關於前瞻性陳述的特別説明

本表格10-K的年報，包括標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析“包含有關未來事件和我們未來結果的前瞻性陳述，這些陳述受修訂後的1933年證券法或證券法、1934年證券交易法或交易法規定的安全港的約束。前瞻性陳述與未來事件或我們未來的財務表現有關。我們通常通過“可能”、“將”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“假設”、“打算”、“潛在的”等術語來識別前瞻性陳述。“繼續”或其他類似的詞語或這些術語的負面含義。我們這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述中描述的事件的結果受“風險因素”和本報告其他部分描述的風險、不確定因素和其他因素的影響。因此，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。我們不能向您保證前瞻性表述中反映的事件和情況將會實現或發生，事件和情況的時機以及實際結果可能與前瞻性表述中預期的情況大不相同。本報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本報告中所作的前瞻性陳述僅涉及截至作出陳述之日的事件。我們在本報告中的警示聲明中包括了重要因素特別是在題為“風險因素”的章節中，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。除非法律另有要求，否則我們不假定有任何意圖在作出陳述之日後更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或情況或其他原因。

風險因素摘要

以下概述的風險因素可能會對我們的業務、經營業績和/或財務狀況造成實質性損害，損害我們的未來前景，和/或導致我們的普通股價格下跌。這些風險在題為“風險因素”的一節中有更全面的討論。可能影響本公司業務、財務狀況、經營業績和普通股交易價格的重大風險包括：

關於公司參考的説明

除非上下文另有要求，否則我們使用術語“Zevra在這份10-K表格年度報告中，“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是Zevra治療公司。我們擁有本10-K表格年度報告中使用的對我們的業務重要的多個商標的專有權，包括LAT^®、OLPRUVA^®和它的相關標誌，和Zevra的標誌。本年度報告中以Form 10-K格式出現的所有其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式引用的商標和商號不含。^®和™符號，但這種提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。

於2023年8月30日，本公司與Zevra的全資附屬公司Aspen Z Merger Sub，Inc.(“合併子公司”)與宏碁治療公司(“宏碁”)訂立合併協議及計劃(“合併協議”)。2023年11月17日(“截止日期”)，我們完成了對宏碁的收購。根據合併協議，於完成日，Merge Sub與Zevra合併為宏碁(“合併”)，而宏碁則繼續作為尚存實體及Zevra的全資附屬公司。

關於市場和行業數據的説明

這份Form 10-K年度報告包含基於獨立行業出版物或其他公開信息的統計數據、估計和預測，以及基於我們內部來源的其他信息。雖然我們認為這份Form 10-K年報中包含的行業和市場數據是非常可靠的，並且是基於合理的假設，但這些數據涉及許多假設和限制，請您不要過度重視這些估計。我們沒有獨立核實這些行業出版物和其他公開信息中所包含的數據的準確性或完整性。由於各種因素，我們開展業務的行業面臨高度的不確定性和風險，其中包括本10-K表格年度報告中題為“風險因素”和“有關前瞻性陳述的特別説明”一節所述的因素。

解釋性説明

合併財務業績重述

於2024年3月25日，本公司董事會審計委員會(“審計委員會”)經與高級管理層及本公司獨立註冊會計師討論後，認為本公司於截至2022年12月31日止財政年度及截至2021年12月31日止財政年度的經審計綜合財務報表，包括於本公司截至2022年12月31日止財政年度的Form 10-K年度報告(統稱為“先前財務報表”)內，不應再依賴該等財務報表。審計委員會的結論是，在前幾年，它沒有適當地將某些普通股認股權證作為負債進行會計處理。這些錯誤導致少報衍生工具及認股權證負債及額外的實收資本，以及在受影響期間與衍生工具及認股權證負債相關的公允價值調整出現波動。

此外，審計委員會認為，先前披露的錯誤導致先前在截至2022年3月31日、2022年6月30日、2022年9月30日、2022年9月30日、2023年3月31日、2023年6月30日、2023年6月30日、2023年6月30日和2023年9月30日的季度報告中披露的未經審計簡明綜合資產負債表和經營報表中披露的與衍生產品和認股權證負債、衍生產品和認股權證負債、額外實收資本和累計虧損相關的公允價值調整錯報。2024年3月25日，審計委員會在與高級管理層和本公司的獨立註冊會計師討論後，得出結論認為不應再依賴以前的中期財務報表。

因此，我們重申我們截至2022年12月31日的年度合併財務報表，以及本年度報告Form 10-K中的先前中期財務報表。此外，本年度報告的表格10-K的下列項目包括重述的財務數據：(I)第二部分，第7項--管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析；(Ii)第二部分，第8項--財務報表和補充數據(通過引用納入了第四部分第15項--證據和財務報表附表)和(Iii)第四部分，第15項--證據和財務報表明細表。我們合併財務報表的附註C以比較列報的方式列出了以前報告的、重述的調整和重述的有關期間受重述影響的項目的金額。這份Form 10-K年度報告還包括關於重述對公司財務報告內部控制有效性的影響的披露，以及第二部分第9A項--控制和程序中的披露控制和程序。

在上述期間，我們沒有修改我們之前提交的Form 10-K年度報告和Form 10-Q季度報告。取而代之的是，這些財務報表被本年度報告中所載的截至2023年12月31日的經審計的合併財務報表所取代，這些報表使上述重述生效

第一部分

概述

我們是一家罕見的疾病公司，將科學、數據和患者需求結合在一起，為治療選擇有限或沒有治療選擇的疾病創造變革性療法。我們的使命是將改變生活的療法帶給患有罕見疾病的人。憑藉獨特的數據驅動的開發和商業化戰略，該公司正在克服複雜的藥物開發挑戰，為罕見疾病社區提供新的治療方法。我們擁有多樣化的產品和候選產品組合，其中包括臨牀前開發計劃、臨牀階段流水線和商業階段資產。我們的團隊擁有專業的專業知識和成功的記錄，通過一種平衡科學和數據與患者需求的方法，推動了面臨複雜臨牀和監管挑戰的前景看好的療法。

在美國批准AZSTARYS之後^®(下文進一步描述)2021年3月，我們進行了一項戰略進程，以評估如何利用和潛在地增強公司的現有能力，同時也考慮在我們的管道中進行哪裏投資，以產生長期的股東價值。憑藉藥物開發成功的成功記錄，該公司決定將其專業知識集中在罕見疾病適應症上，並通過構建和直接商業化候選產品來尋求創造價值的機會，而不是通過構建和直接商業化候選產品來取代外部許可模式。我們正在通過建立一種以患者為中心的文化來執行這一平衡的方法，這種文化是由我們致力於開發和提供治療方法來推動的，以滿足罕見疾病社區內無數未得到滿足的需求。

作為我們為罕見疾病社區服務的承諾的一部分，2023年2月，我們更名為Zevra治療公司。我們的名字Zevra是希臘語中斑馬的意思，這是國際公認的罕見疾病的象徵。這個名字反映了我們的高度關注和致力於開發變革性的、以患者為中心的療法，用於治療可供選擇的有限或沒有治療選擇的罕見疾病，或治療有重大未滿足需求的領域。

為了完成我們的使命，我們正在尋求通過內部發展和我們的業務發展活動進一步擴大我們的渠道，以合作、合作，並可能獲得更多資產。我們打算瞄準的資產將使我們能夠利用我們為降低風險和提高成功機率而建立的專業知識和基礎設施。此外，我們可能會考慮神經學和神經退行性疾病、精神障礙和其他罕見疾病以及鄰近或相關治療類別的外部機會。如果我們成功，擴大我們的渠道可能會增加我們的價值主張，並有可能創造增量長期價值。

2022年5月，我們收購了Orphazyme A/S與Arimoclomol相關的所有資產和業務，並以1,280萬美元現金支付清償了Orphazyme對債權人的所有實際未償債務，並同意承擔與Orphazyme在法國擴大准入計劃產生的收入相關的估計準備金負債520萬美元。

2023年11月17日，Zevra完成了對宏碁的收購。根據合併協議，宏碁將繼續作為Zevra的全資子公司。此次合併包括收購OLPRUVA^®美國食品和藥物管理局(FDA)於2022年12月27日批准服用苯丁酸鈉口服混懸劑，用於治療尿素循環障礙(UCDs)。宏碁還推出了一系列研究候選產品，包括用於治療血管Ehler-Danlos綜合徵(VEDS)的塞利洛爾，這些患者確診為III型膠原(COL3A1)突變。*於合併生效時間(“生效時間”)，宏碁於緊接生效時間前發行及發行的每股普通股面值0.0001美元(不包括註銷股份及已行使其評價權的持有人持有的任何股份)已轉換為以下權利：(I)0.1210股Zevra已繳足及不可評估的普通股股份，每股面值0.0001美元，及(Ii)由Zevra發行的一項不可轉讓或有價值權(“CVR”)，這代表有權在宏碁的OLPRUVA和塞利洛爾的產品在指定的時間段內實現某些商業和監管里程碑時，獲得一筆或多筆或有付款，最高可達7,600萬美元。根據涉及宏碁早期項目Acer-2820(Emetine)的里程碑的CVR，某些額外的現金支付也是可能的。

我們經常性的運營虧損和來自運營的負現金流使人們對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們目前沒有收入來源來維持我們目前的活動。因此，我們繼續經營下去的能力將需要我們獲得額外的資金來為我們的運營提供資金。認為我們無法繼續作為一家持續經營的企業，可能會使我們更難為繼續運營獲得資金，並可能導致投資者、供應商和員工失去信心。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。就我們通過出售股權或債務籌集額外資本的程度而言，這些證券的條款可能會限制我們的運營能力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金，我們可能會被要求放棄寶貴的權利。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

我們的候選產品和批准的產品

我們通過內部開發和通過收購進行的戰略投資相結合，建立了多樣化的產品組合和候選產品。例如，我們使用了我們專有的配基激活技術(LAT)平臺來開發已獲批准的產品(如AZSTARYS)和臨牀開發候選產品(KP1077IH和KP1077N)。通過我們的業務開發努力，我們增加了一種商用產品(OLPRUVA)和臨牀開發候選產品(阿利莫洛爾、塞利洛爾)。此外，我們還擁有各種候選產品和化合物，這些產品和化合物是早期、臨牀前和臨牀階段的，旨在治療各種罕見疾病和其他適應症。

下表彙總了目前活躍的商業產品和開發資產：

活躍的Zevra商業和商業開發資產

OLPRUVA

OLPRUVA(苯丁酸鈉)口服混懸劑在美國被批准作為醫療標準的輔助治療，其中包括飲食管理，用於慢性治療尿素循環障礙(UCD)，涉及氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸轉氨甲基酶(OTC)、鳥氨酸琥珀酸合成酶(AS)缺陷。OLPRUVA是一種專利的新型苯丁酸鈉粉末配方，包裝在預先測量的單劑量封套中，顯示出與現有苯丁酸鈉粉末的生物等效性，但具有pH敏感型聚合物塗層，旨在將塗層在製備後最長五分鐘的溶解降至最低。

UCDS是一組罕見的遺傳性疾病，如果氨水平得不到控制，會導致有害的氨在血液中積聚，可能導致大腦損傷和神經認知障礙。隨着時間的推移，氨的任何增加都是嚴重的。因此，重要的是要堅持任何飲食蛋白質限制，並有替代藥物選擇，以幫助控制氨水平。大約每100,000人中就有1人患有UCD，據估計，美國有800名患者正在積極接受治療，而目前已批准的治療UCD的方法--特別是Ravicti^®，由Amgen，Inc.(前Horizon Treateutics)和PHEBURANE銷售^®，由Medunik USA銷售-這一患者羣體的需求仍未得到滿足。OLPRUVA通過消除適口性問題提供了比其他UCD治療方法更好的好處，通過其單劑量信封提供了更好的便攜性，並且它的劑量根據患者的體重進行了個性化。

為了在美國將口服混懸劑的OLPRUVA藥物商業化，我們建立了內部能力，包括與處方臨牀醫生和醫療保健提供者合作的罕見疾病銷售專家，以及營銷、患者報銷服務、市場準入和合同、患者倡導、銷售和醫療事務團隊。該團隊在2023年底至1月初期間受聘和培訓，2024年1月29日全面啟動。我們亦已與第三方作出安排，以提供這些額外服務，例如分銷和專科藥房服務。

在截至2023年12月31日的季度內，以及我們於2023年11月17日完成與宏碁治療公司的合併(“合併”)後，我們開始從在美國出售OLPRUVA獲得收入。有關合並的更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的經審計綜合財務報表的附註R。Zevra與救濟治療公司建立了合作伙伴關係，如果獲得批准，後者有權在歐盟多個國家將OLPRUVA商業化。此外，Zevra根據美國淨銷售額支付淨銷售額的10%的特許權使用費，外加基於美國淨銷售額的里程碑。

OLPRUVA摘要：

阿利莫洛莫

Arimoclomol是我們正在開發的產品候選，用於治療Niemann-Pick病C型(NPC)，這是一種極其罕見的神經退行性溶酶體儲存障礙(LSD)。阿利莫洛爾是一種口服給藥的第一類研究候選產品，已被FDA授予治療鼻咽癌的孤兒藥物指定、快速通道指定、突破性治療指定和罕見兒科疾病指定，並被歐盟委員會授予治療鼻咽癌的孤兒藥物指定。Arimoclomol新藥申請(NDA)於2023年12月21日提交給FDA，目前正在接受FDA的審查。FDA已將PDUFA日期定為2024年9月21日。我們相信，如果FDA批准，Arimoclomol將有資格獲得可轉讓的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)。

作為一種迷幻藥，NPC的特徵是身體無法將膽固醇和脂質運輸到細胞內。鼻咽癌的症狀包括行動能力、認知、言語和吞嚥的進行性損害，通常最終導致過早死亡。據估計，鼻咽癌的發病率為每10萬至13萬活產中就有一例。我們估計，在美國和歐洲大約有1800名鼻咽癌患者，其中大約300人在美國被診斷出來。然而，診斷挑戰可能會影響潛在患者的數量，我們相信可用的治療方案可以提高人們對這種疾病的認識，並幫助更準確地識別患者。人們迫切需要治療鼻咽癌的有效療法，為此，美國、法國、德國和其他歐盟成員國的鼻咽癌患者目前正根據各種擴大准入計劃(EAP)向其提供阿利莫洛爾。

2020年9月16日，Arimoclomol計劃的前發起人Orphazyme向FDA提交了一份NDA，尋求批准Arimoclomol用於治療鼻咽癌。2021年6月，FDA發佈了一份完整的回覆信(CRL)，這意味着它已確定不能批准目前形式的NDA。

Zevra於2022年5月收購了Orphazyme A/S(Orphazyme)的資產，並接管了Arimoclomol的責任，包括編制和重新提交NDA，旨在迴應FDA在CRL中發現的具體缺陷，以及在FDA和Orphazyme隨後的會議上的反饋。自那時以來，我們一直勤奮地工作，以確定阿莫氯莫爾用於預期用途的安全性和有效性的有意義的證據，以及自CRL以來產生的大量數據，包括最近完成的為期四年的開放標籤安全試驗，其中期分析已在第19屆世界會議上提交研討會^TM2023年2月。在完成2/3期臨牀試驗的隨機雙盲部分後，接受安慰劑和阿莫氯莫爾治療的患者都可以選擇繼續進行為期四年(48個月)的開放標籤延長試驗(“OLE”)，這是研究的第二階段，在他們目前的治療標準之外提供阿利莫洛爾治療。我們認為，基於長達四年的連續治療，這項分析的結果表明，阿利莫洛爾可能會減少鼻咽癌的長期進展。

在準備Arimoclomol NDA重新提交的過程中，我們於2023年8月完成了與FDA的一次會議，收到了反饋，並最終確定了NDA提交。2023年12月，阿利莫洛爾的最新NDA包被重新提交給FDA。Zevra相信它已經解決了FDA之前在2021年CRL中提出的問題。Zevra進行了更多的研究，以支持Arimoclomol的潛在作用機制。此外，重新提交的新數據包括來自多項非臨牀研究、自然歷史比較、美國和歐盟正在進行的早期訪問計劃產生的真實世界數據以及2/3期臨牀試驗四年開放標籤延長(NCT02612129)的支持性證據。

2024年1月，FDA確認已收到重新提交的藥物，並根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)，將阿莫氯莫爾非專利藥品的重新提交視為II類完全應答，自重新提交之日起有6個月的審查期。2024年3月4日，我們宣佈FDA延長了阿莫氯莫爾非專利藥品的審查期，並將新的PDUFA日期定為2024年9月21日。FDA還重申了它打算在預定的諮詢委員會會議上提交重新提交供討論的意圖。

