美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格310-K

(標記一)

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的年度報告

截至2020年12月31日的財年

或

☐	根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節提交的過渡報告

在從中國到日本的過渡期內，中國從中國到日本，從中國到日本的過渡期，都是從中國過渡到中國，從中國到日本的過渡期。

委員會檔案號：第0001-38535號

APTINYX技術公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州

47-4626057

(述明或其他司法管轄權

公司或組織)

(税務局僱主

識別號碼)

戴維斯街909號，套房：600

伊利諾伊州埃文斯頓，郵編：60201

(847) 871-0377

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)款登記的證券：


每節課的標題	商品代號	註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股面值0.01美元	APTX	納斯達克全球精選市場

根據該法第(12)(G)款登記的證券：

無

用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。*☐：是，是，不是，不是。

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法案的第(13)或15(D)節提交報告。*☐：是，是，不是，不是。

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第(13)或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否一直遵守此類提交要求。(2)註冊人(1)是否在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了根據1934年《證券交易法》第(13)或15(D)節要求提交的所有報告。：是，：不是

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。*是*☐*否

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》規則第312b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型企業加速提交文件-☐

加速文件管理器-☐

非加速文件管理器版本

規模較小的新聞報道

公司名稱：

新興市場增長放緩，公司業績不佳

如果是新興成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第2913(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》規則第312b-2條所定義)：註冊人是空殼公司☐，是空殼公司，不是空殼公司。

截至2020年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的有表決權股票的總市值約為1.95億美元，基於當天我們普通股的收盤價4.17美元。

截至2021年3月15日，已發行的註冊人普通股有66,889,625股，每股面值0.01美元。

以引用方式併入的文件

本Form 10-K年度報告第III部分引用了註冊人2021年年度股東大會的最終委託書中的某些信息，註冊人打算在2020年12月31日財年結束後120天內根據第14A條向美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)提交該委託書。除了通過引用明確包含在本表格10-K中的信息外，委託書不被視為作為本表格10-K的一部分提交。

		頁面

第I部分
第一項。	業務	5

項目1A。	風險因素	41

項目1B。	未解決的員工意見	91

第二項。	特性	91

第三項。	法律程序	91

第四項。	礦場安全資料披露	91

第II部
第五項。	註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場	92

第6項。	選定的財務數據	92

項目7。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	93

項目7A。	關於市場風險的定量和定性披露	101

第8項。	財務報表和補充數據	101

項目9。	會計與財務信息披露的變更與分歧	101

項目9A。	管制和程序	101

項目9B。	其他資料	102

第III部
第(10)項。	董事、高管與公司治理	102

第11項。	高管薪酬	102

項目12。	某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜	102

第(13)項。	某些關係和相關交易，以及董事獨立性	103

第(14)項。	首席會計師費用及服務	103

第IIIV部
第15項。	展品和財務報表明細表	104

第16項。	表10-K摘要	124

	簽名	127

與我們依賴第三方相關的風險

●

我們依賴，並預計我們將繼續依賴第三方為我們的候選產品進行任何臨牀研究，並依賴第三方供應商為我們的候選產品生產我們的臨牀藥物供應。如果這些第三方不能成功履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

●

我們的候選產品中使用的一些零部件和材料以及開發所需的流程都依賴於單一來源的供應商。我們使用原材料、零部件、關鍵工序和成品的單一來源供應商使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。

與我們的知識產權有關的風險

●

如果我們不能充分保護我們的專有技術，或者不能獲得和保持足以保護我們的候選產品的已頒發專利，其他公司可能會通過開發和商業化與我們相似或相同的產品來更直接地與我們競爭，這將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。很多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

與公司相關的一般風險

●

我們未來的成功取決於我們留住管理團隊以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

●

我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。

與我們普通股相關的風險

●

市場波動可能會影響我們的股價和您的投資價值。

●

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，如果他們選擇共同行動，他們將能夠控制或對股東批准的事項施加重大影響，這將限制您影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變更。

●

我們是一家“新興成長型公司”和一家“規模較小的報告公司”，降低適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力.

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的安全港條款作出的。除有關歷史事實的陳述外，本10-K年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“設計”、“項目”、“應該”、“目標”、“將會”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些標識性詞語。

我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在本年度報告(Form 10-K)中包含的警示性聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物以及第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對本10-K表格年度報告中包含的所有披露負責，我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的。

第I部分

除非上下文另有規定，否則本年度報告中提及的“公司”、“Aptinyx”、“我們”、“我們”和“我們”指的是Aptinyx公司。我們的“董事會”指的是Aptinyx公司的董事會。

第一項：業務。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於新的、專有的、合成的小分子的發現、開發和商業化，用於治療大腦和神經系統疾病。我們專注於靶向和調節N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)，這對大腦和神經系統的正常和有效功能至關重要。我們相信，利用我們化合物的差異化調節機制的治療優勢，將推動大腦和神經系統疾病治療的範式轉變。

我們正在推進從我們的NMDAR調製器發現平臺(或稱發現平臺)衍生的不同候選產品的管道。NYX-2925正處於治療慢性疼痛的第二階段臨牀開發階段。NYX-2925正在兩種慢性疼痛的2b期試驗中進行評估：一項評估對大約200名患有疼痛性糖尿病周圍神經病變(DPN)的患者的有效性和安全性；另一項評估對大約300名纖維肌痛患者的有效性和安全性。在2020年3月由於新冠肺炎大流行帶來的挑戰而暫停登記後，這兩項研究現在都已重新開始，目前正在招募患者。NYX-783處於第二階段臨牀開發階段，用於治療創傷後應激障礙(PTSD)。2020年10月，我們公佈了NYX-783在創傷後應激障礙患者中進行的探索性第二階段研究的數據。在這項研究中，接受NYX-783治療的患者在PTSD症狀上表現出改善，NYX-783耐受性良好，沒有報告與藥物相關的嚴重不良事件。雖然這項探索性研究沒有能力檢測NYX-783和安慰劑之間在統計上的顯著差異，但在某些衡量標準上，NYX-783確實顯示出統計上的顯著分離。NYX-458正處於第二階段臨牀開發階段，用於治療與帕金森氏病和路易體痴呆症相關的認知障礙。2019年12月，我們在帕金森病相關認知障礙患者中啟動了NYX-458的探索性2期研究。由於新冠肺炎大流行帶來的挑戰，我們在2020年3月暫停了這項研究的新患者招募。我們已將各項修改納入協議，以儘量減低新冠肺炎對研究進行的潛在影響。, 我們認為，這些變化也將優化在研究中神經認知指標上檢測療效信號的機會。近幾個月來，我們已經恢復了研究活動，我們預計在未來幾周內重新開始對患者進行篩查，以便納入研究。

我們的發現平臺是基於對調製NMDAR的一種新方法的廣泛原創性研究。NMDAR是穀氨酸受體的一個亞類，穀氨酸是大腦中主要的興奮性神經遞質。我們的分子結合在NMDAR上一個以前未知的結合域或“口袋”中，這與其他NMDAR靶向療法不同。我們的分子調節NMDAR的機制觸發了一連串的活動，最終加強了神經細胞之間的突觸連接，導致隨着時間的推移，這些細胞之間的聯繫更加緊密。神經細胞之間的交流不僅對神經系統的常規功能至關重要，而且通過一個被稱為突觸可塑性的過程，使神經系統的細胞能夠學習或適應外部刺激。我們相信，我們的治療方法通過調節NMDAR來增強突觸可塑性，影響學習和記憶，對於緩解大腦和神經系統的多種疾病，如認知障礙、創傷後應激障礙、慢性疼痛和抑鬱症具有很大的希望。

我們專有的發現平臺的基礎是能夠以高度特異性和選擇性的方式調節NMDAR，以增強突觸的可塑性。我們相信，我們的方法不是完全打開受體“開啟”(激動性)或“關閉”(拮抗性)，而是有效地使NMDAR功能正常化，增強神經細胞之間的溝通，並避免與過度單向激活或抑制相關的問題，這些問題在歷史上限制了NMDAR靶向藥物的開發。

在臨牀研究中，我們的發現平臺產生的化合物可以穿透血腦屏障，達到與在各種臨牀前動物模型中觀察到的劑量水平一致的腦濃度水平。這些候選產品是口服生物利用型的，可能適合每天給藥一次，並且具有良好的耐受性，在迄今完成的研究中幾乎沒有重大不良事件。我們認為，這些臨牀數據表明，我們發現平臺的候選產品可能具有安全有效的寬劑量範圍。

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司，在發現、開發和商業化治療具有重大未得到滿足的醫療需求的大腦和神經系統疾病的創新療法方面處於領先地位。我們戰略的主要內容是：

●

推動NYX-2925作為一種治療慢性集中性疼痛的新療法的開發。我們相信，如果NYX-2925獲得批准，可能會成為一種重要的潛在慢性疼痛療法，其機械創新可以解決重大的未得到滿足的醫療需求。到目前為止，在NYX-2925的所有1期和2期研究中，它的耐受性很好，沒有報告與藥物有關的嚴重不良反應。我們已經完成了NYX-2925的兩個第二階段研究。在我們已完成的痛性糖尿病周圍神經病變(DPN)第二階段研究中，NYX-2925顯示出鎮痛活性。此外，在我們完成的第二期纖維肌痛神經成像生物標記物研究中，NYX-2925顯示了相關的腦活動和鎮痛活性。總而言之，這些首次住院研究的數據為NYX-2925治療慢性疼痛的未來開發提供了信息和支持，包括我們正在進行的痛性DPN和纖維肌痛的2b期研究。

●

推動NYX-783作為治療創傷後應激障礙的新藥物的開發。我們相信，NYX-783如果獲得批准，可能代表着創傷後應激障礙(PTSD)的一種變革性治療選擇，它可以增強與減輕創傷反應有關的消亡學習過程，創傷反應在創傷事件或經歷後很久仍存在於PTSD患者身上，同時還解決了這種疾病的核心症狀和主要並存問題。到目前為止，我們已經完成了NYX-783的第一階段研究和第二階段研究。在這兩項研究中，NYX-783顯示出良好的耐受性，沒有報告與藥物有關的嚴重不良反應。在第二階段的探索性研究中，我們觀察到在創傷後應激障礙症狀方面令人鼓舞的活動，這構成了NYX-783作為治療創傷後應激障礙患者的未來評估和發展的基礎。

●

推動NYX-458作為治療帕金森氏病和路易體痴呆相關認知障礙的新療法的發展。NYX-458目前處於第二階段臨牀開發階段，用於治療認知障礙。我們期待着我們第一個住院的探索者

NYX-2925用於治療慢性集中性疼痛

NYX-2925是一種正在開發的新型口服小分子NMDAR調節劑，用於治療慢性疼痛。NYX-2925的工作原理是增強大腦中突觸的可塑性，這一機制與目前用於治療慢性疼痛的任何療法都不同。這種方法特別適合治療集中式慢性疼痛，因為已經確定，當疼痛變得慢性時，它會越來越多地由中樞(大腦)介導。在正常的疼痛處理過程中，刺激被周圍神經感知，信號被傳遞到脊髓，最終導致大腦感覺到刺激是痛苦的。當這一過程被長期經歷時，外周、脊髓和大腦可能會出現高度敏感和過度活動。大腦的變化包括疼痛感知和處理路徑的異常，以及疼痛信號下行抑制的減少。這些變化加在一起可以增加痛覺，包括在沒有正常疼痛刺激的情況下對疼痛的感知。除了NYX-2925的主要適應症-痛性DPN和纖維肌痛-額外的慢性疼痛狀況與異常的集中疼痛處理有關，我們相信NYX-2925的作用機制使其成為治療多種慢性疼痛狀況的有前途的候選藥物。

痛性糖尿病周圍神經病變

NYX-2925在痛苦的DPN中的開發已經獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的快速通道稱號。

流行度和市場機會

疼痛的DPN是糖尿病患者最常見的併發症之一。我們估計，在美國近3000萬糖尿病患者中，約有550萬人患有痛苦的DPN。疼痛性DPN最初表現為持續高血糖水平引起的周圍神經損傷，導致手腳高度侷限性疼痛(通常被稱為“手套和襪子”疼痛)。隨着這種疼痛的持續，研究表明，這種疼痛的處理過程從大腦的感覺區域轉移到了大腦的情感、學習和記憶區域。

目前治療疼痛性DPN的藥物有抗癲癇藥、抗抑鬱藥和阿片類藥物，所有這些藥物都有明顯的缺點，包括在廣泛的患者羣體中療效有限，大量的副作用，以及濫用或成癮的風險。與這些療法相關的有限療效和重大副作用使治療這些患者的醫療需求沒有得到很大的滿足，我們相信，如果NYX-2925獲得批准，將在治療疼痛DPN的安全性和有效性方面提供有意義的改進。

2b期臨牀研究現正進行中

我們於2019年啟動了NYX-2925在疼痛的糖尿病周圍神經營養患者中的2b期臨牀研究，在2020年3月因新冠肺炎大流行帶來的挑戰而暫停登記後，我們於2020年12月底重新啟動了這項研究。2b期研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估NYX-2925在晚期DPN患者中的有效性和安全性。這項研究預計將招募大約200名成年患者。經過一段時間的篩查，符合條件的患者將被隨機分成兩組，在治療期間每天接受一次口服劑量的NYX-2925 50 mg或安慰劑。這項研究的主要終點是在10分數字評級量表(NRS)上報告的12周內平均每日疼痛評分與基線的變化。多重

用於治療創傷後應激障礙的NYX-783

NYX-783是一種新型的口服小分子NMDAR調節劑，正在開發中，用於治療創傷後應激障礙(PTSD)。臨牀前數據表明，NYX-783可以加速恐懼消退和抑制自發恐懼復發，潛在地解決了與創傷後應激障礙相關的一個關鍵的潛在學習和記憶障礙。在健康成年志願者的第一階段研究中，NYX-783顯示出可預測的、劑量依賴的線性PK曲線，在每日多次服用後沒有積聚，耐受性良好，沒有與藥物相關的嚴重不良事件。通過腦脊液或CSF暴露評估，NYX-783充分跨越血腦屏障，達到與最有效的臨牀前劑量一致的中樞神經系統濃度水平，血漿與腦濃度比率與在大鼠中觀察到的相似。在我們於2020年10月完成的針對創傷後應激障礙患者的2a期探索性研究中，在服用NYX-783的患者中觀察到了良好的耐受性概況和許多創傷後應激障礙症狀的有希望的改善。到目前為止完成的研究得出的數據表明，NYX-783具有解決創傷後應激障礙治療中許多未得到滿足的醫療需求的潛力。在與FDA就NYX-783的未來開發路徑進行討論和協調之後，我們預計將啟動NYX-783的2b期研究，其設計與支持註冊的研究一致。

用於治療創傷後應激障礙的NYX-783的開發已經獲得FDA的快速通道指定，我們相信，如果獲得批准，NYX-783可能代表着對目前治療創傷後應激障礙的重大改進。

流行度和市場機會

據估計，在經歷創傷的人中，有8%到10%的人會在一生中患上創傷後應激障礙(PTSD)，目前美國約有850萬人患有創傷後應激障礙(PTSD)。由於缺乏安全和有效的選擇，這些人中的許多人目前沒有得到治療或治療不佳。到目前為止，只有兩種藥物療法被批准用於治療創傷後應激障礙，這兩種藥物都是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，是一種在治療創傷後應激障礙症狀方面療效有限的抗抑鬱藥。

已完成探索性第二期臨牀研究

2020年10月，我們完成了一項2a期探索性研究，以評估NYX-783在PTSD患者中的安全性、有效性和藥代動力學。這項研究被設計為一項初步的信號檢測研究，旨在為NYX-783在最合適的劑量方案、登記標準、終點和動力方面的未來發展提供信息，以最好地評估NYX-783對創傷後應激障礙症狀的總體效果。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、序貫平行比較設計(SPCD)研究，共納入160名成人患者。其中7名患者是在先前的方案版本下登記的，其中包括每週一次的劑量；因此，這7名受試者不包括在療效分析人羣中。在確認合格和創傷後應激障礙診斷後，患者被隨機分配，在研究過程中每天接受一次安慰劑、10毫克NYX-783或50毫克NYX-783。這項研究包括兩個為期四周的治療期(階段1和階段2)，在研究過程中沒有患者接受超過四周的NYX-783治療。這項研究的主要療效終點是臨牀醫生管理的第5版精神疾病診斷和統計手冊(CAPS-5)的PTSD量表的總分和症狀羣得分比基線有所改善。CAPS-5測量每個創傷後應激障礙症狀羣(覺醒和反應性、負面認知(思想)和情緒、侵擾性記憶和迴避)的總分和個別得分，使我們能夠評估NYX-783對總體症狀和個別症狀領域的影響。

這項探索性研究利用了SPCD，包括兩個階段，每個階段持續四周。在第一階段，患者被隨機分為安慰劑、10毫克NYX-783或50毫克NYX-783，超重服用安慰劑。在第一階段結束時，安慰劑應答者和無應答者根據預先指定的反應標準以盲目的方式被識別和分割，然後在第二階段，每個組被重新隨機分成安慰劑、10毫克NYX-783或50毫克NYX-783。在第一階段接受NYX-783的患者在第二階段接受安慰劑治療。在這項研究中，療效的主要分析人羣包括服用NYX-783和來自第一階段的安慰劑的組，以及在第二階段接受NYX-783的安慰劑的組，以及在第二階段接受NYX-783和來自第一階段的安慰劑的組，以及在第二階段接受NYX-783和來自第一階段的安慰劑的非安慰劑組。

不良事件導致停藥。在這項研究中，只有兩個不良事件-一個頭痛和一個噁心-被認為可能與NYX-458有關，而且都是輕微的。

此外，NYX-458顯示出劑量成比例的藥代動力學曲線，每天七次劑量沒有觀察到有意義的蓄積。我們相信，這一藥代動力學曲線的高度可預測性使得精確的劑量選擇能夠在臨牀開發中實現適當的治療暴露。通過腦脊液藥物濃度評估，NYX-458顯示中樞神經系統暴露與臨牀前活性劑量觀察到的一致。腦脊液暴露水平約為血漿濃度的15%，與臨牀前研究中的觀察結果相似。

流行度和市場機會

帕金森氏症被認為是僅次於阿爾茨海默病的第二大神經退行性疾病。根據帕金森基金會(Parkinson‘s Foundation)的數據，帕金森氏症在美國大約有100萬人受到影響，在全球範圍內有近1000萬人受到影響。據估計，美國每年有近6萬例新診斷的帕金森氏症病例，隨着人口繼續老齡化，預計帕金森氏症的患病率將繼續增長。帕金森氏病認知相關症狀的出現和發展可能因疾病的不同潛在病理而有所不同；然而，輕度認知障礙(MCI)是一種早期的非運動症狀，影響15%至25%的新診斷患者。據估計，大約30%的帕金森氏症患者患有帕金森氏病痴呆症(PDD)，研究估計，隨着帕金森病患者在確診後10年接近，75%將患有PDD。基於這些百分比，我們估計美國有超過50萬人患有帕金森氏症伴輕度認知障礙或PDD。

路易體痴呆症(LBD)是一種進行性痴呆症，由於隨着時間的推移，異常的微觀沉積會損害腦細胞，導致思維、推理和獨立功能的下降。據估計，LBD是導致痴呆症的第三大常見原因-佔美國病例的5%到10%。

LBD和帕金森氏症被證明有共同的病理-都被認為是由大腦中α-突觸核蛋白的積聚引起的。研究表明，這些α-突觸核蛋白的增加抑制了NMDA受體的活性，導致認知能力下降。我們相信，如果獲得批准，NYX-458有可能通過增強NMDA受體活性來改善這些耐心的認知表現。

目前正在進行的第二階段臨牀研究

在暫停了之前在帕金森認知障礙患者中發起的NYX-458探索性研究之後，我們對這項研究進行了某些調整，以簡化其設計，並在更廣泛的患者羣體中對NYX-458進行評估，這些患者與帕金森病患者有着共同的潛在病理生理學。近幾個月來，我們重新開始了研究活動，包括調查審查委員會的現場活動和方案批准，我們預計在定於2021年3月26日召開的調查人員會議之後立即開始篩查和招募患者。修改後的研究設計如下所示。

集中在少數幾個我們的競爭對手中。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究地點和臨牀研究患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。小型或初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的功效、安全性、便利性、價格、品牌和仿製藥競爭水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

NMDAR靶向治療

許多製藥、生物技術和專業製藥公司正在開發針對NMDAR的療法。大多數正在開發的療法都是廣泛的拮抗劑，往往具有多靶點作用，而我們的化合物是真正的調節性化合物，在臨牀前篩查中沒有表現出任何非靶點活性。我們知道還有其他公司開發或商業化NMDAR靶向療法，包括但不限於，Acadia PharmPharmticals Inc.，Adamas PharmPharmticals Inc.，Allergan Plc(現在是AbbVie的子公司)，Avanir PharmPharmticals，Inc.，Axome Treeutics，Inc.，Bioaven Pharmtics Holding Co.Ltd.，Cadent Treateutics，Inc.，Cerecor Inc.，Eli Lilly和Inc.、UCB和S.A.、Gate NeuroSciences，Inc.和VistaGen Treateutics，Inc.

