美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

佣金文件編號001-37766

Intellia治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(857) 285-6200

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

登記人的非關聯公司持有的登記人普通股的總市值約為#美元。3,565,071,688截至2023年6月30日(基於40.78美元的收盤價 (按納斯達克環球市場截至該日的報價計算)。在確定非關聯公司普通股的市場價值時，登記人由高級管理人員、董事和關聯公司實益擁有的普通股的股份已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

註冊人有96,106,405普通股，每股面值0.0001美元，截至2024年2月16日已發行。

Intellia治療公司

截至2023年12月31日的財政年度Form 10-K年報

目錄表

前瞻性信息

本年度報告中的10-K表格包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些表述可以通過前瞻性術語“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的負面含義來識別。我們的前瞻性陳述是基於對我們公司的一系列預期、假設、估計和預測，不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。我們可能無法真正實現這些前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的業務和前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括我們的陳述中固有的風險和不確定性，這些風險和不確定性涉及：

截至本年度報告發布之日，我們所有的明示或暗示的前瞻性陳述僅限於Form 10-K。在每一種情況下，實際結果都可能與這些前瞻性信息大不相同。我們不能保證這樣的期望或前瞻性陳述將被證明是正確的。在以10-K表格形式提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的本年度報告或其他公開披露或其他定期報告、其他文件或文件中提及的一個或多個風險因素或風險及不確定因素的出現或任何重大不利變化，可能會對本公司的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。除法律另有規定外，我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性表述，以反映實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化，或在本年度報告10-K表日後發生的影響此類前瞻性表述的其他情況，即使這些結果、變化或情況表明任何前瞻性信息將無法實現。我們在本10-K年度報告之後發表的任何公開聲明或披露，如果修改或影響本10-K年度報告中包含的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本10-K年度報告中的此類陳述。

與我們的業務相關的重大風險摘要

部分 I

第1項。業務

概述

我們是一家領先的臨牀階段基因編輯公司，專注於使用基於CRISPR/Cas9的技術開發潛在的治癒性療法。CRISPR/Cas9， C光澤， R尤其是I空格S霍爾特P無名氏Repeats（“CRISPR”）/CRISPR a關聯9(“Cas9”)，是一種基因組編輯技術，即改變選定的基因組脱氧核糖核酸(DNA)序列的過程。為了充分實現基於CRISPR/CAS9的技術的變革潛力，我們正在建設一家全方位的基因編輯公司，通過利用我們的模塊化平臺，以推進體內和離體通過兩種主要方法來治療高度未得到滿足的需求的疾病。為體內針對遺傳病的應用，我們部署了CRISPR/Cas9作為治療方法。我們的體內程序使用CRISPR/Cas9來實現對直接在人體內的致病基因的精確編輯。此外，我們正在推進離體我們使用CRISPR/Cas9作為工具來創建工程細胞療法。為我們的離體程序，CRISPR/CAS9被用來在體外設計人類細胞。我們深厚的科學、技術和臨牀開發經驗，加上我們強大的知識產權組合，使我們能夠開啟CRISPR/的廣泛治療應用。 Cas9和相關技術，以創建新的基因藥物類別。

治療--並有可能治癒--廣泛的嚴重疾病將需要多種基因編輯方法。憑藉基於CRISPR/CAS9的專有技術作為我們平臺的核心，我們繼續增加新的功能，以擴展我們現有的解決方案，以應對多種危及生命的疾病。這些新增功能包括我們專有的鹼基編輯和DNA寫入技術，以及新型CRISPR酶，它們為我們提供了實現多種編輯策略的能力。

我們繼續推進我們平臺的模塊化解決方案和基因組編輯技術的研究工作，以及交付和細胞工程能力，以產生更多的開發候選者。

我們的使命是通過開發具有潛在療效的基因組編輯療法來改變嚴重疾病患者的生活。我們相信，通過專注於四個關鍵要素，我們可以履行我們的使命，為我們所有的利益相關者提供長期利益：

我們的領先優勢體內NTLA-2001和NTLA-2002是首個通過靜脈(IV)輸注系統地給藥以精確編輯人類目標組織中的基因的基於CRISPR/Cas9的候選療法。 此外，我們正在推進多個離體全資擁有並與合作伙伴合作的免疫腫瘤學和自身免疫性疾病的治療方案。

CRISPR/CAS9技術

獲得諾貝爾獎的CRISPR/Cas9系統由我們的科學聯合創始人之一Jennifer Doudna博士和她的合作者開發，由於其廣泛的精確編輯基因組的能力，為治療開發提供了一種革命性的方法。該系統可用於進行三種常見類型的編輯：剔除、修復和插入。這些編輯策略中的每一種都利用了Cas9內切酶，這是一種可以被編程為使用稱為引導RNA(GRNA)的核糖核酸(RNA)分子在特定位置編輯雙鏈DNA的酶。所需的編輯來自自然發生的生物機制，這些機制影響特定類型的基因改變。CRISPR/Cas9基因組編輯有可能使患者的染色體發生永久性的、精確的有針對性的改變，並修復潛在的基因突變，而更傳統的基因治療通常涉及將基因的非永久性副本引入患者的細胞。

戰略

我們的戰略是通過利用我們的模塊化平臺，推進我們的全譜基因編輯公司，專注於開發和商業化基於CRISPR/Cas9的治療性療法。我們實現基因組編輯廣泛潛力的方法包括：

側重於使我們能夠充分發揮CRISPR/CAS9系統潛力的跡象。為了最大限度地擴大我們快速開發臨牀成功產品的機會，我們根據四個主要標準，採用了一種降低風險的方法來選擇具有重大未滿足醫療需求的適應症：

我們相信，這些選擇標準使我們能夠建立一個多元化的渠道，在這個渠道中，我們不依賴任何單一的交付技術或編輯方法來取得成功。這種方法有可能增加我們最初適應症的成功概率，併產生洞察力，從而加速其他治療產品的開發。具體地説，我們相信，我們可以應用從當前計劃中學到的知識，為我們選擇其他感興趣的適應症和目標提供信息。

積極追逐在生活中肝臟適應症利用我們專有的遞送系統開發治療學。為我們的體內根據適應症，我們選擇經過充分驗證的靶標，用於具有重大未滿足醫療需求的疾病，這些疾病具有預測性生物標記物或生物狀況或狀態的可測量指標，與疾病有很強的相關性，並且CRISPR/CAS9技術和我們的專有交付工具可以應用於開發新的治療方法。我們目前的情況體內管道針對的是肝臟疾病。我們開發的兩個領先的臨牀項目旨在治療ATTR澱粉樣變性和HAE。這兩個程序都利用我們專有的脂質納米顆粒(LNP)遞送系統來敲除目標基因，以停止生產不需要的蛋白質。此外，我們正在開發治療候選藥物，利用我們的模塊化基因插入平臺恢復本地蛋白質，用於治療阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)、血友病A、血友病B和其他疾病適應症的肺部表現。

進步中前活人治療方案。我們正在獨立研究專利工程細胞療法，以治療各種癌症和自身免疫性疾病。我們正在部署我們基於LNP的細胞工程平臺和同種異體技術，這是首個旨在避免T細胞和自然殺傷(NK)細胞介導的排斥反應的工程解決方案，以推進全資擁有和合作的管道離體程序。我們正在尋求靶向方式，如T細胞受體(TCR)和嵌合抗原受體(CARS)，在多種免疫腫瘤學和自身免疫方面具有廣泛的潛力 有跡象表明。

繼續利用戰略合作伙伴關係加快臨牀開發。我們認為，戰略合作伙伴關係是加速實現我們快速開發潛在治療方法目標的重要驅動力。CRISPR/CAS9系統及其衍生技術的潛在應用非常廣泛，我們計劃繼續尋找能夠為我們的項目提供有意義的資源和技術專長的合作伙伴，使我們能夠更快地將科學創新帶給更廣泛的患者羣體。例如，我們繼續在體內與遺傳學藥物發現和開發領域的領先者Regeneron製藥公司(“Regeneron”)的計劃，以及推進我們與Avencell Treateutics，Inc.(“AvenCell”)的合作，AvenCell是一家擁有世界領先的臨牀階段通用嵌合抗原受體T(“CAR-T”)細胞平臺的公司；SparingVision SAS(“SparingVision”)，一家為眼病開發視力挽救療法的基因藥物公司；Kyverna治療公司(“Kyverna”)，一家為自身免疫性和炎症性疾病設計新一類療法的細胞治療公司；以及ONK治療有限公司(“ONK”)，這是一家細胞治療公司，設計了一種治療癌症的新型NK細胞療法。

增強我們在基因組編輯領域的領導地位。我們相信我們已經建立了最廣泛和最深入的基因編輯工具箱，使我們能夠為每一種治療應用選擇最好的工具。我們繼續在內部投資開發和部署我們的平臺能力，包括創新的基因組編輯、交付和細胞工程技術，以推進新的治療計劃。我們還將繼續探索獲得外部技術或機會，以增強我們在開發創新療法方面的領導地位。

我們的管道

下表總結了我們最高級計劃的狀態：

在生活中節目

我們的選擇標準包括：確定起源於肝臟的疾病；具有可通過基因敲除或插入方法解決的明確定義的突變；具有易於測量的治療終點，具有可觀察到的臨牀反應；以及缺乏有效治療、有限或負擔過重。我們最初的體內適應症針對遺傳性肝病，包括我們的ATTR澱粉樣變性、HAE和AATD開發計劃。我們目前在以下方面的努力體內遞送側重於使用LNPs將CRISPR/Cas9複合體遞送到肝臟。

轉甲狀腺素(“ATTR”)澱粉樣變性計劃

背景

ATTR澱粉樣變性是一種進行性和致命性疾病，其原因是不溶性澱粉樣蛋白纖維沉積到多個器官和組織中，導致全身衰竭。血源性轉甲狀腺素(TTR)蛋白由肝細胞產生，通常以可溶性同源四聚體的形式循環，通過視黃醇結合蛋白和甲狀腺激素甲狀腺激素促進維生素A的運輸。基因突變Ttr基因導致TTR蛋白的產生，這些蛋白以四聚體的形式不穩定。這些四聚體更容易解離成單體形式，然後形成聚集態，導致組織中的澱粉樣蛋白沉積。這些沉積會對這些組織造成損害，導致一種被稱為遺傳性ATTR澱粉樣變性(“ATTRv”)的疾病。目前已知有120多種不同的基因突變導致ATTRV。

TTR澱粉樣蛋白在心臟、神經和/或其他組織中的沉積可導致不同的疾病表現，包括兩種主要的遺傳形式-ATTRv伴多神經病(“ATTRv-PN”)和ATTRv伴心肌病

(“ATTRv-CM”)。典型的疾病症狀出現在成年期，可能在2到15年內致命。據估計，全世界約有5萬名患者患有ATTRv。

除了上述遺傳形式外，ATTR澱粉樣變性也可以在缺乏任何免疫原性的情況下自發發展。 Ttr基因突變這種野生型ATTR（“ATTRwt”）越來越多地被認為是老年人心力衰竭的重要且通常未診斷的原因，並且是積極研究的主題。最近的估計表明，在全球範圍內，200，000至500，000人可能患有ATTRwt伴心肌病（“ATTRwt-CM”）。

當前治療方案的侷限性

目前，有四種治療ATTRv-PN的療法在美國（“U.S.”）獲得批准，雖然這些療法已經顯示出減緩或停止神經性症狀進展的潛力，並且在一些患者中導致症狀改善，但其批准的處方説明要求其在患者的生命中長期施用以維持益處。此外，患者對這些療法的反應也各不相同。雖然一些患者在接受這些治療後可能會出現症狀改善，但許多接受治療的患者的疾病仍在繼續進展，這突出了對有效和潛在治癒性治療的持續需求。目前，只有一種療法被批准用於甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變性伴心肌病（“ATTR-CM”）（包括ATTRv-CM和ATTRwt-CM兩者），該療法已顯示出改善患者結果的能力，儘管大多數患者似乎仍患有進行性疾病。與ATTRv-PN治療一樣，需要長期終生給藥以維持治療效果。

我們的方法

NTLA-2001是第一個研究性的基於CRISPR的治療方法，用於系統性地編輯人體內的靶基因。NTLA-2001有可能成為ATTR澱粉樣變性的第一個單劑量治療。它的設計是為了 Ttr編碼TTR蛋白的基因。與我們的 體內LNP技術，NTLA-2001提供了通過在單次劑量後驅動TTR蛋白的深度，一致和潛在終身減少來阻止和逆轉疾病的可能性。使用這種方法，我們的目標是解決ATTR澱粉樣變性，無論疾病的表現。經臨牀驗證，TTR蛋白減少與治療益處之間存在顯著相關性。此外，這些研究表明， Ttr來自肝臟的基因表達在成年人中將是良好耐受的。我們相信我們的方法可以通過在單次給藥後顯著和持續地降低TTR蛋白來改善患者的預後，而不是終身的慢性治療。

關於NTLA-2001臨牀計劃

全球關鍵性III期MAGNITUDE試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估NTLA-2001在成人ATTR-CM患者中的療效和安全性。我們正在積極招募患者，包括在美國，並有望在2024年第一季度為第一名患者接種疫苗。研究的主要終點是心血管（“CV”）相關死亡率和事件的複合終點。患者將以2：1的NTLA-2001：安慰劑隨機分配，單次輸注55 mg NTLA-2001。MAGNITUDE試驗招募正在進行中，我們也在積極準備2024年用於ATTRv-PN治療的NTLA-2001全球關鍵III期研究。

NTLA-2001的I期研究支持了III期研究的進展，這是一項在ATTR澱粉樣變性成人（ATTR-CM或ATTRv-PN）中進行的兩部分開放標籤研究。

對於I期研究的ATTR-CM和ATTRv-PN組，主要目的是評估NTLA-2001的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。患者通過IV施用接受單劑量的NTLA-2001。

2023年11月，我們公佈了NTLA-2001第一階段研究的新的積極中期數據。來自60多名患者的更新數據顯示，單劑量NTLA-2001實現了一致、深度和持久的血清TTR降低，包括截至數據截止日期2023年5月11日達到12個月或更長隨訪期的29名患者。在接受0.3 mg/kg或更高劑量的所有患者中（n=62），第28天時中位血清TTR降低為91%，中位絕對殘留血清TTR濃度為17 ug/mL。在所有患者中，在所有測試劑量水平下，NTLA-2001通常耐受性良好，並且大多數不良事件是輕度的。

嚴重性。這些中期數據在西班牙馬德里舉行的第四屆國際ATTR澱粉樣變性會議上公佈。我們計劃在2024年提交正在進行的1期研究的更新數據。

NTLA-2001已被歐洲委員會（“EC”）和美國食品藥品監督管理局（“FDA”）指定為治療ATTR澱粉樣變性的孤兒藥。

NTLA-2001是一項共同開發和共同推廣(“Co/Co”)安排的主題，該安排針對我們與Regeneron的第一個合作目標--ATTR(“ATRR Co/Co”)，我們是該項目的臨牀和商業牽頭方，而Regeneron是參與方。Regeneron公司在全球ATTR項目的開發成本和商業利潤中佔有大約25%的份額。有關我們與Regeneron合作的更多信息，請參閲下面標題為“協作-Regeneron製藥公司”

遺傳性血管性水腫(“HAE”)計劃

背景

HAE是一種罕見的遺傳性疾病，其特徵是身體各種器官和組織發生嚴重、反覆和不可預測的炎症發作，可能會導致疼痛、虛弱和危及生命。身體最常見的腫脹部位是四肢、面部、腸道和呼吸道。輕微的創傷或壓力可能會引發發作，但腫脹通常在沒有已知觸發因素的情況下發生。累及腸道的發作會引起嚴重的腹痛、噁心和嘔吐。呼吸道腫脹會限制呼吸，並導致危及生命的呼吸道阻塞。這種疾病是由緩激肽水平升高引起的，緩激肽是一種導致腫脹的蛋白質。大多數HAE患者缺乏C1酯酶抑制蛋白(“C1INH”)，這通常會阻止緩激肽的過度產生，從而導致HAE患者反覆發作、虛弱和潛在的致命腫脹發作。據估計，大約每50,000人中就有一人受到HAE的影響。

當前治療方案的侷限性

目前的治療方案通常包括終生療法，這可能需要每週兩次的慢性靜脈或皮下(SC)給藥，或者每天口服，以確保持續的途徑抑制，以控制疾病。儘管長期執政，突破性攻擊仍在發生。激肽釋放酶抑制是一種經臨牀驗證的預防治療HAE發作的策略。

我們的方法

NTLA-2002是我們全資擁有的治療HAE的候選藥物。NTLA-2002旨在消除激肽釋放酶B1(“KLKB1“)基因，有可能永久降低血漿激肽釋放酶的總蛋白和活性，而激肽釋放酶是HAE的關鍵介質。這一研究方法旨在通過提供單劑後血漿激肽釋放酶活性的持續降低來預防HAE患者的攻擊。它還旨在消除與目前可用的HAE療法相關的重大治療負擔。

關於NTLA-2002臨牀計劃

我們的跨國1/2期研究正在評估NTLA-2002在成人I型或II型HAE患者中的安全性、耐受性、活性、藥代動力學和藥效學。這包括測量激肽釋放酶蛋白水平和活性，以及HAE發作率。該研究的第一階段為開放標籤、單次遞增劑量設計。從第一階段確定了NTLA-2002的兩個劑量水平，以便在研究的第二階段、隨機、安慰劑對照部分進行進一步評估。

2024年1月，我們宣佈在研究的第二階段完成了登記和劑量。第二階段研究的數據將為關鍵第三階段研究選擇的NTLA-2002劑量提供信息。我們預計將在2024年下半年啟動全球關鍵階段3期研究，包括美國患者，視監管反饋而定。

在2024年1月，我們亦宣佈，第1/2階段研究第一階段的中期成果已在《新英格蘭醫學雜誌》。這些結果於2023年6月在歐洲過敏和臨牀免疫學混合大會上首次報道。在所有10名患者中，通過最新的隨訪，觀察到單劑NTLA-2002後每月平均發病率降低了95%。中位隨訪時間為9.0個月(5.6~14.1個月)。在第一階段部分評估的所有三個劑量水平

這項名為NTLA-2002的研究耐受性良好，報道的最常見的不良反應是輕微的、短暫的輸液相關反應和疲勞。我們計劃在2024年提供研究第一階段的最新數據和第二階段的新數據。

我們已收到五個NTLA-2002的監管指定，包括歐洲委員會於2023年11月批准的歐洲聯盟(“歐盟”)的孤兒指定。NTLA-2002還獲得了FDA的孤兒稱號和再生醫學高級療法(RMAT)稱號，英國的創新護照也授予了這一稱號。藥品和保健品監管機構(“MHRA”)以及獲得歐洲藥品管理局(“EMA”)的優先藥品(“Prime”)計劃。EMA授予候選藥物獲得Prime計劃的機會，這些藥物可能提供比現有治療方法更大的治療優勢，或者使沒有治療選擇的患者受益。

阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)計劃

背景

AATD是一種遺傳性疾病，會增加患肺和/或肝臟疾病的風險。Alpha-1抗胰蛋白酶(“A1AT”)，由SERPINA1基因，是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要在肝臟中產生，具有廣泛的生物學功能，其中之一是抑制中性粒細胞彈性蛋白酶。AATD患者存在A1AT的遺傳變異，導致酶在肝臟中積累，減少血液中A1AT的功能數量。這有兩個突出的潛在下游臨牀表現。第一個是進行性肝病的風險增加，這是由於突變的A1AT酶在肝臟中積累造成的。第二個也是更常見的影響是肺氣腫的風險增加，這是由於減少了對肺部中性粒細胞彈性蛋白酶的抑制。這兩種臨牀表現都是進行性的，可能是致命的。

據估計，全球約有25萬人攜帶ZZ基因，美國有超過6萬人攜帶ZZ基因，該基因與AATD及其下游臨牀表現最相關。據估計，全球另有125萬人具有SZ基因，他們患AATD的風險也增加了。雖然增強療法可用於AATD的治療，但AATD對肺惡化和肺氣腫進展的影響尚未在隨機對照臨牀試驗中得到確鑿證明。

當前治療方案的侷限性

FDA批准了多種療法來治療遺傳性AATD引起的肺氣腫患者。所有上市的療法都是血漿衍生的α-1蛋白酶抑制劑(α-1抗胰蛋白酶)，通過靜脈輸注給予，目的是增加自然產生的低水平的A1AT。為了維持療效，目前的治療通常在患者一生中每週進行一次。目前上市的療法可能會減緩疾病的進展和肺功能障礙，但對能夠進一步減緩、阻止甚至逆轉疾病進展的更有效、更少負擔的療法的需求仍然很高。

我們的方法

NTLA-3001是我們全資擁有的、一流的CRISPR中介體內靶向基因插入開發候選藥物治療AATD相關肺部疾病。它被設計成精確地插入健康的SERPINA1編碼A1AT蛋白的基因，有可能在單次給藥後將功能性A1AT蛋白的永久表達恢復到治療水平。我們的方法尋求改善患者的預後，包括在嚴重病例中消除每週靜脈輸注A1AT增強治療或肺移植的需要。2023年12月，我們提交了一份臨牀試驗申請(“CTA”)，啟動了NTLA-3001的第一個人類階段研究，並計劃在2024年為第一個患者提供劑量。

在生活中研究項目

我們繼續致力於各種以肝臟為重點的項目，例如我們與Regeneron共同開發的血友病A和血友病B，以及我們獨立和與Regeneron合作開發的其他肝臟靶點，這些目標將利用我們廣泛的基因編輯能力來敲除、插入和連續編輯基因組。

我們正在進一步推進編輯和交付策略，以將基於CRISPR的基因編輯的覆蓋範圍擴大到肝臟以外的組織。例如，我們已經提供了臨牀前數據，為小鼠骨髓和造血幹細胞(“HSCs”)的非病毒基因組編輯建立概念驗證。這是我們第一次系統地演示體內使用我們專有的非病毒傳遞平臺在骨髓中進行基因組編輯。我們相信這些結果擴展了我們的模數體內治療遺傳性血液疾病的能力，如鐮狀細胞病。2023年9月，我們與Regeneron展開了更廣泛的研究合作，以開發更多體內基於CRISPR的基因編輯療法專注於神經和肌肉疾病。此外，我們正在與SparingVision合作，利用CRISPR/Cas9技術開發用於治療眼病的新型基因組藥物。

前活人節目

我們正在推進多個臨牀前項目，這些項目是全資擁有的，並與合作伙伴合作，利用我們的同種異體平臺治療免疫腫瘤學和自身免疫性疾病。我們專有的同種異體細胞工程平臺旨在避免T細胞和NK細胞介導的排斥反應，這是其他研究同種異體方法尚未解決的關鍵挑戰。

前活人研究項目

我們正在研究工程細胞療法，以治療一系列血液和實體腫瘤。我們正在尋求在多種適應症中具有廣泛潛力的模式，如TCR和CARS。我們正在推進同種異體治療從液體腫瘤向固體腫瘤轉移的努力。我們的研究人員正在開發和改進細胞工程製造和交付過程，我們相信，這可能會使我們能夠提供具有高編輯水平、強大的細胞擴張水平、理想的記憶表型、改進的功能和不高於背景水平的易位的T細胞療法。

我們專有的T細胞工程過程使用LNPs來設計細胞療法，使多個、順序的基因編輯成為可能。我們共享的臨牀前數據表明，我們基於LNP的工程技術是對電穿孔技術的重大改進，電穿孔是用於將蛋白質和核酸引入細胞的標準工程過程。用LNPs工程得到的T細胞具有更好的細胞特性和性能體外培養和體內與電穿孔相比。這些數據支持我們的平臺能夠用於各種靶向模式，包括CARS和TCR，並支持自體和異體T細胞候選。基於LNP的方法已用於多個離體我們和我們的合作者正在開發的候選人。

我們的專利同種異體解決方案可以創造具有高抗腫瘤活性的工程化T細胞，可能是唯一能夠在患者體內持續存在以維持持久反應的解決方案。值得注意的是，一種新的基因編輯組合，包括敲除特定的人類白細胞抗原(“人類白細胞抗原”)II類和一些人類白細胞抗原蛋白，同時保留其他人類白細胞抗原蛋白，在臨牀前模型中產生了能夠避免宿主T細胞和NK細胞排斥的T細胞。通過我們的方法，我們能夠在健康的供者T細胞和受者患者之間尋求一種簡化的人類白細胞抗原配型策略，從而允許開發一種“現成”療法，解決大多數患有

只有一小部分捐贈者。我們的同種異體平臺正被用於研究TCR-T和CAR-T細胞療法。

我們的基因組編輯能力包括一種新穎的專有胞嘧啶脱氨酶鹼基編輯技術。我們已經證明瞭這項技術在增強細胞工程方面的潛力，多個同時的基因敲除實現了90%以上的T細胞編輯效率，並且沒有檢測到高於背景水平的易位增加。

我們的基因組編輯平臺

我們強大的基因組編輯平臺為我們基於CRISPR/CAS9及其衍生技術的全光譜治療產品線奠定了基礎。我們的模塊化平臺基於我們的專有組件，可以同時服務於體內和離體計劃，以及我們的交付技術，可以在任何一種計劃類型中使用。除了下面描述的組件，我們相信我們已經開發了強大的大容量(高通量)能力，以實現戰略目標識別和驗證為中心，我們相信這些能力將在創造成功的治療產品方面為我們提供競爭優勢。

