美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

關於從到的過渡期

佣金文件編號001-38624

Vaccinex公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(585) 271-2700

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值，每股面值$0.0001，通過參考據納斯達克報道，2023年6月30日收盤價約為美元10,419,739.

截至2024年3月22日，註冊人已 1,231,602普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

關於前瞻性陳述的特別説明

本Form 10-K年度報告包含且我們的高級管理人員和代表可能不時作出符合“1933年證券法”(經修訂)第27A節，或“證券法”(經修訂)和“1934年證券交易法”(經修訂)第21E節定義的前瞻性聲明，這些聲明涉及重大風險和不確定性。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中以Form 10-K格式包含的所有陳述，包括有關我們未來經營結果和財務狀況、我們的業務戰略和計劃以及我們未來經營目標的陳述，均為前瞻性陳述。“可能”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“打算”、“繼續”以及表達未來事件或結果不確定性的類似表述旨在識別前瞻性表述。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

這些陳述只是當前的預測，會受到已知和未知的風險、不確定因素和其他因素的影響，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們或我們所在行業的實際結果、活動水平、業績或成就與前瞻性陳述中預期的大不相同。我們在第一部分第1A項的風險因素以及本年度報告10-K表的其他部分更詳細地討論了其中許多風險。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。

儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的結果、活動水平、業績或成就。除法律另有規定外，在本年度報告以Form 10-K格式發佈之後，我們沒有義務更新或修改任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

在本年度報告中，除文意另有所指外，本年度報告中提及的“Vaccinex”、“公司”、“我們”、“我們”或“我們”是指Vaccinex公司及其子公司。

反向股票分割

2023年9月22日，我們向特拉華州國務卿提交了修訂後的公司註冊證書修正案，以實現我們已發行普通股的15股1股反向拆分。該修正案於2023年9月8日獲得我們股東的批准，並於2023年9月25日生效。

2024年2月14日，我們向特拉華州國務卿提交了修訂後的公司註冊證書修正案，以實現我們已發行普通股的14股1股反向拆分。該修正案於2024年2月8日經我們的股東批准，並於2024年2月19日生效。

所有股份和每股金額均已追溯重列，猶如反向拆分發生在呈報的最早期間開始時一樣。

目錄表

標準桿T I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於發現和開發有針對性的生物療法，用於治療嚴重疾病和有未得到滿足的醫療需求的情況，包括神經退行性疾病、癌症和自身免疫性疾病。我們相信我們是信號素4D或SEMA4D生物學領域的領先者，我們是唯一一家將SEMA4D作為治療神經退行性疾病、癌症和自身免疫性疾病的潛在療法的公司。SEMA4D是一種細胞外信號分子，調節損傷、癌症或感染部位的免疫和炎症細胞的活動。我們正在利用我們的SEMA4D抗體平臺和我們對SEMA4D生物學的廣泛知識來開發我們的主要候選產品Pepinemab，我們相信這種抗體使用了新的作用機制。我們專注於開發用於治療阿爾茨海默病(AD)、頭頸癌和胰腺癌的Pepinemab。此外，第三方研究人員正在研究Pepinemab在乳腺癌的臨牀試驗中，以及在其他適應症的“機會之窗”研究中，包括頭頸癌和黑色素瘤。我們已經開發了多項專有平臺技術，並正在開發候選產品，以應對對日常功能有重大影響的嚴重疾病或疾病，現有療法無法充分解決這些疾病或疾病的治療問題。我們使用我們的專有平臺技術，包括通過與我們的學術合作者合作，來識別潛在的候選產品，以持續擴展我們的內部產品線，並促進戰略發展和商業合作伙伴關係。

我們領先的平臺技術包括我們的SEMA4D抗體平臺和我們的ActivMAb抗體發現平臺。我們的主要候選產品Pepinemab目前正在通過我們的努力或通過研究人員贊助的試驗進行臨牀開發，用於治療阿爾茨海默病、頭頸、胰腺癌和乳腺癌。我們的其他候選產品VX5處於開發的早期階段，是使用我們的ActivMAb平臺選擇的。我們相信，我們的多平臺技術為未來管道的持續擴張和合作機會奠定了良好的基礎。

Vaccinex產品線

我們與默克·夏普·多姆公司合作，啟動了Pepinemab聯合Keytruda®治療一線復發或轉移性頭頸癌的新臨牀試驗，並於2021年啟動了單藥Pepinemab治療阿爾茨海默病(AD)的新臨牀試驗。

Pepinemab

Pepinemab是一種人源化的單抗，可以結合和阻斷SEMA4D的信號活性。我們正在推進Pepinemab，我們相信這種單抗具有治療癌症和某些神經退行性疾病的新作用機制，包括AD和亨廷頓病(HD)。截至2023年12月31日，已有600多名患者在不同的適應症下接受了Pepinemab的7項1期臨牀試驗和3項2期臨牀試驗的治療或登記。

阿爾茨海默病

我們在2020年底啟動了一項關於Pepinemab作為AD潛在治療方法的臨牀研究。這項關於AD中的Pepinemab的研究，我們稱之為“信號AD”，將基於我們之前對神經退行性疾病機制的研究，在臨牀前模型中，我們證明瞭SEMA4D觸發星形膠質細胞和小膠質細胞的激活，即中樞神經系統的固有炎症細胞，以及抗體阻斷SEMA4D可以改善AD疾病模型中的認知功能下降。2019年12月，我們宣佈從阿爾茨海默氏症協會獲得75萬美元的資金贈款，並從阿爾茨海默氏症藥物發現基金會以投資普通股的形式獲得高達300萬美元的獎勵，每個獎項都支持Signal-AD。我們在2020年下半年收到了三分之二的資金，其餘資金將在2023年第三季度註冊完成時獲得。星形膠質細胞和小膠質細胞的慢性激活被認為是AD、HD、進展性MS以及其他神經退行性疾病的重要發病機制。這項研究的設計是基於HD的SIGNAL臨牀試驗的證據，該證據表明，根據常規FDG-PET成像檢測，在HD疾病進展期間，使用Pepinemab治療導致大腦中的葡萄糖代謝急劇增加。先前對阿爾茨海默病的研究表明，葡萄糖代謝的下降與認知能力的下降有關。最近，有報道稱，作為早期AD認知功能下降的指標，FDGPET優於更成熟的Aβ澱粉樣PET，這讓我們更有信心依賴我們在HD的Signal臨牀試驗中的證據來指導Signal-AD試驗的設計。2023年4月，我們達到了1b/2期Signal-AD研究的登記目標，評估Pepinemab作為一種潛在的治療AD所致輕度痴呆的方法。預計到2024年6月30日，所有49名參與者都將完成為期12個月的治療，Signal-AD背線數據將在2024年下半年報告。

癌

到2023年12月31日，Pepinemab已經作為晚期實體腫瘤的治療方法進行了研究，包括HNSCC、NSCLC、骨肉瘤和黑色素瘤的臨牀試驗。我們已經在臨牀前腫瘤模型中證明瞭SEMA4D調節免疫前體細胞向腫瘤組織的滲透。我們的臨牀前數據表明，阻斷SEMA4D可以促進CD8+細胞毒性T細胞的滲透，從而可以根除腫瘤，同時改變腫瘤微環境，減少免疫抑制髓系抑制因子和T調節細胞。我們還在臨牀前模型中證明瞭當聯合使用Pepinemab和不同的檢查點抑制劑時，可能會產生協同作用。我們完成了作為單劑癌症療法的Pepinemab的第一階段臨牀試驗，並於2014年10月發佈了頂級數據。在這項臨牀試驗中，Pepinemab耐受性良好。

2017年10月，我們與默克KGaA合作啟動了經典肺臨牀試驗，這是Pepinemab聯合Avelumab(也稱為Bavencio)的1b/2期臨牀試驗，Avelumab是PD-1/PD-L1檢查點通路的抑制劑，用於以前沒有接受過免疫治療的NSCLC患者。2018年7月，試驗增加了一組先前免疫治療失敗的患者。經典肺試驗包括劑量遞增階段和隨後的劑量擴大階段。我們於2019年8月完成了劑量擴展階段的登記，並於2021年6月在虛擬的美國臨牀腫瘤學會(ASCO)會議上發佈了該試驗的背線數據。一篇報道這項研究結果的手稿發表在該雜誌上臨牀癌症研究在2021年4月。2023年第一季度，Vaccinex啟動了一項1b/2期單臂開放標籤研究，以評估Pepinemab與Avelumab(Bavencio®)聯合作為二線聯合療法治療轉移性胰腺癌(PDAC，TPS4195，NCT05102721)。這項由公司贊助的研究將在第一階段b部分採用貝葉斯最優區間(Boin)設計，在第二階段部分採用西蒙兩階段評估，預計將招收40名受試者。先前研究的數據表明，Pepinemab可能會減少TME中的免疫抑制，使PDAC等“冷”腫瘤變得“熱”，並增強Avelumab等ICIS的療效，這一試驗理由得到了支持。審判將在羅切斯特大學進行，目前正在進行 主要由Gateway Discovery獎(由征服癌症基金會/ASCO管理)資助。

2018年2月，兒童腫瘤學小組(COG)在國家癌症研究所的資助下，啟動了一項1/2期臨牀試驗，將Pepinemab作為單一藥物用於患有復發、復發或難治性實體腫瘤的兒童患者，包括骨肉瘤。2018年6月，加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌症中心開始了一項由研究人員贊助的1期試驗，該試驗將Pepinemab與Yerway®或Opdivo®聯合使用，對象是在之前的抗PD-1/PD-L1基礎治療中取得進展的晚期黑色素瘤患者。自那以後，由於加州大學洛杉磯分校的資源限制，這項研究的登記已經停止，然而，有幾名患者接受了額外的2到3年的延長治療。此外，埃默裏大學已經啟動了單獨的第一階段IST“機會之窗”研究，評估Pepinemab作為單一藥物以及與ipilimumab或nivolumab聯合治療黑色素瘤和HNSCC的效果。我們還在2020年6月的ASCO會議以及2022年的ESMO和SITC癌症會議上提交了對這些機會窗口研究的中期分析。2022年5月，莫菲特癌症中心還啟動了一項由研究人員贊助的試驗，評估Pepinemab與過繼樹突狀細胞療法聯合治療HER2+轉移性乳腺癌患者(MBC，TPS1113，NCT05378464)。多達28名患者將接受樹突狀細胞疫苗(DC1)+曲妥珠單抗(一種抗HER-2抗體)和Pepinemab的脈衝組合，然後使用HER2特異性T細胞和淋巴濾過性治療。這項研究的理論基礎建立在經典的肺學研究結果的基礎上，即Pepinemab和Avelumab在肺癌中的作用，以及觀察到Pepinemab似乎通過增加效應細胞的滲透和減少免疫抑制來調節TME。

2021年下半年，我們與默克公司(Merck&Co.Inc.)的子公司默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)合作，啟動了Keynote-B84臨牀試驗，這是Pepinemab聯合PD-1/PD-L1檢查點通路抑制劑pembrolizumab(也稱為KEYTRUDA)的1b/2期臨牀試驗，用於R/M HNSCC患者的一線治療。主旨-B84計劃是一項開放標籤的多中心1b期臨牀研究，招募腫瘤表達低PD-L1(CPS20)的患者，亞組(n=17)對歷史ICI單一治療數據反應相似。活檢數據表明，治療誘導形成高度組織化的淋巴聚集物，即第三級淋巴結構(TLS)，與疾病控制相關。TLS的特徵是高密度的B細胞、抗原提呈樹突狀細胞和激活的T細胞，包括幹樣TCF-1+、PD-1+、CD8+T細胞，這些細胞的擴增和分化是對檢查點抑制劑的反應的中樞。一個獨立的安全委員會定期審查Pepinemab與KEYTRUDA®聯合使用的安全性，迄今已發現其耐受性良好。我們預計2024年將公佈營收數據。

亨廷頓病

我們目前已經暫停了對HD的研究工作，這是一種神經退行性遺傳疾病，通常表現在中年生活中，因為我們專注於阿爾茨海默氏症的研究發展。我們對HD的Pepinemab的研究是基於我們之前對神經退行性疾病機制的研究，在臨牀前模型中，我們證明瞭SEMA4D可以觸發小膠質細胞和星形膠質細胞的激活。如上所述，小膠質細胞和星形膠質細胞的慢性激活被認為是HD、AD、進行性多發性硬化症和其他神經退行性疾病的重要發病機制。我們在2015年7月啟動了Signal研究，這是一項第二階段的臨牀試驗，對象是早期顯性和晚期先兆(顯性前期)HD患者。這項臨牀試驗建立在HD動物模型的臨牀前研究和我們於2014年11月完成的多發性硬化症患者Pepinemab第一階段劑量遞增臨牀試驗的安全性數據的基礎上。信號研究採用適應性設計，並於2017年4月完成了對36名隨機患者的隊列A數據的中期分析。來自這一隊列的數據顯示，在HD疾病進展過程中，用Pepinemab治療導致大腦中葡萄糖代謝急劇增加，這是通過常規FDG-PET成像檢測到的。在此數據的基礎上，修改了隊列B研究的設計，並於2018年12月完成了隊列B的招募。隊列B包括兩個隊列中的總共265名受試者：179名早期顯性疾病患者和86名晚期先兆患者。所有受試者被隨機分成兩組，在18個月的時間裏，以雙盲方式接受每月一次的胡椒單抗或安慰劑的注射，沒有交叉。Signal 2期試驗的背線數據於2020年9月22日報告，對數據的更詳細分析在2020年10月30日、2021年4月30日和2021年9月10日的醫學會議上公佈。美國食品和藥物管理局(FDA)已經批准了用於HD的Pepinemab的孤兒藥物指定和快速跟蹤指定。Signal試驗的最終數據於2022年發表在《自然醫學28：2813-2193》上。為了提前計劃在HD中進行可能的Pepinemab第三階段研究，我們要求與FDA召開一次C型會議，討論研究設計和關鍵終點。我們從FDA那裏收到了關於適用於監管審查的終點的要求澄清，這些將被納入未來可能的第三階段研究。

VX5

我們使用我們的ActivMAb平臺發現了VX5。VX5是一種人類對CXCL13的抗體，CXCL13是一種調節免疫組織形成的分子，目前正在進行臨牀前開發，用於治療自身免疫性疾病。在臨牀前研究中，抗CXCL13抗體，如VX5，已被證明可減少CXCL13誘導的B細胞和T輔助細胞遷移，否則將有助於炎症和自身免疫反應。治療性給予抗CXCL13抗體也被證明可以防止多發性硬化症和類風濕性關節炎小鼠模型的疾病進展。

我們的戰略

我們的目標是高效地發現並以成本效益高的方式開發有針對性的生物療法，為患有嚴重疾病和未得到滿足的醫療需求的患者提供安全、實質性和持續的好處。我們業務戰略的主要要素是：

如下所示，我們的兩個主要平臺--SEMA4D和ActivMAb--都是多個現有研究合作的主題。我們正在積極參與有關更多合作的討論。

關於免疫系統和抗體的背景

免疫系統是防禦和保護身體免受病毒、寄生蟲和細菌等病原體侵襲的強大機制，並通過識別和響應癌症特有的抗原來提供對癌症的監測。然而，免疫系統的力量也會帶來危險，因為錯誤的免疫反應可能會導致毀滅性的自身免疫性疾病。為了解決這些問題，免疫系統已經演變成包括兩個相互作用的手臂，一個是用來根除感染並有可能加速神經退行性疾病的病理並殺死腫瘤的侵略性手臂，另一個是用來限制免疫反應的大小和持續時間的調節手臂。這兩個臂之間的活動平衡已經進化為能夠對我們環境中的眾多病原體做出有效反應，這些病原體是對生物體完整性的主要威脅。我們對這些調節機制的理解和我們開發調節其作用的藥物(如檢查點抑制劑)的能力的進步，使免疫治療取得了重要進展。我們相信，我們的SEMA4D抗體平臺提供了新的免疫調節機制，可以進一步增強免疫療法在調節神經退行性疾病和癌症的免疫反應方面的有益效果。

治療性單抗通常來自編碼特定天然抗體的基因，並通過將這些基因導入特殊適應的哺乳動物製造細胞系而產生。抗體與目標或抗原特異性結合的能力也稱為其特異性。利用這一機制，抗體可以標記外來物質，以備其他免疫系統細胞攻擊，或者直接中和靶標。在治療神經退行性疾病和癌症等疾病時，研究人員可能會創造出與有毒蛋白抗原結合的抗體，或者針對免疫調節機制，以增加保護性免疫反應的幅度和持續時間。

我們的SEMA4D抗體平臺

概述

我們的SEMA4D抗體平臺是應用我們對SEMA4D生物學的廣泛知識來開發我們的主要候選產品Pepinemab，用於治療各種疾病和狀況，包括促進免疫細胞在腫瘤中的滲透和活性，以及抑制神經炎性和神經退行性疾病。Pepinemab是一種阻斷SEMA4D信號活性的分子，目前正在由我們以及第三方在IST中用於乳腺癌的治療AD、HNSCC、PDAC的臨牀開發中，並在其他適應症的多個機會窗研究中。我們在2021年下半年啟動了Pepinemab作為單一藥物治療AD的臨牀試驗，與Keytruda聯合用於R/M HNSCC，並打算在未來使用我們的SEMA4D平臺來解決更多的癌症適應症和其他疾病。

Pepinemab

Pepinemab是一種人源化的單抗，可以結合和阻斷SEMA4D的信號活性，SEMA4D是一種細胞外信號分子，調節損傷、癌症或感染部位的免疫和炎症細胞的遷移和激活。SEMA4D信號通過在許多前體細胞上表達的叢狀蛋白-B1或叢狀蛋白-B2(PLXNB1或PLXNB2)受體來傳遞。SEMA4D配體與Plexin-B1受體胞外區的結合可激活其胞內Rho-GTP酶激活區。這會導致Rho激酶失活，通過一系列事件，通常會阻止肌動蛋白細胞骨架的解聚。PLXNB1受體分子可以激活R-RAS蛋白，調節與細胞外基質的黏附。細胞黏附和細胞骨架重組這兩種活動控制着前體細胞的遷移和分化。在成年機體中，前體細胞通過遷移到受影響的目標位置，在那裏分化為成熟的功能細胞，在維持健康和修復組織損傷方面發揮着重要作用。在免疫前體細胞的情況下，成熟細胞可以參與對腫瘤或感染的保護活動。其他前體細胞致力於修復組織損傷，例如可以在脱髓鞘病變處對神經軸突重新髓鞘的前體細胞。根據前體細胞的性質及其天然信號下跌，SEMA4D可以抑制或激活細胞的遷移和/或成熟。

因此，Pepinemab影響SEMA4D對前體細胞的調節的能力可能與多種疾病適應症有關。在癌症中，我們相信Pepinemab將促進免疫前體細胞在腫瘤中的滲透和激活。我們認為，在AD中，Pepinemab將動員前體細胞修復髓鞘和神經元的損傷，並防止腦部炎症細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞的慢性激活，這些細胞與神經退行性疾病有關。

我們已經在動物疾病模型中進行了大量的臨牀前研究，以探討抗SEMA4D抗體的作用機制。Pepinemab是我們用於臨牀前研究的抗體的人源化版本。我們在臨牀前研究中使用的小鼠抗體與我們在臨牀試驗中使用的人源化抗體密切相關，並具有非常相似的特性，包括特異性和親和力。為了方便起見，在我們的臨牀前研究和本年度報告中描述的臨牀試驗中，它們都被稱為Pepinemab。

協作和IST協議

默克·夏普和多姆

2020年9月，我們與默克公司(Merck&Co.Inc.)的子公司默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，以測試Pepinemab與Pembrolizumab檢查點抑制劑聯合用於R/M HNSCC患者的一線治療，這是Keynote-B84臨牀試驗。我們為這項研究贊助了新藥研究申請(IND)，默克公司為試驗提供了Keytruda。該協議沒有向默克公司轉讓製造或銷售Pepinemab的權利或許可證。該協議也沒有向我們轉讓製造或銷售Pembrolizumab的權利或許可證，Pembrolizumab是默克的一種化合物。根據該協議產生的所有臨牀數據，包括原始數據和結果，將由我們和默克共同擁有。正如研究方案中預先規定的那樣，該公司分析了研究中前36名患者的中期數據。我們預計2024年將公佈營收數據。

默克KGaA

2016年10月，我們通過其子公司Ares Trading S.A.與Merck KGaA簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以測試Pepinemab與Avelumab檢查點抑制劑聯合用於化療中或化療後腫瘤進展的NSCLC患者，這是經典的肺臨牀試驗。2018年7月，又增加了一組腫瘤未能通過免疫治療的患者。臨牀試驗於2020年第二季度結束，臨牀研究報告完成，終止了我們在非小細胞肺癌方面的合作。一篇報道這項研究結果的手稿發表在該雜誌上臨牀癌症研究2021年4月5日；DOI：10.1158/1078-0432。

我們為這項研究贊助了新藥研究申請(IND)，默克KGaA分擔了試驗費用。啟動了第二次合作，以測試Pepinemab與Avelumab聯合作為轉移性胰腺癌患者的二線聯合療法(PDAC，TPS4195，NCT05102721)。Avelumab由默克公司、德國達姆施塔特公司和輝瑞公司為PDAC NCT05102721研究提供。在某些情況下，任何一方都可以選擇將合作擴大到另一個癌症適應症。該協議沒有向默克KGaA轉讓製造或銷售Pepinemab的權利或許可證。該協議也沒有向我們轉讓製造或銷售Avelumab的權利或許可證，Avelumab是默克KGaA的一種化合物。根據本協議產生的所有臨牀數據，包括原始數據和結果，將由我們和默克KGaA共同擁有。

兒童腫瘤學小組

2017年12月，我們代表COG與費城兒童醫院(CHOP)達成了一項協議，由調查員贊助的臨牀試驗協議(IST)將為1/2期臨牀試驗提供Pepinemab，以研究Pepinemab作為單一藥物治療復發、復發或難治性實體腫瘤(包括骨肉瘤)的年輕患者。我們提供了Pepinemab藥物，併為患者樣本的臨牀實驗室測試提供了有限的資金，但所有其他臨牀試驗費用都是由國家癌症研究所(NCI)通過向COG提供贈款來資助的。CHOP代表COG擁有與此次IST相關的開發或獲得的臨牀數據，但我們將擁有由我們或代表我們開發或獲得的數據，Vaccinex和CHOP將代表COG共同擁有某些藥代動力學和藥效學數據以及生物標記物分析數據。根據協議，我們擁有購買CHOP擁有的任何數據的獨家權利。本協議不會將Pepinemab的許可權轉讓給CHOP、COG或NCI。這項研究已經完成，題為《Pepinemab在患有復發或難治性實體腫瘤的兒童、青少年或青年患者中的1/2期研究：兒童腫瘤學小組聯盟報告》的手稿已被接受，將發表在《兒科、血液和癌症》(2024)上。兒童和青少年對Pepinemab的耐受性良好，一名患有骨肉瘤的8歲男孩病情持續穩定超過2年。然而，客觀反應的頻率和持續時間不支持作為單一藥物繼續發展。

埃默裏大學

我們已經與埃默裏大學簽訂了三項IST協議，為三項獨立的研究人員贊助的臨牀試驗提供Pepinemab和財務支持。由於與患者招募有關的困難，其中一項試驗已被放棄。另外兩項試驗的患者招募工作取得了成功，研究仍在繼續。(1)評估Pepinemab作為單一藥物並與ipilimumab或nivolumab聯合用於可切除的頭頸部癌症手術前患者的第一階段臨牀試驗；以及(2)評估Pepinemab作為單一藥物並與ipilimumab或nivolumab聯合用於可切除黑色素瘤的手術前患者的第一階段臨牀試驗。這兩項研究都將評估這些方案對腫瘤微環境和外周血中免疫狀況的影響。這些試驗是“機會之窗”研究，在這些研究中，患者在癌症診斷和手術切除之間接受治療。為了支持這些研究，我們正在為新輔助給藥提供多肽單抗和組合抗體，並在患者樣本切除和臨牀實驗室測試之前為現場臨牀手術提供有限的財政支持。埃默裏大學將擁有這些ISTS產生的臨牀數據，我們將有權訪問和使用這些數據用於任何合法目的。這些協議不會將Pepinemab的許可權轉讓給埃默裏大學。

亨廷頓研究小組(Signal)

2015年3月，我們與亨廷頓研究集團(Huntington Study Group，簡稱HSG)簽訂了一份臨牀試驗管理協議，為HD的Signal研究提供一般CRO相關服務，包括管理美國和加拿大約30個臨牀站點的臨牀試驗分包商，每個分包商都由我們作為IND贊助商、HSG和臨牀站點之間的標準臨牀試驗協議涵蓋。付款是以服務費為基礎的。我們將保留本協議產生的所有臨牀數據的所有權，而HSG及其分包商(包括臨牀站點)將有權將研究產生的有限數據用於內部教育和非商業目的。本協議不會將Pepinemab的許可權轉讓給HSG。這項研究的主要數據於2020年9月22日發佈，進一步的分析在2020年10月30日、2021年4月30日和2021年9月10日的醫學會議上提交。報告詳細研究結果的手稿於2022年發表在《自然醫學28：2183-2193》上。

Pepinemab在阿爾茨海默病中的作用

概述

我們正在研究Pepinemab作為治療AD的方法，AD是一種神經退行性遺傳病，通常在中年生活中表現出來。我們對AD中Pepinemab的研究是基於我們之前對神經退行性疾病機制的研究，在臨牀前模型中，我們證明瞭SEMA4D可以觸發中樞神經系統固有的炎性細胞-小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，這種激活可以通過Pepinemab的治療來減少或防止。小膠質細胞和星形膠質細胞的慢性激活被認為是AD、HD、進行性多發性硬化症和其他神經退行性疾病的重要發病機制。

我們認為神經炎症和Pepinemab的作用機制與AD和其他緩慢進展的神經退行性疾病(如HD、PD、進展性MS)的發病機制有關。當然，在引發病理的特定應激誘導事件和受影響的大腦區域方面，這些疾病之間存在重要差異。招募輕度AD患者的1b/2期信號AD研究目前正在進行中。49名患者的招募已經完成，預計2024年下半年將公佈TOPLINE數據。Pepinemab作為一種單一藥物可能是一種有前途的治療藥物，正如在HD中觀察到的那樣，如下所述。或者，它可以用於聯合治療，以增強療效，並可能減少與疾病相關的神經炎症效應。

SEMA4D在神經退行性疾病中的作用

SEMA4D至少通過三個獨立的機制在神經炎性和神經退行性疾病中發揮關鍵作用：(I)誘導中樞固有炎症細胞的激活，包括星形膠質細胞和小膠質細胞，這與神經組織的長期損害有關；(Ii)抑制有能力修復脱髓鞘病變和補充枯竭的星形膠質細胞的前體細胞的遷移和分化；(Iii)誘導封閉血腦屏障和防止腦細胞和分子環境退化的內皮細胞之間的緊密連接的破壞。因此，我們認為SEMA4D是星形膠質細胞和小膠質細胞炎症激活的重要因素。

SEMA4D上調信號傳遞神經元應激並觸發星形膠質細胞和小膠質細胞的炎性轉化

雖然阿爾茨海默病的臨牀表現清楚地表明神經元功能障礙，但神經膠質細胞和神經元之間的密切相互作用和相互依賴使得神經膠質起源於神經元病理的可能性通過啟動和/或放大神經元功能障礙而成為可能。我們發現SEMA4D在AD患者的神經元中上調(即更高表達)(圖1)。

