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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格20-F

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佣金文件編號001-35773

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根據該法第12(B)條登記或將登記的證券。

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(1)由美國存託憑證證明。

(2)未在納斯達克資本市場交易，但上文與美國存托股份上市有關。

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根據該法第12(G)條登記或將登記的證券：

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根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：

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註明截至年度報告所述期間結束時發行人所屬各類資本或普通股的流通股數量：12,746,797,800普通股

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

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是的，◻是這樣的。不是   ☒

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如果本報告是年度報告或過渡報告，請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。

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是的，◻是這樣的。不是   ☒

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

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是*☒：不是◻。

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

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是☒表示沒有◻

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用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

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†“新的或修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。◻

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。◻

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用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

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美國公認會計準則◻

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國際財務報告準則《國際會計準則》發佈

標準委員會☒和其他◻

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如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，請用勾號表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目。

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項目17☐和項目18☐

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如果這是一份年度報告，請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。

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是☐*排名第一的☒

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除文意另有所指外，所有提及“紅山”、“我們”、“我們”、“本公司”及類似名稱的名稱均指紅山生物醫藥有限公司及其全資附屬公司紅山生物醫藥有限公司(“紅山美國”)。“包括”一詞是指“包括但不限於”，無論是否明確説明。“新以色列謝克爾”是指新以色列謝克爾，是以色列國的合法貨幣，包括“美元”、“美元”、“美元”或“美元”。指的是美元，美利堅合眾國的法定貨幣。我們的職能貨幣和呈報貨幣是美元。除非另有説明，為方便讀者，本文中的美元金額(最初的應收或應付美元金額除外)已按2024年4月4日的代表性匯率從原始新謝克爾金額轉換而來(1美元=3.716新謝克爾)。除非另有説明，否則不應將列報的美元金額解釋為應收或應付美元或可兑換成美元的金額。以美元以外貨幣進行的外幣交易在本年度報告中使用交易發生之日的有效匯率換算成美元。

除非另有説明或上下文要求，否則術語“候選治療藥物”是指仍在開發中且未經FDA或其他相關監管機構批准的研究用藥物產品，術語“商業產品”指我們不時將其商業化或推廣的經食品和藥物管理局(“FDA”)批准的產品。

自2023年3月23日起，我們將美國存托股份(ADS)與我們普通股的比例從以前的一(1)美國存托股份代表十(10)股普通股更改為一(1)美國存托股份代表四百(400)股普通股的新比率。這一比率的變化與美國存托股份反向拆分的效果相同。除另有説明外，本年報所載美國存託憑證及美國存托股份金額已作出追溯調整，以反映所有呈列期間的比率變動。

前瞻性陳述

本年度報告(以下簡稱“年度報告”)中題為“第3項.關鍵信息--風險因素”、“第4項.公司信息”、“第5項.經營和財務回顧及展望”以及其他部分的部分陳述可能包括前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。在某些情況下，您可以通過術語來識別前瞻性陳述，包括“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將會”以及旨在識別前瞻性陳述的類似表達。前瞻性陳述反映了我們目前對未來事件的看法，是基於假設的，受到風險和不確定因素的影響，其中許多風險和不確定因素超出了公司的控制範圍，無法預測或量化。此外，本年度報告中題為“項目4.關於公司的信息”的部分包含從獨立行業和其他來源獲得的信息，這些信息可能尚未得到獨立驗證。您不應過度依賴任何前瞻性陳述。除非美國聯邦證券法或其他適用法律要求我們這樣做，否則我們不打算更新或修改任何前瞻性聲明。

可能導致我們的實際結果與這些前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的因素包括但不限於：

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我們在本年度報告中的警示性陳述中包含了重要因素，特別是在“關鍵信息-風險因素”中，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。

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您應完整閲讀本年度報告，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至本年度報告日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們目前無意這樣做，除非適用法律要求這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告日期之後的任何日期的觀點。

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風險因素摘要

以下是我們面臨的一些主要風險的摘要。以下列表並非詳盡無遺，投資者應閲讀“項目3.關鍵信息-風險因素”中的“風險因素”部分。

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第一項：董事、高級管理人員和顧問的身份。

不適用。

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第二項：提供統計數據和預期時間表。

不適用。

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第3項：提供關鍵信息。

A.          [已保留]

B、C、B、C、C、B、B、C、B、C、C、B、C、C、B、B、C、C、B、C、B、C、C、C、

不適用。

C.*

不適用。

D.*風險因素

在您決定購買我們的證券之前，除了本年度報告中其他部分列出的其他信息，包括我們的財務報表和從F-1頁開始的相關附註外，您應該仔細考慮我們下面描述的風險。在截至2023年12月31日的年度報告中，以下描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險。我們可能面臨更多的風險和不確定性，這些風險和不確定性目前我們不知道，或者我們目前認為是無關緊要的。以下所述或通過引用併入本20-F表格中的任何風險，以及任何此類額外風險，都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。在這種情況下，您可能會損失全部或部分原始投資。

與我們的業務相關的風險

我們的財務報表包括持續經營參考。*我們將需要籌集大量額外資本，以彌補我們的虧損和運營帶來的負現金流，如果我們無法籌集足夠的資本或以優惠的條款和/或無法取代莫萬蒂克^®如果及時推出另一種商業產品或成功完成一項戰略性商業交易，我們可能需要停止運營。管理層對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力有很大的懷疑。

我們的綜合財務報表是以持續經營為基礎編制的，考慮了正常業務過程中的資產變現和負債清償。在截至2023年12月31日的年度內，我們在經營活動中使用的現金淨額為3580萬美元，現金餘額為650萬美元，其中包括託管賬户中持有的80萬美元限制性現金。由於我們沒有足夠的資源為自提交申請之日起的未來12個月的運營提供資金，管理層對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生了極大的懷疑。我們已確定，公司於2023年12月31日的可用現金，連同於2024年1月和2024年4月完成的發售所得款項，將不足以支付自本年度報告日期起超過一年的流動負債和資本支出要求。我們的運營成本包括支付與Movantik有關的剩餘關閉前負債^®，我們的子公司RedHill U.S.根據我們與HCRM的協議保留了該協議，以免除我們在信貸協議下的所有債務義務，以換取我們在Movantik的權利轉讓^®向HCRM的一個附屬機構提供援助。*截至2023年12月31日，與Movantik有關的估計結算前負債^®約為480萬美元。見“項目5.業務和財務審查及展望--B.流動性和資本資源--定期貸款安排”。合併財務報表不包括任何與資產金額的可回收性和分類或負債分類有關的調整，如果我們無法繼續經營下去的話可能需要這樣做。

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我們將需要籌集大量額外資本，以彌補我們的虧損和運營帶來的負現金流。我們還在積極尋求並與多方討論戰略業務交易，包括可能剝離我們的某些資產。如果我們無法籌集足夠的資本或以有利的條件或成功完成一項戰略性商業交易，我們可能需要停止運營。不能保證我們將能夠以對我們有利的條款籌集大量額外資本，特別是考慮到目前資本市場的困難條件和非常低的市值，這使得籌集大量資本變得更加困難。此外，在我們出售Movantik的權利後^®2023年，我們失去了主要的收入來源，我們作為財務上可行的商業企業運營的能力要困難得多。見“-在我們出售了Movantik的權利之後^®，我們的收入、業務的規模和範圍、市場份額和在某些市場的機會，或我們在某些市場和治療類別的競爭能力都會下降。我們取代莫萬蒂克的能力^®與另一種商業產品，無論是內部的還是外部的，可能不會發生，我們可能永遠不會達到我們通過Movantik獲得的收入水平^®，這可能會對我們作為持續經營企業的能力產生實質性的不利影響“如果我們的產品不能實現足夠的商業銷售，包括更換Movantik^®有了另一種及時的商業產品，或者在籌集足夠的資本，或者成功地完成一項戰略性商業交易時，我們將需要減少活動，減少或停止運營。

我們正在積極尋求並與多方討論戰略業務交易，包括可能剝離我們的某些資產。不能保證我們的討論會導致任何戰略性的商業交易。

我們正在積極尋求並與多方討論戰略業務交易，包括可能剝離我們的某些資產。任何此類戰略業務交易的成功，包括可能剝離我們的某些資產，都受到各種不確定因素的影響，包括但不限於市場和其他條件、與潛在買家的談判、監管批准以及其他我們無法控制的因素。不能保證我們的討論會導致任何戰略性的商業交易。如果我們不能以對我們有利的條件成功完成戰略業務交易，或者根本不能，我們加強資產負債表和加強戰略重點的能力可能會受到影響，並可能對我們作為持續經營企業繼續運營的能力產生實質性的不利影響。

在我們出售了Movantik的權利之後^®，我們的收入、業務的規模和範圍、市場份額和在某些市場的機會，或我們在某些市場和治療類別的競爭能力都會下降。我們取代莫萬蒂克的能力^®與另一種商業產品，無論是內部的還是外部的，可能不會發生，我們可能永遠不會達到我們通過Movantik獲得的收入水平^®, 這可能會對我們作為持續經營企業的能力產生實質性的不利影響。

在我們完成了對Movantik的權利出售之後^®，我們從Movantik產生的收入^®銷售減少，我們的業務規模和範圍、在某些市場的市場份額和機會，或我們在某些市場和治療類別的競爭能力大幅下降。我們通過Movantik實現任何價值的能力^®在一次資產出售中，超出其價格的部分永久性地失去了。此外，在我們出售Movantik的權利後^®，我們失去了主要的收入來源，我們作為財務上可行的商業企業運營的能力要困難得多。我們可能不會成功地取代莫萬提克^®使用另一種商業產品，我們可能永遠不會達到我們通過Movantik獲得的收入水平^®。我們的商業運營也失去了規模經濟，而我們能夠通過擁有Movantik而受益^®作為核心商業產品。因此，我們縮減了商業業務規模，並採取了其他措施，以更好地協調其支出和收入，這對我們銷售商業產品的能力造成了不利影響。如果我們不能取代莫萬提克^®如果及時推出另一種商業產品，這可能會對我們作為持續經營企業繼續運營的能力產生實質性的不利影響。此外，如果我們無法取代莫萬蒂克^®及時使用其他商業產品，或者無法達到我們通過Movantik實現的收入水平^®，我們可能需要進一步縮減我們的商業運營規模，這可能會導致我們產生包括遣散費在內的額外成本和支出，並使未來銷售商業產品變得更加困難。見“項目6.董事、高級管理人員和僱員--B.薪酬--控制權保留計劃和協議的變更；離職安排”。

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與HCRM及其某些關聯公司就出售Movantik訂立的信貸協議、《行政程序法》和託管協議項下的某些義務^®作為清償信貸協議項下所有債務的交換，以Talicia的留置權為擔保^®和Aemcolo^®-相關資產。作為這一擔保權益的結果，在這種擔保權益消滅之前，如果我們違反任何這些協議規定的義務或破產，塔裏西亞^®和Aemcolo^®資產只能用於滿足我們一般債權人的債權或我們股權證券持有人的債權，只要這些資產的價值超過我們的債務和其他債務。此外，如果我們在喪失抵押品贖回權的情況下失去這些資產，我們將失去出售Movantik後剩餘的收入來源^®假設我們不能取代莫萬提克^®另一種商業產品。這些擔保權益的存在也可能對我們的財務靈活性產生不利影響。

與HCRM及其某些附屬公司簽訂的與出售Movantik有關的《行政程序法》、信貸協議和託管協議下的某些義務^®作為解除信貸協議項下債務的交換，Talicia有留置權作擔保^®和Aemcolo^®-相關資產。見“項目4.公司信息-B.業務概述--Movantik的銷售^®致母嬰健康中心“。這些債務包括清償截至交易結束日與Movantik有關的幾乎所有結算前負債，估計約為5100萬美元。為履行這一義務，設立了一個代管賬户(“代管賬户”)，利用與莫萬蒂克有關的應收賬款共計約3200萬美元，以及530萬美元的限制性現金，以及所需的其他可用資源。截至2023年12月31日，託管賬户中的金額為80萬美元。這些債務還包括紅山美國公司根據託管協議承擔的義務，即將從與Movantik有關的應收賬款中收到的所有現金存入^®在一定時期內將《行政程序法》結清時應計入代管賬户，以支付與Movantik有關的某些預定的結賬前債務^®.

因此，如果根據《行政程序法》、《信貸協議》或《託管協議》發生違約事件，HCRM可以取消其擔保權益的抵押品贖回權，並清算部分或全部Talicia^®和Aemcolo^®在我們破產、資不抵債、清算或重組的情況下，我們將優先擁有這些資產的權利，而我們的普通債權人除外。在這種情況下，這些資產將首先用於全額償還所有債務和由該等資產擔保的其他債務，導致我們的大部分資產無法償還我們的無擔保債務的債權。只有在滿足我們無擔保債權人的債權之後，我們的股權持有人才能獲得任何金額。如果我們失去這些資產，喪失抵押品贖回權，我們將失去出售Movantik後剩餘的收入來源^®假設我們不能取代莫萬提克^®另一種商業產品，在這種情況下，這些資產的損失可能對我們作為持續經營企業繼續運營的能力產生重大不利影響。*這些資產的質押也可能限制我們籌集資金作其他用途的靈活性。

我們可能永遠無法獲得與出售Movantik有關的託管賬户中持有的現金^®向HCRM的一個附屬機構提供資金，這危及我們為日常業務提供資金的能力。

與出售我們在莫萬提克的權利有關^®根據信貸協議，作為限制性現金持有的1,600萬美元被存入托管賬户，用於支付與Movantik有關的結算前債務^®紅山美國公司根據《行政程序法》條款(定義如下)保留的所有現金，以及從與Movantik有關的應收賬款中收到的所有現金^®截至《行政程序法》結束時的應計款項也應存入代管賬户。見“項目4.公司信息-B.業務概述--Movantik的銷售^®到HCRM-第三方託管協議。截至2023年12月31日，託管賬户中的金額為80萬美元。我們目前無法訪問或以其他方式使用託管賬户中的任何現金，直到根據託管協議的條款發放金額為止。此外，如果託管賬户中的現金全部用於清償與Movantik相關的結算前債務，我們可能永遠無法使用託管賬户中的現金^®。未來可能無法獲得託管賬户中的現金，這將危及我們為日常運營提供資金的能力，並可能要求我們停止運營。

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我們目前的營運資金不足以將我們目前的商業產品商業化，也不足以完成我們任何或所有候選治療藥物的研究和開發。我們將需要籌集大量額外資本，以實現我們的戰略目標和執行我們的商業計劃。如果我們不能籌集到足夠的資本或以有利的條件獲得資金，將嚴重削弱我們為我們當前的商業產品、候選治療藥物或我們未來可能商業化或推廣的產品提供資金、吸引開發或商業合作伙伴或留住關鍵人員，以及為我們的治療候選藥物的運營和開發提供資金的能力。

截至2023年12月31日，我們擁有約650萬美元的現金、現金等價物、短期投資和限制性現金，其中80萬美元存放在託管賬户中，截至2022年12月31日，我們擁有約3610萬美元的現金、現金等價物和短期投資。在我們出售了Movantik的權利之後^®根據我們與HCRM簽訂的資產購買協議，受限現金存入托管賬户，用於支付與Movantik有關的結算前負債。^®紅山美國公司根據資產購買協議條款保留的所有現金，以及從與Movantik相關的應收賬款中收到的所有現金^®資產購買協議結束時的應計款項也應存入代管賬户。見“項目4.公司信息-B.業務概述--Movantik的銷售^®我們主要通過公開和非公開發行我們的證券，通過戰略投資和我們的信用協議HCRM為我們的運營提供資金。我們將需要籌集大量額外資本，以實現我們的戰略目標，即將我們目前的商業產品和我們未來可能商業化或推廣的其他產品商業化，並獲得、獲得許可和開發治療候選藥物。我們計劃通過Talicia的商業化為我們未來的運營提供資金^®和Aemcolo^®此外，我們還需要通過股權或債務融資或非稀釋性融資(包括政府撥款)籌集大量額外資本。我們還在積極尋求並與多方討論戰略業務交易，包括可能剝離我們的某些資產和/或我們的商業業務，我們預計這將為我們提供額外的資本，儘管不能保證我們將以對我們有利的條款完成此類交易，或者根本不能。我們還不確定我們商業化活動的財務影響，我們籌集的金額可能不足以完成我們所有候選治療藥物的研究和開發。

我們的生意還沒有盈利。因為我們計劃繼續花費資金將Talicia商業化^®和Aemcolo^®，超過Talicia許可證^®為了滿足我們和我們的候選治療藥物並獲得更多產品和候選治療藥物並擴大我們在研發方面的努力，我們未來將需要通過股權或債務融資、非稀釋融資或根據與第三方就特定候選治療藥物和獲準在美國銷售的商業產品達成的開發或商業化協議來籌集大量額外資本。然而，我們不能確定我們能否以商業合理的條款籌集資金，或者我們的實際現金需求不會高於預期。

我們未來可能很難籌集到所需的資金或獲得開發或商業化合作夥伴，原因包括目前和未來的市場狀況，我們公司的市值很低，這使得我們更難進行大規模融資，Talicia的商業化不成功^®或Aemcolo^®或我們未來可能商業化或推廣的產品，以及與我們的公司、我們當前的商業產品、我們未來可能商業化或推廣的產品以及我們的候選治療藥物相關的固有商業風險。此外，如果我們不能繼續遵守納斯達克的持續上市要求，我們的融資能力將受到不利影響。任何融資也可能涉及對我們股東的重大稀釋。我們過去完成的融資對我們的股東造成了嚴重的稀釋，我們可能會在未來完成更多的融資，對我們的股東產生類似的稀釋效應。在我們能夠從當前和未來的商業產品中產生有意義的收入的範圍內，我們可能仍然需要籌集資本，因為我們當前和未來的商業產品的收入可能不足以支付我們的所有運營費用，也可能不足以支付我們的商業運營費用。此外，全球和當地的經濟狀況可能會使我們在未來籌集所需資本或獲得開發或商業化合作夥伴變得更加困難，並可能影響我們的流動性。醫療保健行業在2023年面臨着一個具有挑戰性的市場，未來可能會繼續給醫療保健公司籌集資金帶來困難。如果我們不能獲得足夠的未來資金，我們將需要減少活動，減少或停止運作。

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我們可能不會成功地繼續Talicia的商業化^®或Aemcolo^®.

我們可能不會成功地繼續Talicia的商業化^®或Aemcolo^®由於各種原因，我們的產品可能不會或繼續在商業上取得成功，包括但不限於：

醫生、各種其他醫療保健提供者、患者、付款人或醫療界通常可能不願意接受、使用或推薦Talicia^®或Aemcolo^®。如果我們自己或通過第三方無法制造、商業化或營銷Talicia^®，或將Aemcolo商業化或營銷^®，我們可能無法實現或繼續實現市場接受度，也無法從Talicia獲得有意義的收入^®和Aemcolo^®。此外，為了支持我們的開發產品組合，我們需要從Talicia的銷售中獲得收入^®符合我們的業務預期，這可能比目前預期的更困難。我們的聲譽、業務、財務狀況和經營結果可能會因未能達到這些期望而受到重大不利影響。見“-我們正在積極尋求並與多方討論戰略業務交易，包括可能剝離我們的某些資產和/或我們的商業運營。不能保證我們的討論會導致任何戰略性的商業交易。“

如果我們不能成功地繼續Talicia的商業化^®，我們的業務和經營業績將受到影響。

我們預計，我們未來的成功將在很大程度上取決於我們能否在美國成功地將Talicia商業化，或者找到一個商業化合作夥伴來做到這一點。此外，不能保證我們將能夠建立自己的製造能力，包括通過第三方，以繼續成功地將Talicia商業化^®。我們的成功取決於為我們的產品獲得患者的補償，不能保證我們的任何產品都能夠獲得商業或政府保險。美國醫療保健報銷系統內部存在着降低處方藥成本的巨大壓力，這可能會對我們產生不利影響。為了支持我們不斷增長的開發產品組合，我們需要從Talicia的銷售中獲得收入^®符合我們的業務預期，這可能比目前預期的更困難。我們的聲譽、業務、財務狀況和經營結果可能會因未能達到這些期望而受到重大不利影響。見“-

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我們正在積極尋求並與多方討論戰略業務交易，包括可能剝離我們的某些資產。不能保證我們的討論會導致任何戰略性的商業交易。“

我們的管理層對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估，得出的結論是，截至2023年12月31日，我們的財務報告內部控制無效。如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和美國存託憑證的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起設計以防止欺詐。我們的管理層必須評估我們內部控制和程序的有效性，並每年披露這些控制的變化，我們的獨立註冊會計師事務所根據第404條的任何適用要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條的任何適用要求進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們對財務報告的內部控制存在被視為重大弱點的缺陷，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對美國存託憑證的交易價格產生負面影響。

我們的管理層對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估，得出的結論是，截至2022年12月31日，我們的財務報告內部控制沒有生效(正如我們之前在截至2022年12月31日的年度報告中披露的那樣)，原因是當時的財務報告內部控制存在重大弱點，涉及缺乏足夠的控制，影響了收入扣除準備的計算。我們缺乏足夠的財務報告人員，他們具有與我們的財務報告要求相適應的知識、經驗和培訓水平。這一控制缺陷導致在進行計算時沒有考慮到我們所能獲得的所有數據和信息。截至該日，我們無法確認這一重大缺陷的完全補救，因此得出結論，由於我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，截至2022年12月31日和2023年12月31日，我們的披露控制和程序尚未生效，如本年度報告第15項“控制和程序”所述。根據交易法第12b-2條的定義，“重大缺陷”是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們年度財務報表的重大錯報有合理的可能性不會得到防止或及時發現。這些控制缺陷導致截至2022年3月31日的合併財務報表出現重大錯報。因此，我們的管理層認定，這些控制缺陷構成了實質性的弱點。截至2023年12月31日，我們無法確認這一重大弱點的完全補救，我們的管理層確定這些控制缺陷構成了重大弱點。

實施補救措施需要在一段持續的財務報告期內對內部控制的設計和運作有效性進行驗證和測試，然後才能確定重大弱點已得到補救。隨着我們繼續驗證和測試我們對財務報告的內部控制，我們可能會確定對補救計劃的額外措施或修改是必要的或適當的。如果我們採取的措施不能及時糾正重大缺陷，這些控制缺陷或其他因素仍有可能導致我們的財務報表出現重大錯報。此外，如果我們在財務報告的內部控制中發現重大缺陷或其他重大弱點，我們無法及時補救，投資者和其他人可能會對我們財務報表的可靠性失去信心，我們股票的交易價格以及獲得任何必要的股權或債務融資的能力可能會受到影響。在我們完成必要的控制措施並確保其適用性之前，將不會認為這些重大弱點已得到補救。

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我們已經並將繼續在這些領域和其他領域做出改變。無論如何，確定我們現有的內部控制是否符合第404條的任何適用要求並充分有效的過程將需要投入大量的時間和資源，包括我們的首席財務官和我們的其他高級管理層成員。因此，這一過程可能會轉移內部資源，並需要大量時間和精力才能完成。此外，我們無法預測這一進程的結果，以及我們是否需要採取補救行動，以便對財務報告實施有效控制。確定我們的內部控制是否足夠以及所需的任何補救行動可能會導致我們產生意想不到的額外成本，包括聘請外部顧問。我們也可能無法及時完成我們的評估、測試和所需的任何補救措施，以符合第404條下的任何適用要求。無論是否遵守第404條下的任何適用要求，我們的內部控制的任何額外故障都可能對我們聲明的運營結果產生重大不利影響，並損害我們的聲譽。因此，在實施這些變化期間和之後，我們可能會遇到比預期更高的運營費用，以及更高的獨立審計師費用。如果我們無法有效或高效地實施財務報告內部控制所需的任何變化，或被要求比預期更早地這樣做，可能會對我們的運營、財務報告或運營結果產生不利影響，並可能導致我們的獨立審計師對內部控制持負面意見。

此外，如果我們無法證明我們對財務報告的內部控制是有效的，並符合第404條下的任何適用要求，我們可能會受到美國證券交易委員會或證券交易所等監管機構的制裁或調查，我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，這可能會損害我們的業務、美國存託憑證的價格和我們進入資本市場的能力。

我們有運營虧損的歷史。在未來幾年，我們可能會繼續蒙受重大損失。

從2009年成立公司到在美國建立商業業務，我們主要專注於晚期臨牀治療候選藥物的開發和收購，自我們在美國建立商業業務以來，我們一直主要專注於產品在美國的收購和商業化或推廣。不能保證我們將來能夠產生大量正現金流或盈利。

我們計劃通過以下方式進一步為我們未來的運營提供資金：我們的候選治療藥物的商業化和非授權，授權內或收購的產品的商業化，以及通過股權或債務融資或通過包括政府撥款在內的非稀釋融資籌集大量額外資本。我們還在積極尋求並與多方討論戰略業務交易，包括可能剝離我們的某些資產和/或我們的商業業務，我們預計這將為我們提供額外的資本，儘管不能保證我們將以對我們有利的條款完成此類交易，或者根本不能。我們目前的現金資源不足以完成我們任何或所有候選治療藥物的研究和開發，也不足以完全支持我們的商業運營，直到產生可持續的正現金流。我們預計，隨着我們繼續將資源集中在推進我們的候選治療藥物的開發以及推進我們的商業運營上，我們將遭受更多損失，這是基於一個可能導致運營活動產生負現金流的優先計劃。

我們的大多數候選治療藥物都處於晚期臨牀開發階段。我們所有的候選治療藥物都可能需要成功的額外臨牀和非臨牀試驗，然後我們才能獲得監管部門的批准，以便啟動它們的商業銷售(如果有的話)。自成立以來，我們發生了虧損，主要是由於研發、銷售、營銷和業務發展，以及支持我們運營的一般和行政費用。截至2023年12月31日的12個月，我們的淨收益約為2390萬美元，截至2022年12月31日的12個月淨虧損7170萬美元，截至2021年12月31日的12個月淨虧損9770萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為4.077億美元。我們能否根據我們的計劃產生足夠的收入來維持我們的業務運營並實現盈利，主要取決於我們單獨和/或與其他公司成功地將我們當前的商業產品和我們可能收購或未來可能獲得商業化權利的產品進行商業化或推廣的能力，開發我們的候選治療藥物，以及在不同地區獲得所需的監管批准。對於我們目前的商業產品、我們的候選治療藥物或我們未來可能商業化或推廣的產品，我們可能無法實現任何或所有這些目標。因此，我們可能永遠不會獲得足夠的收入來維持我們的業務運營，或者實現盈利。

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我們的資本要求受到許多風險的影響。

我們的長期資本需求預計將取決於許多潛在因素，包括但不限於：

我們在獲得監管批准或超過我們的候選治療藥物許可方面的經驗有限，這使得評估我們的業務和前景變得困難。

塔裏西亞^®是我們第一個也是唯一一個由FDA內部開發並批准上市的產品。我們在產品商業化和獲得監管批准或超過我們的候選治療藥物許可方面經驗有限。因此，對我們未來業績的任何預測都可能是不準確的，我們可能無法全面評估我們將目前的商業產品或我們未來可能收購或開發的產品商業化、完成開發或獲得監管部門對我們當前和未來候選治療藥物的批准或獲得監管部門的批准、第三方付款人的報銷、使我們當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品獲得市場認可或具有競爭力的定價的能力。

如果我們不能維護和培訓有效的商業基礎設施，包括銷售和營銷基礎設施，或保持合規和足夠的商業能力，我們將無法成功地商業化和發展我們目前的商業產品以及我們未來可能商業化或推廣的任何產品。

我們和我們的員工以及我們的承包商必須遵守與營銷和廣告相關的適用法規要求和限制。如果我們不能保持合規和足夠的銷售和營銷能力，包括就適用的法規要求和限制對我們的新銷售人員(包括銷售承包商)進行培訓，我們可能無法增加產品收入，可能會產生更多費用，並可能受到監管調查和執法行動的影響。

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我們的商業努力，包括我們的銷售和營銷努力，必須遵守各種法律和法規。根據FDA適用的營銷法規，處方藥促銷必須與標籤一致而不是違反標籤，在風險和利益之間保持“公平平衡”，真實且不虛假或誤導，(在需要時)充分證實，幷包括充分的使用説明。此外，如果我們從事任何對適用機構或消費者具有誤導性或欺騙性的行為，我們的營銷活動可能會受到聯邦貿易委員會、州總檢察長的強制執行，並承擔消費者集體訴訟責任。我們的銷售和營銷行為還必須遵守聯邦和州的反回扣法規，違反這些法規可能會導致刑事責任和其他處罰。