我們致力於保持在基因組編輯革命的前沿，並將繼續通過內部研發和外部機會的組合來推進我們的技術平臺，以便潛在地為更多的患者提供廣泛的疾病服務。憑藉基於CRISPR/CAS9的專有技術作為我們平臺的核心，我們構建了一套全面的編輯和交付工具，以擴展我們目前用於治療應用的解決方案。這些新增功能包括我們專有的基本編輯器，以及新的CRISPR衍生酶，它們為我們提供了實現多種編輯策略的能力。

信息學

我們已經建立了一個高吞吐量、可擴展的數據處理和分析或信息學基礎設施，以支持我們平臺的各個方面，包括gRNA選擇和細胞內靶上和靶外編輯的評估。根據需要的編輯策略，我們使用專有的生物信息學方法來設計候選指南，並選擇我們認為既高度特定又具有高切割效率的指南。隨着我們實驗數據集的增加，我們繼續將gRNA的性能納入我們的算法中，以提高它們的預測能力。

指南RNA鑑定

作為為潛在的發展候選基因確定gRNA的過程的一部分，我們篩選了大量的gRNA，以瞭解它們在感興趣的基因組位置產生所需編輯的能力，稱為靶上活動，以及在基因組中其他位置產生不想要的事件的任何潛在傾向，也稱為非靶標活動。為了評估靶上的活性，我們使用高通量測序方法來分析編輯細胞的基因組，使我們能夠評估整體編輯效率，並檢查編輯事件的性質，如特定的插入或缺失。

對於通過我們的主要靶標篩選選擇的gRNA，我們執行各種分析來尋找可能的非靶標編輯事件，包括生物信息學評估和實驗方法。我們方法的一部分包括基於全基因組DNA斷裂的實驗測量來識別沒有或很少非靶點的候選，以及對這些候選位點進行有針對性的測序，以評估相關細胞類型中實際的非靶點編輯事件。隨着時間的推移，我們不斷優化我們的gRNA鑑定能力，通過增加我們的吞吐量，改善我們非目標活動檢測的準確性，並增加我們的生物信息學預測準確性。

指南RNA格式

CRISPR/Cas9系統可以與具有各種修飾的gRNA一起發揮作用，例如gRNA序列的改變或核苷酸的化學修飾。作為我們CRISPR/Cas9療法開發的一部分，我們已經對修飾的gRNA進行了改造，以提高編輯效率、細胞內的特異性和穩定性，以及降低免疫反應的可能性。我們相信，我們在這一領域的工作將使我們能夠開發出最適合治療應用的gRNA。

核酸酶

我們目前首選的Cas9蛋白來自一種名為化膿性鏈球菌 (“標普500ETF“)，這是迄今為止出版的CRISPR/Cas9文獻中絕大多數使用的Cas9。我們正在探索其他自然發生的

來自其他細菌的Cas9蛋白質和核酸酶，可能不同於標普500ETFCas9在DNA識別、結合和切割的特異性、大小或機制等方面的研究。我們正在通過正在進行的內部工作、與我們現有的合作伙伴和科學創始人的合作以及許可內機會來尋求這些替代的Cas9形式和其他核酸酶。我們還在研究Cas9的靶向修飾，這種修飾可以通過切割以外的機制來調節DNA活性。我們認為，根據目標細胞或感興趣的組織、傳遞方法和所需編輯類型的不同，使用不同形式的Cas9或其他核酸酶可以最好地解決不同的治療應用。

編輯類型

淘汰賽

CRISPR/Cas9系統本身的主要功能是切割DNA，而所產生的所需治療性編輯事件在切割後由細胞執行，因為細胞尋求重新連接切割末端。一種類型的編輯是由DNA修復機制引起的，這種機制容易在切割部位周圍丟失或添加較短長度的DNA。由此導致的DNA變化會損害任何編碼蛋白質的功能，導致基因敲除編輯。利用我們的信息學、gRNA鑑定和格式以及核酸酶平臺能力的組合，我們已經開發了一種有效的過程來識別在高頻下產生這種編輯的gRNA，同時對靶上位點具有高度的特異性，並且沒有實質性的脱靶效應。

基於NHP和齧齒動物疾病模型，我們已經證明瞭敲除肝臟中的多個靶點的能力，包括Ttr, KLKB1, SERPINA1、羥基酸氧化酶1(“HAO1“)和乳酸脱氫酶A(“LDHA“)。我們相信，這些數據表明了我們專有的LNP交付系統的模塊化性質。

基因插入

雖然敲除編輯可以僅使用Cas9蛋白和gRNA進行，但其他類型的編輯，包括修復和插入，還需要包含所需基因組序列的模板DNA，該DNA可以插入或用於糾正患者的原始序列。為離體在應用中，除了提供Cas9-gRNA複合體以在所需位置切割細胞DNA序列之外，所需的DNA模板可以通過物理手段如與Cas9-gRNA複合體結合的LNP或通過其他手段如病毒載體或化學手段來傳遞。為體內應用方面，我們已經開發出組合方法，用於通過LNP傳遞編輯機制，以及由腺相關病毒(“AAV“)載體。我們正在獨立地推進我們的體內多個感興趣基因的基因插入平臺，用於治療各種疾病，如AATD，並與Regeneron密切合作，推進治療血友病A和血友病B的計劃。我們已經在NHP和齧齒動物臨牀前模型中證明瞭精確插入基因的能力，包括SERPINA1和因子9(“F9”)，以產生人體正常水平的缺失蛋白質。

2024年2月，Regeneron和Intellia宣佈FDA批准了一項研究新藥(IND)申請，以啟動我們的研究臨牀試驗體內基於CRISPR的F9血友病B患者的基因插入計劃。第一階段，第一項人類研究預計將於2024年年中開始。Regeneron與我們合作，領導血友病A和B項目的開發和商業化。

DNA寫入技術

我們的DNA寫入技術可以實現一系列精確的編輯策略。這些策略包括有針對性的糾正、插入、刪除和全面的單核苷酸改變，這可能為編輯致病基因提供新的方法，並擴大基因組藥物的治療潛力。

在生活中送貨

我們正在專注於我們最初的體內在肝臟應用方面，我們使用我們專有的LNP平臺，通過靜脈向患者提供CRISPR/Cas9療法。

我們的專利LNPs封裝了治療貨物，為其提供了穩定性、選擇性給藥、改進的藥理特性和可控的循環時間。我們的治療藥物被設計成相對較快地降解，從而導致Cas9的瞬時表達。我們看到使用LNPs作為一種體內運輸工具，特別是我們為交付CRISPR/CAS9系統或其部件而優化的運輸工具。首先，LNPs擁有

在臨牀上被證實是靜脈注射後治療性核酸到肝臟的有效載體。LNPs已被證明在人類中具有良好的耐受性，毒性具有劑量依賴性、可監測和可逆。此外，LNPs在化學上定義明確，並具有完全合成的製造路線，這允許更大的可擴展性、產品質量和控制。LNPs是可調節的，不表現出貨物大小的限制，並且可以共同表達不同的核酸成分，如信使RNA和gRNAs。沒有預先存在的對LNP的免疫力，也沒有限制給藥後的從頭免疫，允許按照治療方法的要求重複給藥。我們目前正在使用我們的專有LNP遞送系統推進我們的計劃，該系統使用一套可生物降解、耐受性良好的脂類，基於最初由諾華生物醫學研究所(“諾華”)開發的脂類，並獲得我們的許可，用於所有基因組編輯技術，包括CRISPR/Cas9產品。到目前為止，我們已經成功地證明瞭體內在各種動物模型中進行編輯，包括在小鼠、大鼠和NHP肝臟中，使用單劑量系統遞送的LNPs。此外，我們已經進入使用LNPs作為給藥機制的晚期人體臨牀試驗。基於NTLA-2001的首次人體研究報告的中期數據，我們還成功地證明瞭CRISPR/Cas9的LNP遞送在人類中具有良好的耐受性。

我們計劃繼續改進我們的LNP系統，以優化各種CRISPR/CAS9治療組件的交付，包括用於修復和插入編輯的模板。與此同時，我們正在探索更多的運載工具，包括合成顆粒和病毒載體。我們還在開發遞送策略，我們相信這將使我們能夠瞄準其他組織。

前活人送貨

細胞療法的基礎是對經過改造的人類細胞進行管理，以提供或恢復患者細胞中的必要功能，或者靶向並消除具有有害屬性的細胞，如癌細胞。要修改的單元格離體可以來自個人患者(自體來源)或來自另一個人(異體來源)。CRISPR/CAS9系統可用於通過臨牀證明的遞送方法(如電穿孔)修飾體外細胞。我們正在探索這些標準方法，同時也在探索我們新開發的基於LNP的專有技術 遞送方法，這可能提供諸如提高遞送效率和細胞存活率等優點。

前活人同種異體平臺

我們開發了一個專利的同種異體細胞工程平臺，以克服目前其他人採用的同種異體療法的關鍵挑戰之一，即宿主對採用的細胞療法的排斥反應。在臨牀前研究中，我們的同種異體技術證明瞭創造具有高抗腫瘤活性的T細胞的能力，能夠避開宿主T細胞和NK細胞，從而持續保持持久的反應。我們的專有方法利用了一種新的順序編輯組合，包括敲除HLAII類和HLAA，同時保留HLAB和HLAC蛋白。通過我們的方法，我們可以在健康的捐贈者T細胞和受者患者之間尋求一種簡化的人類白細胞抗原配型策略，允許開發一種“現成”療法，只需一小部分捐贈者就能解決大多數患者羣體的問題。我們的同種異體平臺正被用於研究TCR-T和CAR-T細胞療法。

合作和其他安排

為了在多個治療領域加速基於CRISPR/CAS9的產品的開發和商業化，我們已經並打算尋求其他機會與合作伙伴建立戰略聯盟，以加強我們在CRISPR/CAS9治療開發方面的領導地位。

Regeneron製藥公司(“Regeneron”)

2016年4月，我們與Regeneron簽訂了許可和合作協議(經不時修訂的《2016 Regeneron協議》)。2016年的Regeneron協議有兩個主要部分：(I)產品開發部分，根據該部分，雙方將研究、開發主要專注於肝臟基因組編輯的基於CRISPR/CAS的治療產品，並將其商業化；(Ii)技術合作部分，根據該部分，我們和Regeneron將從事研究相關活動，旨在發現和開發新技術，並改進CRISPR/CAS技術，以增強我們的基因組編輯平臺。根據這項協議，我們還可以訪問Regeneron遺傳學中心和由Regeneron為我們有限數量的肝臟計劃提供的專有小鼠模型。

我們在2020年5月修訂了2016年的Regeneron協議，其中包括：(A)將技術合作和相關的目標選擇權延長至2024年4月，Regeneron此後進一步延長至2026年4月；(B)增加獨家體內Regeneron可以開發基於CRISPR/CAS的治療產品的目標為15個；以及(C)根據我們的某些知識產權授予Regeneron非獨家許可，以獨立開發和商業化最多10個基於CRISPR/CAS的產品離體使用特定定義的細胞類型製作的基因編輯產品。2023年9月，我們進一步修訂了2016年再生能源協定(《2023再生能源修正案》)，以擴大研發合作，以開發更多體內基於CRISPR的基因編輯療法專注於神經和肌肉疾病。擴大的研發合作將利用我們專有的Nme2 CRISPR/Cas9基因組編輯系統，該系統適用於病毒載體遞送，旨在精確修改目標基因和Regeneron專有的抗體靶向AAV載體和遞送系統。根據2023年的Regeneron修正案，兩家公司將合作研發針對兩個目標的產品體內最初的非肝臟目標；每一方將有機會領導一個候選產品的潛在開發和商業化，而不領導開發和商業化的一方將有權就該目標籤訂共同開發和共同商業化協議。

我們還與Regeneron簽訂了三項共同開發和共同資助協議，特別是ATTR Co/Co以及治療血友病A和血友病B的共同開發和共同資助協議(“血友病Co/Co”)。我們與Regeneron在ATTRCo/Co和血友病Co/Co協議下的合作在上文標題為“我們的管道-在體內研究項目”.

2023年10月，Regeneron通知我們，它正在行使其一次性選擇權，將技術合作期限再延長兩年(“2024年技術合作延期”)，至2026年4月，以換取2024年4月到期的3,000萬美元不可退還款項。有關2016年更新協議及2020年更新修訂條款的詳細説明，請參閲本年度報告10-K表格的綜合財務報表附註9。

AvenCell Treateutics，Inc.(AvenCell)

AvenCell成立於2021年7月，是我們、Cellex Cell Professionals GmbH(“Cellex”)和Blackstone Life Science Advisors L.L.C.(“BXLS”)管理的基金的合資企業。作為我們對AvenCell的貢獻的一部分，我們簽署了一項許可和合作協議(“AvenCell LCA”)，根據該協議，我們正在與AvenCell合作開發同種異體通用CAR-T細胞療法，並授予AvenCell開發和商業化基因組編輯的通用CAR-T細胞療法的許可證(僅限於與其可切換的通用CAR-T細胞UniCAR和RevCAR平臺一起使用)。作為許可證的交換，我們在最初交易時獲得了AvenCell 33.33%的股權。

2021年7月，我們還簽訂了一項共同開發和聯合資助協議，共同開發和共同商業化用於免疫腫瘤學適應症的同種異體通用CAR-T細胞產品(“AvenCell Co/Co”)，由於重新確定我們的離體程序。我們在終止的協議下的義務已於2023年第二季度完成。我們有一個選擇，可以簽訂一項額外的共同開發和共同資助協議，向AvenCell支付3000萬美元。

有關我們與AvenCell之間的協議條款的其他信息，請參閲我們的年度報告Form 10-K中的合併財務報表的附註9和10。

SparingVision SAS(“SparingVision”)

2021年10月，我們與SparingVision公司簽訂了一項許可和合作協議，SparingVision是一家開發眼部疾病挽救視力療法的基因組藥物公司，利用CRISPR/Cas9技術開發用於治療眼部疾病的新型基因組藥物。我們將SparingVision獨家版權授予我們的專有體內基於CRISPR/Cas9的基因組編輯技術，可用於最多三個眼睛目標，解決具有重大未滿足醫療需求的疾病。此外，雙方正在合作研究和開發新型的自失活AAV載體和基於LNP的產品候選，以解決CRISPR/Cas9基因組編輯試劑向視網膜輸送的問題。SparingVision將領導和資助根據合作進行的候選基因組編輯產品的臨牀前和臨牀開發。我們還將有資格獲得某些研究、開發和商業里程碑的現金付款(每種產品高達約2億美元)以及

協作產生的產品未來的潛在銷售。我們將有權獲得獨家 來自三個合作目標中的兩個的候選產品在美國的商業化權利。

有關我們與SparingVision之間的協議條款的更多信息，請參閲我們的年度報告Form 10-K中的合併財務報表的附註9和10。

Kyverna治療公司(“Kyverna”)

2021年12月，我們與Kyverna達成了一項許可和合作協議，Kyverna是一家細胞治療公司，為自身免疫和炎症性疾病設計了一種新的治療方法，用於開發用於治療各種B細胞介導的自身免疫性疾病的同種異體CD19 CAR-T細胞療法。我們向Kyverna授予了我們的專有權利離體基於CRISPR/Cas9的同種異體平臺用於KYV-201的開發，KYV-201是用於治療特定自身免疫性疾病的同種異體CD19 CAR-T細胞研究候選者。Kyverna將領導和資助KYV-201的臨牀前和臨牀開發，我們將有資格獲得某些開發和商業里程碑付款，以及未來潛在銷售的低至中個位數的特許權使用費。根據共同開發和共同商業化協議，我們還可能行使領導KYV-201在美國商業化的選擇權。如果我們選擇共同開發和共同商業化KYV-201，我們將支付500萬美元的選擇加入費用，並分享50%的開發成本和未來因在美國商業化KYV-201而產生的淨利潤和/或虧損。Kyverna將保留在美國以外的所有權利，我們將從在美國以外產生的淨銷售額獲得低至中個位數的特許權使用費。

有關我們與Kyverna之間協議條款的更多信息，請參閲我們年度報告中Form 10-K的合併財務報表的附註9和10。

Onk Treateutics，Ltd(“ONK”)

2022年2月，我們宣佈與ONK達成許可、合作和選項協議，開發用於治療癌症患者的工程NK細胞療法。該協議授予ONK對我們的專有產品的非獨家許可離體基於CRISPR/Cas9的基因組編輯平臺和我們基於LNP的交付技術，可用於開發多達五種異基因NK細胞療法。Onk將負責根據協議進行的NK細胞工程療法的臨牀前和臨牀開發。我們將有資格獲得每種產品最高1.84億美元的開發和商業里程碑付款，以及未來潛在銷售的最高個位數版税。此外，該協議授予我們在全球範圍內共同開發和共同商業化最多兩種產品的選擇權，並有權在美國引領商業化。有關我們與ONK之間協議條款的更多信息，請參閲我們的年度報告Form 10-K的綜合財務報表中的註釋9和10。

重寫治療公司(“重寫”)

2022年2月2日，我們與，除其他外、重寫治療公司(“重寫合併協議”)。根據重寫合併協議，我們同意向重寫的前股東和期權持有人(“重寫持有人”)支付(A)總計約4500萬美元的預付現金對價，不包括常規收購價格調整，以及(B)額外至多1.55億美元的里程碑付款，包括在實現某些預先指定的研究里程碑時支付5500萬美元，以及在實現特定監管批准里程碑時支付1.0億美元，通過1.3億美元現金和2500萬美元普通股的混合支付。2022年9月，重寫公司併入Intellia，Intellia成為倖存的實體。2023年1月，我們實現了2500萬美元的研究里程碑，2023年2月，我們向重寫持有人支付了現金和567,045股普通股的混合物，以履行這一義務。

Recode Treateutics，Inc.(“ReCode”)

2024年2月15日，我們宣佈與臨牀階段基因藥物公司ReCode Treateutics，Inc.(“ReCode”)達成戰略合作，共同開發治療囊性纖維化(“CF”)的新型基因組藥物。Cf是一種由基因突變引起的遺傳病。CFTR基因，導致厚厚的粘液在肺部堆積，

消化系統和其他器官。Cf可導致危及生命的感染、呼吸衰竭和其他嚴重併發症。

潛在的未來合作

我們將戰略合作伙伴關係視為幫助加快我們快速治療患者目標的重要驅動因素。CRISPR/CAS9的潛在應用非常廣泛，我們計劃繼續尋找能夠為我們的項目提供有意義的資源和見解的合作伙伴，使我們能夠更快地將科學創新帶給更廣泛的患者羣體。

知識產權

我們相信，我們在知識產權方面處於有利地位，因為我們：

我們獲得許可的專利組合包括使用CRISPR/Cas9系統進行基因組編輯的基礎申請，這些CRISPR系統的改進修改，包括鹼基編輯和DNA寫入技術、LNP技術、用於特定靶點的TCR，以及與基於幹細胞的療法相關的細胞擴增技術。我們從許可方獲取這些專利權，包括Cariou Biosciences，Inc.(“Cariou”)和其他公司。

除了我們的授權內知識產權，我們的知識產權組合還包括自2015年以來提交的70多個專利系列，涵蓋我們獨立開發或通過與Regeneron合作開發的獨有或聯合擁有的技術。專利家族要求保護與CRISPR/Cas9改進、傳遞CRISPR/Cas9複合體的方法、使用CRISPR/Cas9基因組編輯治療疾病的方法、以及分析編輯事件的方法等相關的發明。來自我們內部投資組合的專利，如果發佈，將不早於2036年到期。

我們積極申請、維護並計劃根據需要捍衞和執行我們的內部開發和外部許可的專利權。此外，我們繼續尋找和評估與我們的治療計劃和平臺相關的許可內知識產權的機會，並與第三方合作開發和獲取新的知識產權。

馴鹿生物科學授權知識產權(“Cariou”)

2014年7月，我們與Cariou簽訂了一項許可協議(“Cariou許可”)，隨後進行了修訂和補充，獲得了Cariou擁有、控制或許可的任何CRISPR/Cas9相關專利和應用以及我們產品或候選產品的配套診斷的全球獨家許可，用於人類治療、預防和緩解用途，但抗真菌和抗微生物用途除外，在許可協議中定義為我們的使用領域。

Cariou授權的專利組合包括由Cariou擁有或許可的幾項美國和外國專利和專利申請，其中包括在美國和國際上與CRISPR/CAS平臺相關的50多項專利申請，以及在我們使用領域的獨家再許可，授予加州大學(UC)和維也納大學(“維也納”)董事會，他們與Emmanuelle Charpentier博士(統稱為“UC/維也納/Charpentier IP”)共同擁有涵蓋CRISPR/Cas9技術的美國和外國專利和專利申請。2015年7月，我們行使選擇權，將Pioneer Hi-Bred International(“Pioneer”)及其附屬公司擁有或控制的美國和外國專利和專利申請納入Cariou授權專利組合。我們有權將許可的Cariou專利組合再許可給我們使用領域中的第三方。馴鹿保留在所有其他領域實施許可知識產權的權利，包括在我們使用領域之外的自己的特定治療產品候選。下面將進一步介紹UC/維也納/Charpentier IP和Pioneer IP以及我們對其的權利。

我們同意為許可協議中包含的知識產權支付Cariou專利訴訟、申請和維護費用的30.0%，總計9.1美元 截至2023年12月31日發生的百萬美元。假設支付了必要的維護費，任何授予或已經授予這些申請的專利都將在2034年或之後到期。我們還向Cariou授予了獨家、免版税的全球許可，有權在2014年7月16日至2018年1月30日期間，對我們擁有或開發的Cariou保留使用領域中的任何CRISPR/Cas9專利、專利申請和專有技術進行再許可。馴鹿有義務為任何此類許可的知識產權支付我們的專利申請、起訴和維護費用的一部分，它也有權再許可我們授權的任何CRISPR/Cas9 IP在其保留的使用領域中使用和活動。

Cariou許可證在許可給任何一方的最後一個到期專利權到期時終止。我們必須用商業上合理和勤奮的努力來研究、開發、製造和商業化至少一種被許可的知識產權涵蓋的產品。任何一方在發生另一方未治癒的實質性違約、破產或與資不抵債有關的事件或違反其對包括在許可證中的義務的情況下，均可終止協議。

2021年6月，我們與Cariou簽署了回租協議(“回租”)，完成了我們與Cariou之間的仲裁，仲裁小組發現Cariou違反了Cariou許可證的條款。仲裁小組要求我們給予Cariou公平的“回租”，以便在Cariou正在進行的CB-010計劃中使用我們獨家獲得的某些IP。

加州大學和維也納大學知識產權理事會

UC/維也納/Charpentier IP涵蓋了與工程CRISPR/Cas9系統有關的使用方法和組合物，除其他外，用於切割或編輯DNA並改變包括人類在內的各種生物體的基因產品表達。UC/維也納/Charpentier IP中專利的最早要求優先權日期為2012年5月25日。截至2023年12月31日，這一系列包括50多項在美國授權的專利和30多項在美國境外授權的專利，例如包括英國、澳大利亞、中國、日本、以色列、墨西哥和大約40個歐洲專利公約成員國。申請繼續在美國專利商標局(USPTO)和世界各地的其他專利機構進行起訴。如果成功維護，該系列頒發的專利將在2033年或之後到期。

2013年4月，Cariou與UC/維也納簽署了所有領域的獨家全球許可，並有權在UC/維也納所有權下對這一專利系列進行再許可。馴鹿的許可證在獲得許可的最後到期的專利或最後放棄的專利申請的有效期內有效，以較晚的為準。通過我們與Cariou的許可協議，我們擁有UC/維也納在這一基礎性CRISPR/Cas9專利系列中獨家再許可的權益，用於人類治療，但許可協議中定義為我們的使用領域的抗真菌和抗微生物用途除外。對於本許可證涵蓋的治療產品及其配套診斷，我們將在淨銷售額上支付個位數的中位數版税。我們還可能在未來受到額外的里程碑付款的影響。馴鹿有權隨時終止與UC/維也納的協議，或因未治癒的實質性違約而被UC/維也納終止協議。我們不能保證Cariou將在其完整的期限內保持加州大學/維也納的執照。如果Cariou和UC/維也納之間的許可因任何原因終止，截至終止日期的任何符合Cariou的再許可將繼續有效，並將被分配給UC/維也納，以取代Cariou。具體地説，如果我們履行了我們的再許可義務，而Cariou和UC/維也納終止了他們的協議，UC/維也納將取代Cariou成為我們的許可方。

2019年6月25日，美國專利商標局的專利審判和上訴委員會宣佈，加州大學/維也納/卡彭蒂爾與麻省理工學院博德研究所、哈佛大學總裁和研究員(統稱為博德研究所專利家族或“博德學院”)的某些專利之間存在另一項干涉，這些專利要求CRISPR/CAS9系統和方法的某些方面用於編輯真核細胞，包括人類細胞中的基因。幹擾是由PTAB實施的對抗性程序，目的是確定誰是第一個發明美國專利和不同各方擁有的專利申請中要求的特定發明的人，在這種情況下，確定哪個研究小組首先發明瞭CRISPR/Cas9技術在真核細胞中的使用，因此，哪個研究小組有權獲得涉及該發明的專利。2019年8月26日，PTAB再次宣佈幹預，包括其他UC/維也納/Charpentier專利申請，這些申請也被美國專利商標局認定為允許的。截至2023年12月31日，幹擾涉及加州大學/維也納/Charpentier真核專利家族的14項允許專利申請和布羅德研究所的13項專利和1項專利申請