Zevra擁有arimoclomol的全球權利。我們正在評估在美國以外尋求監管批准和商業化的可能性。

Arimoclomol摘要：

塞利洛爾

與宏碁的合併包括收購塞利洛爾。我們正在推進塞利洛爾作為研究產品的候選方案，用於治療確診為III型膠原(COL3A1)突變。塞利洛爾是一種選擇性腎上腺素能調節劑(SAM)，如果我們在美國獲得第一個塞利洛爾的批准，我們相信它將被認為是美國的一種新的化學實體(NCE)。塞利洛爾目前在歐盟被批准用於治療高血壓和心絞痛。

Ehler-Danlos綜合徵(“EDS”)是一種遺傳性疾病，由負責膠原的結構、生產或加工的基因突變引起。膠原是人體結締組織的重要組成部分，或與膠原相互作用的蛋白質。VEDS導致血管異常脆弱，可能導致動脈瘤、稱為動靜脈瘻的血管之間異常連接、動脈夾層和自發性血管破裂，所有這些都可能危及生命。胃腸道和子宮脆性或破裂也常發生在vEDS患者中。在vEDS患者中，自發性動脈破裂的發生率在生命的第三或四十年達到高峯，但可能發生得更早，是vEDS患者猝死的最常見原因。大約25%的患者在20歲之前發生動脈破裂或夾層事件，但到40歲時，這一比例增加到約90%。在美國，vEDS患者的存活年齡中值為51歲，動脈破裂是猝死的最常見原因。與妊娠相關的併發症也會發生在患有vEDS的婦女身上，包括動脈夾層或破裂、子宮破裂、出血、胎膜早破、撕裂以及手術中和手術後的併發症。據估計，vEDS的發病率為每50,000到200,000人中就有一例。美國約有7,500名確診患者。

目前，世界上任何地方都沒有批准的治療vEDS的方法。然而，標籤外開出的塞利洛爾已經成為一些歐洲和非洲國家vEDS的標準護理療法。對vEDS的醫療幹預側重於手術、對症治療、遺傳諮詢和預防措施，如避免劇烈的體力活動、潛水和劇烈運動。VEDS患者的動脈、消化或子宮併發症通常需要立即住院、在重症監護病房觀察，有時還需要手術。患有vEDS的孕婦被認為有風險，並得到特殊護理。雖然vEDS患者被鼓勵採取措施將動脈破裂或夾層的可能性降至最低，但沒有藥物選擇來降低此類事件的可能性，因此，目前對vEDS的治療側重於動脈破裂或夾層的修復。因此，在確診後，患者必須採取“觀察和等待”的方法。不幸的是，這些動脈事件中的許多都有很高的死亡率，因此，降低事件發生率的藥物幹預將具有臨牀意義。

塞利洛爾在美國尚未被批准用於任何適應症。在過去，用於治療高血壓的塞利洛爾的NDA於1987年6月由羅勒(後來被安萬特製藥公司收購)提交給FDA，但後來在FDA完成審查之前被撤回，因此從未獲得批准。我們已經從安萬特獲得了在北美和南美的獨家權利，可以參考向英國藥品和保健品監管機構(MHRA)提交併獲得批准的營銷授權申請檔案中包含的塞利洛爾數據。此外，我們的全資子公司宏碁治療有限公司(“宏碁”)已獲得BBEST第三階段臨牀試驗數據的全球獨家使用權，該試驗由L的公共援助巴黎醫院(“AP-HP”)贊助。

塞利洛爾於2015年獲得FDA指定的治療vEDS的孤兒藥物。2018年10月，宏基根據BBEST試驗獲得的數據向FDA提交了新的塞利洛爾NDA，隨後於2018年10月被FDA接受，具有優先審查地位。在FDA審查後，宏碁收到了FDA的CRL，聲明有必要進行一項充分和良好控制的試驗，以確定塞利洛爾是否降低了vEDS患者臨牀事件的風險。隨後，宏碁對FDA的決定提出上訴，雖然FDA駁回了上訴，但它描述了獲得批准的可能途徑。在2021年5月與FDA舉行的B型會議上，宏碁討論了在美國進行一項針對慢性前列腺癌患者的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、分散臨牀試驗。COL3A1陽性的vEDS，並就研究的各種擬議設計特徵徵求FDA的意見。

根據FDA在B型會議期間的反饋，我們採用了分散(虛擬)基於事件的臨牀試驗設計，並使用了一個獨立的集中裁決委員會，該委員會以與疾病結局相關的臨牀事件為主要終點。2022年4月，FDA批准塞利洛爾突破性療法(BTD)在美國用於治療COL3A1陽性vEDS患者。

2022年7月，宏碁啟動了一項基於2021年5月與FDA舉行的B型會議的討論而設計的3期臨牀試驗，也被稱為DISCOVER試驗。DISCOVER試驗計劃招募150名vEDS患者，其中100名患者接受塞利洛爾治療，50名患者接受安慰劑治療。第一名患者於2022年11月開始服藥，目前正在進行試驗。

塞利洛爾總結：

KP1077

KP1077正在開發中，用於治療IH和發作性睡病。IH是一種罕見的神經睡眠障礙，在美國大約有37,000名患者。IH的主要特徵是白天過度睏倦，特徵是白天進入睡眠狀態，或者即使夜間睡眠充足或延長，也會抑制住對睡眠的需求。此外，IH患者極難醒來，也就是我們所知的“睡眠惰性”，患有嚴重和衰弱的腦霧，可能會無意或在不適當的時間入睡，也稱為發作性睡病。這些症狀往往會進一步導致報告的記憶問題、難以保持注意力和抑鬱。

目前只有一種被批准用於治療IH的產品，XYWAV®，由Jazz製藥公司開發。第二種產品，WAKIX®，由Harmony生物科學公司開發，最初被批准用於治療成年發作性睡病患者的EDS或猝倒，但在2023年10月，Harmony宣佈，在其與IH患者進行的第三階段試驗中，比較WAKIX和安慰劑時，EDS的結果差異沒有達到統計學意義。處方還使用發作性睡病藥物和各種興奮劑產品來治療IH症狀，使用哌甲酸甲酯，這是一種興奮劑，已被DEA列為附表II受控物質是治療IH最常用的興奮劑之一。雖然這些藥物中的每一種都可以幫助解決某些IH症狀，但也存在潛在的缺點，包括服藥不便、嚴重的不良事件，如血壓和心率升高，以及顯著的藥物間相互作用(DDIS)，包括用於管理避孕和抑鬱的藥物。此外，患者表示，他們目前的藥物效果很差。

發作性睡病是一種罕見的、慢性的、令人衰弱的睡眠-覺醒狀態不穩定的神經系統疾病，影響多達20萬美國人，主要特徵是EDS和猝倒(一個人醒着時肌肉張力突然喪失)以及其他快速眼球運動障礙(REM)的表現，即睡眠失調，侵入到清醒狀態。在大多數患者中，發作性睡病是由於大腦中一種支持睡眠-覺醒狀態穩定的神經肽--下丘腦素的喪失引起的。典型的症狀出現在青春期或青年時期，但可能需要長達十年的時間才能得到正確的診斷。雖然有幾種已獲批准的治療發作性睡病的藥物，但我們相信，基於我們的專利藥物d-甲基哌醋(d-mph)的前藥哌醋甲酯(SDX)的治療方案可能是有益的，它具有優越的暴露/持續時間特徵和較低的濫用潛力。

我們在2021年第四季度報告了SDX第一階段概念驗證研究的主要數據，並在2022年第一季度報告了SDX第一階段概念驗證研究的最終數據。這項概念驗證研究是一項劑量遞增研究，旨在評估有高劑量刺激劑使用史的受試者口服單劑量SDX的藥代動力學、藥效刺激效應和安全性。在試驗中，觀察到240毫克和360毫克的SDX劑量耐受性良好，併產生d-mph暴露，似乎隨着劑量的增加而成比例增加。平均d-mph血藥濃度在給藥後逐漸升高，在給藥後8-12小時達到一個較寬的峯值，之後略有下降。研究參與者報告了增加的覺醒、警覺、高度警覺和失眠效應，我們認為這表明SDX產生了有針對性的藥效學效應，有可能進一步造福IH和其他睡眠障礙患者。2022年11月，我們宣佈FDA已批准SDX治療IH的孤兒藥物名稱。

2022年1月，我們宣佈已選擇用於治療IH和發作性睡病的KP1077作為我們的領先臨牀開發候選藥物。KP1077使用我們的d-mph前藥SDX作為其原料藥。在2022年第一季度，我們啟動了一項第一階段臨牀試驗，比較SDX與速釋和長效利他林製劑對心血管的安全性^®，一種常見的中樞神經系統興奮劑。2022年9月，我們宣佈了我們的探索性第一階段臨牀試驗的TOPLINE數據，該數據顯示，與速釋和長效利他林相比，高劑量SDX製劑具有安全和良好耐受性的潛力，同時避免了更大的心血管安全風險。

基於這些數據，2022年12月，我們宣佈啟動一項雙盲、安慰劑對照、隨機停藥、劑量優化的多中心第二階段臨牀試驗，評估KP1077治療IH的有效性和安全性。該試驗於2024年3月結束，並提供了關於最佳劑量和劑量方案的有意義的信息，為第三階段試驗設計提供了信息。

我們已經在美國的30多箇中心招募了48名成年IH患者。試驗的第一部分包括為期五週的開放標籤滴定階段，在此期間，患者被優化為四種劑量的SDX之一(每天80、160、240或320毫克)。試驗的第二部分包括為期兩週的隨機、雙盲、停藥階段，在此期間，三分之二的試驗參與者將繼續接受他們的優化劑量，而其餘三分之一的參與者將接受安慰劑。參與者被進一步分配到兩個平均分配的隊列中。第一組在睡前接受一次每日劑量，第二組在醒來後不久接受每日劑量的一半，睡前接受每日劑量的一半。

在所有研究的終點觀察到有臨牀意義的改善。該試驗沒有統計學意義，這也不是主要的終點。睡眠惰性和腦霧的探索性終點表現與預期一致，在與其他各種終點進行比較時也是穩定的。接受KP1077治療的患者在每天一次和一天兩次服藥後的症狀改善情況相似。

在第二階段試驗中，觀察到KP1077在所有劑量水平和兩種劑量方案下都具有良好的耐受性，不良反應通常是刺激性藥物，嚴重程度大多較輕。這些結果與使用哌醋酸舍地酯(SDX)的第一階段試驗數據一致，該數據表明，儘管與目前在標籤外用於治療IH的即刻和長效哌甲酸甲酯產品相比，總體暴露水平更高，但沒有更大的心血管安全風險。

在2023年第二季度，我們在健康志願者中啟動了一項第一階段臨牀試驗，以評估建議的劑量方案對發作性睡病的適應症。這項研究於2023年9月完成。通過利用IH項目的數據，Zevra正在評估啟動發作性睡病第三階段試驗的可能性。

根據AZSTARYS許可協議的條款，KP1077在以Commave為受益人的概念驗證研究完成後享有第一次談判權，但根據該協議，KP1077目前未獲得Commave的許可。

KP1077摘要：

AZSTARYS(合作產品)

AZSTARYS含有地塞米松(d-MPH)和我們的前藥醋酸地塞甲酯(SDX)。2021年3月2日，FDA批准AZSTARYS作為每天一次的治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)的藥物，適用於6歲及以上的患者。根據我們2019年9月與Gurnet Point Capital，L.P.的附屬公司Commave Treateutics SA(前身為Boston Pharmtics S.A.)簽訂的合作與許可協議或AZSTARYS許可協議，AZSTARYS目前正在美國市場營銷。根據AZSTARYS許可協議，我們向Commave授予獨家全球許可，允許其開發、製造和商業化AZSTARYS和我們任何包含SDX的候選產品，用於治療ADHD或任何其他中樞神經系統(CNS)疾病。

Commave已委託Gurnet Point Capital，L.P.的另一家附屬公司Cloomy，Inc.(以下簡稱Creum)領導AZSTARYS在美國的所有商業化活動。Creum於2021年第三季度在美國商業推出AZSTARYS。2021年12月，Commave將AZSTARYS在大中國的商業化權利再許可給上海方舟生物製藥有限公司。

根據AZSTARYS許可協議，Commave同意在發生與AZSTARYS相關的特定監管里程碑事件時支付高達6,300萬美元的里程碑付款，包括FDA批准和關於最終批准標籤的特定條件。此外，庫姆公司還同意在達到規定的美國銷售里程碑後支付額外款項，總額最高可達4.2億美元。此外，Commave將根據產品淨銷售額的百分比向我們支付季度、分級的特許權使用費。庫姆還同意在遵守AZSTARYS許可協議中規定的某些限制的情況下，負責並補償我們對任何含有SDX的產品或候選產品的所有開發、商業化和監管費用，包括為執行此類活動向庫姆提供的服務而向我們支付的諮詢費。

2021年4月，我們簽署了AZSTARYS修正案。根據AZSTARYS修正案，我們和Commave同意修改AZSTARYS許可協議的補償條款。在FDA批准AZSTARYS在美國後，Commave就AZSTARYS修正案的執行向我們支付了1000萬美元。在DEA於2021年5月7日做出SDX日程安排決定後，庫姆還支付了1000萬美元。此外，AZSTARYS修正案將與AZSTARYS相關的未來監管和銷售里程碑付款總額增加到5.9億美元。AZSTARYS許可協議將在逐個產品的基礎上繼續(I)直到適用的美國候選產品的版税期限到期，以及(Ii)所有其他國家/地區的永久許可協議。

2021年5月，我們宣佈，我們的d-mph專利前藥SDX和AZSTARYS中的主要活性藥物成分AZSTARYS(原料藥)被DEA歸類為附表IV受控物質。AZSTARYS被歸類為附表二受控物質，因為其配方分別包括SDX(附表四)和d-mph(附表二)的70：30混合物。

2023年上半年，AZSTARYS的年淨銷售額超過2500萬美元，觸發了AZSTARYS許可協議下的第一筆500萬美元的年度淨銷售額里程碑付款，這筆款項在2023年第二季度賺取並確認為收入，並在季度末後收到。2023年下半年，AZSTARYS的年淨銷售額超過5000萬美元，觸發了AZSTARYS許可協議下的第二筆里程碑式的付款1000萬美元，這筆款項於2023年第四季度賺取和確認，並於2024年2月收到。

APADAZ(退貨產品)

FDA於2018年2月批准了APADAZ。APADAZ是一種速釋組合產品，含有我們的氫可酮前體藥物苯氫可酮和對乙酰氨基酚，用於短期(不超過14天)的急性疼痛治療，嚴重到需要阿片類止痛劑，而且替代治療方法不足。2018年10月，我們與KVK-Tech，Inc.(“KVK”)簽訂了合作和許可協議(“APADAZ許可協議”)，根據該協議，我們向KVK授予了在美國製造和商業化APADAZ的獨家許可。2023年5月31日，公司和KVK終止了APADAZ許可協議。目前，APADAZ NDA已被撤回，該產品無法商業化。

我們的知識產權

我們的知識產權(IP)戰略包括為我們的前藥尋求物質組成和專利，以及我們的前藥的候選產品和連接物，同時還在適當的情況下作為商業祕密保護我們的專有LAT平臺技術，即我們識別、篩選、評估和選擇配體與母藥結合以創建我們的前藥的過程。我們目前的前藥都由一種批准的母藥和一種或多種我們使用我們專有的LAT平臺技術選擇的配體組成。母藥和一個或多個配體一起可能構成一個新的分子，因此可能有資格在美國和國外獲得物質組成和專利保護，以及其他專利保護。除了我們內部產生的IP之外，我們還通過我們的業務開發努力獲得了廣泛的IP投資組合，以支持我們尋求商業化和/或開發的產品和候選產品。

除了執行我們的知識產權戰略外，我們還依賴於我們的科技人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識和經驗。為了幫助保護我們的LAT平臺技術，以及除可申請專利之外的任何專有技術和展示方法，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。為此，我們通常要求我們的員工、顧問和顧問簽訂保密協議，禁止披露機密信息，在某些情況下，還要求披露對我們的業務重要的想法、發展、發現、發明和改進，並將其分配給我們。

截至2023年12月31日，我們在美國境內獲得並維護了62項有效專利，另外還獲得了241項有效的外國專利，涵蓋了我們選定的前藥和候選產品。美國頒發的62項專利的條款延伸到不同的日期，例如，從2029年到2040年。我們與所選前藥和候選產品相關的整個國內外專利組合的有效期，包括專利期限調整，但不包括可能的專利期限延長，如果我們每個專利系列中未決的專利申請作為專利頒發，則期限將延長到不同的日期，例如，2029年至2042年。截至2023年12月31日，我們在美國有19項正在積極起訴的未決專利申請，另外117項未決的外國專利申請可能涵蓋我們選定的前藥和候選產品。我們頒發和授予的專利在以下司法管轄區提供保護：美國、澳大利亞、加拿大、智利、中國、歐洲國家、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、哈薩克斯坦、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、羅馬尼亞、俄羅斯、新加坡、南非、韓國和越南。

