附件99.1
歐普拉夏製藥公司。
年度信息表
2024年4月1日
附件99.1
歐普拉夏製藥公司。
年度信息表
2024年4月1日
目錄
| 引言 |
1 | |||
| 關於前瞻性報表和風險因素的注意事項 |
1 | |||
| 公司結構 |
5 | |||
| 一般信息 |
5 | |||
| 企業間關係 |
5 | |||
| 業務的總體發展 |
6 | |||
| 三年曆史 |
6 | |||
| 業務描述 |
10 | |||
| 風險因素 |
35 | |||
| 與我們有限的運營歷史、財務狀況和資本要求相關的風險 |
35 | |||
| 與公司業務有關的風險 |
36 | |||
| 與營銷、報銷、醫療保健法規和持續的法規遵從性相關的風險 |
75 | |||
| 與我們的證券有關的風險 |
81 | |||
| 分紅 |
87 | |||
| 資本結構 |
87 | |||
| 普通股 |
88 | |||
| 優先股 |
88 | |||
| 證券市場 |
89 | |||
| 交易價格和成交量 |
89 | |||
| 以前的銷售額 |
90 | |||
| 董事及高級人員 |
90 | |||
| 停止貿易令、破產、懲罰和制裁 |
91 | |||
| 利益衝突 |
92 | |||
| 推動者 |
93 | |||
| 審計委員會信息 |
93 | |||
| 法律程序和監管行動 |
95 | |||
| 管理層和其他人在重大交易中的利益 |
95 | |||
| 轉讓代理和登記員 |
96 | |||
| 材料合同 |
96 | |||
| 專家的利益 |
96 | |||
| 附加信息 |
96 | |||
| 附表A？審計委員會章程 |
97 |
引言
在本年度信息表(本表格)中，除文意另有所指外，凡提及公司、歐普拉夏、歐普拉夏、我們、歐普拉夏及類似詞語，均指歐普拉夏製藥公司或其任何前身，視情況而定。除非另有説明，本AIF中的信息自2023年12月31日起提供。除另有説明外，本AIF中的所有美元金額均以加元表示。
本公司迄今提交的所有監管文件和通信均參照EP-104IAR進行。為了讓投資者更清楚地瞭解情況，本公司將使用EP-104IAR作為關節內注射的候選產品，用於治療骨關節炎(OA)等適應症；將EP-104GI用於胃腸道粘膜下注射治療嗜酸性食管炎(EoE)等適應症的候選產品；僅將EP-104候選產品與EP-104IAR和EP-104GI相關的主題結合使用。
有關前瞻性陳述和風險因素的警告
本AIF中的某些陳述和信息包含前瞻性陳述或適用證券法規下的前瞻性信息，這些陳述或信息可能不基於歷史事實，包括但不限於包含以下詞語的陳述：可能、將、應該、期望、目標、目標、展望、預期、相信、估計、預測、項目、預測、預測、潛在、潛在、目標、目標、設計、持續。？這些術語或其他類似術語的否定或否定，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些詞語和類似表述。前瞻性陳述包括估計、計劃、預期、意見、預測、預測、目標、指導或其他非事實陳述。此類前瞻性陳述是在本AIF發佈之日作出的。
前瞻性陳述必須基於我們根據我們對歷史趨勢、當前狀況和預期未來發展的經驗和看法以及我們認為合適的因素而做出的估計和假設。本 AIF中的前瞻性陳述包括但不限於與以下內容有關的陳述：
| | S公司的經營戰略和目標，包括當前和未來的計劃、預期和意圖； |
| | S公司有意利用之前為EP-104IAR確定的資本資源繼續開發EP-104GI； |
| | S公司有意評估EP-104IAR持續發展的資金選擇，包括潛在的合作機會； |
| | S公司有能力為我們的運營獲得足夠的資金，包括研究、開發和商業活動的資金； |
| | 公司預計S的營業費用和資本支出； |
| | 本公司具備S實現盈利的能力； |
| | S公司行業和藥品開發市場的預期收入、未來趨勢、機會和增長 |
| | 公司有能力保持和提升S的競爭優勢和技術優勢； |
| | 加入商業夥伴關係並將我們的技術商業化； |
| | 公司與合同研究機構簽訂最終協議的能力 (CRO)； |
| | 本公司擁有S建立共同開發和/或合作伙伴關係的能力； |
| | 公司開展S臨牀開發計劃和活動及其預計時間； |
| | 臨牀試驗的時間、狀態和結果，包括患者招募和數據讀出； |
| | 監管機構提交文件的成功； |
| | 獲得潛在的監管批准； |
| | 僱用更多的研發團隊成員； |
| | S公司的技術對藥物輸送過程的潛在影響； |
| | 開發更多的知識產權、申請專利或以其他方式保護這種已開發的知識產權以及向第三方發放知識產權許可證的能力； |
| | 專利和許可通知對適用司法管轄區的知識產權提供保護的能力 ； |
| | S公司保護、拓展和利用現有知識產權的能力； |
| | 簽訂贊助研究協議及其帶來的好處； |
| | 公司及其技術的競爭優勢； |
1
| | 本公司研發S產品的候選產品及其研究成果； |
| | 產品開發來自S公司的競爭對手； |
| | 將法規和標準應用於S公司未來的產品和服務或研發活動； |
| | S公司代為留存資金或支付股息； |
| | 公司S技術的轉化及其產品向臨牀應用的擴展； |
| | 優派S平臺對患者的益處； |
| | 戰略關係對尤普拉夏S客户和投資者的價值； |
| | 本公司與各司法管轄區的法律和監管機構接觸S； |
| | S公司預計將使用本次發行所得資金(定義見本文)及其現有現金和現金等價物以及相關的預計現金跑道； |
| | S公司現有的現金和現金等價物是否足以支付其未來的運營費用和資本支出要求； |
| | 公司S申請批准其普通股(普通股)在 納斯達克資本市場(納斯達克)上市； |
| | 本公司與硅谷銀行(SVB)和SVB創新信貸基金VIII，L.P.成功地為債務協議(定義見本文)進行再融資的能力； |
| | 本公司對S技術的需求和商業可行性；以及 |
| | 本公司開發的產品的需求和市場接受度。 |
前瞻性陳述和信息涉及重大風險、假設、不確定性和其他因素，可能導致實際 未來結果或預期事件與任何前瞻性陳述或信息中明示或暗示的結果大不相同，因此不應被解讀為對未來業績或結果的保證。這些風險和因素包括但不限於：
| | 我們的經營歷史有限，沒有任何產品被批准用於商業銷售，這可能會使您難以評估我們目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力； |
| | 我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果在需要時未能獲得這筆必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力； |
| | 我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品EP-104GI和EP-104IAR的成功，EP-104GI目前正在進行開放式標籤1b/2a臨牀研究，我們正在為EP-104IAR評估持續開發的資金替代方案，包括潛在的合作機會。如果我們不能及時完成EP-104GI或EP-104IAR的開發， 單獨或通過潛在合作伙伴獲得批准並將其商業化，我們的業務將受到損害； |
| | 如果我們違反了向我們的候選產品或來自 第三方的技術授予許可權的任何協議，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。我們目前的許可協議可能不會為許可方的違約提供足夠的補救措施； |
| | 影響金融服務業的不利發展，例如涉及流動性的實際事件或擔憂、違約或金融機構或交易對手的不履行，可能對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生不利影響 ； |
| | 臨牀試驗昂貴、耗時且難以設計和實施，可能無法證明我們的候選產品具有足夠的安全性和有效性。此外，以前的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果，我們當前和計劃中的臨牀試驗的結果可能 不滿足美國食品和藥物管理局(FDA)或類似的非美國監管機構的要求，或不提供監管批准的基礎； |
| | 我們的主要候選產品可能無法成功滿足其預期用途； |
| | 我們目前和未來的候選產品將需要監管部門的批准，這是昂貴的，我們可能無法獲得監管部門的批准，或者我們可能無法獲得監管部門的批准，或者只獲得有限用途或適應症的批准； |
| | 我們候選產品的臨牀試驗可能無法顯示出令FDA、歐洲醫藥機構(EMA)或其他類似外國監管機構滿意的安全性和有效性，或產生積極的結果； |
| | 我們完全依賴第三方提供產品所需的物資和投入； |
| | 我們依賴CRO提供臨牀和非臨牀研究服務；如果此類CRO不能成功履行其合同職責，包括遵守適用的法律法規或在預期的最後期限內完成，我們的業務可能會受到嚴重損害； |
| | 藥品的生產很複雜，我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，如果獲得批准，我們為臨牀試驗提供足夠的候選產品或為患者提供我們的產品的能力可能會被推遲或阻止； |
| | 我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手或其他第三方發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性； |
| | 臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或其他類似外國監管機構的要求。終止我們的任何候選產品的開發可能會對我們的業務和我們普通股的市場價格造成實質性損害； |
| | 我們宣佈或不時公佈的臨牀試驗的臨時、初始、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化； |
| | 在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品候選在這些和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能嚴重損害我們的業務； |
| | 我們當前或未來的候選產品單獨使用或與其他產品一起使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用，從而可能導致安全狀況，從而抑制監管批准、阻止市場接受、限制其商業潛力或導致重大負面後果 ； |
| | 在適當和適用的情況下，我們可以通過使用快速審批途徑尋求FDA或類似的外國監管機構的批准，例如快速通道指定或孤兒藥物指定。即使我們獲得了快速通道認證或其他認證，我們也不能保證我們將能夠早晚或根本不能獲得FDA的批准； |
| | 如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選藥物，如果獲得批准，我們可能無法產生任何產品收入； |
| | 我們有一項新技術，但市場接受度不確定； |
| | 如果我們在臨牀試驗的患者登記和/或維護方面遇到延遲或困難， 我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響； |
| | FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍以外的地點進行的試驗數據； |
| | 在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准； |
| | 如果我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會小於我們認為的 ，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響； |
| | 即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們也將受到重大的上市後監管要求和監督。 |
| | FDA、S和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規 ，以阻止、限制或推遲監管部門對我們候選產品的批准； |
| | FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規； |
| | FDA和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題造成的中斷 可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時或完全商業化開發、批准或商業化，或者以其他方式阻止這些機構 執行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響； |
| | 我們依靠的是關鍵人員； |
| | 我們可能無法成功地執行我們的商業戰略； |
| | 我們所處的行業競爭激烈，隨着技術的變化而不斷髮展； |
| | 我們未來的成功將取決於我們不斷增強和開發候選產品的能力； |
| | 我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法 利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症； |
| | 更改產品候選製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延遲； |
| | 如果我們不能區分EP-104與現有療法，或者如果FDA或其他適用的監管機構批准了與EP-104競爭的額外的、可能成本更低的療法，我們成功將EP-104GI或EP-104IAR商業化的能力將受到不利影響； |
| | 與潛在的國際業務關係相關的各種風險可能對我們的業務產生實質性的不利影響 ； |
| | 我們未來可能達成的合作安排可能不會成功； |
| | 我們現有和任何未來債務工具的規定可能會限制我們執行業務戰略的能力 ； |
| | 我們可能在未來收購業務或產品，或結成戰略聯盟，但我們可能無法實現此類收購或聯盟的好處； |
| | 我們傳統上依賴關鍵的合作和贈款； |
| | 我們受制於與隱私、數據保護和信息安全相關的不斷變化的全球法律法規 ，這可能要求我們產生大量合規成本，如果我們未能或被認為未能遵守此類法律法規，可能會損害我們的業務和運營； |
2
| | 如果發生實際或感知的信息安全事件，我們的業務和運營可能會受到影響 ，例如網絡安全漏洞、系統故障或我們的系統或第三方或其他承包商或供應商的系統的其他危害； |
| | 我們可能無法成功管理我們的增長，這可能會對我們的經營業績產生不利影響； |
| | 我們在業務中使用危險化學品和生物材料。任何與這些材料的不當處理、存儲或處置有關的索賠都可能既耗時又昂貴； |
| | 如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制EP-104的商業化(如果獲得批准)，用於任何適應症，以及任何其他未來的產品； |
| | 我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務； |
| | 我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力； |
| | 我們的董事和高管可能與其他生物技術公司有關聯，可能存在利益衝突； |
| | 我們的業務可能會受到宏觀經濟狀況的影響； |
| | 我們的業務可能會受到全球地緣政治風險的影響； |
| | 我們可能會對違反腐敗和反賄賂法的行為負責； |
| | 我們面臨着外匯風險； |
| | 我們面臨税收風險和不同税務機關的規則變化； |
| | 我們面臨許多風險和危險，可能沒有為所有風險和危險提供足夠的保險； |
| | 作為一個公共實體，我們將投入大量資源來遵守法規； |
| | 會計準則從IFRS到美國GAAP的變化可能很難預測，並可能對我們記錄和報告財務狀況和經營結果的方式產生不利影響。 |
| | 過去，我們不得不重述我們之前發佈的合併財務報表，作為該過程的一部分，截至2022年12月31日，我們在披露控制和程序以及財務報告內部控制方面發現了一個重大弱點。如果我們不能建立和保持有效的披露控制程序和財務報告的內部控制，我們可能無法及時準確地報告我們的財務結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響 ； |
| | 我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力； |
| | 如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響； |
| | 知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅； |
| | 事實可能證明，我們的專利權不足以阻礙競爭； |
| | 我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力； |
| | 我們可能無法通過 收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利； |
| | 我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們未來的許可方專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時且不成功的。此外，如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，我們已頒發的專利或我們當前或未來的許可方專利可能被認定為無效或不可強制執行； |
| | 知識產權訴訟可能導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。 |
| | 派生程序可能是確定發明優先權所必需的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖許可勝利方的權利； |
| | 我們可能不識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或過期，這可能會對我們開發和營銷我們的產品和候選產品的能力產生不利影響； |
| | 美國專利法或其他國家/地區法律的變化或其解釋可能會降低 專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力； |
| | 我們可能會面臨對我們的專利、我們許可的專利和其他知識產權的發明權或所有權提出質疑的索賠； |
| | 專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。 |
| | 我們可能無法在全球範圍內保護或執行我們的知識產權； |
| | 獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消； |
| | 如果我們的商標和商品名稱沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立名稱 認知度，我們的業務可能會受到不利影響； |
| | 如果我們無法保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，損害我們的業務和競爭地位； |
| | 我們可能會被指控我們或我們的員工、獨立承包商或顧問錯誤地使用或披露了所謂的機密信息或商業祕密； |
| | 我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的 員工、獨立承包商或顧問錯誤地使用或披露了他們前僱主的所謂機密信息或商業祕密； |
| | 我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權的索賠； |
| | 我們開發和商業化我們的技術和候選產品的權利可能在一定程度上受制於其他人授予我們的任何未來許可證的條款和條件； |
| | 如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與未來許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權； |
| | 我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方 ； |
| | 如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用 ，這可能會使我們難以銷售任何候選產品或療法； |
| | 我們與醫療保健提供者和醫生以及第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少； |
| | 我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求； |
| | 由於動物試驗可能受到限制，我們的研發活動可能會受到影響或推遲； |
| | 正在進行的醫療立法和監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響； |
| | 普通股的市場價格可能會波動； |
| | 投資者可能會失去他們的全部投資； |
| | 我們沒有分紅的歷史； |
| | 我們的現任高管和董事擁有相當大比例的普通股，並可能對提交給我們股東批准的事項產生重大影響。 |
| | 我們現有股東未來出售普通股可能會導致我們的股價下跌； |
| | 我們未來需要籌集更多資金，這可能會稀釋我們的股本； |
| | 如果證券或行業分析師沒有發表關於我們的研究報告，或者發表了關於我們、我們的業務或我們的市場的不準確或不利的研究報告，或者如果他們對我們的普通股提出了相反的建議，我們普通股的交易價或交易量可能會下降； |
| | 任何優先股的發行可能會使另一家公司難以收購我們，或者可能對我們普通股的持有者產生不利影響，這可能會壓低我們普通股的價格； |
| | 我們的常備文件允許我們發行不限數量的普通股，而無需額外的 股東批准； |
| | 籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們 放棄對我們的技術或候選產品的權利； |
| | 我們有認股權證、可轉換債券和一家子公司的股票，可以換取已發行的普通股， 在每種情況下，如果分別行使、轉換或交換，都可能導致現有股東的股權稀釋； |
| | 我們的普通股的流動性可能有限； |
3
| | 即使我們的普通股獲批上市，我們也不能向您保證，納斯達克普通股會形成活躍的市場。 |
| | 美國投資者可能無法對我們執行民事責任； |
| | 作為外國私人發行人，我們受到與美國國內發行人不同的美國證券法律和規則的約束，這可能會限制我們的美國股東公開獲得的信息； |
| | 我們可能在未來失去外國私人發行人的地位，這可能會給我們帶來巨大的額外成本和開支； |
| | 如果我們被定性為被動的外國投資公司，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果。 |
| | 如果美國持有者被視為至少擁有我們普通股的10%，則該美國持有者可能受到美國聯邦所得税不利後果的影響。 |
此類前瞻性陳述反映了我們目前對未來事件的看法，會受到風險和不確定性的影響，並必然基於一些估計和假設，儘管Eupracia認為這些估計和假設在此類陳述發表之日是合理的，但這些估計和假設本身就會受到重大的醫療、科學、商業、經濟、競爭、政治和社會不確定性和或有事件的影響。許多因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與此類前瞻性陳述中可能明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。在做出本AIF包含的前瞻性陳述時，公司做出了各種重大假設，包括但不限於(I)S公司有能力吸引和留住技術人才；(Ii)公司未來的研發計劃與目前的預期大體相同；(Iii)行業增長趨勢，包括行業預期和實際銷售額；(Iv)公司有能力從S先生的研發活動中獲得積極成果，包括臨牀試驗；(V)充足的營運資金以及S公司在未來控制成本和籌集額外融資的能力；(Vi)獲得監管部門的批准和我們產品的潛在利益，如果獲得批准；(Vii)一般商業和經濟狀況；(Viii)本公司S實現盈利的能力 ；(Ix)本公司成功地將其現有候選產品商業化、建立商業合作伙伴關係和開發新產品的能力；(X)以合理條款獲得融資的能力； (Xi)市場競爭；(Xii)本公司向S競爭對手提供的產品和技術；(Xiii)本公司保護專利和專有權利的能力；和(十四)人員、材料和用品的可獲得性和費用。
在評估前瞻性陳述時，現有股東和潛在股東應具體考慮各種因素，包括本文標題下概述的風險。風險因素？？如果這些風險或不確定性中的一個或多個或我們目前未知的風險成為現實，或者那些前瞻性陳述所依據的假設被證明是不正確的，實際結果可能與本文描述的結果大不相同。這些前瞻性陳述是在本AIF發佈之日作出的，除非適用的證券法要求，否則我們不打算也不承擔任何義務更新這些前瞻性陳述。請投資者注意，前瞻性陳述不能保證未來的業績，而且本質上是不確定的。因此，我們告誡投資者不要過度依賴前瞻性陳述。
此外，我們認為的聲明和類似的聲明 反映了我們對相關主題的信念和意見。這些聲明基於截至本報告日期我們掌握的信息，儘管我們認為此類信息構成此類聲明的合理基礎，但此類 信息可能是有限或不完整的，我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了徹底的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的， 提醒您不要過度依賴這些陳述。
4
公司結構
一般信息
本公司以Plaza Capital Partners Inc.的名稱註冊成立。根據《商業公司法》(艾伯塔省)2011年5月12日。2012年5月11日，公司根據《不列顛哥倫比亞省條例》繼續遷往加拿大《商業公司法》 (不列顛哥倫比亞省)(The BCBCA)，名稱為EupraxiaPharmPharmticals Inc.我們的登記和記錄辦公室位於加拿大不列顛哥倫比亞省温哥華The Stack，Melville Street 1133，Suite 3500，V6E 4E5。我們的總部位於加拿大不列顛哥倫比亞省維多利亞州卡德伯羅灣路201-2067號，郵編：V8R 5G4。
企業間關係
下圖所示為本公司附屬公司S於本公告日期之公司間關係。除非另有説明，否則所有所有權均為100% 。
備註：
| (1) | 公司首席科學官阿曼達·馬龍持有EupraxiaPharma Inc.(EupraxiaPharma Inc.)225股無投票權的B類股票(B類股票)，佔EupraxiaPharma公司已發行證券的5%。該公司持有剩餘95%的此類證券，包括4,275股有投票權的A類股票。每股B類股可兑換為普通股，匯率為每股B類股2,500股普通股 ，可在發生某些事件時進行調整，總計562,500股普通股。B類股票可由馬龍博士選擇交換，但公司可在2031年1月31日或之後或2026年1月31日或之後的任何時間強制將B類股票轉換為普通股，前提是公司當時已在證券交易所上市並且是加拿大的申報發行人。如果涉及本公司的控制權變更交易、使交換變得必要或可取的法律變更，或者如果存在將B類股轉換為普通股的情況，公司也可以強制將B類股轉換為普通股極小的B類流通股數量 。如果本公司在適用的交易所上市，本公司可選擇向馬龍博士支付現金，以代替發行普通股，現金金額將根據當時普通股的當前市場價格確定。 |
5
業務的總體發展
三年曆史
2024
2024年1月30日，該公司宣佈了在其第二階段跳板試驗中進行的磁共振成像(MRI)探索性子研究的積極數據，評估了EP-104IAR治療膝骨性關節炎的安全性和有效性。
2024年2月1日，該公司宣佈了與FDA第二階段會議結束和啟動EP-104IAR第三階段開發計劃的摘要結果。
2024年2月5日，該公司宣佈其EP-104GI Resolve試驗中用於治療嗜酸性食管炎的最新臨牀試驗數據為陽性。
2024年2月5日，本公司提交併獲得了最終簡短基礎貨架招股説明書(書架招股説明書)的收據。《招股説明書》取代了2023年6月提交的《S 2023年公司招股説明書》。《擱置招股説明書》將允許本公司及其若干證券持有人在《擱置招股説明書》生效的25個月期間，根據任何發售時的市場狀況，按金額、價格和條款，對最多2億美元的普通股、優先股、債務證券、認股權證、認購收據和單位的任何組合的分配給予資格，並在隨附的擱置招股説明書附錄中闡述。
2024年3月15日， 公司宣佈結束隔夜上市普通股發行(發行)。公司按每股普通股4.10加元的價格發行8,260,435股普通股，總收益33,867,784加元，其中包括部分行使超額配售選擇權時發行943,435股普通股。
2023
2023年5月18日，該公司宣佈任命馬克·科瓦爾斯基博士為首席醫療官。這一新職位 直接向首席執行官(CEO)彙報，負責推進臨牀試驗和流水線開發。
2023年6月8日，該公司宣佈在EoE中使用EP-104GI的開放標籤1b/2a階段臨牀研究(RESOLE)中的第一名患者的劑量。RESOVE研究將在多達24名確診且有活動期EoE症狀的成年患者中進行。安全性、PK和有效性的初步結果將在12周的總時間內在不同的時間點收集，隨後在六(6)個月進行隨訪。最初的低劑量隊列出現了療效的早期信號，我們預計在2024年內，後續劑量遞增隊列的安全性、有效性和PK讀數將持續下去。RESOLE協議在加拿大、荷蘭和澳大利亞的地點有效。將根據需要添加其他地點和轄區，以完成 目標招聘。
2023年6月13日，該公司宣佈，它已獲得用於治療骨性關節炎的EP-104IAR的美國快速通道指定。這一進程旨在促進開發和加快對治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的審查。
2023年6月22日，公司提交併獲得了最終簡短基礎貨架招股説明書(2023年貨架招股説明書)的收據。《2023年擱置説明書》取代了S公司於2022年1月提交的《2022年擱置説明書》。
2023年6月26日，該公司宣佈了EP-104IAR治療膝骨性關節炎相關疼痛的2b期臨牀試驗的積極結果。在12周後，EP-104IAR在WOMAC疼痛方面達到了其主要終點，與賦形劑安慰劑相比，有臨牀意義和統計上的顯著改善(p=0.004)。
2023年8月18日，本公司宣佈結束一項非經紀私募。公司以每股7.00加元的價格發行了3,183,875股普通股，總收益為22,287,125加元。
2023年9月7日，本公司宣佈任命畢馬威會計師事務所為本公司的審計師，自2023年8月30日起生效。同時，貝克·蒂利WM，LLP辭去本公司審計師S一職。沒有涉及Baker Tilly WM，LLP的可報告事件。
2023年10月11日，該公司宣佈啟動EoE 1b/2a期臨牀試驗的第二個隊列。
2023年12月12日，該公司在其EP-104GI Resolve試驗中宣佈了陽性臨牀數據。
6
2022
2022年1月10日，本公司向加拿大各省和地區的證券監管機構提交了最終的簡短基礎架子招股説明書(2022年架子招股説明書)。2022年貨架招股説明書允許本公司及其若干證券持有人在2022年貨架招股説明書生效的25個月期間，根據發售時的市場狀況，按金額、價格和條款，對最多3,000萬加元的普通股、優先股、債務證券、認股權證、認購收據和單位或其任何組合的分配給予資格，並在隨附的貨架招股説明書附錄中列出。
2022年4月20日，該公司宣佈已完成隔夜上市公開募股(2022年發售)。根據2022年的發售，Eupracia發行了7,150,550個公司單位(單位)，價格為每單位2.05加元和181,000股公司普通股 認股權證(認股權證)，價格為每權證0.30加元，總收益約為1,470萬加元。2022年發行的完成滿足了根據與SVB的或有可轉換債務協議(或有債務協議)的條款額外籌集1,000萬加元新資本的要求。
2022年9月26日，公司宣佈授予專利和專利許可通知。歐洲專利EP 2976062B1的授權提供了EP—104的組成和使用方法的覆蓋範圍，並覆蓋了具有商業意義的主要歐洲市場 。該公司認為，新的歐洲專利為EP—104在2034年之前在歐洲主要市場提供了強有力的保護，等待任何調整或延期。
