們的其他發展項目,包括Viaskin Milk。自從我們在2020年和2021年縮減研究和臨牀開發力度以專注於Viaskin花生以來,我們還沒有其他候選產品和潛在的候選產品開始進行任何臨牀試驗。在我們開始臨牀試驗之前,我們必須滿足FDA或外國的一些要求。滿足這些要求將需要大量的時間、精力和財政資源。我們可能永遠不會滿足這些要求。我們可能永遠不會開始此類開發項目的臨牀試驗,儘管我們在追求它們的開發上花費了大量資源。如果我們真的開始對其他潛在的候選產品進行臨牀試驗,這些候選產品可能永遠不會得到FDA或類似的外國監管機構的批准。如果發生上述任何事件,我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作,這將對我們的業務產生實質性的不利影響,並可能導致我們停止運營。
如果我們不確保與戰略合作伙伴合作,測試、商業化和製造某些食物過敏以外的候選產品,我們可能無法成功開發產品併產生有意義的收入。
我們目前戰略的一個關鍵方面是有選擇地與第三方合作進行臨牀測試。我們從這些安排中創收的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排賦予他們的職能的能力。我們目前有多個有效的合作協議,包括在呼吸道過敏或自身免疫性疾病領域以及其他治療領域(如疫苗)的應用開發合作。合作協議通常要求里程碑付款,這取決於成功證明療效和安全性,獲得監管批准和臨牀試驗結果。即使證明瞭有效性和安全性,也不能保證合作收入。當前的經濟環境可能導致潛在合作者選擇減少外部支出,這可能會阻止我們開發候選產品。
即使我們成功地獲得了合作者,合作者也可能無法使用我們的候選產品開發產品或將其有效地商業化。涉及我們的候選產品的協作會帶來許多風險,包括:
• | 協作者可能沒有足夠的資源,或由於預算限制、人力資源不足或戰略重點改變等內部限制而決定不投入必要的資源; |
• | 合作者可能認為我們的知識產權無效,沒有受到潛在競爭對手的侵犯,或者是不可執行的,或者產品候選侵犯了他人的知識產權; |
• | 合作者可以對其根據適用的合作進行開發和商業化活動的責任提出異議,包括支付相關費用或任何收入的分配; |
• | 合作者可以決定追求在協作安排之外開發的競爭產品; |
• | 合作者可能無法獲得或認為無法獲得必要的監管批准;或 |
• | 合作者可能會推遲我們候選產品的開發或商業化,以支持開發或商業化另一方的候選產品。 |
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因此,協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。
合作協議通常可以在短時間內無故終止。一旦簽署了協作協議,可能不會導致候選產品的商業化。我們在尋找合作者方面也面臨着競爭。如果我們無法獲得新的協作來實現合作者的目標並滿足我們的期望,我們可能無法推進我們的候選產品,也可能不會產生有意義的收入。
與我們的業務相關的知識產權風險
如果我們不充分保護我們的所有權,我們的競爭能力可能會下降。
我們的商業成功取決於獲得和維護我們用於治療常見食品或其他過敏的候選產品的專有權,以及成功地捍衞這些權利以抵禦第三方的挑戰。我們只能在有效和可強制執行的專利或有效保護的商業祕密涵蓋的範圍內,保護我們的候選產品及其使用不被第三方未經授權使用。由於許多因素,我們為我們的候選產品獲得專利保護的能力不確定,包括:
• | 我們可能不是第一個使正在申請的專利或已頒發的專利涵蓋的發明; |
• | 我們可能不是第一個為我們的候選產品或我們開發的組合物或其用途提交專利申請的公司; |
• | 其他人可以獨立開發相同、相似或替代的產品或組合物及其用途; |
• | 我們在專利申請中的披露可能不足以滿足可專利性的法定要求; |
• | 我們的任何或所有未決專利申請可能不會產生已頒發的專利; |
• | 我們可能不會在可能最終為我們提供重大商機的國家尋求或獲得專利保護; |
• | 向我們頒發的任何專利可能不保護、包含或體現商業上可行的產品,可能不提供任何競爭優勢,或可能成功地受到第三方的挑戰; |
• | 我們的成分和方法可能不能申請專利; |
• | 其他人可能會圍繞我們的專利權利要求進行設計,以生產超出我們專利範圍的有競爭力的產品;或 |
• | 其他人可能會識別可能使我們的專利無效的現有技術或其他基礎。 |
即使我們擁有或獲得了涵蓋我們的候選產品或組合物的專利,我們仍可能因為他人的專利權而被禁止製造、使用和銷售我們的候選產品或技術。其他公司可能已經提交,將來也可能提交專利申請,涉及與我們的組合物或產品相似或相同的組合物或產品。有許多美國和外國頒發的專利涉及生物或化學化合物和治療產品,其中一些涉及我們打算商業化的化合物。在我們正在開發產品的過敏治療領域,存在着許多美國和外國頒發的專利以及其他公司擁有的未決專利申請。任何或所有這些都可能對我們開發候選產品或銷售我們的產品的能力產生實質性影響,如果獲得批准的話。由於專利申請可能需要多年時間才能作為專利頒發,而且可能會有一些程序對某些申請保密,因此可能存在我們目前未知的未決申請,這些申請可能會導致我們的候選產品或產品組合可能會侵犯已頒發的專利。這些專利申請可能優先於我們提交的專利申請。
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獲得和維護一個專利組合需要大量的費用和資源。部分費用包括定期維持費、續期費、年金費、在專利和/或申請的有效期內分幾個階段到期的各種其他政府費用,以及在專利申請過程中和專利授予後遵守眾多程序規定的相關成本。還可能存在與實施和/或保護專利組合中的各種專利相關的鉅額費用。我們可能會也可能不會選擇追求或維持對特定發明的保護。此外,在某些情況下,不支付某些款項或不遵守專利過程中的某些要求可能會導致一項專利或專利申請被放棄或失效,從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失(可能是不可撤銷的)。如果我們選擇放棄專利保護,或者故意或無意地允許專利申請或專利失效,我們的競爭地位可能會受到影響。
執行和/或保護我們的專利權的法律行動可能代價高昂,並可能涉及大量管理時間的轉移。此外,這些法律行動可能不會成功,還可能導致我們的專利無效和/或發現它們不可執行。我們可能會也可能不會選擇對那些侵犯我們專利或未經授權使用專利的公司提起訴訟或採取其他行動,因為監控這些活動需要相關的費用和時間。如果我們不能成功地保護或執行我們的知識產權,我們的競爭地位可能會受到影響,這可能會損害我們的運營結果。如果我們樹立了不努力保護或執行我們的知識產權的名聲,我們的競爭地位可能會受到損害,這可能會損害我們的運營結果。
生物製藥專利和專利申請涉及高度複雜的法律和事實問題,如果對我們不利,可能會對我們的專利地位產生負面影響。
生物製藥公司的專利地位可能非常不確定,涉及複雜的法律和事實問題。涉及生物藥物組合物的一些專利中允許的權利要求的解釋和廣度可能是不確定和難以確定的,而且往往受到與專利組合物和相關專利權利要求有關的事實和情況的重大影響。美國專利商標局(USPTO)的標準有時是不確定的,未來可能會改變。因此,不能確切地預測專利的發放和範圍。專利一旦頒發,可能會受到質疑、無效或規避。美國專利和專利申請也可能受到幹擾訴訟;美國專利可能受到美國專利商標局的複審程序、授權後審查和/或各方之間的審查(統稱為“授權後程序”)。外國專利也可能在相應的外國專利局受到反對或類似的程序,這可能導致專利的喪失或專利申請的拒絕,或者專利或專利申請的一項或多項權利要求的範圍的喪失或縮小。此外,這種幹預、複審、贈款後審查、當事各方之間的審查和反對訴訟可能代價高昂。因此,任何已頒發的專利下的權利可能不能為我們提供足夠的保護,使其免受競爭產品或工藝的影響。
此外,美國和外國專利法的變化或對專利法的不同解釋可能允許其他人使用我們的發現,或開發和商業化我們的技術和產品,而不向我們提供任何賠償,或者可能限制我們可以獲得的專利或權利要求的數量。一些國家的法律沒有像美國法律那樣保護知識產權,這些國家可能缺乏足夠的規則和程序來保護我們的知識產權。
如果我們不能獲得並保持對我們候選產品的專利保護和商業祕密保護,我們可能會失去我們的競爭優勢,我們面臨的競爭將會增加,減少任何潛在的收入,並對我們實現或保持盈利的能力產生不利影響。
專利法的發展可能會對我們的業務產生負面影響。
美國最高法院、美國聯邦巡迴上訴法院、其他聯邦法院、美國國會、USPTO或類似的外國當局可能會不時改變
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可專利性標準和任何此類更改都可能對我們的業務產生負面影響。例如,最近聯邦法院和美國最高法院發佈了(或可能發佈附加的)規則,這些規則一般與維持生物和化學“屬”主張的有效性的標準有關。任何使維持生物或化學“屬”主張的有效性變得更加困難的裁決都可能對我們的專利組合產生潛在的負面影響,並對我們的業務產生負面影響。
此外,2011年簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括從“第一個發明”系統連接到“第一批立案”在審查過程中,改變了對專利發放方式的質疑,改變了對專利申請的爭議和起訴的方式。這些變化可能有利於規模更大、更成熟的公司,這些公司有更多的資源用於專利申請和起訴。美國專利商標局已經制定(並繼續制定)新的、未經測試的或相對較少測試的法規和程序,以管理《美國發明法》的全面實施,以及與《美國發明法》相關的專利法的許多實質性變化,特別是第一個提交文件條款於2013年3月16日生效。與《美國發明法》相關的專利法的實質性變化可能會影響我們獲得專利的能力,以及如果獲得專利,執行或保護這些專利的能力。因此,尚不清楚《美國發明法》將對起訴我們的專利申請的成本、我們根據我們的發現獲得專利的能力以及我們執行或保護可能從我們的專利申請中發佈的任何專利的能力產生什麼影響,所有這些都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
此外,在過去的幾年裏,美國國會的法案提出,如果獲得通過,將對美國發明法進行修改。例如,已經提出的法案將減少專利審判和上訴委員會(PTAB)拒絕某些或所有授予後法律程序的酌情決定權。此外,還提出了法案、規則和/或條例,賦予董事更多權力來撤銷PTAB的決定。如果這些法案最終在美國國會獲得通過併成為法律,它們可能會影響我們執行/保護專利的能力。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性,我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了專利保護,因為我們在治療開發的高科技領域運營,我們在一定程度上依賴於商業祕密保護,以保護我們的專有技術和工藝。然而,商業祕密很難保護。我們確實並期望與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂保密和知識產權分配協議。這些協議一般要求對方保密,不向第三方披露在與我們的關係過程中由一方開發或由我們向一方透露的所有機密信息。這些協議還一般規定,當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而,這些協議可能不會得到遵守,也可能不會有效地將知識產權分配給我們。
除了合同措施外,我們還試圖使用物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。例如,在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下,此類措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手,我們對此類不當行為採取的追索權可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的,結果是不可預測的。此外,美國以外的法院可能不太願意保護商業機密。商業祕密可能是由其他人獨立開發的,可能會阻止我們的法律追索。如果我們的任何機密或專有信息,如我們的商業祕密,被泄露或
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如果此類信息被盜用或由競爭對手獨立開發,我們的競爭地位可能會受到損害。
我們不會尋求在世界各地的所有司法管轄區保護我們的知識產權,即使在我們尋求保護的司法管轄區,我們也可能無法充分執行我們的知識產權。
在世界所有國家和司法管轄區對我們的候選產品申請、起訴、捍衞和維護專利以及捍衞商業祕密等其他知識產權的費用將高得令人望而卻步,而且假設權利是在美國獲得的,我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外,一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此,我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明,或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。在個別外國司法管轄區尋求專利保護的法定截止日期,一般是根據我們每項專利申請的優先日期而定。
競爭對手可以在我們沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品,此外,還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區,但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭,而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。即使我們在特定司法管轄區申請並獲得已頒發的專利,我們的專利主張或其他知識產權也可能不能有效或不足以阻止第三方在這些或其他司法管轄區進行競爭。
一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的法律。在某些外國司法管轄區,許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度,特別是發展中國家的法律制度,不支持專利和其他知識產權保護的執行,特別是與生物製藥或生物技術有關的專利和其他知識產權保護。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利(如果獲得)或挪用我們的其他知識產權。例如,許多外國國家都有強制許可法,根據這些法律,專利權人在某些情況下必須向第三方授予許可。此外,許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家,專利可能提供有限的好處,甚至沒有好處。專利保護最終必須在一個逐個國家這是一個既昂貴又耗時的過程,而且結果不確定。因此,我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護,我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。
在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本,並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去,可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險,可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外,美國和外國法律和法院的法律裁決的變化可能會影響我們為我們的技術和知識產權的執法獲得足夠保護的能力。因此,我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
第三方可能主張我們開發的發明的所有權或商業權。
第三方未來可能會對我們的知識產權的發明權或所有權提出質疑。我們與合作者簽訂了書面協議,規定了知識產權的所有權
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源於我們的合作。這些協議規定,我們可能必須與合作者協商某些商業權利,涉及我們的合作者的聯合發明或由合作結果產生的發明。在某些情況下,可能沒有足夠的書面規定來明確處理合作可能產生的知識產權解決問題。如果我們不能成功地就我們在需要時使用第三方合作者的材料而產生的發明進行足夠的所有權和商業權利談判,或者如果因使用合作者的樣本而產生的知識產權糾紛,我們利用這些發明的市場潛力的能力可能會受到限制。此外,我們可能面臨第三方的索賠,即我們與員工、承包商或顧問之間的協議無效,或與先前或相互競爭的轉讓合同義務相沖突,這可能導致與我們開發的知識產權有關的所有權糾紛,或將開發並幹擾我們獲取此類發明的商業價值的能力。解決所有權糾紛可能需要訴訟,如果我們不成功,我們可能會被禁止使用某些知識產權,或者可能會失去我們在該知識產權上的專有權利。這兩種結果都可能對我們的業務產生不利影響。
第三方可能聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。
我們僱傭的人以前曾受僱於大學或其他生物製藥公司,包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工和顧問不會使用專有信息或專有技術如果我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了前僱主或其他第三方的知識產權,我們或我們的員工、顧問或獨立承包商在他們為我們工作的過程中可能會受到索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層和其他員工的注意力。
與侵犯或挪用我們的專有權或他人的專有權利有關的糾紛可能會耗費時間和成本,而不利的結果可能會損害我們的業務。
生物製藥行業在專利和其他知識產權方面存在重大訴訟。雖然我們目前沒有受到任何懸而未決的知識產權訴訟的影響,也不知道有任何此類威脅訴訟,但我們未來可能會面臨第三方的訴訟,因為我們聲稱我們的候選產品、技術或活動侵犯了他人的知識產權。如果我們的開發活動被發現侵犯了任何此類專利或其他知識產權,我們可能不得不支付鉅額損害賠償金或尋求此類專利的許可。專利權人可以阻止我們使用專利藥物或組合物。我們可能需要訴諸訴訟來強制執行向我們頒發的專利,保護我們的商業祕密,或確定第三方專有權的範圍和有效性。有時,我們可能會在一個或多個與我們開展的活動類似的領域聘請科學人員或顧問,這些人員或顧問曾受僱於其他公司。
我們或這些個人可能會因為先前的從屬關係而受到商業祕密被挪用或其他類似索賠的指控。
如果我們捲入訴訟,可能會消耗我們很大一部分管理和財務資源,無論我們是贏是輸。我們可能負擔不起訴訟費用。任何不利的裁決或對不利裁決的看法都可能對我們的現金狀況和美國存託憑證的價格產生實質性的不利影響。任何針對我們或我們的合作者的法律行動都可能導致:
• | 如果我們被發現故意侵犯一方的專利權,則支付損害賠償金,可能是三倍的損害賠償金; |
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• | 可能有效阻止我們進一步開發、商業化和銷售產品的禁令或其他公平救濟;或 |
• | 我們或我們的合作者必須達成可能無法以商業上可接受的條款獲得的許可安排,如果有的話,所有這些都可能對我們的現金狀況以及業務和財務狀況產生重大不利影響。因此,我們可能會被阻止將當前或未來的候選產品商業化。 |
我們可能會侵犯他人的知識產權,這可能會阻止或推遲我們的產品開發努力,並阻止我們將候選產品商業化或增加其商業化成本。
我們的成功在一定程度上將取決於我們在不侵犯第三方知識產權和專有權利的情況下運營的能力。我們不能向您保證我們的業務、產品和方法不會或不會侵犯第三方的專利或其他知識產權。
生物製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。其他方可能會聲稱,我們的候選產品或使用我們的技術侵犯了他們持有的專利主張或其他知識產權,或者我們未經授權使用了他們的專有技術。專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題,其結果尚不確定。任何與知識產權侵權有關的索賠如果被成功地針對我們提出,可能會要求我們支付實質性損害賠償,包括如果我們被發現故意侵犯另一方的專利,則支付三倍的損害賠償金和律師費,如果我們被迫接受許可,則需要為過去對所主張的知識產權的使用和使用費以及未來的其他考慮。此外,如果針對我們的任何此類索賠被成功主張,而我們無法獲得此類許可,我們可能會被迫停止或推遲Viaskin的開發、製造、銷售或以其他方式商業化™補丁產品。
即使我們在這些訴訟中勝訴,我們也可能會產生鉅額費用,並轉移管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力,這可能會對我們產生實質性的不利影響。如果我們無法避免侵犯他人的專利權,我們可能會被要求尋求許可,為侵權行為辯護,或者在法庭上挑戰專利的有效性,或者重新設計我們的產品。專利訴訟既昂貴又耗時。我們可能沒有足夠的資源來使這些行動取得成功。此外,知識產權訴訟或索賠可能迫使我們執行以下一項或多項操作:
• | 停止開發、銷售或以其他方式商業化我們的候選產品; |
• | 為過去使用所主張的知識產權支付鉅額損害賠償金; |
• | 從所主張的知識產權的持有者那裏獲得許可,該許可可能無法以合理的條款獲得,如果有的話;以及 |
• | 在商標聲明、重新設計或重命名的情況下,Viaskin™或我們可能擁有的其他商標,以避免侵犯第三方的知識產權,這可能是不可能的,即使可能,也可能是昂貴和耗時的。 |
這些風險中的任何一項都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑,可能會被認定為無效或不可執行。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟,要求強制執行涵蓋我們候選產品的專利,被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效。
