第一部分

項目1.業務

除非我們另有説明或上下文另有説明，否則本報告中提及的“Reviva”、“公司”、“我們”、“我們”或“我們”指的是Reviva製藥控股公司及其子公司。

公司概況

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，發現、開發並尋求將下一代療法商業化，以治療那些給社會、患者及其家人帶來重大未得到滿足的醫療需求和負擔的疾病。我們目前的研發重點是中樞神經系統、呼吸系統和代謝性疾病。我們使用化學基因組學驅動的技術平臺和專有化學來開發新藥。我們目前有兩種候選藥物，RP5063(Brilaroxazine)和RP1208。這兩種物質都是內部發現的新化學物質。我們已經在美國、歐洲和其他幾個國家獲得了RP5063和R1208的合成物質專利。

我們的主要候選藥物RP5063已準備好繼續用於多種神經精神病學適應症的臨牀開發。這些疾病包括精神分裂症、雙相情感障礙(BD)、嚴重抑鬱障礙(MDD)、行為和精神症狀、痴呆症或阿爾茨海默病(BPSD)、帕金森氏病精神病(PDP)和注意力缺陷多動障礙(ADHD)。此外，RP5063還可用於兩種呼吸系統指標 - 肺動脈高壓和特發性肺纖維化的臨牀開發。美國食品和藥物管理局(FDA)已於2016年11月和2018年4月分別授予RP5063治療PAH和IPF的孤兒藥物稱號。

我們的主要目標是完成RP5063治療急性和維持性精神分裂症的臨牀開發。

在獲得額外資金的情況下，我們還可能繼續RP5063的臨牀開發，用於治療BD、MDD、BPSD、PDP、ADHD、PAH和IPF。此外，在獲得額外資金的情況下，我們還可能提前開發我們的第二個候選藥物RP1208，用於治療抑鬱症和肥胖症。

Reviva產品管道的發展狀況如下：

新冠肺炎的影響

為了應對新冠肺炎的傳播，我們採取了臨時預防措施，旨在幫助將病毒對我們員工和社區的風險降至最低，包括暫時要求員工遠程工作，以及暫停我們員工的所有非必要旅行。

由於新冠肺炎疫情，我們可能會經歷可能對我們的業務產生不利影響的中斷。新冠肺炎大流行可能會對我們的臨牀試驗的臨牀站點啟動、患者招募和登記、患者劑量、臨牀站點的藥物分配以及臨牀試驗監測產生負面影響。新冠肺炎大流行還可能對我們打算依賴來幫助我們進行臨牀試驗的第三方合同研究機構以及生產我們候選藥物的合同製造商的運營產生負面影響。

我們正在繼續評估新冠肺炎疫情對我們業務和運營的潛在影響。有關新冠肺炎大流行構成的各種風險的更多信息，請參閲本年度報告的第I部分-第1A項-風險因素(Form 10-K)。

企業合併和國產化

2020年12月14日，我們的前身公司(前身為英屬維爾京羣島豁免公司Tenzing Acquisition Corp.)和特拉華州的Reviva製藥公司(連同其合併子公司Old Reviva)完成了由Tenzing、Tenzing合併子公司Inc.根據合併協議，Merge Sub與Old Reviva合併並併入Old Reviva，Old Reviva作為我們的全資子公司繼續存在。我們將這筆交易稱為業務合併。在業務合併完成的前一天，Tenzing從英屬維爾京羣島遷出，繼續作為一家在特拉華州註冊的公司，並更名為Reviva製藥控股公司。在業務合併完成之前，該公司是一家空殼公司。在企業合併之後，Old Reviva的業務是公司的業務。

Old Reviva於2006年5月1日在特拉華州註冊成立，其子公司Reviva PharmPharmticals India Pvt.Ltd.於2014年12月23日註冊成立。天津是根據英屬維爾京羣島法律於2018年3月20日成立的。

關於RP5063

我們的RP5063候選藥物是一種新穎的多模式5-羥色胺(5HT)、多巴胺(DA)和尼古丁受體調節劑。我們的化合物對5HT2A/2B//7和DA2/3/4受體表現出高親和力，對尼古丁(NACH-α4β2)受體表現出中等親和力(Rajagopal等人，2017年)。RP5063與多巴胺和5-羥色胺亞型受體的結合親和力如下(KI，NM)：多巴胺D2S(0.28)，D2L(0.45)，D3(3.7)和D4.4(6.0)，5-HT1A(1.5)，5-HT2A(2.5)，5-HT2B(0.19)，5-HT2C(39)，5-HT6(51)和5-HT7(2.7)，5-HT1A(1.5)，5-HT2A(2.5)，5-HT2B(0.19)，5-HT2C(39)，5-HT6(51)和5-HT7(2.7)。RP5063對尼古丁-nAchR、α-4、β-2具有中等親和力(Ki=36.3nM)。

在大鼠和狗的放射性和非放射性研究表明，口服RP5063的相關物質在胃腸道完全吸收，在大鼠(22%)和狗(85%)的動物模型中具有可接受的生物利用度。RP5063的暴露呈劑量依賴性增加。一旦被吸收，RP5063迅速而廣泛地分佈到各種組織中。值得注意的是，儘管血漿蛋白結合率很高(>99%)，但大腦與血漿的比率約為3.5。大鼠和狗肝細胞快速代謝RP5063，而人肝細胞代謝RP5063較慢。這一發現表明，這種化合物在人體內的清除率很低。我們認為，RP5063在預期的藥理相關濃度下誘導或抑制細胞色素P450(CYP)在人類中的風險很低。通過細胞色素P450的肝臟代謝是CYP3A4/5消除的主要途徑，承擔了大部分代謝(69%)，CYP2D6的貢獻很小(17%)，其他細胞色素包括肝外的CYP2J2的貢獻很小。人體血漿和尿液中的兩種代謝物均無藥理活性。我們認為，在臨牀上，RP5063在預期的血漿濃度下抑制和誘導人細胞色素的風險很低。

完整的符合法規的毒理學和安全藥理學研究已經完成。我們相信這些試驗的結果支持在臨牀試驗中長期使用RP5063。我們相信已完成的安全性藥理學和毒理學研究報告了幾個重要的安全性發現。這些包括(1)RP5063既不具有遺傳毒性，也不會導致分裂，(2)不影響心血管(Q.T.或血壓)或呼吸系統的功能，(3)在3T3中不具有光毒性體外培養化驗。

治療神經精神疾病的RP5063的研究進展

RP5063治療精神分裂症的研究進展

精神分裂症是一種複雜的、慢性的、使人衰弱的精神綜合徵。截至2020年，美國精神分裂症及相關疾病聯盟(SARDAA)估計，無論種族、民族或經濟背景如何，精神分裂症在世界人口中的比例約為1.1%，美國約有350萬人被診斷患有精神分裂症。精神分裂症是一種複雜的疾病，包括積極和消極的症狀，以及情緒障礙和認知障礙。雖然精神分裂症的病理尚未完全瞭解，但科學家們認為多巴胺能和5-羥色胺能功能的失調或破壞都參與了這種疾病的發展。大腦中5-羥色胺能功能的失調也會導致分裂情感障礙，如躁鬱症、重度抑鬱症和躁狂症。因此，精神分裂症的最佳治療可能不會僅僅依靠多巴胺的阻斷。假設它還可能包括穩定大腦中的多巴胺和5-羥色胺能系統。

目前的藥物治療包括抗精神病藥物治療。抗精神病藥物分為兩類，典型藥物和非典型藥物。耐受性問題(例如，典型藥物的抗精神病藥物副作用；非典型藥物的代謝和心血管問題)限制了這兩類藥物的依從性和有效性。因此，合規性很差。根據對1998年至2015年間發表的多篇同行評審文章的回顧，我們估計急性患者短期治療的停藥率為30 - 50%，長期治療的停藥率為42 - 74%。此外，這兩類抗精神病藥物都不能在各種症狀類別中提供廣泛的療效。因此，我們認為精神分裂症的最佳治療需要更廣泛的療效和更好的安全性的新化合物。

在過去的二十年裏，所有被批准的抗精神病藥物都阻斷了多巴胺(D)和5-羥色胺(5HT)受體，特別是D2和5HT2A受體。RP5063對D2和5HT2A受體均有很強的結合和功能活性。我們認為，這些靶點除了對D4、5HT1A、5HT2b和5HT7受體具有很強的活性外，對於治療精神分裂症也是至關重要的，這些受體是與精神分裂症相關的共病症狀(如陰性症狀、情緒症狀(如抑鬱、焦慮)和認知障礙的靶標)的靶標。RP5063對煙鹼受體(nAChR，α4β2)也有中等活性，這可能是精神分裂症抑鬱和認知障礙共病的靶點。

臨牀前研究確定了RP5063在動物身上的活性、藥代動力學和安全性。與精神分裂症相關的藥物誘導行為的齧齒動物模型已經證明，RP5063既可以限制精神病，也可以限制認知症狀。