星形膠質細胞是大腦中數量最多的細胞之一，其數量與神經元相同或更多。單個星形膠質細胞通過細胞質延伸與其他細胞建立許多聯繫。這些連接使星形膠質細胞能夠以生長因子和營養物質的形式向神經元和其他腦細胞提供營養支持。在其他重要的星形膠質細胞功能中，供應大腦的血管100%被星形膠質細胞的特殊胞漿延伸所覆蓋，這些胞漿延伸表達葡萄糖轉運蛋白，並促進葡萄糖從循環中攝取，葡萄糖是大腦的主要能量來源。此外，星形膠質細胞負責回收神經突觸釋放的大約80%的自由興奮性遞質，通常是穀氨酸。這被認為是一種重要的功能，可以減少虛假信號的可能性，以及高濃度興奮性遞質引起的興奮性毒性的危險，這種興奮性遞質可以導致突觸後神經元的功能喪失和退化。星形膠質細胞的激活在許多不同的神經退行性疾病中很常見，包括AD、HD和進行性多發性硬化症。當星形膠質細胞被激活時，它們的細胞骨架部分崩潰，失去細胞接觸。這會導致營養支持的喪失和興奮性毒素遞質濃度的增加，從而導致神經退行性變化。我們觀察到星形膠質細胞高水平表達SEMA4D的叢狀蛋白-B1受體。為了確定SEMA4D信號對星形膠質細胞的影響，我們在培養中分離純化了大鼠星形膠質細胞，並研究了加入重組SEMA4D的影響。聚合肌動蛋白或F-肌動蛋白水平的定量測量表明，SEMA4D信號通過星形膠質細胞上的受體導致60%的聚合F-肌動蛋白迅速溶解，這反過來又導致細胞骨架的部分崩潰和相應的細胞接觸的喪失。

重組SEMA4D與培養的人星形膠質細胞結合可觸發受體介導的星形膠質細胞反應，包括星形膠質細胞形態的改變，穀氨酸循環和能量代謝的關鍵轉運體的表達，並損害星形膠質細胞的葡萄糖攝取功能(圖2)。這些結果表明，在SEMA4D存在的情況下，星形膠質細胞執行正常功能的能力將會下降，例如與大腦毛細血管的相互作用以促進葡萄糖的運輸，以及與胞漿延伸的突觸的搖籃能力，這些突觸表達穀氨酸受體，並負責回收80%的遊離穀氨酸。我們認為，在這些情況下，(I)SEMA4D作為神經元損傷部位的應激信號上調，(Ii)這觸發了靠近神經元的神經叢-B1陽性星形膠質細胞的炎症激活，(Iii)星形膠質細胞放棄了其在葡萄糖運輸和穀氨酸循環中的正常作用，更重要的是，轉向了炎性細胞因子的分泌。因此，阻斷SEMA4D信號可以防止或減少疾病相關的炎症轉化和正常星形膠質細胞功能的喪失

在阿爾茨海默病的神經炎性疾病進展期間。下面描述的Signal-HD研究的臨牀數據支持這一假設。

圖1.AD患者神經元中SEMA4D表達上調

圖2.Pepinemab(VX15)恢復關鍵代謝轉運蛋白的表達

和星形膠質細胞攝取葡萄糖的功能。

除了星形膠質細胞外，中樞神經系統第二種主要的先天炎症細胞是小膠質細胞。我們已經在臨牀前研究中證明，SEMA4D可以激活脱髓鞘病變部位的小膠質細胞。我們還證明瞭SEMA4D抑制了少突膠質前體細胞的遷移，這些前體細胞能夠修復脱髓鞘損傷。

如圖3所示，脊髓切片被染色以檢測一種稱為NKx2.2的少突膠質前體細胞的特徵標記的表達。少突膠質前體細胞(也稱為神經膠質前體細胞)可以遷移和分化，修復受損的髓鞘，補充星形膠質細胞，共同支持神經元的功能。據觀察，少突膠質前體細胞是隨機分佈的，不會遷移到對照組動物脱髓鞘損傷的部位(左側板紅色染色的細胞)，因此無法修復損傷。SEMA4D似乎抑制了這些前體的遷移，因為當動物接受Pepinemab治療時，它們確實會遷移(右圖)。相反，SEMA4D促進了病變部位的小膠質細胞的激活，這一點在用Pepinemab治療時被抑制來證明。如下圖所示，在圖3和圖4中，左側面板表示用對照抗體處理的動物的脊髓切片，右側面板表示用Pepinemab處理的動物的類似切片。在圖3中，切片被染色為NKx2.2(紅色)，這是少突膠質細胞前體的標記；而在圖4中，切片被染色為IBA1(棕色)，這是小膠質細胞激活的標記。

圖3.Pepinemab促進少突膠質前體細胞遷移

圖4.Pepinemab抑制小膠質細胞激活

阿爾茨海默病臨牀前小鼠模型的研究進展

神經膠質功能障礙和相關的神經炎症有助於並放大AD所涉及的神經退行性變過程的神經退行性病變。在人類AD屍檢腦組織(圖1)以及小鼠AD模型CVN(APPSwDI/NOS2-/-)中，膠質細胞的激活與神經元SEMA4D的上調是一致的。CVN小鼠融合了一種β前體蛋白的突變，這是家族性阿爾茨海默病(AD)的特徵，以及一種複製與AD相關的腦部炎症條件的突變。CVN模型顯示了與阿爾茨海默病相關的一些主要病理機制：β斑塊、過度磷酸化的tau導致神經原纖維纏結和細胞死亡(神經元丟失)，以及持續的空間記憶障礙和神經血管缺陷。

CVN小鼠的反應性星形膠質細胞的特徵是形態和基因表達的變化，如谷氨醯胺合成酶(GS)的表達減少，這是穀氨酸神經遞質循環所需的關鍵星形膠質細胞酶。經抗SEMA4D抗體處理後，CVN小鼠海馬區星形膠質細胞形態和GS表達正常。用SEMA4D封閉抗體治療的小鼠恢復了CVN小鼠抑制性突觸神經元的水平。除了神經病理改變外，SEMA4D抗體治療顯著減少了在放射狀手臂水迷宮測試中觀察到的學習和記憶缺陷，達到了野生型非疾病小鼠的水平(圖5)。這些數據發表在2022年的《神經炎症雜誌》19：200上。

圖5。SEMA4D抗體治療抑制了反應性星形膠質細胞，並恢復了CVN小鼠AD模型中的神經元和認知缺陷。

已完成安全的第一階段臨牀試驗

在MS患者的第1階段劑量遞增臨牀試驗中，初步評估了Pepinemab的安全性和耐受性。2014年11月，我們完成了一項多中心、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量的靜脈注射胡椒單抗在50名成年患者中的安全性和耐受性臨牀試驗。在這一階段臨牀試驗中，胡椒單抗耐受性良好。在劑量從1毫克/公斤到20毫克/公斤的五個隊列中沒有發現劑量限制性毒性。只有一起嚴重不良事件已被報告，並被認為與研究治療無關。這項臨牀試驗還提供了定量數據，使我們能夠估計患者體內抗肽單抗的半衰期約為20天。我們相信，延長的半衰期將使我們能夠每月治療一次受試者。我們選擇HD作為Pepinemab的初始適應症，是因為該適應症的需求尚未得到滿足，以及充分描述的自然病史，以及基於突變存在的近100%的診斷準確率。這些數據來自

1期MS安全性臨牀試驗為安全性數據庫做出了貢獻，從而能夠在AD中啟動正在進行的1b/2期臨牀試驗，並在HD中啟動單獨完成的2期臨牀試驗。

阿爾茨海默病的醫療需求未得到滿足

AD是一種多因素疾病，具有遺傳形式和危險因素，但也有零星表現，症狀通常出現在60歲中期或更晚的S(但也可發生早發性AD)，其臨牀表現主要以進行性皮質痴呆為特徵，表現為記憶喪失、認知障礙和功能下降。AD病理始於海馬旁回澱粉樣斑塊的聚集和神經原纖維纏結(tau蛋白沉積)的沉積，並在顳葉更廣泛地擴散，最終也擴散到其他有澱粉樣沉積的皮質區域。最近FDA批准的針對澱粉樣蛋白的藥物還沒有廣泛獲得，並且與重大的潛在風險有關。因此，治療在很大程度上仍然是針對症狀管理和提高生活質量。

根據阿爾茨海默氏症協會的數據，到2024年，估計有690萬65歲及以上的美國人患有阿爾茨海默氏症。73%的人年齡在75歲或以上。隨着美國65歲及以上人口規模的持續增長，患有阿爾茨海默氏症或其他痴呆症的美國人的數量和比例也將繼續增長。到2050年，65歲及以上阿爾茨海默氏症患者的數量可能會增長到預計的1270萬人，除非在預防或治癒阿爾茨海默病方面取得醫學突破。痴呆症護理是一個複雜的迷宮，初級保健提供者、專家、社會服務、藥物管理和照顧者支持之間的互動。對於阿爾茨海默氏症或其他痴呆症患者和他們的照顧者來説，穿越這座迷宮是困難的，而且往往令人沮喪。疾病修正療法的發展可能會鼓勵患者尋找治療方法。

阿爾茨海默病的當前治療方法

目前AD的競爭格局提供了旨在治療該疾病症狀的藥物。膽鹼酯酶抑制劑，包括多奈哌齊(Aricept®)、利瓦斯明(Exelon®)、加蘭他明(Razadyne®)和穀氨酸調節劑(包括美金剛(Namda®))可以用來治療與記憶和思維有關的症狀。出現非認知症狀的患者，如睡眠障礙或煩躁不安，可分別開出舒伏樂克生(貝索瑪®)或布雷克西拉唑(雷舒爾蒂®)。這些藥物的療效不高，可能會導致一系列副作用，包括痴呆症相關精神病老年人死亡風險增加的嚴重副作用，以及噁心、食慾不振、頭痛、神志不清、頭暈、警覺性和運動協調性受損、抑鬱惡化或自殺念頭、複雜的睡眠行為、睡眠癱瘓和呼吸功能受損。因此，需要能夠逆轉或阻止疾病潛在病理的疾病修改療法被認為是AD領域最重要的需求領域。在AD，許多旨在降低澱粉樣蛋白或tau的治療試驗結果喜憂參半，儘管這些試驗導致監管部門批准了兩種單克隆抗體，2021年的Aduhelm®或Aducanumab和2023年1月的Leqembi®或lecanemab。儘管如此，這些療法是適度有效的，並不廣泛使用，而且與重大的潛在風險(如澱粉樣蛋白相關的成像異常)相關。雖然針對神經退行性疾病治療的特定疾病機制仍然至關重要，但針對神經炎症等常見替代機制的治療可能會提供有意義的好處。

我們治療阿爾茨海默病的方法

我們正在研究用於治療早期AD的Pepinemab。我們認為SEMA4D通過多種機制影響AD的病理，使SEMA4D成為該疾病治療開發的一個有前景的靶點。我們的主要目標是開發一種治療方法，可以預防或延緩早期阿爾茨海默氏症患者的疾病進展，或減輕其症狀。

Pepinemab在亨廷頓病中的應用

亨廷頓病未得到滿足的醫療需求

HD是一種神經退行性遺傳病，通常表現在中年生活中。患有HD的人經歷了嚴重的神經變性，主要是在基底節和皮質，這是大腦中與運動控制和認知功能密切相關的區域。患有HD的人會出現不自主運動，即舞蹈症，以及嚴重的認知和精神問題。基因遺傳是基於單個突變的常染色體顯性基因。因此，從父母中的任何一方遺傳的基因有一個突變副本的個人都會患上這種疾病。一般來説，如果一個人患有這種疾病，他或她的每個孩子都有50%的遺傳風險。因此，每一種診斷都可能影響不止一個人，對家庭造成毀滅性的影響。到目前為止，還沒有FDA批准的疾病修正療法，治療主要是針對症狀的管理和提高生活質量。

根據美國亨廷頓病協會的數據，美國有超過3萬人被臨牀診斷為HD，另有25萬人面臨從父母那裏遺傳HD突變等位基因的風險。由於缺乏有效的治療，只有不到5%的高危個體進行預測性基因測試。然而，由於有50%的機會遺傳突變的等位基因，高危人羣中約有12.5萬人最終會患上HD。疾病修正療法的開發可能會鼓勵高危患者尋求檢測。

亨廷頓病目前的治療方法

儘管對HD的發病機制進行了廣泛的醫學研究，但在開發疾病修正治療方面進展甚微。治療主要侷限於姑息性措施，隨着疾病的進展而演變。有時，治療某些症狀的藥物會產生副作用，加劇其他症狀，這會使整個治療方案複雜化，需要醫生定期審查藥物並更新治療方案。

為了治療運動障礙，臨牀醫生經常開出抗舞蹈性藥物，如替貝那津或替瓦的奧斯特多®(德伊特曲苯嗪)，或神經鎮靜劑。四苯那嗪和奧斯特多®是美國食品和藥物管理局特別批准的，用於減少與HD相關的非自願痙攣和扭動。然而，四苯那津有嚴重的副作用，包括惡化或引發抑鬱、失眠、嗜睡、噁心和躁動。奧斯特多®是該藥物的代形式，於2017年4月獲得批准，可能減少了副作用。常用的抗神經藥包括氟哌啶醇(®)和氯氮平，它們可以抑制不想要的運動，但也會加劇不自主收縮和肌肉僵硬。其他用於緩解運動症狀的處方藥包括抗癲癇藥物，如氯硝西潘(®)和抗焦慮藥物，如安定®(安定)，儘管這些藥物會改變意識，並存在依賴和濫用的風險。

對於精神症狀，臨牀醫生根據每個患者的嚴重程度和特定的症狀星座，開出抗抑鬱藥、抗精神病藥物或穩定情緒的藥物。治療HD患者常用的抗抑鬱藥是5-羥色胺再攝取抑制劑，如來克沙普羅®(艾司匹蘭)、百憂解®(氟西汀)或左洛復®(舍曲林)。抗精神病藥物也可以用來抑制暴力發作、激動和其他情緒障礙或精神病的症狀。穩定情緒的藥物可以治療雙相情感障礙症狀，包括鋰和抗驚厥藥物，如丙戊酸和拉莫三嗪。這些藥物會導致體重增加、震顫或胃腸道症狀。作為藥物的補充，心理治療可以幫助HD患者應對和管理行為問題，同時還可以促進與家人的溝通。

我們治療亨廷頓氏病的方法

我們認為SEMA4D通過多種機制影響HD的病理，使SEMA4D成為該病治療開發的一個有前景的靶點。雖然我們已經暫停了對HD的研究工作，因為我們將重點放在AD上，但我們對HD的主要目標是開發一種治療方法，可以預防或延緩早期顯性患者的疾病進展，或減少其症狀。

Pepinemab治療亨廷頓病的臨牀研究進展

早期研究和臨牀前數據

我們已經進行了臨牀前研究，評估了Pepinemab抗體作為多種神經系統適應症的治療劑的作用。我們在HD轉基因小鼠模型中檢測了Pepinemab，發現每週服用Pepinemab可以防止受HD影響的區域的大腦退化。接受Pepinemab治療的小鼠在一系列行為和認知測試中也表現出改善，但運動測試沒有改善。我們還檢查了多發性硬化症小鼠模型中Pepinemab誘導的變化，觀察到大量

神經炎症過程的減少和髓鞘降解的減少。這些臨牀前結果是推進多種神經學適應症臨牀試驗所必需的重要概念驗證步驟。

HD是基於單個突變的基因，已經通過轉基因動物表達了這種基因，這些動物被發現複製了許多類似於人類疾病的症狀。我們和我們的學術合作者在酵母人工染色體(YAC)轉基因小鼠模型中評估了Pepinemab抗體作為一種潛在的治療方法，該模型表達全長突變的人類亨廷頓蛋白基因(YAC128)，並再現HD的許多特徵症狀和症狀。從六週大開始，YAC128和正常野生型(或WT)對照組小鼠每週接受Pepinemab或同型對照抗體治療，持續47周。在小鼠12個月大之前，進行了行為評估和組織分析，以確定使用Pepinemab抗體治療的任何好處。如下圖6所示，結果顯示轉基因動物的大腦皮質和白質體積的損失顯著減少。腦體積的喪失是這些動物特有的神經病理，在HD和進行性多發性硬化症患者中也可以觀察到。

圖6.Pepinemab治療顯著抑制YAC128小鼠大腦皮質和穹隆體變性

對轉基因(YAC128)和對照(WT)小鼠進行了皮質(灰質)體積和胼胝體(白質)體積的測定，這兩組小鼠從出生後6周開始接受對照或Pepinemab抗體處理，直到12個月時處死。開放條為正常小鼠，關閉條為YAC128突變小鼠。

這些小鼠在户外活動測試中接受了評估，該測試衡量了它們是否存在焦慮樣行為，這反映在它們傾向於避免籠子中央的空地。對照YAC128轉基因小鼠進入中心的數量顯著減少，在中心停留的時間也更短。接受Pepinemab治療的YAC128小鼠與WT對照組小鼠的中心條目數量沒有顯著差異，這表明Pepinemab可以減少焦慮樣行為。這項研究以在籠子中心度過的總時間作為行為衡量標準，發現了類似的結果。

在另一項認知測試中，研究人員發現，在一種新的物體定位測試中，Pepinemab抗體治療改善了HD模型YAC128小鼠的空間記憶。老鼠天生好奇，如果把一個物體放在籠子裏，它們會通過鼻子探頭或“嗅探”來調查。如圖7中的試驗1所示，如果將兩個不同形狀的物體放置在籠子的一端，他們會對兩者進行同等的調查，因為這兩個物體都是新的。如圖7中的試驗2所示，如果鼠標被移走並且其中一個物體被重新定位到籠子的另一端，那麼當再次引入相同的鼠標時，它將優先調查現在新位置的物體。這在圖7的WT控制組中説明，其中試驗1的白條和試驗2的灰色條表示調查兩個不同對象的比率。然而，如YAC128控制組所示，如果對YAC128小鼠執行相同的試驗序列，則試驗1和試驗2中調查兩個不同對象的比率是不可區分的。這表明這些小鼠不記得哪個位置是舊的，哪個位置是新的。相反，如YAC128抗SEMA4D組所示，如果YAC128小鼠接受了Pepinemab治療，則這些小鼠表現出與WT對照組小鼠沒有區別的記憶試驗表現。數據表明，Pepinemab可能會改善一些神經系統疾病(如HD和AD)中的工作空間記憶缺陷。

圖7.Pepinemab可改善YAC128小鼠模型的空間記憶

對照組WT小鼠優先探索新位置的物體，而未治療的YAC128小鼠則不會。用Pepinemab抗體處理YAC128後，保留了這種WT行為。

SEMA4D在HD進展過程中逐漸上調

雖然HD的臨牀表現清楚地表明神經元功能障礙，但神經膠質細胞和神經元之間的密切相互作用和相互依賴可能通過啟動和/或放大神經元功能障礙而導致神經元病理的神經膠質起源。我們發現，在HD轉基因小鼠的潛在疾病進展過程中，SEMA4D在神經元中上調(即更高表達)(圖8)。我們在HD患者屍檢標本中觀察到類似的SEMA4D在疾病進展期神經元中的上調(圖9)。如上所述，阻斷SEMA4D信號可以防止或減少疾病相關的炎症轉化和HD進展過程中正常星形膠質細胞功能的喪失。在HD的情況下，神經元應激可能是突變的Huntingtin蛋白聚集體積累的結果。我們認為，其他進展緩慢的神經炎性和神經退行性疾病，如阿爾茨海默氏症，神經元應激可能源於不同的生理原因，但導致相似的炎症反應。

圖8.HD小鼠Neun+神經元中SEMA4D的表達逐漸上調

上圖顯示了Q175敲入鼠模型HD和年齡匹配的WT仔鼠對照的脾後皮質區域的Neun/Sema染色。對每個時間點三隻老鼠的分析顯示了具有代表性的圖像。這個數字中的M代表年齡的月份。圖1發表在Evans等人的《神經炎症雜誌》，19200(2022)

圖9.在患者潛在的HD進展過程中，SEMA4D在神經元中上調

HD的Signal 2期臨牀試驗

這項信號研究旨在評估Pepinemab在早期和先兆HD患者中的安全性和有效性。Signal是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，評估靜脈注射Pepinemab的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性。我們於2015年7月啟動了臨牀試驗。我們聘請了亨廷頓研究小組(HSG)，這是一家專門從事HD的合同研究機構，幫助選址和試驗管理。這項試驗在兩個隊列中進行了適應性設計。最初的A組患者按1：1的比例每月服用胡椒單抗或安慰劑治療6個月。在六個月結束時，安慰劑組轉而使用Pepinemab，以便所有受試者都接受藥物治療，直到12個月。對36名隨機患者的A隊列數據的中期分析於2017年4月完成。來自這一隊列的數據顯示，治療耐受性良好，在HD疾病進展期間，Pepinemab誘導了大腦中葡萄糖代謝的急劇增加，這一點通過常規FDG-PET成像檢測到，並伴隨着明顯疾病症狀患者的認知改善跡象。在此數據的基礎上，修改了隊列B研究的設計，並於2018年12月完成了隊列B的招募。隊列B將265名受試者分成兩組：第一組(B1)179名患者已被診斷為早期顯性疾病，第二組(B2)86名患者為晚期先兆。所有受試者以1：1的隨機比例接受為期18個月的雙盲、無交叉的每月注射。在與FDA討論後，這項臨牀試驗的核心終點被預先指定為包括為HD開發的兩個認知評估家庭，以及治療醫生在治療18個月後的臨牀全球變化印象(CGIC)。全高清認知評估組合的綜合指數(HD-CAB)是一個探索性終點。其他終點包括通過核磁共振成像來檢測大腦萎縮，以及在一組患者中進行FDG-PET成像以檢測大腦代謝活動的變化，眾所周知，大腦代謝活動在疾病正常發展過程中會下降。FDA的神經學產品部門已經批准了治療亨廷頓病的Pepinemab(VX15/2503)的孤兒藥物和快速通道名稱。

Signal研究的背線數據於2020年9月發佈，隨後在2020年10月30日、2021年4月30日和2021年9月10日的醫學會議上發佈了更詳細的報告，並於2022年在《自然醫學28：2183-2193》上發表了完整的研究結果。與任何精心設計的第2階段研究一樣，SIGNAL研究的主要目標是確定可以從所選治療中受益的患者羣體，並確定可用於評估該人羣中治療受益的終點。雖然這項研究沒有達到預先指定的共同主要終點，但我們認為，治療對患者有益的證據反映在對整個人羣的關鍵認知評估中，以及在登記時疾病進展較晚期的患者的CGIC評分中，支持在兩種HD中繼續發展Pepinemab

以及其他可能進展緩慢的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病，其特徵是認知能力下降、腦萎縮和代謝活動減少。來自預先指定的和臨時後分析的主要觀察結果包括：

由於星形膠質細胞在葡萄糖轉運中的重要作用，我們研究了人源化抗SEMA4D抗體Pepinemab對早期顯性HD患者不同腦感興趣區(ROI)FDG-PET的影響，該治療基於診斷置信度和總功能容量評分11-13(最高功能評分)。

圖10：Pepinemab逆轉早期HD患者FDG-PET的下降

圖10顯示了FDG-PET信號在整個18個月的治療期間對不同感興趣的大腦區域的變化，包括額葉擴大和皮質複合區域的最高綜合分數。如《自然醫學》(2022)，28(10)：2183-2193中所報道的那樣，Pepinemab和安慰劑之間在統計學上的顯著差異是星號(*)p值小於0.05。

如圖10的左圖所示，在早期顯性HD患者羣體中，FDG-PET SUVR在18個月內幾乎在所有腦區都有所下降。這種下降可以在大多數皮質區域被Pepinemab治療逆轉，但重要的是，紋狀體(尾狀核和殼核)不能。FDG-PET的下降被不同地歸因於反應性膠質細胞(主要是星形膠質細胞)對葡萄糖的攝取減少，以及由於神經變性而導致的能量密集型突觸活動的喪失。我們認為，在星形膠質細胞平衡和反應狀態之間的廣泛變化條件下，皮層區域FDG-PET SUVR的下降和Pepinemab治療的逆轉是由於對SEMA4D依賴的星形膠質細胞反應性的影響。然而，在紋狀體，一個已知在HD進展過程中早期經歷神經退化的大腦區域，其速度是其他大腦區域的4倍，似乎FDG-PET SUVR的下降可能主要與退化有關，這是由於不依賴SEMA4D的突變亨廷頓蛋白的毒性形式的直接影響，因此不能被Pepinemab逆轉。這就提出了神經退行性病變的兩階段模型。最初的亨廷頓蛋白依賴(或者，在AD中，是β澱粉樣蛋白或Tau依賴)的突變階段

並導致SEMA4D的上調，隨後是SEMA4D依賴的神經炎性階段，顯着放大和加重損傷。

認知

在多項調查中，HD患者及其家人已確定認知能力下降是疾病進展過程中的一個主要問題。亨廷頓病認知評估組合(HD-CAB)是基於HD調查人員用來評估認知能力下降的六種不同認知領域變化的指標。Signal研究旨在使用HD-CAB作為主要的認知終點。然而，FDA鼓勵我們轉而採用一個由HD-CAB的OTS和PTAP測量組成的新的兩項認知家族，似乎主要是為了避免使用六項評估的綜合評分。不幸的是，SIGNAL研究並不是為這一替代終點而設計的，而Pepinemab治療對OTS的未達到預期意義的影響(單側p=0.028)和對PTAP的影響僅顯示出趨勢(p=0.06)。然而，按照最初的計劃，這項研究對於HD-CAB來説是非常有效的，並表明了非常顯著的治療效果(p=0.007)。這與明顯降低的冷漠嚴重程度是一致的(p=0.017)，幾項關於HD和AD的研究表明，這與認知有關。同樣，多項研究已經報道，FDG-PET的下降與AD的認知能力下降和疾病進展相關。據我們所知，Pepinemab是唯一被證明可以逆轉神經退行性疾病代謝和認知能力下降的藥物。

正如先前關於阿爾茨海默病的報告所述，症狀性疾病的發病與喪失“學習效果”有關。因此，特別有趣的是，早期顯性HD患者在連續服用HD-CAB時沒有表現出認知正常的晚期先兆受試者明顯的改善(圖11)。重要的是，在Pepinemab治療的前六個月，早期顯性患者的從經驗中學習的能力得到恢復，HD-CAB表現得到改善。我們認為，“學習”對患者具有內在的重要意義，可以作為合理預測臨牀益處的替代終點。這是設計未來可能的第三階段研究的一個重要考慮因素。

圖11：Pepinemab治療恢復了HD-CAB檢測到的顯著的“學習”效應。

圖11：Pepinemab治療改善了患有早期顯性疾病的HD受試者HD認知評估組合(HD-CAB)的認知分數。安慰劑治療和Pepinemab治療之間的差異是顯著的，單側p值=0.007。注：在《自然醫學》(2022)，28(10)：2183-2193中報道的晚期前驅體組中，使用Pepinemab治療的患者沒有觀察到變化。

鑑於在HD進展早期，Pepinemab治療對皮層和紋狀體FDG-PET的不同影響，提出了神經退行性病變的兩階段模型，我們考慮認知治療效果是否在早期有認知能力下降證據的患者中最為明顯。因此，對HD-CAB治療效果的分析是根據基線的蒙特利爾認知評估(MoCA)評分進行分層的。如圖12所示，觀察到顯著的治療效果(p=0.056)。

圖12：HD-CAB治療對早期有認知障礙跡象(MoCA)的HD患者亞羣在6個月內的顯著效果

自然醫學(2022)，28(10)：2183-2193。

Pepinemab與癌症

概述

我們研究了Pepinemab作為治療晚期實體瘤的方法，包括NSCLC、HNSCC和PDAC。我們的臨牀前數據表明，阻斷SEMA4D可以促進免疫細胞的滲透，從而可以根除腫瘤。我們完成了作為單劑癌症療法的Pepinemab的第一階段臨牀試驗，並於2014年10月發佈了頂級數據。我們於2017年10月啟動了Pepinemab聯合PD-1/PD-L1通路的檢查點抑制劑Avelumab的經典肺部臨牀試驗，對象是以前沒有接受過免疫治療的NSCLC患者和先前免疫治療失敗的患者。ASCO於2020年6月報告了經典肺臨牀試驗的近背線數據，報告結果的手稿發表在2021年4月5日的《臨牀癌症研究》上；DOI：10.1158/1078-0432。CCR-20-4792。HNSCC和PDAC的臨牀試驗正在進行中。

SEMA4D在腫瘤中的作用

如圖13所示，我們在臨牀前研究中已經證明，許多腫瘤在侵襲性腫瘤邊緣表達高濃度的SEMA4D，這是腫瘤生長的邊緣，形成了明顯的屏障。

圖13.SEMA4D表達集中在腫瘤生長邊緣

低倍放大圖像顯示小鼠結直腸癌和乳腺腫瘤的浸潤性腫瘤邊緣(託槽)處SEMA4D染色強烈.