除了適用於批准的藥物產品的要求外，我們還可能因任何研究用新藥的推廣而受到執法行動的影響。發起人或研究人員或代表發起人或研究人員行事的任何人不得在宣傳上下文中表示正在研究的新藥對於正在研究的目的是安全或有效的，或以其他方式宣傳候選治療藥物。

如果FDA調查我們的營銷和促銷材料或其他通信，發現我們當前或未來的任何商業產品的營銷或促銷違反了適用的法規限制，我們可能會受到FDA的執法行動。因涉嫌違反適用的藥品推廣要求或禁令而對我們提起的任何執法行動(或相關訴訟)都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果以及我們未來可能商業化或推廣的任何經批准的藥品的聲譽產生不利影響。此外，我們還可能依賴於第三方遵守這些規定。

此外，涵蓋製藥行業商業化活動的法律法規正在不斷變化，我們需要不斷更新和調整我們的政策以及銷售、營銷和商業化活動，以滿足法律和法規的要求。我們隨時遵守法律和法規要求的能力並不能保證我們在未來仍能繼續遵守。

除了遵守有關製藥行業商業化活動的適用法律和法規外，我們還必須遵守有關我們在商業化材料中使用第三方知識產權的各種合同條款。

為了保持並有可能提高我們在美國和美國以外的商業化能力，我們可能需要保持並有可能擴大我們的開發、監管、製造、銷售和營銷能力，並保持或可能增加我們的人員以適應銷售。在管理這種增長和整合新員工方面，我們可能會遇到困難。

為了保持並有可能提高我們在美國和美國以外的商業化能力，我們可能需要擴大我們的開發、監管、製造、銷售和營銷能力，並保持或可能增加我們的人員以適應銷售。我們可能無法獲得或留住數量或專業知識足以在美國或美國以外成功合法地營銷和銷售我們的產品的人員、組織或供應商。如果我們無法保持或擴大我們的銷售和營銷能力，無法有效地培訓我們的銷售隊伍或承包商，或提供任何其他必要的能力來將產品商業化，我們可能需要與第三方簽訂合同來營銷和銷售我們的產品，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們還可能難以將銷售人員和其他商業人員或承包商整合到我們現有的美國業務中，我們可能會僱用或聘用這些人員或承包商來支持Talicia的商業化^®和Aemcolo^®。銷售人員或承包商的生產力可能會下降，因為我們僱用了新的、經驗較少的銷售人員或承包商，他們還不熟悉我們的商業產品。此外，在適用的範圍內，隨着銷售隊伍和活動的擴大，我們可能面臨更大的監管和合規風險。

未來的增長可能會給管理層成員帶來巨大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工或承包商。我們的美國子公司RedHill U.S.歷來經歷並將繼續經歷高流失率。見“-如果我們無法做到這一點，我們的業務可能會受到影響

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吸引和留住關鍵人員和額外的高素質人員。“下面。此外，管理層可能不得不將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，並將大量時間投入到管理這些增長活動上。

儘管Aemcolo^®在我們獲得權利之前得到了FDA的批准，這種批准取決於在特定兒科人羣中完成另外兩項上市後研究。

兒科研究公平法(PREA)修訂了聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)，授權FDA要求NDA提交的每份NDA必須包含對所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的產品安全性和有效性的評估，以支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。在某些情況下，FDA可能會批准推遲部分或全部兒科數據的提交，直到該產品被批准用於成人(除了全部和部分豁免之外)。

Aemcolo^®於2018年11月16日獲得FDA批准，用於治療成人非侵襲性大腸桿菌菌株引起的旅行者腹瀉，條件是完成PREA要求的強制性上市後研究的延期兒科研究。收購Aemcolo的所有權^®，我們承擔完成任何上市後要求或承諾的責任，這些要求或承諾可能需要保留批准。因此，我們必須進行兩項隨機、安慰劑對照研究，以評估Aemcolo的安全性、耐受性和有效性。^®分別用於治療(I)6至11歲兒童和(Ii)12至17歲兒童的旅行者腹瀉。

為Aemcolo進行所需的兒科上市後研究^®，我們必須遵守PREA中或根據PREA提出的各種法規要求(以及更廣泛地説，臨牀試驗要遵守的FDA其他法規)。例如，兒科研究贊助商必須定期向FDA提交每項研究的狀態報告和其他相關信息，如(除其他外)是否遇到任何困難，以及關於臨牀安全性的年度報告。這些贊助商還被要求向FDA提交與每項兒科上市後研究相關的完成時間表，以及一套里程碑式的日期(通常包括最終方案提交、臨牀研究完成和最終報告提交的日期)，FDA將根據這些日期來衡量研究的進展和對適用要求的遵守情況。在提交給FDA並得到FDA批准後，兒科研究贊助商在進行每項研究時必須遵守商定的時間表和里程碑。任何未能在特定兒科研究的適用時間表或里程碑日期所確定的最後期限內完成的行為構成了對FDCA(根據PREA)的違反。

最初為設想的上市後Aemcolo設定的時間表和里程碑^®在相關部分，我們要求我們在2022年6月之前完成對6至11歲兒童的研究，並在2022年12月之前完成對12至17歲兒童的研究，並分別在2022年12月和2023年12月之前提交最終研究報告。由於新冠肺炎和旅行限制的影響，我們向FDA提交了一份提案，並獲得批准將每項研究的研究完成期限延長至2025年1月，並將相應的最終報告提交期限延長至2025年12月。在Aemcolo完成後^®如果研究完成，我們將提交包含每項研究的安全性和有效性結果的所需報告，作為對Aemcolo批准的NDA的補充^®，以及建議的標籤更改(納入了針對被研究兒科人羣的相關劑量和給藥信息)，我們認為這些更改是基於來自此類研究的數據而得到的。我們不能確定Aemcolo的兒科上市後研究的安全性和有效性結果^®將是有利的，這樣的研究結果可能最終導致FDA要求Aemcolo的某些兒科專用標籤^®這可能會對其聲譽、競爭優勢和/或盈利能力產生負面影響。

如果我們未能完成Aemcolo所需的兒科上市後研究^®根據PREA，我們可能會受到FDA在大多數其他情況下授權的傳統執法行動的約束，例如警告信、扣押、禁令以及撤回或暫停Aemcolo的上市批准^®，其中任何一項都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。此外，FDA還被要求向任何未能滿足特定PREA要求的贊助商發出PREA不合規信函，並在指定的FDA網頁上公開發布每一封此類不合規信函。我們在收購Aemcolo後承擔的上市後兒科義務^®可能會使我們受到上述任何行動的影響，以及更實質性的

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這超出了FDA傳統執法權限的範圍。特別是，不遵守PREA的上市後兒科要求可能導致民事罰款，每次違規行為高達250，000美元，在單一程序中裁定的所有違規行為高達1000萬美元。此外，未能履行我們同意承擔的任何上市後承諾也可能導致我們違反與Cosmo Pharmaceuticals N.V.（“Cosmo”）的許可協議，並導致我們失去在該協議下的權利。

我們已經建立或可能建立的任何合作安排可能不會成功，或者我們可能無法從這些合作中實現預期的好處，包括我們目前的商業產品的商業化。我們不控制與我們有或可能有合作安排的第三方，我們依賴這些第三方來實現對我們可能重要的結果。此外，目前或未來的任何合作安排都可能使我們當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品的商業化，或我們候選治療藥物的開發超出我們的控制範圍，並可能要求我們放棄重要權利，或者可能以其他對我們不利的條款。

我們的每一項合作安排都要求我們在幾個關鍵職能方面依賴外部顧問、顧問和專家的幫助，包括臨牀開發、製造、監管、市場研究、知識產權和商業化。我們不控制這些第三方，但我們依賴這樣的第三方來取得成果，這可能對我們意義重大。關於Aemcolo^®，我們依賴於Cosmo，負責製造、供應和其他運營責任的一方。關於塔裏西亞^®，我們依賴Recipharm SträangnäS AB(“Recipharm”)和其他合同方生產Talicia^®我們依賴蓋蘭醫療貿易有限責任公司(“蓋蘭醫療”)獲得必要的批准並將Talicia商業化^®在阿聯酋。

依靠合作安排將我們目前的商業產品和我們未來可能商業化或推廣的其他產品商業化，並開發我們的治療候選產品，使我們面臨許多風險，包括但不限於以下：

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此外，我們在商業活動中對合作夥伴的依賴使我們面臨一些額外的風險，包括但不限於以下風險：

如果這些或其他情況中的任何一種成為現實，它們可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

如果我們收購擁有產品權利或以其他方式獲得商業化和相關權利的產品、技術、公司或企業，此類交易可能會導致額外的成本、整合或運營困難、稀釋和其他不利後果。這些收購的產品、技術或擁有產品權利的企業可能不會取得商業成功，也不會進一步建立我們的營銷和商業化能力。

我們戰略的一部分是識別和獲得已被批准或批准在美國或其他地方銷售的產品的權利，特別是那些專注於胃腸道疾病和傳染病治療的產品，或那些與我們現有商業活動重疊或互補的治療活動。管理層已經進行了評估，並

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預計將繼續評估，一系列潛在的戰略收購。管理層可能不時就管理層認為對我們業務重要的若干產品的潛在收購或授權進行討論。其中任何一項交易都可能對我們的聲譽、業務財務狀況或經營業績產生重大影響。就這些收購或許可交易而言，我們可能會：

此外，整合收購的產品、技術、公司或業務的過程可能會造成運營困難和支出，並給我們的運營帶來許多額外風險，包括：

如果上述任何(或更多)事件發生，或者如果我們在一項或多項收購後無法有效管理或應對此類事件，則可能對我們的聲譽、業務、運營結果或財務狀況產生重大不利影響。

此外，不能保證我們將準確或一致地識別經批准或獲準上市的將取得商業成功的產品，我們將能夠成功收購或商業化此類產品，或此類收購將進一步建立我們的營銷和商業化能力。

維護並可能擴大我們在美國的商業基礎設施是一項重大的任務，需要大量的財務和管理資源，我們可能會遇到挫折，也可能不會成功。

維持和可能擴大必要的商業能力是競爭和耗時的，Talicia的商業化^®和Aemcolo^®需要大量的運營、財務和管理資源。即使有了這些投資，我們也可能無法有效地將我們目前的商業產品商業化，

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或者，為了最大限度地提高銷售額，我們可能會產生比預期更多的支出。我們不能保證我們能夠保持或擴大我們的銷售、營銷、分銷和市場準入能力，並以可接受的條款與付款人和第三方提供商簽訂和維護任何商業化所需的協議(如果有的話)。如果我們無法單獨或通過與他人簽訂協議來維持或擴展此類能力，或無法有效或及時地做到這一點，我們將無法最大限度地將我們當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品商業化，這將對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

即使我們當前和未來的商業產品商業化成功，我們也可能無法如預期的那樣推進我們的商業戰略，或無法實現預期的效益和成功。我們目前的商業產品商業化可能會產生比預期更高的成本，我們可能會遇到對這些產品產生不利影響的一般經濟或商業狀況。

此外，如果我們當前和未來的商業產品商業化產生的成本高於預期，我們可能需要減少或終止我們的商業活動，這可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們在將我們開發並獲得監管部門批准的產品(如Talicia)獨立商業化方面的歷史有限^®，以及在美國將產品商業化的歷史有限。由於我們的經驗有限，我們可能難以將當前的商業產品商業化，包括Talicia^®和Aemcolo^®，或推廣或商業化我們可能獲得FDA批准的任何產品，或者我們可能在未來獲得商業化或促銷權的任何產品。

與業內競爭對手相比，我們在美國營銷和銷售產品的經驗相對有限。特別是，我們在將我們開發並獲得監管批准的產品(如Talicia)商業化方面的經驗有限^®，這可能會大幅增加我們的營銷和銷售費用，或導致我們在這些努力中效率低下。塔裏西亞^®是我們開發的第一個商業化產品，並獲得了監管部門的批准。

我們之前在美國推廣和商業化其他幾種不再商業化或推廣的商業產品的經驗是有限的和短暫的。

不能保證我們將成功地將我們目前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的任何產品商業化。

此外，許多上市和私營公司，包括知名製藥公司和規模較小的利基公司，目前正在銷售、營銷和分銷與我們目前的商業產品和我們未來可能尋求商業化的治療候選藥物直接競爭的藥物產品。其中許多公司的財務能力、市場營銷、銷售經驗和資源都比我們強得多。因此，我們的競爭對手在產品商業化方面可能比我們更成功，而我們可能無法產生足夠的收入來實現或維持盈利。

我們未能準確預測對我們商業產品的需求，或未能迅速調整以適應預測變化，可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響。

市場的不確定性使我們很難準確預測未來的商業產品需求。我們將根據我們對商業產品銷售的預測，在購買之前為我們的商業產品的製造設定目標水平。

如果我們的預測超過需求，我們可能會遇到原料藥或我們的商業產品的庫存過剩，這可能會增加我們的庫存成本，並導致過時的庫存。或者，如果需求超出我們的預期，這可能會導致商業產品或我們產品中使用的原料藥短缺，這可能導致對我們商業產品的需求無法滿足，並導致市場份額和潛在收入的重大損失。如果不能準確預測對我們商業產品的需求水平，可能會對我們的收入和淨利潤產生不利影響。

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此外，我們的一些供應商可能需要對我們的要求進行廣泛的提前通知，以便按我們希望的數量生產原料藥或商業產品。較長的交付期可能需要我們在商業產品提供銷售的時間之前下訂單，而我們更改此類訂單的靈活性受到限制，不僅使我們難以準確預測對商業產品的需求，還使我們面臨與消費者需求和趨勢變化相關的風險，並對我們的經營業績產生不利影響。

如果第三方不生產，我們的候選治療藥物在獲得批准後(如果有)，或我們可能在未來以可接受的成本、在所需的時間範圍內以可接受的成本大量商業化或推廣的產品，可能會對我們當前的商業產品的商業化或我們未來可能商業化或推廣的產品的商業化產生不利影響，或者我們候選治療藥物的臨牀開發。

我們目前沒有擁有或運營製造設施。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們當前商業產品的商業數量和我們未來可能商業化或推廣的產品，以及我們候選治療藥物的臨牀數量。我們依賴Recipharm和其他締約方提供足夠數量的Talicia^®在規定的時間範圍內。我們依賴Cosmo提供足夠數量的Aemcolo^®在規定的時間範圍內。我們依賴各種第三方來滿足我們的供應要求，不能保證他們能夠成功或及時地做到這一點。我們對第三方的依賴包括我們對他們與合規相關的質量保證的依賴。我們目前和預期未來依賴他人生產我們的候選治療藥物和我們可能商業化或推廣的任何產品，可能會對我們未來的運營和我們將我們當前的商業產品和我們可能適時進行商業化或競爭推廣的任何產品以及開發治療候選藥物的能力產生不利影響。

我們可能無法在可接受的條件下維持現有或未來的第三方製造安排，如果有的話。如果由於某些原因，我們的製造商或我們的開發或商業化合作夥伴的製造商未能按照協議或預期執行，或因任何原因終止或未能續簽協議，我們或我們的合作伙伴可能會被要求更換他們，在這種情況下，我們可能會在識別、接洽、根據適用法規要求獲得資格、培訓任何此類替換人員以及以可接受的條款與此類替換人員簽訂協議方面產生額外成本和延遲。此外，我們在一段合理的時間內達成這種替代安排的能力(如果有的話)可能會受到當時我們現有製造協議條款的合同限制。獲得必要的FDA或其他監管批准或根據適用的監管要求更改制造地點、方法或流程所需的其他資格可能會導致供應嚴重中斷。在Talicia製造商的情況下^®特別是，在確定、聘用、鑑定和培訓其替代者方面的拖延可能會延長，導致供應嚴重中斷。任何此類額外成本和延遲可能會對我們的候選治療藥物或我們可能商業化或推廣的任何產品獲得監管批准和批准的能力產生不利影響，或者使此類商業化或營銷在經濟上變得不可行。

我們依賴第三方及時製造和供應高質量的原料藥及其原料，數量和質量都符合我們的要求。

我們目前沒有自己生產任何原料藥。相反，我們依賴第三方供應商開發、製造和供應我們的原料藥，這些原料藥用於配製我們當前的商業產品和我們未來可能商業化或推廣的產品和我們的候選治療藥物。如果這些供應商不能或不願意以可接受的條款或根本不滿足我們當前或未來的需求，我們可能會遇到向市場供應產品的延遲或商業供應短缺，這將對我們目前或可能商業化或未來推廣的產品的銷售產生不利影響，或者我們的候選治療藥物在獲得監管批准或批准方面可能會延誤。

雖然市場上可能有幾個原料藥的替代供應商，但對於我們的大多數產品，我們尚未完成對其原料藥質量或供應的廣泛調查。更換原料藥供應商或尋找和鑑定新的原料藥供應商的成本可能很高，而且需要大量時間。許多原料藥需要相當長的生產週期。從一個生產批次到下一個生產批次，在保持相似的質量或技術標準方面也可能存在挑戰。

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如果我們找不到穩定、負擔得起、高質量或可靠的原料藥供應，我們可能無法生產足夠的我們當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品，或者我們的候選治療藥物，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

此外，雖然到目前為止，我們的供應鏈沒有出現重大中斷，包括原料藥或其原料的製造，但生產所需的原材料、中間體和其他材料的可用性或成本可能會出現不利的變化，這可能會導致我們的供應鏈中斷。

我們預計我們目前的商業產品將繼續依賴第三方製造商，如果我們成功地獲得FDA和其他監管機構對我們的任何候選治療藥物的上市批准，我們預計將依賴第三方製造商。

我們依賴，我們預計將繼續依賴第三方製造商來生產我們目前商業產品的商業批量。此外，我們預計將依靠第三方製造商生產我們未來可能商業化或推廣的產品。迄今為止，除了Talicia之外^®，FDA已批准在美國上市，我們的候選治療藥物已經由第三方製造商用於臨牀前測試和臨牀試驗以及其他監管目的的相對較小的批量生產。如果FDA或其他監管機構批准我們目前或未來的任何候選治療藥物進行商業銷售，我們預計至少在開始階段，我們將依賴第三方製造商生產我們批准的候選治療藥物的商業批量。這些製造商可能無法以及時或經濟的方式，成功地增加或維持我們當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的任何產品或我們的任何候選治療藥物的製造能力。大幅擴大生產規模可能需要額外的驗證研究，FDA必須審查和批准這些研究。外國監管機構還可能要求批准額外的驗證研究，以擴大我們任何治療候選產品或當前或未來商業產品的製造過程。如果第三方製造商無法成功地增加或維持候選治療藥物、當前商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品的製造能力，或者如果我們無法獲得替代第三方製造商或無法建立我們自己的製造能力，任何批准的產品的商業發佈可能會推遲，或者可能出現供應短缺。我們任何第三方製造商的供應中斷都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

依賴第三方製造商會帶來風險，包括但不限於：

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如果我們無法為我們的候選治療藥物或我們可能商業化或推廣的產品建立合作關係，或者無法籌集大量額外資金，我們可能需要改變或放棄我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃以及我們批准的產品或我們的候選治療產品的潛在商業化，以及我們未來可能商業化或推廣的產品，都需要額外的現金來支付費用。因此，我們的戰略包括選擇性地與多家制藥和生物技術公司合作或合作，以幫助我們進一步開發或潛在地商業化我們批准的產品和候選治療藥物(如果獲得批准)，在部分或所有司法管轄區或通過我們自己的商業化能力，如我們與蓋蘭醫療的合作伙伴關係，推廣或商業化產品。對於潛在的新的第三方合作伙伴，用於開發或商業化我們批准的產品和候選治療藥物(如果獲得批准)，以及我們未來可能商業化或推廣的產品的開發或商業化，我們可能無法成功地以可接受的條款與第三方達成合作，或者根本不成功。此外，如果我們未能談判並保持適當的開發、商業化或促銷協議或以其他方式籌集大量額外資本以確保我們自己的商業化能力，我們可能不得不限制我們活動的規模或範圍，或者我們可能不得不推遲或終止我們的一個或多個開發或商業化計劃。任何未能就我們可能商業化或推廣的任何候選治療藥物或產品的開發、營銷和商業化訂立開發或商業化協議(或就Gaelen Medical而言，未能維持)，或未能開發、營銷及商業化該等我們可能單獨商業化或推廣的商業產品或治療候選藥物或產品，可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果造成不利影響。

我們可能依賴於我們識別、完善和整合許可證內或獲得其他候選治療藥物的能力，以實現商業成功，包括獲得批准或批准在美國或其他地方上市的產品。

塔裏西亞^®、Aemcolo^®我們的五個臨牀階段的候選治療藥物都是由我們從第三方獲得或獲得許可的，我們未來可能會尋求獲得許可證內或收購更多的治療候選藥物或產品，並尋求將它們整合到我們的運營中。我們在內部和與外部顧問一起評估我們許可或獲得的每個治療候選藥物。然而，我們不能保證我們是否有能力準確或一致地識別已被批准或獲準在美國或其他地方上市的治療候選藥物或產品，這些產品可能會取得商業成功。此外，即使我們確定了其他已被批准或獲準在美國或其他地方上市的可能取得商業成功的治療候選藥物或產品，也不能保證我們有能力以有利的條款或根本不能保證獲得此類治療候選藥物或產品的許可或收購。治療候選藥物和產品的許可和收購涉及可能對我們未來的運營結果產生不利影響的風險。

我們與其他實體競爭一些許可內或收購機會。

作為我們整體戰略的一部分，我們尋求獲得許可或收購已在美國獲得批准或許可上市的候選治療藥物和產品的機會。我們可能會與其他公司競爭許可內和收購機會，包括老牌和資本雄厚的公司。因此，我們可能無法獲得或獲得其他已被批准或獲準在美國上市的候選治療藥物或產品，或以優惠條款銷售。我們未能進一步授權或獲得未來已批准或獲準在美國上市的治療候選藥物或產品，可能會嚴重阻礙我們的增長能力，並可能嚴重損害我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果。

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如果我們或我們的許可方或合作伙伴不能履行我們的收購、許可或其他開發或商業化協議下的義務或重新協商此類協議下的義務，或者如果發生其他我們無法控制的事件，例如許可方或合作伙伴的破產，我們可能會失去對我們的治療候選藥物或產品的權利，我們可能會商業化或推廣我們的治療候選藥物或產品，我們可能會商業化或推廣我們的治療候選藥物或產品，或者產生額外的成本，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們獲得了塔裏西亞的權利^® 以及我們的另外兩個候選治療藥物，RHB-104和RHB-106，根據資產購買協議從第三方獲得。此外，我們還將我們的權利授予了其他三個候選治療藥物，RHB-102(Bekinda^®)、opaganib和RHB-107(Upamostat)，根據許可協議，我們獲得了與這些候選治療方案相關的某些專利權和技術訣竅的獨家永久許可。我們還獲得了將Aemcolo商業化的美國獨家權利^®根據許可協議。這些協議要求我們支付款項並履行各種履行義務，以維護我們對這些上市產品和候選治療藥物的權利和許可證。如果我們或我們的合作者不履行這些或未來協議規定的我們或他們各自的義務，或者如果發生了我們無法控制的其他事件，例如許可方破產，我們可能會失去將我們當前和未來的商業產品或我們的候選療法商業化的權利，在開發我們的候選療法方面遇到延誤或產生額外的成本。

此外，我們還負責提交和起訴某些專利申請的費用，以及維護某些授權給我們的專利的費用。如果我們不及時履行這些協議下的義務，或者如果發生其他我們無法控制的事件，如許可方破產，影響我們起訴某些專利申請和保持某些已授權專利的能力，我們可能會失去對我們當前和未來的商業產品或我們的候選治療藥物的權利，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。我們管理着一個龐大的專利組合，並可能出於各種原因決定停止在某些地區保留某些專利，包括成本，例如目前認為候選治療藥物的商業市場不會很大，或者近期專利到期可能會降低候選治療藥物的價值。如果我們停止維護這些專利，我們可能無法強制執行我們的候選治療藥物的權利，或保護我們的候選治療藥物免受這些領域的競爭。

我們與我們從其獲得資產或商業化權利的第三方、與我們有許可協議或與我們有商業化協議的第三方之間可能會發生糾紛。與此類第三方的任何衝突、糾紛或分歧都可能導致我們的業務關係中斷，要求我們支付損害賠償金和產生費用，對我們的運營結果產生不利影響，並可能導致對我們的業務重要的權利的喪失或代價高昂的訴訟。

我們現有的協議規定，我們預計未來的收購、商業化或許可協議將要求我們承擔各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費或其他義務。此類協議要求或將來可能要求我們為我們授權的商業產品預付和支付版税或性能里程碑付款，併為我們授權之外的產品提供和交付技術訣竅。我們方面的任何不履行義務都可能導致我們失去許可證或商業化協議下的權利，從而可能對我們的業務產生不利影響。如果我們與第三方合作伙伴之間就我們在收購、商業化或許可協議下的權利或義務存在任何衝突、爭議、分歧或不履行問題，包括由於我們未能履行任何此類協議下的付款義務或執行某些活動或遵守任何合同義務而引起的任何此類衝突、糾紛或分歧，我們可能需要支付損害賠償併產生費用，這可能會導致我們的商業產品、我們未來可能推廣或商業化的產品或我們的候選治療藥物的研究、開發、合作和商業化的延遲。此類爭端的解決可能需要或導致訴訟或仲裁，而訴訟或仲裁可能既耗時又昂貴。此類第三方合作伙伴可能有權因爭議而終止受影響的許可或商業化協議。如果我們現有的協議被終止，將對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

如果我們無法吸引和留住關鍵人員和更多的高素質人員，我們的業務可能會受到影響。

失去高級管理人員或其他關鍵人員的服務可能會推遲或以其他方式對我們計劃的臨牀試驗的成功完成或我們當前商業產品的商業化產生不利影響

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和治療候選藥物，如果獲得批准，以及我們未來可能商業化或推廣的任何產品，或以其他方式影響我們有效管理公司和執行我們的商業計劃的能力。這些關鍵人員是我們的首席執行官Dror Ben-Asher，Reza Fathi博士，我們的研究和開發部門的高級副總裁，我們的首席運營官Gilead Raday，我們的首席企業和業務發展官Adi Frish，我們的首席業務官Guy Goldberg，我們的首席財務官Razi Ingber，我們的首席財務官Rick D.Sruggs，我們的總裁，RedHill Biophma Inc.兼首席商務官，我們的首席科學官Mark Levitt博士和我們的銷售和營銷高級副總裁Rob Jackson。我們不承保關鍵人物人壽保險。雖然我們已經與我們的高級管理團隊的所有成員簽訂了僱傭或諮詢協議，但我們的高級管理團隊的成員可能會隨時辭職。製藥行業對高級管理人員和其他關鍵人員的需求很高。不能保證我們將能夠繼續留住和吸引這些人員。

我們的增長和成功還取決於我們吸引和留住更多高素質的科學、技術、業務開發、營銷、銷售、管理和財務人員的能力。我們面臨着對合格人才的激烈競爭，未來僱員與其前僱主之間存在的競業禁止協議可能會阻止我們僱用這些人，或使我們承擔其前僱主的責任。我們的美國子公司雷德希爾美國公司以前經歷過，現在也將繼續經歷高流失率。由於總體宏觀經濟或其他因素，我們員工基礎中持續的勞動力短缺或流動率增加，可能會導致成本增加，例如增加加班以滿足需求，提高工資率以吸引和留住員工，並可能對我們有效運營製造和分銷設施以及整體業務的能力產生負面影響。如果我們無法僱傭和留住能夠在高水平上表現的員工，或者如果我們可能採取的應對勞動力減少的緩解措施，如加班和第三方外包，產生了意想不到的負面影響，我們的業務可能會受到不利影響。整體勞動力短缺、缺乏熟練勞動力、營業額增加或勞動力通脹可能會對我們的運營、運營結果、流動性或現金流產生實質性的不利影響。

此外，只要我們繼續推廣我們現有的商業產品，如果我們推廣我們可能開發的更多商業產品，我們需要保持並可能需要擴大我們的營銷和銷售能力，並留住關鍵人員和有才華的商業員工，包括銷售代表。雖然我們試圖提供有競爭力的薪酬方案來吸引和留住關鍵人員，但我們的許多競爭對手可能比我們擁有更多的資源和更多的經驗。這使得我們更難成功地留住和吸引對我們的增長乃至商業運營的生存能力至關重要的關鍵和其他人員，特別是考慮到我們面臨的眾多挑戰，包括管理層對我們作為一家持續經營企業的持續經營能力的嚴重懷疑。我們的許多銷售代表，包括一些必須成功的銷售代表，隨着時間的推移已經離開了我們的公司，去尋找更有利可圖的就業機會。我們認為，這一趨勢未來可能會繼續下去，並可能對我們的商業運營能力構成重大挑戰。如果我們不能以可接受的條件吸引和留住足夠合格的合適員工，我們可能無法開發和商業化我們的商業化產品和具有競爭力的候選治療藥物。此外，任何未能有效整合新員工的情況都可能嚴重阻礙我們公司的成功發展。

