美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格20-F

或

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

或

委託文件編號：001-40299

阿基里斯治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券：

*不供交易，但僅與美國存托股份的註冊有關。

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券：

無

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：

無

發行人每類資本或普通股的流通股數量， 年度報告所涵蓋期間結束時：

普通股，每股面值0.001英鎊： 41,082,948截至2023年12月31日

如果註冊人是一個知名的經驗豐富的發行人，則用複選標記進行驗證，如第405條所定義。 證券法。

是☐ 不是 ☒

如果本報告是年度報告或過渡報告，請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。

是☐ 不是 ☒

通過複選標記檢查註冊人（1）是否已提交了根據 1934年《證券交易法》第13條或第15條（d）款在過去12個月內（或 （2）登記人被要求提交此類報告的較短期限），以及（2）已提交此類提交 過去90天的要求。

是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

是 ☒不是☐

通過複選標記來確定註冊人是加速備案人、大型加速備案人、非加速備案人還是新興成長型公司。參見《交易法》第12b—2條中對“大型加速申報人”、“加速申報人”和“新興增長公司”的定義。

如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，則用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

C“新的或修訂的財務會計準則”一詞是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，請用複選標記表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目：

項目17☐項目18 ☐

如果這是一份年度報告，請用勾號表示註冊人是否是空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。

是☐不是☒

目錄表

一般信息

除文意另有所指外，本20-F年度報告或年度報告中提及的“阿喀琉斯”、“ACHL”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指阿喀琉斯治療公司及其合併子公司。

我們擁有各種商標註冊和申請，以及未註冊商標，包括阿喀琉斯、PELEUS、VELOS、NEOPOD、NEORANKER、CLONALX和我們的公司標誌。本年度報告中提及的所有其他商標、商標和服務標誌均為其各自所有者的財產。本年度報告中出現的其他公司的商標、商標和服務標誌均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號可能不帶®和？符號，但此類提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大程度地維護其權利。我們不打算使用或展示其他公司的商標或商號，以暗示我們與任何其他公司的關係，或我們的背書或贊助。

我們經審計的綜合財務報表是根據財務會計準則委員會(FASB)發佈的美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。我們的合併財務報表以美元列報。本年度報告中所有提及“$”的均為美元，所有提及“GB”及“GBP”的均為英鎊。除非另有説明，本年度報告中包含的某些英鎊金額已於2023年12月31日，也就是我們截至2023年12月31日的財務期的最後一個工作日，按1.27313美元兑1 GB的匯率轉換為美元。在本年度報告中，所提及的“美國存托股份”係指美國存托股份或以美國存托股份為代表的普通股，視情況而定。

關於前瞻性陳述的警告性聲明

本年度報告包含符合1933年《證券法》(經修訂)第27A節或《證券法》和經修訂的《1934年證券交易法》(或《交易法》)第21E節的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。前瞻性陳述主要載於第一部分，項目4.B“業務概覽”，第一部分，項目3.D。“風險因素”和第一部分，第5項。“經營和財務回顧及展望”，但也包含在本年度報告的其他部分。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將會”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定或其他類似術語來識別前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述基於截至本年度報告發布之日我們所掌握的信息，雖然我們認為本年度報告中的每一種前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期的組合，我們不能確定這些事實和因素。

從本質上講，前瞻性陳述包含風險和不確定性，因為它們與事件、競爭動態和行業變化有關，並取決於未來可能發生或可能不發生的經濟情況，或者可能發生的時間比預期的更長或更短。儘管我們相信本年度報告中包含的每一項前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，它涉及已知和未知的風險、不確定性和其他在某些情況下超出我們控制範圍的因素。我們所有的前瞻性陳述都會受到風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能會導致我們的實際結果與我們的預期大不相同。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

此外，即使我們的業績、業績、財務狀況和流動性，以及我們經營的行業的發展與這些前瞻性陳述一致，它們也可能不能預測未來的結果或發展。可能導致分歧的因素包括我們對風險和不確定性的預期，這些風險和不確定性涉及全球健康擔憂或流行病、全球經濟不確定性和地緣政治事件的影響，包括俄羅斯和烏克蘭之間的戰爭，以及以色列和哈馬斯戰爭導致的中東動亂，對我們的業務、運營、戰略、目標和預期里程碑，包括我們正在進行和計劃中的研究活動、進行正在進行和計劃中的臨牀試驗的能力、當前或未來候選藥物的臨牀供應、當前或未來批准的產品的商業供應，以及推出、營銷和銷售當前或未來的批准的產品。以及我們獲得和維持必要的監管批准以及讓患者參加我們計劃中的臨牀試驗的能力、與監管機構的額外互動和對未來監管申報的預期、我們對與第三方合作的依賴、對我們開發計劃的商業潛力的估計以及本報告和其他提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的文件中包含的風險因素所指示的其他風險。

由於許多因素，實際結果可能與我們的前瞻性陳述大不相同，包括本報告“風險因素”部分和本年度報告其他部分列出的風險。

我們在本年度報告中所作的任何前瞻性陳述僅在該等陳述之日有效，我們沒有義務更新該等陳述以反映本年度報告日期之後的事件或情況，或反映意外事件的發生。

與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

以下是我們的業務、運營和對美國存託憑證的投資所面臨的重大風險的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在下文中找到，在就我們的美國存託憑證做出投資決定之前，應仔細考慮本20-F表格年度報告中的其他信息。

第一部分

項目1.董事的身份，高級管理和顧問。

不適用。

項目2.報價統計以及預期的時間表。

不適用。

項目3.關鍵一信息。

A. [事由豎起了。]

B. 資本化和負債累累。

不適用。

C. 關閉的原因呃和收益的使用。

不適用。

D.風險基金演員。

我們的業務面臨重大風險。閣下應慎重考慮本年報及本公司提交予美國證券交易委員會的其他文件中所載的所有信息，包括以下我們所面對及本行業所面對的風險因素，這些風險因素中的任何一項均可能對我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。下文總結和描述的風險和不確定性並非詳盡無遺，也不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。本年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於某些因素，包括本年度報告和美國證券交易委員會的其他報告中描述的風險，我們的結果可能與這些前瞻性聲明中預期的結果大不相同。另見上文“關於前瞻性陳述的警示聲明”。

與我們的財務狀況和資本需求有關的風險

與我們的財務狀況有關的風險

我們自成立以來已產生重大虧損，我們預計未來數年將產生虧損，未來可能無法實現或維持收入或盈利能力。

對生物製藥產品開發的投資是一項高度投機性的工作，需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們仍處於ATL001用於晚期非小細胞肺癌(NSCLC)、轉移性或複發性黑色素瘤的早期開發階段。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們將繼續並將在可預見的未來，產生與我們持續運營相關的重大研發和其他費用。我們主要通過私募我們的優先股和我們的首次公開募股(IPO)為我們的業務提供資金，我們於2021年4月完成。

自2016年5月成立以來，我們在每個時期都發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們報告的淨虧損分別為6970萬美元和7120萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.6億美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，我們預計這些損失將因我們正在進行的活動而大幅增加，特別是如果我們：

由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將產生的增加費用的時間或金額，或者我們何時能夠實現盈利。即使我們成功地將一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的計劃和候選產品，而且我們可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。因此，如果我們不能實現並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

我們沒有產生任何收入，而且可能永遠不會盈利。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從ATL001獲得任何收入。我們預計ATL001和任何潛在的未來候選產品不會產生可觀的收入，除非或直到我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門的批准，然後成功將這些候選產品商業化。ATL001和我們開發的任何其他候選產品將需要更多的研究、臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大的營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們的創收能力取決於多個因素，包括但不限於：

上述許多因素超出了我們的控制範圍，可能導致我們經歷重大延誤或阻止我們獲得監管部門批准或將候選產品商業化。即使我們能夠商業化我們的候選產品，我們可能不會在產品銷售後很快實現盈利，如果有的話。倘我們無法透過銷售候選產品或任何未來候選產品產生足夠收益，則在沒有持續資金的情況下，我們可能無法繼續經營。

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的公司，運營歷史有限。我們於2016年5月開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和配備我們的公司人員、業務規劃、籌集資金、進行發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的候選產品、開展研究活動和臨牀試驗，以及建立我們的內部製造能力，以生產我們的第一批候選產品和零部件材料。我們在晚期NSCLC和轉移性或複發性黑色素瘤方面的主要項目分別處於I/IIa期臨牀試驗CHIRON和THETIS。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

此外，作為一家初創公司，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素（其中許多因素超出我們的控制範圍），我們的財務狀況及經營業績將繼續按季度及按年大幅波動。因此，您不應依賴任何季度或年度期間的業績作為未來經營業績的指標。

與我們未來現金需求相關的風險

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果在需要時未能以可接受的條件籌集額外資金，或根本不能籌集額外資金，可能會迫使我們推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

自我們成立以來，我們投入了大量的精力和財力用於我們的Peleus AI驅動平臺的研發活動、我們的VELOS製造工藝、ATL001的主導計劃的開發以及ATL001的後續適應症的確定和開發。臨牀試驗和額外的研發活動將需要大量資金才能完成。我們預計我們的費用將與我們正在進行的活動同步增加，特別是我們繼續我們目前計劃的研究和臨牀開發活動，包括我們正在進行的ATL001在晚期非小細胞肺癌和轉移性或複發性黑色素瘤中的I/IIa期臨牀試驗，以及我們正在進行和計劃中的潛在後續適應症的ATL001的IND使能活動。此外，如果我們獲得任何候選產品的營銷批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。作為一家上市公司，我們已經產生並預計將繼續產生與運營相關的大量額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。此外，不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度明顯快於

我們目前預計，由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的錢。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私募股權發行、債務融資、政府融資、合作、戰略合作伙伴關係和聯盟或與第三方的營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時以我們可以接受的條件籌集足夠的資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的發現和研究計劃或任何未來的商業化努力。

截至2023年12月31日，我們擁有1.315億美元的現金和現金等價物。我們相信，根據我們目前的運營計劃，到2025年，我們現有的資本資源將足以為我們預期的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。此外，由於我們正在進行的、計劃的和預期的臨牀試驗的設計和結果具有高度的不確定性，我們無法合理估計成功完成任何候選產品的開發和商業化所需的實際數量。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

為ATL001和未來的候選產品確定更多的後續適應症以及進行研究活動和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，任何候選產品，如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的研發計劃或任何商業化努力；無法擴大我們的業務；或無法以其他方式根據需要利用我們的商機，這可能會損害我們的業務，並可能迫使我們停止運營。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，可能會限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計，與我們計劃的運營相關的費用將會增加。除非我們能夠從我們的候選產品中產生大量收入，否則我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、許可安排或其他來源或上述任何組合來為我們未來的現金需求提供資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

在我們通過出售美國存託憑證、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能會對您作為股東的權利產生不利影響。

此外，債務融資(如果可行)可能導致固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出、創建留置權、贖回股票或宣佈股息，這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力，可能會將他們不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督我們當前計劃的發展、ATL001的其他後續指標以及任何未來產品候選的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟、分銷或許可協議籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、項目或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們將被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和銷售我們原本希望自己開發和銷售的候選產品的權利。

與開發我們的方案有關的風險

與研究活動和臨牀開發相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段。我們的業務有賴於ATL001和未來候選產品的成功開發。如果我們無法推進我們目前的計劃、ATL001或任何未來候選產品的後續適應症進入和通過臨牀試驗、獲得市場批准並最終將我們開發的部分、任何或所有候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的所有計劃都處於早期開發階段，包括我們針對晚期NSCLC和轉移性或複發性黑色素瘤的ATL001的臨牀階段計劃，因此將需要廣泛的研究活動和臨牀測試(如果適用)。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們開發的程序和候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。在我們能夠從產品銷售中獲得任何收入之前，我們目前的計劃、ATL001或我們開發的任何未來候選產品的更多後續適應症將需要更多的研究活動和臨牀開發，臨牀、研究和製造活動的管理，在美國和其他市場的營銷批准，向定價和報銷當局證明有效性，為臨牀開發和商業生產獲得足夠的製造供應，建立一個商業組織，以及大量投資和重大營銷努力。我們目前計劃的成功、ATL001或任何未來候選產品的其他後續適應症將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管審批過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤，或者無法成功地將ATL001和我們開發的任何未來產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。我們可能會在臨牀試驗方面遇到重大延誤，或者可能無法在預期的時間表內進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。如果我們的研究活動和臨牀試驗不足以支持監管機構為ATL001或任何未來的候選產品開發和批准我們的部分、全部或任何方案，我們可能會在完成此類方案或候選產品的開發過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

在獲得FDA或其他類似外國監管機構批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發和廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性、純度和有效性。臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA的批准或外國監管機構的批准。許多製藥和生物科技行業的公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果，我們的臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務和經營業績產生重大不利影響。無法預測我們目前的任何計劃中的ATL001、任何其他後續適應症中的ATL001或任何未來的候選產品何時或是否將被證明在人體上有效和安全，或將獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成研究活動，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前開發試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。我們不能保證我們目前或未來的任何臨牀試驗最終都會成功，也不能保證我們的任何候選產品的進一步臨牀開發。進行臨牀試驗的研究藥物有很高的失敗率。

我們可能會在啟動或完成研究活動或臨牀試驗方面遇到延遲，包括延遲獲得或未能獲得FDA批准啟動未來INDS下的臨牀試驗、完成我們其他候選產品的正在進行的研究活動以及啟動我們計劃的臨牀試驗。此外，我們不能確保臨牀試驗將按時開始，不需要重新設計，按時招募足夠數量的受試者，或按時完成臨牀試驗。在研究活動和臨牀試驗期間或由於研究活動和臨牀試驗，我們可能會遇到許多不利或不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得任何適應症或任何未來候選產品的上市批准或將ATL001商業化的能力，包括：

此外，全球健康擔憂或流行病、全球經濟不確定性和地緣政治事件造成的幹擾可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成我們計劃的和正在進行的臨牀試驗時遇到困難或延誤的可能性。如果我們被要求對我們當前的計劃進行額外的臨牀試驗或其他測試，ATL001或任何未來候選產品的額外後續適應症，如果我們無法成功完成臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或僅為中等陽性，或者如果存在安全問題，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響，我們可能會產生重大的額外成本。

如果臨牀試驗被我們、進行臨牀試驗的機構的機構審查委員會或倫理委員會、FDA或其他監管機構暫停或終止，或者根據獨立數據和安全監測委員會(IDSMC)對此類臨牀試驗的建議暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀試驗規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明候選產品帶來的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

如果我們當前計劃的任何臨牀試驗延遲完成或終止，ATL001或任何未來候選產品的額外後續適應症，ATL001或我們的任何未來候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從ATL001或任何未來候選產品獲得收入的能力將被推遲或根本無法實現。此外，完成我們的研究活動或臨牀試驗的任何延誤都可能增加我們的成本，減緩我們的開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致ATL001或任何未來的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。如果ATL001或任何未來的候選產品被普遍認為是無效的、不安全的或在商業上不可行的，我們的整個管道可能幾乎沒有價值，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的業務高度依賴於我們的候選產品ATL001的成功，它是基於我們的Peleus AI驅動平臺並利用我們的VELOS製造工藝開發的。我們未來的所有候選產品都基於或將基於相同的技術，ATL001的失敗可能會對它們的開發產生不利影響。

我們戰略的一個關鍵要素是利用我們的Peleus AI支持的平臺來識別在治療實體腫瘤方面有效的克隆腫瘤抗原，並使用我們的Velos製造工藝來製造CNET。我們正在進行的治療發現活動可能不能成功識別克隆性新抗原，我們也可能不能成功製造精確的TIL候選產品。我們目前沒有獲準商業銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們的開發工作還處於早期階段，我們只有兩個臨牀階段的計劃，ATL001用於治療晚期非小細胞肺癌和轉移

或者是複發性黑色素瘤，目前正處於早期臨牀試驗階段。如果我們目前的ATL001計劃、任何潛在的ATL001後續適應症或未來的候選產品遇到安全或療效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和與我們其他當前或未來候選產品相關的業務可能會受到嚴重損害。ATL001或未來候選產品的失敗可能會影響獲得監管部門批准以繼續或實施我們其他或未來候選產品的臨牀計劃的能力。

我們的研究活動和臨牀試驗可能無法充分證明ATL001或任何未來候選產品的安全性、有效性和純度，這將阻礙或推遲開發、監管批准和商業化。

在獲得包括ATL001在內的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的研究活動和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。研究活動和臨牀測試費用高昂，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀試驗過程中的任何時候發生，而且由於ATL001處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功開發出適銷對路的產品。

我們可能進行的任何臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的安全性、有效性、純度和有效性。如果我們正在進行的或未來的臨牀試驗結果對於我們的候選產品的安全性、有效性、純度和有效性沒有確定的結果，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在相關的安全問題，我們可能會阻止或推遲獲得此類候選產品的上市批准。在某些情況下，由於多種因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性、效力或純度結果可能存在顯著差異，這些因素包括方案中規定的試驗程序的變化、我們VELOS製造工藝中的製造差異、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。

此外，我們目前正在進行的I/IIa期臨牀試驗正在進行中，我們可能進行的任何其他臨牀試驗在研究設計中都可能是開放標籤的，並可能在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。開放標籤試驗的結果可能不能預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果，當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們包括開放標籤臨牀試驗。

ATL001或我們未來的任何候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、要求擴大試驗規模、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或包括IRBs在內的監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、EMA、MHRA或其他類似外國監管機構的監管批准。FDA或類似的外國監管機構，或IRBs和其他審查實體，也可能要求或我們可能自願制定在臨牀開發期間管理不良事件的策略，其中可能包括

限制我們的登記標準，使用停止標準，調整研究的設計，登記患者的重新同意，或由數據監測委員會監測安全數據，以及其他策略。FDA、EMA、MHRA或類似的外國監管機構對更多數據或信息的請求也可能導致我們當前候選產品和任何未來候選產品的審批大幅延誤。此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。在受試者數量有限的情況下，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只會在接觸候選產品的患者數量顯著增加的情況下才會被發現。此外，我們的臨牀試驗結果可能會顯示出嚴重且不可接受的副作用或意外特徵的發生率，這些副作用或意外特徵可能特定地源於我們的療法，也可能是由於臨牀試驗受試者正在遭受的疾病所致。如果我們在臨牀試驗中觀察到嚴重的副作用，如果患者面臨不可接受的安全風險，我們正在進行的臨牀試驗可能會在完成前暫停或擱置臨牀。

如果ATL001或任何未來候選產品的開發過程中出現不可接受的毒性，我們可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA、EMA、MHRA或類似的外國監管機構，或當地監管機構，如IRBs或倫理委員會，可以命令我們停止臨牀試驗。主管的國家衞生當局，如FDA或外國對應機構，也可以拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。即使出現的副作用不排除該產品獲得或維持上市批准，與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。我們預計必須培訓使用我們的候選產品的醫務人員，以瞭解與我們的治療方法相關的不良事件，無論是在我們計劃的臨牀試驗中，還是在任何候選產品商業化後(如果獲得批准)。在認識或管理ATL001或任何未來候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者傷害，包括死亡。

除了我們可能開發的任何候選產品引起的副作用和不良事件外，我們流水線中可能使用的調理、給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用和不良事件。T細胞治療患者通常會服用細胞毒性藥物，以減少競爭生長因子的造血細胞數量，並允許輸入的T細胞優先擴增。該程序會產生副作用，除其他潛在風險外，還可能暫時損害患者的免疫系統(淋巴細胞減少症)，減少中性粒細胞計數(中性粒細胞減少症)和減少血小板計數(血小板減少症)。在我們的臨牀試驗中，患者接受白介素2，或白介素2，它與諸如毛細血管滲漏綜合徵、低血壓、腎和肝臟功能受損以及精神狀態改變等毒性相關。將來，如果我們不能證明這些不良事件是由使用的調理方案、給藥過程或相關程序引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們可能為任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明不良事件與藥物產品或該藥物產品的給藥無關，此類事件也可能影響患者招募、登記患者完成臨牀試驗的能力或任何獲得監管批准的候選產品的商業可行性。

這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的聲譽、業務、財務狀況和前景。

我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的中期、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的可用性而發生變化，並且需要經過審核和驗證程序，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們不時地公開披露，將來也可能公開披露我們臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果及相關發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據

還需遵守審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。我們還可能不時地披露臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們的美國存託憑證價格波動。

如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得批准和商業化候選產品的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營成果、前景或財務狀況。此外，我們選擇公開披露有關特定臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們披露中。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

確定並使患者有資格參與ATL001和我們未來的候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的完成時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試ATL001和任何未來候選產品的速度，如果我們由於其他不可預見的因素在招募或留住患者方面遇到困難，包括新冠肺炎疫情造成的影響或未來全球健康擔憂或流行病可能造成的影響，我們可能會遇到臨牀試驗的延遲。如果我們不能根據FDA、EMA、MHRA或美國以外的類似外國監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續ATL001或任何未來候選產品的臨牀試驗。患者的登記還取決於許多因素，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭與ATL001相同治療領域的候選產品或任何未來的候選產品，這一競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計我們的一些臨牀試驗將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行，這將減少在此類臨牀試驗中可供我們進行臨牀試驗的患者數量。

網站。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療，而不是讓患者參加任何正在進行或計劃進行的臨牀試驗。

2024年2月16日，美國食品和藥物管理局(FDA)加速批准了Lifileucel(Amagvi，Iovance BioTreateutics，Inc.)，這是一種腫瘤來源的自體T細胞免疫療法，適用於以前使用PD-1阻斷抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成年患者，如果BRAF V600陽性，則使用或不使用MEK抑制劑的BRAF抑制劑。Amagvi的成功可能會限制我們的臨牀試驗和我們的產品(如果獲得批准)用於治療黑色素瘤的患者數量。

延遲完成患者入組可能導致成本增加，或可能影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻礙這些臨牀試驗的完成或開始，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

由於我們計劃在我們正在進行的開放標籤I/IIa期臨牀試驗中給藥的患者數量很少，一旦完成，這些臨牀試驗的結果可能不如大型臨牀試驗的結果可靠，這可能會阻礙我們為ATL001或任何未來的候選產品獲得監管批准的努力。

在我們正在進行的ATL001的兩個主要腫瘤適應症的第一個人類開放標籤I/IIa期臨牀試驗中，我們正在評估靜脈注射CNET對晚期NSCLC和轉移性或複發性黑色素瘤患者的安全性、耐受性和臨牀活性。

樣本量較小的臨牀試驗的結果，如我們正在進行的I/IIa期臨牀試驗，可能會受到與進行小型臨牀試驗相關的各種偏差的不成比例的影響，例如，較小的樣本量可能無法準確描述更廣泛的患者羣體的特徵，這限制了在更廣泛的社區中推廣結果的能力，從而使臨牀試驗結果的可靠性低於具有更多患者的臨牀試驗。因此，這種候選產品在未來的任何臨牀試驗中是否會取得統計上的顯著效果可能不太確定。如果我們進行ATL001的任何未來臨牀試驗，我們可能無法獲得統計上顯著的結果或基於我們在最初的I/IIa期臨牀試驗中觀察到的結果而預期的相同水平的統計意義(如果有的話)。

我們正在對美國以外的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

除了在英國進行臨牀試驗外，我們還將臨牀業務擴展到美國和歐洲。FDA、EMA、MHRA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據旨在用作美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非：(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由公認能力的臨牀研究人員進行；以及(Iii)數據可被視為有效，無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行此類檢查，則FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。一般來説，在美國境外進行的任何臨牀試驗的患者羣體必須代表我們打算在美國為其貼上候選產品標籤的人羣。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA、EMA、MHRA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA、EMA、MHRA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，而且

可能導致我們可能開發的候選產品在適用的司法管轄區未獲得商業化批准。

與我們的產品開發方法相關的風險

我們識別和製造候選產品的方法代表了癌症治療的新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。

我們戰略的一個關鍵要素是專注於以克隆新抗原為靶點治療實體腫瘤，繼續創新和開發我們的Peleus AI支持平臺，以進一步提高我們的克隆新抗原預測能力，並將我們的渠道擴展到其他幾種實體腫瘤適應症。到目前為止，還沒有被批准的基於靶向克隆腫瘤抗原的免疫腫瘤學治療，我們也不知道有任何臨牀證據支持我們的方法的臨牀療效。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經導致ATL001在晚期NSCLC和轉移性或複發性黑色素瘤的臨牀開發，但ATL001可能不是一種安全或有效的癌症治療方法，我們可能無法確定ATL001的任何其他後續適應症，也可能無法確定和開發任何其他候選產品。此外，我們以每個患者為基礎製造CNET的方法意味着我們可能無法從腫瘤中分離TIL，無法產生必要數量的樹突狀細胞，或者根本無法，或者無法識別克隆性新抗原。我們還可能受到樹突狀細胞呈遞代表這些新抗原的多肽的程度的限制。患者之間的樣本採集有很高的變異性，這給每個患者生產CNET帶來了額外的挑戰。產生任何細胞療法，包括我們的CNET，專門針對單個患者的突變需要幾周的時間，這在一定程度上反映了在開始製造之前生成患者特定的基因組數據和執行生物信息學分析的需要。在從採購腫瘤和血液到完成製造的這段時間裏，患者繼續接受標準的護理治療。在疾病進展迅速的情況下，患者在製造期間病情的臨牀惡化可能意味着患者不再能夠接受我們的CNET。我們Peleus AI支持的平臺的持續改進還需要繼續從跟蹤癌症進化通過治療研究或TRACERx研究以及我們的MAP網絡獲取腫瘤樣本，這些項目的任何中斷或終止都可能對我們的Peleus AI支持平臺產生不利影響。雖然我們正在繼續投資於優化我們的製造流程，但不能保證我們的努力會減少生產的端到端時間。

即使我們成功地擴大了ATL001計劃和其他候選產品的渠道，我們確定的後續計劃和候選產品也可能不適合臨牀開發或產生可接受的臨牀數據，包括由於被證明具有不可接受的毒性或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得FDA、EMA、MHRA或其他監管機構的上市批准或獲得市場認可的產品。我們在獲得ATL001或任何未來候選產品的監管批准方面可能面臨挑戰，因為FDA、EMA、MHRA和其他監管機構在基於人工智能的癌症治療方面的經驗可能有限。如果我們不成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來產生產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的商業價值產生不利影響。

此外，醫生、醫院和第三方付款人採用新產品、技術和治療實踐的速度往往很慢，需要額外的前期成本和培訓。治療中心可能不願意或沒有能力投入人員並建立管理我們的治療所需的其他基礎設施。基於這些和其他因素，衞生系統、醫院和付款人可能會決定這種新療法的好處不會或不會超過其成本。

我們預計ATL001和任何未來的候選產品可能會與第三方藥物或生物製品一起使用，其中一些仍在開發中，我們對此類藥物的供應、監管狀態或監管批准的控制有限或沒有控制權。

ATL001和任何未來的候選產品都有可能與已獲批准的治療藥物(如檢查點抑制免疫療法)一起使用。我們開發並最終商業化ATL001和任何未來與Checkpoint Inhibitor免疫療法或其他療法結合使用的候選產品的能力，將取決於我們以臨牀試驗的商業合理條款獲得此類療法的能力，以及它們與商業化產品一起使用的可用性(如果獲得批准)。

任何未能維持或進入新的成功商業關係，或在市場上購買Checkpoint Inhibitor免疫療法或其他類似療法的費用，都可能推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將當前候選產品和任何未來候選產品開發為商業可行療法的能力。如果發生其中任何一種情況，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景都可能受到實質性的損害。

此外，開發與另一種產品或候選產品結合使用的候選產品可能會帶來單一代理候選產品所不面臨的挑戰。我們可能會開發ATL001和任何未來的候選產品，與檢查點抑制免疫療法結合使用。例如，我們的Thetis臨牀試驗目前正在評估ATL001與pembrolizumab聯合使用時的安全性和臨牀活性，我們的CHIRON臨牀試驗可能會評估ATL001與nivolumab的組合，這兩種藥物都是獲得批准的抗PD-1抗體療法。FDA、EMA、MHRA或類似的外國監管機構可能會要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這類試驗的結果可能表明，以前的任何積極試驗結果都歸因於聯合療法，而不是ATL001和任何未來的候選產品。此外，在產品批准後，FDA、EMA、MHRA或類似的外國監管機構可能會要求相互結合使用的產品必須交叉標記以供聯合使用。在我們對其他產品沒有權利的範圍內，這可能需要我們與第三方合作來滿足這樣的要求。此外，如果我們獲得上市批准，與另一種產品相關的開發可能會影響我們對該組合的臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括改變其他產品的安全性或有效性，改變批准產品的可用性、質量、製造和供應問題，以及改變護理標準。