專利家族。PTAB於2022年2月4日就這一干預舉行了聽證會。2022年2月28日，PTAB發佈了一項專利幹擾案的優先權和判決決定，認定就幹擾標的而言，遠大的專利和申請優先於UC/維也納/Charpentier涉及的申請。2022年3月30日，UC/維也納/Charpentier在遠大幹涉案中提交了上訴通知，遠大研究所已交叉上訴。

此外，PTAB還制定並完成了動議階段，對加州大學/維也納/Charpentier組合中相同的14項允許的專利申請與ToolGen，Inc.(“ToolGen”)擁有的某些專利權，以及默克KGaA的子公司Sigma-Aldrich Co.LLC(“Sigma-Aldrich”)擁有的某些專利權進行幹擾。在這兩種幹擾中，ToolGen和Sigma-Aldrich分別聲稱他們的專利權涵蓋了在真核細胞中使用CRISPR/Cas9進行基因編輯。這兩起幹預都被擱置，等待聯邦巡迴上訴法院對廣泛幹擾案的裁決。如果遠大、ToolGen或Sigma-Aldrich在各自的幹預中取得成功，勝利方可以尋求根據我們基於CRISPR/CAS9的活動(包括產品商業化)向我們主張其已頒發的專利。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税、推遲發佈或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可行的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

先鋒高育國際(杜邦公司)知識產權

先鋒公司，包括杜邦公司，已經在全球範圍內向Cariou授權了與CRISPR/CAS系統、組件和使用方法相關的各種專利系列，特別是某些領域的CRISPR/CAS9，其中包括我們與Cariou達成的許可協議下的Intellia的使用領域。2015年7月，我們根據與Cariou的許可協議行使了我們的選擇權，在我們的使用領域對這些先鋒專利系列進行了再許可。從Pioneer到Cariou的許可將在從Pioneer到Cariou許可的最後一項專利或專利申請到期、放棄或無效時失效。

獲得許可的先鋒產品組合包括維爾紐斯大學提交的一系列申請，這些申請披露了在非細菌生物體中進行基因編輯所需的CRISPR/Cas9系統的組件。美國專利商標局已經向維爾紐斯大學頒發了專利，並聲稱體外培養重組CRISPR/Cas9複合體的組裝和用於DNA修飾。從這個專利家族獲得的專利將在2033年或之後到期，前提是支付必要的維護費。我們不能確保這一系列中的這些額外應用程序會導致針對我們的產品或活動發出的索賠。

發明管理協議

2016年12月15日，我們與維也納大學、Charpentier博士、Cariou公司、CRISPR治療股份公司、ERS基因組有限公司和TRACR血液有限公司簽訂了轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(“發明管理協議”)。根據發明管理協議，Charpentier博士追溯同意UC/維也納向Cariou授予CRISPR/Cas9許可以及Cariou向Intellia再許可其對UC/維也納/Charpentier CRISPR/Cas9 IP的某些權利，但受我們從Cariou獲得的許可的限制。根據協議，雙方承諾在全球範圍內維持和協調CRISPR/CAS9基礎專利組合的起訴、辯護和執行，知識產權的每個共同所有人都基於另一個共同所有人的權利對所有現有和未來的許可和再許可進行交叉同意。發明管理協議還包括由某些方追溯批准將專利權的某些先前利益轉讓給其他方，並規定(I)各方之間在專利維護、辯護和起訴方面的真誠合作，(Ii)費用分擔安排，以及(Iii)在第三方侵犯主題專利的情況下的通知和協調。除非雙方提前終止，否則本發明管理協議將繼續有效，直至作為CRISPR/CAS9技術基礎的UC/維也納/Charpentier專利的最後到期日或最後基礎專利申請被放棄之日中的較晚者。

製造業

我們已經與第三方供應商達成了一定的製造和供應安排，以支持我們候選產品及其零部件的生產。此外，我們已簽訂租約，在馬薩諸塞州沃爾瑟姆建造一座新的製造工廠，該工廠將通過商業供應支持臨牀前的良好製造規範(GMP)製造。我們計劃繼續依靠合格的第三方組織和我們自己的能力來生產或加工散裝化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，以支持IND活動，併為臨牀試驗提供材料。我們預計臨牀和商業數量的任何體內我們可能尋求開發的產品或工程細胞將在符合GMP的設施中生產，並通過符合FDA和其他監管機構要求的工藝進行生產。在每個候選產品的產品開發過程中的適當時間，我們將決定是使用我們的內部製造能力和設施，還是繼續依賴第三方生產我們可能成功開發的此類產品的商業批量。

競爭

生物技術和製藥行業在開發新產品的競賽中競爭激烈。雖然我們相信我們在基因組編輯、臨牀開發專業知識和佔主導地位的知識產權方面擁有行業領先的專業知識，但我們目前並將繼續面臨來自使用基因組編輯或基因治療開發平臺的公司以及專注於更傳統治療方式(如小分子和抗體)的公司對我們開發計劃的競爭。競爭可能來自多種來源，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。這些競爭對手中的許多人可能比我們獲得更多的資本和資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

具體到我們的NTLA-2001計劃，我們知道其他公司目前正在商業化或開發用於治療ATR澱粉樣變性的產品和療法，包括Alnylam製藥公司、阿斯利康製藥公司、BridgeBio製藥公司、愛奧尼斯製藥公司、Metagenomi技術公司、諾和諾德A/S公司和輝瑞公司。

具體到我們的NTLA-2002計劃，我們知道還有其他公司目前正在商業化或開發用於治療HAE的產品，包括ADARx治療公司、Astria治療公司、BioCryst製藥公司、BioMarin製藥公司、CSL有限公司、Ionis製藥公司、KalVista製藥公司、Pharming Group N.V.、Pharvaris N.V.和武田製藥有限公司。

根據競爭對手的產品發現平臺，我們為患者提供其他基因療法的競爭對手至少可以分為三組：

我們的平臺和產品重點是使用基於CRISPR的技術開發療法。專注於基於CRISPR的技術的基因組編輯公司包括：BEAM治療公司、Cariou生物科學公司、CRISPR治療公司、Editas Medicine公司、Metagenomi技術公司、Prime Medicine公司、ToolGen公司和Verve治療公司。

也有一些公司使用額外的基因編輯技術開發療法，其中包括異種基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis S.A.、Homology Medicines，Inc.、Poseida Treateutics，Inc.、Precision Biosciences，Inc.、Prime Medicine，Inc.和Sangamo治療公司。

我們還知道一些公司正在與我們的具體研發計劃相關的各個領域開發療法。為離體，這些公司包括異種基因治療公司、Cellectis S.A.、CRISPR治療公司和Precision BioSciences，Inc.for體內這些公司包括CRISPR治療股份公司、Editas Medicine，Inc.、Excision BioTreateutics，Inc.、Locus Biosciences，Inc.、Metagenomi Technologies，LLC、Precision Biosciences，Inc.和Verve Treateutics Inc.。

我們的競爭對手還將包括正在或將開發其他基因組編輯方法以及小分子、生物製劑、體內基因療法，工程化 細胞療法和基於核酸的療法的適應症，與我們的CRISPR/CAS9療法的目標相同。

政府管制與產品審批

作為一家生物製藥公司，我們受到廣泛的法律和監管要求。例如，我們的臨牀研究、開發、製造、分銷、出口和進口、商業化、營銷和報銷與我們的產品和候選產品相關，都需要監管機構的批准。相關監管機構包括但不限於FDA、EMA、EC、歐盟成員國機構，如德國的Paul Ehrlich Institute(“PEI”)，以及其他國家的類似機構，如MHRA，以及負責市場準入和定價的衞生技術評估機構和公共當局，如英國國家健康與護理卓越研究所(“NICE”)。

我們期待着我們的未來體內和離體作為生物製品進行監管的候選產品。生物製品受《食品、藥品和化粧品法》和《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及藥品和生物製品的測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動進行管理。與所有研究產品一樣，在美國開始生物製品的臨牀測試之前，我們必須向FDA提交IND申請，FDA審查臨牀方案和其他信息，IND申請必須在臨牀試驗開始之前生效。在國外啟動臨牀試驗之前，CTA或其他類似IND申請的同等申請必須獲得批准。

生物產品在美國合法銷售之前必須得到FDA的批准，在國外合法銷售之前必須得到適當的外國監管機構的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心(“CBER”)管理生物製品，包括基因和細胞療法。CBER的治療產品辦公室(“OTP”)負責監督基因治療和相關產品，細胞、組織和基因治療諮詢委員會(“CTGTAC”)就其審查向CBER提供建議。人類基因治療產品被定義為通過轉錄或翻譯轉移的遺傳物質或通過特定改變宿主(人類)基因序列來調節其效果的所有產品。基因治療產品的一些例子包括核酸、轉基因微生物(例如病毒、細菌、真菌)、用於人類基因組編輯的工程位點特異性核酸酶，以及離體轉基因的人類細胞。FDA已經發布了與基因治療產品及其臨牀前評估、效力或其他質量測試、基因治療IND應用中的化學、製造和控制信息以及臨牀試驗受試者的長期不良事件監測等相關的指導文件；所有這些都旨在促進行業對這些產品的開發。最近，作為實施《21世紀治療法》的一部分，FDA發佈了一些關於再生醫學高級療法的指南，其中包括細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品以及使用任何此類療法或產品的組合產品。此外，基因療法，包括轉基因細胞，導致細胞或組織的持久修改，可能符合再生醫學療法的定義。修訂了一些指南，以反映不斷增長的知識和對新技術的納入，包括對基因組編輯的某些考慮。包括基因編輯療法在內的一小部分基因治療產品已經獲得監管機構的批准，但數量正在增加。

美國基因和細胞治療產品的開發過程

包括基因和細胞治療產品在內的生物製品在美國合法上市之前，FDA會通過生物製品許可證申請(BLA)程序進行審批。這一程序通常涉及以下內容：

在人類身上測試任何候選藥物或生物製品，包括基因和細胞治療候選產品之前，要通過臨牀前測試對候選產品進行評估。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的實施必須符合適用的聯邦法規和要求，包括GLP。

臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起作為IND的一部分提交給FDA。即使在IND申請提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND申請在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，臨牀試驗贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或臨牀試驗期間的任何時候，由於安全考慮或不符合監管要求等原因，對候選生物製品施加臨牀限制。如果FDA強制臨牀擱置，試驗不得在沒有FDA授權的情況下進行，然後只能在授權條款下進行。因此，我們不能確定提交IND申請將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現導致此類試驗暫停或終止的問題。

臨牀試驗涉及在合格調查人員的監督下，將候選產品給健康志願者或患者服用，這些調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀試驗將被停止的停止規則。每項議定書及其修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的每個機構的獨立機構審查委員會(“IRB”)審查和批准，或為每個機構提供服務。IRB負責保障研究參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。

除了在美國啟動臨牀試驗前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點符合美國國家衞生研究院(NIH)關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)的規定。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗被用來獲得關於預期治療適應症患者的治療的額外證據，特別是為了長期安全的隨訪。FDA通常建議贊助商在服藥後觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者長達15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷進行。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗狀態的年度進展報告必須提交給FDA。對於與使用候選產品有關的嚴重和意想不到的不良事件，必須迅速向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，其他試驗、實驗室動物試驗或體外培養試驗表明對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的試驗相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上具有重要意義。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監督委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商，包括生物製劑，如基因和細胞治療產品，必須註冊並向NIH披露某些臨牀試驗信息。與該產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後在www.Clinicaltrials.gov的註冊中公開提供。贊助商也有義務在完成後披露他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准後，最長可推遲兩年。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物試驗，還必須開發關於候選產品物理特徵的額外信息，並根據cGMP，在某些情況下，CGTP要求，最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，贊助商必須制定方法來測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度，以支持BLA。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

在產品進行商業營銷之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物試驗、人體試驗、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據兒科研究公平法(“PREA”)，具有某些新特徵的候選產品的BLA或補充BLA必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(“FDASIA”)要求，計劃提交生物製品營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA達成一致的情況下提交初步兒科研究計劃(PSP)，除非因指定孤兒藥物而獲得豁免。除其他事項外，最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，在可行的情況下，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科研究數據的要求以及FDA規定的任何其他信息。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒藥物指定的適應症的生物製品。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後的60天內，FDA審查BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，包括因未支付所需費用而提交的BLA，並可要求提供額外信息。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA對申請進行審查，以確定建議的產品是否安全有效(或者，對於生物製品，確保安全、純度

產品是否符合cGMP，在某些情況下還符合CGTP的要求，以確保和保持產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新產品的申請或出現安全性或有效性難題的產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在FDA的審查和批准過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(“REMS”)來確保候選生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，如果適用，CGTP要求足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果該機構決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一份完整的回覆信，通常描述FDA確定的申請中的所有具體缺陷。解決已確定的缺陷可能需要大量的開發工作，如產品重新配方或額外的臨牀試驗。完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的答覆函，申請人可以重新提交申請，解決信中確定的所有不足之處，通過請求聽證對信中所述的決定提出質疑，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯限於特定的疾病、劑量或患者亞組，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告、預防措施或不良事件。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

FDA根據PDUFA VII(2023-2027財政年度)商定的績效目標之一是在60天提交日期起10個月內審查90%的BLAS，在60天提交日期起6個月內審查90%的優先BLAS，並據此做出審查決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會隨着PDUFA的重新授權而改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交文件中已提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

孤兒藥物名稱

FDA可以授予生物製品，包括細胞和基因治療產品，用於治療在美國影響不到200,000人的罕見疾病或疾病，或者如果在美國影響到超過200,000人，當沒有合理的預期為此類疾病或疾病開發和營銷產品的成本將從美國的銷售中收回時，可以授予孤兒藥物稱號。在提交BLA之前，必須申請孤兒藥物稱號。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對同一孤兒適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者具有孤兒排他性的製造商無法保證足夠數量的批准的孤兒指定產品。然而，競爭對手可能獲得對孤兒產品具有排他性的適應症的不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同適應症的批准，這可能允許對孤兒適應症的標籤外使用。如果競爭對手獲得FDA定義的用於相同孤立適應症的相同藥物或生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中用於相同的適應症或疾病，則孤立產品獨家經營權也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。

加快發展和審查計劃

在美國和歐盟以及其他國家和地區，有許多項目旨在加快針對嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品的開發、審查和批准，以滿足相關監管司法管轄區未滿足的醫療需求。在美國，FDA的這些計劃包括快速通道指定、優先審查、加速批准、突破性治療指定和再生醫學高級療法。歐盟的類似計劃包括加速評估、有條件批准和Prime計劃。

FDA的快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新的生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。包括基因和細胞治療產品在內的新生物產品的贊助商可以要求FDA在該產品的臨牀開發期間的任何時候將該產品指定為Fast Track產品，但最好不晚於BLA前的會議。FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮Fast Track產品的營銷申請的審查部分，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。

在美國，任何治療嚴重疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，將顯著提高該疾病的治療、預防或診斷的安全性或有效性。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療益處的產品，可能有資格獲得加速批准，這意味着它們可能根據充分和良好控制的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，並考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可獲得性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可以要求受加速批准的產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後確認性臨牀試驗，以確認對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求批准後驗證性試驗在批准之前或在批准加速批准後的特定時間段內進行。沒有進行必要的批准後盡職研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA從市場上撤回該藥物，並且，根據FDORA，FDA有更大的權力加快程序，撤回對獲得加速批准的產品的批准。此外，除非該機構另行通知，否則FDA通常要求預先批准促銷材料，作為加速批准的條件，這可能會對產品的商業推出時間產生不利影響。

FDA的突破性治療指定計劃旨在加快治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品的開發和審查。突破性療法被定義為一種藥物或生物製品，旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。該指定包括快速通道指定的所有功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性療法指定不同於加速審批和優先審查，但如果滿足相關標準，也可以授予相同的候選產品。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。所有申請突破性治療指定的申請將在收到後60天內進行審查，FDA將批准或拒絕該請求。

孤兒指定、快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

再生醫學高級療法(“RMAT”)名稱

作為21世紀的一部分ST根據《世紀治療法》，對FD&C法案進行了修訂，以促進再生先進療法的有效開發計劃，並加快對其的審查，這些療法包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括轉基因細胞，導致細胞或組織的持久修改，可能符合再生醫學療法的定義。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT資格。藥品贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間要求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步的臨牀證據表明，該藥物有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未滿足的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。RMAT指定的好處還包括與FDA的早期互動，對於那些獲得加速批准的人，批准後的要求可以通過提交來自臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足。與FDA的其他加速開發計劃一樣，RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規以及適用的其他司法管轄區的相應法規，需要花費大量的時間和財政資源。FDA對包括基因和細胞治療產品在內的生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後仍在繼續，特別是在cGMP要求方面。我們將依賴，並預計將繼續依賴第三方生產臨牀和商業批量的某些我們可能商業化的產品組件。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和療效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物產品(包括基因和細胞治療產品)的安全性、純度、效力和有效性的監管標準相關的實驗室研究。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中推廣產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網和社交媒體平臺的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的標籤或營銷進行限制，實施REMS或上市後研究要求，或將產品從市場上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

在美國，生物製品製造商和其他涉及生產和分銷經批准的生物製品(包括基因和細胞治療產品)的實體必須向FDA和某些其他聯邦和州機構註冊，並接受FDA和某些其他聯邦和州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP，在某些情況下，CGTP、要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回，以及可能的民事和刑事責任。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

生物仿製藥與排他性

2010年3月23日簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》(統稱為《平價醫療法案》或《ACA》)於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)，該法案為與美國FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的批准途徑。生物相似性要求生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，可以通過分析研究、動物研究、以及一項或多項臨牀試驗。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物的療效降低的風險。從2015年開始，FDA開始根據BPCIA許可生物仿製藥，目前美國和歐洲批准了許多生物仿製藥。FDA發佈了一些草案和最終指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥和可互換生物製品的方法。

《BPCIA》還載有關於參考產品和可互換產品的排他性以及涉及參考產品的專利共享和訴訟程序的各種規定。從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予12年的獨家經營權。根據簡化批准路徑提交的第一個生物製品被確定為可與參考產品互換的有資格在一段時間內與根據簡化批准路徑提交的其他生物製品互換，在此期間FDA不得確定在任何使用條件下另一產品可與相同參考產品互換。FDA可以批准多個“第一”可互換產品，只要它們都在上市的第一天獲得批准。這一專有期可由多個首批可互換產品共享，以較短的時間為準：(I)第一次商業營銷後一年，(Ii)如果沒有法律挑戰，(Ii)批准後18個月，(Iii)如果已提交申請，申請人勝訴訴訟勝訴後18個月，或(Iv)如果在42個月內訴訟正在進行，則在申請獲得批准後42個月。然而，BPCIA是複雜的，只是剛剛開始解釋和實施

被美國食品和藥物管理局。此外，擬議的立法還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和意義受到重大不確定性的影響。

生物製品還可以獲得美國兒科市場的獨家專利權。如果獲得兒科獨家專利權，所有生物製劑、劑型和適應症的現有獨家專利期將增加6個月。這項為期6個月的專營權從其他專營性保護結束時開始，可根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究，條件是在授予兒科專營權時，還有不少於9個月的期限。

附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

其他醫療保健和隱私法

除了FDA對生物製品營銷的限制外，美國其他聯邦和州醫療監管法律還限制製藥行業的商業行為，其中包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生支付透明度法律。可能影響我們運作能力的法律包括：

由於這些法律的範圍廣泛，而現有的法定例外情況和避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

如果我們決定進行臨牀試驗或在未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。在歐盟，《一般數據保護條例》(GDPR)對個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、存儲、披露、轉移或其他處理進行了監管。GDPR涵蓋向歐盟居民提供商品或服務的任何企業，無論其位置如何，因此可以納入我們在歐盟成員國的活動。GDPR對個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的要求，包括對“敏感信息”的特殊保護，包括居住在歐盟的個人的健康和基因信息，徵得與個人數據相關的個人的同意，向個人提供有關數據處理活動的信息，實施保護個人數據安全和保密的保障措施，提供數據泄露的通知，確保採取某些問責措施，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR給予個人反對處理其個人數據的機會，允許他們在某些情況下請求刪除個人數據，並賦予個人明確的權利，在個人認為其權利受到侵犯的情況下尋求法律補救。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到未被認為提供“充分”隱私保護的地區實施了嚴格的規則。不遵守GDPR和歐盟成員國相關的國家數據保護法的要求，可能會略有偏離GDPR，可能會導致警告信、強制性審計和經濟處罰，包括高達全球年收入的4%或20,000,000歐元的罰款，以金額較大者為準。作為GDPR的結果，我們可能需要建立額外的機制，確保遵守新的數據保護規則，包括個別國家實施的規則。

繼英國S於2020年1月31日退出歐盟後，英國將GDPR(與2020年12月31日相同，但須經某些英國具體修訂)納入英國法律，稱為英國GDPR。英國《中華人民共和國數據保護法》和《2018年英國數據保護法》規定了英國S數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但目前仍與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但英國被公認為在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。同樣，英國政府已經證實，個人數據從英國向歐洲經濟區(EEA)的轉移保持自由流動。歐洲經濟區由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成。

在加州，《加州消費者私隱法案》(下稱《加州消費者私隱法案》)規定涵蓋的企業須遵守特定的私隱及保安義務，例如向加州的消費者披露有關該等公司收集、使用及分享資料的做法，讓消費者有權選擇不出售或轉讓某些個人資料，以及為消費者就某些資料泄露行為提供私人訴訟權。此外，加州隱私權法案(“CPRA”)大幅修改了CCPA，包括擴大了消費者對某些敏感個人信息的權利，並設立了一個有權執行CCPA的州機構。CPRA還規定了關於個人信息處理的額外義務，包括管理收集的關於僱員、申請人和退休人員的個人信息，以及以企業對企業的身份收集的個人信息。

美國其他幾個州也通過或頒佈了與CCPA類似的隱私立法，其中納入了CCPA的類似概念，但在範圍、適用和執法方面存在重大差異，這可能會使合規工作複雜化。

如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、我們業務的削減或重組、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁，以及如果我們受到公司誠信的約束，則有額外的報告義務和監督。

協議或其他協議，以解決有關不遵守本法的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

如果我們的任何候選產品一旦獲得批准，在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或其他價值轉移。

歐盟的監管

臨牀試驗批准

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例，(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。臨牀試驗條例直接適用於所有歐盟成員國，這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法。《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批程序。該條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(“CTIS”)通過單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；臨牀試驗申請的評估程序統一，分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為評估CTA設定了嚴格的最後期限。相關倫理委員會在評估程序中的作用仍由相關歐盟成員國的國家法律管轄，但總體相關時間表由《臨牀試驗條例》確定。《臨牀試驗規例》也為臨牀試驗贊助商提供了簡化的報告程序。

營銷授權

在歐盟，醫藥產品，包括高級療法醫藥產品(“ATMP”)，在上市前和上市後都受到歐盟和國家監管機構的廣泛監管。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品。我們預計，我們的基因治療開發產品將在歐盟作為ATMP進行監管。

為了獲得歐盟監管部門對我們醫藥產品的批准，我們必須向歐洲藥品管理局提交上市授權申請(MAA)。

集中程序規定由歐共體授予在整個歐盟和歐洲經濟區其他成員國(冰島、挪威和列支敦士登)有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括通過某些生物技術生產的藥物，被指定為孤兒藥品的產品，抗精神病藥物，以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症、艾滋病毒或艾滋病、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的產品，必須強制執行集中程序。對於那些不強制使用集中程序的產品，申請人可以選擇使用集中程序，條件是該產品含有用於治療上述所列疾病以外的其他疾病的新活性物質，或者申請人可以證明該產品構成了重大的治療、科學或技術創新，或者對歐盟一級的患者來説，集中程序符合患者的利益。

具體而言，ATMP在歐盟的上市許可受關於ATMP的第1394/2007號法規（EC）管轄，並與關於藥品的第2001/83/EC號指令結合閲讀。第1394/2007號法規（EC）規定了關於基因治療藥品、體細胞治療藥品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。ATMP的製造商必須向EMA的先進治療委員會（“CAT”）證明其產品的質量，安全性和有效性，該委員會對MAA進行科學評估並提供關於ATMP MAA的意見。

在食品和藥物管理局設立的人用藥品委員會(“CHMP”)負責就ATMP是否符合所要求的質量、安全性和有效性要求，以及該產品是否具有積極的益處/風險情況發佈最終意見。根據歐盟的中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為收到有效的重大影響評估後210天，不包括申請人需要提供補充信息或書面或口頭解釋以回答CHMP的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見和支持文件一起提供給歐共體，歐委會在收到EMA的建議後67天內發出營銷授權，並做出最終決定。在特殊情況下，如果從公共健康的角度，特別是從治療創新的角度，預計一種醫藥產品具有重大價值，則CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

數據和市場排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，創新醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據排他性防止這些創新產品的仿製藥或生物仿製藥的授權申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥營銷授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考該參考產品的檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為創新的醫藥產品，因此產品可能沒有資格獲得數據排他性。即使一種產品被認為是一種創新的醫藥產品，因此創新者獲得了規定的數據獨佔期，但如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，並具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整獨立數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

