美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格20-F

☐根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條作出的註冊聲明

或

☒ 年度報告 根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交

截至 的財年12月31日, 2023

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

或

☐ 殼牌公司 根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交的報告

需要 此空殼公司報告的事件日期_

佣金文件編號001-37643

根據該法案第12（b）條登記或 將登記的證券。

在年度報告所涵蓋的期間結束時，發行人每類資本或普通股的發行在外 股票數量： 252,379,218 普通股，無面值（包括1股庫存股票）。

如果 註冊人是著名的經驗豐富的發行人，則用複選標記進行註冊，如《證券法》第405條所定義。

是的，☐是這樣的。不是 ☒

如果本報告是年度 或過渡報告，請勾選標記表明註冊人是否無需根據《1934年證券交易法》第13或15（d）條提交報告。

是的，☐是這樣的。不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類 提交要求。

是☒表示沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405(本章232.405節)要求提交的所有交互數據文件。

是☒表示沒有☐。

註冊人是大型加速備案人、加速備案人、非加速備案人還是新興成長型公司，請用複選標記進行檢查。請參閲《交易法》規則12 b-2中“大型加速備案人”、“加速備案人”和“新興成長型公司”的定義 。

如果新興成長型公司 根據美國公認會計原則編制財務報表，請用複選標記表示註冊人是否選擇不使用 延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）節規定的任何新的或修訂的財務會計準則†。☐

†術語“新的或修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後對其會計準則編纂發佈的任何更新。

用複選標記表示註冊人是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性的評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤 更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包含的財務報表時使用了哪種會計基礎：

美國公認會計準則：☐

國際融資報告 標準由國際會計準則理事會發布，網址：☒

其他☐

如果 在回答上一個問題時勾選了"其他"，請用複選標記指明註冊人選擇 遵循的財務報表項目。

項目17 項目18

如果這是年度報告， 用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。

是，☐不是，是，不是。☒

目錄

除非上下文另有説明或要求，否則所有引用：

除非另有説明， 本年度報告中包含的20-F表格中的所有信息都具有追溯力，以：

行業術語表

此外，為方便起見， 本年度報告中使用的表格20-F中的下列術語定義如下：

商標

我們擁有本年度報告中以Form 20-F格式使用的商標的專有權利，這些商標對我們的業務非常重要，其中一些商標是根據適用的知識產權法律註冊的。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號可能不帶 “®”或“™”符號，但此類提及並不意味着我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們或適用許可人對這些商標和商號的權利 。我們無意使用或展示其他公司的商標、商號或服務標誌，以暗示我們與任何其他公司有關係，或由任何其他公司背書或贊助。任何其他公司的商標、商號或服務標誌出現在本年度報告的20-F表格中，均為其各自持有人的財產。

前瞻性陳述

本年度報告中《Form 20-F》中標題為“第3項.關鍵信息-D.風險因素”、“第4項.關於公司的信息”、 “第5項.經營和財務回顧及展望”以及其他部分的部分陳述可能包括前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、 “將會”以及旨在識別前瞻性陳述的類似表述來識別前瞻性陳述。前瞻性陳述反映了我們對未來事件的當前看法，是基於假設的，受風險和不確定性的影響。此外，本年度報告表格20-F中標題為“第4項.公司信息”的第 節包含從獨立行業和其他來源獲得的信息。您不應過度依賴任何前瞻性陳述。除非美國聯邦證券法或其他適用法律要求我們這樣做，否則我們不打算更新或修改任何前瞻性聲明。

可能導致我們的實際結果與此類前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的因素包括但不限於 ：

我們預測經營業績或各種事件對經營業績的影響的能力本質上是不確定的。因此，我們建議您仔細閲讀本《Form 20-F年報》中《第3項.主要信息-D.風險因素》中所述的風險和不確定因素，以討論與我們的業務和投資Purple Biotech的美國存託憑證和普通股有關的這些和其他風險。此類因素和許多我們無法控制的其他因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中可能明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。本年度報告中以Form 20-F格式包含的前瞻性陳述完全受本警示聲明的限制。

風險因素摘要

以下是我們面臨的一些主要風險的摘要。以下清單並非詳盡無遺，投資者應詳細閲讀第3項中的“風險因素”部分。

第一部分

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用

不適用

不適用

項目2.報價統計數據和預期時間表

不適用。

項目3.關鍵信息

不適用。

不適用。

您應仔細考慮以下風險，以及本20-F年度報告中其他部分列出的其他信息，包括我們從F-1頁開始的合併財務報表和相關附註，這可能會對我們的業務、財務狀況和未來業績產生重大不利影響。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。在這種情況下，Purple Biotech的普通股和美國存托股票的交易價格可能會下跌。

與我們的財務狀況和資本金要求有關的風險

我們是一家臨牀階段的製藥公司，有運營虧損的歷史。我們預計未來還會出現重大的額外虧損，而且可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的製藥公司，專注於創新藥物的開發和商業化。我們目前有兩個腫瘤學候選治療藥物處於臨牀試驗中：NT219和CM24，這兩個藥物都沒有獲準上市，也沒有進行銷售、營銷或商業化，還有一個臨牀前三體平臺，其主要治療候選藥物IM1240是我們在2023年2月收購免疫系統時收購的。每一項都需要額外的臨牀前和/或臨牀試驗或其他測試，然後我們才能獲得監管部門的批准，如果我們能夠獲得監管部門的批准的話。我們必須獲得監管部門對這些候選療法或我們未來可能開發或收購的任何其他候選療法的批准，然後才能銷售此類 候選療法。從開始我們的藥品研發活動到2023年12月31日，我們已經發生了大約137.5美元的虧損，原因是收入和商品成本、研發活動、臨牀試驗相關活動、投資/收購活動、上市交易和籌資相關活動、銷售、一般 以及行政、財務費用和其他費用。當我們繼續集中資源 推進NT219、CM24、TriBody Platform及其領先的候選治療方案IM1240或我們可能在未來開發、獲得許可或收購的其他候選治療方案時，我們可能會招致重大的額外損失。我們的創收和盈利能力主要取決於我們單獨或與其他人合作，在美國和其他各種地區成功開發、許可或收購我們的腫瘤治療候選藥物並獲得所需的監管批准，然後成功將我們的腫瘤治療候選藥物商業化的能力。 我們可能無法實現有關NT219、CM24、TriBody Platform及其領先的候選治療藥物 IM1240或我們未來可能開發、許可或收購的任何其他候選治療藥物的任何或所有這些目標。因此，我們可能永遠不會盈利 ，也可能永遠不會獲得可觀或持續的收入。

作為一家制藥研發公司，我們有限的運營歷史使我們很難評估我們的業務和前景，我們依賴於有限的候選治療產品組合的成功來實現我們未來的收入，這可能會削弱我們實現盈利的能力。

作為一家制藥研發公司，我們擁有有限的運營歷史，到目前為止，我們的運營主要限於開發我們的NT219和CM24候選藥物和我們的三體平臺及其領先的候選藥物IM1240，以及開發、 獲得監管批准並將ConSensi商業化(在2021年停止相關業務之前)；研發； 籌集資金；以及招聘科學、CMC、監管和管理人員以及第三方合作伙伴。到目前為止，我們收到的唯一收入是與ConSensi商業化協議相關的初始里程碑付款，該協議已於2021年終止 。我們可能無法將我們的NT219、CM24和我們的三體平臺及其領先的候選治療藥物IM1240或我們未來可能開發、許可和/或收購的任何其他候選治療藥物商業化或獲得監管部門的批准。我們未來的增長和成功取決於我們繼續為我們候選療法的開發提供資金的能力 以及這些候選療法的成功商業化。如果我們無法為我們的候選治療藥物和未來產品獲得監管許可或批准 ，我們獲得任何收入和實現盈利的能力將受到不利影響。 因此，對我們未來業績的任何預測都可能不準確，您可能無法全面評估我們完成候選治療藥物的開發或商業化、收購或許可其他候選治療藥物、獲得監管 批准或為我們的候選治療藥物獲得市場認可或優惠定價的能力。

我們將需要籌集 額外資本以實現我們開發和商業化候選治療藥物的戰略目標，並開發、收購和/或許可其他候選治療藥物，如果我們不能籌集足夠的資金，將嚴重削弱我們 為未來的運營提供資金、開發當前或未來的候選治療藥物、尋求監管批准的能力，而監管批准是銷售任何產品、吸引開發或商業合作伙伴和留住關鍵人員的先決條件。

我們將需要繼續在研發方面投入大量資金，包括CMC、我們的NT219、CM24的臨牀前和臨牀試驗，以及我們的三體平臺及其領先的候選治療藥物IM1240，以及獲得或獲得更多候選治療藥物的許可。我們計劃通過我們的候選治療藥物的對外許可和/或商業化來為我們未來的運營提供資金，並通過債務或股權融資籌集額外的資本。然而，我們不能確定我們將能夠以商業上合理的條款或根本不能籌集資金，或者我們的實際現金需求不會超過預期。我們未來可能難以籌集所需資金或獲得開發或商業化合作夥伴，原因包括我們缺乏候選藥物商業化的收入，以及與我們公司相關的固有業務風險以及 當前和未來的市場狀況。此外，全球和當地的經濟和地緣政治條件可能會使我們在未來更難籌集所需資金或獲得開發或商業化合作夥伴，並可能影響我們的流動性。如果我們 無法獲得未來融資，我們可能被迫推遲、縮小或取消與我們的候選治療藥物或我們可能在未來獲得、許可或開發的任何其他候選治療藥物相關的一個或多個研究、開發或商業化計劃，或者推遲任何其他候選治療藥物的收購或許可，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生 重大不利影響。

於2021年6月9日，吾等與Jefferies LLC(“Jefferies”)訂立公開市場銷售協議(“銷售協議”)，以出售代表本公司普通股的 張美國存託憑證。根據銷售協議的條款，我們可能會不時通過“市場”股票發行計劃(“ATM計劃”)提供和銷售美國存託憑證(ADS)，傑富瑞是我們的代理。我們 最初提交了價值5000萬美元的ATM計劃的招股説明書，但隨後總髮行價在2022年3月23日降至2100萬美元 ，並於2023年10月17日降至300萬美元。美國存托股份未來根據銷售協議進行的任何出售都可能導致對現有股東的重大 稀釋。截至2024年3月5日，我們已根據銷售協議出售了約2,217,325張美國存託憑證，總收益為400萬美元 。

於2022年12月8日，我們利用“擱置”登記程序，向美國證券交易委員會提交了F-3表格的登記聲明，根據該登記程序，我們可以不時地在一次或多次發行中提供和出售總計200,000,000美元的美國存託憑證(相當於我們的普通股)、普通股、優先股、認股權證、超額配售購買權、認購權、單位和/或資本票據。 2023年10月，我們與機構投資者完成了價值500萬美元的註冊直接發售，用於購買和銷售2,430,000只美國存託憑證和預資金權證，以購買最多1,917,827股美國存托股份，以及在同時私募中，未註冊的認股權證最多可購買4,347,827份美國存託憑證，可立即行使。

對於 我們通過出售股權籌集額外資本的程度，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括 清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，將導致增加 固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約 ，如產生債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的協作、戰略聯盟和許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。

我們的長期資本要求是不確定的，並受到許多風險的影響。

我們估計，只要我們的腫瘤候選療法沒有產生重大收入，我們將需要籌集大量額外資金 來開發和/或商業化我們的候選療法，並開發、收購或許可任何其他候選療法， 因為我們目前的現金和短期投資不足以完成我們候選療法的研發工作 以及我們可能收購、許可或未來開發的任何其他候選療法， 併為我們的相關費用提供資金。我們的長期資本需求預計將取決於許多潛在因素，其中包括：

如果我們無法獲得 批准，無法將我們的腫瘤候選藥物或我們可能獲得的任何其他候選治療藥物、 許可內或未來開發、維持批准或獲得未來融資，我們可能被迫推遲、縮小或 取消與治療候選藥物相關的一個或多個研究和開發計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利 影響。

與我們的業務、運營和監管事項相關的風險

我們的臨牀試驗 可能無法充分證明我們的候選治療藥物的安全性和有效性，這將阻礙或推遲監管部門的批准 和商業化。

我們的候選治療藥物的臨牀試驗以及我們產品的製造和營銷將受到美國和其他國家/地區眾多政府機構的廣泛而嚴格的審查和監管，我們打算在這些國家測試和營銷我們的候選治療藥物 。在獲得任何候選治療藥物商業化銷售的監管批准之前，我們必須通過 漫長、複雜且昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明，我們的候選治療藥物在每個目標適應症中都是安全有效的。特別是，由於我們的一些候選治療藥物受生物藥物 產品的監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每個候選產品 必須在其目標患者羣體和目標用途中證明足夠的風險與收益情況。藥物產品審批所需的風險/收益情況將因這些因素而異，可能不僅包括顯示腫瘤縮小的能力， 還包括足夠的反應持續時間、疾病進展的延遲和/或生存的改善。例如，使用我們的候選治療藥物的應答率可能不足以獲得監管部門的批准，除非我們還能證明有足夠的 持續時間。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗 可能在臨牀試驗過程中的任何時候發生。我們候選治療藥物的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。在一組患者或一系列治療中的研究結果可能不能預測在另一組患者中獲得的結果。我們預計，與像許多其他藥物一樣的現成產品 相比，按照我們對候選治療方案的預期，按患者不同的方式加工和給藥的產品的結果可能會有更大的差異。通常，由於候選治療藥物未能通過臨牀試驗而導致的流失率極高。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選治療藥物可能無法顯示出所需的安全性和有效性。製藥行業的許多公司在高級臨牀試驗中由於缺乏療效或不可接受的安全性問題而遭受重大挫折，儘管在早期的試驗中 結果令人振奮。大多數開始臨牀試驗的候選治療藥物從未獲得監管機構的商業化批准。

此外，即使這樣的試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們 那樣解讀結果，在我們提交候選治療藥物供批准之前，可能需要進行更多試驗。如果 試驗的結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要 花費我們可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們的 候選治療方案的潛在批准。

我們的候選治療藥物 可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止臨牀開發、阻止監管批准、限制 商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的候選療法或與聯合療法相關的不良副作用或不良事件可能導致我們或監管機構 中斷、推遲或暫停臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構推遲或拒絕監管批准 。我們的試驗結果可能會顯示出嚴重且不可接受的嚴重程度，以及副作用或意外特徵的盛行率。

如果我們的候選治療藥物在開發過程中出現不可接受的毒性，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止 臨牀試驗，或拒絕批准我們的候選治療藥物用於任何或所有靶向適應症。與治療相關的副作用還可能影響患者招募、受試者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。 此外，治療醫務人員可能沒有適當地識別或管理這些副作用。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們和/或我們的潛在商業化合作夥伴無法獲得FDA和/或其他外國監管機構對我們的候選藥物的批准， 我們和/或我們的潛在商業化合作夥伴將無法將我們的候選藥物商業化。

到目前為止，我們還沒有營銷、分銷或銷售任何腫瘤藥物產品。我們的每個腫瘤治療候選者都要遵守與藥物的開發、臨牀前和臨牀試驗、製造和商業化相關的廣泛的政府法律、法規和指南。我們可能無法及時或根本無法獲得監管部門對我們的任何候選治療藥物的批准。

在獲得所需監管批准方面的任何重大延誤或未能獲得所需的監管批准都將增加我們的成本，並對我們未來創造收入的能力產生重大不利影響。任何上市候選治療藥物的監管批准都可能受到使用限制條件的限制，包括警告信息，從而限制候選治療藥物的市場規模。我們現在和將來也將受到FDA和外國政府機構的眾多監管要求的約束，這些監管要求管理臨牀前和臨牀試驗的進行、生產和營銷授權、定價和第三方報銷。此外，一個監管機構的批准並不能確保其他監管機構在不同的司法管轄區獲得批准。每個司法管轄區可能有不同的審批流程，並可能對我們的候選治療施加比其他司法管轄區更多的 測試要求。此外，FDA或其他外國監管機構 可能會更改其審批政策或採用新的法律、法規或指南，從而延遲或削弱我們獲得必要的監管批准以將我們的候選藥物商業化的能力。

臨牀前研究、CMC和臨牀試驗可能涉及一個漫長且昂貴的過程，具有不確定的結果，而早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的結果。我們和/或我們的潛在商業化合作夥伴將無法將我們的候選療法 商業化，除非開發出令監管機構滿意的CMC，完成臨牀前和臨牀研究，然後尋求 獲得監管部門的批准，如果此類試驗表明我們的候選療法是安全有效的。

我們在進行和管理CMC、臨牀前研究和臨牀試驗方面的經驗有限，這是開始我們的候選治療藥物的商業銷售所必需的 。開發和實施CMC，以及規劃和進行臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴、複雜的， 可能需要數年時間才能完成，而且結果不確定。我們無法獨立或通過第三方預測我們是否會在任何已完成、正在進行或計劃中的CMC、臨牀前研究和/或臨牀試驗中遇到將導致延遲的問題， 包括暫停臨牀前研究和/或臨牀試驗、延遲招募患者進入臨牀試驗、或延遲我們的臨牀前研究或臨牀研究中的數據分析或最終報告的發佈。CMC的實施以及我們候選治療藥物的臨牀前研究和臨牀試驗可能需要比估計長得多的時間才能完成。失敗可能發生在測試的任何階段，我們可能會在CMC、臨牀前研究和/或臨牀試驗過程中或由於CMC而遇到許多不可預見的事件，這可能會推遲或阻止我們當前或未來候選治療藥物的商業化。

關於CMC和 我們未來可能尋求自行或通過許可或合作協議開發的針對我們的候選療法和其他候選療法的臨牀前研究和臨牀試驗，我們面臨各種風險，包括但不限於：

製藥和生物技術行業的許多公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在高級臨牀試驗中遭遇了重大 挫折，即使在早期的臨牀前研究和/或臨牀試驗中看到了令人振奮的結果。因此， 我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，足以獲得監管部門的 批准來銷售我們的候選治療藥物。如果任何候選治療藥物的任何臨牀前研究和/或臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們獲得監管機構批准治療候選藥物的能力可能會受到不利影響， 這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

如果我們沒有為我們的腫瘤治療候選藥物或我們未來可能開發或收購的任何其他治療候選藥物建立合作關係， 和/或將這些治療候選藥物商業化，或以其他方式籌集大量額外資本，我們可能需要改變我們的 開發和任何商業化計劃。

我們的藥物開發計劃，主要是我們的腫瘤治療候選藥物的潛在商業化，或我們未來可能開發或收購的任何其他治療候選藥物，將需要額外的現金來支付費用。因此，我們的戰略包括有選擇地與多家制藥和生物技術公司合作或合作(包括以授權外的方式)，以幫助我們在一些或所有司法管轄區進一步開發和 我們的候選治療藥物的潛在商業化。我們可能不會以可接受的條款與此類第三方進行此類合作，或者根本不會成功。此外，如果我們未能協商和維護合適的開發(如外包許可)或商業化協議，我們可能不得不限制我們活動的規模或範圍，或者我們可能不得不推遲一個或多個我們的開發或商業化計劃。在我們未獲得商業化批准的外國司法管轄區內，未能簽訂或維持我們的候選治療藥物的開發、營銷和商業化協議，或我們未來可能開發或收購的任何其他候選治療藥物，或未能 開發或獲取、營銷和商業化此類候選治療藥物，都將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們建立的任何協作安排 可能不會成功，或者我們可能無法從這些協作中實現預期的好處。我們不控制與我們有或可能有協作安排的第三方，我們依賴他們取得對我們可能意義重大的成果 。此外，未來的任何合作安排都可能使我們的腫瘤學候選療法的開發、製造和商業化 我們未來可能開發或獲得的任何其他候選療法超出我們的控制範圍，並可能要求我們放棄重要的權利或可能以其他方式對我們不利。

我們的協作安排 要求我們在幾個關鍵職能方面依賴外部顧問、顧問、專家和服務提供商提供幫助，包括 臨牀前和臨牀開發、製造、監管、市場研究和知識產權。我們不控制這些 第三方，但我們依賴他們取得成果，這可能對我們意義重大。我們的協作安排可能不會成功 ，或者我們可能無法從這些協作中實現預期的好處。此外，我們還對合作者可能存在的影響我們的一個或多個候選治療方案的任何質量或法規問題負責。依靠合作安排 開發和/或商業化我們的腫瘤學候選療法或我們未來可能開發或收購的任何其他候選療法 使我們面臨許多風險，包括：

如果這些或其他 情景中的任何一種成為現實，它們可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們目前的業務模式主要是基於新的組合產品和新的候選治療藥物的開發或收購和商業化 這些產品可能尚未用於人類或人類治療歷史有限。在成功開發、獲得或商業化此類組合和新藥方面遇到意想不到的困難或延遲 可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們目前有兩個腫瘤學候選治療藥物NT219和CM24正在進行臨牀試驗，這兩個藥物在人體上的安全性和有效性數據都有限。 CM24的前所有者為這個治療候選藥物進行了第一次人體臨牀試驗，該試驗於2015年啟動， 於2017年停止。2021年3月，我們啟動了一項1b/2期臨牀試驗，評估CM24在晚期癌症患者中的應用，並在非小細胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌患者中擴大隊列。2022年8月，我們將試驗推進到轉移性胰腺癌(PDAC)患者中的隨機、 對照、開放標籤、多中心第二階段研究，以評估與標準護理化療相比，CM24與nivolumab和化療聯合使用的安全性和耐受性。在2020年下半年，我們開始了NT219作為單一藥物用於復發和/或轉移性晚期實體瘤患者的首個人類1/2期研究，隨後NT219與西妥昔單抗聯合治療復發和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)和結直腸腺癌。2024年2月，基於1/2期劑量遞增研究，我們確定了NT219聯合西妥昔單抗治療頭頸部癌症的推薦2期劑量(RP2D)為100 mg/kg。我們計劃在2024年上半年開始對複發性和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者進行NT219的RP2D水平的NT219與西妥昔單抗聯合治療的第二階段研究。此外，我們的第三個候選治療藥物IM1240 是我們在2023年2月收購免疫製劑 時獲得的三體平臺的領先候選治療藥物，目前正處於臨牀前開發階段，尚未對該候選藥物進行人體臨牀試驗。我們不能 確定我們的任何候選治療方案在單一治療環境中使用或與其他已知癌症治療方案聯合使用時是否安全有效。

此外，我們無法 確定FDA或任何外國監管機構是否會考慮我們的腫瘤治療候選方案，無論是單獨考慮還是與其他癌症治療方案 聯合考慮，或者我們未來可能開發或獲得的任何其他候選治療方案優於當時的黃金護理標準。在完善組合、生產組合或市場接受組合或新的候選療法方面出現任何延誤，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

此外，作為我們增長戰略的一部分，我們可能會考慮在不同的開發階段和各種治療領域收購更多的候選治療藥物，我們還可能考慮批准藥物產品的收購或營銷權。但是，我們可能無法確定合適的收購候選者、完成收購或將收購成功整合到我們的業務中。在這方面，收購涉及許多風險，包括整合收購的候選治療藥物和/或藥物產品方面的困難，以及將管理層的注意力從其他業務上轉移。例如，我們成功地 轉換和整合收購的免疫系統的能力可能對我們未來的增長和財務穩定至關重要，考慮到與生物製品開發相關的挑戰和財務挑戰，我們可能無法實現收購的預期好處 ，這可能會對我們的增長和未來的經營業績以及我們的財務狀況產生實質性的不利影響。 儘管我們將努力評估任何特定交易中固有的風險，但不能保證我們將正確地 確定所有此類風險。此外，收購可能導致大量額外債務和其他費用，或可能稀釋股權證券的發行。不能保證收購遇到的困難不會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們主要依賴第三方進行CMC、研發、臨牀前研究和臨牀試驗，這些第三方可能無法令人滿意地執行 ，包括但不限於未能滿足我們候選治療藥物的質量標準，這可能會危及我們的臨牀試驗參與者，和/或無法在既定的期限內完成此類研究和試驗。

我們沒有能力 獨立為我們的候選產品進行CMC、研發、臨牀前研究或臨牀試驗，我們在很大程度上依賴第三方，如合同製造組織、CRO、醫療機構、合同實驗室、當前和潛在的開發或商業化合作夥伴、臨牀研究人員和獨立研究監測人員來執行這些功能。 我們對這些第三方開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。儘管在正常的業務過程中，我們已與這些第三方簽訂了協議，但我們仍有責任確認我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照其一般研究計劃和方案進行的。此外，FDA和其他監管機構要求我們和我們適用的第三方合作者遵守法規和標準，通常稱為當前良好實驗室規範(CGLP)、當前良好製造規範(CGMP)和當前良好臨牀實踐(CGCP)， 用於製造和實施、記錄和報告臨牀前和臨牀試驗結果，以確保數據和報告的 結果是可信和準確的，並確保臨牀試驗參與者得到充分保護。我們不能保證我們的第三方 協作者將繼續遵守適用的法規。其他司法管轄區的監管機構可能也有類似的責任和要求。我們對第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。

到目前為止，我們相信我們的合同 支持我們的製造、研發、臨牀前或臨牀實踐的製造組織、CRO和其他第三方實體總體上表現良好。但是，如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期的最後期限內完成，我們可能無法在最後期限前完成工作，或者我們可能被要求更換他們。儘管 我們認為還有許多其他第三方承包商可以繼續這些活動，但尋找替代者可能會導致臨牀試驗和/或產品商業化的延遲，並增加成本。因此，我們可能會推遲 獲取我們的腫瘤治療候選藥物或我們未來可能開發或收購的任何治療候選藥物的監管批准，並且我們可能會推遲成功將這些針對目標疾病的治療候選藥物商業化的努力，或者 無法維持我們藥物產品的營銷授權。

此外，我們在很大程度上依賴第三方數據管理器進行CMC以及我們向監管機構提交的臨牀前研究和臨牀試驗數據，以便 獲得營銷授權。雖然我們試圖審核和控制第三方數據的質量，但我們不能保證此類數據的真實性或準確性，也不能確定此類數據不是以欺詐方式生成的。不能保證這些第三方將通過FDA或監管審核，這可能會延遲或阻止監管批准或導致已批准的營銷授權被撤銷。

如果第三方 不生產我們當前的候選治療藥物或我們未來可能開發或獲得的任何其他候選治療藥物，則可能會在所需的時間框架內、以所需的質量標準和可接受的成本內開發或獲得足夠數量的候選治療藥物，我們候選治療藥物的臨牀前開發、臨牀開發和商業化可能會被推遲。

我們目前不擁有或運營製造設施，我們依賴並預計將繼續依賴第三方生產臨牀前、臨牀 和商業批量的我們的腫瘤學候選藥物或我們可能在未來開發或收購的任何其他候選治療藥物。我們對第三方的依賴包括我們依賴他們以所需的質量標準 生產此類候選藥物，包括與法規遵從性相關的質量保證。我們目前和預期未來依賴他人生產我們的腫瘤治療候選藥物或我們未來可能開發或收購的任何其他治療候選藥物可能會對我們未來的利潤率(如果有的話)以及我們以所需的質量標準和及時且具有競爭力的基礎上開發此類治療候選藥物和將任何此類治療候選藥物商業化的能力產生不利影響。

我們可能無法以可接受的條款維持我們現有或未來的第三方製造安排(如果有的話)。如果由於某種原因，我們現有或未來的 製造商未能按照約定或預期運行，或者我們現有或未來的製造商以其他方式終止了與我們的協議，我們可能需要更換他們。雖然我們並不完全依賴現有的製造協議，因為我們可以用其他第三方製造商來替換它們，但在確定、接洽、鑑定和培訓任何此類替換以及在獲得監管部門對此類替換的批准方面，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們依賴第三方合同供應商生產和供應原料藥/藥品，以符合國際協調會議指南和其他適用的法律法規，並在質量和數量上及時滿足我們的要求.