阿利莫洛莫

根據我們對Orphazyme資產的收購，我們已經收到了Arimoclomol家族的使用方法和治療方法專利，並在不同司法管轄區提交了與Arimoclomol家族相關的專利申請，包括美國、歐洲國家、以色列、日本、韓國、加拿大、中國、巴西、俄羅斯和土耳其，預計專利到期日為2029年，不包括任何潛在的專利期限調整或延長。我們預計將提交更多與Arimoclomol家族相關的專利申請。

OLPRUVA （苯丁酸鈉）

作為與宏碁合併的一部分，我們收購了支持OLPRUVA的知識產權組合。我們擁有與OLPRUVA相關的美國和外國專利。我們在美國的專利針對的是藥物組合物，包括OLPRUVA用於口服的聚合物包衣多顆粒製劑，並涵蓋與OLPRUVA相關的某些使用方法聲明。此外，我們在歐洲、以色列和墨西哥擁有與藥物組合物相關的專利，包括OLPRUVA的用於口服的聚合物包衣多顆粒製劑。這些專利將於2036年到期。

2022年10月，美國專利商標局(USPTO)發佈了美國專利申請第16/624,834號的豁免通知，涉及一種試劑盒，該試劑盒包含由苯丁酸鈉或苯丁酸甘油和苯甲酸鈉組成的組合治療產品。該申請現已作為美國專利11,517,547號頒發，並獨家授權給宏碁，宏碁於2023年11月從貝勒醫學院(BCM)收購，到期日為2038年6月底。

2022年7月，中國國家知識產權局於2022年5月頒發了針對OLPRUVA(苯丁酸鈉)實用新型的電子專利證書ZL202122004991.9。具體地説，該專利涵蓋了與OLPRUVA的聚合物包衣製劑有關的劑型權利要求，該聚合物包衣製劑用於口服，作為UCDS和楓糖漿尿液疾病(MSUD)的潛在治療方法。該專利的到期日為2031年8月下旬。

我們擁有BCM使用苯丁酸鈉(NaPB)治療支鏈氨基酸代謝先天錯誤(包括MSUD)的某些專利和其他知識產權的獨家權利。獲得許可的專利涵蓋使用NaPB的各種製劑和前體藥物治療人類(和動物)治療BCAA代謝先天錯誤的方法和組合物，包括MSUD，最新期限將於2032年到期。我們在MSUD發病率和流行率最高的地理區域提交了申請，包括美國、歐洲選定的國家(包括土耳其)和巴西。BCM已經在美國獲得了三項專利，在歐盟獲得了一項關於OLPRUVA的專利，根據我們與BCM的協議，每一項專利都是我們獨家許可的。

我們還預計，在獲得治療MSUD的孤兒藥物指定後，第一種獲得批准的藥物將獲得潛在的商業排他性。2014年8月，FDA批准了治療MSUD的OLPRUVA的孤兒藥物指定。

此外，如果我們成功地進行了FDA為此批准的OLPRUVA治療MSUD的兒科研究，我們可能有資格在美國額外獲得六個月的兒科獨家經營權，這與現有的獨家經營權是連續的。

AZSTARYS 和撲熱息痛(SDX)

我們已經收到了物質組成專利，並在美國和阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、埃及、香港、歐洲國家、印度、以色列、印度尼西亞、日本、韓國、哈薩克斯坦、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、泰國、烏克蘭和越南提交了與AZSTARYS和SDX家族相關的物質組成和治療方法專利申請。我們預計將為我們的前藥和候選產品提交更多專利申請，包括SDX和KP1077。

塞利洛爾

與宏碁的合併包括收購塞利洛爾，我們打算通過多種途徑保護我們在美國的商業權利。我們相信，塞利洛爾將有資格獲得NCE的獨家經營權，該獨家經營權在被批准為NCE時提供五年的市場獨家經營權，在此期間，FDA將不會批准另一種具有相同有效成分的藥物，無論其在美國的使用適應症。2015年1月，FDA批准了塞利洛爾孤兒藥物指定，如果獲得批准，將為用於治療罕見疾病的藥物提供七年的市場獨家經營權。在孤兒藥物獨家經營期內，FDA不能批准同一藥物用於相同的適應症，除非它證明瞭臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准同一藥物用於不同的適應症，或批准不同的藥物用於相同的適應症。NCE專營期和孤兒藥品專營期同時運行。此外，塞利洛爾在美國可能有資格獲得額外六個月的兒科排他性試驗，這要求提交一項或多項兒科受試者的研究，這些研究符合FDA在兒科研究書面請求中指定的要求。兒科專營權可以在NDA批准之前或之後獲得。兒科排他性附加到現有排他性的末尾，並連續運行。我們還可以考慮對配方進行修改，以改善產品形象並尋求更多知識產權。雖然未經批准的藥物可以在特定情況下進口到美國，例如用於臨牀研究的有效和有效的試驗性新藥(IND)，或者用於進一步生產IND藥物或批准的藥物，但我們打算積極維護我們的權利，通過監管和法律手段，限制非FDA批准版本的塞利洛爾的進口。

2022年，美國專利商標局發佈了一項專利申請的補貼通知，該專利申請由巴黎公共援助公司(AP-HP)獨家授權，涉及與塞利洛爾的某些vEDS方法有關的權利要求。這項名為“為患者提供塞利洛爾療法的方法”的申請現已作為美國專利發佈，有效期為2038年11月。

商業化

2022年12月，FDA批准OLPRUVA(苯丁酸鈉)在美國用於口服混懸劑。OLPRUVA是一種處方藥，與某些治療(包括改變飲食)一起使用，用於體重44磅(20公斤)或更大的成人和兒童的長期管理，身體表面積(BSA)為1.2米²或更大，對於UCD，涉及CPS、OTC或AS的缺陷。OLPRUVA不用於治療血液中迅速增加的氨(急性高氨血癥)，這種情況可能危及生命，需要緊急醫療治療。大約每10萬人中就有1人患有UCD，據估計，美國有800名患者正在積極接受治療。雖然目前已經批准了治療UCDs的治療方法，但這一患者羣體的需求仍然沒有得到滿足。目前的品牌產品包括Ravicti^®，由Amgen，Inc.(前身為Horizon Treeutics)和PHEBURANE銷售^®，由Medunik USA銷售。OLPRUVA通過消除適口性問題，提供了比其他苯丁酸鈉治療方法更好的好處，通過其單劑量信封提供了更好的便攜性，並且它的劑量根據患者的體重進行了個性化。

為了支持OLPRUVA的推出，我們建立了內部能力，包括與處方臨牀醫生和醫療保健提供者(包括代謝專家和臨牀遺傳學家)合作的罕見疾病銷售專家，以及營銷、患者報銷服務、市場準入和合同、患者倡導和醫療事務團隊。我們已經成功招募、入職和培訓了我們的完整商業團隊，並於2024年1月29日開始全面啟動OLPRUVA。我們還與第三方達成協議，提供額外的服務，如分銷和專業藥房產品。為了支持我們的團隊成員在實地參與減貧方案的努力，我們正在積極參與與主要商業付款人和州醫療補助組織的談判，以尋求獲得OLPRUVA的機會。我們已經建立了推廣計劃，以提高對OLPRUVA的認識和患者體驗，包括快速入門，如旨在提供患者體驗的30天免費試用計劃，以及其他患者自付計劃，反映了我們確保有需要的人獲得創新治療的承諾。

2021年3月，我們宣佈FDA批准了AZSTARYS的NDA，這是一種每天一次的產品，用於治療6歲及以上患者的ADHD。根據AZSTARYS許可協議，庫姆公司正在領導AZSTARYS在美國的商業化進程。庫姆於2021年7月在美國正式推出AZSTARYS。2021年12月，康美治療股份有限公司向上海方舟生物製藥有限公司授予中國更大的商業化權利，包括內地中國及香港、澳門和臺灣地區。

我們已經建立了一個小而有針對性的商業團隊，旨在為我們成功獲得產品候選批准的罕見疾病適應症內的患者和處方者提供全面服務。然而，如果我們的候選產品擁有巨大的潛在市場機會，而不需要大量的營銷資源，我們可能會得出結論，如果他們獲得監管部門的批准，最合適的商業化方法將包括與我們與Commave達成的類似於我們與Commave達成的商業合作或戰略關係，或完成某種類型的戰略交易，與更大的製藥或其他營銷組織。隨着我們對候選產品的潛在批准越來越近，我們將努力確定並實施最合適的商業化戰略，我們認為這些戰略對於每個特定的候選產品都是最可取的。

競爭

我們行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，高度重視專有產品。我們將面臨來自多個來源的競爭和潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、專業製藥公司、仿製藥公司、藥物輸送公司以及學術和研究機構。我們的競爭對手可能會開發或銷售比我們的產品或候選產品更有效、更方便、更廣泛使用和更低成本的藥物，或者具有更好的安全性，這些競爭對手也可能比我們擁有更多的資源，在製造和營銷他們的產品方面比我們更成功。隨着新產品進入市場和先進技術的出現，我們預計將面臨日益激烈的競爭。

OLPRUVA

OLPRUVA與目前市場上銷售的幾種品牌和仿製藥苯丁酸酯競爭。尤其是由安進(前身為地平線治療公司)銷售的Ravicti和PHEBURANE^®,，由Medunik USA銷售。我們也意識到，在臨牀開發中有可能治療UCDs的候選藥物。此外，Ravicti的授權仿製藥有可能進入市場，最早可能在2025年7月進入市場。

阿利莫洛莫

雖然目前美國還沒有用於治療鼻咽癌的獲批產品，但如果獲得批准，我們預計與阿利莫洛莫有關的最直接的競爭對手是Zavesca(米盧斯特)，它最初由Actelion製藥公司開發，現在歸強生公司所有。米盧斯特作為仿製藥在幾個國家上市，包括美國，在美國，它目前被批准用於治療另一種溶酶體儲存障礙--高謝病。米盧斯特目前在歐洲、加拿大、澳大利亞、新西蘭以及亞洲和南美洲的幾個國家和地區被批准用於治療鼻咽癌，在這些國家和地區以Zavesca的名稱銷售，在日本以BRAZAVES的名稱銷售。我們還知道，還有其他幾種候選藥物正在臨牀開發中用於治療鼻咽癌。這些候選藥物中走得最遠的是來自IntraBio(英國)的IB1001，該公司最近向FDA提交了NDA。

塞利洛爾

我們不知道有任何正在進行的治療vEDS的臨牀試驗。Aytu BioPharma，Inc.被稱為AR101/enzastaurin的開發計劃於2022年10月無限期暫停。

KP1077

如果獲得批准，我們打算讓KP1077與Jazz PharmPharmticals銷售的XYwav®競爭，並可能與目前正在開發的其他治療IH的產品競爭。KP1077可能面臨來自任何治療IH的產品的潛在競爭，這些產品目前正在或可能進入臨牀開發。

AZSTARYS

AZSTARYS與目前市場上銷售的、品牌的和非專利的治療ADHD的哌酸甲酯產品展開競爭。其中一些目前上市的產品包括Concerta^®，由強生創新藥品公司(前身為揚森)銷售，QUELBREE®，由Supernus製藥公司銷售，QUILVANT XR®和QUILLICHEW ER®，由Tris Pharma、利他林、福卡林®和福卡林XR®銷售，由諾華製藥銷售，以及Metadate CD®，由UCB SA銷售，Daytra®，由諾文治療有限責任公司銷售，由Neos治療公司銷售，由Aytu BioScience，Inc.，JORY NAPM®，Ishore PharmPharmticals，Inc.銷售，以及ADHANSIA XR®，由Adlon治療公司銷售，以及由Adlon治療公司銷售。此外，AZSTARYS將面臨來自任何其他治療ADHD的產品的潛在競爭，這些產品目前正在或可能進入臨牀開發。

與我們相比，我們的許多競爭對手無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，都擁有或將擁有更多的財力、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手在開發或營銷更有效、更安全或成本更低的產品和技術方面可能更成功。此外，我們的主要競爭對手可能會更快地獲得監管部門對其產品的批准，並可能獲得更廣泛的市場接受。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀研究建立臨牀研究場地和患者登記以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。還有其他非藥物治療方法用於或可能用於我們的靶向適應症。例如，在某些情況下，肝移植可以用來治療發生急性肝功能衰竭的兒童UCDs。

製造業

我們的製造戰略是依靠合同製造商生產我們批准的臨牀試驗產品和候選產品，如果獲得批准，還將生產用於商業銷售的藥物產品。我們目前沒有製造設施，具有製造經驗的人員有限。我們已經與第三方簽訂了製造、測試和儲存我們批准的產品和候選產品的合同，並打算在未來繼續這樣做。如果我們獲得美國以外監管機構的批准，我們預計將與第三方製造商簽訂合同，生產美國以外的所有原料藥供應需求。

我們目前和未來的任何第三方製造商、他們的設施以及在我們的臨牀試驗中使用的所有批次的藥物物質和藥物產品都必須符合當前的良好製造規範(CGMP)和類似的外國法規。CGMP和類似的外國條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品有關的要求。我們產品的製造設施必須滿足cGMP和可比外國法規要求，以及FDA和外國監管機構的滿意，才能批准任何產品，我們才能生產商業產品。我們目前和未來的任何第三方製造商還將接受FDA和其他機構對設施的定期檢查，包括測試和製造我們產品時使用的程序和操作，以評估我們是否符合適用的法規。

不遵守法定和監管要求，製造商可能面臨法律或監管行動，包括拒絕批准待定申請、吊銷或吊銷許可證、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、網絡信件、修改宣傳材料或標籤、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、禁止、禁令、罰款、同意法令、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決違反這些法律的指控，拒絕政府合同和現有合同下的新命令，被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，恢復原狀，返還或民事或刑事處罰，包括罰款和個人監禁。

第三方付款人承保和報銷

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於第三方付款人的承保範圍和足夠的補償，例如州和聯邦政府當局，包括管理聯邦醫療保險和醫療補助計劃的機構，以及私營管理保健組織和健康保險公司。關於我們的每個產品和候選產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定是並將在每個計劃的基礎上做出的。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的補償。每個第三方付款人決定是否為藥物提供保險，為藥物向提供者支付多少金額，以及藥物將被放置在其處方的哪一層。這些決定受到治療類別中多種藥物產品的存在和計劃的淨成本的影響，包括藥物製造商退還的處方藥價格(如果有)的金額。通常，仿製藥被放在首選的級別。一種藥物在處方中的位置通常決定了患者獲得藥物所需的最低共付額，並可能強烈影響患者和醫生對藥物的採用。接受處方治療的患者和提供規定服務的患者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，而且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。此外，第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，第三方支付者正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。因此，承保範圍、補償和安置決定是複雜的，往往是付款人和藥物所有者之間廣泛談判的主題。

除非我們達成戰略合作，讓我們的合作者負責尋求特定產品的承保範圍和報銷範圍(例如AZSTARYS許可協議)，否則我們將負責為我們的候選產品談判承保範圍、報銷和安置決定(如果獲得批准)。新產品的覆蓋範圍、報銷範圍和安置決定基於許多因素，包括已經上市的相同或類似適應症品牌藥物的覆蓋範圍、報銷和放置情況、新產品的安全性和有效性、類似適應症的仿製藥供應情況、新產品的臨牀需求以及產品的成本效益。越來越多地，購買者和付款人都在進行臨牀和成本效益比較分析，包括應用製造商提供的指標，包括關於患者結果的數據。

在聯邦醫療保險計劃內，作為自我給藥藥物，我們的產品和候選產品將根據擴展的處方藥福利(稱為聯邦醫療保險D部分)獲得報銷。該計劃是一種自願的醫療保險福利，由與聯邦政府簽訂合同的私人計劃管理。這些計劃開發的處方確定了哪些產品被覆蓋，以及哪些共同支付規則將適用於被覆蓋的藥物。這些計劃在建立配方和分級共同支付制度結構、與製造商談判回扣以及對特定產品的使用施加事先授權和其他限制方面擁有相當大的自由裁量權，這些限制將受到醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)的審查，以確定是否存在歧視性做法。這些D部分計劃與藥品製造商談判折扣，通過降低保費將折扣全部或部分轉嫁給該計劃的每個參與者。從歷史上看，D部分受益人在超過年度承保上限後，在達到災難性的承保門檻之前，會面臨鉅額的自付醫療費用。然而，最近立法所做的改變將通過將患者責任從2010年的100%過渡到目前的25%，從而縮小這一患者覆蓋差距，即所謂的“甜甜圈洞”。為了幫助實現這一降價，製藥商被要求提供70%的季度折扣，從2019年1月1日開始。2020年，由於災難性門檻的提高，藥品製造商在藥品總成本中承擔了更大的份額。這種增加還導致D部分受益人支付更高的自付費用門檻。