孤兒指定和排他性

在歐盟被指定為孤兒的產品，在獲得此類孤兒產品的營銷授權後，將獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的“類似醫藥產品”不得投放市場。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場排他性，因為歐盟已經遵守了針對兒科研究的商定的兒科調查計劃(PIP)。任何補充保護證書(“SPC”)的延期不能基於對孤兒適應症的兒科研究。

歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號法規第3條，如果藥品旨在診斷、預防或治療(1)危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人；或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果有這樣的方法，產品將對(EC)847/2000法規所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。申請人

如果孤兒藥物指定已被批准，則MAA將獲得費用減免，但如果在提交MAA時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則十年的市場排他性可以減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時對與授權孤兒產品具有相同治療適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA就PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。產品的MAA必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。根據PIP進行的兒科臨牀試驗獲得營銷授權的產品有資格獲得六個月的SPC保護延期，前提是在提交該產品的SPC申請的同時，或在SPC到期前兩年的任何時候，即使試驗結果為陰性，也可以申請延期。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

審批後控制

上市許可持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並指定一名有資格的個人負責藥物警戒，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告(“PSURs”)。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管部門也可以規定特定的義務作為上市授權的條件。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。

授權醫藥產品的製造還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括2001/83/EC號指令、2017/1572號指令、(EC)第726/2004號法規和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在生產醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。

產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節受每個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。

上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區。

歐共體在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐共體已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐共體的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。歐盟和英國締結了一項貿易與合作協定，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP、檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度目前在許多方面都與歐盟的監管制度一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，這些制度在未來可能會有更大的差異。

英國MHRA在英國退歐後建立了一條新的藥品審批途徑，稱為創新許可和獲取途徑(ILAP)，旨在加快上市時間，方便患者獲得針對危及生命或嚴重虛弱的疾病或有重大患者或公共衞生需求的開發中的某些類型的醫療產品。ILAP的第一步是收到創新護照，它允許加強與MHRA及其夥伴機構的接觸。一旦創新護照獲得批准，下一步就是由MHRA和英國S健康技術評估機構準備目標發展概況(“TDP”)文件。TDP列出了監管和開發里程碑，確定了潛在問題，並制定了在英國實現早期患者接觸的路線圖。TDP還提供了一個工具包，可以根據特定藥物或開發階段的需要選擇一些工具。這些工具包括對MAA的滾動審查，從而可以在數據可用時滾動提交以供審查。

2024年1月1日，MHRA建立了一個新的國際認可框架，根據該框架，MHRA可能會考慮EMA和某些其他監管機構關於批准營銷授權的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟宣佈了一項原則上的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即所謂的“温莎框架”。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在單一包裝下在整個英國銷售。温莎框架得到了歐盟-英國聯合

委員會將於2023年3月24日舉行，因此英國政府和歐盟將制定立法措施使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

其他政府監管

除上述美國和歐盟的醫療保健法律和法規外，我們還可能在這些和其他司法管轄區遵守各種法規，其中包括動物研究、臨牀研究、製造、營銷批准以及生物製品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。這些規定可能會繼續變化，我們可能會被要求改變我們的運營和業務行為，以應對這些變化。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。因此，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。第三方付款人包括政府當局、管理的醫療保健提供者、健康維護組織、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人的承保範圍和補償可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品的使用是否符合以下條件的確定：

在美國，第三方付款人之間沒有關於生物產品，包括基因和細胞治療產品的承保和報銷的統一政策。因此，從政府或其他第三方付款人獲得此類產品的承保和報銷批准是一個耗時且成本高昂的過程，可能需要我們向每個付款人提供支持性科學，臨牀和成本效益數據，這些數據與產品的臨牀受益和風險有關，並不保證將獲得承保和足夠的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷支付率可能不足以讓我們實現或維持盈利能力，或者可能需要患者認為不可接受的共同支付。此外，第三方付款人可能無法支付或提供足夠的補償，用於使用我們的基因修飾產品後所需的長期隨訪評估。患者不太可能使用我們的候選產品，醫療保健提供者可能不會開處方，除非提供覆蓋範圍，並且報銷足以支付患者的大部分產品成本。由於我們的候選產品可能比傳統療法的商品成本更高，並且可能需要長期的後續評估，因此覆蓋範圍和報銷率可能不足以讓我們實現盈利的風險可能更大。此外，美國和國外的政府和第三方支付者越來越多地限制或降低醫療保健成本，可能會導致這些組織限制生物製品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的候選產品提供足夠的付款。此外，由於醫療保健管理的趨勢、健康維護組織的影響力日益增強、成本控制措施和其他立法變化，我們預計在批准後銷售任何候選產品時都會遇到定價壓力。由於這些原因，我們未來產品的承保範圍和報銷存在重大不確定性。目前很難預測第三方付款人將決定我們候選產品的覆蓋範圍和報銷。

第三方和政府支付方一直在尋求減少醫療產品和服務的報銷。此外，控制醫療費用是聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不支付我們的產品可能會減少醫生對產品的使用，並對我們的銷售、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

政府支付部分處方藥費用可能會增加對我們獲得上市許可的產品的需求。但是，D部分處方藥計劃所涵蓋的產品的任何談判價格可能會低於我們可能獲得的價格。此外，雖然2003年的《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》（MMA）僅適用於醫療保險受益人的藥物福利，但私人支付者在設定自己的支付費率時往往遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA導致的付款減少可能導致非政府付款人的付款減少。

我們的候選產品一旦獲得批准，很可能必須由醫療保健提供者進行管理。根據當前適用的美國法律，某些通常不是自行給藥的產品(包括可注射藥物)可能有資格享受聯邦醫療保險B部分的保險。作為獲得聯邦醫療保險B部分報銷的條件，治療的製造商必須參加其他政府醫療保健計劃，包括醫療補助藥物返點計劃和340B藥品定價計劃，這兩項計劃都要求製造商在某些條件下提供返點定價。例如，醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與聯邦政府達成全國性的退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。根據340B藥品定價計劃，製造商必須延長折扣，以計劃符合條件的實體，這些實體通常是聯邦資助的診所和醫院，為大量低收入和未參保的患者提供服務。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並遏制或降低醫療保健成本。

例如，2010年，美國頒佈了ACA。ACA包括了已經並預計將繼續顯著改變的措施，即由政府和私營保險公司融資的醫療保健方式。ACA中對製藥業最重要的條款包括：

自ACA頒佈以來，美國已經通過了與醫療體系相關的其他立法變化。

此外，還提出了一些旨在降低處方藥價格的擬議監管行動和立法建議。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。

我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

人力資本

我們相信，Intellia使命的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能員工的能力。我們相信，在提供有競爭力的薪酬和福利的同時，促進公司參與度、多樣性、公平和包容性、增長和發展的計劃將吸引不同類型的員工，他們將帶來創新的想法和創造性的解決方案，使我們的目標得以實現。

公司溝通和接洽。我們的許多員工積極參與我們的文化大使計劃，在我們行政領導團隊的支持和指導下，培養一種基層參與方式。我們的文化大使計劃側重於以下幾個方面：多樣性、公平和包容、持續學習、健康和可持續發展、社交活動、社區推廣以及Intellia的價值觀和參與度。

多樣性、公平和包容性。 隨着我們作為一個組織的不斷髮展，我們仍然致力於倡導一種慶祝多樣性並促進組織內部和社區合作的文化。通過我們的夥伴關係，我們可以在我們的社區中建立關鍵的關係，並幫助那些希望在生物技術行業追求職業生涯的人鋪平道路。我們致力於增加在Intellia任職人數不足的少數族裔的代表人數，特別是擔任領導職務。我們的招聘團隊接受了偏見意識培訓，我們在專注於代表性不足的社區的組織中贊助招聘會和會議，以確保我們繼續吸引最優秀的人才並增加代表性。此外，現任員工全年都在參加無意識偏見培訓。我們繼續擴大我們的Dei努力，推出了員工資源小組(“ERGs”)，這是一個自願的、由員工領導的小組，專注於培養一個多元化、包容性的工作場所，與One Intellia保持一致。他們由擁有共同特徵的員工領導和參與，無論是身份認同還是興趣愛好。這些團體的存在是為了在個人或職業發展方面提供支持和幫助，並創造一個安全的空間，讓員工可以全身心地投入到談判桌上。同事也被邀請加入ERG，以支持他們的同事。我們的高級副總裁和執行副總裁團隊54%是女性，31%是種族多元化。總體而言，截至2024年2月16日，我們的員工人數由54%的女性和46%的男性組成。

薪酬和福利、健康和福利。 我們致力於公平薪酬，不分性別、種族、民族或性取向，每半年進行一次全面的薪酬公平分析。我們提供有競爭力的福利，包括有競爭力的工資、優質的醫療保險和401(K)匹配。我們致力於支付公平，無論種族、膚色、宗教、性別、國籍、年齡、性取向、婚姻或退伍軍人狀況、殘疾或任何其他法律保護地位。

成長與發展。投資於員工的個人和職業發展是英特爾的一個重要優先事項。我們的目標是提供廣泛的在職發展機會，以及現場、虛擬和非現場培訓研討會和工具。我們的目標是確保我們的員工擁有未來可能需要的技能。尤其重要的是通過我們的季度“發展日”系列培養領導力，這是一個提醒員工向自己和他們的經理了解他們的發展目標的時刻。此外，我們還為專注於組織內職業發展的員工提供研討會和工具。作為這些計劃的一部分，我們為我們的員工實施年度發展計劃，與他們的經理一起制定職業發展目標和行動計劃。我們還為我們的研發員工制定了內部導師計劃，他們可以與更多的高級員工合作學習新技能。

《行為與道德》。我們認為，董事會和高級管理層強烈支持 不容忍 對工作場所的騷擾、偏見和不道德行為的立場是至關重要的。所有員工，包括高級管理人員，都必須遵守、審查和確認遵守公司的商業行為準則和道德政策以及其他概述了我們的高期望的內部政策。

員工

截至2024年2月16日，我們擁有526名全職員工，其中414人主要從事研發活動，160人擁有醫學博士學位。

我們的公司信息

我們於2014年5月根據特拉華州法律註冊為AZRN，Inc.，並於2014年7月修改了我們的註冊證書，將我們的名稱從AZRN，Inc.更改為Intellia Treateutics，Inc.。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州坎布里奇02139，坎布里奇130號伊利街40號。我們的電話號碼是(857)285-6200，我們的網站是www.intelliatx.com。對本網站的引用僅為不活躍的文本引用，本網站的內容不應被視為通過引用而併入本Form 10-K年度報告。

可用信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年證券交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的任何證物和對這些報告的修訂，在提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)後，可在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費獲取，網址為www.intelliatx.com。

美國證券交易委員會維護一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的關於我們和其他發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網址是http://www.sec.gov.

我們的公司治理準則、行為準則和商業道德準則以及審計委員會、薪酬和人才發展委員會以及提名和公司治理委員會的章程的副本張貼在我們的網站www.intelliatx.com的“Investors&Media”下。

第1A項。RISK因子

投資我們的普通股涉及很高的風險。在評估我們和我們的業務時，除了本截至2023年12月31日的10-K表格年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果都可能受到重大不利影響。以下所述的風險並非包羅萬象，也不是我們面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，我們無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。

與我們的業務相關的風險

臨牀前和臨牀開發相關風險

CRISPR/Cas9基因組編輯技術直到最近才被臨牀驗證用於人類治療用途。我們正在使用CRISPR/Cas9系統發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。如果我們無法開發可行的候選產品，無法獲得監管部門對任何此類候選產品或市場的批准，以及無法銷售任何候選產品，我們可能永遠無法實現盈利。

我們專注於利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術開發治療藥物，包括體內治療方法和離體基因工程細胞療法。儘管近年來在基因治療和基因組編輯領域取得了重大進展，體內基於CRISPR的基因組編輯技術相對較新，其治療效用在很大程度上尚未得到證實。我們開發治療方法的中心是使用CRISPR/Cas9技術來改變、引入或移除遺傳信息體內治療各種疾病，或設計人類細胞離體創造出治療性細胞，這些細胞可以被引入人體，以解決潛在的疾病。

我們成功開發產品將需要解決許多問題，包括開發或獲得技術，以安全地將治療劑遞送到人體內的靶細胞中，或在體外改造人體細胞，使修飾的細胞在遞送給患者時具有治療效果，優化此類產品的功效和特異性，並確保和證明這些產品的治療選擇性、功效、效力、純度和安全性。不能保證我們將成功解決任何或所有這些問題。關於CRISPR/Cas9療法，我們正在進行NTLA-2001和NTLA-2002的臨牀階段開發，並正在推進我們其他藥物的臨牀測試。 體內和離體候選產品。儘管一個CRISPR/Cas9編輯的 離體治療最近已在美國（“U.S.”）歐盟（EU），沒有基因組編輯 體內這種療法已經在美國獲得批准，歐盟國家或其他主要司法管轄區，我們的CRISPR/Cas9候選產品成功獲得批准的潛力尚未得到證實。

我們未來的成功也高度依賴於基於CRISPR的基因組編輯技術、細胞遞送方法和治療應用的成功開發，這些技術和應用是我們正在進行的研究和開發工作的重點。我們可能會決定改變或放棄這些計劃，因為新的數據變得可用，我們在開發基於CRISPR/Cas9的療法方面獲得了經驗。我們不能確定我們的CRISPR/Cas9努力和技術將產生令人滿意的產品，這些產品在我們選擇的適應症或我們追求的任何其他適應症中是安全有效的，足夠純淨或有效的，可製造的，可擴展的或有利可圖的。我們不能保證開發任何特定CRISPR/Cas9治療產品的進展或成功將轉化為其他CRISPR/Cas9產品。

公眾對潛在治療相關療效或安全性問題的看法和相關媒體報道，包括採用新療法或新的治療方法，以及與基因組編輯和CRISPR/Cas9特別相關的倫理問題，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果任何治療藥物獲得批准，醫生和患者接受這些新穎和個性化的治療。醫生、醫療保健提供者和第三方支付者往往在採用新產品、技術和治療方法方面進展緩慢，特別是那些可能還需要額外的前期成本和培訓的產品。醫生可能不願意接受培訓以採用這些新的和潛在的個性化療法，可能會認為特定療法過於複雜或有潛在風險，在沒有適當培訓的情況下無法採用，並且可能會選擇不進行治療。此外，由於健康狀況，遺傳特徵或其他原因，某些患者可能不是治療的候選人。此外，聯邦和州機構、國會委員會和外國政府對負面公眾看法、道德問題或財務考慮的迴應可能導致新的立法、法規或醫療標準，這可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。新的政府要求可能會延遲或阻止我們正在開發的候選產品的監管批准。無法預測是否會頒佈立法變更，是否會改變法規、政策或指導，是否會改變機構或法院的解釋，也無法預測這些變更（如果有的話）可能產生的影響。基於這些和其他因素，醫療保健提供者和支付者可能會決定這些新療法的好處不會或不會超過其成本。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成任何候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。

我們所有的項目仍處於發現、臨牀前或臨牀階段。我們目前和未來的候選產品將需要臨牀前和臨牀活動和研究，在我們打算銷售產品的每個司法管轄區進行監管審查和批准，大量投資，建立生產能力，獲得足夠的商業生產能力和重大營銷工作，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。在獲得監管機構批准銷售候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明該產品在人體中的安全性，純度，效力和功效。無法預測我們的任何項目何時或是否會在人類中證明有效和安全，或是否會獲得監管機構的批准。臨牀前和臨牀測試是昂貴的，難以設計和實施，可能需要多年才能完成，並且結果不確定。我們可能無法建立監管機構認為有臨牀意義的臨牀終點，臨牀試驗可能在任何階段失敗。臨牀前試驗和臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品卻未能獲得批准。

對於每個候選產品，成功完成臨牀試驗是向美國食品和藥物管理局(FDA)提交生物製品許可證申請(BLA)以及向可比的外國監管機構提交類似申請以及最終批准任何候選產品並將其投入商業市場的先決條件。我們不知道我們的臨牀試驗是否會如期開始或完成，如果有的話。此外，對後期臨牀試驗(如關鍵試驗)的監管要求通常比早期臨牀試驗(如1期試驗)更為嚴格。我們可能無法滿足FDA等監管機構為我們的候選產品啟動後期臨牀試驗的要求，這可能會推遲我們候選產品的開發，包括提交BLA或類似的營銷申請。

由於這些是新的治療方法，我們的候選產品的發現、開發、製造和商業化可能會使我們在完成臨牀前研究和啟動或完成臨牀試驗方面面臨許多挑戰或延遲。在我們進行的任何當前或未來的臨牀試驗期間或作為結果，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：

如果臨牀試驗由我們、進行此類試驗的機構的IRBs、相關倫理委員會或FDA或其他相關監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲，或者

如果此類試驗的數據監測委員會(“DMC”)建議暫停或終止。此類主管部門可能會由於一系列因素而實施或建議暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、導致實施臨牀暫停、生產或質量控制問題、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能導致延遲提交BLA或類似的營銷申請，或最終導致我們的候選產品被拒絕監管批准。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

另外，因為我們的體內技術可能涉及跨多種細胞和組織類型的基因組編輯，但我們面臨着其他基因組編輯療法和基因療法面臨的許多挑戰和風險，包括：

更進一步，因為我們的離體雖然候選產品涉及編輯人類細胞，然後將修改後的細胞交付給患者，但我們面臨着工程細胞療法面臨的許多挑戰和風險。例如，接受工程細胞基因療法治療的患者可能會經歷同種異體反應，導致同種異體移植排斥反應，並可能出現局部和全身毒性，這可能是嚴重的或危及生命的。

到目前為止，大多數人類臨牀試驗都使用了這兩種方法之一體內或離體基於CRISPR的治療劑，包括我們針對用於甲狀腺素運載蛋白（“ATTR”）澱粉樣變性的NTLA-2001和用於遺傳性血管性水腫（“HAE”）的NTLA-2002的臨牀試驗，仍處於臨牀階段，僅一次臨牀試驗。 離體基於CRISPR的治療產品於2023年12月在美國和歐盟獲得批准。我們正在多個國家進行NTLA-2001和NTLA-2002分別用於ATTR澱粉樣變性和HAE患者的臨牀試驗。目前尚不確定FDA或其他類似機構是否會繼續對我們所有的CRISPR/Cas9候選產品適用與其他機構相同的監管途徑和要求。 體內療法或 離體工程治療學

此外，如果任何候選產品遇到安全或有效性問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。出於上述原因，監管機構，特別是FDA，已經要求，並可能在未來要求，

基因組編輯產品的臨牀前研究，例如與毒理學、生物分佈或生殖健康相關的其他研究，和/或與其他治療方式相比，在臨牀開發早期進行的臨牀前研究。儘管FDA批准了我們提交的IND，但FDA可能會施加導致我們任何項目延遲的要求，包括我們提交BLA或類似上市申請或其監管批准。例如，在NTLA-2002於2023年3月獲得IND批准後，FDA要求提供與納入有生育能力的女性患者相關的補充臨牀前數據。我們希望在計劃的III期試驗之前提交這些數據，這將補充從正在進行的I/II期研究中接受給藥的有生育能力的女性患者中收集的臨牀數據。我們無法保證這些臨牀前研究的時間或結果，也無法保證FDA是否會要求在NTLA-2002的3期試驗開始前進行額外的臨牀前研究。如果我們無法令人滿意地完成所需的研究，FDA或其他監管機構可能會要求我們從臨牀研究中排除某些患者人羣，暫停我們的臨牀研究，或要求我們停止進一步的臨牀研究或拒絕批准此類候選產品。此外，正在發展的競爭對手 體內或離體具有類似技術的產品可能會在其候選產品或項目中遇到問題，這反過來可能會導致我們發現我們的候選產品和項目存在問題，或導致FDA或其他監管機構施加額外要求，這可能會導致我們延遲或暫停候選產品的開發。任何此類事件都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們可能會遇到生產延遲或其他問題，使我們無法按照預期的時間軸執行NTLA-2001、NTLA-2002、NTLA-3001或其他候選產品的臨牀試驗。此外，我們不能保證FDA、MHRA、新西蘭藥品和醫療器械安全局或其他監管機構將來不會改變其要求，也不能保證在我們預期的時間軸內不會批准對我們的IND或同等監管文件的修訂，包括NTLA-2001、NTLA-2002、NTLA-3001或我們的其他候選產品。

結果，包括我們的臨牀前和臨牀研究數據，不一定能預測我們其他正在進行和未來的臨牀前和臨牀研究，也不保證或表明FDA或任何其他監管機構批准任何潛在候選產品的可能性。如果我們不能從我們的任何臨牀前或臨牀活動和研究中複製陽性結果，我們可能無法成功開發，獲得監管批准和商業化任何潛在的候選產品。

我們可能會不時披露臨牀試驗的中期數據，例如我們正在進行的NTLA-2001的I期研究或NTLA-2002的I/II期研究或計劃的NTLA-3001的I期研究的中期結果。來自尚未完成的臨牀試驗的中期數據可能存在以下風險：隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用性，或隨着我們臨牀試驗中的患者繼續對其疾病進行其他治療，一項或多項臨牀結局可能發生重大變化。我們還進行假設、估計、計算和結論，作為我們分析數據的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面、仔細地評估所有數據。因此，我們報告的結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外的數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會限制這些結果。因此，在我們提供最終數據和分析之前，應謹慎看待中期數據。

此外，對於通過臨牀前和臨牀研究進展的候選產品，存在高失敗率以及潛在的實質性和意外延遲。即使我們能夠成功完成任何潛在候選產品的正在進行的和未來的臨牀前和臨牀活動和研究，我們可能無法複製，或可能不得不投入大量精力、資源和時間投資來複制這些或我們未來任何臨牀前和臨牀試驗中的任何其他研究的任何積極結果，他們不保證FDA或任何其他必要的監管機構及時或根本批准任何潛在的候選產品。有關這些風險的更多信息，請參見本風險因素部分的其餘部分。

負面輿論和加強對CRISPR/CAS9使用、基因組編輯或基因療法的監管審查通常可能會損害公眾對我們開發的任何候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得此類候選產品的監管批准的能力產生不利影響。

基因治療，特別是基因組編輯，仍然是新技術，迄今為止在美國和歐盟批准的基因治療產品數量有限。公眾的看法可能會受到基因治療或基因組編輯（包括使用CRISPR/Cas9）不安全或不道德，或具有不適當的副作用風險的説法的影響。

然而，基因治療或基因組編輯可能會產生一些負面影響，例如對患者染色體中的基因序列進行可能導致癌症的不當修改，以及基因治療或基因組編輯可能不會獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的疾病的醫生，這些醫生處方的治療方法涉及使用我們的候選產品代替或補充他們更熟悉的現有治療方法，並且可能有更多的臨牀數據。此外，美國、州或外國政府的負面公眾看法或道德問題可能會導致新的立法或法規，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品，獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法律制度、政府法規或負面的公眾輿論可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，某些基因治療試驗導致了一些廣為人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。在我們的臨牀試驗或涉及基因治療或基因組編輯產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，即使最終不歸因於相關候選產品，以及由此產生的宣傳可能導致政府監管增加，不利的公眾看法，我們候選產品的測試或批准的潛在監管延遲，對那些被批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，並減少對任何此類候選產品的需求。此外，第三方在我們沒有追求的領域使用該技術，例如胚胎細胞的靶向和編輯，可能會對公眾和政府對CRISPR/Cas9技術的道德和風險的看法產生不利影響，並導致社會或法律變化，這可能會限制我們應用該技術開發人類治療疾病的能力。例如，在中國和俄羅斯使用CRISPR/Cas9編輯胚胎的報道 在子宮內已經並可能繼續產生公眾對該技術在人類身上使用的負面看法。公眾和政府對這項技術的負面看法，或政府對我們技術的額外監管，也可能對我們的股價或我們進行創收合作或從公開市場獲得額外資金的能力產生不利影響。

與行業相關的風險

在我們或其他人進行的臨牀試驗中，不確定的結果、缺乏療效、不良事件或額外的安全擔憂可能會阻礙監管批准過程或我們候選產品的整體市場接受度。

基因組編輯技術的治療應用，特別是CRISPR/Cas9體內產品和離體這些產品未經驗證，在獲得上市授權之前必須經過嚴格的臨牀試驗和監管審查。如果我們的臨牀研究或任何其他第三方的研究結果，包括關於基因組編輯技術或工程細胞療法的結果，不是決定性的或未能顯示出療效，或者如果該等臨牀試驗引起安全問題或不良事件，我們可能：

此外，我們的候選產品可能會導致其他尚未預測的不良事件，而基因組編輯效應的潛在永久性，包括CRISPR/Cas9‘S效應，對人體器官中的基因或新型細胞療法的影響可能使這些不良事件不可逆轉。將危重患者納入我們或我們競爭對手的臨牀研究可能會導致死亡或其他不良醫療事件，包括這些患者可能正在使用的其他療法或藥物造成的死亡或其他不良醫療事件。這些事件中的任何一個都可能阻止我們獲得或保持監管部門對我們候選產品的批准或市場接受度，並削弱我們實現盈利的能力。

生物製藥產品的研發本身就存在風險。我們可能無法成功地使用和增強我們的基因組編輯技術來創建候選產品管道、建立必要的製造能力、獲得監管批准並開發商業上成功的產品，或者我們可能會將有限的資源花費在不能產生成功候選產品的項目上，並且無法利用潛在的候選產品或可能更有利可圖或成功可能性更大的疾病。如果我們不能開發候選產品，我們的商業機會，如果有的話，將是有限的。

我們正處於臨牀開發階段，我們的技術和方法還沒有、也可能永遠不會導致我們的任何候選產品獲得批准或商業化，包括用於ATTR澱粉樣變性的NTLA-2001或用於HAE的NTLA-2002，或用於其他候選產品的NTLA-3001，包括用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症的NTLA-3001，這些產品被認為適合於臨牀開發，並最終獲得監管機構的批准。即使我們成功地建立了我們的候選產品流水線，完成了臨牀開發，建立了必要的製造工藝和能力，獲得了監管部門的批准並將候選產品商業化，也將需要大量額外資金，並面臨治療產品開發固有的失敗風險。對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明可接受的安全性和有效性，無法獲得監管部門的批准，或無法在商業上可行。

我們不能保證我們能夠在整個研發過程中成功推進我們的任何候選產品，包括NTLA-2001、NTLA-2002、NTLA-3001或通過我們的合作開發的候選產品。我們的任何其他計劃都可能顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品。有關這些風險的更多信息，請參閲上面題為“風險因素”的章節臨牀前和臨牀開發相關風險.”

