10-K

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)


☒	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或


☐	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條就_的過渡期提交的過渡報告

佣金文件編號001-41551

Acrivon Therapeutics，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)


特拉華州	82-5125532
(述明或其他司法管轄權公司或組織)	(税務局僱主識別號碼)
阿森納大道480號, 100套房沃特敦, 馬薩諸塞州	02472
(主要執行辦公室地址)	(郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 207-8979

根據該法第12(B)條登記的證券：

每個班級的標題

     交易
符號

     註冊的每個交易所的名稱

普通股，每股票面價值0.001美元

     ACRV

     納斯達克全球市場

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。


大型加速文件服務器	☐	加速文件管理器	☐
非加速文件服務器	☒	規模較小的報告公司	☒
		新興成長型公司	☒

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

登記人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，以登記人普通股的收盤價為基礎2023年6月30日在納斯達克全球市場上移植的價格約為157.7百萬美元。就本披露而言，根據公開備案文件和已知的其他信息，登記人已知與這些個人有關聯的每位高管、董事和股東持有的普通股註冊人被排除在外，因為這些人可能被視為附屬公司。這種對執行幹事或附屬公司地位的確定不一定是出於其他目的的決定性確定。

截至2024年3月25日，註冊人已發行普通股的數量為22,636,951.

以引用方式併入的文件

註冊人將根據1934年證券交易法第14A條為其2024年股東年會提交的最終委託書的部分內容通過引用併入本文第三部分。


審計師事務所ID：	238	審計師姓名：	普華永道會計師事務所	審計師位置：	美國馬薩諸塞州波士頓

目錄表


		頁面
第一部分
第1項。	業務	4
第1A項。	風險因素	59
項目1B。	未解決的員工意見	105
項目1C。	網絡安全	105
第二項。	屬性	106
第三項。	法律訴訟	106
第四項。	煤礦安全信息披露	106

第II部
第五項。	註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券	107
第六項。	已保留	108
第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	109
第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	120
第八項。	財務報表和補充數據	120
第九項。	會計與財務信息披露的變更與分歧	120
第9A項。	控制和程序	120
項目9B。	其他信息	122
項目9C。	關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露	122

第三部分
第10項。	董事、高管與公司治理	123
第11項。	高管薪酬	123
第12項。	某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項	123
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事的獨立性	123
第14項。	首席會計費及服務	123

第四部分
第15項。	展示、財務報表明細表	124
第16項。	表格10-K摘要	126

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告以Form 10-K,或年度報告，包含1995年《私人證券訴訟改革法》中關於我們和我們的行業的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果或財務狀況、業務戰略和計劃以及未來經營的管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以識別前瞻性陳述，因為它們包含“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”或“將”等詞語或其他類似詞語的否定。這些前瞻性聲明包括但不限於,關於以下內容的聲明：

•

我們對候選藥物的臨牀前研究和臨牀試驗的時間、進度和結果，包括關於研究或試驗和相關準備工作的開始和完成的時間、試驗結果的期限以及我們的研究和開發計劃；

•

我們的主要候選藥物ACR-368、ACR-2316和其他未來候選藥物的任何研究新藥或IND提交的時間、臨牀試驗的啟動和預期臨牀結果的時間；

•

提交ACR-368、ACR-2316和任何其他候選藥物的任何適應症的監管批准的時間，以及我們獲得和保持監管批准的能力；

•

我們有能力識別我們的候選藥物治療的癌症患者，並招募患者參加試驗；

•

如果我們的候選藥物被批准用於商業用途，我們對患者羣體大小、市場接受度和機會以及臨牀實用性的期望；

•

我們的製造能力和戰略，包括我們製造方法和工藝的可擴展性和商業可行性；

•

我們對任何批准的ACR-368、ACR-2316或任何其他候選藥物適應症的範圍的期望；

•

我們成功地將候選藥物商業化的能力；

•

我們能夠利用我們專有的精準醫學平臺Acrivon Predictive Precision Protetics，或AP3，來識別和開發未來的候選藥物；

•

我們對費用、持續虧損、未來收入、資本需求以及我們需要或有能力獲得額外資金的估計，然後我們才能從藥品銷售中獲得任何收入；

•

我們建立或維持合作或戰略關係的能力；

•

我們識別、招聘和留住關鍵人員的能力；

•

我們對第三方許可的知識產權的依賴，以及我們以商業上合理的條款或根本沒有獲得此類許可的能力；

•

我們保護和執行我們的候選藥物的知識產權地位的能力，以及這種保護的範圍；

•

我們的財務業績；

•

我們對首次公開募股和同時定向增發所得資金的使用；

•

我們的競爭地位以及與我們的競爭對手或我們的行業有關的發展和預測；

•

我們對未來收入、支出和額外融資需求的估計；

•

法律法規的影響；以及

•

我們對根據《就業法案》成為新興成長型公司的時間的期望。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。本年度報告中包含的前瞻性陳述主要基於我們對未來事件和趨勢的當前預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述中描述的事件的結果受風險和不確定因素的影響，包括“第一部分，第1A項”中描述的因素。風險因素“和本年度報告中的其他部分。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險和不確定因素不時出現，我們無法預測所有可能對本年度報告所載前瞻性陳述產生影響的風險和不確定因素。前瞻性陳述中反映的結果、事件和情況可能不會

如果實際結果、事件或情況不能實現或發生，實際結果、事件或情況可能與前瞻性陳述中描述的大不相同。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告發布之日我們掌握的信息。雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本質上是不確定的，投資者被告誡不要過度依賴這些聲明。

本年度報告中包含的前瞻性陳述僅涉及截至陳述之日的事件。我們沒有義務更新本年度報告中的任何前瞻性陳述，也沒有義務反映新的信息或意外事件的發生，除非法律要求。我們可能無法實際實現我們在前瞻性聲明中披露或表達的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。我們的前瞻性陳述不反映任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

除文意另有所指外，本年度報告中提及的“我們”、“我們的公司”和“Acrivon”均指Acrivon治療公司及其子公司。

彙總風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險，因為我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，正如“第一部分，第1A項”中更全面地描述的那樣。風險因素“是本年度報告的10-K表格。以下是其中的一些風險，其中任何一個都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響：

•

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，自成立以來已經發生了重大虧損。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

•

我們的經營歷史有限，沒有產品商業化的歷史，這可能會使投資者難以評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

•

我們將需要額外的資金來履行我們的財務義務和實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫削減計劃中的長期業務，並追求我們的增長戰略。

•

我們的業務在很大程度上依賴於使用我們的AP3平臺和OncoSignature的候選藥物的成功臨牀開發，或OncoSignature,伴隨診斷。如果我們不能獲得監管部門的批准，併成功地將通過我們的AP3平臺和OncoSignature測試開發的藥物商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

•

我們高度依賴ACR-368的成功，因為這是我們正在開發的第一個用於臨牀開發和監管批准的候選藥物。我們可能永遠不會獲得ACR-368、ACR-2316或任何其他候選藥物的批准。

•

美國食品和藥物管理局(FDA)和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法及時或根本不能獲得我們的候選藥物的監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

•

我們候選藥物的成功臨牀開發依賴於OncoSignature測試作為一種配套診斷測試的共同批准。如果我們或我們的夥伴診斷合作者無法獲得監管部門對我們候選藥物的OncoSignature伴隨診斷測試的批准，我們可能無法獲得監管部門的批准，無法實現我們候選藥物的商業潛力。

•

我們與客户、醫療保健提供者(包括醫生)和第三方付款人的關係直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

•

頒佈和未來的立法可能會增加我們和任何合作者推進我們的臨牀計劃並獲得我們候選藥物的上市批准或許可並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們或他們可能獲得的價格。

•

即使我們能夠將任何候選藥物商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方報銷慣例或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

•

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員、簽約實驗室和合同研究組織或CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選藥物的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

•

精密腫瘤學領域競爭激烈，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

•

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

•

我們的成功在一定程度上取決於我們為我們的專利技術和候選藥物獲得知識產權的能力，以及我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

•

我們依賴從第三方獲得許可的知識產權，終止本許可可能會導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

標準桿T I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發精確的腫瘤學藥物，通過利用我們基於蛋白質組學的專有患者響應者識別平臺，將其與其腫瘤預計對每種特定藥物敏感的患者進行匹配。最近批准的精確腫瘤學治療，如激酶抑制劑，已經改變了癌症治療的格局，雖然這些藥物的治療益處為患者提供了顯著的好處，但不幸的是，這些精確腫瘤學治療只解決了不到10%的癌症患者，這些患者含有某些容易識別的基因突變。我們的方法旨在克服基於基因組學的患者選擇方法的侷限性。為此，我們使用我們專有的精準醫學平臺Acrivon Predictive Precision Proteology，或AP3，來開發我們的腫瘤候選藥物流水線。我們的AP3平臺支持創建特定於藥物的專有OncoSignature伴隨診斷，用於識別最可能從我們的候選藥物中受益的患者，我們將這些患者稱為患者響應者。我們目前正在推進我們的主要候選藥物ACR-368，這是一種選擇性小分子抑制劑，在跨多種實體腫瘤類型的潛在登記第二階段試驗中，針對CHK1和CHK2在完整細胞中分別具有個位數的NM和個位數的NM效力。在這項基於OncoSignature預測ACR-368敏感性的多中心試驗中，我們將繼續招募患者和給藥劑量，這些患者包括局部晚期或轉移性、複發性鉑耐藥卵巢癌以及子宮內膜腺癌或尿路上皮癌，這兩種腫瘤類型通過OncoSignature篩查預計對ACR-368敏感，以前未在過去的臨牀試驗中進行評估。我們的ACR-368腫瘤信號測試尚未獲得監管部門的批准，已在臨牀前研究中進行了廣泛評估，包括在兩項獨立的、盲目的、前瞻性設計的研究中，這些研究收集了過去由禮來公司和美國國家癌症研究所進行的第二階段臨牀試驗中使用ACR-368治療的卵巢癌患者的預治療腫瘤活檢組織，提供了通過我們的方法有力地豐富應答者的證據。

AP3方法以蛋白質組學為基礎，旨在基於對關鍵腫瘤驅動機制的直接蛋白質測量，並獨立於潛在的遺傳變化，來識別和治療其腫瘤對特定藥物或候選藥物敏感的患者。我們相信我們的方法適用於藥物開發的各個階段和各種治療方式。因此，AP3方法並不侷限於由單基因驅動突變或易受合成致命方法影響的癌症中通常非常小的子集。相反，我們相信我們的方法廣泛適用於絕大多數癌症，特別是大多數實體腫瘤，在許多情況下，基於遺傳學的方法被證明不足以識別患者應答者。原則上，我們相信更大比例的腫瘤可以通過使用與這些腫瘤中發現的特定生化信號通路相協調的藥物來治療，我們的AP3平臺是故意設計成能夠實現這一點的。

通過將我們高度特定的患者選擇方法應用於藥物開發，我們尋求既加快臨牀開發，又顯著增加患者成功治療結果的可能性。我們正在籌備的第二階段領先計劃ACR-368也被稱為prexasertib，這是一種針對CHK1和CHK2或CHK1/2的精確腫瘤學資產。在開發OncoSignature測試之前，ACR-368已在400多名患者中按推薦的第二階段劑量(RP2D)服用，在過去的單中心和多中心第二階段臨牀試驗中，報告了一些實體腫瘤患者的深而持久的反應，包括完全反應或CRS，這些患者在過去的單中心和多中心第二階段臨牀試驗中有很高的未滿足需求。ACR-368還顯示出總體良好的安全性和耐受性，主要是可逆的血液毒性，非常有限的非血液不良事件。我們已經獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，可以申請在FDA計劃下進行的第二階段單臂臨牀試驗中推進ACR-368的研究新藥(IND)，該計劃被稱為主方案，該方案的開發是為了幫助在相同的總體試驗結構內加速RP2D藥物在多種腫瘤類型中的藥物開發。最初，對鉑耐藥的卵巢癌、子宮內膜癌或膀胱癌患者將在這項試驗中接受治療。在這項試驗中，患者將根據OncoSignature預測的對美國多個地點ACR-368的敏感性進行分層治療，並具有註冊意向。通過使用我們的OncoSignature測試，我們相信我們可以顯著提高在以前的試驗中觀察到的總體應答率或ORR，這些試驗沒有使用預期的患者應答者識別方法。

我們還計劃研究ACR-368在其他適應症中的應用，例如人乳頭瘤病毒陽性或HPV+根據過去臨牀試驗中證明的SCCHN和****癌的臨牀單藥活性，以及基於OncoSignature的對部分患者對ACR-368敏感性的預測，研究人員對包括頭頸部鱗狀細胞癌或SCC在內的鱗狀細胞癌，或SCCHN、****癌和宮頸癌的敏感性進行了研究。除ACR-368外，Acrivon還利用其專有的AP3精密藥物平臺開發由共晶體學驅動、內部發現的臨牀前階段流水線計劃，包括其開發候選藥物ACR-2316，這是一種選擇性的雙WEE1/PKMYT1抑制劑，旨在實現卓越的單藥活性，如針對基準抑制劑的臨牀前研究中所證明的那樣，以及具有尚未披露目標的細胞週期計劃。

我們成立並由致癌信號、腫瘤學精確醫學和利用蛋白質組技術揭示細胞內生化信號通路的先驅領導，目標是應用這些知識開發候選藥物。

和臨牀診斷學。我們的創始人已經為我們AP3平臺中的底層技術建立了概念驗證，包括臨牀實施。我們的科學顧問是來自全球領先的癌症和學術中心的思想領袖，他們積極參與我們的藥物開發過程。

我們的AP3平臺

我們專有的AP3平臺旨在以非常高的分辨率和吞吐量以無偏見的方式測量化合物對整個腫瘤細胞蛋白質信號網絡和藥物誘導耐藥機制的特定影響。因此，我們描述的每一種化合物都揭示了所有藥物對疾病驅動、上調途徑和活性蛋白的調節作用。我們將AP3的S的這些獨特能力應用於單一療法活性的藥物設計優化、確定合理的藥物組合，以及創建特定於藥物的專有OncoSignature伴隨診斷，用於識別最有可能受益於阿克瑞豐候選藥物的患者。

我們AP3平臺的關鍵應用之一是我們專有的反應預測臨牀測試，我們稱之為OncoSignature測試。這些是藥物定製的、自動化的、定量的蛋白質組組織成像測試，應用於腫瘤活檢前的伴隨診斷或CDX，以選擇和治療預計將從候選藥物中受益的患者。我們的OncoSignature測試尚未獲得監管部門的批准，正在根據一項配套診斷協議與Akoya Biosciences，Inc.或Akoya共同開發。我們的OncoSignature測試包含三類功能定義的蛋白質生物標記物的簽名，這些生物標記物組裝成一個簽名分析。這三個生物標誌物的定量水平被定義為確定患者的單個腫瘤是否上調了藥物調節的生化信號機制，以及腫瘤生長和/或生存所依賴的生化信號機制。我們公司的名字Acrivon源自希臘語，意思是“準確”。我們選擇它是為了體現我們的OncoSignature測試是如何設計的，以準確地將我們的治療與受益的患者相匹配。

OncoSignature測試的腫瘤不可知性應用使我們能夠識別並專注於存在高度未滿足的治療需求的腫瘤類型，以及預測對我們的候選藥物高度敏感的腫瘤類型。我們通過部署我們的OncoSignature篩查各種腫瘤類型的人類癌症樣本來實現這一點。通過這一過程，我們可以識別預計對候選藥物敏感的新腫瘤類型，甚至可以在進入臨牀試驗之前估計預測應答者的百分比。例如，我們已經確定子宮內膜癌和膀胱癌是ACR-368的兩種高度敏感的癌症類型，因此我們的第二階段試驗將包括這些腫瘤類型的患者。此外，我們通過這種方法發現，有一定比例的HPV患者+預測癌症對ACR-368有反應，與先前在部分SCCHN和****癌患者中顯示的臨牀活動一致。此外，我們預測鱗狀非小細胞肺癌患者將不會對ACR-368有反應，這與在過去使用ACR-368的試驗中觀察到的此類腫瘤患者的客觀應答率或ORR為0%一致。因此，通過我們的OncoSignature篩查方法，我們可以特別避免對預測對我們的候選藥物敏感性有限的癌症類型進行臨牀試驗。

我們不僅使用我們的AP3平臺來生成針對藥物量身定做的、可預測療效的臨牀OncoSignature測試，而且還使用我們的AP3平臺通過磷酸蛋白質組圖譜對細胞內信號轉導的非靶點效應提供無偏見的定量分析，從而潛在地使我們能夠發現同時具有高效力和高選擇性的抑制劑。

我們相信，通過利用我們的AP3平臺和臨牀OncoSignature測試，我們將深刻改變精確腫瘤學藥物的開發和癌症患者的治療格局。

我們的管道

圖1。Acrivon的內部流水線包括臨牀先進的ACR-368和兩個臨牀前計劃。

我們領先的臨牀候選ACR-368

ACR-368是一種針對CHK1/2的選擇性小分子抑制劑。CHK1/2是細胞週期和DDR的關鍵調節因子，抑制CHK1/2已在多種臨牀前模型和臨牀試驗中被證明具有抗腫瘤活性。幾種CHK1/2抑制劑，包括ACR-368，也被稱為prexasertib，已經在臨牀上進行了研究；然而，沒有一種藥物獲得FDA的批准。ACR-368已顯示出深刻、持久的單劑臨牀活性，包括CRS和部分反應(PR)，在部分實體腫瘤患者中，這些實體腫瘤具有高度未滿足的治療需求，如鉑耐藥卵巢癌，以及SCC，包括SCCHN和****癌。在禮來公司、NCI公司和MD安德森癌症中心(MDACC)進行的先進的單中心和多中心臨牀試驗中，400多名患有這些腫瘤的患者在RP2D接受了ACR-368單一療法的治療。在沒有預測生物標記物的這些試驗中，在NCI的意向治療(ITT)人羣中進行的單中心2期卵巢癌試驗中，確認的ORR為29%，在禮來公司贊助的大型2期多中心國際試驗中，對鉑耐藥的卵巢癌隊列中的確認ORR約為12%。到目前為止，在所有試驗中，RP2D的中位反應持續時間(MDOR)從近6個月到12個月不等，ACR-368單一療法顯示出總體上良好的安全性和耐受性，主要是可逆的血液毒性，非血液毒性非常有限。基於這兩項試驗，包括200多名主要是鉑耐藥的卵巢癌患者，我們認為在更大的鉑耐藥卵巢癌患者羣體中，未濃縮的背景ORR在15%至20%之間。

使用我們的AP3平臺，我們已經為ACR-368開發了一種名為ACR-368 OncoSignature的預測性OncoSignature測試，我們相信這種測試可以預測患者對ACR-368單一療法的反應，從而顯著提高臨牀ORR，而且我們相信，這種測試具有加快藥物開發的潛力。預測的患者應答者被稱為ACR-368腫瘤簽名陽性，預測的無應答者被稱為ACR-368腫瘤簽名陰性。ACR-368 OncoSignature測試已經在患者來源的異種移植或PDX小鼠腫瘤模型的臨牀前研究中以及在兩個單獨的盲法、前瞻性設計的臨牀前研究中進行了廣泛的評估，這些研究是從在以前的臨牀試驗中使用ACR-368的卵巢癌患者的治療前腫瘤活檢中收集的。根據臨牀前研究結果，我們相信ACR-368腫瘤簽名陽性患者的ORR將比先前試驗中觀察到的未濃縮ORR顯著增加。

通過應用我們的ACR-368 OncoSignature測試來發現和擴展人類癌症類型的適應症，如下所述，我們發現來自卵巢癌患者的樣本中約有30%的ACR-368 OncoSignature呈陽性。此外，我們觀察到，30%至40%的子宮內膜癌和膀胱癌患者預計對ACR-368高度敏感。患有這兩種癌症的患者以前沒有在ACR-368臨牀試驗中接受過治療。因此，所有這三種腫瘤類型都包括在我們正在進行的第二階段臨牀試驗中。

我們還使用我們的AP3平臺來識別ACR—368的耐藥機制。通過對對ACR—368高度敏感或高度耐藥的人腫瘤細胞系的磷酸化蛋白質組學分析，我們揭示了關鍵的耐藥機制，並發現極低劑量的吉西他濱或LDG可用於克服耐藥，並通過誘導增加DDR應激進一步使人腫瘤細胞對ACR—368敏感。此外，觀察到使用LDG增強了已經敏感的細胞對ACR—368的敏感性。我們預計，這可能使ACR—368聯合LDG成為ACR—368 OncoSignature陰性患者的重要治療，否則這些患者將被排除在ACR—368治療之外。

基於這些結果，我們正在進行二期臨牀試驗，我們正在治療所有三種腫瘤類型的患者：鉑耐藥卵巢癌、子宮內膜癌和膀胱癌。我們相信，ACR-368腫瘤信號陽性患者將佔每種腫瘤類型患者的30%至40%，他們在一項針對三種腫瘤類型的單臂2b期試驗中接受ACR-368單一療法。具有這三種腫瘤類型之一的ACR-368腫瘤信號陰性患者接受ACR-368聯合LDG治療，研究建立的ACR-368和RP2D的RP2D為10 mg/m。2在試驗的探索性階段2劑量擴展部分。因此，所有接受過活組織檢查的這些腫瘤類型的患者都有資格接受治療。Akoya採購和製造執行OncoSignature測試所需的用品。根據我們到目前為止與FDA的溝通，我們相信，如果成功，單一療法試驗有可能在三種腫瘤類型中的每一種中註冊ACR-368。

我們正在FDA於2022年3月發佈的主方案指導下進行試驗，以加快藥物開發。該指南為治療癌症的藥物或生物製品的贊助商提供了機會，在成人和兒童癌症的主方案下，在同一總體試驗結構中同時評估一種以上的研究藥物和/或多個癌症亞羣。

我們相信，使用我們的ACR-368腫瘤信號測試來選擇預計對ACR-368敏感的患者進行治療將顯著提高ORR，這有可能導致加速批准多種癌症，同時避免治療那些腫瘤不太可能有反應的患者。然而，我們不能保證FDA將允許我們使用加速的審批程序，或者我們計劃的方法將足以獲得監管部門的批准。我們計劃在以後提交一項或多項IND申請修正案，在相同或類似的試驗方案設計下增加一種或多種額外的癌症類型，包括頭頸癌、****癌和宮頸癌。

我們的臨牀前計劃

我們還擁有全資擁有的、內部開發的臨牀前藥物計劃，這一計劃獨特地得益於我們的AP3平臺及其合理設計具有最佳靶點選擇性特性的化合物的能力，旨在通過消除主導的耐藥機制實現強大的單藥活性。這些方案還以結構為導向，以合理的藥物化學努力為基礎，以鉛系列及其各自的目標共結晶學為基礎，以確保高選擇性。

ACR-2316是其中的第一個，目前正在推進支持IND的研究。它是一種新型的雙WEE1和PKMYT1抑制劑小分子開發候選藥物，通過先進的共結晶學和AP3平臺進行合理設計，以實現最佳的靶向效力和選擇性，與基準的WEE1和PKMYT1抑制劑相比，在體外和體內的臨牀前研究中提供了強大的單劑抗腫瘤活性。臨牀WEE1抑制劑在競爭對手進行的早期臨牀試驗中顯示出良好的抗腫瘤活性，但其臨牀活性受到治療指數狹窄和WEE1抑制劑誘導耐藥機制的阻礙。ACR-2316是使用AP3專門設計的，通過非常高的選擇性來解決這些限制，將不良事件限制在基於機制的靶上，並同時抑制PKMYT1，PKMYT1是一種密切相關的蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶，也在細胞週期和DDR途徑中發揮關鍵功能，如AP3所揭示的那樣，PKMYT1是WEE1抑制劑誘導耐藥的主要原因。基於作用機制，並在我們的臨牀前研究中證實，平衡抑制PKMYT1導致更強的單藥活性。目前，一家公司已經將一種選擇性的PKMYT1抑制劑推進到第一階段臨牀試驗。

我們認為，需要新的患者選擇方法來克服基於遺傳學的患者選擇方法的挑戰，使用AP3將使我們能夠識別藥物敏感的適應症和預測對WEE1和PKMYT1抑制劑敏感的個別患者。使用AP3對ACR-2316對人類腫瘤細胞磷酸蛋白質組的影響進行無偏定量高分辨率測量，該化合物已針對有效誘導有絲分裂災難進行了優化，這是其在臨牀前模型中具有強大的單劑活性的關鍵，也是單一療法開發的潛在有利臨牀特徵。ACR-2316是由基於AP3的合成孔徑雷達發現的，由共結晶學促進，並由AP3設計以克服WEE1誘導的阻力機制。到目前為止產生的臨牀前數據顯示了非常強大的單一藥物活性，所以我們認為在最敏感的腫瘤適應症中可能不需要患者選擇。然而，我們計劃生成OncoSignature，用於在預期的臨牀試驗開始之前識別敏感的腫瘤適應症，並使用OncoSignature分析實現基於藥物靶點參與的劑量優化。ACR-2316計劃目前在IND支持研究方面進展迅速，預計將在2024年第四季度準備好提交IND。我們還有一個細胞週期計劃，目標不詳，我們預計將在2025年提名一名開發候選人。

AP3潛在的廣泛臨牀影響

我們的AP3平臺基於兩個集成技術支柱：基於質譜學的蛋白質組學分析和我們的自動化腫瘤成像生物標記物平臺。質譜儀，或稱MS，能夠對細胞或整個組織內的蛋白質進行系統的、無偏見的定量分析，並用於識別我們的生物標記物候選。這些都是使用我們的BioMarker平臺進行驗證的，該平臺也用於運行OncoSignature測試。AP3旨在產生多種臨牀可操作、有價值的結果：

•

預測性生物標誌物和患者應答者識別：我們的OncoSignature測試旨在識別和治療預計對候選藥物敏感的患者，同時避免治療預計不會受益的患者。

•

指示查找和擴展：人類患者腫瘤樣本的OncoSignature篩查用於預測各種腫瘤類型中預計對我們的候選藥物高度敏感的比例。這使適應症得以擴大，並有可能提高臨牀試驗的應答率。

•

抗性機制的鑑定：AP3是一種強大的技術，可以識別先前研究顯示的先前存在的(固有)耐藥或獲得性(治療誘導的)耐藥。我們打算應用這項技術來開發針對可藥物耐藥機制的聯合治療候選藥物，並使腫瘤重新敏感，並防止耐藥性的發展。

•

確定合理的藥物組合：通過我們的AP3平臺，我們發現了整個抗病蛋白信號通路。這些途徑上的可藥物靶點是合理藥物組合的基礎，我們相信可以有效地克服多項先前研究顯示的耐藥性。我們打算將其應用於我們的候選藥物流水線的適應症擴展和確認性試驗。

•

無偏見的藥物靶點參與和藥效學生物標記物發現：通過我們的高分辨率磷酸蛋白質組藥物圖譜，我們發現了數千個靶點上和靶點外的相互作用以及每個候選藥物的藥物調節藥效學或PD生物標記物。這些指標可用於指導臨牀前先導序列的選擇性優化，以及在臨牀試驗期間測量患者腫瘤組織中的藥物靶向，從而指導劑量優化。

我們的AP3平臺部署了高分辨率、高通量的MS，產生了反映我們描述的每個候選藥物的不同藥物調控的磷酸化位點和敏感和耐藥細胞內的信號通路的大型數據集。這些數據是高度結構化的，易於機器學習，這使我們能夠創建一個簡化的流程，並將所有分析步驟整合到一個單一的工作流程中。我們打算將我們的AP3平臺應用於我們現有和未來的候選藥物管道，以解決普遍存在的、高度未滿足的需求癌症，以及患者響應者識別被證明具有挑戰性的情況，如下所述。

圖2。AP3有可能在藥物發現和開發過程中產生廣泛影響。

我們的團隊

我們成立於2018年，由致癌信號、腫瘤學精準醫學以及使用蛋白質組技術發現細胞內生化信號通路並將這些知識應用於開發候選藥物和臨牀診斷方面的先驅領導。Peter Blume-Jensen，醫學博士，我們的聯合創始人兼首席執行官總裁，是我們的AP3平臺和OncoSignature患者選擇方法的發明者。他在塞羅諾、默克公司和三洋第一製藥公司等領先製藥公司的腫瘤學藥物發現和開發方面擁有豐富的經驗。在Metamark Genetics擔任首席科學官期間，Blume-Jensen博士領導了前列腺癌基於蛋白質組學的自動化預測臨牀診斷的開發，該診斷通過了盲目臨牀試驗，並於2015年被納入國家綜合癌症網絡(NCCN)指南和報銷的唯一獨立測試。Kristina Masson博士，業務運營執行副總裁兼瑞典發現研究網站負責人Kristina Masson博士，曾創立並運營OncoSignature AB，這是一家建立了磷酸蛋白質組和藥物發現基礎設施的生物技術公司，我們隨後收購了該公司。我們的學術聯合創始人Jesper Olsen博士是哥本哈根大學的定量蛋白質組學教授和諾和諾德蛋白質研究基金會的副董事，也是公認的基於MS的定量磷酸蛋白質組學的先驅。我們的首席財務官Rasmus Holm-Jorgensen在生物製藥行業擁有20多年的經驗，最近擔任首席戰略和投資組合官，也是Kiniksa製藥公司創始團隊的一員。我們的首席開發官Erick Gamelin博士領導了100多項1期至3期腫瘤學臨牀試驗，最近擔任Step Pharma的首席醫療官。我們的首席運營官Eric Devroe博士在Metamark Genetics、MDACC和幾家初創公司任職期間，在運營和業務開發領導方面擁有豐富的經驗。Jean-Marie Cuillerot醫學博士，我們的首席醫療官，最近擔任蜻蜓治療公司和Agenus的首席醫療官。從Pre-IND到全球提交的文件，他在領導免疫腫瘤學臨牀項目方面擁有豐富的經驗，包括在EMD-Serono開發Avelumab，這是第一種被批准用於治療默克爾細胞癌和二線膀胱癌的藥物，以及百時美施貴寶針對Ipilimumab的多個2期和3期臨牀試驗。

我們的創始人為我們的AP3平臺中的底層技術開創並建立了概念驗證，包括臨牀實施。我們的科學顧問是來自全球領先的癌症和學術中心的思想領袖，他們積極參與我們的藥物開發過程。

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司，利用蛋白質組和磷蛋白質組數據，我們通過我們專有的AP3平臺訪問這些數據，以獲得比傳統基於基因組的方法更好的見解，並發現和有效地開發造福癌症患者的藥物。

雖然我們的AP3方法廣泛適用於疾病領域，但我們最初致力於腫瘤學。我們的目標是用臨牀上有效的療法治療癌症患者，這些療法基於對我們候選藥物的預測敏感性，具有很高的成功可能性。腫瘤學是一個高度未得到滿足的臨牀需求領域，其中目前只有一小部分患者受益於現有的預測性生物標記物，如下一代測序或NGS。我們目前正在將AP3技術應用於獲得許可的臨牀階段和內部開發的用於治療不存在單基因驅動突變的腫瘤的候選藥物，據估計，單基因驅動突變占人類所有癌症的90%以上。我們認為這些腫瘤中非常適合我們AP3方法的相關藥物靶點類別包括但不限於DDR途徑、DNA複製應激、超級增強劑以及細胞週期和轉錄調節因子。我們最初專注於加快我們臨牀先進資產ACR-368的臨牀開發，在我們即將對鉑耐藥的卵巢癌、子宮內膜癌或膀胱癌患者進行的第二階段試驗中，接下來是在HPV中交錯開發ACR-368+癌症。這項試驗是基於OncoSignature預測的對ACR-368的敏感性，最近已被FDA批准，將在主方案下進行。此外，我們打算繼續將AP3用於我們內部開發的針對WEE1/PKMYT1的臨牀前計劃和細胞週期計劃。我們戰略的主要內容概括如下：

•

通過招募ACR-368腫瘤信號陽性患者，使我們的CHK1/2抑制劑ACR-368在卵巢癌、膀胱癌和子宮內膜癌的臨牀開發中取得進展。我們的主導項目ACR-368在過去的臨牀試驗中已經在卵巢癌患者中顯示了包括CRS在內的深度、持久的抗腫瘤活性。基於我們強大的臨牀前數據，包括對過去使用ACR-368進行的卵巢癌前期腫瘤活檢的兩項盲法前瞻性研究，我們相信，與以前的試驗中看到的ORR相比，我們的ACR-368 OncoSignature測試將導致卵巢癌ORR的顯著改善。根據人類腫瘤樣本圖譜，我們預計大約30%的卵巢癌患者的ACR-368腫瘤信號呈陽性，這些患者將在單臂2期臨牀試驗中接受ACR-368單一療法。此外，通過我們的ACR-368 OncoSignature測試進行篩查，我們預測，臨牀需求較高的其他實體腫瘤類型的患者，包括30%至40%的子宮內膜癌和膀胱癌患者，可以受益於ACR-368單一療法。我們在對這兩種腫瘤的PDX模型的臨牀前研究中進一步證實了這一預測，我們觀察到這些腫瘤對ACR-368高度敏感，我們的ACR-368腫瘤信號測試能夠前瞻性地確定哪些模型是最敏感的。我們已經開始在這些腫瘤類型的第二階段臨牀試驗中招募和給患者劑量，據報道

鼓勵在2023年11月進行初步臨牀觀察，並預計在2024年上半年報告更成熟的臨牀數據。對於OncoSignature陽性患者，在SIMON階段1完成並等待結果和與FDA的討論後，我們打算在2024年進入註冊階段。

•

用我們的藥物選擇性地追求AP3確定的合理藥物組合腫瘤簽名陰性患者的候選人，最初ACR-368合併LDG。我們的AP3平臺能夠闡明潛在的腫瘤耐藥機制的途徑，既有預先存在的(內在的)，也有後天的(治療誘導的)。這使我們能夠確定合理的藥物組合，使ACR-368腫瘤簽名陰性患者對耐藥腫瘤的候選藥物重新敏感。例如，我們已經證明LDG在耐藥的人類腫瘤細胞系中與ACR-368具有高度的協同作用，並能夠在卵巢癌、膀胱癌和子宮內膜癌中使ACR-368耐藥的腫瘤對ACR-368重新敏感。基於這些發現，我們正在進行ACR-368聯合LDG的1b/2期臨牀試驗，用於這些腫瘤類型中ACR-368腫瘤簽名陰性的患者。目前正在進行研究的探索性第二階段劑量擴展部分的工作，利用新建立的用於低劑量吉西他濱的RP2D和先前建立的用於所有三種腫瘤類型-卵巢癌、子宮內膜腺癌和尿路上皮癌的ACR-368的RP2D。我們在2023年11月報告了令人鼓舞的初步臨牀觀察，並預計在2024年上半年報告更成熟的臨牀數據。

•

通過利用我們的AP3平臺和預測性OncoSignature測試，發現和開發一系列候選專利藥物。我們正在以多種方式應用我們的AP3平臺，以建立和推進一條以結構為導向的、全資擁有的精準腫瘤學候選藥物管道。第一種是ACR-2316，是一種新型的雙WEE1和PKMYT1抑制劑小分子開發候選藥物，通過先進的共結晶學和AP3平臺進行合理設計，以實現最佳的靶向效力和選擇性，與基準WEE1和PKMYT1抑制劑相比，在體外和體內的臨牀前研究中提供了強大的單劑抗腫瘤活性。雖然WEE1抑制劑在高需求的實體腫瘤患者中顯示出單一的臨牀活性，但ORR到目前為止還不足以批准，儘管在確定患者應答者方面做出了重大努力，但這些努力到目前為止還沒有取得成果。我們相信，通過我們的AP3平臺和OncoSignature患者選擇策略，我們可以顯著豐富響應者的ORR，使其足以獲得批准。ACR-2316計劃目前正在進行IND支持研究，預計將在2024年第四季度準備好提交IND。我們還有一個細胞週期計劃，我們預計將在2025年提名一名開發候選人。我們所有的內部衍生候選藥物將利用AP3磷酸蛋白質組候選藥物分析來指導和優化藥物效力和選擇性。我們相信，這種方法將有助於確保我們的候選藥物直接影響感興趣的途徑，同時將非靶標效應降至最低，這一方法與傳統的藥物發現計劃高度不同。此外，通過開發為我們的候選藥物量身定做的OncoSignature測試，我們相信，在我們的臨牀試驗開始之前，我們可以識別具有高度敏感的腫瘤類型的患者，這些患者的臨牀需求高度未得到滿足。

•

獲得製藥權我們相信我們的OncoSignature測試可以增加臨牀成功的可能性的候選對象。在成功開發了一種預測性ACR-368腫瘤信號測試後，我們獲得了ACR-368的許可，以增加臨牀成功的可能性。我們打算採取類似的方法，在基於遺傳學的患者選擇具有挑戰性或不可能的情況下，向其他有吸引力的候選藥物發放許可證，併為這些候選藥物開發量身定製的OncoSignature測試。我們打算只尋求與ACR-368類似的、具有很高臨牀潛力的機會，並且我們相信，根據我們的專有OncoSignature測試，我們可以成功地選擇對這些特定候選藥物有反應的患者。

•

機會性地圍繞預測性OncoSignature測試進入戰略共同開發夥伴關係，以最大限度地發揮我們AP3平臺的全部潛力。我們相信，有機會與那些在競爭壓力下已批准藥物或候選藥物正在開發中的組織合作，在這些組織中，可獲得高度預測性的OncoSignature測試以實現高ORR可能在獲得監管批准和市場份額方面提供優勢。此外，我們認為，為此類藥物確定合理的藥物組合，以提高ORR和臨牀效益，對潛在的合作伙伴具有很高的價值。我們打算建立這樣的夥伴關係，使我們能夠認識到OncoSignature和我們的AP3平臺通過早期共同開發可以為候選藥物帶來的價值。

迫切需要超越基因組學限制的精確腫瘤學方法

癌症是一種蛋白質活性失調的疾病，它是由於潛在的基因變化而發生的。腫瘤學中的大多數精確醫學努力都集中在識別最有可能根據腫瘤中的基因變化(如特定突變、基因擴增和基因易位)或患者自己的遺傳背景做出反應的患者。數以萬計的腫瘤基因組序列的獲得已經開始改變腫瘤學治療，從使用基於腫瘤位置批准的廣泛細胞毒性藥物，轉向治療具有特定基因改變的腫瘤的精確藥物。然而，儘管這種方法最近導致了一些靶向治療的批准，但它們的使用僅限於這些突變患者中的一小部分。據估計，只有9%的癌症患者的腫瘤的基因特徵使他們有資格獲得可用的精確腫瘤學藥物，即所謂的基因定義癌症，只有5%的癌症患者可能從可用的治療中受益。

圖3. 蛋白質組生物標記物有可能廣泛應用於絕大多數癌症。

蛋白質組生物標記物具有廣泛適用於絕大多數癌症的潛力，在這些癌症中，更傳統的基於遺傳學的方法已被證明具有挑戰性。在這一小部分基因定義的癌症中，最常見的情況是，基因的變化導致藥物靶標蛋白失調，從而導致癌症，而藥物靶標蛋白是癌症治療的潛在靶點。人類癌症中已知的這種反覆出現的單驅動程序功能獲得或GOF基因改變主要有三種類型：點突變、基因融合和擴增，這在所有癌症中所佔比例不到10%。20多年來，這些最容易解決的由GOF突變驅動的癌症一直是藥物發現和開發的明顯焦點。這些獲批藥物的例子包括用於B-RAF-V600E突變黑色素瘤的維莫拉非尼，用於KIT和PDGFR-α突變GIST的伊馬替尼，用於EML4-ALK+肺癌的Crizotinib，用於HER2擴增乳腺癌的曲妥珠單抗，用於N-TRK融合的實體腫瘤的Larotrectinib，以及最近用於RET突變腫瘤患者的Retevmo。然而，超過90%的癌症的腫瘤驅動靶點並不存在潛在的單一基因改變。這種腫瘤驅動的藥物靶點是通過翻譯後修飾激活的，包括磷酸化，這是由於腫瘤細胞基因組中其他地方的複雜遺傳變化，而不是藥物靶點本身。針對這些靶點的抑制劑的成功臨牀開發是非常具有挑戰性的，因為流行的預測方法如NGS、聚合酶鏈式反應或聚合酶鏈式反應、熒光就地雜交，或FISH，免疫組織化學，或IHC，以及轉錄學都沒有成功地識別出將從該藥物中顯著受益的患者。

因此，雖然基因組學是揭示疾病潛在機制的強大工具，但當涉及到腫瘤學中的藥物反應預測時，基因組學對患者選擇的效用有限。此外，由於無法確定患者的應答者，某一藥物缺乏治療效果，這仍然是藥物開發中的一個最大的消耗因素。絕大多數癌症包含多種複雜的基因組改變，導致失調的腫瘤驅動蛋白活性。相對較少的基因改變在大多數癌症患者中是常見的，例如K-RAS或p53基因的突變。然而，針對這些靶點的精確藥物一直很難開發，而且由於複雜的基因改變通常在腫瘤中共存，治療往往不能產生預期的臨牀益處。

AP3解決方案：將藥物作用與患者腫瘤的致病機制相匹配

在過去的十年裏，我們的AP3平臺已經發展成為一種高效的過程和工作流程，可以根據在疾病細胞中激活的、對它們的生存所需的生物信號通路來確定藥物的敏感性。我們的AP3平臺利用蛋白質組生物標記物，使直接測量疾病驅動機制獨立於目標基因變化，並允許與特定藥物的作用機制準確匹配。例如，在ACR-368的情況下，這是一種選擇性的CHK1/2抑制劑，我們用ACR-368腫瘤簽名試驗定量的三個生物標記物測量激活藥物靶標下游的激活DNA修復水平，以及腫瘤是否可能依賴它。一個生物標誌物是藥物靶標中的特定磷酸化位點，另一個是關鍵DNA修復蛋白中的特定磷酸化位點，這兩個生物標誌物一起告訴我們它們的功能活性。第三個是驅動DNA過早複製的蛋白質，這意味着腫瘤依賴於另外兩個生物標誌物測量的上調的DNA修復。我們設計了我們專有的AP3平臺，使其不受基因組中潛在的遺傳變化的影響，並能夠基於對受藥物監管和對其敏感的致病機制的直接測量來識別和治療患者。因此，AP3方法不同於測量患者腫瘤中的基因變化，後者只是蛋白質失調的替代讀數，並必須推斷藥物是否會對推斷的蛋白質失調起作用，而AP3方法直接揭示了藥物作用於腫瘤的失調蛋白質和途徑。AP3方法是為藥物量身定做的，我們相信可以實現準確的匹配(Acrivon源於希臘語，意為“準確的”) 藥物的作用機制與患者腫瘤的致病機制之間的關係。

圖4。我們正在應用AP3來開發具有潛力的候選藥物，以滿足目前95%的精確腫瘤學尚未解決的高臨牀需求。

我們的AP3平臺從根本上不同於基於遺傳學的方法來識別患者應答者，我們相信它特別適用於大多數癌症，而藥物靶點本身沒有基因改變。它特別關注驅動腫瘤生長和存活並使藥物發揮作用的蛋白質和途徑，而不是探索複雜的生物學和累積的基因改變，這些改變已被證明很難與藥物反應聯繫起來。

雖然AP3背後的原則和技術並不侷限於癌症，但我們最初致力於腫瘤學，我們正在應用AP3來開發具有潛力的候選藥物，以改變對高度未滿足臨牀需求的實體腫瘤的治療。從戰略上講，我們正在將AP3應用於那些遺傳學被證明難以或不足以預測反應的藥物類別，以及在實體腫瘤的主要部分中有效的藥物類別，但如果沒有預期的患者應答者識別方法，ORR不足以獲得批准。除了ATR、ATM、WEE1和CHK1/2等DDR途徑抑制劑外，我們認為將從我們的AP3平臺受益的藥物類別包括細胞週期調節劑(如CDK2、4、6)、有絲分裂調節劑(如Aurora激酶)、轉錄調節劑、DNA複製調節劑(如CDC7)、超級增強子激酶(如CDK7、9、12)和K-RAS突變形式的抑制劑。我們相信，我們將AP3應用於這些藥物類別的能力使我們能夠為比完全基於遺傳學的方法所可能的更大比例的患者打開精準醫學方法的潛力。我們最初正在推進DDR和細胞週期候選藥物的流水線，但打算通過OncoSignature患者響應者識別，將我們的流水線擴大到這些其他藥物類別和靶點。

我們的AP3平臺基於兩個基本技術支柱，通常分兩個連續步驟執行：第一步，用於生物標記物識別的高分辨率MS，它與我們的自動化腫瘤活檢-成像生物標記物平臺集成在一起，該平臺實現生物標記物驗證，並用於運行我們的OncoSignature測試。

圖5。我們的AP3平臺基於無偏見的生物標記物識別，使用MS的全球磷蛋白質組分析，以及用於我們的臨牀OncoSignature測試的自動化生物標記物平臺。

MS可以對細胞或整個組織內的蛋白質進行系統的、無偏見的定量測量和分析。我們專門使用它來通過分析腫瘤細胞內的磷酸化狀態和蛋白質水平，以無偏見的方式識別和測量任何給定藥物或候選藥物對細胞內蛋白質信號網絡活性狀態的影響。磷酸化是研究最充分的，變構開關調節蛋白質活性的機制，涉及所有形式的細胞內信號。對藥物治療前後整個磷酸蛋白質組的分析，即所謂的磷酸蛋白質組藥物圖譜，使我們能夠客觀地識別任何藥物對蛋白質信號網絡活性狀態的整體影響。

我們的MS工作使我們能夠識別有吸引力的藥物調控的生物標記物，包括識別總體蛋白質水平的變化以及蛋白質翻譯後修飾的變化，例如那些涉及磷酸化並參與生物信號通路中蛋白質功能激活或抑制的蛋白質。我們的數據獨立獲取、無標記的磷酸蛋白質組學方法提供了非常高的分辨率。從與藥物敏感性和耐藥性相關的數千個潛在生物標記物候選列表開始，我們的專利算法和工作流程將生物標記物候選提煉成三個功能定義的類別。生物標記物在腫瘤模型中得到進一步驗證，並通過對PDX模型和患者腫瘤樣本的定量測量以及臨牀試驗活組織檢查(如果有)得到進一步驗證，就像我們對ACR-368所做的那樣。

利用我們的AP3平臺開發針對藥物量身定製的預測性OncoSignature測試

我們AP3平臺的關鍵輸出之一是我們的藥物定製OncoSignature測試，該測試基於上述過程選擇的三個類別中每一個類別的生物標記物的集合，從而產生單一的定量簽名測試。它們是自動化的定量蛋白質成像測試，旨在應用於腫瘤活檢前的CDX，以選擇和治療預計將受益於特定候選藥物的患者，這些藥物是為其開發的。這些檢測是針對常規處理、石蠟固定的活檢組織開發的，並用針對腫瘤信號生物標記物的熒光標記抗體進行染色。然後，這些染色組織的數字圖像由專有軟件處理，該軟件既能識別腫瘤細胞，也能識別腫瘤細胞核。它們只在患者活組織檢查中定義的腫瘤組織區域進行定量測量，在那裏它們起作用，被稱為“感興趣區域”，或ROI。一種專利算法評估每個生物標記物的定量水平，並將它們結合起來預測對藥物或候選藥物的可能反應。