在臨牀前研究中，我們還確定了用抗SEMA4D抗體處理荷瘤動物會導致這種SEMA4D表達梯度的破壞，如圖14所示。這使得確定SEMA4D“屏障”是否抑制殺瘤免疫前體細胞向腫瘤的滲透成為可能。

圖14.Pepinemab打破腫瘤中的SEMA4D屏障

如圖15所示，用抗SEMA4D抗體治療荷瘤動物可增強CD8+T細胞對腫瘤的滲透。圖16顯示，與對照抗體處理的小鼠相比，這種增強的滲透導致CD3+T細胞和CD8+T細胞的總數以及從抗SEMA4D抗體處理的小鼠中恢復的腫瘤浸潤性淋巴細胞中腫瘤特異性CTL的顯著增加。

圖15.抗SEMA4D抗體增加腫瘤中的細胞毒性T細胞

圖16.抗SEMA4D抗體增強腫瘤特異性細胞毒T細胞

如圖17所示，除了T細胞的滲透增加外，其他重要功能的免疫細胞的滲透也增加，包括表達CD11c標記和/或抗原提呈細胞的F4/80標記的細胞。

圖17.侵襲性腫瘤邊緣的SEMA4D梯度調節遷移和

抗原提呈細胞的成熟

抗SEMA4D治療可增強促炎細胞的滲透。

重要的是，如圖18所示，抗SEMA4D治療引起的細胞羣變化增加了殺瘤細胞因子(幹擾素γ、腫瘤壞死因子α)和趨化因子(CXCL9)的分泌，這些細胞因子招募激活的CTL，同時減少促進免疫抑制細胞滲透的分子的分泌(MCP-1、CXCL1、CCL17)。這會導致APC和CTL增加，從而產生殺瘤效應，並減少表達CD206標誌物的調節性T細胞(Tregs)、髓源性抑制細胞(MDSC)和M2型腫瘤相關巨噬細胞(TAM)等細胞(圖17)。因此，用抗SEMA4D抗體中和SEMA4D會導致更大的免疫滲透，如圖15-17所示，並有可能導致更大的腫瘤破壞。這與Pepinemab作為實體腫瘤患者(如結直腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌和膀胱癌)患者的單藥癌症療法的第一階段臨牀試驗是一致的，在該試驗中，觀察到循環中B細胞和T細胞水平較高的患者有更長的無進展生存期。我們認為，循環B和T細胞水平是這些經過大量預治療的患者殘餘免疫能力的替代標誌。

圖18.抗SEMA4D治療改變了腫瘤微環境中細胞因子和趨化因子的平衡

抗SEMA4D治療增加腫瘤殺傷性Th1型細胞因子(幹擾素γ、腫瘤壞死因子α)和趨化因子(CXCL9)的分泌，以招募激活的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，而減少促進免疫抑制細胞(MCP-1、CXCL1、CCL17)滲透的趨化因子。

如圖19A和圖B所示，我們還在結直腸癌和頭頸癌的小鼠模型中證明瞭Pepinemab抗體增強了其他治療方法的益處，這些治療方法特別包括檢查點抑制劑抗CTLA-4和抗LAG3。我們進行的五項獨立研究顯示，在結直腸腫瘤模型中，小鼠腫瘤平均消退約80%，高達100%(圖19A)。我們將這種協同作用理解為抗CTLA-4和抗SEMA4D的聯合作用，抗CTLA-4可以增加腫瘤引流淋巴結中腫瘤特異性T細胞的擴張，而抗SEMA4D可以增加這些擴張的T細胞對腫瘤的滲透。檢查點抑制劑也可能增加腫瘤內T細胞的活性。類似的益處也見於頭頸部癌症模型以及結腸癌模型聯合抗LAG3(圖19B)。

圖19A。抗CTLA-4和抗SEMA4D聯合治療結直腸癌

單藥治療(抗SEMA4D和抗CTLA-4)對腫瘤生長有一定的抑制作用，但聯合治療(抗CTLA-4+SEMA4D)可導致腫瘤的消退。

圖19B。抗SEMA4D抗體增強免疫檢查點抗體活性：

聯合抗CTLA-4和抗LAG3在臨牀前腫瘤模型中的應用

未得到滿足的癌症醫療需求

癌症是世界範圍內主要的死亡原因。在美國，癌症僅次於心臟病，成為頭號殺手。美國癌症協會估計，到2024年，大約有200萬美國人將被診斷為癌症，611,720人將死於這種疾病。

當前癌症治療的方法

癌症的標準治療方案因腫瘤類型和位置以及癌症分期、患者健康和其他幾個因素而有很大不同。多種治療選擇包括手術、放射、化療和其他抗癌藥物的管理。癌症患者經常接受這些方法的組合治療。對於局部疾病的患者，手術和放射治療特別有效。系統性藥物治療通常被醫生用於癌症已經擴散到原發部位以外或無法通過手術治療的患者。這些療法的目標是破壞和殺死癌細胞，或者幹擾控制癌細胞發展、生長和存活的分子和細胞過程。在許多情況下，藥物治療需要聯合使用幾種不同的藥物。在過去的幾十年裏，藥物治療已經從殺死健康細胞和癌細胞的非特異性藥物演變為針對與癌症相關的特定生物活性的藥物。

免疫療法是最有前景的癌症治療方法之一，因為它具有靶向的潛力，與化療相比毒性通常較低，並有可能提高終末期疾病的存活率。抗癌免疫反應可能導致免疫監視的恢復，這有可能遏制轉移過程，限制未來的復發或腫瘤逃逸。免疫療法可以使患者更接近根治療法，這是其他靶向腫瘤學療法所沒有達到的。

阻斷免疫檢查點是激活抗腫瘤免疫的一種有效的免疫治療方法。免疫檢查點是指固定在免疫系統中的抑制通路，對於調節免疫反應的大小和持續時間以將側枝組織損傷降至最低至關重要。科學家們已經觀察到，腫瘤選擇某些免疫檢查點途徑作為免疫抵抗的主要機制，特別是針對腫瘤抗原的特異性T細胞，否則將攻擊腫瘤。研究表明，由於許多免疫檢查點是

這些免疫檢查點由配體和其特定受體之間的相互作用啟動，很容易被中和配體或阻斷受體的抗體阻斷。抗CTLA-4抗體是針對細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4的抗體，伊爾沃伊是此類免疫療法中第一個獲得FDA批准的。程序性細胞死亡蛋白1，或PD-1，是另一種免疫檢查點途徑，目前正成為免疫治療的靶點。默克公司的抗PD-1藥物Keytruda(Pembrolizumab)最初被批准用於治療對一線治療無效的晚期或無法切除的黑色素瘤患者。Opdivo是百時美施貴寶銷售的一種具有類似活性的藥物。Opdivo和Keytruda都獲得了FDA對多種癌症類型的批准，包括NSCLC和HNSCC患者。只有不到20%的患者在延長生存時間方面受益，但總的來説，不是治癒。其他針對PD-L1的檢查點抑制劑也已獲得批准，用於某些具有特定癌症適應症的患者：基因泰克的Tecentriq®(阿特唑珠瑪)用於治療尿路上皮癌和非小細胞肺癌；Bavencio®(阿維盧單抗)用於治療默克爾細胞和尿路上皮癌；阿斯利康的Imfinzi®(杜伐單抗)用於治療尿路上皮癌和放化療後無法切除的III期非小細胞肺癌的維持治療。在更多癌症適應症的批准之後，更多的批准正在進行中。

目前，有數百項抗PD-1受體和抗PD-L1匹配配體的臨牀試驗，其中許多可能會選擇性地招募表達程序性死亡配體1或PD-L1的腫瘤患者，因為此類患者的預期應答率高於PD-L1陰性腫瘤患者。然而，儘管PD-L1陽性患者一般比PD-L1陰性患者反應更好，但PD-L1陽性患者對單藥抗PD-1/PD-L1的預期應答率一般較低，約為20%，黑色素瘤和膀胱癌除外，其應答率可高達35%至40%。因此，我們認為確定能夠在更多腫瘤類型中提高應答率的聯合療法是很重要的。

我們對癌症綜合療法的探討

在動物模型中對多肽單抗的臨牀前研究表明，癌細胞和其他腫瘤相關免疫細胞表達SEMA4D在各種類型的腫瘤中是常見的，並且在腫瘤中表達SEMA4D可以促進腫瘤的生長、生存和轉移潛能。我們正在開發Pepinemab作為癌症的治療藥物，因為它具有中和SEMA4D的這些作用的潛力。

我們相信，Pepinemab與免疫治療藥物的結合可能被證明是有益的。許多免疫治療藥物通過抑制限制免疫反應的大小或持續時間的負反饋來發揮作用，例如，檢查點抑制劑，如抗PD-1，或通過直接誘導更大的腫瘤特異性免疫活性，例如，共刺激活性或癌症疫苗。Pepinemab在癌症中有不同的免疫治療作用機制。它促進殺瘤免疫細胞向腫瘤的滲透，減少免疫抑制細胞。因此，我們相信Pepinemab可以增強其他增強外周免疫反應的藥物的活性。這是我們幾個臨牀前和臨牀合作的基礎。

在臨牀前研究中，我們確定了Pepinemab與CTLA-4檢查點抑制劑的結合可以通過放大這種檢查點抑制劑的益處來極大地增強對腫瘤的免疫反應。在臨牀前腫瘤模型中，抗SEMA4D與抗CTLA-4在抑制腫瘤生長和增加腫瘤完全消退率方面顯示出協同作用。根據我們的臨牀前研究，似乎Pepinemab消除了SEMA4D對通過阻斷CTLA-4而擴大的免疫細胞滲透到腫瘤中的屏障。Pepinemab對腫瘤特異性免疫細胞的運輸有深遠的影響，從而影響它們根除腫瘤的能力。

儘管檢查點抑制劑前景看好，但我們認為，目前已獲批准和正在開發的治療方法仍存在挑戰。黑色素瘤對抗CTLA-4的應答率高於大多數其他類型的腫瘤。與Pepinemab聯合使用可以提高癌症的應答率，否則這些癌症對檢查點抑制劑作為單一藥物的反應很差。我們在臨牀前模型中觀察到，腫瘤中產生的SEMA4D可以阻止腫瘤環境中的腫瘤抑制免疫細胞如MDSC、M2-型巨噬細胞和Treg的激活和擴張。

除了上述多肽單抗的免疫介導作用機制外，還有一個與某些腫瘤相關的獨立作用機制，這些腫瘤既表達SEMA4D的叢狀蛋白-B1受體，又表達致癌的膜受體激酶ErbB-2或MET。我們和其他人已經證明，SEMA4D交聯膜相關的PLXNB1受體可以反式激活兩種致癌的膜受體激酶ErbB-2和Met。ErbB-2也被稱為人表皮生長因子受體2，或hER2，是免疫療法赫賽汀®(曲妥珠單抗)的靶點。ErbB-2和MET膜受體激酶是癌基因產物，當被反式激活時，已知在某些類型的癌症的發生和發展中發揮重要作用。SEMA4D及其PLXNB1受體在多種腫瘤類型中都有過度表達，如乳腺癌、肺癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸癌和肉瘤。SEMA4D也是由存在於某些腫瘤微環境中的炎症細胞產生的，在遺傳學研究中已被證明是骨肉瘤的關鍵致癌因素。如圖20所示，我們已經在臨牀前動物模型中證明，通過用Pepinemab治療阻止SEMA4D交聯其PLXNB1受體可以誘導PLXNB1/ErbB-2雙陽性腫瘤的消退，即使是作為單一藥物使用也是如此。

我們認為，這種單劑活性可能歸因於Pepinemab中和SEMA4D以阻斷其與其PLXNB1受體的相互作用，並結合Pepinemab的免疫增強作用阻止ErbB-2的反式激活。我們相信，Pepinemab代表了一種治療HER2+乳腺癌和卵巢癌的新的潛在治療策略，無論是作為單一藥物還是與抗HER2抗體(例如曲妥珠單抗)聯合使用。

圖20 PLXNB1和ErbB-2雙陽性乳腺癌抗SEMA4D治療延緩腫瘤生長

抗SEMA4D在PLXNB1和ErbB-2雙陽性腫瘤中的單藥療效與結直腸癌有限的單藥療效形成對比。這可能是由於抗SEMA4D在阻斷致癌的ErbB-2途徑和促進免疫滲入腫瘤方面的雙重作用。

Pepinemab在癌症中的臨牀研究進展

早期研究和臨牀前數據

我們和其他人在臨牀前研究表明，SEMA4D蛋白在大多數被評估的實體腫瘤中都高度表達，包括胃腸道、頭頸部、乳腺、肺、卵巢、皮膚、胰腺、泌尿生殖系統和肉瘤，包括骨肉瘤。這些研究的結果表明，大多數抽樣的腫瘤都有中等到高水平的SEMA4D表達。因此，一種涉及SEMA4D分子信號的潛在治療方法可能適用於多種形式的癌症。我們還發現SEMA4D的最高親和力受體Plexin-B1受體在一系列腫瘤類型中廣泛表達。

我們進行了臨牀前研究，評估Pepinemab與檢查點抑制劑聯合使用，類似於抗PD-1抗體nivolumab和抗CTLA-4抗體ipilimumab。這些研究產生了臨牀前數據，表明多肽抗體可以與抗PD-1和抗CTLA-4抗體協同作用。抗CTLA-4被認為在腫瘤的引流淋巴結中具有活性，在那裏它可以促進腫瘤特異性T細胞的擴張，以及在腫瘤環境中。引流淋巴結中擴張的T細胞必須穿透到腫瘤中才能發揮作用。抗PD-1被認為主要作用於阻斷PD-1陽性的腫瘤相關T細胞與誘導表達PD-L1配體的腫瘤細胞之間的相互作用。臨牀前研究表明，Pepinemab可以促進免疫細胞向腫瘤的滲透，因此，我們認為Pepinemab與這兩種檢查點抑制劑中的任何一種結合可以增強它們的活性，以提高腫瘤的免疫反應。

已完成的第一階段臨牀試驗

2014年10月，我們完成了一項雙中心、開放標籤、多劑量、劑量遞增、非隨機、1期臨牀試驗，該單抗用於成人晚期實體腫瘤患者，如結直腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌和膀胱癌。如圖21所示，觀察到一些患者從Pepinemab治療中獲得了相對更大的好處，這一點從延長的無進展生存期中得到證明。這與循環免疫細胞的水平直接相關，循環免疫細胞是免疫能力的替代標誌。這與我們對Pepinemab免疫介導的作用機制的理解是一致的，Pepinemab促進了免疫細胞的運輸和腫瘤的侵襲，但並不單獨增加循環免疫細胞的水平。我們將Pepinemab與免疫調節療法相結合的科學原理是增加具有足夠強免疫反應的患者數量，以便他們能夠受益於Pepinemab將這些免疫細胞引導到腫瘤中的能力。

圖21。免疫細胞數量與無進展生存時間的相關性。

2014年10月，我們報告了針對實體瘤患者的Pepinemab第一階段臨牀試驗的最終結果。在這項臨牀試驗中，42名患者每週靜脈滴注460劑胡椒單抗，濃度從0.3到20 mg/kg不等。Pepinemab對20 mg/kg的耐受性良好，這是測試的最高劑量。觀察到循環淋巴細胞水平升高的患者在接受Pepinemab治療時有更長的無進展生存期，其中一名患者有腫瘤縮小的部分反應。12名患者中有15起嚴重不良事件，經獨立審查確定，所有這些事件都與治療無關。一名胰腺癌患者出現了劑量限制性毒性，即DLT，涉及肝酶升高，同時伴隨着疾病的進展(肝轉移)。最常見的與治療相關的不良事件包括1/2級噁心和疲勞。

Pepinemab在這項研究中以及在50名多發性硬化症患者中單次遞增劑量高達20 mg/kg的獨立第一階段臨牀試驗中似乎耐受性良好，在該試驗中沒有觀察到DLT。此外，在猴子和齧齒動物的短期和長期臨牀前動物毒理學研究中，Pepinemab在6個月內每週劑量高達200 mg/kg時耐受性良好。

已完成和計劃的1b/2期臨牀試驗

非小細胞肺癌

2017年10月，我們與默克公司KGaA合作，根據實體瘤患者單一使用Pepinemab作為單一療法的1期臨牀試驗獲得的安全性數據，啟動了Pepinemab與針對PD-1/PD-L1途徑的檢查點抑制劑Avelumab聯合在NSCLC進行的經典肺1b/2期臨牀試驗。經典肺試驗包括劑量遞增階段和隨後的劑量擴大階段。這項由12名受試者組成的試驗的劑量遞增階段已經完成，我們現在已經完成了劑量擴展階段，其中包括一組接受免疫治療的患者中的18名受試者和第二組受試者中的32名受試者，他們的腫瘤在抗PD1/PD-L1初始治療期間或之後發生了進展。

在接受FDA批准的檢查點抑制劑治療期間或治療後腫瘤進展的經典肺臟試驗受試者中，大約59%的受試者在聯合使用Pepinemab和Avelumab治療後腫瘤進展停止或逆轉。從聯合試驗中受益的受試者中，大約有一半接受過Keytruda治療，大約25%在參加這項臨牀試驗之前接受過Opdivo治療。兩名患者出現部分反應(PR)，在Keytruda進展後，聯合治療使腫瘤減少了約66%和52%，15名患者經歷了穩定的疾病(SD)，其中包括3名對先前的抗PD1/PD-L1無效的患者。

在納入的21名可評估的免疫治療幼稚患者中，5名受試者在使用Pepinemab加Avelumab治療後出現部分反應。總共有3名受試者獲得了超過一年的持久臨牀益處，另外3名受試者已經接受了至少26周的研究。疾病控制率(PR加SD)約為81%。

對一組受試者治療前和治療中可用活檢的比較分析表明，在經歷部分應答或病情穩定的患者進行聯合治療後，CD8+T細胞流入腫瘤的人數增加，這表明腫瘤微環境發生了有利的治療相關變化。這些受試者在治療過程中的活組織檢查中腫瘤缺失或大大減少。

到目前為止，研究人員還沒有發現與Pepinemab和Avelumab聯合使用的安全信號。發生一次劑量限制性毒性，3級肺栓塞。這一問題得到了解決，在同一受試者或任何隊列中的其他受試者中沒有復發，也沒有因毒性而輟學或中止。

頭頸癌

我們認為，抗SEMA4D抗體的另一種作用機制是減少髓系來源的抑制細胞(MDSC)的積聚和活性，這是對上述增加抗原呈遞細胞穿透腫瘤和增強CD8+T細胞滲透的作用的補充和增強。這一點在頭頸部癌的臨牀前模型--MOC1癌中也得到了證實。在臨牀前模型中，MDSC積聚和功能的這些變化導致T淋巴細胞腫瘤抗原特異性反應與CTLA-4或PD-1靶向免疫檢查點抑制劑相結合而增強。MDSC似乎通過抑制細胞毒性T細胞的活性，在某些癌症適應症，特別是包括HNSCC中，在免疫逃避方面發揮着特別重要的作用。在我們的信號試驗中，我們在非小細胞肺癌中觀察到的MDSC相對較少，與HNSCC活檢中觀察到的結果相比。由於在HNSCC和NSCLC中的這些對比觀察，我們與Merck Sharp&Dohme合作，啟動了Pepinemab和Pembrolizumab(也稱為KEYTRUDA®)在一線復發和轉移性HNSCC中的聯合2期研究。我們在2021年下半年啟動了這項研究。按照研究方案的預先規定，該公司分析了研究中前36名患者的中期數據，評估Pepinemab和KEYTRUDA Are在免疫治療復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的初治患者中的作用。這項研究基於臨牀前和臨牀研究，證明抗體阻斷信號素4D(SEMA4D)與免疫檢查點抑制劑(ICI)聯合應用可促進CD8+細胞毒性T細胞的滲透，並抑制髓系來源抑制細胞(MDSC)在腫瘤中的募集和功能，從而增強ICI療效。研究結果表明，Pepinemab聯合KEYTRUDA在難治性PD-L1低腫瘤患者中導致客觀反應(ORR)和中位無進展生存期(PFS)增加約2倍，那些綜合評分為20分的患者(n=17)的反應與ICI歷史單一治療數據相似。活檢數據表明，治療誘導形成高度組織化的淋巴聚集物，即第三級淋巴結構(TLS)，與疾病控制相關。TLS的特徵是高密度的B細胞、抗原提呈樹突狀細胞和激活的T細胞，包括幹樣TCF-1+、PD-1+、CD8+T細胞，這些細胞的擴增和分化是對檢查點抑制劑的反應的中樞。一個獨立的安全委員會定期審查Pepinemab與KEYTRUDA®聯合使用的安全性，迄今已發現其耐受性良好。

我們的ActivMAb抗體發現平臺

概述

ActivMAb是一種專有的人類抗體發現平臺，基於一種新的方法，可以在痘苗等痘病毒表面表達複雜的靶點，如多通道膜受體或大型和多樣化的全長人類單抗文庫。痘苗病毒是一種哺乳動物病毒，能夠在哺乳動物細胞中合成和選擇完全人類的單抗，在哺乳動物細胞中進行翻譯後修飾，將哺乳動物細胞與細菌或

酵母。我們相信，與使用細菌或酵母表達載體的選擇平臺相比，我們的ActivMAb技術具有以下幾個優勢：

通過利用我們的ActivMAb平臺相對於替代病毒樣顆粒(VLP)以及基於細菌和酵母的技術的優勢，我們相信這項技術可以成為構建針對多種疾病適應症中獨特靶點的重要治療抗體管道的基礎。我們的候選產品VX5是由我們的ActivMAb平臺生成的，是一種針對CXCL13的高親和力人IgG1抗體，CXCL13是一種誘導淋巴組織發育的趨化因子。VX5已經啟動了IND指導的開發，用於治療多發性硬化症和潛在的其他自身免疫性疾病。

ActivMAb還提供了一種“抗原病毒”應用，這是一種潛在的工具，可以改進針對高複雜性、難於藥物靶標的抗體開發，如G蛋白偶聯受體(GPCRs)和離子通道。這項技術允許將適當摺疊的複雜多通道膜蛋白直接結合到特殊設計的痘病毒中。我們相信，基於我們的嚴格評估，ActivMAb系統可以容易地產生功能和適當摺疊的複雜蛋白，可用於選擇新的、高價值的抗體療法。

我們目前與三家主要的製藥和生物技術公司進行了積極的合作，與其他抗體服務提供商建立了六個戰略關係，我們正在探索更多的機會來加強這一資產的營銷和商業化。

我們的抗體發現方法

我們的ActivMAb平臺使用一種新的方法在痘苗病毒表面表達完全的人源單抗。到目前為止，選擇完全人類抗體的最常見方法是通過免疫球蛋白轉基因小鼠免疫，其缺點是對許多對小鼠和人類共同的靶決定簇(約90%)具有耐受性，或者通過使用在細菌或酵母培養中合成和表達的體外文庫。雖然基於文庫的抗體選擇方法避免了耐受性問題，但所選抗體是在不同於最終制造它們的哺乳動物細胞系的環境中合成的，並且它們在該環境中的特性無法預測。通過在感染哺乳動物細胞的病毒上表達抗體，我們的抗體經歷了此類細胞特有的正常範圍的修飾。我們相信，這些抗體可以更可預測地過渡到在哺乳動物細胞系中生產，這些細胞系通常用於生產商業數量的治療性抗體。

我們的ActivMAb平臺旨在插入重組痘苗病毒中感興趣的互補DNA或cDNA，並能夠高通量篩選表達在病毒表面的具有理想特性的抗體。痘苗病毒是一種包膜病毒，這意味着它的蛋白衣殼受到由脂雙層和非常少量的嵌入病毒蛋白組成的膜的保護。我們改造病毒，使其在包膜表面高效表達全長的免疫球蛋白抗體。實際上，這項技術實現了在哺乳動物細胞中展示噬菌體的等價物。這是為了具有雙重優勢，即允許表達全長功能性抗體，並反映將哺乳動物細胞與細菌和酵母區分開來的蛋白質表達的翻譯後修飾。該平臺可以幫助從頭開始抗體的選擇，抗體親和力的優化，或將非人類抗體轉化為一組完全人類的抗體。

我們相信，通過ActivMAb選擇開發的抗體將得到高效表達，因為發現和最終的臨牀和商業生產都是在類似類型的哺乳動物細胞中進行的。

重要的是，ActivMAb的新“抗原病毒”應用是針對複雜蛋白質靶標的藥物發現策略的有力補充，包括離子通道和G蛋白偶聯受體(GPCRs)，如趨化因子受體。特定的膜靶點也是開發抗癌抗體藥物結合物(ADC)的關鍵。激活的MAb系統能夠在哺乳動物病毒相對簡單的膜上表達具有功能的、正確摺疊的複雜蛋白。我們認為，與被稱為病毒樣顆粒的複雜天然膜片段相比，這是一種更高純度的呈現和高效的選擇技術。

自身免疫性疾病的VX5

VX5是我們的第一個候選產品，由我們的ActivMAb平臺生成。VX5是一種人類對CXCL13的抗體，CXCL13是一種調節免疫組織形成的分子，它已經啟動了IND指導的開發，以潛在地治療自身免疫性疾病。

在正常的免疫反應中，CXCL13及其受體CXCR5在B細胞和濾泡輔助T細胞上的相互作用將這些細胞導向淋巴結和脾中的初級濾泡，並誘導生發中心的形成和淋巴器官的形成。在慢性炎症環境中，異位淋巴濾泡在病變組織內形成。CXCL13在這些三級淋巴器官中的過度表達，伴隨着免疫細胞之間調節相互作用的放鬆，使自身反應性B細胞得以存活，併產生高親和力抗體，從而促進自身免疫性疾病的發展，如類風濕性關節炎和MS。

在臨牀前研究中，抗CXCL13抗體，如VX5，已被證明可以阻止CXCL13與其CXCR5受體相互作用，從而幹擾B細胞和T輔助細胞向炎症組織的遷移，最終減少炎症和自身免疫反應。在類風濕性關節炎和MS的小鼠模型中，治療性給予抗CXCL13已被證明可以防止疾病的進展。

與第三方的Discovery協作

主協議的一般條款

自2014年以來，我們一直將ActivMAb平臺作為一種發現工具提供給第三方。目前，我們直接或通過Science Exchange，Inc.(一個基於互聯網的供應商協調平臺)提供ActivMAb。我們與每個客户簽訂了單獨的主協議，通常為抗體選擇提供一個或多個目標分子。客户提供足夠數量的抗原或在每個項目中使用的cDNA序列，我們使用我們的ActivMAb平臺來選擇基本上符合主協議中規定的適用項目要求的針對該抗原的人源單抗。根據每項協議，我們可以獲得技術訪問費和研究付款，並有資格獲得成功費用。

在交付選定的抗體後，客户將被授予非獨家的、全球範圍內的、免版税的、有限用途的許可證，可以將選定的抗體用於研究和測試目的。此外，每個客户通常有獨家選擇權，可以獲得獨家產品許可證，以開發和商業化每一種選定的抗體。如果客户就某一特定抗體簽訂了產品許可證，在專利目標的情況下或在支付某些費用的情況下，它可能在一段時間內禁止我們從事或執行任何活動、服務或計劃，以識別或開發針對該抗原的任何抗體，而該抗體是產品許可證的標的。

根據這些抗體選擇協議，我們將擁有(I)在發現計劃的過程中或在發現計劃下進行的活動的直接結果中發現、開發、製造、構思或產生的所有發明和技術，這些發明和技術涉及免疫球蛋白基因庫的構建或從該庫中選擇克隆抗體的過程，以及(Ii)在發現計劃下產生的任何和所有抗體。

