編輯-2023123100016506642023財年錯誤Http://fasb.org/us-gaap/2023#ServiceMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ServiceMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ServiceMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherAssetsNoncurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherAssetsNoncurrentP1YP1Y00016506642023-01-012023-12-3100016506642023-06-30ISO 4217：美元00016506642024-02-23Xbrli：共享00016506642023-12-3100016506642022-12-31ISO 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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
__________________________________________________
表格10-K
__________________________________________________
(標記一)
| | | | | |
| x | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | |
| o | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
由_至_的過渡期
佣金文件編號001-37687
__________________________________________________
Editas Medical，Inc.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
__________________________________________________
| | | | | | | | |
特拉華州 (述明或其他司法管轄權 公司或組織) | | 46-4097528 (税務局僱主 識別號碼) |
| | |
| 赫爾利街11號 | | |
劍橋, 馬薩諸塞州 | | 02141 |
| (主要執行辦公室地址) | | (郵政編碼) |
(617) 401-9000
(註冊人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
普通股，每股面值0.0001美元 | 編輯 | 納斯達克股市有限責任公司 |
根據該法第12(G)條登記的證券：
無
__________________________________________________
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是x不是o
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是o 不是x
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是x不是o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x不是o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | |
大型加速文件服務器 | x | 加速文件管理器 | o |
| | | |
| 非加速文件服務器 | o | 規模較小的報告公司 | o |
| | | |
| | 新興成長型公司 | o |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。x
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。o
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。o
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是o不是x
截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$671,127,999以註冊人普通股在2023年6月30日的收盤價計算。
截至2024年2月23日，註冊人的已發行普通股數量為81,813,850.
以引用方式併入的文件
註冊人將根據第14A條在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交的2024年股東年會的最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告的第三部分Form 10-K，其範圍在本文所述的範圍內。
Editas Medicine，Inc.
目錄
| | | | | | | | |
第一部分 | 6 |
| | |
第1項。 | 業務 | 6 |
第1A項。 | 風險因素 | 49 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 99 |
項目1C。 | 網絡安全 | 99 |
第二項。 | 屬性 | 100 |
第三項。 | 法律訴訟 | 100 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 100 |
| | |
第II部 | 101 |
| | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 101 |
第六項。 | [已保留] | 102 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 102 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 112 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 113 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 144 |
第9A項。 | 控制和程序 | 144 |
項目9B。 | 其他信息 | 146 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 146 |
| | |
第三部分 | 146 |
| | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 146 |
第11項。 | 高管薪酬 | 147 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 147 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 147 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 147 |
| | |
第四部分 | 148 |
| | |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 148 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 151 |
| | |
簽名 | 152 |
對Editas的引用
在本Form 10-K年度報告中，除文意另有所指外，“公司”、“Editas”、“Editas Medicine”、“We”、“Us”和“Our”均指Editas Medicine，Inc.及其合併子公司，而“我們的董事會”指Editas Medicine，Inc.的董事會。
關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明
這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，除其他事項外，這些陳述涉及我們的臨牀前和臨牀研究及研發計劃的啟動、時間、進展和結果，我們接收和展示來自臨牀試驗和臨牀前研究的數據的時間，對我們候選產品的潛力和預期，監管機構提交和批准的時間或可能性，我們對現金跑道的期望，我們的業務戰略，以及我們的其他運營目標。“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。有許多重要的風險和不確定因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述所表明的大不相同。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份10-K表格年度報告中的警示性陳述中包含了重要因素，特別是在第一部分題為“風險因素”的章節中，這些因素可能導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。
您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中的Form 10-K中包含的前瞻性陳述是在本年度報告中的Form 10-K中做出的，除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。
這份Form 10-K年度報告包括統計和其他行業和市場數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及從行業和一般出版物以及研究、調查和第三方進行的研究中獲得的數據。行業出版物、研究和調查一般聲明，它們是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一個都是可靠的，但我們還沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。雖然我們相信我們公司內部的研究是可靠的，市場定義是適當的，但這樣的研究或這些定義都沒有得到任何獨立消息來源的核實。
風險因素摘要：
•我們依賴於我們的主要候選產品Reni-cel的成功，它以前被稱為EDIT-301，正在臨牀開發中。候選產品的臨牀試驗可能不會成功。如果我們無法單獨或與合作伙伴完成該候選產品的臨牀開發、獲得營銷批准或成功商業化，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。
•自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
•我們將需要大量的額外資金，這可能會導致我們的股東被稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
•我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。
•我們打算基於一種新的基因組編輯技術來識別和開發產品候選，這使得預測產品候選開發的時間和成本變得困難。
•對基因藥物，特別是我們可能開發的任何新型基因藥物的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。
•公眾對基因組藥物的負面看法，特別是基因組編輯，可能會對監管部門對我們潛在產品的批准或需求產生負面影響。
•基因組編輯領域是相對較新的領域，正在迅速發展。我們的研究和開發重點是使用Cas9和Cas12a酶的CRISPR基因編輯技術，但可能會發現其他基因組編輯技術比CRISPR/Cas9或CRISPR/Cas12a具有顯著優勢。
•除了Reni-cel，我們正在進行的所有產品開發計劃都處於臨牀前或研究階段。候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗可能不會成功。
•如果在我們開發的任何候選產品的開發過程中發現了嚴重的不良事件、不良副作用或意想不到的特徵，我們可能需要放棄或限制這些候選產品的進一步臨牀開發，這可能會推遲或阻止他們的監管批准，限制商業潛力，或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果。
•我們還沒有在臨牀試驗中廣泛測試我們建議的任何交付模式和候選產品。
•在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法。
•由於我們技術的新穎性，以及我們的一些候選產品有可能在一次給藥或有限數量的給藥中提供治療益處，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。
•基因組藥物是新的，我們的候選產品可能很複雜，很難製造。我們可能會遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲，限制我們產品的供應，或以其他方式損害我們的業務。
•我們希望依賴於與第三方的合作來研究、開發我們開發的某些候選產品並將其商業化，開發我們的某些研究項目，並進行臨牀試驗以及研究和臨牀前測試的某些方面。
•如果我們無法為我們開發的任何產品和我們的技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可以開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術。
•我們開發和商業化我們的技術和候選產品的權利在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。
•我們的一些授權專利存在優先權和有效性爭議。我們擁有和許可的專利、專利申請和其他知識產權可能會受到進一步的優先權和有效性糾紛，以及其他類似的知識產權訴訟，包括髮明權糾紛。
•即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得任何候選產品的商業化審批。
•我們未來的成功取決於我們吸引和留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
•我們普通股的市場價格可能會波動，這可能會給我們的股東帶來重大損失。
第一部分
項目1.業務
我們是一家臨牀階段的基因組編輯公司，致力於開發潛在的變革性基因組藥物來治療廣泛的嚴重疾病。基因組藥物的前景得到了人類基因組知識的進步和細胞治療、基因治療以及最近的基因編輯技術進步的支持。我們相信，這一進展為我們創造有可能為患者帶來持久利益的藥物奠定了基礎。我們在基因編輯方面的核心能力使用被稱為CRISPR(集羣、規則間隔、短迴文重複)的技術，使我們能夠創建高效且專門編輯DNA的分子。我們的使命是將基因編輯的前景轉化為一大類針對以前無法治癒的疾病的差異化、變革性藥物。
我們已經開發了一個基於CRISPR技術的專有基因編輯平臺，並正在繼續擴展其功能。CRISPR使用由酶組成的蛋白質-RNA複合體，包括Cas9(CRISPR相關蛋白9)或Cas12a(CRISPR來自普雷沃泰拉和弗朗西塞拉1，也稱為Cpf1)，與設計用於識別特定DNA序列的引導RNA分子結合。一旦該複合體與其設計識別的DNA序列結合，該複合體就會在DNA中進行特定的切割。我們相信，我們是唯一一家擁有包括CRISPR/Cas9、CRISPR/Cas12a、這兩個CRISPR系統的工程形式以及這兩個CRISPR系統的基礎知識產權的平臺的人類基因組編輯公司。由於這個平臺的廣泛性質，我們相信我們可以為超過95%的人類基因組創造基因編輯分子。
我們的戰略
我們致力於成為行業的領導者體內可編程的基因編輯，利用尖端的基因編輯技術提供療法，簡化患者的可用性，最大限度地減少患者和醫療系統的負擔，並與當前的護理標準有意義地區分開來。為了實現這一目標，我們專注於推進用於治療血紅蛋白疾病的基因編輯藥物，首先是繼續開發RenizGamlobgene Autogedtemcel(“Reni-cel”)(以前稱為EDIT-301)，以獲得監管批准和商業化，並利用從該計劃中獲得的見解來追求下一代體內針對造血幹細胞(HSCs)的基因編輯藥物。我們也在致力於發展體內用於其他器官和組織的基因編輯藥物，我們相信這將使我們的基因組編輯方法與目前治療嚴重疾病的標準顯著不同。作為這些努力的一部分，我們正在利用戰略夥伴關係和合作，並尋求進一步的機會，以擴大我們的知識產權組合的覆蓋範圍，並獲得補充技術，以加快我們的藥物發現和臨牀執行目標。
體外實驗血紅蛋白病
使用我們的專利AsCas12a酶，我們可以高效和特定地編輯HSCs，我們相信這可以導致治療血紅蛋白疾病的最佳藥物。我們的主導項目Reni-cel是一個試驗性項目離體基因編輯藥物用於治療鐮狀細胞病(SCD)和輸血依賴型β地中海貧血(TDT)，前者是一種會導致過早死亡的嚴重遺傳性血液疾病，後者是β-地中海貧血最嚴重的形式，後者是一種以嚴重貧血為特徵的遺傳性血液疾病。我們正在對雷尼賽爾進行1/2/3期臨牀試驗，稱為Ruby試驗，用於治療嚴重的SCD。2022年，我們給Ruby試驗中的第一個患者劑量，在完成前兩個患者的順序劑量後，我們在2023年第一季度開始同時給患者劑量。截至2024年2月28日，我們已經招募了40名患者，併為18名患者提供了Ruby試驗。我們繼續在Ruby試驗的成人隊列中招募和給患者服藥，多名患者計劃在2024年第二季度給藥。我們還開始在青少年羣體中招生。
2021年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了我們的新藥研究申請(IND)，即雷尼賽爾治療TDT的1/2期臨牀試驗，我們稱之為我們的EdiTHAL試驗。我們在2023年第一季度給這項試驗中的第一名患者劑量，並在2023年第二季度開始同時給患者劑量。截至2024年2月28日，我們已經在EdiTHAL試驗中招募了9名患者並給7名患者服用了藥物，我們還在繼續招募和給患者服藥。
2023年12月，我們在Ruby和EdiTHAL試驗中公佈了使用Reni-cel治療的17名患者的新的安全性和有效性數據。其中11名患者在Ruby試驗中接受治療，6名患者在EdiTHAL試驗中接受治療。這一臨牀數據與2023年6月分享的早期臨牀結果保持一致並得到進一步證實
在2022年12月和2022年12月，我們相信Reni-cel可以成為一種臨牀差異化、一次性、耐用的藥物，可以為SCD和TDT患者提供改變生活的臨牀益處，特別是推動貧血和胎兒血紅蛋白的持續增加的早期和強有力的糾正。有關這些臨牀數據的更多信息，請參閲“商業-我們的基因編輯醫學計劃-血紅蛋白病變”。我們預計在2024年年中和2024年年底之前提供Ruby和EdiTHAL試驗的進一步臨牀數據更新。
我們相信，我們獨特的編輯方法和Ruby試驗迄今的數據，支持我們的Reni-cel實驗藥物的潛在差異化。該計劃中使用的CRISPR核酸酶是一種專有的高保真、高度特異的工程AsCas12a酶，我們已獨家授權其基礎知識產權來開發人類療法並將其商業化。這種酶已經證明瞭對多潛能長期造血幹細胞的高效編輯，以獲得持續的療效和持久性。使用它靶向HBG1和HBG2啟動子來模擬自然發生的人類突變，類似於自然發生的胎兒血紅蛋白遺傳性持久性患者，可能是一種更有效的方法，與其他編輯靶點和機制相比，具有更好的長期安全性。特別是，根據我們的腎細胞試驗迄今的臨牀數據，我們已經看到貧血得到糾正，我們認為持續的、正常的總血紅蛋白水平可能是一個重要的分界點。慢性貧血顯著降低了患者的生活質量，是最終器官損傷的危險因素。
活體內藥品
我們也在追求下一代的發展體內使用基因編輯藥物，將藥物注射或注入患者體內以編輯他們體內的細胞。利用我們的Reni-cel計劃的差異化方法，我們最初專注於通過將AsCas12a酶定向遞送到我們經過臨牀驗證的HBG1和HBG2啟動子站點來編輯HSC。目前SCD和TDT的基因編輯療法所必需的骨髓清除性白頭翁調節方案要求患者在移植時接受免疫抑制，並伴隨着不孕不育和腫瘤形成的長期負擔。通過在沒有移植的患者中直接編輯HSC，不需要清髓性條件，從而避免了與當前HSC移植方案相關的不良影響。我們相信，這樣的產品可以在多種不同的醫療保健環境中使用，對患者和治療地點的負擔要低得多。
除血紅蛋白疾病外，我們的發現和開發工作主要集中在體內基因編輯藥物在其他器官和組織中的應用，目標是選擇我們認為有很大可能在技術、臨牀、監管和商業上取得成功的治療目標。2023年，我們加強並專注於我們的發現組織，以建立體內基因編輯流水線，並正在建立體內2024年年底前未披露適應症的臨牀前概念驗證。
業務拓展
我們正在通過內部開發和補充技術的內部許可，追求基因編輯和有針對性的交付工具的正確組合，同時利用我們的知識產權組合來推動潛在的外部許可和夥伴關係討論，以加速實現我們向患有以前無法治療的疾病的患者提供救命藥物的目標。
2023年12月，我們與Vertex PharmPharmticals Inc.(“Vertex”)簽訂了一項許可協議，根據該協議，Vertex獲得了我們的Cas9基因編輯技術的非獨家許可離體針對人的基因編輯藥物BCL11A鐮狀細胞病和輸血依賴型β地中海貧血領域的基因，包括Vertex‘s CASGEVYTM(Exagamlogene Autemcel)。我們收到了5000萬美元的預付現金，並有資格獲得額外的5000萬美元或有預付款。我們還有資格獲得每年的許可費，從每年1000萬美元到4000萬美元不等，其中包括2034年前某些基於銷售的年度許可費增加。根據許可協議，我們必須向遠大研究院(“遠大”)和總裁及哈佛大學研究員(“哈佛”)支付從Vertex收到的金額的中位數兩位數百分比，因為它涉及我們從遠大和哈佛授權的Cas9技術。
2023年8月，我們與Vor Biophma Inc.(“Vor Bio”)簽訂了一項許可協議，向Vor Bio提供了開發離體Cas9基因編輯的HSC療法用於治療和/或預防血液系統惡性腫瘤。根據這項協議，我們收到了一筆預付款，並有資格獲得未來開發、監管和商業里程碑付款，以及使用相關知識產權的藥品的使用費。
在細胞治療藥物方面，我們正在利用合作伙伴關係，推動工程細胞藥物治療各種癌症。我們正在與百時美施貴寶公司(“BMS”)合作，通過其全資子公司Juno Treateutics，Inc.(“Juno Treateutics”)與百時美施貴寶公司(BMS)合作，推出用於治療固體和液體腫瘤的α-βT細胞實驗藥物。這一合作利用了我們的Cas9和AsCas12a平臺技術，共產生了13個項目。我們還與Immatics N.V.達成了一項非獨家合作和許可協議，將Gamma-Delta T細胞採用細胞療法和基因編輯結合在一起，開發治療癌症的藥物。
我們的核心能力--基因編輯
基因編輯是修改、移除或修復有缺陷的DNA的過程就地。一般來説，基因編輯會糾正天然基因組位置上的缺陷DNA，因此修復後的遺傳區域保留了細胞的正常控制和反饋機制。基因編輯通常利用自然發生的DNA修復機制，包括非同源末端連接(NHEJ)和同源定向修復(HDR)，以實現其預期的治療結果。由NHEJ修復的編輯通常會擾亂基因或消除致病突變。由HDR修復的編輯，包括靶向插入，旨在糾正或替換異常的DNA序列。疾病基因驅動因素的多樣性要求有多種解決方案。基因編輯有可能提供各種類型的基因組修改，以解決廣泛的疾病。
CRISPR技術使用一種蛋白質-RNA複合體，該複合體由一種被稱為DNA內切酶的酶結合到被稱為引導RNA的RNA分子上，該分子被設計用於識別特定的DNA序列。DNA內切酶是一種裂解DNA的酶。DNA內切酶和引導RNA的這種組合只有在滿足兩個標準時才能結合和切割DNA：第一，蛋白質識別稱為Protspacer相鄰基序(PAM)的酶特有的短DNA，第二，引導RNA的適當部分與鄰近DNA序列匹配。被DNA內切酶識別的PAM序列除了引導RNA外，還產生了第二層識別。我們認為CRISPR技術在基因組編輯方面有三個主要優勢：
•快速、全面、系統地確定候選產品。核酸內切酶的關鍵靶向機制，無論是Cas9還是Cas12a，都是引導RNA，它可以迅速被不同的引導RNA取代，或者通過小到單個核苷酸的變化來優化。這允許為每個遺傳靶點靈活地設計、合成和測試數百個引導RNA/核酸內切酶組合，以便找到那些以最佳效率和特異性切割DNA靶標的組合。相比之下，用於基因編輯的其他常用DNA核酸酶的靈活性天生有限。例如，鋅指核酸酶、工程巨核酸酶和轉錄激活因子樣核酸酶使用蛋白質進行DNA序列識別，將核酸內切酶帶到基因組中需要切割的位置，需要為每個靶點創建一個全新的蛋白質。
•同時高效地定位多個站點。在CRISPR技術中，多個引導RNA可以與相同的內切酶一起提供，從而能夠同時有效地靶向多個位點。這種針對多個DNA序列的能力擴大了CRISPR技術的適用性，併為控制接觸編輯機器的自我調節系統創造了可能性。為了解決多個目標，其他基因編輯技術需要為每個目標設計、表徵、製造和交付不同的核酸酶蛋白。
•能夠實現一系列不同類型的編輯。Cas9和Cas12a的內在差異以及這兩種酶的不同工程變體的可用性允許進行不同類型的切割以進行基因編輯。我們能夠進行鈍化切割，切割DNA的任何一條鏈，或者創建不同長度的突出物。這可能是改進的HDR驅動方法的關鍵組成部分，因為DNA切割的類型可以影響細胞對該切割所使用的修復機制的類型。我們相信，修改CRISPR技術以允許不同類型的切割的能力將擴大我們基因編輯平臺的潛力。
我們的基因編輯平臺
我們已經開發了一個專有的基因編輯平臺，其中包括Cas9和Cas12a的不同自然和工程變體。出於幾個原因，我們已經表徵了不同的Cas9和Cas12a酶。首先，由於大多數這樣的遞送系統固有的大小限制，較低分子量的酶對於使用病毒載體遞送核酸內切酶具有優勢。例如，來自SaCas9的Cas9酶明顯小於來自SaCas9的化膿性鏈球菌 (“化膿性鏈球菌或“SpCas9”)(3,159對4,104個鹼基對)，這個減少的大小是
當用腺相關病毒載體(“AAV”)作為遞送載體時很重要，它的有效包裝限制約為4,700個鹼基對。其次，我們已經獲得了增加Cas12a活性的Cas12a和Cas12a指南RNA的修改版本。這種增加的活動可能允許我們在更多的適應症中使用Cas12a編輯，從生物學角度來看，在Cas12a敏感部位進行編輯是可取的，但對於野生型Cas12a編輯系統來説，技術上是困難的。用於SCD和TDT的Reni-cel就是這樣一個例子。第三，識別具有不同編輯特性的Cas9和Cas12a酶將擴大人類基因組中潛在編輯位點的數量。Cas9和Cas12a的天然和工程變體的範圍極大地擴大了我們可以潛在靶向的人類基因組中的位點數量。與最常用的、自然產生的Cas9版本相比，來自細菌物種的化膿性鏈球菌，我們平臺中的內切酶範圍可以靶向大約十倍的基因組位點。因此，雖然化膿性鏈球菌Cas9可以靶向人類基因組中大約十分之一的鹼基，由於我們擁有廣泛的內切酶，我們有可能打擊超過95%的鹼基。
引導RNA分子是我們基因編輯平臺的另一個組成部分。我們在導向RNA的設計、合成、修飾、分析和表徵方面取得了實質性進展。例如，為了加速和標準化嚮導RNA的選擇，我們創建了專有的分析軟件，通過單核苷酸多態分析、特異性預測和評估潛在非靶點的相對重要性來支持嚮導RNA設計。在確定核酸內切酶-引導RNA複合體的活性和特異性時，瞭解引導RNA的質量和組成是至關重要的。瞭解指南RNA的質量和組成的能力是開發有可能成為安全有效藥物的候選產品的重要組成部分。為了瞭解我們的指南RNA的絕對組成，我們使用了最先進的質譜學和測序方法。
我們的基因編輯平臺包括多種模塊化交付模式，可以高效地提供不同的CRISPR基因編輯組件，以滿足每種目標疾病的特定需求。我們的戰略是利用現有的交付技術來瞄準感興趣的細胞類型，同時根據需要開發下一代能力。我們已經開發了多種輸送方法，包括有效地輸送到血細胞的電穿孔。離體，用於非病毒的脂質納米粒體內交付和自動增值服務體內病毒傳播。我們在以下方面取得了實質性進展：離體將CRISPR系統交付給多種類型的細胞。我們已經能夠證明90%以上離體使用核糖核蛋白複合體在HSCs中編輯，核糖核蛋白複合體由Cas9或Cas12a內切酶與其引導RNA複合而成。這些結果在多個細胞供體和多個靶基因上是一致的。此外，我們還利用了較小的金黃色葡萄球菌Cas9和現有的AAV技術構建了一種“一體式”病毒載體，能夠將核酸酶蛋白的DNA編碼和一個或兩個引導RNA直接送到細胞，我們認為與依賴多個載體的方法相比，這種方法在製造和傳遞方面具有實質性的優勢。
為了優化我們候選產品的特異性，除了指南RNA的序列和質量外，我們還定製了許多不同的產品配置方面，包括指南RNA的長度、Cas9或Cas12a酶的類型，包括工程形式、傳遞載體、組織選擇性啟動子的使用和暴露時間，所有這些都有助於總體特異性。
我們的基因編輯醫學程序
我們的研究和開發工作主要集中在血紅蛋白疾病和開發下一代體內藥品，包括體內編輯造血幹細胞和其他器官和組織。我們的產品開發戰略是針對那些可以使用基因編輯來實現或增強患者治療結果的疾病，同時最大化技術、臨牀、監管和商業成功的可能性。我們相信，我們到目前為止選擇的治療方案和交付技術以及目前正在開發的那些方案和交付技術將展示出深度
以及我們部署我們的基因組編輯平臺來開發針對以前無法治癒的疾病的差異化、變革性藥物的能力。下面總結了我們的候選產品、研究計劃和疾病領域：
體外實驗血紅蛋白病
我們正在開發一種在造血幹細胞中進行基因編輯的方法，以支持治療非惡性血液疾病的研究計劃的進展。我們最先進的程序Reni-cel是一個離體為治療SCD和TDT而設計的基因編輯醫學。
鐮狀細胞病是一種遺傳性的危及生命的血液疾病，在兒童早期就開始引起嚴重的併發症。它影響着全球數百萬人，其中包括美國約10萬人，全球每年有超過30萬名嬰兒出生時患有SCD。患有SCD的患者可能會經歷嚴重的貧血和鐮刀導致的血管阻塞，導致不可預測的急性疼痛、中風、急性胸腔綜合徵、肝臟疾病、腎功能衰竭和壽命縮短的嚴重發作。據估計，大約50%患有最嚴重的SCD的患者在45歲之前死亡。支持性治療和疾病修正療法的進步改善了SCD患者的預後，但根治性療法僅限於異基因造血幹細胞移植。然而，只有不到20%的患者能為這一手術找到匹配的捐贈者，而且存在嚴重併發症的風險。輸血依賴型β地中海貧血也是一種遺傳性血液病，常在嬰兒期出現。它在美國相對罕見，影響約1000人，但它是世界上最常見的常染色體隱性遺傳病之一，最常見於地中海、中東和南亞血統的人。TDT的特點是嚴重貧血、溶血和嚴重無效的紅細胞生成，通常需要患者接受定期的終身輸血才能存活。
我們正在積極尋求一種獨特的基因編輯方法來治療這些血紅蛋白疾病。我們在Reni-cel中需要的屬性包括：貧血迅速糾正到正常的生理血紅蛋白水平，胎兒血紅蛋白(“HBF”)水平超過40%，符合清髓性白消安調節和自體造血或CD34+幹細胞移植的安全性，所有接受治療的SCD患者沒有血管閉塞事件(“VOE”)，所有接受治療的TDT患者實現輸血獨立。為此，我們開發了Reni-cel，一種實驗性的、自體的基因編輯藥物，它使用我們新的AsCas12a基因編輯核酸酶靶向人類CD34+細胞中的HBG1/2啟動子，並破壞BCL11A的結合部位，與觀察到的自然發生的人類突變一致。這些突變模擬了遺傳性胎兒血紅蛋白持續存在(“HPFH”)的無症狀狀態，並在紅細胞中高水平表達HBF。HbF水平高於30%與SCD症狀的顯著減少或無症狀有關，特別是VOE。通過編輯β-珠蛋白基因中的HBG1/2啟動子，我們尋求產生保護性變化，以獨立於紅系應激的方式增加HBF的產生，從而減少SCD患者的鐮狀和VOES，並解決TDT患者的貧血和輸血依賴。Reni-cel是第一個使用CRISPR/Cas12a(也稱為Cpf1)基因編輯產生的開發中的實驗藥物。
我們集中精力編輯β-珠蛋白基因內的一個位點，我們認為該位點有可能創造HBF的優越表達，因為HBF水平升高的患者有更好的臨牀結果。我們相信
腎素可能通過增加HbF和降低鐮狀珠蛋白來影響β-珠蛋白的表達。特別是，我們的臨牀前數據顯示，與編輯BCL11A紅系增強劑(BC11Ae)相比，編輯人類CD34+細胞中的HBG1/2啟動子可以產生更多的紅細胞，正常的增殖能力，並改善紅細胞健康。同樣，我們相信我們的方法將減少鐮刀狀的珠蛋白，因此，與慢病毒基因治療方法不同，我們不必在同一細胞中競爭α珠蛋白。我們的臨牀前研究發現，在編輯BCL11Ae基因座時，BC11Ae可能會導致有害的譜系傾斜。最後，基因編輯比慢病毒表達更具特異性。為了獲得有效治療所需的高水平的β-珠蛋白，CD34+羣體中將會有攜帶20多份病毒基因組的細胞，這些細胞包含重新填充造血系的長期幹細胞。這些隨機整合事件有可能無意中激活或失活與細胞功能和腫瘤發生有關的基因。因此，我們相信，我們編輯β-珠蛋白基因座的方法提供了為患者提供臨牀益處的最高可能性，同時將潛在的安全風險降至最低。
除了我們選擇HBG 12啟動子作為我們的靶點之外，我們相信，我們在reni-cel中使用AsCas 12 a，我們專有的高保真度，高特異性CRISPR核酸酶，可能為患者提供比使用Cas9酶的基因編輯藥物更好的臨牀結果。與其他CRISPR核酸酶（包括Cas9）相比，AsCas 12 a已表現出提高編輯效率並顯著減少脱靶編輯的優越特性。當與我們的全面脱靶評估相結合時，該評估使用多種統計學獨立的方法，包括計算機模擬，生物化學和細胞，然後驗證候選位點，我們使用高特異性AsCas 12 a酶應該提供高編輯效率和低脱靶編輯，從而實現我們對reni-cel的期望屬性。
Reni-cel已獲得FDA的多項監管指定，特別是治療SCD和TDT的孤兒藥和罕見兒科疾病指定，以及用於嚴重SCD的再生醫學高級治療（“RMAT”）指定。有關這些藥物和美國某些其他藥物名稱的更多信息，請參見標題為“企業-政府監管和產品許可”的章節。
臨牀前研究
在臨牀前研究中，我們使用我們的方法，測試了從健康捐贈者那裏獲得的CD34+細胞在β-珠蛋白基因座編輯後誘導胎兒血紅蛋白的能力。正如我們臨牀前預測的那樣體外培養研究表明，用Cas12a編輯β-珠蛋白位點可以產生比背景水平高出約45%的強健的全細胞HBF誘導。
我們還測試了從鐮狀細胞患者中獲得的CD34+細胞，我們在β-珠蛋白基因座編輯了這些細胞。這些研究表明，編輯是高效和可重複性的，在多個鐮刀患者捐贈者中約有90%的編輯。我們發現，腎細胞來源的紅細胞有50%以上的HBF表達。此外，與未經編輯的對照細胞相比，Reni-cel來源的紅細胞在變形性方面有了顯著改善，這可以幫助紅細胞在不使用鐮刀的情況下運輸，並且在氧氣水平降低的情況下，鐮刀狀紅細胞的數量減少了四倍。這些數據表明，Reni-cel可以為鐮刀患者提供潛在的臨牀益處。活體內研究表明，編輯效率很高，在輸注16周後注入編輯過的CD34+細胞的小鼠的骨髓細胞中，編輯效率超過90%。在這些小鼠中，來自這些編輯細胞的紅細胞中HBF的表達增加了大約50%。我們還觀察到大約90%的這些細胞是HBF陽性的，這表明HBF的表達是泛細胞的，我們認為這可能是潛在臨牀益處的關鍵特性。出於這些原因，我們相信我們編輯血紅蛋白基因以增加HbF的方法有可能產生差異化藥物，使鐮狀細胞疾病和TDT患者受益。
臨牀試驗
我們正在對Reni-cel進行兩項正在進行的單臂、開放標籤、多中心臨牀試驗，這兩項試驗旨在評估單劑Reni-cel對嚴重SCD患者的安全性和有效性，即1/2/3期Ruby試驗和1/2期EdiTHAL試驗TDT。截至2024年2月28日，我們已經招募了40名患者，併為18名患者提供了Ruby試驗。我們繼續在Ruby試驗的成人隊列中招募和給患者服藥，有多個病人被安排給藥。我們有E還開始在青少年隊列中招生。截至2024年2月28日，我們已經在EdiTHAL試驗中招募了9名患者和給7名患者服藥，並繼續招募和給患者服藥。
Ruby試驗在重度SCD中的應用
2023年12月，我們公佈了截至2023年11月截止日，在Ruby試驗中使用Reni-cel治療的11名患者的新安全性和有效性數據。所有11名患者都是純合子重症SCD，在參加Ruby試驗之前的兩年裏，患者嚴重VOES的平均年率為4.0。
接受Reni-cel治療的Ruby患者的平均隨訪期為6.5個月，前兩名患者的隨訪期分別為17個月和14個月。10例隨訪1個月以上的患者，中性粒細胞和血小板移植均獲得成功，中性粒細胞移植1個月內成功，血小板移植1.5個月內成功。
接受治療的Ruby患者在接受Reni-cel輸注後沒有出現任何VOE，到最後一次就診時所有患者都保持無VOE。隨訪5個月或以上的6名患者保持正常的血紅蛋白水平，胎兒血紅蛋白水平超過40%，高於30%的臨界值，這被認為對減少或消除SCD症狀，特別是VOES具有臨牀意義。在Ruby試驗中，所有10名患者在一個月以上的隨訪中都遵循了類似的總血紅蛋白和胎兒血紅蛋白增加的軌跡。
所有11名患者對Reni-cel的耐受性良好，並顯示出與白頭翁清髓預適應和自體HSC移植相一致的安全性。未見與腎素治療有關的嚴重不良事件的報道。
我們預計在2024年年中和2024年年底提供Ruby試驗的臨牀數據更新。
TDT中的EdiTHAL試驗
2023年12月，我們公佈了截至2023年11月截止時，在EdiTHAL試驗中接受Reni-cel治療的6名患者的新的安全性和有效性數據。
腎素治療後EdiTHAL患者的平均隨訪期為4.1個月，隨訪期為1~8個月，4例患者的隨訪期至少為3個月。所有6例患者在接受腎素治療後均成功植入中性粒細胞和血小板。
5名隨訪超過1個月的患者顯示早期和強勁的總血紅蛋白和胎兒血紅蛋白增加，總血紅蛋白上升超過9g/dL的輸血獨立閾值。總血紅蛋白水平的增加是由HBF表達的快速而強勁的增加推動的。注射腎素後，HbF水平在第4個月升至9.4g/dL，並在隨訪期內保持在較高水平。這些數據表明，在相同的時間點，血紅蛋白和HbF組分的增加軌跡類似於Ruby患者。
所有6名患者對Reni-cel的耐受性都很好，並顯示出與白頭翁清髓預適應和自體HSC移植一致的安全性。未見與腎素治療有關的嚴重不良事件的報道。
我們預計將在2024年年中和2024年年底為EdiTHAL試驗提供臨牀數據更新。
在生活中基因編輯藥物
我們尋求另外開發有針對性的體內基因編輯藥物，最初專注於造血幹細胞，但未來擴展到其他器官和組織。來自我們的臨牀數據離體Reni-cel計劃成功地誘導了血紅蛋白，為開發體內HSC基因編輯藥物。我們相信，無需移植就可以直接在患者體內編輯造血幹細胞的能力，將允許由於取消了當前的清髓條件要求而治療更多的患者羣體，從而能夠以較低的患者和治療中心負擔在整個醫療系統中獲得這樣的產品。2023年，我們加強並專注於我們的發現組織，以建立體內基因編輯流水線，並正在建立體內2024年年底前未披露適應症的臨牀前概念驗證。
業務拓展
我們專注於通過利用我們的基因編輯平臺，以開發我們自己的臨牀差異化藥物的形式，以及以向其他開發藥物的製藥和生物技術公司發放許可證和分許可的形式，為患有以前無法治療的嚴重疾病的患者推動解決方案。戰略合作伙伴關係是我們戰略的關鍵組成部分，使我們能夠獲得支持我們治療計劃的能力和資源。此外，作為遠大的Cas12a專利權和遠大和哈佛的Cas9人類藥物專利權的獨家許可人，我們積極尋找機會，與我們強大的知識產權組合進行授權和合作，以加快基於CRISPR/Cas9和Cas12a的產品在多個治療領域的開發和商業化。
我們已經並將繼續尋求獲得獨家和非獨家許可的各方，以擴大我們基礎知識產權的覆蓋範圍，併為更廣泛的患者羣體開發變革性藥物。這些許可工作的例子包括我們對Vor的非獨家許可，用於開發離體用於治療和/或預防血液系統惡性腫瘤的Cas9基因編輯HSC療法；我們為我們的Cas9基因編輯技術獲得Vertex的非獨家許可離體針對BCL11A基因的基因編輯藥物在SCD和TDT領域的應用，包括Vertex的CASGEVYTM以及我們向Immatics N.V.授予AsCas12a技術的非獨家許可，以推進用於癌症治療的Gamma-Delta T細胞療法。
在我們與BMS的合作中，我們正在研究和開發利用我們的平臺技術(包括Cas9和AsCas12a)治療固體和液體腫瘤的工程α-βT細胞療法。工程T細胞，包括α-βT細胞，已經顯示出令人鼓舞的臨牀活性，對抗多種癌症，最終在美國最近批准了這種療法。由於這些有希望的結果，醫學界對擴大這項技術在更廣泛的癌症和患者中的應用非常感興趣。我們相信，我們的基因組編輯技術具有改善這些α-βT細胞療法的多種特性的潛力。α-β細胞是適應性免疫系統的一部分，通過內源性α-βT細胞受體或CARS或工程T細胞受體(“eTCR”)識別腫瘤。如果我們成功，基因組編輯的工程α-βT細胞有可能顯著擴大CAR/eTCRα-βT細胞可治療的癌症類型，並改善這些治療的結果。通過與BMS的合作，我們將Cas9和AsCas12a平臺技術應用於多個基因靶點，以提高CAR/eTCRα-βT細胞針對一系列腫瘤類型的有效性和安全性。此外，我們還優化了與BMS開發的工程α-βT細胞製造方法兼容的基因組編輯組件和交付方法。到目前為止，這種合作已經產生了13個項目。
我們的協作和許可戰略
BMS協作和許可協議
2015年5月，我們與BMS的子公司Juno Treateutics達成了一項合作和許可協議，研究和開發帶有CARS和eTCR的工程T細胞，這些細胞已經過基因改造，可以識別和殺死其他細胞。我們與BMS於2018年5月及2019年11月修訂及重述本協議(“BMS合作協議”)，並於2019年11月就修訂及重述與BMS簽訂許可協議(該協議為“BMS許可協議”，連同BMS合作協議為“BMS協議”)。根據BMS合作協議的條款，我們收到了2500萬美元的預付款、總計7500萬美元的修改費用，以及總計2000萬美元的里程碑付款，以及某些選擇加入費用。
這個BMS協議涉及用於編輯或修改細胞基因組的技術，涉及表達或曾經表達T細胞受體二聚體的T細胞的研究、開發、製造、商業化或其他利用，T細胞受體二聚體由α(α)鏈和β(β)鏈組成(該等細胞，“α-βT細胞”)，以及來自多能幹細胞或任何其他前體細胞的T細胞(該細胞，“其他衍生T細胞”)，但受某些現有義務的某些排除。對α-βT細胞和其他來源的T細胞的利用特別排除了對錶達T細胞受體二聚體的T細胞的利用，該T細胞受體二聚體由伽馬(γ)鏈和增量(δ)鏈組成，我們稱之為伽馬-三角洲T細胞。
在BMS合作協議的研究期限內，我們可以研究由RNA引導的工程核酸酶與寡核苷酸配對的核糖核蛋白複合體(RNP複合體)，該複合體識別或調節多達20個由BMS(每個，一個“研究計劃”)的目的
確定可用於創建潛在的藥物開發候選藥物的RNP複合體。初始研究期限為自2019年11月生效之日起五年BMS協作協議。BMS可將研究期限延長最多兩個一年，只要書面通知我們，並在每次延期時向我們支付中高個位數的百萬美元付款。BMS‘將第二個研究期限延長一年的權利須徵得我們的同意。
在.之下BMS協作協議，如果BMS選擇加入一項研究計劃，它將向我們支付中位數的六位數美元，我們將修改BMS許可協議通過執行此類研究計劃的許可計劃附錄來包括此類研究計劃。跟隨BMS‘選擇加入我們將授予的每個計劃BMS在特定知識產權下的獨家(即使對我們而言)、承擔特許權使用費的全球權利和許可，以研究、開發、製造、商業化或以其他方式利用此類研究計劃中的RNP複合體，以創建含有、併入、組成或包含阿爾法-βT細胞和/或其他衍生T細胞的產品，在每種情況下，使用該研究計劃中的RNP複合體(每個、a“BMS許可產品“)。
我們有權從以下公司的淨銷售額中獲得高個位數到低兩位數百分比的版税BMS、其關聯公司和任何BMS許可產品，在某些情況下可能會減少。我們還有權在實現某些臨牀里程碑以及特定的監管批准和商業里程碑付款後，獲得總計1.35億美元的開發里程碑，前兩項付款總計高達6000萬美元BMS授權產品達到指定的淨銷售額里程碑。
我們已經在任期內達成一致BMS合作協議不得(直接或間接)使用或許可他人使用與任何阿爾法-貝塔T細胞或其他衍生T細胞的任何研究、開發、製造、商業化或其他利用相關的基因組編輯技術。我們的排他性義務將不適用於與以下活動有關的活動：(I)計劃中任何已確定的RNP複合體BMS選擇不行使其選擇權，(Ii)我們對第三方的某些現有義務，以及(Iii)在控制權變更中收購我們公司的某些現有計劃。
我們同意在本協議項下的任何許可計劃附錄的期限內BMS許可協議不得(直接或間接)或許可他人使用任何調整或識別此類許可程序附錄所涵蓋的基因靶點的基因組編輯技術，以進行與構成、合併、組成或包含任何阿爾法-βT細胞或其他衍生T細胞的任何產品有關的任何研究、開發、製造、商業化或其他利用。
這個BMS合作協議繼續有效，直至研究期屆滿或最後期滿的期滿中較晚者為止BMS‘選擇加入任何研究計劃的權利。BMS可終止BMS在六個月前向我們發出書面通知後，我們有權酌情決定是否簽署合作協議。任何一方均可終止BMS未治癒的另一方實質性違約的合作協議，條件是違約方有六十天的時間糾正此類違約，或者在另一方破產或破產的情況下。
這個BMS許可協議在以下日期繼續有效BMS許可產品-按-BMS許可產品和國家/地區的基礎上，直至該國家/地區的該許可產品的版税期限期滿為止，以及在所有BMS所有國家/地區的授權產品。BMS可終止BMS許可協議的全部內容或BMS許可產品-按-BMS在90天前書面通知我們的情況下，許可產品的基礎上。任何一方均可終止BMS上的許可協議BMS許可產品-按-BMS在另一方未治癒的實質性違約的情況下，只要違約方有六十天的時間來糾正此類違約，或者在另一方破產或破產的情況下，許可產品的基礎。我們有權終止BMS在以下情況下的許可協議：逐個程序BMS未能向我們支付任何無可爭辯的款項，並且在治療期內未糾正此類付款違約行為。除BMS‘有權逐步結束其在以下方面的業務BMS許可產品在終止生效之日起12個月內，根據BMS許可協議授予的所有許可和其他獨家權利均應終止。
知識產權許可證
我們是許多許可協議的一方，根據這些協議，我們從第三方許可專利、專利申請和其他知識產權。許可的知識產權部分涵蓋與CRISPR相關的物質成分及其用於基因組編輯。這些許可證對我們施加了各種勤勉和財務付款義務。
我們預計未來將繼續簽訂這些類型的許可協議。我們認為以下許可協議對我們的業務至關重要。
遠大學院與總裁及哈佛大學院士的許可協議
2014年10月，我們與遠大和哈佛簽訂了特定專利權的許可協議。2016年12月，我們對本許可協議進行了修改和重述，並於2017年3月和2024年2月對該協議(修訂後的《Cas9-I許可協議》)進行了進一步修訂。除其他事項外，Cas9-I許可協議修改了原始許可協議，將其他領域排除在授予我們的獨家許可的範圍之外；將針對三個指定目標的獨家許可轉換為非獨家許可，但受特定限制的限制；修改了與哈佛和布羅德在特定情況下向希望開發和商業化針對特定基因的產品以及否則將屬於我們獨家許可範圍的第三方授予進一步許可的權利相關的某些條款；並賦予哈佛大學和布羅德大學指定基因目標的某些權利，並保留對指定機構有興趣研究和開發產品的所有權利，否則這些產品將被授權給我們。根據Cas9-I許可協議授予我們的許可包括哈佛大學獨家擁有的某些專利(“哈佛Cas9-I專利權”)、麻省理工學院(“MIT”)和布羅德共同擁有的某些專利、麻省理工學院、洛克菲勒大學(“洛克菲勒”)和布羅德共同擁有的某些專利以及麻省理工學院、布羅德和哈佛共同擁有的某些專利。我們將根據Cas9-I許可協議授權給我們的所有專利和專利申請稱為哈佛/遠大Cas9-I專利權。
哈佛大學/遠大CAS9-I專利權中的某些專利申請由洛克菲勒共同擁有。2017年2月，布羅德和洛克菲勒簽署了一項機構間協議，根據該協議，洛克菲勒授權布羅德作為其獨家和獨家代理，授權洛克菲勒在哈佛/布羅德Cas9-I專利權以及洛克菲勒可能與布羅德共同擁有的任何其他相關專利或專利申請中的權利。2017年3月對Cas9-I許可協議的修正案包括洛克菲勒在此類專利和專利申請中的權利許可。
哈佛大學/博大CAS9-I專利權部分針對物質的某些CRISPR/CAS9組合物及其用於基因組編輯的用途，以及與CRISPR/CAS9相關的交付技術。根據Cas9-I許可協議，截至2023年12月31日，我們在74項美國專利、54項未決的美國專利申請、35項歐洲專利和相關驗證、31項未決的歐洲專利申請以及美國和歐洲以外司法管轄區的其他相關專利申請下擁有某些權利。
根據Cas9-I許可協議，哈佛和遠大授予我們哈佛/遠大Cas9-I專利權的全球獨家、有版税、可再許可的許可，允許我們製造、製造、使用、銷售、提供銷售、銷售、進口和出口人類疾病預防和治療領域的產品和服務，但受某些限制和保留的權利的限制。布羅德和哈佛授予的獨家許可證排除了某些領域，包括為創造和銷售適合於異種移植到人類體內的器官而改造動物或動物細胞；家畜應用領域的產品或服務的研究、開發和商業化；植物性農產品；以及在某些限制下提供營養益處的產品。此外，布羅德授予的許可對於治療髓質囊性腎病1和其他三個指定目標是非排他性的，但受限於對於這三個目標，布羅德和哈佛每次只能就我們授予的排他性許可領域內的每個這樣的目標向一個第三方授予非排他性許可。哈佛大學和布羅德大學還授予我們針對所有目的的哈佛/布羅德Cas9-I專利權的非獨家、全球範圍內的、版税負擔的、可再許可的許可，但對某些哈佛Cas9-I專利權的非獨家許可例外，不包括為創造和銷售適合於異種移植到人類體內的器官而修改動物或動物細胞，以及在家畜應用領域開發和商業化產品或服務。除上述排除外，根據Cas9-I許可協議授予我們的排他性和非排他性許可的範圍不包括以下內容：人類生殖系修改；在植物或動物種羣中刺激特定基因或特徵的偏見遺傳；不育種子的研究、開發、製造或商業化；以及煙草植物的修改，但指定的例外情況除外。
根據Cas9-I許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來研究、開發和商業化用於預防或治療人類疾病的產品。此外，對於採用哈佛/遠大CAS9-I專利權所涵蓋技術的產品，我們被要求在指定的時間段內實現某些開發里程碑。哈佛和布羅德有權終止我們在哈佛/布羅德大學的執照
涵蓋我們未能實現這些開發里程碑的一項或多項技術的CAS9-I專利權。
布羅德和哈佛根據Cas9-I許可協議向我們授予的許可受美國政府在哈佛/布羅德Cas9-I專利權中保留的權利的約束，以及布羅德、哈佛、麻省理工學院和洛克菲勒代表它們自己和其他學術、政府和非營利實體為研究、教育或教學目的實踐哈佛/布羅德Cas9-I專利權的權利。此外，根據Cas9-I許可協議授予我們的某些權利還需向Howard Hughes醫學研究所授予用於研究目的的非獨家許可。我們的獨家許可權也受遠大、哈佛、麻省理工學院和洛克菲勒保留的任何第三方研究、開發、製造、製造、使用、出售、進口或以其他方式利用哈佛/遠大Cas9-I專利權和許可產品作為研究產品或研究工具，或用於研究目的的權利的約束。
如果再許可協議必須符合並符合Cas9-I許可協議的條款，我們有權再許可我們被許可的權利。任何再許可協議都不能包括在未經布羅德和哈佛書面同意的情況下授予更多再許可的權利。此外，任何再許可協議必須包含某些條款，包括要求再被許可人根據Cas9-I許可協議中規定的相同條款對哈佛、布羅德、麻省理工學院和霍華德·休斯醫學院進行賠償的條款，以及一項聲明，聲明布羅德、哈佛、麻省理工學院和霍華德·休斯醫學院是出於特定目的而打算從再許可協議中受益的第三方。
根據協議，哈佛和布羅德還保留在特定情況下向希望開發和商業化針對特定基因的產品的第三方(指定實體除外)授予進一步許可的權利，否則這些產品將屬於我們從哈佛和布羅德獲得的獨家許可範圍。如果第三方根據哈佛/遠大Cas9-I專利權為產品的開發和商業化申請許可，而該產品將受我們根據Cas9-I許可協議授予的獨家許可，則哈佛和遠大可能會將該請求通知我們(“Cas9-I第三方建議的產品請求”)。我們滿足Cas9-I第三方建議的產品請求的流程與我們的Cpf1許可協議中建立的流程一致，如下所述。
Cas9-i許可協議還規定，遠大有權在一段特定的時間後，在受到某些限制的情況下，單獨或與關聯公司或第三方一起指定遠大有興趣研究和開發的產品的基因靶點，否則這些產品將被Cas9-i許可協議許可給我們的權利所涵蓋。遠大不得指定我們直接或通過我們的任何關聯公司、再許可人或合作者正在研究、開發或商業化產品的任何基因目標，或者我們可以向遠大證明我們有興趣研究、開發和商業化產品，我們有商業上合理的研究、開發和商業化計劃，並且我們根據該計劃開始並繼續合理的商業努力的任何基因目標。如果我們直接或通過我們的任何聯屬公司、再許可人或合作者，沒有研究、開發或商業化針對遠大指定的基因靶標的產品，並且無法制定和實施令遠大滿意的計劃，遠大有權保留Cas9-i許可協議下的所有權利，包括向第三方授予獨家或非獨家許可的權利，開發和商業化針對該基因靶標的產品的權利，我們就該基因靶標授予的許可將終止，我們將無權根據Cas9-I許可協議開發和商業化針對該基因靶標的產品。
根據Cas9-I許可協議，我們向布羅德和哈佛支付了較低六位數的預付許可費，並向布羅德(布羅德有權要求向其指定人，包括麻省理工學院或麻省理工學院的指定人)和哈佛重新發行我們普通股的個位數百分比。我們還必須支付從低到中五位數到低六位數的年度許可證維護費，具體取決於日曆年。在支付維護費的同一年，這一年度許可維護費可抵扣對許可產品和服務所欠的版税。我們有義務向布羅德和哈佛償還與起訴和維護哈佛/布羅德Cas9-I專利權相關的費用，包括與USPTO中的任何干擾程序、EPO中的任何反對程序或任何其他程序相關的費用各方間或我們正在尋求專利保護的這些或其他司法管轄區的其他授權後程序。因此，我們有義務向遠大和/或哈佛償還與根據本協議授權給我們的專利有關的幹擾和異議訴訟相關的費用(在本年度報告10-K表格第I部分第1A項中的“風險因素-與我們的知識產權相關的風險-我們的一些授權內的專利受到優先權和有效性爭議”中有更詳細的描述)。
布羅德和哈佛共同有權根據美國、歐盟和日本批准的每種許可產品獲得總計高達1,480萬美元的臨牀和監管里程碑付款，用於預防或治療一種在美國至少影響特定數量患者的人類疾病。如果我們在Cas9-I許可協議期間發生控制權變更，這些臨牀和監管里程碑付款將在中間兩位數增加一定的百分比。我們還有義務在每種特許產品出現某些銷售里程碑時，向布羅德和哈佛支付總計高達5400萬美元的額外款項，用於預防或治療一種人類疾病，該疾病在美國總體上至少困擾着指定數量的患者。布羅德和哈佛共同有權獲得臨牀和監管里程碑付款，每種在美國和美國以外至少一個司法管轄區獲得批准的許可產品的臨牀和監管里程碑付款總計高達410萬美元，用於預防或治療一種人類疾病，該疾病在美國的總患病人數少於指定數量的美國患者或在美國低於指定數量的患者，我們將其稱為超級孤兒疾病。我們還有義務在每種許可產品出現某些銷售里程碑時，向布羅德和哈佛支付總計高達3,600萬美元的額外款項，用於預防或治療極端孤兒疾病。
遠大和哈佛合計有權從用於預防或治療人類疾病的授權產品的淨銷售額中獲得中等個位數百分比的版税，並從我們、我們的附屬公司或我們的分被許可人制造的其他授權產品和服務的淨銷售額中獲得從低個位數到高個位數百分比的版税。許可使用費百分比取決於許可的產品和許可的服務，以及該許可的產品或許可的服務是否屬於哈佛/遠大CAS9-I專利權範圍內的有效索賠。如果我們在法律上被要求就我們授權產品的淨銷售額向第三方支付版税，因為第三方擁有涵蓋此類授權產品的專利權，那麼我們可以將支付給該第三方的金額的中間兩位數百分比貸記到同期應支付給哈佛和布羅德的版税中。我們支付版税的義務將以逐個產品和國家/地區為基礎，在哈佛/遠大CAS9-I專利權的有效主張到期的最後一天或首次商業銷售許可產品或許可服務的十週年之日(以較晚者為準)失效。如果我們根據Cas9-I許可協議下的獨家許可將哈佛/遠大Cas9-I專利權的任何一項再許可給第三方，遠大和哈佛共同有權獲得從屬許可收入的較低兩位數百分比，該百分比在2018年下降，並可能在我們達到一定的臨牀里程碑後，根據執行的再許可協議，對於用於預防或治療人類疾病的許可產品，仍可能減少到較高的個位數百分比。
布羅德和哈佛保留了對各自專利權的起訴控制權。如果就任何哈佛/遠大CAS9-I專利權宣佈幹預或啟動派生程序，則我們的起訴相關權利，包括我們從專利局接收通信的權利，將就幹擾或派生程序所涉及的專利權暫停，直到在某些情況下，我們與該機構達成共同利益協議。儘管如此，我們仍對此類幹擾或派生程序的費用負責。我們負責與這些專利和本專利申請有關的幹擾訴訟和上訴的費用。布羅德和哈佛必須在哈佛/布羅德專利權範圍內維護任何申請或專利，只要我們履行我們的義務，償還布羅德和哈佛與起訴相關的費用，並且這樣做是有善意的基礎的。如果我們停止支付起訴任何哈佛/布羅德專利權的費用，那麼授予我們的與該哈佛/布羅德專利權有關的任何許可都將終止。
只要滿足某些條件，例如向遠大和哈佛提供證據，證明對第三方提起訴訟具有良好的誠信基礎，我們就有權(但不是義務)對我們的授權產品強制執行哈佛/遠大Cas9-I專利權。我們選擇發起的任何訴訟的費用由我們獨自承擔，沒有布羅德和哈佛(以及麻省理工學院和洛克菲勒，如果適用)的事先書面同意，我們不能達成和解。在這類訴訟中追回的任何款項都將在我們、布羅德和哈佛之間分享。
除非提前終止，否則CAS9-I許可協議的有效期將在每個國家的基礎上到期，即在該國家/地區的哈佛/遠大CAS9-I專利權的最後一個有效主張到期時到期。然而，我們如上所述的版税義務可能會在到期或終止後繼續存在。我們有權在提前四個月書面通知布羅德和哈佛後隨意終止協議。在我們未治癒的重大違約事件中，遠大和哈佛可以在指定的通知期內終止協議，通知期根據違約的性質而有所不同。如果我們質疑任何哈佛/遠大專利權的可執行性、有效性或範圍，或協助第三方這樣做，或者在我們破產或資不抵債的情況下，遠大和哈佛都可以立即終止CAS9-I許可協議。布羅德和哈佛單獨行動都無權終止Cas9-I許可協議。然而，布羅德和哈佛可能會分別終止授予我們的關於其
如果發生會導致兩家機構共同採取行動終止Cas9-I許可協議的相同事件，雙方將擁有各自的專利權。
遠大研究院-Cpf1許可協議
於二零一六年十二月，吾等與遠大就主要與Cas12a物質組成及其用於基因編輯有關的特定專利權(“Cpf1專利權”)訂立許可協議，該協議於2021年1月及2024年2月修訂(經修訂為“Cpf1許可協議”)。根據Cpf1許可協議，遠大代表自身、哈佛大學、麻省理工學院、瓦格寧根大學(“Wageningen”)和東京大學(“東京”)以及與其他機構、“Cpf1機構”共同向我們授予Cpf1專利權的獨家、全球範圍內的、有版税的、可再許可的許可，以製造、製造、使用、使用、銷售、要約出售、銷售、出口和進口僅在使用基因療法預防或治療人類疾病、編輯遺傳物質或靶向遺傳物質領域的產品，但受某些限制和保留的權利(統稱為，Cpf1專利權的非排他性、全球範圍內的、承擔版税的、可再許可的許可，用於所有其他目的，但受某些限制和保留權利的限制。根據Cpf1許可協議授予我們的許可不包括某些領域，包括人類生殖系修改；刺激植物或動物種羣中特定基因或特徵的偏見遺傳；不育種子的研究、開發、製造或商業化；以及煙草植物的修改，但有特定例外情況。
東京和國家衞生研究院(“NIH”)共同擁有某些Cpf1專利權。遠大僅就其利益和東京在這些美國專利申請中的利益向我們授予許可，而不是向任何外國等價物授予許可。根據我們的協議，布羅德沒有，也沒有聲稱授予NIH在這些美國專利申請中的任何權利。因此，我們可能不擁有從這些美國專利申請頒發的任何美國專利的獨家權利，也可能沒有從任何外國同等專利頒發的任何外國專利的任何權利。