我們已經完成了一項針對健康受試者的1a期臨牀研究，一項針對穩定期精神分裂症患者的1b期研究，以及一項針對急性精神分裂症和分裂情感性患者的第二期研究。我們目前正集中精力啟動一項針對急性精神分裂症的關鍵的3期研究。

緩解期精神分裂症RP5063 1期臨牀研究

1a期和1b期研究已經確定了RP5063的初步臨牀經驗。第一個人類研究階段1a涉及24個人的單劑量遞增研究。最初，它檢查了分別接受10毫克和15毫克禁食的患者隊列，然後是15毫克劑量的食物效應隊列(食物與禁食，交叉)(圖1a)。多劑量研究1b期研究在32名隨機患者中檢測了10、20、50和100毫克的多劑量飲食治療，為期10天(圖1b)。這兩項研究都表徵了正常健康志願者(高加索人或日本男性，20 - 45歲)和精神分裂症穩定期患者(18 - 65歲，慢性，所有類型，總陽性和陰性症狀量表評分)的初步安全性和藥代動力學特徵

圖1.RP5063第一階段臨牀研究，健康人和緩解期精神分裂症患者的藥代動力學

1A.單劑量藥代動力學研究進展 RP5063(15 Mg)在健康人體內的分佈	1B.多劑量藥代動力學研究進展 RP5063(每天10毫克、20毫克、50毫克或100毫克) 精神分裂症患者病情穩定10天

由於這項多劑量研究使用的是穩定期精神分裂症患者，這項研究的數據提供了對RP5063在這一人羣中的藥效學行為和活性的早期評估。值得注意的是，第二次分析是探索陽性和陰性症狀量表(“PANSS”)的觀察結果，以評估RP5063對陽性症狀的影響，以及A和B試驗，以評估對認知的影響。合併分析患者基線時的PANSS評分≥50，結果顯示陽性症狀分量表評分在統計學上顯着降低(圖2a)。此外，研究分析確定了與安慰劑相比，PANSS總分從基線降低以及一般精神病理學評分從基線降低的有利趨勢。同樣，對從基線到第16天的試驗A和B的綜合分析顯示，與安慰劑相比，RP5063治療組在認知改善方面有有利的趨勢。

圖2.RP5063在緩解期精神分裂症患者1B期臨牀研究中的療效

2A。病情穩定時陽性症狀的減少 精神分裂症患者(PANSS陽性數據)	2B.穩定狀態下認知能力的提高 精神分裂症患者(試驗A和試驗B數據)
子分析的PANSS基線得分：>50 RP5063(10-100 mg/天)的彙集數據，N=19	PANSS基線得分：39-69 RP5063(10-100 mg/天)的彙集數據，N=32

在緩解期精神分裂症患者中進行的1b期研究發現，RP5063在10天內給藥的劑量從10 - 100毫克不等，似乎總體上耐受性良好。大多數不良反應輕微，在較高劑量50毫克和100毫克時發生。值得注意的是，在血糖或催乳素水平、血脂譜、體重或心電圖結果方面缺乏臨牀上顯著的變化。對多劑量1b期研究數據的藥效學分析提供了有關RP5063在穩定期精神分裂症患者中與精神病以及情緒和認知並存相關的臨牀活性的早期洞察力。雖然我們認為1b期研究的安全性和有效性研究結果令人鼓舞，但由於樣本量相對較小，認識到其威力限制是很重要的。

急性精神分裂症RP5063Ⅱ期臨牀研究

第二階段臨牀研究涉及精神分裂症或分裂情感障礙急性加重的患者，評估RP5063與安慰劑相比的有效性、安全性、耐受性和藥代動力學。這項評估採用了一項為期4周的雙盲、隨機、安慰劑對照研究。阿立哌唑在研究中的納入純粹是為了檢測敏感性分析，而不是作為一個比較器。研究人員將234名符合條件的受試者隨機分為五個治療組(15、30、50毫克RP5063、阿立哌唑15毫克或安慰劑；分別為3：3：3：1：2)。招募男性和女性受試者的地點包括美國、印度、菲律賓、馬來西亞和摩爾多瓦的22個地點。

統計計劃根據初步療效分析(PANSS總分與基線的平均變化)中RP5063的目標劑量與安慰劑8.3分之間的預期差異(標準差為11.3分，效應大小=0.735)計算樣本量。這項計劃計劃了180名完成試驗的受試者(即在每個RP5063劑量組中有45名受試者，這個隊列包括阿立哌唑組的15名受試者和安慰劑組的30名受試者)，以在0.05%的阿爾法水平(雙側)實現至少85%的療效。這一水平對不相等的組大小採用了t檢驗統計，沒有控制治療組與安慰劑成對比較中的α誤差。統計計劃沒有為阿立哌唑組與其他組進行統計比較提供動力，因為對這種化合物的評估只評估了研究的敏感性；研究隨機選擇了234名受試者，以確保180名受試者完成研究。

我們按照國際協調會議(ICH)良好臨牀實踐(GCP)綜合指南進行這項研究。FDA批准了該協議，調查審查委員會/獨立倫理委員會，所有參與的受試者都提供了知情同意。

主要療效終點是PANSS總分從基線到第28天或治療結束(EOT)。次要療效終點為PANSS總分、PANSS總分的變化。安全性變量包括不良事件(A.E.)、體格檢查、生命體徵、體重、實驗室測量(血液學、血清化學，包括催乳素、尿液分析和妊娠試驗)和心電圖(ECG)。錐體外系症狀(EPS)的測量採用Simpson Angus量表(SAS)、異常不自主運動量表(AIMS)和Barnes靜坐不能評定量表(BARS)。哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)通過卡爾加里精神分裂症抑鬱量表(CDSS)對報告的自殺行為和抑鬱症進行評估和分類。研究人員在給藥期間和220小時後使用稀疏採樣程序收集血液樣本。對這些樣本的分析確定了羣體藥代動力學(PK)以及相關的藥代動力學和藥效學(PK/PD)效應。

RP5063顯示，從第1天到第28天，PANSS總分持續下降，在所有劑量的RP5063組內，PANSS總分在統計學上都有顯著改善(p=

圖3.RP5063在急性精神分裂症患者第二階段臨牀研究中的療效，ITT人羣的PANSS總分(4周，N=234)

對於主要療效終點，從基線到第28天的潘生丁總分變化顯示，RP506315毫克和50毫克ARMS與安慰劑的治療差異有統計學意義(p=0.0212和p=0.0167)，與早在第15天評估(帶有重複測量的混合效應模型分析)的安慰劑相比有統計學顯著差異。30毫克的ARM沒有達到統計學意義(p=0.2733)，儘管它在數量上更優越。研究人員將RP5063 30毫克劑量缺乏顯著性歸因於早期停藥(2-7天內)的時間比正常情況下更大，原因與藥物無關。阿立哌唑僅對PANSS陰性評分有效。PANSS子量表評分顯示，在PANSS陰性和親社會症狀中，RP5063比安慰劑有更大的改善，而不是陽性症狀(圖4)。早在第15天，RP506315毫克和50毫克治療組的PANSS陰性和親社會量表就顯示出從安慰劑開始的統計學意義。治療後第28天，50 mg組PANSS陽性率有統計學意義。所有RP5063組在數量上都優於安慰劑。

圖4.RP5063治療急性精神分裂症及主要共病症狀的2期臨牀療效

4A.急性精神分裂症的療效資料	4B。陰性症狀的療效數據
4C.陽性症狀的療效數據	圖4D。社會功能的功效數據

在第28天/EOT，從基線到EOT的總PANSS改善30%的頻率在各自的RP5063組分別為41%、26%和39%，而安慰劑組為22%。RP5063受試者在第28天/延時治療時，≥-S評分提高了2分，改善的頻率是安慰劑的兩倍。與安慰劑組相比，RP5063 15毫克組、30毫克組和50毫克組分別改善了46%、37%和40%，改善了19%。此外，相對於>1分的變化，15毫克、30毫克和50毫克RP5063組的CGI-S分別有73%、58%和72%的改善，而安慰劑組的CGI-S改善了57%。從基線到第28天/EOT，RP5063 15毫克和50毫克的CGI-S變化在統計學上優於安慰劑，而30毫克的變化在數字上優於安慰劑。總體而言，接受RP5063(15、30和50毫克)治療的患者急性精神分裂症症狀的緩解率在30-46%之間，而安慰劑組的緩解率為22%(圖5a)。正如在一項對急性精神分裂症患者的短期研究中所預期的那樣，認知分數的變化與基線相比沒有統計學上的顯著差異。然而，RP5063組在DSST、Trails A和Trails B得分上有數字上的改善。

圖5.RP5063第2階段研究，急性精神分裂症的緩解和因副作用而停藥

5A。精神分裂症症狀緩解	50B。因副作用而停用

在15毫克和30毫克劑量組中，患者可以耐受高達50毫克的RP5063劑量，沒有與停藥相關的副作用。僅

與基線相比，體重或體重指數(BMI)沒有臨牀上相關的變化；沒有研究對象的體重增加報告為TEAE。這一觀察提供了一個臨牀相關的發現，因為體重增加一直是第二代抗精神病藥物的常見副作用，並被確定為與精神分裂症患者發病率和死亡率增加有關的關鍵風險因素，對依從性有重大影響。

