美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格20-F

(標記一)

或

截至2020年12月31日的財政年度

或

或

委員會檔案編號：001—39081

BioNTech SE

(註冊人的確切姓名載於其章程)

德意志聯邦共和國

(註冊成立或組織的司法管轄權)

安德戈德格魯布12

D—55131美因茨

德國

(主要執行辦公室地址)

Ugur Sahin教授，醫學博士，

轉BioNTech SE

安德戈德格魯布12

D—55131美因茨

德國

+49 6131—9084—0（電話），+49 6131 9084—390（傳真），www.example.com（電子郵件）

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

根據該法第12(B)節登記或將登記的證券

根據該法第12(G)節登記或將登記的證券：無

根據該法第15(D)節負有報告義務的證券：無

註明截至年度報告所涵蓋的營業時間結束時，發行人所屬各類股本或普通股的流通股數量。

普通股，無面值，截至2021年3月30日，每股流通股應佔名義金額為1歐元，無面值：241，521，065

如果註冊人是一個著名的經驗豐富的發行人，則通過複選標記進行註冊，如《證券法》第405條所定義。 是的 沒有

如果本報告是年度報告或過渡報告，請用複選標記標明註冊人是否根據《1934年證券交易法》第13條或第15（d）條的規定提交報告。 是的， 沒有

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。☐：是，不是。

在過去12個月內（或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內），註冊人是否以電子方式提交了根據法規S—T（本章第232.405節）第405條要求提交的每個交互式數據文件。 是的 沒有

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，請用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）節規定的任何新的或修訂的財務會計準則†。  ☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果在回答上一個問題時勾選了“其他”，請用勾號指出註冊人選擇遵循哪個財務報表項目。 項目17 項目18

如果這是年度報告，請用複選標記標明註冊人是否是空殼公司（如《交易法》第12b—2條所定義）。 是的， 沒有

*上市不是為了交易或報價的目的，而只是為了根據證券交易委員會的要求登記代表該等普通股的美國存托股份。美國存托股份是根據1933年《證券法》(經修訂)登記的，登記依據是F-6表格中的單獨登記聲明(第333-233898號文件)。

目錄

1

2

一般信息

在本表格20—F的年報（“年報”）中，“BioNTech”、“集團”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們的”指BioNTech SE及其合併附屬公司，除非文意另有規定。

鑑於我們的綜合財務報表是以歐元公佈的，選定的綜合財務數據也是以歐元公佈的。以美元為單位的金額使用德國中央銀行(德意志聯邦銀行)公佈的各期間的期末匯率或平均匯率折算成歐元。

本年報中所有提及的“美元”均指美元，所有提及的“歐元”均指歐元。

3

關於前瞻性陳述的警告性聲明

本年報載有有關我們業務、營運及財務表現及狀況的前瞻性陳述，以及我們對業務營運及財務表現及狀況的計劃、目標及預期。任何不屬於歷史事實的陳述都可能被視為前瞻性陳述。本年報所載的許多前瞻性陳述可通過使用前瞻性詞語識別，例如“相信”、“估計”、“預期”、“預期”、“計劃”、“打算”、“可能”、“可能”、“將”、“應該”、“目的”或其他傳達未來事件或結果不確定性的類似表述。

這些前瞻性聲明受已知和未知的風險、不確定性、假設和其他因素的影響，這些因素可能導致我們的實際經營結果、財務狀況、流動性、業績、前景、機會、成就或行業業績，以及我們服務或打算服務的市場，與這些前瞻性聲明中表達或建議的內容存在重大差異。該等前瞻性陳述乃基於有關我們目前及未來業務策略以及我們預期未來經營環境的假設。可能導致這些差異的重要因素包括但不限於：

4

前面的清單並不是我們所有前瞻性陳述的詳盡清單。本年度報告中包含的前瞻性陳述僅説明截至本報告發布之日的情況，除非法律另有要求，否則我們不承擔任何義務根據新信息或未來發展更新這些陳述，或公開發布對這些陳述的任何修訂，以反映後來的事件或情況，或反映意外事件的發生。

5

第一部分

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

項目2.報價統計數據和預期時間表

不適用。

項目3.關鍵信息

不適用。

不適用。

不適用。

我們的業務面臨各種風險，包括下面所述的風險。您應該仔細考慮下面和我們未來提交的文件中描述的風險和不確定性。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。此外，我們目前不知道或我們目前認為不重要的風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或前景產生重大不利影響。

風險因素摘要

投資美國存託憑證涉及各種風險。您應仔細閲讀和考慮本年度報告中在“風險因素”標題下討論的事項，其中包括以下風險：

6

風險因素

我們的業務面臨各種風險，包括下面所述的風險。您應該仔細考慮下面和我們未來提交的文件中描述的風險和不確定性。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。此外，我們目前不知道或我們目前認為不重要的風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或前景產生重大不利影響。

與我們的新冠肺炎疫苗和我們的產品線商業化相關的風險

我們的收入在很大程度上依賴於新冠肺炎疫苗的銷售，我們未來來自新冠肺炎疫苗的收入還不確定。

2020年12月，我們的COVID—19疫苗在美國及英國獲得緊急使用授權，並在歐盟獲得有條件上市批准，其後在多個其他國家獲得緊急或有限使用授權，並在若干其他國家獲得批准使用。在此之前，我們沒有銷售或銷售任何產品在我們的管道。因此，我們預計二零二一年的大部分總收入及所有產品收入將來自COVID—19疫苗的銷售。COVID—19疫苗領域存在激烈競爭，包括其他已獲授權緊急使用的疫苗和處於後期臨牀開發階段的疫苗。我們未來的COVID—19疫苗銷售收入取決於多個因素，包括：

7

雖然我們的新冠肺炎疫苗已經建立了具有競爭力的商業形象，但我們不能確保隨着競爭對手的疫苗獲得批准，它將保持其競爭地位，我們也無法準確預測我們的新冠肺炎疫苗在未來時期將產生的收入，或者我們的新冠肺炎疫苗將在多長時間內繼續產生實質性收入。如果我們的收入、市場份額和/或市場對我們新冠肺炎疫苗接受度的其他指標不符合投資者或證券分析師的預期，代表我們普通股的美國存託憑證的市場價格可能會下降。此外，如果上述一個或多個因素對我們的新冠肺炎疫苗銷售產生負面影響，我們的業務和財務狀況可能會受到實質性損害。

我們的商業收入是基於對新冠肺炎疫苗銷售和輝瑞或輝瑞成本的初步估計，這些估計在未來可能會發生變化，可能會影響我們報告的財務業績。

我們報告的商業收入是基於輝瑞的初步估計，以及我們做出的其他假設和判斷，這些假設和判斷可能受到重大不確定性的影響。雖然我們的收入確認政策是基於我們已知的事實和情況以及我們認為在這種情況下合理的各種其他假設，但我們的實際結果可能與報告的收入有所偏離。

根據我們與輝瑞就新冠肺炎疫苗達成的合作協議(我們稱為輝瑞協議)，我們依賴輝瑞確定並提供將在其將我們的新冠肺炎疫苗商業化的國家/地區與我們分享的成本和利潤的估計。由於輝瑞提供的信息是初步的，可能會發生變化，我們根據這些信息報告的商業收入也需要最終確定。對於美國以外的疫苗銷售來説尤其如此，輝瑞在那裏的報告週期與我們的不同。因此，我們可能不會在任何給定的時期內獲得美國以外地區的完整銷售結果，但我們仍被要求報告估計數字。

例如，在截至2020年12月31日的一年中，輝瑞使用美國標準轉移價格以及製造和運輸成本差異(如果已確定)向我們提供了我們的新冠肺炎疫苗在美國銷售的利潤數據，這些差異可能會受到調整(例如，由於製造成本或新冠肺炎疫苗價格的變化)。輝瑞還提供了新冠肺炎疫苗在美國以外銷售的估計利潤，這些估計利潤是初步的，因為輝瑞在美國以外的子公司沒有截至12月31日的財年結束。隨着我們收到輝瑞根據其前美國子公司的報告週期以及實際成本已知的截至2020年12月31日的年度最終數據，這些估計數字可能會發生變化。此外，如果輝瑞未來不提供此類初步信息，我們在美國以外地區的臨時銷售數據將受到更大程度的估計和判斷。我們在此報告的初步數據的任何變化都可能對我們報告的收入和支出、盈利能力或財務狀況產生影響。

8

我們的COVID—19疫苗對温度、運輸和儲存條件敏感，可能面臨丟失或損壞的風險。

我們的新冠肺炎是，我們開發的其他候選產品可能對温度、儲存和搬運條件敏感。特別是，我們的新冠肺炎疫苗必須在非常低的温度下運輸和儲存。如果產品或產品中間體儲存或處理不當，我們的新冠肺炎疫苗和候選產品可能會失去供應。我們候選產品的保質期可能因產品而異，我們的新冠肺炎疫苗或候選產品可能會因使用前過期而失去供應。這在過去導致並在未來可能導致額外的製造成本，以及我們為臨牀試驗或商業目的供應所需數量的能力的延遲。這樣的分銷挑戰可能會使我們的新冠肺炎疫苗比其他不需要極冷儲存的新冠肺炎疫苗更具吸引力，而且隨着更多其他疫苗獲準緊急使用，我們的新冠肺炎疫苗的競爭力可能會越來越低。如果我們、我們的合作伙伴和客户不能充分管理這些問題，我們的新冠肺炎疫苗的市場機會可能會減少，這可能會對我們的業務前景產生不利影響，我們的財務狀況可能會受到實質性損害。

我們可能無法證明我們的COVID—19疫苗的有效性或安全性，以獲得美國、英國、歐盟或其他已獲授權緊急使用或獲有條件上市批准的國家的永久監管批准。

我們的新冠肺炎疫苗於2020年12月在美國和英國獲得緊急使用授權，在歐盟獲得有條件的上市批准，隨後在其他一些國家獲得緊急或有限使用授權，並在其他某些國家獲得使用批准。我們的新冠肺炎疫苗尚未獲得美國食品和藥物管理局、歐洲醫療機構或許多國家的其他監管機構的批准。我們和輝瑞公司打算在全球臨牀試驗中繼續觀察我們的新冠肺炎疫苗和新冠肺炎候選疫苗的其他變體。這些臨牀試驗的後續數據可能不像我們提交給FDA、EMA或其他監管機構以支持我們的緊急使用授權或有條件上市批准申請的數據那麼有利，或者我們的新冠肺炎疫苗在臨牀試驗之外的廣泛使用會引起對我們新冠肺炎疫苗安全性的擔憂。我們的新冠肺炎疫苗可能無法在目前未獲批准的國家獲得緊急用途以外的批准，這可能會對我們的業務前景產生不利影響。

如果我們發現我們的產品(包括新冠肺炎疫苗)存在在獲得批准時不知道的安全問題，或者如果我們未能遵守持續的監管要求，我們產品的商業化努力可能會受到負面影響，獲得批准的產品可能會失去批准或暫停銷售，我們的業務和聲譽可能會受到實質性損害。

我們的新冠肺炎疫苗和我們獲得批准或緊急使用授權的任何其他候選產品都受到持續的監管監督，包括審查更多的安全信息。我們的新冠肺炎疫苗作為授權產品將被患者更廣泛地使用，而不是在臨牀試驗中使用，因此在緊急使用授權後可能會觀察到在臨牀試驗期間沒有看到或預期到的副作用和其他問題，或者副作用和其他問題不是那麼普遍或嚴重。我們不能保證不會出現新發現或新開發的安全問題。隨着廣大患者使用任何疫苗，可能會不時發生嚴重的不良事件，這些事件在該產品的臨牀試驗中沒有出現，或者最初似乎與疫苗本身無關，只有在收集後續信息後才發現與該產品有因果關係。任何此類安全問題都可能導致我們暫停或停止銷售我們批准的產品，可能會使我們承擔重大責任，並對我們的創收能力和財務狀況產生不利影響。隨後發現一種產品以前未知的問題，可能會對該產品的商業銷售產生負面影響，導致該產品受到限制，或導致該產品從市場上撤出。報道涉及我們產品的不良安全事件或公眾對此類事件的猜測可能會導致代表我們普通股的美國存託憑證價格下跌或經歷波動期。

意想不到的安全問題，包括我們在新冠肺炎疫苗的臨牀試驗中尚未觀察到的任何問題，可能會導致我們和我們的產品開發平臺未來的聲譽受到重大損害，以及其他問題，包括我們其他計劃的延遲，我們臨牀試驗的需要重新設計，以及需要大量額外的財政資源。我們也可能被限制或禁止銷售或生產我們的新冠肺炎疫苗，即使在獲得產品批准之後，如果後來發現該產品或其製造存在以前未知的問題。

9

如果我們或我們的合作者未能遵守適用的持續監管要求，我們或我們的合作者可能會被罰款、暫停或撤銷對特定藥物、產品召回和扣押、運營限制和/或刑事起訴的監管批准。此外，我們聘請的製造我們產品的製造商和製造我們產品的製造設施都要接受FDA和外國監管機構的定期審查和檢查。如果在對這些製造商或製造設施的審查或檢查過程中發現問題，可能會導致我們無法使用該設施來生產我們的產品，或確定庫存不能用於商業銷售。這些因素中的任何一個都可能對我們的業務前景造成不利影響，我們的財務狀況可能會受到重大損害。

我們候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人在多大程度上提供保險和足夠的報銷水平，並實施對我們候選產品有利的定價政策。如果我們的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍並獲得足夠的報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

政府和私人付款人的可獲得性和報銷程度對於大多數患者能夠負擔得起某些治療至關重要，包括我們的新冠肺炎疫苗和我們可能開發和銷售的其他候選產品。此外，由於我們的候選信使核糖核酸產品代表了一種全新的治療方式，我們無法準確估計我們未來可能開發和銷售的產品將如何定價、能否獲得補償或任何潛在收入。我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現我們對任何產品的投資獲得足夠的回報。

特別是在美國，特別是在包括基因藥物在內的新核準產品的保險範圍和報銷方面存在很大的不確定性。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構，CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS會對像我們這樣的新產品的報銷做出什麼決定。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。

在美國以外，某些國家，包括一些歐盟成員國，制定藥品的價格和報銷，上市許可持有人的參與有限。我們不能肯定我們或我們的合作者可以接受這種價格和補償。如果這些司法管轄區的監管機構設定的價格或報銷水平對我們或我們的合作者沒有商業吸引力，我們或我們的合作者在這些國家的銷售收入以及我們的藥品的潛在盈利能力將受到負面影響。越來越多的國家正在採取主動行動，試圖減少鉅額預算赤字，將削減成本的努力集中在其國營醫療保健系統的藥品上。這些國際價格管制努力影響到世界所有區域，但在歐洲聯盟影響最為嚴重。此外，一些國家要求產品銷售價格在銷售前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市或產品許可批准後開始。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的上市批准，但隨後可能會在產品的報銷批准方面遇到延遲，或受到價格法規的約束，這可能會延遲我們在該特定國家銷售該產品所產生的收入，可能會受到很長一段時間的影響。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。比如，美國政府最近公佈了一份“藍圖”，即降低藥品成本的計劃。該藍圖包含了衞生和公眾服務部已經在努力實施的某些措施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

10

我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對進入市場的新產品設置了越來越高的壁壘。

在歐盟或其他司法管轄區對我們的新冠肺炎疫苗實施出口管制可能會對我們的製造活動、商業活動和財務業績產生嚴重和不利的影響。

我們或我們的合作伙伴生產新冠肺炎疫苗所在司法管轄區的政府可能禁止我們向其他司法管轄區的客户交付新冠肺炎疫苗訂單。

歐盟和其他地區已經或威脅要實施出口管制，在製造商推遲或未能完全履行對這些國家政府的交貨義務時，限制或阻止在其領土上生產的新冠肺炎疫苗的交付。如果歐盟對新冠肺炎疫苗實施出口授權計劃，我們可能被禁止將商業供應的疫苗從我們在德國的製造基地出口到非歐盟國家(輝瑞也可能被禁止出口到其位於比利時的製造基地之外)。這些限制可能會對我們的製造或分銷活動以及我們新冠肺炎疫苗的商業化產生實質性影響。

由於政府對疫苗的興趣和公眾對疫苗的看法，我們能否從銷售我們的新冠肺炎疫苗中獲得收入還不確定。

由於許多國家的緊急大流行情況，新冠肺炎疫苗在某些國家可能受到政府不利行動的風險增加，包括知識產權沒收、強制許可、嚴格的價格管制或其他行動。此外，我們可能需要，或者政府或非政府當局可能要求我們留出特定劑量的新冠肺炎疫苗用於指定的用途或地理區域。我們面臨着與我們的新冠肺炎疫苗供應分配有關的挑戰，特別是在地理分佈方面。

此外，公眾對新冠肺炎疫苗商業化的情緒可能會限制或否定我們從新冠肺炎疫苗銷售中獲得收入的能力。鑑於新冠肺炎已被指定為大流行，並代表着緊急的公共衞生危機，我們面臨着公眾對我們新冠肺炎疫苗當前和未來的任何商業模式和定價決策的極大關注和審查。如果我們不能成功管理這些風險，我們可能面臨嚴重的聲譽損害，這可能會對代表我們普通股的美國存託憑證的價格產生負面影響。

我們面臨與其他COVID—19疫苗製造商的重大競爭，可能無法維持COVID—19疫苗的市場佔有率。

目前，大量疫苗製造商、學術機構和其他組織都有開發新冠肺炎候選疫苗的計劃，其他某些疫苗已被授權緊急使用或在各國獲得批准。例如，Moderna公司的S候選疫苗mRNA1273已在美國、英國、歐盟和其他國家獲準緊急使用。雖然我們不知道我們所有競爭對手所做的努力，但由伽瑪萊亞流行病學和微生物研究所、牛津大學/阿斯利康大學、中信生物股份有限公司、強生、矢量研究所、諾華製藥有限公司、中國國家制藥集團(國藥控股)/北京生物製品研究所和武漢生物製品研究所、科興生物有限公司、巴拉特生物技術國際有限公司和其他公司開發的其他候選疫苗處於臨牀開發的後期階段，或已被授權緊急使用或在某些國家獲得批准。我們追求候選疫苗的競爭對手可能比我們擁有更多的資金、候選產品開發、製造和營銷資源。較大的製藥和生物技術公司在其產品的臨牀測試和獲得監管批准方面擁有豐富的經驗，可能擁有大量投資以加速發現和開發候選疫苗的資源。

如果競爭對手開發和商業化新冠肺炎疫苗，這些疫苗比我們已經開發或可能開發的任何候選疫苗更安全、更有效、對新冠肺炎產生更長的免疫力、需要更少的管理、副作用更少或更少、更廣泛的市場接受度、更方便管理或分銷或更便宜，我們成功實現新冠肺炎疫苗商業化的努力可能會失敗。

11

我們正在快速技術和科學變化的環境中開發其他候選產品，如果我們不能有效競爭，我們將無法實現顯著的市場滲透。我們的大多數競爭對手擁有比我們多得多的資源，我們可能無法成功競爭。

醫藥市場競爭激烈，變化迅速。許多大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織正在為我們正在瞄準或期望瞄準的相同疾病開發新藥。我們的許多競爭對手都有：

我們將面臨來自已經被醫學界批准和接受的藥物的激烈競爭，以治療我們未來可能開發藥物的條件。我們還預計將面臨來自進入市場的新藥的競爭。目前有一些藥物正在開發中，這些藥物可能會在未來投入商業使用，用於治療我們正在嘗試或未來可能嘗試開發藥物的疾病。這些藥物可能比我們開發的任何產品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地營銷和銷售。

我們預計將與世界上最大的製藥公司競爭，其中許多公司目前都在傳染病、免疫腫瘤學、罕見遺傳病和癌症免疫療法領域進行研究。其中一些公司擁有比我們目前更多的財力和人力資源。除了這些大型製藥公司，我們可能會與完全整合的生物製藥公司和其他專注於免疫療法的腫瘤學公司，以及一些專注於免疫療法或共享腫瘤抗原和新抗原療法的公司直接競爭，其中一些公司已經與更大的製藥或生物技術公司簽訂了合作和融資協議。

如果我們成功開發其他候選產品並獲得批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括：

我們的競爭對手可能會基於上述任何因素或其他因素，開發出比我們開發的任何產品具有顯著優勢的產品或將其商業化。此外，我們的競爭對手可能會與較大的製藥或生物技術公司開展合作或獲得資金，這使他們比我們更具優勢。因此，我們的競爭對手在產品商業化方面可能比我們更成功，這可能會對我們的競爭地位和業務產生不利影響。競爭產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力，如果獲得批准，我們才能收回產品開發和商業化的費用。

由於這種疾病的罕見，我們的某些候選產品的市場機會可能很小，或者僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者。作為一些人的目標患者羣體

12

如果我們的項目規模很小，如果沒有獲得監管部門的批准，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

FDA通常只批准新的癌症療法，最初只適用於復發或難治性晚期癌症患者。我們希望在這種情況下，我們的某些候選產品最初會獲得批准。隨後，對於那些被證明具有足夠益處的產品，我們預計將尋求早期治療系列的批准，並可能作為一線治療，但不能保證我們的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於早期系列治療，在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。我們還在開發治療罕見疾病的候選產品。

我們對已經或將會患有我們可能針對的疾病的人數的預測可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。試驗參與者的人數可能會低於預期。此外，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。即使我們的產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，因為潛在的目標人羣可能很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們最近才建立了我們的營銷和銷售組織。如果我們不能通過自己或通過第三方繼續提高我們的營銷和銷售能力，我們可能無法在美國和其他司法管轄區有效地營銷和銷售我們的候選產品(如果獲得批准)，或產生產品銷售收入。

我們只是在最近發展了我們的銷售、分銷或營銷能力，除了我們的新冠肺炎疫苗外，我們在設計臨牀前研究和臨牀試驗時並沒有考慮到特定的商業化或營銷考慮。為了成功地將我們的新冠肺炎疫苗和我們的開發計劃可能產生的任何其他產品商業化，我們需要繼續發展在美國、歐洲和其他地區的銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與其他人合作。我們可能會與其他實體進行合作，以利用他們成熟的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條款達成營銷協議，如果有的話。如果我們當前和未來的合作者沒有投入足夠的資源將我們的新冠肺炎疫苗和我們未來的產品商業化(如果有的話)，並且我們無法自行開發必要的營銷能力，那麼我們可能無法產生足夠的產品銷售收入來維持我們的業務。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有強大的內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

我們實現或保持盈利的能力在一定程度上取決於我們和我們的合作伙伴滲透全球市場的能力，在全球市場，我們將受到額外的監管負擔以及與國際業務相關的其他風險和不確定性，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們實現或保持盈利的能力將在一定程度上取決於我們的能力以及我們的合作者將我們或我們的合作者可能在世界各地市場開發的任何產品商業化的能力。產品在不同市場的商業化可能使我們面臨風險和不確定因素，包括：

13

我們並沒有在所有這些領域的經驗，我們在其中一些領域的經驗有限。我們的合作者在這些領域的經驗也可能有限。未能成功應對這些風險和不確定性可能會限制或阻礙我們或我們的合作者可能開發的任何產品的市場滲透，這將限制其商業潛力和我們的收入。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫療界其他人的市場認可，這是商業成功所必需的。

即使獲得了必要的批准，我們產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和第三方或政府付款人是否普遍接受免疫療法，特別是我們的產品，因為它們在醫學上有用、成本效益高和安全。

我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、試驗參與者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。此外，對基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的產品和過程。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品銷售收入，也可能無法實現或保持盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能知道。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們項目的複雜性和獨特性，我們教育市場的努力可能需要比我們競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源。

此外，如果我們的任何產品獲批上市，我們或合作者將承擔有關提交此類產品的安全性和其他上市後信息和報告的重大監管義務，並將需要繼續遵守。（或確保我們的第三方供應商遵守）當前的藥品生產質量管理規範（GMP）和當前的藥品臨牀試驗質量管理規範（GCP），我們或

14

合作者進行後批准。此外，我們或合作者或監管機構始終存在可能在產品批准後識別出以前未知的問題的風險，例如嚴重度或頻率超出預期的不良事件。遵守這些要求的成本高昂，任何此類不遵守或在批准後發現的候選產品存在其他問題，都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

在某些細分市場中，我們的候選產品的覆蓋範圍和報銷可能有限或不可用，這可能使我們難以在獲得批准的情況下銷售我們的候選產品。

我們候選產品的成功銷售，如果獲得批准，取決於覆蓋範圍的可用性和第三方支付者的充分補償，包括政府醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助，管理醫療組織和商業支付者等。我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。此外，由於我們的候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計候選產品的潛在收入。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償對新產品的接受度至關重要。

第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。第三方付款人可能要求我們進行其他研究，包括與產品成本效益相關的上市後研究，才有資格獲得報銷，這可能代價高昂，並轉移我們的資源。即使我們獲得了特定產品的保險，如果由此產生的報銷率不足，醫院可能不會批准我們的產品在其設施中使用，或者第三方付款人可能要求患者發現無法接受的高得令人無法接受的共同付款。患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。產品本身可能會單獨報銷，也可能不會。相反，醫院或主管醫生可能只會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。此外，CMS不時修訂用於向醫療保健提供者報銷的報銷制度，包括聯邦醫療保險醫生收費表和門診預期付款制度，這可能會導致醫療保險支付的減少。在某些情況下，私人第三方支付者依賴全部或部分聯邦醫療保險支付系統來確定支付率。改變政府醫療保健計劃，減少這些計劃下的付款，可能會對私人第三方付款人的付款產生負面影響，並降低醫生使用我們的候選產品的意願。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

我們打算尋求批准在美國、歐盟和其他選定的司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們的候選產品在任何特定的司法管轄區獲得批准，我們將受到該司法管轄區的規章制度的約束。在一些國家，特別是歐洲國家，生物製品的定價受到政府的控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間

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在獲得候選產品的市場批准後。其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品進入市場設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和其他第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。我們預計藥品價格下行壓力將持續。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革立法的進展可能會增加我們或我們的合作者開發的任何候選產品獲得上市批准和商業化的難度和成本，並可能對該等候選產品的價格造成不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，經2010年醫療保健和教育協調法案(ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA提高了製造商在醫療補助藥品返點計劃下應支付的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理保健組織中的個人，對某些品牌處方藥的製造商建立了年費和税收，並推廣了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃。非加太協定的執行和影響仍然存在相當大的不確定性。

ACA的一些條款尚未完全實施，而某些條款受到了司法和國會的挑戰。2017年的減税和就業法案，或TCJA，包括一項條款，廢除了ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。CMS最近提出了一些法規，將在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面給予各州更大的靈活性，這可能會放鬆ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。此外，2017年10月13日，簽署了一項行政命令，終止了根據ACA向保險公司補償的成本分擔減少或CSR補貼。失去CSR付款預計將增加ACA下合格健康計劃出具的某些保單的保費。幾個州的總檢察長提起訴訟，要求阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加利福尼亞州的一名聯邦法官駁回。簽署了另一項行政命令，指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA的任何條款，這些條款會給各州帶來財政負擔，或者給個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來成本、費用、税收、罰款或監管負擔。在現任總統政府和國會的情況下，可能會有額外的行政或立法變化，包括修改、廢除或取代ACA的全部或某些條款。然而，修改ACA的新立法是否會被頒佈，如果是的話，新立法將具體提供什麼，何時頒佈，以及它將對醫療保健的可獲得性以及遏制或降低醫療保健成本產生什麼影響，仍有待觀察。ACA的潛在廢除或取代對我們和我們的合作者的業務和財務狀況(如果有的話)的影響尚不清楚。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等法案為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%。除非國會採取進一步行動，否則這些減排措施將一直有效到2025年。

在歐洲聯盟提供保健服務，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐洲聯盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，醫療保健預算

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大多數歐盟成員國的限制導致相關衞生服務提供者對藥品的定價和報銷進行限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們將任何獲得營銷批准的產品商業化的能力。

我們預計未來將採取更多的醫療改革措施或建議，其中任何一項都可能限制政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。如果醫療保健產品的定價結構(如我們正在開發的候選產品)發生重大變化並限制此類候選產品的支付，我們的業務將受到不利影響，因為根據我們的產品預期淨現值;，我們的產品可能不再具有商業可行性。我們可能已經在無法商業開發的產品上投入了大量資源;，或者我們可能確定已進入開發早期階段的資產不能或將不能進一步開發，儘管它們在臨牀上是可行的。此外，根據我們的合作者對任何擬議的、宣佈的或立法的定價改革的影響的評估，作為我們合作的一部分的開發資產或臨牀計劃可能不再被視為在商業上可行。

我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。可能會有進一步的立法和監管發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

歐盟藥品營銷和報銷條例可能會對我們在歐盟成員國銷售和承保我們的產品的能力產生重大影響。

我們打算尋求批准在美國和其他選定的司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們的候選產品在特定司法管轄區獲得批准，我們將受到該司法管轄區的規章制度的約束。在一些國家，特別是歐盟國家，生物製品的定價受到政府控制和其他市場監管，這可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們候選產品的接受和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

此外，在美國以外的大多數國家，藥物的擬議定價必須獲得批准，才能合法銷售。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的藥品的價格。各成員國採用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司盈利能力的制度。在某些國家，我們可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將我們的任何候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何產品有優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐洲聯盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，一般而言，在歐洲聯盟的價格往往要低得多。第三方付款人或主管部門公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果定價不令人滿意，或無法償還我們的產品，或在範圍或金額上受到限制，我們或我們的合作者的銷售收入以及我們在這些國家的任何候選產品的潛在盈利能力將受到負面影響。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們自成立以來已蒙受重大虧損，在可預見的未來，我們可能會繼續蒙受重大虧損，這令我們難以評估未來的生存能力。

在過去，我們發生了重大虧損，導致截至2020年12月31日累計虧損409.6歐元。我們將大部分財力投入到研究和開發中，包括臨牀和臨牀前

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開發活動和我們平臺的開發。在2020年12月之前，我們主要通過出售股權證券和合作收益來為我們的業務提供資金，其次是製造業務的收入和政府和私人組織的贈款。最近，我們從新冠肺炎疫苗的銷售收入中為我們的運營提供資金。即使對於我們已獲得監管批准或緊急使用授權的產品，我們未來的收入也將取決於我們的候選產品已獲得批准或授權上市的任何市場的規模、我們獲得足夠的市場接受度、從第三方付款人那裏獲得補償的能力以及在這些市場中的足夠市場份額。如果實現了盈利，隨着時間的推移，盈利能力很難維持，而且高度依賴於各種因素。我們未來的財務業績將在一定程度上取決於我們未來支出的速度，我們在多大程度上體驗到了我們商業產品的長期成功，以及我們通過股權或債務融資、出售資產、合作或贈款獲得資金的能力。

我們預計在可預見的未來將繼續產生大量且不斷增加的運營費用。我們預計，如果我們和我們的合作者：

我們的經營業績可能會大幅波動，令我們未來的經營業績難以預測。如果我們的經營業績低於預期，代表我們股票的ADS價格可能會下跌。

我們的財務狀況及經營業績過往有所不同，並將因多種因素而持續波動，其中許多因素並非我們所能控制。

可能導致該等波動的與我們業務相關的因素包括以下以及本報告其他部分所述的其他因素：

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上面列出的每個因素都可能受到新冠肺炎大流行或其對全球社會和全球經濟影響的影響。

由於上述各種因素和其他因素，我們不應依賴我們任何時期的業績作為我們未來經營業績的指標。我們的經營業績在不同的報告期之間可能會有很大的波動，因此，我們經營業績的期間比較可能不是我們未來業績的良好指示。

在任何特定時期，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致美國存託憑證價格下跌。雖然作為一般事項，我們打算定期報告我們的候選產品流水線的狀態，包括以開發計劃或潛在數據讀數的形式闡明預期的下一步行動，但我們可能並不總是能夠就這些下一步行動的時間提供前瞻性指導。此外，我們不控制由我們的合作者管理的與我們的任何計劃相關的任何里程碑的披露時間。合作者對被視為負面的數據的任何披露，無論該等數據是否與我們或其他人發佈的其他數據相關，都可能對美國存託憑證的價格或整體估值產生重大不利影響。在我們的一個或多個計劃中，由於意外的臨牀試驗結果，包括報告的任何計劃的不良安全事件，ADS的價格可能會下降。

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盈利能力很難隨着時間的推移而保持，而且高度依賴於各種因素。

我們創造收入、實現和保持盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成我們候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准的能力。雖然我們從新冠肺炎疫苗的銷售中獲得收入，並通過我們進行其他銷售交易的子公司銷售產品獲得額外的有限收入，但此類銷售(包括我們新冠肺炎疫苗的銷售)的長期收入數額目前尚不確定。我們未來從其他藥品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

此外，我們還產生了與新冠肺炎疫苗商業化相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗和其他試驗，或者在我們目前預期的基礎上對我們的製造或質量體系進行更改，我們的費用可能會增加到超出我們的預期。因此，此類成本可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們使用淨營業虧損和研發抵免來抵消未來應税收入的金額和能力可能會受到一定的限制和不確定性。此外，集團內部待決和未來的税務審計、與税務機關的糾紛以及税法或財政法規的變化可能會導致額外的税務負擔。我們要接受當地税務機關的例行税務審計。任何額外的納税義務都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景產生不利影響。

在德國，我們有用於公司税的未使用税收損失結轉，儘管我們在前幾年沒有根據國際財務報告準則(IFRS)的報告目的確認與此類損失結轉相關的遞延税項資產。一般來説，在德國結轉的淨營業虧損或NOL不會到期。儘管我們在2020年確認了大部分德國税收損失結轉的遞延税項資產，但它們可能會受到德國税務當局的審查和可能的調整。遞延税項資產確認未使用的税項虧損時，只有在可能會有應課税利潤可用來抵銷虧損的情況下才會確認。此外，根據德國現行税法，公司所有權和業務的某些重大變化可能會進一步限制每年可用於抵消未來應納税收入的NOL結轉金額。此外，由於我們在美國的子公司，我們有美國聯邦和州的NOL結轉，在所有權變更後，這些結轉可能會受到使用限制。

我們可能無法在德國或美國使用我們的NOL或信用的很大一部分。此外，與各種交易相關的税收收入和費用確認的時間規則在許多方面都是複雜和不確定的，如果我們的確認受到質疑，我們的確認可能會受到修訂的評估。如果任何此類挑戰持續存在，我們的NOL可能會大幅減少，或者我們可能被確定為一年或多年的重大現金納税人，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響。

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此外，我們使用NOL或信用的能力取決於我們是否具有盈利能力和產生應税收入。超過NOL的應納税所得額將被徵税，從而產生税收義務。如上所述，自我們成立以來，除2018年外，我們每年都發生重大淨虧損，並預計未來我們可能會導致一些集團實體出現重大虧損。我們在美國和一些德國集團實體使用NOL或信用結轉的能力尚不確定。

根據德國税法，我們有義務從我們支付給知識產權第三方許可人的使用費中扣留一定比例的費用，並將這些扣款匯給德國税務當局。逾期預繳税款可能會使我們受到懲罰和費用。

根據德國税法，我們有義務扣繳支付給第三方的一定比例的使用費，以換取授予他們知識產權的權利，並將扣繳的款項匯給德國税務當局。作為內部審查的結果，我們發現，在2019年4月之前的11年期間，我們和我們的某些子公司沒有按照德國税法的要求扣繳、報告和匯出與知識產權許可相關的某些預扣税款，也沒有在我們及其財務賬簿和記錄中就該等預扣税款進行必要的記錄。我們向税務機關通報了逾期繳費情況，並於2019年分別繳納了欠款。沒有啟動任何行政犯罪或刑事訴訟，預計未來也不會。

在提出免税和退税申請後，可以向德國聯邦中央税務局申請退還這些預扣税款。我們已經提出了這樣的退税和免税申請，大部分已繳納的税款已經退還。我們預計未來會有更多的退款。但是，在某些情況下，由於許可人不復存在、時間流逝或任何其他妨礙強制執行此類主張的事實，可能導致對許可人和/或税務機關的相關索賠無法執行。

我們可能需要大量額外的資金來實現我們的目標，如果未能以可接受的條件獲得這筆資金，或者根本無法獲得這筆資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他業務。

截至2020年12月31日，我們擁有13.202億歐元的現金和現金等價物。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私人股本或債務融資、政府或其他第三方資金、資產出售、營銷和分銷安排、其他合作和許可安排，或這些方法的組合。我們將需要額外的資金來獲得監管部門的批准，並將未來的候選產品商業化。即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金，如果市場狀況有利或如果我們有特定的戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。我們的支出將根據新的和正在進行的開發和公司活動而有所不同。由於與發現和開發我們的候選產品相關的時間長度和活動的高度不確定性，我們無法估計我們將需要多少實際資金用於開發、營銷和商業化活動。

我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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到目前為止，我們的運營資金主要來自出售股權證券、合作收入和我們新冠肺炎疫苗的銷售收入，我們不能確定是否會以優惠的條款獲得額外資金，或者根本不能。在我們能夠產生足夠的產品銷售或特許權使用費收入來為我們的運營提供資金之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、許可安排和其他營銷或分銷安排來為我們未來的現金需求提供資金。任何籌款活動都可能轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將在正確的時間、正確的時間、以有利的條件或根本不存在，包括由於新冠肺炎疫情可能對資本市場造成的影響。

在我們的項目中或在我們的技術方面，負面的臨牀試驗數據或挫折或感覺到的挫折可能會削弱我們以有利條件籌集額外資金的能力，或者根本不會。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外的證券，無論是股權或債務，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對我們股東權利產生不利影響的優惠。

此外，如果我們通過出售美國存託憑證、普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，股份所有權權益將被稀釋。我們已經達成了五項信貸安排，總提款能力為1.73億歐元。截至2020年12月31日，已動用了三項擔保信貸安排，總提取能力為2300萬歐元，四項信貸安排中的三項已進行了首次預定償還。此外，在2020年12月期間，我們從我們的歐洲投資銀行(EIB)融資中提取了5,000萬歐元(信貸A)，並可能不時進行額外的信貸安排，這可能是有擔保的，為我們的某些業務提供資金。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們將受到固定支付義務的約束，並可能受到資產擔保權益和契約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排、資產出售、合作或與第三方的許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利。我們還可能被要求為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋找合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者放棄我們對候選產品或知識產權的權利，否則我們會尋求開發或商業化自己。如果我們無法在適當的時間以優惠的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個產品或候選產品的開發或商業化，或我們的一個或多個其他研發計劃。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果，導致美國存託憑證價格下跌，並對我們的運營融資能力產生負面影響。

我們將需要繼續發展和擴大我們的公司，我們可能會遇到困難，在管理這種發展和擴張，這可能會擾亂我們的業務。

為了管理我們預期的發展和擴張，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營、法律、合規和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，並投入大量時間管理這些開發活動。