NYX-2925-神經性/慢性疼痛

我們預計，如果獲得批准，NYX-2925將與目前批准的治療疼痛性DPN和纖維肌痛的藥物競爭，包括普瑞巴林、度洛西汀和鹽酸泰乃達醇。我們知道有許多療法被批准用於治療其他類型的神經性疼痛。我們也意識到，各種治療方法被用於治療神經病理性疼痛。除了上市的療法外，我們還了解到目前正在開發神經性疼痛療法的公司，包括Arbor PharmPharmticals LLC、阿斯利康(AstraZeneca Plc)、Biogen Inc.、Cara Treeutics，Inc.、Daiichi Sankyo Company、Eli Lilly and Company、GW PharmPharmticals Plc.、Immune PharmPharmticals Inc.、NeuroBo PharmPharmticals、Novaremed AG、諾華公司(Novartis AG)、Vertex製藥公司

NYX-783-創傷後應激障礙

我們預計，如果獲得批准，NYX-783將與目前批准的創傷後應激障礙(PTSD)療法競爭，包括帕羅西汀和舍曲林。我們還知道其他開發PTSD療法的公司，包括但不限於Azevan製藥公司、Bionomics Ltd、大冢製藥有限公司、SpringWorks治療公司和Tonix製藥控股公司。

NYX-458-帕金森病、認知障礙和路易體痴呆

我們預計，如果獲得批准，NYX-458將與目前批准的PDD療法競爭，目前美國唯一的PDD療法是利瓦斯明。我們還知道其他公司正在開發治療帕金森氏病認知障礙的藥物，包括但不限於Anavex Life Sciences、Annovis Bio Inc、Eli Lilly and Company、Sage Treeutics Inc、武田製藥有限公司和Eisai PharmPharmticals Inc。

與Allergan達成研究合作協議

根據我們與Allergan(現在是AbbVie的子公司)達成的研究合作協議(RCA)，共同資助的研究活動和期權行使期分別於2020年8月和2021年2月達成合同。與RCA的條款一致，AbbVie從我們的NMDAR調製器發現平臺中選擇了兩種化合物。

概述

2015年7月，我們與Allergan簽訂了RCA，根據該協議，我們和Allergan擁有使用我們的發現平臺發現的化合物的研發和商業權。這項研究合作的結構是為Allergan提供一個選擇權，以獲得在研究合作下發現的最多三種化合物的有限領域權利。作為這些權利的交換，Allergan向我們報銷了與作為研究合作一部分進行的藥物化學、篩查和剖析工作相關的一定比例的直接成本。Allergan還向我們支付了每個全職員工的固定年薪，即FTE，每個人都被分配到這些發現工作中。

在RCA期間，Allergan可以行使最多三個選項，從我們的發現平臺獲得化合物的全部權利(包括有限領域的開發權和商業化權利)。Allergan對可選化合物的研究、開發和商業化僅限於特定適應症領域，包括阿爾茨海默病、精神錯亂和精神障礙清單(該清單不包括創傷後應激障礙或物質使用障礙)。根據他們的條款，與Allergan的許可權有關的這些領域限制在協議到期和專有期結束後仍然有效。

根據本協議，Allergan每次行使期權時，都需要向我們支付100萬美元的期權行權費，我們被要求(A)在可能的情況下將僅屬於Allergan所選化合物的知識產權轉讓給Allergan，以及(B)授予Allergan在我們控制的其他知識產權下的全額、永久、獨家(包括Aptinyx)和不可撤銷的許可，該許可證既屬於所選化合物，也屬於其他知識產權。2018年5月16日，艾爾建行使了收購AGN-241751化合物的選擇權，引發了與此相關的100萬美元期權費用的支付。2021年2月23日，艾爾建行使了收購AGN-281705化合物的期權，引發了與此相關的100萬美元期權費用的支付。我們不會從這些候選產品中獲得進一步的經濟考慮。由於本協議項下的共同出資研究期和期權行權期現已達成合同結論，艾爾建沒有額外的期權行使權。

我們可以研究和開發我們的任何化合物作為治療Allergan指定適應症以外的任何適應症的方法。我們已經發明並因此擁有與我們的發現平臺上的化合物相關的大部分知識產權，但Allergan必須根據Allergan可能擁有的與我們的化合物相關的任何知識產權授予我們非獨家許可，才能在Allergan的特定適應症領域之外開發和商業化化合物。

在協議規定的專營期內(在RCA期限結束三週年時到期)，我們已同意不單獨或與第三方直接或間接從事任何化合物或任何產品的研究、臨牀前開發、臨牀開發或商業化，目的是治療、預防或診斷艾爾建特定適應症領域的任何疾病或疾病。此外，我們發現或開發的與調節NMDAR以達到治療效果相關的任何化學或技術都受協議條款的約束，包括在Allergan的特定適應症領域向Allergan授予的任何獨家許可。根據RCA授予的許可條款，在超過RCA期限和專營期之後的一段時間內，Allergan及其附屬公司將無權單獨或與第三方直接或間接地從事其通過研究合作獲得的化合物的研究、臨牀前開發、臨牀開發或商業化，目的是治療、預防或診斷Allergan特定適應症領域以外的任何疾病或疾病，除非事先獲得我們的完全自主決定的批准，否則Allergan及其附屬公司將無權單獨或與第三方直接或間接地從事研究、臨牀前開發、臨牀開發或將其根據研究合作獲得的化合物商業化，以治療、預防或診斷Allergan指定適應症領域以外的任何疾病或疾病。

RCA的期限於2021年2月24日Allergan的期權期滿時到期，取決於所有期權後轉讓活動的完成。

這種合作使雙方能夠將化合物從我們的發現平臺推進到臨牀研究中。

製造業

我們沒有任何生產設施或人員。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於商業製造。

作為我們產品開發方法的一個關鍵部分，我們的目標是在開發的早期階段完成配方工作，這樣我們的臨牀研究就可以用最終有可能擴大規模的配方進行。

我們所有的候選產品都是小分子，採用可靠和可重複的合成工藝，以現成的原料製造。化學成分在製造過程中不需要特殊的設備，儘管某些製造商可能會選擇在特別隔離的設施中生產我們的候選產品，因為許多製造商都是螺桿菌-β-內酰胺類藥物。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以低成本高效地生產的候選產品。

商業化

我們打算開發我們的候選產品，如果獲得FDA的批准，我們將在美國將其商業化。對於某些適應症，我們可能會與一個或多個大型製藥合作伙伴合作。根據所追求的具體發展路徑，這可能包括更大的慢性疼痛指徵。對於其他更專業的適應症，我們打算將我們的候選產品獨立商業化。例如，我們認為帕金森氏病認知障礙的患者和處方者羣體相對集中，可以通過一個不到200名全職員工的專注銷售團隊來解決。我們也不相信任何現有的製藥公司在這一特定領域的療法商業化方面擁有重要的專業知識。然而，我們將根據新的臨牀數據和市場理解，不斷審查我們的合作戰略。我們可能會為美國以外的其他地區簽訂商業化權利的分銷或許可安排。

知識產權

我們擁有的專利和專利申請與我們的NMDAR調節化合物有關，包括針對新物質成分以及治療大腦和神經系統疾病的方法的專利和專利申請。我們打算在美國和全球選定的司法管轄區尋求專利保護。

NYX-2925和NYX-783

截至2021年2月15日，我們擁有與NYX-2925和NYX-783相關的兩項已頒發的美國專利，以及正在申請和已頒發的外國對應專利和專利申請。我們還擁有與NYX-2925相關的一項已頒發的美國專利和兩項未決的美國專利申請，以及與NYX-783相關的一項已頒發的美國專利、一項未決的美國專利申請和一項未決的美國臨時專利申請。臨時專利申請在提交臨時專利申請的12個月內提交非臨時專利申請之前，沒有資格成為已頒發的專利。已頒發的美國專利預計將於2034年到期。如果我們繼續追求專利保護，並就我們的臨時專利申請提交非臨時專利申請，如果有任何基於我們未決申請的專利發佈，我們預計此類專利(如果發佈)將在2034年至2041年之間到期。

NYX-458

截至2021年2月15日，我們擁有一項已頒發的美國專利，三項未決的美國專利申請，一項未決的美國臨時專利申請，以及一項未決的外國對應專利申請，以及一項未決的國際專利申請

根據專利合作條約(PCT)提交的與我們的候選產品NYX-458相關的專利申請。國際PCT專利申請在提交最早提交的優先權專利申請後30或31個月內向地區或國家專利局提交專利申請，才有資格成為已頒發的專利。已頒發的美國專利預計將於2037年到期。如果我們繼續追求專利保護，並就我們未決的國際PCT專利申請提交一項或多項專利申請，如果有任何基於我們未決申請的專利頒發，我們預計此類專利(如果頒發)將在2037年至2040年之間到期。

其他化合物

截至2021年2月15日，我們擁有13項已批准的美國專利、7項待決的美國專利申請、以及正在申請和已頒發的外國對應專利和專利申請，以及9項美國臨時專利申請，所有這些通常都與我們在NMDAR調製器小分子計劃中開發其他化合物的努力有關。臨時專利申請在我們提交臨時專利申請的12個月內提交非臨時專利申請之前，沒有資格成為已頒發的專利。已頒發的美國專利預計將在2034年至2037年之間到期。如果我們繼續追求專利保護，並就我們未決的臨時專利申請提交一項或多項非臨時專利申請，如果根據我們的未決申請發佈任何專利，我們預計此類專利(如果發佈)將在2034年至2041年之間到期。有關與我們的知識產權相關的風險的討論，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。一般來説，在新藥上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。

美國藥物開發

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、無標題或警告信、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。此外，製造商可能需要從市場上召回產品。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

我們的候選產品必須通過NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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根據適用法規(包括FDA的良好實驗室規範或GLP法規)完成廣泛的非臨牀實驗室測試、動物研究和配方研究；

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向FDA提交IND申請，該申請必須在人體臨牀研究開始前生效；

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在每項研究開始之前，每個臨牀研究地點的獨立機構評審委員會(IRB)或倫理委員會的批准；

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根據適用的IND和其他臨牀研究相關法規(稱為良好臨牀實踐或GCP)進行充分和受控的人體臨牀研究，以確定針對每個建議適應症的建議藥物的安全性和有效性；

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向FDA提交新藥的保密協議；

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FDA在收到保密協議後60天內決定將保密協議提交審查；

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圓滿完成FDA對生產藥物的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估符合當前良好製造規範(CGMP)的要求，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度；

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FDA可能對產生支持NDA的數據的非臨牀研究和/或臨牀研究地點進行審計；以及

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FDA審查和批准NDA，包括考慮任何FDA顧問委員會的意見，然後才能在美國進行任何商業營銷或銷售該藥物。

非臨牀和臨牀測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的候選產品(如果有的話)。

支持NDA所需的數據在兩個不同的發展階段產生：非臨牀階段和臨牀階段。對於新的化學實體，非臨牀開發階段通常包括合成活性成分、開發配方和確定製造工藝，以及在實驗室進行支持後續臨牀測試的非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究。這些非臨牀測試包括對產品化學、配方、穩定性和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物研究。非臨牀試驗的進行必須符合聯邦法規，包括GLP。贊助商必須將非臨牀試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。即使在IND提交之後，一些非臨牀試驗仍可能繼續，但IND必須在人類臨牀研究開始之前生效。IND提交的文件的中心焦點是人體試驗的一般調查計劃和方案。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀研究提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下, IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀研究之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選藥物實施臨牀擱置。因此，我們不能確定提交IND會導致FDA允許臨牀研究開始，或者一旦開始，就不會出現可能導致研究暫停或終止的問題。

臨牀開發階段涉及在合格的調查人員(通常是不受試驗贊助商僱用或不受試驗贊助商控制的醫生)的監督下，向健康志願者或患者服用候選藥物，其中包括要求所有研究對象提供參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀研究是根據協議進行的，其中詳細説明瞭臨牀研究的目標、劑量程序、受試者的選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。作為IND的一部分，每項協議以及隨後對協議的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀研究都必須由獨立的機構審查委員會(IRB)審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀研究的每個機構。評審委員會負責保障試驗參與者的福利和權利，並會考慮參與臨牀研究的個人所面對的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理等項目。IRB還批准必須提供給每項臨牀研究的知情同意書。

受試者或其法定代表人必須監督臨牀研究直到完成。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和已完成的臨牀研究結果。

作為21世紀的一部分^ST2016年12月13日簽署成為法律的世紀治療法(Century Cures Act)，應要求，FDA將建立藥物開發工具資格認定程序。藥物開發工具包括生物標記物，該生物標記物包括替代終點、包括患者報告結果的臨牀結果評估、以及FDA確定為艾滋病藥物開發和監管審查的任何其他方法、材料或措施。如果FDA已確定藥物開發工具及其建議的使用環境可以依賴於在藥物開發和監管審查中有特定的解釋和應用，則該藥物開發工具是合格的。合格的藥物開發工具可用於支持藥物的研究使用，或支持或獲得NDA批准。

希望在美國境外進行臨牀研究的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀研究。如果外國臨牀研究不是根據IND進行的，只要臨牀研究是按照GCP進行的，並且FDA能夠通過現場檢查驗證數據，如果FDA認為有必要，贊助商可以向FDA提交臨牀研究的數據，以支持NDA。

臨牀研究

臨牀研究通常分三個可能重疊的連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段臨牀研究。

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第一階段臨牀研究通常涉及一小部分健康志願者，他們最初接觸單劑，然後接觸多劑候選產品。這些臨牀研究的主要目的是評估該藥的新陳代謝、藥理作用、副作用耐受性和安全性。

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第二階段臨牀研究通常涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量，並提供初步的療效評估。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，以及識別可能的不良反應和安全風險。

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第三階段臨牀研究通常涉及多個地點的大量患者(從數百名到數千名受試者)，旨在提供必要的數據，以證明該產品的預期用途及其使用安全性的有效性，建立該產品的總體益處/風險關係，併為醫生標籤提供充分的基礎。第三階段臨牀研究可能包括與安慰劑和/或對照治療的比較。

批准後研究，有時被稱為第四階段臨牀研究，可能在最初的市場批准之後進行。這些研究是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行第四階段臨牀研究，作為批准NDA的條件。

詳細説明臨牀研究結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。對於嚴重的和意想不到的可疑不良事件，從其他研究或動物實驗中發現的，書面的IND安全報告必須在15個日曆日內提交給FDA和調查人員體外培養對人類受試者有重大風險的測試，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，臨牀上任何重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。此外，贊助商必須在七個日曆日內通知FDA任何意想不到的致命或危及生命的疑似不良反應。第一階段、第二階段和第三階段臨牀研究可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀研究，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣地，如果某項臨牀研究沒有按照該委員會的規定進行，或該藥物與對病人造成意想不到的嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止對其所在機構進行的臨牀研究的批准。此外，一些臨牀研究是由一個

由臨牀研究贊助商組織的由合格專家組成的獨立小組，稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對研究中某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行。

根據“治療法”，治療嚴重疾病或病情的研究藥物的製造商必須提供其關於評估和迴應個別患者獲得此類研究藥物的請求的政策，例如在其網站上張貼。這一要求適用於研究藥物的第二階段或第三階段研究首次啟動時的較早者，或在藥物獲得突破性療法、快速通道產品或再生高級療法的指定後15天(如果適用)。

在臨牀研究的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，此外，贊助商還必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

NDA和FDA審查程序

非臨牀研究和臨牀研究的結果，連同其他詳細信息，包括廣泛的生產信息和關於藥物成分和擬議標籤的信息，以保密協議的形式提交給FDA，請求批准將該藥物用於一個或多個指定的適應症。FDA審查NDA，以確定藥物對於其預期用途是否安全有效，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在藥品可以在美國銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

此外，根據修訂後的“兒科研究公平法”(PREA)，NDA或NDA的補充必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每一份NDA都必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA的使用費。根據FDA的收費時間表，從2020年10月1日到2021年9月30日，需要臨牀數據的應用程序(如NDA)的使用費為2875,842美元。PDUFA還對人類藥物徵收處方藥產品計劃年費(336,432美元)。在某些情況下可以減免費用，包括一家小型企業首次提出申請時可以免除申請費。FDA在接受提交的所有NDA申請之前會對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交的申請。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受NDA備案的決定。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，對於不含NCE的藥物，FDA有10個月的時間完成對標準NDA的初步審查並回應申請人，從收到優先NDA的日期起有6個月的時間。對於含有NCE的藥物，這些10個月和6個月的審查時間框架是從NDA的提交日期開始的。FDA並不總是滿足標準和優先NDA的PDUFA目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。

在NDA提交申請被接受後，FDA審查NDA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准NDA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保生產的一致性

符合要求規格的產品。此外，在批准NDA之前，FDA還可以審核來自臨牀研究的數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可能會將新藥或藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀研究數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA對NDA的審查和評估既廣泛又耗時，可能需要比最初計劃更長的時間才能完成，而且我們可能不會及時獲得批准(如果有的話)。

在FDA對NDA進行評估後，它可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請還沒有準備好審批。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵第三階段臨牀研究，和/或與臨牀研究、非臨牀研究或製造相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交NDA，解決信中發現的所有不足之處，撤回申請，或請求聽證機會。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀研究獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。

不能保證FDA最終會批准一種藥品在美國上市，我們在審查過程中可能會遇到重大困難或成本。如果一種產品獲得了上市批准，這種批准可能會明顯侷限於特定的疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或可能以對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行上市後測試或臨牀研究和監督以監測批准產品的效果為條件批准NDA。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，這涉及旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀研究，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准上附加其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略(REMS)，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合法規要求或在初始營銷後出現問題而被撤回。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒稱號。這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，無法從產品的銷售中收回在美國開發和銷售治療這種疾病或疾病的產品的成本。

在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA可能不會

批准自批准之日起七年內以同一適應症銷售同一藥物的任何其他申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻，或在藥品供應問題的情況下，顯示出對具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准，但這些產品可以在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得FDA定義的相同產品的批准，即我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果我們的產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物獨佔也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果我們的一種被指定為孤兒藥物的產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒藥物獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是完全相同的。

加快開發和審查計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥的贊助商可以要求FDA在該藥物的臨牀開發過程中的任何時候將該藥物指定為快速通道產品。對於Fast Track產品，FDA可以在提交完整的NDA之前滾動審查營銷申請的各個部分，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交給FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查。如果一種產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著的改善，則該產品有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定優先審查的新藥申請，以努力促進審查。

此外，如果一種藥物打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一種或多種臨牀開發中顯示出比現有療法有實質性改善，則該藥物可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。快速通道指定、優先審查和突破性指定不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批流程。

兒科試驗

FDCA要求，計劃提交包括新活性成分、新適應症、新劑型、新劑量方案或新給藥路線的藥物營銷申請的贊助商，必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA可能達成的協議，提交初步兒科研究計劃(PSP)。最初的PSP必須包括髮起人計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀研究和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

上市後要求

新產品獲得批准後，製藥公司和批准的產品將繼續受到FDA的監管，其中包括監測和記錄保存活動，向FDA報告該產品的不良反應，向FDA提供最新的安全性和有效性信息，產品抽樣和分銷要求，以及遵守促銷和廣告要求，這些要求包括，除其他外，直接面向消費者的廣告標準，限制推廣未在藥品批准標籤中描述的用於或在患者羣體中使用的藥物(稱為“標籤外使用”)。對行業主辦的科教活動的限制和對互聯網推廣活動的要求。雖然醫生可能會開合法的藥品用於標籤外的用途，但製造商不能銷售或推廣這種標籤外的用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的改變，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充劑的批准，這可能需要申請人開發額外的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀研究。與新的NDA一樣，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。任何處方藥產品和藥品樣品的分銷都必須符合美國處方藥營銷法(PDMA)，也就是FDCA的一部分。

在美國，一旦一種產品獲得批准，其生產就受到FDA的全面和持續的監管。FDA的規定要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。根據cGMP規定，我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的臨牀和商業批量的產品。使用合同製造商、實驗室或包裝商的NDA持有者負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些製造商必須遵守cGMP法規，其中要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何與cGMP不符的情況。藥品製造商和其他參與批准藥品的生產和分銷的實體必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的合規性。發現違規情況，包括不符合cGMP，可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營，或中斷其製造、加工或測試的產品的分銷能力。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或獲得批准的保密協議持有人的限制，其中包括召回或從市場上撤回該產品。

發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。法規、法規的更改或對現有法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)更改我們的製造安排；(Ii)添加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果有任何這樣的改變，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

橙色圖書列表

FDCA的第505節描述了三種類型的營銷申請，這些申請可能會提交給FDA，以請求新藥的上市授權。保密協議第505(B)(1)節是一份包含安全性和有效性調查的完整報告的申請。第505(B)(2)條規定的保密協議是這樣一種申請，在這種申請中，申請人部分依賴於不是由申請人或為其進行的調查，並且申請人沒有從由其進行或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。第505(J)條規定

通過提交簡化的新藥申請(ANDA)，簡化批准藥品的仿製藥版本的審批流程。ANDA規定了具有與先前批准的產品相同的活性成分、劑型、強度、給藥途徑、標籤、性能特徵和預期用途的仿製藥產品的營銷。有限的改變必須由FDA通過適宜性請願書預先批准。ANDA被稱為“縮寫”，因為它們通常不需要包括非臨牀和臨牀數據來確定安全性和有效性。取而代之的是，仿製藥申請者必須通過體外、體內或其他測試，科學地證明他們的產品與創新者藥物在生物上等效，或以相同的方式發揮作用。仿製藥必須在與創新藥物相同的時間內將等量的有效成分輸送到受試者的血液中，並且通常可以由藥劑師根據為參考上市藥物開出的處方進行替代。

在通過NDA(包括505(B)(2)NDA)尋求藥物批准時，申請人必須向FDA列出某些專利，這些專利要求涵蓋申請人的產品和使用方法。在NDA批准後，該藥物申請中列出的每一項專利隨後都會在具有治療等效性評估的批准藥物產品中發表，也被稱為橙皮書。這些產品可能會被潛在競爭對手引用，以支持ANDA或505(B)(2)或NDA的批准。

任何申請ANDA尋求批准橙冊中所列藥物的仿製藥等效版本或涉及橙冊中所列藥物的505(B)(2)或NDA的申請人必須向FDA提交專利證明，證明(1)沒有向FDA提交作為申請標的的藥物或使用方法的專利信息；(2)專利已經到期；(3)專利將到期的日期，直到專利到期後才會尋求批准；(四)專利無效或者製造、使用、銷售被申請藥品不受侵犯的。最後一項認證被稱為第IV段認證。一般來説，ANDA或505(B)(2)或NDA在所有列出的專利到期之前不能獲得批准，除非ANDA或505(B)(2)的NDA申請人通過第IV段認證對列出的專利提出質疑，或者申請人不是在尋求批准專利使用方法。如果申請人未對所列專利提出質疑或未表明其不尋求專利使用方法的批准，則ANDA或505(B)(2)或NDA申請將在要求參考產品的所有所列專利均已過期之前不會獲得批准。

如果競爭對手已經向FDA提供了第Ⅳ段認證，競爭對手還必須在申請被FDA接受備案後20個月內向參考上市藥物的NDA持有人和專利權人發送第IV段認證的通知。NDA持有人或專利權人隨後可以針對第(4)款證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證通知後45個月內提起專利侵權訴訟，將阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申請，直到訴訟日期、專利到期、訴訟和解、侵權案件中有利於申請人的裁決或法院可能下令的較短或較長期限(以較早的30個月為準)。這一禁令通常被稱為30個月的滯留。

在ANDA或505(B)(2)的NDA申請人提交第IV段認證的情況下，NDA持有人或專利所有人定期採取行動觸發30個月的緩期，認識到相關的專利訴訟可能需要數月或數年才能解決。因此，ANDA或505(B)(2)或NDA的批准可能會推遲很長一段時間，這取決於申請人所做的專利認證以及參考藥物贊助商發起專利訴訟的決定。

美國營銷排他性

FDCA中的營銷排他性條款也可能延誤某些營銷申請的提交或批准。如果FDA認為申請人進行或贊助的新臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA將為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這項為期三年的專營權僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的簡化新藥申請(ANDA)。FDCA還向第一申請人提供為期五年的美國境內非專利營銷專營權

以獲得國家經濟實體的保密協議的批准。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，那麼一種藥物就是NCE，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新者藥物相同的適應症，還是用於另一種適應症，只要申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含創新者NDA持有人向FDA列出的其中一項專利的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。雖然我們認為，如果NYX-2925和NYX-783都獲得監管部門的批准，FDA有可能授予NYX-2925和NYX-783 NCE地位，但NYX-2925和NYX-783具有相同的結構式，但在空間方向上不同，即它們是彼此獨立的立體異構體，不能保證兩者都會被授予NCE排他性。三年和五年的專營權不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀研究的權利，這些研究是證明安全性和有效性所必需的。兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這項為期六個月的專營權，從其他專有權保護或專利期結束時開始生效, 可在自願完成兒科試驗的基礎上，根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”予以批准。

美國專利期延長

根據FDA批准我們當前候選產品或任何未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》(通常稱為《哈奇·瓦克斯曼法案》)獲得有限的專利期延長。Hatch Waxman Act允許將專利期延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過1400年。專利期延長期一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間的一半，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延長(只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的患者權利要求才能延長)，而且延長的申請必須在專利到期之前提交。一項涉及多個申請批准的產品的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何延長專利期的申請。將來，我們可能會根據臨牀研究的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素，申請延長我們目前擁有的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命。然而，不能保證美國專利商標局會批准我們請求的任何專利期延長，無論是我們要求的長度，還是根本不會。

其他監管事項

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到許多監管機構的監管，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心、CMS、衞生與公眾服務部的其他部門，包括監察長辦公室、美國司法部、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方監管機構。在美國，銷售、營銷和科學/教育項目也必須遵守州和聯邦的欺詐和濫用法律。這些法律包括聯邦反回扣法令，該法令規定，任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，索取、接受、提供或支付任何旨在誘導業務推薦的報酬，包括購買、訂購或開出特定藥物的處方，都是非法的，這些報酬可能是根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療計劃支付的。違反這項法律的人最高可被判處五年監禁(每次違規)、刑事罰款、行政民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外。此外，經2010年“醫療保健和教育和解法案”修訂的“患者保護和平價醫療法案”，或統稱為ACA的法案，除其他事項外，還修訂了聯邦“反回扣法令”的意圖要求。一個