如果任何未來的合作者或供應商不能繼續以商業合理的條款供應他們的產品，我們將需要確定獲得檢查點抑制免疫療法或其他類似療法的替代方案。此外，如果未來任何合作者或供應商的產品供應中斷、延遲或我們或我們的合作者無法獲得產品，我們的臨牀合作可能會被推遲。如果我們無法獲得替代供應，或無法以商業合理的條件這樣做，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

我們可能會花費有限的資源來追求ATL001或其他候選產品的特定後續適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於有限數量的研究項目和候選產品以及特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的發現和研究計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。

如果我們無法成功驗證、開發並獲得監管機構對我們需要或將從此類測試中受益的候選產品的配套診斷測試的批准，或者在執行這類測試方面遇到重大延誤，我們可能無法充分認識到這些候選產品的商業潛力。

對於我們的某些適應症候選產品的臨牀開發，我們可能會與合作者合作開發或獲得體外培養配套診斷測試，以確定疾病類別中可能從我們的候選產品中獲得選擇性和有意義好處的患者亞組。為了取得成功，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。FDA和類似的外國監管機構監管體外培養作為醫療設備的配套診斷，在該監管框架下，可能需要進行臨牀試驗，以證明我們可能開發的任何診斷方法的安全性和有效性，我們預計在商業化之前，這將需要單獨的監管批准或批准。如果FDA確定治療產品的安全和有效使用取決於體外培養伴隨診斷。批准或批准配套診斷作為產品標籤的一部分，也將限制候選產品的使用僅限於符合配套診斷測試的篩查標準的患者。

我們可能依賴第三方為我們的候選治療產品設計、開發和製造配套的診斷測試，這些產品可能需要這樣的測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。在開發和監管審批過程中，可能需要解決相關診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持為候選產品開發伴隨診斷，在後來的臨牀試驗中產生的數據也可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作者在開發、獲得監管批准、製造和商業化與我們的候選治療藥物本身類似的伴隨診斷方法方面可能會遇到困難，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可等問題。如果我們無法為這些候選產品成功開發配套診斷程序，或在開發過程中遇到延遲，這些候選產品的開發可能會受到不利影響，這些候選產品可能無法獲得營銷批准，我們也可能無法實現這些獲得營銷批准的候選產品的全部商業潛力。因此，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外，與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們的候選產品的配套診斷測試，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，以用於我們候選產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

與製造和供應相關的風險

我們沒有商業規模製造ATL001的經驗。製造和管理ATL001很複雜，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在擴大我們的製造能力方面。如果我們遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或商業目的提供CNET的能力可能會被推遲或停止。

ATL001是一種精確的T細胞療法，其製造過程複雜、監管嚴格，並面臨多種風險。由於這些複雜性，製造精密T細胞療法的成本通常高於傳統的小分子化合物或抗體療法，而精密T細胞療法的製造工藝可靠性較差，更難複製。更具體地説，ATL001的製造涉及從提取DNA和測序的患者那裏獲取腫瘤和血液，使用這些測序數據與我們的Peleus AI支持的平臺一起識別每個患者獨特的克隆新抗原，分別從腫瘤和血液中分離T細胞和樹突狀細胞，製造克隆新抗原肽並將它們加載到樹突狀細胞上以激活和擴大T細胞亞羣，最終產生富含CNET的產品，然後重新注入患者體內。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。此外，製造帶來了產品質量不一致的風險，這可能會導致不良事件。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，可能需要關閉此類製造設施很長一段時間以調查和補救污染。我們不能向您保證將來不會發生與我們的候選產品製造有關的任何穩定性故障或其他問題。

隨着ATL001或任何未來的候選產品通過臨牀試驗走向批准和商業化，預計製造和管理過程的各個方面將被改變，以努力優化過程和結果。任何此類更改都可能導致臨牀擱置，並可能需要對監管申請進行修改，這可能會進一步推遲對我們的任何候選產品使用修改後的製造工藝的時間框架。

開發商業上可行的工藝是一項困難且不確定的任務，與擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平相關的風險包括成本增加、工藝擴展的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、批次一致性以及試劑或原材料的及時可用性。競爭對手在可靠地生產TIL療法方面遇到了困難。如果我們在生產符合批准規格的候選產品時遇到類似的挑戰，這可能會限制我們候選產品的使用，以及我們在獲得批准後收到這些候選產品付款的能力。我們最終可能無法將與我們的候選產品相關的費用降低到使我們能夠實現有利可圖的投資回報的水平。

2022年3月11日，我們在美國賓夕法尼亞州普魯士國王與合同製造組織(CMO)達成了一項保留製造能力的協議。在協議期限內，工廠的GMP套房和辦公空間被指定為我們的獨家使用。

2023年10月9日，我們終止了在倫敦西部的租約，我們原計劃在那裏建造一個靈活的GMP模塊化設施，以擴大我們的製造足跡。更多細節見附註9，“租賃”。

雖然隨着時間的推移，我們計劃根據需要建立更多或替代的其他地區製造設施，以滿足產品需求，但我們可能無法成功擴大我們的製造能力，我們可能無法建立足夠的製造設施來滿足我們未來的需求。

我們的製造工藝需要遵守FDA關於此類工藝的質量和可靠性的規定。任何不遵守相關法規的行為都可能導致我們臨牀計劃的延遲或終止，以及任何監管批准的暫停或撤回。

為了商業化生產我們的產品，我們需要確保遵守FDA的cGMP法規和指南。我們在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會出現人才短缺的情況。我們的設施接受FDA、EMA、MHRA和類似的外國監管機構的檢查，以確保符合適用的監管要求。任何未能遵守cGMP或其他監管要求，或由於我們未能遵守監管要求或通過任何監管機構檢查而導致的精準藥物製造、填充、包裝或儲存過程中出現的延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重削弱我們開發和商業化ATL001和任何未來候選產品的能力，包括導致ATL001和我們臨牀試驗的任何未來候選產品的供應大幅延遲，或者臨牀試驗的終止或暫停，或者ATL001或任何未來候選產品的上市申請的提交或批准的延遲或阻止。嚴重的不遵守也可能導致施加制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能批准上市、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。

如果我們以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料進行製造，我們可能會承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們現在和將來都要遵守英國聯邦、州和地方的法律和法規，管理生物和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信我們使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為生物或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

我們的供應鏈網絡面臨着潛在的不利事件，如物理中斷、環境和工業事故、貿易限制、原材料成本上漲或關鍵供應商的中斷，這些事件可能嚴重損害我們的開發努力，增加我們的成本和支出，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

基於細胞的療法和生物製劑依賴於試劑、專用設備和其他專用材料的可用性，這些材料可能無法以可接受的條件或根本無法提供給我們。對於其中一些試劑、設備和材料，我們依賴或可能依賴獨家供應商或有限數量的供應商，這可能會削弱我們生產和供應產品的能力。

我們能否成功開發我們的候選產品，並最終提供足夠數量的商業產品以滿足市場需求，在一定程度上取決於我們是否有能力根據法規要求獲得這些產品所需的材料，並獲得足夠數量的材料用於臨牀前和臨牀試驗和商業化。我們目前沒有安排在我們目前的某些產品材料供應商因任何原因停止運營的情況下，對某些產品材料進行多餘或第二來源的供應。我們也無法預測不斷變化的全球經濟狀況、地緣政治事件或未來的全球健康擔憂或流行病將如何影響我們的第三方供應商。此類事件對我們第三方的任何負面影響

供應商也可能對我們的運營結果或財務狀況產生不利影響。我們不確定我們的單一來源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求，要麼是因為我們與這些供應商協議的性質、我們與這些供應商的有限經驗，要麼是因為我們作為客户對這些供應商的相對重要性。根據過去的表現，我們可能很難評估他們在未來及時滿足我們需求的能力。雖然我們的供應商過去通常會及時滿足我們對他們產品的需求，但他們未來可能會將我們的需求從屬於他們的其他客户。如果需要，為我們的候選產品中使用的材料建立額外的或替換的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，該替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管檢查或批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持我們的候選產品中使用的材料的充足庫存，但零部件或材料供應的任何中斷或延遲，或我們無法以可接受的價格從替代來源及時獲得此類材料，都可能阻礙、拖延、限制或阻止我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

2022年1月，Iovance BioTreateutics Inc.(簡稱Iovance)宣佈，它已同意從Clinigen Limited或Clinigen手中收購白細胞介素2(IL-2)產品前白介素A(Aldesil)的全球權利。前列環素在我們的生產過程中使用，並在患者根據CHIRON和THITIS試驗的臨牀方案接受ATL001時給藥。此次收購的結果是，Iovance是普羅維林的唯一製造商。我們沒有與Clinigen(或Iovance)簽訂長期供應協議，也不能保證Iovance將繼續以商業上可接受的條款向我們供應普羅華。如果不能以可接受的商業條款及時獲得足夠的普羅西林供應，可能會阻礙、延遲、限制或阻止我們為患者製造和給藥ATL001的能力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

我們計劃建立自己的商業規模的製造設施和基礎設施，而不是依賴第三方來製造ATL001和任何未來的候選產品，這將是昂貴、耗時的，而且可能不會成功。

我們已經在我們的皇家免費醫院和英國的CALL和基因治療彈射器工廠建立了臨牀試驗的製造能力，我們計劃在未來建立我們自己的商業製造設施。建立我們自己的商業製造設施將是一個昂貴和耗時的過程，我們預計需要額外的資金來提供資金，並需要幾年時間才能投入運營。例如，我們計劃開發一個完全封閉的端到端製造流程，這是一項具有挑戰性的、耗時的、需要大量資源的工作。隨着我們繼續改進我們的Velos製造工藝，我們可能會遇到意想不到的延遲或成本，並可能最終無法獲得製造規模能力。此外，隨着我們擴大VELOS製造工藝，我們可能需要對工藝進行更改，這可能會影響ATL001和任何未來的候選產品的組成。

作為一家公司，我們沒有建立、建造或管理商業規模製造設施的經驗，而且可能永遠不會成功地開發自己的商業規模製造設施。我們將需要僱傭更多的人員來管理我們的運營和設施，並開發必要的基礎設施，以繼續我們的候選產品的研發和最終商業化(如果獲得批准)。如果我們未能招聘到所需的人員並總體上有效地管理我們的增長，或者未能選擇正確的地點，我們候選產品的開發和生產可能會被削減或推遲。即使我們成功地建立了商業規模的製造設施，我們的製造能力也可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、停電和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，FDA、EMA、MHRA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA、MHRA或其他外國監管機構可能會要求

在相關機構授權發佈之前，我們不會大量分發。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足市場對產品需求的能力。

我們還可能遇到僱用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們的生產過程或設施中的任何問題都可能使我們對潛在合作伙伴（包括大型製藥公司和學術研究機構）的吸引力下降，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。

與銷售、營銷和競爭相關的風險

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有營銷產品的經驗。我們打算建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們將尋求與第三方銷售、營銷和分銷合作者就我們產品的銷售和營銷達成協議（如果獲得批准）。然而，我們無法保證我們將能夠以優惠條款或根本建立或維持該等安排，或者如果我們能夠這樣做，該等第三方安排將提供有效的銷售力量或營銷和分銷能力。我們獲得的任何收入將取決於該等第三方的努力，但這可能不會成功。我們可能對該等第三方的營銷及銷售工作幾乎或根本沒有控制權，而我們的產品銷售收入可能低於我們自己將候選產品商業化的情況。我們在尋找第三方協助我們進行候選產品的銷售和營銷工作方面也面臨競爭。

不能保證我們能夠發展內部銷售和分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或保持關係，以便在美國或海外將任何產品商業化。

即使我們獲得ATL001或任何未來候選產品的監管批准，這些產品也可能無法在醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人中獲得市場認可。

使用Precision CNET候選產品作為潛在的癌症治療是最近的發展，即使獲得了營銷和銷售的適當監管機構的批准，也可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人廣泛接受。如果我們在目前的任何計劃或其他後續適應症或任何未來的候選產品中獲得監管部門對ATL001的批准，而這些候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能會阻止或大大推遲實現盈利。如果我們的候選產品獲得批准，將受到多種因素的影響，包括：

此外，儘管ATL001在某些方面不同於其他癌症免疫療法、先進的T細胞療法和新抗原導向的細胞或疫苗方法，但涉及癌症免疫療法、先進的T細胞療法或新抗原導向的細胞或疫苗方法的其他臨牀試驗中的嚴重不良事件或死亡，即使最終不歸因於我們的產品或候選產品，也可能對我們的業務產生負面影響。例如，在2023年11月，FDA宣佈將對BCMA指導或CD19指導的自體嵌合抗原受體(CAR)T細胞免疫療法後發生的T細胞惡性腫瘤的報告進行調查，此前有報道稱接受這些治療的患者患有T細胞淋巴瘤。2024年1月，FDA認定

對於所有BCMA和CD-19指導的轉基因自體T細胞免疫療法，與T細胞惡性腫瘤相關的新的安全信息應包括在這些惡性腫瘤的方框警告語言標籤中。雖然ATL001旨在利用不同的行動機制，但FDA對CAR-T療法和其他類似行動的調查可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知和宣傳，對我們臨牀試驗登記的潛在影響，我們候選產品測試或批准的潛在監管延遲，對獲得批准的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

即使我們的候選產品獲得批准，獲得市場認可，但如果推出比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

ATL001或任何未來候選產品的市場機會可能相對較小，因為它將僅限於那些不符合或未能通過先前治療的患者，而且我們對目標患者羣體流行率的估計可能不準確。

癌症治療有時以治療路線(一線、二線、三線、四線等)為特徵。而且FDA通常最初只批准一種或幾種特定的使用方法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療證明不成功時，通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。我們預計ATL001最初將在大多數適應症中尋求批准，至少作為第二或第三線治療，例如用於晚期不可切除或轉移性非小細胞肺癌和/或復發或轉移性惡性黑色素瘤患者。隨後，對於ATL001被證明足夠安全和有益的那些適應症，如果有的話，我們預計將尋求批准作為二線治療和潛在的一線治療，但不能保證即使ATL001被批准為任何適應症的第二或第三線治療，也會被批准用於早期的治療，在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。因此，ATL001或任何未來候選產品的潛在可尋址患者羣體可能非常有限，或者可能無法接受我們的候選產品治療。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受特定治療並有可能從ATL001或未來的候選產品中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、委託報告、對診所的調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的治療方法可能會改變我們正在瞄準的癌症的估計發病率或流行率。因此，即使ATL001或任何候選產品被批准用於第二或第三線治療，有資格使用我們的候選產品進行治療的患者數量可能會比預期的要少得多。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術和製藥行業利用迅速發展的技術，具有激烈競爭的特點。雖然我們相信我們在免疫腫瘤治療領域的差異化產品、科學知識、平臺技術和開發專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構，以及進行研究、開發、製造和商業化的公共和私營研究機構。我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前試驗、

監管審批和產品營銷比我們做得更好。我們的競爭對手可能會在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

此外，許多競爭對手積極尋求專利保護和許可安排，以期為使用他們開發的技術收取使用費。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或獲得專利保護。我們相信，將影響我們候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性、效力、純度、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。

具體地説，多家生物技術和製藥公司正在對實體腫瘤中的先進T細胞療法進行評估，這些公司包括Kite Pharma Inc.(吉列德的一家公司)、Iovance、Adaptimmune Treateutics PLC、Autolus Treateutics PLC、Instil Bio，Instil或Instil、Neogene Treateutics，B.V.(被阿斯利康收購)、BioNTech SE、Turnstone Biologics Corp.、Immatics N.V.、黑巖治療公司和KSQ治療公司。

我們預計，隨着新產品和療法進入市場以及先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何治療方法都將在療效、安全性、交付、價格以及政府和其他第三方支付者是否可以報銷的基礎上進行競爭。

2024年2月16日，美國食品和藥物管理局(FDA)加速批准了Lifileucel(Amagvi，Iovance BioTreateutics，Inc.)，這是一種腫瘤來源的自體T細胞免疫療法，適用於以前使用PD-1阻斷抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成年患者，如果BRAF V600陽性，則使用或不使用MEK抑制劑的BRAF抑制劑。Amagvi的成功可能會限制我們的臨牀試驗和我們的產品(如果獲得批准)用於治療黑色素瘤的患者數量。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能商業化的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便、更便宜或報銷更好的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前，為產品或特定的適應症建立強大的市場地位。

即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格可能會限制我們對我們候選產品的需求和價格，如果獲得批准的話。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。有關我們的競爭對手的更多信息，請參閲“項目4.B.業務概述-競爭”。

與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求監管機構批准ATL001和美國以外的任何未來候選產品，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

這些風險以及與國際業務相關的其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於ATL001或任何未來的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險，但我們的保單也有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。在未來，我們可能無法維持這一保險範圍，或者我們可能無法以合理的成本獲得額外或更換保險，如果有的話。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

與政府監管相關的風險

與監管審批產品候選相關的風險

FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們可能會在ATL001和任何未來候選產品的臨牀開發和監管審批方面遇到重大延誤。

我們以前沒有向FDA提交過生物製品許可證申請或BLA，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的營銷申請。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定每個所需適應症的候選產品的安全性、純度和效力。BLA還必須包括有關產品製造控制的重要信息。我們還可能因為各種原因而延遲完成計劃中的臨牀試驗，包括與以下方面相關的延遲：

要獲得監管批准，還需要提交有關生物製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。FDA、EMA、MHRA或類似的外國監管機構可能無法批准我們的製造工藝或設施，無論是由我們還是我們的CMO運營。此外，如果我們在未來對ATL001或任何未來候選產品的製造工藝進行更改，包括增加新的CMO，我們可能需要進行額外的研究或臨牀試驗，以將我們修改後的候選產品與早期版本連接起來。

導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素可能最終導致ATL001和任何未來的候選產品被拒絕監管部門的批准。

美國、英國和歐盟的監管機構在審查和批准細胞療法產品方面經驗有限，這可能會影響我們的任何候選產品獲得營銷授權所需的時間和數據。

我們未來的成功在一定程度上取決於我們利用我們的Peleus AI支持平臺成功開發出可行的細胞治療產品候選產品。我們在開發此類候選產品時可能會遇到問題或延遲，任何此類問題或延遲都可能導致開發我們的候選產品的意外成本和時間，和/或可能無法以令人滿意的方式解決。

新候選產品的監管審批過程和臨牀試驗要求可能比其他更知名或更廣泛研究的候選產品更昂貴和更長的時間，我們無法預測在美國、歐盟或英國完成臨牀開發和獲得監管批准需要多長時間或成本，或者如果獲得批准，將需要多長時間將候選細胞治療產品商業化。對細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。例如，2016年，FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內成立了組織和高級療法辦公室(OTAT)，以整合對細胞療法及相關產品的審查，併成立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT更名為治療產品辦公室(OTP)，並將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量。這些和其他監管審查機構、委員會和諮詢小組及其頒佈的要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療藥物的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。

歐盟也有類似的框架。EMA有一個高級治療委員會，或稱CAT，負責評估高級治療藥物產品的質量、安全性和有效性。先進治療醫療產品包括基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物，這些藥物必須在歐盟獲得中央授權。CAT的作用是為提交給EMA的細胞療法候選藥物的上市授權申請準備一份意見草案。在歐盟，細胞療法藥物產品的開發和評估必須在相關歐盟指南的背景下進行考慮。EMA可能會發布關於軀體細胞治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。同樣，在其他司法管轄區存在複雜的監管環境，我們可能會考慮為我們的候選產品尋求監管批准，從而使監管環境進一步複雜化。因此，在開發我們的候選產品時，我們可能需要遵守其他程序和標準。

FDA、EMA、MHRA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來評估候選產品安全性和有效性的標準因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的候選產品和技術的審批過程更長、更嚴格、成本更高。由於我們正在為疾病開發新的治療方法，其中幾乎沒有使用新的終點和方法的臨牀經驗，因此FDA、EMA、MHRA或類似的監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供臨牀有意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。對於我們可能單獨或與合作伙伴開發產品候選的許多疾病來説，這可能是一個特別大的風險，因為這些疾病的患者人數較少，設計和執行具有適當統計能力的嚴格臨牀試驗比患者人數較多的疾病更困難。管理現有或未來法規或立法的管理機構不得及時或在技術上或商業上可行的條件下生產和銷售細胞治療產品。

即使我們的候選產品獲得了所需的監管批准，這些批准也可能在以後因法規的變化或適用的監管機構對法規的解釋而被撤回。此外，其他人對細胞治療產品或使用類似技術創造的產品進行的臨牀試驗中的不利發展，或公眾對細胞治療領域的不利看法，可能會導致FDA、EMA、MHRA和其他監管機構修改對我們可能開發的任何候選產品的批准要求，或限制使用我們的技術等產品，其中任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。

當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求諮詢各種監管機構，我們必須遵守適用的法律、規則和法規，這些法律、規則和法規可能會不時變化，包括在我們候選產品的開發過程中。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們某些候選產品的臨牀開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。即使我們遵守適用的法律、規則和法規，即使我們與適用的監管機構保持密切協調，監督我們的候選產品，我們的開發計劃也可能無法成功。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准所需的意外成本，將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們未來可能會為ATL001和任何未來的候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定或保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，但無法合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露藥物或生物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括BLA，在七年內銷售相同適應症的相同產品。除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒藥物可用，以滿足患有指定產品的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的一個候選產品獲得了孤兒獨家專利，FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的藥物用於治療相同的適應症或疾病。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒排他性。

我們可能會在我們目前的目標適應症或任何後續適應症中尋求ATL001的孤兒藥物名稱，以及在有合理基礎對這些候選產品進行評估的其他孤立適應症中的任何未來候選產品。即使我們獲得了孤兒藥物指定，如果我們尋求批准比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，在美國的獨家營銷權可能會受到限制，並且如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA也可以隨後批准用於相同疾病的後來的產品，如果FDA

結論是，後一種產品在臨牀上更優越，因為它更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年重新授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。此外，在2021年的《綜合撥款法案》中，國會沒有進一步改變這一解釋，因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈之前發佈孤兒指定但產品批准在FDARA頒佈之後的情況。FDA可能會進一步重新評估其在《孤兒藥物法》下的法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

突破性的治療指定或FDA的加速批准，即使批准用於ATL001或我們未來的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會在我們目前的目標適應症或任何後續適應症以及任何未來的候選產品中尋求ATL001的突破性治療指定。突破性療法是指旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物製劑，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的候選產品的贊助商有資格獲得FDA關於開發高效藥物開發計劃的更深入的指導，有高級管理人員參與的組織承諾，以及滾動審查和優先審查的資格。如果候選產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著的安全性或有效性，則有資格接受優先審查。根據優先審查，FDA必須在6個月內審查申請，而標準審查為10個月。

被FDA指定為突破性療法的藥物和生物製品也可能有資格獲得其他快速批准計劃，包括加速批准。如果候選產品治療嚴重或危及生命的疾病，通常提供比現有療法更有意義的優勢，並對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響，則候選產品可能有資格獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查完成，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准之日後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。此外，FDA通常要求，除非該機構另行通知，否則所有廣告和促銷材料都必須提交給該機構進行審查，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。因此，即使我們尋求利用加速審批途徑，我們也可能無法獲得加速審批，即使我們這樣做了，我們也可能不會經歷更快的開發、審查或審批過程。此外，獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。FDORA還賦予FDA更大的權力，可以撤銷對加速批准的產品的批准，前提是除其他事項外，驗證該產品的預期臨牀益處所需的驗證性試驗未能驗證該益處，或者如果此類試驗沒有進行盡職調查。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件。因此，即使我們打算為我們目前和未來治療各種癌症的某些候選產品尋求突破性的治療指定，也不能保證我們將獲得突破性治療指定。

FDA批准的快速通道或再生醫學高級療法或RMAT，即使被批准用於ATL001或任何未來的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物或生物用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，而候選產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以申請FDA快速通道指定特定適應症。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格獲得優先審查。然而，指定快速通道並不保證申請將被指定為優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何必要的使用費。

一家公司可以要求對其候選產品進行RMAT指定，如果該產品符合以下標準，FDA可以批准該指定：(I)它是一種細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品；(Ii)它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及潛在的滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過將試驗擴大到更多地點而獲得加速批准。

FDA擁有廣泛的自由裁量權，無論是否授予快速通道或RMAT稱號，因此即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類稱號，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道或RMAT認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得快速通道或RMAT認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道或RMAT的指定，它可能會撤銷該指定。

我們可能尋求ATL001或任何未來使用FDA的實時腫瘤學審查計劃的候選產品的批准。該計劃可能不會加快監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

參與FDA的實時腫瘤學審查(RTOR)計劃是自願的。如果我們申請加入RTOR，並不保證或影響ATL001或任何未來候選產品的營銷申請的批准，這些申請將受到與不包括在RTOR中的申請相同的法定和監管要求的批准。雖然選擇用於RTOR的應用程序已經得到了早期批准，但對於我們的應用程序，即使它被FDA選擇用於RTOR，情況可能也不是這樣。如果FDA在任何時候

確定我們參與RTOR，如果被選擇，不再適合，FDA可能會撤銷我們的接受，並指示我們遵循常規的提交程序進行上市審批。

即使我們在美國、歐洲或英國獲得FDA、EMA或MHRA對ATL001的批准，或我們可能在美國、歐洲或英國確定和追求的任何後續適應症或任何未來的候選產品，我們也可能永遠不會獲得批准，無法在這些司法管轄區以外將任何此類候選產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家獲得監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證，以及與美國不同的額外或不同的行政審查期限，包括額外的研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

尋求外國監管機構的批准可能會導致困難和成本，並需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們當前或未來的候選產品在這些國家推出。外國監管審批過程可能包括與獲得FDA、EMA或MHRA批准相關的所有風險。我們沒有任何候選產品被批准在任何司法管轄區銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場上為我們當前或未來的候選產品獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現當前或未來候選產品的全部市場潛力的能力將受到損害。

與持續監管義務相關的風險

即使我們在目前的目標適應症或任何後續適應症或任何未來的候選產品中獲得監管部門的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品出現意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將要求進行監控，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守cGMP、cGTP、良好實驗室規範或GLP、法規和良好臨牀實踐或GCP法規。製造商和製造商的工廠也被要求遵守適用的產品跟蹤和追蹤要求。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致除其他事項外：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。此外，FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

我們必須遵守任何獲得上市批准的候選產品的廣告和促銷要求。與治療學有關的宣傳溝通受到各種法律和法規的限制，並受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的持續審查。當FDA或類似的外國監管機構發佈對候選產品的監管批准時，監管批准僅限於產品被批准用於的特定用途和適應症。

醫生可以選擇為產品標籤中沒有描述的用途以及不同於在臨牀試驗中測試並經監管機構批准的用途開出產品處方。美國的監管機構一般不會限制或規範醫生在行醫過程中選擇治療的行為。然而，監管機構確實限制了生物製藥公司關於標籤外使用的溝通。

如果ATL001或任何未來的候選產品獲得批准，而我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管如果獲得批准，可能會對處方藥提出的促銷主張。特別是，雖然FDA允許傳播有關批准的產品的真實和非誤導性的信息，但製造商不得宣傳未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品的批准標籤所反映的那樣。如果這些監管機構發現我們推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當推廣其產品標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷活動。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或企業誠信協議，或實施永久性禁令，根據這些禁令，必須改變或限制特定的促銷行為。