如果藥品可由聯邦醫療保險或醫療補助報銷，其製造商必須遵守各種衞生法規要求和價格報告指標，其中可能包括適用的2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》、1990年《綜合預算調節法》(下稱《Obra》)和1992年《退伍軍人醫療法案》(下稱《VHCA》)的醫療補助退税要求。除其他事項外，Obra要求擁有醫療補助覆蓋範圍內某些藥物的製藥商向州醫療補助計劃支付處方藥回扣。各州還可以就根據醫療補助制度分發的藥品的“補充”醫療補助退税進行談判。參加醫療補助計劃的製造商通常還必須參加公共衞生服務340B藥品折扣計劃，該計劃對某些客户的購買強制實施折扣。參加醫療補助計劃的創新藥物(包括505(B)(2)藥物)的製造商還必須提供總務署聯邦供應時間表採購計劃中的藥物，供退伍軍人事務部、國防部和其他授權用户以強制性折扣購買。其他法律和要求適用於這些合同。參與這樣的聯邦計劃可能會導致我們未來產品的價格可能會低於我們本來可能獲得的價格。

包括美國政府在內的第三方付款人繼續對醫藥產品的報銷施加下行壓力。此外，美國管理式醫療保健的趨勢以及健康維護組織等組織的同時增長可能會導致藥品報銷較低。我們預計，隨着這些付款人執行各種建議或監管政策，包括最近醫療改革立法中影響這些產品報銷的各種條款，這些趨勢將繼續下去。目前，我們預計將繼續有一些聯邦、州和外國的提案，直接或間接地實施對報銷和定價的控制。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選醫藥產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。這項健康技術評估(“HTA”)目前受個別歐盟成員國的國家法律管轄，是對特定醫療產品在個別國家的國家醫療保健系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。有關特定醫藥產品的HTA結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和報銷地位。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，還可能與進口的外國產品競爭。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為具有成本效益的產品，不能保證即使有保險也能確定適當的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對製造商銷售產品的能力產生不利影響。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國流行的價格結構，通常價格往往會低得多。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及外國的類似監管機構對藥品的臨牀開發、製造和營銷提出了大量要求。這些機構和其他聯邦、州和地方實體監管研發活動以及我們的產品和候選產品的測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、包裝、記錄保存、跟蹤、批准、進口、出口、分銷、廣告和推廣。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

FDA在候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀試驗

測試和監管審批過程需要大量的時間、精力和財力。臨牀前研究包括藥物化學、藥理學、毒性和藥物製劑的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。在開始候選產品的第一次人類臨牀試驗之前，我們必須將臨牀前試驗和臨牀前文獻的結果，以及製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等提交給FDA作為IND的一部分。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。

IND在FDA收到後30天生效，除非FDA在30天的期限內通過強制臨牀擱置提出安全擔憂或對臨牀試驗的進行提出質疑。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。提交IND可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在以下方案下進行的，其中包括詳細説明這項研究的主要目標，以及在監測安全性和評估有效性標準中可能使用的主要參數。在產品開發期間進行的每一項後續臨牀試驗，以及對以前提交的臨牀試驗的修改，都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個研究地點的獨立IRB必須在該地點臨牀試驗開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃、其知情同意書和其他與研究對象的通信。在臨牀試驗進行期間，IRB必須繼續監督它，包括研究計劃的任何變化。監管機構、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險、臨牀試驗沒有按照FDA或IRB的要求進行、如果藥物與受試者受到意想不到的嚴重傷害有關，或者基於不斷變化的商業目標或競爭環境。一些研究還包括一個數據安全監測委員會，該委員會在臨牀試驗期間接受對非盲目數據的特殊訪問，如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，如沒有療效證明，則可能建議我們停止臨牀試驗。根據其章程，該小組可能會根據對試驗中某些數據的訪問來確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物與對患者造成意外的嚴重傷害有關，則IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，也有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的規定。

一般説來，出於NDA批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

在505(B)(2)NDA的情況下，上述一些研究和臨牀前研究可能不是必需的或可能被縮短。然而，可能需要藥代動力學和其他過渡研究，以證明以前由其他贊助商進行的研究與作為NDA主題的藥物的相關性。

FDA可能會要求，或者公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的第四階段或上市後研究可能被用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

用於進行人體臨牀試驗的研究藥物的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的研究藥物和活性藥物成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外，在美國以外地區出口研究用藥物產品，必須遵守接受國的法規要求以及《食品藥品監督管理局》下的美國出口要求。此外，在IND處於活躍狀態且在獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以發現嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露在相同或類似藥物下對人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明對人類有重大風險，與方案或研究人員手冊中列出的相比，任何臨牀上重要的嚴重可疑不良反應的發生率都增加了。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發有關候選產品的化學和物理特性的額外信息，以及根據cGMP要求確定商業化生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選產品的質量批次，除其他外，必須開發用於檢測最終產品的鑑別、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在有效期內不會發生不可接受的變質。

食品和藥物管理局提交的保密協議和審查

假設成功完成所需的臨牀和臨牀前測試等項目，產品開發的結果，包括化學、製造和控制、非臨牀研究和臨牀試驗，連同擬議的標籤一起提交給FDA，作為NDA請求批准該產品上市的一部分。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。提交保密協議需要向FDA支付大量的應用程序使用費。這些使用費必須在第一次提交申請時提交，即使申請是滾動提交的。在某些情況下，可以免除或減少費用。

此外，根據《兒科研究公平法》(以下簡稱《PREA》)，一種新的有效成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的NDA或補充NDA必須包含足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個兒科亞羣安全有效的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人或完全或部分免除兒科數據要求之後。

FDA可能會將出現安全性或有效性難題的藥物提交諮詢委員會。諮詢委員會是一個小組，通常包括臨牀醫生和其他專家，他們審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

一旦FDA收到申請，在接受申請之前，它有60天的時間審查NDA，以確定它是否基本上完成了允許進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。FDA完成NDA審查的時間表可能會根據申請是標準審查申請還是優先審查申請而有所不同。FDA可以優先審查旨在治療嚴重疾病的藥物申請，如果獲得批准，將在治療、診斷或預防此類嚴重疾病的安全性或有效性方面提供重大改進。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)同意的目標和政策，FDA設定了從60天備案之日起10個月的審查目標，以完成對新分子實體(NME)標準NDA的初步審查，並就申請做出決定。對於非NME標準申請，FDA設定了自提交之日起10個月內完成初步審查並就申請做出決定的審查目標。對於優先審查申請，FDA設定了審查目標，即在60天申請日起6個月內審查NME新發展區，並在收到申請之日起6個月內審查非NME申請。這樣的截止日期被稱為PDUFA日期。如果FDA要求或NDA贊助商以其他方式提供關於提交的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA日期也可以延長。

FDA審查申請，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及製造控制是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施，包括合同製造商和分包合同，符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP。

一旦FDA完成了對該申請的審查，FDA將發佈CRL或批准函。CRL表示申請的審查週期已經完成，不能以目前的形式再次批准申請。CRL將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在沒有首先進行必要的檢查和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使NDA處於批准的條件下，包括請求提供額外的信息或澄清。即使提交了額外的信息，FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA可能會簽發批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制。例如，FDA可能要求風險評估和緩解戰略(REMS)，作為批准或批准後的條件。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

如果一種產品獲得監管批准，這種批准可能會對該產品可能上市的指定用途進行限制，或者可能在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告。如果FDA要求方框警告，贊助商還可能受到特定的促銷限制，如禁止提醒廣告。FDA也可能不會批准將成功營銷所必需的標籤聲明包括在內。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。此外，FDA可能要求進行第四階段的上市後研究，以監測批准產品的效果，並可能根據這些上市後研究的結果限制該產品的進一步銷售。

廣告與促銷

FDA和其他聯邦監管機構通過對直接面向消費者的廣告、有關未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動等方面的指導和監管，密切監管藥品的營銷和推廣。一種產品在獲得批准之前不能進行商業推廣。經批准後，產品促銷只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫療保健提供者被允許開出“標籤外”用途的藥物--即未經FDA批准的用途，因此沒有在藥物標籤中描述，因為FDA不規範用藥行為。然而，FDA的法規對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。不遵守FDA在這一領域的適用要求和限制，公司可能會受到FDA、美國司法部、HHS監察長辦公室以及州當局的不利宣傳和執法行動。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的任何產品均受FDA持續監管，包括製造、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告、促銷、藥品短缺報告、遵守作為批准條件施加的任何批准後要求，如4期臨牀試驗、REMS和監測、記錄保存和報告要求，包括不良反應。

在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於批准的產品，也有持續的年度人類處方藥計劃費用要求。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記其機構，並列出其藥品，並接受FDA和這些州機構的定期宣佈和突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求，這些要求對我們和我們的第三方製造商施加了程序和文件要求。我們不能確定我們或我們現在或未來的供應商是否能夠遵守cGMP法規和FDA的其他法規要求。

生產工藝的變更受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准，然後才能實施，或FDA通知。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP和質量標準的任何偏離，並對申辦者和申辦者可能決定使用的任何第三方生產商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致撤回上市批准、強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息或其他限制、實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險、或根據REMS計劃實施分銷或其他限制等後果。

FDA嚴格監管藥品的營銷和推廣。一家公司只能提出與FDA批准的安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。醫生根據其獨立的專業醫療判斷，可能會為產品標籤中未描述的用途以及與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

此外，處方藥產品（包括樣品）的分銷受《處方藥營銷法》（“PDMA”）規管，該法在聯邦層面規管藥物及藥物樣品的分銷，併為各州註冊及監管藥物分銷商訂立最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣品的分配，並提出要求，以確保分配的問責制。《藥品供應鏈安全法》還規定了藥品製造商與產品跟蹤和追蹤有關的義務。

不遵守FDA的任何要求都可能導致重大的不利執法行動。這些制裁包括各種行政或司法制裁，例如拒絕批准待決申請、撤回批准、實施臨牀擱置或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、修改宣傳材料或標籤、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、禁令、罰款、同意法令、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，拒絕政府合同和現有合同下的新命令，排除參加聯邦和州醫療保健計劃，恢復原狀，歸還或民事或刑事處罰，包括罰款和個人監禁。這些制裁中的任何一項都可能導致負面宣傳，以及其他不利後果。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是患者人數在美國少於20萬人，或者患者人數在美國超過20萬人，並且沒有合理的預期在美國開發和提供該藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了FDA對其具有此類名稱的疾病的特定有效成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

FFDCA第505節描述了三種類型的營銷申請，這些申請可能會提交給FDA，以請求新藥的上市授權。第505(B)(1)節NDA是一種包含安全性和有效性調查的完整報告的申請。A 505(B)(2)保密協議是一種載有關於安全性和有效性的調查的完整報告的申請，但至少需要批准的部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的調查，並且申請人沒有從調查的人或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。這一監管途徑使申請人能夠部分依賴FDA先前對現有產品的安全性和有效性的發現，或出版的文獻，以支持其應用。FDA還可能要求505(B)(2)申請者進行額外的研究或測量，以支持參考上市藥物的任何變化。FDA然後可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品候選，以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症。第505(J)節通過提交簡化的新藥申請書(“ANDA”)，為批准的藥品的仿製藥建立了簡化的審批程序。ANDA規定了具有與先前批准的產品相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、標籤、性能特徵和預期用途的仿製藥產品的營銷。ANDA被稱為“縮寫”，因為它們通常不需要包括臨牀前和臨牀數據來確定安全性和有效性。取而代之的是，仿製藥申請者必須通過體外、體內或其他測試，科學地證明他們的產品與創新者藥物在生物上等效，或以相同的方式發揮作用。仿製藥必須在與創新藥物相同的時間內將等量的有效成分輸送到受試者的血液中，並且通常可以由藥劑師根據為參考上市藥物開出的處方進行替代。

在通過保密協議(包括505(B)(2)保密協議)尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的專利。一旦獲得保密協議的批准，該藥物申請中列出的每一項專利都將發表在橙書中。潛在競爭對手可能會引用這些產品來支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

任何申請人提交ANDA以尋求批准Orange Book中所列藥物的仿製藥等效版本或涉及Orange Book中所列藥物的505(B)(2)NDA時，必須向FDA證明：(1)作為申請標的的藥物或使用方法的專利信息尚未提交給FDA；(2)該專利已到期；(3)該專利到期之日；或(4)該專利無效或不會被提交申請的藥品的製造、使用或銷售所侵犯。最後一項認證稱為第四款認證。通常，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人通過第四段認證對一項列出的專利提出質疑，否則ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利到期之前不能獲得批准。如果申請人未對所列專利提出異議，或未表明其不尋求專利使用方法的批准，則ANDA或505(B)(2)NDA申請將不會獲得批准，直到所有要求參考產品的所列專利均已過期，或(如果允許)已被分割。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人已向FDA提供了第四段認證，則一旦FDA接受申請，申請人還必須將第四段認證的通知發送給參考上市藥物的NDA持有人和專利所有者。然後，保密協議持有人或專利權人可以針對第四款證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款證明後45天內提起專利侵權訴訟，將阻止FDA在訴訟日期、專利到期、訴訟和解、侵權案件中對申請人有利的裁決或法院可能下令的較短或較長期限之前的30個月內批准申請。這一禁令通常被稱為30個月的居留。在ANDA或505(B)(2)NDA申請人提交第四段證明的情況下，NDA持有人或專利所有人定期採取行動觸發30個月的暫緩執行，因為他們認識到相關的專利訴訟可能需要數月或數年才能解決。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能會被推遲很長一段時間，這取決於申請人所作的專利認證和參考藥品贊助商發起專利訴訟的決定。申請人也可以選擇提交一份聲明，證明其建議的標籤不包含或雕刻任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利。

FDA規定了監管排他期，在FDA批准NDA後的三到五年內，為批准的NDA的持有者提供有限的保護，使其在市場上免受其批准的藥物所代表的創新的新競爭。新的化學實體(NCE)可獲得五年的排他性。NCE是一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是指分子或離子，不包括那些使藥物成為酯、鹽(包括具有氫鍵或配位鍵的鹽)或分子的其他非共價衍生物，如絡合物、螯合物或籠合物，對藥物物質的治療活性負責的分子的附加部分。在專營期內，FDA不得接受或批准由另一家公司提交的含有先前批准的活性部分的ANDA或505(B)(2)NDA。然而，如果提交了第四款認證，ANDA或505(B)(2)申請可以在NCE排他性到期前一年提交。申請者還可能尋求開闢某些受排他性保護的藥物標籤。

如果產品沒有資格獲得NCE獨家經營權，它可能有資格獲得三年的獨家經營權。如果除生物利用度或生物等效性試驗以外的一項或多項新的臨牀試驗對批准申請至關重要，並且是由申請人進行或贊助的，則包括505(B)(2)NDA在內的NDA的持有人可以獲得三年的獨家經營權，用於特定的批准條件，或對上市產品的更改，如先前批准的產品的新配方。這三年的專營期防止FDA批准ANDA和505(B)(2)NDA作為新藥批准的條件。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議；但是，提交全面保密協議的申請者將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全性和有效性。

DEA法規

我們的產品和我們的某些候選產品如果獲得批准，將被監管為1970年《受控物質法》(CSA)和DEA實施條例中定義的“受控物質”，其中規定了註冊、安全、記錄保存、報告、儲存、分銷、進口、出口、庫存、配額和DEA管理的其他要求。這些要求直接適用於我們，也適用於我們的合同製造商以及我們候選產品的分銷商、處方者和配藥員。DEA通過封閉的分銷鏈管理受管制物質的處理。這一管制延伸到用於製造和包裝的設備和原材料，以防止損失和轉移到非法商業渠道。

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五，其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質，而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。附表二藥物是指符合以下標準的藥物：

AZSTARYS也被列為CSA下的附表II受控物質。對於附表II管制物質，我們的候選產品原料藥的進口，以及產品的製造、運輸、儲存、銷售和使用，都受到高度監管。除了保持進口商和/或出口商的登記外，受控物質的進口商和出口商必須獲得許可證，才能進口附表一或表二所列物質和表三、四和五所列麻醉物質，以及出口表一或表二所列物質和表三和表四所列麻醉物質。對於表三、表四和表五所列所有其他藥物，進出口商必須提交進出口申報單。附表二藥品在註冊、安全、記錄保存和報告方面受到最嚴格的要求。此外，這些藥物的分發和分發也受到嚴格監管。例如，所有附表二的藥物處方必須由醫生簽署，並親自提交給藥劑師，並且在沒有新處方的情況下不得重新配藥。根據各州的情況，電子處方也可能是允許的，只要處方符合DEA對電子處方的要求。

SDX是KP1077中唯一的原料藥，已被列為委員會審議階段修正案附表IV的受管制物質。附表III、IV和V中分類的受控物質還須遵守登記、記錄保存、報告和安全要求。例如，附表三的藥物處方必須得到醫生的授權，不得在原始處方日期後超過六個月或超過五次重新配藥。由醫生開具的附表III、IV和V所列受控物質處方，可以口頭、書面或傳真方式傳達給藥房。也被歸類為麻醉品的受控物質，如氫可酮、羥考酮和氫化嗎啡酮，也須遵守DEA的額外要求，例如製造商報告麻醉原料的進口。