實驗室參數(包括葡萄糖、膽固醇、甘油三酯或甲狀腺激素T4)、心電圖或生命體徵沒有臨牀意義的趨勢。這項研究觀察到，在第28天，所有治療組的催乳素水平均較基線有小幅下降。沒有關於性副作用的報道(圖6)。

圖6.急性精神分裂症第二階段臨牀研究中的RP5063副作用概況(4周，N=234)

6A。中樞神經系統或抗精神病藥物的副作用
錐體外系副作用(%)	靜坐不能(%)
6B。內分泌副作用
催乳素的變化(mIU/L)	甲狀腺T-4(pmol/L)的變化
6C。代謝副作用
體重增加(%)	糖尿病/血糖(mmol/L)
膽固醇(mmol/L)	脂質/甘油三酯(mmol/L)

RP5063藥代動力學-藥效學關係(PK-PD)的分析反映了暴露劑量與劑量成線性比例增加，沒有時間依賴性的證據。值得注意的是RP5063藥物暴露，以Cmax和AUC反映。這些參數與劑量成正比，與研究人羣無關(例如，健康志願者、穩定期精神分裂症患者、精神分裂症急性加重患者或分裂情感障礙患者)。在第一階段多劑量研究中，每日給藥120h(5d)後藥物濃度接近穩態，劑量在10~100 mg時，最大穩態濃度分別為70.1和696 ng/mL，AUC在10和100 mg時分別為1361和12526 ng*h/mL。

我們相信這些發現提供了重要的臨牀益處。我們認為，缺乏過多的藥物積累應該會轉化為不需要治療滴定的潛在臨牀好處。其他非典型抗精神病藥物(例如阿立哌唑)可能就是這種情況。我們認為，較長的半衰期(約40-50小時)應該很容易轉化為每天一次的給藥計劃。我們認為這個時間表對精神分裂症患者羣體具有臨牀重要性，因為藥物依從性和半衰期較短的藥物丟失劑量可能是導致臨牀控制不穩定的臨牀問題。這可能會導致精神分裂症治療的長期功能結果不佳。使用RP5063，如果患者錯過了一劑或兩劑，我們相信仍有足夠的血漿濃度可供臨牀控制。此外，RP5063的藥代動力學曲線與性別、年齡、種族、腎小球濾過率、吸煙、伴隨藥物、臨牀地點的地理位置以及接受治療的精神分裂症患者的類型(急性或穩定)無關。這些觀察結果意味着臨牀醫生可能不需要根據患者羣體進行劑量調整(圖7b)。

研究人員使用觀察到的和預測的PANSS與實際數據進行了PK-PD模型關聯，顯示出較高的可預測性和相對較低的可變性。如下圖所示，迴歸線和等價線彼此非常接近。我們認為這種關係表明該模型提供了非常好的擬合(圖7a)。迴歸線是將觀測數據與從總體模型預測的數據進行繪製和迴歸時的線。當觀測數據和預測數據完全匹配時(即，每個觀測數據與相應預測數據的數據完全相等，因此該線的斜率是精確統一的)，該同一線就是同一線。劑量-反應曲線顯示，總的PANSS下降在大約15 mg劑量後接近其最大反應。因此，我們認為RP5063每天15-50毫克的劑量似乎是一個有效的臨牀劑量範圍(圖7b)。

圖7.RP5063第2期臨牀研究藥代動力學和藥效學相關性

7A.治療PANSS與預測PANSS得分的比較	7B。預測劑量-反應關係

RP5063在精神分裂症中的3期研究

在多個人羣(健康志願者、穩定期精神分裂症、急性精神分裂症和分裂情感障礙患者)中的第一階段和第二階段的臨牀經驗反映了RP5063作為這種疾病治療手段的補充的前景。在第一階段和第二階段研究中，健康志願者和患者對RP5063的耐受性都很好。它沒有產生任何心臟代謝、心血管、催乳素或神經方面的影響，這會使目前的治療複雜化。研究人員觀察到穩定患者服用10天后第一階段的早期活動，我們認為第二階段試驗的結果可能支持RP5063的NDA，因為與基線相比，RP5063在第28天的PANSS總評分中顯示出與安慰劑相比的重要性。1期和2期研究、參與者類型(健康志願者、患者)和種族特徵(高加索人、黑人、印度人和日本人)之間的藥代動力學被證明是高度可預測和一致的。分析顯示，口服吸收顯著且相對較快，Cmax和AUC呈線性、劑量比例增加，沒有過度蓄積，40小時以上的終末半衰期相對較長。我們相信這些發現轉化為一種簡單的每日一次的給藥方案，不需要根據患者的類型進行滴定或調整。這些特徵為第三階段的進一步評估奠定了基礎。

作為第三階段開發計劃的一部分，我們在2013年與FDA成功結束了第二階段(EOP2)會議。在EOP2會議上，我們介紹了第二階段精神分裂症的研究結果，討論了第三階段的開發計劃，並就RP5063治療精神分裂症的“優越安全標籤聲明”向FDA尋求指導。我們得到了FDA的好評，因為該機構同意考慮授予RP5063治療精神分裂症的“高級安全標籤聲明”，如果在一項關鍵的精神分裂症第三階段研究中，相關終點有積極的結果。為了進一步支持RP5063的“卓越安全標籤聲明”，FDA同意免除在第三階段開發中對CYP2D6抑制劑進行藥物相互作用臨牀研究的要求。因此，我們已經計劃了RP5063的第三階段開發，用於急性和維持性精神分裂症。我們已經完成了符合法規要求的非臨牀研究。這些研究包括安全藥理學研究、毒理學研究，以及啟動關鍵階段3研究的化學、製造和控制(CMC)開發。此外，FDA已經審查了這些非臨牀研究的結果和第三階段方案。我們目前正集中精力啟動一項針對急性精神分裂症的關鍵的3期研究。

RP5063治療雙相情感障礙(BD)和重度抑鬱障礙(MDD)的臨牀研究進展

和精神分裂症一樣，BD和MDD也是主要的神經精神疾病。這些神經精神疾病表現出不同的症狀，但有不同程度的重疊情況，包括精神病、抑鬱和認知障礙。BD是一種發病率和死亡率都很高的內科疾病，包括間歇性、反覆發作的躁狂或輕躁狂，以及嚴重的抑鬱症。2018年發表在《心理藥理學治療進展》雜誌上的一篇文章估計，全球雙相譜系障礙的患病率約為2.4%，其中雙相I型約0.6%，雙相II型約0.4%。同一篇期刊文章指出，美國雙相I型的患病率為1%，略高於其他國家。同樣，MDD是一種常見的、慢性的、反覆發作的、令人衰弱的精神疾病，會導致個人功能能力的顯著損害。美國國家心理健康研究所(NIMH)估計，2017年美國18歲及以上成年人中MDD的患病率為1730萬。NIMH還表明，女性的患病率(8.7%)高於男性(5.3%)。

臨牀社區還使用抗精神病藥物(如奧氮平、利培酮、奎硫平和阿立哌唑)治療BD和/或MDD。所有這些抗精神病藥物都顯示出對多巴胺(D)和5-羥色胺(5-HT)受體的藥理活性。大多數對D2和5HT2A受體有選擇性，也可能對D4、5HT1A、5HT2b和5HT7受體中的一個或多個有活性。RP5063對D2和5HT2A受體顯示出很強的活性，D4、5HT1A、5HT2b和5HT7受體中的每一個都被認為是治療抑鬱症和認知障礙的藥理靶點。

待收到額外撥款後，我們可能會在屋宇署和MDD進行RP5063的第二期研究。

RP5063阿爾茨海默病(BPSD)、帕金森病(PDP)和注意缺陷多動障礙(ADHD)精神病和行為症狀的臨牀研究進展

阿爾茨海默病(AD)患者不僅表現為進行性記憶障礙、認知障礙和功能改變，還表現為各種神經精神症狀(激越、攻擊、幻覺、妄想)。2000年發表在《普通精神病學檔案》(現為《美國醫學會精神病學》)雜誌上的一篇文章指出，這些症狀最終會影響多達75%的痴呆症患者，一旦出現，就會持續或復發。同樣，帕金森氏症患者也會出現神經精神症狀。治療阿爾茨海默氏症和帕金森氏症的精神病和行為症狀的藥物治療選擇非常有限。在沒有批准藥物的情況下，臨牀醫生通常使用抗精神病藥物(如奎硫平和奧氮平)來治療阿爾茨海默病的精神病和行為症狀。普萬色林(Nuplazid)是一種5-羥色胺5HT2A反向激動劑，是FDA批准的唯一治療帕金森氏病精神病的藥物。然而，臨牀醫生確實使用一些抗精神病藥物(例如奎硫平和奧氮平)作為非標籤治療。

ADHD是一種常見的兒童發育障礙，通常會持續到成年。根據2016年發表在《先進製藥技術與研究》雜誌上的一篇文章，全球兒童多動症患病率為5%-12%。ADHD有很高的共病精神障礙發生率。