除了預付技術訪問費外，我們通常有資格獲得主協議下每個發現計劃的額外研究支持和績效付款。此外，如果客户行使其獲得開發和商業化選定抗體的獨家產品許可證的選擇權，我們將有資格從客户未來商業化產品的淨銷售中獲得里程碑式的付款和較低的個位數版税。

ActivMAb是由Vaccinex開發的專有發現平臺，具有用於G蛋白偶聯受體(GPCRs)等多通道膜靶標的獨特能力。活性單抗技術有多種應用，包括：複合膜抗原的表達和呈遞、抗體和抗原的發現、定向進化和蛋白質優化。我們還進行了多項合作，使用ActivMAb表達複雜的抗原，以便在客户的實驗室中發現抗體。這些抗原-病毒協議是在服務安排的費用下達成的，沒有里程碑或向Vaccinex支付下游費用。Vaccinex在交付商定的材料時支付。

多通道膜蛋白的研究進展

我們的ActivMAb平臺的一個新應用是能夠有效地選擇針對多通道膜蛋白的抗體。多通道膜蛋白是真核生物中最大、種類最多的膜受體，是一類重要的藥物靶標。許多小分子藥物以多通道膜蛋白為靶點，但它

由於天然細胞膜是一個含有許多不同蛋白質的複雜環境，因此很難選擇針對這些靶標的抗體，而且如果不變性，特定的多通道蛋白就無法從膜上純化出來。我們發明了融合蛋白技術，使G蛋白偶聯受體(GPCRs)等多通道膜蛋白和離子通道能夠直接進入病毒膜。這種方法快速，不需要任何洗滌劑或復性，可以應用於多種不同類型的細胞，以最大限度地表達蛋白質。表達特異性抗原的病毒可以很容易地提純並用於抗體選擇。

2017年11月，我們與Surface Oncology達成協議，選擇針對兩種目標抗原的抗體，其中包括一種未披露的人類多通道膜蛋白。我們在2019年第二季度交付了選定的抗體，Surface Oncology行使了從我們那裏獨家授權兩種針對其中一種抗原的抗體用於研究目的的選擇權，並在2019年第三季度購買了針對另一種抗原的抗體的獨家產品許可的選擇權。表面腫瘤學公司已經將這一獨家研究許可協議轉授給Coherus，Coherus公司正在積極地繼續進行1/2階段的開發。2019年，我們成功地完成了與TWIST生物科學公司(TWIST)的抗體發現活動，根據該活動，我們將抗原顆粒運送到TWIST以與其抗體庫一起使用，並與Heptares Treateutics，Ltd.完成了一個蛋白質工程項目。我們向Catalent Pharma Solutions(Catalent Pharma Solutions)交付抗體，作為我們正在進行的抗體藥物結合物(ADC)合作的一部分，如下所述。最近，我們與三家主要的製藥和生物技術公司達成了合作，並建立了六個戰略夥伴關係。我們相信，這項技術解決了一個重要的未得到滿足的需求，併為管道擴展和合作提供了多種機會。

Catalent Pharma解決方案

2017年10月，我們與Catalent達成協議，選擇一種適合構建採用Catalent專有技術的ADC的抗癌膜靶抗體。根據協議，我們將向Catalent發放經Vaccinex優化的抗體候選許可證，用於構建ADC、在動物腫瘤模型中測試療效，以及用於評估齧齒動物和食蟹猴的耐受性。ADC將由我們和Catalent共同擁有。根據協議，我們同意真誠地討論一種商業關係，以推廣和推銷香港藝術發展局。

我們相信，其他生物技術或製藥公司可能會對有效地選擇和表達針對新靶標抗原的藥物開發所需的特定抗體感興趣。隨着與ActivMAb平臺的合作取得進展，我們將尋求增加我們的經濟回報，並探索進入發現和共同開發安排的機會。

製造業

我們目前並不擁有或運營製造設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方合同製造組織或CMO來生產我們用於臨牀試驗的候選產品。Catalent負責臨牀試驗中使用的Pepinemab的製造，我們將其他第三方CMO用於製造過程的其他方面。我們可能會選擇其他CMO來生產臨牀用品，用於後期試驗和商業化。我們沒有製造需求，也不期望未來與我們的ActivMAb抗體發現平臺相關的製造需求。

商業化

我們還沒有建立與我們的臨牀候選產品相關的銷售、營銷或產品分銷業務。我們通常希望在美國保留我們的臨牀候選產品的一些商業權，我們可能會獲得營銷批准。我們還希望利用與一個或多個第三方的各種類型的合作、分銷和其他營銷安排，在獲得批准後，將Pepinemab用於其他適應症和我們在美國以外市場開發並獲得批准的任何其他產品。我們已經開始並打算繼續探索更多的機會，以加強我們的ActivMAb抗體發現平臺的營銷和商業化努力。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術不斷進步，競爭激烈。雖然我們相信我們的候選產品、技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。我們相信，我們是唯一一家將SEMA4D作為治療神經退行性疾病、癌症或自身免疫性疾病的潛在療法的公司。

就我們在開發Pepinemab方面的成功而言，我們認為我們將與使用不同作用機制的產品競爭，特別是在AD方面，因為到目前為止，還沒有廣泛可用的AD預防性治療方法。我們用一種抗體來阻斷星形膠質細胞的炎症激活來靶向大腦中的神經炎症的策略不同於專門針對澱粉樣蛋白或tau的策略，包括最近於2021年批准的Aduhelm®或Aducanumab和2023年1月批准的Leqembi®或lecanemab，以及禮來公司、羅氏公司、生物遺傳公司等正在開發的其他策略。就我們在開發Pepinemab方面的成功而言，我們相信我們將與在HD中使用不同作用機制的產品競爭，因為到目前為止，還沒有上市的HD預防性治療方法。我們用抗體阻斷星形膠質細胞的炎症激活來靶向大腦神經炎症的策略不同於專門針對Huntington突變的遺傳策略，例如羅氏和浪潮生命科學等公司正在開發的基於反義寡核苷酸的基因療法，以及UnQure和Voyager Treeutics等公司正在開發的腺相關病毒基因療法。我們認為，與其他方法相比，Pepinemab對其他神經退行性疾病，如HD和進展性MS具有潛在的更廣泛的適用性。鑑於到目前為止，Pepinemab在臨牀試驗中耐受性良好，並且沒有證據表明作為單一藥物的毒性，也可能有機會與基於不同作用機制的藥物聯合治療。

在癌症方面，以CTLA-4蛋白為靶點的伊爾沃伊是第一個獲得FDA批准的免疫調節單抗。FDA還批准Keytruda和Opdivo用於黑色素瘤和NSCLC的免疫治療，以及其他選定的癌症適應症。其他針對PD-1或PDL-1的抗體，包括Tecentriq，Bavencio和Imfinzi，也在臨牀開發中，並已獲得FDA批准用於一些癌症適應症。這些單抗最初可能已經針對特定的選定適應症進行了測試，但它們對整個免疫系統的廣泛影響使它們可能與廣泛的實體腫瘤相關。我們認為，Pepinemab的不同作用機制為尋求與一種或多種競爭技術的聯合治療提供了機會。鑑於免疫療法的已知毒性，我們相信到目前為止來自三項臨牀研究的證據表明，Pepinemab作為單一藥物耐受性良好，使其成為潛在的有吸引力的聯合治療候選藥物。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都可能與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵產品功能包括我們產品的有效性、安全性和便利性。同樣，我們的ActivMAb抗體發現平臺技術也將在有效性、便利性和成本等因素的基礎上與市場上或未來的發現平臺或替代技術競爭。仿製藥競爭的程度以及政府和其他第三方付款人提供的補償也將顯著影響我們產品的定價和競爭力。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。他們還可能獲得專利保護或其他知識產權，限制我們開發或商業化我們的候選產品或平臺技術的能力。

與我們相比，我們可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

知識產權

概述

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護我們的技術，包括為我們的平臺技術、候選產品、新的生物發現和其他對我們的業務重要的發明在美國和其他某些國家/地區獲得和維護專利保護。我們為我們的平臺技術和我們的候選產品尋求廣泛的專利保護。我們最初對物質的組合物、使用方法(包括各種治療適應症)和製造方法尋求專利保護。在整個創新過程中，我們尋求尋找獲得專利保護的其他方法，這可能會增強我們的商業成功，包括為更多的使用方法獲得專利保護，例如為我們的產品候選產品提供更多的醫學適應症，以及完善和改進我們的平臺技術。我們還依賴與我們的發現平臺技術和候選產品相關的商業祕密，並尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功還可能取決於我們是否有能力獲得對我們的業務可能必要或有用的第三方持有的知識產權的權利。我們通常通過獨家或非獨家許可獲得第三方知識產權的權利。如果我們不能獲得第三方持有的對我們的業務必要或有用的知識產權，我們的業務可能會受到損害，可能會受到實質性的損害。

然而，像我們這樣的生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。因此，我們可能無法為我們的任何候選產品或平臺技術獲得或保持足夠的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。在這種情況下，它將對我們的業務和財務狀況產生實質性和不利的影響。有關與我們的知識產權有關的風險的更全面討論，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。

我們的平臺技術和我們的三個最先進的候選產品的專利組合摘要如下：

SEMA4D抗體平臺和Pepinemab

我們的SEMA4D抗體平臺和Pepinemab的知識產權組合包括幾項已頒發的美國和外國專利，以及正在申請的美國和外國專利申請，其中包括用於Pepinemab的物質的組合物、使用方法和製造方法。我們完全擁有與SEMA4D抗體平臺和Pepinemab相關的幾個專利和專利申請家族的權利，這些專利和專利申請將在2030年至2038年之間到期或預計到期。史密斯II專利家族公開並要求保護一組抗體和編碼包括多肽單抗抗體的多核苷酸，以及製造和使用抗體的方法。這個家庭預計將於2030年5月到期。史密斯II系列包括在以下國家獲得授權的專利：美國(四項專利)、澳大利亞、加拿大、中國(兩項專利)、歐亞大陸(兩項專利在俄羅斯、亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、吉爾吉斯斯坦、哈薩克斯坦、摩爾多瓦、塔吉克斯坦和土庫曼斯坦得到驗證)、歐洲(在奧地利、比利時、捷克共和國、德國、丹麥、芬蘭、西班牙、法國、愛爾蘭、英國、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、瑞典和瑞士獲得驗證)、以色列(兩項專利)、印度、日本(兩項專利)、韓國、墨西哥(兩項專利)、新西蘭(兩項專利)、新加坡、以及南非、越南和即將在泰國舉行的。

我們還全資擁有另外十個與Pepinemab相關的專利家族。(I)修改血腦屏障通透性和治療神經炎性疾病的方法(預計2032年10月到期；批准在澳大利亞、加拿大、歐亞大陸(在俄羅斯驗證)、日本、韓國、墨西哥、歐洲(在奧地利、比利時、瑞士、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、葡萄牙和瑞典驗證；以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、南非、新加坡和美國，在中國和泰國等待驗證)；(Ii)使用抗SEMA4D抗體和血管內皮生長因子抑制劑的組合治療癌症和抑制血管生成的方法(預計2032年12月到期；美國和加拿大批准)；(Iii)由SEMA4D上的多肽單抗表位組成的組合物和相關產品，如編碼表位的核酸，以及多肽表位的生產方法(預計2033年3月到期；美國、新西蘭和南非批准)；(Iv)促進神經發生和治療中風的方法(預計2033年5月到期；在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸(在俄羅斯驗證)、歐洲(在奧地利、比利時、瑞士、德國、丹麥、西班牙、法國、英國、愛爾蘭、意大利、盧森堡驗證)。(V)使用SEMA4D拮抗劑和免疫調節劑的組合治療癌症的方法(預計2034年6月到期；在美國獲得授權(兩項專利)；澳大利亞、巴西、加拿大、歐亞大陸、歐洲、以色列、日本(兩項專利)、墨西哥、新西蘭(兩項專利)、韓國和新加坡，正在美國、加拿大、中國、歐洲、南非、新加坡和泰國申請中)；(Vi)抑制動脈粥樣硬化斑塊生長、抑制新生血管和治療動脈粥樣硬化的方法(預計2034年10月到期；美國、澳大利亞、歐洲、歐亞、以色列、日本、墨西哥、韓國、新加坡、南非和新西蘭批准，巴西、加拿大、泰國待定)；(Vii)治療神經退行性疾病的方法，如HD(預計2034年10月到期；在美國(三項專利)、澳大利亞、(兩項專利)歐亞大陸(在亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、吉爾吉斯斯坦、哈薩克斯坦、俄羅斯、塔吉克斯坦和土庫曼斯坦獲得驗證)、歐洲(在奧地利、比利時、瑞士、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、愛爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙和瑞典獲得驗證)、以色列、日本(兩項專利)、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和新西蘭，以及在美國、新西蘭、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、以色列、韓國、墨西哥、新加坡和泰國)；(Viii)早期檢測患有、懷疑患有或有發展為神經退行性或神經炎症性疾病的風險的受試者的神經膠質細胞激活的方法，並確定這些受試者是否將從SEMA4D拮抗劑的治療中受益(預計2038年2月到期；美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯聯邦、新加坡和南非正在等待)；(Ix)使用SEMA4D拮抗劑和表觀遺傳調節劑的組合治療癌症的方法(預計2038年3月到期；

(X)一種全人型抗SEMA4D抗體VX18(預計於2038年5月到期；美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯聯邦、新加坡和南非)。

此外，該投資組合還包括三個專利系列，包括一個美國專利系列和相應的外國申請，其中一個由Vaccinex全資擁有，一個由Vaccinex和H.Lee Moffitt癌症中心和研究所公司共同擁有，另一個由Vaccinex和默克KGaA共同擁有。每個應用程序都有一個預期的2040年到期日期。Vaccinex全資擁有的美國和外國申請包括針對通過給予SEMA4D拮抗劑和抑制轉化生長因子β的抗體的組合來抑制、延遲或減少癌症受試者的腫瘤生長的方法。澳大利亞、加拿大、歐洲、日本和新西蘭的外國申請正在等待中。Vaccinex-Merck共同擁有的美國和外國申請包括針對治療、抑制、延遲或減少癌症受試者的惡性細胞生長的方法，該癌症患者的循環髓系衍生抑制細胞(MDSCs)水平低於預定水平。澳大利亞、加拿大、中國歐洲、以色列、日本、韓國、墨西哥和新西蘭的外國申請正在等待中。Vaccinex和Moffitt共同擁有的美國和外國申請包括針對抗癌聯合療法的權利要求書，該聯合療法包括至少一個由腫瘤驅動器和從SEMA4D和VEGF拮抗劑中選擇的免疫調節分子抑制劑驅動的樹突狀細胞，以及用該聯合療法治療癌症的方法。澳大利亞、加拿大、歐洲、日本和新西蘭的外國申請正在等待中。

該組合還包括兩個專利家族，其中一個由Vaccinex和倫敦帝國理工學院共同擁有，另一個由Vaccinex、悉尼大學和悉尼兒童醫院共同擁有。每個應用程序都有一個預期的到期日在2041年。Vaccinex/倫敦帝國理工學院共同擁有的申請正在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非等待，其中包括使用SEMA4D拮抗劑治療外周神經損傷的索賠。Vaccinex/悉尼大學/悉尼兒童醫院共同擁有的申請公開並要求保護使用SEMA4D拮抗劑抗體治療Rett綜合徵，並且正在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非待審。

此外，該投資組合還包括兩個美國和相應的PCT應用程序，其中一個由Vaccinex全資擁有，另一個由Vaccinex和中佛羅裏達大學(UCF)共同擁有。Vaccinex全資申請的預計到期日為2042年；共同擁有的申請的到期日為2043年。由Vaccinex全資擁有的美國和PCT申請披露幷包括針對根據受試者的認知和/或功能障礙評估分數預測患有神經退行性疾病的受試者對使用抗SEMA4D抗體的治療反應的方法。Vaccinex/UCF共同擁有的申請書公開並要求提供一種治療亨廷頓病的聯合療法，該療法包括SEMA4D拮抗劑和一種HTT降低劑。

除了由我們全資和共同擁有的專利和應用外，我們的SEMA4D抗體平臺專利組合還包括日本東京醫科大學獨家授權的專利和應用。

我們獨家授權了日本東京醫科大學針對治療骨質疏鬆症和其他骨相關疾病的組合物和方法的一系列申請。該家庭在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲(在奧地利、比利時、瑞士、德國、丹麥、芬蘭、法國、英國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、挪威、瑞典、西班牙和葡萄牙驗證)、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、韓國和美國獲得批准，並在巴西等待批准。該應用程序系列預計將於2032年5月到期。

ActivMAb抗體發現平臺

我們的ActivMAb平臺包括兩個專利系列和一個由我們全資擁有的臨時專利申請，以及由羅切斯特大學獨家授權給我們的系列中的美國和外國專利。這些專利家族廣泛地涵蓋了ActivMAb平臺的使用過程和方法。

羅切斯特大學許可協議。在2001年我們公司成立的過程中，1998年與羅切斯特大學的許可協議，或羅切斯特協議，被分配給我們。根據羅切斯特協議，羅切斯特大學授予了獨家的、全球範圍內的、可再許可的許可，將用於發現抗體的專利商業化。這些專利與我們的ActivMAb抗體發現平臺相關。根據《羅切斯特協議》，我們有義務向羅徹斯特大學支付銷售《羅切斯特協議》授權給我們的專利所涵蓋產品的較低個位數版税，以及可部分抵扣該版税的年度許可維持費。此外，對於羅切斯特協議授權給我們的專利所涵蓋的第一種產品，我們有義務在以下情況下以最低金額向羅切斯特大學支付里程碑式付款：(I)提交第一份IND申請，(Ii)第一份批准

IND申請和(Iii)提交第一份510(K)診斷申請。然而，由於羅切斯特協議與我們的ActivMAb抗體發現平臺有關，雖然我們打算在我們的業務中使用這些專利，但我們不打算直接銷售根據羅切斯特協議向我們授權的專利所涵蓋的產品。羅切斯特大學許可證的有效期一直持續到頒發的任何專利的可執行期結束。羅切斯特協議也可因重大違約而終止，或由我們提前90天書面通知羅切斯特大學而終止。

ActivMAb平臺專利。我們全資擁有三個專利系列和一個正在申請的臨時申請，該申請涵蓋ActivMAb平臺。第一家族公開並要求保護當前實施的技術的各方面，這些方面比下面討論的許可內專利家族有所改進。在這個家族中被批准的權利要求包括針對融合蛋白、重組文庫、宿主細胞和試劑盒的產品權利要求，以及針對構建文庫的方法和選擇具有所需特異性的抗體的方法的權利要求。這個家庭在美國預計將於2033年3月到期，在所有其他司法管轄區預計將於2033年4月到期。此申請系列在美國(兩項專利)、澳大利亞、中國、歐洲(在奧地利、比利時、丹麥、芬蘭、法國、德國、愛爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、西班牙、瑞典、瑞士和英國驗證)、歐亞大陸(在俄羅斯驗證)、以色列、日本、新加坡、韓國和新西蘭獲得授權。第二個家族公開並要求保護在痘苗病毒胞外病毒粒子上以天然構象展示多通過膜蛋白的組合物和方法，以便能夠在我們的ActivMAb平臺中選擇與這些蛋白結合的抗體。該系列的預計到期日期為2037年4月，已在以下國家獲得授權：美國(三項專利)、歐洲(在奧地利、比利時、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、愛爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、西班牙、瑞士、英國和瑞典進行驗證)、中國、墨西哥和俄羅斯，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡和南非的待定申請。第三個家族公開並聲稱有方法增加我們抗體庫中獨立的痘病毒基因組的數量。此申請的預計到期日為2037年7月，已在美國、日本、俄羅斯、新加坡和韓國獲得批准，其中包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非的待定申請。

此外，還有一個由Vaccinex全資擁有的臨時申請，該申請公開並要求保護組合物和方法，用於在痘病毒胞外病毒粒子上以天然構象展示多通道膜蛋白，以便在我們的ActivMAb平臺中選擇與這些蛋白結合的抗體。在2021年根據PCT將臨時申請轉換為傳統的美國和/或國際申請後，該申請的預期到期日為2041年。

從羅切斯特大學獲得許可的專利系列涉及在真核細胞中生產和鑑定免疫球蛋白分子的方法，以及用於選擇抗原特異性重組免疫球蛋白的試劑盒。這個家庭預計在美國的有效期為2025年3月。這一系列的專利在澳大利亞(兩項專利)、加拿大、中國、歐洲(在奧地利、比利時、瑞士、英國和德國驗證)、日本和美國獲得。

VX5

我們涵蓋VX5的專利組合包括從羅切斯特大學獲得獨家許可的一個系列，該系列包含兩項美國專利和一項加拿大專利，預計加拿大的到期日期為2025年4月，美國的到期日期為2025年10月和2026年11月。該家族包括針對治療多發性硬化症和類風濕性關節炎的方法，以及使用抗CXCL13抗體抑制炎症或減少持續炎症的方法。

該產品組合還包括我們全資擁有的三個與VX5相關的專利系列。第一個是針對VX5組成和相關方法的，預計到期日為2031年9月。該系列在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲(在比利時、瑞士、德國、丹麥、芬蘭、法國、英國、愛爾蘭、荷蘭、挪威和瑞典驗證)、印度、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、韓國和美國(兩項專利)獲得授權，並在美國等待申請。該申請包括針對抗體、核酸、載體、細胞和多肽的權利要求，以及中和CXCL13的方法，以及治療自身免疫性疾病或炎症性疾病的方法。第二個家族針對B細胞介導的炎症性疾病的治療方法，例如干燥綜合徵，預計有效期為2033年3月。該家庭在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲(在德國、法國和英國驗證)、日本、韓國和新西蘭獲得批准。第三個家族針對提高粘膜IgA水平的方法，預計有效期為2034年1月。它在美國、加拿大、中國、日本、澳大利亞、歐洲(在德國、法國和英國生效)、日本、新西蘭和韓國獲得批准。第四個VX5專利系列於2021年提交，由Vaccinex和帝國理工學院創新有限公司共同擁有。這個專利家族描述並聲稱使用CXCL13封閉抗體來促進周圍神經再生。在這一專利系列中頒發的任何專利的預計到期日為2042年6月。這一系列包括已授權的美國專利和在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非正在申請的專利。

專利保護

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交專利申請的國家，假設所有維護費和年金都已支付，專利期至少為自非臨時專利申請提交之日起20年。根據美國專利商標局(USPTO)的延遲，美國的專利期限可能會延長到20年以上。在不同的司法管轄區，涵蓋特定產品的專利專有權在某些情況下可以延長，以説明監管批准的延誤。

例如，在美國，涵蓋FDA批准的產品或使用或製造該產品的方法的專利期限也可能有資格延長，這將提供專利期恢復，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期。專利期延長只能適用於一項專利，並且僅對批准的產品有效，當批准是活性成分的第一次允許商業營銷或使用時，可以使用專利期限延長。專利期限延長的長度與藥物開發和監管審查的時間長短有關，不能從產品批准之日起延長專利期限超過14年。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的補充保護條款，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA批准，我們預計將在適用的情況下申請延長涵蓋這些產品的專利期限。我們計劃在任何司法管轄區為我們已頒發的專利尋求專利期延長；然而，不能保證適用當局，包括美國的USPTO和FDA，會同意我們對是否應批准此類延長以及如果批准，此類延長的期限的評估。

商業祕密保護

我們還依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密，或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們與員工的協議還規定，員工在受僱於我們的過程中構思的所有發明或因員工使用我們的機密信息而產生的所有發明都是我們的專有財產。

政府管制與產品審批

美國政府監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法、公共衞生服務法和相關法規，將我們目前的候選產品作為生物製品或生物製品進行監管。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。FDA和州和地方司法管轄區的類似監管機構對生物製品的測試、開發、製造、質量控制、安全、純度、效力、標籤、儲存、分銷、記錄保存和報告、批准、進出口、廣告和促銷以及上市後監督等方面提出了大量要求。儘管我們的候選產品受到這些要求的約束，但我們用來開發候選產品的ActivMAb平臺不受FDA的監管。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的法律和法規，以阻止或推遲任何候選產品、產品或製造更改、其他疾病適應症或標籤更改的進一步開發或監管批准。我們無法預測未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。

在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果不遵守適用的法律和法規要求，贊助商可能會受到行政或司法執法行動的影響。這些行動可能包括FDA暫停或終止臨牀試驗、FDA拒絕批准未決的申請或補充申請、撤回批准、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、進口拘留、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。任何此類行政或司法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

雖然這次討論的重點是美國的監管，但我們預計將尋求我們的候選產品在其他國家獲得批准並進行營銷，無論是獨立的還是與合作伙伴合作。一般來説，我們的候選產品將受到其他國家和地區的監管，這些監管在性質和範圍上與美國實施的類似，儘管可能存在重大差異。例如，在歐洲，監管的一些重要方面是通過歐洲藥品管理局集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然至關重要。

生物製品開發過程

在生物製劑在美國上市或銷售之前，贊助商通常必須進行非臨牀實驗室和動物試驗；提交IND申請，該申請必須在臨牀試驗開始之前生效；進行充分且受控良好的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的生物製劑的安全性、純度和效力；對生產設施(有時是臨牀試驗場地)進行審批前檢查；以及獲得FDA對生物製品許可證申請(BLA)的批准。測試和審批過程需要大量的時間和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的產品候選產品。

臨牀前測試。在人類受試者身上測試任何化合物之前，贊助商必須開發大量的臨牀前數據。臨牀前測試通常包括對產品化學和配方的實驗室評估，以及對幾種動物的毒理學和藥理學研究，以評估產品的質量和安全性。某些動物研究必須符合FDA的良好實驗室規範或GLP，以及美國農業部的動物福利法和相關法規。

IND應用程序。在美國開始第一次人體臨牀試驗之前，IND必須提交給FDA，IND必須生效。贊助商必須向FDA提交信息，包括臨牀前測試結果，作為IND的一部分，FDA必須評估是否有足夠的基礎在人體上測試該藥物。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對提交的數據或擬議臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，並將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。在產品開發期間進行的每一項後續臨牀試驗都必須單獨提交給IND。此外，對於每個提議進行臨牀試驗的地點，一個獨立的機構審查委員會或IRB必須在該地點開始任何臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的方案和知情同意書。還必須獲得每個研究對象的知情同意。監管當局、IRB、數據安全監測委員會或試驗贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。

臨牀試驗。為了開發供BLA批准的候選產品，人體臨牀試驗通常分階段進行，這些階段可能會重疊：

所有臨牀試驗必須按照良好臨牀實踐要求或GCP進行，GCP為進行臨牀試驗、記錄數據和報告臨牀試驗結果建立了標準。GCP旨在確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保研究參與者的權利、安全和福祉得到保護。研究贊助商還被要求向美國國立衞生研究院(NIH)提交適用的臨牀試驗和臨牀試驗結果的某些細節，以便在NIH的臨牀試驗網站www.Clinicaltrials.gov上公開發布。

我們為我們的候選產品計劃的臨牀試驗可能不會如期開始或完成，如果有的話。臨牀試驗可能因各種原因而推遲，包括以下方面的延遲：

早期臨牀試驗的成功並不能確保後期臨牀試驗的成功。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。

BLA過程

提交和審查BLA。為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交一份BLA，該BLA必須提供令FDA滿意的數據，證明擬議適應症的研究產品的安全性、純度和效力(S)。每次提交BLA都需要支付大量的使用費，除非適用於豁免或豁免。該申請包括從相關的非臨牀研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的包裝和標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的研究以及許多替代來源，包括調查人員發起的研究和文獻。

FDA在接受申請之前，將首先審查BLA的完整性。根據FDA的程序，該機構自收到BLA之日起有60天的時間，根據該機構關於申請足夠完整以允許進行實質性審查的門檻確定，決定是否接受申請以進行備案。如果它確定申請不符合這一初始標準，FDA可以拒絕提交申請並要求提供額外信息，在這種情況下，申請必須與所要求的信息一起重新提交，申請的審查被推遲。在BLA被接受備案後，FDA審查BLA以確定建議的產品是否安全、純淨和有效，其中包括確定其是否有效用於其預期用途，以及產品是否按照當前的良好製造規範或cGMP生產，以確保和保持產品的身份、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新產品的申請或出現安全性或有效性難題的產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請，如果應該，在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時仔細考慮這些建議，並通常遵循這些建議。