我們面臨着與國際業務相關的幾個風險。

我們在多個國際司法管轄區經營業務。此類業務可能受到以下因素的重大影響：匯率變化、資本和外匯管制、徵收和其他限制性政府行為、知識產權法律保護和補救措施的變化、數據隱私法、貿易法規和程序的變化，以及影響我們可能商業化或推廣的當前商業產品和產品或我們的治療候選產品的批准、生產、定價和營銷、報銷和獲取的行動，以及政治動盪、不穩定的政府和法律體系以及政府間糾紛。例如，儘管我們與Gaelan Medical簽訂了Talicia的獨家許可協議^®在阿聯酋和獨家許可協議的鴉片在韓國(見“項3.關鍵信息-D.風險因素-”我們面臨着與我們的訴訟Kukbo相關的風險。無論我們在針對Kukbo的訴訟中勝訴，我們可能無法收到根據我們的某些許可協議應支付給我們的款項。我們可能無法在韓國獲得監管機構的批准，可能會遭遇協議終止，或者可能無法銷售產品或銷售足夠數量的產品來產生有意義的收入。此外，我們還受制於我們無法控制的全球性事件，包括戰爭、公共衞生危機，如大流行病和流行病(如上所述)、貿易爭端和其他國際事件。在阿聯酋，為了

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例如，阿聯酋、美國和以色列之間亞伯拉罕協議的穩定受到威脅，可能會擾亂我們供應塔裏西亞的能力^®。這些變化中的任何一項都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。此外，目前烏克蘭的武裝衝突以及隨後一些國家對俄羅斯和烏克蘭某些領土實施的經濟制裁可能會對我們的商業產品供應鏈、我們的研發活動和我們的商業發展活動產生負面影響。

我們面臨着與我們對久保提起的訴訟相關的風險。即使我們在針對Kukbo的訴訟中獲勝，如果Kukbo不及時支付判決，我們可能需要在韓國執行判決。

於2022年9月2日，吾等向紐約州最高法院商業區紐約州最高法院起訴Kukbo Co.Ltd.(“Kukbo”)，原因是Kukbo未能根據認購協議向我們交付500萬美元，以換取我們將向Kukbo發行的美國存託憑證，並向我們交付了根據獨家許可協議到期的進一步付款150萬美元。Kukbo隨後提起反訴，指控其違反合同、失實陳述以及違反誠實信用和公平交易的義務。由於訴訟的不確定性，我們不能保證我們會獲勝，也不能保證如果結果有利，我們將能夠獲得部分或全部賠償。如果我們不能在針對Kukbo的訴訟中獲勝並收到根據認購協議和獨家許可協議應向我們支付的款項，我們可能無法收到欠我們的650萬美元中的任何一筆，或者如果Kukbo在他們的反索賠中獲得對我們不利的判決，我們可能不得不支付相關損害賠償和相關費用以及法律費用。針對Kukbo的訴訟可能還會分散管理層在準備訴訟和為我們的索賠辯護方面的注意力和資源，導致我們的業務中斷，並要求我們支付法律費用、損害賠償或相關費用，所有這些都可能對我們開展業務的能力產生不利影響。

與監管事項有關的風險

如果我們或我們的未來開發或商業化合作夥伴無法獲得或維持FDA或其他外國監管機構對我們的商業產品或候選治療藥物的批准和批准，我們或我們的商業化合作夥伴將無法將我們當前的商業產品、我們未來可能商業化或推廣的產品或我們的候選治療藥物(如果有)商業化。

我們目前的商業產品必須保持，未來我們可能商業化或推廣的產品可能需要獲得FDA等國外監管部門的批准和批准。

Aemcolo^®於2018年被FDA批准用於治療成人非侵入性大腸桿菌引起的旅行者腹瀉，Talicia^®2019年11月被批准在美國上市治療成人幽門螺桿菌感染。根據我們與Gaelan Medical的許可協議，Gaelan Medical獲得了Talicia在阿聯酋的營銷批准，Gaelan Medical隨後下了Talicia的第一個商業訂單，該訂單於2023年12月從合同製造組織(CMO)發出。然而，未來的監管發展可能會導致失去將Talicia商業化的權利^®或Aemcolo^®或任何我們將來可能商業化或推廣的產品。

我們目前有五個候選治療藥物正在開發中，其中大多數處於臨牀階段開發，目標是最終尋求FDA或其他外國監管機構的批准。我們的商業產品和候選治療藥物必須遵守與批准前和批准後處方藥的開發、臨牀試驗、製造、營銷、推廣和商業化相關的廣泛的政府法律、法規和指南。我們可能無法及時或根本無法提交或獲得我們任何候選治療藥物的上市批准。

在取得或維持所需的監管許可及批准方面的任何重大延誤，或未能取得或維持所需的監管許可及批准，均會增加我們的成本，並可能對我們繼續創造有意義收入的能力造成重大不利影響，並可能對我們的聲譽、業務、財務狀況、經營業績或從其他市場取得或維持收入的能力造成不利影響。我們現在和將來也將受到FDA和其他外國監管機構的眾多監管要求的約束，這些監管機構管理臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。此外，一個監管機構的批准或批准並不能確保不同法域的其他監管機構的批准或批准。每個司法管轄區可能有不同的審批流程和要求，並可能強制實施額外的測試、開發和製造

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對我們目前的商業產品和我們未來可能商業化或推廣的產品的要求，以及對我們的候選治療藥物的要求。

此外，FDA或其他外國監管機構可能會要求，或者公司可能會在產品獲準上市後進行額外的臨牀試驗。這種上市後研究可能由FDA或其他外國監管機構強制要求，作為初步或繼續批准上市的條件。FDA或其他外國監管機構已表示有法定權力要求新藥持有者進行上市後試驗，以具體解決監管機構確定的安全和其他問題。

在向FDA提交併批准反映適用變化的新的NDA或NDA附錄之前，不得對與批准的藥物相關的某些更改進行更改，包括更改產品的NDA中規定的產品標籤、製造工藝、適應症和其他特定規格。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，包括相關的兒科數據，FDA在審查NDA補充劑時通常使用與審查NDA相同的程序和標準。

即使候選藥物獲得了監管機構的上市批准，這種批准也將僅限於特定的疾病狀態(S)，並可能包含以警告、預防或禁忌症的形式，或以繁瑣的風險管理計劃、銷售限制等形式的使用限制。此外，即使在獲得監管部門批准後，後來發現以前未知的信息，如安全風險、產品問題或此類信息，其程度或嚴重程度以前也不知道，可能會限制產品作為最初批准的產品在市場上銷售的能力，甚至完全撤銷產品的NDA批准，實際上將其從市場上移除。

此外，FDA或其他外國監管機構可能會改變他們的批准或批准政策，或採用新的法律、法規或指導方針，從而嚴重延遲或損害我們目前的商業產品和我們可能在未來商業化或推廣的產品的商業化能力，或我們為任何當前或未來的候選治療藥物獲得必要的監管許可或批准的能力。

我們目前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品可能會被召回或退出市場，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

FDA和類似的外國政府當局有權要求在設計或製造中存在重大缺陷或缺陷的情況下召回受監管的產品。在FDA的情況下，要求召回的權力必須基於FDA發現該產品有合理的可能性會導致嚴重傷害或死亡。此外，外國政府機構有權要求在設計或製造方面存在重大缺陷或缺陷的情況下召回我們的產品。

如果在產品中發現任何重大缺陷，產品製造商或所有者可酌情主動召回該產品。如果適用，由我們或我們的合作伙伴之一進行的政府強制或自願召回可能是由於製造錯誤、設計或標籤缺陷或其他缺陷和問題造成的。召回我們的任何產品都將轉移管理和財務資源，並將對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。FDA要求某些類別的召回在召回開始後10個工作日內向FDA報告。公司被要求保留某些召回記錄，即使這些召回不需要向FDA報告。我們可能會在未來啟動涉及我們產品的自願召回，我們認為這些召回不需要通知FDA。如果FDA不同意我們的決定，他們可以要求我們將這些行為報告為召回。未來的召回聲明可能會損害我們在客户中的聲譽，並對我們的銷售產生負面影響。此外，FDA可能會對召回時沒有報告召回情況採取執法行動。

其他司法管轄區的監管機構可能有類似的程序，可能會使我們可能商業化或推廣的任何產品受到限制或撤回請求。此外，FDA或其他外國監管機構可能認定，我們開發、收購或獲得商業化權利的上市產品(例如我們目前的商業產品)的化學、製造和控制(CMC)因產品的製造標準而不能令人滿意。如果採取其中任何一項或任何監管行動，我們目前的商業

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我們未來商業化或推廣的任何產品或任何產品都可以隨時從市場上撤出。此外，我們可能會因為我們商業化或推廣的任何產品的進一步商業化而受到延誤。

我們和我們的第三方製造商或我們合作伙伴的製造商現在和將來都要遵守FDA和其他外國監管機構的法規，例如適用的當前良好製造實踐和其他基於質量的法規。

我們和我們的第三方製造商或我們合作伙伴的製造商將被要求遵守FDA和其他外國監管機構制定的現行良好生產實踐(“cGMP”)的法律、法規和指導方針。這些法律、法規和指南涵蓋了與我們當前的商業產品和我們可能商業化或推廣的任何產品相關的製造、測試、質量控制和記錄保存的方方面面，以及我們的候選治療藥物，其cGMP的嚴格程度取決於我們每個候選治療藥物的藥物開發過程所處的階段。我們和我們的第三方製造商以及我們合作伙伴的製造商可能無法遵守適用的法律、法規和指南。我們和我們的第三方製造商以及我們合作伙伴的製造商正在並將接受FDA、州監管機構和美國境外類似外國監管機構的突擊檢查。我們的第三方製造商或我們合作伙伴的製造商未能遵守適用的法律、法規和指南可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能批准我們的候選治療藥物上市、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回我們當前和未來的商業產品和候選治療藥物、運營限制和刑事起訴。其中任何一項都可能對我們目前和未來的商業產品和候選治療藥物的監管批准和供應產生重大和不利影響，並對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

此外，製造工藝或程序的改變，包括產品生產地點的改變或第三方製造商的改變，將需要FDA或其他監管機構根據FDA的法規或類似的外國要求對製造過程和程序進行事先審查或批准。這種審查可能既昂貴又耗時，可能會推遲或阻止產品的發佈或商業化生產。新設施還將接受審批前的檢查。此外，我們必須證明，在新工廠製造的產品與在舊工廠通過物理和化學方法制造的產品相同，這些方法既昂貴又耗時。FDA也可能要求臨牀測試作為證明等效性的一種方式，這將導致額外的成本和延遲，還可能導致產品的批准或商業化延遲或使其不可行。

我們目前的商業產品，以及我們未來可能商業化或推廣的任何產品，即使獲得了所有監管許可和批准，也將受到持續的監管審查。如果我們不遵守持續的美國和適用的外國法律、法規和指導方針，我們可能會失去這些許可和批准，我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果可能會受到實質性和不利的影響。

我們或我們的商業化合作夥伴(視情況而定)對於我們當前的商業產品和我們未來可能商業化或推廣的任何已批准或批准的產品，包括藥物警戒，以及我們的候選治療藥物，現在和將來都必須遵守持續的報告義務，即使它們獲得了監管部門的批准或批准。此外，我們目前商業產品的製造，以及我們目前或未來可能商業化或推廣的任何其他產品，以及我們的候選治療藥物，都將接受持續的監管審查和批准，包括FDA和其他外國監管機構的檢查。任何正在進行的審查的結果可能會導致我們當前的商業產品之一或我們未來可能商業化或推廣的產品退出市場，中斷生產運營，或對該商業產品或候選治療藥物施加標籤或營銷限制，或其他可能的重大執法行動。由於更多的患者在上市許可或批准後接觸到藥物，在我們當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的任何產品的商業營銷過程中，可能會發生臨牀試驗中沒有觀察到的嚴重不良反應，包括候選治療藥物。

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如果產品獲得監管部門的批准，批准僅限於批准的營銷申請中確定的特定使用適應症，以及在產品批准時或之後確定的可能限制產品商業價值的任何附加要求、限制和限制。作為批准的條件或在批准之後(如果FDA知道新的安全信息)，FDA可能會要求我們實施風險評估和緩解策略(REMS)，其中可能包括分銷或使用限制，以管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對特定藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。一旦通過，可再生能源管理系統將接受定期評估和修改。此外，FDA可能要求批准後的“4期”臨牀試驗產生更多關於安全性或有效性的信息。這種上市後研究的結果可能是負面的，可能會導致FDA進一步限制營銷努力或產品的批准用途，甚至撤回批准。

如果我們或我們目前或未來的商業化合作夥伴(視情況而定)被要求對我們當前的商業產品、或我們可能商業化或推廣的任何其他產品或我們的候選治療藥物進行額外的臨牀試驗或其他測試，我們可能面臨鉅額額外費用，如果FDA要求，我們可能會推遲獲得營銷許可或批准，或者我們可能商業化、推廣或治療候選藥物的此類產品可能永遠無法獲得營銷許可或批准。

第三方製造商以及我們和我們的開發或商業化合作夥伴用來生產我們當前的任何商業產品、我們可能商業化或推廣的任何其他產品以及治療候選產品的製造設施將接受FDA的定期審查和檢查，並可能受到其他監管機構的類似審查。後來發現我們當前的任何商業產品和我們可能商業化或推廣的產品、或任何候選治療藥物、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守規則和法規要求，可能會導致採取行動，包括但不限於以下行動：

如果我們或我們當前或未來的商業化合作夥伴、供應商、第三方承包商或臨牀研究人員緩慢適應或無法適應現有法規要求的變化或採用新的法規要求或政策，我們和我們的開發或商業化合作夥伴可能會失去對任何司法管轄區已獲準上市的任何產品的營銷許可或批准，導致此類產品收入減少或損失，還可能導致其他民事或刑事制裁，包括罰款和處罰，並且如果我們的任何候選治療藥物獲準上市，我們可能會失去營銷許可或批准。

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由於CMC、臨牀、療效、安全性或監管或其他問題，我們可能會在收到FDA對我們候選治療方案的批准(如果有的話)方面遇到延誤。

我們可能會在收到FDA對我們候選治療藥物的批准(如果有的話)方面遇到重大延誤。例如，FDA可能會確定我們的候選治療藥物的CMC因產品的製造標準或需要額外的CMC工作、信息或質量保證而不令人滿意。FDA還可能認為與候選治療藥物進行的臨牀研究和提供的額外信息不充分或不充分，或要求我們提供額外信息，這可能需要我們進行額外研究或以其他方式顯著推遲FDA對潛在治療候選藥物的潛在NDA的批准(如果有的話)。此外，我們不能保證潛在的未來製造商或其他與製造相關的供應商將能夠按要求履行職責，不會終止與我們的協議，或不會令人滿意的業績。在確定、接洽、資格認證和培訓替代製造商方面的潛在延誤可能會延長，從而導致重大延誤。此外，FDA還可能改變其批准或批准政策，或採用新的法律、法規或指南，從而嚴重拖延或削弱我們獲得潛在NDA批准的能力，如果有的話。

如果出現任何這些或其他問題，我們可能會面臨大量額外費用，或者在獲得FDA批准我們未來可能為我們的候選治療藥物(包括用於克羅恩病的RHB-104)申請的NDA方面遇到延誤，或者可能永遠不會獲得FDA對此類NDA的批准。

臨牀試驗和相關的非臨牀研究可能涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。我們或我們的開發或商業化合作夥伴可能無法為我們的候選藥物獲得監管批准，或將我們可能商業化或推廣的產品商業化，而不是根據適用的監管標準完成此類試驗，即使是已經批准或批准上市的產品。

我們在進行和管理臨牀試驗方面的資源和經驗有限，這些試驗需要獲得或維持監管部門的批准，並開始或繼續商業銷售。臨牀試驗和相關的非臨牀研究費用昂貴、複雜，可能需要多年時間，而且結果不確定。我們無法獨立或通過第三方預測我們是否會在任何已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中遇到導致延遲的問題，包括臨牀試驗暫停、數據分析延遲或最終報告的發佈。我們候選治療藥物的臨牀試驗可能需要比估計長得多的時間才能完成。失敗可能發生在測試的任何階段，我們可能會在臨牀試驗過程中或由於臨牀試驗過程而經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會嚴重推遲或阻止當前或未來候選治療藥物的監管批准，並推遲或阻止它們的商業化。

關於我們的候選治療藥物和我們未來可能尋求開發的其他候選治療藥物的臨牀試驗，無論是我們自己還是通過許可或合作協議，我們面臨各種風險和不確定性，包括但不限於：

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製藥和生物技術行業的一些公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀試驗中看到了有希望的結果。因此，儘管我們的候選治療藥物的早期臨牀試驗或相關非臨牀研究報告了結果，但我們不知道我們是否能夠完成我們進行的臨牀試驗或相關非臨牀研究，或者此類臨牀試驗是否將證明足夠的安全性和有效性，足以要求並獲得監管部門的批准來銷售我們的候選治療藥物。如果我們當前或未來候選治療藥物的任何臨牀試驗或相關非臨牀研究沒有產生有利的結果，或者被發現違反了FDA或其他監管機構管理此類研究的標準，我們請求和獲得監管機構批准治療候選藥物的能力可能會受到不利影響，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

如果MAP的診斷測試不可用，我們開發或獲得RHB-104批准的能力可能會受到不利影響。

為了推進這一開發計劃，需要對克羅恩病患者進行MAP細菌檢測的配套診斷。我們不知道是否以及何時可以提供MAP的這種診斷測試，我們依賴於第三方在這一領域的資源和專業知識。如果MAP的這種診斷測試將不可用，我們開發或獲得監管機構批准上市RHB-104的能力可能會受到不利影響。

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗和相關的非臨牀研究，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括但不限於未能在既定的最後期限前完成，以及未能遵守完成此類臨牀試驗的適用法律和法規。

我們目前沒有能力為我們的候選治療藥物獨立進行臨牀試驗和相關的非臨牀研究，我們依賴第三方，如合同研究機構、醫療機構、合同實驗室、開發和商業化合作夥伴、臨牀研究人員和獨立研究監測人員來履行這些職能。我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制。此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。儘管在正常業務過程中，我們已與此類第三方簽訂了協議，但我們仍有責任確認我們的每項臨牀試驗和相關非臨牀研究都是按照其總體研究計劃和方案以及所有適用的法律和法規進行的。例如，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的法規和標準，通常稱為良好臨牀實踐(GCP)，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者得到充分保護，其他司法管轄區的監管當局可能也有類似的責任和要求。我們對第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期的最後期限內完成，我們可能會被要求更換他們或獨立履行此類職能。儘管我們認為有一些

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如果我們可以聘請其他第三方承包商繼續這些活動，可能會導致受影響的試驗延遲和額外成本。因此，如果我們的候選治療藥物獲得監管批准，我們可能會嚴重拖延，並可能嚴重拖延我們的靶向適應症的商業化努力。

此外，我們將我們的候選藥物推向市場的能力取決於我們為獲得營銷授權而向監管機構提交的數據的質量和完整性。雖然我們試圖審計和控制第三方數據的質量，但我們不能保證此類數據的真實性或準確性，也不能確定此類數據不是以欺詐方式生成的。此外，FDA可能會認為臨牀研究不充分，因為在研究的設計、實施、報告和分析中沒有采取措施將偏見降至最低。例如，臨牀研究中一個潛在的偏倚來源是與研究結果有經濟利害關係的臨牀調查員。因此，我們(或IND或生物製品許可證申請的申請人，視情況而定)必須為所有適用的臨牀調查員提交：(I)一份完整的FDA 3454表格，證明沒有法規中所述的財務利益和安排，並由首席財務官或另一負責公司官員簽名；或(Ii)對於沒有為其提交FDA 3454表格的任何調查員，FDA 3455表格完整和準確地披露以下內容：

FDA可以拒絕接受不包含所需證明和披露的保密協議的申請，或者由申請人證明申請人已盡了應有的努力獲取信息，但未能做到這一點並説明原因。此外，FDA以潛在的偏見為由拒絕NDA可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果以及我們其他商業產品或候選治療藥物的可信度產生重大不利影響。

我們依賴合同研究機構來管理我們研究產生的臨牀數據，這樣的合同研究機構可能不會表現得令人滿意。

我們依靠合同研究機構為我們的研究提供監測和管理數據。我們對這些合同研究機構進行數據管理的依賴減少了我們對臨牀數據管理的控制。雖然我們對他們的活動有協議，但我們對他們的實際表現影響有限。如果這些合同研究機構未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或其他原因而受到影響，我們可能會被要求更換這些數據，或者我們的臨牀研究可能會被延長、延遲或終止。此外，我們合同研究機構的這種失敗將對我們臨牀研究的臨牀數據的準確性和可用性構成風險。更換合同研究機構可能會導致我們的臨牀研究和此類研究數據的生成延遲。此外，我們還面臨合同研究機構可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們對商業祕密的保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。

我們可能無法獲得或維持FDA為我們的適用產品或候選治療藥物授予的孤兒藥物和QIDP指定的好處。

在美國，根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病的定義是發生在美國患者人數少於20萬人，或發生在美國患者人數超過20萬人，而開發成本沒有合理預期的情況下

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2011年，FDA批准RHB-104孤兒藥物用於治療兒童克羅恩病；2017年，FDA授予RHB-107(upamostat，前身為Mesupron)治療胰腺癌的孤兒藥物名稱；2020年，FDA授予RHB-204治療非結核分支桿菌(NTM)感染的孤兒藥物名稱。

在美國，孤兒藥物的指定使一方有權獲得經濟激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得了FDA對其具有這種稱號的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括NDA，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者原始製造商無法保證足夠的產品數量。

如果我們尋求批准一個比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，則指定孤兒藥物的獨家營銷權可能受到限制，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足孤兒指定疾病或條件的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，即使我們獲得了一種產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能會獲得並被批准用於相同的條件，並且只有第一個獲得批准的申請者才會獲得市場排他性的好處。即使在孤兒指定的產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為，如果後來的藥物被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則隨後可以批准具有相同活性部分的較新藥物用於相同的疾病。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

此外，2017年，我們宣佈RHB-204已被FDA批准為治療肺部NTM感染的QIDP。與孤兒藥物一樣，合格境內流離失所者可以利用市場排他性，在合格境內流離失所者的情況下是五年(加上孤兒藥物名稱，總共是十二年)。然而，五年的專有性延長不適用於根據FDCA第505(B)條提出的任何QIDP延期有效或已經到期的申請的補充；就FDA批准的產品提交的導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的更改的後續申請；或基於其批准的用途不符合第505(G)條QIDP定義的產品。

對我們當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的任何產品的修改，或對我們的候選治療藥物的修改，可能需要新的監管許可或批准，或可能要求我們或我們的開發或商業化合作夥伴召回或停止營銷我們批准的任何產品，或推遲對我們候選治療藥物的進一步人體研究，直到獲得批准或批准。

在批准或批准上市後，對我們當前的商業產品和我們可能商業化或推廣的任何產品，或對我們的候選治療藥物進行修改，可能需要新的監管批准或批准，特別是如果我們尋求或被要求將我們的業務擴展到美國以外的司法管轄區，並且如果由於某個上市產品的問題而有必要，可能會導致召回或暫停銷售之前批准和上市的產品，直到獲得修改產品的批准或批准。FDA和其他監管機構要求藥品和設備製造商最初確定修改是否需要新的批准、補充或批准，並將其記錄在案。製造商可根據適用的法律、法規和指南確定，無需FDA或其他監管機構的事先批准即可實施修改。然而，FDA或其他監管機構可以審查製造商的決定，並可能不同意。FDA或其他監管機構也可以主動確定需要新的批准或批准。如果FDA或其他監管機構要求對我們或我們的合作伙伴(包括開發或商業化合作夥伴)之前獲得上市批准的任何藥品進行新的許可或批准，我們或我們的合作伙伴(包括開發或商業化合作夥伴)可能被要求召回並停止營銷此類上市產品，這可能要求我們或我們的合作伙伴：

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包括開發或商業化合作夥伴，重新設計市場上銷售的產品，並可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果造成重大不利影響。

與我們的行業相關的風險

Opaganib和RHB-107的開發得到了政府資助的項目的支持，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利和某些報告要求，遵守這些法規可能會限制我們的專有權和我們與製造商簽訂合同的能力。此外，政府沒有義務繼續支持我們的產品開發，並可以隨時停止這種支持，這對我們的產品開發過程是不可替代的。

我們從Apogee Biotech Corporation獲得的opaganib知識產權是通過使用美國聯邦和州政府資金產生的，因此受某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對鴉片中體現的知識產權擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求許可人將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，如果它確定(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化，(Ii)政府行動是必要的，以滿足公共衞生或安全需求，或(Iii)政府行動是必要的，以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也統稱為“遊行權利”)。如果許可人沒有向政府披露發明或沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。政府的這些權利可能會影響我們，即使美國政府之前沒有就這些知識產權與我們聯繫。政府行使這種權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。在政府資助的項目下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。

此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品基本上在美國製造。如果知識產權所有者能夠證明已經做出合理但不成功的努力，以類似條款向潛在被許可人授予許可，而這些許可很可能在美國大量製造，或者在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種傾向於將此類知識產權涵蓋的產品大量在美國製造，這可能會限制我們與非美國產品製造商甚至是在海外製造能力的美國產品製造商簽訂合同的能力。

奧帕加尼布和RHB—107的開發依賴於美國國立衞生研究院、美國國防部和其他政府機構的支持。這些政府機構可以隨時撤回、減少或終止對我們產品的支持，這將大大削弱我們進一步開發產品的能力。此外，政府並無義務繼續支持我們產品的開發，並可隨時停止該等支持，而該等支持對我們產品的開發過程不可替代。

我們目前的商業產品、我們未來可能商業化或推廣的任何產品以及我們的候選治療藥物的市場都在迅速變化和競爭，新的藥物輸送機制、藥物輸送技術、新藥、仿製藥、治療和其他人可能開發的產品可能會削弱我們維持和發展業務並保持競爭力的能力。

製藥和生物技術行業競爭激烈，我們面臨着來自許多製藥、生物製藥和生物技術公司的激烈競爭，這些公司正在研究、開發和營銷產品，以滿足我們目前正在開發治療候選藥物或可能在未來開發治療候選藥物的適應症，或者我們可能對其進行商業化或推廣產品。還有許多其他公司目前正在營銷、正在開發或可能在未來開發解決我們當前商業產品治療的所有適應症或疾病的產品、我們未來可能商業化或推廣的產品以及我們的候選治療藥物。

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其他公司已經開發或正在開發或將開發的新藥物傳遞機制、藥物傳遞技術、新藥物和新療法可能會使我們當前的商業產品、我們未來可能商業化或推廣的產品以及我們的候選治療方案失去競爭力或過時，或者我們可能無法跟上技術發展或其他市場因素的步伐。與我們目前的商業產品、我們未來可能商業化或推廣的產品以及我們的候選治療方案相比，其中一些技術可能具有完全不同的方法或方法來實現類似的治療效果。此外，我們當前的商業產品和我們未來可能商業化或推廣的產品可能會與第三方產品爭奪市場份額，以及與我們當前商業產品或未來可能商業化或推廣的產品具有相同適應症的仿製藥或產品，這可能會通過減少我們的市場份額或要求我們降低我們營銷產品的價格而對我們的收入產生不利影響。

塔裏西亞^®主要與已經批准並廣泛用於治療H.幽門

Aemcolo^®主要與幾種在美國銷售的治療旅行者腹瀉的競爭藥物競爭，包括西法沙^®(由Salix製藥公司銷售)。Aemcolo^®也與氟喹諾酮類和阿奇黴素等非專利抗生素競爭。Aemcolo^®還與處方藥和非處方藥(如洛哌丁胺和次水楊酸鉍)以及可能緩解症狀的益生菌和醫療食品競爭。我們還可能接觸到具有潛在競爭力的產品，這些產品可能正在開發中，以治療或預防旅行者的腹瀉，包括新的抗生素、止瀉藥和疫苗。

來自制藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他公司的技術競爭和商業能力非常激烈，預計還會增加。其中許多實體比我們擁有更多的研發能力、人力資源和預算，以及更多的營銷、製造、財務和管理資源。這些實體對我們來説代表着巨大的競爭。大公司對相互競爭的製藥或生物技術公司的收購或投資可能會增加這些競爭對手的財務、營銷、製造和其他資源。