我們目前自己不生產任何原料藥/藥物產品。相反，我們依賴第三方供應商生產和供應我們的原料藥/藥物產品， 這些產品被用來制定我們的腫瘤治療候選方案。雖然市場上有許多潛在的原料藥/藥物產品製造商和供應商 ，但如果這些製造商或供應商不能或不願意以可接受的條款滿足我們當前或未來的需求，或者公眾當前或未來的需求(如果有)，我們可能會延遲為我們當前的候選治療藥物NT219、CM24和IM1240或我們可能在未來開發或收購的任何其他候選治療藥物進行臨牀試驗 ，併產生額外成本。

雖然市場上可能有幾家替代原料藥/藥物產品的製造商或供應商，但我們尚未對其原料藥/藥物產品的質量或供應情況進行廣泛的審核和調查。此外，我們可能會收購已經與特定原料藥/藥物產品供應商有長期承諾的候選治療藥物。因此，我們不能保證供應來源不會不時中斷 。更換原料藥/藥品製造商或供應商或尋找和鑑定新的原料藥/藥品製造商或 供應商的成本可能很高，而且需要大量時間。許多原料藥/藥物產品需要很長的生產週期。從一個生產批次到下一個生產批次，在保持相似的質量或技術標準方面也可能存在挑戰。

如果我們找不到穩定、可靠的原料藥/藥物產品的製造商或供應商，我們可能無法生產足夠的腫瘤治療候選產品以滿足我們進一步開發和/或進行臨牀試驗的需求，這可能會影響我們的業務、財務狀況 和運營結果。

如果我們成功獲得FDA和/或其他監管機構對NT219、CM24、我們三體平臺的領先候選藥物IM1240或我們未來可能開發或收購的任何其他候選藥物的營銷批准，我們預計將繼續 依賴第三方製造商。

到目前為止，我們的NT219、CM24和IM1240候選治療藥物已經由第三方製造商生產了相對較小的數量。一旦我們的腫瘤學 候選治療藥物和/或我們未來可能開發或收購的任何其他候選治療藥物獲準上市和商業銷售，我們仍然預計我們將繼續依賴第三方製造商生產 商業批量的此類批准治療候選藥物。這些製造商可能無法成功地為未來可能以及時或經濟的方式或根本不經批准的任何此類候選藥物增加製造能力。生產規模的顯著擴大可能需要額外的驗證研究，FDA必須審查和批准。如果我們無法成功地 增加我們的腫瘤治療候選藥物或我們未來可能開發或收購的任何治療候選藥物的製造能力，或者我們無法及時建立替代製造能力，則未來批准的任何此類治療候選藥物的商業推出可能會推遲或可能出現供應短缺。

我們和我們的第三方 製造商現在和將來都受FDA和其他外國監管機構的監管。

我們和我們的第三方合同製造商 現在和將來都必須遵守FDA和其他外國監管機構制定cGMP的法律、法規和指南。當我們啟動臨牀試驗時，這些法律、法規和指南涵蓋了與我們的腫瘤候選治療方案相關的製造、測試、質量控制和記錄保存的方方面面。我們和我們的第三方合同製造商 可能無法遵守適用的法律、法規和指南。我們和我們的第三方合同製造商正在並將 接受FDA、州監管機構和美國境外類似外國監管機構的突擊檢查。我們的第三方合同製造商未能遵守適用的法律、法規和指南可能導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能批准我們的治療候選藥物 批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷執照、沒收或召回我們的治療候選藥物、操作限制和刑事起訴。其中任何一項都可能對我們候選治療方案的監管審批和供應產生重大和不利影響，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性不利影響 。

我們的腫瘤治療候選對象和/或我們未來可能開發或獲得的任何其他治療候選對象，如果獲得批准，將接受持續的 監管審查。如果我們未能遵守持續的美國和適用的外國法律、法規和指南，我們的臨牀試驗可能會被擱置，我們可能會失去FDA和/或其他監管機構(S)的批准(如果有)，我們的業務 將受到嚴重損害。

如果我們的腫瘤治療候選藥物和/或我們未來可能開發或收購的任何其他治療候選藥物獲得監管部門的批准進行商業化， 此類治療候選藥物將接受持續的上市後監督計劃和監管審查。我們和我們的商業化合作夥伴(如果適用)受持續報告義務的約束，包括藥物警戒或藥物安全，並且我們的製造和我們選擇的合同製造商的運營將受到持續的監管審查，包括FDA和其他外國監管機構的檢查 ，如果產品在這些外國司法管轄區被批准商業化。持續評審的 結果可能導致批准的產品退出市場、中斷生產 運營或施加標籤或營銷限制。此外，由於更多的患者在上市後獲得批准後接受藥物治療，因此在藥物產品的商業營銷過程中可能會觀察到在臨牀前和/或臨牀試驗中未觀察到的意外不良反應或嚴重不良反應。

在推進藥品商業化的過程中，我們可能還會定期與FDA和其他監管機構討論某些臨牀、監管和生產事宜，我們的觀點有時可能與FDA和其他監管機構的觀點不同。如果我們被要求對批准的藥物產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，我們可能會面臨大量額外費用，和/或我們已獲得批准將被FDA或外國監管機構撤銷的藥物產品商業化，如果我們獲得在此類外國 司法管轄區進行商業化的批准。

此外，製造商 以及我們或我們的商業化合作夥伴未來用於或可能用於生產藥品的設施將接受FDA和其他外國監管機構的定期和突擊審查和檢查。以後發現藥物產品或候選治療藥物、製造商或製造過程存在以前未知的問題，或未能遵守我們的審批後要求、規則和監管要求，可能會導致採取以下行動：

FDA或外國監管當局的政策可能會改變，或者可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲我們的腫瘤治療候選藥物的監管 批准。如果我們或我們當前或潛在的商業化合作夥伴、供應商、第三方承包商或臨牀研究人員緩慢適應或無法適應現有監管要求的變化或 採用新的監管要求或政策，我們或我們的潛在商業化合作夥伴可能會失去對我們的 腫瘤治療候選藥物或我們未來可能開發或獲取的任何其他治療候選藥物的上市批准，從而導致里程碑、產品銷售或特許權使用費收入減少或損失，還可能導致其他民事或 刑事制裁，包括罰款和處罰。

FDA和類似的外國機構對我們的腫瘤治療候選產品(如果有)的監管批准將僅限於那些已證明具有臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件，宣傳此類候選產品用於標籤外 用途，或以違反FDA適用法規的方式，可能會對我們的業務產生不利影響。

對候選治療藥物的任何監管批准僅限於FDA或類似外國當局認為此類候選治療藥物安全和有效的特定疾病和適應症。未經FDA或類似外國當局批准的用於治療新症狀或適應症的候選治療藥物的營銷或商業化將被視為推廣標籤外或未經批准的使用，並將要求我們提交補充新藥申請並獲得監管部門的批准。我們將依賴醫生開出和管理我們的候選治療藥物(如果FDA或類似的外國當局批准上市)或按照產品標籤 的指示和標籤上描述的適應症進行處方和管理。如果任何醫生將此類產品開給患者用於非標籤 使用，或者此類產品的使用偏離了批准的用途，這可能會增加患者受傷或發生其他不良事件的風險 以及向我們提出產品責任索賠的風險。無論案情如何，產品責任索賠的辯護成本都很高，而且 可能會導致針對我們的鉅額損害賠償或損害我們的聲譽。此外，任何非標籤使用可能無法有效治療與此類使用相關的疾病，這可能會損害我們在醫生和患者中的市場聲譽，對我們的運營產生不利影響 。

雖然醫生可以選擇 為產品標籤中未描述的用途以及與監管機構批准的用途不同的用途開藥，但我們宣傳我們的候選治療藥物的能力(如果FDA或類似的外國機構批准上市) 僅限於FDA或其他監管機構特別批准的那些適應症。儘管監管機構通常不會監管醫生的行為，但他們確實限制了公司在非標籤使用問題上的溝通。如果 與我們的候選治療藥物相關的促銷活動未能遵守這些法規或指南，我們可能會受到FDA或其他監管機構的警告或執法行動。此外，不遵守FDA與促銷和廣告相關的規則和指南 可能會導致其他負面後果，可能會對我們的運營產生不利影響，例如我們的候選治療藥物被暫停或退出市場、執行函和糾正措施。其他監管當局可以單獨施加處罰，包括但不限於罰款、返還資金、限制經營或刑事起訴。

FDA要求我們的 和我們未來分銷合作伙伴的銷售和營銷工作以及促銷活動遵守各種法律法規。 處方藥促銷必須與標籤保持一致，並且不能與標籤背道而馳，必須在風險和 益處之間保持“公平平衡”，必須真實，不得虛假或誤導，必須(在需要時)充分證實，幷包括充分的使用説明。 除了適用於批准的藥品的要求外，我們還可能受到與 任何研究新藥促銷相關的執法行動的影響。發起人或研究人員，或代表發起人或研究人員行事的任何人， 不得在宣傳上下文中表示正在研究的新藥對於其被調查的目的是安全或有效的，或以其他方式宣傳候選藥物。

如果FDA調查我們當前或未來商業產品的營銷和促銷材料或其他通信，發現我們的任何商業產品的營銷或促銷違反了適用的法規限制，我們和我們的分銷合作伙伴可能會 受到FDA的執法行動。因涉嫌違反適用的藥品推廣要求或禁令而對我們提起的任何執法行動(或相關訴訟) 都可能損害我們的業務和聲譽， 以及我們可能推廣或商業化的任何經批准的藥品的聲譽。

我們可能會在候選治療藥物的臨牀試驗中遇到重大的 延遲，或者我們可能無法在預期的時間表內進行他們的試驗， 或者我們可能根本無法完成試驗。

臨牀測試費用昂貴、耗時長，而且存在不確定性。目前，我們的兩個候選治療藥物NT219和CM24正在進行臨牀試驗， 我們不能保證這些候選治療藥物和/或未來候選治療藥物的臨牀研究中的任何一個都將按計劃啟動或進行，或按計劃完成。我們打算繼續我們對CM24和NT219的臨牀測試，但仍可能出現可能推遲或阻止未來臨牀試驗的問題。一項或多項臨牀研究在測試的任何階段都可能失敗，我們的任何候選治療藥物的臨牀研究都可能不成功。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

我們還可以與其他生物技術和生物製品實體合作進行臨牀研究，其中我們將CM24、NT219和/或其他或未來的候選治療 與此類合作者的技術相結合。這種合作可能會受到額外的延遲，因為試驗的管理 ，或聯合試驗中使用的治療藥物需要獲得額外的批准，或者此類合作者的藥物產品短缺。這些聯合療法將需要額外的測試和臨牀試驗， 將需要額外的FDA監管批准，並將增加我們未來的費用。

此外，如果我們對CM24、NT219和/或其他或未來的候選治療藥物進行生產或配方更改，我們可能需要或可能選擇進行額外的 研究，以將修改後的候選治療藥物與早期版本聯繫起來。臨牀研究延遲還可能縮短我們的產品獲得專利保護的時間，並可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將這些候選治療藥物商業化的能力，並可能損害我們的業務和我們的運營結果。

許多因素，包括與參與的臨牀醫生和臨牀機構的日程安排衝突，以及識別和登記符合試驗資格標準的患者的困難 ，可能會導致臨牀研究的重大延誤。我們可能無法按計劃開始或完成涉及我們的任何候選治療藥物的臨牀試驗，或可能無法成功實施。

我們希望依靠醫療機構、學術機構或CRO來實施、監督或監控涉及我們的候選治療 的臨牀試驗的某些或全部方面。如果我們無法開始或完成其任何計劃的臨牀試驗，或在其任何計劃的臨牀試驗中遇到延誤，我們可能會在其臨牀開發和/或商業化計劃中遇到延誤 。

如果我們在臨牀試驗中招募患者遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者 ，這些患者將一直留在試驗中，直到試驗結束。我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難，原因有很多，包括：

我們的臨牀試驗將 與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選治療方案在相同治療領域的候選方案，並且 此競爭可能會減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。因此，我們不能保證 試驗將按計劃或按計劃進行。患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能影響我們正在進行的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選治療藥物開發的能力產生不利影響。

即使我們可以在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者招募的延遲也可能導致成本增加或可能影響計劃的臨牀試驗的時間或結果 ，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選治療藥物的開發 的能力產生不利影響。

我們可能依賴 合作伙伴對CM24、NT219和/或其他候選治療藥物進行臨牀試驗，我們可能會與合作伙伴簽訂未來的合作協議，以開發和進行臨牀試驗，獲得監管部門的批准，並營銷和銷售我們的候選治療藥物。如果此類協作未能按預期進行，我們的臨牀試驗和/或開發計劃將被推遲， 我們將被要求尋找其他合作伙伴，我們可能無法及時參與，這可能會推遲我們的開發計劃，因此我們從候選治療藥物中獲得未來收入的潛力將顯著 減少，我們的業務將受到嚴重損害。

我們已經與百時美施貴寶公司(紐約證券交易所股票代碼：BMY)簽訂了臨牀合作和供應協議，對CM24與程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)抗體nivolumab進行1/2期研究，並進行擴張性研究，以評估CM24和nivolumab以及NAB-紫杉醇對胰腺癌患者的療效。我們於2021年3月啟動了1/2期研究的1b/2階段，並於2022年8月在轉移性胰腺癌(PDAC)患者中啟動了這項研究的隨機對照開放標籤多中心2期部分作為二線治療 以評估CM24與nivolumab和化療的安全性和耐受性，2023年12月，我們招募了最後一名 患者參加這項2期研究。我們依賴並可能在未來繼續依賴我們的合作伙伴開發、供應、 進行臨牀試驗和/或將我們的候選治療藥物和批准的產品商業化，如果有的話，我們可能會在未來銷售。我們 未來還可能與其他各方簽訂與此類候選治療相關的合作協議。最終，如果 此類候選治療藥物通過臨牀試驗取得進展，則某些合作伙伴可能擁有與候選治療藥物商業化相關的特定權利，例如負責這些 候選治療藥物商業化的First Offer權利。如果這些協作合作伙伴沒有以我們預期的方式履行職責，或未能及時或根本履行其職責，如果與他們的協議終止，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響 ，與我們的候選治療方案相關的臨牀開發、監管審批和商業化工作可能會 延遲或終止，我們可能需要自費承擔此類候選治療方案的臨牀開發責任 ，並尋求替代合作和/或開發合作伙伴。在這種情況下，我們很可能被要求 限制此類候選產品的開發和商業化的規模和範圍；我們可能需要 尋求額外的融資來為進一步的開發或尋找替代戰略合作伙伴提供資金；我們獲得監管部門對此類候選產品的批准並從中獲得未來收入的潛力將顯著減少或推遲；以及 這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

涉及我們的候選治療方案的合作會帶來許多風險，包括：

此外，協作 協議可能會為協作合作伙伴提供在各種條件下終止此類協議和根據此類協議授予的許可證的權利 ，如果行使這些權利，將對我們的產品開發工作產生不利影響，可能會使我們 難以吸引新的協作合作伙伴，並可能對我們的聲譽造成不利影響。任何此類終止當前或未來與協作合作伙伴的任何協議 都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的候選治療藥物的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發 或擴大我們的製造能力方面。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到此類困難，我們及時向患者供應用於臨牀試驗的藥物或我們的產品(如果獲得批准)的能力 可能會嚴重延遲或受到不利的 影響。此外，這可能會導致成本增加，導致我們無法維持商業上可行的成本結構 。

NT219是一種小分子化合物，CM24和我們的三體平臺及其領先的候選治療藥物IM1240是生物化合物，每種化合物的製造過程都是複雜的，受到高度 監管和多重風險。對於NT219、CM24和我們的三體平臺及其領先的候選治療藥物IM1240和/或任何未來的候選治療藥物，即使與正常製造工藝的微小偏差也可能導致產量下降、 產品缺陷和其他供應中斷。

開發具有商業可行性的 工藝是一項艱鉅且不確定的任務，與擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平相關的風險包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、 穩定性問題、批次一致性和原材料的及時可用性。由於這些挑戰，我們可能會在候選治療藥物的臨牀前開發、臨牀開發和/或商業化計劃方面遇到延遲。如果候選藥物商業化，我們最終可能無法將每個候選藥物的商品成本降低到能夠帶來誘人投資回報的水平 。

由於CM24、NT219和我們的三體平臺及其領先的候選療法IM1240代表了一種治療疾病的新方法， 這些候選療法的開發、市場接受度、第三方報銷範圍和商業潛力存在許多不確定性。

不能保證 CM24、NT219或我們的TriBody Platform及其領先候選IM1240提供的方法會得到醫生或患者的廣泛接受，也不能保證政府機構或第三方醫療保險公司願意為推薦的候選治療方案提供報銷保險。由於CM24、NT219和我們擁有領先候選療法IM1240的三體平臺中的每一個都代表了一種治療各種疾病的新方法，因此無論如何都很難準確估計這些候選療法的潛在收入。因此，我們可能會花費大量資金，試圖獲得商業市場不確定的候選治療藥物的批准。我們利用我們的候選療法成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。我們還沒有足夠的信息來可靠地估計這些候選治療藥物的商業成本，而製造這些治療產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生實質性的不利影響。我們的目標是降低我們的候選治療藥物的製造成本。然而， 除非我們將這些成本降低到可以接受的水平，否則我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。如果我們不能基於這種方法成功地開發我們的候選治療藥物並將其商業化，或者為生產這些候選治療藥物所使用的材料找到合適且經濟的來源，這些候選治療藥物將無利可圖。

我們的候選治療藥物 可以與第三方提供的其他藥物一起提供給患者。此類聯合療法的成本可能會增加我們候選療法的總成本，並可能導致候選療法與其他代理商之間的報銷分配問題 ，所有這些都可能對從第三方醫療保險公司獲得聯合療法的報銷範圍的能力產生不利影響。

如果我們未能 遵守我們的許可內協議下的任何義務與Yissm和/或THM或任何未來的許可協議，或出現與這些協議有關的糾紛，這可能會對我們的知識產權產生 負面影響，我們可能會失去NT219和/或CM24或任何未來候選治療藥物的權利，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績 .

我們是與耶路撒冷希伯來大學的技術轉移公司Yissm和THM各自簽訂許可協議的一方，根據該協議，我們分別向我們的候選治療 NT219和CM24授予權利。這些許可協議規定，我們可能會與第三方簽訂額外的許可安排，可能會將勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、版税、保險和其他義務強加給我們。我們使用 許可的知識產權的權利取決於這些協議條款的延續和遵守。關於我們從第三方獲得許可的知識產權的權利，可能會發生糾紛，包括但不限於：

如果有關知識產權和我們從第三方獲得許可或獲得的其他權利的糾紛妨礙或削弱我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力， 我們可能無法成功開發受影響的候選治療藥物並將其商業化。如果我們未能履行當前或未來許可協議下的義務 或者如果發生不在我們控制範圍內的其他事件，這些協議可能會終止 或我們在這些協議下的權利範圍可能會縮小，我們可能會失去我們的候選治療藥物NT219和CM24或我們許可的任何其他候選治療藥物的權利，我們可能無法開發、製造或營銷根據這些協議許可的任何產品， 可能會在這些候選治療藥物的開發或商業化方面遇到延誤或產生額外成本，任何這些都可能對我們的業務產生實質性的不利影響，財務狀況和經營結果。

此外，我們可能會與第三方就根據服務協議或材料轉讓協議開發的候選治療藥物的知識產權發生 糾紛。這些第三方可能要求獲得某些專有技術或知識產權的權利，這可能需要我們與這些方簽訂許可協議，併為這些權利支付版税或與這些方進行法律訴訟。

我們的股東可能無法從我們收購的候選治療藥物中獲得與他們在交易中經歷的所有權稀釋相稱的好處。

如果我們無法從收購(通過收購一家公司或公司的資產)、 或候選治療藥物的許可中實現預期的戰略和財務利益，我們的股東可能已經經歷了其所有權權益的大幅稀釋，而沒有 獲得任何相應的好處。由於為收購我們的治療候選公司而向股東發行的大量美國存託憑證(包括可在行使美國存託憑證時發行的美國存託憑證)以及我們已完成及可能於未來完成的私募，我們的前股東所持有的每股普通股的所有權股份及相對投票權已大幅減少，未來亦可能大幅減少。整合和運營任何被收購的公司或新產品將需要大量的管理層關注和資源。這一過程的延遲可能會對我們的業務、財務業績、財務狀況以及我們的普通股和/或美國存託憑證在任何收購或許可協議達成後的價格產生不利影響。即使我們 能夠成功整合收購的業務運營，也不能保證它的整合將導致 實現這種整合可能帶來的協同效應、創新和運營效率的全部好處，並且 將在合理的時間內實現這些好處。

例如，我們在2023年2月完成了對免疫公司100%股份的收購，該公司正在開發潛在的多特異性T和NK細胞激活腫瘤微環境(TME)內免疫反應的腫瘤療法，以換取總計350萬美元的現金和總計350萬美元的美國存託憑證(或代表普通股的美國存託憑證)和額外的 長期里程碑，總金額為9400萬美元，特許權使用費來自淨銷售額。雖然我們已經完成了整合免疫系統技術平臺的流程 並將資源分配給與該平臺相關的持續研究和開發 ，但考慮到開發生物製品所涉及的挑戰和財務挑戰 ，我們可能無法實現收購的預期收益，這可能對我們的增長 和未來的經營業績以及我們的財務狀況產生重大不利影響。

我們依靠我們的能力 識別和獲得或獲得許可治療候選藥物，以實現商業成功。

我們擁有我們的 候選治療藥物的權利，每個候選藥物都是我們從第三方手中收購的：NT219(與2017年收購TyrNovo的 多數股權相關)、CM24(與2020年收購FameWave相關的收購)和TriBody Platform (與2023年2月收購免疫公司相關的收購)。我們在內部和與外部顧問一起評估每個潛在的候選治療方案。然而，不能保證我們有能力準確或始終如一地選擇最有可能實現商業成功的治療候選藥物。

如果我們無法吸引和留住關鍵員工，我們的業務可能會受到影響。

失去高級管理人員或其他關鍵人員的服務 可能會延遲或以其他方式對我們計劃的CMC的成功完成、研發、臨牀前研究和/或臨牀試驗或我們的候選治療藥物的商業化產生不利影響，或者以其他方式影響我們有效管理公司和執行業務計劃的能力。我們不為 我們的任何人員提供關鍵人物人壽保險。雖然我們已經與我們的高級管理團隊的每一位成員簽訂了僱傭或諮詢協議，但我們的高級管理團隊的成員可以隨時辭職。製藥行業對高級管理人員和其他關鍵人員的需求很高。不能保證我們將能夠繼續留住和吸引這些人員。

我們的增長和成功還取決於我們吸引和留住更多高素質的科學、技術、業務開發、營銷、管理和財務人員的能力。如果我們購買或授權新產品或候選產品，我們可能需要擴大我們的合格人員 以推進此類產品的開發和商業化。此外，如果我們選擇將任何治療候選藥物獨立商業化，我們將需要擴大我們的營銷和銷售能力。我們面臨着對合格人才的激烈競爭， 潛在員工與其前僱主之間存在的競業禁止協議可能會阻止我們聘用這些個人，或使我們承擔其前僱主的責任。雖然我們試圖提供具有競爭力的薪酬方案來吸引和留住關鍵人員，但我們的許多競爭對手可能比我們擁有更多的資源和更多的經驗，這使得我們很難成功競爭關鍵人員。我們高級管理人員的薪酬方案需要得到我們薪酬委員會和董事會(“董事會”)的批准，在某些情況下，還需得到我們股東的批准。我們可能無法 獲得所需的公司批准所建議的薪酬方案，從而進一步使我們難以成功地與其他公司競爭以吸引和留住關鍵人員。如果我們不能以可接受的條件吸引和留住足夠合格的技術員工，我們可能無法開發具有競爭力的候選治療藥物並將其商業化。此外，任何未能有效整合新員工的 都可能阻礙我們的業務成功增長。

我們是一家國際企業，我們面臨着各種全球性和地區性風險，這些風險可能會對我們的業務產生不利影響.

我們在 多個國際司法管轄區開展業務。此類業務可能受到以下因素的影響：匯率變化、資本和外匯管制、 旅行限制、公共衞生限制、徵收和其他限制性政府行為、知識產權法律保護和補救措施的變化、影響藥品產品審批、生產、出口和進口的貿易法規和程序以及行動、我們產品的定價、營銷、報銷和獲取，以及政治動盪、政府不穩定、法律制度和政府間糾紛。這些變化中的任何一個都可能對我們的業務產生不利影響。

我們的子公司TyrNovo 已收到以色列政府的贈款，以幫助為其研發活動提供資金。TyrNovo的 技術(包括NT219)因研發支出而獲得的IIA贈款限制了其在以色列境外製造產品和轉讓(包括以研發許可的方式)技術訣竅的能力，並要求其滿足特定條件。 此外，由於收到IIA資助金，我們可能會在將TyrNovo的候選治療藥物與以色列以外的實體合作方面遇到困難，因為在以色列境外對製造和轉讓專有技術(包括以研發目的許可的方式)施加了某些 限制 。

TyrNovo的技術，包括NT219，部分是由以色列創新局(IIA)(前身為經濟和工業部首席科學家辦公室)提供的贈款開發的，總額約為550萬新謝克爾(約合150萬美元)。截至2023年12月31日，TyrNovo尚未向IIA支付任何特許權使用費，對IIA有230萬美元的或有債務(包括利息)。第5744-1984號《鼓勵工業研究與開發和技術創新法》(前身為第5744-1984號《鼓勵工業研究與發展法》)或《創新法》、IIA的規則和指導方針以及這些贈款的條款規定了對此類贈款的要求和限制。

一般來説，IIA贈款的接受者有義務從IIA全部或部分資助的研發計劃所產生的產品和相關服務的銷售收入中向IIA支付IIA的版税，費率由IIA的規則和指南確定(根據批准的計劃開發的產品或服務的銷售，一般為3%至6%，在某些情況下可能會增加)，直至IIA收到的總贈款的總額(在某些情況下可能會增加)，如下文所述)，外加年息(根據國際保險業協會的規則和準則確定)。在 全額支付此類專利權使用費和利息後，一般不再對專利權使用費支付承擔任何責任；但是，創新法中的其他限制 繼續適用，如下所述。

根據IIA的規則和準則 ，一般禁止TyrNovo在未經IIA事先批准的情況下在以色列國以外製造使用IIA資金開發的產品(轉移總產能不足10%的除外， 只需要通知)，並支付增加的版税(最高為贈款金額的300%加應計利息，取決於在以色列境外進行的製造數量)。TyrNovo獲得了IIA的批准，由以色列以外的某些第三方製造商生產NT219‘S原料藥和最終產品，以支付根據IIA的規則和指導方針規定的未來增加的特許權使用費。此外，根據國際投資局的規則和準則，禁止TyrNovo將國際投資局資助的專有技術和相關知識產權轉讓到以色列國以外，除非在有限情況下，且必須事先獲得國際投資局的批准。TyrNovo可能不會收到任何建議轉讓所需的批准，即使收到，TyrNovo也可能需要向IIA支付高達贈款金額的600%的贖回費加上 應計利息。還需要批准將專有技術轉讓給以色列公司，如果接受者承擔了我們對IIA的所有責任，包括對轉讓以色列以外的專有技術和製造權的限制，以及支付特許權使用費的義務，則可以批准轉讓專有技術，儘管這種轉讓不需要支付贖回費，但 將有義務從此類銷售交易的收入中向IIA支付特許權使用費，作為特許權使用費支付義務的一部分。 不能保證如果提出請求，將批准任何此類轉讓。

這些限制可能會削弱我們在以色列境外執行或外包生產的能力，或以其他方式轉讓或銷售TyrNovo在以色列境外由IIA資助的專有技術 。此外，TyrNovo和/或我們的股東在涉及將用IIA資金開發的專有技術轉讓到以色列以外的交易(如合併或類似交易)時，可獲得的對價可能會減少TyrNovo需要向IIA支付的任何金額。如果TyrNovo未能遵守創新法和IIA規則和指導方針的要求，TyrNovo可能會被要求退還之前收到的某些贈款以及利息和罰款，並可能 受到刑事訴訟。

我們在過去和未來可能會受到在正常業務過程中或之外引起的訴訟或索賠，這些訴訟或索賠可能會對我們的業務運營和財務狀況產生負面影響。

我們在過去和未來可能會受到在正常業務過程中或之外引起的訴訟或索賠(知識產權侵權訴訟除外)，這些訴訟或索賠可能對我們的業務運營和財務狀況產生負面影響，包括證券類 訴訟和股東派生訴訟，這兩種訴訟的辯護成本通常都很高。此類索賠和訴訟程序可能由第三方提出，包括我們的競爭對手、顧問、服務提供商、合作伙伴或合作者、員工以及政府或監管機構。有關以往法律程序的信息，請參閲“項目8.財務信息--A.財務報表和其他財務信息--法律程序”。任何索賠和訴訟，以及此類索賠和訴訟的處置，都可能耗時且成本高昂，會分散管理層的注意力和資源，並導致其他各方 部分試圖提出類似的索賠。由於訴訟和和解談判的固有不確定性，我們可能無法確定我們 可能產生的任何潛在損失和其他成本。如果我們被要求或決定支付與任何索賠或訴訟相關的 金額，此類金額可能會很大，並可能對我們的流動性、業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，根據任何此類糾紛的性質和時間，法律問題的解決可能會對我們未來的經營業績、我們的現金流或兩者都產生重大影響。此外，我們可能 無法在未來以令人滿意的費率或足夠的承保金額維持我們現有董事和高級管理人員的責任保險，並可能導致保險成本大幅增加。

與我們的行業相關的風險

即使我們的腫瘤學候選療法或我們未來開發或許可的任何其他候選療法獲得監管部門的批准，它們 也可能不會成為或仍然是商業上可行的產品。

如果我們的腫瘤學候選治療藥物和/或我們未來可能開發或收購的任何其他候選治療藥物被FDA或外國當局批准商業化 ，則它們可能不是商業上可行的產品。例如，如果我們或我們的潛在商業化 合作伙伴獲得監管機構批准來銷售治療候選物，則批准可能會受到對指定用途的限制 或受到標籤或營銷限制，這可能會對 治療候選物的上市性和盈利能力產生重大不利影響。此外，新的候選治療方法可能在開發的早期階段或臨牀前研究和/或臨牀試驗之後看起來很有希望，但永遠不會進入市場，或者它可能進入市場但不會帶來足夠的產品銷售（如果有）。由於各種原因，候選治療可能無法取得商業成功，包括：

如果我們無法 自行或通過第三方生產、商業化和營銷我們的腫瘤治療候選藥物或我們未來可能按計劃開發或收購的任何其他治療候選藥物，或者開發或獲得商業上可行的治療候選藥物， 我們可能無法獲得任何市場認可或產生收入。

我們的腫瘤治療候選藥物的市場正在迅速變化和競爭，新的藥物輸送機制、藥物輸送技術、新的 藥物和其他人可能開發的新療法可能會削弱我們維持和發展業務並保持競爭力的能力。

製藥和生物技術行業競爭激烈 我們面臨着來自許多製藥、生物製藥和生物技術公司的激烈競爭，這些公司正在研究和營銷旨在解決我們的腫瘤候選治療方案所治療的適應症的產品。 目前有多家其他公司正在銷售或正在開發針對我們候選療法治療的所有適應症或疾病的產品，其中一些公司處於比我們更先進的開發階段，可能會在我們之前進入 市場。

已開發或正在開發的新藥物傳遞機制、藥物傳遞技術、新藥物和新療法可能會使我們的腫瘤學候選治療 失去競爭力或過時，或者我們可能無法跟上技術發展或其他市場因素的步伐。其中一些技術可能與NT219、CM24、我們的三體平臺及其領先的候選療法IM1240或我們未來可能開發或許可的其他候選療法具有完全不同的平臺或治療相同適應症的方法。來自制藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他方面的技術競爭非常激烈，預計 將會增加。其中許多實體擁有比我們更強大的研發能力、人力資源和預算，以及更多的營銷、製造、財務和管理資源。這些實體對我們來説是重要的競爭對手。大公司對競爭對手製藥或生物技術公司的收購或投資可能會增加這些競爭對手的財務、營銷、製造和其他資源。

作為我們的替代品的療法可能會被廣泛接受，這可能會限制市場對我們的配方或候選療法的接受，即使 如果商業化。我們的許多目標疾病和疾病也可以通過其他藥物或藥物輸送技術進行治療。 這些治療方法可能會被醫學界廣泛接受，並有更長的使用歷史。這些競爭性藥物的既定使用可能會限制我們的腫瘤學候選藥物獲得廣泛接受的潛力。

如果第三方付款人 沒有向客户充分報銷我們的腫瘤治療候選藥物，如果獲準在美國或其他市場營銷， 這些藥物可能無法購買或使用，我們的收入和利潤將不會發展或增加。

我們的收入和利潤 將在很大程度上取決於美國和國外市場政府和/或其他第三方付款人對我們的腫瘤治療候選藥物的使用是否有足夠的保險和報銷。在獲得新批准的候選療法的承保範圍方面可能會有重大延誤 。此外，獲得保險的資格並不一定意味着獲得批准的產品將在所有情況下或以足夠的費率得到報銷，包括支付我們的成本，如研發、製造、銷售和分銷成本。因此，即使我們成功地將我們的一個或多個候選治療藥物推向市場，它們也可能不被認為具有成本效益，而且報銷的金額可能不足以讓我們在競爭的基礎上銷售我們批准的產品 。第三方付款人的報銷可能取決於多個因素，包括第三方付款人對批准產品的使用是否符合以下條件的確定：

從每個政府或其他第三方付款方獲得批准的產品的報銷審批 是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們 或我們當前或潛在的開發和商業化合作夥伴向每個付款方提供支持的科學、臨牀和成本效益數據 。即使付款人確定批准的產品有資格獲得報銷， 付款人也可以施加承保範圍限制，以阻止或限制FDA或其他外國監管機構批准的某些用途的付款。報銷費率可能會根據批准產品的使用和使用的臨牀設置而有所不同 ，可能基於已報銷的低成本產品所允許的付款，可能會合併到其他產品或服務的現有付款 中，並且可能反映預算限制或用於計算這些費率的其他數據中的缺陷 。

越來越多地，向患者或醫療保健提供者(如政府和私人保險計劃)報銷的第三方付款人正在尋求更大的預付折****r}額外返點和其他優惠，以降低批准產品的價格。如果我們能夠為任何批准的產品收取的價格或為此類批准的產品提供的報銷不充分，或由於我們的開發和其他成本而變得不充分，我們的投資回報可能會受到不利影響。

