美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 20-F

☐ 根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條所作的註冊聲明

或

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節規定的空殼公司報告

對於 ，從_的過渡期

001-41084

（委員會 文件編號）

NeuroSense Therapeutics Ltd.

(註冊人在其章程中明確規定的名稱)

不適用

(將註冊人姓名翻譯成英文)

以色列

(公司或組織的管轄權 )

NeuroSense Therapeutics Ltd.
11 HaMenofim Street, B號樓
赫茲利婭4672562以色列
+972-9-7996183

(主要執行辦公室地址 )

NeuroSense Therapeutics Ltd.
或者艾森伯格，首席財務官
11 HaMenofim Street, B號樓
赫茲利婭4672562以色列
+972-9-7996183

(Name， 電話、電子郵件和/或傳真號碼以及公司聯繫人的地址）

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券：

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券。

無

(班級標題 )

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券 。

無

(班級標題 )

指明截至年度報告所涉期間結束時發行人的每一類資本或普通股的流通股數量 ：15,379,042普通股，無面值

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。

是 不是 ☒

如果此報告是年度報告或過渡報告，請勾選標記以確定註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第 13或15(D)節提交報告。

是 不是 ☒

注 —勾選上述方框不會免除根據1934年《證券交易法》第13條或第15條（d）款提交報告的註冊人在這些條款下的義務。

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。

是 ☒ 沒有

在過去12個月（或在註冊人 被要求提交和發佈此類文件的較短時間內），請勾選 註冊人是否以電子方式提交了根據法規S—T（本章第232.405節）第405條規定提交和發佈的每個交互式數據文件。

是 ☒ 沒有

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義 。

如果 一家根據美國公認會計原則編制財務報表的新興成長型公司，用複選標記表示註冊人 是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包含的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果 在回答上一個問題時勾選了"其他"，請用複選標記指明 註冊人選擇遵循哪個財務報表項目。n/a

項目 17 項目18

如果這是年度報告，請用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易所規則》第12b-2條所述)。

是 沒有 ☒

目錄表

NeuroSense參考文獻

除非 另有説明或上下文另有要求，否則本年度報告中提及的術語“NeuroSense”、“NeuroSense Treeutics”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”均指NeuroSense Treateutics 有限公司。在本年度報告中，對任何法律條款的任何提及均應包括對其進行的任何修訂、修改、重新制定 或其延伸。表示單數的詞應包括複數，反之亦然，表示陽性的詞應包括陰性或中性。

財務信息的展示

術語“新謝克爾”指的是以色列國的合法貨幣新以色列謝克爾，術語“美元”或“美元”指的是美國的合法貨幣美元。除非源自我們的財務報表或另有説明，否則本年度報告中提供的新謝克爾金額的美元折算匯率為3.627新謝克爾至1美元， 基於以色列銀行於2023年12月29日報告的代表性匯率。

商標， 服務標記和商號

本年報中出現的NeuroSense Treateutics徽標以及NeuroSense Treateutics的其他商標和服務標誌均為本公司的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的某些商標、服務標誌、徽標和商號不含^®和^™但此類引用並不以任何方式表明，我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們對這些商標、服務標記和商品名稱的權利。本年度報告包含其他公司的其他商標、服務標記和商號。據我們所知，本年度報告中出現的所有商標、服務標誌和 商標均為其各自所有者的財產。我們不打算使用 或展示其他公司的商標、服務標記、版權或商號來暗示我們與任何其他公司建立關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。

市場 和行業數據

本年度報告包含行業、市場和競爭地位數據，這些數據基於行業出版物和第三方進行的研究以及我們自己的內部估計和研究。這些行業出版物和第三方研究通常聲明，它們包含的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性 或完整性。雖然我們相信這些出版物和第三方研究都是可靠的，但我們尚未 獨立核實從這些第三方來源獲得的市場和行業數據。從這些來源獲得的預測和其他前瞻性信息 與本年度報告中的其他前瞻性陳述受到相同的限制和不確定性。由於各種因素，這些預測和前瞻性信息會受到不確定性和風險的影響，包括“風險因素”中描述的那些因素。這些因素和其他因素可能會導致結果與我們的預測或估計或獨立第三方的預測或估計中所表達的結果大不相同。雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，我們市場和行業的定義 是適當的，但此類研究或這些定義都沒有得到任何獨立來源的核實。

有關前瞻性陳述的警示性説明

本 年度報告包含前瞻性陳述，涉及的內容包括：我們正在進行和計劃中的產品開發和臨牀 試驗；我們為候選產品提交監管申請和獲得並保持監管批准的時間和能力；我們建立和保持戰略合作的能力；我們的知識產權狀況；我們的經營業績、現金需求；財務狀況、流動性、前景、增長和戰略；我們經營的行業；以及可能影響該行業或我們的趨勢。本年度報告中包含的許多前瞻性陳述都可以通過使用前瞻性詞語來識別，例如“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“ ”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“應該”、“目標”、“將”以及其他類似的表達，即對未來事件和未來趨勢的預測或指示，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。

前瞻性 陳述基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。此類 陳述會受到重大風險和不確定因素的影響，由於各種因素，包括但不限於本年度報告中“風險因素”一節確定的那些因素，實際結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。這些風險和不確定性包括與以下因素有關的因素：

以上列表並不是我們所有風險和不確定性的詳盡列表。由於這些因素，我們不能 向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述 被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性， 您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間範圍內實現我們的目標和計劃的聲明或保證。

此外，“我們相信”的陳述和類似的陳述反映了我們對相關主題的信念和意見。這些 陳述基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。

本年度報告中包含的 前瞻性陳述和意見基於截至本年度報告發布之日我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限的或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有潛在可用的相關信息進行了詳盡的調查或審查。本年度報告中包含的前瞻性陳述僅説明截至本年度報告日期 ，除非法律另有要求，否則我們不承擔任何義務根據新信息或未來發展進行更新，或公開發布對這些陳述的任何修訂，以反映後來的事件或情況，或 以反映意外事件的發生。

您 應閲讀本年度報告、我們在此引用的文件以及我們在此作為證據提交的文件，完全 並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性 聲明。

項目 1.董事、高級管理層和顧問的身份

不適用 。

第 項2.優惠統計和預期時間表

不適用 。

第 項3.關鍵信息

A. 選定的財務數據

保留。

B.資本化和負債

不適用 。

C. 提供和使用收益的原因

不適用 。

D. 風險因素

投資我們的普通股和認股權證，或認股權證，涉及高度風險。在購買我們的證券之前，除本年度報告中列出的其他信息(包括從本年度報告F-1頁開始的財務報表和相關附註)外，您還應仔細考慮以下描述的風險和不確定性 。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大不利影響，因此，我們普通股和權證的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

風險因素摘要

以下是可能使對我公司的投資具有投機性或風險性的某些重要因素的摘要。除本報告中的其他信息外，您還應仔細 考慮下面列出的完整風險因素披露，包括本報告標題為“運營和財務回顧與展望”的部分以及我們的財務報表和相關説明。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的 財務報表包括持續經營參考。我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果在需要時不能以可接受的條件或根本不能獲得這筆資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發、商業化努力或其他運營。

自我們成立以來，我們幾乎所有的資源都致力於我們的主要候選產品PrimeC的臨牀前和臨牀開發。截至2023年12月31日，我們擁有現金，現金等價物為260萬美元。

我們的 財務報表是在持續經營的基礎上編制的，在這種基礎上，一個實體被認為有能力在正常業務過程中變現其資產和償還其負債，我們的財務狀況令人懷疑我們是否會繼續作為一個持續經營的企業。我們未來的運營取決於確定併成功完成股權或債務融資，以及在未來不確定的時間實現盈利運營。不能保證我們將成功完成股權或債務融資，或實現或保持盈利。財務報表不會實施與資產和負債的賬面價值和分類有關的任何必要調整，如果我們無法 繼續作為持續經營的企業的話。

我們 將需要額外資本來完成臨牀試驗，並獲得監管部門對我們候選產品的批准，並將其商業化。 此外，我們的運營計劃可能會因許多未知因素而發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公開或私募股權、可轉換債務或債務融資、第三方融資、營銷和分銷安排，以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的組合。 無論如何，我們都將需要額外資本來開展臨牀前和臨牀活動，並尋求監管部門的批准，並 將我們的候選流水線產品商業化。

任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對日常營銷活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品並將其商業化的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，任何融資條款都可能對我們的持股或我們股東的權利產生負面影響，我們發行額外的證券(無論是股權或債務)或此類 發行的可能性可能會導致我們的普通股和認股權證的市場價格下跌。債務的產生可能導致 固定付款義務增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制 。我們還可能被要求在比預期更早的階段通過與協作合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，並可能被要求放棄對我們的某些技術的權利、 知識產權或候選產品或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能會被要求或選擇：

我們 也可能無法如願擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們 的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大虧損和負現金流，我們預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大虧損和負現金流，這使得評估我們未來的生存能力變得困難。

我們 是一家臨牀階段的藥物開發公司，您可以根據有限的運營歷史來評估我們的業務和前景。 自2017年2月開始運營以來，我們沒有盈利，每個時期都出現了淨虧損，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別淨虧損1128萬美元和1234萬美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們最終實現經常性收入和盈利的能力取決於我們成功完成候選產品的開發、獲得必要的監管批准併成功製造、營銷和商業化我們的產品的能力。

我們 相信，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源，用於我們當前候選產品的臨牀開發，或我們可能選擇在未來追求的任何其他候選產品和適應症。這些支出將包括與研發、進行臨牀前研究和臨牀試驗相關的成本，以及第三方藥品製造和供應的付款，以及我們任何經監管機構批准銷售的候選產品的銷售和營銷費用。由於任何臨牀試驗的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成臨牀階段和臨牀前候選藥物以及我們未來可能開發的任何其他候選藥物的開發和商業化所需的實際數量。其他意想不到的成本也可能出現。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

此外，我們的經驗有限，尚未證明有能力成功克服新的和快速發展的領域中的公司經常遇到的許多風險和不確定性，尤其是在生物製藥行業。藥物開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們還沒有為我們的任何候選產品獲得任何監管批准 ，也沒有將我們的任何候選產品商業化或產生任何實質性收入。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利 。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權、可轉換債務或債務融資，以及有選擇地繼續進行合作、戰略聯盟和許可安排來滿足我們的現金需求。 我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或 對您作為普通股東的權利產生不利影響的其他優惠。債務融資如果可行，可能涉及協議 ，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本 支出或宣佈和分配股息，並可能以我們的全部或部分資產作為擔保。

如果 我們通過與第三方達成合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的額外寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證 。如果我們無法在需要時通過股權、可轉換債券或債務融資籌集更多資金 ，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予 開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。如果我們無法通過協作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能需要終止產品開發或未來的商業化努力，或者完全停止運營。

與我們業務和戰略相關的風險

我們 依賴於我們的主要候選產品PrimeC的成功，包括獲得在美國銷售PrimeC的監管批准 。

我們 已將幾乎所有的精力和財力投入到我們的主要候選產品PrimeC的研發上。 我們未來的成功取決於我們開發、商業化、營銷和銷售PrimeC和其他候選產品的能力。然而， 我們的候選產品處於臨牀前和臨牀開發的不同階段，每個產品都尚未獲得美國食品和藥物管理局、FDA或任何其他監管機構的營銷批准。我們的候選產品的適銷性受到成功完成當前和未來臨牀試驗相關的重大風險的影響，包括：

許多此類臨牀、監管和商業風險都超出了我們的控制範圍。因此，我們不能向您保證我們將能夠通過臨牀開發推進我們的任何候選產品，或獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准或將其商業化 。如果我們未能實現這些目標或克服上述挑戰，我們可能會遇到重大延誤 或無法將我們的候選產品成功商業化。因此，我們可能無法通過銷售我們的候選產品來產生足夠的收入以使我們能夠繼續我們的業務。

我們 可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。

藥品的研究、開發、測試、製造、標籤、包裝、審批、促銷、廣告、儲存、記錄保存、營銷、分銷、審批後、監測和報告以及進出口均受到FDA和其他國家/地區外國監管機構的廣泛監管。這些規定因國家而異。要獲得批准 將我們的候選產品推向市場，我們必須提供臨牀數據，充分證明該產品對於 預期適應症的安全性和有效性。我們尚未獲得監管部門的批准，可以在美國或其他任何國家/地區銷售我們的任何候選產品。

我們的業務取決於獲得這些監管部門的批准。目前FDA批准的治療肌萎縮側索硬化症的替代藥物數量有限。FDA可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，包括：

即使 如果我們最終完成臨牀測試並獲得對我們候選產品的任何監管備案的批准，FDA也可能批准 取決於昂貴且可能耗時的額外臨牀試驗批准後的表現，或 受限風險評估和緩解策略。FDA還可能批准我們的候選產品，使其具有比我們最初要求的更有限的 適應症或更窄的患者人數，並且FDA可能不會批准我們認為對於我們的候選產品成功商業化來説是必要或可取的標籤。如果我們在國外 尋求監管批准，我們可能會在適用司法管轄區的監管當局面臨與上述類似的挑戰。在獲得或無法獲得適用於我們任何候選產品的監管批准方面的任何延誤 都會推遲或阻止我們候選產品的商業化 ，從而對我們的業務、運營結果和前景產生負面影響。

到目前為止，我們只為我們的候選產品生成了有限的臨牀數據。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的陽性結果不能確保以後的臨牀試驗將會成功。許多製藥公司在臨牀前測試和早期臨牀試驗中取得了令人滿意的結果後，在包括臨牀試驗在內的臨牀試驗中遭遇了重大挫折。這些挫折包括在後來的臨牀試驗中對安全性和有效性的負面觀察，包括以前未報告的不良反應。如果我們的臨牀試驗最終沒有表明我們的候選產品對於其預期應用是安全或有效的 ，FDA可能不會批准我們可能向市場提交的任何候選產品的保密協議，並且我們的業務 將無法從銷售此類候選產品中獲得收入。

我們 在進行臨牀試驗方面經驗有限，從未獲得過任何候選產品的批准，可能無法 成功完成。

作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限，從未將候選產品通過監管部門的 批准。部分由於缺乏經驗，我們的臨牀試驗可能需要比我們預期更多的時間和更大的成本。 我們無法確定我們計劃的臨牀試驗是否會按時開始或結束，如果可以的話。大規模的臨牀試驗將需要 大量額外的財務和管理資源。第三方臨牀研究人員不受我們的控制。 此類第三方的任何性能故障都可能延遲我們候選產品的臨牀開發，或者延遲或 阻止我們獲得監管部門的批准或將我們當前或未來的候選產品商業化，剝奪我們潛在的 產品收入並導致額外損失。

我們 尚未申請監管部門批准將我們的任何其他候選產品推向市場，因此我們可能會延遲獲得或未能獲得此類監管部門批准並將我們的候選產品商業化。

我們的候選產品的開發、獲得監管部門批准和商業化的過程漫長、複雜、成本高昂且不確定。 任何階段都可能出現延誤或失敗。藥品的研究、測試、製造、標籤、營銷、銷售和分銷受到FDA和外國監管機構的廣泛和嚴格的監管(視情況而定)。這些規定是特定於機構的，並且 因司法管轄區而異。我們不允許在美國銷售任何候選產品，直到我們獲得FDA的批准 ，或者在我們獲得這些國家/地區相應監管機構的必要批准之前，我們不能在美國銷售任何候選產品。 要獲得NDA的批准或其他同等的監管批准，我們必須向FDA或相關的外國監管機構 提供臨牀前和臨牀數據，充分證明該產品對於預期適應症的安全性和有效性。

在我們向FDA提交NDA 或向外國監管機構提交類似申請之前，我們必須為每個候選產品進行至少一次關鍵臨牀試驗 。根據我們的臨牀試驗結果和我們與FDA就潛在試驗設計的討論，我們啟動了一項為期9個月的非齧齒動物毒性研究，並打算啟動一項關鍵的臨牀試驗，以進一步評估PrimeC。我們已經啟動和/或 完成了另外三項研究，以進一步支持我們未來提交的監管文件。首先，2022年9月，我們宣佈了我們的良好實驗室操作規範(GLP)對大鼠的毒性研究的陽性結果，以確認高劑量PrimeC的安全性，符合FDA的預期。我們還在2022年9月宣佈了我們的藥代動力學(PK)研究的積極結果，該研究評估了PrimeC緩釋或ER配方的 暴露水平，在該研究中，我們觀察了該配方中PrimeC的安全性和改善的PK曲線，並與作為PrimeC成分一部分的兩種上市產品的聯合給藥進行了比較。我們 還啟動了使用PrimeC的ER配方的2b期試驗，將評估幾個生物標誌物，我們預計這將增加我們對ALS病理途徑變化的瞭解，併為我們潛在的關鍵臨牀試驗提供最終的試驗設計 。2023年12月，我們在2b期試驗的主要結果中報告稱，我們達到了主要的安全性和耐受性終點，並實現了次級臨牀療效 終點。根據與FDA就試驗設計、範式試驗的結果以及我們打算在過渡期間進行的其他試驗的結果達成一致，我們相信我們最早可以在2025年啟動PrimeC治療ALS的關鍵臨牀試驗。

在開始在美國進行PrimeC的臨牀試驗之前，我們提交了IND，FDA接受了該申請。我們不能向您保證， FDA不會決定在試驗期間對某些參數進行實質性更改，包括可能需要與多個對照機構進行關鍵研究的其他參數，也不會要求我們在提交保密協議之前進行一項以上的關鍵試驗。

儘管之前的臨牀試驗取得了成功，但3期臨牀試驗往往產生不令人滿意的結果。此外，即使我們相信臨牀試驗是成功的，FDA或外國監管機構也可能不滿意臨牀試驗的結果。FDA或適用的外國監管機構可能會暫停我們的一項或所有臨牀試驗，或要求我們進行額外的臨牀、臨牀前、生產、驗證或藥物產品質量研究並提交數據，然後再考慮或重新考慮我們可能提交的任何NDA或類似的外國監管申請。 根據這些額外研究的範圍，我們提交的任何申請的批准可能會顯著延遲或可能導致 終止此類計劃，或者可能需要我們花費超出可用資源的更多資源。

如果出現上述任何結果，我們可能無法獲得相應候選產品的監管批准，並且我們的業務將無法從銷售任何此類候選產品中獲得收入。

我們 可能無法通過監管批准和商業化將我們的臨牀前候選產品推進到臨牀開發中。

我們的某些候選產品目前處於臨牀前開發階段，因此目前面臨與臨牀前開發相關的風險，包括與以下方面相關的風險：

如果 我們未能及時將我們的臨牀前候選產品推向臨牀試驗，我們的業務可能會受到損害。 即使我們成功地將我們的臨牀前候選產品推向臨牀開發，它們的成功也將受制於 《風險因素》一文中描述的所有臨牀、監管和商業風險。因此，我們不能向您保證我們將能夠開發我們的候選產品、獲得監管部門的批准、將其商業化或產生可觀的收入。

臨牀藥物開發涉及漫長且昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果，我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們產品的安全性和有效性 候選產品。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身就不確定。我們的一項或多項臨牀試驗在臨牀試驗過程中的任何時候都可能失敗。我們不知道未來的臨牀試驗，如果有的話，是否會準時開始，是否需要重新設計，是否需要按時招募足夠數量的患者，或者是否會如期完成。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲、暫停或終止，包括未能：

患者 登記是臨牀試驗時機和成功與否的重要因素，並受許多因素的影響，包括患者羣體的大小和 性質、患者與臨牀站點的距離、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、競爭性臨牀試驗和臨牀醫生以及患者或照顧者對正在研究的候選藥物相對於其他可用療法的潛在 優勢的看法，包括可能針對我們正在調查的適應症開發或批准的任何新藥或療法。

如果臨牀試驗由我們、進行此類試驗的機構的IRBs或ECs、試驗的數據安全監控委員會、FDA或適用的外國監管機構暫停或終止，我們 也可能會遇到延遲。 這些機構可能會因多種因素而暫停或終止我們的一項或多項臨牀試驗，包括我們未能按照相關法規要求或臨牀方案進行臨牀試驗，FDA或外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致臨牀暫停，不可預見的安全問題或 不良副作用，未能證明使用藥物的益處，政府法規或行政措施的變化 或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

此外，新冠肺炎疫情死灰復燃造成的中斷 可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成我們計劃和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗(視情況而定)時遇到此類困難或延遲的可能性。例如，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局宣佈打算暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查，以 應對新冠肺炎疫情。如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力。此外，在2023年，由於監管 審批延遲而導致試驗登記速度放緩後，我們更改了對我們的 階段2b試驗的預期時間的估計，從2023年第二季度到2023年下半年，我們在2023年12月報告了這一估計。如果我們在啟動、登記或完成我們候選產品的任何臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到任何其他 延遲，或者如果我們候選產品的任何臨牀前研究或臨牀試驗被取消，我們候選產品的商業前景可能會受到重大不利影響 ，我們從任何這些候選產品獲得產品收入的能力將被推遲或根本無法實現 。此外，完成臨牀試驗的任何延遲都可能增加我們的成本，並減慢我們的候選產品開發和審批流程。

如果我們在進行或完成候選產品的任何臨牀試驗方面遇到延誤，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力也將被推遲。此外， 完成臨牀試驗的任何延遲都將增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和審批流程 ，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務 和財務狀況。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素也可能最終導致我們的候選產品無法獲得監管部門的批准。

新冠肺炎在世界各地的復興可能會對我們的業務以及我們的供應商、CRO或其他與我們的業務相關的第三方的業務產生不利影響 。

新冠肺炎大流行的任何死灰復燃都可能擾亂我們的供應鏈和製造業， 我們或我們的員工、承包商、供應商或其他合作伙伴可能會無限期地被阻止或延遲開展業務活動，包括由於政府當局可能要求或強制關閉的情況。 新冠肺炎死灰復燃以及受影響國家政府採取的措施可能會擾亂我們的供應鏈和製造業， 導致醫療資源從進行臨牀前和臨牀試驗事務中轉移到關注大流行問題上， 限制旅行的方式會中斷關鍵試驗活動，如試驗現場啟動和監控，推遲向受影響地區的監管機構提交監管文件，或對我們獲得監管批准的能力產生不利影響。這些中斷還可能 影響我們業務的其他方面，包括但不限於：