作為一家成長型生物技術公司，我們正在許多治療領域和廣泛的疾病中積極尋求藥物類別、平臺和候選產品。成功開發產品，並充分了解

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所有這些治療領域和疾病狀態的監管和製造途徑需要大量的人才、資源和公司流程，以便在多個領域同時執行。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理這一同時執行和擴大我們的業務，或招聘和培訓更多的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、法律或法規合規失敗、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發我們的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增加更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法有效地實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們有效競爭和將我們的新冠肺炎疫苗和候選產品商業化的能力，如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們有效管理公司當前和未來發展和擴張的能力。

作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。我們受到財務報告和其他要求的約束，我們的會計和其他管理系統和資源可能沒有針對這些要求做好充分準備。我們可能不遵守適用於上市公司的規則，包括2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條，這可能導致制裁或其他懲罰，從而損害業務。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。聯邦證券法，包括2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》或《薩班斯-奧克斯利法案》，以及後來由美國證券交易委員會和納斯達克股票市場有限責任公司(簡稱納斯達克)實施的規則，對上市公司提出了各種要求，包括要求提交關於我們的業務和財務狀況的年度報告和事件驅動型報告，以及建立和保持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規計劃。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。我們可能無法編制可靠的財務報表，或無法將這些財務報表作為定期報告的一部分及時提交給美國證券交易委員會，或無法遵守納斯達克的上市要求。此外，我們可能會在財務報表中犯錯誤，這可能需要我們重新申報財務報表。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條，在本20-F表格年度報告的同時，我們必須提交一份由我們的管理層提交的財務報告內部控制報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制認證報告。為了在規定的期限內實現對第404條的遵守，我們啟動了記錄和評估我們對財務報告的內部控制的程序，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續提供內部資源，聘請外部顧問，並通過了一項詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性。我們將繼續採取步驟，酌情改進控制流程，通過測試驗證控制正在發揮文件規定的作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。儘管我們做出了努力，但未來我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法在規定的時間框架內得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案，或稱多德-弗蘭克法案，包含了與公司治理和高管薪酬相關的重要條款，這些條款要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規計劃。

過去，我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，並可能在未來發現更多重大弱點，這些弱點可能會導致我們未能履行報告義務或導致我們的財務報表出現重大錯報。如果我們在未來發現重大弱點，而不能補救這些重大弱點，我們可能無法準確地報告我們的財務業績或防止欺詐。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的內部控制、披露控制以及遵守薩班斯-奧克斯利法案和美國證券交易委員會頒佈的規則的其他要求

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在那下面。財務報告內部控制是一個旨在根據國際財務報告標準對財務報告的可靠性和財務報表的編制提供合理保證的過程。重大缺陷被定義為財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，因此公司的內部控制有合理的可能性無法及時防止或發現公司年度或中期財務報表的重大錯報。

在首次公開募股之前，我們作為一傢俬人公司運營，不需要遵守上市公司在財務報告內部控制方面的義務。我們歷來只有有限的會計人員和其他資源來處理我們對財務報告的內部控制。

我們和我們的審計師發現2019年的重大弱點主要與(I)缺乏足夠的具有適當水平的技術會計經驗和培訓的會計和監督人員有關，(Ii)缺乏對提供技術會計服務的外部顧問的監督，以及(Iii)我們的會計人員缺乏對會計流程和程序的一致應用。這些缺陷構成了我們對財務報告的內部控制在設計和操作方面的重大弱點。由於實質性的疲軟，管理層未能確定各個領域的調整，包括但不限於收入、有形和無形資產的資本化以及基於股份的薪酬。

倘若吾等日後發現重大弱點，而未能成功補救該等重大弱點，或未能成功監督及依賴具備該等事宜專業知識的外部顧問協助我們編制財務報表，則我們的財務報表可能包含重大錯報，日後被發現時，可能會導致我們無法履行未來的報告責任，並導致美國存託憑證價格下跌。

作為一家“外國私人發行人”，我們不受美國證券法和納斯達克規則的多項規定的約束，而且我們向SEC提交的信息比美國公司少。這可能會限制美國存託憑證持有人可獲得的信息，並可能會降低我們的普通股和美國存託憑證對投資者的吸引力。

我們是美國證券交易委員會規則和法規中定義的“外國私人發行人”，因此，我們不受適用於在美國境內組織的公司的所有披露要求的約束。例如，我們不受1934年修訂的美國證券交易法或交易法下的某些規則的約束，這些規則規範了與徵集適用於根據交易法註冊的證券的委託書、同意或授權有關的披露義務和程序要求。此外，我們的高級管理人員和董事在購買和銷售我們的證券時，不受《交易法》第16條和相關規則的報告和“短期”利潤回收條款的約束。此外，我們不需要像美國上市公司那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表。因此，與美國上市公司相比，關於我們公司的公開信息可能更少。

作為外國私人發行人，我們在截至12月31日的每個財政年度結束後四個月內提交Form 20-F年度報告，並在我們公開宣佈某些重大事件後立即提交Form 6-K報告。此外，我們依賴納斯達克《上市公司手冊》中的一項條款，該條款允許我們遵守德國公司法和適用於一般歐洲股票公司的歐洲法律，即德國證券公司法(Aktiengesetz)、2001年10月8日關於歐洲公司(SE)章程的理事會(EC)第2157/2001號條例或SE條例以及關於歐洲公司(SE)章程的2001年10月8日(EC)第2157/2001號理事會條例(Gesetz zur Ausführung der Verordnung(EG)NR)。2157/2001 DES Rates vom 8.Oktober 2001über das statut der Europäischen Gesellschaft(SE-Ausführungsgesetz-SEAG)，特別是關於公司治理的某些方面。這使我們能夠遵循某些公司治理做法，這些做法在很大程度上不同於適用於在納斯達克上市的美國公司的公司治理要求。

例如，我們不受納斯達克的監管，該監管要求美國上市公司：

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作為一家外國私人發行人，我們被允許遵循母國的做法來代替上述要求。因此，我們在某些方面繼續遵循德國的公司治理做法，以取代納斯達克的公司治理要求。特別是，我們在向股東分發年度和中期報告、向我們的監事會應用我們的行為準則、與股東大會相關的委託書徵集以及與建立或重大修訂某些股權薪酬計劃相關的股東批准方面遵循德國的公司治理做法。

根據我們在納斯達克上市的規定，我們的審計委員會必須遵守《薩班斯-奧克斯利法案》第301節和《交易所法案》第10A-3條的規定，這兩項規定也適用於在納斯達克上市的美國公司。然而，由於我們是外國私人發行人，我們的審計委員會不受納斯達克適用於美國上市公司的額外要求的約束，包括肯定地確定審計委員會的所有成員都是“獨立的”，使用了比適用於我們作為外國私人發行人的標準更嚴格的標準。

由於上述對外國私人發行人的豁免，我們的股東將無法獲得與持有在美國組建的上市公司股份的投資者一般可獲得的相同的保障或信息，部分投資者可能因此認為美國存託證券的吸引力較低，美國存託證券的交易市場可能較不活躍。

我們面臨着與衞生流行病和新冠肺炎等流行病相關的風險，這些風險可能會對我們的業務產生不利影響。

我們的業務可能會受到新冠肺炎或其他流行病或流行病的影響。新冠肺炎大流行可能會對我們未來的運營產生負面影響，還可能影響我們在目前預期的時間內招募患者參加臨牀研究和完成臨牀試驗的能力。由於新冠肺炎大流行，我們的某些項目在臨牀開發過程中遇到了延誤。此外，為了應對新冠肺炎的蔓延，我們已經調整了我們的業務做法，包括限制員工出差，為員工制定社交距離計劃，以及取消親自參加會議和活動。這種部分中斷，甚至是暫時的，可能會推遲我們的臨牀試驗和臨牀前研究的進展，從而嚴重影響我們的運營和整體業務。我們的業務，包括研究和製造，也可能由於員工因自我隔離程序或長期患病而缺勤的潛在影響而中斷。

我們的供應商、許可方或合作者也可能受到與新冠肺炎相關的狀況或其他流行病的影響，可能會導致我們的供應鏈、臨牀試驗、合作伙伴關係或運營中斷。如果我們的供應商、許可方、合同研究組織或CRO或合作者因任何原因不能或不能履行對我們的義務，我們的業務可能會受到不利影響。我們的客户也可能受到與新冠肺炎或其他流行病相關的疾病的幹擾，可能是通過推遲購買決定或推遲研究計劃。

儘管我們已經從新冠肺炎疫苗的銷售中獲得了收入，但新冠肺炎對我們業務的其他潛在影響仍然存在不確定性。例如，如果出現新的新冠肺炎變體，而包括我們的新冠肺炎疫苗在內的現有疫苗對其無效，感染可能會變得更加普遍，或者導致經濟衰退，可能會影響對我們產品和服務的需求，或者我們籌集資金的能力，這可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨着重大的未投保債務。

我們沒有為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保，而且保險範圍變得越來越昂貴。我們不知道我們是否能夠維持現有的保險，並有足夠的承保水平，而我們未來購買的任何責任保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。目前，我們為與我們的開發、製造或商業化工作中斷有關的損失提供保險，每個索賠金額為50,000,000歐元，在任何兩年內，總上限為160,000,000歐元。隨着我們的第一批市場批准，我們的

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新冠肺炎疫苗我們已經為我們的新冠肺炎疫苗運輸相關損失和因使用新冠肺炎疫苗而引起的產品責任索賠購買了額外的保險，而我們保單的承保範圍或承保限額可能不夠充分。如果我們的損失超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況將受到不利影響。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源範圍的罰款。我們任何候選產品的臨牀試驗或監管審批都可能被暫停，這可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制我們或我們的合作者可能開發的任何候選產品的開發和商業化。

此外，作為一家上市公司運營使我們獲得董事和高級管理人員責任保險的成本更高。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人士在我們的監事會、管理委員會或董事委員會任職。

與我們的業務相關的風險

我們的業務依賴於基於我們的技術平臺的候選產品的成功開發、監管批准和商業化。如果我們和我們的合作者無法獲得批准並有效地將我們的候選產品商業化，用於治療患者的預期適應症，我們的業務將受到嚴重損害。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，我們可能無法獲得我們可能開發的候選產品商業化的批准。我們可能開發的任何免疫療法以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、記錄保存、標籤、存儲、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和類似的全球衞生當局的全面監管。為了獲得將我們的任何候選產品商業化所需的監管批准，我們和我們的合作者必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗來證明我們的產品是安全有效的，包括在目標人羣中。對於每個候選產品，成功完成臨牀試驗是向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)或新藥申請(NDA)、向EMA提交營銷授權申請(MAA)以及向可比的全球監管機構提交類似的營銷申請，從而最終批准任何候選產品並進行商業營銷的先決條件。

如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。儘管我們的新冠肺炎疫苗已在某些國家獲得緊急使用授權或批准，但它可能不會得到監管部門的廣泛批准，我們的其他候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都不會獲得監管部門的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面經驗有限，可能需要依賴第三方CRO、監管顧問或協作者來幫助我們完成這一過程。儘管我們預計將在美國和歐盟為我們的基於信使核糖核酸的候選產品提交BLAS，但信使核糖核酸療法已被歸類為基因治療醫用產品，其他司法管轄區可能會將我們的基於信使核糖核酸的候選產品視為新藥，而不是生物製劑或基因治療醫用產品，並需要不同的營銷應用。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國、歐盟和其他地方獲得上市批准的過程代價高昂，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果真的獲得批准的話，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA、EMA和其他國家的類似機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定數據不足以批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他試驗。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。如果FDA的專家小組(稱為諮詢委員會)或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延遲或不批准。

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此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。

監管機構也可以批准比要求的更少或更有限的適應症的免疫療法，也可以根據上市後研究的表現批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。

FDA、EMA和其他監管機構審查監管備案文件中的質量或化學、製造和控制或CMC部分。監管機構發現的任何不令人滿意的方面都可能導致臨牀試驗和商業化的延遲。此外，監管機構通常在提交BLA、MAA或類似申請時進行審批前檢查。監管機構的任何發現和不遵守要求可能會導致批准的延遲和潛在的候選信使RNA產品無法商業化。

如果我們在獲得或未能獲得我們可能開發的任何候選產品的批准方面遇到延誤，這些候選產品的商業前景將受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。此外，即使我們成功地獲得了候選產品的市場批准，因為我們的臨牀前研究和臨牀試驗在設計時沒有考慮到具體的商業化考慮，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力可能會受到實質性損害。

由於mRNA免疫療法的監管經驗有限，mRNA藥物開發具有重大的臨牀開發和監管風險。

據我們所知，除了我們的新冠肺炎疫苗和信使核糖核酸，到目前為止，還沒有信使核糖核酸免疫療法獲得美國食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局或其他類似監管機構的緊急使用授權或有條件上市授權。由我們或我們的合作者成功地發現和開發基於mRNA的(和其他)免疫療法是高度不確定的，取決於許多因素，其中許多因素超出了我們或他們的控制。我們的候選產品在開發的早期階段看起來很有希望，但可能無法推進，在臨牀或臨牀擱置中遇到延遲，或者由於多種原因而無法上市，包括：

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目前，FDA認為信使核糖核酸是一種基因治療產品。與某些不可逆轉地改變細胞DNA並可能導致某些副作用的基因療法不同，基於信使核糖核酸的藥物的設計不會不可逆轉地改變細胞DNA。然而，在其他基因療法中觀察到的副作用可能會對人們對免疫療法的看法產生負面影響，儘管機制不同。此外，美國和其他司法管轄區的監管路徑也不確定。個體化治療的途徑，如我們的基於iNeST mRNA的免疫治療，每個患者接受不同的mRNAs組合，仍然特別不確定。批准這些類型的藥物所需的臨牀和臨牀前研究的數量和設計尚未確定，可能不同於基因治療產品或治療所需的數量和設計，這些產品或療法不是個體化的，或可能需要像基因治療產品這樣的安全測試。此外，完成臨牀試驗並提交監管機構批准上市的申請所需的時間長度因藥品而異，可能很難預測。

我們的候選產品可能不會按預期工作，可能會導致不良副作用，或可能具有其他特性，這些特性可能會推遲或阻止其監管審批，限制已批准標籤的商業形象，或在上市審批後導致重大負面後果(如果有的話)。

與大多數生物製品一樣，使用我們的候選產品可能與副作用或不良事件相關，這些副作用或不良事件的嚴重程度從輕微反應到死亡，從罕見到普遍。在腫瘤學環境中，不良事件的可能性尤其嚴重，患者可能患有晚期疾病，免疫和其他系統受損，並正在接受許多其他治療。我們的候選產品引起的不良副作用或不可接受的毒性可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、EMA或類似監管機構的監管批准。我們的試驗結果可能會顯示副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的副作用，我們、FDA、歐盟成員國的主管當局、倫理委員會、機構審查委員會或我們進行研究的機構的IRBs，或數據安全監測委員會或DSMB，可以暫停或終止我們的臨牀試驗。FDA或類似的監管機構也可以命令我們停止臨牀試驗，或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成任何臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們預計必須培訓使用我們候選產品的醫務人員，以瞭解我們的臨牀試驗和任何候選產品商業化時的副作用概況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

監測接受我們候選產品的患者的安全性是具有挑戰性的，這可能會對我們獲得監管批准和將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。

在我們正在進行和計劃中的臨牀試驗中，我們已經並預計將繼續與在臨牀試驗期間產生的毒性評估和管理方面經驗豐富的學術醫療中心和醫院簽約。儘管如此，這些中心和醫院可能難以觀察患者和治療毒性，這可能會因為人員變動、缺乏經驗、輪班變動、內部工作人員覆蓋或相關問題而更具挑戰性。這可能導致更嚴重或更長時間的毒性甚至患者死亡，這可能會導致我們或FDA、EMA或其他類似的監管機構推遲、暫停或終止我們的一項或多項臨牀試驗，並可能危及監管部門的批准。我們還預計，使用我們候選產品的中心，如果在商業基礎上獲得批准，在管理不良事件方面可能會有類似的困難。中心用來幫助管理我們候選產品的不良副作用的藥物可能無法充分控制副作用，並可能對治療效果產生不利影響。隨着新的醫生和中心管理我們的候選產品，這些藥物的使用可能會增加。

此外，即使我們成功地讓我們的一種候選產品進入臨牀試驗並通過臨牀試驗，這樣的試驗可能只包括有限數量的患者和有限的接觸我們候選產品的時間。因此，我們不能保證當更多的患者接觸到我們的候選產品時，我們的候選產品的不良影響不會被發現。此外，任何臨牀試驗都可能不足以確定在多年期間服用我們的候選產品的效果和安全性後果。

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如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

上述任何事件可能會阻止我們實現或維持特定候選產品的市場接受度（如獲批准），並導致我們的重大收入損失，這將對我們的經營和業務業績造成重大不利影響。此外，如果我們的一個或多個候選產品或免疫治療方法通常被證明不安全，我們的技術平臺和管道可能受到影響，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

臨牀前開發不確定。我們的臨牀前項目可能會出現延誤，或可能永遠無法推進臨牀試驗，這將對我們獲得監管部門批准或及時或根本將這些項目商業化的能力產生不利影響，並將對我們的業務產生不利影響。

我們正在進行的大部分項目都處於臨牀前開發階段，這些項目可能會被推遲，也可能不會進入臨牀。在我們可以啟動候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前研究，包括支持IND的良好實驗室實踐毒理學測試，以支持我們計劃在美國或其他司法管轄區的研究新藥申請或類似應用。我們還必須完成關於CMC活動的廣泛工作(包括收集產量、純度和穩定性數據)，以納入IND備案。針對一類新藥物的CMC活動，如信使核糖核酸療法，需要廣泛的製造過程和分析開發，這是不確定和漫長的。例如，當我們擴大生產規模時，已經發生了批量故障，而且未來可能會發生。此外，我們在過去和將來都很難確定合適的緩衝液和儲存條件，以確保我們的臨牀前或臨牀候選產品批次有足夠的保質期。如果由於保質期不足而要求我們生產新批次的候選產品，可能會推遲此類候選產品的臨牀前或臨牀試驗的開始或完成。例如，我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或其他監管機構是否會接受我們的臨牀前測試或我們建議的臨牀計劃的結果，或者我們的臨牀前測試、研究和CMC活動的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似的臨牀前計劃申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，並且可能由於我們無法控制的各種原因而發生延誤。我們候選產品的臨牀試驗可能會延遲，某些項目可能永遠不會在臨牀上取得進展，或者可能比我們預期的成本更高，其中任何一種都會影響我們為公司提供資金的能力，並會對我們的業務產生重大不利影響。

臨牀測試是昂貴和複雜的，可能需要很多年才能完成。其結果本質上是不確定的。我們可能無法啟動候選產品的臨牀試驗，可能遇到延誤，或可能不得不停止臨牀試驗。我們和我們的合作者還可能在我們或我們的合作者進行的任何臨牀試驗過程中或結果中經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們或我們的合作者成功開發我們的候選產品，包括：

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如果我們、FDA或其他監管機構、倫理委員會或進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止臨牀試驗，或者如果DSMB建議暫停或終止此類試驗，我們也可能遇到延遲。我們未來可能會推遲從FDA或其他監管機構獲得啟動臨牀試驗的許可，其中包括實施臨牀暫停，以便處理這些監管機構對我們的臨牀試驗設計或臨牀試驗的其他要素的評論。暫停或終止可能是由於多種原因，包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗，美國食品藥品監督管理局或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀擱置;不可預見的安全問題或不良副作用;未能證明使用候選產品的益處或足夠的益處風險比未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點;政府法規或行政行動的變更或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。如果醫生在招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗而不是開出已經確立了安全性和有效性的現有治療方案時，遇到未解決的倫理問題，我們也可能會遇到延誤。我們還必須完成CMC活動的廣泛工作，這些活動需要廣泛的製造過程和分析開發，這是不確定和漫長的。

我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步挑戰。例如，FDA和其他司法管轄區的監管機構在我們的幾項技術的商業開發方面經驗有限。FDA可能要求諮詢委員會審議安全性和有效性數據的充分性，以支持許可證。諮詢委員會的意見雖然不具約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗獲得候選產品許可證的能力產生重大影響，因為FDA經常遵守諮詢委員會的建議。因此，我們候選產品的監管批准途徑可能不確定、複雜、昂貴且漫長，批准可能不確定。

此外，FDA和其他監管機構已經表示，在開始我們基於mRNA的候選產品的後期臨牀試驗之前，我們將需要擴大並進一步完善檢測方法，以測量和預測給定劑量這些候選產品的效力。FDA或其他監管機構可接受的檢測的規模化和改進方面的任何延遲都可能推遲未來臨牀試驗的開始。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們對我們的臨牀試驗設計進行審查和評論之後，也可能改變批准要求。

我們候選產品的重大臨牀前或非臨牀測試和研究或臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們候選產品開發的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們或我們的合作者在臨牀試驗中招募參與者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。

我們的候選產品依賴於臨牀試驗參與者的登記人數。過去，我們的合作者發現，我們或我們的合作者未來可能會發現，很難在我們的臨牀研究中招募試驗參與者，這可能會推遲或阻止對我們候選產品的臨牀研究。新冠肺炎大流行給我們的許多臨牀試驗招募患者帶來了額外的挑戰。確定試驗參與者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀研究的時間取決於我們招募試驗參與者參與測試我們的候選產品的速度。推遲登記可能會導致成本增加或可能影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。如果試驗參與者不願意參與我們的研究，是因為我們的試驗或類似產品的其他試驗中的不良事件，或與特定治療領域相關的不良事件，或其他原因，包括類似患者羣體的競爭性臨牀研究，招募試驗參與者，進行研究和獲得監管的時間表

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潛在產品的審批可能會推遲。這些延遲可能導致成本增加、延遲推進我們的產品開發、延遲測試我們產品的有效性，或者完全終止臨牀研究。

我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的試驗參與者，或那些具有實現研究多樣性所需或期望特徵的人，以及時完成我們的臨牀試驗。患者和受試者入組受以下因素影響：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用的試驗參與者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的試驗參與者可能會選擇參加由第三方進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少在這些臨牀試驗地點可用於我們臨牀試驗的試驗參與者的數量。此外，由於我們的候選產品在某些情況下與更傳統的疾病治療和預防方法背道而馳，潛在的試驗參與者及其醫生可能傾向於使用傳統療法或其他新療法，而不是招募試驗參與者參加未來任何涉及個性化產品候選的臨牀試驗。此外，如果新的候選產品，如基因編輯療法，顯示出令人鼓舞的結果，潛在的試驗參與者和他們的醫生可能傾向於招募試驗參與者參加使用這些候選產品的臨牀試驗。如果這些候選新產品顯示出令人沮喪的結果或其他不利的安全跡象，潛在的試驗參與者和他們的醫生可能不太願意讓試驗參與者參加我們的臨牀試驗。

特別是，我們計劃評估我們當前候選產品的某些情況是罕見的疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。我們臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的試驗參與者。此外，發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的。如上所述，目前影響全球社會和全球經濟的新冠肺炎大流行加劇了上述每一種風險。

與在國外進行研究和臨牀試驗以及在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的候選產品目前正在多個國家進行臨牀試驗，如果獲得批准，我們計劃在全球範圍內將候選產品商業化。因此，我們面臨與在多個國家經營有關的額外風險，包括：

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新冠肺炎大流行對我們的業務，包括臨牀試驗業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法有信心地預測，包括疫情爆發的持續時間、可能出現的有關冠狀病毒嚴重程度的新信息以及控制冠狀病毒或治療其影響的行動等。在未來，類似的活動可能會影響我們製造和商業化我們的候選產品的能力。

與我們的國際業務以及我們與合作者的合作有關的該等風險及其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力造成重大不利影響。

我們不時公佈或發佈的研究或試驗的中期頂線和初步數據可能會隨着更多數據的可用而改變，並受審核和驗證程序的約束，這可能導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時發佈來自臨牀前研究或臨牀試驗的中期頂線或初步數據。中期數據可能會有一項或多項結果隨着更多數據的可用而發生重大變化的風險。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能尚未收到或沒有機會全面評估所有數據。因此，一旦收到額外數據並進行充分評估，我們報告的頂部結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。初步數據或頂線數據仍需經過審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待臨時和初步數據。此外，我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在一個或多個臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，我們的證券持有人可能不同意我們確定的材料或

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否則將包括在我們的披露中的適當信息。我們決定不披露的任何信息最終可能會被我們的證券持有人或其他人視為與未來有關特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面的重要信息。如果我們報告的主要數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們候選產品的早期研究和試驗結果可能不能預測未來的試驗結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗也會成功。生物技術和製藥行業的一些公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中取得了積極的結果。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現以及在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察造成的，包括以前未報告的不良事件。儘管在早期的研究和試驗中有任何潛在的有希望的結果，但我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使我們的臨牀試驗完成了，結果也可能不足以讓我們的候選產品獲得監管部門的批准。此外，我們的臨牀前研究結果可能不能預測人類臨牀試驗的結果。例如，我們的腫瘤特異性癌症免疫療法候選者和任何未來的產品候選者可能在患者身上表現出與實驗室研究不同的化學、生物和藥理學特性，或者可能以不可預見或有害的方式與人類生物系統相互作用。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的藥理特性或安全性和有效性特徵。即使我們能夠啟動和完成臨牀試驗，結果也可能不足以獲得監管部門對我們候選產品的批准。

我們計劃的臨牀試驗或我們合作伙伴的試驗可能會揭示我們的臨牀前或非臨牀研究中未見的重大不良事件，並可能導致安全狀況，可能會推遲或終止臨牀試驗，或推遲或阻止監管部門批准或阻止我們的任何候選產品獲得市場接受。

在臨牀試驗中，候選產品的消耗率通常極高。

這些候選產品在臨牀試驗的後期階段可能無法顯示預期的安全性和有效性，儘管已經通過非臨牀研究和初步臨牀試驗取得進展。生物製藥行業的許多公司由於缺乏療效或不可接受的安全性特徵，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期試驗中取得了令人鼓舞的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品，無法保證我們當前或未來的任何臨牀試驗最終將獲得成功或支持我們任何候選產品的進一步臨牀開發。

我們的一些候選產品正在開發中，或打算與其他開發療法或批准的藥物聯合使用。例如，正在開發自基因cevumeran(BNT122)，以便與檢查點抑制劑聯合給藥。這種組合可能會有額外的副作用，在未來的臨牀試驗中可能很難預測。

如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募試驗參與者參加我們的任何臨牀試驗，試驗參與者可能退出試驗，或者我們可能被要求放棄試驗或我們完全放棄一個或多個候選產品的開發工作。我們、FDA或其他監管機構、倫理委員會或IRB可能會因各種原因隨時暫停或暫停或終止候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的參與者暴露於不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，後來發現會引起副作用，阻礙其進一步發展。即使副作用並不妨礙藥物獲得或維持上市批准，不利的獲益風險比也可能抑制獲批產品的市場接受度，因為其相對於其他療法的耐受性。任何該等事態發展均可能對我們的業務、財務狀況及前景造成重大損害。

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如果我們未能成功地發現、開發和商業化現有產品組合以外的其他候選產品，我們擴展業務和實現戰略目標的能力將受到削弱。

儘管我們的大量努力將集中在臨牀試驗和現有候選產品的潛在批准上，但我們戰略的一個關鍵要素是發現、開發並有可能將我們現有產品組合之外的更多產品商業化，以治療各種疾病和各種治療領域。我們打算通過投資於我們自己的藥物和靶向發現努力，探索開發新產品的潛在合作，以及許可技術來做到這一點。確定新的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。即使我們確定了最初顯示出希望的候選產品，我們也可能無法成功開發此類產品並將其商業化，原因有很多，包括以下幾點：

如果我們不能成功地發現和開發更多的產品，我們的增長潛力可能會受到損害。

我們未來的成功取決於我們能否留住關鍵員工、顧問和顧問，以及吸引、留住和激勵合格的高級管理和科學人員。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理和科學團隊成員。由於生物科技行業的競爭環境，我們可能無法留住這些人。失去這些人的任何服務都可能對我們的研究、開發、融資和商業化目標的實現產生不利影響。目前，我們沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。

此外，我們依靠顧問、承包商和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發、監管批准和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。失去一名或多名現有員工或顧問的服務可能會阻礙我們實現研究、開發、監管批准和商業化目標。此外，我們亦透過聘用承辦商和兼職工人，靈活地擴充員工人數。我們可能無法保留這些人員的服務，這可能會導致我們的業務運營延遲。

為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，對我們的成功也是至關重要的。對熟練人才的競爭非常激烈，包括在mRNA研究、臨牀操作、監管事務、治療領域管理和製造方面，而且離職率可能很高。鑑於眾多製藥和生物技術公司以及學術機構之間對擁有相似技能的個人的競爭，我們可能無法以有利的條件吸引和留住人才。此外，負面宣傳、未能在臨牀前研究或臨牀試驗中取得成功或申請上市批准，可能會使招聘和留住合格人員的工作更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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我們的員工、首席調查人員和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

我們面臨着員工、主要調查人員和顧問的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或歐盟和其他司法管轄區適用的法規，向FDA、EMA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他因未能遵守法律或法規而引起的訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

員工訴訟和負面宣傳可能會對我們未來的業務產生負面影響。

我們的員工可能會不時地就傷害、造成敵對工作場所、歧視、工資和工時糾紛、性騷擾或其他就業問題對我們提起訴訟。近年來，歧視和騷擾索賠的數量總體上有所增加。再加上社交媒體平臺和類似設備的擴張，使個人能夠接觸到廣泛的受眾，這些説法對一些企業產生了重大負面影響。某些面臨僱傭或騷擾相關訴訟的公司不得不解僱管理層或其他關鍵人員，並遭受了聲譽損害，對其業務產生了負面影響。如果我們面臨任何與僱傭相關的索賠，我們的業務可能會受到負面影響。

我們和我們的合作者或其他承包商或顧問依賴於信息技術系統，這些系統的任何故障都可能損害我們的業務。安全漏洞、數據丟失和其他中斷可能會危及與我們的業務相關的敏感信息，或者阻止我們訪問關鍵信息並使我們承擔責任，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作伙伴、供應商以及其他承包商或顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、網絡安全威脅、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，一項或多項正在進行或已完成或未來的臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，由於我們並行運行多個臨牀試驗的方法，我們的計算機系統的任何違規都可能導致我們的許多程序在許多開發階段丟失數據或損害數據完整性。臨牀試驗參與者個人數據的任何此類違反、丟失或泄露也可能使我們面臨民事罰款和處罰，包括根據歐盟一般數據保護法規或GDPR、歐盟成員國的相關法律、HIPAA以及美國其他相關的州和聯邦隱私法。如果任何中斷或安全漏洞導致數據或應用程序的丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

雖然到目前為止，我們沒有遇到任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但我們和供應商過去曾分別受到安全漏洞的影響，導致我們在不知情的情況下向能夠未經授權訪問我們和供應商的電子郵件系統的第三方付款。此外，在2020年12月，我們接到歐洲藥品管理局的通知，該機構受到網絡攻擊，與我們存儲在歐洲藥品管理局服務器上的新冠肺炎候選疫苗的監管提交有關的一些文件被非法訪問。我們沒有任何系統與這起事件有關，我們也不知道任何研究參與者的身份是通過訪問的數據確定的。

我們已經建立了系統和程序，以最大限度地減少此類事件再次發生的可能性。然而，我們不能保證第三方將無法未經授權訪問或以其他方式破壞我們在;

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未來。任何此類未經授權的訪問或入侵都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們認識到需要制定災難恢復、業務連續性和文檔保留計劃，使我們能夠在影響公司總部或配送中心的人員傷亡或不可預見的事件發生時繼續運營，目前正處於這一階段。如果沒有災難恢復、業務連續性和文檔保留計劃，如果我們的製造設施或公司總部遇到困難或災難，我們的關鍵系統、運營和信息可能無法及時恢復，甚至根本無法恢復，這可能會對我們的業務產生不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們當前或未來候選產品的商業化。

我們面臨着與我們當前或未來的任何候選產品在臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任暴露風險，以及與任何商業化產品(如我們的新冠肺炎疫苗)相關的更大風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們提供臨牀試驗保險，包括產品責任保險，根據我們目前的商業運營和臨牀計劃;，我們認為這是足夠的。然而，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任損失。我們已經擴大了我們的保險範圍，包括因使用BNT162b2;而引起的產品責任索賠，但是，我們獲得的保險金額可能不夠充分，而且我們可能無法在未來以商業合理的條款為我們的COVID019疫苗維持產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致美國存托股份的價格下跌，如果判決超出我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

如果我們的產品受到產品召回的影響，可能會損害我們的聲譽、業務和財務業績。

FDA和其他司法管轄區的類似政府當局有權要求召回某些商業化產品。在FDA的情況下，要求召回生物製品的權力必須基於FDA發現一批、許多其他數量的生物製品對公眾健康構成迫在眉睫的或實質性的危害。此外，美國以外的一些政府機構有權要求在設計或製造方面存在重大缺陷或缺陷的情況下召回任何候選產品。如果在產品中發現任何重大缺陷，製造商可以主動召回產品。由於製造錯誤、設計或標籤缺陷或其他缺陷和問題，我們可能會發生政府強制或自願召回。

召回我們的任何候選產品都會轉移管理和財務資源，並對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。召回聲明可能會損害我們在客户中的聲譽，並對我們的銷售產生負面影響(如果有的話)。

與我們的新冠肺炎疫苗生產、我們的候選產品和未來管道相關的風險

我們的候選信使核糖核酸產品基於新技術，我們開發的任何候選產品都可能很複雜，很難製造。我們可能會在製造、產品發佈、保質期、測試、儲存、供應鏈管理或運輸方面遇到困難。如果我們或與我們合作的任何第三方製造商

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遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或任何批准的產品提供材料的能力可能會被推遲或停止。

我們新冠肺炎疫苗和候選產品的製造工藝既新穎又複雜。由於這項技術的新穎性和在更大規模生產中的有限經驗，我們可能會在製造、產品發佈、保質期、測試、存儲和供應鏈管理或運輸方面遇到困難。這些困難可能是由許多原因造成的，包括但不限於更大規模生產的複雜性、設備故障、原材料和輔料的選擇和質量、分析測試技術和產品不穩定。為了優化產品功能，我們過去已經並可能在未來對我們的候選產品的製造和穩定性配方和條件進行更改。這導致了過去，也可能在未來，當產品在儲存期間沒有足夠的穩定性和供應不足時，我們不得不為臨牀前、臨牀或商業活動重新補給批次。我們候選產品的穩定性或保質期不足可能會嚴重延遲我們或我們的合作者繼續對該候選產品進行臨牀試驗的能力，或者由於需要製造額外的臨牀前、臨牀或商業供應而要求我們開始使用新配方的藥物進行新的臨牀試驗。

例如，2021年3月，我們在香港收到了與我們的新冠肺炎疫苗有關的產品質量投訴。對這些投訴的徹底調查得出的結論是，報告的產品質量投訴是由於某個特定合同製造組織的集裝箱關閉過程或捲曲存在缺陷，而這些集裝箱後來在乾冰運輸造成的超低温條件下運輸。調查未發現任何與產品質量投訴有關的安全問題。我們和我們在香港的新冠肺炎疫苗正在向香港供應更換的新冠肺炎疫苗瓶。

我們的創新率很高，這已經導致並將繼續導致高度的技術變化，這可能會對臨牀開發期間和之後的產品可比性產生負面影響。此外，技術變化可能會導致對新制造基礎設施的變更、修改或採購的需求，或可能對第三方關係產生不利影響。

mRNA藥物的生成過程是複雜的，如果不在良好控制的條件下開發和生產，可能會對藥理活性產生不利影響。我們可能會在擴大生產過程中遇到困難，從而可能影響臨牀和商業供應。此外，對於個體化治療，鑑於此類治療的按需要求，我們可能會遇到及時有效生產產品的能力問題，從而潛在地影響臨牀和商業供應。

隨着我們繼續為我們的藥物物質和藥物產品開發新的製造工藝，我們對製造工藝實施的更改可能會反過來影響藥物產品的規格和穩定性。我們生產工藝的改變可能導致批量不合格，這可能導致我們的臨牀試驗大幅延遲或無法供應足夠的商業數量的藥物產品。我們的信使核糖核酸產品，如果獲得批准，和候選產品可能被證明具有穩定性，導致不利的保質期。這帶來了供應需求、庫存浪費和商品成本上升的風險。

我們依賴於許多設備供應商，他們也在實施新技術。此外，我們還為某些候選產品開發了自己的定製製造設備。如果此類設備故障或我們遇到意外的性能問題，我們可能會遇到臨牀和商業供應的延遲或中斷。

由於不同計劃的數量不同，我們可能會在工廠、CRO、供應商或診所內的產品中交叉污染，從而影響我們產品的完整性。此外，對於一些項目，與標準供應量相比，製造規模非常小，因此每次我們重新打開容器使用剩餘供應時，都會面臨污染過程的風險。

隨着我們擴大特定項目的生產規模，我們計劃通過商業投放，不斷提高IND研究的候選產品的產量、純度和藥學性能，包括藥物產品和藥材的貨架期穩定性和溶解性能。由於製造工藝的不斷改進，我們可能會在開發過程中為特定的計劃切換工藝。然而，工藝改變後，需要更多的時間進行藥物性測試，如6個月或12個月的穩定性測試。這可能需要重新補充臨牀材料，或者在完成此類藥物特性測試之前，增加GMP批次，以跟上臨牀試驗的需求。

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我們正在利用一些原材料和輔料，這些原料和輔料要麼是製藥業的新產品，要麼是以一種新的方式使用的。其中一些原材料和輔料尚未擴大到支持商業供應的水平，可能會遇到意想不到的製造或測試失敗，或供應短缺。原料和輔料的此類問題可能會導致我們新冠肺炎疫苗和候選產品的臨牀和商業供應延遲或中斷。此外，現在和將來，我們的一個或多個項目可能只有一個原料和輔料供應來源。

我們已經建立了一些分析化驗，可能還需要建立更多的分析化驗，以評估我們候選的信使核糖核酸產品的質量。我們可能會找出分析測試策略中可能阻止產品發佈或可能要求產品撤回或召回的漏洞。例如，我們可能會發現對產品安全性、有效性或穩定性有影響的新雜質。這可能導致在製造或測試過程被糾正之前無法釋放候選的信使核糖核酸。

我們的產品和產品中間體對温度非常敏感，我們可能會發現我們的任何或所有產品的穩定性低於預期。我們還可能發現運輸條件對產品質量產生負面影響。這可能需要更改我們一個或多個候選產品的配方或生產工藝，並導致臨牀或商業供應的延遲或中斷。此外，與此類運輸服務有關的費用以及供應商數量有限，也可能增加供應中斷的額外風險。

我們的某些候選產品是為每個患者獨特製造的，我們在生產中可能會遇到困難，特別是在擴大我們的製造能力方面。如果我們或與我們簽約的任何第三方製造商遇到這些類型的困難，我們向臨牀試驗提供我們的候選產品或向患者提供我們的產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止，或者我們可能無法保持商業上可行的成本結構。