2022年9月26日，該公司還宣佈授予巴西津貼通知，該通知將提供成分和使用方法EP-104的覆蓋範圍。該公司相信，這筆贈款將在2034年之前為巴西市場上的EP-104提供廣泛的保護，但仍有待任何調整或延期。
2022年10月11日，該公司對其OA第二階段試用提供了以下更新：
| | 這項研究成功地完成了所有數據安全監測委員會的審查，沒有注意到與藥物有關的嚴重不良事件，並觀察到耐受性良好。 |
| | 納入標準擴大到包括確診的糖尿病患者。 |
| | 磁共振成像被添加為納入研究的其餘患者的選擇性評估。 |
2022年10月12日，公司宣佈啟動用於EoE的EP-104GI 1b/2a階段試驗。Eupracia已經獲得監管和道德委員會的批准，可以在加拿大、澳大利亞和荷蘭開始試驗，開放標籤試驗的數據預計將於2023年上半年開始讀出 。
2022年11月2日，公司宣佈任命Paul Brennan先生為首席商務官。這一新職位直接向首席執行官彙報，負責促進公司的合作機會。
2022年12月7日，該公司宣佈，在其第二階段試驗中，它已經完成了最後一名患者的登記、隨機和劑量分配，該試驗正在評估EP-104IAR治療膝骨性關節炎的有效性和安全性。
2021
2021年1月31日，公司與公司首席科學官阿曼達·馬龍以及公司部分子公司S簽訂了出資協議(《出資協議》)。根據出資協議，本公司收購由馬龍女士全資擁有的AMDM Holdings Inc.，後者持有本公司附屬公司S的5%股權，即Euprasis PharmPharmticals USA，LLC(EupraxiaUSA)。作為交換，本公司向Malone女士發行了225股無投票權的Euprasis Pharma B類股票 ，佔EupraxiaPharma已發行證券的5%。該公司持有剩餘95%的此類證券，包括4,275股有投票權的A類股票。
2021年3月3日，公司收到了提交給加拿大魁北克省以外各省證券監管機構的最終招股説明書收據，涉及首次公開募股(IPO)5,125,000單位，每股價格8.00加元(IPO)，總收益41,000,000加元。每台 台
7
包括一股本公司普通股及一份認股權證的一半。每份認股權證可在下午5：00前的任何時間按每股認股權證11.20加元的行使價行使為一股公司普通股(每股認股權證一股)。(多倫多時間)在IPO結束後五年的日期，在某些情況下可能會進行調整。如果S公司每日成交量加權平均股價連續五個交易日高於22.40加元，則認股權證包括加速條款，可在公司S期權處行使。IPO於2021年3月9日結束。該公司在多倫多證券交易所(多倫多證券交易所)上市，普通股和認股權證分別以EPRX和EPRX.WT的代碼上市。
2021年3月9日，IPO完成時，(I)2018年6月19日至2019年5月23日發行的可轉換票據本金總額6,690,000加元(統稱為可轉換票據(10%)，外加應計和未付利息1,457,086加元)；(Ii)2020年6月1日至2021年1月發行的可轉換票據本金總額831,000加元(統稱為可轉換票據(30%)，連同可轉換票據(10%)，加應計和未付利息50,918加元；及(Iii)857,500份特別 認股權證(統稱為特別認股權證)，分別自動轉換為1,103,886股普通股及157,501股普通股，並分別行使為298,798股普通股。
2021年4月14日，公司與致力於骨性關節炎臨牀藥物開發和研究的北歐生物科學臨牀開發公司A/S(NBCD)達成協議，進行Euprasis S EP-104IAR第二期臨牀試驗(方案 )EP-104IAR-201)。這項隨機、安慰劑對照試驗評估了300名膝骨性關節炎患者膝關節內單次注射25毫克的安全性、有效性和藥代動力學(PK)。NBCD同意以與IPO相同的條款向該公司投資50萬美元(股權投資)。Nbcd S對股權投資的認購得到了滿足， 支付了500,000美元的服務費，否則Eupraia公司應該向nbcd公司支付，並允許Eupraia公司將其EP-104IAR第二階段臨牀試驗的登記人數從最初的240人擴大到300人。
2021年4月29日，公司以每單位8.00加元的價格向NBCD發行了78,456股，每個單位包括一股普通股和一份公司普通股認購權證的一半(每份完整的普通股認購證，一份北歐認股權證)。每一份北歐認股權證可在下午5：00前的任何時間以每股11.20加元的行使價行使為一股普通股。在自簽發之日起五年的日期，在某些情況下可能會進行調整。北歐認股權證包括與首次公開發售認股權證相同的加速條款，如S公司每日成交量加權平均股價連續五個交易日高於22.40加元，則可於本公司S期權行使加速條款。北歐認股權證可以轉讓，但不在多倫多證交所上市。
2021年5月3日，本公司宣佈任命Bruce Rothwell為本公司新任總裁兼首席財務官，取代Alex Rothwell。
2021年5月18日，本公司向現有貸款人提供機會，以相當於每股普通股4.6106加元的轉換價將其未償還本金和應計利息轉換為普通股。本金及利息總額為5，987，642加元隨後於二零二一年六月八日轉換為 1，298，664股普通股。累計利息共計180 197加元以現金支付給貸款人。
於2021年6月21日， 本公司與SVB訂立債務協議，並同時悉數提取債務協議項下的1,000萬加元本金。債務協議的期限為36個月或48個月，於新浪S當選時生效。債務 協議按2.45%和加拿大最優惠利率中較大者計息，要求每月支付利息。一筆額外的實物付款將按每年7%的利率積累，將在到期或轉換時結算。在債務協議條款及條件的規限下，SVB可選擇按每股普通股5.68加元的轉換價將可換股債務本金及其應計及未付利息轉換為普通股。本公司已同意向SVB授予其所有資產的擔保權益，但不包括其專利和其他知識產權，作為其在債務協議項下的義務的擔保。本公司須於2022年6月30日或之前籌集債務協議所界定的額外新資本淨額，總額達1,000萬加元。這一淨新資本可以來自但不限於債務協議中概述的各種來源，並可包括高達500萬加元的減少的項目費用。這一義務已經完全履行。
8
2021年7月19日，該公司宣佈，它已獲得丹麥藥品管理局的授權，可以啟動EP-104IAR第二階段臨牀試驗。緊隨其後的是2021年9月1日中央道德規範的批准。2021年9月14日，該公司宣佈已啟動患者篩查。成功的應聘者隨後在最後一個季度被招募和服藥，患者招募工作於2022年完成。
2021年9月16日，公司宣佈發佈EP-104IAR第一階段結果 骨關節炎與軟骨開放。這篇題為《EP-104IAR(丙酸氟替卡鬆緩釋片)治療膝骨性關節炎的安全性和藥代動力學：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1期試驗》的文章已通過醫學雜誌《S》網站提供給所有讀者。1在這一天，該公司還宣佈收到以色列專利局關於其專利申請的津貼通知 可注射緩釋組合物及其用於治療關節炎症和相關疼痛的方法。
2021年11月4日，該公司宣佈從加拿大國家研究委員會工業研究援助計劃(NRC-IRAP)獲得諮詢服務和高達700,000加元的資金，以支持進一步開發公司基於S聚合物的專利藥物輸送技術的研發項目。
2021年12月2日，該公司宣佈打算增加臨牀研究地點的數量，並修改EP-104IAR第二階段試驗中的患者招募標準 ，以促進患者招募。
於2021年12月3日，本公司修訂其購股權計劃(經修訂計劃)以：(I)修訂於行使購股權時可預留及可供發行的最高普通股數目， 由S已發行及已發行普通股總數的15%修訂至相關時間已發行及已發行普通股總數(按非攤薄基礎)的18.5%；及(Ii)取消本公司現有S經修訂及重述購股權計劃所載所有以證券為基礎的補償安排的普通股整體上限。
| 1 | 阿曼達·馬龍、詹姆斯·普萊斯、尼古拉·普萊斯、維克·佩克、艾倫·蓋特古德、羅伯特·佩特雷拉、詹姆斯·海利韋爾。EP-104(丙酸氟替卡鬆緩釋片)治療膝骨性關節炎的安全性和藥代動力學：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1期試驗骨關節炎與軟骨開放，第3卷，第4,2021,100213期，ISSN2665-9131，https://doi.org/10.1016/j.ocarto.2021.100213. |
9
業務描述
公司概況
我們是一家臨牀階段的生物技術公司，尋求利用我們專有的Diffusphere技術來優化藥物輸送，以滿足具有重大未滿足醫療需求的應用。我們的每一種候選產品都旨在通過提供比當前可用的治療方法更長的活動時間、改進的藥代動力學(PK)和相關的安全性以及精確定向的局部給藥來改善患者的利益。我們相信，具有這種特性的產品可以提供雙重潛力，既可以提供長期治療，又可以將靶組織和非靶組織的耐受性併發症降至最低。我們的戰略是基於此交付技術開發一系列候選產品。
我們目前有兩個不同的臨牀開發計劃，一個針對EoE，另一個針對慢性膝部疼痛。目前，這兩個計劃廣泛地基於相同的候選藥物(EP-104)。可注射藥物與專門為靶向給藥方式設計的車輛稀釋劑一起分配，並與有效藥物成分(原料藥)共同給藥。在我們正在進行的臨牀研究中，我們使用相同的基礎原料藥和緩釋配方。 未來，我們預計治療靶點將根據劑量水平、載體和給藥方法而有所不同，並將成為不同的候選產品。專門為胃腸道粘膜下注射而開發的初始適應症為EoE的候選產品稱為EP-104GI，正在開發的初始適應症為膝關節骨關節炎的關節內注射候選產品稱為EP-104IAR。EP-104是指在EP-104GI和EP-104IAR配方中使用的延緩釋擴散層技術。
我們已經成功地完成了使用EP-104IAR治療膝骨性關節炎的2b期試驗，並於2024年1月與FDA舉行了一次會議，以確定在美國提交和批准NDA的臨牀前和臨牀要求。我們相信，該產品未來的成功將取決於後期開發和商業化專業知識，並將需要大量資源。我們目前正在評估EP-104IAR持續發展的資金選擇，包括潛在的夥伴關係機會，並打算在結果出來之前調整投資水平。我們打算開展某些臨牀前和製造活動，以及與EP-104IAR相關的第三階段規劃和準備工作，以確保項目的連續性，但我們打算等到資金需求進一步分類後，再承諾為這一計劃投入更多重大資金。我們打算利用之前確定用於EP-104IAR開發的資本資源來繼續開發EP-104GI。
我們 目前正在進行EP-104GI的1b/2a期臨牀試驗。我們打算通過正在進行的臨牀試驗和FDA要求的任何後續試驗來繼續開發EP-104GI，以獲得商業批准。我們打算評估確定企業合作伙伴的可能性，以幫助開發EP-104GI。
候選產品
EP-104候選產品的主要活性成分由塗有聚乙烯醇(PVA)外層的丙酸氟替卡鬆(FP)固體核心組成。FP是一種合成的三氟皮質類固醇，具有強大的抗炎活性，並以廣泛使用的吸入、鼻腔和局部藥物的形式建立了良好的全身安全記錄。它被證明是局部活性的，被系統吸收的FP被迅速代謝。相對於其他皮質類固醇(包括曲安奈德或TCA)，FP與糖皮質激素受體親和力高，溶解度低，解離率低，半衰期相對較長。目前，它已得到FDA、加拿大衞生部、歐洲藥品管理局和世界各地許多其他監管機構的批准。PVA是一種生物相容聚合物，具有多種生物醫學應用，在各種人體組織中有30年的安全記錄。我們認為EP-104的這些特性使其成為長期使用抗炎藥物的有前景的候選藥物。
EP-104技術旨在通過微米厚的聚合物薄膜擴散藥物顆粒。當微粒注射到病變部位時，細胞外液擴散穿過聚合物膜，進入微粒本身，溶解一些固體藥芯，在內部形成飽和的藥物溶液。
10
體外微環境藥物濃度相對較低的微球。FP通過聚合物膜和細胞外空間的穩態擴散，然後以接近恆定的藥物水平，以長期穩定的釋放速率將候選藥物輸送到預期區域。這一速率可以通過改變藥物核心的大小和聚合物膜的性質來控制，創建目標藥物 釋放曲線，旨在最大化疾病治療並減少通常伴隨具有常規釋放曲線的藥物的全身和局部副作用。
下圖説明瞭速釋藥物、標準緩釋藥物和EP-104計劃的釋放概況之間的區別。速釋藥物向血液中釋放較高的初始藥物水平(這可能會導致副作用)，隨後藥物迅速清除。標準的緩釋曲線往往會削弱早期的峯值效應，但仍會以較快的速度下降。EP-104旨在防止與副作用相關的早期峯值濃度，並延長FP在預期給藥區域的停留時間，以實現更長的活性。
藥物的血藥濃度和釋放譜
EP-104區別於其他緩釋IA皮質類固醇製劑的另一個關鍵特徵是，研究藥物產品中90%以上的EP-104是活性FP成分，而在使用降解的其他聚合物基緩釋產品中，這一比例不到20%。
雖然FP獲得了FDA、加拿大衞生部、EMA和其他監管機構的批准，但目前尚未被批准用於治療EoE或OA症狀的任何配方。據我們所知，EP-104GI和EP-104IAR是僅有的針對這些條件正在開發的FP緩釋製劑。我們相信EP-104藥物傳遞技術平臺有可能對EoE有有益的應用，因為在這一適應症中已經確立了口服立即釋放FP的療效。藥物輸送技術平臺也有潛力成為一種有效的治療OA的方法，這是基於其他皮質類固醇被證明對這種情況有效的。使用我們的EP-104專利配方改善EoE和OA治療的潛力得到了不斷擴大的數據庫的進一步支持，該數據庫支持緩釋類固醇的價值。
EP-104GI治療嗜酸性食管炎
概述
11
EP-104正在開發用於治療EoE， 這是一種罕見的免疫介導性疾病，得到了美國國家稀有疾病組織(NORD)的認可。對EP-104原始配方的修改將導致為這一特定適應症創建EP-104GI，包括對載體和劑量的修改。
EoE的特徵是炎症和大量嗜酸性粒細胞(一種白細胞)聚集在食道上皮襯裏。在成年人中，EoE會導致吞嚥困難和食物嵌塞。在兒童中，它通常表現為易怒、噁心和嘔吐。EoE患者經常發生食道狹窄，即食道狹窄或狹窄，並伴有纖維組織的增殖。
市場規模
根據Nord標準，EoE被歸類為一種罕見疾病。美國以人口為基礎的研究表明，發病率每年以每10萬人約10例的速度增加。因此，對EoE發病率和流行率最準確的估計是最近發表的研究。2021年，Kamat等人通過覆蓋1900萬至2100萬美國患者的MarketScan索賠數據庫進行了追溯分析，以確定2015至2018年間根據ICD-9/10代碼診斷為EoE的患者 。作者報告稱，2018年每10萬名患者中有117名患者患病率。使用自收集數據以來約2.9%的年患病率增長率，我們估計2023年EoE在美國的患病率為451,000名患者。
EoE患者通常同時經歷症狀和幹預措施的衰弱影響，導致精神健康問題，並加重醫療保健系統和個人的整體疾病負擔。每年約有10億美元用於治療EoE的住院、內窺鏡手術和藥物治療，而且存在着對成本效益高、負擔較輕的長期治療方案的重大未得到滿足的醫療需求。
當前的治療方法
目前的EoE治療指南旨在降低嗜酸性粒細胞計數並改善症狀。推薦的治療方案從嚴格的飲食方案到藥物幹預(質子泵抑制劑、吞嚥的皮質類固醇)，再到機械幹預(對已建立的狹窄進行內窺鏡擴張)。美國胃腸病學會和過敏-免疫實踐聯合工作組建議使用局部皮質類固醇(布地奈德、吞服的氟替卡鬆)而不是全身類固醇來進行EoE的長期治療。
在美國，Dupixent有兩種被批准的治療EoE的方法(Dupilumab)，賽諾菲和Regeneron公司銷售的單抗(MAb)，以及武田和S最近批准的Eoheria，一種每日兩次的布地奈德口服混懸劑，獲準使用長達12周。Dupixent最初於2017年3月被批准用於特應性皮炎，並於2022年5月被批准用於EoE。美國的標價是每箱3803美元。每盒包含兩次注射；EoE的處方信息顯示按重量每週一次或每月兩次注射，因此患者預計 年清單成本高達91,000美元。2023年，Dupixent也被批准在加拿大和歐洲用於EoE。
喬爾維薩是一種起泡或分散的布地奈德片，在歐盟和加拿大上市。加拿大的標價為每年3,413加元以維持緩解；然而，加拿大衞生藥物和技術機構(CADTH)報告説，由於贊助商S的藥物經濟學模型，布地奈德的成本效益高度不確定，而且沒有足夠的證據表明維持緩解與復發 超過6-12周緩解誘導窗。
未來競爭格局
幾種正在開發的藥物是當前市場產品的生命週期延伸：
| | 根據阿斯利康的標價和推薦的給藥頻率，阿斯利康S替茲皮爾(Tezepumab)的年成本為52,789美元。 |
| | 根據阿斯利康的標價和推薦的給藥頻率，阿斯利康和S法森拉(苯那珠單抗)的年成本為44,091美元。 |
12
| | 輝瑞S威力(Etrasimod)被批准用於潰瘍性結腸炎，最近在2期試驗中證明瞭這一概念。目前，Velsiity作為每日一次的口服配方進行銷售，30天一瓶的批發價為6164美元(每年約為7.5萬美元)。 |
其他處於後期開發階段的產品包括：
| | 埃洛迪-S APT-1011(FP)，一種處於第三階段開發的成人受試者口服分散片。在第12週記錄臨牀和組織學反應，並持續到第52周的隨訪。研究發現，隨着劑量的增加，反應增加，但建議每天服用一次，以優化風險-益處分佈。 |
| | S EsoCap ESO-101，一種膠囊，帶有捲起的粘附膜 ，含有皮質類固醇呋喃莫美鬆。2023年12月5日，EsoCap宣佈了一項第二階段研究的積極結果。 |
| | 布裏斯托爾邁爾S施貴寶S cendakimab，一種處於第三階段開發的單抗 |
製造業
EP-104由一瓶EP-104粉末和一瓶單獨的液體(稱為運輸工具)組成。在注射前，將車輛與乾粉混合，使EP-104顆粒懸浮；這使得EP-104粉能夠注射到患者體內。在一項正在進行的穩定性研究中，這種粉末在室温下儲存48個月後被證明是穩定的。EP-104的批次目前是按發射所需的預計 初始批次規模生產的。我們希望為EP-104GI使用與我們的EP-104IAR計劃相同的塗層和固化的FP顆粒。然而，我們預計將對劑量和載體進行改進，以優化EoE的患者結果。
臨牀研究
我們於2023年第二季度開始在EoE中使用EP-104GI進行開放式標籤1b/2a期臨牀研究(RESOLE)。RESOVE研究將在多達24名確診且有活動期EoE症狀的成年患者中進行。安全性、PK和有效性的初步結果將在12周的總時間內在不同的時間點收集，隨後在六(6)個月進行隨訪。最初的低劑量隊列出現了療效的早期信號，我們預計在2024年內，後續劑量遞增隊列的安全性、有效性和PK讀數將持續下去。RESOLE協議在加拿大、荷蘭和澳大利亞的地點有效。將根據需要添加其他地點和轄區，以完成 目標招聘。
研究計劃中的後續步驟將在分析結果以及與主要意見領袖和監管機構進行互動後確定。為了尋求EP-104GI的上市批准，我們預計將進行至少一項第三階段研究，評估EP-104GI在這一適應症中的療效(嗜酸性粒細胞減少和症狀改善) 和安全性。
EP-104IAR治療骨性關節炎
| EP-104IAR膝關節骨性關節炎目標產品簡介 | ||
| 持久的止痛 | 比現有類固醇耐受性更好 | |
| 長期重複劑量潛力 | 保留軟骨與現有類固醇的對比 | |
| 雙側給藥潛力 | 得到主要治療指南的支持 | |
| 糖尿病患者安全使用 | 常温儲存 | |
骨性關節炎是一種慢性進行性疾病，其特徵是關節軟骨惡化和炎症，通常在早晨或一段時間不活動後導致疼痛和僵硬；以及關節功能喪失，限制了日常活動。在正常關節中，軟骨在骨骼之間起到緩衝作用，為 提供了一個平滑的滑動表面
13
移動。在骨性關節炎中，疾病進展過程中不可或缺的炎症過程會損害軟骨，隨着時間的推移，軟骨會磨損，導致骨與骨直接摩擦，導致關節損傷、嚴重疼痛和殘疾。
在全球範圍內，骨性關節炎是導致老年人殘疾的主要原因。患病率和發病率的估計 根據所使用的骨性關節炎的定義(即放射(X光)與有症狀的)和評估的關節而有所不同。全球膝關節骨性關節炎的患病率估計在40歲以上的成年人中約為23%。根據疾病控制和預防中心的一份報告，僅在美國，估計就有超過3250萬成年人受到骨性關節炎的影響。2018年的一份報告估計，有1400萬人患有有症狀的膝骨性關節炎。 膝骨性關節炎還經常與抑鬱和睡眠不足有關，這會極大地影響生活質量。
目前的循證OA治療指南旨在管理體徵和症狀，如果可能的話，目標是減緩進展。推薦的藥理幹預措施包括外用和口服非類固醇抗炎藥物，以及IA皮質類固醇。幾十年來，IA皮質類固醇注射一直用於治療膝骨性關節炎中與炎症相關的疼痛和僵硬，並已被監管機構批准為安全有效。然而，IA皮質類固醇注射通常會導致不理想的患者結果，因為它們的活動持續時間較短，而且全身副作用，如潮紅、血糖改變和皮質醇抑制，因為需要較高的峯值暴露以保持有效濃度的持續時間。在頻繁/重複注射立即釋放的IA皮質類固醇後，也出現了關於不良關節發現和/或骨關節炎進展的風險的證據。
市場機遇
關節炎具有深遠的社會和經濟影響。根據2013年美國的一項調查，關節炎造成的經濟負擔總計3,040億美元(1,400億美元的醫療費用和1,640億美元的工資損失)。骨性關節炎是最常見的關節疾病，也是老年人慢性殘疾的主要原因，在美國大約有3000萬成年人受到影響。骨關節炎是美國醫院治療的第二昂貴的疾病，2013年佔總醫院成本的4.3%，即165億美元。
骨性關節炎治療的市場很大，而且還在不斷增長。據估計，到2020年，膝蓋骨關節炎療法的全球市場規模剛剛超過56億美元，預計到2025年將增長到87億美元(這一時期的複合年增長率為10%)。這約佔全球73億美元辦公自動化市場的80%。從地域上看，北美約佔全球支出的34.2%，歐洲約佔37.6%，亞太地區約佔21.3%，世界其他地區約佔6.9%。在美國，膝關節骨關節炎療法的市場在2020年估計為18億美元，預計到2025年這一數字將增長到29億美元。
當前的治療方法
目前的OA治療旨在管理體徵和症狀，並結合治療來減緩疾病的進展。有幾個國際循證的骨關節炎管理指南，每個都促進類似的治療升級範例。這些方法通常是循序漸進的，並由患者的症狀、疾病嚴重程度和合並症決定。它們的範圍從一般的生活方式衡量標準(例如，鍛鍊、減肥等)對於症狀較輕的患者，先進行物理治療、骨科輔助設備和矯形器，然後進行藥物治療，最後對最嚴重的患者進行手術和康復。美國整形外科醫生協會報告稱，2012年至2020年，共有1168,826例膝關節置換手術，預計到2030年，這一數字將達到1,921,000例。
最新發布的骨關節炎治療指南是2019年美國風濕病學會(ACR)/關節炎基金會的骨關節炎管理指南。在這些指南中，唯一強烈推薦的膝骨性關節炎的藥物治療方法是外用和口服非甾體抗炎藥和IA皮質類固醇(見下文)。曲馬多阿片類藥物和度洛西汀在特定情況下有條件地推薦使用，通常在考慮全關節置換之前的晚期疾病中使用。也有其他廣泛的非藥物療法可用，如透明質酸/透明質酸、富含血小板血漿或間充質幹細胞。許多主要的治療指南不推薦這些非藥物療法，主要是因為缺乏良好控制的臨牀試驗證明的療效。
14
ACR/關節炎基金會推薦的膝骨性關節炎藥物療法概述
|
ACR/關節炎基金會 推薦 |
藥物治療 | |
| 強烈推薦 |
口服/外用非甾體抗炎藥
IA類固醇 | |
| 有條件 推薦 |
對乙酰氨基酚、曲馬多、度洛西汀、外用辣椒素 | |
| 有條件地反對 |
IA透明質酸，IA肉毒桿菌毒素，前治療，秋水仙鹼， 非曲馬多類阿片、魚油、維生素D | |
| 強烈反對 |
雙膦、氨基葡萄糖、羥氯喹、甲氨蝶呤、 腫瘤壞死因子抑制物，白介素1受體拮抗劑，富血小板血漿， 幹細胞注射，軟骨素 | |
資料來源：2019年美國風濕病學會/關節炎基金會手部、髖部和膝部骨性關節炎管理指南。
骨性關節炎藥物治療通常從口服非類固醇抗炎藥開始（非處方藥）或處方)。口服非甾體抗炎藥可提供短期、中等程度的止痛效果，但也伴隨着全身毒性問題，如胃腸道、心血管和腎臟副作用以及潛在的藥物相互作用。例如，口服處方NSAID塞來昔布被批准用於治療骨性關節炎疼痛，但有一個方框警告，強調與該產品相關的心血管事件風險增加。與口服非類固醇抗炎藥相比，外用非甾體抗炎藥提供了中等程度的療效，副作用較小，因為它們的全身暴露較少。
強烈建議在ACR指南中使用皮質類固醇。幾十年來，IA皮質類固醇注射用於控制OA患者與炎症相關的疼痛和僵硬。它們已被監管部門批准為 安全有效，行動迅速。然而，目前批准的速釋皮質類固醇的注射通常會導致不理想的患者結果，因為它們的有效時間較短，並且由於類固醇從膝蓋進入循環而產生全身副作用。這些包括潮紅、血糖改變和皮質醇抑制，這是由於長期保持有效濃度所需的高峯值暴露所致。目前批准的速釋IA類固醇頻繁、重複劑量的局部安全性也尚未確定。
美國市場上唯一批准用於膝骨性關節炎的緩釋皮質類固醇的標籤上寫着，多劑量的有效性和安全性尚未得到證實。非臨牀審查者在FDA S批准基礎摘要中的評論稱，該藥物導致劑量依賴的軟骨丟失，在給藥後3個月效果達到峯值。它還表示，與對照組和即刻釋放的TCA相比，接受藥物DE3的動物局部組織的顯微鏡改變明顯增加，軟骨丟失更嚴重。在9個月的恢復期結束時，這些本地反應並未完全逆轉。
我們認為，目前可用的藥物治療範圍 表明，需要一種起效快、持續時間長、長期給藥範例、副作用最小且對軟骨沒有影響的產品。此外，安全狀況的改善可能會使多個關節的劑量成為可能，這將使大約70%的膝關節骨關節炎患者受益，這些患者被認為是雙膝骨關節炎。
市場概述
截至2020年，IA療法約佔全球OA療法市場份額的一半，另一半由非類固醇抗炎藥(31.2%)和止痛藥(18.9%)分享。
15
口服和外用非甾體抗炎藥通常被用作骨性關節炎治療的一線藥物。大多數非甾體抗炎藥都是非處方藥；然而，處方產品也被使用。我們估計，2019年口服止痛藥在美國約佔3.97億美元。
截至2020年，IA治療的市場份額由皮質類固醇和HA注射劑主導，其中HA注射劑在市場份額中處於領先地位。在北美，皮質類固醇在2020年約佔2.72億美元，預計到2025年將增長至4.52億美元(在此時間框架內，複合年增長率為10.7%)。
Zilretta(緩釋TCA)是目前唯一上市的用於骨關節炎的緩釋皮質類固醇。Zilretta要求更高的標價(每劑691美元)，而非專利速釋TCA在美國普遍可得，每40毫克低於20美元。假設每年注射四次，我們 估計每個患者每年的Zilretta費用為2764美元。Zilretta的持續增長突出了對有效的OA止痛的相當大的需求。
雖然皮質類固醇在數量上領先於市場，但品牌HA注射劑在價值上領先。羥基磷灰石是人體天然產生的潤滑劑，通常具有良好的安全性。作為醫療器械，醫管局的治療方法與藥物不同，須受不同的規管規定。每個療程的平均費用為1,128美元，是除膝關節置換手術外最高的骨性關節炎年度治療費用。以這筆費用計算，我們估計醫管局每年為每位病人支付的費用約為2,256美元(以每年兩次注射計算)。儘管有條件地建議使用IA HAvbl.反對，反對在ACR指南中，2020年北美地區HA製劑的銷售額估計為9.91億美元，預計到2025年這一部分將增長至16億美元(複合年增長率為10.3%)。
市場反饋
我們認為，對具有類固醇療效、提供持續緩解並接近HA治療安全性的產品的需求尚未得到滿足。這種治療可以促進在疾病的早期階段進行IA皮質類固醇治療，允許長期的多劑量治療，併為雙側膝骨性關節炎患者提供系統治療的另一種選擇。
為了評估市場對EP-104IAR S目標產品簡介的接受程度，我們贊助了一項市場研究 ，涉及80名美國和歐洲的風濕科醫生、骨科醫生、整形外科醫生和運動醫學專家。
結果 支持EP-104IAR的新療法，S提出的特點：
| | 絕大多數(86%)的受訪者表示，他們很可能或肯定會開出具有EP-104IAR和S靶向特徵的藥物。 |
| | 皮質類固醇注射通常比HA注射更受歡迎(32%比25%)。 |
| | IA療法的首選止痛持續時間各不相同，但平均為6個月，與EP-104IAR的目標有效持續時間一致。 |
| | 對於任何新的或現有的骨關節炎療法，軟骨損傷的可能性都是一個關鍵的安全問題。 |
未來競爭格局
到目前為止，除膝關節置換手術外，尚無治療膝骨性關節炎的已知方法。目前的治療方法側重於將非藥物療法(如運動、減肥)和藥物療法相結合來減輕疼痛和改善功能。已上市的藥理療法包括非甾體抗炎藥、透明質酸製劑、速釋和緩釋皮質類固醇注射、阿片類藥物和外用辣椒素。儘管有這些選擇，但安全和長期緩解膝骨性關節炎疼痛的醫療需求仍未得到滿足。請參見？目前的骨性關節炎治療。
16
有幾家公司正在從事OA治療的後期開發。 他們的當前狀態摘要如下：
| | 2023年1月17日，Ampio製藥公司在給利益相關者的一封信中證實，它已經 停止了Ampion(一種低分子分數的人血清白蛋白)的計劃。 |
| | 臺灣微脂體公司在2023年美國癌症學會大會上公佈了其第三階段卓越研究的最新結果，該研究比較了TLC599(脂質體地塞米松磷酸鈉)。摘要指出，TLC599在單次給藥時達到了其主要終點(WOMAC疼痛與安慰劑相比在12周時的變化)，並在第二次給藥至52周時顯示出優於安慰劑的數字優勢。 |
| | Centrexion治療公司還在ACR 2023上公佈了辣椒素的純化形式CNTX-4975-05的第三階段結果。使用數字疼痛評級量表，該藥物在12周後行走時未能達到其疼痛的主要終點。 |
| | Grunenthal目前正在招募Resiniferatoxin(RTX)的全球第三階段計劃，RTX是一種在肉質植物中發現的辣椒素類似物大戟樹. |
| | 2023年11月13日，Biosplice Treateutics，Inc.公佈了Lorecivivint(SMO4690)作為一種小分子Wnt抑制劑的長期延長試驗的中期結果。OA-7試驗是一項為期兩年的延期試驗，納入了完成OA-11試驗的患者(之前為期12個月的第三階段試驗)。雖然最終結果要到2024年底才能預期，但到目前為止，完成3次年度注射的患者支持多次注射洛吉韋以延緩結構進展並提供對症益處的可能性。 |
| | Kolon TIssuegene，Inc.正在推進其在美國的Invossa第三階段計劃，這是一種IA注射 正常和修改的軟骨細胞，聲稱可以改變疾病進展。截至2024年1月，Clinicaltrials.gov列出了兩項退行性膝骨性關節炎的招募3期研究。有症狀的早期髖關節骨性關節炎的第二階段研究被列為尚未招募。 |
| | 2023年12月13日，Levicept Ltd宣佈，它已經完成了神經營養素調節生物製劑Levi-04第二階段臨牀試驗的招募工作。營收數據預計將在2024年上半年晚些時候公佈。 |
| | 2023年4月11日，Paradigm製藥有限公司宣佈，其注射用多聚戊聚糖硫酸鈉(IPPS)2期試驗的6個月結果表明，它可能會減緩膝骨性關節炎的進展。預計今年年底將公佈12個月的數據。截至2024年1月，Clinicaltrials.gov列出了IPP第2/3階段試驗中的積極招募以及尚未招募的第3階段試驗。 |
| | 2022年11月1日，Anika治療公司宣佈，Cingal，HA和速釋曲安奈德(TH)的組合達到了其主要終點，並在25周時顯示出優於單獨TH的優勢。這是S產品第三期三期試用。辛格爾已在美國以外的多個國家/地區銷售。 |
| | TrialSpark於2022年1月從默克KGaA手中收購了Sprfermin。這種重組形式的人成纖維細胞生長因子18已經在800多名患者中進行了評估。 |
開發計劃
製造業
EP-104由一瓶EP-104粉末和車輛組成。就在注射前，將車輛與乾粉混合，使EP-104顆粒懸浮，從而使EP-104粉能夠注射到患者S的膝蓋內。在一項正在進行的穩定性研究中，該粉末已被證明在室温下儲存48個月 。EP-104的批次目前是按照發射所需的預計初始批次規模生產的。
非臨牀研究
17
我們已經完成了多個EP-104的非臨牀研究，包括在狗身上進行的大型IND非臨牀研究。 非臨牀數據表明，在狗的膝蓋上一次性大劑量IA注射EP-104後，FP在局部釋放超過10個月， 中等暴露在血漿中。在10個月的隨訪期內，在任何劑量下，都沒有證據表明狗的軟骨受損。在這項研究中，低劑量的EP-104在局部釋放FP超過8個月，全身暴露最少。在我們的第二階段臨牀試驗中，這個劑量被用來證明劑量選擇的合理性。美國和歐洲主管部門都審查了我們的非臨牀安全性數據，並認為這些信息適合支持臨牀研究研究。
幾項非臨牀研究正在進行中，以支持第三階段和註冊計劃。這些活動包括EP-104輔料的安全性和生物兼容性評估以及非臨牀研究，以提供支持人體內EP-104候選產品的持續臨牀研究所需的信息。
臨牀研究
EP-104IAR已經在兩項針對OA患者的臨牀研究中進行了評估。第一項臨牀研究為1期、雙盲、安慰劑對照臨牀研究(方案EP-104-101)評估加拿大三個地點32名膝骨性關節炎患者的安全性、PK和初步療效。單次15 mg劑量一般耐受性良好，顯示出可預測的PK。這項研究不是為了檢測療效；然而，收集並分析了患者報告的結果衡量標準，以評估疼痛和症狀緩解。儘管這項研究存在侷限性(小規模、低劑量、在9個受試者中劑量明顯偏低，以及高安慰劑反應)，但我們相信它提供了有希望的耐受性和PK數據以及支持EP-104IAR未來發展的初步臨牀活動數據。這項研究的結果已發表在骨關節炎與軟骨開放.