根據Cpf1許可協議，截至2023年12月31日，我們在美國和歐洲以外的司法管轄區擁有11項美國專利、10項未決的美國專利申請、5項歐洲專利和相關驗證、6項未決的歐洲專利申請以及其他相關專利申請的某些權利。
我們有義務盡商業上合理的努力研究、開發和商業化專有Cpf1領域的許可產品。我們亦須於指定時間內就Cpf1專利權所涵蓋的產品達成若干開發里程碑，倘我們未能於規定時間內達成該等里程碑，遠大有權終止Cpf1許可協議。我們有權再許可我們的許可權利，前提是再許可協議必須符合Cpf1許可協議的條款。未經遠大書面同意，任何分許可協議均不得包含授予進一步分許可的權利。此外，任何轉授許可協議必須包含某些條款，包括要求轉授人根據與Cpf1許可協議相同的條款對Cpf1機構進行賠償的規定，以及Cpf1機構為轉授許可協議的特定目的的第三方受益人的聲明。
根據Cpf1許可協議授予我們的許可受美國政府在Cpf1專利權中保留的權利以及Cpf1機構代表其自身和其他學術、政府和非營利實體保留的權利的約束，以實踐Cpf1專利權用於研究、教學或教育目的。我們的獨家許可權亦受限於Cpf1機構為本身及任何第三方保留的權利，以研究、開發、製造、已製造、使用、要約出售、出售、已出售、進口或以其他方式利用Cpf1專利權及許可產品作為研究產品或研究工具，或用於研究目的。
根據Cpf1許可協議，遠大還保留在特定情況下向希望開發和商業化針對特定基因的產品的第三方授予進一步許可的權利，否則將屬於遠大獨家許可的範圍。如果第三方根據Cpf1專利權要求許可開發和商業化產品，而該產品將受我們從遠大獲得的獨家許可授予的限制（“Cpf1第三方提議產品請求”），遠大可能會通知我們該請求。Cpf1第三方提出的產品申請必須附有遠大合理滿意的研究、開發和商業化計劃，包括第三方擁有或合理預期擁有任何必要的知識產權和資金的證據。遠大不得批准Cpf1第三方提議產品申請（i）如果我們直接或通過我們的任何關聯公司、分許可證持有人或合作者正在研究、開發或商業化針對Cpf1第三方提議產品申請（“Cpf1被許可人”）主題的相同基因靶點的產品
產品”），並且我們可以證明此類持續努力，以使遠大合理滿意，或者（ii）如果我們直接或通過我們的任何關聯公司或分許可證持有人希望單獨或與合作伙伴一起這樣做，並且我們可以證明我們對研究、開發和商業化Cpf1被許可人產品感興趣，並且我們有商業上合理的研究，開發和商業化計劃，我們開始並繼續根據該計劃進行合理的商業努力。如果我們（直接或通過我們的任何關聯公司、分許可證持有人或合作者）沒有研究、開發或商業化Cpf1被許可人產品，也無法開發和實施令遠大合理滿意的計劃，遠大可向第三方授予針對每個基因靶標的獨家或非獨家許可。
Cpf1許可協議還規定，在某些限制條件下，遠大有權指定遠大（單獨或與Cpf1機構、關聯公司或第三方一起）對研究和開發產品感興趣的基因靶點，否則這些產品將受Cpf1許可協議項下許可給我們的權利所涵蓋。遠大不得指定我們直接或通過我們的任何附屬公司、分許可證持有人或合作者正在研究、開發或商業化產品的任何基因靶點，或者我們可以合理地向遠大證明我們有興趣研究、開發和商業化產品，我們有商業上合理的研究、開發和商業化計劃，我們開始並繼續根據該計劃進行合理的商業努力。如果我們（直接或通過我們的任何關聯公司、分許可證持有人或合作者）沒有研究、開發或商業化針對遠大指定的基因靶點的產品，並且無法開發和實施遠大合理滿意的計劃，遠大有權保留Cpf1許可協議項下的所有權利，包括向第三方授予排他性或非排他性許可的權利，開發和商業化針對該基因靶標的產品，我們關於該基因靶標的許可將終止，並且我們將無權根據Cpf1許可協議開發和商業化針對該基因靶標的產品。
根據Cpf1許可協議，我們向布羅德和瓦赫寧根支付了一筆總額為七位數的預付許可費，並向布羅德和瓦赫寧根發行了本金總額為1,000萬美元的本金，我們於2017年全額結算。Wide和Wageningen共同有權根據美國、歐盟和日本批准的每種許可產品獲得總計高達2000萬美元的臨牀和監管里程碑付款，用於預防或治療一種在美國至少影響特定數量患者的人類疾病。如果我們在Cpf1許可協議期間發生控制權變更，這些臨牀和監管里程碑付款中的某些將在中間兩位數增加一定的百分比。我們還有義務在每種特許產品出現某些銷售里程碑時，向布羅德和瓦格寧根支付總計高達5400萬美元的額外款項，用於預防或治療至少在美國總體上影響特定數量的患者的人類疾病。Wide和Wageningen共同有權獲得美國、歐盟和日本批准的每種用於預防或治療超孤兒疾病的許可產品的臨牀和監管里程碑付款，總額高達600萬美元。我們還有義務在每種特許產品出現某些銷售里程碑時，向布羅德和瓦格寧根支付總計高達3600萬美元的額外款項，用於預防或治療極端孤兒疾病。
遠大和Wageningen共同有權從用於預防或治療人類疾病的產品的淨銷售額中獲得中等個位數百分比的版税，並從我們、我們的附屬公司或我們的分被許可人制造的其他產品和服務的淨銷售額中獲得從次個位數到高個位數百分比的版税。版税百分比取決於產品和服務，以及此類許可產品或許可服務是否屬於Cpf1專利權範圍內的有效權利要求。如果我們在法律上被要求就我們產品的淨銷售額向第三方支付版税，因為第三方擁有涵蓋此類許可產品的專利權，那麼我們可以將支付給該第三方的金額的中間兩位數百分比貸記到同期應支付給BRoad和Wageningen的版税中。我們支付特許權使用費的義務將以逐個產品和國家/地區為基礎，在Cpf1專利權的有效主張(涵蓋每個國家/地區的每個許可產品或許可服務)的最後一個到期日期或產品或服務首次商業銷售之日的十週年之日(以較晚的時間為準)失效。如果我們將任何Cpf1專利權再許可給第三方，布羅德和瓦赫寧根共同有權獲得從屬許可收入的高個位數到低兩位數的百分比，對於此後執行的從屬許可，該百分比在2022年降至高個位數的百分比。
根據Cpf1許可協議，遠大和Wageningen還有權在我們的市值達到指定門檻(從高達九位數的美元金額上升到100億美元)或以超過這些門檻的代價出售我們的公司時獲得成功付款(“公司銷售成功付款”，與市值成功付款一起稱為“成功付款”)。市值
成功付款由吾等以現金或普通股股份的形式支付，就有關目的而言，如吾等的普通股當時已在納斯達克證券市場上市，則有關股份按吾等普通股於付款日期前一交易日的收市價估值，或以本票(下稱“本票”)的形式估值。本票的利息為年息4.8%。除某些例外情況外，本票的本金及利息須於發行後150天內(或如較早，則在本公司出售後的一段指定期間內)支付。吾等可以選擇以現金形式支付本票項下已發行款項，或在某些條件下，以等值普通股股份支付，若吾等普通股當時已在納斯達克證券市場上市，則該等股份的估值為納斯達克於付款日期前一交易日納斯達克證券市場公佈的普通股收市價。如本公司控制權發生變動或本公司被出售，本公司須在該事件發生後的指定期間內，以現金支付本票的所有剩餘本金及應計利息。隨着我們公司控制權的變更，市值成功付款必須以現金支付。公司銷售成功付款僅以現金支付。2017年，兩筆市值成功付款各500萬美元到期應付，我們發行了金額如此的本票，並於2017年和2018年通過發行普通股全額結算。2020年12月，額外的市值成功付款1,500萬美元到期並應付，我們於2021年1月通過發行我們的普通股解決了這筆款項。可能向BRoad和Wageningen支付的剩餘成功付款範圍從低八位數的美元金額到中位數的八位數美元金額，總計不會超過1.00億美元，只有當我們達到100億美元的市值門檻，並且至少有一個候選產品被Cpf1許可協議或Cas9-i許可協議授權給我們，並且根據我們或我們的任何附屬公司或分被許可人的開發努力，正在或曾經是臨牀試驗的標的時，才會支付最高金額。
此外，如果我們的公司被出售或控制權發生變更，並且Cpf1許可協議下的潛在成功付款的最高金額尚未支付給遠大和Wageningen，則在隨後實現指定的監管里程碑時，遠大和Wageningen有權獲得剩餘未支付成功付款最高金額的百分比，範圍從高個位數到中低兩位數。Wide和Wageningen還有權在隨後實現指定的銷售里程碑時，獲得高達全額剩餘未支付的最高成功付款。所有此類售後或控制權變更後的里程碑付款都要求以現金支付。
布羅德保留對Cpf1專利權的起訴和維護的控制權。我們有權為Cpf1專利權的起訴提供意見，包括指示遠大在某些國家申請和起訴專利。我們還有義務償還遠大和瓦格寧根在Cpf1許可協議日期之前與起訴和維護Cpf1專利權相關的所有未報銷費用，以及在Cpf1許可協議日期之後與起訴和維護Cpf1專利權相關的費用。
只要滿足某些條件，例如向遠大和適用的Cpf1機構提供證據，證明我們對第三方提起訴訟的善意基礎，我們就有第一權利，但沒有義務，在專屬Cpf1領域對我們的授權產品強制執行Cpf1專利權。我們獨自承擔我們選擇發起的任何訴訟的費用，沒有布羅德的事先書面同意，我們不能達成和解。在此類訴訟中追回的任何金額都將在布羅德、瓦格寧根和我們之間分享。
除非提前終止，否則Cpf1許可協議的期限將在每個國家/地區的基礎上到期，即在該國家/地區的Cpf1專利權的最後一個有效主張到期時到期。然而，我們如上所述的版税義務可能會在到期或終止後繼續存在。我們有權在向遠大集團發出四個月的書面通知後隨意終止Cpf1許可協議。任何一方都可以在指定的通知期內終止Cpf1許可協議，如果另一方違反了重大義務，則通知期視違約的性質而定。如果我們質疑任何Cpf1專利權的可執行性、有效性或範圍，或協助第三方這樣做，或者在我們破產或資不抵債的情況下，遠大可以立即終止Cpf1許可協議。
其他廣泛協議
除了Cas9-I許可協議和Cpf1許可協議外，我們於2016年12月與遠大簽訂了Cas9物質的某些組合物及其用於基因編輯的許可協議，該協議於2021年1月和2024年2月修訂(經修訂後的《Cas9-II協議》)，並於2018年6月簽訂了
與遠大的贊助研究協議規定遠大在基因組藥物領域進行有用的或與基因組編輯相關的研究，以預防人類疾病的治療，由我們資助，該協議於2021年1月修訂(修訂後的“贊助研究協議”)。根據Cas9-II協議和贊助研究協議，我們有關於成功付款的潛在義務，這些義務在本年度報告10-K表格第8項中的綜合財務報表附註8中有所描述。
知識產權
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務相關的平臺技術、程序和專有技術的專有保護，捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營。我們尋求通過獨家許可和提交與我們的平臺技術、現有和計劃中的計劃以及對我們的業務發展非常重要的改進相關的美國和某些外國專利申請來保護我們的專有地位，在這些領域，我們可以獲得專利保護。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專利地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。
我們授權的專利和專利申請涵蓋了我們基因組編輯平臺技術的各個方面，包括採用Cas9的CRISPR系統，包括金黃色葡萄球菌Cas9、高保真Cas9核酸酶和Cas9 PAM變體、Cas9的自失活形式、Cas9鎳酶、使用Cas12a的CRISPR系統(包括Cas12a鎳酶和其他變體以及自失活形式的Cas12a)，以及使用病毒載體的CRISPR系統、單引導RNA或修飾的引導RNA，包括同時包含DNA和RNA成分的引導核酸。我們還提交了專利申請，並擁有針對我們基因組編輯平臺技術的四個組件中的每一個提交的專利申請的許可權。我們打算在可能的情況下針對我們平臺技術的每個組件尋求額外的專利保護，包括物質組成、使用方法和過程索賠。我們還打算通過從第三方獲得一個或多個許可證來獲得現有交付技術的權利。
儘管我們做出了這些努力，但我們不能確保我們已經許可或提交的任何專利申請或未來可能許可或提交的任何專利都會被授予專利，我們也不能確保我們已經許可的任何專利或未來可能被許可或授權給我們的專利不會受到挑戰、無效或規避，或者這些專利將在商業上用於保護我們的技術。此外，商業祕密可能很難保護。雖然我們對我們為保護和保存我們的商業祕密而採取的措施有信心，但此類措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。
個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期是自適用國家的非臨時專利申請的最早要求提交日期起20年。在美國，在某些情況下，專利期限可以通過專利期限調整來延長，這是對專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而進行的補償，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄並具有較早的到期日，則可以縮短專利期限。1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》延長的專利剩餘期限不能從產品批准之日起總共延長14年，只能延長適用於每個監管審查期限的一項專利，並且只能延長那些涉及經批准的藥物或其使用方法的權利要求。
CRISPR
截至2023年12月31日，我們擁有31項美國專利、74項未決的美國非臨時專利申請、16項歐洲專利和相關驗證、62項未決的歐洲專利申請、4項未決的美國臨時專利申請、9項未決的PCT專利申請，以及美國和歐洲以外司法管轄區的其他相關專利申請，這些專利申請與我們的CRISPR技術相關，其中包括針對我們的基因組編輯平臺的聲明，包括我們的直接編輯組件，以及我們
治療方案。其中四項美國專利、一項歐洲專利及其在美國、歐洲和外國的對應申請是與布羅德和愛荷華州共同擁有的，我們已經從這些第三方那裏獲得了使用基因療法或基因組編輯預防或治療人類疾病領域的此類共同所有權的獨家許可。此外，其中5項已頒發的美國專利和12項待決的美國非臨時專利申請與我們的某些合作者共同擁有，因為它們包括在我們的合作下開發的發明。如果支付適當的維護費，我們目前已頒發的美國專利預計將在2034年至2038年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。如果作為美國專利頒發，如果支付了適當的維護費，美國專利申請預計將在2034年至2044年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。
截至2023年12月31日，我們授權了125項美國專利、59項歐洲專利和相關驗證，以及大約420項未決專利申請，其中包括87項未決的美國非臨時專利申請、58項未決的歐洲專利申請，以及美國和歐洲以外司法管轄區的其他相關專利和專利申請，這些專利和專利申請與我們的CRISPR技術相關，來自不同的大學和機構。美國和歐洲以外的專利和專利申請主要在加拿大、日本和澳大利亞持有，儘管我們的一些授權專利家族是在更多的國家提交的。我們的許可投資組合中的索賠包括對物質成分、使用方法和某些過程的索賠。
這些索賠涉及使用包括Cas9暱稱在內的Cas9的CRISPR系統，金黃色葡萄球菌Cas9、高保真Cas9核酸酶、Cas9 PAM變體和自失活形式的Cas9，使用Cas12a的CRISPR系統，包括Cas12a尼克酶和其他變體和自失活形式的Cas12a，以及使用病毒載體遞送的CRISPR系統、單引導RNA或修飾的引導RNA。如果支付了適當的維護費，我們目前授權的美國專利預計將在2033年至2037年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。如果作為美國專利頒發，如果支付了適當的維護費，美國專利申請預計將在2033年至2037年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。
我們授權的專利和專利申請要求不同大學和機構的研究人員的發明，這些授權的專利和專利申請中的大多數是以獨家基礎授權的。在某些情況下，獨家許可僅限於某些技術領域。博德授權給我們的某些美國專利申請包括東京和美國國立衞生研究院作為聯合申請者。遠大僅就其利益和東京在這些美國專利申請中的利益向我們授予許可，而不是向任何外國等價物授予許可。根據我們的協議，布羅德沒有、也不聲稱授予NIH在這些美國專利申請中的任何權利。因此，我們可能不擁有從這些美國專利申請頒發的任何美國專利的獨家權利，也可能沒有從任何外國同等專利頒發的任何外國專利的任何權利。有關這些許可協議的更多信息，請參閲本年度報告的Form 10-K中標題為“業務-知識產權許可”的部分。
商標
截至2023年12月31日，我們的註冊商標組合包括Editas在美國的註冊，Editas在風格化信函和Infinity徽標中的註冊，在澳大利亞、中國、歐盟、日本、瑞士和英國的Editas註冊，在澳大利亞、中國、歐盟、日本、瑞士和英國的註冊，UDITAS在歐盟和英國的註冊，在澳大利亞、中國、歐盟、日本、瑞士和英國的註冊，以及在澳大利亞、中國、歐盟和英國的雙螺旋設計註冊。
競爭
生物技術和製藥行業，包括基因治療、基因組編輯和細胞治療領域，其特點是技術快速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥、生物技術公司、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都可能與現有療法競爭，未來可能會推出新療法。
我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場利用涵蓋基因組藥物的技術來創造治療方法，包括基因組編輯和基因治療。確實有
其他致力於在與我們的研究計劃相關的領域開發療法的公司。例如，在2023年末和2024年初，FDA批准了Vertex的CASGEVYTM(Exagamlobgene Autemcel)，一種Cas9基因組編輯的細胞藥物，用於治療SCD和TDT。FDA還在2023年底批准了藍鳥生物的LYFGENIATM(Lovotieglogene Autemcel)，一種基於細胞的基因療法，用於治療SCD。如果Reni-cel被批准上市，這些療法將直接與Reni-cel競爭。我們的平臺和產品重點是使用CRISPR技術開發專門用於基因組編輯的療法。其他開發CRISPR Cas9或Cas12a技術或使用CRISPR Cas9或Cas12a技術的公司包括Artisan Bio、AvenCell Treateutics、Cariou Biosciences、CRISPR Treeutics、Edigene、ERS基因組學、Excision BioTreateutics、Inscripta、Intellia Treeutics、Kamau Treateutics、Sigma-Aldrich和ToolGen。此外，已經並可能繼續發現基於CRISPR的新的基因編輯技術。還有其他公司使用相關的CRISPR基因組編輯技術開發療法，包括其他CRISPR核酸酶、鹼基編輯、基元編輯和基因寫入。這些公司包括琥珀生物公司、Arbor生物技術公司、BEAM治療公司、Chroma Medicine公司、Emendo生物治療公司、Epic生物公司、Integra治療公司、KSQ治療公司、Locus生物科學公司、猛獁象生物科學公司、Metagenomi公司、波塞達治療公司、Prime Medicine公司、Scribe治療公司、Tessera治療公司、Tome生物科學公司、Tune治療公司和Verve治療公司。也有公司開發使用轉錄激活物樣效應核酸酶、巨核酸酶、巨核酸酶和鋅指核酸酶的療法。這些公司包括270生物公司、同種異體基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。
除了來自其他基因組編輯療法、基因療法或細胞藥物療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，如小分子、抗體、蛋白質、寡核苷酸或核糖核酸療法。對於血紅蛋白疾病，這些公司包括加速器製藥公司、Agios製藥公司、全球血液治療公司、諾華製藥公司和Vertex公司。
此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。
如果我們目前的計劃被批准用於我們目前正在計劃的臨牀試驗的適應症，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因組編輯和基因治療產品。與目前正在開發的其他相關產品的競爭可能包括對臨牀試驗地點、患者招募和產品銷售的競爭。
製造業
我們目前從事一些製造活動，例如為我們的各種內部計劃生產RNP複合體，以及為Reni-cel生產RNP複合體，並可能同意為我們的合作伙伴生產RNP複合體。這些活動在我們現有設施的現場進行，或在我們租用的符合當前良好製造規範的空間進行。2023年6月，我們簽訂了一項多年協議，以增加我們的潔淨室能力，並將我們目前為Reni-cel進行的細胞處理活動轉移到一個新的第三方設施。我們預計將在2024年上半年佔用這一設施。這一新的設施和增加的產能將支持我們Reni-cel計劃的擴展，包括為Ruby和EdiTHAL試驗製造臨牀供應，併為我們的商業準備做好準備。我們與第三方簽訂合同，為我們的臨牀前研究和臨牀試驗製造其他材料，包括用於IND支持活動和早期臨牀試驗的基因編輯材料。我們的製造業務有限，並且沒有擁有或運營任何用於大規模生產我們的計劃材料的實質性製造設施。雖然我們的臨牀製造能力有限，但在每個候選產品的產品開發過程中的適當時間，我們將決定是擴大我們的內部製造能力，還是依賴第三方生產我們可能成功開發並已獲得批准的任何產品的商業批量。對.的使用
承包製造和依賴合作伙伴的做法成本效益相對較高，不需要對製造設施進行大量直接投資和增加工作人員。雖然我們依賴合約製造商提供某些材料，但我們有具有製造經驗的人員監督我們的合約製造商。我們希望第三方製造商能夠提供足夠數量的項目材料，以滿足臨牀前研究和臨牀試驗的預期需求。為了滿足我們對商業製造的預期需求，我們目前合作的第三方可能需要擴大生產規模，或者我們需要尋找替代供應商。我們相信有其他供應來源可以滿足我們的臨牀前、臨牀和商業要求，儘管我們不能確定在必要時確定和建立與這些來源的關係不會導致重大延遲或重大額外成本。
商業化
我們目前打算在美國建立必要的商業基礎設施，以有效地支持我們的項目的商業化，如果我們首先認為我們的項目之一的候選產品在特定地理市場的監管批准似乎是可能的。在歐洲和美國以外的其他地方，在適當的情況下，我們可能會選擇在未來利用戰略合作伙伴，分銷商或合同銷售隊伍，以協助我們的產品的商業化。在某些情況下，我們可以考慮建立自己的商業基礎設施。於二零二三年九月，我們宣佈加強行政團隊，委任Caren Deardorf為我們的首位首席商業及策略官。Deardorf女士將建立並領導我們的商業組織、戰略和執行，以支持我們當前候選產品和未來候選產品管道的所有發佈、商業化和生命週期管理活動。
隨着候選產品通過我們的管道推進，我們的商業計劃可能會改變。特別是，我們的一些研究項目針對潛在的更大適應症。數據、開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐洲和世界其他地區的戰略。
孤兒藥的商業基礎設施通常由一個有針對性的專業銷售團隊組成，該團隊由銷售管理、醫療聯絡、內部銷售支持、內部營銷團隊和分銷支持的有限且集中的醫生組成。對孤兒市場很重要的其他功能包括管理關鍵客户，如管理式醫療機構、團購機構、專業藥房和政府賬户。為了開發適當的商業基礎設施，我們將不得不投入大量的財務和管理資源，其中一些資源將在我們可能開發的任何候選產品獲得批准之前投入。
政府監管和產品許可
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區（包括歐盟）的政府當局廣泛監管研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告等，以及醫藥產品包括生物製品的進出口。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市許可的過程，以及隨後遵守適用法規和其他監管機構的規定，需要花費大量時間和財力。
美國對生物製品的許可和監管
在美國，我們的候選產品將根據《公共衞生服務法》（“PHSA”）和《聯邦食品、藥品和化粧品法》（“FDCA”）及其實施法規和指南作為生物產品或生物製劑進行監管。負責啟動和管理此類產品的臨牀開發項目並獲得監管機構批准的公司、機構或組織通常稱為申辦者。在產品開發過程（包括非臨牀試驗、臨牀試驗、批准過程或批准後過程）中的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會導致申辦者延遲研究的實施、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。
申請在美國上市和分銷新生物製品的申辦者通常必須圓滿完成以下每個步驟：
•臨牀前實驗室試驗、動物研究和製劑研究均按照FDA的藥物非臨牀研究質量管理規範（“GLP”）法規和標準進行;
•在現行藥品生產質量管理規範（“cGMP”）條件下，完成申辦方擬用於人體臨牀試驗的原料藥和製劑的生產，以及所需的分析和穩定性檢測;
•設計臨牀方案並向FDA提交用於人體臨牀試驗的IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效;
•在每次臨牀試驗開始之前，由代表每個臨牀試驗機構的獨立機構審查委員會（“IRB”）批准;
•根據當前良好的臨牀實踐(“GCP”)，進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定每個建議適應症的候選產品的安全性、有效性和純度；
•為要求銷售一個或多個建議適應症的生物製品準備並向FDA提交生物許可證申請(“BLA”)，包括提交有關臨牀開發中產品的製造和成分的詳細信息和建議的標籤；
•在適當的情況下或在適用的情況下，由FDA諮詢委員會對產品進行審查；
•令人滿意地完成FDA對生產產品或其組件的一個或多個製造設施(包括第三方)的一次或多次檢查，以評估對cGMP要求的遵從性，並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度，如果適用，還應保持FDA目前使用人類細胞和組織產品的良好組織規範(GTP)；
•令人滿意地完成FDA對非臨牀和臨牀試驗地點的任何審計，以確保符合GCP並確保支持BLA的臨牀數據的完整性；
•支付用户處方藥用户自由法案(“PDUFA”)，以確保FDA批准BLA和新生物製品的許可；以及
•遵守任何批准後的要求，包括實施風險評估和緩解戰略(“REMS”)的潛在要求以及FDA要求的任何批准後研究。
臨牀前研究和探索性新藥應用
在人體上測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。
IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。
因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照發起人在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天期間或IND過程中的任何時候提出擔憂或問題，它可以選擇實施部分或全部臨牀擱置。只要對患者安全有顧慮，並且可能是由於臨牀、非臨牀和/或化學、製造和對照方面的新數據、發現或發展，FDA就會強制實施臨牀暫停。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，FDA已通知該公司可能會繼續進行調查。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。
擴大獲得用於治療的研究藥物的機會
擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。
在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。
贊助商沒有義務將其藥品提供給更多的人使用；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》(21世紀治療法)的要求，如果贊助商有關於如何迴應擴大使用請求的政策，它必須公開該政策。雖然這些要求是隨着時間的推移而推出的，但它們現在已經全面生效。贊助商必須在第二階段或第三階段研究啟動較早的時候，或在研究藥物或生物藥物被指定為突破性治療、快速通道產品或再生醫學高級治療後15天內公開提供此類政策。
此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。
支持血乳酸的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或疾病患者進行治療。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。
希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以，但不需要，獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保試驗符合FDA的某些監管要求，以便將試驗用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，FDA要求此類試驗必須按照GCP進行，包括由獨立的倫理委員會審查和批准，並得到受試者的知情同意。這個
GCP要求包括臨牀試驗的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀試驗的人體受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國試驗的進行方式與美國臨牀試驗所需的方式相當。
此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。這些報告必須包括開發安全更新報告(“DSUR”)。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該藥物的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，在嚴重疑似不良反應的情況下出現任何臨牀上重要的增加。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。
此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會(“DSMB”)。該小組可建議按計劃繼續研究、改變研究進行方式或在指定的檢查點根據研究的某些可用數據建議停止研究，而這些數據只有dsmb才能獲得。最後，涉及感染劑、危險化學品、重組DNA和轉基因生物和製劑的研究活動可能需要根據NIH關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南的機構生物安全委員會的審查和批准。
臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。
•階段1臨牀試驗最初在有限的人羣中進行，以測試候選產品的安全性，包括在健康人中的不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學，有時在患者中，如鐮狀細胞疾病或癌症患者。
•第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。
•第三階段如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的某個劑量範圍潛在有效，並具有可接受的安全性，則可以繼續進行臨牀試驗。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一項控制良好、統計穩健的3期試驗可能旨在提供監管機構將用來決定是否批准以及如果批准如何適當地標記生物的數據；這樣的3期研究被稱為“關鍵”。
在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，公司可以使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何4期臨牀試驗的全部或部分要求，或者請求更改產品標籤。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。
2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。
2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會的最新E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。
臨牀試驗的贊助商被要求在由美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊處(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。儘管由於衞生與公眾服務部(“HHS”)在發佈最終實施條例方面的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但在過去兩年中，FDA已經發布了自願糾正行動的預先通知和幾次不遵守通知。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。
在臨牀開發計劃期間與FDA的互動
在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商有機會在臨牀開發計劃的特定時間點與FDA會面。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA前會議以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的任何有關產品開發和評審的會議。D類會議側重於一系列狹隘的問題，不應要求超過3個學科或部門提供意見。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。
FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。
兒科研究
根據2003年《兒科研究公平法案》（“PREA”），BLA或其補充必須包含足以評估產品在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。申辦者還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含申辦者計劃開展的一項或多項擬議兒科研究的概述，包括研究目的和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他信息。申辦者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申辦者可隨時要求對計劃進行修訂。
對於預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的產品，FDA必須應申辦者的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期與申辦者開會討論兒科研究計劃，並且FDA必須在不遲於嚴重或危及生命疾病的I期結束會議之前和FDA收到研究計劃後90天內與申辦者會面。
FDA可主動或應申辦者的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准產品用於成人，或完全或部分豁免兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現產品或候選治療藥物在兒科試驗完成之前已準備好批准用於成人，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期延期或未能申請批准所需兒科製劑的申辦者發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒藥認定的產品，儘管FDA已採取措施限制其認為濫用PREA中的法定豁免，宣佈其不打算為罕見兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥認定，否則這些亞羣是常見疾病。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。
關於基因治療產品的特殊規定和指南
適用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何CRISPR候選產品，但目前仍不確定。FDA已將基因治療產品定義為通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質和/或通過整合到宿主基因組中來介導其作用的產品，並且其作為核酸、病毒或遺傳工程微生物施用。這些產物可用於修飾細胞 體內或轉移到細胞中離體在給予接受者之前。
在FDA內部，生物製品評估和研究中心（“CBER”）負責監管基因治療產品。在CBER內，基因治療和相關產品的審查由細胞治療產品辦公室合併，FDA成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，為CBER的審查提供建議。美國國立衞生研究院，包括其新穎和特殊技術研究諮詢委員會（“NExTRAC”），還就基因治療問題和其他與新興生物技術有關的問題向FDA提供建議。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。
FDA發佈了許多關於基因治療的指導文件。雖然FDA已經表示，這些和其他指導文件，它以前發佈的不具有法律約束力，遵守他們可能是必要的，以獲得批准的任何基因治療產品的候選人。指南文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估; IND申請中應包括的化學、生產和控制信息;用於測量產品效價以支持IND或BLA申請的適當檢測設計;以及當這種效應的風險高時，觀察暴露於研究性基因療法的受試者中的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議申辦者對受試者進行為期15年的潛在基因治療相關遲發性不良事件觀察，包括至少5年的年度檢查，隨後10年的年度查詢，無論是親自還是通過問卷調查。
符合cGMP和GTP要求
在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。
對於基因治療產品，如果製造商不符合GTP，FDA也不會批准該產品。這些標準可以在FDA的法規和指南中找到，這些法規和指南管理用於製造人類細胞、組織和基於細胞和組織的產品(“HCT/Ps”)的方法、設施和控制，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。
製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。國內和國外的製造企業都必須
在他們最初參與生產過程時，登記並向FDA提供額外信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。
2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。
提交和提交一份BLA
候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA請求許可銷售該產品的一部分提交給FDA。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。根據聯邦法律，提交大多數BLAS需要繳納應用程序使用費，2024財年，需要臨牀數據的應用程序的使用費約為405萬美元。獲得許可的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費，2024財年的年費超過415,000美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。
FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交(“RTF”)決定。
另一方面，一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對贊助商做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出要求，或者如果贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。
在批准申請之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與BLA提交相關的所有設施，包括組件製造(例如，活性藥物成分)、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。隨着FDORA的通過，國會明確允許對提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人員進行檢查，從而明確了FDA進行檢查的權力。
在審查BLA的過程中，FDA可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
美國食品和藥物管理局關於BLA的決定
根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。
根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果和FDA對非臨牀和臨牀試驗地點的任何審計結果，以確保符合GCP，FDA可能會發出批准函或完整的回覆函(CRL)。為了達到這一結論，FDA必須確定研究產品是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這種“益處-風險”評估是由BLA中關於該產品的安全性、純度和效力的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。
批准函授權該產品的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。如果申請未獲批准，FDA將發佈CRL，其中將包含確保申請獲得最終批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述申辦者為獲得申請批准可能採取的建議措施。收到CRL的申辦者可以向FDA提交代表對FDA發現的問題的完整答覆的信息。這些重新提交的文件在PDUFA下被歸類為第1類或第2類。重新提交的分類基於申辦者在回覆行動函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下同意的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查1類重新提交的申請，6個月的時間審查2類重新提交的申請。在CRL中發現的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。
如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或注意事項。此外，FDA可能會要求進行批准後研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估產品在批准後的安全性。FDA還可能要求實施測試和監督計劃，以在商品化後監測產品，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制（包括REMS），以幫助確保產品的益處超過潛在風險。REMS可包括用藥指南、醫療保健專業人員溝通計劃和確保安全使用的要素（“ETASU”）。ETASU可以包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證，僅在某些情況下配藥，特殊監控和專利註冊的使用。FDA可以根據上市後研究或監督項目的結果阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的許多類型的變更，如增加新的適應症、製造變更和額外的標籤聲明，都需要進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
快速審查計劃
FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。然而，這些加速程序都不會改變批准標準，但它們可能有助於加快候選產品的開發或批准過程。
•快速通道指定：如果候選產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道認證。快速通道認證適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，如與FDA進行更多互動的能力，FDA可能會在申請完成之前對快速通道申請的部分進行審查，這一過程稱為滾動審查。
•突破性治療稱號。 為了符合突破性治療計劃的資格，候選產品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據必須表明此類候選產品可能在一個或多個臨牀顯著終點上比現有療法有實質性改善。FDA將尋求確保突破性療法候選產品的申辦者在有效的開發計劃方面得到深入的指導，
高級管理人員和有經驗的工作人員參與主動、協作和跨學科的審查和滾動審查。
•優先審查。如果候選產品治療了嚴重的疾病，則有資格接受優先審查，如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，這將是治療、診斷或預防的安全性或有效性的重大改進。FDA的目標是在6個月內完成對優先審查申請的審查，而不是標準審查的10個月。
•加快審批。研究藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，並提供比現有治療有意義的治療益處，可以獲得加速批准。加速批准是指候選產品可在充分且對照良好的臨牀試驗的基礎上獲得批准，這些臨牀試驗確定候選產品對替代終點具有合理可能預測臨牀獲益的影響，或基於對生存或不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益以外的臨牀終點的影響，考慮到嚴重程度，罕見和患病率的條件和可用性或缺乏替代治療。作為批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的候選藥物或生物製品的申辦者進行充分和良好受控的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，對宣傳材料進行預先批准。
隨着FDORA於2022年12月獲得通過，國會修改了有關加速批准藥物和生物製品的若干條款。具體而言，新立法授權FDA：要求申辦者在獲得加速批准之前進行確證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的申辦者每六個月向FDA提交一次批准後研究的進度報告（直到研究完成;並在確證性試驗未能證實產品的臨牀益處後，使用加速程序撤銷NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求該機構在其網站上公佈“批准後研究不適當或不必要的理由”，只要它決定在批准加速批准時不要求進行此類研究。
•再生性先進療法。隨着2016年12月《治癒法》的通過，國會授權FDA加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種再生醫學療法，預期用於治療、改變、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明候選產品有可能解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求，則該產品符合此指定。再生高級療法認定的好處包括與FDA的早期互動，以加快開發和審查，突破性療法的好處，優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。
審批後規例
如果獲得了產品上市或現有產品新適應症的監管批准，則申辦者將被要求遵守所有常規的批准後監管要求以及FDA作為批准過程的一部分實施的任何批准後要求。申辦者將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供更新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以遵守持續的監管要求，包括cGMP法規，這些法規對製造商施加了某些程序和文件要求。因此，申辦者及其第三方生產商必須繼續在生產和質量控制領域投入時間、金錢和精力，以保持符合cGMP法規和其他監管要求。
產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。
一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA嚴格監管上市處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷。除其他外，該條例包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和條例。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。批准後，藥品通常不得用於未經FDA批准的用途，如產品的處方信息所示。2021年9月，FDA發佈了最終法規，描述了該機構在確定藥物或生物製品的預期用途時將考慮的證據類型。
在非常具體的狹窄條件下，允許製造商就標籤外信息進行非促銷性、非誤導性的溝通，例如發佈科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月通過的《批准前信息交換法案》（“PIE法案”），尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關開發中產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者獲取。此外，2023年10月，FDA發佈了指南草案，概述了該機構關於向醫療保健提供者分發未經批准用途的科學信息的非約束性政策。 本指南草案要求此類通信真實、無誤導、真實和無偏見，幷包括醫療保健提供者解釋未經批准使用信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息
如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。
孤兒藥物的指定和排他性
美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。
如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。當產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室基於可接受的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒
根據監管規定提出的保密請求。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。
贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。
如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。特別是，在基因療法的背景下，什麼是構成孤兒藥物排他性目的的“相同藥物”的概念仍然在變化，FDA最近發佈了指導意見。這表明，如果兩種基因治療產品表達不同的轉基因或擁有或使用不同的載體，它將認為同一適應症的兩種基因治療產品是不同的，因此每種產品都有資格獲得孤兒藥物排他性，只要這些差異不是“微小的”“FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。
專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。然而，除非徵得贊助商的同意或贊助商無法提供足夠的數量，否則FDA不能批准另一家制造商生產的相同產品在市場排他期內用於相同的適應症。
2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。
兒科排他性
兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。
生物仿製藥與排他性
2010年3月簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(“BPCIA”)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。生物相似是指與現有FDA許可的“參考產品”高度相似的生物製品。到目前為止，FDA已經批准了生物相似和可互換的生物相似產品。
根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准。
生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。
專利期限的恢復和延長
根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，要求一種新生物產品、其使用方法或其製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得最長五年的專利恢復。涵蓋一項產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。
FDA批准Companion Diagnostics
2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該藥物治療和治療的贊助商體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。
2014年的指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。
2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種藥物或生物腫瘤學產品的指定用途。本指南建立在有關伴隨診斷的標籤的現有政策的基礎上。在其2014年的指南中，FDA表示，如果有足夠的證據得出結論，伴隨診斷適合用於
一組特定的治療產品，配套診斷的預期用途/使用適應症應該命名為特定的一組治療產品，而不是特定的產品。2020年指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議配套診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試時考慮一系列因素，或者可以通過補充修改已批准的配套診斷的標籤，以支持更廣泛的標籤聲明，例如用於特定組的腫瘤學治療產品(而不是列出單個治療產品(S))。
在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。
FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇對候選產品有反應的患者，以便在批准候選治療產品的同時獲得上市前批准(“PMA”)。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請須繳交申請費。2024聯邦財政年度的標準費用為483,560美元，小企業費用為120,890美元。
在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造過程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。
歐盟藥品審批的法規和程序
為了在美國境外銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量，安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，並管理，除其他外，臨牀試驗，上市許可，商業銷售和產品分銷。無論是否獲得FDA對產品的批准，申辦者都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始臨牀試驗或銷售產品。歐盟藥品批准的程序通常與美國相同。這需要令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好對照的臨牀試驗，以確定產品對每種擬議適應症的安全性和有效性。它還要求向相關主管部門提交上市許可申請（“MAA”），並在產品可以在歐盟上市和銷售之前獲得這些部門的上市許可。
非臨牀研究
進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室規範(GLP)原則(除非對某些特定醫藥產品--例如用於放射性標籤的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，非臨牀研究，兩者體外培養和體內必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件規定了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。
臨牀試驗批准
2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在多於一個歐洲聯盟成員國(“歐盟成員國”)進行的臨牀試驗的贊助商只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個新的臨牀試驗門户網站，由歐洲藥品管理局(“EMA”)監督，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。
除了簡化流程外，新規定還包括為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗發起人報告程序，以及統一的臨牀試驗申請評估程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國的主管當局進行評估，我們稱之為有關成員國。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例(“CTR”)確定。