任何新冠肺炎疫情以及在新冠肺炎疫情死灰復燃的情況下可能實施的緩解措施也可能對全球經濟狀況產生不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營業績產生不利影響。 此外，新冠肺炎疫情的任何死灰復燃都可能導致金融市場大幅波動和不確定性。如果持續或惡化最近因新冠肺炎疫情而出現的市場混亂和波動水平，可能會 對我們獲得資本的能力以及我們普通股和權證的市場價格產生不利影響。2020年3月，我們 針對新冠肺炎大流行採取了一系列保護措施。如果新冠肺炎疫情死灰復燃，我們可能需要實施保護措施，政府當局可能會自行實施限制，如果情況惡化， 任何一個都可能對我們的業務造成不利影響。

PrimeC 或我們的任何其他候選產品可能會產生我們在之前的臨牀前研究和臨牀試驗中未檢測到的不良副作用。這可能會阻止我們獲得這些候選產品的市場批准或市場接受度， 或保持這種批准和接受，並可能大幅增加商業化成本，甚至迫使我們停止運營 。

與大多數醫藥產品一樣，使用PrimeC或我們的其他候選產品可能會導致副作用或不良事件 ，其嚴重程度和頻率可能會有所不同。與使用PrimeC相關的副作用或不良事件可能會在任何時候觀察到，包括在臨牀試驗中或產品商業化後， 任何此類副作用或不良事件都可能對我們獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們不能向您保證，我們不會在未來觀察到與藥物相關的嚴重不良事件，也不能保證FDA不會將其確定為與藥物有關的不良事件。與使用我們的候選產品相關的副作用，如毒性或其他安全問題 可能需要我們進行額外的研究或停止這些候選產品的開發或銷售 或使我們面臨產品責任訴訟，這將損害我們的業務。

此外，開始計劃的PrimeC關鍵臨牀試驗將涉及比之前研究的更大的患者基礎，如果PrimeC的商業營銷獲得批准，將進一步擴大該藥物的臨牀暴露給比參與臨牀試驗的患者更廣泛和更多樣化的羣體 ，這可能會發現這些產品造成的不良副作用，而這些副作用之前沒有 觀察或報告。

FDA和外國監管機構的法規要求，如果我們的產品 可能導致或促成了這些不良事件，我們必須報告有關這些不良事件的某些信息。我們有義務報告的時間將由我們知道不良事件以及事件的性質和嚴重程度的日期觸發。我們可能無法在規定的時間範圍內報告我們 瞭解到的不良事件。我們也可能沒有意識到我們已經意識到可報告的不良事件，尤其是如果它沒有作為不良事件報告給我們，或者如果它是意外的不良事件或在使用我們的產品時被及時刪除。如果我們未能履行我們的報告義務，FDA或外國監管機構可以採取行動，包括 強制暫停或停止臨牀試驗、從市場上撤回批准的藥物、刑事起訴、施加民事罰款或沒收我們的產品。

此外， 如果我們發現存在由我們的候選產品之一引起的不良醫療事件或副作用，可能會導致其他一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們獲得對受影響的候選產品的批准或市場接受，並可能大幅 增加商業化成本，甚至迫使我們停止運營。我們不能向您保證，我們將及時或永遠解決與可能損害我們的業務、前景和財務狀況的任何產品相關的任何問題或不良事件，使FDA或任何監管機構滿意。

即使 如果我們的候選產品獲得市場批准，我們也可能繼續面臨未來的開發和監管困難。此外， 我們受政府法規的約束，在獲得所需的監管審批以推銷我們推薦的候選產品時可能會遇到延遲。

即使我們完成了臨牀測試並獲得了對我們候選產品的任何監管備案的批准，FDA或適用的外國監管機構也可能會根據額外昂貴的臨牀試驗批准後批准、風險緩解要求和監督要求來批准，以監控產品的安全性或有效性，這可能會通過減少收入或增加費用對我們產生負面影響，並導致批准的候選產品不具有商業可行性。缺乏長期安全數據 可能會進一步限制我們產品的批准使用(如果有的話)。

FDA或適用的外國監管機構還可能批准我們的候選產品，使其具有比我們最初要求的更有限的適應症或更窄的患者 ，或者可能不批准我們認為對於成功將我們的候選產品商業化 所必需或適宜的標籤。此外，任何此類批准的產品將繼續受到廣泛的監管要求，包括與製造、標籤、包裝、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、分銷和記錄保存相關的要求。

如果 我們未能遵守FDA或其他適用外國監管機構的監管要求，或發現任何經批准的商業產品、製造商或製造流程存在以前未知的 問題，我們可能受到行政 或司法制裁或其他挫折，包括：

此外，我們運營的各個方面均受聯邦、州或地方法律、規則和法規的約束，其中任何一項都可能不時發生變化 。任何監管發展所產生的成本可能既耗時又昂貴，可能會分散管理層的資源和注意力，因此可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，他們也可能無法獲得醫生的廣泛採用和使用，以及商業成功所必需的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，此類產品的商業成功也將在很大程度上取決於醫生對其批准的適應症的廣泛採用和使用。如果我們的候選產品獲得批准，醫生和患者採用我們產品的程度和比率將取決於多個因素，包括：

如果PrimeC或我們的任何其他候選產品獲得批准使用，但未能獲得商業成功所需的廣泛醫生採用率和市場接受度，我們的經營業績和財務狀況將受到不利影響。

我們的 候選產品如果獲得批准，可能會面臨與競爭技術的激烈競爭，而我們未能有效競爭可能會阻礙我們實現顯著的市場滲透。

生物製藥行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。我們的潛在競爭對手 包括經驗豐富的大型公司，這些公司與我們相比擁有顯著的競爭優勢，例如更多的財務、研究和開發、製造、人員和營銷資源、更高的品牌認知度以及在獲得FDA和外國監管機構的營銷批准方面更多的經驗和專業知識。這些公司可能會開發新藥來治療我們的目標適應症，或者尋求批准現有藥物用於我們目標的適應症的治療。

我們 知道，幾家大型、專業製藥和生物技術公司及學術機構正在開發肌萎縮側索硬化症(ALS)的潛在疾病修飾療法，包括Biogen、Amylyx PharmPharmticals、Novartis、MT-Pharma、Sanofi、AB Science、Prilenia Treeutics、BrainStorm Cell Treateutics、Clene、Corcept Treeutics、細胞動力學、Denali Treeutics、Seelos、Eledon、Quralis和Apellis製藥等，處於臨牀試驗的不同階段。此外， 我們知道有幾家大型專業製藥公司，如禮來公司和羅氏公司(包括其全資子公司基因泰克公司)，正在開發潛在的阿爾茨海默病(美國存托股份)和帕金森氏病(PD)的疾病修飾療法。我們不知道這些潛在競爭對手是否已經或計劃開發用於我們正在尋求的其他適應症的相同療法或 療法，我們可能無法確定此類活動是否在 未來進行。

競爭 可能會進一步加劇，這是因為技術的商業適用性的進步和該行業投資資金的更多可獲得性。我們的競爭對手可能會成功開發、收購或獨家授權比我們的候選產品更有效或更便宜的產品。

我們 沒有營銷或分銷產品的經驗，也沒有這樣做的內部能力，因此，一旦我們的候選產品獲得批准，將面臨與商業化相關的某些風險 。

我們 尚未建立商業組織來營銷、銷售和分銷我們的候選產品。因此，即使我們獲得在美國或其他市場銷售我們的候選產品的批准，為了成功地將我們的候選產品商業化 ，我們也需要建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術支持能力 或與第三方簽訂合同以獲得這些能力。這涉及許多挑戰，例如招聘和留住有才華的 人員、培訓員工、設置適當的激勵制度、管理額外的員工人數以及將新的業務部門整合到現有的公司基礎設施中。開發我們自己的銷售基礎設施或與第三方簽訂合同將涉及大量費用，其中很大一部分將在任何營銷或銷售之前發生。此外，作為一家公司，我們在建立重要的銷售基礎設施方面沒有經驗，我們不能確定我們能否成功開發這一能力 或成功與第三方簽訂必要的服務合同。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住醫療事務、營銷和銷售方面的人員。如果我們不能建立有效的 銷售和營銷基礎設施或與第三方簽訂合同來這樣做，我們將無法成功地將我們的候選產品 商業化，這反過來將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們 可能會與第三方合作開發我們的候選產品或將其商業化。如果我們的協作 不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們 可以利用與第三方的各種類型的協作、分銷和其他營銷安排來開發我們的候選產品，並將我們批准的候選產品(如果有)商業化。我們目前沒有參與任何此類安排。我們從這些安排中獲得收入的能力 將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的 職能的能力和努力。

我們未來進行的任何合作都可能帶來許多風險，包括：

協作 協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們進行的任何 未來合作未導致產品成功開發和商業化，或者如果我們的一個 協作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據該合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。本Form 20-F年度報告中描述的與產品開發、監管審批和商業化有關的所有風險也適用於我們的合作者的活動。

此外， 根據其對我們的合同義務，如果我們的協作者參與業務合併，可能會弱化 或終止向其授權的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的其中一個協作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的協作者，我們在商業和金融界的認知可能會受到損害 。

如果我們將來獲取或許可技術或候選產品，我們可能會產生各種成本，可能會遇到集成困難 ，可能會遇到其他風險，這些風險可能會損害我們的業務和運營結果。

在 未來，我們可能會收購或許可其他候選產品和技術。我們 在許可範圍內購買或獲取的任何候選產品或技術在商業銷售之前可能需要額外的開發工作，包括廣泛的臨牀前 或臨牀測試，或兩者兼而有之，並獲得FDA和適用的外國監管機構(如果有)的批准。所有候選產品都存在藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品或基於授權內技術開發的產品可能無法證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。 如果與我們授權內的候選產品或技術相關的知識產權不足，我們可能無法將受影響的產品 商業化，即使在其開發上花費了資源。此外，我們可能無法經濟地生產 或成功地將我們基於已獲得或獲得許可的技術開發的任何候選產品商業化，並且此類產品可能無法獲得廣泛接受或在市場上不具競爭力。此外，集成任何新收購或獲得許可的候選產品可能既昂貴又耗時。如果我們不能有效地管理我們業務戰略的這些方面，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們 目前與第三方承包商簽訂了生產PrimeC用於臨牀 試驗所需的某些原材料、化合物和組件的合同，如果獲得批准，我們預計將繼續這樣做，以支持PrimeC的商業規模生產。與第三方供應商簽訂合同存在重大風險。此外，我們現有的供應商可能無法滿足我們潛在的商業化努力可能導致的對某些原材料、化合物和組件的日益增長的需求。這增加了我們 沒有足夠數量的PrimeC或無法以可接受的成本獲得此類數量的風險，這可能會推遲、阻止 或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前依賴第三方合同製造商和供應商提供我們臨牀前研究和臨牀試驗所需的所有原材料、活性成分和成品。由於我們用於生產候選產品的原材料的供應商數量有限 ，因此我們可能需要聘請替代供應商，以防止為臨牀試驗生產我們的候選產品所需的材料的生產可能中斷，如果獲得批准，最終用於商業銷售。我們對原材料的供應沒有任何控制權。如果我們或我們的製造商無法以可接受的條款、足夠的質量水平或足夠的數量購買這些原材料(如果有的話)，我們的候選產品或任何未來候選產品的開發和商業化 將被推遲或出現供應短缺，這將損害我們實現候選產品的開發目標或從銷售任何經批准的產品中獲得收入的能力。

如果PrimeC或我們的任何其他候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們 預計將繼續依賴這些或其他分包商和供應商來支持我們的商業需求。我們計劃繼續依賴第三方提供生產我們的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀 試驗所需的原材料、化合物和組件。

我們 繼續依賴第三方合同製造商和供應商會帶來許多風險，包括依賴第三方進行合規和質量保證、第三方可能違反制造或供應協議、 第三方可能在成本高昂或對我們不方便的時候終止或不續訂協議。此外，第三方合同製造商和供應商可能無法遵守cGMP或質量體系法規，或美國以外的類似法規 要求。如果發生任何此類風險，我們可能無法以可接受的條款及時保留具有足夠質量標準和生產能力的替代分包商或供應商，這可能會中斷和延遲我們的臨牀試驗或我們候選產品的製造和商業銷售(如果獲得批准)。

我們的 未能或我們的第三方合同製造商和供應商未能遵守適用的法規可能導致 對我們施加的制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對PrimeC或我們可能開發的任何其他候選產品的供應造成重大和不利的 影響。PrimeC或我們可能開發的任何其他候選產品或產品的組件供應中的任何失敗或拒絕供應或任何中斷 都可能延誤、阻止或損害我們的臨牀開發或商業化努力。

醫藥產品生產複雜，生產廠家經常遇到生產困難。如果我們或我們的任何第三方 製造商遇到任何困難，我們向 患者提供臨牀試驗候選產品或候選產品的能力(如果獲得批准)以及我們候選產品的開發或商業化可能會被推遲或停止。

製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。我們和我們的合同製造商必須遵守cGMP要求。藥品製造商在生產過程中經常遇到困難，尤其是在擴大和驗證初始生產和污染控制方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難、質量控制(包括產品的穩定性)、質量保證測試、操作員錯誤、合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。此外，如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則此類製造設施可能需要關閉 較長時間以調查和補救污染。

我們 不能向您保證在未來 內不會發生與我們的任何候選產品的製造有關的任何穩定性或其他問題。此外，我們和我們的第三方製造商可能會由於資源限制或勞資糾紛或不穩定的政治環境而遇到製造困難。如果我們或我們的第三方製造商遇到任何這些困難，我們在臨牀試驗中向患者提供任何候選產品的能力將受到威脅，一旦獲得批准，我們向患者提供產品的能力將受到威脅。 臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能推遲臨牀試驗的啟動或完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延遲時間的不同，要求 我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。任何影響我們候選產品的臨牀或商業生產的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品 撤回或召回，或我們候選產品供應的其他中斷。我們還可能不得不進行庫存註銷，並 因產品不符合規格、採取昂貴的補救措施或尋求更昂貴的製造替代方案而產生其他費用和支出。因此，在我們供應鏈的任何層面上遇到的故障或困難都可能對我們的業務產生重大不利影響，並延遲或阻礙我們任何候選產品的開發和商業化，並可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

如果 未能在國際司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。

為了在歐盟和其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們或我們的第三方合作伙伴必須獲得 單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家/地區而異 ，可能涉及其他測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。 美國以外的監管批准流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家/地區，需要先批准產品報銷，然後才能在該國家/地區批准銷售。我們可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准 ，如果有的話。FDA的批准並不能確保獲得其他國家或地區監管機構的批准，美國以外的監管機構的批准也不能確保其他國家或地區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何特定市場將我們的產品商業化所需的批准 候選產品。

我們 打算依靠第三方和顧問來協助我們進行PrimeC的單一關鍵臨牀試驗和我們其他候選產品的臨牀試驗和某些臨牀前試驗。如果這些第三方或顧問未能成功履行其合同職責或未能在預期期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對PrimeC或我們的任何其他候選產品的批准或將其商業化 。

我們 沒有能力獨立進行許多臨牀前研究或臨牀試驗。我們依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和CRO等其他第三方對我們的候選產品進行臨牀試驗。 第三方在我們的臨牀試驗以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。這些 第三方不是我們的員工，除了根據我們的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制 任何此類第三方將投入我們臨牀試驗的資源數量或時間安排。如果我們的CRO或我們賴以管理和進行臨牀試驗的任何其他第三方 未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到損害，或者如果他們以不合格的方式 執行，我們的臨牀試驗可能會延長、推遲、暫停或終止，我們可能無法完成開發、獲得監管批准、或者成功地將我們的候選產品商業化。

我們 和我們所依賴的第三方必須遵守良好臨牀實踐或GCP法規，這些法規是由世界各地監管機構針對臨牀開發中的產品執行的法規和指南。監管機構通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗場地來執行這些GCP規定。如果我們或我們的第三方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能會被認為是不可靠的，我們的營銷申請可能會被推遲提交，或者監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的 臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，監管機構將 確定我們的任何臨牀試驗符合或符合適用的GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據現行cGMP法規生產的材料進行，這些法規由監管機構執行。我們未能遵守這些規定 可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。此外，如果我們的CRO、臨牀調查人員或其他第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律 以及法規或醫療保健隱私和安全法律，我們的業務 可能會受到影響。

為使我們的臨牀試驗能夠有效和高效地進行，我們的CRO和其他第三方必須相互溝通和協調。此外，我們的CRO和其他第三方也可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。在某些情況下，我們的CRO和其他第三方只需提前30天通知即可終止與我們的協議。如果我們的CRO或進行臨牀試驗的其他第三方未履行其合同職責或義務、工作中斷、未在預期的最後期限前完成、終止與我們的協議或需要更換、 ，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀試驗規程或GCP而受到影響，或由於任何其他原因，我們可能需要進行額外的臨牀試驗或與替代CRO、臨牀研究人員或其他第三方達成新的安排。我們可能無法以商業上合理的 條款與替代CRO達成安排，或者根本無法達成安排。更換或增加CRO、臨牀研究人員或其他第三方可能涉及大量成本，並需要大量的管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲， 這可能會影響我們滿足所需臨牀開發時間表的能力。儘管我們謹慎地處理與CRO、臨牀研究人員和其他第三方的關係，但不能保證我們將來不會遇到此類挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、前景、財務狀況或運營結果產生負面影響 。

如果 我們的候選產品被批准上市，而我們被發現以不正當的方式推廣標籤外用途，或者如果醫生濫用我們的產品，我們可能會受到產品銷售或營銷的禁令、重大制裁和產品責任索賠 ，我們在行業和市場中的形象和聲譽可能會受到損害。

FDA和其他監管機構嚴格監管有關藥品的營銷和促銷聲明。具體而言， 產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途或適應症進行促銷，如該產品的批准標籤中所反映的那樣。例如，如果我們獲得了PrimeC用於治療ALS的營銷批准，這是我們正在尋求的第一個適應症，我們不能以與批准的標籤不一致的方式推廣我們的產品使用。如果我們被發現 推廣了此類標籤外產品的使用，我們可能會收到警告信並承擔重大責任，這將損害我們的業務 。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額行政、民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。如果我們成為基於我們的營銷和促銷行為的此類調查或起訴的目標，我們可能面臨類似的制裁，這將損害我們的業務。此外， 管理層的注意力可能會從我們的業務運營上轉移，可能會產生鉅額法律費用，並可能損害我們的聲譽 。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果FDA認為我們參與了產品的促銷以用於非標籤用途， 我們可能會被禁止銷售或營銷我們的產品，或者受到鉅額罰款和處罰，實施這些制裁也可能影響我們在醫生、患者和護理人員中的聲譽，以及我們在行業中的地位。

醫生 還可能濫用我們的產品或使用不適當的技術，可能會導致不良結果、副作用或傷害，這可能會導致 產品責任索賠。如果我們的產品被誤用或使用不當的技術，我們可能會面臨代價高昂的訴訟。 產品責任索賠可能會分散管理層對我們核心業務的注意力，辯護成本高昂，並導致針對我們的鉅額損害賠償 可能不在保險覆蓋範圍內。我們目前為我們的臨牀試驗提供產品責任保險 ，我們認為保單限制對於處境相似的公司來説是慣例，足以為我們提供可預見的 風險保險。儘管我們維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或解決 全部或部分不在我們保險範圍內的金額，或者超出我們的保險範圍。此外， 在FDA批准的情況下使用我們的產品可能無法有效治療此類情況，這可能會損害我們在醫生和患者中的市場聲譽。

如果我們不能有效地管理我們的增長，我們的業務可能會中斷。

截至2023年12月31日，我們擁有18名全職和兼職員工和幾名兼職客户顧問，其中大多數人 在我們位於以色列赫茲利亞的總部工作，其餘人在瑞士和美國工作。我們將需要繼續擴展我們的開發、質量、銷售、管理、運營、財務、營銷和其他資源，以管理我們的運營和臨牀試驗，繼續我們的開發活動，並將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。我們現有的管理、人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地執行我們的擴展戰略 ，這要求我們：

由於我們的財務資源和管理大型公司的經驗有限，我們可能無法有效地管理 我們的業務擴展或招聘和培訓更多合格人員。我們業務的實際擴張可能會導致大量成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理擴張的行為都可能推遲我們開發和戰略目標的執行，或中斷我們的運營；如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們的收入都將受到影響，我們將 遭受重大額外損失。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們開發的任何其他產品的商業化 。

由於我們候選產品的臨牀測試，我們 面臨固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的 風險。例如，如果我們開發的任何產品在產品測試、製造、營銷或銷售過程中據稱造成傷害或被發現 其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控 。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財務和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致：

我們 無法以可接受的成本和承保範圍獲得並維護足夠的產品責任保險以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們可能開發的產品的商業化。我們目前承保的一般臨牀試驗產品責任保險的金額，我們認為足以覆蓋我們正在進行的臨牀計劃的範圍。 雖然我們維持這樣的保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額 不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險 保單也有各種免賠額和免賠額，我們可能會受到我們沒有承保範圍的產品責任索賠的影響。 我們必須支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制的金額或不在我們的保險覆蓋範圍內的金額，我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。此外，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受損失。如果和 當我們獲得銷售PrimeC或任何其他候選產品的批准時，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，以包括PrimeC或我們可能擁有的任何其他經批准的產品的商業化；但是，我們可能無法以商業合理的條款獲得此責任保險 。

如果 我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵科學人員，我們可能無法成功開發我們的候選產品、進行臨牀試驗並將我們開發的任何產品商業化。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們相信，我們未來的成功高度依賴於我們的高級管理層成員以及我們的資深科學家和管理團隊的其他成員的貢獻。這些人員中的任何一人失去服務都可能延遲或阻止我們產品線的成功開發、我們計劃的臨牀試驗的完成或我們候選產品的商業化 。儘管我們與我們的一些員工簽訂了僱傭協議，但這些協議並不阻止他們在提供協議中所述的適當通知後終止與我們的僱傭關係。