在審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物的好處大於其風險。根據FDA認為生物製劑的安全使用需要什麼，REMS可能包括各種要素，從藥物指南或患者包裝插入到對誰可以開出或分配生物製劑的限制。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA贊助商必須提交建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的BLA，該機構已確定該機構是可接受的。

某些批准申請必須包括對生物製品在相關兒科人羣中的安全性和有效性的評估，通常基於臨牀試驗數據。在某些情況下，FDA可以應贊助商的要求或機構的倡議，放棄或推遲兒科評估的要求。

FDA的績效目標通常規定在提交後10個月內對BLA採取行動(如上所述)，通常發生在提交後60天內，但在某些情況下，該行動日期可以且經常被延長。例如，FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程往往會大大延長。贊助商可以申請恢復在產品開發和FDA審查BLA期間丟失的部分專利期，如果申請獲得批准是含有活性成分的生物首次被允許進行商業營銷或使用。專利期恢復期限一般為IND生效日期和提交BLA之日之間的時間的一半，加上提交BLA之日和FDA批准該產品之日之間的時間。最長恢復期限為五年，自FDA批准該產品之日起，專利不能延長至超過14年。只有一項專利聲稱每個批准的產品有資格恢復，專利持有人必須在批准後60天內申請恢復。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准專利期限恢復的申請。

對於旨在治療嚴重疾病的研究產品，某些機制可能會加快開發和FDA的批准過程。例如，FDA可以向在治療、診斷或預防嚴重疾病方面提供顯著改善的產品授予優先審查稱號。FDA的另一個計劃是快速通道指定，贊助商可以在開發過程中的任何時候申請，以促進開發和加快對旨在治療嚴重疾病和滿足未滿足的醫療需求的產品的審查。快速通道指定涉及FDA和贊助商之間的早期和頻繁的溝通(例如，關於臨牀試驗設計)，還允許滾動審查，根據滾動審查，贊助商可以在持續的基礎上提交其BLA的部分供FDA審查，而不是等待整個申請完成後才提交BLA，每一次都可能導致更早的BLA提交和批准。突破性治療指定是另一個旨在加快產品開發和審查的計劃，該產品旨在治療嚴重疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在臨牀重要終點上顯示出與現有治療方法相比有實質性改善。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有特徵，以及有機會從FDA獲得早期和密集的指導，以實現有效的藥物開發計劃，並承諾讓該機構的高級人員參與提供這種指導。然而，優先審查、快速通道和突破療法的指定不會改變批准的標準或支持批准所需的證據質量，該機構可以確定研究產品不符合此類指定的標準。此外，即使機構根據其中一個或多個項目批准了指定，如果機構確定不再符合標準，該機構隨後也可以撤銷指定。第四個項目是加速審批，這是一種用於治療未得到滿足的需求的嚴重疾病的藥物。FDA可根據該藥物對合理可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點的影響，批准加速批准，但須要求贊助商進行上市後驗證性試驗，以驗證臨牀益處。

如果FDA確定BLA不符合批准的監管標準，它將發出完整的回覆信，傳達機構不會批准當前形式的BLA，並通知贊助商在FDA批准申請之前必須進行的更改或贊助商必須提供的額外臨牀、非臨牀或製造數據，但不涉及申請的最終批准。如果發出了完整的回覆信，主辦方可以重新提交BLA，解決信中發現的不足之處，或者撤回申請。即使贊助商重新提交了BLA，也不能保證獲得批准，FDA可能會確定重新提交的BLA仍然不符合批准的監管標準。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非該機構確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果確定應用程序、製造工藝或製造設施不可接受，FDA通常會列出缺陷，並經常要求進行額外的測試或提供信息。這可能會大大推遲對申請的進一步審查。如果FDA發現臨牀站點沒有按照GCP進行臨牀試驗，FDA可能會決定將臨牀站點產生的數據排除在BLA提供的分析之外。此外，儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合批准的監管標準。

生物檢測和批准過程需要大量的時間、精力和財力，這一過程可能需要幾年時間才能完成。FDA可能不會及時批准，或者根本不會批准。我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售我們的產品。

即使候選產品獲得了監管部門的批准，批准也可能僅限於特定的疾病狀態、患者人數和劑量，或者可能包含以警告、預防或禁忌症的形式或以REMS、銷售限制或上市後研究要求的形式對使用進行重大限制。此外，即使在獲得監管批准後，後來發現以前未知的產品問題可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。此外，我們無法預測未來政府行動可能會產生哪些不利的法規。

上市後的承諾。FDA可能會要求，或公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的4期臨牀試驗可能是繼續批准藥物的條件。4期臨牀試驗的結果，除其他外，可用於確認獲得加速批准的候選產品的有效性，或提供重要的安全性信息。此外，FDA還明確了法定權力要求申辦者進行上市後研究，以專門解決FDA確定的安全性問題。

孤兒藥品排他性。《孤兒藥物法》為開發治療罕見疾病或疾病的藥物和生物製品提供了激勵措施。在美國，罕見疾病或疾病通常是影響不到20萬人的疾病或疾病。如果贊助商提交了一份指定請求，其中包含的信息表明，除其他外，一種藥物或

生物學是為了治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可能會授予該產品用於該用途的孤兒藥物名稱。指定孤兒藥物的好處包括研發税收抵免和免除申請使用費。被批准為孤兒指定適應症的藥物或生物通常被授予七年的孤兒藥物排他性。在此期間，FDA一般不得批准同一產品(對於生物製品，即具有相同主要分子結構特徵的產品)用於相同用途的任何其他申請，儘管也有例外，尤其是當後者被證明在臨牀上優於具有排他性的產品時。

審批後要求

如果獲得批准，由我們或代表我們製造或分銷的任何候選產品將受到FDA的持續監管，包括記錄保存、不良體驗報告、提交年度報告和報告生物製品偏差的要求。此外，批准後對許可生物的修改，如適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，可能需要贊助商開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這些數據將在新的或補充的BLA中提交，這將需要FDA在進行修改之前進行審查和批准。

良好的製造規範。製造商必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期檢查，以確保符合cGMP，這些檢查涉及人員、建築物和設施、設備、成分和藥品容器和封口的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分銷、實驗室控制、質量控制程序和質量保證程序以及記錄和報告。我們不能確定我們或我們現在或未來的第三方製造商和供應商是否能夠遵守所有cGMP和其他適用的法規要求。如果我們或我們現在或未來的供應商不能遵守這些要求，FDA可能會停止我們的臨牀試驗，拒絕批准BLA或其他申請，迫使我們從分銷中召回藥物，關閉製造業務或撤回對BLA的批准。不遵守cGMP或其他適用的FDA要求也可能導致其他制裁，包括髮出警告信、罰款、民事和刑事處罰、扣押、經營限制和禁令行動。

廣告和促銷。FDA和其他聯邦和州機構對生物製品的標籤、營銷、廣告和促銷進行監管。一種生物在獲得批准之前不能進行商業推廣。在批准後，推廣生物必須與FDA批准的標籤一致。儘管醫生可以根據他們的專業判斷將FDA批准的產品用於任何用途，但公司不得將其批准的產品用於未經FDA批准的用途。然而，在某些情況下，公司可以就未經批准的使用進行非促銷、平衡的溝通。公司在廣告或促銷中提出的有關產品批准用途的任何聲明都必須得到充分的證實，有效性聲明必須與安全信息適當地平衡。不遵守這些和其他要求可能會導致無標題或警告信、更正廣告要求、禁令、可能的民事和刑事處罰、刑事起訴，以及與政府機構達成協議，實質性限制公司促銷或分銷其產品的方式。FDA以外的政府監管機構，包括司法部和衞生與公眾服務部監察長辦公室，以及州當局，都對藥品和生物製品的推廣和營銷進行了審查。

2009年生物製品價格競爭與創新法

2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)修訂了《公共衞生服務法》，為生物相似產品建立了新的許可框架。BPCIA制定了確定產品與已獲許可的生物製品或參考產品生物相似的標準，並建立了提交、審查和批准生物相似產品的縮寫BLA的程序。在某些情況下，BPCIA規定了保護參考產品免受生物相似競爭的排他性期限。如果適用，排他性阻止FDA接受生物相似產品的審查申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，以及直到參考產品獲得批准後12年才批准生物相似產品。此外，BPCIA建立了程序，通過該程序，生物相似申請人向參考產品贊助商提供關於其申請和產品的信息，並通過該程序共享關於潛在相關專利的信息，並可在批准之前進行關於專利的訴訟。BPCIA還為FDA確定的可與參考產品互換的第一個生物相似產品提供了一段排他期。

此外，BPCIA引用了聯邦食品、藥物和化粧品法案第505A條的許多條款，如果贊助商對FDA的書面請求做出公平迴應的生物的兒科研究，12年的專營期將被視為12 1⁄2年，4年將被視為4 1⁄2年。

FDA仍在通過各種手段確定BPCIA的輪廓，包括髮布法規、指導文件和該機構在審議和批准特定生物相似申請過程中做出的決定。FDA對BPCIA的解釋，以及法院在有關BPCIA條款的訴訟中的裁決，可能會對該法規對參考產品和生物相似贊助商的影響產生重大影響。例如，最高法院認為，儘管法規中規定生物相似申請人“應”向參考產品贊助商提供某些信息，但信息交換不是強制性的。

承保和報銷

在國內和國外市場，我們可能獲得監管批准的任何候選產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供保險和報銷。此類第三方付款人包括政府醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和管理式醫療組織以及其他實體。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。假設承保範圍被授予，為承保產品支付的報銷率可能不足以使我們在盈利的基礎上進行銷售。即使獲得了有利的覆蓋狀況和足夠的報銷費率，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。如果政府醫療保健計劃和其他第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，使我們能夠在具有競爭力和盈利的基礎上銷售此類產品，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。例如，在這種情況下，醫生可能會限制他們開出多少或在什麼情況下開出或管理這些產品，而患者可能會拒絕購買此類產品。反過來，這可能會影響我們將產品成功商業化的能力，並影響我們的盈利能力、運營結果、財務狀況和未來的成功。

如果我們成功地將我們的任何產品商業化，我們可能會參加醫療補助藥品返點計劃。需要聯邦基金的參與，才能獲得聯邦資金，用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分(如果適用)下覆蓋的門診藥物。根據醫療補助藥物回扣計劃，我們將被要求向每個州的醫療補助計劃支付退款，這些藥物分發給聯邦醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助和聯邦醫療保險計劃B部分藥物的條件。

聯邦法律要求參加醫療補助藥品回扣計劃的任何公司也要參加公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥品。340B藥品定價計劃要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥品的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。

此外，為了有資格在聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下使用聯邦資金支付其產品，並由某些聯邦機構和受贈人購買，製造商還必須參加美國退伍軍人事務部或VA、聯邦供應時間表或FSS定價計劃。根據該計劃，製造商有義務根據FSS合同提供其創新者和單一來源的產品供採購，並向四個聯邦機構收取不高於法定聯邦最高價格的價格，這四個機構是退伍軍人事務部、美國國防部或國防部、公共衞生服務和美國海岸警衞隊。此外，根據國防部為執行2008財年國防授權法案第703條而發佈的規定，製造商必須就其創新者和單一來源產品的使用提供回扣，這些產品由TRICARE網絡零售藥店分發給TRICARE受益人。340B、FSS和TRICARE計劃下的要求可能會減少我們可能從未來商業化的任何產品中產生的收入，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的市場將在很大程度上取決於這些產品在第三方支付者處方或第三方支付者提供保險和報銷的藥物清單上的列出程度。被納入這類處方的行業競爭往往會給製藥公司帶來下行定價壓力。此外，當有價格較低的仿製藥或其他替代藥物可用時，第三方付款人可能會拒絕在其處方中包括特定的品牌藥物，或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。此外，由於每個第三方付款人單獨批准承保範圍和補償水平，獲得承保範圍和適當的補償是一個既耗時又昂貴的過程。我們可能被要求單獨向每個第三方付款人提供使用任何產品的科學和臨牀支持，但不保證會獲得批准，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的成本效益。我們不能確定我們的候選產品是否會被第三方付款人視為具有成本效益。這一過程可能會推遲市場對我們可能獲得批准的任何候選產品的接受，並可能對我們未來的收入和經營業績產生負面影響。

聯邦和州欺詐和濫用以及數據隱私和安全法律法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州的欺詐和濫用法律也限制製藥行業的商業行為，我們獲得上市批准的任何產品的營銷、銷售和分銷都將受到一個或多個聯邦或州醫療保健欺詐和濫用法律法規的審查和執行。這些法律包括以下欺詐和濫用法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘使或回報個人推薦個人購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。雖然有一些法定豁免和監管避風港保護一些常見的活動免受起訴，但豁免和避風港的範圍很窄。涉及報酬的做法如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。此外，該行業中的許多常見做法都沒有安全的避風港，包括患者和產品支持計劃、教育和研究撥款以及慈善捐款。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。反回扣法規下的責任可在不證明對該法規的實際瞭解或違反該法規的具體意圖的情況下確定。此外，政府可以主張，根據民事虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦民事虛假索賠法案規定，除其他事項外，故意提交或導致提交支付政府資金的虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或明知而不正當地逃避或減少向政府支付或轉移資金的義務。根據《虛假索賠法》提起的訴訟可以由聯邦政府提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟，個人可以參與任何判決或和解。許多製藥和其他醫療保健公司已被調查，並已根據《民事虛假索賠法》與聯邦政府就各種被指控的不當營銷活動達成重大財務和解，包括據稱向客户免費提供產品，期望客户為該產品向聯邦計劃開具賬單，或由於公司營銷產品用於未經批准的用途而導致提交虛假索賠，從而無法報銷。最近，聯邦執法機構正在並一直在調查某些製藥公司的產品和患者援助計劃，包括製造商報銷支持服務、與專業藥店的關係以及對獨立慈善基金會的贈款。虛假索賠法案的責任在醫療保健行業可能意義重大，因為該法規規定了三倍的損害賠償和數萬美元的強制性罰款。導致違反虛假索賠法案的行為也可能牽涉到其他各種聯邦刑事虛假索賠和虛假陳述法規。

此外，1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》及其實施條例(HIPAA)制定了聯邦刑法，禁止故意和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，並明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

類似的州法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於銷售或營銷安排和涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者付款；州法律，限制製造商為某些處方藥向患者提供共同支付支持的能力；要求藥品製造商報告與臨牀試驗有關的信息，或與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息；要求銷售代表身份或許可的州法律和地方法令。外國政府經常有類似的規定，在我們營銷和銷售產品的國家，我們也將受到這些規定的約束。

聯邦醫生支付陽光法案，以開放支付計劃的形式實施，該計劃要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以付款的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向Medicare和Medicaid服務中心報告與直接或間接向醫生以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益進行的價值轉移有關的信息。適用的製造商還被要求報告向醫生助理、護士從業者、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊護士助產士支付和轉移價值的信息。

此外，除了上述欺詐和濫用法律外，我們的業務活動可能會受到數據保護法律法規的約束。在美國，我們可能要遵守許多管理數據隱私和健康信息安全，以及健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的聯邦和州法律和法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法、州遺傳隱私法、聯邦和州消費者保護和隱私法(例如，聯邦貿易委員會法第5條)，以及加州消費者隱私法，或CCPA。遵守這些法律是困難的，不斷髮展，而且很耗時。這些法律可能在很大程度上不同，從而使合規工作複雜化。許多州法律允許州總檢察長提起訴訟，並作為執行機制向消費者提供私人訴訟權利。對某些類型的健康信息也有更高的敏感性，例如敏感的狀況信息或未成年人的健康信息，這些信息可能受到額外的保護。不遵守數據保護法律和法規可能導致政府執法行動，併為我們造成責任(可能包括民事和/或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師一直並可能繼續活躍在這一領域。我們也可能從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(例如，開出我們產品的醫療保健提供者)那裏獲取健康信息。雖然我們不會直接受到HIPAA的約束，但除了提供某些員工福利外，如果我們、我們的關聯公司或我們的代理故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可識別個人身份的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。HIPAA通常要求醫療保健提供者和其他承保實體在披露患者的受保護健康信息之前獲得患者的書面授權(除非適用授權要求的例外情況)。如果需要授權，而患者未能執行授權，或者授權未能包含所有必需的條款，則我們可能無法訪問患者的信息，並且患者信息和我們的研究工作可能會受到損害或延遲。此外，根據有效的患者授權向我們提供的受保護健康信息的使用受到授權中規定的限制(例如，用於研究和提交給監管機構以獲得產品批准)。此外，HIPAA不會取代可能給予個人更大隱私保護的聯邦、州、國際或其他法律。

由於這些法律的廣泛性，以及可用的法定豁免和監管安全港的狹窄，我們獲得上市批准的任何產品的營銷、銷售和分銷可能會根據其中一個或多個此類法律或法規受到挑戰、調查或法律行動。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會面臨刑事責任和監禁，以及重大的民事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，以及我們業務的縮減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何候選產品獲得批准並在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、公司合規計劃的實施以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，在美國，修訂後的《患者保護和平價醫療法案》(ACA)極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。例如，ACA包含一些條款，這些條款使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，並可能通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的護理計劃、為某些聯邦醫療保險D部分受益人提供強制性折扣以及基於以下條件的年費來降低藥品的盈利能力

製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額。現行法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對任何批准的產品的價格構成額外的下行壓力。

此外，目前還不清楚ACA是否會被推翻或進一步修改。我們無法預測ACA的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響。此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施，包括2011年《預算控制法案》，其中包括減少聯邦赤字的條款。修訂後的《預算控制法》導致對醫療保險提供者的支付減少2%，從2013年4月開始，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2031年。2021年，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年開始，取消了針對單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，該上限以前設定為藥品平均製造商價格的100%。由於2010年的法定現收現付法案、2021年美國救援計劃法案以及後續立法導致的預算赤字估計增加，在沒有進一步立法的情況下，從2025年開始，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。 這些法律和法規可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或開出或使用任何此類候選產品的頻率。

2022年8月，《2022年減少通貨膨脹法》（IRA）簽署成為法律。IRA包括多項條款，這些條款將在不同程度上影響我們的業務，包括為Medicare Part D受益人設定2，000美元的自付上限，對Medicare Part D中的所有藥物施加新的製造商財務責任，允許美國政府就Medicare Part B和Part D中某些高成本藥物和生物製劑的定價進行談判，而沒有仿製藥或生物仿製藥競爭。要求公司向醫療保險支付回扣的藥品價格上漲快於通貨膨脹，並推遲迴扣規則，這將要求通過藥房福利經理回扣傳遞給受益人。IRA對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(SIP)的提案，即從加拿大進口某些藥物，用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及該計劃是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。任何此類獲得批准的進口計劃一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥品價格更低。此外，許多州已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，如果我們有產品上市，可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們根據此類州法律承擔更大的責任。

醫療改革努力已經並可能繼續受到審查和法律挑戰。例如，關於ACA，頒佈了税改立法，從2019年開始取消了對沒有維持強制醫療保險範圍的個人設定的税收處罰，2021年，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。作為另一個例子，聯邦反回扣法規下的法規修訂將取消對製藥商向藥房福利經理和健康計劃提供的傳統Medicare Part D折扣的保護。根據法院命令，撤職被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2032年1月。作為另一個例子，****的藥品價格談判計劃在多家制藥商和行業團體提起的訴訟中受到了挑戰。

我們預計，已經或未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害未來的任何收入創造。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。遵守任何新的法律和法規變化都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的監管批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止監管部門的批准，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試等要求的影響。

環境和安全法規

我們還受到許多聯邦、州和地方法律的約束，這些法律涉及安全工作條件、製造實踐、環境保護、火災危險控制和危險或潛在危險物質的處置。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。

員工

截至2023年12月31日，我們有37名全職員工和3名兼職員工。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們相信，我們與員工的關係是良好的。

企業信息

我們於2001年4月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的網站地址是www.vocinex.com。我們的網站和網站上包含的或可以通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本Form 10-K年度報告，也不會被視為Form 10-K年度報告的一部分。

第1A項。RISK因子。

我們在快速變化的商業環境中運營，這些環境帶來了許多風險，其中許多風險是由我們無法控制或預測的因素驅動的。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本10-K表格年度報告中包含的其他信息，包括管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析，以及財務報表和相關説明。我們不能向您保證以下討論的任何事件都不會發生。這些事件以及我們沒有意識到或目前認為不是實質性的其他風險和不確定因素，可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和現金流產生重大和不利的影響。

風險因素摘要

以下是可能對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響的主要風險的摘要：

有關我們業務面臨的重大風險的更完整討論，請參見下面的內容。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經發生了淨虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續出現淨虧損。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限。對生物技術產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，或無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的重大開發和其他費用。因此，我們沒有，也從來沒有盈利，自2001年成立以來，每一個時期都出現了虧損。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，我們報告的淨虧損分別為2030萬美元和1980萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為3.399億美元和3.197億美元。

我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，這些損失將會增加。我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率，以及我們創造收入的能力(如果有的話)。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政費用造成的。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政費用造成的。

我們目前的產品收入非常有限，可能永遠不會實現或保持盈利。

到目前為止，我們只從我們的ActivMAb產品中獲得了非常有限的收入，並且還沒有從我們的SEMA4D抗體平臺中的候選產品中獲得任何收入。我們創造產品收入並實現盈利的能力取決於許多因素，包括但不限於我們的能力：

此外，由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，包括我們的候選產品可能無法在開發過程中取得進展或達到適用臨牀試驗的終點，我們無法預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否將產生收入並最終能夠實現或保持盈利。即使我們能夠完成上述過程，我們預計也會產生與這些產品商業化相關的鉅額成本。

即使我們能夠通過銷售我們的產品獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。

我們將需要額外的資本來資助我們的運營，以繼續作為一家持續經營的企業，這可能無法以可接受的條件提供給我們，如果根本沒有的話。因此，我們可能無法完成候選產品的開發和商業化，或開發新的候選產品，並對我們作為持續經營的企業繼續經營的能力產生極大的懷疑。

這些財務報表是以持續經營為基礎編制的，這意味着公司將繼續在正常業務過程中變現其資產和償還其負債。自成立以來，該公司在運營中出現了重大虧損和負現金流，並預計將出現更多虧損，直到它能夠從其候選產品的商業化中獲得可觀的收入。截至2023年和2022年12月31日止年度，公司營運現金流分別為負1,720萬美元和1,910萬美元，截至2023年12月31日和2022年12月31日止累計虧損分別為3.399億美元和3.197億美元。這些條件使人對該公司在財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去的能力產生了極大的懷疑。財務報表不包括與記錄的資產數額的可回收性和分類有關的任何調整，也不包括這種不確定性可能導致的負債數額和分類的任何調整。

到目前為止，該公司一直依靠股權和債務融資為其運營提供資金，此外還有來自非控股權益的資本貢獻和來自合作協議的有限數量的服務收入。2020年9月，我們向Jefferies，LLC(“Jefferies”)提交了一份與公開市場銷售協議(“公開市場銷售協議”或“ATM”)相關的招股説明書補充資料，根據該協議，我們可以通過Jefferies出售最多1.13億美元的普通股。於2023年5月19日，本公司提交招股説明書補充文件，根據該文件，本公司可不時透過公開市場銷售協議發售及出售合共發行價高達4,391,000美元的普通股股份SM。2023年和2022年，分別有3,409股和15,188股通過公開市場協議出售，扣除佣金後的收益分別為30萬美元和360萬美元。

在截至2022年12月31日的年度內，本公司從阿爾茨海默氏症協會根據其2020年部分雲計劃提供的750,000美元贈款中記錄了175,000美元的收入。截至2022年12月31日，該獎項資金已全部到位。

2020年5月8日，根據小企業管理局的Paycheck保護計劃(PPP貸款)，我們獲得了大約110萬美元的貸款。然而，購買力平價貸款只能在有限的一段時間內為我們的工資和其他符合條件的支出提供資金。2021年11月8日，我們獲得了小企業管理局876,171美元的貸款減免。貸款的剩餘部分將在2025年4月之前按月分期付款6,333美元。

在截至2023年12月31日的一年中，公司完成了向不同投資者私募普通股和認股權證以購買普通股，總收益為630萬美元。

在截至2022年12月31日的一年中，該公司完成了向不同投資者私募我們的普通股，總收益為1350萬美元。

即使有了上述安排，我們也需要完成額外的融資交易才能繼續運營。這些安排在短期內可能也不夠充分。鑑於當前與通脹環境相關的經濟不確定性，以及我們最近的股價表現，我們與傑富瑞的安排以及我們可能採取的其他融資策略可能不足以在短期內為我們的運營提供資金。我們不能保證我們將能夠獲得額外的資金，或者如果有的話，我們不能保證它將足以滿足我們的需求或以優惠的條件。

環境還可能導致我們消耗資本的速度甚至比我們目前預期的更快。例如，當我們將我們的主要候選產品通過臨牀試驗並提交新適應症或其他候選產品的研究性新藥申請時，我們可能會產生不利的結果，要求我們改變開發計劃，預期臨牀試驗設計或尋找新的候選產品。

額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發未來候選產品和將其商業化的能力產生不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的業務以及我們一個或多個候選產品或它們開發的一系列適應症的開發或商業化。如果我們通過發行額外的債務或股權證券來籌集更多資金，可能會導致我們現有股東的稀釋，和/或增加固定支付義務。此外，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利和

可能包含限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，其中包括：

如果缺乏可用資本使我們無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的業務以及我們一個或多個候選產品的開發，或者停止運營。

由於税務法規變化的影響，我們使用淨營業虧損和信用結轉的能力可能會受到限制。

我們計劃利用本年度的營業虧損來抵消來自運營產生的任何收入的應税收入。如果我們的應税收入超過本年度的任何營業虧損，我們計劃用我們的淨營業虧損(NOL)結轉來抵消否則應納税的收入。然而，根據修訂後的1986年美國國税法第382條，如果我們在三年內發生累計所有權變更超過50%(根據美國國税局的解釋)，則從我們的NOL和貸記結轉中獲得的好處可能是有限的。因此，我們對聯邦NOL和信貸結轉的使用可能會受到限制，具體取決於我們發行額外股權證券的時間和金額。國家NOL結轉也可能受到類似的限制。截至2023年12月31日，我們的聯邦NOL為2.977億美元，這可能會受到我們過去和未來任何所有權變更的限制，這可能會對我們未來的運營業績產生不利影響。類似的限制將適用於我們結轉任何未使用的税收抵免以抵消未來應納税所得額的能力。2017年的減税和就業法案或税法等通常將2017年後產生的損失的利用限制在未來年度應税收入的80%以內。任何此等限制或免税額可能會導致我們比沒有此等限制的情況下所招致的税務負擔更大，而任何增加的負債可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況及現金流產生不利影響。

我們可能無法在到期時償還債務和義務。

2020年5月8日，根據Paycheck保護計劃，我們獲得了大約110萬美元的PPP貸款。2021年11月8日，我們獲得了小企業管理局876,171美元的貸款減免。貸款的剩餘部分將在2025年4月之前按月分期付款6,333美元。

預計我們的業務在未來的運營中不會產生足夠的現金流，足以在到期或更早的時候償還債務，如果發生某些違約事件的話。因此，我們預計未來必須籌集更多資本，要麼是通過重組債務，要麼是獲得額外的股權資本，或者尋求其他選擇，例如出售資產、重組債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外股權資本。我們償還債務的能力取決於我們未來的表現和籌資活動，而這些都受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。

與我們的商業和工業有關的風險

我們可能會選擇不繼續進行評估Pepinemab治療阿爾茨海默病的臨牀試驗，如果我們繼續進行治療阿爾茨海默病的試驗，發展道路是不確定的，這可能會使發展比我們目前預期的更不可預測或更困難。