我們定製設計和製造特定的候選產品，這些候選產品是獨特的，並專門為每個患者量身定製。這些候選產品的生產獨特批次容易因以下問題而發生產品損失或故障：

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我們還在繼續發展我們自己的定製製造設備。此設備可能無法按設計工作，這可能會導致正在生產的藥品出現偏差。這可能會導致更多的批次不合格，以及無法供應參加臨牀試驗的患者。如果我們的臨牀開發計劃擴大，由於設備和一次性使用組件的定製性質，我們可能無法在沒有大量投資的情況下可靠地滿足這種擴大的需求。此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得批准，我們將有相當長的時間來擴大我們的設施或建造新的設施，然後我們才能開始滿足任何商業需求。這種新設施的擴建或增加還可能導致產品可比性問題，這可能會進一步推遲新產能的引入。

由於我們的某些候選產品是為每個患者生產的，我們將被要求維護與每個患者的組織樣本、從這些組織樣本得出的序列數據、分析這些患者的基因組分析結果和為每個患者定製的產品相關的身份鏈。維持這樣的身份鏈是困難和複雜的，如果不這樣做，可能會導致產品混淆、不利的患者結果、產品損失或監管行動，包括從市場上撤回任何經批准的產品。此外，隨着我們的候選產品從早期臨牀研究發展到後期臨牀試驗，走向批准和商業化，我們預計複雜的收集、分析、製造和交付過程的多個方面將進行修改，以努力優化過程和結果。這些變化可能達不到預期的目標，任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現與我們預期的不同，從而潛在地影響臨牀試驗的結果。

我們無法生產足夠數量的新冠肺炎疫苗或任何候選產品，或未能遵守適用的監管要求，都將對我們的業務造成實質性的不利影響。

製造是我們個性化免疫治療方法的重要組成部分，我們在製造設施上進行了大量投資，包括收購了位於德國馬爾堡的製造基地。所有內部生產都是按照GMP指南進行的。我們還依賴外部合同製造組織或CMO網絡來生產我們的新冠肺炎疫苗。我們不依賴任何外部芯片來製造我們的候選產品，目前，我們的工廠中的宂餘是有限的。由於我們候選產品的個人化性質，我們不保留產品儲備。如果我們或我們外部CMO的任何製造設施遇到困難，包括與製造、產品發佈、保質期、測試、儲存和供應鏈管理或運輸相關的問題，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或暫停，直到我們或我們外部CMO能夠恢復運營。為了解決這些困難，我們還可能需要承擔鉅額開支。

我們的設施受到各種監管要求的約束，並可能受到FDA或其他監管機構的檢查。

如果我們或我們的外部CMO不能成功地製造符合我們的規格和FDA、EMA或其他司法管轄區類似監管機構的嚴格監管要求的材料，我們可能無法依賴我們或我們外部CMO的製造設施來製造我們的候選產品。如果FDA、EMA或其他類似的監管機構發現我們的設施不足以生產我們的新冠肺炎疫苗或我們的候選產品，或者如果此類設施在未來受到執法行動或其他方面的不足，我們可能需要尋找替代的生產設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的新冠肺炎疫苗或候選產品的能力。

此外，由於資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們可能會遇到製造困難。如果我們遇到任何這些困難，我們向臨牀試驗中的患者提供我們的新冠肺炎疫苗或候選產品，或提供用於患者治療的產品的能力一旦獲得批准，將受到威脅。

我們在內部製造設施和外部服務提供商的物理和數字基礎設施方面都面臨着與監管和運營相關的風險。

我們設施的設計是基於生物技術設施的現行標準。它們已經得到了德國當地當局的審查和批准，並獲得了GMP製造許可證。我們設計的設施將設備的自動化程度與幾個數字系統的集成結合在一起，以提高運營效率。我們試圖實現臨牀製造設施相對於行業標準的高水平數字化。雖然這是為了提高運營效率，但這可能會帶來額外的風險

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由於內部或外部因素，包括但不限於設計問題、系統兼容性或潛在的網絡安全漏洞，工藝設備故障，甚至整個製造系統故障或停機。這可能會導致延遲供應或關閉我們的設施。我們製造能力的任何中斷都可能導致我們的藥物物質或藥物產品產能的延遲，造成額外成本，或者可能需要我們識別、鑑定和建立替代生產地點，這種情況的發生可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

隨着我們擴大開發和商業能力，我們可能會建立更多的製造能力，並擴展到其他地點或地區，這可能會導致監管延遲或被證明是代價高昂的。如果我們不能選擇正確的地點，以高效的方式完成建設，招聘所需的人員，並總體上有效地管理我們的增長，我們候選產品的開發和生產可能會延遲或減少。如果我們製造流程的變化導致我們的基礎設施發生必要的變化，可能需要額外的投資。

我們的COVID—19疫苗及若干候選產品依賴於特殊原材料的供應，我們可能無法按可接受的條款或根本無法獲得該等原材料。

我們的候選產品需要許多特殊原材料，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造的，無法支持商業產品，供應商可能無法提供符合我們規格的原材料。此外，一些此類供應商通常支持以血液為基礎的醫院業務，一般沒有能力支持生物製藥公司根據GMP生產的商業產品。這些供應商可能裝備不足，無法支持我們的需求，特別是在非常規情況下，如FDA檢查或醫療危機，如廣泛的污染。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂合同，我們可能無法以可接受的條件或根本不能與他們簽訂合同。因此，我們在接收支持臨牀或商業生產的關鍵原材料方面已經並可能在未來遇到延誤。

此外，一些原材料目前可以從單一供應商或少數幾家供應商獲得。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。此外，與新供應商建立關係所需的交貨期可能會很長，如果我們必須切換到新供應商，我們可能會在滿足需求方面遇到延誤。獲得新供應商資格的時間和努力可能會導致額外的成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。此外，我們可能無法以商業上合理的條款與新供應商達成協議，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們在製造我們的候選產品方面受到嚴格的監管。我們的製造設施或我們的第三方製造商或供應商的製造設施可能不符合監管要求。不符合FDA、EMA和其他類似監管機構頒佈的法規中規定的GMP要求，可能會導致我們產品的重大延誤和成本。

用於臨牀試驗或商業銷售的免疫療法的製造受到廣泛的監管。GMP要求管理生產過程和程序，包括記錄保存，以及質量體系的實施和運行，以控制和確保我們的產品和候選產品中使用的產品和材料的質量。對GMP生產過程的不良控制可能會導致產品質量故障，從而影響我們的產品供應能力，導致潛在的產品銷售收入損失、成本超支以及臨牀計劃的臨牀時間表延遲，這可能是廣泛的。此類生產工藝問題包括但不限於：

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我們必須及時提供支持BLA或其他上市許可申請的所有必要文件，並且必須遵守FDA、EMA和其他國家的GMP要求，對於FDA來説，這些要求部分通過其設施檢查計劃來執行。

監管機構通常要求有代表性的製造現場檢查，以評估是否符合GMP和備案文件中描述的製造控制措施。如果我們或我們的某個第三方生產基地未能提供足夠的質量保證或控制，則可能不會批准將我們的候選產品商業化。監管機構可以在產品開發或商業化階段的任何時候進行檢查。對於更廣泛的GMP檢查，檢查可以是特定於產品的，也可以是特定於設施的，或者作為監管機構可能發現的市場或開發問題的後續行動。有缺陷的檢驗結果可能會影響我們的第三方製造商或供應商履行其供應義務的能力，從而影響或延遲供應或延遲計劃。

我們可能開發的任何產品的製造過程都要經過FDA、EMA和其他監管機構的批准程序，我們可能需要與我們認為能夠持續滿足適用監管機構要求的製造商簽訂合同。如果我們或我們的第三方製造商無法可靠地生產符合FDA、EMA或其他監管機構可接受的規格的候選產品，我們或我們的合作者可能無法獲得或保持我們或他們將此類產品商業化所需的批准。即使我們或我們的合作者獲得監管部門對我們的任何免疫療法的批准，也不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA、EMA或其他監管機構可接受的規格生產我們的候選產品，從而生產出足夠數量的產品，以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。這些挑戰中的任何一項都可能會推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力或增加我們的商品成本。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生不利影響。

此外，我們可能無法直接控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。此外，我們所有的CMO都與其他公司接洽，為這些公司供應或製造材料或產品，這使我們的CMO在生產此類材料和產品時面臨監管風險。因此，未能滿足生產這些材料和產品的監管要求通常可能會影響我們CMO設施的監管地位。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品和候選產品(包括我們的合作伙伴)的供應和我們的整體業務運營產生重大和不利的影響。我們未來可能依賴他人生產我們的產品、候選產品和原材料，這可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的監管批准的產品商業化的能力產生不利影響。

FDA、EMA和其他監管機構可要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的產品樣本以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或其他監管機構可能會要求我們在相關機構授權發放之前不得分發一批或多批產品。製造過程中的偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。我們的CMO在過去經歷過多次失敗，有些可能經歷過產品召回。由我們自己的工廠或我們的第三方製造商生產的產品的批量故障或產品召回可能會導致我們和我們的合作者推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會給我們帶來高昂的成本，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們還可能遇到僱用和留住操作我們的製造流程和運營所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。同時我們對所有人員進行培訓和資格鑑定

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對於我們的產品和材料的適當處理，我們可能無法控制或最終檢測到任何員工或承包商的故意破壞或疏忽。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們已經與相關方就非臨牀研究項目的執行達成了幾項安排，這些安排存在潛在的利益衝突。

我們與美因茨大學(Translationale Onkologie An Der University)或TRON(Translationale Onkologie an der Universityätsmedizin der Johannes Gutenberg University t Mainz gomeinnützige GmbH)大學醫學中心的轉化腫瘤學有着長期的合作關係，TRON是一家從事生物製藥研究的非營利性有限責任公司，致力於非臨牀研究的表現。有關我們與TRON的關係的更多信息，請參閲本年度報告中的7.B.大股東和關聯方交易。

利益衝突的存在或出現可能壓低美國存託憑證的價格，或招致股東、監管機構或其他利益相關者的審查。此外，任何利益衝突都會造成我們的高管可能偏袒他們的個人利益而不是我們股東的利益的風險。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗的重要方面，並打算在未來的臨牀試驗中依賴第三方。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、未能遵守適用的監管要求或未能在預期期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、合作者、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們臨牀試驗的各種重要要素。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行某些研究和臨牀前測試活動。在某些情況下，這些第三方可能會終止與我們的僱傭關係。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的發現或產品開發活動。

我們依賴該等第三方進行研發活動將減少我們對該等活動的控制，但不會免除我們的監管或合約責任。我們負責確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗均按照適用的方案、法律和監管要求以及科學標準進行。例如，我們負責確保我們的每項臨牀試驗均按照一般試驗計劃和試驗方案進行。

此外，FDA要求我們遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。對於我們在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

我們和我們的CRO必須遵守法規，包括GCP，以進行、監測、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗參與者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險等。我們還負責確保臨牀試驗參與者的權利得到保護。這些法規由FDA、歐盟成員國的監管機構以及其他司法管轄區的類似監管機構對臨牀開發中的任何候選產品執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP規定。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或其他司法管轄區的類似監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能肯定，在檢查後，FDA是否會確定我們未來的任何臨牀試驗都將符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據GMP法規要求生產的候選產品進行。我們的CRO未能或我們的CRO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，也可能使我們受到執法行動的影響。

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雖然我們已經設計並在未來打算為我們的某些候選產品設計臨牀試驗，但我們的合作者將設計他們正在管理的臨牀試驗（在某些情況下，根據我們的意見），如果臨牀試驗由我們控制，我們預計CRO將進行所有臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括其實施和時間安排，都不在我們的直接控制範圍之內。我們依賴第三方進行未來的臨牀前研究和臨牀試驗，導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制比我們完全依賴自己的員工的情況要少。與外界溝通也可能導致錯誤和協調活動的困難。外部締約方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀前研究和臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴CRO收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化，並需要顯著增加支出。

我們還依賴其他第三方運輸、儲存和分發我們臨牀試驗所需的材料。過去，我們的某些第三方供應商對我們的材料處理不當，導致大量材料全部或部分丟失。這些第三方的任何進一步表現失敗都可能導致產品受損，並可能推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，如果獲得批准，則可能導致我們的藥品商業化，產生額外損失並剝奪我們潛在的產品銷售收入，導致我們違約，導致保險無法承保的損失，並損害我們的聲譽和我們產品在市場上的整體認知。目前影響全球社會和全球經濟的新冠肺炎大流行可能會加劇上述每一種風險。

我們現有的合作或我們可能達成的任何未來合作安排可能不會成功，這可能會極大地限制從合作中獲得潛在經濟效益的可能性，並對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們已經達成合作，我們的合作者已經並可能在未來提供資金和其他資源來開發我們的候選產品並將其商業化。我們希望在未來進行更多的合作，以獲得更多的資金、能力和專業知識。我們現有的合作以及我們未來參與的任何合作都可能帶來許多風險，包括以下風險：

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如果我們的合作沒有導致項目的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金或里程碑、收益、版税或其他或有付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此外，為了方便起見，我們的合作者通常有權終止與我們的協議。如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本報告中描述的所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險都適用於我們的合作者的活動。

如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的研究、開發和商業化計劃。

我們的研究和產品開發計劃以及我們單獨或與合作伙伴開發的任何候選產品的潛在商業化將需要大量額外現金來支付費用，我們預計將繼續尋求與其他公司在當前和未來候選產品的開發和潛在商業化或輔助技術開發方面的合作安排。在與合適的合作者建立關係方面，我們面臨着激烈的競爭。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議的合作的條款和條件以及擬議的合作者對一些因素的評價。除其他事項外，這些因素可包括對潛在產品或技術類型適用的機會評估和

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這些風險包括：我們技術的風險、研究或試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構(如有必要)批准的可能性、候選研究產品的潛在市場、製造和向患者交付候選產品的成本和複雜性、競爭產品和技術的潛力，以及總體上的行業和市場狀況。

當前或未來的合作者也可能會考慮其他候選產品或技術，用於類似的適應症，可能可供合作，以及這種合作是否會比與我們的合作更具吸引力。此外，根據現有的合作協議，我們可能會受到限制，無法在未來與潛在合作者訂立特定條款的協議或就特定開發活動訂立特定的協議。例如，我們已授予輝瑞某些目標的獨家權利或選擇權，根據我們與他們各自的合作協議的條款，我們將被限制授予其他方使用我們的mRNA技術開發針對這些目標的潛在產品的權利。同樣，我們的合作協議過去及將來可能包含不競爭條款，可能會限制我們與未來合作者進行合作的能力。

協作是複雜的，談判和記錄耗時。我們可能無法及時、以可接受的條件或根本無法協商合作。如果我們確實簽訂了額外的合作協議，協商的條款可能會迫使我們放棄權利，這些權利會削弱我們在開發和商業化主題候選產品或其他產品中的潛在盈利能力。如果我們無法達成額外的合作協議，我們可能不得不縮減我們尋求合作的候選產品或技術的研發，減少或推遲研發計劃，推遲潛在的商業化時間表，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或自費進行研究、開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支，以資助我們自己的研究、開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資金，而這些資金可能無法以可接受的條件提供或根本無法獲得。

我們已經達成了許可內安排，並可能在未來形成或尋求達成額外的許可安排，而我們可能沒有意識到這種許可安排的好處。

我們是授予我們第三方知識產權權利的許可證的一方，包括對我們的業務必要或有用的專利和專利申請。特別是，我們從CellScript LLC及其附屬公司信使核糖核酸治療公司獲得了要求某些修飾RNA用途的專利權，以及從某些其他方獲得了在藥物配方中有用的知識產權的許可。我們可能會在未來獲得第三方知識產權的額外許可。

基於授權技術開發的產品的成功將部分取決於我們當前和未來的許可方對我們的授權知識產權進行起訴、獲取、維護、保護、執行和捍衞專利保護的能力。我們當前和未來的許可人可能無法成功起訴我們許可的專利申請。即使已就這些專利申請頒發了專利，我們的許可方可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能比我們更不積極地提起訴訟。如果我們許可的知識產權沒有保護，其他公司可能會提供實質上相同的產品銷售，這可能會對我們的競爭力造成不利影響，並損害我們的業務前景。此外，我們還將各種第三方許可證下的權利再授權給我們的合作者。該等轉授權權利的任何減值均可能導致我們的合作協議項下的收入減少，或導致我們的一個或多個合作者終止協議。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：

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如果我們擁有授權或其他相關合同權利的知識產權糾紛妨礙或損害我們以優惠條款維持現有授權安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們通常也會面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權所承擔的風險，詳情如下。如果我們、我們的共同所有人或我們的許可方未能充分保護、捍衞、維護或執行該知識產權，我們將產品商業化的能力可能受到影響。

如果我們犯了某些重大違規行為，並且未能糾正（如果該違規行為是可以糾正的），我們必須回購比爾及梅林達蓋茨基金會持有的股份。

如果我們根據與比爾和梅琳達·蓋茨基金會(或BMGF)的書面協議實施了特定的重大違約，並且此類違約在特定時間段(如果可以治癒)後仍未治癒，則我們必須(I)回購BMGF持有的股票或尋找第三方從BMGF購買股票，在任何一種情況下，價格均高於原始購買價或股票回購時的公平市值，或(Ii)如果我們無法滿足(I)項下的要求(例如，因為我們沒有足夠的現金儲備)，然後，我們必須盡最大努力盡快實現BMGF的提存權，這可能意味着隨着時間的推移分批收購股份。如果我們被要求回購BMGF的股份，我們的財務狀況可能會受到實質性和不利的影響。

我們依賴第三方生產我們的某些臨牀產品供應，如果獲得批准，我們可能不得不依賴第三方來生產和加工我們的候選產品。

儘管我們希望繼續使用我們自己的臨牀製造設施，但我們也依賴外部供應商來製造用品和加工我們的候選產品。我們最近才開始商業化生產我們的新冠肺炎疫苗，如果獲得批准，可能無法實現我們候選產品的商業規模製造和加工，並且如果獲得批准，可能無法創建批量生產的現成產品庫存，以滿足對我們候選產品的需求。

我們尚未掌握足夠資料可靠地估計候選產品的商業生產及加工成本，而候選產品的實際生產及加工成本可能對候選產品的商業可行性造成重大不利影響。因此，我們可能無法開發除COVID—19疫苗以外的商業可行產品。

此外，我們依賴數量有限的CMO使我們面臨以下風險：

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每項風險均可能延遲我們的臨牀試驗、FDA或其他司法管轄區監管機構批准（如有）或COVID—19疫苗或候選產品的商業化，或導致成本上升或剝奪我們的潛在產品銷售收入。此外，我們將依賴第三方在交付給患者前對COVID—19或候選產品進行放行測試。如果這些測試沒有正確進行，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險。

我們依賴單一來源供應商提供COVID—19疫苗及候選產品所使用的部分成分及材料以及開發所需的工藝。

我們目前依賴單一來源供應商提供開發我們的新冠肺炎和候選產品所需的一些組件和材料以及所需的製造工藝。我們不能確保這些供應商或服務提供商將繼續經營，或有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，或不會被我們的競爭對手或其他對繼續與我們合作感興趣的公司收購。我們使用原材料、零部件、關鍵工藝和成品的單一來源供應商，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。一般來説，替代部件的替代供應來源相對較少。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件、材料和工藝建立額外的或替換的供應商可能需要大量的時間，而且可能很難建立符合監管要求的替換供應商。來自任何單一來源供應商或服務提供商的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

倘我們不得不改用替代供應商，則候選產品的製造及交付可能會長期中斷，對我們的業務造成不利影響。如有需要，為我們的COVID—19疫苗和候選產品中使用的任何成分或工藝建立額外或替代供應商可能無法迅速完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要符合資格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能導致進一步延誤。雖然我們尋求維持COVID—19疫苗及候選產品所用單一來源成分及物料的充足庫存，但任何成分或物料供應中斷或延遲，或我們未能及時以可接受價格從其他來源獲取成分或物料，均可能削弱我們滿足COVID—19疫苗及候選產品需求的能力。

此外，作為FDA批准我們候選產品的一部分，我們還將要求FDA審查我們工藝的各個組成部分，其中包括我們單一來源供應商的生產工藝和設施。

我們對這些供應商、服務提供商和製造商的依賴使我們面臨許多可能損害我們聲譽、業務和財務狀況的風險，其中包括：

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如果這些風險中的任何一個成為現實，成本可能會大幅增加，我們滿足產品需求的能力可能會受到影響

與我們的知識產權有關的風險

如果我們在獲取、維護、保護、捍衞及╱或執行與COVID—19疫苗或候選產品及技術相關的知識產權方面的努力不充分，我們可能無法在市場上有效競爭。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲取、維護、保護、捍衞和執行專利和其他知識產權(包括商業祕密和技術訣竅)、對我們的新冠肺炎疫苗和候選產品、專有技術及其用途的保護，以及我們運營、開發、製造和商業化新冠肺炎疫苗或一個或多個候選產品的能力，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯競爭對手或任何其他第三方(包括任何非執業實體或專利主張實體)的知識產權或其他專有權利。我們通常通過在美國和海外提交和/或許可與我們的候選產品、專有技術(包括製造方法)及其用途有關的專利申請來保護我們的知識產權地位，這些專利申請對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到此類申請獲得專利，而且只有在所發佈的權利要求涵蓋第三方在實施這些申請的國家的活動的範圍內。我們不能確定我們的任何專利申請中的權利要求將被美國專利商標局或USPTO、美國或其他司法管轄區的專利局和法院(包括歐洲)視為可申請專利，我們也不能確定我們已頒發的專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可執行。因此，不能保證我們或我們許可方的專利申請會導致額外的專利發放，或已發放的專利將充分覆蓋我們的新冠肺炎疫苗或我們的候選產品，或以其他方式針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證已發放的專利不會被侵犯、設計、失效或無法強制執行。此外，我們可能無法在所有司法管轄區以合理成本及時就我們當前或未來產品或候選產品、專有技術及其用途的某些方面申請專利，而我們獲得的任何潛在專利保護可能不足以阻止激烈的競爭。

即使已頒發的專利後來也可能被發現無效或無法強制執行，或者可能會在美國、歐洲或其他司法管轄區的各個專利局或法院的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的知識產權和其他專有權利的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。如果我們沒有充分地獲取、維護、保護、捍衞和執行我們的知識產權和專有技術，競爭對手可能會使用我們的候選產品和專有技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，我們無法保證我們或我們任何當前或未來的許可人或合作者將成功地起訴、獲取、保護、維護、執行或捍衞對保護我們的產品或候選產品、專有技術（包括製造方法）及其用途所必需或有用的專利和專利申請。該等風險及不確定因素不時包括以下各項：

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生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。美國專利商標局及其同行用來授予專利的標準並不總是可預測地或統一地應用，而且可能會改變。同樣，在美國和其他國家，包括我們的生物技術發明在內的生物技術發明將得到的最終保護程度仍然不確定，並取決於專利局、法院和立法者決定的保護範圍。此外，專利法也有定期的變化，美國國會和國際司法管轄區也在討論修改專利法的各個方面。關於藥品或生物技術專利中已授予或允許的權利要求的標的和範圍，沒有統一的全球政策。例如，在某些國家，治療人類的方法不能申請專利。更廣泛地説，一些國家的法律沒有像美國法律那樣保護知識產權，這些國家可能缺乏足夠的規則和程序來授予、維護、保護、捍衞和執行我們的知識產權。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交、起訴、維護、保護、辯護、強制執行或許可所有必要或可取的專利或專利申請。我們有可能無法及時識別我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方等有權訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。我們還在一定程度上依賴不受專利保護的商業祕密、技術訣竅和技術來維持我們的競爭地位。如果任何不受專利保護的商業祕密、技術訣竅或其他技術被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。

專利的頒發對於其發明性、優先權日期、範圍、期限、有效性或可執行性並不是決定性的，因此任何可能頒發或我們可能許可的專利都可能在美國、歐洲和其他司法管轄區的法院或專利局受到挑戰。一旦授予專利，專利可能仍然面臨各種挑戰，包括反對、幹擾、重新審查、授予後審查、各方之間的審查、無效或在法庭上的派生訴訟或

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在專利局或類似的程序中，可能會被作為我們可能提起的任何執法行動的抗辯而受到挑戰；例如，各種第三方已經提交了反對文件，挑戰我們頒發的EP專利號2714071，該專利號與我們的inest候選產品有關，並且其權利要求列舉了與新抗原選擇相關的步驟。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、終止、放棄、無效、轉讓給他人或無法執行，任何或所有這些都可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同產品的能力，或限制我們的產品和候選產品的專利保護範圍和/或期限和/或完全取消它，從而阻礙或取消我們限制第三方製造、使用或銷售與我們相似或相同的產品或技術的能力，和/或減少或取消我們被許可人向我們支付的使用費。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，我們正在處理的和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或我們的產品(S)或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們執行我們擁有和正在授權的專利和其他知識產權的能力取決於我們發現侵犯、盜用和其他侵犯該等專利和其他知識產權的能力。可能很難發現侵權者、盜用者和其他不宣傳其產品和服務所使用的組件或方法的違法者。此外，可能難以或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手產品或服務中侵權、盜用或其他違規行為的證據，在某些情況下，我們可能無法將獲得的證據引入訴訟程序或以其他方式利用其成功證明侵權行為。我們可能無法在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，所判的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

此外，如果各國政府確定不會強制執行或要求強制許可有助於應對新冠肺炎大流行的技術，我們可能能夠為我們的新冠肺炎疫苗或其他新冠肺炎候選疫苗獲得的專利或其他知識產權可能會受到限制或先發制人。

此外，強制執行或保護我們擁有或授權的專利的訴訟程序可能會使我們的專利面臨無效、不可強制執行或狹隘解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。如果我們擁有或授權的涵蓋我們的候選產品或其他技術的任何專利被縮小、失效或發現不可執行，或者如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利涵蓋我們的一個或多個候選產品或其他技術，我們的競爭地位可能會受到損害，或者我們可能被要求支付鉅額費用來保護、強制執行或捍衞我們的權利。如果我們為保護、捍衞或強制執行我們的專利而提起訴訟，或者對第三方索賠提起訴訟，即使最終結果對我們有利，此類訴訟也將代價高昂，並將轉移我們管理層和技術人員的注意力。

未來對我們的知識產權和其他所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：

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其他公司或組織可能會挑戰我們的知識產權，或可能主張阻止我們開發新冠肺炎疫苗或我們的候選產品和其他技術並將其商業化的知識產權。

我們在新的和不斷髮展的科學領域開展業務，這些領域的持續發展和潛在用途導致了許多不同的專利和專利申請，這些組織和個人尋求在該領域獲得知識產權保護。我們擁有和授權專利申請，並頒發描述和/或要求某些技術的專利，包括產品、試劑、配方和方法，包括用途和製造方法，或這些技術的任何特徵或方面。這些已頒發的專利和正在申請的專利申請要求與治療方式和我們的輸送技術(包括脂質納米顆粒或LNPs)的發現、開發、製造和商業化有關的某些物質和方法的組合物。如果我們、我們的共同所有人或我們的許可人無法獲得、維護、保護、捍衞或執行關於我們的候選產品和其他技術以及我們開發的任何產品或候選產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大損害。

隨着科學領域的成熟，我們的已知競爭對手和其他第三方已經提交了專利申請，他們中的許多人擁有比我們多得多的資源，其中許多人在競爭技術上進行了重大投資，他們可能尋求或可能已經獲得專利，並將繼續提交專利申請，聲稱在美國和國外該領域的發明。這可能會限制、幹擾或消除我們製造、使用、銷售、進口或以其他方式開發我們的新冠肺炎疫苗或我們的候選產品或其他技術的能力。關於哪些專利將頒發，以及如果他們頒發了專利，何時頒發，授予誰，以及要求什麼，都存在不確定性。對於許可內和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。

我們、我們的共同所有人或我們的許可人未來可能成為美國、歐洲或其他司法管轄區專利訴訟或優先權糾紛的一方。《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《美國發明法》(America Invents Act)包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序攻擊專利有效性的額外程序，包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序。我們預計我們的競爭對手和其他第三方將提起訴訟和其他訴訟，例如干擾、複審和反對訴訟，以及針對我們以及我們擁有和許可內的專利和專利申請的各方之間和授權後審查程序。例如，不同的第三方已經提交了反對文件，挑戰我們頒發的EP專利2714071，該專利與我們的iNeST候選產品有關，其權利要求列舉了與新抗原選擇相關的步驟。

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我們預計，在歐洲或其他外國司法管轄區，我們將面臨與我們投資組合中的專利和專利申請有關的類似訴訟或優先權糾紛，包括反對。

如果我們、我們的共同所有人或我們的許可人在任何干擾訴訟或其他優先權或有效性糾紛中失敗，包括我們或他們所受的任何派生、授予後審查、各方審查或反對意見，我們可能會因為縮小或失去一項或多項已擁有或未獲許可的專利而失去寶貴的知識產權，或者我們所擁有或未獲許可的專利權利可能被縮小、無效或被認為不可執行。在許多情況下，我們或我們的對手都有上訴的可能性，可能需要數年時間才能在某些司法管轄區對這些專利做出不可上訴的最終裁決。這些和其他訴訟的時間和結果是不確定的，如果我們不能成功地捍衞我們未決和已發佈的專利權利要求的專利性和範圍，可能會對我們的業務產生不利影響。即使我們的權利沒有受到直接挑戰，糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方試圖規避或使我們的知識產權無效的任何辯護對我們來説可能代價高昂，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的業務以及我們與當前和未來競爭對手成功競爭的能力產生實質性的不利影響。

有許多已發佈和正在申請的專利申請聲稱我們的信使核糖核酸產品或候選產品或其他候選產品可能需要的技術方面，包括與相關交付技術相關的專利申請。也有許多已頒發的專利聲稱靶向基因或基因的一部分可能與我們希望開發的免疫療法相關。此外，可能存在已發佈和待決的專利申請，這些專利申請可能會在法庭程序中或基於主張方認為我們可能需要這些專利來開發、製造和商業化我們的新冠肺炎疫苗或候選產品而針對我們提出。因此，一個或多個組織，從我們的競爭對手到非執業實體或專利主張實體，有可能擁有或將擁有我們可能需要許可的專利權，或者持有可能對我們主張不利的專利權。此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果這些組織拒絕以合理條款授予我們此類專利權的許可，如果我們未能使相關專利無效，或者如果法院或其他管理機構確定我們需要針對我們聲稱的此類專利權，而我們無法以合理條款獲得許可，或者根本無法獲得許可，我們可能無法進行研發或其他活動或銷售此類專利涵蓋的產品，並且我們可能需要停止我們可能開發的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成重大不利影響。

我們可能無法成功地獲得、維護、保護或捍衞必要的知識產權，以使我們能夠為我們的開發流程確定和開發候選產品、產品組件和製造工藝。

我們目前通過我們擁有的和授權內的專利以及與識別和開發我們的候選產品或其他技術有關的其他知識產權，擁有某些知識產權的權利。由於我們的流水線可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的知識產權和其他專有權利，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用此類知識產權和專有權利的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些知識產權和其他專有權利可能由其他人持有。對於我們可能開發的候選產品和其他技術，我們可能無法以合理的條款從第三方獲得此類許可，或以其他方式從第三方獲取或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

例如，我們有時根據與學術機構的書面協議，在我們的臨牀前研究或開發的某些方面與這些機構合作。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。但是，這些機構可能不尊重我們的知識產權第一次談判的選擇權和權利，或者我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可。如果我們無法做到這一點，機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃或以其他方式繼續開發某些候選產品或其他技術。

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此外，我們擁有的一些專利和專利申請現在和將來可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得或繼續保持對任何第三方共有人在此類專利或專利申請中的權益的專有權，則該等共有人可能將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可能會銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共有人的合作，以便對第三方強制執行此類專利，但此類合作可能不會提供給我們。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

此外，認為我們是競爭對手的第三方可能不願意向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法以允許我們的投資獲得適當回報的條款授權或獲取第三方知識產權。如果我們無法成功取得所需第三方知識產權的權利，或維持、保護、捍衞或執行現有知識產權，我們可能不得不放棄相關程序或候選產品的開發和商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

我們專利的使用壽命可能不足以有效保護我們的產品或候選產品、技術和業務。

專利的壽命是有限的。在美國，一項專利的自然失效通常是在其第一個有效的非臨時申請日之後20年，假設維護費在專利發佈後及時支付。大多數外國司法管轄區也提供了20年的名義專利期，儘管許多司法管轄區要求定期支付年金，通常是每年一次，以保持申請的待決或已頒發專利的生存能力。在一些法域，可能有一種或多種延長專利期的選擇，但即使有了這種延長，專利的壽命及其提供的保護也是有限的。即使獲得了涵蓋我們的候選產品、專有技術及其用途的專利，一旦專利期屆滿，我們可能會受到來自第三方的競爭，這些第三方隨後可以使用此類專利中包含的發明來創造競爭產品和技術。此外，雖然在美國頒發專利時，由於USPTO造成的某些延遲，專利的壽命可以延長，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。如果我們擁有或許可的任何專利到期，我們將無法阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品，我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們嚴重依賴第三方對我們的技術和產品(S)或候選產品的開發和商業化非常重要或必要的某些知識產權和其他專有權利的許可，我們希望在未來達成類似的許可協議。知識產權許可對我們的業務非常重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，而且由於

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在我們的行業中的科學發現。我們的許可證可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們的任何或所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。

在我們從第三方獲得許可或與第三方合作的情況下，在某些情況下，我們可能無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方許可的技術，或者此類活動如果由我們控制，可能需要這些第三方的投入。在某些情況下，我們授權的知識產權的專利訴訟完全由許可人控制。我們還可能要求我們的許可人和協作者合作，以強制執行或保護任何許可內的專利權，而此類合作可能不會被提供。因此，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、保護、強制執行或辯護是否符合我們業務的最佳利益。我們許可中的任何專利或專利申請可能會受到挑戰、縮小範圍、規避、無效或無法強制執行，或者我們的許可人可能無法正確維護此類專利或專利申請，它們可能會過期。如果我們的許可人未能從他們那裏獲得、維護、捍衞、保護或強制執行我們許可的知識產權，我們可能會失去我們對知識產權的權利，我們的競爭對手可能會使用此類知識產權中的發明來營銷競爭產品。在某些情況下，我們控制對包括在許可技術中的專利的起訴。如果我們違反了與此類起訴相關的任何義務，我們可能會對我們的合作者承擔重大責任。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，根據我們對第三方知識產權的任何許可，任何未能履行義務或任何重大違約行為都可能使許可方有權終止許可。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將對我們施加各種盡職調查、里程碑和特許權使用費支付、排他性和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可協議，在這種情況下，我們將無法開發、營銷和商業化許可協議涵蓋的產品(S)或候選產品。儘管我們盡了最大努力，即使我們不同意，我們的許可方仍可能得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能終止許可協議，從而喪失我們開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品(S)或候選產品的能力。如果我們的任何許可協議被許可方終止，我們可能需要談判新的或恢復的協議，這些協議可能不會以同樣優惠的條款提供給我們，或者根本不提供。如果這些許可協議終止，或者如果基礎專利或其他知識產權未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並將與我們類似或相同的產品進行營銷和商業化。此外，我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們現有的許可協議，包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，就像我們在本節中描述的我們擁有的知識產權一樣。如果我們、我們的共同所有人或許可人未能充分保護這一知識產權，我們開發、營銷和商業化我們的產品(S)或候選產品的能力可能會受到影響。此外，如果圍繞我們許可內的知識產權的糾紛妨礙或削弱我們以商業上可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功地開發、營銷和商業化受影響的產品(S)或候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的部分知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能會受到聯邦法規的約束，如“進軍”權利和某些報告要求，遵守這些法規可能會限制我們的專有權和我們與製造商簽訂合同的能力。

某些已獲得許可的知識產權，包括我們從賓夕法尼亞大學、路易斯安那州立大學、布羅德研究所、美國國立衞生研究院(NIH)、Genevant和Cellscript獲得許可的專利申請和專利，都是通過使用美國政府資金產生的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能在我們當前或未來的候選產品中擁有某些知識產權。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求

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在下列情況下，許可方有權將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方：(I)尚未採取足夠步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需要；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也統稱為“進行權”)。如果許可人沒有向政府披露發明或沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。政府行使這種權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。在政府資助的項目下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。

此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可很可能會在美國大量生產產品，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。我們可能無法獲得對美國工業的這一優惠的豁免，這種優惠可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們擁有或授權的任何未來知識產權是通過使用美國政府資金產生的，貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。如果我們不能遵守這些製造要求，我們可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們目前對某些產品和候選產品的專有地位取決於我們擁有或授權的專利申請，這些專利涉及零部件、製造相關方法、配方和/或使用方法，這可能不足以阻止競爭對手或其他第三方將相同的候選產品用於相同或不同的用途。

物質組成專利保護通常被認為是可取的，因為它提供保護而不考慮任何特定的使用、製造或配方方法。雖然我們已經獲得了涵蓋某些候選產品的組件、製造相關方法、配方和/或使用方法的專利保護，但我們尚未獲得所有候選產品、製造相關方法、配方和/或使用方法的專利保護組件。例如，我們目前在自己擁有或授權的美國專利中沒有任何權利要求，這些專利涵蓋了我們的新冠肺炎疫苗或我們的iNeST候選產品中使用的整體結構。我們也不能確定，在我們未決的擁有或許可中的專利申請或我們未來擁有或許可的專利申請中發佈的任何未來專利中的權利主張將涵蓋我們當前或未來候選產品的物質組成、製造相關方法、配方和/或使用方法。使用方法專利保護用於特定方法的產品的使用，配方專利涵蓋提供療法的配方。這些類型的專利並不阻止競爭對手或其他第三方為專利方法範圍以外的適應症開發、營銷或商業化類似或相同的產品，或開發專利配方範圍以外的不同配方。此外，在使用方法專利方面，即使競爭對手或其他第三方沒有針對我們可能獲得專利的有針對性的適應症或用途積極宣傳他們的產品，醫生也可能建議患者在標籤外使用這些產品，或者患者自己這樣做。儘管標籤外使用可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這種侵權類型很難預防或執行。因此，我們可能無法阻止第三方在美國或國外實施我們的發明。

第三方的知識產權可能會對我們將我們的產品(S)和候選產品商業化的能力產生不利影響，我們可能被要求提起訴訟或從第三方獲得許可，以開發或營銷我們的產品(S)和候選產品。

由於我們的產品和候選產品仍處於開發或商業化的早期階段，產品或候選產品的一個或多個功能或相關技術(如其製造、配方或使用)仍可能發生變化，因此我們不能確信我們瞭解可能與我們最終希望商業化的產品相關的所有第三方知識產權。此外，即使我們的產品(S)或候選產品(S)或其他技術的所有方面都已為人所知，第三方知識產權也可能會以一種可能會阻礙我們製造或使用相關產品或候選產品或其他技術的能力的方式發展(例如，通過頒發額外的專利)，這些知識產權目前可能是公開的，也可能不是。各種第三方競爭對手在相關領域進行實踐，並可能已經發布了專利，或者未來將作為專利發佈的專利申請，這將