第二項臨牀研究是2期雙盲安慰劑對照臨牀研究(方案EP-104IAR-201)這項研究評估了單次25 mg劑量的EP-104IAR在318名中度膝骨性關節炎患者中的有效性、安全性和PK。這項試驗在丹麥、波蘭和捷克共和國的12個地點進行，最後一次患者就診是在2023年5月25日宣佈的。2023年6月26日公佈了一線數據讀數。
EP-104IAR-201在意向治療人羣中，安大略省西部和麥克馬斯特大學的骨性關節炎(WOMAC)疼痛在12周時達到了主要終點，與安大略省西部和麥克馬斯特大學的車輛安慰劑相比，有臨牀意義和統計學意義(p=0.004)的改善。
EP-104IAR-201在12周時，四個次要終點中的三個在統計學上也顯示出顯著的改善：WOMAC功能(p=0.014)、OMERACT-OARSI嚴格反應者(p=0.011)和WOMAC疼痛的曲線下面積(AUC)(p
我們還在佔研究人羣68%的中等亞羣中進行了預先指定的分析(n=214)。WOMAC疼痛(17周)和OMERACT-OARSI嚴格應答者(22周)的療效有統計學意義。此外，40%的中度患者疼痛接近完全緩解(WOMAC疼痛評分為≤2)，這在22周內具有統計學意義。
EP-104IAR耐受性良好，不良反應類似於安慰劑，沒有因藥物副作用而停藥。皮質醇的變化是微小的和短暫的，治療組之間，包括糖尿病患者的血糖水平沒有差異。我們相信這些安全數據和觀察到的藥代動力學曲線支持我們的目標 ，即開發一種可用於重複和雙向給藥以及在某些高危人羣中使用的產品。
在主要研究的同時，來自接受EP-104IAR(n=6)或安慰劑(n=6)的參與患者的磁共振成像，使用基於大環Gd的造影劑。掃描是在基線以及12、24和52周(或早期退出時)進行的。核磁共振子研究中獲得的數據顯示了以下結果：
18
| | 與安慰劑相比，EP-104IAR治療後12周和24周的炎症反應減輕。兩組在一年時相似，因為單次注射EP-104IAR的臨牀效果已經下降了一年。 |
| | 觀察到炎症的減少和WOMAC疼痛評分的降低之間存在相關性。 |
| | 與安慰劑組相比，EP-104IAR治療組在12周時觀察到了相當或改善的T2鬆弛時間的趨勢，而在24周和52周時，這一趨勢保持穩定或改善。這些數據表明，治療組在軟骨質量和形態方面有潛在的改善趨勢。 |
監管
我們在提交前與FDA就辦公自動化計劃參加了IND前會議，並在隨後批准了IND，允許根據跳板第二階段辦公自動化協議對候選產品進行評估。
2023年6月，EP-104IAR獲得了FDA的快速通道稱號。快速通道流程旨在促進並有可能加快藥物的開發審查，以治療嚴重疾病並滿足未得到滿足的醫療需求。該設計既承認膝骨性關節炎疼痛的嚴重性，也承認EP-104IAR有潛力滿足這一適應症對緩釋止痛的需求。
我們相信，我們規劃的EP-104IAR發展道路有幾個關鍵因素支持：
| | 關注我們最近的 期末2在2024年1月與FDA的會議上，我們相信我們已經對我們的第三階段臨牀試驗所需的終點進行了調整，以支持NDA 提交； |
| | FDA的開放式研究新藥(IND)申請； |
| | 根據FDCA，第505(B)(2)條規定的新藥申請(NDA)監管途徑的縮寫； |
| | FDA快速通道認證，認識到EP-104IAR在嚴重情況下 滿足未得到滿足的醫療需求的潛力； |
| | 皮質類固醇(FP)，具有良好的臨牀使用記錄，支持抗炎作用， 和良好特徵的全身耐受性； |
| | 在IND-Enabling臨牀前研究中，沒有證據表明治療濃度對人類的軟骨損傷；以及 |
| | 在第一階段和第二階段臨牀試驗中，與安慰劑相比，有初步證據表明快速和延長的止痛效果 。 |
第二階段結束--與FDA就EP-104IAR進行會議
2024年1月，我們與FDA進行了一次第二階段結束--會議討論跳板研究的結果，並討論計劃的臨牀和非臨牀活動，以支持EP-104IAR的新藥申請(NDA)。基於這些互動，我們認為將需要進行以下臨牀試驗 ，以支持未來提交EP-104IAR的保密協議：
| | 在大約740名膝骨性關節炎患者中進行了一項3期試驗，以確認單劑EP-104IAR在服藥後6個月的安全性和有效性。我們預計將對部分患者進行為期一年的隨訪。 |
| | 在大約300名患者中進行了濱海2號A期3期試驗，以評估第二劑EP-104IAR後反應的安全性和持久性。我們預計試驗將與步行街1號平行進行，患者將在第二次注射後接受最多9個月的跟蹤調查。 |
| | 一項在大約30名患者中進行的1期研究，比較了EP-104IAR和Floventt的藥代動力學®氫氟烷烴。 |
19
除了上述預期的臨牀試驗外，我們預計我們或潛在的合作伙伴將需要進行額外的非臨牀工作，以支持重複給藥EP-104IAR和根據FDA S的反饋對PVA進行表徵。
我們預計，我們或潛在合作伙伴將根據FDCA第505(B)(2)條提交EP-104IAR的保密協議，以獲得FDA批准，這是新藥在美國上市前所必需的。A 505(B)(2)NDA部分依賴於我們或潛在合作伙伴進行的非臨牀研究和臨牀試驗，部分依賴於FDA S之前對我們無權參考的有效成分的安全性和有效性的發現，或已在公共領域的科學文獻中確立的有效成分的安全性和有效性。我們打算單獨或與合作伙伴一起尋求EP-104在美國和其他美國以外地區的市場批准和商業化，以及潛在的合作伙伴。
EP-104產品的生命週期機會
皮質類固醇被廣泛用於各種適應症，這些適應症可能受益於具有最小副作用的靶向給藥和緩釋方案。EP-104產品的自然生命週期延長可能包括受骨性關節炎、其他炎症性關節病或其他炎症性疾病影響的其他關節。
近期研究活動
在這次AIF之後的24個月裏，我們的重點將是EP-104開發計劃的執行。
EP-104GI程序：
| | 繼續劑量遞增和完成1b/2a期RESOLE臨牀研究，以評估EP-104GI在EoE中的安全性和有效性； |
| | 與FDA一起參加IND前會議，討論與開發計劃相關的臨牀和非臨牀主題； |
| | 製作支持EP-104GI臨牀試驗的材料； |
| | 根據FDA的反饋，啟動1b/2a期臨牀研究，以評估EP-104GI預防良性狹窄復發的安全性和有效性。 |
| | 啟動2/3階段試驗，以演示EoE中EP-104GI的有效性和安全性。 |
EP-104IAR計劃：
| | 完成非臨牀研究，以支持提交保密協議，以增強EP-104IAR標籤，並評估所有輔料的安全性和生物相容性；以及 |
| | EP-104IAR計劃的進一步發展將與包括潛在合作伙伴在內的其他資金機會一起確定。 |
| | 繼續圍繞EP-104技術加強IP產品組合； |
| | 繼續評估EP-104和Diffusphere技術平臺的投資組合選項；以及 |
| | 持續開發製造工藝，以支持這兩個項目。 |
20
在適當的情況下，我們可以使用戰略協作或合作伙伴關係來加速開發並最大限度地發揮我們開發計劃的商業潛力。同時，我們打算為其技術尋找許可、共同開發或營銷合作伙伴，具有充分擴大和開發其應用的潛力。我們打算制定條件和資源，包括許可合作伙伴的潛在用途，以支持開發計劃的成功、營銷授權(S)和 跨多個司法管轄區的商業化，以及開發任何生命週期和專利延期的機會。根據市場情況，這可能採取共同開發或商業化合作夥伴關係、交易機會和/或公共融資選擇的形式。
管道項目是未來24個月潛在增長的另一個領域。我們的技術可能與各種藥物和治療適應症兼容。流水線戰略的重點是調整現有藥物的釋放，以在醫療需求較高的領域實現更好的臨牀結果。這項技術有可能特別適用於需要精確定向和受控的局部治療的疾病，在這些疾病中應該避免更廣泛的組織或全身暴露(例如腫瘤腫瘤學)。我們曾研究過手術後疼痛(EP-105)和手術後部位感染(EP-201)的適應症。雖然這兩個計劃都展示了支持我們技術的臨牀前 證據，但這些計劃目前暫停，以便我們可以繼續專注於本AIF前面介紹的其他計劃。
我們目前有幾個候選管道正在開發中，目標是在未來24個月內增加一個候選管道產品，以使 實現持續的公司增長。我們預計這將涉及對候選藥物、配方開發、體外培養篩選，以確定最有希望的潛在候選對象和非臨牀概念驗證研究。這些查詢生成的信息將決定我們是否應該繼續 進一步開發。
專業技能和知識
我們在本地提供的、可替代現有藥物的緩釋替代品的科研和臨牀開發方面擁有豐富的知識。通過徵集經驗豐富的臨牀前、臨牀試驗、監管和法律顧問的支持，我們能夠使用專業知識來幫助其產品開發和知識產權保護。 我們不斷評估我們的內部資源，並可能根據需要增加有才華的高級專業人員到我們的團隊以支持增長。
員工
截至2023年12月31日，我們有29名全職員工。
我們的員工不受集體談判協議的約束。我們依賴其管理層和科學工作人員中的某些關鍵成員 ，這些人員中的一個或多個失去服務可能會對我們產生不利影響。
設施
我們的總部位於加拿大不列顛哥倫比亞省維多利亞市。空間的性質對我們的運營並不重要，因為與我們的管道產品候選產品相關的運營活動主要外包給承包商。
專利和專有信息
知識產權戰略
我們努力通過各種方法保護我們的 候選產品和其他專有技術、流程和訣竅。我們的政策是追求、維護和捍衞戰略領域的專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的，並保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和改進。我們還依賴商業祕密和其他專有知識，這可能對我們的業務發展 很重要。
21
截至2024年2月1日，我們已經從Auritec PharmPharmticals，Inc.(Auritec)獲得了一項在美國頒發的專利許可，該專利一般涵蓋EP-104技術，隨着專利期限的調整，該專利預計將於2029年到期。
除了獲得許可的Auritec專利外，截至2024年2月1日，我們還提交了涉及EP-104成分的專利申請，其中包括在美國獲得兩項專利(US9987233、US11219604)，在歐洲獲得一項已授權專利(EP2976062)，並在十多個外國 司法管轄區獲得專利。這些涵蓋EP-104組合物的專利預計將於2034年到期，不會有任何專利期限調整或延長。我們還提交了自己的專利申請，涉及製造EP-104組合物的方法 ，該方法正在美國、歐洲和美國以外的十多個外國司法管轄區懸而未決。這些專利申請如果發佈，可以為EP-104提供 到2040年的額外專利保護，而不需要任何專利期限的調整或延長。此外，我們還提交了一項針對EP-104用於治療胃腸道炎症的各種方法的國際專利申請，如EoE。從這項國際專利申請中獲得的專利可以為在2043年之前在EoE治療中使用EP-104提供額外的專利保護，而不需要任何專利期限的調整或延長。
我們還通過在業務討論過程中與我們共享專有和機密信息的公司簽訂保密協議，並在我們與我們的員工、顧問、科學顧問、臨牀研究人員和其他承包商的協議中訂立保密條款，以及通過要求我們的員工、商業承包商以及某些顧問和調查人員簽訂發明 轉讓協議，授予我們對他們在受僱期間所做的任何發現或發明的所有權，從而在一定程度上保護我們的知識產權。
除了專利保護，我們還依靠商標註冊、商業祕密、專有技術和其他專有信息來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護和維護我們 業務的專有信息的機密性，這些信息不受專利保護或我們認為不適合專利保護。我們通過與第三方簽訂保密協議以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，採取措施保護我們的專有信息，包括商業祕密和非專利專有技術。我們認為，專利保護和商業祕密的結合將抑制仿製藥進入市場。但是，我們不能保證所有此類協議都已正式簽署，任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密和非專利專有技術，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲與我們的知識產權相關的風險因素和風險。
與Auritec的許可協議
Auritec是一傢俬人持股的臨牀期藥物輸送公司，擁有利用其專有藥物輸送平臺(Pplexis平臺)進行藥物產品緩釋輸送領域的專利。我們通過我們的子公司EupraxiaUSA與Auritec簽訂了生效日期為2018年10月9日的經修訂和重述的許可協議(經進一步修訂的《經修訂和重新簽署的許可協議》)。
根據修訂和恢復的許可協議的條款，Auritec已根據Auritec擁有或控制的許可專利以及與該專利中聲稱的或Auritec擁有的技術相關的所有技術信息和專有技術，向Euprasis USA授予獨家許可(包括向其關聯公司和第三方再許可的權利)，涉及在所有醫療領域(除耳鼻喉科和(B)眼及其附件(A)和(B)以外)使用plexis平臺提供氟替卡鬆的所有疾病、障礙和狀況，統稱為排除領域))，開發、製造、製造、 製造、使用、商業化、銷售、再許可、提供銷售、進口和進口產品，用於在除 排除領域以外的所有醫療領域使用plexis平臺交付氟替卡鬆藥物產品(如領域、歐普拉西亞領域和此類產品、產品)。
22
根據經修訂及重訂許可協議的條款，作為對授予EupraxiaUSA的權利及獨家許可的代價，EupraxiaUSA預付了5,000,000美元(預付費用)。修訂和重新簽署的許可協議下的所有其他許可付款將按照下表中的規定 到期。
除預付費用外，根據經修訂及重訂的許可協議，Euprasis USA已同意在達到與產品有關的若干監管及商業里程碑時，向Auritec支付最多3,000萬美元，以及按Euprasis USA或其聯屬公司產品淨銷售額的4%收取特許權使用費，但須予若干減幅。
下表彙總了里程碑付款計劃：
| 里程碑式事件 | 里程碑付款(美元) | |||||
| 成功完成第二階段B期研究 |
|
5,000,000 | ||||
| 首個辦公自動化監管審批 |
5,000,000 | |||||
| 第二次辦公自動化監管審批 |
5,000,000 | |||||
| 非辦公自動化指示 監管審批 |
10,000,000 | |||||
| EupraxiaUSA、其附屬公司和分許可證受讓人淨銷售額合計超過5億美元的第一個歷年 |
5,000,000 | |||||
| 應支付的最高里程碑 |
30,000,000 | |||||
23
Euprasis USA還同意向Auritec支付20%的版税或其他對價，這是基於Euprasis USA或其附屬公司根據再許可交易收到的產品的淨銷售額。Euprasis USA還同意向Auritec支付非特許權使用費貨幣化收入的百分比(定義見修訂和重新簽署的許可協議)，其中包括因出售Euprasis USA或其資產或銷售或再許可產品而收到的付款，百分比從30%至10%不等，最高不超過1億美元。下表彙總了非版税貨幣化收入百分比明細表：
| 執行日期 |
非-的百分比 版税貨幣化 |
|||||
| 在成功完成第2b階段研究之前(如修訂和重新簽署的許可證協議中所定義) |
30 | % | ||||
| 在成功完成第2b階段研究之後，但在成功完成第3階段研究之前(如修訂和重新簽署的許可協議中所定義) |
20 | % | ||||
| 在成功完成第三階段研究之後，但在美國FDA對Euprasis領域的產品進行監管批准(如修訂和重新簽署的許可協議中所定義)之前 |
15 | % | ||||
| 在美國FDA對Euprasis領域的產品進行監管批准後 |
10 | % | ||||
如果另一方S破產、清算或解散，任何一方均可終止修改和重新簽署的許可協議。Auritec還可以在EupraxiaUSA實質性違反修訂和重新簽署的許可協議後，在60天內(如果是付款違約，則為15天)內未得到糾正的情況下終止。此外，如果美國直接或間接質疑根據修訂和重新簽署的許可協議獲得許可的任何Auritec專利中的任何權利要求，或協助第三方這樣做，Auritec可以立即終止修訂和重新簽署的許可協議。如果Auritec直接或間接挑戰修訂和重新發布的許可協議中設想的任何Eupraxia專利，而不是作為此類挑戰的基礎來捍衞Auritec專利，或協助第三方這樣做，我們可以立即終止修訂和重新發布的許可協議。
製造協議
由於我們沒有自己的製造設施，所有的製造活動都外包給符合《良好製造規範》(GMP)的設施。到目前為止，所有使用的合同製造商都是根據主服務協議和質量協議，並以現金而不是公司的股票進行補償。我們與外部合同製造商分享我們的專有技術，以完成任何製造活動；但是，與我們的專有技術相關的所有知識產權都由我們保留。
政府監管
美國聯邦、州、地方和其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、非臨牀和臨牀測試、 製造、質量控制、審批、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、審批後的監測和報告、營銷以及進出口等方面進行廣泛的監管。 通常，在新藥可以上市之前，必須產生大量數據，這些數據可以證明藥物的質量、安全性和有效性。然後，這些數據必須組織成每個監管機構特定的格式，提交給 審查，並得到監管機構的批准。
美國、加拿大和歐洲的藥品審批法律通常要求生產設施獲得許可，對產品進行嚴格控制的研究和測試，政府對結果進行審查，並在藥品上市和銷售之前獲得批准。此外，它們還要求遵守國際人用藥品技術要求協調理事會定義的最佳做法以及國家指南。藥品開發和審批過程存在固有風險，如風險 因素。
24
下面介紹在美國、加拿大和歐洲進行藥品審批通常所需的主要步驟。
非臨牀毒理學研究
進行非臨牀研究體外培養並在動物中評估毒代動力學和PK至 提供候選藥物在臨牀研究和整個開發過程中給人類使用之前的安全性和生物利用度的證據。這類研究已經完成、正在進行或計劃用於EP-104。看見非臨牀研究。
人體試驗
在公司向相應的監管機構提交申請並且所需天數已過適用監管機構無異議之前，通常不能開始對正在研究的新藥進行臨牀試驗。(在某些司法管轄區，可能需要無異議信函或批准才能繼續進行臨牀試驗)。在美國，這種應用程序被稱為IND，在加拿大和大多數歐洲國家，這種應用程序被稱為臨牀試驗應用程序(CTA)。
對於美國，贊助商必須在IND內向FDA提交非臨牀試驗的結果、生產信息、分析數據和可用的臨牀數據或文獻。一些信息，如EP-104，在依賴FDA之前對藥物產品安全性或有效性的發現的情況下，可能會從IND中省略。即使在提交IND之後，非臨牀測試也可能繼續發生。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此期間FDA提出了擔憂或問題，在這種情況下，可能會實施臨牀擱置，直到贊助商與FDA充分解決了這些擔憂。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。類似的法規適用於加拿大和其他外國司法管轄區，我們可能會在這些司法管轄區尋求進行臨牀試驗的授權。
影響臨牀試驗進展速度的兩個關鍵因素是患者可以參加研究計劃的速度，以及目前是否有針對該藥物打算治療的疾病的有效治療方法。患者登記在很大程度上取決於疾病的發病率和嚴重程度、可用的治療方法、要測試的藥物的潛在副作用以及監管機構可能對登記施加的任何限制。欲瞭解更多信息，請參見風險因素。
臨牀試驗涉及根據GCP(定義見下文)在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和評估有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗以及後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並且必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或臨牀試驗不太可能達到其聲明的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的獨立合格專家小組的監督，稱為數據安全監測委員會，該委員會可在指定檢查點審查數據和終點，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或其他理由(如沒有證明 療效)，則提出建議或停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
第一階段臨牀試驗
25
第一階段臨牀試驗通常在少數個人(健康志願者或患者)身上進行，以確定安全性、劑量限制毒性、耐受性、PK，並確定人體第二階段臨牀試驗的劑量範圍。
第二階段臨牀試驗
第二階段臨牀試驗 通常涉及比第一階段所需更多的患者羣體，並用於評估候選藥物在患有指定藥物所針對的疾病的患者中的安全性和有效性。此階段還用於 確定可能的常見短期副作用和風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。
第三階段臨牀試驗
3期臨牀試驗通常涉及對更多患有目標條件或疾病的患者進行測試。這些研究涉及在地理上分散的測試地點對擴大的患者羣體(數百到數千名患者)進行受控和/或非受控測試，以確定臨牀安全性和有效性。這些試驗還產生了信息，根據這些信息可以確定與藥物有關的總體風險-益處關係。
批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期研究，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。
FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者 面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照內部評審委員會S的要求進行的，或者如果藥物 與患者受到意外的嚴重傷害有關，則內部評審委員會可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對臨牀試驗的某些數據的訪問，確定臨牀試驗是否可以在指定的檢查點進行。
在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、第2階段結束時以及提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會，讓贊助商分享有關迄今收集的數據的信息，讓FDA提供建議，並讓贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段臨牀試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。
在臨牀試驗的同時，公司通常 完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP(定義如下)的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發用於測試最終藥物的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
在IND處於活動狀態且在獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解是否存在嚴重和意外的不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物的人體存在重大風險、動物試驗或體外試驗結果表明對人類有重大風險、以及任何具有臨牀重要性的 與方案或研究人員手冊中列出的結果相比，嚴重可疑不良反應的發生率增加。
26
市場營銷應用
假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發非臨牀和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品， 不會在NDA上評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。食品藥品監督管理局審查保密協議，以確定產品 對於其預期用途是否安全有效，其製造是否符合cGMP，以確保和保存產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)指南，FDA的目標是自提交標準NDA之日起十個月內，讓新的分子實體審查提交併採取行動。此審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA大約有兩個月的時間在申請提交後做出備案決定。FDA在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，然後接受備案， 以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。
FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在哪些條件下批准提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在適用的監管機構批准營銷申請之前，他們將啟動對生產該產品的工廠的檢查。除非符合GMP，否則不會批准產品。如果檢查令人滿意，並且上市申請包含提供實質性證據的數據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全有效的，則可能會獲得批准。除了製造檢查外，監管機構通常還會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合良好的臨牀實踐(GCP)。
如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終可能會決定該申請不符合監管部門的批准標準。
FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函 授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的 表格獲得批准。完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，並可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，解決信中指出的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。
新藥候選的測試和審批流程需要大量的時間、精力和財力，可能需要幾年時間才能完成。從非臨牀和臨牀測試獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。 批准可能不會及時批准，或者根本不會。
即使監管機構批准了候選產品，有關當局也可以限制批准的適應症使用，要求在產品標籤上包括特定的禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估藥物S
27
批准後的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制。例如，FDA可能要求將風險評估和緩解戰略(REMS？)(在歐洲也稱為風險管理計劃(RMP？))作為或在批准之後的條件，以緩解任何已確定或懷疑的嚴重風險，並確保藥物的安全使用。RMS或RMP可以包括用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。RMS或RMP可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。監管機構可以根據上市後研究或監督計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對已批准產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求、 通知和監管機構審查和批准的約束。此外，如果出現新的安全信息，可能需要額外的測試、產品標籤或監管通知。
FDA還可以提供有條件的批准，條件是改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範。一旦獲得批准，如果沒有遵守上市前和上市後的要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA可能會更改S的政策，這可能會影響監管審批的時間表或以其他方式影響正在進行的開發計劃。
加快發展和審查計劃
FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合 特定標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。關於快速通道產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，則FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。
提交FDA審批的任何產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能符合FDA 旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速審批。如果產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查該產品。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後六個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為十個月。
此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或情況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量、合理地預測不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可能有資格獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及 可用或缺乏替代治療。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA 目前要求將宣傳材料的預先審批作為加速審批的條件，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。
《食品和藥物管理局安全與創新法案》確立了一類被稱為突破性療法的藥物，這些藥物可能有資格獲得突破性療法指定。贊助商可尋求FDA將某一產品指定為突破性治療候選產品，如果該產品旨在單獨或與一個或多個其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的重大治療效果。該指定包括所有快速通道計劃功能，以及更密集的FDA互動和指導。
28
突破性治療指定不同於加速審批和優先審查，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。如果一種產品被指定為突破性療法，FDA將努力加快此類藥物的開發和審查。
快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可以 稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間不會縮短。我們可能會適當地為我們的候選產品探索其中的一些機會。《食品藥品綜合改革法》對食品藥品監督管理局S主管部門及其監管框架進行了多項修改，其中包括對加速審批途徑的改革，例如要求FDA明確審批後研究要求的條件，以及規定FDA因不符合審批後要求而加速召回產品的程序。
孤兒藥物
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種藥物指定為孤兒，該藥物旨在治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或在其他有限的情況下。雖然開發孤兒藥物的公司有資格享受某些激勵措施，包括對合格的臨牀試驗給予税收抵免，但指定孤兒藥物並不會帶來任何優勢，也不會縮短監管審查和審批過程的持續時間。此外，已獲得孤兒藥物指定的產品的保密協議不受處方藥使用費的限制，除非申請包括藥物指定用於治療罕見疾病或疾病以外的其他説明。
如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同活性部分，除非在有限的情況下，如 另一種藥物S顯示出臨牀優於具有孤兒獨佔性的藥物。但是，競爭對手可以獲得同一適應症的不同活性部分的批准，或獲得不同 適應症的相同活性部分的批准。此外，醫生可能會開出用於非標籤用途的產品，並破壞我們的排他性。如果競爭對手 在我們之前獲得了對相同適應症的相同活性部分的批准，則孤立藥物獨佔可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上是優越的。為了迴應法院在#年的裁決Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，1299《聯邦判例彙編》第14卷(第11巡回法庭)2021年1月，FDA在《聯邦登記冊》上發佈了一份通知，澄清説，雖然該機構遵守法院在2021年1月發佈的S命令觸媒，FDA打算繼續將其對法規的長期解釋應用於觸媒也就是説，該機構將繼續將罕見藥專屬範圍與一種藥物被批准的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商 獲得對同一孤兒指定疾病或條件下尚未獲得批准的藥物的新用途或適應症的批准。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機關決定和行政行動將如何影響孤兒藥物獨家經營的範圍。我們不能保證我們在任何司法管轄區的任何產品都會獲得孤兒藥物稱號。即使我們能夠獲得產品的孤兒藥物稱號，我們也不能確定該產品 是否會獲得批准，我們是否能夠在獲得批准後獲得孤兒藥物獨家經營權(如果有的話)，或者我們是否能夠保持授予的任何獨家經營權。
審批後要求
我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何營銷產品，都有 持續的年度計劃費。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP(定義見下文)，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求進行調查和
29
糾正與cGMP的任何偏差，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能會 導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。 除其他外，其他潛在後果包括：
| | 限制產品的銷售或製造，將產品完全撤出市場或召回產品； |
| | 罰款、警告信或無標題信； |
| | 批准後的臨牀研究或IV期臨牀研究(如果適用)； |
| | FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准； |
| | 扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的； |
| | 同意法令、企業誠信協議、取消資格或被排除在聯邦醫療保健計劃之外； |
| | 強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息； |
| | 發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信 ；或 |
| | 禁制令或施加民事或刑事處罰。 |
FDA嚴格監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律和法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生 可根據其獨立的專業醫學判斷，為產品未在S標籤中説明且與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法獲得的產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商S在其產品的非標籤使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司同意 改變或限制特定促銷行為的法令或永久禁令。然而，公司可能會分享真實且不具誤導性的信息，否則這些信息與S食品和藥物管理局批准的產品標籤一致。
營銷排他性
根據FDCA授權的市場排他性條款可能會推遲提交和批准含有相同活性成分的產品的某些營銷申請 。FDCA允許對在產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期進行補償，恢復最長五年的專利期，以補償第一個獲得批准美國新化學實體的NDA的申請人。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品S批准之日起總共14年。一個
30
如果FDA以前沒有批准過任何其他包含相同活性部分的新藥，則藥物是一種新的化學實體，該活性部分是負責藥物 物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請或ANDA或根據第505(B)(2)條提交的NDA或505(B)(2)NDA，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症，如果申請人不擁有或沒有合法參照權查閲批准所需的所有數據 。然而，如果申請包含創新者保密協議持有人向FDA列出的其中一項專利的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。
如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請至關重要，例如新的適應症、劑量或現有藥物的強度，則FDCA也可以為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場獨家經營權 。這項為期三年的專營權僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性物質的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請者將被要求進行或獲得參考權利，以證明安全性和有效性所需的任何非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗。
兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商響應FDA的書面請求在兒童身上進行臨牀試驗，則兒科專營權規定在另一段專營期內附加 額外六個月的市場專營權。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。
其他醫保法
製藥 製造商受到聯邦政府以及其開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療保健法律、法規和執法的約束。此類法律包括但不限於美國聯邦反回扣、反自我推薦、虛假聲明、透明度，包括聯邦醫生支付陽光法案、消費者欺詐、定價報告、數據隱私、數據保護和安全法律法規，以及美國以外司法管轄區的類似外國法律和法規。類似的州和地方法律法規也可能限制製藥行業的商業行為，例如州反回扣和虛假聲明法，這些法律可能適用於商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售、以及營銷安排和索賠，涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的保健項目或服務；州法律，要求製藥公司遵守S自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；州法律法規，要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告；州和地方法律，要求跟蹤禮物和其他報酬以及向醫生、其他醫療保健提供者和實體提供的任何價值轉移；以及州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊。以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和地方法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化 。
我們被發現違反這些或其他法律法規的風險增加了，因為許多法律和法規沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且他們的條款可以有各種解釋。這些法律和法規可能會發生變化，這可能會增加合規所需的資源，並推遲藥物審批或商業化。任何因違反這些法律或法規而對我們提起的訴訟，即使成功辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運營的注意力。此外，我們可能會受到個人舉報人代表聯邦或州政府提起的私人訴訟。實際或被指控違反任何此類法律或法規可能會導致監管機構和在某些情況下私人行為者進行調查和其他索賠和訴訟，違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致處罰，包括但不限於重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他
31
同意解決不遵守這些法律、縮減或重組業務、被排除在政府醫療保健計劃之外和被監禁的指控。看見風險因素與營銷、報銷、醫療保健法規和持續法規遵從性相關的風險查看可能影響我們運營能力的法律列表 。
承保和報銷
在美國、加拿大和其他國家/地區的市場上，接受處方治療的患者和執行處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售也將在一定程度上取決於第三方付款人(包括美國的政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理式醫療保健組織)為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品承保和報銷政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可能與設置價格或報銷費率的過程不同，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地 挑戰收費、檢查醫療必要性、審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在已批准的 列表(也稱為配方表)上的特定產品，該列表可能不包括特定適應症的所有已批准產品。
在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。藥品可能面臨來自國外低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，並可能與進口外國產品競爭。此外，不能保證某一產品在醫學上是合理的和特定適應症所必需的，不能保證該產品被第三方付款人認為具有成本效益，不能保證即使有保險也能確定足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對 製造商銷售產品的能力產生不利影響。
美國的醫療改革
控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和 第三方付款人報銷費率可能隨時更改。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在過去的幾年裏，有許多關於藥品定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額、政府控制以及美國醫療保健系統的其他變化的提案 。例如， 2010年3月，美國國會頒佈了《平價醫療法案》(ACA)，其中包括對政府醫療保健計劃下產品的承保範圍和支付方式進行了更改。自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多挑戰和修正案。例如，2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，以程序為由駁回了此案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。ACA未來可能會受到司法或國會的挑戰。
32
自ACA 頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，《2021年美國救援計劃法案》取消了製造商向州醫療補助計劃支付的法定醫療補助藥品退税上限，取消這一上限可能會要求製藥商支付比其銷售產品更多的返點 ，這可能會對我們的業務產生實質性影響。此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)可以開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。最近，政府對製造商為其產品定價的方式加強了審查。這樣的審查導致美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府談判某些高價的單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格，對不遵守藥品價格談判要求的製造商施加處罰和消費税，要求所有聯邦醫療保險B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則除有限的例外情況外，重新設計聯邦醫療保險D部分以降低自掏腰包受益人的處方藥成本，以及其他變化。 包括某些製藥公司和美國製藥研究和製造商在內的多個行業利益相關者已對聯邦政府提起訴訟，聲稱IRA的價格談判條款違憲。這些司法挑戰、立法、行政和行政行動以及政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。
此外，美國各個州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括鼓勵從其他國家進口和批量採購的機制。許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。此外，美國食品和藥物管理局最近授權佛羅裏達州從加拿大進口某些處方藥，為期兩年，以幫助 降低藥品成本，前提是佛羅裏達州醫療保健管理局S符合美國食品和藥物管理局提出的要求。其他州可能會效彷彿羅裏達州的做法。此外，第三方付款人和政府當局對定價系統以及折扣和標價的公佈也越來越感興趣。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。
美國以外的政府監管
除美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括研究、開發、測試、製造、質量控制、受控物質、審批、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、審批後監控和報告、營銷和出口以及藥品進口和報銷要求。一般來説，在一種新藥上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成針對每個監管機構的特定格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀研究或在這些國家/地區銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在開始人類臨牀研究之前提交臨牀研究申請，很像IND。例如，在歐盟，必須向每個國家的S國家衞生當局和一個獨立的道德委員會提交一份CTA，就像食品和藥物管理局和IRB一樣。一旦CTA根據國家/地區的S要求獲得批准， 臨牀研究開發就可以繼續進行。加拿大也有類似的關於CTA和道德審批的要求。
33
管理進行臨牀研究、產品許可、覆蓋範圍、定價和報銷的要求和流程因國家/地區而異。在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源於赫爾辛基宣言的適用法規要求和倫理原則進行的。歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善對臨牀試驗的監督，並增加其透明度。
對於歐盟以外的其他國家/地區，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家/地區，對進行臨牀研究、產品和機構許可、覆蓋範圍、數據保護、定價和報銷的要求因國家/地區而異。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、無法進出口、扣押產品、經營限制和刑事起訴等。
34
風險因素
投資我們的證券涉及高度風險。在決定投資我們的證券之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本AIF中包含或以引用方式併入本AIF並在SEDAR+網站www.sedarplus.ca上提交的其他信息。如果發生以下任何風險，本公司的業務、財務狀況、經營結果和未來前景可能會受到重大不利影響。這可能會導致未來的實際事件與前瞻性陳述中描述的情況大不相同，並可能導致我們證券的交易價格 下降。我們的風險因素並不保證截至本報告之日不存在這種情況，也不應被解釋為肯定地説，這種風險或情況沒有全部或部分發生。下面的討論突出了公司面臨的一些風險和不確定性。