個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。此外，ACA規定，政府可以斷言，根據聯邦民事虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

雖然我們不會直接向付款人提交索賠，但根據聯邦民事虛假索賠法案，藥品製造商可能會被追究責任，該法案禁止任何人在知情的情況下向聯邦計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)提交虛假或欺詐性的項目或服務(包括藥品)的索賠，對未按索賠提供的項目或服務的索賠，或者對醫療上不必要的項目或服務的索賠。政府可能會認為製造商“導致”了虛假或欺詐性索賠的提交，例如，向客户提供不準確的賬單或編碼信息，或者在標籤外宣傳產品。此外，我們與報告產品批發商或估計零售價、報告用於計算醫療補助返點信息的價格以及其他影響產品聯邦、州和第三方報銷的信息，以及產品的銷售和營銷相關的活動，均受該法律的審查。對違反虛假索賠法案的懲罰包括對每個單獨的虛假索賠進行民事處罰，可能被排除在參與聯邦醫療保健計劃之外，儘管聯邦虛假索賠法案是一項民事法規，但導致違反虛假索賠法案的行為也可能牽涉到各種聯邦刑法。如果政府指控我們違反了這些虛假申報法或判定我們有罪，我們可能會被處以鉅額罰款，並可能遭受股價下跌的影響。此外，個人有能力根據聯邦虛假索賠法案提起訴訟，某些州已經仿照聯邦虛假索賠法案制定了法律。

1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法(HIPAA)制定了新的聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產。它還禁止故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意以伎倆、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重要事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦“反回扣法令”一樣，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖，即可實施違法行為。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦醫療計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。此外，除了根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務外，許多州都有類似的欺詐和濫用法規或法規，這些法規或法規的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)及其實施條例(包括2013年1月25日公佈的最終綜合規則)修訂後，除其他事項外，要求在共同醫療交易中採用電子信息交換的統一標準，以及與個人可識別健康信息的隱私和安全相關的標準，這些標準要求採取行政、物理和技術保障措施來保護此類信息。除其他外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於商業夥伴，商業夥伴被定義為覆蓋實體的獨立承包商或代理，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，他們創建、接收、維護、傳輸或獲取與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息。HITECH還增加了對覆蓋實體和商業夥伴可能施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，某些州的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰。

此外，《平價醫療法案》(Affordable Care Act)範圍內的聯邦醫生支付陽光法案(或稱陽光法案)及其實施條例要求，根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)(某些例外情況)可以獲得付款的某些藥品、設備、生物和醫療用品的製造商，每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院或實體或醫療機構支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息醫生和教學醫院的所有權和投資權益，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移。此外，許多州還管理付款或其他價值轉移的報告，其中許多在很大程度上彼此不同，往往沒有先發制人，可能會產生比陽光法案更令人望而卻步的效果，從而使合規努力進一步複雜化。

為了商業分銷產品，我們必須遵守州法律，該法律要求一個州的藥品和生物製品的製造商和批發商進行註冊，包括在某些州將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠在產品通過分銷鏈時跟蹤和追蹤產品的新技術。幾個州已經頒佈立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

其他規定可能會影響我們業務的其他方面。例如，定價和回扣計劃必須符合1990年美國綜合預算調節法的醫療補助回扣要求以及ACA最近的要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國“防止毒物包裝法”中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。最近還出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加大了對支付給醫生的費用的監管力度。某些州強制執行合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，和/或要求跟蹤和報告向醫生支付的禮物、補償和其他報酬。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規是一項代價高昂的努力。如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及個人監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。

歐盟藥品開發

在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。正如在美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀研究監管框架，為歐盟臨牀研究的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了

成員國體制的重大變化。在現行制度下，在啟動臨牀研究之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，研究將由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(ECs)。根據現行制度，在臨牀研究期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的國家藥品管理局和歐洲藥品監督管理局報告。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。預計新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號將在通過獨立審計確認臨牀試驗信息系統(歐盟的中央門户網站和條例預見的臨牀試驗數據庫)的全部功能後適用。該規定在歐盟委員會發布這一確認通知六個月後生效。它將徹底改革歐盟目前的臨牀研究審批制度。具體地説，這項將直接適用於所有成員國的新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀研究的審批程序。例如，新的臨牀試驗規例規定了一個簡化的申請程序，通過一個單一的點和嚴格定義的最後期限來評估臨牀研究申請。

歐盟藥品審查和批准

在英國和由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權：

共同體MA由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(CHMP)的意見，通過集中程序頒發，並在歐洲藥品管理局(EEA)的整個領土內有效。集中程序對某些類型的產品是強制性的，例如生物技術藥品、孤兒藥品和含有治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的藥品。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共健康利益的產品，集中化程序是可選的。

國家MA由歐洲經濟區成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售，則該國家MA可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在不同的成員國同時獲得批准。根據分權程序，向申請MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請人選擇其中一個作為參考成員國(RMS)。RMS的主管當局準備評估報告草案、產品特性概要草案(SPC)和標籤和包裝傳單草案，併發送給其他成員國(稱為相關成員國)供其批准。如果有關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，對RMS提出的評估、SPC、標籤或包裝沒有提出異議，則該產品隨後在所有成員國(即RMS和相關成員國)獲得國家MA。

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

歐盟新的化學實體排他性

在歐盟，新的化學實體，有時被稱為新的活性物質，在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔和另外兩年的市場獨佔。如果授予數據排他性，歐盟的監管機構就不能參考創新者的數據來評估通用應用

八年，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可能會被引用，但兩年內不會獲批。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有人獲得了一個或多個新治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估中被確定為與目前批准的療法相比能帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年。

歐盟孤兒指定和排他性

在歐盟，歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的建議，批准孤兒藥物指定，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療歐盟社區中影響不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病(或者如果藥物的開發不太可能產生足夠的回報來證明投資是合理的)，並且沒有獲得授權的令人滿意的診斷、預防或治療方法(或者，如果存在方法，該產品將是一個重大好處)。

在歐盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵，如降低費用或免除費用，並在藥品批准後授予10年的市場排他性。這一期限延長了兩年，以遵守在審查孤兒藥物指定時批准的商定的兒科調查計劃。如果孤兒藥物指定標準不再得到滿足，包括證明產品足夠有利可圖而不足以證明維持市場排他性是合理的，這一期限可能會縮短到六年。此外，在下列情況下，可以隨時為同一適應症的類似產品授予上市授權：(I)原孤兒醫藥產品上市授權持有人同意第二次孤兒醫藥產品申請，(Ii)原始孤兒醫藥產品上市授權持有人不能供應足夠數量的孤兒醫藥產品，或(Iii)第二申請人可以證明第二種醫藥產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上優於授權的孤兒醫藥產品。在提交上市審批申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

歐洲數據收集

在歐洲經濟區收集、使用、存儲、披露、轉移或處理個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的2016/679號一般數據保護條例(GDPR)以及歐洲經濟區成員國相關適用的數據保護和隱私法的監管。GDPR適用於在歐洲經濟區內設立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。該條例加強了個人資料資料控制人的資料保護責任，包括對處理健康及其他敏感資料施加特別規定(例如對資料控制人須證明他們已就某些資料處理活動取得有效同意的更高標準、就如何使用個人資料作出更大披露、就“高風險”處理進行私隱影響評估的規定、對保留個人資料的限制、強制性違反資料通知及“按設計而私隱”的規定、保障個人資料的保安及機密性，以及在聘用第三者處理器時須採取的其他措施)。歐洲經濟區成員國可能會引入進一步的條件，包括限制我們收集、使用和共享個人數據(包括健康和醫療信息)的能力，或者可能導致我們的合規成本增加。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家沒有確保足夠的保護水平, 與美國一樣，歐盟法院(CJEU)最近的一項裁決和歐洲數據保護當局發佈的相關指導意見要求對目的地國的法律進行“基本等價性”評估。如果目的地國沒有基本等同的保護，出口實體則必須評估是否可以採取補充措施，與選定的轉讓機制相結合，解決法律中的不足，並確保可以給予數據基本等同的保護。這一和其他有關數據跨境流動的未來發展可能會增加將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的複雜性，並可能導致政府執法行動、訴訟、罰款和處罰或負面宣傳，這可能會對我們的聲譽和業務產生不利影響。

如果不遵守GDPR和歐洲經濟區成員國相關國家數據保護法的要求，可能會被處以最高2000萬歐元或上一財年公司全球年收入4%的罰款，以金額較高者為準。當局已經表現出願意徵收鉅額罰款，併發布命令，阻止處理違規企業的個人數據。此外，GDPR授予數據主體要求因違反GDPR和其他歐洲數據保護法而造成的物質和非物質損害的權利。除上述外，違反GDPR或其他適用的隱私和數據保護法律法規可能導致監管調查、聲譽損害、命令我們改變數據使用、執行通知或潛在的民事索賠，包括集體訴訟類型的訴訟。鑑於數據保護義務的廣度和深度，維持遵守GDPR將需要大量的時間、資源和費用，我們將繼續面臨不確定的情況，即我們在履行GDPR下的義務方面所做的努力是否足夠。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

英國退歐與英國的監管框架

繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，自2021年1月1日起，英國2018年歐盟(退出)法案將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經某些英國具體修訂)納入英國法律(簡稱“英國GDPR”)。英國GDPR和2018年英國數據保護法案(UK Data Protection Act 2018)規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。然而，英國現在被視為歐盟GDPR下的第三個國家，這意味着，除非歐盟GDPR承認的適當保障措施到位，否則從EEA向英國轉移個人數據將受到限制。儘管根據歐盟-英國貿易合作協定，在過渡期結束後6個月內在英國和歐洲經濟區之間轉移個人數據是合法的，以期在此期間獲得歐盟委員會的充分決定。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR限制將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護(這意味着從英國到歐洲經濟區的個人數據轉移仍然是自由流動的)。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀研究都必須按照GCP要求以及源於赫爾辛基宣言的適用法規要求和倫理原則進行。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

償還

我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療機構。在美國，沒有統一的藥品覆蓋和報銷政策。因此，我們的任何產品的承保範圍和報銷金額將根據付款人的情況做出決定。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率，也不意味着患者可以接受任何所需的患者費用分攤金額。此外，一個付款人承保某一特定藥品或服務的決定並不能確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷費率提供保險。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，而不能保證將獲得承保範圍和足夠的報銷。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於第三方付款人對這些產品和相關治療的承保範圍和足夠的補償程度。第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用，並建立報銷水平。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對使用治療性藥物的決定：

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其健康計劃下的覆蓋福利；

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安全、有效和醫學上必要的；

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適用於特定的患者；

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符合成本效益；以及

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既不是試驗性的也不是調查性的。

我們不能確保我們商業化的任何產品都能得到報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。覆蓋範圍也可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。報銷可能會影響我們獲得監管部門批准的任何產品的需求或價格。

第三方付款人越來越多地減少醫療產品和服務的報銷。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不承保我們的產品可能會減少醫生對產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

2003年的聯邦醫療保險處方藥、改善和現代化法案(MMA)建立了聯邦醫療保險部分D計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍並不標準化。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有覆蓋的D部分藥物付費，每個藥物計劃都可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括覆蓋的D部分藥物的每個治療類別和類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格都可能低於我們本來可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA導致的任何付款減少都可能導致非政府付款人付款的類似減少。

2009年的美國復甦和再投資法案為聯邦政府提供資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)、醫療研究與質量局(Agency For Healthcare Research And Quality)和美國國立衞生研究院(National Institutes For Health)於2012年公佈了這項研究的計劃，並將定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。

此外，在一些外國，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家都會允許優惠的報銷和

我們所有產品的定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革已經並可能繼續存在，目的是擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。

例如，2010年3月，美國頒佈了經2010年“醫療保健和教育和解法案”修訂的“患者保護和平價醫療法案”，或統稱為“醫療保險和平價醫療法案”。ACA包括的措施已經並預計將繼續顯著改變政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。ACA中對製藥業最重要的條款包括：

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對醫療補助藥品退税計劃進行了幾項修改，包括通過將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税提高到製造商平均價格的23.1%(即AMP)，增加了製藥商的退税責任，增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方，如緩釋製劑)的退税計算，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。

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要求品牌藥品製造商提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%，自2019年1月1日起生效)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分保險的條件，即在覆蓋差距中分發給聯邦醫療保險D部分受益人的品牌藥物的談判價格的50%的銷售點折扣。

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將製造商的醫療補助退款責任擴大到向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的承保藥品。

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擴大了340B藥品折扣計劃下有資格享受折扣的實體

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建立了一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物的回扣。

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對生產或進口某些品牌處方藥的任何實體徵收不可抵扣的年費，並根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤。

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對藥品製造商支付給醫生和教學醫院的款項以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益提出了新的報告要求。未提交所需信息可能會導致對年度提交中未及時、準確和完整報告的所有付款、價值轉讓或所有權或投資利益處以民事罰款。藥品製造商被要求在每個日曆年的第90天之前向CMS提交報告。

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建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，同時為此類研究提供資金。這項由以患者為中心的結果研究所進行的研究可能會影響某些藥品的市場。ACA在CMS內建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

ACA的一些條款還沒有完全實施，而某些條款受到了司法和國會的挑戰。自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修訂。ACA的各個部分目前正在第五巡迴法院和美國最高法院面臨法律和憲法挑戰；前特朗普政府發佈了各種行政命令，取消了費用分攤補貼；國會已經推出了幾項

旨在大幅修訂或廢除ACA的立法。目前還不清楚ACA是否會被推翻、廢除、取代或進一步修改。我們無法預測ACA的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響，特別是在拜登政府的領導下。

前特朗普政府的2021財年預算提案包括1,350億美元津貼，用於支持尋求降低藥價、增加競爭、降低患者自付藥品成本、增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥的立法提案。2020年3月10日，前特朗普政府向國會提交了藥品定價的“原則”，呼籲立法，其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用，提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項，並限制藥品價格上漲。此外，前特朗普政府此前還發布了一份《藍圖》，其中包含了幾項旨在降低處方藥價格的潛在監管行動和立法建議，包括促進生物製品創新和競爭的措施，修改聯邦醫療保險D部分，讓計劃發起人在與製造商談判價格時擁有更大的籌碼，以及更新聯邦醫療保險藥品定價儀錶板，使漲價和仿製藥競爭更加透明。美國衞生與公眾服務部(HHS)已經開始就其中一些措施徵求反饋意見，同時，正在根據現有權限立即實施其他措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日起選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。這一最終規則編纂了CMS的政策變化，並於2019年1月1日生效。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會在2021年1月20日之後挑戰、推翻、撤銷或以其他方式修改這些行政和行政行動。

2020年，前總統特朗普宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。作為迴應，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，該規則於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國(MFN)模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥品和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值(GDP)相似的經濟合作與發展組織(Organization for Economic Cooperation and Development，簡稱OECD)國家獲得的最低價格計算。最惠國待遇示範條例要求確定的B部分提供商參與，並將適用於美國所有州和地區，期限為七年，從2021年1月1日開始，至2027年12月31日結束。然而，作為對幾個行業團體提起的訴訟的迴應，12月28日，美國加利福尼亞州北區地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，要求政府被告在根據行政程序法完成通知和評論程序之前，執行最惠國規則。2021年1月13日，在美國馬裏蘭州地區行業團體提起的另一起訴訟中，政府被告提出聯合動議，要求擱置訴訟，條件是政府不會對美國加州北區地區法院授予的初步禁令提出上訴，並且最惠國臨時最終規則所產生的任何最終規則的執行不得早於該規則在聯邦登記冊上公佈後60天開始。進一步, 加拿大當局通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。如果實施的話，從加拿大進口藥物和最惠國待遇模式，可能會對我們任何一種候選產品的價格造成重大和不利的影響。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃發起人降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據美國哥倫比亞特區地區法院輸入的一項命令，根據聯邦醫療保險D部分，規則中取消與從製造商向計劃發起人銷售或購買藥品相關的某些回扣的安全港保護的部分已推遲到2023年1月1日。此外，拜登政府目前正在對這一變化的實施情況以及處方藥產品銷售點降價和藥房福利經理服務費的新安全港進行審查，並可能予以修訂或廢除。

雖然許多擬議的措施將需要通過額外的立法授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但國會已表示，將繼續尋求新的立法、行政和/或額外措施來控制藥品成本。

此外，2020年10月1日，FDA公佈了一項最終規定，允許從加拿大進口某些處方藥。根據最終規則，各州和印第安部落，以及在未來的某些情況下，藥劑師和批發商可以向FDA提交進口計劃提案，以供審查和授權。自最終規則發佈以來，已有幾個行業團體提起聯邦訴訟，對最終規則的多個方面提出質疑，加拿大當局也通過了旨在保護加拿大藥品供應不受短缺影響的規則。2020年9月25日，CMS聲明，各州根據這一規則進口的藥物將沒有資格根據社會保障法1927年條款獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被視為門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。另外，FDA還發布了一份最終指導文件，概述了製造商為FDA批准的藥物獲得額外的國家藥品法典(NDC)的途徑，該藥物最初打算在外國銷售，並被授權在外國銷售。目前尚不清楚最終規則和指引的市場影響。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，2011年8月，除其他外，2011年預算控制法案(Budget Control Act Of 2011)為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年的五年內有針對性地削減至少1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，這一削減在2013年4月兩黨預算法案通過後生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則這一削減將持續到2029年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2021年3月31日暫停。擬議中的立法，如果獲得通過，將延長這一暫停措施，直到大流行結束。此外，2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)，其中包括進一步減少向醫院、成像中心和癌症治療中心等幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。任何減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也在不斷增加。

具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(或稱Right to Trial Act)簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以請求獲得某些試驗性新藥產品，這些產品已經完成了I期臨牀試驗，目前正在進行調查，等待FDA的批准。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。

我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

員工與人力資本管理

截至2021年3月15日，我們僱傭了34名全職員工，其中研發人員20人，一般和行政人員14人，沒有兼職員工。我們有9名員工擁有醫學或博士學位。我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括在適用的情況下識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新員工、顧問和顧問。我們的成功取決於我們吸引、吸引和留住多元化員工羣體的能力。我們重視我們的員工，並定期將我們提供的總薪酬(如短期和長期薪酬)與行業同行進行比較，以確保我們保持競爭力和對潛在新員工的吸引力，其中包括基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵、401(K)貢獻、健康、福利和生活質量福利、帶薪休假和個人假期。我們還進行員工敬業度調查，以評估我們在人力資本目標方面的成功，並使我們能夠留住和激勵現有員工。通過專注於員工留任和參與度，我們提高了支持我們的臨牀試驗、我們的管道以及我們的業務和運營的能力，並保護了我們證券持有人的長期利益。

我們的公司信息

我們於2015年6月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要行政辦公室位於伊利諾伊州埃文斯頓，郵編：60201，戴維斯大街909號，Suite600600。我們的電話號碼是(847)871-0377，我們的網站是www.aptinyx.com。對本網站的引用僅為不活躍的文本參考，本網站的內容不應被視為通過引用包含在本10-K表格年度報告中。

可用的信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年證券交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的對這些報告的任何修訂，在提交或提交給美國證券交易委員會(SEC)後，均可在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費獲取，網址為www.aptinyx.com。這些報告也可在證券交易委員會的互聯網網站www.sec.gov上查閲。

我們的公司治理準則、商業行為和道德準則以及審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會章程的副本張貼在我們的網站www.aptinyx.com的“投資者和媒體”下。

項目1A。風險因素。

投資我們的普通股有很高的風險。在投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下風險和不確定性，以及本10-K表格年度報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關説明、“管理層對運營結果和財務狀況的討論和分析”，以及我們提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的其他文件。我們下面描述的任何風險因素都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。如果這些風險或不確定性中的一個或多個實際發生，導致您失去對我們普通股的全部或部分投資，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或認為無關緊要的額外風險和不確定性也可能影響我們的業務。以下某些陳述是前瞻性陳述。請參閲本年報10-K表格中的“關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明”。

與我們的業務、財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，沒有獲準商業銷售的產品，這可能會使我們很難評估我們目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發治療大腦和神經系統疾病的藥物。我們於2015年6月註冊成立，沒有獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的業務主要侷限於組織和配備我們的公司，籌集資金，以及為我們的候選產品進行研究和開發活動。

我們尚未獲得任何候選產品的市場批准，尚未自行或通過第三方製造商業規模的產品，也未進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。我們未來的成功和生存能力受到重大不確定性的影響。我們將遇到初創生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的風險和困難，我們還沒有表現出成功克服這些風險和困難的能力。如果我們不成功應對這些風險和困難，我們的業務將受到影響。

新冠肺炎可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

世界衞生組織2020年3月宣佈的新冠肺炎大流行的持續蔓延已經並可能進一步對我們的臨牀和/或臨牀前研究產生不利影響。例如，由於新冠肺炎大流行，我們於2020年3月27日暫停了正在進行的NYX-2925DPN和纖維肌痛第二階段研究(我們分別於2021年1月和2020年9月恢復)以及NYX-458治療與帕金森氏症相關的輕度認知障礙的第二階段研究(我們已經恢復了某些活動)，並預計在未來幾周內重新開始篩查和登記。新冠肺炎已經導致我們招募和留住患者以及主要調查人員和現場工作人員的能力中斷，這些人作為醫療保健提供者，如果他們所在的地區發生疫情，可能已經增加了對新冠肺炎的暴露，並且由於醫院資源對疫情的優先處理以及旅行限制，推遲了我們臨牀研究的招生。此外，如果隔離或旅行限制阻礙患者流動或中斷醫療服務，一些患者可能不願意參加我們的研究或無法遵守臨牀研究方案。新冠肺炎還可能對我們進行臨牀研究所依賴的第三方合同研究機構的運營或我們的第三方製造商的運營產生負面影響，這可能會導致我們候選產品的供應延遲或中斷。新冠肺炎給患者登記或治療或我們臨牀研究的時間和執行帶來的負面影響已經導致並可能導致我們臨牀研究活動的進一步代價高昂的延遲。對於那些目前仍在進行的臨牀研究，我們不能保證我們迄今採取的措施, 或在未來可能採取的措施，將繼續允許我們緩解和管理新冠肺炎相關的幹擾，新冠肺炎可能會要求我們推遲或暫停此類研究的登記、劑量或數據收集，因為這會對站點啟動、參與者招募和登記、參與者隨機化和劑量、臨牀研究材料的分發、研究監測或數據分析產生負面影響。即使我們能夠在疫情持續期間收集臨牀數據，新冠肺炎也可能會由於偏離臨牀研究方案、患者篩選或劑量使用中斷(例如，無法通過送貨或快遞將研究藥物直接提供給患者)或患者評估中斷(例如，在遵循當地公共衞生要求的同時無法進行研究訪問或無法進行遠程評估)，從而對此類臨牀數據的質量、完整性、完整性和可解釋性產生負面影響。這些影響中的任何一項都可能對我們按照目前計劃的方式和時間推進我們的候選產品的能力產生不利影響，使我們的候選產品獲得監管部門的批准並將其商業化，增加我們的運營費用，並對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

此外，新冠肺炎導致政府實施了重大措施來控制病毒的傳播，包括隔離、旅行限制和關閉企業。我們已採取臨時預防措施，旨在幫助將病毒對員工的風險降至最低，包括允許所有員工遠程工作，暫停員工在世界各地的所有非必要旅行，以及不鼓勵員工參加行業活動和麪對面的工作相關會議。這些措施可能會對我們的業務產生負面影響。例如，臨時要求所有員工遠程工作可能會擾亂我們的運營或增加網絡安全事件的風險。業務中斷，包括那些影響我們正在進行和計劃中的臨牀研究的中斷，可能會對我們關於資本需求和額外融資需求的估計的準確性或我們編制準確和及時的財務報表的能力產生負面影響。我們可能會承擔與新冠肺炎造成的業務中斷相關的額外責任，包括與我們的員工相關的責任、我們與第三方的協議以及我們與政府當局的互動。新冠肺炎還導致全球金融市場波動，並威脅到全球經濟放緩，這可能會對我們以有吸引力的條件籌集額外資本的能力產生負面影響，甚至根本不影響。此外，新冠肺炎傳播引起的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