在美國，根據聯邦和州法規，在獲得批准後，從事任何產品的不允許促銷以用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假索賠訴訟和其他訴訟。這些法規包括欺詐、濫用和消費者保護法，這可能導致民事、刑事處罰和罰款，與政府當局達成的協議實質上限制了我們推廣或分銷治療產品和開展業務的方式。這些限制可能包括公司誠信協議、暫停或排除參與聯邦和州醫療保健計劃、暫停和取消政府合同的資格，以及拒絕根據現有政府合同下達命令。《虛假索賠法》由聯邦和州執法機構對藥品和生物製品製造商提起的訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了與某些銷售做法和促進標籤外使用有關的幾項重大民事和刑事和解。此外，虛假索賠法案的訴訟可能會使製造商面臨私人付款人基於欺詐性營銷做法的後續索賠。訴訟的增加增加了生物製藥公司不得不為虛假索賠訴訟辯護、支付和解罰款或恢復原狀以及刑事和民事處罰、同意遵守繁重的報告和合規義務，並被排除在聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦和州醫療保健計劃之外的風險。如果我們不依法推廣我們批准的產品(如果有的話)，我們可能會受到此類訴訟，如果我們不能成功地對抗此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生實質性的不利影響。

在美國，生物製藥產品的推廣受到FDA的額外要求和對促銷聲明的限制。如果在ATL001或我們未來的任何候選產品獲得上市批准後，FDA確定我們的促銷活動違反了與產品促銷有關的法規和政策，它可以要求我們修改促銷材料或使我們受到監管或其他執法行動，包括髮出警告信或無標題信函、暫停或從市場上撤回經批准的產品、要求召回、支付民事罰款、返還資金、實施經營限制、禁令或刑事起訴，以及其他執法行動。同樣，外國司法管轄區的行業守則可能禁止公司從事某些促銷活動，而各國的監管機構可能會強制執行違反此類守則的行為，並處以民事處罰。如果我們成為監管和執法行動的對象，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景將受到實質性損害。

我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

平價醫療法案包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，高度相似或“生物相似”產品的申請在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

當前計劃的成功、ATL001的其他後續適應症以及任何未來的候選產品，如果獲得批准，將在很大程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品獲得足夠的保險和報銷，或患者願意為其買單。

在美國和其他國家，接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與他們的治療相關的全部或部分費用。我們相信，我們的成功取決於為我們的候選產品獲得並維持保險和足夠的報銷，以及患者願意為此類產品自掏腰包的程度。有關承保範圍和補償的進一步討論，請參閲本年度報告中題為“業務概述-政府監管-承保和補償”的部分。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。

不能保證我們的任何候選產品，如果被批准在美國或其他國家/地區銷售，在醫療上是合理的、必要的和/或具有成本效益的，不能保證第三方付款人認為我們的候選產品在醫療上是合理的、必要的和/或具有成本效益的，不能保證覆蓋範圍或足夠的報銷水平，或者我們產品銷售所在的美國和其他國家/地區的報銷政策和做法不會對我們銷售我們的候選產品的盈利能力產生不利影響，即使它們被批准銷售。

此外，在一些外國國家，藥物的擬議價格必須獲得批准，然後才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了限制國家醫療保險系統報銷的醫藥產品範圍和控制人用醫藥產品價格的選擇。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能需要完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准藥品的特定價格，也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。我們無法保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家/地區將允許對我們的任何候選產品進行優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐洲聯盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，一般價格往往要低得多。

醫療保健立法或監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售獲得營銷審批的產品的能力。適用法律、規則和法規的更改或對現有法律、規則和法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)更改我們的製造安排；(Ii)添加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。有關醫療改革的進一步討論，請參閲本年度報告中題為“商業概述-政府監管-醫療改革”的部分。

政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：

·對我們的任何候選產品的需求，如果獲得批准；

·有能力設定我們認為對我們的任何候選產品公平的價格，如果獲得批准的話；

·我們創造收入、實現或保持盈利的能力；

·我們須繳交的税項水平；及

·資金的可得性。

我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何經批准的候選產品的價格構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥品商業化，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們的商業活動受《反海外腐敗法》(FCPA)以及類似的反賄賂和反腐敗法律的約束。

當我們在美國以外從事和擴大我們的業務活動，包括我們的臨牀試驗工作時，我們受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他外國司法管轄區，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到《反海外腐敗法》的監管。最近，美國證券交易委員會和司法部增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。我們不能確定我們的所有員工、代理商、供應商、製造商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性和多變性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉設施，包括我們的供應商和製造商的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止我們開展業務。任何此類違規行為可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，以及製造或繼續開發我們的產品的困難，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

美國食品藥品監督管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺、政府停擺或其他運營中斷而導致資金不足，可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。例如,

在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，政府對美國證券交易委員會和我們業務可能依賴的其他政府機構(包括那些為研發活動提供資金的機構)的資金，受政治進程的影響，這本身就是不穩定和不可預測的，可能會影響我們對公開申報文件的審查(如果需要的話)，以及我們進入公開市場和獲得必要資本以適當地利用我們的業務和繼續我們的業務的能力。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係可能直接或間接受到美國聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律、其他醫療法律和法規以及其他外國隱私和安全法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

儘管我們目前市場上沒有任何治療方法，但我們目前和未來的業務可能是直接或間接的，通過我們與調查人員、醫療保健專業人員、客户和第三方付款人的關係，受美國聯邦和州醫療保健法律法規的約束。在我們可能獲得市場批准的任何療法的推薦和處方中，醫療保健提供者、醫生和其他人扮演着主要角色。這些法律影響我們的研究活動和擬議的銷售、營銷和教育計劃，並約束我們的業務和財務安排以及與第三方付款人、參與我們臨牀研究計劃的醫療保健專業人員、推薦、購買或提供我們批准的療法的其他人以及我們通過其營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的療法的其他方的關係。此外，我們可能受到美國聯邦政府和我們開展業務的州以及外國監管機構(包括歐洲數據保護機構)的患者數據隱私和安全法規的約束。最後，在我們開展業務的司法管轄區，我們目前和未來的業務都受到與醫療保健相關的額外法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。有關醫療法律和其他合規要求的進一步討論，請參閲本年度報告中題為“業務概述-政府法規-其他醫療法律和合規要求”的部分。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。即使採取了預防措施，政府當局也可能會得出結論，我們的商業實踐，包括用股票或股票期權補償醫生，儘管努力遵守，但仍可能受到當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法的挑戰。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、將藥品排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、聲譽損害以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，該個人或實體可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對我們的業務產生實質性影響。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境以及構建和維護強大的

可擴展的系統符合具有不同合規或報告要求的多個司法管轄區，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

不遵守當前或未來與數據保護、隱私和信息安全相關的國家、超國家、聯邦或州法律法規、監管指南和行業標準，包括限制性的歐洲法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和我們的合作者以及第三方提供商必須遵守與數據保護、隱私和信息安全相關的國家、超國家、聯邦或州法律法規、監管指南和行業標準。這包括歐盟一般數據保護條例，或歐盟GDPR，以及英國(或英國)對應的法規(英國GDPR，連同歐盟GDPR，簡稱GDPR)，以及相關歐盟、歐洲經濟區成員國和英國現行的其他國家數據保護立法(包括2018年英國數據保護法)，這些法律管理個人數據的收集、使用、存儲、披露、轉移或其他處理(包括在臨牀試驗中處理的健康數據)：(I)關於歐盟、歐洲經濟區和英國的個人；和/或(Ii)在我們在任何歐盟和歐洲經濟區成員國或英國設立的機構的活動範圍內進行的。目前，歐盟GDPR和英國GDPR基本保持一致。

《個人資料保護法》範圍廣泛，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括在處理健康和其他敏感數據方面的特殊要求，要求在某些情況下必須徵得與個人資料有關的個人的同意，向個人披露有關數據處理活動的信息，保護個人數據的安全和保密的保障措施，在某些情況下強制性的數據泄露通知要求，以及要求在聘用第三方處理者時採取某些措施(包括合同要求)。GDPR將個人數據定義為包括編碼數據，並對臨牀試驗受試者和研究人員設定了高門檻的知情同意和詳細通知。GDPR為個人提供了與其個人數據有關的各種權利，包括訪問、刪除、可移植、更正、限制和反對的權利。歐盟和英國數據保護當局可能會對違反數據保護法的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(1750萬GB)或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。

GDPR對向歐洲經濟區以外的國家、瑞士或英國轉移個人數據施加了嚴格的規則，包括向歐盟委員會或英國政府涉及的其他國家轉移個人數據

沒有發佈所謂的“充分性決定”或“充分性條例”(稱為“第三國”)，除非存在減損或轉讓當事人已實施保護轉讓的個人數據的具體保障措施。這包括為歐洲經濟區以外的轉移制定歐盟委員會的標準合同條款(SCC)，以及為在英國以外轉移個人數據建立類似的轉移機制，即國際數據轉移協議或附錄(IDTA)。根據歐盟GDPR和英國GDPR，出口商還必須在個案基礎上評估數據傳輸的風險，包括對目的地國的法律進行分析。SCC必須現在到位，而IDTA必須用於2022年9月21日起的所有新合同，並且必須在2024年3月21日之前在所有現有合同中實施。最終完成更新後的英國IDTA的實施，並進行所需的風險評估，可能繼續需要對我們與客户、子處理器和供應商的數據傳輸安排進行重大合同檢查。2021年6月28日，歐盟委員會公佈了一項決定，承認英國有足夠的法律來保護數據主體的權利和自由，使得個人數據可以在沒有批准的轉移機制的情況下從歐盟轉移到英國。該決定的有效期為四年，其持續效果取決於英國關於數據隱私的法律和法規，而不是與GDPR有實質性差異。英國政府還證實，向歐盟傳輸的數據仍然自由流動。

英國政府已將數據保護和數字信息法案或數據改革法案引入英國立法程序，以改革英國的數據保護制度，如果通過，數據改革法案的最終版本可能會進一步改變英國和歐洲經濟區數據保護制度之間的相似性，並威脅到歐盟委員會對英國充分性的決定，這可能會導致我們的額外合規成本，並可能增加我們的整體風險。目前尚不清楚英國的數據保護法律和法規將在中長期內如何發展，以及進出英國的數據傳輸將如何長期受到監管。儘管歐盟GDPR和英國GDPR目前施加的義務基本相似，但隨着時間的推移，英國GDPR可能會變得與歐盟GDPR不那麼一致。此外，歐洲經濟區成員國已經通過了補充歐盟GDPR的國家法律，這可能會部分偏離歐盟GDPR，歐洲經濟區成員國的主管當局可能會對歐盟GDPR義務的解釋因國家而略有不同，因此我們預計歐洲經濟區和英國在數據保護法規方面不會在統一的法律環境中運作。歐盟GDPR和英國GDPR各自的條款和執法在未來進一步分化的可能性給我們帶來了額外的監管挑戰和不確定性。英國未來的法律法規及其與歐盟法律法規的互動不明確，可能會增加歐洲個人數據處理的法律風險、不確定性、複雜性和合規成本，我們的隱私和數據安全合規計劃可能需要我們修改我們的流程和程序，以實施針對英國和歐洲經濟區的不同合規措施。

GDPR增加了我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任。雖然我們已經採取措施遵守GDPR，並在英國和適用的歐洲經濟區成員國執行立法，包括尋求為我們作為控制人或聯合控制人進行的各種處理活動建立適當的合法基礎，審查我們以及我們供應商和合作者的安全程序，並與相關供應商和合作者簽訂數據處理協議，但我們不能確定我們實現和保持合規的努力已經和/或將繼續完全成功。鑑於數據保護義務的廣度和深度，遵守GDPR和類似法律，要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要審查我們的技術、系統和做法，以及處理或傳輸個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法。

在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者和第三方提供商的運營。例如，加州頒佈了《加州消費者隱私法》，該法案於2020年1月1日生效，並建立了一個全面的隱私框架，為加州消費者提供了某些隱私權，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息共享，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些數據泄露行為的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，加州隱私權法案對CCPA進行了重大修訂，包括對在加州開展業務的公司施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據使用。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。CPRA的大部分條款於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。在美國，各州正在不斷修改現有的法律，要求注意經常變化的監管要求。

許多其他州也通過並提出了類似的全面隱私法。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。也有一些州專門管理健康信息。例如，華盛頓州最近通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據。此外，其他州已經提出和/或通過了監管某些特定類型信息的隱私和/或安全的立法。例如，少數州已經通過了專門管理生物特徵數據的法律。這些不同的隱私和安全法律可能會影響我們的商業活動，包括我們對研究對象的識別、與商業合作伙伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。州法律正在迅速變化，美國國會正在討論一項新的全面的聯邦數據隱私法，如果頒佈，我們可能會成為該法的主體。

包括GDPR在內的許多國際法要求企業在發生網絡安全事件時通知監管機構和數據主體。與此同時，在美國，所有50個州都要求企業向因網絡安全事件而泄露個人數據的客户提供通知。這些法律並不一致，如果發生大範圍的網絡安全事件，遵守這些法律的代價是高昂的。

在許多司法管轄區，不遵守保護、隱私和信息安全法律法規的執法行動和後果正在上升。當局已表現出願意處以鉅額罰款，併發布命令，阻止處理違規企業的個人數據。與消費者協會一樣，數據主體也有向監管當局提出投訴、尋求司法補救和獲得因違反適用的數據保護法而造成的損害賠償的私人訴權。在美國，不遵守的可能後果包括根據聯邦機構和州總檢察長以及立法機構和消費者保護機構的授權頒佈的規則和條例而採取的執法行動。此外，隱私權倡導者和行業團體經常提出，並可能在未來提出可能在法律上或合同上適用於我們的自律標準。如果我們不遵守這些安全標準，即使沒有客户信息被泄露，我們也可能招致鉅額罰款或成本大幅增加。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為許多法律沒有得到適用的監管機構或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

全球數據保護格局正在迅速演變，在可預見的未來，實施標準和執法做法可能仍然不確定。這種變化可能會在我們的業務中造成不確定性，影響我們或我們的CRO、合作者、服務提供商和其他承包商在某些司法管轄區運營或收集、存儲、轉移使用和共享個人信息的能力，迫使我們接受合同中更繁重的義務，導致責任或向我們施加額外成本。所有這些不斷變化的合規和業務要求都帶來了巨大的成本，例如與組織變革、實施額外保護技術、培訓員工以及聘請顧問和法律顧問有關的成本，這些成本可能會隨着時間的推移而增加。此外，這樣的要求可能需要我們修改我們的數據處理實踐和政策，利用管理層的時間和/或從其他倡議和項目中轉移資源。

我們或我們的合作者和第三方提供商未能或被認為未能遵守數據保護法律和法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

在我們的產品中使用新的和不斷髮展的技術（如人工智能）可能會導致消耗物質資源，並帶來可能影響我們業務的風險和挑戰，包括對我們的機密信息、專有信息和個人信息構成安全和其他風險，因此我們可能會面臨聲譽損害和責任。

我們已經構建並集成了人工智能，未來可能會構建並集成到我們的開發和製造流程以及我們的產品中，這種創新帶來的風險和挑戰可能會影響它的採用，從而影響我們的業務。如果我們啟用或提供因感知或實際的負面社會影響而引起爭議的解決方案，我們可能會遭受品牌或聲譽損害、競爭損害或法律責任。使用某些人工智能技術可能會產生知識產權風險，包括損害專有知識產權和侵犯知識產權。此外，我們預計將看到越來越多的政府和超國家監管與人工智能的使用和倫理相關，這也可能顯著增加這一領域的研發和合規的負擔和成本。例如，歐盟的人工智能法案(AI Act)--世界上第一部全面的人工智能法律--預計將於2024年春季生效，除一些例外情況外，將在24個月後生效。這項立法對高風險人工智能系統的提供者和部署者施加了重大義務，並鼓勵人工智能系統的提供者和部署者在開發和使用這些系統時遵守歐盟的道德原則。如果我們開發或使用受人工智能法案管轄的人工智能系統，可能需要確保數據質量、透明度和人類監督的更高標準，以及遵守具體的、可能負擔沉重和代價高昂的道德、問責和管理要求。人工智能的快速發展將需要應用大量資源來設計、開發、測試和維護我們的產品和服務，以幫助確保人工智能按照適用的法律和法規並以對社會負責的方式實施，並將任何實際或預期的意外有害影響降至最低。我們的供應商可能會反過來將人工智能工具整合到他們自己的產品中，而這些工具的提供商

人工智能工具可能不符合現有或快速演變的監管或行業標準，包括隱私和數據安全方面的標準。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。任何這些影響都可能損害我們的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，導致我們違反適用的法律和法規，並對我們的業務造成不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

與保護知識產權有關的風險

如果我們未能在任何協議中履行我們當前或未來的義務，根據這些協議，我們可能會從第三方獲得知識產權許可，或者我們與未來許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們目前是，未來可能繼續是與第三方的許可或合作協議的一方，以推進我們的研究或允許ATL001或任何未來候選產品的商業化。特別是，我們與癌症研究技術有限公司(CRT)簽訂了許可協議或CRT協議，以獲得與TRACERx研究相關的某些專利、訣竅、數據和信息的獨家和非獨家許可，該研究主要針對高級非小細胞肺癌。我們依賴這一許可進行ATL001的開發，並可能在未來的產品候選中依賴它，我們依賴TRACERx的數據來繼續改進我們的Peleus AI支持的平臺。CRT協議和其他未來協議可能會並可能繼續向我們施加許多義務，例如開發、勤勉、付款、商業化、資金、里程碑、特許權使用費、再許可、保險、專利訴訟、執法和其他義務，並可能要求我們遵守開發時間表，或作出商業上合理的努力來開發和商業化經批准的產品，以維持許可證。儘管我們盡了最大努力，但我們當前和未來的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了未來的許可協議，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。

CRT協議或未來許可的任何終止，或相關專利或應用未能提供預期的排他性，都可能導致重大權利的損失，並可能損害我們將ATL001和任何未來候選產品商業化的能力，我們可能被要求停止對我們某些候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

根據許可協議，我們與我們未來的許可人之間可能還會發生關於知識產權的糾紛，包括：

此外，我們根據哪些協議從第三方許可知識產權或技術，並且我們未來可能會繼續許可這些協議，這些協議非常複雜，而且此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或增加

我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，如果我們未來可能許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持未來許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們未來可能擁有的專利或許可中的專利所提供的保護外，我們還尋求依賴商業祕密保護，特別是與我們專有的VELOS製造工藝和Peleus AI支持的平臺相關的保護、保密協議和許可協議，以保護不可申請專利的專有技術、難以強制執行專利的工藝以及我們產品發現和開發過程中的任何其他要素。雖然我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何第三方簽訂保密協議，但商業祕密可能很難保護，而且我們對我們的合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。我們不能確定我們已經或將在所有情況下獲得這些協議，我們也不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有信息的每一方簽訂了此類協議。

此外，任何一方可能違反協議，有意或無意地披露我們的商業祕密信息，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律對專有權和商業祕密的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來前景產生重大不利影響。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。

因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密，特別是那些與我們專有的Velos製造工藝或Peleus AI支持的平臺相關的祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。儘管我們需要我們所有的

如果員工將他們的發明轉讓給我們，我們可能不會成功地與實際上構思或開發我們認為是我們自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

第三方對知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的索賠可能代價高昂且耗時，並可能阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。我們的商業成功取決於我們是否有能力在我們目前瞄準的適應症或任何後續適應症以及任何未來的候選產品中開發或製造我們當前的候選產品，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的情況下使用我們的專有技術。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括派生、幹擾、複審、各方間審查和批准美國專利商標局的審查程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們或我們任何未來的許可人或戰略合作伙伴可能會參與、面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方未來的對抗訴訟或訴訟，這些訴訟聲稱我們當前或未來的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們不能向您保證，ATL001或未來的候選產品以及我們已經開發、正在開發或未來可能開發的其他技術不會或將不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有的現有或未來專利或其他知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或其使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的提起及持續產生的任何不確定性可能對我們籌集持續經營所需資金的能力造成重大不利影響，或可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。發生上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。

我們可以選擇挑戰第三方美國專利中權利要求的專利性，方法是請求美國專利商標局審查專利主張中的單方面重考，各方間審查或撥款後審查程序。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在證據“清晰和令人信服”的情況下，才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利對與使用或製造我們的候選產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，美國的一些專利申請可能會保密，直到專利發佈。由於美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他國家沒有提交過涵蓋我們的候選產品或技術的專利申請。如果任何此類專利申請作為專利頒發，並且如果此類專利優先於我們的專利申請或我們可能擁有或許可的專利，我們可能被要求獲得第三方擁有的、可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得的權利，或可能僅以非獨家基礎獲得的權利。可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們的候選產品或其他技術無關，也有可能被我們的候選產品或其他技術侵犯。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得許可或該專利到期或最終確定。

被裁定無效或不可強制執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們的專利申請或我們未來可能擁有或許可的任何專利所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權、挪用或其他侵權行為索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果我們不能為ATL001和任何未來的候選產品和技術獲得並保持足夠的專利和其他知識產權保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或等同的產品和技術，我們可能無法在我們的市場上有效競爭或成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。

我們的成功在很大程度上取決於我們當前或未來的合作伙伴和許可方獲取、維護、強制執行和保護有關ATL001和任何未來候選產品和技術的專利和其他知識產權的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知識產權的情況下運營我們的業務的能力。如果我們和我們當前或未來的合作伙伴和許可人無法為我們可能確定的ATL001或其他未來候選產品獲得並維護足夠的知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手和其他第三方可能會開發和商業化與我們類似或等同的產品候選產品，我們成功將我們的候選產品和我們可能追求的其他候選產品商業化的能力可能會受到損害。

此外，我們可能無法通過收購和許可證內許可成功獲得或保持對我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。目前，通過來自第三方的許可以及我們擁有或將擁有的專利申請，我們擁有某些知識產權的權利，這些知識產權涉及TRACERx研究中數據和材料的使用、克隆新抗原和T細胞在細胞治療中的使用、我們專有的VELOS製造工藝中使用的某些工藝和設備、我們專有的Peleus AI支持平臺和ATL001的某些方面。由於未來的任何候選產品可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權的能力。

ATL001和任何未來的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。同樣，高效生產或交付我們的候選產品也可能需要特定的成分或方法，這些權利可能由第三方擁有。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求

開發不侵犯這種知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。此外，未來可能與我們的候選產品一起使用的分子可能會受到其他公司的知識產權保護。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的研究活動或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們實施我們的計劃，並允許第三方與我們競爭。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類計劃的發展，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到影響。

獲得和維持專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發的專利的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在某些情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動或實施所需行為做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會以類似或同等的產品或平臺進入市場，這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們沒有獲得ATL001或我們可能開發的任何未來候選產品的專利期延長和數據獨家經營權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們當前或未來可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們可能擁有的或未來許可的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或

哈奇-瓦克斯曼修正案。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們專利申請的任何專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

美國和外國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功至少部分依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.， 美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。管理其他司法管轄區專利的法律和法規的變化同樣可能對我們獲取和有效執行我們在未來專利申請中或我們可能擁有或許可中的任何專利的任何權利的能力產生不利影響。

最近或未來的專利改革立法也可能增加圍繞我們專利申請的起訴以及未來我們可能擁有或許可的任何專利的執行或保護的不確定性和成本。美國已經制定並實施了範圍廣泛的專利改革立法。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》簽署成為法律，其中包括對美國專利法的多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，可能影響專利訴訟，建立新的授權後審查制度，以及將美國專利制度從“先發明”制度轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個：(I)提交與我們的候選產品或其他技術有關的任何專利申請；或(Ii)發明我們的專利申請中要求的任何發明或我們可能擁有的或許可中的任何專利。這些變化還允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的額外程序，各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。任何此類訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或導致我們的

無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們未來可能擁有或許可的任何已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們打算同時依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局對我們商標註冊的反對行動。雖然我們將有機會對這些反對意見作出迴應，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們無法獲得註冊商標或根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

許多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權，無論是擁有的還是許可的，未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能不能充分保護我們的業務，提供進入我們的競爭對手或潛在競爭對手的障礙，或使我們能夠保持我們的競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是説明性的：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與知識產權訴訟相關的風險

我們可能會捲入保護或強制執行我們的知識產權的訴訟，包括我們可能擁有的或未來許可中的任何專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們未來可能擁有的或許可中的任何專利。此外，我們可能擁有的或許可中的任何專利也可能涉及發明權、優先權、有效性或不可執行性糾紛。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，在侵權訴訟中，法院可以根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定，裁定我們未來可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項無效或不可強制執行，或者另一方使用我們可能獲得專利的技術屬於專利侵權的安全港。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也可能會以我們未來可能擁有的任何專利或許可中的任何專利不涵蓋相關技術或此類第三方的活動不侵犯我們的專利申請或我們未來可能擁有或許可中的任何專利為由，拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們未來可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項面臨被無效、持有不可執行或狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

由第三方發起或由美國專利商標局提起的授權後訴訟程序可能是必要的，以確定關於我們的專利申請或我們未來可能擁有或許可中的任何專利的發明的有效性或優先權。這些訴訟費用高昂，不利的結果可能導致我們現有專利權的損失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。除了可能的USPTO審查程序外，我們還可能成為歐洲專利局(EPO)專利反對程序的一方，或外國專利局的類似程序，在那裏我們的外國專利受到挑戰。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

訴訟或贈款後訴訟程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的價格產生重大不利影響。

我們可能無法檢測到對我們可能擁有的或未來許可中的任何專利的侵權行為。即使我們發現第三方侵犯了我們可能擁有的或未來許可中的任何專利，我們也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們後來以專利侵權為由起訴該第三方，該第三方可能有某些法律辯護可用，否則，除了最初發現侵權行為和提起訴訟之間的延遲外，這些辯護是不可用的。這樣的法律辯護可能會使我們無法針對該第三方強制執行我們可能擁有的或許可內的任何專利。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構(包括美國專利商標局)受到挑戰，我們未來可能擁有的或許可中的任何ATL001或任何未來的候選產品專利都可能被縮小或認定為無效或不可執行。

如果我們或我們未來的許可人或戰略合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋ATL001或任何未來候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏可申請專利的主題、缺乏書面描述、缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，各方間審查、撥款後審查和在外國司法管轄區的同等程序(如反對程序)。此類訴訟可能導致撤銷或修改我們的專利申請，或我們未來可能擁有或許可的任何專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們從我們的專利申請中獲得的任何權利的範圍，或使其無效或使其無法強制執行，允許第三方將我們的候選產品或其他技術商業化，並在不向我們付款的情況下與我們直接競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如在外國專利局的反對意見中，就我們的專利申請和我們可能擁有的或許可中的任何專利，挑戰我們的發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或同等技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們候選產品和其他技術的專利保護期限。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們未來的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張獲勝，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。

即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。如果我們在任何此類訴訟或其他優先權或發明權糾紛中敗訴，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可證，包括參與任何此類幹擾訴訟或其他優先權或發貨權糾紛的各方。此類許可證可能不適用於

商業上合理的條款，或者根本沒有，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選產品。排他性的喪失或專利申請權利的縮小可能會限制我們阻止他人使用類似或同等技術和產品或將其商業化的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到挑戰任何知識產權的發明權或所有權的索賠，包括我們未來可能擁有的或許可中的任何專利。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們未來可能擁有或許可的任何專利、商業祕密或其他知識產權的權益的指控。例如，我們可能會因參與開發ATL001或任何未來候選產品或其他技術的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們可能無法就這種所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭端也可能在其他情況下發生，例如合作和贊助研究。如果我們面臨一場挑戰我們在專利或其他知識產權上或對其權利的糾紛，這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰我們未來可能擁有的或許可中的任何專利、商業祕密或其他知識產權的庫存的索賠。如果我們失敗了，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去我們認為是自己的知識產權的寶貴權利，例如對我們的產品候選產品和其他技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露第三方或競爭對手的機密信息或所謂的商業機密，或違反了與我們競爭對手的非競爭或非招攬協議。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，在某些情況下，直到最近。我們可能會被指控我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方、我們員工的前僱主、我們的顧問或承包商的現任或前任客户或客户的機密信息或商業祕密。此外，我們未來可能會受到導致員工違反競業禁止或競業禁止協議條款的索賠。可能需要訴訟或仲裁來抗辯這些索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序以及可能的後果也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工的能力產生不利影響。

關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對美國存託憑證的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能能夠承受這樣的成本

訴訟或訴訟程序比我們更有效，因為他們的財政資源要大得多。發起和繼續專利訴訟或其他與知識產權有關的訴訟所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依賴第三方進行某些研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們利用並依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行和支持我們的某些研究活動和臨牀試驗。