作為我們的替代品的療法可能會被廣泛接受，這可能會限制市場對我們的配方、當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品的接受，即使是商業化和治療候選藥物。我們的許多目標疾病和疾病也可以通過其他藥物或藥物輸送技術進行治療。除了其他可能的優勢外，這些治療方法可能會被醫學界廣泛接受，並具有更長的使用歷史。這些競爭性藥物的既定使用可能會限制我們目前的商業產品和我們未來可能商業化或推廣的產品被廣泛接受的可能性，並可能限制我們的商業產品和候選治療藥物在商業化後獲得廣泛接受的可能性。

塔裏西亞^®或我們可能獲得監管批准或獲得商業化權利的任何產品可能不會成為或繼續成為商業上可行的產品。

除了塔裏西亞^®，我們的候選治療藥物尚未獲得上市許可或批准，我們的候選治療藥物目前也沒有在任何司法管轄區進行營銷或商業化。即使我們的任何候選療法或我們可能商業化或推廣的任何產品都獲得了監管部門的批准或批准，例如Talicia^®，或者不需要監管部門的批准或批准，它可能不會成為商業上可行的產品。例如，即使我們或我們的開發或商業化合作夥伴獲得了將候選治療藥物推向市場的監管許可或批准，或者獲得了將任何產品商業化或推廣的監管許可或批准，批准或批准也可能會受到所示用途的限制，或者受到標籤或營銷限制的限制，這可能會對它們的適銷性和盈利能力產生實質性的不利影響。此外，一種新的候選治療藥物可能在開發的早期階段或臨牀試驗後看起來很有希望，但永遠不會上市，或者它可能會進入市場，但不會帶來足夠的產品銷售(如果有的話)。治療候選藥物或我們可能商業化或推廣的任何產品，可能會因為各種原因而不會在商業上取得成功，包括但不限於：

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醫生、各種其他醫療保健提供者、患者、付款人或醫療界通常可能不願意接受、使用或推薦Talicia^®以及我們可能商業化或推廣的任何產品。如果我們自己或通過第三方無法制造、商業化或營銷Talicia^®、我們建議的配方、治療候選藥物或任何我們可能在計劃時商業化或推廣的產品，或將其商業化開發，我們可能無法獲得任何市場認可或產生有意義的收入。

可能會出現意想不到的產品安全或功效問題，並導致我們可能商業化或推廣的任何產品無法獲得或失去市場認可度。

對於我們可能商業化或推廣的任何產品，無論是否有科學依據，都可能出現意想不到的安全或功效問題，可能導致產品召回、撤回或銷售額下降，以及產品責任、消費者欺詐或其他索賠。我們商業化或將來可能商業化或推廣的任何產品的市場認知和聲譽，以及它們的安全性和有效性對我們的業務和對任何此類產品的持續接受都是重要的。對我們當前或未來的任何商業產品的任何負面宣傳，如任何產品的定價、安全問題的發現、不良事件，甚至是關於此類事件的公開謠言，都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。此外，如果發現與我們當前的任何商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品類似的產品存在一個或多個重大問題，涉及(或被認為涉及)整個類別的產品，或者撤回或召回此類類似產品，可能會對我們可能商業化或推廣的任何產品的當前或未來商業化產生不利影響。關於我們當前的任何商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品的新數據，或與我們當前的任何商業產品類似的產品或我們未來可能商業化或推廣的產品，可能會對我們的聲譽造成損害，並可能由於實際或預期的副作用或安全性或有效性方面的不確定性而對此類產品的需求產生負面影響，在某些情況下，可能會導致產品撤回。上述任何一項都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

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如果醫療改革措施大幅改變美國的醫療市場或醫療保險，我們可能會受到不利影響。

2010年3月23日，總裁·奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》(P.L.111-148)(簡稱《醫改法案》)，並於2010年3月30日簽署了《醫療保健與教育和解法案》(P.L.111-152)，統稱為《醫療改革法》。醫療改革法包括一些新的規則，涉及醫療保險、提供醫療保健、向醫療保險和醫療補助患者提供醫療服務的報銷條件，以及其他醫療政策改革。通過立法過程，美國目前的醫療保健支付制度已經並將繼續發生重大變化，包括將醫療福利擴大到某些沒有保險覆蓋的美國人，並控制或降低醫療成本(例如，通過減少或調整醫療服務和藥品的報銷金額，以及對製藥和醫療器械公司徵收額外的税收、費用和回扣義務)。這項立法是美國有史以來在醫療保健行業經歷的最全面和最重大的改革之一，並極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。這項立法影響了醫療保險的範圍以及對消費者和保險公司的激勵等。此外，醫療改革法的條款旨在鼓勵提供者在其臨牀操作中找到成本節約。藥品佔提供護理費用的很大一部分。這種環境導致了消費者和供應商購買習慣的變化，並導致圍繞藥品的定價談判、產品選擇和使用審查受到特別關注。這種關注可能會導致我們目前的商業產品、我們未來可能商業化或推廣的產品，以及我們的候選治療藥物，被更少地選擇或大幅降低價格。在現階段，很難估計醫療改革法對我們的直接或間接影響的全面程度。

這些結構性變化可能需要對現有的私人付款人和政府項目(如聯邦醫療保險、醫療補助和州兒童健康保險計劃)系統進行進一步修改，創建政府支持的醫療保險來源，或兩者的某種組合，以及其他變化。重組美國的醫療保健覆蓋範圍可能會影響處方藥和藥品的報銷，包括我們目前的商業產品、我們和我們的開發或商業化合作夥伴目前正在開發的產品，或者我們未來可能商業化或推廣的產品。如果我們目前商業化或推廣的產品、我們可能商業化或推廣的任何產品、或批准的候選治療藥物的報銷金額在未來大幅減少或受到其他不利影響，或與這些產品相關的返點義務大幅增加，可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

將醫療福利擴大到目前沒有覆蓋範圍的人可能會給美國聯邦政府帶來鉅額成本，這可能會迫使美國的醫療體系進行重大的額外改革。擴大醫療覆蓋範圍的大部分資金可能會通過節省成本來尋求。雖然其中一些節省可能來自實現提供護理的更高效率、改善預防護理的有效性和提高護理的整體質量，但節省的大部分費用可能來自降低護理費用和加強執法活動。通過降低醫療服務或產品(包括我們目前的商業產品、我們的開發或商業化合作夥伴或我們可能商業化或推廣的任何產品，或我們目前正在開發的治療候選產品)的報銷水平，或通過限制醫療服務或產品的覆蓋範圍(從而限制其使用)，可以進一步降低護理成本。在任何一種情況下，減少對我們目前的商業產品、我們可能商業化或推廣的任何產品、任何治療候選產品或我們未來獲得營銷批准的產品的使用或報銷，都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

幾個州和私人實體最初對《醫療改革法》提出了法律挑戰，特別是ACA，它們繼續對立法的各個方面提起訴訟。2012年7月26日，美國最高法院普遍支持有爭議的ACA條款，認為這是符合憲法的。然而，美國最高法院認為，這項立法不恰當地要求各州擴大醫療補助計劃，以覆蓋更多的個人。因此，各州可以選擇是否擴大各自州醫療補助計劃覆蓋的個人數量。一些州沒有擴大他們的醫療補助計劃，而是選擇制定其他節省成本和覆蓋範圍的措施，為目前沒有保險的個人提供護理。到目前為止，這些努力中的許多包括醫療補助管理的機構

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關愛計劃。這些成本節約和覆蓋措施的實施方式可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

此外，醫療保健監管環境近年來發生了重大變化，而且仍在不斷變化。修改、限制、取代或廢除《反腐敗法》的立法倡議和司法挑戰仍在繼續。我們無法預測未來對ACA或醫療改革法的其他方面的立法和法律挑戰或現行法律法規的其他變化對我們業務的影響。美國醫療改革立法在未來幾年的財務影響將取決於許多因素，包括實施法規和指導意見所反映的政策，以及受該立法影響的治療藥物銷量的變化。美國國會不時地起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變管理藥品覆蓋範圍、報銷和營銷的法定條款。此外，第三方付款人覆蓋範圍和報銷政策經常被修改或解釋為可能會對我們的業務和產品產生重大影響的方式。

在他任職期間，前總裁·特朗普支持廢除全部或部分ACA。總裁·特朗普還發布了一項行政命令，其中他表示，他的政府的政策是尋求迅速廢除ACA，他在其中指示行政部門和聯邦機構在法律允許的最大程度上放棄、推遲、豁免或推遲實施ACA的條款。國會已經頒佈立法，廢除ACA的某些部分，包括但不限於2017年12月通過的減税和就業法案，其中包括一項條款，取消了ACA個人授權下的懲罰，自2019年1月1日起生效，以及2018年2月通過的2018年兩黨預算法案，其中廢除了獨立支付諮詢委員會(由ACA設立，旨在降低醫療保險支出的增長率)。

此外，2018年12月，德克薩斯州的一家地區法院裁定，個人強制令違憲，因此，ACA的其餘部分無效。在上訴中，第五巡迴上訴法院確認了對個人授權的保留，但將案件發回下級法院，以重新評估這種保留是否以及如何影響ACA其他部分的有效性。第五巡迴法院關於個人授權的決定被上訴到美國最高法院。2021年6月17日，最高法院裁定，原告(包括德克薩斯州以及其他許多州和某些個人)無權質疑ACA個人授權的合憲性，因此，撤銷了第五巡迴法院的決定，並指示地區法院駁回此案。因此，在可預見的未來，ACA將以目前的形式保持有效；然而，我們無法預測未來可能出現的額外挑戰、結果或任何此類行動可能對我們的業務產生的影響。

拜登政府還在2021年推出了各種措施，特別是醫療保健和藥品定價。例如，2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，這些項目包括工作要求和政策，這些政策對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋造成不必要的障礙。在立法方面，2021年3月11日簽署的《2021年美國救援計劃法案》成為法律，從2024年1月1日起，該法案相關部分取消了針對單一來源藥物和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前為藥品製造商平均價格的100%。2021年7月，拜登政府發佈了一項名為《促進美國經濟中的競爭》的行政命令，其中有多項針對處方藥的條款。作為迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份《應對高藥價的綜合計劃》，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。2022年8月16日，2022年《降低通貨膨脹法案》(簡稱《****》)簽署成為法律。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****還授權衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。我們還不能評估****將對製藥業產生的影響，但它可能會很大。

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對於美國聯邦和/或州一級可能實施或改變的醫療保健計劃和法規，或者任何未來立法或法規的影響，都存在不確定性。此外，我們無法預測拜登政府將根據醫改法採取什麼行動。然而，這樣的舉措可能會對我們未來在美國獲得批准和/或成功將產品商業化的能力產生不利影響。例如，任何減少或阻礙我們目前或打算在美國商業化的產品類型的報銷能力或減少醫療程序量的變化都可能對我們的運營和/或未來的業務計劃產生不利影響。

第三方付款人可能不會就我們可能商業化或推廣的任何產品(包括我們當前的商業產品)向客户充分報銷，並可能施加覆蓋限制或限制，例如影響其使用的事先授權和步驟編輯。

我們的收入和利潤在很大程度上取決於是否有足夠的補償來使用我們目前的商業產品，以及我們可能從政府或其他第三方付款人那裏商業化或推廣的任何產品，無論是在美國還是在國外市場。第三方付款人的報銷可能取決於一系列因素，包括但不限於，第三方付款人對使用經批准或批准的治療候選藥物或產品的確定：

為我們可能商業化或推廣的產品(包括我們當前的商業產品)從任何政府、商業或其他第三方付款人那裏獲得報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們或我們的開發或商業化合作夥伴為我們目前或可能商業化或向每位付款人推廣的我們的產品的使用提供支持的科學、臨牀和成本效益數據。即使付款人確定我們目前或可能商業化或推廣的產品根據其標準有資格獲得報銷，付款人也可以施加承保限制，阻止對FDA或其他外國監管機構批准的某些用途進行付款，或者可能施加限制，例如事先授權要求，或者乾脆拒絕承保。報銷率可能會根據我們商業化或未來可能商業化或推廣的產品的使用以及使用該產品的臨牀環境而有所不同，可能基於已經得到報銷的低成本產品的付款，可能被合併到現有的產品或服務付款中，並可能反映出預算限制或用於計算這些費率的聯邦醫療保險、醫療補助或其他數據中的缺陷。特別是，我們產品的報銷可能無法從Medicare或Medicaid獲得，來自其他第三方付款人的報銷可能會受到限制、減少或撤銷。總體而言，我們為商業產品獲得報銷保險的能力歷來有限。我們商業產品的成功商業化需要一個有利的報銷環境。如果我們的產品沒有得到足夠的報銷範圍，或者如果報銷範圍減少或受到其他不利影響，那麼它們各自的商業前景可能會受到嚴重限制。雖然某些付款人目前可能為我們的商業產品提供某種形式的保險，但付款人可以隨時暫停或停止報銷，可能要求或增加患者的共同付款，可能對承保範圍施加限制或限制，或者可能降低我們產品的報銷費率。如果我們未能為我們的商業產品建立廣泛的採用和報銷，或者如果我們無法維持從付款人那裏獲得的任何現有報銷，我們的創收能力可能會受到損害，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。除了我們現有的商業產品之外，我們未來可能商業化或推廣的任何新產品都可能需要我們花費大量的時間和資源來獲得並保留報銷，而這些努力中的任何一項都可能不會成功。

在美國，聯邦和州政府一直在提議限制醫療產品和服務的支出，我們預計這將繼續存在，這可能會影響我們目前或可能在美國商業化或推廣的任何產品的付款。此外，私人付款人和政府機構越來越重視比較有效性研究。如果發現其他藥物或療法比我們的產品更有效，付款人可以選擇承保此類療法來替代我們的產品，或以較低的費率報銷我們的產品。

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減少我們當前或未來商業產品報銷的立法可能會對醫療保健提供者在多大程度上或在什麼情況下開出或管理這些產品產生不利影響。這可能會降低我們繼續創造有意義的收入、籌集資本、獲得更多合作伙伴和市場份額的能力，從而對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。在現階段，我們無法估計任何此類聯邦和州提案的直接或間接影響程度。

此外，醫療保險和醫療補助服務中心經常更改產品描述符、覆蓋政策、產品和服務代碼、支付方法和報銷金額。第三方付款人在設定自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，聯邦醫療保險和醫療補助服務中心以及其他第三方付款人可能有足夠的市場力量要求大幅降價。降價或其他重大承保政策或付款限制可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受制於美國聯邦和州政府醫療保健與我們的業務有關的法律法規，以及我們未能遵守的這樣的法律可能會對我們的聲譽，業務、財務狀況或經營結果。

我們受到美國聯邦政府和我們開展或將開展業務的州的額外醫療法規和執法的約束。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的任何產品時扮演着主要角色。我們與第三方付款人、客户、員工或其他人的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於以下幾點：

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合規努力可能涉及鉅額成本，如果我們的運營或與第三方的業務安排被發現違反了任何此類要求，我們可能會受到懲罰，包括民事或刑事處罰、金錢損害、我們業務的縮減或重組，或者被排除在參與政府合同、醫療保險報銷或其他政府計劃(包括Medicare和Medicaid)之外，任何這些都可能對我們的財務業績產生不利影響。儘管有效的合規計劃可以幫助降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何違反這些法律的行為，或者任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了防禦，都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果造成實質性的不利影響。

《醫療改革法》還要求某些醫療器械和藥品製造商等每年公開披露向醫生(和某些其他醫療保健提供者)和教學醫院支付的某些款項和其他價值轉移，以及醫生或其直系親屬持有的所有權或投資權益。未提交所需信息可能導致對所有未報告的付款、價值轉移或所有權或投資利益處以民事罰款。此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對支付給醫生的營銷、醫療主管和其他目的的報酬的監管。一些州規定公司有法律義務遵守自願行業行為守則(例如，《PhRMA守則》和《AdvaMed道德守則》)，這些守則適用於製藥和醫療器械公司與醫療保健提供者的互動；一些州強制實施公司合規計劃，以及跟蹤和報告向醫生提供的禮物、補償和其他報酬，一些州限制或禁止此類禮物。

最近，政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了聯邦和州立法的頒佈(或提議)，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。例如，幾個州通過或提出了旨在控制藥品和生物製品定價的法案，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

這些法律的範圍和執行是不確定的，在當前的醫療改革環境中可能會發生變化，特別是在缺乏適用的先例和指導的情況下。我們無法預測新法規或現有法規的任何變化將對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生什麼影響。聯邦或州監管機構可能會根據這些法律對我們當前或未來的活動提出質疑。任何此類挑戰都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。對我們的任何州或聯邦監管審查，無論結果如何，都將是昂貴和耗時的，並可能對我們的業務或運營結果產生負面和不利影響。

我們的營銷、促銷和商業行為，包括定價方面，以及銷售人員與購買者、處方醫生和患者互動的方式，都受到廣泛的監管，包括但不限於州和聯邦反回扣法律，任何重大違反都可能導致對我們的重大制裁。

製藥公司的營銷、促銷和商業行為，包括定價方面，以及公司內部或第三方銷售人員與採購者、處方者和患者互動的方式，都受到廣泛的監管，執行這些監管可能會導致對我們的一些產品實施民事或刑事處罰、禁令或對營銷行為的限制，或對我們的一些產品進行定價限制或強制降價。許多公司一直是與這些做法有關的索賠的對象

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由州或聯邦當局斷言。這些索賠導致了罰款和其他後果，例如與美國政府簽訂了公司誠信協議。公司不得推廣用於“非標籤”用途的藥物，即未在產品標籤中描述的用途，以及與FDA或其他適用監管機構批准的用途不同的用途。如果一家公司被發現以不正當方式推銷藥品以供標籤外使用，可能會面臨重大責任，包括民事和行政補救措施以及刑事制裁。此外，針對我們或我們目前或未來的任何商業化合作夥伴的執法行動可能會導致管理層的注意力從我們的業務運營中轉移，並損害我們的聲譽。

我們可能面臨重大的藥品責任索賠，這可能是耗時和昂貴的辯護，分散管理層的注意力，並對我們獲得和維持保險範圍的能力產生不利影響。

我們進行的臨牀試驗以及我們的候選治療藥物和我們可能商業化或推廣的任何產品的測試、製造、營銷和商業銷售以及使用或濫用涉及並將涉及到可能針對我們或我們的開發或商業合作伙伴提出重大責任索賠的固有風險。產品責任索賠，或與我們的候選治療藥物和我們可能商業化或推廣的任何產品有關的其他索賠，無論其是非曲直或結果如何，都可能要求我們在訴訟中花費大量時間和金錢，或支付鉅額和解金額或判決。產品責任索賠還可能嚴重損害我們的聲譽和我們股票的市場價格，並減少對我們目前的任何商業產品、我們商業化或推廣的產品或我們的商業合作伙伴商業化或推廣的產品的需求，並推遲市場對我們的候選治療藥物或我們可能商業化或推廣的產品的接受。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們和我們的研發或商業化合作夥伴目前有產品責任政策，包括我們的臨牀試驗和商業運營。然而，我們的保險可能不足以支付索賠或訴訟費用，特別是在不當死亡索賠的情況下。任何成功的產品責任或其他索賠可能會阻止我們在未來以商業上適宜的或合理的條款獲得足夠的責任保險。無法以可接受的成本獲得足夠的保險，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，可能會阻止或阻礙我們當前的商業產品或我們未來可能商業化或推廣的產品的商業化，或我們候選治療藥物的開發。

我們的臨牀試驗可能顯示意外的嚴重不良事件或其他不良事件或不良副作用，可能損害我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果。在我們的擴展接入計劃(EAP)之一期間發現的嚴重不良事件可能會帶來額外的風險，可能會對我們開發適用的EAP所涉及的候選治療藥物產生不利影響。

與一般藥物一樣，某些副作用和不良事件可能會作為與使用我們的候選治療藥物相關的安全風險而出現。同樣，與我們的臨牀試驗相關的嚴重不良事件已經發生，並可能在未來發生。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選治療藥物引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或類似的外國監管機構的監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者的招募或納入患者完成試驗的能力或導致潛在的

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目錄表

產品責任索賠。這些事件中的任何一種都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

獲得尚未通過擴大准入計劃獲得監管營銷批准的研究新藥的患者，可能患有危及生命的疾病和預後不良，可能已經用盡了所有其他可用的治療方法。在這一患者羣體中發生嚴重不良事件的風險很高，這可能會對我們根據EAP提供的候選治療方案的前景產生負面影響。

根據EAP提供的與使用我們的候選治療藥物相關的嚴重不良事件或其他不良副作用可能會導致重大延遲或無法成功開發此類候選治療藥物或將其商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。特別是，任何此類嚴重的不良事件或其他不良副作用都可能導致我們或監管機構中斷、推遲或暫停非臨牀研究和臨牀試驗，或者可能使我們更難招募患者參加臨牀試驗。如果在根據EAP獲準擴大使用我們的研究新藥的患者中，觀察到尚未獲得監管市場批准的我們的研究新藥的嚴重不良事件或其他不良副作用，或我們的研究新藥的意外特徵，則該候選治療藥物的進一步臨牀開發可能會延遲，或者我們可能根本無法繼續開發此類候選治療藥物，並且這些事件的發生可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們的候選治療藥物引起的不良副作用還可能導致FDA或其他監管機構推遲或拒絕監管批准，或者導致標籤比我們預期的更嚴格，並可能導致我們產生額外的成本。

全球經濟狀況可能會使我們更難將我們目前的商業產品以及我們未來可能商業化或推廣的任何產品商業化，並開發我們的候選治療藥物。

製藥行業與其他行業和企業一樣，繼續面臨具有挑戰性的經濟環境的影響。經歷具有挑戰性的經濟環境的影響的患者，包括自付增加，可能會改用仿製藥、推遲治療、跳過劑量或使用其他效果較差的治療方法來降低成本。在美國，具有挑戰性的經濟狀況包括付款人要求大幅回扣，以及處方限制品牌藥物的使用。此外，在歐洲和一些新興市場，政府強制某些藥品降價，在某些國家也有政府強加的准入限制。所有上述情況可能會使我們更難將我們目前的商業產品、任何我們可能商業化或推廣的產品以及我們的候選治療藥物(如果有的話)商業化。

我們的業務涉及與處理受管制物質相關的風險，這可能嚴重影響我們將當前的商業產品和我們未來可能商業化或推廣的任何產品商業化的能力，以及對我們的候選治療藥物進行研究和開發的能力。

對於我們或我們的開發或商業化合作夥伴的研發活動，以及商業產品、材料和候選治療藥物的製造，以及我們未來可能商業化或推廣的任何產品，我們和我們的開發或商業化合作夥伴必須遵守聯邦、州和當地的法律、規則、法規和政策，這些法律、法規和政策涉及某些材料、生物標本和廢物的使用、生成、製造、儲存、空氣排放、污水排放、處理和處置。我們和我們的研發或商業化合作夥伴可能會被要求在未來支付鉅額成本來遵守環境、健康和安全法規。我們的研發，以及我們的商業和臨牀製造以及商業化合作夥伴的活動，無論是現在還是將來，都可能涉及對危險材料的受控使用，包括但不限於某些危險化學品。我們不能完全消除這些材料造成意外污染或傷害的風險。如果發生這種情況，我們可能會對可能導致的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。

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目錄表

安全漏洞、數據丟失和其他中斷可能會危及敏感信息並使我們承擔責任，這將導致我們的業務和聲譽受損。

在我們的正常業務過程中，我們可能會收集和存儲敏感數據，包括知識產權、合規相關數據、研究數據、我們的專有業務信息、供應商和業務合作伙伴的專有業務信息、有關我們產品的技術信息、臨牀試驗計劃以及患者、臨牀試驗參與者和員工的個人身份信息。我們還外包了我們信息技術結構的要素，因此，我們正在管理與可能或可能訪問我們機密信息的第三方的獨立供應商關係。同樣，我們的業務合作伙伴和其他第三方提供商擁有我們的某些敏感數據和機密信息。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略至關重要。儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的第三方的計算機系統很容易受到計算機病毒、惡意軟件、勒索軟件、網絡欺詐、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、電子郵件附件、組織內部人員或能夠訪問組織內部系統的人員的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。

我們、我們的合作伙伴、供應商和其他第三方提供商可能會受到針對我們的信息安全系統及其信息安全系統的攻擊，這些攻擊的複雜程度越來越高，是由動機和專業知識廣泛的團體和個人發起的，包括犯罪集團。任何此類入侵都可能危及我們和他們的網絡，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。任何此類訪問、機密或專有信息的不當披露或其他信息丟失，包括我們的數據被第三方提供商泄露，都可能導致法律索賠或訴訟、法律保護個人信息隱私的責任或財務損失、擾亂我們的運營或我們的產品開發計劃並損害我們的聲譽，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。

我們高度依賴信息技術網絡和系統，包括互聯網，以安全地處理、傳輸和存儲這一關鍵信息。這一基礎設施的安全漏洞，包括物理或電子入侵、計算機病毒、黑客攻擊和類似漏洞，可能造成系統中斷、關閉或未經授權披露或修改機密信息。這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要，我們投入了大量資源來保護這些信息。儘管我們採取措施保護敏感信息不受未經授權的訪問或披露，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或病毒的攻擊，或因員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。

導致披露或修改或阻止訪問消費者信息(包括個人身份信息或受保護的健康信息)的安全漏洞或侵犯隱私行為可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守不同的州違規通知法律，要求我們驗證數據庫內容的正確性，否則我們將根據保護個人數據的法律承擔責任，導致成本增加或收入損失。如果我們不能防止此類安全漏洞或侵犯隱私或實施令人滿意的補救措施，我們的運營可能會中斷，我們可能會因為丟失或被盜用信息(包括敏感的消費者數據)而遭受聲譽損失、財務損失和其他監管處罰。此外，這些入侵和其他不適當的訪問可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致上述類型的危害增加。

任何此類入侵或中斷都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能無法訪問或可能被未經授權的各方訪問，公開披露、丟失或被盜。任何此類對信息訪問、不正當訪問、披露或其他信息丟失的幹擾都可能導致法律索賠或訴訟，以及根據保護個人信息隱私的法律，如HIPAA和一般數據保護條例(GDPR)，與我們要求維護Movantik全球安全數據庫相關的責任^®和監管處罰。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能擾亂我們的運營，包括我們執行測試、提供測試結果、賬單

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目錄表

我們將通過我們的網站為我們的醫療機構或患者提供服務，處理索賠和上訴，提供客户幫助，開展研究和開發活動，收集、處理和準備公司的財務信息，通過我們的網站提供有關我們當前和未來的解決方案以及其他患者和臨牀醫生教育和外展工作的信息，並管理我們業務的行政方面並損害我們的聲譽，任何這些都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。任何此類信息泄露也可能導致我們的商業祕密和其他專有信息的泄露，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。

此外，在美國和其他地方，消費者、健康相關、隱私和數據保護法律的解釋和應用往往是不確定的、相互矛盾的，並且不斷變化。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。如果是這樣的話，這可能會導致政府施加罰款或命令，要求我們改變做法，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。遵守這些不同的法律可能會導致我們產生鉅額成本，或者要求我們以不利於我們業務的方式改變我們的業務做法和合規程序。

與我們的新冠肺炎候選藥物相關的風險以及新冠肺炎對我們業務的影響

政府的參與可能會限制我們的新冠肺炎候選療法的商業成功。

新冠肺炎此前曾被公共衞生當局列為流行病，一個或多個政府實體可能採取直接或間接行動，剝奪我們的一些權利或機會。如果我們開發一種針對新冠肺炎的抗病毒療法，這種療法對我們的經濟價值可能是有限的。

另外，包括美國和或其他政府在內的各種政府實體已經並可能繼續提供激勵措施，如我們收到的激勵措施、贈款和合同，以鼓勵商業組織和藥物開發公司對新冠肺炎的預防和治療藥物進行額外投資，這可能會增加競爭對手的數量和/或為競爭對手提供優勢。因此，不能保證我們將能夠成功地為我們的新冠肺炎候選者建立具有競爭力的市場份額。

如果我們成功開發出新冠肺炎療法，我們可能需要投入大量資源進行製造放大和大規模部署，包括供美國或其他國家政府使用。如果我們的新冠肺炎候選藥物之一獲準上市或用於緊急情況，我們可能還需要投入大量資源，進一步擴大我們在美國和美國以外的銷售和營銷活動，並增加或維持人員以適應美國和美國以外的銷售。