新冠肺炎可能在多大程度上影響我們的業務，將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法有信心地預測，例如疫情的持續時間、新冠肺炎的嚴重程度或

遏制和治療新冠肺炎的行動成效。我們目前無法預測任何潛在業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度，包括我們正在進行和計劃中的臨牀研究。任何此類停工或其他業務中斷都可能對我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力造成實質性和負面影響，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。就新冠肺炎疫情對我們的業務、前景、經營業績或財務狀況產生不利影響的程度而言，它還可能增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險。

自成立以來，我們已經遭受了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。

到目前為止，我們通過合作、贈款、出售可轉換優先股和我們的首次公開募股(IPO)以及後續向公眾發行我們的股權的收益為我們的運營提供了資金。從我們成立到2020年12月31日，我們已經從這類交易中獲得了357.0美元的淨收益。截至2020年12月31日，我們的現金和現金等價物為141.0美元。自成立以來，我們每年都出現淨虧損，截至2020年12月31日，我們累計赤字2.13億美元。2021年1月20日，本公司在自動取款機下出售了總計3,629,458美元的股票，扣除銷售佣金和其他發售費用後，加權平均價為每股4.03美元，淨收益為1,450萬美元。

我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的運營和研發項目相關的一般和行政成本相關的成本造成的，包括我們的臨牀前和臨牀候選產品以及我們的Discovery平臺。我們預計在未來幾年和可預見的未來，運營虧損水平將不斷上升。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，由於我們對候選產品的臨牀研究，我們的研究和開發費用將大幅增加。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，我們將產生大量的銷售和營銷、法律和外包製造費用。此外，我們還將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過合作、戰略聯盟、許可安排、其他營銷和分銷安排、股權發行、基於特許權使用費的融資安排或債務融資來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務融資可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或其他合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排或基於特許權使用費的融資安排來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者我們可能需要以對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的商業化或產品開發努力，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

獲得監管批准在一定程度上取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。患有疼痛性糖尿病周圍神經病變(DPN)、纖維肌痛、創傷後應激障礙(PTSD)和帕金森病輕度認知障礙的確切人數尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選藥物治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於估計的。如果可尋址患者的數量沒有我們預期的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了合理接受治療的人羣，即使獲得批准，我們也可能不會從我們候選產品的銷售中獲得可觀的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、使候選產品渠道多樣化的能力，或者繼續我們的業務並導致普通股價值下降，所有這些或任何一項都可能對我們的生存能力產生不利影響。

由於開發我們的發現平臺和渠道需要大量資源，並且根據我們獲得資金的能力，我們必須優先開發某些候選產品。此外，我們可能無法將有限的資源花在可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症上。

我們目前有三個主要候選產品，NYX-2925、NYX-783和NYX-458。我們尋求保持優先順序和資源分配的過程，以在積極推進候選產品和確保我們產品組合的補充之間保持最佳平衡。

由於我們的候選產品的開發需要大量資源，我們必須專注於特定的疾病和疾病途徑，並決定要追求和推進哪些候選產品，以及分配給每個候選產品的資源數量。我們關於將研究、開發、協作、管理和財政資源分配給特定候選產品或治療領域的決定可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。如果我們對任何候選產品的生存能力或市場潛力做出不正確的判斷，或者誤讀生物製藥行業的趨勢，特別是大腦和神經系統的紊亂，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求與其他候選產品或其他疾病和疾病途徑的機會(這些疾病和疾病途徑後來可能被證明具有比我們選擇追求的產品更大的商業潛力)，或者在對我們有利的情況下通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對這些候選產品有價值的權利，以保留獨家開發權和商業化權利。

與產品開發和商業化相關的風險

生物製藥產品的研發本身就有風險。

我們目前處於候選產品開發的早期階段，正在繼續利用我們的發現平臺發現更多潛在的候選產品。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力和財力來識別、保護知識產權，並開發我們的發現平臺和我們的候選產品，包括進行多項臨牀前和臨牀研究，併為這些操作提供一般和行政支持。我們的業務在很大程度上依賴於我們候選產品的成功臨牀前和臨牀開發、監管批准和商業化。我們的候選產品都沒有進入後期開發或關鍵的臨牀研究，可能需要數年時間才能啟動任何此類研究，如果真的啟動的話。在我們獲準開始商業化之前，NYX-2925、NYX-783和NYX-458將需要大量額外的臨牀開發、測試和監管批准。此外，我們不能確定我們的任何候選產品在臨牀研究中是否會成功。

我們未來的成功取決於我們能否成功開發、獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的候選產品商業化，我們可能會因為許多原因而無法做到這一點，包括以下原因：

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我們的候選產品可能無法成功完成臨牀前或臨牀研究，包括與新冠肺炎相關的中斷；

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經過進一步研究，候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明其不太可能有效或不符合適用的監管標準；

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我們的競爭對手可能會開發出使我們的候選產品過時或吸引力降低的療法；

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我們的競爭對手開發的平臺技術可能會使我們的平臺技術過時或吸引力下降；

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我們開發的候選產品和我們的發現平臺可能沒有得到我們擁有專有權利的知識產權的充分保護；

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候選產品的市場可能會發生變化，使得該候選產品的繼續開發不再合理或不再具有商業吸引力；

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候選產品可能無法以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本無法生產；

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我們可能無法與第三方製造商建立臨牀和商業研究(如果獲得批准)的製造能力或安排；

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即使候選產品獲得監管機構的批准，我們也可能無法建立銷售和營銷能力，或成功營銷這些獲得批准的候選產品，以獲得市場認可；以及

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如果適用，候選產品可能不會被患者、醫學界或第三方付款人接受為安全或有效。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個候選產品所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。例如，如果我們觀察到有害的副作用或其他特徵，表明某個候選產品不太可能有效或不符合適用的監管標準，這些發現可能會牽連到整個發現平臺。

我們進一步開發發現平臺技術和當前候選產品的努力可能不會成功。在我們獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。我們的每個候選產品都處於早期開發階段，需要大量額外的臨牀開發、臨牀前、臨牀和製造活動的管理、監管批准、充足的製造供應、商業組織和重大營銷努力，然後才能從產品銷售中獲得任何收入(如果有的話)。

我們候選產品的非臨牀和臨牀研究，我們候選產品的製造和營銷將受到美國和其他國家政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管，我們打算在這些國家測試和銷售任何候選產品，如果獲得批准。在獲得任何候選產品商業銷售的監管批准之前，除其他要求外，我們必須通過臨牀前研究和臨牀研究證明該候選產品在每個目標適應症中的使用是安全和有效的。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，延遲或失敗可能發生在

我們臨牀研究的任何階段。這一過程可能需要數年時間，可能包括上市後研究和監督，這將需要投入大量資源。在美國大量正在研發的藥物中，只有一小部分能成功完成FDA的監管審批流程，並將實現商業化。因此，即使我們能夠獲得必要的資金，繼續為我們的開發、臨牀前研究和臨牀研究提供資金，我們也不能向您保證，我們的任何候選產品都將成功開發或商業化。

如果我們的任何候選產品成功完成臨牀研究，我們通常計劃尋求監管部門的批准，在美國、歐盟或歐盟以及我們認為有可行的商業機會和重大患者需求的其他國家銷售我們的候選產品。我們從未開始、編制或提交申請，尋求監管部門批准銷售任何候選產品。我們可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以銷售任何候選產品，即使這些候選產品成功完成了臨牀研究，這將對我們的生存能力產生不利影響。為了獲得美國以外國家的監管批准，我們必須遵守其他國家關於我們候選產品的安全性、有效性、化學、製造和控制、臨牀研究、商業銷售、定價和分銷等眾多不同的監管要求。我們還可能依賴合作者或合作伙伴進行所需的活動，以支持我們的一個或多個候選產品的監管審批申請，並尋求審批。我們不能確定是否有任何合作者或合作伙伴會在我們希望的時間範圍內開展這些活動。即使我們(或任何合作者或合作伙伴)在一個司法管轄區成功獲得批准，我們也不能確保我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。如果我們的候選產品無法在多個司法管轄區獲得批准，我們的收入和運營結果可能會受到負面影響。

即使我們獲得監管部門的批准，可以銷售我們的任何候選產品，我們也不能向您保證任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他市面上可獲得的替代產品更有效。

對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何候選產品都無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們不能保證我們將能夠在開發過程中成功推進我們的任何候選產品，或者，如果獲得批准，我們的任何候選產品將成功商業化。

我們繼續創造候選產品渠道或開發商業上成功的產品的努力可能不會成功。如果我們不能成功地發現和開發更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制。

我們的戰略之一是確定和追求更多候選產品的臨牀開發。我們目前有幾種化合物處於研究、發現、篩選和臨牀前開發階段。確定、開發、獲得監管部門的批准，並將治療大腦和神經系統疾病的其他候選產品商業化，將需要大量的額外資金，而且容易出現藥物開發固有的失敗風險。我們不能向您保證，我們將能夠成功識別或獲得其他候選產品、在開發過程中推進這些其他候選產品中的任何一個、成功地將任何此類候選產品商業化(如果獲得批准)，或者彙集足夠的資源來識別、獲取、開發或(如果獲得批准)將其他候選產品商業化。如果我們不能成功地識別、獲得、開發和商業化更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制。

我們將來可能不能進行動物實驗，也不能與他人簽約進行動物實驗，這可能會損害我們的研發活動。

某些與藥物開發相關的法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀研究之前，先在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些團隊的活動取得成功，我們的研發活動可能會中斷或推遲。

我們把研發精力集中在大腦和神經系統疾病的治療上，這是一個藥物開發成果有限的領域。此外，我們的候選產品基於新方法和新技術，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們的研究和開發努力集中在解決大腦和神經系統的障礙上，包括疼痛的DPN、纖維肌痛、創傷後應激障礙和帕金森氏病認知障礙。生物製藥公司在大腦和神經系統疾病領域的努力在藥物開發方面取得的成功有限。對於疼痛的DPN、纖維肌痛、創傷後應激障礙或帕金森氏病認知障礙的患者來説，有效的治療選擇寥寥無幾。我們未來的成功高度依賴於我們發現平臺技術的成功開發，以及我們用於治療大腦和神經系統疾病的候選產品。開發我們用於治療大腦和神經系統疾病的候選產品，如果獲得批准，並將其商業化，將使我們面臨許多挑戰，包括設計候選產品以及獲得FDA和其他監管機構的監管批准，而FDA和其他監管機構只有一套有限的先例可依賴。

我們針對NMDAR的方法與目前正在開發的其他拮抗劑和激動劑不同。我們的專利化合物旨在微妙地調節NMDAR。這一策略可能不會被證明是成功的。我們不能確定我們的方法將產生安全有效、可擴展或有利可圖的令人滿意的治療產品。

此外，公眾對藥物安全問題的看法，包括採用新的療法或新的治療方法，可能會對受試者參與臨牀研究的意願產生不利影響，或者如果獲得批准，醫生可能會開出我們的產品處方。

我們在臨牀研究中招收受試者可能會遇到困難，從而延遲或阻礙我們候選產品的開發。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到病人登記的困難。臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成，除了其他因素外，還取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。由於各種其他原因，我們可能會在臨牀研究的科目招生方面遇到困難，包括：

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與新冠肺炎相關的中斷；

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協議中定義的受試者資格標準，包括生物標記物驅動的識別和/或某些與疾病進展階段相關的高度特異性標準，這可能會在更大程度上限制符合我們臨牀研究條件的患者羣體，而不是沒有生物標記物驅動的患者資格標準的競爭臨牀研究；

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監管機構規定的資格要求，可能會限制符合條件的特定疾病患者的數量；

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分析研究的主要終點所需的研究人羣的大小；

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受試者與研究地點的接近程度；

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研究設計；

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我們對學術網站的使用，這些網站不太習慣於運行臨牀研究和管理招生；

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公眾對藥品安全問題的認知；

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我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀研究調查員；

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類似療法的競爭性臨牀研究或針對符合我們患者資格標準的患者羣體；

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臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法和候選產品的潛在優勢和副作用的看法；

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我們取得和維持病人同意的能力；以及

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無論出於何種原因，註冊臨牀研究的受試者將無法完成此類研究的風險。

在任何地理位置，都沒有確切的方法來確定在任何時間段內患有大腦和神經系統障礙的實際人數。我們估計，在美國大約有1800萬人受到神經病理性疼痛的影響，其中大約550萬人患有疼痛的DPN，超過500萬人患有纖維肌痛。據估計，超過850萬人患有創傷後應激障礙。我們估計，在美國大約100萬帕金森氏症患者中，超過一半的人要麼患有痴呆症，要麼患有輕度認知障礙。如果大腦和神經系統疾病的實際人數比我們想象的要少，我們可能會遇到在臨牀研究中招收受試者的困難，從而延誤我們候選產品的開發。

在我們痛苦的神經營養不良、纖維肌痛、創傷後應激障礙和帕金森氏症研究中，由於許多因素，包括新冠肺炎大流行和我們的招募標準，我們經歷了科目註冊的延遲。在我們正在進行的臨牀研究中，由於這些或其他因素，我們可能會繼續經歷登記延遲。如果我們不能及時為我們的候選產品成功招收研究對象，我們的臨牀研究可能會顯著延遲，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大影響。

我們的臨牀研究可能無法證明我們的候選產品具有足夠的安全性和有效性，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。

在獲得任何候選產品商業化銷售的監管批准之前，除其他要求外，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀研究證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀研究過程中的任何時候發生，包括由於新冠肺炎等外部因素的影響。我們候選產品的臨牀前研究結果可能不能預測早期或後期臨牀研究的結果，我們候選產品的早期臨牀研究結果可能不能預測後期臨牀研究的結果。一組對象或疾病適應症的臨牀研究結果可能不能預測在另一組對象或疾病適應症中獲得的結果。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀研究之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的研究程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀研究方案的變化和缺乏遵守，以及臨牀研究參與者的退出率。儘管在臨牀前研究和初步臨牀研究中取得了進展，但臨牀研究後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。儘管在早期研究中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏有效性或安全性問題，生物製藥行業的一些公司在後期臨牀研究中遭受了重大挫折。這一點在大腦和神經系統疾病中尤其如此，歷史上這些疾病的失敗率都高於其他疾病領域。大多數開始臨牀研究的候選產品從未獲得監管部門的商業化批准。

我們可能無法設計和執行臨牀研究來支持市場批准。我們不能確定我們目前的臨牀研究或任何其他未來的臨牀研究是否會成功。此外，觀察到的任何安全問題

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來自引起安全性或療效問題的其他NMDAR依賴療法的臨牀前或臨牀試驗的報告；以及

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很難留住那些已經登記參加臨牀研究的受試者，但可能會因為臨牀研究的嚴苛、缺乏療效、副作用、個人問題或失去興趣而傾向於退出。

由於中期結果不明確或負面，臨牀研究也可能被推遲或終止。此外，我們、FDA、IRBs負責監督臨牀研究的IRBs、負責監督相關臨牀研究的數據和安全監測委員會(DSMB)或其他監管機構可能會因以下原因暫停或終止臨牀研究：

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對新冠肺炎的擔憂；

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未按照法規要求或我們的臨牀方案進行臨牀研究；

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FDA或其他監管機構對臨牀研究操作或研究地點的檢查，發現存在缺陷或違規行為，要求我們採取糾正措施，包括對實施臨牀暫停做出迴應；

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不可預見的安全問題，包括我們正在進行的臨牀前或臨牀研究中發現的任何問題、不良副作用或缺乏有效性；

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政府規章或者行政行為的變化；

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臨牀供應材料出現問題；以及

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缺乏足夠的資金來繼續臨牀研究。

在我們的非臨牀研究和候選產品的臨牀研究期間，法規要求、FDA指南或意外事件可能會發生，這可能會導致非臨牀或臨牀研究方案的更改或額外的非臨牀或臨牀研究要求，這可能會增加我們的成本，並可能推遲我們的開發時間表。

在我們的非臨牀研究和臨牀研究期間，法規要求、FDA指南或意外事件的變化可能會迫使我們修改非臨牀研究和臨牀研究方案，或者FDA可能會強制實施額外的非臨牀研究和臨牀研究要求。對我們臨牀研究方案的修訂或更改將需要重新提交給FDA和IRBs進行審查和批准，這可能會對成本、時間安排或臨牀研究的成功完成產生不利影響。同樣，對我們非臨牀研究的修改可能會對成本、時間或成功完成這些非臨牀研究產生不利影響。如果我們延遲完成或終止任何非臨牀研究或臨牀研究，或者如果我們被要求進行額外的非臨牀或臨牀研究，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力也將被推遲。

如果將來我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選產品，那麼如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們目前沒有銷售、營銷和分銷醫藥產品的基礎設施。為了推銷我們的候選產品，如果獲得FDA或任何其他監管機構的批准，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。無論是建立我們自己的商業能力，還是與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷

專家既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地招致這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的商業化人員，我們的投資將會損失。

如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成將我們的候選產品商業化的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎無能為力，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，如果我們的候選產品獲得批准，我們就不會成功地將其商業化。

如果我們不能獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，或者如果我們不能以商業合理的條件做到這一點，我們的業務、經營結果、財務狀況和前景將受到實質性的不利影響。

即使我們的候選產品獲得市場批准，我們的候選產品也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界其他人的廣泛市場接受，這將限制我們從他們的銷售中獲得的收入。

如果FDA或其他適用的監管機構批准，我們候選產品的商業成功將取決於醫學界(包括醫生、患者和醫療保健付款人)對我們候選產品的認知和接受程度。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界其他人的接受程度，我們可能無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。市場是否接受我們的候選產品，如果獲得批准，將取決於多個因素，其中包括：

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與其他現有療法相比，我們批准的候選產品的安全性、有效性和其他潛在優勢；

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FDA或其他適用監管機構為我們的候選產品批准的標籤中包含的限制或警告；

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對我們的產品與其他藥物一起使用的任何限制；

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與我們的候選產品相關的任何不良反應的流行程度和嚴重程度；

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某些類型的患者無法服用我們的產品；

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我們的候選產品獲得批准的臨牀適應症；

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已經批准或預計將在不久的將來投入商業使用的替代療法的可用性；

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與當前的治療方案或替代療法(包括未來的替代療法)相比，我們批准的候選產品的潛在優勢和感知優勢；

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目標患者羣體的規模，以及目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開出這些療法的意願；

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有競爭力的產品的營銷和分銷支持力度以及推出市場的時機；

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宣傳我們的產品或競爭對手的產品和治療方法；

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定價和成本效益；

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我們銷售和營銷策略的有效性；

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我們有能力通過銷售和營銷努力提高我們的候選產品的知名度；

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我們有能力獲得足夠的第三方付款人保險或補償；或

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患者在沒有第三方付款人保險的情況下自付費用的意願。

如果我們的候選產品獲得批准，但沒有達到患者、醫生和付款人足夠接受的程度，我們可能無法從候選產品中獲得足夠的收入來實現或保持盈利。在批准報銷之前，醫療保健付款人可能要求我們證明，我們的候選產品除了治療這些目標適應症外，還為患者提供遞增的健康福利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到廣泛的監管審查。

即使我們的候選產品獲得了上市批准，監管機構仍可能對我們的候選產品、指定用途或營銷施加重大限制，或者對可能代價高昂的審批後研究提出持續要求。如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將受到持續的法規要求的約束，包括製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息，包括美國聯邦和州的要求以及可比的外國監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠必須遵守FDA和類似的外國監管機構施加的廣泛要求，例如，包括確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造規範(CGMP)法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估cGMP的遵守情況，以及對任何新藥申請或NDA或類似的上市批准中所作承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在法規遵從性的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

FDA擁有重要的上市後權力，例如，有權要求根據新的安全信息更改標籤，並要求上市後研究或臨牀研究評估與藥物使用相關的嚴重安全風險。作為保密協議或批准後的一部分，FDA還有權要求提交REMS。許多慢性疼痛療法已被認定為濫用藥物，需要REMS。例如，儘管NYX-2925迄今在臨牀研究中耐受性良好，並在臨牀前藥物歧視和濫用責任研究中顯示出較低的濫用潛力，但FDA仍可能確定NYX-2925需要REMS計劃。FDA要求的任何REMS都可能導致成本增加，以確保遵守新的批准後監管要求和對批准產品銷售的潛在要求或限制，所有這些都可能導致銷售量和收入下降。

對於我們的候選產品，我們收到的任何監管批准都將受到該產品可用於營銷和推廣的已批准指示用途的限制，或受批准條件的限制(包括

實施REMS的要求)，或包含可能代價高昂的上市後測試的要求。我們將被要求向FDA和類似的外國監管機構報告某些不良反應和生產問題(如果有)。任何解決藥品安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。FDA和包括美國司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品的生產、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。我們必須遵守有關產品廣告和促銷的要求。有關處方藥的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們不能將我們的產品用於未經批准的適應症或用途。獲得批准的保密協議或類似的上市批准的持有者必須提交新的或補充申請，並獲得對批准的產品、產品標籤或製造過程的某些更改的批准。我們還可以被要求進行上市後研究或臨牀研究，以驗證我們產品在一般或特定患者亞組中的安全性和有效性。

如果監管機構發現某種產品存在以前不為人知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產該產品的設施存在問題，或不同意對該產品進行促銷、營銷或貼標籤，該監管機構可能會對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法機構可能會採取其他措施：

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發出警告信或無標題信件，造成負面宣傳的；

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實施民事或者刑事處罰的；

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暫停或撤回監管審批；

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暫停我們正在進行的任何臨牀研究；

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拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；

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對我們的業務施加限制，包括關閉我們的合同製造商的工廠；

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扣押或扣留產品；或

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請求我們啟動產品召回。

任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。

在技術和科學快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功營銷或商業化我們可能開發的任何候選產品的能力產生負面影響，並最終損害我們的財務狀況。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。此外，治療大腦和神經系統疾病的特點是競爭激烈且日益激烈，並強烈強調知識產權。我們未來可能會面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭，涉及我們尋求開發或商業化的任何候選產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人機構。

進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立協作安排的研究機構。

據我們所知，正在開發或商業化NMDAR靶向療法的公司包括擁有大量財務和/或科學資源的公司，如Acadia製藥公司、Adamas製藥公司、Allergan公司(現為AbbVie公司的子公司)、Avanir製藥公司、Axome治療公司、Bioaven製藥控股有限公司、Cadent治療公司、Cerecor公司。Inc.、Sage Treateutics，Inc.、UCB、S.A.、Gate NeuroSciences，Inc.和VistaGen Treateutics，Inc.