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阻礙或排除我們將產品商業化的能力。此外，儘管美國專利法根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節為我們的臨牀候選產品提供了“安全港”，該法律免除了與尋求FDA批准藥物產品相關的專利侵權活動，但當提交保密協議時，豁免就失效了。因此，我們的新冠肺炎疫苗於2020年12月獲得緊急使用授權，屆時271(E)(1)安全港可能不再為該產品提供相同級別的保護，使其免受第三方專利侵權索賠。我們可能會面臨來自第三方的一個或多個訴訟，他們認為我們的新冠肺炎疫苗侵犯了他們的專利。鑑於臨牀試驗的不確定性，我們不能確定它們完成的時間，我們可能希望在一個或多個相關第三方專利有效的時候提交保密協議。因此，有可能在我們將候選產品商業化時，一個或多個第三方可能已經發布了涵蓋我們的產品或其生產或使用的關鍵功能的專利聲明。如果頒發給第三方或其他第三方知識產權的專利涵蓋或可能被指控涵蓋我們的產品或其元素，或在我們尋求將其商業化時其製造或使用方法，我們可能無法將我們的產品商業化。在這種情況下，我們可能無法開發或商業化候選產品，除非我們成功提起訴訟，使相關第三方知識產權無效或無效，成功圍繞其權利要求進行設計，或與知識產權持有人(S)達成許可協議。這樣的訴訟或許可證可能代價高昂，或者根本無法以商業合理的條款獲得，而繞過設計的成本可能高得令人望而卻步，甚至不可能。

此外，關於我們的新冠肺炎疫苗和我們其他新冠肺炎候選產品及相關技術，尚不清楚美國政府或世界其他政府是否會保護疫苗製造商免受第三方知識產權的侵犯，至少在大流行期間是這樣。因此，第三方有可能就我們的新冠肺炎疫苗向我們主張知識產權，而我們將無法成功地辯稱，我們的新冠肺炎疫苗商業化免受侵權(例如，根據上文討論的第35 U.S.C.§271(E)(1)，或根據“公共準備和緊急情況準備法案”或“準備法案”等)。此外，即使此類商業化被認為在大流行危機期間受到保護，不受侵權，但一旦該期限過去，或以其他方式確立，任何此類豁免可能被終止，以便繼續商業化可能使我們承擔責任，甚至如果擁有相關知識產權的第三方能夠獲得禁令(S)或不願按商業可行的條款向我們許可，則可能被排除在外。

我們也有可能未能識別出覆蓋我們平臺或產品(S)和候選產品的一個或多個方面的相關第三方專利或將成熟為專利的應用程序。鑑於在大多數司法管轄區，專利申請在最初提交時是保密的，並且通常在最初提交後大約18個月發表之前一直是保密的，因此我們可能無法及時識別某些相關申請以避免使用他們聲稱的技術。此外，在某些限制的約束下，待審專利申請的權利要求可以隨着時間的推移而修改，以便即使在發表時權利要求不包括我們的產品或活動的專利申請也可以隨着時間的推移而修改，以涵蓋我們平臺或候選產品的一個或多個方面，而我們可能不知道已經做出了這樣的修改。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的知識產權或我們許可方的知識產權，或針對第三方提出的我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯該第三方知識產權的索賠進行辯護，每一項訴訟都可能是昂貴、耗時且不成功的。

在美國國內外，有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、干涉、異議、單方面複審、授予後複審以及在美國專利商標局和相應的歐洲和其他非美國專利局面前進行的審查。

競爭對手和其他第三方可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們或我們許可方的知識產權。為了防止侵權、挪用或其他未經授權的使用，我們可能會被要求提出索賠，這可能是昂貴和耗時的。在某些情況下，我們已經對免疫療法領域的第三方擁有的美國專利提起訴訟，並可能對歐洲專利提起反對訴訟，未來可能會提起各方之間的審查程序。我們在歐洲專利局有許多針對與信使核糖核酸技術相關的第三方專利的反對訴訟正在進行中；此外，針對我們的EP專利號2714071也提出了多項反對，這與我們的iNeST候選產品有關，其權利要求列舉了與新抗原選擇相關的步驟。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

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此外，在專利侵權訴訟中，我們擁有的或許可中的專利可能會受到挑戰，法院可能會裁定我們擁有或許可中的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的一個產品(S)和/或候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。第三方也可以向美國專利商標局提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。類似的質疑專利有效性和可執行性的機制存在於前美國專利局，並可能導致我們未來持有的任何前美國專利被撤銷、取消或修改。法律斷言無效和不可強制執行後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利或我們許可人的專利無效。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該產品和/或候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

第三方，從我們的競爭對手到非執業實體或專利主張實體，可能會聲稱我們未經授權使用他們的知識產權和其他專有技術。可能存在與我們的新冠肺炎候選疫苗或產品的使用、開發、製造或商業化相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的產品(S)和/或候選產品可能會侵犯已發佈的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何產品(S)和/或候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可以獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會有效地阻止我們開發和商業化該產品和/或候選產品的能力，除非我們根據適用的專利獲得許可，或直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用產品和/或候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。

由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款或根本不向我們提供許可，或者如果提供了非排他性許可，而我們的競爭對手獲得了相同的知識產權和技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹擾、派生或類似訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集繼續我們的臨牀試驗和研究計劃所需的資金、從第三方獲得必要的技術許可或進行開發或製造合作以幫助我們將我們的產品(S)和/或候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

如果針對我們的侵權、挪用或其他違規行為索賠成功，我們可能必須支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，支付版税，重新設計我們的侵權產品，或從第三方獲得一個或多個許可，這些許可可能無法以商業優惠的條款提供，或者可能需要大量時間和費用。

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這些許可可能是非排他性的，因此，我們的競爭對手可能會獲得與我們相同的知識產權和技術。如果我們未能獲得所需的許可證，並且無法圍繞專利進行設計，我們可能無法有效地營銷我們的部分技術和產品和/或候選產品，這可能會限制我們產生收入或實現或維持盈利能力，並可能阻止我們產生足夠的收入以維持我們的運營。此外，我們的若干合作提供（我們預期額外合作提供），就知識產權許可而向我們支付的特許使用費可能會被我們的合作者就該等第三方在相關領域的知識產權許可而向第三方支付的金額所抵銷，這可能導致我們通過合作開發的產品的收益大幅減少。

此外，就若干許可及合作協議而言，我們同意就與知識產權或協議標的物有關的訴訟產生的若干費用向若干第三方作出賠償。任何與知識產權有關的訴訟或其他程序，即使以我們有利的方式解決，我們的成本可能是巨大的。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序的結果，或任何訴訟或其他知識產權程序的事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對美國存託憑證的價格產生實質性的不利影響。

獲得及維持我們的專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付及其他要求，而我們的專利保護可能因不遵守這些要求而減少或取消。

專利和申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國境外的各種政府專利代理機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師支付這些費用，因為非美國專利代理商的費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守規定，在許多情況下，意外失誤可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式進行糾正。然而，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。我們也依賴我們的許可方採取必要的行動來遵守有關我們的授權知識產權的這些要求，我們不能保證他們會這樣做。在此情況下，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

美國或其他國家專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於我們的知識產權，特別是我們擁有和授權的專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此獲得和實施生物技術專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。此外，專利法也有周期性的變化。例如，在2013年3月之後，根據《美國發明法》，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局以及其他司法管轄區對應機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會

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對我們現有的專利組合以及我們在未來獲取、維護、保護、捍衞或執行我們的知識產權的能力產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些技術、產品(S)和候選產品尋求專利保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保持我們的競爭地位，並保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的方法以及我們產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。

我們尋求保護這些商業祕密、專有技術和其他專有技術，部分是通過與有權訪問它們的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，並要求我們所有能夠接觸到我們的商業祕密、專有技術、信息或技術的員工和關鍵顧問簽訂保密協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管我們盡了最大努力，但任何一方都可能違反協議，我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。對於此類違規行為，我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密或專有技術的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密和專有技術。如果我們的任何商業祕密或訣竅是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主的所謂商業機密。

在我們的研究過程中，以及在與業內其他人、學術機構和其他第三方的其他合作過程中，我們從第三方收到了機密和專有信息。此外，我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問、獨立承包商和顧問在為我們工作時不使用他人的機密或專有信息、商業祕密或技術訣竅，但我們可能會受到以下索賠的影響：我們無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方的機密或專有信息、商業祕密或專有技術，或者我們的員工、顧問、獨立承包商或顧問無意或以其他方式使用或泄露了這些個人的現任或前任僱主的機密信息、商業祕密或專有技術。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。聲稱我們、我們的員工、顧問或顧問挪用了第三方的機密或專有信息、商業祕密或技術訣竅，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

在未來，我們可能會被要求現任或前任員工、顧問、獨立承包商、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益。雖然我們的政策是要求我們的員工、顧問、獨立承包商、合作者和其他可能參與知識產權概念、開發或縮減實踐的第三方簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思、開發或還原為實踐我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。此外，某些此類協議即使成功執行，也可能將知識產權的所有權或控制權分配給

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或在當事人之間，例如基於標的物、與其他知識產權的關係和/或知識產權開發的一個或多個方面；在協議生效後，可能會就此類分配原則或根據這些原則適當對待特定的已開發知識產權產生爭議。分歧可能很難或不可能解決，解決起來可能代價高昂，並可能導致我們無法確保或維持對我們業務必要或重要的知識產權的所有權或控制權。

知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者可能違反轉讓協議。例如，我們可能因參與開發和商業化我們的產品(S)和/或候選產品的員工、顧問、獨立承包商、合作者或其他第三方的義務衝突而產生庫存或所有權糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

此外，其他一些國家的法律沒有像美國法律那樣保護知識產權和其他專有權利，也沒有以同樣的程度或方式確立發明的所有權。我們的大多數員工在德國工作，受德國勞動法的約束。這類僱員和顧問的想法、發展、發現和發明須遵守《德國僱員發明法》的規定，該法規定僱員所作發明的所有權和補償問題。我們面臨的風險是，我們與我們的員工或前員工之間可能會發生與被指控不遵守本法案條款有關的糾紛，無論我們在任何此類糾紛中勝訴還是失敗，辯護都可能代價高昂，並佔用我們管理層的時間和精力。存在我們向向我們轉讓專利的員工提供的補償可能被認為不足的風險，根據德國法律，我們可能會被要求增加對這些員工使用專利的補償。在這些情況下，如果員工的權利沒有分配給我們，我們可能需要為使用這些專利支付補償。如果我們被要求支付額外的賠償，或者根據德國關於員工發明的法案面臨其他糾紛，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

我們不會尋求在世界各地的所有司法管轄區保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

在世界所有國家對產品(S)和/或候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如德國和美國的法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的候選產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品(S)和/或候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

在某些司法管轄區，特別是在美國境外，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了嚴重的問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權，或在總體上侵犯我們的知識產權和其他專有權的競爭產品的開發、營銷和商業化。在這些司法管轄區強制執行我們的知識產權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府的可執行性。

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承包商。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導原則，但如果我們的被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號，可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、專有技術、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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與政府監管相關的風險

我們可能無法開發或獲得某些候選產品商業化所需的伴隨診斷程序的批准。

我們的一些候選產品的管理可能需要使用免疫分析和生物信息學工具，在這些工具中，患者被篩選出我們候選產品的最佳靶標抗原。如果生物產品的安全和有效使用依賴於體外診斷，那麼FDA通常要求在批准治療產品的同時批准或批准診斷，稱為伴隨診斷。到目前為止，FDA通常要求進行體外伴隨診斷，目的是選擇對癌症治療有反應的患者，以獲得診斷的上市前批准，即PMA，這可能需要長達幾年的時間，同時批准生物製品。同樣，在歐盟，只有在符合某些“基本要求”並帶有符合歐盟標誌或CE標誌的情況下，體外伴隨診斷才能投放市場，而獲得CE標誌的合格評估過程可能會很漫長。

對於我們的個體化免疫治療候選者，FDA和美國以外的類似監管機構可能要求開發和監管批准伴隨診斷檢測試劑作為批准的條件。FDA可能要求PMA補充批准使用相同的伴隨診斷，作為批准其他個體化治療候選的條件。我們沒有開發或商業化伴隨診斷的經驗或能力，並計劃在很大程度上依賴第三方來執行這些功能。伴隨診斷檢測作為醫療器械受FDA和其他司法管轄區的其他類似監管機構的監管，並且在將此類診斷檢測與我們的個體化治療候選物一起使用之前，需要獲得單獨的監管批准。如果我們或我們聘請的任何第三方無法成功開發與我們的個體化治療候選物一起使用的伴隨診斷檢測試劑盒，或者無法獲得監管部門的批准，或者在開發或獲得監管部門的批准方面遇到延誤，我們可能無法識別具有我們候選產品針對的特定特徵的患者，以供入組我們的臨牀試驗。因此，可能需要進一步投資，以進一步開發或獲得相關伴隨診斷檢測試劑盒所需的監管批准，這將延遲或嚴重影響我們進行額外臨牀試驗或獲得監管批准的能力。

由於我們正在開發一些用於治療缺乏臨牀經驗的疾病的候選產品，並且在某些情況下，使用新的終點或方法，FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們臨牀試驗的終點來提供有臨牀意義的結果。

可能沒有被批准的藥物療法來治療我們未來可能解決的許多疾病的根本原因。例如，我們和我們的合作者正在應用我們的技術來開發治療某些罕見疾病的適應症，包括一些沒有或幾乎沒有臨牀試驗的疾病。因此，作為這些疾病開發的新穎性的一部分，未來對治療某些罕見疾病的候選產品的任何設計和臨牀試驗都可能需要更長的時間、更高的成本或效率更低。即使我們決定進行臨牀試驗，FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，在我們或我們的合作者可能為我們的計劃進行的任何關鍵臨牀試驗或其他臨牀試驗中，我們可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計意義。此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們的試驗也可能產生不可預測的結果，或者與試驗中更傳統的療效終點的結果不一致。FDA還可以給予其他療效終點高於主要終點的壓倒一切的權重，即使我們在該終點上取得了統計上顯著的結果，如果我們沒有在我們的次要療效終點上這樣做的話。FDA還會權衡產品的益處和風險，FDA可能會在安全性的背景下將療效結果視為不支持許可。歐洲和其他國家的其他監管機構可能會對這些終端做出類似的結論。

FDA、EMA或其他類似的監管機構可能不同意我們的監管計劃，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。

如果我們的臨牀試驗結果足夠令人信服，我們或我們的合作者打算與FDA討論為我們的候選產品提交BLA。然而，我們沒有得到FDA的任何協議或指導，即我們的監管發展計劃將足以為我們的任何候選產品提交BLA。FDA、EMA或其他監管機構可能會加速批准我們的候選產品，作為加速批准的條件，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果，並且該藥物或生物可能需要接受FDA、EMA或其他監管機構的停用程序，其速度比可用於常規批准的程序更快。此外，

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護理標準可能會隨着新產品的批准而改變，這些產品的適應症與我們正在研究的相同。這可能會導致FDA、EMA或其他監管機構要求進行額外的研究，以證明我們的候選產品優於新產品。

我們的臨牀試驗結果可能也不支持批准。此外，我們的候選產品可能因多種原因而無法獲得監管部門的批准，其中包括：

我們可能無法向FDA提交IND，無法向歐盟成員國的主管部門提交臨牀試驗申請，或向其他可比監管機構提出類似申請，以便在我們預期的時間內開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，這些監管機構中的一個或多個也可能不允許我們繼續進行。

我們候選產品的申報時間取決於臨牀前、臨牀和製造方面的進一步成功。我們不能確定向FDA提交IND或IND修正案、向歐盟成員國監管機構提交臨牀試驗申請或向其他類似監管機構提交類似申請會導致FDA、歐盟成員國監管機構或任何類似監管機構允許開始測試和臨牀試驗，或者一旦開始，不會出現導致暫停或終止此類臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND、臨牀試驗申請或類似申請中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。

我們可能會為不同適應症的部分或所有候選產品尋求孤兒藥指定，但我們可能無法獲得此類指定或維持與孤兒藥指定相關的利益，包括市場獨佔權，這可能導致我們的收入（如有）減少。

我們的戰略包括在我們的候選產品可獲得的情況下申請孤兒藥物指定。根據《孤兒藥品法》，FDA可以對用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病的定義是發生在美國患者人數不到20萬人，或美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的期望通過在美國的銷售收回藥物或生物藥物的開發成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的新藥申請或BLA，在七年內銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者原始製造商無法保證足夠的產品數量。歐洲聯盟對被指定為孤兒醫藥產品的藥品或生物製品也適用類似的規則。

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此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，在美國的獨家營銷權可能會受到限制，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，可能會失去獨家營銷權。此外，即使我們獲得了一種產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能會獲得並被批准用於相同的條件，並且只有第一個獲得批准的申請者才會獲得市場排他性的好處。即使在孤兒指定的產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為，如果後來的藥物被證明更安全、更有效，或者對患者護理有重大貢獻，則隨後可以批准具有相同活性部分的較新藥物用於相同的疾病。在歐洲聯盟，類似的考慮也適用於被指定為孤兒醫藥產品的藥品或生物製品。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。此外，雖然我們可能會為我們的候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求突破性治療或快速通道指定，但我們可能不會收到這樣的指定。即使我們這樣做了，也可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也可能不會增加這些候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品在美國尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物，如果在提交BLA時得到臨牀數據的支持，也有資格優先審查。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。無論如何，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到一種藥物的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或者它可能決定不會縮短FDA審查或批准的時間段。

我們還可能在美國為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病的重大未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能確定FDA是否會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

我們預計，我們開發的一些候選產品將在美國作為生物製劑進行監管，因此它們可能會受到通過簡化監管途徑批准的生物仿製藥的競爭。

ACA包括一個名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》的副標題，或BPCIA，該法案為與FDA批准的參考生物製品生物類似或可互換的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。根據BPCIA，生物仿製藥產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA批准後四年內才能提交給FDA。此外，FDA對生物仿製藥產品的批准可能在參比產品首次批准之日起12年後生效。

在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的BLA，該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和有效性，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

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這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

我們認為，我們的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的獨家經營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

我們的一些候選產品被FDA和EMA歸類為基因療法，FDA已表示我們的候選產品將在其生物製品評估和研究中心（CBER）內進行審查。儘管我們的mRNA候選產品設計為具有與基因療法不同的作用機制，但我們的候選產品與基因療法的關聯可能導致監管負擔增加，損害我們候選產品的聲譽，或對我們的平臺或業務產生負面影響。

在美國和其他司法管轄區，很少有基因治療產品獲得批准，而且與其測試和使用相關的重大不良事件也有大量報道。基因治療產品具有引入新DNA的效果，並可能不可逆轉地改變細胞中的DNA。相比之下，mRNA不太可能定位於細胞核，整合到細胞DNA中，或者以其他方式對細胞DNA進行任何永久性的改變。因此，我們預計我們的候選產品將具有與基因療法不同的潛在副作用，因為它們沒有與不可逆轉地改變細胞DNA相關的風險。此外，在開發我們的候選產品以解決並非所有基因療法都適用的安全問題時，我們可能會利用減少副作用的方法，例如在重複給藥期間降低我們候選產品的劑量，或者停止治療以潛在地改善不良副作用。

基因和細胞治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化，對基於信使核糖核酸的治療的影響尚不清楚。例如，FDA在CBER內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並召集細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。在歐盟，信使核糖核酸被定性為基因治療藥物。在某些國家，信使核糖核酸療法還沒有被分類，或者我們不知道任何這樣的分類。具體地説，在日本，藥品和醫療器械廳尚未對監管分類採取立場。儘管我們的候選信使核糖核酸產品和基因療法之間存在差異，但在美國、歐盟和可能的其他國家，將我們的一些候選信使核糖核酸產品歸類為基因療法可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響，並可能對我們的平臺和業務產生負面影響。例如，由於與不可逆轉地改變細胞DNA相關的風險，臨牀上對整個領域的基因治療產品的控制可能適用於我們的候選信使核糖核酸產品，而不管基因治療和信使核糖核酸之間的機制差異。

報道的與基因療法或基因組編輯療法有關的不良事件可能會對我們的一個或多個項目產生不利影響。儘管我們的候選信使核糖核酸產品旨在不對細胞DNA進行任何永久性改變，但監管機構或其他機構可能會認為，引入新的DNA並不可逆轉地改變細胞中的DNA而導致的基因治療產品的不良影響也可能對我們的信使核糖核酸研究療法構成風險，因此可能會推遲我們的一項或多項試驗，或對長期副作用進行額外的測試。監管審查機構頒佈的任何新要求和指導方針都可能對我們的業務產生負面影響，包括延長監管審查流程，要求我們進行額外或更大規模的研究，或增加我們的開發成本，其中任何一項都可能導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的推進或批准和商業化，或導致重大的批准後研究、限制或限制。當我們推出我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管機構和諮詢委員會進行磋商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們的部分或全部候選產品的開發。

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監管我們候選產品的監管環境尚不確定。與更成熟的基因治療和細胞治療產品相關的法規仍在制定中，監管要求的變化可能導致我們候選產品的開發延遲或停止，或在獲得監管批准方面產生意外成本。

我們的候選產品將遵守的監管要求並不完全明確。即使是在基因療法或細胞療法類別中較為成熟的產品，監管格局仍在發展。例如，基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能會繼續變化。此外，在那些負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人中，存在大量的，有時不協調的重疊。雖然FDA決定是否可以繼續進行單個基因治療方案，但審查過程和其他審查機構的決定可能會阻礙或延遲臨牀研究的啟動，即使FDA已經審查並批准了該研究的啟動。相反，FDA可以將IND申請擱置在臨牀上，即使其他實體提供了有利的審查。此外，基因治療臨牀試驗還受到機構生物安全委員會（IBC）的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督參與臨牀試驗的機構進行的基礎和臨牀研究。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗中的不利進展可能導致FDA或其他監管機構改變我們任何候選產品的批准要求。

其他司法管轄區存在複雜的監管環境，我們可能會考慮為我們的候選產品尋求監管部門的批准，這進一步使監管環境複雜化。例如，在歐盟，根據關於先進治療藥物產品或ATMP的法規（EC）No 1394/2007在EMA內成立了一個名為“先進治療委員會”（Committee for Advanced Therapies，簡稱CAT）的專門委員會，以評估ATMP的質量、安全性和有效性，並跟蹤該領域的科學發展。ATMP包括基因治療產品以及體細胞治療產品和組織工程產品。

這些不同的監管審查委員會和諮詢小組以及他們不時公佈的新的或修訂的指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。由於我們的CAR-T細胞免疫治療候選產品的監管環境是新的，我們可能面臨比基因治療產品和細胞治療產品更繁瑣和複雜的監管。此外，即使我們的候選產品獲得了所需的監管批准，這些批准也可能在以後因法規的變化或適用的監管機構對法規的解釋而被撤回。

延遲或未能取得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或取得該批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品銷售收入以維持業務的能力。

根據適用的國際監管要求，我們的候選產品可能無法獲得監管部門的批准。

拒絕或延遲批准將延遲我們候選產品的商業化，並對我們產生收入的潛力、我們的業務和我們的經營業績造成不利影響。

即使獲得美國FDA的批准，也不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。為了在任何其他司法管轄區銷售我們的候選產品，我們必須在每個司法管轄區建立並遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的法規要求。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。

在其他司法管轄區尋求監管批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。歐盟和其他司法管轄區的監管審批過程涉及與FDA批准相關的所有風險。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現產品全部市場潛力的能力將無法實現。

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與我們的候選產品結合使用的第三方研究藥物可能無法獲得監管部門的批准，這可能會推遲我們候選產品的商業化。

我們正在開發我們的幾種候選產品，以便與我們的藥物和第三方藥物結合使用。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨FDA、EMA或其他司法管轄區類似監管機構可能撤銷對與我們產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法中的任何一種可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。如果我們與候選產品結合使用的療法被替換為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA、EMA或其他司法管轄區的類似監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。我們還計劃結合FDA、EMA或其他司法管轄區類似監管機構尚未批准上市的一種或多種療法來評估當前和未來的候選產品。如果未經批准的療法最終沒有獲得上市批准，我們將無法銷售我們開發的任何與未經批准的療法相結合的候選產品。此外，未經批准的療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA、EMA或類似的監管機構的批准。

如果FDA、EMA或其他司法管轄區的類似監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其對我們選擇與我們開發的任何候選產品一起進行評估的藥物的安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得我們開發的任何候選產品的批准或將其推向市場。

我們的新冠肺炎疫苗和我們獲得批准或緊急使用授權的任何其他候選產品都將受到持續的監管監督，我們將受到持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用。如果我們沒有遵守監管要求，或者我們的候選產品遇到了意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

我們的新冠肺炎疫苗和我們獲得批准或緊急使用授權的任何其他候選產品都受到持續的監管監督，包括審查更多的安全信息，相關監管機構仍可能對我們產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

如果我們在批准我們的任何候選產品後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將任何經批准的產品商業化並創造收入的能力。

如果我們的任何候選產品導致不良副作用，可能會推遲或阻止他們的監管批准，限制商業潛力，或在任何潛在的市場批准後導致重大負面後果。

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我們可能開發的候選產品可能與不良免疫反應或其他嚴重不良事件、不良副作用或意想不到的特徵有關。除了我們的任何候選產品引起的嚴重不良事件或副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何此類事件，我們任何候選產品的臨牀試驗都可能被暫停或終止。

如果將來我們無法證明此類不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的任何候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選試驗參與者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品銷售收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，在候選產品獲得監管批准後，FDA或其他監管機構可能會要求我們採用REMS或風險管理計劃或RMP，以確保使用該候選產品治療的受益超過每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品分銷給患者的風險的藥物指南，與醫療保健從業人員的溝通計劃，廣泛的病人監測，或分配系統和流程，這些系統和流程是高度控制，限制，並且比行業的典型情況更昂貴。

此外，如果我們或其他人後來發現我們開發的任何產品引起的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

任何該等事件均可能妨礙我們實現或維持市場對我們可能識別及開發的任何產品的認可度，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

如果我們的任何候選產品成功獲得批准，我們將繼續面臨對我們產品的製造和分銷的嚴格監管。產品製造商及其設施必須繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合GMP並遵守《BLA》中所作的承諾。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求將該產品召回或從市場上撤回或暫停生產。

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律和其他醫療法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨重大處罰。

我們可能會受到美國聯邦政府以及美國、歐盟和我們開展業務的其他司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，遵守各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法令、聯邦民事和刑事虛假索賠法案，以及醫生支付陽光法案和法規。許多州和其他司法管轄區都有類似的法律法規，其中一些可能範圍更廣。

69

這些法律將影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州頒佈的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於以下內容：

由於這些法律的範圍很廣，而法定例外情況和可用避風港的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

70

歐洲聯盟禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國，支付給醫生的費用必須公開披露。此外，與醫生的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管的專業組織或個別歐盟成員國的監管當局，並經其批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業規範或專業行為準則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

我們受到一定的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁等貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規統稱為“貿易法”，禁止公司及其員工、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作者授權、承諾、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、知識產權(包括專利)和其他監管批准，我們可能要為我們的人員、代理或合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

我們遵守嚴格的隱私法、信息安全政策和合同義務，管理個人信息的使用、處理和跨境傳輸以及我們的數據隱私和安全實踐。

我們接收、生成和存儲大量且數量不斷增加的敏感信息，例如員工、個人和患者數據。

在我們開展業務的不同司法管轄區(包括美國和歐洲)，我們必須遵守適用於收集、使用、存儲、保留、保護、披露、轉移和其他處理個人數據的各種當地、州、國家和國際法律、指令和法規，統稱為“數據處理”。與數據處理有關的法律要求繼續演變，可能導致不斷加強的公眾監督和不斷升級的執法、制裁和合規成本。

遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致我們產生鉅額成本，或要求我們以不利於我們業務的方式改變我們的業務做法和合規程序。此外，遵守這些不同的法律可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在歐洲聯盟，個人健康數據的收集和使用以前一直受《GDPR》的規定管轄。雖然數據保護指令不適用於總部設在歐盟以外的組織，但GDPR已將其覆蓋範圍擴大到任何向歐盟居民提供商品或服務的企業，無論其位置如何。GDPR對個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的要求，包括對包括居住在歐盟的患者的健康和基因信息在內的“敏感信息”進行特殊保護。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國和其他國家實施了嚴格的規則。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。

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由於我們位於歐盟，我們受到GDPR的約束。此外，由於GDPR適用於治外法權，即使我們的數據處理活動發生在歐盟以外，如果此類活動涉及歐盟境內個人的個人數據，我們也受到GDPR的約束。GDPR法規對我們處理的個人數據施加了額外的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，可能會中斷或推遲我們的開發活動，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

歐盟以外的其他司法管轄區也同樣引入或加強隱私和數據安全法律、規則和法規，這可能會增加我們的合規成本和與不合規相關的風險。我們不能保證我們正在或將會遵守所有適用的國際法規，無論這些法規是現在執行還是在演變中執行。例如，我們的隱私政策可能不足以保護我們收集的任何個人信息，或者可能不符合適用的法律，在這種情況下，我們可能會受到監管執法行動、訴訟或聲譽損害，所有這些都可能對我們的業務產生不利影響。與數據保護當局尋求強制遵守GDPR的方式有關的不確定性很大，特別是在臨牀試驗進行方面。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱自己的權利受到侵犯的個人提出投訴。執法的不確定性和與確保GDPR合規相關的成本可能會非常繁重，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。如果我們未能遵守GDPR和歐盟成員國適用的國家數據保護法，或如果監管機構斷言我們未能遵守這些法律，可能會導致監管執法行動，這可能導致高達20,000,000歐元的罰款或上一財年全球年營業額的4%(以較高者為準)，以及其他行政處罰。如果這些事件中的任何一個發生，我們的業務和財務業績可能會受到嚴重幹擾和不利影響。

儘管我們採取措施保護敏感數據不被未經授權訪問、使用或泄露，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或病毒的攻擊，或因員工錯誤、瀆職或其他惡意或無意中斷而被攻破。任何此類入侵或中斷都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能被未經授權的各方訪問、操縱、公開披露、丟失或被竊取。任何此類信息的訪問、泄露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟，並根據保護個人信息隱私的聯邦或州法律承擔責任，以及監管處罰。在美國，必須向受影響的個人和美國衞生與公眾服務部部長髮出違規通知，對於廣泛的違規行為，可能需要向媒體或美國州總檢察長髮出通知。這樣的通知可能會損害我們的聲譽和競爭能力。衞生和公眾服務部有權在不試圖通過非正式手段解決違規行為的情況下施加處罰。此外，美國州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。儘管我們已經實施了安全措施來防止未經授權訪問患者數據，但目前此類數據可以通過多種渠道訪問，並且不能保證我們可以保護我們的數據不受攻擊。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能損害我們的聲譽或擾亂我們的運營，包括我們進行分析、提供測試結果、處理索賠和上訴、提供客户幫助、進行研究和開發活動、收集、處理和準備公司財務信息、通過我們的網站提供有關我們的測試和其他患者和醫生教育和外展工作的信息，以及管理我們業務的行政方面的能力。

如果我們或我們的第三方供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的成本。

我們遵守多項環境、健康及安全法律及規例，包括規管實驗室程序及危險物料及廢物的處理、使用、儲存、處理及處置的法律及規例。我們的業務涉及使用危險及易燃物料，包括化學品及生物物料。我們的業務亦可能產生有害廢物產品。我們一般預期就處置該等物料及廢物與第三方訂立合約。我們將無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果因我們使用任何有害材料而造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，並且任何責任可能超出我們的資源範圍。我們亦可能因未能遵守該等法律及法規而招致與民事或刑事罰款及處罰有關的重大成本。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。

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此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及當前和未來與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的安排，可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷候選產品（如果獲得批准）。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。

如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他供應商或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括政府資助的醫療保健計劃和監禁，這可能會影響我們經營業務的能力。此外，防範任何此類行動可能是昂貴和耗時的，可能需要大量人力資源。因此，即使我們成功抵禦可能針對我們的任何該等訴訟，我們的業務仍可能受到損害。

與美國存託憑證所有權相關的風險

我們已經歷並可能繼續經歷代表我們普通股的美國存託證券的市價的重大波動。

正在開發潛在療法和疫苗以對抗新冠肺炎的生物製藥公司，包括BioNtech SE，在臨牀前和臨牀數據以及有關其開發計劃的消息公佈後，其證券價格出現了大幅波動。例如，2020年期間，代表我們普通股的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上的收盤價從29.21美元到129.54美元不等，其中與我們新冠肺炎疫苗的開發、批准和商業化相關的宣佈後不久就發生了顯著的波動。鑑於人們對新冠肺炎疫情的關注以及公眾對新冠肺炎開發和商業化公告的審查，而且我們的新冠肺炎疫苗是首批獲得緊急使用授權的疫苗之一，我們預計，我們和輝瑞打算在未來幾個月就額外供應協議、任何有關新冠肺炎疫苗製造和分銷的消息或新冠肺炎疫苗意想不到的副作用的公開公告將引起極大的關注和審查，因此，代表我們普通股的美國存託憑證的價格可能會繼續波動。

如果我們從事未來的收購、合資或合作，這可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。我們可能沒有意識到這些收購、合資或合作的好處。

我們可能會評估各種收購和合作，包括授權或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購、合資或合作都可能帶來許多風險，包括：

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此外，如果我們進行收購，我們可能會利用我們的現金，發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。

此外，我們可能無法找到合適的收購或協作機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們的組織章程指定美國的特定法院作為股東可能提起的某些美國訴訟的專屬法院，這可能會限制股東就與我們的爭議獲得有利司法法院的能力。

本公司的組織章程規定，美國紐約南區地區法院應為解決基於美國聯邦或州資本市場法律或與之相關的任何訴訟的管轄法院。在沒有這些規定的情況下，根據經修訂的1933年證券法或證券法，美國聯邦和州法院被認為對執行證券法所規定的義務或責任而提起的訴訟具有並行管轄權。這一法院選擇條款不適用於為執行1934年《證券交易法》所規定的義務或責任而提起的訴訟，該法已經規定，此類聯邦地區法院對此類訴訟擁有專屬管轄權。

本公司的組織章程中包含的法院選擇條款可能會限制股東在其認為有利於與本公司或本公司的行政人員、董事或其他員工發生糾紛的司法機構提出索賠的能力，或在尋求任何此類索賠時對股東施加額外的訴訟費用，特別是如果股東不在紐約州或附近居住，這可能會阻止此類訴訟。此外，儘管特拉華州最高法院於2020年3月裁定，聲稱要求根據《證券法》向聯邦法院提出索賠的聯邦法院選擇條款根據特拉華州法律“表面上有效”，但其他美國或德國法院是否會強制執行我們的法院選擇條款仍存在不確定性。在最近的法律程序中，其他公司的管轄文件中類似的法院選擇條款的可適用性受到質疑，有關司法管轄區的法院可能會發現本公司組織章程細則所載的法院選擇條款不適用或無法執行。倘相關法院裁定本公司組織章程細則所載的法院選擇條文不適用或不可強制執行，本公司可能會因在其他司法權區解決該等事宜而產生額外費用，從而可能對本公司的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。選擇法院的規定還可能對聲稱該規定不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。美國紐約南區地區法院也可能作出與其他法院不同的判決或結果，包括股東考慮美國聯邦法院的法院—基於訴訟可能被定位或以其他方式選擇提起訴訟，而此類判斷可能對我們的股東或多或少有利。

美國存託證券持有人可能無法參與任何未來優先認購權發行或選擇收取股份股息，這可能會導致其持股進一步攤薄。

根據德國法律，公司現有股東一般擁有與發行普通股、可轉換債券、附有認股權證的債券、利潤參與權和參與債券有關的股份數量成比例的優先購買權。然而，在股東大會上，我們的股東可以以至少代表出席會議的股本的四分之三的多數票投票放棄該優先購買權，前提是，從公司的角度來看，這種放棄存在良好和客觀的理由。

存款協議規定，除非向ADS持有人分配的權利和任何相關證券是根據《證券法》登記的，或豁免，

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根據證券法登記。我們沒有義務就任何該等權利或證券提交登記聲明，或努力使該等登記聲明被宣佈生效。此外，我們可能無法根據《證券法》確立註冊豁免。因此，ADS持有人可能無法參與我們未來的供股，並可能會經歷其持股的稀釋。例如，ADS持有人無法參與我們的2020年夏季供股。此外，如果託管人無法出售未行使或未分發的權利，或者出售不合法或合理可行，則託管人將允許權利失效，在這種情況下，您將無法獲得這些權利的任何價值。

我們的主要股東及管理層擁有我們相當比例的普通股，並將能夠對待股東批准的事項施加重大控制。

截至2020年12月31日，我們的高管、董事、5%的股東及其關聯公司實益擁有我們的大部分普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)，並將有能力通過他們的所有權地位影響我們。例如，這些股東共同行動，可能能夠對諸如董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易等事項施加重大影響。這可能會阻止或阻止股東可能認為符合其最佳利益的對我們普通股的主動收購建議或要約。這些內部人士也可能採取一致行動，放棄參與配股發行的權利，就像我們在2020年夏季配股發行中所做的那樣，這將允許作為此類放棄權利的基礎的美國存託憑證或股票在承銷發行中向公眾提供，而不違反德國法律的定價要求。

大量合資格出售或受權利限制的股份要求我們登記出售，可能導致美國存託證券的市價大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

我們已根據證券法提交了S-8表格的註冊聲明，以註冊根據我們的股權計劃已發行或可發行的所有普通股。我們日後提交的S-8表格註冊書及任何其他S-8表格註冊書自備案之日起生效，根據該等註冊表登記的股份即可在公開市場出售。

此外，我們出售的某些美國存託憑證或我們的普通股包括持有期限制或註冊權。隨着限制終止或根據註冊權出售美國存託憑證或我們的普通股，我們可能會使我們更難在未來以我們認為適當的時間和價格通過出售股權證券來為我們的業務融資。這些出售還可能導致美國存託憑證的交易價格下跌，並使以優惠條件出售美國存託憑證變得更加困難。

項目4.關於公司的信息

我們成立於2008年6月2日，作為彼得斯堡91，V股份公司，德國股份公司(Aktiengesellschaft)成立。2008年12月11日，我們更名為BioNTech AG。2019年3月8日，根據德國和歐盟的法律，我們轉換為一家名為BioNTech SE的歐洲股份公司(Societas Europaea，簡稱SE)。我們於2019年10月完成了首次公開募股。代表我們普通股的美國存託憑證目前在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“BNTX”。

我們的主要執行辦事處位於德國美因茨D-55131德戈德格魯貝12號。我們的電話號碼是+49 6131-9084-0。我們的網站地址是http://www.biontech.de.我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本文檔的一部分。我們在美國的過程服務代理是C/o BioNTech US Inc.，地址：馬薩諸塞州劍橋市伊利街40號，Suite110，郵編：02139。