我們預計將不得不繼續與CRO、試驗點和CMO談判預算和合同，但我們可能無法以有利的條件這樣做，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。在我們的研究活動和臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對這些研究活動和臨牀試驗的進行、時間和完成以及對通過研究活動和臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制將會減少。然而，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守良好臨牀實踐或GCP，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們臨牀試驗中使用的候選產品的供應必須按照良好的製造規範或cGMP法規進行生產。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果這些第三方提供服務或以其他方式代表我們行事，違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方不是我們的員工，也不會是我們的員工，並且，除了我們與這些第三方達成的協議提供的補救措施外，我們不能控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和臨牀前候選產品上。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加第三方來進行我們的研究、臨牀試驗或製造活動涉及大量成本，需要大量的管理時間和精力。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。如果我們直接與第三方CRO和CMO接洽，我們可能會產生額外成本

否則就會遇到延誤。如果與我們簽約的任何CMO未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料或與其他CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點，如果根本沒有的話。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可以擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些CMO的依賴，或者要求我們從這些CMO那裏獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

我們可能會在未來形成或尋求更多的合作或戰略聯盟，或達成更多的許可安排，而我們可能沒有意識到此類合作、聯盟或許可安排的好處。

我們可能會結成或尋求其他戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於我們的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為ATL001、VELOS、Peleus和任何未來的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於合作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性、有效性、純度和有效性並獲得市場批准的必要潛力。

此外，涉及ATL001、VELOS、Peleus和任何未來候選產品的合作將面臨許多風險，其中可能包括：

因此，如果我們簽訂額外的合作協議和戰略合作伙伴關係，或許可ATL001、VELOS、Peleus或任何未來的候選產品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與ATL001、VELOS、Peleus或任何未來候選產品相關的新合作或戰略合作協議的任何延遲都可能推遲我們在某些地區針對特定適應症候選產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

與員工事務相關的風險、管理我們的增長和其他風險

與我們員工事務相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的主要管理人員、科學和技術人員，他們中的許多人為我們提供了幫助，並在我們的療法和相關技術方面擁有豐富的經驗。

失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。

為了鼓勵有價值的員工留在我們的公司，除了工資、獎金計劃和我們的福利方案外，我們還為一些英國員工提供了股票，併為美國和英國的一些員工提供了股票期權，這些期權隨着時間的推移而授予。隨着時間的推移，股票和股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。到目前為止，這一成功的目標是建立一個有吸引力的員工價值主張，將文化置於我們如何吸引員工的核心。到目前為止，這種對軟留任因素的關注運作良好，我們現在正在探索更廣泛的激勵機制，以與市場保持一致。儘管我們目前和未來都在發展激勵機制，但我們可能會面臨工資上漲的風險，這將對我們的財務狀況以及我們吸引、聘用和留住關鍵員工的能力產生不利影響。

與我們的業務運營和增長相關的風險

保險單是昂貴的，只保護我們免受某些商業風險，這使我們面臨重大的未保險責任。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維持的一些保單包括一般責任、旅行、財產、網絡、雨傘以及董事和高級管理人員保險。

保險範圍很昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

我們還預計，作為一家上市公司，我們已經並將繼續使我們獲得董事和高級人員責任保險的難度和成本高於我們仍然是私人有限公司的情況，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本來獲得相同或類似的承保範圍。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。然而，我們不知道我們是否能夠維持現有的保險，並提供足夠的保險。任何重大的未投保債務可能需要我們支付大量費用，這將對我們的現金狀況和經營業績產生不利影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的規定，向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律和法規下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律和法規相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他業務安排。

並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們有204名全職員工和11名兼職員工。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，以及我們作為一家上市公司繼續運營，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員，以及更多的設施來擴大我們的業務。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們將ATL001和任何未來候選產品商業化的能力在一定程度上將取決於我們有效管理任何未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

如果我們不能通過僱傭新員工、顧問和/或承包商來有效地擴展我們的組織，或者我們不能有效地建造新的設施來適應這種擴展，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化ATL001和任何未來候選產品所需的任務，因此，我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

與我們的國際業務相關的風險

與我們在國際上經營業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求對ATL001和美國以外的任何未來候選產品的監管批准，因此，我們預計我們以及這些司法管轄區的任何潛在合作伙伴將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

與我們計劃的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力造成重大不利影響。

我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。因此，我們未來的結果可能會受到各種因素的影響，包括以下因素：

對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。

我們是根據英格蘭和威爾士的法律註冊成立的。我們高級管理層的大多數成員和董事會的某些成員都是非美國居民，我們的全部或大部分資產以及這些人的資產都位於美國以外。因此，根據美國聯邦證券法的民事責任條款，可能無法在美國向此等人士或我們送達訴訟程序，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決。

美國和英國目前沒有一項條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。因此，美國法院做出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英國得到承認或強制執行。此外，英格蘭和威爾士法院是否會受理在英國根據美國或美國任何州的證券法對我們或我們的董事或高級管理人員提起的原創訴訟，還存在不確定性。在美國法院獲得的任何最終和決定性的金錢判決，在滿足某些要求的情況下，將被英格蘭和威爾士法院視為訴訟本身的原因，並被視為普通法下的債務，因此不需要對這些問題進行重審。對於基於美國證券法民事責任條款的判決，是否符合這些要求，包括根據此類法律判給金錢損害賠償是否構成處罰，是作出此類裁決的法院的問題。如果英格蘭和威爾士法院就美國判決應支付的金額作出判決，則英國的判決將可通過通常可用於此目的的方法來執行。這些方法通常允許英格蘭和威爾士法院酌情規定執行方式。

因此，美國投資者可能無法對我們或我們的某些董事執行在美國法院就民事和商業事項取得的任何判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

美元和英鎊之間的匯率波動可能會增加持有我們的美國存託憑證的風險，並可能對我們的運營結果和財務狀況產生重大影響。

我們的美國存託憑證在納斯達克上以美元交易。由於我們業務的國際範圍，我們的資產、收益和現金流受到幾種貨幣匯率變動的影響，特別是美元、英鎊和歐元。我們的報告貨幣以美元計價，我們的功能貨幣是英鎊(除了我們美國子公司的功能貨幣是美元)，我們的大部分運營費用以英鎊支付。我們還定期以美元和歐元購買服務、消耗品和材料。未來更多的潛在收入可能來自國外，特別是來自美國。因此，我們的業務和我們的美國存託憑證的價格可能會受到英鎊與這些其他貨幣之間的匯率波動的影響，這也可能對我們的運營業績和現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。有關外匯風險的説明，請參閲本年度報告其他部分所載本公司年度財務報表的附註2。

一個或多個歐盟成員國可能放棄歐元，可能會對我們未來的業務產生實質性影響。儘管歐盟採取措施向財政困難的某些歐盟成員國提供資金，一些歐洲國家也採取了穩定經濟和減輕債務負擔的措施，但歐元未來可能會被採用歐元用途的國家放棄作為一種貨幣。這可能導致一個或多個歐盟成員國重新引入個別貨幣，或者在更極端的情況下，導致歐盟解體。歐盟可能解體、一個或多個歐盟成員國退出歐盟或放棄歐元作為一種貨幣對我們業務的影響是無法確切預測的，任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

此外，自2016年英國脱歐公投以來，英鎊兑美元匯率的波動性明顯增加，英鎊整體走弱。由於美元和英鎊之間的匯率波動，美國存託憑證持有人在英國出售從託管機構提取的任何普通股時將獲得的收益的美元等值，以及以英鎊為代表的我們的普通股支付的任何現金股息的美元等值也可能下降。

與我們的美國存託憑證所有權相關的風險

某些重要股東擁有我們相當數量的普通股，因此(加上最近股東大會的出席人數較少)可能能夠對我們行使控制權，包括股東投票的結果。這些股東可能與我們或您的利益不同。

我們有許多重要的股東。關於我們目前的主要股東的概述，請參閲“項目7.A.大股東”。

目前，我們不知道我們的任何現有股東已經或將就行使他們的投票權達成股東協議。然而，視出席本公司股東大會或股東大會的人數而定，該等重要股東可單獨或共同決定任何該等股東大會所作決定的結果。這些股東的任何此類投票可能不符合我們或我們其他股東的利益。除其他後果外，這種所有權集中可能具有推遲或阻止控制權變更的效果，因此可能對我們的美國存託憑證或普通股的市場價格產生負面影響。

如果證券或行業分析師停止對我們的報道，或發表關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的美國存託憑證價格和我們的交易量可能會下降。

我們美國存託憑證的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。證券或行業分析師可能會選擇不提供我們的美國存託憑證的研究覆蓋範圍，這種研究覆蓋範圍的缺乏可能會對我們的美國存託憑證的市場價格產生負面影響。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的美國存託憑證評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，美國存託憑證的價格可能會下降。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們的美國存託憑證的需求可能會下降，這可能會導致我們的美國存託憑證的價格和交易量下降。

我們是一家新興成長型公司，我們不確定適用於新興成長型公司的報告要求降低是否會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力。

2012年4月，《2012年初創企業法案》或《就業法案》頒佈。就業法案第107條規定，“新興成長型公司”可以利用證券法第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一延長的過渡期，因此，我們可能會在非上市公司需要採用新的或修訂的會計準則的相關日期採用該等準則，而不是其他上市公司所要求的日期。然而，我們可能會及早採用這些標準。

此外，作為一家新興的成長型公司，我們可能會利用特定的減少披露和其他適用於上市公司的其他要求。這些規定包括：

我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。在下列日期中，我們將不再是一家新興成長型公司：(1)年度總收入達到或超過12.35億美元的財政年度的最後一天；(2)2026年12月31日，這是我們的首次公開募股完成五週年後的財政年度的最後一天；(3)我們在之前三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券；或(4)根據美國證券交易委員會的規則，我們被視為加速申報的大型公司之日。我們可能會選擇利用這些豁免中的一些，但不是全部。

我們有資格成為外國私人發行人，因此不受美國委託書規則的約束。根據《交易法》，我們有報告義務，在某種程度上，我們允許的報告不像美國國內上市公司那樣詳細和頻繁。

根據《交易法》，我們是一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司。由於我們符合《交易法》規定的外國私人發行人資格，因此我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，這些條款包括：(I)《交易法》中規範就根據《交易法》註冊的證券徵集委託書、同意書或授權書的條款；(Ii)《交易法》中要求內部人士提交其股份所有權和交易活動的公開報告的條款，以及在短時間內從交易中獲利的內部人士的責任；以及(Iii)《交易法》中要求向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交10-Q表格季度報告的規則

包含未經審計的財務和其他指定信息，或在發生指定重大事件時採用Form 8-K格式的當前報告。此外，外國私人發行人在每個財政年度結束後120天之前不需要提交Form 20-F年度報告，而作為大型加速提交者的美國國內發行人被要求在每個財政年度結束後60天內提交Form 10-K年度報告，而加速提交者被要求在每個財政年度結束後75天內提交Form 10-K年度報告。外國私人發行人也不受《公平披露條例》的約束，該條例旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。由於上述原因，您可能得不到為非外國私人發行人公司的股東提供的同等保護，一些投資者可能會發現我們的美國存託憑證吸引力下降，我們的美國存託憑證交易市場可能不那麼活躍。

作為一家外國私人發行人，並在納斯達克上市要求允許的情況下，我們依賴某些母國治理做法，而不是納斯達克的公司治理要求。

我們有權依賴納斯達克公司治理規則中的一項條款，該條款允許我們在公司治理的某些方面遵循英國公司法和英國《2006年公司法》或《2006年公司法》，即所謂的母國治理實踐。遵循我們本國的治理實踐使我們能夠在某些公司治理問題上遵守英國公司法和2006年《公司法》，而不是適用於在納斯達克上市的美國公司的要求，而且與適用於美國國內發行人的納斯達克規則給予投資者的保護相比，我們為股東提供的保護可能更少。

作為一家外國私人發行人，我們不受《交易法》中有關委託書的提供和內容的規則和規定的約束。我們的高級管理人員、董事和主要股東也不受交易所法案第16節所載的報告和短期週轉利潤追回條款的約束。此外，根據交易法，我們不需要像其證券根據交易法註冊的美國國內公司那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交報告和財務報表，並且根據交易法，我們免於向美國證券交易委員會提交季度報告。此外，我們不需要遵守公平披露規則，該規則限制了對重大信息的選擇性披露。這些豁免和寬大減少了您本來有資格獲得的與美國國內發行人相關的信息和保護的頻率和範圍。

根據我們的納斯達克上市，我們的審計委員會必須遵守薩班斯-奧克斯利法案第301節和交易所法案規則10A-3的規定。然而，由於我們是外國私人發行人，我們的審計委員會不受適用於美國上市公司的額外納斯達克要求的約束，包括肯定地確定審計委員會的所有成員都是“獨立的”，使用了比適用於我們作為外國私人發行人的標準更嚴格的標準。此外，納斯達克的公司治理規則要求美國上市公司實施某些股權薪酬計劃和發行普通股時必須徵得股東批准，而作為外國私人發行人，我們並不需要遵循這些規則。因此，與適用於美國國內發行人的公司治理上市標準相比，我們的股東可能得到的保護較少。

我們可能會失去我們的外國私人發行人的地位，這將要求我們遵守《外匯法》的國內報告制度，並導致我們產生大量的法律、會計和其他費用。

雖然我們目前符合外國私人發行人的資格，但外國私人發行人地位的確定是在發行人最近完成的第二財季的最後一個營業日做出的，因此，下一次對我們的確定將在2024年6月30日做出。

在未來，如果我們未能達到在相關確定日期維持我們的外國私人發行人地位所需的要求，我們將失去外國私人發行人的地位。例如，如果我們50%以上的證券由美國居民持有，我們執行委員會或董事會成員中超過50%的成員是美國居民或公民，我們可能會失去外國私人發行人的身份。

根據美國證券法，我們作為美國國內發行人的監管和合規成本可能遠遠高於我們作為外國私人發行人的成本。如果我們不是外國私人發行人，我們將被要求向美國證券交易委員會提交美國國內發行人表格的定期報告和登記説明，這些表格在某些方面比外國私人發行人可用的表格更詳細和廣泛。此外，我們可能無法依賴於美國證券交易所對某些公司治理要求的豁免，例如上述外國私人發行人可以獲得的豁免，以及與徵集委託書相關的程序要求的豁免。

我們可能無法滿足納斯達克全球精選市場的持續上市要求，這可能會導致我們的美國存託憑證被摘牌。

我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上市。2023年9月20日，我們收到了納斯達克上市資格部或納斯達克工作人員的欠款信，通知我們，在過去的30個工作日裏，我們的美國存託憑證的收盤價連續30個工作日低於根據納斯達克上市規則第5550(A)(2)條規定的在納斯達克全球精選市場繼續上市所需的每納斯達克最低買入價1.00美元。納斯達克欠款信並未對我們的美國存託憑證上市產生立竿見影的影響。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們被給予180個歷日，即至2024年3月18日，以恢復遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條。2024年3月4日，我們的工作人員通知我們，我們的美國存託憑證的截止投標價格已連續10個工作日至少為每美國存托股份1.00美元，因此我們已重新建立價格合規性，納斯達克缺陷函不再有效。

我們不能保證我們將能夠繼續遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條，或者如果我們在未來收到納斯達克缺陷信，我們將能夠在適用的合規期內重新獲得合規。如果納斯達克因未能達到上市標準而將美國存託憑證在其交易所摘牌，投資者很可能會發現處置或獲得美國存託憑證的難度要大得多，我們通過出售美國存託憑證籌集未來資金的能力可能會受到嚴重限制。此外，我們可能無法在其他國家證券交易所上市美國存託憑證，這可能導致我們的證券在場外交易市場報價。如果發生這種情況，我們的股東可能面臨重大的不利後果，包括美國存託憑證的市場報價有限，以及我們證券交易的流動性減少。此外，我們未來發行額外證券和獲得額外融資的能力可能會下降。退市還可能帶來其他負面結果，包括員工可能失去信心、機構投資者失去興趣以及業務發展機會減少。

作為一家在美國上市的公司，我們已經並將繼續產生巨大的成本，我們的董事會已經並將繼續被要求投入大量時間致力於新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家在美國上市的公司，特別是在我們不再符合新興成長型公司的資格之後，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為一傢俬人公司沒有發生的。此外，薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對外國報告上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的董事會、管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度使我們獲得董事和高級管理人員責任保險的成本更高，這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

然而，在許多情況下，由於缺乏具體性，這些規則和條例往往有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，這些規則和條例在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性，並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條，我們必須提交董事會關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們不需要包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的期限內遵守第404條的規定，我們參與了一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們需要並將需要繼續提供專門的內部資源，聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試確認控制措施正在按照文件規定的方式運作，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們做出了努力，但在未來，我們可能無法在規定的時間框架內得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

如果將我們的美國存託憑證提供給美國存託憑證持有人是非法或不切實際的，您可能不會收到由我們的美國存託憑證代表的我們普通股的分配或該等普通股的任何價值。

我們美國存託憑證的託管人已同意向您支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派，扣除其費用和費用後。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的我們普通股數量成比例的這些分配。然而，根據存款協議規定的限制，向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動，允許將美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西分發給我們的美國存託憑證持有人。這意味着，如果將普通股提供給您是非法或不切實際的，您可能不會收到我們對普通股進行的分發或從普通股獲得的任何價值。這些限制可能會對您的美國存託憑證的價值產生不利影響。

我們沒有支付，也不打算支付我們的美國存託憑證的股息，因此未來的任何回報都將限於我們普通股的價值。

我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外，吾等可訂立協議，禁止吾等在未經締約各方事先書面同意的情況下支付現金股息，或包括禁止或限制在美國存託憑證上宣佈或支付的股息金額的其他條款。此外，根據2006年《公司法》，公司的累計已實現利潤，如果以前沒有用於分配或資本化，必須超過其累計已實現虧損，如果以前沒有在適當的資本減少或重組中註銷(在非合併的基礎上)，才能支付股息。未來，如果我們的股息政策發生變化，股息或股息的分配可能仍然受到限制，不能宣佈和支付。出於這些原因，股東的任何回報可能僅限於他們的股票升值，這可能永遠不會發生。

本公司美國存託憑證持有人並不擁有與本公司普通股持有人相同的投票權，並且可能不會收到投票材料或根據英國公司法(包括2006年公司法)需要向本公司股東提供的任何其他文件，以便能夠及時行使其投票權。

除本年報及存款協議另有描述外，本公司美國存託憑證持有人不能行使與本公司美國存託憑證所代表普通股相關的投票權。存管協議規定，在收到吾等普通股持有人任何會議的通知後，託管銀行將指定一個記錄日期，以確定有權就行使投票權發出指令的美國存托股份持有人。根據我們的要求，保管人應在記錄日期向持有人分發：(I)我們發出的會議通知或徵求同意或委託；以及(Ii)關於持有人發出指示的方式的聲明。我們不能保證美國存托股份持有人會及時收到投票材料，以確保他們能夠指示託管機構對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。

否則，美國存托股份持有人將無法行使投票權，除非他們註銷美國存託憑證，並撤回其持有的美國存託憑證相關普通股。然而，美國存托股份的持有者可能不會提前很久就知道這次會議，因此不會取消美國存託憑證，並撤回這些普通股。此外，保管人及其代理人對未能執行表決指示或執行表決指示的方式不負責任。其結果是，美國存托股份持有人可能無法行使投票權，如果其美國存託憑證相關普通股沒有按照他們的要求投票，或者如果他們的股票無法投票，他們可能無能為力。

美國存託憑證持有人可能無法參與我們可能不時進行的股權發行。

美國存託憑證的某些股東和持有人，包括美國的股東，即使在優先認購權尚未被取消或限制的情況下，也可能無權行使該等權利，除非發行已登記或普通股符合相關監管框架下的出售資格。因此，如果投資者不被允許參與優先股或我們未來可能進行的其他發行，他們的持股可能會受到稀釋的風險。

美國存託憑證持有人在轉讓其美國存託憑證和撤回相關普通股方面可能受到限制。

美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其賬簿。當我們的賬簿或託管銀行的賬簿關閉時，託管銀行一般可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，或者在我們或託管銀行認為出於法律、政府或政府機構的任何要求、根據託管協議的任何規定或出於任何其他原因而認為合適的任何時間，在美國存托股份持有人有權註銷其美國存託憑證並撤回相關普通股的情況下，託管銀行可以拒絕交付、轉讓或登記轉讓美國存託憑證。您的美國存託憑證的註銷和相關普通股的撤回可能會出現臨時延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿，或者我們已經關閉了轉讓賬簿，普通股轉讓被阻止以允許在股東大會上投票，或者我們正在為我們的普通股支付股息。此外，美國存托股份持有者在欠下手續費、税金和類似費用的款項，以及為了遵守適用於美國存託憑證或普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，可能無法註銷其美國存託憑證並提取相關普通股。見“項目12.D.美國存托股份”。

美國存托股份持有者可能無權就根據存款協議提出的索賠進行陪審團審判，這可能會導致任何此類訴訟中對原告不利的結果。

管理我們代表我們普通股的美國存託憑證的存款協議規定，在法律允許的最大範圍內，美國存託憑證的所有者和持有人不可撤銷地放棄他們因我們的美國存託憑證或存款協議而對我們或受託管理人提出的任何索賠的陪審團審判的權利。

如果適用法律不允許這一陪審團審判豁免條款，訴訟可以根據陪審團審判的保證金協議的條款進行。如果我們或保管人反對基於放棄的陪審團審判要求，法院將根據適用的州和聯邦法律，根據案件的事實和情況確定放棄是否可強制執行。據我們所知，合同糾紛前陪審團對根據聯邦證券法提出的索賠的審判豁免的可執行性尚未得到美國最高法院的最終裁決。然而，我們認為，合同糾紛前陪審團審判豁免條款一般可由紐約市的聯邦或州法院執行，包括根據管轄存款協議的紐約州法律，該法院對存款協議下產生的事項擁有非排他性管轄權。在決定是否執行合同中的爭議前陪審團審判豁免條款時，法院通常會考慮一方當事人是否在知情、明智和自願的情況下放棄了接受陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。任何個人或實體購買或以其他方式收購任何美國存託憑證，無論是通過轉讓、出售、法律實施或其他方式，應被視為已知悉並已不可撤銷地同意和同意這些條款。

如果您或美國存託憑證的任何其他持有人或實益擁有人就存款協議或美國存託憑證下產生的事項，包括根據聯邦證券法提出的索賠，向我們或託管銀行提出索賠，您或該其他持有人或實益擁有人可能無權就此類索賠進行陪審團審判，這可能會限制和阻止針對我們和/或託管銀行的訴訟。如果根據存款協議對我們和/或託管人提起訴訟，則只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果，具體取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。

存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定，均不構成美國存託憑證的任何持有人或實益擁有人或我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和條例。

美國存托股份持有人的法院選擇有限，這可能會限制您獲得有利的司法法院來處理對我們、託管銀行或我們各自董事、高級管理人員或員工的投訴。

管理ADSS的存款協議規定：(I)存款協議和ADSS將根據紐約州的法律進行解釋；以及(Ii)作為ADSS的所有者，您不可撤銷地同意，任何由存款協議和ADSS引起的涉及我們或託管人的法律訴訟只能在紐約市的州或聯邦法院提起。任何個人或實體購買或以其他方式收購任何美國存託憑證，無論是通過轉讓、出售、法律實施或其他方式，應被視為已知悉並已不可撤銷地同意和同意這些規定。這種法院條款的選擇可能會增加您的成本，並限制您在司法法院提出您認為有利於與我們、託管人或我們和託管人各自的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠，這可能會阻止針對我們、託管人和我們和託管人各自的董事、高級管理人員或員工的此類訴訟。但是，法院可能會認為這種選擇法院條款的做法不適用或不可執行。類似選擇的法院條款的可執行性在法律程序中受到質疑。

在任何此類索賠可能基於聯邦法律索賠的範圍內，《交易法》第27條對為執行《交易法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟設立了獨家的聯邦管轄權。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。因此，我們的美國存托股份持有人如要執行交易法、證券法或其下相應規則和條例所產生的任何義務或責任，必須向紐約市的聯邦法院提起訴訟。我們的美國存托股份持有者不會被視為放棄了對聯邦證券法和據此頒佈的法規的遵守。

作為一家英國上市有限公司，某些資本結構決定需要股東批准，這可能會限制我們管理資本結構的靈活性。

英國法律規定，董事會只能在股東事先授權的情況下配發股份(或授予認購或將任何證券轉換為股份的權利)，無論是根據普通決議還是經股東批准不時通過的公司章程所載的授權。這項授權必須説明其涵蓋的股票總面值，有效期最長可達五年，並可由股東更改、續期或撤銷。我們的股東在2021年3月15日通過的普通決議案中包含了從2021年3月15日起五年內配發額外股份的授權，該授權將需要在到期時續簽(即至少每五年一次)，但對於額外的五年期限(或任何更短的期限)，可能會更頻繁地尋求續簽。

英國法律還通常規定，當新股以現金形式發行時，股東可以優先購買權。然而，細則或股東可在股東大會上通過一項特別決議案，該決議案獲得至少75%的投票權通過，以不適用優先購買權。這種先發制人的不適用

權利的最長期限可自通過章程細則之日起計五年(如章程細則載有不適用之規定)，但不得長於分配與此不適用有關之股份之授權期限，或不超過股東特別決議案之日起(如以股東特別決議案方式不適用)。在任何一種情況下，這種取消申請都需要在到期時由我們的股東續簽(即至少每五年一次)。我們股東在2021年3月15日通過的特別決議中包含了股東在五年內不適用優先購買權的授權，終止申請將需要在到期時(即至少每五年)續期才能繼續有效，但可能會更頻繁地尋求額外的五年期限(或更短的期限)。

英國法律一般也禁止上市公司在沒有股東事先批准的情況下回購自己的股票，普通決議是以簡單多數投票通過的決議，以及其他手續。此類批准的期限最長可達五年。

一般風險因素

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇網絡安全事件，這可能會導致我們候選產品的開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害以及電信和電氣故障的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，發生網絡安全事件或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障或網絡安全事件，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，例如丟失已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據。此類損失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們可能依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。任何與我們的信息技術系統有關的網絡安全事件都可能導致未經授權訪問、披露和使用非公開信息，包括來自我們患者登記簿的信息或受數據隱私和安全法律保護的其他患者信息。任何此類信息的訪問、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟，保護個人信息隱私的法律責任，損害我們的聲譽以及我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

不穩定的全球經濟狀況和全球地緣政治事件可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。最近的全球金融危機造成了資本和信貸市場的劇烈波動和混亂。此外，最近的地緣政治事件，包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突，

隨後美國和幾個歐洲和亞洲國家對俄羅斯實施制裁，以及以色列和哈馬斯戰爭導致的中東動亂，總體上造成了全球經濟的不確定性。我們繼續全面監測這些地緣政治事件對我們的業務和運營以及我們的供應商和與我們有業務往來的其他第三方的業務和運營造成的不利影響。例如，這些事件導致商品價格、能源和燃料價格大幅上漲、信貸和資本市場不穩定以及供應鏈中斷，從而導致通貨膨脹加劇。這反過來可能會對我們實現目標的能力產生不利影響。嚴重或長期的經濟低迷，包括由於未來全球健康擔憂或流行病和地緣政治事件的影響，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力降低(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟或國際貿易爭端也可能給我們的第三方供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們的業務可能會受到大流行、流行病或傳染病爆發的不利影響

我們的業務可能會在臨牀試驗地點或其他業務活動集中的地區受到衞生流行病的不利影響，並可能導致我們所依賴的第三方合同製造商和合同研究組織的運營以及我們招募患者進行臨牀試驗的能力受到嚴重幹擾。例如，新冠肺炎大流行對全球社會、經濟、金融市場和世界各地的商業實踐產生了重大影響。由於冠狀病毒大流行，我們經歷了一些暫時性的延誤或中斷，包括患者劑量的暫停和延誤，患者進入牀位、醫院和醫療資源的機會受到限制或減少，新臨牀試驗地點的啟動延遲，以及各個試驗地點的現場人員支持有限。此外，我們的某些第三方製造商和供應商在疫情初期暫停了運營，由於新冠肺炎病毒的其他變種，一些製造商和供應商再次暫停了運營。未來大流行對我們的業務、業務結果和未來增長前景的影響程度將取決於各種因素和未來發展，這些因素和未來事態發展高度不確定，無法有把握地預測，包括大流行的持續時間、範圍和嚴重程度以及各國政府如何應對。