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和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中,被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項,包括缺乏新穎性、明顯或非使能。不可執行性主張的理由包括指控在與美國專利商標局打交道時缺乏坦率或誠意,與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞相關和/或材料信息,或作出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠,即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新考試,授權後審查、當事各方之間的審查,以及在外國司法管轄區的同等程序,例如反對程序。此類訴訟可能導致撤銷或修改我們的專利,使其不再涵蓋、包含或保護我們的候選產品或競爭產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性,例如,我們不能確定沒有無效的先前技術,而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝,我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。如果一方當事人憑藉不可強制執行的法律主張獲勝,這種持有也可能影響其他相關專利。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。
與我們的組織、結構和運營相關的風險
我們靠的是關鍵人才,要吸引合格的管理人才,如果失去關鍵人才,不能吸引新的人才,我們的業務可能會受到損害。
我們的成功在很大程度上取決於我們的官員和主要人員的技術和管理技能。失去這些人中的任何一個人的服務都可能對我們產生不利影響。我們的成功還將取決於我們吸引和留住更多合格管理層的能力。招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去我們主要高管的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現,並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外,更換高管和關鍵人員可能很困難,而且可能需要較長的時間,因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。
從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈,鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭,我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們與許多公司爭奪這樣的人才,包括規模更大、更成熟、財力比我們擁有的要大得多的公司。不能保證我們會成功地吸引或留住這些人員,如果做不到這一點,可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動,包括違反適用的監管標準和要求或從事內幕交易,這可能會嚴重損害我們的業務。
我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA和適用的外國監管機構的規定,向FDA和適用的外國監管機構提供準確的信息,遵守美國和國外的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規,準確報告財務信息或數據,或向我們披露未經授權的活動。特別是,醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。員工的不當行為也可能涉及不當使用,包括交易,
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在臨牀試驗過程中獲得的信息,這可能會導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。我們已經通過了行為準則,但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為,我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施在控制未知或未管理的風險或損失方面可能無效,或者在保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律或法規而引起的其他行動或訴訟方面無效。如果對我們採取任何此類行動,而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利,這些行動可能會對我們的業務產生重大影響,包括施加鉅額罰款或其他制裁。
產品責任和其他訴訟可能會轉移我們的資源,導致大量責任,並降低我們候選產品的商業潛力。
我們可能因產品責任索賠而被起訴的風險是生物製藥產品的開發和商業化所固有的。我們開發的產品的副作用或製造缺陷可能會導致患者病情惡化、受傷甚至死亡。例如,參與我們臨牀試驗的受試者可能會因我們的候選產品產生意想不到的副作用而提出產品責任索賠。一旦產品獲準銷售和商業化,產品責任訴訟的可能性就會增加。患者、監管機構、其他生物製藥公司和任何其他使用或營銷我們產品的第三方可能會對我們提起刑事或民事訴訟。這些行動可能包括我們的合作伙伴、被許可人和分包商的行為導致的索賠,而我們對這些行為幾乎無法控制。這些訴訟可能會轉移我們的管理層執行我們的業務戰略的注意力,而且辯護的成本可能會很高。此外,如果我們在任何這些訴訟中被要求承擔責任,我們可能會招致重大責任,我們可能會被迫限制或放棄受影響產品的進一步商業化。
我們可能會因集體訴訟而產生鉅額費用。
由於許多原因,我們普通股或美國存託憑證的市場價格最近已經並可能繼續波動,包括公開宣佈我們的開發和商業化努力的進展或我們的合作者和/或競爭對手的開發和商業化努力、我們關鍵人員的加入或離職、我們經營業績的變化以及製藥和生物技術公司的市場估值變化。當證券的市場價格像我們的普通股和美國存託憑證的市場價格一樣波動時,該證券的持有者偶爾會對發行該證券的公司提起證券集體訴訟。
例如,在2018年12月,我們宣佈在與食品和藥物管理局就製造程序和質量控制方面的額外數據需求進行通信後,我們自願撤回了對維亞斯金花生的BLA,我們的美國存托股份價格因此大幅下降。在宣佈這一消息後,於2019年1月15日向美國新澤西州地區法院提起集體訴訟,指控我們和我們的前首席執行官、我們的現任首席執行官、我們的前副首席執行官和我們的前首席業務官違反了某些聯邦證券法,特別是根據《交易法》第10(B)和20(A)條以及規則10b-5據此頒佈。原告代表據稱在2018年2月14日至2020年8月4日期間購買我們的證券並在2018年12月20日和/或2020年3月16日和/或2020年8月4日持有我們的證券的一類人尋求未指明的損害賠償。經修改的申訴於2022年7月29日被有偏見地駁回,並在30天后最終解決。
無論原告的索賠是否成功,這種類型的訴訟往往代價高昂,分散了管理層的注意力和資源,這可能會對我們的業務運營產生不利影響。如果我們最終被要求支付鉅額國防費用、損害賠償或和解金額,此類支付可能會對我們的運營產生不利影響。
我們未來可能會成為類似訴訟的目標。未來的任何訴訟都可能導致鉅額成本,並轉移我們管理層的注意力和資源,這可能會對我們的業務、運營造成嚴重損害
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結果和財務狀況。我們維持責任保險;然而,如果與這起或任何其他訴訟相關的任何費用或費用超出我們的保險範圍,我們可能被迫直接承擔部分或全部這些費用和費用,這可能是相當大的。
我們可能會受到法律或行政訴訟以及產品責任訴訟以外的訴訟,這些訴訟的辯護成本可能很高,並可能對我們的業務、財務狀況和運營造成實質性損害。
我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險,以防範潛在的產品責任索賠,這可能會阻止或阻礙我們開發的候選產品的商業化。我們目前為我們的臨牀試驗投保產品責任保險。雖然我們維持這樣的保險,但我們的保險範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外,在未來,我們可能無法以可接受的成本獲得或維持足夠的保險範圍,或無法以其他方式針對我們或我們的合作伙伴、被許可人或分包商提出的潛在產品或其他法律或行政責任索賠提供保護,這些索賠可能會阻止或禁止任何獲得監管批准的我們候選產品的商業生產和銷售,這可能會對我們的業務產生不利影響。產品責任索賠還可能損害我們的聲譽,這可能會對我們的合作者成功將我們的產品商業化的能力產生不利影響。
我們未能維持適用於法國技術公司的某些税收優惠,可能會對我們的運營結果產生不利影響。
作為一家法國科技公司,我們受益於某些税收優惠,例如,法國研究税收抵免(重新珍藏信貸),或CIR。CIR是法國的一項税收抵免,旨在刺激研發。從截至2021年12月31日的財年開始,公司恢復了其小規模和中號的企業,或中小企業,根據歐盟法律地位,因此再次有資格立即償還研究税收抵免。在截至2022年12月31日的財年,公司獲得了2019、2020和2021財年研究税收抵免的報銷,總金額為2610萬美元。CIR是根據我們在法國的合格研發支出索賠金額計算得出的,截至2023年12月31日和2022年12月31日,CIR分別為890萬美元和570萬美元。在研究和技術部的協助下,法國税務當局可以審計已申請CIR福利的每個研究和開發項目,並評估該項目是否符合其認為的CIR福利的資格。法國税務機關可能會質疑我們在研發活動中獲得某些減税和/或扣減的資格或我們對某些減税和/或扣減的計算,如果法國税務機關成功,我們可能會被徵收額外的企業所得税,以及與此相關的罰款和利息,這可能會對我們的運營業績和未來的現金流產生重大影響。此外,如果法國議會決定取消或縮小CIR福利的範圍或比率,它可以隨時決定這樣做,我們的運營結果可能會受到不利影響。
我們可能面臨重大的外匯風險。匯率波動可能會對我們的美國存託憑證的外幣價值產生不利影響。
我們的部分支出,以及未來可能獲得的收入,都是以歐元以外的貨幣,特別是美元。因此,由於我們的經營結果和現金流受到外幣匯率波動的影響,我們面臨外幣兑換風險。我們目前不從事對衝交易,以防範特定外幣與歐元之間未來匯率的不確定性。因此,例如,歐元對美元的升值可能會對我們的收入和收益增長產生負面影響,因為美元的收入和收益(如果有的話)將以貶值的價值換算成歐元。我們無法預測外幣波動的影響,未來外幣波動可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。美國存託憑證在納斯達克全球精選市場以美元報價,我們的普通股在巴黎泛歐交易所以歐元交易。我們的財務報表是以歐元編制的。
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歐元與美元匯率的波動將影響我們普通股和美國存託憑證的美元和歐元價值等。
我們可能會在業務中使用危險化學品和生物材料。任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能既耗時又昂貴。
我們的研究和開發過程可能涉及對危險材料的控制使用,包括化學品和生物材料。我們不能消除意外污染或排放以及這些材料造成的任何傷害的風險。例如,在生產中,限制電噴霧功能和以液體形式使用過敏原,可以防止過敏原污染環境。然而,我們不能向您保證,如果在處理、儲存或生產過程中發生故障,過敏原不會釋放到大氣中,並使環境中的人敏感。我們可能會因使用或第三方使用這些材料而造成的任何傷害或污染而被起訴,並且我們的責任可能超過任何保險覆蓋範圍和我們的總資產。聯邦、州、地方或外國的法律和法規管理這些危險材料和特定廢物產品的使用、製造、儲存、處理和處置,以及向環境中排放污染物以及人類健康和安全問題。有關相關監管機構不遵守環境法律法規的指控可能代價高昂,並可能損害我們的研究和開發努力。如果我們不遵守這些要求,我們可能會招致鉅額成本,包括民事或刑事罰款和處罰,清理為實現和維護合規所需的控制設備或操作變更的成本或資本支出。此外,我們無法預測新的或修訂的環境法律或法規對我們業務的影響,或現有和未來法律法規的解釋和執行方式的任何變化。
我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格和不斷變化的義務的約束。我們實際或被認為未能履行此類義務可能會導致監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、業務運營中斷、聲譽損害、收入或利潤損失,以及其他不利的業務後果。
在正常業務過程中,我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享(集體處理)個人數據和其他敏感信息,包括專有和機密的商業數據、商業祕密、知識產權、我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者數據以及敏感第三方數據。我們的數據處理活動要求我們承擔許多數據隱私和安全義務,例如各種法律、法規、指導方針、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求,以及管理我們和代表我們處理個人數據的其他義務。
在美國,聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律,包括數據泄露通知法、個人數據隱私法和消費者保護法。例如,經HITECH修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外,2018年加州消費者隱私法案(CCPA)對承保企業施加了義務。這些義務包括但不限於,在隱私通知中提供具體披露,並向加州居民提供與其個人數據相關的某些權利。CCPA允許對違反規定的行為處以法定罰款(每次違規最高可達7500美元)。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據,但CCPA可能會增加合規成本,並可能增加我們維護的有關加州居民的其他個人數據的潛在責任。此外,預計2020年加州隱私權法案CPRA將於2023年1月1日生效,擴大了CCPA的範圍。CPRA建立了一個新的加州隱私保護局來實施和執行CPRA,這可能會增加執行的風險。其他州也頒佈了數據隱私法。例如,弗吉尼亞州通過了消費者數據保護法,科羅拉多州通過了科羅拉多州隱私法案,這兩項法案都將於2023年生效。此外,近年來在聯邦、州和地方各級提出了數據隱私和安全法律,這可能會使合規工作進一步複雜化。
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在美國以外,越來越多的法律、法規和行業標準適用於數據隱私和安全。例如,歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)和英國的GDPR(英國GDPR)對處理個人數據提出了嚴格的要求。例如,根據歐盟GDPR,政府監管機構可能會對數據處理實施臨時或最終禁令,以及最高可達2000萬歐元或前一年全球總收入的4%的罰款,以金額較大者為準。此外,公司可能面臨與處理由數據主體、數據主體類別或法律授權代表其利益的消費者保護組織提起的個人數據有關的私人訴訟。
某些司法管轄區已經制定了數據本地化法律和跨境個人數據轉移法律,這可能會使跨司法管轄區轉移信息變得更加困難(例如轉移或接收源自歐洲經濟區或歐洲經濟區或其他外國司法管轄區的個人數據)。儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國,但這些機制受到法律挑戰,並且不能保證我們可以滿足或依賴這些措施長期合法地將個人數據轉移到美國。歐盟GDPR通常限制將個人數據轉移到歐洲經濟區(EEA)以外的國家,如美國。歐盟委員會通過了一項充分性決定,歐盟-美國2023年7月10日,繼拜登政府2022年10月7日的行政命令之後,數據隱私框架(DPF)規定,歐洲經濟區的實體可以將個人數據轉移到遵守和遵守DPF的美國實體,而不必實施額外的保障措施。然而,考慮到先前的連續無效,DPF IS可能不能提供足夠的保護歐盟-美國充分性機制和歐盟委員會對DPF的定期審查。歐盟委員會發布了一套“標準合同條款”,旨在成為一種有效的機制,促進個人數據從歐洲經濟區轉移到這些司法管轄區。這些SCC可以是將個人數據傳輸到EEA之外的有效機制。然而,僅僅加入SCC可能是不夠的,還需要額外的合規負擔,例如進行轉讓影響評估,以確定是否需要額外的安全措施來保護爭論的焦點個人數據。此外,瑞士和英國同樣限制將個人數據轉移到這些司法管轄區以外的國家,如美國,歐洲以外的某些國家(如俄羅斯、中國、巴西)也已經通過或正在考慮要求當地數據常駐或以其他方式阻礙個人數據跨境轉移的法律,任何這些都可能增加做生意的成本和複雜性。
如果我們不能以合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國,或者如果這種合法轉移個人數據的成本太高,我們可能面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰,以及禁止處理或轉移來自歐洲或其他外國司法管轄區的個人數據的禁令。無法將個人數據導入美國可能會對我們的業務運營產生重大和負面影響;限制我們與受此類跨境數據傳輸或本地化法律約束的各方合作的能力;或要求我們以鉅額費用增加在外國司法管轄區的個人數據處理能力和基礎設施;或者中斷或對我們的運營產生不利影響。
我們與數據隱私和安全相關的義務正在以越來越嚴格的方式迅速變化,這給未來有效的法律框架帶來了一些不確定性。此外,這些義務可能會受到不同的適用和解釋,這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和履行這些義務需要大量資源,可能需要對我們的信息技術、系統和做法以及代表我們處理個人數據的任何第三方的信息技術、系統和做法進行更改。儘管我們努力遵守所有適用的數據隱私和安全義務,但我們有時可能未能做到這一點(或被視為未能做到)。此外,儘管我們做出了努力,但我們依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務,這可能會對我們的業務運營和合規狀態產生負面影響。例如,第三方處理商未能遵守適用的法律、法規或合同義務,包括向數據當事人提供適當的通知、獲得必要的同意或為我們傳輸和處理數據建立法律基礎,可能會導致
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不利影響,包括無法或中斷我們的業務運營能力,以及政府實體或其他人對我們提起的訴訟。
如果我們未能或被認為未能解決或遵守數據隱私和安全義務,我們可能面臨嚴重後果。這些後果可能包括但不限於:政府執法行動(例如,調查、罰款、處罰、審計、檢查和類似行動);訴訟(包括與階級有關的索賠);額外的報告要求和/或監督;支付損害賠償金;禁止處理個人數據;以及命令銷燬或不使用個人數據。
任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響,包括但不限於:客户流失;我們的業務運營中斷(包括相關的臨牀試驗);無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營;開發我們的產品或將其商業化的能力有限;花費時間和資源為任何索賠或調查辯護;不利宣傳;我們業務的修訂或重組;或收入或利潤的損失;以及其他不利的業務後果。
如果我們的信息技術系統或敏感信息或我們所依賴的第三方的信息受到或被泄露,我們可能會經歷這種泄露所產生的不利後果,包括但不限於監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們業務運營的中斷、聲譽損害、收入或利潤損失,以及其他不利後果。
在我們的正常業務過程中,我們和我們所依賴的第三方可能會處理專有、機密和敏感數據,包括個人數據(如與健康相關的數據)、知識產權和商業祕密(統稱為敏感信息)。我們可能依賴第三方服務提供商和技術來操作關鍵業務系統,以在各種環境中處理敏感信息,包括但不限於基於雲的基礎設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能的第三方提供商。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限,這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷,我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務,我們可能有權獲得損害賠償,但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害,或者我們可能無法追回此類賠償。
網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動以及線上和線下欺詐威脅到我們的敏感信息和信息技術系統以及我們所依賴的第三方系統的機密性、完整性和可用性。這些威脅很普遍,而且還在繼續增加。這些威脅來自各種來源,包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊,包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間,我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險,包括可能嚴重擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們產品的能力的網絡攻擊。我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷變化的威脅,包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續威脅入侵)、拒絕服務攻擊(如憑據填充)、憑據竊取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水和其他類似威脅。
嚴重的勒索軟件攻擊,包括有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者,正變得越來越普遍和嚴重,並可能導致我們的
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運營、數據和收入損失、聲譽損害和資金挪用。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響,但我們可能不願意或無法支付此類付款,例如,由於適用的法律或法規禁止此類付款。同樣,供應鏈攻擊的頻率和嚴重性也在增加,我們不能保證我們的供應鏈或我們的第三方合作伙伴的供應鏈中的第三方和基礎設施沒有受到損害,或者它們不包含可利用的缺陷或錯誤,這些缺陷或錯誤可能導致我們的信息技術系統或支持我們和我們服務的第三方信息技術系統被破壞或中斷。此外,我們的員工在辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備,包括在家中、在運輸途中和在公共場所遠程工作,對我們的信息技術系統和數據構成了更大的風險。未來或過去的業務交易(如收購或整合)也可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞,因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外,在對收購或整合的實體進行盡職調查時,我們可能會發現以前沒有發現的安全問題,並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。