如果將奧帕加尼和/或rHB-107作為新冠肺炎候選治療藥物的臨牀研究被認為是成功的，我們可能需要通過各種美國和外國政府或其他機構機制，如擴大准入計劃或緊急使用授權計劃，努力實現潛在治療藥物的大規模生產和更大規模的部署。在這種情況下，我們可能需要在這個項目上投入大量資源，這將需要從我們的其他項目中轉移資源。此外，由於任何新冠肺炎療法獲得許可的途徑尚不清楚，如果該療法的使用獲得美國或其他政府的批准，那麼在我們全面驗證我們療法的整體長期安全性和有效性之前，我們可能會有一種廣泛使用的療法在美國或任何其他國家/地區流通。在這些情況下，意外的安全問題可能會導致我們和我們的候選治療方案未來的重大聲譽損害，以及其他問題，包括我們其他計劃的延遲，需要重新設計我們的臨牀試驗，以及需要大量額外的財政資源。

此外，如果我們的新冠肺炎候選藥物之一獲準上市，我們還可能需要進一步擴大我們在美國和美國以外的銷售和營銷活動，並增加或保持人員以適應銷售。在這種情況下，我們可能需要為該計劃投入大量額外資源，這將需要從我們的其他計劃中轉移額外資源。

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目錄表

自2020年初以來，我們已經與包括美國合作伙伴在內的領先製造商達成了多次合作，以擴大新冠肺炎的奧帕加尼的生產能力，為潛在的緊急用途應用做準備，並逐步滿足潛在的緊急用途授權和/或全面營銷批准之後可能出現的後續大規模需求和分銷(如果有的話)。我們不能保證我們正在進行的與候選藥物或其製造相關的努力會成功，包括擴大生產規模，也不能保證我們能夠供應新冠肺炎的潛在高需求，這些需求可能會在潛在的緊急使用授權和/或全面上市批准之後出現。美國政府行使遊行權利也可能對我們供應足夠數量的鴉片的能力產生不利影響。見“-Opaganib和RHB 107的開發得到了政府資助的項目的支持，因此可能受到聯邦法規的約束，如”遊行“權利和某些報告要求，遵守這些法規可能會限制我們的專有權和我們與製造商簽訂合同的能力。此外，政府沒有義務繼續支持我們的產品開發，並可以隨時停止這種支持，這對我們產品的開發過程可能是不可替代的。下面。

新冠肺炎疫情及其影響可能會對我們的業務、收入、運營業績和財務狀況產生不利影響。

2023年5月，世界衞生組織認定新冠肺炎不再符合突發公共衞生事件的定義，與新冠肺炎相關的突發公共衞生事件宣佈隨後於2023年5月11日到期。預計新冠肺炎及其影響在未來一段時間內仍將是一個嚴重的地方性威脅，並可能繼續造成嚴重的經濟不確定性和信貸和資本市場的波動、供應鏈問題、全球供應、材料和產品短缺，並加劇全球通脹。疫情、流行性疾病或傳染性疾病的爆發，或者新冠肺炎的死灰復燃，都可能對我們的業務、收入、財務狀況和運營業績產生不利影響。世界各地許多政府當局為限制SARS-CoV-2傳播而採取的各種預防措施已經並可能在未來某個時候對全球市場及其經濟和對藥品的需求產生不利影響，包括對僱員的供應和定價、資源、材料、製造和交付工作以及全球經濟的其他方面。冠狀病毒的傳播在美國和國際市場造成了巨大的波動和不確定性，並增加了我們業務的風險。

具體地説，有一些風險影響了我們與大流行有關的業務，如果冠狀病毒捲土重來，未來可能會出現以下風險：

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目錄表

此外，我們可能無法達到為我們必須為Aemcolo進行的預期上市後研究而設定的時間表和里程碑^®在這種情況下，我們可能會受到FDA的執法行動和民事罰款等，除非FDA同意延長時間表和里程碑。

我們的臨牀試驗也可能因減少或轉移用於臨牀試驗的醫療資源而受到不利影響，包括轉移作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員。我們臨牀試驗的任何延遲或中斷都可能對我們的候選治療藥物的開發工作產生不利影響，如果不履行任何上市後承諾，我們可能會受到FDA的執法行動或導致我們違反某些許可協議，並導致我們失去在這些許可協議下的權利。

此外，由於我們的公司總部在以色列，而我們的商業辦事處在美國，由於我們公司內部的地理位置分離，作為一家公司，我們控制在美國發生的活動的能力存在額外的風險。

對新冠肺炎疫情影響的完整程度及其對我們結果的影響的評估將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性和不可預測性，包括可能出現的關於新冠肺炎嚴重程度的新信息，以及遏制新冠肺炎或治療其影響的行動等。新冠肺炎疫情的影響可能會實質性地擾亂我們的業務和運營，並對全球市場和全球經濟產生不利影響，包括對員工的可用性和成本、資源、材料、製造和交付工作以及經濟的其他方面。新冠肺炎的復興尤其可能對我們的商業產品的銷售產生實質性影響，使我們更難履行我們的財務義務。

供應鏈和運輸中斷可能會導致發貨延誤，運輸成本大幅增加，並可能增加產品成本，導致銷售損失和聲譽損害，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的第三方製造商和供應商過去曾經歷過供應鏈中斷和航運中斷，包括由於新冠肺炎疫情導致的來源港集裝箱貨物裝卸或目的港卸貨中斷或延誤、港口碼頭設施擁堵、勞動力供應和航運集裝箱短缺、集裝箱船裝卸設備和人員不足等。此外，最近由於胡塞武裝襲擊海上船隻，紅海和周圍水道的航運中斷

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該運動控制着也門的部分地區。這些中斷可能會影響我們從製造商和供應商那裏接收原料藥和其他材料和產品的能力，以經濟高效和及時的方式將我們的產品分銷給我們的客户，並滿足客户的需求，所有這些都可能對我們的財務狀況和運營業績產生不利影響。不能保證進一步影響供應鏈的不可預見的事件不會在未來對我們產生實質性的不利影響。此外，供應鏈中斷對我們的第三方製造商和供應商的影響不在我們的控制範圍內。目前還無法預測這些供應鏈中斷需要多長時間才能停止或緩解。長時間的供應鏈中斷可能會影響我們或我們的製造商和供應商，可能會中斷產品製造，增加原材料和產品交貨期，增加原材料和產品成本，影響我們滿足客户需求的能力，並導致銷售損失和聲譽損害，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

有關知識產權的風險

我們可能無法充分保護或執行我們的知識產權權利，導致我們失去寶貴的權利。專利權的喪失可能會導致我們失去市場份額和預期利潤。

我們的成功在一定程度上取決於我們的能力，以及我們的商業化或開發合作伙伴為我們的候選治療藥物和我們可能商業化或推廣的任何產品獲得專利保護的能力，對我們的商業祕密和專有技術保密，在不侵犯或侵犯他人專有權的情況下運營，並防止其他人侵犯或侵犯我們的專有權。

我們試圖通過提交與我們的候選療法、發明和改進相關的美國、歐洲和其他專利申請來保護我們的專利地位，這些專利申請可能對我們的商業產品和候選療法的持續開發至關重要，我們計劃在未來可能的情況下，對我們可能獲得、商業化或推廣的產品採取同樣的做法。

由於製藥公司的專利地位涉及複雜的法律和事實問題，我們無法確切地預測專利的範圍、有效性或可執行性。我們已頒發的專利和我們的商業化或開發合作伙伴的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，可能會因第三方的法律挑戰而被認定為無效或不可執行，或者可能會被規避。我們從商業化或開發合作伙伴處獲得許可的專利權或我們開發、收購或獲得商業化權利的已被批准上市的產品的專利權的所有權可能會受到挑戰，因此，儘管我們收到商業化或開發合作伙伴的陳述，我們在許可中的權利和我們獲得的產品的權利可能並不是獨家的，或者我們可能實際上並不擁有專利下的權利。我們的競爭對手也可能獨立開發與我們類似的藥物輸送技術或產品，或圍繞或以其他方式繞過向我們發放或許可的專利。因此，我們擁有的任何專利或從他人那裏獲得的許可可能不會提供任何針對競爭對手的保護。我們未決的專利申請、我們未來可能提交的專利申請或我們可能從第三方獲得許可的專利申請可能不會導致專利頒發。如果這些專利被頒發，它們可能不會為我們提供專有保護或競爭優勢。我們的所有權未來提供的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。

在美國、歐洲和其他司法管轄區，專利申請通常要在申請18個月後才會公佈。此外，許多公司和大學直到提交專利申請後才公佈他們的發現。這使得我們很難確定我們是第一個申請保護髮明的人，還是第一個發明發明的人。因此，我們可能無法獲得或維持對某些發明的保護。因此，我們的專利和專利申請在美國、歐洲和其他司法管轄區的可執行性和範圍是不確定和不可預測的。我們擁有的任何專利可能不能針對競爭對手提供足夠的保護，並且可能沒有足夠的範圍來實現我們的業務目標。此外，其他公司的專利申請可能會阻礙我們將當前或未來的商業產品商業化。

專利權是地域性的；因此，我們擁有的專利保護只會延伸到那些我們已經頒發專利的國家。即便如此，某些國家的法律並沒有像美國和歐盟的法律那樣保護我們的知識產權。競爭對手可能會成功挑戰我們的專利，生產類似的產品

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目錄表

不侵犯我們專利的藥品或產品，或在我們沒有申請專利保護或不尊重我們專利的國家生產藥品。此外，不可能知道在已公佈的申請中將允許的權利要求的範圍，也不可能知道已授予專利的權利要求(如果有的話)將被視為可在法院強制執行。

在某些情況下，可能有必要提起訴訟以加強我們的專利權。如果我們選擇將侵權第三方告上法庭，第三方可能會質疑我們專利權的有效性或可執行性，或者可能會聲稱他們的活動沒有侵犯我們的專利。訴訟費用高昂且不可預測，我們可能沒有適當的資源來提起此類訴訟或保護我們的專利權。此外，法院可能會發現我們的專利無效或不可強制執行，或者第三方沒有侵犯我們在這些專利上的權利。任何此類訴訟的不利結果都可能嚴重損害我們的專利權，以及我們阻止對我們產品的仿製藥和其他競爭的能力。這樣的結果還可能對我們的經濟狀況和我們要求第三方進入我們的許可或為使用我們的技術支付合理的版税的能力產生實質性影響。

其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化，或執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。例如，在歐洲，從2023年6月1日開始，歐洲的申請和專利可能受到統一專利法院(UPC)的管轄，適用於單一的泛歐洲侵權訴訟或撤銷程序。目前，在某些情況下，一旦授予專利，歐洲的申請將可以選擇成為受UPC管轄的單一專利。這是歐洲專利實踐的一個重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，沒有法院的先例，增加了不確定性。UPC可能會為我們的競爭對手提供一個新的論壇，如果我們在允許的情況下不選擇我們的專利退出UPC，UPC可能會尋求集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手使用自己的UPC指定的歐洲專利獲得泛歐洲禁令。由於單一法院系統可以使歐洲專利無效，我們可以在適用的情況下選擇退出UPC，因此，每個歐洲專利都需要在每個單獨的國家受到挑戰，每個國家都需要提起每一起侵權訴訟。我們無法預測任何法院、美國國會或USPTO未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

在我們的專利開發和註冊完成後，第三方仍然可以製造或銷售侵犯我們專利保護權利的產品。此類產品的製造或銷售侵犯了我們受專利保護的權利，可能會對我們造成損害，並導致我們當前的商業產品、我們可能商業化或推廣的任何產品或我們的任何候選治療產品的價格下降，從而減少我們的潛在利潤。

此外，由於我們的候選治療藥物或我們可能商業化或推廣的任何產品需要大量時間來開發、測試和獲得監管部門的批准，保護我們候選治療藥物或我們可能商業化或推廣的任何產品的任何專利都可能在商業化期間提前到期。這可能會減少或消除這些專利可能給我們帶來的任何市場優勢。專利到期後，隨着仿製藥進入市場，我們可能面臨更激烈的競爭，市場份額和利潤隨後會下降。

此外，在某些情況下，我們可能會依賴我們的許可人代表我們進行專利和商標訴訟、專利和商標維護或專利和商標辯護。因此，我們確保這些專利和商標得到適當起訴、維護或保護的能力可能會受到限制，這可能會對我們在商業產品商業化、我們候選治療藥物的開發以及我們治療產品營銷的潛在批准方面的權利產生不利影響。如果我們的許可方或商業化或開發合作伙伴未能正確地進行專利和商標訴訟、專利和商標維護、專利和商標執法或專利辯護，可能會嚴重損害我們獲得適用於我們的商業產品或候選治療藥物的專利保護的能力，或鑑於第三方專利權而確保產品商業化的自由，從而大幅減少我們的潛在利潤。

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目錄表

如果我們無法保護我們的商業祕密或專有技術的機密性，這些專有信息可能會被其他人用來與我們競爭。

除了申請專利外，我們通常試圖通過與有權訪問我們的商業祕密、技術訣竅和技術的各方簽訂保密或保密協議來保護我們的商業祕密、技術訣竅和技術，例如我們的開發或商業化合作夥伴、員工、承包商和顧問。我們還簽訂協議，聲稱要求在我們僱用或聘用我們的員工、顧問、研究合作者、承包商和顧問時，向我們披露和轉讓他們的想法、開發、發現和發明的權利。然而，這些協議可能難以執行且成本高昂，或者可能無法提供適當的補救措施。其中任何一方都可能違反保密協議，故意或無意地泄露我們的機密信息，或者我們的競爭對手可能通過其他方式瞭解到這些信息。向競爭對手披露或由競爭對手自主開發不受專利保護的任何商業祕密、技術訣竅或其他技術，可能會對我們相對於任何此類競爭對手擁有的任何競爭優勢產生重大不利影響。

如果我們的任何員工、顧問、研究合作者、承包商或顧問在與我們的任何項目相關的情況下獨立開發或使用獨立開發的知識產權，則可能會出現此類信息的所有權糾紛。如果對任何所有權產生爭議，執行我們的權利可能代價高昂且不可預測，法院可能會裁定該權利屬於第三方。

知識產權侵權的法律程序或第三方索賠以及其他挑戰可能需要我們花費大量時間和金錢，並可能阻止我們開發任何商業產品和我們的候選治療藥物或將其商業化。

開發、製造、使用、出售、銷售或進口我們的任何商業產品或任何候選治療藥物可能侵犯第三方專利或其他知識產權的權利。確定第三方專有權的範圍和有效性可能需要專利性、無效性、操作自由或其他意見。我們不知道世界各地未公佈的專利申請中所包含的權利要求的性質，也不可能知道專利持有人可能選擇哪些國家根據《專利合作條約》或其他機制延長其申請。我們還可能受到基於員工和顧問就其他僱主瞭解到的知識產權的使用或披露而採取的行動的索賠。任何知識產權訴訟或其他侵權程序給我們帶來的成本，即使解決對我們有利的問題，也可能是巨大的。我們的一些競爭對手也許能夠更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。知識產權訴訟或其他訴訟的發起和繼續或辯護所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。知識產權訴訟和其他訴訟程序也可能佔用大量的管理時間。因此，我們無法保證在發生侵權訴訟時，我們將能夠製造、使用、出售、銷售或進口我們的任何商業產品或我們的候選治療藥物。

如果發生專利侵權索賠，或為了避免潛在索賠，我們可能會選擇或被要求向第三方尋求許可，並很可能被要求支付許可費或版税，或兩者兼而有之。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使我們能夠獲得許可證，這些權利也可能是非排他性的，這可能會限制我們的競爭優勢。最終，如果由於實際或威脅的專利侵權或其他索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將候選治療藥物和我們可能商業化或推廣的任何產品商業化，或者被迫停止我們業務運營的某些方面。這種無法獲得許可證或使用專有權排除其他公司的能力可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

2021年2月22日，Aether治療公司(“Aether”)向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控該公司對Movantik的營銷^®產品侵犯了Aether持有的某些專利請參閲“Item 8.財務信息A.合併報表和其他財務信息-有關Aether訴訟的法律訴訟”。Aether訴訟已全面解決，並於2023年4月6日對此事作出了駁回的規定和命令。

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我們維護的許可協議，包括我們與Cosmo的許可協議，可能會被修改或終止。如果我們或我們許可協議的其他各方修改或終止許可協議，我們的產品或候選產品的開發、測試、製造、生產和銷售可能會延遲或終止，我們的業務可能會受到不利影響。

我們是商業化或許可協議的當事人，這些協議可以終止，但要遵守此類協議中規定的條件。例如，2019年10月17日，我們與Cosmo達成了一項戰略合作，其中包括與Cosmo的一家全資子公司簽訂了一份許可協議(“Cosmo許可協議”)，根據該協議，我們獲得了將Aemcolo商業化的獨家權利^®在美國，Cosmo許可協議規定，從2022年10月開始，雙方有權在符合某些條件的情況下單方面終止Cosmo許可協議。2021年12月，雙方簽署了COSMO許可協議修正案，規定任何一方均可隨時提前通知終止COSMO許可協議。在Cosmo許可協議終止後，我們將不能再將Aemcolo商業化^®並且可能永遠不會收回我們在Cosmo許可協議期限內產生的成本。

我們可能會受到其他與專利相關的訴訟或訴訟的影響，這些訴訟的辯護成本可能很高，結果也不確定。

除了針對我們的侵權索賠外，我們還可能成為其他專利訴訟或監管機構訴訟的當事人，包括向美國專利商標局提起的授權後審查、各方間審查、幹擾或重新審查程序，或在其他外國專利局就我們的候選治療藥物或我們可能商業化或推廣的任何產品的知識產權提起的反對訴訟，以及與開發或商業化合作夥伴或與我們有合同或其他業務關係的其他人發生的其他知識產權糾紛。質疑專利主張有效性的發佈後程序並不少見，我們或我們的開發或商業化合作夥伴將被要求理所當然地為這些程序辯護。這樣的程序可能代價高昂，而且存在我們可能無法獲勝的風險，這可能會嚴重損害我們的業務。

與ADSS相關的風險

我們未能遵守納斯達克持續的上市要求，可能會導致美國存託憑證被摘牌。

這些美國存託憑證目前在納斯達克掛牌交易。我們必須滿足納斯達克的持續上市要求，其中包括每個美國存托股份的最低出價要求為1.00美元，否則將有被摘牌的風險，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

於2024年3月11日，吾等收到納斯達克的函件，指出於2024年3月11日之前的連續三十個營業日，根據納斯達克上市規則第5450(A)(1)條，該等美國存託憑證的買入價已連續三十個營業日低於在納斯達克繼續上市所需的每納斯達克最低買入價1.00美元。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們已獲得180個歷日的初步期限，或至2024年9月9日，以恢復合規。信中指出，如果在2024年9月9日之前的任何時間，美國存託憑證的投標價格在至少連續十個工作日內以每美國存托股份1.00美元或更高的價格收盤，納斯達克工作人員將提供書面通知，告知我們已達到規則第5450(A)(1)條的規定。倘若吾等未能於2024年9月9日前恢復遵守最低收市價要求，吾等可能有資格獲得額外180個歷日期間以恢復遵守規定，前提是吾等須符合公開持有股份市值(“MVPHS”)的持續上市要求及所有其他初始上市標準(買入價要求除外)，並需要在第二個合規期內提供書面通知，表明其有意補救不足之處。

在最近的過去，我們沒有達到最低投標價格要求，直到2023年4月，在完成了美國存託憑證與我們的非交易普通股的比率變化後，我們才重新遵守了這一要求，從以前的一股美國存托股份代表十股普通股，到一股美國存托股份代表400股普通股的新比率。此外，在最近的過去，我們不符合MVPHS的要求，直到2023年11月將美國存託憑證從納斯達克全球市場轉移到納斯達克才重新符合這一要求。不能保證

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目錄表

鑑於美國存託憑證的價格未來不會再次違反納斯達克的最低投標價格要求或MVPHS要求。我們未能滿足這些要求可能會導致我們的證券從納斯達克退市。

退市可能會大幅減少美國存託憑證的交易，由於納斯達克相關市場效率的喪失以及聯邦對州證券法的喪失而對美國存託憑證的市場流動性產生不利影響，對我們以可接受的條款獲得融資的能力產生不利影響，並可能導致投資者、供應商、客户和員工，業務發展機會更少。此外，美國存託證券的市價可能會進一步下跌，股東可能會損失部分或全部投資。

如果我們被描述為被動的外國投資公司，美國ADS的持有者可能會遭受不利的税收後果。

根據我們目前的總收入和資產構成以及合理的假設和預測，不能保證我們不會被視為被動的外國投資公司(“PFIC”)，以滿足2024年美國聯邦所得税的目的。如果我們被定性為PFIC，ADS的美國持有人可能會遭受不利的税收後果，例如(I)出售ADS所實現的收益被視為普通收入而不是資本利得，沒有資格享受適用於美國持有人個人就ADS收到的股息的優惠費率，以及(Ii)利息費用適用於我們的某些分發和某些ADS的銷售。

美國存託憑證的市場一直有限。我們無法向投資者保證納斯達克上美國存託憑證的活躍市場將持續或持續，這可能會限制我們投資者出售美國存託憑證的能力。

過去，美國存託憑證的交易量有限，不能保證美國存託憑證活躍的交易市場將繼續或將持續下去。美國存託憑證的有限或最小交易量在過去和未來可能導致市場價格大幅波動，投資者可能根本無法變現其投資或以反映業務價值的價格變現。

雖然美國存託憑證於2012年12月在納斯達克開始交易，於2018年7月在納斯達克全球市場開始交易，並於2023年12月再次在納斯達克交易，但我們不能向您保證我們將繼續遵守美國存託憑證繼續上市的所有要求。此外，不能保證美國存託憑證的交易將持續或可取。

作為外國私人發行人，我們被允許遵循某些母國的公司治理做法，而不是適用的美國證券交易委員會和納斯達克股票市場要求，這可能導致比適用於國內發行人的規則給予投資者的保護要少。

作為一家外國私人發行人，我們被允許遵循某些母國的公司治理做法，而不是國內發行人根據《納斯達克》上市規則的要求。例如，在董事提名程序和股東大會法定人數等方面，我們遵循以色列的母國做法。此外，我們遵守本國法律，而不是納斯達克上市規則，後者要求吾等在發生某些攤薄事件時須徵得股東批准，例如設立或修訂某些基於股權的補償計劃、將導致控制權變更的發行、除公開發售以外的涉及發行吾等20%或以上權益的某些交易，以及某些收購另一公司的股票或資產。遵循我們的母國治理做法，而不是適用於在納斯達克上市的美國國內發行人的要求，提供的保護可能會少於適用於國內發行人的《納斯達克上市規則》給予投資者的保護。

此外，作為一家外國私人發行人，我們豁免遵守交易所法案下有關委託書的提供和內容的規則和規定，我們的高級管理人員、董事和主要股東也不受交易所法案第(16)節所載的報告和短期週轉利潤追回條款的限制。此外，根據交易法，我們不需要像根據交易法註冊證券的國內公司那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告和財務報表。

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目錄表

我們目前預計不會派發現金股息，因此，投資者必須依賴美國存託憑證的升值來獲得投資回報。

我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外，我們定期貸款安排的條款禁止我們支付股息。因此，投資美國存託憑證的成功將取決於其未來的價值是否升值。不能保證美國存託憑證會升值，甚至維持我們投資者購買其證券的價格。

美國存託憑證的投資者可能不會獲得與我們向我們的普通股持有人提供的相同的分派或股息，每股面值0.01新謝克爾(“普通股”)，在某些有限的情況下，如果向美國存託憑證的投資者提供普通股是非法或不切實際的，則美國存託憑證的投資者可能不會收到我們普通股的股息或其他分派，也可能不會獲得任何價值。

美國存託憑證的託管人已同意向美國存託憑證的投資者支付其或託管人從美國存託憑證相關的普通股或其他存款證券獲得的現金股息或其他分派，扣除其費用和支出後。美國存託憑證的投資者將獲得與美國存託憑證所代表的普通股數量成比例的這些分配。但是，如果保管人認定向任何美國存託憑證持有人提供分銷是非法或不切實際的，則該保管人不承擔責任。例如，如果美國存託憑證的持有者包含根據修訂後的1933年《證券法》需要登記的證券，但該證券沒有根據適用的登記豁免進行適當登記或分發，則向美國存託憑證持有人進行分銷是違法的。在這種情況下，保管人可以決定不分配這類財產，並將其作為“已交存證券”持有，或可尋求進行替代股息或分配，包括出售保管人認為公平和可行的替代股息所得的現金淨額。我們沒有義務根據美國證券法登記通過此類分配收到的任何美國存託憑證、普通股、權利或其他證券。我們也沒有義務採取任何其他行動，允許向美國存託憑證持有人分發美國存託憑證、普通股、權利或任何其他東西。此外，保管人可從此類股息或分配中扣除手續費，並可在保管人認為有必要扣留的範圍內，扣繳税款或其他政府收費。這意味着美國存託憑證的投資者可能不會獲得與我們向我們的普通股持有人發放的相同的分派或股息，在某些有限的情況下，如果我們向美國存託憑證的投資者提供該等分派或股息是非法或不切實際的，則美國存託憑證的投資者可能不會因該等分派或股息而獲得任何價值。這些限制可能會導致美國存託憑證的價值大幅下降。

美國存託憑證持有人必須通過託管機構行使其權利。

美國存託憑證持有人並不擁有與吾等普通股持有人相同的權利，並只能根據美國存託憑證存款協議的規定，行使與相關普通股有關的投票權。根據以色列法律，召開股東大會所需的最短通知期不少於35或21個日曆日，具體取決於股東大會議程上的建議。當召開股東大會時，美國存託憑證持有人可能沒有收到足夠的股東大會預先通知，以允許他們註銷美國存託憑證並撤回其普通股，以允許他們就任何特定事項投票。此外，託管機構及其代理人可能無法及時向美國存託憑證持有人發送表決指示或執行其表決指示。我們將盡一切合理努力促使託管機構及時擴大對美國存託憑證持有人的投票權，但我們不能保證持有人會及時收到投票材料，以確保他們能夠指示託管機構對其美國存託憑證進行投票。此外，保管人及其代理人對未能執行任何表決指示、任何表決方式或任何此類表決的效果不負責任。因此，美國存託憑證持有人可能無法行使他們的投票權，如果他們的美國存託憑證沒有按照他們的要求進行投票，他們可能沒有追索權。此外，以美國存托股份持有者的身份，他們無法召開股東大會。

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目錄表

如果美國存託憑證持有人不發出投票指示，除非在有限情況下，美國存託憑證託管人給予我們一項酌情的委託書，讓我們投票表決與美國存託憑證相關的普通股。

根據美國存託憑證的存託協議，如果美國存託憑證持有人未發出投票指示，託管機構將酌情授權我們在股東大會上投票表決美國存託憑證相關的普通股，除非：

這項全權委託書的作用是，在沒有上述情況的情況下，美國存託憑證持有人不能阻止我們的普通股由吾等酌情表決。我們普通股的持有者不受這項全權委託的約束。

與我們在以色列的業務相關的風險

我們在以色列開展了一些行動。以色列的局勢，包括哈馬斯和其他恐怖組織最近從加沙地帶發動的襲擊，以及以色列對他們的戰爭，可能會影響我們的行動。

由於我們是根據以色列國的法律成立的，而且我們的一些行動是在以色列進行的，我們的業務和行動直接受到以色列經濟、政治、地緣政治和軍事條件的影響。自1948年以色列國成立以來，以色列與其鄰國和活躍在該地區的恐怖組織之間發生了多次武裝衝突。這些衝突涉及針對以色列各地平民目標的導彈襲擊、敵對滲透和恐怖主義，這些都對以色列的商業條件產生了負面影響。此外，以色列還面臨着來自更遠鄰國的許多威脅，特別是伊朗。與我們有業務往來的各方有時拒絕在動亂或緊張局勢加劇期間前往以色列，迫使我們在必要時作出替代安排。此外，以色列的政治和安全局勢可能導致與我們簽訂了涉及在以色列履行義務的協議的當事方聲稱，根據這些協議中的不可抗力條款，他們沒有義務履行其根據這些協議所作的承諾。涉及以色列的任何敵對行動或以色列國內或以色列與其貿易夥伴之間的貿易中斷或減少，都可能對我們的行動或行動結果產生不利影響，並可能使我們更難籌集資金。

2023年10月，哈馬斯恐怖分子從加沙地帶滲透到以色列南部邊境，對平民和軍事目標發動了一系列襲擊。哈馬斯還對以色列與加沙地帶邊界沿線以及以色列國境內其他地區的以色列人口和工業中心發動了大規模火箭彈襲擊。這些襲擊造成大量平民和士兵傷亡和綁架。襲擊發生後，以色列安全內閣向哈馬斯宣戰，在這些恐怖組織繼續發動火箭彈和恐怖襲擊的同時，開始了針對這些恐怖組織的軍事行動。此外，以色列和黎巴嫩真主黨之間的衝突，以及控制也門部分地區的****擴大對紅海和周圍水道上船隻的襲擊，未來可能會升級為更大的地區衝突。