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

在我們的日常運營中，我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。在我們的產品發現工作中，我們可能會收集和使用各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他資產被竊取或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於業務中斷、機密商業信息被挪用，包括財務信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。雖然我們投入資源保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力將防止網絡安全事件，這些事件將導致我們的業務、法律、財務或聲譽損害，或將對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。任何未能預防或緩解網絡安全事件或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能導致根據州(例如，州違規通知法)、聯邦(例如，經HITECH修訂的HIPAA)和國際法(例如，GDPR)的重大責任，並可能對我們的聲譽造成重大不利影響，影響我們進行新研究的能力，並可能擾亂我們的業務。

此外，我們所依賴的各種第三方的計算機系統，包括我們的CRO和其他承包商、顧問以及法律和會計公司，可能會因計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、勒索軟件攻擊、網絡釣魚攻擊、網絡犯罪、自然災害(包括颶風和地震)、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障而遭受損害。我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並識別並糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。如果我們或我們的第三方提供商未能有效地維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預見、計劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛，監管制裁或處罰，運營費用、支出或收入損失或其他不利後果的增加，任何此類攻擊都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況、前景和現金流產生實質性的不利影響。此類第三方未能預防或減輕網絡安全事件，或不當獲取或披露此類信息，都可能對我們造成類似的不利後果。

GDPR、美國州法律和我們可能受到的其他國際法要求企業在發生網絡安全事件時通知監管機構和數據當事人。如果我們無法防止或減輕此類網絡安全或數據隱私事件的影響，我們可能面臨訴訟和政府調查，這可能導致罰款、損害賠償、聲譽損害，並可能擾亂我們的業務。

環境、社會和治理問題可能會影響我們的業務和聲譽。

政府當局、非政府組織、客户、投資者、外部利益攸關方和僱員對環境、社會和治理或ESG問題日益敏感，如多樣性和包容性、氣候變化、用水、包裝的可回收性或可回收性以及塑料垃圾。這種對ESG問題的關注可能會導致新的要求，這可能會導致與開發、製造和分銷我們的產品相關的成本增加。我們的競爭能力也可能受到客户偏好和要求變化的影響，例如對更環保的產品、包裝或供應商做法的需求不斷增長，或者無法滿足客户的期望或需求。雖然我們努力滿足與ESG相關的所有法律和法規要求，並希望隨着時間的推移不斷提高我們的ESG業績，但如果我們不負責任地行事，或者如果我們被認為在關鍵ESG領域不負責任地行事，包括代理諮詢服務，以及我們的品牌和聲譽受到損害，我們可能會面臨股東的負面反應，包括公平獲得藥品和疫苗、產品質量和安全、多樣性和包容性、環境管理、對當地社區的支持、公司治理和透明度，以及解決我們運營中的人力資本因素。如果我們沒有達到投資者、客户和其他利益相關者對ESG的期望，我們可能會經歷對我們產品的需求減少、客户流失，以及對我們的業務和運營結果的其他負面影響。

氣候變化或應對氣候變化的法律、法規或市場措施可能會對我們的業務、運營結果、現金流和前景產生負面影響。

我們認為，氣候變化有可能對我們的業務和運營結果、現金流和前景產生負面影響。我們面臨着物理風險(如極端天氣條件或海平面上升)、向低碳經濟過渡的風險(如額外的法律或法規要求、技術變化、市場風險和聲譽風險)以及與氣候變化有關的社會和人類影響(如人口流離失所和對健康和福祉的損害)。這些風險既可以是急性的(短期)，也可以是慢性的(長期)。

氣候變化的不利影響包括自然災害和極端天氣事件的頻率和嚴重性增加，如颶風、龍捲風、野火(因乾旱而加劇)、洪水和酷熱。極端天氣和海平面上升對我們的設施以及我們供應商的設施都構成了物理風險。此類風險包括因設施實際損壞、庫存損失或損壞以及此類自然災害和極端天氣事件造成的業務中斷而造成的損失。氣候變化造成的其他潛在物理影響包括某些區域獲得優質水的機會減少以及生物多樣性的喪失，這可能會影響未來

產品開發。這些風險可能會擾亂我們的運營及其供應鏈，這可能會導致成本增加。

可以頒佈新的法律或法規要求，以防止、減輕或適應氣候變化的影響及其對環境的影響。這些法規在不同的司法管轄區可能會有所不同，可能會導致我們受到新的或擴大的碳定價或税收、增加的合規成本、對温室氣體排放的限制、對新技術的投資、增加的碳披露和透明度、設施升級以滿足新的建築規範以及公用事業系統的重新設計，這可能會增加我們的運營成本，包括我們使用的電力和能源成本。我們的供應鏈可能會受到同樣的過渡性風險的影響，並可能將任何增加的成本轉嫁給我們。

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度及年度經營業績在未來可能大幅波動，這使我們難以預測未來的經營業績。我們可能不時與其他公司簽訂許可協議或合作協議，其中包括開發資金以及重大的前期和里程碑付款及╱或特許權使用費，這可能成為我們收入的重要來源。因此，我們的收入可能取決於開發資金以及根據當前和任何潛在未來許可證和合作協議實現的開發和臨牀里程碑，以及（如果獲得批准）我們候選產品的銷售。該等前期及里程碑付款可能因期間而有重大差異，任何差異均可能導致我們的經營業績從一個期間至下一個期間出現重大波動。

此外，我們的經營業績可能因多種其他因素而波動，其中許多因素超出我們的控制範圍，可能難以預測，包括以下各項：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們的美國存託憑證的價格可能會大幅下降。我們的美國存託憑證的價格可能會下降，即使我們已經達到了我們可能提供的任何以前公開公佈的收入和/或收益指引。

如果我們的中央管理和控制地點仍在英國(或海峽羣島或馬恩島)以外，則英國城市收購和合並守則或收購守則中的條款中的股東保護將不適用。

我們相信，截至本年度報告日期，我們的中央管理和控制地點不在英國(或海峽羣島或馬恩島)，符合收購守則的司法標準。因此，吾等相信吾等目前不受收購守則約束，因此，吾等股東目前無權享有收購守則所提供的若干收購要約保障，包括有關強制收購要約的規則。

如果這一點發生變化，或者如果收購和合並委員會或收購委員會對收購守則的解釋和應用發生變化(包括收購委員會評估收購守則適用於其股票在英國以外上市的英國公司的方式的改變)，收購守則可能在未來適用於我們。

《收購守則》提供了一個框架，在該框架內，對受《收購守則》約束的公司的收購進行管理和進行。以下是收購守則中一些最重要的規則的簡要摘要：

我們股東的權利可能不同於通常提供給美國公司股東的權利。

我們是根據英格蘭和威爾士的法律註冊成立的。本公司普通股及A類普通股持有人的權利，以及美國存託憑證持有人的若干權利，均受英格蘭及威爾士法律(包括2006年公司法的規定)及我們的組織章程或細則所管限。這些權利在某些方面與典型美國公司的股東權利不同。

主要區別包括以下幾點：

我們的條款規定，英格蘭和威爾士法院是解決所有股東投訴的獨家論壇，但根據證券法或交易法提出訴訟因由的投訴除外，而紐約南區美國地區法院將是解決根據證券法或交易法提出訴訟因由的任何股東投訴的獨家論壇。

我們的條款規定，除非我們通過普通決議同意選擇替代法院，否則英格蘭和威爾士法院應在法律允許的最大範圍內成為以下情況的獨家法院：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工對我們的受託責任違約的訴訟或程序；(Iii)根據《2006年公司法》或我們的章程(可不時修訂)的任何規定提出索賠的任何訴訟或法律程序；或(Iv)主張索賠或以其他方式與我們的事務或英格蘭和威爾士論壇條款有關的任何訴訟或程序。英格蘭和威爾士論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們的條款進一步規定，除非我們通過普通決議同意選擇替代法院，否則美國紐約南區地區法院應是解決根據證券法或交易法或美國聯邦論壇條款提出的任何訴因的獨家法院。此外，我們的條款規定，任何購買或以其他方式獲得我們股票權益的個人或實體被視為已通知並同意英格蘭和威爾士論壇條款和美國聯邦論壇條款；但前提是，我們的股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。

我們文章中的英格蘭和威爾士論壇條款和美國聯邦論壇條款可能會給我們的股東帶來任何此類索賠的額外訴訟費用。此外，我們條款中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院，包括英格蘭和威爾士法院以及美國境內的其他法院，是否會執行我們的美國聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果發現美國聯邦論壇的條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決此類訴訟而產生額外成本，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。美國聯邦論壇的條款還可能會對我們的股東施加額外的訴訟費用，這些股東聲稱該條款不可執行或無效。英格蘭和威爾士法院以及美國紐約南區地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮提起訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。

如果我們被歸類為被動外國投資公司，可能會給美國持有者帶來實質性的不利美國聯邦所得税後果。

根據經修訂的1986年國內税法或該守則，在任何課税年度內，如(I)75%或以上的總收入由被動收入或入息審查組成，或(Ii)我們的平均季度價值的50%或以上由產生或為產生被動收入或資產審查而持有的資產組成，則我們是被動外國投資公司或PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為直接持有和接受其按比例分享的該公司的資產和收入。如果在任何課税年度內，我們是美國持有人(如下文“第10.E項税收-美國税務”所定義)持有我們的普通股或美國存託憑證，則無論我們是否繼續有資格成為PFIC，美國持有人都可能遭受重大的不利税收後果，包括不符合任何優先税的資格。

資本利得或實際或被視為股息的利率、某些税項的利息費用被視為遞延和額外的報告要求。

我們認為，在截至2023年12月31日的納税年度，我們被歸類為PFIC。根據我們目前和預期的收入和資產構成以及我們的資產價值，我們預計在截至2024年12月31日的本納税年度為PFIC。然而，對於過去、當前或未來的任何納税年度，我們不能提供關於我們的PFIC地位的保證。關於我們是否為私人投資委員會的決定是每年依據大量事實作出的決定，所採用的原則和方法在某些情況下是不清楚的，可能會有不同的解釋。除某些例外情況外，為了資產測試的目的，如果我們被視為非上市的“受控外國公司”或氟氯化碳(如下所述)，根據PFIC規則，我們的資產價值將由我們資產的調整税基來計量。如果我們在該年度是公開交易的氟氯化碳或非氟氯化碳，我們的資產價值一般將參考我們的普通股或美國存託憑證的市場價格來確定，市場價格可能會有很大波動。收入測試取決於我們收入的性質和構成。我們的收入和資產的構成也受到我們在任何發行中籌集的現金的使用速度的影響。

有關PFIC規則的進一步討論以及在我們被歸類為PFIC的情況下美國聯邦所得税的不利後果，請參閲本年度報告中題為“項目10.E.税收-美國税收”的章節。每個美國持有者都應該諮詢自己的税務顧問，如果我們現在或將來成為PFIC，可能會對美國產生不利的税收後果。

如果我們是一家“受控制的外國公司”，或氟氯化碳，可能會給某些美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

一家非美國公司的每個“10%股東”(定義如下)在美國聯邦所得税中被歸類為CFC股時，通常需要在美國聯邦税收中計入該CFC股“F分部收入”、“全球無形低税收入”和美國財產投資收益中的10%股東比例份額，即使CFC股沒有向其股東進行分配也是如此。就美國聯邦所得税而言，一般情況下，如果10%的股東直接或間接擁有該公司有權投票的所有類別股票的總投票權或該公司股票的總價值的50%以上，則該公司將被歸類為CFC股。“10%股東”是指擁有或被視為(直接、間接或建設性地)擁有或被認為擁有(直接、間接或建設性)所有類別股票價值的10%或更多的美國人，或擁有該公司有權投票的所有類別股票的總投票權的人。此外，如果非美國公司至少擁有一家美國子公司，即使該非美國公司不是氟氯化碳，根據現行法律，該非美國公司目前的任何非美國子公司以及未來新成立或收購的任何非美國子公司都將被視為氟氯化碳。F分編收入一般包括股息、利息、租金、特許權使用費、出售證券的收益和與關聯方的某些交易的收入。此外，通過出售或交換氟氯化碳的股份實現收益的10%的股東可能被要求將這種收益的一部分歸類為股息收入而不是資本收益。

我們相信，在截至2023年12月31日的一年裏，我們沒有被歸類為氟氯化碳。氯氟化碳地位的確定很複雜，而且包括歸屬規則，這些規則的適用並不完全確定。與氟氯化碳有關的10%股東的個人通常不能獲得某些減税或外國税收抵免，而美國公司的10%股東則可以獲得這種減税或外國税收抵免。如果不遵守氟氯化碳報告義務，美國股東可能會受到鉅額罰款。我們不能提供任何保證，保證我們將向任何百分之十的股東提供可能需要的信息，以履行根據守則的氟氯化碳規則適用的申報和納税義務。美國持有者應就成為氟氯化碳10%股東的潛在不利美國税收後果諮詢他們自己的税務顧問。

我們可能無法使用淨營業虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來的納税或受益於有利的英國税法。

作為一家英國註冊公司和税務居民實體，我們需要為調整後的交易利潤繳納英國公司税。由於我們的業務性質，我們自成立以來就產生了虧損，因此沒有繳納任何英國公司税。截至2023年12月31日，我們在英國的累計結轉税損失為1.217億美元。在任何相關準則及限制的規限下(包括限制可由結轉虧損減少的利潤百分比的準則及限制使用結轉虧損的準則及限制的準則及限制，如過半普通股的所有權發生變動及交易性質、行為或規模發生重大改變)，吾等預期該等準則及限制將符合結轉及運用於未來營業利潤的資格。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，本公司受益於英國中小企業計劃(“SME”)下的研發税收抵免制度。在現行的中小企業制度下，本公司可退還部分因符合資格的研發活動而產生的貿易虧損，以獲得2023年4月1日之前的合資格研發開支的33.35%(計及提高的扣除率後)及2023年4月1日後的合資格研發開支的18.6%(計及提高的扣除率後)的現金回扣。此外，英國政府於2024年2月頒佈了對中小企業制度的進一步改革，其中包括對研發密集型公司引入26.97%的新税率(預計該公司將符合資格)，並對2023年4月1日後發生的符合資格的研發支出生效。

從2024年4月起生效的研發税收減免立法的額外變化，對分包研發活動的支出可能申請的減免引入了限制，廣泛要求從事此類活動的工人必須繳納英國PAYE，或者如果工作在英國以外進行，這必須是由於在英國不可複製的地理、環境或社會條件造成的。這些限制可能會影響我們未來能夠聲稱的研發減免的數量。

還應指出的是，研發索賠對工資税的倍數有上限(一般而言，最高應付抵免相當於20,000 GB外加公司PAYE和國家保險繳費總額的三倍)，但有一種例外情況，即不適用上限。這一例外要求公司創造、採取措施創造或管理知識產權，以及與關聯方有關的合格研發支出不超過索賠總額的15%。如果這種例外情況不適用，這可能會限制我們能夠索賠的應付信用額度。

我們將來可能會受惠於英國的“專利箱”制度，該制度容許來自專利產品收入(以及其他合資格收入)的某些利潤可按10%的實際税率課税，並給予額外的税務扣減。當與我們的研發支出可獲得的強化減免結合在一起時，我們預計公司税的長期有效税率將低於法定税率(即使在上述中小企業計劃和RDEC計劃宣佈變化之後)。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度有進一步的不利變化，或由於任何原因，我們無法獲得這種優惠的税收立法，或者我們無法使用淨運營虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來的納税，那麼我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。這可能會影響我們目前的投資需求以及需要額外投資的時間框架。

為了完整，應該指出的是，英國税務機關，陛下的税收和海關，或HMRC，目前更多地關注研發税收抵免的申請，因此公司可能會受到更嚴格的審查，關於它提出的任何申請。此外，關於英國研發税收抵免制度的立法經常更新和變化，因此無法保證我們有能力像目前預期的那樣在未來利用此類抵免。

在我們開展業務的國家，税收制度的變化和不確定性可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響，並減少我們股東的淨回報。

我們在全球開展業務，並在英國和美國提交納税申報單。公司或任何集團公司的税務待遇可能受到以下幾個因素的重大不利影響：税法、法規和條約的變化，或其解釋；正在考慮的税收政策舉措和改革(如與經濟合作與發展組織(OCED)、税基侵蝕和利潤轉移(BEPS)、歐盟委員會的國家援助調查和其他舉措相關的舉措)；我們開展業務的司法管轄區(英國和美國)的税務當局的做法；以及解決因税務審計或審查以及任何相關利益或處罰而產生的問題。此類變動可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。

我們無法預測未來可能提出或頒佈什麼税制改革，或這些變化將對我們的業務產生什麼影響，但這些變化，如果它們被納入我們運營所在司法管轄區的税收立法、法規、政策或實踐，可能會影響我們的財務狀況、未來運營結果、特定時期的現金流以及我們運營所在國家未來的整體或有效税率，減少我們股東的税後回報，並增加税務合規的複雜性、負擔和成本。

税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論，或者可能以不可預見的方式適用現有規則，導致意外的成本、税收或無法實現預期收益。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，HMRC、美國國税局(IRS)或其他税務機構可能會質疑我們在不同司法管轄區之間的收入分配以及根據我們的公司間安排和轉移定價政策在我們關聯公司之間支付的金額。同樣，税務當局可以斷言，我們在一個我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，這種聯繫通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。

税務機關可採取由我們支付重大税項、利息和罰款的立場，例如，在技術上違反了相對較新的、未經廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。對這一評估提出異議可能會耗時很長且成本高昂，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會增加我們的預期實際税率(如適用)，或導致其他負債。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們正在繼續完善我們的披露控制和程序，以提供合理的保證，確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被積累並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，無論構思和運作如何周詳，都只能提供合理而非絕對的保證，確保管制制度的目標得以達致。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。我們繼續記錄、審查和改進我們的內部控制和程序，以遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條，該條款要求管理層對我們對財務報告的內部控制的有效性進行年度評估。我們將尋求招聘更多具有上市公司所需某些技能的財務和會計人員。

對我們的內部控制實施任何適當的改變可能會分散我們的官員和員工的注意力，需要花費大量成本來修改我們現有的流程，並需要大量時間才能完成。然而，這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性，或因此而無法及時編制準確財務報表的情況，都可能增加我們的運營成本，損害我們的業務。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，這可能會損害我們的美國存託憑證的價格，並使我們更難向新老客户有效地營銷和銷售我們的產品。

我們可能面臨更大的證券集體訴訟風險。

從歷史上看，證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們被起訴，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

我們的業務和運營可能會受到英國退出歐盟的負面影響。

英國於2020年1月31日(俗稱脱歐)正式脱離歐盟，歐盟與英國締結貿易與合作協定，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括與藥品有關的具體條款，其中包括相互承認良好製造規範(GMP)、對藥品生產設施的檢查和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度目前在很大程度上與歐盟的藥品監管制度保持一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度在未來可能會有更大的差異。

例如，歐盟臨牀試驗條例於2022年1月31日生效，規定了覆蓋多個歐盟成員國的簡化臨牀試驗申請和評估程序，但尚未在英國法律中實施，因此必須提交單獨的申請，以便在英國獲得臨牀試驗授權。此外，在2025年1月1日之前，英國不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)；之後，根據以下標題部分概述的温莎框架，將需要在全英國範圍內獲得單一的營銷授權，才能在英國各地銷售醫藥產品Brexit和英國的監管框架)。儘管在TCA下沒有對歐盟藥品立法的全面承認，MHRA在2024年1月1日建立了一個新的框架，根據該框架，MHRA可以考慮EMA(和某些其他監管機構)批准上市授權的決定

在考慮英國營銷授權的申請時。未來的任何新法規都可能增加我們在英國和歐盟開展業務的時間和費用，以及我們的候選藥物在英國、歐盟和其他地方獲得監管批准的過程。

此外，由於我們的總部設在英國，英國退歐的持續影響可能會影響我們目前的部分或全部業務。例如，自過渡期結束以來，英國退歐限制了我們將員工從英國總部自由轉移到歐洲其他地點的能力，以及歐洲醫療從業者為了在那裏完成部分培訓或臨牀試驗而自由轉移到英國的能力。此外，我們打算繼續在我們的兩個英國製造基地--皇家自由醫院和細胞和基因治療彈射器--生產我們的CNET候選產品。在英國生產候選產品可能會影響我們的臨牀試驗材料在英國境外發布的許可或時間。任何此類延誤都可能導致我們在英國以外的臨牀試驗地點沒有足夠的臨牀試驗材料，並可能對我們臨牀試驗的時間和完成產生不利影響。

項目4.信息N在公司。

A.歷史與發展公司的經營狀況

Achilles Treateutics Plc(前Achilles TX Limited)及其子公司或公司是一家生物製藥公司，開發以克隆性腫瘤抗原為靶標的人工智能驅動的精密T細胞療法，用於治療實體腫瘤。該公司專注於通過利用其在腫瘤進化和克隆新抗原領域的開創性工作來推進免疫腫瘤治療。

本公司為公眾有限公司，最初於2020年11月根據英格蘭及威爾斯法律註冊成立，為私人有限公司，名為Achilles TX Limited，名義資產及負債，目的是成為Achilles Treeutics UK Limited(前身為Achilles Treateutics Limited)的最終控股公司。阿喀琉斯治療英國有限公司於2016年5月根據英格蘭和威爾士的法律註冊成立。Achilles TX Limited和Achilles Treateutics Holdings Limited(Achilles TX Limited的全資直接子公司成立於2020年11月，目的是成為Achilles Treateutics UK Limited和Achilles Treateutics US，Inc.的直接控股公司)在公司重整前，除與公司重整有關的活動外，未從事其他經營活動。2021年4月，隨着我們在美國的首次公開募股(IPO)完成，我們的美國存托股票開始在納斯達克上交易，代碼是“ACHL”。我們在美國的送達代理是Cogency Global Inc.。

我們的註冊辦事處位於245 Hammersmith Road，London，W6 8PW，英國，我們的電話號碼是+44(0)20 8154 4600。我們的網站地址是www.achillestx.com。本公司網站所載或可通過本網站獲取的信息不是本年度報告的一部分，也不應以引用方式納入本年度報告。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度，我們的資本支出分別為110萬美元、750萬美元和760萬美元。資本支出主要包括購買財產和設備以及租賃改進，其中主要包括運營和實驗室設備。

美國證券交易委員會在http://www.sec.gov設有一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、信息聲明和其他有關發行人的信息。

B.商業活動S概述

我們是一家臨牀階段的免疫腫瘤學生物製藥公司，開發精密T細胞療法來治療多種類型的實體腫瘤。我們專注於通過我們在腫瘤進化領域的開創性工作和我們的信念推動癌症治療，我們相信克隆新抗原代表了最特殊的一類癌細胞靶點，並解決了腫瘤學藥物開發中一個長期存在的基本問題，即如何靶向腫瘤細胞和Sare

健康的組織。我們的平臺使我們能夠識別在癌症發展早期形成的突變，這些突變會產生抗原，這些抗原由患者的所有癌細胞表達，但在健康組織中缺失，這是到目前為止還不可能的。我們將這類新的固體腫瘤靶標稱為克隆性新抗原。為了識別患者中的克隆性新抗原，我們開發了一個專有的人工智能支持的生物信息學平臺Peleus，它基於專利的ClonalX模塊。該平臺採用了先進的計算方法和人工智能和機器學習，並不侷限於In-Silicon o但我們已經用我們獨家商業許可的TRACERx研究數據中的真實患者腫瘤基因數據進行了驗證，該研究旨在分析814名非小細胞肺癌(NSCLC)患者的腫瘤樣本。一旦我們確定了克隆性新抗原，我們的專利製造工藝VELOS使用患者的T細胞和血源性樹突狀細胞創建克隆性新抗原反應性T細胞或CNET療法，該療法專門針對多個克隆性新抗原來根除一個或多個腫瘤。此外，Peleus確定的克隆新抗原可以通過我們目前的VELOS過程中的CNET以外的許多不同的治療方式進行靶向，包括基於mRNA的疫苗、TCR-T和來自患者血液的克隆性激活的T細胞。

我們目前正在進行兩個開放標籤的I/IIa期試驗，以評估我們的CNET候選產品ATL001在晚期NSCLC和轉移性或複發性黑色素瘤中的作用，並預計在2024年之前報告更多的患者數據。我們還在使用我們的材料獲取平臺或MAP網絡，該網絡由參與的醫院網絡組成，能夠從一系列腫瘤類型中收集患者組織樣本，以進一步開發和增強我們的Peleus AI支持的平臺，以識別這些腫瘤類型中的克隆性新抗原以及我們的Velos製造工藝。

癌症起源於單個細胞的DNA突變。其中一些突變促進了免疫系統的不受控制的增殖、轉移和逃避。任何給定患者體內的腫瘤都以達爾文式的分支方式進化，在細胞癌變的點上存在的突變將被攜帶到所有未來的細胞，因此存在於患者的每個未來的腫瘤細胞中。由於環境壓力、致癌物和基因組的不穩定，更多的突變繼續出現。這些額外的突變增加了腫瘤內的基因組變異，並存在於一些腫瘤細胞中，但不存在於其他腫瘤細胞中。

突變可以產生在腫瘤細胞中表達的新抗原。在細胞轉化時出現的早期突變產生的新抗原稱為克隆性新抗原，而在腫瘤發展後期出現的新抗原稱為亞克隆性新抗原。作為這種分支進化的結果，克隆性新抗原在每個腫瘤細胞中都有表達，而亞克隆性新抗原只在一小部分腫瘤細胞中表達。儘管最近在癌症治療方面取得了進展，但到目前為止，還沒有一種治療方法能夠專門識別和靶向腫瘤中發現的克隆性新抗原。我們認為，這是當今許多癌症治療方法在療效和持久性方面存在侷限性的一個關鍵原因。

在過去的十年裏，許多臨牀試驗已經證實了免疫系統在抗擊癌症方面的治療潛力。免疫治療方法包括檢查點抑制劑，或CPIs，它抑制內源性T細胞活性的下調，靶向新抗原的信使核糖核酸疫苗，以及過繼細胞療法，或ACTs，它在體外擴大患者自己的腫瘤靶向T細胞，然後將它們轉移回患者體內。有不同類型的ACTs，主要通過將T細胞靶向腫瘤的方法來區分，包括嵌合抗原受體療法，或CAR-T，T細胞受體療法，或TCR-T，以及腫瘤浸潤性淋巴細胞，或TIL，療法。這些方法是基於利用T細胞攻擊腫瘤抗原。儘管CPI和ACT療法在臨牀上取得了成功，但我們認為，它們的臨牀益處通常受到無法針對實體瘤統一表達而不是在健康組織中表達的抗原的特定靶向的限制。這導致缺乏持久的反應、偏離目標的活動和毒性問題。

我們的VELOS過程使用TIL治療方法，這是基於觀察到在患者的腫瘤中發現腫瘤反應性T細胞的頻率高於其他組織。在標準的TIL療法中，T細胞從患者的腫瘤中提取，被激活並大量擴增，然後重新注入患者體內。儘管標準的TIL療法取得了令人印象深刻的結果，但我們認為它們的臨牀益處受到了它們不能特異性靶向克隆新抗原的限制。這種缺乏特異性的原因是標準的TIL療法無法控制靶向抗原的選擇；相反，患者腫瘤樣本中的所有T細胞都被擴增，由此產生的T細胞療法的成分是未知的或不受控制的。此外，標準TIL療法的製造過程使用非生理性T細胞擴增方法，我們認為這會導致最終TIL產品中功能上不太適合的T細胞。我們認為，這種對T細胞特異性和T細胞的缺乏控制

健身限制了標準TIL療法的潛力，併為開發精確的TIL療法提供了機會。相反，我們已經證明瞭檢測、量化和跟蹤患者特異性克隆性新抗原反應性T細胞(CNET)的能力。可靠地檢測和量化我們的活性成分的能力是我們技術的一個關鍵優勢，我們認為這在該領域是獨一無二的，對成功開發基於TIL的療法至關重要。