雖然我們在吸引和留住合格員工方面沒有經歷過獨特的困難，但我們未來可能會遇到此類問題 。例如，製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，因為擁有我們行業所需技能和經驗的個人數量有限。隨着我們擴大臨牀開發和商業活動，我們將需要招聘更多的人員。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住優質人才，甚至根本無法吸引和留住人才。此外，對於我們從競爭對手那裏僱傭人員的程度，我們可能會受到指控，稱他們被不當索要，或他們 泄露了專有或其他機密信息，或他們的前僱主擁有他們的研究成果。此外，我們在以色列定居，主要駐紮在以色列，這可能會使招聘必要的美國駐紮人員變得困難。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會 導致我們的藥物開發計劃中斷。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到網絡安全威脅的破壞 ，包括計算機病毒、有害代碼和未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障。如果發生中斷事件並導致我們的運營中斷， 可能會導致我們的藥物開發計劃發生實質性中斷。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞， 或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的產品的進一步開發可能會延遲 候選產品。有關詳細信息，請參閲“項目16.K--網絡安全”。

根據適用的就業法律，我們可能無法執行不競爭的契約。

我們 通常簽訂競業禁止協議，作為我們與員工僱傭協議的一部分。這些協議通常 禁止我們的員工在有限的時間內停止為我們工作的員工與我們直接競爭或為我們的競爭對手工作。 我們可能無法根據我們員工工作所在司法管轄區的法律執行這些協議，並且我們可能很難限制我們的競爭對手受益於我們的前員工或顧問在為我們工作期間培養的專業知識 。

例如，以色列勞工法院要求尋求強制執行前僱員競業禁止承諾的僱主 證明，前僱員的競爭性活動將損害僱主有限數量的物質利益中的一個，而這些利益已被法院確認為強制執行競業禁止承諾的正當理由，例如保護公司的商業祕密或其他知識產權。

我們的 員工、獨立承包商、臨牀調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不正當的 活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們 面臨員工、獨立承包商、臨牀調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為， 違反以下規定的違反合同或向我們披露未經授權的活動：FDA法規，包括要求向FDA報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；聯邦、州和外國醫療欺詐 和濫用法律；或要求準確報告財務信息或數據的法律。

具體地説，醫療保健行業的研究、銷售、營銷、教育和其他業務安排受旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律可能限制或禁止廣泛的 定價、折扣、教育、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。 受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能 導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。我們採用了商業行為和道德規範，但並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守此類法律而引發的其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟， 即使我們成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟也可能對我們的業務產生重大影響。 違反此類法律的行為將受到許多懲罰，包括但不限於施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們 受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決違反這些法律的指控，可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外，合同損害，聲譽受損、利潤和未來收益減少，以及我們業務的縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

美元和新西蘭元之間的匯率波動可能會對我們的收益產生負面影響。

美元是我們的職能貨幣和報告貨幣。然而，我們很大一部分運營費用是以新謝克爾支付的，而新謝克爾是以色列國的合法貨幣。因此，我們面臨着新謝克爾兑美元可能升值的風險，或者如果新謝克爾相對美元貶值，以色列的通貨膨脹率可能會超過新謝克爾的貶值速度，或者這種貶值的時機可能會落後於以色列的通脹。在任何這種情況下，我們在以色列業務的美元成本都將增加，我們以美元計價的業務結果將受到不利影響。我們無法預測未來以色列的通貨膨脹率或新謝克爾對美元的貶值速度(如果有的話)的任何趨勢。例如，2021年美元兑新謝克爾貶值3.27%，2022年美元兑新謝克爾升值12.5%，2023年美元對新謝爾升值3.5%。如果我們在以色列行動的美元成本增加，我們以美元計算的行動結果將受到不利影響。

我們的業務、經營業績和增長率可能會受到當前或未來不利的經濟和市場狀況以及金融機構方面的不利發展和相關流動性風險的不利影響。

我們的業務取決於全球經濟體的經濟健康狀況。如果全球經濟狀況仍然不確定或繼續動盪，或者如果它們惡化，包括由於軍事衝突的影響，如俄羅斯和烏克蘭之間的戰爭，目前以色列和哈馬斯之間的戰爭，恐怖主義或其他地緣政治事件，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。經濟疲軟、通貨膨脹和利率上升、有限的信貸供應、流動性短缺和資本支出受限在過去有時會導致，未來可能會導致挑戰 和銷售週期延遲、新技術採用放緩和價格競爭加劇，並可能對我們預測未來時期的能力產生負面影響，這可能導致無法滿足對我們產品的需求並失去市場份額。

此外，通貨膨脹的增加增加了我們的商品、勞動力、材料和服務的成本，以及我們業務增長和運營所需的其他成本，如果不能以合理的條款確保這些成本，可能會對我們的財務狀況產生不利影響。此外，通脹上升 ，加上圍繞新冠肺炎的不確定性、地緣政治發展和全球供應鏈中斷， 已經並可能在未來導致全球經濟不確定性和利率環境的不確定性，這可能會使 我們獲得額外融資的難度、成本或稀釋程度增加。未能充分應對這些風險可能會對我們的財務狀況、運營結果或現金流產生重大不利影響。

不能保證未來信貸和金融市場的不穩定以及對經濟狀況的信心惡化不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、流動資金短缺、動盪的商業環境或持續的不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，或者如果金融機構經歷了不利的發展，可能會導致短期流動性風險，還會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、財務和運營契約方面更加繁重，並且更具稀釋作用。如果不能以有利的條件及時獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生重大不利影響，並可能要求我們改變運營計劃。此外，我們的一個或多個服務提供商、金融機構、製造商、供應商和其他合作伙伴可能會受到上述風險的不利影響，這可能會直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

與我們知識產權相關的風險

如果我們在獲取、保護或強制執行與我們的候選產品和技術相關的專利和其他知識產權方面的努力不充分 ，我們可能無法在我們的市場上有效競爭，否則我們可能會受到損害。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們是否有能力獲得、維護、執行和捍衞專利保護，並利用有關我們專有技術、我們的產品及其用途的商業祕密保護，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知識產權的情況下運營我們的業務。我們依靠專利、商業祕密保護、保密協議、發明轉讓協議和其他合同安排的組合來保護與PrimeC的環丙沙星和塞來昔布的固定劑量組合以及我們的其他候選產品相關的知識產權。 如果我們無法為我們的技術和候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果 獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手和其他第三方可以開發 並將與我們相似或相同的技術和候選產品商業化，我們成功地將我們可能追求的技術和候選產品商業化的能力可能會受到影響。

儘管 我們與能夠訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密協議，例如我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些 方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們 尋求專利保護的能力。此外，我們可能不知道可能與我們的 候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下，甚至根本不公佈。因此，我們不能確切地知道我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所要求的發明的人，還是我們第一個為此類發明申請專利保護的人。

雖然我們為我們所有的候選產品尋求專利保護，但我們的專利覆蓋範圍有限，我們不能保證我們當前或未來的任何專利申請將產生已頒發的專利，或任何已頒發的專利將為我們提供任何競爭 優勢。我們的專利組合包括美國專利10,980,780，涉及使用環丙沙星和塞來昔布治療肌萎縮側索硬化症的方法，該專利將於2038年到期。該專利還在歐洲專利局、日本、加拿大、澳大利亞和以色列頒發。此外，美國專利申請16/623,467涉及使用環丙沙星和塞來昔布的組合治療神經退行性疾病的方法，目前正在審批中。這項專利申請預計將於2038年6月20日到期。

此外，我們還開發了含有環丙沙星和塞來昔布作為有效成分的藥物組合物，並已向該組合物提交了美國申請18/047,289和國際PCT申請PCT/IL2022/051096。這些應用涉及製藥 配方。美國申請和基於PCT申請進入國家階段的申請預計將於2042年10月19日 到期。

對我們知識產權範圍的限制 可能會限制我們阻止第三方圍繞此類權利進行設計並與我們競爭的能力。例如，我們的一些專利申請和專利沒有要求一種新的化合物。相反，PrimeC的活性藥物成分是現有化合物，我們的一些未決專利申請針對的是這些現有化合物的新配方 。因此，其他方可能會與我們競爭，例如，通過獨立開發或獲得圍繞我們的專利權利要求設計、但可能包含相同有效成分的競爭配方，或通過尋求使我們的 專利無效。第三方對我們機密專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手 迅速複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

我們擁有的專利申請可能無法在美國或外國司法管轄區授予專利，或者如果獲得授權，可能 無法阻止潛在侵權者銷售其產品，或者被法院視為無效和不可執行。我們獲得並保持有效和可強制執行的專利的能力取決於各種因素，包括對我們的技術和現有技術的解釋，以及它們之間的差異是否允許我們的技術獲得專利。專利申請和由他們授予的專利是複雜的、 宂長且技術性很高的文件，通常在非常有限的時間內準備，並且可能不會沒有錯誤， 使他們的解釋不確定。專利中存在的錯誤可能會對專利、專利範圍和專利的可執行性產生不利影響。即使我們的待定專利申請和未來專利申請在相關司法管轄區作為專利頒發，它們也不會以 的形式頒發，從而為我們的技術或產品候選對象提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭 或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權的方式開發類似或替代技術或候選產品來規避我們的專利。

此外， 我們授予的專利可能會受到挑戰。我們可能會受到第三方或美國專利商標局或美國專利商標局(USPTO)對現有技術的預發行提交，或參與反對、派生、撤銷、單方面複審、 各方間審查、授予後審查、派生或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權，或在USPTO或適用的外國辦事處進行的挑戰發明優先權或其他可專利性特徵的其他程序。 例如，歐洲專利局授予的專利可在其授權公佈後九個月內被任何人反對。

在任何此類提交、訴訟或訴訟中做出不利裁決可能會導致排他性喪失、專利索賠範圍縮小、 全部或部分無效或無法強制執行，或者限制我們的技術或候選產品的專利保護範圍或期限，所有這些都可能限制我們阻止他人在不向我們付款的情況下使用或商業化類似或相同的候選產品或技術與我們競爭的能力。

我們 可能會受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的索賠。

即使我們的專利確實成功頒發，第三方也可能擁有與PrimeC產品和我們的任何其他候選產品的各個方面相關的第三方專利的權利。為了應對此類挑戰，這是開發和營銷候選產品的風險和不確定性的一部分，我們可能需要評估第三方知識產權，並在適當的情況下為此類第三方知識產權申請許可證 或挑戰此類第三方知識產權，這可能代價高昂，並且可能或可能不會成功，這也可能對PrimeC和我們的任何其他候選產品的商業潛力產生不利影響。

我們 可能只從我們已頒發的專利和專利申請中獲得有限的保護，或者沒有任何保護。

如果我們在臨牀試驗中遇到延遲或監管部門批准我們的候選產品，我們可以 銷售任何受專利保護的候選產品的時間段可能會縮短。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(I)提交與使用環丙沙星和塞來昔布治療ALS有關的任何專利申請，或(Ii)構思和發明我們的專利或專利申請中要求的任何組合物或方法，包括與PrimeC和我們的其他產品 候選產品相關的專利或專利申請。

專利申請過程，也稱為專利起訴，既昂貴又耗時，我們或任何未來的許可人和被許可人 可能無法以合理的成本或及時準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。 我們或任何未來的許可人或被許可人也可能無法在獲得專利保護之前識別在開發和商業化活動過程中產生的發明的可專利方面 。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行我們的這些和任何專利和申請。 我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現的形式缺陷，例如在適當的優先權聲明、庫存等方面，儘管我們不知道任何此類缺陷，我們認為這些缺陷是材料進口的 。如果我們或任何未來的許可方或被許可方未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會減少或取消。如果未來的任何許可人或被許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請的形式或準備過程中存在重大缺陷，則此類專利或申請可能無效且無法強制執行。 任何這些結果都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，這可能會對我們的業務產生不利影響。

製藥領域專利的強度涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。這種不確定性 包括通過修改法定專利法的立法行動或可能以影響已頒發專利的範圍或有效性的方式重新解釋現有法律的法院行動對專利法的改變。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法 在美國或其他國家/地區獲得專利，其權利要求涵蓋我們的候選產品。即使專利 確實從我們擁有或許可的專利申請中成功頒發，第三方也可能對此類專利的有效性、可執行性 或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。例如，歐洲專利局授予的專利可在其 授權公佈後九個月內被任何人挑戰，也稱為反對。此外，美國專利商標局的授權後審查始於第三方在授予專利或重新發布專利後9個月或之前提交請願書 。第三方也可以通過當事人間審查、單方面複審、派生或幹預程序在美國專利商標局挑戰專利。對我們專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們將候選產品成功商業化所必需的獨家權利。此外，即使它們沒有受到挑戰， 我們的專利也可能不足以保護我們的候選產品、為我們的候選產品提供排他性，或者阻止其他人 圍繞我們的聲明進行設計。如果我們持有或追求的專利對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到挑戰 ，可能會阻止公司與我們合作開發產品，或威脅我們將我們的候選產品商業化的能力。

專利 的壽命有限。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能有多種延期 ；但是，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們的候選產品沒有專利保護 ，我們可能會面臨來自我們候選產品的仿製版本的競爭。此外，如果我們在包括臨牀試驗在內的開發工作中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將縮短 。

如果我們無法保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護來保護專利專有技術、技術和我們選擇不申請專利的 其他專有信息、難以獲得或執行專利的工藝、我們候選產品的任何其他要素，以及涉及專利未涵蓋的專有專有技術、信息或技術的產品開發流程(如製造 和配方技術)。

交易機密和技術訣竅可能很難保護。為了保護這些商業祕密和其他專有技術，我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何其他第三方在與我們的關係開始時執行保密協議，以保護這些商業祕密和其他專有技術。 我們不能 確定我們已經或將在任何情況下獲得這些協議，也不能保證我們已經與可能或曾經訪問我們的商業祕密或專有信息的每一方簽訂了此類協議。如果為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用任何商業祕密。

儘管我們做出了努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。在未經授權使用或泄露我們的商業祕密的情況下，可能不存在足夠的補救措施。此外，在某些情況下，這些保密協議 可能與我們的員工、顧問或顧問以前與其有僱傭或諮詢關係的第三方的權利衝突或受其約束。如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用第三方擁有的任何知識產權，則可能會就任何相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。 任何挪用或未經授權披露我們的商業祕密都可能對我們的業務產生不利影響，影響我們在市場上建立或保持競爭優勢的能力 ，或以其他方式損害我們的業務、經營業績和財務狀況。

此外，商業祕密保護並不阻止競爭對手獨立開發基本相同的信息和技術 ，我們不能保證我們的競爭對手不會獨立開發基本相同的信息和技術。作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化(如果有的話)。

美國專利法的變化 可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

正如其他製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是獲得 和執行專利。在製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此，成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。此外，2011年9月16日通過的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith-America Invents Act，簡稱AIA)導致了美國專利制度的重大變化。此外，美國最高法院最近幾年的裁決要麼縮小了某些情況下專利保護的範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外， 這些事件的組合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。

根據AIA對美國專利法進行的重大修改包括影響專利申請起訴方式的條款， 還可能影響專利訴訟。對於我們在2013年3月16日之前包含或隨時包含無權享有優先權的權利要求的美國專利申請，專利法中存在更大程度的不確定性。美國專利商標局已經制定並將繼續制定法規和程序，以管理AIA的管理，以及與AIA相關的專利法的許多實質性變化。AIA及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務和財務狀況。目前尚不清楚友邦保險還會對我們的業務運營產生什麼其他影響(如果有的話)。

AIA引入的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國轉變為在同一發明的不同方提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應獲得專利的“先入先審”制度。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方做出發明之前就已經做出了發明。這將要求我們 瞭解從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們迅速 提交關於我們的發明的專利申請。此外，我們獲得和維護有效且可強制執行的專利的能力取決於 我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定 我們是第一個(I)提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或(Ii)發明我們的專利或專利申請中所要求的任何發明的公司。

在AIA引入的其他一些變化中，包括限制專利權人提起專利侵權訴訟的範圍，併為第三方提供在美國專利商標局挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，甚至包括那些在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足夠的證據 以使USPTO認定權利要求無效，即使如果在地區法院訴訟中首次提交相同的證據將不足以使權利要求無效 。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果在地區法院訴訟中首先被第三方作為被告提出質疑，我們的專利主張將不會被宣佈無效。

根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式 發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。

獲得 和維持我們的專利保護取決於是否符合政府專利機構規定的各種程序、文件、費用支付和其他要求 ，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構在專利起訴過程中要求遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。

定期 任何已頒發和/或未決專利申請的維護費和各種其他政府費用應在專利或專利申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師來支付這些費用。雖然根據適用規則，有時可以通過支付滯納金或通過其他方式修復意外失誤 ，但在許多情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失 。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地 合法化和提交正式文件。如果我們不能保持針對我們候選產品的專利和專利申請， 我們的競爭對手可能會比正常情況下更早進入市場，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們 可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

在全球所有國家/地區起訴和保護我們候選產品的專利將非常昂貴，而且我們在美國、歐洲和以色列以外的一些國家/地區的知識產權也將非常昂貴。在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求可能有所不同。例如，與其他國家不同，中國對專利性的要求 更高，並特別要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以向我們擁有專利保護的地區出口侵權產品 ，但對侵權活動的執法力度不夠。這些產品可能與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國司法管轄區的知識產權方面遇到了嚴重的問題。某些國家的法律制度，尤其是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與藥品有關的保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序 可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移 ，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，我們的專利申請可能面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且 所判的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。

此外，一些國家/地區有強制許可法，根據這些法律，專利所有者可能會被強制向第三方授予許可。 在這些國家/地區，如果我們的專利被侵犯或如果我們被迫將我們的專利許可授予第三方，我們可能會獲得有限的補救措施 ，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢 。最後，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。

如果我們無法保護我們的商標不受侵犯，我們的業務前景可能會受到影響。

我們 計劃在美國和以色列註冊識別PrimeC的商標。儘管我們採取措施監控可能侵犯或誤用我們的商標的情況，但第三方可能會侵犯、稀釋或以其他方式侵犯我們的商標權。任何未經授權使用我們的商標都可能損害我們的聲譽或商業利益。此外，我們對第三方網絡侵權者或違規者的執法可能過於昂貴和耗時，結果可能是補救措施不足。從長遠來看，如果我們不能 成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們強制執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們 可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能既昂貴又耗時， 推遲或阻止我們的產品和候選產品的開發和商業化，或者將我們的專利和其他所有權 置於危險之中。

第三方 可能會侵犯或盜用我們的知識產權，包括我們現有的專利，這些專利可能會在 未來向我們頒發。因此，我們可能會被要求提出侵權索賠，以阻止第三方的侵權或未經授權的使用。此外，我們可能無法防止我們的知識產權被盜用，特別是在法律可能無法像美國那樣充分保護這些權利的國家/地區。

仿製藥 藥品製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。如果我們對 這樣的仿製藥製造商提起侵權訴訟，該公司可能會質疑我們專利的範圍、有效性或可執行性，要求我們 參與複雜、漫長且代價高昂的訴訟或其他訴訟。

例如，如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們候選產品的專利，被告可以 反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以以多種理由斷言專利無效或不可強制執行。

此外，在美國境內和境外，還有大量的訴訟和行政訴訟，包括各方之間的審查、授權後審查、幹擾或派生程序，以及在美國專利商標局或其他外國司法管轄區進行的單方面複審程序或其他類似程序，涉及製藥行業的專利和其他知識產權 。這些訴訟程序給未來對我們的專利提出挑戰的可能性帶來了不確定性，包括競爭對手的挑戰，他們認為我們的專利阻礙了他們的產品進入市場，以及這些挑戰的結果。

此類 訴訟和行政訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不涵蓋我們的候選產品。它們還可能使我們的待定專利申請面臨無法發佈的風險，或者發佈的範圍有限且可能 不足以涵蓋我們的候選產品。法律斷言無效和不可強制執行後的結果是不可預測的。 例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道。此外，我們知道但我們 不相信會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，也可能最終會被法院或行政管理 小組認定為影響索賠的有效性或可執行性。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴， 我們將失去對我們的候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生負面影響。

通過訴訟強制執行我們的知識產權將是非常昂貴的，特別是對於像我們這樣規模、耗時、 和本質上不確定的公司。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟費用，因為我們擁有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能轉移技術和管理人員的正常職責。

專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續產生的不確定性 可能會削弱我們在市場上的競爭能力。 上述任何情況的發生都可能損害我們的業務、財務狀況或運營結果。

此外， 由於與知識產權訴訟或行政訴訟相關的大量發現需要， 我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，在訴訟或行政訴訟過程中，可能會公佈聽證、動議或其他臨時程序的結果，或 事態發展或公開查閲相關文件。如果投資者認為這些結果是負面的，我們普通股和認股權證的市場價格可能會受到嚴重損害。

我們 可能會受到員工對轉讓的職務發明權的報酬或使用費的索賠，這可能會導致 訴訟，並對我們的業務造成不利影響。

我們知識產權的很大一部分是我們的員工在為我們工作的過程中開發的。根據以色列《專利法》(5727-1967)或《專利法》，僱員在受僱於一家公司期間構思的發明被視為“職務發明”，屬於僱主，除非僱員與僱主之間另有規定。《專利法》還規定，如果僱主和僱員之間沒有達成協議，確定僱員是否有權獲得職務發明的報酬以及以何種條款獲得報酬，這將由以色列補償和使用費委員會或根據專利法組成的委員會作出決定。判例法澄清，僱員可以放棄獲得“職務發明”對價的權利，在某些情況下，這種放棄不一定是明確的。委員會將使用以色列一般合同法的解釋規則，逐案審查雙方之間的一般合同框架。此外，委員會尚未確定計算這一報酬的具體公式，而是使用專利法中規定的標準。儘管我們通常 與我們的員工簽訂協議，根據協議，這些個人將在 期間創造的任何發明的所有權利轉讓給我們，並因他們受僱於我們而向我們轉讓，但我們可能會面臨要求為所分配的發明支付報酬的索賠。此類索賠的後果是，我們可能被要求向我們的現任和/或前任員工支付額外的薪酬或版税， 或者被迫提起此類金錢索賠(這不會影響我們的所有權)，這可能會對我們的業務產生負面影響。