儘管我們目前預計持續的衝突不會影響我們的客户、製造、研發、供應鏈、商業化活動和當前的臨牀研究，這些都位於以色列和/或發生在以色列以外，但不能保證進一步的不可預見的事件不會對我們或我們未來的運營產生實質性的不利影響。

以色列國防軍(“以色列國防軍”)是以色列的國家軍隊，是一種應徵兵役，但有某些例外情況。在2023年10月7日的襲擊之後，以色列國防軍召集了超過35萬名預備役部隊服役。一名管理層成員目前在以色列國防軍服兵役，並已被徵召服役。未來可能會有進一步的軍事預備役徵召，這可能會由於熟練勞動力短缺和機構知識的喪失而影響我們的業務，我們可能會採取必要的緩解措施來應對勞動力的減少

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目錄表

例如，加班和第三方外包等可用性可能會產生意想不到的負面影響，並對我們的運營結果、流動性或現金流產生不利影響。

此外，我們管理團隊的5名成員和10名非管理員工居住在以色列。我們管理團隊的四名成員和10名非管理人員目前在以色列。*原地避難所和在家工作措施，政府對行動和旅行的限制，以及為解決持續衝突而採取的其他預防措施，可能會暫時擾亂我們的管理層和員工有效執行日常任務的能力。

目前無法預測持續衝突的持續時間或嚴重程度，或其對我們的業務、運營和財務狀況的影響。目前的衝突正在迅速演變和發展，可能會擾亂我們的業務和運營，中斷我們的來源和供應，並阻礙我們籌集更多資金或出售證券的能力，等等。

我們的商業保險不包括因與中東安全局勢有關的事件而可能發生的損失。以色列政府目前承諾承擔恐怖襲擊或戰爭行為造成的直接損害的恢復價值。然而，不能保證這一政府保險將保持下去，或者如果維持下去，是否足以賠償我們所造成的損害。我們造成的任何損失或損害都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

一些國家，主要是中東國家，限制與以色列和以色列公司做生意，更多的國家可能會對與以色列和以色列公司做生意施加限制。此外，根據以色列政府的政策，活動人士加大了促使企業和消費者抵制以色列商品的努力。這種商業限制和抵制，特別是如果它們變得更加普遍，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，在哈馬斯發動襲擊之前，以色列政府正在尋求對以色列的司法制度進行廣泛的改革。這在以色列國內引發了不同層面的抗議活動，投資銀行和其他投資者表示擔心，擬議中的改革可能會對以色列的商業環境產生負面影響。這可能會減緩國際投資的流動，並對我們的業務、財務狀況和前景產生負面影響。

由於我們的一定部分費用是以美元以外的貨幣發生的，我們的運營結果可能會受到貨幣波動和通貨膨脹的影響。

我們的報告和功能貨幣是美元。我們與開發或商業化合作夥伴協議的大部分收入和特許權使用費都是以美元計價的，我們預計未來授權和聯合促銷協議的收入將主要以美元或歐元計價。我們以美元支付很大一部分費用；然而，我們的部分費用，包括我們在以色列的員工的工資和向以色列和其他地區的部分服務提供商支付的費用，是以新謝克爾和其他貨幣支付的。此外，我們的部分金融資產以新謝克爾和其他貨幣持有。因此，我們面臨着匯率波動的風險。例如，如果NIS對美元走強，我們報告的美元支出可能會更高。此外，如果NIS對美元走弱，我們在NIS持有的金融資產的美元價值將會下降。

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紅山Biophma有限公司獎勵計劃、以色列法律、我們的公司章程和我們的控制權變更保留計劃的條款可能會延遲、阻止或以其他方式阻礙與我們公司的合併或收購或收購我們很大一部分股份，這可能會阻止控制權的變更，即使此類交易的條款對我們和我們的股東有利。

我們修訂和重申的獎勵計劃(2010)(“獎勵計劃”)規定，我們授予的所有期權將在我們被“敵意收購”時完全加速。在我們的獎勵計劃中，“敵意收購”被定義為任何個人、實體或集團在TASE首次公開發行我們的普通股之日不是“利害關係方”的任何個人、實體或集團，將成為1968年以色列證券法定義的“控股股東”，或以色列證券法-1968定義的“持有人”，持有我們25%或更多的投票權或涉及我們的任何合併或合併，在每一種情況下，我們的董事會都沒有支持交易的決議。此外，如果發生“重大事件”，承授人與吾等或關聯公司的僱傭關係被吾等或關聯公司終止，但“因由”除外，且除非適用協議另有規定，承授人持有或為其利益而持有的所有未償還期權將被加速，並立即授予並可行使。“重大事件”在我們的獎勵計劃中被定義為與董事會批准的另一家公司的合併或合併，其中我們是持續或存活的公司，或者持續或存活的公司採取選擇權或將其替換為倖存的公司的適當選擇權。

1999年的以色列《公司法》(《以色列公司法》)規範合併，要求收購超過規定門檻的股份或投票權的要約，要求涉及董事、高級管理人員或大股東的交易必須獲得特別批准，並規範可能與這類交易有關的其他事項。例如，除非每家合併公司向以色列公司註冊處提交合並建議之日起至少50天，以及兩家合併公司的股東批准合併之日起至少30天，否則不得完成合並。此外，目標公司的每一類證券的多數必須批准合併。此外，以色列《公司法》規定，對上市公司證券的某些購買須遵守要約收購規則。作為一般規則，以色列《公司法》禁止收購上市公司的股份或投票權，如果沒有其他人在沒有進行特別收購要約的情況下分別持有公司25%或25%以上的投票權或45%以上的投票權，則會導致購買者持有該公司25%或以上的股份或投票權。以色列《公司法》還規定，禁止購買公共公司或公共公司某類股份的股份或投票權，除非購買者對該公司的所有股份或某類股份進行全面收購要約，否則購買者將持有該公司90%或以上的股份、股份或投票權。如果(I)不接受要約的股東持有的公司已發行及已發行股本或適用類別的股本少於5%，且超過半數在要約中沒有個人權益的股東接受要約，或(Ii)不接受要約的股東持有的公司已發行及已發行股本或適用類別的已發行及已發行股本的比例少於2%，則買方將獲準購買公司的所有股份或類別股份(包括未對要約作出迴應的股東所持有的股份)。股東，包括那些表示接受要約收購的股東(除非要約文件中另有詳細説明)，可以在要約收購完成後六個月內的任何時間向法院申請改變收購的對價。在接受全面要約收購要約的受要約人的要求下，法院可以裁定根據要約收購的股份的對價低於其公允價值，並迫使要約人向受要約人支付股份的公允價值。這種向法院提出的申請可以作為集體訴訟提交。

此外，以色列《公司法》對持有公司90%以上股份或股份類別的股東規定了某些限制。

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目錄表

根據我們的公司章程，我們的董事會人數可以不少於5人，不超過11人，包括法律規定必須任命的任何外部董事。不是外部董事的董事被分成三類，數量儘可能相等。於每屆股東周年大會上，一類董事的任期屆滿，而該類別的董事可獲再度提名以連任三年，任期於選舉後第三年舉行的股東周年大會上屆滿(但根據本公司與Cosmo的認購協議提名參選的任何董事除外，該等董事的任期可能會較早屆滿，視乎Cosmo投資者對Cosmo股份的實益擁有權而定)。這一過程將無限期地持續下去。我們公司章程的這些規定使第三方更難實施我們管理層和董事會反對的控制權變更或收購企圖。

此外，我們還通過了控制權變更保留計劃，並簽訂了僱傭協議，規定在控制權變更的情況下(根據計劃和僱傭協議的定義)，在滿足各種條件的情況下向公司管理人員和員工提供補償。見“項目6B--薪酬--控制保留計劃的變更”。

此外，在某些情況下，以色列的税務考慮可能會使潛在的交易對我們或我們的一些股東不具吸引力。例如，以色列税法並不像美國税法那樣承認免税的股票交易所。關於合併，以色列税法允許在某些情況下延期繳税，但延期取決於許多條件的滿足，包括自交易之日起兩年的持有期，在此期間限制出售和處置參與公司的股份。此外，對於某些換股交易，遞延納税的時間是有限的，當該期限屆滿時，即使沒有發生實際的股份處置，也需要繳納税款。

這些和其他類似條款可能會延遲、阻止或阻礙收購我們或我們與另一家公司的合併，或收購我們相當一部分股份，即使這樣的收購或合併對我們或我們的股東有利。

可能很難執行鍼對我們以及我們在以色列或美國的董事和高級管理人員的美國判決，或者向我們的董事和高級管理人員送達程序。

我們在以色列註冊成立。我們的大多數董事和高管居住在美國境外，我們董事和高管的大部分資產可能位於美國境外。因此，在美國獲得的針對我們或我們的大多數高管和董事的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決，可能不會在美國收取，也可能不會由美國或以色列法院執行。也可能很難在美國向這些人送達訴訟程序，或者在以色列提起的最初訴訟中主張美國證券法的索賠。

我們股東的義務和責任受以色列法律管轄，這在某些方面可能不同於美國公司股東的義務和責任。以色列法律可以將義務和責任強加給以色列公司的股東，而不是強加給美國公司的股東。

我們是根據以色列法律成立的。股東的義務和責任由我們的公司章程和以色列法律規定。這些義務和責任在某些方面與典型的美國公司的股東的義務和責任不同。具體而言，以色列公司的股東有義務對公司和其他股東真誠行事，並避免濫用其在公司的權力，其中包括在股東大會上就修改公司章程、增加公司法定股本、合併和收購以及需要股東批准的利害關係方交易等事項進行投票。此外，股東知道自己有權決定股東投票結果，或者有權任命或阻止任命董事或公司高管，有對公司公平的義務。可用於幫助我們理解這些規範股東行為的條款的含義的判例法有限。這些條款可能被解讀為對我們的股東施加額外的義務和責任，而這些義務和責任通常不會強加給美國公司的股東。

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目錄表

董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的股東對我們的索賠，並可能減少我們的可用資金。

以色列《公司法》和我們的《公司章程》允許我們賠償我們的董事和高級管理人員以董事和高級管理人員身份所做的行為。以色列《公司法》規定，公司不得免除或賠償董事或其高級職員的責任，也不得訂立保險合同，為因下列原因產生的任何金錢責任提供保險：(A)董事或其高級職員違反忠實義務，但保險和賠償除外，條件是董事或高級職員本着善意行事，並有合理理由相信該行為不會損害公司；(B)如果違約是故意或魯莽的，則董事或高級職員違反注意義務，除非違約完全是由於疏忽所致；(C)任何意圖獲取非法個人利益的作為或不作為；或。(D)對該人員或董事施加的任何罰款、民事罰款、罰款或沒收。我們的公司章程規定，我們可以在法律允許的最大範圍內對董事或官員進行豁免或賠償。

我們已經向我們的董事和高級管理人員發出了賠償函，據此，我們同意根據適用的法律，預先賠償他們因以董事或高級管理人員的身份履行行為而產生的任何責任或費用。根據我們最新的年度財務報表，預付賠償金的金額限制在當時股東權益的25%或1000萬美元之間。

我們的賠償義務通過將此類損失和費用的負擔轉嫁給我們，限制了董事和高級管理人員因違反董事職責而造成的金錢損害的個人責任。雖然我們已購買董事及高級職員責任保險，但我們的賠償責任所涵蓋的某些責任或開支可能不在該保險的承保範圍之內，或可能超過承保限額。因此，我們可能需要使用我們的大量資金來履行我們的賠償義務，這可能會嚴重損害我們的業務或財務狀況，並限制那些可能選擇向我們提出索賠的人可用的資金。這些規定和由此產生的成本也可能會阻止我們對董事和高級管理人員違反職責提起訴訟，並可能同樣阻止我們的股東對董事和高級管理人員提起衍生品訴訟，即使此類訴訟如果成功，可能會使我們的證券持有人受益。

我們修訂和重新修訂的公司章程指定位於以色列境內的法院或美國聯邦地區法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能限制我們的股東為與我們發生糾紛而提出有利或方便的司法論壇的能力。

我們修訂和重新修訂的組織章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉維夫地區法院(以色列經濟部)(或者，如果特拉維夫地區法院沒有管轄權，並且沒有其他以色列法院具有管轄權，則紐約地區聯邦地區法院)應是以下唯一和唯一的論壇：(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(2)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工違反對我們或我們股東的受託責任的訴訟，以及(3)根據《公司法》或第5728-1968號《以色列證券法》的任何規定提出索賠的任何訴訟，但在所有案件中，法院對被指名為被告的不可或缺的當事人具有屬人管轄權。此外，美國紐約地區的聯邦地區法院應是根據1933年《證券法》提出訴因的任何申訴的獨家論壇。任何個人或實體購買或以其他方式獲得本公司股本股份的任何權益，應被視為已知悉並同意這些規定。

該法院選擇條款可能會限制股東就其認為有利於或方便與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛而在司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。或者，包括以色列法院在內的法院可能會發現我們的章程中的這些條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序，這可能需要我們在其他司法管轄區產生與解決此類問題相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

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目錄表

一般風險

我們必須遵守美國《反海外腐敗法》。

美國《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)適用於像我們這樣擁有根據《交易法》註冊的證券類別的公司。我們的各種業務可能受到《反海外腐敗法》的約束，該法案一般禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務而向官員行賄或向官員支付其他不當款項。在不同的司法管轄區，我們的業務要求我們和代表我們行事的第三方定期與政府官員互動，包括醫務人員，根據這些法律，他們可能被視為政府官員，因為他們是國有或受控機構的僱員。我們的政策要求遵守這些反賄賂法律；然而，我們在世界許多地區開展業務，這些地區在某種程度上經歷了政府或私人腐敗。因此，強大的反腐敗計劃的存在和實施不能消除我們的員工或代理人已經或將會犯下未經授權的魯莽或犯罪行為的所有風險。如果我們的員工或其他代理商被發現從事這種行為，我們可能會受到嚴厲的懲罰。違反《反海外腐敗法》或對此類違規行為的指控可能會擾亂我們的業務，並對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果造成實質性的不利影響。

未來發行或出售美國存託憑證可能會降低美國存託憑證的市場價格，並導致對我們股東的稀釋。

截至2024年4月4日，根據我們的獎勵計劃，我們擁有購買總計32,988,400股普通股(相當於美國存託憑證的82,471股)和141,814個已發行限制股單位(“RSU”)的未償還期權，每個單位對應一個美國存託憑證，相當於我們400股普通股。此外，截至2024年4月4日，根據我們的獎勵計劃，有2,954,394,628股普通股(相當於7,385,987股美國存託憑證)預留供發行(包括受該計劃下的已發行期權和RSU限制的普通股)。

截至2024年4月4日，我們還擁有未償還認股權證，可購買總計14,016,578份美國存託憑證。所有認股權證均可在2029年4月3日之前的任何時間行使，但須受某些限制和例外情況的限制。權證的加權平均行權價為每股美國存托股份1.18美元，高於美國存託憑證的當前市場價，後者是根據美國存托股份於2024年4月4日在納斯達克的收盤價計算的每股0.5419美元。我們認股權證持有人行使其認股權證的可能性，以及我們因行使認股權證而獲得的任何現金收益的金額，取決於美國存託憑證的市場價格。然而，不能保證我們的未償還認股權證將在其各自到期之前以現金形式存在，因此，它們可能到期時一文不值。

未來大量發行或出售美國存託憑證或可行使、可轉換或可交換為美國存託憑證的證券，或認為該等出售可能於未來發生，包括出售可於歸屬美國存託憑證時發行的美國存託憑證及行使期權、認股權證或其他以股權為基礎的證券，可能會導致美國存託憑證的市價下跌。在行使我們的已發行期權或認股權證的範圍內，將發行額外的美國存託憑證股份，這將導致美國存託憑證持有人的股權被稀釋，並增加有資格在公開市場轉售的美國存託憑證的股份數量。在公開市場出售大量該等股份或可行使該等尚未行使的期權及認股權證，可能會導致美國存託憑證的市價下跌。

美國存託憑證的市場價格可能會出現波動，這可能會給我們的投資者帶來重大損失。金融市場的波動可能對美國存託憑證的市場價格產生重大不利影響。這可能會影響我們的投資者出售其美國存託憑證的能力，對美國存託憑證的投資價值可能會下降。

整體股票市場，特別是納斯達克美國存託憑證的市場價格都會受到波動的影響，我們證券價格的變化可能與我們的經營業績無關。納斯達克上的美國存託憑證的市場價格過去曾出現過波動，我們預計它們將繼續這樣做。美國存託憑證的市價現時及將來會受多項因素影響，包括但不限於：

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目錄表

這些因素及任何相應的價格波動可能會對美國存託憑證的市場價格產生重大不利影響，並導致我們的投資者蒙受重大損失。

此外，生物技術和製藥公司證券的市場價格歷來波動很大。由於與任何一家公司的經營業績無關的原因，這些證券的市場不時經歷重大的價格和成交量波動。過去，新冠肺炎大流行導致金融市場大幅波動和不確定性。最近出現的市場混亂和波動水平的重新抬頭，可能會對我們獲得資本的能力、我們的業務、運營業績和財務狀況以及美國存託憑證的市場價格產生不利影響。在過去，在市場波動之後，股東經常提起證券集體訴訟和衍生品訴訟。如果我們捲入證券或其他訴訟，可能會產生鉅額成本，並將資源和管理注意力從我們的業務上轉移出去，即使我們成功了。

我們的業務受到網絡安全風險的影響。

我們的業務越來越依賴信息技術和服務。與網絡安全風險和網絡事件或攻擊有關的對信息技術系統的威脅繼續增加，其中包括風暴和自然災害、恐怖襲擊、公用事業停機、盜竊、病毒、網絡釣魚、惡意軟件、設計缺陷、人為錯誤以及在維護、維修、更換或升級現有系統時遇到的複雜情況。與這些威脅相關的風險包括：

儘管我們利用各種程序和控制措施來減少對此類風險的暴露，但網絡安全攻擊和其他網絡事件正在演變和不可預測。此外，我們無法控制進行我們的臨牀試驗的第三方、我們的供應商以及我們的系統可能連接和通信的其他信息技術系統。因此，網絡事件的發生可能會在一段時間內不被注意到。

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我們不能確保我們有足夠的手段來彌補我們可能因網絡攻擊而遭受的任何特定損失。任何網絡事件都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

由於美國存託憑證在納斯達克上市，我們產生了巨大的成本，我們可能需要投入大量時間和資源來滿足新的和當前的合規倡議和報告要求。

作為美國的一家上市公司，由於我們的證券在納斯達克上市，我們產生了鉅額的會計、法律和其他費用。這包括與美國證券交易委員會的申報要求和納斯達克上市規則的要求相關的成本，以及第404條和2002年薩班斯-奧克斯利法案(“薩班斯-奧克斯利法案”)其他條款下的任何適用要求。這些規章制度增加了我們的法律和財務合規成本，引入了投資者關係、差旅成本、證券交易所上市費和股東報告等新成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。未來影響美國和以色列上市公司的法律法規的任何變化，包括第404條和薩班斯-奧克斯利法案其他條款下的任何適用要求、美國證券交易委員會採用的規則和法規以及納斯達克上市規則的適用以色列報告要求，都可能導致我們在應對此類變化時增加成本。這些法律、規則和條例可能會使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員責任保險，並且我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者為了獲得相同或類似的承保範圍而產生更高的成本。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人在我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管，並可能要求我們為這些職位支付更高的薪酬。

​

第四項：該公司的最新信息。

A、B、C、B、C、C、

我們的法律和商業名稱是RedHill Biophma有限公司。我們的公司成立於2009年8月3日，根據以色列國的法律註冊為私人股份有限公司。我們的主要執行辦公室位於以色列特拉維夫Ha‘Arba’a Street 21號，電話號碼是972-3-541-3131。

2011年2月，我們完成了在以色列的首次公開募股，據此，我們發行了14,302,300股普通股和7,151,150股可交易第一系列認股權證，以購買7,151,150股普通股，總收益約為1,400萬美元。2012年12月27日，完成美國存託憑證在納斯達克的上市；2018年7月20日，美國存託憑證在納斯達克全球上市。2020年2月13日，我們的普通股在特拉維夫證券交易所自願退市。2023年11月15日，美國存託憑證從納斯達克全球市場轉移到納斯達克。這些美國存託憑證目前在納斯達克上以“RDHL”的代碼進行交易。

美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)維護一個互聯網網站，其中包含報告、委託書、信息聲明和其他有關以電子方式向美國證券交易委員會提交文件的發行人的信息，網址為http://www.sec.gov.

我們的網站地址是http://www.redhillbio.com.我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不構成本年度報告的一部分。

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度，我們的資本支出分別約為9,500美元、25,000美元和115,000美元。我們目前的資本支出包括基本設備和租賃改善。

B.*商業概覽

我們是一家專業的生物製藥公司，主要專注於胃腸道和傳染病。我們的首要目標是成為一家領先的專業生物製藥公司。

我們目前主要專注於推進我們的臨牀階段候選治療方案的開發流程。我們還在美國商業化GI相關產品Talicia^®(奧美拉唑、阿莫西林和利福布汀)和Aemcolo^®(利福黴素)，並繼續探索我們對此類產品和活動的戰略計劃。

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在候選治療藥物中，我們正在探索鴉片正被用作治療各種疾病的潛在藥物，包括胃腸道急性呼吸綜合徵、新冠肺炎和其他作為大流行預防措施一部分的病毒，如埃博拉病毒。炎症性疾病和實體瘤是鴉片類藥物的額外焦點區域。此外，我們正在研究rHB-107(Upamostat)作為新冠肺炎和其他病毒的潛在治療方法，作為大流行準備的一部分，包括埃博拉病毒。

我們目前的治療方案包括五種候選藥物，其中大部分正在臨牀開發中。我們通過識別、驗證和許可或獲得與我們的產品和公司戰略一致、具有良好的治療和商業成功可能性的產品來產生我們的候選治療產品。我們有一種產品是我們主要在內部開發的，已經被批准上市，到目前為止，我們的其他候選治療藥物還沒有產生收入。我們的商業產品Talicia的授權已經超過了它^®對於美國以外的特定地區，我們計劃在獲得批准後，通過在全球和地區基礎上與製藥公司達成許可和其他商業化安排，或通過專門的商業運營或與其他商業階段公司建立潛在合作伙伴關係，將我們的候選治療藥物商業化。我們還在個案基礎上評估共同開發、共同推廣、許可、收購和類似安排。

我們的戰略

我們的目標是成為一家在治療胃腸道疾病和傳染病的藥物商業化和開發方面領先的專業製藥公司。

我們戰略的關鍵要素是：

製藥和生物技術行業競爭激烈。我們的候選治療藥物如果商業化，我們批准的藥物將與現有藥物和療法競爭。此外，還有許多製藥公司、生物技術公司、醫療器械公司、公立和私立大學、政府機構和研究機構

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積極參與針對與我們的候選治療藥物相同市場的產品的研究和開發。這些組織中的許多組織比我們擁有更多的財務、技術、製造和營銷資源。在某些情況下，我們的競爭對手也可以使用不侵犯我們專利的替代技術來配製我們候選治療藥物中的活性材料。因此，他們可能會將能夠與我們的候選人競爭的產品或我們未來可能開發的其他產品推向市場。

我們在美國批准的商業產品。

我們已將美國商業運營總部設在北卡羅來納州羅利市。我們的美國業務推廣Talicia^®治療成人幽門螺桿菌感染和Aemcolo^®用於治療成人旅行者腹瀉。我們正在積極評估各種戰略途徑，包括剝離我們的某些資產。在持續運營的情況下，如果FDA批准，我們的美國業務可能會成為可能在美國推出我們的專利、臨牀晚期候選治療產品的平臺，並可能在美國推出許可中或收購的商業階段產品。

截至2023年12月31日，我們在美國的商業運營由38名員工組成。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的財政年度，商業產品的淨收入分別約為650萬美元和5980萬美元。我們繼續尋求收購其他商業產品，包括但不限於通過許可或促銷交易、資產購買、與擁有商業GI和其他相關資產權利的公司的合資企業、收購或合併或其他業務合併，並在適當的情況下繼續努力將美國管理型醫療服務的渠道和覆蓋範圍擴大到我們的商業產品。我們計劃在美國和其他司法管轄區尋求此類機會；但我們打算將重點放在美國的商業活動上。我們目前在美國推廣和商業化三種GI產品。

塔裏西亞^® (奧美拉唑鎂、阿莫西林和利福平)延遲釋放膠囊10 mg/250 mg/12.5 mg

塔裏西亞^®我們的專利新藥是否已獲準在美國上市，用於治療幽門螺桿菌成人感染。塔裏西亞^®它是由三種批准的藥物組合而成的——奧美拉唑，這是一種質子泵抑制劑（防止消化食物在胃中所必需的氫離子的分泌），加上阿莫西林和利法必拓，它們都是抗生素。talicia^®是口服給病人的。塔裏西亞^® 是我們開發的第一個獲準在美國上市的產品。我們推出了Talicia^®將於2020年3月在美國與我們敬業的銷售團隊合作。

慢性感染幽門螺桿菌刺激胃和小腸的粘膜襯裏。最早發現的幽門螺桿菌細菌及其與消化性潰瘍疾病的關聯獲得了2005年的諾貝爾獎。幽門螺桿菌感染與多種結果相關，包括消化不良（非潰瘍或功能性）、消化性潰瘍疾病（十二指腸潰瘍和胃潰瘍）、原發性胃B細胞淋巴瘤、維生素B12缺乏、缺鐵、貧血和胃癌。

胃癌是全球最常見的癌症之一，也是癌症相關死亡的最常見原因之一，根據世界衞生組織（“世衞組織”）全球2022年的估計，2022年約有660，000人死亡。根據Polk DB等人2010年發表在《自然評論癌症》上的一份報告， 幽門螺桿菌—誘導性胃炎是胃癌最強的單一危險因素，根除胃癌， 幽門螺桿菌顯著降低無癌前病變的感染者罹患癌症的風險。

塔裏西亞^®的目標是比現有的更廣泛的適應症幽門螺桿菌治療，作為一種治療幽門螺桿菌感染，與潰瘍狀態無關。

我們獲得了塔裏西亞的權利^®根據與Giaconda Limited的協議。見“項目4.公司信息”-B.業務概述-收購、商業化和許可協議-收購Talicia^®、RHB-104和RHB-106。

2021年12月5日，我們與蓋蘭醫療公司簽訂了Talicia的獨家許可協議^®在阿聯酋。見"項目4。公司信息—B業務概述—收購、商業化和許可協議與Gaelan Medical的許可協議"。2023年8月1日，我們宣佈Gaelan Medical已獲得市場營銷

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目錄表

在阿聯酋，Gaelan Medical隨後為Talicia下了首份商業訂單，該訂單於2023年12月從CMO發出。

2022年11月，我們宣佈了Talicia的3期臨牀試驗的後期分析^®支持Talicia的有效性和安全性^®作為經驗性的一線治療幽門螺桿菌患者感染與肥胖、體重指數(BMI)或糖尿病狀態無關。

監管地位

2019年11月1日，塔裏西亞^®獲得了FDA的批准，並有資格獲得總計八年的美國市場獨家經營權。

2014年11月，Talicia^®被FDA授予QIDP稱號QIDP指定是根據FDA的《立即生成抗生素激勵法》（GAIN）授予的，該法案旨在鼓勵開發新的抗生素藥物，用於治療可能對公共健康構成嚴重威脅的嚴重或危及生命的感染。

2023年9月，我們宣佈FDA已經批准了我們對Talicia的補充新藥申請(sNDA^®，允許改變為更靈活的給藥方案，使患者能夠每天服用Talicia三次，與食物至少相隔4小時。這使患者能夠遵循方便的“早餐、午餐和晚餐”給藥程序，這可能有助於提高患者的依從性，並優化成功的可能性幽門螺桿菌根除。他説：

2023年11月，我們宣佈FDA已正式授予Talicia^®根據Gain Act的規定，通過QIDP指定獲得五年的額外市場獨家經營權。這筆贈款是在為批准Talicia而授予的三年獨家經營權之外的^®根據第505(B)(2)條。塔裏西亞^®在2034年之前受到其廣泛的知識產權套件的保護。

2024年1月，我們宣佈美國專利商標局(USPTO)發佈了一項新的專利，涵蓋Talicia^®作為一種根除的方法幽門螺桿菌不考慮體重指數。新專利預計將為Talicia提供保護^®直到2042年5月。

2024年3月，我們宣佈Talicia獲得了一項新的美國專利，該專利涉及將其用作綜合治療幽門螺桿菌感染，將其專利保護延長至2034年2月。

市場與競爭

2017年美國胃腸病學會臨牀治療指南幽門螺桿菌感染通常建議不要用目前依賴於抗生素克拉黴素的標準護理療法來治療大多數美國人口。美國胃腸病學會建議，在患者以前用含有克拉黴素的方案治療失敗、有大環內酯類藥物暴露的情況下、在克拉黴素耐藥未知的地區或克拉黴素耐藥15%或以上的地區，不要使用以克拉黴素為基礎的三聯療法。據估計，克拉黴素在美國的耐藥性超過20%(Park JY，Dig Dis Sci)。2016)。根據Malfertheiner P.等人的研究，目前這種基於克拉黴素和甲硝唑的標準治療方法在大約25%-40%的患者中失敗，原因是產生了抗生素耐藥性。(Gut 2012)，O‘Connor A.等人。和Venerito M.等人。(消化2013年)。根據Shiota等人2015年的一份出版物，估計幽門螺桿菌克拉黴素耐藥性，克拉黴素是一種標準治療抗生素，用於治療 幽門螺桿菌在2009年至2013年之間翻了一番。根據格雷厄姆等人2021年發表的一篇文章，儘管克拉黴素仍被廣泛用於治療， 幽門螺桿菌到2000年，耐藥性增加導致克拉黴素三聯療法普遍無效。最近的一項III期研究表明，PPI/阿莫西林/克拉黴素聯合方案治療克拉黴素耐藥患者僅產生32%的療效。

塔裏西亞^®旨在解決生物多樣性的高阻力問題幽門螺桿菌將細菌與目前標準護理療法中常用的抗生素進行比較。Talicia的批准在一定程度上得到了美國兩項治療糖尿病的陽性3期研究的結果的支持。幽門螺桿菌-陽性的成人患者抱怨上腹部疼痛和/或不適。Talicia的驗證性3期研究^®展示了84%的數據消除幽門螺桿菌感染Talicia病毒^®相比之下，

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活性對照組（p ®組vs.活性對照組64.7%。

幽門螺桿菌根據Kakelar HM等人2018年發表在《科學》雜誌上的一份報告，細菌感染影響了全球50%以上的成年人。胃癌根據Hooi Jky等人的一份報告，大約有35%的美國人口。2017年出版於胃腸病學。在美國，我們估計每年大約有200萬名患者接受治療H.幽門 根除，基於2021年紅山資助的市場評估，由 IQVIA。

塔裏西亞^®在美國面臨來自某些品牌處方療法的競爭，這些處方療法被指定用於治療幽門螺桿菌感染，包括幽門螺桿菌^®（Allergan plc銷售）和Voquezna^®（Phathom Pharmaceuticals銷售）以及Pylera的仿製藥^®（Endo International銷售）和某些療法的單個組分，包括但不限於Pylera和PrevPac。此外，Talicia的各個組成部分，^®雖然利法布立沒有同等劑量，但有些醫生可能會開單獨的Talicia成分，^®劑量與批准的藥物和方案不等同。我們也可能接觸到潛在的有競爭力的產品，這些產品可能正在開發中以治療幽門螺桿菌感染。

我們相信塔裏西亞^®比其他上市藥物提供了顯著的益處，部分原因是在我們的III期項目中證明的療效、耐受性和耐藥性特徵，該項目顯示對利法布立無細菌耐藥性，對克拉黴素和甲硝唑具有高耐藥性。

Aemcolo^®

Aemcolo^®含有194毫克的利福黴素，是一種口服的、吸收最小的抗生素，被FDA於2018年批准用於治療由非侵襲性菌株引起的旅行者腹瀉。大腸桿菌成人(“旅行者腹瀉”)。2019年10月，我們與Cosmo的全資子公司簽訂了經修訂的許可協議，根據該協議，我們獲得了將Aemcolo商業化的獨家權利^®在美國(《Cosmo許可協議》)。2019年12月，我們啟動了Aemcolo的商業化^®在美國，請參閲“項目4.公司信息-B.業務概述-收購、商業化和許可協議-Aemcolo的獨家許可協議^®”.