任何製造、分銷、分發、進口或出口任何受管制物質的設施都必須進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。例如，進口和製造需要單獨登記，每一次登記都將明確授權哪些受控物質的附表。同樣，對於不同的設施，也需要單獨註冊。還必須報告附表一和附表二管制物質以及附表三麻醉物質的購置和分銷交易。

毒品和犯罪問題辦公室通常在發放登記之前定期檢查設施，以審查其安全措施。安全要求因受控物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和附表二。所需的安全措施包括對僱員進行背景調查，並通過籠子、監控攝像頭和庫存對賬等措施對庫存進行實物控制。必須保存處理所有受控物質的記錄和向禁毒署提交的定期報告，例如附表一和表二受控物質、附表三麻醉物質和其他指定物質的分配報告。還必須報告任何受控物質被盜或丟失的情況，並獲得銷燬任何受控物質的授權。此外，特別許可和通知要求適用於麻醉藥品的進出口。為了執行這些要求，DEA對處理受管制物質的註冊場所進行定期檢查。未能遵守適用的要求，尤其是損失或轉移，可能會導致行政、民事或刑事執法行動，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或提起行政訴訟撤銷這些登記。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。

此外，DEA配額制度控制和限制附表I或II中受控物質的供應和生產。任何附表I或II受控物質或附表III麻醉藥品的分發還必須附有特別訂購表，並向DEA提供複印件。由於AZSTARYS和我們的候選產品可能被監管為附表II受控物質，它們可能受到DEA的生產和採購配額計劃的約束。DEA根據DEA對滿足合法科學和醫藥需求所需數量的估計，每年為美國可能生產的受控物質總量設定一個總配額。DEA每年允許在美國生產的興奮劑的有限總量是在個別公司之間分配的，這些公司必須每年向DEA提交個人生產和採購配額的申請。我們和我們的合同製造商必須從DEA獲得年度配額，才能生產或採購任何附表I或附表II物質，用於生產我們的候選產品。DEA可在一年內不時調整總生產配額和個別生產和採購配額，儘管DEA在是否進行此類調整方面擁有相當大的自由裁量權。我們或我們合同製造商的有效成分配額可能不足以滿足商業需求或完成臨牀試驗。DEA在建立我們或我們的合同製造商的受控物質配額方面的任何延誤、限制或拒絕，都可能推遲或停止我們的臨牀試驗或產品發佈，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

各個州也獨立地對受控物質進行監管。我們和我們的合同製造商將受到國家對這些產品的分銷的監管，例如，包括國家對許可證或註冊的要求。

其他醫療監管框架

我們的商業活動，包括但不限於研究、銷售、推廣、分銷、醫療教育和其他活動，除受FDA的監管外，還受美國眾多監管和執法機構的監管，可能包括司法部、美國衞生與公眾服務部及其各個部門，包括CMS和衞生資源與服務管理局、退伍軍人事務部、國防部以及州和地方政府。我們的業務活動必須遵守眾多醫保法律，包括下文所述的法律。遵守政府規定需要花費大量的時間和財力。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或獎勵或作為回報，轉介個人購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療計劃可報銷的任何商品、設施、物品或服務。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。相反，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。此外，個人或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規，也不需要知道違反該法規的具體意圖就是實施了違規。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括聯邦虛假索賠法案，可以由普通公民通過民事舉報人或律師強制執行。魁擔除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府(包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃)提交或導致提交虛假付款或批准申請，或故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或聲明，或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，就《虛假申報法》而言，因違反聯邦《反回扣條例》而產生的支付物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

1996年頒佈的聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，禁止故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論付款人是公共的還是私人的，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健罪行的刑事調查，以任何詭計或手段隱瞞或掩蓋與提供或支付與醫療事宜有關的醫療福利、項目或服務有關的重要事實或作出任何重大虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解法規，也不需要具有違反法規的具體意圖，即可實施違規。

此外，《聯邦醫生支付陽光法案》及其實施條例要求某些根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(指定的例外情況)可以付款的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他醫療保健提供者(醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊護士-助產士)和教學醫院、或應其請求或代表其指定的實體或個人提供的特定付款或其他價值轉移有關的信息，這類提供者和教學醫院，並每年報告由醫生及其直系親屬持有的具體所有權和投資權益。

根據情況，不遵守這些法律可能會導致重大處罰，包括刑事、民事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、剝奪政府合同、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關我們不遵守這些法律的指控、被排除在政府計劃之外、拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們業務的削減或重組，這些都可能對我們的業務產生不利影響。

數據隱私和安全法律

我們可能受到外國、聯邦、州和地方政府頒佈的數據隱私和安全法律、法規和標準的約束，這些法律、法規和標準規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

醫療改革措施

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經制定了一系列立法和監管提案，旨在改變醫療保健體系，從而影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的決策者和支付者中，有很大興趣促進保健制度的改革，其明確目標是控制保健費用、提高質量和/或擴大獲得機會。在美國，製藥業一直是這些努力的一個特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA要求製造商對指定品牌的處方藥徵收新的年度費用和税收，提高大多數製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的最低醫療補助回扣，擴大醫療欺詐和濫用法律，修訂製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠州和聯邦政府的門診藥品回扣的計算方法，對新藥物配方施加通貨膨脹懲罰，將醫療補助藥品回扣計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理機構登記的個人處方，擴大340B計劃，該計劃限制製造商向指定醫院、診所和社區衞生中心銷售涵蓋的門診藥品的價格上限，併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供了激勵措施。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年《預算控制法》包括了2013年4月生效的對提供者的醫療保險支付總額的削減，由於隨後的立法修正案，該法案將一直有效到2032年，除非國會採取額外的行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。此外，2013年1月，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括減少對幾類醫療保健提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。2021年3月11日，2021年3月11日，2021年美國救援計劃法案簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。2022年8月16日，2022年8月16日，2022年《降低通脹法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部(HHS)部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日，衞生與公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚****將如何實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計未來將採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦、聯邦和外國政府為醫療保健產品候選和服務支付的金額，這可能會導致對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。

2021年12月13日，通過了關於HTA的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。

外國監管

除了美國的法規外，只要我們選擇在美國以外的地方開發或銷售任何產品，我們還將受到有關我們產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。外國監管審批過程包括上述與FDA審批相關的所有風險，以及針對具體國家的額外法規。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國可比監管機構的批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。一個監管機構的批准並不能確保其他司法管轄區的監管機構也批准。批准程序因國家而異，時間可能比獲得FDA批准所需的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥理-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作原則(“GLP”)(除非某些特定醫藥產品有其他理由，例如用於放射性標籤的放射性藥物前體)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須按照歐盟和國家法規、國際人用藥品技術要求協調理事會(“ICH”)良好臨牀實踐指南(“GCP”)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和道德原則進行。

如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(“CTA”)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前，根據歐盟臨牀試驗指令提交了申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間，贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售我們的候選產品，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。根據歐盟監管制度，我們必須提交併購申請(MAA)，才能獲得監管機構對候選產品的批准。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：

·“集中MA”由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(“EMA”)人用藥品委員會(“CHMP”)的意見通過集中程序頒發，並在整個歐盟範圍內有效。對於某些類型的醫藥產品，如(I)生物技術衍生的醫藥產品，(Ii)指定的孤兒醫藥產品，(Iii)高級治療醫藥產品(如基因治療、體細胞治療和組織工程產品)，以及(Iv)含有指示用於治療某些疾病的新活性物質的醫藥產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病和其他免疫功能障礙、以及病毒疾病，必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。

根據上述程序，為了授予MA，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險效益平衡進行評估。MA的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

數據和營銷排他性

在歐盟，授權上市的新產品（即，參考產品）通常獲得八年的數據獨佔權，並在MA後獲得額外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據獨佔期將防止仿製藥和生物類似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物類似藥MA時依賴參比藥品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參比藥品首次在歐盟獲得批准之日起8年內。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物類似藥申請人在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟獲得首次MA後10年。如果在這十年的前八年內，MA持有人獲得了一種或多種新治療適應症的授權，並且在授權前的科學評估期間，與現有療法相比，這些適應症具有顯著的臨牀獲益，則整個十年的市場獨佔期最長可延長至十一年。但是，不能保證產品將被歐盟監管機構視為新的化學或生物實體，並且產品可能不符合數據排他性。

孤兒醫藥產品

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。如果贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則該產品可被指定為孤兒；(2)或者(A)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果該產品沒有從孤兒身份中獲得的好處，將不會在歐盟產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，該方法已授權在歐盟上市，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

在提交MAA之前，必須請求指定為孤兒。歐盟指定的孤兒使一方有權獲得諸如減少或免除費用、禮賓援助和進入集中程序等激勵措施。在批准MA後，孤兒醫藥產品有權獲得批准的適應症的十年市場排他性，這意味着主管當局不能接受另一MAA，或批准MA，或接受將同一適應症的類似醫藥產品的MA延長十年的申請。對於也符合商定的兒科調查計劃(“PIP”)的孤兒藥品，市場專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒目的地的標準，包括證明該產品有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，或者該疾病的流行率已超過門檻，則孤兒專營期可縮短至六年。此外，在下列情況下，可隨時為同一適應症的類似產品批准MA：(I)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)申請人同意第二次孤兒藥品申請；或(Iii)申請人不能提供足夠的孤兒藥品。

兒科發展

在歐盟，新醫藥產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，這符合與EMA的兒科委員會(“PDCO”)商定的PIP。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果任何補充保護證書在批准時有效)，或者對於孤兒藥物產品，批准將孤兒市場獨家經營權延長兩年。

受管制物質

歐盟立法沒有規定不同類別的麻醉或精神藥物。然而，1961年的《聯合國麻醉藥品單一公約》和1971年的《聯合國精神藥物公約》(《聯合國公約》)編纂了國際上適用的管制措施，以確保醫療和科學用途的麻醉藥品和精神藥物的供應。歐盟個別成員國都是這些聯合國公約的簽署國。所有簽署國都有雙重義務，既要確保這些物質可用於醫療目的，又要保護民眾免遭濫用和依賴。聯合國公約將麻醉藥品和精神藥物列為附表I、II、III、IV物質，其中附表II物質的相對濫用風險最低，而附表I和IV被認為是濫用風險最高的物質。

聯合國公約要求籤署國要求所有制造、貿易(包括出口和進口)或分銷受控物質的人必須獲得有關當局的許可證。每一次出口或進口受管制物質也必須獲得授權。《聯合國公約》規定的義務和附加要求在國家一級執行，各會員國的要求可能有所不同。

上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登及冰島組成的歐洲經濟區（“歐洲經濟區”）。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律，在授予併購之前和之後，醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗，或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

員工

截至2023年12月31日，我們僱傭了69名員工名員工，其中65%是全職員工。

企業信息

我們於2006年10月根據愛荷華州的法律註冊成立，並於2014年5月根據特拉華州的法律重新註冊。我們將名稱從KemPharm，Inc.更名為Zevra Treateutics，Inc.，從2月份起生效21, 2023.

在投資我們的普通股之前，除了這份10-K表格年度報告中包含的其他信息外，您還應該仔細考慮下面描述的所有風險因素和不確定因素，包括本報告題為“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”的部分，以及我們的財務報表和相關説明。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營業績都可能受到嚴重損害。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於本年度報告Form 10-K中描述的因素，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。

我們目前從銷售我們批准的產品中產生的商業收入微乎其微，我們可能永遠無法成功地將候選產品商業化。我們不能保證我們、庫姆或任何其他合作者能夠成功地開發、製造或商業化我們批准的產品或候選產品，也不能保證我們將來會收到AZSTARYS許可協議下的任何付款。儘管FDA批准OLPRUVA在美國用於口服暫停治療某些UCDs患者，但該產品可能不會獲得醫生、關鍵意見領袖、醫療保健支付者、患者和醫學界的市場接受。

我們已經投入了幾乎所有的內部發現和開發工作以及我們的大部分財務資源來開發我們專有的LAT^®平臺技術，識別潛在的候選產品，並開發我們的候選產品。我們能否從我們批准的產品和我們的任何候選產品中創造收入，如果獲得批准，將在很大程度上取決於它們的成功開發和最終商業化。我們批准的產品和我們的任何候選產品的成功將取決於幾個因素，包括：

是否會獲得監管批准是不可預測的，取決於許多因素，包括監管當局的相當大的自由裁量權。如果在提交後，我們對候選產品的保密協議或營銷授權申請不被接受進行實質性審查或批准，FDA或其他類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的研究或臨牀試驗，提供額外的數據，採取額外的製造步驟或要求其他條件，然後他們才會重新考慮我們的申請。如果FDA或其他類似的外國監管機構需要額外的研究、臨牀試驗或數據，我們將在上市審批過程中招致更多成本和延誤，這可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。此外，FDA或其他類似的外國監管機構可能認為我們進行並完成或生成的任何額外的必需研究、臨牀試驗、數據或信息不夠充分，或者我們可能決定放棄該計劃。

我們臨牀開發中的候選產品或我們未來的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准，即使我們花費大量的時間和資源尋求這樣的批准。

如果我們不能及時實現這些因素中的一個或多個，或者根本不實現，我們可能會遇到重大延誤，我們可能無法成功將我們批准的任何產品或候選產品成功商業化(如果獲得批准)，或者我們可能無法成功將我們未來批准營銷的任何潛在產品商業化(如果有)，這將損害我們的業務。

我們的研發活動仍然專注於發現和開發專有前藥，我們正在採取創新的方法來發現和開發前藥，這可能永遠不會導致適銷對路的前藥產品。

我們戰略的一個關鍵要素是利用我們專有的LLAT平臺和技術來建立前藥物管道，並通過臨牀開發基於這些前藥物來進步候選產品，以治療各種疾病和疾病。形成我們努力發現和開發前藥物的基礎的科學發現是相對較新的。由於我們的科學努力主要集中在發現具有新分子結構的新型前藥，因此支持基於這些發現開發候選產品的可行性的證據既是初步的，也是有限的。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經產生了一系列候選前藥物產品，但我們可能無法將這些候選產品開發成生物等效、安全和/或有效的前藥物，或者在商業上比已經批准的藥物有重大改進。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發，原因包括被證明具有有害的副作用、缺乏療效或其他表明它們不太可能是將獲得上市批准和市場接受的前藥的特徵。如果我們批准的產品沒有成功商業化，並且我們沒有基於我們的專有LAT平臺和技術成功開發和商業化我們的任何候選產品，我們將無法在未來獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

如果我們無法為我們的任何候選產品獲得所需的監管批准，或者批准的標籤與其他競爭產品沒有足夠的區別，我們將無法將它們商業化，我們創造收入或利潤或籌集未來資本的能力可能會受到限制。

藥品的研究、測試、製造、標籤、包裝、儲存、批准、銷售、營銷、廣告和促銷、定價、出口、進口和分銷都受到FDA和美國和其他國家其他監管機構的廣泛監管，這些監管規定因國家而異，並隨着時間的推移而變化。在我們獲得FDA的NDA批准之前，我們不允許在美國銷售我們的任何候選產品，或者在我們在這些國家獲得必要的批准之前，我們不允許在任何外國銷售我們的候選產品。在美國，FDA通常要求完成每種藥物的非臨牀藥物測試和臨牀試驗，以確定其安全性和有效性，並要求廣泛的藥物開發，以確保其質量和其他因素，然後才能批准NDA。其他司法管轄區的監管當局也有類似的要求。在大量正在開發的藥物中，只有一小部分藥物向FDA提交了保密協議，更少的藥物獲得了商業化批准。

即使獲得了監管部門的批准，隨後的安全性、有效性、質量或其他問題也可能導致產品批准被暫停或撤回，或者任何批准的產品的批准標籤可能無法與其他競爭產品充分區分，無法支持其市場採用。2021年3月，FDA批准了AZSTARYS的NDA，2022年12月，FDA批准了OLPRUVA。即使FDA對AZSTARYS和OLPRUVA進行了監管批准，我們也不能保證FDA會批准我們的任何候選產品用於商業銷售，或者批准我們可能擁有的任何此類候選產品的任何擬議標籤。如果我們對候選產品的開發努力，包括我們獲得監管部門批准的努力，沒有成功滿足他們計劃的適應症或被推遲，或者如果我們的候選產品被批准上市，如果沒有產生足夠的需求，我們的業務將受到損害。

我們產品和候選者的成功將取決於監管批准的接收和維護，而此類批准的發佈和維護是不確定的，並受到一些風險的影響，包括以下幾點：

我們在提交獲得監管部門批准所需的申請方面經驗有限，已經並預計將繼續依賴在這一領域擁有專業知識的顧問和第三方合同研究組織(CRO)來協助我們完成這一過程。要獲得FDA的批准，需要向FDA提交廣泛的非臨牀試驗和臨牀數據、有關產品製造過程的信息以及對每個治療適應症的設施和支持信息的檢查，以確定每個適應症和製造質量的候選產品的安全性和有效性。此外，我們不能保證監管機構會同意我們對我們進行的臨牀試驗結果的評估，也不能保證未來的任何試驗都會成功。