BioNTech成立於2008年，我們深知每個癌症患者的腫瘤都是獨一無二的，為了有效地應對這一挑戰，我們必須為每個患者創造個性化的治療方法。為了實現這一願景，我們結合了數十年來在免疫學方面的開創性研究、尖端治療平臺以及一套患者概況和生物信息工具，以開發針對癌症和其他疾病的免疫療法。我們利用強大的新治療機制，並利用一系列不同的生物靶點來利用每個患者免疫系統的力量，以解決每個患者潛在疾病的獨特分子特徵。我們免疫療法的廣度

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技術和專業知識使我們能夠開發潛在的療法來應對一系列罕見和傳染性疾病，我們迅速動員這些技術和專業知識，用我們的新冠肺炎疫苗應對新冠肺炎大流行，我們在歐盟和其他獲得上市批准的地點被稱為COMIRNAY®。

我們相信，我們在不到一年的時間裏成功開發出一流的新冠肺炎基因疫苗，證明瞭我們的執行能力和我們技術改變生活的力量。

我們打算將新冠肺炎疫苗的銷售收入用於投資，以加快我們的腫瘤學和傳染病領域的成熟，並擴展到其他治療領域，如自身免疫、過敏、再生醫學和炎症性疾病。

我們相信，我們處於有利地位，可以開發和商業化下一代免疫療法，有可能改變許多嚴重疾病的治療模式，並顯著改善患者的臨牀結果。

我們的候選免疫療法產品涵蓋以下四個不同的藥物類別：

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我們利用這四個藥物類別建立了一個強大的渠道，包括腫瘤學領域的20多個候選產品和傳染病領域的其他候選產品。我們相信我們的技術和專業知識廣泛適用於許多治療領域，如腫瘤學、傳染病和罕見疾病。從長遠來看，我們將看到這項技術在自身免疫性疾病、過敏、炎症性疾病甚至再生醫學領域的應用。

我們的第一個商業階段計劃是預防新冠肺炎的BNT162疫苗計劃，其中包括我們的新冠肺炎疫苗開發計劃BNT162。我們正在與輝瑞公司或輝瑞公司(前中國)以及復星醫藥(集團)有限公司或復星國際製藥公司在中國共同開發BNT162。我們於2020年1月下旬啟動了BNT162計劃，截至2021年3月，我們的新冠肺炎疫苗已在包括美國、英國和加拿大在內的全球65個國家和地區獲得了緊急使用或臨時使用的授權或臨時使用的授權，或獲得了有條件的營銷授權，並在向歐洲藥品管理局滾動提交後獲得了有條件的營銷授權。我們的新冠肺炎疫苗尚未獲得美國FDA的批准或許可，但已獲得FDA根據緊急使用授權(EUA)的緊急使用授權，以防止新冠肺炎用於16歲及以上的個人以及世界其他幾個國家/地區的緊急使用。截至2021年3月23日，我們和輝瑞已經在全球供應了2億劑我們的新冠肺炎疫苗。

在我們的腫瘤治療計劃中，到目前為止，我們已經治療了20多種實體腫瘤類型的800多名患者。我們還在開發另外四個臨牀前項目，預計將在2021年啟動其中幾個項目的臨牀測試。在我們對BNT111的第一階段試驗中，我們觀察到將BNT111作為單一藥物治療的90%以上的晚期黑色素瘤患者的抗原特異性免疫反應。此外，我們還觀察了使用自身基因Cevumeran前體(RO7198457，BNT122)(我們的iNeST候選產品)治療的患者的單劑抗原特異性免疫反應。在這兩個試驗中，我們都觀察到了在單一治療和檢查點聯合治療環境中的持久客觀反應(腫瘤體積減少)。

我們的團隊

我們的團隊由久經考驗的生物技術企業家、世界知名的免疫學家和經驗豐富的生物製藥投資者組成。2008年，我們的科學創始人，醫學博士Ugur Sahin教授、醫學博士Christoph Huber教授和醫學博士Özlem Türeci醫學博士創立了我們，Strüngmann家族通過其投資工具AT Impf和MIG基金(MIG)提供了1.5億歐元的種子投資。安德烈亞斯和託馬斯·斯特倫格曼是連續創業者，他們共同創立了德國製藥公司Hexal AG，並將其出售給諾華公司，同時他們還以56億歐元(當時為83億美元)的價格持有美國上市制藥公司意昂實驗室的多數股權。分別代表Strüngmann家族和MIG的Helmut Jegger和Michael Motschmann以及Huber博士是我們監事會的創始成員。

BioNTech自成立以來一直得到醫學博士Rolf Zinkernagel教授和博士Hans Hengartner教授的支持，他們是我們科學顧問委員會的成員。Zinkernagel博士是蘇黎世大學醫院榮譽退休教授，蘇黎世實驗免疫學研究所前所長。1996年，Zinkernagel教授因發現免疫系統如何識別受病毒感染的細胞而獲得諾貝爾獎。亨加特納教授是世界著名的免疫學家，也是蘇黎世聯邦理工學院和蘇黎世大學的榮譽退休教授。

我們的首批科學創始人包括經驗豐富的製藥高管、免疫學家和生物技術專業投資者。我們的首席商務官兼首席商務官Sean Marett領導Evotec的業務開發團隊，之前曾在美國葛蘭素史克擔任高管。我們的首席財務官兼首席運營官Sierk Poeting博士從Sandoz加入我們，他在Sandoz擔任北美首席財務官。我們的首席戰略官Ryan Richardson從J.P.Morgan Securities LLC加盟我們，在那裏他擔任董事醫療保健投資銀行業務高管。我們還吸引了有才華的科學家，如我們的高級副總裁和核糖核酸蛋白質替代負責人卡特林·卡里科，他有30多年的核糖核酸工作經驗，發表了70多篇同行評議的論文，是信使核糖核酸相關專利的共同發明人，包括與修飾信使核糖核酸相關的基礎專利。

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我們正在推進從我們的四個藥物類別派生出來的深入而廣泛的候選產品組合，專注於治療癌症、傳染病和罕見疾病，以補充我們的商業產品--我們的新冠肺炎疫苗：

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我們的基於信使核糖核酸的新冠肺炎疫苗產品已被授權或批准在全球65個以上的國家或地區緊急或臨時使用，或獲得有條件的營銷授權。

為了應對新冠肺炎疫情，我們在2020年1月下旬啟動了我們的新冠肺炎疫苗研發項目BNT162，利用我們專有的基因表達平臺，並組建了一個由輝瑞(中國以外的全球合作伙伴)和復星國際製藥(中國以外的合作伙伴)等全球合作伙伴組成的財團。2020年4月，在臨牀前研究之後，我們啟動了BNT162b2的首個人類臨牀試驗。2020年7月，我們與合作伙伴輝瑞一起啟動了BNT162b2的3期臨牀試驗，並於2020年11月公佈了臨牀結果。隨後，我們的新冠肺炎疫苗已在包括美國、英國和加拿大在內的全球65個國家和地區獲得了緊急使用或臨時使用的授權或臨時使用，或獲得了有條件的營銷授權，並在向歐洲疫苗管理局滾動提交後獲得了CMA。

我們尋求通過增強制造和供應能力、擴大分銷地理位置、擴大標籤和優化配方來增加患者獲得機會，從而推動我們的新冠肺炎疫苗計劃的長期可持續收入。

臨牀研究與開發

我們和輝瑞已經在全球約150個臨牀試驗地點聯合對新冠肺炎候選疫苗進行了臨牀試驗。2020年4月下旬，我們和輝瑞宣佈，德國監管機構Paul-Ehrlich-Institut批准了1/2期臨牀試驗，並在隨後不久對1/2期臨牀試驗的第一批隊列中的第一批患者進行了給藥。2020年5月初，我們和輝瑞公司在美國啟動了BNT162的臨牀試驗，不久之後第一批參與者開始服用BNT162。

根據觀察到的臨牀前和臨牀數據，我們和輝瑞將我們的BNT162計劃推進到2b/3階段試驗，該試驗於2020年7月下旬開始。在最初的2b/3階段試驗中，我們選擇了針對2P突變的全尖峯蛋白BNT162b2的核苷修飾mRNA(ModRNA)疫苗候選變異體。BNT162b2和我們的BNT162b1候選疫苗都獲得了FDA的快速跟蹤狀態。BNT162b1疫苗使用modRNA並編碼受體結合結構域抗原。根據收集和分析BNT162b1和BNT162b2的數據，包括在不同劑量水平下每個候選疫苗的總體觀察安全性、耐受性和免疫原性概況，以及FDA的投入，我們選擇BNT162b2作為2b/3期試驗的首選候選疫苗。

BNT162b2的3期臨牀試驗於2020年7月開始，招募了來自美國、德國、土耳其、南非、巴西和阿根廷約150個臨牀試驗地點的44,000多名參與者。第三階段試驗設計為1：1候選疫苗，用於安慰劑、隨機、觀察者盲法研究，以獲得監管審查所需的安全性、免疫反應和療效數據。

2020年8月，我們和復星國際啟動了一項第一階段研究，以評估中國參與者的安全性和免疫原性。2020年11月，我們在江蘇省中國啟動了候選疫苗BNT162b2的第二階段臨牀試驗，以評估候選疫苗的安全性和免疫原性，併為中國未來的生物許可證申請(BLA)提供支持。

2020年10月6日，我們宣佈開始向歐洲藥品管理局(EMA)滾動提交BNT162b2。EMA決定開始滾動審查之前，在成人的臨牀前和早期臨牀研究中取得了令人鼓舞的初步結果，這些結果表明，BNT162b2可觸發針對SARS-CoV-2的中和抗體和TH-1主導的CD4+和CD8+T細胞的產生。抗體和T細胞反應的結合被認為在獲得對病毒感染和疾病的保護方面很重要。

2020年10月21日，我們和輝瑞公司宣佈在日本啟動1/2期臨牀試驗，以評估間隔21天的兩劑BNT162b2和單劑BNT162b2的安全性、耐受性和免疫原性。

2020年11月18日，我們和輝瑞公司宣佈，在我們正在進行的第三階段研究中進行最終療效分析後，BNT162b2達到了該研究的所有主要療效終點。在BNT162b2的這一關鍵的3期試驗中，有超過44,000名年齡在16歲及以上的參與者，其中21,720人接受了兩劑30μg BNT162b2的治療，間隔21天，21,728人接受了安慰劑。在36,523名在接種疫苗時沒有證據表明已經或以前感染過SARS-CoV-2的參與者中，有170例在第二次接種後至少7天觀察到新冠肺炎感染。在這170例新冠肺炎病例中，162例發生在安慰劑中

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疫苗接受者中發生8例，疫苗有效率為95.0%。在有和沒有SARS CoV-2感染證據的參與者中，疫苗接受者中有9例新冠肺炎病例，安慰劑接受者中有169例，相當於94.6%的疫苗有效率。隨着時間的推移，安慰劑和疫苗接受者之間新冠肺炎病例的累積發病率在第一針接種後12天開始出現差異，第一針和第二針之間觀察到52.4%的疫苗效果，表明免疫提前起到部分保護作用。兩劑疫苗提供了觀察到的最大保護。觀察10例重症新冠肺炎患者首次用藥後發病情況。9例發生在安慰劑接受者中，1例發生在BNT162b2接受者中。

BNT162b2具有良好的耐受性和安全性。根據2020年10月9日37,706的數據截止日期，參與者在第二次接種後至少有兩個月的安全數據中值，並對主要安全數據集做出了貢獻。在這些參與者中，49%是女性；83%是白人；9%是黑人或非裔美國人；28%是西班牙裔/拉丁裔；35%是肥胖者(體重指數≥為30.0kgm2)；21%至少有一種潛在的合併症。中位年齡為52歲，其中42%的人年齡在55歲以上。BNT162b2最常見的不良反應是一過性、注射部位輕度至中度疼痛、疲勞和頭痛，這些通常在兩天內消失。這些反應在老年人中不太常見，而且比年輕人更温和。除了疲倦(3.8%)和頭痛(2.0%)外，報告的嚴重反應(3級)在兩種劑量後都不到2%的疫苗接受者。年輕(16%)和老年(11%)疫苗接種者報告的發燒(≥38°C)比例相似。疫苗組和安慰劑組的嚴重不良事件發生率相似(0.6%和0.5%)。沒有發生與新冠肺炎相關的死亡事件。

所有試驗參與者將在第二次接種後的兩年內繼續接受監測，以評估長期保護和安全性。這項研究的數據包括長期安全性、保護持續時間的全面信息、對抗無症狀SARS-CoV-2感染的有效性以及12至15歲青少年的安全性和免疫原性。

2020年12月10日，BNT162b2的3期試驗結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。我們還發表了幾篇關於SARS-CoV-2新的快速傳播變種以及它們可能如何影響BNT162b2療效的科學論文。2020年12月，我們公佈了一個由18個SARS-CoV-2 RBD變異株組成的小組的數據，這些變異株是通過公開獲得的信息確定的。在加強接種BNT162b2後7天收集的血清對每一種SARS-CoV-2 S變異株都顯示出高的中和效價，證明瞭對流通毒株的中和反應的廣度。

2021年1月，我們發佈了另外三份關於針對新的SARS-CoV-2毒株的疫苗效力的出版物。一份出版物顯示，接種疫苗的人的血清通過引入N501Y突變來中和SARS-CoV-2，N501Y突變是病毒中和抗體的關鍵目標，與沒有這種突變的SARS-CoV-2一樣有效。另一篇論文顯示，帶有全套突變的英國株SARS-CoV-2尖峯的偽病毒可被BNT162b2免疫血清抑制，其中和範圍在生物學上與未突變的SARS-CoV-2尖峯相當。第三組數據由謝等人發佈。結果表明，含有新出現的英國和南非變異株關鍵尖峯突變的三個重組SARS-CoV-2變異株(來自英國和南非的N501Y；來自英國的69/70缺失+N501Y+D614G；來自南非的E484K+N501Y+D614G)可被接種疫苗的個體血清中和，對野生型毒株的GMT中和率分別為1.46、1.41和0.81。今年3月，我們和輝瑞公司在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一項關於BNT162b2誘導的血清對在英國(B.1.1.2譜系)、巴西(P.1譜系)和南非(B.1.351譜系)首次發現的變異株的中和活性的體外研究數據。血清中和了所有測試的病毒，對B.1.1.7-Spike和P.1-Spike病毒的活性沒有明顯降低。雖然B.1.351-尖峯病毒的中和力較低，但它仍然很強大。因此，中和數據提供了BNT162b2將繼續保護其免受在英國和巴西首次檢測到的變種的支持。

雖然這些發現並不表明立即需要一種新的疫苗來應對新的變種，但我們將繼續監測新出現的SARS-CoV-2毒株，並繼續進行研究，以監測疫苗的實際效果。如果SARS-CoV-2的變種顯示臨牀證據表明我們的疫苗逃避了免疫，我們打算迅速做出反應，並將在需要時積極準備新的疫苗結構。我們相信，我們專有的mRNA疫苗平臺的靈活性非常適合在需要時開發新的疫苗變體(可能需要短短六週來設計新的候選產品)。

2021年2月，我們和輝瑞公司宣佈，第一批參與者已經在全球2/3期研究中接受了劑量，以進一步評估BNT162b2在預防健康孕婦新冠肺炎中的安全性、耐受性和免疫原性。

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18歲及以上的女性。我們和輝瑞公司還在計劃進行研究，以進一步評估免疫系統受損人羣中的疫苗。此外，我們宣佈，全球第三階段研究的安全性和有效性數據預計將於2021年第二季度提交給監管機構。

2021年2月25日，我們和輝瑞公司宣佈啟動一項試驗，以評估我們的新冠肺炎疫苗第三劑延長對新冠肺炎的免疫的安全性和免疫原性，並應對潛在的新出現的SARS-CoV-2變種。2021年3月，美國FDA批准對全球1/2/3期試驗的研究方案進行額外修訂，以增加BNT162b2或其修飾版本，攜帶所謂南非變種(BNT162b2)的尖峯蛋白序列_Sa)，以進一步説明保護的持續時間，以及針對新出現的各種關切的保護。額外劑量的BNT162b2或BNT162b2_Sa將在第二劑BNT162b2後大約五到七個月給大約600名第三階段參與者服用。再服用一劑BNT162b2_Sa將發放給大約30名獲得BNT162b2的參與者_Sa。大約300名BNT162b2-NAYVE參與者將被登記並獲得2劑BNT162b2_Sa描述對新出現的令人擔憂的變種和參考毒株的保護。使用BNT162b2的試驗部分_Sa預計將於2021年第二季度開工。

2021年3月，我們還宣佈了現實世界的證據，表明在以色列，在充分接種我們的新冠肺炎疫苗的個人中，新冠肺炎病的發病率顯著降低，這突顯了以色列全國免疫計劃對公共衞生的重大影響。以色列衞生部收集的這些新數據表明，疫苗在預防有症狀的SARS-CoV-2感染、新冠肺炎病例、住院、重症和危重住院以及死亡方面有效。此外，以色列衞生部的分析顯示，在第二劑疫苗接種兩週後，保護性疫苗在預防症狀性疾病、嚴重/危重疾病和死亡方面的有效性至少為97%。分析還顯示，疫苗對無症狀的SARS-CoV-2感染的有效率為94%。由於這項觀察分析是在B.1.1.7變體是以色列的主要毒株時進行的，因此它也提供了BNT162b2在預防因B.1.1.7變體而導致的新冠肺炎感染、住院和死亡方面的有效性的真實世界證據。

2021年3月，第一批參與者在1/2/3階段研究中接受了劑量，研究對象為6個月至12歲以下的健康兒童。第一階段劑量發現部分正在評估間隔21天的兩劑BNT162b2在三個年齡組(≥5至 )的安全性、耐受性和免疫原性

此外，2021年3月，我們宣佈將啟動第三階段試驗，以評估單劑瓶中的冷凍乾燥BNT162b2和多劑瓶中的冷凍液體BNT162b2的安全性、耐受性和免疫原性。這項試驗還將評估凍乾製劑的非劣性。這項試驗將在18歲至55歲的健康成年人中進行，將於4月份在美國開始。

監管

截至2021年3月，我們的新冠肺炎疫苗已被授權或批准在全球65個以上國家或地區緊急使用或臨時使用，包括美國、英國、歐盟和加拿大。我們的新冠肺炎疫苗尚未獲得美國食品和藥物管理局的批准或許可，但已根據歐盟協議授權緊急使用，以防止新冠肺炎用於16歲及以上的個人。

在我們與輝瑞的合作下，我們是全球指定的監管授權機構。輝瑞在全球擁有營銷和分銷權利，但中國、德國和土耳其除外。復星國際醫藥擁有中國的營銷權和分銷權。

2021年1月28日，EMA發佈了其藥物警戒風險評估委員會(PRAC)的最新安全報告。為我們的新冠肺炎疫苗審查的安全性數據與疫苗的已知益處-風險概況是一致的。審查涵蓋了自2020年12月21日以來出現的所有新安全數據，包括營銷授權持有人發佈的第一份摘要月度安全報告。PRAC指出，美國最近的一項分析估計，過敏反應的頻率約為每百萬劑新冠肺炎疫苗中有11例過敏反應。關於懷疑副作用會導致致命後果的報告，特別是在虛弱的老年人中，PRAC指出，在許多涉及65歲以上個人的案件中，(多種)既往疾病的進展似乎是死亡的合理解釋。在一些人中，在接種疫苗之前已經開始了姑息治療。PRAC結束

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根據目前的數據，沒有必要修改關於我們的新冠肺炎疫苗應該如何使用的產品信息，包括在虛弱的老年人身上。諮詢委員會要求繼續徹底審查所有懷疑有致命後果的副作用的報告。

2021年2月25日，美國FDA和2021年3月26日，EMA批准未經稀釋的BNT162b2冷凍瓶可以在製藥冰櫃中常見的常規温度(-25°C至-15°C或-13°F至5°F)下運輸和存儲長達兩週。進一步的配方優化活動正在進行中。

製造和交付能力

我們和輝瑞繼續與世界各地的政府和衞生部合作，根據國家授權或批准和供應協議，分發疫苗，以幫助確保疫苗能夠儘快到達最需要的人手中。我們和輝瑞正在利用輝瑞領先的疫苗製造和分銷能力，以高質量快速規模化、製造和分銷大量疫苗，以補充BioNTech在近十年中獲得的mRNA製造專業知識。根據截至2021年3月的預測，輝瑞和BioNTech的聯合制造網絡有可能在2021年底之前在全球供應多達25億劑(有待監管部門批准或授權)。此外，截至2021年3月23日，我們和輝瑞已經在全球供應了2億劑我們的新冠肺炎疫苗。

通過我們在德國的現有信使核糖核酸生產基地，我們能夠在獲得監管授權或批准之前開始生產我們的新冠肺炎疫苗用於商業供應。我們已經並將繼續提高我們的製造能力，包括通過收購德國馬爾堡的一個製造基地。我們的馬爾堡工廠是擴大我們的製造網絡的關鍵因素之一，一旦全面投產，我們的新冠肺炎疫苗的年產能將達到10億劑，並將成為歐洲最大的信使核糖核酸製造基地之一。我們和輝瑞還利用輝瑞在比利時普爾斯的製造基地，這是輝瑞最大的無菌注射基地之一，向歐洲供應，並作為美國市場主要製造基地的後備供應，該生產基地位於密歇根州卡拉馬祖。我們的歐洲製造網絡不斷擴大，從2020年12月我們獲得第一批授權時的三個合作伙伴到2021年3月的13個地點(包括馬爾堡工廠)，我們正在繼續加強這個網絡。

輝瑞在冷鏈運輸方面擁有豐富的經驗和專業知識，並擁有在全球範圍內供應疫苗的成熟基礎設施，包括疫苗可以儲存到到期的分銷中心。輝瑞的分銷建立在一個靈活的即時系統上，該系統可以在需要的時候將冷凍的瓶子快速運送到指定的疫苗接種點，最大限度地減少長期儲存的需要。在大流行情況下，疫苗接種預計會很快，我們預計該產品不需要在任何地方儲存超過30天。為了確保產品質量，我們和輝瑞為疫苗開發了專門設計的温控運輸裝置，它可以在使用乾冰的較長時間內保持建議的運輸條件(-80℃至-60℃(-112℃至-76℃))。託運人可以在未打開的情況下保持10天的温度，這使得運輸到全球市場成為可能。一旦開放，疫苗接種中心可以將疫苗儲存在(-75°C±15°C)的超低温冷凍箱中長達6個月，或使用專門設計的託運人作為臨時儲存液，將所需温度保持長達30天，並根據處理説明每五天重新結冰一次。或者，根據美國FDA和EMA分別於2021年2月和3月批准的，瓶子可以儲存在-25°C至-15°C(-13°F至5°F)的温度下，這是製藥冰箱和冰箱中常見的温度。一旦解凍，疫苗瓶可以在冷藏(2-8攝氏度)條件下安全儲存長達5天。

商業更新

截至2021年3月，我們已經簽署了2021年超過14億劑的訂單，關於額外劑量承諾的討論正在進行中。這包括與美國、英國、日本、加拿大和歐盟的政府達成的協議。

2020年12月，我們和輝瑞宣佈與美國政府達成第二項協議，再供應1億劑我們的新冠肺炎疫苗。2021年2月，我們和輝瑞公司宣佈，美國政府行使了額外1億劑我們的新冠肺炎疫苗的選擇權。這項協議使向美國交付的疫苗總數達到3億劑。根據2020年7月宣佈的最初協議，美國政府將為額外的2億劑疫苗支付19.5億美元。

此外，在2020年12月，我們和輝瑞宣佈，我們和輝瑞將在2021年向歐盟成員國額外供應1億劑我們的新冠肺炎疫苗，這是根據預先購買項下行使的選擇權的結果

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與歐盟委員會或歐共體達成協議。2021年2月，我們和輝瑞宣佈與歐盟委員會達成一項新協議，將額外供應2億劑我們的新冠肺炎疫苗，並有權請求額外供應1億劑。這項協議使向歐盟交付的劑量總數達到5億劑，根據新協議中授予的選項，有可能增加到6億劑。

B.我們在腫瘤學領域的臨牀階段候選產品

我們正在開發一條廣泛而深入的管道，其中包括我們四個藥物類別的20多種候選產品。目前正在對13種腫瘤學候選產品進行14項臨牀試驗。

1.我們在腫瘤學方面的信使核糖核酸產品類

A)固定真空

FixVac是我們全資擁有的、系統的、現成的基於信使核糖核酸的癌症免疫治療平臺，我們正在該平臺上開發幾個人類一流的和潛在的一流候選產品。我們的FixVac候選產品包含藥物優化的尿苷mRNA的精選組合，編碼已知的癌症特異性共享抗原。FixVac候選產品以我們專有的免疫原性mRNA骨架和專有的RNA-LPX遞送配方為特色，旨在增強穩定性和翻譯，並觸發先天性和獲得性免疫反應。

I.BNT111：我們治療晚期黑色素瘤的FixVac癌症免疫療法

我們正在開發我們的基於mRNA的FixVac候選產品BNT111，用於治療轉移性腫瘤患者的晚期黑色素瘤，並作為腫瘤切除後的輔助治療。我們目前正在進行一項正在進行的第一階段臨牀試驗中研究BNT111，預計將在2021年上半年開始一項隨機的第二階段臨牀試驗。

我們的BNT111目標

BNT111旨在引發對以下四種抗原的免疫應答，這些抗原均被發現與黑色素瘤相關：

來自337個黑色素瘤腫瘤的測序數據顯示，在超過90%的黑色素瘤腫瘤中檢測到這四種抗原中至少一種。

BNT111抗原在90%以上的黑色素瘤中檢測到。上圖顯示了BNT111靶抗原在不同患者中的表達情況。圖表底部的每一行代表一種抗原，每一條垂直線代表一名患者，描繪了該患者的腫瘤是否表達每種抗原。紅色/黃色=抗原在患者的腫瘤中表達；白色=無表達。

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我們的BNT111臨牀試驗

正在進行的晚期黑色素瘤患者的1期試驗(LIPOMERIT試驗)

我們正在進行一項多中心、開放標籤、人類第一階段劑量遞增研究，評估BNT111多次靜脈給藥對晚期黑色素瘤患者的安全性和耐受性。這是世界上第一個通過靜脈注射基於信使核糖核酸的癌症免疫療法進行全身治療的臨牀試驗。

這項試驗採用了傳統的3+3設計，在劑量升級階段，患者以遞增的更大劑量按3人一組給藥，直到確定最大耐受劑量，然後再進行擴大劑量隊列。患者接受的劑量從7.2微克到最高劑量400微克的總RNA。

2020年7月BNT111 Lipo-MERVE試驗數據發表在《自然》雜誌上

2020年7月，我們在《自然》雜誌上發表了中期第一階段數據。題為“RNA疫苗在檢查點抑制劑治療的黑色素瘤中驅動免疫”的出版物總結了探索性中期分析的結果(數據提取日期為2019年7月29日)。

總體而言，Lipo-MERVE試驗的初步1期結果與89名患者的數據一起突出了BNT111在晚期黑色素瘤患者中的良好耐受性。

對42名經歷過檢查點抑制(CPI)的轉移性黑色素瘤患者的療效分析表明，BNT111作為單一藥物和與抗PD-1抗體聯合使用都可以介導持久的反應。BNT111的持久客觀反應與腫瘤抗原特異性的CD4+和CD8+T細胞的激活和強烈擴增有關。

對25名接受BNT111作為單一治療的患者和17名接受BNT111與抗PD-1檢查點抑制劑或CPI(pembrolizumab或nivolumab)聯合治療的患者的臨牀活動進行了評估。在BNT111單一治療隊列中，我們觀察了所有25名患者的臨牀活動。所有這些患者之前都接受過至少一次檢查點抑制物(CPI)治療，25名患者中有24名之前用抗PD-1和抗CTLA4抗體連續或聯合治療失敗。25例患者中有3例(12%)部分緩解，1例代謝完全緩解，7例(28%)病情穩定。臨牀受益率或CBR為44%。在接受BNT111和PD-1 CPI聯合治療的隊列中，17名患者中有16名以前接受過CPI治療。6名患者(35%)部分緩解，2名患者(12%)病情穩定。CBR為47%。在擴展隊列中探索的所有劑量水平(14微克、50微克和100微克)都觀察到了客觀反應。

這一臨時數據表明，BNT111單獨以及與PD-1檢查點封鎖聯合使用，雖然耐受性良好，但可能會調解在先前檢查點封鎖之前或之後進展的黑色素瘤患者的持久客觀反應。疫苗誘導的抗原特異性記憶T細胞在連續每月接種下持續一年以上。

抗PD-1治療的第二階段試驗

2020年7月，我們宣佈與Regeneron進行戰略合作，聯合進行一項隨機第二階段試驗，利用BNT111、Regeneron和賽諾菲的Libtayo(Cymplimab)的組合，治療在先前使用PD-1抑制劑治療期間或之後進展的晚期黑色素瘤患者。我們在美國的這項試驗正在進行中。我們在西班牙獲得了CTA批准，澳大利亞和五個歐洲國家(法國、德國、意大利、波蘭和英國)的臨牀試驗申請正在審查中。我們的目標是開始實施

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2021年上半年在美國和歐盟進行審判。

二、BNT112：我們的FixVac癌症免疫療法治療前列腺癌

我們正在開發用於治療前列腺癌的BNT112。

我們的BNT112目標

BNT112旨在誘導對五種前列腺癌特異性抗原的免疫反應，包括前列腺癌特異性抗原(PSA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)和另外三種腫瘤相關抗原。PSA是一種幾乎所有前列腺癌都表達的跨膜蛋白。

我們的BNT112臨牀試驗

正在進行的1/2期臨牀試驗(有利條件)

PRO-MERIT是一項人類首個劑量滴定和擴大試驗，用於評估BNT112單一療法以及與西米單抗聯合治療前列腺癌患者的安全性、免疫原性和初步療效。這項研究是一項1/2a期開放式多中心試驗，適用於耐去勢轉移性前列腺癌患者(MCRPC)和有資格接受雄激素剝奪療法(ADT)和前列腺癌根治術治療的高危侷限性前列腺癌(LPC)患者。1/2a期試驗由兩部分組成：劑量滴定(第1部分)和劑量擴大(第2部分)。審判於2019年底開始。2021年1月，我們招募了第一名患者參加試驗的擴展部分。

本研究的主要目的是建立BNT112單一治療或與cymplimab聯合應用的安全性和耐受性(第1部分和第2部分)，並根據ORR(第2部分)初步評估BNT112單獨治療和聯合cymplimab在mCRPC患者中的抗腫瘤活性。這項試驗的次要目標是檢查BNT112單獨或與cymplimab聯合使用的免疫原性，根據PSA水平評估抗腫瘤活性，並根據ORR評估BNT112單獨治療和cymplimab聯合治療mCRPC患者的初步抗腫瘤活性(第一部分)。

第一部分是針對mCRPC患者的首例人類單臂設計。它首先在第1週期中進行患者內劑量滴定，以進行初步安全評估和推薦的擴展劑量範圍評估。第二部分包括四個分支(1A、1B、2和3)，在第一週期中具有類似的患者內劑量滴定，適用於mCRPC和LPC適應症，目標是招募大約106名患者。ARM 1A和1B分別設計用於治療mCRPC患者，分別採用聯合治療(BNT112和cymplimab)和單一治療(BNT112)。ARM 2和ARM 3分別設計用於治療LPC患者，分別採用聯合治療(BNT112和cymplimab)和單一治療(BNT112)，外加雄激素剝奪療法的背景藥物(例如醋酸格列林)。

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三、BNT113：我們的FixVac癌症免疫療法治療HPV16+頭頸癌

我們正在開發BNT113，用於治療HPV陽性的頭頸癌。

我們的BNT113目標

BNT113旨在誘導針對HPV16衍生的癌蛋白E6和E7的免疫反應，E6和E7是強免疫原性的病毒新抗原，在HPV16+實體癌(如頭頸部鱗狀細胞癌)中發現。

我們的BNT113臨牀試驗

正在進行的I/II期籃子試驗（研究者申辦）

南安普頓大學正在研究BNT113，在一項研究者申辦的開放標籤，I/II期劑量遞增籃子研究中，兩個不同的組在大約44名HPV 16+頭頸部和其他癌症患者中進行研究。第一組將使用兩個劑量隊列在既往接受過治療的HPV 16+頭頸癌患者中進行劑量遞增，以確定安全、耐受和推薦的BNT113劑量。第二組將在晚期HPV 16+癌症患者中進行劑量遞增，包括頭頸癌、****生殖器癌、****癌和宮頸癌，使用單個隊列確定安全、耐受和推薦劑量。

計劃中的BNT113第二階段試驗

我們期望在2021年上半年在美國和歐盟啟動一項開放的、對照的、多部位的、介入性的、2臂的試驗，評估BNT113聯合培溴利珠單抗和培溴利珠單抗作為不能切除的復發或轉移性HPV16+頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)患者PD-L1表達的一線治療。

BNT113 IND於2020年10月在美國啟動，自那以來，我們已獲得加拿大衞生部(2020年12月)和匈牙利(2021年1月)的CTA批准。

FDA於2020年10月部分臨牀擱置了第二階段試驗的第二個手臂，即B部分。BNT113以前從未與抗PD1聯合使用，第二階段試驗將以磨合部分開始，旨在證明BNT113與Pembrolizumab聯合使用的安全性。這些數據是解決第二階段試驗後續隨機部分的部分臨牀擱置所必需的。

四、BNT114：我們的FixVac癌症免疫療法治療三陰性乳腺癌

我們正在研究在三臂臨牀試驗中為BNT114選擇的八種抗原，作為單一療法，並與我們的個性化新抗原特異性疫苗聯合用於三陰性乳腺癌(TNBC)患者。

我們的BNT114目標

患者使用BNT114抗原的個性化組合進行治療。BNT114旨在為患者提供最佳的抗原組合，並誘導對患者腫瘤中表達的選定抗原的免疫反應。

我們的BNT114臨牀試驗

正在進行的1期臨牀試驗(BNT114單一療法和與我們的新抗原疫苗聯合使用)

我們正在對BNT114進行一項國際、多中心、開放標籤、三臂的第一階段研究，作為一種單一療法，並與我們的個性化新抗原特異性免疫療法相結合，用於以前接受過標準護理治療(即手術、化療和/或放射治療)的TNBC患者。這項研究的主要目的是評估安全性、可行性和耐受性。這些終點將通過患者體內發生的治療緊急不良事件或TEAE以及對臨牀和實驗室參數的定期評估進行分析。這項研究的次要終點是確定疫苗誘導的T細胞反應，這是由多個疫苗接種週期引起的。

第一組患者接受BNT114治療，第二組患者接受可選的BNT114聯合治療，隨後接受個體化新抗原特異性免疫治療，第三組患者接受BNT114結合編碼破傷風類毒素衍生輔助表位的RNA-LPX。

所有三個軍種的招募和治療工作都於2020年完成。

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2020年9月18日，在2020年ESMO虛擬大會上，研究通過下一代測序確定的編碼多達20個癌症新抗原的個性化新抗原疫苗的第二個治療部門的數據更新。初步分析表明，新抗原疫苗在(NEO)佐劑後環境中高效地誘導強烈的多表位T細胞反應。在所有14名患者中，都可以檢測到疫苗誘導的T細胞對多達10種新抗原的反應，其中大部分是從頭開始的。在14名患者中，有12名患者的T細胞反應如此之高，以至於可以在體外直接檢測到它們。

V.BNT115：我們的FixVac癌症免疫療法治療卵巢癌

我們正在開發用於治療卵巢癌的BNT115。BNT115目前正在進行一項由研究人員發起和贊助的第一階段試驗。

我們的BNT115目標

BNT115旨在誘導對卵巢癌中發現的選定抗原的免疫反應。

我們的BNT115臨牀試驗

正在進行的I期試驗（研究者發起和申辦）

BNT115正在進行一項由研究人員發起和贊助的、人類第一個開放標籤的第一階段劑量遞增試驗，試驗對象為10名符合(新)輔助化療標準治療條件的可評估卵巢癌患者。8劑BNT115將在(新的)輔助化療之前和與之結合使用，以誘導抗腫瘤免疫反應。將使用在接種疫苗前、接種期間和接種後收集的外周血單核細胞來確定全身免疫反應。識別疫苗編碼的腫瘤相關抗原的T細胞在腫瘤內的蓄積將在接種疫苗之前在腫瘤活檢中確定，並在經過3個週期的化療和5次疫苗接種後在間隔手術中獲得的腫瘤組織中確定。該試驗目前正在進行招募工作。

六、其他固定電壓適應症

我們還在探索其他癌症適應症的FixVac開發候選藥物，包括非小細胞肺癌(BNT116)。

B)個體化新抗原特異性免疫療法(INeST)

INeST是一種個性化的癌症免疫療法，針對患者腫瘤上存在的特定新抗原。我們的iNeST免疫療法包含藥物優化的尿苷mRNA，編碼多達20個患者特定的新抗原，以及我們專有的RNA-LPX配方。我們正在與基因泰克合作開發我們的iNeST癌症免疫療法。

1.Autogene Cevumeran(BNT122)：我們的iNeST癌症免疫療法，適用於多種潛在適應症

我們和我們的合作者Genentech正在開發自基因Cevumeran(BNT122)，用於治療轉移性黑色素瘤和其他實體腫瘤。我們目前正在進行一項與基因泰克聯合使用培溴利珠單抗治療一線黑色素瘤的2期隨機試驗。與基因技術公司合作，我們還在研究自身基因Cevumeran作為單一療法，並在局部晚期或轉移性實體腫瘤(包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌以及其他實體腫瘤)患者的1a/1b期研究中與阿替唑單抗聯合使用。1a/1b期試驗是一項非註冊、尋找信號的研究，主要招募晚期癌症患者，包括先前治療失敗的患者。

我們的自體基因Cevumeran(BNT122)靶點

自身基因Cevumeran(BNT122)是一種個體化的新抗原特異性免疫療法。每個自體基因Cevumeran劑量包括多達20種不同的新抗原，以患者為基礎進行選擇。我們認為，自體基因Cevumeran誘導的新的抗原性T細胞可能會增強免疫檢查點阻斷的治療效果。

我們的自體基因Cevumeran(BNT122)臨牀試驗

正在進行的第二階段臨牀試驗(使用培溴利珠單抗的一線黑色素瘤)

我們和基因泰克正在進行一項開放標籤、多中心、隨機的2期臨牀試驗，研究自身基因Cevumeran(BNT122)在126名未經治療的轉移性黑色素瘤患者中的安全性和有效性。醫院裏的病人

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試驗組將每三週靜脈滴注一次培溴利珠單抗，外加選定劑量的自體基因西沃莫蘭，每隔一段時間接受一次。積極對照組的患者將每三週靜脈滴注200毫克培溴利珠單抗。在對照組中，經過確認的疾病進展的患者將被允許交叉使用自基因Cevumeran進行聯合治療。