與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險
我們有運營現金流為負的歷史，可能會繼續經歷負運營現金流 。
自2011年5月成立以來，我們產生了負運營現金流。我們預計，我們的現金流將繼續為負，在可預見的未來，我們預計將繼續蒙受虧損，因為我們將繼續研究和開發，併為我們當前的候選產品和其他潛在的候選產品尋求監管許可。如果我們未來的運營現金流為負，我們可能需要從現金儲備中撥出一部分，為這種負現金流提供資金。我們還可能被要求通過發行股權或債務證券來籌集額外資金。我們不能保證我們的業務將能夠產生正的現金流，不能保證在需要時會有額外的資本或其他類型的融資，也不能保證這些融資將以對我們有利的條款進行。
如果我們未能成功為與硅谷銀行的債務協議進行再融資，我們將被要求全額償還到期金額，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
於2021年6月，吾等與SVB及SVB創新信貸基金VIII，L.P.訂立債務協議，並同時全數提取本金1,000,000,000加元。債務協議的期限為36個月(或在新浪S當選時為48個月)。利息按月拖欠，年利率等於(I)2.45%和(Ii)加拿大最優惠利率中較大者。此外，實物利息的年利率為7.0%，按月複利，並於到期日支付。債務 協議以我們幾乎所有資產的擔保權益為擔保，但不包括我們的專利和其他知識產權。截至2024年2月28日，根據債務協議，目前未償還的本金和應計利息總額約為1,200萬加元。
在債務協議條款及條件的規限下，SVB可選擇按相當於每股普通股5.68加元的轉換價，將可換股債務本金金額及其應計及未付利息轉換為普通股。應計利息和未付利息的轉換價格將在轉換時以多倫多證券交易所的最低定價要求為準。我們有權通過向SVB支付相當於可轉換債務本金金額150%的金額(減去之前償還的本金金額 )來贖回可轉換債務。如果根據債務協議到期的任何金額被轉換為普通股，那麼我們普通股的持有者將經歷稀釋。
2023年3月，SVB被關閉並進入破產管理程序，其所持股份隨後轉移到由美國聯邦存款保險公司(FDIC)運營的硅谷橋樑銀行N.A (橋樑銀行)。安大略省高等法院隨後批准了清盤令，並已任命第三方開始有秩序地、在法院監督下重組分行的程序，以確保SVB S加拿大分行有序過渡到Bridge Bank。
由於SVB S擔任破產管理人，我們預計債務協議將於2024年6月21日到期。我們正在探索為債務協議再融資的各種方案。然而，根據對我們具有商業吸引力的條款，任何此類再融資可能不會在2024年6月21日之前成功完成。如果任何再融資不足以全額償還債務協議項下的欠款，我們可能需要使用發行所得款項的一部分來償還債務協議，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響，並使我們在發行後的預期現金跑道至少減少整整一個季度。
根據債務協議的條款，如果吾等受1934年《美國證券交易法》(以下簡稱《交易法》)的報告要求約束，並將我們的普通股在任何美國證券交易所或交易商間報價系統中上市交易，吾等已同意此後立即根據債務協議與適用的持有人訂立登記權協議，根據該協議，該等持有人將對債務轉換後已發行或可發行的普通股享有慣常的需求和附帶的登記權。如果我們的普通股 在納斯達克上市，就會觸發這項義務。由於SVB S的接管及由此產生的複雜性，吾等可能難以履行訂立註冊權協議的義務。如果我們能夠 達成註冊權協議，如果未償還債務在到期前轉換為普通股，則持有者可能會額外出售我們的普通股。
35
與公司S業務有關的風險
我們的經營歷史有限，沒有任何產品獲準用於商業銷售，這可能會使您難以評估我們當前的業務並預測我們未來的成功和生存能力。
我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限，尤其是沒有盈利歷史；我們沒有支付任何股息，在近期或可預見的未來，我們不太可能支付任何股息。我們的成功在很大程度上將取決於我們管理層的專業知識、能力、判斷力、判斷力、誠信和誠信。
我們沒有在任何司法管轄區批准商業銷售的產品，也沒有 從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的資源和努力來組織和配備我們的公司，制定業務計劃，發現、識別和開發潛在的候選產品， 保護相關的知識產權，並對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們尚未證明我們有能力獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，您可能更難準確預測我們未來的成功或生存能力。
此外，我們可能會遇到臨牀階段製藥公司在快速發展的領域中經常遇到的不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險。我們還可能需要從一家專注於研究的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司，或者與一家或多傢俱有這種能力的公司建立戰略合作伙伴關係。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務將受到影響。
我們預計將花費大量資本為研發提供資金。因此，我們預計我們的運營費用將大幅增加，因此，我們將需要產生大量收入才能盈利。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們無法預測我們何時盈利(如果有的話)。我們不能保證我們將能夠以合理的成本批量生產我們的產品，也不能保證我們將成功地銷售這些產品。
我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果在需要時不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。
截至2023年9月30日，我們擁有3320萬加元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們估計，截至2023年9月30日，我們的現金和現金等價物不足以為我們在2023年9月30日後12個月的運營、投資和融資現金流需求提供資金，2023年9月30日是我們最近完成的財政期間的未經審計的簡明中期綜合財務報表的日期，因此，我們已經確定，我們 作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在重大懷疑。我們相信，在可預見的未來，隨着我們繼續開發EP-104，我們將繼續投入大量資源。此外，我們預計將在開發其他候選產品(如果有)、啟動臨牀試驗並尋求此類候選產品的商業化(如果獲得批准)時投入資源。此外，還可能產生其他意想不到的成本。由於我們計劃和預期的臨牀試驗結果高度 不確定，我們無法合理估計成功完成候選產品的開發和商業化所需的實際數量。如果我們當前候選產品的臨牀試驗計劃出現任何延遲，我們的成本將會增加。我們對我們的財務儲備將在多長時間內充分支持我們的業務的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能會因許多因素而有所不同，包括本風險因素部分其他部分討論的因素。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比我們目前預期的更快地利用可用的資本資源。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
| | 如果臨牀試驗成功，獲得候選產品的監管批准的時間和涉及的成本； |
| | 通過臨牀試驗開發和推進候選產品以及研究和發現新候選產品的範圍、進度、結果和成本。 |
| | 我們建立和維持戰略合作伙伴關係、許可或其他安排以及此類協議的財務條款的能力； |
| | 為準備監管部門批准和準備商業化而生產臨牀試驗候選產品的成本； |
| | 經批准的候選產品的收入金額(如果有)；以及 |
| | 專利權利要求的準備、提交、起訴、維護、辯護和執行所涉及的成本，包括訴訟成本和此類訴訟的結果。 |
持續的經濟放緩和全球資本市場的低迷使通過股權或債務融資籌集資金普遍變得更加困難。融資渠道受到持續不斷的全球經濟風險的負面影響。我們將需要大量額外資金用於進一步的研究和開發，以及我們技術的營銷和銷售。我們可能會嘗試通過公共或私人股本或債務融資、與其他治療公司的合作、政府撥款或其他來源，為這些目的籌集額外資金。不能保證在我們可以接受的條件下提供額外的資金或夥伴關係，並促進我們的技術成功商業化。如果通過進一步發行股權或可轉換債務證券籌集額外資金 ，現有股東可能會遭受重大稀釋，任何新發行的股權證券可能擁有高於普通股的權利、優惠和特權。 未來獲得的任何債務融資可能涉及與融資活動和其他財務和運營事項有關的限制性契約，這可能會使我們更難獲得額外資本或尋求 商業機會，包括潛在的收購。如果得不到足夠的資金，我們可能會被要求減少、削減或停止運營。
我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品EP-104GI和EP-104IAR的成功，EP-104GI目前正在進行開放式標籤的1b/2a期臨牀研究，我們正在為EP-104IAR評估持續開發的資金替代方案，包括潛在的合作機會。如果我們不能單獨或通過潛在的合作伙伴及時完成EP-104GI或EP-104IAR的開發、獲得批准並將其商業化，我們的業務將受到損害。
我們未來的成功取決於我們及時完成臨牀試驗、獲得市場批准併成功將我們的主要候選產品EP-104GI和EP-104IAR商業化的能力。我們在EP-104GI和EP-104IAR的研發上投入了大量的精力和財力。我們正就EoE的擬議適應症進行1b/2a期臨牀試驗，並已就擬議的OA適應症進行第2期臨牀試驗。這兩個適應症都需要額外的臨牀開發、對臨牀、臨牀前和生產活動的評估、政府監管機構的營銷批准、大量投資和大量營銷工作，然後我們才能從任何批准的產品的銷售中獲得任何 收入。此外，我們正在評估EP-104IAR持續發展的資金選擇，包括潛在的夥伴關係機會。如果我們無法獲得此類資金，我們最終可能會 停止針對該候選人的努力。在我們獲得FDA和/或類似的外國監管機構的上市批准之前，我們不被允許營銷或推廣EP-104GI、EP-104IAR或任何其他候選產品。 我們可能永遠不會獲得此類營銷批准。
36
我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於幾個因素，包括但不限於以下幾個因素：
| | 成功和及時地完成我們的候選產品和任何未來候選產品的非臨牀和臨牀開發，以及相關成本，包括我們可能因公共衞生危機或其他原因導致的非臨牀研究或臨牀試驗延遲而產生的任何不可預見的成本； |
| | 及時啟動和成功招募患者並完成額外的臨牀試驗 ； |
| | 建立和維護與CRO和臨牀站點的關係，以便在美國和國際上開發我們的候選產品和任何未來的候選產品； |
| | 為我們的候選產品的開發和商業化建立戰略合作伙伴關係； |
| | 臨牀試驗中不良事件的發生頻率和嚴重程度； |
| | FDA、EMA或任何類似的外國監管機構在獲得上市批准方面令人滿意的有效性、安全性和耐受性； |
| | 對於我們成功完成臨牀開發的任何候選產品，及時收到適用監管機構的上市批准； |
| | 向適用的監管機構作出任何必要的上市後審批承諾； |
| | 為我們的候選產品開發高效和可擴展的製造流程，包括獲得經過適當包裝以供銷售的成品。 |
| | 與第三方建立和維護商業上可行的供應和製造關係 ，這些關係可以在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持臨牀開發，並滿足市場對我們開發的候選產品的需求(如果獲得批准)； |
| | 在獲得任何營銷批准後成功進行商業發佈，包括開發商業基礎設施，無論是在內部還是與一個或多個協作者合作； |
| | 在我們的候選產品獲得任何上市批准後，繼續獲得可接受的安全配置文件； |
| | 患者、醫學界和第三方付款人對我們的產品候選產品的商業接受度； |
| | 確定、評估和開發新的候選產品； |
| | 獲得、維護和擴大專利保護、商業祕密保護和/或監管排他性； |
| | 保護我們在知識產權組合中的權利； |
| | 抵禦第三方幹擾或侵權索賠(如果有的話)； |
| | 在任何合作、許可或其他安排中協商有利條款，這些合作、許可或其他安排可能是開發、製造或商業化我們的候選產品所必需的或需要的； |
| | 為我們開發並獲得監管批准的產品 獲得醫院、政府和第三方付款人的保險和足夠的補償； |
| | 應對任何相互競爭的療法以及技術和市場發展；以及 |
| | 吸引、聘用和留住人才。 |
我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交流程的某些方面、對我們知識產權的潛在威脅以及任何未來合作伙伴的製造、營銷、分銷和銷售工作。在我們達成戰略合作伙伴關係的範圍內，我們將受制於第 項所述的風險我們未來可能達成的合作安排可能不會成功。？我們可能永遠不會成功實現我們的目標，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以 實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利可能會降低公司的價值，並可能損害我們的 保持或進一步研發努力、籌集額外必要資本、發展業務和繼續運營的能力。
我們還可能在開發可持續、可複製和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴方面遇到延遲，這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化。生產工藝或設施的改變將需要FDA在實施前進行進一步的可比性分析和批准，這可能會推遲我們的臨牀試驗和候選產品的開發，並可能需要更多的臨牀試驗，包括過渡研究，以證明一致和持續的安全性和有效性 。
我們之前沒有向FDA提交過保密協議，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的批准文件， 任何候選產品。NDA或其他相關監管申報文件必須包括大量非臨牀和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個所需適應症都是安全有效的。保密協議 或其他相關監管文件還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。我們不能確定我們當前或未來的候選產品是否會在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，即使這些候選產品在臨牀試驗中成功，我們的候選產品或任何未來的候選產品也可能得不到監管部門的批准。如果我們沒有收到當前或未來候選產品的監管批准 ，我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得監管部門的批准來銷售候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准並擁有商業權利的地區的市場規模，以及競爭產品的可用性，是否有足夠的第三方報銷和醫生的採用。
如果我們違反了向第三方產品候選產品或技術授予許可權的任何協議，我們可能會失去對我們的業務非常重要的 許可權。我們目前的許可協議可能不會為許可方違反協議提供足夠的補救措施。
我們正在根據與Auritec修訂和重新簽署的許可協議開發產品。我們面臨來自Auritec的與我們的許可相關的多個風險，包括Auritec可能在發生某些特定事件時終止修訂和重新簽署的許可協議的風險。修訂和重新簽署的許可協議要求我們支付某些款項，並使用商業上合理的努力來滿足某些臨牀和監管里程碑。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反協議，Auritec可能有權 完全終止許可證。
我們還可能遭受Auritec在修訂和重新簽署的許可協議方面不遵守或違反的後果。根據我們未來與合作伙伴簽訂的協議，此類不合規或違規行為可能導致我們違約或違約，我們可能被判承擔損害賠償責任或失去某些權利，包括開發和/或商業化產品或候選產品的權利。失去我們在修訂和重新簽署的許可協議或未來授予我們的任何類似許可下的權利，包括其中規定的獨家權利，可能會損害我們的財務狀況和經營業績。
37
影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動性、違約或交易對手的實際事件或擔憂，可能會對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務 狀況和運營結果產生不利影響。
涉及流動性有限、違約、不良表現或其他不利發展的實際事件，影響金融機構、交易對手或金融服務業或金融服務業的其他公司 ，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去曾發生過，未來可能會導致整個市場的流動性問題。例如，SVB在2023年3月被加州金融保護和創新部關閉，該部任命FDIC為接管人。同樣在2023年3月，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理程序。儘管美國財政部、美聯儲和FDIC的一份聲明指出，SVB的所有儲户在關閉僅一個工作日後就可以提取他們的所有資金，包括無保險存款賬户中持有的資金、信貸協議下的借款人、SVB、Signature Bank或FDIC接管的任何其他金融機構的信用證和某些其他金融工具，但無法獲取其中未提取的金額。如果我們的任何供應商或與我們有業務往來的其他方 無法根據此類工具或與此類金融機構或其他陷入困境的金融機構的貸款安排獲得資金，則這些方向我們支付債務的能力或 簽訂要求向我們支付額外款項的新商業安排的能力可能會受到不利影響。我們目前是與SVB的債務協議下的借款人，貸款已全部提取。我們、作為SVB信貸協議和安排交易對手的任何供應商或其他各方，以及第三方，如信用證受益人(等)，可能會受到SVB關閉的直接影響，而且更廣泛的金融服務業的流動性擔憂仍然存在不確定性。類似的影響過去也曾發生過，例如在2008-2010年金融危機期間。此外，由於圍繞SVB S接管的複雜性，我們不確定SVB是否能夠 行使其在債務協議項下的轉換權並收取普通股以清償所欠款項，即使債務協議項下的轉換特徵為現金。如果債務協議項下的未償還金額未在到期日之前轉換為普通股，我們將需要通過新的債務安排對所欠金額進行再融資，或使用我們的現金資源來支付所欠金額，這將從我們的研發工作中分流資金 ，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
通貨膨脹和利率的快速上升導致以前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降 。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會此前宣佈了一項計劃，向以金融機構持有的某些此類政府證券為擔保的金融機構提供貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但廣泛存在的客户提款需求或金融機構對即時流動性的其他需求可能會超出該計劃的能力。此外，不能保證美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會將來會在其他銀行或金融機構倒閉的情況下提供未投保資金，或者他們會及時這麼做。
儘管我們根據我們認為必要或適當的方式評估我們的銀行和客户關係，但我們獲得資金來源和其他信貸安排的機會可能會受到影響我們、與我們直接簽訂信貸協議或安排的金融機構、或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重影響，這些資金來源和其他信貸安排的金額足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本化。這些因素可能包括： 諸如流動性限制或失敗、履行各類金融、信貸或流動性協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定、或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期等事件。這些因素可能涉及與我們有金融或業務關係的金融機構或金融服務行業公司，但也可能包括涉及金融市場或金融服務行業的因素。
涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容：
| | 延遲獲得存款或其他金融資產或未投保的存款或其他金融資產的損失； |
| | 延遲或無法獲得或減少在信貸安排或其他營運資金來源下可獲得的借款，和/或延遲、無法或降低我們的退款、展期或延長到期日，或進入新的信貸安排或其他營運資本資源； |
| | 潛在或實際違反合同義務，要求我們維持信用證或其他信貸支持安排； |
| | 在我們的信貸協議或信貸安排中可能或實際違反財務契約； |
38
| | 其他信貸協議、信貸安排或經營或融資協議中潛在或實際的交叉違約 ；或 |
| | 終止現金管理安排和/或延遲獲取或實際損失受現金管理安排制約的資金 。 |
此外，投資者對美國、加拿大或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款或根本不進行融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力造成不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或因上述因素或其他相關或類似因素而產生的任何其他影響，均可能對我們的流動資金及我們當前及/或預期的業務營運、財務狀況及營運業績產生重大不利影響。
此外，宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致我們的 交易對手虧損或違約，進而可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如，交易對手可能在到期時無法付款、根據與我們的協議違約、破產或宣佈破產，或者供應商可能決定不再作為客户與我們打交道。此外，交易對手可能會受到上文所述的任何流動性或其他風險的不利影響，這些風險可能會對我們造成重大不利影響，包括但不限於延遲獲得或失去獲得未投保存款的機會，或失去利用涉及陷入困境或 破產的金融機構的現有信貸安排的能力。任何交易對手破產或資不抵債，或任何交易對手未能在到期時付款，或交易對手的任何違約或違約，或失去任何重要的供應商關係，都可能導致我們的重大損失，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
臨牀試驗昂貴、耗時且難以設計和實施，可能無法證明我們的候選產品具有足夠的安全性和有效性。此外，以前的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果，我們目前和計劃中的臨牀試驗的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構的要求，也可能不提供監管批准的基礎。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明其安全性和有效性。臨牀前和臨牀測試費用昂貴，設計和實施起來也很困難。臨牀前和臨牀測試可能需要數年時間才能完成，其最終結果還不確定。
一個或多個臨牀前或臨牀試驗的失敗可能發生在該過程的任何階段。我們將被要求 通過嚴格控制的臨牀試驗，用大量證據證明我們的候選產品在不同的患者羣體中使用是安全和有效的，然後我們才能尋求監管機構批准其商業銷售。我們的臨牀前或臨牀試驗可能會產生陰性或不確定的結果，我們可能會決定或監管機構可能會要求我們進行額外的和廣泛的臨牀前或臨牀試驗。
由於這些主要候選產品使用相同的專有Diffusphere遞送技術，因此我們的一項臨牀試驗失敗也可能增加我們的其他候選產品經歷類似失敗的實際或預期可能性。如果我們正在進行的或未來的臨牀試驗對於我們的候選產品的安全性和有效性沒有定論，或者 如果我們遇到與我們的候選產品相關的安全問題，我們可能會產生計劃外的成本，並延遲或阻止我們的候選產品獲得上市批准。
臨牀前或早期試驗的陽性或及時結果不能確保未來臨牀試驗或註冊臨牀試驗的陽性或及時結果，因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，令FDA和類似的外國監管機構滿意，儘管已通過臨牀前研究或初步臨牀試驗取得進展 。在早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的候選產品在隨後的臨牀試驗或註冊臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。例如，製藥行業的許多公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。
我們的主要候選產品可能不會成功滿足其預期用途。
EP-104GI用於治療確診為EoE的成年患者的疼痛和炎症，EoE是一種慢性不可治癒的疾病，會導致進行性食道纖維化。EOE的特點是炎症和大量嗜酸性粒細胞(一種白細胞)聚集在食道上皮細胞襯裏。 有效的藥物成分是抗炎皮質類固醇丙酸氟替卡鬆(FP)，可減輕與炎症相關的疼痛。
EP-104IAR旨在作為一種長效疼痛緩解OA膝關節疼痛。EP-104IAR與EP-104GI具有相同的活性藥物成分。
炎症並不是EoE疼痛和膝關節疼痛的唯一誘因，EP-104GI和EP-104IAR可能不能為EoE中的其他疼痛來源(如食道損傷、食道狹窄和纖維組織增殖)或其他膝關節疼痛來源(如骨對骨互動。EP-104GI和EP-104IAR是第一批基於FP的候選產品，它們打算分別在食道和膝蓋進行緩釋 測試，有效劑量尚未確定。要在北美獲得監管批准，EP-104GI和EP-104IAR必須分別顯示出比安慰劑顯著的益處。這一點因疼痛相關試驗中的安慰劑效應而變得複雜，即患者在沒有接受任何有效藥物的情況下仍能感覺到疼痛緩解。我們尚未獲得FDA對Lead 候選產品的批准，不能確定我們的方法將導致可批准或可銷售的產品的開發。在我們正在進行的臨牀試驗或更大規模的臨牀試驗中，我們可能無法成功證明EP-104GI或EP-104IAR的安全性和有效性。
39
不斷推進的EP-104給我們帶來了重大挑戰，包括：
| | 展示足夠的安全性和有效性，以支持NDA批准和在我們的候選產品獲得任何上市批准後的持續安全概況，包括提供足夠的非臨牀和臨牀數據來支持我們建議的標籤中的延長釋放聲明，以及足夠的關於全身暴露和局部毒性的數據以支持人體重複給藥 ； |
| | 獲得市場批准，因為FDA、EMA或其他監管機構從未批准基於FP的產品 用於EoE或OA膝部疼痛； |
| | 如果EP-104在任何適應症中獲得批准，教育醫務人員將EP-104納入現有治療方案的潛在益處以及挑戰；以及 |
| | 在獲得任何市場批准後建立銷售和營銷能力，以獲得市場認可 。 |
我們當前和未來的候選產品將需要監管部門的批准，成本高昂，我們可能 無法獲得監管部門的批准，也可能無法獲得監管部門的批准或僅獲得有限用途或適應症的批准。
EP-104的任何適應症和其他候選產品的營銷授權將屬於FDA和全球其他同等監管機構的監管權限。未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構也有類似的要求。獲得FDA、EMA和其他類似外國監管機構的批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後數年 ，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在產品候選S的臨牀開發過程中發生變化，並且可能會在不同的司法管轄區或隨時間發生變化，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有很大的自由裁量權 ，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。即使我們最終完成臨牀測試並獲得對我們候選產品的任何監管備案的批准，FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能會批准我們的候選產品適應症更有限、患者人數比我們最初要求的更窄或使用REMS。此外，監管機構可能不會批准我們打算對我們可能開發的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現批准，或者可能會批准候選產品 的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。我們尚未提交或獲得任何候選產品的監管批准，而且我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管批准。
此外，我們候選產品的開發和/或監管審批可能會因我們無法控制的原因而被推遲。例如，美國 聯邦政府關門或預算自動減支可能會導致食品和藥物管理局的預算、員工和運營大幅削減，這可能會導致響應時間減慢和審查期延長，從而可能影響我們 推進候選產品開發或獲得監管部門批准的能力。我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：
| | FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計、實施或結果； |
| | FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會確定我們的候選產品不安全有效、僅適度有效或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業使用； |
| | 臨牀試驗中研究的人羣可能沒有足夠的廣泛性或代表性來確保我們尋求批准的全部人羣的有效性和安全性； |
| | FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋 ； |
| | 從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交保密協議或其他提交，或者不足以獲得美國或其他地方的監管批准； |
| | 我們可能無法向FDA、EMA或其他類似的外國監管機構證明其擬議適應症的候選產品S的風險-收益比率是可以接受的； |
| | FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能無法批准我們與其簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝、測試程序和規格或設施；以及 |
| | FDA、EMA或其他類似外國監管機構的批准政策或法規可能會 發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。 |
40
我們候選產品的臨牀試驗可能無法證明安全性和有效性，使FDA、EMA或其他類似的外國監管機構滿意，或產生積極的結果。
在 獲得FDA、EMA或其他類似外國監管機構批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發和廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性 。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，其最終結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在該過程的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司 認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功。例如，我們在2024年1月完成了與FDA關於EP-104IAR的第二階段會議的結束。根據我們在那次會議上與FDA的互動，我們相信，我們已經瞭解了支持EP-104IAR的505(B)(2)申請所需的其餘非臨牀和臨牀研究，包括需要進行額外的動物研究來評估劑量傾倒和立即釋放丙酸氟替卡鬆的可能性，足夠的安全性和有效性數據支持 重複給藥，以及足夠的數據將FloventHFA的系統安全性與EP-104IAR聯繫起來，以及從FDA收到的其他建議和評論。但是，我們不能確定我們和任何潛在合作伙伴能否成功完成這些預期研究，也不能確定FDA或任何其他監管機構是否會確定我們和任何潛在合作伙伴從這些研究中獲得的數據，以及從之前進行的任何臨牀或非臨牀研究中獲得的任何數據是否足以支持批准，或者這些監管機構不會要求進行額外的試驗。我們不能保證FDA會批准我們和任何 潛在合作伙伴在保密協議中尋求的指示(如果有的話)。如果FDA批准，取決於FDA對數據的解釋，FDA可能會實施標籤限制，拒絕標籤中的延長釋放聲明，限制重複給藥，或要求額外的安全監測或警告。最終，FDA將需要對所有提交的支持批准的研究進行全面審查，此類研究可能不能令FDA滿意。此外，即使我們的任何候選產品 獲得了FDA的批准，FDA可能施加的任何標籤限制都可能對我們或任何潛在合作伙伴S成功將我們的候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。
此外，我們可能部分依賴CRO和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據來提交我們的候選產品的監管 。雖然我們已經或將會達成協議管理這些第三方服務，但我們對他們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或在適用的情況下根據我們與他們的協議及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或收集額外的數據 。無論是哪種情況，我們的開發成本都會增加。
我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按時開始 或按時招募患者，也不知道我們正在進行的和/或未來的臨牀試驗是否會如期完成，或者根本不知道。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：
| | FDA或類似的外國監管機構對我們的臨牀研究的設計或實施持不同意見。 |
| | 獲得監管部門批准開始試驗或與監管部門就試驗設計達成共識的； |
| | 與CRO和臨牀試驗地點達成協議的任何失敗或延誤，其條款可以 進行廣泛談判，並可能在不同的CRO和試驗地點之間存在顯著差異； |
| | 獲得一個或多個機構審查委員會(IRBs)的批准； |
| | 研究所拒絕批准、暫停或終止在調查地點進行的試驗，禁止招募更多受試者，或撤回對試驗的批准； |
| | 修改臨牀試驗方案； |
| | 臨牀站點偏離試驗方案或退出試驗的； |
| | 生產足夠數量的候選產品或獲得足夠數量的組合療法以用於臨牀試驗； |
| | 受試者未能以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中，或未能返回接受治療後的後續治療； |
| | 受試者為我們正在開發的產品的適應症選擇替代治療 候選，或參與競爭性臨牀試驗； |
| | 缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗； |
| | 出現嚴重或意外藥物相關不良反應的受試者； |
| | 在其他公司進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件的； |
| | 選擇需要長時間臨牀觀察或分析結果數據的臨牀終點； |
| | 製造我們的候選產品或其任何組件的工廠被FDA或類似的外國監管機構責令暫時或永久關閉，原因是違反了當前的良好製造實踐(cGMP？)、法規或其他適用要求，或者製造過程中候選產品的感染或交叉污染。 |
| | 可能需要或希望對我們的製造工藝進行的任何更改； |
| | 第三方臨牀研究人員失去進行臨牀試驗所需的執照或許可， 未按預期時間表或與臨牀試驗規程、良好臨牀實踐(GCP)或其他法規要求一致的情況下進行臨牀試驗； |
| | 第三方承包商未及時或準確地進行數據收集或分析；或 |
| | 第三方承包商因違反監管要求而被FDA或其他政府 或監管機構禁止或暫停或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要尋找替代承包商，並且我們可能無法使用此類承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷 應用程序。 |
41
如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的 資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。
此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，會帶來額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中的一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突，或 以其他方式影響了對研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品的上市審批被拒絕。
如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗， 我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本， 減慢我們的候選產品開發和審批流程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
此外，許多導致或導致終止或暫停、或延遲開始或完成臨牀試驗的因素也可能最終導致候選產品的監管審批被拒絕。我們的臨牀試驗因此出現的任何延遲都可能縮短我們擁有獨家權利將我們的候選產品商業化的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
我們完全依賴第三方提供我們的產品所需的物資和投入。
我們目前將所有產品製造外包出去。能夠生產EP-104原料藥粉末的製造商範圍很窄，不容易更換。儘管我們嚴重依賴這些方，但我們無法控制它們，因此不能保證這些第三方將充分履行其對我們的所有合同義務。如果我們的第三方服務提供商不能及時、令人滿意地充分履行他們對我們的義務，發展計劃可能會被推遲或終止。
我們希望繼續依賴第三方製造商為我們獲得市場批准的任何候選產品提供商業供應。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
| | 第三方未能按照我們的計劃生產我們的候選產品，或者根本不生產， 包括如果我們的第三方承包商比我們的候選產品更重視其他產品的供應，或者沒有按照我們與他們之間的協議條款令人滿意地履行； |
| | 供應商減少或終止生產或交貨，或提高價格或重新談判條款； |
| | 我們的第三方承包商終止或不續訂協議或協議時，由於人員配備問題、戰略變化或出於感知或實際安全考慮而對我們的藥物物質生產產生擔憂等多種原因而對我們來説代價高昂或不便； |
| | 第三方承包商違反我們與他們的協議； |
| | 第三方承包商未能遵守適用的監管要求； |
| | 第三方未按照我們的規格製造我們的候選產品； |
| | 臨牀供應品標籤錯誤，可能導致供應的劑量錯誤或活性藥物或安慰劑未正確識別； |
| | 臨牀供應品未按時交付至臨牀研究中心，導致臨牀試驗中斷，或 藥物供應品未及時分發給商業供應商，導致銷售損失；以及 |
| | 盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術。 |
42
對於生產活性藥物物質和成品的cGMP法規，我們無法完全控制生產過程的所有方面，並且依賴於我們的合同生產合作夥伴。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或類似的國際監管要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA、EMA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保其製造設施獲得 和/或保持市場批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些設施來生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施 制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、運營限制和刑事起訴， 任何這些都可能對我們的候選產品或藥品的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的產品 候選產品或藥物可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。
我們依賴CRO提供臨牀和非臨牀研究服務；如果此類CRO不能 成功履行其合同職責，包括遵守適用的法律法規或滿足預期的最後期限，我們的業務可能會受到嚴重損害。
我們與承包商(包括CRO)就我們的非臨牀研究和臨牀試驗的各個方面進行接觸，包括試驗實施、數據管理、研究管理和管理、統計分析以及我們提交的法規的電子彙編。我們可能會與CRO簽訂協議，以獲得資源和專業知識，以嘗試加快我們在新的或正在進行的臨牀和非臨牀項目上的進展。通常，與CRO建立關係涉及大量成本，並且需要大量的管理時間和精力。此外，CRO的聘用和CRO開始工作之間通常有一個 過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足預期的非臨牀和臨牀開發時間表的能力產生重大影響，並最終對我們的運營結果、財務狀況或未來前景產生重大不利影響。
由於CRO不是我們的員工，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到他們受僱執行的我們的臨牀試驗中，以及他們是否遵守適用的GCP和適用於我們候選產品的良好實驗室操作規範(GLP)，其中包括與研究進行相關的要求、知情同意和研究倫理委員會S的批准等。包括FDA在內的監管機構， 通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點，監控良好製造規範、GLP和GCP(統稱為GXP)的遵從性。儘管我們可能依賴第三方來執行我們的臨牀試驗和非臨牀研究，但我們仍有責任確保我們的每項研究都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行，並且我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。如果我們或我們的任何CRO偏離批准協議，在進行研究期間出錯，或未能遵守適用的GCP 和GLP，則公司S研究中產生的數據可能被認為是不可靠的，適用的監管機構可能會對我們採取監管行動和/或要求我們在批准我們的營銷申請 之前進行額外的研究。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據GMP規定生產的候選產品材料進行。如果我們不遵守這些規定，可能會要求我們停止或重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。如果我們聘請的CRO未能 成功履行其合同職責或義務，根據所有法規要求進行研究，或未能在預期的最後期限內完成研究，或者如果他們需要更換，或者他們提供的數據的質量或準確性因未能遵守法規要求或其他原因而受到影響，則我們的開發計劃可能會被延長、延遲或終止，或者我們可能無法獲得候選產品的市場批准或成功將其商業化。不遵守臨牀試驗監管要求可能會進一步使我們受到重大處罰，可能包括監禁或禁止生產或分銷的禁令和禁賽。
43
藥品生產複雜，我們的第三方製造商在生產中可能會遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供足夠的候選產品或為患者提供產品的能力，如果獲得批准，可能會被推遲或 阻止。
製造藥物，特別是大量製造藥物是複雜的，可能需要使用創新技術。每批經批准的藥品都必須經過身份、強度、質量、純度、效力和穩定性的徹底測試。製造藥物需要專門為此目的設計和驗證的設施，並且需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次不合格、產品召回或損壞。當製造工藝發生變化時，我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據，以顯示此類變化前後產品的可比特性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，可能需要長時間關閉這些設施以調查和補救污染，這可能會延誤臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響，包括因任何GxP違規而承擔的責任。如果我們的製造商和供應商由於 這些挑戰或其他原因而無法生產足夠數量的臨牀試驗或商業化產品，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。
我們對第三方的依賴要求我們共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手或其他第三方發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或披露的可能性。
由於我們目前依賴第三方來製造我們的候選產品並執行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過以下方式保護我們的專有技術： 在 開始研究或披露專有信息之前，與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議，如果適用，還與合作者、顧問、員工和顧問簽訂材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要會增加此類商業祕密被我們的競爭對手或其他第三方知曉、被有意或無意地納入其他人的技術中，或者 被泄露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手S或其他第三方S 發現我們的專有技術和機密信息或以其他未經授權的方式使用或披露此類技術或信息將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後續臨牀試驗的成功，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或其他類似外國監管機構的要求。終止我們任何候選產品的開發可能會對我們的業務和我們普通股的市場價格造成實質性損害。
我們的臨牀候選產品以及我們預計將進入臨牀開發的候選產品處於不同的開發階段，在商業化之前將需要大量的臨牀開發、測試和監管批准。在獲得監管部門批准我們的候選產品的商業銷售 之前，我們必須通過漫長、複雜且昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明，每個候選產品都是安全有效的，可用於每個目標 適應症。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。臨牀試驗往往不能證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性和有效性。大多數開始臨牀 試驗的候選產品從未被批准為產品。製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，原因是缺乏療效或不良反應，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果。在某些情況下，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，原因有很多，包括試驗方案的變化、患者羣體大小和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的差異和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。使用我們的候選產品接受治療的患者可能還在接受其他 治療，並且可能正在使用其他批准的產品或正在研究的新藥，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件。因此，對特定患者的療效評估可能會有很大的不同，在臨牀試驗中，不同的患者和不同的地點可能會有很大的差異。這種主觀性會增加我們臨牀試驗結果的不確定性，並對其產生不利影響。雖然我們正在進行的EP-104GI和EP-104IAR研究中獲得的最新數據令人鼓舞，但我們不能確定未來的試驗不會遇到挫折，包括缺乏療效和/或不良安全性，或者之前進行的臨牀和非臨牀研究將被認為足以獲得監管部門的批准。有關我們最近的研究結果的更多信息，請參閲本AIF的標題為？候選業務產品描述.