我們開發的任何候選產品都可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些副作用、毒性或其他特徵可能會阻止我們獲得監管部門的批准，或者阻止或限制針對一個或所有預期適應症的商業使用。

獲得監管批准的過程代價高昂，如果獲得批准，往往需要多年時間，而且可能會根據所涉候選產品的類型、複雜性和新穎性、尋求監管批准的司法管轄區以及監管當局的重大自由裁量權等因素而有很大差異。開發期間監管審批政策的變化、附加法規或法規的變更或對已提交產品申請的監管審查的變更可能會導致延遲批准或拒絕申請，或可能導致未來撤回批准。在一個司法管轄區獲得監管批准並不一定意味着產品候選產品將在我們可能尋求批准的所有司法管轄區獲得監管批准，但在一個司法管轄區未能獲得批准可能會對我們在不同司法管轄區尋求批准的能力產生負面影響。如果我們的候選產品未能獲得監管機構對任何適應症候選產品的營銷批准，我們將無法將該適應症的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到損害。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和外國監管機構審查和/或批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA和外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但FDA仍在繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工及其監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰復燃或新變種的出現可能會導致進一步的檢查延誤。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也採取了類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果FDA沒有得出結論認為我們的候選產品如預期的那樣滿足505(B)(2)NDA途徑的要求，則我們候選產品的審批路徑可能會比預期的花費更長的時間、更多的成本以及更大的複雜性和風險，並且FDA可能最終不會批准我們的候選產品。

我們戰略的一個關鍵要素是在可能的情況下，為我們根據FFDCA第505(B)(2)節(也稱為505(B)(2)NDA途徑)提交的任何NDA尋求FDA批准我們的大多數候選產品。505(B)(2)保密協議途徑允許在以下情況下提交保密協議：至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行的或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權。根據FFDCA，第505(B)(2)條如果適用於我們，將允許我們向FDA提交的NDA部分依賴於公共領域的數據或FDA先前關於經批准化合物的安全性和有效性的結論，這可能會通過潛在地減少我們為獲得FDA批准而需要生成的非臨牀和/或臨牀數據量來加快我們未來候選產品的開發計劃。這種依賴通常是基於顯示出與批准藥物的生物等效性或可比生物利用度。AZSTARYS於2021年3月2日通過505(B)(2)NDA途徑獲得批准。

如果FDA不允許我們遵循預期的505(B)(2)NDA途徑，或者如果我們不能證明我們的候選產品與批准的產品具有生物等效性或可比較的生物利用度，我們可能需要進行更多的臨牀試驗，提供更多的數據和信息，並滿足監管批准的更多標準。此外，即使FDA確實允許我們遵循505(B)(2)NDA途徑，這取決於候選產品，我們可能仍然需要進行額外的臨牀試驗，包括評估產品安全性或有效性的臨牀試驗。如果發生這種情況，為我們的候選產品獲得FDA批准所需的時間和財政資源，以及與我們的候選產品相關的複雜情況和風險，可能會大幅增加。

此外，我們無法遵循505(B)(2)保密協議路徑，可能會導致新的有競爭力的產品比我們的候選產品更快地進入市場，這可能會損害我們的競爭地位和業務前景。即使我們被允許遵循505(B)(2)保密協議路徑，我們也不能向您保證我們的候選產品將及時獲得商業化所需的批准(如果有的話)。其他公司可能會在我們之前獲得類似產品的產品批准，這將推遲我們獲得產品批准的能力，使我們面臨更激烈的競爭，並要求我們通過替代途徑尋求批准。

此外，儘管過去幾年FDA根據第505(B)(2)條批准了幾種產品，但製藥公司和其他公司反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋被成功挑戰，FDA可能會改變其關於第505(B)(2)條監管審批的政策和做法，這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們根據第505(B)(2)條提交的任何保密協議。此外，製藥業競爭激烈，第505(B)(2)款國家藥品監督管理局須遵守某些要求，以保護第505(B)(2)條提及的先前已獲批准藥品的發起人的專利權。這些要求可能會引起專利訴訟，並根據任何訴訟的結果，強制推遲批准我們的新發展區長達30個月或更長時間。獲得批准的產品的製造商向FDA提交公民請願書，尋求推遲批准或對尚未批准的競爭產品施加額外的批准要求，這種情況並不少見。如果成功，這類請願可能會大大推遲甚至阻止新產品的批准。即使FDA最終拒絕了這樣的請願書，FDA在考慮和迴應請願書時也可能會大幅推遲批准。此外，即使我們能夠利用第505(B)(2)條的監管途徑，也不能保證這最終會導致簡化的產品開發或更早的批准。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。

對於我們的候選產品來説，失敗的風險很高。我們無法預測我們目前的候選產品何時或是否會被證明對人體有效或安全，並將獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。解釋早期研究的結果需要謹慎，這些研究通常規模較小，表明某些受試者出現了積極的趨勢。招募更多受試者的臨牀試驗後期階段的結果可能無法顯示預期的安全性和有效性結果，或者與同一候選產品的早期試驗結果不一致。後來的臨牀試驗結果可能不會複製早期的臨牀試驗，原因有多種，包括試驗設計的差異、不同的試驗終點、或探索性研究中缺乏試驗終點、受試者羣體、受試者數量、受試者選擇標準、試驗持續時間、藥物劑量和配方以及早期研究缺乏統計能力。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，而不是我們目前考慮的那些，如果我們無法為了成功完成我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅呈輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售中創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的產品受專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務。

臨牀試驗必須按照FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規或指南進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的倫理委員會或IRBs的監督。如果臨牀試驗被我們、數據安全監測委員會或FDA或任何其他監管機構暫停或終止，或者如果進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和受其審查的地點的參與，我們可能會遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

此外，在國外進行臨牀試驗，正如我們可能為我們的候選產品所做的那樣，會帶來額外的風險，可能會延遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括：由於醫療保健服務或文化習俗的差異，在外國入組患者未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和監管審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造產品收入的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(“CTA”)，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前，根據臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間，贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線或初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的背線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。作為數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，我們報告的初步或背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步數據或背線數據。

我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及我們公司的整體。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為任何潛在候選產品獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們可能無法獲得或維護我們為任何候選產品尋求的孤兒藥物指定，並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒產品。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期認為該藥物的開發成本將從美國的銷售中收回。雖然FDA已經批准了用於治療IH的KP1077孤兒藥物指定，塞利洛爾獲得了FDA用於治療vEDS的孤兒藥物指定，但我們還沒有收到任何其他候選產品的孤兒藥物指定。我們可能會尋求獲得產品的孤兒藥物指定，但不能保證FDA會為我們申請的任何適應症授予孤兒藥物指定，或我們將能夠保持這樣的指定。

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA，在七年內銷售相同適應症的同一產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。

在歐盟，孤兒稱號是由歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的科學意見授予的。如果贊助商能夠證明(I)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟的影響不超過萬分之五，或者(B)如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的，則該產品可被指定為孤兒；以及(Iii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者如果存在這種方法，藥品將對受這種疾病影響的人有重大好處。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。孤兒指定使一方有權獲得經濟激勵，如降低費用、免除費用、協議援助和進入集中營銷授權程序。此外，一旦批准上市，並假設在批准上市時也滿足了指定孤兒的要求，孤兒藥品就有權獲得批准的治療適應症的十年市場專營期。對於也符合商定的兒科調查計劃的孤兒藥品，市場專營期延長兩年。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病，如果監管機構得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻。

如果FDA後來確定最初的指定請求存在實質性缺陷，孤兒藥物的排他性也可能會喪失。此外，孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准含有不同活性成分的相同或類似適應症的競爭藥物。此外，如果隨後的藥物被批准上市，其適應症與我們任何獲得上市批准的候選產品的適應症相同或相似，我們可能面臨更激烈的競爭，失去市場份額，而不考慮孤兒藥物的排他性。在歐盟，在市場獨佔期內，具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品可以獲得營銷授權，條件是：(I)申請人可以證明第二種醫藥產品(儘管與已經授權的孤兒醫藥產品相似)比已經授權的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)該孤兒醫藥產品的營銷授權持有人批准其同意；或者(三)該孤兒藥品的上市許可持有人不能供應足夠數量的產品。如果在第五年結束時，一種藥物不再符合孤兒指定的標準(即，疾病的流行率已超過孤兒指定的門檻，或者被判定該產品足夠有利可圖，不足以證明維持市場排他性是合理的)，則歐洲專營期可縮短至六年。

指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

我們批准的產品和某些 我們的候選產品 含有受管制物質，其製造、使用、銷售、進口、出口、處方和分銷均受DEA和其他監管機構的監管。

我們批准的產品和我們的某些候選產品作為受控物質受到監管，這些受控物質在製造、使用、銷售、進口、出口和分銷方面受州、聯邦和外國法律法規的約束。除其他事項外，受控物質受1970年聯邦受控物質法案(CSA)和DEA法規的監管。在我們可以將我們的任何產品或候選產品商業化之前，如果獲得批准，DEA需要考慮FDA的建議，確定受控物質時間表。這可能是一個漫長的過程，可能會推遲我們對候選產品的營銷，並可能縮短我們可能有資格獲得的任何監管排他期。

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五，其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質，而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。DEA確定AZSTARYS為附表II管制物質。此外，DEA將SDX列為附表四物質。我們預計，如果獲得批准，我們的大多數候選產品，包括KP1077，也將被DEA監管為“受控物質”，這將使AZSTARYS和該候選產品在製造、運輸、儲存、銷售和使用方面受到額外的限制，具體取決於活性成分的時間表，如果獲得批准，可能會限制我們產品和任何候選產品的商業潛力。

各州還獨立管理受控物質。儘管州政府管制物質的法律通常反映了聯邦法律，但由於各州是獨立的司法管轄區，它們也可能會單獨安排藥品。雖然有些州會在DEA這樣做時自動安排藥物的時間表，但在其他州，必須制定規則或採取立法行動。州時間表可能會推遲我們獲得聯邦監管批准的任何受控物質藥物產品的商業銷售，而不利的時間表可能會損害此類產品的商業吸引力。我們或我們的合作者還必須獲得單獨的州註冊，以便能夠獲取、處理和分發用於臨牀試驗或商業銷售的受控物質，如果不符合適用的法規要求，可能會導致除DEA的強制執行和制裁外，各州還將強制執行和制裁，或根據聯邦法律的其他規定。

對於我們的任何產品或被歸類為受控物質的候選產品，我們和我們的供應商、製造商、承包商、客户和分銷商必須從州、聯邦和外國執法和監管機構獲得並維護適用的註冊，並遵守有關受控物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷的州、聯邦和外國法律和法規。DEA法規可能會限制我們候選產品的臨牀試驗中使用的化合物的供應，並在未來限制滿足商業需求所需的數量生產和分銷我們的產品的能力。例如，DEA配額制度控制和限制了附表I或II中受控物質的可獲得性和生產。由於我們的產品和我們的大多數候選產品是或可能被管制為附表II受控物質，它們可能受到DEA的生產和採購配額計劃的約束。DEA根據DEA對滿足合法科學和醫藥需求所需數量的估計，每年為美國可能生產的受控物質總量設定一個總配額。附表一和附表二管制物質的製造商必須每年申請配額。如果我們或我們的合同製造商或供應商沒有從DEA獲得足夠的配額，我們可能無法獲得足夠數量的這些受控物質，以完成我們的臨牀試驗或滿足對我們的任何產品或附表II分類的候選產品的商業需求。

與受控物質有關的法規管理製造、標籤、包裝、測試、分配、生產和採購配額、記錄保存、報告、搬運、運輸和處置。這些條例增加了人員需求以及與包括受控物質在內的候選產品的開發和商業化相關的費用。DEA和一些州對處理受控物質的註冊機構進行定期檢查。未能獲得和維護所需的註冊或遵守任何適用的法規可能會延誤或阻止我們開發和商業化含有受控物質的候選產品，並使我們受到執法行動的影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或啟動程序撤銷這些登記。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。由於其限制性，這些法規可能會限制我們的任何產品或被歸類為受控物質的候選產品的商業化。

歐盟立法沒有規定不同類別的麻醉或精神藥物。然而，1961年的《聯合國麻醉藥品單一公約》和1971年的《聯合國精神藥物公約》(《聯合國公約》)編纂了國際上適用的管制措施，以確保醫療和科學用途的麻醉藥品和精神藥物的供應。歐盟個別成員國都是這些聯合國公約的簽署國。所有簽署國都有雙重義務，既要確保這些物質可用於醫療目的，又要保護民眾免遭濫用和依賴。聯合國公約將麻醉藥品和精神藥物列為附表I、II、III、IV物質，其中附表II物質的相對濫用風險最低，而附表I和IV被認為是濫用風險最高的物質。

聯合國公約要求籤署國要求所有制造、貿易(包括出口和進口)或分銷受控物質的人必須獲得有關當局的許可證。每一次出口或進口受管制物質也必須獲得授權。《聯合國公約》規定的義務和附加要求在國家一級執行，各會員國的要求可能有所不同。為了在歐盟開發我們的產品並將其商業化，我們需要遵守與受控物質相關的國家要求，這些要求成本高昂，可能會影響我們在歐盟的發展計劃。

我們的產品和候選產品可能與嚴重的不良事件、不良副作用或具有可能阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果的其他特性有關。

我們的產品或候選產品引起的不良事件或其他不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或被拒絕。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的研究醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，患者將報告在以前的試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多時候，只有在研究產品在大規模臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。

如果發生任何嚴重的不良事件，我們開發的任何候選產品或產品的臨牀試驗或商業分銷可能被暫停或終止，我們的業務可能會受到嚴重損害。與治療相關的副作用也可能影響患者招募和納入患者完成試驗或導致潛在責任索賠的能力。監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的進一步開發、拒絕批准和/或要求我們停止銷售任何或所有目標適應症的產品或候選產品。如果我們被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗或商業化努力，我們的產品或候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從它們或我們開發的其他候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用或不良事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

任何這些事件都可能阻止我們的產品或我們的任何候選產品獲得或保持市場接受度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於研究項目和我們確定的特定適應症的候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利，而在這種情況下，我們保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

圍繞阿片類藥物和興奮劑濫用的社會問題，包括執法部門對轉用的擔憂以及打擊濫用的監管努力，可能會降低我們批准的產品的潛在市場 或任何 我們的其他適用範圍 候選產品。

關於處方藥物濫用和阿片類藥物、興奮劑和其他受管制物質轉移的媒體報道司空見慣。執法和監管機構可能會採取旨在限制阿片類藥物和興奮劑供應的政策。此類努力可能會抑制我們批准的產品或任何其他適用的候選產品商業化的能力。例如，關於氫可酮或其他阿片類藥物和興奮劑的使用或濫用、濫用威懾配方的限制、對處方藥濫用的公開詢問和調查、訴訟或監管活動、我們產品的銷售、營銷、分銷或儲存等方面的激進執法和不利宣傳可能會損害我們的聲譽。這種負面宣傳可能會縮小我們批准的產品或任何其他適用產品候選產品的潛在市場規模，並減少我們能夠從銷售中獲得的收入(如果獲得批准)。同樣，在處方藥濫用成為一個不那麼普遍或不那麼緊迫的公共衞生問題的程度上，監管機構和第三方支付者可能不願為具有改善阿片類藥物或興奮劑屬性的配方支付溢價。

此外，FDA和其他監管機構打擊阿片類藥物和興奮劑濫用的努力可能會對我們批准的產品和我們任何其他適用的候選產品的市場產生負面影響。例如，2014年4月，FDA批准對所有批准的ER/LA阿片類藥物的使用適應症進行全類標籤修改，使ER/LA阿片類藥物僅適用於疼痛嚴重到需要每天24小時進行長期阿片類藥物治療且替代治療方案不足的情況。這些變化減少了醫生開出的阿片類藥物處方數量，並對我們適用的候選產品的潛在市場產生了負面影響。FDA還在2014年10月舉行了一次公開會議，討論阿片類藥物濫用威懾配方的開發和監管。此外，疾病控制和預防中心此前發佈了治療慢性疼痛的阿片類藥物處方準則草案，就何時開始或繼續使用阿片類藥物、阿片類藥物的選擇和停用以及評估阿片類藥物的風險和解決阿片類藥物使用的危害等領域向初級保健提供者提供建議。FDA或其他監管機構可能會在任何時候宣佈新的監管舉措，這可能會增加我們批准的產品或我們任何其他適用的候選產品的監管負擔或減少商業機會。