在美國，已經有， 我們預計將繼續有聯邦和州政府提出限制醫療產品和服務的支出 ，如果獲得批准，這可能會影響我們的腫瘤治療候選人的付款。我們認為，減少我們的腫瘤治療候選對象報銷的立法如果獲得批准，可能會對醫療保健提供者 如果獲得批准將在多大程度上或在什麼情況下開出或管理我們的腫瘤治療候選對象產生不利影響。這可能會對我們的業務產生實質性的負面影響 ，因為這會降低我們創造收入、籌集資金、獲得更多合作伙伴和營銷我們的腫瘤治療候選方案的能力， 如果獲得批准。在現階段，我們無法估計任何此類聯邦和州提案的直接或間接影響程度。

此外，承保範圍和報銷政策可能會發生變化，並且在不同的付款人甚至聯邦醫療保健計劃中並不總是一致的。例如， 醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)經常更改產品描述符、承保政策、產品和服務代碼、支付方法和報銷金額，這些更改或解釋可能會對我們的業務和產品產生重大影響 。政府和私人第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。此外，CMS和其他第三方付款人可能都有足夠的市場力量要求大幅降價 。此類降價和/或其他重大承保政策或付款限制可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

美國醫療保健系統的立法或監管改革可能會損害我們的業務。

2010年3月23日，總裁 奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》(P.L.111-148)(簡稱《醫改法案》)，並於2010年3月30日簽署了《醫療保健與教育協調法案》(P.L.111-152)，統稱為《醫療改革法》。《醫療改革法》包括多項新規則，涉及醫療保險、醫療保健的提供、向醫療保險和醫療補助患者提供的醫療服務的報銷條件，以及其他醫療政策改革。 通過立法程序，美國目前的醫療保健支付制度已經並將繼續發生重大變化，包括將醫療福利擴大到某些沒有保險覆蓋的美國人，並控制或降低醫療成本(例如，通過減少或調整醫療服務和藥品的報銷金額，以及徵收額外的 税、費、以及製藥和醫療器械公司的退税義務)。這項立法是美國有史以來在醫療保健行業經歷的最全面和最重大的改革之一，顯著改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式 。這項立法影響了醫療保險的範圍以及對消費者和保險公司等的激勵 。此外，醫療改革法的條款旨在鼓勵提供者 在其臨牀操作中節省成本。藥品佔提供護理費用的很大一部分。這種 環境導致消費者和供應商的購買習慣發生變化，並導致對圍繞藥品的定價談判、產品選擇和使用審查特別關注，這可能會導致我們未來可能在美國商業化的任何藥品的定價更低和/或市場接受度降低。在現階段，很難估計《醫療改革法》對我們的直接或間接影響的全面程度。

此外，醫療保健監管環境在最近幾年發生了重大變化，而且仍在不斷變化。修改、限制、取代或廢除ACA的立法倡議和司法挑戰已經持續了十多年。然而，截至2021年6月17日最高法院裁定駁回迄今最有希望挑戰ACA的案件時，ACA似乎將在可預見的未來保持 目前的形式有效；但是，我們無法預測未來可能出現的其他挑戰、其結果或任何此類行動可能對我們的業務產生的影響。拜登政府還在2021年推出了各種措施 ，特別是醫療保健和藥品定價。例如，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令， 啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險， 從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構 審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則，其中包括重新審查醫療補助 示範項目和豁免計劃，其中包括工作要求和政策，這些政策對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要的障礙。在立法方面，《2021年美國救援計劃法案》於2021年3月11日簽署成為法律，在相關部分，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源藥物和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前為藥品平均製造商價格的100%。2021年7月，拜登政府發佈了一項題為“促進美國經濟中的競爭”的行政命令，其中有多項針對處方藥的條款。作為迴應，衞生部於2021年9月9日發佈了《應對高藥價的綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以為推進這些原則而採取的潛在行政行動。2022年8月，《減少通貨膨脹法案》(IRA)簽署成為法律，其中將允許美國衞生與公眾服務部(HHS)就醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)根據Medicare B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的銷售價格進行談判，儘管CMS只能選擇批准至少7年(生物製品為11年)的高支出單一來源藥物進行談判。談判價格 在第二年選擇後兩年生效。談判價格將於2026年首次生效，將 設定法定最高價格上限。從2023年10月開始，****還開始懲罰那些以高於通貨膨脹率的速度提高聯邦醫療保險B部分和D部分藥品價格的藥品製造商。****允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。****還將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年。此外，2023年12月，拜登-哈里斯 政府宣佈了IRA下的進一步相關舉措，以在HHS、司法部和聯邦貿易委員會的幫助下降低處方藥成本並增加競爭。

對於美國聯邦和/或州一級可能實施或更改的醫療保健計劃和法規，或未來任何立法或法規的影響，都存在不確定性。然而，在2024年1月初，FDA確實批准了一項從佛羅裏達州從加拿大進口低成本藥物的計劃。此外，我們無法預測拜登政府將根據醫改法案採取什麼行動。但是，此類計劃可能會對我們未來在美國獲得批准和/或成功實現產品商業化的能力產生不利影響。

我們必須遵守與我們的業務相關的額外的聯邦和州醫療保健法律法規，如果我們不遵守這些法律，可能會對我們的運營結果和財務狀況產生重大的 不利影響。

醫療保健提供者、醫生、 和第三方付款人在我們獲得營銷批准的任何候選療法的推薦和處方中扮演主要角色。 我們目前或未來與醫療保健提供者、醫生、營銷人員或銷售人員、第三方付款人、患者和其他能夠推薦、推薦、購買或使用我們產品的人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的美國聯邦 和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，這些法律和法規可能會約束我們營銷、銷售和分銷我們獲得FDA批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係 。我們已經和/或可能遵守的適用醫療保健法包括但不限於以下內容：

合規工作可能涉及 大量成本和資源，如果我們的運營或業務安排被發現違反了任何此類要求， 我們可能會受到懲罰，包括民事或刑事處罰、金錢損害賠償、我們業務的縮減或重組、 或被排除在參與政府合同、醫療保健報銷或其他政府計劃(包括Medicare和Medicaid)之外，任何這些都可能對我們的財務業績產生不利影響。因涉嫌或涉嫌違規而對我們採取的任何行動都可能導致我們產生鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力， 即使我們的辯護成功。

最近，聯邦和州立法出現了旨在降低藥品成本的趨勢，包括要求製藥公司 披露其定價以及生產和營銷成本信息，以及加強政府對製藥製造商為其上市產品定價的方式 的審查。已有多項總統行政命令和美國國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，2018年10月10日，《患者瞭解藥品價格法案》(適用於私人計劃)和《瞭解最低價格法案》(適用於聯邦醫療保險C部分和D部分)簽署成為法律，禁止 醫療計劃限制藥房告知個人某些藥物的價格。2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部敲定了一項法規，取消了從製藥 製造商到D部分下的計劃贊助商的降價安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價 。由於正在進行的訴訟，該規則的實施已被推遲。此外，2020年11月，CMS發佈了一項臨時最終規則，執行總裁·特朗普的最惠國行政命令，該規則將從2021年1月1日起，將某些醫生管理的藥物的醫療保險B部分付款 與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎。 鑑於由此產生的訴訟和發佈的初步禁令，該規則沒有實施，如果沒有 進一步的規則制定，將不會實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制 以及營銷成本披露和透明度措施。例如，2016年6月，佛蒙特州成為第一個通過立法 要求某些製藥公司披露與某些漲價理由有關的信息的州，此後許多其他州 也紛紛效仿。這些努力和要求公佈藥品成本的任何其他此類立法可能會通過促進降低藥品價格或鼓勵購買者使用其他低成本、成熟的藥物或療法，對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性和不利的影響 。

此外，聯邦和州政府加強了對醫生或其他有能力推薦、購買或推薦藥品的人員的付款監管，這是一種趨勢。例如，一些州強制要求公司遵守自願的行業行為準則(例如， 《PhRMA守則》)，這些準則適用於製藥公司與醫療保健提供者的互動，一些州強制實施 公司合規計劃，以及跟蹤和報告向醫生支付的禮物、補償和其他報酬，以及 一些州限制或禁止此類禮物。此外，醫療改革法修訂了聯邦反回扣法規的意圖要求，使個人或實體現在可以在不實際瞭解法規或違反法規的具體意圖的情況下被判犯有欺詐或反回扣違規行為。此外，《醫療改革法》規定，就《虛假索賠法》而言，政府可主張 因違反聯邦反回扣法案而產生的包括物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

這些法律的範圍和執行範圍廣泛，往往不確定，可能會在當前的醫療改革環境中發生變化，特別是考慮到在許多領域缺乏適用的先例和指導方針。我們無法預測新法規或現有法規的任何更改將對我們的業務、財務狀況或運營結果產生什麼影響。聯邦或州監管機構可能會根據這些法律對我們之前和/或未來的活動提出質疑。任何此類挑戰都可能對我們的聲譽、業務、 運營結果和財務狀況產生重大不利影響。對我們的任何州或聯邦監管審查，無論結果如何，都將耗資巨大且耗時，並可能對我們的業務和運營結果產生負面影響。

我們可能 面臨重大藥品責任索賠，這可能會耗時且成本高昂，轉移管理層的注意力，並對我們獲得和維護保險範圍的能力產生不利影響。

我們進行、進行或可能必須進行的臨牀試驗，以及我們的腫瘤治療候選藥物或我們未來可能開發或收購的任何其他治療候選藥物的測試、製造、營銷和商業銷售，涉及並將涉及可能對我們提出重大責任索賠的固有風險 。如果我們決定在啟動臨牀試驗或開始產品銷售之前尋求針對此類風險的額外保險，則我們有可能無法獲得此類保險，或者如果能夠在此時獲得此類保險，則只能以負擔不起的費用獲得此類保險。即使我們獲得保險，它也可能被證明不足以支付索賠或訴訟費用，特別是在不當死亡索賠的情況下。產品責任索賠或與我們未來可能開發或獲得的任何其他候選療法相關的其他索賠，無論其結果 和優點如何，都可能需要我們在訴訟中花費大量時間和金錢，或者支付鉅額和解金額或判決。 任何成功的產品責任或其他索賠可能會阻止我們在未來以商業上 合意或合理的條款獲得足夠的責任保險。無法以可接受的成本獲得足夠的保險，或無法針對潛在的產品責任索賠提供保護，可能會阻止或阻礙我們的候選療法或我們未來可能開發或收購的任何其他候選療法 的商業化。產品責任索賠還可能嚴重損害我們的聲譽，並推遲 市場對我們的候選療法或我們未來可能開發或收購的任何其他候選療法的接受。

我們的業務涉及與處理受管制物質相關的風險，這可能會嚴重影響我們對治療候選藥物進行研發的能力 。

對於我們目前或潛在的開發和商業化合作夥伴的研究和臨牀開發活動，以及材料和候選藥物的製造 ，我們和我們當前或潛在的開發和商業化合作夥伴受管理某些材料、生物標本和廢物的使用、生成、製造、存儲、空氣排放、排放、處理和處置的外國、聯邦、州和當地法律、法規、法規和政策的約束。我們和我們當前或潛在的開發和商業化合作夥伴可能需要支付鉅額成本以遵守未來的環境、健康和安全法規 。我們的研究和臨牀開發，以及我們的製造和當前或潛在的開發和商業化合作夥伴的活動，無論是現在還是將來，都可能涉及對危險材料的受控使用，包括但不限於 某些危險化學品。我們不能消除這些材料造成意外污染或傷害的風險。如果發生此類事件，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。

不利的宏觀經濟狀況和其他不利的宏觀經濟因素可能會對我們的業務、財務狀況、現金流或經營結果產生不利影響。

不利的宏觀經濟狀況和其他不利的宏觀經濟因素導致債務和股票市場收緊、 和高通脹。例如，股票市場收緊，使得以合理的估值籌集資金或根本不籌集資金變得更加困難。此外，美國勞工統計局報告，2022年1月至2023年1月， 所有城市消費者的消費價格指數上漲6.4%，從2023年1月至2024年1月，所有城市消費者的消費價格指數上漲3.1%。如果通脹壓力持續很長一段時間，可能會繼續導致勞動力成本、臨牀試驗成本和製造成本增加，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。此外，在2022年至2023年期間，利率大幅上升，影響了債務成本、流動性以及公司和其他資產的估值 。我們的經營結果可能會受到全球和當地宏觀經濟狀況影響金融市場的一般情況的不利影響。經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選治療藥物的需求減弱，以及我們無法在需要時以可接受的條件籌集額外資金(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的合作伙伴和供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致未來客户 推遲付款購買我們的產品。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

如果計算機系統出現故障或安全問題，或由於網絡攻擊或網絡入侵(包括勒索軟件、網絡釣魚攻擊和其他惡意入侵)而造成的漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響。

近年來，網絡安全威脅已成為企業面臨的更大風險和關注焦點。特別是，勒索軟件攻擊已成為一大風險，即黑客鎖定並威脅要刪除或披露受害者的數據，除非支付贖金。我們和我們所依賴的第三方合同製造商和其他第三方面臨通過互聯網、計算機病毒、闖入、惡意軟件、勒索軟件、網絡釣魚攻擊、黑客攻擊、拒絕服務攻擊或其他攻擊以及 未經授權使用或訪問計算機系統(包括來自內部和外部來源)造成的類似中斷的風險。這些 類型的事件在整個行業中繼續流行和普遍，包括在我們的行業中。此外，我們預計，由於新技術的激增以及有組織犯罪、黑客、恐怖分子和其他外部各方(包括外國行為者)的日益複雜和活動，信息 安全風險將繼續增加。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的第三方合同製造商和其他第三方的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡攻擊、網絡入侵、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生此類事件並中斷我們的運營，可能會對我們的藥物開發計劃造成實質性的破壞。例如，正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失 可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本 。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞、商業機密的丟失或機密或專有信息的不當披露，包括受保護的健康信息或員工或前員工的個人數據，訪問我們的臨牀數據，我們可能會招致責任，我們候選治療藥物的進一步開發可能會被推遲。

增加對可持續性以及環境、社會和治理(ESG)計劃的審查和不斷變化的期望 可能會增加我們的成本或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

上市公司正面臨與ESG實踐相關的越來越嚴格的審查，以及某些投資者、資本提供商、股東權益倡導團體、其他市場參與者和其他利益相關者團體的披露。例如，某些機構和個人投資者 要求提供各種與ESG相關的信息和披露，因為他們越來越多地將ESG標準納入投資和投票決策。隨着這種關注的增加，有關ESG實踐的公開報告正變得更加廣泛。這種加強的 審查可能會導致成本增加、合規或披露義務增強，或對我們的業務、財務狀況或運營結果產生其他不利影響。如果我們的ESG實踐和報告不符合投資者或其他利益相關者的期望， 這一期望仍在繼續發展，我們可能會受到投資者或監管機構對此類問題的參與。此外，新的可持續性規則和條例已經通過，並可能繼續在各州和其他司法管轄區引入。例如，美國證券交易委員會 公佈了擬議的規則，要求公司在其定期報告中提供大幅擴大的與氣候相關的披露 ，這可能要求我們產生大量額外成本來遵守，並對我們的管理層和董事會施加更多監督義務。我們不遵守任何適用的規則或法規可能會受到處罰，並對我們的聲譽、獲得資本和留住員工造成不利影響。 此類ESG問題還可能影響我們的第三方合同製造商和我們所依賴的其他第三方 ，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生額外的影響。

有關知識產權的風險

第三方對知識產權侵權的索賠和其他法律挑戰可能需要我們花費大量時間和金錢，並可能阻止或推遲我們開發或商業化我們的候選治療藥物。任何侵權索賠或其他法律挑戰的不利結果可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的候選治療藥物的開發、製造、使用、出售、銷售或進口可能侵犯第三方專利或其他知識產權的權利。我們不知道世界各地未公佈的專利申請中包含的權利要求的性質，也不可能 知道專利持有者可以選擇哪些國家/地區根據《專利合作條約》或其他機制延長他們的申請。 我們還可能受到員工和顧問關於使用或披露從其他僱主那裏瞭解到的知識產權的行為的索賠的影響。任何知識產權訴訟或其他侵權程序對我們來説都可能是巨大的成本，即使 解決方案對我們有利。我們的一些競爭對手可能能夠更有效地承受此類訴訟或訴訟的費用 ，因為他們的財力要大得多。知識產權訴訟或其他法律訴訟或訴訟的發起和繼續 或辯護所產生的不確定性可能會對我們在市場上競爭的能力 產生重大不利影響。知識產權訴訟和其他訴訟程序還可能佔用大量現金資源以及管理人員的注意力和時間。因此，我們無法保證在發生侵權訴訟時，我們將能夠製造、使用、出售、銷售或進口我們的候選治療藥物。

如果發生專利侵權索賠，或者為了避免潛在索賠，我們可能會選擇或被要求向第三方尋求許可，並且很可能被要求 支付許可費或版税，或者兩者兼而有之。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使我們能夠 獲得許可證，權限也可能是非獨家的，這可能會限制我們的競爭優勢。最終，如果由於實際或 威脅的專利侵權或其他索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止 將候選治療藥物商業化，或被迫停止我們某些方面的業務運營。

我們可能無法 充分保護或執行我們的知識產權權利，導致我們失去寶貴的權利。失去我們的任何知識產權都可能導致我們失去市場份額，並可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響 。

我們的成功在一定程度上取決於我們的能力，以及我們潛在的開發和商業化合作夥伴為我們的治療候選產品獲得專利保護、對我們的商業祕密和專有技術保密、在不侵犯他人專有權的情況下運營以及防止他人侵犯我們專有權的能力。

我們試圖通過提交與我們的候選治療方案、發明和改進相關的美國和其他專利申請來保護我們的專有地位 這可能對我們候選治療方案的持續發展非常重要。

由於製藥公司的專利地位 涉及複雜的法律和事實問題，我們無法預測我們可能獲得的任何專利的有效性和可執行性 。我們的競爭對手可以獨立開發與我們類似的藥物輸送技術或產品，或者設計或以其他方式繞過可能頒發給我們或由我們許可的任何專利。我們未決的專利申請，以及我們 未來可能提交的專利申請或我們可能從第三方獲得許可的專利申請，可能不會導致專利頒發。如果頒發這些專利， 它們可能無法為我們提供專有保護或競爭優勢。我們的專有權未來提供的保護程度尚不確定，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。

專利權是地域性的； 因此，我們尋求的專利保護將僅擴展到我們將獲得專利的國家/地區(如果有的話)。 即使如此，某些國家/地區的法律對我們的知識產權的保護程度與美國的法律不同。 競爭對手可能會成功挑戰我們的任何專利，生產不侵犯此類專利的類似藥物或產品，或在我們未申請專利保護或不尊重此類專利的國家/地區生產 藥物。此外， 不可能知道已發佈申請中將允許的權利要求的範圍，也不可能知道已授予專利的哪些權利要求(如果有)將被視為可在法院強制執行。

在完成開發和註冊任何未來的專利後，第三方仍可以在侵犯我們受專利保護的權利的情況下製造或銷售我們的候選治療藥物。此類生產或銷售我們的候選治療藥物侵犯了任何受專利保護的權利 可能會對我們造成損害，並導致我們候選治療藥物的價格下降，從而減少我們的潛在利潤。

我們可能會在我們的候選治療藥物的開發上投入大量的時間和費用，但在將其商業化之前，可能會受到重大的延遲和專利訴訟 。此外，由於開發、測試和獲得監管機構對我們候選治療藥物的批准需要大量時間，因此可能頒發的保護我們候選治療藥物的任何專利都可能在商業化期間提前到期。 這可能會減少或消除此類專利可能給我們帶來的任何市場優勢。專利到期後，我們可能面臨通過仿製藥進入市場以及隨後的市場份額和利潤下降而加劇的競爭。

我們正在與學術和其他研究機構以及生物製藥公司合作開發一些我們的候選治療藥物。雖然我們嘗試 確保我們的知識產權在我們與此類機構的合作協議條款下受到保護，但這些機構 可能對我們的知識產權擁有權利。

我們在某些國家/地區沒有專利 保護，而且我們可能無法在某些國家/地區有效地執行我們的知識產權，這可能會嚴重侵蝕我們的候選產品市場。

我們打算尋求監管部門的批准，在一些外國市場推廣我們的腫瘤治療候選藥物。我們的腫瘤治療候選對象在某些國家/地區不受專利保護，這意味着競爭對手可以自由銷售採用與我們在這些國家/地區的產品中使用的技術相同的技術的產品。此外，某些國家/地區的法律和實踐可能不會像美國那樣保護知識產權。我們或我們的許可方可能無法在這些國家/地區有效地獲得、維護或執行與我們的腫瘤學候選產品相關的知識產權。在這方面，我們認為 雖然中國是我們一些正在開發的產品的最大潛在市場之一，但我們的一些候選產品 在中國受到的專利保護不如美國，在中國可能很難執行知識產權。我們在一個或多個國家/地區缺乏專利保護，或無法在一個或多個國家/地區獲得、維護或執行知識產權，可能會對我們在這些國家/地區將我們的產品商業化的能力造成不利影響，否則可能會對我們的業務產生重大 不利影響。

如果我們無法 保護我們的商業祕密或專有技術的機密性，這些專有信息可能會被其他人用來與我們競爭。

除了申請專利外，我們通常試圖通過與有權訪問商業祕密、技術訣竅和技術的各方簽訂保密或保密協議來保護我們的商業祕密、技術訣竅和技術，例如我們當前或潛在的開發和商業化合作夥伴、員工、承包商和顧問。我們還簽訂協議，聲稱要求在我們僱用或聘用我們的員工、顧問、研究合作者、承包商和顧問時，向我們披露和轉讓我們的員工、顧問、研究合作者、承包商和顧問的所有或某些權利 。但是，這些協議可能難以執行且成本高昂，或者可能無法提供足夠的補救措施。 這些各方中的任何一方都可能違反保密協議並故意或無意地泄露我們的機密信息， 或我們的競爭對手可能會通過其他方式瞭解該信息。向 不受專利保護的任何商業祕密、專有技術或其他技術的競爭對手披露或自主開發，可能會對我們相對於任何此類競爭對手的任何競爭優勢產生重大不利影響。此外，監測侵犯知識產權的行為很困難，我們不能 確定我們採取的措施將防止未經授權使用我們的專有技術，特別是在中國和其他國家，在這些國家， 法律可能不如美國法律充分保護我們的專有權利。因此，包括競爭對手在內的其他各方可能會使用我們的專有技術不正當地複製我們的產品。對侵犯我們專利的人或以其他方式不當使用我們的專有信息的人尋求法律補救是一個代價高昂且耗時的過程，這將分散管理層的 注意力和其他資源，使其無法正常開展業務。

如果我們的任何員工、顧問、研究合作者、承包商或顧問在與我們的任何項目相關的情況下獨立開發或使用獨立開發的知識產權，則可能會出現此類信息的專有權糾紛。如果與任何所有權有關的糾紛 ，實施我們的權利可能代價高昂且不可預測，法院可能會裁定該權利屬於第三方。

我們可能會受到其他與專利相關的訴訟或訴訟的影響，這些訴訟的辯護成本可能很高，結果也不確定。

除了針對我們的侵權索賠 ，我們未來還可能成為其他專利訴訟或監管機構訴訟的一方，包括向美國專利商標局(USPTO)提起的幹預或重新審查訴訟，或在其他 外國專利局就我們候選療法的知識產權提起的反對訴訟，以及與我們現有和潛在的開發和商業化合作夥伴或與我們有合同關係或其他業務關係的其他人 有關知識產權的其他糾紛。發行後的反對意見並不少見，我們和我們目前和潛在的開發和商業化合作夥伴將被要求理所當然地為這些反對程序辯護。反對程序可能代價高昂，而且存在我們可能無法獲勝的風險。

與我們在以色列的業務相關的風險

我們在以色列開展行動。以色列境內的情況，包括哈馬斯和其他恐怖組織於2023年10月從加沙地帶發起的持續襲擊，以及以色列對他們的戰爭，可能會影響我們的業務、行動結果和財務狀況。

由於我們是根據以色列國的法律註冊成立的，我們的業務是在以色列進行的，我們的業務和業務直接受到以色列經濟、政治、地緣政治和軍事條件的影響。自1948年以色列國成立以來，以色列與其鄰國和活躍在該地區的恐怖組織之間發生了多次武裝衝突。這些衝突涉及針對以色列各地平民目標的導彈襲擊、敵意滲透和恐怖主義，對以色列的商業條件產生了負面影響。

2023年10月，哈馬斯恐怖分子 從加沙地帶滲透到以色列南部邊境，並對平民和軍事目標進行了一系列襲擊。哈馬斯 還對以色列與加沙地帶邊境沿線以及以色列境內其他地區的以色列人口和工業中心發動了大規模火箭襲擊。襲擊發生後，以色列安全內閣向哈馬斯宣戰，針對這些恐怖組織的軍事行動在他們持續發動火箭和恐怖襲擊的同時開始。此外，以色列和黎巴嫩真主黨之間的衝突未來可能會升級為更大的地區衝突。

任何涉及以色列的敵對行動，或以色列內部或以色列與其貿易夥伴之間的貿易中斷或中斷，都可能對我們的業務和業務結果產生不利影響，並可能使我們更難籌集資金。雖然正在進行的CM24和NT219研究的27個研究地點中有5個位於以色列，但我們尚未遇到此類研究的任何實質性中斷或延誤，我們相信以色列的研究地點有足夠的候選治療藥物 繼續進行研究。CM24和NT219均由以色列以外的服務提供商製造。我們的大部分研究和開發工作是由以色列以外的第三方實體進行的。然而，與哈馬斯的長期衝突可能會導致我們位於以色列的研究地點因工作人員短缺而中斷或延誤，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果造成不利的 影響。

我們的商業保險 不承保因中東安全局勢相關事件而可能發生的損失。儘管以色列 政府目前承保恐怖襲擊或戰爭行為造成的直接損害的恢復價值，但我們不能 向您保證，該政府的保險將保持不變，或者如果維持，將足以全額補償我們所造成的損害 。我們造成的任何損失或損害都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

可能與我們 做生意的各方有時會拒絕在動亂或緊張局勢加劇期間前往以色列，迫使我們在必要時做出替代安排。以色列的衝突局勢可能會導致醫療產品認證或審計機構 無法訪問我們分包商在以色列的製造設施，以審查我們的認證或許可，因此可能導致我們的產品許可或認證暫時暫停甚至取消。以色列的衝突局勢也可能導致與我們簽訂了涉及在以色列履行義務的協議的各方聲稱，根據此類協議中的不可抗力條款，他們沒有義務 履行其在這些協議下的承諾。

已經實施了與前往以色列旅行有關的旅行建議 ，未來可能會實施與進出口相關的旅行限制或延誤和中斷。無法收到供應品和材料、材料短缺或難以採購我們的材料等，可能會對我們將候選產品和產品及時商業化和生產的能力造成不利影響。 這可能會導致我們的運營出現多個延遲和/或問題，包括監管機構對我們候選產品的審查延遲，這反過來又會對我們將候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。

此外，我們管理團隊的所有成員和所有員工都位於並居住在以色列。原地避難所和在家工作的措施、政府對行動和旅行的限制以及為解決持續衝突而可能採取的其他預防措施可能會暫時擾亂我們的管理和員工有效執行日常任務的能力。

以色列國防軍(“以色列國防軍”)是以色列的國家軍隊，除某些例外情況外，屬於應徵兵役。我們的幾名僱員和管理人員在以色列國防軍服兵役，他們已經並可能被徵召服役。未來可能會有更多或更長時間的軍事預備役徵召，這可能會由於熟練勞動力短缺和機構知識喪失而影響我們的業務，以及我們可能採取的必要緩解措施，例如加班和第三方外包，這可能會產生意想不到的負面影響，並對我們的運營結果、流動性或現金流產生不利影響。

目前無法預測持續衝突的持續時間或嚴重程度，或其對我們的業務、運營和財務狀況的影響。 持續的衝突正在迅速演變和發展，可能會擾亂我們的業務和運營，中斷我們的來源和供應 ，並阻礙我們籌集額外資金或出售證券等能力。

該地區的任何武裝衝突、恐怖活動或政治不穩定都可能對商業環境產生負面影響，並可能損害我們的業務成果 ，並可能使我們更難籌集資金。

可能很難 執行鍼對我們以及我們在以色列或美國的高級管理人員和董事的美國判決，很難在以色列主張美國證券法索賠，或者向我們的高級管理人員和董事送達訴訟程序。

我們在以色列註冊成立。 我們的大多數高管和董事居住在美國以外，我們的所有資產和我們高管和董事的大部分資產位於美國境外。因此，在美國獲得的針對我們或此類高管和董事的判決 ，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決，可能無法在美國收取。此外，您可能很難在美國影響對這些人的訴訟程序，或在以色列提起的原始訴訟中主張美國證券法律索賠，或根據美國聯邦證券法律的民事責任條款獲得判決 。以色列法院可能會拒絕審理針對我們或我們的非美國官員和董事因涉嫌違反美國證券法而提出的索賠，理由是以色列不是提出此類索賠的最合適地點。此外，即使以色列法院同意審理索賠，它也可以確定索賠適用的是以色列法律，而不是美國法律。如果認定美國法律適用，則適用的美國法律的內容必須由專家證人證明為事實，這可能是一個耗時且昂貴的過程。某些程序事項也將受以色列法律管轄。以色列幾乎沒有涉及上述事項的具有約束力的判例法。

此外，以色列法院 可能不會執行在美國獲得的針對我們或我們的非美國董事和高管的判決，這可能會使 難以收集美國或外國法院對我們或我們的非美國高管和高管做出的判決。此外，如果一項非以色列判決是在其法律不規定執行以色列法院判決的國家作出的(受例外情況限制)，如果該判決的執行可能損害以色列國的主權或安全，如果該判決是通過欺詐或在沒有正當程序的情況下獲得的，如果該判決與同一當事方就同一事項作出的另一有效判決有出入，以色列法院將不執行該判決，或者在提起外國訴訟時，同一當事人之間的同一事項的訴訟正在以色列的法院或法庭待決。

我們董事和高級管理人員的賠償要求 可能會減少我們的可用資金，以滿足股東對我們的成功索賠，並可能減少我們的可用資金金額 。

公司法和我們修訂和重述的公司章程允許我們對董事和高級管理人員以董事和高級管理人員身份所做的行為進行賠償。公司法和我們修改和重述的公司章程規定，公司不得免除或賠償董事或其高級職員，也不得訂立保險合同，以承保因(A)董事或其高級職員違反忠誠義務而產生的任何金錢責任，但保險和賠償除外， 董事或高級職員本着誠信行事，並有合理理由相信該行為不會損害公司；(B)董事人員或人員違反注意義務(如果是故意或罔顧後果的)，除非該違反行為完全是由於疏忽；(C)意圖獲取非法個人利益的任何作為或不作為；或(D)對人員或董事施加的任何罰款、民事罰款、金錢處罰或沒收。