在獲得額外資金的情況下，我們還可能繼續RP5063的臨牀開發，用於治療BPSD、PDP和ADHD。

呼吸系統疾病用RP5063的研製

治療肺動脈高壓(PAH)的RP5063的研製

肺動脈高壓是一種進行性衰弱的疾病，其特徵是肺血管阻力導致右心室衰竭和死亡。根據2016年發表在柳葉刀呼吸醫學雜誌上的一篇文章，全球多環芳烴的流行率估計為每百萬人6.6 - 26.0例，每年每百萬成年人發生1.1 - 7.6例。同一篇文章指出，PAH經常在老年患者中被診斷出來，特別是65歲及以上的患者。根據2020年的報告，國家罕見疾病組織(“NORD”)估計，多環芳烴在女性中發生的頻率是男性的5倍，而且往往影響年齡在30歲到60歲之間的女性。根據2012年發表的一項研究，據“循環：心血管質量和預後，診斷後肺動脈高壓”雜誌報道，87%的患者一年存活率約為1年，75%的患者3年存活率約為75%，65%的患者存活率約為5年。

肺動脈高壓是指由於肺血管收縮和重塑導致肺動脈變窄、增厚或阻塞。內皮功能障礙發生在疾病發病的早期。這種病理導致內皮和平滑肌組織的增生，肺小動脈壁的重塑，血管擴張劑的產生受損，以及血管收縮劑的過度表達。重塑可涉及多種平滑肌(如增生、中膜肥厚、血管周圍纖維化)和其他外源性病理改變(如微血栓形成、炎細胞浸潤、血管增生性叢狀病變)。

目前的治療包括影響平滑肌張力：1 - 降低磷酸二酯酶5(PDE-5)的表達增加，並增加一氧化氮(如西地那非)；2 - 拮抗內皮素(如波生坦)；3 - 提供外源性前列環素(如環前列烯醇、伊洛前列素、三尖杉酯)，以解決前列腺素I2產生減少的問題。這樣的治療可以減輕症狀，改善日常生活能力，延緩疾病進展，並在一定程度上提高存活率(例如，依普列汀)。然而，它們不能阻止正在進行的細胞增殖過程，這些過程顯著改變了肺血管結構，導致了進行性疾病和/或肺移植的需要。

5-羥色胺(5-羥色胺，5HT)在PAH的增殖性和功能性成分中起重要作用，涉及多種致病因素，包括炎性細胞因子和趨化因子。肺動脈表達多種5-羥色胺受體，包括5-羥色胺2A、5-羥色胺2b和5-羥色胺7。肺循環中5HT的存在激活血管平滑肌(VSM)、5HT2a和5HT2b受體以及SERT，引起收縮、肺血管平滑肌細胞增殖和成纖維細胞增殖。再加上對轉化生長因子β通路的刺激，5HT通路促進了細胞增殖和血管重塑。這些變化導致中層增厚。這些都伴隨着肺動脈的狹窄和重塑。這些共同定義了多環芳烴的特徵。

RP5063是一種新的PAH管理候選藥物。作為5-羥色胺受體的強效拮抗劑，它與PAH相關的幾個靶點具有很高的親和力。這些基因包括5HT2A(2.5 nM)、5HT2b(0.19 nM)和5HT7(2.7 nM)，以及在臨牀前模型中對SERT的中等親和力(107 NM)。

RP5063多環芳烴的臨牀前開發

2016年11月，美國食品和藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)授予RP5063孤兒資格，用於PAH的臨牀調查。該機構的決定是基於鼓勵使用RP5063治療PAH的臨牀前結果，包括疾病修改和抗增殖作用。兩項使用野百合鹼(MCT)和SUGEN缺氧(SU-HX)模型的研究評估了RP5063作為單一療法的有效性。此外，MCT模型的另一項研究評估了該化合物作為PAH其他幾種標準治療的輔助治療的有效性。

單藥治療MCT誘導的模型包括對單劑RP5063進行28天的治療。在第0天，成年雄性Wistar-京都大鼠被隨機分成5組，每組10只，接受單次靜脈注射60 mg/kg的MCT劑量。隨後，在第0~27天，用5%葡萄糖溶液(MCT+VEH)、RP5063(1、3、10 mg/kg)或西地那非(50 mg/kg)灌胃，每日2次。在第28天，在晚期手術期間，研究人員獲取了血液樣本、血流動力學讀數，並採集了組織。

在本研究中，與MCT+VEH組相比，RP5063產生了顯著的功能和結構變化。在功能上，RP5063顯示了更健康的肺血流動力學參數，轉化為右心室(R.V.)減少。肥大提示肺血管彈性較大。與未經治療的PAH動物相比，這種活性導致呼吸阻力和血紅蛋白氧飽和度的改善。從結構上看，RP5063似乎能阻止肺血管平滑肌細胞的重塑。10 mg劑量可防止血管內膜增厚(內皮和平滑肌增生，以及血管平滑肌細胞增殖)，在健康動物中主要是非肌性血管。在探索細胞因子反應時，研究發現，所有劑量的RP5063都能產生較低水平的腫瘤壞死因子(TNF)α和白細胞介素(IL)β，並有助於顯著降低IL-6(p )。

在SuHx誘導的PAH研究中，研究人員給予RP5063治療21天。第0天，4組成年雄性Wistar-京都大鼠皮下注射SUGEN5416(20 mg/kg)。研究人員將其控制在10%( - 21天)和21%(22天 - 35天)的FiO2。在第14天開始的治療期間，大鼠在第14~35天分別給予賦形劑(SuHx+VEH；5%葡萄糖溶液)、RP5063(分別為10或20 mg/kg，RP-10和RP-20)或西地那非50 mg，每日2次灌胃。在第35天，在晚期手術期間，研究人員獲取了血液樣本、血流動力學讀數，並採集了組織。

與賦形劑(SuHx+VEH)誘導組相比，RP5063和西地那非兩個劑量組對功能和結構參數均有顯著影響。在功能上，與未經治療的SUGEN誘導的動物相比，RP5063改善了肺血流動力學和呼吸功能，導致了更高的氧飽和度。從結構上看，RP5063減少了小血管壁的厚度和肌肉型血管的百分比。最重要的是，RP5063限制了動脈閉塞，防止了叢狀病變的形成。這些觀察結果表明，該化合物可能會發揮抗增殖作用，並有可能具有治療疾病的能力。關於細胞因子效應，兩個RP5063劑量組在第21、28和35天反映了較低的白三烯-B4水平。

考慮到RP5063在MCT和SuHx大鼠模型中作為單一藥物治療的初步觀察，我們用該化合物進行了另一項MCT研究，以評估其作為標準PAH治療的輔助治療的作用(Bhat等人，2018年)。在與前面描述的相同的MCT模型中，研究人員檢查了RP5063作為單一療法以及作為當前PAH治療標準(波生坦、西地那非、曲普替尼)的輔助療法。

作為單一藥物，RP5063產生了在MCT+VEH組中看到的功能和結構效應，並與最初的單一療法MCT研究中看到的結果一致。此外，這些效果與標準治療相似(在某些情況下甚至更好)。作為所有治療的輔助手段，RP5063顯著(p

圖8.RP5063對MCT(8A)和SUGEN-HODY(8B)誘導的大鼠肺動脈高壓的影響

8A.帕金森病的治療效果觀察	8B。治療對肺血管結構的影響

RP5063治療PAH的臨牀研究進展

2016年11月，FDA授予RP5063治療PAH的孤兒藥物名稱。我們與FDA進行了一次成功的IND前會議。在IND前會議上，我們介紹了RP5063的臨牀前開發數據，包括多環芳烴在齧齒動物模型上的療效結果，符合法規的非臨牀研究(例如，安全藥理學研究、毒理學研究和化學、製造和對照(CMC)開發)的數據，以及臨牀第一階段研究的數據。我們與FDA討論了第二階段臨牀開發計劃，並尋求該機構對我們的臨牀開發計劃的指導，即基於陽性的特定臨牀結果的“疾病修改標籤聲明”。我們收到了FDA對“疾病修改標籤聲明”的好評。

在收到額外資金的情況下，我們還可能制定臨牀方案，並繼續進行RP5063在PAH中的第二階段臨牀試驗。

特發性肺纖維化(IPF)藥物RP5063的研製

IPF是一種慢性、進行性和衰弱的肺部疾病。2019年，Medscape報告稱，全球IPF患病率估計為男性每10萬人20例，女性每10萬人13例。Medscape還報告説，在美國，50歲或50歲以上的人的患病率從每10萬人27.9例到63例不等。Medscape還報告説，對於患有IPF的患者，估計平均生存期為自確診之日起2-5年，死亡率估計為每百萬人中有64.3人死亡，每百萬人中有58.4人死亡。