主端點為：

次要終端包括：

正在進行的I期臨牀試驗

1a期(單一療法)/1b期(與atezolizumab聯合)試驗是一項非註冊的信號尋找研究，招募了患有局部晚期或轉移性實體腫瘤的患者，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、結直腸癌、TNBC、腎癌、頭頸癌和肉瘤以及其他實體腫瘤的患者。這項研究的目的是招募使用和不使用先前檢查點抑制方案的患者。

這項研究的主要目的是評估安全性(包括劑量限制毒性)，其他目標包括免疫原性評估和抗腫瘤活性的初步評估。該試驗包括1a期(單一療法)劑量遞增，1b期(聯合)劑量遞增，以及多期1b擴展隊列。在12周的誘導階段和維持階段，患者每週和每兩週間隔接受9劑疫苗靜脈注射。在試驗的1b階段，在每21天週期的第一天給藥。

Autogene Cevumeran是在每個患者的基礎上生產的，包括內部癌症突變圖譜的測定、新抗原的計算預測、基於脂質體形成的RNA(RNA-LPX)的自基因Cevumeran的設計和製造。每個藥物產品包含多達20個患者特定的新抗原。

2020年6月單一療法數據更新1a階段/籃子試驗

在2020年AACR會議上，我們公佈了我們在多個實體腫瘤中進行的自體基因Cevumeran第1階段試驗的單一治療劑量發現隊列的數據，在這些試驗中，觀察到自基因Cevumeran具有可管理的安全性，並在低和中等突變負荷腫瘤類型的患者中誘導了強烈的新抗原特異性免疫反應。這一數據涉及31名患者，這些患者的劑量範圍從25-100微克不等。大多數患者的腫瘤中PD-L1的表達水平較低，免疫組織化學檢測結果顯示。大多數不良事件為1級或2級，超過20%的患者發生的不良事件包括輸液相關反應(IRR)、疲勞、細胞因子釋放綜合徵(CRS)、噁心和腹瀉。IRR和CRS是一過性和可逆性的，主要表現為1級或2級寒戰和發熱。在100微克劑量水平上出現3級CRS的單一劑量限制性毒性。無一例患者因不良反應停用自體基因Cevumeran。作為單一療法的自體基因Cevumeran治療的患者中，大約86%的患者檢測到體外T細胞反應。在治療後的腫瘤活檢組織中檢測到自體基因Cevumeran誘導的抗多種新抗原的T細胞。在26名接受了至少一次腫瘤評估的患者中，

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1例胃癌和轉移性肝臟病變的患者在確認的完全緩解後獲得持久的最佳反應，並在1.5年後仍在研究中(3.8%)，12例患者病情穩定(46.2%)。

2020年6月聯合治療數據更新1b期/籃子試驗

在AACR 2020年會議上，我們公佈了142名患者的數據，這些患者登記在隊列中，劑量從15微克到50微克不等，並聯合使用1200毫克的阿替唑單抗。入選的最常見的腫瘤類型是非小細胞肺癌、TNBC、黑色素瘤和結直腸癌，中位數為三種既往治療方法(範圍1-11)。患者羣體既包括有CPI經驗的患者，也包括沒有經驗的患者。通過免疫組織化學檢測，大多數入選患者腫瘤中PD-L1表達水平較低(93%的患者患有

根據我們對BNT121(自身基因Cevumeran的前iNeST前體)作為轉移性黑色素瘤患者手術輔助的研究數據，我們認為自基因Cevumeran潛在地很適合於控制腫瘤負擔較低的患者的轉移性復發。此外，已觀察到，作為單一療法的自體基因Cevumeran與阿泰唑單抗聯合使用，迄今具有可控的安全性，並能誘導顯著水平的新抗原特異性免疫反應，即使在晚期、大量預治療的患者中也是如此。因此，我們和我們的合作者Genentech認為，自體基因cevumeran最適合於佐劑和最小殘留疾病環境。因此，我們正在評估用自體基因Cevumeran治療早期癌症患者的選擇。

計劃中的結直腸癌輔助性2期試驗

我們計劃啟動一項隨機、多點、開放標籤的第二階段試驗，以比較自身基因Cevumeran與警惕等待在切除後ctDNA陽性的切除、II期(高風險)和III期結直腸癌患者中的有效性和安全性。IND於2020年7月在美國獲得批准。第一次服藥預計將在2021年上半年。

計劃中的非小細胞肺癌佐劑第二階段試驗終止

在SARS-CoV2大流行的背景下，考慮到具有挑戰性的應計時間表以及非小細胞肺癌治療方案的不斷演變，我們和基因泰克共同決定不再繼續進行ctDNA+早期非小細胞肺癌的IMcode002研究，並正在評估使用自基因cevumeran治療早期疾病癌症患者的其他選擇。

已完成第一階段臨牀試驗(第一代iNeST)

2017年，我們公佈了我們的第一代結內iNeST產品候選產品在晚期惡性黑色素瘤患者中的13名患者的首例人體試驗結果。本臨牀試驗的目的是研究iNeST的可行性、安全性、耐受性、免疫原性和潛在的抗腫瘤活性。所有患者在登記時病情穩定，復發風險高。

所有13名患者對多種免疫治療新抗原的T細胞免疫反應高達個位數百分比。如下所示，60%的選定新抗原能激發T細胞反應。檢測到的免疫反應由CD4+和CD8+T細胞組成，大部分反應是從頭誘導的，我們認為這是有效免疫反應的重要要求，也是除了檢查點抑制之外的額外好處。

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研究中沒有報告嚴重的藥物不良反應。常見的不良事件包括流感樣症狀。

免疫反應記錄在我們之前的BNT121研究中。患者表現出對多種新抗原的免疫反應，包括CD4+和CD8+反應。資料來源：《自然》547,222-226(2017年7月13日)。

此外，兩名患者在接受BNT121治療後切除的轉移瘤表明，BNT121誘導了新抗原性T細胞的滲透和新抗原性腫瘤細胞的殺傷。治療開始後，轉移事件的累積發生率顯著降低，導致持續的無進展生存。在參加試驗的13名患者中，8名在新抗原治療開始時沒有放射學可檢測到的病變的患者沒有復發，並且在整個隨訪期(12至23個月)內保持無復發。5名患者在納入試驗後不久就經歷了黑色素瘤復發，儘管開始了標準治療，但在BNT121治療開始時仍有進展中的轉移。其中，兩名患者出現了與BNT121治療相關的客觀臨牀反應。其中一名患者完全緩解，26個月內無復發。第二名患者出現與免疫治療相關的部分反應。這位病人晚期復發是由於作為獲得性耐藥機制的2微球蛋白缺陷性黑色素瘤細胞的生長。第三名患者在結合PD-1阻斷治療後完全緩解。

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截至2019年10月，13名患者中有9名在接種疫苗後進行了長達60個月的隨訪，沒有復發。

BNT121治療前後的轉移性復發。上面的圖表顯示了患者在接受BNT121治療前和治療後的27次轉移復發。每條水平線代表單個患者的時間進程。垂直線表示BNT121的治療開始。來源：《自然》雜誌547,222-226(2019年10月)。

C)瘤內免疫治療

我們正在與賽諾菲合作，利用我們專有的信使核糖核酸技術開發腫瘤內免疫療法。這些免疫療法被設計成直接進入腫瘤，以改變腫瘤微環境，並增強免疫系統識別和抗擊腫瘤內(近端)以及其他未治療部位(遠端)癌症的能力。

I.SAR441000(BNT131)：我們治療實體瘤的初步瘤內免疫療法

在與賽諾菲的合作下，我們正在開發SAR441000(BNT131)，作為一種治療實體瘤的新型腫瘤內免疫療法。SAR441000(BNT131)由編碼免疫調節細胞因子的修飾的信使核糖核酸組成，可直接在腫瘤內注射。一旦被送入腫瘤，細胞因子mRNAs有望被腫瘤和其他常駐細胞攝取，並轉化為被認為調節腫瘤微環境的功能性細胞因子蛋白。SAR441000(BNT131)正在賽諾菲贊助的1期臨牀試驗中作為單一療法進行研究，並與抗PD-1/PD-L1檢查點抑制劑聯合用於晚期實體瘤患者。

我們的SAR441000(BNT131)目標

SAR441000(BNT131)包括編碼細胞因子IL-12sc、IL-15sushi、幹擾素-α和GM-CSFmRNA，我們已經確定它們是不同小鼠腫瘤模型中腫瘤消退的中介因子。通過在腫瘤微環境中表達這些細胞因子，免疫系統可能更容易識別和抗擊癌症。將mRNAs與檢查點抑制劑相結合，可以增強注射和未注射腫瘤的抗腫瘤反應，提高小鼠的存活率和腫瘤消退。

我們的SAR441000(BNT131)臨牀試驗

正在進行的I期臨牀試驗

賽諾菲與我們合作，開始了一項首個人類、多中心、開放標籤、第一階段、劑量遞增和擴大試驗，以評估SAR441000(BNT131)作為單一治療和與cymplimab聯合使用的安全性、藥代動力學、藥效學和抗腫瘤活性，估計有231名患有某些晚期實體腫瘤的患者參加試驗。

在這項試驗中，符合條件的患者在單一治療組中每週接受SAR441000(BNT131)的腫瘤內給藥，或在聯合治療組中聯合使用固定劑量的350毫克西米普利單抗，q3周。收集血漿樣本和腫瘤活檢組織，以表徵SAR441000(BNT131)的藥代動力學/藥效學特徵、免疫細胞腫瘤侵襲以及腫瘤促炎信號的存在。

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在SITC 2020上公佈了中期數據：截至2020年7月，17名不同實體腫瘤類型的患者接受了SAR441000(BNT131)作為不同劑量水平的單一療法。6例患者接受SAR441000(BNT131)聯合治療。沒有觀察到劑量限制的毒性，也沒有報告與研究治療相關的三級、四級或五級不良事件。在兩個或兩個以上的治療組中，與研究治療相關的不良事件包括不嚴重的1級或2級疲乏、嘔吐、噁心、局部注射部位反應、寒戰、腹瀉和皮疹。在部分患者中，腫瘤活檢組織中IP10、幹擾素-γ和CD8+T細胞浸潤增加。

d）RiboMabs

我們的候選RiboMab產品BNT141和BNT142旨在編碼分泌抗體，供患者細胞在體內表達。RiboMab候選產品由我們專有的核苷修飾的信使核糖核酸組成，旨在將信使核糖核酸的免疫調節活性降至最低，這些候選核單抗是使用肝臟靶向LNPs配製的，用於靜脈注射。RiboMabs可能會解決重組抗體的侷限性，包括昂貴的製造工藝和不利的藥代動力學，如較短的血漿半衰期。我們正在對兩個開發候選藥物進行臨牀前研究，並已公佈了令人信服的臨牀前數據。

I.BNT141：我們首個用於治療實體瘤的核單抗

BNT141是我們治療實體腫瘤的候選核單抗產品。BNT141編碼一種免疫球蛋白抗體，注射後會分泌到血液中。

我們的BNT141目標

BNT141旨在編碼一種針對多種上皮性實體瘤的抗體，包括胃癌和胰腺癌。

計劃中的BNT141臨牀試驗

我們預計將開始一項開放標籤、多地點、I/IIa期劑量遞增、安全性和藥代動力學試驗，隨後在CLDN18.2陽性腫瘤患者中進行擴大隊列試驗。第一次服藥預計將在2021年下半年。

試驗設計包括三個部分。第一部分將在無法切除或轉移的Claudin 18.2陽性胃癌、胃食道連接部(GEJ)和腺癌亞型的食道癌、結直腸癌、胰腺癌、膽道癌和粘液性卵巢癌患者中作為單一療法進行劑量遞增，這些患者沒有可用的標準療法可能帶來臨牀益處。1B部分是針對晚期不能切除或轉移性CLDN18.2陽性的胰腺癌或膽管細胞癌患者，結合標準護理(SOC)NAB-紫杉醇和吉西他濱進行劑量遞增，這些患者符合標準護理(SOC)。1B部分旨在定義組合的MTD和/或RP2D。第二部分(擴展)包括以下預先定義的擴展隊列：(1)CLDN18.2陽性，可接受SOC NAB-紫杉醇和吉西他濱治療的局部晚期或轉移性胰腺癌；以及(2)CLDN18.2陽性，可接受SOC NAB-紫杉醇和吉西他濱治療的局部晚期或轉移性膽管癌。在仔細評估了安全審查委員會(SRC)在第1A和1B部分中生成的所有可用安全性、PK和PD以及有效性數據後，將通過修正案進一步定義第2部分。

二、BNT142：我們的第二個治療實體瘤的核單抗

BNT142是我們用於治療實體腫瘤的RiboMab候選產品。BNT142被設計成編碼一種針對CD3和CLDN6的分泌型雙特異性抗體。

我們的BNT142目標

BNT142旨在編碼針對CD3和CLDN6的雙特異性抗體。CD3是一種T細胞受體，在CD8+和CD4+T細胞的激活中發揮關鍵作用。CLDN6是一種高度特異的癌胎兒細胞表面抗原，存在於實體瘤中，但不存在於正常細胞中。

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計劃中的BNT142臨牀試驗

我們預計在2021年下半年開始BNT142的第一階段臨牀試驗。

E)核細胞因子

我們的核細胞因子候選產品BNT151、BNT152和BNT153利用編碼所需細胞因子的mRNA在患者細胞體內表達。核細胞因子候選產品由修飾的信使核糖核酸組成，設計用於編碼分泌的細胞因子，這些細胞因子的配方是使用肝靶向LNP靜脈給藥。

我們的核細胞因子候選產品旨在解決重組表達的細胞因子的侷限性，包括有限的血清半衰期和生產成本。我們正在開發核細胞因子，主要用於與其他藥物聯合使用，包括我們正在開發的其他候選藥物。

I.BNT151：我們治療實體瘤的首個核細胞因子

我們正在開發BNT151，我們的核細胞因子旨在編碼人類白介素2的改良版本，或優化的白介素2細胞因子，用於治療實體瘤。BNT151旨在刺激T細胞，而不會在腫瘤微環境中引發免疫抑制。

我們的BNT151目標

BNT151包括我們的核苷修飾的mRNA，它編碼功能修飾的IL-2的mRNA。IL-2是T細胞免疫中的關鍵細胞因子，支持T細胞的分化、增殖、存活和效應功能。

重組IL-2，aldesil，是第一個被批准的癌症免疫療法，幾十年來一直在全球銷售，用於治療晚期黑色素瘤和腎癌。大多數接受IL-2治療後完全緩解的患者在最初治療後仍保持了25年以上的無復發，但總體應答率較低，部分原因是重組細胞因子的限制。重組IL-2的半衰期很短，需要高劑量和高頻率的給藥，以及部分不利的活性分佈，這會導致副作用增加，從而限制了其作為癌症治療的用途。

我們的BNT151臨牀試驗

正在進行的I/IIa期試驗

我們於2021年2月在一項開放標籤的多中心I/IIa期試驗中給第一名患者開出了劑量。這項試驗評估了BNT151在各種實體腫瘤適應症中的劑量遞增、安全性、藥代動力學和藥效學。試驗由三個部分組成，具有適應性設計元素。這項臨牀試驗的單一治療劑量遞增(第1部分)將納入各種實體腫瘤的患者，這些實體腫瘤是轉移性(IV期)或不能切除的，沒有可能帶來臨牀益處的可用的標準治療，或者不是這種可用的治療的候選患者。在聯合劑量遞增期間(第2A部分)，不同特定實體腫瘤的患者(每個適應症一個隊列)將被納入並接受BNT151和各自護理治療標準的組合治療。2B部分是擴展階段，每個適應症隊列中的預定數量的患者將接受BNT151的確認推薦第二階段劑量治療，並結合各自的護理治療標準。我們估計招募多達54名研究參與者。

二、BNT152：我們治療實體瘤的第二個核細胞因子

我們正在開發BNT152，我們的核細胞因子旨在編碼IL-7用於實體腫瘤的治療。

三、BNT153：我們治療實體瘤的第三種核細胞因子

我們正在開發BNT153，這是我們的核細胞因子，旨在分泌IL-2用於治療實體瘤。

我們的BNT152+153臨牀試驗

BNT152+153計劃的第一階段劑量遞增試驗

我們計劃在2021年上半年開始一項開放標籤的多部位I期劑量遞增試驗，該試驗將評估BNT152+153的安全性、藥動學和藥效學，以及初步的抗腫瘤活性。臨牀試驗將招募患有各種轉移或無法切除的實體腫瘤的患者，這些患者沒有可能帶來臨牀益處的可用的標準治療方法，或者不是這種可用的治療方法的候選患者。

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試驗由兩部分組成，帶有適應性設計元素。第一部分由A組和B組組成。

第二部分將在第一部分完成後開始，即當BNT152和BNT153單一治療的劑量遞增完成時，並將評估BNT152和BNT153的聯合治療。

2.我們的腫瘤學細胞治療產品候選

A)CAR-T

我們正在開發多種CAR-T候選產品，其中最先進的BNT211針對的是實體腫瘤中具有高度特異性的新型靶點CLDN6+。我們計劃將我們最初的CAR-T細胞候選產品與FixVac免疫療法結合使用，該療法編碼與CAR-T相同的靶點。FixVac選擇性地以樹突狀細胞為靶點，導致樹突狀細胞的攝取、抗原表達和成熟。臨牀前研究表明，樹突狀細胞成熟提供的協同刺激可以在體內擴增和擴大CAR-T細胞，從而增加CAR-T的持久性。

I.BNT211：我們的CAR-T細胞療法治療CLDN6+實體瘤

BNT211是我們的CAR-T細胞療法，用於治療CLDN6+實體瘤。BNT211以CLDN6為目標，最初將與編碼CLDN6的CARVac一起進行評估。

我們的BNT211目標

BNT211的靶點是Claudin 6或CLDN6，這是一種高度特異的癌胎兒細胞表面抗原，存在於多種癌症中，包括卵巢癌、****癌和肺癌，但在正常細胞中不存在。

正在進行的1/2a期臨牀試驗

我們在2021年2月開始了BNT211的1/2a期開放標籤、多中心劑量遞增和劑量擴展籃子試驗，無論是否使用CLDN6 CARVac免疫療法，第一名患者服用了BNT211。我們正在招募CLDN6陽性的復發或難治性晚期實體瘤患者，包括卵巢癌和****癌。該試驗評估了CLDN6 CAR-T細胞免疫療法與CLDN6 RNA疫苗聯合使用對CAR-T細胞(CARVac)的增殖和持久性的改善。試驗的主要結果指標將是安全性，次要療效結果指標包括客觀應答率、疾病控制率和反應持續時間。第一部分是淋巴枯竭後CLDN6 CAR-T細胞治療的劑量遞增，第二部分是結合CLDN6 CAR-T細胞治療和CLDN6 RNA-LPX疫苗接種的劑量遞增。

我們預計2021年下半年會有數據更新。

B)以新抗原為靶點的T細胞。

我們的新抗原靶向T細胞刺激平臺可用於開發多種新抗原靶向非工程化和工程化T細胞療法的候選產品。我們在這一平臺下的主要候選產品是我們的個性化新抗原靶向T細胞療法，BNT221。

我們還在開發neo-STC-01(BNT222)，針對在許多實體腫瘤類型中普遍存在的共享RAS新抗原。

I.BNT221(neo-PTC-01)：我們針對腫瘤的個體化新抗原靶向T細胞療法

BNT221(neo-PTC-01)是我們針對癌症治療的個體化新抗原靶向T細胞療法。BNT221(NEO-PTC-01)針對特定的個體化新抗原。

我們的BNT221(NEO-PTC-01)目標

BNT221(neo-PTC-01)是一種來自患者外周血的針對個人新抗原的T細胞治療候選藥物

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血細胞。該產品由針對每個患者腫瘤的多個選定新抗原的多個CD8+和CD4+T細胞羣組成。

專有的刺激過程允許從幼稚的T細胞誘導，以及從記憶隔間擴增T細胞。其他產品特徵為：1.對突變表位具有高度特異性的細胞；2.具有多種效應器功能的細胞；一種同時含有中樞和效應記憶T細胞的產品；對內源性處理和呈遞抗原以及識別自體腫瘤有細胞毒性反應的細胞。

新抗原是使用我們專有的Recon生物信息學引擎選擇的。

計劃的第一階段臨牀試驗

我們專注於BNT221(neo-PTC-01)在實體瘤中的初步臨牀開發，我們相信我們可以在體外產生新的新抗原T細胞羣。2019年12月向荷蘭衞生當局提交了CTA，以評估BNT221(NEO-PTC-01)，這是一項對檢查點抑制劑治療無效的晚期或轉移性黑色素瘤患者進行的首例人類臨牀試驗。

第一次人體試驗中的第一名患者預計將在2021年上半年給藥。這項研究的主要目的包括評估使用BNT221(neo-PTC-01)的安全性和可行性，以及評估免疫原性和臨牀療效。

基於第一次人體試驗的數據，我們將決定如何最好地繼續BNT221(neo-PTC-01)的進一步臨牀開發，包括擴展到其他腫瘤類型和在美國的潛在開發。

3.我們在腫瘤學領域的候選抗體產品

A)下一代檢查站免疫調節器

在我們與Genmab的50：50合作計劃中，我們目前正在研究兩種雙特異性抗體檢查點免疫調節劑。

我們共同擁有的PD-L1x4-1BB候選產品GEN1046(BNT311)是一種潛在的一流雙特異性抗體，它結合了PD-L1檢查點抑制和4-1BB檢查點激活。GEN1046(BNT311)治療惡性實體腫瘤的1/2a期試驗的第一名患者於2019年服藥。

我們的GEN1046(BNT311)目標

GEN1046(BNT311)是一種PD-L1x4-1BB雙特異性抗體，通過條件性4-1BB刺激誘導T細胞活化，依賴於與PD-L1的同時結合。此外，DuoBody-PD-L1x4-1BB的PD-L1特異性臂通過阻斷PD-1/PD-L1軸發揮經典的免疫檢查點抑制作用，即使在沒有4-1BB結合的情況下也是如此。PD-L1是一個在腫瘤細胞上表達的有效靶點。4-1BB是一種跨膜受體，屬於腫瘤壞死因子超家族，主要表達於活化的T細胞上。DuoBody®是Genmab的註冊商標。

GEN1046(BNT311)試驗

正在進行的1/2a期臨牀試驗

正在進行的第1/2a期開放標籤單臂GEN1046(BNT311)試驗與Genmab合作進行了多個擴展隊列，預計將招募大約192名惡性實體腫瘤患者。試驗由劑量遞增部分和擴大部分組成。劑量遞增部分將決定GEN1046(BNT311)在某些復發或難治性、晚期和/或轉移性惡性實體腫瘤患者中的安全性，這些患者不再適合標準治療。擴張部分將在第一階段確定推薦的第二階段劑量後開始。在擴張部分，GEN1046(BNT311)將每21天靜脈注射一次。試驗的主要終點是劑量限制毒性、不良事件和安全實驗室參數，包括血液學、生化、凝血和內分泌學。

劑量遞增已最後敲定，目前正在招募7個劑量擴大隊列。擴展階段2

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劑量為100 mg，q3w。

在SITC 2020上公佈了GEN1046(BNT311)(DuoBody-PD-L1x4-1BB)1/2a期試驗的中期數據，該試驗對61名經過大量預處理的晚期實體腫瘤患者進行了治療。在劑量遞增階段，GEN1046(BNT311)顯示出可管理的安全性，並鼓勵早期單藥臨牀活動。大多數不良事件是輕到中度的，與治療相關的3級轉氨酶升高可以通過皮質類固醇來解決。未觀察到與治療相關的膽紅素升高或4級轉氨酶升高。在腫瘤類型和劑量水平上觀察到了臨牀益處，包括對先前免疫治療耐藥的患者和對免疫檢查點抑制劑不敏感的腫瘤類型。在劑量遞增部分，65.6%的患者實現了疾病控制，包括1名TNBC患者、1名卵巢癌患者和2名免疫檢查點抑制劑治療前的NSCLC患者的部分反應。在包括PD-L1復發/難治性非小細胞肺癌患者在內的擴大隊列中，可以進行客觀評估的12名患者中有兩名獲得了確認的單藥部分反應。一名患者出現未經證實的部分反應，四名患者病情穩定。

我們預計2021年下半年會有數據更新。

GEN1042(BNT312)是我們共同擁有的CD40x4-1BB抗體候選產品，是一種潛在的一流雙特異性抗體，旨在通過交聯CD40和4-1BB陽性細胞來誘導條件免疫激活。我們和Genmab於2019年開始招募和篩選GEN1042(BNT312)治療惡性實體腫瘤的1/2a期試驗。我們預計2021年下半年將首次披露數據。

GEN1042(BNT312)目標

GEN1042(BNT312)是一種雙功能抗體，旨在通過將抗原提呈細胞上的CD-40與4-1BB+T細胞相結合，在這兩種細胞中誘導條件性刺激和共刺激活性，從而增強抗腫瘤免疫反應。在體外培養的人腫瘤組織中，它證明瞭腫瘤浸潤性淋巴細胞的增加，並在4-1BB+細胞存在的情況下誘導B細胞的激活。4-1BB和CD40都是腫瘤壞死因子受體超家族的成員。

b）靶向癌症抗體

I.BNT321(MVT-5873)：我們治療胰腺癌的靶向抗癌抗體

2019年，我們從MabVax治療控股公司收購了某些抗體資產，包括臨牀階段靶向癌症抗體MVT-5873(BNT321)。

我們的MVT-5873(BNT321)目標

BNT321(MVT-5873)是一種針對唾液酸路易斯A(SleA)的全人IgG1單抗，唾液酸路易斯A(SleA)是CA19-9上的一個表位，表達於胰腺癌和其他胃腸癌中，在腫瘤黏附和轉移形成中發揮作用，是侵襲性癌症表型的標誌。

正在進行的BNT321(MVT-5873)試驗

BNT321(MVT-5873)正在進行一項開放標籤、多中心、非隨機劑量遞增/擴大試驗，評估BNT321(MVT-5873)第二和第四周的安全性和推薦劑量，供大約108名胰腺癌和其他CA19-9+惡性腫瘤患者使用。次要目標包括通過RECIST 1.1評估腫瘤應答率、反應持續時間和確定藥代動力學。這項研究採用傳統的3+3設計來確定推薦的2期劑量。

4.我們的腫瘤學小分子免疫調節劑候選產品

I.BNT411：我們的小分子TLR7激動劑，用於治療實體瘤，包括小細胞肺癌

BNT411是我們的新型小分子TLR7激動劑候選產品。BNT411旨在通過TLR7途徑激活適應性免疫系統和先天免疫系統。我們正在開發BNT411，既可以作為單一療法使用，也可以與化療和檢查點抑制劑聯合使用。

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我們的BNT411目標

BNT411是一種TLR7激動劑，旨在通過TLR7途徑激活適應性免疫系統和先天免疫系統。這種活性以及細胞因子和趨化因子的釋放被設計為對抗原特異性CD8+T細胞、B細胞和天然免疫細胞(如NK細胞和巨噬細胞)的有效刺激。

正在進行的第1/2a階段試驗

這項啟動的1/2a期人類首例開放標籤劑量遞增擴大隊列試驗評估了BNT411作為實體瘤患者的單一療法的安全性、PK、PD和初步療效，以及與阿替唑單抗、卡鉑和依託泊苷聯合治療化療初期ES-SCLC患者的安全性、PK、PD和初步療效。我們在2020年7月給第一名患者開了藥，預計2021年下半年會有第一次數據更新。

5.我們的傳染病mRNA候選產品

我們認為我們的傳染病項目代表着長期增長的支柱。在越來越多的高度未解決的適應症中，有大量未得到滿足的醫療需求。在不到一年的時間裏成功開發出新冠肺炎疫苗，驗證了我們開發技術和執行長期戰略的能力。

我們的傳染病基因候選產品

A)預防新冠肺炎的預防性疫苗

對於我們的新冠肺炎疫苗，我們在全球多個國家持有有條件的上市批准、緊急使用授權或類似的批准。我們正在與輝瑞和復星國際製藥公司合作，以獲得我們新冠肺炎疫苗的更多上市批准。我們和輝瑞公司正在繼續在全球範圍內聯合進行新冠肺炎疫苗開發計劃和生命週期管理的臨牀試驗，不包括中國。此外，我們正在聯合評估戰略，以優化目前的產品在運輸、穩定性和抵禦新出現的SARS-CoV-2毒株方面的能力。我們和復星國際正在中國繼續進行新冠肺炎疫苗開發項目的臨牀試驗。

I.我們的BNT162靶標和信使核糖核酸格式

整個開發計劃最初包括多種候選疫苗變體，其中一些針對整個2P突變的全尖峯蛋白抗原，另一些針對抗原蛋白更特定的受體結合域亞單位。第一階段的臨牀研究是與幾個不同的候選者進行的，然而到目前為止，我們只推進了BNT162b2的進一步開發。其他BNT162候選患者的臨牀開發計劃正在進行中。

B)預防流感的預防性疫苗

我們正在與輝瑞公司合作，根據我們的信使核糖核酸藥物類別開發一種流感疫苗。候選產品BNT161將被設計成對世衞組織在給定流感季節之前選擇的流感病毒抗原進行編碼。

C)其他傳染病

我們與賓夕法尼亞大學有研究合作，根據這項合作，我們有獨家選擇權開發和商業化預防性mRNA免疫療法，用於治療多達10種傳染病適應症。2019年9月20日，賓夕法尼亞大學宣佈了一種使用其mRNA技術的候選疫苗產品的臨牀前陽性結果。賓夕法尼亞州立大學報告説，免疫導致了對病毒的“主要殺菌免疫力”。除了我們與賓夕法尼亞大學的合作外，我們的傳染病產品組合還包括艾滋病毒、結核病疫苗(與比爾和梅琳達·蓋茨基金會合作)和其他6個未披露的項目。

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6.我們的罕見病蛋白替代mRNA候選產品

我們正在與Genevant合作，將我們的mRNA技術與Genevant的LNP遞送技術相結合，創建最多五種mRNA蛋白質替代療法，用於治療高度未得到滿足的醫療需求的罕見疾病。Genevant合作的第一個候選產品BNT171正在開發中，用於治療鳥氨酸轉氨酶(OTC)缺乏症。我們的候選mRNA替代產品具有良好的耐受性和良好的蛋白表達(在小鼠中)，並在小鼠疾病模型中證明瞭表型挽救。目前，我們已經對這些計劃進行了審查，以便專注於其他疾病領域。

三、癌症治療的挑戰和機遇

癌症的原因是隨着時間的推移，細胞基因組中積累了被稱為體細胞突變的異常，導致了惡性轉化，再加上免疫系統未能檢測到並根除這種轉化的細胞。由於它們的隨機性，這些像差中的絕大多數是個體患者獨有的。

因此，異質性是癌症的一個內在特徵，對癌症治療構成了一個關鍵挑戰：

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下圖描述了影響患者獨特腫瘤特徵的三個關鍵因素之間的相互作用：

患者個體間的異質性。腫瘤與免疫系統的相互作用受多種宿主、腫瘤和環境因素的影響。患者間異質性的這些來源之間的複雜相互作用影響着病程和免疫治療的療效。

這些因素加在一起，使癌症成為一種極其複雜和複雜的疾病。因此，在大多數癌症類型中，許多接受治療的人無法從高度有效的經批准的治療中受益，而且反應往往不持久。雖然癌症的這些特徵對癌症治療是一個挑戰，但它們也為免疫治療提供了機會。這些相互關聯的複雜性和變異性需要對單個癌症有深刻的瞭解，並呼籲採取以患者為中心的方法，以找到最佳治療方法。

四、生物技術方法

在腫瘤學方面，我們專注於將癌症免疫療法帶入下一代。我們認為，我們可以通過應用以下原則來實現這一目標：

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我們已經將這四項指導原則應用於一系列治療平臺，這些平臺針對獨特的作用模式、高精度的靶向、高效力和有效性進行了優化。我們希望每個平臺都能產生一系列候選藥物，以供進一步開發。

我們相信，這一系列與技術無關的平臺和候選產品使我們處於腫瘤學向個性化定製、以患者為中心的治療方法轉變的前沿。

同樣，在傳染病方面，我們正在部署我們的全套技術和免疫治療方面的知識，以開發針對新興傳染病(如新冠肺炎)的信使核糖核酸疫苗，其設計方式比傳統疫苗開發更快、更容易擴展，結構更靈活。

以患者為中心的方法

我們以患者為中心的方法首先利用目標識別引擎進行分析和診斷。該引擎結合了下一代測序、基因組學、生物信息學、機器學習和人工智能，以(A)識別感興趣的基因目標，(B)表徵這些目標的功能相關性(即，對目標或通過目標提高免疫反應的能力)，以及(C)證明它們的可藥性。從一開始，我們就一直在開發所需的新技術，以使確定的目標與最佳個性化治療方法相匹配。

我們以病人為中心的方針。利用患者檔案、診斷和生物信息學，我們從我們的藥物類別中進行選擇，以提供最佳的個性化治療。我們的治療包括現成的藥物以及高度定製的免疫療法，這些療法是按需為個別患者生產的。

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利用此方法：

廣泛且具有潛在協作性的平臺套件

我們相信，我們對免疫系統和癌症生物學的瞭解的深度和廣度使我們能夠創建一條廣泛的具體和潛在有效的候選產品管道。我們正在開發一套全面的已知和專有的治療相關免疫腫瘤學靶點，並正在開發一系列不同的免疫治療方法，如下圖所示。

我們認為，利用互補的、潛在的協同作用模式可以增加治療成功的可能性，降低出現二次耐藥機制的風險，並打開一個更大的潛在市場。關鍵的是，這種方法允許我們追求一種技術不可知的方法，為預期的患者和目的提供最合適的治療平臺或其組合。

例如，我們認為我們的新抗原免疫療法特別適合在輔助環境下治療高突變負載癌症，以防止腫瘤在最初的治療(如手術)後擴散或復發。在這種情況下，腫瘤體積往往較低，由於患者的免疫系統並未因先前的治療路線而減弱，因此仍有可能產生強烈的T細胞反應，而檢查點抑制本身往往提供較差的風險-收益概況或低應答率。同樣，我們相信我們的FixVac、CAR-T、新抗原靶向T細胞和下一代檢查點免疫調節器平臺可能在卵巢癌或前列腺癌等突變負擔較低的腫瘤中具有特別強的潛力，這些腫瘤佔腫瘤的很大比例，而且通常對檢查點抑制反應較差。同樣，我們認為，單抗靶向癌症抗體和CAR-T細胞療法特別適合於抗原呈遞機制有缺陷的腫瘤。

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我們相信，我們的技術廣度使我們能夠以協調的方式結合行動模式，以比目前現有療法更有效的方式治療癌症。我們進一步相信，我們以患者為中心的方法和我們廣泛的、潛在的協同作用的藥物平臺組合將我們置於向個性化免疫療法的範式轉變的前沿。

癌症患者羣體的多樣性、挑戰和我們的治療策略。我們相信，我們多樣化的產品組合使我們有可能滿足很大一部分癌症患者的需求。縮寫：B2M，β-2微球蛋白，MHC的一種成分。

五、治療目標和治療方法的選擇

免疫治療靶點可分為以抗體或T細胞為基礎的效應機制的靶向免疫治療的抗原和用於提高免疫細胞抗腫瘤功能的免疫調節靶點。

A.靶向癌症抗原

為了應對儘可能多的患者，我們的治療靶向癌症抗原庫包括腫瘤相關抗原、病毒新抗原和突變新抗原：

1.腫瘤相關抗原

腫瘤相關抗原，或TAA，是癌症的選擇性靶點，在正常組織中通常具有高度限制性的表達模式，但在廣泛的人類癌症中經常表達。在過去的15年裏，我們已經建立了一個大約200個癌症選擇性抗原的數據庫，其中包括可以用作基於免疫治療的方法的靶點的專有疾病靶點。

2.病毒新抗原

病毒癌蛋白，或病毒新抗原，是病毒衍生的蛋白質，可驅動可導致癌症的病毒對感染細胞的致癌轉化。例如來自人乳頭瘤病毒或HPV的E6和E7癌蛋白。病毒癌蛋白被公認為是安全和有希望的免疫治療靶點，因為它們是(I)

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它們不存在於任何非感染組織中，(Ii)高度免疫原性，因為它們不傾向於中樞耐受機制，以及(Iii)不會因基因沉默而免疫逃逸，因為它們對維持腫瘤細胞的轉化狀態至關重要。我們利用病毒新抗原作為我們的BNT113 FixVac計劃的靶點，用於治療HPV16+的頭頸癌。

3.突變型新抗原

體細胞突變，或非生殖系細胞的突變，是癌症的標誌。司機突變促進了致癌過程，而乘客突變被認為是功能無關的。然而，這兩種類型的突變都可以改變蛋白質的序列，併產生新的表位，這些表位被處理並呈現在專門的主要組織相容性複合體(MHC)分子上。被T細胞識別的突變表位稱為新表位，其衍生的序列改變的蛋白質稱為新抗原。它們是癌症免疫治療的有希望的靶點，因為(I)針對這些抗原的免疫系統的激活是高度特異的(它們只在癌細胞上表達)，以及(Ii)突變的新抗原不受中樞耐受的影響，因此T細胞對新抗原的親和力可能顯著高於其他新抗原。我們利用個性化的突變新抗原作為我們iNeST產品候選的靶點。

B.免疫調節靶點

免疫細胞的活動可以通過靶向受體來控制或操縱，這些受體控制着這些細胞中的關鍵生物學過程，即所謂的免疫調節。免疫調節靶向策略包括：

1.檢查點抑制

檢查點抑制是一種通過單抗刺激T細胞功能的治療方法，單抗可以阻斷T細胞的抑制性受體，癌細胞可以利用單抗來關閉T細胞的活性。檢查點目標的例子有PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、LAG3和許多其他。這一概念被稱為“鬆開剎車”，已被證明對具有強大預先存在的免疫細胞滲透的腫瘤具有治療效果。我們的GEN1046(BNT311)候選產品是下一代雙特異性檢查點免疫調節劑，具有一隻針對PD-L1的手臂。

2.免疫刺激

免疫刺激方法是針對已知的直接激活免疫細胞的受體。這些靶點的例子包括CD40和4-1BB等共刺激分子或IL-2R、IL-7R和IL-12R等細胞因子受體。免疫刺激方法提供了一個增強免疫激活的強大機會，即使在由於缺乏免疫細胞滲透而對檢查點抑制沒有反應的癌症類型中也是如此。然而，這種方法往往受到與劑量限制毒性相關的狹窄治療窗口的限制。

我們相信，通過開發精確設計的分子，例如我們的BNT151 RiboCytokine計劃或我們針對CD40和4-1BB的下一代雙特異性檢查點免疫調節劑GEN1042(BNT312)，這兩個概念可以以潛在的協同和安全的方式結合在一起。