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀研究、獲得監管批准和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究地點和臨牀研究患者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。此外，目前批准的產品可能會被發現應用於治療大腦和神經系統疾病的適應症，這可能會使這些產品在監管和市場時機上比我們的任何候選產品都具有顯著的優勢。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，並可能從FDA獲得孤立的產品獨家經營權，因為有跡象表明我們的候選產品是針對我們的，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。另外, 我們的競爭對手開發的產品或技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。

此外，我們可能面臨與我們的競爭對手的產品相關的專利的範圍、所有權、有效性和/或可執行性的訴訟或其他訴訟，我們的競爭對手可能會指控我們的產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。參見“與我們的知識產權相關的風險”。

即使我們的候選產品在美國獲得了營銷批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方營銷我們的候選產品。

為了在美國境外銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家眾多且各不相同的安全性、有效性和其他法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品候選測試和額外的行政審查期。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。在其他國家的上市審批過程可能會牽涉到上面詳述的有關FDA在美國的審批的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家，產品在商業化之前必須獲得定價和報銷批准。獲得這一批准可能會導致產品在這些國家投放市場的時間大大延遲。一個國家的上市審批不能確保另一個國家的上市審批，但一個國家的上市審批失敗或延遲可能會對其他國家的監管流程產生負面影響。未能在其他國家獲得上市批准，或在獲得此類批准方面出現任何延誤或其他挫折，都將削弱我們在這些國外市場營銷我們的候選產品的能力。任何此類減值都將縮小我們潛在市場的規模，這可能會對我們的業務、運營業績和前景產生重大不利影響。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA和可比的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀研究開始後數年才能獲得批准，這取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。截至2020年6月23日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保在新冠肺炎大流行期間根據其用户費用表現目標及時審查醫療產品申請；然而，美國食品和藥物管理局可能無法繼續保持目前的速度，批准時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或臨牀地點檢查的情況，以及由於COVID-1819大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。2020年，幾家公司宣佈收到完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。

此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且在不同的司法管轄區之間可能會有所不同，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，FDA或其他監管機構可能不會批准我們考慮與我們的治療產品候選產品一起使用的伴隨診斷。我們尚未提交或獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。

我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

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美國食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構可能會對我們的臨牀數據的質量、完整性和可解釋性提出擔憂，因為與新冠肺炎相關的臨牀研究中斷；

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FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀研究的設計、實施或結果；

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FDA或類似的外國監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效，只有中等效果，或有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業使用；

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在臨牀項目中研究的人羣可能不夠廣泛或有代表性，不足以確保我們尋求批准的全部人羣的有效性和安全性；

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FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀研究數據的解釋；

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從我們候選產品的臨牀研究中收集的數據可能不足以支持提交保密協議或其他提交，或者不足以獲得美國或其他地方的監管批准；

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我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明候選產品的建議適應症的風險收益比是可接受的；

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FDA或類似的外國監管機構可能會發現與我們簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝、測試程序和規格或設施存在缺陷或不能獲得批准；以及

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FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

這一漫長的審批過程，以及臨牀研究結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們受到醫療法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

雖然我們目前沒有任何產品上市，但一旦我們開始將我們的產品商業化，我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的額外醫療法律和法規要求以及執法的約束。如果獲得批准，醫療保健提供者、醫生和其他人將在推薦和處方我們的候選產品方面發揮主要作用。我們未來與第三方付款人的安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，如果我們獲得營銷批准，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

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聯邦反回扣法規(Anti Kickback Statement，簡稱AKS)禁止任何人在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式索要、提供、收受或提供報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購、安排或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等聯邦醫療計劃支付。這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排，以及其他人之間的安排，這一點被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。一個人或實體可能會被判違反AKS有罪，但實際上並不瞭解該法規，也沒有違反該法規的具體意圖。此外，政府可以斷言，根據聯邦民事虛假索賠法案或聯邦民事罰款法規，包括因違反AKS而產生的項目或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。2020年12月2日，監察長辦公室(OIG)公佈了對AKS的進一步修改。根據最終規則，OIG在AKS下增加了安全港保護，以確保臨牀醫生、提供者和其他人之間的某些協調護理和基於價值的安排。此規則(有例外情況)於2021年1月19日生效。拜登政府目前正在對這一變化的實施情況以及處方藥產品銷售點降價和藥房福利經理服務費的新安全港進行審查，可能會進行修改或廢除。我們將繼續評估該規則將對我們的業務產生什麼影響(如果有的話)；

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經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的1996年《聯邦健康保險攜帶和責任法案》規定，明知和故意執行或企圖執行任何醫療福利計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃所擁有或保管或控制的任何金錢或財產，而不論付款人(如公共或私人)，以及明知和故意偽造的計劃，都應承擔刑事和民事責任。該法案規定，無論付款人是誰(例如，公共或私人)，以及故意和故意偽造任何醫療福利計劃，聯邦醫療保險攜帶和責任法案將對明知和故意執行任何醫療福利計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有、或在其監管或控制下的任何金錢或財產，施加刑事和民事責任或支付與醫療事項有關的醫療福利、項目或服務。與AKS類似，個人或實體可能被判違反HIPAA，而不實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。

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經“健康信息技術和臨牀健康法案”(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA規定了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“商業夥伴”，即代表覆蓋實體創建、接收、維護、傳輸或獲取受保護健康信息並代表其提供服務的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，可能還有額外的聯邦、州和非美國法律在某些情況下管理健康和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化；

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根據患者保護和平價醫療法案(ACA)，聯邦透明度要求(有時被稱為“陽光法案”)要求根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)可報銷的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商向衞生與公眾服務部(HHS)報告與醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)付款和其他價值轉移以及教學醫院有關的信息，以及從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者(如醫生助理和執業護士)進行的價值轉移；

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聯邦消費者保護和不正當競爭法，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管；以及

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類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法和透明度法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者付款或營銷支出和藥品定價有關的信息。外國司法管轄區的數據隱私和安全法律法規可能比美國(如歐盟通過了2018年5月生效的《一般數據保護條例》)更為嚴格。在某些情況下，州法律可能會管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果。

確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規可能代價高昂。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營，包括預期由我們的銷售團隊進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款，並被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，例如聯邦醫療保險和醫療補助、個人監禁、聲譽損害、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，則我們可能面臨額外的報告義務和監督。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

歐洲和美國一些州的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境傳輸的限制性規定的約束。

收集、使用、存儲、披露、傳輸或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括有關處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露事件提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰，包括可能處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR增加了我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，這可能會增加我們的經營成本，或者要求我們改變我們的商業慣例，儘管我們做出了這些努力, 與我們在歐洲的活動有關，我們可能會面臨罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國決定脱離歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，由於英國已經離開歐盟，目前還不清楚進出英國的數據傳輸將如何受到監管。

如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，更多的競爭對手可能會以此類藥物的仿製藥進入市場，這可能會導致受影響產品的銷售額大幅下降。

根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復法案，或哈奇-瓦克斯曼法案，製藥製造商可以提交一份簡短的新藥申請，或ANDA，尋求批准獲得批准的小分子創新者產品的仿製藥副本。根據Hatch-Waxman法案，製造商還可以根據聯邦食品、藥物和化粧品法案第505(B)(2)節提交NDA，其中提到FDA對小分子創新者產品的事先批准。505(B)(2)款保密協議產品可能是針對原始創新者產品的新版本或改進版本。哈奇-瓦克斯曼法案還規定了一定的監管排他期，這排除了FDA對ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情況下，FDA備案和審查)。除某些例外情況外，這些規定包括FDA批准的藥物享有孤兒藥物排他性的期限。例如，如果一種獲得監管批准的藥物被歸類為一種新的化學實體(NCE)，那麼該藥物可能有資格在監管批准後在美國獲得五年的市場排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的藥物，那麼一種藥物可以被歸類為NCE。雖然我們認為，如果NYX-2925和NYX-783都獲得監管部門的批准，FDA有可能授予NYX-2925和NYX-783 NCE地位，但NYX-2925和NYX-783具有相同的結構式，但在空間方向上不同，即它們是彼此獨立的立體異構體，不能保證兩者都會被授予NCE排他性。

除了監管排他性的好處外，創新的NDA持有者可能擁有聲稱該藥物的有效成分、產品配方或批准用途的專利，這些專利將與該產品一起列在FDA的出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中，也就是眾所周知的“橙皮書”。如果有Orange Book中列出的專利，在專利到期前尋求銷售其產品的仿製藥或505(B)(2)申請人必須在ANDA中包括一項“第(IV)款認證”，對所列專利的有效性或可執行性提出質疑，或聲稱未對列出的一項或多項專利進行侵權。還必須向創新者發出適當的認證通知，如果創新者在收到此類通知後45天內提起訴訟，要求保護其專利，ANDA的批准將暫緩30個月，或法院延長或縮短的時間。

因此，如果我們的任何候選產品獲得批准，競爭對手可以分別為我們的小分子藥物產品的仿製版本或引用我們的小分子藥物產品的505(B)(2)個NDA提交ANDA。如果橙皮書中列出了我們的小分子藥物產品的專利，這些ANDA和505(B)(2)NDA將被要求在每個列出的專利中包括一份證明，表明ANDA申請人是否打算挑戰該專利。我們無法預測我們目前的專利組合中的哪些(如果有的話)或我們未來可能獲得的專利有資格在橙皮書中上市，任何仿製藥競爭對手將如何處理這些專利，我們是否會對任何這樣的專利提起訴訟，或者任何這樣的訴訟的結果。

我們可能無法確保或維護我們開發或許可的產品和技術的專有專利保護。此外，如果我們擁有的橙書中列出的任何專利通過第IV段認證和隨後的訴訟成功受到挑戰，受影響的產品可能會立即面臨仿製藥競爭，其銷售額可能會迅速大幅下降。參見“與我們的知識產權相關的風險”。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現不正當地推廣標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如NYX-2925、NYX-783和NYX-458)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。具體地説，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。例如，如果我們獲得NYX-2925作為治療疼痛DPN的市場批准，醫生可能仍然會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開NYX-2925。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們候選產品的促銷，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

即使獲得批准，報銷政策也可能會限制我們銷售候選產品的能力。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。市場對我們候選產品的接受和銷售將取決於報銷政策，並可能受到醫療改革措施的影響。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，併為這些藥物建立報銷水平。我們候選產品在國內外的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷相關的還有很大的不確定性，覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

付款人在確定報銷時考慮的因素是基於產品是否：(I)其健康計劃下的承保福利；(Ii)安全、有效和醫學上必要的；(Iii)適合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是試驗性的也不是研究性的。

成本控制是美國醫療行業和其他地方的主要擔憂。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確定我們的產品候選人是否可以獲得報銷，如果可以報銷，報銷的級別是多少。報銷可能會影響我們候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法將我們的候選產品成功商業化。

在一些外國，特別是加拿大和歐洲國家，處方藥的定價受到政府的嚴格管制。在這些國家，在收到監管批准和產品發佈後，與政府當局進行定價談判可能需要6至12個月或更長時間。為了在一些國家為尋求的適應症或定價批准獲得有利的補償，我們可能需要進行一項臨牀研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們要求報銷的任何國家/地區無法為我們的候選產品提供報銷，如果報銷範圍或金額有限，如果以我們完成額外的臨牀研究為條件，或者如果定價水平不令人滿意，我們的經營業績可能會受到實質性的不利影響。

醫療保健立法改革措施和對國家預算社會保障制度的限制可能會對我們的業務和經營業績產生實質性的不利影響。

無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付者都在開發越來越複雜的控制醫療成本的方法，這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對我們正在開發的罕見疾病的療法。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，這可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年頒佈了經2010年“保健和教育和解法案”(或統稱為“ACA”)修訂的“患者保護和平價醫療法案”，其中除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠下的退税；提高了大多數製造商在醫療補助藥品退税項下欠下的最低醫療補助退税。要求製造商對某些品牌處方藥支付新的年度費用和税收；創建了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保空白期內向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法提高到70%，自2019年1月1日起生效)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修訂。例如，ACA的各個部分目前正在美國最高法院接受法律和憲法挑戰。此外，前特朗普政府發佈了各種行政命令，取消了成本分攤補貼，國會提出了幾項立法，旨在大幅修訂或廢除ACA。目前還不清楚ACA是否會被推翻、廢除、取代或進一步修改。我們無法預測ACA的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響，特別是在新政府的情況下。

自平價醫療法案頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，並且由於後續的立法修訂，將繼續有效

直到2030年，除非國會採取額外行動。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2021年3月31日暫停。擬議中的立法，如果獲得通過，將延長這一暫停措施，直到大流行結束。

前特朗普政府的2021財年預算提案包括1,350億美元津貼，用於支持尋求降低藥價、增加競爭、降低患者自付藥品成本、增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥的立法提案。2020年3月10日，前特朗普政府向國會提交了藥品定價的“原則”，呼籲立法，其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用，提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項，並限制藥品價格上漲。此外，前特朗普政府此前還發布了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》，其中包含了增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。美國衞生與公眾服務部(HHS)已經開始就其中一些措施徵求反饋意見，同時，正在根據現有權限立即實施其他措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會在2021年1月20日之後挑戰、推翻、撤銷或以其他方式修改這些行政和行政行動。

2020年，前總統特朗普宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。FDA於2020年9月24日發佈了一項最終規定，該規定於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供了指導。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國(MFN)模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥品和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值(GDP)相似的經濟合作與發展組織(Organization for Economic Cooperation and Development，簡稱OECD)國家獲得的最低價格計算。最惠國待遇示範條例要求確定的B部分提供商參與，並將適用於美國所有州和地區，期限為七年，從2021年1月1日開始，至2027年12月31日結束。然而，作為對幾個行業團體提起的訴訟的迴應，12月28日，美國加利福尼亞州北區地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，要求政府被告在根據行政程序法完成通知和評論程序之前，執行最惠國規則。2021年1月13日，在美國馬裏蘭州地區行業團體提起的另一起訴訟中，政府被告提出聯合動議，要求擱置訴訟，條件是政府不會對美國加州北區地區法院授予的初步禁令提出上訴，並且最惠國臨時最終規則所產生的任何最終規則的執行不得早於該規則在聯邦登記冊上公佈後60天開始。進一步, 加拿大當局通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。如果實施的話，從加拿大進口藥物和最惠國待遇模式，可能會對我們任何一種候選產品的價格造成重大和不利的影響。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃發起人降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據美國哥倫比亞特區地區法院輸入的一項命令，根據聯邦醫療保險D部分，規則中取消與從製造商向計劃發起人銷售或購買藥品相關的某些回扣的安全港保護的部分已推遲到2023年1月1日。此外，拜登政府目前正在對這一變化的實施情況以及處方藥產品銷售點降價和藥房福利經理服務費的新安全港進行審查，並可能予以修訂或廢除。

2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以獲得某些試驗性新藥產品，這些產品已經完成了第一階段臨牀試驗，目前正在進行調查，等待FDA的批准。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據fda擴大准入獲得fda許可的情況下尋求治療。

程序。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

現有和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲對我們的候選產品的監管審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得市場批准的候選產品的能力，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的監管審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷批准的候選產品。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。我們預計，這些措施以及未來可能採取的任何醫療改革措施都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療資金的減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此外，我們可能會在美國面臨來自國外的療法的競爭，這些療法已經對藥品實施了價格管制。如果立法或法規允許藥品重新進口到美國，可能會降低我們可能開發的任何產品的價格，並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制已批准產品的銷售和促銷活動。此外，最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下的藥品成本，並改革政府計劃的藥品報銷方法。我們不能確定是否會頒佈額外的法律變更，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市審批(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的標籤和上市後測試和其他要求的影響。

美國國內的聯邦和州立法機構以及外國政府很可能會繼續考慮修改現有的醫保立法。我們無法預測未來可能採取的改革舉措，也無法預測已經通過的舉措是否會被廢除或修改。政府、保險公司、管理醫療機構和其他醫療保健付款人控制或降低醫療保健成本的持續努力可能會對我們可能獲得監管批准的任何候選產品的需求、我們為我們的產品設定我們認為公平的價格的能力、我們為產品獲得承保和報銷批准的能力、我們創造收入和實現或維持盈利的能力以及我們需要支付的税收水平產生不利影響。

獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。未能在其他國家獲得上市批准，或在獲得此類批准方面出現任何延誤或其他挫折，都將削弱我們在這些國外市場營銷我們的候選產品的能力。任何此類減值都將縮小我們潛在市場的規模，這可能會對我們的業務、運營業績和前景產生重大不利影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和玩忽職守的行為，包括未能：遵守FDA和其他可比外國監管機構的法律；向FDA和其他可比外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律；或準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和其他業務安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售和佣金、某些客户激勵計劃以及其他業務安排。受這些法例規管的活動，亦涉及不當使用在招募病人進行臨牀研究的過程中所取得的資料，這可能會引致監管機構的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了一套商業行為和道德準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為。, 我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受管制的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全的法律、法規和許可要求。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去設施以及第三方設施的任何污染相關的費用負責。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

我們可能會因違反美國《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)和其他全球反賄賂法律而受到不利影響。

我們受制於《反海外腐敗法》(FCPA)，該法案禁止公司及其中介機構為獲取或保留業務或獲得任何其他不正當利益而違反法律向非美國政府官員支付款項。我們與Sai生命科學有限公司或非美國公司Sai保持着持續的合作關係，作為我們候選產品中使用的化合物(如Spiro-Beta內酰胺)的定製化學合成的第三方供應商。我們對外國供應商的嚴重依賴要求高度警惕，防止我們的員工和顧問參與腐敗活動，因為該供應商可能被視為我們的代理人，我們可能要對其行為負責。我們可能要遵守的《反海外腐敗法》和類似的反賄賂法律本質上是複雜和深遠的，因此，我們不能向您保證，我們將來不會被要求修改其中一部或類似的反賄賂法律。

我們更多的做法是為了符合這些法律或這些法律的任何變化或其解釋。任何違反這些法律的行為，或對此類違規行為的指控，都可能擾亂我們的運營，涉及嚴重的管理分心，並涉及重大成本和支出，包括法律費用。我們還可能面臨嚴厲的懲罰，包括刑事和民事處罰、返還和其他補救措施。

與第三方合作相關的風險

對於我們可能開發的某些候選產品的研究、開發和商業化，我們可能依賴於與第三方的合作。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法實現這些候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們計劃開發的某些候選產品的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。我們任何其他協作安排的可能合作者包括大中型製藥公司、生物技術公司或學術機構。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們將很可能共享或有限地控制我們的合作者用於開發或潛在商業化我們可能尋求與其開發的任何候選產品的資源的數量和時間。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作會給我們帶來以下風險：

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合作者通常在確定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權；

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合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行或捍衞與我們的候選產品或研究計劃相關的知識產權或專有權利，或者可能以使我們面臨潛在訴訟或其他知識產權相關訴訟的方式使用我們的專有信息，包括挑戰我們知識產權的範圍、所有權、有效性和可執行性的訴訟；

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合作者可能擁有或共同擁有我們與其合作產生的產品候選或研究項目的知識產權，在這種情況下，我們可能沒有將該知識產權或該產品候選或研究項目商業化的獨家權利或任何權利；

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我們可能需要我們的合作者的合作來強制或保護我們貢獻的或從我們的合作中產生的任何知識產權，這些知識產權可能不會提供給我們；

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合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們的候選產品或研究項目的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源；

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合作者可根據臨牀研究結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如轉移資源或創建競爭優先級的收購)，決定不對我們開發的任何候選產品進行開發和商業化，或可能選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；

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合作者可以推遲臨牀研究，為臨牀研究項目提供資金不足，停止臨牀研究或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀研究，或要求新的候選產品配方用於臨牀測試；

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如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品或研究計劃競爭的產品；

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擁有一個或多個候選產品營銷和分銷權利的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷這些候選產品；

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在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷控制權的變更；

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合作者可能會經歷控制權的變更，新的所有者可能會決定將合作帶向一個不符合我們最佳利益的方向；

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合作者可能會破產，這可能會嚴重延遲我們的研究或開發計劃，或者可能導致我們無法獲得與我們的產品、候選產品或研究計劃相關的合作者的寶貴技術、訣竅或知識產權；

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我們合作者的關鍵人員可能會離職，這可能會對我們與合作者高效合作的能力產生負面影響；

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合作可能需要我們招致短期和長期支出，發行稀釋股東權益的證券，或擾亂我們的管理和業務；

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合作可能被終止，如果終止，可能需要額外的資金來進一步開發適用的候選產品或我們的發現平臺或將其商業化；以及

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協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。

此外，合作協議的條款和條件可能涉及複雜的法律、商業和科學問題，某些條款可能會受到多種解釋的影響。與任何複雜的合同安排一樣，我們和我們的合作者之間可能會就這些協議的條款和條件產生爭議，包括在這些協議下授予每一方的權利範圍或對每一方施加的限制。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們在協議下的權利範圍，或者增加我們在相關協議下的義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性的損害。

此外，在尋求適當的合作方面，我們可能會面臨激烈的競爭。最近生物技術和製藥公司之間的業務合併導致潛在合作者的數量減少。此外，談判過程既耗時又複雜，我們可能無法及時以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

如果我們進行合作以開發任何候選產品並可能將其商業化，如果我們或我們的合作者選擇不行使根據協議授予的權利，或者我們或我們的合作者無法成功地將候選產品整合到現有運營和公司文化中，我們可能無法實現此類交易的好處。此外，如果我們與任何合作者的協議終止，我們對該合作者授權給我們的技術和知識產權的訪問可能會受到限制或完全終止，這可能會推遲我們利用合作者的技術或知識產權繼續開發我們的候選產品，或者要求我們完全停止開發這些候選產品。我們可能還會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本“風險因素”部分中描述的許多與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動，對我們的合作者的任何負面影響都可能對我們產生不利影響。

我們的藥物開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來資助開支。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與製藥和生物技術公司合作開發這些候選產品，並將其商業化。

我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀研究的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選受試產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性(如果存在對此類所有權的挑戰而不考慮挑戰的是非曲直)，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利。

此外，我們未來進行的任何合作都可能不會成功。我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或將適用的候選產品商業化，在某些情況下，還會終止合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。與製藥或生物技術公司以及其他第三方的合作通常會被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

我們與Allergan達成的協議中的排他性和其他治理條款可能會阻止我們追求替代候選產品，並完全控制我們候選產品的開發。

根據研究合作協議或Allergan Research Collaboration Agreement，我們與Allergan plc或Allergan訂立，根據該協議，我們和Allergan獲得使用我們的發現平臺發現的化合物的研究、開發和商業權利，在Allergan Research Collaboration協議中規定相關化合物的許可期內，我們不得單獨或與第三方直接或間接從事(A)用於治療、預防或診斷目的的任何化合物或任何產品的研究或臨牀前開發。(B)用於治療、預防或診斷艾爾根病的任何化合物或任何產品的臨牀開發，或為此目的製造該等化合物或產品，或(C)將任何化合物或任何產品商業化，以治療、預防或診斷艾爾根病的任何疾病或疾病，或(C)將任何經任何監管當局標記或批准或許可的任何化合物或任何產品商業化，用於治療、預防或診斷艾爾根病的任何疾病或疾病。根據它們的條款，與Allergan的許可權有關的這些領域相關限制在Allergan Research Collaboration協議到期和《Allergan Research Collaboration Agreement》中規定的專有期結束後仍然有效

協議。根據我們與Allergan簽訂的與Allergan收購Naurex相關的資產出資協議，我們在Allergan‘s Field的化合物和產品的研究、開發和商業化活動方面受到類似的一系列限制。除Allergan根據Allergan研究合作協議行使選擇權的化合物外，Allergan研究合作協議或資產貢獻協議不排除Allergan在Allergan‘s Field之外與我們競爭。這些排他性條款可能會抑制我們的發展努力，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依賴，並預計我們將繼續依賴第三方為我們的候選產品進行任何臨牀研究。如果這些第三方不能成功履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們沒有能力獨立進行臨牀研究。我們依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)對我們的候選產品進行臨牀研究。例如，我們與西北大學或西北大學簽訂了一項贊助研究協議，通過該協議，西北大學歷史上提供了開展某些研究項目和相關臨牀研究所需的實驗室設施和設備。我們可能需要與西北大學或其他第三方簽訂未來的協議，根據這些協議，我們對設施維護的控制權將會減少。我們與第三方CRO簽訂協議，為我們正在進行的臨牀研究提供監測和管理數據。我們在很大程度上依賴這些團體來執行我們的候選產品的臨牀研究，並且只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的工作人員相比，我們對這些臨牀研究的進行、時間和完成以及通過臨牀研究開發的數據的管理的直接控制力較小。與外部各方的溝通也可能是具有挑戰性的，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