第三方聲稱侵犯知識產權可能會對我們的業務產生不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利，例如，競爭對手的知識產權。我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利的索賠 。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着由第三方擁有的大量美國和外國頒發的專利和未決的 專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們與候選產品相關的活動可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能向您保證我們的候選產品 不會侵犯現有或未來的專利。我們可能不知道已經發布了第三方可能聲稱我們的候選產品侵犯了 的專利。我們知道但我們不認為與我們的候選產品相關的專利也有可能被我們的候選產品侵權。然而，我們不知道是否有任何 頒發的專利會阻止我們營銷我們的候選產品，如果獲得批准的話。也可能有已提交但未發佈的專利申請，當作為專利發佈時，可能會對我們不利。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司 可能會針對我們。隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們可能會受到侵犯第三方知識產權的索賠的風險增加。

因侵犯或挪用我們的知識產權而向我們提出索賠的第三方可以尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。此外， 如果對我們提起專利侵權訴訟，我們可能會被迫停止或推遲作為訴訟標的的產品或候選產品的研究、開發、製造或銷售。為這些索賠辯護，無論其是非曲直，都將導致我們產生大量費用，並將大量轉移我們業務的管理時間和員工資源。 如果第三方對我們提出的侵權索賠成功，我們可能必須(I)支付重大損害賠償，包括 如果我們被發現故意侵犯第三方的專利，則支付三倍的損害賠償金和律師費；(Ii)從第三方獲得一個或多個許可證；(Iii)向第三方支付版税；和/或(Iv)重新設計任何侵權產品。重新設計 任何侵權產品都可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此外，我們無法預測是否會提供任何所需的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供許可證。如果我們無法 獲得許可證，我們可能無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。 即使我們能夠獲得許可證，許可證也可能要求我們支付許可費和/或版税，並且授予我們的權利可能是非獨佔的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，如果由於 實際或威脅的專利侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品 商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下， 我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

在訴訟中為自己辯護是非常昂貴的，特別是對於我們這樣規模和耗時的公司。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們擁有更多的財政資源。 專利訴訟和其他訴訟程序也可能會佔用大量的管理時間。發起和繼續專利訴訟或其他訴訟所產生的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。上述任何情況的發生都可能損害我們的業務、財務狀況或經營結果。

我們 可能會受到以下指控：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露機密信息 或第三方或競爭對手的所謂商業機密，或違反與我們的 競爭對手的競業禁止協議或競標協議。

我們 僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意或以其他方式不當使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息或商業機密。此外，我們未來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們的候選產品的顧問或其他人的義務衝突。我們還可能受到前員工、顧問、獨立承包商、合作者或其他 第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟，以對抗挑戰我們對機密和專有信息的權利和使用的這些和其他索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去我們的權利。這樣的結果可能會對我們的業務產生負面影響。 即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們 管理層和員工的注意力。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工的能力產生不利影響。失去關鍵人員或他們的工作產品可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分 進行此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財力要大得多。訴訟程序的啟動和繼續 帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

與政府監管相關的風險

如果FDA未得出結論認為PrimeC或我們的其他候選產品滿足聯邦 食品藥品和化粧品法案第505(B)(2)節或第505(B)(2)節的要求，或者如果對這些候選產品的要求與我們預期的不同，則這些候選產品的審批過程可能比預期的要長得多，成本也高得多，帶來的併發症和風險也比預期的大得多，而且在任何一種情況下都可能不會成功。

我們 打算根據FDA的第505(B)(2)條監管途徑開始PrimeC的關鍵臨牀試驗。1984年的藥品價格競爭和專利條款恢復法案，也被稱為哈奇-瓦克斯曼法案，在聯邦食品、藥物和化粧品法案中增加了第505(B)(2)節。第505(B)(2)條允許在以下情況下提交保密協議：批准所需的至少部分信息來自並非由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權利，這可能會通過潛在地減少我們為獲得FDA批准而需要生成的臨牀前和臨牀數據量， 加快PrimeC和我們其他候選產品的開發計劃。雖然PrimeC是FDA批准的兩種新藥環丙沙星和塞來昔布的配方，這兩種藥物不會被視為新的化學實體或NCE，但根據第 505(B)(2)節或類似監管途徑提交NDA並不排除FDA確定此類提交的候選產品是NCE，因此沒有資格根據該監管途徑進行審查。

儘管我們已收到FDA的初步同意，同意我們的開發繼續遵循505(B)(2)途徑，但FDA可能會撤銷該決定，不允許我們按照預期遵循第505(B)(2)條或類似的監管途徑。在這種情況下，我們可能需要 進行額外的臨牀前試驗和臨牀試驗，提供額外的數據和信息，並滿足監管部門批准的額外標準 。如果發生這種情況，為這些候選產品獲得FDA批准所需的時間和財政資源以及與這些候選產品相關的併發症和風險可能會顯著增加。此外，如果不能遵循第505(B)(2)條或類似的監管途徑，可能會導致新的競爭產品比我們的候選產品更快地投放市場，這可能會損害我們的競爭地位和前景。即使我們被允許遵循第505(B)(2)條或類似的監管途徑，我們的候選產品也可能無法獲得商業化所需的批准。

此外，儘管FDA在過去幾年中根據第505(B)(2)條批准了一些產品，但某些競爭對手和其他人反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)(2)條的解釋被成功挑戰，FDA可能會被要求改變其505(B)(2)條的政策和做法，這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們根據第505(B)(2)條提交的任何保密協議。此外，製藥行業競爭激烈， 和第505(B)(2)條NDA受到特殊要求的約束，旨在保護在第505(B)(2)條中引用的先前批准的 藥物的發起人的專利權。這些要求可能會導致專利訴訟，並根據任何訴訟的結果，強制推遲我們潛在的未來新開發產品上市長達30個月的時間。獲得批准的產品的製造商向FDA提交公民請願書，要求推遲待批准的競爭產品的上市批准，或對其施加額外的批准要求，這並不少見。如果成功，此類請願可能會大大推遲、甚至阻止新產品的審批。然而，即使FDA最終拒絕了這樣的請願書，FDA在考慮和迴應請願書時也可能會實質上推遲批准。此外，即使我們能夠對我們的候選產品使用第505(B)(2)條監管 途徑，也不能保證這最終會導致更快的產品開發或更早的審批。

此外， 即使這些候選產品根據第505(B)(2)條途徑獲得批准(視具體情況而定)，批准也可能受到產品上市用途的限制或其他批准條件的限制，或者可能包含用於監控產品安全性或有效性的昂貴的上市後測試和監督的要求。

我們 預計當前和未來影響醫療保健行業的立法(包括醫療改革)將全面影響我們的業務 並增加對報銷、返點和其他付款的限制，這可能會對我們產品的第三方覆蓋範圍、我們的運營和/或醫療保健提供者將在多大程度上或在何種情況下開出或管理我們的產品(如果獲得批准)產生不利影響。

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了多項立法和監管建議，以改變 醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，以控制醫療保健成本、提高質量或擴大准入為既定目標。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法舉措的重大影響。

例如，2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》和《2010年醫療保健和教育負擔能力協調法案》，或將其統稱為ACA，這項法律旨在擴大醫療保險的可及性，提高醫療質量，減少或限制醫療支出的增長。

與製藥業相關的ACA條款包括：

ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰。因此，在執行《反腐敗公約》的某些方面以及採取行動廢除或取代這些條款方面出現了延誤。2017年1月，總裁·特朗普簽署了一項行政命令，指示 根據《ACA》擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施《ACA》中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商造成財政或監管負擔的條款。此外，2017年1月，國會通過了一項2017財年預算決議，或預算決議，授權實施廢除ACA部分內容的立法。預算決議通過後，2017年3月，美國眾議院提出了名為《美國醫療保健法案》的立法，如果通過，將修改或廢除《美國醫改法案》的大部分內容。

此外，自《ACA》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，總裁 奧巴馬簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括創建了赤字削減聯合特別委員會 ，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現2013年至2021年超過1.2萬億美元的赤字削減目標 ，從而觸發了立法自動削減到 幾個政府項目。這包括從2013財年開始對醫療保健提供者支付的醫療保險支出進行總計高達2.0%的削減，從2013年開始，在2015年兩黨預算法案通過後，除非採取額外的 國會行動，否則將一直有效到2025年。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括減少對幾類醫療保健提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了旨在降低醫療保險下某些處方藥成本的通脹降低法案 ，使之成為法律。法律允許聯邦醫療保險計劃 協商有限數量的藥品的聯邦醫療保險付款。從2026年開始，將有10種藥物；2027-2029年，每一年將有15種藥物 ；之後的每一年將有20種藥物。此外，該法律將2025年符合聯邦醫療保險資格的個人的自付藥費上限定為2,000美元。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了 法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃藥品的報銷方法。此外， 美國眾議院最近成立了一個負擔得起的藥品定價特別工作組，以推動旨在控制藥品成本和調查藥品定價的立法，美國參議院已要求某些製藥公司 提供與調查藥品定價做法有關的信息。如果採用旨在控制醫療成本的醫療政策或改革，或者如果我們在產品定價或藥品定價方面遇到負面宣傳，我們對任何批准的產品收取的價格可能會受到限制，我們的商業機會可能會受到限制，和/或 我們產品的銷售收入可能會受到負面影響。

如果我們獲得監管機構的批准並將PrimeC或我們的任何其他候選產品商業化，這些法律可能會導致醫療保健資金的額外 減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生不利影響。已經提出了立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品 產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的法律變更，或FDA的法規、指導或解釋 是否會更改，或者此類更改可能會對PrimeC或我們的其他候選產品的上市審批產生什麼影響。

雖然 我們無法預測根據醫療保健和其他立法改革實施現有立法或頒佈額外立法對我們業務的全面影響 ，但我們相信，將減少我們產品的報銷或限制我們產品的覆蓋範圍的立法或法規可能會對醫療保健提供者在多大程度上或在何種情況下開出 或管理我們的產品產生不利影響。這可能會降低我們創造收入、籌集資金、獲得許可證和營銷我們產品的能力，從而對我們的業務產生不利影響。此外，我們認為，美國對管理式醫療的日益重視已經並將繼續給藥品的價格和使用帶來壓力，這可能會對產品銷售產生不利影響。

孤兒 藥品指定可能不能確保我們在特定市場享有市場獨家經營權，如果我們不能為我們的候選產品獲得或保持孤兒 藥品獨家經營權，我們可能會受到更早的競爭，我們的潛在收入將減少。

孤兒 藥物指定使一方有權獲得財務激勵，例如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收 優勢、用户費用豁免和特定時間段的市場排他性。

FDA和EMA都已授予PrimeC治療ALS的孤兒藥物稱號。即使我們獲得了其他候選產品的孤兒藥物稱號 ，由於與開發生物製藥產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得監管部門對任何特定孤兒適應症的批准。此外，即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物指定 ，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。此外，如果競爭對手獲得了藥物產品的批准和市場獨家經營權，其有效部分與我們為相同適應症尋求的候選產品中的有效部分相同，則在市場獨佔期內，我們的候選產品 將被阻止批准，除非我們能夠證明我們的候選產品在臨牀上優於批准的產品。此外，如果競爭對手獲得了有效部分與我們正在尋求的不同孤立適應症候選產品相同的藥物產品的批准和市場獨家經營權，這可能會對我們候選產品的市場機會造成負面影響 。FDA的法規和政策中有關《孤兒藥品法》的排他性條款的某些方面一直存在法律挑戰，未來的挑戰可能會導致變化，以難以預測的方式影響為我們的 候選產品提供的保護。

即使我們獲得監管部門對我們候選產品的批准，我們也將受到持續監管義務和持續監管 審查的約束，這可能會導致大量額外費用、限制或撤回監管批准，如果我們 未能遵守適用的監管要求，我們將受到處罰。

如果 且已獲得監管批准，我們的候選產品或任何經批准的產品將接受FDA和/或非美國監管機構的持續監管 審查。此外，任何候選產品，如果獲得批准，都將受到廣泛的 和持續的法規要求的約束，包括標籤和其他限制以及市場退出，如果我們未能遵守法規要求或產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰 。

我們為候選產品獲得的任何監管批准也可能受到 產品上市的批准適應症的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後臨牀試驗要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監控產品安全性和有效性的監測。 此外，如果適用的監管機構批准我們的候選產品，產品的製造過程、標籤、包裝、 分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他 上市後信息和報告，註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗 繼續遵守cGMP和GCP。

之後 發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件， 或我們的第三方製造商的流程問題，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況 ：

我們正在進行的監管要求也可能會不時發生變化，可能會損害我們的商業化努力或使其成本更高。 我們無法預測美國或其他國家/地區未來的立法或行政 行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准 ，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。

我們與醫療保健專業人員、獨立承包商、臨牀調查人員、CRO、顧問和供應商之間與我們當前和未來業務活動的關係 可能受聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、政府價格報告以及健康信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨處罰。

我們 目前可能或可能會受到各種美國聯邦和州醫療法律的約束，包括那些旨在防止醫療欺詐和濫用的法律。

聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情的情況下故意索要、提供、收受或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式 誘使或獎勵個人轉介或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務， 可全部或部分支付。根據聯邦醫療保險和 聯邦醫療保險計劃，醫療補助薪酬的廣義定義包括任何有價值的東西，包括但不限於現金、不正當折扣、 以及免費或降價的項目和服務。

聯邦 虛假索賠法律(包括聯邦虛假索賠法案或FCA)和民事罰款法律對個人或實體進行處罰，原因包括故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，或製作虛假記錄或報表以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務 。除其他事項外，FCA已被用於起訴提交付款索賠的個人和實體 ，這些索賠是不準確或欺詐性的，不是為索賠提供的服務，或者是為非醫療必要的服務。FCA包括一項舉報人條款，允許個人代表聯邦政府提起訴訟，並分享成功索賠的追回部分 。

除了根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務外，許多州 都有類似的欺詐和濫用法規，其範圍可能更廣，可能適用於無論付款人如何。州和聯邦當局積極打擊醫療 技術公司，原因包括涉嫌違反這些反欺詐法規，基於與醫生的不當研究或諮詢 合同，依賴於批量定價的某些營銷安排，標籤外和營銷計劃，以及 其他不當促銷做法。

1996年《聯邦健康保險可攜性和責任法案》，或HIPAA，除其他事項外，對故意 並故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或明知而故意偽造、 隱瞞或掩蓋重大事實或作出任何與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的重大虛假陳述，施加刑事責任。

此外，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》或《HITECH法案》及其實施條例修訂的HIPAA， 還在未經適當書面授權的情況下，對某些類型的個人和實體施加了某些義務，包括強制性合同條款，以保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸。

我們的業務還將遵守ACA下的聯邦透明度要求，該要求要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)(美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構)報告與向醫生和教學醫院以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商有關的信息。我們還可能受到州法律和/或州法律的約束，州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出的付款和其他價值轉移有關的信息，和/或州法律要求製藥公司遵守 製藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南。

如果 我們的任何業務活動，包括但不限於我們與醫療保健提供者的關係，違反上述任何法律，我們可能會受到行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、 可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。

此外， 美國《反海外腐敗法》和類似的全球反賄賂法律一般禁止公司及其中間人為獲得或保留業務的目的向非美國官員支付不當款項。我們不能向您保證，我們的 內部控制政策和程序將保護我們免受員工、未來的經銷商、合作伙伴、合作者或代理商的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律或對此類違規行為的指控可能會導致罰款、處罰或起訴 ，並對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。

如果這些產品的承保範圍和報銷受到政府當局和/或第三方付款人政策的限制，我們可能很難盈利地銷售我們的候選產品。

除了可能影響PrimeC和我們其他產品的報銷、市場接受度和銷售的任何醫療改革措施 候選人如果獲得批准，將取決於政府當局和第三方醫療付款人的承保範圍和報銷政策。 政府當局和第三方醫療付款人(如私人健康保險公司和健康維護組織)決定他們將承保哪些 藥物並建立報銷水平。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。第三方付款人決定他們將為哪些藥品支付費用 ，並建立報銷和自付級別。政府和其他第三方醫療付款人正越來越多地挑戰醫療保健產品的價格，審查藥品的成本效益以及安全性和有效性，並限制或試圖限制處方藥的覆蓋範圍和報銷水平。如果獲得批准，我們不能確定是否可為PrimeC或我們的其他候選產品提供保險 ，如果保險可用，也不能確定報銷級別。

與新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷相關的重大不確定性。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由美國衞生與公眾服務部下屬的CMS做出，因為CMS決定新藥是否在Medicare下承保和報銷，以及在多大程度上報銷。私人支付者通常遵循CMS。 很難預測CMS以及其他支付者將在報銷方面做出什麼決定。

報銷 可能會影響我們獲得市場批准的任何產品的需求和/或價格。假設我們通過第三方支付方獲得了給定產品的承保範圍，則由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要 患者發現無法接受的共付率。為治療其病情而服用處方藥的患者及其處方醫生 通常依賴第三方支付方來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。 患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本 。因此，覆蓋面和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。保險決定 可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或成本更低的治療替代方案已經或隨後可用時，這些標準不支持新藥產品 。在獲得新批准的藥物的承保和報銷方面可能會有重大延誤，並且承保範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都會為藥物支付費用，或者支付的費率 包括我們的成本，包括研發、製造、銷售和分銷。

第三方付款人的報銷 可能取決於許多因素，包括第三方付款人對使用產品是否符合以下條件的確定：

從政府或其他第三方支付方獲取產品的承保範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的流程，可能需要我們為使用我們的產品向 支付方提供支持的科學、臨牀和成本效益數據。此外，在美國的第三方支付人中，對於藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此， 承保範圍確定流程可能要求我們分別為每個付款人提供使用我們的產品的科學和臨牀支持 ，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將得到始終如一的應用或首先獲得。 我們可能無法提供足夠的數據來獲得有關承保範圍和/或足夠的報銷水平的認可。我們 不能確保PrimeC或我們的任何其他候選產品獲得批准後是否可以獲得保險或足夠的報銷。 此外，我們也不能確保報銷金額不會減少對我們未來產品的需求或降低其價格。如果無法獲得報銷 或僅限量報銷，我們可能無法將PrimeC或我們的其他候選產品商業化 ，或者根本無法實現盈利，即使獲得批准。

美國或國外的立法或監管醫療保健改革可能會使我們現在或將來獲得監管許可或PrimeC或任何其他候選產品的批准，以及在獲得批准或批准後生產、營銷和分銷我們的產品 ，變得更加困難和昂貴。

國會或外國司法管轄區的政府不時會起草和提交立法，這可能會顯著改變監管許可或受監管產品的批准、製造和營銷或其報銷的法定條款 。此外，FDA或適用的外國監管機構經常以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式修訂或重新解釋FDA或外國監管機構的法規和指南。現在或將來，任何新法規或修訂或對現有法規的重新解釋都可能增加PrimeC或任何其他候選產品的成本或延長審核時間 。我們無法確定法規、法規、法律解釋或政策的變化， 何時以及如果頒佈、頒佈或採用，可能會對我們未來的業務產生什麼影響。除其他事項外，此類變化可能需要：

其中每一項都可能需要大量的時間和成本，並可能損害我們的業務和財務業績。此外，延遲收到或未能收到監管部門對未來任何產品的批准或審批將損害我們的業務、財務狀況、 和運營結果。

與投資我們的普通股和認股權證有關的風險

如果我們未能 遵守納斯達克的持續上市要求，我們的股票可能會從納斯達克資本市場退市。

要使 繼續在納斯達克上市，我們需要滿足多個條件，包括連續30個工作日每股最低收盤價為1.00美元(《最低收購價格規則》)，股東權益不少於250萬美元。 2023年12月21日，吾等接獲納斯達克上市資格審核人員(下稱“職員”)的通知，指出吾等未能遵守納斯達克上市規則第5550(B)(1)條(“最低股本規則”)所述，在最近完成的財政年度或最近完成的三個財政年度中的兩個財政年度內，維持至少2,500,000美元的股東權益或35,000,000美元的上市證券市值，或保持500,000美元的持續經營淨收益。2024年2月5日，我們向員工提交了恢復合規的計劃。在 提交了恢復合規的計劃後，納斯達克批准了我們恢復合規的延期。根據延期條款，我們必須在2024年4月30日或之前完成2000萬美元的籌款，如果屆時我們無法證明符合要求， 我們將被要求在該日期之前通知工作人員請求進一步延期。在任何情況下，如果我們未能在向美國證券交易委員會提交截至2024年6月30日的定期報告時 證明合規，我們可能會被摘牌。此前在2023年9月5日，我們收到員工通知，我們沒有達到繼續上市的最低出價要求，但在2024年2月，我們重新遵守了最低出價規則。

我們不能保證我們將能夠重新遵守最低股本規則或遵守 我們為保持在此類交易所上市而必須滿足的其他標準，例如最低投標價格規則，也不能保證 即使我們重新遵守最低股本規則，我們也將保持足夠的股東權益，否則普通股的價格 未來將不會再次違反納斯達克的最低投標價格規則。我們未能滿足這些 要求可能會導致我們的證券從納斯達克退市。

如果普通股從納斯達克退市，我們可能會尋求將其在其他市場或交易所上市，或者普通股可能會在粉單上交易 。如果退市，我們的股東交易或獲得普通股市值報價的能力將受到嚴重限制，因為成交量較低和交易延遲。這些因素可能導致我們的證券在競價和要價中降低價格和擴大價差。此外，由於失去與納斯達克相關的市場效率以及失去州證券法的聯邦優先購買權，普通股的交易量大幅減少，普通股的市場流動性下降，這可能會對我們以可接受的條款獲得融資的能力產生重大不利影響 如果有的話，並可能導致投資者、供應商、客户和員工潛在的信心喪失，以及 業務發展機會減少。此外，普通股的市場價格可能會進一步下跌，股東 可能會損失部分或全部投資。不能保證普通股未來如果從納斯達克退市， 會在另一個國家或國際證券交易所或國家報價服務機構、場外交易市場或粉單上市。