即使我們獲得了監管部門對任何候選產品的批准，這些候選產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人的市場認可。

使用CRISPR/Cas9系統創建基於基因組編輯的療法是最近的發展，可能不會被患者、醫療保健提供者、第三方付款人和其他利益相關者廣泛接受。多種因素將影響我們的候選產品是否被市場接受，例如：

即使我們的產品獲得市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。此外，由於圍繞治療方案的倫理和社會爭議而產生的負面宣傳體內使用CRISPR/Cas9、基因組編輯的修飾細胞或其他治療介質，如我們可能在臨牀試驗中使用的病毒載體，可能會限制市場對我們候選產品的接受。如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。我們教育醫療保健提供者、患者和第三方付款人瞭解我們的產品的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

有關知識產權的風險

與第三方和許可的知識產權相關的風險

第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和專有權利。

在我們正在開發我們的候選產品的領域，以及可能與我們在研究和開發工作中使用或可能使用的組件和方法相關的領域，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大，以及頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們的開發候選是複雜的，可能包括多種成分，如編碼Cas9蛋白的Cas9蛋白質或信使核糖核酸、引導核糖核酸(“gRNA”)、靶向分子或製劑成分，如脂質。我們不能保證我們的技術、工藝、未來候選產品或此類候選產品的使用中的任何組件不會侵犯第三方專利。我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。由於專利權是按司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會因國家而異。

第三方可能聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。第三方專利可能對我們發現和開發的候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法提出要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品或我們開發的產品侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院裁定我們侵犯了這些專利，

任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品或產品商業化，除非我們根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止商業化、製造或進口侵權技術或產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將我們的一個或多個候選產品或我們開發的產品商業化，迫使我們重新設計侵權產品，或迫使我們停止部分或全部業務運營，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害，並可能阻止我們進一步開發和商業化此類產品或未來的候選產品，從而給我們造成重大損害。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將我們的候選產品或我們開發的產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。此外，如果第三方因使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品或我們開發的產品(包括候選產品或與我們的合作者開發的產品)而對他們提出類似的侵權索賠，我們可能有義務為我們現有的或潛在的合作者、臨牀研究人員、合同製造組織(“CMO”)、CRO、顧問或供應商辯護和/或賠償。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。即使我們被認定不對侵犯或挪用第三方的知識產權負責，此類索賠可能會花費高昂和耗時的辯護，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。

第三方可能尋求要求包含或與我們擁有的或從他們或其他人許可的知識產權重疊的知識產權。可能會啟動法律程序來確定這些權利的範圍和所有權，並可能導致我們失去權利，包括禁令或其他公平救濟，這些可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品或我們開發的產品，包括候選產品或與我們的合作者開發的產品。例如，通過Cariou Biosciences，Inc.和我們之間的許可協議(“Cariou許可”)，我們再許可加州大學和維也納大學的董事會(統稱為“UC/維也納”)對全球專利組合的權利，該組合涵蓋與工程CRISPR/Cas9系統相關的使用方法和成分，除其他外，用於切割或編輯DNA和改變包括真核細胞在內的各種生物體中的基因產品表達。我們將加州大學/維也納分校的權利授予該產品組合，用於人類的治療、預防和姑息治療，包括伴隨診斷，但抗真菌和抗微生物用途除外。例如，到目前為止，這一專利組合包括在美國的多項已授予、允許和/或允許的專利申請，以及來自歐洲專利局、英國知識產權局、德國專利商標局、澳大利亞知識產權機構和中國的知識產權局等機構授予的專利。由於加州大學/維也納分校與Emmanuelle Charpentier博士共同擁有這一專利組合(她已將自己的權利單獨授權給其他方)，我們將這一共同擁有的全球專利組合稱為“UC/維也納/Charpentier專利家族”。

第三方可以斷言，我們的許可人，如UC/維也納/Charpentier，對許可的技術(如Cariou許可中的CRISPR/Cas9技術)沒有權利，包括對當前已頒發或允許的專利的發明權和所有權，或我們許可人擁有的任何權利，如UC/維也納/Charpentier，是有限的。如果發現這些第三方擁有許可技術(如CRISPR/CAS9技術)的權利，我們可能被要求從這些第三方那裏獲得權利，或者停止我們的開發和商業化努力。例如，根據我們的Cariou許可證，我們有權獲得UC/維也納/Charpentier擁有的專利申請，涉及CRISPR/Cas9系統的某些方面，以編輯包括人類細胞在內的真核細胞中的基因(統稱為“UC/維也納/Charpentier真核專利家族”)。布羅德研究所、麻省理工學院、哈佛學院和洛克菲勒大學的總裁及研究員(統稱為布羅德研究所)共同擁有專利和專利申請，這些專利和專利申請還要求使用CRISPR/CAS9系統編輯真核細胞中的基因(統稱為布羅德研究所專利家族)。由於各種UC/維也納/Charpentier專利申請的所有者和布羅德研究所的專利家族都聲稱擁有CRISPR/Cas9系統和方法的重疊方面的知識產權，以編輯包括人類細胞在內的真核細胞中的基因，我們營銷和銷售基於CRISPR/Cas9的人類療法的能力可能會受到不利影響，具體取決於競爭專利組合中要求的發明的範圍和實際所有權。2019年6月25日，美國專利商標局(USPTO)專利審判和上訴委員會(PTAB)宣佈UC/維也納/Charpentier真核專利家族與布羅德研究所專利之間存在干涉

確定哪個研究小組最先發明瞭CRISPR/Cas9技術在真核細胞中的使用，因此有權獲得有關該發明的美國專利。幹擾涉及14個 UC/維也納/Charpentier真核專利家族允許的專利申請和13 專利和一項來自布羅德研究所專利家族的專利申請。2022年2月28日，PTAB發佈了關於幹擾的優先權和判決的裁決，認定就幹擾的標的而言，布羅德研究所專利家族優先於UC/維也納/夏彭蒂埃專利家族。聯邦巡迴上訴法院作為第22-1594號和第22-1653號案件對幹擾提出的上訴和交叉上訴正在審理中。

2020年12月14日，PTAB宣佈UC/維也納/Charpentier專利家族中相同的14項允許專利申請與ToolGen，Inc.擁有的一項專利申請之間存在額外幹擾。2021年6月21日，PTAB宣佈UC/維也納/Charpentier專利家族相同14項允許專利申請與Sigma-Aldrich Co.LLC(默克KGaA的子公司)擁有的一項專利申請之間存在另一項幹擾。由於這些幹擾中涉及的專利申請也聲稱涵蓋了在真核細胞中使用CRISPR/Cas9進行基因編輯，PTAB試圖在不同的組之間確定哪一組最先發明並有權獲得由此產生的美國專利。關於2022年9月28日在ToolGen幹預中發佈的動議的決定，這種幹預的優先階段被暫停，直到一項任務結束聯邦巡迴上訴和加州大學/維也納/夏彭蒂埃幹預與布羅德研究所的交叉上訴。西格瑪-奧爾德里奇干涉案正處於動議階段，2022年10月24日發佈了一項安排口頭辯論的命令。如果遠大研究所、ToolGen或Sigma-Aldrich在各自的任何干預中取得成功，勝利方或各方可以基於我們基於CRISPR/CAS9的活動，包括商業化，尋求對我們主張其已頒發的專利。此外，勝利方可能對我們現有或潛在的合作者、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問或供應商提出類似的侵權索賠，我們可能有義務就此類侵權索賠為這些當事人辯護和/或賠償。

此外，其他第三方，如維爾紐斯大學和哈佛大學，在UC/維也納/Charpentier專利家族提交第一份專利申請後大約或一年內提交了要求CRISPR/Cas9相關發明的專利申請，並聲稱(或可能聲稱)他們在UC/維也納/Charpentier之前發明了UC/維也納/Charpentier要求的一項或多項發明。如果美國專利商標局認為任何此類第三方的權利要求的範圍與UC/維也納/Charpentier專利系列中適用的專利申請中允許的權利要求充分重疊，美國專利商標局可以宣佈其他幹擾程序，以確定此類權利要求的實際發明人。如果這些第三方在他們的發明索賠中獲勝，或者通過這些不同的法律程序獲得涵蓋我們的候選產品或相關活動的專利主張，那麼我們可能會被阻止使用我們從Cariou獲得的許可的知識產權，以及開發我們的所有或部分候選產品並將其商業化，除非我們能夠獲得第三方的知識產權權利或避免或使其無效。

此外，包括上述第三方在內的許多第三方也在其他主要司法管轄區提交了專利申請，並獲得了涵蓋CRISPR/CAS9技術方面的專利，包括歐盟成員國、英國、中國和日本。如果這些專利被認為是有效的，並且涵蓋我們的候選產品或相關活動，我們可能會被阻止開發和商業化我們的所有或部分候選產品，除非我們許可相關的知識產權或避免它。

對任何潛在的侵權索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們或我們有義務辯護和賠償的第三方的侵權索賠成功，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們依賴從第三方獲得的知識產權許可，終止或修改這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，包括我們自己的和包括Cariou在內的其他公司的許可。這些許可的任何終止、我們的許可人從他人那裏獲得的權利的喪失、我們或我們許可人的權利的減少，或者發現此類知識產權沒有法律效力，都可能導致

失去重要的權利，並可能損害我們將任何候選產品商業化的能力。例如，UC/維也納可以挑戰Cariou在其協議下的權利，包括Cariou將其權利再許可給其他人(如Intellia)的權利，以及授予這種再許可的條款，每一項都可能對我們與Cariou達成的協議下的權利產生不利影響。同樣，Cariou或其他許可人，或我們從中獲得權利的其他第三方，可能會挑戰我們在許可協議下獲得許可的權利或領域的範圍，這可能會對我們在人類治療領域使用CRISPR/Cas9技術的獨家權利產生不利影響。例如，關於Cariou許可證範圍的仲裁，我們與Cariou簽署了回租協議，授予它開發CB-010並將其商業化的再許可，這是一種針對CD19的嵌合抗原受體T(“CAR-T”)細胞療法。回租協議可能會對我們的業務或我們開發類似人類療法的合作者的業務產生不利影響。

我們與我們的許可人、我們的許可人及其許可人，或我們與與我們的許可人或其許可人共同擁有知識產權的第三方之間已經並可能發生關於受許可協議約束的知識產權的糾紛，包括以下方面：

如果我們許可的知識產權糾紛妨礙或損害了我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，或者不足以為我們提供使用知識產權的必要權利，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。如果我們或任何此類許可方未能充分保護這一知識產權，我們將無法將產品商業化。

我們在一定程度上依賴於我們的許可人來提交、起訴、維護、辯護和執行對我們的業務至關重要的專利和專利申請。

與我們的候選產品相關的專利由我們的某些許可方或其各自的許可方控制。我們的每個許可人或他們的許可人一般都有權對我們從該許可人那裏許可的專利進行備案、起訴、維護和辯護。如果這些許可人或任何未來的許可人，以及在某些情況下，我們還沒有獲得許可、有權提交、起訴、維護和捍衞我們的專利權的共同所有人，未能充分開展涵蓋我們任何候選產品的專利或專利申請活動，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用或銷售競爭產品。我們不能確定我們的許可人或他們各自的許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規或符合我們的最佳利益，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們許可人的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許這樣做。

無論是強制執行還是辯護，我們都無法確保我們的許可人的合作，或者在某些情況下，其他必要各方的合作，例如我們尚未從其獲得許可的知識產權的共同所有人。我們不能確定我們的許可人或他們的許可人，在某些情況下，他們各自的共同所有人是否會分配足夠的資源，或優先執行他們或我們的專利或為此類主張辯護，以保護我們在許可專利中的利益。例如，關於我們從Cariou轉授給UC/維也納/Charpentier知識產權的權利，UC在與Cariou達成的許可協議中保留了控制該知識產權的起訴、執行和辯護的權利，並根據發明管理協議，與CRISPR Treeutics AG以及在某些情況下作為知識產權的指定管理人的ERS Genome，Ltd.分擔這些責任。出於這些原因，UC可能無法或不願意起訴某些對我們的候選產品最有利的專利主張，或對UC/維也納/Charpentier專利家族的侵權者執行其專利權。

即使我們不是涉及我們許可的知識產權的法律行動或其他糾紛的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為這可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。此外，即使我們有權控制對許可專利和專利申請的專利起訴、許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的主張的抗辯，我們仍可能受到許可人及其律師在我們接管控制權之前或之後的行為或不作為的不利影響或損害。

我們可能無法成功地獲得或維護我們產品開發流程所需的產品組件和流程或其他技術的權利。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品、交付系統或技術，可能需要使用包括競爭對手在內的第三方擁有的其他專有權。我們的最終候選產品可能還需要特定的修改或配方才能有效和高效地工作。這些修改或配方可能由包括競爭對手在內的其他人擁有的知識產權涵蓋。我們可能無法獲取或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

第三方知識產權的許可和獲取是一種競爭做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或獲取戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。

如果我們不能成功地獲得有效的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類計劃的開發，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

根據我們與第三方許可方的許可協議，我們可能需要支付某些里程碑和版税。

根據我們目前和未來的許可協議和其他技術協議，我們可能需要根據我們的收入支付里程碑和特許權使用費，包括我們產品的銷售收入，利用從第三方(包括Cariou和重寫治療公司)獲得、許可或再許可的技術，這些里程碑和特許權使用費可能會對我們研究、開發和獲得候選產品批准的能力以及我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。為了維護我們在這些協議下的知識產權，我們需要滿足某些特定的要求

在我們的候選產品的開發中，受某些治癒條款的約束，具有里程碑意義。此外，我們的交易對手，包括我們的許可人(或他們的許可人)或被許可人，可能會對我們根據各自協議要求支付的條款(包括金額)提出異議。如果這些索賠導致我們需要向交易對手(包括許可方或其許可方)支付的金額大幅增加，或因違反適用協議而提出索賠，我們研究、開發和獲得候選產品批准或將產品商業化的能力可能會受到嚴重損害。

此外，這些協議包含勤勉的里程碑，我們可能不會在未來及時或根本不成功地實現所有里程碑。我們將需要在我們的許可協議和其他技術協議中涵蓋的我們產品的臨牀開發、銷售和營銷的許多方面外包並依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對與其交易對手(包括我們的許可方或其許可方)的這些協議的繼續產生不利影響。

與專利和商標相關的風險

我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護，或無法主張和捍衞保護我們產品和技術的知識產權。

我們預計，我們將酌情在美國和其他國家提交更多專利申請。然而，我們不能預測：

物質構成生物和醫藥產品專利通常被認為是對這類產品最強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。然而，我們不能確定我們的待決或未來專利申請中涉及我們候選產品的物質組成的任何權利要求是否會被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們最終頒發的任何專利中的權利要求將被美國或外國法院視為有效並可強制執行。使用方法專利保護特定方法對產品的使用，例如使用產品處理特定適應症的方法。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會為我們的使用方法專利涵蓋的那些用途開出這些產品的“標籤外”。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物技術和製藥領域專利的強度可能是不確定的，評估這類專利的範圍涉及複雜的法律和科學分析。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋任何候選產品或其在美國或其他國家/地區的用途。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本、及時或在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方獲得許可的技術。

派對。我們還可能需要我們的許可人或其他必要各方的合作，例如我們尚未從其獲得許可的知識產權的共同所有人，以強制執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，我們可能無法在所有主要市場尋求或獲得專利保護。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們將無法確切地知道我們是否第一個做出了任何專利或專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為這類發明申請專利保護的，我們也無法知道我們獲得專利許可的人是第一個提出權利要求的發明還是第一個提交專利保護的人。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。有大量挑戰專利的訴訟和行政訴訟，包括美國專利商標局的幹擾、派生、複審和其他授予後訴訟，以及外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，我們預計CRISPR/CAS9領域也是如此。事實上，一些第三方已經提出反對意見，質疑歐洲專利局授予UC/維也納/Charpentier的幾項CRISPR/Cas9基因組編輯專利的有效性，並尋求撤銷這些專利。到目前為止，UC/維也納/Charpentier已經在歐洲專利局的反對黨部門面前成功地為他們的第一項歐洲專利的有效性辯護，該專利涵蓋了由Cas9和單個gRNA分子組成的組合物，以及編輯DNA的方法體外培養或離體使用Cas9和單個gRNA。這項專利的反對者已經對歐洲專利局反對派部門的決定提出上訴。如果UC/維也納/Charpentier未能捍衞其首項歐洲專利的有效性，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如排除其他人使用此類知識產權的權利。這樣的結果可能會對我們在歐洲的業務產生實質性的不利影響。同樣，第三方反對歐洲專利局向UC/維也納/Charpentier頒發的其他專利，包括他們的第二項歐洲專利，該專利最近被歐洲專利局的反對黨部門撤銷，UC/維也納/Charpentier已對這一決定提出上訴。儘管與第一項歐洲專利相比，這些其他專利的權利要求在範圍上更加有限，但如果無法捍衞它們各自的有效性，可能會導致寶貴權利的喪失。此外，自2013年通過《美國發明法》以來，美國法律還規定了挑戰專利的其他程序，包括各方間審查和授權後審查，這增加了未來對我們開發或許可的專利和專利申請提出質疑的可能性。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。見上述標題為“的風險因素”。第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作。.”

此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們實施發明的能力，或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人設計他們的產品以避免被我們的索賠涵蓋。如果我們持有的專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間將會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。

我們未決的和未來的專利申請或我們通過許可內安排獲得權利的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或未來的候選產品全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

挑戰我們知識產權的訴訟或其他行政訴訟，包括幹擾、派生、複審、各方間審查和撥款後審查，可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，在對我們開發或許可的知識產權的發行、範圍、有效性和可執行性提出質疑的任何程序中，可能會公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

任何這些潛在的負面發展都可能影響我們專利權的範圍、有效性、可執行性或商業價值，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

未來，我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠，或其他質疑我們專利或知識產權(包括我們授權的專利和知識產權)的所有權的索賠。例如，我們與Cariou的許可協議涵蓋的UC/維也納/Charpentier專利系列由UC/維也納和Dr.Charpentier共同擁有，我們的再許可權來自前兩個共同所有人，而不是Dr.Charpentier。因此，我們對這些專利的權利並不是獨家的，包括競爭對手在內的第三方可能可以獲得對我們的業務至關重要的知識產權。此外，我們可能會因參與開發我們的技術和產品的合作者、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能需要訴訟或其他法律程序來抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界所有國家對候選產品申請、起訴、維護和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，一些國家的法律，如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非，對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法權沒有美國的那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。此外，在美國以外的司法管轄區，除非知識產權的所有所有人都同意或同意許可，否則許可可能無法強制執行。此外，患者可以選擇前往我們沒有知識產權或不執行這些權利的國家，從這些國家的競爭對手那裏獲得產品或治療。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權，特別是與生物製藥產品有關的專利、商業祕密和其他知識產權，這可能使我們在這些司法管轄區難以阻止侵權或

盜用我們的專利或其他知識產權，或營銷競爭對手的產品，侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的許可證的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在針對我們的侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請相關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹預或派生程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，如果我們的許可協議的一方（無論是被許可方還是許可方）違反或質疑我們在相關許可協議下的權利（或者如果我們的許可方自己的許可方之一質疑我們的許可方的權利），我們可能不得不提起或參與法律訴訟以強制執行我們的權利。任何此類法律程序都可能是昂貴和耗時的。此外，如果法院或其他法庭做出不利於我們的裁決，我們可能會失去關鍵的知識產權和財務權利。無論法律依據如何，對這些法律索賠進行追究或辯護都將涉及大量法律費用，並將大量轉移我們業務的員工資源。此外，由於知識產權訴訟或合同訴訟需要大量的發現，因此在此類訴訟或程序中，我們的一些機密信息可能會因披露而受到損害。此外，還可以公佈審理結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。

如果在法庭上或在美國專利商標局或類似的外國當局面前提出質疑，則涵蓋我們候選產品的已發佈專利可能被視為無效或不可執行。

如果我們或我們的一個許可合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行我們候選產品的專利，被告可以反訴我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴無效或不可撤銷是司空見慣的事，第三方可以根據許多理由主張專利無效或不可撤銷。第三方也可以向美國或其他司法管轄區的行政機構提出類似的索賠，即使是在訴訟範圍之外。這些機制包括重新審查，各方間覆核、批地後覆核及外地司法管轄區的同等法律程序，例如反對或衍生法律程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上宣佈無效和不可撤銷之後，結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們無法確定是否存在我們、我們的專利顧問和專利審查員在起訴期間不知道的無效現有技術。如果被告在無效、不可專利性和/或不可撤銷性的法律主張上佔上風，我們將失去至少部分，也許是全部，

我們的候選產品的專利保護。例如，正如上述題為“我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或維持足夠的專利保護，或者無法維護和捍衞我們的知識產權，以保護我們的產品和技術。, 許多第三方對UC/Vienna/Charpentier的歐洲專利的有效性提出了質疑，這些專利涵蓋了包含Cas9和gRNA分子的組合物，以及編輯DNA的方法 體外培養或離體使用Cas9和gRNA。如果UC/Vienna/Charpentier未能捍衞這些專利的有效性，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如使用這些知識產權的專有權。該結果可能對我們在歐洲的業務造成重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標和商號得不到充分保護，我們可能無法在我們感興趣的市場建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們未註冊的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵權、規避或被宣佈為通用或被確定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或未來潛在客户中建立知名度。有時，競爭對手可能採用與我們相似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們未註冊商標或商號的變體。長遠而言，倘我們無法成功註冊商標及商號，並基於我們的商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，而我們的業務亦可能受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或經營業績產生不利影響。

與機密信息的潛在披露相關的風險

與員工和第三方達成的保密協議可能無法阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的專有和機密信息。我們還利用專利工藝，這將是難以執行專利。此外，我們產品發現和開發流程的其他要素涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們通過與員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議來保護我們的專有流程，我們還依靠聯邦和州法律要求我們的董事、員工、承包商和合作者保護我們的專有信息。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者可能會有意或無意地向競爭對手披露我們的商業祕密信息。此外，競爭對手可能以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上等同的信息和技術。此外，一些外國的法律對所有權的保護程度或方式與美國的法律不同。

在保護和捍衞我們的知識產權在美國和國外的問題。如果我們無法防止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方盜用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。我們的商業祕密和其他機密信息也可能通過針對我們的信息技術系統以及我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商、供應商和合作者的信息技術系統的網絡安全攻擊、勒索軟件攻擊和其他黑客企圖而暴露。有關詳細信息，請參閲標題為“與數據和隱私相關的風險。”

我們可能會因我們的員工、董事、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方的機密信息而受到索賠。

我們已收到來自第三方的機密和專有信息。此外，我們還僱用了以前在其他生物技術或製藥公司以及學術研究機構工作的人員。我們或我們的員工、董事、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或披露這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息而受到索賠。訴訟可能是必要的，以抵禦這些索賠，這可能導致金錢損失或司法命令禁止使用某些知識產權。即使我們成功抗辯該等申索，訴訟亦可能導致鉅額成本，並分散管理層及僱員的注意力。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

與過去財務狀況相關的風險

我們從未從產品銷售中產生任何收入，我們從產品銷售中產生收入並實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在多個領域的成功。

我們沒有任何產品獲批用於商業銷售，也沒有從產品銷售中產生任何收入，並且在我們獲得監管機構批准商業銷售我們的一種候選產品之前，預計不會從產品銷售中產生任何收入。我們創造收入、實現和保持盈利能力的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：

即使我們發現和開發的一種或多種候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與任何經批准的候選產品的商業化相關的鉅額成本，以及此類成本的時間可能不在我們的控制範圍之內。如果我們不能從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們可能永遠不會盈利。

我們的經營歷史可能會使評估我們的業務迄今的成功和評估我們未來的生存能力變得困難。

我們是一家臨牀階段的公司。我們成立於2014年年中，並開始運營。我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發或臨牀階段。我們尚未證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、生產臨牀和商業規模的治療藥物、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們創造產品收入或利潤的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的每個項目都可能需要額外的發現研究，然後是臨牀前和臨牀開發，在多個司法管轄區獲得監管批准，獲得製造供應、產能和專業知識，建立商業組織，進行大量投資和重大營銷工作。此外，在我們將任何產品商業化之前，我們的候選產品必須獲得FDA或某些其他外國監管機構的批准才能上市。

我們的運營歷史，特別是在快速發展的基因組編輯領域，可能會使我們很難評估我們目前的業務和預測我們未來的業績。我們作為一家運營公司的歷史相對較短，因此對我們未來成功或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。我們將遇到臨牀階段公司在快速發展的領域經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。