任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷,從而可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們或我們所依賴的第三方持有的敏感信息。安全事件或其他中斷會擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)開展業務運營的能力。
我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動,以嘗試防範安全事件。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施、行業標準或合理的安全措施,以保護我們的信息技術系統和敏感信息。雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施,但不能保證這些措施將是有效的。我們採取措施檢測和補救漏洞,但我們可能無法檢測和補救所有漏洞,因為用於頻繁利用漏洞的威脅和技術通常是複雜的。因此,此類漏洞可以被利用,但可能要在安全事件發生後才能檢測到。這些漏洞給我們的業務帶來了實質性的風險。此外,我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。
適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂,披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件,我們可能會經歷不良後果。這些後果可能包括:政府執法行動(例如,調查、罰款、處罰、審計和檢查);額外的報告要求和/或監督;對處理敏感信息(包括個人數據)的限制;訴訟(包括類別索賠);賠償義務;負面宣傳;聲譽損害;貨幣資金轉移;我們業務中斷(包括數據可用性);財務損失;以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致我們的運營中斷,並可能導致我們計劃的實質性中斷。例如,我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。
我們的合同可能不包含責任限制,即使有,也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任,我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在,或者此類保險將支付未來的索賠。
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我們未來可能會收購業務或產品,或者結成戰略聯盟,但我們可能沒有意識到這些收購的好處。
在現階段,我們的戰略不涉及收購公司或技術的計劃,這些公司或技術有助於或使我們能夠獲得新藥、新研究項目或新的地理區域,或使我們能夠與現有業務表現出協同效應。然而,如果我們的戰略發生變化,或者如果未來有必要進行此類收購,我們可能無法確定合適的目標或在令人滿意的條件下進行收購,特別是在令人滿意的價格條件下。此外,我們可能無法在有利的條件下獲得這些收購的融資,並可能被引導使用現金為這些收購提供資金,這些現金可以在現有業務的背景下分配給其他用途。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務,如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合,我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們可能會在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時遇到許多困難,這些新產品會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們不能向您保證,在任何此類收購之後,我們將實現預期的協同效應,以證明交易的合理性,這可能對我們的業務、財務狀況、收益和前景產生重大不利影響。
我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果,這可能會損害我們的業務。
我們受出口管制和進口法律及法規的約束,包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法或FCPA、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀,禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方銷售我們的產品,在美國境外銷售我們的產品,進行臨牀試驗,和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責,即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。
我們需要開發和實施銷售、營銷和分銷能力,然後才能將任何候選產品推向市場,因此,我們在管理這種開發和擴張方面可能會遇到困難,這可能會擾亂我們的運營。
截至2023年12月31日,我們擁有104名全職員工。在我們能夠將Viaskin花生和我們在北美的任何其他候選產品商業化之前,我們需要實施和改進我們的管理、運營和財務系統,擴大我們的設施,並繼續招聘和培訓更多合格的人員。此外,我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常工作並投入大量時間來管理我們可能開展的任何此類發展活動。由於我們的資源有限,我們可能無法有效地管理我們業務的擴張,也無法招聘和培訓更多合格的人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱,導致操作上的錯誤,失去商業機會,失去員工,並降低剩餘員工的生產率。我們業務的任何實體擴張都可能導致
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成本,可能會轉移其他項目的財務資源,例如我們的候選產品的開發。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張,我們的費用可能會比預期的增長更多,我們創造或增加收入的能力可能會降低,我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力,在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。
與我們普通股和美國存託憑證所有權相關的風險
無論我們的經營業績如何,我們普通股和美國存託憑證的市場價格可能會波動或可能下降。
我們的美國存託憑證和普通股的交易價格一直在波動,而且很可能會繼續大幅波動。我們證券的交易價格取決於許多因素,包括本“風險因素”部分所述的因素,其中許多因素超出我們的控制範圍,可能與我們的經營業績無關。
2014年10月,我們的美國存託憑證在納斯達克首次公開募股時以每股21.64美元的價格出售,2023年期間,美國存托股份的每股美國存託憑證的價格從最低的0.7美元到最高的2.23美元不等。在同一時期,我們的普通股價格從低至1.40歐元到高達4.07歐元不等。我們證券的市場價格可能會因眾多因素而大幅波動,其中許多因素不是我們所能控制的,包括:
• | 財務狀況和經營業績的實際或預期波動; |
• | 相對於競爭對手,我們增長率的實際或預期變化; |
• | 來自現有產品或可能出現的新產品的競爭; |
• | 對我們的產品或我們競爭對手的產品採取的監管行動,包括可能向FDA重新提交Viaskin花生的BLA; |
• | 我們、我們的合作伙伴或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作、合資企業、合作或資本承諾; |
• | 未能達到或超過投資界或我們向公眾提供的財務估計和預測; |
• | 證券分析師發佈新的或者最新的研究報告或者報告; |
• | 投資者認為公司估值的波動與我們不相上下; |
• | 可歸因於美國存託憑證和/或普通股交易量水平不一致的價格和成交量波動; |
• | 關鍵管理人員或科學人員的增減; |
• | 與專利權有關的糾紛或其他發展,包括專利、訴訟事項,以及我們為我們的技術獲得專利保護的能力; |
• | 改變醫療保健支付制度的結構; |
• | 商業第三方付款人和政府付款人對保險政策或補償水平的更改,以及與保險政策或補償水平有關的任何公告; |
• | 宣佈或預期將進行額外的債務或股權融資; |
• | 我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股或美國存託憑證;以及 |
• | 一般的經濟和市場狀況。這些以及其他市場和行業因素可能會導致市場價格和對我們證券的需求大幅波動,而不管我們的實際運營情況如何。 |
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業績,這可能會限制或阻止投資者隨時出售他們的美國存託憑證或普通股,否則可能會對我們的美國存託憑證和普通股的流動性產生負面影響。此外,股票市場,特別是生物製藥公司,經歷了極端的價格和成交量波動,這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。 |
股份所有權集中在我們的主要股東和管理層手中,他們將繼續對我們施加直接或間接的控制影響。
截至2023年12月31日,我們的高管、董事、目前5%或以上的股東和關聯實體,包括Baker Bros.Advisors LP的關聯實體、Braidwell,L.P.的關聯實體、VR Adviser LLC的關聯實體和Bpifrance Participations S.A.的關聯實體,合計實益擁有我們約47%的普通股。因此,這些股東共同行動,將對所有需要我們股東批准的事項產生重大影響,包括董事選舉和重大公司交易的批准。即使其他股東反對,公司也可能採取行動。這種所有權的集中也可能會延遲或阻止其他股東可能認為有益的公司控制權的變更。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告,或發表不準確或不利的研究報告,美國存託憑證的價格和交易量可能會下降。
我們美國存託憑證和普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少有證券或行業分析師報道我們的公司,我們的美國存託憑證和普通股的交易價格將受到負面影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的美國存託憑證或普通股評級,或者發表了關於我們業務的不正確或不利的研究報告,我們的美國存託憑證和普通股的價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道,或未能定期發佈有關我們的報告,或下調我們的美國存託憑證或普通股評級,對我們的美國存託憑證和普通股的需求可能會減少,這可能會導致我們的美國存託憑證或普通股的價格或交易量下降。
如果我們未能遵守納斯達克適用的持續上市要求或標準,我們的美國存託憑證可能會被摘牌。
我們的美國存託憑證目前在納斯達克全球市場上市。為了維持該上市,我們必須滿足某些持續上市的要求和標準,其中包括最低股東權益、最低股價、董事獨立性和獨立委員會的要求,以及某些公司治理要求。不能保證我們將能夠遵守適用的上市標準。
例如,在2021年1月14日,我們收到納斯達克的通知,指出我們沒有達到納斯達克上市規則第5620(C)(I)條下的法定人數要求,也沒有達到納斯達克的法定人數要求,因為我們的章程沒有要求股東大會的法定人數至少為我們有投票權的普通股的333 1/3%。雖然我們的美國存託憑證在納斯達克上市,但我們的普通股在巴黎泛歐交易所上市。適用的法國法律和法規禁止法國上市公司的股東大會法定人數要求高於法國法律規定的最低人數。法國法律規定的最低法定人數要求低於納斯達克法定人數要求。2021年4月,在我們與納斯達克討論後,納斯達克修改了納斯達克的法定人數要求,使納斯達克將接受一個國家的法定人數要求非美國低於納斯達克要求的公司,前提是該公司滿足某些要求。2021年4月,根據修改後的納斯達克法定人數要求,我們滿足了這些要求,包括向美國證券交易委員會提交了當前的表格報告8-K披露我們已經向納斯達克提交了我們的獨立法國律師的信,聲明法國法律規定
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股東大會的法定人數低於納斯達克法定人數要求,我們無法獲得此類要求的豁免或豁免。我們還在我們的網站上發佈了一份聲明,説明我們依賴納斯達克法定人數要求的例外。2021年4月26日,納斯達克通知我們,我們重新符合納斯達克法定人數要求。
2023年12月20日,我們收到納斯達克上市資格工作人員的一封信,通知我們,在過去的30個工作日裏,我們的美國存託憑證的買入價已經連續30個工作日收於每股1.00美元以下,這是納斯達克上市規則第5550(A)(2)條繼續上市要求的最低收盤價。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條,我們有180個歷日,即到2024年6月17日,重新遵守最低投標價格要求。為了重新獲得合規,我們的美國存託憑證的收盤價必須在到期前至少連續10個工作日內至少為每股1.00美元180天句號。為了重新獲得合規,在180天期間,我們的美國存託憑證的最低出價必須在至少連續10個工作日內收於每股1.00美元或更高。如果我們不能在納斯達克期滿前重新遵守上市規則180天在合規期內,我們可能有資格根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)(Ii)條獲得額外時間以恢復合規。
儘管我們有能力重新遵守納斯達克上市規則,但我們可能無法滿足未來我們的美國存託憑證繼續上市的一個或多個納斯達克要求。如果我們的美國存託憑證從納斯達克摘牌,並且沒有資格在其他市場或交易所報價或上市,我們的美國存託憑證只能在非處方藥或在為非上市證券設立的電子公告牌上,如粉單或場外公告牌。在這種情況下,處置我們的美國存託憑證或獲得準確的美國存託憑證報價可能會變得更加困難,證券分析師和新聞媒體對我們的報道也可能會減少,這可能導致我們的美國存託憑證的價格進一步下降。此外,如果我們不在大型交易所上市,我們可能很難籌集額外的資本。
退市也可能對我們美國存托股份的價格產生負面影響S,將影響我們通過公開或私下出售股權證券籌集額外資本的能力,並且會在您願意時削弱您銷售或購買我們的美國存託憑證的能力。退市還可能帶來其他負面結果,包括員工可能失去信心、機構興趣喪失以及商業發展機會減少。如果發生退市事件,我們可能會採取行動恢復遵守納斯達克的上市要求,但我們不能保證我們採取的任何此類行動會允許我們的美國存託憑證重新上市、穩定市場價格或提高我們美國存託憑證的流動性、防止我們的美國存託憑證跌破納斯達克最低買入價要求或阻止未來不遵守規定符合納斯達克的上市要求。
我們目前不打算為我們的證券支付股息,因此,您能否實現投資回報(如果有的話)將取決於美國存託憑證價格的升值。此外,法國法律可能會限制我們能夠分配的股息金額。
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息,目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前打算將未來的收益(如果有的話)用於投資,為我們的增長提供資金。
因此,在可預見的未來,您不太可能從您的美國存託憑證上獲得任何股息,而投資美國存託憑證的成功將取決於其未來的價值是否升值。因此,投資者可能需要在價格升值後出售其持有的全部或部分美國存託憑證,這可能永遠不會發生,這是實現其投資未來收益的唯一途徑。不能保證美國存託憑證會升值,甚至維持我們股東購買美國存託憑證的價格。尋求現金股息的投資者不應購買美國存託憑證。此外,根據法國法律,我們是否有足夠的利潤支付股息,是根據我們的年度財務報表來確定的。因此,與總部不在法國的公司相比,我們在宣佈股息方面的能力可能會受到更多限制。
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此外,匯率波動可能會影響我們能夠分配的歐元金額,以及我們宣佈並以歐元支付的現金股息或其他分配支付時,我們股東收到的美元金額。這些因素可能會損害美國存託憑證的價值,進而損害持有者從出售美國存託憑證中獲得的美元收益。
現有股東未來出售普通股或美國存託憑證可能壓低美國存託憑證的市場價格。
截至2023年12月31日,已發行和已發行普通股96,431,770股。在公開市場出售我們的大量普通股或美國存託憑證,或認為這些出售可能會發生,可能會壓低我們證券的市場價格,並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們的大量股票現在基本上可以自由交易,但如果是由我們的關聯公司出售,則受證券法第144條的成交量限制和其他條款的限制。如果這些股票的持有者在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的證券,我們證券的交易價格可能會大幅下降。
2022年6月,我們通過出售(I)32,855,669股普通股,每股面值0.1歐元,以3.00歐元的價格(根據歐洲央行2022年6月8日公佈的1.0739美元=1.00歐元的匯率,相當於3.22美元)完成了1.94億美元的PIPE融資(“2022年6月PIPE”),以及(Ii)預付款項購買合共28,276,331股普通股(“認股權證”)的認股權證預付資金單價預付資金認股權證2.90歐元(相當於3.11美元),等於普通股每股價格減去每股0.10歐元的行權價預付資金搜查令。每個預付資金認股權證的行使價格為每股認股權證0.10歐元。根據與投資者訂立的登記權協議(“登記權協議”),本公司向美國證券交易委員會提交一份登記聲明,登記回售於2022年6月管道內發行的59,269,629股普通股,包括於預付資金搜查令。本公司還向美國證券交易委員會提交了一份登記聲明,登記了與貝克兄弟顧問公司的關聯實體於2022年6月發行的11,593,170股普通股,包括基礎普通股預付資金搜查令。因此,受制於前-這些股票可以在公開市場上自由流通,不受限制。此外,行使部分或全部預付資金認股權證將增加我們已發行普通股的數量,這可能會稀釋我們股東的所有權百分比或投票權。
此外,我們已經向美國證券交易委員會提交了登記聲明,對根據我們的股權激勵計劃可能發行的普通股進行登記。受我們的股權激勵計劃下的未償還期權約束的普通股、我們的股權激勵計劃下為未來發行而保留的普通股以及受已發行認股權證約束的普通股將有資格在未來的公開市場上出售,但受某些法律和合同限制的限制。在公開市場出售大量根據這些計劃發行的股票可能會對我們證券的市場價格產生不利影響。
我們的普通股和我們的美國存託憑證同時上市可能會對美國存託憑證的流動資金和價值產生不利影響。
我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場交易,我們的普通股在巴黎泛歐交易所上市。我們的普通股和我們的美國存託憑證同時上市可能會稀釋這些證券在一個或兩個市場的流動性,並可能對我們的美國存託憑證在美國維持活躍的交易市場產生不利影響。我們的美國存託憑證的價格也可能受到巴黎泛歐交易所普通股交易的不利影響,反之亦然。此外,歐元和美元之間的匯率波動可能會對我們的美國存託憑證的價值產生不利影響。
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我們的附例法國公司法包含了可能會推遲或阻止收購企圖的條款。
包含在我們的附例法國是我們成立公司的國家,法國的公司法可能會讓第三方更難收購我們,即使這樣做可能對我們的股東有利。此外,我們的條款附例實施各種程序和其他要求,這可能會使股東更難採取某些公司行動。這些規定包括:
• | 根據法國法律,非法語居民以及由非法語居民或須向 Banque de France,在某些外國對我們的直接投資,包括購買我們的美國存託憑證之日起20個工作日內。特別是,如果投資超過15,000,000歐元,導致收購我們至少10%的股本或投票權或超過10%的門檻,則需要提交此類申請; |
• | 根據法國法律,不是在歐盟成員國設立的個人或實體對法國公司的某些與某些戰略行業有關的投資須事先獲得經濟部的批准; |
• | 在歐洲經濟區國家的受監管市場上市的上市公司的90%股本和投票權的所有者,包括來自主要法國證券交易所的所有者,有權在向所有股東提出收購要約後迫使少數股東退出; |
• | 合併(即,在法國法律的背景下,股份交換,隨後我們的公司將被解散到收購實體,我們的股東將成為收購實體的股東),我們的公司成為一家在歐盟註冊成立的公司,將需要我們的董事會批准,以及 三分之二出席、委託或郵寄表決的股東所持表決權過半數; |
• | 根據法國法律,現金合併被視為股票購買,需要得到參與的每個股東的同意; |
• | 我們的股東已經並可能在未來授予我們的董事會廣泛的授權,以增加我們的股本或向我們的股東、公眾或合格投資者發行額外的普通股或其他證券(例如認股權證),包括作為對我們的股票發起收購要約後可能的辯護; |
• | 我們的股東在我們發行任何額外證券以換取現金或 抵銷現金債務,該權利只能由臨時股東大會(由 三分之二我們的股東或每一位股東的個人投票; |
• | 我們的董事會有權任命董事來填補因董事辭職或死亡而產生的空缺,但必須得到股東在下一次股東大會上的批准,這使得股東不能擁有唯一的權利來填補董事會的空缺; |
• | 我們的董事會只能由我們的董事長或董事總經理(如果有的話)召集,或者,如果連續兩個月以上沒有舉行董事會會議,則由至少代表 三分之一董事總人數; |
• | 我們的董事會會議只有在至少半數董事親自出席或以視頻會議或電話會議的方式出席的情況下才能定期舉行,以確定董事的身份並確保他們有效參與董事會的決策;然而,這種參與模式(通過視頻會議或電話會議)不適用於通過會計年度帳目結算的決定,包括合併財務報表; |
• | 如果法律允許的話,我們的股票是無記名的還是無記名的,取決於股東的選擇。已發行的股份登記於本公司或任何獲授權中介機構開立的個人户口,於 |
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(Br)各股東姓名,並按法律、法規規定的條件保存; |
• | 有理由或無理由地罷免董事,必須獲得出席股東大會、委託書代表的股東或在有關的普通股東大會上以郵寄方式表決的至少過半數的表決權; |