除了任何候選產品的安全性和有效性試驗外，臨牀試驗失敗還可能由多種因素造成 ，包括試驗設計、劑量選擇、統計分析計劃、安慰劑效應、患者登記標準、患者依從性和試驗執行方面的缺陷。從試驗和研究中獲得的數據容易受到不同解釋的影響， 監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於上述任何原因而導致的臨牀試驗失敗可能會對我們的業務和普通股的市場價格造成實質性損害。 就我們的一些候選產品而言，我們可能會尋求開發針對臨牀經驗相對有限的疾病或紊亂的治療方法，而臨牀試驗可能會使用新的終點和測量方法 或主觀患者反饋，這會增加這些臨牀試驗的複雜性，並可能會推遲監管部門的批准。我們的臨牀試驗的陰性或非決定性結果可能會導致決定或要求進行額外的臨牀前測試或臨牀試驗，或導致決定終止候選產品的繼續開發。上述任何結果都將對我們的業務、候選產品渠道和未來前景產生實質性的不利影響。
如果我們的候選產品在臨牀試驗中沒有被證明既安全又有效，這些候選產品將無法獲得監管部門的批准或成功商業化。此外，我們在為其開發臨牀候選產品的任何適應症的臨牀試驗中未能顯示出積極的結果，可能會對其他適應症的開發工作產生不利影響。在這種情況下，我們將需要開發其他化合物並進行相關的臨牀前測試和臨牀試驗，因為 並可能尋求額外的融資，所有這些都將對我們的業務、增長前景、經營業績、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
44
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、初始、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。作為我們數據分析的一部分，我們還會進行假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，一旦收到其他數據並進行充分評估，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據仍需接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。
我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到以下風險的影響：隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化 。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重影響我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們的普通股價格波動。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析 ，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定為重要信息或其他適當信息以包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、營收或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。
在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制監管機構 批准我們的候選產品在這些適應症和其他適應症中的前景，這可能會嚴重損害我們的業務。
臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA、EMA或類似的 外國監管機構的批准。我們不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解釋試驗結果，在我們能夠提交尋求批准我們的 候選產品的申請之前，可能需要進行更多試驗。如果試驗結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費大量資源進行額外試驗，以支持我們的候選產品可能獲得批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，此類批准的條款也可能會限制我們候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。此外，FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准 ，這可能會導致FDA、EMA或類似的外國監管機構推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品。
我們當前或未來的候選產品單獨使用或與其他產品一起使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用 ，這可能會導致安全狀況，從而阻礙監管部門的批准、阻止市場接受、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。
與藥品的一般情況一樣，可能會有與我們的候選產品 使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響 患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
如果我們的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或研究新藥聯合使用時，在臨牀前研究或臨牀試驗中具有意想不到的特徵，則我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些亞羣中，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險效益的角度來看更容易接受。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或 導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
我們正在進行和計劃中的臨牀試驗中的患者未來可能會遭受嚴重的不良事件或其他副作用，這些副作用在我們的臨牀前研究或以前的臨牀試驗中沒有觀察到。我們的一些候選產品可能用於慢性療法或用於兒科人羣，其安全性問題可能會受到監管機構的特別審查。此外， 如果我們的候選產品與其他療法聯合使用，我們的候選產品可能會加劇與該療法相關的不良事件。使用我們的候選產品接受治療的患者還可能正在接受其他醫療程序或治療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。
如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能會在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或開發工作。我們、FDA、EMA、其他類似的監管機構 或IRB可隨時出於各種原因暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法 最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不會阻止候選產品獲得或保持上市批准，但由於與其他療法相比其耐受性，不良副作用可能會抑制市場接受度。任何這些事態發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性損害。
此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，與這些候選產品和臨牀測試中未見的毒性相關的毒性也可能在獲得批准後發展，並導致要求進行額外的臨牀安全試驗，在藥品標籤上添加額外的禁忌症、警告和預防措施，對產品的使用進行重大限制或將產品從市場上召回。我們無法預測我們的候選產品是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於臨牀前研究或早期臨牀試驗的監管批准被撤銷。
45
在適當和適用的情況下，我們可以通過使用快速審批途徑尋求FDA或類似的外國監管機構的批准，例如快速通道指定或孤兒藥物指定。即使我們獲得快速通道認證或其他認證，我們也不能保證我們能夠 早晚或根本不能獲得FDA的批准。
在可能的情況下，我們可能會針對我們的一個或多個候選產品，在需求高度未得到滿足的領域實施加速開發戰略。2023年6月，我們宣佈FDA已批准EP-104IAR治療骨性關節炎的快速通道指定。快速通道指定旨在促進開發和加快對病情嚴重的療法的審查，並滿足未得到滿足的醫療需求。指定為快速通道的計劃可能受益於與FDA的早期和頻繁溝通、潛在的優先審查以及提交滾動申請進行監管審查的能力。快速通道指定既適用於候選產品，也適用於正在研究的特定適應症。如果我們的任何候選產品獲得了Fast Track認證，但沒有繼續滿足Fast Track認證的標準，或者如果我們的臨牀試驗因意外的不良事件或臨牀供應問題而延遲、暫停或終止或臨牀擱置，我們將不會獲得與Fast Track計劃相關的好處。 此外，Fast Track認證不會更改審批標準。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA S優先審查程序的資格。
根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，則FDA可將其指定為孤兒藥物， 通常定義為美國每年患者人數少於20萬人。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或審批過程中給藥物帶來任何優勢。如果從FDA獲得孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對孤兒疾病中某個適應症的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同藥物。除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒產品排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒產品排他性持有人沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒產品來滿足患有該產品的疾病或狀況的患者的需求 。即使我們或我們的合作者獲得了候選產品的孤兒稱號，由於與開發醫藥產品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症營銷批准的公司。排他性的範圍限於任何批准的適應症的範圍，即使孤兒指定的範圍比批准的適應症更寬。此外，如果我們或我們的合作者尋求批准比孤立指定適應症更廣泛的適應症，獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證 足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，獨家營銷權可能會丟失。此外，即使一種產品獲得了孤立藥物的排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後來的產品更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准具有相同活性部分的產品用於相同的疾病。此外，如果我們或我們的合作者無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒排他性。如果我們或我們的 合作者沒有獲得或保持對我們尋求此類指定的候選產品的孤立藥物指定，可能會限制我們從此類候選產品實現收入的能力。此外，鑑於法院在 中的判決Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，1299《聯邦判例彙編》第14卷(第11巡回法庭)2021年1月，美國食品和藥物管理局在《聯邦紀事報》上發表了一份通知，澄清説，雖然該機構遵守法院在2021年發佈的S命令觸媒，FDA打算 繼續將其對法規的長期解釋適用於觸媒即，該機構將繼續將孤兒藥物獨家範圍與批准的藥物的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在同一孤兒指定疾病或條件下獲得對尚未獲得批准的藥物的新用途或適應症的批准。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物專營權的範圍。
如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選藥物，如果獲得批准，我們可能無法產生任何產品收入。
為了成功地將EP-104商業化，無論是在任何跡象下，如果獲得批准，或者是我們的開發計劃可能產生的任何未來候選產品，我們都需要建立我們的銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與其他公司合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立合同現場力量來營銷我們可能開發的任何候選產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何藥物的推出。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。我們可能會尋求與其他實體進行 合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠條款達成此類協議(如果有的話)。如果當前或未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的 資源將我們的候選產品商業化，或者我們無法自行開發必要的功能，我們可能無法產生足夠的收入來維持我們的業務。我們可能會與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富且資金雄厚的營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。如果我們尋求第三方幫助我們進行銷售和營銷工作，我們還可能面臨競爭。 任何未來的候選產品。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。
46
我們有一項新技術，但市場接受度不確定。
即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，批准的產品也可能無法獲得醫生、患者、醫學界和第三方付款人的廣泛市場接受，在這種情況下，其銷售收入將受到限制。我們的交付平臺處於早期開發階段，並使用新技術，如果我們的候選產品獲得批准，市場是否會接受還不確定。產品批准，如果實現了這一點，並不推斷產品將獲得良好的市場價格或得到公共或私營保險公司的補償。此外，不能保證 產品會受到目標患者羣體的積極歡迎。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫療保健付款人和患者足夠的接受度，我們可能無法從該候選產品中產生或獲得足夠的收入，我們的財務業績可能會受到負面影響。市場對我們批准的任何候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：
| | 與替代療法相比，臨牀試驗顯示的有效性和安全性； |
| | 候選產品以及競爭產品的市場推出時間； |
| | 產品候選獲得批准的臨牀適應症； |
| | 對我們的候選產品的使用限制，例如標籤中的方框警告或禁忌症，或替代療法和競爭產品可能不需要的REMS(如果有)； |
| | 候選產品相對於替代療法的潛在優勢和感知優勢； |
| | 與替代治療相關的治療費用； |
| | 第三方付款人--包括政府當局--提供的保險和適當的補償以及定價； |
| | 已批准的候選產品是否可用作聯合療法； |
| | 相對方便和易於準備和管理； |
| | 目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願； |
| | 銷售和營銷努力的有效性； |
| | 與我們的產品或候選產品或類似的經批准的產品或第三方正在開發的候選產品有關的不良宣傳；以及 |
| | 對相同適應症的其他新療法的批准。 |
如果我們在臨牀試驗的患者登記和/或維護方面遇到延遲或困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。
患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，我們臨牀試驗的時間安排部分取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。如果我們無法找到並招募足夠數量的符合條件的患者參加這些試驗，我們可能無法 啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗，並根據FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的要求得出S的試驗結論。此外，未來候選產品的某些臨牀試驗可能集中在患者人數相對較少的適應症上，這可能會進一步限制符合條件的患者的登記，或者 可能導致登記速度比我們預期的要慢。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，可能會進一步限制可用的試驗參與者。
如果我們的競爭對手正在為與我們的候選產品相同的適應症 開發候選產品進行臨牀試驗，而原本有資格參加我們的臨牀試驗的患者轉而註冊我們競爭對手候選產品的臨牀試驗，則患者登記也可能受到影響。患者登記參加我們的任何臨牀試驗都可能受到其他因素的影響，包括：
| | 患者羣體的規模和性質； |
| | 正在調查的疾病的嚴重程度； |
| | 被調查疾病的批准藥物的可獲得性和效力； |
| | 方案中所定義的有關試驗的患者資格標準； |
| | 接受研究的產品候選產品的感知風險和收益； |
| | 臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新產品； |
47
| | 努力促進及時登記參加臨牀試驗； |
| | 醫生的病人轉介做法； |
| | 在治療期間和治療後充分監測患者的能力； |
| | 為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性； |
| | 按臨牀試驗地點繼續招募潛在患者；以及 |
| | 參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險。 |
我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗將導致重大延誤，或者 可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的市場批准的能力。此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持這些患者在我們的臨牀試驗中的登記。
FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍以外的地點進行的試驗數據。
我們未來可能會選擇進行國際臨牀試驗。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。如果外國臨牀試驗的數據旨在用作美國上市批准的依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(1)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(2) 試驗由公認能力的臨牀研究人員進行，並符合當前的GCP要求；以及(3)FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，必須滿足FDA對S臨牀試驗的要求，包括所研究患者羣體的充分性和統計學上的支持。此外，此類外國審判將受制於進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律。不能保證FDA、EMA或任何適用的外國監管機構會接受在其適用管轄權之外進行的試驗的數據。如果FDA、EMA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並會延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品 候選產品無法在適用司法管轄區獲得商業化批准。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准 並不意味着我們將在其他司法管轄區成功獲得我們候選產品的監管批准。
在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准。例如，即使FDA或EMA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家/地區的製造、營銷、推廣和報銷。然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在 某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也需要審批。
獲得外國監管批准以及建立和維護對外國監管要求的合規性可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或任何未來的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。
如果我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會比我們 認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們打算最初將我們的候選產品開發重點放在EoE和OA適應症的治療上。我們對可能從我們的候選產品治療中受益的潛在患者羣體的預測是基於我們的估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變估計的EoE或OA的發病率或流行率。此外，我們產品候選產品的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受我們產品候選產品的治療。FDA、EMA或其他監管機構也可能限制我們建議的適應症或目標人羣。我們的市場 機會也可能受到未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果我們的任何估計被證明是不準確的，我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少 並對我們的業務產生不利的實質性影響。
48
即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們也將受到 重大上市後監管要求和監督的約束。
我們可能獲得的任何針對我們產品的監管批准 候選產品將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監控候選產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要 藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中持續遵守cGMP和GCP 。此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，則監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。
此外，如果不遵守FDA、EMA和其他類似的外國法規要求，我們公司可能會受到行政或司法制裁，包括：
| | 延遲或拒絕產品審批； |
| | 對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括對正在進行的或計劃中的試驗的全部或部分臨牀暫停； |
| | 對產品、製造商或製造工藝的限制； |
| | 警告信或無標題信件； |
| | 民事和刑事處罰； |
| | 禁制令； |
| | 暫停或撤回監管審批； |
| | 扣押、扣留或禁止進口產品； |
| | 自願或強制性的產品召回和宣傳要求； |
| | 全部或部分停產； |
| | 對運營施加限制，包括成本高昂的新制造要求。 |
發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化和創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。
食品和藥物管理局S和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規， 可能會阻止、限制或推遲監管部門對我們候選產品的批准。
如果我們緩慢或無法適應現有 要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果政府監管出現限制 S或其他監管機構行使各自監管權限的能力，包括在正常過程中從事監督和實施活動，我們的業務可能會受到負面影響。
很難預測當前和未來的立法、行政行動和訴訟(包括行政命令)將如何實施，以及它們將在多大程度上影響我們的業務、我們的臨牀開發以及FDA和其他機構行使其監管權力的能力，包括FDA批准前檢查和及時審查我們向FDA提交的任何監管備案或申請。此外，如果最高法院推翻或限制雪佛龍在對美國食品藥品監督管理局和其他機構的訴訟中，更多的公司可能會對美國食品和藥物管理局提起訴訟，挑戰美國食品和藥物管理局的長期決定和政策，這可能會破壞美國食品和藥物管理局對S的權威，導致行業的不確定性 ，並擾亂美國食品和藥物管理局對S的正常運營，這可能會推遲美國食品和藥物管理局對我們的上市申請的審查。
49
FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規 。
如果我們的任何候選產品獲得批准 ，而我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能針對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷聲明 。特別是，產品不得用於未經食品和藥物管理局或其他監管機構批准的用途，如S批准的產品標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的促銷，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
由於資金短缺或全球健康問題造成的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時開發、批准或商業化，或者以其他方式 阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金 水平、聘用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間 近年來一直在波動。此外，政府對我們業務可能依賴的其他政府機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治 過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在2018年和2019年，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假並停止關鍵活動。另外，為了應對新冠肺炎疫情，食品藥品監督管理局在恢復正常運營之前暫時推遲了某些檢查。
如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行 定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們依靠的是關鍵人員。
我們的成功在很大程度上取決於某些關鍵人員，包括我們的執行幹事。失去這類關鍵人員的服務 可能會對我們產生實質性的不利影響。這些人對我們直接行動的貢獻很可能是至關重要的。此外，生物技術行業對合格人才的競爭非常激烈， 無法保證我們能夠繼續吸引和留住我們業務發展和運營所需的所有人員。投資者必須依賴我們管理層的能力、專業知識、判斷力、判斷力、誠信和誠意。與我們競爭合格人才的其他生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能提供更多樣化的機會和更好的職業晉升機會。這些特點中的一些可能比我們必須提供的那些更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的成功率和成功率將受到限制。
作為一家技術驅動型公司，關鍵管理層和人員的智力投入對於實現我們的業務目標至關重要。因此，我們留住這些人才並吸引其他合格人才的能力對我們的成功至關重要。失去關鍵人員的服務 可能會顯著延遲或阻礙我們業務目標的實現。此外，由於具有我們業務所需的高學歷和科學成就的人員相對稀缺， 生物技術公司之間對合格員工的競爭非常激烈，因此我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人，或者根本無法吸引和留住這些人。
50
我們還與學術和其他機構的科學合作者建立了關係，他們中的一些人應我們的要求進行研究或幫助我們制定研究和開發戰略。這些科學合作者不是我們的員工，可能與其他 實體簽訂了承諾或諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，儘管我們的合作者在與我們合作之前需要簽署保密協議，但他們可能會與其他公司達成協議，以幫助這些其他公司 開發可能對我們具有競爭力的技術。
針對我們主要高管的激勵條款包括授予隨時間推移授予的股票 期權，旨在鼓勵這些人員留在我們公司。然而，較低的股價可能會使此類協議對我們的主要高管幾乎沒有價值。在這種情況下，我們的主要高管可能會被我們的競爭對手 聘用，他們可能會提供更好的薪酬方案。如果我們不能吸引和留住關鍵人員，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。
我們可能無法成功地執行我們的商業戰略。
我們的業務戰略的執行帶來了許多挑戰，並基於幾個假設。如果我們遇到重大的監管延誤、供應鏈中斷、我們計劃的成本超支，或者如果我們的業務計劃的成本比我們預期的更高，某些研發活動可能會被推遲或取消，從而導致我們的 商業化計劃發生變化或延誤，或者我們可能被迫獲得額外的資金(可能可用也可能不可用)來執行我們的業務戰略。我們不能肯定地預測我們未來的收入或我們運營的結果。如果我們收入或支出預測所基於的 假設發生變化，我們業務戰略的好處也可能發生變化。
51
我們所處的行業競爭激烈，隨着技術變化而不斷髮展 。
我們從事的是一個競爭激烈、不斷髮展、以技術變革為特徵的行業。因此，它很難預測新的競爭技術或新的競爭對手是否、何時以及由誰進入市場。我們面臨着來自一些公司的競爭，這些公司在我們目前瞄準的某些市場以及我們可能進入的新市場和地區擁有強大的地位。其中一些公司擁有比我們更多的財務、技術、人力、研發和營銷資源。我們不能向您保證，我們將能夠有效地與當前和 未來的競爭對手競爭，這些競爭對手可能會在我們之前發現和開發比我們開發的產品更有效的產品。因此，我們當前和未來的技術可能會過時或失去競爭力，從而對 收入、利潤率和盈利能力產生不利影響。此外，競爭或其他競爭壓力可能會導致降價、利潤率下降或失去市場份額，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。如果新的或改進的口服或其他全身給藥止痛藥的推出顯示出更好的長期有效性和安全性，患者和醫生可能會進一步推遲在我們所追求的任何適應症的治療中引入可注射療法，如EP-104。EP-104還可能面臨來自其他製劑或設備的競爭，這些製劑或設備在延長的基礎上提供止痛藥，例如經皮給藥系統或植入型設備。
我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的商業和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。因此，這些公司獲得監管批准的速度可能比我們更快，在銷售和營銷其 產品方面也可能更有效。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。由於技術商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。競爭對手可能成功地開發、獲得或獨家許可對於我們的任何預期應用或我們目前正在開發或可能開發的任何其他候選產品而言比EP-104更有效或成本更低的藥物產品或藥物輸送技術。
我們相信，我們有效競爭的能力取決於我們控制之內和之外的許多因素，包括：
| | 與競爭對手相比，我們技術的實用性、易用性、性能和可靠性； |
| | EP-104和我們的其他候選產品的活性、耐受性和潛在益處，包括與市場上的產品和第三方開發中的候選產品相關的； |
| | 能夠從現有的替代療法中區分安全性和有效性； |
52
| | 候選產品完成臨牀開發並獲得市場批准的時間； |
| | 接受EP-104和我們的任何其他候選產品， 獲得患者、醫生和其他健康提供者的監管批准； |
| | 我們將技術貨幣化的能力； |
| | 為我們的技術選擇擁有必要技能和資源的許可合作伙伴，以推動 採用； |
| | 我們的營銷和銷售努力； |
| | 本公司的財務狀況和經營業績； |
| | 與監管部門保持良好關係的能力； |
| | 我們未來產品的價格，包括與品牌或仿製藥競爭對手的比較； |
| | 私人和政府健康保險計劃是否提供保險範圍和適當的報銷水平。 |
| | 在我們的行業內進行收購或整合，這可能會產生更強大的競爭對手； |
| | 我們保護知識產權的能力； |
| | 我們吸引、留住和激勵有才華的員工的能力； |
| | 我們有能力以經濟高效的方式管理和發展我們的業務；以及 |
| | 我們的聲譽和品牌實力相對於我們的競爭對手。 |
我們未來的成功將取決於我們不斷增強和開發我們的候選產品的能力。
治療疼痛的潛在新療法有很廣泛的渠道。疼痛管理和治療解決方案的市場特點是快速的技術變革和頻繁推出新產品的可能性。因此，我們未來的成功取決於我們提高現有候選產品的能力，以及以具有競爭力的價格開發、推出和銷售最準確的產品的能力。新技術和新產品的開發涉及時間、大量成本和風險。我們成功開發新技術的能力在很大程度上取決於我們保持一支技術熟練的研究和開發人員的能力，以及適應行業技術變化和進步的能力。
新產品推出的成功與否取決於一系列因素，包括臨牀試驗證明的有效性和安全性、證明真實世界證據影響的能力、及時和成功的產品開發、競爭產品的推出時機和市場、市場接受度、根據預期產品需求對採購承諾和庫存水平進行有效管理、提供適當數量和成本的藥品成分以滿足預期需求、新產品在推出初期可能存在質量或其他缺陷的風險，以及我們管理與新產品推出相關的分銷和生產問題的能力。該產品獲得批准的臨牀適應症，醫生、醫學界和患者對該產品作為安全有效治療的接受度，將安全性和有效性與現有的、成本較低的替代療法區分開來的能力，為患者開處方、管理和啟動該產品的便利性，該產品相對於替代療法的潛在和公認的優勢和/或價值，與替代療法相關的治療成本，包括任何類似的非專利療法，第三方付款人和政府當局是否提供保險和足夠的補償以支持產品的S定價，不良副作用的流行率和嚴重程度以及銷售和營銷工作的有效性。
如果我們由於任何原因不能及時改進、開發、推出和銷售新產品，或者根本不能響應不斷變化的市場條件或客户要求或其他方面，我們的業務將受到損害。
即使我們成功地將任何其他候選產品推向臨牀開發，它們的成功也將受制於本指南中其他部分描述的所有臨牀、監管和商業風險風險因素？部分。因此， 我們不能向您保證，我們將能夠發現、開發、獲得監管部門的批准、將我們的候選產品商業化或產生可觀的收入。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或指示，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或指示。
由於我們的財力和管理資源有限，我們專注於我們確定的特定適應症的研究計劃、治療平臺和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選治療平臺或產品的機會，或尋求後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症。我們目前正在評估EP-104IAR持續發展的其他資金選擇，包括潛在的合作機會。因此，我們打算利用之前確定用於EP-104IAR開發的資本資源來繼續開發EP-104GI。我們不能確定我們優先開發EP-104GI而不是EP-104IAR的決定是否對我們的股東有利。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發項目、治療平臺和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會 通過協作、許可或其他版税安排將寶貴的權利讓給該候選產品。
更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。
隨着候選產品通過臨牀前和臨牀試驗，直至上市批准和商業化，開發計劃的各個 方面（如生產方法和配方）經常會在此過程中發生變化，以優化產量和生產批量，最大限度地降低成本並實現一致的質量和結果。此類更改存在 無法實現這些預期目標的風險。任何這些變更都可能導致我們的候選產品性能不同，並影響計劃的臨牀試驗或使用 變更材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會延遲臨牀試驗的完成，需要進行橋接臨牀試驗或重複進行一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，延遲候選產品的批准，以及 危及我們將候選產品商業化（如果獲得批准）併產生收入的能力。
如果我們不能將EP-104與現有療法區分開來，或者如果FDA或其他適用的監管機構批准了與EP-104競爭的額外的、可能成本更低的療法， 我們成功將EP-104GI或EP-104IAR商業化的能力將受到不利影響。
如果EoE、OA或我們可能尋求的任何其他適應症的現有或未來療法 比EP-104更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消失。如果我們的候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、安全性和/或耐受性、管理的便利性和簡易性、價格、替代產品的潛在優勢、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否提供保險和足夠的補償。
在美國有兩種獲得批准的治療EoE的方法：賽諾菲和Regeneron銷售的單抗Dupixent(Dupixent)和武田S最近批准的EoHilia，這是一種每天兩次的布地奈德口服混懸劑，獲準使用長達12周。此外，Jorveza是一種起泡或分散的布地奈德片劑，可在歐盟和加拿大購買。如果這些或任何未來對EoE的治療更好地滿足上述競爭因素，我們可能無法將EP-104GI商業化，我們的業務、財務業績和前景可能會受到不利影響 。
目前針對骨性關節炎疼痛的關節內護理標準，即速釋曲安奈德(TCA)和其他可注射速釋類固醇有仿製藥可供選擇，因此與EP-104IAR的潛在價格相比相對便宜。儘管我們相信我們的第二階段研究 提供了延長疼痛緩解的初步證據，但我們和任何潛在合作伙伴可能會從其他臨牀試驗中或在上市後環境中從醫生和患者對不繼續支持此類解釋的商用產品的體驗中獲得數據。食品和藥物管理局、醫生和醫療保健付款人也可能不同意我們和任何潛在合作伙伴對現有和 的解釋。
53
未來臨牀試驗數據。如果我們和任何潛在合作伙伴不能基於臨牀數據、患者經驗和現實世界證據來證明EP-104IAR的價值，EP-104IAR獲得溢價併成功商業化的機會將受到不利影響。
除了現有的治療方法外，如果我們不能通過我們的專利組合充分保護EP-104，FDA或其他適用的監管機構可能會批准其他可能與EP-104競爭的仿製藥。例如，在美國，一旦包括第505(B)(2)條申請的保密協議獲得批准，所涵蓋的產品就成為一種上市藥物，而潛在競爭對手又可以引用這些藥物來支持批准簡化的新藥申請(ANDA)。《聯邦食品、藥物和化粧品法》、FDA條例和其他適用的法規和政策鼓勵製造商創造非侵權的藥物修改版本，以促進ANDA或其他非專利替代品申請的批准。這些製造商可能只需要進行一項相對便宜的研究，以證明他們的產品與我們的候選產品具有相同的活性成分(S)、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或標籤，並且仿製藥與我們的生物等效，這意味着它在體內的吸收速度和程度與EP-104相同。這些仿製藥必須符合與品牌藥品相同的質量標準，推向市場的成本將比我們的低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供產品。因此，在推出仿製藥競爭對手之後，任何品牌產品的銷售額通常都會有很大一部分被仿製藥搶走。因此，來自仿製藥與我們產品的競爭將對我們成功將EP-104商業化的能力造成實質性的不利影響。
與潛在的國際業務關係相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們打算不時評估與第三方就EP-104IAR的開發和商業化達成協議的情況，並可能在未來尋求為國際市場上的其他候選產品達成類似的協議。如果我們這樣做，我們將面臨與建立國際業務關係相關的額外風險，包括：
| | 其他國家/地區不同的監管要求，其中包括營銷審批、定價、報銷以及銷售和營銷做法； |
| | 可能減少對知識產權的保護； |
| | 潛在的所謂平行進口，即當地賣家面對較高的當地價格，選擇從外國市場以較低的價格進口商品，而不是在當地購買； |
| | 關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化； |
| | 經濟疲軟，包括通貨膨脹，或外國經濟和市場的政治不穩定； |
| | 為出國旅行和工作的員工遵守税收、就業、移民和勞動法； |
| | 外國税收； |
| | 外匯波動，這可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他風險； |
| | 在勞工騷亂比加拿大或美國更普遍的國家，勞動力的不確定性； |
| | 因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件或供應鏈中斷而導致的生產短缺；以及 |
| | 由於地緣政治行動（包括戰爭和恐怖主義）或自然災害（包括地震、火山、颱風、洪水、海嘯、颶風和火災）而導致的業務中斷。 |
這些風險和其他風險可能對我們在國際市場上開發和商業化產品的能力產生重大不利影響，並可能損害 我們的業務。
特別是，目前美國與其他各國在貿易政策、條約、關税、税收等跨境經營限制方面的未來關係存在重大不確定性，最明顯的是中國。美國政府已經並將繼續對美國貿易政策進行更多重大調整，未來可能會繼續採取可能對美國貿易產生負面影響的行動。例如，美國國會已經提出立法，限制某些美國生物技術公司使用選定的中國生物技術公司生產或提供的設備或服務，而國會中的其他人則主張利用現有的行政部門權力來限制這些中國服務提供商在美國從事業務的能力。我們無法預測 最終可能就美國與中國或其他國家之間的貿易關係採取什麼行動，哪些產品和服務可能受到此類行動，或者其他國家可能採取什麼行動進行報復。如果我們無法從現有服務提供商那裏獲得或使用服務，或者無法向我們的任何客户或服務提供商出口或銷售我們的產品，我們的業務、流動資金、財務狀況和/或運營結果將受到重大不利影響。
我們未來可能達成的協作安排可能不會 成功。
在常規過程中，我們會評估各種合作伙伴關係、協作和其他戰略交易，並可能尋求進行此類交易，以幫助最大限度地發揮EP-104和我們的其他候選產品的商業潛力。特別是，我們正在評估為EP-104IAR的持續發展提供資金的備選方案，包括潛在的夥伴關係。與與領先的製藥或生物技術公司就EP-104在美國和國際上的任何預期應用和其他候選產品達成選擇性合作安排相比，我們可能會選擇性地簽訂此類安排，具體取決於保留商業化權利的好處。我們在尋找合適的合作者方面面臨着競爭。此外，協作安排很複雜，談判、記錄和實施都很耗時。如果我們選擇加入此類安排，我們在建立和實施協作或其他替代安排方面的努力可能不會成功。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對美國不利。
54
即使我們達成合作、協作或其他戰略交易，我們達成的此類 交易也可能不會成功。任何此類安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。
合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致我們候選產品的開發過程或商業化進程的延遲，在某些情況下，還會終止合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決 。
與製藥或生物技術公司以及其他 第三方的合作通常會被另一方終止或終止。如果我們達成合作夥伴關係、合作或其他戰略交易，任何此類終止或到期都可能對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的 商業聲譽。
我們現有和任何未來債務工具的規定可能會限制我們執行業務戰略的能力 。
我們不時地使用債務融資為我們的業務提供資金。債務協議以及我們未來可能簽訂的債務文書可能會要求我們遵守各種公約，這些公約限制了我們和我們的子公司的能力，尤其是：
| | 處置資產； |
| | 完成合並或收購； |
| | 招致債務； |
| | 拖累資產； |
| | 向持有本公司股本的股東支付股息或進行其他分配； |
| | 進行投資； |
| | 改變我們的組織結構或組織的管轄權； |
| | 從事任何新的業務；以及 |
| | 與我們的附屬公司進行某些交易。 |
任何未來的債務工具都可能進一步抑制我們執行業務戰略的能力，還可能強加某些財務契約，要求我們實現某些收入目標和/或保持某些最低現金餘額。如果我們在任何此類債務工具下違約，貸款人可以終止貸款承諾，並導致此類債務的所有未償還金額立即到期並支付，這反過來可能導致其他債務工具下的交叉違約。如果部分或全部債務工具在違約時加速，我們的資產和現金流可能不足以全額償還當時所有未償還債務工具下的借款。如果我們在到期時無法償還、再融資或重組債務，貸款人也可以對授予他們的任何抵押品進行擔保，以確保這些債務 或迫使我們破產或清算。
我們未來可能會收購業務或產品，或者形成戰略聯盟，而我們 可能不會意識到這種收購或聯盟的好處。
我們可能會收購更多業務或產品，結成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們認為這將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購了市場或技術前景看好的企業，如果我們不能成功地將我們現有的業務和公司文化整合起來，我們可能無法實現收購這些企業的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時，可能會遇到許多困難，從而延遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們不能向您保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。此外，我們可能需要大量額外資金來收購此類業務或產品或將其商業化，這可能會導致對股東的重大稀釋或我們的鉅額債務。
我們傳統上依賴於關鍵的合作和贈款。
我們的發展項目可能需要大量額外資金。傳統上，我們根據贈款獎勵計劃獲得資金，以資助此類開發的 部分。在某些情況下，我們收到的補助金可能會被全額償還。我們不能保證我們收到的贈款不會被償還，我們不能保證我們將繼續 收到我們申請的全部或任何贈款資金，如果收到此類贈款將提供足夠的資金，或者我們將能夠以商業合理的條款或根本不能建立未來的合作。無法獲得撥款和建立協作協議可能會導致產品開發延遲或取消，尤其是在流水線計劃方面。此外，協作協議的成功將在很大程度上取決於第三方協作者的努力和 活動，而這些都不在我們的控制範圍之內。
55
我們受到與隱私、數據保護和信息安全相關的不斷變化的全球法律法規的約束，這可能要求我們產生大量合規成本，而我們未能或被認為未能遵守此類法律法規可能會損害我們的業務及營運.