我們普通股和認股權證的市場價格可能會波動，您可能會損失全部或部分投資。

股票市場總體上一直是，我們的普通股和認股權證的市場價格可能會受到波動的影響 無論是由於我們的經營業績和財務狀況，還是與我們的經營業績和財務狀況無關。我們的普通股和認股權證在納斯達克資本市場的市場價格可能會因多種因素而波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括但不限於 ：

這些 因素和任何相應的價格波動可能會對我們的普通股和認股權證的市場價格產生負面影響，並導致我們的投資者遭受重大損失。在過去，在市場動盪之後，上市公司股東 經常提起證券集體訴訟。如果我們捲入證券訴訟，可能會給我們帶來鉅額成本，並將我們管理層的資源和注意力從我們的業務上轉移出去。

如果 股票研究分析師不發表有關我們業務的研究或報告，或者如果他們發表不利評論或下調我們的普通股和認股權證的評級，我們的普通股和認股權證的價格可能會下降。

我們普通股和權證的交易市場將在一定程度上依賴於股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告 。我們無法控制這些分析師，他們也沒有承諾撰寫有關我們的研究報告 。如果沒有發佈有關我們或我們業務的研究報告，或者如果一個或多個股票研究分析師下調了我們的普通股和認股權證評級，或者如果這些分析師發佈其他不利評論 或停止發佈關於我們或我們業務的報告，我們普通股和認股權證的價格可能會下降。

未來出售我們的普通股可能會降低我們普通股和認股權證的市場價格。

如果我們的現有股東，特別是我們的董事、他們的附屬公司或我們的高管在公開市場上出售大量我們的普通股和認股權證，我們的普通股和認股權證的市場價格可能會大幅下降。 公開市場上認為我們的股東可能會出售我們的普通股和認股權證，這也可能壓低我們普通股和認股權證的市場價格 ，並可能削弱我們未來獲得資金的能力，特別是通過發行股權證券。

當我們出售額外的普通股或類似的證券以籌集資金時，我們普通股和認股權證的市場價格可能會大幅下跌。我們普通股和認股權證價格的下跌可能會阻礙我們通過發行額外普通股、認股權證或其他股本證券來籌集資金的能力，並可能導致您在我們普通股中的部分或全部投資損失。

我們的高級管理人員、董事和與某些董事有關聯的實體擁有大量股份，這可能會限制您 影響公司事務的能力。

截至2024年4月1日，我們的高級管理人員、董事和與我們某些董事有關聯的實體直接或間接實益擁有或控制我們約27.28%的已發行普通股。因此，這些人將能夠顯著影響(儘管不是獨立決定)需要提交給我們股東批准的事項的結果，包括與我們董事會選舉有關的決定，以及我們公司任何擬議的合併或合併的結果。這些利益可能與我們其他股東的利益不一致 。此外，這些人士對我們的重大利益可能會阻止第三方尋求獲得對我們的控制權，這可能會對我們的普通股和認股權證的市場價格產生不利影響。

我們 從未為我們的股本支付過現金股息，我們預計在可預見的未來也不會支付任何現金股息。

我們 從未宣佈或支付股本現金股息，也不預期在可預見的未來支付任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和增長提供資金。 因此，我們普通股和認股權證的資本增值(如果有的話)將成為投資者在可預見的未來獲得收益的唯一來源。此外，以色列法律限制我們申報和支付股息的能力，並可能對我們的股息 徵收以色列預扣税。

我們 在美國作為上市公司運營導致成本顯著增加，我們的管理層需要 投入大量時間來實施新的合規計劃。

作為一家普通股和認股權證在美國上市的上市公司，我們受到廣泛的監管制度的約束， 除其他事項外，要求我們維護各種內部控制和設施，並編制和提交定期和當前報告 和報表，包括根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條對財務報告進行內部控制的有效性報告。遵守這些要求既昂貴又耗時。我們可能需要保留額外的員工 以補充我們現有的財務人員，而我們可能無法及時做到這一點，或者根本無法做到這一點。如果我們無法 及時證明我們履行了上市公司的義務，或者無法及時或準確地出具財務報表，我們可能會受到美國證券交易委員會、 或美國證券交易委員會或納斯達克資本市場等監管機構的制裁或調查，投資者可能會對我們的經營業績失去信心，我們的普通股和權證價格可能會下跌。

我們的 獨立註冊會計師事務所尚未被聘用對我們財務報告的內部控制進行審計， 只要我們仍是一家新興增長型公司（如2012年《快速啟動我們的商業創業法案》或 JOBS法案中定義的術語），我們就不需要獨立註冊會計師事務所進行此類審計。因此， 在任何此類期間，沒有表達或將表達任何此類意見。一旦我們不再符合新興增長型公司的資格， 我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們管理層對我們財務報告內部控制的有效性 的年度評估，這將導致額外的成本和開支。

認股權證可能沒有任何價值。

認股權證自首次發行之日起可行使五年，初始行使價相當於6.00美元。不能保證我們普通股的市場價格將等於或超過認股權證的行使價。如果在認股權證可行使期間，我們的普通股價格沒有超過認股權證的行使價，則 認股權證可能沒有任何價值。

在持有人行使普通股的認股權證之前，認股權證不賦予持有人作為我們普通股持有人的任何權利。

在 您在行使認股權證時獲得普通股之前，您的認股權證不會為您提供作為普通股持有人的任何權利。 在您行使認股權證後，您將只有權就記錄日期在行使日期之後的事項行使普通股持有人的權利。

我們 預計在本納税年度和未來納税年度，出於美國聯邦所得税的目的，我們將被歸類為“被動型外國投資公司”，這可能會對美國投資者造成不利的美國聯邦所得税後果。

我們 預計在截至2023年12月31日的納税年度被歸類為被動外國投資公司或PFIC，我們 預計在本納税年度和未來納税年度將被視為被動外國投資公司。我們的PFIC狀態的確定是基於下面描述的事實測試。因此，我們不能就我們當前 或未來納税年度的PFIC地位提供任何保證，也不能保證美國國税局或美國國税局同意我們關於我們的PFIC 地位的結論。一般來説，如果在任何納税年度，我們的總收入中至少有75%是“被動收入”，或者在納税年度內，至少有50%的資產總額(基於每個季度末確定的資產的公平市場價值的平均值)是產生或為產生被動收入而持有的資產，我們將被描述為美國聯邦所得税目的的PFIC。為此目的，被動收入一般包括股息、利息、租金、特許權使用費、商品和證券交易收益以及產生被動收入的資產收益。被動收入 還包括因資金臨時投資而獲得的金額，包括在公開募股中籌集的資金。然而，就PFIC測試而言，從與積極開展貿易或業務有關的無關各方獲得的租金和特許權使用費不被視為被動收入。如果我們是任何課税年度的PFIC，而美國持有人(如“税務-某些美國聯邦所得税考慮事項”所定義)持有我們的普通股或認股權證，則某些不利的美國聯邦所得税後果可能適用於該美國持有人。如果美國 持有者進行“按市值計價”的選舉或將我們視為“合格選舉基金”(QEF)的選舉，這種PFIC地位的不利後果可能會得到緩解。這些 選舉將導致對我們普通股的另一種待遇(例如按市值計價)。雖然我們打算應要求向美國持有人提供進行有效的QEF選舉所需的信息，但我們不能保證我們將 及時瞭解我們作為PFIC的地位，或我們提供的信息將足以讓美國持有人進行QEF 選舉。

我們在任何課税年度是否為PFIC將取決於我們的收入構成以及我們資產的組成和價值(這可能在很大程度上參考我們普通股的市值來確定，可能會波動)，因此無法保證我們在本課税年度或未來納税年度的PFIC地位。強烈敦促每個美國持有者就可能適用PFIC規則和任何可用的選舉諮詢其税務顧問，以減輕此類税收後果。有關 更多信息，請參閲“税收-某些重要的美國聯邦所得税考慮事項-被動外國投資公司考慮事項”。

如果美國人被視為擁有我們至少10%的普通股，該持有者可能會受到不利的美國聯邦收入 税收後果的影響。

如果 一名美國人被視為(直接、間接或建設性地)擁有我們 普通股至少10%的價值或投票權，則對於我們集團中的每一家受控外國公司(如有)，該人可能被視為“美國股東”。由於我們的集團包括一家美國子公司，我們的某些非美國子公司將被視為 氟氯化碳(無論我們是否被視為氟氯化碳)。CFCs的美國股東可能被要求每年報告 ，並在其美國應納税所得額中按比例計入“F分部收入”、“全球無形低税收入” 以及CFCs對美國房地產的投資，無論我們是否進行任何分配。就氟氯化碳而言，作為美國股東的個人一般不會被允許對屬於美國公司的美國股東 進行某些税收減免或外國税收抵免。不遵守這些報告義務可能會使美國股東 面臨鉅額罰款，並可能阻止針對該股東應提交報告的年度的美國聯邦收入納税申報單的訴訟時效。我們不能提供任何保證，保證我們將協助投資者確定我們是否被視為氟氯化碳，或任何投資者是否被視為任何此類氟氯化碳的美國股東，或向任何美國股東提供遵守上述報告和納税義務可能需要的信息。美國國税局就投資者可能依賴公開可獲得的信息來遵守其關於外國控制的氟氯化碳的報告和納税義務的情況提供了有限的指導。每個美國持有人應就這些規則可能適用於我們普通股或認股權證的投資諮詢其 顧問。

作為外國私人發行人，我們被允許並打算遵循某些母國公司治理實踐，而不是其他適用的納斯達克要求，並且不受某些美國證券法的約束，包括但不限於美國代理 規則和某些交易法報告的提交。

作為外國私人發行人，我們被允許並打算遵循某些母國公司治理做法，而不是納斯達克股票市場對美國境內發行人的其他要求。遵循我們本國的治理實踐，而不是適用於在納斯達克資本市場上市的美國公司的要求， 為您提供的保護可能少於適用於美國國內發行人的納斯達克規則給予投資者的保護。有關其他信息，請參閲“項目16G--公司治理”。

作為外國私人發行人，我們不受《交易法》有關委託書的提供和內容 的規章制度約束，包括高管薪酬方面的披露。然而，根據以色列公司法，5759-1999或以色列公司法頒佈的規定，我們必須披露我們五位薪酬最高的公職人員的個人年度薪酬。此類披露將不會像美國國內發行人所要求的那樣廣泛。我們的高級管理人員、董事和主要股東也將獲得豁免，不受《交易法》第16節中包含的報告和短期利潤回收條款的約束。此外，根據交易法，我們必須像其證券根據交易法登記且根據交易法豁免向美國證券交易委員會提交季度報告的美國國內公司一樣，頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交報告 和財務報表。此外，我們不需要遵守限制選擇性披露重大信息的FD法規 ，儘管我們自願採用了與FD法規基本相似的公司 披露政策。這些豁免和寬大將減少信息的頻率和範圍 以及您本來有資格獲得的與美國和國內發行人相關的保護。

如果我們的大部分股份由美國居民擁有，並且我們的大部分董事 或執行官是美國公民或居民，或者我們未能滿足避免失去外國私人 發行人地位所需的其他要求，我們 將失去外國私人發行人地位。根據美國證券法，作為美國國內發行人，我們的監管和合規成本可能會顯著增加。 如果我們不是外國私人發行人，我們將被要求使用美國國內發行人表格向SEC提交定期報告和註冊聲明 ，這些表格比外國私人發行人可用的表格更加詳細和廣泛。我們還可能被要求 修改我們的某些政策，以符合與美國國內發行人相關的公認治理慣例。此類轉換 和修改將涉及額外費用。此外，我們將失去依賴美國證券交易所某些公司治理要求豁免的能力，這些豁免適用於外國私人發行人。

我們 是一家新興成長型公司，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股 對投資者的吸引力。

我們 是《就業法案》中定義的新興成長型公司，我們可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種要求的某些豁免。

只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴適用於其他非“新興成長型公司”的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

我們 將一直是一家新興的成長型公司，直到：(I)我們財政年度的最後一天，在此期間我們的年度總收入至少為1.235美元；(Ii)我們的財政年度的最後一天，在我們的首次公開募股結束五週年之後；(Iii)在之前的三年期間，我們發行了超過10億美元的不可轉換債務 ；或(Iv)根據交易所 法案，我們被視為“大型加速申請者”的日期。我們已選擇不向新興成長型公司提供延長的過渡期，以符合新採用的上市公司會計要求。

當 我們不再被視為新興成長型公司時，我們將無權享受上文討論的就業法案中提供的豁免 。我們無法預測投資者是否會因為我們依賴《就業法案》下的豁免而降低我們的普通股或認股權證的吸引力 。如果一些投資者因此發現我們的普通股或認股權證的吸引力下降，我們的普通股或認股權證的交易市場可能不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

環境、社會和公司治理或ESG問題，包括與氣候變化和可持續發展相關的問題，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，並損害我們的聲譽。

某些投資者、客户、消費者、員工和其他利益相關者越來越關注ESG問題。此外，與上市公司ESG實踐相關的公眾利益和立法壓力繼續增長。如果我們的ESG實踐未能 滿足監管要求或投資者、客户、消費者、員工或其他股東對負責任的企業公民在環境管理、對當地社區的支持、董事會和員工多樣性、人力資本管理、員工健康和安全實踐、產品質量、供應鏈管理、公司治理和透明度等方面不斷變化的期望和標準 ，我們的聲譽、品牌和員工保留率可能會受到負面影響，我們的客户和供應商可能不願繼續與我們開展業務。

客户、消費者、投資者和其他股東越來越關注環境問題，包括氣候變化、能源和水的使用、塑料垃圾和其他可持續發展問題。對氣候變化的擔憂可能導致新的或增加的法律和法規要求，以減少或減輕對環境的影響。客户和消費者偏好的變化或法規要求的增加 可能會導致對塑料和包裝材料的需求或要求增加，包括一次性和不可回收塑料產品和包裝、我們產品的其他組件及其對可持續性的環境影響，或者客户和消費者對我們某些產品中存在的物質的影響的擔憂或看法(無論是準確的還是不準確的)增加。 遵守這些要求或要求可能導致我們產生額外的製造、運營或產品開發成本。

如果 我們不適應或不遵守新規定，包括美國證券交易委員會最近採用的要求公司在定期報告中提供與氣候有關的擴大披露的新規定，這可能要求我們產生顯著的額外成本來遵守 並對我們的管理層和董事會施加更多監督義務，或者未能滿足投資者、行業或利益相關者對ESG問題不斷變化的期望和擔憂 投資者可能會重新考慮他們對我們公司的資本投資，我們可能會受到處罰，客户和消費者可能會選擇停止購買我們的產品，如果批准商業化，這可能會對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響。

與我們在以色列的業務有關的風險

我們在以色列開展了一些業務。以色列的局勢，包括最近哈馬斯和其他恐怖組織從加沙地帶發動的襲擊，以及以色列對他們的戰爭，可能會影響我們的行動。

我們的公司總部位於以色列赫茲利亞。由於我們是根據以色列國的法律註冊成立的，而且我們的大部分官員和16名員工中的14名是以色列居民，我們的業務和運營直接受到以色列經濟、政治、地緣政治和軍事條件的影響 。自1948年以色列國成立以來，以色列與其鄰國和活躍在該地區的恐怖組織之間發生了多次武裝衝突。這些衝突涉及針對以色列各地平民目標的導彈襲擊、敵意滲透和恐怖主義，對以色列的商業條件產生了負面影響。

2023年10月，哈馬斯恐怖分子從加沙地帶滲透到以色列南部邊界，對平民和軍事目標發動了一系列襲擊。哈馬斯還對以色列與加沙地帶邊界沿線以及以色列國境內其他地區的以色列人口和工業中心發動了大規模火箭彈襲擊。這些襲擊導致數千人傷亡，哈馬斯還綁架了許多以色列平民和士兵。襲擊發生後，以色列安全內閣向哈馬斯宣戰，在這些恐怖組織繼續發動火箭彈和恐怖襲擊的同時，開始了針對這些恐怖組織的軍事行動。與此同時，以色列和真主黨恐怖組織在以色列北部與黎巴嫩接壤的邊界上的邊界衝突加劇，可能升級為更大的地區衝突。

此外，自這些事件開始以來，以色列北部與黎巴嫩接壤的邊界(與真主黨恐怖組織接壤)和南部邊界(與也門胡塞運動接壤)沿線持續發生敵對行動。與黎巴嫩真主黨的敵對行動有可能升級，其他恐怖組織，包括約旦河西岸的巴勒斯坦軍事組織以及伊朗等其他敵對國家也將加入敵對行動。此外，伊朗威脅要攻擊以色列，人們普遍認為伊朗正在發展核武器。伊朗也被認為在該地區的極端組織中具有強大的影響力，如加沙的哈馬斯、黎巴嫩的真主黨、也門的胡塞運動以及敍利亞和伊拉克的各種反叛民兵組織。這些局勢可能在未來升級為更暴力的事件，可能會影響以色列和我們。此外，也門反叛組織胡塞武裝 在紅海的全球航運航線上發動了一系列襲擊，導致供應鏈中斷。這些地緣政治事態發展可能會對我們在以色列和全球繼續執行各種行政、研究、運營和商業職能以及 活動的能力造成不利影響。此外，由於戰爭，國際評級機構穆迪已將以色列的信用評級從A1下調至A2，並將以色列的前景從穩定下調至負面，表示它認為未來可能會進一步下調評級。下調以色列的信用評級可能會對我們籌集資金的能力和獲得貸款的能力產生實質性影響，如果需要的話，在每種情況下都是以合理的條件。

任何敵對行動、武裝衝突、涉及以色列的恐怖主義活動或以色列與其貿易夥伴之間的貿易中斷或削減，或該地區的任何政治不穩定，都可能直接或間接地對業務條件和我們的運營結果產生不利影響，並可能使我們更難籌集資金，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。緊張局勢或暴力的升級可能會導致以色列的經濟或財政狀況大幅下滑，這可能會對我們在以色列的業務和我們的業務產生實質性的不利影響。與我們有業務往來的各方有時在動亂或緊張局勢加劇期間拒絕前往以色列，迫使我們在必要時做出替代安排 以便與我們的業務夥伴面對面。此外，以色列的政治和安全局勢可能會導致與我們簽訂了涉及在以色列履行的協議的各方 聲稱，根據此類協議中的不可抗力條款，他們沒有義務履行這些協議下的承諾。

以色列國防軍，或以色列國家軍隊，是應徵入伍的兵役，但有某些例外情況。自2023年10月7日以來，以色列國防軍已經召集了數十萬預備役部隊服役。我們目前的16名員工中有14名 居住在以色列。我們的五名高管中有三名和其他11名員工中的四名居住在以色列，我們認為他們正在履行關鍵職能。我們在以色列的兩名不履行關鍵職能的非管理層員工已被徵召 ，可能還會召喚更多員工，在當前或未來與哈馬斯的戰爭或其他武裝衝突中服役，這樣的人 可能會缺席較長時間。因此，我們在以色列的業務可能會因此類缺席而中斷，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

自2023年10月7日戰爭爆發以來，我們的運營沒有受到這種情況的不利影響，我們的臨牀研究也沒有 中斷。因此，我們的臨牀和業務開發活動仍在軌道上進行。然而，以色列目前針對哈馬斯的戰爭的強度和持續時間在現階段很難預測，這場戰爭對我們的商業和業務以及對以色列總體經濟的經濟影響也是如此。如果戰爭持續很長一段時間或擴大到其他戰線，如黎巴嫩、敍利亞和約旦河西岸，我們的行動可能會受到不利影響。

我們所有的臨牀和臨牀前藥物研究和開發目前都在以色列境外進行，除了 我們為期12個月的開放式標籤擴展(OLE)範式試驗研究(部分在特拉維夫進行)，以及我們計劃在以色列海法與PrimeC公司針對AD進行的計劃中的第二階段試驗。OLE沒有受到戰爭的影響，儘管 如果戰爭導致患者無法訪問研究中心或研究協調員無法進行家訪和監測患者，研究的質量可能會受到不利影響。此外，如果以色列北部的敵對行動顯著升級，計劃中的AD審判可能會推遲。我們不認為計劃中的AD審判會受到戰爭的實質性影響，也不認為戰爭導致的任何此類延遲會對我們產生實質性影響。 我們還可能選擇在以色列設立一個地點，用於PrimeC的第三階段ALS試驗，但這將是在歐洲和美國的許多其他地點之外的，因此，我們預計這次審判的時間表或質量不會受到戰爭的不利影響 。我們的製造是在印度進行的。我們目前預計與我們正在進行的臨牀試驗相關的供應鏈不會受到任何干擾，並相信我們可以從其他供應來源獲得進行臨牀試驗所需的成品藥物 。此外，我們相信我們有足夠的成品庫存，至少在接下來的幾個月裏可以繼續我們正在進行的臨牀試驗。

我們的 商業保險不承保因中東安全局勢相關事件而可能發生的損失。儘管以色列政府目前承諾承保恐怖襲擊或戰爭行為造成的直接損害的恢復價值，但不能保證這一政府保險將保持下去，或者如果維持下去， 是否足以賠償我們所遭受的損害。我們造成的任何損失或損害都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響。

最後，以色列國內的政治狀況可能會影響我們的行動。以色列在2019年至2022年期間舉行了五次大選，在2023年10月之前，以色列政府對以色列的司法制度進行了廣泛的改革，引發了廣泛的政治辯論和動亂。到目前為止，這些舉措基本上被擱置了。以色列實際或被認為的政治不穩定或政治環境的任何負面變化，可能個別或總體上對以色列經濟產生不利影響，進而影響我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。

以色列法律的條款以及我們修改和重述的公司章程可能會推遲、阻止或以其他方式阻礙與我們的合併或對我們的收購，即使此類交易的條款對我們和我們的股東有利。

以色列 公司法規範合併，要求收購超過指定門檻的股票時提出收購要約，涉及董事、高管或大股東的交易需要特別批准，並規範可能與此類交易相關的其他事項 。例如，只有在不接受要約收購的股東持有的已發行股本低於5%的情況下，才能完成對公司所有已發行和流通股的要約收購。要約收購的完成還需要獲得在要約收購中沒有個人利益的大多數受要約人的批准，除非股東不接受要約收購 持有的公司流通股少於2%。此外，股東，包括那些表示接受要約收購的股東，可在要約收購完成後六個月內的任何時間向以色列法院申請更改收購對價，除非收購人在要約收購中規定，接受要約的股東不得尋求這種評估權。