• | 提名董事會成員或者提議在股東大會上採取行動的事項,必須事先通知,但可以在任何股東大會上提出罷免和撤換董事的表決,無需事先通知; |
• | 我們的附例可根據適用法律進行更改; |
• | 必須披露跨越某些門檻的行為,並可施加某些義務; |
• | 股份轉讓應遵守適用的內幕交易規則和條例,特別是2014年4月16日的《市場濫用指令和條例》;以及 |
• | 根據法國法律,附例有關董事人數及選舉及罷免董事的事宜,只可由出席會議、委派代表出席或以郵寄方式表決的出席股東至少三分之二多數票通過的決議修改。 |
您可能無法行使對您的美國存託憑證相關普通股的投票權。
美國存託憑證持有人只能根據存款協議的規定,對美國存託憑證所代表的普通股行使投票權。存管協議規定,在收到吾等普通股持有人任何會議的通知後,託管銀行將指定一個記錄日期,以確定有權就行使投票權發出指令的美國存托股份持有人。在及時收到我方的通知後,如果我方提出要求,託管銀行應在記錄日期(1)向持有人分發我方發出的會議通知或徵求同意或委託書,以及(2)一份關於持有人發出指示的方式的聲明。
您可以指示您的美國存託憑證的託管人對您的美國存託憑證的普通股進行投票。如果託管人及時收到您的投票指令,它將努力按照該投票指令對美國存託憑證代表的證券進行投票(親自或委託)。如果託管人收到的投票指示沒有具體説明託管人對已交存證券的投票方式,您將被視為指示託管人投票贊成我們董事會認可的所有決議。否則,您將不能行使您的投票權,除非您撤回您持有的美國存託憑證相關的普通股。然而,你可能不會提前足夠早地瞭解會議的情況,從而無法撤回這些普通股。如果我們要求您的指示,託管人將在我們及時通知您即將進行的投票時通知您,並安排將我們的投票材料遞送給您。我們不能保證您將及時收到投票材料,以確保您可以指示託管機構投票您的普通股或撤回您的普通股,以便您可以自己投票。如果託管人沒有及時收到您的投票指示,它可能會委託我們指定的人對您的美國存託憑證相關普通股進行投票。此外,保管人及其代理人對未能執行表決指示或執行表決指示的方式不負責任。這意味着您可能無法行使您的投票權,如果您的美國存託憑證相關普通股沒有按您的要求投票,您可能無能為力。
作為美國存託憑證持有人,您參與任何未來優先認購權或選擇收取股票股息的權利可能受到限制,這可能會導致您所持股份的稀釋。
根據法國法律,如果我們發行額外的現金證券,現有股東將按比例享有這些證券的優先認購權,在兩天前開始的期間內可轉讓。
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認購期開始時,或如果該日不是交易日,則為上一個交易日;以及在認購期結束前兩天結束,或在該日不是交易日,前一個交易日結束,除非他們在我們的股東特別大會上放棄這些權利(通過三分之二多數票)或由每名股東單獨投票。然而,美國的美國存托股份持有人將無權行使或出售此類權利,除非我們根據證券法登記權利和與權利相關的證券,或者獲得豁免登記要求。此外,存款協議規定,除非向美國存托股份持有人分銷權利和任何相關證券已根據證券法登記或根據證券法豁免登記,否則託管機構不會向您提供權利。此外,如果我們向普通股持有人提供現金或股票股息的選擇權,根據存款協議,託管人可能要求我們提供令人滿意的保證,即向美國存託憑證持有人提供要約不要求在向美國存託憑證持有人提供選擇權之前根據證券法登記任何證券。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交登記聲明,或努力使該登記聲明宣佈生效。此外,我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。因此,美國存托股份持有人可能無法參與我們的供股或選擇以股票形式收取股息,並可能體驗到稀釋在他們手中。此外,如果託管人無法出售未行使或未分發的權利,或者如果出售不合法或不合理可行,它將允許權利失效,在這種情況下,您將不會獲得這些權利的價值。
根據法國法律,截至2023年12月31日,我們已發佈:
- | 28,276,331份預籌資權證,每份預籌資權證的預資金價為2.90歐元(相當於3.11美元),每份預資資權證的行使價為每股認股權證0.10歐元; |
- | 限制性股票單位(“RSU”)、股票期權計劃(“SO”)和非僱員認股權證(Bons de souscription d‘Actions,即BSA)代表截至2023年12月31日的全球9,458,901股流通股。 |
部分或全部預資資權證、RSU、SO和非僱員認股權證的行使將增加已發行普通股的數量,這可能稀釋股東的所有權比例或投票權9.8%(未行使預資資權證,應行使所有預資資權證39.1%)。
您可能在轉讓您的美國存託憑證和撤回相關普通股方面受到限制。
您的美國存託憑證可以在託管銀行的賬簿上轉讓。但是,保管人在其認為與履行職責有關的情況下,可隨時或不時關閉其賬簿。當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時,或者如果我們或託管人認為由於法律、政府或政府機構的任何要求或根據存款協議的任何條款,或者出於任何其他原因,或者出於您註銷您的美國存託憑證和提取相關普通股的權利的任何其他原因,託管人可以拒絕交付、轉讓或登記您的美國存託憑證的轉讓。您的美國存託憑證的註銷和相關普通股的撤回可能會出現臨時延遲,因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿,或者我們已經關閉了轉讓賬簿,普通股轉讓被阻止以允許在股東大會上投票,或者我們正在為我們的普通股支付股息。此外,當您欠下手續費、税金和類似費用的款項,以及為了遵守適用於美國存託憑證或提取普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時,您可能無法註銷您的美國存託憑證並提取相關普通股。
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生物技術產業已被列入法國接受外國投資控制程序的關鍵技術清單,這可能會將某些能力限制在非法語投資者參與本次或任何其他發行我們的證券。
完成下列任何投資:(A)外國國籍的個人,(B)法國税法第4B條所指的非在法國居住的法國國籍的個人(Général des Impôts代碼)、(C)受外國法律管轄的任何實體,以及(D)由(A)至(C)、(Ii)項所述的一個或多個實體控制的、受法國法律管轄的任何實體,這將導致(A)獲得L條所指的控制權。233-3《法國商法典》(商法典)--一家法國公司,(B)收購一家法國公司的全部或部分活動分支,或(C)不是歐洲聯盟成員國或與法國訂立行政援助協定的歐洲經濟區協定締約國的國民和/或不在其中一個國家居住的個人,或其控制鏈成員中至少有一個成員不受這些國家之一的法律管轄或不是本國國民和/或不在那裏居住的法律實體,超過法國公司25%投票權的門檻,或(D)不是歐盟成員國或與法國訂立行政援助協議的歐洲經濟區協定締約國國民和/或不在這些國家之一居住的個人,或控制鏈中至少有一個成員不受這些國家之一的法律管轄,或不是本國人和/或不在那裏居住,以越過其股票獲準在受監管市場交易的法國公司10%投票權的門檻,以及(3)其活動涉及--即使是偶爾--的研究和開發所謂的被認為對保護公眾健康至關重要的關鍵技術,如生物技術,須事先獲得法國經濟部長(L的經濟學人)。2023年12月28日法國法令第2023-1293號使2022年12月31日到期的法國法令第2022-1622號法令將臨時政權永久化。
允許其股票在受監管市場交易的法國公司的投票權達到10%的門檻,須遵守快速通道審查程序(提交簡化表格,部長答覆的延遲限於10天,在延遲結束時沒有答覆的情況下視為授權的交易)。
如果對公司的投資需要事先獲得經濟部長的授權,則經濟部長可以取消交易或命令(可能受到罰款),相關投資者(I)要求提交授權申請,(Ii)自費恢復以前的情況,或(Iii)修改投資。此外,部長可對投資者施加承諾和條件(包括定期報告承諾)。有關投資者也可能被宣佈負刑事責任,並受到制裁,特別是被排除在任何公共合同之外,或被處以不超過以下三個金額中最高金額的罰款:(1)有關投資額的兩倍,(2)公司年度税前收入和(Iii)500萬歐元(公司)或100萬歐元(個人)。這些規定的實施可能會對位於歐洲經濟區以外的投資者的投資構成潛在障礙,因此可能會限制公司獲得融資來源。
美國投資者可能難以對我們的公司、董事和高級管理人員承擔民事責任。
我們的董事會和高級管理層以及我們子公司的某些成員是非居民我們的全部或很大一部分資產以及這些人的資產位於美國境外。因此,根據美國證券法的民事責任條款,可能無法在美國向此等人士或我們送達訴訟程序,或執行在美國法院獲得的針對他們或我們的判決。此外,在最初在美國境外提起的訴訟中,可能很難主張美國證券法的索賠。外國法院可能會拒絕聽取美國證券法的索賠,因為外國法院可能不是提起此類訴訟的最合適的論壇
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申請。即使外國法院同意審理索賠,它也可以確定適用於該索賠的是外國法院所在司法管轄區的法律,而不是美國法律。此外,如果認定美國法律適用,則必須證明適用的美國法律的內容是事實,這可能是一個耗時和昂貴的過程,而且某些程序事項仍將由外國法院所在司法管轄區的法律管轄。特別是,對於法國法院是否會根據這些民事責任條款在美國法院的原始訴訟或判決中承認和執行美國證券法下的某些民事責任,存在一些疑問。此外,在美國或其他地方提起的訴訟中,懲罰性賠償的裁決在法國可能無法執行。根據美國證券法做出的金錢損害賠償裁決,如果不是為了賠償索賠人遭受的損失或損害,而是為了懲罰被告,則將被視為懲罰性裁決。任何判決在法國的可執行性將取決於案件的具體事實以及當時生效的法律和條約。美國和法國目前沒有一項條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。
受法國公司法管轄的公司的股東權利在實質上不同於在美國註冊成立的公司的股東權利。
我們是一家法國有限責任公司。我們的公司事務由我們的附例以及管理在法國註冊的公司的法律。股東的權利和董事會成員的責任在許多方面與受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東的權利和義務不同。例如,在履行職責時,法國法律要求我們的董事會考慮公司、我們的股東、員工和其他利益相關者的利益,而不僅僅是我們的股東和/或債權人的利益。這些當事人中的一些人可能會擁有與您作為股東的利益不同的利益,或者除了您作為股東的利益之外的利益。
我們是一家“較小的報告公司”,適用於較小的報告公司的信息披露要求的降低可能會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力。
我們目前是《1934年證券交易法》(修訂後的《證券交易法》或《交易法》)所界定的“較小的報告公司”。即使我們不再是一家新興的成長型公司,我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。我們將是一家規模較小的報告公司,只要(I)提高我們投票的市場價值,我們可能會利用較小報告公司可獲得的大規模披露。非-持有的有表決權的普通股非附屬公司在我們第二財季的最後一個營業日計算少於250.0億美元,或(Ii)(A)我們在最近結束的財年的年收入少於100.0億美元,以及(B)我們投票的市值和無表決權持有的普通股非附屬公司在我們第二財季的最後一個工作日測得不到700.0美元。
我們被允許並打算豁免某些適用於其他不是較小報告公司的公眾公司的披露要求。這些按比例調整的披露要求包括但不限於以下內容:
• | 未被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404節或第404節的審計師認證要求; |
• | 減少有關財務信息的披露義務;以及 |
• | 減少了有關高管薪酬的披露義務。 |
我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們無法預測,如果我們依賴某些或所有這些豁免,投資者是否會發現我們的美國存託憑證吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的美國存託憑證吸引力下降,我們的美國存託憑證交易市場可能會變得不那麼活躍,我們的美國存托股份價格可能會更加波動。
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如果我們被描述為被動的外國投資公司,美國持有者可能會遭受不利的税收後果。
根據修訂後的《1986年美國國税法》或該法典,我們將在任何課税年度成為被動外國投資公司,或PFIC,在任何課税年度內,在對子公司實施某些“透視”規則後,如果(I)我們總收入的75%或更多由“被動收入”組成,或(Ii)我們的資產(包括現金)的平均季度價值的50%或更多由產生或為產生“被動收入”而持有的資產組成。被動收入一般包括利息、股息、租金、某些非活動特許權使用費和資本收益。我們是否會在任何一年成為PFIC取決於我們的收入構成和我們資產的性質和構成,我們預計這些因素可能會隨着時間的推移而發生很大變化。根據我們總收入的構成和我們總資產的性質和組成,我們認為在截至2023年12月31日的納税年度內,我們可能是PFIC。由於我們的PFIC地位的確定是基於守則和適用行政當局的複雜條款,因此不能保證我們關於截至2022年12月31日的納税年度我們的PFIC地位的結論是正確的,並且不會被適用的税務機關成功地質疑,我們也不能就本納税年度或任何未來納税年度的我們的PFIC地位提供任何保證。
如果就美國聯邦所得税而言,您是美國人的股東,或者在公司被視為PFIC的納税年度是美國股東,那麼無論我們在隨後的納税年度是否繼續被定性為PFIC,您都可能遭受不利的税收後果,包括將出售我們的美國存託憑證實現的收益作為普通收入而不是資本利得對待,原本適用於美國個人持有人從我們的美國存託憑證收到的股息的優惠税率不適用,對此類收益和某些分配的税收增加利息費用,以及額外的報告要求。
在某些情況下,美國持有者可以通過以下方式減輕PFIC規則的不利税收後果:提交選舉,將PFIC視為“合格選舉基金”,或將其視為QEF;或者,如果PFIC的股票對PFIC規則而言是“可銷售股票”,則通過以下方式按市值計價關於PFIC股份的選舉。對於我們是PFIC的任何納税年度,我們將決定是否向美國持有人提供進行QEF選舉所需的信息;對於截至2023年12月31日的納税年度,我們已經提供了該信息。然而,不能保證在未來的課税年度會提供此類信息,潛在投資者也不應假設會舉行優質教育基金選舉。
強烈敦促美國持有人就適用於直接或間接擁有屬於或可能成為PFIC的外國公司權益的美國人的税收條款的影響諮詢並完全依賴他們的個人税務顧問。
1B項。未解決的員工評論。
不適用。
項目 1C。網絡安全。
風險管理和戰略
我們實施並維護了各種信息安全流程,旨在識別、評估和管理對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據造成的網絡安全威脅的重大風險,包括知識產權、具有專有、戰略性或競爭性的機密信息,以及與我們的臨牀試驗和技術平臺相關的數據(“信息系統和數據”)。
我們的信息系統職能由信息系統副總裁總裁和信息系統副總裁董事領導,幫助識別、評估和管理公司的網絡安全威脅和風險。我們的
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信息系統功能通過使用各種方法監控和評估我們的威脅環境來識別和評估來自網絡安全威脅的風險,這些方法包括例如自動化工具、訂閲和分析識別網絡安全威脅的報告和服務、掃描公司的威脅環境、評估向我們報告的威脅、進行內部審計、內部威脅評估和進行漏洞評估。
根據環境和系統的不同,我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策,旨在管理和降低網絡安全威脅對我們的信息系統和數據造成的重大風險,例如:信息系統安全政策;事件管理;災難恢復程序;定期備份恢復測試;風險評估;某些數據的加密;網絡安全控制;某些系統和環境的數據隔離;訪問控制;物理安全;資產管理、跟蹤和處置;系統監控;員工培訓和網絡釣魚模擬;滲透測試;外包受管檢測和響應服務;維護網絡安全保險;以及配備專門的網絡安全工作人員。
我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已整合到公司的整體風險管理流程中。例如,網絡安全風險被視為公司企業風險管理計劃的組成部分,並在公司的風險映射和管理文件中確定。公司風險圖和管理文檔中的網絡安全部分每年更新,我們的信息系統部門由信息系統副總裁總裁和信息系統部門的董事負責人領導,負責制定網絡安全路線圖,旨在確定風險管理流程的優先順序,並緩解更可能對我們業務產生實質性影響的網絡安全威脅。
我們使用第三方服務提供商隨時協助我們識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險,例如,網絡安全軟件提供商、託管網絡安全服務提供商和滲透測試公司。
我們使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能,例如合同研究組織(CRO)、合同製造組織(CMO)、雲託管和其他SaaS提供商。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及提供商的身份,我們採取各種措施來幫助管理與我們使用某些此類提供商相關的風險。這些措施包括,例如,獲得對某些網絡安全認證、信息安全問卷的確認,以及施加某些合同義務。
有關可能對公司產生重大影響的網絡安全威脅的風險以及如何實現這些風險的説明,請參閲第1部分第1A項下的風險因素。本年度報表中的風險因素10-K,包括如果我們的信息技術系統或敏感信息或我們所依賴的第三方的信息受到或被泄露,我們可能會經歷這種泄露所產生的不利後果,包括但不限於監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們業務運營的中斷、聲譽損害、收入或利潤損失,以及其他不利後果。
治理
我們的董事會負責公司的網絡安全風險管理,作為其一般監督職能的一部分。董事會審計委員會負責監督公司的網絡安全風險管理流程,包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。
我們的網絡安全風險評估和管理流程由某些公司管理層實施和維護,其中包括信息系統安全部門的西里爾·古亞爾多(Cyril Guya Deau)和塞西爾·德蘭索恩(Cecile Delansorne)。
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信息系統副總裁總裁,曾在其他製藥公司擔任類似的信息系統主管職位超過7年。我們的信息系統副總裁總裁向我們的首席財務官彙報工作。
負責信息系統的總裁副經理負責招聘合適的人員,幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略,並向相關人員傳達關鍵優先事項。負責信息系統的總裁副主任還負責批准預算,幫助準備網絡安全事件,批准網絡安全流程,審查安全評估和其他安全相關報告。
我們的網絡安全事件響應和漏洞管理程序旨在根據事件的影響將某些網絡安全事件升級到管理層成員,包括首席財務官,數據隱私官,公司法律部門和執行委員會,他們與公司的事件響應團隊合作,幫助公司緩解和補救他們被告知的網絡安全事件。
審計委員會可能會收到我們的首席財務官關於公司重大威脅和風險的定期報告,包括(如適用)與網絡安全威脅有關的威脅和風險,以及公司為解決這些威脅和風險而實施的流程。審核委員會亦有權查閲與網絡安全威脅、風險及緩解措施有關的各種報告、摘要或簡報。
Item 2.屬性。
我們的公司總部設在法國蒙魯日。根據2015年3月3日簽署的租賃協議,我們的主要辦公室佔用了4470平方米的設施,生效日期為2015年8月1日,將於2024年7月31日到期。
該公司在法國夏蒂隆租賃了一處商業設施,從2023年11月至 提前交付使用,並於2024年4月16日開始租賃。我們的主要辦事處將代表2446,7平方米的設施。
我們在美國的主要辦事處位於新澤西州巴斯金裏奇。2022年3月28日,我們簽訂了一項租賃協議,從2022年4月1日開始,有效期為38個月,在新澤西州巴斯金裏奇擁有5799平方英尺的辦公室。
我們認為我們的設施適合和足夠管理和運營我們的業務。
項目 3.法律訴訟
我們可能會不時地受到各種法律程序和索賠的影響,這些訴訟和索賠是在我們正常的商業活動過程中出現的。我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。
項目 4.礦山安全披露
不適用。
第II部
項目 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場
市場信息
自2014年10月22日起,我們的美國存託憑證已在納斯達克全球精選市場上市,交易代碼為“DBVT”。在此之前,我們的美國存託憑證沒有公開交易市場。我們的普通股自2012年3月28日起在巴黎泛歐交易所掛牌交易,交易代碼為“DBV”。在此之前,我們的美國存託憑證或普通股沒有公開交易市場。
100
普通股持有人
截至2024年3月6日,我們的普通股約有402名記錄持有人,我們的美國存託憑證記錄持有人約有65名。實際持有者的數量超過了這些記錄保持者的數量,包括其普通股或美國存託憑證由經紀商和其他被提名者以街頭名義持有的實益所有者。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的持有人。美國存託憑證的實益擁有人數量可能遠遠超過我們普通股在美國的記錄持有者數量。
股利政策
我們從未為我們的任何股本支付過現金股息,目前打算保留我們未來的收益,如果有的話,為我們業務的發展和增長提供資金。
近期出售的未註冊股權證券
在截至2023年12月31日的年度內,我們發行了以下未註冊證券:
• | 2023年3月23日,向美國和美國發行總計10,174股普通股On-美國RSU結算後的員工; |
• | 2023年5月29日,向A公司發行總計2500股普通股非美國在RSU結算時的員工; |
• | 2023年5月22日,發行合計14,364股普通股至非美國RSU結算後的員工; |
• | 2023年5月24日,向美國和美國發行了總計34,321股普通股非美國RSU結算後的員工; |
• | 2023年9月23日,向美國和美國發行總計2,599股普通股非美國在結算RSU時的員工 |
上述交易均不涉及任何承銷商、承銷折扣或佣金或任何公開發售。除上文另有指明外,吾等相信該等交易根據證券法第4(A)(2)節、S規例、D規例或第701條所頒佈的證券法第(4)(A)(2)節獲豁免註冊,或根據第701條的規定由發行人進行不涉及任何公開發售或與賠償有關的利益計劃及合約的交易。在每筆交易中,證券的接受者表示他們購買證券的意圖僅用於投資,而不是為了出售或與其任何分銷相關的銷售。通過與我們的關係,所有收件人都有充分的機會獲得有關我們的信息。這些證券的出售是在沒有任何一般招攬或廣告的情況下進行的。
發行人及關聯購買人購買股權證券
沒有。
項目 6。[已保留].