在正常業務過程中，我們處理個人數據和其他敏感信息，包括我們專有和機密的業務數據、商業祕密、知識產權、與臨牀試驗相關的試驗參與者數據以及其他敏感數據。我們的數據處理活動要求我們承擔許多數據隱私和安全義務， 例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同，以及管理我們和代表我們處理個人數據的其他義務。
在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法和消費者保護法。例如，經《2009年經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)修訂的美國聯邦《1996年健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA？)對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。在州一級，經加州隱私權法案修訂和補充的2018年加州消費者隱私法(CCPA)對其適用的企業施加了義務。CCPA允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。儘管CCPA豁免了在臨牀試驗中處理的某些數據，但CCPA在適用於我們的業務和運營的範圍內，可能會增加合規成本和潛在的責任，涉及我們可能保留的大約 加州居民的其他個人信息。其他州也頒佈了數據隱私法，包括針對特定行業的法律，如華盛頓S我的健康法案、我的數據法案，以及許多與CCPA相似的一般隱私法。近年來，聯邦、州和地方各級提出了額外的數據隱私和安全法律，這可能會使合規工作進一步複雜化。
在美國以外，歐盟《S一般數據保護條例》(EU GDPR)和英國《S一般數據保護條例》對處理個人數據提出了嚴格的要求。例如，根據歐盟GDPR，政府監管機構可能會對數據處理實施臨時或最終禁令，以及最高可達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。此外，個人可以提起與我們處理其個人數據有關的訴訟。某些其他外國司法管轄區頒佈了與隱私、數據保護和信息安全相關的法律法規，以及某些數據本地化法律和跨境個人數據傳輸法律，這可能會增加跨司法管轄區傳輸信息的難度，例如 傳輸或接收源自歐盟的個人數據。例如，在我們總部所在的加拿大，聯邦和省級立法對個人個人數據的處理提出了嚴格的要求，對不遵守規定的行為進行了實質性的懲罰。
儘管我們努力遵守所有適用的數據隱私和安全義務，但這些義務 正在以越來越嚴格的方式迅速變化，這給如何遵守帶來了一些不確定性，並可能需要我們修改我們的政策和做法，這可能代價高昂，並可能分散管理和技術人員的注意力。此外，我們有時可能未能或被視為未能遵守與隱私、數據保護或信息安全相關的法律、法規或其他實際或聲明的義務，並可能面臨嚴重的 後果。這些後果可能包括但不限於：政府執法行動、調查和其他程序；私人索賠、要求和訴訟；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；命令銷燬或不使用個人數據；監禁公司官員和罰款、處罰和其他責任。這些事件中的任何一項都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：我們的業務運營中斷或停頓，包括我們的臨牀試驗；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們業務的修訂或重組。
如果發生實際或感知的信息安全事件，例如網絡安全漏洞、系統故障或我們的系統或第三方、其他承包商或供應商的系統受到其他危害，我們的業務和運營可能會受到影響。
我們依靠內部信息技術系統和網絡以及第三方及其供應商和承包商的系統和網絡來傳輸、存儲和處理與我們的業務活動相關的信息。我們越來越依賴我們的技術系統來運營我們的業務，我們有效管理業務的能力取決於我們和我們的第三方或其他承包商或供應商的技術系統和數據的安全性、可靠性和充分性。 任何網絡攻擊，包括網絡釣魚或其他形式的社會工程、商業電子郵件泄露、勒索軟件或其他惡意軟件，或任何安全漏洞、安全事件或其他破壞、損失或未經授權使用、修改或處理由我們或以我們的名義維護或以其他方式處理的數據，都可能導致知識產權損失或商業機密被挪用，業務和運營中斷，使我們承擔增加的成本，並要求我們花費時間和資源來解決此問題，可能會使我們面臨私人當事人的索賠、要求和訴訟、監管調查和其他訴訟，以及罰款、處罰和其他責任，並對我們的業務產生實質性的不利影響 。此外，我們產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀前數據或臨牀試驗數據的丟失、更改或其他損壞或其他不可用情況 可能會導致我們的開發和監管審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。對我們或以我們的名義維護或以其他方式處理的數據進行任何網絡攻擊、安全漏洞或事件，或對數據進行其他破壞、丟失或未經授權的處理，或認為發生了任何此類事件，都可能導致實際或據稱違反適用的美國和國際隱私、數據保護、信息安全和其他法律法規，損害我們的聲譽，並使我們受到私人當事人的索賠、要求和訴訟，以及美國聯邦、州和當地監管實體以及國際監管實體的政府調查和其他程序。 導致面臨實質性的民事和/或刑事訴訟和責任。此外，我們可能會產生大量額外費用來實施與隱私、數據保護和信息安全相關的進一步措施和政策，無論是為了應對實際或感知的安全漏洞或事件還是其他情況。
到目前為止，雖然我們面臨過網絡攻擊和信息安全事件，但我們還沒有經歷過我們所知道的網絡攻擊或其他信息安全事件對我們的業務、財務狀況或運營造成的任何實質性影響 ；然而，由於攻擊技術的頻繁變化，隨着此類攻擊的數量和複雜性的增加，我們的業務、財務狀況或運營可能會在未來受到不利影響。此外， 訪問機密信息的移動設備的普遍使用、遠程數據中心基於雲的應用程序的廣泛使用以及遠程工作的能力都會增加安全漏洞和事故的風險。由於我們和我們的供應商、承包商和遠程工作人員的數量不斷增加，這些風險可能會 增加。進一步的地緣政治事件，如戰爭和衝突，可能會增加我們和我們合作的第三方面臨的網絡安全威脅。隨着網絡威脅的持續發展，我們可能需要花費大量額外資源來繼續修改或增強我們的保護措施，或調查和補救信息安全漏洞。雖然我們 已經實施了安全措施，但我們的計算機系統以及我們的第三方合同製造商和CRO及其供應商和承包商使用的外部系統和服務仍有可能受到這些事件的影響， 不能保證我們將成功防止網絡攻擊或成功減輕其影響。我們的責任保險在類型或金額上可能不足以覆蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關事件的索賠，並且我們不能確保此類保險將繼續以可接受的條款提供或根本不包括在內。此外，監管機構正在考慮新的網絡安全法律法規。這些擬議的法律和法規可能會 影響我們的運營方式，並要求我們產生不斷增加的成本。
56
上述任何安全風險都可能對我們的業務、運營結果或財務狀況產生重大不利影響。
我們可能無法成功管理我們的增長，這可能會對我們的運營業績產生不利影響 。
我們未能成功管理我們的增長，可能會對我們的經營業績產生不利影響。管理我們的增長將需要我們 繼續建立我們的運營、財務和管理控制、合同關係、營銷和業務發展計劃和控制以及報告系統和程序。我們管理增長的能力還將在很大程度上取決於許多因素，包括我們快速：
| | 顯著擴展我們的內部、運營和財務控制，以便我們能夠保持對 運營的控制； |
| | 吸引和留住合格的技術人員，以繼續開發我們的候選產品；以及 |
| | 在所有候選產品獲得批准後，建立商業基礎設施。 |
無法實現這些目標中的任何一個都可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
57
各種組織發佈的指南和建議可以減少我們可能商業化的產品的使用。
政府機構頒佈直接適用於我們和我們的 候選產品以及任何未來產品的法規和指南。此外，專業協會，如美國胃腸病學會、過敏-免疫學實踐參數聯合工作組、美國風濕病學會、實踐管理小組、私人健康和科學基金會以及與各種疾病有關的組織，也可不時就特定產品向醫療保健和患者社區發佈指南或建議。 政府機構或這些其他組織或組織的建議可能涉及使用、劑量、給藥途徑和伴隨療法的使用等問題。不認可我們未來產品的建議或指南，暗示我們未來產品的侷限性或不足之處，或建議使用競爭產品或替代產品作為患者和醫療保健提供者遵循的護理標準，可能會導致減少使用或採用我們未來的產品 。
58
我們在業務中使用危險化學品和生物材料。任何與這些材料的不當處理、存儲或處置有關的索賠都可能既耗時又昂貴。
我們的產品製造、研發和測試活動涉及危險材料的受控使用，包括化學品和生物材料。我們無法消除這些材料的意外污染或意外排放的風險，或此類事件造成的任何傷害。我們可能會因使用或第三方使用這些材料造成的任何傷害而受到訴訟，並且我們的責任可能超過我們的保險範圍和我們的總資產。我們對這些危險材料和指定廢物產品的使用、製造、儲存、搬運和處置，以及向環境中排放污染物以及人類健康和安全問題，均受聯邦、州、省和 地方立法管轄。我們還受到與安全工作條件、實驗室和製造實踐相關的各種法律法規的約束。我們的運營可能需要由適用的 政府機構頒發環境許可和審批，這可能是昂貴和耗時的。由於未來的立法或行政行動，這些法規和立法可能會改變，也可能會有新的法規出臺。這些事件可能會導致我們產生額外的 費用或限制我們的運營。遵守環境法律法規，無論是當前的還是未來的，對於我們的研究、開發和開發來説，可能是昂貴和令人望而卻步的，
59
或生產努力。不遵守可能會招致巨大的成本和責任，包括民事或刑事罰款和處罰、清理費用或為實現和維持遵守而產生的資本支出。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制EP-104的商業化(如果批准用於任何適應症)以及任何其他未來的產品。
我們面臨着潛在的產品責任風險，因為如果獲得批准，我們將為任何適應症和其他流水線產品分發我們的EP-104測試和商業化候選產品。例如，如果在產品測試、製造、營銷或銷售期間使用EP-104據稱會造成傷害或被發現不適合使用，我們可能會面臨索賠。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、產品質量缺陷、未能就候選產品或產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致鉅額責任，或者 被要求限制此類索賠產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：
| | 減少對當前和未來經批准的任何候選產品的需求； |
| | 損害我們的聲譽； |
| | 為任何相關訴訟辯護的費用； |
| | 轉移管理層的時間和資源; |
| | 產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制； |
| | 收入損失； |
| | 如果獲得批准，不能將EP-104用於任何適應症和其他 產品； |
| | 我們的股價下跌；以及 |
| | 暴露在負面宣傳中。 |
雖然我們目前有產品責任保險，但我們不知道保險限額是否足以在出現索賠時滿足 任何索賠。我們可能沒有足夠的資源來支付因被排除在我們的保險範圍之外或超出我們的保險範圍的索賠而產生的任何責任。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。
我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務 。
我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事欺詐性或其他非法活動、欺詐或其他不當行為的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動： (I)FDA和非美國監管機構的法律法規，包括那些要求向FDA和非美國監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)美國和其他地方的醫療欺詐和濫用法律法規；以及(Iii)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。違反這些法律的不當行為還可能涉及 在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止我們的高管、員工、顧問和其他第三方的不當行為，我們採取的任何預防措施都可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在國家醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽
60
損害、利潤減少和未來收益以及我們業務的縮減，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。
我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。
普通股的市場價格可能會波動，過去經歷過股票市場價格波動的公司都會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。這類訴訟可能會導致鉅額成本和S管理層注意力和資源的轉移， 這可能會對我們的業務產生不利影響。訴訟中任何不利的裁決也可能使我們承擔重大責任。
61
我們的董事和高管可能與其他生物技術公司有關聯， 可能存在利益衝突。
我們的某些董事和高管可能會不時受僱於已經或將與我們簽訂協議的組織，或隸屬於這些組織。由於這些組織與我們之間可能產生糾紛，或者這些組織中的某些組織可能與我們的競爭對手進行或已經進行研究，因此存在這些人處於衝突狀態的可能性。我們不能向您保證，這些涉及我們的人員所做的任何決定或建議都將根據其公平和真誠地與我們和此類其他組織進行交易的職責和義務做出。
我們的業務可能會受到宏觀經濟狀況的影響。
各種宏觀經濟因素可能會對我們的業務、我們的經營結果和財務狀況產生不利影響，包括通脹、利率和外幣匯率的變化，以及整體經濟狀況和不確定性，包括政治不穩定以及全球金融市場當前和未來狀況造成的不確定性。例如，如果通貨膨脹或其他因素顯著增加了我們的業務成本，那麼將價格上漲轉嫁給患者可能是不可行的。利率、信貸市場的流動性和資本市場的波動性也可能影響我們投資的價值，以及我們在必要時為運營提供資金而清算投資的能力。
如果獲得批准，利率和進入信貸市場的能力也可能對付款人和經銷商購買、支付和有效分銷我們的產品的能力產生不利影響。同樣，這些宏觀經濟因素可能會影響我們當前或潛在的未來合同製造商、獨家或單一來源供應商或被許可人繼續經營或以其他方式製造或供應我們的候選產品的能力。如果他們中的任何一個不能繼續經營下去，可能會影響我們製造候選產品的能力。
62
我們的業務可能會受到全球地緣政治風險的影響。
除了我們開展業務的國家特有的風險外，戰爭和佔領、恐怖主義以及相關的地緣政治風險等全球事件可能會導致市場波動加劇，並可能對世界經濟和市場總體產生不利的短期和長期影響。例如，2022年2月下旬，俄羅斯軍隊對烏克蘭發動了重大軍事行動，該地區的衝突和破壞仍在繼續。這一衝突有可能影響我們在波蘭、捷克共和國和丹麥的臨牀試驗業務。對烏克蘭的影響以及其他國家採取的行動，包括加拿大、英國、歐盟、美國和其他國家和組織對俄羅斯、烏克蘭和白俄羅斯的官員、個人、地區和行業實施的新的、更嚴厲的制裁，以及每個國家對此類制裁、緊張局勢和軍事行動的潛在反應，都可能對我們的行動產生不利影響。這些國家可能會對俄羅斯或其他地方的政府或其他個人或組織實施進一步的制裁或其他限制性行動。破壞性事件的影響可能以目前無法預見的方式影響全球經濟以及金融和商品市場。這些事件還可能 加劇其他先前存在的政治、社會和經濟風險，包括本AIF中其他地方描述的風險。
我們可能要對違反腐敗和反賄賂法的行為負責。
我們的商業活動受美國的限制《反海外腐敗法》(《反海外腐敗法》)和其他美國和我們開展業務的國家的反賄賂和反腐敗法律，以及美國和某些外國出口管制和貿易制裁，這些通常禁止公司和公司員工為獲得或保留業務的目的向外國官員進行賄賂或其他被禁止的付款。我們的員工或其他代理人可能在我們不知情的情況下，儘管我們做出了努力，但根據我們的政策和程序以及《反海外腐敗法》或其他反賄賂法律，我們可能會從事被禁止的行為，我們可能要對此負責。如果我們的員工或其他代理人被發現從事此類行為，我們可能會受到嚴厲的處罰和其他後果，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們面臨着外匯風險。
隨着我們在包括美國和歐洲在內的海外市場發展和開展業務，交易很有可能以外幣進行。在這一點上，我們不參與對衝活動。雖然我們無法預測未來可能發生的匯兑損失的影響，但如果發生此類損失，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，匯率的波動可能會影響我們產品的定價，並對客户需求產生負面影響。
我們受到不同税務機關税收風險和規則變化的影響。
税務審查往往很複雜，因為税務機關可能不同意對我們報告的項目的處理，其結果可能對我們的財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
我們面臨許多風險和危險，可能無法為所有風險和危險提供足夠的保險。
我們的業務面臨許多一般風險和危險，包括一般責任 。此類事件可能導致財產、庫存或設施的損壞、最終客户或操作員的人身傷害或死亡、我們的財產或他人財產的損壞、金錢損失和可能的法律損失。
63
責任。儘管我們以我們認為合理的金額為某些風險提供保險，但我們的保險可能不包括與我們的 業務相關的所有潛在風險。我們也可能無法維持保險，以經濟上可行的保費來承保這些風險。保險覆蓋範圍可能無法繼續提供，或可能不足以支付任何由此產生的責任。我們也可能因保費費用或其他原因而承擔可能不投保或我們可能選擇不投保的責任。這些事件造成的損失可能會導致我們產生重大成本，這可能會對我們的財務業績和運營結果產生重大不利影響。
作為一個公共實體，我們將投入大量資源來促進合規。
作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。近年來，與上市公司報告要求相關的法律、會計和其他費用大幅增加。我們預計，隨着與公司治理相關的要求，包括但不限於國家文書52-109的要求，成本可能會繼續增加。發行人在年度和中期申報文件中披露信息的證明國家儀器52-110-審計委員會和國家儀器58-101-披露企業管治常規.
我們的管理層和其他 人員將花費大量時間致力於法規合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度可能會讓我們獲得董事和高級管理人員責任險的難度和成本更高。
我們的測試，或我們獨立審計師隨後的任何測試，在過去和未來可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點。我們將產生大量的會計費用，並花費大量的管理努力來遵守財務報告要求的內部控制。我們目前沒有內部審計小組，我們預計將招聘更多具有適當上市公司經驗和技術會計知識的會計和財務人員。此外，如果我們不能及時遵守這些要求，或者如果我們或我們的獨立審計師發現我們對財務報告的內部控制存在被認為是重大弱點的缺陷，普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到適用證券監管機構的 制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。
會計準則從IFRS到美國GAAP的變化可能很難預測，並可能對我們 記錄和報告財務狀況和運營結果的方式產生不利影響。
我們歷來根據《國際財務報告準則》報告我們的財務狀況和經營結果。從我們截至2023年12月31日和截至2022年12月31日的財務報表開始，我們打算開始報告我們的財務狀況和根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)運營的結果，該原則由財務會計準則委員會(FASB？)定期修訂。因此，我們將不時被要求採用新的或修訂的會計準則或財務會計準則委員會發布的解釋。已經發布但尚未實施的會計聲明的估計影響將在我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)和SEDAR+的報告中披露。
我們的綜合財務報表是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的。IFRS和美國公認會計原則之間存在並可能繼續存在某些重大差異，包括但不限於與保險合同、投資、其他非金融資產和税收有關的會計和披露要求方面的潛在重大差異。因此，如果我們的歷史或未來財務信息和報告收益是根據美國公認會計準則編制的，那麼它們可能會有很大不同，您可能無法有意義地比較我們根據IFRS編制的歷史財務報表和我們未來根據美國GAAP編制的財務報表。從《國際財務報告準則》向《美國公認會計準則》的過渡 還可能增加我們公司向S支付的法律、審計、會計和財務合規成本，使某些活動更加困難、耗時或成本高昂，還可能給我們 公司的人員、系統和資源帶來不必要的壓力。
在過去，我們不得不重述我們之前發佈的合併財務報表，作為這一過程的一部分，我們發現截至2022年12月31日的財務報告披露控制和程序以及內部控制存在重大弱點。如果我們無法建立和保持有效的財務報告披露控制程序和內部控制，我們可能無法及時準確地報告我們的財務結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層(包括首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，結合我們的新審計師畢馬威有限責任公司對我們綜合財務報表的重新審計，我們確定，我們截至2022年9月30日、2022年12月31日和2021年12月31日期間的歷史綜合財務報表在許多領域需要調整，主要與選定金融工具(尤其是可轉換債務工具和認股權證估值)的會計處理以及它們作為負債和股東的分類有關。我們預計，截至2023年3月31日和2023年6月30日的歷史合併財務報表將需要進行類似的調整，並可能需要與即將對截至2024年3月31日和2024年6月30日的期間進行審查相關的其他期間進行類似的調整。由於這些重述，我們的管理層 重新評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的披露控制程序和內部控制的有效性。管理層的結論是，截至2022年12月31日，我們的披露控制和 程序無效，由於存在重大缺陷，我們對財務報告的內部控制截至2022年12月31日無效。
64
重大缺陷是財務報告的披露控制和程序以及內部控制方面的缺陷或缺陷的組合 因此，我們的年度或中期財務報表的重大錯報很有可能無法得到及時防止或發現。 有效的財務報告披露控制程序和內部控制對於我們提供可靠的財務報告和防止欺詐是必要的。具體地説，對國際會計準則第32號下的負債和權益的分類以及根據國際財務報告準則第13號對工具的估值審查不足。我們正在努力彌補這一重大弱點，但我們不能確定我們是否能夠及時或有效地這樣做。即使我們 能夠成功修復材料缺陷，我們也可能在未來發現更多的材料缺陷。
作為美國的報告發行人，我們必須遵守《交易法》、《2002年薩班斯-奧克斯利法案》(《薩班斯-奧克斯利法案》)的要求，如果我們在納斯達克上市，還必須遵守納斯達克的上市標準，其中包括(其中包括)我們對財務報告維持有效的披露控制程序和內部控制。我們正在繼續發展和完善我們的披露控制和其他程序，旨在確保我們在提交給美國證券交易委員會的報告中要求披露的 信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並確保根據交易所法案要求在報告中披露的信息得到積累並傳達給我們的管理層，包括我們的主要高管和財務官。
我們還在繼續改善對財務報告的內部控制。根據實施《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的《美國證券交易委員會》規則，在我們受到《交易法》的報告要求後，從我們的第二份Form 40-F年度報告開始，我們將被要求對我們的財務報告內部控制的有效性進行正式評估。為了在規定的時間內達到這一要求，我們將參與記錄和評估我們對此類規則下的財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄我們對財務報告的內部控制的充分性，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制的過程。儘管我們做出了努力，但仍存在風險，即我們無法在規定的時間內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求。此外，我們的測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後的測試，在過去和未來可能會揭示我們在財務報告的內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點。
任何未能實施和保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制，包括識別一個或多個重大弱點，都可能對我們及時準確報告我們的財務狀況和運營結果的能力產生不利影響，並可能導致投資者對我們的財務報表和報告的準確性和完整性失去信心，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。此外，如果我們的股票被批准在這樣的交易所、納斯達克和其他監管機構上市，我們可能會受到美國證券交易委員會的制裁或調查。我們還可能面臨訴訟或其他糾紛，其中可能包括援引證券法的索賠、合同索賠或因重述而產生的其他索賠，以及我們在披露控制和程序以及財務報告和財務報表編制方面的內部控制方面的重大弱點。截至本AIF日期，我們不知道有任何此類訴訟或糾紛。 但我們不能保證未來不會發生此類訴訟或糾紛。任何此類訴訟或糾紛，無論勝訴與否，都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得並維護專利和其他知識產權保護，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。
我們通常通過在美國和海外提交與我們的產品 候選產品、專有技術及其用途有關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利申請對我們的業務非常重要。我們還尋求通過從第三方獲取或授權相關已發佈專利或待處理的申請來保護我們的專有地位。
未決專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行 ，除非且直到此類申請頒發專利，且僅限於已發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。不能保證我們的專利申請或我們未來許可方的專利申請將導致頒發專利，或已頒發的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或 無效。
即使已頒發的專利後來也可能被發現無效或無法強制執行，或者可能會在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們和我們未來的許可人所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法 充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。這些不確定性和/或限制可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大的不利影響。
65
我們不能確定我們在美國的待決專利申請、相應的國際專利申請和某些外國領土上的專利申請，或我們未來許可人的權利要求，是否會被美國專利商標局(USPTO)、美國法院或外國專利局和法院視為可申請專利，我們也不能確定，如果受到挑戰，我們未來已頒發的專利中的權利要求不會被認定為無效或不可執行。
專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們未來的任何潛在合作伙伴都能成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：
| | 美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序性的、 文件、費用支付和其他規定，不遵守這些規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，並在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權； |
| | 專利申請不得導致專利被授予； |
| | 專利可能被質疑、宣佈無效、修改、撤銷、規避、被發現不可執行或 以其他方式可能不提供任何競爭優勢； |
| | 我們的競爭對手，其中許多人可能擁有比我們多得多的資源，其中許多人可能在競爭技術上進行了重大投資，他們可能尋求或已經獲得了專利，這些專利將限制、幹擾或消除我們製造、使用和銷售潛在產品候選產品的能力； |
| | 美國政府和國際政府機構可能面臨巨大壓力，要求其限制美國境內和境外對已被證明成功的療法的專利保護範圍，這是有關全球健康問題的公共政策問題；以及 |
| | 與美國法院支持的專利法相比，美國以外的國家的專利法對專利權人的優惠程度可能較低，從而使外國競爭對手有更好的機會創造、開發和營銷競爭對手的候選產品。 |
專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們和任何未來的許可人可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有 必要或可取的專利申請。我們或任何未來的許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果的可專利方面。
此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反此類協議並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。
考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。
如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。
生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請以及我們未來許可方的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他候選競爭產品商業化的專利。
此外，專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈前可以大幅縮小 ，其範圍在發佈後可以重新解釋。即使我們擁有或許可的專利申請在未來以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們擁有或許可的任何專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因第三方的挑戰而縮小範圍或使其失效。因此，我們不知道我們的候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護 。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利或我們未來許可方的專利 ，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或我們當前或未來許可人的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能 受到第三方向美國專利商標局提交現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查 (PGR)和當事各方審查(IPR)，或挑戰我們擁有或許可的專利權的其他類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品 。此外，我們的專利或我們當前或未來許可人的專利可能會受到授權後挑戰程序的影響，例如在外國專利局的異議，挑戰我們的發明優先權或與我們的專利和專利申請以及我們當前或未來許可人的專利有關的其他可專利性特徵。此類挑戰可能會導致專利權的喪失、排他性的喪失，或者專利主張的範圍縮小、失效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術或產品的專利保護期。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們的專利和專利申請或我們當前或未來許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。
66
知識產權不一定能解決我們的競爭優勢面臨的所有潛在威脅。
我們的知識產權未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
| | 其他公司可能能夠開發與我們的候選產品相似但不在我們擁有或許可的專利權利要求範圍內的產品； |
| | 我們或未來的許可人或合作者可能不是第一個做出我們擁有或許可的已頒發專利或專利申請所涵蓋的發明的人； |
| | 我們或我們當前或未來的許可人或合作者可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請 ； |
| | 其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術 而不侵犯我們的知識產權； |
| | 我們擁有或許可的未決專利申請可能不會導致已頒發的專利； |
| | 由於競爭對手的法律挑戰，我們擁有或許可的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行； |
| | 我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售； |
| | 我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術； |
| | 他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響；以及 |
| | 為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋這些知識產權的專利。 |
如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
事實可能證明，我們的專利權不足以阻礙競爭。
任何一項專利的壽命都是有限的，而且這些專利最終都會到期，我們不能確保正在處理的申請會被批准，或者我們會發現我們可以成功申請專利的新發明。此外，我們授予的任何專利都可能被有管轄權的法院裁定無效，這些專利也可能由有管轄權的法院以不直接涵蓋我們的候選產品的方式進行狹義解釋。此外，即使我們的專利被認為是有效的和廣泛解釋的，第三方也可能找到合法的方式通過圍繞我們的專利進行發明來與我們的候選產品競爭。最後，獲得新專利的過程漫長而昂貴，對被指控的侵權者強制執行專利權的過程也是如此。任何此類訴訟都可能耗時數年，耗資巨大，並會嚴重分散管理層的注意力。事實上，在美國和歐盟以外的某些司法管轄區，我們希望將我們的候選產品商業化，但這些司法管轄區在專利權執行方面存在前後不一致、相對鬆懈或效率低下的歷史。在這些司法管轄區，即使是一項有效的專利，其價值也可能有限。如果我們不能有效地實施我們的專利，將對我們在這些 司法管轄區將我們的候選產品商業化的能力產生有害影響。
我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。但是，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。美國國內和國外都有大量涉及生物製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局和/或相應的外國專利局提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請涉及材料、成分、配方、製造方法或處理方法。
67
隨着生物製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，因此在相關申請發佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的公司。此外， 由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前待批的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，很難識別可能與我們的技術相關的第三方專利權 ，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。也不能保證 沒有我們知道但我們認為與我們的業務無關的現有技術，但最終可能會發現這些技術限制了我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方提出的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並且可能：
| | 導致費用高昂的訴訟，可能造成負面宣傳； |
| | 轉移我們技術人員和管理人員的時間和注意力； |
| | 造成開發延遲； |
| | 阻止我們將我們的任何候選產品商業化，直到所聲稱的專利到期或在法庭上被認定為最終無效或未被侵權為止； |
| | 要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的； |
| | 使我們對第三方承擔重大責任；或 |
| | 要求我們簽訂版税或許可協議，這些協議可能無法以商業上的合理條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的技術。 |
儘管截至本AIF之日，沒有第三方聲稱我們侵犯了我們的專利，但其他人可能持有可能阻止我們候選產品上市的專有權 。第三方可能會針對我們的任何候選產品提出專利侵權索賠。任何針對我們要求損害賠償的專利相關法律訴訟，以及 試圖禁止與我們的候選產品、治療適應症或工藝有關的商業活動的法律行動，都可能使我們承擔重大損害賠償責任，包括如果我們被確定為故意侵權，則賠償三倍，並要求 我們獲得製造或營銷我們的候選產品的許可證。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。侵權的發現可能會阻止我們將計劃中的產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將從我們的業務中大量分流 員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們無法確定是否可以重新設計我們的產品 候選產品、治療適應症或流程以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中的不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和 商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能導致負面宣傳，並可能禁止我們 營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。
對我們提出索賠的各方可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們可能擁有更多的資源。此外，由於知識產權訴訟或行政訴訟需要大量的發現，因此我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
我們可能無法通過收購和許可證內 成功獲取或維護我們的候選產品的必要權利。
由於我們的開發計劃未來可能需要使用由第三方持有的專有 權利，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、許可或使用這些第三方專有權利的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。許可和收購第三方知識產權是一個競爭領域，一些更成熟的公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利分配或許可給我們。我們也可能無法按照商業上合理的條款許可或獲取第三方知識產權，或允許我們的投資獲得適當回報，或者根本不能。即使我們 能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們授權的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源 來開發或許可替代技術，以建立或保持我們在市場上的競爭地位。如果我們無法成功獲得所需的第三方知識產權或保持現有的 知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
68
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們未來的許可方專利的訴訟， 這可能是昂貴、耗時且不成功的。此外，如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，我們已頒發的專利或我們當前或未來的許可方專利可能被認定為無效或不可強制執行。
競爭對手可能會侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求 提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的或許可中的專利無效、 不可執行和/或未被侵犯。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品的專利，被告可以反訴 我們的專利或我們未來許可人的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏充分的書面描述、不能實施或明顯類型的雙重專利。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。
我們的專利權可能會受到優先權、有效性、發明權、所有權和可執行性的爭議。第三方也可以向美國專利商標局或海外專利局提出類似的無效索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、PGR、IPR、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如反對程序)。在法律上斷言無效和/或不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定不存在使現有技術無效的 ，而我們、我們未來的許可人和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。也不能保證不存在我們所知道的、但我們認為不會影響我們的專利和專利申請或我們未來許可人的專利和專利申請中的索賠的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。如果第三方以無效或不可強制執行的法律斷言取勝，我們將失去對我們的技術或平臺或我們可能開發的任何候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失 將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
此外，如果我們的專利和專利申請或我們當前或未來許可方的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或 商業化當前或未來的候選產品。
即使解決方案對我們有利，但與我們 知識產權相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損 ，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些 競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財力。專利訴訟或其他訴訟程序的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。
此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的發現 ，因此在此類訴訟或其他程序中，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。
此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。 第三方可能擁有阻止我們營銷我們自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術的專利。
知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。
在任何知識產權訴訟過程中，可能會有關於訴訟啟動的公告，以及聽證會的結果、動議的裁決和其他臨時程序或訴訟的發展。如果證券分析師或投資者認為這些公告是負面的，我們現有候選產品、經批准的產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。此類聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
派生程序可能是確定發明優先權所必需的，不利的 結果可能要求我們停止使用相關技術或嘗試從勝利方獲得權利許可。
派生 由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的訴訟程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們未來許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果 可能要求我們停止使用相關技術或嘗試從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對派生程序的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們 籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的開發計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。
69
我們可能無法識別相關第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或 過期，這可能會對我們開發和營銷我們的產品和候選產品的能力產生不利影響。
我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是或將是完整或徹底的，我們也不能確定我們已經或將識別美國和國外與我們當前和未來的產品和候選產品的商業化有關或必要的 每個第三方專利和未決專利申請。美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月才公佈，這一最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由其他人提交的。專利權利要求的範圍由法律解釋、專利權利要求的文字、專利中的書面披露和專利S的起訴歷史確定。我們對專利或未決專利申請的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們的產品營銷能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品或候選產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測正在申請專利的第三方S是否會提出相關範圍的權利要求。我們對我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期的確定可能是不正確的，我們可能會 錯誤地得出第三方專利無效、不可執行或未被侵犯的結論。如果我們不能識別並正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的產品和候選產品的能力造成負面影響。如果我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。此外，由於已發佈的專利申請的權利要求在發佈和授予專利之間可能會發生變化，因此可能會有已發佈的 專利申請最終可能會發布我們侵犯的權利要求。隨着市場競爭對手數量的增長和這一領域專利獲髮量的增加，專利侵權索賠的可能性也隨之升級。此外， 近年來，非執業實體的個人和團體，通常稱為專利流氓，購買了專利和其他知識產權資產，目的是 提出侵權索賠，以求達成和解。我們可能會不時收到恐嚇信、通知或許可邀請，或者我們的產品和業務運營侵犯了 或侵犯了他人的知識產權。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們還可能被暫時或永久禁止將我們的任何候選產品商業化，這些產品被認為是侵權的。如果可能，我們還可能被迫重新設計候選產品或服務，以便我們不再侵犯第三方知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。