我們的方法-可追蹤的精確T細胞治療TARGETI實體瘤中的NG多克隆新抗原

我們認為，靶向克隆新抗原是解鎖實體瘤免疫治療的關鍵，並開發了我們的平臺來專門針對這些靶點。通過靶向多個克隆性新抗原，我們有可能減少腫瘤細胞免疫逃逸的可能性，從而增強長期的腫瘤控制，同時也減少了靶外毒性的可能性。我們利用我們的人工智能支持的平臺Peleus來識別患者中的克隆性新抗原，並將這些靶點與我們的Velos製造過程相結合，該過程利用生理學的、抗原驅動的擴增過程來創建功能更適合的T細胞產品。我們相信，由此產生的CNET候選產品可以克服現有免疫療法在治療實體腫瘤方面面臨的許多挑戰。

我們方法的基礎是Peleus AI支持的平臺，該平臺旨在通過比較健康組織和腫瘤的DNA測序信息來識別每個患者的腫瘤特異性克隆性新抗原。Peleus將TRACERx研究的數據與複雜的專有統計模型以及人工智能和機器學習相結合，以：(I)區分患者腫瘤中的哪些突變是克隆或亞克隆的；(Ii)確定每個新抗原的免疫原性；以及(Iii)評估腫瘤中免疫逃避機制的程度。TRACERx是一項旨在分析814名NSCLC患者的腫瘤樣本的研究，並收集了 超過4300個腫瘤區域樣本。我們擁有TRACERx數據庫的獨家商業權，該數據庫包含原發腫瘤和轉移瘤的多區域樣本以及每個患者的完整外顯子組測序數據，用於開發新的抗原靶向細胞療法。利用這些參考數據，Peleus AI支持的平臺不斷更新、訓練和改進，這為我們提供了一種獨特的方法來識別克隆新抗原。

為了創建我們的CNET候選產品，我們首先從患者那裏獲取腫瘤組織和血液樣本。然後，我們利用Peleus提取、測序和分析腫瘤DNA，以識別患者獨特的克隆性腫瘤抗原。利用這些信息，我們製造克隆新抗原肽，將它們加載到從患者血液中提取的樹突狀細胞上，並將它們與從患者腫瘤中提取的TIL共同培養，以激活和擴大T細胞的子集-我們稱之為專利製造過程Velos。這一過程產生了一種CNET候選產品，大大豐富了T細胞，旨在識別並特異性靶向患者所有腫瘤細胞中的多個克隆性新抗原。我們正在繼續開發一種用於電池製造的自動化、完全封閉的系統，我們相信這將是可擴展的商業供應。

我們的PI珠光線

我們相信，我們的CNET技術在克服現有免疫療法治療實體腫瘤所面臨的挑戰方面具有得天獨厚的優勢。我們擁有我們的CNET計劃的全球權利，並目前正在進行一項I/IIa期開放標籤概念驗證試驗，用於治療晚期非小細胞肺癌(稱為CHIRON)和轉移性或複發性黑色素瘤(稱為Thetis)。我們根據我們認為將最大限度地發揮我們的計劃的潛力來展示臨牀益處的標準，對我們正在尋求解決的腫瘤類型進行了優先排序，包括克隆新抗原負荷、TIL浸潤、腫瘤可獲得性以及商業因素，如高度未滿足的醫療需求。我們的I/IIa期試驗正在評估CNET的安全性和耐受性，並主要根據腫瘤大小、應答率和反應持續時間的基線變化來評估臨牀療效。2024年4月公佈了接受CNET單一療法(n=29)和CNET PD-1聯合療法(n=1)的32名患者的臨時數據更新，我們預計到2024年將在這兩個臨牀試驗中產生更多的患者數據。

根據我們第一階段/第二階段試驗的結果，我們計劃與適當的監管機構接觸，討論可能的註冊途徑。

我們相信，腫瘤進化的原則在許多腫瘤類型中是共同的，這使得我們的CNET方法能夠廣泛適用。因此，我們建立了MAP網絡，使我們能夠從多個不同的適應症獲取和分析腫瘤樣本，以促進我們CNET技術的後續適應症的開發。

我們的團隊

我們的管理團隊擁有強大的交付記錄，包括癌症免疫學、腫瘤藥物開發、細胞治療過程開發、製造和供應鏈管理方面的專業知識。我們由首席執行官伊拉吉·Ali博士領導。Ali博士以前是Syncona的管理合夥人，在那裏他擔任過Nightstar Treeutics(被Biogen收購)和Blue Earth Diagnostics(被BrToby Image收購)的投資董事，還曾是麥肯錫公司的副校長。我們的首席科學官和聯合創始人是塞爾吉奧·奎扎達教授，他是免疫調節和癌症免疫學領域公認的領導者，也是被羅氏收購的免疫腫瘤學公司Tusk Treeutics的創始人之一。我們的首席醫療官和聯合創始人是卡爾·佩格斯教授，他曾是倫敦大學學院移植科學和癌症免疫療法的教授。佩格斯教授在T細胞療法的臨牀翻譯方面擁有豐富的經驗，他是倫敦大學學院醫院NHS信託基金細胞免疫治療部的董事主任。我們的科學顧問委員會還包括Scott Antonia博士、Ben Creelan博士、Alena Gros博士、Elizabeth Jaffee博士、Christopher Klebanoff博士、Markwin Velders博士和Cassian Yee博士。

腫瘤的演變和發展免疫系統

癌症的遺傳學基礎

癌症起源於個體細胞DNA的突變，這些突變促進了免疫系統的不受控制的增殖、轉移和逃避。腫瘤以達爾文式的分支方式進化，在細胞癌變之前存在的突變將由正在生長的癌症的所有子細胞攜帶。這些突變被稱為克隆性新抗原，在下圖中用紅色的“樹幹”表示。在細胞癌變後，一些癌細胞可能會繼續出現額外的突變，以響應基因組的不穩定或環境挑戰。這些額外的突變被稱為亞克隆新抗原--在下圖中表示為“分支”。克隆性新抗原在每個腫瘤細胞中都有表達，而亞克隆性新抗原只在一小部分腫瘤細胞中表達。由於亞克隆腫瘤抗原並不存在於所有的癌細胞中，僅針對亞克隆腫瘤抗原的治療只針對癌細胞的一部分，因此允許非靶向癌細胞繼續進化並逃避免疫攻擊。

對達爾文的描繪伊恩腫瘤演變

紅色=克隆性新抗原

紫色、綠色和橙色=亞克隆新抗原

癌症與免疫系統

免疫系統對腫瘤的反應的一條關鍵防線是T細胞，它是主要在胸腺中成熟的白細胞。T細胞的主要功能之一是檢測和消除異常或“非我”細胞。T細胞可分為兩個主要亞羣，即CD4+T“輔助”細胞和CD8+T“效應”細胞。CD8+T細胞可以直接攻擊和殺死它們認為不正常或“非我”的細胞。CD4+T細胞通過分泌細胞因子來幫助免疫反應，這些細胞因子可以增強其他類型免疫細胞的激活、擴張、遷移和效應器功能，以響應“非我”細胞。此外，它們還可以直接殺死腫瘤細胞。中樞和外周耐受機制阻止T細胞對自身抗原發生反應，使它們能夠區分人類白細胞抗原或人類白細胞抗原-肽複合體，即“自我”和“外來”或“非我”的。

當腫瘤細胞的DNA發生突變時，就會產生“非我”多肽的表達。這些多肽隨後以人類白細胞抗原-多肽複合體的形式顯示在細胞表面，可以被T細胞識別和靶向，從而導致表達它們的細胞隨後被破壞。癌細胞在分裂過程中進化，並發展出避免免疫反應的機制。例如，腫瘤細胞能夠激活T細胞表面的免疫檢查點蛋白，這些蛋白可以下調對腫瘤的免疫反應。這也會導致免疫抑制細胞重新聚集到腫瘤微環境或TME中，產生免疫抑制因子，並降低抗原呈遞能力，從而降低T細胞識別癌細胞為異物的能力。結果，內源性腫瘤反應性T細胞數量不足，抗腫瘤活性不足。

當前治療方法及其侷限性的綜述

免疫腫瘤學是癌症治療的一個新興領域，旨在激活免疫系統以增強和/或創造抗癌免疫反應，以及克服癌細胞已經形成的免疫抑制機制。在過去的十年中，臨牀試驗證明瞭免疫系統在抗擊癌症中的作用，包括一些研究表明，對晚期轉移疾病的臨牀反應令人印象深刻。已獲批准或正在開發的免疫腫瘤學療法包括疫苗和檢查點抑制劑，旨在重新激活對癌症的免疫反應，以及基因工程免疫細胞，如CAR-T和TCR-T療法，旨在識別和攻擊癌細胞。雖然這些現有的免疫腫瘤學療法在治療癌症方面顯示了一些令人印象深刻的結果，但它們都有侷限性。另一種方法被稱為TIL療法，旨在從患者的腫瘤中提取T細胞，在體外擴增，並將擴增的細胞重新注入患者體內。

檢查點抑制藥: 免疫檢查點通過下調T細胞活性來調節外周耐受，並已成為CPI療法的靶點，以阻斷其抑制功能。儘管CPIs在治療實體腫瘤方面顯示出巨大的潛力，但它也有幾個缺點。最重要的是，CPIs的設計目的是通過激活T細胞來克服免疫抑制，而不考慮它們的特異性，使它們的活性依賴於

腫瘤反應性T細胞的存在。結果，接受CPIs治療的患者中只有一小部分對治療有反應。此外，它們還可以促進系統內自我反應性T細胞的激活，導致免疫相關的不良事件。

疫苗接種方法：疫苗能夠促進體內腫瘤反應性T細胞的激活和擴張，無論是在癌症的小鼠模型中，還是在癌症患者中。在過去的五年中，由於信使信使基因領域的進展，疫苗領域發生了革命性的變化，因為信使基因已被證明是在病毒感染背景下接種疫苗的有效載體，最近針對早期(佐劑)黑色素瘤新抗原的疫苗取得了令人鼓舞的臨牀結果。雖然就可製造性而言，信使核糖核酸疫苗被認為比細胞療法更簡單，但一個潛在的限制是每種疫苗可以包括的腫瘤靶點數量有限，以及需要優先考慮最有效的抗原。

採用細胞療法: 採用細胞療法，或ACT，是基於體外培養擴增腫瘤靶向T細胞，然後將其轉移到患者體內。這一過程允許大量T細胞的擴增離體遠離TME的免疫抑制特性。ACTs主要是通過引導T細胞靶向腫瘤細胞的方法來區分的，包括：

標準TIL療法的背景

到目前為止，標準的TIL療法在治療實體瘤方面表現出了一些最令人印象深刻的結果，最終在最近2024年2月FDA批准了第一種基於TIL的療法AMTAGVITM，用於轉移性黑色素瘤。在黑色素瘤、宮頸癌和非小細胞肺癌的臨牀試驗中，這些療法已經被觀察到誘導顯著的應答率以及包括一些完全應答或CRS。儘管標準的TIL療法提供了臨牀上的好處，但我們認為該技術受到了幾個因素的限制，包括：

我們的解決方案上下限

我們的策略使用一種可追蹤的精確T細胞療法來靶向我們認為是實體瘤中最特異的腫瘤抗原-克隆性新抗原。我們認為，腫瘤克隆性新抗原是最理想的腫瘤靶點，因為它們被免疫系統識別為外來抗原，在正常、健康的組織中不存在，但在患者的所有腫瘤細胞中都存在。

我們相信，我們的選擇性靶向克隆性腫瘤抗原以引起強大和持久的臨牀反應的方法得到了第三方研究的支持。這些研究已經觀察到，新抗原在產生抗腫瘤活性方面是相關的，因為當接受CPIs和TIL治療時，新抗原數量較多的患者表現出更好的無進展生存期和總生存期。此外，臨牀病例研究已經觀察到，過繼轉移新抗原反應性T細胞給癌症患者顯示了令人印象深刻的腫瘤控制，支持了新抗原靶向T細胞是TIL治療的活性成分的假設。雖然這些研究支持以新抗原為靶點的標準TIL療法和其他免疫療法的發展，但第三方研究進一步觀察到，克隆性新抗原比亞克隆新抗原對患者生存的貢獻更大。在一項治療初治肺癌患者的研究中，觀察到腫瘤中大量的克隆性新抗原與無病生存有關，而這種關係與亞克隆性新抗原的關係並不明顯。

為了解決目前免疫腫瘤學方法的侷限性，我們開發了CNET。如下圖所示，我們流程的第一步涉及從患者身上獲取腫瘤和血液樣本。一旦獲取了腫瘤和血液，我們就提取並測序DNA。這些測序數據被饋送到我們的Peleus AI支持的平臺，以識別患者獨特的克隆性新抗原。同時，我們分別從腫瘤和血液中擴增CD4+和CD8+T細胞，並生成樹突狀細胞。在Peleus從腫瘤基因組中鑑定出克隆的新抗原序列後，我們製造克隆的新抗原肽，將其負載到樹突狀細胞上，並與TIL共同培養樹突狀細胞，以激活和擴增T細胞的一個亞羣。這一過程旨在創建一種CNET候選產品，該候選產品富含T細胞，旨在識別並特異性靶向患者所有腫瘤細胞中的多個克隆性新抗原。我們的目標是VELOS的端到端製造過程時間大約為商業供應的8到9周。

我們的CNet方法

我們的CNet是De簽署人：

我們的方法還允許我們確定每個患者的CNET治療中活性CNET細胞的劑量。我們使用流式細胞術檢測每個患者中哪些T細胞可能能夠對克隆的新抗原肽產生炎性細胞因子，這使我們能夠計算出CNET在CD3+T細胞總劑量中的比例。我們相信，這些信息將使我們能夠調查CNET劑量、CNET持久性和臨牀反應之間的潛在關係。我們計劃利用這些相關性進一步發展我們對TIL治療的細胞機制的理解，並支持CNET製造的下一代工藝的設計和評估。

我們的Peleus AI平臺--獨一無二的公關鑑定克隆性新抗原的實用工具

克隆新抗原的鑑定在計算上是複雜的，需要詢問極大的DNA數據集和預測克隆性的統計框架。在一項對40多個具有新抗原預測能力的不同學術和商業羣體的獨立研究中，觀察到跨羣體識別的新抗原的一致性不到20%(參見。Wells等人-細胞，2020年10月29日；183(3)：818-834.e13)。我們認為，這表明為應對這一挑戰而制定的辦法的多樣性和缺乏一致性。受專利保護的Achilles方法在TRACERx研究的真實患者數據上得到驗證是獨一無二的，我們相信已經能夠可靠和準確地識別克隆新抗原。

我們的平臺Peleus旨在通過比較來自健康組織和腫瘤的DNA測序信息來識別每個患者的腫瘤特異性新抗原。Peleus的高級計算和統計模型區分了這些新抗原中的哪些是克隆和亞克隆，我們專有的AI模塊通過識別與克隆相關的突變簽名來增加預測的信心。此外，利用我們廣泛的現實世界數據和超過5,000種預測的新抗原的經驗，Peleus能夠根據最有可能引發有效免疫反應的新抗原對新抗原進行排序，這些特徵對每個患者的產品組成至關重要。Peleus被設計用來優先處理不受免疫逃避機制(即，丟失人類白細胞抗原雜合性)影響的抗原。此外，Peleus能夠使用我們專有和經過驗證的neRanker AI技術識別最具免疫原性的目標，該技術可以在僅30個抗原中識別超過70%的所有T細胞反應。

我們擁有對TRACERx數據的獨家商業訪問權限，這些數據用於包括新抗原細胞療法在內的領域。TRACERx是一項英國全國性研究，由英國癌症研究中心資助，用於收集確診和復發患者的非小細胞肺癌樣本。該計劃已經運行了八年多，到目前為止已經招募了814名非小細胞肺癌患者，並收集了超過4300個腫瘤區域樣本。TRACERx從多個時間點收集原發腫瘤和轉移瘤(如果有)的多區域樣本，為每個樣本生成完整的外顯子組測序數據，以詳細瞭解每個患者的腫瘤基因組進化。通過搜索數百名患者的多個腫瘤區域編碼突變的重疊，我們使用TRACERx來識別定義克隆性新抗原的基本特徵。我們的Peleus算法基於這些參考數據，並隨着更多患者加入研究而不斷更新、訓練和改進。雖然TRACERx專注於肺癌患者，但我們相信Peleus利用的腫瘤進化原理廣泛適用於多種腫瘤類型。我們正在使用我們的MAP網絡來擴展Peleus的腫瘤數據庫，增加來自其他腫瘤類型的樣本。我們計劃隨着我們目前和未來的CNET項目的發展和推進，進一步擴大我們的網絡。

PELEUS在多步驟過程中為每個個體患者鑑定克隆新抗原。首先，從患者收集腫瘤和血液樣本，並使用全外顯子組測序和RNA測序進行測序。腫瘤的遺傳圖譜與健康組織的遺傳圖譜進行比較，使用血液來識別腫瘤特異性的突變。然後PELEUS以三個步驟的過程處理得到的序列信息。

我們的維洛斯·曼努法冷卻過程

個性化細胞治療產品的生存能力關鍵取決於製造的成功和足夠大的規模以成本效益的方式滿足患者需求的能力。

高通量下一代DNA測序的出現使每個患者的腫瘤樣本的快速和具有成本效益的基因表徵成為可能。我們正在利用這些進展，結合我們對腫瘤進化的理解，在標準TIL療法初步成功的基礎上，提供針對多種克隆性新抗原的高度精確和功能更合適的T細胞。

我們的VELOS製造工藝從一開始就被設計成適合大規模商業使用。這種方法與當今許多其他正在開發中的細胞治療過程形成了鮮明對比，這些細胞治療過程已經從學術界轉移出來。我們的流程得益於多年來在ACT方面的經驗，並以GMP合規性和封閉式系統的使用為重點進行設計。

細胞療法制造的背景和挑戰

在細胞和基因治療領域，開發可靠和強大的個性化細胞療法的製造工藝，能夠以經濟上可行的成本確保足夠的產品安全性、有效性和一致性，一直是最重大的挑戰之一。主要挑戰包括：

我們的製造解決方案

我們從一開始就投資於我們的製造工藝，目標是以商業規模生產我們的CNET，我們相信這將使我們能夠解決傳統細胞療法制造方法面臨的挑戰。我們的方法是設計一個封閉的、具有集成自動化的端到端製造系統。我們相信，這將通過減少勞動密集型人工操作員步驟的數量來降低運營成本，並消除對開放加工所需的更高等級製造環境的要求。我們認為，這種方法對於工業放大是必不可少的，因為它降低了操作員之間的工藝可變性，最大限度地降低了故障率，並提高了重複性。我們的方法一直是投資開發新技術，

內部和與合作伙伴合作，提供自動化和標準化的平臺，允許快速擴展，同時控制商品的商業成本。我們的專有流程得益於我們的管理團隊和創始人在ACT領域的深厚經驗，以及對GMP合規和封閉式系統使用的核心關注。

VELOS流程中的關鍵步驟

我們目前的Velos製造工藝

我們製造過程中的關鍵步驟包括：

我們的PI珠光線

我們相信，我們的CNET技術在克服現有實體腫瘤療法所面臨的許多挑戰方面具有得天獨厚的優勢。我們根據我們認為將最大限度地發揮我們的計劃的潛力來展示臨牀益處的標準，對我們正在尋求解決的腫瘤類型進行了優先排序，包括預期的克隆新抗原負荷、TIL浸潤和腫瘤可獲得性，以及高度未滿足的醫療需求和未來的商業潛力。

我們目前正在進行兩個開放標籤的I/IIa期試驗，CHIRON和THETIS，分別評估我們的CNET計劃在晚期非小細胞肺癌和轉移性或複發性黑色素瘤中的療效。我們的I/IIa期試驗正在評估CNET的安全性和耐受性，並主要根據腫瘤大小、應答率和反應持續時間的基線變化來評估臨牀療效。2024年4月公佈了接受CNET單一治療(n=29)和CNET與PD-1聯合治療(n=1)的32名患者的臨時數據更新，我們預計到2024年將在這兩個臨牀試驗中產生更多的患者數據。

我們相信，腫瘤進化的原理在許多腫瘤類型中是共同的，這可以使我們的CNET方法得到廣泛應用。因此，我們已經建立了我們的MAP網絡，以獲取和分析來自多種不同適應症的腫瘤樣本，以促進我們的CNET後續適應症的發展。

我們使用以下標準確定了這些最初的腫瘤適應症：

下圖比較了T細胞在腫瘤中的浸潤量和不同癌症類型對應的腫瘤突變負擔。每個圓圈中的橙色陰影區域反映了該腫瘤類型的克隆突變的中位數。如下所示，與其他實體腫瘤相比，我們在先導和後續適應症中瞄準的適應症通常具有高水平的腫瘤突變負擔、克隆性突變負擔和TIL浸潤。

我們的公關OGRAMS

CNET(ATL001)治療非小細胞肺癌和黑色素瘤

我們的領先CNET計劃(候選產品ATL001)目前正在進行兩個正在進行的I/IIa期臨牀試驗，用於治療晚期NSCLC和轉移性或複發性黑色素瘤。我們的I/IIa期臨牀試驗將評估這些方案作為單一療法的安全性和耐受性，並選擇將CNET與PD-1抑制劑相結合進行研究。此外，這些試驗正在評估宿主條件作用強度對CNet植入、持久性和有效性的影響。這些試驗還將評估與基線相比，腫瘤大小、應答率和反應持續時間的變化等指標。我們預計到2024年將收到更多來自這兩個臨牀試驗的患者數據。

治療非小細胞肺癌和黑色素瘤的臨牀試驗設計

我們目前正在對晚期非小細胞肺癌和轉移性或複發性黑色素瘤進行兩項開放標籤的概念驗證臨牀試驗：

我們的試驗方案允許我們選擇為CHIRON和THITS各納入一個額外的隊列，以評估CNET與PD-1抑制劑(CHIRON中的Pembrolizumab和Thetis中的nivolumab)的組合，以及評估增強淋巴淨化和IL-2方案(Cohort C)。我們在2022年第四季度給Thetis隊列B的第一名患者開了藥，在2023年10月和2024年2月分別給Thetis和Chron隊列C的第一名患者開了藥。

作為每一項試驗的第一步，入選的患者要進行腫瘤和血液樣本的採集，以確定腫瘤的基因特徵，並生產候選的CNET產品。組織採購可在完成標準系統治療之前、期間和之後進行，如下圖所示。在從組織採購到CNET最終制造之間的這段時間裏，患者可以繼續接受針對其特定癌症的標準治療。一旦患者特定的CNET製造完成，就可以將其冷凍保存，直到需要給藥為止。

CNET治療範式

我們的劑量方案是基於對標準TIL、轉基因T細胞療法以及使用樹突狀細胞共培養系統產生的抗病毒和抗癌療法的劑量的經驗。與標準TIL治療相比，我們使用較低劑量的環磷酰胺和IL-2，最近對淋巴耗竭和IL-2劑量遞增的評估與使用標準TIL的劑量一致。正在進行的I/IIa期臨牀試驗不使用標準劑量遞增設計，因為作為一種個性化的細胞治療產品，CNET的產量將因患者而異。相反，生產的CNET的最大數量將在當前劑量範圍內的5x10內給予每個患者7至1 x 1010CNet.

兩個試驗中的患者都接受非清髓性淋巴淨化，最初使用環磷酰胺(300 mg/m2/天)和氟達拉濱(30 mg/m2/天)方案3天，之後他們接受CNET劑量，然後每天皮下注射IL-2(1MIU/m)10次2/天)。CHIRON的後續試驗修訂增加了淋巴消耗，以評估環磷酰胺30-60 mg/kg×2劑量和氟達拉濱25 mg/m2X 5劑量，並評估與Thetis的C隊列劑量一致的較高劑量的IL-2(60萬IU/kg，每小時8-12小時，最多6次)。患者在前六個月每六週接受一次掃描，以評估腫瘤大小，然後在試驗期間每三個月進行一次掃描。

這兩項試驗的主要終點都是安全性和耐受性。次要終點包括腫瘤大小較基線的變化、總存活率和客觀緩解率、疾病控制率、起效時間和基於RECIST標準的無進展存活率。根據我們的I/II期單一療法試驗的結果，我們計劃與適當的監管機構接觸，討論註冊的潛在途徑。如果我們將治療非小細胞肺癌或轉移性或複發性黑色素瘤的ATL001與PD-1抑制劑結合起來，我們預計將在進入第三階段註冊試驗之前進行額外的第二階段臨牀試驗。其他探索性翻譯科學

分析將有助於解釋觀察到的臨牀數據，解決諸如劑量、表型、功能和植入動力學可能如何影響臨牀結果等問題。

非小細胞肺癌與黑色素瘤的臨牀資料

2024年4月，我們公佈了CHIRON和THETIS臨牀試驗中32名患者的中期數據，其中包括20名非小細胞肺癌患者和12名黑色素瘤患者。在注射CNET之前，所有患者在淋巴衰竭時都有進展性疾病，每個患者都在CNET注射後六週完成了他們的第一次預定掃描，以評估腫瘤大小。10名患者接受了>1億劑量的CNET治療，這與我們在2022年和2023年對VELOS製造工藝進行的改進保持一致。在THITS中，10名患者接受了小劑量淋巴淨化和IL-2的CNET單一治療，1名患者接受了相同的條件處理，但在給藥後添加了尼伏盧單抗。到目前為止，西蒂斯有1名患者接受了更高劑量的IL-2。在CHIRON，16名患者接受了小劑量淋巴淨化和IL-2聯合CNET單一治療，2名患者接受了強化淋巴淨化和大劑量IL-2治療。

CNet耐受性

總體而言，CNET的安全性和耐受性觀察結果優於標準的腫瘤浸潤性淋巴細胞或TIL，因為在接受低劑量IL-2的患者中，與IL-2相關的毒性較小。淋巴細胞減少和中性粒細胞減少是最常見的不良反應，主要與調節方案有關，沒有與IL-2相關的劑量限制高級毒性的報道。較高劑量的IL-2與預期的毒性(發熱、缺氧、低血壓)相關，並完全解決。自2022年第一批14名患者的上一次更新以來，沒有疑似意外的嚴重不良反應或SSARs報告。

總體而言，在迄今為止用ATL001治療的整個隊列中，有三個可報告的細胞因子釋放綜合症事件和兩個可報告的免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS)事件，這些事件被認為與CNET治療有關/可能與CNET治療有關。經過獨立數據和安全監測委員會(IDSMC)的審查，之前披露的腦病病例隨後被認為不太可能與CNET治療有關。

CNet活性

以往對CAR-T細胞治療的研究已經觀察到，輸注後腫瘤反應性T細胞的植入和擴增與臨牀療效相關。由於缺乏對輸注細胞的活性成分的常規表徵，以及相關的無法跟蹤劑量後的活性成分，這種相關性在標準的TIL療法中還無法評估。由於我們在單個CNET反應性水平上表徵我們的候選細胞產品，我們能夠確定克隆性新抗原反應性T細胞的植入、峯值擴增和持久性。

在CHIRON，我們觀察到接受低劑量宿主調節和IL-2治療的1例患者的部分緩解(PR)、10例穩定期(SD)和5例進展性疾病(PD)的最佳總有效率(OR)，其中部分緩解(PR)在36周時保持56%的腫瘤縮小。12名患者接受了1億次CNET劑量。CNET檢測是在輸液後早期觀察到的，但無論輸注劑量如何，大多數患者的持久性都是有限的。部分應答的患者CNET檢測持續時間超過4周。因此，我們為後續患者增加了淋巴濾除(隊列A和C)和IL-2(隊列C)的劑量。兩名患者在隊列C中接受治療。

在Thetis中，我們觀察到5例SD和7例PD的最佳OR。接受隊列C(大劑量IL-2)治療的患者表現出CNET持久性改善的證據，儘管大量先前使用檢查點抑制劑的治療可能導致與CNET反應受限的人類白細胞抗原的丟失相關的免疫逃避(即CNET無法識別腫瘤)。