項目 7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
您應閲讀本公司財務狀況和綜合經營業績的討論和分析,以及本年度報告中包含的綜合財務報表、相關附註和其他財務信息10-K.本討論和分析中所包含的或本年度報告中其他部分所載的一些信息10-K,包括我們的計劃、目標、期望和
101
意向,包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素,包括本表格年度報告“風險因素”部分所列的因素10-K,我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。另請參閲標題為“前瞻性陳述”的部分。
概述
我們是一家臨牀階段的專業生物製藥公司,專注於通過開發一種名為Viaskin的新技術平臺來改變免疫治療領域。我們的治療方法是基於皮膚表面免疫療法,或EPITTM,我們的專利方法,通過使用Viaskin的完整皮膚將生物活性化合物輸送到免疫系統,Viaskin是一種皮膚貼片(即皮膚貼片)。我們已經產生了大量的數據,表明維亞斯金的作用機制是新穎的和差異化的。Viaskin針對皮膚中特定的抗原呈遞免疫細胞,稱為朗格漢斯細胞,這些細胞捕獲抗原並遷移到淋巴結,以便在不將抗原進入血液的情況下激活免疫系統,最大限度地減少全身暴露在體內。我們正在推進這項獨特的技術,以治療患有食物過敏的兒童,對他們來説,安全是最重要的,因為將有害的過敏原引入他們的血液可能會導致嚴重的或危及生命的過敏反應,如過敏性休克。我們相信Viaskin可以提供方便的、自我管理的、非侵入性患者的免疫治療,如果獲得批准的話。
我們最先進的候選產品是Viaskin花生,它已在12項臨牀試驗中被評估為花生過敏兒童的潛在療法,其中包括3項2期試驗和4項已完成的3期試驗。我們有兩個正在進行的Viaskin花生3期試驗,適用於1至3歲和4至7歲花生過敏的兒童。
財務概述
自我們成立以來,我們主要通過股權融資為我們的運營提供資金,其次是旨在支持創新和與研究税收抵免相關的付款的公共援助(Crédit d‘impôt Recherche)。我們不會產生產品收入,如果獲得批准,我們將繼續為可能在美國和歐盟推出我們的第一款產品做準備。
根據目前的業務,該公司預計,截至2023年12月31日的現金和現金等價物餘額為141.4美元,將足以為2024年12月31日之前的業務提供資金。
該公司自成立以來一直遭受經營虧損和經營現金流為負。
截至提交申請之日,我們的可用現金預計不足以支持我們至少未來12個月的運營計劃。因此,人們對我們作為一個持續經營的企業繼續下去的能力有很大的懷疑。我們打算尋求額外的資金,因為我們準備推出Viaskin花生,如果獲得批准,並繼續其他研究和開發工作。該公司將需要大量額外資本,為其研發和持續運營費用提供資金。這些資本要求預計將在2024年12月31日之前通過債券和股票發行籌集資金。
我們打算尋求額外的資金,因為我們準備推出Viaskin Peanut,如果獲得批准,並繼續其他研究和開發工作。我們可能會尋求通過公共或私人股本或債務融資、合作、許可和開發協議以及其他形式的 非稀釋性融資。
我們不能保證我們能夠獲得必要的資金來滿足我們的需求,或以有吸引力的條款和條件獲得資金,包括由於地緣政治不穩定、宏觀經濟狀況、全球健康危機或其他因素造成的全球金融市場中斷。
102
如果我們的融資目標不成功,我們可能不得不縮減我們的業務,特別是通過推遲或縮小我們的研發努力的範圍,或者通過與合作者或其他人的安排獲得融資,這些安排可能要求我們放棄我們可能尋求獨立開發或商業化的候選產品的權利。
我們預計,我們與持續活動相關的費用將大幅增加,因為我們:
• | 繼續我們的研究,臨牀前和臨牀開發我們的候選產品,特別是擴大了我們對Viaskin花生的試驗範圍; |
• | 尋求監管和營銷批准並開展維亞斯金花生的商業活動,主要是在北美和歐洲聯盟; |
• | 為我們成功完成臨牀試驗的其他候選產品尋求監管和營銷批准; |
• | 建立銷售、營銷和分銷基礎設施,以商業化Viaskin花生(如果獲得批准)以及我們可能獲得營銷批准的任何其他產品,特別是在北美和歐盟; |
• | 為我們的候選產品進一步開發製造工藝; |
• | 更換或增加更多的製造商或供應商; |
• | 根據FDA或EMA的要求,為我們批准的產品啟動和進行任何批准後的臨牀試驗; |
• | 啟動其他臨牀前,為我們的候選產品進行臨牀或其他研究; |
• | 尋求識別和驗證其他候選產品; |
• | 收購或許可證內其他候選產品和技術; |
• | 達到里程碑或滿足以下條件下的其他付款期限許可證內協議; |
• | 維護、保護和擴大我們的知識產權組合; |
• | 吸引和留住新的和現有的技術人員; |
• | 增加運營、財務和管理信息系統和人員,包括支持我們的產品開發和商業化努力的人員,以及一家在美國和法國股票市場上市的公司; |
• | 遇到任何延遲或遇到上述任何問題。 |
我們的財務報表是在持續經營的基礎上編制的,假設我們將成功實現我們的融資目標。因此,如果我們不能繼續經營下去,則沒有對與資產賬面價值的可回收性和分類或負債分類有關的財務報表進行任何調整。
商業趨勢
我們致力於大量的研究和開發工作,以開發創新的候選藥品。研發費用主要包括:
• | 第三方承包商的成本,如合同研究組織或CRO,進行我們的非-臨牀研究和臨牀試驗; |
• | 人員成本,包括從事科學研究和開發職能的員工的工資、相關福利和基於股份的薪酬; |
103
• | 購買、房地產租賃費用以及會議和差旅費用; |
• | 折舊、攤銷和撥備。 |
我們的直接研發費用主要包括外部成本,如支付給與我們的臨牀試驗相關的研究人員、顧問、中心實驗室和CRO的啟動費用,以及與獲取和製造臨牀研究材料相關的成本。我們不會將與人員相關的成本、與我們的一般平臺改進相關的成本、折舊或其他間接成本分配給特定的項目,因為它們被部署在多個正在開發的項目中,因此被單獨歸類為人事和其他費用。
研發活動是我們業務的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本,這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計,在可預見的未來,隨着我們開始對某些候選產品進行臨牀試驗,並對我們的候選產品進行後期臨牀開發,我們的研究和開發費用將繼續增加。
在截至2023年12月31日的一年中,我們花費了6020萬美元的研發費用來推進我們候選產品的開發。下表列出了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度,我們的兩個Lead開發計劃的直接研發費用,以及未分配給計劃的費用和包括在研發費用中的份額薪酬支出的細目:
截至2013年12月31日的一年, | ||||||||
2023 | 2022 | |||||||
(上千美元) | ||||||||
與維亞斯金花生相關的研發費用(1) |
$ | 60,329 | $ |
47,766 |
| |||
作為研發費用的百分比,不包括基於股份的薪酬費用(2) |
105 | % | 65 | % | ||||
與維亞斯金牛奶相關的研發費用(1) |
$ | 6,019 | $ | 8,180 | ||||
作為研發費用的百分比,不包括基於股份的薪酬費用(3) |
10 | % | 11 | % | ||||
其他研究和開發費用(1) |
$ | (8,621 | ) | $ | 17,295 | |||
研發費用總額,不包括基於股份的薪酬費用 |
$ | 57,727 | $ | 73,241 | ||||
計入研發費用的股份薪酬支出 |
$ | 2,496 | $ | 2,303 | ||||
研發費用總額 |
$ | 60,223 | $ | 75,543 |
(1) | 不包括截至2023年12月的完成應計沖銷虧損1990萬美元后的員工基於股份的薪酬支出。 |
(2) | 如果我們排除MAG1C的影響,2023年與Viaskin花生相關的研發費用的百分比將為84% |
(3) | 如果我們排除MAG1C的影響,2023年與維亞斯金牛奶相關的研發費用的百分比將為8% |
我們不能確定我們候選產品的當前或未來臨牀試驗的持續時間和完成成本,也不能確定我們是否、何時或在多大程度上將從商業化和
104
{br]銷售我們的任何獲得監管部門批准的候選產品。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素,其中許多因素不在我們的控制範圍內,包括:
• | FDA批准我們的維亞斯金花生的BLA; |
• | 未來商業化活動的成本,包括產品銷售、市場營銷、製造和分銷,對於我們獲得市場批准的任何候選產品,特別是在北美; |
• | 確保商業生產的製造安排的成本; |
• | 如果我們的任何候選產品獲得上市批准,則從我們候選產品的商業銷售中獲得收入; |
• | 我們的範圍、進展、結果和成本臨牀前研究和臨牀試驗以及其他研究和開發計劃,特別是在我們為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管和營銷批准的時候; |
• | 我們研發項目的範圍、優先順序和數量; |
• | 對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果; |
• | 根據我們現有的合作協議和我們可能簽訂的任何其他合作協議,實現里程碑或發生觸發付款的其他事態發展; |
• | 根據任何合作協議或未來合作(如果有),我們有義務償還或有權獲得臨牀試驗費用的補償程度;以及 |
• | 專利主張和其他知識產權的提交、起訴、執行和辯護所涉及的費用。 |
如果Viaskin花生或我們正在開發的任何其他候選產品的開發和商業化,這些變數中的任何一個的結果發生變化,都可能意味着與Viaskin花生或此類其他候選產品的開發和商業化相關的成本和時間的重大變化。例如,如果FDA或其他監管機構要求我們進行臨牀前如果我們遇到任何臨牀試驗登記的重大延遲,或者如果FDA或其他監管機構要求我們進行批准後的臨牀試驗,我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發和潛在的商業化啟動。
我們運營結果的組成部分
營業收入
我們的營業收入包括其他營業收入,如下所述,因為我們在2023年或2022年沒有從我們的經營活動中產生任何收入。
其他營業收入
研究税收抵免
研究税收抵免(經濟合作與發展組織,或CIR)由法國税務當局授予公司,以鼓勵它們進行技術和科學研究。證明其支出符合要求標準的公司將獲得税收抵免,可用於支付支出所在會計年度和隨後三個會計年度到期的公司税,或在適用的情況下,可報銷超出部分。在計算研究税收抵免時考慮的支出僅涉及研究費用。
105
如果一家公司在銷售額、員工人數或資產方面符合某些標準,根據歐盟法律被視為中小型企業或中小企業,可以要求立即支付CIR。在截至2019年12月31日和2020財年的財政年度,由於根據歐盟法律失去了中小企業地位,我們不再受益於CIR的即時償還。如果我們不能抵銷到期的企業所得税,CIRS將在申報納税三年後退還。
從截至2021年12月31日的財政年度開始,我們恢復了中小企業地位,因此再次有資格立即償還CIR。在截至2022年12月31日的財年,公司收到了2019、2020和2021財年研究税收抵免的報銷,總金額為2610萬美元。在截至2023年12月31日的財年,公司收到了2022財年研究税收抵免的報銷,總金額為590萬美元。
與雀巢健康科學公司達成合作協議
於二零一六年五月,我們與Société des Produits Nestlé S.A.訂立開發合作及許可協議(“合作協議”)。(前身為NESTEC S.A.)(“NESTEC”)。該合作協議涉及與雀巢健康科學的獨家全球合作,以開發MAG1C,如果獲得批准,將其商業化。 即用即用以及用於診斷CMPA的標準化特應性斑貼試驗工具 (非中介)IgE)。
根據合作協議的條款,該公司負責通過關鍵的第三階段臨牀計劃領導MAG1C的開發活動,如果獲得適當的監管批准,雀巢健康科學公司將支持MAG1C在全球的商業化。該公司有資格獲得最高1億歐元(按2023年12月31日收盤匯率計算為1.05億美元)的潛在開發、臨牀、監管和商業里程碑,包括2016年7月收到的1000萬歐元的預付款。
於2023年10月30日,本公司與NESTEC訂立相互終止函協議,終止合作協議。各方仍須自行負責與其各自逐步結束活動有關的成本及開支。任何一方根據合作協議授予另一方的任何及所有許可證和分許可證,包括但不限於任何知識產權許可證,均已撤銷和終止。
因此,自簽署相互終止信函協定以來,截至12月31日,2023年,我們記錄了以下內容:
• | 完成時損失應計沖銷1990萬美元(其他營業收入); |
• | 遞延收入應計沖銷690萬美元(業務費用); |
• | 正在進行的臨牀研究完成的應計費用為230萬美元(運營費用)。這一應計費用代表了我們對正在進行的臨牀研究相關的剩餘費用的最佳估計,該研究將在2023年12月31日之後到研究結束。 |
運營費用
自我們成立以來,我們的運營費用主要包括研發活動、一般和行政成本,以及較少的銷售和營銷成本。
研究和開發費用
研究和開發費用包括臨牀試驗直接成本以及內部研究和開發人員的工資、股份付款和福利。顧問,臨牀試驗的費用
106
與生產臨牀研究材料相關的成本、贊助研究、臨牀試驗保險、其他外部成本、(研發設備的折舊以及與研發相關的其他折舊,如MAG1C研究完成時的損失),以及與候選藥物開發相關的設施成本。該公司預先記錄,不能退款向外部供應商支付的款項,或在提供服務或交付貨物之前支付的其他款項,作為預付費用,在履行服務或交付貨物時支出。
由於某些研發項目目前或過去部分由合作協議提供資金,本公司將這些協議項下相關研發成本的報銷入賬為產生該等成本期間的收入。
銷售和市場營銷
銷售和營銷費用主要包括人員成本、諮詢費和銷售和營銷員工的股份薪酬,以及與以下方面有關的費用商業化前維亞斯金花生在北美和歐洲聯盟的活動。我們預計,隨着我們為Viaskin花生在北美和歐盟的潛在推出和商業化做準備,如果獲得批准,我們的銷售和營銷費用將在未來大幅增加。
一般和行政
一般及行政開支主要包括人事成本,包括財務、法律、資訊科技、人力資源及其他行政僱員的股份薪酬。一般和行政費用還包括信息系統架構、軟件許可證、IT設備以及為獲得董事和高級管理人員責任保險單而支付的專業服務費,主要涉及審計、税務和法律服務、房地產租賃費用、保險費用、諮詢費用、投資者關係費用以及公司溝通和差旅費用。
我們預計未來我們的一般和行政費用將增加,以支持我們研發活動的預期增長,以及Viaskin花生在北美和歐盟的潛在推出和商業化,如果獲得批准的話。我們還預計,與在美國上市相關的費用將繼續增加。
財務收入(費用)
我們的現金和現金等價物主要存放在儲蓄和存款賬户中,在購買之日或更短的時間內剩餘期限為短期,可在一個月內退還,因此價值變化的風險被認為是微不足道的。儲蓄和存款賬户產生的利息收入有限,交易對手風險非常低。我們預計將繼續這一投資戰略。
107
經營成果
截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比較
下表彙總了我們根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合財務報表的經營結果:
十二月三十一日, | 零錢美元 | %的變化 | ||||||||||||||
(以千計的美元金額,每股金額除外) | 2023 | 2022 | ||||||||||||||
營業收入 |
$ | 15,728 | $ | 4,844 | 10,885 | 225 | % | |||||||||
運營費用 |
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研發費用 |
(60,223 | ) | (75,543 | ) | 15,320 | (20 | %) | |||||||||
銷售和市場營銷費用 |
(2,438 | ) | (1,608 | ) | (830 | ) | 52 | % | ||||||||
一般和行政費用 |
(29,500 | ) | (24,324 | ) | (5,176 | ) | 21 | % | ||||||||
重組收入(費用) |
— | — | — | — | ||||||||||||
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總運營費用 |
(92,161 | ) | (101,475 | ) | 9,314 | (9 | %) | |||||||||
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財務收入(費用) |
3,714 | 427 | 3,286 | 769 | % | |||||||||||
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所得税 |
(7 | ) | (70 | ) | 63 | (90 | %) | |||||||||
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淨虧損 |
$ | (72,726 | ) | $ | (96,274 | ) | 23,548 | (24 | %) | |||||||
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基本/稀釋後每股股東應佔淨虧損 |
(0.76 | ) | (1.24 | ) |
營業收入
下表彙總了我們這幾年的營業收入:
十二月三十一日, | 零錢美元 | %的變化 | ||||||||||||||
(以千為單位的美元金額) | 2023 | 2022 | ||||||||||||||
銷售額 |
— | — | ||||||||||||||
其他收入 |
15,728 | 4,844 | 10,884 | 225 | % | |||||||||||
研究税收抵免 |
8,766 | 5,718 | 3,048 | 53 | % | |||||||||||
其他營業(虧損)收入 |
6,962 | (874 | ) | 7,836 | (896 | %) | ||||||||||
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營業總收入 |
15,728 | 4,844 | 10,884 | 225 | % | |||||||||||
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截至2023年12月31日的財年,我們的營業收入為1570萬美元,而截至2022年12月31日的財年,我們的營業收入為480萬美元。營業收入增加是由於研究税收抵免增加,以及在終止與雀巢的合作協議後與遞延收入有關的690萬美元收入確認。
與截至2022年12月31日的年度相比,截至2023年12月31日的年度研究税收抵免增加了300萬美元,這是因為符合條件的費用基礎擴大到包括臨牀用品。在截至2023年12月31日的一年中,公司為2020、2021和2022財年的研究税收抵免申請了290萬美元的糾正研究税收抵免。
與截至2022年12月31日的年度相比,截至2023年12月31日的年度的其他營業收入增加了780萬美元,主要是由於公司與雀巢健康科學公司之間的合作協議於2023年10月30日生效後,相互終止函協議的遞延收入發生了逆轉。
108
運營費用
研究和開發費用
下表彙總了我們在本年度的研究和開發費用:
十二月三十一日, | 零錢美元 | %的變化 | ||||||||||||||
(以千為單位的美元金額) | 2023 | 2022 | ||||||||||||||
研發費用 |
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外部臨牀相關費用 |
49,044 | 42,248 | 6,796 | 16 | % | |||||||||||
不包括與員工相關的成本。基於股份的支付費用 |
14,401 | 10,752 | 3,649 | 34 | % | |||||||||||
基於股份的支付費用 |
2,496 | 2,303 | 193 | 8 | % | |||||||||||
折舊及攤銷 |
(13,658 | ) | 12,965 | (26,623 | ) | (205 | %) | |||||||||
其他成本 |
7,940 | 7,276 | 664 | 9 | % | |||||||||||
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研發費用總額 |
60,223 | 75,443 | (15,320 | ) | (20 | %) | ||||||||||
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我們的研發費用主要包括外部成本,如支付給與我們的臨牀試驗相關的研究人員、顧問、中心實驗室和CRO的啟動費用,以及與獲取和製造臨牀研究材料相關的成本。
與截至2022年12月31日的年度相比,截至2023年12月31日的年度的研究和開發費用減少了1530萬美元,主要原因是:
• | 因終止雀巢合作協議而產生的完工虧損應計淨轉銷淨額1760萬美元(截至2022年12月31日折舊為1040萬美元),這一部分被抵消; |
• | 全球研發費用增加1130萬美元。 |
在截至2023年12月31日的一年中,與截至2022年12月31日的年度相比,外部臨牀相關費用增加了680萬美元,反映了加強的研發活動:(1)在2023年3月對第一名患者進行VITESSE試驗後,以及(2)在FDA確認BLA需要額外的安全數據後,作為針對幼兒和兒童的新安全研究的一部分。
在截至2023年12月31日的一年中,不包括基於股份的支付費用的員工相關成本比截至2022年12月31日的一年增加了360萬美元,這是因為增加了勞動力,以支持關於Vitesse試驗的研發活動以及針對幼兒和兒童的新的安全研究。
銷售和營銷費用
下表彙總了我們在本年度的銷售和營銷費用:
十二月三十一日, | 零錢美元 | %的變化 | ||||||||||||||
(以千為單位的美元金額) | 2023 | 2022 | ||||||||||||||
銷售和市場營銷費用 |
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與員工相關的成本包括基於股份的支付費用 |
754 | 914 | (160 | ) | (18 | %) | ||||||||||
外部專業服務和其他費用 |
1,784 | 694 | 990 | 143 | % | |||||||||||
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銷售和營銷費用總額 |
2,438 | 1,608 | 830 | 52 | % | |||||||||||
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銷售和營銷費用主要包括美國和歐洲員工的工資以及與以下方面相關的費用前-維亞斯金花生在北美的商業化活動。
截至2023年12月31日的年度,銷售和營銷費用比截至2022年12月31日的年度增加80萬美元,主要是由於與以下方面相關的費用增加商業化前維亞斯金花生在北美的活動。
109
由於美國員工的離職,截至2023年12月31日的一年,與美國和歐洲員工工資相關的員工相關成本(包括基於股份的支付費用)比截至2022年12月31日的一年減少了20萬美元。
與截至2022年12月31日的年度相比,截至2023年12月31日的年度,外部專業服務和其他費用增加了100萬美元,主要原因是與以下方面有關的費用增加商業化前維亞斯金花生在北美的活動。
一般和行政費用
下表彙總了我們各年度的一般和行政費用:
12月31日, | 零錢美元 | %的變化 | ||||||||||||||
(以千為單位的美元金額) | 2023 | 2022 | ||||||||||||||
一般和行政費用 |
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外部專業服務費 |
8,750 | 5,947 | 2,803 | 47 | % | |||||||||||
不包括與員工相關的成本。基於股份的支付費用 |
8,200 | 7,320 | 881 | 12 | % | |||||||||||
基於股份的支付費用 |
3,389 | 2,688 | 701 | 26 | % | |||||||||||
折舊、攤銷和其他成本 |
9,161 | 8,369 | 2,523 | 30 | % | |||||||||||
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總務和行政費用合計 |
29,500 | 24,324 | 5,176 | 21 | % | |||||||||||
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與截至2022年12月31日的年度相比,截至2023年12月31日的年度一般和行政費用增加了520萬美元。這一增長的來源是三倍(1)由於我們的融資活動產生的外部專業服務費增加了280萬美元,(2)支持一般和行政活動的與員工相關的成本增加了90萬美元,以及(3)折舊、攤銷和其他成本增加了80萬美元,這主要是由於將於2024年第二季度遷往新地點的Monrouge辦公室改造。
專門從事一般和行政活動的員工人數從2022年的27人增加到2023年的34人。
財務收入(虧損)
我們的金融收入在2023年為370萬美元,2022年為40萬美元,主要包括我們金融資產的金融收入和外匯收益。
所得税
截至2023年12月31日的一年,我們的所得税支出為7,000美元,而截至2022年12月31日的一年,我們的美國税收收入為70,000美元。
淨虧損
截至2023年12月31日的年度淨虧損為7270萬美元,而截至2022年12月31日的年度淨虧損為9630萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度,每股淨虧損(基於加權平均流通股數量)分別為0.76美元和1.24美元。
流動性與資本資源
財務狀況
2023年12月31日,我們持有1.414億美元的現金和現金等價物,而2022年12月31日的現金和現金等價物為2.092億美元。用於業務活動的現金淨額為79.6美元,
110
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別為5570萬美元。截至2023年12月31日,我們錄得淨虧損7270萬美元。2023年,我們通過融資活動提供的淨現金流總計710萬美元,主要由我們的ATM計劃收益組成。
流動資金來源和材料現金需求
根據根據2023年與表位第三階段研究背線結果和VITESSE第三階段部分臨牀擱置解除相關的公告修訂的目前的運營、計劃和假設,該公司預計,截至2023年12月31日的現金和現金等價物餘額141.4美元將足以為2024年12月31日之前的運營提供資金。
截至提交申請之日,我們的可用現金預計不足以支持我們至少未來12個月的運營計劃。因此,人們對我們作為一個持續經營的企業繼續下去的能力有很大的懷疑。
我們的短期現金需求主要來自與研究税收抵免相關的付款(經濟合作與發展組織).