我們已向我們的董事和高級管理人員發出了 賠償函，據此，我們同意在適用法律允許的最大範圍內，對他們因以董事或高級管理人員的身份執行的行為而強加於他們或發生的任何責任或費用 提前進行賠償，只要這些責任不在保險範圍內。根據我們最近審計或審查的綜合財務報表，賠償總額將不超過我們當時合併股東權益的25%。

我們的賠償義務 通過將此類損失和費用的負擔轉嫁給我們，限制了我們的董事和高級管理人員因違反董事職責而造成的金錢損害的個人責任。雖然我們已經購買了董事和高級管理人員責任保險，但我們的賠償義務涵蓋的某些債務或費用可能不在此類保險範圍內，或者可能超過承保限額 。

由於 集體訴訟動議和訴訟、“第8項.財務信息-A財務報表和其他財務信息-法律程序”中描述的Atzmon索賠，或可能對我們的董事和高級管理人員提起的其他索賠，我們可能 需要使用我們的大量資金來履行我們的賠償義務，這可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，並限制可能選擇向我們公司提出索賠的股東的可用資金。見標題為“第三方對知識產權侵權的索賠和其他法律挑戰可能需要我們花費大量的時間和金錢，並可能阻止或推遲我們開發或商業化我們的候選治療藥物。任何侵權索賠或其他法律挑戰的不利結果可能會對我們的業務、運營結果和我們的財務狀況產生實質性的不利影響在題為“與知識產權有關的風險”的風險因素部分下。

這些條款和由此產生的 成本也可能會阻止我們對董事和高級管理人員違反職責提起訴訟，並且同樣可能會阻止 我們的股東對董事和高級管理人員提起衍生訴訟，即使此類行動如果成功，可能會以其他方式使我們的股東受益。

以色列 法律的條款以及我們修訂和重述的公司章程可能會推遲、阻止或以其他方式阻礙與 公司的合併或收購，或收購我們很大一部分股份，這可能會阻止控制權變更，並對 我們普通股的市場價格產生負面影響。

以色列公司法監管 合併，要求收購高於指定門檻的股票時提出收購要約，涉及董事、高級管理人員或大股東的某些交易需要特別批准，並監管可能與這些類型的交易相關的其他事項。 以色列法律的這些條款可能會推遲、阻止或使收購我們變得困難，這可能會阻止控制權的變更， 因此壓低我們的股票價格。

此外，以色列税收方面的考慮可能會使潛在交易對我們或我們的股東失去吸引力，尤其是對於其居住國與以色列沒有免税協議的股東。例如，以色列税法 不像美國税法那樣承認免税股票交易所。關於合併，以色列税法允許在某些情況下延期繳税 ，但延期取決於若干條件的滿足，在某些情況下，包括自交易之日起兩年的持有期，在此期間參與公司股票的出售和處置受到某些限制。此外，對於某些換股交易，遞延納税的時間是有限的，當這一期限屆滿時，即使沒有發生股份處置，也要繳納税款。

此外，我們修訂的 和重述的公司章程也包含可能推遲或阻止控制權變更的條款。這些規定包括 與董事選舉和罷免有關的事項，例如我們的交錯董事會、我們董事會任命額外 董事填補董事會空缺的權利、我們董事會的規模、我們董事的任期，以及我們修訂和重述的組織章程細則中需要 修訂此類規定的特別多數。

此外，根據我們修訂和重述的組織章程，我們擁有50,000,000股授權的無投票權優先股，可由我們的董事會發行 ，其中包含更高的清算和股息權，並可能包含其他權利，包括轉換、贖回、 可選和其他與我們普通股同等或更高的特殊權利、資格、限制或限制，而無需我們的股東 採取進一步行動，除非適用法律、任何交易所或我們的證券可以在其上上市或交易的其他市場的規則、我們當時有效的公司章程、或任何其他適用的規則和條例。此外，在以色列公司之間的合併中，如果非存續實體擁有一類以上的股份， 合併可能需要得到每類股東的批准，包括任何類別的沒有投票權的股份，例如我們授權的無投票權的優先股。看見“我們可以在沒有股東批准的情況下發行無投票權的優先股，這可能會對普通股持有人的權利產生不利影響。” 

這些和其他類似條款 可能會延遲、阻止或阻礙第三方收購我們或我們與另一家公司的合併，或收購我們相當一部分的股份，並可能使我們的股東更難選舉不同的個人進入我們的董事會，即使這樣做會被我們的一些股東認為是有益的，並可能限制投資者在未來 可能願意為我們的普通股支付的價格。

由於我們的費用中有一定部分是以美元以外的貨幣支付的，因此我們的運營結果可能會受到匯率波動和通貨膨脹的影響。

我們的報告和功能貨幣 是美元。來自潛在開發和商業化合作夥伴的大部分特許權使用費預計將以美元支付，我們預計未來銷售或許可協議的收入將主要以美元計價。 我們以美元支付一部分費用；但是，我們的部分費用與我們在以色列的員工工資、我們向以色列的部分服務提供商支付的辦公室租金和付款有關，以新謝克爾和其他貨幣支付，如向我們在歐洲的供應商支付歐元。此外，我們的部分金融資產不時存放在NIS。因此，我們面臨貨幣波動和通貨膨脹的風險。例如，如果NIS對美元升值，我們報告的以美元計的NIS支出可能會高於預期。此外，如果NIS對美元貶值，我們在NIS持有的金融資產的美元價值將會下降。

您作為股東的權利和責任 受以色列法律管轄，該法律可能在某些方面與美國公司股東的權利和責任不同。以色列法律可以將義務和責任強加給以色列公司的股東，而不是強加給美國公司的股東。

我們是根據以色列法律註冊成立的。我們普通股持有人的權利和責任受我們修訂和重述的公司章程和以色列法律管轄。這些權利和責任在某些方面與典型美國公司的股東的權利和責任不同。特別是，以色列公司的股東在行使其對公司和其他股東的權利和履行其義務時，有義務本着善意和慣常的方式行事，並避免濫用其在公司中的權力，除其他事項外，包括在股東大會上就修訂公司章程、增加公司法定股本、合併和收購以及根據《公司法》需要股東批准的相關交易進行表決。此外，以色列公司的控股股東 或知道該公司有權決定股東投票結果、有權任命或阻止任命董事或公司高管或對公司擁有其他權力的股東對公司負有公平義務 。可用於幫助我們理解這些規範 股東行為的條款的含義的判例法有限。這些規定可能會被解讀為對我們普通股和/或美國存託憑證的持有者施加額外的義務和責任，而這些義務和責任通常不會強加給美國公司的股東。

我們修改和重述的公司章程將以色列境內的法院或美國聯邦地區法院指定為我們股東可能提起的某些訴訟的獨家法院，這可能會限制我們的股東 為我們的糾紛提供有利或方便的司法法院的能力。

我們修改和重述的組織章程規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉維夫地區法院(特拉維夫地區法院)(以色列經濟部)(或者，如果特拉維夫地區法院沒有管轄權，並且沒有其他以色列法院有管轄權，則紐約地區聯邦地區法院)應是(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(2)任何聲稱我們任何董事違反受託責任的訴訟的唯一和獨家論壇， 高級職員或其他僱員向我們或我們的股東提出索賠，以及(3)根據{br>公司法或以色列證券法5728-1968的任何規定提出索賠的任何訴訟，在所有案件中，受法院對被列為被告的不可缺少的當事人擁有個人管轄權的限制。此外，除了原告或一類原告可能有權在以色列國法院主張根據1933年《證券法》產生的訴訟因由外，美國紐約地區聯邦地區法院 應成為根據1933年證券法主張訴因 的投訴的獨家論壇。任何人士或實體購買或以其他方式取得吾等股份或美國存託憑證的任何權益，應被視為已知悉並同意此等規定。該論壇選擇條款限制了股東在與我們的糾紛中選擇其認為有利或方便的司法論壇的選擇，並可能具有阻止針對我們或我們的董事和高管提起訴訟的效果。

風險主要與我們的美國存託憑證和普通股有關

我們普通股和美國存託憑證的市場價格會出現波動，這可能會給投資者造成重大損失。

整體股票市場 以及我們普通股在多倫多證券交易所和納斯達克美國存託憑證的市場價格都會受到波動的影響，我們 上市證券的價格變化可能與我們的經營業績無關。我們在多倫多證交所的普通股和納斯達克的美國存託憑證的市場價格過去一直在波動，我們預計這種波動將繼續下去。我們普通股和美國存託憑證的市場價格現在和將來都會受到一系列因素的影響，包括：

這些因素和任何相應的價格波動可能會對我們普通股和美國存託憑證的市場價格產生重大不利影響，並導致投資者遭受重大損失 。

此外，生物技術和製藥公司上市證券的市場價格 波動很大，價格和成交量都經歷了大幅波動，原因往往與任何一家公司的經營業績無關。這些波動可能歸因於 新冠肺炎等原因，或者更近的原因是全球經濟大環境和市場的不穩定。 過去，在經歷了一段時間的市場波動後，股東往往會提起證券集體訴訟。如果我們 捲入證券訴訟，可能會產生巨大的成本，並將資源和管理注意力從我們的業務上轉移出去， 即使我們成功了。請參閲“第三方對知識產權侵權的索賠和其他法律挑戰可能需要我們花費大量的時間和金錢，並可能阻止或推遲我們開發或商業化我們的候選療法。 任何侵權索賠或其他法律挑戰的不利結果可能會對我們的業務、運營結果和我們的財務狀況產生實質性的不利影響.”

最近出現的市場混亂和波動水平持續或惡化 可能會對我們獲得資本的能力、我們的業務、運營業績和財務狀況以及美國存託憑證或普通股的市場價格產生不利影響。

未來出售我們的普通股或美國存託憑證，或可轉換為我們普通股或美國存託憑證的證券，或對未來可能發生出售的看法，可能會 降低我們普通股和美國存託憑證的市場價格。

截至2024年3月5日，我們共有265,584,738股已發行及 股已發行及 股已發行及 股已發行普通股(包括1股以庫房形式持有的休眠普通股)、無投票權優先股、購買8,342,532股美國存託憑證(相當於83,425,320股普通股)的已發行非上市認股權證(相當於83,425,320股普通股)及24,962,206股已發行及已發行購股權及受限股份單位 (“股份單位”)。未來，我們可能會發行額外的普通股、美國存託憑證或其他可行使或可轉換為普通股或美國存託憑證的股權或債務證券。

2021年6月9日，我們與Jefferies簽訂了銷售美國存託憑證的銷售協議，根據該協議，我們可以根據我們的 自動取款機計劃不時提供和銷售美國存託憑證，傑富瑞作為我們的代理。我們最初提交了5,000萬美元自動櫃員機計劃的招股説明書，但隨後總髮行價在2022年3月23日降至2,100萬美元，並於2023年10月17日降至3百萬美元。截至2024年3月5日，我們已根據銷售協議出售了約2,217,325臺美國存託憑證，總收益為400萬美元。

於2022年12月8日，我們利用“擱置”登記程序，向美國證券交易委員會提交了F-3表格的登記聲明，根據該登記程序，我們可以不時地在一次或多次發行中提供和出售總計200,000,000美元的美國存託憑證(相當於我們的普通股)、普通股、優先股、認股權證、超額配售購買權、認購權、單位和/或資本票據。 2023年10月，我們與機構投資者完成了價值500萬美元的註冊直接發售，用於購買和銷售2,430,000只美國存託憑證和預資金權證，以購買最多1,917,827股美國存托股份，以及在同時私募中，未註冊的認股權證最多可購買4,347,827份美國存託憑證，可立即行使。2023年11月，我們以F-1表格形式向美國證券交易委員會提交了一份註冊聲明，根據該聲明，參與此次發行的投資者和配售代理可以不時轉售在行使在此次發行中向他們發出的未註冊權證時可發行的美國存託憑證。如果這些可在行使未註冊認股權證時發行的已註冊美國存託憑證向公眾出售，我們的美國存託憑證的市場價格可能會下降。

我們或我們的股東未來出售大量我們的普通股或美國存託憑證，或可轉換為我們普通股或美國存託憑證的證券， 或認為未來可能會發生此類出售，包括出售可通過行使認股權證或期權、歸屬或RSU或轉換可轉換證券而發行的普通股或美國存託憑證，可能會導致我們普通股或美國存託憑證或其他上市證券的市場價格下跌。

我們可能無法滿足納斯達克的 繼續上市要求，這可能會導致美國存託憑證從納斯達克退市。

美國存託憑證在納斯達克上掛牌。 我們過去、將來可能無法遵守我們為維持美國存託憑證在納斯達克上掛牌所需滿足的某些上市標準。

2024年1月25日，我們收到了納斯達克上市資格部的一封信，信中指出，根據納斯達克上市規則第5550(A)(2)條規定，從2023年12月11日至2024年1月24日，根據納斯達克連續30個工作日的美國存託憑證的收盤價計算，我們沒有達到納斯達克繼續上市所需的每股1.00美元的最低買入價。根據納斯達克上市規則 第5810(C)(3)(A)條，我們有180個歷日的初始期限，自納斯達克證券市場發出通知函之日起計，或至2024年7月23日，以重新遵守最低投標價格要求。如果在2024年7月23日之前的任何時間，美國存託憑證的收盤價格在至少連續十個工作日內至少為1.00美元，納斯達克股票市場有限責任公司將提供書面 合規確認，此事將結束。如果我們在2024年7月23日之前仍未恢復合規，則我們可能有資格獲得額外的180個日曆天期以重新獲得合規。為符合資格，我們將被要求滿足公開持有股票市值的持續上市要求 以及納斯達克的所有其他初始上市標準，但投標價格要求除外，並且需要提供書面通知，表明我們打算在第二個合規期內通過改變美國存託憑證與我們的普通股之間的比率 來彌補不足之處。但是，如果納斯達克股票市場有限責任公司的工作人員認為 我們無法在第二個合規期內彌補不足，或者如果我們不符合其他條件，納斯達克股票市場有限責任公司將發出書面通知，表示該等美國存託憑證將被納斯達克退市。在這種情況下，我們可以向納斯達克股票市場有限責任公司聽證會小組提出上訴。如果我們未能在適用的治癒期限內重新獲得合規，或未能滿足其他 上市要求，該等美國存託憑證可能會被摘牌。

我們打算監控美國存託憑證的收盤價，並可能在適當的情況下考慮實施可供選擇的方案來彌補不足，並在合規期內重新遵守納斯達克最低投標價格要求。然而，我們不能保證我們採取的任何行動 是否會成功，或任何此類行動是否會穩定市場價格或改善美國存託憑證的流動性。

如果納斯達克因未能達到上市標準而將美國存託憑證在其交易所摘牌，投資者可能會發現處置或獲得美國存託憑證的難度大大增加 ，我們通過出售美國存託憑證籌集未來資金的能力可能會受到嚴重限制。此外，我們 可能無法在另一家全國性證券交易所上市美國存託憑證，這可能導致我們的證券在場外交易市場進行報價。如果發生這種情況，我們的股東可能面臨重大不利後果，包括美國存託憑證的市場報價有限，以及我們證券交易的流動性減少。此外，我們未來發行額外證券和獲得額外融資的能力可能會下降。不能保證活躍的美國存託憑證交易市場將會發展或持續。由於這些因素，如果美國存託憑證從納斯達克退市，我們的美國存託憑證的價格可能會下降 。退市還可能帶來其他負面後果，包括員工可能失去信心、機構投資者興趣喪失和業務發展機會減少。

如果我們的美國存託憑證從納斯達克退市 ，我們仍將是一家在多倫多證券交易所上市的公司，並恢復受以色列證券法和披露要求的全面約束 。因此，我們將需要遵守美國和以色列的信息披露要求，我們預計這些額外的報告要求將增加我們的法律和財務合規成本，並需要大量的管理時間。

如果我們的美國存託憑證從納斯達克退市，我們可能不鼓勵美國經紀自營商在我們的美國存託憑證中進行交易，因為它們可能被視為細價股，因此受到細價股規則的約束。

美國證券交易委員會通過了一系列規則來規範“細價股”，即限制被視為細價股的股票的交易。此類規則 包括1934年《證券交易法》(下稱《交易法》)下的第3a51-1、15g-1、15g-2、15g-3、15g-4、15g-5、15g-6、15g-7和15g-9規則。這些規定可能會降低細價股的流動性。“細價股” 通常是指每股價格低於5美元的股權證券(不包括在某些國家證券交易所註冊的證券或在納斯達克上報價的證券，前提是 交易所或系統提供了有關此類證券交易的當前價格和成交量信息)。從納斯達克退市後，我們的美國存託憑證可能構成這些規則 所指的“細價股”。對美國經紀交易商施加的額外銷售實踐和披露要求可能會阻止此類經紀交易商進行涉及我們的美國存託憑證的交易，這可能會嚴重限制美國存託憑證的市場流動性，並阻礙其在二級市場上的銷售。

美國經紀自營商向除既定客户或“認可投資者”(通常是淨資產超過1,000,000美元或年收入超過200,000美元或300,000美元的個人及其配偶)以外的任何人出售便士股票時，必須對購買者作出特別的適宜性判定，並且必須在出售前獲得購買者的書面同意，除非經紀自營商或交易獲得豁免。此外，“細價股”條例要求美國經紀交易商在進行任何涉及“細價股”的交易前， 必須提交一份根據美國證券交易委員會有關“細價股”市場的標準而編制的披露時間表，除非該經紀自營商或交易獲得豁免。美國經紀交易商還被要求披露支付給美國經紀交易商和註冊代表的佣金以及證券的當前報價。 最後，美國經紀交易商必須提交月報，披露客户賬户中持有的“便士股票”的最新價格信息，以及“細價股票”有限市場的信息。

證券持有者應該 意識到，根據美國證券交易委員會的説法，近年來，“細價股”市場受到欺詐和濫用模式的影響。這類模式包括：(1)一個或幾個經紀自營商控制證券市場，這往往與發起人或發行人有關；(2)通過預先安排的買賣配對以及虛假和誤導性的新聞稿操縱價格；(3)缺乏經驗的銷售人員採用高壓銷售策略和不切實際的價格預測的“鍋爐房”做法；(4)銷售經紀自營商過度和未披露的買賣差價和加價；以及(V)發起人和經紀自營商在價格被操縱到所需水平後批發拋售相同的證券，導致投資者損失。

我們在美國和以色列作為上市公司運營會導致成本和風險的增加，我們的管理層現在和將來都將被要求投入大量時間在合規計劃上。

我們的美國存託憑證自2015年11月20日起在納斯達克交易，在此之前，我們的普通股在多倫多證券交易所交易，並繼續在那裏交易。作為一家證券在美國和以色列上市的上市公司，我們產生了會計、法律和其他費用，包括與交易法和以色列證券法規定的報告要求相關的成本。我們還產生與公司治理要求 相關的成本，包括第404條和《薩班斯-奧克斯利法案》其他條款的要求、美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則，以及適用於上市公司的以色列公司和證券法的規定。以色列證券法的某些方面與美國證券法不同，我們在TASE的雙重上市使我們和我們的管理層面臨不同的監管 制度，這可能會增加監管風險。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條以及美國證券交易委員會和上市公司會計監督委員會通過的相關規則，我們的管理層必須 報告我們對財務報告的內部控制的有效性。此外，如果我們成為《交易法》第12b-2條所定義的“加速申報者”或“大型加速申報者”，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告內部控制的評估。除非我們成功地 設計並實施對我們的內部控制和管理系統的更改，或者如果我們未能保持這些控制的充分性 因為此類標準被不時修改或修訂，我們可能無法遵守第404條。因此，我們的審計師可能無法證明我們對財務報告的內部控制的有效性。這可能使我們受到監管機構的審查，並導致公眾對我們的管理層失去信心，這可能會對我們普通股的價格和我們籌集額外資本的能力產生不利影響。

確定我們現有的財務報告系統的內部控制是否符合第404條，以及我們現有的內部控制是否存在任何重大弱點或重大缺陷的過程需要投入大量的時間和資源，包括我們的首席執行官、首席財務官和其他高級管理層成員。因此，此過程可能會轉移 內部資源，並需要大量時間和精力才能完成。

我們無法預測未來將進行的評估的結果，以及我們是否需要實施其他補救措施以對財務報告實施有效控制 。所需的決定和任何補救措施可能會導致我們產生意想不到的額外 成本，包括聘請外部顧問。無論是否遵守第404條，我們內部控制的任何失敗都可能對我們聲明的運營結果產生重大不利影響，並損害我們的聲譽。因此，在實施這些變更期間和之後，我們可能會遇到比預期更高的運營費用，以及更高的獨立審計師費用 。如果我們不能有效或高效地實施財務報告內部控制所需的任何變化，可能會對我們的運營、財務報告和/或運營結果產生不利影響，並可能導致我們的獨立審計師對內部控制提出不利的 意見，並導致我們的普通股和美國存託憑證的市場價格下跌。

影響上市公司的法律法規的變化 可能會導致我們在響應他們的要求時增加成本。這些法律法規可能會使我們更難或更昂貴地獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員責任保險，我們 可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得相同或類似的保險而產生更高的成本。 這些要求的影響還可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、 我們的董事會委員會或擔任高管。我們無法預測或估計為遵守此類要求而可能產生的額外成本的金額或時間。

我們是非加速申請機構，我們不能確定降低適用於我們的披露要求是否會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力。

我們目前是“非加速申請者”，因為這些術語在《證券法》中有定義。因此，我們利用了適用於不是“非加速申報人”的其他上市公司的各種報告要求的某些豁免，特別是減少了有關豁免遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條的規定的披露義務，該條款要求獨立的註冊會計師事務所提供關於財務報告內部控制有效性的認證報告。我們的美國證券交易委員會申報文件中披露的信息減少了 ，這可能會使投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。

如果我們依賴適用於較小報告公司和非加速申報公司的豁免，我們無法預測投資者 是否會發現我們的美國存託憑證吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的美國存託憑證吸引力下降，我們的美國存託憑證交易市場可能不那麼活躍，我們的普通股價 可能更不穩定。

我們可能在2023年被歸類為被動型外國投資公司，或PFIC，用於美國聯邦所得税目的，並可能在未來幾年繼續是或成為PFIC ，這可能會對美國投資者產生負面的税收後果。

在任何課税年度，我們將被視為美國聯邦所得税用途的PFIC ，如果(I)我們的總收入的至少75%是“被動收入” 或(Ii)平均至少50%的資產按價值計算產生被動收入或為產生被動收入而持有。根據我們的估計毛收入、總資產的平均價值和我們的業務性質，我們認為我們很可能在2023年是PFIC，在未來幾年我們也可能被歸類為PFIC。如果我們在美國投資者持有我們的美國存託憑證的任何課税年度被視為PFIC，則美國投資者可能會受到某些不利的美國聯邦所得税後果。

作為外國私人發行人，我們被允許遵循某些母國的公司治理實踐，而不是適用的納斯達克要求，這 可能會導致對投資者的保護低於適用於美國國內發行人的規則。

作為外國私人發行人，我們被允許遵循某些母國的公司治理實踐，而不是納斯達克上市規則對美國國內發行人的其他要求。我們在董事提名程序、股東大會的法定人數要求、關聯方交易的批准和高管薪酬等方面遵循以色列的母國做法。此外，我們遵守 我們所在國家的法律，而不是納斯達克上市規則，後者要求我們在某些稀釋事件中獲得股東批准， 例如建立或修訂某些基於股權的補償計劃、將導致公司控制權變更的發行 、涉及發行公司20%或更多權益的公開發行以外的某些交易以及某些 收購另一家公司的股票或資產。未來，我們可能會選擇遵循更多母國公司治理實踐，而不是納斯達克針對美國國內發行人的上市規則所要求的實踐。根據我們本國的治理實踐，與適用於在納斯達克上市的美國公司的要求相反，根據適用於國內發行人的納斯達克上市規則， 為投資者提供的保護可能會更少。見“項目16G。公司治理。“

我們是“外國(Br)私人發行人”，其披露義務與美國國內報告公司不同。因此， 我們可能不會向您提供與美國國內報告公司相同的信息，或者我們可能會在不同的時間提供信息，這可能會使您更難評估我們的業績和前景。

我們是一家外國私人發行人 ，因此不受與美國國內發行人相同的要求。根據《交易法》，我們的報告義務 在某些方面不如美國國內報告公司詳細和/或頻繁。例如， 作為一家外國私人發行人，我們不受《交易法》有關委託書的提供和內容的規章制度的約束，我們的高級管理人員、董事和主要股東也不受《交易法》第16條所載報告和短期週轉利潤回收條款的約束。此外，根據交易法，我們不需要像其證券根據交易法註冊的國內公司那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告和財務報表 。

我們打算在截至12月31日的每個財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交一份包含財務報表的20-F表格年度報告 ，該報告將由獨立註冊會計師事務所審查和報告，並表達意見。根據納斯達克上市規則，作為外國私人發行人，我們必須在Form 6-K中提交截至每個財年第二季度末的中期資產負債表和損益表 。我們還根據銷售協議合同同意提供截至每個財年第一季度和第三季度末的中期資產負債表和損益表。

外國私人發行人也不受FD規則的約束，該規則旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。因此，您可能無法獲得向非外國私人發行人公司的股東提供的同等保護。

我們可能會在未來失去我們的外國私人發行人身份，這可能會導致大量的額外成本和支出。

如上所述，我們是一家外國私人發行人，因此，我們不需要遵守交易所法案的所有定期披露和當前報告要求 。外國私人發行人地位的確定每年在發行人最近完成的第二財季的最後一個工作日進行，因此，下一次對我們的決定將在2024年6月30日做出。 在未來，如果(1)超過50%的未償還有投票權證券繼續由美國居民擁有，以及(2)我們的大多數董事或高管是美國公民或居民，或者我們未能滿足避免失去外國私人發行人地位所需的額外要求，我們將失去外國私人發行人身份。如果我們失去外國私人發行人身份，我們將被要求 向美國證券交易委員會提交美國國內發行人表格的定期報告和註冊聲明，這些表格比外國私人發行人可用的表格更詳細和廣泛 。我們還必須強制遵守美國聯邦委託書的要求，我們的高級管理人員、董事和主要股東將受到《交易法》第16條的短期利潤披露和追回條款的約束。此外，我們將無法依賴納斯達克上市規則下的某些公司治理要求的豁免 。作為一家不是外國私人發行人的美國上市上市公司，我們將產生大量額外的法律、會計和其他費用，而我們作為外國私人發行人不會產生這些費用。

美國存托股份持有人可能無法像我們的普通股東那樣充分行使他們的投票權。如果美國存託憑證持有人未提供投票指示，則美國存託憑證託管人將給予 吾等酌情委託書，以投票表決與美國存託憑證相關的普通股，但在可能對其利益造成不利影響的有限情況下除外。

美國存托股份持有人可以指示 託管機構如何投票其美國存託憑證所代表的已存放普通股數量。除非您指示託管機構，否則您將無法 行使投票權，除非您交出您的美國存託憑證並撤回股份。但是，您可能無法提前瞭解會議的情況 ，因此無法撤回股票。我們無法向您保證您將及時收到投票材料，以確保您可以 指示託管機構對您的股票進行投票。此外，保管人及其代理人對未能執行表決指示或執行表決指示的方式不負責任。這意味着您可能無法行使投票權， 如果您的股票沒有按照您的要求進行投票，您可能無能為力，並且您不能以美國存託憑證持有人的身份親自參加會議投票。

根據美國存託憑證的存託協議 ，如果美國存託憑證持有人未提供投票指示，託管銀行將授權我們在股東大會上投票表決與美國存託憑證相關的普通股 ，除非我們通知託管銀行：

這一全權委託的效果是，如果沒有上述情況，美國存託憑證持有人不能阻止該等美國存託憑證相關的普通股參加投票，這可能會使股東更難影響我們公司的管理層。在多倫多證券交易所上市交易的我們普通股的持有者不受此全權委託的約束。

我們目前不預期支付現金股息，因此，股東必須依賴我們普通股和美國存託憑證的升值來獲得投資回報。

我們目前預計， 我們將保留未來收益，用於業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們不會宣佈或 支付任何現金股息。以色列公司支付股息或回購股票的能力受以色列法律管轄 ，該法律規定，除非法院另行批准，否則分配，包括現金股息和股票回購，只能從法定目的確定的留存收益中進行，並且只有在沒有合理擔憂股息分配將阻止我們履行到期的現有和可預見義務的情況下進行。根據上述規定，未來股息(如有)的支付將由本公司董事會酌情決定，並將取決於各種因素，例如本公司的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求以及本公司董事會可能認為相關的其他業務和經濟因素。由於我們沒有收益，我們目前沒有任何能力支付股息或回購我們的股票，除非得到法院的批准。因此，投資我們的普通股和美國存託憑證的成功將取決於其未來的價值是否升值。不能保證我們的普通股和美國存託憑證將升值，甚至維持我們持有人購買其股份和美國存託憑證的價格 。

美國存託憑證的投資者可能不會獲得與我們向我們普通股持有人發放的相同的分派或股息，而且在某些有限的情況下，如果向美國存託憑證的投資者提供這些紅利是非法或不切實際的，則美國存託憑證的投資者可能得不到任何價值。

美國存託憑證的託管人已同意向美國存託憑證的投資者支付其或託管人從普通股或其他美國存託憑證相關證券上獲得的現金股息或其他分派，扣除其費用和支出。我們美國存託憑證的投資者將根據其美國存託憑證所代表的普通股數量按比例獲得這些分配。但是，如果保管人認定將分銷提供給任何美國存託憑證持有人是非法或不切實際的，則保管人不承擔責任。例如，如果美國存託憑證的持有者包含根據修訂後的《1933年證券法》或《證券法》需要註冊的證券，但沒有根據適用的註冊豁免進行適當的註冊或分發，則向美國存託憑證持有人進行分發將是非法的。此外，從外幣轉換為美元，作為以外幣分配的股息的一部分，可能需要獲得任何政府或機構的批准或許可，或向任何政府或機構備案，而這可能無法獲得。 在這些情況下，託管人可決定不分配此類財產並將其作為“存款證券”持有，或 可能尋求影響替代股息或分配，包括出售股息的現金淨收益，而託管人認為 股息是公平和可行的替代品。我們沒有義務根據美國證券法登記任何美國存託憑證、普通股、權利或通過此類分配收到的其他證券。我們也沒有義務採取任何其他行動，允許向美國存託憑證持有人分發美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西。此外，保管人可在保管人認為需要 代扣代繳的範圍內，扣留此類股息或 因税收或其他政府收費而支付的費用和金額。這意味着，我們美國存託憑證的投資者可能不會獲得與我們向我們普通股持有人所作的分配或股息相同的分派或股息，在某些有限的情況下，如果我們向美國存託憑證投資者提供此類分派或股息是非法或不切實際的，則美國存託憑證的投資者可能不會收到任何此類分配或股息的價值。這些限制可能會導致美國存託憑證的價值大幅下降。