我們將繼續評估這些功能以及與臨牀結果的任何關聯，特別是在我們治療到2024年的後續患者中增加淋巴清除和IL-2劑量的影響，並將繼續優化Peleus和Velos，以提供已被證明具有臨牀活性的產品功能。

接下來的步驟

根據2024年4月公佈的中期數據，我們計劃繼續招募和治療CHIRON和THETIS臨牀試驗中的患者，使用增強宿主條件調節策略，以改善CNET的植入和持久性，並預計在2024年之前報告更多臨牀和翻譯科學數據。

我們的臨牀前研究支持我們的CNET候選產品的特異性和適合性

為了評價靶向克隆腫瘤抗原的T細胞是否能產生比靶向亞克隆腫瘤抗原的T細胞更完整和持久的反應，我們使用了一個包含克隆和亞克隆腫瘤抗原的黑色素瘤小鼠模型。在腫瘤生長可見後，小鼠要麼不治療，要麼接受針對克隆或亞克隆腫瘤抗原的T細胞治療。我們觀察到，針對亞克隆性腫瘤抗原的T細胞轉移導致部分控制或延遲了腫瘤生長，最終在所有治療的小鼠中復發和腫瘤生長。相反，我們觀察到，用針對克隆性新抗原的T細胞治療的小鼠在第28天完成研究之前經歷了完全和持久的反應。

克隆性腫瘤抗原靶向T細胞治療在小鼠腫瘤模型中產生持久的完全應答

我們的目標是提供一種對克隆新抗原具有更高特異性的CNET候選產品，以及與標準TIL相比具有更高功能性T細胞適合性的CNET產品，以最大限度地控制腫瘤。我們比較了來自同一患者的標準TIL和CNET的特異性，並證明瞭與標準TIL產生的CD8+和CD4+T細胞相比，CNET在識別和靶向克隆新抗原方面具有更好的潛力。我們觀察到，超過80%的CNET識別來自患者腫瘤的克隆性新抗原，而不到30%的CD8+TIL識別這些相同的抗原。重要的是，大約60%的CD4+CNET識別克隆性新抗原，而標準的TIL CD4+T細胞沒有識別這些克隆性新抗原。我們相信這些數據支持我們的過程的潛力，與標準的TIL相比，我們的過程產生了對CD8+和CD4+T細胞識別克隆性新抗原的候選產品。

CNET過程提供比標準TIL療法更高的克隆反應性

圖A是一種流式細胞儀分析，描繪了CNET產生 幹擾素-g 和 腫瘤壞死因子-α的能力，這兩種細胞是公認的T細胞激活標記。圖B表示CD8+和 +T細胞產生的 幹擾素和 腫瘤壞死因子-α 的百分比。

另外，我們使用T細胞受體非依賴性多克隆刺激CNET和標準的擴增TIL候選產物來評估T細胞的適合性。通過用抗CD3刺激T細胞，檢測所有T細胞產生效應性細胞因子的最大能力，而不考慮它們的反應性。這種方法被學術界和工業界廣泛用於測試T細胞的整體活性。

下面的數據描述了CNET在產生效應性細胞因子方面優於標準TIL細胞的潛力，我們相信這支持了我們的信念，即與標準TIL相比，CNET顯示出更好的適合性。

CNET比標準TIL產生更多的效應細胞因子

物資採購平臺

我們的MAP網絡是我們的專有網絡，用於收集癌症患者的捐贈者腫瘤組織和血液。我們創建了我們的MAP網絡，作為一項戰略資產，以確保持續訪問患者腫瘤和血液樣本，這些樣本是從跨多個實體腫瘤適應症接受標準護理癌症手術的患者那裏獲得的。通過我們的MAP網絡訪問的樣本用於開發我們的Velos流程和擴展Peleus AI支持的平臺。此外，我們的MAP網絡提供了從我們的主要適應症獲取患者樣本的途徑，這些患者樣本具有擴展到多種其他腫瘤類型的能力，這些類型可以為我們未來的管道開發提供信息。我們的地圖網絡還使我們能夠通過以下方式改善供應鏈運營

在幹預性研究方面，通過識別和建設非標準現場路徑，為患者進入和從採購中心到我們的製造設施並返回患者的運輸路徑。

我們的MAP網站網絡還提供了一個平臺，使人們有機會在治療過程中的早期從患者那裏獲取並存檔癌症樣本，例如在被確定為未來複發風險較高的患者進行根治治療時。存檔的腫瘤樣本和TIL中間體有可能被部分處理，然後存儲，直到患者經歷疾病進展，在這一點上，CNET的製造可以完成，並提供最終的治療。這可能會提供另一種途徑來縮短我們的CNET的有效供應時間，並將為患者提供更快可用的定製治療選擇。此外，通過在患者治療過程中更早地獲取腫瘤樣本，並在暴露於多條治療路線之前，我們相信這些樣本有可能產生更高適合度和更高數量的T細胞。在治療範例中更早收集腫瘤樣本的能力也使我們能夠在未來的早期治療中探索CNET的潛力。

我們目前的製造能力和擴張計劃

認識到製造對我們個性化細胞治療方法的開發和商業成功的戰略重要性，我們繼續採取措施擴大和擴大我們在這方面的能力。

我們已經獲得了專門的製造能力，以支持我們在英國的兩個地點的臨牀試驗：皇家自由醫院和細胞和基因治療彈射器。皇家自由醫院(細胞、基因和組織治療中心)是MHRA許可的生產研究用醫療產品的機構，並持有人類組織管理局的細胞和組織進口和儲存許可證。製造協議提供的服務包括質量管理體系、產品發佈的合格人員、質量控制實驗室和GMP存儲。2020年9月，我們與倫敦大學學院就皇家自由校園的辦公和實驗室空間達成協議，以支持GMP的開發和翻譯科學的運營。

2020年3月，我們與細胞治療彈射器有限公司(簡稱Catapult)簽訂了一項合作協議，根據協議，我們從Catapult租賃了位於Stevenage的細胞和基因治療彈射器製造中心的一個製造空間，並向Catapult支付費用，以支持製造工廠的GMP運營。該協議的期限於2024年2月延長。我們於2022年4月獲得了MHRA GMP許可證，用於支持臨牀製造，並於2022年6月獲得了人體組織管理局的細胞和組織進口許可證。隨後，我們在史蒂夫尼奇的Sycamore House引入了額外的GMP質量控制實驗室，該實驗室於2023年9月獲得MHRA許可。

2022年3月，我們與美國賓夕法尼亞州普魯士國王的CMO簽訂了一項保留製造能力的協議。技術轉讓第一階段已於2022年完成，截至2023年12月31日，公司正在審查實施第二階段的時間。

自動化的未來戰略

自動化將提高我們的製造成功率，減少對操作員的依賴和相關成本，並將支持GMP操作的工業規模擴大。此外，支持完全封閉工藝的定製設備，在進一步降低與開放工藝相關的高運營成本的同時，為製造工藝和技術帶來了新的知識產權和安全潛力。我們已經制定了自動化路線圖，專注於端到端製造過程中的幾個關鍵領域，以推動CNET未來的商業交付。我們的自動化戰略中的一些關鍵舉措包括：

我們繼續評估和評估幾個戰略合作伙伴關係，以支持自動化和設備的開發，以提供工業製造流程。

翻譯科學計劃

我們相信，通過前瞻性地靶向已識別的克隆腫瘤抗原，我們有一個獨特的機會在產品和單細胞水平上更全面地描述CNET，提供對它們在患者中的動力學和功能的詳細瞭解，以及與臨牀反應的潛在聯繫。我們已經建立了一個與我們的臨牀研究並行運行的轉化科學計劃(TSP)，旨在讓我們更好地瞭解CNET的具體特徵及其作用機制。

我們收集樣本來分析每個患者在製造CNET之前的TME，以及製造的CNET，包括劑量、反應數量、免疫表型和特定的T細胞受體序列。給藥後，我們跟蹤CNET的植入、擴增、表型、活性和轉錄譜。在追蹤CNET的同時，我們還評估了循環腫瘤DNA作為腫瘤負擔的液體生物標誌物。

對CNET及其在患者中的作用機制的日益詳細的分子瞭解，將通過關注功能適應性、抗癌活性和安全性以及CNET製造的替代起始材料(如血液)，進一步瞭解和控制我們VELOS製造工藝的下一代發展。通過使用血液作為起始材料，我們的目標是為患者提供選擇，併為那些通過手術收集腫瘤並不總是可能的患者擴大患者的渠道和供應。

商業化

在我們目前的發展階段，我們還沒有建立起商業組織或分銷能力。我們正在開發我們的臨牀階段計劃，用於治療晚期實體腫瘤患者，他們中的大多數人都在專門的治療中心或醫院接受治療。我們的目標是使用選定的中心進行試點，並在推出時建立產品交付所需的系統。通過專注於這些中心，我們可以開始用有限的資源建立我們的商業化能力。

我們擁有潛在產品的全球商業權。我們目前計劃隨着時間的推移在內部建立我們的全球商業化能力，以便我們能夠將任何我們可能獲得監管部門批准的候選產品商業化。我們可能會有選擇地尋求與第三方的戰略合作，以最大限度地發揮我們候選產品的商業潛力。我們通常預計，我們的任何產品都會首先在美國獲得監管部門的批准，然後在歐盟，然後在其他主要市場推出。

競爭

生物技術和製藥行業在開發治療癌症的新型專利療法方面投入了大量資金。雖然我們相信我們在癌症免疫治療領域的差異化、精確度和科學專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和公共和私人研究機構的競爭。我們預計，隨着新藥和療法進入市場以及先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。

多家生物技術和製藥公司正在對實體腫瘤的先進T細胞療法進行評估，其中包括Kite Pharma Inc.(吉列德公司)、Iovance、Adaptimmune Treateutics PLC、Autolus

Instil Bio，Instil治療公司，或Instil，Neogene Treeutics(被阿斯利康收購)，BioNTech SE，Turnstone Biologics Corp.，Immatics N.V.，Obsidian Treateutics，Inc.和KSQ Treateutics，Inc.

我們無法預測包括新型檢查點抑制劑在內的新型免疫療法是否會得到增強並顯示出更大的療效，未來我們可能會面臨來自此類免疫療法的直接和實質性的競爭。此外，更有效的小分子、癌症疫苗和其他方法可能會被開發出來，並用作一線或二線治療，這將減少我們T細胞治療的機會。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准並獲得廣泛的市場接受，並可能使我們的治療過時或缺乏競爭力。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究站點和臨牀研究患者註冊以及在獲取補充或必要於我們項目的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們預計，隨着新產品和療法進入市場以及先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何治療方法都將在療效、安全性、交付、價格以及政府和其他第三方支付者是否可以報銷的基礎上進行競爭。

2024年2月16日，美國食品和藥物管理局(FDA)加速批准了Lifileucel(Amagvi，Iovance BioTreateutics，Inc.)，這是一種腫瘤來源的自體T細胞免疫療法，適用於以前使用PD-1阻斷抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成年患者，如果BRAF V600陽性，則使用或不使用MEK抑制劑的BRAF抑制劑。Amagvi的成功可能會限制我們的臨牀試驗和我們的產品(如果獲得批准)用於治療黑色素瘤的患者數量。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能商業化的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便、更便宜或報銷更好的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地為他們的產品獲得FDA、EMA或其他監管部門的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前為他們的產品或特定的指示建立強大的市場地位。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、技術和訣竅獲得和維護知識產權保護，捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的專有技術和商業祕密的機密性，以及在不侵犯他人專有權利的情況下運營。我們尋求通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請等方法來保護我們的候選產品和技術，這些專利、發明和改進對我們的業務發展至關重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和第三方知識產權的授權來發展和維持我們的專有地位。我們或我們的合作者和許可方針對我們的關鍵候選產品提交專利申請，以努力建立知識產權地位，以保護我們的候選產品以及生產我們的候選產品的工藝，並將我們的候選產品用於預防和/或治療疾病。

關於ATL001，我們擁有一系列正在申請的專利，並已授予專利，這些專利涉及：(I)一種治療癌症(包括非小細胞肺癌和黑色素瘤)的方法；(Ii)針對含有結合克隆新抗原的TCR-T的T細胞組合物的聲明；以及(Iii)針對包含克隆新抗原多肽或蛋白質、或編碼克隆新抗原的mRNA或DNA的疫苗的聲明。這一專利系列包括兩項未決的美國專利申請，一項已授予EP專利，澳大利亞、智利、中國、香港、以色列、日本、馬來西亞、新西蘭、新加坡和南非各已授予一項專利，以及其他外國專利申請

在包括加拿大和韓國在內的不同司法管轄區懸而未決。這一系列的專利申請如果發佈，預計將於2036年到期，而不會影響任何潛在的專利期限延長和專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。

關於ATL001，我們擁有一系列未決的專利申請，這些申請針對的是在癌症治療中使用T細胞療法和低劑量IL-2的治療方案。這一專利系列包括一項正在申請中的美國專利和在中國、歐洲和日本正在申請中的外國專利。這一系列的專利申請如果發佈，預計將於2041年到期，而不會影響任何潛在的專利期限延長和專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。

關於ATL001，我們擁有一項授權的美國專利，聲稱針對使用ClonalX生物信息學工具確定的針對克隆新抗原的免疫療法治療患者，該工具預計將於2042年到期，而不會影響任何潛在的專利期限延長和專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。這一專利系列包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、韓國和新加坡等多個司法管轄區正在審理的美國專利申請和正在審理的外國專利申請，這些專利申請針對的是一種確定腫瘤特異性突變是否可能在受試者中克隆的方法。這一系列的專利申請如果發佈，預計將於2042年到期，而不會影響任何潛在的專利期限延長和專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。

我們從CRT獲得了一項已授予的美國專利，並要求提供一種確定腫瘤中丟失的HLA等位基因的方法，以及通過靶向預測由尚未從腫瘤中丟失的HLA分子呈現的新抗原來治療癌症的方法。這種工具被稱為“LOHHLA”生物信息學工具，它能夠預測由尚未被腫瘤丟失的人類白細胞抗原分子呈遞的新抗原，因此仍然可以通過免疫療法進行靶向治療。這一專利系列包括一項已授權的日本專利和在澳大利亞、加拿大、中國和歐洲等不同司法管轄區待審的外國專利申請。這一系列的專利申請如果發佈，預計將於2038年到期，而不會影響任何潛在的專利期限延長和專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。

我們擁有一系列正在申請中的專利申請，這些申請針對的是一種從固體腫瘤樣本中脱落的含有腫瘤細胞的培養液中獲取腫瘤核酸用於測序的方法，該系列包括一項正在申請中的美國專利和在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國和新加坡正在申請的外國專利申請。這一系列的專利申請如果發佈，預計將於2040年到期，而不會影響任何潛在的專利期限延長和專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。

我們擁有一系列針對腫瘤樣本採集和分解設備的未決專利申請，其中包括一項未決的美國專利申請和澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、韓國和新加坡的未決外國專利申請。這一系列的專利申請如果發佈，預計將於2041年到期，而不會影響任何潛在的專利期限延長和專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。

我們擁有一項未決的美國專利申請和一項未決的歐洲專利申請，該專利申請涉及一種含有T細胞的製藥產品的批量釋放試驗。如果專利是從美國申請或歐洲專利申請頒發的，這樣的專利預計將於2042年到期，而不會實施任何潛在的專利期限延長和專利期限調整，並承擔所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。

我們擁有一系列正在申請中的專利申請，其中包括一項正在申請中的美國專利申請，以及在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、韓國和新加坡正在申請的外國專利申請。這一系列的專利申請預計將於2042年到期，但不會對任何潛在的專利期產生影響

延長和專利期限調整，並承擔所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。

我們擁有向歐洲專利局(EPO)提交的一項未決的國際專利申請，該申請針對的是一種預測肽可製造性的方法。如果從該國際專利申請衍生的國家/地區專利申請頒發專利，該專利預計將於2043年到期，而不實施任何潛在的專利期延長和專利期調整，並承擔所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。

我們擁有一項向歐洲專利局提交的未決國際專利申請，該申請針對的是一種確定腫瘤特異性突變是否可能在受試者身上克隆的方法，該方法包括結合從受試者獲得的 序列數據獲得的證據，以及該突變是否與一個或多個 預定突變簽名相關的指示。 如果從該國際專利申請派生的國家/地區專利申請頒發專利，該專利預計將在2043年到期，而不會影響任何潛在的專利期限延長和專利期限調整，並承擔所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。

我們擁有一項向歐洲專利局提交的未決國際專利申請，其權利要求涉及一種分析T細胞樣本中T細胞羣體預期腫瘤反應性的方法，該方法可用於表徵T細胞產品用於T細胞治療的適宜性，或確定腫瘤樣本是否適合衍生反應性TIL產品或免疫療法治療的適宜性。如果從該國際專利申請衍生的國家/地區專利申請頒發專利，該專利預計將於2043年到期，而不實施任何潛在的專利期延長和專利期調整，並承擔所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。

我們在歐洲專利局提交了一項未決的國際專利申請，要求提供一種工具，用於根據腫瘤 數據計算突變等位基因表達的可能性，該工具被稱為“阿喀琉斯等位基因表達可能性(Alexa)”工具。該工具可用於優先考慮在患者腫瘤中表達的 產品中包含的新抗原。如果從該國際專利申請衍生的國家/地區專利申請頒發專利，該專利預計將於2043年到期，而不實施任何潛在的專利期延長和專利期調整，並承擔所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。

政府監管

FDA和其他美國聯邦、州和地方以及外國的監管機構，除其他事項外，廣泛監管生物製品候選產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和審批後報告。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國生物製品開發進程

在美國，生物製品受聯邦食品、藥物和化粧品法案、公共衞生服務法案或PHS法案以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物製品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在人體上測試任何候選生物製品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品生物學特性、化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND是FDA授權在州際商業中運輸未經批准的研究產品並將其用於人類的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。

IND在FDA收到後三十(30)天自動生效，除非FDA在三十(30)天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或臨牀試驗期間的任何時間對生物製品候選產品實施臨牀擱置，原因包括不合理或重大的安全問題、無法評估安全問題、缺乏合格的研究人員、誤導性或嚴重不完整的研究人員手冊、研究設計缺陷、幹擾同一或另一研究產品的充分和良好控制的研究的進行或完成、研究產品數量不足、缺乏有效性或不符合規定。如果FDA強制臨牀暫停，研究可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。

臨牀試驗涉及在合格調查人員的監督下，將候選生物製品給健康志願者或患者服用，這些調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀試驗將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀試驗及其相關文件必須由機構審查委員會(IRB)審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個地點。IRB負責保障研究參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及相對於預期利益是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在生物製品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，也可能是批准BLA的一個條件。未能在進行所需的4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在臨牀開發的所有階段，FDA要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA和調查人員，以瞭解嚴重和意外的不良事件、其他研究的任何發現、實驗室動物或體外培養試驗表明對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的試驗相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上具有重要意義。贊助商必須提交IND安全證明

在贊助商確定信息符合報告條件後十五(15)個日曆日內報告。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的獨立合格專家小組的監督，該小組被稱為獨立數據安全和監測委員會(IDSMC)，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

美國審查和審批流程

在完成候選生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業營銷之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。

在提交申請後六十(60)天內，FDA審查提交的BLA，以確定在FDA接受其提交之前是否基本完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。在大多數情況下，提交BLA需要繳納大量的申請使用費，儘管在某些情況下可以免除這筆費用。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)對原始BLAS實施的績效目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月完成對標準申請的初步審查並回應申請人，以及自提交日期起六個月內完成優先審查的申請。因此，從向FDA提交申請之日起，BLA審查過程通常需要十二(12)個月的時間，因為FDA有大約兩個月的時間做出“備案”決定。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。例如，如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保存產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在BLA審查過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保候選生物製品的安全使用。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

對於包括人類細胞、組織或基於組織的產品或HCT/Ps的細胞治療產品，如果製造商不符合cGTP，則FDA也不會批准該產品。這些是美國食品和藥物管理局的法規，規定了生產HCT/Ps所使用的方法、設施和控制。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下，通過適當的篩選和測試來評估捐贈者。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

根據兒科研究公平法或PREA，針對新產品的BLA或補充BLA(例如，新的活性成分、新的適應症等)。必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者完全或部分豁免PREA要求。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會顯著地限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，包括患者亞羣，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告、預防措施或相互作用。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的生物製品孤兒稱號，這種疾病或病症通常是在美國影響不到20萬人或超過200人的疾病或病症，在美國，沒有合理的預期開發和製造生物製品的成本，在美國的這種類型的疾病或條件將恢復從銷售的產品。在提交BLA之前，必須要求孤兒產品名稱。在FDA授予孤兒產品稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒產品名稱不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢或縮短其持續時間。

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同適應症的同一生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性的持有者沒有證明它可以保證足夠數量的孤兒藥物的供應，以滿足患有該藥物的疾病或狀況的患者的需求。然而，競爭對手，

對於孤兒產品具有排他性的適應症，可以獲得不同產品的批准，或者對於同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同適應症，可以獲得批准。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

加快發展和審查計劃

FDA提供各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准、優先審查和再生醫學高級治療或RMAT指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的生物製品的開發和FDA審查過程。為了有資格獲得快速通道認證，候選生物製品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明有潛力解決這種疾病或病症未得到滿足的醫療需求。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。生物製品候選的贊助商可以要求FDA在該產品的臨牀開發過程中的任何時候將該生物製品指定為快速通道產品。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

根據FDA的突破性治療計劃，如果生物製品候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，候選生物製品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則有資格獲得突破性療法指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

2017年，FDA建立了一個新的RMAT指定，作為其實施21世紀治療法案的一部分。RMAT指定計劃旨在滿足21世紀治療法案的要求，即FDA促進任何符合以下標準的生物製品的有效開發計劃並加快審查：(I)生物製品符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外情況；(Ii)生物製品旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，生物製品有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。RMAT指定提供了突破性治療指定的所有好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT資格的候選產品也可能有資格根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量臨牀試驗地點獲得的數據，包括通過將試驗擴展到更多地點而獲得加速批准。

任何提交FDA審批的生物製品營銷申請，包括具有快速通道指定突破性治療指定和/或RMAT指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。任何候選產品都有資格接受優先審查，如果該產品旨在治療嚴重或

如果獲得批准，與現有的此類疾病或疾病的替代方案相比，該方案將在安全性或有效性方面提供顯著改進。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的生物製品候選申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在60天提交日期後6個月內審查申請，而標準審查為10個月。

關於腫瘤學產品，FDA可能會根據FDA腫瘤學卓越中心建立的實時腫瘤學審查(RTOR)計劃審查申請。RTOR允許申請者預先提交申請的部分，以便FDA在提交完整的申請之前審查臨牀數據，旨在探索更有效的審查過程，以確保患者儘早獲得安全有效的治療，同時保持和提高審查質量。除其他事項外，在RTOR下考慮審查的產品必須可能證明與現有治療相比，臨牀相關終點(S)有實質性改善，並且必須易於解釋終點。此外，申請的任何方面都不可能需要更長的審查時間，例如，對REMS的要求。要確定獲得RTOR的資格，FDA需要申請者關鍵臨牀試驗(S)的頂級療效和安全性結果，以及臨牀試驗(S)的數據庫鎖定。FDA一般會在收到申請人的申請後二十(20)個工作日內做出是否接受RTR的決定。如果申請者不被錄取，申請者將遵循常規的申請提交程序。

此外，FDA可加速批准打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品，條件是確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行度以及可用或缺乏替代治療的情況，合理地預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述必須以盡職調查進行的對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果，並且根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA被允許在適當的情況下要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准的日期後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA還增加了加快程序的權力，可以撤回在加速批准下批准的產品或適應症的批准，例如，如果贊助商未能進行所需的上市後研究，或如果此類研究未能驗證預測的臨牀益處。此外，除非該機構另有通知，否則FDA通常要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、RMAT指定、優先審查、TROR和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一名候選產品符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

審批後要求

FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是在cGMP方面。生物生產商及其分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP，這施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的法規還要求對任何可能影響上市產品的身份、效力、純度或安全性的cGMP偏差進行調查和糾正，FDA還強制要求報告。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均須事先得到FDA的批准

審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。適用於生物製品的其他批准後要求，除其他外，包括記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。

此外，在BLA獲得批准後，該產品也可能需要進行正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。

發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、安全警報、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生或其他利益相關者的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。

此外，FDA還密切監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於FDA測試和批准的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們的生物製品候選產品使用的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共十四(14)年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，一項專利只能延期一次，而且只能針對單一產品。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們的一項專利申請恢復專利期，如果適用，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

2010年3月23日簽署成為法律的平價醫療法案(ACA)包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為被證明與FDA批准的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，生物和參考生物可以在一次使用後交換。

以前給藥時不會增加安全風險，也不會增加相對於單獨使用參考生物的療效降低的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造工藝，對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

參考生物製品自產品首次獲得許可之日起有四年和十二(12)年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起十二(12)年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得批准的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前批准的產品的結構進行的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專營權，生物製品的所有配方、劑型和適應症的現有專營期將增加6個月。。這項為期6個月的專營權從其他專營性保護結束時開始，可根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究，條件是在授予兒科專營權時，還有不少於9個月的期限。BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的執行和最終影響受到重大不確定性的影響。

美國對同伴診斷的監管

如果治療藥物的安全和有效使用取決於體外培養診斷，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時，批准或批准該診斷，即所謂的伴隨診斷。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據該指南，對於新的候選藥物，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。一旦獲得批准或批准，配對診斷必須遵守上市後的要求，包括FDA的質量體系法規、醫療器械報告、召回和糾正的要求以及產品營銷要求和限制。配套診斷製造商隨時接受FDA的突擊檢查，在此期間，FDA將對產品(S)和公司設施進行審計，以確保其符合其當局的規定。到目前為止，FDA要求幾乎所有癌症治療的配套診斷方法都必須獲得上市前的批准。2024年1月，FDA宣佈打算啟動MOST的重新分類程序體外培養診斷，包括伴隨診斷。此外，FDA表示，除了重新分類過程外，FDA將繼續採取基於風險的方法對個人進行初始分類體外培養診斷學，以確定新的測試是否可以通過從頭分類過程被歸類為II類。在這樣做的過程中，FDA表示，它可能會將大多數未來的伴隨診斷作為II類設備進行監管。

附加法規

除上述外，關於環境保護和危險物質的州和聯邦法律，包括《職業安全和健康法》、《資源保護和回收法》和《有毒物質

物質控制法案，影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國以外的政府監管

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他涉及生物製品的促銷做法以及我們產品的授權和批准。

由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

管理臨牀試驗、產品審批、定價和報銷的要求和流程因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

歐盟臨牀試驗法規

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。

在歐盟，《臨牀試驗條例》(EU)第536/2014號取代了以前的《臨牀試驗指令2001/20/EC》，自2022年1月31日起生效。它徹底改革了歐盟之前的臨牀試驗審批制度。具體地説，該條例直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。該條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)通過單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；臨牀試驗申請評估的協調程序分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分由歐盟所有成員國(相關成員國)提交臨牀試驗授權申請的主管當局對參考成員國編寫的報告草案進行協調審查進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。對臨牀試驗申請的評估也設定了嚴格的最後期限。

歐盟藥品審查和批准

在歐盟，包括高級治療藥物產品在內的醫藥產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家監管機構的廣泛監管。根據(EC)第1394/2007號條例第2(1)條，或“ATMP條例”，ATMP包括體細胞治療產品，即經過大量操作以改變與預期臨牀用途相關的生物學特性、生理功能或結構特性的細胞，這些細胞將被用於治療、診斷或預防疾病。我們目前開發的產品是體細胞治療醫療產品，在歐盟將被監管為ATMP。

為了獲得歐盟監管體系下ATMP的監管批准，我們必須根據EMA管理的中央程序提交營銷授權申請或MAA。集中程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲經濟區(由所有歐盟成員國以及冰島、挪威和列支敦士登組成)有效的單一營銷授權。根據ATMP條例的規定，對ATMP的MAAS的科學評估主要由一個專門的科學委員會進行，該委員會稱為高級治療委員會，或CAT。CAT準備了一份關於ATMP的質量、安全性和有效性的意見草案，這是MAA的主題，該草案被送往人用藥品委員會(CHMP)進行最終批准。然後，CHMP建議被髮送到歐盟委員會，該委員會通過一項決定，對所有歐洲經濟區成員國具有約束力。評估ATMP的MAA的最長時限為收到有效MAA之日起210天，不包括申請人在回答禁止酷刑公約和/或CHMP的問題時提供補充信息或書面或口頭解釋。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者做出授予營銷授權的最終決定，授權在收到EMA建議後67天內發出。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