2022年5月,我們建立了一個在市場上(“自動櫃員機”)計劃,包括與已表示有興趣的主動投資者,總金額高達1億美元的美國存托股份(“ADS”),每股代表美國存托股份一半對於公司的一股普通股,自動取款機計劃將在公司登記根據自動取款機計劃發行的美國存託憑證的現有登記聲明到期時生效,即至2024年7月16日,除非根據銷售協議在該日期之前終止或已達到計劃的最高金額。該公司的目的是將根據該計劃發行的美國存託憑證的銷售淨收益,連同其現有的現金和現金等價物,主要用於與可能批准和推出Viaskin花生有關的活動,以及利用其Viaskin平臺推進公司候選產品的開發,並用於營運資金和其他一般公司目的。
根據自動取款機計劃,公司於2022年5月4日和2023年6月14日以美國存託憑證的形式發行和完成了新普通股的銷售,總金額為1,530萬美元,總金額為780萬美元。分別以美國存託憑證形式發行6,036,238股和2,052,450股新普通股,而不保留特定類別股東的優先認購權(“自動櫃員機發行”),單位認購價為每股美國存托股份1.27美元和1.9美元,每股美國存托股份有權獲得一半一股本公司普通股。
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內,我們通過發行證券(扣除佣金和估計發售費用)在公開市場獲得了以下融資:
股權和資本 | 銀行貸款 | 其他政府債務 | 總計 | |||||||||||||
(金額以千美元為單位) | ||||||||||||||||
2022 |
194,446 | — | — | 194,446 | ||||||||||||
2023 |
6,921 | — | — | 6,921 | ||||||||||||
總計 |
201,367 | — | — | 201,367 |
自成立以來,我們每年都出現淨虧損。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政費用造成的。我們沒有產生任何銀行債務。
我們打算尋求額外的資金,因為我們準備推出Viaskin Peanut,如果獲得批准,並繼續其他研究和開發工作。我們可能會尋求通過公共或私人股本或債務融資、合作、許可和開發協議以及其他形式的 非稀釋性融資。
我們不能保證我們能夠獲得必要的融資以滿足我們的需求,或以有吸引力的條款和條件獲得資金,包括由於任何原因造成的全球金融市場中斷。
111
未來的大流行、流行病或全球衞生危機和烏克蘭衝突或其他全球政治或軍事危機。這個新冠肺炎大流行和烏克蘭衝突導致資本和信貸市場極度波動和中斷。嚴重或長期的經濟下滑可能會給我們帶來各種風險,包括在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本的能力降低(如果有的話)。如果我們的融資目標不成功,我們可能不得不縮減其運營規模,特別是通過推遲或縮小我們的研發努力的範圍,或者通過與合作者或其他人的安排獲得融資,這些安排可能要求我們放棄我們可能尋求獨立開發或商業化的候選產品的權利。
下表列出了我們在未來期間的材料費用承諾:
應得的物質開支承諾額 截至十二月三十一日止的年度: |
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2024 | 2025 | 2026 | 此後 | 總計 | ||||||||||||||||
(金額以千為單位) | ||||||||||||||||||||
經營租約 |
1,205 | 65 | 421 | 5,514 | 7,205 | |||||||||||||||
採購義務--CRO承諾條款下的義務 |
22,732 | 11,006 | 1,406 | 1,831 | 36,974 | |||||||||||||||
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總計 |
23,937 | 11,071 | 1,827 | 7,345 | 44,179 |
上表中的承諾額與可強制執行和具有法律約束力的合同有關,這些合同規定了所有重要條款,包括長期債務利息、將使用的固定或最低限度服務、固定、最低或可變價格規定,以及根據合同採取行動的大約時間。該表不包括我們可以取消而不會受到重大處罰的協議下的義務。
未來的事件可能會導致實際付款與這些估計值不同。
經營租約
我們的公司總部設在法國蒙魯日。根據2015年3月3日的租賃協議,我們的主要辦事處佔用了4470平方米的設施,截至2023年12月31日至2024年7月,需要110萬美元的現金。
2023年11月,該公司簽訂了新的協議,將其位於法國夏蒂隆的總部遷至:
• | 新辦公室裝修工程的短期租賃協議, |
• | 租賃協議從2024年4月16日開始,最短租期為六年。 |
我們的主要美國辦事處位於新澤西州的巴斯金裏奇。2022年3月,我們簽訂了一項租賃協議,從2022年4月1日開始,有效期為38個月,在新澤西州巴斯金裏奇購買了5799平方英尺的辦公室。截至2022年12月31日,Basking Ridge辦公室的現金需求為40萬美元,將於2025年6月1日到期。
鑑於目前階段與Viaskin Peanut有關的監管互動,我們實現了北美設施使用的規模調整,最初旨在支持我們的美國子公司以及未來的商業化需求,解釋了截至2023年12月31日和2022年12月31日的部分運營租賃成本:
• | 2022年1月,我們為我們位於新澤西州頂峯的21,548平方英尺的商業設施簽訂了終止協議。一個一次性2022年支付了150萬美元的一次性提前終止費,並因本租約提前終止而確認了120萬美元的收入,抵消了這筆費用。 |
• | 2021年6月,我們簽訂了一項分租協議,將我們位於紐約州紐約49號大廈的3,780平方英尺的辦公空間與租賃期同時於2023年第一季度到期。 |
112
購買義務--CRO協議條款下的義務
在啟動我們的Viaskin花生和Viaskin Milk臨牀試驗時,我們與幾個合同研究機構簽署了協議。截至2023年12月31日,與正在進行的試驗相關的費用在全球範圍內總計114.4至100萬美元,我們有不可取消截至2025年底,與CRO的合同債務共計4,420萬美元。
現金流
下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的現金來源和用途。
十二月三十一日, | 零錢美元 | %的變化 | ||||||||||||||
(金額以千美元為單位) | 2023 | 2022 | ||||||||||||||
用於經營活動的現金流量淨額 |
(79,653 | ) | (55,666 | ) | (23,982 | ) | 43 | % | ||||||||
用於投資活動的現金流量淨額 |
(808 | ) | (100 | ) | (1,017 | ) | 1016 | % | ||||||||
融資活動提供的現金流量淨額 |
6,767 | 194,120 | (187,045 | ) | (96 | %) | ||||||||||
匯率變動對現金及現金等價物的影響 |
5,867 | (6,461 | ) | 12,328 | (191 | %) | ||||||||||
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現金及現金等價物淨(減)增 |
(67,827 | ) | 131,893 | (199,716 | ) | * | ||||||||||
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* | 百分比沒有意義 |
經營活動
2023年和2022年,我們用於經營活動的淨現金流分別為7970萬美元和5570萬美元。我們在經營活動中使用的淨現金流增加了2,400萬美元,增幅為43%,主要是由於2022年收取了與2019至2021財年有關的應收研究税抵免2,480萬歐元(按2021年收盤匯率計算相當於2,810萬美元)。
投資活動
2023年和2022年,我們用於投資活動的淨現金流分別為80萬美元和10萬美元。
融資活動
我們融資活動產生的淨現金流從2022年的1.94億美元減少到2023年的680萬美元。在截至2023年12月31日的一年中,融資活動主要包括2023年6月的自動取款機,而截至2022年12月31日的年度內融資活動為1.944億美元(包括2022年5月的自動取款機和2022年6月的管道發售)。
按照法國證券市場的慣例,我們達成了一項流動資金協議(《清算對賬單》)於2012年4月13日與Natixis合作。該流動資金協議符合法國適用的法律法規。流動資金協議授權Natixis在巴黎泛歐交易所進行我們股票的市場買賣。金額歸入其他類別非當前財務狀況表中的金融資產。截至2023年12月31日,流動性賬户中有222,988股和20萬美元。流動性協議的期限為一年,除非任何一方另行終止,否則將自動續簽。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們的財務報表按照美國公認會計準則編制。根據美國公認會計原則編制財務報表時使用的一些會計方法和政策是基於複雜和主觀的
113
我們管理層的評估或基於過去經驗的估計,以及基於相關事實和情況的被認為現實和合理的假設。如果情況發生變化,我們的資產、負債和股東權益以及我們的收益的實際價值可能與從這些估計得出的價值不同,並且這些變化對所採用的假設產生影響。我們相信,編制財務報表時最重要的管理層判斷和假設如下所述。有關我們其他重要會計政策的説明,請參閲我們的財務報表附註1。
收入確認-與雀巢健康科學公司達成合作協議
2016年5月31日,我們宣佈與雀巢健康科學公司達成獨家全球合作,開發MAG1C,即用即用以及標準化的特應性斑貼試驗工具,用於診斷嬰幼兒的牛奶蛋白過敏。根據獨家合作條款,我們負責通過關鍵的第三階段臨牀計劃領導MAG1C的開發活動,如果獲得適當的監管批准,雀巢健康科學將支持MAG1C在全球範圍內的商業化,同時優先考慮某些商定的國家。我們於2018年7月12日與雀巢健康科學公司簽訂了一項修正案。我們有資格獲得高達100.0歐元的潛在開發、臨牀、監管和商業里程碑,包括不能退款我們在2016年7月收到了1000萬歐元的預付款。
自2023年10月30日起,該公司與雀巢健康科學公司簽署了一項協議,終止了雙方之間的合作協議以及DBV最終收購PII臨牀研究的前期和里程碑1至3。
因此,自《相互終止信函協議》簽署之日起,截至2023年12月31日,我們記錄如下:
• | 完成時損失應計轉銷1,990萬美元; |
• | 遞延收入應計沖銷690萬美元; |
• | 正在進行的臨牀研究完成的應計費用為230萬美元。這一應計費用代表了我們對正在進行的臨牀研究相關的剩餘費用的最佳估計,該研究將在2023年12月31日之後到研究結束。 |
2023年12月31日之後承諾的臨牀研究費用將由DBV結算。我們對完成研究尚未產生的成本的估計存在不確定性,因為這些成本需要管理層做出假設,並應用判斷來估計未來的成本和完成研究的時間表。這些估計是主觀的,我們實現當前最佳估計的能力可能會受到因素的影響。截至2023年12月31日,已登記了230萬美元的準備金,這是我們目前對完成這項研究所需費用的最佳估計。
基於股份的薪酬
我們有幾個基於股份的員工薪酬計劃,非僱員。我們按照權威性的股份薪酬指引核算股份薪酬。根據本指引的公允價值確認條文,股份補償於授出日期以獎勵的公允價值計量,並於必需的服務期(一般為有關獎勵的歸屬期間)內確認為扣除估計沒收後的開支。
在授予日確定基於股份支付的公允價值需要判斷。我們使用Black-Scholes期權定價模型計算了授予日股票期權的公允價值。布萊克-斯科爾斯模型需要輸入高度主觀的假設,包括預期波動率、預期期限、無風險利率和股息收益率。
114
行權價格
我們股票期權的行權價格是基於我們普通股的公平市場價值。
無風險利率
無風險利率基於法國政府債券(GFRN),其到期日與股票期權的到期日相對應。
預期期限
我們根據股票期權預計將保持未償還狀態的平均期間來確定預期期限。
預期波動率
我們根據股票期權預期到期日對應的歷史數據期間來確定預期波動率。
預期股息收益率
我們從未宣佈或支付任何現金股息,目前我們也不打算在可預見的未來支付現金股息。因此,我們使用的預期股息收益率為零。
在下表中,標的股份的加權平均公允價值是以歐元提供的,因為我們是在法國註冊成立的,歐元是用於授予的貨幣。在計算股票期權的公允價值時,我們估計了以下假設:
假設條件: 截至的年度 十二月三十一日, |
||||||||
按授予日期計算的股票期權 |
2023 | 2022 | ||||||
授出日的加權平均股價(以歐元計) |
2,08 | 2,33 | ||||||
加權平均預期波動率 |
97,02 | % | 98,90 | % | ||||
加權平均無風險利率 |
2,99 | % | 2,20 | % | ||||
加權平均預期期限(年) |
6 | 6 | ||||||
股息率 |
— | — | ||||||
股票期權的歐元加權平均公允價值 |
1,33 | 2,23 |
* | 標的股票的加權平均公允價值以歐元表示,因為我們是在法國註冊成立的,歐元是用於授予的貨幣。 |
預付資金認股權證
該公司已評估預付資金對股權或負債進行適當分類的認股權證。在這次評估中,公司確定了預付資金權證是獨立的工具,不符合ASC 480對負債的定義,也不符合ASC 815對衍生工具的定義。
2022年認股權證被歸類為永久股本的一個組成部分,因為它們是獨立的金融工具,可以在法律上與發行認股權證的普通股分開行使,可以立即行使,不體現公司回購其股份的義務,並允許持有人在行使時獲得固定數量的普通股。此外,2022年的權證不提供任何價值或回報保證。
115
因此,預付資金認股權證被歸類為股權,並作為附加資產的一個組成部分入賬已繳費發行時的資本。
較小的報告公司狀態
我們是一家較小的報告公司,根據1934年修訂的《證券交易法》的定義。我們可能並打算利用某些規模較小的報告公司可獲得的某些按比例披露的信息,只要我們是一家較小的報告公司,我們就能夠利用這些按比例進行的披露。我們可能是一家較小的報告公司,在任何一年,(I)增加我們投票的市場價值,並且無表決權持有的普通股非附屬公司在我們第二財季的最後一個營業日計算少於250.0億美元,或(Ii)(A)我們在最近結束的財年的年收入少於100.0億美元,以及(B)我們投票的市值和無表決權持有的普通股非附屬公司在我們第二財季的最後一個工作日測得不到700.0美元。
失衡板材佈置
在提交期間,我們沒有,目前也沒有失衡薄單安排,如美國證券交易委員會的規則和規定所界定。
項目 7A。關於市場風險的定量和定性披露。
我們是規則定義的較小的報告公司12b-2並且不需要提供本項目所要求的信息。
項目 8.財務報表和補充數據
本項目所需的財務報表從第頁開始列出F-1關於本年度報告的表格10-K
項目 9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
項目 9A。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估。
我們堅持“披露控制和程序”,因為這一術語在規則中有定義13A-15(E)和15D-15(E)根據交易法,旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序,旨在確保我們根據《交易所法案》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累並傳達給管理層,包括我們的首席執行官(首席執行官)和首席財務官(首席財務官),以便及時做出有關要求披露的決定。
我們的首席執行官和首席財務官評估了這些披露控制和程序的有效性,並得出結論,截至2023年12月31日,我們的披露控制和程序是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的報告。
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的適當內部控制(如規則所定義13A-15(F)和15D-15(F)根據《交易法》)和評估
116
項目11. 高管薪酬
本第11項所需資料將包括在本公司委託書的“高管薪酬”(不包括“薪酬與業績”副標題下的資料)及“董事會與公司管治”兩個章節內,並以引用方式併入本文。
項目 12.某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項
本第12項所要求的信息將包括在我們的委託書中題為“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”和“高管薪酬”的章節中,並通過引用併入本文。
項目 13.某些關係和相關交易,以及董事的獨立性。
第13項所要求的信息將包括在我們的委託書中題為“董事會和公司治理”和“某些關係和關聯人交易”的部分,並通過引用併入本文。
項目 14.首席會計師費用和服務
本項目14所要求的信息將包括在我們的委託書中題為“審計費用和服務”的提案5中,並通過引用併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
作為本表格年度報告的一部分提交的財務報表、附表和證物10-K具體如下:
(A)(1)財務報表
請參閲本文件第二部分第8項所列財務報表。
(A)(2)財務報表附表
所有其他附表都被省略,因為它們不是必需的,或者所需資料已列入財務報表或附註。
(A)(3)展品
118
展品索引
以引用方式併入 | ||||||||||||||||||
展品 | 描述 |
時間表/ 表格 |
文件編號 | 展品 | 文件日期 | |||||||||||||
3.1* | 附例 (狀態)註冊人姓名(英文譯本) | |||||||||||||||||
4.1 | 存款協議格式 | 表格F-1/A | 333-198870 | 4.1 | 10/15/14 | |||||||||||||
4.2 | 美國存託憑證的格式 | 表格F-1/A | 333-198870 | 4.1 | 10/15/14 | |||||||||||||
4.3 | 註冊證券説明 | 表格20-F | 001-36697 | 2.3 | 03/20/20 | |||||||||||||
4.4 | 註冊人667 L.P.和貝克兄弟生命科學L.P.之間的註冊權協議,日期為2018年3月23日。 | 表格6-K | 001-36697 | 4.1 | 03/23/18 | |||||||||||||
4.5 | 登記權協議,日期為2022年6月8日,註冊人和其中提到的投資者之間的協議。 | 表格8-K | 001-36697 | 10.2 | 06/13/22 | |||||||||||||
4.6 | 證券購買協議,日期為2022年6月8日,註冊人與其中指定的認購人之間的協議。 | 表格8-K | 001-36697 | 10.1 | 06/13/22 | |||||||||||||
10.1 | 註冊人和忠利VIE之間的辦公室租賃,日期為2025年3月3日(英文翻譯) | 表格20-F | 001-36697 | 4.2 | 04/29/15 | |||||||||||||
10.2* | 註冊人與SCI Danton Malakoff之間的辦公室租賃,日期為2023年10月2日(英文翻譯) | |||||||||||||||||
10.3* | DBV Technologies Inc.和SIG 106 LLC之間的租賃協議,日期為2022年3月28日 | |||||||||||||||||
10.4 | 分配、開發和共同所有註冊人L的巴黎希望公共援助機構和巴黎笛卡爾大學之間的協議,日期為2009年1月7日(英文譯文) | 表格F-1 | 333-198870 | 10.2 | 09/22/14 | |||||||||||||
10.5# | 註冊人與NESTEC S.A.之間的開發合作和許可協議,日期為2016年5月27日 | 表格20-F | 001-36697 | 4.14 | 03/22/17 | |||||||||||||
10.6# | 註冊人與NESTEC S.A.之間的開發合作和許可協議修正案,日期為208年7月12日 | 表格20-F | 001-36697 | 4.5 | 04/01/19 | |||||||||||||
10.7* | 終止註冊人和法國興業公司之間的開發合作和許可協議的信函協議(F/k/a NESTEC S.A.),日期為2023年10月26日 | |||||||||||||||||
10.8† | 註冊人與其每名執行人員和董事之間的賠償協議格式 | 表格F-1/A | 333-198870 | 10.3 | 10/15/14 | |||||||||||||
10.9† | 2013年和2014年股票期權計劃(英文翻譯) | 表格F-1/A | 333-198870 | 10.4 | 09/22/14 |
119
以引用方式併入 | ||||||||||||||||
展品 | 描述 |
時間表/ 表格 |
文件編號 | 展品 | 文件日期 | |||||||||||
10.10† | 2012、2013和2014年免費股票計劃(英文版) | 表格F-1/A | 333-198870 | 10.5 | 09/22/14 | |||||||||||
10.11† | BSA綜述 | 表格F-1 | 333-198870 | 10.6 | 09/22/14 | |||||||||||
10.12† | BSPCE概述 | 表格F-1 | 333-198870 | 10.7 | 09/22/14 | |||||||||||
10.13† | 2015年股票期權計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.10 | 04/28/16 | |||||||||||
10.14† | 2015免費股計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.11 | 04/28/16 | |||||||||||
10.15† | 2016年股票期權計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.12 | 03/22/17 | |||||||||||
10.16† | 2016免費股計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.13 | 03/22/17 | |||||||||||
10.17† | 2017年股票期權計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.14 | 03/16/18 | |||||||||||
10.18† | 2017免費股計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.15 | 03/16/18 | |||||||||||
10.19† | 2018年股票期權計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.17 | 04/01/19 | |||||||||||
10.20† | 2018免費股計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.18 | 04/01/19 | |||||||||||
10.21† | 2019年股票期權計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.19 | 03/20/20 | |||||||||||
10.22† | 2019年免費購股計劃(英文版) | 表格20-F | 001-36697 | 4.20 | 03/20/20 | |||||||||||
10.23† | 2020年股票期權計劃(英文版) | 表格10-K | 001-36697 | 10.21 | 03/17/21 | |||||||||||
10.24† | 2020免費股計劃(英文版) | 表格10-K | 001-36697 | 10.22 | 03/17/21 | |||||||||||
10.25† | 2021年股票期權計劃(英文版) | 表格10-K | 001-36697 | 10.22 | 03/9/22 | |||||||||||
10.26† | 2021年免費股計劃(英文版) | 表格10-K | 001-36697 | 10.23 | 03/9/22 | |||||||||||
10.27† | 2022年股票期權計劃(英文版) | 表格10-K | 001-36697 | 10.24 | 03/2/23 | |||||||||||
10.28† | 2022年免費股計劃(英文譯本) | 表格10-K | 001-36697 | 10.25 | 03/2/23 | |||||||||||
10.29† | 2023年股票期權計劃(英文版) | S-8 | 333-275662 | 99.3 | 11/20/23 | |||||||||||
10.30† | 2023年免費股計劃(英文譯本) | S-8 | 333-275662 | 99.2 | 11/20/23 | |||||||||||
10.31† | 註冊人與Daniel·塔塞之間的執行協議,日期為2018年11月29日 | 表格10-K | 001-36697 | 10.23 | 03/17/21 | |||||||||||
10.32† | 登記人與Daniel·塔塞於2019年6月27日簽訂的《Daniel·塔塞執行協議第一修正案》 | 表格10-K | 001-36697 | 10.24 | 03/17/21 | |||||||||||
10.33† | 登記人和法里斯·莫希丁之間的行政協議,日期為2019年7月22日 | 表格10-K | 001-36697 | 10.25 | 03/17/21 | |||||||||||
10.34† | 登記人與S·羅比塔耶之間的信件協議,日期為2019年6月26日(中譯本) | 表格10-K | 001-36697 | 10.26 | 03/17/21 | |||||||||||
10.35† | 登記人與S·羅比塔耶之間的信件協議,日期為2020年12月1日(中譯本) | 表格10-K | 001-36697 | 10.27 | 03/17/21 |
120
以引用方式併入 | ||||||||||||||||||
展品 | 描述 |
時間表/ 表格 |
文件編號 | 展品 | 文件日期 | |||||||||||||
10.36*† | S·羅巴斯蒂安·羅比塔伊勒與註冊人分居協議和釋放協議的英文摘要翻譯 | |||||||||||||||||
10.37*† | 登記人與Virginie Boucinha之間的信件協議,日期為2023年11月1日(英文譯本) | |||||||||||||||||
21.1*† | 註冊人的子公司名單 | |||||||||||||||||
23.1* | 德勤和S的同意 | |||||||||||||||||
23.2* | 畢馬威會計師事務所同意。 | |||||||||||||||||
24.1** | 授權書(包括在本報告的簽名頁上)。 | |||||||||||||||||
31.1* | 首席執行幹事根據證券交易法規則進行的證明13a-14(A)及15D-14(A)根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過 | |||||||||||||||||
31.2 | 首席財務官根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條的證明 | |||||||||||||||||
32.1** | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350節所作的首席執行幹事和首席財務官的證明 | |||||||||||||||||
97.1* | 獎勵補償補償政策,已批准 | |||||||||||||||||
101.INS* | 內聯XBRL實例文檔 | |||||||||||||||||
101.Sch* | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | |||||||||||||||||
101.卡爾* | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | |||||||||||||||||
101.定義* | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | |||||||||||||||||
101.實驗所* | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | |||||||||||||||||