IPF涉及肺泡的慢性炎症和進行性纖維化。這種病理導致肺結構被破壞，肺活量減少，氧合功能受損，肺功能下降。

治療包括肺移植、姑息治療和臨牀試驗的早期轉診。各種幹預措施都存在侷限性，包括常用的藥物(如皮質類固醇和免疫抑制劑)，目前的指南不支持這些幹預措施。美國食品和藥物管理局(FDA)批准的兩種治療方法 - Nintdanib(OFEV)和Pirfenidone(ESRET) - 在改善功能衰退和疾病進展方面並不充分(ESRIBRET產品插頁，2018年；OFEV產品插頁，2018年)。因此，我們認為生存仍然是一種未得到滿足的需求。

各種研究表明，5HT參與了IPF的病理生理過程。它對肺動脈起血管活性作用，刺激肺肌成纖維細胞活動。肺5-HT可能通過5-HT2A/2B/7受體介導效應。

RP5063可能成為IPF管理的新候選者。作為5HT受體的強效拮抗劑，它與IPF相關的幾個靶點具有很高的結合親和力。這些基因包括5HT2A(2.5 nM)、5HT2b(0.19 nM)和5HT7(2.7 nM)，以及在臨牀前模型中對SERT的中等親和力(107 NM)。

RP5063 IPF的臨牀前開發

博萊黴素(BLM)誘導SD大鼠模型，34只SD大鼠隨機分為4組：1組(未誘導，溶劑對照組)、2組(誘導，對照組)、3組(誘導，RP5063，15 mg/kg，第1天干預)和4組(誘導，RP5063，15 mg/kg，第10天干預)。在第21天，在晚期手術期間，研究人員獲取了血液樣本、血流動力學讀數、採集的組織和支氣管肺泡灌洗液(BALF)樣本。評估纖維化效果的組織學分析涉及幾項試驗。組織用馬森氏三色法染色，用掃描儀觀察纖維組織的百分比，反映肺內膠原過度沉積。比色法測定了右肺組織樣本中羥脯氨酸的含量，羥脯氨酸是纖維膠原的一種氨基酸。最後對BALF標本進行細胞因子分析，評價其對巨噬細胞炎性蛋白1(MIP1)、單核細胞趨化蛋白1(MCP1)、白細胞介素(IL)6、幹擾素γ誘導蛋白10(IP10)和RANTES水平的影響。

與博萊黴素誘導的載藥組相比，在第0天和第10天使用RP5063的動物存活率分別為90.5%和89.5%(P

RP5063治療影響了反映肺纖維化的多種功能、組織學和細胞因子參數。RP5063d0組動物的呼吸阻力顯著降低(P

圖9.RP5063單用及與寧替達尼和吡非尼酮合用對博萊黴素(BLM)誘導的大鼠肺間質纖維化(IPF)的影響

9A。對肺羥脯氨酸的治療作用	9B。治療肺泡間質纖維化的療效觀察
	RP5063，PO：15 mg/kg，Bid

一項後續的臨牀前研究採用了相同的博萊曼誘導模型和方法。這項研究評估了RP5063(15 mg/kg，每天兩次)與九替丹尼或吡非尼酮(均為100 mg/kg，每天一次)聯合使用的效果。9tedanib和吡非尼酮都是目前IPF患者的治療標準。單用奈替達尼和吡非尼酮(均為100 mg/kg，1次/d)作為對照。治療開始於博萊黴素誘導後的第7天，一直持續到第20天。終末手術在第21天進行，在此期間收集肺組織和收集BALF。類似的組織學研究評估了通過博萊黴素誘導減輕纖維化發展的治療效果。

圖10.RP5063對博萊黴素誘導的大鼠肺間質纖維化的影響

RP5063作為9tedanib和吡非尼酮的輔助藥物，大大增強了9tedanib和吡非尼酮這兩種治療IPF的標準療法的功能和組織學效果，這一點從降低肺部羥脯氨酸水平(圖9A)和纖維化(圖9B)中得到了證明。RP5063治療顯示呼吸阻力降低(P

RP5063治療特發性肺纖維化的臨牀研究進展

2018年4月，FDA授予RP5063治療IPF的孤兒藥物名稱。我們與FDA進行了一次成功的IND前會議。在IND前會議上，我們介紹了RP5063臨牀前開發數據，包括IPF在齧齒動物模型上的療效結果、符合法規的非臨牀研究(例如，安全藥理學研究、毒理學研究和化學、製造和對照(CMC)開發)的數據，以及臨牀第一階段研究的數據。我們已經與FDA討論了第二階段臨牀開發計劃，並尋求該機構對我們的臨牀開發計劃的指導，即基於陽性的特定臨牀結果的“疾病修改標籤聲明”。我們已經收到了FDA關於“疾病修改標籤聲明”的好評。

在收到額外資金的情況下，我們還可能制定臨牀方案，並繼續進行RP5063在IPF中的第二階段臨牀試驗。

治療抑鬱症和肥胖症的RP1208的研製

關於RP1208

我們的RP1208候選藥物是一種新的化學實體(NCE)，是一種新型的三重再攝取抑制劑(TRI)，我們相信，在獲得足夠的額外資金後，它已經準備好進入IND，使其能夠用於抑鬱症的研究，並準備用於肥胖症的動物療效研究。我們在美國、歐洲和其他幾個國家擁有RP1208的物質組成專利授權。

抑鬱症是一種衰弱的疾病，以快感缺乏、情緒低落導致自殺念頭、認知功能受損、説話速度減慢和其他行動為特徵。NIMH估計，2017年美國18歲及以上成年人中MDD的患病率為1730萬。NIMH還表明，女性的患病率(8.7%)高於男性(5.3%)。儘管市場上存在過多的抗抑鬱藥，但2015年發表在《未來藥物化學》(Future Medicinal Chemical)雜誌上的一篇文章指出，臨牀醫生認為大約30-40%的患者對該療法沒有反應，因此反映出開發新療法對抗抑鬱症的需求尚未得到滿足。由於多巴胺能活動抑制而導致的持續性快感缺失是抑鬱症最難治療的症狀之一。目前，有六大類主要針對單胺轉運體5-羥色胺(SERT)和去甲腎上腺素轉運體(NET)的抗抑鬱藥物可供選擇。因此，儘管領導們假設，除了5-羥色胺轉運體(SERT)和去甲腎上腺素轉運體(NET)外，三重再攝取抑制劑(Tris)具有通過阻斷多巴胺轉運體(DAT)來阻斷多巴胺再攝取的效力，應該會產生更高的療效。

三重再攝取抑制劑活性化合物能刺激飽腹感，抑制食慾。藥理學研究表明，刺激的單胺能活動對攝食行為產生深遠的影響，從而影響能量的攝入。此外，他們還表明，通過刺激釋放或減少再攝取來提高去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5HT)或多巴胺(DA)突觸水平的藥物可以減少攝食和體重增加。

我們已經進行了幾次體外培養和體內RP1208的研究。在放射性配體結合分析中，它與單胺轉運蛋白DAT(Ki=1.2 nM)、SERT(0.8 nM)和Net(11 NM)顯示出很強的結合親和力。使用體外功能分析的研究評估了RP1208對單胺轉運體的功能活性。RP1208對單胺轉運體有很強的功能抑制活性，IC50值為99%)。

RP1208抑鬱症和肥胖症的臨牀前研究。

在小鼠懸尾實驗中評價了RP1208的抗抑鬱活性。尾部懸掛試驗是一種小鼠行為試驗，可用於篩選潛在的抗抑鬱藥物，並評估研究人員預計會影響抑鬱相關行為的其他操作。老鼠用膠帶把尾巴吊起來，這樣它就不能逃脱，也不能抓住附近的表面。在這項測試中，通常持續6分鐘，結果的逃避導向行為被量化。尾部懸吊試驗是高通量篩選預期抗抑鬱化合物藥物發現中的一種有價值的工具。

通過1、3、10、30 mg/kg劑量的雄性BALB/c小鼠懸尾實驗評價了RP1208的抗抑鬱活性。文拉法辛，一種批准的抗精神病藥物，60 mg/kg，是研究中的陽性對照。RP1208在3毫克/公斤(p= )的不動時間方面顯示出統計上的強勁顯著減少

在獲得額外資金的情況下，我們還可能提前開發治療抑鬱症和肥胖症的RP1208。

圖11.RP1208對雄性BALB/c小鼠尾部懸吊不動時間的影響

市場

神經精神疾病精神分裂症、雙相情感障礙(BD)和嚴重抑鬱障礙(MDD)

精神分裂症、BD和MDD是主要的神經精神疾病，本質上通常是慢性的。這些神經精神疾病表現出不同的症狀，但有不同程度的重疊情況，包括精神病、抑鬱和認知障礙。精神分裂症是一種複雜的衰弱精神疾病，包括積極和消極的症狀，以及情緒障礙(如抑鬱和焦慮)和認知障礙。根據2020年的報告，SARDAA估計，精神分裂症在世界人口中的比例約為1.1%，無論種族、民族或經濟背景如何，美國約有350萬人被診斷患有精神分裂症。精神分裂症給患者、他們的家人和整個社會帶來了巨大的負擔。精神分裂症的治療和其他經濟成本是巨大的，據SARDAA估計，每年在325億至650億美元之間。抗精神病藥物是精神分裂症患者的一線治療藥物。患者和醫生在精神健康領域，特別是精神分裂症領域的認識不斷提高，可能會增加抗精神病藥物在市場上的滲透率。目前，第二代和第三代抗精神病藥物佔據了相當大的市場份額。正在進行臨牀試驗的流水線藥物打算阻斷特定亞型的5-羥色胺和多巴胺受體，這將有助於緩解症狀，並解決未得到滿足的醫療需求。根據Grand View Research，Inc.2017年的一份報告，到2022年，精神分裂症的藥物市場總規模預計將達到約79億美元(圖12)。