AP3方法旨在提供一個簡化的、以原理為導向的工作流程，以識別和驗證生物標記物。每一次OncoSignature測試都是根據藥物量身定做的。我們生成OncoSignature測試的過程，包括技術生物標記物驗證，可以在大約兩到三個月內完成。它測量了三種功能定義的生物標記物，它們結合在一起可以預測對特定藥物的敏感性。每個生物標記物類別可以包含一個以上的生物標記物，但我們通常只測量每個類別中的一個，總共三個生物標記物。一個關鍵的理由是，那些腫瘤不包含對藥物敏感的特定蛋白質疾病驅動機制的患者，預計不太可能對特定的藥物或候選藥物產生反應，因此可以被排除在治療之外。

圖6。AP3方法，用於簡化預測OncoSignature測試的開發和驗證。

為了創建一種易於在臨牀樣本上執行的OncoSignature測試，我們對三個生物標記物的優先集進行了鑑定。選擇這些抗體是基於我們對它們的特異性和敏感性的系統評估，包括生物標記物水平變化與細胞系藥物敏感性的相關性，最重要的是，它們在人類預期使用FFPE加工的癌症組織上的技術表現。這種技術驗證確保了特異性(它只識別感興趣的生物標記物)、動態範圍(腫瘤樣本中生物標記物水平的倍數變化)和適當的強度。然後，將技術上合格的抗體組裝成最終的藥物定製預測性OncoSignature測試，該測試在各種臨牀前研究中以盲目、前瞻性設計的方式進行功能驗證。其中包括對人類腫瘤細胞系、PDX模型和人類腫瘤樣本的藥物敏感性預測，以及從過去藥物或候選藥物試驗中收集的預處理腫瘤活檢組織(如果可用)的藥物敏感性預測。使用我們的AP3平臺工作流程，我們已經在臨牀前研究中開發和評估了ACR-368的OncoSignature預測測試，如下所述。我們還為另外兩個臨牀階段資產CDK7和CDC7抑制劑開發並進行了兩個原型OncoSignature測試的初步驗證，事實證明，基於遺傳學的患者選擇也具有挑戰性。

根據獨家許可，ACR-368 OncoSignature檢測已作為臨牀試驗化驗轉讓給我們的外部同伴診斷合作伙伴，他們在我們正在進行的臨牀試驗期間運行我們的測試，並將其開發為配套診斷測試，他們也將商業化，等待監管部門的批准。這些測試是在標準的、常規的治療前腫瘤活檢上進行的，預計週轉時間為5至7個工作日。我們打算通過專利保護我們所有為藥物量身定做的OncoSignature測試，因為它們在癌症中的使用與腫瘤無關。

圖7。我們的OncoSignature測試應用於腫瘤活檢前的檢查，並將由我們的CDX合作伙伴提供，預計週轉時間為5至7個工作日。

通過我們團隊的專業知識實現AP3

AP3方法作為一種實現蛋白質組藥物圖譜和蛋白質簽名測試在精密醫學中的潛力的方法的實現，是我們創始人的遠見和他們在該領域的長期專業知識的結果，包括開創性的AP3技術和實施經驗。AP3背後的三個關鍵方面是：

•

創始理念和願景。我們的創始人是瞭解致癌激酶信號、通過酪氨酸磷酸化的蛋白質失調以及兩者與人類癌症關係方面的領導者和受人尊敬的權威。我們的願景嵌入了2001年的自然界我們的創始人Peter Blume-Jensen的評論文章《致癌信號傳遞》，成為醫學領域的經典引文。它描述了癌症和其他疾病是如何不可避免地由非常簡單或複雜的潛在基因變化引起的失調蛋白信號驅動的。這篇論文將一種名為酪氨酸激酶的蛋白質的簡單GOF突變與它們導致疾病的失調和參與特定的一小部分人類癌症聯繫在一起。我們的創始願景是，蛋白質組生物標記物能夠直接測量疾病驅動機制，並允許與藥物作用的準確匹配，而不依賴於潛在的基因改變。

•

技術專長和實施經驗。在我們的AP3平臺中逐步使用的兩項底層技術，(1)用於定量蛋白質和蛋白質磷酸化分析的高分辨率MS，以及(2)自動化生物標記平臺，已經由我們的創始人和團隊首創和建立，並集成到一個內容系統和方法中。我們的學術聯合創始人Jesper Olsen在使用基於MS的磷酸蛋白質組學或蛋白質磷酸化及其對生物學影響的研究方面是公認的世界領導者。奧爾森博士是該領域被引用次數最多的作者之一。我們的聯合創始人克里斯蒂娜·馬森已經在我們位於瑞典隆德梅迪孔村的子公司建立了完整的磷酸蛋白質組學基礎設施，該子公司靠近奧爾森博士在丹麥哥本哈根的實驗室。我們的OncoSignature技術由這種全面的蛋白質組學基礎設施提供支持，併為AP3方法中的第一個無偏見的MS步驟進行了概念驗證，從而識別了耐藥機制和合理的藥物組合，並有可能在急性髓系白血病的藥物Selinexor的對照臨牀試驗中進行測試。這項研究發表在單元格報告2022年8月9日。

Peter Blume-Jensen通過一種基於MS的磷酸蛋白質組學方法，領導了第一個概念驗證，以無偏倚地識別PI3‘K途徑靶向藥物受藥物調控的PD生物標記物。在他的領導下，我們的團隊還領導了我們自動化生物標記物平臺的建立和ProMark的研發，ProMark是Metamark推出的用於前列腺癌預後預測的蛋白質組學八個生物標記物成像測試。該測試在一項盲法試驗中得到了驗證，並隨後被納入了NCCN臨牀實踐指南。通過這次經驗，我們瞭解了開發和實施具有臨牀意義的蛋白質組學測試所涉及的技術和監管挑戰，我們充分利用這些洞察力，並將這些見解納入我們的OncoSignature測試的設計中。

ACR-368，我們的第二階段領先候選者

我們的主要候選藥物ACR-368，也被稱為prexasertib，是一種選擇性抑制劑，對CHK1的效力為個位數，對Chk2的效力為個位數。ACR-368最初由陣列生物製藥公司發現，並被禮來公司收購，禮來公司通過18項臨牀試驗在1000多名患者中評估了這種化合物，在幾項鉑耐藥卵巢癌和其他實體腫瘤的第二階段研究中，它在包括CRS在內的一部分患者中展示了深刻、持久的單劑活性。儘管在一定比例的患者中顯示出臨牀活動，但沒有明顯的患者選擇策略來改善足以獲得批准的反應。我們選擇對ACR-368進行內部許可，根據多項標準，包括其已證明的臨牀單劑活性、廣泛的安全性數據集、廣泛的比較工作和內部AP3分析，將其優先於其他經過仔細評估的候選藥物。

我們已經開始根據腫瘤信號預測ACR-368對ACR-368的敏感性，在卵巢癌、子宮內膜癌或膀胱癌患者中招募ACR-368的患者並進行劑量分配。我們在2023年11月報告了這項試驗令人鼓舞的初步臨牀觀察，並預計在2024年上半年報告更多成熟的臨牀數據。在單臂2b期試驗中，檢測ACR-368腫瘤信號陽性的患者接受ACR-368單一療法，而在1b/2期單臂試驗中，ACR-368腫瘤信號陰性患者接受ACR-368和LDG的聯合治療。對於OncoSignature陽性患者，在SIMON階段1完成並等待結果和與FDA的討論後，我們打算在2024年進入註冊階段。我們還計劃研究ACR-368在一個或多個其他適應症中的作用，例如HPV+鱗狀細胞癌，包括SCCHN、****癌和宮頸癌，基於SCCHN和****癌的臨牀單藥活性和基於腫瘤信號的部分患者對ACR-368敏感性的預測。Akoya正在採購和製造必要的用品，以執行我們第二階段臨牀試驗中使用的OncoSignature測試。

ACR-368，一種關鍵的DDR調節因子CHK1和CHK2的選擇性抑制劑

Chk1和Chk2是檢查點蛋白，當DNA損傷存在時，它們會阻止細胞複製。在沒有DNA損傷的情況下，CHK1和CHK2在很大程度上是不活躍的。大多數正常組織，除了某些分裂細胞，如骨髓中的細胞，不依賴於DDR機制，如CHK1和CHK2，因此不受這些抑制劑的負面副作用的影響。相反，在某些G1/S檢查點缺陷的腫瘤細胞中，通過抑制這些蛋白的激酶活性或通過RNA幹擾抑制它們的表達，已被證明阻止了導致細胞死亡的雙鏈DNA斷裂的修復。用DNA損傷劑或參與DDR的其他蛋白質的抑制劑處理細胞，使它們對CHK1和CHK2抑制劑的細胞殺傷敏感。

圖8。當存在DNA損傷時，Chk1起到細胞週期檢查點的作用，抑制DNA複製。

ACR-368是一種選擇性的CHK1/2抑制劑，對CHK1的效力小於1 nM，對CHK2的效力小於8 nM。在臨牀前研究中，ACR-368在篩選的600種癌細胞中有75%以上抑制生長，其效力低於100納米，包括在23種測試的卵巢癌細胞中有16種的效力低於50納米。在測試的38個卵巢癌PDX模型中，ACR-368作為單一藥物導致大約40%的腫瘤完全消退。在肉瘤和神經母細胞瘤等其他腫瘤模型中也觀察到顯著的抗腫瘤活性。在臨牀前模型中，ACR-368與順鉑和吉西他濱等DNA損傷劑聯合使用時，抗腫瘤活性增強。

ACR-368用於卵巢癌和其他高度未滿足治療需求的實體癌患者的臨牀研究進展

我們正在開發ACR-368，用於治療晚期實體腫瘤患者，包括卵巢癌、子宮內膜癌和膀胱癌。ACR-368在其前贊助商禮來公司過去進行的臨牀試驗中，以及在包括NCI和MDACC在內的幾個研究人員發起的試驗中，展示了包括CRS在內的深入、持久的單劑抗腫瘤臨牀活性，在RP2D治療的400多名患者中得到了應用。重要的是，ACR-368在這些試驗中耐受性良好，主要表現為可逆的、可控的血液不良事件和有限劑量限制的非血液不良事件。因此，到目前為止，在所有試驗中，沒有臨牀或監管暫停的報道，與藥物相關的中止不到2%。在沒有使用OncoSignature測試的情況下，NCI的單中心第二階段研究的ORR為29%，在8個國家和地區的46箇中心進行的169名患者參與的第二階段試驗中，確認的ORR約為12%。通過將ACR-368與我們的化合物特異性OncoSignature測試配對，我們相信，通過針對預計最依賴CHK1/2的患者進行治療，我們可以顯著提高ORR，因此更有可能產生反應。

根據我們的臨牀前研究，其中包括對過去卵巢試驗中使用ACR-368治療的患者收集的預處理腫瘤活檢組織進行的ACR-368腫瘤簽名試驗的盲法、前瞻性研究，我們預計，在我們的三種主要適應症--卵巢癌、子宮內膜癌和膀胱癌中，30%至40%的患者將呈ACR-368腫瘤簽名陽性。我們預計ORR將大幅放大，如果數據足夠，我們將致力於單一機構、單一部門的批准。這些患者在RP2D的第二階段試驗中使用ACR-368治療。其餘60%至70%的ACR-368腫瘤簽名陰性患者在LDG的RP2D接受ACR-368治療，我們在臨牀前研究中發現，使用我們的AP3平臺，ACR-368與ACR-368具有高度的協同作用。我們目前正在對這三種腫瘤類型的患者進行招募和給藥；2023年11月報道的初步臨牀觀察令人鼓舞，並支持正在進行的試驗。我們預計將在2024年上半年報告正在進行的2期ACR-368單一療法單臂試驗和1b/2期ACR-368和LDG聯合單臂試驗的更成熟的臨牀數據。

卵巢癌背景

卵巢癌是女性第五大致死性癌症，其死亡人數高於女性生殖系統的任何其他癌症。根據美國癌症協會的預測，預計美國將有19710名女性被診斷出患有卵巢癌，到2023年，約有13270人將死於卵巢癌。卵巢癌患者的總體五年存活率為50%，但轉移性疾病患者的五年存活率降至31%。

手術和細胞毒性化療被廣泛用於卵巢癌患者的治療。其中一種主要的化療方法是使用含鉑的方案，如卡鉑或順鉑。大約85%到90%的高級別卵巢癌患者最初對這些藥物有反應，但在超過80%的病例中，這些癌症復發並被認為是鉑類藥物。森斯鉑類藥物的最後一個週期和復發之間只要有超過6個月的時間就可以。然而，它們中的大多數最終會在最後一次接觸卡鉑後6個月內進展，然後被認為是鉑耐藥。對於這些患者，剩下的治療選擇很少，包括貝伐單抗聯合化療或PARP抑制劑作為一些患者的維持治療。2022年11月14日，Mirvetuximab soravtansine獲得了FDA有條件的加速批准，並對之前接受過1至3次系統治療的葉酸受體α高患者發出黑盒警告(嚴重的眼部毒性)。目前，只有大約12%的鉑耐藥患者通過標準護理化療實現了腫瘤縮小，平均存活時間不超過一年。

子宮內膜癌背景

子宮內膜癌是一種主要影響絕經後婦女的子宮內層癌症。美國癌症協會估計，2023年美國將有66,200例新的子宮內膜癌病例，大約13,030名患者將死於這種疾病。對局部早期疾病患者的一線治療是手術加放射治療。晚期疾病III或IV期的患者，特別是高級別患者，需要接受化療，通常是以鉑類藥物為基礎的治療。大約60%的子宮內膜癌患者最初對這些治療有反應；然而，與卵巢癌類似，對這些藥物產生耐藥性。這些對鉑耐藥的疾病患者接受免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1和多效性受體酪氨酸激酶抑制劑lenvatinib的聯合治療。在以後的線路或治療中沒有標準的護理。轉移性子宮內膜癌患者的五年存活率約為20%。

膀胱癌背景

膀胱癌是最常見的侵犯泌尿系統的惡性腫瘤，90%的膀胱癌病例是尿路上皮癌。早期患者的五年生存率為96%，而晚期轉移性疾病患者的五年生存率大幅下降至不到10%。美國癌症協會估計，到2022年，美國將新增82290例膀胱癌病例，16710例死亡。

對於被診斷為晚期或轉移性膀胱癌的患者，最常見的治療方法是以鉑類藥物為基礎的化療，如順鉑或卡鉑，如果順鉑不合格，則聯合吉西他濱化療。在以鉑為基礎的化療期間或之後進展的轉移性疾病的患者越來越多地接受免疫檢查點抑制劑治療。FDA已經批准了一些PD-1和PD-L1檢查點抑制劑用於難治性膀胱癌。目的檢查點抑制劑在臨牀試驗中的ORR約為15%。2021年7月9日，enfortomab vedotin，一種Nectin-4導向的抗體藥物結合物被批准用於經過免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1和含鉑化療後病情惡化的患者。ORR約為40%，但最終疾病會進展，中位總生存期約為12個月。2022年12月20日，FDA批准對不符合條件接受順鉑化療的患者優先審查enfortomab vedotin和prebrolizumab在局部晚期或轉移疾病中的應用。2023年12月，enfortomab vedotin與pembrolizumab聯合用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的成人患者獲得完全批准。作為單一藥物，它被用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的成年患者，這些患者以前曾接受過程序性死亡受體-1(PD-1)或程序性死亡配體1(PD-L1)抑制劑和含鉑化療，或不適合接受含順鉑的化療，以前曾接受過一種或多種先前的治療。

據估計，只有20%的膀胱癌患者的FGFR2或FGFR3基因發生了變化。在臨牀測試中，針對FGFR的藥物Erdafitinib顯示出32%的ORR，2%的患者實現了CRS。2024年1月19日，FDA批准厄達菲替尼用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的FGFR3易感基因改變，這是FDA批准的配對診斷試驗確定的。儘管有這些治療方法可用，轉移性膀胱癌患者的預後仍然很差，五年生存率僅為8%。

人類乳頭瘤病毒+鱗狀細胞癌背景

鱗狀細胞癌是在構成粘膜最外層的鱗狀細胞中發展的癌症。超過90%的****癌和宮頸癌以及約70%的SCCHN(口腔/口咽亞組)與HPV感染有關。有超過46,000人感染HPV+美國每年確診的相關癌症和全球高達5%的癌症可能是由HPV引起的+感染.

與許多癌症不同的是，HPV+癌症通常不是由高水平的基因組不穩定驅動的，而是由細胞週期調節的變化所驅動的，包括DDR途徑的上調。某些人乳頭瘤病毒+癌症，主要是SCCHN和宮頸癌，對PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的反應，ORR約為20%，作為單一藥物或聯合化療，取決於治療路線和腫瘤中PD-L1的表達水平。幾種PD-1/L1抑制劑已獲得FDA批准，可用於轉移性或無法切除的頭頸部鱗狀細胞癌患者，與鉑和氟尿嘧啶聯合使用，或作為FDA批准的試驗確定的腫瘤表達PD-L1的患者的單一藥物。2021年10月13日，FDA批准Pembrolizumab與化療聯合使用，無論是否使用貝伐單抗，用於FDA批准的測試確定其腫瘤表達PD-L1的持續性、復發或轉移性宮頸癌患者。FDA還批准Pembrolizumab作為單一藥物用於化療中或化療後復發或轉移的宮頸癌患者，這些患者的腫瘤根據FDA批准的測試確定其表達PD-L1。

肉瘤背景

ACR-368除了在上述腫瘤類型的單一治療中顯示出臨牀活性外，還在某些肉瘤亞型的患者中與各種化療藥物聯合顯示出臨牀活性。肉瘤患者的治療選擇非常有限，主要是手術、化療和放射治療，這取決於肉瘤的亞型。轉移性軟組織肉瘤患者的五年存活率約為17%。

以前的ACR-368臨牀試驗已經證明，在一定比例的各種腫瘤類型的患者中，具有令人信服的、持久的單藥活性

在開發ACR-368 OncoSignature測試之前進行的以前的臨牀試驗中，ACR-368已經在400多名接受RP2D治療的高級別漿液性、主要是鉑耐藥的卵巢癌和鱗癌患者中顯示了深刻的、持久的單劑活性，包括CRS。總體而言，ACR-368已經作為單一療法或與靶向藥物和化療相結合的18項臨牀試驗在1000多名患者中進行了測試，這些患者主要是實體腫瘤類型，並顯示出總體上良好的安全性。

鱗狀細胞癌的1a/b期試驗確定了單藥臨牀活性和RP2D

由MDACC的David·洪博士領導，對難治性或複發性鱗狀細胞癌患者進行了一項1期多中心試驗。這項試驗包括SCCHN、SQNSCLC和****癌患者。1b期擴展隊列的主要目標是確定ACR-368的安全性、毒性和RP2D。此外，根據實體腫瘤反應評估標準或RECIST 1.1版對特定類型的鱗癌患者進行ORR記錄。

RP2D被確定為105 mg/m2靜脈滴注，每14天一次，用於擴張期患者101例。這項研究證實了ACR-368的臨牀單一治療活性，對SCCHN的ORR為5%，對****癌的ORR為15%。MDOR分別為7個月和12個月以上，包括****癌的CR。基於這些結果和缺乏高度有效的治療方法，ACR-368已被FDA授予治療****癌的孤兒藥物名稱，或ODD。

值得注意的是，大約一半的SCCHN患者是HPV。+對ACR-368的反應顯示出明顯更高的ORR-19%-這一發現與****癌患者的ORR相似，後者幾乎是專性HPV+。這一點反映在

HPV患者顯著更長的無進展生存期(PFS)+與HPV陰性或HPV相比-，患有某些HPV的患者+在沒有HPV的情況下從治療中受益超過12個月的患者-患者受益時間超過5個月(圖9)。

圖9。ACR-368治療顯著改善了HPV患者的無進展存活率+人乳頭瘤病毒感染者與SCCHN患者的比較-SCCHN.

在這項試驗中，與大多數其他使用ACR-368的臨牀試驗一樣，試圖在NGS的預處理組織樣本中識別預測對ACR-368的反應的生物標記物。在對涉及DDR或複製應激增加的24個基因的遺傳變化的分析中，未發現與臨牀反應明顯相關。基因變化和臨牀反應之間缺乏相關性，這突出表明需要一種替代的患者應答者識別方法，如AP3。

圖10。在所有擴展隊列中，按最佳ORR計算的腫瘤大小較基線的最大百分比變化。

高級別漿液性卵巢癌患者的2期單中心NCI試驗

由NCI的Lee博士領導的ACR-368的2期試驗招募了28名患有高度漿液性卵巢癌的女性。ACR-368在RP2D每14天給藥一次，直到疾病進展、出現不可接受的毒性事件或撤回同意。24名女性在3名因出行不便而撤回同意後有可評估的反應，1名女性發展為中間疾病，阻止了對腫瘤進展的放射學評估。這項試驗中的所有患者都沒有通過至少一輪先前的細胞毒性化療，四分之三的患者沒有通過三次或三次以上的先前治療。這項單中心試驗的主要終點是基於RECIST v1.1的研究人員評估的腫瘤反應。

在對28例ITT患者的分析中，ORR為29%。在對鉑耐藥的ITT人羣中，21名患者的ORR達到29%。對鉑耐藥的卵巢癌患者的平均有效時間超過10個月，一些患者繼續接受ACR-368治療超過16個月(圖11)。

圖11。在28名卵巢癌患者的2期試驗中，ACR-368的有效時間。

與ACR-368在鱗癌中報道的結果類似，臨牀反應和潛在生物標記物基因的改變或表達之間沒有相關性(圖12)。

圖12。在卵巢癌患者中，ACR-368的反應與遺傳改變或潛在的生物標記物表達之間沒有相關性。

禮來公司治療晚期高級別漿液性卵巢癌的2期多中心試驗

由禮來公司贊助的ACR-368在8個國家和地區的46箇中心進行了一項大型第二階段試驗，用於治療鉑耐藥和鉑難治的卵巢癌患者。參加這項試驗的169名患者之前的兩到四次系統治療都失敗了，90%的患者患有III期或IV期疾病。這項試驗包括BRCA1或BRCA2基因突變，或BRCA陽性，或BRCA1或BRCA2基因未改變，或BRCA陰性的卵巢癌患者，分為四個隊列。

•

隊列1：對鉑類藥物耐藥、BRCA陰性的卵巢癌患者，既往至少接受三線治療

•

隊列2：BRCA陰性、對鉑類藥物耐藥的卵巢癌患者，既往治療不超過兩行

•

隊列3：對鉑耐藥的BRCA突變型卵巢癌患者接受任何一種既往治療，但必須接受PARP抑制劑治療

•

隊列4：BRCA陰性或BRCA突變的卵巢癌患者，以及任何既往治療的患者。

圖13。四組鉑耐藥和鉑難治卵巢癌患者的ORR和疾病控制率。

這項研究的主要結果是ORR。這項試驗的結果顯示，在所有四個隊列中，接受ACR-368治療的卵巢癌患者中的一部分獲得了持久的PR。140例對鉑類藥物耐藥的卵巢癌患者的ORR為12.1%，不包括未經證實的應答者。

次要結果包括疾病控制率(DCR)，這是至少四個月內總體反應為CR、PR或穩定疾病(SD)的患者的百分比。在所有四個隊列中，DCR都在30%以上，從31%的鉑類難治性疾病患者到45%的鉑耐藥疾病患者，這些患者之前至少有三種治療失敗的方法。在三組鉑耐藥患者中，中位緩解期為5.6個月(95%可信區間：3.9個月；7.6個月)，總生存期中位數為11.9個月(95%可信區間：9.9個月；14個月)。

與先前的觀察一致，NGS和IHC對患者治療前腫瘤樣本的回顧分析未能確定與臨牀反應密切相關的生物標記物。儘管證明瞭臨牀活動，但這些數據強調了有效的患者應答器充實方法的必要性。

ACR-368的耐受性一般良好，副作用可控。

禮來公司贊助的ACR-368臨牀試驗已經進行了八次。在這些試驗中，ACR-368總共被用於681名受試者，479名受試者作為單一治療，202名受試者與其他治療相結合。此外，還有10項由研究人員發起的試驗或IITs，其中ACR-368作為單一療法或聯合療法應用於總共283名患者。在這些試驗中觀察到的主要不良事件是血液學方面的，包括一過性中性粒細胞減少和血小板減少，這兩種情況通常都是可逆的和可控的。中性粒細胞減少和血小板減少被認為是基於機制的骨髓細胞抑制或骨髓抑制的一部分，其他DDR抑制劑也可以看到這一點。然而，通過在已建立的RP2D處每14天給藥一次ACR-368，發現在經歷藥物相關血液毒性(如中性粒細胞減少症)的大多數患者在給藥後第14天就已經開始恢復。因此，粒細胞集落刺激因子和血小板輸注分別用於糾正中性粒細胞減少症和血小板減少症並不是強制的，但在這些試驗中由治療醫生酌情使用。被認為與ACR-368治療有關的非血液毒性發生的頻率和嚴重程度要低得多，如下所述，疲勞、噁心和腹瀉是最常見的觀察事件。此外，在少數患者中，發現單一治療後ACR-368血漿濃度升高與一過性QTcF延長之間存在關聯。這些發作都沒有導致臨牀表現。因此，在所有患者中，與藥物相關的停藥僅為1%至2%。一部分患者經歷了非常持久的反應，在少數情況下仍接受了數年的治療。

在RP2D使用ACR-368單一療法進行臨牀試驗的已發表報告的不良事件摘要

研究編號
NCT編號
狀態
 
     研究設計
單一療法
 
     ACR-368給藥
養生法和
進度表
 
     數量
科目
 
     安全數據摘要*

卵巢癌

    

NCI期治療鉑類耐藥或難治性複發性卵巢癌的單中心研究

     BRCA陰性、主要是鉑類耐藥、復發的高級別漿液性或高級別子宮內膜樣卵巢癌的單臂研究(Lee等人，《柳葉刀腫瘤學》，2018年)

     RP2D：105毫克/米2每14天一次

     28打算治療鉑耐藥(N=21)、鉑敏感(N=6)和鉑難治(N=1)患者。

     最常見的治療相關AEs≥3級：第8天測得的白細胞減少26(93%)，白細胞減少23(82%)，血小板減少7(25%)，貧血3(11%)，發熱中性粒細胞減少2(7%)；最常見的非血液相關的AEs≥3級：疲倦2(7%)，嘔吐1(4%)，腹瀉2(7%)。
報告沒有死亡，也沒有因不良反應而停止治療。注：在這項試驗中，在輸液後第8天測量中性粒細胞減少症和血小板減少症，這是中性粒細胞減少症的最低點，以專門評估中性粒細胞減少症的最高程度，而不是在每個給藥週期結束時，這是標準的臨牀實踐。

其他癌症類型

    

I4D-MC-JTJA(JTJA)
NCT01115790已完成
第1階段開放標籤、多中心

     晚期鱗癌受試者的非隨機隊列擴展(Hong等人，《臨牀癌症研究報告》2018年)

     RP2D：105毫克/米2每14天一次

     總數：101
****：26
H&N：57
非小細胞肺癌：16
+2名受試者皮膚和****

     最常見的治療相關≥分級：93/10 1(92%)受試者：第8天白細胞減少90(89%)，白細胞減少2 6(2 6%)，血小板減少16(16%)，發熱中性粒細胞減少12(12%)，貧血14(14%)。最常接受治療的非血液系統AEs≥分級為3級：疲倦2級(2%)，頭痛1級(1%)。
由於中性粒細胞減少，10名受試者劑量減少(10%)，22名受試者劑量延遲(22%)。報告沒有死亡，也沒有因不良反應而停止治療。
注：在這項試驗中，在輸液後第8天測量中性粒細胞減少症和血小板減少症，這是中性粒細胞減少症的最低點，以專門評估中性粒細胞減少症的最高程度，而不是在每個給藥週期結束時，這是標準的臨牀實踐。

    

I4D-MC-JTJH(JTJH)
NCT02735980 2期多中心，非隨機

     具有以下兩種疾病之一的廣泛小細胞肺癌患者的平行隊列研究
鉑敏感或鉑耐藥/難治性疾病(Byers等人，《臨牀肺癌2021》)

     隊列1：對鉑敏感
隊列2：耐鉑/耐火材料
RP2D：105毫克/米2每14天一次

     總數：116
隊列1：58
隊列2：60

     治療相關不良反應≥分級：89例(76.7%)，其中中性粒細胞減少75例(64.7%)，白細胞減少30例(25.9%)，血小板減少30例(25.9%)，發熱中性粒細胞減少12例(10.3%)，貧血14例(12.1%)。非血紅素不良反應：乏力5例(4.3%)，食慾減退2例(1.7%)。
劑量減少8例(13.3%)。19例(31%)因中性粒細胞減少或血小板減少而劑量延遲，2例可能因Gr3肺炎和Gr2白細胞減少而中止藥物相關治療。平均相對劑量-強度98.26%。 
隊列1中有3例死亡(5.4%)被認為可能與研究治療有關。

    

*不良事件大於或等於3級被視為嚴重不良事件

在我們正在進行的第二階段試驗中，使用我們的ACR-368腫瘤信號測試來預測對ACR-368的敏感性

使用如上所述的AP3簡化流程，我們已經為ACR-368開發了一種預測性OncoSignature測試，稱為ACR-368 OncoSignature。我們正在進行的第二階段試驗中，基於對ACR-368的預測敏感性，我們正在使用這種藥物來治療卵巢癌、子宮內膜癌或膀胱癌患者。我們在各種臨牀前研究和模型中對我們的ACR-368腫瘤信號測試進行了廣泛的評估，證明瞭我們能夠預測對ACR-368的敏感性。

多個人卵巢腫瘤標本對ACR-368敏感性的預測

進入臨牀試驗的公司面臨的兩個關鍵問題是，在特定試驗中選擇的腫瘤類型是否對候選藥物敏感，如果是，預計每種腫瘤類型的患者對候選藥物敏感的百分比是多少。為了獲得這一重要信息，我們使用OncoSignature測試對人類患者腫瘤樣本和多種腫瘤類型進行篩選，不僅預測哪些腫瘤對我們的候選藥物敏感，還預測這些腫瘤類型的患者預計會有多大比例的反應。我們以這種方式使用我們的ACR-368 OncoSignature測試來篩選商業上可用的人類患者腫瘤樣本，以及已經通過福爾馬林固定和石蠟包埋(FFPE)進行常規處理的腫瘤，就像我們正在進行的臨牀試驗中從患者腫瘤收集的預處理腫瘤活檢組織一樣。

使用自動圖像採集軟件，我們的ACR-368 OncoSignature測試中的生物標記物在ROI內進行定量測量，這是它們提供信息併發揮生物學功能的地方。三種生物標記物的最低預測閾值均可預測患者腫瘤樣本對ACR-368的敏感性。相反，不存在這三種生物標誌物中的任何一種的患者被預測不會從ACR-368中受益，並且在我們正在進行的臨牀試驗中被排除在單一治療組之外。

圖14.使用我們的ACR-368 OncoSignature對人類患者腫瘤樣本進行篩選，用於預測哪些患者被認為對ACR-368敏感和耐藥，在本例中使用的是人卵巢和****腫瘤樣本。

通過我們對從生物信息庫獲得的患者腫瘤樣本的分析，我們發現，在高度惡性漿液性卵巢癌中，大約30%的患者腫瘤樣本的三個生物標誌物中的每一個都超過了最低預測閾值。這一結果與下文描述的結果相結合，表明大約30%的患者可能從ACR-368單一療法的治療中受益。

圖15。我們的ACR-368腫瘤信號提供量化評分，我們使用這些評分客觀地預測腫瘤反應。熱圖上所有三個生物標誌物都在某個最低水平以上的患者腫瘤樣本預計將從ACR-368治療中受益。

人腫瘤細胞株對ACR-368敏感性的預測

人類腫瘤細胞系與人類完整的腫瘤組織有很大的不同，但仍被廣泛用於評估抗腫瘤效果。到目前為止，用流行的基於遺傳學的方法預測人類腫瘤細胞系對DDR抑制劑的敏感性一直是非常具有挑戰性的。然而，通過將我們的ACR-368腫瘤信號應用於一小部分人類腫瘤細胞系，我們證明瞭我們有能力高度確定地預測對ACR-368的敏感性。在活性檢測中，所有對ACR-368高度敏感的細胞中，所有三個生物標誌物的存在都超過了最低水平，預測了對ACR-368的敏感性，除了一個細胞。

圖16。人腫瘤細胞系對ACR-368敏感性的預測。

歐共體50：ACR-368濃度可使腫瘤細胞存活抑制50%。

R=預測應答者，NR=預測無應答者。

卵巢PDX模型對ACR-368敏感性的預測

為了證明我們也可以在PDX模型中預測ACR-368的應答者，我們從20個PDX卵巢癌模型中獲得了未經處理的腫瘤組織樣本，並使用我們的ACR-368 OncoSignature測試生成了定量生物標記物評分。使用同樣的方法，我們評估了三個生物標誌物中每一個的最低水平的腫瘤樣本是否可以預測對ACR-368的敏感性。我們發現，我們的ACR-368 OncoSignature能夠捕獲PDX模型中80%的應答者，同時將ORR提高到約55%，而基線應答率約為20%。

圖17。我們的ACR-368 OncoSignature可準確區分PDX模型中的應答者和非應答者；敏感度和特異度顯示為接收者操作員曲線(AUC)下的區域。

在過去ACR-368在高級別漿液性卵巢癌患者中進行的2期試驗的兩項單獨研究中，對ACR-368敏感性的盲法、前瞻性設計預測

我們的OncoSignature測試僅使用腫瘤細胞進行開發，與臨牀結果無關。這些測試是由基於強大的科學和臨牀理論以及我們對生物信號的洞察力的三類生物標記物中每一類的機械性、功能性定義決定的。基於我們的方法，我們相信我們可以預測，如果所有三類生物標記物在腫瘤樣本中都存在於最低水平，腫瘤依賴於藥物靶點信號軸的上調來實現其生長和生存。此外，從我們對腫瘤細胞的磷酸蛋白質組藥物圖譜中，我們發現這個上調的信號軸受到候選藥物的調節。

為了測試我們的ACR-368 OncoSignature識別從ACR-368單一治療中受益的患者的能力，我們對過去試驗中使用ACR-368治療的患者收集的預腫瘤活檢樣本進行了兩項單獨的研究。重要的是，這些研究對任何治療結果註釋都是盲目的，分析是前瞻性定義的，結果由獨立的第三方統計師分析。

在之前的臨牀第二階段試驗中，我們能夠從使用ACR-368治療的卵巢癌患者的子集獲得治療前的活檢樣本：在NCI和禮來公司贊助的多中心試驗中治療的患者。我們在這些活檢樣本上生成了OncoSignature評分，對治療結果視而不見，並將這些評分交給第三方生物統計師，後者單獨收到了治療結果註釋。這兩項研究的結果都表明，使用我們的腫瘤不可知性ACR-368腫瘤信號測試能夠顯著提高應答率，分別為47%和58%。此外，結果還表明，ACR-368腫瘤信號陰性在很大程度上消除了對ACR-368反應較差的患者，從而使這些患者免於接受ACR-368單藥治療，他們不會從中受益。

圖18。對ACR-368先前臨牀試驗的治療前腫瘤活檢組織的OncoSignature盲法評分能夠將有效和無效區分開來。

預測對ACR-368敏感的患者的中位PFS(MPFS)為7.9個月，而預測為無應答的患者為2.2個月。這反映了這樣一個事實，不僅是PR或CR患者，而且ACR-368腫瘤信號預測對ACR-368治療有反應的SD患者確實比預測的無反應者受益的時間更長。這對於MPFS通常是主要終點的驗證性試驗可能很有價值。

圖19.與OncoSignature陰性患者相比，OncoSignature陽性患者的PFS有所改善。

ACR-368在其他癌症適應症中的臨牀活性預測

為了確定預測對ACR-368敏感的腫瘤類型，我們使用了我們的ACR-368 OncoSignature測試來篩選從生物信息庫獲得的各種腫瘤類型的大量人類患者腫瘤樣本。通過ACR-368腫瘤信號的這種腫瘤不可知性的使用，我們發現，來自子宮內膜癌和膀胱癌患者的樣本中，預測有30%到40%對ACR-368敏感。除了確認我們的ACR-368腫瘤信號測試的陽性預測價值外，我們還證明瞭我們的ACR-368腫瘤信號測試的高陰性預測價值。例如，在SQNSCLC中，我們的ACR-368腫瘤信號測試預測沒有患者樣本對ACR-368敏感，這與上述在鱗癌類型中進行的第一階段試驗一致，該試驗顯示在SQNSCLC中ORR為0%。基於這些發現，並在子宮內膜癌和膀胱癌的PDX模型中得到進一步證實，如下所述，我們預測相當大比例的子宮內膜癌和膀胱癌患者也將對ACR-368單一療法敏感，因此這兩種腫瘤類型與卵巢癌一起包括在我們即將進行的第二階段試驗中。在迄今通過成像評估的有限數量的患者中，已經觀察到OncoSignature陽性患者在所有三種腫瘤類型中的臨牀活動的初步證據，包括兩種AP3預測的腫瘤類型子宮內膜癌和膀胱癌，在RP2D用單一藥物ACR-368治療。

圖20。通過對人類常規處理的FFPE患者腫瘤樣本進行ACR-368腫瘤信號篩查，可以預測哪些腫瘤類型及其所佔比例對ACR-368敏感。四種腫瘤類型(卵巢癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌和膀胱癌)的四個熱圖中的每一條線代表一個單獨的腫瘤樣本，從左到右的三列代表OncoSignature測試中三個生物標記物BM1、BM2和BM3的定量水平。

預測腫瘤類型的PDX模型中活性的確認

為了證實我們基於對人類患者腫瘤樣本的篩選做出的預測，即一定比例的膀胱癌和子宮內膜癌患者對ACR-368單一療法敏感，我們建立了這兩種腫瘤類型的PDX模型，並評估了ACR-368在這些腫瘤中的抗腫瘤活性。分別從20例和18例患者的原代人子宮內膜癌和膀胱癌組織中獲取新鮮腫瘤組織，並將小塊接種到小鼠體內，隨機分為兩組，分別接受賦形劑對照組和ACR-368，以及用於預測治療前腫瘤組織對ACR-368敏感性的PD組。

小鼠以10 mg/kg的劑量連續四周，每週三天一次，休息四天。在最後一次給藥四天後或當其中一隻手臂中的腫瘤體積達到2000毫米時(以先出現的為準)，處死小鼠。ACR-368在一定比例的模型中顯示了抗腫瘤單劑活性，而其他模型的敏感性較低，與從人類患者腫瘤樣本篩選中獲得的預測一致。這些臨牀前研究的結果證實了ACR-368在子宮內膜癌和膀胱癌中的單藥活性預測。

圖21。在子宮內膜癌(左兩列)和膀胱癌(右兩列)的PDX模型中對ACR-368的抗腫瘤活性的評估證實，一定比例的人確實對ACR-368高度敏感。

子宮內膜PDX模型中ACR-368敏感性的盲法前瞻性預測

為了進一步證明我們的ACR-368腫瘤信號測試的預測能力，我們能夠從子宮內膜癌PDX模型研究的PD臂獲得未識別的FFPE組織樣本。20個PDX模型中有18個獲得了ACR-368腫瘤標誌物評分，因為兩個PDX模型缺乏細胞角蛋白表達。

使用上面總結的所有其他研究中建立和評估的相同最低生物標誌物水平，我們發現8個PDX模型為ACR-368腫瘤信號陽性，並預測對ACR-368敏感。在對數據進行去盲化並由第三方生物統計學家進行分析後，我們顯示這些模型都是敏感的，並對ACR-368的治療做出了反應，並經歷了腫瘤生長抑制或TGI。預測對ACR-368敏感性較低的ACR-368腫瘤信號陰性模型包含所有無反應的PDX模型以及總體上TGI不太明顯的一些模型。無應答者和應答者的分離具有統計學意義，敏感度和特異度分析顯示AUC為0.88。儘管眾所周知的觀察表明，與人類患者相比，PDX模型一般傾向於顯示出更高的應答率，正如我們上面的卵巢PDX模型研究所證明的那樣，但這一結果證實了我們的ACR-368腫瘤信號測試以一種盲目、前瞻性設計的方式將最敏感的PDX模型與不敏感的PDX模型分離的能力。

圖22. 通過我們的OncoSignature測試對ACR368敏感性的盲目、前瞻性設計預測表明，應答者和非應答者的p值為0.003，AUC0.88。

AP3平臺預測LDG作為規避ACR-368抗性的合理組合

並不是所有的腫瘤都對ACR-368敏感，那些對ACR-368敏感的腫瘤可能會對治療產生耐藥性。我們使用我們的AP3平臺來識別驅動對ACR-368耐藥的途徑，並提出潛在的聯合療法來繞過這些耐藥途徑。

例如，我們通過培養五種不同的人腫瘤細胞株，包括OVCAR3，在臨牀相關劑量(50 NM)的ACR-368存在超過10周的情況下，正常情況下對ACR-368敏感，從而產生了ACR-368耐藥卵巢癌細胞株。雖然大多數細胞死亡，但少數細胞對ACR-368產生抗藥性，並能夠在候選藥物存在的情況下生長。總體而言，耐藥細胞對ACR-368的敏感性至少比親本細胞系低1000倍。在細胞系中去除ACR-368長達兩個月並沒有改變這種耐藥性水平，並且在藥物外排抑制劑存在的情況下保持耐藥性，這表明耐藥性不是由於藥物從細胞外排，而是這些細胞系中細胞信號的永久性變化推動了耐藥性的發展。

使用AP3，我們進行了全球蛋白質組分析，比較了ACR-368敏感和耐藥的OVCAR3細胞，鑑定了這些細胞中數千種差異表達的蛋白質和磷蛋白。這些蛋白質和磷蛋白的路徑圖譜和分析表明，參與DNA損傷修復的蛋白質的活性狀態顯著下調，而參與細胞週期進展的蛋白質代償性上調。這些變化表明活躍的DNA損傷修復水平較低，因此我們認為，無論藥物存在與否，這些變化都允許這些ACR-368耐藥細胞在細胞週期中繼續前進。此外，我們發現，低劑量的吉西他濱處理的細胞逆轉了這些變化，上調了核心DNA損傷修復途徑的活性，這與潛在地確定了一種逆轉ACR-368耐藥性的方法一致。這與我們的定量磷酸蛋白質組數據一致，該數據顯示，LDG處理ACR-368耐藥細胞後，三個腫瘤標誌物上調，使腫瘤細胞在LDG處理後更多地呈ACR-368腫瘤簽名陽性。

圖23。對ACR-368敏感和耐藥卵巢細胞系的蛋白質組學分析發現，調節細胞週期進程的蛋白質激活，而DNA損傷修復途徑中的蛋白質失活。

這些發現表明，對ACR-368具有耐藥性的腫瘤細胞應該通過吉西他濱等治療方法增敏，吉西他濱通過擾亂細胞週期進程發揮作用。我們在細胞殺傷試驗中驗證了這一假設。5個親本人卵巢癌細胞系對ACR-368殺傷高度敏感，所需濃度為50%抑制，或EC50在10到30海里之間。歐共體50OVCAR3為15 NM ACR-368。相比之下，耐藥的OVCAR3細胞有EC50超過10微米，這意味着他們對ACR-368的敏感度降低了1000多倍。用0.53 nM吉西他濱處理這些細胞，可降低EC50ACR-368至100 NM。吉西他濱濃度進一步增加到2.7 nM會降低EC50ACR-368至6 NM。同樣，用同樣低劑量的吉西他濱處理親代細胞可以增加對ACR-368的敏感性。用0.53 nM的吉西他濱處理這些細胞，ACR-368的EC50降至2.7 nM。吉西他濱濃度進一步增加到2.7 nM時，ACR-368的EC50降低到0.2 nM。ACR-368和LDG之間的協同作用的這些發現也擴展到其他人類腫瘤細胞系，包括子宮內膜和膀胱。

對ACR-368和吉西他濱協同作用的支持來自於觀察到吉西他濱本身並不能誘導OVCAR3細胞的有效死亡：在吉西他濱0.53和2.7 nm時，對細胞存活沒有影響，超過一半的處理細胞在超過30微米的濃度下存活。

圖24。低濃度的吉西他濱可使高度耐藥的卵巢癌細胞系對ACR-368敏感。

基於這些結果，我們正在治療在我們的臨牀試驗中預測對ACR-368具有耐藥性的患者，將LDG與ACR-368聯合使用，以潛在地克服對ACR-368的耐藥性。

我們正在進行的基於ACR-368腫瘤簽名的ACR-368的第二階段臨牀試驗-預測的藥物敏感性

ACR-368在晚期或轉移性複發性鉑耐藥高級別卵巢癌、子宮內膜癌和膀胱癌患者隊列中的2期臨牀試驗的IND已經獲得批准。該試驗是在FDA於2022年3月發佈的主方案指導下進行的，該方案旨在加快多種癌症類型藥物的藥物開發，此前的研究已經為這些藥物建立了RP2D。這項2期試驗是基於ACR-368腫瘤信號對新鮮採集的腫瘤活檢標本進行單一治療的敏感性預測。所有三種腫瘤類型的ACR-368 OncoSignature陽性腫瘤的患者都在一支ARM中登記，接受RP2D的ACR-368單一療法，這是一項Simon兩階段、單臂設計。預測患有所有三種腫瘤類型的腫瘤信號陰性的患者對ACR-368單一療法不會高度敏感。這些患者正在接受單臂設計的ACR-368聯合LDG治療，這是基於我們的預期，即LDG將增加部分ACR-368腫瘤信號陰性患者對ACR-368的敏感性。

在ACR-368腫瘤信號陽性的手臂中，三種腫瘤類型中每種類型的多達23名患者將在RP2D接受ACR-368單一治療。這項試驗提供了一次機會，以ACR-368單一療法治療的前12名患者為基礎，改進OncoSigNatural生物標誌物患者選擇閾值。將使用臨時無效性分析來排除不感興趣的應答率並評估ORR。基於這一結果，這項研究旨在招募多達48名具有註冊意向的這些腫瘤類型的患者。我們已經完成了研究的1b階段，探索ACR-368和LDG在腫瘤信號陰性患者中的聯合應用，目前正在進行研究的探索性第二階段擴展部分，使用新建立的RP2D治療LDG，速度為10 mg/m2與之前建立的ACR-368針對所有三種腫瘤類型-卵巢癌、子宮內膜腺癌和尿路上皮癌-的RP2D一樣。抗腫瘤活性將通過RECIST進行評估。與AP3預測的腫瘤敏感性一致，在劑量遞增階段使用ACR-368在RP2D和LDG治療的腫瘤信號陰性患者中，觀察到了所有三種腫瘤類型的早期基於成像的臨牀活動證據。

圖25。設計單臂2期ACR-368單一療法和單臂1b/2期ACR-368與LDG聯合試驗。

我們打算在以後擴大我們的主方案，將HPV患者包括在內+鱗狀細胞癌，包括SCCHN、****癌和宮頸癌。先前對SCCHN和****癌的研究，如上所述，已經證明HPV患者的未濃縮ORR為19%+SCCHN，在****癌患者中為15%。此外，SCCHN的MDOR為7個月，而****癌的MDOR在12個月以上。FDA已經批准了ACR-368治療****癌的ODD。對人類患者腫瘤樣本的臨牀前篩查表明，這些癌症中約25%的病例具有激活的生化信號通路，這與ACR-368的敏感性一致。我們計劃在以後提交一項或多項IND申請修正案，在相同或類似的試驗方案設計下增加三種額外癌症類型中的一種或多種，包括頭頸癌、****癌和宮頸癌。