C.我們的個性化免疫治療的計算方法

生物信息學在個性化治療的生產中至關重要。通過我們正在進行的研究、臨牀前研究和臨牀試驗，我們在突變檢測、癌症基因組學和免疫治療的生物信息學方法方面積累了高水平的經驗。

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我們經過驗證的以患者為中心的生物信息學過程，如下所示，允許在藥物製造環境中對患者數據應用複雜的算法。我們的生物信息學流程穩健且可擴展，結合了我們在高通量環境中處理基因組數據的經驗，因為我們的目標是使個性化免疫療法的按需生產在商業上可行。

從病人到分析。我們選擇新表位的生物信息學過程。

1.測序

我們使用NGS技術對患者的腫瘤和健康組織樣本進行排序。對患者的腫瘤和健康樣本進行測序的比較為我們提供了數據，從中我們可以確定個性化癌症免疫療法的設計目標。這是一個多步驟的過程，其中突變檢測和新抗原預測尤為重要。

2.突變檢測

突變檢測定義了任何癌症中存在哪些腫瘤特異性突變，是確定個體化免疫治療靶點的起點。從NGS數據中高精度和高靈敏度地確定突變是具有挑戰性的，因為許多因素可能導致假陽性，這可能會掩蓋突變。儘管該領域取得了進展，但常用的突變檢測算法仍然顯示出很高的假陽性突變檢測。

3.新表位選擇

只有一部分突變的多肽(新表位)適合在體內提高免疫反應。我們的方法側重於激發涉及CD8+T細胞和CD4+T細胞的反應。我們通過使用來自mRNA表達水平和MHC結合親和力預測等因素的數據來識別新表位作為MHC多肽複合體呈現給T細胞受體的可能性。例如，在我們的第一項個體化新表位免疫治療臨牀研究中，所有13名選擇接受治療的III和IV期黑色素瘤患者都產生了CD4+和/或CD8+T細胞應答，對預測的新表位的總體免疫應答率達到60%。

然而，在MHC分子上呈現一個新的表位並不能保證T細胞的識別，一個結合了幾個影響免疫原性的屬性的綜合觀點是必要的。我們的算法正在不斷地改進和擴展，從各種來源收集數據，如我們過去和現在的臨牀研究以及人類白細胞抗原數據。通過將機器學習方法應用於這些大數據集，我們的目標是進一步提高針對患者特定的人類白細胞抗原類型定製的新表位的總體呈現的預測。通過收購Neon Treateutics，Inc.或Neon，我們通過添加Neon的Recon生物信息學引擎進一步增強了我們的新表位選擇能力。Recon使用了來自每個患者的許多輸入，包括來自腫瘤和正常組織樣本的DNA序列，來自腫瘤樣本的RNA序列，以及患者特定的MHC等位基因圖譜。Recon使用專有的算法組合處理來自這些輸入的數據，以便生成可用於我們的候選產品的新抗原靶向多肽的優先列表。

六、我們的信使核糖核酸類藥物

一瞥：信使核糖核酸作為一種治療藥物類別

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在過去的十年中，信使核糖核酸已經發展成為一種很有前途的新的藥物類別，具有治療多種疾病的潛力，這些疾病具有高度未得到滿足的醫療需求。信使核糖核酸是一種長的聚合物分子，由四種不同的核苷酸組成。在信使核糖核酸中，成百上千個這樣的核苷酸以一種獨特的順序連接在一起，將遺傳信息傳遞給細胞，在細胞中它被用來表達具有生物效應的蛋白質。

考慮到所有的mRNA都是由四個不同的構建單元產生的，但具有唯一的序列順序，所以所有治療性的mRNAs具有高度相似的組成，同時具有編碼各種不同蛋白質的能力。這些特點使得信使核糖核酸療法迅速發展，廣泛應用於許多疾病的治療，包括癌症、傳染病和罕見疾病。我們的信使核糖核酸管道解決了所有這些治療領域。

A.信使核糖核酸藥理學的一般原理

作為一種藥物，製造的信使核糖核酸向靶細胞提供指令，以產生所需的治療蛋白。一種信使核糖核酸藥物會暫時改變靶細胞的狀態，在那裏這些指令被翻譯成蛋白質。根據信使核糖核酸編碼的信息，這些蛋白質要麼分泌，要麼留在細胞內。這種信使核糖核酸的藥物最終會被降解並從體內消除。

我們的信使核糖核酸藥物是從DNA模板合成的。除5‘端外，模板決定了mRNA的所有結構元件。該信使核糖核酸分子包括：

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這種信使核糖核酸藥物需要適當的配方，以保護其免受細胞外核糖核酸酶的破壞。根據預期的應用和給藥路線選擇配方。在被靶細胞攝取後，信使核糖核酸分子被裝載到核糖體中，在核糖體中翻譯成蛋白質。隨後，信使核糖核酸被細胞機制降解。在免疫治療應用的情況下，蛋白質被降解為免疫原性表位。它們被裝載到專門的分子上，即MHC I或MHC II。這些分子將表位呈現給免疫細胞，以激發所需的免疫反應。在其他信使核糖核酸應用的情況下，信使核糖核酸編碼從細胞分泌的蛋白質，如抗體，並在細胞外發揮作用。

信使核糖核酸藥理總則。第一步：信使核糖核酸要麼以裸分子的形式在緩衝溶液中釋放，要麼以納米顆粒的形式存在，以防止細胞外酶的降解，並被細胞攝取。第二步：隨後，信使核糖核酸從內吞體內釋放到細胞質中。步驟3：通過宿主細胞的蛋白質合成機制來翻譯mRNA。第四步：終止翻譯

通過降解信使核糖核酸。步驟5：翻譯的蛋白質產物在產生它的細胞中起作用。第六步：或者，蛋白質產物被分泌，並可能通過自分泌、旁分泌或全身機制起作用。步驟7和步驟8：為了疫苗活性，mRNA編碼的抗原被降解成較短的片段，並加載到MHC I類和II類分子上。第9步：MHC I類和MHC II類分子都可以將蛋白質衍生的表位呈現在細胞表面，從而刺激CD8+和CD4+T細胞。

信使核糖核酸的結構元素對其性能有影響。這包括潛在的免疫原性、翻譯效率和分子的穩定性。我們利用我們豐富的經驗來設計、合成、製造和配製我們的治療性信使核糖核酸，並調整其組成以適應所需的應用。

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B.我們的信使核糖核酸主幹概念和技術

除了編碼序列外，我們的mRNAs都包含基本的結構元件，包括5‘帽、非翻譯區和PolyA尾部，這些都是由DNA模板編碼的。

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通過去除受污染的雙鏈RNA可以提高mRNA的翻譯性能。我們在不同的信使核糖核酸純化程序方面擁有廣泛的專業知識。我們還發明瞭一種新的信使核糖核酸純化方法，大大影響了信使核糖核酸的可譯性。根據疾病治療所需的蛋白質特性，我們通過專有的密碼子優化過程來優化DNA模板，在不改變編碼蛋白質的氨基酸組成的情況下改變模板的核苷酸序列。我們在信使核糖核酸的生產過程中做進一步的調整。我們相信，各個分子的這些微調對於我們的信使核糖核酸的適應性能是必不可少的。

我們的信使核糖核酸格式。如上所述，我們開發了四種信使核糖核酸形式，每種形式都針對不同的治療應用進行了優化。縮寫：Y，1-甲基假尿苷；UTR，非翻譯區。

我們的信使核糖核酸格式包括：

1.優化尿苷信使核糖核酸(Urna)

MRNA的核苷酸序列決定了蛋白質的氨基酸序列。此外，用於生產信使核糖核酸藥物的核苷的性質也會影響免疫系統對該分子的識別。在我們優化的尿苷mRNA中存在自然產生的尿苷(U)，通過激活免疫感應器使其具有免疫原性。我們進一步優化了我們的尿苷mRNA的免疫原性(增強了MHC I和MHC II的抗原提呈)和藥理活性(增強了穩定性和翻譯效率)。當信使核糖核酸作為免疫治療佐劑用於免疫治療時，信使核糖核酸的免疫原性是一個額外的好處。這使得我們對iNeST和FixVac的治療更加有效。

2.核苷修飾mRNA（modRNA）

在產生治療性蛋白的應用中，如在我們的RiboMab和RiboCytokine平臺上，需要避免針對mRNA藥物的免疫原性反應。我們在將自然產生的修飾核苷整合到我們的治療性mRNA方面擁有深厚的專業知識。我們已經證明，在製造的信使核糖核酸中存在各種修飾的核苷抑制其固有的免疫激活，同時導致優勢

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長時間的蛋白質生產。通過引入修飾的核苷來降低mRNA的免疫有助於避免產生抗藥抗體，並拓寬這些類型的mRNA藥物的治療應用。我們相信，這種定製已經產生了既有效又耐受性良好的治療性mRNA。

3.自擴增mRNA（saRNA）

我們的自我擴增mRNA，或saRNA，藥物使用的是病毒複製的概念，而不是一個傳染性的，疾病的病原體本身。saRNA類似於編碼感興趣蛋白的常規mRNA，但也編碼一種稱為複製酶的聚合酶，該聚合酶在靶細胞內增殖部分mRNA。在細胞內的自我擴增過程中，產生了雙鏈RNA中間體，該中間體被細胞內免疫傳感器識別。這使得saRNA成為免疫系統非常有效的激活劑，因此是一種很好的免疫療法。正如我們已經證明的那樣，我們的saRNA確保了高水平的持續抗原生產，並使用少量的初始mRNA輸入。我們的科學團隊設計了這種mRNA技術，作為預防性疫苗接種的有力工具，在具有高醫療需求的傳染病中具有潛在應用價值。

4.反式擴增mRNA（taRNA）

我們還擴展了我們的自我擴增mRNA的能力，通過分離待擴增的靶mRNA和編碼mRNA的複製酶，開發了一種新的mRNA擴增技術。這一進展通過使治療性mRNA的開發更加靈活而拓寬了應用範圍，因為複製酶不僅可以擴增編碼一種蛋白質的mRNA，還可以擴增幾種不同蛋白質的mRNA。在疫苗的情況下，這允許我們提前生產複製酶，用於不同的疫苗。我們的反式擴增mRNA是一種專有的mRNA格式，特別適合用於預防傳染病的預防性疫苗。

C.我們的信使核糖核酸傳遞配方技術

我們在靶向遞送信使核糖核酸療法方面擁有深厚而廣泛的專業知識。我們堅信，與我們自己的治療性mRNAs相結合，開發合適的遞送配方是一項關鍵的競爭優勢。

我們採用多種mRNA遞送製劑，每種製劑都針對不同的功能設計，並針對治療產品需求進行了優化：

RNA-LPX技術

RNA-LPX腫瘤免疫治療技術一覽

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為了從局部到系統樹突狀細胞或DC靶向，我們開發了一種創新的基於脂質體的RNA-Lipoplex配方，RNA-LPX，允許靜脈注射我們的mRNA癌症免疫療法。我們已經在臨牀上證明瞭以mRNA為靶向的全身性DC癌症免疫療法可以在非常低的劑量下產生有效的活性。因此，治療大量患者所需的材料更少，使製造更具成本效益。

我們的RNA-LPX技術。我們專有的RNA-LPX配方旨在將疫苗mRNA精確地輸送到脾和其他淋巴室中的DC和巨噬細胞中。RNA-LPX具有固有的佐劑功能，刺激細胞因子如干擾素-α的釋放，從而促進DC的激活和誘導強烈的T細胞反應。縮寫：BM，骨髓；LN，淋巴結；DC，樹突狀細胞；PDC，漿細胞樣樹突狀細胞；Mø，巨噬細胞；幹擾素-a，α幹擾素。

RNA-LPX保護mRNA不會在細胞外降解，並在不同的樹突狀細胞羣中介導其對編碼抗原的有效攝取和表達。我們的RNA-LPX技術旨在針對多種抗原，並針對具有所有可能的人類白細胞抗原單倍型的癌症患者。利用RNA-LPX，我們可以通過我們的FixVac平臺靶向固定的已知共享抗原組，通過我們的iNeST平臺靶向一類全新的患者特定的新抗原靶點。

D.我們的mRNA平臺

我們正在開發多種基於信使核糖核酸的治療平臺。其中包括FixVac、iNeST、基於信使核糖核酸的腫瘤內免疫療法、腫瘤學領域的核單抗和核細胞因子。此外，我們還實施了用於開發傳染病疫苗和罕見病蛋白質替代療法的信使核糖核酸平臺。

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重要的是，這些平臺中的每一個都可以開發多個候選藥品或計劃。

我們的基因平臺。我們有多個基於信使核糖核酸的平臺，利用不同的信使核糖核酸格式和遞送配方，針對腫瘤學和傳染病和罕見疾病的一系列生物靶點。

1.癌症免疫療法

我們的目標是開發安全、有效、有效和成本效益高的癌症免疫療法，刺激並有效地擴大癌症患者的腫瘤細胞特異性CD4+和CD8+T細胞。我們的癌症免疫治療開發整合了我們在mRNA主幹優化、配方開發和免疫學研究方面的能力。

A)固定真空

一目瞭然：我們的FixVac平臺

我們的FixVac方法包括針對選定患者羣體的針對癌細胞特異性共享腫瘤相關抗原或TAA的現成信使核糖核酸免疫療法。我們的FixVac候選產品針對的是TAA，這是一種給定癌症類型中相當大一部分患者通常表達的。我們已經開發了一種複雜的靶點選擇過程，使我們能夠生產多特異性FixVac免疫療法，覆蓋高達95%的特定癌症類型的患者。使用現成的FixVac免疫療法可以實現大批量生產，並迅速向患者提供即用即用的藥物，確保直接、成本和時間高效的製造工藝和良好的物流。

除了針對通常表達的TAA，我們的靶點選擇策略還有助於識別合適的病毒癌蛋白，用於治療HPV+頭頸癌等病毒誘導的癌症。如果需要，可以在臨牀現場或中心實驗室使用標準的生物技術方法輕鬆地進行患者分層，從而降低治療成本。由於病毒基因組相對較小，只編碼幾種蛋白質，我們相信我們的FixVac方法非常適合治療病毒誘導的癌症。

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b）個體化新抗原特異性免疫療法（iNeST）

一目瞭然：我們的iNeST平臺

在開發完全個性化的癌症免疫療法方面，我們是先驅和全球領導者。我們已經開發了第一種此類按需製造工藝，根據患者腫瘤的突變情況治療每個患者。我們正在與基因泰克合作，在臨牀上研究這種治療方法。

我們的iNeST進程。上圖描述了我們的iNeST過程，用於按需生產個性化mRNA癌症免疫療法。

我們的iNeST流程總結如下：

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我們目前正在開發iNeST療法，用於治療轉移性黑色素瘤和多發性實體瘤。

C)瘤內基因免疫治療

一覽表：我們的腫瘤內信使核糖核酸平臺

在與賽諾菲的合作中，我們正在利用我們的信使核糖核酸技術開發瘤內免疫療法，用於治療實體腫瘤。腫瘤內免疫治療旨在促進針對腫瘤的先天和獲得性免疫反應，沒有與全身給藥相關的毒性。我們的腫瘤內免疫療法包括將編碼細胞因子的mRNA直接注射到腫瘤中，以改變腫瘤微環境，促進更大的T細胞活性。這種方法已經在臨牀前研究中被發現，可以提高局部癌症特異性免疫反應，同時由於適當激活的抗腫瘤免疫細胞的循環，也在身體的偏遠部位產生腫瘤反應，即所謂的非內窺鏡效應。

我們合作的第一個腫瘤內免疫治療產品SAR441000(BNT131)包括編碼IL-15壽司、IL-12sc、GM-CSF和幹擾素-α細胞因子的修飾信使核糖核酸。我們和賽諾菲在2020年7月公佈了SAR441000(BNT131)作為單一療法並聯合西米普單抗治療晚期實體腫瘤的第一階段試驗的數據，在該試驗中，沒有患者經歷劑量限制性毒性，也沒有報告與研究治療相關的3級、4級或5級不良事件。

2.傳染病疫苗

一覽無餘：我們的傳染病疫苗平臺

除了我們在腫瘤學方面的研究，我們正在利用我們的mRNA技術來更有效地指導免疫系統對抗傳染病。我們的傳染病候選疫苗包含針對目標病原體的自我複製或反式複製的經修飾的信使核糖核酸編碼抗原，以各種LNP配方遞送，以激活和指示T細胞和B細胞對抗病原體。

BNT162b2新冠肺炎疫苗等新冠肺炎候選疫苗

我們的新冠肺炎疫苗，在歐盟和其他我們獲得上市批准的地方被稱為COMIRNatY，已經在65個以上的國家獲得了緊急或臨時使用的授權或批准。

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作為我們BNT162計劃的一部分，我們和輝瑞公司還在研究其他新冠肺炎候選疫苗變種的臨牀試驗。

流感疫苗

我們正在與輝瑞公司合作，利用我們基於信使核糖核酸的免疫療法技術開發一種流感疫苗。目前的流感疫苗由滅活的流感病毒、重組流感血凝素或HA蛋白或減毒活流感病毒的抗原組成，分為三價疫苗(包含兩個甲型流感病毒株和一個乙型流感病毒株)或四價疫苗(包含兩個甲型流感病毒株和兩個乙型流感病毒株)。目前可用的流感疫苗是在雞蛋或細胞培養中生產的，需要大約五到六個月的時間才能生產出來。這要求世界衞生組織(WHO)提前很久選擇下一季疫苗的成分，以便按時提供疫苗，這降低了這一預測的可靠性。

我們預計，我們的基於mRNA的疫苗可以在建議發佈後的三個月內生產出來，包括克隆和生產，因此世衞組織對疫苗成分的審查可以在更接近流感季節的時候進行，以獲得更可靠的預測。此外，與可能在HA氨基酸序列中引入突變的基於雞蛋或細胞的過程相比，mRNA製造過程旨在生產與正在傳播的流感病毒株的HA相匹配的HA疫苗抗原。信使核糖核酸疫苗平臺的靈活性可以產生針對基因漂移的季節性病毒或大流行毒株的疫苗。

3.基於mRNA的罕見病蛋白質替代平臺

一目瞭然：我們針對罕見疾病的蛋白質替代平臺

通過在我們的信使核糖核酸中加入修飾的核苷，我們能夠降低我們候選產品的免疫原性，從而允許將它們用於治療性蛋白質生產。此外，我們利用先進的信使核糖核酸遞送方法來保護信使核糖核酸運往其目標的途中，並促進其被肝細胞攝取。目前基於蛋白質的替代療法是通過應用重組蛋白質來治療罕見疾病的。這種療法僅限於缺失蛋白質功能的細胞外疾病。然而，基於信使核糖核酸的蛋白質替代療法也有可能治療細胞內蛋白質缺陷的疾病，只要信使核糖核酸能夠被輸送到受影響的細胞中。

我們基於信使核糖核酸的蛋白質替代療法具有以下特點：

我們的蛋白質替代技術旨在治療以下疾病：

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由該信使核糖核酸編碼的治療性蛋白既可以在細胞內作用，也可以在細胞內分泌和細胞外作用，以產生預期的治療效果。

與重組蛋白相比，基於信使核糖核酸的蛋白質替代技術有幾個優點：

4.核糖體抗體

一目瞭然：我們的RiboMab平臺

我們的RiboMab候選產品旨在編碼分泌的抗體，供患者細胞在體內表達。我們相信，我們的RiboMab技術代表了下一代基於抗體的藥物。抗體藥物是治療各種疾病的主要生物製品，但有一些侷限性。目前，抗體的開發面臨着生產、純化和配製重組蛋白的高要求和昂貴的程序的挑戰，我們認為這阻礙了這類新藥的快速開發和臨牀測試。重組蛋白抗體需要開發一種細胞系，建立和適應生產、純化和分析測試的過程。整個過程通常需要18至30個月的時間來優化、擴大規模並生產第一批臨牀批次。其中一些抗體的產量很低，因此不適合用於治療。

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相比之下，信使核糖核酸不僅涉及更簡單和更便宜的製造過程，而且比使用重組蛋白產生類似效果所需的量要小得多。核單抗提供抗體的信使核糖核酸序列，人體自己進行生產工作。這種簡單性的設計既允許更短的開發時間，也允許更多多樣化的可用藥靶點。為了高效地生產RiboMab，編碼的mRNA被包裹在LNPs中，LNPs將mRNA輸送到肝細胞。對於癌症的治療，我們專注於腫瘤相關抗原，以將對患者的不良反應保持在儘可能低的水平。我們相信我們可以將任何抗體序列整合到我們的RiboMab編碼的mRNA中。我們已經證明瞭我們的RiboMab技術用於各種抗體形式的可行性，例如全免疫球蛋白(Ig)、主要是免疫球蛋白或不同的雙特異性抗體變體，所有這些抗體都能利用患者自身的免疫細胞來清除抗原陽性的腫瘤細胞。

我們的RiboMab技術。上圖描繪了體外轉錄的(IVT)抗體和bi-(ScFv)2核抗體的結構。編碼治療性抗體的IVT-mRNA被包裹在LNPs中，並靜脈注射到患者體內。這種信使核糖核酸被輸送到肝臟，在那裏被轉化為抗體，並分泌到血液中。縮寫：A100，多聚腺苷尾巴；bi-(ScFv)2，雙特異性單鏈可變區；C，C-末端；CH，恆定重域；CL，恆定輕域；Ig G，免疫球蛋白G；IVT，體外轉錄；L，接頭；LNP，脂質納米粒；m1y，1-甲基假尿苷；N，N-末端；TAA，腫瘤相關抗原；VH，可變重域；VL，可變輕域；UTR，非翻譯區。

我們相信，我們廣泛的抗體形式組合將使我們能夠生產出編碼適當抗體形式的mRNAs，以滿足個別患者的醫療需求和所需的治療方案(例如，單一療法或聯合療法)。

5.核細胞因子

一覽表：我們的RiboCytokine平臺

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我們的候選核細胞因子產品利用編碼所需細胞因子的信使核糖核酸，供患者細胞在體內表達。細胞因子代表一大組相對較小的蛋白質(

我們已經開發了一種全資擁有的、基於mRNA的新型平臺技術，稱為核細胞因子，旨在解決重組表達的細胞因子的侷限性。

我們核細胞因子技術的概念。上圖描繪了我們的核細胞因子技術，包括在LNPs中形成的並通過注射給藥的mRNA，具有有益的藥代動力學特徵。

我們的核細胞因子平臺允許持續傳遞編碼的細胞因子，半衰期延長，包括通過：

我們認為，除了有益的藥代動力學特徵外，我們基於信使核糖核酸的核細胞因子技術與其他類型的細胞因子療法相比還有許多額外的優勢：

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我們相信，我們的RiboCytokine技術特別適合於確定與我們專有的CAR-T細胞和癌症免疫療法平臺進行聯合治療的候選人。

七、我們的細胞療法類藥物

對癌症患者的自體T細胞進行量身定製的重新編程，以識別和攻擊他們的腫瘤，已經成為一項顛覆性的醫學創新。T細胞的重定向可以通過將腫瘤特異性受體引入患者來源的T細胞來實現。為此，T細胞主要是通過逆轉錄病毒基因轉移來表達T細胞受體或嵌合抗原受體或CARS。最近，表達CAR的T細胞，或CAR-T細胞，成為第一個獲得FDA批准的針對某些B細胞性血液系統惡性腫瘤的工程化T細胞療法。此外，通過收購Neon，我們最近獲得了一個針對患者特定和共享新抗原的採用T細胞平臺。該平臺利用一種專有的體外共培養過程NEO-STIM來啟動、激活和擴大針對每個患者的一組個人新抗原或一組選定的共享新抗原的自體新抗原特異性T細胞。

A.CAR-T細胞

一目瞭然：我們的CAR-T平臺

CARS是一種人工受體，由腫瘤特異性抗體衍生的抗原識別結構域組成，與細胞內T細胞信號域相連。CARS通過以一種非MHC限制性的方式識別腫瘤細胞上表達的天然表面蛋白來重定向T細胞以根除腫瘤。因此，CAR-T細胞可用於治療腫瘤表達相應靶點的所有個體，而不受個體的人類白細胞抗原基因分型的影響。CARS可用於CD4+和CD8+T細胞的重定向。

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第二代汽車。上圖展示了第二代汽車的基本結構，例如我們的BNT211和BNT212候選產品中包括的那些汽車。

雖然CAR-T療法在B細胞惡性腫瘤患者中顯示出強大的抗腫瘤反應，但到目前為止，對實體瘤的臨牀療效有限。在實體腫瘤中應用CAR-T療法的主要障礙是：

我們正在開發下一代工程化T細胞療法，該療法：

CAR-T細胞的強大特性，包括它們根除靶向腫瘤細胞的潛力，以及它們在宿主中潛在的終生持久性，需要仔細的靶點選擇。我們認為T細胞免疫療法的理想抗原的基本特徵是：

我們正在開發針對Claudin家族兩個不同成員的CAR-T計劃，即CLDN6和CLDN18.2。Claudins，或CLDN，是調節上皮細胞屏障功能和極性的緊密連接的中心成分。大多數CLDN廣泛表達，而CLDN6和CLDN18.2僅在不同的高醫學需求癌症中表達。緊密連接分子的紊亂和失調是癌細胞的常見特徵，通常與惡性轉化和轉移有關，因此與疾病進展有關。

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脂質體介導的基因工程T細胞的體內擴增

除了以理想的腫瘤特異性抗原為靶點外，患者體內CAR-T細胞的頻率和持久性是決定抗腫瘤療效的關鍵因素。在幾個以CD19為靶點的CAR-T試驗中，臨牀結果與CAR-T細胞的植入和持久性呈正相關。兩者在實體瘤環境中往往更受限制，可能是由於缺乏循環抗原提呈細胞或APC，如表達靶向CAR抗原的樹突狀細胞。

為了解決這一關鍵因素，我們開發了一種體內刺激CAR-T細胞的方法，該方法依賴於我們專有的FixVac技術，與我們的CAR-T產品候選產品相結合，進行系統的mRNA傳遞。靜脈注射編碼腫瘤抗原的FixVac可誘導次級淋巴組織中抗原提呈細胞上所需靶點的表達。FixVac治療以劑量依賴的方式促進CAR-T細胞的體內擴增。此外，重複服用FixVac可改善CAR-T細胞的持久性，並增強抗腫瘤活性。

我們的CAR-T細胞免疫療法與CARVac介導的體內擴增相結合。(A)將表達CAR的自體T細胞過繼轉移到患者體內。(B)編碼全長CAR靶基因的mRNA與脂質體絡合形成RNA-LPX脂質體(CARVac)。(C)靜脈注射CARVac選擇性地針對次級淋巴器官中的APC，促進APC的攝取、抗原表達和成熟。將CAR-T細胞暴露於靶細胞可導致CAR-T細胞體內擴增。(D)CARVac可以重複給藥，以實現CAR-T細胞在治療窗口內的可控擴張和持久性。

B.新抗原靶向T細胞

概覽：我們的新抗原靶向T細胞平臺

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通過2020年收購Neon，我們獲得了一個新的抗原靶向T細胞平臺。該平臺可以利用兩種不同的方法在幾種以新抗原為靶向的非工程和工程T細胞療法中開發候選產品：

我們的Recon生物信息學引擎旨在預測與每個患者的腫瘤相關的最具治療相關性的新抗原目標。有效的預測是至關重要的，因為儘管患者腫瘤內的許多突變會導致突變蛋白的產生，但並不是所有突變蛋白都能產生合適的治療新抗原靶點。Recon使用了來自每個患者的許多輸入，包括來自腫瘤和正常組織樣本的DNA序列，來自腫瘤樣本的RNA序列，以及患者特定的MHC等位基因圖譜。Recon使用一種專有的算法組合來處理來自這些輸入的數據，以便產生一份新抗原靶向多肽的優先列表，這些多肽可以被製造用於候選產品。在選擇目標新抗原後，我們的體外T細胞刺激專利方法，我們稱為neo-STIM，允許我們直接啟動、激活和擴增抗原特異性T細胞。

C.TCR

T細胞受體，或TCR，是一個複雜的信號機制的一部分，該機制包括負責抗原識別的TCRα和B鏈，輔助受體CD4+或CD8+，以及CD3信號轉導複合體。TCR識別出現在細胞表面的抗原，作為負載在患者HLA分子上的小肽。這些多肽是從細胞內降解後的蛋白質中提取的。與僅識別天然膜蛋白的CARS不同，合適的TCR靶抗原庫包括TAAs和突變的新抗原。

我們的TCR發現和驗證平臺

我們已經開發了一個集成的技術平臺，用於系統地從單個抗原反應性T細胞中識別具有功能的、完全人類的TCR。這項技術包括一種專有的高通量方法，用於快速檢索、克隆和快速驗證新的成對T細胞受體序列。我們的方法有助於分離抗多種抗原和各種HLAI和II類等位基因的腫瘤細胞特異性TCRs。

我們相信，我們的TCR發現技術有可能解鎖一系列適合臨牀使用的患者和腫瘤特異性TCR。我們相信這項技術具有潛在的實用價值：

八、我們的抗體藥物類別

在過去的幾十年裏，單抗已經從科學工具轉變為強大的人類療法。作為增長最快的藥物之一，到目前為止，數十種單抗已被批准用於治療多種疾病，包括癌症、炎症、自身免疫性疾病和其他疾病。此外，識別的抗原結合結構域也是構建新的治療形式和製劑的基本要素，如CAR-T細胞、雙特異性治療和靶向納米顆粒。

我們開發了多種互補抗體和抗體模擬蛋白技術，並將其整合到我們的整體治療方法組合中。

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答：我們的下一代檢查點免疫調節器

一目瞭然：我們的下一代檢查點免疫調節器

隨着針對CTLA-4、PD-1或PD-L1的免疫檢查點阻斷抗體在癌症治療中的成功，雙特異性抗體方法代表了新一代的新興免疫療法，具有進一步提高臨牀療效的潛力。除了雙特異性T細胞結合形式將T細胞的細胞毒重定向到惡性細胞外，雙特異性抗體還可以形成腫瘤靶向免疫調節劑和雙重免疫調節劑。腫瘤靶向免疫調節劑直接對腫瘤浸潤性免疫細胞進行有效的免疫共刺激，而雙重免疫調節劑同時作用於兩個免疫調節靶點，導致抑制靶點的阻斷、抑制細胞的耗盡或免疫效應細胞的激活。

我們正在與Genmab合作開發作為腫瘤靶向和雙重免疫調節劑的雙特異性抗體，將Genmab專有的DuoBody®技術與我們的聯合靶標識別和產品概念專業知識相結合。這些下一代檢查點免疫調節劑被認為可以誘導有益的共刺激，促進特定的T細胞激活、存活、增殖和T細胞效應器功能。我們的合作包括三類潛在的免疫治療性雙特異性抗體：

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下一代檢查點免疫調節劑。我們與Genmab的合作可能包括來自三個不同類別的雙特異性抗體：反式激活抗體、順式激活抗體和腫瘤靶向抗體。

IX.我們的小分子免疫調節劑類藥物

一覽表：我們的小分子免疫調節劑

小分子癌症療法可用於調節癌症生長，阻止腫瘤血管形成，向癌細胞輸送毒素，並標記癌細胞以供免疫系統破壞。與更大的基於抗體的癌症治療不同，小分子化合物通常是針對細胞內的靶點開發的，因為它們的物理性質和低分子質量可以更容易地進入細胞。與大分子化合物相比，小分子藥物通常也有其他固有的好處，包括相對容易和生產成本，以及更經常地有可能給患者口服。它們還經常與其他治療藥物協同使用，如信使核糖核酸、檢查點抑制劑、放射治療和化療。

我們的免疫調節性小分子產品類別專注於一系列內體和細胞內靶點，這些靶點已知可以刺激多種免疫細胞的活動。我們特別強調TLRs，這是一個模式識別受體家族，作為先天性免疫系統的主要傳感器來識別病原體。我們認為TLRs代表了癌症免疫治療的一個很有前途的靶類，特別是對於腫瘤微環境的炎症性重新編程。在許多癌症中，腫瘤受到抗炎環境的保護，這降低了免疫系統攻擊癌細胞的能力。TLR7激動劑能夠啟動直接的細胞免疫反應，例如，通過激活未成熟的樹突狀細胞、細胞毒性T細胞和NK細胞，以及刺激信號分子的釋放，如細胞因子和包括幹擾素-a和IP-10在內的趨化因子，可以針對腫瘤細胞。天然免疫系統和獲得性免疫系統的激活以及細胞因子和趨化因子的釋放，例如我們的小分子TLR7激動劑，導致對抗原特異性T細胞、B細胞和天然免疫細胞(如NK細胞和巨噬細胞)的有效刺激。

我們最初的重點是小分子候選產品，通過TLR7激活先天和獲得性免疫系統，並被設計為與化療藥物以及檢查點抑制劑聯合使用。

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十、銷售、市場營銷和分銷

我們的商業組織專注於支持我們的新冠肺炎疫苗在德國和某些獲得批准或授權的市場銷售。我們的銷售和營銷組織負責向醫療保健提供者推廣我們的產品，並向我們有權銷售疫苗的國家的利益相關者，包括政府組織提供信息。我們的商業組織還負責為我們的新冠肺炎疫苗準備並從包括政府組織在內的第三方支付者那裏獲得報銷，如果獲得批准，我們將對我們的臨牀階段腫瘤候選產品承擔同樣的責任。

我們的德國商業團隊由一小部分人組成，以支持我們新冠肺炎疫苗的商業化。我們在德國的營銷和銷售重點是所有參與新冠肺炎疫苗接種工作的醫生和醫療保健專業人員。如果我們的新冠肺炎疫苗獲得完全的營銷授權，我們將通過與醫生和相關醫療保健專業人員的個人互動來營銷我們的產品。我們的政府和公共事務小組倡導促進生命科學創新的政策，並與州和聯邦立法機構、政府機構、公共衞生官員和其他政策制定者一起，提高人們對我們關注的疾病的認識。

我們有權商業化的國家/地區的商業化模式會根據我們與合作伙伴簽訂的商業化協議以及與政府簽訂的新冠肺炎疫苗供應協議的性質進行調整。

Xi。製造業

我們正在打造一家全面整合的生物技術公司，業務範圍從研究到臨牀開發，從製造到銷售和營銷。我們在德國經營着四家通過GMP認證的製造工廠，為我們自己的生產線和外部客户生產基因治療藥物和工程細胞療法，包括位於德國馬爾堡生命科學工業園的先進的、多平臺的、經GMP認證的製造工廠，該工廠是我們於2020年10月從諾華製藥手中收購的，以提高我們新冠肺炎疫苗的生產能力，從2021年開始商業供應。我們還在德國經營着第五家工廠，在那裏我們生產定製的多肽，以支持我們在開發計劃中廣泛的免疫監測活動。我們的子公司BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH，或BioNTech IMF，自1999年以來一直生產GMP認證的蜂窩產品。該公司於2011年獲得了第一個製造信使核糖核酸的GMP許可證，並自2014年以來一直在生產個性化的信使核糖核酸產品。

我們擴大了生產和供應藥物產品的能力，以支持我們和我們的合作者的候選產品的臨牀開發。到目前為止，我們已經在我們的生產設施中生產了大約1000個藥物批次。

我們的方法一直是積極主動地建設能力，以滿足內部研發以及我們的合作者的需求。我們通過繼續在製造基礎設施方面進行重大投資，並日益擴大我們製造信使核糖核酸、病毒載體、細胞產品和多肽的能力來做到這一點。我們相信，在藥物開發的同時，開發和優化我們的製造工藝是我們成功的關鍵。我們還與西門子合作開發了一種全自動、按需生產信使核糖核酸療法的流程。

我們的製造業務

新冠肺炎疫苗。我們最近在馬爾堡收購的製造基地於2021年3月獲得歐洲藥品管理局批准用於生產新冠肺炎藥物產品。這一批准使其成為全球最大的基因工程疫苗生產基地之一，與我們現有的兩家基因工程處理工廠一樣，這兩家工廠目前正在生產用於臨牀試驗的候選新冠肺炎疫苗，一旦全面投產，該工廠將擁有高達10億劑新冠肺炎疫苗的年產能。我們還預計，在馬爾堡工廠生產的第一批疫苗將於2021年4月下半月交付。我們將依靠分包商網絡提供藥物物質、藥物結合物、藥物產品以及灌裝和成品服務，使生產成為可能。雖然我們已經根據現有的供應協議與世界各國政府簽署了2021年14億劑疫苗的訂單，有關額外劑量承諾的討論仍在進行中，但我們的製造能力目標是到2021年底總共生產25億劑疫苗。此外，截至2021年3月23日，我們已經向全球發運了2億劑新冠肺炎疫苗。這一估計是基於生物技術公司和輝瑞公司生產疫苗的六個生產基地，更新後的標籤允許每種疫苗接種六劑

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在我們現有的設施中，不斷地改進和擴大生產流程。這還取決於我們與更多供應商和外部合同製造商簽訂合同，以擴大LNP和填充和完成產能。

馬爾堡工廠擁有約100,000平方英尺的實驗室和辦公空間，其中包括50,000平方英尺的GMP設施，目前約有400名員工。我們計劃在工廠生產更多的治療和疫苗候選藥物，如其他信使核糖核酸疫苗、抗體以及細胞和基因治療產品候選產品，以支持我們產品線的開發。該網站還完全配備了舉行細胞培養實驗室和生產病毒載體，具有進一步的長期增長和擴張的潛力。

MRNA.我們認為，擴大信使核糖核酸的生產規模，最好是作為專有製造方法的一部分，而不是外包戰略的一部分。我們相信，這種方法使我們能夠保持對我們專有工藝的控制，併為我們提供所需的靈活性，以安排我們的藥物物質的批量生產，以配合我們的開發計劃。我們的信使核糖核酸製造目前在我們內部的BioNTech IMFS設施和我們的BioNTech東翼設施進行，也將在我們的馬爾堡設施進行。東翼工廠致力於iNeST和Bulk mRNA的製造。我們的信使核糖核酸製造過程涉及所有信使核糖核酸構建物的標準化生產和對構建物長度的最小限制。我們有能力進行無菌過濾和最終灌裝多達1200個不同大小的瓶子。批次大小從個體化應用(即iNeST)的幾毫克到標準信使核糖核酸應用(即FixVac、腫瘤內免疫療法和傳染病，例如新冠肺炎)的10g不等，目前最大可能達到10g。

到目前為止，我們已經生產了500多批次的信使核糖核酸藥材來支持我們的研究。我們目前擁有每月生產100多批信使核糖核酸藥材和製劑藥品的基礎設施，從序列鑑定到發佈產品的週轉時間約為30至40天。我們相信，我們目前有能力滿足我們臨牀試驗中候選產品的需求，直至註冊。