圖12.精神分裂症、雙相情感障礙(BD)和嚴重抑鬱障礙(MDD)的全球抗精神病藥物市場洞察

BD是一種發病率和死亡率都很高的內科疾病，包括間歇性、反覆發作的躁狂或輕躁狂，以及嚴重的抑鬱症。2018年發表在《心理藥理學治療進展》雜誌上的一篇文章估計，全球雙相譜系障礙的患病率約為2.4%，其中雙相I型約0.6%，雙相II型約0.4%。同一篇期刊文章指出，美國雙相I型的患病率為1%，略高於其他國家。近年來，市民對屋宇署的症狀和治療的認識不斷提高。通常，BD的治療是終生的。抗精神病藥物是治療BD患者的標準藥物。根據市場數據預測(Market Data Forecast)2020年的一篇文章，到2024年，BD治療藥物的總市場規模估計將達到約54億美元(圖12)。

MDD是一種常見的、慢性的、反覆發作的、使人衰弱的精神疾病，會導致個人功能能力的嚴重損害。MDD是美國最常見的精神障礙之一。NIMH估計，2017年美國18歲及以上成年人中MDD的患病率為1730萬。NIMH還表明，女性的患病率(8.7%)高於男性(5.3%)。抗精神病藥物是MDD患者的標準治療藥物，無論是作為單一療法還是作為輔助治療。根據聯合市場研究公司(Allied Market Research)2018年的一份報告，到2023年，用於治療抑鬱症的藥物市場總規模估計將達到約159億美元。

呼吸系統疾病肺動脈高壓與特發性肺纖維化

PAH和IPF是嚴重的致命性肺部疾病。目前，PAH和IPF疾病尚無治癒方法。肺動脈高壓是一種進行性衰弱的疾病，其特徵是肺血管阻力導致右心室衰竭和死亡。根據2016年發表在柳葉刀呼吸醫學雜誌上的一篇文章，全球多環芳烴的流行率估計為每百萬人6.6 - 26.0例，每年每百萬成年人發生1.1 - 7.6例。同一篇文章指出，PAH經常在老年患者中被診斷出來，特別是65歲及以上的患者。根據2020年的報告，諾德估計，多環芳烴在女性中出現的頻率是男性的5倍，而且往往影響年齡在30歲到60歲之間的女性。( - )根據2012年發表的一項研究，據“循環：心血管質量和預後，診斷後肺動脈高壓”雜誌報道，87%的患者一年存活率約為1年，75%的患者3年存活率約為75%，65%的患者存活率約為5年。PAH治療市場預計將出現顯著增長，因為推動市場增長的因素是全球老年人口不斷增長，加上間質性肺部疾病(ILD)、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、結締組織疾病、慢性肝病、久坐不動的生活方式和其他特發性疾病等致病因素。美國存在着有利的政府支持，如1983年的“孤兒藥物法案”(ODA)和2002年的“罕見病法案”(RDA)，以促進孤兒藥物的開發，其好處包括税收激勵(減税/税收抵免相當於開發成本的一半)、臨牀研究補貼以及改進的專利保護和營銷權。根據Credence Research的2018年報告，到2026年，全球PAH治療市場預計將達到146.4億美元(圖13)。

圖13.肺動脈高壓(PAH)和特發性肺纖維化(IPF)的全球市場洞察

IPF是一種慢性、進行性和致命性肺部疾病。2019年，Medscape報告稱，全球IPF患病率估計為男性每10萬人20例，女性每10萬人13例。Medscape還報告説，在美國，50歲或50歲以上的人的患病率從每10萬人27.9例到63例不等。對於患有肺間質纖維化的患者，估計自確診之日起5年的平均生存期為2 - ，死亡率估計為每百萬人中有64.3萬人死亡，每百萬人中有58.4人死亡。IPF涉及肺泡的慢性炎症和進行性纖維化。這種病理導致肺結構被破壞，肺活量減少，氧合功能受損，肺功能下降。

治療包括FDA批准的藥物Nintdanib(Ofev)和Pirfenidone(Esbriet)，肺移植或姑息治療。根據iHealthcare Analyst 2018年的一份報告，預計到2023年，IPF的藥品市場總規模預計將達到約59億美元(圖13)。

競爭

製藥業競爭激烈，以快速發展的技術和密集的研發努力為特徵。我們預計將與包括大型國際製藥公司在內的公司競爭，這些公司擁有更強大的財務、研發以及營銷和銷售能力，在承擔產品的臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准以及營銷和銷售醫藥產品方面擁有更豐富的經驗。我們將在產品功效和安全性、監管審批的時間和範圍、產品的易用性和價格等方面面臨競爭。

在最高層面上，我們的潛在競爭對手是任何開發治療精神分裂症、PAH、IPF、BD、MDD、BPSD、PDP和ADHD的公司。

目前有許多療法用於治療精神分裂症患者，包括奧氮平、利培酮、奎硫平和阿立哌唑。這類產品也經常用於治療共病的神經精神疾病，包括BD、MDD、BPSD、PDP和ADHD。雖然這些藥物提供了一些臨牀益處，但它們也有副作用，包括抗精神病藥物副作用(如EPS、靜坐不能)、代謝副作用(如體重增加、肥胖、2型糖尿病、血脂異常)和內分泌副作用(如甲狀腺功能減退、催乳素增加導致性功能障礙)。因此，我們認為，治療精神分裂症和相關的神經精神障礙的安全有效的藥物的醫療需求尚未得到滿足，這些藥物可能會解決所有的障礙，幫助患者功能和感覺更好，副作用最小。

此外，目前有許多療法用於治療PAH和IPF患者，包括用於PAH的西地那非、波生坦和曲普替尼，以及用於IPF的9tedanib和吡非尼酮。雖然這些藥物提供了一些臨牀益處，但它們與治療此類疾病的症狀有關，而不是導致疾病的潛在結構修飾。因此，我們認為，治療PAH和IPF的安全有效藥物的醫療需求尚未得到滿足，這些藥物可以潛在地解決這種疾病的根本原因，同時也可以治療已知的並存精神疾病，從而潛在地提高生活質量。

銷售及市場推廣

我們目前沒有銷售和營銷人員。作為一家臨牀階段的製藥公司，我們目前還沒有客户。我們打算髮展國內和國際營銷、商業運營、分銷、市場準入和報銷能力，或與擁有此類基礎設施的第三方合作，以滿足FDA批准RP5063和RP1208的可能性。

製造和供應

我們通過合同製造商為我們的RP5063候選藥物制定並驗證了良好的生產實踐(“GMP”)、生產活性藥物成分(“原料藥”)的流程。我們有一家原料藥合同製造商根據GMP為我們預期的臨牀研究生產批量原料藥，並預計在向FDA提交新藥申請(“NDA”)之前達成協議，生產所需的足夠原料藥。我們不擁有或運營生產RP5063的製造設施。我們希望依賴第三方供應商和製造機構提供我們所有的臨牀試驗數量的原材料和藥品。我們相信，製造RP5063和RP1208所需的所有原材料都有現成的供應。

僱員

我們有五名全職員工，利用顧問、臨牀研究機構和第三方來履行我們的臨牀前研究、臨牀研究、製造、監管、行政和財務職能。我們相信我們與員工的關係很好。我們預計，隨着我們繼續開發現有產品或未來開發新的候選產品，我們僱傭的員工數量可能會大幅增加。

知識產權

我們努力通過專利法、著作權法、商標法和商業祕密法以及合同中的保密條款來保護我們的知識產權。

我們努力保護我們認為對我們的業務非常重要的知識產權，包括我們的專有技術平臺、我們的候選產品和我們的流程。我們在美國和國際上為我們的產品、它們的使用方法和製造過程以及我們有權使用的任何其他技術尋求專利保護，只要有，在適當的時候。我們還依賴於對我們的業務發展可能很重要的商業祕密。

我們還計劃在可能的情況下，在適當的時候，在美國和美國以外的地方尋求商標保護。我們打算將這些註冊商標用於我們的製藥研究和開發以及我們的候選產品。

我們是專利組合的唯一所有者，其中包括已頒發的專利和未決的專利申請，涉及我們的候選產品RP5063和RP1208的物質組成和使用方法，以及相關化合物。截至2020年12月31日，我們的知識產權組合包括在美國和25個國家/地區的60項已授權專利和22項待決專利申請。