據觀察，包括肉瘤在內的其他腫瘤類型的患者對ACR-368敏感。

幾項由研究人員發起的試驗，或稱IITs，已經證明瞭ACR-368與各種化療藥物聯合使用對不同類型肉瘤患者的臨牀活性。這些都是對改進治療的高度未得到滿足的需求，轉移性軟組織肉瘤患者中只有17%的人存活超過五年。重要的是，這些IITs不僅證明瞭ACR-368的臨牀活性，而且還證明瞭這些患者對聯合化療的耐受性良好。例如，在紀念斯隆-凱特琳癌症中心對復發/難治性促結締組織增生性小圓細胞腫瘤和橫紋肌肉瘤患者進行的1/2期試驗中，據報道，ACR-368與伊立替康聯合使用可導致32%的ORR和MPFS超過5.5個月。聯合用藥一般耐受性良好，導致主要是血液方面的不良反應，這些不良反應是可控的。我們打算在肉瘤患者中啟動某些精心挑選的試驗，這些試驗在過去的試驗中顯示出有希望的初步臨牀結果。

我們專有的、針對DDR途徑關鍵節點的內部臨牀前計劃

我們打算利用我們的AP3平臺和OncoSignature測試，旨在為我們的內部臨牀前計劃豐富患者應答者。我們戰略性地致力於藥物靶點的工作，這些藥物靶點來自其他公司的早期臨牀項目已經證明瞭臨牀活動，或者有強大的臨牀活動基礎，以及我們認為基於遺傳學的方法不足以識別患者應答者。我們的項目包括ACR-2316，一種新型的雙WEE1和PKMYT1抑制劑開發候選者，使用我們的AP3平臺設計，以實現強大的單劑活性。針對DDR途徑的藥物設計領域正在迅速擴大，包括一些正在開發的針對ATR、ATM、DNA-PK、CHK1/2和WEE1的候選藥物。雖然這些候選藥物中有幾個在臨牀上表現出了抗腫瘤活性，但這些候選藥物治療的ORR相對較低。我們相信，我們的AP3平臺為我們提供了機會，不僅可以開發OncoSignature測試來提高現有候選藥物的響應率，而且還可以指導如上所述的新候選藥物的設計和優化。

我們正在使用共結晶學指導的藥物設計和細胞藥物靶向參與成像分析，其中納入了來自我們AP3平臺的見解，旨在加快這些內部計劃的進展，並最大限度地提高成功的可能性。我們不僅使用我們的AP3平臺來生成針對藥物量身定做的、可預測療效的臨牀OncoSignature測試，而且還使用我們的AP3平臺通過磷酸蛋白質組圖譜對細胞內信號轉導的非靶點效應提供無偏見的定量分析，從而潛在地使我們能夠發現同時具有高效力和高選擇性的抑制劑。

ACR-2316在完整細胞中顯示出有效的WEE1抑制(IC50=1 nM)，並具有平衡而有效的PKMYT1抑制(IC50=27 nM)。此外，與基準的WEE1和PKMYT1抑制劑相比，ACR-2316在體外和體內顯示出更好的抗癌活性，包括在較低劑量下完全消退，而競爭對手不能誘導消退。我們已經在細胞週期研究中表明，這是由於S和細胞週期的G2/m深度停滯導致複製應激和促凋亡細胞死亡所致。我們還在開發一種針對目標和藥物的OncoSignature測試，用於患者選擇。

我們預計ACR-2316將在2024年第四季度準備好提交IND。

應用AP3和腫瘤性試驗對我國管道進行擴容

我們已經證明，我們的AP3平臺能夠生成OncoSignature測試，可以預測對許多潛在癌症治療的臨牀前敏感性。我們正在應用這項技術的力量，以幾種方式擴大我們的管道：

•

對於我們認為基於遺傳學的患者選擇方法具有挑戰性的精心挑選的許可內候選對象，以及我們相信可以開發出能夠顯著提高響應率的OncoSignature預測性測試，與我們識別ACR-368的方式類似。

•

除了ACR-368，Acrivon還利用其專有的AP3精準醫學平臺開發其由共結晶學驅動、內部發現的臨牀前階段流水線計劃。其中包括ACR-2316，一種具有單劑活性的有效的、選擇性的WEE1/PKMYT1抑制劑，以及一個目標不明的細胞週期程序。

•

與領先的生物製藥組織建立精心挑選的共同開發夥伴關係，這些組織要麼擁有批准的產品，要麼在競爭壓力下獲得有吸引力的候選藥物，在這些組織中，OncoSignature測試的可用性可以顯著提高響應率，導致新藥批准、標籤擴展和向合適的患者提供有效治療的能力。

我們的AP3平臺具有廣泛的實用性和應用

基於我們的廣泛研究，我們已經證明我們的AP3平臺具有許多高影響力的應用，包括：

•

預測性生物標誌物和患者應答者識別。我們的AP3平臺能夠識別組裝到OncoSignature測試中的預測性生物標記物，用於選擇預計對藥物或候選藥物敏感的患者，即所謂的患者響應者。這一能力已在上述研究中得到證明。使用這種方法，我們還開發了臨牀期CDK7抑制劑和臨牀期CDC7抑制劑的預測性腫瘤信號測試。目標是隻治療最有可能從該藥物中受益的患者，並避免過度治療那些沒有從該藥物中受益且可能產生副作用的患者。

•

指標發現和擴展。為藥物量身定做的OncoSignature測試也可用於識別預計對藥物或候選藥物敏感的腫瘤類型。通過對不同腫瘤類型的人類患者腫瘤樣本進行篩查，可以在幾周內估計這些樣本中預測應答者的比例。目標是用適當比例的預測應答者識別和治療有吸引力的、高度未滿足需求的腫瘤類型，並避免治療那些預測對藥物或候選藥物無反應的腫瘤類型的患者。這是適用的

臨牀階段候選藥物和臨牀前先導系列。例如，通過這種方法，我們能夠將子宮內膜癌和膀胱癌識別為兩種預測的高度ACR-368敏感的腫瘤類型，這兩種類型現在包括在我們即將進行的第二階段臨牀試驗中。相反，我們還發現，與禮來公司進行的臨牀試驗一致，我們預測sqNSCLC對候選藥物不敏感，在他們之前的臨牀試驗中，SQNSCLC的ORR為0%。同樣，對於臨牀前階段Lead系列，我們的AP3平臺使我們能夠確切地知道並計劃在未來的任何臨牀試驗中包括哪些腫瘤類型。這使適應症得以擴大，並有可能提高臨牀試驗的應答率。

•

抗性機制的鑑定。AP3方法也被用來確定人類癌症的耐藥機制，防止理想的藥物反應。抵抗機制可分為兩大類：天真的或內在的抵抗和治療誘導的或獲得性的抵抗。例如，我們已經證明，IRS-2適配器蛋白是神經母細胞瘤中ALK驅動的腫瘤細胞存活的關鍵介質，並且可以作為對ALK抑制的內在抵抗機制。作為治療誘導耐藥的一個例子，我們已經證明瞭蛋白激酶C-增量，或PKC-d，是白血病對Notch1抑制的一種抵抗機制。此外，在聯合創始人Jesper Olsen的實驗室開發的一種方法--利用先進的MS和所謂的空間磷酸蛋白質組對細胞核和細胞質中的磷酸肽進行高精度量化的研究中，我們發現AKT-Foxo3信號上調和p53功能喪失在AML患者中獲得，並對核出口蛋白XPO1的選擇性抑制劑Selinexor產生內在耐藥機制。瞭解耐藥機制通常在臨牀上是可行的，因為這些患者可以有效地被排除在治療之外，或者如下一段所述，接受合理的藥物組合。

圖26. 在兩個人類AML細胞系中進行的空間磷蛋白質組學定量了超過35,000個磷酸肽的核和細胞質水平，並確定AKT-FOXO3a上調的核信號是對Selinexor的抗性機制。

•

確定合理的藥物組合。在某種程度上，已確定的耐藥機制包括可用藥的靶點，這些可以成為合理藥物組合的基礎。例如，在上述研究中，未發現的耐藥機制包括可藥物靶標PKC-d、AKT和MDM2。因此，(I)與PKC抑制劑索曲妥林聯合使用可克服白血病對Notch抑制劑的耐藥性，(Ii)與AKT抑制劑MK-2206聯合使用可克服Selinexor抵抗，(Iii)與MDM2抑制劑Nutlin聯合使用可增強P53活性，從而增強AML對Selinexor的敏感性。這些結果表明，我們的AP3平臺對DDR以外的一些藥物靶點類別具有更廣泛的適用性，包括目前對其生物學作用機制瞭解有限的靶點。

•

無偏見的藥物靶點參與和PD生物標記物的發現。通過我們的高分辨率磷蛋白質組藥物圖譜，我們發現並量化了與藥物暴露相關的大約6,000個統計上顯着調控的磷蛋白質組變化。這提供了豐富的潛在臨牀有用生物標誌物的來源，可以開發這些生物標誌物來量化PD藥物靶標的暴露。這些生物標誌物可以通過測量患者腫瘤組織中藥物靶點的參與來進行劑量優化，這是劑量發現的第一階段臨牀試驗。此外，它們還可以告知候選藥物是否會引起患者腫瘤中生物信號通路的預期變化。通常，在我們的OncoSignature測試中，我們的三類生物標記物中至少有一種是我們藥物靶標的關鍵PD生物標記物。

總而言之，AP3方法廣泛適用於所有產品和候選藥物，其開發和設計旨在成為一種變革性的、高效的方法，以準確地將正確的治療與正確的患者相匹配。考慮到AP3產生的高度結構化的數據，我們已經能夠將其設計為機器學習管道，旨在獲得高吞吐量和可重現的結果。我們預計，這將對我們通過持續的許可內和共同開發的製藥合作伙伴關係擴大我們的專有渠道和產品組合非常有益。

業務保護

我們的AP3平臺和OncoSignature方法論是由我們的創始科學團隊作為專家系統開發和實施了十多年。因此，我們有多層保護。首先，多年來，我們已經建立了一些工具和商業祕密，作為我們內部的專有技術。其次，我們為我們的藥物定製OncoSignature測試提交患者分層和治療專利申請。例如，我們已經提交了ACR-368 OncoSignature專利申請，要求根據預測的藥物敏感性使用ACR-368單一療法治療ACR-368腫瘤陽性患者。最後，通過與我們的CDX合作伙伴達成獨家許可安排，CDX合作伙伴將為我們的測試進行臨牀開發，並在等待成功的市場批准後將其商業化，我們相信我們已經確保了該測試不能用於其他DDR抑制劑。

製造業

我們從禮來公司獲得了足夠的ACR-368藥物物質和藥物製品，用於治療數百名患者。除了這些材料，我們預計在可預見的未來，我們將依靠第三方合同製造組織(CMO)生產我們的候選藥物，用於臨牀前研究和臨牀試驗，以及未來任何藥物的商業生產(如果獲得批准)。我們要求我們所有的CMO按照現行的良好製造規範或cGMP要求進行生產活動。我們組建了一支由經驗豐富的員工和顧問組成的團隊，他們提供必要的技術、質量和監管監督，以確保我們的CMO遵守cGMP。目前，我們與三家CMO簽訂了製造ACR-368的製造協議。到目前為止，我們已經成功地完成了三次熟悉活動、一次GMP工程活動和三批註冊的藥物物質。我們還生產了兩批GMP藥品。

如果ACR-368、ACR-2316和任何未來的候選藥物獲得批准，我們計劃繼續依賴第三方製造商進行任何未來的試驗和商業化。我們預計這些CMO將有能力支持商業規模的生產，但目前還沒有任何正式協議。如果需要，我們相信我們可以確定並聘請更多的CMO來提供有效的藥物成分和成品，而不會對我們的業務或臨牀開發時間表造成重大幹擾。

許可和協作

與禮來公司達成許可協議

2021年1月，我們與禮來公司簽訂了許可協議和股票發行協議，或統稱為禮來協議，根據該協議，我們獲得了禮來公司擁有或控制的某些知識產權的獨家、收取使用費的可再許可許可，用於商業開發、製造、使用、分銷和銷售含有複方prexasertib的治療產品。

根據協議條款，我們向禮來公司支付了500萬美元的預付費用。就訂立協議而言，吾等亦與禮來公司訂立普通股發行協議，據此，吾等發行禮來公司336,575股普通股及46,058股B系列可轉換優先股，於首次公開發售(IPO)結束時立即轉換為18,677股普通股。作為許可證的額外對價，我們需要向禮來公司支付總計1.68億美元的開發和商業里程碑付款，其中500萬美元在保密協議之前到期。我們還有義務為年度淨銷售額支付從較低的個位數到最高10%的分級百分比特許權使用費，但須遵守某些特定的降幅。特許權使用費由我們按許可產品和國家/地區支付，直至涉及該許可產品在該國家/地區的最後一個有效索賠到期、該許可產品在該國家/地區的所有適用的監管排他性到期以及該許可產品在該國家/地區首次商業銷售十週年之時為止，前提是我們在該國家/地區為特定許可產品支付版税的義務將在非專利產品達到某些銷售門檻時較早到期。

我們還向禮來公司提供了與我們就重新獲得ACR-368計劃進行首次談判的某些有限權利，這些權利將在某些臨牀里程碑完成後45天到期。第一次談判權明確不限制我公司任何潛在的控制權變更交易(因為每個此類條款在協議中都有合同定義)。

配套診斷協議

2022年6月，我們與Akoya達成了一項配套診斷協議，根據該協議，我們同意共同開發、驗證我們的專有ACR-368腫瘤信號測試並將其商業化，CDX將用於識別最有可能對ACR-368有反應的癌症患者。

根據協議，Akoya將與我們合作，開發、臨牀驗證、尋求監管部門對ACR-368的批准，並在等待ACR-368批准的情況下，將開出ACR-368所需的腫瘤信號測試商業化。CDX的發展將由一個聯合指導委員會監督。每一方都被要求使用商業上合理的努力來開展其在本協議下的活動。該協議包含雙方在生物標記物和藥物靶標方面的某些相互排他性義務，但受某些特定限制的限制，包括在Akoya無法充分滿足此類CDX的商業需求的情況下。

根據協議，我們向Akoya支付了60萬美元的一次性、不可退還、不可貸記的預付款。該公司有義務在達到指定的開發里程碑時向Akoya支付總計1730萬美元。截至2024年3月28日，根據該協議已經實現了開發里程碑，公司向Akoya支付了830萬美元。除某些指定的傳遞成本外，每一方都要為自己與開發配套診斷程序相關的成本負責。Akoya將根據雙方達成的供應協議，採購和製造執行ACR-368 OncoSignature測試所需的物資，以支持我們的臨牀開發和商業需求。我們可以在方便的時候終止協議，但需支付100萬美元的終止費。

除非提前終止，否則該協議將永久繼續。任何一方在另一方未治癒、實質性違約或另一方資不抵債的情況下，均可終止協議。此外，我們可以在特定的通知期內，以任何理由終止協議。

專利許可協議

2018年4月，我們與我們的首席執行官Peter Blume-Jensen和總裁簽訂了專利許可協議或Blume-Jensen許可協議，授予我們獨家的、全球範圍的、不可撤銷的、永久的、免版税的許可，在某些許可專利下，這些許可與我們為藥物量身定製的OncoSignature測試中生物標記物的一般發現過程的廣泛方面相關，例如我們的ACR-368OncoSignature測試，用於任何和所有目的和用途，包括但不限於通過多個層次進行再許可的權利。

根據Blume-Jensen許可協議的條款，我們向Blume-Jensen博士發行了871,857股普通股。此外，我們有義務在我們以至少2,000,000美元的總收益完成股權融資後30天內，向Blume-Jensen博士償還150,000美元，這是雙方商定的Blume-Jensen博士過去因準備、提交、起訴、保護和維護許可專利而發生的未償還費用的估計數。在A-1系列優先股融資結束後，我們於2020年10月向Blume-Jensen博士支付了150,000美元以履行這一義務。

除非根據其終止條款以其他方式終止，否則Blume-Jensen許可協議將在許可專利下的所有權利要求到期時失效。我們有權在書面通知Blume-Jensen博士後隨時終止Blume-Jensen許可協議。如果我們解散、清算、破產，或者如果我們連續12個月停止運營，Blume-Jensen博士也可以終止Blume-Jensen許可協議。

知識產權

我們奉行分層的知識產權戰略，包括專利、商標和商業祕密權利，以保護我們的AP3平臺OncoSignature 我們用它開發的測試，以及候選藥物我們致力於商業化。

鑑於我們的候選藥物還處於開發的早期階段，我們不能確定我們的任何知識產權將為任何最終可能商業化的候選藥物提供保護。ACR-368是我們唯一已進入臨牀測試的候選藥物，不能確定其臨牀開發是否成功，也不能確定成功商業化不需要重大修改或調整。

我們未來的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務相關的具有商業重要性的技術、發明和訣竅的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利和其他知識產權；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯、挪用或違反第三方有效和可執行的專利和其他知識產權的情況下運營。我們阻止第三方製造的能力，

使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品，或開發與之競爭的診斷技術，可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的專利、商業祕密或其他知識產權擁有權利的程度。我們不能確定是否會就我們擁有或許可的任何未決專利申請或未來可能提交或許可的任何專利申請頒發專利，也不能確定我們擁有或許可的任何專利或現在或將來可能頒發的任何專利在保護我們最終試圖商業化的任何產品或製造或使用此類產品的任何方法方面是否具有商業用途。此外，我們可能無法為我們的某些候選藥物或我們的OncoSignature獲得專利保護測試或AP3平臺。請參閲“風險因素--與知識產權有關的風險”一節，以更全面地描述與我們的知識產權有關的風險。

專利

已頒發的專利賦予其所有人(或其被許可人)在專利頒發所在的管轄區內，在規定的一段時間內(專利的“期限”)排除他人制造、使用或銷售專利中所要求的內容的權利。在美國和許多其他國家，專利的推定期限為自其有效申請日起20年(這是專利主張優先的最早非臨時申請日)。然而，包括美國在內的許多司法管轄區要求支付定期維護費，以使專利在整個20年的有效期內保持有效；一些司法管轄區甚至要求支付定期年金，以維持申請的待決狀態。美國也有條款規定，如果一項專利的權利要求與同一方擁有的另一項期限較短的專利過於相似，則可以縮短該專利的期限。美國和某些其他司法管轄區也有條款，允許要求一種藥物或藥物產品或其批准用途的專利延長專利期，前提是該專利是在臨牀試驗完成之前頒發的，並且滿足某些其他要求。在美國，這種延長被稱為專利期限延長，簡稱PTE，其期限不超過五年，也就是延長專利的期限，使包括PTE在內的專利總期限不超過監管部門批准之日後的14年；每個產品批准只能延長一項專利。美國還提供了一種不同形式的專利期限延長，稱為專利期限調整，或PTA，根據這一形式，如果美國專利商標局或USPTO在審查過程中造成延遲，特定專利的期限將自動延長到20年後；然而，潛在可用的PTA會因專利申請人造成的任何延遲而減少。

我們的專利組合既包括授權專利申請，也包括擁有專利申請，下面將更詳細地討論。特別是考慮到我們的商業化前開發狀態，我們不能確定我們投資組合中的任何專利申請將為我們最終試圖商業化的任何藥物或OncoSignature測試提供有意義的保護。

我們已經從禮來公司獲得了內部許可，其中包括與ACR-368相關的三個系列的專利申請。請參閲標題為“業務許可和協作”的部分。第一個家族的預計有效期為20年，至2029年，包括在美國(包括美國專利8,314,108，由於專利協議的原因，該專利將於2030年到期)以及歐洲、中國、香港、日本、澳門和臺灣的專利。第二個家族的假定期限為20年，到2036年，包括在美國(包括美國專利11,123,326，由於PTA的原因，將於2037年到期)以及在歐洲、日本和臺灣獲得的專利，以及在美國的一項未決申請，這些專利聲稱使用ACR-368治療某些特定類型的癌症。第三個家族的預計有效期為20年，到2036年底，包括在美國(包括美國專利10,189,818，由於專利協議的原因，該專利將於2037年到期)以及在歐洲、中國、香港、日本和臺灣獲得的專利。我們可能能夠在一個或多個司法管轄區為此授權產品組合中的專利申請延長專利期，從而為ACR-368提供延長的保護。

我們還從我們的創始人那裏獲得了專利家族的許可，假定期限為20年，一直持續到2028年，其中包括已發佈的EP和未決的美國文件，這些文件要求我們的AP3平臺與識別響應者羣體的方法相關。

我們擁有針對ACR-368的OncoSignature測試的國際專利申請，包括對使用ACR-368的OncoSignature測試確定的患者的治療方法的權利要求；在美國聲稱受益於此申請的非臨時申請以及在其他司法管轄區聲稱優先於此申請的申請將推定20年期限延長至2043年。我們還擁有針對額外OncoSignature測試的臨時專利申請；在美國聲稱受益於該申請的非臨時申請，以及在其他司法管轄區聲稱優先於該申請的申請，推定期限為20年，延長至2045年。

我們擁有針對我們的WEE1和PKMYT1計劃的物質組成的國際專利申請；在美國聲稱受益於這些申請的非臨時申請，以及在其他司法管轄區聲稱優先於這些申請的申請，推定期限為20年，延長至2043年。我們還在美國擁有針對我們的雙重WEE1/PKMYT1計劃的事項組成的臨時專利申請；在美國的非臨時申請聲稱受益於這些申請，以及在其他司法管轄區聲稱優先於這些申請的申請將有推定的20年期限延伸到2044年。

我們打算為未來的候選藥物和OncoSignature尋求專利保護，無論是通過內部許可還是我們自己的開發測試。我們還可能為我們的AP3平臺的功能尋求額外的專利保護，儘管我們將依賴於該平臺的某些方面的機密性和商業祕密保護。

商標

我們已經在OncoSignature中註冊了我們的權利馬克在美國和其他各種司法管轄區。我們希望在未來為我們商業化的產品和化驗方法尋求商標保護，以獲得更多商標。

商業祕密和機密信息

對於我們的某些技術，包括AP3平臺的各個方面，以及我們如何使用它來開發OncoSignature 在測試過程中，我們依靠非專利商業祕密和機密技術來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密是出了名的難以保護。違反商業祕密或保密條款的行為可能很難發現，甚至更難證明。我們尋求通過與員工、顧問、合作伙伴和其他顧問簽訂保密和競業禁止協議來部分保護我們的專有信息。這些協議可能會被違反，我們可能無法成功捍衞我們的權利。此外，我們可能無法就此類違規行為造成的損害獲得足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密或機密信息可能是由第三方獨立開發的，我們可能沒有任何能力限制或從他們那裏獲得任何補救措施。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們的商業祕密和機密信息相關的風險的更全面描述，請參閲標題為“風險因素--與知識產權有關的風險”一節。

競爭

生物製藥行業的特點是技術快速演變，對腫瘤學精準醫學的理解，競爭激烈，對知識產權的高度重視。作為首批採用基於磷酸蛋白質組學方法的公司之一，我們的平臺旨在開發用於患者應答者識別的預測性蛋白質簽名測試，我們相信，我們差異化的方法、戰略以及我們的科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了顯著的競爭優勢。然而，在未來，我們預計來自多種來源的競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

目前，我們不認為我們面臨來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求為較小的基因定義癌症患者亞羣開發精確的腫瘤學療法。然而，我們預計幾家生物製藥公司將致力於為遺傳學已被證明不足以識別患者應答者的癌症的更大亞組開發精確腫瘤學方法。我們預計，更廣泛的生物製藥領域最終將承認蛋白質組學是精準醫學的下一個時代，但我們相信，這一領域真正出現重大競爭還需要一段時間。有幾個競爭對手擁有CHK1/2抑制劑、WEE1和PKMYT1抑制劑以及PKMYT1抑制劑，包括Sierra Oncology(SRA737)、阿斯利康/默克(Adavosertib)、Zentaris(Azenosertib)、Debiamm(DeBio0123)、Impact Treeutics(IMP7068)、Shouya Holdings(SY-4835)和Repare Treeutics(LUNRESTIFB)以及Schrödinger(SGR-3515)。

像其他精確腫瘤學藥物公司一樣，我們面臨着整個腫瘤學市場上更廣泛的競爭，即成本效益高、可報銷的癌症治療。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選藥物(如果有的話)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附屬藥物使用，我們的候選藥物可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，我們成功推向市場的任何候選藥物獲得市場接受並獲得相當大的市場份額可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤療法，我們無法預測隨着我們的候選藥物在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選藥物成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是它們的有效性、安全性、方便性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及外國的類似監管機構對藥物和診斷產品的臨牀前和臨牀開發、製造和營銷提出了大量要求。這些機構和其他聯邦、州和地方實體監管研發活動以及藥品和診斷產品的測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、包裝、記錄保存、跟蹤、批准、進口、出口、分銷、廣告和推廣。

美國政府對藥品的監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請或NDA、撤回批准、實施臨牀暫停、發佈無標題或警告函、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、除名、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。

FDA在候選藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

•

必須按照適用法規進行的非臨牀實驗室和動物試驗，包括良好的實驗室操作規範或GLP；

•

向FDA提交研究用新藥或IND申請，該申請必須在臨牀試驗開始前生效；

•

由獨立的機構評審委員會或IRB對每個臨牀站點或在每個試驗開始之前集中批准；

•

充分和控制良好的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的候選藥物的安全性和有效性，根據良好的臨牀實踐或GCP進行；

•

向FDA提交保密協議並支付使用費；

•

如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；

•

對生產設施和選定的臨牀研究人員進行批准前檢查，以瞭解他們是否符合cGMP和GCP；

•

令人滿意地完成FDA對臨牀試驗地點的審計，以確保符合GCP和臨牀數據的完整性；

•

FDA審查和批准保密協議，以允許特定適應症的商業營銷；以及

•

符合任何批准後要求，包括實施風險評價和緩解策略或REMS的潛在要求，以及進行批准後研究的潛在要求。

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力。

臨牀前研究

臨牀前研究包括藥物化學、藥理學、毒性和藥物製劑的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。在開始候選藥物的首次臨牀試驗之前，贊助商必須提交臨牀前試驗的結果和臨牀前文獻，以及製造信息，

分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻，以及其他必需的信息，作為IND的一部分提交給FDA。即使在IND提交之後，一些臨牀前研究仍可能繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出安全擔憂或問題並強制臨牀暫停。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可能實施部分臨牀擱置，將試驗限制在一定的劑量或一定的時間長度或一定數量的受試者。因此，提交IND可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下，給人類受試者服用研究用新藥。在產品開發期間進行的每一項後續臨牀試驗，以及對以前提交的臨牀試驗的修改，都必須單獨提交給現有的IND。此外，參與臨牀試驗的每個機構的獨立IRB必須在臨牀試驗在該地點開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃、其知情同意書和其他與研究對象的通信。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。在臨牀試驗進行期間，IRB必須繼續監督它，包括研究計劃的任何變化。

監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險、臨牀試驗未按照FDA或IRB的要求進行，或者如果藥物與受試者受到意想不到的嚴重傷害有關。一些研究還包括一個數據安全監測委員會，該委員會在臨牀試驗期間接受對非盲目數據的特殊訪問，如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有療效證明，可能會建議贊助商停止臨牀試驗。

一般説來，出於NDA批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

階段1。最初進行的研究是為了測試候選藥物的安全性、劑量耐受性、構效關係、作用機制、吸收、代謝、分佈和排泄。如果可能，一期臨牀試驗也可用於獲得產品有效性的早期證據。

第二階段。對照研究是對一組患有特定疾病或狀況的受試者進行的，以提供足夠的數據來評估初步療效、最佳劑量和給藥計劃以及安全的擴展證據。在開始更大規模和更廣泛的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。

第三階段。這些臨牀試驗通常在更大的受試者羣體中進行，以提供具有統計學意義的臨牀療效證據，並在多個臨牀試驗地點的擴大受試者羣體中進一步測試安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險/收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。這些臨牀試驗可以在美國以外的試驗地點進行，只要全球地點也代表美國人口，並且在全球地點進行的研究符合FDA的規定和指導，如遵守GCP。

FDA可能會要求，或者公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的第四階段研究可能會成為批准後需要滿足的條件。4期研究的結果可以證實候選藥物的有效性，並可以提供重要的安全性信息。

我們打算在FDA的主方案指導下繼續設計和實施我們的某些臨牀試驗。本指南旨在向癌症治療藥物或生物製品的贊助商提供建議，通過在成人和兒童癌症的同一總體試驗結構(主方案)中同時評估一種以上的研究藥物和/或一種以上的癌症類型來加快此類產品的開發。一般來説，RP2D應該已經為研究藥物或在主方案中評估的藥物建立。

臨牀試驗必須在符合GCP要求的合格研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意，以及IRB對研究的審查和批准。調查人員還必須向臨牀試驗贊助商提供信息，以允許贊助商向FDA披露具體的財務信息。臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、試驗程序、用於監測安全性的參數和要評估的療效標準以及統計分析計劃等的方案進行的。一些臨牀試驗的信息，包括試驗和試驗結果的描述，必須在特定的時間框架內提交給國家衞生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA和IRB，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。

用於進行人體臨牀試驗的研究藥物的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的研究藥物和活性藥物成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外，研究用藥物產品出口到美國以外的地方，必須遵守接受國的監管要求以及《食品和藥物管制法》下的美國出口要求。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選藥物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，還必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查，這些計劃旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

根據快速通道計劃，候選新藥的贊助商可以要求FDA在候選藥物的IND備案的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療患有嚴重或危及生命的疾病或狀況的患者，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊的互動提供了更多機會，並可能允許在提交完成的申請之前滾動審查NDA組件，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。如果FDA確定資格標準不再適用，它可能決定撤銷快車道指定。

此外，如果一種藥物打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合使用，用於治療患有嚴重或危及生命的疾病或狀況的患者，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則贊助商可以請求指定突破性的治療方法。被指定為突破性療法的藥物有資格獲得FDA關於有效藥物開發計劃的密集指導，對產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與，以及與Fast Track產品一樣，也有資格接受NDA的滾動審查。如果符合相關標準，快速通道和突破性治療產品都有資格獲得加速批准和/或優先審查。

根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上撤回。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。

一旦為一種旨在治療病情嚴重的患者的產品提交了NDA，如果FDA確定該產品如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定優先審查指定。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)指南的標準審查10個月。在目前的PDUFA績效目標下，這六個月和十個月的審查期是從60天的提交日期而不是新分子實體的NDA的接收日期開始計算的，後者通常

自提交之日起將審查時間表增加約兩個月。此外，FDA可能會在實時腫瘤學審查(RTOR)下審查申請，根據FDA的説法，RTOR旨在探索更有效的審查過程，以確保患者儘早獲得安全有效的治療，同時保持和提高審查質量。在RTOR下被考慮審查的藥物必須可能證明比現有療法有實質性改善，其中可能包括以前被授予相同或其他適應症的突破性治療指定的藥物，並且必須具有簡單明瞭的研究設計和易於解釋的終點。RTOR允許FDA在申請人正式提交完整申請之前更早地審查NDA中的大部分數據。對提交前包的分析為FDA和申請者提供瞭解決數據質量和潛在審查問題的早期機會，並使FDA能夠就分析數據的最有效方式提供早期反饋，以適當地解決關鍵的監管問題。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，治療嚴重或危及生命的疾病的研究藥物的製造商被要求提供，例如通過在其網站上張貼其關於迴應擴大准入請求的政策。此外，快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

食品和藥物管理局提交的保密協議和審查

假設成功完成所需的臨牀和臨牀前測試，以及其他項目，產品開發的結果，包括化學、製造和控制、非臨牀研究和臨牀試驗，將與擬議的標籤一起提交給FDA，作為NDA的一部分。提交保密協議需要向FDA支付一筆可觀的使用費。這些使用費必須在第一次提交申請時提交，即使申請是滾動提交的。在某些情況下，可以免除或減少費用。免除申請用户費用的一個依據是，如果申請人僱用的員工少於500人，包括附屬公司的員工，申請人沒有已被引入或交付州際商務的產品的經批准的營銷申請，並且申請人包括其附屬公司正在提交其第一個營銷申請。

此外，根據《兒科研究公平法》，一種新的有效成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的保密協議或補充協議必須包含足夠的數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人或完全或部分免除兒科數據要求之後。

FDA必須將含有活性成分(包括活性成分的任何酯或鹽)的藥物申請提交給諮詢委員會，或在行動信中提供不提交諮詢委員會的原因摘要。FDA還可能將出現安全性或有效性難題的藥物提交諮詢委員會。諮詢委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，他們審查、評估申請，並就申請是否應該獲得批准以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA審查申請，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及製造控制是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施，包括合同製造商和分包合同，符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP。

一旦FDA收到申請，在接受申請之前，它有60天的時間審查NDA，以確定它是否基本上完成了允許進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA設定了從60天提交日期起10個月的審查目標，以完成對新分子實體(NME)標準NDA的初步審查，並就申請做出決定。對於優先審查申請，FDA設定了審查目標，即在60天備案日期後六個月內審查NME NDA。這樣的截止日期被稱為PDUFA日期。PDUFA日期只是一個目標，FDA並不總是達到其PDUFA日期。如果FDA要求或NDA贊助商以其他方式提供關於在審查期內修改原始申請的提交的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA日期也可以延長。

一旦FDA對該申請的審查完成，FDA將發佈一份完整的回覆信或CRL，或一封批准信。CRL表示申請的審查週期已完成，申請尚未準備好審批。CRL通常包含必須滿足的特定條件的聲明，以確保NDA的最終批准，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，或其他信息或分析，以便FDA在未來重新考慮申請。即使提交了額外的信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA可能會簽發批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

如果不符合適用的監管標準，FDA可以延遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制。例如，FDA可能要求將REMS作為批准或批准後的條件，以減輕任何已識別或疑似的嚴重風險，並確保藥物的安全使用。FDA可以根據上市後研究或監督項目的結果，阻止或限制產品的進一步上市，或實施額外的上市後要求。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、製造變更和額外的標籤聲明，需遵守進一步的測試要求、FDA通知和FDA審查和批准。此外，如果出現新的安全性信息，可能需要進行額外的檢測、產品標籤或FDA通知。

如果產品獲得監管部門的批准，這種批准可能會對該產品可能上市的指定用途進行限制，或者可能在產品標籤中包含禁忌症、警告或預防措施，從而導致方框警告。方框警告是FDA在處方藥或藥品標籤上提出的最嚴格的警告，當有合理證據表明該藥物與嚴重危險有關時。FDA也可能不會批准將申請人尋求的所有標籤索賠納入其中。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。此外，FDA可能要求進行第四階段上市後研究，以監測批准的產品的效果，並可能根據這些上市後研究的結果限制該產品的進一步銷售。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種旨在治療患有罕見疾病或疾病的患者的藥物或生物藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者在美國影響20萬人或更多人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查或批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者如果孤兒藥物排他性持有者不能保證有足夠數量的孤兒藥物可用，以滿足患有該藥物的疾病或條件的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和ND的豁免A申請費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

此外，《降低通貨膨脹法》(IRA)在其條款中包括，從2026年開始，在與CMS進行價格談判程序後，為聯邦醫療保險B部分和D部分涵蓋的固定數量的藥品和生物製品設定“最高公平價格”，明確規定僅針對一種罕見疾病或疾病指定的孤兒藥物，以及唯一有效的批准適應症是用於此類疾病或疾病的藥物，不受價格談判過程的影響。然而，那些具有多個孤兒名稱的藥物並未明確排除在****的藥品價格談判條款之外。根據****規定的“最高公平價格”可能會限制聯邦和州政府為我們的產品支付的金額，並使我們無法產生足夠的收入來支付成本或實現盈利。

美國審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受FDA的持續監管，包括定期報告、產品抽樣和分銷、廣告、促銷、藥品短缺報告、遵守作為批准條件施加的任何批准後要求，如第四階段臨牀試驗、REMS和監測、記錄保存和報告要求，包括不良反應。

在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於批准的產品，還有持續的年度計劃費用要求，以及具有臨牀數據的補充應用程序的新申請費。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記其機構，並列出其藥品，並接受FDA和這些州機構的定期宣佈和突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求，這些要求規定了程序和文件要求。

對製造工藝的改變受到嚴格的監管，在實施之前通常需要FDA的批准，或者FDA的通知。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP和規範的情況，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。

產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致撤回上市批准、強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息或其他限制、實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險、或根據REMS計劃實施分銷或其他限制等後果。

FDA嚴格監管藥品的營銷和推廣。一家公司只能提出與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫生根據其獨立的專業醫療判斷，可能會為產品標籤中未描述的用途以及與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。然而，製造商和代表他們行事的第三方被禁止以與批准的標籤不符的方式銷售或推廣藥品。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

不遵守FDA的任何要求都可能導致重大的不利執法行動。這些制裁包括各種行政或司法制裁，例如拒絕批准待決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、修改宣傳材料或標籤、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、禁止、禁令、罰款、同意法令、公司誠信協議、拒絕政府合同和現有合同下的新命令、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁。如果不遵守FDA關於推廣處方藥的要求，也可能會導致調查，指控他們違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用等法律以及州消費者保護法。這些制裁中的任何一項都可能導致負面宣傳，以及其他不利後果。

美國營銷排他性

FDA規定了非專利監管專有期，這為批准的NDA的持有者提供了有限的保護，使其在FDA批准NDA後的三年或五年內免受其批准的藥物所代表的創新在市場上的新競爭。新的化學實體或NCE可以獲得五年的排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，則該藥物是NCE。活性部分是指分子或離子，不包括那些使藥物成為酯、鹽、包括具有氫鍵或配位鍵的鹽或其他非共價的鹽，或不涉及原子之間的電子對共享的分子或離子、衍生物，如分子的絡合物(即，由兩個化合物的化學作用形成的)、螯合物(即，化合物)或籠合物(即，捕獲分子的聚合物骨架)，對藥物物質的治療活性負責。在排他期內，FDA可能不接受或批准由另一家公司提交的包含先前批准的活性部分的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA。然而，如果提交了第四款認證，ANDA或505(B)(2)申請可以在NCE排他性到期前一年提交。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE獨家經營權不同，三年的獨家經營權並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，自原始藥物產品獲得批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥版本；然而，它確實阻止FDA在排他性期間批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。

同伴診斷學的監管

我們認為，ACR-368和我們的某些候選藥物的成功可能在一定程度上取決於伴隨診斷候選藥物OncoSignature的開發和商業化。伴隨診斷確定最有可能從特定治療產品中受益的患者；確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監測特定治療產品治療的反應，目的是調整治療以實現更高的安全性或有效性。伴隨診斷被FDA作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非獲得豁免或FDA行使執法自由裁量權，否則診斷測試通常需要在商業化之前獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是售前通知，也稱為510(K)批准，以及批准售前批准申請，或PMA批准。我們打算尋求PMA批准我們的腫瘤學伴隨診斷候選者。

PMA的申請必須有有效的科學證據支持，這通常需要大量的數據，包括技術、臨牀前、臨牀和製造數據，以證明該設備的安全性和有效性，使FDA滿意。對於診斷測試，PMA應用程序通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為對PMA審查的一部分，FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規，FDA對最初的PMA申請的審查需要六到十個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，可能需要幾年才能完成。如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含為了確保PMA的最終批准而必須滿足的一些條件。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是有利的，FDA將拒絕PMA的批准或出具不可批准的信件。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA的批准。

2014年7月31日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據指導文件，對於依賴於診斷測試使用的新型治療產品，如果診斷設備對於安全和有效地使用相應的治療產品可能是必不可少的，則應在治療的同時開發和批准或批准配套診斷設備的上市前應用，儘管FDA認識到可能存在不可能同時開發的情況。然而，如果一種藥物在沒有配套診斷的情況下無法安全或有效地使用，FDA的指導意見表明，如果沒有診斷設備的批准或許可，它通常不會批准該藥物。FDA還在#年發佈了指南草案

2016年7月，闡述了體外伴隨診斷設備與治療產品共同開發的原則。指南草案描述了指導治療產品及其相應的體外伴隨診斷的開發和同時營銷授權的原則。

一旦獲得批准或批准，配套診斷設備必須遵守上市後的要求，包括FDA的QSR要求、不良事件報告、召回和糾正以及產品營銷要求和限制。與藥物和生物製造商一樣，配套診斷製造商在任何時候都會受到FDA的突擊檢查，在此期間，FDA將對產品(S)和公司設施進行審計，以確保其符合其當局的規定。

美國以外的監管

為了在美國以外地區銷售任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性以及監管（除其他外）我們產品的臨牀試驗、上市許可、商業銷售和分銷等方面的眾多和不同的監管要求。無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們都需要獲得類似的外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始產品的臨牀試驗或上市。雖然上文討論的與美國有關的許多問題在歐洲聯盟範圍內類似適用，但批准程序因國家和管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，並且比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准並不確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但未能或延遲在一個國家或司法管轄區獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管過程產生負面影響。

其他醫療保健法律和合規性要求

儘管我們目前沒有任何產品上市，也沒有向病人推薦或向Medicare、Medicaid或其他政府或商業第三方付款人開具賬單，但除了FDA對藥品和生物製品營銷的限制外，我們還可能通過我們與醫療保健提供者、醫生、其他藥品和醫療器械製造商以及第三方付款人的關係，受到美國聯邦和州政府的醫療保健法律和法規要求以及執法的約束。這些法律包括反回扣法規、虛假索賠法規和其他醫療保健法律法規。

聯邦反回扣法規是一項刑事法規，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或獎勵或作為回報，轉介個人購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何商品、設施、物品或服務，這些商品、設施、物品或服務在聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療計劃下可能全部或部分可報銷。經《保健和教育和解法案》(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》修訂了聯邦《反回扣法規》的意圖要素，以澄清個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排，例如，包括與諮詢/演講安排、折扣和回扣優惠、贈款、慈善捐款和提供病人支助有關的安排。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。違反聯邦反回扣法規的定罪可能導致刑事罰款和/或監禁，並要求強制排除參加聯邦醫療保健計劃。如果政府確定一個實體犯下了聯邦反回扣法規所禁止的行為，也可以將其排除在聯邦醫療保健計劃之外。儘管有一些法定例外和監管安全港保護一些常見活動免受法律起訴或其他監管制裁，但例外和安全港的範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要素，並不意味着根據聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。

聯邦民事虛假索賠法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些虛假記錄或陳述對虛假或欺詐性索賠具有重要意義。虛假索賠法案涵蓋聯邦政府(直接或間接)補償個人和實體的計劃(如根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃)提出的索賠，以及聯邦政府是直接購買者的計劃(如在聯邦供應時間表外購買)的索賠。該法律還禁止逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。政府可以直接或通過民事舉報人或魁擔訴訟，潛在的責任包括強制性的三倍損害賠償和目前每項索賠的重大罰款2024年1月14日之後評估的罰款，每項虛假索賠或陳述的罰款為13，948美元至27，894美元。此外，ACA修改了聯邦反回扣法規，使違反該法規的行為可以作為賠償責任的基礎

根據聯邦虛假申報法。大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法規或法規，適用於根據Medicaid和其他州計劃報銷的物品和服務，或者在幾個州適用於商業報銷的物品或服務，或者無論是否可以從聯邦或州醫療保健計劃獲得報銷。還有聯邦刑事虛假索賠法案，它類似於聯邦民事虛假索賠法案，對向聯邦政府提出或提出虛假、虛構或欺詐性索賠的人施加刑事責任。

1996年的聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論付款人是公共的還是私人的，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保險違法行為的刑事調查，以及故意和故意通過任何詭計、詭計、掩飾或掩蓋獲得任何金錢或財產。計劃或設計重大事實，或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述，以提供或支付與醫療保健事宜有關的醫療福利、項目或服務。此外，ACA修改了HIPAA下的一些刑法的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，即可實施違規。

此外，根據ACA，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)已經頒佈了法規，以實施通常所知的聯邦醫生支付陽光法案(或開放支付計劃)，其中要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃等支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的某些製造商每年跟蹤並報告與提供給美國註冊醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和執業脊醫)、醫生助理、護士或臨牀護士專家的特定付款或其他價值轉移有關的信息。註冊護士麻醉師、麻醉師助理、註冊護士助產士以及美國教學醫院。法律還要求製造商報告醫生或他們的直系親屬在製造商中持有的某些投資權益。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉讓和所有權或投資利益所需的信息，可能會導致民事罰款。

此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《經濟和臨牀健康信息技術法》及其實施條例修訂後，對承保實體及其業務夥伴持有的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了相關要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於商業夥伴，商業夥伴被定義為與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。與隱私和數據保護相關的其他聯邦、國際和州法律和義務可能會施加新的、相對繁重的義務，由於這些義務和其他義務的解釋和應用存在很大的不確定性，我們可能在滿足他們的要求和對我們的政策和做法進行必要的更改方面面臨挑戰，並可能為此產生巨大的成本和支出。

此外，幾個州要求製藥公司報告與藥品和生物製品的營銷和推廣有關的某些費用，並報告向這些州的個人保健從業者支付的禮物和付款。其他州禁止各種與營銷相關的活動，如提供某些類型的禮物或餐飲。還有一些州要求公佈與臨牀研究及其結果有關的信息。一些州要求報告某些定價信息，包括與漲價有關的信息和為漲價辯護的信息，或者禁止處方藥價格欺詐。此外，加利福尼亞州、康涅狄格州、內華達州和馬薩諸塞州等州要求製藥公司實施合規計劃和/或營銷代碼。另外幾個州也在考慮類似的提議。某些州和地方司法管轄區也要求藥品銷售代表註冊。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰。

確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，涉及大量成本。如果一種藥品或生物製品或公司的運營被發現違反了任何此類要求，它可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、削減或重組其業務、失去獲得FDA批准的資格、被排除在政府合同、醫療保健報銷或其他聯邦或州政府醫療保健計劃之外，包括聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務、監禁和聲譽損害。儘管有效的合規計劃可以減輕因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險

不能完全消除。對被指控或涉嫌違規的任何行動都可能導致製藥公司招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使這種行動得到了成功的辯護。

承保和報銷

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織將在多大程度上為使用我們的候選藥物的程序提供覆蓋範圍和足夠的補償，這些程序一旦獲得批准，由醫療保健提供者進行。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些程序以及在這些程序中使用的產品，並建立報銷水平。假設第三方付款人獲得了使用特定產品的程序的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以支付我們的成本，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。接受治療程序的患者和他們的主治醫生通常依賴第三方付款人來報銷與使用我們產品的程序相關的全部或部分費用。治療醫生不太可能使用和訂購我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付使用我們產品的手術的全部或很大一部分費用。因此，對使用新產品的程序的覆蓋範圍和適當的補償對接受這種新產品至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代產品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新產品。

政府當局和第三方付款人正在制定越來越複雜的成本控制方法，例如包括價格控制、對覆蓋範圍和報銷的限制，以及要求替代價格較低的產品和程序。此外，美國的第三方付款人之間沒有統一的承保和報銷政策要求，這導致了與新批准的產品的保險承保和報銷有關的重大不確定性，以及可能使用這些新批准的產品的程序。因此，不同的支付者和不同的醫療保健提供者的承保範圍和報銷可能有很大的不同。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，需要單獨向每個付款人提供使用新產品的科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地適用承保範圍和適當的補償或首先獲得足夠的補償。