自成立以來，我們在每個時期都出現了淨虧損，預計未來將繼續出現淨虧損，可能永遠不會實現盈利。

我們沒有盈利，自成立以來每個時期都出現了虧損。截至2023年12月31日的一年中，我們的淨虧損為4.812億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1,658.4美元 百萬美元。我們預計，隨着我們繼續產生與我們持續運營相關的大量研發和其他費用，為我們未來的候選產品尋求監管批准，擴大製造能力，維護、擴大和保護我們的知識產權組合，並聘請更多人員支持我們候選產品的開發，並加強我們的運營、財務和信息管理系統，這些損失將會增加。我們希望通過協作收入、股權或債務融資或其他來源來為我們的運營提供資金，其中可能包括與第三方的合作。

我們戰略的一個關鍵方面是對我們的技術進行大量投資，以提高我們發現的潛在候選產品的有效性和安全性。即使我們成功地發現、開發並最終將這些候選產品中的一種或多種商業化，我們仍將在可預見的未來繼續蒙受與我們用於開發技術的鉅額研究和開發支出相關的損失。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。此外，我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。

與未來財務狀況相關的風險

我們可能需要籌集大量額外資金來為我們的行動提供資金。如果我們不能獲得額外的融資，我們可能無法完成任何候選產品的開發和商業化。

自成立以來，我們的運營需要大量的現金，我們預計將花費大量的財務資源用於我們的發現計劃和未來的開發工作。在獲得監管機構對任何候選產品銷售的上市批准之前，我們必須完成臨牀前開發，製造（或已經制造）候選產品和組件，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們未來任何候選產品在人類中的安全性和有效性。由於臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要多年才能完成，我們可能需要額外的資金來完成這些工作。此外，如果我們能夠確定最終獲得批准的候選產品，我們將需要大量額外的資金來啟動和商業化我們的候選產品。在可預見的未來，我們預計將繼續依賴額外融資來實現我們的業務目標。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因許多因素而大幅增加，包括我們目前或未來候選產品的藥物發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本，包括因調整我們的開發計劃（包括任何供應相關事宜）而產生的額外費用。

我們將需要額外的資金來進一步開發和商業化任何候選產品，如果我們選擇比我們目前預期的更快地擴張或由於其他不可預見的因素，我們可能需要更快地籌集額外的資金。金融市場的動盪使股權和債務融資更難獲得，並可能對我們滿足融資需求的能力產生重大不利影響。

我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本無法確定。我們並無額外資本的承諾來源，倘我們無法籌集足夠金額或按我們可接受的條款籌集額外資本，我們可能須大幅延遲、縮減或終止開發、生產或商業化我們的候選產品或其他研發計劃。如果我們無法履行協議項下的付款或其他義務，我們的合作和許可協議也可能被終止。我們可能會被要求在較早的階段為候選產品尋找合作者，而不是在其他情況下，或者在比其他情況下更不利的條件下，或者在我們尋求自己開發或商業化的市場上放棄或以不利的條件許可我們對候選產品的權利。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東權益並限制我們的運營。

我們將需要更多的資金在未來繼續我們的計劃業務。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東的權利產生不利影響的優先權。此外，上市公司的估值可能需要以較低的價格出售股權，以確保適當的資本化。債務融資和優先股融資（如果可用）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如承擔額外債務，進行資本支出或宣佈股息。

不利的國家或全球經濟狀況或政治發展可能對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到國家或全球經濟和金融市場的整體狀況的不利影響。例如，政府的聲明、行動或政策、政治動盪和全球金融危機可能導致資本和信貸市場的極端波動和混亂。嚴重或長期的經濟衰退、政治動盪或額外的全球金融危機可能會對我們的業務造成各種風險，包括對我們產品的需求減弱（如果獲得批准），或者我們在需要時以可接受的條款籌集額外資金的能力（如果有的話）。經濟疲弱或衰退亦可能令我們的供應商承受壓力，可能導致供應中斷。上述任何情況均可能損害我們的業務，我們無法預測目前的經濟氣候、進一步的政治發展和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

FDA和美國境內外其他政府機構的資金不足、優先事項變更或中斷可能會妨礙其僱用、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能。這可能會對我們的生意產生負面影響

FDA和其他類似監管機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平，僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的授權，重新分配資源以解決獨特或新的醫療保健問題（或其他未來的公共衞生問題），以及法律，法規和政策變化。此外，我們的業務可能依賴的其他政府機構的政府資助，包括資助研究和開發活動的政府資助，受到政治進程的影響，而政治進程本身是不穩定和不可預測的。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和證券交易委員會（“SEC”），不得不讓關鍵的FDA、SEC和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。

如果美國或我們計劃開展臨牀試驗、生產或其他業務的其他司法管轄區發生政府長期關閉，可能會嚴重影響相關機構（如FDA）及時審查和處理我們的監管申報的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

與製造和供應相關的風險

活體內基因組編輯產品和 離體基於CRISPR/Cas9基因組編輯技術的工程化細胞療法是新穎的，並且可能是複雜的並且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致延遲開發，批准或商業化我們的候選產品或以其他方式損害我們的業務。

用於生產基於CRISPR/Cas9的 體內和 工程細胞療法 候選產品可能是複雜的，因為它們是新穎的，並且還沒有被驗證用於後期臨牀和商業生產，並且可能需要難以獲得或以必要的數量製造並且根據法規要求的組分。有幾個因素可能導致生產中斷，包括設備故障;設施不可用或污染;原材料成本、短缺或污染;自然災害，如流行病或其他疫情或類似的公共衞生危機;公用事業服務中斷;人為錯誤;人員不足;無法滿足法律或監管要求;或供應商運營中斷。

由於我們的候選產品被作為生物製品進行監管，它們的加工步驟將比大多數小分子藥物的加工步驟更加複雜。此外，與小分子不同，像我們這樣的複雜產品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品或相關成分的分析可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們將採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程產生符合其規格的候選產品，但任何一個步驟的複雜程度都可能對我們的產品製造產生不利影響。此外，我們可能會遇到問題，以一致和可接受的生產產量和成本達到FDA或其他相關監管機構的適用標準或我們的規格的臨牀級材料的足夠數量和質量。製造過程的不規範，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造問題，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠和訴訟、庫存不足或生產中斷。此外，如果FDA和其他監管機構要求我們提交批次樣本、測試結果和協議，或者如果他們要求我們在授權產品發佈之前不得分發大量產品，產品製造和供應可能會被推遲。

此外，我們的某些候選產品可能需要無法獲得或難以獲得或難以在必要的規模上獲得或製造的組件，並符合法規要求，以支持我們的臨牀試驗或(如果獲得批准)商業努力。在可預見的未來，我們預計將繼續依賴第三方CMO來製造這些組件和最終候選產品。我們可能無法完全控制這些CMO，他們可能會優先考慮其他客户，或者無法為我們提供足夠的製造能力來實現我們的目標。

此外，我們可能依賴美國以外的CMO提供我們候選產品的某些組件，並可能受到進口法規的限制，這可能會影響我們的製造能力或增加我們候選產品的成本。

我們也可能在發展自己的製造能力方面遇到問題，包括聘用和留住操作或監督必要製造流程所需的經驗豐富的科學、工程、質量和製造人員。這些問題可能導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

任何這些製造和供應問題或延遲都可能限制我們滿足臨牀或市場對我們產品的需求的能力，並對我們來説代價高昂，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。

與政府監管相關的風險

與獲得監管批准相關的風險

雖然包括基因組編輯產品在內的基因治療批准的監管框架存在，但基因組編輯產品的有限先例使監管批准過程可能更不可預測，我們可能會在臨牀開發和監管批准(如果有的話)方面遇到重大延誤。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷，包括基因組編輯療法和工程細胞療法，都受到美國FDA和其他司法管轄區其他監管機構的廣泛監管。例如，我們不被允許銷售任何藥物或生物製品，包括體內產品或工程細胞療法，直到我們獲得相關監管機構的監管批准，如美國的FDA或歐盟的EMA。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管機構批准的過程中帶來挑戰或提出問題。例如，在美國，FDA尚未批准任何體內以基因編輯為基礎的治療方法，只批准了一項離體CRISPR/Cas9人類治療用基因組編輯療法。FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們獲得產品候選批准的能力產生重大影響。此外，雖然我們不知道有任何特定的基因或生物標記測試需要獲得監管部門的批准，才能將我們的任何候選產品推向臨牀試驗或商業化，但監管機構可能會要求開發和批准此類測試。因此，這些候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，而且在每個司法管轄區也不同，而且可能不會在任何一個、一些或所有司法管轄區獲得批准。

其他非監管實體可能會影響監管機構和道德委員會對我們候選產品的評估和批准決定。例如，2018年12月，世界衞生組織(世衞組織)成立了制定人類基因組編輯治理和監督全球標準專家諮詢委員會。雖然這些標準預計將主要集中在生殖系修改上，但指南可能會影響體細胞編輯研究項目，如我們的項目。2019年3月，世衞組織專家諮詢委員會建議啟動新的全球登記冊(“登記冊”)的第一階段，以跟蹤關於人類基因組編輯的研究。世衞組織接受了這一建議，並於2019年8月宣佈計劃使用國際臨牀試驗註冊平臺進行註冊的初始階段。這一階段將包括體細胞編輯和生殖系編輯臨牀試驗的全球註冊。雖然這些臨牀試驗在世衞組織註冊中心的註冊目前是自願的，如果不註冊，可能會影響監管機構和倫理委員會的評估。在……裏面2021年7月，世衞組織專家諮詢委員會發布了關於人類基因組編輯研究的建議和治理框架面向國際、區域、國家和機構各級。例如，世衞組織建議：使用人體基因組編輯技術的臨牀試驗在納入其登記處之前，應由適當的研究倫理委員會審查和批准；基礎和臨牀前基因編輯研究也應列入登記處；體細胞或生殖系人類基因組編輯研究應僅在具有國內政策和監督機制的司法管轄區進行；相關專利持有人幫助確保公平獲得人類基因組編輯幹預措施。我們無法預測世衞組織當前和未來的影響

關於我們的研究、臨牀和業務計劃和結果的建議，或道德委員會或監管機構可能針對此類建議採取的任何政策或行動。

患者招募是臨牀試驗時間的一個重要因素，並受到許多因素的影響，包括醫生使用實驗性療法的意願、現有治療方法的可用性、試驗的地理位置以及每個地理位置的患者數量。此外，我們招募和給患者服藥的能力可能會被相關監管機構以及IRB或其他倫理委員會(無論是地方還是國家)推遲。例如，根據美國國立衞生研究院的規定，(“NIH”)涉及重組或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)，基因治療臨牀試驗也受到機構生物安全委員會的審查和監督(“IBC”)，一個地方機構委員會，審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的IRB及其IBC會評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。此外，我們、試驗的相關IRBs或倫理委員會、FDA或其他監管機構，或根據試驗的DMC的建議，可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品有好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，這些候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力也將受到損害。此外，完成任何臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

我們目前正在進行並可能在未來對我們的候選產品在美國以外進行其他臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們目前正在進行NTLA-2001的第三階段臨牀試驗，未來可能會對我們的其他候選產品進行臨牀試驗，其中一些是在美國境外進行的。FDA或類似的外國監管機構在美國境外或其他司法管轄區進行的臨牀試驗數據的接受可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。FDA一般不會考慮非IND下進行的外國臨牀試驗的數據，除非(I)該試驗是按照良好臨牀實踐(GCP)要求進行的，包括對臨牀試驗的設計、實施、性能、監測、審計、記錄、分析和報告的要求，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，以及試驗受試者的權利、安全和福祉受到保護，並且(Ii)FDA能夠在必要時通過現場檢查來驗證試驗數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化批准。

我們已經獲得了NTLA-2001和NTLA-2002的孤兒藥物稱號，未來可能會為我們的一些其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能無法獲得此類稱號或維持與孤兒藥物狀態相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會應贊助商的要求，將針對相對較少患者羣體的產品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，FDA可以對用於治療罕見疾病或狀況的產品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或狀況的定義是，在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人時，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供該產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得經濟激勵，如機會

用於臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免的贈款資金。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該產品的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。在歐盟，一種醫藥產品可在以下情況下被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)當提出申請時，這種疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明對其開發的必要投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這排除了在該時間段內批准同一藥物的相同適應症的另一次上市申請。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年(如果贊助商遵守商定的兒科調查計劃，則可延長至12年)。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。此外，FDA隨後可以批准用於治療相同疾病或狀況的相同藥物或具有相同活性部分的產品的營銷申請，如果它得出結論認為後者在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻。同樣，如果確定第二種產品雖然相似，但比授權產品更安全、更有效或在臨牀上更好，EMA可在任何時候為與授權孤兒產品相同的適應症的類似醫藥產品授予營銷授權。FDA和EMA還可以在孤兒排他期內為相同的孤兒適應症批准不同的藥物，或為不同的適應症批准相同的藥物。

我們已經從FDA獲得了用於治療ATTR澱粉樣變性的NTLA-2001的孤兒藥物指定，並從FDA和歐洲委員會(EC)獲得了用於治療HAE的NTLA-2002的孤兒藥物指定。我們可能會在孤兒適應症中為我們的一些其他候選產品尋求孤兒藥物指定，如果這些候選產品的使用有醫學上可信的基礎。即使在我們獲得孤兒藥物指定的地方，如果我們尋求批准比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，在美國的獨家營銷權也可能受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，儘管我們打算為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會收到這樣的稱號。

FDA可能會重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。此外，歐盟委員會在2023年4月提出了一項立法提案，如果得到實施，可能會縮短某些孤兒藥物目前在歐盟的10年營銷排他期。根據FDA和EC可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已獲得FDA指定的用於治療HAE的NTLA-2002再生醫學高級療法(“RMAT”)，並可能在未來為我們的一些候選產品尋求此類指定，但此類指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且我們可能無法獲得或保持與此類指定相關的益處。

我們已經從FDA獲得了用於治療HAE的NTLA-2002的RMAT指定。符合以下條件的候選產品有資格獲得RMAT稱號：(1)它是一種細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞或組織產品，或使用任何此類療法或產品的組合產品；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該候選產品有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。該計劃旨在促進RMATs的有效開發和加速審查。具有RMAT指定的候選產品的BLA可能有資格通過(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點或(2)對所獲得的數據的依賴來獲得優先審查或加速批准

從有意義的數量的網站。這種指定的好處還包括與FDA及早互動，討論任何潛在的替代或中間終點，以支持加速批准。具有RMAT指定並隨後獲得加速批准並受批准後要求約束的候選產品可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足這些要求。指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合RMAT指定標準，FDA也可能不同意，並決定不授予此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得RMAT認證，FDA稍後也可能會決定該候選產品不再符合資格條件。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得對候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准，但在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品，外國司法管轄區的可比監管機構也必須授權在這些國家營銷和銷售候選產品。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區銷售。在某些情況下，我們被允許對我們的產品收取的價格也需要得到批准或其他法律限制。

獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守相關法規要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

與持續監管義務相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品或療法的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品出現意外問題，我們可能會受到處罰。

如果我們的任何候選產品獲得批准，它們可能需要遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、分銷、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、安全和功效數據的提交，以及其他上市後信息和潛在義務(例如上市後研究)，包括美國的聯邦和州要求以及可比的外國監管機構的要求。此外，我們將繼續遵守當前良好生產規範(“cGMP”)和GCP，在某些情況下，當前良好組織規範(“CGTP”)，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的要求。

製造商和製造商的工廠必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，如適用，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，在某些情況下符合CGTP要求，以及適用的產品跟蹤和追蹤要求。因此，我們和我們的CMO將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何BLA、其他營銷申請和之前對檢查觀察的迴應中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括監控候選產品的安全性和有效性的第四階段臨牀試驗和監測。例如，FDA或其他監管機構還可能要求將REMS或類似計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對患者的長期隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守他們各自的法律或監管要求，包括提交安全和其他上市後信息、報告和註冊。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA或其他監管機構可以尋求強制實施同意法令，撤回批准或禁止產品的出口或進口。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對進入美國市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管，相關的外國監管機構在各自的司法管轄區也是如此。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持法規遵從性，我們或我們的協作者可能會失去我們或我們的協作者可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景以及實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們的員工、獨立承包商、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問、合作者、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨員工、獨立承包商、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問、合作者、商業合作伙伴和供應商的違規、欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守聯邦和州法律以及其他適用司法管轄區的法律；向FDA和美國或美國以外的其他監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守制造標準；遵守美國聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規以及美國和類似的外國隱私或欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據；或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們根據此類法律可能面臨的風險將顯著增加，我們的相關成本也將隨之增加

遵守這類法律的人數也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與臨牀研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括我們產品的標籤外用途的促銷和營銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

英國退出歐盟可能會增加在歐洲開展業務的監管負擔。

英國第英國退出歐盟，或英國脱歐，於2020年1月31日生效。2020年12月24日，英國歐盟與英國簽署了貿易與合作協定（“貿易合作協定”），於二零二一年一月一日暫時適用，並自二零二一年五月一日起正式適用。TCA包括關於藥品的具體規定，其中包括cGMP的相互承認，藥品生產設施的檢查和cGMP文件的發佈，但沒有規定英國的批發相互承認。歐盟藥品法規。目前，大不列顛已通過《2012年人用藥品條例》（經修訂）執行歐盟關於藥品營銷、推廣和銷售的立法（根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭）。因此，英國的監管制度目前在很大程度上與歐盟法規保持一致;然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且《貿易競爭法》沒有規定相互承認英國的貿易競爭法，因此這些制度在未來可能會出現更大的差異。歐盟藥品立法。

例如，歐盟於2022年1月31日生效的新《臨牀試驗法規》規定了涵蓋多個歐盟成員國的簡化臨牀試驗申請和評估程序，但該法規尚未在英國實施。法律，並且必須提交單獨的申請以獲得英國的臨牀試驗授權。此外，從EMA獲得藥品在歐洲經濟區（“EEA”）範圍內上市許可的集中程序不再涵蓋英國，在英國需要單獨的藥品許可程序。2024年1月1日，英國實施了新的國際認可框架。（稱為國際認可程序，或IRP），MHRA將考慮某些外國監管機構（包括EMA和歐盟成員國的主管當局）做出的決定。根據這一程序，MHRA將考慮這些外國監管機構的決策，並將對通過IRP提交的申請進行有針對性的評估，但如果所提供的證據被認為不夠有力，則將保留拒絕申請的權力。由於英國脱歐或其他原因而延遲獲得或無法獲得任何監管批准，將延遲或阻止我們在英國將我們目前或未來的候選產品商業化。並可能限制我們從該市場獲得收入的能力。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和我們的許多現有或潛在合作者、臨牀研究者、CMO、CRO、顧問或供應商均受聯邦、州和外國數據保護法律法規的約束（即，涉及隱私和數據安全的法律和法規）。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和

州消費者保護法（例如，《聯邦貿易委員會法》第5條規定了對健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，該規定可能適用於我們的運營或我們合作者的運營。此外，我們可能會從第三方獲取健康信息（包括我們從中獲取臨牀試驗數據的研究機構），這些機構受1996年《健康保險流通和責任法案》（“HIPAA”）（經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂）規定的隱私和安全要求的約束（“HITECH”）或其他司法管轄區的類似法律。根據事實和情況，如果我們以未經法律或法規授權或允許的方式，故意獲取、使用或披露由承保實體維護的個人可識別健康信息，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰。

遵守美國，州和聯邦以及國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區的運營能力。未能遵守這些法律法規可能導致政府採取執法行動（可能包括民事、刑事和行政處罰）、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們現有或潛在合作者獲得的臨牀試驗受試者、員工和其他個人的個人信息，以及與我們共享此信息的提供商，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務的索賠，即使我們不承擔責任，也可能是昂貴且耗時的辯護，並可能導致可能損害我們業務的不利宣傳。

如果我們或我們的合作者、臨牀研究者、CMO、CRO、顧問或供應商未能遵守環境、健康和安全以及實驗動物福利法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的成本。

我們和我們許多現有的或潛在的合作者、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問或供應商受到眾多聯邦、州和地方環境、健康和安全以及實驗動物福利法律法規的約束。這些法律要求包括管理實驗室程序和處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物的要求，以及管理在研究中照顧和使用動物的要求。我們的業務，以及我們的合作者、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問或供應商代表我們行事的業務，可能涉及使用研究動物進行研究，以及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務以及代表我們行事的合作者、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問或供應商的業務也可能產生危險廢物產品。我們一般預期與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用任何危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全以及實驗動物福利法律和法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

不遵守勞動和就業法律法規可能會使我們承擔法律責任和成本，包括罰款或罰款，以及可能損害我們業務的聲譽損害。

在僱員和承包商的招聘、聘用、補償和待遇方面，我們受到眾多聯邦、州和地方法律法規的約束。這些法律和條例涵蓋經濟補償(包括工資和工時標準)、福利(包括保險和401(K)計劃)、歧視、工作場所安全和健康以及工人補償。

我們大多數員工所在的馬薩諸塞州聯邦也有法律對聯邦法律進行擴展，或為員工創造額外的權利或為僱主創造義務。例如，2018年7月1日，馬薩諸塞州《同工同酬法案》生效，該法案增加了僱主必須遵守的關於“可比工作”的薪酬公平的保護措施。目前，關於這些新的法律限制的確切範圍存在不確定性，在可預見的未來，這種不確定性可能仍然存在。我們可能會面臨增加的就業和法律成本，以確保我們遵守這項法律。此外，2018年10月1日，馬薩諸塞州一項新的競業禁止法生效，對尋求與員工簽訂競業禁止協議的僱主施加了額外限制。此外，我們員工可能工作的其他司法管轄區限制了競業禁止協議的執行。例如，在加利福尼亞州，與僱員的競業禁止協議在終止僱傭後通常不能強制執行，而伊利諾伊州則有嚴格的法律影響競業禁止協議的執行。這些競業禁止法可能會對我們阻止員工未來與直接或間接競爭對手合作的能力產生負面影響，並可能影響我們在競爭激烈的市場中留住關鍵人才的能力。

我們不遵守這些和其他相關法律可能會使我們面臨民事責任，在某些情況下還會承擔刑事責任，包括罰款和處罰。此外，政府或員工聲稱我們違反了這些法律中的任何一項，即使最終被證明是錯誤的，也可能導致更多的費用和管理分心，並對我們的聲譽產生不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

與我們對合作夥伴的依賴相關的風險

我們的技術進步和任何潛在的收入可能部分來自我們的合作，例如，與Regeneron的合作，如果與重大合作相關的合作或共同開發協議被終止或以不利的方式進行重大更改，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到損害。

我們依靠戰略合作來推進我們的技術，並共同開發我們計劃共同商業化的產品。如果我們在重大協作中的協作合作伙伴未能從各自協作協議(包括共同開發或共同商業化協議)管理的開發計劃中開發、獲得監管批准或最終將任何候選產品商業化，或者違反或終止我們與其的協作，則我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。此外，任何重大合作協議的任何不利的重大變更，或我們未來可能與重大合作相關的糾紛或訴訟程序，都可能推遲開發計劃，造成知識產權所有權或訪問的不確定性，分散管理層對其他商業活動的注意力，併產生鉅額費用。

如本年報10-K表格附註9“合作及其他安排”所述，我們已與Regeneron訂立共同發展及共同推廣安排。Regeneron可能會改變其戰略重點或尋求替代技術，從而導致我們在這些安排下的收入減少、延遲或沒有收入。例如，Regeneron擁有自己或與其他公司(包括我們的一些競爭對手)合作的各種營銷產品和候選產品。此外，我們的合作者(如Regeneron)的公司目標可能與我們的最佳利益不一致。Regeneron可能會改變其在參與和資助我們的聯合活動方面的立場，這可能會影響我們成功實施這些計劃的能力。

我們現有的和未來的合作對我們的業務將非常重要。如果我們無法維持這些協作中的任何一個，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的產品開發能力有限，還沒有任何銷售、營銷或分銷的能力。因此，我們已經並計劃與其他公司進行合作，包括我們與Regeneron簽署的專注於治療的合作協議，我們相信Regeneron可以提供這種能力。例如，2023年10月，我們宣佈與Regeneron擴大研究合作，開發治療神經和肌肉疾病的療法。這些目前和未來以治療為重點的合作可以為我們的計劃和技術提供重要的技術和/或資金。我們現有和未來的治療合作可能會有許多風險，包括合作者：

如果我們的治療合作沒有導致產品的成功發現、開發和商業化，或者如果合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費。本報告中總結和描述的與產品發現、開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們的治療合作者的活動。

此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

作為我們業務戰略的一部分，我們可能尋求收購或許可資產，或收購業務，或處置資產或技術。例如，2022年2月，我們宣佈收購重寫，以便為我們不斷增長的平臺添加更多功能，此次收購包括加州大學董事會授予的與DNA寫入技術相關的某些專利的獨家許可。我們還可能尋求利用我們的核心技術和行業經驗的戰略聯盟和合資企業。如果我們決定