新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。
與在美國一樣，進行某些臨牀研究的各方必須在EudraCT網站上公佈歐盟的臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.
素數標號
2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥品(“PRIME”)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(“CHMP”)或高級治療委員會的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。
兒科 研究
開發新醫藥產品的贊助商必須與EMA的兒科委員會(“PDCO”)就兒科調查計劃(“PIP”)達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。
營銷授權
為了獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，贊助商必須提交MAA，要麼是根據歐洲市場管理局管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的PIP中包括的所有措施，涵蓋兒科人口的所有亞類，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。
中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。
具體地説，在歐洲聯盟對含有可存活的人體組織或細胞的產品，如基因治療藥物的銷售授權，受關於高級治療藥物的第1394/2007/EC號條例管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令通常被稱為歐洲共同體的醫療產品守則。第1394/2007/EC條例就基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒規定了具體規則。高級治療藥物製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對申請上市授權提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。
在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對重大影響評估進行評價的最長時限為210天，不包括贊助方在答覆《氣候變化管理計劃》問題時提供補充資料或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。
基因治療的專門程序
基因治療產品在歐洲聯盟的銷售授權受關於高級治療藥物產品的第1394/2007/EC號條例管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令通常被稱為歐洲共同體醫療產品守則。第1394/2007/EC號條例包括關於基因治療藥物產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。先進治療藥物產品的製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA提供關於MAA的意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。
歐盟的監管數據保護
在歐盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔性和額外兩年的市場獨佔性。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但不能使用仿製藥
可以在市場獨家經營期滿前銷售。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。
授權期和續期
原則上，上市授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，銷售許可持有人必須在銷售許可失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予銷售許可以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權後，如未在授權失效後三年內將藥品投放到歐洲聯盟(“歐盟”)市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放，均無效。
營銷授權後的監管要求
在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。最後，歐盟根據修訂後的2001/83EC號指令，對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或公眾的廣告，進行了嚴格的管理。
處方藥的報銷與定價
在歐盟，類似於美國的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力，如果批准的話。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在包括歐盟在內的許多國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，製藥公司可能需要進行一項臨牀試驗，將該產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。
孤兒藥物的指定和排他性
條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(2)在歐洲聯盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，贊助商必須證明沒有歐盟授權的診斷、預防或治療相關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。
孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及申請歐盟集中營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的上市授權
導致了十年的市場獨佔期。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。
兒科排他性
獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品，即使試驗結果為陰性，也有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。
歐盟和其他司法管轄區的專利期延長
歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就2021年5月1日生效的《貿易與合作協定》(《協定》)中的新夥伴關係達成協議。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理，只是北愛爾蘭將繼續廣泛遵循歐盟法律，如下所述。因此，該協議尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責根據國內法律監管由英格蘭、蘇格蘭和威爾士組成的大不列顛(GB)的藥品和醫療器械，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。
2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即英國和北愛爾蘭)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在單一包裝下在英國各地銷售。歐盟-英國聯合委員會於2023年3月24日批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)(下稱《人類藥品條例》)是英國監管藥品的主要法律文書。《人類藥品條例》將在英國退出歐盟之前就已存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法律。
通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法，如(歐盟)臨牀試驗條例將不適用於英國。由於英國藥品監管框架的很大一部分內容涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、MA、商業銷售和藥品分銷
產品源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對我們候選產品在英國的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍MA的中央程序的覆蓋，將需要單獨的MA在英國營銷我們的候選產品自2024年1月1日起實施了新的國際認可框架，根據該框架，MHRA在決定新GB MA的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構對MA的批准決定。
一般資料保障規例
美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。有關位於歐洲經濟區(“EEA”)的個人資料(包括個人健康資料)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區內進行的個人資料處理，均受2018年5月25日生效的“一般數據保護條例”(“GDPR”)規管。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理此類數據之前，必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、任命數據保護幹事、就數據違規事件提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。
GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。
此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力.
覆蓋範圍、定價和報銷
對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，檢查醫療必要性，並審查醫療產品和服務的成本效益
實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。
控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。
醫療保健法律法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、向醫生和講師支付款項的報告以及患者隱私法律法規和其他醫療保健法律法規的約束
可能會限制我們的業務和/或財務安排。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：
•美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接以現金或實物形式索要、提供、支付、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃進行全部或部分支付；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括民事虛假申報法和民事罰款法，禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；
•與政府項目定價和提交定價信息有關的聯邦民事罰款和虛假陳述法律法規，包括對故意和故意向符合條件的340B實體收取過高費用以及向政府實體提交虛假或欺詐性定價信息的處罰；
•1996年的聯邦《健康保險可轉移性和責任法案》(“HIPAA”)，它制定了額外的聯邦刑法，除其他外，禁止故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃或就醫療保健事項作出虛假陳述的計劃；
•經《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》修正的《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》及其各自的實施條例，包括2013年1月公佈的《最終綜合規則》，其中規定了在保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款；
•聯邦虛假陳述法令，禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療保健福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；
•《反海外腐敗法》，禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾不正當的報酬；
•被稱為聯邦醫生支付陽光法案的聯邦透明度要求，根據經醫療保健教育協調法案修訂的患者保護和平價醫療法案(ACA)，該法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向美國衞生與公眾服務部內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院進行的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益；以及
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務。
一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
醫療改革
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。
例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE Act)，向提供者支付的醫療保險總金額每財年削減高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。由總裁·拜登於2022年12月簽署成為法律的《綜合撥款法案》對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。CAA第1001條將2010年4%的法定現收現付法(PAYGO)自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。CAA的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》的頒佈，國會廢除了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2021年6月，美國最高法院駁回了一項尋求推翻ACA的訴訟，此前該法院發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使其更難參加聯邦醫療補助和ACA的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。
藥品價格
在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。
然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃(“SIP”)，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有資格起訴HHS後，該案於2023年2月被聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但被國會推遲到2032年1月1日生效。
2022年8月16日，總裁·拜登簽署2022年《降低通脹法案》(簡稱《****》)成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。
2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償服用。隨後，包括美國商會(“Chamber”)、百時美施貴寶公司、美國製藥研究和製造商協會、Astellas公司、諾和諾德公司、揚森製藥公司、諾華公司、阿斯利康公司和勃林格-英格爾海姆公司在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
聯邦和州數據隱私法
有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行試驗或未來可能開展業務的其他國家/地區。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。一般而言，在醫療行業方面，根據HIPAA，衞生及公眾服務部已頒佈規例，以保障受保護實體(包括某些醫療服務提供者、健康計劃及醫療資訊中心)使用或披露的受保護健康資訊(“PHI”)的私隱及保安。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。
我們的臨牀試驗受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。
2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與GDPR中的要求類似，包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，以及賦予數據當事人請求獲取此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民投票通過了《加州隱私權法案》(CPRA)，該法案於2023年1月1日生效，大幅擴大了CCPA的範圍，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。
除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，該法律將規範健康信息的收集和共享
信息，法律也有私人訴權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，其他州(包括佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。
由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。在某種程度上，我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，就在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。
附加規例
除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的第三國也通過了同等的法律。
人力資本
截至2024年2月1日，我們有265名全職員工，包括46名擁有醫學博士學位的員工。或博士度在這些全職員工中，130名員工主要從事研發活動。我們的員工均無工會代表或集體談判協議。我們預計，隨着reni-cel的臨牀開發朝着監管批准和商業化的方向發展，我們將增加生產和臨牀組織的員工人數，並增加研究組織的員工人數，以支持我們的 體內產品線。
在Editas，我們尋求釋放基因編輯技術的全部潛力，我們認識到我們的成功是由我們充滿活力，充滿激情和多元化的團隊推動的。我們本着誠信的精神，在我們獨特的文化指導下，為世界各地的嚴重疾病患者開發變革性藥物。我們文化的核心是我們的核心價值觀，它指導和定義了使我們的文化獨特的行為，使我們能夠發揮最好的自我，實現我們的使命，將基因編輯的承諾轉化為廣泛的差異化，轉型藥物，用於以前無法治療的疾病：
•參與-我們在我們的團隊，Editas和更廣泛的社區中非常活躍。
•團隊合作-我們通過協作、溝通和相互尊重共同取得成功。
•驅動力-我們專注於緊急為患者提供變革性藥物。
•韌性-我們適應並從挫折中學習，並積極為未來的挑戰做好準備。
•責任-我們認為自己，我們的團隊和Editas對我們的成功和失敗負責。
我們對多元化、公平和包容的承諾
我們堅信，我們最大的力量來自於組成我們團隊的人。每個員工都有不同的觀點、背景和思維方式，當我們倡導歸屬感、包容性、多樣性和公平性（“BIDE”）時，我們培養了一種文化，讓每個人都感到受到重視和包容。我們致力於擁抱和慶祝我們的差異，推動我們在科學創新方面取得卓越成就，使我們能夠利用基因編輯的力量為患有嚴重疾病的人開發突破性和改變生活的療法。
我們培養了一支多元化和包容性的員工隊伍，包括高級管理團隊，以確保員工感到有能力充分發揮其潛力。截至2023年12月31日，我們約53%的全職僱員為女性，而我們48%的高級管理層（董事級及以上）為女性。截至2023年12月31日，我們約57%的全職僱員認同種族╱民族多元化，而我們53%的高級管理人員認同種族╱民族多元化。
為進一步加強我們的企業文化，我們於2023年成立了一個由不同級別的員工組成的團隊，涵蓋我們組織的所有職能部門，以審查和制定可執行的計劃，以持續推進我們的文化使命。該團隊（簡稱BIDE團隊）對企業文化最佳實踐進行了廣泛的審查，參與了跨行業討論，並通過調查和焦點小組訪談等方式與我們的員工互動，以制定一系列建議，支持我們對歸屬感、包容性、多樣性和公平性的承諾。這些建議將於2024年開始實施，包括成立BIDE委員會以監督我們的文化發展工作，啟動BIDE活動以促進相關溝通，制定相關培訓和教育計劃，以及正式制定內部指標和基準，以確保我們實現文化目標。
招聘、保留和發展
成功執行我們的戰略取決於吸引、留住和激勵各級高技能員工組成的多元化團隊。我們認為，招聘、留住和激勵員工的一個關鍵組成部分是我們的整體薪酬方案。因此，我們為員工提供具有競爭力的薪酬，包括具有市場競爭力的薪酬和股權獎勵，以及具有競爭力的福利計劃，包括醫療，牙科，視力和人壽保險，員工股票購買計劃，靈活的支出賬户，短期和長期殘疾以及401（k）遞延税收儲蓄計劃的匹配供款。我們亦提供與公司表現及個人表現掛鈎的年度現金獎勵花紅機會，以培養按表現付酬的文化。我們定期將這些總薪酬與業內同行進行比較，以確保我們對潛在的新員工保持競爭力和吸引力。
我們相信，持續學習及發展、培訓及其他資源亦是挽留僱員及創造學習及領導文化的重要部分。我們鼓勵員工參與並利用各種學習和發展資源，包括在線技能課程、專業發展活動以及基於個人需求的外部培訓計劃。我們還實施了正式的輔導和指導計劃，使員工能夠與公司內的個人建立聯繫，並從中學習和發展。
溝通和參與
我們認識到，當我們的員工知道他們的工作如何為我們的整體戰略做出貢獻時，他們的表現最好。為了實現這一目標，我們強調通過使用各種渠道進行公開和直接的溝通，包括來自高級管理團隊的季度全公司業務更新、與董事會新成員和我們的執行管理團隊的爐邊聊天、公開論壇和全公司範圍的書面交流，以及在我們公司內部網上的張貼。
此外，我們定期進行員工調查，以評估員工的敬業度並徵求反饋，並加強我們對員工、工作環境和文化的看法的瞭解。敬業度調查的結果用於實施旨在提高員工敬業度和改善員工體驗的計劃和流程。
健康、健康和安全
員工的安全和福祉對我們來説是至關重要的。除了醫療保健、彈性休假、帶薪育兒假和退休福利等傳統福利外，我們還提供各種福利和資源來支持員工的身心健康，包括員工可以分配給某些健康計劃的生活方式支出津貼和第三方員工援助計劃，這既有助於吸引人才，也有助於實現更健康的勞動力。
我們的公司信息
2013年9月，我們以GEngine，Inc.的名義成立，成為特拉華州的一家公司，並於2013年11月更名為Editas Medicine，Inc.。我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市赫爾利街11號，郵編：02141，電話號碼是(6174019000)。
可用信息
我們在www.editasMedicine.com上有一個互聯網網站，並通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年交易法第13(A)和15(D)節或交易法提交或提交的這些報告的修正案。我們以電子方式向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交該等報告後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。
您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子提交的報告和其他信息我們亦在執行人員、董事及10%股東向我們提供文件副本後，在合理可行的範圍內儘快在合理可行的範圍內，免費提供我們的行政人員、董事及10%股東根據交易所法案第16條向美國證券交易委員會提交的報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者和媒體”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。
我們網站上的信息並未以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，因此不應被視為本Form 10-K年度報告的一部分。我們的網站地址包含在本年度報告的Form 10-K中，僅作為非活躍的技術參考。
第1A項。風險因素
我們的業務面臨着許多風險。以下重要因素及其他因素可能會導致我們的實際結果與本公司或以我們名義在本10-K表格年度報告及其他提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的文件、新聞稿、與投資者溝通及口頭陳述中所作的前瞻性陳述中所表達的內容大不相同。未來的實際結果可能與我們的前瞻性陳述中預期的大不相同。我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.532億美元、2.204億美元和1.925億美元。截至2023年12月31日，我們累計赤字12.3億美元。我們主要通過公開發行普通股以及通過其全資子公司Juno Treateutics，Inc.與百時美施貴寶公司(BMS)的合作來為我們的運營提供資金。, 以及根據我們與艾爾建制藥國際有限公司(及其附屬公司“艾爾建”)的前戰略聯盟支付。我們基本上把所有的努力都投入到了研究和開發上。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損
未來。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•進展腎素治療重症鐮狀細胞病(SCD)和輸血依賴型β地中海貧血(TDT)的臨牀進展；
•推進我們的體內隨着我們向未披露的臨牀前概念驗證邁進體內2024年指徵；
•繼續我們目前的研究計劃以及我們目前研究計劃中的候選產品的臨牀前和臨牀開發；
•尋求確定其他研究計劃和其他候選產品；
•為我們確定和開發的任何候選產品啟動臨牀前測試和臨牀試驗；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合，併為與我們的專利組合相關的第三方費用提供報銷；
•為我們成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求市場批准；
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得上市批准的任何藥品商業化；
•進一步發展我們的基因組編輯平臺；
•聘請更多的臨牀、質量控制和科學人員；
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品開發的人員；
•收購或許可其他藥品和技術；以及
•建立、擴展或簽訂商業規模的現行良好製造規範(“cGMP”)製造能力。
我們繼續推進Reni-cel的臨牀開發，但可能需要數年時間，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。為了成為並保持盈利，我們必須開發一種或多種具有巨大市場潛力的藥物，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括確定候選產品，完成候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的藥物，以及滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。除了Reni-cel，我們目前只處於我們最先進的研究項目的臨牀前測試階段。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降可能會導致我們的股東失去他們對我們的全部或部分投資。
我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃或商業化努力。
我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們確定、繼續研究和開發、啟動候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們開發的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是協作者的責任。如果我們選擇為我們的候選產品尋求更多的適應症或地理位置，我們可能還需要更快地籌集額外資金
否則，擴張速度會比我們目前預期的更快。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。
我們希望我們現有的現金、現金等價物和有價證券 2023年12月31日，連同近期的年度許可費和根據我們與Vertex PharmPharmticals，Inc.(“Vertex”)的許可協議應支付的或有預付款，將為我們到2026年的運營費用和資本支出要求提供資金。自.起2023年12月31日根據我們與BMS和Vor Bio的合作協議，我們有權獲得或有付款，以及我們與Vertex的或有預付款和年度許可費，這是我們唯一重要的潛在外部資金來源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•腎素治療SCD和TDT的臨牀進展成本；
•我們開發的其他候選產品的臨牀試驗、藥物發現、臨牀前開發、實驗室測試以及臨牀或自然病史研究試驗的範圍、進展、結果和成本；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權和專有權利以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本；
•對我們開發的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•為我們的候選產品的開發和製造建立和維護供應鏈的成本；
•對於我們獲得監管批准的任何候選產品，未來活動的成本，包括產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷；
•我們與BMS合作的成功，包括BMS是否行使其任何選項來延長研究項目期限和/或延長我們合作下的其他研究項目；
•我們有能力在有利的條件下建立和維持更多的合作，如果有的話；
•我們在多大程度上獲得或許可其他藥品和技術；
•向我們的許可人報銷起訴和維護我們許可的專利權的費用；以及
•我們有能力建立和維持醫療保險，併為我們獲得監管批准的任何候選產品提供足夠的報銷。
確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，即使我們成功地確定和開發了候選產品，並且這些候選產品獲得批准，我們也將需要大量額外資金才能推出我們的候選產品並將其商業化，而且可能無法取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自藥品的銷售，我們預計這些藥品在未來幾年內都不會投入商業使用，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們承諾的重大潛在外部資金來源有限。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益可能會被實質性稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他不利的優惠
影響我們股東的權利。債務融資如果可行，將導致固定支付義務增加，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。
如果我們通過額外的合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者我們可能不得不以對我們不利的條款授予許可。
我們有限的經營歷史可能會使我們的股東很難評估到目前為止我們業務的成功和評估我們未來的生存能力。
我們成立於2013年下半年並開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲取和開發我們的技術、確定潛在的候選產品、開展臨牀前研究以及啟動和進行臨牀試驗。除Reni-cel外，我們所有的研究項目仍處於臨牀前或研究開發階段，所有研究項目失敗的風險都很高。我們尚未證明有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模、關鍵的臨牀試驗，獲得上市批准，生產商業規模的藥物，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。此外，我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。
我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因組編輯領域，可能會使我們很難評估我們目前的業務和預測我們未來的業績。我們作為一家運營公司的歷史相對較短，因此對我們未來成功或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。
我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度之間和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。
我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與協作合作伙伴成功完成產品開發並獲得將產品商業化所需的監管批准的能力。我們預計幾年內都不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。
即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
與發現、開發和商業化相關的風險
我們依賴於我們的主要候選產品Reni-cel的成功，該產品正在進行臨牀開發。候選產品的臨牀試驗可能不會成功。如果我們無法單獨或與合作伙伴完成該候選產品的臨牀開發、獲得營銷批准或成功商業化，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。
我們有一個正在進行的臨牀階段計劃，Reni-cel。我們目前還沒有獲準銷售的產品，我們正在投入大量的精力和財力開發治療SCD和TDT的Reni-cel。
我們的前景在很大程度上取決於我們或任何未來合作伙伴開發Reni-cel、獲得營銷批准併成功將其商業化的能力。由於我們的業務在很大程度上依賴於這一候選產品，臨牀開發中的任何挫折或獲得監管部門對Reni-cel的批准都將對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。
我們Reni-cel計劃的成功取決於幾個因素，包括以下幾個因素：
•我們治療SCD的Ruby期1/2/3期臨牀試驗和治療TDT的EdiTHAL 1/2期臨牀試驗以及我們承擔的任何其他臨牀試驗的成功登記和完成；
•安全性、耐受性和療效符合FDA或任何類似的外國監管機構的上市審批要求；
•及時收到相關監管部門的上市批准；
•我們未來合作者的表現(如果有的話)；
•向適用的監管機構作出任何必要的上市後批准承諾的程度；
•與第三方原材料供應商和製造商建立和維護臨牀開發的供應安排，如果獲得批准，我們的候選產品將實現商業化；
•與第三方製造商建立和維持安排，以獲得適當包裝以供銷售的成品藥品；
•成功開發我們的內部製造流程，並轉移到由合同製造組織或我們運營的更大規模的設施；
•在美國和國際上獲得並維護專利、商業祕密保護和監管排他性；
•保護我們在知識產權組合中的權利；
•在任何市場批准後成功開展商業銷售；
•在任何上市批准後的持續可接受的安全概況；
•在任何市場批准後，患者、醫學界和第三方付款人的商業接受度；以及
•我們與其他療法競爭的能力。
其中許多因素是我們無法控制的，包括臨牀開發的結果、監管提交過程、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作者的製造、營銷和銷售努力。如果我們自己或與任何未來的合作伙伴無法開發Reni-cel、獲得營銷批准併成功將其商業化，或者由於這些或其他因素中的任何一種而出現延誤，我們的業務將受到嚴重損害。
我們打算基於一種相對較新的基因組編輯技術來識別和開發產品候選，這使得很難預測產品候選開發的時間和成本。只有一種利用基因組編輯技術的治療產品在美國或歐洲獲得批准。
我們將研發工作集中在我們的基因組編輯平臺上，該平臺使用了CRISPR技術。我們未來的成功取決於這種相對新穎的基因組編輯治療方法的成功開發。2023年，第一種也是迄今為止唯一一種利用基因組編輯(包括CRISPR技術)的治療產品在美國和歐洲獲得批准。對於我們來説，很難預測產品候選開發的時間和成本，我們也無法預測我們的基因組編輯平臺或任何類似或
具有競爭力的基因組編輯平臺，將導致任何藥物的識別、開發和監管批准。不能保證我們未來遇到的與我們的基因組編輯平臺或我們的任何研究計劃相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可複製和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者我們在及時或有利可圖的基礎上開發的任何候選產品的商業化。
對基因藥物，特別是我們可能開發的任何新型基因藥物的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。
對基因藥物和細胞藥物的監管要求，特別是我們可能開發的任何新的基因藥物產品，已經頻繁變化，並可能在未來繼續變化。我們知道，已獲得FDA和EMA上市授權的基因藥物數量有限。即使是在基因醫學領域更成熟的產品方面，監管格局仍在發展中。例如，FDA成立了治療產品辦公室(OTP)，以監督基因藥物和相關產品的審查。它還成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其對基因治療產品的審查向生物製品評估和研究中心提供建議。FDA還發布了指導文件，包括2022年3月題為“結合人類基因組編輯的人類基因治療產品”的指導草案，概述了該機構目前關於應在研究新藥申請(“IND”)中提供的信息的建議，以評估研究產品的安全性和質量。儘管如此，FDA對基因和細胞藥物的監管要求仍在繼續發展，我們將需要在這些要求發展的過程中進行監測和適應。
歐盟的活動也是如此。EMA的高級治療委員會(“CAT”)負責評估高級治療藥物產品的質量、安全性和有效性。該委員會的角色是就候選基因藥物的上市授權申請擬備意見稿，提交人類藥物產品委員會(下稱“委員會”)，然後才採納其最終意見。在歐洲聯盟，基因藥物產品的開發和評價必須在歐洲聯盟相關指南的背景下進行考慮。EMA可能會發布關於基因藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。因此，適用於基因藥物和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何候選產品，但目前仍不確定。
這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們開發的任何候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。當我們提出我們可能開發的任何候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止這些候選產品的開發。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。
儘管FDA決定是否可以繼續進行個別遺傳藥物方案，但如果進行了重組DNA諮詢委員會(RAC)的公共審查程序，即使FDA已經審查了試驗設計和細節並批准了臨牀試驗的啟動，也可能會推遲臨牀試驗的啟動。相反，即使RAC提供了有利的審查或免除了深入的公共審查，FDA也可以將IND置於臨牀擱置狀態。如果我們聘請NIH資助的機構進行臨牀試驗，該機構的機構生物安全委員會及其機構審查委員會(IRB)將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的基因藥物臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們可能開發的任何候選產品的審批要求。同樣，EMA可能會發布關於基因藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。
由於我們最初尋求確定和開發使用新技術治療疾病的候選產品，FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們提議提供具有臨牀意義的結果的臨牀試驗終點的風險增加。即使這些終點被認為具有臨牀意義，我們也可能無法達到一定程度的統計意義，特別是因為我們所患的許多疾病
我們平臺的目標患者人數較少，這使得開發大型和嚴格的臨牀試驗變得更加困難。
上市後經驗或其他人對基因藥物或細胞治療產品進行的臨牀試驗中的不利進展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改我們可能開發的任何候選產品的開發或批准要求，或限制使用非病毒基因藥物技術的產品，這兩種情況都可能對我們的業務造成重大損害。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於確定候選產品安全性和有效性的標準根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而存在很大差異。新候選產品（例如我們可能開發的候選產品）的監管審批流程可能比其他更知名或更廣泛研究的藥物或其他候選產品更昂貴，耗時更長。管理現有或未來法規或立法的監管機構可能不允許及時或在技術或商業上可行的條件下生產和銷售利用非病毒遺傳醫學技術的產品。此外，監管行動或私人訴訟可能會導致費用，延遲或其他阻礙我們的研究計劃或最終產品的商業化。
此外，對基因醫學、基因檢測和基因研究的倫理、社會和法律問題可能會導致額外的法規或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府都表示打算進一步管制生物技術。更嚴格的法規或聲稱我們可能開發的任何候選產品不安全或構成危險可能會阻止我們將任何產品商業化。新的政府要求可能會延遲或阻止我們可能開發的任何候選產品的監管批准。無法預測是否會頒佈立法變更，是否會改變法規、政策或指導，是否會改變機構或法院的解釋，也無法預測這些變更（如果有的話）可能產生的影響。
當我們推進我們可能通過臨牀開發開發的任何候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指南。這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們開發的任何候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力。
我們在確定、開發或商業化潛在候選產品的努力中可能不會成功。
我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化基於我們基因組編輯平臺的產品的能力。除Reni-cel外，我們所有正在進行的產品開發項目仍處於臨牀前或研究開發階段。我們的研究項目，包括那些與BMS合作的項目，可能由於多種原因無法確定潛在的臨牀開發候選產品。我們的研究方法可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明患者人數比最初估計的要少，或者可能有有害的副作用，或者可能具有使產品不切實際地製造或商業化，或者不太可能獲得上市批准的其他特徵。
這些事件的發生可能會迫使我們放棄為一個或多個計劃所做的開發努力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上，就像我們治療Leber先天性黑髮的EDIT-101的1/2期Brilliance試驗一樣，確定的應答者患者羣體被確定為太小，無法獨立進行該計劃。
基因組編輯領域是相對較新的領域，正在迅速發展。我們正專注於使用Cas9和Cas12a酶的CRISPR基因編輯技術的研發工作，但可能會發現其他基因組編輯技術比CRISPR/Cas9或CRISPR/Cas12a具有顯著優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。
到目前為止，我們的努力集中在使用CRISPR和Cas9和Cas12a(也稱為Cpf1)酶的基因組編輯技術上。其他公司之前也曾使用鋅指核酸酶、工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶進行基因組編輯技術的研究和開發，但到目前為止，還沒有一家公司獲得候選產品的上市批准。不能確定這些其他基因組編輯技術不會被認為對藥物開發更好或更具吸引力。同樣，一種尚未被發現的新基因組編輯技術可能會被確定比CRISPR更具吸引力。此外，如果我們決定開發使用Cas9或Cas12a酶的CRISPR技術以外的基因組技術，我們不能確定我們是否能夠獲得此類技術的權利。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
除了Reni-cel，我們所有的產品開發項目都處於臨牀前或研究階段。候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗可能不會成功。如果我們無法將我們開發的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們的成功開發和最終的商業化，我們已經確定或未來可能確定的候選產品將在很大程度上不會在許多年內實現。我們的研究計劃，包括與合作伙伴的任何計劃，可能由於多種原因而無法確定臨牀開發的潛在候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。我們確定的任何潛在候選產品都需要進行臨牀前和臨牀活動和研究，在我們打算銷售產品的每個司法管轄區進行監管審查和批准，進行大量投資，建立製造能力，獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，才能從產品銷售中產生任何收入。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。
如果在我們開發的任何候選產品的開發過程中發現嚴重的不良事件、不良副作用或意想不到的特徵，我們可能需要放棄或限制這些候選產品的進一步臨牀開發。
我們在人體臨牀試驗中評估候選產品的經驗有限，我們在2020年的臨牀試驗中給我們的第一名患者開出了劑量，我們建議的給藥模式與CRISPR技術相結合，進行臨牀測試的歷史有限。我們無法預測我們開發的任何候選產品何時或是否最終在人體上被證明是安全的，包括Reni-cel。在基因組醫學領域，過去曾發生過幾起基因治療的重大不良事件，包括報道的白血病和死亡病例。不能保證基因組編輯技術不會引起嚴重或不良的副作用。
任何基因組編輯產品中的一個重大風險是，編輯將是“偏離目標的”，並導致嚴重的不良事件、不良副作用或意想不到的特徵。例如，非靶標切割可能會導致DNA中非預期位置的基因或基因調控序列中斷。我們不能確定在我們的任何臨牀研究中都不會發生非靶標編輯。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分可能具有持續的生物活性，因此在接觸基因組編輯療法後還存在延遲不良事件的潛在風險。
如果我們開發的任何候選產品與嚴重的不良事件或不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險收益角度來看更容易接受的特定用途或子羣，其中任何一種都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們開發的任何候選產品或我們依賴的交付方式導致不良副作用，可能會推遲或阻止其監管部門的批准，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷批准後導致重大負面後果。
我們正在測試或可能在包括Reni-cel在內的臨牀試驗中測試的我們的候選產品，或開發的產品可能與非靶標編輯或其他嚴重不良事件、不良副作用或意外特徵有關。除了我們開發和測試的任何候選產品引起的嚴重不良事件或副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何此類事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明這些不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們能夠針對任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求延遲、暫停或終止我們開發的任何候選產品的臨牀試驗，該等候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果我們成功開發了候選產品並且獲得了上市批准，FDA可以要求我們採用風險評估和緩解策略(“REMS”)，以確保使用該候選產品治療的好處大於每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、面向醫療從業者的溝通計劃、廣泛的患者監控，或與行業典型的高度受控、限制性和成本更高的分銷系統和流程。此外，如果我們或其他人後來發現我們的任何候選產品引起的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以暫停或撤回對該產品候選產品的審批；
•監管部門可能要求在標籤上附加警告；
•我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；
•我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們可能確定和開發的任何候選產品的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們還沒有在臨牀試驗中廣泛測試我們建議的任何交付模式和候選產品。
我們建議的給藥方式與我們的候選產品相結合，在人類臨牀試驗中進行評估的歷史有限。我們的任何候選產品，包括Reni-cel，儘管已成功通過初步臨牀試驗，但在臨牀開發的後期階段可能無法顯示出預期的安全性和有效性。
正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括在產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。
任何此類不良事件都可能導致我們推遲、限制或終止計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
由於我們正在開發用於治療幾乎沒有使用新技術的臨牀經驗的疾病的候選產品，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們的臨牀試驗的終點以提供具有臨牀意義的結果的風險增加，並且這些結果可能難以分析。
在監管審查過程中，我們將需要確定成功標準和終點，以便FDA、EMA或其他監管機構能夠確定我們候選產品的臨牀療效和安全性。由於我們正在尋求確定和開發候選產品來治療使用新技術幾乎沒有臨牀經驗的疾病，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們建議提供臨牀有意義結果的臨牀試驗終點的風險增加。即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計學意義。對於我們計劃為其開發候選產品的許多基因定義的疾病來説，這可能是一個特別大的風險，因為這些疾病中的許多患者人數較少，設計和執行具有適當統計能力的嚴格臨牀試驗比患者人數較多的疾病更困難。FDA權衡產品的益處和風險，FDA可能會從安全性的角度來看待療效結果，認為它不支持監管部門的批准。我們開發的任何候選產品都將基於一種新技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。只有一種基因組編輯治療產品在美國或歐洲獲得批准。
如果我們確定和開發的任何候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生積極的結果，我們可能會在完成該等候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。
在獲得監管部門批准銷售我們的任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明任何此類候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。
我們或我們的合作者可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將我們可能確定和開發的任何候選產品商業化，包括：
•延遲與監管機構就試驗設計達成共識；
•監管機構、IRBs或獨立倫理委員會(“IECS”)未授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•延遲或未能就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案與預期的合同研究機構(“CRO”)和臨牀試驗地點達成協議；
•我們開發的任何候選產品的臨牀試驗產生否定或不確定的結果，並且我們決定或監管機構要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發或研究計劃；
•我們開發的任何候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多；願意登記的受試者數量可能比要求的要少；這些臨牀試驗中合適參與者的登記可能比我們預期的要延遲或慢；或者患者退出這些臨牀試驗的比率可能比我們預期的要高；
•我們的第三方承包商未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或根本不遵守；
•監管機構、IRBs或IECS要求我們或我們的調查人員因各種原因暫停或終止我們開發的任何候選產品的臨牀研究或臨牀試驗，包括不符合法規要求、發現不良副作用或其他意外特徵，或
參與者面臨不可接受的健康風險，或在對我們的臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查後；
•我們開發的任何候選產品的供應或質量，或對我們開發的任何候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料不足或不充分，包括由於我們或與我們簽訂合同執行某些功能的第三方對我們開發的任何候選產品進行測試、驗證、製造和交付的延遲；
•發生與我們開發的任何候選產品相關的嚴重不良事件，而這些事件被認為超過了它們的潛在好處；以及
•需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化。
如果我們或我們的合作者被要求對我們開發的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或我們的合作者無法成功完成我們開發的任何候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們或我們的合作者可能：
•延遲獲得我們開發的任何此類候選產品的上市批准，或根本沒有獲得上市批准；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•通過包括重大使用或分發限制或安全警告(包括盒裝警告)的標籤獲得批准；
•受制於產品使用方式的變化；
•被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求；
•讓監管機構撤回或暫停對該產品的批准，或以修改後的風險評估和緩解戰略的形式對其分銷施加限制；
•被起訴；或
•我們的聲譽受到了損害。
如果我們或我們的合作者在測試或營銷審批方面遇到延誤，產品開發成本也會增加。我們不知道臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有將我們開發的任何候選產品商業化的期限，可能會讓我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，並可能削弱我們成功將我們開發的任何候選產品商業化的能力，其中任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。