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體驗新冠肺炎帶來的業務中斷；

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人員配備困難；

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不履行合同義務的；

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有監管合規性問題的經驗；

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改變優先順序或陷入財務困境；或

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與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的競爭對手。

這些因素可能會對第三方進行臨牀研究的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們受到超出我們控制範圍的意外成本增加的影響。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀研究都按照適用的方案、法律、法規和科學要求和標準進行，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀研究結果的法規和指南，包括良好臨牀實踐(GCP)，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保研究患者充分了解參與臨牀研究的潛在風險。這些法規由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何產品執行。FDA通過定期檢查臨牀研究贊助商、主要研究人員和研究地點來執行GCP法規。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，我們的臨牀研究中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀研究。我們不能向您保證，一旦

檢查後，FDA將確定我們的任何臨牀研究是否符合GCP。此外，我們的臨牀研究必須使用根據cGMP法規生產的候選產品進行，這將需要大量的測試患者。我們或我們的CRO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀研究，這將延誤監管審批過程，還可能使我們面臨最高(包括民事和刑事)處罰的執法行動。

雖然我們確實為我們的候選產品設計了我們的臨牀研究，但CRO負責所有的臨牀研究。因此，我們藥物開發項目的許多重要方面都不在我們的直接控制範圍之內。此外，CRO可能不會根據與我們的安排或遵守法規要求履行其所有義務，但我們仍然負有責任，並受到執法行動的約束，這些執法行動可能包括對我們臨牀研究期間違反FDA法律和法規的任何行為進行民事處罰和刑事起訴。如果CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀研究，違反了他們對我們的義務，或者沒有遵守法規要求，我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。我們無法控制這些CRO為我們的計劃或臨牀產品投入的資源的數量和時間。如果我們不能依賴CRO收集的臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加臨牀研究的規模，這可能會顯著推遲商業化，並需要顯著增加支出。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排。如果我們的合作因利益衝突而延遲或終止，或者我們繼續使用當前研究空間的能力因利益衝突而終止，我們可能無法在預期時間內繼續我們計劃的研究項目和相關臨牀研究，並且可能需要花費大量時間和精力來確保替代實驗室設施和設備。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果需要更換CRO，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，則此類CRO相關的任何臨牀研究都可能被延長、延遲或終止，並且我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其成功商業化。因此，我們認為，我們的財務業績和我們候選產品在主題指示方面的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會推遲。

我們候選產品的製造，特別是那些利用我們的發現平臺的產品，是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，或未能達到嚴格執行的監管標準，我們為臨牀研究提供候選產品或為患者提供產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

製造我們的候選藥物產品所涉及的過程，特別是那些利用我們的發現平臺的過程，是複雜、昂貴、高度監管的，並受到多重風險的影響。此外，隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀研究的批准和商業化，開發計劃的各個方面(如製造方法)在過程中被改變以努力優化過程和結果是很常見的。這樣的改變會帶來無法實現這些預期目標的風險，任何這些改變都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀研究或其他未來臨牀研究的結果。

此外，我們可能開發的任何產品的製造過程都要接受FDA和其他類似的外國監管機構的審批程序和持續監督，我們將需要與能夠滿足所有適用的FDA和外國監管機構要求的製造商簽訂合同，包括例如遵守cGMP。如果我們或我們的第三方製造商無法可靠地生產符合FDA或其他監管機構可接受的規格的產品，我們可能無法獲得或保持將此類產品商業化所需的批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的合同製造商能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產批准的產品，生產足夠數量的產品以滿足產品潛在發佈的要求，或滿足未來的潛在需求。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀研究的完成，需要銜接臨牀研究或重複一項或多項臨牀研究。

這可能會影響我們的臨牀研究，增加臨牀研究成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們完全依賴第三方供應商為我們的候選產品生產我們的臨牀藥物供應，我們打算依賴第三方生產任何未來候選產品的臨牀前、臨牀和商業供應。

我們目前沒有，也沒有計劃獲得內部生產我們的候選產品或任何未來候選產品的臨牀藥物供應的基礎設施或能力，用於我們的臨牀前研究和臨牀研究，我們缺乏在臨牀或商業規模上生產任何候選產品的內部資源和能力。我們的合同製造商用於生產活性藥物成分和最終藥品的設施必須在我們向適用的監管機構提交NDA或相關的外國監管文件後，完成FDA和其他類似的外國監管機構的審批前檢查，以評估是否符合適用的要求，包括cGMP。

我們不控制並完全依賴我們的合同製造商在生產活性藥物物質和成品時遵守cGMP。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法直接控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。此外，我們所有的合同製造商都與其他公司合作，為這些公司供應和/或製造材料或產品，這使我們的製造商在生產此類材料和產品時面臨監管風險。例如，我們的候選產品是螺內酰胺，這可能需要我們的製造商在特定的隔離設施中生產它們。如果我們的合同製造商不能成功地生產出符合我們的規格和FDA或適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料(如螺內酰胺)，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。因此，如果不能滿足生產這些材料和產品的監管要求，可能會影響我們的合同製造商工廠的監管許可。如果fda或適用的外國監管機構現在或將來確定這些用於生產我們候選產品的設施不符合要求，我們可能需要尋找替代生產設施，這將對我們的開發能力產生不利影響。, 獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其推向市場。我們對合同製造商的依賴也使我們面臨這樣的可能性，即他們或有權使用其設施的第三方可能會接觸到我們的商業祕密或其他專有信息，並可能侵佔我們的商業祕密或其他專有信息。我們也無法預測不斷變化的全球經濟狀況或新冠肺炎等潛在的全球健康擔憂將如何影響我們的第三方供應商和製造商。此類事件對我們的第三方供應商和製造商的任何負面影響也可能對我們的運營結果或財務狀況產生不利影響。

我們沒有與承包商簽訂長期供應協議，我們的每一批候選產品都是根據質量和供應協議單獨簽訂合同的。如果我們聘用新的承包商，這些承包商必須完成FDA和其他適用的外國監管機構的檢查。如果獲得批准，我們計劃繼續依靠合同製造商和潛在的合作伙伴來生產我們的候選產品的商業批量。我們目前的生產規模足以支持我們對臨牀前研究和臨牀研究用品的所有需求。

我們的候選產品中使用的一些零部件和材料以及開發所需的流程都依賴於單一來源的供應商。

我們目前依賴單一來源的供應商提供我們的活性成分，以及開發我們的候選產品所需的流程。特別是，我們依賴SAI來生產我們的候選產品中使用的化合物的定製化學合成，如螺內酰胺。我們不能保證我們的供應商將繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保他們不會被我們的競爭對手或其他沒有興趣繼續與我們合作的公司購買。我們使用單一來源的原材料供應商，

零部件、關鍵工序和成品使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。一般來説，替代部件的替代供應來源相對較少。特別是，考慮到我們使用的是螺內酰胺化合物，SAI將需要遵守某些法規和合同要求，這些要求大大限制了我們尋找替代供應來源的能力。擁有符合所需監管標準的必要設施的供應商數量有限，這可能會導致在意想不到的情況下出現供應缺口，即Sai無法提供我們的產品。這些新供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀研究或商業銷售的需求。SAI或任何其他單一來源供應商或服務提供商的任何供應中斷，包括與新冠肺炎相關的中斷，都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。如果我們不得不更換供應商，我們化合物的生產和交付可能會中斷很長一段時間，對我們的業務造成不利影響。

如果需要，為我們的候選產品中使用的組件或工藝建立額外的或替換供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。例如，如果我們在候選產品中使用的化合物依賴新的供應商，FDA可能需要額外的補充數據和臨牀研究數據。雖然我們尋求保持產品中使用的單一來源組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們滿足客户需求的能力，並導致他們取消訂單。

此外，作為FDA批准我們的候選產品的一部分，提交生產信息並滿意地完成對生產我們候選產品的一個或多個製造設施的FDA批准前檢查，以評估是否符合cGMP，並確保設施、方法和控制足以保持候選產品的特性、強度、質量和純度。此類檢查可能包括對我們流程中各個組件的製造商進行檢查，其中包括我們的單一供應商的製造流程和設施。我們目前的單一來源供應商沒有經歷過這一過程，他們也沒有在FDA批准的任何產品中包含任何組件。

我們對單一來源供應商的依賴使我們面臨一系列風險，這些風險可能損害我們的聲譽、業務和財務狀況，其中包括：

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延遲我們候選產品的開發時間表；

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因修改或中斷供應商的運營而導致的供應中斷；

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因未糾正的缺陷、可靠性問題或供應商在部件上的變化而導致的產品發貨延遲；

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與我們的供應商缺乏關鍵部件的長期供應安排；

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不能及時獲得充足的供應，或者不能以商業上合理的條件獲得足夠的供應；

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及時為我們的零部件尋找和確認替代供應商的難度和成本；

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與替代供應商的產品評估和測試相關的生產延遲，以及相應的監管資格；

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由於我們的供應商優先考慮其他客户訂單而導致交貨延遲；

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供應商生產的有缺陷的零部件對我們的聲譽造成損害；

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由於供應商生產的部件存在缺陷而進行的產品維修或更換增加了我們保修計劃的成本；以及

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由於我們或其其他客户的需求變化，我們供應商的交貨量出現波動。

如果這些風險中的任何一個成為現實，成本可能會大幅增加，我們滿足產品需求的能力可能會受到影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能充分保護我們的專有技術，或者不能獲得和保持足以保護我們的候選產品的已頒發專利，其他公司可能會通過開發和商業化與我們相似或相同的產品來更直接地與我們競爭，這將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並維護與我們業務相關的重要商業技術、發明和訣竅的專利和其他專有保護，是否有能力捍衞和執行我們的專利(如果它們發佈的話)，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們努力保護和加強我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括申請專利，以涵蓋我們的產品和成分、它們的使用方法，以及對我們的業務發展至關重要的任何其他發明。我們擁有的專利和專利申請涉及NYX-2925、NYX-783、NYX-458和其他NMDAR調製器。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們不能保證我們的任何待決專利申請將在任何特定司法管轄區成熟為已頒發的專利，如果是，我們不能保證此類專利將包括範圍足以保護我們的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。專利申請和審批過程昂貴、複雜、耗時。我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時識別我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。如果我們不能就我們開發的任何專有產品和技術獲得或保持專利保護，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能會受到實質性的損害。

生物技術和製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，涉及複雜的法律和事實問題，近年來這些問題一直是許多訴訟的主題，因此，我們可能獲得的任何專利權利要求的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都無法確切預測。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利允許的權利要求廣度的一致政策。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。有些國家的法律對我們的專有權利的保護程度不如美國的法律，我們在這些國家保護我們的專有權利可能會遇到很大的問題。

在生物技術和製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。此外，美國還頒佈並實施了範圍廣泛的專利形式立法：“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Invents Act)。美國象牙法案還包括影響專利申請起訴方式的條款，這也可能影響Patet訴訟。目前還不清楚美國發明法將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞

起訴我們的專利申請，強制執行或保護我們的專利申請，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

專利申請一般都是保密的，直到公佈。例如，在美國，專利申請通常在提交後保密長達18個月。同樣，在科學或專利文獻中發表的發現往往落後於實際的發現。因此，我們不能確定我們是第一個就我們的候選產品提交專利申請的公司。也不能保證與我們的專利和專利申請相關的所有可能相關的現有技術都已找到，如果第三方發佈或阻止正在處理的專利申請頒發專利，這些技術可能會被第三方用來挑戰我們的專利的有效性，也不能保證已經找到了與我們的專利和專利申請相關的所有潛在的現有技術，這些技術可能被第三方用來挑戰我們專利的有效性。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，如果我們的專利被頒發，可能會在美國和國外受到挑戰、被視為不可執行、無效或被規避。美國專利和專利申請也可能受到幹擾、派生單方面複審、撥款後複審或各方間在地方法院複核訴訟程序、補充審查和質疑。專利還可能受到反對、授權後審查或在各種外國、國家和地區專利局或法院提起的類似訴訟。在任何此類訴訟中做出不利裁決可能會導致專利喪失或專利申請被拒絕，或者專利或專利申請的一項或多項權利要求的範圍丟失或縮小，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和產品的專利保護期限。此外，這樣的訴訟可能代價高昂。因此，我們可能擁有或獨家許可的任何專利，如果他們頒發，可能不會提供任何針對競爭對手的保護。此外，幹預程序中的不利決定可能導致第三方獲得我們尋求的專利權，這反過來可能會影響我們開發、營銷或以其他方式將我們的候選產品商業化的能力。

此外，雖然一項專利一旦發出，便會被推定為有效及可強制執行，但其發出並不能確定其有效性或可執行性，亦未必能為我們提供足夠的專利保護，或提供足夠的競爭優勢，以對抗同類產品的競爭對手。即使一項專利頒發並被認為是有效和可強制執行的，競爭對手也可以繞過我們的專利進行設計或規避我們的專利，例如以非侵權的方式使用預先存在的或新開發的技術或產品。其他各方可以為更有效的技術、設計或方法開發並獲得專利保護。如果發生這些情況，可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們行使專利權的能力取決於我們檢測侵權行為的能力。很難發現不宣傳其產品中使用的組件的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品侵權的證據。任何強制或捍衞我們專利權的訴訟，即使我們勝訴，也可能代價高昂、耗時長，並會轉移我們管理層和關鍵人員的注意力，使他們不再關注我們的業務運營。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

此外，強制執行或保護我們的專利的程序，如果發佈，可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。如果我們的任何涵蓋候選產品的專利失效或無法強制執行，我們的財務狀況和運營結果將受到實質性和不利的影響。此外，如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利覆蓋了我們的候選產品，我們的財務狀況和運營結果也將受到實質性的不利影響。

我們將在維護我們的專利組合方面產生鉅額持續費用。如果我們缺乏資金來維持我們的專利組合或加強我們對侵權者的權利，我們可能會受到不利影響。

我們的所有權未來的保護程度是不確定的，我們不能保證：

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我們的任何懸而未決的專利申請，如果發佈，將包括範圍足以保護我們的候選產品或任何其他產品或候選產品的權利要求；

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我們任何未決的專利申請都將作為專利頒發；

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如果獲得批准，我們將能夠在相關專利到期之前成功地將我們的候選產品商業化；

●

我們是第一個把我們的每一項專利和正在申請的專利都包括在內的發明創造出來的；

●

我們是這些發明的第一批專利申請者；

●

其他公司不會開發不侵犯我們專利的類似或替代技術；

●

其他人不會使用預先存在的技術來有效地與我們競爭；

●

我們的任何專利，如果被頒發，最終將被發現是有效的和可強制執行的；

●

授予我們的任何專利都將為我們商業上可行的產品提供獨家市場的基礎，將為我們提供任何競爭優勢，或者不會受到第三方的挑戰；

●

我們將開發其他可單獨申請專利的專有技術或候選產品；或

●

我們的商業活動或產品不會侵犯他人的專利或專有權利。

此外，我們未來擁有和許可的一些專利可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，則這些共同所有人可以將其權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。

如果我們違反任何許可權協議，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。例如，關於Allergan對Naurex的收購，我們與Allergan簽訂了許可協議，根據該協議，Allergan向我們授予了Allergan保留的與此類收購相關的某些知識產權的非獨家許可。此外，我們還與Allergan簽訂了再許可協議，根據該協議，Allergan向我們授予了Allergan從西北大學獲得許可的某些知識產權的從屬許可。我們可能還需要獲得額外的許可，以推進我們可能開發的其他候選產品的開發和商業化。我們與Northwest簽訂的現有再許可協議規定，未來的許可協議將要求我們承擔各種開發和商業盡職調查義務、支付里程碑和/或特許權使用費以及其他義務。如果我們未能履行其中某些協議規定的義務，我們可能要承擔損害賠償責任，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發、營銷或以其他方式將許可涵蓋的產品商業化。例如，如果任何當前或未來的許可證終止，如果許可人未能遵守許可證條款，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可證，我們的業務可能會受到影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位可能會受到損害。

我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。此外，我們依靠非專利專有技術和持續的技術創新來開發、加強和保持我們候選產品的專有和競爭地位，我們尋求通過與我們的員工以及我們的合作者和顧問簽訂保密協議來部分保護這一地位。然而，商業祕密很難保護。例如，我們可能被要求與第三方被許可人、合作者、顧問、承包商或其他顧問共享我們的商業祕密，而我們對這些第三方使用的商業祕密的保護控制有限。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，包括簽訂保密協議，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意向競爭對手泄露我們的商業祕密和專有信息，而我們可能沒有足夠的補救措施。強制要求第三方非法獲取和使用、披露或挪用我們的任何商業祕密是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，我們可能不會在任何情況下都獲得這些協議，而作為這些協議當事人的員工和顧問可能會違反或違反這些協議的條款，因此我們可能沒有足夠的補救措施來補救任何此類違反或違規行為，我們可能會因此類違反或違規行為而丟失我們的商業祕密。此外，美國的商業祕密法律各不相同，一些美國法院以及美國以外的法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。更有甚者, 與我們業務相關的技術可能會由不是此類協議締約方的人獨立開發。此外，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手或其他第三方知道或獨立發現。我們可能無法阻止顧問、供應商、前僱員和現任僱員未經授權披露或使用我們的技術知識或商業祕密。如果我們的商業祕密或機密或專有信息泄露給包括我們的競爭對手在內的第三方或被第三方獲取，我們在市場、業務、財務狀況、經營結果和前景中的競爭地位可能會受到重大不利影響。

我們可能會因侵犯他人知識產權而被起訴，這可能代價高昂、耗時長，如果獲得批准，可能會阻礙或推遲我們的產品開發工作，並阻止我們將候選產品商業化或增加商業化成本。

我們的成功在一定程度上將取決於我們在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權和專有權利的情況下運營的能力。我們不能向您保證我們的業務、產品和方法不會或不會侵犯第三方的專利或其他知識產權。未來，我們可能會參與或威脅到與我們的候選產品和我們在業務中使用的技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟。

製藥業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。其他方可能會聲稱，我們的候選產品或使用我們的技術侵犯或以其他方式侵犯了他們持有的專利主張或其他知識產權，或者我們未經授權使用了他們的專有技術。當我們繼續開發當前候選產品和未來候選產品並將其商業化(如果獲得批准)時，競爭對手可能會聲稱我們的技術侵犯了他們的知識產權，這是旨在阻礙我們成功商業化的商業戰略的一部分。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請對成分、材料、配方、製造方法或治療方法提出了要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，而且專利主張可以在發佈前進行修改，因此第三方目前可能有未決的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能侵犯已頒發的專利，或者這些第三方聲稱我們的技術侵犯了這些專利。如果專利持有者認為我們的一個或多個候選產品侵犯了其專利權，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。此外，我們可能會面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。

知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法是這樣做的。

沒有侵犯相關專利的專利權利要求，或者該專利權利要求無效或不可執行，我們可能無法做到這一點。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額費用，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿結束這些行動。

專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果是不確定的。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被要求獲得該第三方的許可，以繼續開發和營銷我們的候選產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們獲得許可，也可以以非排他性條款授予許可，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問許可給我們的相同技術。此外，如果針對我們的任何此類索賠被成功主張，而我們無法獲得此類許可證，我們可能會被迫停止或推遲開發、製造、銷售或以其他方式商業化我們的候選產品。任何與侵犯知識產權有關的索賠如果被成功地向我們提出，可能會要求我們支付鉅額損害賠償，包括三倍的損害賠償(如果我們被發現故意侵犯另一方的專利)、過去對所聲稱的知識產權的使用以及如果我們被迫獲得許可的其他考慮。

即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額費用，並轉移管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果也可能會公開宣佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會導致我們普通股的股價下跌。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求許可，為侵權行為辯護，或者在法庭上挑戰專利的有效性，或者重新設計我們的產品。專利訴訟既昂貴又耗時。我們可能沒有足夠的資源來圓滿結束這些行動。此外，知識產權訴訟或索賠可能迫使我們執行以下一項或多項操作：

●

停止開發、銷售或以其他方式商業化我們的候選產品；

●

因過往使用主張的知識產權而支付鉅額賠償金的；

●

從所主張的知識產權的持有者那裏獲得許可，該許可可能無法以合理的條款獲得(如果有的話)；以及

●

在商標申請、重新設計或重新命名的情況下，我們的部分或全部候選產品將避免侵犯第三方的知識產權，這可能是不可能的，即使可能，也可能是昂貴和耗時的。

這些風險中的任何一種都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們與員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂保密和知識產權分配協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。這些協議下的知識產權轉讓可能不會在知識產權創建時自動進行，或者轉讓協議可能會被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。例如，即使我們與學術顧問簽訂了諮詢協議，根據該協議，該學術顧問必須將為我們提供服務而開發的任何發明轉讓給該學術顧問。

顧問可能無權將此類發明轉讓給我們，因為這可能與其將所有此類知識產權轉讓給其僱傭機構的義務相沖突。

訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的專有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

我們擁有的專利和專利申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在此類專利和專利申請以及我們未來可能擁有或許可的任何專利權的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局(USPTO)和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請外部公司提醒我們或我們的許可人向外國政府專利代理機構支付我們的外國專利和未決的外國專利申請的年費。美國專利商標局和各種外國政府專利代理機構要求在我們擁有的專利和申請的有效期內遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手或其他第三方可能會比其他情況下更早進入市場，這種情況可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入訴訟或其他訴訟，以保護或執行我們的知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

即使我們的專利申請被髮布，競爭對手和其他第三方也可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能既昂貴又耗時，並轉移了我們管理層和關鍵人員對我們業務運營的注意力。此外，在這些訴訟程序中，我們的許多對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。我們行使專利權的能力也取決於我們檢測侵權的能力。很難發現不宣傳其產品中使用的組件的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品侵權的證據。

在侵權訴訟中，法院可能不同意我們的指控，並以我們的專利未被相關技術侵犯為由拒絕阻止另一方使用相關技術，或者可能裁定我們的專利無效或不可強制執行。任何訴訟、辯護或授權後訴訟中的不利結果可能導致我們的一項或多項專利被宣佈無效或被狹隘地解釋，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。如果我們的任何涵蓋候選產品的專利失效或無法強制執行，我們的財務狀況和運營結果將受到實質性和不利的影響。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

由第三方挑起或由我們提起的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們參與訴訟或幹預訴訟可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止侵犯、挪用或其他違反我們的

知識產權，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們擁有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果受到質疑，可能會被發現無效或無法強制執行。

如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行一項涵蓋我們的候選產品的專利(如果並且在頒發時)，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。任何此類訴訟的結果通常都是不可預測的。

在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。專利不可執行性主張的理由包括與專利申請的起訴有關的人在專利申請起訴期間向美國專利商標局隱瞞相關信息或作出誤導性陳述的指控。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這樣的機制包括複查，各方間審查、撥款後審查和外國司法管轄區的同等程序，例如反對程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品或競爭產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性，例如，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，美國專利法的變化可能會使我們更有可能失去專利保護，從而削弱我們保護產品的能力。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會削弱我們獲得新專利或執行未來可能頒發的任何專利的能力。

我們可能不會尋求在世界各地的所有司法管轄區保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

在世界所有國家和司法管轄區提交和起訴專利申請，以及保護候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛，假設權利是在美國獲得的。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。此外，在個別外國司法管轄區尋求專利保護的法定截止日期是以我們每項專利申請的優先日期為基礎的，我們可能不會及時提交外國專利申請。對於我們擁有的許多專利家族來説，相關的法定期限尚未到期。因此，對於這些專利家族中的每一個，我們都需要決定是否以及在哪裏尋求保護。

在美國以外的地方。對於與NYX-2925和NYX-783以及NYX-458相關的專利系列，我們選擇僅在美國、墨西哥、加拿大以及歐洲、亞洲、澳大利亞和南美的某些司法管轄區尋求專利保護

競爭者可以在我們沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。即使我們在特定司法管轄區申請並獲得已頒發的專利，我們的專利主張或其他知識產權也可能不能有效或不足以阻止第三方進行競爭。