美國存託憑證持有人必須 通過託管機構行使我公司股東的權利。

美國存託憑證持有人並不擁有與我們股東相同的權利，並只能根據美國存託憑證存託協議的規定，對相關普通股行使投票權。根據以色列法律，召開股東大會所需的最短通知期不少於35或21個日曆日，具體取決於股東大會議程上的提議。當召開股東大會時，美國存託憑證持有人可能沒有收到足夠的會議通知，以允許他們撤回其普通股 以允許他們就任何特定事項投票。此外，託管機構及其代理人可能無法及時向美國存託憑證持有人發出通知或執行其表決指示。我們將盡一切合理努力促使 託管機構及時向美國存託憑證持有人擴大投票權，但我們不能向持有人保證他們會及時收到投票材料，以確保他們能夠指示託管機構對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。此外，保管人及其代理人對未能執行任何投票指示、投票方式或投票效果概不負責。因此，美國存託憑證持有人可能無法行使其投票權，而如果其美國存託憑證相關普通股未能按其要求投票，他們可能會喪失追索權。此外，美國存托股份持有人將無法 召開股東大會，除非他們首先從美國存托股份計劃中提取他們的普通股，並收到在以色列市場持有的相關普通股的交付 ，以便允許他們根據公司法和我們修訂和重述的公司章程的適用條款，就任何特定事項向我們提交召開會議的請求。

我們的普通股 和我們的美國存託憑證在不同的市場交易，這可能導致價格差異。

我們的普通股在多倫多證券交易所交易，美國存託憑證在納斯達克交易。這些市場上的交易以不同的貨幣(納斯達克上的美元和多倫多證券交易所的新謝克爾 )、不同的時間(由於美國和以色列的不同時區、不同的交易日和不同的公共假日)進行。由於這些和其他因素，我們證券在這兩個市場的交易價格可能會有所不同。我們在其中一個市場上的證券價格的任何下跌都可能導致我們的證券在另一個市場上的交易價格下降。

美國存託憑證的交易量相對有限，這可能會限制我們的投資者在美國出售其美國存託憑證的能力。

由於與我們業績相關或無關的原因，美國存託憑證過去的成交量較低，未來可能會出現成交量較低的情況。交易量較低 可能導致ADS的流動性較差，市場價格低於預期，我們的投資者可能無法以高於買入價的價格轉售其ADS。

我們可以在沒有股東批准的情況下發行無投票權的 優先股，這可能會對普通股持有人的權利產生不利影響。

我們修訂和重述的組織章程細則 允許我們確立我們的無投票權優先股未來系列的權利、特權、優先和限制，其中包含更高的清算和股息權，並可能包含其他權利，包括轉換、贖回、可選的 和其他與我們的普通股同等或更高的特殊權利、資格、限制或限制，並在沒有股東進一步批准的情況下發行此類 無投票權優先股。我們普通股和美國存託憑證持有人的權利可能會因為我們未來可能發行的無投票權優先股持有人的權利而受到損害。此外，我們可以發行無投票權的優先股，其中包含防止控制權變更或合併的權利，從而剝奪了我們普通股和美國存託憑證的持有人 以高於當前市場價格的價格出售其股票的機會。

如果股票研究分析師 不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發佈不利的評論或下調我們的普通股或美國存託憑證的評級， 我們的普通股和美國存託憑證的價格可能會下降。

我們的普通股和美國存託憑證的交易市場將部分依賴股票研究分析師發佈的有關我們和我們業務的研究和報告。 如果該等研究或報告未發表，或者如果一個或多個證券分析師下調美國存託憑證評級，或者如果這些分析師發佈其他不利評論或停止發佈有關我們或我們業務的報告，我們普通股和美國存託憑證的價格可能會下跌。

我們擁有廣泛的自由裁量權 可以使用我們以前發行的產品的淨收益，並且可能不會有效地使用它們。

我們目前打算使用包括ATM計劃在內的以前產品的淨收益來擴大我們的臨牀開發計劃，擴展我們的臨牀開發管道以開發更多的藥物產品，包括通過可能的收購方式，擴大我們的臨牀前開發 活動，並用於一般公司用途，包括營運資金要求。但是，我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權 來應用我們之前的產品所得的淨收益。我們的股東可能不同意我們的管理層 選擇分配我們以前發行的淨收益的方式。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。在使用之前，我們可能會將之前產品的淨收益 投資於不產生收入的方式。我們管理層的決策可能不會給股東的任何投資帶來正回報，而且股東將沒有機會評估作為我們管理層決策依據的經濟、財務或其他信息。

項目4.關於公司的信息

我們於1968年8月12日根據以色列國的法律(以前的名稱)註冊成立。我們的普通股於1978年在多倫多證交所掛牌交易，自2015年11月起我們的美國存託憑證在納斯達克上市交易。我們的普通股目前在多倫多證券交易所交易，代碼為“PPBT”，我們的美國存託憑證目前在納斯達克交易，代碼為“PPBT”。公司總部位於以色列雷霍沃特，我們的電話號碼是+972-3-933-3121。我們的網站地址是www.紫色生物科技網。包含在或可通過訪問的信息，我們的網站不構成本年度報告的一部分，也不包含在此作為參考。 我們將我們的網站地址包括在本年度報告中僅供參考。美國證券交易委員會維護一個互聯網站，該網站 包含報告、委託書和信息聲明以及有關發行人(如我們)的其他信息，這些信息以電子方式向美國證券交易委員會網站www.sec.gov歸檔。

2012年10月，以色列洛德地區法院根據《公司法》第350條批准了債權人安排，以完成我公司(當時稱為Mainrom Line物流有限公司)的 出售。對當時控股股東持有的一傢俬人公司的所有活動、資產、權利、義務和債務，以及我們債權人對我們的所有權利都被消滅。從完成這些交易直到完成下文所述的對Kitov PharmPharmticals的收購，Purple Biotech(當時稱為Kitov Pharma)沒有開展任何業務活動，是一家在多倫多證券交易所上市的上市空殼公司，沒有資產、債務和/或負債。

2013年7月11日，我們收購了Kitov PharmPharmticals，在2017年12月完成與我們公司的合併之前，Kitov PharmPharmticals與我們的公司一起從事Conensi的研發。作為收購的一部分，Mainrom Line物流有限公司更名為Kitov製藥控股有限公司，隨後於2018年1月更名為Kitov Pharma Ltd.。

2017年1月13日，我們 宣佈收購了TyrNovo的多數股權，TyrNovo是一傢俬人持股的腫瘤學治療領域新型小分子開發商 。

2017年4月25日，Kitov Pharma和Kitov PharmPharmticals各自的董事會 批准了兩家實體的合併，Kitov Pharma保留 作為倖存實體。合併於2017年12月完成。基托夫製藥公司在合併後被解散，基托夫製藥公司仍然是倖存的實體。

2020年1月，我們完成了對私有生物製藥公司FameWave的收購，該公司的主要資產是CM24，這是一種腫瘤治療領域的臨牀階段人源化單抗 。

2020年12月7日，我們 更名為紫色生物科技有限公司。

2021年12月，我們決定 停止生產和經銷康生。

2023年2月，我們完成了對免疫公司的收購，這是一傢俬人持股的生物技術公司，開發多種特異性抗體作為腫瘤療法，選擇性地 激活TME內的免疫反應。有關免疫系統收購的信息，請參閲“第10項-其他信息-C.材料合同-免疫系統收購”。

有關截至2023年12月31日的三年的主要資本支出的説明，請參閲“第5項”。經營與財務回顧與展望.”

我們是一家臨牀階段的公司， 正在開發一流、有效和持久的療法，利用TME的力量來克服腫瘤免疫逃避和耐藥性。

我們專注於腫瘤學，我們正在開發的產品包括：(I)CM24，一種人源化的單抗，可以阻斷癌胚抗原相關細胞黏附分子1(CEACAM1)的相互作用；(Br)免疫檢查點蛋白，通過多條途徑支持腫瘤免疫逃逸和生存；(Ii)NT219，一種同時靶向 並抑制胰島素受體底物1和2(IRS1/2)以及信號轉導和轉錄激活因子(STAT3)的小分子，在腫瘤學和癌症耐藥性的發展中有兩條信號轉導 通路。如下文進一步描述的和(Iii)一種平臺技術，該平臺技術具有條件激活的三特異性抗體，結合T細胞和NK細胞，在TME內誘導強烈的局部免疫反應。可切割封蓋技術將化合物的治療活性限制在局部TME，從而增加了患者的預期治療窗口。抗體的第三臂專門針對腫瘤相關抗原(TAA)。這項技術提出了一種新的作用機制，通過在TME釋放先天和獲得性免疫系統來誘導最佳的抗腫瘤免疫反應。IM1240是該平臺開發中的領先三體，靶向在各種實體腫瘤中表達的5T4，與晚期疾病、侵襲性增加和不良臨牀結果相關。在開發這些候選治療方案時，我們不僅針對腫瘤本身，還針對TME，我們相信這可能會改善患者的預後。

此外，我們正在尋求 在不同開發階段收購更多的腫瘤治療候選對象，以擴大我們的產品組合並使其多樣化，並 利用我們的開發能力。我們目前沒有任何具有約束力的實質性協議或承諾來完成任何可能收購新的候選治療藥物或批准的藥物產品的交易 。

關於我們的治療候選者的背景

CM24CEACAM1是一種針對CEACAM1的臨牀階段人源化單抗，CEACAM1屬於人CEA(癌胚抗原)蛋白家族，具有免疫檢查點抑制、促血管生成、抗凋亡和促進腫瘤侵襲和轉移的作用。有證據表明，CEACAM1表達在不同的白細胞上，包括淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞，並且在幾種癌症類型中表達上調。此外，以前發表在科學文獻*上的文獻表明，CEACAM1表達在中性粒細胞外陷阱(Net)上，除了其他活動外，Net被認為促進腫瘤的轉移過程。臨牀前研究表明，CM24在體外和體內都能增強腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)對各種CEACAM1陽性腫瘤細胞的細胞毒活性。我們的臨牀前研究表明，CM24可減弱Net誘導的腫瘤細胞遷移。根據其目標蛋白的表達模式，正在開發CM24以用於多種腫瘤學適應症。臨牀前研究為CM24‘S通過多途徑激活免疫系統的作用機制提供了強有力的證據。其他臨牀前研究表明，CM24與PD-1和PDL-1抗體 相結合可產生協同抗癌效果。在作為單一藥物的CM24的第一階段劑量遞增研究中，在可評估的患者中注意到穩定的發病率約為33%。在CM24與PD-1抑制劑nivolumab聯合進行的第二階段1劑量遞增研究中，在可評估的患者中注意到疾病控制率為36%，包括1例部分緩解和3例穩定疾病。我們正在開發CM24作為聯合療法，與抗PD-1檢查點抑制劑nivolumab和標準護理化療一起用於胰腺癌患者的2期研究，作為二線治療。我們與百時美施貴寶簽訂了這項研究的臨牀合作協議。欲瞭解有關CM24的更多信息，請參閲“項目4.關於公司的信息-B.業務概述 -我們的候選藥物-CM24”。

NT219是一種新的靶向IRS1/2降解的小分子，具有抑制IRS1/2和STAT3的能力，這兩個關鍵的腫瘤相關蛋白在癌細胞存活、耐藥、血管生成、轉移和免疫逃避中發揮重要作用。NT219在多個異種移植和患者來源的異種移植(PDX)臨牀前模型中顯示出作為單一療法的有效性，但主要與各種癌症藥物聯合使用，如靶向治療(針對EGFR、絲裂原激活蛋白激酶(MEK)、突變的BRAF)和化療， 克服對這些批准療法的耐藥性和抑制難治性腫瘤。NT219與抗PD1治療相結合可抑制難治性腫瘤對免疫檢查的抑制，同時伴隨着免疫模式的重新編程和將免疫抑制的TME轉變為免疫反應性。我們在實體瘤患者中進行了NT219作為單藥的1/2劑量遞增研究，以及NT219與西妥昔單抗聯合治療復發和/或轉移性頭頸部鱗癌和結直腸腺癌的劑量遞增階段研究。2024年2月，我們確定了NT219的RP2D。第1階段劑量遞增研究正在結束，其餘患者的數據預計將在2024年上半年報告。我們目前正計劃在NT219的RP2D水平與西妥昔單抗聯合進行2期研究，用於治療復發和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者，我們計劃在2024年上半年開始。欲瞭解有關NT219的更多信息，請參閲“項目4.關於公司的信息-B.業務概述-我們的候選治療藥物-NT219。”

TriBody Platform技術 條件激活的三特異性抗體結合T細胞和NK細胞，在TME內誘導強大的局部免疫反應 TME處於臨牀前開發階段。一種可分解的封蓋技術將化合物的治療活性限制在局部的TME，這增加了患者的預期治療窗口。抗體的第三個臂專門針對TAA。這項 技術提出了一種新的作用機制，通過在TME釋放先天和獲得性免疫系統來誘導最佳的抗腫瘤免疫反應。IM1240是該平臺開發中的領先三體，針對在各種實體腫瘤中表達的5T4，與晚期疾病、侵襲性增加和不良臨牀結果相關。我們的投資組合包括針對其他受體和TAA的額外 早期資產。有關TriBody Platform的更多信息，請參見“項目4.公司信息-B.業務概述-我們的候選治療藥物-TriBody Platform技術。”

我們的競爭優勢

藥品市場的特點是大型國際製藥公司開發廣泛的產品，包括仿製藥和創新產品，這些產品 與開發特定藥物或藥物組合的小型公司(如我們)一起運營。因此，許多小公司 在藥物開發階段與此類全球公司簽訂協議，以便利用此類全球公司可利用的財務、營銷和/或其他資源，繼續藥物的開發或營銷。同時，全球 公司傾向於與規模較小的公司簽訂協議，以節省開發時間和資源。全球醫藥行業是一個高度發達的市場，成交額高達數千億美元，競爭激烈。

我們相信，我們正在開發的候選治療藥物有幾個優勢，如下所述。

CM24：

CEACAM1在CEACAM家族成員中是獨一無二的，因為它在各種物種中分佈廣泛，並且與該家族的其他成員相比，它擁有最多的剪接變體。此外，CEACAM1的組織分佈也是所有特徵家族成員中最廣泛的(來源： 《細胞生物學》第18卷，第5期，2006年10月，第565-571頁)。因此，與其他CEACAM靶向劑相比，CM24可能具有競爭優勢，因為它的抑制作用可能更普遍，並針對多種剪接變體和更多的組織。

與其他以CEACAM為目標的技術相比，CM24的其他潛在優勢可能包括：

最後，在第一階段臨牀試驗中，CM24已被評估為單一療法，劑量遞增至10毫克/公斤，27名晚期癌症患者 接受了單抗治療。沒有與CM24相關的劑量限制毒性，也沒有任何與藥物相關的死亡率。在第二個1b期研究中，CM24以10、15和20 mg/kg的3種劑量水平與標準劑量的nivolumab聯合應用於14名PDAC、CRC和乳頭狀甲狀腺癌患者。CM24和nivolumab的聯合用藥耐受性良好，初步顯示出療效。啟動了一項隨機、對照、開放標籤的多中心第2階段研究，評估CM24與nivolumab和標準護理化療作為二線治療胰腺導管腺癌患者與標準護理化療相比的二線治療，並於2023年12月完成登記。他説：

NT219:

NT219是第一類藥物 ，目前是我們所知的唯一既能抑制IRS1/2又能抑制STAT3的候選藥物，這兩種藥物的抑制都被證明是促進顯著的抗腫瘤作用和克服耐藥性所必需的。

NT219與IRS1和IRS2共價結合，靶向降解，持續抑制IRS1/2介導的信號轉導。在藥物被洗掉很長一段時間後，對STAT3的長期抑制也被證明。

NT219是一種小分子，與蛋白質或抗體相比，小分子的開發成本通常較低，CMC的複雜性也較低。

在臨牀前開發中，NT219在動物模型中顯示出幾種有利的效果，例如：

在NT219的1/2期劑量遞增研究的單一治療部分，沒有觀察到劑量限制毒性(DLT)，並且發現NT219耐受性良好，沒有與治療相關的4/5級不良反應。

在NT219聯合西妥昔單抗的劑量遞增研究中，在既往治療HPV陰性的2L/3L R/M SCCHN患者中觀察到了抗腫瘤活性。截至2024年1月25日，聯合組有17名患者入選；15名患者可評價療效，其中7名患者的最高劑量水平為50+100 mg/kg。在這7名患者中，2名患者出現確認部分緩解，3名患者病情穩定，客觀有效率(ORR)為29%，疾病控制率(DCR)為71%。所有劑量水平的中位隨訪時間為9.4個月(95%可信區間：3.4-10.0，15名患者中有8名仍在隨訪)。安全性狀況良好，耐受性和可控性最高可達100毫克/千克。常見的治療突發不良事件多為輸液相關反應和噁心，未觀察到與治療相關的4/5級不良反應。藥代動力學分析顯示劑量依賴性增加。我們測定了NT219的RP2D為100 mg/kg。第一階段劑量升級研究即將結束，我們計劃在2024年上半年開始與西妥昔單抗聯合應用於頭頸部複發性和/或轉移性鱗癌患者的第二階段研究。

三體平臺技術 和IM1240：

我們的條件激活三特異性抗體三體平臺技術是一種多價抗體，旨在激活針對TAA陽性腫瘤的抗腫瘤免疫反應。

下面描述的兩個功能代表了我們的三體平臺的優勢，因為它們在腫瘤部位提供了特定的抗腫瘤效果，減少了副作用，並有效地激活了 抗腫瘤免疫反應。

三體平臺是一個廣泛的平臺，允許結合針對各種TAA的抗體，從而生產一系列針對表達這些TAA的多種癌症類型的產品。在NK細胞靶點方面，它也是多種多樣的。

IM1240候選療法 具有獨特的功能，我們相信這些功能可以使其超越競爭對手。5T4是一種已被充分研究的TAA，在健康組織中表達最低，在多種癌症類型中與預後不良有關。

我們的戰略

我們的目標是成為治療未得到滿足的醫療需求的創新藥物開發和商業化方面的領先 參與者，並能夠利用重要的市場機會 專注於腫瘤治療。

我們戰略的關鍵要素 是：

我們的腫瘤治療候選藥物CM24、NT219和三體平臺 及其領先的治療候選藥物IM1240將在下文進一步介紹。

CM24

背景

CM24是針對CEACAM1的人源化單抗，CEACAM1屬於人類CEA(癌胚抗原)蛋白家族，是一種多面膜蛋白，具有免疫檢查點抑制、促血管生成、抗凋亡和促進腫瘤侵襲和轉移的作用。有證據表明CEACAM1在腫瘤浸潤性淋巴細胞上表達，並且在幾種類型的癌症中表達上調。此外，CEACAM1與腫瘤的滋養和轉移機制有關，通過中性粒細胞胞外陷阱等機制表現出來。

這項技術來自Sheba醫學中心Gal Markel博士的實驗室，最初由CCAM BioTreateutics Ltd.(CCAM)開發，CCAM於2015年被默克·夏普和Dohme Corp.(簡稱MSD)收購。

MSD進行了1期臨牀試驗，包括轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、結直腸癌和卵巢癌患者。在這項以CM24為單一藥物的初始1期劑量範圍研究中，可評估患者中約33%的穩定發病率被認為是最好的總體反應。儘管沒有已知的安全風險，MSD停止了臨牀研究，並將CM24的權利返還給了前CCAM股東和FameWave的創始人。我們保留的外部科學顧問對第一階段研究結果的審查表明，雖然CM24總體上是安全的，但在確定的患者 人羣中需要更高劑量的抗體和改進的劑量方案。

治療候選者

CM24是針對CEACAM1的人源化單抗，CEACAM1屬於人類CEA(癌胚抗原)蛋白家族，是一種多面膜蛋白，具有免疫檢查點抑制、促血管生成、抗凋亡和促進腫瘤侵襲和轉移的作用。

CEACAM1屬於CEA超家族。CEACAM1與自身(即血友病相互作用)和CEACAM5(異嗜性相互作用)相互作用，以及與各種細菌蛋白相互作用。CEACAM1蛋白有不同的功能：在結腸癌和前列腺癌中具有抗增殖的特性，在黑色素瘤中具有促進增殖的特性；在血管生成、胰島素清除和免疫調節中起中樞作用。CEACAM1在許多類型的腫瘤中都有表達，與皮膚黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、肝細胞癌、結直腸癌和肺癌的預後不良有關。此外，黑色素瘤、骨肉瘤和胰腺癌患者癌組織和外周血淋巴細胞CEACAM1表達增加，血清CEACAM1升高。這些集體觀察為開發針對CEACAM1免疫抑制功能的治療方法提供了強有力的理由。

早期臨牀前研究顯示，CM24通過取消CEACAM1-CEACAM1的相互作用，恢復ZAP70磷酸化和TCR驅動的效應器功能，同時保持抗原限制性識別，從而逆轉CEACAM1介導的免疫逃避。這取消了CEACAM1的免疫抑制功能，促進T細胞和NK細胞對細胞的殺傷。

CM24是一種封閉的單抗，可阻止CEACAM1-CEACAM1和CEACAM1-CEACAM5的相互作用，從而增強淋巴細胞的細胞毒活性，抑制轉移過程，防止血管生成，促進腫瘤細胞凋亡。

CEACAM1是中性粒細胞胞外陷阱(Net)複合體的一部分。Net被認為是TME的重要成員，它有助於轉移擴散和免疫逃避。我們已經證明瞭CM24直接與Net結合，並通過CM24抑制Net誘導的癌細胞遷移。CM24對Net的作用顯示了一種新的作用機制，可能支持CM24在控制免疫逃避、轉移、Net相關併發症和患者生存方面的作用。

CM24抑制中性粒細胞胞外陷阱(Net)誘導的癌細胞遷移和轉移。

臨牀前、作用機制和目標驗證

臨牀前研究表明，CM24可增強腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)對多種CEACAM1陽性腫瘤細胞株的殺傷活性。哈佛醫學院和麻省理工學院的世界知名研究人員在《自然》雜誌上發表的一篇文章中證實，其他臨牀前研究為CM24的S通過多條途徑激活免疫系統的作用機制提供了強有力的證據^*以及來自TelHashmer醫療中心的Gal Markel博士^**。2023年9月，我們在美國癌症研究協會(AACR)特別會議：胰腺癌上報告了用於CM24治療的潛在生物標記物的初步結果，並在題為“CM24與Nivolumab聯合應用於晚期胰腺癌患者的第一階段研究-生存、探索性生物標記物和對中性粒細胞細胞外陷阱(NETs)的影響”的海報中公佈。通過對CM24期1/2臨牀研究第一部分患者的活檢和血清樣本的研究，尋找潛在的生物標誌物，我們發現治療前CEACAM1陽性的腫瘤浸潤性淋巴細胞水平較高可能與接受CM24和nivolumab治療的患者的生存時間更長有關。此外，我們首次證明，CM24治療顯著降低了患者血清中網絡標誌物MPO的水平。

第一階段臨牀試驗

MSD進行了一項幹預性研究， 第一階段，首次在人類，非隨機，單組分配，開放標籤，多中心和多個遞增劑量 研究，以評估CM24抗體在治療包括黑色素瘤、非小細胞肺腺癌(NSCLC)和膀胱癌、胃癌、結直腸癌或卵巢癌在內的選定晚期或復發惡性腫瘤的受試者中的安全性、有效性、藥代動力學和耐受性。

MSD臨牀研究的主要目標是評估CM24的安全性和耐受性，確定第二階段試驗的推薦劑量，表徵CM24的藥代動力學和免疫原性，並評估該藥物的初步療效。這項試驗是在美國和以色列的四個地點進行的，設計為劑量升級階段，隨後是擴大階段。在給27名患者服用CM24之後，在確定推薦的第二階段水平並達到擴展階段之前，試驗 結束。

我們從第一階段臨牀試驗結果中得出的主要結論：

我們的CM24臨牀開發計劃

我們認為CM24是一種很有前途的藥物，它有潛力單獨使用，並與其他抗癌藥物聯合使用，包括抗PD-1藥物和其他檢查點抑制劑，以及癌症患者的化療。上述第一階段研究表明，CM24總體耐受性良好，在可評估的患者中導致了約33%的穩定發病率。1期研究並不是為了預先篩選腫瘤組織中CEACAM-1的水平而設計的。此外，在這項第一階段研究中，沒有測試PD-1抑制劑與CM24聯合使用。如上所述，上述研究中使用的劑量低於通過藥代動力學評估確定的達到目標飽和度所需的劑量。

1/2階段研究正在進行中，其中包括 三個部分。第一部分已經完成，包括將CM24的劑量增加到10、15和20 mg/kg，並結合標準劑量的PD-1抑制劑nivolumab，用於選定的實體腫瘤患者，這些患者已經接受了多達2個先前方案的晚期和/或轉移性疾病。這部分研究的主要目的是評估安全性、耐受性、PK和測定RP2D。

2021年6月，我們報道了劑量遞增階段的第一個劑量隊列(10 mg/kg)，其中1名之前接受過兩種方案治療的難治性晚期胰腺癌患者 對CM24和nivolumab證實了部分反應，這兩種藥物在影像和生化標誌物方面都是如此。有反應的患者顯示，在CM24與nivolumab 480 mg/kg聯合治療兩個週期後，腫瘤大小減少了40%。此外，與基線水平相比，CA19-9腫瘤標誌物水平下降了56%。此外，在研究的第一劑量隊列中登記的三名患者中的任何一人都沒有觀察到劑量限制性毒性或嚴重不良事件。

2023年7月，我們報告了1/2期研究第一部分的臨牀數據。14例患者可評價療效，其中11例為PDAC患者。總有效率最好的包括1例部分緩解(PR)(PDAC)和4例穩定(SD)(3例PDAC和1例乳頭狀甲狀腺癌(PTC))。沒有觀察到所有劑量水平的DLT； 沒有報告4級或更高的不良事件(AEs)或與治療相關的死亡。CM24的藥代動力學分析表明，在本研究的三種劑量中，暴露 與劑量成比例。11例PDAC患者的中位總生存期為4.5個月(95%可信區間2.0~11.1)。

這項研究的第二部分，已經完成，被設計為一個安全(主要終點)磨合階段，納入患有晚期/轉移性PDAC的患者，他們 已經接受了最多一種先前治療他們的疾病的方案。在這部分研究中，PDAC患者接受CM24 20 mg/kg加nivolumab 240 mg，以及以下兩種標準護理化療方案中的一種：吉西他濱和NaB-紫杉醇或脂質體-伊立替康(Nal-IRI)、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣。共有16名PDAC患者參加了這部分試驗。在這些患者中沒有發現DLT。

2023年2月，我們向研究的第三部分報告了第一位患者的入選情況。該研究的這一部分是一項隨機、對照、開放標籤的多中心研究，將接受過多達一種晚期/轉移性疾病治療方案的PDAC患者與CM24、nivolumab和標準護理(SoC)化療(實驗隊列)與SoC化療(對照隊列)進行比較。這項隨機的第二階段研究旨在將約30名患者納入實驗隊列，並將另外約30名患者納入對照隊列。2023年12月，我們報告了這部分研究的註冊完成情況。這項研究目前正在美國、西班牙和以色列的18個地點進行。試驗的這個隨機部分的主要終點是總體存活率，而額外的 療效(例如，PFS、6個月和12個月的OS率、3個月和6個月的PFS率、ORR和DOR)和安全措施將是試驗的次要終點的一部分。這項研究還將包括對腫瘤組織和血液的不同評估，旨在探索潛在的生物標誌物。 這項試驗是與百時美施貴寶進行臨牀合作進行的。有關該試驗的更多信息，請訪問www.Clinicaltrials.gov， NCT標識NCT04731467。

NT219

NT219是一種小分子 ，它通過抑制兩條與腫瘤相關的通路，即IRS1和IRS 2和STAT3通路，提出了我們認為是癌症治療的新概念。NT219技術已經在許多PDX模型中進行了測試，在這些模型中，患者的活檢組織被植入老鼠體內，並用於測試各種抗癌藥物。在這樣的模型中，NT219單獨以及與幾種已批准的腫瘤藥物聯合使用，通過防止腫瘤對已批准的細胞毒性、免疫腫瘤和靶向藥物治療產生耐藥性，並在獲得耐藥性後使腫瘤重新對已批准藥物敏感，顯示出強大的抗腫瘤作用，並增加了患有各種癌症的實驗動物的存活率。.