此外，我們可以自己或與合作伙伴為我們的主要候選藥物開發某些適應症的配套診斷測試。我們或我們的合作者(如果有)將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，如果獲得批准，除了我們為我們的候選藥物尋求的保險和報銷之外。雖然我們還沒有為我們的候選藥物開發出任何配套的診斷測試，但如果我們開發了，由於適用於我們候選藥物的相同原因，我們獲得保險和足夠補償的能力存在很大的不確定性。

對於新批准的產品，在獲得保險和報銷方面也可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和補償並不意味着一種產品或使用這種產品的程序在所有情況下都會得到支付，或以購買這些產品的衞生保健提供者認為具有成本效益的費率支付。此外，我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們預計與銷售我們的任何候選藥物有關的定價壓力。

我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，或者使用這些產品的程序，如果可以報銷，報銷水平是多少。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選藥物的需求或價格。如果不提供保險和報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們獲得上市批准的任何候選藥物商業化。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量或擴大准入。

在美國，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制或管理醫療成本，更廣泛地説，改革美國的醫療體系。製藥業一直是這些努力的特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA頒佈，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。這項法律旨在擴大未參保和參保不足的人獲得醫療保險的機會

同時控制總體醫療成本。《反腐敗公約》及其某些條款受到了司法挑戰，以及為廢除或取代它們或改變其解釋或執行而進行的立法和監管努力。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項質疑ACA某些方面合憲性的訴訟，但沒有就合憲性論點的是非曲直做出裁決。此外，2021年3月11日，國會頒佈了2021年美國救援計劃法案，其中包括ACA對藥品製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣責任上限的日落規定。根據ACA，製造商的回扣責任以前被限制在涵蓋的門診藥物的平均製造商價格的100%。然而，從2024年1月1日起，製造商的MDRP回扣責任不再有上限，這可能導致製造商在MDRP回扣中支付的金額超過其在銷售某些承保門診藥物時獲得的回扣。美國救援計劃法案還暫時增加了對根據ACA有資格獲得2021年和2022年補貼的個人的保費税收抵免援助，並取消了400%的聯邦貧困水平限制，否則適用於有資格獲得保費税收抵免的目的。最近，****將這一增加的税收抵免援助和取消400%的聯邦貧困限制延長至2025年。未來，可能會對ACA提出更多挑戰和/或修正案。任何新的立法將提供什麼，何時或是否會頒佈，以及它將對包括藥品和生物製品在內的醫療保健項目和服務的可獲得性和成本產生什麼影響，仍有待觀察。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了旨在減少醫療支出的其他立法改革。例如，通過2011年《預算控制法案》創建的程序，醫療保險提供者的醫療保險付款將自動減少，最高可達每財年2%，該程序於2013年4月生效，在BBA和基礎設施投資和就業法案通過後，除非國會採取額外行動，否則在2032財年前六個月內將繼續有效(但因新冠肺炎大流行而暫停支付的情況除外，從2020年5月1日至2022年3月31日，以及隨後從2022年4月1日至2022年6月30日，削減至1%)。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，處方藥和生物製品的成本最近在美國引起了相當大的討論。例如，2022年2月2日，拜登政府表示將繼續致力於癌症登月計劃，該計劃最初於2016年啟動。政府在聲明中指出，該倡議的新目標包括解決不平等問題，以確保更廣泛地獲得尖端癌症療法，並投資於強有力的新治療渠道。為了配合總裁·拜登的癌症登月計劃，2023年6月27日，CMS醫療保險創新中心宣佈了一個新模式-增強腫瘤學模型，旨在讓患者和醫療保險都更容易負擔得起高質量的癌症護理。此外，2022年9月12日，總裁·拜登發佈了推動生物技術和生物製造創新的行政命令。該命令指出了拜登政府將通過幾種方法支持醫療保健領域生物技術和生物製造的進步，並指示衞生與公眾服務部在命令發佈後180天內提交一份報告，評估如何利用生物技術和生物製造實現醫學突破，減輕總體疾病負擔，並改善健康結果。2022年10月14日，總裁·拜登發佈了一項關於降低美國人處方藥成本的行政命令，指示衞生與公眾服務部部長考慮是否選擇新的醫療支付和交付模式供CMS創新中心測試，這些模式將降低藥品成本，並促進參加聯邦醫療保險和醫療補助計劃的受益人獲得創新藥物療法。2023年2月14日，衞生與公眾服務部發布了一份報告，以迴應2022年10月14日的行政命令，其中包括挑選三種潛在的藥物可負擔性和可獲得性模型，由CMS創新中心進行測試。具體地説，該報告涉及：(1)允許D部分贊助商建立“高價值藥物清單”，將某些常見仿製藥的最高共同支付金額設定為2美元；(2)以醫療補助為重點的模式，將在CMS、製造商和州醫療補助機構之間建立合作伙伴關係，從而產生基於多個州結果的協議或某些細胞和基因治療藥物；以及(3)調整聯邦醫療保險B部分加速批准計劃藥物的付款金額以推進新療法開發的模式。

此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了一項聯邦立法，旨在提高藥品和生物製品定價的透明度，審查定價與製造商患者支持計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下處方藥和生物製品的成本，並改革政府對藥品和生物製品的報銷方法。雖然幾項擬議的改革措施將需要國會通過立法才能生效，但國會和拜登政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施，以解決處方藥和生物成本問題。最近，在2022年8月，總裁·拜登簽署了****，使之成為法律，對聯邦醫療保險計劃進行了重大改革，包括藥品定價改革和聯邦醫療保險D部分福利設計的變化。在其他改革中，****對根據聯邦醫療保險B和D部分報銷的產品的藥品和生物製品製造商徵收通脹回扣，如果這些產品的價格從2023年開始增長快於通脹；對聯邦醫療保險D部分的福利進行修改，從2025年開始，將福利年度自付支出上限定為2,000美元，並對製藥製造商施加新的折扣義務；從2026年開始，在與聯邦醫療保險B和D部分覆蓋的固定數量的藥品和生物製品進行價格談判後，為這些產品建立一個“最高公平價格”

醫療保險和醫療補助服務中心。CMS最近已採取步驟實施IRA，包括：2023年6月30日，發佈指導意見，詳細説明將於2023年至2024年期間進行的第一輪價格談判的要求和參數，適用於2026年生效的“最高公平價格”條款；2023年8月29日，發佈十種接受價格談判的藥物的初始清單；2023年11月17日，發佈指導意見，概述確定某些製造商有資格參與分階段階段的方法，在該階段，適用產品的折扣將低於Medicare Part D製造商折扣計劃所要求的折扣；並於2023年12月14日公佈了一份名單，其中包括48種聯邦醫療保險B部分產品，這些產品在2024年1月1日至2024年3月31日期間，根據****的通脹回扣條款調整了共同保險費率。如果聯邦支出進一步減少，預計的預算缺口也可能影響相關機構，如FDA或NIH繼續在當前水平上運作的能力。分配給聯邦贈款和合同的金額可能會減少或取消。這些削減還可能影響相關機構及時審查和批准研發、製造和營銷活動的能力，這可能會推遲我們開發、營銷和銷售我們可能開發的任何產品的能力。

在州一級，美國各州越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。一些第三方付款人還需要預先批准新的或創新的設備或療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將任何最終獲得批准的產品商業化。此外，最近通過的幾項州法律要求披露與州機構和/或商業買家有關的某些價格上漲，超過相關法規確定的特定水平。其中一些法律法規包含政府官員尚未澄清的模稜兩可的要求。鑑於法律及其實施的不明確性，我們未來的舉報行動可能會受到相關聯邦和州法律法規的處罰條款的約束。

我們預計，這些舉措以及未來可能採取的其他醫療改革措施，以及管理型醫療保健的趨勢和管理型醫療保健組織越來越大的影響力，可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施當前和未來的成本控制措施或其他醫療改革可能會對我們的運營產生不利影響，並阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選藥物商業化。

數據隱私和安全

在我們的正常業務過程中，我們收集、處理和存儲機密和敏感信息，包括個人信息、知識產權、商業祕密以及由我們或其他第三方擁有或控制的專有信息。我們以及我們所依賴的第三方使用複雜的信息技術、軟件和服務來處理、存儲、使用、生成、傳輸和披露信息以及由我們或其他第三方控制的其他敏感信息。

我們還可能受到聯邦、州和外國數據隱私和安全法律法規的約束。在美國，許多聯邦和州法律和法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律和法規(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，這些法律和法規可能適用於我們的運營或我們所依賴的合作伙伴、供應商或其他第三方的運營。與全世界個人數據的收集、使用、保留、保護、披露、共享、轉移、安全和其他處理有關的立法和監管框架正在迅速演變。數據保護法律和法規的數量和範圍正在發生變化，根據不同的應用和解釋而有所不同，在不同法域之間可能不一致，或者與其他規則、法律或其他數據處理義務相沖突。努力確保我們當前和未來的業務安排，包括我們與CRO或代表我們處理數據的其他供應商的關係，遵守適用的數據隱私和數據安全法律法規，將涉及大量成本。

例如，經HITECH修訂的HIPAA及其實施條例對某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所(稱為承保實體)及其業務夥伴和承保分包商實施了有關隱私、安全和傳輸可單獨識別的健康信息的要求，這些承保分包商提供的服務涉及為此類承保實體或代表此類承保實體創建、接收、維護或傳輸可單獨識別的健康信息。因違反不安全的受保護健康信息、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以了結對HIPAA不遵守的指控，可能會受到鉅額民事、刑事和行政罰款和/或額外的報告和監督義務。雖然我們通常只收到彙總和識別的數據用於研究目的，但我們與HIPAA涵蓋的實體和商業夥伴互動，並在高度監管的行業內運營。此外，故意獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體在

未經HIPAA授權或允許的方式可能會受到民事和刑事處罰。根據聯邦貿易委員會的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，侵犯消費者隱私權或未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，也可能構成違反聯邦貿易委員會法案第5條的不公平行為或做法或影響商業。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。

同樣，我們預計美國、歐盟和其他司法管轄區將繼續有與隱私和數據保護有關的新擬議法律、法規和行業標準，例如2018年加州消費者隱私法案及其根據加州隱私權利法案(CPRA)(統稱為CCPA)對其進行的修訂。儘管下文討論的CCPA和其他類似州法律免除了在臨牀試驗中處理的某些數據，但CCPA和其他州法律在適用於我們的業務和運營的範圍內，可能會增加我們的合規成本，並可能增加我們對所覆蓋州居民的個人信息所承擔的潛在責任。除其他影響外，CCPA為加州消費者創造了個人隱私權(如法律所定義)，對處理消費者或家庭的某些個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務，要求覆蓋公司向消費者披露有關數據收集、使用和共享的做法，要求覆蓋公司允許用户選擇退出某些銷售或共享個人信息，併為消費者提供針對某些數據泄露的私人訴訟權利。正如目前所寫的，CCPA可能會影響我們的業務活動，並體現出我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。CPRA大幅修訂了CCPA，並對在加州開展業務的覆蓋公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序和選擇退出某些敏感數據的使用。它還成立了加州隱私保護局，專門負責實施和執行這項法律，這可能會導致在數據保護和安全領域對加州企業進行更嚴格的監管審查。其他州也通過了類似的全面隱私法，並施加了與CCPA中類似的義務。

此外，我們正在或可能在我們成立的司法管轄區或(我們未設立的)銷售或營銷我們的產品或服務或進行臨牀試驗的司法管轄區遵守某些隱私法。例如，在歐盟，我們在歐洲經濟區(EEA)的臨牀試驗中收集、使用、披露、轉移和以其他方式處理參與者的個人信息(即與已識別或可識別的活人有關的數據)，包括這些參與者的健康和醫療信息，必須遵守(EU)2016/679號法規(EU GDPR)。歐盟GDPR直接適用於每個歐盟成員國，在歐洲經濟區以外的組織處理歐洲經濟區內個人關於向這些個人提供商品或服務(目標測試)或監測其行為(監控測試)的個人信息時，具有治外法權效力。因此，只要我們是在歐盟成員國設立的，我們正在歐盟成員國的機構背景下處理個人信息，或者我們符合目標測試或監控測試的要求，GDPR就適用於我們。如上所述，歐盟GDPR對控制人和處理者規定了一些義務，其中包括：(1)繁重的問責義務，要求控制人和處理者保存其數據處理的記錄，並作為其授權的隱私治理框架的一部分執行政策；(2)透明度要求，要求控制人向數據當事人披露處理其個人信息的細節(以簡明、易懂和易於獲取的形式)；(3)在開發任何新產品或服務時考慮數據保護，並限制處理的個人信息量；(4)遵守資料當事人的資料保護權利的義務，包括查閲和更正個人資料的權利、取得限制處理或反對處理個人資料的權利，以及要求以可使用的格式向第三者提供個人資料副本和在某些情況下刪除個人資料的權利；。(5)採取適當的技術和組織安全措施以保護個人資料的義務；。(6)對保留個人資料的限制；。(Vii)有責任向有關監管當局和/或有關人士報告某些違反個人資料的行為，而不會有不必要的延誤(如可行，亦不得遲於72小時)；及。(Viii)對控權人提出更高的標準，以證明他們已就某些資料處理活動取得有效同意。

此外，歐盟GDPR禁止將個人信息從歐洲經濟區向歐洲經濟區以外的國家進行國際轉移，除非向歐盟委員會認為有足夠的數據隱私法的國家進行轉移，或者已經建立了符合歐盟GDPR的數據轉移機制。2020年7月16日，歐盟法院(CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架或隱私盾牌無效，根據該框架，個人信息可以從歐洲經濟局轉移到根據隱私盾牌計劃進行自我認證的美國實體。雖然CJEU支持標準合同條款(SCCs)的有效性(這是歐盟委員會批准的一種標準形式的合同，作為充分的個人信息傳輸機制，並可替代隱私盾牌)，但它明確表示，依賴SCC的公司將需要進行傳輸隱私影響評估，其中包括評估受援國有關獲取個人信息的法律，並考慮是否需要實施在SCC下提供的額外隱私保護的補充措施，以確保數據保護水平與歐洲經濟區“基本等同”。同樣，瑞士聯邦數據保護和信息專員根據Schrems II的決定宣佈瑞士-美國隱私盾牌框架不夠充分。

此外，2021年6月4日，歐盟委員會在歐盟GDPR下通過了新的SCC，規定將個人信息從歐洲經濟區合法轉移給非歐洲經濟區國家的接收者，這對締約方施加了繁重的義務。這些新的歐盟SCC必須用於未來的所有新合同(其中有個人信息的限制轉移)，在2021年9月27日之前簽訂的現有合同要求在2022年12月27日之前更新。因此，我們或我們的供應商從歐盟轉移個人信息可能不符合歐洲數據保護法，可能會增加我們面臨歐盟GDPR對違反其跨境數據轉移限制的嚴厲制裁的風險，並可能減少受歐洲數據保護法約束的公司的需求。

此外，2022年10月7日，美國總裁出臺了一項行政命令，以促進新的跨大西洋數據隱私框架，這是繼隱私盾牌之後的新的歐盟-美國充分性機制。2022年12月13日，歐盟委員會還公佈了充分性決定草案，該草案指出，新的行政命令和跨大西洋數據隱私框架能夠解決Schrems II中提出的關切。如果充分性決定草案獲得歐盟委員會的批准並得到實施，該協議將促進個人信息的跨大西洋流動，併為公司從歐盟向美國轉移個人信息的數據轉移機制(包括歐盟SCC和具有約束力的公司規則)提供額外的保障。然而，在各方依賴新的跨大西洋數據隱私框架之前，歐盟和美國仍必須採取立法和監管步驟。因此，目前的法律狀況可能會對我們的跨境數據流動產生影響，並可能導致合規成本。

隨着英國退出歐盟(即英國脱歐)，歐盟GDPR在英國開始實施，即英國GDPR(UK GDPR)和歐盟GDPR(EU GDPR，簡稱GDPR)。英國GDPR與2018年英國數據保護法並駕齊驅，該法案將歐盟GDPR中的某些克減措施納入英國法律。英國GDPR的要求(目前)與歐盟GDPR的要求基本一致。根據英國GDPR，在英國成立的公司和不在英國設立的公司，如果處理與向英國個人提供商品或服務有關的個人信息，或對他們的行為進行監督，將受到英國GDPR的約束。因此，我們可能面臨兩種平行的數據保護制度，每一種制度都授權罰款和可能採取不同的執法行動(見下文)。還應該指出的是，英國信息專員辦公室(ICO)已經公佈了自己形式的歐盟SCCS，稱為英國國際數據傳輸協議，以及新的歐盟SCCS的國際數據傳輸附錄。ICO還發布了其版本的轉讓影響評估和關於國際轉讓的信息指南，儘管各實體可以選擇採用歐盟或英國風格的轉讓影響評估。在英國和美國之間的國際數據傳輸方面，據悉，英國和美國正在就充分性協議進行談判。對某些嚴重違反GDPR的行為的罰款數額很大：最高可達2000萬歐元(根據歐盟GDPR)或1750萬GB(根據英國GDPR)或高達全球年營業額的4%。GDPR確定了在確定罰款水平時要考慮的幾點(包括侵權的性質、嚴重性和持續時間)。數據主體還有權獲得金融或非金融損失(例如，損失)的賠償。遵守GDPR可能會導致我們產生大量的運營和合規成本，或者要求我們改變我們的業務做法。儘管我們努力使做法符合GDPR，但由於資源分配限制或缺乏供應商合作等內部或外部因素，我們可能不會成功。不遵守規定可能會導致政府實體、監管機構、客户、數據主體、供應商、供應商或其他各方對我們提起訴訟。此外，這些措施有可能得不到正確實施，或者企業內部的個人不能完全遵守新的程序。如果違反這些措施，我們可能面臨重大的行政和金錢制裁以及聲譽損害，這可能對我們的運營、財務狀況和前景產生重大不利影響。

有關GDPR和相關的EEA數據保護法律對我們業務的潛在影響的更多信息，請參閲標題為“風險因素-與員工事務和我們的運營相關的風險-我們受到各種隱私和數據安全法律、規則、法規、政策、行業標準和合同義務的約束，我們如果不遵守這些法律、規則、法規、政策、行業標準和合同義務，可能會損害我們的業務。”

附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接地向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是

影響外國實體的任何行為或決定，以協助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。

設施

我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州沃特敦，根據2028年4月到期的租約，我們在那裏租賃了總計13,711平方英尺的辦公和實驗室空間，用於我們的行政、研發和其他活動，並可以選擇按當時的市場租金再延長五年。此外，我們還租賃了瑞典隆德的實驗室和辦公空間，該空間將於2026年12月到期，並有權將期限再延長三年。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們有58名全職員工和3名兼職員工。在我們的61名全職和兼職員工中，約有35人擁有博士或醫學博士學位，48人從事研發活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們的員工。我們相信，我們的成功取決於我們吸引、留住、培養和激勵各種高技能人才的能力。特別是，我們依靠高級管理層主要成員的個人努力和能力，作為團隊有效地合作，提供戰略方向，發展我們的業務，管理我們的運營，並保持一個團結穩定的工作環境。我們還依賴於合格的管理人員和熟練的員工，如科學家、工程師和實驗室技術人員，他們擁有操作方面的技術專長、科學知識、工程技能和質量管理經驗，以使我們的業務成功運營。

我們的薪酬計劃旨在留住、激勵並在需要時吸引高素質員工。因此，我們採用了競爭性基本工資、基於現金的年度激勵性薪酬、股權薪酬獎勵和其他員工福利的組合。

法律訴訟

有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。

第1A項。國際扶輪SK因素。

以下信息闡述了可能導致我們的實際結果與我們在本Form 10-K年度報告中所做的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中所包含的風險因素。除了本年度報告和我們的其他公開申報文件中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下描述的風險。我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到任何這些風險的損害。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險，也可能損害我們的業務運營。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自我們成立以來，我們已經發生了重大虧損，我們預計在可預見的未來將繼續發生重大費用和運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為6040萬美元和3120萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.164億美元。自成立以來，我們通過發行可轉換票據以及出售A-1系列可轉換優先股和B系列可轉換優先股的淨收益總計1.198億美元，以及根據承銷商行使認購權購買額外股票後的9,240萬美元或1.045億美元的淨收益為我們的業務提供資金，在扣除承銷折扣和佣金以及配售代理費但在扣除公司應支付的發售費用之前，我們的首次公開募股和同時私募為每種情況下的淨收益提供了9240萬美元。我們沒有獲準商業化的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。

我們所有的候選藥物仍在臨牀和臨牀前測試中。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

•

繼續進行我們正在進行的ACR-368臨牀試驗，以及在新的適應症或患者羣體中啟動和完成未來候選藥物或當前候選藥物的額外臨牀試驗；

•

繼續推進我們其他候選藥物的臨牀前開發，以及我們的臨牀前和發現計劃；

•

為任何成功完成臨牀試驗的候選藥物尋求監管部門的批准；

•

為我們的候選藥物尋求上市批准和報銷；

•

根據當前良好的製造實踐或cGMP生產材料，用於臨牀試驗和在我們的合同製造設施進行潛在的商業銷售；

•

開發、建立和驗證我們的商業規模cGMP生產流程；

•

維護、擴展、執行、捍衞和保護我們的知識產權組合；

•

遵守相關監管機構制定的監管要求；

•

單獨或與第三方建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部規模，或建立內部、製造和分銷能力，將我們可能獲得監管批准的任何候選藥物商業化；

•

聘用和保留更多的人員，包括研究、臨牀、開發、製造質量控制、質量保證、監管和科學人員；

•

增加運營、財務、公司發展、管理信息系統和行政人員，包括支持我們的產品開發和計劃的未來商業化努力的人員；以及

•

在作為一家上市公司運營時產生額外的法律、會計和其他費用。

到目前為止，我們還沒有從任何候選藥物的商業化中獲得任何收入。為了成為並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的候選藥物商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選藥物的臨牀前測試和臨牀試驗，驗證製造過程，獲得監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何候選藥物，以及發現和開發其他候選藥物。我們所有的候選藥物都處於臨牀或臨牀前開發階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生任何足以實現盈利的收入或收入。

由於與候選藥物開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，或者如果我們的臨牀試驗或任何候選藥物的開發出現任何延誤，我們的費用可能會增加。

即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持我們的開發努力、獲得產品批准、使我們的產品多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們的經營歷史有限，且沒有產品商業化的歷史，這可能使投資者難以評估我們迄今為止業務的成功程度以及評估我們未來的可行性。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們於2018年3月開始運營，到目前為止，我們的運營主要集中在組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、構建我們的AP3平臺、發展我們的製造能力以及開發我們的臨牀和臨牀前候選藥物，包括進行臨牀前研究和進行臨牀試驗。到目前為止，我們還沒有證明我們有能力成功完成關鍵的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，生產商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動，我們可能無法成功做到這一點。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。如果我們的任何候選藥物獲得批准，我們最終將需要從一家專注於研究和臨牀的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金，我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損，因為我們將繼續開發我們的候選藥物流水線，並在較小程度上為我們的候選藥物建立製造能力，這些藥物如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的收入，如果有的話，將來自銷售可能在幾年內無法商業化的產品，如果根本沒有的話。如果我們為我們開發或以其他方式獲得的任何候選藥物獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、分銷和製造相關的鉅額商業化費用。我們還預計，與創建額外基礎設施以支持上市公司運營相關的費用將會增加。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以繼續我們的行動。

截至2023年12月31日，我們擁有1.275億美元的現金、現金等價物和投資。我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和投資將足以滿足我們到2025年第四季度的運營費用和資本支出需求。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前消耗我們的可用資本，包括我們開發活動的變化和進展、獲得更多候選藥物以及法規的變化。我們需要撥款的時間和數額將取決於許多因素，包括但不限於：

•

ACR—368、ACR—2316和我們的其他候選藥物的開發進展率；

•

ACR—368和未來候選藥物及相關開發項目的非臨牀研究、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本；

•

我們在多大程度上開發、許可或獲得正在開發的其他候選藥物和技術；

•

與ACR-368以及我們未來的候選藥物和其他計劃相關的工藝開發和製造擴大和驗證活動的範圍、進度、結果和成本以及時間安排；

•

我們的AP3平臺識別患者應答者的能力；

•

我們可能追求的候選藥物的數量和開發要求；

•

對我們候選藥物進行監管審查的成本、時間和結果；

•

我們擴大研發能力及建立商業基礎設施時的員工增長及相關成本；

•

確保我們的候選藥物或其原材料成分有足夠的商業供應能力的時間和成本；

•

未來商業化活動的成本和時間，包括我們獲得上市批准的任何候選藥物的產品生產、營銷、銷售和分銷；

•

產品在美國和其他司法管轄區獲得監管批准(如果有)所需的成本，以及獲得批准的司法管轄區的監管當局可能要求的上市後研究成本；

•

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以****何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；

•

繼續我們現有的許可和合作安排，並加入新的合作和許可安排，如果有的話；

•

需要和有能力僱用更多的研究、臨牀、開發、科學和製造人員；

•

我們為維持業務運營而產生的成本；

•

需要實施更多的內部系統和基礎設施；

•

競爭的技術、產品和市場發展的影響；

•

從我們獲得上市許可的候選藥物商業銷售中獲得的收入（如有）；

•

作為上市公司的運營成本；以及

•

影響我們臨牀試驗的啟動、患者登記、開發和運營的業務中斷，包括公共衞生緊急情況(PHE)或地緣政治事件，包括俄羅斯持續入侵烏克蘭、對俄羅斯的相關制裁和中東衝突。

我們將需要額外的資金來實現我們的業務目標。額外的資金可能不會及時、以優惠的條件或根本不能獲得，而且如果籌集到這些資金，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略。任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選藥物的能力產生不利影響。此外，我們籌集更多資本的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響，以及最近由於俄羅斯入侵烏克蘭以及對俄羅斯和以色列-哈馬斯衝突的相關制裁而對美國和世界各地的信貸和金融市場造成的破壞和波動。如果我們無法籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫削減我們計劃的業務和我們增長戰略的追求。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的收入，我們可能會通過股權發行、政府或私人方贈款、債務融資以及許可和合作協議的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，此類證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能需要放棄對我們的技術、未來收入來源或候選藥物的寶貴權利，以可能對我們不利的條款授予許可證，或承諾未來的付款來源。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選藥物的權利。

與我們的候選藥物的設計和開發相關的風險

我們的業務在很大程度上依賴於使用我們的AP3平臺和OncoSignature伴隨診斷技術的候選藥物的成功臨牀開發。如果我們不能獲得監管部門的批准，併成功地將通過我們的AP3平臺和OncoSignature測試開發的藥物商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

使用我們的AP3平臺，我們已經為我們的臨牀候選藥物ACR-368以及另外兩個臨牀階段候選藥物開發了預測性OncoSignature測試。ACR-368開發的負面結果也可能影響我們成功開發其他候選藥物的能力，無論是完全還是在預期的時間範圍內，因為儘管其他候選藥物可能針對不同的適應症，但基本技術平臺，特別是OncoSignature測試的使用，對我們所有的候選藥物來説，識別患者響應者的概念是相同的。因此，任何一個程序的失敗都可能降低人們對我們AP3平臺的信任。此外，如果ACR-368出現意想不到的不良事件或我們打算治療的適應症缺乏療效，或者如果我們遇到其他監管或發展問題，我們的發展計劃和業務可能會受到嚴重損害。我們不能保證ACR-368的成功臨牀開發、批准和商業化。

FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法及時或根本無法獲得監管部門對我們候選藥物的批准，我們的業務將受到實質性損害。

我們的主要候選藥物目前處於第二階段臨牀開發，該主方案旨在使用我們的ACR-368 OncoSignature測試加快藥物開發。雖然我們正在使用我們的OncoSignature測試來專門治療預計對ACR-368敏感的患者，但我們不能保證我們將獲得足夠的ORR用於上市批准。對於我們的臨牀前候選藥物，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體上的安全性和有效性，然後才能獲得監管機構的上市批准。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。

完成臨牀試驗和提交上市批准申請以供監管機構做出決定所需的時間長度可能很難預測。FDA和其他類似的外國監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選藥物的安全性和有效性的標準，因候選藥物的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。因此，像我們這樣的候選藥物的監管審批過程是不確定的，可能比基於其他更知名或更廣泛研究的技術的候選藥物的審批過程更昂貴，花費的時間更長。很難確定我們的候選藥物需要多長時間或多少成本才能在美國或世界其他類似地區獲得監管部門的批准，也很難確定我們的候選藥物商業化需要多長時間。延遲或未能獲得將潛在候選藥物推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准所需的意外成本，將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的候選藥物，包括ACR-368和ACR-2316，可能由於許多原因而無法獲得監管批准，包括以下原因：

•

FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；

•

我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明候選藥物對於其建議的適應症是安全和有效的；

•

臨牀試驗結果可能不符合美國食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構批准的統計意義水平；

•

我們可能無法證明候選藥物的臨牀和其他益處大於其安全風險；

•

FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；

•

從我們候選藥物的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA提交保密協議或其他提交，或獲得美國或其他地方的監管批准；

•

FDA或類似的外國監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；

•

如果需要，我們或第三方合作者可能無法及時或根本無法獲得配套診斷測試的監管批准；以及

•

FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

在獲得在美國或其他地方將候選藥物商業化的批准之前，我們或我們的合作者必須通過一項或多項受控良好的臨牀試驗的大量證據，並令FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選藥物對於其預期用途是安全有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們候選藥物的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA或類似的外國監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或批准後為我們的候選藥物進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們臨牀開發計劃的內容。根據FDA或類似的外國監管機構所要求的這些或任何其他研究的範圍，我們提交的任何監管批准申請的批准可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們可用的資源多得多的資源。

在大量開發中的潛在產品中，只有一小部分成功完成了FDA或類似的外國監管批准程序並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選藥物，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。旅行限制和其他不確定性可能會繼續影響國內和國外的監督行動。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。2022年2月2日，FDA宣佈將於2022年2月7日恢復對所有產品領域的國內監督檢查。

2023年5月11日，根據公共衞生服務法(PHS)宣佈的新冠肺炎PHE到期。目前尚不清楚FDA的政策和指導將如何影響對我們設施的任何檢查，包括我們的臨牀試驗地點。在新冠肺炎PHE期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是食品和藥物管理局無法完成對其申請的必要檢查。針對新冠肺炎，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，並可能在監管活動中遭遇拖延。

此外，即使我們獲得批准，監管部門也可能批准我們的任何候選藥物，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會以狹窄的適應症、警告或上市後風險管理戰略的形式施加重大限制，例如風險評估和緩解戰略，或REMS，或其他司法管轄區的類似戰略。監管機構可能不會批准我們打算為我們的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能會批准候選藥物，其標籤不包括該候選藥物成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們候選藥物的商業前景造成實質性損害。

我們高度依賴我們的主要候選藥物ACR-368的成功，因為這是我們正在開發的第一個用於臨牀開發和監管批准的候選藥物。我們可能永遠不會獲得ACR-368、ACR-2316或任何其他候選藥物的批准。

我們未來的成功高度依賴於我們能否獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的主要候選藥物ACR-368商業化或找到戰略合作伙伴將其商業化。在過去的單中心和多中心2期臨牀試驗中，ACR-368已經在RP2D的400多名患者中使用。我們已經從FDA獲得了IND申請的許可，在FDA稱為主方案的計劃下進行的第二階段單臂臨牀試驗中推進ACR-368。我們目前沒有在任何司法管轄區批准銷售的產品。ACR-368或我們未來的任何其他候選藥物可能無法在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。如果我們沒有獲得監管部門對ACR-368的批准，並在一個或多個適應症上成功地將ACR-368商業化，或者如果我們在這樣做的過程中遇到了重大延誤，我們可能永遠不會產生任何收入或盈利。

我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於ACR-368、ACR-2316或其他未來候選藥物的成功開發和最終商業化，這些藥物是通過我們的AP3平臺和OncoSignature伴隨診斷技術的應用確定的，我們預計這將在幾年內不會發生。ACR-368、ACR-2316或任何其他未來候選藥物的成功將取決於以下幾個因素：

•

成功完成臨牀前研究和臨牀試驗;

•

及時和成功地招募患者並完成臨牀試驗，並取得良好結果；

•

展示ACR-368、ACR-2316和我們未來的候選藥物的安全性、有效性和可接受的風險-益處概況，使FDA和其他監管機構滿意；

•

我們基於AP3平臺的OncoSignature測試識別患者響應者的能力；

•

AP3平臺可能並不適用於所有的治療靶點；

•

我們或我們的合作者的能力，及時或根本沒有能力開發和獲得配套診斷的許可或批准；

•

從適用的監管機構獲得ACR-368和我們未來的候選藥物的上市批准和相關條款，包括完成任何必要的上市後研究或試驗；

•

籌集額外資金，以完成ACR-368的臨牀開發和商業化；

•

成功識別和開發、獲得或許可更多候選藥物，以擴大我們的渠道；

•

接受FDA的IND申請或其他監管機構的其他類似臨牀試驗申請，用於ACR-2316和未來候選藥物的臨牀試驗；

•

獲得和維護ACR-368、ACR-2316和我們未來的候選藥物以及OncoSignature伴隨診斷的專利、商業祕密和其他知識產權保護和法規排他性；

•

與第三方製造商安排，或建立製造能力，為我們的候選藥物的臨牀和商業供應；

•

建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後單獨或與第三方合作啟動我們產品的商業銷售；

•

如果患者、醫學界和第三方付款人批准了我們的產品，則接受我們的產品；

•

有效地與市場上或正在開發的其他療法競爭；

•

獲得並維持第三方付款人的保險和適當的補償；以及

•

在監管部門批准後，保持任何產品的持續可接受的安全狀況。

其中許多因素是我們無法控制的，即使我們花費大量時間和資源尋求此類批准，我們的候選藥物，包括ACR-368和ACR-2316，也可能永遠不會獲得監管部門的批准。如果我們遭遇重大延誤或以其他方式無法成功將我們的候選藥物商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

根據我們的臨牀試驗結果，我們可能會根據FDA的加速審批途徑在美國尋求ACR-368的NDA批准，但這種途徑可能不會帶來更快的開發、監管審查或批准過程，也不會增加ACR-368獲得上市批准的可能性。

根據我們的臨牀試驗結果，我們打算尋求ACR-368在一個或多個適應症上的批准，如果適用，我們可能會根據FDA的加速批准途徑尋求我們未來的候選藥物的批准。如果一種產品是為治療嚴重或危及生命的疾病或狀況而設計的，通常提供了比現有療法更有意義的優勢，並證明瞭對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)更早測量的臨牀終點的影響，則該產品可能有資格獲得加速批准，該產品合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響。FDA認為臨牀益處是在特定疾病(如IMM)的背景下具有臨牀意義的積極治療效果。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。加速批准途徑可用於以下情況：新產品相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看，是臨牀上重要的改善。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商是否同意進行充分和受控的上市後臨牀試驗，以確認該產品的臨牀益處。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。如果贊助商未能及時進行此類研究，或此類批准後研究未能驗證該產品的預期臨牀益處，FDA可能會迅速撤回對該產品的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求預先批准宣傳材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。不能保證FDA會允許ACR-368或我們可能開發的任何候選藥物在加速審批途徑上進行，即使FDA確實允許這種途徑，也不能保證會加速開發，也不能保證FDA會及時審查和批准這種提交或申請，或者根本不能保證。此外，即使我們獲得了加速批准，任何需要確認臨牀療效的上市後研究可能也不會顯示這種好處，這可能會導致我們獲得的任何批准被撤回。此外，獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

此外，國會最近對加速審批計劃進行了修改，這可能會影響我們獲得加速審批的能力，或者在我們確實獲得加速審批的情況下增加與上市後要求相關的負擔。特別是，FDA必須為獲得加速批准的產品規定所需的批准後研究的某些條件，其中可能包括登記目標和里程碑，包括研究完成的目標日期，直到藥物獲得批准。FDA還可以要求此類藥物在加速批准時或加速批准後的特定時間段內進行批准後研究，並必須解釋不需要進行此類研究的任何情況。

任何延遲或無法通過加速批准計劃獲得批准，或在維持加速批准計劃下授予的批准方面出現任何問題，將延遲或阻礙我們產品的商業化，並將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

ACR-2316是臨牀前候選藥物，ACR-2316的臨牀前測試和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功。此外，ACR-2316的臨牀試驗結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構的要求。

ACR-2316正處於開發的早期階段，目前還沒有被批准銷售，也不能保證它永遠都會有市場。臨牀失敗可能發生在臨牀發展的任何階段。我們被要求通過良好控制的臨牀試驗以大量證據證明ACR-2316在不同人羣中使用是安全和有效的，然後我們才能尋求其商業銷售的市場批准。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大規模的註冊臨牀試驗將會成功。這是因為，儘管在臨牀前研究和早期臨牀試驗中取得了進展，但後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，使FDA和其他監管機構滿意。特別是，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。我們不知道我們可能對ACR-2316進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的療效和安全性結果足以獲得上市批准。

此外，即使ACR-2316被批准用於商業銷售，ACR-2316的成功也將取決於許多我們無法控制的因素，包括新出現的和競爭的療法，以及市場對ACR-2316相對於實際或預期的競爭療法的接受和採用。

我們可能會在完成ACR-368或最終無法完成ACR-368的開發和/或商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，ACR-2316，或通過我們的AP3平臺和OncoSignature伴隨診斷的應用程序確定的其他未來候選藥物。

我們正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗的開始或完成的任何延誤都可能顯著增加我們的產品開發成本。在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將ACR-368、ACR-2316或通過應用我們的AP3平臺和OncoSignature伴隨診斷確定的我們未來的候選藥物商業化的能力，包括但不限於：

•

監管機構、機構審查委員會或倫理委員會或倫理委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；

•

FDA可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施，或者不同意我們推薦的ACR-368劑量，或者我們未來的任何候選藥物；

•

我們可能會在與預期的CRO和預期的試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面遇到延誤或無法達成協議；

•

ACR-368或我們未來候選藥物的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗，推遲或停止臨牀試驗或放棄產品開發計劃；

•

缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗；

•

臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多，這些臨牀試驗的登記人數可能比我們預期的要慢，或者可能因為招募和招募符合試驗標準的合適患者方面的困難而低於我們的預期，參與者可能以比我們預期更高的速度退出這些臨牀試驗，或者這些臨牀試驗的持續時間可能比我們預期的更長；

•

從研究和批准的療法中爭奪臨牀試驗參與者可能會使我們的臨牀試驗更難招募患者；

•

我們可能會在治療後與患者保持聯繫方面遇到困難，導致數據不完整；

•

如果需要，我們或第三方合作者可能無法及時或根本無法獲得配套診斷測試的監管批准；

•

我們的第三方承包商可能不能及時履行他們對我們的合同義務，或者根本不履行，或者可能不遵守監管要求；

•

由於各種原因，我們可能不得不暫停或終止臨牀試驗，包括我們或數據監測委員會對試驗的發現，即參與者面臨不可接受的健康風險；

•

ACR-368、ACR-2316或我們未來的候選藥物可能會有不良或意想不到的副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的調查人員、監管機構或IRBs或ECs暫停或終止試驗；

•

臨牀試驗的成本可能比我們預期的要高；

•

更改臨牀試驗方案；以及

•

ACR-368、ACR-2316或我們未來的候選藥物或進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不充分，並導致我們的臨牀試驗延遲或暫停。

延誤，包括上述因素造成的延誤，可能代價高昂，並可能對我們完成臨牀試驗或獲得及時上市批准的能力產生負面影響。我們不知道我們計劃中的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會及時開始，或者根本不會，是否需要重組或將如期完成，或者根本不知道。例如，FDA可能會出於各種原因對我們當前或未來的任何臨牀試驗進行部分或全部臨牀暫停，包括安全問題和不符合監管要求。如果我們不能完成成功的臨牀試驗，我們將無法獲得監管部門的批准，也將無法將ACR-368、ACR-2316或我們未來的候選藥物商業化。

重大的臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選藥物商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選藥物商業化的能力，這將限制我們未來的收入，並損害我們的商業前景。

我們針對候選藥物的開發戰略的一個關鍵部分是識別患有特定類型腫瘤的患者亞羣。識別這些患者將需要使用和發展伴隨的診斷方法。根據FDA 2014年關於體外伴隨診斷設備的指導文件，對於依賴於診斷測試使用的新型治療產品，如果診斷設備對於安全有效地使用相應的治療產品是必不可少的，那麼配套診斷設備的上市前應用應該在治療的同時開發和批准或批准，儘管FDA認識到在某些情況下可能不可能同時開發。然而，如果一種藥物在沒有配套診斷的情況下無法安全或有效地使用，FDA的指導意見表明，如果沒有診斷設備的批准或許可，它通常不會批准該藥物。FDA還在2016年7月發佈了一份指南草案，闡述了共同開發體外伴隨診斷設備和治療產品的原則。指南草案描述了指導治療產品及其相應的體外伴隨診斷的開發和同時營銷授權的原則。

我們沒有開發或商業化診斷的經驗或能力，計劃在很大程度上依賴我們的協作合作伙伴Akoya來執行這些功能。Akoya尚未商業化或提交或獲得任何配套診斷的上市前批准申請，如果獲得批准，他們遇到的任何挫折都可能推遲ACR-368的任何商業發射。在開發和監管審批過程中，可能需要解決相關診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持為候選藥物開發伴隨診斷，但在後來的臨牀試驗中產生的數據可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作伙伴在開發、獲得監管批准、製造和商業化與我們面臨的候選藥物類似的配套診斷方法方面可能會遇到困難，包括獲得監管批准或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場接受方面的問題。如果我們不能成功地為我們的候選藥物開發配套診斷，或在開發過程中遇到延誤，這些候選藥物的開發可能會受到不利影響，這些候選藥物可能無法獲得上市批准，我們也可能無法實現任何已經或可能獲得上市批准的治療藥物的全部商業潛力。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以開發和獲得監管機構對替代診斷測試的批准，以用於我們候選藥物的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們的候選治療藥物或治療藥物的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

與醫療設備一樣，伴隨診斷受到FDA和類似外國監管機構的監管，在商業化之前可能需要單獨的監管批准。如果我們或第三方無法為我們的候選藥物成功開發配套診斷程序，或在執行此操作時遇到延遲：

•

這些候選藥物的開發可能會因為很難及時確定參加我們臨牀試驗的患者而被推遲；

•

如果這些候選藥物的安全和有效使用依賴於伴隨診斷，則可能得不到上市批准；以及

•

如果我們不能適當地識別這些候選藥物所針對的患者或腫瘤類型，以及其他原因，我們可能無法實現這些獲得上市批准的候選藥物的全部商業潛力。

此外，對伴隨診斷的需求可能會發生變化。FDA一直特別關注實驗室開發的測試(“LDT”)，其中包括一些體外診斷產品。2023年9月，FDA發佈了一項擬議的規則，將LDT作為醫療設備進行監管，這將限制或結束FDA對LDT產品的執法自由裁量權。FDA的行動表明，對診斷產品的審查正在加強，要求或執法自由裁量權的改變可能會推遲或阻止配套診斷產品的批准，如OncoSignature診斷產品。

即使我們的候選藥物和任何相關的伴隨診斷藥物被批准上市，伴隨診斷藥物的需求也可能會減緩或限制我們候選藥物的採用。儘管我們認為伴隨診斷測試在癌症的診斷和治療中正變得越來越普遍，但與不需要使用伴隨診斷的替代療法相比，我們的候選藥物可能會被認為是負面的，要麼是因為伴隨診斷的額外成本，要麼是因為在使用我們的候選藥物之前需要完成額外的測試。

如果這些事件中的任何一件發生，我們的業務和增長前景都將受到嚴重損害。

我們可能無法在我們預期的時間內提交IND或IND修正案來開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

儘管我們從FDA獲得了在主方案下進行的第二階段單臂臨牀試驗中推進ACR-368的IND的許可，但我們可能無法在我們預期的時間表上提交ACR-2316和我們的其他候選藥物的IND。例如，在支持IND的研究中，我們或我們的合作伙伴可能會遇到製造延遲或其他延遲。此外，對主協議的要求可能會發展，我們可能無法在主協議下進行未來的試驗。2023年12月，FDA發佈了一份指南草案，即藥物和生物製品開發主方案，其中就根據主方案進行的試驗的設計和分析提出了建議，並就提交文件以支持監管審查提供了指導。對主方案不斷髮展的要求可能會推遲或抑制依賴主方案的未來試驗。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許進一步的臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期的時間期限內提交IND或獲得監管部門對我們試驗的批准可能會阻止我們及時完成臨牀試驗或將我們的產品商業化。

如果我們在正在進行或計劃中的臨牀試驗中招募患者時遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們不能按照FDA或類似的外國監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們正在進行或計劃中的臨牀試驗。此外，我們的一些競爭對手目前正在進行候選藥物的臨牀試驗，這些候選藥物將治療與我們的主要臨牀候選藥物相同的患者，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手候選藥物的臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中，我們依靠我們的外部診斷夥伴Akoya來執行ACR-368 OncoSignature測試。如果Akoya遇到延遲或技術挑戰，我們臨牀試驗的登記可能會大幅推遲。患者入選還受到其他因素的影響，包括但不限於：

•

正在調查的疾病的嚴重程度；

•

我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究者的能力；

•

目標適應症的發生率和流行率；

•

具有相似資格標準的競爭性研究或試驗；

•

招募患者和獲取候選藥物在臨牀試驗期間表現的證據所需的侵入性程序；

•

被調查疾病的批准藥物的可獲得性和有效性；

•

研究方案中定義的合格標準；

•

分析試驗主要終點所需的患者羣體的大小和性質；

•

努力促進及時登記參加臨牀試驗；

•

我們的任何臨牀試驗是否受到部分或全部臨牀暫停；

•

醫生不願鼓勵患者參與臨牀試驗；

•

在治療期間和治療後充分監測患者的能力；

•

我們取得和維持病人同意的能力；以及

•

為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性。

我們無法招募和維持足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中推遲登記可能會導致開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，限制我們獲得額外融資的能力，並推遲或限制我們為候選藥物獲得監管批准的能力。

此外，FDA可能會修改或加強可能影響登記的試驗要求。2023年8月，FDA發佈了一份指導文件，《知情同意，針對IRBs、臨牀研究人員和贊助商的指導》，取代了過去的指導意見，並最終確定了關於知情同意的指導意見草案。FDA的新指南提出了不斷變化的知情同意要求，這可能會影響臨牀試驗中患者的招募和保留。對招募和留住患者的影響可能會阻礙或推遲臨牀試驗，並可能導致適用計劃的重大挫折。

與ACR-368、ACR-2316或我們未來的候選藥物相關的意想不到的副作用或其他安全風險可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗或放棄進一步的開發，限制批准產品的商業形象，或導致上市批准後的重大負面後果(如果有的話)。

與小分子療法的一般情況一樣，已經觀察到與ACR-368相關的副作用和不良事件。儘管到目前為止，ACR-368已經在大約1000名正在進行臨牀試驗的患者中進行了評估，耐受性總體良好，但在我們正在進行的臨牀試驗中或未來的任何臨牀試驗中，仍可能出現意想不到的副作用。