一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術或製藥有關的專利和其他知識產權保護。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利(如果獲得)，或者侵犯我們其他知識產權的挪用或營銷競爭產品的行為。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們在這些國家也不會享受到專利保護的好處。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)和類似的外國立法，通過延長專利期限和為我們的候選產品獲得數據獨佔權來獲得額外的保護，我們的業務可能會受到實質性的損害。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間一般是從其優先權鏈中最早的美國非臨時專利申請提交日期起20年後。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品(包括仿製藥)的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。

根據FDA批准我們候選產品上市的時間、期限和細節，我們擁有的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)允許專利期延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計1400年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。但是，我們可能因為未能在適用的截止日期內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們為我們的候選產品獲得的專利保護期限可能不會為我們提供任何有意義的信息。

如果我們沒有商業或競爭優勢，我們的競爭對手可能會比其他情況下更早獲得競爭產品的批准，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

我們或我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露其現任或前任僱主的所謂商業祕密，因此我們可能會受到損害。

我們的員工以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們還聘請同時受僱於大學或為其他實體提供服務的顧問和顧問。

儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，儘管我們不知道目前有任何針對我們的索賠懸而未決，但我們或我們的員工、顧問或顧問可能會因疏忽或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權(包括商業祕密或其他專有信息)。我們已經並在未來也可能面臨這樣的索賠：員工、顧問或顧問為我們執行的工作與該人對第三方(如僱主)的義務相沖突，因此，第三方對為我們執行的工作產生的知識產權擁有所有權利益。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。如果我們不能為這些索賠辯護，除了支付金錢索賠外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這將對我們的商業開發工作產生實質性的不利影響。

很多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能不能充分保護我們的業務，對我們的競爭對手或潛在的競爭對手構成進入障礙，或使我們能夠保持競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是説明性的：

●

其他公司可能能夠開發和/或實踐類似於我們的技術或我們技術的某些方面的技術，但如果這些專利是從我們的專利申請中頒發的，則這些技術不在專利權利要求範圍之內；

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我們可能不是第一個創造出我們擁有的未決專利申請所涵蓋的發明的公司；

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我們可能不是第一個提交涉及一項發明的專利申請的公司；

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其他公司可以在不侵犯我們知識產權的情況下自主開發類似或替代技術；

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我們擁有或許可的未決專利申請可能不會導致已頒發的專利；

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我們擁有或許可的專利如果頒發，可能不會為我們提供任何競爭優勢，或者可能會因為我們的競爭對手的法律挑戰而被認定為無效或不可執行；

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第三方可能在我們不尋求和獲得專利保護的司法管轄區與我們競爭；

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我們可能無法以合理的條款或根本不能獲得和/或保持必要或有用的許可證；

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第三方可能主張我們知識產權的所有權權益，如果勝訴，此類糾紛可能會阻止我們對該知識產權行使專有權；

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我們可能不會開發或許可其他可申請專利的專有技術；以及

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別人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務和運營結果。

與公司相關的一般風險

我們可能需要擴大我們的公司，在管理我們正在進行的發展和潛在的擴張方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2021年3月15日，我們有34名全職員工，沒有兼職員工。如果我們的任何候選產品被提交或獲得市場批准，我們的員工數量和業務範圍可能會大幅增長。為了管理我們正在進行的發展和潛在的擴張，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務系統，維護或擴大我們的設施，並招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓合格的人才。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作失誤，失去商業機會，失去員工，並降低剩餘員工的生產率。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發我們的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。

我們未來的成功取決於我們留住管理團隊以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們能否在競爭激烈的生物技術和生物製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人才。為了吸引有價值的員工繼續受僱於我們，我們提供了隨時間推移而授予的股票期權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。例如，由於最近我們的股票價格下跌，我們已經實施了旨在激勵員工繼續受僱於我們的留任措施。然而，我們不能保證我們的留任措施會成功實現這一目標，包括如果我們的股價繼續下跌的話。

我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括首席執行官Norbert G.Riedel博士和總裁兼首席運營官Andy Kidd醫學博士。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。失去我們任何一位高管的服務，包括Riedel博士、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問，以及無法找到合適的替代者，都可能導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。根據他們的僱傭安排，我們的每一位高管和其他僱員可以隨時自願終止他們的僱傭關係，無論是否通知。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

由於生物製藥、生物技術、製藥和醫藥行業對有限人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理和科學人才。

其他業務。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司比我們擁有更多的財政和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。他們還可以提供更多樣化的機會和更好的職業晉升機會。這些特點中的一些可能比我們所能提供的更能吸引高素質的應聘者。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學人員的競爭。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的速度和成功將受到限制。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果有人對我們提出索賠，我們可能會招致重大責任。

在臨牀研究中使用我們的候選產品以及銷售我們的候選產品(如果獲得批准)將使我們面臨產品責任索賠的風險。患者、醫療保健提供者或銷售或以其他方式接觸我們的候選產品的其他人可能會對我們提出產品責任索賠。例如，如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險(包括與酒精或其他藥物相互作用的結果)、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們受到產品責任索賠的約束，而不能成功地為自己辯護，我們可能會招致重大責任。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

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從我們的臨牀研究中撤回受試者；

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給予患者或其他索賠人鉅額金錢獎勵；

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如果獲得上市批准，對我們的產品候選產品或任何未來產品候選產品的需求減少；

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損害我們的聲譽並暴露在負面宣傳中；

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增加FDA在產品標籤上的警告；

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訴訟費用；

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分散管理層對我們主要業務的注意力；

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收入損失；以及

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無法成功地將我們的候選產品或任何未來的候選產品商業化(如果獲得批准)。

我們為我們的臨牀研究維持產品責任保險，年總承保限額為1000萬美元。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受損失，包括如果保險範圍變得越來越昂貴。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業合理的條款獲得這一產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使解決對我們有利，也可能是巨大的，特別是考慮到我們的業務規模和財務資源。對我們提出的產品責任索賠或一系列索賠可能會導致我們的股價下跌，如果我們未能成功地為此類索賠辯護，而由此產生的判決超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況、業務和前景可能會受到實質性的不利影響。

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理團隊需要投入大量時間在合規倡議上。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司沒有發生的，如果我們不再是一家“新興成長型公司”，這些成本將進一步增加。此外，2002年的薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，或稱薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，以及美國證券交易委員會(SEC)和納斯達克證券市場(Nasdaq Stock Market)隨後實施的規則，對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規章制度增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節，或第404節，我們必須由管理層提交一份關於我們財務報告內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家“新興成長型公司”，我們將不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的證明報告。為了在規定的期限內達到第404條的規定，我們正在並將參與一個過程，以記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取適當步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進過程。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能在規定的時間框架內得出結論，證明我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404節的要求。這可能會導致金融市場的不利反應，因為人們對我們的財務報表的可靠性失去了信心。

此外，我們可能會發現我們的內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，這可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有的錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標能夠實現。由於所有控制系統的固有限制，任何控制評估都不能絕對保證不會發生因錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述，或保證所有控制問題和欺詐實例都將被檢測到。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們的投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到SEC或其他監管機構的制裁或調查。

為了履行作為一家上市公司的義務，我們需要聘請更多具有適當上市公司經驗的合格會計和財務人員。

作為一家上市公司，我們需要建立和保持有效的信息披露和財務控制，並改變我們的公司治理做法。如果我們要搬出一家“新興成長型公司”，我們將需要聘請更多具有適當上市公司經驗和技術會計知識的會計和財務人員，而招聘和留住這些人員可能會有困難。即使我們能夠聘請到合適的人員，我們現有的運營費用和運營也會受到聘用他們的直接成本以及與產品開發工作中的管理資源轉移相關的間接後果的影響。

税法的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局(Internal Revenue Service)和美國財政部(U.S.Treasury Department)的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了很多，而且未來可能還會繼續發生變化。例如，

減税和就業法案(TCJA)於2017年頒佈，對1986年修訂後的美國國税法(Internal Revenue Code)進行了重大改革。除其他事項外，TCJA對公司税進行了重大改革，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，將淨利息支出的扣税限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)，將淨營業虧損的扣減限制在本年度應税收入的80%，以及取消2017年12月31日之後產生的虧損的淨營業虧損結轉(儘管任何此類淨營業虧損都可以無限期結轉)。以及修改或廢除許多業務扣減和抵免(包括減少對某些罕見疾病或疾病的藥物進行測試所產生的某些臨牀測試費用的營業税抵免)。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生實質性的不利影響。我們敦促投資者就TCJA和其他税法變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。

我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。

截至2020年12月31日，我們的聯邦和州淨運營虧損(NOL)分別為1.865億美元和1770萬美元。在1.865億美元的聯邦NOL結轉中，1.848億美元的總NOL是受SEC限制的。根據1986年“國內税法”(“第382條”)第382條的規定，其中4890萬美元的總NOL是在2018年之前產生的，將於2035年開始失效，其餘的是在2018年之後產生的，有一個無限期的結轉期。所有有限制的總NOL都有很大的年度限制，根據這些限制，3330萬美元將到期。根據第382條，我們所有權的改變可能會限制我們的NOL結轉和研發税收結轉金額，這些結轉金額每年可以用來抵消我們未來的應税收入(如果有的話)。這一限制一般適用於我們公司所有權在三年內累計變更超過50%的情況。任何此類限制都可能大大降低我們在NOL結轉和研發税收結轉到期前利用它們的能力。在2020年期間，我們對歷史和當前第382條所有權變更進行了詳細分析，這些變更可能會限制NOL結轉的利用。除了我們在2020年10月二次發售之前產生的大約1.848億美元的NOL外，我們預計整個剩餘的聯邦NOL結轉將不受第382條的限制。然而，我們現有股東出售我們的普通股，或我們額外出售我們的普通股，可能會觸發第382條下的額外限制，並對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響，包括新冠肺炎蔓延導致的任何衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件。全球金融危機可能導致資本和信貸市場的極端波動和混亂。嚴重或長期的經濟低迷，如幾年前的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致我們的客户推遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害或流行病(包括新冠肺炎)的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

地震或其他自然災害或流行病，包括新冠肺炎，可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施(如我們第三方合同製造商和供應商的製造設施)，或以其他方式中斷運營，則可能很難或在某些情況下不可能

我們希望在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們候選產品的開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施，我們內部的計算機系統以及我們的第三方CRO和其他承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有遇到任何此類系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃遭受重大破壞。例如，我們候選產品的臨牀研究數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們可能面臨因挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失我們公司和我們的承包商或顧問的信息系統和網絡中的信息而導致的風險。此外，外部各方可能試圖侵入我們的系統或我們承包商或顧問的系統，或以欺詐手段誘使我們的人員或我們承包商或顧問的人員披露敏感信息，以獲取我們的數據和/或系統。我們的系統遭受了多次不成功的網絡釣魚攻擊，我們的數據和系統可能繼續受到威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加，包括員工遠程工作以響應新冠肺炎。如果我們的資訊科技系統或承辦商或顧問公司的資訊科技系統受到重大破壞，可能會損害市場對我們保安措施成效的觀感，亦可能損害我們的聲譽和信譽。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。此外，我們可能會受到監管行動和/或個人和團體在私人訴訟中提出的索賠，這些訴訟涉及與數據收集和使用做法有關的隱私問題和其他數據隱私法律和法規，包括關於濫用或不當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性的做法。儘管我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制措施，並且我們有識別和緩解威脅的流程，但這些系統的開發和維護, 控制和流程成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而不斷監測和更新。此外，儘管我們作出了努力，但這些事件發生的可能性仍不能完全消除。此外，不能保證我們的內部信息技術系統或我們的第三方承包商的系統，或我們的顧問為實施足夠的安全和控制措施所做的努力，將足以保護我們免受系統故障時的故障、服務中斷、數據惡化或丟失，或者在發生可能導致金融、法律、商業或聲譽損害的網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或內部威脅攻擊時，防止數據被盜或損壞。

我們未來可能會收購業務或產品，或者結成戰略聯盟，但我們可能沒有意識到這些收購的好處。

我們可能會收購更多的業務或產品，結成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們相信這些合資企業將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購有前景的市場或技術的企業，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化結合起來，我們可能無法實現收購這些企業的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時可能會遇到許多困難，這些新產品會延遲或阻礙我們實現預期收益或增強我們的業務。我們不能保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明這筆交易是合理的。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續，您可能無法以公開發行價或高於公開發行價的價格轉售您的股票。

在我們2018年6月首次公開募股之前，我們的普通股還沒有公開市場。雖然我們的普通股在納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)上市，但我們股票的活躍交易市場可能永遠不會持續下去。如果我們普通股的活躍市場不能持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市價的情況下出售他們的股票，或者在他們想要出售的時候以或高於他們獲得股票的價格出售他們的股票。我們普通股的任何不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

市場波動可能會影響我們的股價和您的投資價值。

在可預見的未來，我們普通股的市場價格一直不穩定，而且很可能繼續波動，部分原因是我們的普通股在首次公開募股(IPO)之前沒有公開交易。例如，在截至2020年12月31日的一年中，我們普通股在納斯達克全球精選市場的銷售價格從1.60美元的低點到6.47美元的高點不等。我們普通股的市場價格可能會因一些我們無法控制的因素而大幅波動。

近年來，整個股市，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與股票正在經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績變化無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能嚴重影響我們普通股的市場價格。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會有針對該公司的證券集體訴訟。由於我國股票價格的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的對象。證券訴訟可能會導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

基於截至2021年3月15日的66,889,625股流通股，我們的高管、董事、5%的股東及其附屬公司實益擁有我們約47%的有表決權股票。我們的高管、董事、主要股東及其附屬公司(包括貝恩資本生命科學、亞當斯街和經度附屬的投資基金)目前持有的股份總計約佔我們已發行普通股的38%。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，並控制提交給我們股東批准的事項的結果，包括選舉董事以及出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

●

延遲、推遲或阻止我們控制權的變更；

●

妨礙涉及我們的合併、合併、接管或其他業務合併；或

●

阻止潛在的收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們的控制權。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量普通股，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們已根據證券法提交了表格S-8的註冊聲明，以註冊我們的股權激勵計劃下已發行或預留髮行的股票，並將根據我們的股權激勵計劃下的“常青樹”條款，提交額外的S-8表格註冊聲明，以註冊額外的股票。這些股票有資格在各種歸屬明細表的規定以及證券法下的規則第144條和規則第701條允許的範圍內在公開市場出售。

此外，截至2021年3月15日，根據證券法，持有約8,401,404股我們普通股的持有者有權獲得與其股票登記相關的權利。根據證券法註冊這些股票將導致這些股票在證券法下不受限制地自由交易，但附屬公司購買的股票除外。這些股東的任何證券出售都可能對我們的普通股市場產生實質性的不利影響。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，即使是對我們的股東可能有利的收購，也可能會阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會推遲或阻止對我們的收購或我們管理層的變動。這些規定包括一個保密的董事會，禁止經股東書面同意採取行動，以及我們的董事會有權在沒有股東批准的情況下發行優先股。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第2203節的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。儘管我們相信這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會談判，為股東提供了一個獲得更大價值的機會，但即使我們董事會拒絕的要約被一些股東認為是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的章程包含排他性的法院條款，這可能會限制股東在其認為有利的司法法院提出索賠的能力，並可能阻止與此類索賠相關的訴訟。

我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意另一個論壇，否則特拉華州衡平法院將是州法律索賠的唯一和獨家論壇，這些訴訟涉及(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(2)任何主張我們的任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員對我們或我們的股東負有的受託責任的索賠或基於此而提出的訴訟；(2)任何聲稱我們的任何現任或前任董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們的股東負有的受託責任的訴訟；(3)根據“特拉華州公司法”、“我們的修訂和重述的公司註冊證書”或“我們的修訂和重述的章程”的任何規定，向我們或我們的任何現任或前任董事、高級管理人員、僱員或股東提出索賠的任何訴訟；或(4)根據內部事務原則或特拉華州論壇規定提出索賠的任何訴訟。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟理由。我們修訂和重述的附例進一步規定，除非我們以書面形式同意另一家法院，否則美國伊利諾伊州北區地區法院將是解決根據證券法或聯邦論壇條款提出訴訟因由的任何投訴的獨家法院。我們選擇伊利諾伊州北區美國地區法院作為此類證券法訴訟理由的獨家論壇，因為我們的主要執行辦事處位於伊利諾伊州埃文斯頓。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何個人或實體購買或以其他方式收購我們普通股的任何權益，均被視為已通知並同意前述特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款。

我們認識到，特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會對聲稱該條款不可執行的股東施加額外的訴訟費用，並可能在尋求任何此類索賠時施加更一般的額外訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或附近的話。

伊利諾伊州。此外，我們修訂和重述的章程中的這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國伊利諾伊州北區地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

根據2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義，我們是一家“新興成長型公司”，在2023年12月31日之前，我們可能仍然是一家新興成長型公司，不過，如果截至上一財年6月30日，我們非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，或者如果我們在任何財年的年毛收入達到或超過10.7億美元，我們將從適用年度的12月31日起不再是一家新興成長型公司。如果我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們也將不再是一家新興的成長型公司。

我們也是一家“較小的報告公司”，根據修訂後的1934年“證券交易法”(Securities Exchange Act)第12b-2條的定義。如果我們的公開流通股超過2.5億美元，或者我們的年收入超過1億美元，公開流通股超過7億美元，我們將不再是一家規模較小的報告公司，這是以年度為基礎確定的。

作為一家新興成長型公司，我們被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

●

在評估本公司財務報告的內部控制時，未要求遵守審計師的認證要求；

●

沒有被要求遵守上市公司會計監督委員會可能採取的關於強制輪換審計公司的任何要求，或者不遵守提供關於審計和財務報表的補充信息的審計師報告的補充；

●

減少有關高管薪酬的披露義務；以及

●

免除對高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票的要求，以及股東批准之前未批准的任何黃金降落傘支付的要求。

除了上述降低適用於新興成長型公司的披露要求外，作為一家較小的報告公司，我們被允許並打算依賴於適用於其他非較小報告公司的公眾公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

●

只准在本年度報告中以10-K表格提供兩年的經審計財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”的披露；以及

●

我們不需要在年報中提供股票業績圖表。

我們無法預測投資者是否會因為我們依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此，您獲得投資回報的能力將取決於我們普通股價格的升值。

我們從未宣佈或支付我們普通股的任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金紅利。因此，投資我們普通股的成功將取決於其未來的價值是否升值。不能保證我們普通股的價值會升值，甚至不能保證你購買時的價格不變。

如果證券或行業分析師不發表或停止發表研究或報告，或發表關於我們、我們的業務或市場的誤導性、不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告的影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，或者提供了關於我們競爭對手的更有利的相對建議，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

第2項：財產。

我們目前在伊利諾伊州的埃文斯頓有兩個租賃點。我們的研究設施包括實驗室和辦公空間，佔地約4700平方英尺，通過西北大學租賃。我們租賃了一個包含我們的研發、實驗室和辦公空間的設施，佔地約16,519平方英尺，位於伊利諾伊州埃文斯頓的戴維斯街909號Suite600，Evanston，IL 60201。我們公司總部的租約將於2022年8月31日到期，根據租約條款，我們的租約有五年的續約期。

我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要，如果需要，我們將提供適當的額外替代空間。

第三項：法律訴訟。

我們不是任何法律程序的一方，我們也不知道有任何針對我們的重大索賠或行動懸而未決或受到威脅。將來，我們可能會不時捲入與我們正常業務過程中的索賠有關的訴訟，我們預計這些訴訟的解決不會對我們的財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。

第二項第四項礦山安全披露。

不適用。

第II部

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券。

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“APTX”。我們的普通股交易於2018年6月21日開始，與我們的首次公開募股(IPO)相關。在此之前，我們的普通股還沒有成熟的公開交易市場。

截至2021年3月15日，我們大約有125名普通股持有者。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，其中包括作為實益所有者的股東，但他們的股票由經紀人以街頭名義持有或由其他被提名者持有。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用的資金和任何未來的收益(如果有的話)，為我們業務的發展和增長提供資金。我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於各種因素，包括適用的法律、我們的經營結果、財務狀況、未來前景、適用的合同限制以及我們董事會認為相關的任何其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

股權薪酬計劃

10-K表第5項所要求的有關股權薪酬計劃的信息，通過參考本10-K表年報第III部分第12項的內容併入本10-K年報。

首次公開發行(IPO)募集資金的使用

2018年6月25日，我們完成了首次公開募股(IPO)，根據承銷商超額配售選擇權的行使，我們以每股16.00美元的公開發行價發行和出售了6,399,999股普通股，並以每股16.00美元的價格額外發行了959,999股普通股。我們首次公開募股(IPO)中發行和出售的所有普通股都是根據美國證券交易委員會(SEC)於2018年6月20日宣佈生效的S-1表格中的註冊聲明(註冊號：333-225150)根據證券法進行註冊的。摩根大通(J.P.Morgan)、考恩(Cowen)、Leerink Partners和蒙特利爾銀行資本市場(BMO Capital Markets)擔任此次發行的聯合簿記管理人。包括超額配售在內，我們從首次公開募股(IPO)中獲得的總收益為1.178億美元。

在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的其他發售費用約300萬美元后，包括超額配售工作在內，我們從公開發售中獲得的淨收益總額約為1.065億美元。本公司並無直接或間接向本公司任何董事或高級職員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券10%或以上之人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。

正如2018年6月20日根據規則第424(B)(4)條提交給SEC的IPO最終招股説明書中所描述的那樣，我們預計將利用IPO的淨收益為我們正在進行的NYX-2925臨牀開發提供資金，通過完成我們的第二階段臨牀研究來推進NYX-783，通過完成第一階段臨牀開發來推進NYX-458治療帕金森氏病認知障礙，進入我們計劃的第二階段臨牀研究，並探索NMDAR依賴的生物標記物，並開發任何

與使用註冊證券收益有關的信息在此併入本公司最終招股説明書中與首次公開募股相關的“收益使用”部分。我們的最終招股説明書中描述的首次公開募股(IPO)所得資金的計劃用途沒有實質性變化。

第6項：精選財務數據。

此項目所要求的信息不適用，因為我們選擇了適用於較小報告公司的有關此項目的按比例披露要求。

由於新冠肺炎疫情帶來的挑戰，2020年3月暫停。我們預計在計劃於2021年3月26日召開的研究人員會議之後，將重新開始對該研究中的患者進行篩查和招募。

我們預計不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發，並獲得候選產品的監管批准(我們預計這將需要數年時間，結果尚不確定)，或者與第三方達成合作協議，這在很大程度上超出了我們的控制範圍，可能永遠不會發生。為了為我們當前和未來的運營計劃提供資金，我們需要額外的資金，我們可以通過一個或多個股權發行、債務融資或其他第三方資金(包括潛在的戰略聯盟和許可或協作安排)獲得這些資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排，包括由於新冠肺炎的原因。我們未能在需要時籌集資金或達成其他安排，將對我們的財務狀況和我們開發當前候選產品或任何其他候選產品(如果開發)的能力產生負面影響。我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括新冠肺炎的影響，我們及時成功招募受試者進行臨牀研究的能力，以及我們臨牀前和臨牀開發工作的速度和結果。我們不能向您保證我們會盈利或從經營活動中產生正現金流。

新冠肺炎大流行已經並可能進一步對我們的臨牀和/或臨牀前研究以及我們的業務運營產生不利影響。我們繼續評估新冠肺炎大流行對患者和我們員工的影響，以及我們的運營和我們的商業合作伙伴和醫療保健社區的運營。為應對新冠肺炎疫情，我們已實施政策以降低人員接觸新冠肺炎的風險，包括限制任何特定研發實驗室或製造設施的員工數量、適用於大多數人員的在家工作政策以及分階段將人員帶回我們的地點。然而，新冠肺炎疫情對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，將取決於難以預測的未來發展。