美國專利法或其他國家/地區法律的更改或其解釋可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和實施藥品專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。
假設滿足可專利性的其他要求，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人享有專利，而在美國以外，最先提出專利申請的人享有專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》)，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設滿足其他可專利性要求 ，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方 因此，在我們面前的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出該發明之前就已經做出了該發明。這要求我們瞭解從發明到專利申請的提交時間。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明。
美國發明法還包括了幾項重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也影響了專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方抗議和向美國專利商標局提交先前技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序攻擊專利有效性的額外程序，包括授權後審查，各方間審查和派生程序。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利主張無效所需的證據標準， 第三方可能會在USPTO訴訟中提供足以使USPTO裁定權利主張無效的證據，即使如果在地區法院訴訟中首次提交相同的證據將不足以使主張無效。 相應地，第三方可能會嘗試使用USPTO程序來使我們擁有的和授權中的專利主張無效，而如果第三方首先作為 被告在地區法院訴訟中提出質疑，這些專利主張不會無效。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。
70
有關生命科學領域某些發明的可專利性的美國法律是不確定和迅速變化的，這可能會對我們現有的專利或我們未來獲得專利的能力產生不利影響。近年來，美國最高法院和聯邦法院對幾個專利案件做出了裁決，這些案件影響了與生命相關的某些發明或發現的可專利性範圍，包括在某些情況下縮小專利保護範圍或在某些情況下削弱專利所有者的權利。這些決定的趨勢，以及USPTO正在實施的專利性要求的變化，可能會使我們越來越難以獲得和維護我們產品的專利，並可能危及或以其他方式縮短專利期， 縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的組合也帶來了關於一旦獲得專利後的 價值的不確定性。
根據美國國會、美國聯邦法院、USPTO或外國司法管轄區類似機構未來的行動和/或決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有專利和我們未來可能獲得或 許可的專利的能力。
同樣，其他國家/地區或司法管轄區專利法律和法規的變化或執行它們的政府機構的變化，或相關政府機構執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已許可或可能在未來獲得的專利的能力。例如，從2023年6月1日開始，歐洲專利申請和專利可能受到統一專利法院(UPC)的管轄。此外，在授予專利後，歐洲專利申請將有權成為單一專利，受UPC的管轄。統一專利和統一專利是歐洲專利實踐中的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，因此沒有法院的先例，增加了UPC中任何訴訟的不確定性。
2012年，通過了歐盟專利包(EU Patent Package)條例，目的是為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲UPC。歐盟專利套餐已於2023年6月1日起實施。因此，所有歐洲專利，包括那些在歐盟專利包批准之前發佈的專利，現在默認情況下自動屬於UPC的管轄範圍。目前尚不確定UPC將如何影響生物技術和製藥行業中已授予的歐洲專利。如果我們的歐洲專利申請被髮布，可能會在UPC中受到挑戰。在統一專利委員會存在的頭七年裏，統一專利委員會的立法允許專利所有者選擇其歐洲專利不受統一專利委員會管轄。我們可能會決定從UPC中退出我們未來的歐洲專利，但這樣做可能會阻止我們實現UPC的好處。此外，如果我們不符合UPC規定的所有選擇退出的手續和要求，我們未來的歐洲專利可能仍處於UPC的管轄範圍內。UPC將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，集中撤銷我們的 歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品 商業化的能力產生實質性的不利影響，因為競爭加劇，從而對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生影響。
我們可能會受到質疑我們的專利、我們許可的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們還可能面臨前僱員或其他第三方對我們的專利、我們許可的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層和其他 員工的注意力。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然有效期通常為自其在美國最早的非臨時申請日期起計 20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們產品的候選專利 ，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能無法為我們提供足夠的權利來阻止他人將與我們相似或相同的產品商業化。 如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到不利影響。
我們可能無法在世界各地保護或執行我們的知識產權。
雖然我們在美國、加拿大和其他國家的專利申請和專利正在審批中，但在全球所有國家/地區對我們計劃中的所有產品進行 專利和商標的申請、起訴和保護將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家/地區的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的候選產品競爭，我們的專利、我們未來許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
71
許多公司在保護和捍衞外國司法管轄區的知識產權方面遇到了嚴重的問題。許多國家/地區的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，特別是與藥品相關的保護，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或未來的許可方專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利或我們未來許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請或我們未來許可人的專利申請可能面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外， 許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。此外，美國和其他國家(如俄羅斯和烏克蘭衝突)的地緣政治行動可能會增加圍繞起訴或維護我們的專利申請或任何未來許可方的申請，以及維護、執行或保護我們已發佈的專利的不確定性和成本，這可能會損害我們的知識產權競爭地位。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求 ，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
在我們的專利和/或申請以及我們未來許可人的專利和/或申請的生命期內，定期維護費、續期費、年費和各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請的生命期內的不同時間點支付給美國專利商標局和各個外國專利局。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請聲譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守，在許多情況下，可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式糾正疏忽。但是，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生重大的不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們打算使用註冊或未註冊的商標或交易名稱來品牌和營銷我們自己和我們的產品。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些 商標和商品名稱的權利，我們需要這些商標和商品名稱來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊商標或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能 對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到重大不利影響，損害我們的業務和競爭地位。
此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。第三方對我們 機密專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成果，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。
儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明轉讓協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，並且 任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，因此我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲取此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們 以其他方式失去對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們無法阻止向 第三方披露與我們的技術相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這將損害我們保護我們權利的能力，並對我們的業務產生重大不利影響。如果我們不在發佈之前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。
72
我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工、獨立承包商或顧問 錯誤地使用或披露了所謂的機密信息或商業機密。
我們已經並可能在未來簽訂保密和保密協議，以保護第三方的專有地位，如外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問、潛在合作伙伴和其他第三方。如果第三方聲稱我們或我們的員工無意中或以其他方式違反了協議，並使用或泄露了第三方專有的商業祕密或其他信息，我們可能會受到訴訟。對這類問題的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並從我們的業務中大量轉移員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。未能針對任何此類索賠進行抗辯可能會使我們承擔重大的金錢損失責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護， 訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理團隊和其他員工的注意力。
對我們提出索賠的當事人 可能比我們更有效地承擔複雜知識產權訴訟的費用，因為他們可能擁有更多的資源。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，因此我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。
我們可能會受到以下指控的影響：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工、獨立承包商或顧問錯誤地使用或披露了其前僱主的所謂機密信息或商業機密。
就像生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用個人並聘用顧問提供服務，這些顧問以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，他們以前可能曾向或目前可能向其他生物技術或製藥公司提供諮詢服務。我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。其中一些人，包括我們的高級管理層成員，簽署了所有權、保密和競業禁止協議，或類似的協議，與之前的工作有關。儘管我們盡合理努力確保我們的員工、獨立承包商和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會因疏忽或以其他方式使用或泄露任何此類前僱主、客户或第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。這些和其他有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似於上述侵權指控的負面影響 。
可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致巨大的成本，並分散我們的管理團隊和其他員工的注意力。
我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的所有權的索賠。
我們可能會受到前員工、顧問、合作者或其他第三方作為發明人、共同發明人或商業祕密所有者在我們的專利權、商業祕密或其他知識產權中的利益的索賠。例如，我們可能因參與開發我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能需要通過訴訟來對抗挑戰我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的這些索賠和其他索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的人員或知識產權，例如對我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術非常重要的獨家 所有權或知識產權使用權。此類知識產權可以授予第三方，我們可能被要求 從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們開發和商業化我們的技術和候選產品的權利可能在一定程度上受制於其他人授予我們的任何未來許可證的條款和條件。
我們未來可能會與其他公司簽訂許可協議，以推進我們現有或未來的研究，或者 允許將我們現有或未來的候選產品商業化。這些許可證可能不會提供在所有相關使用領域以及我們希望在未來開發或商業化我們的技術和產品的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。
73
此外，根據任何此類許可協議的條款，我們可能無權 控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方許可的技術。在這種情況下，我們無法確定這些專利和專利申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。如果我們未來的許可方未能起訴、維護、強制執行和保護此類專利或專利申請，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化受此類許可權利約束的任何未來候選產品的權利可能會受到不利影響。
我們未來的許可方可能依賴第三方顧問或協作者，或依賴第三方的資金，因此我們未來的許可方不是我們許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們未來授權專利的所有權，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手則可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能無法 以合理的成本或合理的條款獲得許可證(如果有的話)。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術 。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能不可行 。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們 不能保證不存在可能針對我們當前的技術、製造方法、候選產品或未來的方法或產品強制實施的第三方專利，從而導致禁止我們的 製造或未來銷售，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。
如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與未來許可方的業務關係受到 中斷，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
根據許可協議，我們與我們未來的許可方之間可能會發生關於知識產權的糾紛，包括：
| | 根據許可協議授予的權利範圍以及其他與解釋相關的問題； |
| | 我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了許可方不受許可協議約束的知識產權 ； |
| | 我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利； |
| | 我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務； |
| | 我們轉讓或轉讓許可證的權利； |
| | 由我們未來的許可人和我們及其合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及 |
| | 專利技術發明的優先權。 |
此外，我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款 可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外， 如果未來我們許可的知識產權糾紛妨礙或削弱我們以商業上可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
儘管我們盡了最大努力，我們未來的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了許可協議，因此可能會 終止許可協議，從而喪失我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果這些許可內終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品推向市場。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
74
我們某些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方 。
雖然我們通常尋求獲得控制與我們的候選產品相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的候選產品相關的專利和專利申請的提交和起訴活動可能由我們未來的許可方或合作伙伴控制。如果我們未來的任何許可方或協作合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請，包括支付適用於我們候選產品的所有專利費用，我們可能會失去知識產權權利或與這些權利相關的專有權，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止 競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制我們向第三方授權的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能因我們的被許可人、我們未來的許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行為或不作為而受到不利影響或損害。
與營銷、報銷、醫療法規和持續法規合規相關的風險
如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們很難銷售任何候選產品或療法盈利。
如果獲得批准，我們的候選產品能否成功， 取決於第三方付款人(包括政府機構)是否提供足夠的保險和報銷。與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。覆蓋範圍可能比FDA或其他司法管轄區類似監管機構批准治療藥物的目的更有限。
在美國和其他一些司法管轄區，為患者提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如美國的Medicare和Medicaid)和商業付款人的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。
政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物和治療以及報銷金額。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人支付者通常遵循CMS的覆蓋決定。其他司法管轄區 設有機構，如英國國家健康與護理卓越研究所，評估療法的使用和成本效益，這會影響這些司法管轄區的藥物利用率和價格。
75
在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策 。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持 科學、臨牀和成本效益的數據，以便逐個付款人使用我們的產品，但不能保證獲得承保和充分的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率也可能不足以使我們維持足以實現或維持盈利的定價，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。
我們打算尋求批准在不同的司法管轄區銷售我們的候選產品，這些司法管轄區可能包括美國、加拿大和其他選定的外國司法管轄區。如果我們的候選產品在這些司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。我們候選產品的市場接受度和銷售情況將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。因此，即使我們獲得監管部門批准的產品獲得了有利的承保範圍和 報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。
我們與醫療保健提供者和醫生以及第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和 濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。
美國、加拿大和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦 和處方我們獲得市場批准的任何候選產品時扮演主要角色。如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規。特別是，我們候選產品的研究，以及醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會 限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他業務或財務安排。
可能影響我們運營能力的適用的美國聯邦、州和其他醫療法律法規包括但不限於：
| | 聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體故意 並故意索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式誘導或獎勵，或作為回報，推薦個人，或購買、租賃、訂購、安排或推薦任何商品、設施、物品或服務，以根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)進行全部或部分付款。 個人或實體在不實際瞭解法規或沒有違反法規的具體意圖的情況下，可能被判違反法規。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。此外，法院還發現，如果重新計酬的一個目的是誘導轉診，則違反了聯邦反回扣法規。每一次違規行為都會受到鉅額的民事和刑事罰款以及懲罰，外加高達所涉薪酬的三倍、監禁和被排除在政府醫療保健計劃之外。此外，就《虛假索賠法案》(FCA)而言，向任何聯邦醫療保健計劃提交的付款索賠，如果包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務，則構成虛假或欺詐性索賠。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理等人之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴； |
| | 聯邦民事和刑事虛假報銷法，包括FCA和民事罰款法，禁止個人或實體在知情的情況下提出或導致提交虛假、虛構或欺詐性的索賠，以向Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃付款或批准；故意製作、使用或導致製作或使用虛假、虛構或欺詐性索賠或向聯邦政府支付或傳輸金錢或財產的義務；或故意隱瞞或故意和 不當逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。索賠包括物品或服務的索賠 |
76
| 違反聯邦反回扣法規構成FCA下的虛假或欺詐性索賠。如果製造商被認為導致提交虛假或欺詐性索賠，則即使他們沒有直接向政府付款人提交索賠，也可以根據FCA承擔責任。FCA還允許充當舉報人的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反FCA，並參與任何金錢追回或和解。當實體被確定違反了FCA時，政府可以對每個虛假索賠處以民事罰款和懲罰，外加三倍的損害賠償，並將該實體排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外； |
| | HIPAA制定了額外的聯邦刑事法規，禁止故意執行或 試圖執行欺詐任何醫療福利計劃（包括私人第三方支付人）的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲取任何醫療福利計劃擁有或 保管或控制的任何金錢或財產，而不管付款人（例如，公共或私人），以及明知和故意偽造、隱藏或以任何詭計或手段掩蓋重要事實，或作出任何重大虛假、 虛構或欺詐性陳述或陳述，或作出或使用任何虛假書面或文件，以包含任何重大虛假虛假或欺詐性陳述或條目，與醫療福利的交付或支付， ，與醫療保健有關的項目或服務。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體在不實際瞭解法規或具體 違反法規的情況下，可被判犯有違反HIPAA欺詐條款的罪行； |
| | 經HITECH修訂的HIPAA及其各自的實施條例，除其他事項外，對某些承保醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健交換所(稱為承保實體)及其各自的業務夥伴施加了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的某些要求，即代表承保實體創建、接收、維護、傳輸或獲取受保護健康信息的獨立承包商或代理 。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修改了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴及其涵蓋的分包商，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起損害賠償民事訴訟或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並要求律師支付與提起聯邦民事訴訟相關的費用和費用。此外，還有其他聯邦、州和非美國法律在某些情況下管理健康和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，因此使合規工作複雜化； |
| | 聯邦政府醫生付費陽光法案，根據ACA創建，經《2010年醫療保健和教育協調法案》及其實施條例，其中要求藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商在聯邦醫療保險、醫療補助或兒童S健康保險計劃(某些例外情況除外)下可以支付的，每年向CMS報告與直接或間接付款和其他價值轉移有關的信息，這些信息涉及向醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生提供者，如醫生助理和執業護士，以及教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。 |
| | 聯邦價格報告法，要求製造商計算複雜的定價指標並向 政府項目報告，這些報告的價格可用於計算經批准的產品的報銷和/或折扣； |
| | 聯邦消費者保護和不正當競爭法，對市場活動和可能損害消費者的活動進行廣泛監管；以及 |
| | 類似的美國州、地方和外國法律法規，例如州反回扣和虛假索賠 法律，可能適用於銷售或營銷安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，並且可能比聯邦同等法律範圍更廣；州和外國法律，要求製藥公司遵守聯邦政府頒佈的S自願合規指南和其他相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項，包括2003年4月的《藥品製造商監察長合規計劃指南》和/或《美國製藥研究和製造商與醫療保健專業人員互動準則》；州和外國法律，要求藥品製造商報告與以下方面有關的信息 |
77
| 向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價；要求藥品銷售代表註冊的州和當地法律；以及管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，其中一些法律在某些情況下可能比美國的法律(如通過了2018年5月生效的一般數據保護 法規的歐盟)更嚴格，而且可能存在重大差異，而且往往不會受到HIPAA的先發制人，從而使合規工作複雜化。 |
醫藥產品的分銷須遵守額外的要求和規定，包括廣泛的記錄保存、許可證、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。
上述每一項法律的範圍和執行情況都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。確保業務安排符合適用的醫療法律，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，成本高昂，並可能分散公司對業務的注意力。
政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務做法，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規或判例法。如果發現我們的業務違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大制裁，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、名譽損害、 被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃之外、合同損害和對我們業務的削減或限制，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，則我們將面臨額外的報告義務和監督。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的處罰。任何違反這些法律的行為，即使辯護成功，也可能導致製藥商招致鉅額法律費用 ，並分散S管理層對業務運營的注意力。此外，任何候選產品在其他國家/地區的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法的外國等價物 以及其他外國法律的約束。所有這些都可能損害我們的業務運營能力和財務業績。
我們的 員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和 要求。
我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動的風險。這些各方的不當行為可能包括未能遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。這些各方的不當行為還可能涉及對臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，這可能會導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或 維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、 被排除在參與政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及削減或重組我們的業務。
我們的研發活動可能會受到 動物試驗限制的影響或延遲。
某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些團隊的活動取得成功，我們的研發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。
正在進行的醫療立法和監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
美國、加拿大和外國法規、法規的變化或對現有法規的解釋 可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)更改我們的製造安排；(Ii)添加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或 (Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
在美國和一些外國司法管轄區，已經並可能繼續有許多關於醫療保健系統的立法倡議和法規改革，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健成本。例如，2010年3月，ACA頒佈， 極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到更低成本的生物仿製藥的潛在競爭，擴大了符合340B藥品折扣計劃資格的實體類型；引入了一種新的方法，根據該方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下的回扣；增加了製造商在醫療補助藥物回扣計劃下的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的護理組織登記的個人； 建立了對某些品牌處方藥的製造商的年費和税收；創建了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃，製造商必須同意提供50%(根據2018年兩黨預算法案 增加到70%，自2019年起生效)銷售點在承保空白期內，向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的折扣，作為製造商S門診藥品承保的條件。
78
根據聯邦醫療保險D部分；併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供激勵。
自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還將對ACA提出更多挑戰和修正案。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。其他立法變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法案，每財年向提供者支付的醫療保險總金額減少高達2%，由於隨後的立法 修正案將一直有效到2032年。此外，政府最近加強了對藥品製造商為其上市產品定價的方式的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃 藥品報銷方法。
此外，自《ACA》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改，包括：
| | 2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到 五年。 |
| | 2017年4月13日，CMS發佈了一項最終規則，允許各州在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面有更大的靈活性 ，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。 |
| | 2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。由於《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。 |
| | 2019年5月23日，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日起對B部分藥物使用階梯療法 。 |
| | 2019年12月20日，前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税，使之成為法律。不可能確定未來是否會開徵類似的税。 |
79
根據2021年《美國救援計劃法案》，取消了製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税 計劃退税的法定上限。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的返點，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》(IRA)，其中包括對製藥業和Medicare受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府就某些高價單一來源Medicare藥物的最高公平價格進行談判，對未遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰和消費税 ，要求所有Medicare B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則有限的例外，以及重新設計Medicare D部分以降低 受益人的自付處方藥成本等變化。****允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。HHS已經並將繼續在實施這些 計劃時發佈和更新指導，儘管****可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚****將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。IRA還將針對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼 延長至2025年，並從2025年開始消除Medicare Part D計劃下的甜甜圈漏洞，方法是顯著降低受益人的最高自付成本 並通過新建立的製造商折扣計劃。包括製藥公司和美國製藥研究和製造商在內的多個行業利益相關者已對聯邦政府提起訴訟，聲稱《降低通脹法案》中的價格談判條款違憲。此外，為了響應拜登政府2022年10月發佈的S行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告， 概述了CMS創新中心將測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會被用於未來的任何醫療改革措施。這些司法挑戰、立法、行政和行政行動以及政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。成本控制措施的實施，包括《通脹降低法案》中的處方藥條款，以及其他醫療改革，可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。遵守任何新的法律和法規變化都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。
這些法律和法規可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家/地區進口和批量購買。例如，美國食品和藥物管理局最近授權佛羅裏達州從加拿大進口某些處方藥，為期兩年，以幫助降低藥品成本，前提是佛羅裏達州S醫療保健局 管理局符合美國食品和藥物管理局提出的要求。其他州可能會效彷彿羅裏達州的做法。對第三方付款人支付金額的法律強制價格控制或其他覆蓋範圍或訪問限制可能會損害我們的業務、 運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將是
80
包括在其處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們成功商業化的候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。
我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能 限制州和聯邦政府涵蓋特定醫療產品和服務的範圍，並可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。這可能會導致對我們開發的任何候選產品的需求減少，或者可能導致額外的定價壓力。
我們無法預測美國未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的 要求或政策，或者如果我們或此類第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。
與我們的證券有關的風險
普通股的市場價格可能會波動。
普通股的市場價格可能會因與我們的業務相關的各種因素而波動 ，包括：
| | 我們或我們的競爭對手發佈的新產品、候選產品或現有產品的新用途、重大合同、商業關係或資本承諾以及這些推出或宣佈的時間； |
| | 我們的任何合作伙伴對他們正在開發的候選產品採取的行動，包括 關於臨牀或監管決定或我們合作的發展的公告； |
| | 與使用我們的任何產品和候選產品相關的出乎意料的嚴重安全問題； |
| | 我們候選產品的臨牀試驗結果為陰性或不確定，導致決定或要求進行額外的臨牀前測試或臨牀試驗，或導致終止候選產品的繼續開發； |
| | 我們候選產品的臨牀試驗延遲； |
| | 未能獲得或延遲獲得或維持監管部門的產品批准或許可； |
| | 不利的監管或報銷公告； |
| | 我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作、許可證、合資企業或資本承諾； |
| | 我們努力發現或開發更多候選產品的結果； |
| | 我們對第三方的依賴，包括我們的合作者、CRO、臨牀試驗贊助商和臨牀研究人員； |
| | 加拿大、美國或其他國家的法規或法律發展； |
| | 與專利申請、已頒發專利或其他專有權利有關的發展或爭議； |
| | 關鍵人員的招聘或離職； |
| | 與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平； |
| | 證券分析師對財務結果、發展時間表或建議的估計的實際或預期變化 ； |
| | 我們或競爭對手的財務業績的實際或預期季度差異； |
| | 我們、我們的內部人或我們的股東未來出售普通股以及普通股的總交易量； |
| | 改變醫療保健支付制度的結構； |
| | 開始訴訟或我們參與訴訟； |
| | 一般經濟、行業和市場狀況； |
81
| | 製藥和生物技術行業的市場狀況以及可能與我們的經營業績或競爭對手的經營業績無關的其他因素，包括類似公司的市場估值變化；以及 |
| | 本文件中描述的其他因素風險因素？部分。 |
這些和其他因素對多倫多證券交易所普通股或我們未來上市的任何其他交易所的市場價格的影響無法預測，例如納斯達克(如果普通股在該交易所上市)。不能保證普通股的市場價格在未來不會出現重大波動，包括與我們的業績無關的波動。
投資者可能會失去他們的全部投資。
對普通股的投資是投機性的，可能導致投資者S失去對本公司的全部投資。只有在高風險投資方面經驗豐富且能夠承受全部投資損失的投資者才應考慮投資本公司。
我們沒有分紅的歷史。
到目前為止，我們還沒有就已發行的普通股支付任何股息。我們目前打算保留未來的收益，為我們業務的運營、發展和擴張提供資金。我們預計在可預見的未來不會向普通股支付現金股息。支付股息的任何決定將由本公司董事會(董事會)自行決定，並將取決於本公司S的收益、財務要求和當時存在的其他條件，包括根據任何有效的信貸協議可能對支付股息的限制。
我們現有的高管和董事擁有相當大比例的普通股，並可能對提交給我們股東審批的事項產生重大影響。
截至2023年9月30日，我們的高管和董事擁有約9.68%的已發行普通股。因此，如果這些股東一起行動，可能會對所有需要我們股東批准的事項產生重大影響，包括董事選舉和合並或其他業務合併交易的批准。這些股東的利益可能並不總是與我們的利益或其他股東的利益一致。這也可能會阻止或阻止其他股東可能認為符合其最佳利益的主動收購建議或對普通股的收購要約。
我們的現有股東未來出售普通股可能會導致我們的股價下跌。
在遵守適用證券法的前提下，我們的高級管理人員、董事和大股東未來可以出售部分或全部普通股。無法預測未來出售普通股將對不時盛行的普通股的市場價格產生的影響 。然而，我們的高級管理人員、董事和主要股東未來出售大量普通股，或認為可能發生此類出售，可能會對普通股的現行市場價格產生不利影響。
我們未來需要籌集更多資金，這可能會稀釋我們的股本。