我們的試驗將主要基於過去試驗中在400多名患者中使用的已建立的RP2D劑量方案。在這些試驗中，最常見的與治療有關的不良事件大於或等於3級，被認為是嚴重的不良事件，主要是可逆的、可管理的血液毒性，包括中性粒細胞減少和血小板減少，只有有限的非血液毒性。在其中一項臨牀試驗(58名鉑敏感患者的隊列)中，有3例死亡被認為可能與研究治療有關。此外，我們的試驗還將部分包括在RP2D與低劑量吉西他濱聯合使用ACR-368的測試，這可能會導致更嚴重和更普遍的副作用或意外特徵。不良副作用可能會導致我們或監管機構出於多種原因而推遲、暫停或終止臨牀試驗。此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於受試者數量和暴露時間有限，我們的候選藥物或我們競爭對手的候選藥物的罕見和嚴重副作用可能只有在接觸該藥物的患者數量顯著增加的情況下才會被發現。

此外，由於我們最初尋求開發的癌症的高死亡率，以及我們正在進行的ACR-368臨牀試驗中許多患者的疾病的預治療和晚期性質，這些臨牀試驗中的相當大比例的患者最終將在試驗期間因與藥物無關的原因而死亡。例如，在我們的ACR-368第二階段試驗的1b/2期聯合組中，我們給一名先前三次治療失敗的患者服用了藥物。患者在接受第二劑ACR-368之前死亡，試驗調查員確定死亡與藥物無關，而是與受試者的疾病進展有關。如果我們選擇或被要求延遲、暫停或終止任何臨牀試驗，無論是由於患者死亡或其他原因，ACR-368或我們未來的候選藥物的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力可能會被推遲或取消。臨牀試驗中觀察到的嚴重不良事件可能會阻礙或阻止市場接受我們的候選藥物，這將損害我們的商業前景、我們的財務狀況和我們的聲譽。

此外，如果ACR-368、ACR-2316或我們未來的任何候選藥物在臨牀試驗中與不良或意想不到的副作用有關，我們可能會選擇放棄或將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選藥物的商業預期，即使它獲得批准。我們還可能被要求根據臨牀試驗的結果修改我們的試驗計劃。副作用也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。許多最初在早期測試中表現出希望的藥物後來被發現會產生副作用，阻礙進一步的開發。此外，監管部門可能會得出不同的結論，要求進行額外的測試來確認這些決定，要求更嚴格的標籤或拒絕監管部門對候選藥物的批准。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選藥物時，包括使用不同的劑量方案，或者隨着監管部門的批准後我們候選藥物的使用變得更加廣泛，患者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才知道，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

此外，如果ACR-368獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物治療引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括但不限於：

•

監管部門可以撤銷對該藥品的批准或者扣押該藥品；

•

我們可能被要求召回一種產品，或改變給患者用藥的方式，或進行額外的臨牀試驗；

•

監管部門可能要求在標籤中附加警告，如禁忌症或盒裝警告，或發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿或其他包含警告或其他有關產品安全信息的通信；

•

我們可能被要求實施REMS，或創建一份藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者；

•

可能會對特定產品的營銷或推廣或產品或其任何組件的製造工藝施加額外限制；

•

我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；

•

我們可能會受到監管調查和政府執法行動的影響；

•

藥物可能會降低競爭力；以及

•

我們的聲譽可能會受損。

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或維持我們候選藥物的市場接受度（如果獲得批准），並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、中期和背線數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公開披露我們臨牀試驗的初步、中期或主要數據，例如無效性分析、ORR或各種主要和次要臨牀終點。這些更新將以對當時可獲得的數據的初步分析為基礎，在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的調查結果和結論可能會有所變化。此外，我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。因此，在任何正在進行的臨牀試驗中，積極的中期結果可能不能預測已完成的研究或試驗的結果。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。此外，我們可能只報告某些終端的中期分析，而不是所有終端的中期分析。初步或中期數據與最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。此外，我們或我們的競爭對手未來額外披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。有關我們股票價格波動風險的更多披露，請參閲“與我們普通股所有權和我們作為上市公司的地位相關的風險”標題下的風險描述。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選藥物或產品以及我們公司的總體批准或商業化。此外，有關臨牀試驗數據的要求可能會發生變化。2023年6月，FDA發佈了指南草案E6(R3)良好臨牀實踐(GCP)，旨在統一ICH成員國和地區的臨牀試驗數據標準。數據要求的變化可能會導致FDA或類似的外國監管機構不同意臨牀前研究或臨牀試驗的數據，並可能需要進一步的研究。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來有關特定產品、候選藥物或我們業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。

此外，我們未來進行的其他臨牀試驗可能是開放標籤試驗，在這些試驗中，患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究候選藥物，或者是現有的批准產品或安慰劑。開放標籤臨牀試驗通常只測試研究候選藥物，有時可能會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。

如果我們報告的初步或主要數據與後期、最終或實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得ACR-368、ACR-2316或任何其他未來候選藥物的批准並將其商業化的能力可能會受到損害。

在未來，我們可能尋求參與業務共同開發製藥合作伙伴關係，利用我們的AP3平臺進行患者應答者識別或揭示候選藥物的耐藥性機制，或進行戰略交易以獲取或許可其他產品、候選藥物或技術。如果我們不能實現這種交易的好處，它可能會對我們開發和商業化擴大候選藥物管道的能力產生不利影響，對我們的現金狀況產生負面影響，增加我們的費用，並給我們的管理層帶來重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略交易，例如額外的合作、公司收購、資產購買、合資企業和新產品、候選藥物或技術的授權，我們認為這些交易將補充或擴大我們現有的業務。例如，2021年，根據與禮來公司的全球許可協議，我們獲得了我們的主要候選藥物ACR-368。如果我們收購具有前景的市場或技術的資產，如果我們不能成功地將它們與我們現有的技術相結合，我們可能無法實現收購這些資產的好處。我們可能會在開發、測試、製造和營銷因戰略收購而產生的任何新產品時遇到許多困難，這些新產品會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。

在任何此類戰略交易之後，我們可能無法實現任何預期的協同效應來證明交易的合理性。例如，此類交易可能需要我們產生非經常性或其他費用，增加我們的短期和長期支出，並帶來重大的整合或實施挑戰，或擾亂我們的管理或業務。這些交易將導致許多運營和財務風險，包括但不限於：暴露於未知債務、業務中斷和為了管理合作或開發收購產品、候選藥物或技術而轉移管理層的時間和注意力、為支付交易對價或成本而產生大量債務或稀釋發行股權證券、高於預期的收購或整合成本、資產減記或商譽或減值費用、攤銷費用增加、促進交易或合併任何收購業務的運營和人員的困難和成本、與關鍵供應商的關係受損。由於管理層和所有權的變化以及無法留住任何被收購企業的關鍵員工，任何被收購企業的製造商或客户。

因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。相反，任何未能達成對我們有利的戰略交易都可能推遲我們候選藥物的開發和潛在的商業化，並可能對任何進入市場的候選藥物的競爭力產生負面影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選藥物或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選藥物或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和候選藥物上。因此，我們可能會放棄或推遲對其他未來候選藥物或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會的追求。

我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選藥物上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選藥物放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留對該候選藥物的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們的臨牀開發專注於利用我們專有的精確醫學平臺開發精確腫瘤學藥物，該平臺基於一種新的科學方法，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

基於直接蛋白質測量為其腫瘤對特定產品或候選藥物敏感的患者開發精確腫瘤學藥物是一個迅速崛起的領域，而構成我們努力開發候選藥物的基礎的科學發現相對較新。此外，我們的OncoSignature配套診斷基於新技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。

支持基於這些發現開發候選藥物可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。儘管我們相信，基於我們廣泛的臨牀前評估，我們的方法適用於藥物開發和治療方式的各個階段，但臨牀結果可能不會證實這一假設，或者可能只證實某些腫瘤類型。因此，我們不知道我們的方法是否會成功，但如果我們的方法不成功，我們的業務將受到影響。

無論最終是否確定了任何候選藥物，識別、獲得或許可，然後開發候選藥物的努力都需要大量的技術、財政和人力資源。我們應用我們的AP3平臺和OncoSignature伴隨診斷，努力發現可能開發候選藥物的潛在精確靶點。我們的努力最初可能在確定潛在候選藥物方面顯示出希望，但由於許多原因，未能產生用於臨牀開發、批准的產品或商業收入的候選藥物，包括以下原因：

•

所使用的方法可能不能成功地確定潛在的候選藥物；

•

競爭對手可能會開發替代藥物，使我們開發的任何候選藥物過時；

•

然而，我們開發的任何候選藥物都可能受到第三方專利或其他獨家權利的保護；

•

候選藥物可能被證明具有有害副作用或其他特徵，表明其不太可能有效或不符合適用的監管標準；

•

候選藥物可能無法以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本無法生產；以及

•

候選藥物可能不會被醫生、患者、醫學界或第三方付款人接受為安全有效。

增加對我們候選藥物的同情使用的需求可能會對我們的聲譽造成負面影響，並損害我們的業務。

我們正在開發候選藥物，用於治療目前有限或沒有可用的治療選擇的適應症。個人或團體可能會以公司為目標，通過顛覆性的社交媒體活動，與請求為有重大未得到滿足的醫療需求的患者獲得未經批准的藥物有關。如果我們在擴大訪問權限政策下決定向當前或未來的候選藥物提供或不提供訪問權限，我們的聲譽可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到損害。

媒體對個別患者擴大准入請求的關注，導致在地方和國家層面引入並頒佈了被稱為“試用權”法的立法，例如2018年5月30日簽署成為法律的2017年聯邦試用權法案，該法案旨在允許患者比傳統的擴大准入計劃更早獲得未經批准的治療。這一領域的激進主義和立法的一個可能後果可能是，我們需要啟動一個意想不到的擴大准入計劃，或者比預期更早地讓我們的候選藥物更廣泛地獲得。

此外，一些患者在獲得商業批准之前通過慈悲使用、擴大獲得計劃或嘗試獲得藥物的權利獲得藥物，他們患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。在這些患者羣體中發生嚴重不良事件的風險很高，如果我們向這些患者提供候選藥物，這可能會對我們候選藥物的安全性產生負面影響，這可能會導致重大延誤或無法成功將我們的候選藥物商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們在擴大准入計劃下向患者提供我們的任何候選藥物，我們未來可能需要因各種原因重組或暫停任何同情使用和/或擴大准入計劃，這可能會引發與此類計劃的現有或潛在參與者相關的負面宣傳或其他中斷。

我們的業務和運營可能會受到新冠肺炎或其他類似疫情的不利影響。

我們的業務和運營可能會受到新冠肺炎病毒或其他類似疫情的影響。2023年5月11日，根據小靈通法案宣佈的新冠肺炎PHE到期。雖然PHE已經結束，但新冠肺炎已經導致旅行和其他限制，以減少疾病的傳播，包括在美國和全球範圍內的公共衞生指令和命令。未來的遠程工作政策、類似的政府命令或對與新冠肺炎或其他PHE相關的業務運營的其他限制可能會對生產力產生負面影響；擾亂我們正在進行的研發活動及臨牀計劃和時間表；並對我們的供應鏈、臨牀試驗場地的行政功能及其他合作伙伴的運營造成中斷，其程度部分取決於這些限制的持續時間和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。如果政府當局要求或加強限制，此類訂單也可能影響材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈和製造努力，並可能影響我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和準備活動的能力。我們還可能面臨為我們的候選藥物獲得製造槽的困難。

新冠肺炎的傳播，包括病毒的新變種，如奧密克戎或JN.1變種和相關亞變種，在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟造成實質性影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎的傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的幾種疫苗已經獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一些後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們獲得臨牀試驗所需產品的材料或製造槽變得更加困難和/或更昂貴，這可能會導致這些試驗的延遲。

新冠肺炎對我們業務和運營的影響程度，包括我們的臨牀開發和監管努力，將取決於高度不確定和無法自信預測的未來發展，例如業務中斷的持續時間和影響。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟整體的影響程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。此外，在新冠肺炎對我們的業務和運營結果產生不利影響的程度上，它還可能增加本“風險因素”部分中描述的許多其他風險和不確定性。

與政府監管相關的風險

美國和其他地方的醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在我們獲得上市批准的任何候選藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排使我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律和其他醫療保健法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律和通常被稱為醫生支付陽光法案的法律，以及根據這些法律頒佈的法規。這些法律將影響我們的臨牀研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃，以及與醫療保健專業人員的其他互動。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展或可能開展業務的州的患者隱私法的約束。有關可能影響我們運營能力的醫療法律法規的更多信息，請參閲我們截至2023年12月31日的年度報告Form 10-K中的“商業-政府法規-其他醫療法律和合規要求以及醫療改革”。

由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外情況和監管安全港的狹窄程度，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、利潤和未來收益減少、聲譽損害以及我們業務的削減或重組，任何這些都可能損害我們的業務)。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可以有多種解釋。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

即使我們在美國獲得了FDA對我們的任何候選藥物的批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。

美國FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外,

在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。

審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。我們沒有任何候選藥物在任何司法管轄區獲準銷售，包括在國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何產品充分發揮市場潛力的能力將無法實現。

即使我們當前或未來的候選藥物獲得監管部門的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的候選藥物問題，我們可能會受到處罰。

我們獲得上市批准的任何候選藥物將受到持續的法規要求的約束，包括製造過程、提交批准後的臨牀數據和安全信息、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、記錄保存、出口、進口、廣告、促銷活動以及產品跟蹤和追蹤。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和藥品上市要求、繼續遵守與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護相關的cGMP要求、關於向醫生分發樣品的要求以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的記錄保存和GCP要求。

FDA和其他聯邦和州機構，包括司法部，嚴格監管對處方藥和生物製品的所有要求的遵守，包括與其營銷和促銷有關的要求，包括根據cGMP要求批准的標籤和產品製造的規定。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們銷售我們的產品用於其批准的疾病以外的用途，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》，涉及促進處方藥用於未經批准的用途，可能會導致執法行動和調查，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，以後發現我們的產品、製造商或製造過程中以前未知的不良事件或其他問題，包括意外嚴重或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造過程中的不良事件，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括但不限於：

•

對生產此類產品的限制；

•

對產品的標籤或營銷的限制；

•

對產品分銷或使用的限制；

•

要求進行上市後研究或臨牀試驗；

•

警告或無標題信件，或暫停臨牀試驗；

•

產品退出市場的；

•

拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；

•

產品召回；

•

罰款、返還或返還利潤或收入；

•

暫停或撤回上市審批；

•

拒絕允許我公司產品進出口的；

•

產品被扣押或扣留；

•

禁止令或施加民事或刑事處罰；或

•

涉及患者使用我們產品的訴訟。

FDA的政策和外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，行政命令或其他行動可能會對FDA從事常規監督活動的能力造成重大負擔，或以其他方式嚴重拖延，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷申請來實施法規。如果這樣的行政行動對FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力施加限制，我們的業務可能會受到負面影響。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們推進臨牀計劃以及獲得候選藥物的上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國、歐盟和其他司法管轄區，我們預計醫療保健系統已經並將繼續發生多項立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准或許可，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得營銷批准或許可的任何候選產品的能力。在美國，生物製藥行業一直是這些努力的重點，並受到立法倡議的重大影響。現行法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何FDA批准的產品的價格構成額外的下行壓力。例如，2022年8月16日簽署成為法律的《通貨膨脹率降低法案》(IRA)允許聯邦醫療保險：從2026年開始，在與聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)進行價格談判後，為聯邦醫療保險B和D部分涵蓋的固定數量的藥品和生物製品建立“最高公平價格”；從2023年開始，懲罰那些提高聯邦醫療保險B和D部分覆蓋產品的價格快於通脹的製藥公司，以及其他改革措施。CMS最近已採取步驟實施IRA，包括：2023年6月30日，發佈指導意見，詳細説明將於2023年至2024年期間進行的第一輪價格談判的要求和參數，適用於2026年生效的“最高公平價格”條款；2023年8月29日，發佈十種接受價格談判的藥物的初始清單；2023年11月17日，發佈指導意見，概述確定某些製造商有資格參與分階段階段的方法，在該階段，適用產品的折扣將低於Medicare Part D製造商折扣計劃所要求的折扣；並於2023年12月14日公佈了一份名單，其中包括48種聯邦醫療保險B部分產品，這些產品在2024年1月1日至2024年3月31日期間，根據****的通脹回扣條款調整了共同保險費率。目前尚不清楚未來實施****的監管行動，以及針對衞生與公眾服務部(HHS)、衞生與公眾服務部部長、CMS和CMS署長提起的針對IRA的未決訴訟的結果，這些訴訟質疑IRA藥品價格談判條款的合憲性和行政執行，可能會影響我們的產品和未來的盈利能力。降低報銷水平也可能對我們收到的價格或開出或管理我們產品的頻率產生負面影響，任何來自聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。有關可能影響我們業務的具體醫療改革措施的更多信息，請參閲我們截至2023年12月31日的10-K表格年度報告中的“第一部分，商業-政府監管-醫療改革”。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們有利可圖地將候選藥物商業化的能力，如果獲得批准的話。除了繼續對價格和成本控制措施施加壓力外，歐盟或成員國一級的立法發展可能會導致重大的額外要求或障礙，可能會增加我們的運營成本。在歐洲聯盟提供保健服務，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐洲聯盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和銷售產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或推遲我們候選藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們的候選藥物商業化的能力，如果獲得批准。

在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方行動緩慢或無法

為了適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或此類第三方無法保持監管合規性，我們的候選藥物可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

如果我們或我們的第三方製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。儘管我們目前沒有在現場生產我們的藥物產品或候選藥物，但我們的研究和開發活動確實涉及使用生物和危險材料，並以少量產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，導致昂貴的清理工作的環境破壞，以及管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規規定的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。我們不承保特定的生物廢物或危險廢物保險、工人補償或財產和傷亡及一般責任保險，包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。

FDA和其他政府機構的資金變化可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力、接受用户費用的支付以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷還可能延長新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。我們的業務取決於FDA接受和審查我們潛在的監管文件的能力。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務和我們推進候選藥物臨牀開發的能力產生實質性的不利影響。

此外，未來其他政府機構，如美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的關閉，也可能通過審查我們的公開申報文件和我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

如果我們獲得批准將任何產品在美國以外的地方商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生不利影響。

如果ACR-368或我們的任何其他候選藥物獲得商業化批准，我們可能會尋求與第三方達成協議，在美國以外的某些司法管轄區銷售它們。我們預計，我們將面臨與國際製藥業務相關的額外風險，包括但不限於：

•

外國對藥物和伴隨診斷試驗和批准的不同監管要求以及管理藥物和伴隨診斷商業化的規則；

•

減少對知識產權的保護；

•

國外報銷、定價和保險制度；

•

關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；

•

經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；

•

外匯波動，這可能導致營業費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；

•

因地緣政治行動造成的業務中斷，包括戰爭、全球衝突和恐怖主義，或地震、颱風、洪水和火災等自然災害，或經濟或政治不穩定；

•

執行我們的合同的難度更大；

•

可能不遵守美國《反海外腐敗法》、英國《2010年反賄賂法》以及其他司法管轄區類似的反賄賂和反腐敗法律；以及

•

因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而導致的生產短缺。

我們以前在這些領域沒有經驗。此外，歐洲個別國家施加了複雜的監管、税收、勞工和其他法律要求，我們需要遵守這些要求。如果我們不能成功應對國際擴張和運營的挑戰，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

我們可能會結合其他療法開發我們當前和未來的候選藥物，而聯合使用產品的安全或供應問題可能會推遲或阻止我們候選藥物的開發和批准。

我們可能會將目前或未來的候選藥物與一種或多種癌症療法(包括已批准和未批准的)結合起來開發。即使我們開發的任何候選藥物獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法聯合使用，我們仍將面臨FDA或美國以外的類似監管機構可能撤銷對與我們的候選藥物聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發任何候選藥物與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。同樣，如果我們與候選藥物結合使用的療法被取代，作為我們為任何候選藥物選擇的適應症的護理標準，FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。

我們還可能結合一種或多種尚未獲得FDA或美國以外類似監管機構批准上市的癌症療法來評估我們的候選藥物。我們可能無法有效地識別並與第三方合作，結合我們的治療方案對我們的候選藥物進行評估。我們將不能將我們開發的任何候選藥物與任何最終未獲得上市批准的此類未經批准的癌症療法結合起來進行營銷和銷售。禁止推廣未經批准用途的產品的規定很複雜，並受到FDA和其他政府機構的實質性解釋。此外，還有類似於我們目前正在開發和臨牀試驗的產品所描述的額外風險，這些風險是由於此類癌症療法未經批准而產生的，例如可能產生嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及沒有獲得FDA的批准。

如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物或撤銷批准，或者如果我們選擇與我們開發的任何候選藥物一起進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得批准或銷售此類產品。

我們可能無法獲得或維持我們候選藥物的孤兒藥指定或排他性。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物定為“孤兒藥物”。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物是為了治療患有罕見疾病或疾病的患者，或者如果這種疾病或疾病在美國影響的人數超過20萬人，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發這種藥物的成本，FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的患者通常被定義為患者人數少於20萬人。

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售同一藥物，除非在某些情況下，例如，另一種產品比具有孤兒排他性的產品表現出臨牀優勢(即，另一種產品更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻)，或者製造商無法保證足夠的產品數量。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的同一適應症而獲得不同產品的批准，或者獲得相同產品的批准，但其適應症與孤兒產品具有排他性的適應症不同。

ACR-368已被授予治療****癌的孤兒藥物名稱，或稱ODD。我們可能會在美國或其他地區申請ACR-368的ODD，用於治療其他疾病或狀況，或用於我們未來的候選藥物。然而，獲得孤兒藥物稱號可能很困難，我們可能不會成功做到這一點。即使我們在特定適應症中獲得了候選藥物的孤兒藥物指定，由於與開發藥物產品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得監管部門批准的孤兒指定適應症候選藥物。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定孤兒指定的請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。孤兒藥物指定並不確保我們將在特定市場獲得市場獨家經營權，我們不能向您保證，在任何其他地區或與任何其他未來候選藥物有關的任何未來孤兒藥物指定申請將被批准。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。

此外，國會正在考慮更新FDCA的孤兒藥物條款，以迴應美國第11巡迴上訴法院最近的一項裁決。孤兒藥物條款的任何變化都可能改變我們獲得孤兒藥物指定和/或排他性的機會或成功的可能性，並將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

FDA的快速通道指定，即使被授予我們的主要候選藥物或我們未來的任何候選藥物，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選藥物獲得上市批准的可能性。

在不同的時間，我們可能會為我們的一個或多個候選藥物尋求快速通道指定。如果候選藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，而候選藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則藥物贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道指定。

2023年5月8日，ACR-368獲得了美國食品和藥物管理局的兩項快速通道稱號，用於研究ACR-368單一療法治療腫瘤信號陽性的鉑耐藥卵巢癌和子宮內膜癌。我們可能會為我們未來的某些候選藥物尋求快速通道指定，但不能保證FDA會將這一地位授予我們建議的任何候選藥物，而且我們可能只有在多次申請後才能成功獲得FDA對候選藥物的快速通道指定。贊助商可能與FDA有更多的互動，快速通道開發產品的贊助商提交的營銷申請可能有資格根據FDA提供的政策和程序進行優先審查和滾動審查，但收到Fast Track指定並不保證任何此類資格或最終獲得FDA的上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道指定，因此，即使我們認為特定的候選藥物有資格獲得此指定，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。此外，FDA可以隨時撤銷任何Fast Track的指定。

FDA指定的突破性療法或突破性設備，即使被授予我們當前或未來的任何候選藥物或伴隨診斷，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選藥物獲得上市批准的可能性。

在不同的時間，我們可能會為我們的主要候選藥物和我們的部分或全部未來候選藥物尋求突破療法稱號，併為我們的OncoSignature伴隨診斷和未來伴隨診斷候選藥物尋求突破設備稱號。突破性療法指定是一種旨在加快藥物的開發和審查的過程，這些藥物旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也可能有資格獲得其他快速批准計劃，包括加速批准。

FDA還實施了一項突破性設備計劃，旨在幫助患者更及時地獲得突破性醫療技術，這些技術有可能為危及生命或不可逆轉地削弱的疾病或狀況提供更有效的治療或診斷。設備還必須符合以下標準之一：(I)它代表突破性技術；(Ii)沒有經過批准或批准的替代設備；(Iii)它比現有的經過批准或批准的設備具有顯著優勢；或(Iv)該設備的可用性符合患者的最佳利益。根據該計劃，候選設備有資格接受FDA關於設備開發和臨牀試驗方案的優先審查和互動交流，一直到商業化決定。2023年11月16日，FDA授予ACR-368腫瘤信號試驗突破性設備稱號，用於識別可能從ACR-368治療中受益的卵巢癌患者。

FDA有權將其指定為突破性療法或突破性設備。因此，即使我們認為候選產品符合被指定為突破性療法或突破性設備的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破療法或突破設備指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准候選產品。此外，即使候選產品符合突破療法或突破設備的資格，FDA稍後也可能決定該候選產品不再符合資格條件。因此，即使我們打算為我們的主要候選藥物和我們的部分或全部未來候選藥物尋求突破療法稱號，併為我們的OncoSignature伴隨診斷和任何未來用於治療各種癌症的伴隨診斷候選藥物尋求突破裝置稱號，也不能保證我們將獲得突破療法或突破性裝置稱號。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員、簽約實驗室和CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選藥物的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立臨牀研究人員、簽約實驗室和第三方CRO，根據適用的法規要求進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監控和管理數據。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都按照適用的議定書、法律和法規要求以及科學標準進行，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守適用的GLP和GCP要求，GCP要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查進行普洛斯研究的實驗室、試驗贊助商、主要調查員和試驗地點來執行這些GLP和GCP。如果我們、我們的研究人員或我們的任何CRO或合同實驗室未能遵守適用的GLP和GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗符合適用的GLP或GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用符合適用的cGMP法規的藥品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀前研究或臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。

此外，這些實驗室、研究人員和CRO不是我們的員工，除非通過合同，我們將無法控制他們投入我們的候選藥物和臨牀試驗的資源數量，包括時間。如果獨立實驗室、調查人員或CRO未能投入足夠的資源來開發我們的候選藥物，或者如果他們的表現

如果不符合標準，它可能會推遲或損害我們開發的任何候選藥物的批准和商業化前景。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們為債權人的利益進行一般轉讓或如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止各自與我們的協議。

如果我們與這些第三方實驗室、CRO或臨牀研究人員的任何關係終止，我們可能無法與其他實驗室、CRO或研究人員達成安排，或無法以及時或商業合理的條款這樣做。如果實驗室、CRO或臨牀研究人員未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀前或臨牀規程、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀前或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選藥物的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和候選藥物的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲。

更換或增加更多的實驗室或CRO或調查人員涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，當一個新的實驗室或CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與我們簽約的實驗室和CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，臨牀研究人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了對臨牀前研究或臨牀試驗的解釋，則在適用的臨牀前研究或臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀前研究或臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA的延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將臨牀階段的候選藥物或任何未來的候選藥物商業化。

我們依賴第三方供應和製造我們的候選藥物，如果獲得批准，我們預計將繼續依賴第三方生產我們的產品。如果任何第三方未能向我們提供足夠數量的候選藥物或產品，或未能以可接受的質量或價格提供，或未能維持或達到令人滿意的法規遵從性，則此類候選藥物的開發和任何產品的商業化，如果獲得批准，可能會被停止、推遲或利潤下降。

如果我們的產品獲得批准，我們目前在內部沒有基礎設施或能力來生產我們所有的候選藥物，用於進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，或用於商業供應。我們依賴，並預計將繼續依賴CMO。任何更換我們的CMO都需要大量的努力和專業知識，因為合格的CMO可能數量有限。如果我們依賴單一來源的供應商，這可能會特別成問題。與我們自己製造候選藥物相比，依賴第三方供應商可能會讓我們面臨更大的風險。我們依賴我們的CMO來生產我們的候選藥物，符合相關法規，如cGMP，其中包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行可能損害我們競爭地位的產品開發活動。

我們的第三方製造商可能會受到火災、自然災害或人為災難、戰爭、全球衝突、疾病爆發或公共衞生大流行、停電、電信故障、未經授權進入、計算機病毒、拒絕服務攻擊、恐怖主義行為、人為錯誤、破壞或破壞、金融破產、破產和類似事件的損害或中斷。

如果我們遭遇意外的供應損失，或者如果任何供應商無法滿足我們對任何候選藥物的需求，我們的研究或正在進行和計劃中的臨牀試驗或商業化可能會出現延誤。我們可能無法找到質量可接受、數量合適、能夠以可接受的成本滿足我們的時間表的替代供應商。此外，我們的供應商經常受到嚴格的製造要求和嚴格的測試要求的約束，這可能會限制或推遲生產。如有必要，更換製造商和供應商所需的漫長過渡期可能會大大推遲我們的臨牀前研究、臨牀試驗和產品的商業化，如果獲得批准，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

為了遵守FDA和類似的外國監管機構適用的製造法規，我們和我們的第三方供應商必須在設計和開發、測試、生產、記錄保存和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他法規要求。如果不遵守這些要求，可能會對我們採取執法行動，包括扣押產品和停產。我們和這些第三方供應商中的任何一家也可能接受FDA和類似外國監管機構的審計。如果我們的任何第三方供應商未能遵守cGMP或其他適用的製造法規，我們開發和商業化產品的能力可能會受到嚴重幹擾。我們面臨依賴CMO固有的風險，因為任何破壞，如火災、自然災害、全球衝突、破壞或影響CMO或CMO任何供應商的傳染性疾病的爆發，都可能嚴重中斷我們的製造能力。在中斷的情況下，我們將不得不建立替代的製造來源。這將需要我們方面的大量資金，而我們可能無法以商業上可接受的條件或根本無法獲得這些資金。此外，我們可能會經歷數月的製造延誤，因為CMO正在建造或尋找替代設施，並尋求並獲得必要的監管批准。如果發生這種情況，我們將無法及時滿足製造需求，如果有的話。

我們目前和未來的合作伙伴關係對我們的業務將非常重要。如果我們無法建立新的合作伙伴關係，或者如果這些合作伙伴關係不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們有現有的合作伙伴關係和許可協議，包括與禮來公司就ACR-368和Akoya共同開發、驗證我們的ACR-368 OncoSignature測試並將其商業化。此外，我們的商業戰略的一部分是仔細評估，並在被認為適當的情況下，在未來可能建立合作伙伴關係，包括與主要的生物技術或製藥公司。我們的產品開發能力有限，還沒有任何商業化的能力。因此，我們可能會與其他公司建立合作伙伴關係，為我們的計劃和AP3平臺提供更多候選藥物和資金。如果我們未能以合理的條款或根本不能達成或維持合作伙伴關係，我們通過AP3平臺和OncoSignature配套診斷技術開發我們現有或未來的研究計劃和候選藥物或識別未來候選藥物的能力可能會被推遲，我們產品的商業潛力可能會改變，我們的開發和商業化成本可能會增加。此外，我們可能會發現，我們的程序需要使用第三方持有的知識產權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲得或許可這些知識產權的能力。

我們目前的合作伙伴關係以及我們未來可能建立的任何合作伙伴關係可能會帶來許多風險，包括但不限於以下幾點：

•

合作伙伴在決定他們將應用的努力和資源方面有很大的自由裁量權；

•

合夥人可能未按預期履行其義務；

•

合作伙伴可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品和候選藥物競爭的產品，前提是合作伙伴認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化；

•

合作伙伴可能未能遵守有關候選藥物或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求；

•

與合作伙伴的分歧，包括在專利權、合同解釋或首選的開發過程上的分歧，可能會導致候選藥物的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選藥物承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將耗時和昂貴；

•

合作伙伴可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而引發訴訟，從而危及或破壞我們的知識產權或專有信息，或使我們面臨潛在的訴訟；

•

合作伙伴可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；

•

如果我們的合作伙伴參與了商業合併，合作伙伴可能會淡化或終止我們許可的任何候選藥物的開發或商業化；以及

•

合作伙伴可以終止合作關係，如果終止，我們可能需要籌集更多資金，以進一步開發適用的候選藥物或將其商業化。

如果我們的合作伙伴沒有成功地發現、開發候選藥物並將其商業化，或者如果我們的一個合作伙伴終止了與我們的協議，我們可能無法根據這種合作伙伴關係獲得任何未來的研究資金或里程碑或特許權使用費。

所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們合作伙伴的活動。此外，如果我們的一個合作伙伴終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作伙伴，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

我們可能無法及時、以可接受的條件談判夥伴關係，甚至根本無法談判。我們能否就夥伴關係達成最終協議，除其他外，將取決於對夥伴的資源和專門知識的評估、擬議夥伴關係的條款和條件以及擬議夥伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀前研究或臨牀試驗的設計或結果，監管批准的可能性，候選藥物的潛在市場，製造和向患者提供這種候選藥物的成本和複雜性，競爭產品的潛力，關於我們對技術所有權的任何不確定性的存在(如果對這種所有權的挑戰，不管挑戰的是非曲直，這種不確定性可能存在)，以及行業和市場狀況。合作伙伴還可以考慮替代候選藥物或類似適應症的技術，以便進行合作，以及這樣的合作伙伴關係是否會比與我們的合作伙伴關係更具吸引力。

與我們的候選藥物商業化相關的風險

即使我們目前的任何候選藥物或藥物獲得了市場批准，他們也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果ACR-368、ACR-2316或我們未來的候選藥物獲得上市批准，它們仍可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如現有的靶向治療、化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選藥物沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選藥物被批准用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

•

與替代療法相比的有效性、安全性和潛在優勢；

•

接受我們的候選藥物作為各種適應症的一線治療；

•

任何副作用的發生率和嚴重程度，特別是與替代療法相比；

•

FDA或其他監管機構批准的標籤中包含的限制或警告；

•

目標患者人羣的規模；

•

目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；

•

我們有能力以具有競爭力的價格出售我們的產品；

•

與替代療法相比，給藥的方便性和簡易性；

•

有實力的營銷和分銷支持；

•

宣傳我們的候選藥物以及與之競爭的產品和療法；

•

存在分發和/或使用限制，例如通過可再生能源管理系統；

•

第三方付款人覆蓋範圍和適當補償的可用性；

•

與其他產品批准有關的任何上市批准的時間；

•

患者權益倡導團體的支持；以及

•

任何對我們的產品與其他藥物一起使用的限制。

如果我們候選藥物的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，那麼我們的收入潛力和實現盈利的能力將受到不利影響。

ACR-368、ACR-2316和我們可能開發的任何其他未來候選藥物的總潛在市場機會最終將取決於，除其他外，根據我們的OncoSignature測試在我們的目標適應症中被確定為對我們的治療敏感的患者的比例、醫學界的接受度、患者的准入、藥物和任何相關的配套診斷定價及其報銷。

我們最初可能尋求監管部門批准ACR-368、ACR-2316或我們未來的候選藥物作為對鉑耐藥的卵巢癌、膀胱癌、子宮內膜癌和其他類型的癌症患者的治療方法，這些癌症被發現或使用AP3預測為敏感的。

我們現在和未來的候選藥物。我們的目標商業市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的藥物治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

我們目前沒有營銷和銷售組織，可能需要投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生收入。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷藥品的經驗。到目前為止，我們的業務一直專注於在臨牀前研究中開發和廣泛評估我們的AP3平臺和我們專有的預測OncoSignature測試，獲得ACR-368的權利，推進我們的臨牀前候選藥物計劃，包括ACR-2316，組織和為我們的公司配備人員，業務規劃和籌集資金。為了使我們獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立銷售、營銷和分銷能力，要麼是我們自己，要麼是通過與第三方的合作或其他安排。

建立我們自己的銷售和營銷能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售人員並建立營銷能力的候選藥物的商業上市延遲或因任何原因未能上市，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。預計這些努力將耗資巨大，如果我們不能留住或重新安置銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

•

我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；

•

我們無法籌集到必要的資金來建設我們的商業化基礎設施；

•

銷售人員無法接觸到醫生或對足夠數量的醫生進行有關我們產品的益處的培訓；

•

在任何地區都不利於第三方付款人的覆蓋面和報銷；

•

缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及

•

與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。

此外，建立一個銷售和營銷組織需要大量投資，很耗時，可能會推遲我們候選藥物的推出。我們可能無法在美國、歐盟或其他關鍵的全球市場建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選藥物商業化，我們可能難以從這些合作伙伴那裏獲得收入。

如果我們與第三方達成銷售和營銷服務的安排，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成安排，以營銷和銷售我們的候選藥物，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。與僱傭銷售隊伍相比，我們對第三方銷售隊伍的監督和控制也會更少。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們獲得上市批准的任何候選藥物商業化。

精密腫瘤學領域競爭激烈，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

藥品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選藥物面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選藥物也將面臨競爭，競爭來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

我們預計，幾家生物製藥公司將致力於為更大的癌症亞羣開發精確的腫瘤學方法，在未來十年，遺傳學已被證明不足以識別患者應答者。我們預計，更廣泛的生物製藥領域最終將認識到蛋白質組學是精準醫學的下一個時代。我們知道有幾個競爭對手使用CHK1/2抑制劑和WEE1抑制劑，包括Sierra Oncology(SRA737)，Zentaris(Azenosertib)，Debiamm(DeBio0123)，

Impact Treeutics(IMP7068)和Shouya Holdings(SY-4835)，一家公司擁有PKMYT1抑制劑Repare Treateutics(LUNRESTIFB)，以及一家公司擁有WEE1/PKMYT1雙重抑制劑Schrödinger(SGR-3515)。

我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司，無論是單獨競爭還是通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學、管理、銷售和營銷人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。

此外，我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對成本效益和可報銷癌症治療的競爭。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然ACR-368或我們未來的候選藥物如果獲得批准，可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附屬藥物使用，我們的候選藥物可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，為我們的候選藥物獲得市場接受並獲得相當大的市場份額可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤療法，我們無法預測隨着候選藥物在臨牀開發中的進步，護理標準將是什麼。

如果我們的競爭對手開發和商業化比ACR-368或我們未來的候選藥物更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更便於管理、更便宜或標籤更有利的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們為我們的產品獲得任何批准更快地獲得FDA、外國監管機構或其他營銷或監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，從而限制我們取得商業成功的潛力。

即使我們能夠將任何候選藥物商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方報銷慣例或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管理新藥上市批准、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變批准要求，可能涉及額外費用，並導致獲得批准的延誤。有些國家要求藥物的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市或產品許可批准後開始。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，比較我們候選藥物與其他可用療法的成本效益。在一些外國市場，處方藥定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，我們可能會在特定國家獲得候選藥物的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會延遲我們的產品商業上市，可能會延長很長時間，並對我們在該國家銷售該產品所產生的收入（如果有的話）產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一種或多種候選藥物的投資，即使這些候選藥物獲得上市批准。

我們成功地將任何候選藥物商業化的能力還將在一定程度上取決於這些產品和相關治療的承保範圍和足夠的補償將從第三方付款人那裏獲得，包括政府醫療保健計劃、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出，它決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者經常，但不總是，遵循CMS關於保險和補償的決定。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局和第三方付款人越來越多地要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。對於我們商業化的任何產品，可能都不提供保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不足以支付我們的成本。報銷可能會影響我們獲得上市批准或許可的任何候選藥物的需求或價格。為我們的產品獲得並維持承保範圍和適當的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。

如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們獲得上市批准或許可的任何候選藥物商業化。

此外，配套的診斷測試將被要求單獨獲得保險和報銷，如果獲得批准，除了我們為候選藥物尋求的保險和報銷之外。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面也可能會出現重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置他們自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare確定之外，也有他們自己的方法和審批流程。對於我們開發的任何經批准的產品，我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

我們也無法預測未來立法或採用新要求或政策可能產生的政府監管的可能性、性質或程度，或者如果我們無法保持監管合規性，我們的候選藥物可能會失去可能已獲得的任何上市批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。

我們開發的任何當前或未來候選藥物的市場機會，如果獲得批准，可能僅限於那些沒有資格接受現有療法或先前療法失敗的患者，而且可能很小。

癌症療法有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療--通常是化療、激素治療、手術、放射治療或這些方法的組合--有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。我們希望最初尋求批准我們開發的候選藥物，作為對接受過一種或多種先前治療的患者的治療。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品，如果有的話，我們預計將尋求批准作為一線治療，但不能保證我們開發的候選藥物即使獲得批准，也會被批准用於一線治療，在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們的目標癌症患者數量可能會比預期的要少。此外，如果獲得批准，我們目前的計劃或未來腫瘤學和非腫瘤學適應症的候選藥物的潛在可尋址患者羣體可能是有限的。即使我們為任何候選藥物獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在的目標人羣很少，如果不獲得額外適應症的營銷批准，包括用作一線或二線治療，我們可能永遠不會實現盈利。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與我們的候選藥物在人體臨牀試驗中進行測試有關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對任何關於我們的候選藥物或產品造成傷害的索賠，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，責任索賠可能會導致，但不限於：

•

對我們可能開發的任何候選藥物或產品的需求減少；

•

損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；

•

由監管機構發起調查；

•

臨牀試驗參與者的退出；

•

為相關訴訟辯護的重大時間和費用；

•

從我們的業務運營中轉移管理和科學資源；

•

對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

•

收入損失；

•

減少管理層資源以推行業務策略；以及

•

無法將我們可能開發的任何產品商業化。

我們目前為美國和某些其他司法管轄區提供的產品責任保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗，或者如果我們開始ACR-368或我們未來的候選藥物的商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會減少我們的現金，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

與員工事務和我們的運營相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們高管在管理、開發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識，特別是Peter Blume-Jensen，M.D.，Ph.D.，我們的聯合創始人、總裁兼首席執行官，我們的AP3平臺和OncoSignature患者選擇方法的發明者，我們的董事會成員，Kristina Masson，Ph.D.，M.B.A.，我們的聯合創始人，業務運營執行副總裁，我們的董事會成員，以及我們位於瑞典隆德的磷蛋白質子公司的總裁兼首席執行官。我們的每一位高管目前都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們目前不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們在產品管道的開發方面取得進展，擴大商業化、製造和銷售和營銷人員的規模，也將是我們成功的關鍵。失去我們的高管或其他關鍵人員，包括我們的任何科學創始人的服務，可能會阻礙我們實現發展和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發展和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們預計將擴大我們的臨牀開發、製造和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們可能在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們有58名全職員工和3名兼職員工。隨着我們的發展，我們預計我們的員工數量和業務範圍將出現顯著增長，特別是在臨牀產品開發、監管事務以及如果我們的任何候選藥物獲得上市批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們選擇專注於多個治療領域可能會對我們充分發展手術所需的專門能力和專業知識的能力產生負面影響。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能被不正確地歸類，並可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們努力根據工資和工時法律，包括但不限於最低工資、加班和適用的用餐和休息時間，適當地將我們的員工歸類為豁免或非豁免，並監督和評估此類分類。雖然沒有針對我們的當前、未決或威脅的索賠或調查斷言任何員工被錯誤地歸類為豁免，但仍有可能某些工作角色被錯誤地歸類為豁免。此外，我們努力對獨立承包商進行適當的分類，並對此類分類進行監測和評估。雖然沒有針對我們的當前、未決或威脅的索賠或調查聲稱任何獨立承包商被錯誤歸類，但某些承包商仍有可能被視為員工。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括：

•

故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反FDCA、FDA或類似外國監管機構規定的未經授權的活動；

•

違反美國和外國法律法規的醫療欺詐和濫用；

•

違反與我們普通股交易有關的美國聯邦證券法；以及

•

未能準確報告財務信息或數據。

特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規規範了廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。這些各方的不當行為還可能涉及不當使用個人身份信息，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。雖然我們已經通過了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。

如果系統故障、網絡攻擊或我們或我們的CRO、製造商、承包商、顧問或合作者的網絡安全存在缺陷，我們的業務和運營將受到影響。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們所依賴的第三方的計算機系統仍容易受到計算機病毒、惡意軟件、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、全球衝突、電信和電氣故障、系統故障、網絡攻擊或互聯網上的網絡入侵、電子郵件附件、網絡釣魚攻擊、組織內部人員或能夠訪問組織內部系統的人員的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們和我們的第三方供應商經常檢測、控制和響應數據安全事件。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的數據(包括商業祕密或其他機密信息、知識產權、專有商業信息和個人數據)或代表我們處理或維護的數據丟失、銷燬、更改、阻止訪問、披露、傳播或損壞或未經授權訪問我們的數據，並導致我們的運營中斷，這可能導致我們的候選藥物開發計劃受到實質性幹擾。例如，已完成的、正在進行的或計劃中的試驗中的臨牀前研究或臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發可能會被推遲。

在我們的正常業務過程中，我們收集或可能無意中接收和存儲敏感數據，包括知識產權、臨牀試驗數據、專有業務信息、個人數據和臨牀試驗的個人身份信息。

對象和員工，在我們的數據中心和我們的網絡上。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的行動至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們不能確保我們的信息技術和基礎設施將防止我們或其系統出現故障或入侵，或發生其他網絡安全事件，導致我們的數據丟失、破壞、不可用、更改、傳播或損壞或未經授權訪問我們的數據，包括代表我們處理或維護的個人數據、資產和其他數據，這可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，那裏存儲的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。任何此類信息的訪問、披露或其他丟失可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任、重大監管處罰，而此類事件可能會擾亂我們的運營，損害我們的聲譽，並導致人們對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能會對我們的聲譽造成不利影響，並推遲我們候選藥物的臨牀開發。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息或個人數據，我們可能會招致重大法律索賠和責任，並對我們的聲譽造成損害，我們候選藥物的進一步開發可能會被推遲。任何此類事件也可能迫使我們遵守聯邦和州違反通知法律，以及外國的同等法律，迫使我們採取強制糾正行動，否則根據保護個人數據隱私和安全的法律、規則、法規和標準，我們將承擔重大責任，這可能會導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能會對我們的業務產生不利影響。

與數據泄露或其他安全事件相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，並導致我們產生鉅額成本，包括鉅額法律費用和補救費用。我們預計在檢測和預防安全事件的努力中會產生巨大的成本，而且在發生實際或感知的安全事件時，我們可能會面臨更高的成本和花費大量資源的要求。然而，我們不能保證我們能夠發現或防止任何此類事件，也不能保證我們能夠有效或及時地補救任何此類事件。我們提高安全性和保護數據免受危害的努力還可能發現以前未發現的數據泄露或其他網絡安全事件。如果任何數據泄露、中斷或安全事件導致我們的數據(包括個人數據)或代表我們處理或維護的其他信息的任何丟失、破壞或更改、損壞、未經授權的訪問或不適當或未經授權的披露或傳播，我們可能面臨訴訟和政府調查和調查，我們候選藥物的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因任何違反適用的州、聯邦和外國隱私和安全法律、規則、法規和標準的行為而受到鉅額罰款或處罰。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選藥物。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選藥物臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

我們受到各種隱私和數據安全法律、規則、法規、政策、行業標準和合同義務的約束，如果我們不遵守這些法律、規則、法規、政策和合同義務，可能會損害我們的業務。

我們保存着大量的敏感信息，包括與我們的臨牀試驗進行相關並與我們的員工相關的機密業務和個人信息，我們受法律和法規的約束，這些信息的隱私和安全。在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務，預計會增加我們的合規成本和責任敞口。在美國，許多聯邦和州法律法規可能適用於我們的業務或我們合作伙伴的業務，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律和法規，包括管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的聯邦貿易委員會法案第5條。尤其是州隱私法正在演變，近年來通過了十幾部新的州隱私法，以及更多針對健康隱私的法律。這些法律可能會進一步增加我們的合規義務，以及潛在的法律隱私風險。例如，華盛頓最近通過了《我的健康我的數據法案》，該法案的範圍比HIPAA更廣泛，幷包括一項私人訴權。此外，我們可能會從第三方獲取健康信息，包括研究機構