RP5063是我們計劃推出的第一款商用產品。最初的RP5063專利包括物質的組成，以及治療急性躁狂、自閉症、BD、抑鬱症、精神病和精神分裂症的使用方法。一項RP5063(Brilaroxazine)原創專利(美國專利號8,188,076)及其7項分區/延續專利已在美國獲得授權。最初的RP5063專利還在以下國家獲得授權：澳大利亞、巴西、加拿大、德國、西班牙、法國、英國、香港、以色列、印度、意大利、日本、韓國、列支敦士登、墨西哥、俄羅斯和斯洛伐克；中國、哥倫比亞、香港和泰國正在申請專利。我們相信，我們的專利組合為RP5063提供了良好的保護。如果不能獲得專利期延長，所有美國和外國原創RP5063授權的專利和未決的專利申請都將在2030年到期或預計將到期。如果RP5063獲得監管部門的批准，我們打算在任何可以延長專利期的司法管轄區申請RP5063專利的專利期延長。例如，第一款美國原裝RP5063的到期日可能會延長到2035年。

我們還擁有額外的RP5063已授權專利和其他適應症的未決專利申請，如注意力多動障礙(美國專利號9,907,803，將於2036年到期)，肺動脈高壓(美國專利號10,441,590，以及在中國、香港、歐洲和日本的未決申請；所有這些疾病都將在2036年到期或預計將在2036年到期)，阿爾茨海默病(中國、香港和歐洲的待定申請，預計將於2036年到期)，帕金森病(中國和香港的待定申請，預計將於2036年到期)，以及肺纖維化(美國和PCT的待定申請，預計將於2038年到期)。

我們還擁有三項美國專利(美國專利編號8,207,163；8,247,420；8,575,185；全部將於2030年到期)，涉及與RP5063相關的化合物的組成和使用。

我們打算繼續提交專利申請，以涵蓋RP5063的其他可申請專利的方面，包括新的適應症，並努力將競爭對手排除在該領域之外。

RP1208可能是我們計劃的第二個商業產品。RP1208的專利包括物質的成分，以及治療抑鬱症和肥胖症的使用方法。三項RP1208專利已在美國獲得授權。RP1208專利也已在以下國家獲得授權：澳大利亞、中國、哥倫比亞、德國、西班牙、法國、英國、香港、意大利、墨西哥、馬來西亞、俄羅斯、新加坡、南非和烏克蘭；加拿大、埃及、印度、菲律賓和泰國正在申請中。我們相信，我們的專利組合為RP1208提供了良好的保護。首批1208盧比的美國專利將於2033年到期，並可能延長到2038年。另外兩項RP1208續展美國專利將於2032年到期。所有外國RP1208授權專利和未決專利申請將於2032年到期或預計到期。如果RP1208獲得監管部門的批准，我們打算在任何可以延長專利期的司法管轄區申請RP1208專利的專利期延長。

我們還擁有兩個針對RP1208相關化合物的美國專利系列，涉及成分和用途。第一個家族由美國第7,989,500號專利及其授予的5項續展專利組成，這些專利將於2027年或2028年到期。第二個家族由美國第8,604,244號專利及其授予的2項續展專利組成，這些專利將於2031年到期。

除了專利，我們還依靠專有技術(包括商業祕密)來保護我們的技術，保持和發展我們的競爭地位。在某些情況下，維護商業祕密等信息可能比提交專利申請更適合保護技術類型。我們尋求在一定程度上通過保密協議來保護我們的機密和專有信息，我們的政策通常是讓我們的員工、顧問、科學顧問、外部科學合作者、贊助研究人員、投資者、潛在投資者和承包商在與我們開始合作時執行此類協議。

我們的成功將取決於1)獲得和維護與我們業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有權利的能力，2)我們專利的有效性和可執行性，3)我們商業祕密的持續保密性，以及4)我們在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營的能力。我們還依靠持續的技術創新和潛在的授權機會來發展和保持我們的專有地位。

我們不能確定我們的任何未決專利申請將獲得專利，也不能確定我們現有的任何專利將成功地保護我們的技術。有關此風險以及與我們的知識產權相關的更全面的風險，請參閲“Risk Functions - Risks to Our知識產權”(與我們的知識產權相關的風險因素)。

監管事項

FDA和其他聯邦、州、地方和外國監管機構對藥品的臨牀開發、批准、標籤、製造、營銷和分銷提出了實質性要求。這些機構對研發活動以及我們候選產品的測試、批准、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、廣告和促銷等方面進行監管。監管審批過程通常漫長而昂貴，不能保證會有積極的結果。此外，不遵守FDA的適用要求或其他要求可能會導致民事或刑事處罰、召回或扣押產品、包括部分或全部暫停生產的禁令救濟，或從市場上撤回產品。

FDA根據“聯邦食品、藥物和化粧品法”(“FDCA”)以及其他法規和實施條例對藥品在美國的研究、製造、推廣和分銷進行監管。FDA在候選處方藥產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的產品候選產品(如果有的話)。

非臨牀試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估動物毒性的研究和其他動物研究。非臨牀試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。即使在提交IND之後，一些非臨牀測試仍可能繼續。IND還包括一個或多個初始臨牀試驗方案和一個或多個研究人員手冊。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對IND中概述的擬議臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在任何臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。出於安全考慮或不符合法規要求，臨牀試驗暫停也可以在研究之前或期間的任何時候實施。建議進行臨牀試驗的每個臨牀中心都有一個獨立的機構審查委員會(“IRB”)，該委員會必須在臨牀試驗計劃在該中心開始之前審查和批准該計劃。評審委員會會考慮多項因素，其中包括參與試驗的個人所面對的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理。IRB還批准試驗參與者簽署的同意書，並必須監督這項研究，直到研究完成。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格的醫學調查人員的監督下，根據批准的方案給人類受試者服用候選產品，這些方案詳細説明瞭研究的目標、給藥程序、受試者的選擇和排除標準，以及用於監測參與者安全性的參數。美國研究的每個方案都作為IND的一部分提交給FDA。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，但這些階段可能會重疊，也可能是組合的。

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在初步批准後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期的安全隨訪。

臨牀測試必須滿足FDA的廣泛規定。詳細的臨牀試驗結果報告必須至少每年提交給FDA，嚴重和意想不到的不良事件必須提交安全報告。早期臨牀試驗的成功並不能保證後期臨牀試驗的成功。我們、FDA或IRB可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。

新藥申請

假設成功完成所需的臨牀試驗，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA(或生物製品的BLA)的一部分提交給FDA。NDA或BLA還必須包含廣泛的製造信息，以及成品的建議標籤。NDA或BLA申請者必須開發有關藥物的化學和物理特性的信息，並根據cGMP最終確定生產產品的工藝。製造過程必須能夠在FDA批准的規格內始終如一地生產高質量的產品。製造商必須制定檢測最終產品的質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明產品在保質期內不會發生不可接受的變質。在批准之前，FDA將對生產設施進行檢查，以評估是否符合cGMP。

FDA在接受申請之前，會審查所有提交的NDA和BLAS。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。在這種情況下，NDA或BLA必須與附加信息一起重新提交，並在FDA接受其備案之前進行審查。在申請提交後，FDA可以將NDA或BLA提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。如果不符合適用的監管標準，FDA可能會拒絕批准NDA或BLA。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。FDA可能會發布一份完整的回覆信，可能需要額外的臨牀或其他數據，或者施加其他必須滿足的條件，以確保NDA或BLA的最終批准。如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會大大限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求我們進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在進一步評估藥物在NDA或BLA批准後的安全性和有效性，並可能要求監測計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。一旦發佈，如果持續的監管要求沒有得到滿足，或者產品上市後出現安全性或有效性問題，FDA可能會撤回產品批准。

第505(B)條新發展區

有兩種類型的新發展區：第505(B)(1)條或完全新籤協議和第505(B)(2)條新籤協議。完整的NDA是根據FDCA第505(B)(1)條提交的，並且必須包含申請人進行的調查的完整報告，以證明藥物的安全性和有效性。申請人所依賴的一項或多項調查不是由申請人或為申請人進行的，而申請人無權從由申請人或為其進行調查的人那裏獲得參考，則可就該藥物提交第505(B)(2)條的保密批准書。第505(B)(2)條的保密協議可以全部或部分基於已發表的文獻或FDA對一種或多種先前批准的藥物(稱為參照藥)的安全性和有效性的發現而提交。因此，提交第505(B)(2)條的NDA可能會導致一種藥物的批准基於比完整NDA所要求的更少的臨牀或非臨牀研究。贊助商需要進行的研究的數量和規模取決於公開提供的與參考藥物有關的數據的數量和質量，以及申請人的藥物與參考藥物的相似和不同之處。在某些情況下，可能仍然需要廣泛、耗時和昂貴的臨牀和非臨牀研究才能批准第505(B)(2)條的NDA。