如果我們無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求，或根據需要為給定試驗提供適當的統計數據，我們或我們的合作者可能無法為我們的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因組編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參與我們的基因組編輯試驗，則我們開發的任何候選產品的招募患者、進行研究和獲得監管批准的時間可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手可能已經批准了產品或正在進行的候選產品臨牀試驗，這些產品候選產品將與我們開發的任何候選產品具有相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以選擇批准的產品或註冊參加競爭對手候選產品的臨牀試驗。頂點和
藍鳥生物公司最近獲得了用於治療鐮狀細胞疾病的藥物的監管批准，這與Reni-cel的適應症相同。符合我們正在進行的Ruby試驗的患者可以選擇這些批准的藥物中的一種，而不是登記參加我們的試驗，這些批准的藥物造成的任何負面宣傳可能會影響我們招募患者的能力。
患者入選還受到其他因素的影響，包括：
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•患者羣體的規模和識別患者的程序；
•試驗方案的設計；
•被調查疾病的批准藥物的可獲得性和有效性；
•對潛在患者進行基因檢測的可用性；
•獲得和維護患者知情同意的能力；
•參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；
•有關試驗的資格和排除標準；
•被試用的候選產品的感知風險和收益；
•認為基因組編輯作為一種治療方法的風險和好處；
•努力促進及時登記參加臨牀試驗；
•醫生的病人轉介做法；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及
•為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性。
我們臨牀試驗的資格標準進一步限制了可用的試驗參與者。此外，發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的。未來的大流行或其他全球衞生危機可能會影響我們及時招募試驗參與者和進行研究的能力，就像新冠肺炎大流行所做的那樣。
我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：
•難以建立或管理與CRO和醫生的關係；
•進行臨牀試驗的不同標準；
•針對特定疾病患者的不同護理標準；
•無法找到合格的當地顧問、醫生和合作夥伴；以及
•遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括對藥品和生物技術產品和治療的監管。
我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們任何候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於研究項目和我們的產品候選產品，以在許多潛在的選擇中尋找特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們不能成功地確定哪些患者可能從我們開發的任何藥物的治療中受益，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現我們可能開發的任何藥物的全部商業潛力。
我們的成功可能在一定程度上取決於我們識別可能從我們的任何藥物治療中受益的患者的能力，這可能需要對這些潛在患者進行DNA分析，以確定是否存在特定序列。如果我們或我們委託協助我們的任何第三方無法成功識別此類患者，或在執行此操作時遇到延誤，則：
•如果我們不能適當地選擇患者參加我們的臨牀試驗，我們開發任何候選產品的能力可能會受到不利影響；
•如果我們開發的任何候選產品的安全和有效使用依賴於體外診斷，則可能無法獲得市場批准；以及
•如果我們不能適當地選擇可能從我們的藥物治療中受益的患者，我們可能無法充分認識到我們開發的任何獲得營銷批准的候選產品的全部商業潛力。
因此，我們可能無法成功開發和實現我們可能確定和開發的任何候選產品的商業潛力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。
即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將我們開發的候選產品商業化，而任何此類批准可能是為了獲得比我們尋求的更狹窄的適應症。
在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將候選產品商業化。即使我們開發的任何候選產品在臨牀試驗中達到其安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成其審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。
監管機構也可以批准比要求的更有限的適應症的候選產品，或者他們可能以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能會要求使用條件方面的預防措施或禁忌症，或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管機構可能不會批准對我們開發的任何候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。上述任何情況都可能對我們開發的任何候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
即使我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。如果我們的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於許多因素，包括：
•臨牀試驗證明的這些候選產品的有效性和安全性；
•與替代療法相比，潛在的和可察覺的優勢；
•對我們的目標患者人羣的限制，以及FDA或其他監管機構批准的標籤中包含的限制或警告；
•能夠以具有競爭力的價格出售我們的藥品；
•與替代療法相比，更方便、更容易給藥；
•候選產品獲得FDA、歐盟委員會或其他監管機構批准的臨牀適應症；
•公眾對基因組醫學的總體態度，特別是對基因組編輯技術的態度；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開出這些療法的意願，以及他們接受涉及編輯患者基因組的治療幹預的意願；
•FDA、EMA或其他監管機構的產品標籤或產品説明書要求，包括產品獲批標籤中包含的任何限制或警告;
•相對方便和容易管理；
•競爭產品投放市場的時機；
•宣傳我們的產品或競爭對手的產品和治療方法；
•有實力的營銷和分銷支持；
•足夠的第三方承保或補償；以及
•任何副作用的流行率和嚴重程度。
如果我們的任何候選產品沒有達到足夠的接受程度，我們可能無法產生重大的產品收入，我們可能無法盈利。
公眾對基因組藥物的負面看法，特別是基因組編輯，可能會對監管部門對我們潛在產品的批准或需求產生負面影響。
我們潛在的治療產品涉及編輯人類基因組。我們潛在產品的臨牀和商業成功將部分取決於公眾對使用基因組編輯療法預防或治療人類疾病的理解和接受。到目前為止，只有一種基因組編輯療法被FDA批准銷售。公眾的態度可能會受到基因組編輯不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能不會獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生的處方，以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們開發的候選產品來代替或補充他們已經熟悉的現有治療，並且可能有更多的臨牀數據。
此外，由於基因組編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖系的倫理問題，基因組編輯技術受到公眾辯論和更嚴格的監管審查。例如，包括美國在內的幾個國家的學術科學家報告了他們試圖編輯人類胚胎基因組作為基礎研究的一部分，2018年11月，中國生物物理學研究員、中國深圳南方科技大學生物系副教授何建奎博士，宣佈他已經創造了第一個人類基因編輯嬰兒，雙胞胎女孩，並幫助創造了第二個基因編輯懷孕。公眾，特別是科學界人士對這一宣佈反應不佳。 在美國，自2015年12月美國FDA頒佈禁止此類活動以來，已明確禁止用於臨牀應用的生殖系編輯。在英國、歐洲大部分地區、中國和世界上許多其他國家也有禁令。在美國，美國國立衞生研究院已宣佈，它不會資助任何在人類胚胎中使用基因組編輯技術，並指出現有的多項立法和監管禁止此類工作，包括Dickey-Wicker修正案，該修正案禁止將撥款用於創造人類胚胎用於研究目的或用於人類胚胎被摧毀的研究。英國法律禁止將轉基因胚胎植入女性體內，但在人類受精和胚胎學管理局的許可下，胚胎可以在研究實驗室中進行改變。在許多其他歐洲國家，胚胎的基礎研究受到更嚴格的控制。
雖然我們沒有使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但關於在人類胚胎中使用基因組編輯技術的公開辯論以及監管審查的加強可能會阻止或延遲我們開發候選產品。更嚴格的政府法規或負面的公眾輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。
如果將來我們無法建立銷售和營銷能力或與第三方簽訂協議來銷售和營銷我們的任何候選產品，我們可能無法成功地將這些候選產品商業化，即使這些產品獲得批准。
我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷藥品的經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何獲批藥物取得商業成功，我們必須建立銷售和營銷組織或將這些職能外包給第三方。未來，我們可能會選擇建立一個專注於銷售、營銷和商業支持的基礎設施，以便在我們的一些候選產品獲得批准後，與我們的合作伙伴一起銷售或參與銷售活動。
建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的商業化人員，我們的投資將會損失。
可能阻礙我們自行將藥品商業化的因素包括：
•我們無法招聘和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
•銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生為他們開具未來的任何藥品;
•銷售人員提供的補充藥物不足，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢;以及
•與創建獨立的商業化組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們與第三方達成協議以執行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入對我們的盈利能力可能低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何藥物。此外，我們可能無法成功與第三方達成協議，將我們的候選產品商業化，或可能無法以對我們有利的條款進行商業化。我們可能無法控制這些第三方，其中任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來銷售
並有效地銷售我們的藥品。如果我們不能成功地建立商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化。
在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法。
新藥產品的開發和商業化競爭激烈。此外，生物技術和製藥行業，包括基因治療、基因組編輯和細胞治療領域，其特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。我們現在和未來將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司對我們的任何候選產品的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。
目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們有研究計劃的疾病適應症的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。例如，在2023年末和2024年初，FDA批准了Vertex的CASGEVYTM(Exagamlobgene Autemcel)，一種Cas9基因組編輯的細胞藥物，用於治療SCD和TDT。FDA還在2023年底批准了藍鳥生物的LYFGENIATM(Lovotieglogene Autemcel)，一種基於細胞的基因療法，用於治療SCD。如果Reni-cel獲準上市，這些療法將直接與Reni-cel競爭，Reni-cel是我們治療SCD和TDT的Cas12a基因組編輯藥物。
我們的平臺和產品重點是使用CRISPR技術開發專門用於基因組編輯的療法。其他開發CRISPR Cas9或Cas12a技術或使用CRISPR Cas9或Cas12a技術的公司包括Artisan Bio、AvenCell Treateutics、Cariou Biosciences、CRISPR Treeutics、Edigene、ERS基因組學、Excision BioTreateutics、Inscripta、Intellia Treeutics、Kamau Treeutics、Sigma-Aldrich、ToolGen和Vertex製藥。此外，已經並可能繼續發現基於CRISPR的新的基因編輯技術。還有其他公司使用相關的CRISPR基因組編輯技術開發療法，包括其他CRISPR核酸酶、鹼基編輯、基元編輯和基因寫入。這些公司包括琥珀生物公司、Arbor生物技術公司、BEAM治療公司、Chroma Medicine公司、Emendo生物治療公司、Epic生物公司、Integra治療公司、KSQ治療公司、Locus生物科學公司、猛獁象生物科學公司、Metagenomi公司、波塞達治療公司、Prime Medicine公司、Scribe治療公司、Tessera治療公司、Tome生物科學公司、Tune治療公司和Verve治療公司。也有公司開發使用轉錄激活物樣效應核酸酶、巨核酸酶、巨核酸酶和鋅指核酸酶的療法。這些公司包括270生物公司、同種異體基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。除了來自其他基因組編輯療法、基因療法或細胞藥物療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，如小分子、抗體、蛋白質、寡核苷酸或核糖核酸療法。對於血紅蛋白疾病，這些公司包括加速器製藥公司、Agios製藥公司、全球血液治療公司、諾華製藥公司和Vertex公司。
我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財力和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何產品過時或沒有競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們開發的任何競爭對手的候選產品。
此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。
如果我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。
管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得某種藥物在特定國家/地區的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的藥品的商業推出，可能會推遲很長一段時間，並對我們能夠從該國家/地區的藥品銷售中獲得的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的任何候選產品獲得了市場批准。
我們能否成功地將任何藥物商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些藥物和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，《2022年通脹降低法案》(IRA)包括幾項旨在降低處方藥成本和相關醫療改革的措施，包括限制價格上漲，以及讓數量不斷增加的藥品接受與聯邦醫療保險和醫療補助服務中心的年度價格談判。我們不能確定是否會發布或頒佈與****相關的額外立法或規則制定，或者如果有的話，這些變化將對我們的任何候選藥物的盈利能力產生什麼影響，如果批准用於商業用途的話。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何藥物是否可以報銷，如果可以報銷，報銷水平也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。
在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着在所有情況下都將支付任何藥物，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆，藥品的淨價格可能會降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得我們可能開發的任何經批准的藥物的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集藥品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
由於我們技術的新穎性，以及我們的一些候選產品有可能在一次給藥或有限數量的給藥中提供治療益處，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。
如果我們的任何候選產品獲得批准，其定價和報銷必須足以支持必要的商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售任何此類候選產品的能力將受到不利影響。達到的方式和水平
對於與我們的任何候選產品相關的服務，例如將我們的產品管理給患者，也是重要的。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抵制，並對我們營銷或銷售產品的能力產生不利影響。此外，我們可能有必要開發新的報銷模式，以實現足夠的價值。付款人可能無法或不願意採用這種新模式，患者可能無法負擔這種模式可能要求他們承擔的那部分費用。如果我們認為這樣的新模式是必要的，但我們沒有成功地開發出來，或者如果這樣的模式沒有被付款人採用，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到不利影響。
我們預計，當我們的基因組藥物產品獲得監管批准時，單次給藥的成本將是巨大的。例如，Vertex宣佈，其最近批准的用於治療SCD和TDT的Cas9基因組編輯細胞藥物的標價為220萬美元，而藍鳥生物最近批准的用於SCD的基於細胞的基因療法的標價為310萬美元。我們預計，政府和私人支付者的覆蓋和報銷對於大多數患者能夠負擔這些治療至關重要。因此，任何此類候選產品的國內和國外銷售將在很大程度上取決於我們開發的任何候選產品的成本將由健康維護，管理式護理，藥房福利和類似的醫療保健管理組織支付的程度，或將由政府機構，私人健康保險公司和其他第三方支付者報銷。第三方付款人的承保範圍和償付可能取決於幾個因素，包括第三方付款人確定產品的使用是：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效，並且在醫學上是必要的；
•適用於特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資足夠的回報。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們開發的任何候選產品的能力將受到損害。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何藥物的商業化。
我們面臨着與我們任何候選產品的人體臨牀試驗測試相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何藥物商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對我們的候選產品或藥物造成傷害的索賠，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對我們可能開發的任何候選產品或藥物的需求減少；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者的退出；
•為相關訴訟辯護的重大時間和費用；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•收入損失；以及
•無法將我們可能開發的任何藥物商業化。
雖然我們維持產品責任保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，如果我們成功地將任何藥物商業化，我們將需要增加我們的保險範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。
如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。
遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的商業一般責任和總括責任保單明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們僱用的任何第三方合同製造商和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
基因組藥物是新的，我們的候選產品可能很複雜，很難製造。我們可能會遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲，限制我們產品的供應，或以其他方式損害我們的業務。
我們的候選產品可能需要比大多數化學藥物所需的更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，生物的物理和化學性質，如我們的候選產品，通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。如果我們成功地開發了候選產品，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA、EMA或其他類似的適用外國標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。
此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的批准產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批次故障或
產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗，包括正在進行的Reni-cel臨牀試驗或產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們還可能遇到僱用和留住管理我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。
鑑於生物製品生產的性質，在生產過程中存在污染風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。我們預計製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在我們開發的任何候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。
我們的製造流程或與我們簽約的設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。第三方製造工藝或設施中的問題也可能限制我們確保為我們可能正在進行或計劃進行的任何臨牀試驗提供足夠的臨牀材料並滿足市場對我們商業化產品的需求的能力。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們希望依靠與第三方的合作來研究、開發和商業化我們開發的某些候選產品或開發我們的某些研究項目。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品或研究計劃的市場潛力。
我們期待着為我們開發的某些候選產品的研究、開發和商業化或我們的某些研究項目的開發尋找第三方合作伙伴。我們可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能會對我們的合作者用於開發或商業化我們可能尋求與其開發的任何候選產品的資源的數量和時間進行有限的控制，以及如果適用，他們是否行使任何額外的選項將產品商業化。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。
涉及我們的研究計劃或我們的任何候選產品的合作，以及我們可能達成的可能涉及我們的研究計劃或產品候選的聯盟安排，會給我們帶來以下風險：
•協作者在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面可能有很大的自由裁量權。
•協作者不得對我們開發的任何候選產品進行開發和商業化，或可能根據臨牀試驗結果、協作者戰略重點的變化或可用資金或外部因素(如轉移資源或創造競爭優先級的收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供不足的資金，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試。
•合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的藥品或候選產品競爭的產品，前提是合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化。
•擁有一種或多種藥品的營銷權和分銷權的合作者不得將足夠的資源用於此類藥品的營銷和經銷。
•合作者可能無法正確獲取、維護、執行或捍衞我們的知識產權或專有權利，或者可能以可能危及我們的專有信息或使我們的專有信息無效或使我們面臨潛在訴訟的方式使用我們的專有信息。
•合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們的藥品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源。
•在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷了控制權的變更。
•合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發適用的候選產品或將其商業化。
•協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。
如果我們的合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到此類合作下的任何里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本Form 10-K年度報告中描述的與產品開發、監管審批和商業化相關的所有風險均適用於我們的合作者的活動。
如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
我們的產品開發和研究計劃以及我們的任何候選產品的潛在商業化都將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品和研究計劃，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品或計劃，並將其商業化。
我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的跡象，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。
根據現有的合作協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者或盟友以某些條款簽訂未來的協議。例如，根據我們與BMS修訂和重申的合作，我們不得直接或間接使用或許可他人使用與某些T細胞的任何研究、開發、製造、商業化或其他探索相關的基因組編輯技術，除非有某些例外，如本Form 10-K年度報告的第I部分-業務-我們的合作和許可戰略中更全面地描述的那樣。協作的談判和記錄也是複雜和耗時的。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。
我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。
我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。
我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行我們的臨牀試驗。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的研究和臨牀前測試的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，我們的產品開發活動將被推遲。
我們依賴該等第三方進行研發活動將減少我們對該等活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀試驗均按照一般研究計劃和試驗方案進行。此外，FDA要求我們遵守標準，通常被稱為良好的臨牀實踐，用於進行，記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利，完整性和保密性。我們還需要註冊正在進行的臨牀試驗，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、滿足預期期限或根據監管要求或我們聲明的方案開展我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們開發的任何候選產品的上市批准，並且將無法或可能延遲我們成功將我們的藥物商業化的努力。
我們還希望依靠其他第三方來儲存和分發我們臨牀試驗的藥物供應。我們的分銷商的任何表現失誤都可能延遲我們開發的任何候選產品的臨牀開發或上市批准或我們藥物的商業化，從而產生額外的損失並剝奪我們的潛在產品收入。
我們與第三方簽訂合同，為我們的研究項目、臨牀前研究和臨牀試驗生產材料，並希望繼續這樣做，並將我們開發的任何候選產品商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法獲得足夠數量的此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何藥物的風險，或者我們無法以可接受的成本獲得此類供應，這可能會延遲、阻止或損害我們的開發或商業化工作。
我們為研究項目和臨牀前研究生產材料的能力有限，我們沒有運營任何重要的生產設施。雖然我們目前為內部項目進行了一些生產，以及reni-cel的細胞加工，但我們主要依賴第三方合同生產組織（“CMO”）生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的其他材料，並希望繼續這樣做，以及我們開發的任何候選產品的商業供應，我們或我們的合作者獲得了上市批准。如果我們的任何候選產品出現意外損失或供應中斷，無論是由於製造、供應或儲存問題還是其他原因，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複。此外，我們的候選產品由多種成分組成，需要專門的配方，因此很難擴大規模和製造。我們在這種規模擴大和製造方面的經驗有限，這要求我們依賴數量有限的第三方，他們可能無法及時交付，或者根本無法交付。為了開發產品、申請監管批准並將我們的產品商業化，我們將需要開發、簽約或以其他方式安排必要的製造能力。
此外，我們的候選產品尚未用於商業用途。如果我們的任何候選產品被批准用於商業銷售，我們將需要建立內部或第三方製造能力。製造合作伙伴的要求可能要求我們為資本改進提供資金，可能代表第三方，以支持製造和相關活動的規模擴大。我們可能無法以及時或經濟的方式為批准的產品建立規模化的生產能力。如果我們或我們的第三方製造商無法提供商業數量的此類批准產品，我們將不得不成功地將製造技術轉讓給其他製造商。為此類獲批產品聘請新制造商可能需要我們進行比較研究或利用其他方法來確定新制造商和先前製造商產品的生物等效性，這可能會延遲或阻止我們將此類獲批產品商業化的能力。如果我們或任何這些製造商不能或不願意增加其生產能力，或者如果我們不能及時或以可接受的條款建立替代安排，則此類獲批產品的開發和商業化可能會延遲，或者可能會出現供應短缺。任何無法在需要時生產足夠數量的候選產品或未來批准的藥物將嚴重損害我們的業務。雖然我們正在尋找某些關鍵材料的替代供應商，但不能保證我們的努力將取得成功。
第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用法規可能導致我們受到制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、經營限制和刑事起訴，其中任何一項可能對我們的藥品供應產生重大不利影響，並損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。有有限數量的製造商根據cGMP法規運營，並且可能有能力為我們生產。
我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的任何候選產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們開發的任何產品和我們的技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，以及我們成功將任何候選產品商業化的能力，我們的技術可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們的CRISPR平臺技術和我們開發的任何專有產品和技術的專利保護的能力。我們尋求保護我們的專有地位，方法是對與我們的平臺技術相關的知識產權進行授權，並在美國和國外提交與我們的技術和候選產品相關的專利申請，這些技術和產品對我們的業務非常重要。如果我們或我們的許可方和/或協作者無法獲得或保持對我們的CRISPR平臺技術以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。
關於包括CRISPR技術在內的基因組編輯領域允許的索賠範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外地區的專利保護範圍也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。對於許可內和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。
專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與有權訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，
這些各方中的任何一方都可能違反協議，並在提交專利申請之前披露這些輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。
此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們許可或擁有的專利申請作為專利發行，它們的發行形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們持有或授權的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或作廢。因此，我們不知道我們的任何平臺進步和候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。例如，我們知道第三方建議將CRISPR技術與Cas9或Cas12a以外的蛋白質結合使用。我們擁有和授權的專利可能不包括與Cas9或Cas12a以外的蛋白質結合使用的CRISPR技術。如果我們的競爭對手將CRISPR技術與Cas9或Cas12a以外的蛋白質一起商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們的許可人目前，我們或我們的許可人可能成為，受制於第三方將現有技術的發行前提交給美國專利商標局(USPTO)或反對、派生、撤銷、重新審查、授予後各方間審查，或幹擾程序和其他類似程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議，挑戰發明的優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。如下所述，我們的一些授權內專利受到幹擾、反對和單方面重新審查程序，並因此受到這些風險。
此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們擁有和授權的一些專利和專利申請是，而且未來可能是與第三方共同擁有的。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們或我們的許可人可能需要我們擁有的和許可中的專利的任何此類共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
此外，我們擁有的和許可中的專利和專利申請可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們擁有和許可的某些專利權利和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，美國政府對此類專利權和技術擁有一定的權利。這些權利可能允許美國政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的權利。政府對上述任何權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。
我們開發和商業化我們的技術和候選產品的權利在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。
我們嚴重依賴來自第三方的某些專利權和專有技術的許可證，這些專利權和專有技術對我們的基因組編輯技術的發展非常重要或必要，包括我們的CRISPR技術和候選產品。這些許可和其他許可可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。例如，根據我們與遠大研究院(“遠大”)、遠大和總裁及哈佛學院(“哈佛”)的許可協議，許可人在某些情況下可以將屬於該許可協議標的的專利授予第三方。此類第三方將完全擁有此類許可的專利權，這可能會影響我們的競爭地位，並使第三方能夠將與我們未來的候選產品和技術類似的產品商業化。這些許可協議的條款在本年度報告的“第一部分-業務-我們的合作和許可戰略”中有更全面的描述。
此外，我們可能無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方許可的技術。例如，根據我們與遠大和哈佛的每一項知識產權許可，我們的許可人保留對準備、提交、起訴和維護的控制權，在某些情況下，還保留對其專利和專利申請的強制執行和辯護的控制權。因此，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。如果我們的許可人未能起訴、維護、強制執行和保護此類專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利主體的任何產品的權利可能會受到不利影響。此外，我們需要償還許可人與起訴、維護、執行和辯護我們從他們那裏獲得的專利和專利應用程序相關的所有費用，我們預計我們償還許可人與這些事項相關費用的義務將繼續很大。
我們的許可人可能依賴第三方顧問或合作者，或依賴第三方的資金，因此我們的許可人不是我們許可的專利和專利申請的唯一和獨家所有者。例如，布羅德授權給我們的某些專利申請是與NIH共同擁有的。根據我們的協議，布羅德沒有、也不聲稱授予NIH在這些專利申請中的任何權利。如果其他第三方擁有我們授權的專利和專利申請的所有權，他們可能能夠將這些專利和專利申請授權給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們的一些授權專利存在優先權和有效性爭議。此外，我們擁有和許可的專利、專利申請和其他知識產權可能會受到進一步的優先權和有效性糾紛，以及其他類似的知識產權訴訟，包括髮明權糾紛。如果我們或我們的許可人在這些訴訟中的任何一次失敗，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者停止我們開發的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
某些美國專利和針對CRISPR/Cas9的美國專利申請由布羅德研究所和麻省理工學院(MIT)共同擁有，在某些情況下由哈佛大學(統稱為“布羅德”)共同擁有，並由我們授權，涉及對加州大學、維也納大學和Emmanuelle Charpentier(統稱為“CVC”)共同擁有的美國專利申請的第一次幹擾。干涉是指在美國專利商標局(USPTO)向美國專利審判和上訴委員會(PTAB)提起訴訟，以確定不同當事人提出的專利權利要求的標的的發明優先權。在這第一次幹預中，PTAB做出了事實上不幹預的判決，支持布羅德，上訴時維持了這一判決。這一裁決是終局的，禁止相同當事人之間對幹擾中所考慮的同一發明的權利要求進行任何進一步的幹預。由於這一決定，我們從遠大和其他公司獲得許可的美國專利和應用程序沒有被修改或撤銷。
2019年6月24日，PTAB宣佈在CVC共同擁有的某些未決美國專利申請與由BRoad共同擁有並由我們內部許可的某些美國專利和美國專利申請之間進行第二次幹擾。第二次幹擾中涉及的大多數遠大美國專利和專利申請也是
第一個幹擾。在第一干擾中考慮的本發明涉及一種方法，該方法涉及將真核細胞中的靶DNA與某些限定的CRISPR/Cas9組分接觸，以切割或編輯該靶DNA分子或調節其上編碼的至少一個基因的轉錄。第二種幹擾針對不同的發明，即真核細胞，包括靶DNA和某些已定義的CRISPR/Cas9組分，包括能夠切割或編輯靶DNA分子的單分子引導RNA。
2020年9月10日，PTAB批准了布羅德的優先利益動議，同時拒絕了CVC對他們最早的兩項臨時專利申請的優先利益。因此，布羅德作為“資深當事人”進入了幹擾的優先階段，而CVC仍然是“初級當事人”，以確定哪個實體最先發明瞭有爭議的發明。2022年2月28日，PTAB發佈了一項關於幹擾優先階段的決定，確定遠大是第一個發明有爭議的權利要求的實體。CVC已對這一決定提出上訴，遠大集團也提出了交叉上訴。目前還不確定美國聯邦巡迴上訴法院何時或以何種方式對這些上訴採取行動。
2020年12月14日，PTAB宣佈了兩項新的幹擾，涉及一項未決的美國專利申請，該申請由ToolGen，Inc.擁有(下稱“ToolGen申請”)。兩個幹擾之一是在ToolGen申請和某些美國專利和美國專利申請之間，這些專利和美國專利申請由布羅德共同擁有，並由我們進行內部許可。在與ToolGen的幹擾中涉及的大多數遠大美國專利和專利申請也是對CVC的第二次幹擾的一部分。另一個ToolGen幹擾發生在同一個ToolGen申請和美國專利申請之間，這兩個申請由CVC共同擁有，並參與了與布羅德的第二個幹擾。ToolGen的專利申請中的權利要求涉及一種具有CRISPR/Cas系統的哺乳動物細胞，該系統包括編碼具有核定位信號的Cas9多肽的密碼子優化的核酸和單分子引導RNA，它們一起能夠形成能夠介導靶核酸序列的雙鏈切割的Cas9/RNA複合體。2022年9月28日，PTAB暫停了這兩項幹預，直到美國聯邦巡迴上訴法院對與布羅德和CVC之間的第二次幹預有關的未決上訴發出授權。
2021年6月21日，PTAB宣佈了兩項新的幹預，涉及Sigma-Aldrich擁有的一項未決的美國專利申請(簡稱Sigma-Aldrich申請)。兩個新的幹擾之一是Sigma-Aldrich申請與某些美國專利和美國專利申請之間的衝突，這些專利和美國專利申請是由布羅德共同擁有並由我們授權的。另一個西格瑪幹擾發生在相同的Sigma-Aldrich申請和CVC共同擁有的美國專利申請之間。涉及幹擾Sigma-Aldrich的大多數遠大美國專利和專利申請也是與CVC和ToolGen同時幹擾的一部分。Sigma-Aldrich的申請中的權利要求涉及一種通過將供體序列整合到染色體序列中來修改真核細胞中的染色體序列的方法。這些方法使用CRISPR/Cas9系統，該系統包括具有核定位信號的Cas9多肽、引導RNA和供體序列，它們一起能夠介導靶核酸序列的雙鏈切割和修復，從而導致供體序列整合到染色體序列中。2022年12月14日，PTAB暫停了這兩項幹預，直到美國聯邦巡迴上訴法院對與布羅德和CVC之間的第二次幹預有關的未決上訴發出授權。
由於這些幹預聲明，在美國專利商標局向PTAB發起了五項平行的對抗性訴訟--布羅德與CVC、布羅德與ToolGen、CVC與ToolGen、布羅德與Sigma-Aldrich以及CVC與Sigma-Aldrich之間的專利幹擾。我們不能肯定地預測每一次幹擾程序將需要多長時間。其他第三方也有可能尋求成為這些干涉的一方。
我們擁有和授權的專利和專利申請正在或可能在未來受到美國專利商標局和其他外國專利局的有效性爭議。例如，2016年2月16日，我們向USPTO提交了單方面重新審查的請求，反對我們從布羅德那裏獲得內部許可的一項美國專利，該專利涉及某些幹擾。單方面重新審查的請求於2016年5月9日獲得批准，從而啟動了美國專利商標局和代表其自身和麻省理工學院的布羅德研究所之間的重新審查程序。PTAB已經暫停了複審，並指出它對涉及專利干涉的任何文件都有管轄權。目前還不確定PTAB何時會解除暫停。如果遠大研究所在複審中不成功，有關專利可能會被撤銷或縮小，這可能會對我們在該專利下的權利範圍產生實質性的不利影響。
我們或我們的許可人也可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利或專利應用程序或其他知識產權中擁有權益的索賠。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利、專利申請或其他知識產權中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方
派對，包括我們的競爭對手。此外，我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以向第三方強制執行任何專利，包括從專利申請中發佈的任何專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的業務開展、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們或我們的許可人在歐洲或其他外國司法管轄區面臨並可能在未來成為類似訴訟或優先權糾紛的一方。例如，我們從遠大獲得內部許可的某些歐洲專利已被歐洲專利局反對部(“反對部”)全部撤銷。我們從遠大獲得內部許可的某些其他歐洲專利通過修改後的專利主張進行了維護。布羅德和對方(S)都對其中一些裁決提出了上訴，上訴委員會將在何時或以何種方式對這些上訴採取行動尚不確定。反對部還對我們從布羅德獲得內部許可的某些其他歐洲專利提起了反對訴訟。歐洲專利局的反對程序可能涉及的問題包括但不限於與提交歐洲專利申請有關的程序性手續、優先權以及所涉及權利要求的專利性。鑑於第三方對被撤銷的專利提出的某些論點，以及第三方對其他被反對的許可內歐洲專利提出的類似論點，反對程序可能導致某些額外的許可內歐洲專利被撤銷。失去這些歐洲專利的優先權，或失去這些專利，可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。已經對這些歐洲專利提出反對的一個或多個第三方或其他第三方未來可能會對我們正在許可或擁有的其他歐洲專利提出反對。可能還有其他針對這些歐洲專利的反對意見，這些專利尚未提交申請或尚未向公眾開放。
如果我們或我們的許可人在任何與專利相關的糾紛中失敗，包括幹擾訴訟、專利異議、重新審查或我們或他們所面臨的其他優先權、發明權或有效性糾紛(包括上述任何訴訟)，我們可能會因失去一項或多項擁有或許可的專利而失去寶貴的知識產權，或者我們擁有或許可的專利權利可能會縮小、無效或無法執行。此外，如果我們或我們的許可人在我們或他們面臨的任何發明糾紛中失敗，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如我們擁有的或許可內的專利和專利申請的獨家所有權或獨家使用權。如果我們或我們的許可人在任何干擾程序或其他優先權或發明權糾紛中失敗，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可證，包括參與任何此類幹擾程序或其他優先權或發明權糾紛的各方。此類許可可能不以商業上合理的條款提供，也可能是非排他性的，或者根本無法獲得。如果我們無法獲得和維護這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們開發的一個或多個候選產品。失去排他性或縮小我們擁有的和授權內的專利主張可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成重大不利影響。即使我們在任何干預程序或其他優先權、庫存或有效性糾紛中取得成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。此外，我們的知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。例如，博德授權給我們的某些美國專利申請包括東京大學(“東京”)和NIH作為聯合申請者。遠大僅就其利益和東京在這些美國專利申請中的利益向我們授予許可，而不是向任何外國等價物授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以向我們擁有專利保護或許可證但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利和知識產權或以侵犯我們的知識產權和專有權的方式銷售競爭產品。法律程序至
在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向美國和非美國的專利機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們已經與第三方簽訂了許可協議，可能需要從我們現有的許可人和其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們開發的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證不存在可能對我們當前的技術強制執行的第三方專利，包括CRISPR基因組編輯技術、製造方法、候選產品或未來的方法或產品，從而導致禁止我們的製造或銷售，或者對於我們的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。
在我們的每一份許可協議中，我們預計在未來的協議中，我們有責任對侵犯我們許可的專利的任何第三方提起訴訟。我們的某些許可協議還要求我們達到開發門檻才能維持許可，包括為產品的開發和商業化設定一個時間表。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•根據我們的合作開發關係，對專利和其他權利進行再許可；
•我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及
•專利技術發明的優先權。
此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，包括與再許可收入相關的可能到期並應支付給我們的許可人的金額(如果有)。如果這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能無法成功獲得通過收購和許可證內開發的任何候選產品的必要權利。
我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可，來識別和開發候選產品。許多製藥公司、生物技術公司和學術機構正在基因組編輯技術領域與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請。例如，我們知道第三方專利和專利申請可能被解釋為涵蓋我們的CRISPR技術和候選產品。為了避免侵犯這些第三方專利或從這些第三方專利申請中發佈的專利，我們可能會發現有必要或謹慎地從這些第三方知識產權持有者那裏獲得許可。對於某些非CRISPR技術，包括我們正在評估的用於我們開發的候選產品的某些交付方法，我們還可能需要來自第三方的許可證。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要許可這些共同所有人在此類專利中的利益。但是，我們可能無法獲得此類許可，或無法以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對我們的CRISPR技術和我們開發的候選產品所必需的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。例如，我們正在為我們評估使用的某些用於編輯細胞、指導RNA修飾和傳遞模式的方法，包括某些腺相關病毒載體技術，這些方法由第三方持有的專利涵蓋。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們候選技術和產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。
如果我們或我們的許可人之一或我們的合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們開發的候選產品或我們的技術(包括CRISPR基因組編輯技術)的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。第三方對我們的某些授權專利主張的有效性提出了質疑，並可能在未來向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些和其他程序可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的技術或平臺，或我們開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
圍繞基因組編輯技術(包括CRISPR)的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生實質性的不利影響。
基因組編輯領域，特別是CRISPR技術領域，還處於起步階段，還沒有這樣的產品上市。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局在不斷變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。
我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們開發和使用我們的專有技術的任何候選產品的能力，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。我們受制於或可能在未來成為與我們開發的技術和任何候選產品有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方，包括幹擾、重新審查、授權後審查、各方之間的審查和USPTO的派生程序，以及在外國司法管轄區的類似程序，如在歐洲專利局的反對。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。我們知道，這一領域中的某些第三方專利和專利申請可能包含我們的CRISPR/CAS9技術。特別是，我們瞭解到與CRISPR/Cas9技術相關的幾個獨立的美國專利和/或美國專利申請系列和外國同行，其中每個系列的最早優先日期早於我們獲得許可的專利和專利申請的優先日期，包括維爾紐斯大學、加州大學、維也納大學和Emmanuelle Charpentier、ToolGen和Sigma-Aldrich提交的專利系列。這些專利家族中的每一個都由不同的第三方擁有，幷包含可能被解釋為涵蓋CRISPR/CAS9技術的組件和使用的權利要求。如果我們不能以商業上合理的條款獲得或維護涵蓋我們候選產品或活動的任何第三方專利的許可，這些第三方可能會對我們提出侵權索賠，這可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。