我們獲取的臨牀試驗數據受HIPAA的隱私和安全要求的約束，HIPAA經《經濟和臨牀健康衞生信息技術法案》及其頒佈的條例修訂。根據事實和情況，如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露個人身份的健康信息，我們可能會受到重大處罰。

我們可能會遇到從事信息屏蔽做法的供應商，這些做法可能會抑制我們代表患者或研究人員訪問相關數據的能力，或者施加新的或額外的成本。2020年，美國衞生與公眾服務部國家健康信息技術協調員辦公室(ONC)以及醫療保險和醫療補助服務中心頒佈了支持獲取、交換和使用電子健康信息(EHI)的最終規則。具體地説，信息阻止規則是作為21世紀治療法案的一部分實施的，主要旨在促進技術互操作性，並使醫療信息能夠自由流動，用於醫療治療、支付或運營目的。2023年6月27日，衞生與公眾服務部監察長辦公室(HHS-OIG)公佈了對“行為人”實施信息攔截處罰的最終規則，並補充了ONC 2024年1月9日的最終規則，加強了某些信息阻止要求。HHS-OIG可能會對2023年9月1日之後發生的信息屏蔽實施處罰，ONC和HHS在2023年11月1日提出了一項規則，列出了對進行信息屏蔽的行為者的某些不利因素。目前尚不清楚信息屏蔽規則對我們業務的影響。

在歐盟，歐盟通用數據保護條例(EU GDPR)於2018年5月25日起在所有歐盟成員國生效。英國將歐盟GDPR實施為“英國GDPR”，與2018年英國數據保護法(UK GDPR，與歐盟GDPR一起，稱為“GDPR”)並駕齊驅。GDPR管理個人數據的收集、使用、披露、傳輸和其他處理，其中可能包括臨牀試驗數據。如果實體設立在歐洲經濟區或英國(視情況而定)，GDPR具有直接效力，並具有治外法權效力，包括在歐洲經濟區或聯合王國以外設立的實體處理與向歐洲經濟區和/或英國的個人提供商品或服務或監控他們的行為有關的個人數據。

GDPR對控制人規定了義務，除其他外，包括要求控制人證明並記錄遵守GDPR的情況，並向數據對象提供關於處理其個人數據的更詳細信息；要求合法處理個人數據，包括在同意是處理的合法基礎的情況下獲得有效同意的具體要求；在開發和設計任何新產品或服務時考慮數據保護的義務(包括例如限制處理的個人數據量)；遵守資料當事人的資料保障權利的義務，包括：(I)查閲、刪除或更正個人資料的權利；(Ii)限制處理個人資料或撤回處理同意的權利；及(Iii)反對處理個人資料或要求向第三者提供個人資料副本的權利；以及向(I)資料監管當局報告違反個人資料的義務，不得過分拖延(在可行的情況下，亦須在發現有關違反個人資料的行為後72小時內作出報告)，除非有關違反個人資料的行為不大可能對資料當事人的權利和自由構成威脅；以及(Ii)受影響的資料當事人，而個人資料被泄露相當可能會對他們的權利和自由造成極大的風險。

此外，歐盟GDPR禁止將個人數據從歐洲經濟區國際轉移到歐盟委員會認為沒有足夠的數據保護法的司法管轄區，除非已經建立了數據轉移機制或可以依賴歐盟GDPR下的克減。2020年7月，歐盟法院在其Schrems II判決中限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移而使歐盟-美國隱私盾牌無效，並對標準合同條款的使用施加進一步限制，包括要求公司進行轉移隱私影響評估(TIA)。除其他事項外，TIA還評估受援國有關獲取個人數據的法律，並考慮是否需要實施補充措施，在歐盟SCC規定的保護措施之外提供隱私保護，以確保數據保護水平與歐洲經濟區“基本等同”。

2022年10月7日，美國總裁·拜登提出了一項促進新的跨大西洋數據隱私框架(DPF)的行政命令，2023年7月10日，歐盟委員會通過了其最終實施決定，批准美國為向DPF自我認證的實體傳輸歐盟-美國轉移個人數據的充分性(“充分性決定”)。依賴歐盟SCC向美國轉移的實體也能夠依賴充分性決定中的分析，以支持其TIA關於美國國家安全保障措施和補救措施的等價性。這可能會對我們的跨境數據流動產生影響，並且已經並可能在未來導致合規成本增加。

英國GDPR對將個人數據從英國轉移到英國政府認為不夠充分的司法管轄區，包括美國，也施加了類似的限制。英國政府已經公佈了自己形式的歐盟SCCS，稱為國際數據傳輸協議和新的歐盟SCCS的國際數據傳輸附錄。英國信息專員辦公室也發佈了其版本的TIA和國際轉移指南，儘管實體可以選擇採用歐盟或英國風格的TIA。此外，2023年9月21日，英國科學、創新和技術大臣建立了英美數據橋樑(即英國充分性決定)，並通過了英國法規，以實施英美關係。

數據橋(“英國充足率規定”)。英國充分性法規現在已經在英國議會獲得通過，從2023年10月12日起，個人數據可能會通過DPF的英國擴展從英國通過英美數據橋從英國轉移到DPF下自我認證的組織。

GDPR對嚴重違規的罰款最高可達該組織全球年營業額的4%或2000萬歐元(根據歐盟GDPR)或1750萬GB(根據英國GDPR)。GDPR確定了在確定數據監管機構要施加的罰款水平時要考慮的幾點(包括侵權的性質、嚴重性和持續時間)。數據對象還有權因組織違反GDPR而受到影響，獲得財務或非財務損失(例如，損失)的賠償。

遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律和法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要大幅修訂現有程序和政策，或制定額外的程序和政策，以確保遵守隱私和數據保護規則和要求。這些變化可能會增加運營和合規成本或影響業務實踐，從而對我們的業務產生不利影響。此外，修訂後的政策和程序有可能得不到正確執行，或者企業內部的個人不能完全遵守新程序。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨重大訴訟、政府調查、罰款和處罰以及聲譽損害，這可能會對我們的業務、運營、財務狀況和前景產生不利影響。此外，法律並不一致，如果發生大範圍的數據泄露，遵守法律的成本也很高。此外，各州正在不斷通過新法律或修改現有法律，需要注意經常變化的監管要求。例如，CCPA於2020年1月1日生效，CPRA下的修正案於2023年1月1日生效。CCPA賦予加州居民更多的權利來訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息共享，並通過要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露(如該術語的廣義定義)，併為這些消費者提供選擇退出某些銷售和共享個人信息的新方式，獲得有關其個人信息如何被使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，CPRA對在加州做生意的公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序，對數據使用的限制，對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還成立了加州隱私保護局來實施和執行這項法律，這可能會導致更多的隱私和信息安全執法。由於CPRA於今年早些時候生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。儘管CCPA目前豁免了某些與健康相關的信息，包括臨牀試驗數據，但CCPA和CPRA下的修正案可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。

多個州效仿加州，制定了全面的隱私法，賦予數據隱私權。例如，弗吉尼亞州通過了弗吉尼亞州消費者數據保護法(VCDPA)，該法案於2023年1月1日生效，賦予消費者類似於CCPA的權利，以及其他權利，如選擇退出用於剖析和定向廣告目的的處理的權利。此外，《科羅拉多州隱私法案》和《康涅狄格州個人數據隱私和在線監測法案》已於2023年7月1日生效，《猶他州隱私權利法案》將於今年晚些時候生效，每項法案都施加了與CCPA和VCDPA類似的義務。雖然這些新法律通常包括對HIPAA覆蓋的數據和臨牀試驗數據的豁免，但它們影響了整體隱私格局。其他幾個州也紛紛效仿，通過了類似的立法，將在未來幾年生效。此外，其他州和聯邦一級也提出了其他性質類似的隱私法，如果獲得通過，這些法律可能會有潛在的相互衝突的要求，從而使合規面臨挑戰。

隨着GDPR、CCPA和美國其他州隱私法以及其他與隱私和數據保護相關的法律、法規和其他義務施加了新的相對繁重的義務，以及這些義務和其他義務的解釋和應用存在很大的不確定性，我們在滿足他們的要求和對我們的政策和做法進行必要的改變方面可能會面臨挑戰，並可能為此產生重大成本和支出。我們目前正在根據適用的數據隱私和保護法律法規的要求制定和更新我們的政策和程序。我們目前沒有任何正式的數據隱私政策和程序，也沒有完成對我們是否遵守所有適用的數據隱私法律和法規的正式評估。此外，如果與我們合作的第三方(如供應商或服務提供商)違反適用的法律、規則或法規或我們的政策，此類違規行為還可能使我們或我們的臨牀試驗和員工數據(包括個人數據)面臨風險，進而可能對我們的業務產生不利影響。

有關知識產權的風險

我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護對我們的專利技術和我們的候選藥物、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密的保護，以及成功地保護這些專利、商標和商業祕密免受第三方的挑戰或侵犯。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的技術和候選藥物的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利的程度。如果我們無法確保和維持我們開發的任何產品或技術的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們將任何候選藥物和我們可能開發的技術商業化的能力可能會受到不利影響。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。也有可能的是，在獲得專利保護為時已晚之前，我們將無法識別或申請我們研發成果的可專利方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方獲得許可或許可並依賴於我們的許可人或被許可人的候選藥物和技術。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選藥物、技術或其用途。我們的一些技術涉及識別和處理主題，這些主題被認為是可申請專利的，並且超出了雅典娜診斷公司訴梅奧協作服務公司，《聯邦判例彙編》第3集第915卷第743頁(聯邦CIR.2019年)，證書。被拒絕，140 S.Ct.855(2020)案。

即使我們確實成功地頒發了涵蓋我們的產品或技術的專利，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，或阻止其他人繞過我們的權利要求或以其他方式逃避我們的權利要求。如果我們持有的針對候選藥物的專利申請所提供的保護廣度或強度不足或受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選藥物和我們的技術，並威脅到我們將其商業化的能力。

此外，專利的條款也是有限的。我們可能無法頒發其條款在我們的候選藥物或我們的技術的商業壽命內提供足夠保護的專利。例如，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選藥物的時間段可以縮短。

我們的部分或全部專利可能有侵權行為難以發現或證明的權利主張。法院將證明侵權的法律責任推給了專利持有人。如果我們不能讓法院相信我們已經履行了這一舉證責任，那麼我們的專利可能不會提供有用的保護，即使是有效的和可強制執行的對侵權者的保護。

由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選藥物或技術相關的專利申請的公司。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權的美國申請，可以由第三方發起幹預程序，或由美國專利商標局或USPTO提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。

我們不能確定我們是第一個發明未決專利申請或已頒發專利所涵蓋的發明的公司(統稱為我們的“專利申請”)，如果我們不是，我們可能會受到優先權糾紛或衍生挑戰的影響。我們可能被要求放棄某些專利申請的部分或全部期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院或專利局宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以自由地針對我們的候選藥物和技術進行操作，但我們的競爭對手可能會實現已發佈的聲明，包括我們認為無關的專利，這些聲明阻礙了我們的努力或可能導致我們的候選藥物、我們的技術或我們的活動侵犯了此類聲明。存在這樣一種可能性，即其他公司將在不侵犯我們的專利或其他知識產權的獨立基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，或者將圍繞或以其他方式避免我們已經發布的涵蓋我們的產品和技術的專利的權利主張。

我們可能不會完美地擁有我們所依賴的所有專利、專利申請或其他知識產權。這種可能性包括我們無法識別所有發明人或識別不正確的發明人的風險，這可能會導致前員工或其他第三方對我們的專利、專利申請或其他知識產權的清點或所有權產生爭議。還有一個風險是，我們無法建立從發明家到我們的不間斷的所有權鏈條。庫存或所有權方面的錯誤有時也會影響優先權主張。如果我們失去了要求某些專利申請優先權的能力，介入的藝術或其他事件可能會阻止我們頒發專利。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。根據2013年頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Invents Act)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立一套新的專利局程序，在專利發佈後對其進行審查。

未來對我們知識產權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或使我們能夠獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

•

其他人可能能夠製造或使用與我們的候選藥物相似或等同的化合物或配方，或者開發與我們的相似或類似的技術，但這些技術不在我們擁有或控制的任何專利的權利要求範圍內；

•

我們目前候選藥物中的有效成分最終將在仿製藥產品中商業化，是否有可能在配方或使用方法方面無法獲得專利保護；

•

我們或我們的許可人或合作者(視情況而定)可能無法履行我們對美國政府的義務，涉及由美國政府撥款資助的任何專利和專利申請，從而導致專利權的喪失；

•

我們或我們的許可人或合作者，視情況而定，可能不是第一個發明的人，或者第一個為我們的發明申請專利的人，或者可能被發現這些發明是從其他人那裏獲得的；

•

其他人可能會獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不會以我們可以檢測和證明的方式侵犯我們的知識產權；

•

我們未決的專利申請可能不會在我們或我們的競爭對手進行商業運營的司法管轄區產生專利，不會及時提供有用的商業保護，或者根本不會；

•

我們的競爭對手可能會在美國和其他國家進行研究和開發活動，為某些研究和開發活動提供免受專利侵權指控的避風港，以及在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息開發有競爭力的產品或技術，在我們的主要商業市場銷售；

•

我們的專利或我們許可人的專利(視具體情況而定)或我們或他們的部分專利可能會因事先的公開披露而失效；

•

其他人可能會繞過我們擁有的或授權的專利；

•

有可能存在未公佈的申請或保密的專利申請，這些申請或專利申請可能會在以後對我們的產品或技術提出索賠；

•

外國法律可能不會保護我們或我們的許可人(視情況而定)的專有權，達到我們從商業上獲益所需的程度，或者根本不保護；

•

我們擁有或授權的已授權專利或專利申請的權利主張，如果和當被髮布時，可能不包括我們的候選藥物或技術；

•

我們擁有的或未授權的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，可能會縮小範圍，或因法律挑戰而被認定為無效或不可執行；

•

我們可能無法檢測或證明侵犯了我們擁有或授權的專利；

•

我們擁有或許可的專利或專利申請的發明人可能與競爭對手打交道，開發圍繞我們的專利進行設計的產品或工藝，或對我們或他們被指定為發明人的專利或專利申請懷有敵意；

•

我們擁有的或許可中的專利或專利申請可能遺漏了應被列為發明人的個人或包括不應被列為發明人的個人，這可能會導致這些專利或從這些專利申請中頒發的專利被認定為無效或不可強制執行；

•

我們過去參與了科學合作，未來也將繼續這樣做。這些合作者可能會開發與我們相鄰或相互競爭的產品或技術，而這些產品或技術不在我們的專利範圍之內；

•

不得開發可以獲得專利保護的其他專有技術；

•

為了保護某些商業祕密，我們可以選擇不申請專利保護，第三方隨後可能會獲得涵蓋這些知識產權的專利；

•

我們開發的候選藥物或技術有可能被第三方的專利或其他專有權所涵蓋；

•

他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響；

•

我們可能無法保護我們實現或維護業務目標所需的關鍵信息的機密性，包括商業祕密；

•

在我們的業務受到重大損害之前，我們可能無法檢測到違反對我們的保密義務的行為；或

•

我們可能無法在我們用於標記我們的產品或技術的標記中建立品牌標識，或者第三方可能濫用它們或造成品牌混淆，我們的業務可能會受到負面影響。

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們在一定程度上依賴商業祕密來保護我們的技術，如果我們不能獲得或維護商業祕密保護，可能會損害我們的業務。

我們依靠商業祕密來保護我們的一些技術和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得，或可能無法提供有效保護的情況下。然而，商業祕密很難保護。發現商業祕密泄露可能是困難的，甚至是不可能的。此外，就第三方非法獲取和使用我們的商業祕密提起訴訟將是昂貴和耗時的，結果將是不可預測的。此外，如果我們的競爭對手獨立開發類似的知識、方法和訣竅，我們的業務可能會受到損害。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選藥物上的競爭地位。

我們已經頒發了涵蓋ACR-368的物質組成和鹽形式的專利，分別持續到2030年和2037年，沒有延期，還通過我們的OncoSigNatural專利申請尋求保護。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在專利正常到期後最多延長五年，但僅限於批准的適應症(或在延長期間批准的任何其他適應症)。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的藥物。

其他國家的專利期延長也可能受到某些程序或行政要求的約束，包括遵守某些嚴格的時間表。如果不能滿足這些要求，可能會導致這些國家失去延期。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。此外，在我們擁有的專利和/或申請以及我們可能擁有的任何專利權的有效期內，必須向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或申請的政府費用

在未來擁有或許可。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守這些要求和支付費用。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們未能保持涵蓋我們產品或技術的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們的候選藥物或技術相同或相似的產品或技術，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

我們可能會面臨挑戰我們未來專利和其他知識產權的發明人或所有權的索賠。

我們還可能受到前員工、合作者或其他第三方對我們的專利申請、我們未來的專利或其他知識產權擁有所有權利益的索賠。我們未來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們的候選藥物和平臺發現的顧問或其他人的義務衝突。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，並且我們不能確定我們與此類各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者不會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，可能需要提起訴訟，以抗辯這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們現在或未來發布的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，包括指控我們侵犯了他們的專利、商標、版權或其他知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，或者我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方製造、使用、銷售、提出出售或進口有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或程序中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口類似或競爭產品的能力。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者另一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

在任何侵權訴訟中，我們獲得的任何金錢損害賠償都可能沒有商業價值。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生負面影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們以及未來合作者(如果有的話)在不侵犯第三方專有權利和知識產權的情況下開發、使用、製造、營銷和銷售我們的候選藥物和我們的專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們未來可能會加入或受到與我們的候選藥物和技術有關的知識產權的對抗程序或訴訟的威脅，包括幹擾程序、派生程序、單方面複審、授權後審查和在美國專利商標局或同等的外國監管機構進行的當事各方審查。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將當前和未來的候選藥物商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。外國法院將需要克服類似的負擔，才能成功挑戰第三方的專利侵權指控。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選藥物(S)和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或候選藥物。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會阻止我們製造和商業化我們的候選藥物，或者迫使我們停止部分或全部業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能擁有對我們的候選藥物和技術的開發非常重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術來將我們的候選藥物或我們的技術商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。這樣的許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不能獲得，我們可能會被迫接受不利的合同條款。如果我們不能以商業上合理的條款獲得這樣的許可證，我們的業務可能會受到損害。

我們依賴從第三方獲得許可的知識產權，終止本許可可能會導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。特別是，我們依賴於我們與禮來公司的許可協議。本許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選藥物商業化的能力。有關本協議的更詳細説明，請參閲本年度報告中其他部分的綜合財務報表附註12。

根據許可協議，我們與我們當前的許可方或未來的許可方之間也可能發生關於知識產權的糾紛，包括但不限於：

•

根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

•

我們的候選藥物和技術是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

•

我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；

•

我們在使用與我們的候選藥物的開發和商業化有關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

•

由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權；以及

•

我們對許可技術的付款義務。

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前或未來許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選藥物和技術並將其商業化。

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們、禮來公司或任何未來的許可方未能充分保護任何許可的知識產權，我們將產品商業化的能力可能會受到影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問或顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，我們未來可能會受到我們的前僱員或顧問的索賠，這些索賠主張我們的專利或專利申請的所有權，這是他們代表我們所做工作的結果。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，並且我們不能確定我們與此類各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護或不會被違反，對於這些挑戰，我們可能沒有足夠的補救措施。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護未來候選藥物的能力。

美國國會定期制定對專利制度產生重大影響的立法。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。人們普遍認為，美國最高法院和其他美國聯邦法院的各種裁決減少了診斷技術開發商可獲得的專利保護。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們擁有或已授權的專利或我們未來可能獲得的專利的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化，執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們擁有或已授權或未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。

在世界所有國家申請、起訴和捍衞候選藥物和技術的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。在某些情況下，我們可能無法在美國以外的地方獲得某些技術的專利保護。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區也是如此。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利，或者在總體上阻止侵犯我們的專有權利的競爭產品的銷售。強制執行我們專利權的法律程序

在外國司法管轄區的專利申請可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

依賴第三方要求我們共享我們的專有信息，這增加了此類信息被挪用或披露的可能性。

因為我們依賴第三方進行我們的候選藥物和技術的開發、製造或商業化，或者如果我們與第三方合作開發或商業化我們未來的候選藥物和技術，我們有時必須與他們共享專有信息。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享機密信息的需要增加了此類信息被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術，競爭對手發現我們的專有技術或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的專有技術相關的數據的能力。儘管我們努力保護我們的專有技術，但我們可能無法阻止這些協議各方未經授權披露或使用我們的技術專有技術。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的機密信息或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些協議當事人的任何合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問違反或違反任何這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違反。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們許可或披露的機密信息被無意中泄露或遭到違反或違規，我們可能會對該機密信息的所有者承擔責任。強制要求第三方非法獲取和使用我們的專有信息，就像專利訴訟一樣，既昂貴又耗時，結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意保護專有信息。

我們擁有、許可或可能獲得的商標可能會受到侵犯或成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們依賴商標，並希望依靠未來的商標作為一種手段，將我們獲準上市和技術的候選藥物與我們競爭對手的產品區分開來。OncoSignature是註冊商標。一旦我們選擇商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。第三方可能會反對我們的商標申請或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

此外，我們計劃在美國與ACR-368或任何未來的候選藥物一起使用的任何專利名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適的專有產品名稱。類似的外國監管機構可能有類似的要求，而且可能在不同的司法管轄區要求不同的專有或非專有名稱。

如果我們不能保護我們專有信息的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選藥物和技術尋求專利和商標保護外，我們還依靠未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與有權訪問這些信息的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息。監測未經授權使用和披露

我們的知識產權是困難的，我們不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟是否有效。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用專有信息的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，我們的競爭對手可能會獨立開發與我們專有信息相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可能能夠獲取或反向工程有關我們的產品或技術的信息，這些信息將允許他們複製我們從我們的開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，這些競爭優勢是我們在沒有專利保護的技術上所做的努力。如果我們的任何專有信息是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何專有信息被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們亦會透過維護我們的場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理及電子安全，來維護我們的數據及其他機密信息的完整性和機密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，檢測機密信息的泄露或盜用，並強制執行一方非法披露或盜用機密信息的索賠是困難的，昂貴的和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，我們可能無法就任何違約行為獲得足夠的補救。此外，我們的機密信息可能會以其他方式被競爭對手所知或獨立發現，在這種情況下，我們無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。

如果我們沒有獲得涵蓋我們候選藥物的專利的專利期延長，我們的業務可能會受到實質性損害，而且無論如何，我們的專利條款可能不足以有效保護我們的候選藥物和業務。

專利有一個有限的期限。在包括美國在內的大多數國家，專利的有效期一般是在其第一個有效的非臨時申請日之後20年。然而，根據FDA批准ACR-368上市的時間、期限和細節，我們的其他候選藥物或任何未來的候選藥物，我們可能獲得或已經獲得許可的一項或多項美國專利，可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(也稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。

哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。在我們的候選藥物獲得監管部門批准後，某些外國國家也可能延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害，可能是實質性的。

如果在獲得監管批准或其他額外延誤方面出現延誤，我們可以在專利保護下銷售我們的候選藥物的時間可能會進一步縮短。考慮到新藥候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。一旦專利期到期，我們可能會面臨來自類似或仿製藥的競爭。特別是我們其中一種產品的仿製版本的推出，可能會導致對該產品的需求立即大幅減少，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們普通股所有權和我們作為上市公司的地位有關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能無法繼續發展或維持。

在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。雖然我們的普通股在納斯達克全球市場上市，但活躍的股票交易市場可能無法持續發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場不能繼續發展或持續，您可能很難以有吸引力的價格出售我們普通股的股票，或者根本不出售。

此外，我們現有股東的所有權集中可能會導致在公開市場上活躍交易的股票減少，因為根據適用的證券法，這些股東可能會受到限制，不能出售此類股票，這可能會減少市場的流動性和我們普通股的可用公眾流通股。

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括但不限於：

•

報告不利的臨牀前結果；

•

我們ACR-368臨牀試驗的開始、登記或結果，或我們可能進行的任何未來臨牀試驗，或我們候選藥物開發狀態的變化；

•

我們就ACR—368或我們可能開發的任何其他候選藥物提交監管申報的任何延遲，以及與相關監管機構審查此類申報相關的任何不良發展或感知不良發展，包括但不限於FDA發出的“拒絕申報”函或要求提供更多信息；

•

臨牀試驗的不良結果、延遲或終止；

•

不利的監管決定，包括未能獲得我們候選藥物的監管批准；

•

與ACR—368或任何其他候選藥物的使用有關的非預期嚴重安全性問題；

•

我們或任何股票研究分析師可能涵蓋我們股票的財務估計的變化；

•

我們行業的狀況或趨勢；

•

同類公司的市場估值變化；

•

可比公司，特別是在生物製藥行業經營的公司的股票市場價格和交易量波動；

•

發表有關本公司或本行業的研究報告，或證券分析師提出正面或負面建議或撤回研究報道；

•

我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作或資產剝離；

•

我們與合作者的關係；

•

宣佈對我們的業務進行調查或監管審查，或對我們提起訴訟；

•

投資者對我們公司和業務的總體看法；

•

關鍵人員的招聘或離職；

•

股票市場的整體表現；

•

本公司普通股成交量；

•

與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；

•

重大訴訟，包括專利或股東訴訟或員工或獨立承包商訴訟；

•

改變醫療保健支付制度的結構；

•

一般政治和經濟條件；以及

•

其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。

整個股票市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例，包括與俄羅斯入侵烏克蘭、以色列與哈馬斯的衝突、通貨膨脹和利率上升有關，這些波動導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本商業模式或前景沒有根本改變。廣泛的市場和行業因素，包括可能惡化的經濟狀況，可能會對市場產生負面影響。

我們普通股的價格，與我們的實際經營業績無關。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本節描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和實質性的不利影響。

此外，過去，在製藥和生物技術公司股票的市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移出去。

我們總流通股的很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的將來出售給市場。這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2024年3月25日，我們有22,636,951股普通股流通股。這包括在我們的IPO中出售的7,550,000股，這些股票可能會在公開市場上轉售。截至2024年3月25日，我們的關聯公司持有約1030萬股票，根據證券法，他們通常被限制出售。如果當前限售股票的持有者出售或被市場認為打算出售，我們的股票可能會被轉售，我們股票的市場價格可能會下跌。

我們已根據證券法以表格S-8的形式提交了登記聲明，登記了根據2019年股票激勵計劃或2019年計劃發行的未償還股票期權的股票，以及根據2022年股票期權和激勵計劃以及2022年員工購股計劃或2022年員工購股計劃保留供發行的普通股。2022年計劃和2022年ESPP都規定每年自動增加根據計劃為發行預留的股份，這可能會導致我們的股東進一步稀釋。以S-8表格形式登記的股份一經發行即可在公開市場自由出售，但須受股權獎勵的歸屬、適用計劃或股權獎勵條款下的其他限制以及規則第144條對關聯公司的限制的限制。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能會選擇不提供我們普通股的研究範圍，這種缺乏研究範圍可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們確實有股票研究分析師的覆蓋範圍，我們將無法控制分析師或其報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票或發表其他不利評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能會導致我們的股票價格或交易量下降。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東中，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

我們的高管、董事和目前持有我們5%或以上普通股的實益所有者及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的大部分。因此，這些人一起行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事、任何合併、合併、出售我們所有或幾乎所有資產，或其他重大公司交易。

這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以與我們普通股當前市場價格顯著不同的價格購買了他們的股票，並且持有股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取背離其他股東利益的戰略。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，由於適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。

我們是《就業法》中定義的“新興增長型公司”，我們打算利用適用於非新興增長型公司的其他上市公司的報告要求豁免，包括：

100

•

只允許提供兩年的已審計財務報表，以及任何要求的未經審計的中期財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的披露；

•

在評估我們的財務報告內部控制時，豁免遵守2002年修訂的《薩班斯-奧克斯利法案》第404節的審計師認證要求；

•

在我們的定期報告、委託書和登記聲明中減少了關於高管薪酬的披露義務；

•

豁免就行政人員薪酬或黃金降落傘安排舉行不具約束力的諮詢投票的規定;以及

•

豁免遵守上市公司會計監督委員會關於在審計師的財務報表報告中傳達關鍵審計事項的要求。

我們無法預測投資者是否會因為我們依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。

我們將一直是一家新興成長型公司，直到本財年IPO完成五週年後的最後一天，或者(如果更早)本財年的最後一天，我們的年度總收入至少為12.35億美元，(Ii)我們被視為大型加速申報公司的日期，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元，或(Iii)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券。

此外，我們選擇利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，並採用新興成長型公司的某些減少的披露要求。由於會計準則選舉的結果，我們將不會像其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，受到實施新會計準則或修訂會計準則的相同時間的限制，這可能會使我們的財務狀況與其他公眾公司的財務狀況進行比較變得更加困難。由於這些選舉的結果，我們在本年度報告中提供的信息可能與投資者從他們持有股權的其他上市公司獲得的信息不同。此外，一些投資者可能會因為這些選舉而發現我們的普通股吸引力下降，這可能會導致我們普通股的交易市場不那麼活躍，我們的股價波動更大。

即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，在某些情況下，我們可能仍然有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。

我們在使用我們的現金、現金等價物和投資時擁有廣泛的自由裁量權，並可能以您不同意的方式和可能不會產生回報的方式投資或使用現金、現金等價物和投資。

我們對現金、現金等價物和投資的使用擁有廣泛的自由裁量權。您可能不同意我們的決定，我們使用現金、現金等價物和投資可能不會產生任何回報。我們未能有效運用現金、現金等價物和投資，可能會損害我們追求增長戰略的能力，而且我們可能無法從投資中獲得顯著回報(如果有的話)。股東將沒有機會影響我們如何使用我們的現金、現金等價物和投資的決定。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：

•

代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；

•

主張違反受託責任的任何行為；

•

根據特拉華州公司法、我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；

101

•

尋求解釋、適用、強制執行或確定我們重述的證書或我們修訂和重述的章程的有效性的任何索賠或訴訟理由；

•

特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何索賠或訴因；以及

•

任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，修訂後的1933年《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟同時擁有管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性的法院條款可能會導致投資者提出索賠的成本增加。此外，這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決爭端相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司註冊證書和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

•

建立分類董事會，在年度股東大會上選舉董事；

•

允許我們的股東或董事會不時改變我們授權的董事人數；

•

限制股東將董事從董事會中除名的方式；

•

建立可在股東會議上採取行動的股東提案的要求；

•

要求股東行動必須在正式召開的股東大會上進行，並允許我們的股東在有某些要求的情況下通過書面同意採取行動；

•

限制誰可以召開股東大會；以及

•

授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一種“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

102

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

一般風險

我們受到美國和某些外國反腐敗法律法規、進出口管制、制裁和禁運的約束。我們可能會因違規行為而面臨責任和其他嚴重後果。

我們必須遵守反腐敗法律和法規，包括《反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法以及我們未來可能開展活動的國家的其他州和國家的反賄賂法律。反腐敗法被廣泛解讀，一般禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他第三方合作者提供、承諾、給予或授權他人直接或通過第三方間接向公共或私營部門的任何人提供任何有價值的東西，以獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。

我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開出藥品的醫療保健提供者受僱於本國政府，因此，就《反海外腐敗法》而言，將被視為外國官員。我們還預計將依賴第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他營銷批准。即使我們沒有明確授權或實際瞭解我們的員工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動，我們也可能被追究責任。

我們還受到出口管制和進口法律法規的約束，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們的產品在國際市場上的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品出口到一些國家。此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。

我們不能確定我們的所有員工、代理商、供應商、製造商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的反腐敗、進出口管制和制裁法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉設施，包括我們的供應商和製造商的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止我們開展業務。任何此類違規行為可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，以及製造或繼續開發我們的產品的困難，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

如果我們不能設計和保持對財務報告的有效內部控制，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌。

確保我們對財務報告有足夠的內部控制，以便及時編制準確的財務報表，需要定期重新評估，這是昂貴和耗時的。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。在首次公開募股的過程中，我們開始記錄、審查和改進我們對財務報告的內部控制，以符合第404條的要求，該條款要求管理層對我們的財務報告內部控制的有效性進行年度評估。在我們首次公開招股之前，我們沒有被要求在指定的期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會在滿足這些報告要求方面遇到困難。例如，在對我們截至2022年12月31日的年度財務報表進行審計時，我們和我們的獨立註冊會計師事務所發現了我們在財務報告內部控制方面的四個重大弱點。在截至2023年12月31日的一年中，這些重大弱點已經得到彌補，但我們未來在財務報告的內部控制方面可能會遇到進一步的困難。

我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證錯誤陳述

103

由於錯誤或欺詐不會發生，或所有控制問題和欺詐實例都將被檢測到。如果我們發現我們未來的財務報告內部控制存在重大弱點；如果我們無法及時遵守第404條的要求；或者如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們還可能成為普通股上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構調查的對象，這可能需要額外的財務和管理資源。

我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和其他税收屬性。

截至2023年12月31日，我們結轉的聯邦淨運營虧損約為3300萬美元，州淨運營虧損結轉約為3530萬美元。聯邦淨營業虧損結轉可以無限期結轉，而州淨營業虧損結轉將在2038年開始以不同的金額到期。到期結轉的淨營業虧損可能到期未使用，無法抵銷未來的所得税負債。根據2017年減税和就業法案，或經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修訂的税法，在2017年12月31日之後的納税年度和未來納税年度(如果有的話)中產生的聯邦淨營業虧損將不會到期，並可能無限期結轉，但在2020年12月31日之後開始的納税年度中，此類聯邦淨營業虧損的扣除僅限於淨營業虧損結轉或公司調整後應納税所得額的80%(受修訂後的1986年國內税法第382節或該法典的約束)。各州對《税法》和《關愛法案》的反應各不相同。此外，出於國家所得税的目的，可能會有暫停或以其他方式限制使用淨營業虧損或NOL的時期。

另外，根據《守則》第382條和州法律的相應條款，如果一家公司在三年的滾動期間經歷了按價值計算的某些股東的股權發生超過50個百分點的“所有權變更”，該公司使用變更前的NOL結轉和其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。本公司首次公開招股的完成，連同自本公司成立以來所進行的私募及其他交易，可能已根據守則第382條觸發上述所有權變更。我們還沒有完成382條款的分析，因此，不能保證NOL結轉沒有受到限制。

此外，我們可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後的變化，其中一些可能是我們無法控制的。如果所有權發生變化，我們使用NOL結轉的能力受到實質性限制，可能會通過有效增加我們未來的納税義務來損害我們未來的經營業績。

税法的新的或未來的變化可能會對我們公司產生實質性的不利影響。

我們受制於或在其下運作的税收制度，包括所得税和非所得税，都是不穩定的，可能會發生重大變化。税收法律、法規或裁決的變化，或對現有法律和法規的解釋的變化，可能會對我們的公司造成實質性的不利影響。例如，《税法》與《CARE法》一起對美國税法進行了廣泛而複雜的修改，包括對美國聯邦税率的修改，對利息扣減的額外限制，對未來NOL結轉使用的積極和消極變化，允許某些資本支出的支出，並實施了從“全球”税制向地區税制的遷移。最近，2022年的《通脹削減法案》對聯邦所得税法進行了進一步的修改。此外，歐洲許多國家以及其他一些國家和組織(包括經濟合作與發展組織和歐盟委員會)最近提議、建議、頒佈或以其他方式受到現有税法或新税法的修改，這些修改可能會顯著增加我們在業務所在國家的納税義務，或要求我們改變經營業務的方式。這些建議、建議和法規包括對現行所得税框架的更改，這些框架可能適用於我們的業務。

不利的全球政治或經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。過去幾年，全球信貸和金融市場經歷了嚴重的波動和混亂，包括美國銀行業最近發生的事件。嚴重或長期的經濟低迷，如全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務策略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境、更高的通脹、銀行倒閉或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們的服務。此外，目前俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突和/或中東衝突可能擾亂或以其他方式對我們的行動以及我們所依賴的第三方的行動產生不利影響。相關的制裁、出口管制或其他行動已經或可能在

104

未來可能由包括美國、歐盟或俄羅斯在內的國家/地區發起(例如，潛在的網絡攻擊、能源流動中斷等)，這可能會對我們的業務和/或我們的供應鏈、我們的CRO、CMO和與我們有業務往來的其他第三方產生不利影響。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

由於作為一家上市公司，我們已經產生並將繼續產生增加的成本和對管理層的要求。

作為一家在美國上市的上市公司，我們已經並將繼續產生大量額外的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的，包括董事和高級管理人員責任保險的費用。這些額外的成本可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化，包括美國證券交易委員會和納斯達克實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

不遵守這些規則也可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員責任保險，我們可能被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或承擔更高的成本以獲得相同或類似的承保範圍。該等事件的影響亦可能令我們更難吸引及挽留合資格人士加入董事會、董事會轄下委員會或高級管理層。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

網絡安全風險管理與策略

我們認識到評估、識別和管理與網絡安全威脅相關的重大風險的重要性，因為這一術語在S-K條例第106(A)項中定義。這些風險除其他外包括：運營風險；知識產權盜竊；欺詐；敲詐勒索；對僱員的傷害；違反隱私法或安全法以及其他訴訟和法律風險；以及聲譽風險。我們實施了幾項網絡安全技術、控制和流程，以幫助我們評估、識別和管理此類風險。

我們使用第三方服務提供商，包括獨立的臨牀研究人員、簽約實驗室和簽約研究組織，都面臨着網絡安全威脅風險。網絡安全方面的考慮會影響對這些第三方服務提供商的選擇和監督。

我們聘請某些外部方，包括網絡安全和隱私公司和顧問，提供IT支持和網絡安全監督，並增強我們的風險降低能力，包括聘請第三方審查我們的網絡安全計劃，以幫助確定需要繼續關注和改進的領域。我們還使用旨在監控、識別和解決網絡安全風險的自動化工具。

105

截至本報告日期，我們尚未確定對我們、我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響的網絡安全威脅，包括之前任何網絡安全事件造成的威脅。我們正在制定一項正式的事件應對計劃。有關網絡安全威脅風險的更多信息，請參閲本年度報告表格10-K中的第1A項“風險因素”。

網絡安全治理

我們的信息技術主管直接向首席運營官報告，負責預防、緩解和補救網絡安全威脅和事件。目前擔任這一職務的個人在信息技術和網絡安全方面擁有20年的經驗。我們的披露委員會評估任何威脅和/或事件的重要性，以確定是否需要披露任何信息。我們的外部美國證券交易委員會律師也被告知可能發生的某些威脅和/或事件，並可就任何披露義務向管理層提供建議。

我們的董事會將我們的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。審核委員會負責監督我們的網絡安全風險管理程序，包括監督及減輕網絡安全威脅的風險。審核委員會定期聽取我們的信息技術主管有關我們網絡安全威脅風險管理及策略流程的概覽，涵蓋數據安全狀況、第三方評估結果、達致預先確定風險緩解相關目標的進展、重大網絡安全威脅風險或事件及發展等主題，以及管理層為應對該等風險而採取的步驟。

項目2.新聞歌劇。

我們的主要辦公室位於馬薩諸塞州沃特敦，根據2028年到期的租約，我們在那裏租賃了13,711平方英尺的辦公和實驗室空間。根據2026年12月到期的租約，我們還在瑞典隆德佔用了529平方米的辦公空間，除非我們在終止日期前九個月提供書面終止通知，否則將自動續簽三年。我們相信現有的設施足以應付目前和短期的需要，如有需要，亦會提供適當的額外地方。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

106

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

市場信息

我們的普通股於2022年11月15日在納斯達克全球市場開始交易，代碼為ACRV。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

紀錄持有人

截至2024年3月25日，共有7名普通股持有者。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的實益所有者，他們的股票在各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託機構以“街頭”名義持有。

股利政策

我們從未宣佈或支付過，在可預見的未來也不會宣佈或支付我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。未來任何與我們的股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權薪酬計劃的信息在此併入，以10-K表格形式的本年度報告第三部分第12項為參考。

近期出售的未註冊股權證券

私募

2022年11月，我們完成了與IPO同時完成的私募，我們以每股12.50美元的價格向現有投資者Chione Limited發行並出售了400,000股普通股。扣除配售代理費後，我們總共獲得了470萬美元的淨收益。吾等相信上述證券的發售、銷售及發行均獲豁免遵守證券法的登記要求，因為根據經修訂的1933年證券法第4(A)(2)節(或根據該等條例頒佈的條例D或S條例)，上述證券的交易並不涉及公開發售。

根據我們的股權計劃進行發行

我們認為，在我們於2022年11月完成首次公開募股之前，根據我們的股權補償計劃發行的股權授予和行使股票期權，根據證券法第701條的規定，可以豁免登記為補償福利計劃和與補償相關的合同下的證券要約和銷售。在任何豁免註冊的交易中，每一證券接受者都收到或通過僱傭、業務或其他關係充分接觸到關於我們的信息。

我們公開發售普通股和同時進行私募所得款項的使用

本次首次公開發行股票的發售是根據S-1表格登記聲明(文件編號333-267911)根據證券法進行登記的，該聲明於2022年11月9日被美國證券交易委員會宣佈生效。截至2023年12月31日，我們已經使用了IPO淨收益中的4220萬美元。我們將此次發行的淨收益投資於貨幣市場基金、短期投資和長期投資。按照我們於2022年11月16日根據證券法第424(B)(4)條向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中所述，首次公開募股所得資金的計劃用途沒有實質性變化。

107

發行人購買股票證券

沒有。

第六項。已保留

不適用。

108

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和相關的附註，以及本年度報告中其他地方以Form 10-K形式包含的其他財務信息。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們業務和相關融資的計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年度報告10-K表格中“關於前瞻性陳述的特別説明”和“風險因素”部分所述的那些因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。。除文意另有所指外，本年度報告中“Acrivon”一詞所指的“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是Acrivon治療公司及其子公司。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發精確的腫瘤學藥物，通過利用我們基於蛋白質組學的專有患者響應者識別平臺，將其與其腫瘤預計對每種特定藥物敏感的患者進行匹配。最近批准的精確腫瘤學治療，如激酶抑制劑，已經改變了癌症治療的格局，雖然這些藥物的治療益處為患者提供了顯著的好處，但不幸的是，這些精確腫瘤學治療只解決了不到10%的癌症患者，這些患者含有某些容易識別的基因突變。我們的方法旨在克服基於基因組學的患者選擇方法的侷限性。我們通過使用我們專有的精準醫學平臺AP3來開發我們的腫瘤學候選藥物流水線。我們的AP3平臺支持創建特定於藥物的專有OncoSignature伴隨診斷，用於識別最可能從我們的候選藥物中受益的患者，我們將這些患者稱為患者響應者。我們目前正在推進我們的主要候選藥物ACR-368，這是一種選擇性小分子抑制劑，靶向CHK1和CHK2，分別具有個位數的NM和個位數的NM效力，在一項潛在的登記第二階段試驗中，涉及多種實體腫瘤類型。在這項基於OncoSignature預測ACR-368敏感性的多中心試驗中，我們將繼續招募患者和給藥劑量，這些患者包括局部晚期或轉移性、複發性鉑耐藥卵巢癌以及子宮內膜腺癌或尿路上皮癌，這兩種腫瘤類型通過OncoSignature篩查預計對ACR-368敏感，以前未在過去的臨牀試驗中進行評估。

2023年11月，我們宣佈了正在進行的第二階段試驗的初步臨牀觀察。與以前在推薦第二階段劑量(RP2D)下進行的多項單臂試驗中觀察到的總體良好耐受性相一致，與藥物相關的不良事件主要是可逆的、可控的血液毒性，包括中性粒細胞減少和血小板減少。到目前為止，在通過成像進行評估的有限數量的患者中，在使用單一藥物ACR-368進行RP2D治療的所有三種腫瘤類型的OncoSignature陽性患者中，觀察到了臨牀活動的初步證據。與AP3預測的腫瘤信號陰性患者對ACR-368和低劑量吉西他濱(LDG)聯合使用的腫瘤敏感性一致，在劑量遞增階段使用ACR-368和LDG治療的患者也觀察到了所有三種腫瘤類型臨牀活動的早期影像證據。

我們的ACR-368腫瘤信號測試尚未獲得監管部門的批准，它已經在臨牀前研究中得到了廣泛的評估，包括在兩項獨立的、盲目的、前瞻性設計的研究中，這些研究收集了過去由禮來公司和NCI進行的第二階段臨牀試驗中使用ACR-368治療的卵巢癌患者的預治療腫瘤活檢組織，這些研究提供了通過我們的方法有力地豐富應答者的證據。2023年5月8日，ACR-368獲得了美國食品和藥物管理局的兩項快速通道稱號，用於研究ACR-368單一療法治療腫瘤信號陽性的鉑耐藥卵巢癌和子宮內膜癌。2023年11月16日，ACR-368腫瘤信號測試獲得突破性設備稱號，用於識別可能從ACR-368治療中受益的卵巢癌患者。除了ACR-368，Acrivon還利用其專有的AP3精密醫學平臺來開發其內部發現的臨牀前階段流水線計劃，其中包括其開發候選藥物ACR-2316，這是一種潛在的一流選擇性雙WEE1/PKMYT1抑制劑，以及針對DDR途徑中這兩個關鍵節點的其他計劃。

自2018年成立以來，我們將我們的所有資源投入到開展發現和研究活動、組織和為公司配備人員、業務規劃、獲取和內部發現候選藥物、建立和保護我們的知識產權組合、開發和進展ACR-368和ACR-368腫瘤標誌物、準備和進行臨牀前研究和臨牀試驗、與第三方建立製造ACR-368、ACR-368腫瘤標誌物和成分材料的安排、推進我們的內部共晶體驅動、支持AP3的臨牀前計劃、開展ACR-2316的臨牀前研究、啟動ACR-2316的IND使能研究以及籌集資金。我們沒有任何候選藥物被批准銷售，也沒有從藥物銷售中獲得任何收入。

2022年11月，我們完成了首次公開募股(IPO)，根據IPO，我們發行和出售了7,550,000股普通股，獲得了淨收益。此外，我們完成了同時私募，或同時私募，

109

據此，我們發行和出售了400,000股我們的普通股。關於此次IPO，承銷商在2022年12月部分行使了購買1,035,540股額外股份的選擇權。根據承銷商購買額外股份的選擇權的行使而進行的出售於2022年12月16日完成，據此我們發行了1,035,540股額外的普通股。在扣除承銷折扣和佣金以及配售代理費後，我們從IPO中獲得的淨收益總額為1.045億美元，其中包括承銷商部分行使其購買額外股份的選擇權，但在扣除我們應支付的發售費用360萬美元之前。

自成立以來，我們主要通過股權和可轉換債券融資為我們的運營提供資金，並已從發行可轉換票據和出售我們的A-1系列可轉換優先股(或A-1優先股)和B系列可轉換優先股(或B系列優先股)獲得總計1.198億美元的淨收益，我們統稱為我們的優先股，所有這些都在IPO完成時全部轉換為普通股，最近，我們從IPO獲得的總淨收益，包括承銷商部分行使購買額外股票的選擇權，以及同時私募1.045億美元。在扣除承銷折扣和佣金及配售代理費後，但在扣除本公司應付的發售費用之前。

自成立以來，我們就出現了運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的淨虧損分別為6,040萬美元和3,120萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.164億美元。這些虧損主要是由於與研究和開發活動相關的成本以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生大量且不斷增加的費用和運營虧損，特別是如果我們：