如果Arimoclomol EAP在Arimoclomol商業化之前終止，如果獲得批准，將對我們的業務、運營結果、現金流、財務狀況和/或前景產生重大不利影響。

目前，美國、法國、德國、俄羅斯和其他歐盟成員國的鼻咽癌患者可以通過Arimoclomol EAP獲得Arimoclomol。預計在目前的每個EAP市場上都能買到Arimoclomol之前，EAP將一直存在。如果Arimoclomol EAP在Arimoclomol商業化之前終止，將對我們的業務、運營結果、現金流、財務狀況和/或前景產生重大不利影響。

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與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗。

我們已經並預計將繼續聘請CRO進行我們計劃中的候選產品的臨牀試驗。我們依賴並預計將繼續依賴CRO以及其他第三方，如臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行這些臨牀試驗。與這類第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，我們的藥物開發活動將被推遲。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。

此外，我們臨牀試驗的研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA或外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們提交的任何NDA或外國營銷授權申請被推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。此外，我們與調查人員的安排也受到其他醫療監管法律的審查，如反回扣法規和類似的外國法律。

我們還依賴並預計將繼續依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發產品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

如果與我們簽約的第三方未能成功履行其合同責任或義務，或未能在預期的最後期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能需要進行額外的試驗，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們未來無法成功識別和管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。

我們與第三方簽訂合同，生產我們批准的產品、合作產品和使用SDX、苯丁酸鈉和芳氯酚的候選產品，我們希望繼續這樣做。這種對第三方製造商的依賴增加了我們將沒有足夠數量的SDX、苯丁酸鈉和阿利莫洛爾或以可接受的成本獲得此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害商業化或開發努力。

我們沒有任何生產設施。我們從獨家來源的第三方製造商那裏採購我們批准的產品和候選產品的原料藥，以及從其他第三方那裏採購使用這些部分作為我們臨牀試驗中使用的原料藥的其他合作產品和候選產品。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續這樣做。我們還希望繼續依賴第三方對我們的候選產品進行臨牀前和臨牀測試，以及我們批准的產品的商業生產，或者如果這些候選產品獲得營銷批准，我們的任何候選產品將繼續依賴這些候選產品。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的SDX、苯丁酸鈉、阿利莫洛爾或其他主要原料藥或我們的批准產品、合作產品或候選產品，或以可接受的成本或質量獲得此類數量的風險，這可能會延誤、阻止或損害我們及時進行臨牀試驗或其他開發或商業化努力的能力。

我們可能無法與第三方製造商建立任何未來的協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠維持現有的第三方關係或與其他第三方製造商建立任何此類協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

這些事件中的任何一個都可能導致臨牀試驗延遲，無法獲得監管部門的批准，或者影響我們成功商業化的能力我們的產品，如果批准的話。其中一些事件可能成為FDA或外國監管機構採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

我們的合同製造商用來生產我們批准的產品的設施，以及我們的任何候選產品都要接受fda的審查，檢查將在我們向fda提交營銷申請後進行，這種檢查可能會導致發現不合格。 以獲得FDA對此類營銷申請的批准。

除通過我們的合同安排外，我們不控制我們批准的產品或任何其他候選產品的製造過程，我們將完全依賴我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP要求以及生產活性藥物物質和成品藥物。如果我們的合同製造商不能成功地製造符合我們的規範和FDA或其他監管機構的嚴格監管要求的材料，我們將無法確保和保持監管部門對我們的營銷申請的批准，即使用他們的製造設施生產我們的產品。此外，除了通過我們的合同協議外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們批准的產品或我們的任何其他候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的批准產品或任何其他候選產品的能力(如果獲得批准)。

此外，對於我們批准的產品和我們的任何候選產品，如果獲得批准，我們的供應商將受到監管要求的約束，包括與我們批准的產品或我們的任何候選產品(如果獲得批准)有關的製造、測試、質量控制和記錄保存，並接受監管機構的持續檢查。我們的任何供應商未能遵守適用的法規可能會導致我們的製造能力長時間延誤和中斷，同時我們試圖確保另一家供應商滿足所有法規要求，以及與任何必要的召回或其他糾正措施相關的市場中斷。

第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括警告信、臨牀暫停或終止臨牀試驗、罰款、禁令、恢復原狀、歸還、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准或其他許可、FDA拒絕批准待決申請、產品拘留、FDA或DEA同意法令對生產和分銷業務施加重大限制或暫停、禁止、拒絕允許進出口、產品扣留、不良宣傳、親愛的醫療保健提供者信件或其他警告、吊銷執照、扣押或召回候選產品、操作限制、根據現有合同拒絕政府合同或未來訂單以及民事和刑事責任，包括虛假索賠法案責任、被排除在聯邦醫療保健計劃之外以及公司誠信協議等後果，任何這些後果都可能對我們的前藥供應產生重大不利影響。

我們的候選產品和我們可能開發的任何前藥可能會與其他候選產品和藥物競爭生產設施，而我們可能無法以優惠的條款獲得這些設施的使用權。

在cGMP或類似的外國法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有安排為我們批准的產品或候選產品散裝藥物提供多餘的供應或第二來源。如果我們批准的產品或候選產品原料藥的當前合同製造商不能按協議執行，我們可能會被要求更換該製造商，並且我們可能會在確定和鑑定任何此類替代產品時產生額外的成本和延遲。任何業績失敗或重大延遲都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生負面影響。

我們已經與Commave達成合作，開發、製造和商業化AZSTARYS 全世界。此外，我們 可能尋求與第三方合作，以開發或商業化我們的其他候選產品，或在其他地區。如果這些合作不成功，我們可能無法利用AZSTARYS或我們任何其他公司的市場潛力， 產品候選，如果獲得批准。

我們與Commave簽訂了AZSTARYS許可協議，根據協議，我們向Commave授予了獨家的全球許可，允許其開發、製造AZSTARYS並將其商業化。根據AZSTARYS許可協議，科姆被Commave委託領導AZSTARYS的所有商業化活動。我們不能保證AZSTARYS許可協議會成功，也不能保證我們不會收到AZSTARYS許可協議下的任何未來付款。例如，Commave可以選擇在方便的情況下終止AZSTARYS許可協議，終止方式可以是：(I)在產品在60天前書面通知的第一次監管批准之前，或者(Ii)在產品在120天前書面通知的第一次監管批准之後。此外，即使Commave不終止AZSTARYS許可協議，我們也不能保證我們將收到AZSTARYS許可協議項下的任何額外里程碑或使用費付款。此外，根據AZSTARYS許可協議，我們對庫姆將致力於AZSTARYS的開發、製造或商業化的資源的數量和時間的控制有限，我們可能並不總是同意庫姆的努力。我們根據AZSTARYS許可協議創造收入的能力將在一定程度上取決於庫姆成功履行AZSTARYS許可協議下分配給它的職能的能力。

我們還可能尋求更多的第三方合作伙伴，以開發或商業化我們的任何其他候選產品，這些產品不受AZSTARYS許可協議的約束，或者受AZSTARYS許可協議的約束，但Commave不行使該選項。在這種情況下，我們可能的合作伙伴將包括大中型製藥公司、地區、國家和國際製藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何此類合作安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們批准的產品或任何其他候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

我們與Commave、或Collaborator的合作給我們帶來了以下風險：

如果我們參與任何未來的合作，我們與任何未來的合作者也將面臨類似的風險。

AZSTARYS許可協議和我們可能簽署的任何其他許可或合作協議可能不會導致AZSTARYS的商業化，或KP1077的開發，或我們的任何其他候選產品以最有效的方式或根本沒有。如果Corium或我們未來的合作者參與業務合併，我們對藥物開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

如果我們不能為我們的候選產品建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的前藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化，如果獲得批准，將需要大量額外資本。對於我們的候選產品，不受AZSTARYS許可協議條款的約束，我們可能需要與製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。

合作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的跡象，以及此類合作是否會比我們與我們的產品候選合作更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲我們的一個或多個開發計劃，推遲候選產品的潛在商業化，或縮小候選產品的任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行候選產品的開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將我們的候選產品推向市場併產生產品收入。

我們與Aqutive和Commave協議中的條款可能會抑制我們未來與第三方進行合作的能力。

我們是與AQUEATIOTICS或AQUENTIAL的終止協議的一方，該協議可能會限制AZSTARYS或KP1077的任何銷售、許可或商業化的價值。根據本終止協議，AQUQUTENT有權獲得相當於AZSTARYS或KP1077產生的任何價值的10%的特許權使用費，以及任何包含SDX的候選產品，包括AZSTARYS或KP1077任何許可證的特許權使用費支付、向第三方出售AZSTARYS或KP1077或AZSTARYS或KP1077的商業化。

我們還被授予Commave獲得、許可或商業化任何包含SDX並旨在治療ADHD或任何其他中樞神經系統障礙的額外候選產品的優先購買權，該優先購買權在接受該候選產品的新藥申請後到期。我們還授予Commave在AZSTARYS許可協議下的任何權利轉讓的優先談判權和優先拒絕權，但具體例外情況除外。我們無法預測這些義務是否會限制我們未來從任何其他候選產品的銷售或許可中獲得的價值。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的技術、我們的批准產品或我們的候選產品獲得並保持商業祕密保護或專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物，我們成功將我們的技術、我們的批准產品或我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護我們專有的LAT平臺和技術的商業祕密保護，以及我們批准的產品和任何候選產品在美國和其他國家的專利保護。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的產品技術和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。作為AZSTARYS許可協議的一部分，Commave從我們那裏獲得了涵蓋AZSTARYS的某些專利的全球獨家許可。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護由我們授權給第三方的專利權利。

此外，我們也可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護從第三方授權給我們的專利的權利。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行任何此類專利和申請。如果這些許可人或被許可人未能維護這些專利，或者失去了這些專利的權利，我們擁有的進入或退出許可的權利可能會減少或取消。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，反之亦然。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。在科學文獻中發表的發現往往落後於實際的發現，例如，美國和其他司法管轄區的實用或同等的專利申請通常在這些專利申請的申請日之後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確切地知道我們是否是第一個製造和/或使用我們擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中聲稱的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。因此，我們的專利權的頒發、範圍、優先權、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的候選產品全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和藥物商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

我們的專利地位面臨許多額外風險，包括以下風險：

這些因素中的任何一個都可能損害我們為產品獲得全面專利保護的能力。除下述風險外，美國和其他國家/地區的註冊商標和商標申請還面臨與上述專利和專利申請類似的風險。

此外，第三方可能會盜用我們的專有LAT平臺技術或對其進行反向工程，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和最終候選產品、產品技術或前藥物的能力，或者限制我們專有的LAT平臺技術的商業祕密保護期限。

此外，我們可能會受到第三方的約束，或向美國專利商標局提交現有技術的預發行或提交，或捲入反對、訴訟、無效、派生、複審、各方之間的審查、授予後審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或藥物商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作尋求專利保護，或者許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，專利的頒發對於其發明性、所有權、範圍、優先權、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院、專利局和法庭受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和藥物或將其商業化的能力，或限制我們的產品技術、候選產品和前藥物的專利保護期限。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會改變或降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品和技術的能力。

美國專利商標局和其他國家的專利局用來授予專利的標準並不總是可以預測地或統一地應用，而且可能會改變。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會增加不確定性和成本，並可能降低我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。

此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在2013年的案件中阿索克。分子病理學V. 萬得遺傳股份有限公司，美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。雖然我們不認為我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效，但法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決可能會影響我們專利的價值。

另一個例子是，2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響在美國起訴專利申請的方式的條款，重新定義現有技術，並可能影響專利訴訟。USPTO最近制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交申請的條款，直到2013年3月16日才生效。

Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。例如，《萊希-史密斯法案》確立了各方間審查和授權後審查程序降低了對已頒發專利的無效質疑的舉證責任，並限制了針對此類質疑修改專利權利要求的能力。此外，未來可能會通過專利改革立法，這可能會導致圍繞我們擁有和許可的專利和/或專利申請的起訴、執行和辯護的額外不確定性和增加的成本。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手或其他第三方可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋專利權利要求，或以我們的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止對方使用所涉發明，或根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)條，裁定對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的安全港。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品和技術的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯其知識產權，其結果不確定，並可能嚴重損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們以及任何合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥行業，有相當多的知識產權訴訟。特別是，我們專注於開發基於廣泛使用的治療劑或藥物的候選產品，其中許多可能受到第三方專有權利的保護。

儘管我們尋求開發不侵犯他人知識產權的專有前體藥物配方，但我們可能會參與或威脅未來與我們的前體藥物或我們技術的其他方面的知識產權有關的國內或國外的對抗性訴訟或訴訟，例如，包括美國專利商標局的幹擾或衍生訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的技術和藥物。然而，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何所需的許可證，或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止部分或全部業務運營。

競爭產品也可能在我們的專利覆蓋範圍可能不存在或同樣強大的其他國家/地區銷售。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，指控我們侵犯了競爭對手的專利，我們可能會被阻止在一個或多個外國銷售我們的產品。因此，我們發展業務和在市場上競爭的能力可能會受到損害。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。

此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會損害我們普通股的價格。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能擁有知識產權，包括專利權，這對我們的候選產品的開發是重要的或必要的。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。這樣的許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不能獲得，我們可能會被迫接受不利的合同條款。如果我們不能以商業上合理的條款獲得這樣的許可證，我們的業務可能會受到損害。

如果我們或我們的第三方許可方未能履行我們在知識產權許可和與第三方的融資安排中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們目前簽署了我們預期在產品開發活動中使用的技術的許可協議。在未來，我們可能會成為對產品開發和商業化至關重要的許可證的締約方。如果我們或我們的第三方許可人未能履行當前或未來許可和融資協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，我們可能被迫終止這些協議，或者我們可能不再有效地依賴這些協議下向我們提供的任何許可，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷任何產品或使用這些協議涵蓋的任何技術，或者可能面臨協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響，或者可能會限制我們的藥物發現活動。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

由於第三方知識產權索賠，我們的知識產權範圍可能會縮小或可能需要縮小。

我們的競爭對手可能已經提交了專利申請，並可能在未來提交，涉及與我們類似的技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請，這可能進一步要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。如果另一方提交了類似於我們的發明的美國專利申請，要求優先於2013年3月16日之前提交的申請，我們可能不得不參與USPTO宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的成本可能是巨大的，如果在我們不知情的情況下，對方在我們自己的發明之前獨立達成了相同或類似的發明，導致我們在此類發明方面失去了美國的專利地位，那麼這些努力可能不會成功。此外，2013年3月16日，根據《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了修改，使美國從“第一個發明”國家變成了“第一個申請”國家。因此，如果另一方首先向美國專利商標局提交申請，我們可能會失去獲得專利的能力，並可能參與到美國專利商標局的訴訟程序中，以解決與發明權相關的糾紛。我們也可能在其他司法管轄區捲入類似的訴訟程序。

此外，最近根據Leahy-Smith Act對美國專利法的修改允許對美國專利的發行後挑戰，包括單方面的重新審查。各方間評審和撥款後評審。新法律將如何實施還存在很大的不確定性。如果我們的美國專利使用這種程序受到挑戰，我們可能無法獲勝，可能會導致權利要求範圍改變或縮小，或完全失去專利權。同樣，一些國家，特別是在歐洲，也有授權後反對程序或無效程序，這可能導致範圍的變化或專利權利要求的取消。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們或我們的員工挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

FDA和外國監管機構密切監管宣傳材料和其他宣傳活動。即使FDA或外國監管機構最初批准的產品標籤包括對我們改進的屬性的描述，但FDA和外國監管機構可能會反對我們的營銷聲明和產品廣告活動。不遵守FDA和類似的外國監管機構的促銷、營銷和廣告法律法規可能會導致發出警告信、網絡信或無標題信、不利宣傳、要求昂貴的醫療保健提供者信件或其他糾正信息、罰款和其他罰款、民事或刑事起訴，包括虛假索賠法案責任、通過同意法令或公司誠信協議限制我們的運營和其他運營要求、被禁止參加聯邦醫療保健計劃以及拒絕政府合同或現有合同下的未來命令，以及其他後果。這些後果中的任何一個都會損害我們產品的商業成功。

此外，我們的宣傳材料、聲明和培訓方法必須符合FDA和類似的外國監管機構禁止未經批准或非標籤使用藥品的禁令。FDA授予的任何監管批准僅限於FDA認為產品安全有效的那些特定疾病和適應症。類似的要求也適用於外國司法管轄區。例如，FDA批准的AZSTARYS標籤僅限於對6歲及6歲以上患者的ADHD進行急性治療，FDA批准的APADAZ標籤僅限於對急性疼痛的短期(不超過14天)治療，嚴重到需要阿片類止痛劑，且替代療法不足。醫生可以在標籤外使用我們的產品，因為FDA不限制或規範醫生在醫療實踐中自主選擇治療的權利。但是，如果FDA或外國監管機構確定我們的宣傳材料、聲明或培訓構成對非標籤用途的宣傳，它可以要求我們修改我們的宣傳材料、聲明或培訓方法，或者要求我們接受監管或執法行動，例如發佈無標題信函、警告信、禁令、扣押、民事罰款、返還資金、經營限制或刑事處罰。我們還可能受到其他政府實體或私人當事人的行動，如虛假申報法、民事舉報人或“Qui Tam”行動的影響。如果其他聯邦、州或外國執法機構認為我們的宣傳或培訓材料構成了對非標籤使用的宣傳，也可能會採取行動，這可能會導致其他法定機構的鉅額罰款或處罰，例如禁止虛假報銷的法律。在這種情況下，我們的聲譽可能會受到損害，產品的採用可能會受到影響。此外，我們產品的非標籤使用可能會增加產品責任索賠的風險。產品責任索賠的辯護成本很高，可能會分散我們管理層的注意力，導致對我們的鉅額損害賠償，並損害我們的聲譽。