監管地位

Aemcolo^®2018年11月16日獲得FDA批准，用於治療成人非侵入性大腸桿菌菌株引起的旅行者腹瀉。科斯莫把埃姆科洛號^® NDA和IND to RedHill U.S.，於2019年11月27日接受。這一承諾還包括承諾完成任何與保密協議有關的上市後要求或承諾。有兩項兒科研究需要完成，以滿足PREA的要求，並具有所需的里程碑日期：

市場與競爭

Aemcolo^®是一種使用MMX工程的利福黴素SV的新制藥產品^®技術MMX的應用^®利福黴素SV的技術允許抗生素直接進入結腸，旨在避免對生活在胃腸道上部的有益細菌菌羣產生有害影響。Aemcolo的特定溶出度曲線^®片劑增加了抗生素的結腸處置，從而達到最佳的腸道濃度，從而減少了其在下腸道的全身吸收。

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2017年10月，FDA授予Aemcolo QIDP和Fast Track稱號^®。具有QIDP名稱，用於治療嚴重或危及生命的感染的抗菌或抗真菌藥物，以及新的化學實體(NCE)名稱Aemcolo^®享有2028年前的市場獨家經營權。

由於COVID—19疫情導致旅行量大幅減少，旅客腹瀉市場於二零二零年及二零二一年受到重大影響，我們並未從出售Aemcolo中產生有意義的收入，^®此後我們不希望埃姆科洛^®我們無法保證我們將創造有意義的收入，因為當美國國際旅行恢復到疫情前的水平時，我們將無法保證我們將創造有意義的收入。

2021年12月，我們和COSMO修改了COSMO許可協議，任何一方都可以在事先通知的情況下隨時終止COSMO許可協議。

我們已經實施了計劃，包括重新啟動Aemcolo的積極實地推廣^®，以支持和發展Aemcolo^®在COVID—19之前產生了旅行限制

根據疾病控制和預防中心(CDC)的數據，旅行者腹瀉是最常見的旅行相關疾病。疾控中心黃皮書指出，根據目的地和旅行季節的不同，旅行者腹瀉的發病率高達70%。旅行者的腹瀉通常會導致短期發病率，對旅行計劃產生不利影響。未經治療的腹瀉也可能導致被低估的慢性併發症風險，包括功能性腸道疾病。

在美國有幾種相互競爭的治療旅行者腹瀉的藥物。其中一個主要競爭對手是西發山^®利福昔明(由Salix製藥公司銷售)是一種處方藥，被批准用於治療成人和兒童患者由非侵入性大腸桿菌引起的旅行者腹瀉，治療IBS-D，並降低成人明顯肝性腦病復發的風險。Aemcolo^®也與氟喹諾酮類和阿奇黴素等非專利抗生素競爭。Aemcolo^®還與氟喹諾酮類和阿奇黴素等仿製抗生素、處方藥和OTC抗腹瀉藥物如洛哌丁胺和次水楊酸鉍、益生菌和醫療食品競爭，這些藥物可以緩解症狀。我們還可能接觸到潛在的競爭產品，這些產品可能正在開發中，以治療或預防旅行者腹瀉，包括新的抗生素，抗腹瀉藥物和疫苗。

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我們的治療候選人

摘要

我們的五個候選治療藥物正在進行的開發計劃中，大多數處於臨牀開發階段，包括“opaganib”、“rHB-107”(Upamostat)、“rHB-104”、“rHB-102(Bekinda)”^®)“、”RHB-204“以及相關的研究和發展計劃，其中最先進的描述如下。

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奧帕加尼

Opaganib是一種新的化學實體，是一種專利的、一流的口服鞘氨醇激酶-2(SK2)選擇性抑制劑，具有觀察到的抗癌、抗炎和抗病毒活性，針對多種腫瘤學、病毒、炎症和胃腸道適應症。最初被指定為ABC294640的化合物在推薦的Inn：List 79,2018中獲得了一個國際非專利名稱opaganib。

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Opaganib抑制SK2，這是一種催化脂質信號分子鞘氨醇1-磷酸(S1P)形成的脂激酶。S1P促進腫瘤生長、增殖和病理炎症，包括腫瘤壞死因子α信號和其他炎性細胞因子的產生。具體地説，通過抑制SK2酶，opaganib阻止S1P的合成，S1P調節細胞增殖、遷移、免疫細胞運輸和血管生成等基本生物學過程，還參與免疫調節和抑制T細胞的先天免疫反應。

基於對該分子進行的臨牀前研究，Opaganib提出的抗病毒機制可以抑制正鏈單鏈核糖核酸(“RNA”)病毒的複製，冠狀病毒，特別是SARS-CoV-2是其中的一員。通過與SK2結合，opaganib抑制SK2被招募到病毒複製-轉錄複合體中，從而阻止病毒在細胞內的複製過程。由於SK2是一種人類宿主因子，奧帕加尼的擬議作用預計將保持對已知和新出現的令人擔憂的SARS-CoV-2變種的效果，而不考慮病毒尖峯蛋白的突變。此外，臨牀前的體內研究表明，阿帕加尼有可能減少腎臟纖維化，降低流感病毒感染的病死率，並通過降低支氣管肺泡灌洗液中IL-6和TNF-α的水平來改善細菌誘導的肺炎肺損傷。

2015年3月30日，我們與Apogee Biotech Corporation(“Apogee”)簽訂了全球獨家許可協議，根據協議，Apogee授予我們ABC294640的全球獨家開發和商業化權利(我們隨後將其更名為opaganib，如上所述，在2018年獲得了一個國際非專有名稱opaganib)和所有適應症的額外知識產權。見“項目4.公司信息-B.業務概述-收購、商業化和許可協議-鴉片許可協議”。

2022年3月，我們與久保簽訂了在韓國治療新冠肺炎的奧帕加尼獨家許可協議。見“-項目4.公司信息-B.業務概述-收購、商業化和許可協議-與Kukbo的許可協議”。

Opaganib的開發得到了授予Apogee的美國聯邦和州政府機構的贈款和合同的支持，這些機構包括NCI、BARDA、美國國防部和FDA的孤兒產品開發辦公室。

市場與競爭

奧帕加尼目前正在被開發用於幾個潛在的適應症，包括用於治療嚴重的新冠肺炎肺炎、膽管癌(膽管癌)、前列腺癌和核輻射防護。

新冠肺炎是由冠狀病毒SARS-CoV-2引起的疾病。臨牀譜還沒有很好的定義，範圍從無症狀感染到肺炎和急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)並可能導致死亡的多器官衰竭。65歲以上的患者和那些有嚴重併發症的患者，如糖尿病、心臟病或肺部疾病，更容易發展為嚴重疾病，與其他健康的年輕患者相比，他們的死亡率相對更高。根據世衞組織的數據，截至2024年3月3日，全球累計確診新冠肺炎病例超過7.74億例，其中累計報告死亡700多萬例。美國食品和藥物管理局已經批准了幾種治療新冠肺炎的方法，其中一些處於緊急使用授權之下。這些療法包括但不限於抗病毒藥物、免疫調節劑和單抗。FDA已批准或授權某些抗病毒藥物，以降低包括Veklury在內的輕中度新冠肺炎患者的住院或死亡風險^®(Redesivir)被批准用於某些成人和兒童，Paxlovid™(尼馬瑞韋與利托那韋聯合包裝)被批准用於某些成年人，並根據歐盟法規授權用於青少年，而Lagevrio™(Molnupiravir)根據歐盟法規授權用於某些成年人。。截至提交本報告時，據我們所知，FDA迄今尚未批准任何口服抗病毒療法用於治療患有嚴重疾病的住院患者。到目前為止，美國食品和藥物管理局和其他監管機構也已經批准了幾種針對SARS-CoV-2的疫苗，目前正在為新冠肺炎開發多種額外的疫苗和藥物療法。

膽管癌(膽道癌)是一種高度致命的惡性腫瘤。根據美國癌症協會的報告，美國每年約有8000人被診斷為肝內和肝外膽管癌症，研究報告膽管癌發病率增加，這主要歸因於這種疾病診斷的進步(Gores GJ，肝臟病學，2003)。手術完全切除是目前已知的唯一根治方法。

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對於膽管癌；然而，只有少數患者在診斷時被歸類為可切除的腫瘤。其他治療方法包括放射治療和化療，但這些治療對膽管細胞癌患者的療效也是有限的，對於初次化療失敗的復發患者的預後非常差，總體中位生存期約為一年(Valle J等人)。《新英國醫學雜誌》2010年版)。近年來，FDA已經批准了幾種專門針對膽管癌的靶向藥物治療。2020年4月，FDA批准了Pemazyre^®(Pemigatinib，Incell Corporation)是第一種被批准用於治療膽管癌的藥物，適用於患有晚期膽道癌的成年人，這些人的癌症在至少一次化療後出現增長，並且其腫瘤具有FGFR2基因突變。FGFR2基因融合在肝內膽管細胞癌患者中被發現，報道的發生率為14%到23%(Prete MG，Explor Target Antioma Ther，2021)。2021年8月，FDA批准了Tibsovo^®(ivosidenib，Servier PharmPharmticals LLC)，用於FDA批准的試驗檢測到的異檸檬酸脱氫酶-1(IDH1)突變的成年患者，這些患者患有先前治療的、局部晚期或轉移性膽管癌。IDH1突變也在肝內膽管細胞癌患者中發現，據報道發生率為7%至20%(Prete，2021)。2022年9月，FDA批准了第一種免疫療法Imfinzi^®(杜伐單抗、阿斯利康)聯合吉西他濱、順鉑治療轉移性或局部晚期膽管癌。我們認為，對於大多數膽管癌患者來説，對新療法的醫療需求仍然很高，尚未得到滿足。目前有幾種藥物處於膽管癌的晚期臨牀開發階段。根據美國癌症協會的數據，肝內和肝外膽管細胞癌患者的5年相對存活率在2%到24%之間，這取決於腫瘤的類型和診斷時的階段。

前列腺癌是美國男性第二常見的癌症，也是導致癌症死亡的第二大原因。美國癌症協會估計，2024年將有大約299,010例前列腺癌新病例被診斷出來。前列腺癌更有可能發生在老年男性、非裔美國男性和非洲血統的加勒比海男性身上。治療方案取決於每個病例，包括手術、放射治療、冷凍治療、化療、激素治療和免疫治療。有幾種已批准用於治療前列腺癌的藥物，以及幾種正在開發中的藥物正在等待美國的批准。

急性輻射綜合徵(ARS)是由大劑量穿透性輻射在短時間內照射身體而引起的一種急性疾病。ARS的臨牀表現分為幾個亞型，包括但不限於造血(H-ARS)和胃腸(GI-ARS)亞型。

急性呼吸窘迫綜合徵是罕見的，然而，由於放射性或核事件造成的輻射暴露有可能影響到大量的人。美國政府已經認識到有必要開發和擴大適當的醫療對策(MCM)來應對輻射損傷，包括ARS的輻射損傷。

FDA批准的可用於治療H-ARS的MCM包括Neupogen^®(菲格拉蒂姆，安進，食品和藥物管理局，2015年批准)，Neulasta^®(PEGFILGRATIM，安進，FDA於2015年批准)，以及Leukine^®(薩格拉莫蒂姆，Partner Treateutics Inc.，最初是賽諾菲，FDA於2018年批准)，這是刺激中性粒細胞恢復的白細胞生長因子，以及Nplate^®(羅米普替姆，安進，美國食品和藥物管理局於2021年批准)，這是一種促血小板生成素受體激動劑，可以刺激人體產生血小板。FDA還批准了Udenyca的新適應症^®(pegfilgratim-cbqv，Coherus BioSciences，Inc.，FDA，2022年批准)，Stimufend(pegfilgratim-fpgk，Fresenius Kabi，FDA，2023年批准)和Zitenzo(pegfilgratim-bmez，Sandoz Inc.，2024年批准)，它們是Neulasta的生物仿製藥^®，以提高急性暴露在骨髓抑制劑量輻射(H-ARS)下的患者的存活率。此外，H-ARS的其他候選者正在開發中，也可能有其他ARS亞綜合徵的候選者正在開發中。據我們所知，到目前為止，還沒有任何藥物被FDA批准用於GI-ARS亞綜合徵。

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臨牀發展

新冠肺炎

臨牀前數據表明，阿帕加尼具有抗炎和抗病毒活性，有可能減少炎症性肺部疾病，如肺炎，並減輕肺纖維化損害。2020年9月，我們宣佈奧帕加尼顯示出對引起新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒的有效抑制，實現了對病毒複製的完全阻斷體外培養人肺、支氣管組織模型。此外，臨牀前體內研究表明，阿帕加尼可降低流感病毒感染的病死率，並通過降低支氣管肺泡灌洗液中IL-6和TNF-α的水平來減輕銅綠假單胞菌所致的肺損傷。

臨牀前研究的初步結果表明，在急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)動物模型中，服用250毫克/公斤的阿帕加尼可以減少血栓形成(凝血)。這項臨牀前研究旨在評估奧帕加尼在減少脂多糖誘導的肺部炎症模型中原位不良血栓栓子事件發生率方面的有效性。我們研究的初步結果顯示，在ARDS的臨牀前模型中，奧帕加尼250 mg/kg可以減少血栓長度、重量和血栓總積分。我們相信，這些初步結果增加了已知的奧帕加尼的抗病毒和抗炎活性，併為在與新冠肺炎病相關的病理生理過程中發揮獨特的三重作用提供了可能性。

2020年9月，Apogee獲得了賓夕法尼亞州新冠肺炎疫苗、治療和治療計劃的撥款，該計劃支持前景看好的新冠肺炎新療法的快速發展。

ABC-201：全球第2/3階段研究

2020年7月，我們啟動了一項全球2/3期臨牀試驗，評估阿帕加尼對重症新冠肺炎肺炎住院患者的療效。這項全球性的多中心、隨機、雙盲、平行對照、安慰劑對照試驗共招募了475名需要住院和補充氧氣治療的患者。這項研究在10個國家獲得批准。

2021年9月，我們報道了在住院的重症新冠肺炎肺炎患者中進行的奧帕加尼(ABC294640)全球第2/3期研究的初步頂級數據顯示，該研究沒有達到其主要終點。對研究效果終點的分析確實顯示出在包括主要終點在內的多個終點中，與安慰劑相比，阿帕加尼布組有傾向於服用阿片安慰劑，儘管沒有達到統計學意義。

2021年10月，我們報告了對這項研究進行進一步分析的新數據，結果顯示，與安慰劑對照組相比，口服阿帕加尼治療組的死亡率在統計上顯著降低了62%，室內空氣恢復正常的時間和出院時間的中位數也有了統計上的顯著改善，共有251名住院的中度嚴重新冠肺炎患者，佔研究參與者的54%。

這些結果來自於對251名研究參與者的數據進行的事後分析，這些參與者在基線時需要吸入氧氣(FiO2)的比例高達60%。FiO2≤60%的患者仍被認為受到嚴重影響，通常需要通過鼻管或面罩進行氧氣補充。

對來自opaganib 2/3期研究的高達60%的患者亞組的FiO2進行分析，研究中FiO2水平的中位數，這些患者在標準治療(包括地塞米松和/或瑞德韋爾)的基礎上，再接受Opaganib或安慰劑治療，結果顯示，在這一亞組住院的中重度患者中，跨終點的益處一致。鑑於這一子集的後自組織特徵，重要的統計推斷不能被正式歸類(給出名義值)。我們還進行了敏感度分析，以説明缺失的數據可解釋性：

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還對敏感性分析組的基線風險因素及其對死亡率結果的潛在影響進行了詳細分析，結果表明，無論分組/風險因素如何，效益都得到了有力的維持，證實了所觀察到的積極結果是由於鴉片類藥物。

2022年1月，我們報告了對篩查時聚合酶鏈式反應陽性的所有2/3期研究患者進行預先指定分析的新數據，表明奧帕加尼將病毒RNA清除的中位時間縮短了至少4天。用奧帕加尼治療導致病毒核糖核酸清除的中位數為10天，而在安慰劑治療14天結束時，安慰劑組的病毒核糖核酸清除中位數仍未達到(風險比1.34；標稱p值=0.043，N=437/463)。就我們所知，奧帕加尼是第一個口服新藥候選藥物，顯示出改善了嚴重新冠肺炎肺炎患者的病毒核糖核酸清除。這一數據為阿帕加尼潛在的抗病毒活性提供了臨牀證據。

2022年2月，我們報告了來自階段2/3研究的兩個預先指定的分析的其他結果。第一項分析顯示，在接受雷米西韋和皮質類固醇治療的患者服用阿帕加尼時，顯著降低了死亡率，這是住院患者可用的最佳護理標準(SOC)。這項研究對所有在基線水平接受雷米西韋和皮質類固醇治療的患者進行的分析表明，接受阿帕加尼治療的患者的死亡率顯著提高了70.2%，到第42天，阿帕加尼ARM+SOC的死亡率為6.98%(n=3/43)，而安慰劑+SOC的死亡率為23.4%(n=11/47)(p值=0.034)。

第二項分析進一步表明，阿帕加尼在恢復時間上有顯著的益處，定義為在第14天時在WHO Ordinal量表上達到1分或更低。預先指定的分析顯示，阿帕加尼在康復時間內產生了顯著的34%的益處，37.4%的接受阿帕加尼治療的患者(n=86/230)達到了這一效果，而安慰劑+SOC組的患者(n=65/2333)達到了27.9%(p值=0.013，危險比1.49)。

II/III期臨牀試驗的安全性數據顯示，奧加尼具有良好的耐受性，研究組之間的不良事件平衡。

已從歐盟EMA、美國FDA、英國MHRA和其他機構收到了關於潛在批准途徑的指南，包括對未來緊急使用批准進行確證性研究的要求。

我們將繼續與美國和其他政府機構和非政府組織進行討論和合作，以支持在公共衞生利益領域（包括大流行病預防和醫療對策）的持續發展。目前正在進行臨牀前評估。目前還在與對各領土的奧帕加尼布權利感興趣的潛在夥伴進行討論。

ABC-110：美國第二階段研究

2020年12月，我們宣佈我們的隨機、雙盲、安慰劑對照的美國第二階段試驗阿帕加尼在新冠肺炎肺炎住院患者中顯示出積極的安全性和有效性數據。這項試驗沒有統計學意義，招募了40名需要住院和補充氧氣的患者。

該研究的數據於2022年5月發表在Open Forum Infectious Diseases上。

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臨牀前研究

2021年9月，我們公佈了一項臨牀前研究的結果，證明瞭阿帕加尼在單側輸尿管梗阻誘導的腎間質纖維化模型中顯著降低腎纖維化的效果。報告顯示，超過20%的新冠肺炎住院患者發生急性腎功能衰竭。該計劃的目的是體內有效性研究是為了驗證阿帕加尼在單側輸尿管梗阻(UUO)模型中對腎臟炎症和纖維化的影響-這是一種具有良好特徵的腎臟纖維化模型。研究結果表明，阿帕加尼顯著減少了腎臟纖維化。

奧帕加尼對引起新冠肺炎的SARS-CoV-2顯示了強大的抗病毒活性，完全抑制了病毒在小鼠體內的複製體外培養人肺、支氣管組織模型。2021年6月，我們宣佈，一項臨牀前研究的初步結果顯示，非細胞毒性劑量的阿帕加尼對新冠肺炎的貝塔和伽瑪變體具有有效的抑制作用。我們在2021年8月進一步宣佈，在人支氣管上皮細胞的3D組織模型中，奧帕加尼顯示出對Delta變體複製的強烈抑制，同時保持了相關濃度的細胞活力。基於opaganib獨特的宿主靶向機制和本研究的初步結果，我們認為opaganib很可能也會保持其對新興新冠肺炎變異體的活性。

2022年4月，我們公佈了研究結果，其中奧帕加尼被觀察到具有強大的在體外培養中對癌症的療效奧密克戎SARS-CoV-2變異株，同時保持宿主細胞活性，以及在2022年10月，我們公佈的研究結果顯示，初步證據表明體外培養鴉片和rHB-107對奧密克戎BA.5亞型新冠肺炎的療效。

2022年9月，我們宣佈了新的體外培養數據顯示，在單側輸尿管梗阻誘導的腎間質纖維化模型中，阿帕加尼有顯著降低腎纖維化的潛力。

在NIAID贊助的一項體外研究中，奧帕加尼在人類呼吸道上皮細胞系中展示了抗甲型H1N1流感的活性。在成功完成上述測試後，猶他州立大學啟動了進一步的奧帕加尼治療C57BL/6小鼠甲型流感病毒感染(H1N1pdm)的體內研究，以確定奧帕加尼的療效。這項實驗在技術上是有缺陷的，因為陽性對照也只有最低限度的效果。目前正在討論在2023年第一季度使用更標準的Balb-C小鼠和更高劑量的奧司他韋重複實驗。

2023年10月，我們宣佈，在美國陸軍傳染病醫學研究所(USAMRIID)進行的體內埃博拉病毒研究中，奧帕加尼以每天兩次150毫克/公斤(BID)的劑量在統計學上顯著延長了生存時間，使其成為第一個在埃博拉病毒疾病中顯示活性的宿主導向分子。美國陸軍的這項研究測試了三種劑量的鴉片(50、100和150毫克/公斤，BID)，針對不活動的車輛控制臂。體內研究結果顯示，奧帕加尼150 mg/kg組的平均存活時間為11.2d(2.6d)，顯著高於非活動載體對照組的5.5d(p=0.0279)。與賦形劑對照組相比，150 mg/kg劑量組小鼠存活率提高了30%。2023年12月，我們進一步宣佈，奧帕加尼與Veklury聯合使用時，顯示出強大的協同效應^®在美國陸軍資助並進行的一項新的埃博拉病毒體外研究中，Remdesivir，Gilead Sciences，Inc.，顯著改善了病毒抑制，同時保持了細胞活力。

ABC-108：晚期不能切除的膽管癌

在梅奧診所設在亞利桑那州和明尼蘇達州的主要校區、MD安德森癌症中心、亨茨曼癌症研究所、猶他健康大學和埃默裏大學，使用opaganib治療晚期、無法切除的肝內、肝門周圍和肝外膽管癌患者的2a期臨牀研究正在進行中。2018年9月，我們宣佈研究達到了兩階段研究設計第一階段的預定療效目標，因此，研究繼續進行到第二階段。阿帕加尼治療是這項研究的第一部分，旨在招募39名可評估的患者，於2020年1月完成登記。主要目的是確定膽管癌細胞對阿帕加尼治療至少4個月的客觀應答(OR)，即完全應答(CR)和部分應答(PR)加上病情穩定(SD)的有效率(RR)。這一隊列的初步數據表明，39人中有6人(58人中)

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全部入選)可評估療效的患者在至少4個月內達到病情穩定或更好的主要終點，具有良好的安全性和耐受性，接受大量預處理的晚期膽管癌患者。

2019年10月，向FDA提交了奧帕加尼與抗自噬藥羥基氯喹(HCQ)共治療的擴展隊列。這個隊列的主要終點是確定持久疾病控制率(DDCR)，定義為使用鴉片和HCQ治療至少四個月的疾病控制率(DCR)。這項研究的第二部分，即共同治療隊列的招募，於2020年7月開始。隊列包括兩個階段：第一階段，加速劑量遞增磨合，招募最多15名可評估安全性和耐受性的患者；第二階段，20名患者的治療，在第一階段確定的劑量中可評估，以確定安全性和耐受性。2022年5月，雷德希爾結束了對第二劑量等級的登記，500毫克的奧帕加尼和200毫克的HCQ投標。該研究提前結束的主要原因是自新冠肺炎大流行開始以來，入學人數大幅放緩。最後一名入選的患者在10個週期內病情穩定，對治療的耐受性很好。因此，雷德希爾與亞利桑那州梅奧的治療醫生合作，安排在單一患者IND下繼續對患者進行治療。

共有65名患者參加了這項研究，其中7名患者處於第二部分的第一階段安全磨合。在第二部分的7名患者(4名可評估療效)中，有一名受試者表現出持續穩定的疾病10個月，並已過渡到單一患者IND。雷德希爾預計將在2023年上半年收到數據分析和企業社會責任。

第一部分的主要目的是確定膽管癌細胞對阿帕加尼治療至少4個月的客觀反應(OR)，即完全和部分反應(CR，PR)加上穩定疾病(SD)的應答率(RR)。第2部分的主要目的是確定持久疾病控制率(DDCR)，定義為使用阿帕加尼和HCQ治療至少四個月的疾病控制率(DCR)。