我們在2020年底啟動了一項關於Pepinemab作為AD潛在治療方法的臨牀研究。2023年4月，我們達到了1b/2期Signal-AD研究的登記目標，評估Pepinemab作為一種潛在的治療AD所致輕度痴呆的方法。預計到2024年6月30日，所有49名參與者都將完成為期12個月的治療，Signal-AD背線數據將在2024年下半年報告。基於1b/2期的結果，我們可能不會繼續為這一適應症進行臨牀開發。如果我們停止追求AD的適應症，我們可能會尋求我們的其他Pepinemab適應症的臨牀開發，這需要大量的額外開發資源。追求這些其他跡象將需要大量的時間和資金來追求，最終可能不會成功。這可能需要我們尋求早期合作伙伴關係或許可選定的資產來推進我們的業務努力。

我們的候選產品處於臨牀前開發或臨牀開發的早期階段。我們無法預測我們是否會在臨牀試驗中達到安全性和有效性終點，我們的臨牀前研究和臨牀試驗是否會產生積極的結果，或者我們是否會獲得監管部門的批准，將我們的任何候選產品商業化和營銷。

我們所有的候選產品都處於早期開發階段，它們將需要廣泛的臨牀前和臨牀測試。我們無法確定是否或何時可能為我們的任何候選產品提交生物製品許可證申請或BLA，或是否會接受任何此類BLA供FDA審查，或是否會批准任何BLA。

即使我們的臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定他們的結果是否支持我們的目標適應症。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保後來的臨牀試驗也會成功，我們也不能確定後來的臨牀試驗的結果會複製以前的臨牀試驗的結果。如果我們的臨牀試驗結果不是陽性的，我們可以終止候選產品的臨牀試驗，並放棄對該候選產品的任何進一步研究或測試。我們臨牀試驗的任何延遲或終止都將延遲並可能阻止向FDA提交任何BLAS，最終將阻礙我們獲得候選產品的批准並將其商業化並創造產品收入的能力。

此外，在獲得監管部門批准銷售我們未來的候選產品之前，我們或我們的合作者必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或安全性無法接受。儘管我們針對Pepinemab的第一階段和第二階段臨牀試驗以及針對Pepinemab和我們的其他候選產品的臨牀前研究報告了結果，但我們不知道我們或我們的合作者可能進行的臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，從而導致監管部門批准我們的任何候選產品在任何特定的司法管轄區上市。如果後期臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們或我們的合作者獲得監管部門批准我們的任何候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品Pepinemab的成功，如果我們不得不停止開發Pepinemab，將對我們的業務和未來前景產生實質性的不利影響。

Pepinemab是我們最先進的候選產品，我們專注於為AD、HNSCC和PDAC開發它。此外，第三方研究人員正在研究Pepinemab調查員贊助的試驗，或稱ISTS，正在評估Pepinemab在乳腺癌和黑色素瘤中的應用，以及在其他適應症的機會之窗研究中。我們無法控制IST是如何實施或設計的。這些專家可能會識別與我們的候選產品相關的不良反應。在開發一種適應症的Pepinemab或在一項試驗中出現的任何問題，都可能對其他適應症的Pepinemab的開發產生不利影響，並可能導致我們完全停止Pepinemab的開發。同樣，作為我們SEMA4D抗體平臺戰略的一部分，我們還打算開發用於其他神經退行性疾病和癌症適應症的Pepinemab。任何導致我們停止開發或限制我們開發Pepinemab的不利結果或事件都將對我們現有的業務以及我們未來的前景產生不利影響。

如果我們在臨牀測試中遇到任何持續的延誤，將推遲我們候選產品的任何潛在批准，我們的成本可能會增加，我們的業務可能會受到損害。

我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。如果我們在臨牀測試中遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、運營結果和前景。許多情況可能導致臨牀開發的延遲或失敗，包括但不限於：

如果我們或我們的合作者不能及時完成臨牀開發，可能會給我們帶來額外的成本，或損害我們創造產品收入或開發、監管、商業化和銷售里程碑付款或產品銷售版税的能力。

如果我們或我們的合作者在招募患者參加臨牀試驗時遇到任何持續的困難，臨牀試驗可能會被推遲或受到其他不利影響。

臨牀試驗的及時完成在很大程度上取決於患者的登記情況。影響患者登記的因素有很多，包括：

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，這兩種情況中的任何一種都會對我們的業務產生不利影響。

我們可能無法成功識別、開發或商業化候選新產品或現有候選產品的新應用。

我們業務的成功主要取決於我們識別和驗證新的生物療法和/或應用的能力，包括通過使用我們的SEMA4D抗體平臺和我們的ActivMAb抗體發現平臺，以及識別、開發和商業化抗體和候選產品的能力，我們可能會自行開發或代表他人開發或授予他人許可。我們的研究工作最初可能在發現潛在的新靶點或候選生物治療產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生可供臨牀開發的候選產品，包括：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他可能阻礙其監管批准、限制其批准用途的商業範圍或在任何上市批准後導致重大負面後果的特性。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他類似外國監管機構的監管批准。我們的試驗結果可能會揭示不可接受的副作用或意想不到的特徵。在這種情況下，我們可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現任何此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，或者以其他方式對候選產品的商業前景造成重大損害(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

如果我們的臨牀試驗沒有按照監管要求進行，結果為陰性或不確定，試驗設計不佳，或者監管機構可能要求或要求進行額外的試驗，我們可能被要求暫停、重複或終止我們的臨牀試驗。

臨牀試驗的設計和實施是一個複雜的過程。我們設計和實施臨牀試驗的經驗有限，而且我們可能無法成功或具有成本效益地設計和實施達到我們期望的臨牀終點的臨牀試驗，甚至根本不能。臨牀試驗必須按照FDA當前的良好臨牀實踐要求或適用的外國監管機構的類似要求進行。臨牀試驗受到FDA、其他外國政府機構以及進行臨牀試驗的研究地點的IRBs或ECs的監督。此外，必須根據適用的現行良好製造規範或cGMP生產的候選產品進行臨牀試驗。FDA、其他外國監管機構或我們，或IRB或EC可以出於各種原因暫停特定臨牀試驗地點的臨牀試驗，包括：

我們面臨多種製造風險，其中任何一種都可能大幅增加我們的成本並限制我們候選產品的供應。

包括我們的候選產品在內的生物製品的製造過程是複雜的，並受到幾個風險的影響，包括：

FDA和類似的外國監管機構的監管審查過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。我們無法在預期的時間內或根本不能為我們的候選產品獲得監管部門的批准，這將嚴重損害我們的業務。

獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間很難預測，但通常需要在臨牀前研究和臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，即使我們的臨牀前研究或臨牀試驗最初似乎成功，我們現有的候選產品或任何未來的候選產品也可能永遠不會獲得監管批准。

我們的候選產品可能由於許多原因而無法獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，包括：

FDA或類似的外國監管機構可能需要更多信息，包括支持批准的額外臨牀前或臨牀數據，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准其標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。監管當局對證明安全性和有效性所需的數據和結果的評估可能會隨着時間的推移而變化，並可能受到許多因素的影響，例如出現新的信息，包括關於其他產品的信息、不斷變化的政策和機構資金、人員配置和領導能力。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，他們仍可能面臨未來的發展和監管方面的困難，如持續的監管合規和義務。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，它也將受到FDA和類似的外國、州和當地監管機構的持續監管，包括對製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、跟蹤、儲存、分銷、安全監控、進出口、廣告、促銷、記錄保存和安全報告以及其他上市後信息的要求。FDA和其他適用的外國監管機構繼續密切監測任何產品的安全性和有效性，即使在批准後也是如此。如果我們獲得批准，我們將被要求向FDA提交定期報告，並將我們知道的不良事件通知它。如果FDA或其他適用的外國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後意識到新的安全信息，他們可能會要求更改標籤或建立REMS或類似戰略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。

此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的定期檢查，以檢查其是否符合cGMP。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回該產品或暫停生產。我們對任何獲得上市批准的候選產品的廣告和推廣也將受到FDA和美國其他監管機構以及適用的國際司法管轄區的持續審查。

如果我們或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將產品商業化和創收的能力。

任何候選產品的廣告和推廣，即使在美國獲得批准後，也將受到FDA的審查。違反適用要求，包括在產品獲得批准之前推廣我們的候選產品，或為未經批准或標籤外的用途推廣我們獲得批准的產品，可能會受到強制執行函、調查和調查，以及民事和刑事制裁。此外，類似的外國監管機構可以審查任何候選產品在其各自司法管轄區獲得批准之前和之後的廣告和促銷活動。

在美國，根據聯邦和州法規，從事不允許的促銷我們的產品用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假索賠訴訟，這可能導致行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、削減或重組我們的業務以及實質性限制公司促銷或分銷藥品的方式的協議。這些虛假索賠法規包括但不限於聯邦民事虛假索賠法案，該法案對個人和實體實施民事處罰，尤其是在知情的情況下提出或導致提交虛假或欺詐性的政府資金支付索賠。根據《虛假索賠法》提起的訴訟可以由聯邦政府提起，也可以由私人以政府的名義提起訴訟，個人可以從任何判決或和解金額中分得一杯羹。這些虛假索賠法案針對製藥和生物製藥公司的訴訟在數量和範圍上都大幅增加，導致了關於某些銷售做法的大量民事和解，包括促進標籤外使用。訴訟的這種增長增加了製藥或生物製藥公司不得不為虛假索賠行動辯護、支付和解罰款或恢復原狀、或同意遵守繁重的報告和合規義務的風險，以換取不被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃之外。如果我們不依法推廣我們批准的產品，我們可能會受到此類訴訟，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。在批准上市前進行促銷或用於標籤外用途也可能在歐洲聯盟引起刑事訴訟。

FDA和其他適用的政府機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的法律或法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們候選產品的批准，從而阻止我們產品的銷售和促銷。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能面臨監管審查、執法行動或其他後果，包括失去我們可能獲得的任何營銷批准，其中任何一項都可能對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

如果我們不能在國際司法管轄區獲得監管機構的批准，我們將無法在這些司法管轄區推銷我們的候選產品，並損害我們的前景。

為了在其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須在這些司法管轄區獲得單獨的營銷批准，並遵守其眾多和不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，我們必須先獲得產品報銷批准，然後監管機構才會批准該產品在該國銷售。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能確保在任何其他國家獲得批准，而一個國家未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，以後可能會被撤回。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，沒有獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，如果有的話。我們的任何候選產品未能獲得美國以外國家監管機構的批准，可能會大大降低該候選產品的商業前景，我們的業務前景可能會下降。

我們的候選產品可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他商業成功所必需的人中獲得足夠的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們的商業成功還取決於第三方付款人(包括政府付款人)對我們的候選產品的覆蓋範圍和足夠的報銷和定價，這可能很難或

可能需要耗費時間才能獲得，但範圍可能有限，並且可能無法在我們可能尋求營銷產品的所有司法管轄區獲得。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

我們的競爭對手可能會開發和營銷比我們的候選產品更便宜、更有效、更安全、被認為比我們的候選產品更可取或更快上市的產品或服務，這可能會削弱或消除我們商業化的任何產品或服務的商業成功。

生物技術行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。我們目前的候選產品可能面臨來自世界各地的大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭，這些公司已經上市或正在開發候選產品，以治療我們計劃治療的相同適應症，或者在與我們的ActivMAb抗體發現平臺競爭或潛在競爭的情況下，已經上市的抗體發現平臺，或正在推進替代我們ActivMAb平臺的方法。我們的許多競爭對手擁有明顯更多的財力、技術和人力資源。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，而我們可能或可能比我們獲得專利保護或其他知識產權的速度更快，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品或平臺技術的能力。我們的競爭對手還可能開發比我們的平臺或候選產品更有效、更方便、更廣泛使用或成本更低的藥物或抗體發現平臺，或者就藥物而言，具有更好的安全性。這些競爭對手在製造和營銷其產品方面也可能比我們更成功，並且在研發方面擁有明顯更多的財政資源和專業知識。

我們的競爭對手還將在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記以及獲得補充或必要於我們計劃的技術方面與我們競爭。

我們相信，我們能否成功競爭，除其他因素外，將取決於：

如果我們沒有成功競爭，我們可能無法從我們獲得營銷批准的任何候選產品中產生或獲得足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。

我們可能無法獲得持續的可觀察效果，或在Pepinemab與抗CTLA-4抗體ipilimumab的臨牀前研究中觀察到的其他免疫療法聯合使用時的益處或協同效應。

基於我們的臨牀前研究，我們認為Pepinemab與免疫治療藥物(如免疫檢查點抑制劑)的結合可能被證明是有益的，因為Pepinemab促進免疫細胞向腫瘤的滲透。因此，我們相信，Pepinemab可以增強其他藥物的活性，從而增加外周免疫反應。大多數臨牀前研究都涉及到抗CTLA-4抗體ipilimumab與免疫療法的結合。這些研究的結果表明，Pepinemab與CTLA-4檢查點抑制物聯合使用可以通過放大這種檢查點抑制物的益處而大大增強對腫瘤的免疫反應。然而，儘管我們已經進行了關於Pepinemab與其他免疫療法聯合使用的研究，但尚不清楚這種聯合治療是否會具有在動物模型中通過Pepinemab與抗CTLA-4抗體聯合進行的臨牀前研究所顯示的相同的益處或協同作用。因此，我們可能無法生成足夠的數據來證明Pepinemab與其他免疫療法聯合使用的臨牀試驗的有效性和安全性，這可能會導致臨牀試驗的重大挫折，並改變我們的開發計劃。如果未來的臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們獲得監管部門批准的Pepinemab的能力可能會受到不利影響。

我們可能需要開發或獲得額外的能力，或與第三方達成安排，以將任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，並且在這樣做的過程中我們可能會遇到意想不到的成本或困難。

我們將需要獲得更多的能力，並有效地管理我們的運營和設施，以成功地進行和完成未來的研究、開發和商業化努力。目前，我們沒有準備上市審批申請、商業規模製造、管理大型信息技術系統或管理大型分銷系統的經驗。我們將需要與第三方達成安排或增加人員和擴大我們的能力，這可能會使我們現有的管理、運營、合規、財政和其他資源緊張。不能保證我們將能夠以有利的條件或根本不能達成第三方商業化或分銷安排。在一定程度上，我們確實達成了這樣的安排，我們將依賴我們的營銷和分銷合作伙伴。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們預計會產生大量額外費用。如果我們不能以可接受的條款或根本不能達成這樣的安排，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化。根據第三方關係的性質，我們可能對此類第三方几乎沒有控制權，並且這些第三方中的任何一方可能無法投入必要的資源和注意力來有效和/或遵守適用的法律和法規要求銷售、營銷和分銷我們的產品。如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們計劃開展工藝開發活動，以支持後期開發和商業化活動，並尋求我們的候選產品的批准。如果我們的生產流程得不到及時批准，我們在監管部門批准銷售後生產產品的能力可能會被推遲，這將進一步推遲我們能夠從此類產品的銷售中獲得收入的時間段，如果我們甚至能夠創造收入的話。

即使我們將候選產品商業化，它或我們開發的任何其他候選產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險或報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

我們成功地將任何候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為我們的候選產品提供的保險範圍和足夠的補償。管理新藥上市審批、定價和報銷的法律因國家而異。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

如果我們成功地將我們的任何候選產品商業化，我們可能會參加醫療補助藥品返點計劃。需要聯邦基金的參與，才能獲得聯邦資金，用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分(如果適用)下覆蓋的門診藥物。根據醫療補助藥物回扣計劃，我們將被要求向每個州的醫療補助計劃支付退款，這些藥物分發給聯邦醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助和聯邦醫療保險計劃B部分藥物的條件。

聯邦法律要求參加醫療補助藥品回扣計劃的任何公司也要參加公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥品。340B藥品定價計劃要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥品的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。

此外，製造商還必須參加美國退伍軍人事務部的定價計劃，即VA、聯邦供應時間表或FSS定價計劃，才有資格獲得聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下的聯邦資金支付的產品，並由某些聯邦機構和受贈人購買。根據該計劃，製造商有義務根據FSS合同提供其創新者和單一來源的產品供採購，並向四個聯邦機構、美國國防部、公共衞生服務和美國海岸警衞隊收取不高於法定聯邦最高價格的價格。此外，根據國防部為執行2008財年國防授權法案第703條而發佈的規定，製造商必須就其創新者和單一來源產品的使用提供回扣，這些產品由TRICARE網絡零售藥店分發給TRICARE受益人。340B、FSS和TRICARE計劃下的要求可能會減少我們可能從未來商業化的任何產品中產生的收入，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

當前和未來的立法可能會增加我們候選產品商業化的難度和成本，並影響我們或我們的合作伙伴可能獲得的價格。

美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

在美國，聯邦醫療保險涵蓋符合條件的受益人通過聯邦醫療保險D部分購買的藥品，並根據聯邦醫療保險B部分下醫生管理的藥品的平均銷售價格報銷此類購買。聯邦醫療保險成本降低努力以及其他舉措可能會降低我們獲得批准的任何產品的承保範圍和報銷率。雖然聯邦醫療保險的做法只適用於受益人的藥品福利，但私人付款人在設定自己的報銷費率時通常會遵循聯邦醫療保險的覆蓋政策和支付限制。因此，醫療保險導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

《平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健籌資的方式。“平價醫療法”及其某些條款受到司法挑戰，以及廢除或取代它們或改變其解釋和執行的努力。例如，《税法》包括一項條款，廢除了《平價醫療法案》對未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的某些個人施加的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制”。此外，國會還廢除了《平價醫療法案》規定的某些費用，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收的税，根據市場份額對某些醫療保險提供者徵收的年費，以及對非豁免醫療器械徵收的醫療器械消費税。2018年兩黨預算法案修訂了2019年1月1日生效的醫療保險法規，以增加所需的

製造商為聯邦醫療保險D部分受益人在承保缺口中的談判價格提供70%的折扣，通常被稱為“甜甜圈洞”。與《平價醫療法案》相關的更多立法變化、監管變化和司法挑戰仍然是可能的，但這種潛在變化或挑戰的性質和程度目前尚不確定。我們繼續評估目前頒佈或未來可能修改的《平價醫療法案》對我們業務的影響。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。例如，國會赤字削減聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了對幾個政府計劃的自動削減。與隨後的立法一致，這包括到2029年，除非國會採取額外行動，否則向提供者支付的醫療保險總支出平均每財年減少2%。此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會進行了調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查製造商的患者計劃，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制，以及透明度措施。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們獲得批准的任何產品的覆蓋範圍、支付和價格方面的額外下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

如果我們能夠成功地將我們的任何候選產品商業化，如果我們參與了Medicaid藥品回扣計劃或其他政府定價計劃，如果我們不遵守這些計劃下的報告和付款義務，可能會導致額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

醫療補助藥品回扣計劃和其他政府定價計劃要求參與的製造商向各個政府機構報告定價數據。定價計算因產品和計劃而異，包括Medicaid藥品返點計劃的平均製造商價格和最佳價格、根據Medicare計劃B部分支付的特定類別藥物的平均銷售價格以及VA FSS定價計劃的非聯邦平均製造商價格。如果我們成功地將我們的任何產品商業化並參與此類政府定價計劃，我們將對與提交定價數據相關的錯誤負責。這一責任可能是巨大的。例如，如果我們被發現故意向政府提交虛假的平均製造商價格、平均銷售價格、最佳價格或非聯邦平均製造商價格信息，或未能及時提交此類信息，我們可能會被處以重大民事罰款。上述情況也可能成為其他制裁的理由，例如終止醫療補助藥品回扣計劃。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們候選產品的商業化。

我們面臨着與在人體試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將我們開發的任何產品商業化，可能面臨更大的風險。參與我們試驗的受試者、患者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對此類索賠為自己辯護，我們可能會招致鉅額債務。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

雖然我們目前持有符合行業標準的試行責任保險，但保險金額可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算將我們的產品保險範圍擴大到包括商業產品的銷售，但我們可能無法獲得商業上合理的產品責任保險。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、透明度和其他醫療法律法規的約束，違反這些法律和法規可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方付款人、患者和客户的安排和互動可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括但不限於以下內容：

有關這些法律的更多信息，請參見上文標題為“美國政府法規-聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全法律和法規”下的“政府法規”部分。努力實現

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。儘管合規項目有助於降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險並不能完全消除。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及我們的業務削減或重組。針對違反這些法律法規的行為或調查進行辯護，即使最終成功，也將產生鉅額法律費用，並轉移管理層對我們業務運營的注意力。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致某些醫療保健法規定的處罰和責任。

儘管我們實施了我們認為提供了足夠保障的網絡安全措施，但我們的信息技術和基於互聯網的系統，包括我們現在和未來的CRO以及其他承包商和顧問的系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、入侵和其他網絡安全事件的破壞、中斷或故障。由於我們的大多數員工遠程工作，我們面臨着與遠程工作相關的高風險，包括我們的信息技術系統的壓力。我們的信息技術和基於互聯網的系統在過去和未來都可能受到未經授權訪問、入侵、瀆職或其他系統中斷的企圖，到目前為止，這些都不是我們所關心的。在某些情況下，很難預測或立即發現此類事件及其造成的損害。此類事件可能導致敏感數據的泄露，包括商業機密、知識產權、員工、客户、合作伙伴、臨牀試驗患者和其他人的個人可識別或敏感信息的丟失，從而導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們部分依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選藥物，以及其他第三方來生產我們的候選藥物並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似網絡安全事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。根據HIPAA、其他美國聯邦和州法律的規定以及非美國司法管轄區的要求，必須向受影響的個人和政府報告某些數據安全違規行為，在某些情況下還必須向媒體報告，還可能適用經濟處罰。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發和商業化可能會被推遲。.

我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定或類似的外國監管機構的規定、向FDA或類似的外國監管機構提供準確的信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及由類似的外國監管機構制定和執行的類似法律和法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經採納了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們的持續運營和未來的成功依賴於關鍵人員，某些關鍵人員的流失可能會嚴重阻礙我們推進業務計劃的能力。

為了取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，我們高度依賴我們的創始人兼首席執行官莫里斯·佐德勒博士。如果我們不能及時招聘合適的接班人，失去佐德勒博士或我們的一名或多名其他高管可能會對我們不利。

製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人員，或招聘合適的接班人。

與我們競爭合格人才的許多其他生物製藥公司擁有比我們更多的財務和其他資源，以及不同的風險狀況。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方現在或將來不能成功履行其合同職責、遵守預算和其他財務義務或在預期的最後期限前完成，我們可能無法及時或經濟高效地獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方CRO進行臨牀前和臨牀試驗。由於我們依賴第三方進行臨牀試驗，我們必須依靠他人的努力，不能總是控制或準確預測此類試驗的時間、與此類試驗相關的成本或此類試驗所遵循的程序。我們預計在可預見的未來不會大幅增加我們的人員，因此，我們預計將繼續依賴第三方進行我們未來的所有臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內完成試驗，如果他們沒有按照預算金額進行試驗，如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因他們未能遵守我們的臨牀方案或其他原因而受到損害，或者如果他們未能保持符合適用的政府法規和標準，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，或者可能變得昂貴得令人望而卻步，我們可能會因為未能遵守適用的法律和法規而受到FDA和國際司法管轄區類似監管機構的潛在強制執行，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。此外，我們希望與第三方供應商和CRO在與我們的藥物開發努力相關的臨牀前研究和臨牀試驗方面發展更多的關係。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。我們的一些CRO可能有其他權利終止與我們各自的協議，原因包括：如果確定參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議；如果我們為了債權人的利益進行轉讓；如果我們被清算。識別、鑑定和管理第三方服務提供商的績效可能會非常困難、耗時，並會導致我們開發計劃的延遲。此外，有一個自然的過渡期，當新的CRO開始工作時，新的CRO可能不會提供與原始提供者相同類型或級別的服務。如果我們與第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或無法以商業合理的條款和/或及時這樣做。

我們依賴第三方製造商生產用於臨牀試驗的藥品和藥品，我們的供應鏈也依賴於第三方。我們與這些第三方中的任何一方遇到的任何問題都可能推遲我們候選產品的生產，這可能會損害我們的運營結果。

我們目前沒有為我們的候選產品的臨牀或商業生產運營製造設施。我們沒有，目前也不打算獲得或開發製造原料藥或成品藥物以用於人體臨牀試驗或潛在商業化的設施或能力。

Catalent Pharma Solutions或Catalent根據與我們的製造協議條款生產用於臨牀試驗的Pepinemab，我們使用其他第三方進行製造過程的其他方面。如果我們目前使用的組織(包括Catalent)無法擴大生產規模，或者我們在其他方面遇到任何問題，我們沒有與替代供應商簽訂合同。如果我們遇到其中任何一個的問題，包括他們無法規模化生產或設施出現問題，而我們無法安排替代的第三方製造來源，或以商業合理的條款或及時這樣做，我們可能會延誤我們候選產品的開發。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品或產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴第三方的法規遵從性和質量保證、第三方由於我們無法控制的因素(包括無法生產我們的候選產品或我們最終可能根據我們的規格進行商業化的任何產品)而違反制造協議的可能性，以及第三方根據其自身的業務優先級終止或不續訂協議的可能性。

我們可能無法成功地建立和維護更多的合作，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響。

除了我們目前的研發合作，我們戰略的一部分是在未來進入更多的研發合作，包括與製藥公司的合作。我們在尋找適當的發展夥伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們可能無法成功地為我們現有或未來的任何其他候選產品和計劃建立合作或其他替代安排，因為我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品和計劃可能被認為處於協作努力的早期開發階段，第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有證明安全性和有效性的必要潛力。即使我們成功地努力建立新的合作關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或審批被推遲，或者已批准的候選產品的銷售情況令人失望，我們可能無法維持此類合作。

此外，如果我們無法建立和維護與我們的候選產品相關的其他協作：

合作可能要求我們放棄對我們候選產品開發的重要權利和控制權，或者以其他方式受到不利條款的約束。

如果我們與合作者簽署合作協議、許可協議或類似協議以開發候選產品，則該合作者可能擁有進一步開發候選產品的某些權利，其中可能包括設計和進行臨牀試驗、準備和歸檔獲得監管批准所需的文件，以及產品的製造、銷售、營銷和其他商業化(如果獲得監管批准)。對企業合作者的依賴可能會使我們面臨許多風險，包括：

有關知識產權的風險

如果我們不能在美國和全世界獲得、維護或保護知識產權，我們就可能無法在我們的市場或全球有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可人、被許可人或合作者建立、維護和保護專利和其他知識產權以及在不侵犯他人知識產權的情況下運營的能力。我們已經在美國和外國司法管轄區提交了大量專利申請，以獲得我們發明的專利權。我們還從第三方獲得了專利授權。其中一些許可賦予我們準備、提交和起訴專利申請以及維護和執行我們許可的專利的權利。

專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。美國專利商標局(USPTO)和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款，以及在專利頒發後的某些定期維護和年金費用。我們或我們的許可人、被許可人或合作者也有可能在獲得專利保護之前，未能確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請和專利的準備、提交、起訴和維護，這些專利包括我們向第三方授權或授權給第三方的技術，在這些情況下依賴於我們的許可人、被許可人或合作者。因此，這些專利和專利申請可能不會在任何時候都以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和執行。如果我們當前或未來的許可方、被許可方或合作者未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會減少或取消。如果我們的許可人、被許可人或合作者在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或協作者的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是高度不確定的。我們和我們的許可人、被許可人或合作者的未決專利申請和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人、被許可人或合作者縮小我們或我們的許可人、被許可人或合作者待決和未來專利申請的權利要求範圍，這可能會限制可能獲得的專利保護範圍。我們和我們的許可人、被許可人或合作者的專利申請不能針對實踐該等申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從該等申請中發出，然後該等專利權只能在所發出的權利要求涵蓋侵權技術的範圍內被強制執行。