儘管我們與其他公司合作發現、開發和商業化治療產品，但我們在尋找合適的合作者方面面臨着巨大的競爭，因為例如，第三方擁有CRISPR/Cas9系統或類似基因組編輯技術的類似權利。此外，我們在收購、出售或許可資產或組建戰略聯盟和合資企業方面的經驗有限。我們能否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。如果我們無法及時、以可接受的條款與合適的合作者達成協議，或者根本無法達成協議，我們可能不得不削減、延遲或放棄發現工作或開發計劃，以及候選產品的開發、製造或商業化，或者增加我們的支出並自費開展這些活動。如果我們選擇自己出資並開展發現、開發、製造或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些知識和資本可能無法以可接受的條款提供給我們或根本無法提供。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識進行必要的發現，開發，製造和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，製造候選產品，將其推向市場或繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到重大不利影響。此外，我們可能無法及時識別或完成這些交易，在成本效益的基礎上，或根本，我們可能無法實現任何收購，許可，戰略聯盟或合資企業的預期利益。

AvenCell相關風險

我們成立了一家新公司AvenCell 與Cellex Cell Professionals GmbH和Blackstone Life Sciences Advisors L.L.C.我們面臨着與新公司成立相關的風險，可能無法實現我們期望從中獲得的優勢。

於二零二一年七月，我們推出AvenCell Therapeutics，Inc.。（“AvenCell”）與Cellex Cell Professionals GmbH（“Cellex”）及Blackstone Life Sciences Advisors L.L.C.（“BXLS”）。AvenCell收購了Cellex的全資子公司GEMoaB GmbH（“GEMoaB”）。AvenCell將GEMoaB的臨牀階段通用CAR-T計劃和平臺與我們的同種異體通用細胞工程平臺相結合，我們根據與AvenCell的許可和合作協議（“AvenCell許可證”）將其授權給AvenCell。根據AvenCell許可證，我們將與AvenCell合作開發至少七種同種異體通用CAR-T細胞療法。AvenCell可能不會在我們預期的時間內成功，或者根本不會成功。我們、BXLS和Cellex（以及某些相關實體）各自擁有AvenCell的平等所有權，因此，對AvenCell的部分運營享有控制權。除了我們在AvenCell的所有權權益以及與AvenCell共同開發同種異體通用CAR-T細胞療法的潛力外，我們沒有從AvenCell獲得任何經濟利益。由於我們在AvenCell中擁有少數股權，我們對其業務運營的控制程度低於我們自己，因此可能會增加Intellia未來可能面臨的財務，法律，運營和合規風險。此外，我們可能依賴AvenCell的控股股東或管理層，他們可能擁有與我們不一致的商業利益，戰略或目標。這些風險包括AvenCell、BXLS或Cellex的經濟或商業利益或目標與我們的經濟或商業利益或目標不一致或變得不一致的可能性;能夠採取與我們的指示、要求、政策或目標相反的行動;使我們承擔意外的責任或風險;採取降低我們投資回報的行動，包括降低或消除我們在AvenCell的所有權價值和相關財務利益;以損害我們的關鍵許可權利或重要知識產權或我們擁有或許可的其他權利的方式行事;或採取損害我們聲譽或限制我們經營業務能力的行動。此外，由於我們在AvenCell的所有權，我們必須將AvenCell的財務信息納入我們的合併財務業績。這可能會使我們在準確代表AvenCell的財務報表並將其納入我們自己的財務報表方面面臨更大的風險，這可能導致向SEC提交的文件延遲，並發現重大或重大弱點等。這可能會對我們的業務造成不利後果，包括因對我們的綜合財務報表的可靠性失去信心而在金融市場上產生不利反應。

與我們依賴其他第三方相關的風險

我們目前依賴並預計將繼續部分依賴第三方來生產我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們計劃至少在候選產品的部分生產過程中依賴第三方。如果第三方未能向我們提供足夠數量的產品投入，或未能以可接受的質量水平或價格提供，或未能滿足法律和監管要求，我們的業務可能會受到損害。

我們正處於建立自己的製造工廠的早期階段，為我們的候選產品提供臨牀前、臨牀和商業供應，必須依賴外部供應商，如CMO來製造和加工我們的候選產品。我們最近才開始在臨牀規模上製造和加工候選產品組件，可能無法成功完成或繼續這樣做。我們將做出改變來優化製造過程，不能保證即使是過程中的微小改變也能產生安全、純淨和有效的療法。我們也無法預測不斷變化的全球經濟狀況或持續的地緣政治衝突和相關的全球經濟制裁，或潛在的全球健康問題將如何影響我們的第三方供應商和製造商。此類事件對我們的第三方供應商和製造商的任何負面影響也可能對我們的運營結果或財務狀況產生不利影響。

我們將來可能擁有的任何設施以及我們的CMO用來生產我們候選產品的設施必須在我們申請批准或營銷授權後，由FDA或其他適用的外國監管機構進行檢查和批准。在可預見的未來，我們將依賴我們的CMO合作伙伴及時並根據我們的規範適當地生產充足的候選產品和組件。我們還將依賴這些實體遵守生產我們的候選產品的相關法律和法規要求，包括cGMP，在某些情況下，還包括CGTP要求。如果我們或我們的CMO不能成功地製造出符合我們的規格和嚴格的相關法規要求的材料，我們和我們的CMO將無法確保或保持對我們各自制造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力，特別是在我們擴大製造材料規模的情況下。如果FDA或相關的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。

如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在這種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的，我們可能難以將這些技能轉移到備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉移這些技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時開發候選產品或將我們的產品商業化的能力產生負面影響。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或未能在預期的最後期限內完成，或未能遵守法律和法規要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。

我們目前依賴並預計將繼續依賴包括獨立調查人員在內的第三方根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他機構達成的協議進行臨牀試驗。我們預計將不得不與CRO、試驗點和其他服務和商品提供商談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。例如，在2月份

2023年，美國司法部調查了一家重要的CRO關於其非人類靈長類進口的研究做法。這種性質的問題可能會影響我們進行臨牀前研究的能力，這些研究是推進我們的候選產品所必需的。

在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們目前並預計將繼續嚴重依賴第三方，因此，我們對臨牀研究人員和其他服務提供商的控制有限，對他們日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀方案和其他法律、法規和科學標準的情況。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的法律責任。我們和這些第三方必須遵守GCP，這是FDA、EMA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行這些GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，相關監管機構可能會要求我們暫停或終止這些試驗，或者在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP下生產的產品，在某些情況下，CGTP要求並可能需要大量測試文章來進行涉及大量測試患者的研究。

如果我們或這些第三方未能遵守這些要求或未能招募足夠數量的患者，我們可能會要求我們推遲、暫停、重複或終止臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反適用的聯邦、州或地方以及外國法律和法規，例如欺詐和濫用或虛假聲明法律和法規或隱私和安全法，我們的業務可能會受到影響。在英國和歐盟等司法管轄區，違反隱私法和其他法規的處罰可能會帶來巨大的經濟損失。此外，如果我們的任何CRO、臨牀研究人員或參與我們臨牀試驗的其他人未能遵守此類法律法規，我們可能要對其行為或疏忽負責，並受到負面影響。如果不遵守英國《2018年S數據保護法》和《英國一般數據保護條例》(該等法律統稱為《歐洲數據保護法》)，我們可能會被處以鉅額罰款和其他處罰，對於某些相對輕微的違規行為，我們可能被處以高達10,000,000歐元的罰款，或高達我們全球年營業額的2%；對於較嚴重的違規行為，我們可能被處以高達20,000,000歐元或我們全球年營業額總額的4%的罰款。

進行我們當前或未來臨牀試驗的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與這些第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目投入足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而未能履行其合同義務、法律要求或預期的最後期限、需要更換或生成不準確或不合格的臨牀數據，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

新冠肺炎大流行的死灰復燃(或其他未來的公共衞生問題)以及美國或其他國家政府採取的應對措施可能會對我們的CRO、臨牀站點和其他服務與商品提供商產生重大影響，從而可能影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力。

如果我們與這些第三方CRO、臨牀站點或其他第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO、臨牀站點或其他第三方達成安排，或無法以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO、臨牀站點或其他提供商涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，向新CRO的過渡可能會導致延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與這些方面的關係，但不能保證我們不會在

這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

與數據和隱私相關的風險

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的計算機系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的運營和開發工作受到重大幹擾。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息(包括但不限於知識產權，如商業祕密、專有商業信息和個人信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多第三方供應商，他們可能或可能會訪問我們的機密信息。我們的第三方合作者、供應商和服務提供商(包括我們的CMO和CRO)也可以訪問與我們的運營相關的大量機密信息，包括我們的研發工作。我們的信息技術系統以及第三方供應商、服務提供商和合作者的系統的規模和複雜性，以及這些系統上存儲的大量機密信息，使此類系統可能容易受到服務中斷或系統故障的影響，或因我們的員工、第三方供應商、服務提供商、合作者和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為而造成的安全漏洞，或來自惡意第三方的網絡攻擊。

除了這些風險外，採用新技術還可能增加我們面臨網絡安全漏洞和故障的風險。此外，讓我們的大部分員工長時間在家工作會使我們面臨更大的網絡安全攻擊風險。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務攻擊、通過人工智能(AI)增強或促進的攻擊、社會工程、“網絡釣魚”騙局、勒索軟件、網絡安全漏洞，以及其他影響服務可靠性和威脅信息保密性、完整性和可用性的手段。我們的某些服務提供商過去曾受到此類攻擊，雖然沒有此類攻擊對我們的業務造成實質性影響，但我們的公司或我們的服務提供商未來可能會受到此類攻擊的實質性影響。我們信息技術系統的重大中斷可能對我們的業務運營產生不利影響，和/或導致機密信息(包括但不限於商業祕密或其他知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，並可能導致我們的財務、法律、商業和聲譽損害，並將對我們的運營產生不利影響，包括我們的發現和研發計劃。任何導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們員工或當前或未來臨牀試驗參與者的個人信息)的安全漏洞都可能損害我們的聲譽，要求我們遵守保護個人信息隱私和安全的法律法規規定的繁重法律要求，並使我們承擔重大責任，包括罰款、訴訟以及當前和未來業務的損失。

此外，分別從已完成或未來的臨牀前或臨牀試驗中丟失臨牀前或臨牀試驗數據，可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。安全漏洞、內部威脅和其他不適當的訪問可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致上文總結和描述的類型的危害增加。雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但不能保證這些措施將防止服務中斷或安全漏洞或可能對我們的業務產生不利影響的事件。

服務器系統的可用性或與互聯網或基於雲的服務的通信中斷，或未能維護存儲在此類系統上的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，都可能損害我們的業務。

我們依賴各種互聯網服務提供商、第三方虛擬主機設施、雲計算平臺提供商和軟件即服務(“SaaS”)供應商來支持我們的業務。如果不能保持此類系統上存儲的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，可能會導致我們的運營中斷，損害我們在市場上的聲譽，增加我們的服務成本，導致我們產生鉅額成本，使我們承擔損害賠償和/或罰款的責任，並將我們的資源轉移到其他任務上，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。如果我們或我們的第三方數據中心託管設施、雲計算平臺提供商、SaaS供應商或第三方服務合作伙伴的安全措施遭到破壞，並獲得對我們的數據或我們的信息技術系統的未經授權的訪問，我們可能會招致重大的法律和財務風險及責任。

我們也無法控制我們的雲服務提供商、SaaS供應商或我們的第三方網絡託管提供商的設施的運營，他們也可能容易受到自然災害、硬件或軟件中斷、網絡安全攻擊、恐怖襲擊和類似事件或不當行為的損害或中斷。此外，這些提供商服務級別的任何變化都可能對我們滿足要求和運營業務的能力產生不利影響。

社交媒體平臺和基於人工智能的平臺給我們的業務帶來了新的風險和挑戰。

隨着社交媒體的持續擴張，它也給我們帶來了新的風險和挑戰。社交媒體越來越多地被用來交流關於我們、我們的計劃以及我們的療法正在開發用於治療的疾病的信息。製藥和生物技術行業的社交媒體實踐正在演變，這帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險。例如，患者可能會使用社交媒體平臺對產品或候選產品的有效性或不良體驗發表評論，這可能會導致報告義務或其他後果。此外，我們的工作人員或其他人通過媒體渠道意外或故意披露非公開信息可能會導致信息丟失。此外，在任何社交媒體平臺上，存在不適當地披露敏感信息或關於我們、我們的產品或我們的候選產品的負面或不準確的帖子或評論的風險。社交媒體的性質使我們無法實時控制社交媒體上關於我們的帖子。我們可能無法扭轉社交媒體平臺或類似媒體上發佈的負面宣傳或不良信息對我們聲譽的損害。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會招致責任、面臨限制性監管行動或對我們的業務造成其他損害，包括對我們的聲譽、品牌形象和商譽造成迅速和不可逆轉的損害。雖然我們已經採取措施限制公共人工智能平臺的使用，但包括我們的供應商、供應商和承包商在內的能夠訪問我們的專有和機密信息(包括商業祕密)的人使用這些平臺的情況可能會繼續增加，並可能導致此類信息的發佈，這可能會影響我們實現我們知識產權利益的能力。

與競爭相關的風險

我們在技術快速變化的環境中面臨着巨大的競爭。我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，或者我們成功營銷或商業化我們的候選產品的能力。

生物技術和製藥行業在開發新產品的競賽中競爭激烈。雖然我們相信我們在基因組編輯、臨牀開發專業知識和佔主導地位的知識產權方面擁有行業領先的專業知識，但我們目前並將繼續面臨來自使用基因組編輯或基因治療開發平臺的公司以及專注於更傳統治療方式(如小分子和抗體)的公司對我們開發計劃的競爭。競爭可能來自多種來源，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。這些競爭對手中的許多人可能比我們獲得更多的資本和資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

具體到我們的NTLA-2001計劃，我們知道其他公司目前正在商業化或開發用於治療ATR澱粉樣變性的產品和療法，包括Alnylam製藥公司、阿斯利康製藥公司、BridgeBio製藥公司、愛奧尼斯製藥公司、Metagenomi技術公司、諾和諾德A/S公司和輝瑞公司。

具體到我們的NTLA-2002計劃，我們知道其他公司目前正在商業化或開發用於治療HAE的產品，包括ADARx治療公司、Astria治療公司、BioCryst製藥公司、BioMarin製藥公司、CSL有限公司、Ionis製藥公司、KalVista製藥公司、Pharming Group N.V.、Pharvaris N.V.和武田製藥有限公司。

根據競爭對手的產品發現平臺，我們為患者提供其他基因療法的競爭對手至少可以分為三組：

我們的平臺和產品重點是使用基於CRISPR的技術開發療法。專注於基於CRISPR的技術的基因組編輯公司包括：BEAM治療公司、Cariou生物科學公司、CRISPR治療公司、Editas Medicine公司、Metagenomi技術公司、Prime Medicine公司、ToolGen公司和Verve治療公司。

也有一些公司使用額外的基因組編輯技術開發療法，其中包括異種基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis S.A.、Homology Medicines公司、Poseida治療公司、Precision Biosciences公司、Prime Medicine公司和Sangamo治療公司。

我們還知道一些公司正在與我們的具體研發計劃相關的各個領域開發療法。為離體，這些公司包括異種基因治療公司、Cellectis S.A.、CRISPR治療公司和Precision BioSciences，Inc.for體內這些公司包括CRISPR治療公司、Editas Medicine，Inc.、Excision BioTreateutics，Inc.、Locus Biosciences，Inc.Metagenomi Technologies，LLC、Precision Biosciences，Inc.和Verve Treateutics Inc.。

我們的競爭對手還將包括正在或將開發其他基因組編輯方法以及小分子、生物製劑、體內基因療法，工程化 細胞療法和基於核酸的療法的適應症，與我們的CRISPR/CAS9療法的目標相同。

競爭對手在基因療法、工程細胞療法或基因組編輯技術方面取得的任何進展都可能被用來開發能夠與我們的任何候選產品競爭的療法。

與我們相比，許多競爭對手的研發能力和財務、科學、技術、知識產權、製造、營銷、分銷和其他資源都要大得多，我們可能無法與他們成功競爭。

即使我們成功地選擇和開發了任何候選產品，為了成功競爭，我們可能需要率先進入市場，或者證明我們基於CRISPR/Cas9的產品優於基於相同或不同治療方法的療法。如果我們不是第一個進入市場，或者不能表現出這樣的優勢，任何我們能夠獲得批准的產品都可能在商業上不成功。此外，在某些司法管轄區，如果競爭對手的產品具有孤兒藥物地位，而我們的候選產品被確定為包含在競爭對手的孤兒藥物排他性範圍內，那麼我們的產品針對該適應症或疾病的批准可能會被阻止，例如，在美國最長可達7年，在歐盟最長可達10年。

我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

與商業化相關的風險

如果在未來，我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方達成基於我們的技術銷售、營銷和分銷產品的協議，如果任何候選產品或療法獲得批准，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，作為一家公司，我們在治療產品的銷售、營銷或分銷方面沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的候選產品取得商業成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。

可能阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或盈利能力可能會低於我們自己營銷和銷售我們的候選產品。此外，我們可能無法與第三方達成銷售和營銷安排，或以對我們有利的條款達成安排。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們自己或通過第三方不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景將受到實質性的不利影響。

與員工事務相關的風險和管理我們的勞動力

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴John M.萊納德醫學博士我們的總裁兼首席執行官James Basta，我們的執行副總裁、總法律顧問兼公司祕書Eliana Clark，我們的執行副總裁兼首席技術官Glenn Goddard，我們的執行副總裁、首席財務官兼司庫Derek Hicks，我們的執行副總裁兼首席商務官David Lebwohl，我們的執行副總裁兼首席醫療官Laura Sepp-Lorenzino，我們的執行副總裁兼首席科學官，以及我們的管理，科學和臨牀團隊的其他主要成員。儘管我們已與我們的行政人員訂立僱傭安排，彼等各自可隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人員”保險。

執行我們的業務計劃和戰略需要在生物製藥產品的研究、開發、製造和商業化方面具有專業技能和專業知識的有能力的人員，因此，我們可能在招聘或留住關鍵職位的有能力的人員方面遇到困難。

招聘和留住合格的科學、臨牀、生產、銷售和營銷人員對我們的成功也很重要。失去我們的執行官或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們實現研究，開發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要很長時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和商業化使用我們技術的產品所需的廣泛技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司、大學和研究機構對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。在馬薩諸塞州劍橋市及其周邊地區，生物技術領域的合格人員市場，特別是基因組編輯和基因治療領域的人才市場尤其具有競爭力。此外，我們依賴顧問和諮詢師，包括科學和臨牀顧問，以幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能與其他實體簽訂諮詢或顧問合同，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，我們僱用和招聘的一些合格人員不是美國公民，由於當前美國政府宣佈打算修改非美國公民在美國就業的法律框架，他們未來的就業狀況存在不確定性。我們實施增長戰略的能力將受到限制。

與醫療保健相關的風險

在某些細分市場中，我們的候選產品（如果獲得批准）的覆蓋範圍和報銷可能有限或不可用，這可能使我們難以銷售任何候選產品或治療方案。

我們的候選產品如果獲得批准，其成功取決於第三方支付者（包括政府機構、私人健康保險公司和健康維護組織）是否提供足夠的保險和報銷。任何新批准的產品的保險範圍和報銷都存在很大的不確定性，特別是新型基因組編輯和工程細胞產品。經有關部門批准的所有治療適應症可能都不在覆蓋範圍內或報銷範圍內。此外，我們無法確定我們的候選產品將獲得保險和報銷，或準確估計其潛在收入，因為它們是使用新技術和交付方法的新型疾病治療方法。有關承保範圍和報銷的更多信息，請參閲標題為 “商業-政府監管和產品審批- 承保和報銷.”

在美國和其他一些司法管轄區，患者通常依賴第三方支付者報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃（如美國的醫療保險和醫療補助計劃）的充分覆蓋和報銷，而商業付款人對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和其他第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將涵蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”），即美國衞生和公眾服務部內的一個機構來作出。CMS決定一種新藥是否以及在多大程度上將在醫療保險下得到覆蓋和報銷，私人支付者往往遵循CMS的覆蓋決定。其他司法管轄區有機構，如英國的國家健康和護理卓越研究所，評估治療的使用和成本效益，這影響到該管轄區內藥物的使用和價格。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從第三方付款人獲得產品的承保和報銷批准是一個耗時且成本高昂的過程，可能需要我們向每個潛在付款人提供使用我們產品的支持性科學，臨牀和成本效益數據，但不能保證將從所有或任何付款人獲得承保和足夠的報銷。即使我們獲得了給定產品的保險，由此產生的報銷支付率可能不足，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額，這可能會阻止我們

實現或維持盈利能力。此外，第三方付款人可能無法支付或提供足夠的補償，用於使用我們的基因組編輯產品後所需的長期隨訪評估。

此外，我們尋求批准銷售我們候選產品的每個國家都有獨特的法律和市場慣例來規範人類治療藥物的覆蓋範圍和報銷。我們的產品在每個國家的市場接受度和銷售將取決於我們是否有能力滿足這些司法管轄區對承保和報銷的要求。此外，該國現有要求的變化也可能影響我們未來將產品商業化的能力，或從銷售中實現盈利的能力。

我們可能會直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫生支付透明度法律、健康信息隱私和安全法律以及反腐敗法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律或相關的外國法律，我們可能會面臨重大處罰。

人類治療藥物的銷售、分銷和營銷以及我們與醫療保健提供者的關係受到美國和大多數其他司法管轄區的法律嚴格監管，我們打算在這些司法管轄區尋求候選產品的批准。此外，個人信息的收集和使用，包括受保護的健康信息（“PHI”），受聯邦，州和外國隱私，數據安全和數據保護法律的監管。不遵守這些法律可能會損害我們在特定司法管轄區適當銷售候選產品的能力，並使我們承擔私人和政府實體的責任。在眾多司法管轄區滿足這些多樣化且有時相互矛盾的要求可能需要我們在合規工作上投入大量資源。任何未能遵守這些要求的行為都可能使我們面臨可能的執法行動和潛在的責任。有關這些法律和法規的更多信息，請參閲標題為“商業-政府法規和產品批准- 其他醫療保健和隱私法.”

每項法律的範圍和執行情況並不總是確定的，而且可能會在立法、司法或檢察方面發生變化。此外，由於這些法律的廣泛性，我們的一些業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。事實上，美國聯邦和州執法機構越來越多地審查醫療保健公司和提供者的互動，這導致了該行業的一些調查，起訴，定罪和和解。確保業務安排符合適用法律，以及應對政府機構可能進行的調查，可能會耗費時間和資源，並可能分散我們員工的注意力和資源，無法履行我們業務的一般運營所需的職責。

我們的業務日益全球化，包括臨牀開發工作，這使我們受到國內外反賄賂和反腐敗法律法規的約束，如《反海外腐敗法》(“FCPA”)和英國《反賄賂法》。這些活動造成了未經授權付款或提供付款的風險，這是《反海外腐敗法》、英國《反賄賂法》或類似法律所禁止的。我們的政策是實施保障措施，以阻止我們的員工和代理商採取這些做法。然而，這些保障措施最終可能被證明是無效的，我們的員工、顧問和代理人可能會從事我們可能要承擔責任的行為。違反《反海外腐敗法》可能會導致嚴厲的刑事或民事制裁，我們還可能承擔其他責任，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，美國聯邦和州政府以及其他司法管轄區有無數法律規範員工、患者、代理人和其他人的個人信息的收集、存儲、分發、保護和使用。這些關於健康和其他個人信息隱私和安全的不同法律往往在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的有效要求，從而使遵守各自條款的努力複雜化。例如：

與確保遵守這些法律(尤其是歐洲數據保護法)相關的成本可能會很高，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。我們可能還需要依賴合作伙伴和服務提供商等多個第三方來滿足這些法律要求，如果他們不遵守，我們可能會承擔額外的責任。

確保我們遵守所有適用的醫療保健和數據隱私法律法規以及其他國內和外國法律要求的努力將涉及鉅額成本。美國或美國以外的政府和執法機構可能會得出結論，認為我們的商業實踐不符合當前或未來的法律要求。如果對我們提起任何不遵守法律的訴訟，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、個人監禁、被排除在聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少或業務重組，以及如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。任何指控違反這些法律的行為，即使成功地得到辯護，也可能導致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售(包括進口或出口)或撤回未來銷售的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。

醫療成本控制措施，包括醫療立法和監管改革措施，可能會對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。

美國和許多其他司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的法律變化，這些變化可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，影響我們在獲得批准後銷售候選產品的盈利能力，並限制或規範審批後的活動。法律要求或其解釋的變化可能會影響我們的業務，例如，迫使我們修改以下內容：我們的製造安排；產品標籤；定價和補償安排；私人或政府保險範圍；我們產品的銷售實踐或可用性；或記錄保存活動。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。有關這些法律和法規的更多信息，請參閲標題為“商業-政府法規和產品批准- 醫療改革.”