我們可能獲得的任何商標都可能被侵犯或被成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們獲準上市的候選產品與我們競爭對手的產品區分開來。我們擁有註冊商標，包括LAT的註冊商標， Zevra和OLPRUVA. I此外，我們還為未來的候選產品徵集和申請了Zevra的商標和幾個潛在的商品名稱和徽標。第三方可能反對或試圖取消我們的商標申請或商標，或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品尋求專利和商標保護外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的商業展示訣竅、技術訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密，部分方式是與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議和保密協議，如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。此外，我們可能需要與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的商業祕密和機密技術，包括通過其他國家的私人當事人或行為者的直接入侵，以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。

監管未經授權使用和披露我們的知識產權，包括我們的商業祕密是困難的，我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟是否有效。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，我們的競爭對手可能會獨立開發或反向工程相當於我們的商業祕密的知識、方法、演示技術和技術訣竅。競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們在開發我們沒有專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利對國家或地區都有影響，在世界各地申請、起訴和捍衞我們所有產品和技術的專利將是令人望而卻步的昂貴。因此，我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或者無法阻止第三方在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品或技術，並可能向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權的產品或技術，但執法能力不如美國。這些產品可能會與我們的產品和技術競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與藥品或生物製品有關的專利保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何此類訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償和其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。同樣，如果我們的商業祕密在另一個司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到其他國家知識產權法律意外變化的不利影響。此外，包括中國和印度在內的某些發展中國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

2012年，歐洲專利包或歐盟專利包法規獲得通過，目標是為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。歐盟專利一攬子計劃的實施可能會在2023年上半年進行。根據UPC，所有歐洲專利，包括在批准歐洲專利包之前發佈的專利，默認情況下將自動歸入UPC的管轄範圍。UPC將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令的可能性。我們將需要幾年時間才能瞭解UPC將承認的專利權的範圍和將提供的專利補救措施的力度。根據目前提議的歐盟專利套餐，我們將有權在法院存在的前七年選擇將我們的專利退出UPC，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。

我們決定根據505(B)(2)保密協議途徑尋求對我們的候選產品的批准，如果可行， 可能會增加對我們提起專利侵權訴訟的風險，這將推遲FDA’S認可了這類產品的候選人。

對於我們可能根據505(B)(2)NDA途徑提交的任何NDA，如果存在聲稱我們的候選產品中包含並在我們的505(B)(2)NDA中引用的批准藥物的專利，我們必須向FDA證明並通知專利持有人FDA橙書出版物中列出的任何批准藥物的專利都是無效的、不可強制執行的，或者不會因我們的前藥的製造、使用或銷售而受到侵犯。如果在收到我們的認證通知後45天內對我們提起專利侵權訴訟，FDA將自動阻止批准我們的505(B)(2)保密協議，直到最早30個月、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對我們有利的法院裁決，或法院可能下令的更短或更長的期限。這類訴訟通常由專利所有者提起。因此，我們可能會在我們的候選產品的開發上投入大量的時間和費用，但在我們的候選產品可能商業化之前，我們可能會受到重大延遲和專利訴訟。我們可能不會成功地為任何專利侵權指控辯護。即使我們被發現沒有侵權，或者原告的專利主張被發現無效或不可執行，為任何此類侵權索賠辯護也將是昂貴和耗時的，並將推遲我們候選產品的發佈，並分散管理層對其正常責任的注意力。

與我們的合作產品和候選產品商業化相關的風險

如果我們無法為客户建立銷售、營銷和分銷能力我們 已批准產品或候選產品，如果獲得批准，我們可能無法成功將任何獲得批准的產品商業化。在美國的候選人。

雖然我們簽訂了AZSTARYS許可協議，以建立AZSTARYS和我們任何受該協議約束的候選產品的商業化合作，但我們目前的營銷和銷售經驗有限。為了將OLPRUVA在美國用於治療某些UCDs患者的口服懸浮劑商業化，我們增加了營銷、銷售、醫療事務、分銷、管理和其他非技術能力，或已與第三方安排執行這些服務。對於我們獲得營銷批准的任何其他候選產品，我們可能不得不增強我們的商業能力，或者與第三方安排執行額外的服務，而我們可能無法成功完成上述任何一項。建立和維護一支有針對性的專業銷售隊伍既昂貴又耗時。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對我們的商業化努力產生不利影響。我們可以選擇與擁有自己的銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以代替或增強我們可能創建的任何銷售隊伍和分銷系統。如果我們無法與第三方合作，以可接受的條款或根本不將已批准的候選產品商業化，或者如果任何此類協作者沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化，或以其他方式失敗了商業化努力，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的候選產品商業化。如果我們沒有成功地將獲得營銷批准的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的潛在收入將受到實質性和不利的影響。

可能會阻礙我們將我們批准的產品和候選產品商業化的因素包括：

如果我們決定與第三方達成協議，為我們的某些候選產品提供這些服務，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何候選產品的銷售、營銷和分銷。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議，在未來向我們的候選產品銷售、營銷和分銷，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，其中任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們批准的產品或我們的任何候選產品(如果獲得批准)。此外，我們可能對代表我們行事的第三方的行為負責，包括未能遵守適用於我們的產品或候選產品的銷售和營銷的法律要求(如果獲得批准)。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們批准的產品或我們的任何候選產品商業化。

我們批准的產品，或我們的任何候選產品 這可能會獲得市場批准，但可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度。

我們批准的產品或任何可能獲得營銷批准的候選產品可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們批准的產品或我們的任何候選產品，如果被批准用於商業銷售，沒有達到足夠的市場接受度，那麼它們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。市場對我們批准的產品或我們的任何候選產品(如果批准用於商業銷售)的接受程度將取決於許多因素，包括：

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

我們行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，高度重視專有產品。我們將面臨來自多個來源的競爭和潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、專業製藥公司、仿製藥公司、藥物輸送公司以及學術和研究機構。我們的競爭對手可能會開發或銷售比我們的產品或候選產品更有效、更方便、更廣泛使用和更低成本的藥物，或者具有更好的安全性，這些競爭對手也可能比我們擁有更多的資源，在製造和營銷他們的產品方面比我們更成功。

目前，美國還沒有批准用於治療鼻咽癌的藥物。我們認為我們在arimoclomol方面最直接的競爭對手是Zavesca(米盧斯特)，它最初由Actelion製藥公司開發，現在歸強生公司所有。米盧斯特目前在歐洲、加拿大、澳大利亞、新西蘭以及亞洲和南美洲的幾個國家被批准用於治療鼻咽癌，名為Zavesca，在日本名為BRAZAVES。

如果獲得批准，我們打算讓KP1077與XYWAV競爭^®由Jazz PharmPharmticals‘銷售，並可能與目前正在開發的其他治療IH的產品一起銷售，包括Harmony Biosciences的WAKIX。KP1077可能面臨來自任何目前處於或可能進入臨牀開發的治療IH的產品的潛在競爭。

AZSTARYS目前在治療ADHD方面與目前市場上銷售的、品牌的和非專利的哌醋甲酯產品展開競爭。其中一些目前上市的產品包括由強生創新藥品公司(前身為揚森)營銷的Concerta®、由Supernus製藥公司營銷的QUELBREE®、由TRIS Pharma、利他林、福卡林®和福卡林XR®營銷的QUILVANT XR®和由諾華製藥營銷的福卡林XR®、由UCB SA營銷的Metadate CD®、由諾文治療有限責任公司營銷的Daytra®、由Aytu BioScience，Inc.營銷的Neos治療公司的CONTEMPLAXR-®、由ADHANSIA治療公司營銷的JORNAY PM®、IronPharmals，Inc.以及由Adlon Treeutics營銷的ADHANSIA®。此外，AZSTARYS將面臨來自任何其他治療ADHD的產品的潛在競爭，這些產品目前正在或可能進入臨牀開發階段。

我們的潛在競爭對手及其候選產品的相關開發階段，在我們針對口服混懸劑和塞利洛爾的OLPRUVA(苯丁酸鈉)和塞利洛爾的目標適應症中，包括UCDs、Horizon Pharma plc/ImMedica Group(上市)和Medunik USA(上市)，以及對於VvEDS，Aytu BioPharma(AR101/enzastaurin開發無限期暫停，2022年10月)

我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並且在開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有更多經驗。因此，我們的競爭對手可能會根據我們正在追求的或未來可能追求的適應症開發產品，這些競爭對手的產品可能比我們的候選產品更有效、更容易容忍、成本更低。我們的競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。在引進和留住人才、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者招生方面也將面臨競爭。

我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果競爭對手的產品與我們的候選產品相似，我們可能需要通過替代途徑尋求批准，例如用於開發仿製藥產品的ANDA。我們也可能因專利保護期或監管排他期而被阻止銷售產品。

此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥，或在比較的臨牀成本效益分析中給予具有改進屬性的藥物足夠的權重。對於我們正在尋求的一些適應症，在標籤外使用的藥物可以作為我們候選產品的更便宜的替代品。它們的較低價格可能會導致巨大的定價壓力，即使我們的候選產品在其他方面被視為更好的治療方法。未來幾年，可能會有更多的藥物在仿製藥的基礎上上市。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

因此，我們的競爭對手可能會開發用於治療ADHD、Pain、UCDs或我們未來可能追求的其他適應症的產品，這些競爭對手的產品可能比我們的候選產品更有效、耐受性更好、成本更低。我們的競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。在引進和留住人才、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗學科招生方面也將面臨競爭。

作為一個新的化學實體，我們可能無法獲得五年的FDA監管排他性，也無法獲得三年的FDA監管排他性。

FDA在批准NDA後提供了監管排他期，這為批准的NDA的持有者提供了有限的保護，使其免受市場上以其批准的藥物為代表的創新的新競爭。五年的排他性通過推遲提交或批准申請而不能批准505(B)(2)申請或ANDA，而三年的排他性則不能批准申請。我們打算適當地為我們的任何主要前藥候選產品尋求新的化學實體或NCE地位。在FDA批准保密協議後，NCE可以獲得五年的排他性。NCE是一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。如果產品沒有資格獲得NCE獨家經營權，它可能有資格獲得三年的獨家經營權。如果一項或多項新的臨牀試驗(生物利用度或生物等效性試驗)對批准申請至關重要，並且是由申請人進行或贊助的，則持有特定批准條件的保密協議(包括505(B)(2)保密協議)的持有人可以獲得三年的排他性，或者更改上市產品，如以前批准的產品的新配方。

有一種風險是，FDA可能不同意我們可能提出的任何聲稱，即我們的任何前藥候選產品都是NCE，因此有權獲得五年的排他性。FDA還可能認為，我們正在進行的研究不是臨牀試驗，而是生物利用度和生物等效性研究，這些研究對於批准是必不可少的，因此不支持三年排他性。此外，在排他性的基礎不明確的情況下，FDA可以決定推遲決定，直到它收到需要做出決定的申請。

如果我們確實獲得了五年或三年的獨家經營權，這種獨家經營權不會阻止所有潛在的競爭對手進入市場。競爭對手可能能夠獲得具有不同形式競爭差異化機制的類似產品的批准，也可能能夠在沒有競爭差異化機制的情況下獲得類似產品的批准。

即使我們或我們的合作者能夠將我們批准的產品商業化，或者 我們的任何候選產品，如果獲得批准，都可能受到不利的定價法規、第三方保險和報銷政策的約束。

我們批准的產品的成功商業化，以及我們的任何候選產品獲得營銷批准，在一定程度上將取決於AZSTARYS、OLPRUVA或我們獲得營銷批准的任何候選產品的承保範圍和足夠的報銷範圍，將在多大程度上從聯邦和州一級的政府付款人計劃中獲得，包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和管理醫療計劃以及其他第三方付款人。政府當局和其他第三方付款人決定他們將為哪些醫療產品買單，並建立報銷水平，包括共同支付。美國醫療行業和其他地方的一種趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對藥品和產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。不充分的報銷水平可能會對我們批准的產品或我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格產生不利影響。為我們的前藥產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。此外，政府和商業健康計劃及其藥房福利經理通過治療等效性確定將藥品商品化，根據成本做出處方決定一直是趨勢。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們批准的產品商業化或將我們的任何候選產品商業化，從而獲得營銷批准。

新批准的前藥產品在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比該產品在美國境外獲得FDA或類似監管機構批准的適應症更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着產品將在所有情況下獲得支付，或以覆蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新前藥產品的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。前藥物產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口藥物。私人第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。除了某些政府醫療保健計劃，如國防部的TRICARE統一公式，在美國的第三方付款人中，對於藥品的保險和報銷沒有統一的政策要求。即使是州醫療補助計劃也有自己的首選藥物清單，這可能會使非首選品牌藥物處於不利地位。因此，承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或根本不能得到。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏為我們開發的任何經批准的前藥產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集前藥商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該產品的商業發佈，可能會推遲很長一段時間，並對該產品在該國家銷售所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

不能保證我們批准的產品或我們的任何候選產品(如果它們被批准在美國或其他國家/地區銷售)在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證它們被第三方付款人認為具有成本效益，保險範圍或足夠的報銷水平將可用，或者第三方付款人的報銷政策不會對銷售我們批准的產品的能力產生不利影響，或者不保證我們的任何候選產品被批准銷售時盈利銷售的能力。

如果我們從事不正當的產品營銷或促銷活動，我們可能會受到執法行動的影響。

FDA嚴格監管宣傳材料和其他宣傳活動。即使FDA最初批准的產品標籤包括對我們改進後的屬性的描述，FDA也可能會反對我們的營銷主張和產品廣告活動。違反FDA的促銷、營銷和廣告法律法規可能會導致發出警告信、網絡信或無標題信、不良宣傳、要求昂貴的醫療保健提供者信件或其他糾正信息、罰款和其他罰款、民事或刑事起訴，包括虛假索賠法案責任、通過同意法令或公司誠信協議限制我們的運營和其他運營要求、取消資格、被排除在聯邦醫療保健計劃之外以及拒絕政府合同或現有合同下的未來命令等後果。這些後果中的任何一個都會損害我們產品的商業成功。

此外，我們的宣傳材料、聲明和培訓方法必須符合FDA禁止未經批准或非標籤使用藥品的禁令。FDA授予的任何監管批准僅限於FDA認為產品安全有效的那些特定疾病和適應症。例如，FDA批准的AZSTARYS標籤僅限於6歲及以上患者的ADHD急性治療，FDA批准的OLPRUVA標籤 在美國僅限於口服混懸劑，用於治療某些涉及CPS、OTC或AS缺陷的UCDS患者。醫生可以在標籤外使用我們的產品，因為FDA不限制或規範醫生在醫療實踐中自主選擇治療的權利。然而，如果FDA確定我們的宣傳材料、聲明或培訓構成推廣非標籤使用，它可以要求我們修改我們的宣傳材料、聲明或培訓方法，或者讓我們受到監管或執法行動，如發佈無標題信函、警告信、禁令、扣押、民事罰款、返還資金、經營限制或刑事處罰。我們還可能受到其他政府實體或私人當事人的行動，如虛假申報法、民事舉報人或“Qui Tam”行動的影響。如果其他聯邦、州或外國執法機構認為我們的宣傳或培訓材料構成了對非標籤使用的宣傳，也可能會採取行動，這可能會導致其他法定機構的鉅額罰款或處罰，例如禁止虛假報銷的法律。在這種情況下，我們的聲譽可能會受到損害，產品的採用可能會受到影響。此外，我們產品的非標籤使用可能會增加產品責任索賠的風險。產品責任索賠的辯護成本很高，可能會分散我們管理層的注意力，導致對我們的鉅額損害賠償，並損害我們的聲譽。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們招致重大責任，並限制我們批准的產品或我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任暴露風險，並將面臨更大的風險，因為我們批准的產品以及我們未來可能獲得批准的任何潛在候選產品都已商業化。這包括我們的產品可能被濫用的風險。例如，我們批准的產品將會這樣做，我們預計，對於我們未來可能選擇開發的任何候選產品，如果獲得批准，可能會帶有關於如果我們的口服片劑或膠囊準備注射和肝臟毒性的方框警告，就像阿片類藥物濫用者通常所做的那樣。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將代表自己承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：