此外，在一些國家，申請者無法保護治療人類的方法或醫療過程。印度和其他國家頒佈了各種規則和法律，禁止發佈專利主張，涵蓋醫生可以在人類或任何其他動物身上行醫以治療疾病或疾病的方法。此外，許多國家制定了法律和監管制度，不為已知化合物的使用方法提供專利保護。在這樣的國家和司法管轄區，只有當這些產品是新的或新穎的時，才能獲得產品索賠。缺乏這種專利保護可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品獲得監管批准並商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。我們希望在那些我們起訴專利的國家獲得監管部門的批准後，尋求延長專利期限。這包括在美國根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，該法案允許代表活性成分首次許可商業用途的產品的專利期在專利到期後最多延長5年，但不超過產品批准之日後14年。然而，適用當局，包括美國的USPTO和FDA，以及其他國家/地區的同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠參考我們的臨牀和臨牀前數據，並比其他情況下更早地推出他們的產品。

最後，我們的專利組合包括世界各地在不同司法管轄區的已頒發專利和未決專利申請，而涵蓋每一不同技術領域的未決專利申請或已頒發專利可能是

分配不同的相對和未來價值，無論是基於商業相關性、專利地位實力、專利覆蓋範圍、權利要求範圍，還是基於與知識產權相關的任何其他變量。也就是説，我們專利組合的某些方面，包括我們候選產品和平臺技術的各個方面，可能比我們專利組合的其他方面更有價值。例如，包括Pepinemab技術的專利和專利申請對我們公司可能特別有價值，因為它們包括對我們業務未來至關重要的特定候選產品和醫學適應症。無法獲得包含這些關鍵技術的專利可能比無法獲得包含我們業務其他方面的專利更不利地影響我們的業務。因此，在這些特定專利組合中遇到的不利事件可能嚴重阻礙我們在這些關鍵技術領域商業化和開展業務的能力。

在全球範圍內，在世界所有國家對候選產品和實驗室方法或平臺技術申請、起訴、強制執行和保護專利的成本將高得令人望而卻步，而且我們或我們的許可人或合作者在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，如上所述，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的法律。因此，我們和我們的許可人或合作者可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們和我們的許可人或合作者的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們和我們的許可人或合作者的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們和我們許可人或協作者的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們和我們的許可人或協作者擁有專利保護但執法法律沒有美國那麼保護的地區。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們和我們的許可方或協作者的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥或實驗室平臺技術有關的專利保護，這可能會使我們和我們的許可人或合作者難以阻止對我們和我們的許可人或合作者的專利的侵犯，或阻止與我們和我們的許可人或合作者的商業努力競爭的產品的營銷。在外國司法管轄區執行我們和我們許可人或協作者的專利權的訴訟需要大量的財政資源，可能會轉移我們和我們許可人或協作者的努力和注意力，使我們和我們的許可人或協作者的專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並可能使我們和我們的許可人或協作者的專利面臨不頒發的風險。這反過來可能會激起第三方對我們或我們的許可人或合作者提出索賠。我們或我們的許可人或協作者可能不會在我們或我們的許可人或協作者發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。

在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求可能不同。與美國不同的是，在印度，藥物的監管批准與其專利狀態之間沒有聯繫。此外，仿製藥或生物相似藥品製造商或其他競爭對手可能會對我們或我們的許可人或合作者的專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可人或合作者進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他授權後訴訟。仿製藥或生物相似藥物製造商可能會在許多國家開發、尋求批准並推出我們產品的生物相似版本，而無需進行廣泛的臨牀試驗。除了印度，歐洲的某些國家和發展中國家，包括中國，都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人或協作者被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人或協作者可能獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們和我們的許可人或合作者在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

專利法和有關專利的判例的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及技術和法律上的複雜性，而獲得和實施生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定因素。近年來，最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了我們和我們的許可人或合作者在未來獲得專利的能力方面的不確定性增加外，這種事件的組合還造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們和我們的許可人或合作者獲得新專利或強制執行現有專利的能力，以及我們和我們的許可人或合作者未來可能獲得的專利。

專利立法可能會增加圍繞起訴我們和我們的許可人或合作伙伴的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人或合作伙伴發佈的專利的不確定性和成本。《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》於2011年簽署成為法律，其許多實施條例於2013年生效。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改，包括修改美國專利法，將專利授予第一個提交申請的發明人，而不是第一個發明。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。《萊希-史密斯法案》及其實施條例導致的專利法變化可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人或合作伙伴的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人或合作伙伴發佈的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

此外，《萊希-史密斯法案》規定了各種授權後訴訟程序，為挑戰者提供了各種法律途徑和機會，以挑戰和廢除我們可能在美國獲得的任何已授權專利。因此，即使權利要求在美國以專利形式發佈，它們也不是不受攻擊、修改和/或取消的。美國國會不斷宣佈旨在進一步修改這些法律的新提案，這導致美國專利的價值和實力都不穩定，特別是在生物技術領域。因此，《萊希-史密斯法案》和美國可能頒佈的任何其他後續法律在我們的專利組合的估值中都是一個巨大的風險。例如，已經提出立法，試圖遏制擁有專利權的非執業實體濫用專利。美國的這類擬議立法包括了一些條款，使得在美國對專利權提起訴訟的成本和風險大大增加。如果這些條款中的任何一項在美國頒佈，損害了專利權人執行其專利權的能力，那麼我們在美國執行專利而不會招致重大財務風險的能力將面臨巨大的不確定性。

我們可能捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴的、耗時的、分散注意力的、不可預測的和不成功的，因此可能對我們的業務和財務狀況的成功產生實質性的不利影響。

第三方可能侵犯我們或我們的許可人或合作者的專利，或挪用或以其他方式侵犯我們或我們的許可人或合作者的知識產權。被許可人或許可人可能違反管理專利發明實踐的合同協議。在未來，我們或我們的許可人或合作者可能會提起法律訴訟，以強制或捍衞我們或我們的許可人或合作者的知識產權，保護我們或我們的許可人或合作者的商業祕密，或確定我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。此外，第三方可能會對我們或我們的許可人或合作者提起法律訴訟，以質疑我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。這些法律程序可能既昂貴又耗時，而且我們或我們的許可人或合作者的許多對手在這些訴訟中可能有能力投入比我們或我們的許可人或合作者多得多的資源來起訴這些法律行動。因此，儘管我們或我們的許可人或合作者盡了最大努力，我們或我們的許可人或合作者可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們擁有或控制的知識產權，特別是在法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家，或者在由於當地習俗和不發達的執法協議而執法力度較小的國家。訴訟可能會導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可給我們的專利部分或全部無效或不可強制執行，或者可以以我們或我們的許可人或合作者的專利主張不包括有爭議的侵權技術為理由，拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們或我們的許可人或合作者的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。

第三方發行前向USPTO提交現有技術，或反對、派生、重新審查、授權後審查、各方間審查或幹預程序，或在美國或其他司法管轄區由第三方發起或由我們或我們的許可人或合作者提起的其他發行前或授權後程序可能是必要的。對於不受《萊希-史密斯法案》第一次提交條款約束的申請和授予的專利，美國專利商標局可以啟動幹預程序，以確定我們或我們的許可人或合作者的專利或專利申請的發明優先權。不利的結果可能要求我們或我們的許可方或合作者停止使用相關技術並將我們的候選產品商業化，或者試圖從勝利方那裏獲得有爭議的技術的許可。如果勝利方不按商業上合理的條款向我們或我們的許可人或合作者提供許可，或者如果勝利方根本不提供許可，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方或協作者獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們或我們的許可方或協作者許可的相同技術。此外，如果我們或我們的許可方或合作者的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品或平臺技術進行許可、開發或商業化。即使我們成功地為此類訴訟或訴訟辯護，它們通常也需要大量的金融資產，這可能會在此類訴訟期間分散我們的管理層和其他員工的注意力。如果我們被發現故意侵犯了一項專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。

第三方可能對我們提起訴訟，指控我們或我們的員工侵犯他們的知識產權，或者我們可能對第三方提起法律訴訟，挑戰由第三方控制的知識產權的有效性或範圍，結果將是不確定的，不利的裁決可能會對我們的業務和財務狀況的成功產生重大不利影響。

第三方可能會對我們或我們的許可人或合作者提起訴訟，指控我們或我們的許可人或合作者侵犯了他們的知識產權，或者我們或我們的許可人或合作者可能會對第三方提起法律訴訟，以質疑第三方控制的知識產權的有效性或範圍，包括在異議、幹預、複審、授權後審查、各方之間的審查，或在美國或其他司法管轄區的派生程序中。這些訴訟可能既昂貴又耗時，我們或我們的許可人或合作者在這些訴訟中的許多對手可能有能力投入比我們或我們的許可人或合作者更多的資源來起訴這些法律行動。

不利的結果可能要求我們或我們的許可方或合作者停止使用相關技術，或停止開發我們的候選產品或將其商業化，或者試圖從勝利方那裏獲得許可權利。

如果勝利方不以商業上合理的條款或根本不向我們或我們的許可人或合作者提供有爭議技術的許可，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方或協作者獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們或我們的許可方或協作者許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務和財務狀況造成實質性損害。

此外，我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，都曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司的行業，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些員工簽署了與以前的工作有關的轉讓、所有權、保密或競業禁止協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用任何第三方的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被要求使用或披露任何此類員工前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。訴訟可能是必要的，以對抗這些索賠，這些索賠可能代價高昂，導致重大延誤，並可能對我們的業務和財務狀況造成實質性損害。

如果我們不起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，失去關鍵人員的服務，或遭受重大金錢損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層的注意力。

我們的專利條款可能不足以有效地保護我們的候選藥物和業務。

在我們提交專利申請的大多數國家/地區，包括美國，已發佈專利的有效期是自適用國家/地區非臨時專利申請的最早申請日期起20年。對於在美國頒發的任何專利，只要我們滿足獲得此類專利期限延長的適用要求，我們可能有權獲得專利期限延長或延長專利到期日。雖然可以獲得這種延期，但專利的有效期及其提供的保護從定義上講是有限的。即使我們的候選藥物獲得了專利，一旦一種藥物的專利有效期到期，我們可能會面臨來自其他公司的競爭以及仿製藥的競爭。如果針對我們目前正在處理的專利申請頒發專利，則所產生的專利預計將在2032年至2044年之間到期，但不包括任何潛在的專利期延長或調整。在我們已頒發的專利到期後，我們將無法向潛在競爭對手主張此類專利權，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。出於這些原因，我們可能會在技術、平臺和候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，相關專利有可能在

任何特定的候選產品都可以商業化，或者這種專利在商業化後只在很短的一段時間內有效，從而削弱了該專利的任何顯著優勢。

如果我們沒有根據哈奇-瓦克斯曼修正案和其他國家/地區的類似立法獲得額外的保護，延長我們與候選藥物相關的專利的期限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們候選藥物的監管批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利如果頒發，可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對藥物開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。然而，專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，從FDA批准藥物之日起總共不能超過14年，而且一種特定藥物只能延長一項專利。

延長專利期限的申請需要得到美國專利商標局和FDA的批准。我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得特定專利的專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的藥物的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更早獲得競爭藥物的批准。因此，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

如果我們未能遵守我們向第三方授權知識產權的協議中的義務，或我們與授權人的業務關係受到幹擾，我們可能會被要求支付金錢損失或失去對我們業務至關重要的許可權。

我們與第三方簽訂了許可協議，為我們提供了各種第三方專利和專利申請的權利，包括起訴專利申請和強制執行專利的權利。其中某些許可協議規定，出於各種目的，我們可能會與第三方簽訂額外的許可和資金安排，也可能會對我們施加勤奮、開發或商業化時間表以及里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。其中某些許可協議為我們提供了在全球或特定地理區域實施技術的獨家權利。此外，根據我們現有的某些許可協議，一旦我們的候選藥物商業化，我們有義務支付產品淨銷售額的特許權使用費，支付一定比例的再許可收入，支付與我們的候選藥物相關的其他指定付款和/或支付許可證維護和其他費用。根據這些協議中的某些協議，我們也有臨牀開發義務，我們必須滿足這些義務。如果我們未能履行我們當前或未來許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷許可證涵蓋的任何藥物或候選藥物，或者我們可能面臨這些協議下的金錢損害或其他處罰要求。這種情況可能會使這些產品和我們公司的價值縮水。終止這些協議中提供的許可或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

特別是，我們阻止第三方直接或間接製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的任何專利發明的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、捍衞和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的平臺和候選產品以及用於製造這些平臺和候選產品的方法方面將具有商業用途。我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關平臺或候選產品的能力，或者限制我們對我們的技術、平臺和候選產品的專利保護期。

我們無法保護我們的機密信息和商業祕密將損害我們的業務和競爭地位。

除了為我們的一些技術和產品尋求專利外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反這些協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方當事人非法披露或挪用交易的主張

祕密是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。如果競爭對手合法獲取或獨立開發我們的任何商業祕密，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位和我們的業務。

與我們的證券相關的風險

我們目前不符合納斯達克資本市場的持續上市標準，如果無法重新獲得合規，我們的普通股將從交易所退市。

我們的普通股目前在納斯達克資本市場掛牌交易，代碼為VCNX。我們的普通股能否繼續在納斯達克上市受我們遵守多項上市標準的約束，包括納斯達克上市規則第5550(B)(1)條關於維持最少250萬美元股東權益的要求(“股權標準”)，或在最近結束的財年或最近三個結束的財年中的兩個財年內上市證券的市值不得低於3,500萬美元或持續運營的淨收益不得超過500,000美元的替代要求(“替代標準”)。2023年10月，納斯達克通知我們，如果我們在提交本年度報告時未能證明我們遵守了股權標準或替代標準，我們可能會被摘牌。如果納斯達克工作人員通知我們，我們將被摘牌，我們將被允許向聽證會小組就納斯達克工作人員的決定提出上訴。截至2023年12月31日，我們的股東赤字為230萬美元，因此，我們預計納斯達克將發現我們沒有遵守上市規則第5550(B)(1)條下的股權標準。我們不符合替代標準的要求。因此，我們預期納斯達克的上市資格工作人員會通知我們，我們不再符合納斯達克上市規則第5550(B)(1)條的要求。

在納斯達克發出不符合上市規則第5550(B)(1)條的通知後，吾等可能獲給予自任何通知函的日期起計45個歷日，以提交重新符合股權標準的計劃(“合規計劃”)，雖然不確定我們會獲給予額外時間，但吾等可能會獲得一段合規期，通常不超過180天，以重新符合股權標準。

如果公司未能重新遵守納斯達克繼續上市標準，在任何合規期過後，如果獲得批准，納斯達克將發出公司普通股將被退市的通知。

退市甚至未能遵守這些要求的通知可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在您希望出售或購買我們的普通股時這樣做的能力。此外，我們普通股的退市可能會導致其他一些負面影響，例如失去媒體和分析師的報道，確定我們的普通股是“細價股”，這將要求我們普通股的交易經紀人遵守更嚴格的規則，並可能導致我們證券二級交易市場的交易活動減少，並對我們以可接受的條款籌集資金的能力產生實質性的不利影響。從納斯達克退市還可能帶來其他負面結果，包括我們現有或潛在的第三方提供商和合作夥伴可能失去信心，機構投資者失去興趣，以及許可和合作機會減少。如果發生退市事件，我們將採取行動恢復遵守納斯達克的上市要求，但我們不能保證任何此類行動將允許我們的普通股重新上市、穩定市場價格或提高我們普通股的流動性、防止我們的普通股跌破納斯達克最低買入價要求，或防止未來不符合納斯達克的上市要求。

如果我們的普通股不再在納斯達克上市，投資者可能只能在其中一個場外交易市場進行交易。不能保證我們普通股的價格將在這些其他交易系統之一上報價，或者我們普通股將存在活躍的交易市場，這將對我們普通股的市場價值和您出售我們普通股的能力產生重大和不利的影響。

我們的某些管理層，包括我們的首席執行官、董事會主席及其附屬公司，擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2024年3月22日，我們的高管和董事以及他們各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的約51.5%，其中包括我們的董事長阿爾伯特·D·弗裏德伯格，他實益擁有我們已發行普通股的39.9%，其中38.5%的已發行普通股由FCMI母公司實益擁有。

因此，這些股東有能力通過這種所有權地位控制我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約。這羣股東的利益

可能並不總是與其他股東的利益一致，他們的行為方式可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。這些龐大的附屬公司持股也可能導致我們股票缺乏流動性。

我們可能會出售額外的股權或債務證券或達成其他安排來為我們的業務提供資金，這可能會導致我們的股東被稀釋，並對我們的業務施加限制或限制。

在我們能夠從我們的產品中產生足夠的收入之前，如果有的話，我們預計將通過公共或私人股本或債券發行為未來的現金需求提供資金。我們還可以通過政府或其他第三方資金以及其他合作、戰略聯盟和許可安排尋求額外資金。

這些融資活動可能會對我們的股東權利以及我們的運營產生不利影響，而且這些額外的資金可能不會以合理的條件提供，如果有的話。如果我們通過發行額外的債務或股權證券來籌集更多資金，可能會導致我們現有股東的稀釋和/或增加固定支付義務。此外，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，如果我們通過與合作伙伴的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄對我們的某些技術或候選產品的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

項目1B.未解決員工意見

沒有。

項目1C. CybeR安全性

風險管理和戰略

我們公司遵循全面的網絡安全框架，以評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險。該框架集成到我們的整體質量和風險管理系統中，旨在保護我們的系統、數據和運營免受網絡安全威脅。該框架包括保護機密信息、指導定期風險評估、監督和識別與我們使用第三方服務提供商相關的網絡安全威脅的風險的政策，包括使用説明此類風險的第三方風險管理政策，以及旨在檢測、響應和恢復網絡事件的事件響應計劃。在這一框架下，我們可以聘請顧問和其他第三方協助進行網絡安全風險評估、實施緩解戰略和測試我們的網絡安全控制的有效性。

不能保證我們的政策和程序最終證明在每一種情況下都是有效的，特別是考慮到不斷變化的風險。儘管我們的風險因素包括有關我們面臨的重大網絡安全風險的更多細節，但我們相信這些風險到目前為止還沒有對我們的業務產生實質性影響。我們不能保證未來不會發生事故，也不能保證它們不會對我們產生實質性影響，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況。

治理

我們的董事會負責監測和評估與網絡安全風險相關的戰略風險敞口，我們的高管負責我們面臨的實質性風險的日常評估和管理。我們的董事會通過審計委員會管理其網絡安全風險監督職能。

我們的首席運營官和系統管理員主要負責根據我們的政策和程序評估和管理我們面臨的網絡安全風險，包括上文“風險管理和戰略”中描述的風險。我們的首席運營官主要負責向我們的審計委員會報告任何與網絡安全相關的重大事件。

項目2.新聞歌劇。

我們的主要執行辦公室位於紐約州羅切斯特市，約有31,180平方英尺的租用辦公室和實驗室空間，用於我們的一個運營部門，即發現和開發用於治療嚴重疾病和有未得到滿足的醫療需求的疾病的靶向生物療法。

項目3.法律法律程序。

我們可能會不時捲入法律程序，或在我們的正常業務過程中受到索賠。吾等目前並無參與任何法律程序，而該等法律程序如被裁定為對吾等不利，則會個別或合併對吾等的業務、經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克上市 市場編號為“VCNX”。

截至2024年3月22日，共有144名普通股持有者。實際的股東人數超過了這一記錄持有人的數量，包括作為實益所有人但其股票由經紀人和其他被提名者在街頭持有的股東。

回購Vaccinex證券

在截至2023年12月31日的第四季度，我們沒有回購任何股票。

最近出售的未註冊證券

2023年11月，我們向某些投資者出售了認股權證，從2023年8月和9月的私募中購買了總計37,694股普通股，加權平均行權價為每股32.66美元，總收益為70,000美元，每權證的購買價為1.75美元。該等認股權證乃根據經修訂的證券法(“證券法”)第4(A)(2)條作為不涉及任何公開發售的交易出售。投資者向我們表示，他們是為自己的賬户購買，而不是為了轉售，他們是證券法定義的合格投資者，認股權證是以私募方式獲得的。

否則，在截至2023年12月31日的財政年度內，我們沒有根據證券法第4(A)(2)節發行任何證券，作為一項不涉及公開募股或任何其他註冊豁免的交易，這些交易之前沒有在Form 10-Q的季度報告或當前的Form 8-K報告中報告。

項目6.保留.

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

您應閲讀以下對財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註。正如在題為“關於前瞻性陳述的特別説明”一節中所討論的那樣，以下討論和分析包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，以及一些假設，如果這些假設從未實現或被證明是錯誤的，可能會導致我們的結果與這些前瞻性陳述明示或暗示的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括但不限於本10-K年度報告第I部分第1A項下“風險因素”一節所討論的因素。

公司概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於發現和開發有針對性的生物療法，用於治療嚴重疾病和有未得到滿足的醫療需求的情況，包括神經退行性疾病、癌症和自身免疫性疾病。我們相信我們是信號素4D或SEMA4D生物學領域的領先者，我們是唯一一家將SEMA4D作為治療神經退行性疾病、癌症或自身免疫性疾病的潛在療法的公司。SEMA4D是一種細胞外信號分子，調節損傷、癌症或感染部位的免疫和炎症細胞的活動。我們正在利用我們的SEMA4D抗體平臺和我們對SEMA4D生物學的廣泛知識來開發我們的主要候選產品Pepinemab，我們相信這種抗體使用了新的作用機制。我們專注於開發用於治療阿爾茨海默病、頭頸癌或HNSCC、胰腺癌或PDAC、亨廷頓病的Pepinemab。此外，第三方研究人員正在研究Pepinemab在乳腺癌的臨牀試驗中，以及在其他適應症的“機會之窗”研究中，包括HNSCC和黑色素瘤。我們已經開發了多項專有平臺技術，並正在開發候選產品，以應對對日常功能有重大影響的嚴重疾病或疾病，現有療法無法充分解決這些疾病或疾病的治療問題。我們使用我們的專有平臺技術，包括通過與我們的學術合作者合作，來識別潛在的候選產品，以持續擴展我們的內部產品線，並促進戰略發展和商業合作伙伴關係。

我們領先的平臺技術包括我們的SEMA4D抗體平臺和我們的ActivMAb抗體發現平臺。我們的主要候選產品Pepinemab目前正在通過我們的努力或通過研究人員贊助的試驗或IST進行臨牀開發，用於治療阿爾茨海默病、HNSCC、胰腺癌和乳腺癌。我們的其他候選產品VX5處於開發的早期階段，是使用我們的ActivMAb平臺選擇的。我們相信，我們的多平臺技術為未來管道的持續擴張和合作機會奠定了良好的基礎。

到目前為止，我們通過實現合同規定的里程碑以及通過合作協議提供服務產生的收入有限，包括通過我們的ActivMAb平臺。我們繼續產生與我們持續運營相關的大量開發和其他費用。因此，我們沒有，也從來沒有盈利，自我們成立以來的每個時期都出現了虧損，導致人們對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力產生了極大的懷疑。我們報告截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度淨虧損分別為2030萬美元和1980萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別擁有150萬美元和640萬美元的現金和現金等價物。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，這些損失將會增加。我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他未知因素，可能會對我們的業務產生不利影響。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率，以及我們創造收入的能力(如果有的話)。

我們經常性的淨虧損和來自運營的負現金流使人們對我們在截至2023年12月31日的年度財務報表發佈後一年內繼續經營的能力產生了極大的懷疑。在我們能夠從候選產品的商業化中產生足夠的收入之前，我們預計將通過公開或私人出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，例如政府資金、合作、戰略聯盟、剝離非核心資產或與第三方的許可安排。到目前為止，該公司一直依靠股權和債務融資為其運營提供資金，此外還有來自非控股權益的資本貢獻和來自合作協議的有限數量的服務收入。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們從下文討論的融資活動中分別獲得了約1,610萬美元和1,710萬美元的總收益(扣除佣金和費用前折扣)。

反向股票分割

2023年9月22日，我們向特拉華州國務卿提交了修訂後的公司註冊證書修正案，以實現我們已發行普通股的15股1股反向拆分。該修正案於2023年9月8日獲得我們股東的批准，並於2023年9月25日生效。

2024年2月14日，我們向特拉華州國務卿提交了修訂後的公司註冊證書修正案，以實現我們已發行普通股的14股1股反向拆分。該修正案於2024年2月8日經我們的股東批准，並於2024年2月19日生效。

所有股份和每股金額均已追溯重列，猶如反向拆分發生在呈報的最早期間開始時一樣。

股權融資

2024年3月28日，我們與阿爾茨海默氏症藥物發現基金會簽訂了一項證券購買協議，根據該協議，我們出售了一系列新指定的可轉換優先股、我們的A系列優先股以及認股權證，以購買最多229,057股我們的普通股，總購買價為175萬美元。

2024年3月27日，我們達成了一項證券購買協議，根據該協議，我們以公開發售的方式發行和出售了193,000股普通股以及認股權證，以同時私募的方式購買最多193,000股普通股，合計價格為每股7.77美元，並附帶認股權證，總購買價約為150萬美元。另外，在2024年3月27日，我們以不同的形式達成了一項證券購買協議，根據該協議，我們出售了159,683股普通股和認股權證，以私募方式購買最多159,683股普通股，合計價格為每股7.77美元，並附帶認股權證，總購買價約為125萬美元。由公司董事會主席阿爾伯特·D·弗裏德伯格控制的FCMI母公司和由公司首席執行官莫里斯·佐德勒博士和董事會成員莫里斯·佐德勒博士持有和控制的Vaccinex(Rochester)有限責任公司在後一交易中購買了我們的普通股和配套認股權證。

於2024年2月6日，吾等訂立一項證券購買協議，根據該協議，吾等發行及出售274,182股普通股連同認股權證，以購買最多274,182股普通股，合共價格為每股10.15美元及隨附認股權證，及(Ii)預資資權證，購買最多90,363股普通股及認股權證，每份預融資權證及隨附認股權證合共價格為10.1486美元，總收益約為370萬美元。FCMI和Vaccinex(Rochester)L.L.C.在2024年2月的發售中分別購買了118,227股和29,557股我們的普通股和配套認股權證，總收購價為150萬美元。

2023年11月2日，我們與某些投資者從2023年8月和9月的私募中籤訂了證券購買協議，根據該協議，我們發行和出售了37,694份認股權證，以每份認股權證1.75美元的購買價購買最多37,694股我們的普通股，總收益為70,000美元。Vaccinex(Rochester)L.L.C.在11月的認股權證發售中以17,000美元的收購價購買了9,768份認股權證。

於2023年10月3日，根據吾等的經修訂的S-1表格登記聲明(文件編號333-274520)及一份證券購買協議(視何者適用而定)，我們向若干投資者發行及出售(I)542,857股本公司普通股連同普通權證，以購買至多542,857股普通股；及(Ii)142,857股預融資權證，以購買至多142,857股普通股連同普通權證，以分別以14.00美元及13.99美元的購買價購買最多142,857股普通股，總收益為960萬美元(“2023年10月發售”)。FCMI和Vaccinex(Rochester)L.L.C.在2023年10月的發售中分別購買了214,286股和35,714股我們的普通股和配套的普通權證，總收購價為350萬美元。

2023年9月20日，我們簽訂了一項股票購買協議，根據協議，我們以每股32.76美元的收購價發行和出售了17,781股普通股，總收益為58萬美元(“2023年9月私募”)。Vaccinex(Rochester)L.C.在2023年9月的私募中以32萬美元的收購價購買了9,768股公司普通股。

2023年8月18日，我們達成了一項股票購買協議，根據協議，我們以每股43.47美元的收購價發行和出售了14,953股普通股，總收益為65萬美元。

2023年5月12日，根據2023年3月的股票購買協議，公司以每股78.5988美元的收購價向某些投資者發行並出售了37,660股普通股，總收益為296萬美元(下稱“2023年5月私募”)。FCMI在2023年5月的私募中以251萬美元的收購價購買了31,960股我們的普通股。2023年5月，我們還從阿爾茨海默氏症藥物發現基金會以投資我們的普通股的形式獲得了100萬美元的獎勵。

於2023年3月30日，本公司訂立購股協議(“購股協議”)，根據該協議，本公司以每股86.10美元的收購價發行及出售23,693股普通股，總收益為204萬美元(“2023年3月的私募配售”)。2023年3月定向增發的兩名投資者與本公司董事或高級管理人員有關聯：FCMI和Vaccinex(Rochester)L.L.C.此外，FCMI在股票購買協議中做出具有約束力的承諾，將於2023年5月15日或之前額外購買至多296萬美元的本公司普通股，減去本公司證券的總購買價，但不包括本公司在2023年5月15日或之前向FCMI及其聯屬公司以外的投資者出售的股份，並受股票購買協議的條款和條件限制。

在截至2022年12月31日的一年中，該公司完成了向不同投資者私募我們的普通股，總收益為1350萬美元。

於2020年3月27日，吾等宣佈已與Jefferies，LLC(“Jefferies”)訂立公開市場銷售協議(“公開市場銷售協議”或“ATM”)，並提交招股説明書補充文件，根據該協議，吾等可不時發行及出售高達1,150萬美元的普通股。2020年9月，我們提交了一份與公開市場銷售協議相關的替代招股説明書補充文件，根據該協議，我們可能通過Jefferies出售最多1.13億美元的普通股。於2023年5月19日，本公司提交招股説明書補充文件，根據該文件，本公司可不時透過公開市場銷售協議發售及出售合共發行價高達4,391,000美元的普通股股份SM.