近年來，我們成功地減少了為患者提供個性化免疫治療所需的時間。2014年，我們花了三個多月的時間手動製造和向患者提供個性化的免疫療法。自2017年12月以來，隨着與西門子合作實施半自動GMP製造，我們在不到六週的時間裏一直在製造和提供個性化免疫療法。這一進展標誌着我們朝着商業製造週轉時間不到28天的目標邁進了一大步。我們相信這是可以實現的，我們計劃繼續開發更多的過程改進，我們預計這將進一步減少我們在臨牀開發過程中的週轉時間。

細胞治療產品。我們擁有端到端的能力和20多年的細胞治療製造經驗。我們的細胞產品製造過程包括分離原代人類細胞和亞羣，包括CD34+和CD3+細胞。我們從事原代人類細胞和哺乳動物細胞系的培養、擴增和基因改造。我們的過程包括用CARS基因轉導細胞的載體生產、細胞庫和冷凍保存。

我們已經建立了廣泛的質量控制檢測方法，用於表徵細胞治療產品，使我們能夠在短時間內對生產的藥品進行認證。我們是生產伽馬逆轉錄病毒載體的領導者。迄今為止，我們已經生產了50多種不同的細胞治療產品。

多肽。我們的定製多肽合成業務在過去三年中開發了獨特的技術來生產數百萬多肽，以支持我們日益增長的臨牀流水線。這包括用於靶標和表位發現以及新表位表徵和生產高含量陣列的多肽的快速小規模製造。在我們的mRNA免疫治療試驗中，為了避免免疫監測中的假陽性，合成高純度的多肽是很重要的。我們也使用這些多肽作為我們工程細胞療法的起始材料。我們已經開發出生產高度複雜和純化的多肽庫的技術，這些多肽庫由跨越整個抗原或新表位的重疊多肽組成。我們計劃建立一個新的生產設施，這將使我們目前的產能大約翻一番。

我們的製造設施

除了最近收購的馬爾堡工廠外，我們還在德國經營着另外四個製造和包裝設施。在這些設施中，我們製造和包裝個性化的信使核糖核酸、大宗信使核糖核酸、逆轉錄病毒載體、細胞產品和多肽。在美因茨，我們目前正在建設另一個商業規模的iNeST製造設施，計劃於2022年開始製造，將主要供應歐洲和美國市場。

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BioNTech IMF。我們的逆轉錄病毒載體、細胞治療產品和信使核糖核酸的製造業務位於我們的全資子公司BioNTech IMF中。BioNTech IMF成立於1997年，專門從事創新治療方法的服務。2009年，BioNTech IMF成為我們的全資子公司，使我們能夠在開發、測試和製造服務方面獲得協同平臺和互補的專業知識。BioNTech IMF及其前身自1999年以來一直具有GMP認證的細胞和基因治療製造能力，並於2011年獲得GMP製造授權，用於mRNA生產。2017年，BioNTech IMF開始自動化製造iNeST候選產品，並簽訂了其首個逆轉錄病毒載體商業供應合同。BioNTech IMFS設施位於美因茨附近，佔地超過30,000平方英尺。該設施僱用了220名工作人員，他們擁有分子生物學、細胞生物學和病毒學方面的集體專業知識。

BioNtech iNeST臨牀製造(東翼)。我們在德國美因茨的總部通過GMP認證的製造工廠專門生產iNeST免疫療法。2015年，我們的全資子公司BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH或BioNTech RNA宣佈與西門子合作，為個性化mRNA開發一個自動化、無紙化和數字化的生產現場。2018年6月，我們在東翼工廠獲得了生產iNeST的GMP製造授權，並於次月在那裏發佈了我們的第一個藥物產品。

該設施擁有約17,000平方英尺的實驗室和辦公空間，其中包括4,300平方英尺的GMP設施。約有200名工作人員受僱於該設施，每週七天運作。在運營的第一年，該設施生產和釋放了250多批信使核糖核酸，自成立以來，已經生產和釋放了450多批信使核糖核酸。

BioNTech臨牀製造。我們位於德國美因茨Kupferbergterrasse的GMP認證製造工廠有權進行初級包裝研究用藥品的二次包裝、標籤、儲存和批量釋放。該設施擁有約11,500平方英尺的實驗室和辦公空間，其中包括1,250平方英尺的GMP設施。

JPT。JPT，我們的多肽生產工廠，成立於2004年，並於2008年成為BioNTech的全資子公司。JPT位於德國柏林，擁有超過16,000平方英尺的潔淨房間、實驗室和辦公空間。

其他認證

BioNTech Diagnostics擁有根據ISO 13485：2016認證的質量管理體系，JPT保持ISO 9001：2015認證的質量管理體系，以允許生產歐洲CE標誌的配套診斷產品。

質量保證

我們已經實施並維護了多個質量保證體系。BioNTech IMFS、BioNTech Clinical Manufacturing和BioNTech iNeST Clinical Manufacturing已實施GMP認證的質量保證體系。BioNTech Diagnostics擁有根據ISO 13485：2016認證的質量管理體系，JPT擁有ISO 9001：2015認證的質量管理體系。

第十二條。第三方協作

我們與擁有領域專業知識和資源的製藥公司和學術研究機構建立了富有成效的合作關係，努力推進和加快我們在腫瘤學領域的發現和開發計劃，並將我們的藥物類別用於其他疾病適應症，同時最大限度地減少我們的增量成本。

我們的合作包括：

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我們完全擁有或保留對我們所有臨牀階段項目的重大權利，無論是以全球利潤份額的形式，還是以在某些市場與我們的合作者的共同商業化權利的形式，或者以高額特許權使用費和里程碑的形式。我們計劃繼續尋找潛在的合作者，他們可以為我們的項目提供有意義的資源和見解，並使我們能夠更快地將我們的影響擴大到更廣泛的患者羣體。

輝瑞-新冠肺炎合作

2020年4月9日，我們與輝瑞公司簽訂了一項合作協議，研究和開發包含編碼SARS-CoV-2多肽或其片段的RNA的免疫原性組合物，用於預防人類SARS-CoV-2，我們稱為輝瑞電暈場。2021年1月29日，自2020年3月17日起生效，我們與輝瑞簽訂了修訂並重述的合作協議，在輝瑞電暈場研究、開發包含RNA的免疫原性成分並將其商業化。我們稱之為輝瑞協議。

我們和輝瑞同意在輝瑞全球電暈領域(不包括復星國際地區)進行研究和開發合作，我們稱之為輝瑞地區。這些活動的細節載於一個由聯合指導委員會管理的研究和發展計劃中。每一方都承擔自己的人員和資本支出成本，但各方將平均分擔所有其他商定的開發活動的成本(包括用於臨牀試驗的製造材料的成本)。各方將真誠地向政府基金、非政府組織和其他第三方組織尋求資金，以支持其研發活動。根據輝瑞協議，輝瑞將在美國領導任何候選或產品的臨牀開發並尋求監管批准，我們將領導歐盟任何候選或產品的臨牀開發並尋求監管批准，我們將就所有其他國家的戰略達成一致。

只要我們或第三方資助組織正在這些國家或地區進行疫苗商業化，並且遵守未來與第三方資助組織達成的任何協議，BioNTech就可以在德國、土耳其以及特定的發展中國家(統稱為BioNTech領域)將疫苗商業化。我們可以選擇不在德國和/或土耳其將疫苗商業化，這樣這些國家將成為輝瑞地區的一部分。

輝瑞有權在輝瑞地區的其他地區將任何獲得批准的疫苗(如我們的新冠肺炎疫苗)商業化。對於阿拉伯聯合酋長國和東南亞某些國家，如果我們從第三方政府、非政府組織或其他組織獲得資金，使我們有義務在這些國家將批准的疫苗商業化，我們有義務要求輝瑞做出書面決定，決定輝瑞是否希望根據與第三方資助者商定的要求在該國將此類疫苗商業化。如果輝瑞選擇不在該國家將疫苗商業化，那麼該國家將成為BioNTech領土的一部分。

如果我們與復星國際的合作協議到期或因任何原因終止，如我們與總部設在中國以外的任何國際製藥集團之間的合作協議到期或終止，我們授予輝瑞第一次談判的權利，將輝瑞地區擴大到包括復星國際地區。有關復星國際協議的更多信息，請參見下面的“復星國際-新冠肺炎合作”。

我們和輝瑞將分擔生產和供應批准的疫苗的責任。如果沒有足夠的供應來滿足輝瑞地區對疫苗的全部需求，我們和輝瑞同意經雙方同意，在公平和公平的基礎上確定供應的分配，同時遵守任何適用的法律、出口管制、任何政府供應義務或與第三方資助組織達成的任何協議中包括的供應義務。

根據輝瑞協議，我們根據我們的某些知識產權，包括我們在輝瑞電暈領域中與尿苷RNA、修飾RNA和複製物相關的專利和訣竅，以及我們從第三方獲得的某些知識產權，授予輝瑞在輝瑞地區使用、研究、開發、製造、商業化和以其他方式開發根據輝瑞協議選擇的候選和產品的獨家、可再許可的許可。我們承諾在訂立輝瑞協議時完全保留我們持有的所有知識產權許可，並且不會以對任何權利產生不利影響的方式修改或修改任何此類許可

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根據輝瑞協議授予輝瑞。我們有義務通知輝瑞任何違反我們當前許可證的行為，並可能有義務採取措施維護輝瑞對根據此類許可證獲得的任何知識產權的訪問權限。

在輝瑞協議有效期內及此後的一段時間內，我們和輝瑞承諾不研究、開發、生產、商業化或以其他方式開發包含輝瑞電暈區RNA的免疫原性組合物，或開發根據該協議開發的候選疫苗或產品用於除輝瑞協議以外的任何用途，但前提是，輝瑞應有權作為第三方的合同製造商工作，不得阻止輝瑞收購第三方或被第三方收購，在收購時積極參與輝瑞電暈中包含mRNA的免疫原性組合物的開發或商業化領域

2020年4月9日，輝瑞還根據一項單獨的投資協議認購了1.13億美元的普通股。此外，根據輝瑞協議，輝瑞支付了7200萬美元的預付款，並同意在實現特定的監管和商業里程碑後支付最高5.63億美元的潛在款項。我們和輝瑞同意平分開發成本。我們和輝瑞將平均分擔疫苗商業化的成本和利潤。只要至少有一種疫苗正在研發中，供輝瑞地區使用，或者疫苗在輝瑞地區的任何地方正在商業化，輝瑞協議就一直有效。除了在另一方未治癒的重大違約的情況下授予每一方的終止權外，輝瑞還可以(I)在我們破產時終止協議，或(Ii)在一(1)年前書面通知後逐個國家或為方便而終止整個協議，但任何此類終止不得在批准的疫苗首次商業銷售後兩(2)年內生效。

復星國際--新冠肺炎合作

於2020年3月13日，吾等與復星醫藥實業發展有限公司或復星國際醫藥訂立一項開發及許可協議，以便在內地中國、香港特別行政區、澳門特別行政區及臺灣或復星國際地區開發及商業化由BioNTech產生的免疫原組合物，包括尿苷核糖核酸、經修飾的核糖核酸及/或複製子技術，以預防人類感染SARS-CoV-2。我們將這一協議稱為復星國際協議。

復星國際醫藥將開展的發展活動的細節將在一個聯合指導委員會監督的發展計劃中闡述。復星國際醫藥的開發活動將自費進行。復星國際製藥公司獨自負責復星國際地區候選疫苗的準備、獲得和維護監管部門的批准。我們同意在這些活動的監管方面向復星國際醫藥提供合理的協助。

復星國際製藥擁有復星國際地區候選疫苗商業化的唯一責任、權力和控制權，但必須根據商定的商業化計劃採取商業上合理的努力，包括在獲得疫苗銷售批准後三個月內在復星國際地區推出疫苗產品，前提是已交付足夠數量的疫苗。

我們保留在復星地區生產（或已生產）和供應任何候選疫苗和產品用於開發和商業銷售的唯一權利。我們同意由GMP認證的RNA生產設施生產和供應所有數量的疫苗。作為疫苗供應的補償，復星醫藥將償還我們的生產成本，加上10%至19%的行政費用。

根據復星國際協議，吾等向復星國際製藥授予若干自有或許可內知識產權的獨家許可，包括與複製物、尿苷核糖核酸和經修飾的核糖核酸及其他核糖核酸技術或疫苗有關的專利，以在復星國際地區使用、開發、商業化及以其他方式開發候選疫苗。如果疫苗開發失敗，我們同意授予復星國際製藥公司在復星國際地區單獨談判一種單獨的合格疫苗用於新冠肺炎預防的權利。

鑑於根據復星國際協議授予復星國際醫藥的權利，復星國際醫藥根據另一項投資協議認購本公司5,000,000股普通股。此外，根據復星國際協議，復星國際醫藥支付了1,000,000美元的預付款，並同意在實現指定的開發和監管里程碑時支付至多1,400萬美元的潛在付款，以及在實現指定的銷售里程碑時支付至多7,000萬美元的潛在付款。復星國際製藥還同意，如果獲得批准，將向我們支付疫苗產品淨銷售額的30%至39%的特許權使用費，期限為該疫苗在復星國際地區推出後的15年。

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復星國際協議於特許權使用費期限屆滿時終止。復星國際醫藥可以選擇繼續支付特許權使用費，並延長協議及其規定的權利。除在另一方實質性違約或資不抵債的情況下給予每一方的解除權外，復星國際醫藥公司可在180天前書面通知任何時間，為方便起見，隨時終止協議。如果協議因此被複星國際製藥終止，復星國際製藥的許可仍然有效，我們將製造並交付候選疫苗或產品一年，我們將向合理接受的合同製造組織授予非獨家許可，用於製造候選疫苗或產品，之後由復星國際製藥在復星國際區域進行開發和商業化。

在《復星國際協議》的有效期內，我們承諾不會也不會將許可的知識產權授予任何第三方在復星國際地區開發或商業化相同的候選疫苗或疫苗。

基因泰克-iNeST協作

協作協議

2016年9月20日，我們和BioNTech RNA與Genentech和F. Hoffman—La Roche Ltd於2018年6月1日和2019年12月6日修訂，我們稱之為Genentech合作協議，旨在聯合研究，開發，生產和商業化某些包含新表位RNA的藥物產品，或Genentech合作產品，其中包括我們的iNeST開發候選產品，用於全球任何用途。根據Genentech合作協議，我們和Genentech同意根據一項研究計劃進行聯合研究，以進一步改善我們的技術平臺，用於生產Genentech協作產品。根據Genentech合作協議的條款，Genentech向我們支付了3.1億美元的前期和近期里程碑付款。

我們和Genentech必須在商業上合理的努力，根據商定的全球開發計劃，共同開發一個或多個Genentech協作產品，該等開發費用應平等分擔。我們將繼續進行在Genentech合作協議簽署之前啟動的某些臨牀研究，費用由我們承擔，並且在這些臨牀研究的操作中的任何未來重大變更都需要Genentech的批准。Genentech可以訪問和使用這些正在進行的臨牀研究中生成的任何數據。

除全球開發計劃中包含的臨牀研究外，我們可能會針對全球開發計劃中未包含的適應症提出某些額外的臨牀研究，如果雙方組成的聯合開發委員會不選擇將擬定的研究納入全球開發計劃中，則在某些條件下，我們可能會自費開展研究，並受某些限制。Genentech可選擇在此類研究中選擇任何候選人，以供Genentech作為Genentech協作產品進行進一步聯合開發和/或商業化。如果Genentech希望繼續進行Genentech協作產品的臨牀開發，但我們並不感興趣，則在某些條件下，我們可以選擇退出此類開發的共同資助，Genentech可以繼續自費進行，但如果該產品隨後獲得監管部門批准，我們有義務償還Genentech的開發費用。

基因泰克擁有在全球範圍內將基因泰克協作產品商業化的獨家權利，所有因商業化而產生的利潤和損失將與我們平分。如果我們行使權利選擇不平分任何基因泰克協作產品的未來開發成本，則我們將不再與基因泰克平分該等基因泰克協作產品的所有此類損益，而是將獲得此類基因泰克協作產品的全球年淨銷售額的特許權使用費，該等授權包含在我們的某些專利和因合作而產生的某些聯合專利中包含的有效主張中。此外，對於我們與Genentech共享共同促銷權的某些Genentech協作產品，我們可以選擇承擔美國和某些其他國家(包括德國和其他主要歐洲市場)總銷售隊伍的一定比例。此外，在某些法規和其他情況下，我們有權在聯合開發委員會拒絕追查的情況下將Genentech協作產品獨立商業化，並且Genentech隨後沒有選擇商業化，前提是我們以單獨的品牌和商標銷售此類Genentech協作產品，且該品牌和商標經雙方建立的聯合商業化委員會批准，不會與Genentech正在商業化的Genentech協作產品有混淆的相似之處。如果我們發生控制權變更，我們研究、開發、共同推廣和/或獨立商業化Genentech協作產品的能力可能會終止或受到限制。

根據我們的某些知識產權，以及我們在根據本協議開發的任何共同擁有的知識產權中的權益，我們向Genentech授予了獨家許可，以研究、開發、製造、銷售和進口任何

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含有新表位RNA的藥品。Genentech根據某些Genentech知識產權授予我們獨家、不可轉讓、可再許可的許可，我們的知識產權獨家許可給Genentech，他們在根據本協議開發的任何共同擁有的知識產權中享有權益，用於執行我們正在進行的臨牀研究和行使我們在Genentech合作協議下的權利和義務。

在Genentech協作產品首次獲得上市批准之前，我們已授予Genentech第一次談判權，以開發、生產和商業化聯合療法，涉及基於新表位RNA的藥物產品和基於非新表位RNA的藥物產品，用於治療人類癌症。

只要基因泰克協作產品仍處於開發或商業化階段，或者如果BioNTech已行使其選擇退出聯合開發基因泰克協作產品的選擇權，則直到最後一個特許權使用費期限屆滿之日，基因泰克合作協議將一直有效。如果協議到期，授予基因泰克的許可證將成為全額支付、免版税和不可撤銷的許可證。如果我們未能達到某些里程碑目標，或為方便起見，基因泰克可以提前60天書面通知我們終止合作協議。在任何此類終止的情況下，根據合作開發的基因泰克協作產品的所有開發和商業化權利將歸我們所有，基因泰克將根據其知識產權授予我們進一步開發和商業化基因泰克協作產品的許可。我們將被要求為這種許可向基因泰克支付一定的版税(S)。此外，任何一方在另一方實質性違約或資不抵債時，均可終止協議。

製造開發和供應協議

在與基因泰克合作協議的同時，我們和BioNTech RNA與基因泰克和F.Hoffman-La Roche Ltd簽訂了製造開發和供應協議，或基因泰克製造協議，該協議管理基因泰克合作產品的製造、相關製造開發活動和供應。根據基因泰克製造協議，我們負責臨牀製造和供應，開發和實施製造流程(包括根據指定的目標週轉時間)，以及建造、調試、合格和獲得臨牀設施的許可。我們被允許將臨牀製造過程中的某些步驟分包給我們的附屬公司BioNTech IMF。

此外，我們還負責開發商業生產工藝，該工藝要求比臨牀生產工藝更嚴格的週轉時間。Genentech通常將負責進行商業化生產。我們有義務採取商業上合理的努力，以實現某些預先確定的臨牀生產能力承諾。

根據Genentech製造協議，我們和Genentech將共同制定一個製造網絡計劃，詳細説明商業製造設施的位置、產能、規模擴大、相關時間和其他適當細節。我們可以通過將我們在歐盟或美國的一個工廠以及我們在另一個地區的一個工廠作為商業生產網絡的一部分的權利參與商業生產（前提是在每個地區，我們的工廠不是第一個被納入商業生產網絡的工廠）。

賽諾菲--腫瘤內治療協作

2015年11月2日，BioNTech RNA與賽諾菲簽訂了合作和許可協議，我們稱之為賽諾菲協議。根據賽諾菲協議，我們和賽諾菲將在腫瘤內應用基於信使核糖核酸的療法治療人類實體腫瘤方面進行合作。

賽諾菲協議設想：(I)研究，(Ii)開發和商業化，以及(Iii)可能與我們共同開發和共同商業化活動。

在研究階段，締約方尋求識別、表徵和驗證多達五種由兩個或更多編碼不同蛋白質的mRNAs組成的“混合物”，這些mRNAs在同一溶液中一起使用。賽諾菲可自行決定選擇在研究計劃下創建的最多五種混合物進行進一步開發和商業化，我們將其稱為賽諾菲協作產品。

選定賽諾菲協作產品後，賽諾菲將負責涉及該產品的所有開發和商業化活動。我們可以選擇，通過支付運動費，共同開發和

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將最多兩個賽諾菲協作產品聯合商業化，主要是在美國和一些歐洲國家，包括英國、法國、德國、意大利和西班牙。如果我們行使這樣的選擇權，選定的賽諾菲協作產品的共同開發和共同商業化的成本將在各方之間分攤。反過來，賽諾菲可以選擇共同開發和共同商業化由我們或與第三方開發的某些混合物，這些混合物包含一定數量的賽諾菲協作產品的RNA。

2018年3月，賽諾菲選擇了第一個賽諾菲協作產品進行進一步開發和商業化，我們行使了共同開發和聯合商業化賽諾菲協作產品的選擇權。自2018年3月起，雙方簽訂了一項單獨的開發協議，共同開發這款賽諾菲協作產品。

根據賽諾菲協議，賽諾菲已經支付了大約6000萬歐元的預付款和近期里程碑付款。我們有權在實現某些開發、監管和商業里程碑的情況下，每種產品獲得高達約2.6億歐元的收入。如果成功商業化，我們也將有資格在每個國家和產品的淨銷售額上獲得中位數至極低的兩位數分級使用費，直到(I)涵蓋該產品的最後一項相關專利在該國家/地區到期，(Ii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後10年，(Iii)該產品在該國家/地區的法規數據排他性到期，以及(Iv)相對於該產品在該國家/地區具有一定市場份額的仿製生物製品進入市場。

賽諾菲協議將一直有效，直到最後一個到期的特許權使用費期限(或當共同開發選項已被行使時，完成所有共同開發和共同商業化活動)。為了方便起見，雙方可以終止全部賽諾菲協議或終止某些共同開發活動，無論是否有理由。

賽諾菲協議規定，我們不得從事與腫瘤內注射mRNAs相關的某些研究和開發活動。

Genmab-下一代免疫調節劑合作

2015年5月19日，我們與Genmab(連同其所有修正案和附函，統稱為Genmab協議)簽訂了一項許可和合作協議，共同研究、開發和商業化針對某些靶向組合的多肽雙特異性抗體，用於治療全球人類癌症，或Genmab協議領域，使用某些Genmab技術。關於我們簽訂Genmab協議，Genmab向我們預付了1000萬美元的費用。

根據Genmab協議，我們和Genmab必須使用商業上合理的努力來研究和開發臨牀候選藥物，包括我們的下一代檢查點免疫調節劑，並在研究和評估階段平分成本。我們在這一階段的聯合活動由一項研究計劃管理，該計劃每年都會進行審查和更新，並指定要開發的臨牀候選藥物。這一研究和評估階段目前將於2022年5月19日到期，但過去曾被延長。

在研究和評估階段，我們和Genmab可能會提出臨牀候選方案，供聯合研究委員會考慮，以進一步進行臨牀前和臨牀開發。如果一方通過聯合研究委員會表示對任何臨牀候選藥物的進一步開發和商業化不感興趣，另一方可以單方面繼續開發和商業化此類產品，費用由其承擔。繼續這種開發和商業化的一方有義務就適用的單邊產品的淨銷售額向另一方支付某些開發、監管和銷售里程碑付款和使用費。在任何一方的單邊產品的開發和商業化期間，另一方不得開發或商業化針對該Genmab單邊產品的相同目標組合的任何雙特異性抗體，如果該雙特異性抗體是作為根據本協議進行的合作的一部分產生的。

我們和Genmat必須採取商業上合理的努力，通過臨牀前和臨牀開發開發聯合研究委員會或Genmat協作產品選擇的候選產品。此外，聯合研究委員會可選擇額外候選產品或Genumab後備候選產品作為每個Genumab協作產品的後備產品，並可隨時決定用Genumab後備候選產品替換Genumab協作產品。Genmat協作產品的臨牀前和臨牀開發將根據我們和Genmat商定的開發計劃進行，費用將平均分攤。聯合指導委員會可指定第三方作為Genumab協作產品或其任何組件的製造商。

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我們和Genmat必須採取商業上合理的努力，共同將所有Genmat協作產品商業化，並平均分擔此類商業化產生的所有費用和利潤。我們和Genmat將根據每個產品的情況，並在Genmat協作產品的關鍵臨牀試驗預期開始前至少12個月，共同指定一個牽頭方負責在每個地理區域建立分銷和營銷運營。每一方將有權根據雙方同意談判的單獨談判達成的全球商業化協議平等地共同推廣這些產品。

除非根據本協議設立的聯合指導委員會另有約定，否則Genmat負責所有監管行動，並應擁有Genmat協作產品獲得的所有監管批准。Genmat有義務定期向我們提供有關監管活動的更新。

每一方授予另一方一項全球性的、共同獨佔的、可轉許可的、免版税的許可，該許可涉及該第一方的某些知識產權，包括某些專利和專有技術，以進行本協議項下的研究，並根據Genmat協議的條款在Genmat協議領域研究、開發、製造、進口、使用和銷售Genmat協作產品。只要Genumab協議中考慮開發或商業化活動，這些許可證應在各個國家和各個產品的基礎上繼續有效。

在選擇Genumab協作產品之前的研究和評價階段，我們和Genumab均不得在Genumab協議領域從事與開發針對我們聯合研究計劃主題的任何組合的任何雙特異性抗體相關的任何研發活動。在任何Genumab協作產品的臨牀前和臨牀開發階段，如果一方單方面參與Genumab協議領域的研發活動，涉及Genumab協作產品或Genumab後備候選產品或任何針對相同靶向組合的雙特異性抗體，則需要另一方"的事先書面同意。

各方有權在以下兩點停止參與Genumab協作產品的進一步開發和商業化：（i）雙方已就IND申報包達成一致，（ii）首次I/II期臨牀試驗的臨牀試驗報告草案可用時。希望選擇退出此類進一步開發和商業化的一方可選擇允許另一方繼續開發和商業化Genumab協作產品或放棄其在此類Genumab協作產品中的權益。如果選擇退出一方允許繼續開發和商業化，另一方可選擇單獨開發和商業化該Genumab協作產品作為單方面產品，費用由其自行承擔，並須支付預定里程碑和特許權使用費以及某些額外預定條款。如果另一方不希望以該預定義付款和附加條款繼續進行此類開發和商業化，則雙方將共同將其在此類Genumab協作產品中的權益剝離給第三方，如果此類剝離失敗，雙方將停止此類Genumab協作產品的所有開發和商業化。或者，如果選擇退出一方尋求單方面剝離其在適用Genumab協作產品中的權益，另一方有權進行第一次獨家談判，以獲得該Genumab協作產品的開發和商業化的全球獨家權利。如果在另一方行使其第一次獨家談判權利後，單方面剝離失敗，則選擇退出方可以繼續開發和商業化該Genumab協作產品，或以上述預定義付款和附加條款向另一方提供繼續開發和商業化。

Genmab協議將一直有效，直到(I)任何單邊產品的最後一個到期的版税期限到期和(Ii)本協議下沒有Genmab協作產品被開發或商業化之時。任何一方均可在另一方未治癒的實質性違約或資不抵債時立即終止整個協議或逐個產品終止協議。

輝瑞-流感合作

2018年7月20日，我們和BioNTech RNA與輝瑞簽署了研究合作和許可協議，或輝瑞流感協議，用於研究，開發和輝瑞商業化包含修飾RNA和/或複製子技術的免疫原性組合物，用於預防人類流感，我們稱之為輝瑞流感協議領域。

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我們和輝瑞同意在輝瑞流感協議領域合作研究，最初為期三年。這類研究的細節在一項研究計劃中闡述，該計劃由一個聯合指導委員會管理，輝瑞擁有最終決策權。根據研究計劃，每一方都將承擔自己的費用。如果研究計劃下的活動或交付內容因我們實質性違反研究計劃下的研究義務而延遲，研究期限將自動延長一段合理的時間。此外，輝瑞可以通過向我們支付額外費用，單方面將研究期限延長至多一年。

研究期限屆滿後，輝瑞對所有候選產品和產品的開發、生產和商業化負有唯一的責任、權力和控制權。輝瑞承諾採取商業上合理的努力，在美國和法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本兩個國家尋求一種產品的監管批准，並在該產品已獲得監管批准的國家將該產品商業化。

根據輝瑞流感協議，我們根據我們的某些知識產權，包括我們在輝瑞流感協議領域與複製物和修飾RNA相關的專利和技術，以及我們從第三方獲得的某些知識產權，授予輝瑞獨家、全球範圍內的可再許可許可，以使用、研究、開發、製造、商業化和以其他方式開發根據輝瑞流感協議選擇的候選產品和產品。我們還根據我們或其關聯公司控制的所有知識產權授予輝瑞非獨家、免版税、可再許可的許可，允許其在輝瑞流感協議領域使用、開發、製造、商業化和以其他方式開發根據輝瑞流感協議選擇的候選產品和產品。我們承諾在簽訂協議時保持我們持有的所有知識產權許可的完全效力，並且不會以對輝瑞根據輝瑞流感協議授予的任何權利產生不利影響的方式修改或修改任何此類許可。我們有義務通知輝瑞任何違反我們當前許可證的行為，並可能有義務採取措施維護輝瑞對根據此類許可證獲得的任何知識產權的訪問權限。

我們還授予輝瑞第一次談判權，以獲得由我們控制的某些知識產權下的全球獨家許可，以便輝瑞開發、生產和商業化包含RNA的免疫原性產品，用於預防呼吸道合胞病毒或人鉅細胞病毒。第一次協商的權利可以行使到研究期結束。

考慮到根據協議授予輝瑞的權利，輝瑞根據另一項投資協議認購了BioNTech AG的股份。此外，根據輝瑞流感協議，輝瑞預付了5,000萬美元，並同意在實現指定的開發、監管和商業里程碑後，可能支付至多3.25億美元。輝瑞進一步同意，如果產品商業化，淨銷售額的中位數至非常低的兩位數分級特許權使用費。特許權使用費受疊加條款的約束。輝瑞支付特許權使用費的義務以國家/地區和產品/產品為基礎終止，以下列時間為準：(I)涵蓋該產品類別的最後一項有效許可專利權在該國到期；(Ii)該產品類別的產品在該國首次商業銷售滿10年；以及(Iii)該產品類別中的第一個產品在該國家/地區的監管數據排他性失效。只有兩類產品：一類是修飾的RNA，另一類是複製子產品。

在輝瑞流感協議的有效期內，我們承諾不研究、開發、生產、商業化或以其他方式利用輝瑞流感協議領域中損害RNA的免疫原性組合物，除非根據輝瑞流感協議。

輝瑞流感協議在該國任何產品的最後一個專利權使用期限到期後按國家逐個終止。此後，輝瑞在該國家就該產品授予的許可證將轉換為永久的、獨佔的、全額付清的和免版税的許可證。除了在另一方未發生實質性違約的情況下授予各方的終止權外，輝瑞可在提前60天書面通知的情況下，出於方便，有或無理由隨時終止本協議。此外，如果輝瑞的主要競爭對手之一獲得對我們的控制權，輝瑞有權終止協議並啟動某些知識產權的技術轉讓。

Genevant-罕見病蛋白替代治療戰略合作

2018年7月，我們的全資子公司BioNTech RNA PharmPharmticals GmbH，或BioNTech RNA，與Genevant Sciences GmbH，或Genevant，簽訂了許可和共同開發協議，共同開發某些

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以及向BioNTech RNA授予Genevant的脂類納米顆粒遞送技術的特定權利。我們將這項協議稱為Genevant協議。

根據Genevant協議，BioNTech RNA和Genevant已同意合作開發含有BioNTech RNA創建的五種信使核糖核酸中的任何一種的藥物產品，這些信使核糖核酸被封裝在Genevant(或，如果雙方同意，第三方)LNP或共同開發產品中，用於治療、預防和診斷肝病，不包括任何腫瘤性疾病，或共同開發領域。每一方根據其某些專利和專有技術向另一方授予全球範圍內的共同獨家許可或再許可，並具有有限的再許可權利，以研究、開發、製造、製造、使用、分銷、銷售、提供銷售、銷售、進口、出口或以其他方式商業化共同開發領域中的共同開發產品，這些產品由聯合指導委員會批准的開發和商業化計劃中規定，並受Genevant協議下的某些限制。

此外，BioNTech RNA在Genevant的LNP交付技術下獲得了全球獨家許可或再許可，可以研究、開發、製造、製造、使用、分銷、銷售、提供銷售、銷售、進口、出口或以其他方式商業化含有封裝在LNP中的BioNTech mRNA有效載荷的製藥產品或BioNTech產品，用於治療、預防和診斷腫瘤學領域或BioNTech領域的疾病。

每一方都保留某些權利，可以在共同開發領域以外或在共同開發領域內使用任何非共同開發產品的產品實踐其知識產權，但下一句關於BioNTech的除外。在每個聯合開發產品或BioNTech產品的Genevant協議期限內，BioNTech RNA已同意不進行或允許任何涉及使用聯合開發產品或BioNTech產品中包含的BioNTech mRNA有效載荷的LNP的產品的臨牀開發、推廣或商業化，除非根據Genevant協議與Genevant合作。Genevant還保留了在BioNTech領域以外的所有目的或在BioNTech領域使用任何非BioNTech產品的知識產權的權利。

雙方根據聯合指導委員會批准的開發計劃，共同負責共同開發產品的開發，並且必須使用商業上合理的努力來開發。Genevant負責聯合開發產品的臨牀前、臨牀和商業生產，BioNTech RNA有義務提供用於製造的聯合開發產品的信使核糖核酸有效載荷。雙方平分共同開發產品的所有費用以及任何利潤和損失。對於每個共同開發的產品，一方或另一方將承擔共同開發領域內共同開發產品商業化的主要責任。每一締約方必須作出商業上合理的努力，執行聯合指導委員會核準的商業化計劃中分配給它的商業化活動。

在聯合開發產品的IND或同等產品提交後的任何時間，每一方均可在提前90天通知的情況下選擇退出該聯合開發產品。在這種情況下，除支持製造和任何正在進行的臨牀研究的特定義務外，另一方可以自行繼續開發聯合開發產品，但必須向選擇退出共同開發產品的預定義法規和銷售里程碑的一方支付費用，共同開發產品的總金額最高可達九位數，並在聯合開發產品的總淨銷售額上分級收取低至中位數的個位數百分比版税。如果一方選擇退出任何共同開發產品的聯合開發，選擇退出的一方向另一方授予的許可將成為獨家許可，即使是選擇退出的一方也是如此。

BioNTech RNA獨自負責BioNTech產品的開發和商業化，包括臨牀前和臨牀試驗的表現、所有監管活動以及營銷和銷售，並承擔所有相關成本。BioNTech RNA必須使用商業上合理的努力來開發和獲得美國、德國、英國、法國、西班牙和意大利BioNTech領域的BioNTech產品的監管批准。Genevant負責BioNTech產品的製造，此類製造的細節將在另一份製造和供應協議中達成一致。BioNTech RNA有義務向Genevant支付每個BioNTech產品的監管和銷售里程碑付款，以及基於所有BioNTech產品的總淨銷售額的特許權使用費。

Genevant協議一直持續到(I)全球任何BioNTech產品的最後到期的特許權使用費期限到期之日和(Ii)所有聯合開發產品停止開發或商業化之日。為了方便起見，BioNTech RNA可以終止關於一個或多個BioNTech的協議

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任何時候都可以提前90天或180天通知產品，這取決於是否已獲得監管部門的批准。Genevant協議授予每一方終止權：如果另一方對根據Genevant協議授權給它的任何專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑；如果另一方對另一方未治癒的重大違規行為提出質疑；如果另一方資不抵債；或者如果另一方在簽署Genevant協議時、在2021年7月4日之前或在另一方進行首次公開募股之前發生控制權變更，通過控制權變更由競爭對手控制，則另一方將被終止。

在某些情況下，如果BioNTech RNA終止關於特定BioNTech產品的Genevant協議，則在向第三方授予BioNTech產品中包含的BioNTech mRNA有效載荷許可證之前，Genevant有權與BioNTech談判。在某些情況下，如果Genevant終止了Genevant協議，Genevant將保留所有許可證，並擁有繼續共同開發產品的開發和商業化的某些權利，但沒有義務，而BioNTech RNA有某些義務提供援助、文件和某些技術訣竅和發明，使Genevant能夠繼續開發和商業化共同開發的產品。

十三、政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及歐洲聯盟和其他國家和司法管轄區的政府當局，除其他外，對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。此外，一些司法管轄區還對藥品的定價進行管理。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後遵守適用的法規和法規以及監管機構的其他要求，都需要花費大量的時間和財力。他説：

美國藥品和生物製品審批的法規和程序

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品和生物製品進行監管，根據FDCA、公共衞生服務法案(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。藥物和生物製品都受到其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果贊助商未能遵守適用的美國要求，贊助商可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀持有、無標題或警告信、自願或強制性產品召回、市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

申辦者尋求在美國上市和分銷新藥或生物製品的批准，通常必須滿意地完成以下每一個步驟：

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臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們不能確定我們的研究藥物和任何未來研究藥物的任何批准是否會及時或根本不會獲得批准。

臨牀前研究和研究性新藥申請

在人體上測試任何候選藥物或生物製品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估活性和毒性潛力的動物研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案，作為IND申請的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心患者將面臨不合理的健康風險，並將試驗擱置臨牀。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或不按IND中贊助商最初指定的條款進行。如果FDA在最初的30天期間或IND過程中的任何時候提出擔憂或問題，它可以選擇實施部分或全部臨牀擱置。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，FDA發佈的臨牀擱置可能會推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA已通知該公司可能會繼續進行調查。這可能會對及時完成計劃中的臨牀試驗造成重大困難。

FDA可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選生物製品施加臨牀限制。

支持NDA或BLA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格的主要研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下，向健康志願者或待治療的疾病患者給予候選研究藥物，符合GCP要求，包括要求所有患者提供參與試驗的知情同意書。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究目的、入選和排除標準、用於監測安全性的參數、給藥程序和待評價的有效性標準。每個臨牀試驗的方案以及任何後續方案修訂案必須作為IND的一部分提交給FDA。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以，但不需要，獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA，只要臨牀試驗設計良好並符合GCP，包括由獨立倫理委員會審查和批准，並且FDA能夠通過現場檢查(如有必要)驗證研究數據。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會會考慮多項因素，包括臨牀試驗設計、病人知情同意、道德因素和病人的安全。IRB必須遵守FDA的規定

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規章制度。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或患者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會，或稱DSMB。該小組可以建議按計劃繼續研究，改變研究進行，或根據對研究的某些數據的訪問，在指定的檢查點停止研究。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但階段可能重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。