•

繼續開展ACR-368的臨牀前研究和臨牀試驗；

•

啟動和開展ACR-368的其他臨牀前研究和臨牀試驗；

•

繼續發現和開發更多的候選藥物，包括ACR-2316和針對藥物量身定做的OncoSignature測試；

•

收購或許可其他候選藥物和技術；

•

維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•

聘請更多的臨牀和科學人員；

•

進一步開發和改進ACR-368、ACR-368腫瘤簽名、ACR-2316或任何未來候選藥物的製造工藝；

•

為任何成功完成臨牀試驗的候選藥物尋求監管批准並進行商業化；以及

•

增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的藥物開發和計劃的未來商業化努力的人員，以及支持我們作為公共報告公司的義務。

我們正在招致並預計將繼續招致與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、保險、投資者關係和其他我們作為私人公司沒有招致的費用。此外，在我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對候選藥物的批准之前，我們不會從藥物銷售中獲得收入。此外，如果我們獲得了對候選藥物的監管批准，而沒有加入第三方商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的商業化能力以支持藥品銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額費用。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們計劃的臨牀研究的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從藥品銷售中獲得可觀收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源，包括與其他公司的潛在合作或其他戰略交易，為我們的運營提供資金。如果我們無法根據需要籌集資金，這可能會對我們的財務狀況和實施我們的商業戰略的能力產生負面影響，包括要求我們推遲、減少或取消藥物開發或未來的商業化努力。我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括ACR-368、ACR-368腫瘤簽名的成功推進，或任何未來的候選藥物。我們籌集更多資金的能力也可能受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響，以及美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動，例如中東衝突和烏克蘭戰爭造成的破壞和波動。不能保證將實現目前的業務計劃，也不能保證將在我們可以接受的條件下提供額外資金，或者根本不能保證。

110

截至2023年12月31日，我們擁有1.275億美元的現金、現金等價物和投資。我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和投資將使我們能夠為2025年第四季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。見標題為“-流動性和資本資源”的小節。

配套診斷協議

2022年6月，我們與Akoya Biosciences，Inc.或Akoya達成了一項配套診斷協議，根據該協議，我們同意共同開發、驗證我們的專有ACR-368 OncoSignature檢測並將其商業化，該配套診斷將用於識別最有可能對ACR-368有反應的癌症患者。

根據協議，我們向Akoya支付了60萬美元的一次性、不可退還、不可貸記的預付款。我們有義務在實現具體的發展里程碑時向Akoya支付總計1730萬美元。截至2024年3月28日，根據該協議已經實現了發展里程碑，我們向Akoya支付了830萬美元。除某些指定的傳遞成本外，每一方都要為自己與開發配套診斷程序相關的成本負責。Akoya將根據雙方達成的供應協議，採購和製造執行ACR-368 OncoSignature測試所需的物資，以支持我們的臨牀開發和商業需求。我們可以在方便的時候終止協議，但需支付100萬美元的終止費。

有關本協議的更詳細説明，請參閲標題為“業務許可和協作”和“合同義務”的章節。

經營成果的構成部分

收入

到目前為止，我們還沒有產生任何收入，我們預計在可預見的未來不會從藥品銷售中產生任何收入。我們未來可能會從根據合作協議收到的付款中獲得收入，其中可能包括(但不限於)預付費用、許可費、基於里程碑的付款和研發努力的報銷。

運營費用

研究與開發

我們的大部分費用是研究和開發費用，主要包括與我們的研究和開發活動相關的成本，包括我們的藥物發現工作以及ACR-368和ACR-368 OncoSignature的開發。我們按發生的方式支出研究和開發成本，包括：

•

進行內部研究和開發以生成ACR-368的臨牀前驗證數據(包括ACR-368 OncoSignature)和我們的內部臨牀前藥物發現計劃(包括ACR-2316)的直接成本；

•

獲得和維護知識產權許可的成本，例如與禮來公司的許可和相關的未來付款，如果實現某些里程碑的話；

•

根據與CRO的協議產生的外部研究和開發費用，以及進行我們臨牀試驗和其他科學開發服務的調查地點和顧問；

•

與我們臨牀試驗所用材料製造相關的成本，包括支付給CMO的費用；

•

生產規模擴大費用和臨牀試驗材料的獲取和生產成本；

•

與研究和開發有關的費用，包括工資、獎金、福利、基於股票的薪酬以及參與研究和開發工作的員工的其他相關費用；

•

外部顧問的費用，包括他們的費用、股票薪酬和相關的差旅費用；

•

獲取用於研究和開發的技術，如知識產權的費用；

•

根據許可、收購和其他第三方協議產生的前期費用和維護費；

111

•

與監管活動有關的成本，包括向監管機構支付的申請費和遵守監管要求；以及

•

設施、折舊和其他費用，包括租金、設施維護、設備和軟件的直接和分配費用。

研究和開發成本在發生時計入費用。我們在交付相關商品或提供服務時確認外部開發成本。在確定任何報告期結束時的應計費用結餘時，會作出重大判斷和估計。

我們將在確定候選藥物之前發生的研究成本描述為發現成本。一旦確定了候選藥物，所產生的研究成本就被分配為候選藥物成本。

我們的外部研發費用主要包括支付給與我們的流程開發、製造和臨牀開發活動相關的外部顧問、CRO、CMO和研究實驗室的費用。我們的直接外部研發費用還包括根據許可和知識產權購買協議產生的費用。一旦我們確定了候選藥物，我們就會逐個計劃地跟蹤這些外部研發成本。

我們的間接研究和開發成本主要是與人員相關的成本、設施成本，這些成本被我們可分配的分租租金收入的一部分和其他成本所抵消。員工和基礎設施不直接與任何一個計劃捆綁在一起，而是部署在我們的計劃中。因此，我們不在特定計劃的基礎上跟蹤這些成本。

我們的ACR-368和ACR-368腫瘤信號測試或任何其他未來候選藥物的成功開發，包括ACR-2316，都是高度不確定的。我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用，因為我們繼續開發ACR-368和製造工藝，併為我們的臨牀計劃開展發現和研究活動，並通過啟用IND的研究繼續ACR-2316的臨牀前開發。

由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們不能確定我們候選藥物的當前或未來臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀試驗結果、監管發展以及我們對每一種候選藥物的商業潛力的持續評估，決定尋求哪些候選藥物以及持續向每個候選藥物提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。隨着我們正在進行的臨牀試驗，我們的臨牀開發成本預計將大幅增加。我們預計，我們的費用將大幅增加，特別是由於與開發候選藥物相關的許多風險和不確定性，包括以下不確定性：

•

我們正在進行的研究活動和臨牀試驗以及其他研究和開發活動的範圍、進展率和費用；

•

確認在過去的臨牀試驗中建立的適當的安全性概況；

•

成功登記並完成臨牀試驗；

•

在我們的臨牀試驗中，我們的候選藥物是否通過識別患者應答者而顯示出有效性和增加的客觀應答率；

•

收到相關監管部門的上市批准；

•

建立商業製造能力或與第三方製造商進行安排；

•

為我們的候選藥物獲得並維護專利和商業祕密保護以及監管排他性；

•

我們建立額外合作或許可協議的程度；

•

單獨或與其他人合作，在獲得批准後將候選藥物商業化；以及

•

在任何監管批准後，產品的持續可接受的安全狀況。

在臨牀開發中，這些變量中任何一個變量的結果的任何變化都可能意味着與這些候選藥物的開發相關的成本和時間的重大變化。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准。我們的臨牀試驗可能會得到意想不到的結果。我們可能會選擇停止、推遲或修改一些候選藥物的臨牀試驗，或者專注於其他藥物。例如，如果美國食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局或其他監管機構推遲我們計劃的臨牀開始

112

或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲登記，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選藥物的臨牀開發。

一般和行政

一般費用和行政費用主要包括與員工有關的費用，包括薪金、獎金、福利和行政、財務、會計、人力資源和其他行政職能人員的股票薪酬費用。其他重大的一般和行政費用包括與專利、知識產權和公司事務有關的法律費用，會計、審計、諮詢和其他專業服務的費用，以及租金、保險和其他運營成本的費用。分租租金收入的分配部分被記錄為一般和行政費用的抵銷。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和候選藥物的開發，我們的一般和行政費用在未來將繼續增加。我們還預計，我們將繼續產生更多的會計、審計、法律、監管、合規以及董事和高管保險成本，以及與上市公司運營相關的投資者和公關費用。

其他收入，淨額

其他收入，淨額主要包括利息收入，這些收入來自現金等價物和投資、可供出售債務證券溢價的攤銷和到期折扣的增加，但被投資管理費、外幣交易的未實現損益和國家税收所抵消。

所得税

自我們成立以來，我們沒有就我們產生的淨虧損或每年及中期賺取的研發税收抵免錄得任何所得税優惠，因為我們相信，根據現有證據的權重，我們的所有淨經營虧損結轉和税收抵免結轉很有可能無法實現。

截至2023年12月31日，我們分別有3300萬美元和3530萬美元的聯邦和州淨經營虧損結轉。聯邦淨經營虧損不受到期的限制，州淨經營虧損將於2038年到期。這些虧損結轉可用於減少未來聯邦應納税收入（如有）。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了我們的行動結果(以千計)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			變化
運營費用：
研發	$	46,024		$	23,949		$	22,075
一般和行政		21,079			8,708			12,371
總運營費用		67,103			32,657			34,446
運營虧損		(67,103	)		(32,657	)		(34,446	)
其他收入，淨額		6,715			1,490			5,225
淨虧損	$	(60,388	)	$	(31,167	)	$	(29,221	)

113

研究和開發費用

下表彙總了我們的研發費用(單位：千)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		變化
按計劃直接支付研發費用：
ACR-368	$	21,764	$	9,733	$	12,031
未分配的研究和開發費用：
相關人員(包括股票薪酬)		13,987		7,398		6,589
其他藥物發現計劃，包括ACR-2316		6,982		5,468		1,514
設施、用品和其他		3,291		1,350		1,941
研發費用總額	$	46,024	$	23,949	$	22,075

截至2023年12月31日的一年，研究和開發費用為4600萬美元，而截至2022年12月31日的一年為2390萬美元。增加2210萬美元的主要原因是：

•

與ACR-368臨牀試驗和相關活動的持續進展有關的費用增加1200萬美元，包括與Akoya里程碑有關的370萬美元；

•

與人員相關的成本增加660萬美元，包括170萬美元的基於股票的薪酬支出，主要是由於支持研究活動和臨牀階段ACR-368計劃進展的員工人數增加；

•

與臨牀前藥物發現活動進展有關的費用增加150萬美元，包括內部發現的新開發候選ACR-2316；以及

•

設施、用品和其他費用增加190萬美元，主要原因是員工人數增加和相關研究活動，以及停止轉租租金收入，這已被記錄為抵銷研究和開發費用。

一般和行政費用

下表彙總了所列每個期間的一般和行政費用(以千為單位)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		變化
相關人員(包括股票薪酬)	$	14,619	$	5,068	$	9,551
律師費和律師費		4,800		2,747		2,053
設施、用品和其他		1,660		893		767
一般和行政費用總額	$	21,079	$	8,708	$	12,371

截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用為2,110萬美元，而截至2022年12月31日的一年為870萬美元。增加1,240萬美元主要是因為：

•

工資總額和與員工有關的費用增加960萬美元，包括770萬美元的股票薪酬支出；

•

法律、會計和專業費用增加210萬美元，原因是上市公司的運營成本增加；以及

•

設施、用品和其他費用增加80萬美元，主要是由於員工人數的增加。

其他收入，淨額

截至2023年12月31日的一年，其他收入淨額為670萬美元，而截至2022年12月31日的一年，其他收入淨額為150萬美元。520萬美元的變化主要是由於我們的投資利息收入和增值增加。

114

流動性與資本資源

流動資金來源

自我們成立以來，我們沒有確認任何收入，並在每個時期和累計基礎上發生了重大虧損。我們還沒有將任何候選藥物商業化，我們預計在幾年內不會從任何候選藥物的銷售或其他來源獲得收入，如果有的話。截至2023年12月31日，我們擁有1.275億美元的現金、現金等價物和投資，我們的累計赤字為1.164億美元。我們的運營資金主要來自發行可轉換票據和出售我們的優先股的1.198億美元的淨收益，所有這些在首次公開募股完成時全部轉換為普通股，以及首次公開募股和同時私募的1.045億美元的淨收益。2023年12月1日，我們向美國證券交易委員會提交了註冊聲明，同時與作為自動取款機計劃銷售代理的TD Cowen簽訂了銷售協議。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資將使我們能夠為2025年第四季度的運營費用和資本支出需求提供資金。

其他流動性問題

我們與SVB有銀行業務關係。2023年3月10日，SVB被加州金融保護和創新部關閉，該部任命FDIC為接管人。2023年3月12日，財政部宣佈，FDIC將以充分保護所有儲户的方式完成對SVB的決議。從2023年3月13日開始，我們可以使用我們所有的資金。因此，我們沒有招致任何損失，我們也不預計未來會有任何與該等現金結餘有關的損失。截至2024年3月28日，我們保持了對所持股份的完全訪問，並使我們的銀行關係多樣化。

現金流

下表彙總了所列每個期間的現金流(以千為單位)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
用於經營活動的現金淨額	$	(42,641	)	$	(30,117	)
投資活動提供(用於)的現金淨額		50,717			(141,676	)
融資活動提供的現金淨額(用於)		(1,554	)		101,709
現金、現金等價物和限制性現金淨增(減)	$	6,522		$	(70,084	)

經營活動中使用的現金淨額

截至2023年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額為4260萬美元，而截至2022年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額為3010萬美元。用於經營活動的現金淨額增加了1250萬美元，主要是因為淨虧損增加了2920萬美元，但非現金股票薪酬支出增加了940萬美元，部分抵消了這一增加。

由投資活動提供(用於)的現金淨額

截至2023年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為5,070萬美元，其中包括1.085億美元的短期投資到期收益，被我們購買的5,650萬美元的短期和長期投資以及130萬美元的物業和設備所抵消。

截至2022年12月31日止年度，用於投資活動的現金淨額為1.417億美元，這是由於我們購買了1.502億美元的短期和長期投資，以及購買了220萬美元的物業和設備，抵消了1070萬美元的短期投資到期收益。

融資活動提供的現金淨額(用於)

在截至2023年12月31日的一年中，用於融資活動的現金淨額為150萬美元，這是由於支付了130萬美元的與歸屬受限股票單位有關的預扣税款和100萬美元的發售成本，被行使股票期權的80萬美元的收益所抵消。

截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為1.017億美元，包括承銷商部分行使其購買額外股份的選擇權，以及與同時私募有關的470萬美元淨收益，但與IPO成本的支付280萬美元部分抵銷了與IPO相關的淨收益9980萬美元。

115

資金需求

截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資為1.275億美元。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資將使我們能夠為2025年第四季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更早地花費我們的資本資源。

我們預計，在可預見的未來，當我們推進我們的候選藥物的臨牀開發、尋求監管部門的批准並尋求任何已批准的候選藥物的商業化時，我們將產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，由於我們計劃的研究和臨牀活動，我們的研發以及一般和管理成本將會增加。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。如果我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准，我們預計將產生與藥品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用，這取決於我們選擇在哪裏進行商業化。我們還可能需要額外的資金來尋求許可證內或收購其他候選藥物。

由於與候選藥物的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測我們的運營支出金額。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

•

臨牀前和臨牀開發活動的範圍、時間、進度、結果和成本；

•

對候選藥物進行監管審查的成本、時間和結果；

•

對於我們獲得上市批准的任何藥物，未來活動的成本，包括藥品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷；

•

與第三方製造商就獲得上市許可的產品的商業供應(如有)建立和維持安排的成本；

•

如果任何候選藥物獲得上市批准，從我們產品的商業銷售中獲得的收入；

•

未來收購或發現候選藥物所需的現金；

•

吸引、聘用和留住技術人員以支持我們的運營和持續增長的成本和時機；

•

實施業務、財務和管理系統的費用；

•

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的成本；

•

我們有能力以有利的條件與第三方建立和保持合作、戰略夥伴關係或營銷、分銷、許可或其他戰略安排；以及

•

當前或未來候選藥物的銷售時間、收據和金額，或與之相關的里程碑付款或專利使用費(如果有)。

與ACR-368、ACR-368 OncoSignature、ACR-2316或我們未來可能開發的任何藥物或開發候選藥物相關的任何這些或其他變量的結果發生變化，都可能顯著改變與我們的開發計劃相關的成本和時間。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足運營需求和與此類運營計劃相關的資本要求。

116

在此之前，如果有的話，因為我們可以產生大量的藥品收入來支持我們的支出，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作和其他類似安排的組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目、候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們的候選藥物的權利，即使我們本來更願意自己開發和銷售此類候選藥物。

合同義務

租契

我們在馬薩諸塞州沃特敦租用實驗室和辦公空間。這份租約被歸類為經營租約，將於2028年4月到期，並可選擇按當時的市場租金再延長五年。此外，我們還在瑞典隆德租用了實驗室和辦公空間。本租賃被歸類為經營性租賃。租期於2020年10月開始，2023年9月到期，並可選擇將租期再延長三年。2023年9月，公司修改了租賃協議的期限。這一修改將租賃期限延長了一個季度，從而將對ROU資產和相應的租賃負債的影響降至最低。此外，該公司於2023年8月簽訂了位於瑞典隆德的辦公和實驗室空間的運營租賃協議。本租約於2023年12月15日開始，初始期限為三年，並可選擇將期限再延長三年。截至2023年12月31日，這些租約下的未來最低承諾為550萬美元。在550萬美元中，120萬美元將在12個月或更短的時間內到期。有關我們租賃義務的更多信息，請參閲本年度報告末尾的Form 10-K綜合財務報表中的附註7。

許可協議

我們可能會產生根據與禮來公司的許可協議我們必須支付的或有使用費和里程碑付款，根據該協議，我們已獲得某些知識產權的許可。我們被要求向禮來公司支付總計1.68億美元的開發和商業里程碑付款，其中500萬美元在保密協議之前到期。由於根據我們與禮來公司的許可協議，需要付款的事件的實現和時間存在不確定性，目前我們需要支付的金額不是固定的或可確定的。我們還有義務為年度淨銷售額支付從較低的個位數到最高10%的分級百分比特許權使用費，但須遵守某些特定的降幅。有關其他信息，請參閲標題為“業務許可和協作”的部分。

配套診斷協議

根據我們與Akoya的配套診斷協議，我們可能會產生或有里程碑付款，根據該協議，我們同意共同開發、驗證我們的專有ACR-368 OncoSignature測試並將其商業化。我們有義務在實現具體的發展里程碑時向Akoya支付總計1730萬美元。由於根據我們與Akoya的配套診斷協議，需要支付費用的事件的實現和時間存在不確定性，我們將支付的金額以及何時支付目前無法確定。截至2024年3月28日，根據我們的配套診斷協議，開發里程碑已經實現，我們向Akoya支付了830萬美元。有關其他信息，請參閲標題為“業務許可和協作”的部分。

購買和其他債務

我們在正常業務過程中與CRO和其他第三方供應商簽訂臨牀試驗、測試和製造服務合同。這些合同不包含最低購買承諾，我們可以在書面通知後取消。取消時應支付的款項包括所提供服務的付款或發生的費用，包括我們提供的服務的不可取消義務，最長為取消之日起一年。

117

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的合併財務報表是根據美國公認的會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要作出估計、假設和判斷，這些估計、假設和判斷會影響我們綜合財務報表中報告的資產、負債、成本和費用的金額，以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最關鍵。

研究和開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員和供應商溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。

我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與研究和開發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致研發費用的預付款。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付餘額。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款不能退還，在活動進行時或收到貨物時而不是付款時計入費用。

儘管我們預計我們的估計不會與發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與所發生的金額之間沒有實質性的差異。

基於股票的薪酬費用

我們以授予日股票獎勵的公允價值為基礎計量股票薪酬，並在獎勵的必要服務期(通常是相應獎勵的歸屬期間)內按直線原則確認股票薪酬支出。沒收是按發生的情況計算的。對於非僱員獎勵，薪酬支出在提供服務時確認，通常在授權期內按比例計算。在最初，在任何股票期權授予之前，我們採用了會計準則更新或ASU，編號2018-07的指導，薪酬--股票薪酬(話題718)：對非員工股份支付會計的改進，ASU 2018-07，並使用授予日期公允價值核算對非僱員的獎勵，而無需隨後定期重新計量。

基於股票的補償費用在我們的綜合經營報表和綜合損失報表中根據提供相關服務的職能或受贈人的工資成本分類或受贈人的服務付款分類的相同方式進行分類。

每個股票期權授予的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的，該模型要求根據某些主觀假設進行輸入，包括預期的股價波動、期權的預期期限、接近期權預期期限的一段時間的無風險利率，以及我們的預期股息收益率。由於我們公開市場的股票價格的歷史數據有限，我們根據對一組發行條款基本相似的期權的指導公司的報告數據的分析，確定了授予獎勵的波動性。預期波動率是使用這組指導公司的歷史波動率衡量指標的加權平均值確定的。我們預計將估計

118

預期波動率基於指導公司的集團，直到我們有足夠的歷史數據關於我們自己交易的股票價格的波動性。我們授予員工和非員工的股票期權的預期期限是利用“簡化”方法確定的，這些股票期權屬於“普通”期權。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。我們還沒有支付，也不打算支付普通股的股息；因此，預期股息收益率被假設為零。

在我們的首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場，因此，我們的普通股的估計公允價值是由我們的董事會確定的，截至每次購股權授予之日，管理層的投入，考慮到第三方對我們普通股的估值以及我們董事會的評估，評估其認為相關的其他客觀和主觀因素，這些因素可能從最近的第三方估值之日至授出日期已經改變。

在我們的首次公開募股後，就授出的股票期權和我們可能授予的其他獎勵的會計處理而言，我們普通股的公允價值是根據我們普通股的市場報價確定的。

近期會計公告

最近發佈的可能影響我們財務狀況、經營業績和現金流的會計聲明的描述，在本年度報告末尾的綜合財務報表的附註2中披露。

新興成長型公司和較小的報告公司地位

JOBS法案規定，除其他事項外，“新興成長型公司”可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這一規定允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。作為一家新興成長型公司，我們已選擇不“選擇退出”JOBS法案為實施新的或修訂的會計準則提供的延長過渡期，因此，我們將在私人公司需要採用此類準則的相關日期逐一遵守新的或修訂的會計準則，直到我們(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合新興成長型公司的資格。因此，我們的合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。只要允許私營公司提早採用任何新的或修訂的會計準則，我們都可以選擇提早採用。我們打算依賴於JOBS法案提供的某些其他豁免和減少的報告要求。作為一家新興成長型公司，我們不需要(I)根據第404(B)條就我們的財務報告內部控制制度提供審計師認證報告，以及(Ii)遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於提供有關審計和財務報表(審計師討論和分析)的補充信息的審計師報告附錄的任何要求。

我們將繼續是一家新興增長型公司，直到（1）我們財年的最後一天（a）IPO結束五週年後，（b）我們的年總收入至少為12.35億美元，或（c）根據SEC的規定，我們被視為“大型加速申報人”，這意味着，截至我們第二季度最後一天，非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，以及（2）我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財政年度內，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。

如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

119

第7A項。定量和合格關於市場風險的披露。

根據美國證券交易委員會的規章制度，由於我們被認為是一家“規模較小的報告公司”，我們沒有被要求在本報告中提供這一項所要求的信息。

項目8.財務狀況TS和補充數據。

我們的綜合財務報表，連同我們獨立註冊會計師事務所的報告，從截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度報告Form 10-K的F-1頁開始。

項目9.會計制度的變化和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序(如修訂後的1934年交易所法案第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。基於這一評估，管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制程序在合理的保證水平下是有效的。

公司的披露控制和程序旨在提供合理的保證，確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息(I)在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告；以及(Ii)積累並傳達給管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時討論所需披露的信息。我們認為，無論控制系統的設計和運作如何良好，都不能絕對保證控制系統的目標得以實現，而任何控制措施的評估都不能絕對保證公司內部的所有控制問題和舞弊事件(如果有)都已被發現。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對我們的財務報告的充分的內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間的有效性進行任何評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能變得不充分，或者這種控制措施所包括的政策和程序的遵守程度可能會惡化。我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中規定的標準，對我們財務報告的內部控制的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

對以前發現的重大弱點的補救

“重大缺陷”是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。在我們於2022年11月完成首次公開招股之前，我們一直是一傢俬人公司，因此沒有設計或維護與美國證券交易委員會註冊商的財務報告要求相適應的財務報告內部控制。我們之前在Form 10-K的2022年度報告中披露了以下重大缺陷，其中一個已在截至2023年6月30日的Form 10-Q季度中披露，其中一個已部分補救：

•

我們沒有設計和維護一個與上市公司的財務報告要求相稱的有效控制環境。具體地説，我們缺乏足夠的資源來補充(I)適當水平的會計知識、經驗和培訓，以作為上市公司及時和準確地適當分析、記錄和披露會計事項，以及(Ii)適當水平的知識和經驗來建立有效的流程和控制。此外，缺乏足夠數量的專業人員導致無法始終如一地設計和維持正式的會計政策、程序和控制，也無法建立適當的權力和責任來追求我們的財務報告目標，這主要體現在我們的財務和會計職能職責分工不足等方面。

120

•

我們沒有針對重大錯報的風險設計並保持有效的控制。具體地説，現有控制措施的變化或新控制措施的實施不足以及時應對由於業務複雜性的變化而導致的財務報告重大錯報風險的變化。

這些重大弱點導致了以下其他重大弱點：

•

我們沒有設計和保持對賬户對賬和日記帳分錄的準備和審查的有效控制，這是實現完整、準確和及時的財務會計、報告和披露所必需的。

•

我們沒有設計和保持對與編制其財務報表有關的信息系統的信息技術一般控制的有效控制。具體地説，我們沒有設計和維護：(I)程序變更管理控制，以確保適當地識別、測試、授權和實施程序和數據更改；(Ii)用户訪問控制，以確保適當的職責分工，並充分限制適當人員的用户和特權訪問；(Iii)計算機操作控制，以確保對數據的處理和傳輸以及數據備份和恢復進行監控；以及(Iv)程序開發控制，以確保新軟件開發得到適當的測試、授權和實施。

在董事會審核委員會的監督下，我們於截至2023年12月31日止年度繼續投入大量資源及努力改善我們的監控環境，並採取措施，透過實施及維持財務報告內部監控的變動，糾正上文所識別的重大弱點。

本年度內已完成的補救行動

在截至2023年12月31日的一年中，採取了以下補救措施：

•

僱用財務和會計人員，包括首席財務官；

•

聘請第三方專業人員協助進行技術會計評估、財務報告協助以及識別、評估和應對重大錯報風險的及時性；

•

制定更健全的會計政策和程序，例如對編制和審查賬户對賬和日記帳分錄實施和記錄控制；

•

進行差距分析，以確定哪裏需要新的流程控制，並加強現有控制，以準確地建立財務會計、報告和披露程序，以便及時記錄例行對賬和日記帳分錄；

•

進一步正規化資產負債表賬户對賬和日記帳分錄控制的設計和業務效力；

•

設計並實施了對我們的金融系統的升級，以支持關鍵流程和控制；

•

繼續執行與編制財務報表有關的信息系統的信息技術一般控制；以及

•

繼續執行以前設計和實施的控制措施，以維持與上市公司財務報告要求相稱的有效控制環境，並應對重大錯報風險。

我們完成了新的和增強的內部控制的設計、測試和評估，並確定截至2023年12月31日，控制已經設計並有效運行了足夠長的時間，讓我們的管理層得出結論，在我們首次公開募股之前發現的重大弱點已經得到補救。

此外，雖然我們仍然是一家新興的成長型公司，但我們將不需要包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。

註冊會計師事務所認證報告

由於就業法案對“新興成長型公司”的豁免，本年度報告不包括我們註冊會計師事務所的認證報告。

財務報告內部控制的變化

除上文“補救先前確定的重大弱點”中所述的適用補救措施外，管理層認定，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制沒有變化(如定義

121

規則第13a-15(F)及15d-15(F)條)，該等事項對本公司財務報告的內部控制有重大影響或合理地可能有重大影響。

項目9B。其他信息。

沒有。

項目9C.披露阻礙檢查的外國司法管轄區。

沒有。

122

部分(三)

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

項目11.行政人員E補償。

項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。

項目13.某些關係和相關交易，以及董事獨立。

第14項.主要帳户NTING費用和服務。

123

部分IV

項目15.展品、資金ALI對帳表。

(1)

關於本報告所列財務報表一覽表，請參閲本年度報告F-1頁表格10-K中的綜合財務報表索引，作為參考併入本項目。

(2)

財務報表附表已被省略，因為它們要麼不是必需的，要麼不適用，或者這些信息已列入合併財務報表或其附註。

(3)

展品：

124


展品數		描述
3.1		第二次修訂和重新發布的公司註冊證書(參考公司於2022年11月17日提交給美國證券交易委員會的8-K表格(文件編號001-41551)附件3.1).
3.2		修訂及重新編訂附例(參考本公司於2022年11月17日向美國證券交易委員會提交的8-K表格(文件編號001-41551)附件3.2).
4.1*		註冊人證券的描述。
4.2		由註冊人及其部分股東於2021年11月9日在註冊人及其部分股東之間修訂和重新簽署的《投資者權利協議》(通過參考2022年10月17日提交給美國證券交易委員會的公司登記説明書S-1表格(文件編號333-267911)附件4.1併入).
10.1+		2019年股票激勵計劃及股票期權協議和行使通知(參考2022年10月17日向美國證券交易委員會備案的公司註冊説明書S-1表格(文件第333-267911號)附件10.1併入)
10.2+		2022年股權激勵計劃及股票期權授予通知、股票期權協議、行權通知、限制性股票單位授予通知、限制性股票單位獎勵協議(通過引用公司於2022年11月3日提交給美國證券交易委員會的公司登記説明書S-1/A(文件編號333-267911)附件10.2併入).
10.3+		2022年員工購股計劃(參照2022年11月3日向美國證券交易委員會備案的公司登記説明書S-1/A表格(檔號333-267911)附件10.3併入).
10.4+		阿里馮治療公司2023年誘導計劃(通過引用公司於2023年8月11日提交給美國證券交易委員會的S-8表格註冊説明書(文件編號333-273908)的附件4.3併入)。
10.5+		與高管及董事的賠償協議表(於2022年10月17日向美國證券交易委員會備案的公司註冊説明書S-1表格(檔號333-267911)附件10.4).
10.6+		董事非員工薪酬政策(參考公司於2022年10月17日向美國證券交易委員會備案的公司登記説明書附件10.11(文件333-267911)).
10.7+		註冊人和Eric Devroe之間於2020年10月5日簽署的《聘書協議》和2022年8月5日由註冊人和Eric Devroe之間簽署的《聘書協議修正案》(通過引用公司於2022年10月17日提交給美國證券交易委員會的公司註冊説明書S-1表格(文件編號333-267911)附件10.10而併入).
10.8		註冊人和禮來公司之間的許可協議，日期為2021年1月27日(通過參考公司於2022年10月17日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊聲明(文件編號333-267911)的附件10.5而併入)。
10.9		由註冊人和Akoya Biosciences，Inc.於2022年6月17日簽署的OncoSignature Companion診斷協議(通過引用2022年10月17日提交給美國證券交易委員會的公司註冊説明書S-1表(文件編號333-267911)的附件10.6而併入)。
10.10		註冊人和Peter Blume-Jensen之間的專利許可協議，日期為2018年4月12日(通過參考2022年10月17日提交給美國證券交易委員會的公司註冊説明書S-1表(文件編號333-267911)的附件10.7而併入)。
10.11+		註冊人與Peter Blume-Jensen之間於2020年10月5日簽訂的《高管聘用協議》(通過參考本公司於2022年10月17日提交給美國證券交易委員會的《S-1表格註冊説明書》(文件編號333-267911)附件10.8而併入)。
10.12+		註冊人與Rasmus Holm-Jorgensen之間於2022年3月30日簽署的《聘用協議》和於2022年8月5日簽署的《修訂聘書協議》(合併內容參考公司於2023年3月28日提交給美國美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告(文件編號001-41551)附件10.12)。
10.13*+		登記人和克里斯蒂娜·馬森於2023年5月30日修訂和重新簽署的高管僱用協議。
10.14		註冊人和Akoya Biosciences，Inc.於2022年12月21日簽署的《腫瘤學伴隨診斷協議第一修正案》(合併內容參考公司於2023年3月28日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告(文件編號001-41551)的附件10.14)。
10.15*		Acrivon治療公司和Akoya生物科學公司之間的OncoSignature Companion診斷協議第二修正案，日期為2023年6月19日。
10.16*		註冊人和Akoya Biosciences，Inc.於2023年12月4日簽署的OncoSignature Companion診斷協議第三修正案。
21.1*		附屬公司名單
23.1*		獨立註冊會計師事務所普華永道律師事務所同意
24.1		授權書(包括在簽名頁上)

125


31.1*		根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。
31.2*		根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。
32.1**		根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。
32.2**		根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。
97.1*		激勵性薪酬追回政策。
101.INS		內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。
101.SCH		嵌入Linkbase文檔的內聯XBRL分類擴展架構
104		封面交互數據文件(嵌入內聯XBRL文檔中)

*現送交存檔。

+表示管理合同或補償計劃或安排。

根據法規S—K第601（b）（10）（iv）項或第601（a）（5）項（如適用），本附件中包含的某些機密信息已被省略。

* * 本協議附件32.1和32.2中提供的證明應視為隨本年度報告10—K表格，且不視為為《交易法》第18條之目的而"提交"，或以其他方式受該條責任的約束，也不應視為通過引用納入根據《證券法》或《交易法》提交的任何提交文件中。而不論該等文件所載的任何一般法團語言。

項目16.表格10-K摘要

沒有。

126

登錄解決方案

根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.


	Acrivon Therapeutics，Inc.

日期：2024年3月28日	發信人：	/s/Peter Blume—Jensen
		彼得·布魯姆—詹森醫學博士博士
		首席執行官兼總裁

日期：2024年3月28日	發信人：	/S/拉斯穆斯·霍爾姆-約根森
		拉斯莫斯·霍爾姆-約根森
		首席財務官

授權委託書

請注意，以下簽名的每個人在此組成並任命Peter Blume-Jensen和Rasmus Holm-Jorgensen，以及他們中的每一個人為他或她的真正合法的代理人、代理人和事實代理人，具有充分的替代和再代理的權力，以任何和所有身份以他或她的名義、地點和替代身份簽署對本10-K表格的任何和所有修訂，並將該表格連同所有證物和與此相關的其他文件提交給證券交易委員會，授予上述事實代理人和代理人，完全有權作出及執行與此有關而必需及必需作出的每項作為及事情，盡其可能或可親自作出的所有意圖及目的而作出，並在此批准及確認上述事實受權人及代理人，或其代替者或代替者，可憑藉本條例合法地作出或安排作出的所有事情。

根據1933年《證券法》的要求，本註冊聲明已由下列人員以指定的身份和日期簽署。


簽名	標題	日期

/s/Peter Blume—Jensen	首席執行官總裁和董事會主席	2024年3月28日
彼得·布魯姆—詹森醫學博士博士	(首席行政主任)

/S/拉斯穆斯·霍爾姆-約根森	首席財務官	2024年3月28日
拉斯莫斯·霍爾姆-約根森	(首席財務會計官)

/S/德里克·迪羅科	董事	2024年3月28日
德里克·迪羅科博士

/s/Kristina Masson	執行副總裁，業務運營，董事	2024年3月28日
克里斯蒂娜·梅森博士M.B.A.

/s/Sharon Shacham	董事	2024年3月28日
莎倫·沙查姆博士M.B.A.

/s/Michael Tomsicek	董事	2024年3月28日
Michael Tomsicek，工商管理碩士

/S/查爾斯·鮑姆	董事	2024年3月28日
查爾斯·鮑姆醫學博士博士

/s	董事	2024年3月28日
Ijelia Magovcevic—Liebisch博士，J.D.

127


/s/Santhosh Palani	董事	2024年3月28日
Santhosh Palani博士C. F.A.

128

合併財務報表索引

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之綜合財務報表：


獨立註冊會計師事務所報告—PCAOB ID No. 238	F-2
合併資產負債表	F-3
合併經營報表和全面虧損	F-4
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損)	F-5
合併現金流量表	F-6
合併財務報表附註	F-7

F-1

獨立註冊會計師事務所報告

至 Acrivon Therapeutics公司董事會和股東

對財務報表的幾點看法

我們已經審計了隨附的合併文件 Acrivon Therapeutics，Inc.於2023年及2022年12月31日，及相關合並經營和全面虧損表、可轉換優先股和股東權益（虧損）表和現金流量表截至該日止年度，包括相關附註（統稱“綜合附註”）。財務報表“)。我們認為，合併後的財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司的財務狀況截至於二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之經營業績及現金流量均符合美利堅合眾國公認會計原則。

意見基礎

這些整合財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是就公司的綜合財務報表發表意見，財務報表基於我們的審計。我們是一家在上市公司會計監督委員會（美國）（PCAOB）註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會（SEC）和PCAOB的適用規則和法規，我們必須對公司保持獨立性。

我們對這些合併的根據PCAOB的標準編制財務報表。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併的財務報表不存在因錯誤或欺詐而造成的重大錯報。貴公司毋須進行（亦無委聘吾等進行）對其財務報告內部監控之審核。作為我們審計的一部分，我們需要了解財務報告內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這種意見。

我們的審計包括執行程序，以評估合併後重大錯報的風險財務報表，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這類程序包括在測試的基礎上審查關於綜合財務報表中的金額和披露的證據財務報表。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估合併報告的整體列報情況。財務報表。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/普華永道會計師事務所

波士頓，馬薩諸塞州

2024年3月28日

自2022年以來，我們一直擔任公司的審計師。

F-2

ACRIVON THERAPEUTICS，INC.

合併B配額單

(以千為單位，不包括每股和每股數據)


	十二月三十一日，
	2023			2022
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	36,015		$	29,519
短期投資		91,443			98,232
預付費用和其他流動資產		2,234			4,344
流動資產總額		129,692			132,095
財產和設備，淨額		3,479			2,092
經營性租賃使用權資產		4,429			4,770
長期投資		—			41,881
受限現金		414			388
遞延發售成本		251			—
總資產	$	138,265		$	181,226
負債和股東權益
流動負債：
應付帳款	$	5,048		$	904
應計費用和其他流動負債		7,378			4,886
經營租賃負債，流動		877			726
流動負債總額		13,303			6,516
長期經營租賃負債		3,767			4,235
總負債		17,070			10,751
承付款和或有事項(附註12)
股東權益：
優先股，$0.001票面價值；10,000,000授權的股份截至分別為2023年和2022年12月31日； 0已發行和已發行的股份截至2023年和2022年12月31日。		—			—
普通股，面值$0.001; 500,000,000截至12月31日授權的股份， 2023年和2022年； 22,522,644和21,920,402已發行和發行的股份截至2023年12月31日及2022年12月31日尚未償還。		23			22
額外實收資本		237,675			226,580
累計其他綜合損失		(83	)		(95	)
累計赤字		(116,420	)		(56,032	)
股東權益總額		121,195			170,475
總負債和股東權益	$	138,265		$	181,226

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-3

ACRIVON THERAPEUTICS，INC.

業務處合併報表損失和綜合損失

(以千為單位，不包括每股和每股數據)


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
運營費用：
研發	$	46,024		$	23,949
一般和行政		21,079			8,708
總運營費用		67,103			32,657
運營虧損		(67,103	)		(32,657	)
其他收入，淨額		6,715			1,490
淨虧損	$	(60,388	)	$	(31,167	)
每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損	$	(2.74	)	$	(7.56	)
加權平均已發行普通股-基本和稀釋後普通股		22,078,190			4,121,912
綜合損失：
淨虧損		(60,388	)		(31,167	)
其他全面收益(虧損)：
可供出售投資的未實現收益(虧損)，税後淨額		12			(95	)
綜合損失	$	(60,376	)	$	(31,262	)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-4

ACRIVON THERAPEUTICS，INC.

合併狀態現金流項目

(單位：千)


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
經營活動的現金流：
淨虧損	$	(60,388	)	$	(31,167	)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整：
折舊		536			364
基於股票的薪酬費用		11,618			2,185
非現金租賃費用		778			731
淨攤銷保費和增加投資折扣		(3,323	)		(698	)
經營性資產和負債變動情況：
預付費用和其他流動資產		2,110			(3,539	)
應付帳款		3,609			(245	)
應計費用和其他負債		3,173			2,919
經營租賃負債		(754	)		(667	)
用於經營活動的現金淨額		(42,641	)		(30,117	)
投資活動產生的現金流：
購買短期和長期投資		(56,528	)		(150,178	)
短期投資到期收益		108,533			10,668
購置財產和設備		(1,288	)		(2,166	)
投資活動提供(用於)的現金淨額		50,717			(141,676	)
融資活動的現金流：
首次公開發行普通股所得，扣除佣金，承銷折扣		—			99,808
同時私募發行普通股所得款項，配售代理費淨額		—			4,650
行使股票期權所得收益		775			24
支付要約費用		(1,032	)		(2,773	)
支付與歸屬受限制股票單位有關的預扣税款		(1,297	)		—
融資活動提供的現金淨額(用於)		(1,554	)		101,709
現金、現金等價物和限制性現金淨增加(減少)		6,522			(70,084	)
期初現金、現金等價物和限制性現金		29,907			99,991
期末現金、現金等價物和限制性現金	$	36,429		$	29,907
補充披露非現金投資和融資活動：
將可轉換優先股轉換為普通股	$	—		$	122,518
應付賬款中所列財產和設備的購置	$	635		$	—
補充現金流信息：
以經營性租賃負債換取的使用權資產	$	437		$	—
應付賬款及應計費用及其他流動費用中的遞延發售費用減少負債。	$	85		$	866
現金、現金等價物和受限現金的對賬：
現金和現金等價物	$	36,015		$	29,519
受限現金		414			388
現金總額、現金等價物和受限現金	$	36,429		$	29,907

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-6

ACRIVON THERAPEUTICS，INC.