即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院會在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上做出有利於我們的裁決。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們開發的任何候選產品和所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功地證明此類專利無效或不可強制執行，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們開發的任何候選產品和我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們還可能被迫停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。
如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》(“Hatch-Waxman修正案”)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，由於在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因，可能不會批准延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者如果任何此類延長的期限比我們要求的短，我們將無法依靠我們的專利地位來阻止競爭產品的銷售和/或競爭對手可能在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。
我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。
此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。轉讓協議可能被違反，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。關於我們的技術平臺，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們知識產權的主要來源之一。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，我們預計，對於我們的技術平臺，隨着時間的推移，這些商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及人員從學術職位轉移到行業科學職位在行業內傳播。
我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是
變幻莫測。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。
如果我們開發的任何候選產品沒有獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。
根據我們開發的任何候選產品的任何FDA上市批准的時間、持續時間和具體情況，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動（“Hatch-Waxman修正案”）獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許專利延長最多五年，以補償FDA監管審查過程中失去的專利期限。專利期限延長不能將專利的剩餘期限延長超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長那些涵蓋已批准藥物、使用方法或製造方法的權利要求。但是，我們可能不會因以下原因而獲得延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能盡職調查，未能在適用的截止日期內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用的要求。此外，所提供的專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限延長或任何此類延長的期限小於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務，財務狀況，經營業績和前景可能會受到重大損害。
與監管審批和其他法律合規事項相關的風險
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市批准過程也是昂貴、耗時且不確定的，可能會阻止我們獲得任何候選產品的商業化批准。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法商業化或延遲商業化我們的候選產品，我們產生收入的能力將受到重大損害。
我們的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、生產、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，均受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。未能獲得候選產品的上市批准將阻止我們在特定司法管轄區內將候選產品商業化。我們尚未獲得任何司法管轄區的監管機構批准上市任何候選產品。我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面經驗有限，並希望依賴第三方CRO在此過程中協助我們。獲得監管批准需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定生物製品候選物的安全性，純度和效力。獲得監管批准還需要向相關監管機構提交有關產品生產工藝的信息，並由相關監管機構檢查生產設施。我們的任何候選產品可能無效，可能只有中等效果，或可能證明具有不良或非預期的副作用，毒性或其他可能妨礙我們獲得上市批准或阻止或限制商業用途的特徵。
在美國和國外獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何上市批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。
此外，在臨牀前或臨牀開發期間更改或頒佈附加法規、頒佈法規或發佈指南，或對每個提交的產品申請的監管審查過程進行類似的更改，可能會導致申請的批准或拒絕的延遲。例如，2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。此外，2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號開始適用於歐洲聯盟，並取代了先前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在多於一個歐盟成員國(“歐盟成員國”)進行的臨牀試驗的贊助商只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管當局和公眾使用。根據這一新規定，我們以前沒有獲得在歐盟進行臨牀研究的授權，因此，我們可能會推遲開始任何此類研究。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。
我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括在美國的突破性治療、快速通道和優先審查指定，以及在歐盟的優質指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。
我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。
FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。
我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。
這些指定是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得這些認證，FDA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並能夠加快對具有解決未滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃專注於針對在歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這樣的方法，它也可能提供比
現有的治療方法。Prime僅限於正在開發且未在歐盟獲得授權的藥品，申請人打算通過集中程序申請初始上市授權申請。要被接受為Prime，候選產品必須符合其主要公共健康利益和治療創新方面的資格標準，該標準基於能夠證實聲明的信息。Prime指定的好處包括任命一名CHMP報告員在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着減少審查時間，以便在申請過程中更早發佈關於批准程度的意見。PRIME使申請者能夠同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們獲得了任何候選產品的優質認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。此外，獲得Prime稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。
如果獲得批准，我們作為生物製品獲得許可和監管的候選產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。
2009年生物製品價格競爭和創新法(BPCIA)作為患者保護和平價醫療法案(ACA)的一部分被頒佈，以建立一個簡短的途徑來批准生物相似和可互換的生物製品。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。
根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的監管排他性，自該產品首次獲得許可之時起，FDA將不接受以該參考生物製品為基礎的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在該參考產品首次獲得許可之日起12年後才由FDA生效。在這12年的排他期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要其BLA不回覆參考產品、贊助商的數據或以生物相似申請的形式提交申請。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義受到不確定性的影響，FDA採取的任何新政策或程序都可能對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。
我們認為，我們根據BLA作為生物製品開發的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力加大，批准一種與我們候選產品類似的生物將對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們可能無法獲得我們的一個或多個候選產品的孤立藥物獨家經營權，即使我們獲得了獨家專利權，這種獨家經營權也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。
根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以縮短到六年。
為了讓FDA批准我們的一種產品獲得孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品被指定用於治療美國每年患者人數少於20萬人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護
產品來自競爭，因為不同的產品可以在相同的條件下獲得批准。特別是，在基因療法的背景下，什麼構成用於孤兒藥物排他性目的的“相同藥物”的概念仍然是不斷變化的。
2021年9月，FDA發佈了最終指導意見，描述了其目前對一種基因治療產品與另一種用於孤兒排他性目的產品的“相同”的看法。在該指導下，如果兩種基因治療產品之間的轉基因或載體不同，而不反映“微小”差異，這兩種產品將被視為用於孤兒藥物排他性目的的不同藥物。FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的產品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。
2017年8月3日，國會通過了《2017年FDA重新授權法案》(簡稱FDARA)。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。此外，根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。
FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。
2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。
如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的任何候選產品都將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。
為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的任何候選產品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得將我們的藥品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們的創收能力。
此外，由於英國退出歐盟，我們在獲得英國營銷授權方面可能面臨更高的風險，通常被稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健產品監管機構(MHRA)開始負責監管英國(GB)的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭
愛爾蘭目前受歐盟規則約束。然而，英國和歐盟已同意温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現有制度，包括在英國的藥品監管方面。一旦實施，温莎框架引入的變化將使MHRA負責批准所有運往英國市場的藥品（即，英國和北愛爾蘭），EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的藥品方面發揮任何作用。
此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的法規。例如，歐盟製藥立法目前正在歐盟委員會於2020年11月啟動的歐洲製藥戰略倡議的背景下進行全面審查。歐盟委員會關於修訂與藥品相關的幾項立法文書的提案（可能縮短監管數據保護的持續時間，修訂快速途徑的資格等）於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍有待歐洲議會和歐洲理事會同意和通過，因此，這些提案在通過之前可能會進行大幅修改，預計在2026年初之前不會。然而，該等修訂可能對醫藥行業及我們的業務產生長遠重大影響。
我們預計，在將我們在美國以外獲得上市批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求;經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定。（如烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突）;遵守居住或旅行在國外的員工的税收、就業、移民和勞動法;外匯波動，這可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務所附帶的其他義務;以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。
即使我們或我們可能擁有的任何合作者獲得任何候選產品的上市批准，批准條款和對我們產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和銷售我們產品的方式，這可能會嚴重損害我們產生收入的能力。
我們獲得上市批准的任何候選產品，以及此類藥物的生產工藝、批准後臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊和列名要求、與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件保存相關的cGMP要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使候選產品獲得上市批准，批准也可能受到藥物上市的適應症或批准條件的限制，或包含昂貴的上市後測試和監督要求，以監測藥物的安全性或有效性。
此外，我們開發和銷售新藥的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體而言，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地方法院暫停了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種最初於2000年批准的藥品，其分銷受REMS下采用的各種條件的約束。在做出這一決定時，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。地區法院認為，原告很可能會勝訴，他們聲稱FDA在批准米非司酮時沒有充分考慮有關該藥物在這些條件下使用是否安全的證據，在其標籤中識別。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的常設要求解讀為允許原告就FDA批准NDA的決定或基於原告或其成員將受到傷害的程度而在REMS下建立要求的決定對FDA提起訴訟。的藥物批准決定有效地迫使原告為患有由特定藥物引起的不良事件的患者提供護理。
2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院部分擱置了地區法院的判決。此後，2023年4月21日，美國最高法院全面擱置地區法院的判決，等待第五巡迴上訴法院對地區法院判決的上訴的處理，以及對任何向最高法院提出的令狀的請願的處理。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行了口頭辯論，並於2023年8月16日發佈了裁決。法院拒絕下令將米非司酮從市場上撤下，發現對FDA 2000年最初批准的質疑受到訴訟時效的限制。但法院確實認為，原告很可能會佔上風，他們聲稱，改變允許
FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮的使用範圍是武斷和反覆無常的。2023年9月8日，司法部和米非司酮的一家制造商提交了移審令的請願書，要求美國最高法院複核上訴法院的裁決。2023年12月13日，最高法院批准了這些關於上訴法院裁決的移審令的請願書。
因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了一個或多個候選產品的營銷批准，我們和這樣的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。此外，類似新冠肺炎大流行的事件可能會造成中斷。在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。如果未來發生類似的公共衞生緊急情況，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長。美國以外面臨類似情況的監管當局可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對類似的公共衞生緊急情況，並可能在監管活動中遇到延誤。
因此，如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也將受到重大的上市後監管要求和監督。
我們可能獲得的任何候選產品的監管批准都將要求向監管機構提交報告和持續監測，以監控候選產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求和監管檢查。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA、EMA或外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他
上市後的信息和報告，註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的cGMP和良好臨牀實踐(GCP)的持續遵從性。
此外，藥品製造商及其設施要接受FDA、EMA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。2022年12月頒佈的《預防流行病法》明確，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、合成或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，例如意想不到的嚴重或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回產品或暫停生產。此外，如果不遵守FDA、EMA和其他類似的外國監管要求，我們的公司可能會受到行政或司法制裁，包括：
•延遲或拒絕產品審批；
•對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置；
•對產品、製造商或製造工藝的限制；
•警告信或無標題信件；
•民事和刑事處罰；
•禁制令；
•暫停或撤回監管審批；
•扣押、扣留或禁止進口產品；
•自願或強制性的產品召回和宣傳要求；
•全部或部分停產；
•對業務施加限制，包括昂貴的新制造要求；
•修訂標籤，包括限制批准的用途或增加額外的警告、禁忌症或其他安全信息，包括方框警告；
•實施可再生能源管理制度，其中可能包括分發或使用限制；以及
•要求進行額外的上市後臨牀試驗，以評估該產品的安全性。
FDA對進入美國市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管，相關的外國監管機構在各自的司法管轄區也是如此。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
FDA、EMA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：
•聯邦醫療保健反回扣法規禁止任何人在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索要、提供、接受或提供報酬，以誘導或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)進行支付；
•聯邦虛假索賠法案對故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府支付者的付款或批准索賠，或通過虛假陳述避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括民事舉報人或準舉報人訴訟，潛在責任包括強制性三倍損害賠償和重大的按索賠計算的罰款；
•經《經濟和臨牀健康信息技術法》進一步修訂的1996年《聯邦健康保險可攜帶性和責任法》，其中規定了某些要求，包括強制性合同條款，涉及在未經受規則約束的實體，如健康計劃、醫療保健信息交換中心和醫療保健提供者適當授權的情況下，保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸；
•聯邦虛假陳述法規，禁止故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；
•聯邦醫生支付陽光法案下的聯邦透明度要求，該法案要求藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商向衞生與公眾服務部報告與向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院進行付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬和適用的團購組織持有的所有權和投資權益；以及
•類似的州法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)償還的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，以及某些州法律，要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者付款或營銷支出有關的信息。
由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
在歐盟，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。提供以下服務
醫生的福利或優勢也受歐盟成員國的國家反賄賂法律的約束，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。
在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及我們的業務削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
頒佈和未來的法律可能會增加我們和任何未來的合作伙伴獲得我們的候選產品的營銷批准和商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們或任何未來合作伙伴銷售我們或他們獲得營銷批准的任何產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何未來的合作伙伴可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。
2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了《ACA》，使之成為法律。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE Act)，向提供商支付的醫療保險總金額每財年削減高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。
根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。由總裁·拜登於2022年12月簽署成為法律的《綜合撥款法案》對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。CAA第1001條將2010年4%的法定現收現付法(PAYGO)自動減支推遲兩年，至2024年底。在《2021年美國救援計劃法案》頒佈後，聯邦醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。CAA的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年頒佈的《就業減税法案》，國會廢除了“個人強制要求”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2021年6月，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法規的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對有既往疾病的人的保護的政策；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃(包括工作要求)的示威和豁免；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使參加Medicaid和ACA更加困難的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性的政策，包括對受撫養人的負擔能力。
處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。
在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，2020年10月，美國衞生與公眾服務部(“HHS”)和FDA公佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃(“SIP”)，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有資格起訴HHS後，該案於2023年2月被聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。
此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但被國會推遲到2032年1月1日生效。
2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。
2022年8月16日，《****》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，
價格可以協商，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2025年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。
此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。
2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
此外，在包括歐盟成員國在內的一些國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及低價和高價成員國之間的平行分配或套利可能進一步降低價格，在某些情況下，從財務角度來看，某些市場的商業化是不可行的或不利的。在某些國家/地區，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們的產品和/或我們的候選產品的成本效益與其他可用產品進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或政府當局公佈折扣可能會對價格或補償水平造成進一步壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們的產品和/或候選產品的商業發佈可能會推遲，可能會推遲很長一段時間，我們或我們的合作者可能根本無法在特定國家/地區推出，我們可能無法收回在一個或多個候選產品上的投資，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和合作夥伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。
在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。
《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。
各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地方開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。這個
美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。
我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管體系。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。如未能遵守任何此等法律及法規，可能會對本公司採取執法行動，包括罰款、受影響人士要求損害賠償、損害本公司的聲譽及商譽損失，而上述任何事項均可能對本公司的業務、財務狀況、營運結果或前景造成重大不利影響。
美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據1996年《健康保險可攜帶性和問責法》頒佈的條例確立了隱私和安全標準，限制使用和披露可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。
如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。
2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(下稱《GDPR》)中的要求類似，包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享該等信息的通知，並賦予數據當事人要求獲取該等個人信息的權利，在某些情況下，要求刪除該等個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民投票通過了《加州隱私權法案》(CPRA)，該法案於2023年1月1日生效，大幅擴大了CCPA的範圍，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。
除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括新罕布夏州和新罕布夏州
澤西島。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，其他州(包括佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。
與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。有關位於歐洲經濟區(“EEA”)的個人資料(包括個人健康資料)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區內進行的個人資料處理，均受2018年5月生效的GDPR規管，並向在本行業經營的公司施加有關處理個人資料和跨境轉移此等資料的義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。
GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟尚未發現有足夠數據保護立法的國家(如美國)進行了限制。人們持續關注公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私保護機制無效，這是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。歐盟法院的裁決還質疑了從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據傳輸方式-標準合同條款-的長期可行性。雖然我們沒有根據隱私保護盾進行自我認證，CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。
在CJEU做出決定後，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了為歐盟-美國數據隱私框架通過充分性決定的進程，現在已經通過了一項充分性決定，允許未來從歐盟向美國傳輸數據。這一發展允許在這一點上根據本框架進行數據傳輸，更廣泛地説，使國際數據傳輸變得更加直接，但這些規定正在法庭上受到挑戰。
英國脱歐後，關於個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，存在懸而未決的問題。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國2018年的《數據保護法》已於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但根據《GDPR》，將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然合法尚不清楚。該法案是對《GDPR》的實施和補充。英國政府已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，以確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。英國和美國還就英國和美國之間傳輸個人數據的框架達成了一致，該框架被稱為英美數據橋。英美數據橋在未來可能會受到挑戰。
除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本以及潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和商業產品的銷售和分銷。
雖然我們繼續應對最近數據隱私法規變化的影響，但數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的環境，新法規即將生效，法律挑戰持續存在，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能會失敗。這些法律的解釋和適用可能與我們的做法不一致。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方的數據保護機構採取執法行動的風險，如果我們被發現不合規，可能會受到重大處罰。同樣，未能遵守美國聯邦和州法律關於個人信息的隱私和安全可能會使我們受到此類法律的處罰。任何未能遵守數據保護和隱私法律的行為都可能導致政府罰款或命令，要求我們改變我們的做法，要求我們賠償損失或承擔其他責任，監管調查和執法行動，訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有確定違反這些法律，政府對這些問題的調查通常需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績或前景。
與員工事務、管理增長、公共衞生和信息技術相關的風險
我們未來的成功取決於我們吸引和留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴我們管理和科學團隊的主要成員。這些人中的每一個都是“隨意”受僱的，這意味着我們或個人可以隨時終止僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，我們招聘和留住合格人員的能力可能會受到其他因素的影響，例如遠程或混合工作安排，這可能會影響員工的生產力和士氣，以及任何未能在臨牀前或臨牀試驗中成功的因素。無法招聘或失去任何高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。
我們面臨着與健康流行病、流行病和其他廣泛爆發的傳染性疾病相關的風險，這些風險可能會嚴重擾亂我們的運營，影響我們的財務業績，或者以其他方式對我們的業務造成不利影響。
重大傳染病的爆發，以及其他不利的公共衞生事態發展，可能會對我們的業務運營和經營業績產生重大影響。任何公共衞生危機或相關的醫療人員短缺、供應鏈限制或其他問題都可能導致中斷，從而對我們的運營、研發(包括臨牀前研究、臨牀試驗和製造活動)產生不利影響，包括：
•我們可能正在進行的臨牀試驗的延遲或中斷，包括患者篩查、患者登記、患者劑量、臨牀試驗地點激活和研究監測；
•由於我們的工作人員在現場的相關限制，臨牀前實驗和IND和臨牀試驗應用研究的延遲或中斷；
•FDA、EMA和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲；
•中斷或延遲從我們的CMO接收藥物物質和藥物產品的供應，或由於人員短缺、生產和研究放緩或停頓以及輸送系統或研究中斷，導致我們的臨牀前實驗或CRO進行的臨牀試驗的延遲或中斷；
•地方、州或聯邦當局為應對此類流行病或類似的公共衞生危機而對我們的業務運作施加的限制，可能會影響我們開展臨牀前或臨牀活動的能力，包括進行工業和臨牀試驗應用研究，或我們選擇未來開發候選者的能力；以及
•潛在的工作場所、實驗室和辦公室關閉以及對在家工作員工的依賴增加所導致的業務中斷、正在進行的實驗室實驗和操作的中斷或延遲、人員短缺、旅行限制、網絡安全和數據可訪問性、通信或公共交通中斷，任何這些都可能對我們的業務運營產生不利影響，或推遲與當地監管機構、道德委員會、製造地點、研究或臨牀試驗地點以及其他重要機構和承包商的必要互動。
我們的Reni-cel臨牀試驗，以及其他候選產品的臨牀前活動的及時完成和計劃臨牀試驗的啟動，取決於例如臨牀前和臨牀試驗地點、研究人員和調查人員、監管機構人員和材料的可用性，這些可能會受到公共衞生危機和相關政府反應的不利影響。.
我們目前無法預測任何潛在業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度。然而，如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大負面影響，這可能會對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
我們預計將擴大我們的製造、臨牀、開發和監管能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍都會增長，特別是在製造、臨牀開發、藥物開發和監管事務領域，如果有任何候選產品獲得營銷批准、銷售和營銷。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，我們可能無法有效地管理我們預期的業務擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們預期的業務實體擴張可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
安全漏洞和對我們信息技術結構的其他破壞可能會危及我們的信息、擾亂我們的業務並使我們承擔責任，這將導致我們的業務和聲譽受損。
在我們的正常業務過程中，我們收集、處理和存儲敏感數據，包括知識產權、我們的專有業務信息以及我們供應商和業務合作伙伴的專有業務信息、員工數據，並且我們可能會收集與臨牀試驗相關的臨牀試驗參與者的個人身份信息。我們也在很大程度上依賴信息技術系統來運營我們的業務，包括我們的金融系統。我們已經外包了機密信息處理和信息技術結構的要素，因此，我們正在管理與可能或可能訪問我們機密信息的第三方的獨立供應商關係。同樣，我們的業務合作伙伴和其他第三方提供商擁有我們敏感數據的某些元素。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略非常重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術基礎設施(以及我們的合作伙伴、供應商和第三方提供商的基礎設施)可能容易受到黑客的攻擊，或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。我們、我們的合作伙伴、供應商和其他第三方提供商可能會受到針對我們的信息安全系統及其信息安全系統的第三方攻擊，這些攻擊越來越複雜，是由動機和專業知識廣泛的團體和個人發起的，包括有組織犯罪集團、黑客活動家、民族國家和其他人。我們已經實施了混合工作模式，這可能會使我們的信息技術基礎設施和數據面臨更大的風險，因為我們有更多的員工在家中使用我們辦公場所外的網絡連接進行工作。此外，由於我們的員工、供應商或合作伙伴使用生成性人工智能技術，或與此相關，敏感數據可能會泄露、披露或泄露。我們在信息技術安全措施和保護機密和敏感信息方面進行了投資，但不能保證我們的努力將防止系統故障、事故或安全漏洞。雖然我們相信到目前為止我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務運營能力，並將危及我們及其網絡和存儲的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被盜。此外，如果一個
如果發生勒索軟件攻擊或其他網絡安全事件，無論是在內部還是在我們的供應商或第三方技術服務提供商，我們都可能被阻止訪問我們的數據或系統，這可能會導致我們的業務運營中斷或延遲，導致我們招致補救成本，要求我們支付贖金，或損害我們的聲譽，無論我們是否支付贖金金額。任何此類事件或其他信息丟失都可能導致法律索賠或訴訟、根據保護個人信息隱私的法律承擔責任、擾亂我們的運營並損害我們的聲譽，其中任何一項都可能對我們的業務造成不利影響。
儘管我們有一般責任和網絡安全保險，但我們的保險可能不包括所有索賠、繼續按合理條款提供保險或保險金額足以完全補償我們潛在的重大損失；此外，保險公司可能會拒絕承保任何索賠。對我們的一項或多項超出或不在我們承保範圍內的大額索賠的成功主張，或我們保單的變化，包括保費增加或實施大額免賠額或共同保險要求，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的市場價格可能會波動，這可能會給我們的股東帶來重大損失。
我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。例如，自2022年1月1日以來，截至2024年1月31日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的交易價格從6.08美元的低點到27.99美元的高點不等。 可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：
•現有或新的有競爭力的產品或技術的成功；
•我們對Reni-cel的Ruby和EdiTHAL臨牀試驗的時間和結果，以及我們開發的任何其他候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗；
•開始或終止我們產品開發和研究項目的合作；
•我們的任何產品開發和研究計劃失敗或中斷;
•競爭對手候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗或監管批准的結果，或競爭對手的新研究計劃或候選產品的公告；
•發展或改變對基因組藥物使用的看法，包括涉及基因組編輯的藥物；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們的任何研究計劃、臨牀開發計劃或我們開發的候選產品相關的費用水平；
•我們努力開發更多候選產品或產品的結果；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•宣佈或預期將作出額外的融資努力；
•我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•證券分析師對我們股票的估計或建議發生變化（如有）;
•改變醫療保健支付制度的結構；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•一般經濟、行業和市場狀況；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
一般的股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票正在經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績的變化無關或不成比例。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。
如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場在一定程度上取決於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的股價下跌。
未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。
我們未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。
此外，我們的普通股在公開市場上的大量股份可能在任何時候出售。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。
我們基本上已經登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股。這些股票在發行時可以在公開市場上自由出售，一旦授予，受適用於關聯公司的數量限制。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。
我們作為一家上市公司運營會產生成本，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。
作為一家上市公司，我們招致並將繼續招致鉅額的法律、會計和其他費用。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員投入了大量時間來保持對這些要求的遵守。這些要求增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。
我們在使用我們的現金儲備方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們，包括我們可能在持有我們的現金和現金等價物的金融機構面臨流動性問題和其他系統性金融風險。
我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權來使用我們的現金儲備，並可以在不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的情況下使用我們的現金儲備。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金儲備。
我們的部分現金可能由金融機構持有，這些機構可能已經或未來可能面臨流動性問題、銀行倒閉或其他系統性金融風險。如果此類金融機構出現流動性問題或其他財務損失，我們在此類金融機構的未投保現金存款可能會面臨風險。我們按我們認為必要或適當的方式評估我們的銀行關係，但我們的業務、我們的業務合作伙伴或整個行業可能會受到我們目前無法預測的不利影響，包括我們以足夠的金額獲得現金以資助我們當前和/或預計的業務運營的能力可能會因影響與我們有銀行關係的金融機構以及反過來影響我們自己的因素而嚴重受損。這些因素可能包括各種事件，例如流動資金緊張或倒閉、根據各類金融、信貸或流動資金協議或安排(包括現金管理安排)履行義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。此外，我們的供應商，如我們的CMO、CRO或業務合作伙伴，可能會受到前述流動資金或其他財務風險和因素的影響，這反過來可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
我們預計在可預見的未來不會有任何紅利。因此，股東必須依賴資本增值，才能獲得投資回報。
我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是股東在可預見的未來唯一的收益來源。
我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律或特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的交易價格。
我們重述的公司註冊證書中的條款以及法律或特拉華州法律修訂和重述的條款可能會阻止、推遲或阻止合併、收購或股東可能認為有利的其他控制權變更，包括您可能因持有我們普通股而獲得溢價的交易。這些規定還可能阻止或挫敗我們的股東更換或撤換我們管理層的企圖。這些規定包括：
•對罷免董事的限制；
•一個分類的董事會，因此並非所有董事會成員都是一次選出的;
•股東提議和提名的提前通知要求；
•股東不能經書面同意採取行動或召開特別會議；
•要求我們所有股東至少75%的投票同意修改或廢除我們修訂和重述的公司章程或重述的公司註冊證書的某些條款；
•董事會制定、更改或廢除經修訂和重述的附例的能力；以及
•我們的董事會有能力在沒有股東批准的情況下指定和發行新的優先股系列，這些優先股可以用來制定配股計劃或毒丸，從而起到稀釋作用
潛在敵意收購者的股權，可能會阻止未經我們董事會批准的收購。
此外，特拉華州《公司法總則》第203條禁止特拉華州上市公司與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)在交易日期後三年內從事與利益相關股東的商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。
上述條款的存在可能會阻止潛在的收購者收購我們的公司，從而降低我們的股東在收購中獲得普通股溢價的可能性。
我們重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權，特拉華州地區的聯邦法院，作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對公司和我們的董事和高級管理人員的訴訟。
我們重述的公司註冊證書規定，除非我們的董事會另有決定，否則特拉華州的州法院，或者如果特拉華州內的州法院沒有管轄權，特拉華州地區的聯邦法院將是代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序的唯一和獨家論壇，任何聲稱我們的任何董事或高級管理人員違反對我們公司或我們的股東的受託責任的訴訟，根據特拉華州公司法的任何條款或我們重述的公司註冊證書或修訂和重述的附例而產生的針對我們或我們的任何董事或高級管理人員的索賠的任何訴訟，或根據內部事務原則管轄的針對我們或我們的任何董事或高級管理人員的索賠的任何訴訟。這一排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事或高級管理人員發生糾紛的索賠，這可能會阻止針對我們和我們的董事和高級管理人員的此類訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行1934年《交易法》所規定的義務或責任而提起的訴訟，該法規定了聯邦法院的專屬管轄權。然而，它可以適用於屬於專屬法院規定中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據經修訂的1933年證券法(“證券法”)由於證券法第22條賦予聯邦和州法院對所有訴訟的同時管轄權，以強制執行證券法或證券法下的規則和法規規定的任何義務或責任；前提是，對於證券法下的索賠，我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和法規的遵守。
項目1B。未解決的員工意見
不適用。
項目1C。網絡安全
我們已經建立了評估、識別和管理網絡安全風險的某些程序，這些程序內置在我們的信息技術職能中，旨在幫助保護我們的信息、資產和業務免受內部和外部網絡威脅。這些過程包括物理、程序和技術保障、響應計劃、對我們系統的定期測試、事件模擬以及對我們的政策和程序的例行審查，以識別風險並改進我們的做法。我們酌情聘請某些外部各方，包括顧問、獨立隱私評估員、計算機安全公司以及風險管理和治理專家，以加強我們的網絡安全監督。在與第三方服務提供商接觸之前，我們會考慮他們的內部風險監督計劃，以幫助保護我們免受任何相關漏洞的影響。
我們不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些威脅已經或合理地可能對我們或我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。
我們董事會的審計委員會監督我們的網絡安全和數據隱私風險管理活動，並酌情就此類監督向董事會報告。審計委員會每年至少兩次收到管理層關於網絡安全事項的最新情況，並在更新期間收到關於任何重大新的網絡安全威脅或事件的通知。
我們的信息安全主管領導全公司的網絡安全戰略、政策、標準和流程的運營監督，並在相關部門之間開展工作，評估並幫助我們和我們的員工做好應對網絡安全風險的準備。信息安全主管擁有約20年的網絡安全專業知識，其中包括在美國聯邦儲備系統從事信息安全工作超過15年，最近擔任負責運營和信息安全的助理副總裁。他獲得了GIAC安全領導力證書和認證信息系統安全專業人員證書。
我們還建立了一個跨職能的網絡安全事件應對小組，由我們的信息安全主管擔任主席，由高級職能領導人組成，並在必要時臨時增加我們的行政領導小組的適當成員，以應對任何特定威脅或事件。該團隊致力於保護我們重要信息資產的機密性、完整性和可用性，並通過建立積極有效的事件響應計劃、培養安全意識文化以及確保我們的事件響應能力不斷提高來防範網絡威脅。在發生網絡安全事件時，該團隊負責快速檢測、遏制、緩解和恢復此類事件，以最大限度地減少業務中斷、保護知識產權並維護利益相關者的信任。
為了阻止和發現網絡威脅，我們為包括兼職和臨時員工在內的所有員工提供數據保護、網絡安全和事件響應與預防培訓和合規計劃，涵蓋及時和相關的主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全，並教育員工立即報告所有事件的重要性。我們還使用基於技術的工具來降低網絡安全風險，並支持我們以員工為基礎的網絡安全計劃。
項目2.財產
我們在馬薩諸塞州劍橋市租賃了59,783平方英尺的辦公和實驗室空間，租約將於2028年10月到期。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。.