101.前期* | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | |||||||||||||||||
104* | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL,包含在附件101中) |
* | 現提交本局。 |
** | 在此提供,且不被視為已根據經修訂的1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第18節(以下簡稱《交易法》)的規定而被“存檔”,且不得被視為通過引用而併入根據經修訂的1933年《證券法》或《交易法》(不論是在表格的日期之前或之後提出)提交的任何文件中10-K),無論此類申請中包含的任何一般公司語言如何。 |
† | 指管理合同或任何補償計劃、合同或安排。 |
# | 美國證券交易委員會已對本文件的某些部分給予保密處理 |
121
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求,註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
DBV技術公司 | ||
/S/Daniel·塔塞 | ||
姓名:Daniel·塔塞 | ||
頭銜:首席執行官 | ||
(首席行政主任) |
日期:2024年3月7日
以下個人簽名的人授權並任命Daniel·塔塞和維吉妮·布西尼亞為其真實合法的人,他們各自具有充分的替代權和再生權,並有完全的權力在沒有對方的情況下行事事實律師和代理人以他或她的名義、地點和替代行事,並以每個人的名義和代表、個人和以下所述的每一身份籤立,並以表格形式提交對本報告的任何和所有修訂10-K,並向證券交易委員會提交該文件及其所有證物和其他相關文件,授予事實律師和代理人,以及他們中的每一個人,都有充分的權力和權力去做和執行每一項行為和事情,批准和確認所説的一切事實律師而代理人或其中任何一人或他們的一名或多於一名的代替者,可合法地作出或安排作出該等作為。
根據經修訂的1934年《證券交易法》的要求,本報告以10-K已由以下人員以2024年3月7日登記人的身份代表登記人簽署。
簽名 |
標題 | |
/S/Daniel·塔塞 Daniel·塔塞 |
董事首席執行官兼首席執行官 (首席執行幹事) | |
/S/Virginie Boucinha Virginie Boucinha |
首席財務官 (首席財務和會計幹事) | |
/發稿S/米歇爾·德·羅森 米歇爾·德·羅森 |
董事 | |
/S/梅麗斯·費雷爾 梅麗斯·費雷爾 |
董事 | |
撰稿S/邁克爾·J·戈勒 邁克爾·J·戈勒 |
董事 | |
/S/丹妮爾·蓋奧特-卡帕羅斯 丹尼埃·蓋奧特-卡帕羅斯 |
董事 | |
/S/蒂莫西·E·莫里斯 蒂莫西·E·莫里斯 |
董事 |
122
簽名 |
標題 | |
/S/ADOR NDU ADORA NDU |
董事 | |
/發稿S/朱莉·奧尼爾 朱莉·奧尼爾 |
董事 | |
/S/拉維·馬杜裏·拉奧 拉維·馬杜裏·拉奧 |
董事 | |
/s/Daniel·索蘭 Daniel·索蘭 |
董事 |
123
頁面 |
||||
獨立註冊會計師事務所德勤S和畢馬威會計師事務所的報告(德勤S會計師事務所,法國巴黎-拉德芳斯,PCAOB ID號) |
F-2 | |||
截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合財務狀況報表 |
F- 4 |
|||
截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損報表 |
F- 5 |
|||
截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度的合併現金流量表 |
F- 6 |
|||
截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度股東權益變動表 |
F- 7 |
|||
合併財務報表附註 |
F- 8 |
• |
我們對與公司持續經營評估相關的內部控制設計進行了評估; |
• |
我們通過詢問高級管理層以瞭解公司的運營、戰略和研發活動,評估了公司預測運營費用的合理性,將預測運營費用與歷史運營費用進行了比較,並質疑了預期成本,特別是與未來臨牀試驗相關的成本; |
• |
我們通過比較前一年的預測和實際財務結果來評估管理層預測經營費用和現金流量的能力; |
• |
我們通過將綜合財務報表與所獲取的審計憑證進行比較,評估了與持續經營評估相關的披露是否充分。 |
/s/ |
||
/s/塞德里克·阿登斯 | ||
合作伙伴 | ||
自2011年以來,我們一直擔任本公司的審計師。 |
自2020年以來,我們一直擔任本公司的審計師。 | |
巴黎--愛荷華州 法國德芳斯 |
||
2024年3月7日 |
截至2013年12月31日止的年度, |
||||||||||||
注意事項 |
2023 |
2022 |
||||||||||
資產 |
||||||||||||
流動資產: |
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現金和現金等價物 |
3 |
$ | $ | |||||||||
應收貿易賬款 |
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其他流動資產 |
4 |
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|
|
|
|
|||||||||
流動資產總額 |
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財產、廠房和設備、淨值 |
5 |
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與經營租賃相關的使用權資產 |
6 |
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無形資產 |
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其他非流動資產 |
7 |
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非流動資產總額 |
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總資產 |
$ |
$ |
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負債和股東權益 |
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流動負債 |
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貿易應付款 |
8 |
$ | $ | |||||||||
短期經營租賃 |
6 |
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短期金融債 |
9 |
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當前或有事項 |
13 |
|||||||||||
其他流動負債 |
8/9 |
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|
|
|
|
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流動負債總額 |
||||||||||||
長期經營租約 |
6 |
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長期金融債務 |
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非當期或有事項 |
13 |
|||||||||||
其他非流動負債 |
9 |
|||||||||||
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|
|
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非流動負債總額 |
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總負債 |
$ |
$ |
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|
|
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股東權益: |
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普通股,歐元 於12月31日獲授權及發行的股份, 分別為2023年和2022年 |
$ | $ | ||||||||||
額外實收資本 |
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國庫股, 截至2023年12月31日和2022年12月31日的普通股,按成本計算 |
( |
) | ( |
) | ||||||||
累計赤字 |
( |
) | ( |
) | ||||||||
累計其他綜合收益 |
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累積貨幣換算效應 |
( |
) | ( |
) | ||||||||
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股東權益總額 |
11 |
$ |
$ |
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|
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總負債和股東權益 |
$ |
$ |
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|
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|
|
截至2013年12月31日止的年度, |
||||||||||||
注意事項 |
2023 |
2022 |
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營業收入 |
14 |
$ |
$ |
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運營費用 |
||||||||||||
研發費用 |
15 |
( |
) | ( |
) | |||||||
銷售費用和市場營銷費用 |
15 |
( |
) | ( |
) | |||||||
總務和行政費用 |
15 |
( |
) | ( |
) | |||||||
總運營費用 |
( |
) | ( |
) | ||||||||
|
|
|
|
|||||||||
運營虧損 |
( |
) |
( |
) | ||||||||
|
|
|
|
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財務收入(費用) |
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|
|
|
|
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税前虧損 |
( |
) |
( |
) | ||||||||
|
|
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所得税 |
16 |
( |
) | ( |
) | |||||||
|
|
|
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淨虧損 |
$ |
( |
) |
$ |
( |
) | ||||||
|
|
|
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扣除税收後的外幣折算差額 |
( |
) | ||||||||||
員工福利精算收益,税後淨額 |
( |
) | ||||||||||
|
|
|
|
|||||||||
全面損失總額 |
$ |
( |
) |
$ |
( |
) | ||||||
|
|
|
|
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基本/稀釋後每股股東應佔淨虧損 |
19 |
$ |
( |
) |
$ |
( |
) | |||||
用於計算每股金額的加權平均流通股數量: |
19 |
截至2013年12月31日的一年, |
||||||||||||
備註 |
2023 |
2022 |
||||||||||
當期淨虧損 |
$ |
( |
) |
$ |
( |
) | ||||||
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整: |
||||||||||||
折舊、攤銷和應計或有事項 |
( |
) | ||||||||||
退休養老金義務 |
||||||||||||
與股份支付相關的費用 |
||||||||||||
其他要素 |
( |
) | ||||||||||
經營性資產和負債變動情況: |
||||||||||||
庫存和在製品的減少(增加) |
||||||||||||
貿易應收賬款減少(增加) |
||||||||||||
其他流動資產減少(增加) |
( |
) | ||||||||||
(減少)貿易應付賬款增加 |
||||||||||||
(減少)其他流動及非流動負債增加 |
( |
) | ||||||||||
經營租賃負債和使用權資產變動 |
( |
) | ||||||||||
用於經營活動的現金流量淨額 |
( |
) |
( |
) | ||||||||
|
|
|
|
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投資活動中使用的現金流: |
||||||||||||
購置物業、廠房和設備 |
( |
) | ( |
) | ||||||||
處置財產、廠房和設備所得收益 |
||||||||||||
無形資產的收購 |
||||||||||||
收購非流動金融資產 |
( |
) | ( |
) | ||||||||
獲得的收益 非當前 金融資產處置 |
||||||||||||
|
|
|
|
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用於投資活動的現金流量淨額 |
( |
) |
( |
) | ||||||||
|
|
|
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融資活動提供的現金流: |
||||||||||||
(減少)有條件墊款增加 |
( |
) | ||||||||||
國庫股 |
( |
) | ||||||||||
資本增加,扣除交易成本 |
||||||||||||
與融資活動有關的其他現金流量 |
||||||||||||
|
|
|
|
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融資活動提供的現金流量淨額 |
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|
|
|
|
|||||||||
匯率變動對現金及現金等價物的影響 |
( |
) | ||||||||||
|
|
|
|
|||||||||
現金和現金等價物淨額(減少)/增加 |
( |
) |
||||||||||
|
|
|
|
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期初現金及現金等價物淨額 |
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|
|
|
|
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期末現金和現金等價物淨額 |
3 |
$ |
$ |
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|
|
|
|
普通股 |
行政協調會。 其他 全面 收入 |
行政協調會。 貨幣 翻譯 效應 |
||||||||||||||||||||||||||||||
數量 股票 注:11 |
金額 |
其他內容 已繳費 資本 |
財務處 庫存 |
行政協調會。 赤字 |
總計 權益 |
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2021年12月31日的餘額 |
$ |
$ |
$ |
( |
) |
$ |
( |
) |
$ |
$ |
( |
) |
$ |
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|
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淨額(虧損) |
( |
) |
( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||
其他綜合(虧損) |
( |
) |
( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||
普通股的發行 |
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發行認股權證 |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
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國庫股 |
||||||||||||||||||||||||||||||||
以股份為基礎的支付(收入)費用 |
||||||||||||||||||||||||||||||||
累計淨虧損分攤 |
— |
— |
( |
) |
— |
— |
— |
— |
||||||||||||||||||||||||
其他權益變動 |
— |
— |
— |
— |
( |
) |
— |
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2022年12月31日的餘額 |
$ |
$ |
$ |
( |
) |
$ |
( |
) |
$ |
$ |
( |
) |
$ |
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|
|
淨額(虧損) |
( |
) |
( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||
其他全面收益(虧損) |
( |
) |
||||||||||||||||||||||||||||||
普通股的發行 |
||||||||||||||||||||||||||||||||
發行認股權證 |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
||||||||||||||||||||||||||
國庫股 |
( |
) |
( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||
以股份為基礎的支付(收入)費用 |
||||||||||||||||||||||||||||||||
累計淨虧損分攤 |
( |
) |
— |
|||||||||||||||||||||||||||||
其他權益變動 |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
||||||||||||||||||||||||
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2023年12月31日餘額 |
$ |
$ |
$ |
( |
) |
$ |
( |
) |
$ |
$ |
( |
) |
$ |
• | DBV Technologies Inc.在特拉華州成立於 |
• | DBV Australia Pty Ltd.成立於澳大利亞新南威爾士州 |
• | DBV Pharma於年在巴黎成立 |
財產、廠房和設備項期間 |
折舊 |
|||
實驗室設備和技術設施 |
||||
建築固定裝置和租賃改進 |
||||
辦公設備和傢俱 |
||||
計算機設備 |
• | 第一級-報告實體在計量日能夠獲得的相同資產或負債在活躍市場的市場報價(未經調整)。 |
• | 第二級-類似資產或負債於活躍市場之市場報價、相同或類似資產或負債於不活躍市場之市場報價,或其他直接或間接可觀察之輸入數據。通過使用模型或其他估值方法確定的公允價值。 |
• | 第三級-無法由市場數據證實的資產或負債的重大不可觀察輸入數據。公允價值由報告實體利用現有最佳信息自行假設確定,包括資產或負債市場活動很少的情況。 |
• | 貼現率; |
• | 未來加薪; |
• | 員工流失率;以及 |
• | 死亡率表。 |
• | 在發佈合併財務報表之前獲得的信息表明,在合併財務報表日期,一項資產可能已經減值或一項負債已經發生; |
• | 損失的數額是可以合理估計的。 |
1. | 確定修改後的Viaskin補丁(該公司稱之為MVP)。 |
2. | 生成FDA通過STAMP要求的6個月的安全性和粘連臨牀數據,該公司預計這將是MVP臨牀計劃中最長的部分。該公司優先提交印章方案,以便該公司能夠儘快開始臨牀試驗。 |
3. | 通過EQUAL證明目標患者羣體中當前貼片和修改貼片之間的過敏原攝取量相等。EQUAL的複雜性取決於缺乏建立的臨牀和監管標準來表徵通過皮膚貼片吸收變應原的特徵。為了支持這些交流,該公司概述了其建議的方法,以證明兩個貼片之間的過敏原攝取等效性,並分配時間通過在健康成年志願者中進行另外兩個階段的臨牀試驗來產生信息數據: |
a. | PREQUAL,一項針對成年健康志願者的第一階段試驗,旨在優化過敏原樣本收集方法,並驗證我們打算在EQUAL中使用的分析方法。試驗的數據收集階段已經完成,數據分析階段正在進行中。 |
b. | “成人EQUAL”--第二階段1試驗,以成年健康志願者為對象,比較CVP和MVP對變應原的攝取。 |
• |
完工損失應計沖銷美元 |
• |
遞延收入應計沖銷美元 |
• |
正在進行的臨牀研究完成的應計項目$ |
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
現金 |
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現金等價物 |
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財務狀況表中報告的現金和現金等價物總額 |
||||||||
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銀行透支 |
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現金流量表中報告的現金淨額和現金等價物總額 |
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12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
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研究税收抵免 |
||||||||
其他納税申索 |
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預付費用 |
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其他應收賬款 |
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總計 |
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• |
收到了#美元的報銷 |
• |
作了2020財年、2021財年和2022財年研究税收抵免的補充説明。補充性研究税收抵免已預訂為$ . |
金額: 數以千計的 美元 |
||||
截至2022年1月1日的應收資產負債表期初 |
||||
+2022財年研究税收抵免 |
||||
-已收到付款 |
( |
) | ||
-調整和貨幣換算效應 |
( |
) | ||
截至2022年12月31日的資產負債表應收賬款 |
||||
其中--非流動部分 |
||||
其中-當前部分 |
金額(以 數以千計的 美元 |
||||
截至2023年1月1日的應收資產負債表期初 |
||||
+2023財年研究税收抵免(1) |
||||
-已收到付款 |
( |
) | ||
-調整和貨幣換算效應 |
||||
截至2023年12月31日的資產負債表應收賬款 |
||||
其中--非流動部分 |
||||
其中-當前部分 |
(1) | 包括在截至2023年12月31日的財政年度內提供的2020、2021和2022年補充性研究税收抵免 |
1/1/2022 |
貨幣 翻譯 效應 |
增加 |
減少量 |
重新分類 |
12/31/2022 |
|||||||||||||||||||
實驗室設備 |
( |
) | — | — | ||||||||||||||||||||
建築固定裝置 |
( |
) | ( |
) | — | |||||||||||||||||||
辦公設備 |
( |
) | ( |
) | — | |||||||||||||||||||
計算機設備 |
( |
) | — | |||||||||||||||||||||
在建物業、廠房和設備 |
( |
) | — | ( |
) | |||||||||||||||||||
總計,總金額 |
( |
) |
( |
) |
— |
|||||||||||||||||||
較少的累積拉力。和降壓。 |
( |
) | ( |
) | — | ( |
) | |||||||||||||||||
合計,淨額 |
( |
) |
( |
) |
( |
) |
— |
|||||||||||||||||
1/1/2023 |
貨幣 翻譯 效應 |
增加 |
減少量 |
重新分類 |
12/31/2023 |
|||||||||||||||||||
實驗室設備 |
— | — | ||||||||||||||||||||||
建築固定裝置 |
— | — | ||||||||||||||||||||||
辦公設備 |
— | |||||||||||||||||||||||
計算機設備 |
— | |||||||||||||||||||||||
在建物業、廠房和設備 |
— | ( |
) | |||||||||||||||||||||
總計,總金額 |
— |
( |
) |
|||||||||||||||||||||
累計攤銷和折舊較少 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | — | — | ( |
) | ||||||||||||||
合計,淨額 |
( |
) |
— |
( |
) |
|||||||||||||||||||
2023年12月31日 |
2022年12月31日 |
|||||||||||||||||||||||
真實 產業 |
其他 資產 |
總計 |
真實 產業 |
其他 資產 |
總計 |
|||||||||||||||||||
當前部分 |
||||||||||||||||||||||||
第2年 |
||||||||||||||||||||||||
第三年 |
||||||||||||||||||||||||
第四年 |
||||||||||||||||||||||||
第五年 |
||||||||||||||||||||||||
此後 |
||||||||||||||||||||||||
最低租賃付款總額 |
||||||||||||||||||||||||
減去:折扣的影響 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||
經營租賃現值 |