此外， 以色列的税務考慮可能會使潛在的交易對我們或我們的股東來説不具吸引力，因為我們的居住國與以色列沒有簽訂税收條約，免除這些股東的以色列税。例如，以色列税法不像美國税法那樣承認免税股票交易所。關於合併，以色列税法允許在某些情況下延期繳税 ，但延期取決於若干條件的滿足，在某些情況下，包括自交易之日起兩年的持有期 ，在此期間，參與公司股票的出售和處置受到某些限制。此外，對於某些換股交易，遞延納税的時間是有限的，當這一期限屆滿時，即使沒有發生股份處置，也要繳納税款。這些條款可能會延遲、阻止或阻礙對我們的收購或我們與另一家公司的合併，即使此類收購或合併對我們或我們的股東有利。

可能很難執行美國法院針對我們或我們在以色列或美國的高級職員和董事的判決，難以在以色列主張美國證券法索賠，也難以向我們的高級職員和董事以及這些專家送達訴訟程序。

我們是在以色列註冊成立的。我們的許多董事和所有高管都居住在美國以外的地方，我們的大部分資產和這些人員的大部分資產都位於美國以外。因此，獲得的針對我們或其中任何人的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決，可能無法在美國收取，也不能由以色列法院強制執行。您可能也很難在美國向這些人送達 訴訟程序，或在以色列提起的原始訴訟中主張美國證券法索賠。以色列法院可能會拒絕審理基於涉嫌違反美國證券法的索賠，理由是以色列不是提起此類索賠的最合適的 法院。此外，即使以色列法院同意審理索賠，它也可能裁定該索賠適用以色列法律，而不是美國法律。如果認定美國法律適用，則必須由專家證人將適用美國法律的內容 作為事實進行證明，這可能是一個既耗時又昂貴的過程。某些程序事項也將受以色列法律管轄。

以色列幾乎沒有解決上述問題的具有約束力的判例法。由於在以色列執行對我們不利的判決存在困難，您可能無法獲得美國或外國法院裁定的任何損害賠償。

您作為股東的權利和責任將受以色列法律管轄，以色列法律在某些實質性方面不同於美國公司股東的權利和責任。

我們普通股持有人的權利和責任受我們修訂和重述的公司章程以及以色列法律的管轄。這些權利和責任在某些重要方面不同於美國公司股東的權利和責任 。特別是，以色列公司的股東在行使其對公司和其他股東的權利和履行其義務時，有義務本着善意和慣常的方式行事，並避免濫用其在公司中的權力，包括除其他事項外，在股東大會上就修訂公司章程、增加公司法定股本、合併和收購以及需要股東批准的關聯方交易等事項進行表決，以及不歧視其他股東的一般義務。此外，股東 如果知道自己有權決定股東大會上的投票結果，或者有權任命或阻止董事或公司高管的任命，則有對公司公平的義務。

可用於幫助我們理解這些義務的性質或這些條款的影響的判例法有限。這些 條款可能被解讀為對我們普通股的持有者施加額外的義務和責任，而這些義務和責任通常不會強加給美國公司的股東。

我們修訂和重述的組織章程細則規定，除非我們另行同意，否則位於以色列特拉維夫的地區法院(經濟部)應是我們與我們股東之間根據《公司法》和《以色列證券法》發生的幾乎所有糾紛的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東對我們提出索賠和訴訟的能力，以及 在與我們、我們的董事、高級管理人員和其他員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇。

位於以色列特拉維夫的 地區法院(經濟部)應是以下案件的獨家審理場所：(I)代表吾等提起的任何派生訴訟或法律程序，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高管或其他員工對吾等或我們的股東負有的受託責任違約的訴訟，或(Iii)根據公司法或以色列證券法的任何規定提出索賠的任何訴訟。本專屬法院條款旨在適用於根據以色列法律提出的索賠，不適用於根據《證券法》或《交易法》提出的索賠，也不適用於美國聯邦法院具有專屬管轄權的任何其他索賠。我們修改和重述的組織章程中的此類獨家論壇條款不會解除我們遵守聯邦證券法及其下的規則和法規的責任，我們的股東也不會被視為放棄了我們對這些法律、規則和法規的遵守。此排他性法院條款可能會限制股東就其與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工之間的糾紛在司法法院提出索賠的能力，這可能會阻止 針對我們、我們的董事、高級管理人員和其他員工提起訴訟。

第 項4.公司信息

a. 公司歷史與發展

我們的法律和商業名稱為NeuroSense Treateutics Ltd。我們公司於2017年2月13日註冊成立，根據以色列國法律註冊為私人股份有限公司。我們的主要執行辦事處位於以色列赫茲利亞市哈米諾菲姆11號。我們的電話號碼是+972-9-7996183。

我們的網站地址是：https://www.neurosense-tx.com.我們使用我們的網站作為發佈公司信息的渠道。我們在網站上發佈的信息 可能會被視為重要信息。因此，投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注我們的網站。但是，我們網站上包含的信息或可從該網站訪問的信息不構成本年度報告的一部分，也不包含在此作為參考。我們在本年度報告中包含了我們的網站地址，僅供參考。我們在美國的流程服務代理是Cogency Global Inc.，位於紐約東42街122號18樓，New York 10168。

2021年12月，我們在納斯達克資本市場完成首次公開募股，扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，我們獲得了約990萬美元的淨收益。

我們的普通股和權證在納斯達克資本市場上交易，代碼分別為“NRSN”和“NRSNW”。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的資本支出分別約為2.9萬美元和7萬美元。我們的 當前資本支出包括購買設備。

B. 業務概述

我們 是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於發現和開發治療神經退行性疾病患者的方法，包括ALS AD和PD。我們認為，這些疾病代表了我們這個時代一些最重要的未得到滿足的醫療需求， 有效的治療選擇有限。這些疾病給患者和社會帶來了沉重的負擔。例如， 僅肌萎縮側索硬化症的年平均成本就為每位患者18萬美元，其對美國醫療體系的年負擔估計超過10億美元。由於神經退行性疾病的複雜性，我們的戰略是利用綜合治療方法 針對多種疾病相關途徑。

我們的主要候選治療藥物PrimeC是一種新型緩釋口服制劑，由FDA批准的兩種藥物環丙沙星和塞來昔布的固定劑量組合而成。PrimeC旨在通過調節microRNA合成、鐵積累和神經炎症來治療ALS，所有這些都是ALS病理的標誌。美國食品和藥物管理局，或FDA和歐洲藥品管理局，或EMA 已授予PrimeC治療ALS的孤兒藥物稱號。此外，EMA已授予PrimeC中小型企業或SME地位，這在藥品監管批准之前和之後提供了顯著的潛在好處。我們相信，PrimeC的多功能作用機制有可能顯著延長ALS患者的壽命並提高其生活質量，從而減輕這種令人衰弱的疾病給患者和醫療系統帶來的負擔。

PrimeC目前正在接受範式(“NST003”)的評估，這是一項2b期隨機、多中心、多國、前瞻性、雙盲、安慰劑對照的 研究，以評估PrimeC在68名ALS患者中的安全性、耐受性和有效性。在2022年5月開始的為期6個月的試驗 階段，參與者分別按2：1的比例服用PrimeC或安慰劑。研究參與者被允許繼續對批准的產品進行標準護理治療。這項研究的主要終點是對肌萎縮側索硬化症生物標記物的評估以及安全性和耐受性評估。次要和探索性終點是對臨牀療效(ALS功能評定量表修訂版，或ALSFRS-R，以及緩慢的肺活量)、生存和生活質量改善的評估。所有完成6個月雙盲安慰劑控制給藥期的受試者都有機會被轉移到PrimeC Active ARM進行12個月的開放標籤延期。這項研究於2023年5月完成登記，招募了69名參與者，其中68人患有肌萎縮側索硬化症，1名參與者被誤診為肌萎縮側索硬化症並被排除在評估之外。四個肌萎縮側索硬化症臨牀中心在以色列、意大利和加拿大三個地區參與了這項研究。2023年12月，我們報告稱，在我們的六個月雙盲範型階段的頂線結果中，我們達到了主要安全性和耐受性 終點，並獲得了次級臨牀療效終點。 我們還預計在2024年第二季度或第三季度報告另一種評估ALS標誌的主要生物標誌物終點，TDP-43和前列腺素2。

根據FDA建議提供更多非臨牀數據來支持長期使用環丙沙星(因為PrimeC用於治療ALS的長期給藥)，我們啟動了一項長期毒理學研究。這項研究的結果預計將於2024年第三季度在美國啟動預期的第三階段研究。我們計劃在2024年第二季度或第三季度與FDA和EMA舉行第二階段會議結束，並在年底開始PrimeC在ALS治療中的關鍵臨牀試驗。此外，在2023年11月，我們成功地與FDA舉行了一次D類會議，討論預期的第三階段關鍵研究的CMC開發計劃和隨後的上市批准。FDA批准了我們提出的CMC開發計劃。

PrimeC之前在以色列特拉維夫Sourasky醫療中心進行的2a期臨牀試驗(NST002)中進行了評估，對象是15名ALS患者。NST002試驗的主要終點是安全性和耐受性。在這項試驗中，觀察到的安全性與已知的環丙沙星和塞來昔布的安全性一致。副作用輕微且短暫。試驗期間沒有檢測到新的或意想不到的安全信號。

此外，與虛擬對照組相比，我們觀察到了積極的臨牀信號，血清生物標記物分析顯示治療後發生了顯著變化，表明與未經治療的匹配ALS患者相比，該藥物具有生物活性。完成NST002試驗的所有12名患者選擇繼續參加PrimeC的擴展研究，該研究是作為Investigator發起的研究進行的。到目前為止，該公司仍在為這項研究中的一些參與者提供藥品供應支持，這項研究距離NST002啟動已有40多個月。

作為我們藥物開發計劃的一部分，我們在2022年完成了另外三項研究，以進一步支持我們未來的監管提交。 在2022年4月至2022年4月，我們啟動了PrimeC的藥代動力學或PK研究(“NCT05232461”)。在PK開放標籤、隨機、 單劑量、三個治療、三個週期的交叉研究中，評估了食品對PrimeC生物利用度的影響，並將其與FDA 批准的IND方案下聯合給藥的環丙沙星片劑和塞來昔布膠囊在美國成人受試者中的生物利用度進行了比較。

2022年8月，我們完成了多劑量PK研究(NCT05436678)的所有受試者的登記和劑量。2022年9月28日，我們發佈了NCT05436678研究結果。根據結果，我們認為PrimeC的PK曲線支持該配方的 緩釋特性，因為活性成分的濃度已經同步，旨在潛在地最大化兩種化合物之間的 協同效應。2022年6月，我們報告成功完成了為期90天的GLP毒理學研究的“生命”階段。在這項研究中，PrimeC的成分塞來昔布和環丙沙星按最大臨牀劑量的4倍劑量給齧齒動物服用。所有動物看起來都是正常的，沒有觀察到明顯的發現。該公司打算將這些研究的數據提交給FDA，作為PrimeC藥物開發計劃的一部分。

我們 相信我們擁有強大的專利權，包括使用方法、組合和配方方面的專利。我們獲得了與使用PrimeC的成分環丙沙星和塞來昔布治療ALS的方法有關的美國專利 10,980,780，該專利將於2038年到期。 該專利也在歐洲專利局、加拿大、澳大利亞、以色列和日本頒發。我們還預計，如果獲得批准，我們還將利用PrimeC的孤兒藥物獨家經營權，在美國為7年，在歐盟為10年。 此外，美國專利申請16/623,467涉及使用環丙沙星和塞來昔布的組合治療神經退行性疾病的方法，目前正在審批中。這項專利申請預計將於2038年6月20日到期。

我們的組織是圍繞着一支在製藥行業擁有豐富經驗的管理團隊而建立的，尤其專注於ALS 研究和臨牀試驗。我們相信，我們的領導團隊處於有利地位，能夠帶領我們完成臨牀開發、監管批准和我們候選產品的商業化。此外，我們與患者倡導團體和協會保持堅定和廣泛的溝通和合作，強調患者視角在推進治療策略中的重要性。

除了PrimeC之外，我們還擴展了我們的渠道，並進行了AD和PD的研發工作，採用了類似的 組合產品戰略。下面的圖表代表了我們目前的產品開發流程：

肌萎縮側索硬化概述

肌萎縮側索硬化症(ALS)通常也被稱為Lou Gehrig病，是一種進展迅速的神經系統疾病，發病年齡通常在40至70歲之間，大多數患者在確診後2至5年內死亡。肌萎縮側索硬化症會導致負責控制肌肉的運動神經元的死亡，導致四肢無力和癱瘓，並影響説話、咀嚼、吞嚥和呼吸，導致進行性殘疾，最終死亡，通常是呼吸衰竭和吸入性肺炎。此外，高達50%的ALS患者會出現與額顳葉痴呆相關的認知障礙。 運動神經元受損的根本原因尚不清楚，但可以觀察到許多病理，包括miRNA調節失調、鐵蓄積、神經炎症、穀氨酸興奮性毒性、蛋白質錯誤摺疊和氧化應激。

大約10%的ALS病例是遺傳性的，通常被稱為家族性ALS，並與致病突變有關，而其餘90%的病例存在零星發病。在過去的十年裏，對患者基因組的測序幫助確定了與ALS最相關的基因突變，包括TDP-43、SOD1、FUS和C9ORF72。

儘管被歸類為罕見疾病，肌萎縮側索硬化症被認為是全球較常見的神經肌肉疾病之一。疾病控制和預防中心估計，美國約有20,000例肌萎縮側索硬化症病例，每年約有5,000例新確診病例。歐洲最大的五個市場(德國、法國、意大利、西班牙和英國)的病例總數估計略高，而更廣泛的歐洲地區估計約為30,000例。 總體而言，我們計劃的目標市場目前估計超過80,000名患者，到2040年，美國和歐洲的患者數量將增長24%。

肌萎縮側索硬化症 還給醫療系統帶來了巨大的負擔，估計每年的患者成本為18萬美元，美國醫療系統的年負擔估計超過10億美元。

目前的肌萎縮側索硬化症治療方案和正在研發的藥物

目前治療肌萎縮側索硬化症的可用療法數量有限，這些療法的效果不大，平均只將患者的預期壽命延長了幾個月。

直到最近，唯一被批准用於減緩ALS疾病進展的藥物是利魯替克(Riluzole)。這是25年前FDA批准的第一種治療肌萎縮側索硬化症的藥物。2017年5月，FDA批准了Radicava(依達拉奉)，通過 個慢性週期進行10天的靜脈輸液，然後是兩週的無治療期。近年來，FDA還批准了兩種利魯唑的新配方，以滿足因吞嚥併發症而遭受 痛苦的患者改善給藥途徑的需求。2018年9月，FDA批准了Tiglutik，這是通過注射器給藥的利魯唑口服混懸劑， ，2019年11月，FDA批准了Exservan，一種新的可溶於舌頭的利魯唑口服制劑。在歐洲，依達拉奉未獲批准，因此治療肌萎縮側索硬化症的唯一獲批藥物是利魯唑。

2022年7月獲得加拿大衞生部批准後，FDA於2022年10月批准了Amylyx PharmPharmticals的聯合藥物療法Relyvrio(AMX0035)。Relyvrio是一種口服聯合藥物，由兩種通用化合物組成，針對內質網(ER)和線粒體功能障礙。監管部門的批准是基於Amylyx的2b期半人馬試驗的數據。Amylyx的治療方法的市場價格為每年15.8萬美元。2024年3月，Amylyx宣佈了菲尼克斯的TOPLINE結果，這是一項針對ALS患者的AMX0035的全球性、為期48周的隨機安慰劑對照3期臨牀試驗。菲尼克斯沒有達到其主要終點，次要終點也沒有統計意義。2024年4月4日，Amylyx宣佈已啟動程序，根據第三階段鳳凰試驗的TOPLINE結果，自願終止RELYVRIO®/ALBRIOZA™的營銷授權，並將該產品從美國和加拿大的市場上移除。

2023年4月，FDA批准Qalsody(Tofersen)治療與超氧化物歧化酶1(SOD1) 基因突變(SOD1-ALS)相關的ALS患者。Qalsody是一種針對SOD1mRNA的反義寡核苷酸，目的是減少SOD1蛋白的合成。批准是基於臨牀結果與血漿神經絲輕鏈(NFL)減少之間的相關性，NFL是軸突(神經)損傷和神經變性的血液生物標誌物 。

由於目前批准的兩種藥物利魯唑和依達拉奉已被證明對延長患者壽命或改善他們的生活質量和獨立性的影響微乎其微，而Qalsody針對的是SOD1突變患者，佔ALS患者總數的約2%，我們認為仍有必要為ALS患者提供新的治療方法，以改善病程並進一步延長生存期。

據我們所知，其他針對ALS的治療方法正在開發中，包括：

我們的 解決方案-適用於ALS的PrimeC

我們的主要候選產品PrimeC旨在通過調節miRNA合成、影響鐵積累和減少神經炎症來治療ALS。 所有這些都是ALS病理的特徵。

MiRNA是一種小的非編碼RNA，在調節基因表達方面發揮着關鍵作用。研究表明，肌萎縮側索硬化症患者屍檢組織中的運動神經元存在miRNA的失調，miRNA的減少足以導致脊髓運動神經元的退化。體內因此，在多種形式的肌萎縮側索硬化症中，由於在miRNA的產生中起關鍵作用的Disher酶的低效活性而導致的miRNA水平調節失調是常見的。在多種ALS模型和基於患者的小膠質細胞、運動神經元和骨骼肌中發現了調控多個靶點的miRNAs，如神經炎症、突觸形成、神經元活動和分化。

鐵的蓄積已被證明存在於包括ALS在內的許多神經退行性疾病中。因此，鐵螯合療法已被證明在神經退行性變的臨牀前模型中具有積極效果。

最後，慢性神經炎越來越被認為是促進ALS疾病進展並放大運動神經元死亡誘導過程的主要因素。神經炎的特徵是廣泛的星形膠質細胞增生、小膠質細胞活化和周圍免疫細胞在神經變性部位的滲透。

PrimeC 是FDA批准的兩種仿製藥環丙沙星和塞來昔布以特定比例組合的固定劑量組合的新配方，旨在同時靶向多個與ALS相關的信號通路。

環丙沙星是一種氟喹諾酮類抗生素，常用於治療細菌感染，多年來已在大量和多樣化的患者羣體中安全使用。環丙沙星被批准用於革蘭氏陰性細菌感染，如下呼吸道感染、慢性鼻竇炎、生殖道感染以及皮膚和軟組織感染。此外，環丙沙星還被批准用於治療慢性耳部感染、尿路感染、胃腸道和腹內感染、惡性外耳炎、骨骼和關節感染、預防腦膜炎奈瑟菌引起的侵襲性感染、吸入性炭疽和銅綠假單胞菌引起的囊性纖維化引起的支氣管-肺部感染。如果認為有必要，環丙沙星也可用於治療兒童和青少年的嚴重感染。

研究表明，環丙沙星除了其抗菌機制外，還能通過誘導DICER活性上調miRNAs的表達，是一種中等鐵絡合劑。

塞來昔布是一種處方藥，非類固醇抗炎藥，或非類固醇抗炎藥，用於通過抑制環氧合酶-2或環氧合酶-2，減少炎症過程，從而影響穀氨酸興奮毒性和氧化應激等來治療疼痛。塞來昔布被批准用於治療骨關節炎、類風濕性關節炎、兩歲及以上患者的青少年類風濕性關節炎和強直性脊柱炎的體徵和症狀。此外，塞來昔布被批准用於成人急性疼痛的治療和原發性痛經的治療。在ALS斑馬魚的臨牀前模型(SOD1和TDP-43)中，低劑量的塞來昔布被證明在疼痛控制方面有效，並與環丙沙星 在臨牀前模型中發揮協同作用。

通過 分析健康受試者和ALS患者的血液樣本，我們使用一種涉及神經元源性外泌體的新方法觀察了PrimeC作用機制的相關性 。最近在患有PrimeC的ALS患者中進行的NST—003 IIb期研究 的競爭性中期分析中，成功達到了安全性和耐受性的主要終點。此外，測量的臨牀參數 和生活質量問卷顯示，與安慰劑相比，使用PrimeC治療的ALS患者具有臨牀顯著益處。此外，我們在ALS患者中進行的NST 002試驗達到了安全性和耐受性的主要終點，該試驗於2021年2月完成 。通過使用相同的exosomal方法分析本研究的血樣，我們觀察到 ALS相關生物標誌物的顯著變化，表明PrimeC具有生物活性。

我們的 候選產品

PrimeC

我們的主要候選產品PrimeC是一種新型ER口服配方，由FDA批准的兩種仿製藥環丙沙星和塞來昔布以特定比例組合而成。PrimeC旨在通過調節miRNA的合成、影響鐵的積累和減少神經炎症來治療ALS。

PrimeC 目前正在進行範式評估，這是一項2b期隨機、多中心、多國、前瞻性、雙盲、安慰劑對照的研究 ，具有開放標籤擴展，以評估69名ALS患者分別接受PrimeC或安慰劑(我們稱為NST003)的2：1比率的PrimeC的安全性、耐受性和療效。允許研究參與者繼續對批准的產品進行標準護理(SOC)治療。這項研究的主要終點是對肌萎縮側索硬化症生物標記物以及安全性和耐受性的評估。次要和探索性終點是對臨牀療效(ALSFRS-R，SVC)、存活率和生活質量改善的評估。所有完成6個月雙盲安慰劑控制給藥期的受試者都被切換到PrimeC 主動ARM進行12個月的開放標籤延長。這項研究於2022年5月開始在以色列招募患者，並於2023年3月在意大利和加拿大開始招募患者。