美國用來提交BLA的申請與歐盟的要求相似，除了ATMP條例中列出的某些具體要求外，例如產品特性摘要中必須包含的某些細節。

在歐盟，如果人體組織和細胞被用作ATMP的起始材料，細胞的捐贈、採購和測試都受組織和細胞指令(2004/23/EC)或人類組織指令的保護。根據2004年人體組織法案，英國的主管當局是人體組織管理局，負責根據2007年人體組織(人類應用的質量和安全)法規，對在英國與用於製造ATMP的細胞的捐贈、採購和測試有關的某些活動發放許可證。ATMP本身的加工、儲存和分銷受上述藥品法規和營銷授權程序的管轄，但對於隨後用於ATMP生產的人體細胞的初始採購、加工、測試和儲存(如果超過48小時)，可能需要HTA的單獨許可證。在英國，任何參與這些活動的組織都需要HTA許可證。

數據和營銷在歐盟的排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。一旦在歐盟獲得營銷授權，創新的醫藥產品通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考該參考產品的檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有完整和獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟的孤兒認定和排他性

在歐盟獲得孤兒稱號的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的“類似醫藥產品”不得投放市場。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以獲得額外兩年的市場排他性，只要遵守了商定的兒科研究兒科調查計劃。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，符合以下標準的藥品可被指定為孤兒：(I)其目的是診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；以及(Ii)在提出申請時，此類疾病的流行率不得超過每萬(10,000)人中有五(5)人；或者如果沒有孤兒身份帶來的好處，該藥物的銷售不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(Iii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，例如歐盟及其成員國為支持孤兒產品的研究、開發和供應而提供的費用減免。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則十(10)年的市場排他性可以減少到六年。否則，只有在非常特殊的情況下，才能撤銷孤兒藥品的營銷排他性，例如：

歐盟的兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃(PIP)達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非EMA已批准特定於產品的豁免、適用類別豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)，或推遲PIP中包括的一項或多項措施。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。PIP規定了生成數據以支持正在尋求營銷授權的產品的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的MAA必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品，有資格根據補充保護證書(SPC)獲得6個月的保護延期(前提是在提交產品SPC申請的同時，或在SPC到期前的任何時候)，即使試驗結果為否定的。在孤兒醫藥產品的情況下，孤兒市場延長兩年

可能會提供排他性服務。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

審批後控制

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

歐盟醫療器械法規

根據歐盟醫療器械法規2017/745或EU MDR，我們的一些用於採集血液和醫療產品生產過程中使用的組織的設備可能被視為IIa級醫療設備。歐盟MDR從2021年5月26日起全面適用於所有歐盟成員國(因此不包括英國)。在歐盟市場上，所有的醫療器械都需要有CE標誌。為了獲得CE標誌，通知機構必須對設備進行符合性評估，以確認其是否符合歐盟MDR中的一般安全和性能要求。根據設備類別的不同，這些要求會有所不同。符合性評估通常包括對製造商的質量體系的審核，以及對製造商提供的有關設備安全和性能的技術文件的審查。如果被通知機構認為該設備符合歐盟MDR，它將頒發合格評估證書，設備製造商可以在設備上放置CE標誌，允許其在任何歐盟成員國銷售。歐盟MDR引入了比之前的歐盟醫療器械指令93/42/EEC，EU MDD更嚴格的要求。根據歐盟MDR中的過渡性條款，根據歐盟MDD在2021年5月26日之前投放到歐盟市場的IIa級醫療器械可以繼續供應到2028年12月31日，但須遵守某些條件(包括市場監督、質量管理系統和與通知機構接洽的要求)。在此日期之後，IIa級醫療器械必須根據歐盟MDR進行認證，才能在歐盟銷售。然而，“銷售”日期已經從歐盟MDR中刪除(即設備已經上市但還沒有最終用户的日期)。

如上所述，我們的候選產品可能需要使用體外培養診斷以確定合適的患者羣體。與美國一樣，這些診斷被稱為伴隨診斷，在歐盟被作為醫療設備進行監管，並將受到體外診斷設備法規(EU)2017/746或EU IVDR的監管。歐盟IVDR於2022年5月26日全面適用於所有歐盟成員國(因此不包括英國)。歐盟IVDR引入了比當前歐盟體外診斷指令98/79/EC，EU IVDD更嚴格的要求。根據歐盟IVDR中的過渡性條款，根據歐盟IVDD在2022年5月26日之前投放到歐盟市場的設備可以繼續供應，直到特定日期(從2025年5月到2027年5月)，這取決於設備的風險級別，前提是製造商遵守歐盟

與上市後監督、市場監督、經濟經營者和設備的警覺和登記有關的IVDR要求。在此日期之後，所有設備必須經過歐盟IVDR認證，才能在歐盟市場銷售。然而，“銷售”日期已經從歐盟IVDR中刪除(即設備已經上市但還沒有最終用户的日期)。2024年1月，歐盟委員會公佈了一項建議，將過渡期進一步延長至2027年12月至2029年12月，這取決於設備的風險級別，並符合某些要求(例如，對於需要通知機構評估的設備，製造商必須向通知機構提交申請，在特定日期(從2025年5月至2027年5月，取決於設備的風險級別)將設備轉移到IVDR)。該提案現在將提交給歐洲議會和歐洲理事會通過。

在被通知機構可以為伴隨診斷頒發CE證書之前，它必須就伴隨診斷是否完全屬於集中營銷授權程序的範圍，徵求EMA對相關醫藥產品的適用性的科學意見。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

歐盟監管框架的改革

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

Brexit和英國的監管框架

英國於2020年1月31日脱離歐盟，歐盟和英國此後簽署了一項貿易與合作協議，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP、檢查醫藥產品的製造設施和發佈GMP文件，但沒有規定通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭)批發、相互促進和銷售醫藥產品的歐盟立法。因此，英國的監管制度在很大程度上與歐盟現行的藥品監管制度一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。例如，2022年1月31日在歐盟生效的《臨牀試驗條例》尚未在英國法律中實施，在英國需要提交單獨的臨牀試驗授權申請。然而，儘管根據TCA沒有對歐盟藥品立法進行批發承認，但根據MHRA於2024年1月1日實施的下文提到的新的國際認可框架，MHRA在考慮英國營銷授權的申請時可能會考慮EMA(和某些其他監管機構)批准營銷授權的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架中的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，加快評估程序，以及新產品和生物技術產品的新評估路線。MHRA於2024年1月1日實施了新的國際認可框架，根據該框架，MHRA在決定新的英國營銷授權的申請時，可能會考慮EMA和某些其他監管機構做出的關於批准營銷授權的決定。在英國，現在沒有上市前的授權孤兒稱號。取而代之的是，MHRA與相應的MAA同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但是為英國市場量身定做的，即英國(而不是歐盟)這種疾病的流行率不得超過萬分之五。如果被授予孤兒稱號，市場獨佔期將從該產品在英國首次獲得批准之日起設定。

由於歐盟MDR和EU IVDR在2021年1月1日後完全適用，它們不適用於英國。取而代之的是，適用於2002年《醫療器械條例》，或英國MDR。自英國退歐以來更新後適用，英國MDR已經引入了幾項變化，包括(但不限於)用UKCA標誌取代CE標誌，要求英國以外的製造商如果將設備投放到英國市場，必須任命一名“英國負責人”，以及更廣泛的設備註冊要求。然而，2023年6月30日，英國政府提出立法，確認在某些條件下，符合歐盟MDD並具有有效聲明和CE標誌的普通醫療器械可以在CE證書到期或2028年6月30日之前進入英國市場。 還證實，在某些條件下，符合歐盟IVDD的、具有有效聲明和CE標誌的體外診斷醫療設備可以在CE證書到期或2030年6月30日之前進入英國市場。

在就英國醫療器械法規的擬議修改進行公眾諮詢後，MHRA於2022年6月26日公佈了對該提案的迴應，確認將對目前適用於英國的法規進行修改。預計未來制度的核心方面將從2025年7月1日起適用。

其他醫療保健法律和合規性要求

除了FDA對藥品營銷的限制外，我們可能還會受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得上市批准的藥品的推薦和處方中扮演主要角色。與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的安排，涉及產品的臨牀研究、銷售、營銷和推廣以及相關活動，一旦獲得批准，可能會使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於以下內容：

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力涉及大量成本。政府和執法當局可能會得出結論，認為藥品製造商的商業行為不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果藥品製造商的經營，包括與醫生和其他醫療保健提供者的安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，政府和執法當局可能會採取行動。如果製藥商不能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對其業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、可能被排除或暫停參與聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃、解決違規指控的誠信和監督協議、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及業務縮減，任何這些都可能對製藥商的業務運營能力和運營財務結果產生不利影響。此外，根據聯邦虛假申報法以及幾個州的虛假申報法，個人有權代表美國政府對製藥商提起訴訟。製藥商在美國以外的候選產品的批准和商業化也可能使其受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。最後，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為這些法律中的許多沒有得到監管部門或法院的充分解釋，其條款可以有多種解釋，目前正受到法律挑戰。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護一個強大的系統以符合具有不同合規和報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司違反一項或多項要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。

醫療改革

在美國和某些外國司法管轄區，對醫療保健系統進行了多項立法和監管改革。特別是，2010年頒佈了ACA，其中除其他外，增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商所欠的最低醫療補助退税，延長了

醫療補助藥品回扣計劃對登記在醫療補助管理保健組織中的個人的處方的使用，要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税收，併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限設定為藥品平均製造商價格的100%。除其他外，2011年的美國預算控制法案為國會削減開支創造了措施。這包括每一財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%。隨後的立法將2%的減税幅度延長至2031年。由於2010年法定現收現付法、2021年美國救援計劃法案造成的預算赤字估計增加以及隨後的立法，從2025年開始，在沒有進一步立法的情況下，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了對幾類提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。

在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。總裁·拜登已經發布了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。2023年2月，衞生與公眾服務部還發布了一份提案，以迴應總裁·拜登2022年10月的一項行政命令，其中包括一項擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過FDA加速審批路徑批准的藥物的驗證性試驗。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

2022年《降低通貨膨脹率法案》(IRA)中的幾項條款可能會對我們的業務產生不同程度的影響，其中包括從2025年起將聯邦醫療保險D部分受益人的自付上限降低至2,000美元；對聯邦醫療保險D部分下的某些藥物規定新的製造商財務責任；允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；要求公司為某些價格增長快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣，以及推遲迴扣規則以限制經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。****的實施目前受到正在進行的訴訟，質疑****的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。****對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們訪問某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其候選產品提供給符合條件的患者。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他保健中

程序。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計未來將採取更多的外國、聯邦和州醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，並導致對我們當前候選產品和任何未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此外，外國、聯邦和州各級旨在控制或降低醫療保健成本的立法和監管提案以及法律的頒佈將持續到未來。

承保和報銷

第三方付款人(包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織)為我們的產品提供保險範圍和足夠的報銷，對於大多數患者能夠負擔得起醫療服務和新型製藥產品(如我們的候選產品)至關重要。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此，關於要提供的補償範圍和金額的決定是在逐個付款人的基礎上作出的。從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得保險和足夠的報銷。一個付款人決定為一種藥品或生物製品提供保險並不能保證其他付款人也會為同一產品提供保險。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。很難預測聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)，即負責管理聯邦醫療保險計劃的聯邦機構，將就像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。

因疾病在辦公室接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與手術相關的全部或部分費用，包括與手術期間使用的產品相關的費用，如果沒有這種保險和足夠的報銷，患者可能不願接受此類手術。內科醫生

如果沒有承保或保險承保不足，可能不太可能為此類治療提供程序，並且可能不太可能購買和使用我們的候選產品(如果獲得批准)用於我們所述的適應症，除非提供保險和足夠的報銷。此外，對於在醫生監督下管理的產品，由於此類藥物往往價格較高，獲得保險和適當的補償可能特別困難。

美國和海外的第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。為了確保任何可能被批准銷售的產品的承保範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或類似監管批准所需的成本。此外，我們可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。然而，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力越來越大以及即將和預期的其他立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

外國政府也有自己的醫療保險報銷制度，這些制度因國家和地區的不同而有很大差異，我們不能確保在任何外國報銷制度下，我們的產品候選人都能獲得保險和足夠的報銷。為此，英國和歐盟的報銷機構可能比CMS更為保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在英國和/或某些歐洲國家尚未獲批報銷。

C.組織NAL結構。

截至2023年12月31日，我們有三家子公司。下表列出了我們的主要子公司、註冊國家和我們(直接或間接通過子公司)持有的百分比所有權和有表決權的權益。

D.物業，PlaNT和設備。

我們的公司總部位於英國倫敦的哈默史密斯路，目前我們在那裏租用了一個設施，其中包括我們的研發、實驗室和辦公空間，面積約為25,000平方英尺。我們的租約2030年到期，2025年有一項終止條款。

我們在美國費城租用了一個設施，包括研發、實驗室和辦公空間，面積約為7,000平方英尺。我們的租約將於2025年到期。

我們還有其他主要用於辦公和實驗室空間的租約。見本年度報告末尾的財務報表附註9，“租賃”，以供進一步討論。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需求，並將根據需要以商業合理的條件提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴張。

項目4A。取消解析D工作人員評論。

沒有。

第5項：運營和融資IAL回顧與展望。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告中其他部分的相關附註。本討論和分析中包含的一些信息，包括有關我們業務的計劃和戰略以及我們對流動性和資本資源的預期的信息，包括前瞻性陳述。這些前瞻性陳述存在許多風險和不確定因素，包括但不限於項目3.D中描述的風險和不確定因素。本年度報告中的“風險因素”和“有關前瞻性陳述的警示聲明”。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

我們以英鎊保存我們的賬簿和記錄，我們的業績隨後轉換為美元，我們根據美國公認會計原則或美國公認會計原則(由財務會計準則委員會或FASB發佈)編制合併財務報表。本報告中所有提到“$”的都是美元，所有提到“GB”的都是英鎊。除非另有説明，本報告中包含的某些美元金額已於2023年12月31日按GB 1.00至1.27313美元的匯率轉換為英鎊。這些換算不應被視為任何此類金額已經、可能或可能在該日期或任何其他日期以該匯率或任何其他匯率兑換成英鎊的陳述。

我們已對本年報所載部分數字作出四捨五入調整。因此，有些表格中以總數表示的數字可能不是前面數字的算術彙總。

A.運營者NG結果。

概述

我們是一家臨牀免疫腫瘤學生物製藥階段公司，開發人工智能驅動的精密T細胞療法來治療多種類型的實體腫瘤。我們專注於通過我們在腫瘤進化領域的開創性工作和我們相信克隆新抗原代表最特定類別的癌細胞靶標來推進癌症治療。我們的平臺使我們能夠識別在癌症發展早期形成的突變，這些突變會產生抗原，這些抗原在患者的所有癌細胞中都有表達，但在健康組織中不存在。我們將這類新的固體腫瘤靶標稱為克隆性新抗原。為了識別患者中的克隆性新抗原，我們開發了一個名為Peleus的專有人工智能支持平臺。該平臺採用了人工智能和機器學習的先進計算方法，並在現實世界患者腫瘤基因數據上進行了驗證，這些數據來自我們對TRACERx研究數據的獨家許可，該研究旨在分析814名非小細胞肺癌患者的腫瘤樣本。一旦我們確定了克隆性新抗原，我們的專利製造工藝VELOS使用患者的T細胞和血源性樹突狀細胞來創建克隆性新抗原反應性T細胞療法或CNET，該療法專門針對多個克隆性新抗原來根除腫瘤。

自2016年成立以來，我們將幾乎所有資源投入到開展研究活動和臨牀試驗、組織公司和為公司配備人員、業務規劃、籌集資金和建立我們的知識產權組合。我們最初專注於兩種實體腫瘤類型：晚期非小細胞肺癌和轉移性或複發性黑色素瘤，並擴展到一系列其他適應症。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們主要通過發行和發行來籌集資金

向外部投資者出售我們的可轉換優先股，並通過IPO出售美國存託憑證。截至2023年12月31日，我們通過優先股融資從投資者那裏獲得了2.309億美元的現金淨收益，通過首次公開募股出售美國存托股份獲得了1.606億美元的現金收益。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損總額分別為6970萬美元、7120萬美元和6110萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.6億美元。這些虧損主要是由於與研究和開發活動相關的成本以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的支出將大幅增加，特別是在我們：

除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對ATL001或任何未來候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。如果我們獲得監管機構對ATL001或任何候選產品的批准，我們預計將產生與發展我們的商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源，包括與其他公司的潛在合作或其他戰略交易，為我們的運營提供資金。我們無法在需要時籌集資金，這可能會對我們的財務狀況和執行業務戰略的能力產生負面影響。然而，不能保證將實現目前的業務計劃，也不能保證將以我們可以接受的條件提供額外資金，或者根本不能保證。

截至2023年12月31日，我們擁有1.315億美元的現金和現金等價物。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠為2025年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。見下文“--流動資金和資本資源--資金要求”。

全球政治經濟事件對我們業務的影響

地緣政治事件和全球金融市場中斷，包括由於新冠肺炎大流行、俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突以及對俄羅斯實施的相關制裁、以色列和哈馬斯戰爭導致的中東動亂以及其他全球宏觀經濟因素，如通貨膨脹、大宗商品價格上漲、能源和燃料價格上漲、信貸和資本市場不穩定以及供應鏈中斷，可能會降低我們獲得資本的能力，這在未來可能對我們的業務和

我們普通股的價值。我們認為，截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的財務業績沒有受到這些條件的重大影響。

CRT許可證

2016年5月，我們與CRT簽訂了CRT協議，根據該協議，我們從TRACERx研究中獲得了獲取知識產權和專有技術的權利。根據CRT協議，我們被授予TRACERx專利和生物信息學數據的獨家、可再許可許可，用於：(I)新抗原細胞療法和過繼細胞轉移的治療領域；以及(Ii)新抗原診斷領域，用於研究和潛在的商業化產品開發。在疫苗選擇期內，我們還被授予TRACERx專利和生物信息學數據的獨家許可，用於私人腫瘤抗原治療性疫苗領域的研究和開發，但不用於商業銷售的產品開發，以及公共腫瘤抗原治療性疫苗領域的非獨家許可。我們還獲得了TRACERx生物信息管道、患者測序和醫療數據、技術訣竅和材料的非獨家許可證。

CRT還向我們授予了創始機構在2023年2月之前就TRACERx研究產生的發明提交的新專利申請的某些權利，包括與原始TRACERx專利所涵蓋的技術的不可分割改進相關的專利權的自動獨家許可，以及可分割改進的非獨佔權利。

2017年7月，我們根據CRT協議獲得了LOHHL專利的非獨家許可。2018年10月，我們根據CRT協議附錄獲得了LOHHL專利的獨家許可。

根據CRT協議，我們擁有開發治療性疫苗領域產品的選擇權(“疫苗選項”)。2021年3月，我們將疫苗選項從2021年5月延長至2023年5月，支付了不到10萬GB或10萬美元。我們在2023年5月4日行使了疫苗選擇權。

於簽署CRT協議後，吾等授予CRT 396,125股B股普通股及67,793股C股普通股。於截至2019年12月31日止年度，由於未符合適用的履約條件，授予華潤華通的C股普通股被沒收並轉移至遞延股份。授予CRT的B股普通股在我們首次公開募股時轉換為普通股。2016年，我們記錄了30萬美元的知識產權研發支出。我們有義務為治療產品支付高達650萬GB的CRT里程碑成功付款，對於非治療產品支付高達80萬GB的里程碑成功付款，以及對使用許可知識產權的產品的淨銷售支付亞個位數到低個位數的使用費，但必須遵守某些慣例的減免。專利使用費義務在逐個產品和逐個國家的基礎上繼續存在，直至下列兩者中較晚的一項為止：(1)在銷售該產品的國家停止有效的專利權要求之日；或(2)對於貢獻使用費產品，自該產品第一次商業銷售之日起十年，就專利使用費產品而言，自該產品第一次商業銷售之日起五年。在逐個產品的基礎上，我們也可以選擇按公平市場價值提供其他現金對價，並放棄里程碑或特許權使用費支付。

除非提前終止，否則協議的有效期將持續到每個國家/地區的特許權使用費期限到期和不再支付其他里程碑付款的較晚時間，並且在終止後，所授予的許可將成為全額支付、免版税、不可撤銷和永久的。為方便起見，我們有權提前90天終止許可協議的全部內容。如果另一方存在實質性違約，任何一方均可終止協議，但須有90天的補救期限。我們有權在以下情況下獲得TRACERx專利的所有權：(I)用於治療領域的特許權使用費產品的發生；(Ii)CRT股東停止持有本公司的任何普通股；(Iii)我們進行首次公開募股；或(Iv)我們被第三方以超過2500萬GB的價格收購。於本公司首次公開招股時，吾等已通知華為根據CRT協議的條款行使收購TRACERx專利的選擇權，無需任何代價。此次收購是根據轉讓和許可協議或轉讓協議敲定的，生效日期為2023年11月29日。根據轉讓協議的條款，相關的TRACERx專利已轉讓給我們，我們將與這些轉讓的專利相關的某些權利授權給CRT。

我們運營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。如果我們對ATL001或我們未來的任何候選產品的開發努力取得成功，並獲得監管部門的批准，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括與我們當前計劃的ATL001研究和開發相關的成本、額外的後續適應症和我們現有技術平臺的增強。研究和開發費用包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據服務提供商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。因此，根據我們研發活動的時間安排，我們的研發費用在不同時期可能會有很大差異。這些活動的付款是基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付費用或應計研究和開發費用反映出來。

英國研發税收抵免被記錄為對研發費用的抵消。請參閲“所得税費用”。

我們的直接研發費用是在逐個適應症的基礎上進行跟蹤的，主要包括外部成本，如支付給外部顧問、CRO和中心實驗室的與我們的研究活動、工藝開發、製造和臨牀開發活動相關的費用。選擇候選產品後產生的與候選產品直接相關的許可費和其他成本包括在該計劃的直接研究和開發費用中。在指定候選產品之前發生的許可費和其他成本包括在其他計劃費用中。我們不會將員工成本、與我們的探索工作相關的成本、實驗室用品和設施(包括折舊或其他間接成本)分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此沒有單獨分類。我們主要使用內部資源來監督研究和開發，以及管理我們的研究活動、工藝開發、製造和臨牀開發活動。這些員工在多個計劃中工作，因此，我們不按計劃跟蹤他們的成本。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加以及相關的產品製造費用。因此，我們預計未來幾年我們的研發費用將繼續增加，因為我們：(I)加快臨牀開發並獲得ATL001的上市批准，用於先進的非小細胞肺癌和

我們的目標是：(I)提高治療轉移性或複發性黑色素瘤的能力；(Ii)啟動針對ATL001或任何未來候選產品的更多臨牀試驗；(Iii)提高我們製造工藝和供應鏈的效率和可擴展性，包括增強我們基於Peleus AI的平臺選擇克隆腫瘤抗原的能力；(Iv)建立我們的內部流程開發、分析和製造能力，並繼續發現和開發更多候選產品，增加人員成本，併為與ATL001和任何未來候選產品相關的監管申報做好準備。我們還預計將產生與里程碑付款、特許權使用費和向與我們簽訂許可協議的第三方支付的維護費相關的額外費用。

ATL001或我們未來的任何候選產品的成功開發和商業化都具有很大的不確定性。這是由於與開發和商業化有關的許多風險和不確定因素，包括：

在ATL001的開發和任何未來的候選產品開發方面，這些變數中的任何一個的結果的變化可能意味着與這些候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA、EMA或其他監管機構推遲我們計劃的臨牀試驗開始，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲登記，我們可能需要投入大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括薪金和相關福利、以股份為基礎的薪酬費用、差旅和行政、財務和行政職能人員發生的其他費用。這些費用包括法律專業費用，包括專利費用、諮詢、會計和審計服務。我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和ATL001以及任何未來的候選產品的開發，我們的一般和管理費用在未來將會增加。

我們還預計，與上市公司相關的會計、審計、法律、監管、合規、董事和高管保險成本以及投資者和公關費用將繼續增加。此外，如果我們認為候選產品有可能獲得監管部門的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，尤其是與我們候選產品的銷售和營銷有關的準備工作，工資和費用將會增加。

其他收入(費用)，淨額

利息收入

利息收入主要包括現金及現金等價物所賺取的利息。

其他收入/支出

以不同於本實體本位幣的貨幣進行的外幣交易，按交易日期的現行匯率折算為本位幣。結算這類交易所產生的匯兑差額和按期末匯率折算的外幣匯兑差額計入其他收入(費用)、經營表淨額和全面損失。因此，我們的其他收入(支出)、淨額可能會受到未來匯率變化的影響。見項目11--關於市場風險的定量和定性披露，供進一步討論。

所得税

我們在美國要繳納公司税，在英國要繳納公司税。由於我們的業務性質，我們自成立以來就產生了虧損，因此沒有繳納英國公司税。作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們尋求從兩種英國研發税收抵免現金退税制度中受益：中小企業、計劃或RDEC計劃。符合條件的支出主要包括研究人員的僱傭成本、消耗品和某些內部間接成本，這些成本是作為我們沒有收入的研究項目的一部分產生的。

根據HMRC制定的標準，在截至2021年、2021年、2022年和2023年12月31日的年度內，與我們的流水線研發、臨牀試驗管理和製造開發活動相關的部分支出符合中小企業計劃的條件。我們在2020年、2021年和2022年申請了研發税收抵免，分別於2021年、2022年和2023年繳納了研發税收抵免。我們已經申請了2023年的研發税收抵免，我們預計HMRC將在2024年向我們支付這筆税收。作為一家開展廣泛研發活動的公司，本公司受益於英國中小企業計劃(“SME”)下的研發税收抵免制度。在現行的中小企業制度下，本公司可退還部分因符合資格的研發活動而產生的貿易虧損，以獲得2023年4月1日之前的合資格研發開支的33.35%(計及提高的扣除率後)及2023年4月1日後的合資格研發開支的18.6%(計及提高的扣除率後)的現金回扣。此外，英國政府於2024年2月頒佈了對中小企業制度的進一步改革，其中包括對研發密集型公司引入26.97%的新税率(預計該公司將符合資格)，並對2023年4月1日後發生的符合資格的研發支出生效。

未上繳的英國虧損可能會無限期結轉，以抵銷未來的應税利潤，但須遵守許多使用標準和限制。每年可以抵銷的金額限制在500萬GB外加英國應税利潤的50%。在計入應收税收抵免後，截至2023年12月31日，我們在英國的累計結轉税收損失為1.217億美元。我們在截至2023年12月31日的一年中只記錄了少量的所得税撥備，這些撥備與我們在美國的運營公司的所得税義務有關，該公司出於税收目的產生了利潤。

從研發中受益，税收抵免在英國得到，並記錄為對研發費用的抵消。如上所述，英國研發税收抵免可全額退還給我們，不依賴於當前或未來的應税收入。因此，我們將英國研發税收抵免的全部收益記錄為收益，該收益包括在我們的所得税前淨虧損中，因此沒有反映在所得税撥備中。如果未來需要任何英國研發税收抵免來抵消在英國的公司税義務，這部分將被記錄為所得税撥備中的一項福利，任何不依賴於應税收入的可退還部分將繼續被記錄為對研發費用的抵消。

如果我們在未來產生收入，我們可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對可歸因於專利或專利產品收入的利潤按10%的有效税率徵税。

英國增值税(VAT)廣泛適用於在英國設立或經營的增值税註冊企業提供的所有應税商品和服務。根據為增值税目的確定的現行税率，所提供商品或服務的增值税將被添加到所有相關的銷售發票中，並應向英國税務和海關總署支付。同樣，在採購發票上支付的增值税通常可以從HMRC退還(無論是通過償還還是貸記)。

綜合經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了我們截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合經營業績(單位：千)：