我們的章程和章程(章程)允許發行無限數量的普通股。未來發行普通股將導致對現有股東的稀釋。此外，未來向公開市場出售普通股可能會降低市場價格，這可能會給我們的股東帶來損失。我們可能會根據多倫多證券交易所和納斯達克(如果適用)的政策，不時發行股票期權以購買額外的普通股。這些普通股中的大多數，包括將在行使期權時發行的普通股，都可以自由交易，或者在四個月的限制期後可以自由交易。向公開市場出售大量普通股，甚至市場認為可能發生這種出售，可能會降低普通股的市場價格。
82
如果證券或行業分析師沒有發表關於我們的研究報告，或者發表了關於我們、我們的業務或我們的市場的不準確或不利的研究報告，或者如果他們對我們的普通股提出了相反的建議，我們普通股的交易價或交易量可能會下降。
普通股交易市場將在一定程度上受到證券或行業分析師可能發佈關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告的影響。如果一名或多名證券分析師以不利評級啟動研究，或下調我們的普通股評級，提供關於我們競爭對手的更有利的推薦，或發佈關於我們業務的不準確或不利的研究，我們的普通股價格可能會下跌。如果很少有證券分析師開始報道我們，或者如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告 ，我們可能會失去在金融市場的可見度，對我們證券的需求可能會減少，這反過來可能會導致我們普通股的價格和交易量下降。
83
任何優先股的發行可能會使另一家公司難以收購我們，或者可能對我們普通股的持有者產生不利影響，這可能會壓低我們普通股的價格。
董事會有權發行優先股及釐定優先股的優先股、限制及相對權利，以及釐定組成任何系列的股份數目及該等系列的名稱，而無須股東作出任何進一步表決或 行動。我們的優先股可能會以清算、股息和其他高於我們普通股權利的權利發行。優先股的潛在發行可能會推遲或阻止控制權的變更，阻止以高於市場價的溢價收購我們的普通股，並對我們普通股持有人的市場價格和其他權利產生不利影響。
我們的常備文件允許我們在沒有額外股東批准的情況下發行無限數量的普通股。
我們的條款允許我們發行無限數量的普通股。我們預計未來會不時增發普通股 。在符合多倫多證券交易所及納斯達克(如適用)的規定下，吾等發行額外普通股將無須獲得股東批准。任何進一步發行普通股將導致對現有股東的立即稀釋，並可能對其所持股份的價值產生不利影響。
籌集額外的 資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。我們被授權發行無限數量的普通股 。債務融資和優先股權融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。
如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們未來的收入來源、候選產品、研究計劃、知識產權或專有技術的有價值的 權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們可接受的條款下通過股權或債務融資或其他安排籌集更多資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們可能更願意自己開發和營銷的候選產品的權利，或者以不如我們選擇的優惠條款。
此外，我們擁有代表在歸屬時獲得普通股的權利的已發行股票期權和行使股票 期權以及普通股可行使的已發行認股權證。根據我們修訂計劃的條款，我們根據該計劃可授予的普通股數量將在普通股發行結束時自動增加，使根據修訂計劃可保留供發行的普通股總數等於我們已發行普通股的18.5%。此外，我們有未償還的可轉換債券，可根據持有人的選擇轉換為普通股 ，我們的子公司EupraxiaPharma擁有無投票權的B類已發行股票，可隨時根據持有人的選擇轉換為普通股。行使購股權及認股權證、轉換該等可換股債務及交換該等B類股份，以及其後在公開市場轉售該等普通股，可能會對普通股的現行市價及我們在未來以我們認為適當的時間及價格籌集股本的能力造成不利影響。我們還可能在未來作出承諾，這將需要發行額外的普通股，我們預計將授予額外的股票期權。本公司庫房發行任何普通股將導致現有股東在本公司的權益立即稀釋。
84
我們有認股權證、可轉換債券和一家子公司的股份可兑換普通股 流通股，在每種情況下，如果分別行使、轉換或交換，都可能導致現有股東的稀釋。
我們有普通股可行使的已發行認股權證。此外，我們還有未償還的可轉換債券，可轉換為普通股。此外，我們的子公司EupraxiaPharma擁有無投票權的B類流通股，可以兑換成普通股。行使該等認股權證、轉換該等可換股債務及交換該等B類股份，以及其後在公開市場上轉售該等可根據該等認股權證發行的普通股，可能會對當時的市價及我們日後以其認為適當的時間及價格籌集股本的能力造成不利影響。我們還可能在未來作出承諾，這將需要發行額外的普通股，我們可能會授予額外的認股權證或股票期權。我們庫房的任何股票發行都將導致現有股東在我們的權益立即被稀釋。
我們的普通股的流動性可能有限。
我們的股東可能無法在不大幅降低普通股價格的情況下向公開交易市場出售大量普通股，或者根本不能。不能保證普通股將在交易市場上有足夠的流動性，也不能保證我們將繼續滿足多倫多證交所的上市要求，實現並保持在納斯達克上市(如果我們的普通股在該交易所上市)，或在任何其他證券交易所實現或維持上市。
我們不能向您保證，如果普通股上市，納斯達克普通股市場將會活躍。
我們的普通股目前在多倫多證交所上市，代碼為ERPX。我們已申請將我們的普通股在納斯達克上市，代碼為EPRX EPRX，納斯達克正在審查這一申請。然而，此前納斯達克上還沒有普通股的公開交易市場。我們不能向您保證，如果我們完成普通股在納斯達克的上市，我們將在納斯達克完成普通股的上市，普通股的上市將保持，普通股的交易市場將在納斯達克或其他地方發展，或者任何市場如果發展，任何市場都將持續。 因此，我們不能向您保證任何交易市場的流動性，您在需要時出售普通股的能力，或您的股票可能獲得的價格。
美國投資者可能無法獲得針對我們的民事責任的執行。
投資者根據美國聯邦或州證券法執行民事責任可能會受到以下事實的不利影響：我們受《商業公司法》(不列顛哥倫比亞省)，我們的大多數管理人員和董事是加拿大居民或以其他方式居住在美國以外，並且他們的全部或很大一部分資產和我們的大部分資產位於美國以外。根據美國聯邦證券法或美國任何州證券法的民事責任條款，投資者可能無法在美國境內向我們的某些董事和高級管理人員送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的針對我們或我們的某些董事和高級管理人員的判決。
對於美國法院僅根據美國聯邦或州證券法的民事責任條款作出的判決是否可以在加拿大針對我們或我們的董事和高級管理人員執行，存在一些疑問。是否可以在加拿大對我們或我們的董事和高級管理人員提起原始訴訟，以執行僅基於美國聯邦或州證券法的責任，也存在疑問。
作為外國私人發行人，我們受到與美國國內發行人不同的美國證券法律和規則的約束，這可能會限制我們的美國股東公開獲得的信息。
根據適用的美國聯邦證券法，我們 是一家外國私人發行人，因此，如果我們未來受到此類要求的約束，我們將不會被要求遵守修訂後的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求，以及相關規則和 規定。因此，我們不會像美國國內發行人那樣向美國證券交易委員會提交相同的報告，儘管我們將被要求向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提交根據加拿大證券法我們必須在加拿大提交的持續披露文件。此外，我們的高級管理人員、董事和主要股東將不受交易法第16條的報告和短期迴旋利潤回收條款的約束。因此，我們的股東可能不會及時知道我們的高管、董事和主要股東何時購買或出售普通股，因為根據相應的加拿大內幕報告要求，報告期較長。此外，作為一家外國私人發行人，我們將不受《交易法》規定的代理規則的約束。
85
我們未來可能會失去外國私人發行人的身份，這可能會給我們帶來巨大的額外成本和開支。
為了保持我們目前作為外國私人發行人的地位，我們的大部分普通股必須由非美國居民直接或間接擁有，除非我們還滿足保持這一地位所需的額外要求之一。如果大多數普通股在美國持有，而我們不能滿足避免失去外國私人發行人地位所需的額外要求，我們可能在未來失去外國私人發行人的地位。根據美國聯邦證券法，我們作為美國國內發行人的監管和合規成本可能遠遠高於我們作為有資格使用多司法管轄區披露系統的加拿大外國私人發行人所產生的成本。如果我們不是外國 私人發行人，我們將沒有資格使用多司法管轄區披露系統或其他外國發行人表格，並將被要求向美國證券交易委員會提交關於美國國內發行人表格的定期和當前報告和註冊聲明，這些表格比外國私人發行人提供的表格更詳細、更廣泛。此外，如果我們在納斯達克上市，我們可能無法依賴外國私人發行人可以獲得的納斯達克公司治理要求的豁免。
如果我們被描述為被動的外國投資公司，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果。
出於美國聯邦所得税的目的，我們可能被視為被動型外國投資公司(PFIC) ，在這種情況下，美國持有者將受到特殊的、通常是不利的税收制度的約束。一般來説，對於任何納税年度，如果我們的總收入的75%或更多是被動收入，或者至少50%的資產價值(根據適用的美國財政部法規確定，這可能部分取決於我們普通股的市值，可能會發生變化)是為了生產或產生被動收入，我們將被 定性為被動外國投資公司，或美國聯邦所得税目的的PFIC。我們將被視為擁有任何其他公司資產的比例份額並賺取任何其他公司收入的比例份額， 我們直接或間接擁有25%或更多股權(按價值計算)。我們尚未完成對2023年我們作為PFIC地位的正式評估；但是，根據我們的總收入和總資產，我們認為在截至2023年12月31日的納税年度，我們將被視為PFIC ，並可能在隨後的納税年度被視為PFIC。並可在隨後的課税年度作為PFIC。我們作為PFIC的地位是一個事實密集型決定，我們不能就本納税年度或未來納税年度我們的PFIC地位提供任何保證。我們作為PFIC的地位是一個事實密集型決定，不能保證其在本課税年度或未來納税年度的PFIC地位。
如果我們在任何一年都是PFIC，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果。如果我們在任何一年是美國持有人持有我們普通股的PFIC，在美國持有人擁有我們普通股的隨後所有年份中，我們將繼續被視為PFIC，無論我們是否仍然是PFIC，除非該美國持有人建立合格的選舉基金或按市值計價選舉。非公司美國股東出售我們的普通股實現的收益將作為普通收入而不是資本利得徵税，適用於我們普通股股息的優惠税率將失去。利息費用還將被添加到所有美國持有者實現的收益和股息的税收中。美國持有者應該就他們的特定情況諮詢他們自己的税務顧問。
PFIC的規則，包括管理可能由美國持有者進行的任何選舉的規則，都極其複雜。每個美國 持有人應就我們潛在的PFIC地位以及PFIC規則(包括根據該規則可能進行的選舉)將如何影響我們普通股的收購、所有權和 處置所產生的美國聯邦所得税後果諮詢其自己的税務顧問。
如果美國持股人被視為至少擁有我們普通股的10%，該美國持有者可能會 受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。
如果美國持股人被視為直接、間接或建設性地擁有我們普通股價值或投票權的至少10%，則該美國持股人可能被視為我們集團中每個受控外國公司(如果有)的美國股東。 一般來説，如果非美國公司超過50%的股票(根據投票權或價值)由美國 股東(直接、間接或建設性)擁有，則被視為受控外國公司。如果超過50%的流通股(以投票權或價值衡量)由美國股東(直接、間接或歸屬)擁有，我們通常將被歸類為受控外國公司。此外，由於我們的集團包括一個或多個美國子公司，因此我們的某些非美國子公司可以被視為受控外國公司，無論我們是否被視為受控外國公司。如果我們或我們的任何非美國子公司被視為受控外國公司，美國股東將被要求每年報告其在美國應納税所得額中按比例計入F分項收入、全球無形低税收入以及受控外國公司對美國財產的投資，無論我們是否進行任何分配，而且通常不允許美國公司的美國股東獲得某些税收減免或外國税收抵免。此外，如果不遵守某些報告義務，可能會
86
對美國股東處以罰款，並可能阻止針對該股東S應提交報告的年度的美國聯邦所得税申報單的訴訟時效。 我們不能保證我們將幫助我們的投資者確定我們的任何非美國子公司是否被視為受控外國公司，或者 對於任何此類受控外國公司，該投資者是否被視為美國股東。此外，我們不能保證我們將向任何美國股東提供遵守此風險因素中所述的報告和納税義務所需的信息。美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則在他們對我們普通股的投資中的潛在應用。
分紅
本公司自成立以來並未宣佈或支付其普通股的任何股息。宣佈普通股的股息是董事會的酌情決定權，並將取決於對資本要求、收益以及公司的運營和財務狀況等因素的評估。目前，本公司預計S的資本需求是這樣的，即本公司遵循保留所有可用資金和任何未來 收益的政策，以資助本公司S的技術進步、業務發展和公司增長。在可預見的將來，公司不打算宣佈或支付普通股的現金股息。
資本結構
以下對我們股本的描述概述了我們的章程和章程中包含的某些規定。這些摘要並不聲稱是完整的，並且受我們的章程和細則的所有規定的約束，並受其全文的限制。
本公司的法定股本包括(I)不限數量的無面值普通股及(Ii)不限數量的本公司股本中無面值的優先股(優先股)， 可連續發行。截至本AIF之日，該公司已發行和已發行普通股數量為35,622,553股。如果行使所有可轉換權利，可增發普通股的最大數量如下：
| 可發行普通股： | 自本AIF之日起 | |||
| 選項(1) |
3,482,490 | |||
| 2013年認股權證(2) |
380,921 | |||
| 創辦人認股權證(3) |
315,500 | |||
| 基礎創辦人認股權證(4) |
315,500 | |||
| B類股份(5) |
562,500 | |||
| 認股權證上市EPRX.WT(6) |
2,826,024 | |||
| 認股權證上市EPRX.WT.A(7) |
5,196,550 | |||
| 補償令(8) |
50,054 | |||
| 北歐認股權證(9) |
39,228 | |||
|
SVB債務融資(10) |
2,143,445 | |||
|
可發行普通股總數 |
15,312,212 | |||
87
備註：
| (1) | 代表修訂計劃下的未償還期權，每個期權的行使價在1.90加元至8.00加元之間，到期日為2025年3月31日至2033年9月26日。 |
| (2) | 代表普通股認購權證，可按每股0.7572加元的行使價收購最多380,921股普通股，每份該等普通股認購權證於認股權證持有人或持有人S配偶停任董事、高級管理人員或顧問後120日屆滿。 |
| (3) | 代表普通股認購權證，以收購315,500個單位，每個單位由一股普通股 股份和一份相關普通股認購權證(基礎方正認股權證)組成，行使價為每單位0.4984加元，在權證持有人不再是董事、 公司高管或顧問後120日到期。 |
| (4) | 代表相關方正認股權證收購最多315,500股普通股，行使價為每股0.75加元，自相關方正認股權證行使之日起計兩年屆滿。 |
| (5) | 代表562,500股經轉換後可發行的普通股，由本公司首席科學官阿曼達·馬龍持有的S附屬公司歐普拉夏製藥的225股B類股。每股B類股可兑換為普通股，匯率為每股B類股2,500股普通股 ，可在發生某些事件時進行調整，總計562,500股普通股。B類股可由馬龍女士選擇兑換，條件是本公司可於2031年1月31日或之後，或在2026年1月31日或之後的任何時間強制將B類股轉換為普通股，前提是本公司當時已在證券交易所上市，並且是加拿大的申報發行人。如有涉及本公司的控制權變更交易、使交換變得必要或可取的法律變更，或若已發行的B類股份數目有限，則本公司亦可強制將B類股轉換為普通股。如本公司於適用交易所上市，本公司可選擇向馬龍女士支付現金以代替發行普通股，現金金額將根據當時普通股的當時市價而釐定。 |
| (6) | 每份普通股認購權證可在下午5：00前的任何時間行使為一股公司普通股(每股為認股權證)，行使價為每股認股權證11.20加元。(東部時間)於本公司於加拿大首次公開招股結束後五年，即S於加拿大首次公開招股後五年的日期， 在某些情況下可能會作出調整。普通股認購權證包括一項加速條款，可在公司S日成交量加權平均股價連續五個交易日高於22.40加元的情況下在公司S期權處行使。在已發行的2,826,274份認股權證中，截至本文件日期已行使的認股權證有250份。 |
| (7) | 每份普通股認購權證的持有人有權在2022年發售截止日期(即2022年4月20日)後48個月內，以每股普通股3.00加元的行使價 收購一股普通股。在已發行的7,331,550份認股權證中，截至本文件發佈之日，已行使2,135,000份認股權證。 |
| (8) | 向2022年發行的代理髮行了500,538份普通股認購權證，佔包括超額配售選擇權(補償權證)在內的2022年發行單位的7%。每份補償認股權證應使代理人有權在2022年發售完成後(即2022年4月20日)，在48個月內以2.05加元的價格收購普通股。在已發行的500,538份補償權證中，截至本報告日期，已行使了450,484份補償權證。 |
| (9) | 每一份北歐認股權證可在下午5：00前的任何時間按每股11.20加元的行使價行使為一股普通股。(東部時間)2026年4月29日，視某些事件而定。北歐認股權證包括加速條款，可在S公司期權處行使，前提是公司S每日成交量加權平均股價連續五個交易日高於22.40加元。 |
| (10) | SVB可選擇將可轉換債券的本金轉換為普通股，轉換價格為每股普通股5.68加元。SVB也可選擇轉換應計和未付利息，應計和未付利息的轉換價格將以多倫多證券交易所的最低定價要求為準，但以轉換時適用的範圍為限。 |
普通股
每股普通股使其持有人有權在任何股東大會上投一票。如董事會宣佈派發股息，普通股持有人有權 收取董事會釐定的股息。在優先股持有人首先從本公司的財產及資產收取其應得的款項後，普通股持有人有權在發生清盤、解散或清盤(不論自願或非自願)時收取本公司餘下的財產及資產。普通股 不附帶任何優先認購權、認購權、贖回權或轉換權，也不包含任何償債或購買基金條款。
優先股
我們可能會不時以一個或多個系列發行優先股 。每一系列優先股的條款，包括股份數目、指定、權利、優惠、特權、優先次序、限制、條件及限制，將由本公司董事會於創建每一系列優先股時決定，而無需股東批准，前提是在吾等解散、清盤或清盤時，所有優先股在其類別中的股息及分派排名相同。如果S公司發生任何清算、解散或清盤事件，不論是自願或非自願的，優先股在分配本公司資產方面享有優先於普通股的權利。優先股只有權享有任何特定系列附帶的特殊權利和限制所規定的投票權和股息。
88
證券市場
交易價格和成交量
普通股在多倫多證交所掛牌交易，交易代碼為EPRX；認股權證在多倫多證交所掛牌交易，交易代碼為EPRX.WT？和EPRX.WT.A。
下表列出了截至2023年12月31日的年度普通股的報告高價和低價以及每月總成交量。表中的所有金額均以加元表示：
| 高 | 低 | 卷 | ||||||||||
| 2023年1月 | $4.27 | $3.65 | 802,936 | |||||||||
| 2023年2月 | $5.23 | $3.90 | 516,414 | |||||||||
| 2023年3月 | $4.26 | $3.27 | 375,854 | |||||||||
| 2023年4月 | $6.36 | $4.18 | 292,763 | |||||||||
| 2023年5月 | $7.50 | $5.76 | 503,686 | |||||||||
| 2023年6月 | $8.86 | $6.50 | 1,005,249 | |||||||||
| 2023年7月 | $9.10 | $7.17 | 626,339 | |||||||||
| 2023年8月 | $8.46 | $6.98 | 742,235 | |||||||||
| 2023年9月 | $8.09 | $6.87 | 642,991 | |||||||||
| 2023年10月 | $7.20 | $4.88 | 601,922 | |||||||||
| 2023年11月 | $6.75 | $5.03 | 243,854 | |||||||||
| 2023年12月 | $6.46 | $5.36 | 249,124 |
下表載列截至2023年12月31日止年度的上市EEPRX. WT EEPRX權證的報告高、低價格及每月總交易量：
| 高 | 低 | 卷 | ||||||||||
| 2023年1月 | $0.35 | $0.12 | 132,500 | |||||||||
| 2023年2月 | $0.35 | $0.125 | 94,520 | |||||||||
| 2023年3月 | $0.39 | $0.30 | 108,000 | |||||||||
| 2023年4月 | $0.39 | $0.18 | 11,875 | |||||||||
| 2023年5月 | $1.24 | $0.405 | 241,561 | |||||||||
| 2023年6月 | $1.88 | $0.75 | 182,600 | |||||||||
| 2023年7月 | $2.25 | $1.55 | 39,650 | |||||||||
| 2023年8月 | $2.00 | $1.55 | 12,500 | |||||||||
| 2023年9月 | $1.70 | $1.22 | 9,850 | |||||||||
| 2023年10月 | $1.22 | $0.65 | 8,800 | |||||||||
| 2023年11月 | $0.65 | $0.65 | 2,000 | |||||||||
| 2023年12月 | $0.65 | $0.57 | 9,250 |
下表載列截至2023年12月31日止年度的上市EEPRX. WT. A可換股認股權證的呈報高、低價格及每月總交易量：
| 高 | 低 | 卷 | ||||||||||
| 2023年1月 | $2.10 | $1.45 | 33,900 | |||||||||
| 2023年2月 | $2.50 | $1.95 | 24,800 | |||||||||
| 2023年3月 | $2.25 | $1.95 | 4,600 | |||||||||
| 2023年4月 | $3.00 | $2.55 | 23,500 | |||||||||
| 2023年5月 | $5.35 | $3.50 | 146,200 | |||||||||
| 2023年6月 | $6.00 | $4.30 | 79,000 | |||||||||
| 2023年7月 | $6.18 | $4.95 | 4,000 | |||||||||
| 2023年8月 | $5.20 | $4.70 | 10,175 | |||||||||
| 2023年9月 | $5.50 | $4.95 | 10,500 |
89
| 2023年10月 | $4.00 | $4.00 | 350 | |||||||||
| 2023年11月 | $4.00 | $4.00 | 100 | |||||||||
| 2023年12月 | $4.00 | $3.50 | 2,300 |
以前的銷售額
下表概述了本公司在最近完成的財政年度內發行的、尚未在 市場上市或報價的各類別證券的詳情：
| 發行/授予日期 | 安全類型 | 證券數量 已發佈 |
問題/練習 價格 | |||
| 2023年5月18日 | 選項 | 180,000 | CDN$6.84 | |||
| 2023年5月30日 | 選項 | 17,200 | CDN$6.75 | |||
| 2023年9月26日 | 選項 | 60,000 | CDN$7.16 |
董事及高級人員
截至本協議日期，本公司董事和執行人員的姓名、其所在省份或州和居住國家、 董事首次當選董事會之日在本公司的各自職位見下表。每名董事的任期於我們下一次週年大會之日屆滿。
|
名稱，省 住所和職位 關於Eupraxia
|
主要職業
或業務或 過去五年
|
被任命為聯合國祕書長的日期
| ||
|
James a. Helliwell
加拿大不列顛哥倫比亞省
董事首席執行官兼首席執行官
|
Euprasia Pharmaceuticals Inc.首席執行官(July 2012年至今） | 2012年7月23日 | ||
| 阿曼達·馬龍
加拿大不列顛哥倫比亞省
首席科學官
|
Euprasia Pharmaceuticals Inc.首席科學官(Sep 2012年至今） | 不適用 | ||
| 布魯斯·克辛斯
加拿大不列顛哥倫比亞省
首席財務官總裁
|
Euprasia Pharmaceuticals Inc.首席財務官(May 2021年至今） | 不適用 | ||
| 保羅·布倫南
加拿大不列顛哥倫比亞省
首席商務官
|
Euprasia Pharmaceuticals Inc.首席商務官（2022年12月至今） | 不適用 | ||
| 馬克·科瓦爾斯基
美國馬薩諸塞州
首席醫療官
|
首席醫療官，Euprasia Pharmaceuticals Inc. (May 2023年至今） | 不適用 |
90
| 西蒙·皮姆斯通
加拿大不列顛哥倫比亞省
董事會主席和董事
|
XYON Health Inc.創始人兼首席執行官(Jan 2019年至今） Alpha—9 Theranostics董事會主席（2020年5月至今） Xenon Pharmaceuticals，Inc.董事會非執行主席(June 2022年至今） Xenon Pharmaceuticals，Inc. (June二零二一年六月） Xenon Pharmaceuticals，Inc.（2003年1月至2021年6月） |
2013年1月14日（作為董事）及2013年1月24日（作為主席） | ||
| Richard M.格利克曼
加拿大不列顛哥倫比亞省
董事
|
ESSA Pharma Inc.董事長 （2010年10月至今） Aurinia Pharmaceuticals Inc.聯合創始人兼執行主席（2013年9月至2014年2月）、董事會主席（2014年2月至2019年4月）和首席執行官（2017年2月至2019年4月），Aurinia Pharmaceuticals Inc. Venture合夥人，Lumira Ventures（2016年3月至今） |
2021年3月9日 | ||
| 保羅·蓋耶(3)
加拿大不列顛哥倫比亞省
董事
|
Discovery Parks and Nimbus Synergies首席執行官（2017年5月至今） | 2013年1月14 | ||
| 約翰·蒙塔爾巴諾
加拿大不列顛哥倫比亞省
董事
|
AbCellera Biologics Inc. （2020年11月至今） 公司簡介(June 2021年至今） 加拿大養老金計劃投資委員會主任（2017年2月至今） Aritzia Inc. (July 2019年至今）
|
2013年1月14 | ||
| 邁克爾·威爾明克(2)
美國亞利桑那州
董事
|
骨科醫生，亞利桑那州骨科診所合作伙伴(2002年至今) | 2013年1月14 |
備註：
| (1) | 有關主要職業、業務或就業(就任何新的董事而言為過去五年)及實益擁有、控制或定向持有的普通股的資料，並非本公司管理層所知，並由各代名人本身提供。受益所有權根據 適用的加拿大證券法確定。 |
| (2) | 薪酬委員會成員，理查德·格利克曼擔任主席。 |
| (3) | 審計委員會成員，約翰·蒙塔巴諾擔任主席。 |
| (4) | 提名和公司治理委員會成員，西蒙·皮姆斯通擔任主席。 |
截至本AIF日期，本公司董事及行政人員直接或間接擁有或行使對本公司已發行及已發行普通股2,649,834股(7.44%)的控制或指示。
停止貿易令、破產、處罰和制裁
停止貿易令
91
據我們所知，董事或本公司高管，或在本協議日期前十年內，沒有董事、首席執行官或首席財務官：(I)當該人以該身份行事時，是停止交易令或類似命令的標的，或命令 拒絕其他發行人獲得加拿大證券法下的任何豁免，該豁免的有效期為連續三十天以上，或者，(Ii)在該人停止以該身份行事後，是停止交易令或類似命令的對象，或拒絕其他發行人獲得加拿大證券法下任何豁免的命令，該命令的有效期為連續30天以上，且是由於 在該人以該身份行事時發生的事件所致。
懲罰或制裁
據我們所知，董事或本公司高管，或持有本公司足夠數量股份以對本公司的控制權產生重大影響的股東，均未受到與加拿大證券法有關的法院或加拿大證券監管機構施加的任何處罰或制裁，或與加拿大證券監管機構達成和解協議，或法院或監管機構施加的可能被視為對合理投資者做出投資決策重要的任何其他處罰或制裁。
個人破產
據我們所知，董事或本公司高管，或持有本公司足夠數量股份而足以對本公司控制權產生重大影響的股東，(I)在本協議日期前十年內， 未擔任任何公司的董事或高管，且在該人士以該身份行事期間，已破產、根據任何與破產或無力償債有關的法律提出建議、或遭受或提起任何法律程序， 與債權人達成安排或妥協，或指定接管人、接管經理或受託人持有其股份，其資產或(Ii)在本協議日期前十年內破產、根據任何與破產或無力償債有關的法律提出建議、或接受或與債權人進行任何法律程序、安排或妥協，或指定接管人、接管人或受託人持有其資產。
利益衝突
據S所知，截至本公告日期，本公司與其任何董事或高級管理人員之間並無任何現有或潛在的重大利益衝突。然而，本公司S的若干董事及高級管理人員是或可能成為其他公司的董事或高級管理人員，而該等公司的業務可能與本公司的業務有所衝突。因此，可能會出現利益衝突，這可能會影響這些個人評估可能的收購或代表公司代表S採取一般行動。另請參閲？風險因素-我們的董事可能擔任其他生物技術公司的董事，並可能存在利益衝突？？根據BCBCA，本公司的董事及高級管理人員必須 以本公司的最佳利益為依歸，誠實行事。根據《商業銀行章程》和本公司《S章程》的要求：
| | 董事或高級管理人員如擔任任何職務或擁有任何財產、權利或利益，而該職位或財產、權利或利益可能直接或間接導致產生與該個人作為董事或本公司高級管理人員的S職責或利益嚴重衝突的責任或利益，則必須迅速披露該衝突的性質和程度；以及 |
| | 在本公司已訂立或擬訂立的合約或交易中持有可放棄權益(定義見《商業及期貨事務監察委員會》)的董事，一般不得就批准該等合約或交易的任何董事決議案投票。 |
一般來説，按照慣例，在董事會正在考慮的任何合同或交易中披露重大利益的董事將不會參與董事會關於該合同或交易的任何討論。如果該等董事偶爾參與討論，他們將不會就與他們已披露重大利益的事項有關的任何事項投票。在適當的情況下，公司將成立一個獨立董事特別委員會，審查董事或高級管理人員可能發生衝突的事項。
92
推動者
在最近完成的兩個財政年度或本財政年度內，並無任何人士或公司擔任本公司的發起人。
審計委員會信息
審計委員會
審計委員會由John Montalbano(主席)、Simon Pimstone和Paul Geyer組成，根據NI 52-110，他們每個人都是獨立的，懂財務的。
審核委員會協助董事會履行與本公司內部財務控制及財務報告的完整性有關的責任。公司的外部審計師直接向審計委員會報告。審核委員會S的主要職責包括(I)推薦提名外聘核數師為本公司提供審核、審核或核籤服務，(Ii)建議外聘核數師的薪酬，(Iii)監督外聘核數師為本公司執行審核、審核或核籤服務的工作， (Iv)在本公司公開披露該等資料前審核S的財務報表、管理層S討論及分析及年度及中期盈利新聞稿，及(V)訂立程序以處理有關會計、內部控制或審計事宜的投訴或關注事項。
審計委員會S章程的副本作為附表A附在本AIF之後。
相關教育和經驗
審計委員會的每一名成員都有與其作為審計委員會成員的表現相關的足夠的教育和經驗 ，尤其是為成員提供了以下必備的教育和經驗：
| (a) | 瞭解公司編制財務報表所使用的會計原則，以及評估這些原則在估計、應計項目和準備金方面的一般應用的能力； |
| (b) | 編制、審計、分析或評估財務報表的經驗，其會計問題的廣度和複雜程度一般可與S公司財務報表可合理預期提出的問題的廣度和複雜性相媲美，或者具有積極監督從事此類活動的個人的經驗 ；以及 |
| (c) | 瞭解財務報告的內部控制和程序。 |
董事首席財務官約翰·蒙塔巴諾
John 於2015年退休，擔任加拿大皇家銀行全球資產管理公司首席執行官，當時該公司管理着3700億美元的資產，使其躋身全球最大的50家資產管理公司之列。John目前擔任以下組織的董事和審計主席：加拿大養老金計劃投資委員會、AbCellera Inc.(納斯達克)和Euprasis PharmPharmticals(多倫多證券交易所)。他還擔任Aritzia Inc.的董事，並擔任温哥華對衝基金White Crane Capital的董事長。
約翰·S過去的志願工作包括：卑詩省理事會主席、聖保羅S基金會主席、温哥華警察基金會主席、基拉姆信託受託人、徒步旅行青年風險基金會聯合創始人、温哥華公共圖書館資本運動主席和董事/亞太區投資主席
93
加拿大基金會。他為蓋爾德納基金會、裏多霍爾基金會和風車小額貸款公司提供董事服務。
John擁有特許金融分析師稱號、不列顛哥倫比亞大學榮譽商業學士學位和艾米麗·卡爾藝術與設計大學榮譽文學博士學位
西蒙·平斯通，醫學****)，董事會主席
Simon Pimstone博士是加拿大上市生物技術公司Xenon PharmPharmticals(Xenon)(納斯達克代碼：XENE)的創始人兼非執行董事會主席。氙氣致力於發現和開發針對神經疾病的新型藥物，重點是離子通道。
Pimstone博士也是XYON Health Inc.的創始人兼首席執行官，XYON Health Inc.是一傢俬人持股的加拿大公司，為脱髮男性和女性提供創新的醫療解決方案。
Pimstone博士在開普敦大學獲得醫學博士學位(MBCHB，1991)，是一名內科醫學專家(FRCPC，UBC，2001)。在專業之前，他在不列顛哥倫比亞大學醫學遺傳學系接受臨牀研究員培訓，並在阿姆斯特丹大學(1998)獲得心血管遺傳學博士學位。
Pimstone博士還在温哥華UBC醫院的UBC醫學和心臟病學診所擔任顧問醫生。
Pimstone博士曾在許多非營利性董事會任職，包括BIOTE Canada、生命科學BC、分子醫學和治療中心、普羅維登斯醫療保健公司以及許多生命科學公司的董事會，包括EupraxiaPharmPharmticals和Alpha9 Oncology。
皮姆斯通博士獲得了多個獎項，並被廣泛出版。
保羅·蓋耶，P.Eng，董事
蓋耶是Medtech企業家、天使投資人和風險投資家，曾擔任過幾家公司的董事會成員。在過去的30年裏，蓋耶先生創建或領導了三家公司經歷了成長階段，一家是退出，另一家是上市公司。這些公司已經發展到僱傭了350多人。
Geyer先生目前是Discovery Parks and Nimbus Synership的首席執行官，這是一個風險投資項目，專注於發展壯大的BC數字健康公司，這些公司在健康、生命科學和技術的交叉領域運營。他是醫療技術公司的積極導師和天使投資者。
1991年，他創立了Mitroflow，一家組織心臟瓣膜公司。蓋耶將公司從9名員工發展到125多名員工， 1999年以超過5000萬美元的價格出售。2001年，蓋耶先生創建了醫療風險投資公司(Neovasc)，在那裏他是董事會成員，並在2008年6月之前一直擔任首席執行官一職，負責籌集超過4000萬美元的股權融資，並監督對其他三家公司的收購。
從2009年到2017年，Geyer先生是LightIntegra技術公司的首任首席執行官，該公司開發了ThromboLux，這是一種用於確定輸血用血小板質量的護理設備。
自2008年以來，蓋耶先生一直專注於幫助創業者建立成功的企業，作為一名導師或董事會成員，以及作為創造性破壞實驗室的成員。他還作為BCTech、LifeSciences BC和Science World、温哥華綜合醫院和UBC醫院基金會、少年成就BC以及許多非營利性社區組織的董事會成員 致力於建設當地社區。 他還參與了一系列慈善活動。
94
審批前的政策和程序
審核委員會有權及有責任預先批准本公司或其附屬公司的外聘核數師或S附屬公司的外聘核數師向本公司或其附屬公司提供的所有非審核服務，除非該等預批准以其他方式獲適當授權，或如審核委員會已就聘用非審核服務採納特定政策及程序，則屬例外。
按類別分列的外聘審計員服務費
S外聘審計師在過去兩個會計年度內收取的審計費用合計如下表所示。 在下表中，審計費用是指S外聘審計師為審計S年度財務報表所提供的服務而收取的費用。審計相關費用是指外聘審計師為保證及相關服務而收取的審計費用中未包括的費用，而該等費用與本公司對S財務報表的審計審查表現有合理關係。N税費是指外部審計師為税務合規、税務諮詢和税務規劃提供的專業服務所收取的費用。？所有其他費用是外聘審計師為不包括在上述類別中的產品和服務收取的費用。所有費用均由公司以現金形式 計費。表中的所有金額均以加元表示。
| 財政年度結束 | 審計費 | 審計相關費用(1) | 税費(2) | 所有其他費用 | ||||||
| 2023年12月31日 |
$335,000(3) | $73,200 | $11,700 | $- | ||||||
| 2022年12月31日 |
$42,000 | $42,500 | $13,000 | $- | ||||||
備註：
| (1) | 包括與季度中期審查相關的服務費用，以及就融資相關事宜向審計師提供同意書的費用。 |
| (2) | 與為本公司及其子公司編制所得税申報單有關的税費，以及與本公司S科學研究和試驗開發申報相關的費用 。 |
| (3) | 包括因任命畢馬威律師事務所為審計師而對2021/2022年財務報表進行重新審計的費用。 |
法律程序和監管行動
據本公司S所知，自截至2023年12月31日的財政年度開始以來，並無任何法律程序或監管行動由本公司作為或已參與 ，或其任何財產為或曾經是該等法律程序或監管行動的標的物，而本公司亦不知悉擬進行任何該等法律程序或行動。
截至2023年12月31日和本AIF之日，本公司不受以下約束：
| (a) | 在截至2023年12月31日的財政年度內，與證券立法有關的法院或證券監管機構對本公司實施的任何處罰或制裁； |
| (b) | 法院或監管機構對公司施加的任何其他處罰或制裁，而這些處罰或制裁很可能被視為對合理投資者作出投資決策的重要；或 |
| (c) | 在截至2023年12月31日的財政年度內，公司向法院提交了與證券法規有關的和解協議或與證券監管機構達成的和解協議。 |
本公司並不知悉任何債務、監管、交易所相關或其他合約義務的違約情況。
管理層和其他人在 材料交易中的利益
除本AIF其他部分所述外，以下人士概無(I)本公司董事或行政人員，(Ii)直接或間接實益擁有或控制或直接或間接擁有本公司超過10%有表決權股份的股東，或(Iii)第(I)及(Ii)項所述人士的任何聯繫人士或聯營公司，在最近完成的三個財政年度內或於
95
本財政年度或任何已對或合理地預期會對Euprasis產生重大影響的擬議交易。
轉讓代理和登記員
加拿大普通股和多倫多證券交易所信託公司在其位於温哥華、不列顛哥倫比亞省(多倫多證券交易所信託公司)和美國的主要辦事處的登記和轉讓代理是大陸股票轉讓和信託公司在紐約的主要辦事處。上市認股權證的認股權證代理人為多倫多證券交易所信託。
材料合同
以下是國家文書51-102中定義的公司的材料合同-持續披露義務，截至本AIF日期未償還的：
| | 經修訂的Auritec與EupraxiaUSA之間於2018年10月9日修訂並重新簽署的許可協議，以及Auritec與EupraxiaUSA於2020年3月31日簽訂的安全協議。 |
| | 本公司與多倫多證券交易所信託公司於2021年3月9日簽訂的認股權證契約。 |
| | 2021年6月21日，本公司、EupraxiaPharma，Inc.、EupraxiaHoldings、 Inc.、EupraxiaPharmPharmticals USA、LLC、SVB和SVB Innovation Credit Fund VIII，L.P之間的2021年或有可轉換債務協議。 |
| | 本公司與多倫多證券交易所信託公司於2022年4月20日簽訂的認股權證契約。 |
上述文件的副本可在SEDAR+上獲得，網址為www.sedarplus.ca。
專家的利益
我們的審計人員是畢馬威會計師事務所。畢馬威有限責任公司已就本公司確認，根據加拿大相關專業團體制定的相關規則和相關解釋以及任何適用的法律或法規的含義，他們是獨立的，並且是根據所有相關的美國專業和監管標準對我們而言的獨立會計師。
附加信息
有關本公司的其他資料，包括董事及高級管理人員的薪酬及債務、本公司S證券的主要持有人及根據股權補償計劃獲授權發行的證券，載於日期為2023年5月8日的本公司S管理資料通函，並於SEDAR+網站www.sedarplus.ca提交。其他財務資料載於本公司最近完成財政年度的經審核綜合財務報表及管理層S討論及分析，並可於 www.sedarplus.ca的S簡介下查閲。
96
附表A？？
審計委員會章程
目的
審計委員會的主要職能是協助Eupraxia 製藥公司(本公司)董事會(董事會)履行其監督職責，方法是審查將提供給股東和其他人的財務信息、本公司(管理層)高級管理人員建立的內部控制制度和管理信息系統，以及本公司S先生的內部和外部審計程序，並監督本公司對其財務報表是否符合S的法律和法規要求。
審計委員會向董事會負責。在履行本協議項下具體職責的過程中，審計委員會應保持S外聘核數師與董事會之間的公開溝通。
審核委員會並不計劃或進行審核，亦不保證本公司S的財務報表或財務披露或遵守公認會計程序的準確性或完整性，因為這些是管理層的責任。
責任
在董事會權力及職責的規限下，董事會現將以下權力及職責轉授予審核委員會，由審核委員會代表董事會及為董事會執行。本憲章的任何內容都不打算或確實賦予任何成員比適用於全體董事的謹慎或勤勉標準更高的標準。
外聘審計師
審計委員會主要負責遴選、任命、解聘、補償和監督外聘審計員，但須經董事會全面批准。為此，審計委員會可與管理層協商。
外聘審計員應直接向審計委員會報告。此外，審計委員會：
| a. | 向聯委會建議： |
| i. | 是否應提名現任外聘審計員連任下一年，如果適用，選擇並推薦一名合適的人選供提名；以及 |
| 二、 | 應支付給外聘審計員的賠償額； |
| b. | 解決管理層和外部審計師之間在財務報告方面的分歧(如果有)； |
| c. | 向董事會提供其認為適當的關於公司財務報表的建議和報告； |
| d. | 採取合理步驟確認外聘審計師的獨立性，包括但不限於預先批准外聘審計師向本公司或S公司子公司提供的任何與審計無關的服務； |
| e. | 確認外聘審計員是符合《國家審計準則》52-108的目的的參與審計事務所審計師監督符合管理規定的； |
| f. | 審查公司外聘審計師的審計計劃和範圍； |
| g. | 審查和評價外聘審計員的業績；以及 |
| h. | 審查和批准公司合夥人、員工和前合夥人S的聘用政策，以及公司現任員工S和前外聘審計師的聘用政策。 |
97
審計和審查過程和結果
審計委員會有責任接收、審核並就S公司財務報表的完整性、準確性和列報方式作出任何查詢，以確保財務報表公平地列報組織的財務狀況和風險，並按照公認會計原則編制。為實現這一點，審計委員會：
| a. | 考慮外部審計師審查的範圍和總體範圍，包括他們的聘書和對公司S審計和會計原則和做法的重大變化； |
| b. | 就公司內部審計制度及財務控制、內部審計程序和審計結果的充分性與管理層進行協商； |
| c. | 確保外聘審計員能夠完全、不受限制地獲取所需信息，並得到管理層的合作； |
| d. | 與外部審計師一起審查審計程序和標準，以及監管或公司發起的會計做法和政策的變化及其財務影響，以及選擇或適用適當的會計原則； |
| e. | 與外部審計師和法律顧問(如有必要)審查任何可能對公司財務狀況以及這些事項在財務報表中的披露方式產生重大影響的訴訟、索賠或或有事項，包括納税評估。 |
| f. | 審查任何表外事項的適當性和披露情況 ； |
| g. | 審查關聯方交易的披露情況； |
| h. | 接收並與外聘審計員一起審查外聘審計員的審計報告和經審計的財務報表； |
| i. | 就核準經審計的財務報表向董事會提出建議； |
| j. | 與外部審計師分別與管理層會面，審查公司財務報告的完整性，包括財務披露的清晰度和會計政策和估計的保守或激進程度，在獲取信息方面的任何重大分歧或困難，財務報告內部控制的充分性，披露控制程序和程序的充分性，以及公司遵守外部審計師先前建議的程度； |
| k. | 指示管理層實施審計委員會認為適當的變更，但須經董事會批准；以及 |
| l. | 至少每年與獨立於管理層的外部審計師開會，並向董事會報告此類會議的情況。 |
中期財務報表
審計委員會：
| a. | 審查並確定公司S關於外部審計師審查中期財務報表的做法。 |
| b. | 與外聘審計師和管理層進行其認為適當的所有此類審查和討論； |
| c. | 就中期財務報表的核準向董事會提出建議。 |
與管理層的接觸
審計委員會主要負責監督管理層在財務管理和報告各方面的行動。 審計委員會：
| a. | 審查公司S年度和中期財務報表、管理層S討論和 分析和收益新聞稿，如有，在公司公開披露這一信息之前； |
| b. | 審查S對摘自S公司財務報表的財務信息的所有公開披露，如果該等財務報表在本公司公開該等信息之前未經委員會審查，併為此目的， |
98
| CFO負責向審計委員會提供信息以供其審查；與管理層一起審查重大財務風險、管理層為監測和處理此類風險而實施的計劃以及管理層是否成功地遵循計劃； |
| c. | 每年或按要求與公司首席執行官兼首席財務官S就財務報告和披露控制程序的內部控制是否充分進行磋商，並審查任何違規或不足之處； |
| d. | 獲得首席執行官和首席財務官提交的年度和中期文件的證明，證明財務報告和披露控制和程序的內部控制是可取的； |
| e. | 審查管理層S對外部審計師發佈的重要書面報告和建議的反應，以及管理層落實這些建議的程度； |
| f. | 與管理層一起審查S公司遵守有關財務報告事項的適用法律法規的情況，以及任何擬議的監管變化及其對公司的影響；以及 |
| g. | 根據管理層的要求審查並批准披露審計委員會章程，以及要求在公司S年度信息表、信息通函和公司S網站上披露審計委員會。 |
程序性事項
審計委員會：
| a. | 邀請公司外聘審計師S、財務總監及審計委員會認為合適的其他人士出席審計委員會會議； |
| b. | 向董事會報告審計委員會的重大決定和行動，以及審計委員會認為適當的建議； |
| c. | 有權對其職責範圍內的任何事項進行或授權調查； |
| d. | 有權在確定履行其職責所需時聘請獨立律師和其他顧問，並有權確定審計委員會僱用的任何顧問的報酬； |
| e. | 有權與負責內部和外部審計程序的首席財務官和其他管理層成員直接溝通，以及直接與內部和外部審計員溝通；以及 |
| f. | 根據《國家文書52-110》的規定，預先批准由外聘審計員執行的非審計服務審計委員會(NI 52-110)。 |
構圖
審核委員會由至少三名董事組成，所有董事均為獨立人士，可獲豁免或免除遵守NI 52-110的該等要求，並在審核委員會S職責範圍內具有適用於本公司的證券法律(包括本公司S證券買賣所在證券交易所的法律)可能要求的相關技能及/或經驗。任何成員不得在過去五年內擔任本公司或關聯公司的首席執行官，或在過去三年內擔任本公司或關聯公司的首席財務官。
審計委員會成員不得為超過三個上市公司審計委員會(包括本公司)的成員，但具有明顯財務專長的成員(如前首席財務官)不得為超過四個審計委員會(包括本公司)的成員。
委員會成員的委任及空缺
審計委員會成員由董事會每年委任或確認，任期由董事會決定。董事會填補審計委員會的任何空缺，並可委任任何其他成員加入審計委員會。
99
委員會主席
董事會為審計委員會任命一名主席。
結構和運作
會議
審計委員會主席或董事會主席或其任何兩名成員可召集審計委員會會議。審計委員會必須在每個財政年度至少舉行四次會議，並在其認為適當的其他時間舉行會議。
法定人數
經委任加入審計委員會的成員過半數構成法定人數。
會議通知
審計委員會主席安排在確定的會議時間前至少兩(2)個工作日向審計委員會每位成員發出每次會議的時間和地點的書面通知(包括以電子方式)，但成員可以以任何方式放棄會議通知。成員出席會議構成放棄會議通知，除非成員出席會議的明確目的是反對任何事務的交易，理由是該會議不是合法召開的。主席還確保將會議議程和供審計委員會成員審查的所有必要材料交付給成員，並給予成員足夠的時間進行審查，或免除這一要求。
委員會主席缺席
如果審計委員會主席沒有出席審計委員會的任何會議，審計委員會的其他成員將選出一名主席主持會議。
委員會祕書
在每次會議上，審計委員會任命一名祕書，該祕書不必是公司的董事成員。
公司高管S出席會議
審核委員會主席或任何兩名審核委員會成員可邀請本公司一名或多名高級人員出席審核委員會的任何會議 。
代表團
審計委員會可酌情在NI 52-110允許的情況下，將其全部或部分職責委託給小組委員會、管理層，或在適用的計劃、法律或法規允許的範圍內，委託給任何其他機構或個人。
程序和記錄
在 公司任何法規或約束文件的情況下，審核委員會自行決定會議的程序，並可通過電話進行會議，並保留會議程序記錄。
100
報告和評估
審計委員會向董事會報告，並每年向董事會提交一份委員會年度報告，其中包括審計委員會對其章程的審查、委員會及其主席在過去一年的表現以及審計委員會就此提出的任何建議。
生效日期
本章程於2021年3月2日由董事會批准。
101