||||||||||||||||||||||||
減:當前部分 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||
長期經營租賃 |
||||||||||||||||||||||||
加權平均剩餘租賃年限(年) |
— | — | ||||||||||||||||||||||
加權平均貼現率 |
% | % | % | % |
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
經營租賃費用 |
||||||||
翻新影響 |
||||||||
淨終止影響 |
( |
) | ( |
) |
• | 一份短期租賃協議,以適應新辦公室的需要, |
• | 2024年4月16日開始的租賃協議 |
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
為計入租賃負債的金額支付的現金 |
||||||||
來自經營租賃的經營現金流 |
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
外匯設施抵押品賬户 |
||||||||
存款、質押證券和其他非流動金融資產 |
||||||||
流動資金合約 |
||||||||
|
|
|
|
|||||
其他非流動資產合計 |
||||||||
|
|
|
|
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
社會債務 |
||||||||
遞延收入 |
||||||||
納税義務 |
||||||||
其他債務 |
||||||||
|
|
|
|
|||||
總計 |
||||||||
|
|
|
|
總計 |
2024 |
2025 |
此後 |
|||||||||||||
其他流動負債 |
— | |||||||||||||||
供應商應付賬款及相關應付款 |
— | — | ||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
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|
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總負債 |
— |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
• |
遞延收入應計沖銷美元 非當前 截至2022年12月31日的負債)。 |
• | 決定在《公約》框架內 2022年6月 PIPE:以現金增資的原則,取消優先認購權,保留給符合第18條所述特徵的類別的人這是 nd |
• | 為執行發證的目的授予若干授權; |
• | 將其權力轉授給首席執行官,以執行融資。 |
• | 決定,利用18個 這是 |
• | 決定將因充分行使預付資權證而增資的最高面值定為歐元 |
• | 確定受益人名單(在18年所界定的每一類人中指定 這是 董事會股東大會決議),以及根據第18條所界定的條件獲分配的新普通股及認股權證數目這是 根據與2022年6月管道有關的要約通告第5節定義的條件,董事會股東大會受益人的決議。 |
預付資金 認股權證 |
||||
截至2022年12月31日的餘額 |
||||
在該段期間內獲批予 |
||||
在此期間被沒收 |
||||
在此期間行使/釋放 |
||||
在該期間內已到期 |
||||
|
|
|||
截至2023年12月31日的餘額 |
||||
|
|
日期 |
交易的性質 |
**股本** |
其他內容 已繳費 資本 |
數量 股票 |
||||||||||
截至2021年12月31日的餘額 |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
03/23/2022 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
05/10/2022 |
自動櫃員機程序增資 |
|||||||||||||
05/12/2022 |
按股票溢價計入的留存收益 |
( |
) |
|||||||||||
05/19/2022 |
員工認股權證增資 |
( |
) |
|||||||||||
05/24/2022 |
員工認股權證增資 |
( |
) |
|||||||||||
06/09/2022 |
普通股增資 |
|||||||||||||
06/09/2022 |
認股權證增資 |
|||||||||||||
06/10/2022 |
員工認股權證增資 |
|||||||||||||
07/08/2022 |
員工認股權證增資 |
|||||||||||||
09/23/2022 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
11/19/2022 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
11/22/2022 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
11/24/2022 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
12/31/2021 |
基於股份的支付 |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
截至2022年12月31日的餘額 |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
03/23/2023 |
員工認股權證增資 |
( |
) |
|||||||||||
04/12/2023 |
按股票溢價計入的留存收益 |
( |
) |
|||||||||||
05/19/2023 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
05/22/2023 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
05/24/2023 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
06/16/2023 |
自動櫃員機程序增資 |
|||||||||||||
09/23/2023 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
10/25/2023 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
11/19/2023 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
11/21/2023 |
普通股增資 |
( |
) |
|||||||||||
11/22/2023 |
以普通股增資。。。。。。。。。。。 |
( |
) |
|||||||||||
11/24/2023 |
以普通股增資。。。。。。。。。。。 |
( |
) |
|||||||||||
12/31/2023 |
|
基於股份的支付 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
截至12月的餘額 31, 2023 |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
以股份為基礎 付款 儀器 |
大會 的 股東 |
衝浪板 的 董事 會議 |
格蘭特 日期 |
數 已批准 |
||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
RSU |
||||||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
RSU |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
以股份為基礎 付款 儀器 |
大會 的 股東 |
衝浪板 的 董事 會議 |
格蘭特 日期 |
數 已批准 |
||||||
牛血清白蛋白 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
||||||||||
RSU |
||||||||||
所以 |
授權日的加權平均股價(歐元) |
||||
加權平均預期波動率 |
% | |||
加權平均無風險利率 |
( |
)% | ||
加權平均預期期限(年) |
||||
股息率 |
||||
認股權證加權平均公允價值(歐元) |
數量 認股權證 傑出的 |
加權的- 平均值 行權價格 (單位:歐元) |
加權的- 平均值 剩餘 合同 術語 (按年計算) |
集料 內在價值 (in數千 (歐元) |
|||||||||||||
截至2021年12月31日的餘額 |
— |
|||||||||||||||
在該段期間內獲批予 |
— | — | ||||||||||||||
在此期間被沒收 |
— | — | — | — | ||||||||||||
在該期間內行使 |
— | — | — | — | ||||||||||||
在該期間內已到期 |
( |
) | — | — | ||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
截至2022年12月31日的餘額 |
— |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
自2022年12月31日起可行使的認股權證 |
— |
數量 認股權證 傑出的 |
加權的- 平均值 行權價格 (單位:歐元) |
加權的- 平均值 剩餘 合同 術語 (按年計算) |
集料 內在價值 (in數千 (歐元) |
|||||||||||||
截至2022年12月31日的餘額 |
— |
|||||||||||||||
在該段期間內獲批予 |
— | — | — | — |
||||||||||||
在此期間被沒收 |
— | — | — | — | ||||||||||||
在該期間內行使 |
— | — | — | — | ||||||||||||
在該期間內已到期 |
(7,000 | ) |
— | — | — | |||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
截至2023年12月31日的餘額 |
— |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
自2023年12月31日起可行使的認股權證 |
— |
• | 2018年6月22日之前,2020年1月15日至2021年11月22日,因此主要授予 |
• |
在2018年6月22日至2020年1月15日期間,受益人只要同時滿足以下兩個條件即可行使: |
• | 服務條件:發行日一週年時25%,之後每6個月12.5%,但受益人仍受僱於本公司(特定合同條款或董事會決定除外),以及, |
• | 履行條件:批准Viaskin ™ 美國食品和藥物管理局的花生, |
• | 自2021年11月22日起,這樣授予的主要是 |
這樣做的數量。 傑出的 |
加權的- 平均值 在中國執行價格調整 歐元 |
加權的- 平均值 剩餘 合同期限 (單位:年) |
集料 固有的 價值在 數千人 以歐元計 |
|||||||||||||
截至2021年12月31日的餘額 |
||||||||||||||||
在該段期間內獲批予 |
— | — | ||||||||||||||
在此期間被沒收 |
( |
) |
— | — | ||||||||||||
在該期間內行使 |
( |
) | — | — | ||||||||||||
在該期間內已到期 |
— | — | — | — | ||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
截至2022年12月31日的餘額 |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
截至2022年12月31日可行使的期權 |
— |
這樣做的數量。 傑出的 |
加權的- 平均值 在中國執行價格調整 歐元 |
加權的- 平均值 剩餘 合同期限 (單位:年) |
集料 內在價值 以千計 以歐元計 |
|||||||||||||
截至2022年12月31日的餘額 |
||||||||||||||||
在該段期間內獲批予 |
— |
— |
||||||||||||||
在此期間被沒收 |
( |
) |
— |
— |
||||||||||||
在該期間內行使 |
— |
— |
||||||||||||||
在該期間內已到期 |
( |
) |
— |
— |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
截至2023年12月31日的餘額 |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
截至2023年12月31日可行使的期權 |
— |
截至2013年12月31日的年度假設數, |
||||||||||||||||||||||||||||
按授予日期計算的股票期權 |
2017 |
2018 |
2019 |
2020 |
2021 |
2022 |
2023 |
|||||||||||||||||||||
授出日的加權平均股價(以歐元計) |
||||||||||||||||||||||||||||
加權平均預期波動率 |
% | % | % | % | % | % | % | |||||||||||||||||||||
加權平均無風險利率 |
- |
% | % | - |
% | - |
% | - |
% | % | % | |||||||||||||||||
加權平均預期期限(單位:年) |
||||||||||||||||||||||||||||
股息率 |
||||||||||||||||||||||||||||
以歐元為單位的股票期權加權平均公允價值 |
• | 在2019年5月31日之前,授予的RSU的歸屬以其中一個( |
這些計劃取決於性能條件的實現(向美國FDA提交Viaskin的BLA ™ 花生,批准Viaskin™ 花生被美國FDA批准,Viaskin首次銷售™ 美國的花生); |
• | 在2019年5月31日至2020年11月23日期間,RSU的歸屬僅以兩(2)年的存在條件到期為條件,或者受存在條件到期和實現履行條件的雙重條件(Viaskin批准日期)的限制 ™ 美國食品和藥物管理局批准的花生); |
• | 在2020年11月24日至2023年11月20日期間,RSU |
• | 自2023年11月20日起,RSU超過 |
數量 RSU 傑出的 |
加權 平均補助金額 約會集市 價值在 歐元 |
|||||||
截至2021年12月31日的餘額 |
||||||||
在該段期間內獲批予 |
||||||||
在此期間被沒收 |
) | |||||||
在此期間獲釋 |
( |
) |
||||||
在該期間內已到期 |
||||||||
|
|
|
|
|||||
截至2022年12月31日的餘額 |
||||||||
|
|
|
|
數量 RSU 傑出的 |
加權 平均補助金額 約會集市 價值在 歐元 |
|||||||
截至2022年12月31日的餘額 |
||||||||
在該段期間內獲批予 |
||||||||
在此期間被沒收 |
( |
) | ||||||
在此期間獲釋 |
( |
) | ||||||
在該期間內已到期 |
||||||||
|
|
|
|
|||||
截至2023年12月31日的餘額 |
||||||||
|
|
|
|
12月31日, |
||||||||||||
2023 |
2022 |
|||||||||||
研發 |
所以 | ( |
) | ( |
) | |||||||
RSU | ( |
) | ( |
) | ||||||||
銷售和市場營銷 |
所以 | ( |
) | ( |
) | |||||||
RSU | ( |
) | ( |
) | ||||||||
一般和行政 |
所以 | ( |
) | ( |
) | |||||||
RSU | ( |
) | ( |
) | ||||||||
|
|
|
|
|||||||||
基於股份的薪酬(費用)收入總額 |
( |
) |
( |
) | ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
當前或有事項 |
||||||||
非當期或有事項 |
||||||||
|
|
|
|
|||||
總或有事項 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
養老金 退休 義務 |
協作 協議損失 完工時 |
其他 或有事件 |
總計 |
|||||||||||||
2022年1月1日 |
||||||||||||||||
負債增加 |
||||||||||||||||
已用負債 |
— |
— |
( |
) |
( |
) | ||||||||||
沖銷未使用的負債 |
— |
( |
) |
( |
) | |||||||||||
與員工福利相關的淨利息,折扣的取消 |
— |
— |
— |
|||||||||||||
固定收益計劃的精算損益 |
( |
) |
— |
— |
( |
) | ||||||||||
貨幣換算效應 |
( |
) |
( |
) |
( |
) |
( |
) | ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
2022年12月31日 |
— |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
其中的電流 |
— |
— |
||||||||||||||
其中 非當前 |
— |
|||||||||||||||
2023年1月1日 |
— |
|||||||||||||||
負債增加 |
||||||||||||||||
已用負債 |
— |
— |
||||||||||||||
沖銷未使用的負債 |
— |
( |
) |
( |
) | |||||||||||
與員工福利相關的淨利息,以及折扣的取消 |
— |
— |
— |
|||||||||||||
固定收益計劃的精算損益 |
— |
— |
||||||||||||||
貨幣換算效應 |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
2023年12月31日 |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
其中的電流 |
— |
|||||||||||||||
其中 非當前 |
— |
• |
完工損失應計沖銷#美元 |
• |
正在進行的臨牀研究完成的應計項目#美元 |
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
社保繳費百分比 |
% | % | ||||||
加薪 |
% | % | ||||||
折扣率-iBoxx企業AA 10+ |
% | % | ||||||
預計員工流動率 |
% | % | ||||||
預計退休年齡 |
||||||||
生命表 |
||||||||
集體協議 |
《國家土地集體投資協議》生效日期 製藥業 |
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
研究税收抵免 |
||||||||
其他營業收入。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。 |
( |
) | ||||||
|
|
|
|
|||||
總計 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12月31日, |
|
|
||||||||||||||
(以千為單位的美元金額) |
2023 |
2022 |
零錢美元 |
%的變化 |
||||||||||||
研發費用 |
||||||||||||||||
外部臨牀相關費用 |
% | |||||||||||||||
不包括與員工相關的成本。基於股份的支付費用 |
% | |||||||||||||||
基於股份的支付費用 |
% | |||||||||||||||
折舊及攤銷 |
( |
) |
( |
) |
( |
%) | ||||||||||
其他成本 |
% | |||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
研發費用總額 |
( |
) |
( |
%) | ||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
• |
完工損失應計淨沖銷美元 |
• |
全球美元的增長 |
12月31日, |
||||||||||||||||
(以千為單位的美元金額) |
2023 |
2022 |
零錢美元 |
%的變化 |
||||||||||||
銷售和市場營銷費用 |
||||||||||||||||
與員工相關的成本包括基於股份的支付費用 |
( |
) |
( |
%) | ||||||||||||
外部專業服務和其他費用 |
% | |||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
銷售和營銷費用總額 |
% | |||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
12月31日, |
||||||||||||||||
(以千為單位的美元金額) |
2023 |
2022 |
零錢美元 |
%的變化 |
||||||||||||
一般和行政費用 |
||||||||||||||||
外部專業服務費 |
% | |||||||||||||||
不包括與員工相關的成本。基於股份的支付費用 |
% | |||||||||||||||
基於股份的支付費用 |
% | |||||||||||||||
折舊、攤銷和其他成本 |
% | |||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
總務和行政費用合計 |
% | |||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
研究和開發費用 |
||||||||
銷售和營銷費用 |
||||||||
一般和行政費用 |
||||||||
|
|
|
|
|||||
人員費用總額 |
||||||||
|
|
|
|
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
工資和薪金 |
||||||||
社保繳費 |
||||||||
養卹金承付款的費用 |
||||||||
基於股份的支付 |
||||||||
|
|
|
|
|||||
總計 |
||||||||
|
|
|
|
12月31日, |
||||||||
2023 |
2022 |
|||||||
税前(虧損) |
( |
) | ( |
) | ||||
理論公司税率 |
% | % | ||||||
名義税費 |
||||||||
因下列原因而增加/減少的税項支出: |
||||||||
研究税收抵免 |
||||||||
基於股份的薪酬 |
( |
) | ( |
) | ||||
其他永久性差異 |
( |
) | ( |
) | ||||
未確認主要與税項損失有關的遞延税項資產 |
( |
) | ( |
) | ||||
其他差異 |
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有效税費-當期 |
( |
) | ( |
) | ||||
有效税費-遞延 |
— | — | ||||||
實際税率 |
( |
)% |
( |
)% |
12月31日, |
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2023 |
2022 |
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遞延税項資產: |
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淨營業虧損結轉 |
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基於股份的薪酬 |
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與人事有關的應計項目 |
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養卹金退休義務 |
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租契 |
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其他 |
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遞延税項資產總額 |
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減去:估值免税額 |
( |
) |
( |
) | ||||
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遞延税項淨資產 |
12月31日, |
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2023 |
2022 |
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短期利益 |
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離職後福利 |
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離職福利 |
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基於股份的支付 |
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總計 |
12月31日, |
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202 3 |
2022 |
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補償 |
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養卹金義務 |
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總計 |
12月31日, |
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2023 |
2022 |
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淨虧損 |
( |
) | ( |
) | ||||
普通股加權平均數 |
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普通股股東應佔每股基本及攤薄淨虧損(美元/股) |
( |
) |
( |
) | ||||
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12月31日, |
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2023 |
2022 |
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非僱員認股權證 |
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員工認股權證 |
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股票期權 |
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限制性股票單位 |
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預付資金認股權證 |