癌症耐藥性的研究背景

以下是我們目前正在調查的NT219治療領域的高級摘要：

實體惡性腫瘤(例如，頭頸部、胰腺癌、結腸癌和非小細胞肺癌)。根據《腫瘤學實踐雜誌》的數據，到2020年，全球大約每19人中就有1人被診斷出患有實體腫瘤或成為癌症倖存者。根據美國癌症協會的數據，肺癌、胰腺癌和結腸癌死亡率高，五年生存預後差。針對實體腫瘤的新的治療方法正在開發和測試中。

腫瘤抗癌治療 。對化療和靶向治療的耐藥性是腫瘤學面臨的一個主要問題。對經典的細胞毒性化療藥物和針對特定靶蛋白的治療的耐藥機制有許多共同的特點，如藥物靶點的改變，有利於生存的通路的激活和無效的誘導細胞死亡。

有證據表明，在其他耐藥機制中，抑制中樞腫瘤靶向激酶如EGFR、MEK和突變的BRAF可以觸發STAT3和IRS-to-PI3K/AKT的反饋激活，這是繞過(阻止)各種藥物的抗癌作用的主要生存途徑。

腫瘤對免疫治療的耐藥性雖然免疫檢查點阻斷(ICB)的出現極大地改善了許多免疫浸潤性癌症的預後，但對其他人來説， 不幸的是，這些好處還沒有實現。這一領域的主要挑戰是確定能夠將免疫抑制的TME轉化為免疫反應並對抗進化耐藥的聯合療法。

美國國税局。胰島素受體底物(IRS)是一種連接蛋白，主要介導胰島素樣生長因子-1受體(IGF1R)和胰島素受體(IR)等多種促有絲分裂和抗凋亡信號，也有v-Src和ALK-融合蛋白等癌基因的參與。IRS在人類腫瘤中的表達經常上調，如前列腺癌、胰腺癌、肝癌、腎癌和卵巢癌。對幾種抗癌療法的耐藥性 (例如，EGFR、MEK、突變BRAF、mTOR以及細胞毒性化療的抑制劑)可能是由IRS上調調節的，發表在科學期刊上的同行評議研究文章證實了這一點。

統計數據3.信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)在細胞增殖和存活等細胞過程中發揮重要作用，已發現在許多癌症類型(如非小細胞肺癌、頭頸癌、胰腺癌等)中異常激活。有證據表明，STAT3的反饋激活在介導對廣泛的靶向癌症治療和化療(如EGFR、MEK、ALK以及5FU、奧沙利鉑和伊立替康的抑制劑)的耐藥性方面發揮了顯著作用。

行動機制

NT219是一種首屈一指的小分子，也是據我們所知作為IRS1/2和STAT3雙重抑制劑的唯一候選治療藥物，這兩種藥物都在腫瘤發生和癌症耐藥中發揮重要作用。大多數靶向抗癌藥物抑制“開”信號，而NT219激活“關”開關，導致絲氨酸磷酸化和IRS-1/2降解，減少STAT3的磷酸化，並廣泛阻斷主要的致癌途徑。

IRS的下調可以通過多種致癌途徑(EGFR、MAPK、mTOR等)來實現。多種藥物阻斷這些通路，可抑制IRS絲氨酸磷酸化，導致IRS向AKT存活旁路的激活。因此，NT219對IRS1/2的降解有可能防止耐藥性，並延長腫瘤對各種靶向藥物的反應，如下所示：

已有文獻報道胰島素樣生長因子-1受體(IGF1R)上調參與耐藥。在這些病例中，NT219阻斷IGF1R直接底物IRS1/2有可能克服耐藥。

同樣的原則也適用於STAT3 。STAT3的反饋激活是許多靶向癌症治療(如EGFR、MEK、BRAF的抑制劑)和細胞毒化療的共同耐藥機制。將這些癌症療法與破壞這種反饋機制的NT219相結合，可能會潛在地增強細胞死亡和延遲耐藥性，這表明聯合治療策略可能在癌基因成癮的腫瘤中廣泛有效。

NT219對IRS蛋白的降解和對STAT3的阻斷可以潛在地防止對多種抗癌藥物的耐藥性，延長有效藥物的治療時間，並恢復耐藥腫瘤的藥物敏感性。

NT219與靶蛋白有很高的親和力和選擇性結合。NT219與IRS1/2共價結合，與STAT3具有較低的納米摩爾親和力。來自臨牀前研究的數據顯示，癌細胞短暫暴露於NT219足以觸發這些通路的不可逆轉關閉，從而產生長期的抗癌效果。

2021年4月，我們在美國癌症研究協會(AACR)2021年年會上報告了更多支持NT219作用機制的臨牀前數據，這些數據在題為《結直腸癌細胞對大腦微環境的適應：IRS2的作用》的海報中提出。結直腸癌(CRC)是導致腦轉移的第四大原因，也是最常見的腦腫瘤。臨牀前數據更新並擴展了該公司之前與特拉維夫Sourasky醫療中心腫瘤科主管Ido Wolf博士合作報告的結果。這項研究包括對16,000多個人類結直腸癌局部和轉移樣本的分析，發現IRS2在腦轉移瘤中的擴增增加。在模擬大腦微環境的體外系統中，IRS2過表達的CRC細胞顯示出更長的存活時間。重要的是，轉錄分析表明IRS2顯著豐富了氧化磷酸化(OXPHOS)途徑。表達IRS2的CRC細胞顯示線粒體活性和糖酵解非依賴性活性增加。用NT219抑制IRS2可劑量依賴性地抑制表達IRS2的細胞活力和OXPHOS基因的表達。Wnt/β-catenin途徑是腦轉移中最顯著豐富的途徑之一，因為表達irs2的細胞顯示β-catenin的轉錄活性增加。此外，與AKT和PI3K抑制劑相比，NT219對錶達IRS2CRC細胞中β-catenin的轉錄活性的抑制作用更大，並且最顯著地提示IRS2在激活β-catenin方面具有相關性。進一步研究表明，用於治療結直腸癌的化療藥物5-FU可上調β-連環蛋白的表達，而NT219可降低5-FU誘導的β-連環蛋白表達水平及其基礎水平。利用顱內動物模型，也證明瞭5-FU單獨作用不明顯，5-FU和NT219聯合應用顯著抑制了腦轉移瘤的形成，延長了小鼠的存活率。

2021年10月，一篇文章 發表在《自然·癌症》雜誌上，闡述了癌細胞持續存在的頻率和NT219降低治療耐藥性的潛力背後的機制。這篇題為《IRS1磷酸化是癌細胞在EGFR抑制治療期間持續存在的非隨機概率的基礎》的文章。該出版物的主要作者是以色列雷霍沃特魏茲曼科學研究所分子細胞生物學系醫學博士Ravid Straussman。這篇文章證明瞭癌細胞遺傳的治療性耐藥的機制證據，稱為持續機會(CTP)。臨牀前模型表明，CTP EGFR抑制是由IRS1的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化調節的。具體地説，研究表明，IRS1多個絲氨酸/蘇氨酸位點的高度磷酸化會阻斷IRS1的活性，導致對EGFR抑制劑的敏感性增加。NT219可觸發絲氨酸磷酸化，並隨後降解IRS1和EGFR抑制劑，兩者的結合可產生協同效應，導致腫瘤消退和延遲停藥後的復發 。

臨牀前結果

在臨牀前研究中，NT219與幾種已獲批准的抗癌藥物聯合使用，通過阻止腫瘤產生耐藥性並在獲得耐藥性後恢復對藥物的敏感性，顯示出強大的抗腫瘤作用，並提高了各種癌症的生存率。NT219已在頭頸部、癌症、非小細胞肺癌(NSCLC)、肉瘤、黑色素瘤、胰腺癌和結腸癌的各種PDX模型中顯示出療效 。

NT219與三種主要的腫瘤學藥物聯合使用證明瞭其療效：

2021年，我們擴大了現有的研究協議，由德克薩斯大學MD Anderson癌症中心癌症生物學系教授Menashe Bar-Eli博士領導，以評估NT219與免疫腫瘤藥物(如抗CTLA4或抗PD1/PDL1抗體)組合的潛在療效。

2023年4月，我們報道了這項研究的臨牀前結果和作用數據的支持機制，這在美國癌症研究協會2023年年會上發表在題為《NT219誘導腫瘤PD-L1表達並增強抗PD-1有效性》的海報中。研究結果表明，NT219使耐藥黑色素瘤對αPD-1增敏，並延長小鼠的生存時間，為將抗PD-1治療與NT219結合作為克服免疫檢查點阻斷治療抵抗的潛在策略提供了理論依據。

在NT219與α-PD-1或α-CTLA4聯合治療小鼠後，耐藥腫瘤的免疫圖譜顯示TME重新編程，細胞毒性T細胞和NK細胞的滲透和激活增強，同時T調節細胞、M2巨噬細胞以及單核和粒細胞髓系衍生抑制細胞(MDSCs)減少，這表明這種聯合治療有可能通過將免疫抑制的TME轉化為免疫活性來恢復抗PD-1和抗CTLA4治療的療效。

臨牀發展

臨牀開發戰略將與臨牀前研究並行，特別是關於STAT3和IRS/AKT途徑抑制/S，這兩項已被描述為假定的正弦非正弦對於抗性表型。此外，最初要解決的腫瘤類型也反映了MEK/ERK通路，特別是那些在功能上表現出依賴或驅動突變的腫瘤。Erb-b途徑。 然而，在已經進行的臨牀前研究的背景下，也有證據表明NT219具有單一的藥物活性，這需要在臨牀開發計劃中得到重視。

NT219首次在人體研究中 主要考慮安全性，特別是因為MOA涉及雙重抑制機制。在單劑活性的背景下，已經注意到NT219在各種研究中可能具有效果。因此，階段1中的標準標準被用來評估這種單一療法背景下的製劑 ，主要是關於安全性和生物相關性信號的證據。

因此，我們於2020年下半年開始的NT219人類1期研究的第一項研究，以劑量遞增的方式評估了單劑NT219在晚期癌症患者中的應用。試驗的這一部分(被認為是A部分)的患者被評估作為主要終點的安全性、作為次要終點的有效性。升級採用了3+3標準設計的形式，並採用了“回填”小組 以已被認為安全的劑量招募最多3名額外患者。患者每週服用NT219，直到病情惡化或因任何其他原因停止研究。

2021年12月，我們啟動了NT219正在進行的1/2期臨牀試驗的B部分，作為NT219的劑量遞增研究，從6 mg/kg開始，並聯合標準劑量的西妥昔單抗(Erbitux®)，用於頭頸癌和結直腸腺癌的復發和/或轉移性鱗癌患者。在這組患者中，有資格接受西妥昔單抗治療(例如，SCCHN和CRC)的晚期癌症患者接受了藥物的組合，首先給予NT219，然後是西妥昔單抗，療程類似，每週給藥一次。該組合在類似的3+3設計和回填組中進行了評估，如本研究的單劑部分所述。

研究的這兩部分提供了有關NT219作為單一藥物和與西妥昔單抗聯合使用的安全性的信息，包括 推薦的第二階段劑量(RP2D)的測定，以及NT219作為單獨藥物和與西妥昔單抗聯合使用的初步療效信號。

2024年2月，我們報告了基於1/2期劑量遞增研究的NT219聯合西妥昔單抗治療R/M SCCHN患者的推薦2期劑量確定為100 mg/kg。

2024年2月，我們還報道了NT219聯合西妥昔單抗治療復發和/或轉移性頭頸癌患者的第一階段劑量遞增研究的臨牀數據。在NT219聯合西妥昔單抗的劑量遞增研究中，在既往治療HPV陰性的2L/3L R/M SCCHN患者中觀察到了抗腫瘤活性。截至2024年1月25日，17名患者 進入聯合治療組；15名患者的療效可評估，其中7名患者的最高劑量水平為50+100 mg/kg。7例患者中，2例部分緩解，3例病情穩定，客觀有效率(ORR)為29%，疾病控制率(DCR)為71%。所有劑量水平的中位隨訪時間為9.4個月(95%可信區間：3.4-10.0，15名患者中有8名仍在隨訪)。安全性良好，耐受性和可控性良好 ，包括建議的劑量水平為100 mg/kg。最常見的不良反應是輸液相關反應和噁心，未觀察到與治療相關的4/5級不良反應。藥代動力學分析顯示劑量依賴性增加。第一階段劑量遞增研究即將結束，我們計劃在2024年上半年開始NT219的RP2D水平的第二階段研究，並聯合西妥昔單抗治療復發和/或轉移性頭頸癌患者。

正在開發的針對IRS1/2或STAT3的競爭腫瘤學藥物

我們不熟悉其他候選治療藥物同時充當IRS1/2和STAT3的雙重抑制劑。同樣，我們不知道有任何其他IRS1/2抑制劑正在積極開發中。然而，也有一些臨牀階段的STAT3抑制劑，如Danvatirsen，一種由阿斯利康開發的反義核苷酸，用於治療胰腺癌、非小細胞肺癌和錯配修復缺陷的結直腸癌。雖然它們不是NT219的直接競爭對手，但作用於IRS1/2上游的胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)抑制劑也受到密切監測，例如默克公司開發的治療胰腺癌的dalotuzumab或安進公司開發的治療尤文肉瘤的ganitumab。

三體平臺技術

背景

幾十年來，癌症研究一直將重點放在直接針對癌細胞的治療方式上，如放射治療或化療。儘管這些治療方法顯著改善了患者的預後，但由於耐受性差和獲得性耐藥機制，這些治療方法具有顯著的侷限性。 最近，隨着對腫瘤逃逸機制的更好了解，免疫腫瘤學方法的興起開闢了新的視野。 免疫檢查點抑制劑旨在將效應者免疫細胞從癌細胞和TME傳遞的抑制信號中釋放出來 已成為眾多腫瘤學適應症的主幹療法，並探索了將免疫細胞重新定向到惡性癌細胞的新策略。

T細胞激活器是一種新興的治療方式，它通過抗體衍生產品將腫瘤浸潤性T細胞與靶向腫瘤細胞聯繫起來。通過用一隻手臂與腫瘤相關抗原(TAA)結合，用另一隻手臂與與T細胞受體(TCR)相關的CD3分子結合，T細胞結合分子促進T細胞和癌細胞之間形成溶細胞突觸，從而導致腫瘤的破壞。從概念上講，任何細胞毒性免疫效應細胞都可以通過這種方式激活，包括CD8+T細胞、γ-增量T細胞、NK細胞和NKT細胞。在這種情況下，T細胞的參與與多肽-MHC複合體的特異性識別無關，原則上，每個具有細胞毒潛力的腫瘤浸潤性T細胞都有望被T細胞激活。這種新方法的第一個成功來自blinatumomab， 一種CD19/CD3雙特異性藥物，在急性淋巴細胞白血病(ALL)患者中實現了40%的完全應答，導致FDA在2018年加速批准 。根據我們的瞭解，目前正在進行高級臨牀試驗，探索多種T細胞激活劑。

T細胞激活劑或更廣泛地説，正在開發的免疫激活器的增加與蛋白質工程技術的進步直接相關，蛋白質工程技術允許 獲得具有獨特特徵的新的基於抗體的化合物。與單特異性單抗相比，多特異性構建物可增強抗體介導的效應，例如，它們可用於將表達特異性TAA的免疫細胞和癌細胞“交聯”，它們可以結合同一靶點上的兩個表位以避免耐藥性，或者它們可以與多個TAA或多個免疫細胞相互作用。臨牀研究中正在研究多種形式的基於雙特異性抗體的治療候選藥物，隨着三特異性和多特異性化合物的出現，可能性進一步增加，其中一些已經顯示出潛在的有希望的數據 並進入臨牀測試。所有這些化合物的主要領域都是腫瘤學，一般來説，至少有一種特異性 旨在重定向T細胞或NK細胞。基於新的研究和臨牀見解，T細胞和NK細胞雙重參與的基本原理得到了更強的認識，這是我們三體平臺的主要特徵之一。

三體平臺描述

我們的三體平臺技術由條件激活的T細胞和NK細胞結合的三特異性抗體組成，可在TME內誘導強大的局部免疫反應。可分割封蓋技術將化合物的治療活性限制在局部TME，從而增加了患者的預期治療窗口。抗體的第三臂專門針對 TAA。這項技術提出了一種新的作用機制，通過在TME釋放天然免疫系統和獲得性免疫系統來誘導最佳的抗腫瘤免疫反應. 

T細胞參與是通過使用商業驗證的抗體片段與CD3結合來實現的。CD3是一種與T細胞受體相關的蛋白質複合體，位於兩個CD4的表面⁺和CD8⁺T細胞。與CD3ZAP70激動性結合可觸發T細胞活化，而T細胞活化是由LCK/ε介導的，並導致多種信號通路如NK-kB或NF-AT的下游激活。抗CD3抗體是絕大多數雙特異性T細胞結合分子的主幹。其中三種已經被美國FDA批准(Blinatumomab，CD3×CD19於2014年用於急性淋巴細胞白血病，Tebentafusp，CD3×IMCgp100用於葡萄膜黑色素瘤，teclistamab，CD3xBCMA於2022年用於多發性骨髓瘤) 以及大量其他BITE目前正在臨牀開發中。

NKG2A型或NKG2D型NK細胞激活臂是NK細胞介導的活性。三體的NKG2A臂阻斷了NK細胞或CD8+T細胞上表達的抑制性受體NKG2A與癌細胞上表達的人類白細胞抗原-E配體之間的相互作用。阻斷NKG2A-HLAE相互作用的抑制作用可以激活NK和T細胞，從而促進腫瘤抑制，從而誘導細胞殺傷。三體臂上的NKG2D能抑制NK細胞和CD8+T細胞上表達的活化受體NKG2D與腫瘤細胞上表達的NKG2D配體之間的相互作用，從而激發NK和T細胞對腫瘤的殺傷作用。NKG2D的這種激活觸發了細胞增殖、細胞因子的產生和癌細胞的殺傷。

除了TAA、CD3和NK細胞結合臂的獨特組合外，我們的三體平臺還與具有可切割帽的競爭產品不同，這將化合物的治療活性限制在當地的TME。這種帽子附着在抗CD3的部分上，阻止其與循環中的CD3陽性T細胞的相互作用，從而阻止潛在的腫瘤外不良反應。該帽被設計為被多種TME特異性蛋白酶切割，這增加了許多腫瘤類型切割的可能性。一旦去掉這頂帽子，分子中的抗CD3部分就會釋放出來，通過CD3結合並激活T淋巴細胞。

我們正在開發的領先三體是以5T4為靶點的IM1240，它作為TAA在各種實體腫瘤中表達，並與晚期疾病、侵襲性增加和不良臨牀結果相關。IM1240針對5T4(也稱為滋養細胞糖蛋白(TPBG))，使用一組專有的互補決定區(CDR)。5T4是一種癌胎兒表面蛋白，在成人健康組織中沒有發現，但在幾種癌症類型中異常表達。這種特殊的表達模式以及與肺癌、胃癌、頭頸部和其他癌症等不同癌症疾病預後不良的相關性使其成為各種治療方法的理想TAA。

臨牀前數據

IM1240是Lead優化工作的重要成果，旨在最大限度地提高化合物的親和力、有效性和安全性。在體外殺傷實驗中，不同的三體對5T4、CD3和NK細胞抑制受體具有較高的親和力和有效的抗腫瘤反應。

在針對不同5T4的細胞毒性試驗中，雙重T/NK細胞激活的好處被證明⁺在一項來自患者的自體NSCLC外植體研究中，5T4xCD3xNK三體比5T4xCD3或5T4xNK變異體更具效力。在特異性方面，在5T4陰性的癌細胞中沒有觀察到細胞毒性。

在使用具有免疫能力的小鼠的異種移植模型中，研究了可切割封蓋系統的相關性和穩健性。持續的腫瘤消退是實現的，三體含有一個可分裂的帽。這種效果優於沒有帽子的變體，説明瞭外周與腫瘤無關的T細胞結合的有害影響。使用一種帶有不可切割帽的變體完全失去效力，其中三體的CD3臂仍然被阻斷。

其他臨牀前研究 正在進行中，以完成該化合物的功能表徵，同時，CMC活動已經啟動，以生產進行IND使能研究所需的第一批GMP。

知識產權

專利、商標和許可證以及市場排他性

我們的政策是尋求通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請來保護我們的專有地位，這些專利申請對我們的業務發展非常重要。我們還依靠我們的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的專有地位。我們大力保護我們的知識產權，以維護我們的權利，並從我們的技術投資中獲益。然而，我們的業務不依賴於任何一項專利、商標或合同。 請參閲“第3項.關鍵信息-D.風險因素-與知識產權相關的風險”。

CM24

FameWave的專利和專利申請組合涵蓋了名為CM24的整個CEACAM1抗體和其他抗體及其用途，其中包括6個專利系列，涵蓋了抗CEACAM1抗體及其在癌症和其他疾病治療中的用途。

與TelHashmer達成許可協議

2012年4月16日，CCAM與特拉維夫大學有限公司的THM和Ramot(“Ramot”)簽訂了一份許可協議，該協議於2010年5月25日起生效。根據該協議，THM和Ramot向CCAM授予了一項全球獨家許可，允許其開發、製造、生產、營銷和銷售使用THM和Ramot擁有的與糖蛋白CEACAM1相關的專利和發明的任何生物製藥產品和/或診斷產品(“THM許可協議”)。THM許可協議隨後在2013年和2015年進行了修訂。

於MSD、CCAM及FameWave之間完成復歸協議，訂約方於 FameWave與CCAM(MSD附屬公司)之間簽訂轉讓及承擔協議，根據該協議，CCAM將其於許可協議、許可協議及許可協議下的所有權利、所有權及權益轉讓予FameWave，該許可協議由Ramot及THM各自會籤，作為完成該等復歸協議(定義為將該等資產從CCAM及MSD轉移至FameWave)的條件。

根據THM 許可協議的條款，THM和Ramot保留對許可信息(定義為根據許可協議許可的專利和發明)的所有權。但是，FameWave將擁有由CCAM創建和/或生成的以及隨後由FameWave創建和/或生成的任何數據和信息的所有權利，無論其開發是否基於許可的信息，包括任何專有知識產權或工業 產權。FameWave與THM和/或Ramot將共同擁有由FameWave與THS/Ramot/Sheba員工或代理、或TAU的學生、員工或代理共同創建和/或生成的任何數據和信息的所有權利。

FameWave有權根據THM許可協議中規定的條款， 將子許可授予第三方。THM和Ramot保留將許可信息僅用於學術和/或學術目的的權利，前提是此類使用不會損害和/或暴露FameWave的 機密信息。

作為許可證授予的考慮，FameWave同意向THM支付年度許可費、基於“淨銷售額”一定比例的特許權使用費、基於銷售額的子許可費的一定比例，以及子許可費的一定比例。此外，FameWave已承諾支付某些里程碑式的 付款以及FameWave或其股東因退出事件或與退出事件相關的所有對價的一定比例 （定義見）。最後，THM還收到了一份可轉讓的認購證，在FameWave IPO結束後，以相當於每股FameWave預測初始市值的一定百分比的價格購買 為首次公開募股的目的而確定的價格購買 FameWave的普通股。

FameWave同意對因THM許可協議和/或行使許可而造成或代表FameWave或任何分被許可人造成的任何損害承擔全部責任和付款義務 。FameWave還需要賠償THM、Sheba、TAU和Ramot及其各自的員工、代理和代表因第三方因THM許可協議和/或許可證的行使而產生和/或產生的任何種類或性質的損失、責任、索賠、損害和費用(包括法律費用和律師費)，或者如果這些損失、責任、索賠、損害和費用(包括律師費)是基於許可信息、產品或FameWave生產的其他材料侵犯任何第三方知識產權的索賠，則賠償 專利或商標。

根據THM許可協議，FameWave承諾根據THM許可協議所附的里程碑和時間表開發、製造、銷售和營銷產品。FameWave需要承擔在THM許可 協議期限之前和期間發生的與任何專利的準備、提交、維護、起訴等有關的所有成本和費用，這些專利被認為是保護許可信息所必需的，如果發生第三方侵權，FameWave有義務自費提起、起訴和 控制與此類侵權有關的任何訴訟或訴訟。

THM有權任命一名擁有除投票權以外的任何其他董事的董事會觀察員。 到目前為止，THM還沒有對這一權利採取行動

FameWave已同意以其名義購買 並自費維護保險，該保險涵蓋其根據THM許可協議承擔的責任，並將 受賠方指定為額外的投保方。

THM許可協議的有效期以產品和國家/地區為基礎，直至(I)該國家/地區最後一項許可專利到期之日；或(Ii)自該國首次商業銷售之日起15年。

在下列情況下，THM和Ramot可終止THM許可協議和/或許可：(I)產品的首次商業銷售未在FDA或CE市場批准的兩年內完成；(Ii)FameWave違反其在THM許可協議下的任何義務，且此類違反未在 60-90天內得到糾正，具體取決於違反的嚴重性；(Iii)FameWave違反THM許可協議下的任何FameWave義務，且此類違反在書面通知後90天內仍未得到糾正；(Iv)FameWave破產，或根據破產法對其提起訴訟；(V)FameWave已停止作為持續經營的業務；或(Vi)FameWave已挑戰、挑戰、 或導致任何第三方挑戰知識產權或其他權利或THM或RAMOT在世界任何地方 獲得許可的信息。

THM許可協議終止後，除由於THM許可協議到期外，授予FameWace的所有權利將恢復到THM和Ramot，並且 FameWave將無權在許可信息中進一步使用。THM許可協議受以色列國法律管轄。

NT219

TyrNovo的專利和專利申請組合涵蓋NT219和其他化合物，包括六個專利系列，涵蓋調節蛋白激酶信號的化合物及其在治療與蛋白激酶相關的疾病方面的用途，包括癌症和神經退行性疾病。

與Yissm簽訂獨家許可協議

2013年8月，TyrNovo與Yissm簽訂了許可協議，該協議隨後於2014年4月和2017年3月進行了修訂，據此，Yissm向 TyrNovo授予了獨家許可(有權再許可)，以便使用YIsm擁有的某些專利和專有技術以及YIsm提交的與IGF-1R通路的獨特抑制劑相關的專利申請來開發、使用、製造和商業化產品 (以下簡稱“YIsm許可協議”)。

根據《Yissm許可協議》的條款，Yissm應保留許可技術的所有權(該術語在其中有所定義)。TyrNovo或第三方在開發這些產品時開展的活動的結果(以及根據TyrNovo和Yissm(以下簡稱“TyrNovo MTA”)簽署的材料 轉讓協議獲得的某些結果)的所有權利應由TyrNovo獨家擁有(除非耶路撒冷希伯來大學或其每個分支機構的員工 是任何要求該成果的專利的發明人，在這種情況下，這些專利應由YIsm和TyrNovo共同擁有)。TyrNovo有權根據Yissm許可協議中規定的 條款向第三方授權子許可。

TyrNovo已同意向YIsm支付一定比例的淨銷售額作為特許權使用費，並向YIsm支付其向第三方授予子許可證所獲得的收入的一定比例。此外，如果在首次公開募股之前進行併購，TyrNovo將被要求向YIsm支付根據此類併購收到的收益的一個百分比 。如果發生IPO，則在IPO結束之前，TyrNovo應向YIsm 發行相當於所有TyrNovo股票的一定百分比的普通股。根據與BIRAD的和解協議和YIsm許可協議的修正案，BIRAD有權在淨銷售額上獲得YIsm的部分特許權使用費。

TyrNovo需要賠償YIsm、耶路撒冷希伯來大學、他們的董事、員工、高管、顧問或代表以及根據許可證代表他們行事的任何其他 人的任何責任，包括因TyrNovo的行為或不作為而產生的產品責任、損害、損失、費用、費用和 合理的法律費用，或因其使用、開發、製造、營銷、銷售或再許可任何經許可的產品、經許可的技術以及根據TyrNovo MTAS、 或行使YIssum許可協議和TyrNovo MTA而獲得的某些信息。

TyrNovo已同意在開始臨牀試驗和完成第一次商業銷售之前，在臨牀試驗、全面一般責任和產品責任保險以及與上述賠償有關的保險單中，維持並增加Yissm作為額外的投保方。

YIsm許可協議的有效期將在(I)許可技術中包括的許可專利在該國家/地區最後到期的日期；或(Ii)在該國首次商業銷售的15年期限結束時到期，而根據Yissm許可協議授予的許可將在(除非許可已提前終止或到期)(I)許可技術中包括的許可專利在該國家/地區最後到期的 日期中較晚的日期終止；(Ii)該國家/地區的監管機構或政府機構授予該產品的任何獨家經營權的終止日期 ；或(Iii)在該國家/地區的首次商業銷售的15年內結束。

TyrNovo有權在事先發出書面通知後終止 Yissm許可協議。如果另一方存在重大違約行為，並且在收到書面通知後一定天數內仍未糾正此類重大違約行為，任何一方均有權終止《YIsm許可協議》。此外，如果 TyrNovo未能履行其義務(在一定時間的治療期之後)使用商業上合理的努力來開發產品並將其商業化；如果對TyrNovo的大部分資產進行了扣押，或者如果對TyrNovo提起了執行程序且未在一定天數內撤銷，或者如果TyrNovo在任何法庭上質疑 一項或多項許可專利的有效性，YIsm有權立即終止Yissm許可協議。YIsm許可協議終止後，TyrNovo應將在產品開發過程中獲得的所有結果 轉讓給Yissm。如果YIsm將此類成果授權給第三方，則TyrNovo有權從Yissm從此類第三方實際收到的淨收益中獲得 %的提成，最多可支付TyrNovo在開發此類已分配成果期間發生的費用 。

三體

其他

我們擁有三個專利家族 ，涵蓋了一種單抗的用途，我們目前正在評估其進一步開發的潛力，以基於這些專利用於治療癌症和傳染病。

市場排他性

在品牌醫藥行業中，品牌藥品的大部分商業價值通常是在產品具有市場排他性的期間實現的。在美國和其他一些國家/地區，當市場排他性到期，產品的仿製版本獲得批准並投放市場時，品牌產品的銷售額往往會出現非常大的、快速的下降。下降的速度因國家和治療類別以及進入市場的仿製藥競爭對手的數量等因素而異；然而，在專利到期後，品牌產品通常基於產品名稱的商譽而繼續具有市場生存能力，這通常 受益於商標保護。

藥品品牌產品的市場排他性通常由兩種形式的知識產權決定：品牌公司擁有的專利權和保密協議持有者享有的任何監管形式的排他性。

專利是大多數品牌藥品市場排他性的關鍵決定因素。專利為品牌公司提供了排除其他人從事與藥物相關的發明的權利。專利可能涵蓋有效成分(S)、藥品的各種用途、 藥物配方、藥物輸送機制和產品(或用於生產產品的中間體)的工藝，以及 晶型。根據不同國家/地區專利的到期日，對個別產品的保護期限會有所不同。所提供的保護也可能因國家而異，這取決於專利的類型、其覆蓋範圍 以及該國是否有有意義的法律補救措施。

市場排他性有時也受監管排他性權利的影響。許多發達國家為藥品的開發提供了某些非專利激勵措施。例如，美國、歐盟和日本都規定了新藥批准後的最短時間，在此期間，監管機構不得依賴開發該藥物的原創方的數據來批准競爭對手的 仿製藥。在某些市場上，還可以獲得監管專有權，作為對新適應症、孤兒藥物和治療兒科患者有用藥物的研究的激勵。監管專有權獨立於任何專利權，當一種藥物缺乏廣泛的專利保護時， 可能特別重要。然而，大多數監管形式的排他性並不阻止競爭對手 在監管數據排他性到期之前根據競爭對手自己的藥物安全性和療效數據獲得監管批准，即使該藥物與創新者銷售的藥物相同。

由於專利和排他性監管形式之間的複雜相互作用，以及與專利訴訟有關的固有不確定性，我們無法確定地預測我們的任何品牌產品的市場排他性持續時間。不能保證特定的 產品將在我們當前估計的整個時間段內享有市場獨家經營權，也不能保證獨家經營權將僅限於 估計值。

政府規章和資金

製藥公司受到外國、聯邦、州和當地機構的廣泛監管，如美國的FDA、以色列的衞生部或各種歐洲監管機構。藥品的製造、分銷、營銷和銷售在美國和其他國家均受政府監管。此外，在美國，我們必須遵守FDA制定的規章制度， 要求提交數據，表明我們的產品是安全有效的，並根據cGMP規定 生產。如果我們不遵守適用的要求，我們可能會被罰款，政府可能會拒絕批准我們的營銷申請或允許我們製造或營銷我們的產品，我們的產品可能會被扣留和/或扣押，我們的產品發貨可能會被拒絕進入美國，我們可能會被刑事起訴。我們和我們的製造商和CRO還可能受到其他外國、聯邦、州和當地法律的監管，包括但不限於美國《職業安全與健康法案》、《資源保護和回收法案》、《清潔空氣法》、《進出口和海關法規》以及其他國家的法律法規。因此，製藥公司必須確保遵守《外國反腐敗法》和聯邦醫療欺詐和濫用法律，包括《虛假索賠法》。

這些監管要求 會影響我們的運營，並且因國家/地區不同而有所不同，因此確保獲得一個國家/地區的適用監管批准並不一定意味着另一個國家/地區的批准。審批程序涉及高成本和人力密集型，通常持續多年，需要高技能和專業資源。

美國食品和藥物管理局審批流程

新藥在美國上市前通常需要採取的步驟通常包括：

臨牀研究是在詳細説明研究目標、哪些類型的患者可以進入研究、測試時間表和程序、藥物、劑量和研究時間、以及用於監測安全性的參數和要評估的療效標準的方案下進行的。作為IND過程的一部分，必須向FDA提交每項臨牀研究的方案和任何後續的方案修改。

在所有簽署《赫爾辛基宣言》的國家(包括以色列)，進行(人體試驗)臨牀試驗的先決條件是： 獲得該國主管當局的初步批准，以便在符合《赫爾辛基宣言》確立的其他原則的情況下進行人體試驗。

候選藥物的臨牀測試通常在批准前分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。 第四個階段或批准後階段可能包括其他臨牀研究。這些階段一般如下：