對綜合報告的説明財務報表

1.業務性質

Acrivon Treateutics，Inc.(“本公司”)是一家臨牀階段的生物製藥公司，該公司利用其基於蛋白質組學的患者響應者識別平臺，開發腫瘤藥物與其腫瘤被預測對每種特定藥物敏感的患者相匹配的藥物。該公司正在籌備的計劃包括第二階段領先計劃ACR-368，稱為prexasertib，這是一項精密腫瘤學資產，以及ACR-2316，一種選擇性的雙WEE1/PKMYT1抑制劑，以及針對DNA損傷反應(DDR)途徑中這兩個關鍵節點的其他計劃。

該公司於2018年3月根據特拉華州法律註冊成立，其主要辦事處位於馬薩諸塞州沃特敦。同樣在2018年3月，本公司成立了Acrivon AB，這是本公司的全資子公司，成立於瑞典隆德。2021年12月，本公司在馬薩諸塞州成立了全資子公司Acrivon Securities Corporation。

流動性

作為一個新興的成長型實體，公司自成立以來一直將其幾乎所有的資源投入到公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資本、建立其知識產權組合、收購或發現候選藥物、公司主要候選藥物ACR-368、公司內部發現的開發候選藥物ACR-2316以及其他化合物的研究和開發活動，與第三方就其候選藥物和成分材料的生產建立安排，併為這些業務提供一般和行政支持。因此，該公司自成立以來已經發生了重大的運營虧損和運營的負現金流，並預計此類虧損和負現金流將在可預見的未來繼續下去。

該公司自成立以來發生經常性虧損，包括淨虧損#美元。60.4百萬美元和美元31.2截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別為100萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司的累計虧損為$116.4百萬美元和美元56.0分別為100萬美元。到目前為止，該公司還沒有產生任何收入，預計在可預見的未來，隨着它繼續擴大其研究和開發努力，將繼續產生運營虧損。

自成立以來，本公司的營運資金主要來自出售其可轉換優先股股份及發行可轉換票據所得款項，以及最近透過首次公開發售(“IPO”)及同時私募所得款項。在2022年11月17日公司首次公開募股結束後，只有普通股仍在發行和流通。

該公司預計其現有現金、現金等價物和投資為#美元。127.5截至2023年12月31日的100萬美元將足以支付自這些合併財務報表發佈之日起至少12個月的運營費用和資本支出需求。

該公司將需要額外的資金來支持其計劃的經營活動。然而，考慮到目前的利率環境，不能保證目前的運營計劃將得到實現，也不能保證按公司可以接受的條件獲得額外資金。如果該公司無法獲得足夠的資金，它可能被要求推遲其開發努力，限制活動，並降低研發成本，這可能會對其業務前景產生不利影響。

自動櫃員機計劃

公司於2023年12月1日向美國證券交易委員會(以下簡稱“美國證券交易委員會”)提交了S-3表格(以下簡稱“註冊書”)的登記聲明，並於2023年12月15日宣佈生效，該委員會對本次發行、發行及出售的最高總髮行價進行了登記。300.0百萬股普通股、優先股、債務證券、認股權證和/或其任何組合單位。我們同時與作為銷售代理的Cowen and Company，LLC簽訂了一項銷售協議，以規定公司發行和銷售最高可達$100.0根據註冊聲明及隨註冊聲明(“自動櫃員機計劃”)提交的相關招股説明書，不時在“市場”發行的普通股達百萬股。截至2023年12月31日，尚未根據ATM計劃進行任何銷售。

首次公開發行、股票反向拆分與同時定向增發

2022年11月17日，公司完成首次公開募股，並據此發行和出售7,550,000其普通股的公開發行價為$12.50每股總收益為$94.4百萬美元。關於首次公開招股，本公司授予承銷商30天的認購權1,132,500其他內容普通股。2022年12月14日，承銷商

F-7

部分行使購買選擇權1,035,540額外的股份。根據行使承銷商購買額外股份的選擇權而進行的出售於2022年12月16日完成，公司據此發行1,035,540普通股股份，總收益為$12.9百萬美元。本公司從首次公開招股所得款項淨額總額，包括承銷商行使認購額外股份的選擇權在內，總額為$99.8百萬美元，扣除承保折扣和佣金#美元7.5百萬美元，但在扣除公司應支付的發售費用之前的 $3.6百萬美元。

關於首次公開招股，本公司完成了一項1-for-2.466公司普通股的反向股票拆分，並調整了公司優先股可轉換為普通股的比率、2019年股票激勵計劃(“2019年計劃”)下可供發行的股份數量以及根據2019年計劃授予的期權數量和行使價格1-for-2.466反向股票拆分。因此，隨附的綜合財務報表及其附註中列報的所有普通股、股票期權和每股信息已作適當調整，以追溯反映所有列報期間的反向股票拆分。由於反向股票拆分，公司普通股的每股面值和法定股數沒有進行調整。

首次公開招股結束時，公司當時所有已發行的可轉換優先股轉換為11,140,262按當時有效的適用換股比例發行的普通股。IPO結束後，沒有流通股可轉換優先股。

公司還完成了與首次公開募股同時完成的私募，在IPO中，公司進行了發行和出售400,000其普通股的價格為美元。12.50每股配售予本公司現有投資者Chione Limited(“同時私募”)。公司收到的淨收益總額為#美元。4.7在扣除配售代理費後，從並行私募配售中獲得100萬美元。

2.主要會計政策摘要

列報和合並的基礎

所附合並財務報表是按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，其中包括Acrivon Treateutics，Inc.及其全資子公司的業務。所有公司間賬户、交易和餘額都已在合併中註銷。

預算的使用

根據美國公認會計原則編制公司的綜合財務報表時，管理層需要作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債的報告金額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額。這些合併財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於研發費用的應計和股票獎勵的估值。本公司根據過往經驗、已知趨勢及其他特定市場數據，或其認為在當時情況下屬合理的其他相關因素作出估計。在持續的基礎上，當環境、事實和經驗發生變化時，管理層評估其估計數。估計數和假設的變化反映在已知期間的報告結果中。實際結果可能與這些估計不同。

細分市場信息

運營部門被定義為企業的組成部分，其獨立和離散的信息可供首席運營決策者在決定如何分配資源和評估業績時進行評估。該公司擁有一運營部門。該公司的重點是研究和開發精確的腫瘤療法。公司首席運營決策者兼首席執行官負責綜合管理公司的運營，以分配資源為目的。正如本公司所擁有的一可報告分部，所有必需的分部財務信息均在合併財務報表中列報。截至2023年12月31日，美元5.7百萬美元和美元2.2該公司的長期資產中有100萬分別位於美國和瑞典。

現金和現金等價物

本公司將收購時原始到期日為90天或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括標準支票賬户和貨幣市場基金持有的金額。該公司定期在經認可的金融機構中保持超過聯邦保險限額的存款。

F-8

受限現金

任何類型限制的現金賬户都被歸類為受限現金。該公司限制在一家銀行的現金存款，作為向該公司租賃設施的房東開具的信用證的抵押品，作為保證金。本公司根據限制的解除日期，將這筆金額歸類為隨附的合併資產負債表中非流動資產內的受限現金。

遞延發售成本

該公司將與正在進行的股權融資直接相關的某些法律、專業會計和其他第三方費用作為遞延發售成本，直至此類融資完成。在完成股權融資後，這些成本作為減少因發行而產生的額外實收資本而減少的股東權益中的發售所得入賬。如果本公司選擇不發起此類融資，遞延發售成本將立即作為運營費用支出。

當公司完成自動櫃員機計劃下的發售時，與自動櫃員機計劃相關的遞延發售成本將按比例重新歸類為額外的實收資本。如果計劃的發售被放棄，任何剩餘的遞延發售成本將計入綜合經營報表和全面虧損。截至2023年12月31日，美元0.3此類延期發行成本中有100萬美元已資本化。

信用風險集中與重要供應商

可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和投資。該公司的現金、現金等價物或投資沒有發生任何信用損失。該公司在主要金融機構維持其現金、現金等價物和投資，有時超過保險限額。本公司並未在該等賬户出現任何虧損，管理層相信該等資金不會面臨任何重大信貸或集中風險。然而，如果這些或其他金融機構倒閉，該公司可能面臨風險，包括流動性和獲得資本的限制。

該公司依賴第三方合同研究機構(“CRO”)和合同製造機構為其候選藥物的研究活動提供某些知識產權和服務。特別是，該公司依賴並預計將繼續依靠這些組織中的一小部分向其提供與這些計劃相關的關鍵原材料的需求。這些候選藥物可能會受到關鍵原材料供應嚴重中斷的不利影響。此外，在公司的臨牀試驗中，該公司依靠一名同伴診斷合作者來執行ACR-368 OncoSignature測試(見注12)。

綜合損失

綜合損失是指企業在一段時期內因非所有者來源的交易而發生的權益變動。綜合虧損包括淨虧損和不包括在淨虧損之外的股東權益的某些變動。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，公司的可供出售證券出現淨變化，符合其他全面虧損的標準，因此，公司的全面虧損包括可供出售證券的未實現收益(虧損)。

投資

該公司將所有原始到期日超過三個月但購買後不到一年的投資歸類為可供出售。可供出售證券按期末市價按公允價值入賬，未實現損益在其他全面虧損中列報。這類債務證券的攤銷成本根據溢價的攤銷和到期時的折扣增加而進行調整。這種攤銷計入利息收入，計入其他收入，淨額計入綜合經營報表和全面虧損。可供出售證券的已實現損益和因信貸相關因素造成的價值下降計入其他收入、綜合業務表和全面虧損淨額。出售證券的成本是根據具體的識別方法確定的。歸類為可供出售證券的利息計入利息收入，計入其他收入，淨額計入綜合經營報表和全面虧損。2023年和2022年12月31日終了年度，其他收入淨額為#美元6.7百萬美元和美元1.5百萬美元分別包括利息收入#美元。7.0百萬美元和美元1.5600萬美元，分別由最低限度雜項項目抵消。

在…在每個資產負債表日，該公司評估處於未實現虧損狀態的可供出售債務證券，以確定未實現虧損或任何潛在的信貸損失是否應在其他收入淨額中確認。本公司在收回其攤銷成本基準前評估其是否打算出售證券，或是否更有可能被要求出售證券。這個

F-9

公司還評估公允價值的下降是否由信用損失或其他因素造成。在作出這項評估時，本公司會考慮減值的嚴重程度、利率的任何變動、相關信貸評級的變動及預期復甦等因素。未實現損失中與信貸有關的部分以及隨後的任何改進都記入其他收入淨額。在列報的任何期間內均未確認任何減值或信貸損失。

公允價值計量

會計準則編纂(“ASC”)主題820，公允價值計量(“ASC 820”)，為按公允價值計量的工具建立公允價值層次，區分基於市場數據的假設(可觀察到的投入)和公司自己的假設(不可觀察到的投入)。可觀察到的投入是市場參與者根據從本公司以外的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察到的投入是反映公司對市場參與者將用於為資產或負債定價的投入的假設，並基於當時可獲得的最佳信息而制定。

ASC 820將公允價值識別為交易所價格或退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產所收到的金額或轉讓負債所支付的金額。作為在公允價值計量中考慮市場參與者假設的基礎，ASC 820建立了三層公允價值層級，區分了以下各項：

1級-相同資產或負債在活躍市場的報價。

2級-可觀察到的投入(第一級報價除外)，例如類似資產或負債活躍市場的報價，相同或類似資產或負債不活躍市場的報價，或可觀察到或可觀察到的市場數據證實的其他投入。

3級-很少或沒有市場活動支持的、對確定資產或負債的公允價值具有重要意義的不可觀察的投入，包括定價模型、貼現現金流方法和類似技術。

在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在釐定公允價值時所作出的判斷，對分類為第3級的工具的判斷程度最高。公允價值層次內的金融工具水平是以對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平為基礎。

財產和設備，淨額

財產和設備按成本減去累計折舊列報。尚未投入使用的資本資產的成本作為在建工程資本化，並在投入使用後計入折舊。主要增建和改建的費用是資本化的。沒有改善或延長相應資產壽命的維護和維修在發生時計入費用。折舊是用直線法計算資產的估計使用年限，從五年到七年不等。租賃改進按租賃期限或相關資產的估計使用年限中較短的一項攤銷。截至2023年12月31日，公司的租賃改進是微不足道的。該公司擁有不是截至2022年12月31日的租賃改進。當項目被出售或報廢時，成本和相關累計折舊被沖銷，由此產生的損益(如有)計入或計入綜合經營報表和全面虧損。待處置的財產和設備按公允價值減去出售成本列賬。公司財產和設備的預計使用年限如下：


		預計使用壽命(年)
實驗室設備和計算機設備		5五年
傢俱和固定裝置		5-7五年
租賃權改進		資產使用年限或租賃期較短

長期資產減值準備

本公司僅在長期資產的賬面金額根據其未貼現的未來現金流量無法收回的情況下，才在綜合經營報表中確認減值虧損和全面虧損，在這種情況下，減值虧損計量為資產的賬面金額與公允價值之間的差額。

這個每當事件或環境變化顯示資產或資產組別的賬面值可能無法完全收回時，公司便會測試擬持有及使用的長期資產，包括物業及設備及經營租賃使用權(“ROU”)資產的減值情況。可回收性的確定是基於對資產使用及其最終處置所產生的未貼現未來現金流量的估計。如果這種現金流預計不足以收回持有量

F-10

金額在資產中，資產減記為其公允價值。該公司擁有不是T確認截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內的任何減值損失。

研究和開發費用

研發成本包括(I)與員工有關的開支，包括薪金、福利和股票薪酬開支；(Ii)根據與第三方的安排而產生的外部研發開支，例如CRO協議和顧問；(Iii)與臨牀前活動有關的成本；及(Iv)實驗室用品、實驗室開支及租金、折舊和基礎設施的分配。與研究和開發活動相關的成本在發生時計入費用。

該公司與商業公司、研究人員、大學和其他外部各方簽訂各種諮詢、研究和其他協議，以提供商品和服務。這種安排一般可在合理通知和支付所產生的費用後取消。

成本是根據使用公司臨牀站點和供應商提供的信息和數據對完成每個合同下的特定任務的進度進行評估而產生的。這些成本包括與特定項目相關的直接和間接成本，以及支付給代表公司進行某些研究的各種實體的費用。根據向服務提供商付款的時間，公司確認與這些成本相關的預付費用或應計費用。這些應計或預付費用是根據管理層對根據服務協議完成的工作、取得的里程碑和類似合同的經驗所作的估計。許可協議下的里程碑付款在里程碑被確定為可能實現且相關金額可合理評估的期間應計，並確認相應的費用。本公司監控所有這些因素，並相應地調整估計。自成立以來，本公司的應計成本與實際發生的成本之間沒有任何重大差異。

資產收購和收購的正在進行的研發費用

本公司將不符合企業定義的資產或一組資產的收購，視為基於收購該資產或一組資產的成本進行的資產收購，其中包括某些交易成本。在資產收購中，收購成本根據收購日的相對公允價值分配給收購的可識別資產和承擔的負債。資產收購中不記錄任何商譽。在資產收購中獲得的用於未來有替代用途的研究和開發活動的資產被資本化為正在進行的研究和開發(“IPR&D”)。截至收購日沒有其他未來用途的被收購知識產權研發在收購日確認為研究和開發費用。如果公司根據收購知識產權研發資產的協議條款有義務支付或有里程碑付款，公司將在未來確認額外的研究和開發費用。

資產收購中的或有對價在支付變得可能並可合理估計時進行計量和確認。或有對價應計金額的後續變化在每個報告期結束時計量和確認，並在結算時作為對收購資產或資產組的成本基礎的調整，或如與知識產權研究與開發有關，且未來沒有其他用途，則計入費用。《公司》做到了不是不確認截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的任何知識產權研發費用。

專利費用

與提交和起訴專利申請有關的所有與專利有關的成本，如直接申請費、法律和諮詢費等，由於支出收回的不確定性而計入已發生的費用。專利相關成本在公司的綜合經營報表和全面虧損中被歸類為一般費用和行政費用。

外幣交易

該公司全資擁有的外國子公司Acrivon AB的本位幣是美元。所有外幣交易損益在綜合經營報表中確認，全面虧損通過其他收入、淨額確認。公司確認淨外幣交易收益為#美元。0.1在截至2023年12月31日的年度內，未實現和已實現外幣損益為100萬美元，主要與Acrivon AB以美元以外貨幣進行交易而產生的未實現和已實現外幣損益有關。《公司》做到了不是I don‘在截至2022年12月31日的年度內，不確認任何重大外幣交易損益。

F-11

租契

自2021年1月1日起，本公司根據會計準則更新(ASU)2016-02號對租賃進行會計處理。租契，後經修訂(統稱為“ASC 842”)。根據ASC 842，本公司於開始時決定安排是否為租約或包含租約。如果合同轉讓了在一段時間內控制已確定資產的使用權以換取對價，則該合同是租賃或包含租賃。本公司於租賃開始日將相關資產的控制權從出租人轉移至承租人時，將租賃分類為經營性或融資性租賃，並將初始租賃期超過12個月的所有租賃的ROU資產和租賃負債記錄在綜合資產負債表上。本公司已選擇不確認租期為12個月或以下的租約，但付款在租賃期內以直線方式確認為費用。

本公司訂立既包含租賃內容又包含非租賃內容的合同。非租賃部分可能包括維護、水電費和其他運營成本。對於房地產租賃，本公司在其租賃安排中將租賃和相關的非租賃組成部分合併為單一租賃組成部分。變動成本，如水電費或維護費，不計入使用權資產和租賃負債的計量，而是在決定支付變動對價金額的事件發生時計入費用。

融資及營運租賃資產及負債於租賃開始日按租期內租賃付款的現值(如可隨時釐定)按租賃中隱含的貼現率確認。如隱含利率不能輕易釐定，本公司將利用其遞增借款利率，該利率反映本公司可在類似期限內以抵押方式借入相當於類似經濟環境下租賃付款的金額的固定利率。ROU資產會根據初始直接成本、預付租金或收到的獎勵進一步進行調整。經營租賃付款採用直線法作為租賃期間的經營費用計提。本公司的租賃條款可包括在合理確定本公司將行使該選擇權時延長或終止租約的選擇權。融資租賃資產按相關資產的使用年限或租賃期限中較短的部分，採用直線法攤銷折舊費用。融資租賃付款分為(I)採用實際利息法記為利息支出的部分和(Ii)減少與租賃相關的融資負債的部分。

此外，公司還審查與供應商、供應商和外部各方的其他合同，以確定這些合同是否包含嵌入租賃，並根據ASC 842記錄此類嵌入租賃。

基於股票的薪酬

本公司根據授予日期，將授予員工和非員工的所有股票薪酬作為股票薪酬支出按公允價值入賬，並確認在必要的服務期內的薪酬支出，該服務期通常是相應獎勵的歸屬期間。該公司的股票支付包括股票期權和普通股贈與。員工獎勵的計算日期為授予日期，基於股票的薪酬成本按直線原則確認為員工必需的服務期(即歸屬期間)的費用。本公司採用ASU 2018-07號文件，薪酬-股票薪酬(主題718)：非員工股份薪酬會計的改進(“ASU編號2018-07”)在2019年股票上市之初激勵計劃，在任何股票期權授予之前。非員工獎勵的衡量日期是授予的日期，以及基於股票的薪酬成本對非僱員的費用按直線方式在授權期內確認為費用。本公司對發生的沒收行為進行核算。股票補償支出在隨附的綜合經營報表和綜合虧損報表中進行分類，其分類方式與獲獎者的工資成本分類或獲獎者服務付款分類的方式相同。

每個股票期權授予的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的，該模型需要基於某些主觀假設的投入。於首次公開招股前，本公司董事會(“董事會”)在釐定本公司普通股的公允價值時，已考慮其最新可得的第三方普通股估值，以及自最近一次同期估值至授出日為止可能已發生變化的其他因素。該公司歷史上一直是一傢俬人公司，缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率信息。首次公開募股後，公司普通股的公允價值根據普通股的市場報價確定。該公司根據一組具有代表性的上市公司的歷史波動率來估計其預期的股票波動率，並預計將繼續這樣做，直到它擁有關於其自身交易股票價格波動性的足夠歷史數據。本公司股票期權的預期期限是利用“簡化”方法確定的，用於獎勵符合“普通”期權資格的股票。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息收益率是基於公司從未對普通股支付過現金股息，並且在可預見的未來不會支付任何現金股息的事實。

F-12

每股淨虧損

每股基本淨虧損的計算方法是用淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數。每股攤薄淨虧損以期內已發行普通股的加權平均數計算，如攤薄，則以普通股潛在股數的加權平均數計算。應佔普通股股東的每股淨虧損採用兩級法計算，這是一種收益分配公式，用於確定公司普通股和參與證券的持有人的每股淨虧損。公司的可轉換優先股包含公司支付的任何股息的參與權，並被視為參與性證券。普通股股東及參與優先股應佔淨虧損(如有)按折算後基準分配予每股股份，猶如期內所有收益均已分配一樣。參與證券並不包括分擔本公司虧損的合約責任，亦不計入入賬淨虧損期間的每股淨虧損計算。

每股攤薄淨虧損採用(A)兩類法或(B)IF折算法中稀釋程度較高的一種方法計算。公司首先根據股息權將收益分配給優先股股東，然後根據所有權利益將收益分配給普通股和優先股股東。在計算每股攤薄淨虧損時計入的普通股加權平均數將適用於所有可能稀釋的普通股等價股，包括已發行的股票期權和優先股。

如果普通股等值股票具有反攤薄作用，則不包括在計算稀釋後每股淨虧損中。在公司報告普通股股東應佔淨虧損期間，普通股股東應佔稀釋每股淨虧損與普通股股東應佔基本每股淨虧損相同，因為如果稀釋性普通股的效果是反稀釋的，則不假設已發行稀釋性普通股。該公司報告了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度普通股股東應佔淨虧損。

所得税

本公司採用資產負債法核算所得税，該方法要求為合併財務報表或本公司納税申報單中確認的事件的預期未來税務後果確認遞延税項資產和負債。根據此方法，遞延税項資產及負債乃根據綜合財務報表與資產及負債的税基之間的差額而釐定，按預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。遞延税項資產和負債的變動計入所得税準備。本公司評估其遞延税項資產從未來應課税收入中收回的可能性，並在其根據現有證據的權重認為全部或部分遞延税項資產更有可能無法變現的情況下，建立估值撥備。

本公司對綜合財務報表中確認的不確定税務狀況進行會計處理，規定了財務報表確認和計量納税申報單中所採取或預期所採取的税務狀況的“更可能”門檻。確實有不是截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司合併資產負債表中包含的未確認税收優惠。本公司的政策是在所得税支出中確認與所得税事項相關的利息和罰款。本公司自成立以來一直沒有在其綜合經營報表和全面虧損中確認利息或罰款。

最近採用的會計公告

ASU 2016-13，金融工具-信貸損失

2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，金融工具-信用損失（專題326）：金融工具信用損失的計量 (“亞利桑那州2016-2013“)，併發布了對初始指南的後續修正：ASU 2018-19、ASU 2019-04、ASU 2019-05、ASU 2020-02和ASU 2020-03(統稱為”主題326“)。主題326顯著改變了大多數金融資產和某些其他工具的減值模式。專題326要求立即確認預計在許多金融資產的剩餘使用年限內發生的估計信貸損失，這通常會導致提前確認貸款和其他金融工具的信貸損失準備。計量基於相關信息，包括影響報告金額可收集性的歷史經驗、當前狀況和合理和可支持的預測，並要求與信用風險相關的披露要求。“公司”(The Company)通過本會計準則自2023年1月1日同不是對其綜合財務報表和相關披露的重大影響。

最近發佈的尚未採用的會計公告

ASU 2023-06，信息披露的改進

2023年10月，FASB發佈了ASU 2023-06，信息披露改進：響應美國證券交易委員會信息披露更新和簡化倡議的編纂修正案。修正案澄清或改善了以下方面的披露和呈報要求

F-13

各種披露領域，包括現金流量表、每股收益表、債務表、權益表和衍生品表。修正案將使財務會計準則委員會的要求與美國證券交易委員會的規定保持一致。本ASU中的修改將自美國證券交易委員會從S-X或S-K法規中刪除相關披露之日起生效，如果美國證券交易委員會未在2027年6月30日之前取消適用的披露要求，則該修訂將無效。禁止提前領養。由於本公司目前受制於這些美國證券交易委員會要求，預計ASU2023-06不會對本公司產生重大影響。

ASU 2023-07，細分報告(主題280)

2023年11月，FASB發佈了ASU 2023-07，分部報告(主題280)：改進可報告分部披露，要求公共實體在中期和年度基礎上披露有關其可報告分部重大開支的資料。ASU 2023—07項下的所有披露要求也適用於具有單一可報告分部的公共實體。ASU於2024年12月15日之後開始的年度期間及2025年12月15日之後開始的財政年度內的中期期間生效。允許提前收養。本公司現正評估此更新對其綜合財務報表及相關披露之影響。

ASU 2023-09，所得税(主題740)

2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09，所得税(專題740)：所得税披露的改進它要求披露已支付的分類所得税，規定了有效税率調節組成部分的標準類別，並修改了其他與所得税有關的披露。ASU在2024年12月15日之後的年度期間有效，並允許在預期的基礎上採用，並具有追溯選項。該公司目前正在評估這一更新對其合併財務報表和相關披露的影響。

3.投資

下表概述了本公司的美國國債和美國政府贊助企業證券的攤銷成本和估計公允價值，這些證券被認為是可供出售投資，幷包括在截至2023年12月31日的短期投資和截至2022年12月31日的短期和長期投資中（單位：千）：


	2023年12月31日
	攤銷成本		未實現總額收益		未實現總額損失			公允價值
短期投資：
美國國債	$	41,470	$	22	$	(19	)	$	41,473
美國政府支持的企業證券		50,056		—		(86	)		49,970
	$	91,526	$	22	$	(105	)	$	91,443


	2022年12月31日
	攤銷成本		未實現收益總額		未實現虧損總額			公允價值
短期投資：
美國國債	$	32,174	$	3	$	(34	)	$	32,143
美國政府支持的企業證券		66,106		68		(85	)		66,089
長期投資：
美國國債		7,242		—		(4	)		7,238
美國政府支持的企業證券		34,686		—		(43	)		34,643
	$	140,208	$	71	$	(166	)	$	140,113

原始到期日少於90天的某些短期債務證券計入綜合資產負債表上的現金和現金等價物，不包括在上表中。截至2023年12月31日和2022年12月31日，所有短期投資的合同到期日均在一年。截至2022年12月31日，所有長期投資的合同到期日在一至兩年.

截至2023年12月31日，公司持有的未實現虧損不足12個月的可供出售證券的公允價值合計為$59.9百萬美元。公司投資的未實現虧損#美元0.1百萬美元和美元0.2截至2023年12月31日和2022年12月31日的100萬美元分別是由於利率上升導致這些證券的市值下降造成的。有幾個不是連續未實現虧損超過12個月的可供出售證券。由於公允價值的下降是由於利率的變化而不是信貸質量的變化，而且由於公司不打算出售投資，而且公司不太可能被要求在收回其攤銷成本基礎(可能是到期的)之前出售投資，因此有不是截至2023年12月31日的信用損失準備金。

F-14

4.公允價值計量

下表列示了本公司按經常性基準按公允價值計量的金融資產的信息（單位：千）：


			於2023年12月31日的公平值計量使用：
資產：	總計		1級		2級		3級
現金等價物：
貨幣市場基金	$	31,191	$	31,191	$	—	$	—
短期投資：
美國國債		41,473		41,473		—		—
美國政府支持的企業證券		49,970		—		49,970		—
總資產	$	122,634	$	72,664	$	49,970	$	—


			2022年12月31日的公允價值計量使用：
資產：	總計		1級		2級		3級
現金等價物：
貨幣市場基金	$	24,082	$	24,082	$	—	$	—
短期投資：
美國國債		32,143		32,143		—		—
美國政府支持的企業證券		66,089		—		66,089		—
長期投資：
美國國債		7,238		7,238		—		—
美國政府支持的企業證券		34,643		—		34,643		—
總資產	$	164,195	$	63,463	$	100,732	$	—

本公司將其貨幣市場基金及美國國庫證券分類為公允價值架構下的第一級資產，原因是該等資產已使用活躍市場的市場報價估值，並無作出任何估值調整。本公司將其美國政府贊助企業證券分類為公允價值層級下的第2級資產，因為該等資產已使用截至結算日通過第三方定價服務獲得的信息進行估值，使用可觀察的市場輸入數據，其中可能包括交易信息、經紀商或交易商報價、出價、要約或該等數據來源的組合。

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，不是層次之間的轉移。由於受限制現金、預付費用及其他流動資產、應付賬款及應計費用的短期性質，本公司使用其受限制現金、預付費用及其他流動資產、應付賬款及應計費用的賬面值與其公平值相若。

5.財產和設備，淨額

財產和設備，淨值如下(以千計)：


	十二月三十一日，
	2023			2022
實驗室和計算機設備	$	2,955		$	2,340
傢俱和固定裝置		172			172
在建工程		1,308			—
總資產和設備		4,435			2,512
減去：累計折舊		(956	)		(420	)
財產和設備，淨額	$	3,479		$	2,092

截至2023年及2022年12月31日止年度，與物業及設備有關的折舊開支為美元。0.5百萬美元和美元0.4分別為100萬美元。

F-15

6.應計費用和其他流動負債

應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計)：


	十二月三十一日，
	2023		2022
應計薪酬和福利	$	3,860	$	2,662
應計研究與開發費用		2,661		790
應計法律、會計和其他專業費用		667		648
應計其他		190		44
應計發售成本		—		673
遞延分租收入		—		69
應計費用和其他流動負債總額	$	7,378	$	4,886

7.租契

於二零二零年九月，本公司就位於瑞典隆德的辦公室及實驗室訂立經營租賃協議，以瑞典克朗計值。租賃期開始於 2020年10月並在以下日期過期2023年9月，並帶有擴展選項附加服務的術語三年. 2023年9月，本公司修改租賃協議。該修訂將租期延長一個季度，對使用權資產及相應租賃負債造成最低影響。

於二零二零年十二月，本公司就位於馬薩諸塞州Watertown 480 Arsenal Way的實驗室及辦公室訂立租賃協議（“Arsenal Way租約”）。租賃期開始於 2021年4月. 租賃自租金開始日期（即租賃開始日期後一個月）起，初步租期約為：七年了，可以選擇，延伸附加服務的術語五年以當時的市場租金就租賃協議的執行而言，本公司交付了一份金額為美元的信用證。0.31000萬元，計入隨附綜合資產負債表的受限制現金。房東總共捐了100萬美元0.7100萬美元用於租户改善房屋的費用。根據租約條款，基本租金為美元。1.0百萬美元，受3年租金上漲%，外加運營費用和税收的分配。

於2021年5月，本公司訂立轉租協議6,330可出租平方英尺的兵工廠路通過以下途徑出租給分租户2023年3月。轉租收入在轉租協議期限內按直線基準確認。分租租金收入，包括公共區域維修費，為#美元0.2百萬美元和美元0.8在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，這筆款項分別作為一般和行政費用以及研發費用的減少額進行了分配和記錄。本公司並未因轉租事項而解除其在阿森納道租賃下的主要責任。

2023年8月，該公司就瑞典隆德的辦公室和實驗室簽訂了一項以瑞典克朗計價的運營租賃協議。租期從#年開始2023年12月。該租約的初始期限為三年，並帶有擴展選項附加服務的術語三年。租金每季度支付一次。

本公司在租賃期內按直線法確認每月營運租賃費用為研發或一般及行政費用，並在綜合經營報表及全面虧損中確認。可變租賃費用主要涉及辦公租賃公共區域維護、保險和財產税，在發生時計入，不計入租賃負債和使用權資產的計算。

F-16

下表彙總了該公司綜合資產負債表中的營業租賃列報情況(單位：千)：


租契	資產負債表分類	2023年12月31日		2022年12月31日
資產：
經營性租賃資產	經營性租賃使用權資產	$	4,429	$	4,770
租賃資產總額		$	4,429	$	4,770
負債：
當前：
經營租賃負債	經營租賃負債，流動	$	877	$	726
非當前：
經營租賃負債	長期經營租賃負債		3,767		4,235
租賃總負債		$	4,644	$	4,961

根據ASC 842項下的租賃成本組成部分包括在公司綜合經營報表中的研究和開發費用以及一般和行政費用以及全面虧損如下（單位：千）：


	截至12月31日止年度，
租賃費	2023			2022
經營租賃成本	$	1,140		$	1,143
可變租賃成本		492			519
轉租收入		(134	)		(537	)
總租賃成本	$	1,498		$	1,125

截至2023年及2022年12月31日，經營租賃的加權平均剩餘租期為 4.2年和5.3年，加權平均貼現率為8.30%和7.86%，分別。計入租賃負債計量的金額支付的現金為美元1.1在截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年中，

截至2023年12月31日，根據本公司不可撤銷經營租賃的未來最低年度租賃承諾如下（千）：


Year ended December 31,	金額
2024	$	1,221
2025		1,315
2026		1,349
2027		1,200
2028		404
租賃付款總額		5,489
減去：利息		(845	)
經營租賃負債現值	$	4,644

8.股東權益

在首次公開募股之前，本公司普通股持有人的投票權、股息和清算權受優先股持有人的權利、權力和優先權的約束，並受上述規定以及本公司根據證券法於2022年11月16日提交給SEC的最終招股説明書中所述。

於2022年10月，董事會批准經修訂及重列的公司註冊證書，該證書於首次公開發售結束時提交，授權公司發行最多 10,000,000優先股，面值為$0.001。確實有不是截至2023年12月31日已發行或已發行的優先股。

自2023年12月31日和2022年12月31日起，公司修訂和重新發布的公司註冊證書授權公司頒發500,000,000面值為$的普通股0.001.

普通股持有人有權在所有股東會議(以及代替會議的書面行動)上就每股普通股享有一票投票權，並且不存在任何累積投票權。普通股法定股數可由公司股本持有人表決通過增加或減少；但

F-17

普通股的發行可能取決於一個或多個優先股系列的持有者的投票，這些優先股可能是修訂和重新發布的公司註冊證書的條款所要求的。

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司已預留以下普通股用於可能行使股票期權、歸屬限制性股票單位，以及根據2022年股票期權激勵計劃(以下簡稱2022年計劃)、2022年員工購股計劃(簡稱2022年員工購股計劃)和2023年激勵計劃(簡稱激勵計劃)可供發行的剩餘股份：


	十二月三十一日，
	2023		2022
購買普通股的期權		3,117,042		3,300,935
未歸屬的限制性股票單位		1,759,918		1,787,152
為未來發行保留的剩餘股份		2,107,745		733,636
總計		6,984,705		5,821,723

9.股票薪酬

2022年股權激勵計劃

2022年10月，董事會通過並於2022年11月其股東批准了2022年計劃，該計劃取代了2019年計劃，並在緊接與本公司首次公開募股相關的承銷協議簽署之前生效，並視情況而定。截至2022年計劃生效日期，2019年計劃沒有進一步發行股票。2022年計劃允許公司對其高管、員工、董事和顧問進行基於股權和現金的激勵獎勵。2022年計劃規定授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位(RSU)和其他基於股票的獎勵。根據2022年計劃，最初預留供發行的股份數量為5,606,723，其總和為：(I)2,555,271新股，加上(Ii)在2022年計劃生效時根據2019年計劃仍可發行的股票數量和(Iii)2,148,679根據2019年計劃授予的獎勵，在2022年計劃生效日期後到期或以其他方式終止而未全部行使或被沒收或回購的普通股。此外，根據2022年計劃保留和可供發行的股票數量應自2023年1月1日起自動增加，此後每年1月1日自動增加五在緊接12月31日之前的12月31日發行和發行的所有類別普通股總數的百分比，或由補償委員會確定的較少數量的普通股。

2022年計劃和2019年計劃下的任何獎勵所涉及的普通股，如被沒收、取消、在行使或結算獎勵時被扣留以滿足行使價或預扣税款、由公司在歸屬前重新收購、在未發行股票的情況下獲得、到期或以其他方式終止(行使除外)，將重新計入根據2022年計劃可供發行的普通股股份。

截至2023年12月31日，有1,369,341根據2022年計劃為未來發行保留的股份。

2022年員工購股計劃

2022年10月，董事會通過並於2022年11月其股東批准了2022年ESPP，該計劃在緊接與本公司首次公開募股相關的承銷協議簽署之前生效，並視簽署情況而定。總計215,000根據這一計劃，普通股最初是為發行而保留的。根據2022年ESPP可發行的普通股數量應自2023年1月1日起累計增加，此後每年1月1日至2032年1月1日，按一前一年12月31日普通股已發行股數的百分比或薪酬委員會確定的較少股數。

不是公司普通股已發行，並不是基於股票的薪酬支出已被確認與2022年ESPP相關。截至2023年12月31日，有434,204根據2022年ESPP為未來發行保留的股份。

2023年激勵計劃

於2023年6月，董事會通過獎勵計劃，以利便向加入本公司的新員工授予股權獎勵作為獎勵材料。激勵計劃由董事會的薪酬委員會管理。董事會最初保留450,000常見根據誘因計劃發行的公司股份。入職計劃下唯一有資格獲得獎勵的人士為新入職人士，並符合納斯達克上市計劃入職津貼的標準

F-18

規則5635(C)(4)或5635(C)(3)，視何者適用而定。激勵計劃的條款與2022年計劃的條款相同，只是在激勵計劃下不授予激勵性股票期權。

截至2023年12月31日，有304,200根據激勵計劃為未來發行預留的股份。

股票期權

本公司已授出附有服務歸屬條件的購股權。股票期權通常歸屬於四年並且最長期限為十年.本公司一般按董事會認為等於授出時普通股公平值之行使價向僱員及非僱員授出購股權。

本公司於柏力克—舒爾斯期權定價模式中釐定授出購股權授出日期公平值所採用之假設如下：


	十二月三十一日，
	2023	2022
無風險利率區間	3.40% - 4.84%	2.69% - 4.15%
股息率	0.00%	0.00%
期權的預期壽命(年)	5.8 - 6.1	5.8 - 6.1
波動率範圍	81.63% - 83.55%	71.06% - 82.54%
普通股公允價值範圍	$3.89 - $20.50	$3.63 - $12.50

下表彙總了公司的股票期權活動：


	數的股份			加權平均行權價格		加權平均剩餘合同條款 (單位：年)		聚合本徵價值 (單位：千)
截至2022年12月31日的未償還債務		3,300,935		$	6.29		9.26	$	18,346
授與		297,556			10.43
已鍛鍊		(292,444	)		2.65
被沒收或取消		(189,005	)		6.12
截至2023年12月31日的未償還債務		3,117,042		$	7.04		8.34	$	3,409
已歸屬且預計將於2023年12月31日歸屬		3,117,042		$	7.04		8.34	$	3,409
自2023年12月31日起已授予並可行使		1,313,352		$	5.08		7.86	$	2,342

上表包括123,825截至2023年12月31日，根據誘導計劃授予的尚未行使的期權。

購股權的內在價值總額按購股權行使價低於報告期末普通股公平值的購股權行使價與本公司普通股公平值之間的差額計算。截至2023年及2022年12月31日止年度行使的購股權的總內在價值為美元。2.1百萬美元和美元0.1分別為100萬美元。

截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司授出的購股權的加權平均授出日期公允價值為美元。7.59及$5.52每個選項，分別。截至2023年12月31日，有$10.5與股票期權授予有關的未確認的股票補償費用。本公司預計將在加權平均期間內確認這筆金額， 2.5好幾年了。

截至2023年及2022年12月31日止年度歸屬購股權的總公允價值為美元。4.2百萬美元和美元0.5分別為100萬美元。

F-19

RSU

本公司已授出受限制股份單位，附帶服務歸屬條件。持有人不得出售或轉讓限制普通股的未歸屬股份。它們是合法簽發的，尚未生效。該等限制根據每項獎勵的時間歸屬而失效。

截至二零二三年十二月三十一日止年度，受限制股份單位活動概要如下：


	限售股單位			加權平均授予日期公允價值
未歸屬於2022年12月31日		1,787,152		$	12.49
授與		563,060		$	11.20
既得		(566,260	)	$	12.52
被沒收		(24,034	)	$	10.86
未歸屬於2023年12月31日		1,759,918		$	12.09

上表包括21,975截至2023年12月31日，根據激勵計劃授予的未歸屬受限制單位。

RSU通常被授予四年.如果受限制單位歸屬，公司將發行一每個已歸屬的RSU的普通股份額，但須滿足員工的預扣税義務。於受限制股份單位歸屬及結算時，本公司可預扣公平市值相等於到期最低法定預扣税金額的部分股份。被扣留的股份作為普通股的回購入賬。

截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司授出的受限制股份單位的加權平均授出日期公允價值為美元。11.20及$12.49每個RSU，分別。截至2023年12月31日，有$19.6與受限制單位相關的未確認股票補償費用百萬美元。本公司預計將在加權平均期間內確認這筆金額， 2.3好幾年了。

於截至2023年12月31日止年度內歸屬的總公平價值為$7.1百萬美元。不是受限制股份單位於二零二二年歸屬。

基於股票的薪酬費用

計入本公司綜合經營報表及全面虧損的以股票為基礎的補償費用如下（千）：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
一般和行政	$	9,089	$	1,396
研發		2,529		789
基於股票的薪酬總支出	$	11,618	$	2,185

10.所得税

實際所得税税率與將聯邦法定税率應用於公司所得税前虧損所計算的金額不同，如下：


	十二月三十一日，
	2023			2022
按法定税率徵税		21.0	%		21.0	%
州税		6.0	%		7.0	%
基於股票的薪酬		(1.3	%)		(0.5	%)
高管薪酬		(1.7	%)		(0.7	%)
聯邦研究和開發信貸		4.4	%		1.3	%
更改估值免税額		(28.5	%)		(28.1	%)
總計		(0.1	%)		—	%

F-20

本公司於2023年及2022年12月31日的遞延税項資產總額如下（千）：


	十二月三十一日，
	2023			2022
遞延税項資產
淨營業虧損結轉	$	9,395		$	6,137
研發信貸結轉		3,985			1,015
第174節研發攤銷		13,819			5,093
經營租賃負債		1,134			1,309
應計費用和其他流動負債		919			528
資本化許可證		3,482			2,039
其他		554			226
		33,288			16,347
估值免税額		(31,761	)		(14,562	)
遞延税項資產		1,527			1,785
遞延税項負債
財產和設備		(457	)		(531	)
經營性租賃使用權資產		(1,070	)		(1,254	)
遞延税項負債		(1,527	)		(1,785	)
遞延税項淨資產	$	—		$	—

公司自成立以來一直沒有因營業虧損而產生的所得税支出。ASC 740，所得税如果根據證據的分量，部分或全部遞延税項資產很可能不會變現，則需要計入估值準備金，以減少所報告的遞延税項資產。本公司已對影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據進行評估。基於此，本公司已就遞延税項淨資產的全額計提估值撥備，因為遞延税項資產變現的可能性不大。2023年期間，估值津貼增加了#美元。17.2百萬美元，主要是由於本公司在此期間報告的賬面虧損增加以及產生了額外的研究和開發信貸。

截至2023年12月31日，該公司擁有33.0百萬美元和美元35.3聯邦和州運營虧損的百萬美元分別結轉(“NOL”)。聯邦NOL不會到期，州NOL將於#年到期2038。這些虧損結轉可用於減少未來的聯邦應税收入(如果有的話)。截至2023年12月31日，該公司還擁有聯邦和州研發税收抵免結轉約$3.1百萬美元和美元1.2分別為100萬美元，以抵消未來的所得税，所得税將於2033年12月開始到期。該等虧損結轉須由有關税務機關審核及可能作出調整。根據公司最終母公司所有權的變化，可在任何未來期間使用的結轉虧損金額可能受到限制。

2017年《減税和就業法案》(TCJA)包括了多項税收條款，其中包括幾項推遲生效的變化，這些變化將在截至2021年12月31日的納税年度生效。條款中包括TCJA對第174條的修正案，該條款現在要求美國和非美國的研究和實驗(R&E)支出必須在一段時間內資本化和攤銷五或15年分別適用於2021年12月31日之後開始的納税年度。在TCJA修正案之前，第174條允許納税人立即扣除支付或發生的年度的R&E支出。從2022年開始，公司已對會計方法進行了這一必要的改變。

2015年12月18日，2015年《保護美國人免受增税影響法案》(簡稱《路徑法案》)簽署成為法律。PATH法案制定了幾項研發抵免條款，包括允許符合條件的小企業利用研究抵免工資税(即FICA税)的僱主部分，但不超過#美元。500,000每年。由於總收入超過#美元，該公司不符合2023年的小企業資格5.0百萬美元。

本公司遵循ASC 740-10的規定，所得税中的不確定性會計它規定了如何在財務報表中確認、計量和記錄不確定税收狀況的税收利益；要求對不確定税務事項進行某些披露；規定不確定税收狀況的準備金應如何在綜合資產負債表上分類；以及提供過渡期和中期指導，以及其他規定。截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司已不是與任何未確認的税收優惠相關的已記錄的税收準備金。該公司的政策是在其綜合經營報表和全面虧損中，將任何不確定税收狀況的應計利息和罰金確認為所得税費用的組成部分(如果有的話)。截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司擁有不是為不確定的税收狀況預留的準備金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，不是估計利息或罰金被確認為不確定的税收頭寸。

F-21

本公司並未對其研發信貸結轉進行研究。這項研究可能會導致對研究和開發信貸結轉的調整；然而，在研究完成並知道任何調整之前，沒有任何金額作為不確定的税收狀況列報。已就本公司的研究及發展信貸撥備全數估值免税額，如需作出調整，該項調整將由估值免税額的調整抵銷。因此，如果需要調整，不會對合並資產負債表或合併業務表和全面虧損產生影響。

該公司截至2020年12月31日和2023年12月31日的聯邦和馬薩諸塞州所得税申報單仍然開放，並將接受美國國税局和州税務當局的審查。此外，公司的税收結轉屬性，如營業淨虧損或早期抵免也受到審查。

11.每股淨虧損

普通股股東應佔每股基本淨虧損和攤薄淨虧損計算如下(以千計，不包括每股和每股金額)：


	十二月三十一日，
	2023			2022
分子：
普通股股東應佔淨虧損--基本虧損和攤薄虧損	$	(60,388	)	$	(31,167	)
分母：
加權平均已發行普通股-基本和稀釋後普通股		22,078,190			4,121,912
每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損	$	(2.74	)	$	(7.56	)

該公司的潛在攤薄證券，包括股票期權和RSU，已被排除在每股攤薄淨虧損的計算之外，因為這將減少每股淨虧損。因此，用於計算普通股股東應佔基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損的加權平均已發行普通股數量是相同的。在計算截至2023年12月31日和2022年12月31日的普通股股東應佔每股攤薄淨虧損時，公司不包括下列股份，因為如果計入這些股份，將會產生反攤薄的效果：


	十二月三十一日，
	2023		2022
購買普通股的期權		3,117,042		3,300,935
未歸屬的限制性股票單位		1,759,918		1,787,152

12.承付款和或有事項

租契

本公司在其經營租約下的承諾載於附註7。

許可協議

於2021年1月，本公司與禮來公司(“禮來公司”)(統稱為“禮來協議”)訂立許可協議及股票發行協議，據此，本公司已獲授予禮來公司擁有或控制的若干專利的獨家、收取使用費的可再許可許可，以商業開發、製造、使用、分銷及銷售含有複方prexasertib的治療產品。禮來公司的許可證包括三個系列的專利申請，都與ACR-368有關。此外，根據禮來公司的協議，該公司獲得了ACR-368藥物物質和藥物產品，將用於未來的研究。

作為許可證的初始對價，該公司一次性支付了#美元，不可貸記，不可退還5.0百萬美元。作為許可證的額外對價，該公司被要求向禮來公司支付總計高達$168.0100萬美元，其中5.0100萬美元應在新藥申請之前到期。

該公司還有義務為年度淨銷售額支付從個位數到最高10%, 以某些特定的減幅為條件。特許權使用費由公司按許可產品和國家/地區支付，直至在該國涉及許可產品的最後一項有效索賠到期、該許可產品在該國的所有適用的監管排他性到期以及首次商業銷售十週年之時為止

F-22

的該授權產品在該國家/地區銷售，前提是該公司在該國家/地區為特定授權產品支付版税的義務將在非專利產品在該國家/地區達到特定銷售門檻時較早到期。

截至2023年12月31日，不是與禮來公司協議相關的里程碑付款或特許權使用費已經發生。

配套診斷協議

2022年6月，該公司與Akoya Biosciences，Inc.(“Akoya”)簽訂了一項配套診斷協議(“Akoya協議”)，根據該協議，公司聘請Akoya共同開發、驗證該公司專有的ACR-368腫瘤信號測試，並將其商業化。這種配套診斷測試將用於識別最有可能對ACR-368有反應的癌症患者。根據後來修訂的Akoya協議的條款，公司向Akoya一次性支付了一筆不可退還、不可貸記的預付款#美元。0.6百萬美元。該公司有義務向Akoya支付總計#美元17.3在實現特定發展里程碑的基礎上，達到100萬美元。截至2023年12月31日，該公司已累計支付$7.0一百萬給Akoya。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司錄得研發費用為6.0百萬美元和美元2.3百萬，分別。$1.3100萬美元是欠Akoya的，截至2023年12月31日計入應付賬款。

賠償協議

在正常業務過程中，公司可以就某些事項向供應商、出租人、業務合作伙伴和其他各方提供不同範圍和條款的賠償，包括但不限於因違反此類協議或第三方提出的知識產權侵權索賠而產生的損失。此外，本公司已與其每位董事及行政人員訂立彌償協議，要求本公司(其中包括)就彼等作為董事或行政人員的身份或服務而可能產生的若干責任作出彌償。根據這些賠償協議，公司未來可能需要支付的最大潛在金額在許多情況下是無限制的。到目前為止，本公司尚未因該等賠償而產生任何重大成本。該公司目前不知道有任何賠償要求，也沒有在截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合財務報表中應計任何與該等債務有關的負債。

法律訴訟

在正常業務過程中，公司不時會受到訴訟和監管審查，以及收集信息的要求、查詢和調查。我們目前並不參與任何重大法律程序，亦不知道有任何我們認為可能會對我們的業務、經營業績或財務狀況產生不利影響的未決或威脅針對我們的法律程序。

其他合同

該公司在正常業務過程中與各種第三方就臨牀前研究、臨牀試驗、測試、製造和其他服務簽訂合同。這些合同一般規定一經通知即可終止，可在不支付鉅額罰款或付款的情況下取消，並且不包含任何最低購買承諾。

13.員工福利計劃

自2019年1月1日起，公司為其員工通過了401(K)計劃，該計劃旨在符合美國國税法第401(K)節的資格。符合條件的員工可以在法定和401(K)計劃限額內為401(K)計劃繳費。自401(K)計劃開始至截至2023年12月31日止年度，本公司並無向401(K)計劃作出任何貢獻。

F-23


	敞篷車優先股						普通股
	股票			金額			股票		金額		其他內容已繳費資本			累計其他綜合損失			累計赤字			總計股東的權益(赤字)
2021年12月31日的餘額		27,471,911		$	122,518			1,769,561	$	2	$	1,054		$	—		$	(24,865	)	$	(23,809	)

發行普通股首次公開募股，扣除佣金，承銷折扣和發行成本		—			—			8,585,540		9		96,160			—			—			96,169
同時發行普通股私募，扣除配售代理費		—			—			400,000		—		4,650			—			—			4,650
普通股期權的行使		—			—			25,039		—		24			—			—			24
可轉換優先股轉換為 **普通股		(27,471,911	)		(122,518	)		11,140,262		11		122,507			—			—			122,518
基於股票的薪酬費用		—			—			—		—		2,185			—			—			2,185
可供銷售未實現虧損投資，扣除税後淨額		—			—			—		—		—			(95	)		—			(95	)
淨虧損		—			—			—		—		—			—			(31,167	)		(31,167	)

2022年12月31日的餘額		—		$	—			21,920,402	$	22	$	226,580		$	(95	)	$	(56,032	)	$	170,475

普通股期權的行使		—			—			292,444		—		775			—			—			775
發行普通股時，限制性股票單位，扣除扣留股份税務		—			—			309,798		1		(1,298	)		—			—			(1,297	)
基於股票的薪酬費用		—			—			—		—		11,618			—			—			11,618
可供銷售的未實現收益投資，扣除税後淨額		—			—			—		—		—			12			—			12
淨虧損		—			—			—		—		—			—			(60,388	)		(60,388	)

2023年12月31日的餘額		—		$	—			22,522,644	$	23	$	237,675		$	(83	)	$	(116,420	)	$	121,195