專利保護

提交第505(B)(2)條保密協議的申請人必須向FDA證明申請人賴以支持其藥物批准的參考藥物的專利狀態。對於FDA橙冊(FDA批准的藥品清單)中列出的每一項要求參照藥或參照藥的批准使用方法的專利，第505(B)(2)條申請人必須證明：(1)橙皮書中沒有該參照藥的專利信息；(2)所列專利已過期；(3)所列專利未到期，但將在特定日期到期；(4)第505(B)(2)條規定的產品的製造、使用或銷售無效或不會因製造、使用或銷售該產品而受到侵犯；或(5)該專利為使用專利的，申請人未就其要求的用途尋求批准。如果申請人提交了符合第(1)、(2)或(5)款的認證，FDA對第505(B)(2)條NDA的批准可能會在FDA成功審查申請後立即生效，而不會出現市場排他性延遲(如下所述)。如果申請人提交了符合第(3)款的證明，則第505(B)(2)條的保密協議批准在相關專利到期和任何市場獨家延遲到期之前不得生效。

如果第505(B)(2)條的保密協議申請人提供了符合第(4)款的證明(稱為第四款證明)，申請人還必須向專利所有人和參考藥物的保密協議持有人發送認證通知。在收到通知後45天內提起專利侵權訴訟可能會阻止FDA在自收到通知之日起30個月內批准第505(B)(2)條保密協議，除非法院確定較長或較短的期限是合適的，因為訴訟的任何一方都沒有合理地配合加快訴訟。然而，如果法院裁定專利無效或未被侵犯，或者如果法院輸入和解命令或同意法令聲明專利無效或未被侵犯，FDA可能會在30個月到期前批准第505(B)(2)條保密協議。

儘管FDA根據第505(B)(2)條批准了許多產品，但在過去的幾年裏，某些知名製藥公司和其他公司反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋在法庭上被成功挑戰，FDA可能會被要求改變其對第505(B)(2)條的解釋，這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們提交的任何第505(B)(2)條NDA。製藥行業競爭激烈，獲得批准的產品的製造商向FDA提交公民請願書，要求推遲批准待定競爭產品或對其提出額外的批准要求，這種情況並不少見。如果成功，這樣的請願可能會大大推遲甚至阻止新產品的批准。此外，即使FDA最終拒絕了這樣的請願書，FDA在考慮和迴應請願書時也可能會大幅推遲批准。

營銷排他性

FDCA下的市場排他性條款可能會延誤第505(B)(2)條新發展區的提交或批准，從而延誤第505(B)(2)條的產品進入市場。FDCA為第一個獲得新化學實體(“NCE”)NDA批准的申請者提供了為期5年的市場獨家經營權，這意味着FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的藥物。這種專有性禁止在五年專營期內對任何含有活性成分的藥品提交第505(B)(2)條的保密協議。但是，如上所述，允許在四年後提交第505(B)(2)款保密協議，證明列出的專利無效、不可強制執行或不會被侵犯，但如果在認證後45天內提起專利侵權訴訟，FDA對第505(B)(2)款保密協議的批准可能會自動推遲到NCE批准日期後7年半。FDCA還為批准新的和補充的NDA提供了三年的市場排他性，用於產品變化，其中包括新的適應症、劑型、給藥路線或現有藥物的強度，或者用於新用途，如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對批准申請是必不可少的。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准另一個完整的NDA；然而，如上所述，根據第505(B)(1)條提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得所有非臨牀、充分和良好控制的臨牀試驗的參考權，以證明安全性和有效性。

在美國，其他類型的排他性藥物包括孤兒藥物排他性和兒科排他性。FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。具有孤兒藥物名稱的產品可以獲得七年的孤兒藥物獨家專利權，並且該藥物具有這種名稱的適應症獲得了FDA的第一次批准。孤兒藥物獨佔性在七年內禁止批准同一藥物的同一孤兒適應症的另一項申請，無論申請是完整的NDA還是第505(B)(2)條的NDA，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔性的產品的臨牀優勢。如果授予兒科專有權，將為現有的專有權或因專利認證而導致的法定批准延遲提供額外的6個月。這項為期6個月的專營權從其他專有性保護或專利延遲結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成一項兒科研究來授予。

第505(B)(2)條的NDA與根據第505(B)(1)條提交的完整NDA的相似之處在於，如果它們符合資格標準，則它們有權獲得任何形式的排他性。他們還有權獲得上述專利保護，其依據是FDA橙皮書中列出的專利，其方式與為作為完整NDA提交的NDA申請的藥物和用途獲得批准的專利相同。

突破性治療指定

2012年7月9日，“食品和藥物管理局安全與創新法案”(“FDASIA”)簽署。FDASIA第902條規定了一種新的藥物名稱，突破性療法。突破性療法是一種藥物：

快速通道指定

快速通道是FDA指定的一種研究藥物，該藥物：

快速通道是一個旨在促進藥物開發和加快審查的過程，以治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求。指定快速通道的好處包括滾動提交候選藥物的部分NDA，以及優先審查NDA的資格。此外，在整個藥物開發和審查過程中，鼓勵與FDA就候選藥物的開發計劃和試驗設計進行更頻繁的會議和書面溝通，目的是讓患者更早地獲得藥物批准和進入。

其他監管要求

要基本遵守適當的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。藥品製造商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠，在獲得批准後，FDA和這些州機構進行定期的突擊檢查，以確保繼續遵守正在進行的監管要求，包括cGMP。此外，在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，還需接受FDA的進一步審查和批准。FDA可能會要求批准後的測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性和有效性。我們根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA持續監管，包括：

此外，FDA對投放市場的產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息進行了嚴格的監管。有許多法規和政策規範着向保健專業人員和消費者傳播信息的各種手段，包括向行業贊助的科學和教育活動、向媒體提供的信息和通過互聯網提供的信息。藥品只能按照批准的適應症，並按照批准的標籤的規定進行推廣。

FDA擁有非常廣泛的執法權力，如果不遵守適用的監管要求，可能會導致對我們或我們批准的產品的製造商和分銷商實施行政或司法制裁，包括警告函、拒絕政府合同、臨牀持有、民事處罰、禁令、返還和返還利潤、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產或分銷、撤回批准、拒絕批准待決申請，以及刑事起訴，最終導致罰款和監禁。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。此外，即使在獲得監管部門批准後，後來發現一種產品存在以前未知的問題，可能會導致該產品受到限制，甚至完全退出市場。

承保和報銷

我們候選產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於這些產品將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療機構。這些第三方付款人越來越多地限制醫療產品和服務的覆蓋範圍或減少報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用，並建立報銷水平。第三方付款人在設置自己的保險和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。然而，對於我們開發的任何候選藥物的覆蓋範圍和報銷金額，我們將根據付款人的情況做出決定。每個付款人決定是否為治療提供保險，將向製造商支付多少治療費用，以及將被放置在處方的哪一層。付款人的承保藥物清單或處方清單上的位置通常決定了患者獲得治療所需支付的共同費用，並可能對患者和醫生採用此類治療產生強烈影響。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們候選產品的使用，並對我們的銷售產生實質性的不利影響, 經營業績和財務狀況。

其他醫療保健法

由於我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要研究人員、顧問、客户和第三方付款人的安排，我們還將接受聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的醫療監管和執法，包括我們的臨牀研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃。如果不遵守這些法律，可能會被處以重大的民事處罰或刑事處罰，或兩者兼而有之。除其他外，可能影響我們運作能力的美國法律包括：經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的1996年聯邦健康保險可攜帶性和問責性法案(HIPAA)，該法案規範某些電子醫療交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私；某些州法律規範在某些情況下健康信息的隱私和安全，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而使醫療信息的隱私和隱私變得複雜聯邦醫療保健計劃的反回扣條例，除其他事項外，禁止個人直接或間接故意索取、接受、提供或支付報酬，以換取或誘使個人推薦、購買、訂購或推薦根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療保健計劃可以支付的任何商品或服務；聯邦虛假報銷法，其中禁止個人或實體在知情的情況下提出或導致提交聯邦醫療保險的付款申請。, 或其他虛假或欺詐性的第三方付款人；聯邦刑法，禁止執行詐騙任何醫療福利計劃或做出與醫療事務有關的虛假陳述的計劃；《醫生付款陽光法案》，該法案要求藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院以及所有權和投資進行付款和其他價值轉移有關的信息。以及與上述聯邦法律等同的州法律，如反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的項目或服務。

此外，許多州都有類似的法律法規，如反回扣和虛假申報法，除了根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務外，這些法律的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人。此外，如果我們的產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

新立法和對現行法律修訂的影響

FDCA需要進行例行的立法修訂，產生廣泛的下游影響。除了新的立法，如2017年的FDA重新授權法案或2012年的FDASIA，國會每五年就會提出修正案，重新授權藥物使用者的費用，並解決新出現的擔憂。我們無法預測這些新的立法法案及其實施條例對我們業務的影響。根據這項立法建立或將要建立的計劃可能會對我們產生不利影響，包括加強對我們行業的監管。遵守這樣的規定可能會增加我們的成本，限制我們追求商機的能力。此外，FDA的法規、政策和指南經常被該機構或法院以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式進行修訂或重新解釋。

我們預計，未來將採取更多的聯邦和州以及外國的醫療改革措施，任何一項措施都可能導致對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。

第四部分

項目15.證物和財務報表附表

以下證物作為10-K/A表格年度報告的一部分存檔，或通過引用併入本年度報告。

簽名

根據1934年“證券交易法”第13和15(D)節的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。