臨牀試驗必須根據FDA的良好臨牀實踐或GCP要求進行。如果FDA認為臨牀研究不是按照FDA的要求進行的，或者參與者面臨不可接受的健康風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀研究，或施加其他制裁。機構審查委員會，或IRB， 通常必須在IRB監督的研究地點批准臨牀試驗設計和患者知情同意，也可以因未能遵守IRB的要求而暫時或永久停止研究，或可能施加其他條件。此外， 某些臨牀研究，主要是在適用的臨牀試驗方案要求的特定類型的第三階段臨牀試驗研究中，由臨牀研究贊助商組織的獨立的合格專家小組監督，稱為數據安全 監測委員會或委員會。根據對研究中某些數據的訪問情況，該小組建議試驗是否可以在指定的檢查點進行。臨牀研究贊助商還可以根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境暫停或終止臨牀試驗。

隨着候選治療藥物在臨牀測試階段逐漸成熟，生產流程將在第三階段臨牀試驗完成時進一步定義、細化、控制並最終得到驗證 。隨着臨牀研究的進展，FDA要求的控制和驗證水平也在提高。我們和我們賴以生產候選治療藥物的第三方製造商及其各自的 組件(包括原料藥)必須符合cGMP的要求。 為了符合cGMP的要求，製造商必須繼續花費時間、金錢和精力來滿足與人員、設施、設備、生產和工藝、標籤和包裝、質量控制、記錄保存和其他要求有關的要求。

假設根據所有適用的監管要求完成了所有 所需的測試，則將以NDA的形式向FDA提交 候選產品的詳細信息，請求批准針對一種或多種適應症上市該產品，並支付用户 費用，除非豁免。NDA包括相關非臨牀和臨牀研究中可用的所有相關數據，包括陰性或 模糊的結果以及陽性結果，以及有關化學、製造、控制和擬議的 標籤等的詳細信息。為了支持上市批准，提交的數據在質量和數量上必須足夠，以確定 候選產品用於其預期用途的安全性和有效性，並使FDA滿意。

如果保密協議提交被接受 備案，FDA開始對保密協議進行深入審查。根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA的目標是在提交後十個月內完成初步審查並對申請人做出迴應，除非申請涉及未得到滿足的醫療需求，或涉及嚴重或危及生命的適應症，在這種情況下，目標可能是在提交NDA後六個月內。但是，PDUFA目標日期不是法定要求，FDA的迴應通常比最初的PDUFA目標日期晚幾個月。此外，如果FDA要求或NDA贊助商以其他方式提供關於NDA中已提供的信息的其他信息或澄清，則可延長PDUFA項下的審查過程和目標響應日期。因此，保密協議審查過程可能非常漫長。在審查保密協議期間，FDA可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議是否應批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常 遵循此類建議。來自臨牀研究的數據並不總是決定性的，FDA和/或其任命的任何諮詢委員會可能會以不同於申請者的方式解釋數據。

在FDA對藥品和/或其原料藥將生產的製造設施進行 NDA評估並執行審批前檢查(PAI)後，FDA將批准帶有特定適應症處方信息的候選治療藥物的商業營銷 ，或發佈完整的回覆信，表明申請尚未準備好批准，並説明為確保NDA獲得批准必須滿足的條件。如果完整的回覆信需要額外的數據，而申請人隨後提交了該數據，FDA可能最終會判定NDA不符合其批准標準。FDA還可以批准帶有風險評估和緩解策略(REMS)的NDA，以降低風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具 。FDA還可能以改變擬議的標籤、制定適當的控制措施和規格或承諾進行上市後測試等為條件批准。此類上市後測試可能包括第四階段臨牀試驗和 監測，以進一步評估和監測批准後產品的安全性和有效性。對嚴重或危及生命的適應症候選藥物產品的監管批准可能要求對臨牀研究的參與者進行長期跟蹤研究，以確定候選藥物產品的總體生存益處。

如果FDA批准我們的候選治療方案之一，我們將被要求遵守批准後的一些監管要求。除其他事項外，我們將被要求 向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關我們的任何候選治療藥物的廣告和促銷標籤的要求。此外，在我們的保密協議獲得批准(如果有的話)之後，對於已批准的藥品，質量控制和製造程序必須符合cGMP，FDA定期 檢查生產設施以評估符合cGMP的情況，這對程序、實質性和記錄保存提出了廣泛的要求。 如果我們尋求對已批准的產品進行某些更改，例如某些製造更改，則在實施更改之前，我們將需要FDA審查和批准 。例如，如果我們更改了產品的製造商或我們的原料藥，FDA可能會要求新制造商提供穩定性 或其他數據，而這些數據的生成將需要時間且成本高昂，而與生成這些數據相關的延遲可能會導致我們滿足商業需求的能力中斷(如果有的話)。雖然醫生可以將產品用於未經FDA批准的適應症 ，但我們不能針對未經批准的適應症對產品進行標籤或宣傳。確保FDA批准新適應症類似於批准原始適應症的流程，其中需要提交來自充分且控制良好的研究的數據，以證明該產品在新適應症中的安全性和有效性。即使進行了這樣的研究，FDA也可能不會及時批准任何變化，或者根本不批准。

第505(B)(1)條新藥申請

第505(B)(1)款保密協議或BLA，稱為“全面保密協議或BLA”，是一種包含藥品贊助商進行的安全性和有效性調查的完整報告的申請。CM24和NT219不是聯合治療候選藥物，也不是由已經在另一種治療候選藥物中進行了一些或所有必要的人類臨牀試驗的原料藥組成的候選治療藥物。因此，如果CM24或NT219被FDA或任何外國監管機構批准用於人體臨牀試驗，並在人體臨牀試驗中顯示出足夠的安全性和有效性數據，我們預計CM24和NT219將需要505(B)(1)BLA或NDA。

特殊協議評估

特殊方案評估或SPA流程旨在通過允許FDA評估擬議的設計和第三階段臨牀試驗的規模來促進FDA對藥物的審查和批准，這些設計和規模旨在形成確定藥物產品療效的主要基礎。根據臨牀試驗贊助商的具體請求，FDA將在收到請求後45天內對協議進行評估，並答覆贊助商有關主要療效終點、試驗設計和數據分析計劃等方面的問題。

FDA最終評估 試驗的方案設計和計劃分析是否可接受，以支持監管機構就所研究適應症的有效性批准候選治療方案。FDA和贊助商之間關於SPA的所有協議和分歧必須在SPA信函或贊助商和FDA之間的會議記錄中清楚地記錄下來。

即使FDA同意在SPA流程下審查的協議中提議的設計、執行和分析，FDA仍可在下列情況下撤銷或更改其協議：

此外，如果FDA和贊助商以書面形式同意修改協議，並且此類修改旨在改進研究，則可以修改已記錄的SPA，並且此類修改將被視為對FDA審查部門具有約束力，但在上述情況下除外。

歐洲監管機構

如果我們希望 在歐洲進行試驗或在歐洲營銷或銷售我們的候選治療藥物，我們必須根據相互認可程序(MRP)向適用國家的監管機構申請批准我們的候選治療藥物，該程序由歐洲第2001/83/EC號指令應用，允許在歐盟27個國家獲得醫藥產品(藥物)。 MRP批准程序要求申請人在歐盟其中一個國家獲得批准，然後申請其他 成員國的認可，以確認其領土內的批准。我們的候選療法，如NT219或CM24，可以通過MRP或通過一個單一申請為所有歐盟成員國提供批准的集中流程獲得批准。

以色列衞生部

我們的行動必須獲得以色列衞生部的許可，具體如下：

首先，關於藥品和/或原材料的進口，我們需要向以色列衞生部(“IMOH”)申請其醫療器械和配件部門(AMAR)的批准。

第二，關於研究和開發，當我們在以色列進行人體試驗時，試驗將得到赫爾辛基委員會的批准，該委員會 根據修訂後的《公共衞生條例》(人體試驗)、1980年(人體試驗條例)和 根據《赫爾辛基宣言》的指導方針或衞生部要求的任何其他批准而行事。根據《人類試驗條例》，赫爾辛基委員會必須規劃和批准涉及人類的每一項實驗過程。赫爾辛基委員會是一個機構委員會，在以色列進行試驗的醫療機構工作，是批准和監督整個試驗過程的一方。在實踐中，作為試驗的首席研究員的醫生代表請求方提交申請，其中包括調查員手冊、臨牀試驗方案和知情同意書等文件。該委員會可要求更改和/或附加文件。經赫爾辛基委員會批准的申請被轉發給IMOH的“高級委員會”，該委員會負責審查所有文件。作為其審批過程的一部分，IMOH可請求 其他更改或文件(研究藥品文件，或簡稱IMPD，其中包括有關待測試藥物的生產測試和質量的詳細信息)。IMOH將其決定連同IMOH的 發送給醫療機構的經理以供批准。根據國際醫學科學院人體醫學試驗程序，赫爾辛基委員會將不批准醫學試驗的實施，除非它絕對確信滿足以下條件：(A)醫學試驗參與者和請求方的預期利益證明醫學試驗的風險和不便是合理的；(B)現有的醫學和科學信息證明執行所請求的醫學試驗是合理的；(C)醫學試驗是以科學的方式規劃的，能夠解決所測試的問題，並在醫學試驗方案中以符合《赫爾辛基原則宣言》的明確、詳細和準確的方式進行描述；(D)對醫學試驗參與者的風險儘可能小；(E)對醫學試驗參與者的最佳監測和後續行動；(F)發起人、首席調查員和醫療機構有能力並承擔 分配充分執行醫學試驗所需的資源，包括合格人員和所需設備； (G)首席調查員、副調查員(S)受過進行臨牀試驗的適當培訓，並具有進行上述臨牀試驗所需的專業經驗；調查人員將遵守GCP指南、IMOH和當地標準操作規程； 和(H)與首席調查員達成的商業協議的性質，且醫療機構不會影響醫學試驗的適當表現。IMOH還對以色列的藥品銷售進行許可和管理，要求相關藥品必須符合國際公認的cGMP標準。

NT219的製造是由在丹麥和意大利運營的服務提供商進行的，因此，根據與研究產品的cGMP有關的法律和法規，這些服務提供商定期由當地醫藥機構進行審計。

美國普遍且持續的監管

在一種藥物被批准上市並進入市場後，許多監管要求仍將繼續適用。這些措施包括但不限於：

其他美國醫保法和合規性要求

對於在美國分銷的產品，我們還受到聯邦政府和我們開展業務的州的額外醫療法規和執法的約束。可能影響我們業務的可能適用的聯邦和州醫療保健法律法規包括 以下內容：

在美國報銷。

我們的腫瘤治療候選產品在美國的銷售(如果獲得批准)在很大程度上可能取決於獲得批准的產品的覆蓋範圍和由第三方付款人報銷的程度，例如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。 因其病情而接受處方治療的患者和開出治療處方的提供者通常依賴第三方付款人 來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者和提供者不太可能使用我們的產品，除非提供保險並且報銷足以支付使用我們產品的治療費用的很大一部分。新批准產品的第三方付款人覆蓋範圍和報銷存在重大不確定性。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品 的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。關於我們每個候選產品的保險範圍和報銷金額的決定將按計劃進行。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的補償。此外，保險範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，這將需要我們為 單獨使用我們批准的產品和候選治療方案向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將獲得保險和足夠的報銷 。

第三方付款人對醫療產品和服務的收費提出了越來越多的挑戰。此外，控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、報銷限制、折扣和返點要求以及非專利產品的替代要求。採用價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採用更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。如果這些第三方付款人不認為我們的藥物產品與其他可用療法相比具有成本效益 ，他們可能不會將我們的候選治療藥物作為他們計劃下的福利來覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物產品。

聯邦醫療保險處方 2003年《藥品改進和現代化法案》(The MMA)對聯邦醫療保險受益人的處方藥分銷和定價提出了新的要求，其中包括對聯邦醫療保險D部分下的處方藥福利進行重大擴展。根據D部分，聯邦醫療保險 受益人可以登記由私人實體提供的處方藥計劃，該計劃將提供門診處方 藥物。D部分計劃包括獨立處方藥福利計劃和處方藥承保範圍，作為Medicare 優勢計劃的補充。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要 為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，以確定它將涵蓋哪些藥物以及 在哪個級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和類別的藥物，包括D部分藥物，但不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會制定和審查。如果D部分處方藥計劃承保，政府對處方藥部分費用的報銷可能會增加對我們候選治療藥物的需求(如果獲得批准)。但是， D部分處方藥計劃涵蓋的我們候選治療藥物的任何協商價格，如果獲得批准，都可能低於我們本來可能獲得的價格。此外，雖然MMA僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA的任何付款減少都可能導致非政府付款人付款的類似減少。

患者保護和平價醫療法案

2010年3月23日，總裁 奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》(P.L.111-148)(簡稱《醫改法案》)，並於2010年3月30日簽署了《醫療保健與教育和解法案》(P.L.111-152)，統稱為《醫療改革法》。醫療改革法包括一些關於醫療保險、醫療保健的提供、向聯邦醫療保險和醫療補助患者提供醫療服務的報銷條件以及其他醫療政策改革的新規定。通過立法過程，已經並將繼續對美國當前的醫療保健支付制度進行重大改革，包括將醫療福利擴大到某些沒有保險覆蓋的美國人，並控制或降低醫療成本(例如，通過減少或調整醫療服務和藥品的報銷金額，以及對製藥和醫療器械公司徵收額外的 税收、費用和返點義務)。這項立法是美國有史以來在醫療保健行業經歷的最全面和最重大的改革之一，顯著改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式 。這項立法影響了醫療保險的範圍以及對消費者和保險公司等的激勵 。此外，醫療改革法的條款旨在鼓勵提供者 在其臨牀操作中節省成本。藥品佔提供護理費用的很大一部分。這種環境導致消費者和供應商的購買習慣發生變化，並導致對圍繞藥品的定價談判、產品選擇和使用審查的特別關注。這種關注可能會導致我們目前的商業產品、我們未來可能商業化或推廣的產品，以及我們的候選治療藥物，被更少地選擇或定價大幅下調。在現階段，很難估計《醫療改革法》對我們的直接或間接影響的全面程度 。

這些結構性變化可能 需要對現有的私人付款人和政府計劃(如Medicare、Medicaid和州兒童健康保險計劃)系統進行進一步修改，創建政府支持的醫療保險來源，或兩者的某種組合，以及其他變化。調整美國的醫療保健覆蓋範圍可能會影響處方藥和藥品的報銷，包括我們目前的商業產品、我們和我們的開發或商業化合作夥伴目前正在開發的產品或我們未來可能商業化或推廣的產品。如果我們目前商業化或推廣的產品的報銷， 我們可能商業化或推廣的任何產品，或批准的候選治療方案在未來大幅減少或以其他方式產生不利影響，或與其相關的返點義務大幅增加，可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

將醫療福利 擴展到目前沒有覆蓋範圍的人可能會給美國聯邦政府帶來鉅額成本，這可能會迫使美國醫療保健系統進行重大的 額外改革。擴大醫療覆蓋範圍的大部分資金可能會通過節省成本 來尋求。雖然其中一些節省可能來自實現提供護理的更高效率、改善預防性護理的有效性和提高護理的整體質量，但大部分成本節約可能來自降低護理成本和加強執行 活動。通過降低醫療服務或產品(包括我們當前的商業產品、我們的開發或商業化合作夥伴或我們可能商業化或推廣的任何產品，或我們目前正在開發的候選治療產品)的報銷水平，或通過限制醫療服務或 產品的覆蓋範圍(從而限制其使用)，可以進一步降低醫療成本。在任何一種情況下，減少使用我們當前的商業產品、我們可能將其商業化或推廣的任何產品、任何候選治療產品或我們未來獲得市場批准的產品的使用率或報銷，都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大 不利影響。

幾個州和私人實體最初對醫療改革法提出了法律挑戰，特別是ACA，他們繼續對立法的各個方面提起訴訟。2012年7月26日，美國最高法院普遍支持有爭議的ACA條款，認為這是符合憲法的。 然而，美國最高法院認為，該立法不恰當地要求各州擴大其醫療補助計劃，以覆蓋更多 個人。因此，各州可以選擇是否擴大各自州醫療補助計劃的覆蓋範圍。 一些州沒有擴大他們的醫療補助計劃，而是選擇制定其他節省成本和覆蓋範圍的措施 為目前未參保的個人提供護理。到目前為止，這些努力中的許多都包括醫療補助管理的醫療保健制度 計劃。這些成本節約和覆蓋措施的實施方式可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

此外，醫療保健監管環境在最近幾年發生了重大變化，而且仍在不斷變化。修改、限制、取代或廢除ACA的立法倡議和司法挑戰仍在繼續。我們無法預測未來對ACA或醫療改革法其他方面的立法和法律挑戰或對當前法律法規的其他變化對我們業務的影響。美國醫療改革立法在未來幾年的財務影響將取決於許多因素，包括在實施法規和指導時反映的政策，以及受立法影響的治療藥物銷量的變化。美國國會不時起草、提出和通過立法，這可能會顯著改變管理藥品承保範圍、報銷和營銷的法律條款。此外，第三方付款人覆蓋範圍和報銷政策 經常會以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式進行修訂或解釋。

在他任職期間，前總裁·特朗普支持廢除全部或部分ACA。總裁·特朗普還發布了一項行政命令，其中他 表示，他的政府的政策是尋求迅速廢除《ACA》，並指示行政部門和聯邦機構在法律允許的最大程度上放棄、推遲、批准豁免或推遲實施ACA的條款 。國會已經頒佈立法，廢除ACA的某些部分，包括但不限於2017年12月通過的減税和就業法案，其中包括一項條款，取消了ACA個人授權下的懲罰， 2019年1月1日生效，以及2018年2月通過的2018年兩黨預算法案，其中， 廢除了獨立支付諮詢委員會(由ACA成立，旨在降低聯邦醫療保險支出的增長率)。

此外，2018年12月，得克薩斯州一家地區法院裁定，個人強制令違憲，因此ACA的其餘部分無效。關於上訴，第五巡迴上訴法院確認了對個人授權的擱置，但將案件發回下級法院 ，以重新評估這種擱置是否以及如何影響ACA其他部分的有效性。第五巡迴法院關於個人授權的決定已上訴至美國最高法院。2021年6月17日，最高法院裁定，原告(包括德克薩斯州以及許多其他州和某些個人)沒有資格挑戰ACA個人授權的合憲性，因此，撤銷了第五巡迴法院的裁決，並指示地區法院駁回此案。因此，在可預見的未來，ACA將以目前的形式繼續有效；然而，我們無法預測未來可能會出現哪些額外的 挑戰，其結果，或任何此類行動可能對我們的業務產生的影響。

拜登政府還在2021年推出了各種措施，特別是醫療保健和藥品定價。例如，2021年1月28日，總裁 拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示 某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括 其他機構，重新審查包括工作要求和政策的醫療補助示範項目和豁免計劃，這些政策和政策對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要的 障礙。在立法方面，《2021年美國救援計劃法案》於2021年3月11日簽署成為法律，在相關部分，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源藥物和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前為藥品平均製造商價格的100%。2021年7月，拜登政府發佈了一項題為“促進美國經濟競爭”的行政命令，其中有多項針對處方藥的條款。作為迴應，HHS於2021年9月9日發佈了一份《應對高藥價的綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以為推進這些原則而採取的潛在行政行動。2022年8月16日，2022年《降低通貨膨脹法案》(“IRA”)簽署成為法律。除其他事項外，IRA要求某些藥品的製造商 與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險 部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****還授權衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。我們還不能評估****將對製藥業產生的影響，但預計會很大。

對於美國聯邦和/或州一級可能實施或更改的醫療保健計劃和法規，或未來任何立法或法規的影響，都存在不確定性。此外，我們無法預測拜登政府將根據醫改法 採取哪些行動。但是，此類計劃可能會對我們未來在美國獲得批准和/或成功實現產品商業化的能力產生不利影響(如果適用)。

來自以色列創新局或IIA(前身為首席科學家辦公室或OCS)的贈款.

根據創新法和IIA的 規則和指南，符合條件的研發計劃可能有資格獲得高達該計劃批准的 研發費用的50%的贈款。一般而言，贈款的接受者被要求退還贈款，支付的方式是對根據IIA資助的研究和開發計劃(按IIA的規則和指導方針確定的税率，一般為收入的3%或5%，在某些情況下可以提高)所產生的(全部或部分)產品(和相關服務)銷售所產生的收入支付特許權使用費 ，直至IIA收到的贈款總額(在某些情況下，如下所述，在某些情況下可能會增加)的總額。外加年息(由國際保險業協會的規則和準則確定)。在全額支付此類特許權使用費和利息後，通常不再需要支付特許權使用費 。儘管如此，創新法規定的限制(如下所述)將繼續適用，即使在根據贈款全額償還了 應支付的版税之後。

創新法和IIA規則和準則規定的相關義務 如下：

只有在接受方承擔了我們對IIA的所有責任，包括限制將專有技術和製造權轉移到以色列以外的地方(雖然此類轉讓不受贖回費的限制，但此類轉讓將包括從此類銷售交易的收入中向IIA支付版税作為版税支付義務的一部分)，才能批准將IIA資助的專有技術轉讓給另一家以色列公司。

TyrNovo獲得了國際投資局的 批准，允許以色列以外的某些第三方製造商生產NT219‘S原料藥和最終產品，以支付(除其他事項外)根據國際投資局的規則和指導方針規定以及上文所述的增加的特許權使用費。

IIA研發撥款產生的任何產品的出口都不需要IIA的批准。

截至2023年12月31日，TyrNovo已從IIA獲得總額約550萬新謝克爾(約合152萬美元)的贈款，尚未就TyrNovo從IIA收到的贈款支付任何特許權使用費，它對IIA負有230萬美元的或有債務(包括利息)。不能保證TyrNovo會得到 任何來自國際投資局的進一步贈款，或贈款將在過去收到的範圍內。

創新法規定的限制可能會削弱我們在未經IIA批准的情況下達成協議在以色列境外進行或外包生產，或以其他方式將TyrNovo的IIA資助的專有技術轉移至以色列境外的能力。此外，如果我們進行了一項交易，涉及根據合併或類似的交易將由IIA資金開發的TyrNovo專有技術轉讓給非以色列實體，則TyrNovo和/或我們的股東可獲得的對價可能會減少其向IIA支付的金額 。此外，如果不遵守《創新法》和國際投資協定規則和準則的要求，TyrNovo可能會受到金融制裁，並強制償還其收到的贈款(連同利息和罰款)。此外，以色列政府可能會不時審核其聲稱包含通過IIA計劃資助的技術的產品的銷售情況，這可能會導致額外產品需要支付額外的版税，並可能使此類產品受到本協議規定的限制和義務 。

我們的公司結構包括：根據以色列國法律註冊的Purple Biotech Ltd.，我們的全資子公司FameWave，根據以色列國法律註冊的FameWave，根據特拉華州法律註冊的Kitov USA Inc.(目前處於非活躍狀態)，根據瑞士法律註冊的Purple Biotech GmbH，以及根據以色列國法律註冊的免疫有限公司，以及我們的多數股權子公司TyrNovo，我們擁有約98.47%的股份。

我們所有的設施都是租賃的，我們沒有任何不動產。Purple Biotech、TyrNovo、FameWave和Immunorizon的主要執行辦公室位於以色列雷霍沃特科學園的一棟商業辦公樓內。我們目前約625平方米的辦公空間 簽訂了63.5個月的租約，從2020年9月15日開始，到2025年12月31日到期，我們可以選擇在當前期限的基礎上再延長60個月。在我們的辦公空間中，有200平方米被轉租給第三方 ，直到2024年4月，第三方可以選擇將租期再延長12個月。除上述財產外，我們沒有實質性的有形固定資產。我們相信我們的設施是足夠的，適合我們目前的需求。

項目4A。未解決的員工意見

不適用。

項目5.運營和財務 回顧和展望

您應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論，以及財務報表和財務報表的附註，這些附註包括在本年度報告20-F表的其他地方。以下討論包含反映我們的計劃、估計 和信念的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括本年度報告Form 20-F中下面和其他部分討論的因素，特別是第3項.關鍵信息-D.風險因素中的那些因素。另見“有關前瞻性陳述的特別説明”。

概述

我們是一家臨牀階段的公司， 正在開發一流、有效和持久的療法，利用TME的力量來克服腫瘤免疫逃避和耐藥性。我們的腫瘤學產品線包括：NT219、CM24和三體平臺及其領先的三體開發中的IM1240。

CM24是一種人源化的單克隆抗體，可阻斷CEACAM1的相互作用，CEACAM1是一種免疫檢查點蛋白，通過多條途徑支持腫瘤免疫逃逸和生存 。我們正在進行一項隨機、對照、開放標籤的多中心2期研究，以觀察CM24與抗PD-1檢查點抑制劑nivolumab聯合應用作為二線治療胰腺導管腺癌(PDAC)的療效，並與標準護理化療進行比較。我們已經與百時美施貴寶簽訂了一項臨牀合作協議，以評估CM24與百時美施貴寶的PD-1抑制劑nivolumab以及NAB-紫杉醇在胰腺癌患者中的聯合應用。我們於2023年12月完成了研究中的患者招募，預計將在2024年上半年發佈中期結果，並在2024年末發佈整個研究的背線報告。

NT219是一種同時靶向和抑制IRS1/2和STAT3的小分子，這兩條信號轉導通路在腫瘤學和癌症耐藥性的發展中具有重要作用，如下所述。我們在實體瘤患者中進行了NT219作為單藥的1/2劑量遞增研究，並進行了NT219與西妥昔單抗聯合治療復發和/或轉移性頭頸部鱗癌和結直腸腺癌患者的劑量遞增階段研究。2024年2月，我們確定了NT219的RP2D 。第一階段劑量遞增研究正在結束，我們計劃在2024年上半年開始聯合西妥昔單抗治療頭頸癌的第二階段研究。

三體平臺技術 條件激活的三特異性抗體結合T細胞和NK細胞，在TME內誘導強烈的局部免疫反應 TME處於臨牀前開發階段。一種可分解的封蓋技術將化合物的治療活性限制在局部的TME，這增加了患者的預期治療窗口。抗體的第三個臂專門針對TAA。這項 技術提出了一種新的作用機制，通過在TME釋放先天和獲得性免疫系統來誘導最佳的抗腫瘤免疫反應。IM1240是該平臺開發中的領先三體，針對在各種實體腫瘤中表達的5T4，與晚期疾病、侵襲性增加和不良臨牀結果相關。收購的投資組合包括 針對其他受體和TAA的額外早期資產。我們正在使用我們的三體平臺進行臨牀前研究，預計在大約兩年內向FDA提交我們的第一個三體IM1240的IND申請。

此外，我們正在尋求 在不同開發階段收購更多的腫瘤治療候選對象，以擴大我們的產品組合並使其多樣化，並 利用我們的開發能力。我們目前沒有任何具有約束力的實質性協議或承諾來完成任何可能收購新的候選治療藥物或批准的藥物產品的交易 。

我們的目標是成為具有臨牀和商業附加值的創新藥物開發的重要參與者，專注於腫瘤學領域。

虧損史

自我們的藥物研究和開發業務開始以來，我們產生了重大損失，主要與我們的候選藥物的研究和開發有關。此類研究和開發活動預計將隨着時間的推移而擴大 ，如果我們要取得成功，將需要更多的資源。因此，我們預計未來幾年將繼續出現運營虧損，這可能是一筆巨大的虧損，需要獲得更多資金來進一步發展我們的研發項目 。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為1.375億美元。

我們計劃通過將我們的候選治療藥物商業化和/或獲得許可，為我們未來的運營提供資金，並在未來通過債務或股權融資籌集更多資金。

經營報表的構成部分

研究和開發費用

我們的研發成本包括基礎科學研究、臨牀前研究、CMC開發、臨牀研究和醫學研究。我們的研究和開發團隊結合了主要在美國和以色列的臨牀和法規開發專業知識，以及我們在以色列的科學團隊的研究和開發能力。我們的研究和開發活動集中在我們正在進行臨牀試驗的兩個腫瘤治療候選藥物NT219和CM24，包括CMC、監管和臨牀開發，以及我們的三體平臺及其領先的候選藥物IM1240，IM1240處於臨牀前開發階段。我們的大部分研發活動，包括我們的臨牀前和臨牀研究，都是通過CRO和第三方製造商等分包商進行的。

我們的研發費用可能會根據某些高費用活動的範圍和時間而波動，例如CMC活動和臨牀試驗。 例如，我們在2021年啟動了CM24的1b/2階段研究，這增加了我們2021年的研發費用。在2022年，我們進行了兩項臨牀研究，並在CM24完成劑量遞增階段後擴大了臨牀開發，此外還進行了CMC活動以支持研究，導致我們的研發費用增加。2023年，我們啟動了CM24的2期研究，並於2023年12月完成了患者登記，此外還有CMC支持研究的活動，導致我們的研發費用增加了 。

研發費用 還包括我們員工和顧問在醫療、法規和開發工作方面的薪酬。截至2023年12月31日，我們的研發人員由13名全職員工組成。

我們將所有研究和開發費用按發生時計入運營。我們預計在不久的將來，隨着我們繼續開發我們的治療候選藥物和技術，我們的研發費用仍將是我們的主要費用 。

以下是截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度研發費用摘要。2023年的所有成本都與NT219、CM24和我們的三體平臺的開發有關。在2022年和2021年，所有成本都與開發NT219和CM24有關。

除了臨牀前研究、臨牀試驗和CMC開發的主要成本外，研究和開發費用還包括監管諮詢費用和開發我們的候選治療方案所需的項目管理工作。以下是我們基於支出類型的研究和開發費用的摘要。

由於臨牀開發過程本質上是不可預測的 ，我們無法確定地估計在我們的潛在商業化候選藥物的持續開發中將產生的成本。我們未來的研發費用將取決於我們候選治療藥物的臨牀前和臨牀試驗的成功，以及資源的可用性和基於對我們候選治療藥物和我們可能獲得的其他治療候選藥物的商業潛力的持續評估。此外，我們無法預測 哪些候選藥物可能會受到未來商業化安排的影響，何時會確保此類商業化安排，以及此類安排將在多大程度上影響我們的發展計劃和資本需求。 請參閲“第3項.關鍵信息-D風險因素--如果我們和/或我們的潛在商業化合作夥伴無法 獲得FDA和/或其他外國監管機構對我們的候選藥物的批准，我們和/或我們的潛在商業化合作夥伴將無法將我們的候選藥物商業化.”