在2023年5月，我們完成了範式試驗的登記。2023年11月，我們成功地與FDA就治療ALS的PrimeC進行了D型會議，在會議上，我們在預期的第三階段關鍵研究 和可能的後續上市批准之前討論了PrimeC的CMC開發計劃。FDA同意我們提出的CMC開發計劃。

2023年12月，我們報告在2b期試驗的主要結果中，我們達到了初級安全性和耐受性終點，並實現了二級臨牀療效終點 。我們預計第二階段會議將於2024年第二季度與FDA結束 。根據與FDA就試驗設計、範例試驗的結果以及我們正在進行的其他支持性研究的結果達成的協議，我們相信我們能夠在2024年第四季度啟動PrimeC治療ALS的關鍵臨牀試驗。

臨牀 結果

NST003 2b期臨牀試驗在ALS中的應用

2023年12月，我們宣佈了我們的PrimeC治療ALS的2b期範例(NST003)試驗的TOPLINE臨牀療效結果，報告稱我們達到了主要的安全性和耐受性終點，並實現了次級臨牀療效終點。

範式是一項隨機、多中心、多國、前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估PrimeC在68名ALS患者中的安全性、耐受性、 和療效。參與者分別按2：1的比例接受PrimeC或安慰劑治療。 在完成為期6個月的雙盲部分後，參與者可以選擇參加為期12個月的OLE，在此期間他們都接受PrimeC的治療。研究參與者被允許繼續對批准的產品進行標準護理治療。

這項研究的主要終點是對肌萎縮側索硬化症生物標誌物以及安全性和耐受性的評估。次要和探索性終點是對臨牀療效(ALSFRS-R和慢肺活量)、存活率和生活質量改善的評估。所有完成六個月雙盲安慰劑控制給藥期的受試者都被轉移到PrimeC主動ARM，以獲得12個月的開放標籤延期。這項研究於2023年5月完成登記，招募了68名生活在以色列、意大利和加拿大的ALS患者。

範例研究的一個主要終點與評估PrimeC在ALS中的安全性和耐受性有關。值得注意的 研究結果表明，PrimeC治療下的不良事件發生率與安慰劑組相似，因此 強調了PrimeC的良好安全性。此外，對包括QTC間期、肝酶和腎功能在內的心電圖參數和實驗室指標的評估顯示，未發現可歸因於PrimeC的顯著異常。

閲兵學習活動總結

範式試驗的主要結果顯示，與安慰劑相比，ALS患者的疾病進展在統計上顯著放緩。這項研究表明，FDA批准的ALSFRS-R與安慰劑相比有37.4%(p=0.03)的差異，在每種方案的人羣中，對PrimeC慢肺活量(p=0.39)的支持程度有17%的差異，並且有很強的安全性。在6個月的治療過程中，接受PrimeC治療的患者經歷了疾病進展的放緩，包括保留了日常功能。根據69名參與者中68名參與者的數據，由於一名被誤診的參與者，臨牀療效 結果顯示，在ALSFRS-R中，在ALSFRS-R中支持PrimeC的比例為29%(p=0.12)，在意向治療(ITT)人羣中，由於一名被誤診的參與者，在慢肺活量方面，支持PrimeC的比例為13%(p=0.5)。這些 數據包括隨機進入PrimeC組的45名患者和隨機進入安慰劑組的23名患者，這些患者來自6個月的雙盲組。 PrimeC的安全性和耐受性與安慰劑相當。幾乎所有完成6個月 雙盲部分試驗的參與者(96%)都選擇通過12個月的開放標籤延期接受PrimeC治療。

在客觀的臨牀評估的同時，PrimeC對患者生活質量的不同維度產生了有利的影響。 涵蓋心理健康領域的綜合評估，如PROMIS-10問卷的心理健康分量表， 顯示出改善   由於積極治療(PrimeC)。 此外，有關生存結果的分析強調了PrimeC幹預在減緩疾病進展方面的意義。 在不同的分析框架中，包括ALS無併發症生存、Mitos和King的高級分期系統得出的風險比率，PrimeC始終顯示出比安慰劑更多的數字優勢，表明在延長生存期和推遲疾病進展里程碑方面取得了切實的進展。MITOS和King的ALS晚期無階段生存是ALS的兩個預後分期系統，評估進展和無併發症生存。ALS無併發症生存定義為因任何原因或呼吸功能不全(定義為氣管切開術或連續至少10天每天至少22小時使用無創呼吸機)或因ALS住院而死亡的時間。

這些數據突出了一種治療肌萎縮側索硬化症的新方法，對其他神經退行性疾病具有潛在的影響。PrimeC是環丙沙星和塞來昔布的獨特固定劑量組合，可以利用互補和協同機制來保護ALS的運動神經元健康。

此外，在範型2b期研究中進行的為期6個月的雙盲安慰劑對照治療後進行的初步分析中，與安慰劑相比，接受PrimeC治療的患者顯示出神經絲輕鏈(NFL)水平下降的趨勢，這種趨勢在疾病的早期階段更加明顯。這項分析是由肌萎縮側索硬化症生物統計學家進行的。我們現在正在準備對服藥12個月後的NFL水平進行後續 分析。

我們預計將在2024年第二季度或第三季度報告另一項評估ALS特徵的主要生物標記物終點TDP-43和前列腺素2，以評估PrimeC的生物活性。這是在參與者的血漿分析完成後，為期6個月和12個月的服藥期間。

NST002 2a期肌萎縮側索硬化症臨牀試驗

2021年2月，我們完成了PrimeC治療ALS的2a期NST002期試驗。NST002是一項開放式研究，旨在評估中間速釋製劑PrimeC(PrimeC-IR)以及常規疾病進展措施的安全性和耐受性。15名家族性或散發性ALS患者接受固定劑量的PrimeC-IR治療，每天三次，持續12個月。然後，每1.5個月通過電話對患者進行評估，每三個月進行一次臨牀現場訪問。

試驗的主要終點是PrimeC-IR的安全性和耐受性，這是通過出現一種或多種治療緊急不良事件的患者數量、過早停止治療的患者數量、因不良事件而提前停止治療的患者數量以及實驗室指標顯著異常的患者數量來衡量的。達到了主要終點，PrimeC-IR顯示出與已知的環丙沙星和塞來昔布安全曲線一致的安全性曲線，且性質温和和短暫。在試驗過程中沒有檢測到新的或意想不到的安全信號。

具體地説，在安全人羣中的15名患者中，10名患者(67%)至少經歷了一次治療緊急不良事件或TEAE。雖然大多數TEAE被研究人員評估為與研究藥物無關，但有4名患者(27%)經歷了經研究人員評估為與研究藥物相關的TEAE。在被評估為與研究藥物有關的TEAE中，11例為胃腸道疾病 (報告4次腹脹、3次噁心、2次消化不良、1次腹痛和便祕)，以及 頭暈和失眠各1次。與研究藥物相關的TEAE沒有一例是嚴重的。

排在前五位的是胃腸道疾病(38.4%)、感染(15.4%)、損傷(12.8%)、全身疾病、精神疾病和神經系統疾病(各佔7.7%)，以及調查、肌肉骨骼、皮膚和外科手術(各佔2.6%)。

大多數(67%)的TEAE強度為輕度或中度。6名患者(40%)至少經歷了一次嚴重的TEAE。任何患者的實驗室安全參數、生命體徵或心電圖都沒有觀察到有臨牀意義的緊急治療變化。兩名男性患者在試驗期間在家中死亡，調查人員認為這些事件與研究藥物無關。

所有完成NST002試驗的12名患者選擇繼續使用PrimeC-IR進行擴展研究。擴展研究的主要終點是安全性，當我們介紹環丙沙星和塞來昔布聯合使用的長期安全性時，我們可以在與FDA的溝通中使用這些額外的數據。

研究人員還使用兩個公認的ALS臨牀終點：ALSFRS-R和用力肺活量(FVC)來衡量PrimeC-IR的潛在療效。ALSFRS-R量表是一個經過驗證的評級量表，用於監測ALS患者的殘疾進展。患者的評分範圍為0-48分(48分為完全功能，0分為無功能)。ALSFRS-R評分 與疾病影響概況衡量的生活質量顯著相關，疾病影響概況是一種基於行為的健康狀況綜合衡量 ，表明功能質量是ALS患者生活質量的強大決定因素。歷史數據表明，ALFRS-R中ALS患者平均每月惡化1分。FVC是肺功能的標準量度 ，用於測量深吸氣後能用力快速呼出的氣量。

為了更好地理解ALSFRS-R模型和FVC數據，我們將開放標籤測試結果與兩個預測模型和虛擬患者 ARM進行了比較。第一個是由Origent Data Sciences開發的虛擬安慰劑，它預測了單個患者的病情惡化和12個月的存活。這一比較表明了安全性的另一個方面，因為它表明接受PrimeC-IR治療的患者 超出了他們的預期存活率，並且沒有比預期的惡化更多。ENCALS生存預測模型的使用加強了這一點，該模型還表明，接受治療的患者超出了他們的預期生存時間。

此外，通過將試驗中的患者與 PRO-ACT數據庫中的類似患者進行匹配，將接受PrimeC-IR治療的患者與歷史上的安慰劑進行比較。PRO-ACT數據庫是合併的ALS臨牀試驗數據的最大公開可用存儲庫之一。患者使用傾向得分匹配法進行匹配，這是一種統計方法，通過將試驗中的每個患者 與PRO-ACT數據庫中的一個患者進行匹配，尋求近似隨機實驗。

在12個月時，接受PrimeC治療的患者的ALSFRS-R總分平均每月僅下降-0.84分，而接受ACT治療的患者的ALSFRS-R總分每月惡化-1.02分，相差18%。此外，當將ALSFRS-R分為四個類別(球部、精細運動、粗大運動和呼吸功能)的子域時，與PrimeC隊列相比，接受ACT治療的患者在大運動功能和呼吸功能方面表現出更高的惡化。

用FVC進一步評估患者的呼吸功能。PRO-ACT組患者的FVC惡化了預測值的2.99%，PrimeC患者 惡化了預測值的2.09%，或相差30%，與ALSFRS-R呼吸功能 部分的結果一致。

儘管 p值未顯示出統計意義(即p值)

行動評估的機制--健康血液樣本分析與ALS血液樣本分析

神經元來源的外切體(NDE)已被證明可以越過血腦屏障進入血液循環，使它們能夠使用微創程序從患者的血液中分離出來。NDE攜帶的神經元分子特徵與它們起源的細胞的內容相呼應，提供了潛在的有價值的疾病發病機制信息。因此，我們相信神經元衍生的外切體可以作為包括肌萎縮側索硬化症在內的神經退行性疾病潛在生物標誌物的來源。

在我們的NST002試驗的同時，我們通過檢測幾種疾病生物標記物和關鍵藥物靶標生物標記物的表達或激活的變化，探索了PrimeC在ALS中作用機制的相關性。這些測量是在波士頓麻省總醫院(MGH)的合作下，從被診斷為ALS的患者的血清中提取的神經元細胞外小泡中進行的，然後與相應的健康志願者進行比較。

我們以同樣的方式檢查並進一步驗證了已知的在ALS中受影響的關鍵酶。眾所周知，ALS患者的TDP-43水平會增加，導致毒性蓄積。此外，越來越多的證據表明，在許多ALS模型中，自噬的標誌物 LC3的表達減少，表明基礎水平和自噬總體能力降低。最後，組織蛋白酶D(CatD)是一種規則表達的溶酶體蛋白水解酶，參與蛋白降解、細胞侵襲和 凋亡。越來越多的證據表明，內溶體缺陷和自噬缺陷是各種神經退行性疾病(如ALS)的關鍵致病過程。在檢測這三個生物標誌物時，我們觀察到ALS患者與健康受試者之間存在顯著差異(Tdp-43，p值=0.002，Lc3p值。

此外，由於PrimeC的目標是針對miRNA失調、鐵積累和神經炎症，我們探索的目標參與標記物是EIF2C2(Ago2)，EIF2C2(Ago2)，它是調節miRNA所必需的，並在ALS中受到影響，以及 鐵轉運蛋白-1，作為鐵積累的標誌，以及PGJ2，它是炎症的內源性產物，可導致神經元死亡和蛋白質聚集成聚集體。以往的研究表明，PGJ2在散發性ALS患者的脊髓中積聚。在這項評估中，我們觀察到ALS患者和健康受試者在這三個關鍵的PrimeC指標上存在明顯差異(EIF2C2p值=0.007，PGJ2p值=0.007，鐵蛋白p值=0.005)。

我們 相信這些生物標誌物評估結果支持PrimeC治療ALS的作用機制的潛在相關性。

NST002生物標記物分析-評估PrimeC對關鍵生物標記物的影響

為了評估觀察到的肌萎縮側索硬化症相關標記物隨時間的自然進程，對縱向配對樣本進行了為期12個月的測試。 本研究旨在獲得間接安慰劑對照。結果顯示，大多數被測試的標記物隨着時間的推移沒有顯著變化。有趣的是，檢測到自噬的標誌物LC3顯著降低，這表明自噬過程被下調。

基於健康和ALS患者樣本以及由非PrimeC樣本產生的間接安慰劑組的比較中驗證的參數，我們檢查了PrimeC對這些生物標誌物的影響。為此，我們使用我們之前建立的NDE範式來檢查從NST002臨牀試驗參與者獲得的縱向血液樣本中提取的NDE中生物標記物的水平 。這些樣本是在整個研究過程中的三個時間點收集的，即在PrimeC治療開始之前，在他們3-6個月的中期訪問期間，以及在研究訪問的12個月結束時。

統計 觀察到PrimeC治療後TDP-43水平發生了顯著變化。TDP-43是一種與ALS病理高度相關的蛋白質，最近發表的一篇文章顯示，ALS患者縱向血清樣本中神經元來源的外體TDP-43蛋白增加。在整個研究過程中，觀察到PrimeC治療患者的Tdp-43蛋白有統計學上的顯著下降(p值=0.002)，表明該治療的生物學跡象呈陽性。對其他與ALS相關的病理標誌物的分析也顯示出顯著的積極變化，包括自噬途徑中的中心蛋白Lc3。在接受PrimeC治療的患者中，觀察到Lc3水平升高並穩定(p值=0.054)，表明這種治療對自噬有積極影響。 我們檢測的另一種肌萎縮側索硬化症生物標誌物是CatD，它在出現下降之前保持穩定狀態(p值=0.015)，表明 對溶酶體活動有潛在的好處。最後，我們評估了代表神經炎症的COX-2下游的PGJ2的變化。在PrimeC治療期間，觀察到PGJ2的水平顯著下降(p值

我們 認為這些結果表明PrimeC具有積極的生物活性，以一種減輕疾病相關疾病病理的方式 並表明靶點參與。

臨牀結果-NST001在肌萎縮側索硬化症的1期試驗

我們 已經完成了PrimeC治療ALS的第一階段NST001試驗。NST001是一項開放標籤、免IND的臨牀研究，旨在評估PrimeC中間體速釋製劑的安全性和耐受性，劑量與NST002略有不同。這項研究是在亞利桑那州鳳凰城的巴羅神經研究所(BNI)進行的。6名家族性或散發性ALS患者接受固定劑量的PrimeC-IR治療，每天兩次，持續12個月。每三個月通過電話對患者進行評估。

試驗的主要終點是PrimeC-IR的安全性和耐受性，測量方法與NST002相同：出現一種或多種治療緊急不良事件的患者數量、過早停止治療的患者數量、因不良事件而提前停止治療的患者數量以及化驗值顯著異常的患者數量。

NST001和NST002同時開始，因為這兩項研究都是為了評估兩種不同劑量和方案的PrimeC-IR的安全性和耐受性而設計的，因此被認為是相互獨立的。由於包含PrimeC的兩種仿製藥的性質已為人熟知，因此預計不會出現安全問題 ，因此我們確定無需等待NST001完成後即可開始NST002。此外，雖然NST001是一項IND豁免的臨牀試驗，但根據以色列的規定，NST002是在以色列進行的，不需要FDA的投入。儘管如此，在2021年1月，我們與FDA參加了IND前的一次會議，討論我們過去和未來的發展計劃。

臨牀前 結果

在兩種ALS斑馬魚模型SOD1和TDP-43的臨牀前研究中，觀察到PrimeC可以改善運動和細胞缺陷， 表明有潛在的神經保護作用。在SOD1研究中，觀察到PrimeC處理使突變幼蟲的運動能力提高了84%，並誘導運動神經元形態和神經肌肉連接結構(NMJ)的恢復，並保留了小膠質細胞的分支形態。

MSOD1幼蟲表現出運動神經元形態和NMJ結構的顯著恢復，提示PrimeC具有潛在的神經保護作用。如下面標題為“神經肌肉連接結構”的圖表所示，在用PrimeC治療後，我們觀察到更多的完整的有組織的突觸(黃色)，孤立的突觸前(紅色)和突觸後的點狀突觸(綠色)的比例減少，類似於WT斑馬魚。對TDP-43突變斑馬魚進行的第二項研究證實了這些結果，並顯示它們的游泳能力顯著改善，距離增加了110%，最大游泳速度增加了43.8%。

利用體內和體外模型闡明PrimeC聯合治療ALS的協同作用

PrimeC由獨特劑量的環丙沙星和塞來昔布組成的新配方旨在通過解決ALS的病理生理關鍵因素來協同抑制ALS的進展 。如下所述，將PrimeC的有效性與由其組成的每種活性物質、塞來昔布和環丙沙星進行了比較，並評估了PrimeC改善藥物藥代動力學的能力和作用模式。

在齧齒動物體內的藥代動力學研究表明，塞來昔布與環丙沙星合用具有協同作用，因為塞來昔布增加了環丙沙星在鼠腦組織和血清中的濃度。這些發現通過在誘導多能幹細胞(IPSC)模型中評估PrimeC組合的有效性而得到證實。結果表明，PrimeC聯合處理的神經元存活率比單獨使用化合物處理的神經元存活率高。PrimeC的療效也在突觸神經體(SN)模型中得到證實，顯示出對PrimeC相關機制的有利影響。

總而言之，來自PK研究的數據表明，PrimeC的聯合療法可能是治療ALS的有益方法。

我們用塞來昔布和環丙沙星聯合進行的毒理學研究包括90天口服重複劑量組合對大鼠的毒性和毒代動力學研究，21天口服劑量範圍查找(DRF)重複劑量組合毒性和毒代動力學研究，環丙沙星在Beagle犬體內56天的非GLP DRF重複劑量毒性和毒代動力學研究，以及270天GLP重複劑量環丙沙星在Beagle犬體內的毒性和毒代動力學研究RY 期間

此外，共有57名肌萎縮側索硬化症患者(2a期15名，2b期45名)接受PrimeC治療的2a期和2b期臨牀研究結果表明，PrimeC是安全和耐受性良好的，安全性與塞來昔布和環丙沙星的已知安全性一致。未檢測到 新的或意外的安全信號。PrimeC沒有導致任何與藥物相關的致命SAE。見“--我們的產品 候選產品-臨牀結果“。在我們進行的PK研究中，32名健康志願者也證明瞭這種安全性。請參閲“第3.D.項風險因素-與我們的業務和戰略相關的風險-我們尚未申請監管部門的批准來推銷我們的任何其他候選產品，我們可能會在獲得或未能獲得此類監管部門的批准以及將我們的候選產品商業化方面受到延誤。”

與生物遺傳公司合作 協議

2023年5月，我們與Biogen簽訂了合作評價協議 ，根據協議，Biogen同意評價PrimeC對PARADIGM參與者血漿中神經絲水平的影響。Biogen 同意資助神經絲生物標誌物研究並進行分析。Biogen還獲得了最終 許可協議的優先購買權，共同開發和/或商業化PrimeC治療ALS。2024年3月，Biogen和NeuroSense同意不再繼續執行合作評價協議。

其他 研究

2023年5月，我們宣佈了一項新型生物標誌物研究的積極初步結果，該研究旨在評估PrimeC治療PD的潛力。

2023年10月，我們宣佈了一項非贊助商 體外培養PrimeC在ALS中的研究，其證明PrimeC在創新的誘導多能幹細胞模型中對ALS存活具有積極作用。

廣告計劃

在2023年第四季度，我們啟動了一項隨機、前瞻性、雙盲、單中心、安慰劑對照的第二階段研究，以評估PrimeC(CogniC的中間製劑)在輕中度阿爾茨海默病(AD)患者中的安全性、耐受性、靶向性和有效性。這項研究在以色列的Rambam醫學中心進行，目標是招募20名患者(每個研究組10名參與者 )。這項研究結合了一組全面的生物標誌物，利用腦脊液(CSF)和血液來評估PrimeC的生物活性和靶向參與。此外，從每個參與者身上收集的血液樣本將被用來產生誘導的多能幹細胞(IPSCs)，從而在細胞水平上研究疾病機制和藥物反應。這種方法 能夠更深入地瞭解個體差異，並可能有助於預測患者對PrimeC的反應。

目前的研究建立在對阿爾茨海默病患者血漿樣本進行的概念驗證生物標記物驅動的橫斷面研究的基礎上。 本研究旨在評估PrimeC提出的行動模式與解決AD病理的相關性。為此，利用從31名AD患者和19名神經健康對照的血漿中提取的神經源性外切體(NDE)進行了一項發現的生物標記物研究。為了加強研究結果，這項研究在兩個隊列中進行，以確保結果的穩健性。正如預期的那樣，從發現生物標記物研究中獲得的結果顯示，與AD有關的已知蛋白質水平更高，即Aβ42(p

鑑於這兩種神經退行性疾病的共同病理生理以及初步的生物標誌物數據，我們認為有合理的基礎假設環丙沙星和塞來昔布聯合治療AD患者。

臨牀前 渠道

我們的臨牀前產品線 包括另一種用於治療帕金森病的候選產品StabiliC。我們目前正在進行與帕金森病相關的臨牀前研究。我們可能會選擇在啟動高級臨牀 研究之前就我們的研究結果諮詢FDA，如果相關且一旦相關，以便就每個適應症的研究設計和臨牀計劃獲得他們的建議和同意。