項目3.法律訴訟
有時，我們可能會捲入與正常業務過程中產生的索賠有關的訴訟或其他法律程序。不能保證這些第三方行動導致的任何訴訟都會以有利於我們的方式解決。此外，如果這些問題沒有得到有利於我們的解決，就不能保證結果不會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生實質性的不利影響。我們的某些知識產權，包括根據我們的許可協議授權給我們的知識產權，受到並可能不時受到優先權和有效性爭議的影響。關於這些事項的更多信息，見“項目1A。風險因素--與我們的知識產權有關的風險。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源轉移等因素，訴訟或其他法律程序可能會對我們產生不利影響。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易，代碼為“EDIT”。
持有者
截至2024年2月23日，我們大約有19名普通股持有者。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。
股利政策
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留未來的收益，為我們業務的發展和增長提供資金。我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。
性能圖表
以下業績圖表和相關信息不應被視為就1934年證券交易法(經修訂)第18節(“交易法”)而言是“徵求材料”或已向美國證券交易委員會“存檔”，或以其他方式受到該節規定的責任的約束，也不得通過引用將此類信息納入根據交易法或1933年證券法(經修訂)(“證券法”)未來提交的任何文件，除非我們通過引用專門將其納入此類文件中。
下圖比較了2018年12月31日至2023年12月31日我們的普通股與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的表現。比較假設在2018年12月31日收盤後投資於我們的普通股和上述每個指數的100美元，並假設股息再投資(如果有的話)。此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。
近期 出售未登記的證券沒有。
發行人及聯營公司購買人購買股票證券
在2023年第四季度，我們或任何關聯買家或代表我們行事的任何人或關聯買家均未購買我們普通股的任何股份。
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
以下對我們財務狀況和經營業績的討論和分析應與我們的合併財務報表和本年度報告其他地方的10-K表格中的相關附註一起閲讀。
本討論和分析中包含的或本10-K表格年度報告中其他地方列出的一些信息包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。“預期”、”相信“、“估計”、“預期”、“打算”、”可能“、“計劃”、”預測“、”預計“、“將”和類似的表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。有一些重要的風險和不確定性，可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述所表明的有重大差異。我們可能無法實際實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期存在重大差異。我們在本年度報告10-K表格中的警示性聲明中包括了重要因素，特別是在第一部分第1A項中題為“風險因素”的部分，這些因素可能導致實際結果或事件與我們所做的前瞻性聲明存在重大差異。我們的前瞻性陳述並不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。
您應完整閲讀本10-K表格年度報告以及我們作為本10-K表格年度報告附件提交的文件，並瞭解我們的實際未來結果可能與我們的預期有重大差異。本10-K表格年度報告中包含的前瞻性陳述是在本10-K表格年度報告發布之日做出的，我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因，除非適用法律要求。
概述
我們是一家臨牀階段的基因組編輯公司，致力於開發潛在的變革性基因組藥物，以治療各種嚴重疾病。我們已經開發了一個基於CRISPR技術的專有基因編輯平臺，並將繼續擴展其功能。我們的產品開發策略是針對基因編輯可用於實現或增強患者治療效果的疾病，同時最大限度地提高技術，監管和商業成功的可能性。W我們專注於推進基因編輯藥物來治療血紅蛋白病，首先是繼續發展我們目前的 離體renizgamglogene autogedtemcel（“reni-cel”）（以前稱為EDIT-301）計劃，並利用該計劃獲得的見解來追求下一代 體內基因編輯藥物靶向 造血幹細胞（“HSC”）。我們還在努力發展 體內我們認為，用於其他器官和組織的基因編輯藥物將使我們的基因組編輯方法與目前的嚴重疾病護理標準顯着不同。作為這些努力的一部分，我們正在利用戰略夥伴關係和合作，並尋求進一步的機會，以擴大我們的知識產權組合的覆蓋範圍，並獲得補充技術，以加快我們的藥物發現和臨牀執行目標。
我們的主要項目reni-cel是一個實驗性的 離體基因編輯藥物治療鐮狀細胞病（“SCD”），一種嚴重的遺傳性血液病，導致過早死亡，和輸血-死亡。未決β地中海貧血（“TDT”），β-地中海貧血的最嚴重形式，另一種以嚴重貧血為特徵的遺傳性血液疾病。我們正在研究reni-cel在一個單一的1/2/3期臨牀試驗，被稱為RUBY試驗，用於治療嚴重的SCD。於2022年，我們為RUBY試驗的首名患者進行藥物治療，並於完成首兩名患者的序貫給藥後，於2023年第一季度開始同時進行患者給藥。截至2024年2月28日，我們在RUBY試驗中招募了40名患者，並對18名患者進行了給藥。我們繼續在Ruby試驗的成人隊列中招募和給患者服藥，有多個病人被安排給藥。我們還開始在青少年組羣中進行招募。
於2021年1/2月，美國食品藥品監督管理局（“FDA”）批准我們的研究性新藥（“IND”）申請，以進行reni-cel治療TDT的1/2期臨牀試驗，我們稱之為EdiTHAL。我們於2023年第一季度在這項試驗中對第一名患者進行了給藥，並於第二季度開始同時對患者進行給藥。
2023年的第四季度。截至2024年2月28日，我們已在EdiTHAL試驗中招募了9名患者並給7名患者用藥，並繼續招募和給藥患者。
2023年12月，我們公佈了RUBY和EdiTHAL試驗中17名接受reni-cel治療的患者的新安全性和療效數據。該臨牀數據與2023年6月和2022年12月分享的早期臨牀結果保持一致並得到進一步證實，支持我們的信念，即reni-cel可以是一種臨牀分化的一次性耐用藥物，可以為SCD和TDT患者提供改變生活的臨牀益處，特別是促進貧血的早期和穩健糾正以及胎兒血紅蛋白的持續增加。有關這些臨牀數據的更多信息，請參閲“業務-我們的基因編輯醫學計劃-血紅蛋白病”。我們預計將在2024年年中和2024年底前提供RUBY和EdiTHAL試驗的臨牀數據更新。
我們也在追求下一代的發展體內施用基因編輯藥物，其中藥物被注射或注入患者體內以編輯其體內的細胞。我們最初專注於通過將我們的AsCas 12 a酶靶向遞送到我們臨牀驗證的HBG 1和HBG 2啟動子位點來編輯HSC。 2023年，我們加強並專注於我們的發現組織，以建立體內基因編輯流水線，並正在建立體內2024年年底前未披露適應症的臨牀前概念驗證。
我們正在通過內部開發和補充技術的內部許可來尋求基因編輯和靶向遞送工具的正確組合，同時還利用我們的知識產權組合來推動潛在的外部許可和合作夥伴關係討論，這可以加速實現我們的目標，即為患有以前無法治癒的疾病的患者提供挽救生命的藥物。
2023年12月，我們與Vertex PharmPharmticals Inc.(“Vertex”)簽訂了一項許可協議，根據該協議，Vertex獲得了我們的Cas9基因編輯技術的非獨家許可離體針對人的基因編輯藥物BCL11A鐮狀細胞病和輸血依賴型β地中海貧血領域的基因，包括Vertex‘s CASGEVYTM(Exagamlogene Autemcel)。我們收到了5000萬美元的預付現金，並有資格獲得額外的5000萬美元或有預付款。我們還有資格獲得每年的許可費，從每年1000萬美元到4000萬美元不等，其中包括2034年前某些基於銷售的年度許可費增加。根據許可協議，我們必須向遠大研究院(“遠大”)和總裁及哈佛大學研究員(“哈佛”)支付從Vertex收到的金額的中位數兩位數百分比，因為它涉及我們從遠大和哈佛授權的Cas9技術。
2023年8月，我們與Vor Biophma Inc.(“Vor Bio”)簽訂了一項許可協議，向Vor Bio提供了開發離體Cas9基因編輯的HSC療法用於治療和/或預防血液系統惡性腫瘤。根據這項協議，我們收到了一筆預付款，並有資格獲得未來開發、監管和商業里程碑付款，以及使用相關知識產權的藥品的使用費。
在細胞治療藥物方面，我們正在利用合作伙伴關係，推動工程細胞藥物治療各種癌症。我們正在與百時美施貴寶公司(“BMS”)合作，通過其全資子公司Juno Treateutics，Inc.(“Juno Treateutics”)與百時美施貴寶公司(BMS)合作，推出用於治療固體和液體腫瘤的α-βT細胞實驗藥物。這一合作利用了我們的Cas9和AsCas12a平臺技術，共產生了13個項目。我們還與Immatics N.V.達成了一項非獨家合作和許可協議，將Gamma-Delta T細胞採用細胞療法和基因編輯結合在一起，開發治療癌症的藥物。
自2013年9月成立以來，我們的業務重點是組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、整合我們在基因編輯方面的核心能力、尋求確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。除Reni-cel外，我們所有正在進行的研究項目仍處於臨牀前或研究開發階段，我們所有研究項目失敗的風險都很高。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們主要通過各種股權融資來為我們的運營提供資金，這些資金來自我們與BMS的研究合作收到的付款，BMS是我們以前的戰略聯盟艾爾建制藥國際有限公司(及其附屬公司“艾爾建”)，於2020年8月終止，以及在與Vertex的許可協議中收到的付款.
自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2022年12月31日，我們的淨虧損分別為1.532億美元、2.204億美元和1.925億美元2021分別進行了分析。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為12億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們期待着
我們的費用將大幅增加，因為我們繼續我們目前的研究計劃和我們的臨牀前開發活動；推進Reni-cel的臨牀開發；尋求確定更多的研究計劃和更多的候選產品；為我們確定和開發的其他候選產品啟動臨牀前測試和臨牀試驗；維護、擴大和保護我們的知識產權組合，包括報銷我們從這些許可方獲得的與知識產權相關的費用；進一步開發我們的基因組編輯平臺；聘請更多的臨牀、質量控制和科學人員；以及產生與作為上市公司運營相關的額外成本。我們預計在截至2024年12月31日的一年或可預見的未來不會盈利。
財務運營概述
收入
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。
在我們與BMS的合作中，我們已收到總計1.355億美元的付款，其中主要包括初步預付款和修改付款、開發里程碑付款和研究資金支持。我們不再獲得研究資金支持。在截至2023年12月31日的年度內，我們確認了與BMS合作相關的450萬美元收入，其中沒有一項是之前遞延的收入。截至2023年12月31日，我們與BMS相關的遞延收入為5670萬美元，其中5670萬美元在我們的合併資產負債表上被歸類為長期收入。根據這項合作，我們將在向BMS交付選項包或實現里程碑時確認收入。因此，我們預計我們的收入將因這些事件發生的時間而在季度和年度之間波動。
在與Vertex簽署許可協議後，我們收到了5,000,000美元的預付現金，並有資格獲得額外的5,000,000美元或有預付款。我們還有資格獲得每年的許可費，從每年1000萬美元到4000萬美元不等，其中包括2034年前某些基於銷售的年度許可費增加。截至2023年12月31日，我們已經記錄了與該協議相關的6000萬美元收入。
有關我們與Vertex許可協議和BMS協作相關的收入確認政策的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中包含的“-關鍵會計政策和估計-收入確認”。
在可預見的未來，我們預計我們幾乎所有的收入都將來自我們與Vertex的許可協議、與BMS的合作，以及我們可能達成的任何其他合作或許可協議。
費用
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究、臨牀前開發、我們候選產品的工藝和擴大開發、製造和臨牀開發以及根據我們的合作協議執行開發活動所產生的成本。這些費用在發生時計入費用，包括：
•與員工有關的費用，包括工資、福利和股票薪酬費用；
•與調查地點簽訂的臨牀試驗協議所產生的費用；
•與開展臨牀前、流程和擴大開發、製造、質量、臨牀和監管活動相關的成本，包括支付給第三方專業顧問、服務提供商和供應商的費用；
•購買實驗室用品和用於臨牀前活動以及生產臨牀前和臨牀研究材料的非資本設備的成本；
•根據我們的合作協議進行研究和開發活動所產生的費用；
•設施成本，包括租金、折舊和維護費用；以及
•根據我們的第三方許可協議獲取和維護許可的費用，包括向我們的許可方支付的任何轉授許可或成功付款。
目前，我們無法合理地估計或知道完成我們可能確定和開發的任何候選產品所需的工作的性質、時間和估計成本。這是由於與開發此類候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：
•成功完成臨牀前研究、支持IND的研究和自然歷史研究；
•成功登記並完成臨牀試驗；
•收到相關監管部門的上市批准；
•建立商業製造能力或與第三方製造商進行安排；
•獲得並維護專利和商業祕密保護以及非專利專有權；
•單獨或與他人合作，在獲得批准的情況下開展產品的商業銷售；
•如果患者、醫學界和第三方付款人批准了產品，則接受該產品；
•有效地與其他療法和治療選擇競爭；
•批准後持續可接受的安全狀況；
•執行和捍衞知識產權、專有權利和索賠；以及
•達到預期的適應症所需的藥用性能。
與我們開發的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個結果的變化，都將顯著改變與該候選產品開發相關的成本、時機和生存能力。
研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們開發計劃的進展，研究和開發成本將大幅增加，包括我們繼續推進我們的臨牀試驗以及支持我們其他研究計劃的臨牀前研究。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括薪金和其他相關費用，包括行政、財務、投資者關係、業務發展、法律、公司事務、信息技術、設施和人力資源職能人員的股票薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的公司設施成本、與知識產權和公司事務相關的法律費用，以及會計和諮詢服務費用。
我們預計未來我們的一般和行政費用將增加，以支持我們確定和開發的任何候選產品的持續研究和開發活動以及潛在的商業化。這些增加將包括與僱用更多人員有關的增加的費用和外部諮詢人的費用。我們還預計，與報銷第三方專利相關費用和作為上市公司運營相關的費用相關的費用將會增加，包括審計、法律、監管和税務相關服務的成本、董事和高級管理人員保險費以及投資者關係成本。具體而言，關於第三方知識產權相關費用的報銷，考慮到涉及我們與遠大以及總裁和哈佛大學的許可協議授權給我們的專利的反對和幹擾訴訟的持續性質，我們預計一般和行政費用將繼續很高。
其他收入(費用)，淨額
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額主要包括利息收入的變化和與其他有價證券相關的折扣的增加。
關鍵會計政策和估算
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的合併財務報表時，我們需要做出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們根據歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在持續的基礎上，我們根據環境、事實和經驗的變化來評估我們的判斷和估計。如估計有重大修訂，其影響將自估計變動之日起在合併財務報表中預期反映。
雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為在編制我們的綜合財務報表時使用的下列會計政策需要最重要的判斷和估計。
收入確認
我們根據財務會計準則委員會(“FASB”)會計準則編纂(“ASC”)，主題606，確認收入。收入確認(“ASC 606”)。因此，我們按照會計準則更新號2014-09號規定的五步模式確認收入，合同收入 與客户打交道：(I)確定與客户的合同(S)；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)當(或作為)我們履行履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，並確定那些是履行義務，以及每一個承諾的商品或服務是否是不同的。然後，我們確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。作為對這些安排的會計核算的一部分，我們必須開發需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格，並在確定交易價格和應用約束時使用判斷。鑑於履約義務的性質，獨立銷售價格的確定並未對我們收入安排的會計產生重大影響。鑑於可變對價的性質和限制的適用，我們也沒有被要求在確定交易價格時應用重大判斷。
應計研究與開發費用
作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給臨牀研究機構、與臨牀試驗有關的調查地點、受贊助的研究組織、與臨牀前開發活動有關的服務提供者以及與產品製造、開發和臨牀用品分銷有關的服務提供者的費用。
我們根據我們的合同安排，包括與臨牀研究機構的合同安排，根據我們對提供的服務和花費的努力的估計，來計算與臨牀試驗相關的應計費用。這些協議的財務條款有時需要經過談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的服務提供商支付的款項可能會超過服務水平
實施並導致預付臨牀費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付。
儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的費用有重大差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，我們可能會報告任何特定期間的金額過高或過低。迄今為止，我們的估計與實際產生的金額並無重大差異。
經營成果
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較
下表彙總了我們截至2022年12月31日、2023年和2022年的業務成果，以及這些項目的變化(以美元(千)為單位)和各自的變化百分比：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| 2023 | | 2022 | | |
| 協作和其他研發收入 | $ | 78,123 | | | $ | 19,712 | | | $ | 58,411 | | | N/m |
| 運營費用： | | | | | | | |
| 研發 | 177,651 | | | 174,958 | | | 2,693 | | | 2 % |
| 一般和行政 | 69,653 | | | 70,704 | | | (1,051) | | | (1) % |
| 總運營費用 | 247,304 | | | 245,662 | | | 1,642 | | | 1 % |
| 營業虧損 | (169,181) | | | (225,950) | | | 56,769 | | | (25) % |
| 其他收入，淨額： | | | | | | | |
| 其他收入，淨額 | (1,604) | | | — | | | (1,604) | | | N/m |
| 利息收入，淨額 | 17,566 | | | 5,518 | | | 12,048 | | | N/m |
| 其他收入合計，淨額 | 15,962 | | | 5,518 | | | 10,444 | | | N/m |
| 淨虧損 | $ | (153,219) | | | $ | (220,432) | | | $ | 67,213 | | | (30) % |
對於我們的運營結果，我們已經包括了各自的變化百分比，除非大於100%或小於(100)%，在這種情況下，我們表示此類變化沒有意義(n/m)。
協作和其他研發收入
在截至2023年12月31日的一年中，合作和其他研發收入增加了5840萬美元，達到7810萬美元，而截至2022年12月31日的一年為1970萬美元。該增長主要由於根據我們與Vertex於2023年12月簽訂的許可協議，根據許可協議確認的收入。
研究和開發費用
截至2023年12月31日的一年，研發支出增加了270萬美元，從截至2022年12月31日的1.75億美元增加到177.7美元。下表總結了我們的研究和
2023年12月31日終了年度和2022年12月31日終了年度的發展費用，以及這些項目的變化(以美元為單位)和各自的變化百分比：
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| 截至的年度
十二月三十一日， | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| 2023 | | 2022 | | |
| 員工相關費用 | $ | 47,363 | | | $ | 47,320 | | | $ | 43 | | | — % |
| 外部研發費用 | 53,321 | | | 79,822 | | | (26,501) | | | (33) % |
| 設施費用 | 21,447 | | | 21,032 | | | 415 | | | 2 % |
| 基於股票的薪酬費用 | 9,842 | | | 12,425 | | | (2,583) | | | (21) % |
| 再許可和許可費 | 35,011 | | | 5,334 | | | 29,677 | | | N/m |
| 其他費用 | 10,667 | | | 9,025 | | | 1,642 | | | 18 % |
| 研發費用總額 | $ | 177,651 | | | $ | 174,958 | | | $ | 2,693 | | | 2 % |
與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研發費用增加的主要原因是：
•大約2970萬美元的再許可和許可費增加，主要歸因於與Vertex的許可協議相關的付款；
•其他費用增加約160萬美元，原因是支持臨牀和質量舉措的諮詢費和外部費用；以及
•大約40萬美元的設施費用增加。
這些增長被以下研究和開發費用的減少部分抵消：
•外部研發費用減少約2,650萬美元，主要與我們重新調整戰略優先順序和有針對性地專注於我們的Reni-cel計劃有關；以及
•基於股票的薪酬支出減少約260萬美元，這主要是由於我們普通股的市場價格下降，導致授予的股權獎勵的估值較低。
一般和行政費用
截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用減少了約110萬美元，從截至2022年12月31日的7070萬美元降至6970萬美元。下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的一般和行政費用，以及這些項目的變化(以美元為單位)和各自的變化百分比：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| 2023 | | 2022 | | |
| 員工相關費用 | $ | 16,969 | | | $ | 17,321 | | | $ | (352) | | | (2) % |
| 專業服務費 | 19,575 | | | 11,496 | | | 8,079 | | | 70 % |
| 知識產權和專利相關費用 | 13,268 | | | 14,784 | | | (1,516) | | | (10) % |
| 基於股票的薪酬費用 | 9,956 | | | 16,869 | | | (6,913) | | | (41) % |
| 設施和其他費用 | 9,885 | | | 10,234 | | | (349) | | | (3) % |
| 一般和行政費用總額 | $ | 69,653 | | | $ | 70,704 | | | $ | (1,051) | | | (1) % |
與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度一般和行政費用減少的主要原因是：
•與授予我們的前首席執行官的績效獎勵有關的股票薪酬支出減少了約690萬美元，這些獎勵在2022年實現或可能實現，2023年沒有類似的支出，以及我們普通股的市場價格下降，導致股權估值和授予的獎勵較低；
•由於法律活動減少，知識產權和專利相關費用減少約150萬美元；
•減少約40萬美元的員工相關費用；以及
•設施和其他費用減少約30萬美元。
用於支持戰略舉措和業務發展活動的專業服務增加了約810萬美元，部分抵消了這些減少額。
其他收入合計，淨額
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他總收入淨額分別為1600萬美元和550萬美元，這主要是由於利息收入和與有價證券相關的折扣的增加。這一增長歸因於投資餘額增加以及有利的市場利率。
截至2022年12月31日的年度比較及2021
有關截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度的經營業績的討論，請參閲我們於2023年2月22日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的10-K表格年度報告中的第7項，即管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
流動性與資本資源
流動資金來源
截至2023年12月31日，我們已通過在公開發行和市場發行中出售普通股股份籌集了總計10億美元的淨收益，包括2023年6月公開發行我們的普通股，據此我們出售了12,500,000股普通股，扣除承銷折扣和佣金以及其他發行成本後，我們獲得了約1.171億美元的淨收益。我們還從與BMS的研究合作、我們與Allergan的前戰略聯盟以及根據與Vertex的許可協議收到的付款中為我們的業務提供資金。截至2023年12月31日，我們擁有4.271億美元的現金、現金等價物和有價證券。
2021年5月，我們與Cowen and Company，LLC(“Cowen”)達成了一項普通股銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過Cowen在市場上發行和出售我們普通股的股票，總銷售收入最高可達3.00億美元(“ATM融資”)。截至本年度報告10-K表格的日期，我們尚未出售本自動櫃員機機制下的任何普通股。
除了我們現有的現金、現金等價物和有價證券外，根據我們與BMS的合作協議以及我們的其他合作和許可協議，我們有資格獲得里程碑和其他付款。我們賺取里程碑式付款的能力和賺取這些金額的時間取決於我們發展、監管和商業活動的時機和結果，因此，目前還不確定。自.起2023年12月31日根據我們與BMS和Vor Bio的合作協議，我們有權獲得或有付款，以及我們與Vertex的或有預付款和年度許可費是我們唯一重要的承諾潛在外部資金來源。
現金流
下表分別提供了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的我們的現金流信息(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | |
| 經營活動 | $ | (132,178) | | | $ | (177,349) | |
| 投資活動 | (3,731) | | | 114,068 | |
| 融資活動 | 118,039 | | | 1,284 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨減少 | $ | (17,870) | | | $ | (61,997) | |
經營活動中使用的現金淨額
所有期間的現金使用主要是由於經非現金費用和營運資本組成部分變化調整後的淨虧損所致。
在截至2023年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額約為1.322億美元，主要包括與支持Reni-cel計劃的臨牀和製造活動的重點進展有關的運營費用、再許可和許可費以及支持業務運營。
截至2022年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額約為1.773億美元，主要包括與我們正在進行的臨牀前和臨牀活動相關的經營費用、轉授權和許可費，以及為支持我們不斷擴大的業務而增加的人員成本。
投資活動提供的現金淨額(用於)
截至2023年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額約為370萬美元，主要與購買470萬美元的物業及設備有關。剩餘的抵消額涉及到期的有價證券2.595億美元和購買的有價證券2.585億美元。
截至2022年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額約為1. 141億美元，主要與有價證券到期所得款項4. 334億美元有關，部分被收購有價證券的成本3. 152億美元及購買物業及設備410萬美元所抵銷。
融資活動提供的現金淨額
截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額約為1.180億美元，主要與2023年6月公開發售普通股所得款項（扣除發行成本）1.171億美元以及根據員工股票購買計劃發行普通股所得款項90萬美元有關。
截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額約為130萬美元，主要與根據我們的員工股票購買計劃發行普通股和行使普通股期權所收到的所得款項有關。
有關我們截至2021年12月31日止年度現金流量的討論，請參閲我們於2023年2月22日向SEC提交的截至2022年12月31日止年度10-K表格年度報告中的第7項“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。
資金需求
我們預計我們的費用將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們推進reni-cel的臨牀開發;進一步推進我們的研究計劃和臨牀前開發活動;尋求確定候選產品和額外的研究計劃;啟動其他產品的臨牀前測試和臨牀試驗。
我們確定和開發的候選人;維護、擴大和保護我們的知識產權組合，包括償還我們的許可方與我們從此類許可方獲得許可的知識產權相關的費用;僱用額外的臨牀、質量控制和科學人員;以及產生與作為上市公司運營相關的成本。此外，如果我們獲得我們識別和開發的任何候選產品的營銷批准，我們預計將產生與產品銷售，營銷，製造和分銷相關的重大商業化費用，這些銷售，營銷和分銷不是合作者的責任。我們不期望產生重大的經常性收入，除非及直至我們獲得監管機構批准並將候選產品商業化。因此，我們將需要獲得與我們的持續運營有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條件籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。
我們希望我們現有的現金、現金等價物和有價證券 於2023年12月31日，連同近期年度許可費及根據我們與Vertex的許可協議應付的或有預付款，將為我們的營運開支及資本開支需求提供資金至2026年。 我們對現有現金及現金等價物和投資足以支持我們運營的時間段的預測是一項前瞻性聲明，涉及重大風險和不確定性。我們的預測基於可能被證明是錯誤的假設，實際結果可能與我們的預期存在重大差異，這可能對我們的資本資源和流動性產生不利影響。我們可以比目前預期的更快地利用現有的資本資源。未來短期和長期資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括但不限於:
•腎素治療SCD和TDT的臨牀進展成本；
•我們開發的其他候選產品的臨牀試驗、藥物發現、臨牀前開發、實驗室測試以及臨牀或自然病史研究試驗的範圍、進展、結果和成本；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權和專有權利以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本；
•對我們開發的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•為我們的候選產品的開發和製造建立和維護供應鏈的成本；
•對於我們獲得監管批准的任何候選產品，未來活動的成本，包括產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷；
•我們與BMS合作的成功，包括BMS是否行使其任何選項來延長研究項目期限和/或延長我們合作下的其他研究項目；
•我們有能力在有利的條件下建立和維持更多的合作，如果有的話；
•我們獲取或許可其他藥物和技術的程度;
•向我們的許可人報銷起訴和維護我們許可的專利權的費用；以及
•我們有能力建立和維持醫療保險，併為我們獲得監管批准的任何候選產品提供足夠的報銷。
識別潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要多年才能完成，我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，即使我們成功地識別和開發候選產品並獲得批准，我們也將需要大量額外資金才能推出和商業化我們的候選產品，並且可能無法取得商業成功。我們的商業收入（如果有的話）將來自基因組藥物的銷售，我們預計這些藥物在未來幾年內都不會上市。因此，我們將需要繼續依賴額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外融資，或根本無法獲得。
在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們希望通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排等方式為我們的現金需求提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優先權。債務融資（如果可用）將導致固定付款義務增加，並可能涉及包含限制或限制我們採取特定行動（例如承擔額外債務，進行資本支出或宣佈股息）的能力的契約的協議。
如果我們通過與第三方的額外合作、戰略聯盟或許可協議籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們寧願自己開發和營銷的候選產品的權利。
合同義務
截至2023年12月31日，我們擁有不可撤銷的經營租賃，未來最低租賃付款總額為4340萬美元，其中1480萬美元將於2024年支付。這些最低租賃付款不包括我們應佔的設施運營費用、房地產税和根據租賃應償還給業主的其他費用。
於2023年第二季度，我們訂立許可及服務協議，據此，我們將租賃生產空間以進行持續研發活動。截至2023年12月31日，該租賃尚未開始進行會計處理，預計將於2024年上半年開始。許可和服務協議規定，在10年的租期內，剩餘租賃付款總額高達8540萬美元。我們可在發出十二個月事先書面通知後酌情終止許可證及服務協議。
我們與某些機構達成的知識產權許可協議包括潛在的里程碑和成功費、分許可費、版税、許可維護費以及我們可能需要支付的專利維護費用的報銷。我們的知識產權許可協議包括潛在的里程碑付款，這取決於使用協議下許可的知識產權開發產品，並取決於開發或監管批准里程碑以及商業里程碑的實現。該等潛在責任取決於未來事件的發生，而該等潛在責任的時間及可能性並不確定。有關這些協議的更多信息，請參閲“業務-我們的合作和許可策略”。
我們亦於正常業務過程中與合約研究組織、合約製造組織及其他供應商訂立合約，以協助我們進行研發活動及其他服務及產品以供營運用途。這些合同一般規定可在事先通知的情況下隨時終止。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
我們面臨與利率變動有關的市場風險。截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物1.237億美元，主要持有於由美國政府支持證券組成的貨幣市場共同基金，以及3.035億美元的有價證券，主要包括美國政府支持證券、美國國債和公司債務證券。我們面對的主要市場風險為利率敏感度，其受美國利率整體水平變動影響，特別是因為我們的投資（包括現金等價物）以或可能以貨幣市場基金或有價證券的形式存在，並且投資於或可能投資於美國財政部及美國政府機構債務。由於我們投資的到期日較短及風險較低，利率即時變動100個基點不會對我們投資的公平市值造成重大影響。
雖然我們與國際上的某些供應商和機構簽訂合同，但截至2023年12月31日，我們的絕大部分負債總額均以美元計值，我們相信我們沒有任何重大外匯匯率風險。
項目8.財務報表及其他補充資料。
Editas Medical，Inc.
財務報表索引
| | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告 (PCAOB ID42) | 114 |
合併資產負債表 | 116 |
合併業務報表 | 117 |
合併全面損失表 | 118 |
股東權益合併報表 | 119 |
合併現金流量表 | 120 |
合併財務報表附註 | 121 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Editas Medicine，Inc.的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們已審計隨附的Editas Medicine，Inc.的綜合資產負債表。(the本公司於2023年12月31日及2022年12月31日的合併財務報表（“合併財務報表”）、截至2023年12月31日止三個年度各年的合併經營報表、合併綜合虧損報表、合併股東權益報表和合並現金流量報表及相關附註（統稱“合併財務報表”）。我們認為，合併財務報表在所有重大方面公允地列報了貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日止三個年度各年的經營業績和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還根據上市公司會計監督委員會的標準進行了審計（美國）（“PCAOB”），公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制，基於特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架中制定的標準（2013年框架），而我們於2024年2月28日的報告對此發表無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指當期對財務報表進行審計而產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及特別具有挑戰性的主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的溝通不會以任何方式改變我們對合並的意見
財務報表作為一個整體，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | |
| 研究和開發應計項目 |
| |
| 有關事項的描述 | 截至2023年12月31日，該公司的研究和開發費用應計總額為1620萬美元。如綜合財務報表附註2所述，本公司支出已產生的研發費用。本公司對每個報告期內對本公司候選產品進行研究和開發所產生的成本以及相關應計費用的確定納入了判斷並利用了各種假設，包括對第三方提供給本公司的關於已發生但尚未開具賬單的實際成本、估計項目時間表和患者登記情況的信息進行評估。這些活動的付款依據個別安排的條款，而這些條款往往不同於所發生的費用模式。由於對研發費用的判斷和估計，對公司研發應計項目的審計尤其複雜。該公司使用判斷和估計來估計由於研發合同的數量以及使用第三方供應商的程度而在每個報告期發生的和尚未計入賬單的成本。此外，由於從第三方收到發票的時間，截至審計報告日期，實際發生的金額並不總是已知的。 |
| |
| 我們是如何在審計中解決這個問題的 | 我們瞭解了公司的流程，評估和測試了內部控制的設計和操作有效性，以應對與應計研發費用的完整性和估值相關的風險。為了測試研發應計項目，我們的審計程序包括測試估算中使用的基礎數據的準確性和完整性，以及評估和測試管理層用來估算應計項目的重要假設。為了驗證重大假設，我們檢查了與第三方服務提供商簽訂的合同和合同的任何修訂，與負責監督臨牀試驗和相關製造活動的公司研發人員確認了研發項目的進展，並審查了從第三方供應商收到的信息，其中包括第三方對迄今產生的成本的估計。我們還測試了從第三方收到的後續發票。 |
/s/ 安永律師事務所
自2015年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月28日
Editas Medicine，Inc.
合併資產負債表
(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 123,652 | | | $ | 141,522 | |
| 有價證券 | 199,459 | | | 202,752 | |
| 應收賬款 | 10,187 | | | 5,145 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 7,531 | | | 7,335 | |
| 流動資產總額 | 340,829 | | | 356,754 | |
| 有價證券 | 104,024 | | | 93,097 | |
| 財產和設備，淨額 | 12,032 | | | 15,569 | |
| 使用權資產 | 33,680 | | | 43,648 | |
| 受限現金和其他非流動資產 | 8,588 | | | 5,253 | |
| 總資產 | $ | 499,153 | | | $ | 514,321 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 8,269 | | | $ | 9,511 | |
| 應計費用 | 34,563 | | | 31,296 | |
| 遞延收入，當期 | 8,221 | | | 8,221 | |
| 經營租賃負債 | 12,164 | | | 11,082 | |
| 流動負債總額 | 63,217 | | | 60,110 | |
| 經營租賃負債，扣除當期部分 | 24,372 | | | 32,864 | |
| 遞延收入，扣除當期部分 | 60,667 | | | 60,667 | |
| 其他非流動負債 | 1,800 | | | — | |
| 總負債 | 150,056 | | | 153,641 | |
| 股東權益 | | | |
優先股，$0.0001每股面值：5,000,000授權股份；不是已發行或已發行股份 | — | | | — | |
普通股，$0.0001每股面值：195,000,000授權股份；81,767,263和68,847,382已發行的股份，以及81,767,263和68,847,382分別於2023年12月31日和2022年12月31日發行的流通股 | 8 | | | 7 | |
| 額外實收資本 | 1,580,241 | | | 1,442,405 | |
| 累計其他綜合收益(虧損) | 198 | | | (3,601) | |
| 累計赤字 | (1,231,350) | | | (1,078,131) | |
| 股東權益總額 | 349,097 | | | 360,680 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 499,153 | | | $ | 514,321 | |
附註是綜合財務報表的組成部分。
Editas Medicine，Inc.
合併業務報表
(以千為單位，每股和每股數據除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 協作和其他研發收入 | $ | 78,123 | | | $ | 19,712 | | | $ | 25,544 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 177,651 | | | 174,958 | | | 142,507 | |
| 一般和行政 | 69,653 | | | 70,704 | | | 76,183 | |
| 總運營費用 | 247,304 | | | 245,662 | | | 218,690 | |
| 營業虧損 | (169,181) | | | (225,950) | | | (193,146) | |
| 其他收入，淨額： | | | | | |
| 其他收入，淨額 | (1,604) | | | — | | | 37 | |
| 利息收入，淨額 | 17,566 | | | 5,518 | | | 607 | |
| 其他收入合計，淨額 | 15,962 | | | 5,518 | | | 644 | |
| 淨虧損 | $ | (153,219) | | | $ | (220,432) | | | $ | (192,502) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (2.02) | | | $ | (3.21) | | | $ | (2.85) | |
| 加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋後普通股 | 75,965,633 | | 68,664,822 | | 67,619,388 |
附註是綜合財務報表的組成部分。
Editas Medicine，Inc.
合併全面損失表
(金額以千為單位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 淨虧損 | $ | (153,219) | | | $ | (220,432) | | | $ | (192,502) | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | | | |
| 可交易債務證券的未實現收益(虧損) | 3,799 | | | (3,108) | | | (447) | |
| 綜合損失 | $ | (149,420) | | | $ | (223,540) | | | $ | (192,949) | |
附註是綜合財務報表的組成部分。
Editas Medicine，Inc.
股東權益合併報表
(除共享數據外，以千為單位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
赤字 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 總計
股東的
權益 |
| 股票 | | 金額 | | | | |
| 2020年12月31日餘額 | 62,563,457 | | $ | 6 | | | $ | 1,058,823 | | | $ | (665,197) | | | $ | (46) | | | $ | 393,586 | |
| 從公開發行中發行普通股，扣除發行成本30萬美元 | 4,025,000 | | 1 | | | 249,458 | | | — | | | — | | | 249,459 | |
| 發行普通股以償還應付票據 | 303,599 | | — | | | 27,500 | | | — | | | — | | | 27,500 | |
| 股票期權的行使 | 1,233,958 | | — | | | 31,495 | | | — | | | — | | | 31,495 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | — | | | 43,399 | | | — | | | — | | | 43,399 | |
| 有限制普通股獎勵的歸屬 | 267,268 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 購買福利計劃下的普通股 | 41,975 | | — | | | 1,152 | | | — | | | — | | | 1,152 | |
| 可交易債務證券的未實現虧損 | — | | — | | | — | | | — | | | (447) | | | (447) | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | | (192,502) | | | — | | | (192,502) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 68,435,257 | | $ | 7 | | | $ | 1,411,827 | | | $ | (857,699) | | | $ | (493) | | | $ | 553,642 | |
| 股票期權的行使 | 19,769 | | — | | | 305 | | | — | | | — | | | 305 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | — | | | 29,294 | | | — | | | — | | | 29,294 | |
| 有限制普通股獎勵的歸屬 | 286,642 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 購買福利計劃下的普通股 | 105,714 | | — | | | 979 | | | — | | | — | | | 979 | |
| 可交易債務證券的未實現虧損 | — | | — | | | — | | | — | | | (3,108) | | | (3,108) | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | | (220,432) | | | — | | | (220,432) | |
| 2022年12月31日的餘額 | 68,847,382 | | $ | 7 | | | $ | 1,442,405 | | | $ | (1,078,131) | | | $ | (3,601) | | | $ | 360,680 | |
| 公開發行普通股、淨佣金、承銷折扣和發行成本 | 12,500,000 | | 1 | | | 117,078 | | | — | | | — | | | 117,079 | |
| 股票期權的行使 | 6,587 | | — | | | 41 | | | — | | | — | | | 41 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | — | | | 19,798 | | | — | | | — | | | 19,798 | |
| 有限制普通股獎勵的歸屬 | 297,934 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 購買福利計劃下的普通股 | 115,360 | | — | | | 919 | | | — | | | — | | | 919 | |
| 可出售債務證券的未實現收益 | — | | — | | | — | | | — | | | 3,799 | | | 3,799 | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | | (153,219) | | | — | | | (153,219) | |
| 2023年12月31日的餘額 | 81,767,263 | | $ | 8 | | | $ | 1,580,241 | | | $ | (1,231,350) | | | $ | 198 | | | $ | 349,097 | |
附註是綜合財務報表的組成部分。
Editas Medicine，Inc.
合併現金流量表
(金額以千為單位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動現金流 | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (153,219) | | | $ | (220,432) | | | $ | (192,502) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 基於股票的薪酬費用 | 19,798 | | | 29,294 | | | 43,399 | |
| 折舊 | 6,064 | | | 6,337 | | | 5,053 | |
| 有價證券溢價和折價淨攤銷 | (4,823) | | | (724) | | | 1,657 | |
| | | | | |
| 其他非現金項目，淨額 | 1,596 | | | — | | | — | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | (5,042) | | | (4,878) | | | 5,781 | |
| 預付費用和其他流動資產 | (197) | | | (137) | | | 3,731 | |
| 使用權資產 | 9,968 | | | (17,475) | | | 9,691 | |
| 其他非流動資產 | (3,335) | | | 1,558 | | | (2,108) | |
| 應付帳款 | (1,492) | | | 4,368 | | | (1,139) | |
| 應計費用 | 4,114 | | | 10,505 | | | (4,166) | |
| 遞延收入 | — | | | (3,333) | | | (22,706) | |
| 經營租賃負債 | (7,410) | | | 17,568 | | | (10,494) | |
| | | | | |
| 其他流動和非流動負債 | 1,800 | | | — | | | — | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (132,178) | | | (177,349) | | | (163,803) | |
| 投資活動產生的現金流 | | | | | |
| 購置財產和設備 | (4,719) | | | (4,118) | | | (7,977) | |
| 出售設備所得收益 | — | | | 18 | | | — | |
| 購買有價證券 | (258,517) | | | (315,186) | | | (408,891) | |
| 有價證券到期日收益 | 259,505 | | | 433,354 | | | 362,402 | |
| | | | | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | (3,731) | | | 114,068 | | | (54,466) | |
| 融資活動產生的現金流 | | | | | |
| 發行普通股所得收益，扣除發行成本 | 117,079 | | | — | | | 249,459 | |
| 行使股票期權所得收益 | 41 | | | 305 | | | 31,495 | |
| 福利計劃下普通股的發行 | 919 | | | 979 | | | 1,152 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 118,039 | | | 1,284 | | | 282,106 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | (17,870) | | | (61,997) | | | 63,837 | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 145,399 | | | 207,396 | | | 143,559 | |
| 現金、現金等價物和受限現金，期末 | $ | 127,529 | | | $ | 145,399 | | | $ | 207,396 | |
| 現金和非現金活動的補充披露： | | | | | |
| 應付賬款和應計費用中包括的固定資產增加 | $ | 845 | | | $ | 1,440 | | | $ | 749 | |
| 與經營租賃負債相關的已支付現金 | 12,428 | | | 14,851 | | | 13,094 | |
| 通過交換經營租賃義務而獲得的使用權資產 | 2,752 | | | 29,861 | | | 10,736 | |
| | | | | |
附註是綜合財務報表的組成部分。
Editas Medicine，Inc.