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和其他某些司法管轄區，醫療保健系統已經並預計將繼續發生多項立法和監管變化，這些變化可能會影響我們銷售產品的盈利能力。然而，在美國，醫療保健的提供和融資存在重大不確定性，因為新當選的政府和聯邦立法者已公開宣佈，他們打算審查並可能大幅修改當前醫療保健系統的法律和監管框架。

我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

目前美國聯邦和州一級的立法旨在降低醫療成本並提高醫療質量。例如，2010年3月頒佈的美國《平價醫療法案》(ACA)使生物產品面臨低成本生物仿製藥的潛在競爭；引入了一種新的方法來計算某些藥品的醫療補助藥物退税計劃下的製造商退税；增加了醫療補助藥物退税計劃下製造商的最低醫療補助退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到在醫療補助管理的醫療機構登記的個人的藥品處方；對某些品牌處方藥和生物製劑徵收新的年費和税；創建了Medicare Part D承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意從2019年1月1日起向符合條件的受益人提供70%的銷售點折扣，在承保間隔期內向符合條件的受益人提供某些品牌藥品的談判價格，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。國會還可以考慮額外的立法，以廢除、取代或進一步修改ACA的內容。因此，ACA或任何取代其內容的法律的全部影響，以及關於ACA的任何廢除和取代的政治不確定性，對我們的業務仍不清楚。

與我們普通股相關的風險

與證券投資有關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

如果我們普通股的活躍市場不能持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市價的情況下出售他們的股票，或者按照或高於他們購買股票的價格出售他們的股票，或者在他們想出售的時候出售他們的股票。我們普通股的任何不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

我們普通股的價格歷來波動，這可能會影響您出售我們普通股的價格。

我們普通股的市場價格歷史上一直非常不穩定，可能會繼續受到各種因素的廣泛波動。這種波動可能會影響您出售我們普通股的價格，而出售大量我們的普通股可能會對我們的普通股的價格產生不利影響。我們的股票價格可能會繼續波動，並受到市場和其他因素的重大價格和成交量波動的影響，這些因素包括：

在股票市場交易的公司，尤其是在納斯達克全球市場交易的公司，也經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，在市場經歷一段時間的波動之後，證券公司經常會被提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致鉅額成本和轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究，或者發表不準確或不利的研究，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師可能不會發表關於我們的足夠數量的研究，這可能會對我們的股票交易價格產生負面影響。此外，如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。此外，如果我們的經營業績未能達到分析師的預測，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

總體上與所有權相關的風險

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，如果他們選擇共同行動，他們將能夠控制或對股東批准的事項施加重大影響。

截至2023年12月31日，我們的高管、董事、5%或以上的股東及其關聯公司實益擁有我們約38.4%的已發行有表決權股票。這些股東可能有能力通過他們的所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉或任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

我們對現金、現金等價物和有價證券的使用擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們，包括我們可能在持有我們的現金和現金等價物的金融機構面臨流動性問題和其他系統性金融風險。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金、現金等價物和有價證券為我們的運營提供資金，並可以將這些資金用於不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在我們用來為運營提供資金之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金、現金等價物和有價證券。

我們的部分現金可能由金融機構持有，這些金融機構可能已經或可能在未來面臨流動性問題、銀行倒閉或其他系統性金融風險。我們存放於該等金融機構的無保險現金存款可能會在該等金融機構出現流動性問題或其他財務損失時面臨風險。例如，於2023年5月，聯邦存款保險公司（“FDIC”）控制了第一共和銀行，摩根大通公司自此收購了第一共和的大量資產及若干負債。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和美國聯邦儲備委員會宣佈了一項計劃，向金融機構提供至多250億美元的貸款，這些貸款由金融機構持有的某些政府證券擔保，以減輕出售此類工具可能造成損失的風險，不能保證這些貸款將完全減輕潛在損失的風險，也不能保證美國財政部，聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會將在未來其他銀行或金融機構關閉時提供未保險資金，或者他們將及時這樣做。我們在認為必要或適當的情況下評估我們的銀行關係，但更廣泛的金融服務行業的流動性問題仍然存在不確定性，我們的業務，我們的業務合作伙伴或整個行業可能會受到我們目前無法預測的不利影響，包括我們獲得足夠現金的能力，以資助或資本化我們的流動和/或或預計的業務運營可能會受到影響與我們有銀行業務關係的金融機構的因素的嚴重影響，從而影響我們。這些因素可能包括（其中包括）流動性限制或失敗等事件，履行各類金融、信貸或流動性協議或安排（包括現金管理安排）下義務的能力，金融服務行業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務行業公司前景的擔憂或負面預期。此外，我們的供應商（如我們的CMO、CRO或業務合作伙伴）可能容易受到上述流動性或其他財務風險和因素的影響，進而可能對我們目前和/或預計的業務運營以及經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

作為一家上市公司，我們產生了巨大的成本，我們的管理層需要投入大量的時間來執行合規計劃和企業治理實踐。

作為一家上市公司，特別是由於我們不再是適用的SEC法規下的“新興成長型公司”，我們產生了大量的法律、會計和其他費用。2002年《薩班斯-奧克斯利法》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和條例對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法。我們的管理層和其他人員投入大量時間在這些合規舉措上。

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條（“第404條”），我們的管理層必須提供一份關於我們對財務報告的內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告。我們每年都會進行一個過程，記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。就此，我們投入內部資源、委聘外部顧問及採納詳細工作計劃，以評估及記錄財務報告內部監控是否足夠、繼續採取適當步驟以改善監控程序、通過測試驗證監控是否按文件所載方式運作，並就財務報告內部監控實施持續彙報及改善程序。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所仍有可能無法得出結論，認為我們對財務報告的內部控制符合第404條的要求。這可能導致金融市場對我們的綜合財務報表的可靠性失去信心而作出不利反應。

與未來財務狀況相關的風險

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致股東持股比例的進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

除了我們在2016年5月首次公開募股(“IPO”)和此後的後續公開募股中獲得的收益外，我們未來還需要額外的資本來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券

如果不是一筆交易，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

2022年3月，我們與Jefferies LLC(“銷售代理”)簽訂了一項公開市場銷售協議(“2022年銷售協議”)，規定不時以“市價”方式發售、發行和出售我們的普通股，總金額最高可達4.0億美元。我們將根據2022年銷售協議向銷售代理支付普通股銷售總收益3.0%的現金佣金。截至2023年12月31日，我們以42美元的平均價格發行了7518,163股普通股.根據2022年銷售協議，在向銷售代理支付現金佣金和與銷售相關的法律、會計和其他費用約50萬美元后，每股收益淨額總計3.109億美元。此外，我們的已發行普通股中的相當數量的股票可能在任何時候在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

鑑於資本市場的波動性，我們可能不願意或沒有能力繼續通過在市場上發行股票來籌集股本。因此，我們可能需要轉向其他資金來源，這些資金來源的條款可能對我們不利，或者由於資本限制而減少我們的業務運營。此外，我們的已發行普通股中的相當數量的股票可能在任何時候在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。我們無法預測未來出售普通股或其他股權相關證券會對我們普通股的市場價格產生什麼影響。在不同時間購買此次發行股票的投資者可能會支付不同的價格，因此他們的投資結果可能會有不同的結果。我們將根據市場需求酌情決定出售股票的時間、價格和數量，並且沒有最低或最高銷售價格。投資者可能會經歷股票價值的下降，因為他們以低於支付價格的價格出售股票。

在銷售協議的某些限制和遵守適用法律的情況下，吾等有權在銷售協議期限內的任何時間向銷售代理遞送配售通知。銷售代理在遞送配售通知後出售的股票數量將根據銷售期間我們普通股的市場價格、我們在任何出售股票指示中與銷售代理設定的限制以及銷售期間對我們普通股的需求而波動。由於出售的每股股票價格將在銷售期內根據我們普通股的市場價格波動，因此在現階段無法預測最終將發行的與出售相關的股份數量或籌集的總收益(如果有的話)。

與我們的憲章和附例有關的風險

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得困難，限制我們的股東更換或撤換我們目前管理層的嘗試，並對我們的股票價格產生不利影響。

公司註冊證書和章程的規定可能會延遲或阻止涉及實際或潛在的控制權變更或管理層變更的交易，包括股東可能因其股票獲得溢價的交易，或者我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。因此，這些規定可能會對我們的股票價格產生不利影響。除其他事項外，公司註冊證書和附例：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款一般禁止特拉華州公司在股東成為“有利害關係的”股東之日起三年內與任何“有利害關係的”股東進行任何廣泛的業務合併。

我們的公司註冊證書和章程將某些法院指定為我們與股東之間某些糾紛的唯一和排他性法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的公司註冊證書和章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的州法律索賠的唯一和獨家論壇，這些訴訟包括州法律索賠、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程對我們提出的索賠的任何訴訟、任何解釋、應用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或章程的有效性的訴訟。或根據內部事務原則(“特拉華論壇條款”)對我們提出索賠的任何訴訟。特拉華論壇條款不適用於根據《交易法》或《證券法》提出的索賠。我們的附例進一步規定，美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據證券法(“聯邦論壇條款”)提出的訴因的任何投訴的唯一和獨家論壇。我們選擇美國馬薩諸塞州地區法院作為此類證券法訴訟理由的獨家論壇，因為我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市。我們的章程規定，任何個人或實體購買或以其他方式收購我們普通股的任何股份，均被視為已知悉並同意前述特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款。

特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東帶來額外的訴訟費用，因為股東不在特拉華州或馬薩諸塞州境內或附近居住。此外，特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現特拉華論壇條款和聯邦論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。特拉華州衡平法院或美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。

與税務有關的風險

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的法律和規則正在定期由政府機構、官員和監管機構審查和修改，其中包括美國國税局和美國財政部。自2014年成立以來，我們已經做出了許多這樣的變化，未來可能還會繼續發生變化。我們無法預測税收法律、法規和裁決是否會在何時、以什麼形式或在什麼日期生效，這可能會導致我們或我們的股東的納税義務增加。

我們有能力利用我們的淨營業虧損(“否”結轉和某些其他税務屬性可能會受到限制。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期。截至2023年12月31日，我們收到的聯邦和州NOL分別為9.54億美元和922.8美元 其中一些將於2034年開始到期。在截至2017年12月31日的納税年度內產生的聯邦和某些州的NOL不受過期的影響。截至2023年12月31日，我們有大約1.007億美元和6410萬美元的聯邦和州研發和其他信貸結轉 100萬，分別於2034年和2029年開始到期。根據該守則第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，通常被定義為某些股東在三年期間的股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，該公司使用變更前的NOL和其他變更前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵銷變更後的收入或税收的能力可能會受到限制。在2022年期間，我們根據第382條完成了對可用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的評估，評估涵蓋了從開始到2022年12月31日的期間。這一分析並沒有對我們的其他税收屬性造成實質性限制。截至2023年12月31日，我們尚未完成分析。如果在2023年期間控制權發生變化，我們的税收屬性可能會受到限制。我們未來可能會經歷所有權的變化。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變更前的NOL和研發税收抵免分別抵消此類應税所得税和所得税的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用。因此，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。

項目1B。取消解析D工作人員評論

沒有。

項目1C. C網絡安全

風險管理和戰略：

我們面臨着與我們的業務相關的許多網絡安全風險，並認識到一般市場和我們的行業內日益增長的威脅。為了幫助公司應對這些風險，我們實施了一項網絡安全風險管理計劃，該計劃遵循公認的行業標準和框架，並納入了這些標準和框架的元素，包括美國國家標準與技術研究院網絡安全框架的元素。

我們的網絡安全風險管理計劃包括多個組成部分，包括但不限於網絡安全事件響應計劃(CSIRP)、對我們員工的年度網絡安全意識培訓、供應商風險管理、定期系統維護(包括適當應用安全補丁)、定期滲透測試和安全評估，以及實施用於保護我們的系統和數據的安全措施的增強。

我們維護CSIRP，旨在指導我們對可能影響我們的系統、網絡或數據的網絡安全事件的事件響應流程。CSIRP確定負責開發、維護和遵循適當程序來識別網絡安全事件的個人。我們定期使用桌面練習測試CSIRP，目的是改進我們的流程和準備。

到目前為止，網絡安全威脅的風險尚未對我們產生實質性影響，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況。關於我們面臨的網絡安全風險的更多信息，見項目1A--風險因素中題為“我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能出現故障或遭受安全漏洞，這可能對我們的業務和開發工作造成重大破壞”的風險因素。

治理:

董事會作為一個整體並通過其各委員會負責監督風險管理，其中包括確保在本組織內實施的風險管理程序是適當的，並按設計發揮作用。我們董事會的審計委員會根據其章程監督網絡安全風險，我們的治理框架包括審計委員會的監督。審計委員會在管理層(包括信息技術主管)的協助下，定期向董事會全體成員報告潛在的網絡風險和威脅、進一步發展我們的信息安全系統的項目的狀況，以及新出現的網絡安全威脅。

我們的IT主管負責我們網絡安全風險管理計劃的戰略領導。IT負責人目前由擁有大約18年專業IT管理經驗的個人擔任。我們的IT主管還定期向我們的執行領導團隊和負責IT和網絡安全風險管理的其他管理委員會提供有關我們網絡安全風險的最新信息。

項目2.新聞歌劇

我們的總部位於馬薩諸塞州劍橋市伊利街40號，辦公室和實驗室佔地約65,000平方英尺。我們有一份為期十年的租賃協議，將於2026年9月到期，並有權將租期再延長三年。此外，我們在馬薩諸塞州劍橋市布魯克林大街130號租賃了約15,200平方英尺的辦公和實驗室空間，2031年到期。2020年3月，我們簽訂了一項協議，租賃馬薩諸塞州劍橋市奧爾巴尼街281號約39,000平方英尺的辦公和實驗室空間，初始租期為十年，並有權將租約連續兩次延長五年。2021年7月，我們達成了一項協議，租賃馬薩諸塞州劍橋市都鐸街17號約14,000平方英尺的辦公空間，初始租期為五年，並有權將租約延長一次，為期三年。2022年1月，我們簽訂了一項協議，租賃馬薩諸塞州劍橋市主街730號約38,000平方英尺的辦公和實驗室空間，初始租期為10年，並有權將租約延長一次5年。我們已經將大約13,000平方英尺的土地轉租給辦公室和實驗室使用，直到2026年3月。2022年2月，我們簽訂了一項協議，租賃了位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆温特街840號的約140,000平方英尺的辦公、一般實驗室和製造空間，這將使我們能夠在未來在符合良好製造規範(“GMP”)的設施中生產產品。本租約預計於2024年下半年開始，初始租期為12年，並可選擇將租期延長兩次，為期5年。2022年6月，我們簽訂了一項協議，租賃馬薩諸塞州劍橋市紀念道640號約62,000平方英尺的辦公和實驗室空間，租期五年，至2027年8月結束。

項目3.法律訴訟程序

在正常業務過程中，我們不時涉及與知識產權、商業安排和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、法律程序和訴訟威脅。任何這類法律程序的結果，無論是非曲直，本質上都是不確定的。此外，訴訟和相關事項的費用高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源將被用於其他活動。如果我們不能在任何此類法律訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。

第四項：地雷安全TY披露

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股的市場，相關ST股權證券的持股人事項與發行人購買

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼是“NTLA”。

截至2024年2月16日，我們普通股的登記持有者人數為14人。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的人數，其中包括作為受益者的股東，但其股份由經紀人以街頭名義持有或由其他被提名者持有。登記在冊的股東人數也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算向我們的股東支付現金股息。

股票表現圖表

下圖顯示了2018年12月31日至2023年12月31日假設將100.00美元現金投資於我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。這樣的回報是基於歷史結果，並不是為了暗示未來的表現。納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的數據假設紅利進行了再投資。

本項目5中的業績圖表不被視為根據1934年《證券交易法》(經修訂)第18條的目的向美國證券交易委員會提交的“徵集材料”或“存檔”，也不受該條款規定的責任的約束，並且不應被視為通過引用納入我們根據1933年《證券法》或1934年《證券交易法》提交的任何文件，除非我們通過引用明確地將其合併到此類文件中。

股權補償計劃

表格10-K第5項所要求的有關股權補償計劃的信息，通過引用本年度報告表格10-K第三部分第12項的方式併入本報告。

發行人購買股票證券

於本年報所述期間，吾等並無購買任何註冊股本證券。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

沒有。

第六項。[Re上菜].

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

本公司管理層對本公司財務狀況及經營業績的討論及分析乃以本年度報告Form 10-K所載綜合財務報表為基礎，本公司是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)及根據修訂後的1934年證券交易法頒佈的S-X條例編制的綜合財務報表。本討論和分析應與這些合併財務報表及其附註一起閲讀，這些附註包括在本年度報告10-K表的其他部分。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素，包括第一部分第1A項所列因素。風險因素在本年度報告(Form 10-K)中，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

與2021財年有關的信息包括在我們截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K中的第II部分第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中，該報告於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)。

管理概述

Intellia治療公司(“我們”、“Intellia”或“公司”)是一家領先的臨牀階段基因編輯公司，專注於使用基於CRISPR/Cas9的技術開發潛在的治癒療法。CRISPR/Cas9，縮寫為C光澤， R尤其是I空格S霍爾特P無名氏Repeats（“CRISPR”）/CRISPR a關聯9(“Cas9”)，是一種基因組編輯技術，即改變選定的基因組脱氧核糖核酸(DNA)序列的過程。為了充分實現基於CRISPR/CAS9的技術的變革潛力，我們正在建設一家全方位的基因編輯公司，通過利用我們的模塊化平臺，以推進體內和離體通過兩種主要方法來治療高度未得到滿足的需求的疾病。為體內針對遺傳病的應用，我們部署了CRISPR/Cas9作為治療方法。我們的體內程序使用CRISPR來實現對直接在人體內的致病基因的精確編輯。此外，我們正在推進離體我們使用CRISPR/Cas9作為工具來創建工程細胞療法。為我們的離體程序，CRISPR/CAS9被用來在體外設計人類細胞。我們深厚的科學、技術和臨牀開發經驗，加上我們強大的知識產權(“IP”)組合，使我們能夠開啟CRISPR/CAS9和相關技術的廣泛治療應用，創建新的基因藥物類別。有關我們的業務、使命和流水線的更多信息，請參閲上文第一部分題為“概述”, “戰略“和”我們的管道”.

財務概述

協作收入

我們的收入包括協作收入，包括與許可證的前期技術訪問付款、技術訪問費、研究材料發運、研究資金以及根據我們的協作和許可協議賺取的里程碑付款相關的確認金額。

研究與開發

研發成本包括進行研發活動所產生的支出，例如薪酬和福利(包括全職研發員工的股票薪酬)、分配的設施相關費用、管理費用、許可費和里程碑費用、合同研究、開發和製造服務、臨牀試驗成本和其他相關成本。

一般和行政

一般和行政費用主要包括高管、財務、法律、人力資源、業務發展和支持職能的薪酬和福利，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用中還包括未列入研發費用的與設施有關的費用、差旅費用和審計、税務和法律服務的專業費用，包括與知識產權有關的法律服務，以及其他諮詢費和開支。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(開支)包括現金、現金等價物、受限現金等價物及有價證券所賺取的利息收入、權益法投資虧損及或有代價的公允價值變動。

經營成果

以下關於財務狀況和業務成果的討論應結合所附的合併財務報表及其相關腳註閲讀。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

協作收入

在截至2023年12月31日的財年中，協作收入減少了1,580萬美元，降至3,630萬美元，而截至2022年12月31日的財年，協作收入為5,210萬美元。這一下降主要是由於Regeneron行使一次性選擇權將我們的技術合作期限再延長兩年而導致的與合同修改相關的1030萬美元的累計調整。有關詳情，請參閲本年度報告內其他表格10-K的綜合財務報表附註9。

研究與開發

在截至2023年12月31日的一年中，研發費用增加了1510萬美元，達到4.351億美元，而截至2022年12月31日的一年中，研發費用為4.2億美元。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的研發費用，以及這些項目的變化(以美元(千)為單位)和各自的變化百分比。

漲幅 與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的研究和開發費用主要歸因於：

2024年，隨着我們推進NTLA-2001和NTLA-2002的全球關鍵試驗，推進我們的NTLA-3001計劃，並提名新的開發候選者，我們預計研究和開發費用將增加。

一般和行政

一般和行政費用增加2,620萬美元至116.5美元 在截至2023年12月31日的一年中，為9030萬美元，而在截至2022年12月31日的一年中，該數字為9030萬美元。這一增長主要是由於與員工有關的費用增加，包括1670萬美元的股票薪酬。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)淨額增加5010萬美元，主要是由於市場利率上升導致利息收入增加4130萬美元，以及134萬美元 與或有對價公允價值變動相關的其他支出減少100萬美元，但被權益法投資虧損增加460萬美元部分抵消。

流動性與資本資源

自成立以來至2023年12月31日，我們已通過合作協議、首次公開募股和同時私募、後續公開募股、市場發行和出售可轉換優先股籌集了總計25.341億美元的資金，為我們的運營提供資金。

截至2023年12月31日，我們擁有10.121億美元的現金、現金等價物和有價證券。

在市場上提供計劃

2019年銷售協議

於2019年8月，我們與Jefferies LLC(“Jefferies”)訂立公開市場銷售協議(“2019銷售協議”)，根據該協議，Jefferies可不時以“按市價”發售我們的普通股，總收益最高可達1.5億美元。我們同意根據2019年銷售協議支付普通股銷售毛收入3.0%的現金佣金。根據2019年銷售協議，我們發行了3778,889股普通股。

2022年第一季度，我們根據2019年銷售協議，以每股69.43美元的平均價格，分系列出售了579,788股普通股，在支付現金佣金以及與出售相關的法律、會計和其他費用後，淨收益總額為3890萬美元。2019年銷售協議於2022年第三季度到期。

2022年銷售協議

2022年3月，我們與Jefferies簽訂了一項公開市場銷售協議(“2022年銷售協議”)，根據該協議，Jefferies能夠不時以“按市場”方式發售我們的普通股，總收益高達4.0億美元。我們同意根據2022年銷售協議支付普通股銷售毛收入3.0%的現金佣金。截至2023年12月31日，我們已根據2022年銷售協議發行了7518,163股普通股。

在截至2023年12月31日的年度內，我們根據2022年出售協議，在支付現金佣金以及與出售相關的法律、會計和其他費用後，以每股30.57美元的平均價格，分系列發行了4,122,824股普通股，總收益淨額為1.219億美元。截至2023年12月31日，這些收益中的210萬美元包括在我們綜合資產負債表的“預付費用和其他流動資產”中，代表交易日期為2023年12月的產品，於2024年1月結算。

在截至2022年12月31日的年度內，我們根據2022年出售協議，在支付現金佣金以及與出售相關的法律、會計和其他費用後，以每股57.43美元的平均價格，分系列發行了3395,339股普通股，總收益淨額為1.89億美元。

後續服務

2022年12月，我們完成了7,532,751股普通股的包銷公開發行，包括全面行使承銷商按每股45.8美元的公開發行價購買額外982,532股普通股的選擇權，扣除與出售相關的承銷折扣、佣金和法律、會計和其他費用後，總淨收益為3.379億美元。

資金需求

我們資本的主要用途是，我們預計將繼續用於研發研究材料和合同服務、臨牀試驗成本、補償和相關費用、實驗室和辦公設施、研究用品、法律和監管費用、專利訴訟申請和我們授權知識產權的維護成本、里程碑和使用費支付以及一般管理成本。在2024年期間，隨着我們繼續開發我們的臨牀項目並將更多的項目推進到臨牀開發中，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將比前幾個時期有所增加。

根據我們與SparingVision SAS(“SparingVision”)和ONK治療有限公司(“ONK”)的合作，根據我們與Regeneron PharmPharmticals，Inc.(“Regeneron”)的合作，以及在我們與Kyverna治療公司(“Kyverna”)的合作下，在完成某些活動後，我們都有資格賺取可觀的里程碑付款和特許權使用費。我們獲得這些里程碑付款的能力以及實現這些里程碑的時間取決於我們的研究和開發活動的結果，目前還不確定。根據我們的合作協議，我們獲得付款的權利是我們唯一承諾的外部資金來源。

由於我們的領先項目處於臨牀階段，這些努力的結果還不確定，我們無法估計成功完成任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際金額，也無法估計我們是否或何時可能實現盈利。在我們能夠產生可觀的產品收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權融資和合作安排為我們持續的現金需求提供資金。我們從Regeneron獲得與我們的協作協議相關的費用報銷。此外，根據我們與SparingVision和ONK的合作，我們有資格獲得里程碑式的付款和特許權使用費，根據我們與SparingVision和ONK的合作，我們有資格獲得里程碑式的付款和特許權使用費，在我們與Regeneron的合作下，我們有資格根據每個目標獲得里程碑式的付款和特許權使用費，在與Kyverna的某些活動完成時，我們有資格獲得里程碑式的付款和特許權使用費，這取決於我們與它們各自協議的規定。除了這些資金來源，我們不會有任何承諾的外部流動性來源。如果我們未來通過出售股權籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。如果我們未來通過協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

展望

根據我們的研發計劃和我們對項目進展的預期，我們預計，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券，以及來自我們合作協議的研究和成本補償資金，將使我們能夠為持續到2026年年中的運營費用和資本支出需求提供資金，不包括根據我們的合作協議可能賺取和分配的任何潛在里程碑付款或延期費用，或目前不在基本情況規劃假設中的任何資本戰略使用。我們基於目前可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更快地使用我們的資本資源。2024年1月，在進行了內部戰略評估後，我們宣佈了一項精簡全公司運營的努力，以進一步將資源集中在關鍵的戰略重點和計劃上。這些變化導致選定的探索性研究階段計劃暫停，勞動力減少約15%。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：開發我們的交付技術和我們的CRISPR/CAS9技術平臺；選擇合適的候選產品進行開發；完成選定候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；為我們完成臨牀試驗的候選產品獲得監管批准和營銷授權；為候選產品開發可持續和可擴展的製造流程；直接或與合作伙伴或分銷商推出並商業化我們獲得監管批准和營銷授權的候選產品；獲得市場對我們候選產品的接受；應對任何相互競爭的技術和市場開發；在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判有利條件；與我們的合作者和許可人保持良好關係；

維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；以及吸引、聘用和留住合格的人員。

現金流

以下是截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度現金流量摘要：