當我們從 臨牀前研究和/或臨牀試驗中獲得結果時，我們可能會選擇停止或推遲針對某些候選治療方案的開發和臨牀前研究和/或臨牀試驗 ，以便將我們的資源集中在更有前途的候選治療方案或項目上。或者， 我們可以選擇為我們當前的候選治療分配比目前預期更多的資源。我們或我們未來的許可方完成的臨牀前研究和/或臨牀試驗可能持續數年或更長時間，儘管具體持續時間通常因候選治療方案的性質、複雜性、新穎性和預期用途而異。見“項目3.關鍵信息--風險因素--與我們的業務、運營和監管事項有關的風險”。

完成CMC和/或臨牀前研究和/或臨牀試驗以及為我們的候選治療藥物尋求監管批准的漫長過程需要大量的 支出。在完成臨牀前和/或臨牀試驗或獲得監管批准方面的任何失敗或延遲，都可能導致產品收入的產生延遲，並導致我們的研發費用增加，進而對我們的運營產生實質性的不利影響。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用 主要包括執行和運營職能的董事、員工和顧問的薪酬。其他重要的銷售、一般和行政費用包括保險費、外部審計師和法律服務的專業費用、差旅費用和法律費用減去與集體訴訟索賠相關的法律費用的報銷。

認股權證的支出(收入)

權證的賬面支出(收入) 主要包括權證的公允價值調整。正如我們經審計的財務報表的附註10、附註16和附註19B更全面地描述，在我們的2023年10月融資中發行的權證被視為衍生工具(由於無現金行使 特徵和在發生基本交易時的慣例條款)，並在發行時按公允價值計入負債， 公允價值在任何報告日期進行調整。認股權證公允價值的變動計入財務支出/收入。

財務收入與財務費用

財務費用主要包括財務負債的公允價值變動及銀行手續費。財務收入主要包括金融負債和資產的公允價值變動以及銀行存款資金的利息收入。

停產運營

如前所述，新冠肺炎對康生在美國的推出產生了不利影響，例如嚴格的措施不允許銷售代表探訪相關醫生，或者衞生專業人員對新藥的關注有限。2021年10月，公司 與其當時的美國Conseni經銷商Coeptis PharmPharmticals Inc.同意終止 雙方之間的分銷協議。儘管我們努力在美國尋找ConSensi的替代經銷商，但我們得出的結論是，ConSensi在美國市場和其他地方的商業化 在短期內不太可能產生大量收入和實現盈利。為了減少維護該產品所涉及的費用，我們決定停止ConSensi相關活動，並將資金分配給我們的核心腫瘤學相關活動。因此，在2021年期間，我們還終止了康生關於韓國和中國領土的協議。因此，該公司報告康森西是一家停產企業。2021年非持續運營造成的虧損為60萬美元。

調整後的營業虧損

調整後的營業虧損定義為營業虧損，加上非現金股份薪酬支出和非現金金融資產評估。我們的管理層認為 剔除與基於股份的薪酬和金融資產評估相關的非現金費用為投資者提供了有用的信息 因為其非現金性質、公司之間可用的估值方法不同、假設的主觀性以及公司在相關會計指導下可以使用的獎勵類型的多樣性，這可能會掩蓋我們核心運營業績的趨勢 。我們提出經調整的營業虧損，是因為我們使用這一非國際財務報告準則財務指標來評估我們的經營業績， 用於財務和經營決策，並作為一種手段，在一致的基礎上評估期間之間的比較。管理層 認為這一非IFRS財務指標對投資者有用，因為：(1)它允許管理層在財務和運營決策中使用的關鍵指標 有更大的透明度；(2)它排除了非現金項目的影響，這些非現金項目不直接可歸因於我們的核心運營業績，可能會掩蓋業務核心運營業績的趨勢。非《國際財務報告準則》 財務計量作為一種分析工具有其侷限性，不應與我們的《國際財務報告準則》結果分開考慮或作為其替代。我們預計將繼續報告非國際財務報告準則財務措施，並對上述項目進行調整，我們預計將繼續 產生與上述某些非現金、非國際財務報告準則調整類似的費用。因此，除非另有説明，在列報非《國際財務報告準則》財務措施時將這些項目和其他類似項目排除，不應被解釋為推斷這些項目是不尋常的、不常見的或非經常性的。經調整的營業虧損不是《國際財務報告準則》中公認的術語，也不打算 替代《國際財務報告準則》淨營業虧損作為經營業績指標或任何其他國際財務報告準則衡量標準。此外，由於並非所有公司都使用相同的計量和計算方法，因此調整後營業虧損的列報可能無法與其他公司的其他類似名稱的計量進行比較。

關鍵會計政策和估算

根據國際會計準則理事會發布的《國際財務報告準則》編制財務報表，要求管理層作出估計和 假設，以影響財務報表日期的資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露 報告期間的收入和支出的報告金額。這些估計和判斷受到固有程度不確定性的影響，實際結果可能會有所不同。我們的重要會計政策在本年度報告20-F表其他部分的年度財務報表附註3中有更全面的説明。關鍵會計 評估和判斷基於歷史經驗和其他因素，包括對未來事件的預期 在這種情況下被認為是合理的，並且對描述我們的財務狀況和運營結果特別重要 。

或有負債概率的評估

該公司評估 對於針對該公司的未決法律索賠是否更有可能需要經濟資源外流。

無形資產的可回收性

本公司對其使用年限不確定的無形資產進行減值測試，將其可收回金額與賬面金額進行比較。

截至2023年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度比較

研究和開發費用

截至2023年12月31日的年度研發費用為1,700萬美元，與截至2022年12月31日的年度的1,630萬美元相比，增加了70萬美元，增幅為4%。這一增長主要是由於與正在進行的NT219和CM24臨牀試驗有關的費用，但被CMC活動的減少所抵消。

銷售、一般和行政費用

截至2023年12月31日的一年，銷售、一般和行政費用(扣除法律費用的保險報銷)為520萬美元，而截至2022年12月31日的一年為630萬美元，減少了110萬美元。減少主要是由於薪金及薪金相關費用、股份基本支付費用及保險費用減少所致。

營業虧損

截至2023年12月31日的年度，我們的運營虧損為2230萬美元，與截至2022年12月31日的2260萬美元相比，減少了30萬美元，降幅為1.3%。減少的主要原因是銷售、一般和管理費用的減少被研發費用的增加所抵消。

調整後的營業虧損

在非國際財務報告準則的基礎上，截至2023年12月31日的年度經調整的營業虧損為2,040萬美元，較截至2022年12月31日的年度的2,020萬美元增加20萬美元，這主要是由於研發費用的增加(見下文對賬)。

財務收入淨額

截至2023年12月31日的財年，財務收入淨額為230萬美元，而截至2022年12月31日的財年淨收入為80萬美元。增加主要是由於權證的公允價值估值變動所致。 

淨虧損

截至2023年12月31日的年度的淨虧損為2,000萬美元，或基本美國存托股份及稀釋後美國存托股份的淨虧損為0.9美元，而截至2022年12月31日的年度的淨虧損為2,180萬美元，或基本美國存托股份及稀釋後美國存托股份的淨虧損為1.2美元。淨虧損減少的主要原因是財務收入增加以及銷售、一般和行政費用減少。

截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度比較

研究和開發費用

截至2022年12月31日的年度的研發費用為1,630萬美元，較截至2021年12月31日的年度的1,180萬美元增加450萬美元，增幅為38.1%。增加的主要原因是與正在進行的NT219和CM24臨牀試驗有關的費用，包括CMC 支持活動。

銷售、一般和行政費用

截至2022年12月31日的一年，扣除法律費用保險報銷的銷售、一般和行政費用淨額為630萬美元，而截至2021年12月31日的一年為610萬美元，增加了20萬美元。

營業虧損

截至2022年12月31日的年度，我們的運營虧損達2260萬美元，較截至2021年12月31日的1790萬美元增加470萬美元，增幅為26.3%。增加的主要原因是研發費用的增加。

調整後的營業虧損

在非國際財務報告準則的基礎上，截至2022年12月31日的年度經調整的營業虧損為2,020萬美元，較截至2021年12月31日的年度的1,590萬美元增加430萬美元，這主要是由於研發費用的增加(見下文對賬)。

財務收入淨額

截至2022年12月31日的一年，財務收入淨額為80萬美元，而截至2021年12月31日的一年為10萬美元。增加的主要原因是銀行存款利息20萬美元和衍生工具公允價值估值30萬美元。

淨虧損

截至2022年12月31日的年度淨虧損為2,180萬美元，或基本美國存托股份及稀釋後美國存托股份的淨虧損為1.2美元，而2021年的淨虧損為1,850萬美元，或基本美國存托股份及稀釋後美國存托股份的淨虧損為1.01美元。淨虧損的增加主要是由於470萬美元的運營費用，但被非持續運營的虧損減少60萬美元和財務收入增加70萬美元所抵消。

調整後營業虧損的對賬

我們的腫瘤治療候選方案 處於研發階段，因此，我們不會從這些候選方案中獲得收入。自我們作為一家制藥研發公司開始運營以來，我們的活動資金主要來自股票發行，以及隨後得到全額償還的私人貸款。

2023年10月，我們通過註冊直接發售2,430,000只美國存託憑證和預融資權證 籌集了500萬美元，用於購買最多1,917,827只美國存托股份。此外，在同時進行的私募中，我們發行了未註冊的 認股權證，最多可購買4,347,827份美國存託憑證。這些認股權證的行使價為每張美國存托股份1.25美元，可在發行時立即行使 ，期限為五年半。關於此次發售並於發售結束後生效，吾等修訂了若干現有認股權證，以購買先前於2020年6月及2018年6月發行的最多631,556份美國存託憑證，行使價 分別為每美國存托股份9.00美元至28.00美元，使經修訂的權證的行權價下調至每美國存托股份1.25美元，並延長 自發售結束起計五年半的期限。

2021年6月9日，我們與傑富瑞簽訂了銷售美國存託憑證的銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過我們的自動櫃員機計劃提供和銷售美國存託憑證，傑富瑞作為我們的代理。我們最初提交了5000萬美元自動櫃員機計劃的招股説明書，但總髮行價隨後在2022年3月23日降至2100萬美元，並於2023年10月17日降至300萬美元。截至2024年3月3日， 我們已根據銷售協議出售了約2,217,325份美國存託憑證，總收益為400萬美元。

截至2023年12月31日，我們手頭有大約1530萬美元的現金和現金等價物以及短期存款。我們相信，我們目前的現金和現金等價物足以滿足至少未來12個月的流動性需求。由於我們不知道 如果我們決定繼續開發我們的CM24、NT219和IM1240並開發任何其他候選療法，我們是否會從候選療法中獲得可觀的收入，因此我們可能需要大量額外的 資金來獲取、開發和/或商業化這些候選療法。但是，可能無法以 可接受的條款獲得額外融資(如果有的話)。我們的長期資本需求將取決於許多因素，包括：

現金流

經營活動

截至2023年12月31日止年度，持續經營活動所用現金淨額約為1,990萬美元，而截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度則分別為約1,670萬美元及1,490萬美元。與2022年相比，2023年用於經營活動的現金淨額增加320萬美元，原因是資產和負債淨減少。與2021年相比，2022年持續經營活動中用於經營活動的現金淨額增加了180萬美元，這是由於扣除調整後的營業虧損增加，但被資產和負債的淨變化所抵消。經營活動中使用的現金包括與開發NT219、CM24和我們的三體平臺及其領先候選治療藥物IM1240相關的費用，以及一般和行政費用。

投資活動

截至2023年12月31日止年度，持續營運投資活動提供的現金淨額為1,390萬美元，而截至2022年12月31日止年度及截至2021年12月31日止年度則分別為1,990萬美元及1,340萬美元。與2022年相比，2023年持續運營的投資活動提供的現金淨額減少，主要是由於短期存款減少和收購一家子公司。與2021年相比，2022年持續運營的投資活動提供的現金淨額增加了 ，主要是由於短期和長期存款減少了660萬美元。

融資活動

截至2023年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為540萬美元，而截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額分別為110萬美元和150萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，持續運營的融資活動提供的現金淨額包括2023年10月註冊直接發售的430萬美元淨收益和我們自動取款機計劃的130萬美元淨收益。在截至2022年12月31日的一年中，為持續運營活動提供的資金提供的淨現金主要反映了我們的 自動取款機計劃的130萬美元淨收益。在截至2021年12月31日的一年中，來自持續運營的融資活動提供的淨現金主要反映了行使認股權證的120萬美元淨收益和我們自動取款機計劃的50萬美元淨收益。2023年、2022年和2021年融資活動的淨收益用於為我們的運營活動提供資金。

停產經營活動

截至2021年12月31日止年度，非持續經營所用現金淨額為40萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們並無任何由非持續業務提供(用於)的現金淨額 。

截至2023年12月31日，我們 沒有借款。

截至2023年12月31日和 截至本年度報告Form 20-F的日期，我們沒有資本支出承諾。

合同義務

我們是合同 義務的一方，涉及向第三方付款的承諾。這些債務影響我們的短期和長期流動性以及 資本資源需求。我們的長期合同義務主要包括我們辦公室的租賃協議，該協議的有效期至2025年12月31日，截至2023年12月31日的非流動租賃負債為163,000美元(參見“第4項.公司信息--財產、廠房和設備”)。

見上文第5項--經營和財務回顧與展望

我們是一家制藥公司 ，專注於開發我們的候選治療藥物。對於我們的候選治療方案，我們不可能以任何程度的準確性 預測我們研發的結果。我們的研發支出 是我們的主要支出，儘管如果我們獲得任何新的候選療法，我們可能會產生大量支出。研發支出的增加或減少主要歸因於我們的CMC、臨牀前研究和臨牀試驗活動的水平和結果以及這些研究和試驗的支出金額。

不適用。

項目6.董事、高級管理人員和僱員

下表列出了截至本年度報告20-F表格之日，我們每一位高管和董事的姓名、年齡和職位。將任何個人列入本表並不一定意味着此人是官員或公職人員，因為適用法律對此類術語有定義 。

埃裏克·羅文斯基醫學博士 自2019年10月以來一直擔任紫色生物科技公司董事會主席。Eric Rowinsky博士的主要專長是開發和註冊治療癌症和相關疾病的新療法。-Rowinsky博士目前擔任全球幾家生物製藥公司藥物開發和註冊戰略的首席醫療官和/或顧問。自2021年7月以來，羅文斯基博士一直擔任生命科學公司蜂鳥生物治療公司的首席醫療官。2015年至2021年，羅文斯基博士擔任Inspira，Inc.(前身為Rgenix，Inc.)董事會執行主席和總裁，目前 擔任該公司科學顧問委員會主席總裁和董事。羅文斯基博士還在2015-2021年期間擔任ClearPath Development Inc.的首席科學官，並自2018年以來擔任Oncotartis，Inc.的諮詢首席醫療官，並自2017年以來擔任珠峯醫藥公司的顧問。此外，羅文斯基博士自2016年以來一直是一名獨立顧問，並與許多其他生命科學公司合作，在開發和註冊各種新型癌症療法方面提供專業知識。 羅文斯基博士在2011年11月至2015年10月期間擔任臨牀階段生物製藥公司Stemline Treateutics首席醫療官兼研發主管總裁執行副總裁。在加入Stemline之前，Rowinsky博士是初創生物技術公司PrimRose Treateutics，Inc.的聯合創始人兼首席執行官，從2010年6月到2011年9月被收購。2010至2011年間，Rowinsky博士還曾擔任ImClone-Lilly腫瘤學業務部門以及其他幾家生物製藥和生命科學公司的藥物開發和監管戰略顧問。2005年至2009年，羅文斯基博士在ImClone Systems Inc.擔任執行副總裁兼首席醫療官，領導FDA批准艾比特思用於頭頸部和結直腸癌，並在臨牀開發中研發了其他八種單抗。從1996年到2004年，Rowinsky博士在癌症治療和研究中心擔任過幾個職位，包括藥物開發研究所(IDD)的董事和IDD的SBC早期藥物開發捐贈主席 。1996年至2006年，羅文斯基博士是德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心的臨牀醫學教授。從1988年到1996年，羅文斯基博士是約翰霍普金斯大學醫學院腫瘤學副教授。從1990年到2004年，羅文斯基博士是美國國家癌症研究所的長期負責人和聯合首席研究員 ，他完整地參與了關鍵的臨牀和臨牀前研究，這些研究導致了許多癌症療法的發展，包括紫杉醇、多西他賽、拓撲替康、伊立替康、厄洛替尼、吉非替尼、ramucirumab、tag raxofusp和temsirolimus等。 羅文斯基博士也是紐約大學醫學院的兼職教授(2008-2018)。羅文斯基博士目前任職於上市公司Biogen Idec，Inc.、堡壘生物科學公司和Verastem Inc.的董事會。羅文斯基博士之前曾在上市公司Navidea BiopPharmticals Inc.(2010-2018)、Bind Treateutics(2014-2016)、 和BiPhytis S.A.(2018-2019年)以及一些非上市公司的董事會任職。羅文斯基博士1977年在紐約大學獲得學士學位，1981年在範德比爾特大學醫學院獲得醫學博士學位。Rowinsky博士在加州大學聖地亞哥分校完成了內科住院醫師資格(1984)，並在約翰霍普金斯大學腫瘤學中心完成了腫瘤學研究員學位(1987)。

艾薩克·伊斯雷爾自2012年10月以來，他一直擔任紫色生物科技公司董事會成員。伊斯雷爾先生於2012年10月至2022年7月擔任我們的首席執行官，並自2022年10月以來一直擔任Purple Biotech的顧問。伊斯雷爾先生在2023年3月至2023年8月期間擔任本公司代理首席執行官，在此期間，伊斯雷爾先生作為本公司顧問的聘用被暫停。伊斯雷爾先生從2001年到2007年擔任BeeContact Ltd.(前TASE：BCNT)的創始首席執行官。自2008年以來，伊斯雷爾先生一直擔任Uneri Capital Ltd.的創始首席執行官，Uneri Capital Ltd.是一家資本市場領域的諮詢公司，由伊斯雷爾先生擁有， 專門從事醫療保健行業。伊斯雷爾先生曾擔任多傢俬營和公共醫療保健公司的董事會成員，包括在多倫多證券交易所上市的公共醫療保健公司NextGen Bimed Ltd.的董事會主席。

Simcha Rock，註冊會計師，MBA， 自2013年7月以來一直擔任Purple Biotech董事會成員。Rock先生從2013年7月起擔任我們的首席財務官，直到2018年12月31日退休，然後擔任我們的戰略顧問直到2019年12月31日 。在加入我們之前，Rock先生是Edmond de Rothschild Private Equity Management的私募股權經理，該公司專門管理風險投資和其他私募股權投資基金，從2000年2月到2011年1月，負責多個投資基金的所有財務、法律和行政事務。2000年前，Rock先生曾在英特爾電子有限公司、耶路撒冷技術學院和JC Technologies Ltd擔任財務管理職位。Rock先生擁有Yeshiva大學的學士學位和克利夫蘭州立大學的MBA學位。

伊多·阿格蒙，MBA自2016年6月以來一直擔任Purple Biotech董事會成員。自2012年以來，Agmon先生一直擔任獨立顧問和投資經理，為初創企業、投資基金和以技術為基礎的企業提供戰略和財務規劃、籌資和相關業務發展活動方面的建議。從2014年到2016年底，阿格蒙先生擔任Aviv New-Tech(前身為Aviv Bio-Invest)的經理，這是一傢俬人投資基金，管理着以色列和全球生物技術和科技公司的投資組合，他是該基金的聯合創始人，負責分析和評估對以色列和全球生物技術公司的投資。從2009年到2011年，阿格蒙先生擔任Meytav Technology孵化器的首席執行官，這是一家總部位於以色列的生物技術、製藥和醫藥科技企業的加速器，擁有20多家投資組合公司。阿格蒙先生曾擔任多家BioMed Ventures的董事會成員。 從2007年到2009年，阿格蒙先生在ATI孵化器擔任董事業務開發部主管，該孵化器是一家專門從事生物醫學和清潔技術項目的技術孵化器，負責交易流程和項目評估。阿格蒙先生擁有以色列特拉維夫特拉維夫大學工商管理學士學位和生命科學學士學位，以及以色列耶路撒冷希伯來大學工商管理碩士學位。

羅伯特·加格農，MBA 自2021年3月以來一直擔任Purple Biotech董事會成員。Gagnon先生目前擔任Remix治療公司的首席財務官。在此之前，Gagnon先生是Gurnet Point Capital的運營合夥人，該基金是一家醫療保健風險投資和私募股權基金。在2022年加入Gurnet Point Capital之前，Gagnon先生是Verastem腫瘤學公司的首席財務官。在2018年加入Verastem 之前，Gagnon先生曾擔任哈佛生物科學公司首席財務官。在此之前，Gagnon先生曾擔任Clean Harbors，Inc.首席財務官兼財務主管總裁，以及Biogen IDEC，Inc.首席會計官兼財務總監。在他職業生涯的早期，Gagnon先生曾在德勤會計師事務所和普華永道會計師事務所擔任過各種高級職位。Gagnon先生擁有麻省理工學院斯隆管理學院的工商管理碩士學位和本特利學院的會計學士學位。

Suzana Nahum-Zilberberg，MBA，自2021年5月以來一直擔任Purple Biotech董事會成員。Nahum-Zilberberg女士目前擔任在特拉維夫證券交易所上市的BioLight生命科學董事會副主席，並在2011至2020年間擔任BioLight的首席執行官 。Nahum-Zilberberg女士還在人類延伸有限公司、Matricself Ltd.和Nextferm Technologies Ltd.擔任董事 這些公司都在特拉維夫證券交易所上市，以及一些私人公司。在加入BioLight之前，Nahum-Zilberberg女士在Teva製藥工業公司擔任過多個領導職務，包括亞太區副總裁總裁和董事在總裁辦公室和首席執行官的辦公室。Nahum-Zilberberg女士擁有特拉維夫大學會計和經濟學學士學位和工商管理碩士學位，特拉維夫大學董事認證學位，並在歐洲工商管理學院亞洲國際高管課程學習。Nahum-Zilberberg女士是一名註冊會計師。

奧利·赫什科維茨自2021年12月以來一直擔任Purple Biotech董事會成員。Hershkovitz先生多年來在生命科學投資基金中擔任過各種職位。自2023年以來，Hershkovitz先生一直擔任與Cantor Fitzgerald L.P.合作的金融機構的財務顧問。自2010年以來，Hershkovitz先生一直擔任私營和公共生物技術和醫療保健公司的董事會成員和高級顧問。Hershkovitz先生於2021年至2023年擔任Matricself Ltd.(多倫多證券交易所股票代碼：MTLF)董事會成員，2013年至2016年擔任MicroMedicc Ltd.(多倫多證券交易所股票代碼：MCTC)和梅迪格斯有限公司(納斯達克股票代碼：MDG)董事會成員。從2015年到2019年，Hershkovitz先生擔任Nexthera Fund的管理合夥人和首席投資官，Nexthera Fund是一家總部位於紐約的醫療對衝基金，管理着超過4億美元的資產。從2006年到2014年，Hershkovitz先生是特拉維夫Sphera Fund的管理合夥人和研究主管，管理着超過7億美元的資產。2001至2006年，Hershkovitz先生擔任特拉維夫Leader& Co.Investment House Ltd.的高級醫藥股權分析師，1999至2001年，他是Ilanot Batucha Investment House Ltd的醫藥股權分析師。Hershkovitz先生擁有特拉維夫大學工商管理和金融學士學位，是一名有執照的投資顧問。

雅爾·馬戈林博士，博士 自2023年12月以來一直擔任紫色生物技術公司董事會成員。自2019年以來，馬戈林博士一直擔任醫療技術行業多家上市和私營公司的董事會成員，包括：納斯達克全球(納斯達克：PNT)、信諾免疫治療 (納斯達克：SCNI)、Quris AI、MakeSense、Neovac、Welltech Ventures、特拉維夫大學的Ramot和特拉維夫大學的TAU Ventures。 從2005年到2019年，她擔任伽米達細胞有限公司(納斯達克：Gmda)的首席執行官總裁，這是一家臨牀階段的生物製藥公司，領導公司從臨牀前開發到國際註冊研究。在此之前，馬戈林博士是專注於醫療保健的風險投資公司Denali Ventures LLC的總裁副總裁，也是Teva製藥公司的項目經理。馬戈林博士是Mentoring@8400的創始人，這是一個面向以色列年輕首席執行官的精品自願指導計劃。馬戈林博士擁有理科學士學位。生物學學位和理科碩士學位。學位(以優異成績畢業均來自以色列特拉維夫大學，以色列魏茨曼科學研究所博士，耶魯大學醫學院博士後.

吉爾·埃夫隆自2022年7月以來一直作為我們的首席執行官提供服務。在此之前，埃夫隆先生自2021年6月起擔任我們的總裁兼首席財務官 。在此之前，埃夫隆先生自2018年10月起擔任我們的副首席執行官兼首席財務官。在加入我們 之前，埃夫隆先生於2011年9月至2017年11月擔任納斯達克和多倫多證交所兩地上市的血漿衍生蛋白療法公司Kamada Ltd.的副首席執行官兼首席財務官。在此之前，埃夫隆先生於2005年9月至2011年3月擔任納斯達克上市公司RRSAT Global Communications Ltd.(納斯達克代碼： RRST)的首席財務官。在此之前，埃夫隆先生曾擔任過多個財務主管職位。Efron先生擁有耶路撒冷希伯來大學經濟學和會計學學士學位和工商管理碩士學位，並在以色列獲得註冊會計師執照(非在職)。

利奧·菲馬自2022年11月以來一直擔任我們的首席財務官。在加入我們之前，Fhima先生從2021年6月起擔任Negev Ecology 有限公司的首席財務官。Fhima先生在2015年10月至2021年6月期間擔任血漿衍生蛋白療法公司Kamada Ltd.的董事金融部主管。在此之前，Fhima先生於2012年4月至2015年10月擔任G City有限公司(前身為Gazit Globe Ltd.)的首席會計官。Fhima先生擁有會計和商業管理學士學位(以優異成績獲得最高榮譽)和MBA學位，均畢業於以色列Rishon LeZion的管理學術研究學院。Fhima先生在以色列獲得了註冊會計師執照。

哈達斯·魯文尼博士，博士， 自2017年起擔任公司研發部副總裁。魯文尼博士是TyrNovo技術的共同發明者，她獲得了博士學位，以優異成績取得總成績，來自耶路撒冷希伯來大學的抗癌藥物發現。魯文尼博士自2005年以來負責TyrNovo產品組合的發現和臨牀前開發，並在生物技術方面擁有20多年的研究和開發經驗。2005年至2012年，魯文尼博士擔任生物技術初創公司NovoTyr Ltd.的首席執行官，NovoTyr Ltd.是TyrNovo的前身公司，開發用於治療癌症和神經退行性疾病的小分子藥物，由魯文尼博士和Levitzki教授於2005年創立。魯文尼博士還創立並擔任過董事和AngioB Ltd.的首席科學官，AngioB Ltd.是一家初創公司，在2006年至2010年期間開發了基於GPCR的多種適應症藥物。在擔任這些職務之前，魯文尼博士在2001年至2004年期間擔任凱瑞生物製藥公司(董事代碼：KRX)研發部門的負責人。魯文尼博士曾擔任INCELA控股有限公司、校園生物管理有限公司和BioLineRX(納斯達克/TASE BLRX)的科學顧問。魯文尼博士擁有理科學士學位。化學學位，理科碩士。生物化學學位和生物化學和藥物發現博士學位，均來自以色列耶路撒冷希伯來大學。

邁克爾·希克勒博士， 自2020年1月起擔任公司臨牀和監管事務主管。在擔任這一職務之前，希克勒博士 一直擔任FameWave的首席執行官，直到收購FameWave完成。自2018年7月以來，Schickler博士還為醫療器械和保健公司提供諮詢服務，就與生物製藥 開發有關的各種事項提供建議，包括自2019年3月以來擔任公司顧問。2001年5月至2018年7月，希克勒博士擔任CureTech Ltd.(“CureTech”)首席執行官，該公司是一家生物技術公司，為癌症的治療和控制開發新型免疫療法 。在CureTech任職期間，Schickler博士帶領公司從建立業務到發展成為一家臨牀階段的公司，其活動涵蓋基礎研究、GMP生產和全球臨牀運營。希克勒博士自2018年10月以來一直在CureTech的董事會任職，之前曾在Accell ta 有限公司的董事會任職。希克勒博士從英國林肯大學獲得工商管理文憑，在以色列雷霍沃特的魏茲曼科學研究所獲得生物學博士學位和理學學士學位。以色列特拉維夫大學生命科學學院生物學學位。

伊多莫爾普爾戈自2020年8月起， 擔任公司運營副總裁總裁。2019年8月至2020年8月，總裁先生在Laline以色列公司擔任全球運營副總裁；在此之前，他於2015年5月至2019年7月在Kamada Ltd.擔任董事採購經理。莫爾普戈先生擁有理科學士學位。以色列耶路撒冷希伯來大學經濟學學士學位，巴伊蘭大學法學碩士學位。

在截至2023年12月31日的年度內，支付給或代表我們所有董事和高級管理人員以各種身份向我們提供服務的薪酬和實物福利的總額約為410萬美元(包括160萬美元的基於股份的薪酬相關成本)。 截至2023年12月31日，我們為向我們的高級管理人員提供養老金、退休或類似福利而預留的精算估計總金額為約141,000美元(我們不以此類身份向我們的董事提供任何此類福利)。

我們的董事和高管 持有豁免和賠償函，並在我們的董事和高管責任保險 保單內。有關授予我們高級管理人員和董事的豁免和賠償信函的信息，請參閲“第6項董事、高級管理人員和僱員-C.董事會慣例-董事和高級管理人員的免責、保險和賠償”。

截至2023年12月31日， (I)授予我們高級管理人員和董事的購買15,940,228股普通股的期權未償還，其中 購買8股的期權,603,228(Ii)授予本公司高級管理人員及董事的5,187,000股限制性股票單位(“RSU”)尚未發行。有關2016年股權激勵計劃的信息，請參閲“第6項：董事、高級管理人員和員工-E股權-2016股權激勵計劃”。有關高管和董事薪酬的公司批准 的信息，請參閲“第6項.董事、高級管理人員和員工-C.董事會慣例-董事和高管的薪酬 ”。

董事薪酬

我們目前向我們的獨立 和非執行董事(主席除外)支付作為董事會成員的年費40,000美元，為每個常設董事會委員會服務的額外年費3,500美元，以及在子公司(如果適用)的董事會服務的額外年費7,000美元；但是，任何子公司的董事會、董事會委員會和/或董事會服務的最高年費不得超過47,000美元。上述以美元計價的費用以及我們向以色列董事支付的所有其他以美元計價的 付款將根據支付此類金額的月初的新謝克爾/美元匯率以新謝克爾支付，但不低於2017年1月1日生效的匯率。我們向我們的董事會主席Rowinsky博士支付60,000美元的年費，作為我們的董事會成員，作為董事會主席，在董事會的任何委員會服務，以及 在子公司的董事會服務。所有此類董事年費應按比例為一年中的任何服務支付 。此外，我們向Rowinsky博士支付擔任我們醫療和臨牀委員會主席的月費，從2022年4月1日開始至2023年3月31日(由我們的股東在2022年8月舉行的年度股東大會上批准)的費用為10,000美元，從2023年4月1日開始的期間和董事會酌情決定的額外 期間的費用為5,000美元(由我們的股東在2023年6月舉行的年度股東大會上批准)。

我們的每個薪酬委員會、 董事會和股東還批准了輔助福利，以便我們可以為持續的公司治理或董事的其他專業 培訓提供補貼，金額最高可達每董事每年5,000美元。我們還補償董事在履行職責期間發生的任何直接費用(例如，旅費、停車費、電話費、餐費等)。