2017年4月，FDA批准鴉片孤兒藥物指定用於治療膽管癌細胞。孤兒藥物的指定使我們能夠受益於各種開發激勵措施，以開發用於這一適應症的阿片類藥物，包括對合格的臨牀測試的税收抵免，在提交潛在的NDA時免除處方藥使用費(PDUFA)，如果獲得批准，治療膽管癌的七年市場專營期(除某些例外情況外)。

EAP治療晚期不能切除的膽管癌

EAP是為那些沒有資格參加或因其他原因無法訪問正在進行的ABC-108晚期不可切除膽管癌臨牀試驗的合格參與者而設立的。這項計劃的目的是在獲得當地監管機構的批准之前，提供用於治療膽管癌的奧帕加尼。如上所述，隨着研究ABC-108的終止，研究ABC-108中的一個受試者已轉變為單一患者IND。我們無法預測這一計劃將持續多久，我們可能會出於各種原因決定不繼續使用EAP，包括但不限於資源和Opaganib的可用性。

ABC-101：晚期實體腫瘤

一項第一階段的研究，即對阿帕加尼在晚期實體腫瘤中的首次臨牀評估於2015年夏天完成。最終結果表明，這項在南卡羅來納醫科大學(MUSC)進行的研究成功地達到了主要和次要終點，證明瞭該化合物具有良好的耐受性，可以安全地給癌症患者服用預測具有治療活性的劑量。

在這項研究中，21名晚期實體腫瘤患者接受了阿帕加尼的治療，其中大多數是胃腸道癌症患者，包括胰腺癌、結直腸癌和膽管癌。

這項研究首次對血漿S1P水平進行了縱向分析，將其作為鞘磷脂靶向藥物活性的潛在藥效學生物標誌物。服用奧帕加尼後，S1P水平迅速顯著下降，有幾名患者病情穩定時間延長。

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這項研究得到了美國國家癌症研究所(NCI)授予MUSC Holling癌症中心(NCI指定的癌症中心)和FDA孤兒產品開發辦公室(OOPD)授予Apogee的贈款的支持。

ABC-107：前列腺癌

這項由研究人員贊助的研究於2020年3月在南加州大學霍林斯癌症中心和埃默裏大學啟動了這項研究：在服用恩扎魯胺或阿比拉特龍的前列腺癌進展患者中添加奧帕加尼和雄激素拮抗劑的第二階段研究。這項研究由邁克爾·B·禮來博士領導。這項研究得到了授予南加州大學國家癌症研究所撥款的支持。

這是一項阿帕加尼在雄激素信號阻滯劑阿比特龍或苯扎魯胺治療期間進展的轉移性去勢抵抗前列腺癌患者的2期療效研究。這項研究將包括一項初步的安全“磨合”隊列，患者將在繼續使用先前的阿比特龍或苯扎魯胺的同時接受奧帕加尼治療，以證明在這一新患者羣體中的耐受性，並證明奧帕加尼對血液前列腺特異性抗原(PSA)水平的影響。如果這些患者沒有不良反應，將增加兩個隊列，最多27名患者，每個患者在阿比特龍或苯扎魯胺治療期間病情惡化。這些患者將繼續使用以前的雄激素阻滯劑(阿比特龍或苯扎魯胺，以及促性腺激素釋放激素GnRH受體激動劑/拮抗劑)。這項研究的主要目標是使用基於前列腺癌工作組3(PCWG3)標準的PSA、骨掃描和RECIST測量的綜合指標來衡量在奧帕加尼聯合阿比特龍或苯扎魯胺治療期間疾病控制的患者比例。

第一名患者於2020年3月入選，最後一名患者於2022年12月入選，完成66名患者的入選：1a組(阿比特龍+奧帕加尼250 mg，2次/d)3例，1b組(苯扎魯胺+奧帕加尼250 mg，2次/d)3例，2組(阿比特龍+奧帕加尼500 mg，2次/d)26例，3組(苯扎魯胺+奧帕加尼500 mg，2次/d)34例。所有的病人現在都不在學習中。疾病控制是這項研究的主要終點，被定義為在至少16周內沒有進展，主要在500毫克阿帕加尼BID隊列中進行評估，隊列2和3。總共有11名患者實現了疾病控制：3名在聯合引入隊列中；4名(15%；95%可信區間4-35%)在隊列2(阿比特龍)；4(12%；95%可信區間3-27%)在隊列3(苯扎魯胺)。治療總體上耐受性良好；毒性類似於先前對阿帕加尼的研究，主要是神經精神方面的毒性。一種新的毒性，視網膜下積液，表現為視力障礙，在接受阿帕卡尼和阿比特龍治療的一名患者中被注意到。但在患者停止服用阿帕加尼後的幾天內，這個問題就解決了。雖然以前沒有認識到這種毒性，但這種毒性在過去可能被誤解為視覺幻覺。其他研究人員發起的奧帕加尼治療前列腺癌的臨牀研究正在與製藥合作伙伴可能的合作下進行。

ABC-104：腫瘤學支持、放射防護劑：頭頸癌治療中放射相關性粘膜炎的預防

一項評估阿帕加尼在接受治療性放射治療的頭頸部癌症患者中作為放射防護劑的1b期研究目前被擱置。

核輻射防護髮展計劃

2022年11月，我們宣佈加快Opaganib的核輻射防護髮展計劃，新公佈的數據來自8個美國政府資助的項目體內研究和其他實驗表明，鴉片與以下因素有關：

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此外，在2022年11月，我們宣佈了更多積極的體內一項新的臨牀前研究評估了奧帕加尼對放射性血液學和腎臟毒性的影響，結果表明，奧帕加尼對全身照射(TBI)後的關鍵血液學和腎功能參數具有保護作用。

開發鴉片作為國土安全核醫療對策目前預計將遵循動物規則，根據該規則，可能不需要進行人類功效研究，如果獲得批准，可能有資格獲得醫療對策優先審查憑證。

2023年2月，我們宣佈，國家衞生研究院下屬的國家過敏和傳染病研究所的輻射和核對策計劃(RNCP)已選擇奧帕加尼作為核醫學對策產品開發流水線，作為ARS的潛在治療方法。作為這一合作的一部分，由RNCP指導和支持的承包商將進行與我們合作設計的研究，以在已建立的ARS模型中測試阿帕加尼。

2023年7月，我們宣佈Apogee又獲得了170萬美元的美國政府資助，這筆資金將支持進一步將Opaganib開發為GI-ARS的MCM的研究。這筆贈款是對價值數百萬美元的美國政府授予Opaganib的價值數百萬美元的RNCP產品管道開發合同的補充和補充，Opaganib被RNCP選中用於ARS開發。

2024年2月，我們宣佈《國際分子科學雜誌》發表的數據表明，奧帕加尼對輻射誘導的肺部炎症和纖維化具有保護作用。體內電離輻射致小鼠肺損傷模型的建立。

2024年3月，我們宣佈，奧帕加尼已被美國政府的化學醫學對策計劃和化學對策研究計劃選為一種潛在的醫療對策，用於預防吸入硫芥末。這一選擇是與領先的非營利組織Battelle合作進行的，此前opaganib已被RNCP接受用於ARS開發，這提供了看到輻射和硫芥末傷害的廣泛活動的潛力。

埃博拉病毒

2023年10月，我們在美國陸軍傳染病醫學研究所(USAMRIID)宣佈，在美國陸軍傳染病醫學研究所(USAMRIID)，每天兩次服用150毫克/公斤(BID)的奧帕加尼在統計上顯著延長了生存時間體內埃博拉病毒研究，使其成為第一個顯示埃博拉病毒疾病活性的宿主導向分子。美國陸軍的這項研究測試了三種劑量的鴉片(50、100和150毫克/公斤，BID)，針對不活動的車輛控制臂。體內研究結果顯示，奧帕加尼150 mg/kg組的平均存活時間為11.2d(2.6d)，顯著高於非活動載體對照組的5.5d(p=0.0279)。與賦形劑對照組相比，150 mg/kg劑量組小鼠存活率為30%。

2023年12月，我們宣佈，奧帕加尼和rhb-107(Upamostat)單獨與瑞美昔韋(以Veklury品牌銷售的領先新冠肺炎療法)聯合使用時顯示出強大的協同效應^®由Gilead Sciences，Inc.)，在美國軍隊資助和進行的一種新的埃博拉病毒中，顯著改善了病毒抑制，同時保持了細胞活力體外培養學習。

ABC-105：中至重度潰瘍性結腸炎(UC)

一項旨在通過治療結束時緩解患者的比例來評估阿帕加尼對中、重度UC患者的療效的第二階段研究目前被擱置。

ABC-109：健康受試者的食物效應研究

2018年1月，美國完成了一項第一階段的隨機、開放標籤、單劑量、3個療程、3個週期、6個序列的交叉研究，主要旨在評估標準化膳食對健康受試者奧帕加尼吸收和生物利用度的影響。這項研究還評估了服用阿帕加尼溶液的效果。

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經鼻胃管給藥對阿帕加尼吸收和生物利用度的影響。23名符合條件的健康成年男性和女性受試者被隨機分成三組，分別在空腹狀態下口服奧帕加尼，或在管飼後以NG管作為溶液口服。17名受試者接受了所有三種治療。儘管與禁食狀態相比，在餵食狀態下口服給藥時，三種治療方法的最大濃度都較低，但管飼後鼻胃給藥會產生中間結果。當受試者在餵食狀態下給藥時，胃腸道副作用比禁食時要少，但藥效學效應，如目標酶的產物1-磷酸鞘氨醇在餵食後的下降，並不低於禁食給藥。因此，結果表明，奧帕加尼可在進食後服用，耐受性改善，藥效學作用不受影響。

下表彙總了阿帕加尼的臨牀試驗歷史和現狀：

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我們無法確切預測我們的開發成本，而這些成本可能會有所變化。見"項目3。關鍵信息—D。風險因素—與我們的財務狀況和資本要求有關的風險。

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RHB-107(upamostat；前身為Mesupron)

如“項目4.公司信息-B.業務概述-收購、商業化和許可協議-RHB-107的許可協議”一節所述(upamostat；前身為Mesupron)2014年6月30日，我們與Wilex AG(後來更名為Heidelberg Pharma AG)簽署了RHB-107(Inn：upamostat；前身為Mesupron)的獨家許可協議，適用於所有適應症和所有用途。根據這項協議，我們負責RHB-107在全球(不包括中國、臺灣、澳門和香港)的所有開發、監管和商業化。

RHB—107是一種專有的、一流的、口服給藥的幾種絲氨酸蛋白酶的強效抑制劑，具有獨特的效力和特異性。除了作為一種潛在的癌症治療方法的最初開發外，我們完成的工作證明瞭其在炎症性消化系統疾病、炎症性肺病和傳染病中的潛在用途。此外，RHB—107顯示出作為一種潛在的宿主導向抗病毒藥物的前景，並在包括COVID—19和潛在埃博拉在內的大流行病預防中應用。

市場與競爭

RHB—107目前正在開發用於治療非住院症狀性COVID—19，此前已在幾種腫瘤適應症中進行非臨牀和臨牀研究，包括轉移性乳腺癌和晚期非轉移性胰腺癌。

非臨牀和臨牀開發

我們進行的非臨牀研究數據表明，RHB-107的活性代謝物WX-UK1是幾種人絲氨酸蛋白酶(如胰酶-3、胰酶-2、胰蛋白酶-1、絲氨酸酶-1和胰蛋白酶-6)的特異性和強效抑制劑，其中一些已被證明在炎症性消化系統疾病和肺部疾病中發揮作用。更多的非臨牀研究表明，WX-UK1抑制了II型跨膜絲氨酸蛋白酶(TTSP)的幾個成員，其中一些是傳染病傳播的重要因素。

RHB-107‘S的安全性方案已在大約300名參與者中得到驗證，其中包括腫瘤學適應症和新冠肺炎的第二階段研究。他説：

腫瘤學

在癌症患者中使用RHB-107已經完成了幾項第一階段研究和兩項第二階段概念驗證研究。針對局部晚期非轉移性胰腺癌的第一期2期試驗和針對轉移性乳腺癌的第二期試驗確立了候選治療藥物的安全性和耐受性。在兩種適應症中使用RHB-107的第二階段試驗都沒有顯示出在無進展存活率或總體存活率方面的顯著改善。

先前的研究中沒有使用任何分子標記來針對特定的患者羣體。使用自最初的臨牀試驗以來開發的技術，我們目前正在計劃幾項臨牀前研究，包括生物標記物分析和作用機制研究。我們預計這些研究的結果可以幫助我們確定在後續臨牀試驗中要研究的患者羣體。

2017年10月，FDA批准RHB-107孤兒藥物指定用於治療胰腺癌。孤兒藥物的指定使我們能夠受益於為這一適應症開發RHB-107的各種開發激勵措施，包括對合格的臨牀測試的税收抵免，在提交潛在的營銷申請時免除PDUFA，如果獲得批准，治療胰腺癌的七年市場專營期(受某些例外情況限制)。

新冠肺炎

重組人B-107在人支氣管上皮細胞的3D組織模型(EpiAirway™)中進行了研究，該模型在形態和功能上與人類呼吸道相似，與發現SARS-CoV-2的模型相似。這項研究是

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旨在評估體外培養RHB-107在抑制SARS-CoV-2感染方面的療效，幷包括卡莫司坦的陽性對照。研究結果顯示，對SARS-CoV-2病毒複製有很強的抑制作用。

在……裏面2022年10月，我們公佈的研究結果顯示，初步證據表明體外培養鴉片和rHB-107對奧密克戎BA.5亞型新冠肺炎的療效。

RHB-107-01：全球第2/3期研究

一項由兩部分、2/3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組進行的RHB-107研究將其最後一名患者隨機納入2021年11月12日的研究A部分。這項研究旨在評估有症狀的新冠肺炎患者在病程早期的治療方法，每天一次的口服治療，可以在非住院患者中開出並使用。這項研究的第二階段旨在評估劑量選擇的安全性，並提供用於B部分療效評估的參數的初步評估。在A部分，共有61名患者參加，並按1：1：1的基礎隨機接受兩種劑量水平的rHB-107或安慰劑對照，主要在美國(60/61名患者)以及南非進行。

RHB-107每天給藥一次，連續14天，患者從第一次服藥開始接受8周的隨訪。與安慰劑相比，主要終點是從症狀性疾病持續恢復的時間，以及rHB-107的安全性和耐受性。幾個次級和探索性終點也在評估中。2021年2月，我們宣佈研究中的第一名患者已經服用了劑量。

2022年3月，我們公佈了第2/3階段研究A部分的第2階段研究結果。儘管沒有進行療效評估，這項研究顯示了非常有希望的療效結果，由於新冠肺炎，RHB-107型患者的住院率降低了100%，服用RHB-107型藥物的患者沒有人因服用新冠肺炎而住院(0/41)，而服用安慰劑的受試者需要住院的患者比例為15%(3/20)(名義p值=0.0317)。此外，研究顯示，報告的新的嚴重新冠肺炎症狀減少了87.8%，只有一名服用rHB-107的患者(2.4%，1/41)出現了新的嚴重症狀(名義p值=0.036)，而服用安慰劑的患者中有20%(4/20)出現了與新的新冠肺炎相關的嚴重症狀。

這項研究達到了它的主要結果衡量標準，展示了RHB-107良好的安全性和耐受性。研究人員在基線疾病嚴重性、風險因素和疫苗接種狀況方面進行了很好的平衡。患者還接受了特定病毒株的檢測，最常見的變異是Delta，在進行下一代測序(NGS)的患者中發現了62.5%。

2023年7月，我們宣佈RHB-107已被接受納入美國國防部支持的加強膿毒症預後的嚴酷環境聯盟(ACESO)PROTECT多國平臺試驗，用於早期新冠肺炎門診治療。這項有300名患者參加的第二階段研究已經獲得了FDA的批准。第二階段的研究已圓滿完成。第三階段的繼續研究隨後被終止，取而代之的是在新冠肺炎門診發起的另一項驗證性研究，即主要由美國國防部資助的ACESO PROTECT研究。

ACESO PROTECT研究是一項適應性、隨機性、雙盲、多部位2期平臺試驗，由ACESO和合作夥伴組織的研究人員進行，由亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會(HJF)管理。這項研究將比較研究產品(IPS)與對照，在標準風險的非住院成人SARS-CoV-2感染參與者中，基線至少有兩種中-重度症狀。RHB-107是這項研究的早期治療中正在評估的最初藥物。在早期治療指徵中的首要療效評估將是新冠肺炎症狀持續緩解或緩解的時間。參與者將接受長達12周的跟蹤調查。

2023年12月，我們宣佈獲得了除之前宣佈的美國政府資助之外的非稀釋性外部資助，這筆資金現在覆蓋了用於早期新冠肺炎門診治療的ACESO Prote適應性平臺試驗的整個RHB-107(Upamostat)分支。

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隨着上述ACESO保護研究的啟動，原計劃的研究RHB-107-01的B部分被取消。

埃博拉病毒病的治療

2022年，與美國陸軍傳染病醫學研究所(USAMRIID)治療發現分會合作，評估奧帕加尼和RHB-107在高通量抗病毒篩查中的應用。我們完成了針對不同埃博拉病毒株的體外研究，包括SUDV、蘇丹埃博拉病毒(BoniFaces)、埃博拉病毒病、EBOV(Makona)，以及其他病毒性傳染病，包括馬爾堡病毒病、MARV(Ci67)和裂谷熱RVFZ(ZH-501)。來自高含量成像分析的初步數據，為RedHill候選者對抗這些病毒疾病的活動提供了進一步的支持。

2023年12月，我們宣佈，奧帕加尼和rHB-107)與瑞美昔韋(一種領先的新冠肺炎療法，以Veklury品牌銷售)單獨聯合使用時顯示出強大的協同效應^®由Gilead Sciences，Inc.)，在美國軍隊資助並進行的一項新的埃博拉病毒體外研究中，顯著改善了病毒抑制，同時保持了細胞活力。

RHB-104

克羅恩病

RHB-104是一種旨在治療克羅恩病的研究新藥，克羅恩病是一種嚴重的胃腸道系統炎症性疾病，可能會導致嚴重的腹痛和血性腹瀉、營養不良，以及可能危及生命的併發症。

RHB-104是克拉黴素、氯法齊明和利福平的專利組合，這三種非專利抗生素成分在單一膠囊中。該化合物是為治療克羅恩病的MAP感染而開發的。

到目前為止，克羅恩病一直被認為是一種自身免疫性疾病，但確切的病理機制尚不清楚。羅伯特·J·格林斯坦博士在柳葉刀傳染病2003年，克隆氏病是由MAP引起的，MAP是導致畜牧業生產、家畜和野生動物重大疾病的同一種細菌。這一假設得到了自1998年國家過敏和傳染病研究所會議以來發表在同行評議期刊上的越來越多的科學和臨牀研究的支持，該會議的重點是克羅恩病的MAP。NOD2/CARD15等特定遺傳位點與克羅恩病的發病機制有關，NOD2突變可能導致克羅恩病患者對MAP的識別缺陷和代償性免疫激活增加。診斷技術的進步導致了MAP的認同度越來越高，有研究，如納賽爾·S等人的研究。《柳葉刀》，2004，Bull TJ等人的研究。J Clin Microbiol，2003和Shafran I等人的研究。Dig Dis Sci，2002，證明瞭MAP在克羅恩病患者中的高患病率。然而，目前還沒有FDA批准的MAP商業診斷測試。

2011年，我們獲得了FDA的RHB-104“孤兒藥物”狀態，用於治療兒科人羣中的克羅恩病。見“項目4.關於公司的信息-B.業務概述-政府法規和資金--孤兒藥物指定”。

RHB-104的配方和我們臨牀試驗的一體機膠囊的製造已經完成。多批次的RHB-104硬殼膠囊包裝在250毫升的瓶子中，帶有蓋子和感應密封兒童防彈封口，已在國際協調會議(ICH)指定的條件下進行了長期和加速穩定性研究。

我們根據與澳大利亞公司Giaconda Limited的資產購買協議獲得了RHB-104的權利。見“項目4.公司信息-B.業務概述-收購、商業化和許可協議-收購Talicia^®、RHB-104和RHB-106。

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我們仍然需要配套的診斷方法來檢測克羅恩病患者的MAP細菌。開發MAP細菌DNA的努力在一定程度上是基於可靠地檢測到人類生物標本中MAP細菌DNA的存在。我們不知道這樣的診斷測試是否或何時會出現。

市場與競爭

根據製藥行業市場情報提供商GlobalData的數據，2023年，在16個主要製藥市場(美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國、日本、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、墨西哥、俄羅斯、南非和韓國)，大約有400萬例確診的克羅恩病流行病例。預計到2030年，這一確診流行病例數量將增加到430萬例。

對克羅恩病患者的治療幹預是基於疾病的部位、嚴重程度和相關併發症。克羅恩病的治療方法是根據患者的症狀反應和對處方治療的耐受性而個體化的。由於現有的治療方法不能治癒，目前的治療方法是循序漸進的，包括治療急性疾病或誘導臨牀緩解，然後維持反應或緩解，以改善患者的生活質量。

目前，市場上現有的治療克羅恩病的藥物提供了症狀緩解，其效果主要是暫時的或部分的，並伴隨着許多不良反應。治療克羅恩病最常用的處方藥包括5-氨基水楊酸酯(5-氨基水楊酸酯，如美沙拉明)、皮質類固醇(如潑尼鬆)、抗生素、免疫調節劑(如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤)和生物製劑，包括腫瘤壞死因子-α抑制劑(如雷米卡德)。^®、Humira^®、和Cimzia^®)、整合素抑制劑(如Tysabri^®和Entyvio^®)和IL-12和IL-23拮抗劑(如Stelara^®）.此外，幾家公司已經開發或正在開發生物類似藥，以便在專利到期後與已批准的生物製劑競爭。2023年5月，FDA批准Rinvoq^®（upadacitinib），一種Janus激酶（JAK）抑制劑，適用於治療對一種或多種TNF阻斷劑反應不足或不耐受的成人中的中重度活動性克羅恩病。Rinvoq^®標籤包括FDA黑盒警告，防止嚴重感染，死亡，惡性腫瘤，主要不良心血管事件和血栓形成。

目前還有其他公司正在對克羅恩病的候選藥物進行臨牀試驗。我們還可能接觸到具有潛在競爭力的產品，這些產品可能正在開發中，用於治療克羅恩病，包括新的生物療法和其他新療法。

與目前市場上治療克羅恩病的藥物不同，RHB-104是免疫抑制劑，旨在解決疾病地圖細菌感染的可疑原因。據我們所知，目前還沒有針對克羅恩病患者MAP細菌引起的感染的藥物被批准上市。

臨牀發展

RHB-104的第三階段臨牀試驗在澳大利亞進行，由瑞典公司Pharmacia(與輝瑞公司合併)贊助，主要終點是評估在最初誘導緩解後出現克羅恩病復發症狀的患者的比率，強的鬆龍以每天40毫克開始治療16周，並在16周內停藥。隨後在52周、104周和156周對受試者進行評估。主要的次要目標是在16周達到臨牀緩解的患者的百分比。試驗結果由Warwick Selby教授發表等人的研究。在2007年發表在醫學雜誌上胃腸病學。儘管這項研究沒有達到顯示長期治療複發率差異的主要目標，但在第16周時，治療組之間的緩解率在統計學上存在顯著差異。麥吉爾大學的Marcel Behr教授和James Hanley教授在《紐約時報》上發表了一篇對這項研究的重新分析。柳葉刀傳染病2008年6月，根據意向治療(ITT)原則，研究人員發現，在兩年的服藥期間，積極治療比安慰劑有顯著的統計優勢，一旦停止積極治療，這一優勢就消失了。

2011年6月，我們與加拿大服務供應商簽訂協議，後者與PharmaNet Canada Inc.簽訂背靠背協議。為北部地區的RHB—104成人研究提供臨牀試驗服務

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美國和歐洲。PharmaNet隨後被inVentiv Health收購，成為Syneos Health（“Syneos”），我們的協議轉移給Syneos。

2012年10月，我們與我們的加拿大服務提供商簽訂了一項協議，加拿大服務提供商又與一家加拿大製造商簽訂了背靠背協議，以完成我們臨牀試驗所需的RHB-104的製造和供應。此外，我們還直接與加拿大製造商簽訂了額外的製造協議。

2018年7月，我們宣佈了使用RHB-104治療克羅恩病的第一階段3研究(“MAP US研究”)的正面結果，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第一階段3研究，使用RHB-104治療克羅恩病。第三階段的研究招募了美國、加拿大、歐洲、澳大利亞、新西蘭和以色列的331名中度到重度克隆氏病患者(定義為克隆氏病活動性指數(CDAI)在220到450之間)。受試者以1：1的比例隨機接受重組人血紅蛋白-104或安慰劑作為基線標準治療藥物的附加治療，包括5-AsA、皮質類固醇、免疫調節劑或抗腫瘤壞死因子藥物。

我們的MAP US研究成功地滿足了其主要終點以及關鍵的次要終點。在意向治療(ITT)人羣中的主要結果顯示，在第26周實現緩解方面，RHB-104優於安慰劑，CDAI值小於150，這是研究的主要終點。與26周時服用安慰劑的患者相比，服用重組人血紅蛋白-104的患者達到主要終點的比例明顯更高(37%比23%，p=0.007)。此外，雖然次級終點在誘導緩解試驗中沒有顯著意義，但關鍵的次級終點仍然獲得了統計上和臨牀上有意義的結果，表明使用RHB-104治療的克羅恩病患者一致受益。RHB-104被發現總體上是安全的，耐受性良好。

2018年10月，我們報告了來自MAP美國研究的其他積極數據，包括在2018年聯合歐洲胃腸病週上公佈的使用和不使用抗腫瘤壞死因子藥物治療的亞組分析。

2019年10月，我們在美國胃腸病學會的MAP美國研究中宣佈了整整52周的盲目治療結果，這與之前報道的該研究的中期積極結果一致。這項研究繼續達到臨牀緩解的主要終點，即在第26周CDAI值低於150時(36.7%對22.4%，p=0.0048)，在第16周和52周維持緩解的關鍵次要終點(25.9%對12.1%，p=0.0016)，以及值得注意的是，所有就診的第16至52周的持久臨牀緩解(18.7%對8.5%，p=0.0077)(在所有情況下，數據顯示為rHB-104vs安慰劑)。

RHB-104被發現總體上是安全的，耐受性良好，在RHB-104和安慰劑之間的不良事件的類型和頻率總體上是平衡的。與安慰劑相比，RHB-104與艱難梭菌感染的發生率較低有關。在對這項研究的完整安全信息的分析中，與美國食品和藥物管理局共享的MAP US研究的頂級心電圖監測報告顯示，有證據表明，在治療52周時，QTcF(根據弗雷德里卡公式校正的QT間期)間期逐漸延長，平均最大值為30.6ms(經安慰劑校正的∆∆ΔQTcF)。氯法齊明和克拉黴素(RHB-104的另一個活性成分)已知與QT延長有關。

2019年10月，我們還宣佈了一項開放標籤擴展第三階段研究(“MAP US2研究”)的支持性頂線結果，該研究旨在評估在MAP US研究的第三階段盲法治療26周後，rHB-104在仍患有活動期克羅恩病(CDAI≥150)的受試者中的安全性和有效性。在開放標籤MAP US2研究中，這些受試者有機會接受RHB-104為期52周的治療。共有54名受試者參加了美國、加拿大、歐洲、以色列和新西蘭的開放標籤擴展研究，30名受試者完成了52周的RHB-104治療。MAP US2研究的主要終點是第16周的疾病緩解，定義為CDAI小於150。MAP US2研究的主要結果顯示，在第16周，RHB-104的臨牀緩解率為28%，在第52周，緩解率為22%。在先前在MAP US研究中被隨機分配到安慰劑組(作為標準治療的附加療法)並在MAP US2研究中首次使用RHB-104治療的MAP US2受試者中，32%的人在第16周獲得緩解。

我們在2019年9月進一步宣佈，在收到FDA關於RHB—104治療克羅恩病潛在批准途徑的額外指導後，我們加強了與克羅恩病患者MAP細菌檢測領域領先實驗室的合作。我們不知道診斷是否和何時

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MAP的測試將成為可能。在進一步的臨牀研究開始之前，將獲得關於RHB—104批准的潛在途徑的其他FDA指南。

我們已經對目前的RHB-104配方進行了幾項支持性研究，包括作為美國MAP第三階段研究的一部分進行的人羣藥代動力學研究。

我們認為，如果提交，將需要更多的臨牀研究來支持RHB-104的NDA。

下表總結了RHB-104研究及其早期單項活性藥物的臨牀試驗歷史和現狀：