合併財務報表附註
1. 業務性質
Editas Medicine，Inc.(“該公司”)是一家臨牀階段的基因組編輯公司，致力於開發具有潛在變革性的基因組藥物，以治療廣泛的嚴重疾病。該公司於2013年9月在特拉華州註冊成立。它的主要辦事處設在馬薩諸塞州劍橋市。
自成立以來，該公司將其幾乎所有的努力都投入到業務規劃、研發、招聘管理和技術人員以及籌集資金上。該公司主要通過各種股權融資、與百時美施貴寶公司(BMS)全資子公司Juno治療公司的研究合作收到的付款、根據戰略聯盟收到的付款以及與Allergan PharmPharmticals International Limited簽訂的期權協議為其運營提供資金(連同其聯屬公司“Allergan”)及公司與Vertex PharmPharmticals，Inc.(“Vertex”)的許可協議而收取的款項。
該公司面臨着生物技術行業公司常見的風險，包括但不限於：臨牀前研究和臨牀試驗失敗的風險，它可能確定和開發的任何候選藥物需要獲得市場批准的風險，成功地將其候選產品商業化並獲得市場認可的需要，對關鍵人員的依賴，對專有技術的保護，對政府法規的遵守，競爭對手對技術創新的開發，以及從試生產向大規模生產過渡的能力。
流動性
截至2023年12月31日，公司已累計籌集資金美元。1.0通過在公開發行和市場發行中出售其普通股的股份，淨收益為10億美元。該公司還從根據其與Vertex的許可協議收到的付款、與BMS的研究合作以及與Allergan的前戰略聯盟中為其業務提供資金。截至2023年12月31日，公司擁有現金、現金等價物和有價證券美元。427.1百萬美元。
於2021年5月，本公司與Cowen and Company，LLC(“Cowen”)訂立普通股銷售協議，根據該協議，本公司可不時透過Cowen以市場發售方式發行及出售其普通股股份，銷售總收益最高可達$300.0百萬(“自動櫃員機設施”)。截至2023年12月31日，公司擁有不根據自動櫃員機機制出售其普通股的任何股份。
公司自成立以來，每年都出現淨營業虧損。該公司的累計赤字為#美元。1.22023年12月31日為10億美元。截至2024年2月28日，即合併財務報表的發佈日期，公司預計其現有的現金、現金等價物和有價證券將足以支付自合併財務報表發佈日期起至少12個月的運營費用和資本支出需求。該公司從未產生過任何產品收入。不能保證本公司將能夠以本公司可接受的條款，及時或根本不能獲得額外的債務或股權融資，或從合作伙伴那裏獲得產品收入或收入。如果公司未能在需要時以可接受的條件獲得足夠的資金，可能會對公司的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。
2. 重要會計政策摘要
合併原則
隨附的合併財務報表包括Editas Medicine公司及其全資子公司、Editas Securities Corporation和Editas Medicine，LLC的賬目。Editas Securities Corporation是特拉華州的一家子公司，目的是買賣和持有證券。所有公司間交易和餘額均已註銷。
陳述的基礎
所附綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制。本附註內對適用指引的任何提及，均指財務會計準則委員會(“FASB”)的會計準則編纂(“ASC”)及會計準則更新(“ASU”)所載的權威美國公認會計原則。
預算的使用
按照公認會計準則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表和附註中報告的金額。公司管理層持續評估其估計，包括但不限於與收入確認、基於股票的薪酬支出、研發費用的應計項目、正在進行的研發資產的估值和遞延税項估值免税額相關的估計。本公司根據過往經驗及其他其認為在當時情況下屬合理的特定市場或相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計或假設不同。
金融工具的公允價值
ASC主題820，公允價值計量(“ASC 820”)，為按公允價值計量的工具建立公允價值層次，區分基於市場數據的假設(可觀察到的投入)和公司自己的假設(不可觀察到的投入)。可觀察到的投入是市場參與者根據從本公司以外的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察到的投入是反映公司對市場參與者將用於為資產或負債定價的投入的假設，並基於當時可獲得的最佳信息而制定。
ASC 820將公允價值確定為交換價格，表示在市場參與者之間的有序交易中，出售資產將收到的金額或轉移負債將支付的金額。作為在公允價值計量中考慮市場參與者假設的基礎，ASC 820建立了一個三級公允價值層次結構，該層次結構區分了以下各項：
•1級-相同資產或負債的活躍市場報價。
•2級-直接或間接可觀察到的第一級投入以外的投入，如報價市場價格、利率和收益率曲線。
•3級-使用公司制定的假設估計得出的不可觀察到的輸入，這些假設反映了市場參與者將使用的假設。
在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在釐定公允價值時所作出的判斷，對分類為第3級的工具的判斷程度最高。公允價值層次內的金融工具水平是以對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平為基礎。
綜合資產負債表中反映的現金及現金等價物、限制性現金、有價證券、應收賬款、預付開支及其他流動資產、應付賬款、應計開支及其他流動負債的賬面值因屬短期性質而接近其公允價值。
現金、現金等價物和受限現金
本公司將收購時原始到期日為90天或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括銀行持有的現金和貨幣市場基金持有的金額。
該公司已限制現金為#美元。3.9百萬美元，作為公司辦公和實驗室設施以及信用卡計劃的抵押品。受限制的資金保存在傳統的銀行賬户中。
下表列出了合併資產負債表上報告的現金、現金等價物和限制性現金，這些現金與合併現金流量表上的總額相等(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 現金和現金等價物 | $ | 123,652 | | | $ | 141,522 | |
列入“受限現金和其他非流動資產”的受限現金 | 3,877 | | | 3,877 | |
| 現金總額、現金等價物和受限現金 | $ | 127,529 | | | $ | 145,399 | |
有價證券
該公司將購買的剩餘到期日超過三個月但自資產負債表日起不到一年的有價證券歸類為當前證券。如果合同到期日超過一年，可出售證券在綜合資產負債表上被歸類為長期資產，而公司不打算利用可出售證券為當前業務提供資金。截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度，本公司的有價證券包括對可供出售債務證券及公司股權證券的投資。
可供出售債務證券按公允價值列賬，未實現損益計入累計其他綜合收益(虧損)，作為股東權益的組成部分，直至實現。在購買時產生的任何溢價或折扣將在標的證券的有效期內攤銷和/或計入利息收入和/或支出。已實現的損益計入其他收入(費用)。
在每個報告日期，公司都會記錄一筆信貸損失準備，並將其報告為信貸損失費用，該費用計入公司綜合經營報表中的“其他收入(費用)、淨額”。對信貸損失的估計包括對預期信貸損失風險的衡量，即使風險很小。在評估信用損失的金融資產時，本公司將具有類似風險特徵的金融資產彙集在一起，並進行集體評估。可供出售債務證券的信用損失限於公允價值和攤銷成本的差額。如果公司對公允價值的估計發生變化，先前確認的信貸損失可能會在隨後的期間增加或減少。為了確定是否記錄信用損失，公司考慮了發行人或供應商特定的信用評級和歷史損失，以及當前的經濟狀況及其對未來經濟狀況的預期。截至目前，公司沒有發生任何信用損失，截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，公司沒有信用損失準備金。
該公司將公允價值易於確定的股權證券投資歸類為公司綜合資產負債表中的有價證券。這些證券的公允價值是基於相同股權證券的報價。如果股權證券的限制被確定為將轉移給市場參與者的證券的屬性，則該證券的公允價值是根據其他相同的不受限制的股權證券的報價計量的，並根據限制的影響進行調整。這一調整反映了市場參與者對在特定時期內無法出售證券的風險所要求的折扣。該公司在公司的綜合經營報表中將其權益證券的公允價值變動計入“其他收入(費用)淨額”。
應收帳款
本公司就其收回未清償應收賬款的能力作出判斷，並在收款出現疑問時為應收賬款撥備。該公司的應收賬款主要涉及根據其合作協議報銷的金額。該公司認為，與其合作伙伴相關的信用風險並不大。到目前為止，公司已經不有任何壞賬沖銷，而公司確實有不對截至2023年12月31日和2022年12月31日的可疑賬户進行撥備。
信用風險和表外風險的集中度
本公司並無外匯合約、期權合約或其他境外套期保值安排等有表外風險的金融工具。有可能使公司面臨集中信用風險的金融工具是#年欠公司的現金、現金等價物、有價證券和應收款
協作合作伙伴。該公司的現金、現金等價物和有價證券存放在一家金融機構的賬户中，可能會超過聯邦保險的限額。本公司並無在該等賬户出現任何信貸損失，亦不認為在該等資金上有任何重大信貸風險。
財產和設備
財產和設備包括計算機、實驗室設備、傢俱和辦公設備以及租賃改進，並按成本減去累計折舊列賬。不能改善或延長相關資產壽命的維護和維修在發生時計入運營費用，而主要增建和改造的成本則計入資本化。折舊是使用直線法在資產的預計使用壽命內計算的。如果未來在研發或其他方面有替代用途，該公司將用於研發的實驗室設備資本化。
| | | | | | | | |
| 資產： | | 預計使用壽命 |
| 實驗室和製造設備 | | 5年份 |
| 計算機設備和軟件 | | 3年份 |
| 傢俱和設備 | | 5年份 |
| 租賃權改進 | | 使用年限或剩餘租賃期較短 |
長期資產減值準備
當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司評估長期資產的潛在減值。回收能力是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的預期未來未貼現淨現金流進行比較來衡量的。如果該等資產被視為減值，應確認的減值以資產的賬面價值超過其公允價值的金額計量。該公司擁有不確認從成立到2023年12月31日的任何減值損失。
收入確認
公司根據ASC主題606確認收入，與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”)。本公司訂立合作協議及某些屬ASC 606範圍內的其他協議，根據該等協議，本公司可向本公司某些候選產品授權、授權或授予選擇權，並提供與該等安排相關的研究及開發服務。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付費用；研究和開發成本的報銷；開發、臨牀、監管和商業銷售里程碑付款；以及特許產品淨銷售額的特許權使用費。
根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期為換取這些商品或服務而獲得的對價。為了確定被確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入數額，公司執行以下五個步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的測量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行每項履約義務時確認收入。只有當實體有可能收取其有權獲得的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，公司才會將五步模式應用於合同。
公司安排中承諾的商品或服務通常包括對公司知識產權或研發服務的權利的許可或許可的選擇權。本公司為此類安排中的其他項目提供期權，當客户選擇行使該等期權時，這些項目將作為單獨的合同入賬，除非該期權向客户提供了實質性權利。履約義務是指合同中承諾將一種獨特的貨物或服務轉讓給客户的貨物或服務，當(I)客户能夠單獨或與其他隨時可用的資源一起從貨物或服務中受益，以及(Ii)承諾的貨物或服務可與合同中的其他承諾分開識別時，該義務被認為是不同的。在評估承諾的貨物或服務是否不同時，公司會考慮潛在智力的發展階段等因素
知識產權、客户自行開發知識產權的能力，或所需的專門知識是否現成，以及貨物或服務是合同中其他貨物或服務的組成部分還是從屬關係。
本公司根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額估計交易價格。對價可以包括固定對價或變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時，公司評估潛在的付款金額和收到付款的可能性。本公司採用最大可能金額法或預期值法，根據哪一種方法最能預測預期收到的金額來估計預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包含在交易價格中。
該公司的合同通常包括開發和監管里程碑付款，這些付款是根據最可能金額法評估的，如果很可能發生重大收入逆轉，則受到限制。不在公司控制或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到批准之前不被認為是可能實現的。在每個報告期結束時，本公司重新評估實現此類開發和臨牀里程碑的可能性以及任何相關限制，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是以累積追趕為基礎進行記錄的，這將影響調整期間的合作和其他研究與開發收入。
對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，公司還沒有確認任何來自公司合作或戰略聯盟安排的特許權使用費收入。
本公司根據估計的獨立銷售價格分配交易價格。公司必須建立假設，需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司利用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括其他可比交易、在談判交易中考慮的定價和估計成本。當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關時，可變對價具體分配給合同中的一項或多項履約義務，而分配的金額與公司預期為履行每項履約義務而獲得的金額一致。
當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，本公司利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
該公司根據每份合同中確定的賬單時間表從客户那裏獲得付款。預付款項及費用於收到或到期時記作遞延收入，直至本公司履行其在該等安排下的義務為止。當公司的對價權利是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。
研究和開發費用
研究和開發費用計入進行研究和開發活動所發生的費用。這些成本包括與員工相關的支出，包括工資、福利和基於股票的薪酬支出，資助第三方代表公司進行研究和開發以及臨牀前和臨牀活動的費用，購買實驗室用品和用於臨牀前和臨牀前活動以及用於生產臨牀前和臨牀研究材料的非資本設備的成本，顧問費，設施成本(包括租金、折舊和維護費用)，以及第三方許可協議下獲得和維護許可的費用，如果獲得許可的技術未來沒有其他用途，則通常在發生時支出，包括向公司許可方支付的任何再許可或成功付款。在應計服務費時，本公司估計將提供服務的時間段和每段時間需要花費的努力程度。如果實際履行服務的時間或努力程度與公司的估計不同，應計或預付
進行了相應調整。在收到相關貨物或完成相關服務之前，本公司將推遲並將本公司為研究和開發活動支付的不可退還的預付款資本化。在支付的金額超過所發生的成本的情況下，公司記錄預付費用。
正在進行的研究和開發資產
於一項不符合公認會計原則下的業務合併資格的交易中收購的正在進行的研發資產，以及未來沒有其他用途的資產，將在收購資產的期間支出。
專利費用
本公司為起訴及維持該等專利及專利申請(包括本公司許可內的專利及專利申請)而產生的專利及專利申請費用及相關法律費用，並在隨附的綜合經營報表中列為一般及行政費用。
租契
本公司根據ASC 842對租賃進行會計處理。在一項安排開始時，公司決定該安排是否包含租約。如果在一項安排中確定了租賃，本公司將在其資產負債表上確認使用權資產和負債，並確定該租賃是否應被歸類為融資租賃或經營租賃。本公司不會就租期少於12個月的租賃確認資產或負債。短期租賃的租賃付款按直線法在租賃期內計入營業費用，而可變租賃付款則計入產生該等付款義務的期間。
如果租賃開始時符合下列任何一項標準，則租賃符合融資租賃的條件：(I)租賃資產的所有權在租賃期結束時轉移給公司，(Ii)公司持有購買租賃資產的選擇權，該期權是合理地確定將行使的，(Iii)租賃期是租賃資產剩餘經濟壽命的主要部分，(Iv)租賃支付總額的現值等於或超過租賃資產的全部公允價值，以及(V)租賃資產的性質是專門的，預計在租賃期結束時不會為出租人提供任何替代用途。所有其他租約均記作經營租約。
融資及經營租賃資產及負債於租賃開始日按租賃期間租賃付款的現值按租賃隱含的貼現率確認。如果該利率不能輕易確定，本公司將在租賃開始日使用其遞增借款利率。經營租賃資產根據預付或應計租賃付款進行進一步調整。經營租賃付款採用直線法作為租賃期間的經營費用計提。融資租賃資產按相關資產的使用年限或租賃期限中較短的部分，採用直線法攤銷折舊費用。融資租賃付款分為(I)計入計入利息支出的部分和(Ii)減少與租賃相關的融資負債的部分。
本公司在決定將哪些租賃付款計入其租賃資產和負債的計算時，沒有將租賃和非租賃組成部分分開。可變租賃付款在發生時計入費用。如果租約包括延長或終止租約的選擇權，如果公司合理確定將行使選擇權，則公司將在租賃期內反映該選擇權。
基於股票的薪酬費用
根據FASB ASC主題718薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)，公司將授予員工和非員工的所有基於股票的獎勵作為基於股票的薪酬支出按公允價值入賬。公司根據授予日公司普通股的市場價值估計限制性股票的公允價值。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計每個期權獎勵的授予日期公允價值。
布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求輸入某些假設，包括(1)預期股價波動率，(2)預期獎勵期限的計算，(3)無風險利率，(4)預期股息收益率。該公司使用自己的歷史波動率數據來估計預期波動率。“公司”(The Company)
根據與預期期限相稱的時間段計算曆史波動率。由於公司沒有足夠的歷史行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限，公司使用美國證券交易委員會第107號員工會計公告中規定的簡化方法--股份支付--來計算授予員工的期權的預期期限。對於授予非僱員的期權，本公司使用安排的合同條款作為預期期限的基礎。本公司根據其期限與股票期權的預期期限一致的國庫券確定無風險利率。由於本公司從未支付過股息，目前也沒有計劃為其普通股支付任何股息，因此本公司使用的假設股息率為零。
限制性股票獎勵(“RSA”)受回購權利的約束。因此，本公司已將發行RSA所得款項作為負債計入綜合資產負債表。限制性股票負債被重新分類為股東權益，作為限制性股票歸屬。
基於服務的獎勵
就向僱員、非僱員服務提供者及本公司董事會成員(“董事會”)發出的股票獎勵而言，本公司於所需服務期(一般為有關獎勵的歸屬期間)內，以直線方式確認服務型期權、RSA或限制性股票單位獎勵(“RSU”)的授予日期公允價值。如果員工或非員工的服務需求被認定為非實質性的，基於股票的薪酬費用將立即計入費用。
基於市場的獎項
就市場獎勵而言，本公司根據蒙特卡洛模擬模型，於衍生服務期或符合市場歸屬條件時（以較早者為準）確認市場購股權於授出日期之公平值。本公司根據對將達成獎勵歸屬條件的期間的最佳估計來估計獎勵的衍生服務期。如果市場化歸屬條件在衍生服務期之前得到滿足，則費用將加速。倘未能符合市場基準歸屬條件而市場基準獎勵被取消，則除非市場基準獎勵被沒收，否則開支將不會撥回。
以表現為基礎的獎項
就以表現為基礎的獎勵而言，本公司在可能達成表現條件的情況下，使用加速歸屬法於所需服務期內確認以表現為基礎的購股權或受限制股份單位的授出日期公平值。若干獎勵受表現及持續服務條件所規限。
本公司在其綜合經營報表和綜合虧損中對基於股票的補償費用進行分類，其方式與對獲獎者的工資或服務付款進行分類的方式相同。沒收的物品在發生時即予記錄。如果因素髮生變化或使用不同的假設，公司的股票補償費用在未來可能會有重大差異。
成功付款，研究資金付款和票據
某些安排要求，如果和當公司的市值在特定時間段內達到指定門檻時，或在公司出售時，公司必須支付超過該門檻或高於特定金額的對價。這些款項根據ASC 718的規定入賬，根據該規定，公司將在款項可能到期時確認費用和負債。該公司將這筆費用作為研究和開發費用記錄在其合併經營報表中。有關安排和付款詳情見附註8。
支付方式可以是現金、普通股或應付本票，具體取決於許可方和公司的選擇。如果公司選擇發行與合同義務有關的本票，該本票的利息為4.8年利率。本票的未償還本金和應計利息通常應於下列日期中較早的日期支付五個月或在公司出售或控制權變更事件後的一段特定時間內，但某些例外情況除外。
所得税
所得税根據ASC主題740記錄，所得税(“ASC 740”)，其中使用資產和負債法計提遞延税項。根據這一方法，遞延税項資產和負債是根據資產和負債的財務報告和納税報告基準之間的差異來確定的，並使用頒佈的税率和法律進行計量，這些税率和法律預計在差異逆轉時生效。除非根據現有證據的份量，遞延税項資產更有可能變現，否則本公司會就遞延税項資產淨額提供估值撥備。
根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税務頭寸進行會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。關於税收優惠是否更有可能實現的決定，是基於税收狀況的技術優點以及對現有事實和情況的考慮。
本公司評估各項税務改革建議及對其在所有司法管轄區內現有税務條約的修訂所產生的影響，以確定對本公司業務的潛在影響及對其未來應課税收入所作的任何假設。本公司無法預測是否會制定任何具體建議、任何該等建議的條款或該等建議如獲通過會對本公司產生何種影響(如有)。
從2022年開始，2017年的減税和就業法案取消了目前可用於扣除研發支出的選擇，並要求納税人在五年內攤銷研發支出。美國國會正在考慮立法，將攤銷要求推遲到未來一段時間，然而，該公司不能保證該條款將被廢除或以其他方式修改。
綜合損失
綜合虧損目前包括淨虧損和有價證券的未實現損益變動。
細分市場信息
經營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席經營決策者在決定如何分配資源和評估業績時進行評估。本公司和本公司的首席運營決策者、本公司的首席執行官將本公司的運營和管理視為一個單一的運營部門，即開發基因組編輯技術並將其商業化的業務。
近期發佈的會計公告
2023年12月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新(ASU)2023-09《所得税(主題740)：所得税披露的改進》。本指導意見旨在提高所得税披露的透明度和決策有用性。ASU 2023-09中的修正案主要通過改變在美國和外國司法管轄區支付的税率調節和所得税的披露來解決投資者對增強所得税信息的要求。ASU 2023-09在2024年12月15日之後的會計年度生效，並可選擇追溯應用該標準。允許及早領養。該公司目前正在評估這一指導意見，以確定它可能對其綜合財務報表披露產生的影響。
2023年10月，美國財務會計準則委員會發布了ASU2023-06《信息披露改進：響應美國證券交易委員會信息披露更新和簡化倡議的編纂修正案》。該準則將“美國證券交易委員會”的某些披露要求納入了美國財務會計準則編撰(簡稱“編撰”)。亞利桑那州立大學的修正案預計將澄清或改進各種編纂主題的披露和陳述要求，允許投資者更容易地將受美國證券交易委員會現有披露約束的實體與以前不受這些要求約束的實體進行比較，並使編纂中的要求與美國證券交易委員會的規定保持一致。每項修正案的生效日期將是美國證券交易委員會從S-X法規或S-K法規中刪除相關披露的生效日期，禁止及早採用。本ASU中的修正案應具有前瞻性。本公司預計ASU 2023-06不會對其合併財務報表產生實質性影響。
3. 現金等價物和有價證券
截至2023年12月31日，現金等價物和有價證券包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 | | 攤銷
成本 | | 津貼
對於學分
損失 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公平
價值 |
| 現金等價物和有價證券： | | | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | 123,652 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 123,652 | |
| 美國國債 | | 168,858 | | | — | | | 611 | | | | | 169,469 | |
| 政府機構證券 | | 103,507 | | | — | | | — | | | (327) | | | 103,180 | |
| | | | | | | | | | |
| 公司票據/債券 | | 30,920 | | | — | | | — | | | (86) | | | 30,834 | |
| 總計 | | $ | 426,937 | | | $ | — | | | $ | 611 | | | $ | (413) | | | $ | 427,135 | |
截至2022年12月31日，現金等價物和有價證券包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | 攤銷
成本 | | 津貼
對於學分
損失 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公平
價值 |
| 現金等價物和有價證券： | | | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | 141,522 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 141,522 | |
| 美國國債 | | 50,019 | | | — | | | 3 | | | (229) | | | 49,793 | |
| 政府機構證券 | | 161,902 | | | — | | | 11 | | | (2,556) | | | 159,357 | |
| 商業票據 | | 29,954 | | | — | | | 3 | | | (141) | | | 29,816 | |
| 公司票據/債券 | | 57,575 | | | — | | | 2 | | | (694) | | | 56,883 | |
| 總計 | | $ | 440,972 | | | $ | — | | | $ | 19 | | | $ | (3,620) | | | $ | 437,371 | |
該公司的可供出售證券須接受定期減值審查。當公允價值低於賬面成本時，債務證券被視為減值，在這種情況下，本公司將進一步審查投資，以確定其是否為非暫時減值。在評估非暫時性減值的投資時，本公司會考慮以下因素，例如公允價值低於成本基礎的時間長短及程度、發行人的財務狀況及其任何變動、出售意向，以及是否更有可能要求我們在收回成本基礎前出售投資。如果一項投資非暫時減值或遭受信貸損失，本公司將通過營業和全面虧損報表將其減記至其公允價值，並將該價值確立為投資的新成本基礎。
我們確定，截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的可供出售證券除了暫時減值外，沒有任何其他減值，我們確實做到了不持有未變現虧損超過12個月的有價證券。因此，本公司相信，該等投資很可能會持有至到期日或預計收回公允價值為止。
根據我們在預期信用損失模型下的程序，包括對我們投資組合中的未實現損失的評估，公司得出結論，有價證券的任何未實現損失不能歸因於信用，因此，截至2023年12月31日，公司持有這些證券的信用損失準備金。23公允價值合計為#美元的證券104.0剩餘到期日在一和兩年.所有其他證券的合同到期日都不到一年。
4. 公允價值計量
截至2023年12月31日，按公允價值經常性計量的資產如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 金融資產 | | 十二月三十一日，
2023 | | 報價
處於活動狀態
市場：
相同的資產
(1級) | | 意義重大
其他
可觀察到的
輸入量
(2級) | | 意義重大
看不見
輸入量
(3級) |
| 現金等價物： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | 123,652 | | | $ | 123,652 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有價證券： | | | | | | | | |
| 政府機構證券 | | 103,180 | | | — | | | 103,180 | | | — | |
| 公司債券 | | 30,834 | | | — | | | 30,834 | | | — | |
| 美國國債 | | 169,469 | | | 169,469 | | | — | | | — | |
| 受限現金和其他非流動資產： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | 3,877 | | | 3,877 | | | — | | | — | |
| 金融資產總額 | | $ | 431,012 | | | $ | 296,998 | | | $ | 134,014 | | | $ | — | |
截至2022年12月31日，按公允價值經常性計量的資產如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 金融資產 | | 十二月三十一日，
2022 | | 報價
處於活動狀態
市場：
相同的資產
(1級) | | 意義重大
其他
可觀察到的
輸入量
(2級) | | 意義重大
看不見
輸入量
(3級) |
| 現金等價物： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | 141,522 | | | $ | 141,522 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有價證券： | | | | | | | | |
| 政府機構證券 | | 159,357 | | | — | | | 159,357 | | | — | |
| 公司債券 | | 56,883 | | | — | | | 56,883 | | | — | |
| 美國國債 | | 49,793 | | | 49,793 | | | — | | | — | |
| 商業票據 | | 29,816 | | | — | | | 29,816 | | | — | |
| 受限現金和其他非流動資產： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | 3,877 | | | 3,877 | | | — | | | — | |
| 金融資產總額 | | $ | 441,248 | | | $ | 195,192 | | | $ | 246,056 | | | $ | — | |
5. 財產和設備，淨額
財產和設備，淨值如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 自.起 |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 實驗室和製造設備 | $ | 25,043 | | | $ | 24,407 | |
| 租賃權改進 | 9,648 | | | 9,761 | |
| 在建工程 | 2,060 | | | 1,573 | |
| 計算機設備 | 1,062 | | | 875 | |
| 傢俱和辦公設備 | 264 | | | 264 | |
| 軟件 | 215 | | | 215 | |
| 總資產和設備 | 38,292 | | | 37,095 | |
| 減去：累計折舊 | (26,260) | | | (21,526) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 12,032 | | | $ | 15,569 | |
該公司記錄了$6.1百萬，$6.3百萬美元，以及$5.1截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度折舊費用分別為100萬歐元。
6. 應計費用
應計費用包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 自.起
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 外部研發費用 | $ | 16,204 | | | $ | 16,452 | |
| 員工相關費用 | 11,280 | | | 10,140 | |
| 再許可和許可費 | 5,063 | | | 559 | |
| 知識產權和專利相關費用 | 983 | | | 1,809 | |
| 專業服務費 | 750 | | | 1,260 | |
| 其他費用 | 283 | | | 1,076 | |
| 應計費用總額 | $ | 34,563 | | | $ | 31,296 | |
7. 租契
該公司有多個辦公、實驗室和製造空間的租賃協議，合同條款各不相同，將在2024年至2028年之間到期。通常，基本租金支付從每個租賃期開始開始，一直持續到各自租賃期。該公司的租賃協議有不斷升級的租金條款，這要求在未來幾年支付更高的租金。該公司對位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公和實驗室空間有兩份重要的租約，概述如下。
該公司的租賃包括在其綜合資產負債表中如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 自.起 |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 使用權資產 | $ | 33,680 | | | $ | 43,648 | |
| 經營租賃負債，流動 | $ | (12,164) | | | $ | (11,082) | |
| 非流動經營租賃負債 | $ | (24,372) | | | $ | (32,864) | |
截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司錄得15.2百萬，$13.6百萬美元和美元10.9與運營租賃成本相關的百萬美元和美元3.3百萬，$3.0百萬美元和美元2.1與本公司經營租賃相關的變動成本相關的百萬美元。
截至2023年12月31日，公司租賃負債的到期日如下(單位：千)：
| | | | | |
| 租賃負債到期日： | 截至的年度
2023年12月31日 |
| 2024 | $ | 14,847 | |
| 2025 | $ | 8,391 | |
| 2026 | $ | 7,134 | |
| 2027 | $ | 7,076 | |
| 2028 | $ | 6,000 | |
| 此後 | $ | — | |
| 最低租賃付款總額 | $ | 43,448 | |
| 減去：推定利息 | $ | (6,912) | |
| 截至2023年12月31日的經營租賃負債總額 | $ | 36,536 | |
加權平均剩餘租期為3.8年，加權平均貼現率為8.9%.