財務運營概述

收入

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入。如果獲得批准，我們無法預測何時(如果有的話)大量現金淨流入將從我們產品的銷售中開始。到目前為止，我們的收入主要來自與Allergan(現在是AbbVie的子公司)達成的一項研究合作協議，根據該協議，Allergan向我們共同資助的研究活動和相關付款於2020年第三季度完成；與Allergan簽訂的開發服務協議，在Allergan收購Naurex Inc.後，在預定的一段時間內繼續某些開發活動；以及來自美國政府的研發贈款，沒有償還或特許權使用費義務，也沒有任何

運營費用

研發費用

研發活動佔我們運營費用的很大一部分。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。研發費用包括與我們的候選產品開發相關的成本，包括：

●

支付給顧問、贊助研究人員、合同製造組織(CMO)和合同研究組織(CRO)的費用，包括與我們的臨牀前和臨牀研究相關的費用，以及其他相關的臨牀研究費用，如研究員補助金、患者篩查、實驗室工作、臨牀研究數據庫管理以及統計彙編和分析；

●

與購置和維護臨牀前和臨牀研究材料和設施有關的費用；

作為與遵守交易所上市和證券交易委員會要求相關的投資者和公關費用。

其他收入

其他收入包括我們的現金和現金等價物賺取的利息收入。

行動結果

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度運營結果(單位：千)：


	年
	截至2010年12月31日				增加
	2020		2019		(減少)
收入：
協作收入	$	1,564	$	3,669	$	(2,105)
運營費用：
研發		32,835		44,330		(11,495)
一般和行政		19,494		18,952		542
總運營費用		52,329		63,282		(10,953)
運營虧損		(50,765)		(59,613)		(8,848)
其他收入		712		2,203		(1,491)
淨虧損和綜合虧損	$	(50,053)	$	(57,410)	$	(7,357)

協作收入

截至2020年12月31日的財年，協作收入為160萬美元，而截至2019年12月31日的財年，協作收入為370萬美元，這要歸功於與Allergan的研究合作。研究合作項下的聯合資助研究活動和Allergan的相關付款於2020年第三季度達成合同。

研發費用

下表彙總了我們在截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年中發生的研發費用(單位：千)：


	年
	截至2010年12月31日				增加
	2020		2019		(減少)
NYX-2925	$	10,985	$	11,304	$	(319)
NYX-783		6,690		8,001		(1,311)
NYX-458		3,367		6,009		(2,642)
臨牀前研究和發現計劃		3,046		6,067		(3,021)
人事及相關費用		8,747		12,949		(4,202)
研發費用總額	$	32,835	$	44,330	$	(11,495)

截至2020年12月31日的財年，研發費用為3280萬美元，而截至2019年12月31日的財年，研發費用為4430萬美元。經費減少1150萬美元，主要原因如下：

●

與2019年相比，2020年員工人數成本和相關支持成本減少了約420萬美元；

●

與我們與外部研究機構的臨牀前研究工作相關的成本減少了大約300萬美元，部分原因是與Allergan的研究合作在2020年第三季度自然結束；

●

大約260萬美元的減少，與正在進行的用於治療帕金森氏病認知障礙的NYX458型藥物的開發有關，包括由於新冠肺炎大流行暫停了NYX458型藥物的第二階段探索性研究；以及

●

由於第二階段研究於2020年10月結束，與正在進行的NYX-783開發相關的臨牀、監管和藥品成本減少了約130萬美元。

一般和行政費用

截至2020年12月31日的財年，一般和行政費用為1,950萬美元，而截至2019年12月31日的財年為1,900萬美元。50萬美元的增加是由於與員工非現金股票薪酬支出、上市公司相關成本以及支持持續業務運營的保險成本相關的170萬美元的增加，但與員工人數減少、專業費用和專利成本相關的130萬美元的減少抵消了這一增加

其他收入

在截至2020年12月31日的財年，我們錄得70萬美元的其他收入，而截至2019年12月31日的財年，我們的其他收入為220萬美元。這是由於2020年與2019年相比利率下降，我們的現金和現金等價物賺取的利息收入減少。

流動性和資本資源

從我們成立到2020年12月31日，我們發生了重大的運營虧損，到目前為止，我們通過合作、贈款、出售可轉換優先股以及我們的首次公開募股(IPO)和後續股權發行的收益為我們的運營提供了資金。到目前為止，我們從與Allergan的研究合作協議、與Allergan的開發服務協議以及美國政府的研發贈款中獲得的收入有限。

2018年6月25日，我們完成了首次公開募股(IPO)，據此，我們以每股16.00美元的價格發行和出售了7,359,998股普通股，其中包括根據行使承銷商購買額外股份選擇權而出售的959,999股。扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，我們獲得了106.5美元的收益。

2019年7月1日，我們與Cowen and Company，LLC或Cowen簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過Cowen作為銷售代理髮行和出售總髮行價高達5000萬美元的普通股。考恩公司可以按照“證券法”第415(A)(4)條規定的“在市場發售”的任何法律允許的方式出售普通股，包括直接在納斯達克全球精選市場或任何其他現有的普通股交易市場上或通過納斯達克全球精選市場或任何其他現有的交易市場出售普通股，以出售時的市場價或與現行市場價相關的價格進行談判交易，或法律允許的任何其他方式。考恩公司將有權獲得根據銷售協議售出的普通股每股銷售總價的3.0%。2019年沒有發行股票。在截至2020年12月31日的年度內，根據銷售協議已發行和出售1,491,482股普通股，加權平均價為每股3.89美元。在截至2020年12月31日的一年中，我們在扣除銷售佣金和其他發售費用後獲得了570萬美元的淨收益。

2020年1月14日，根據S-3表格的有效註冊聲明，我們完成了普通股的後續公開發行。我們總共出售了11,691,666股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權，公開發行價為每股3.00美元。扣除承銷折扣和佣金以及其他發售費用後，此次發售的淨收益約為3330萬美元。

2020年10月26日，根據S-3表格的有效註冊聲明，我們完成了普通股的後續公開發行。我們總共出售了1610萬股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權，公開發行價為每股3.00美元。扣除承銷折扣和佣金以及估計的發售費用後，此次發行的淨收益約為4510萬美元。

自2020年12月31日之後至本年度報告10-K表格提交日期為止，我們根據“按市場發售”以4.03美元的平均價格出售了總計3,629,458股股票，淨收益為1,450萬美元。

截至2020年12月31日，我們擁有1.41億美元的現金和現金等價物。我們將現金等價物投資於流動性較強的貨幣市場賬户。

資金需求

我們資本的主要用途是，我們預計將繼續用於研發服務、補償和相關費用、實驗室和相關用品、法律和其他監管費用、專利訴訟申請和我們授權知識產權的維護成本，以及一般管理成本。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。此外，自首次公開募股(IPO)結束以來，我們已經並預計將招致與上市公司運營相關的額外成本。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

●

尋求應對新冠肺炎的影響並從中恢復；

●

推進我們主要候選產品的臨牀開發；

●

繼續改進我們的候選產品的製造工藝，並隨着我們的開發進度生產臨牀用品；

●

繼續研發我們的臨牀前候選產品；

●

尋求確定和開發更多的候選產品；

●

維護、擴大和保護我們的知識產權組合；以及

●

改進我們的運營、財務和管理系統，以支持我們的臨牀開發和其他運營。

展望

根據我們的研發計劃和與項目進展相關的時間預期，我們預計，截至2020年12月31日，我們的現金和現金等價物將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們現有的資本資源。

我們預計不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發並獲得候選產品的監管批准(我們預計這將需要數年時間，結果尚不確定)，或者與第三方達成合作協議，這在很大程度上是我們無法控制的，可能永遠不會發生。為了為我們當前和未來的運營計劃提供資金，我們需要額外的資金，我們可以通過一個或多個股權發行、債務融資或其他第三方資金(包括潛在的戰略聯盟和許可或協作安排)獲得這些資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排，包括由於新冠肺炎的原因。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成其他安排，將對我們的財務狀況和我們開發當前候選產品或任何額外候選產品的能力產生負面影響。

已開發。我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括新冠肺炎的影響，我們及時成功招募受試者進行臨牀研究的能力，以及我們臨牀前和臨牀開發工作的速度和結果。我們不能向您保證我們會盈利或從經營活動中產生正現金流。

現金流

下表彙總了我們在每個報告期間的現金來源和使用情況(以千為單位)：


	年終
	2011年12月31日
	2020		2019
現金淨額由(用於)：
經營活動	$	(42,356)	$	(52,087)
投資活動		(214)		(39)
融資活動		84,675		192
現金、現金等價物和限制性現金淨增(減)	$	42,105	$	(51,934)

經營活動

在截至2020年12月31日的一年中，與2019年同期相比，運營活動中使用的淨現金減少了970萬美元，這主要是由於我們的淨虧損同比減少了740萬美元，這主要是由於研發費用下降和現金使用減少了150萬美元，這主要是由於運營資本的變化，這主要是由於支付現金支持我們的臨牀研究計劃的時間安排所致。

投資活動

在截至2020年12月31日的一年中，與2019年同期相比，用於投資活動的淨現金增加了20萬美元，這主要是由於購買了實驗室設備。

融資活動

截至2020年12月31日的年度，與2019年同期相比，融資活動提供的現金淨額增加了8450萬美元，這主要是由於我們分別從2020年1月和10月的後續公開募股和2020年“在市場上發售”收到的淨收益7850萬美元和570萬美元，扣除承銷折扣和佣金以及其他發售費用後的淨收益。

關鍵會計政策和重大判斷和估計

我們根據美國公認的會計原則或美國公認會計原則編制財務報表。在編制這些財務報表時，我們必須做出影響資產、負債、收入、成本和費用報告金額以及相關披露的估計和假設。如果這些估計與實際結果有重大差異，我們的財務狀況或經營業績就會受到影響。我們根據過去的經驗和我們認為在這種情況下合理的其他假設來估計，並持續評估這些估計。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)中的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計是最關鍵的。

研發

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。此流程涉及審核未結合同和採購訂單、與

在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下，我們的人員將幫助我們確定已為我們提供的服務，並估計所提供的服務級別以及與這些服務相關的成本。我們的大多數服務提供商都會按照預先確定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開具欠款發票，但有些服務提供商需要預付款。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給以下項目的費用：

●

與代表我們執行研發服務相關的CRO；

●

與臨牀研究有關的研究場所或其他提供者；

●

與臨牀前開發活動相關的供應商；以及

●

與臨牀用品的產品製造、開發和分銷相關的供應商。

我們根據與代表我們進行和管理臨牀研究的多個CRO簽訂的合同，對所接受的服務和花費的努力進行估計，以此為基礎支付與臨牀研究相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。其中一些合同下的付款取決於一些因素，如患者的成功登記和臨牀研究里程碑的完成。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段、病人登記人數、啟用的地點數目，以及在每段期間所需的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整預付費用的應計金額或金額。雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們報告的費用在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們還沒有對應計或預付的研究和開發費用的先前估計進行任何實質性調整。

基於股票的薪酬

吾等於授出日期以公允價值衡量授予董事及僱員的股票獎勵，並確認該等獎勵在必需服務期(一般為有關獎勵的歸屬期間)內的相應薪酬開支。一般情況下，我們發行的股票期權和限制性股票只有基於服務的歸屬條件，並使用直線法記錄這些獎勵的費用。從歷史上看，我們授予股票期權的行權價格相當於授予之日我們普通股的公允價值。

我們普通股的公允價值是根據我們普通股的市場報價確定的。在我們首次公開發行(IPO)之前，確定我們基於股票的薪酬估值的估計非常複雜和主觀，由於我們的股票沒有公開交易，我們的董事會根據管理層的意見，估計了我們普通股在不同日期的公允價值，考慮到我們當時可獲得的第三方普通股估值及其對其他客觀和主觀因素的評估，我們認為這些因素是相關的，可能從最近估值之日起到授予之日發生了變化。我們期權的授予日期公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型確定的。我們的期權的預期期限是利用“簡化方法”確定的，該方法適用於符合“普通期權”資格的獎勵。生物技術行業內上市公司股票價值的歷史波動性被用作我們普通股預期波動性的替代。上市公司用來確定股數假設的一套指導方針的確定在確定我們期權的授予日期公允價值時仍然是一個重要的估計。近年來，我們在這些準則上市公司的識別方面沒有做出重大改變。到目前為止，我們還沒有將我們自己的歷史股價波動納入這一決定，並計劃隨着我們發展更多的歷史，不斷重新評估這一假設。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，期限大致等於預期期限。

100

獲獎名單。預期股息收益率是基於我們從未支付過現金股息，也不指望在可預見的未來支付任何現金股息。

就業法案

根據2012年Jumpstart Our Business Startups Act(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)第107(B)條的規定，“新興成長型公司”可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們打算利用這項豁免。我們目前正在評估《就業法案》(JOBS Act)提供的其他豁免和降低的報告要求。例如，作為一家“新興成長型公司”，我們不受“交易法”(Exchange Act)第14A(A)和(B)節的約束，否則我們必須(1)將某些高管薪酬事宜提交股東諮詢投票，如“薪酬説明權”、“頻率説明權”和“黃金降落傘”；以及(2)披露某些與高管薪酬相關的項目，如高管薪酬與業績之間的相關性，以及我們首席執行官薪酬與員工薪酬中位數的比較。(2)披露某些與高管薪酬相關的項目，如高管薪酬與業績之間的相關性，以及將我們的首席執行官薪酬與我們的員工薪酬中值進行比較。我們還打算利用規則的豁免，要求我們根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)節提供關於我們對財務報告的內部控制的審計師證明報告。我們將繼續保持“新興成長型公司”，直至下列情況中最早的一項：(1)2023年12月31日；(2)本財年總收入等於或超過10.7億美元的財年最後一天；(3)在過去三年中我們發行了超過10億美元不可轉換債券的日期；或(4)根據SEC的規則，我們被視為大型加速申報公司的日期。


	2011年12月31日		2011年12月31日
	2020		2019
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	141,028	$	98,849
受限現金		179		179
應收賬款		257		444
預付費用和其他流動資產		8,140		5,637
流動資產總額		149,604		105,109
其他資產		92		166
財產和設備，淨額		910		1,204
總資產	$	150,606	$	106,479
負債和股東權益
流動負債：
應付帳款	$	1,209	$	1,555
應計費用和其他流動負債		3,374		3,341
流動負債總額		4,583		4,896
其他長期負債		114		272
總負債	$	4,697	$	5,168
承付款和或有事項(見附註15)
股東權益：
優先股，面值0.01美元，授權10,000股，截至2020年12月31日和2019年12月31日沒有發行和發行股票		—		—
普通股，面值0.01美元，截至2020年12月31日和2019年12月31日授權發行的15萬股，截至2020年12月31日和2019年12月31日已發行和發行的普通股分別為63,257股和33,739股		633		337
額外實收資本		358,277		263,922
累計赤字		(213,001)		(162,948)
股東權益總額	$	145,909	$	101,311
總負債和股東權益	$	150,606	$	106,479


				其他內容				總計
	普通股			實繳		累計		股東的
	股票	金額		資本		赤字		股權
2019年1月1日的餘額	33,341	$	333	$	254,516	$	(105,538)	$	149,311
在歸屬限制性股票時發行普通股	217		2		(2)		—		—
基於股票的薪酬	—		—		9,036		—		9,036
行使股票期權時發行普通股	181		2		372		—		374
淨損失	—		—		—		(57,410)		(57,410)
2019年12月31日的餘額	33,739	$	337	$	263,922	$	(162,948)	$	101,311
在歸屬限制性股票時發行普通股	23		1		(1)		—		—
基於股票的薪酬	—		—		9,979		—		9,979
在市場發行時發行普通股，扣除銷售佣金和其他發行成本274美元	1,491		15		5,690		—		5,705
公開發行普通股，扣除承銷商折價和其他發行成本4,898美元	27,792		278		78,199		—		78,477
行使股票期權時發行普通股	212		2		488		—		490
淨損失	—		—		—		(50,053)		(50,053)
2020年12月31日的餘額	63,257	$	633	$	358,277	$	(213,001)	$	145,909


	年終
	2011年12月31日
	2020		2019
經營活動的現金流：
淨損失	$	(50,053)	$	(57,410)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整：
折舊及攤銷費用		421		455
財產和設備處置損失		—		3
基於股票的薪酬費用		9,979		9,036
營業資產和負債變動情況：
預付費用和其他資產		(2,557)		(3,166)
應收賬款		187		134
應付帳款		(340)		(361)
應計費用和其他負債		7		(778)
用於經營活動的現金淨額		(42,356)		(52,087)
投資活動的現金流：
購置物業和設備		(214)		(43)
出售財產和設備所得收益		—		4
用於投資活動的淨現金		(214)		(39)
融資活動的現金流：
行使股票期權所得收益		490		374
公開發行收益，扣除承銷商折扣後的淨額		79,074		—
從市場發行中獲得的收益，扣除銷售佣金		5,799		—
支付要約費用		(688)		(182)
融資活動提供的現金淨額		84,675		192
現金、現金等價物和限制性現金淨增(減)		42,105		(51,934)
期初現金、現金等價物和限制性現金		99,194		151,128
期末現金、現金等價物和限制性現金	$	141,299	$	99,194
補充披露非現金投資和融資活動：
尚未支付的延期發行成本	$	4	$	70
應付賬款中的財產和設備	$	—	$	11


			截至
			2011年12月31日
	2020		2019
現金和現金等價物	$	141,028	$	98,849
短期和長期限制性現金		271		345
現金流量表中顯示的現金總額、現金等價物和限制性現金	$	141,299	$	99,194






	2011年12月31日
	2020		1級		2級		3級
資產
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	140,283	$	140,283	$	—	$	—
包括在受限現金中的貨幣市場基金		179		179		—		—
包括在其他資產中的貨幣市場基金		92		92		—		—
	$	140,554	$	140,554	$	—	$	—


描述		估計有用的壽命
計算機軟件和設備		3年
辦公設備和傢俱		5年
實驗室設備		5年
租賃權的改進		較短的預計使用年限或租期


	自.起		自.起
	2011年12月31日		2011年12月31日
	2020		2019
預付費臨牀	$	6,052	$	3,719
預付保險		1,177		994
預付製造成本		613		558
其他預付費用和流動資產		298		366
預付費用和其他流動資產總額	$	8,140	$	5,637


截至2013年12月31日的年度
2021	$	916
2022		617
2023		—
2024		—
2025		—
此後		—
	$	1,533


	截至2010年12月31日。
	2020	2019
已發行和未償還的股票期權	6,684	4,798
未歸屬的限制性股票單位	1,091	1,032
	7,775	5,830


自2019年1月1日起可供授予		3,817
圖則修訂		1,341
贈款		(2,955)
沒收和取消		878
截至2019年12月31日可供撥款		3,081
圖則修訂		1,348
贈款		(3,071)
沒收和取消		886
截至2020年12月31日可供撥款		2,244


		加權的-
		平均值
		授予日期
		公允價值
	股票	每股收益
截至2019年12月31日未授權	1,032	$	3.63
已發佈	205	$	3.61
既得	(21)		3.63
沒收和取消	(125)		3.63
截至2020年12月31日未授權	1,091	$	3.63


	截至2011年12月31日的年度
	2020	2019

預期波動率	76%-82%	71%-75%
預期股息	無	無
預期期權壽命	5.00年-6.08年	5.00年-6.08年
無風險利率	0.28 – 1.18%	1.38 – 2.72%


展品編號：		展品索引

3.1		修訂和重新發布的註冊人註冊證書，通過引用附件3.1併入公司當前的8-K表格報告(2018年6月25日提交給證券交易委員會的文件編號：0001-38535)。

3.2		修訂和重新修訂了註冊人章程，通過引用附件3.2併入公司當前的8-K表格報告(2018年6月25日提交給證券交易委員會的文件編號：0001-38535)。

4.1		證明普通股股份的股票樣本證書，參照註冊人對S-1表格中登記聲明的第一修正案(2018年6月11日提交給美國證券交易委員會的第333-225150號文件)。

4.2		修訂和重新啟動了註冊人與其某些股東之間的投資者權利協議，日期為2017年12月11日，通過參考註冊人以表格S-1形式提交的註冊聲明(2018年5月23日提交給證券交易委員會的第3333-225150號文件)併入。

4.3		註冊人證券説明

10.1#		2015年股票期權和授予計劃，其修正案和授予協議的格式，通過引用註冊人的S-1表格註冊聲明(2018年5月23日提交給證券交易委員會的第333-225150號文件)併入。

10.2#		2018年股票期權和激勵計劃及其下的獎勵協議格式，通過引用註冊人對錶格S-1中的註冊聲明的第一修正案(2018年6月11日提交給證券交易委員會的第333-225150號文件)併入。

10.3#		2018年員工購股計劃，參照註冊人對S-1表格《註冊説明書第一修正案》(2018年6月11日提交給美國證券交易委員會的第333-225150號文件)納入。

10.4#		2018年高級管理人員現金獎金計劃，通過參考註冊人對S-1表格註冊聲明的第一修正案(2018年6月11日提交給美國證券交易委員會的第333-225150號文件)納入。

10.5*		非僱員董事薪酬政策。

10.6#		《賠償協議表格》，通過引用註冊人對錶格S-1上的登記聲明的第一修正案(2018年6月11日提交給美國證券交易委員會的第333-225150號文件)併入。

10.7†		Naurex公司(Allergan公司的全資子公司)與註冊人之間的研究合作協議，日期為2015年7月24日，經2016年7月15日第291號修正案修訂，通過引用註冊人在表格S-1上的註冊聲明納入(2018年5月23日提交給證券交易委員會的第333-225150號文件)。

10.8#		修訂和重新簽署的就業協議的表格A，通過引用註冊人對錶格S-1上的登記聲明的第一修正案而併入(2018年6月11日提交給證券交易委員會的第333-225150號文件)。

10.9		FSP 909 Davis Street LLC與註冊人之間的辦公租賃協議，日期為2016年10月13日，通過引用註冊人在表格S-1上的註冊聲明(2018年5月23日提交的文件編號：3333-225150)合併。

21.1*		註冊人的子公司

23.1*		獨立註冊會計師事務所德勤會計師事務所同意

31.1*		根據1934年證券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)條規則認證首席執行官，該規則是根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第3302節通過的。

31.2*		根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)條規則對首席財務官進行認證。

32.1**		公司首席執行官Norbert Riedel和公司首席財務官Ashish Khanna根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的美國法典第18編第1350節規定的認證。

	APTINYX技術公司


	由以下人員提供：	/s/諾伯特·G·裏德爾
		諾伯特·G·裏德爾(Norbert G.Riedel)博士
		首席執行官

名字	標題	日期

/s/諾伯特·G·裏德爾	董事兼首席執行官(首席執行官)	2021年3月24日
諾伯特·G·裏德爾(Norbert G.Riedel)博士	董事兼首席執行官(首席執行官)

/s/Ashish Khanna	首席財務官和首席業務官(首席財務官和首席會計官)	2021年3月24日
阿希什·卡納(Ashish Khanna)	首席財務官和首席業務官(首席財務官和首席會計官)

/s/Patrick G.Enright	董事會主席	2021年3月24日
帕特里克·G·恩賴特	董事會主席

/s/亨利·古斯布魯克	導演	2021年3月24日
亨利·O·高斯布魯克	導演

/s/伊利莎·P·古爾德三世	導演	2021年3月24日
伊利莎·P·古爾德三世

/s/羅伯特·J·洪巴赫(Robert J.Hombach)	導演	2021年3月24日
羅伯特·J·洪巴赫	導演

/s/亞當·M·科佩爾	導演	2021年3月24日
亞當·M·科佩爾醫學博士	導演

/s/瑞秋·E·謝爾曼	導演	2021年3月24日
瑞秋·E·謝爾曼	導演