2022年，公司通過公開市場銷售協議以加權平均價235.20美元出售了15,188股公司普通股，淨收益總額為360萬美元，公司用於資助我們的臨牀試驗和一般業務。

2023年，公司通過公開市場銷售協議以83.63美元的加權平均價出售了3409股公司普通股，淨收益總額為30萬美元，公司用於資助我們的臨牀試驗和一般業務。

債務融資

2020年5月8日，本公司根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》(以下簡稱《CARE法案》)設立的Paycheck保護計劃，從五星銀行獲得了110萬美元的貸款(PPP貸款)。11月8日這是，2021年，公司獲得了876,171美元的貸款減免。貸款的剩餘部分將在2025年4月之前按月分期付款6,333美元。

贈款收入

在截至2022年12月31日的年度內，本公司從阿爾茨海默氏症協會根據其2020年部分雲計劃提供的750,000美元贈款中記錄了175,000美元的收入。截至2022年12月31日，該獎項資金已全部到位。

財務概述

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們通過實現合同規定的里程碑和贈款以及履行合作協議提供的服務，創造了有限的收入。

我們創造收入和盈利的能力取決於我們成功獲得候選產品的營銷批准和商業化的能力。我們預計在可預見的未來不會產生產品收入，因為我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，並可能將批准的產品商業化(如果有的話)。

運營費用

研究和開發。研發費用主要包括與監管申報相關的臨牀試驗和活動成本、員工薪酬相關成本、供應費用、設備折舊和攤銷、諮詢和其他雜項成本。下表列出了我們的研究和開發費用的構成以及在所述時期內的金額佔研究和開發費用總額的百分比。

我們目前的研究和開發活動主要涉及以下適應症的臨牀開發：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們記錄某些開發活動的成本，如臨牀試驗，基於對完成特定任務的進度的評估，使用以下數據 病人登記。我們不會將與員工相關的成本、折舊、租金和其他間接成本分配給特定的研發計劃，因為這些成本部署在我們研發的多個產品計劃中。

經營成果

下表列出了我們在所列期間的業務成果(以千計)：

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

運營費用

研究和開發。截至2023年12月31日止年度的研發開支較截至2022年12月31日止年度增加2. 6百萬元或19%。這一增加主要歸因於SIGNAL—AD和頭頸部臨牀試驗的患者入組增加。

一般和行政。一般和行政費用主要包括與維持公司日常運營和公司業務管理相關的必要費用。截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支較截至2022年12月31日止年度增加70萬元或11%。這一增長是由於法律和專利相關服務增加所致。

流動性與資本資源

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們通過實現合同規定的里程碑和贈款，以及通過合作協議提供服務，包括通過我們的ActivMAb平臺，創造了有限的收入。自2001年成立以來，我們一直依靠公開和私人出售股權和債務融資來為我們的運營提供資金，此外，我們還依靠來自非控股股權的資本貢獻和來自合作協議的有限服務收入，以及在某種程度上的贈款。我們不參與美國證券交易委員會規則和規定中定義的任何實質性表外安排。

2023年，公司通過公開市場銷售協議以83.63美元的加權平均價出售了3409股公司普通股，淨收益為30萬美元。

此外，2023年，該公司以加權平均價每股66.23美元，向不同投資者私募94,087股普通股，獲得630萬美元的收益。

營運資本要求

我們資本的主要用途是，我們預計將繼續是薪酬和相關費用、第三方研究服務以及應支付給研究用品供應商的金額。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的主要流動性來源是現金和現金等價物，分別為150萬美元和640萬美元。考慮到我們預計的運營需求、我們現有的現金和現金等價物以及有價證券，我們將尋求完成一筆或多筆額外的融資交易，以繼續運營。

自2001年成立以來，我們發生了重大的淨虧損和運營現金流為負的情況。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們分別錄得淨虧損2,030萬美元和1,980萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為3.399億美元和3.197億美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生虧損，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，虧損將會增加。我們受到與開發新的生物製藥產品相關的風險的影響，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他未知因素，這可能會對我們的業務產生不利影響。

我們經常性的運營淨虧損和負現金流，以及對持續虧損和運營負現金流的預測，令人對我們在截至2023年12月31日的年度財務報表發佈後一年內繼續經營的能力產生了極大的懷疑。在我們能夠從候選產品的商業化中產生足夠的收入之前，我們預計將通過公開或私人出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，例如政府資金、合作、戰略聯盟、剝離非核心資產或與第三方的許可安排。截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為150萬美元，流動資產總額為330萬美元，公司預計這些現金和現金等價物將不足以維持其運營到財務報表發佈之日起的一年。關於我們2023年的籌資活動的説明，請參閲本年度報告中的財務報表附註2的Form 10-K。

在合理的條件下，可能無法獲得額外的資本，如果有的話。如果我們無法以我們可以接受的金額或條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止開發我們的一個或多個候選產品或停止運營。如果我們通過發行額外的債務或股權證券籌集更多資金，可能會導致對我們現有股東的稀釋，增加固定支付義務，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可我們的知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們可能採取的融資策略包括但不限於公開或私人出售股權、債務融資或來自其他資本來源的資金，如政府或贈款資金、合作、戰略聯盟、剝離非核心資產，或與第三方達成許可安排。不能保證會有額外的資本來確保獲得更多的資金，或者如果有的話，也不能保證這些資金足以以優惠的條件滿足我們的需求。如果我們無法以我們可以接受的條件或足夠的金額籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止開發我們的一個或多個候選產品。如果我們通過公開或私下出售股權或債務融資籌集更多資金，可能會導致我們現有股東的股權稀釋或固定支付義務增加，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們的運營並可能損害我們競爭力的契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、出售或許可我們的知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

現金流

下表彙總了我們在報告期間的現金流：

經營活動。隨着我們開發我們的候選產品並繼續擴大我們的業務，我們歷史上經歷了負現金流。我們在經營活動中使用的現金淨額主要來自經非現金支出調整後的淨虧損和隨着我們繼續研發而發生的營運資本組成部分的變化，並受研究相關費用的現金支付時間的影響。我們從經營活動中獲得的現金的主要用途是薪酬和相關費用、員工相關支出、第三方研究服務以及欠供應商的研究用品金額。我們來自經營活動的現金流將繼續受到影響，主要是因為隨着業務的增長，我們在人事、研發和其他經營活動上的支出增加的程度。

在截至2023年12月31日的一年中，經營活動使用了1720萬美元的現金，這主要是由於我們繼續努力發現和開發靶向生物療法，以治療嚴重疾病和沒有任何產品收入的未得到滿足的醫療需求的情況，導致淨虧損2030萬美元。

在截至2022年12月31日的一年中，經營活動使用了1910萬美元的現金，這主要是由於我們繼續努力發現和開發有針對性的生物療法，以治療嚴重疾病和沒有任何產品收入的醫療需求未得到滿足的情況，導致淨虧損1980萬美元。

投資活動。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，投資活動中使用的現金分別來自購買物業和設備的資本支出。

融資活動。在截至2023年12月31日的年度內，融資活動提供了1610萬美元，這是由於向各種投資者非公開配售公司普通股和認股權證而產生的，扣除承銷佣金和根據公開市場銷售協議發行公司普通股的折扣後的毛收入分別為1580萬美元和30萬美元。在截至2022年12月31日的年度內，融資活動向不同投資者提供了1710萬美元，這是由於向各種投資者私募公司普通股，扣除承銷佣金和根據公開市場銷售協議發行公司普通股的折扣後的毛收入分別為1350萬美元和360萬美元。

關鍵會計政策和估算

我們對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制的。在編制這些財務報表時，我們需要做出影響資產、負債、費用和相關披露報告金額的估計和假設。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。我們的實際結果可能與這些估計不同。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

研究和開發費用

研究和開發費用是與開發我們的候選專利藥物、我們對此類藥物的合作協議以及我們正在進行的臨牀研究相關的成本。

臨牀試驗成本是我們研發費用的重要組成部分。在我們的候選藥物的持續開發過程中，我們有與代表我們進行各種臨牀試驗活動的第三方簽訂合同的歷史。與臨牀試驗相關的費用是根據我們對第三方在各自期間提供的實際服務的估計而應計的。如果合同金額或合同範圍被修改，我們將在預期的基礎上相應地修改應計項目，並將在引起修訂的事實變得合理確定的期間這樣做。

認股權證負債

我們已經發行了獨立認股權證，以購買與融資活動相關的普通股。我們發行的與2023年完成的股權融資相關的未償還公開配售和私募配售認股權證在資產負債表中被歸類為負債，因為它們包含的條款規定，在發生基本交易時，公司可能必須根據Black-Scholes定價模型估值使用特定投入進行支付，這排除了根據ASC 815將工具視為與公司股票掛鈎的可能性。這些協議還包括某些條款，規定對與標準估值模型中的隱含假設不一致的特定事件的發生或未發生做出調整，這也排除了根據ASC 815將工具視為與公司股票掛鈎的可能性。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型對認股權證進行估值，這要求管理層估計包括預期波動率和預期期限在內的投入，並受到我們普通股價格的最大影響。這些輸入具有內在的主觀性，需要進行大量的分析和判斷才能形成。公開及私人配售認股權證的公允價值於每個財務報告日期重新計量，公允價值的任何變動於營運及全面收益(虧損)報表中認股權證負債(其他收入(開支)的一部分)的公允價值變動中確認。我們將繼續重新計量認股權證負債的公允價值，直至相關認股權證行使或到期為止。2024年3月，約89%的未清償認股權證的權證持有人同意修改權證協議，刪除了上述條款。

近期尚未採用的會計公告

有關我們尚未採納的最近會計聲明的討論，請參閲我們財務報表的附註2。

最近採用的會計公告

沒有。

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。市場風險是指由於金融市場價格和利率的不利變化而可能影響我們的財務狀況的損失風險。我們的市場風險敞口主要是利率波動的結果。我們不為交易目的持有或發行金融工具。

利率風險

截至2023年12月31日，我們擁有150萬美元的現金和現金等價物。我們對市場風險的主要敞口是利息收入敏感度，這受到美國利率總體水平變化的影響。然而，由於我們投資組合中工具的短期性質，市場利率的突然變化預計不會對我們的財務報表產生實質性影響。此外，購買力平價貸款以固定利率產生利息，因此不受利率風險的影響。

外幣風險

我們的大部分採購合同都是以美元計價的。然而，根據我們的某些供應商和第三方研發服務提供商的供應協議條款，我們以外幣支付，我們未來可能會以外幣支付其他供應商和第三方研發服務提供商。到目前為止，此類交易產生的任何損益都不是很大。我們目前不從事任何套期保值交易。

項目8.財務報表S和補充數據。

第8項所要求的財務資料載於本年度報告表格10-K第IV部分第15項。

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

財務報告的內部控制

管理層關於財務報告內部控制的年度報告. 我們的管理層負責建立和維護對我們的財務報告的充分的內部控制，如《交易法》第13a-15(F)條所定義。內部

對財務報告的控制是一個旨在為我們的財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測可能會因為條件的變化而使控制變得不充分，或者對政策或程序的遵守程度可能會惡化。

我們的管理層在首席執行官(首席執行官)和首席財務官(首席財務官)的參與下，評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了#年特雷德韋委員會贊助組織委員會規定的標準。內部控制--綜合框架(2013).

根據使用這些標準進行的評估，管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

註冊會計師事務所的認證報告。本年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的證明報告。根據美國證券交易委員會的規定，管理層的報告不需要我們的獨立註冊會計師事務所進行認證，該規則允許我們在本年度報告中只提供管理層的報告。

對披露控制和程序的評價

在首席執行官的參與下，我們的管理層（我們的首席執行官）及首席財務官（我們的首席財務官），評估了我們的披露控制和程序的設計和運作的有效性，（根據交易法的規則13a—15（e）和15d—15（e）的定義）截至2023年12月31日，本表10—K涵蓋的期限結束。根據該評估，我們的首席執行官及首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制及程序有效。

財務報告內部控制的變化

截至2023年12月31日止季度，我們對財務報告的內部控制並無重大影響或合理可能對財務報告的內部控制產生重大影響的變動。

項目9B。其他信息。

在截至2023年12月31日的三個月內，董事或公司高管通過或已終止“規則10b5-1交易安排”或“非規則10b5-1交易安排”，每個術語在S-K條例第408(A)項中定義。

項目9C。Disclo對於阻止檢查的外國司法管轄區，這是肯定的。

不適用。

部分(三)

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

董事

阿爾伯特·D弗裏德伯格現年77歲，自2001年4月以來一直擔任我們的董事之一。弗裏德伯格自1971年創立以來，一直擔任多倫多大宗商品和投資管理公司Friedberg Mercantile Group Ltd.的首席執行長兼首席執行官總裁和董事董事。自1978年以來，弗裏德伯格先生一直擔任弗裏德伯格基金集團的總裁和首席投資策略師。Friedberg先生於1979年被任命為安大略省商品期貨諮詢委員會成員，並於1985年3月至1988年6月擔任多倫多期貨交易所主席。Friedberg先生擁有約翰·霍普金斯大學經濟學學士學位和哥倫比亞大學國際銀行工商管理碩士學位。我們相信，弗裏德伯格先生在金融和投資管理行業的經驗，以及他作為首席執行官和總裁的經驗，以及在弗裏德伯格商業集團任職於董事的經歷，賦予了他擔任我們董事會主席的資格和技能。

雅各布·B·弗裏伯格現年67歲，自2015年2月以來一直擔任我們的董事之一。自1984年創立WTF集團以來，弗裏伯格一直擔任多倫多物業管理公司WTF Group的負責人。在此之前，他是羅克福德發展公司的副總裁總裁，這是一家總部位於多倫多的多户建築公司。Frieberg先生獲得了西安大略大學經濟學學士學位。我們相信，弗裏伯格先生的商業經驗，包括他的管理職責，使他具備在我們董事會任職的資格、技能和財務專長。

Bala S.Manian，博士，78歲,自2004年12月起擔任我們的董事之一。馬尼安博士自2019年6月以來一直擔任上市生物技術公司Equillium，Inc.的董事。自2004年至2020年成立以來，他曾擔任私營生物技術公司ReaMetrix Inc.的董事會主席；曾在2003年至2015年擔任印度上市生物製藥公司Syngene International Limited的董事董事；2003年至2015年，曾擔任印度上市生物製藥公司Biocon Ltd.的董事。馬尼安博士是非上市生物科學公司量子點公司的聯合創始人兼董事，也是非上市生物技術公司SurroMed，Inc.的聯合創始人，並在其他非上市生命科學公司擔任董事的職務。他也是伊士曼柯達公司收購的醫學成像公司Lumisys公司的創始人和董事會主席，被APBiotech公司收購的生命科學儀器公司分子動力學公司的創始人和董事會主席，以及私人持股的生物技術公司生物識別成像公司的創始人和董事會主席。馬尼安博士在馬德拉斯大學獲得物理學學士學位，在羅切斯特大學獲得應用光學碩士學位，並在普渡大學獲得機械工程博士學位。我們相信，馬尼安博士作為眾多生物技術公司創始人的經驗，以及他在其他上市和非上市生命科學公司中為董事服務的經歷，賦予了他在我們董事會任職的資格和技能。

克里斯蒂娜·貝德里傑·斯特西克現年61歲，自2020年5月以來一直擔任我們的董事之一。Bedrij Stecyk女士自1997年4月以來一直是投資銀行公司Griffin Securities，Inc.的聯合創始人和負責人。在Griffin Securities，Bedrij Stecyk女士專注於為公司和投資者提供商業和金融諮詢服務。她還聯合創立了幾家基因公司，並是四傢俬營生物技術公司的董事會成員。Bedrij Stecyk女士擁有紐約大學倫納德·N·斯特恩商學院的金融MBA學位和瓦薩學院的經濟學學士學位。Bedrij Stecyk女士在金融行業監管局註冊，是一名持有執照的普通證券負責人和代表、運營專業人員和研究分析師。我們相信，Bedrij Stecyk女士在投資銀行、市場分析、戰略和開發方面的經驗，以及以前在生物技術領域的經驗，使她有資格和技能在我們的董事會任職。

傑拉爾德·E·範·斯特里唐克，79歲，自2003年3月以來一直擔任我們的董事之一。Van Strydonck先生於2008年8月至2018年12月擔任高露潔羅切斯特克羅澤神學院的首席財務官。範·斯特里唐克先生曾擔任西格瑪營銷有限責任公司的高級副總裁兼首席財務官、埃塞克斯合夥公司的高級副總裁兼首席財務官，以及普華永道會計師事務所紐約羅切斯特辦事處的管理合夥人。範·斯特里唐克還曾在其他私人持股公司的董事會任職。Van Strydonck先生擁有聖約翰·費舍爾學院的學士學位和紐約州立大學布法羅分校的MBA學位。我們相信，Van Strydonck先生在公共會計方面的經驗，以及他在多家公司擔任首席財務官的經驗，以及他在董事的服務，賦予了他在我們董事會任職的資格、技能和金融專業知識。

芭芭拉·雅尼現年69歲，自2015年2月以來一直擔任我們的董事之一。從2014年7月到現在，Yanni女士在Trevena，Inc.和Pharming Group NV的董事會任職，從2020年12月到現在，每家上市的生物製藥公司都是Yanni女士；從2020年11月到現在，她在Mesentech，Inc.的董事會任職，這是一傢俬人持股的生物技術公司

公司。Yanni女士曾於2021年7月至2023年7月擔任上市生物製藥公司Oncorus，Inc.的董事會成員，並於2019年12月至2020年10月擔任Akcea治療公司的董事會成員，當時Akcea的母公司Ionis以Akcea關聯交易委員會主席的身份完成了對Akcea所有公開持有的股票的收購。雅尼女士曾於2018年7月至2020年1月擔任上市生物製藥公司Abionix Pharma(前身為Cerenis Treateutics，SA)的董事會成員，並於2015年2月至2019年8月擔任非上市生物製藥公司Symic Bio，Inc.的董事會成員。在此之前，楊妮曾在上市制藥公司默克公司擔任副總裁總裁兼首席許可官，從2001年11月至2014年3月退休。在此之前，Yanni女士在默克公司擔任過各種職務，包括企業發展、財務評估和税務。Yanni女士在韋爾斯利學院獲得學士學位，在斯坦福大學法學院獲得法學博士學位，並在紐約大學獲得税務法學碩士學位。我們相信，Yanni女士在生物技術和製藥業務評估和交易執行方面的經驗，她的金融和一般商業知識，以及她在其他上市和私人持股的生命科學公司中擔任董事的服務，賦予她在我們董事會任職的資格、技能和金融專業知識。

莫里斯·佐德勒博士。現年78歲，自2001年4月以來一直擔任我們的董事之一。自2001年4月我們成立以來，佐德勒博士一直擔任我們的總裁和首席執行官。在創立該公司之前，Zauderer博士於1984年至1999年擔任羅切斯特大學醫學與牙科學院微生物學和免疫學系和癌症中心的教員，並於1976年至1984年擔任哥倫比亞大學生物科學系的教員。他曾在1987-1989年和1994-1999年擔任《免疫學雜誌》副主編，1992-1997年擔任美國國家多發性硬化症學會基礎科學研究分會成員，以及多個NIH和NSF審查委員會成員。在他的學術生涯中，佐德勒博士曾在細胞生物學實驗室、安大略省癌症研究所和國家癌症研究所擔任客座科學家。佐德勒博士擁有耶希瓦大學的物理學學士學位和麻省理工學院的細胞生物學博士學位，並保留了羅切斯特大學醫學與牙科學院神經學兼職教授的學術頭銜。我們相信，Zauderer博士作為一名高管的經驗以及他在生物科學、免疫學和腫瘤學方面的知識使他有資格和技能在我們的董事會任職。

行政人員

我們目前有四名執行主任，分別是佐德勒博士、桑切斯女士、史密斯博士和埃文斯博士。

莫里斯·佐德勒博士。現年78歲的總裁是我們的首席執行官。有關佐德勒博士的更多信息，可以在上面的“董事”一欄中找到。

吉爾·桑切斯，註冊會計師現年52歲，自2024年3月21日以來一直擔任我們的首席財務官。在此之前，桑切斯女士於2024年3月14日至2024年3月21日擔任我們的臨時首席財務官，並於2019年1月至2024年3月21日擔任我們的財務總監。桑切斯女士還曾在2002至2005年間擔任我們的會計經理。桑切斯女士獲得了聖約翰·費舍爾學院會計學學士學位。

歐內斯特·S·史密斯博士。現年52歲的高級副總裁自2008年12月以來一直擔任我們的研究和首席科學官。史密斯博士曾於2003年4月至2008年12月擔任董事副研究員兼首席科學官，並於2001年6月至2003年4月擔任董事研究總監。在加入我們之前，史密斯博士是羅切斯特大學的一名研究科學家。史密斯博士擁有聖約翰·費舍爾學院的生物學學士學位，以及羅切斯特大學的免疫學碩士和博士學位。

伊麗莎白·E·埃文斯博士現年52歲的高級副總裁自2020年3月以來一直擔任我們的轉化醫學和發現部部長，並自2021年5月以來擔任首席運營官。埃文斯博士在2001年5月之前曾在Vaccinex擔任過各種研究和領導職務，包括2019年3月至2020年3月擔任探索研究部的總裁副總裁和2016年7月至2019年3月擔任臨牀前研究的總裁副總裁。在加入我們之前，埃文斯博士是羅切斯特大學的研究科學家。埃文斯博士擁有紐約州立大學石溪分校的生物學學士學位和人類學學士學位，以及羅切斯特大學的免疫學碩士和病理學博士學位。

道德守則

我們通過了適用於我們所有董事、高級管理人員和員工的商業行為和道德準則，包括我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官。我們的商業行為和道德準則在我們的網站www.vocinex.com的“投資者”和“公司治理”的副標題下。

審計委員會

董事會有一個審計委員會，負責協助董事會監督我們財務報表的完整性、我們獨立審計師的資格和獨立性以及我們的內部財務和會計控制。審計委員會直接負責任命、補償、保留(包括終止)和監督我們的獨立審計師，我們的獨立審計師直接向審計委員會報告。審計委員會還編寫審計委員會報告，要求將美國證券交易委員會納入我們的年度委託書。

審計委員會的成員是Van Strydonck先生(主席)、Frieberg先生和Manian博士。根據董事上市規則的公司管治標準及交易所法案第10A-3條的獨立性要求，審核委員會的每名成員均符合獨立納斯達克的資格。我們的董事會已經確定Van Strydonck先生符合“審計委員會財務專家”的資格，這一術語目前已在S-K條例第407(D)(5)項中定義。

項目11.行政人員E補償。

作為交易法下的一家較小的報告公司，我們根據S-K法規第402(M)-(R)項的比例披露要求，提供以下高管薪酬信息。

獲提名的行政人員的薪酬

本節討論我們的高管薪酬計劃的主要組成部分，包括支付給以下個人的薪酬，每個人都是我們2023財年的一名指定高管：

薪酬彙總表

下表顯示了我們最近完成的兩個財年中被任命的高管的薪酬信息。

薪酬彙總表説明

2023年3月17日，薪酬委員會批准了Zauderer博士和Smith博士5.0%的基本工資調整，以及Evans博士16.8%的基本工資調整，從2023年4月1日起生效，基本工資分別為426,930美元、302,380美元和302,380美元。埃文博士的基本工資調整部分是由於公司職責的增加。

2023年，根據我們的2018年綜合激勵計劃(“2018計劃”)，我們向每位指定的高管授予了激勵股票期權。Zauderer博士在2023年3月31日收到了一份獎勵股票期權，購買了266股我們普通股

行權價為92.26美元的股票。史密斯博士和埃文斯博士在2023年3月31日分別獲得了獎勵股票期權，分別購買了190股我們的普通股，行權價為83.90美元。授予Zauderer博士、Smith博士和Evans博士的股票期權從2024年3月31日開始分成四個等額的年度分期付款，並可根據2018年計劃在無現金的基礎上行使。

2022年，根據我們的2018年計劃，我們向每位被任命的高管授予了激勵性股票期權。佐德勒、史密斯和埃文斯博士分別於2022年4月1日獲得了獎勵股票期權，分別購買了133股、95股和95股我們的普通股，行使價為270.90美元，並從2023年4月1日開始分四次等額每年分期付款，根據2018年計劃，可以無現金方式行使。

我們相信，我們任命的高管2023年的薪酬設定在適當獎勵我們任命的高管做出貢獻的水平。

我們薪酬計劃的關鍵要素

我們關於高管(包括我們任命的高管)薪酬的政策和計劃的主要目標是吸引和留住有才華的合格高管，並激勵他們追求公司的業務目標，為我們的股東創造長期價值。我們專注於設計一套具有競爭力的薪酬方案，包括激勵性薪酬部分，以促進公司和個人業績目標的實現。隨着業務的發展，我們不斷評估我們的薪酬計劃，包括其組成部分、這些組成部分的相對權重以及要實施的其他要素。

關於高管薪酬的決定是薪酬委員會的主要責任。薪酬委員會每年審查本公司與高管有關的薪酬策略，包括基本工資、激勵性薪酬和基於股權的贈款，包括是否採用、修改和終止此類薪酬。我們的薪酬計劃以及支付給我們被任命的高管的每個薪酬元素的金額和相對權重通常由我們的管理層制定，並由我們的薪酬委員會逐一批准，利用多種因素，包括公開可獲得的數據和我們的一般業務條件和目標，以及我們對每位高管個人對這些目標的貢獻的主觀決定。我們的目標不是特定的競爭地位，也不是基本工資、獎金或股權激勵中的特定薪酬組合。

薪酬組合年度審查

我們每年審查高管的薪酬，包括基本工資，這是我們總薪酬方案中的一個固定要素。在設定和決定是否調整基本工資時，我們會考慮市場上可比職位的薪酬、我們高管的歷史薪酬水平，以及與我們的預期和目標相比的個人表現。

薪酬委員會根據其章程的規定，確定並批准我們執行官員的薪酬。薪酬委員會通常與我們的首席執行官審查和討論為我們的高級管理層成員(首席執行官除外)提出的薪酬方案，並考慮首席執行官自行決定的任何建議。然後，薪酬委員會批准我們高管的薪酬。薪酬委員會在首席執行官不在場的情況下，每年審查和批准適用於首席執行官薪酬的公司目標和目標，根據這些目標和目的評估業績，並根據這一評估確定和批准首席執行官的薪酬水平。

到目前為止，薪酬委員會還沒有聘請薪酬顧問或採用同行公司集團來確定高管薪酬。

激勵性薪酬獎勵

2018年計劃幫助我們吸引和留住高管、其他員工和服務提供商，以及我們的非員工董事。我們相信，向我們的高管和其他人發放激勵性薪酬，包括股權薪酬，將使我們高管的利益與我們的股東保持一致，並激勵他們為我們的持續成功、長期增長和盈利而努力。2018年計劃規定授予股票期權、股票增值權、限制性股票、非限制性股票、股票單位、股利等價權、其他股權獎勵和現金紅利獎勵。

於20年12月31日頒發的傑出股票獎23

下表顯示了截至2023年12月31日，我們任命的高管持有的未行使股票期權的數量：