許多病理途徑涉及神經炎症、蛋白質聚集、有絲分裂、興奮性毒性、氧化應激、鐵蓄積、以及神經退行性疾病之間miRNAs的失調，導致了一種假設，即針對一種神經退行性疾病的有效藥物可以為其他疾病奠定基礎--修飾藥物。因此，我們旨在評價塞來昔布和環丙沙星對斑馬魚藥理神經毒素1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine-induced，或“mTP”誘導的帕金森病模型的神經保護作用。本研究的目的是確定塞來昔布和環丙沙星是否能夠預防和/或挽救MPTP誘導的行為改變。通過“敲擊”測試來評估活動能力。

結果 表明症狀性MPTP模型與StabiliC無關，提示可能需要具有潛在PD病理的不同模型 。因此，我們計劃進一步探索StabiliC的作用模式，並通過利用患者體外衍生細胞方法和體內齧齒性腺相關病毒α突觸核蛋白(AAV-SYN)模型來評估其影響或改變關鍵PD相關標誌的能力。StabiliC計劃是環丙沙星和塞來昔布的組合，和/或正在進行的臨牀前開發中有待確定的另一種分子。這些檢測將側重於StabiliC降低AAV-SYN聚集和改善形態和功能標記的能力。

製造業

我們 不擁有或運營生產我們的候選產品的製造設施，也沒有計劃在可預見的未來發展自己的製造 業務。我們目前依賴第三方合同製造商提供我們所需的所有原材料、活性成分和成品，以進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們已經開始與我們的主要第三方供應商談判商業供應協議 ，並預計這些協議將在關鍵試驗完成 之前執行。我們還打算與其他第三方製造商就這些產品的商業生產 談判備用和供應協議。

我們成功開發的任何產品的開發和商業批量都需要在符合FDA和我們正在尋求批准的其他司法管轄區監管機構的要求的設施和工藝中進行生產。我們 目前使用內部資源來管理我們的製造承包商。我們當前臨牀前和臨牀試驗的藥物產品的相關製造商已告知我們，它們同時符合當前良好的實驗室規範(CGLP)和當前的良好生產規範(CGMP)。

我們的 候選產品如果獲得批准，預計將按照監管要求 或以可接受的成本進行足夠的商業批量生產。我們和我們的合同製造商現在和將來都將受到與任何藥品生產有關的廣泛的政府監管。我們和我們的合同製造商必須確保所有工藝、方法和設備持續符合FDA和外國監管機構要求的藥品cGMP和cGLP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。

競爭

我們 在一個技術快速進步、競爭激烈和知識產權格局複雜的行業中競爭。 我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司 。最近，我們還看到，學術研究機構和政府機構能夠並將繼續在公共和私人研究機構的支持下，在這一快速發展的環境中競爭。以下是圍繞我們的每個疾病目標和神經退行性疾病領域正在開發的其他技術的競爭 的描述：

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是通過合作，在研究和開發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品 方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和保留合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者登記方面與我們競爭或將與我們競爭，以及在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面。因此，我們的競爭對手可能會比我們更成功地發現、開發、許可、 商業化和營銷產品。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於獲得和維護專利、商業祕密和其他知識產權，以及對我們的技術、當前候選產品、未來候選產品和用於開發和製造這些產品的方法的專有 保護。 我們不能確定是否會就我們當前正在審批的任何專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能確保我們現有的專利或未來可能授予我們的任何專利足以保護我們的技術，或者不會受到挑戰、無效或規避。我們的成功還取決於我們在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何專利和其他知識產權或第三方專有權利的情況下運營業務的能力。

專利

我們的 專利組合包括美國專利10,980,780，涉及使用環丙沙星和塞來昔布治療肌萎縮側索硬化症的方法，以及將於2038年到期的 。該專利還在歐洲專利局、日本、加拿大、澳大利亞和以色列頒發。此外，美國專利申請16/623,467涉及使用環丙沙星和塞來昔布的組合治療神經退行性疾病的方法，目前正在審批中。基於該申請的專利預計將於2038年6月20日到期。

此外，我們還開發了含有環丙沙星和塞來昔布作為有效成分的藥物組合物，並已向該組合物提交了美國申請18/047,289和國際PCT申請PCT/IL2022/051096。這些應用涉及製藥 配方。美國申請和基於PCT申請進入國家階段的申請預計將於2042年10月到期。

政府 法規

產品在美國的審批流程

藥品評審和審批

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。《聯邦食品、藥品和化粧品法》或FDCA以及其他聯邦和州法規和實施條例對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等進行管理。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請者受到FDA、美國司法部或美國司法部或其他政府實體提出的各種行政或司法制裁和執法行動。可能的 制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀暫緩、 發出警告信或無標題信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、 禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還和民事或刑事處罰。

FDA 在任何未經批准的新藥或劑型(包括以前批准的藥物的新用途)可以在美國上市之前，必須先獲得新藥申請的批准。《藥品監督管理局》第505條規定了三種類型的新藥申請：(1)載有關於安全性和有效性調查的完整報告的申請(第505(B)(1)條)；(2)載有關於安全性和有效性調查的完整報告的申請(第505(B)(2)條)，但批准所需的至少部分信息來自並非由申請人或為申請人進行的研究或 調查，申請人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得參考或使用的權利(第505(B)(2)條)；以及(3)包含信息 以顯示建議產品在活性成分、劑型、濃度、給藥途徑、標籤、質量、性能特徵和預期用途等方面與先前批准的產品相同的申請(第505(J)條)。第505(B)(1)條和第505(B)(2)條新藥申請稱為非藥物開發藥，第505(J)條申請稱為非藥物開發藥。我們認為， PrimeC的申請將是505(B)(2)保密協議。

一般而言，在美國，FDA在銷售和分銷新藥之前所要求的程序通常涉及以下內容，而非仿製藥受第(Br)505(J)節的約束：

臨牀前研究

臨牀前研究包括實驗室評估或產品化學、配方和毒性，以及動物研究，以評估候選產品的潛在安全性和有效性。臨牀前安全性試驗必須按照FDA的規定進行。臨牀前研究的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA，IND必須在臨牀試驗開始之前生效。在IND申請提交後，長期的臨牀前研究，如生殖毒性和致癌性的動物測試，可能會繼續進行。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是在書面試驗方案下進行的，其中詳細説明瞭試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天期限內對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。此外，有關某些臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在NIH維護的網站上公開傳播。Www.Clinicaltrials.gov。

代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在臨牀試驗在該機構開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查。除其他事項外，IRB必須審查和批准提供給試驗對象的試驗方案信息。IRB必須符合FDA的規定。 有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給NIH，以便在NIH維護的網站上公開發布。Www.Clinicaltrials.gov。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險。臨牀測試還必須滿足廣泛的GCP要求，包括知情同意的要求。

臨牀 試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊或合併：

向FDA提交保密協議

臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息，包括有關產品的製造、控制和成分的信息，作為保密協議的一部分提交給FDA，以請求批准將候選產品 推向市場。根據修訂後的《處方藥使用費法案》，申請人必須向FDA支付審查保密協議的費用。這些使用費，以及商業製造機構和經批准的產品所需的年費，可能會非常可觀。僅保密協議審查費一項就可以超過200萬美元，這取決於可能提供的某些有限的延期、豁免和減免 。FDA審查NDA的目的之一是確定一種藥物對於其預期用途是否安全有效。

FDA自收到NDA之日起有60天的時間，根據該機構關於申請是否足夠完整、允許進行實質性審查的門檻確定，決定是否接受申請備案。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA申請。在這種情況下，保密協議必須與附加信息一起重新提交，並需支付 附加使用費。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。如果發現完成， FDA將接受NDA備案。一旦提交的文件被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查。

根據《處方藥使用費法案》，FDA已同意通過兩級分類系統、標準審查和優先審查對非處方藥進行審查時的某些績效目標。優先審查被指定為在治療方面取得重大進展的藥物，或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。FDA努力在收到申請後約10至12個月內審查接受標準審查的申請，而FDA的目標是在收到申請後約6至8個月內審查優先審查申請，具體取決於藥物是否為新的分子實體。然而，FDA可能不會在這些既定的目標範圍內批准藥物，其審查目標可能會不時發生變化。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產產品的一個或多個工廠或與產品開發和分銷流程密切相關的工廠，除非符合cGMP要求，否則不會批准產品。此外，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP要求。FDA還可以將新藥或藥物產品的申請提交給諮詢委員會，以審查、評估和建議是否應批准申請以及在何種條件下批准。FDA 不受諮詢委員會建議的約束。

在FDA對保密協議和生產設施進行評估後，它會發出一封批准信或一封完整的回覆信，以表明申請的審查週期已結束，該申請尚未準備好審批。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前形式的保密協議將不會獲得批准。如果發出了完整的回覆信函，贊助商必須重新提交保密協議並解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。 即使提交了此類數據和信息，FDA仍可判定保密協議不符合批准標準。

一封完整的回覆信通常會概述NDA提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試和/或臨牀數據和/或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他要求，以便FDA重新考慮申請。例如，作為NDA批准的條件之一，FDA可能要求REMS確保藥物的益處大於潛在風險。例如，作為NDA批准的條件之一，FDA可能要求REMS確保藥物的益處大於潛在風險。如果FDA在審查申請期間確定有必要進行REMS，則藥品贊助商必須在批准時同意REMS計劃。REMS可能需要包括各種要素，如藥物指南或患者套餐 插頁、教育醫療保健提供者藥品風險的溝通計劃、對誰可以開藥或配藥的限制，或確保安全使用的其他要素，如針對處方或配藥的專門培訓或認證、在某些情況下僅配藥、特殊監測和使用患者登記簿。此外，可再生能源管理系統必須包括定期評估戰略的時間表。對REMS的要求可能會對一種藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。

即使提交了附加信息，批准的適應症也可能比要求的更少或更多，產品可能上市的指示用途，可能要求在產品標籤中包含警告聲明，可能要求在批准後進行額外的 研究或試驗，作為批准的條件，可能會對產品分銷施加限制和條件。 如果或當FDA在重新提交NDA時滿意地解決了缺陷，FDA將簽發 批准信。

審批後要求

任何我們可能獲得FDA批准的藥物產品都將受到FDA的持續監管。這些要求包括：記錄保存要求、產品不良體驗報告、每年或更頻繁地為特定事件向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。這些宣傳和廣告要求包括直接面向消費者的廣告標準、禁止宣傳用於藥物批准標籤中未描述的用途的藥物或患者羣體，稱為“標籤外使用”，以及其他 推廣活動，如被認為是虛假或誤導性的活動。不遵守FDA的要求可能會產生負面的 後果，包括立即停止不符合要求的材料、不良宣傳、FDA的強制執行函、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通，以及民事或刑事處罰。這種執法還可能導致其他政府和監管機構的審查和執法。

我們任何候選產品的製造都將被要求遵守FDA cGMP法規中包含的適用的FDA製造要求。FDA的cGMP規定除其他事項外，還要求質量控制和質量保證，以及相應的全面記錄和文件的維護。參與批准藥品生產和分銷的藥品製造商和其他實體還必須向FDA登記其機構並列出其生產的任何產品，並遵守某些州的相關要求。對製造流程的更改受到嚴格監管，在實施之前通常需要事先獲得FDA批准。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。這些實體還將接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面投入時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

在批准後發現產品問題可能會對產品、製造商或獲得批准的保密協議的持有者造成嚴重而廣泛的限制，並可能導致市場中斷。這些限制可能包括召回、暫停產品直至向FDA保證質量標準可以達到為止，以及FDA根據“同意法令”對生產進行持續監督，這通常包括在多年內施加成本和持續檢查，以及可能將產品從市場上撤回 。此外，對生產流程的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。 對已批准產品的其他類型更改，如增加新的適應症和附加的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。對於任何上市產品和生產此類產品的機構，還有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

FDA還可能要求進行上市後測試或第四階段測試，以及風險最小化行動計劃和監督，以監控批准產品的影響或對批准施加的條件，否則可能會限制我們候選產品的分銷或使用 。

批准後，如果未保持符合法規要求和標準，或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致 強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗 以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他可能的後果包括，

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

505(B)(2) 個NDA

第(Br)505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，它允許在至少需要批准的信息 來自不是由申請人或為申請人進行的研究或試驗且申請人沒有獲得 參考權利的情況下提交保密協議。作為FDA批准對先前經FDA批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交保密協議。如果505(B)(2)申請者能夠確定依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上是適當的，它可能會消除對新產品進行 某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，包括臨牀試驗，以支持從批准的品牌參考藥物進行更改。然後，FDA可以為品牌參考藥物已獲批准的所有或部分標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准 新產品候選。

橙色 圖書清單

在 通過保密協議(包括505(B)(2)保密協議)尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的某些專利。在NDA批准後，藥物申請中列出的每一項專利都將 在FDA出版的具有治療等效性評估的已批准藥物產品出版物中公佈，通常被稱為“橙色手冊”。任何申請人如提交涉及橙皮書所列藥物的第505(B)(2)條保密協議，必須向FDA證明： (1)未向FDA提交申請標的藥物產品的專利信息；(2)該專利已過期；(3)該專利失效日期；或(4)該專利無效或不會因製造、使用、 或銷售該申請所針對的藥物產品而受到侵犯。最後一項認證稱為第四款認證。 申請人還可以選擇提交一份“第八節”聲明，證明其建議的標籤不包含(或 刻出)與專利使用方法有關的任何語言，而不是證明列出的使用方法專利。

如果申請人沒有通過第四款認證挑戰一個或多個列出的專利，FDA將不會批准第 505(B)(2)款保密協議，直到所有要求參考產品的列出專利都已過期。此外，FDA還將不會批准第(Br)505(B)(2)條的保密協議，直到任何非專利專有權到期，如下所述。

如果第505(B)(2)款保密協議申請人已向FDA提供了第IV款認證，則申請人還必須在第505(B)(2)款保密協議被FDA接受備案後20天內，將第IV款認證通知發送給先前批准的產品的參考保密協議的所有者和相關專利持有人。然後，NDA和專利持有者可以對第505(B)(2)條的申請人提起專利侵權訴訟。根據FDCA，在收到有關第四款認證的通知後45天內提起專利侵權訴訟將自動阻止FDA批准第505(B)(2)條 保密協議，直到專利持有人收到通知、專利到期、訴訟和解之日起30個月內，或法院認為專利不可執行、無效或未被侵權為止。即使在45天期限內沒有提起專利侵權索賠，也可以根據傳統專利法提起專利侵權索賠，但不會援引30個月的緩期。

此外， 如果包含第四款認證的第505(B)(2)款申請是在之前批准的藥物五年NCE專營期的第四年之後提交的，且專利持有人在收到第四款認證通知後45天 內提起訴訟，則30個月的期限將自動延長，以阻止第505(B)(2)條申請獲得批准，直到先前批准的具有五年NCE專營權的參考產品獲得批准後七年半。法院還有權縮短或延長30個月或七年半的期限，如果任何一方被發現在加快訴訟方面沒有合理合作的話。

儘管 FDA根據第505(B)(2)條批准了許多產品，但在過去幾年中，一些製藥公司和其他公司 反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA改變其對第505(B)(2)條的解釋，或者如果FDA的解釋在法庭上被成功挑戰，這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們提交的任何第505(B)(2)條NDA。

非專利 排他性

除了專利排他性之外，所列藥物的保密協議持有人還可能享有一段非專利排他期，在此期間FDA不能批准依賴於所列藥物的505(B)(2)申請。例如，製藥商可以在NDA批准新的化學實體或NCE後獲得 五年的非專利專有權，該新化學實體或NCE是一種含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的藥物 。“活性部分”被定義為負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在五年專營期內，FDA不能接受任何尋求批准該藥物仿製藥版本的ANDA或同一活性部分的任何505(B)(2)NDA，且取決於FDA對該藥物的調查結果，但如果後續 申請人進行了第四段認證，則FDA可以接受四年後的申請。

另一種形式的非專利排他性是臨牀研究排他性。如果一項或多項新的臨牀試驗(生物利用度或生物等效性研究除外)對批准申請至關重要 ，則藥物，包括根據第505(B)(2)條批准的藥物，可獲得特定批准條件的三年排他期，或更改上市產品，如先前批准產品的新配方 。如果發生這種情況，FDA將被禁止 批准任何ANDA或505(B)(2)受保護修改的申請，直到三年排他期結束。然而，與NCE排他性不同，FDA可以接受申請，並在排他性期間開始審查程序。

專利期限的恢復和延長

根據我們候選產品的時間、持續時間和具體情況，我們的一些聲稱擁有新藥產品的美國專利可能有資格 根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長，該修正案允許在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期恢復最多五年 。但是，專利期限恢復不能用於將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。授予的專利期恢復期限通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該NDA批准日期之間的時間。只有一項適用於批准的藥品的專利有資格 延期，延期申請必須在專利到期前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後審查和批准PTE申請。

審查和批准美國以外的藥品

除了美國的法規外，如果我們瞄準非美國市場，我們還將受到管理 我們候選產品的製造、臨牀試驗、商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須獲得外國可比監管機構的批准，然後才能在這些國家開始 臨牀試驗或營銷。審批流程因國家/地區而異，所需時間可能比FDA審批所需的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異 。

歐洲

根據歐盟監管制度，營銷授權可通過集中式、國家式、分散式或 互認程序提交。集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。國家程序僅適用於計劃在 單個歐盟成員國授權的產品。分散的程序包括選擇一個“參考成員國”或RMS，並同時將 提交給多個成員國。RSM將以相互認可和分散的程序領導對申請的審查。RMS國家主管當局進行詳細審查，並準備評估報告草案、評估報告草案、產品特性概要草案和標籤和包裝傳單草案，並將這些文件發送給相關成員國和申請人，相關成員國提供意見。互認程序規定相互承認國家核準決定。根據本程序，營銷授權持有人應要求RMS準備一份產品評估報告，或在必要時更新任何現有評估報告。在相互承認或下放程序中，有關成員國應在收到有關文件(S)之日起90天內核準有關文件，並應相應通知參考成員國。參考成員國應記錄各方的協議，結束程序並通知申請人。根據相互承認或分權程序提交申請的每個成員國應在確認協議後30天內根據批准的文件(S)通過一項決定。

以色列

有關臨牀試驗的規定

在以色列進行臨牀研究須由研究贊助者獲得倫理委員會(相當於機構審查委員會)和贊助者打算進行研究的機構總經理的具體授權，這符合根據以色列公共衞生條例 (人體臨牀試驗)和其他適用法律(包括以色列衞生部或衞生部發布的適用指南)實施的《人體受試者臨牀試驗指南》的要求。除某些情況外，這些規定還需要衞生部的授權， 在基因試驗、特殊生育試驗和某些其他試驗的情況下，還需要監督機構倫理委員會的額外授權。

關於新藥審批的規定

藥品和生物製品的註冊受《藥劑師條例》頒佈的《藥劑師條例》監管。 [新版]、5741-1981或《藥劑師條例》，以及衞生部發布的指南。根據《藥劑師條例》，任何人不得製造、銷售、進口或訂購使用任何藥物，該藥物被定義為符合下列其中一項的任何形式的物質或物質的組合，但不包括從某人身上採集的血液或血液成分，該血液或血液成分旨在滿足其生理功能，且未經過重要的加工過程：(I)具有或被證明具有治癒、或 預防特徵或被指定用於治療疾病；(Ii)通過藥理作用、免疫作用或新陳代謝作用，導致或意圖導致人體內的生殖、替換、矯正或生理作用的改變；。(Iii)為醫學診斷而給予或可給予的；。 在藥品註冊處註冊藥品的申請應在衞生部會議期間親自提交。 對於進口藥品，申請還應包括CPP(藥品產品證書)批准，以及藥品認可國家(如條例中定義)的主管部門在其中提及的地點符合GMP的批准。

首次藥品註冊批准的有效期不得超過五年。藥品批准的續簽可以連續批准，每次不超過十年。在以色列上市的第一批藥品 必須獲得衞生部的批准，作為其營銷的先決條件。衞生部只有在確認該藥品批次符合註冊證書、註冊文件中提到的要求以及面向醫生和消費者的包裝、標籤和宣傳單獲得批准後，方可批准該批次。此外，下列藥品在每批上市前需要 獲得衞生部批准：(I)從人血或血漿中提取的藥品，其製備方法涉及工業流程，不包括全血或血細胞；(Ii)人類疫苗；(Iii)根據相關藥品(定義見條例)的進口和上市批准進口的註冊藥品；以及(Iv)衞生部認為應進行審查以確保公共安全的其他藥品。

美國其他醫療法律法規和立法改革

美國醫療保健法律法規

醫療保健 提供者、醫生和第三方醫療付款人將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品 中發揮主要作用。我們的運營，包括與醫療保健提供者、醫生、第三方醫療付款人和客户的任何安排，都可能使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律，這些法律可能會影響我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。除FDA外，我們目前和未來的業務還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)(包括監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局)、司法部和司法部內的個別美國檢察官辦公室，以及州和地方政府。可能影響我們運營能力的醫療法律包括但不限於 ：

如果 我們的運營被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他當前或未來可能適用於我們的醫療保健法律， 我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，例如Medicare和Medicaid、合同損害、名譽損害、利潤減少 和未來收益、額外的報告義務和監督(如果我們受到公司誠信協議或其他 協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及我們業務的縮減和重組)，任何 都可能嚴重擾亂我們的運營。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險無法完全消除。因涉嫌或涉嫌違規而對我們採取的任何行動都可能導致我們產生鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護成功。此外，如果我們預計與 有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

立法改革

我們 在高度監管的行業中運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付和支付方式相關的新法律、法規和司法裁決，或對現有法律、法規和決定的新解釋，可能會 對我們的業務、財務狀況和前景產生負面影響。人們對推動醫療改革非常感興趣，美國境內的聯邦和州立法機構以及其他國家的政府可能會繼續考慮修改現有的醫療立法 。

例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療成本的立法。 2010年，美國國會頒佈了ACA，其中包括對政府醫療計劃下藥品的覆蓋範圍和報銷進行更改 例如：