在2023年第二季度，本公司簽訂了一項許可和服務協議，根據該協議，本公司將為我們的持續研發活動租賃製造空間。截至2023年12月31日，出於會計目的，租賃尚未開始，預計要到2024年上半年才開始。許可證和服務協議規定，剩餘的租賃付款總額最高可達#美元。85.4在一年多的時間裏10年期租期。公司可在提前12個月書面通知後自行決定終止許可和服務協議。
赫爾利街
於二零一六年，本公司訂立租賃協議59,783位於馬薩諸塞州劍橋市赫爾利街的辦公和實驗室空間為平方英尺。租期從2016年10月1日開始，一直持續到2028年10月。
於2022年11月，本公司訂立租賃協議修正案，將其現有設施空間的年期延長至2028年10月31日，其條款與現有協議相同，但付款條款除外。由於這一修訂，公司確認了額外的使用權資產和相應的租賃負債#美元。24.6百萬美元。
關於租約和作為保證金，公司與房東持有一份金額約為#美元的信用證。1.6百萬美元。在符合租約條款和其中規定的某些減價要求的情況下，1.6百萬保證金可能會隨着時間的推移而減少。該信用證由本公司抵押，於2023年12月31日及2022年12月31日的合併資產負債表中以限制性現金及其他非流動資產入賬。
一條主幹道
於二零一九年，本公司訂立租賃協議31,571位於馬薩諸塞州劍橋市一條主街上的一平方英尺辦公空間。租期從2020年1月15日開始，一直持續到2025年1月。關於租約和作為保證金，公司簽發了一份金額約為#美元的信用證。0.8百萬美元。
本公司擁有擴展選項另一份租約五年制按基於市場的匯率計算的期限。基本租金於2020年1月開始支付，並持續至租賃期內，並會在租賃期內有所增加。
8. 承付款和或有事項
本公司是許多許可協議的一方，根據這些協議，公司向第三方許可專利、專利申請和其他知識產權。因此，公司有義務向許可方報銷各種費用，包括預付許可費、年度許可費、某些許可方費用報銷、成功付款、研究資金支付、因某些開發、監管和商業事件而觸發的里程碑以及未來產品的版税。這些合同通常可以在通知的情況下由公司選擇取消，並且不會有重大的取消處罰。
廣泛贊助的研究協議
於2018年，本公司與遠大研究院有限公司(“遠大研究院”)訂立贊助研究協議(“贊助研究協議”)。《贊助研究協議》規定，博德公司可在公司資助下，在預防或治療人類疾病的基因組藥物領域進行有用的或與基因組編輯相關的研究。根據《贊助研究協議》，遠大授予本公司與遠大就遠大在贊助研究過程中開發的可專利發明的許可進行第一次談判的獨家權利，但須受某些限制和保留的權利(“贊助發明許可”)的限制。
根據《贊助研究協議》，如果公司的市值在一段時間內達到一定數額，公司有義務支付(“市值研究資金”)。除非公司進行了控制權變更，否則市值研究資金將由公司以現金、普通股或期票的形式支付，這些資金可以在公司選擇的情況下以普通股的形式結算。總體而言，該公司已經觸發了$25.0市值研究資金為100萬美元，並主要通過發行其普通股來解決這些金額。剩餘的$100.0當公司市值達到各種低水平時，可能會觸發百萬市值研究資金-十至十一美元金額或在公司出售的情況下。如果公司，無論是直接或通過其關聯公司或再許可持有人，沒有研究、開發基於遠大公司獨家許可的發明的產品或將其商業化，或將其納入遠大公司獨家許可的發明，則公司不需要支付額外的市值研究資金，但有某些例外情況。
贊助研究協議可由任何一方在另一方發生特定破產事件時終止，否則將繼續有效，直至遠大收到剩餘的市值研究資金付款，以及本公司無權就贊助發明許可進行進一步的第一次談判，除非雙方另有約定。
BREAD和哈佛許可協議
本公司已與遠大及總裁及哈佛學院(“哈佛”)院士訂立協議，以許可該等機構所擁有或共同擁有的若干專利權。公司授予的基礎專利權包括Cas9-I(“Cas9-I許可協議”)、Cas12a(以前稱為Cpf1許可協議)(“Cpf1許可協議”)和Cas9-II(“Cas9-II許可協議”)(本文統稱為“許可協議”)。在相同的專利權下，公司獲得了某些專利權的獨家、全球範圍內的可再許可許可，以開發和商業化特許產品，並獲得了用於所有其他目的的非獨家、全球範圍內的可再許可許可，但受某些限制和保留的權利的限制。本公司有義務使用商業上合理的努力來研究、開發和商業化授權產品。對於許可協議所涵蓋的產品，公司還被要求在指定的時間段內實現某些開發里程碑，如果公司未能在規定的時間段內實現這些里程碑，則遠大或哈佛(視情況而定)有權逐個許可協議終止許可協議。布羅德或哈佛可在特定情況下向希望開發和商業化針對特定基因的產品的第三方授予許可證，否則該特定基因將屬於授予公司的獨家許可證的範圍，前提是本公司沒有直接或通過其任何關聯公司、再許可人或合作者對針對同一基因靶標的產品進行研究、開發或商業化，或者可以向布羅德和/或哈佛大學(視情況而定)證明，本公司有興趣研究、開發針對同一基因靶標的產品並將其商業化，公司有商業上合理的研究、開發和商業化計劃，並且公司根據該計劃開始並繼續進行合理的商業努力。公司有權隨意終止每一項許可協議四個月給布羅德的書面通知。除非提前終止，否則每個許可證的期限
協議將在每個國家的基礎上到期，即在該國許可的專利權的有效權利主張最後到期時到期。
里程碑
總體而言，該公司可能會支付高達$14.8百萬，$20.0百萬美元，以及$3.7根據Cas9-I許可協議、Cpf1許可協議和Cas9-II許可協議，臨牀和監管里程碑分別達到100萬。此外，該公司還欠銷售里程碑總額達$54.0百萬，$54.0百萬美元，以及$13.5根據Cas9-I許可協議、Cpf1許可協議和Cas9-II許可協議，分別為100,000,000美元。如果許可的產品或服務預防或治療的人類疾病在美國(“美國”)的患者總數少於指定數量。或在美國每年有指定數量的患者，臨牀和監管里程碑將減少到$4.1百萬，$5.5百萬美元，以及$1.1根據Cas9-I許可協議、Cpf1許可協議和Cas9-II許可協議，分別為100,000,000美元。此外，總銷售里程碑減少到$36.0百萬，$36.0百萬美元，以及$9.0根據Cas9-I許可協議、Cpf1許可協議和Cas9-II許可協議，分別為100,000,000美元。在控制權發生變化的情況下，某些臨牀和監管里程碑需要支付相當於兩位數百分比的乘數支出。
版税
本公司需要按產品和國家/地區支付由本公司、其附屬公司或其分被許可人制造的特許產品的淨銷售額的個位數中位數百分比的版税。版税百分比取決於產品和服務，以及此類許可產品或許可服務是否包含在有效索賠範圍內。如果法律要求本公司按本公司產品的淨銷售額向第三方支付專利費，因為該第三方擁有涵蓋該特許產品的專利權，則本公司可以將支付給該第三方的金額的指定百分比抵扣應支付給機構的使用費。信用額度不得超過50公司支付給適用第三方的適用特許權使用費的%。本公司支付專利費的義務將以逐個產品和國家/地區為基礎，在涵蓋每個國家/地區的每種許可產品或服務的專利權的有效主張到期的最後一天或許可產品或許可服務首次商業銷售之日的十週年之時(以較晚的時間為準)失效。
許可方費用報銷
本公司有責任向遠大和哈佛償還各自就本公司、遠大和哈佛之間的許可協議向遠大和哈佛起訴和維護本公司向其許可的專利權而產生的費用，包括涉及根據許可協議向公司許可的專利的幹擾和反對訴訟，以及公司與遠大之間的其他許可協議。因此，本公司預期在該等訴訟獲得解決前，其與該等訴訟有關的重大承諾，但該等承諾的金額無法確定。該公司產生的總金額為$7.5百萬，$8.8百萬美元，以及$10.6在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，分別用於此類報銷的費用為100萬英鎊。
成功付款
根據Cpf1許可協議和Cas9-II許可協議，如果公司的市值在指定的時間內達到某些門檻，或者如果公司的控制權發生變化，如果對價超過這些門檻，公司有義務支付款項(“成功付款”)。除非公司進行了控制權變更，否則成功付款將由公司以現金或期票的形式支付，這些現金或本票可以在公司選擇的情況下以普通股結算。如果公司的控制權發生變化，成功付款必須以現金支付。根據Cpf1許可協議，當公司的市值達到一定數額時，將觸發Cpf1許可協議下的成功付款750.0百萬至美元10.0在一段特定的時間內。根據Cas9-II許可協議，當公司的市值達到一定數額時，將觸發Cas9-II許可協議下的成功付款1.010億至3,000美元9.0在一段特定的時間內。總體而言，該公司已經觸發了$25.0百萬美元和美元7.5根據Cpf1許可協議和Cas9-II許可協議分別支付了數百萬美元的成功付款。該公司主要通過發行普通股來支付這些款項。
剩餘的$100.0百萬美元和美元22.5根據Cpf1許可協議和Cas9-II許可協議，僅在達到市值門檻且本公司或任何關聯公司或分被許可人至少擁有一一項授權給本公司的專利權利主張所涵蓋的候選產品，該專利權利正在或曾經是臨牀試驗的對象。
其他付款
該公司每年象徵性地向這些機構支付許可費。如果公司將任何專利權再許可給第三方，機構有權獲得再許可收入，但公司向機構支付的許可方費用報銷付款可能會抵消這一收入，但受某些限制。
訴訟
截至2023年12月31日或2022年12月31日，本公司不是任何訴訟的一方，也沒有為任何訴訟責任建立應急準備金。
9. 協作協議
該公司與第三方達成了多項合作、對外許可和戰略聯盟，通常涉及向公司支付款項或從公司付款，包括預付款、研發服務付款、期權付款、里程碑付款和向公司支付特許權使用費。
協作收入
截至2023年12月31日，公司的合同負債主要與公司與BMS的合作以及公司與Vertex的許可協議有關。下表列出了截至2023年12月31日的年度公司應收賬款和合同負債的變化(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日止的年度 | 2022年12月31日的餘額 | | 加法 | | 扣除額 | | 2023年12月31日的餘額 |
| 應收賬款 | $ | 5,145 | | | $ | 14,864 | | | $ | (9,822) | | | $ | 10,187 | |
| 合同責任： | | | | | | | |
| 遞延收入 | $ | 68,888 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 68,888 | |
BMS協作協議
於2019年，本公司與BMS簽訂經修訂及重述的合作協議(“BMS合作協議”)及許可協議(“BMS許可協議”)，專注於自體及同種異體α-βT細胞藥物的研究、開發及商業化，以治療所有疾病，但若干例外情況除外。該公司與BMS於2015年開始合作，並對協議進行了兩次修訂。該公司收到了一美元70.0與執行2019年修正案有關的預付、不可退還、不可入賬的現金付款(“修訂費”)100萬美元。公司可能會開發特定於基因靶點和酶組合的基因組編輯工具(或“計劃”)，在行使其選擇權和公司授予許可後，BMS可以在其基因編輯的α-βT細胞療法的開發中使用，以及從多能幹細胞或任何其他前體細胞中提取的某些其他T細胞，用於治療所有疾病，但某些例外情況除外(“BMS領域”)。為了在選擇加入之前對這些項目進行評估，該公司授予了BMS在BMS領域的非獨家永久研究許可證。如果BMS行使其對該計劃的選擇權，他們將獲得BMS領域的獨家全球開發和商業化許可證，象徵性地收取選擇權行使費。BMS許可協議規定，如果BMS提出要求，公司將通過第一階段臨牀試驗製造臨牀級材料，增量成本由雙方協商。然而，BMS對其產品在全球範圍內的研究、開發、製造和商業化承擔全部責任，費用自負。它們必須使用商業上合理的努力，並滿足某些監管和商業盡職調查要求。第一個開發和商業化許可證在修改後的安排開始時交付給BMS，該公司收到了#美元0.5該許可證的對價為100萬英鎊(“第一個開發和商業化許可證”)。
在逐個產品的基礎上，該公司有資格獲得最高$27.5百萬美元的發展里程碑和美元107.5百萬美元的監管里程碑。該公司還有資格獲得總額高達$60.0第一次百萬美元二授權產品達到一定的銷售里程碑。本公司有權從許可產品的淨銷售額中獲得從高個位數到低兩位數的使用費百分比，但在某些情況下可能會減少，直至與許可產品有關的專利到期(S)或六年此類特許產品的首次商業銷售後。
BMS合作協議的修訂條款為五年，它受二一年制延長期。在包括延長期在內的期限內，公司不得單獨或與第三方研究、開發、製造BMS領域的產品或將其商業化。BMS有權隨時終止BMS合作協議，條件不低於六個月事先書面通知。根據《BMS許可協議》的終止條款，BMS有權在任何時候因任何原因逐個許可產品或全部終止許可協議90天事先書面通知。如果BMS無故終止許可協議，授予BMS的獨家許可將自動歸還給公司。
會計評估
該公司的結論是，BMS協作協議和BMS許可協議符合ASC 606項下與客户的合同條件，是一項合併安排。由於承諾的貨物和服務不同於在修正生效之日或之前轉讓的貨物和服務，合同修改是按預期方式進行的，就好像是終止現有合同和建立新合同一樣。
該公司確定了以下履約義務：(I)第一個開發和商業化許可證和(Ii)十七其他項目的額外開發和商業化許可證的材料權利。該公司還評估了(I)研究許可、(Ii)合同期限延長、(Iii)臨牀供應安排、(Iv)監督委員會、聯盟和技術轉讓團隊的員工參與以及(V)某些知識產權，並得出結論，這些都不符合履約義務的定義，因為在安排的背景下，承諾在數量和質量上都是無關緊要的，或者承諾沒有向BMS傳達重大權利。該公司還得出結論，沒有提供研發服務的默示承諾。
截至2023年12月31日，總成交價約為美元。118.0百萬美元，包括：(I)$70.0百萬修訂費；(Ii)$32.0根據2018年修正協議未確認的遞延收入餘額餘額(三)#億美元6.0與交付許可證的期權行使費有關的百萬美元和(Iv)美元10.0與公司收到的發展里程碑付款有關的100萬美元。由於是否會實現任何里程碑或延長期限的不確定性，截至2023年12月31日，未償還的里程碑付款和延期期限費用完全受到限制。採用最可能數量法評估限制時，會考慮發展階段及與達到里程碑所需的餘下發展相關的風險，以及里程碑的達成是否超出本公司或樓宇管理系統的控制範圍。該公司已確定，任何商業里程碑和基於銷售的特許權使用費將在相關銷售發生時確認。本公司在每個報告期結束時以及不確定事件得到解決或情況發生其他變化時重新評估交易價格。
本公司的結論是，每個開發和商業化許可證的權利和屬性對於最初授予的許可證和將來可能在行使相關選擇權時發放的許可證都是相同的。該公司考慮了科學的早期階段和成功的不確定性，並得出結論，在所有項目中，科學成功和選擇加入的可能性是相等的。此外，每個計劃都是多功能的，並且可以在開發候選產品時使用多個計劃的組合。因此，公司得出的結論是，每一項材料權利的獨立售價是相同的。當物權被行使、失效或到期時，公司將確認分配給每一物權的交易價格。
於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度內，本公司確認4.51000萬，$18.8百萬美元和美元24.7數百萬美元的收入與BMS相關。截至2023年12月31日，公司錄得美元56.7百萬美元的遞延收入，其中56.7百萬美元在公司的綜合資產負債表上被歸類為長期資產。有幾個不是就截至2023年12月31日、2023年及2022年12月31日止年度根據BMS協作協議收取的代價向許可人支付的材料再許可費用。
BEAM治療公司許可協議
2018年，公司與比姆治療公司簽訂了一項許可協議(“比姆”，以及該協議，即“比姆許可協議”)。根據BEAM許可協議，公司根據公司控制的某些知識產權向BEAM授予了全球獨家(受某些例外情況限制)、可再許可(受某些條件限制)、開發和商業化許可，以使用基礎編輯療法治療任何人類疾病和狀況領域，但該等例外情況除外。此外，該公司還授予比姆公司非獨家研究許可證。最後，除某些例外情況外，公司向比姆提供了一個獨家選擇權，可以在指定的選擇權期限內逐個獲得公司擁有或控制的其他知識產權組的三個開發和商業化許可證。
公司收到的優先股價值為#美元。3.6100萬美元，並收到象徵性的預付現金付款。在比姆於2022年首次公開募股後，該公司隨後出售了其在比姆的股權投資。如果比姆公司行使其獲得額外許可證的選擇權，該公司也有資格獲得額外的考慮，費用從每一張許可證的中位數百萬美元到低至中位數的八位數美元不等，具體取決於行使選擇權的時間。在任何產品商業化的範圍內，公司將有權獲得分階段的低個位數的特許權使用費，以及公司應向任何適用的許可人支付的與銷售此類許可產品相關的任何特許權使用費。
除非任何一方根據協議條款提前終止，否則BEAM許可協議將繼續完全有效，並將在該國家/地區該許可產品的版税期限屆滿後按許可產品和國家/地區終止。BEAM有權在任何時候完全終止BEAM許可協議，或在知識產權的基礎上逐個終止90天向公司發出書面通知。一旦終止，本公司授予的所有權利和許可證將立即終止。
會計評估
該公司確定了以下履行義務：(I)研究許可和(Ii)初始開發和商業化許可。此外，該公司的結論是，額外的開發和商業化許可證的三個選項沒有折扣，因此它們不代表實質性權利。
在安排開始時，交易總價被確定為大約$。3.8100,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000股，包括預付現金付款和公司收到的優先股的非現金價值。如果比姆選擇行使他們的期權，與行使期權相關的對價(S)將被考慮在內。其他形式的對價，包括過去專利和許可費的名義成本報銷和再許可收入報銷，是基於最有可能的金額，並被排除在初始交易價格之外，因為最有可能的金額估計為零，或者由於圍繞每筆付款的重大不確定性，金額以其他方式完全受到限制。當相關銷售發生時，基於商業的里程碑報銷和基於銷售的特許權使用費付款將被確認，因為它們被確定為主要與授予的許可有關，因此也被排除在交易價格之外。由於這兩項履約義務都是在協議開始時交付的，而且許可證已提供給比姆公司使用和受益，因此公司在協議開始時確認了交易總價。
於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司根據BEAM許可協議確認收入約為$0.2百萬，$0.3百萬美元和美元0.3分別為100萬美元。
Vertex製藥許可協議
2023年12月12日，本公司與Vertex PharmPharmticals簽訂許可協議。根據協議條款，Vertex獲得了Editas Medicine的Cas9基因編輯技術的非獨家許可離體針對人的基因編輯藥物BC11A鐮狀細胞病和β地中海貧血領域的基因，包括外源基因自體細胞(Exacel)。關於許可協議，公司收到一筆預付款#美元。50.01000萬美元。該公司還有資格獲得每年的許可費，最低為$10.02000萬美元至2000萬美元40.02000萬美元，包括某些基於銷售的年度許可費增加，到2034年，以及其他或有費用50.01000萬美元。
會計評估
該公司根據主題606對這一安排進行了評估，並得出結論，合同對手方Vertex PharmPharmticals是客户。
該公司確定了單一的履行義務，即某些Cas9-I專利的非獨家許可。
在安排開始時，交易總價被確定為$60.02000萬美元，包括預付現金和第一筆年度許可費分期付款。剩餘的年度許可費和或有費用是根據最可能金額法評估的可變對價，由於金額受到完全限制，因此不包括在初始交易價格中。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括年度許可費和或有費用的收取不在公司的控制範圍之內。當每筆付款被確定為可能時，它們將被確認。隨着不確定事件的解決或其他情況的變化，公司將在每個報告期內重新評估交易價格。由於單一履約義務是在協議開始時交付的，許可證可供Vertex使用和受益，因此公司在協議開始時確認了交易總價。
於截至2023年12月31日止年度，本公司根據Vertex許可協議確認收入為$60.0百萬美元。
10. 優先股
公司經修訂和重述的授權公司註冊證書5,000,000公司董事會可能不時發行的一個或多個系列的未指定優先股的股票。截至2023年12月31日，公司擁有不是已發行或已發行的優先股。
11. 普通股
普通股持有人的投票權、分紅和清算權受制於優先股持有人可能不時發行的權利、權力和優先權，並受其制約。截至2023年12月31日，普通股具有以下特點：
投票
普通股股東有權 一在任何股東會議上以及在任何代替會議的書面行動時，為每股普通股投票。
分紅
如果公司董事會宣佈，普通股持有者有權獲得股息。在任何已發行的可贖回可轉換優先股的所有未支付股息按照其條款支付之前，不得宣佈或向普通股持有人支付現金股息。不是本公司自成立以來一直宣派或支付股息。
2013年度股票激勵計劃
2013年9月，董事會通過了《2013年股票激勵計劃》，該計劃隨後進行了修訂(修訂後的《2013計劃》)，規定向公司的員工、高級管理人員、董事、顧問和顧問授予激勵性股票期權和非限制性股票期權或其他獎勵，包括限制性股票獎勵、非限制性股票獎勵和限制性股票單位，用於購買1,057,692公司普通股，經多次修改，截至2015年7月，共6,317,769股票被保留了。
股票獎勵協議的條款，包括歸屬要求，由董事會決定，並受制於2013年計劃的規定。授予員工的股票期權通常授予四年制期限和到期日十年自授予之日起生效。某些獎勵包含基於績效的授予標準。只有一次一到目前為止，這樣的獎項。某些期權規定在控制權發生變化時加速歸屬，如適用期權中所定義的那樣。授予非僱員顧問的獎勵通常在一段時間內每月授予一
至四年。關於本公司的首次公開招股(“IPO”)，本公司董事會決定不再根據2013年計劃授予其他獎勵。
2015年股票激勵計劃
本公司董事會通過，本公司股東通過2015年度股權激勵計劃(“2015計劃”)。2015年計劃規定授予激勵性股票期權、非法定股票期權、限制性股票獎勵、限制性股票單位、股票增值權和其他以股票為基礎的獎勵。公司的員工、高級管理人員、董事、顧問和顧問有資格獲得2015年計劃下的獎勵。
根據2015年計劃預留供發行的股份數量將因以下原因而進一步增加：(A)根據2013年計劃獲得未償還獎勵的公司普通股的任何額外股份到期、終止，或公司根據合同回購權利按其原始發行價交出、取消、沒收或回購的任何額外普通股；(B)從每個財政年度的第一天起增加的年度增加，自2017年1月1日起至2026年1月1日(包括2026年1月1日)，相當於2,923,076普通股，4本會計年度首日已發行普通股股數的%，金額由公司董事會決定。2024年1月，2015計劃下的股份增加了3,270,691根據上一句所述的年度增持股份。
2015年員工購股計劃
本公司董事會通過並經本公司股東批准的2015年度員工購股計劃(“2015 ESPP”)。根據2015年特別提款權預留供發行的股份數量將按年增加，從每個財政年度的第一天起，自2017年1月1日起至2026年1月1日止(包括2026年1月1日)，數額相當於(A)中的最小值769,230普通股股份，(B)1董事會會議由過半數的無關聯關係董事出席即可舉行。2015年ESPP下的首次發行於2017年12月1日開放。於2024年1月，董事會決定2024年根據2015年ESPP不應增加股份。
誘因獎
公司董事會不時批准在現有股權薪酬計劃之外向某些員工提供獎勵，這些獎勵與這些員工開始受僱於公司有關。激勵獎勵通常是基於服務的期權和限制性股票單位，並受公司的典型歸屬條款和員工在適用歸屬日期與公司的持續服務關係的約束。2023年5月、2023年7月和2023年9月，公司董事會分別批准 三公司最近聘請的首席財務官、首席科學官、首席商業和戰略官分別獲得獎勵。
預留供未來發行的股份
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
| 根據2013年股票激勵計劃（經修訂）為未行使股票期權獎勵保留的股份 | 115,942 | | 143,055 |
| 根據2015年股票激勵計劃，為尚未行使的股票期權獎勵和限制性股票單位保留的股份 | 6,450,615 | | 5,253,299 |
| 為未兑現的獎勵股票期權獎勵和限制性股票單位保留的股份 | 1,690,235 | | 1,378,864 |
| 根據2015年股票獎勵計劃，為未來獎勵保留但未發行的剩餘股份 | 9,100,247 | | 7,812,540 |
| 根據2015年員工股票購買計劃，為未來獎勵保留但未發行的剩餘股份 | 3,185,493 | | 3,300,853 |
| 20,542,532 | | 17,888,611 |
12. 基於股票的薪酬
在綜合經營報表中確認的所有以股票為基礎的補償獎勵的總補償成本如下（以千計）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 研發 | $ | 9,842 | | | $ | 12,425 | |
| 一般和行政 | 9,956 | | | 16,869 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 19,798 | | | $ | 29,294 | |
限制性股票和限制性股票單位獎
下表彙總了上述工具截至2023年12月31日、2023年和2022年的限制性股票和限制性股票單位獎勵活動如下：
| | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權
平均值
授予日期
公允價值
每股 |
| 截至2022年12月31日的未歸屬限制性股票和限制性股票單位獎勵 | 1,499,070 | | $ | 18.70 | |
| 已發佈 | 1,375,602 | | $ | 8.70 | |
| 既得 | (297,934) | | $ | 20.08 | |
| 被沒收 | (469,591) | | $ | 18.77 | |
| 截至2023年12月31日的未歸屬限制性股票和限制性股票單位獎勵 | 2,107,147 | | $ | 11.96 | |
與截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度授予的限制性股票和限制性股票單位獎勵有關的支出為#美元。5.1百萬，$7.9百萬美元，以及$14.6分別為100萬美元。
在截至2023年12月31日的年度內授予的限制性股票和限制性股票單位包括437,842授予某些員工的單位，其中包含基於績效的授權條款。與基於業績的限制性股票單位歸屬有關的費用為#美元。0.51000萬美元和300萬美元4.4截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別為100萬美元。
截至2023年12月31日，與未歸屬限制性股票和限制性股票單位獎勵相關的未確認補償支出總額為$13.8億美元，公司預計將在剩餘的加權平均期內確認， 2.3好幾年了。
股票期權
以下為截至2023年12月31日止年度的股票期權活動摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權平均
行權價格 | | 剩餘
合同期限(年) | | 聚合本徵
價值(千) |
| 在2022年12月31日未償還 | 5,276,148 | | $ | 23.99 | | | 8.00 | | $ | 402 | |
| 授與 | 2,393,380 | | $ | 8.70 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (6,587) | | $ | 6.14 | | | | | |
| 取消 | (1,513,296) | | $ | 30.45 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 6,149,645 | | $ | 16.47 | | | 6.89 | | $ | 3,195 | |
| 可於2023年12月31日行使 | 2,708,255 | | $ | 22.27 | | | 5.39 | | $ | 773 | |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度行使的期權總內在價值為0.03百萬，$0.09百萬美元，以及$27.2分別為100萬美元。
使用Black-Scholes期權定價模型，在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內授予的包含服務歸屬的期權的加權平均公允價值為$6.04, $15.87、和$17.54，分別為。與包含基於服務的歸屬的期權相關的費用為#美元。13.9百萬，$14.1百萬美元，以及$18.8截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬。
在授予之日，根據布萊克-斯科爾斯期權定價模型，在下列加權平均假設下，估算了每個基於服務的歸屬期權的公允價值：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 預期波動率 | 75.2 | % | | 64.2 | % | | 61.2 | % |
| 預期期權期限(年) | 6.19 | | 6.25 | | 6.25 |
| 無風險利率 | 4.2 | % | | 1.7 | % | | 1.5 | % |
| 預期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
截至2023年12月31日，與股票期權相關的未確認薪酬支出總額為美元25.8億美元，公司預計將在剩餘的加權平均期內確認， 2.57好幾年了。
13. 401(K)儲蓄計劃
公司根據1986年國內税收法第401（k）條（經修訂）（“401（k）計劃”）制定了固定繳款儲蓄計劃。401（k）計劃涵蓋所有符合規定的最低年齡和服務要求的員工，並允許參與者在税前基礎上推遲部分年薪。自2017年起，公司將提供 200僱員供款的匹配百分比，最高可達公司供款的上限，以$6,000和3員工工資的%。公司賺了$1.2百萬，$1.4百萬美元，以及$1.2截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，401（k）計劃的供款分別為百萬元。
14. 所得税
該公司擁有不是截至2023年及2022年12月31日止年度產生的經營虧損導致的所得税開支。
使用聯邦法定所得税率計算的所得税費用與公司的有效所得税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 按聯邦法定税率計算的所得税 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除聯邦福利後的州税 | 6.0 | % | | 6.9 | % |
| 一般業務信貸結轉 | 2.5 | % | | (2.0) | % |
| 162米限制 | — | % | | — | % |
| 股票期權 | (4.3) | % | | (2.3) | % |
| 不可扣除的費用 | (0.2) | % | | (0.1) | % |
| 税率變動 | (4.5) | % | | (3.3) | % |
| 更改估值免税額 | (21.8) | % | | (20.0) | % |
| 其他 | 1.3 | % | | (0.2) | % |
| — | % | | — | % |
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司遞延税項資產和負債的主要組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 153,365 | | | $ | 144,849 | |
| 税收抵免結轉 | 25,646 | | | 20,077 | |
| 應計費用 | 3,975 | | | 2,869 | |
| 資本化專利成本 | 56,955 | | | 58,387 | |
| 資本化研究 | 60,891 | | | 41,915 | |
| 租賃負債 | 9,966 | | | 12,627 | |
| 遞延收入 | 18,791 | | | 17,495 | |
| 折舊及攤銷 | 905 | | | 299 | |
| 其他 | 7,323 | | | 10,119 | |
| 遞延税項資產總額 | 337,817 | | | 308,637 | |
| 減去估值免税額 | (328,630) | | | (296,095) | |
| 遞延税項淨資產 | 9,187 | | | 12,542 | |
| 遞延税項負債 | (9,187) | | | (12,542) | |
| 折舊及攤銷 | — | | | — | |
| 使用權資產 | (9,187) | | | (12,542) | |
| 遞延税金淨額 | $ | — | | | $ | — | |
在2021年12月31日之後的課税年度，《減税和就業法案》(以下簡稱《税法》)取消了當年扣除研發支出的選項，並要求納税人根據《國税法》第174條的規定將此類支出資本化。由於税法的這一規定，根據IRC第174條的規定，與資本化研究費用相關的遞延税項資產增加到#美元。60.9截至2023年12月31日的年度為百萬美元。
本公司自成立以來已出現淨營業虧損(“NOL”)。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司的聯邦淨營業虧損結轉為美元。546.7百萬美元和美元517.5分別為100萬美元。截至2023年12月31日的金額為472.0百萬美元將無限期結轉，而美元74.8100萬美元將從2035年開始到期，並將繼續到期到2037年。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，該公司的國家淨營業虧損結轉約為1美元。648.0百萬美元和美元609.5分別為100萬美元，可用於抵消未來的所得税債務，將從2035年開始到期，並將持續到2043年。
根據經修訂的《1986年國税法》(下稱《國税法》)的規定，國税局和國家税務機關將審查並可能調整國家税法和税收抵免結轉。如果大股東的所有權權益在三年期間累計變動超過50%(分別由守則第382和383節以及其他類似的國家規定所界定)，NOL和税收抵免結轉可能會受到年度限制。本公司根據第382節進行分析，以確定截至2019年12月31日的所有權歷史變化是否會限制或以其他方式限制其利用其NOL和研發信貸結轉的能力。作為這項分析的結果，本公司不認為其利用這些結轉的能力有任何重大限制。然而，在2019年12月31日之後發生的所有權變更可能會影響未來幾年的限制，任何限制都可能導致部分NOL或在使用前結轉的研發信貸到期。
管理層已評估影響其遞延税項資產變現的正面及負面證據，主要包括NOL結轉、研發信貸結轉及資本化許可及專利成本。本公司管理層已確定，本公司極有可能不會確認其聯邦和州遞延税項資產的利益，因此，將計入#美元的估值津貼。328.6百萬美元和美元296.1分別於2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日成立。估值的增加
免税額$32.5截至2023年12月31日的年度，主要由於本期税前虧損和產生的研究税收抵免。
本公司適用與所得税不確定性會計有關的美國會計準則740。本公司與所得税相關的準備金是基於對本公司在其税務申報或立場中獲得的税收優惠是否以及有多少更有可能在解決與税收優惠有關的任何潛在或有事項後實現的確定。
下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度初和年末與公司未確認税收優惠總額相關的活動(單位：千)：
| | | | | |
| 截至的年度
2023年12月31日 |
| 截至2022年12月31日的餘額 | $ | 11,797 | |
| 與本年度相關的税務職位毛數增加 | 1,384 | |
| 與上一年度相關的税務職位毛數增加 | 478 | |
| |
| 截至2023年12月31日的餘額 | $ | 13,659 | |
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司有未確認的税收優惠$13.7百萬美元和美元11.8分別為100萬美元。本公司將確認與所得税支出中不確定的税收狀況相關的利息和罰款。截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司並無與不確定税務狀況相關的應計利息或罰金，亦未在本公司經營報表中確認任何金額。該公司預計，在未來12個月內，未確認的税收優惠不會發生實質性變化。
本公司尚未對其研發信貸結轉進行研究。這項研究可能會調整本公司的研究及開發信貸結轉；然而，在完成研究及知悉任何調整前，並無任何金額作為不確定的税務狀況呈列。本公司已就研究及發展信貸撥備全數估值免税額，如需作出調整，則估值免税額的調整將抵銷此項調整。因此，如果需要進行調整，不會對合並資產負債表或業務報表產生影響。
該公司在美國聯邦税收管轄區、馬薩諸塞州管轄區、加利福尼亞州管轄區和科羅拉多州管轄區提交所得税申報單。由於本公司處於虧損結轉狀況，因此本公司通常在所有存在虧損結轉的納税年度都要接受美國聯邦、州和地方所得税當局的審查。截至2023年12月31日，該公司沒有任何國際業務。美國國税局(IRS)對截至2018年12月31日的期間進行的與其於2022年12月31日結束的研發税收抵免有關的審查，導致公司遞延税項資產減少。
15. 每股淨虧損
每股普通股基本淨虧損的計算方法是，普通股股東應佔淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均股數，不考慮潛在的攤薄證券。每股攤薄淨虧損的計算方法是，普通股股東應佔淨虧損除以使用庫存股和轉換方法確定的期間普通股和潛在攤薄證券的加權平均數。或有可發行股份計入自滿足所有必要條件的期初起計算的每股基本虧損。或有可發行股份計入每股攤薄虧損，以根據該安排的條款可發行的股份數目(如有)計算，前提是報告期結束時為或有期間結束，而結果為攤薄。
在計算稀釋每股淨虧損時，股票期權被認為是普通股等價物，但它們被排除在公司可分配給普通股股東的稀釋每股淨虧損的計算之外，因為它們被包括在內將是反稀釋的。因此，適用於普通股股東的基本和稀釋後每股淨虧損在所有列報期間都是相同的。
以下普通股等價物被排除在可分配給普通股股東的稀釋後每股淨虧損的計算中，因為它們被包括在內將是反稀釋的：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
| 未歸屬限制性股票和限制性股票單位獎勵 | 2,107,147 | | 1,499,070 |
| 未償還股票期權 | 6,149,645 | | 5,276,148 |
| 總計 | 8,256,792 | | 6,775,218 |
上表反映於股份不再受回購之日行使未歸屬購股權而發行之限制性股票。
16. 後續事件
沒有。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
沒有。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了我們的披露控制和程序的有效性，截至2023年12月31日。根據1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第13a-15(E)和15d-15(E)條的定義，“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在證券交易委員會的規則和表格規定的時間內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息被積累並傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，或酌情履行類似職能的人員的控制和程序，以便及時做出關於所需披露的決定。我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，我們的管理層必須在評估可能的控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。基於對我們的信息披露控制和程序的評估2023年12月31日，我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下有效。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責根據《交易所法案》第13a-15(F)和15d-15(F)條的規定，建立和維持對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在根據公認會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證的過程。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
在我們管理層(包括首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的2013年內部控制框架-綜合框架，對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據我們在該框架下的評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制在2023年12月31日.
截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，並出具了有關審計的認證報告，包括在本報告中。
財務報告內部控制的變化
在截至2023年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制(根據交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
獨立註冊會計師事務所報告
致Editas Medicine，Inc.的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013年框架)》(COSO標準)中建立的標準，對Editas Medicine，Inc.截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。我們認為，根據COSO標準，截至2023年12月31日，Editas Medicine，Inc.(本公司)在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準對Editas Medicine Inc.截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表、截至2023年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註進行了審計，我們於2024年2月28日的報告對此表示了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月28日
項目9B。其他信息。
董事和高級職員交易安排
我們董事和高級管理人員的部分薪酬(見1934年證券交易法(“交易法”)第16a-1(F)條的規定)是以股權獎勵的形式支付的，董事和高級管理人員可不時就根據該等股權獎勵或我們證券的其他方式獲得的證券進行公開市場交易，包括在股權獎勵歸屬或行使時履行預扣税款義務，以及出於多元化或其他個人原因。
董事和高級管理人員對我們證券的交易必須符合我們的內幕交易政策，該政策要求交易符合適用的美國聯邦證券法，該法律禁止在擁有重大非公開信息的情況下進行交易。《交易法》下的10b5-1規則提供了肯定的抗辯，使董事和高級管理人員能夠預先安排我們證券的交易，以避免在擁有重大非公開信息的情況下啟動交易的擔憂。
我們的董事或高級職員 通過或已終止規則10b5-1交易安排或非規則10b5-1交易安排(定義見S-K條例第408(C)項)。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
除下文規定的範圍外，本第10項所要求的信息將包括在我們將提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的關於我們2024年股東年會的最終委託書中“公司治理”及其小節、“被提名為第二類董事的候選人”、“繼續任職的董事”、“非董事的高管”和“拖欠第16(A)條報告”的標題中，這些信息通過引用併入本文。
我們已經通過了適用於我們的董事、高級管理人員和員工的書面商業行為和道德準則，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員。該代碼的副本發佈在我們網站的公司治理部分，該網站位於www.editasMedicine.com。如果我們對任何高級職員或董事的商業行為和道德守則作出任何實質性修訂或豁免，我們將在我們的網站或當前的Form 8-K報告中披露此類修訂或豁免的性質。如有書面要求，我們將免費向任何人提供該《商業行為和道德準則》的副本，該副本可郵寄至11 Hurley Street，Cambridge，MA 02141，收件人：公司祕書。
第11項.行政人員薪酬
第11項所要求的信息將被包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中關於高管薪酬的一節中，這些信息(不是S-K法規第402(V)項所要求的信息)通過引用併入本文.
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
第12項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們的2024年股東年會的最終委託書中的“主要股東”和“根據我們的股權補償計劃授權發行的證券”的部分，這些信息通過引用併入本文。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本第13項所要求的信息將包括在我們提交給董事的關於我們2024年股東年會的最終委託書中“與相關人的交易”和“美國證券交易委員會獨立性”部分，這些信息通過引用併入本文.
第14項主要會計費用及服務
本第14項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中的“審計費用”和“審計委員會預批准政策和程序”部分，這些信息通過引用併入本文.
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(1)財務報表
我們的合併財務報表載於本年度報告的表格10-K的第二部分第8項中，並通過引用併入本文。
(2)財務報表明細表
由於不需要或不適用，或者信息已包含在本文中，因此省略了附表。
(3)陳列品
作為本年度報告10-K表格的一部分提交的展品列於下列展品索引中。
展品索引
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式併入 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 表格 | | 文件編號 | | 日期
歸檔 | | 展品
數 | | 已歸檔
特此聲明 |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 註冊人註冊證書重述 | | 8-K | | 001-37687 | | 2/8/2016 | | 3.1 | | |
| 3.2 | | 經修訂及重訂的註冊人章程細則 | | 8-K | | 001-37687 | | 3/14/2023 | | 3.1 | | |
| 4.1 | | 證明普通股股份的股票證書樣本 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 4.1 | | |
| 4.2 | | 根據1934年《證券交易法》第12條登記的註冊人證券説明 | | | | | | | | | | X |
| 10.1+ | | 2013年股票激勵計劃，經修訂 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.5 | | |
| 10.2+ | | 2013年股票激勵計劃激勵股票期權協議格式修訂本 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.6 | | |
| 10.3+ | | 2013年股票激勵計劃下的非法定股票期權協議格式（修訂版） | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.7 | | |
| 10.4+ | | 2013年股票激勵計劃下的提前行使非法定股票期權協議格式（修訂版） | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.8 | | |
| 10.5+ | | 2013年股票激勵計劃限制性股票協議格式（修訂版） | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.9 | | |
| 10.6+ | | 2015年股票激勵計劃 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.10 | | |
| 10.7+ | | 2015年股票激勵計劃激勵股票期權協議格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.8+ | | 2015年股票激勵計劃非法定股票期權協議格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.9+ | | 2015年股票激勵計劃限制性股票協議格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.10+ | | 2015年股票激勵計劃限制性股票單位獎勵協議格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.11+ | | 2022年4月13日，註冊人與Gilmore O'Neill之間的僱傭函 | | 10-Q | | 001-37687 | | 8/3/2022 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式併入 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 表格 | | 文件編號 | | 日期
歸檔 | | 展品
數 | | 已歸檔
特此聲明 |
| 10.12+ | | 登記人和埃裏克·盧塞拉之間的聘書，日期為2023年5月12日 | | 10-Q | | 001-37687 | | 8/2/2023 | | 10.1 | | |
| 10.13+ | | 2023年7月3日，登記人和琳達·C·伯克利之間的聘書 | | 10-Q | | 001-37687 | | 8/2/2023 | | 10.3 | | |
| 10.14+ | | 註冊人和白松梅之間的聘書，日期為2022年6月14日 | | 10-K | | 001-37687 | | 8/3/2022 | | 10.3 | | |
| 10.15+ | | 登記人和布魯斯·伊頓之間的聘書，日期為2021年9月22日 | | 10-Q | | 001-37687 | | 11/9/2021 | | 10.1 | | |
| 10.16+ | | 登記人與布魯斯·伊頓於2023年10月6日簽訂的分居協議 | | 10-Q | | 001-37687 | | 11/3/2023 | | 10.1 | | |
| 10.17+ | | 登記人與米歇爾·羅伯遜於2019年12月27日簽署的聘書 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.14 | | |
| 10.18+ | | 登記人與米歇爾·羅伯遜於2023年5月16日簽訂的分居協議 | | 10-Q | | 001-37687 | | 8/2/2023 | | 10.2 | | |
| 10.19+ | | 註冊人執行人員的激勵股票期權協議格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.20+ | | 註冊人執行人員激勵限制性股票單位獎勵協議的形式 | | | | | | | | | | X |
| 10.21† | | 修訂和重新簽署了2016年12月16日哈佛學院註冊人、總裁和研究員與遠大研究所公司之間的CAS9-I許可協議 | | 8-K | | 001-37687 | | 1/23/2017 | | 99.2 | | |
| 10.22 | | 修訂和重新簽署的Cas9-I許可協議第1號修正案，由Editas Medicine，Inc.、哈佛大學和布羅德公司簽署，日期為2017年3月3日 | | 8-K | | 001-37687 | | 3/7/2017 | | 99.1 | | |
| 10.23* | | 第二次修訂和重新簽署2019年11月11日註冊人與Juno治療公司(“Juno”)之間的許可和合作協議 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.20 | | |
| 10.24* | | 註冊人和Juno之間的許可證和協議，日期為2019年11月11日 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.21 | | |
| 10.25† | | 註冊人和博德公司於2018年6月7日簽署的贊助研究協議 | | 10個問題/答案 | | 001-37687 | | 10/23/2018 | | 10.2 | | |
| 10.26* | | 註冊人與布羅德公司於2021年1月11日簽署的《贊助研究協議第一修正案》 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2021 | | 10.24 | | |
| 10.27+ | | 董事薪酬計劃紀要 | | | | | | | | | | X |
| 10.28+ | | 2015年員工購股計劃 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.25 | | |
| 10.29+ | | 修訂和重新制定的離職福利計劃 | | 8-K | | 001-37687 | | 11/22/2023 | | 10.1 | | |
| 10.30 | | 註冊人與其每一名董事和行政人員之間的賠償協議格式 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.28 | | |
| 10.31 | | 註冊人與ARE-MA地區之間於2016年2月12日簽訂的租賃協議，編號55 Exchange Holding LLC | | 8-K | | 001-37687 | | 2/19/2016 | | 99.1 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式併入 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 表格 | | 文件編號 | | 日期
歸檔 | | 展品
數 | | 已歸檔
特此聲明 |
| 10.32 | | 註冊人和ARE-MA地區第55號有限責任公司於2022年11月15日簽訂的租賃協議第一修正案 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/22/2023 | | 10.32 | | |
| 10.33† | | Cpf1許可協議，日期為2016年12月16日，由註冊人和布羅德公司簽署 | | 8-K | | 001-37687 | | 1/23/2017 | | 99.1 | | |
| 10.34† | | CAS9-II許可協議，日期為2016年12月16日，由註冊人和布羅德公司簽署 | | 8-K | | 001-37687 | | 1/23/2017 | | 99.3 | | |
| 10.35* | | 綜合修正案，日期為2021年1月11日，由登記人和布羅德之間提出 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2021 | | 10.32 | | |
| 10.36 | | 綜合修正案，日期為2024年2月5日，由註冊人、布羅德和哈佛提出 | | | | | | | | | | X |
| 10.37* | | 信件協議，日期為2019年11月18日，由註冊人、布羅德和哈佛大學共同簽署 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.30 | | |
| 10.38* | | 信件協議，日期為2019年12月16日，由註冊人、布羅德和哈佛大學共同簽署 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.31 | | |
| 10.39 | | 公司與Cowen and Company，LLC之間的普通股銷售協議，日期為2021年5月14日 | | 8-K | | 001-37687 | | 5/14/2021 | | 1.1 | | |
| 21.1 | | 註冊人的子公司 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/22/2023 | | 21.1 | | |
| 23.1 | | 安永會計師事務所同意 | | | | | | | | | | X |
| 31.1 | | 規則13a-14(A)特等執行幹事的證明 | | | | | | | | | | X |
| 31.2 | | 細則13a-14(A)首席財務幹事的證明 | | | | | | | | | | X |
| 32.1 | | 根據《美國法典》第18編第1350節對首席行政官和首席財務官的認證 | | | | | | | | | | X |
| 97 | | 多德-弗蘭克補償追回政策 | | | | | | | | | | X |
| 101 | | 以下來自公司截至2023年12月31日的年度報告Form 10-K的財務報表，格式為內聯XBRL(可擴展商業報告語言)：(I)合併資產負債表，(Ii)合併運營報表，(Iii)合併全面虧損報表，(Iv)股東權益合併報表，(V)合併現金流量表和(Vi)合併合併財務報表附註，標記為文本塊幷包括詳細標籤。 |
| 104 | | 公司截至2023年12月31日的年度報告Form 10-K的封面，格式為內聯XBRL。 |
__________________________________________________
†表示，某些部分已獲得保密待遇，這些部分已被省略，並單獨提交給美國證券交易委員會。
*根據S-K法規第601(B)(10)(Iv)項，本展品的部分內容已被省略。本展覽的某些部分被省略，因為它們不是實質性的，是註冊人通常和實際上視為私人或機密的信息類型。
+ 管理合同或補償計劃或安排。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | |
| Editas Medical，Inc. |
| | |
日期：2024年2月28日 | 發信人： | /S/吉爾摩·奧尼爾 |
| | 吉爾摩·奧尼爾 |
| | 首席執行幹事 |
簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| /S/吉爾摩·奧尼爾 | | 總裁和董事首席執行官(首席執行官) | | 2024年2月28日 |
| 吉爾摩·奧尼爾，M.B.，M.M.Sc. | | |
| | | | |
| 撰稿S/埃裏克·盧塞拉 | | 首席財務官(首席財務和會計官) | | 2024年2月28日 |
| 埃裏克·盧塞拉 | | |
| | | | |
| /S/艾瑪·裏夫 | | 董事會主席 | | 2024年2月28日 |
| 艾瑪·裏夫 | | |
| | | | |
| /S/Meeta Chatterjee | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 米塔·查特吉博士 | | |
| | | | |
| /S/伯納黛特·康諾頓 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 伯納黛特·康諾頓 | | |
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| /S/安德魯·赫希 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 安德魯·赫希 | | |
| | | | |
| 撰稿S/傑西卡·霍普菲爾德 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 傑西卡·霍普菲爾德博士。 | | |
| | | | |
| /S/埃利奧特·利維 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 醫學博士埃利奧特·利維 | | |
| | | | |
| /發稿S/David·斯卡登 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| David·斯卡登醫學博士。 | | | |
| | | | |
| /S/阿克謝·K·維什諾 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 阿克謝灣Vaishnaw，醫學博士，博士 | | |
