美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

(標記一)

☒根據1934年《資產交易法》第13或15（d）節提交的年度報告

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)款提交的過渡報告

對於 過渡期， 到               

委託文件編號：001-40877

CERO THERAPEUTICS HOLDINGS，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(215)731-9450
(註冊人電話號碼，含區號)

不適用

（如果自上次報告後更改了原名、原地址和前財政年度）

根據該法第12(G)條登記的證券：無

勾選標記表示註冊人是否為證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人。是☐ 不是的 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是的 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13節或第15(D)節要求提交的所有報告 ，以及(2)在過去90個月內是否符合此類備案要求 。是☒ 不是☐

用複選標記表示註冊人是否已在前12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒ 否☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者、較小的報告公司還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“小型報告公司”和“新興成長型公司”的定義 。

如果是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人 是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法案》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否已提交報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)節對其財務報告進行的內部控制有效性的評估由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，則 在備案中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤的更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述 要求對註冊人的任何高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

通過勾選標記確認註冊人是否為空殼公司（見交易法規則12b—2中的定義）。是的 ☐不是☒

截至2023年6月30日，即註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個工作日 ，非關聯公司持有的註冊人投票證券 的總市值約為美元2,688,948根據非關聯公司持有的股份數量和註冊人A類普通股截至該日期的最後報告銷售價格 。

截至2024年4月1日，註冊人已 14,723,565普通股 ，每股面值0.0001美元，流通在外。

目錄表

有關前瞻性陳述的警示説明

本年度報告格式為10-K(本《年度報告》)包含 修訂後的1933年證券法第27A節(“證券法”)和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的前瞻性表述。。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、候選藥物、計劃的臨牀前研究和臨牀試驗、臨牀前研究的結果、 臨牀試驗、研發(R&D)成本、監管批准、成功的時間和可能性以及未來運營的管理計劃和目標的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些風險、不確定性和其他重要因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“將會”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“ 相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語或其他類似表述來識別 前瞻性陳述。本年度報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於有關以下方面的 陳述：

我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對我們的業務、我們所在的行業以及財務趨勢的預期和預測，我們認為這些趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況、運營結果和前景，這些前瞻性陳述 不是對未來業績或發展的保證。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況 ，可能會受到中所述的許多風險、不確定性和假設的影響風險因素“以及本年度報告中的其他部分。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性無法預測或量化，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與 前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除非適用法律另有要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述 ，直到我們發佈本年度報告之後，無論是由於任何新信息、未來事件還是其他原因。

此外， “我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些聲明是基於截至本年度報告日期向我們提供的 信息，雖然我們認為這些信息構成了此類 聲明的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有潛在可用的相關信息進行了 詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的， 提醒您不要過度依賴這些陳述。

本年度報告包括 屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名 不帶®和™符號，但這些引用並不以任何方式表明，我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利，或適用所有人不會主張其對這些商標和商標名的權利。

除文意另有所指外，本文中提及的“我們”、“我們”或“我們”均指PBAX 及其子公司在業務合併完成前的業務和運營，以及Cero Treateutics Holdings，Inc.(“Cero”)及其子公司在業務合併完成後的業務和運營。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在投資我們的證券之前應該考慮這些風險和不確定性。下面總結了一些主要的風險因素：

第 部分I

項目1.業務

概述

我們 是一家創新的免疫療法公司，正在推進用於癌症治療的下一代工程T細胞療法的開發。我們的T細胞工程專利方法使我們能夠將先天免疫和獲得性免疫的某些理想特性整合到一個單一的治療結構中，旨在利用人體的全部免疫系統來實現優化的癌症治療。我們的新型細胞免疫治療平臺旨在通過在吞噬途徑中構建 來重定向患者來源的T細胞，以消除腫瘤，吞噬途徑利用吞噬機制摧毀癌細胞，從而產生我們所稱的CER-T細胞。我們相信，CER-T細胞的分化活性將為它們提供比目前批准的嵌合抗原受體T(“CAR-T”)細胞療法更大的治療應用，用於跨越血液系統惡性腫瘤和實體瘤。我們即將完成廣泛的臨牀前測試和研究，這些測試和研究需要獲得監管部門的批准，以啟動CER-1236的人體臨牀試驗。 我們已經與聯邦藥品管理局(FDA)進行了IND前的會議。我們預計將於2024年提交研究用新藥(“IND”)申請，如果獲準進行，還將啟動我們的主要候選藥物CER-1236的臨牀試驗。然而，製造延遲或啟用IND研究的其他延遲，以及其他因素，可能會影響此類試驗的時間安排和批准。

通過基因工程增強T細胞對抗人類癌症的活性的能力是過去十年癌症治療中最重要的進展之一。出現的T細胞更有前景的治療用途之一是CAR-T細胞技術。儘管CAR-T細胞療法取得了令人矚目的進展，但由於CAR-T細胞在實體瘤中增殖、運輸和循環的能力有限，它的使用在很大程度上僅限於治療某些血液系統癌症。實體腫瘤的根治性細胞療法目前還不存在，實體腫瘤惡性腫瘤的流行突顯了這一限制的重要性。 美國癌症協會估計，2022年新診斷為癌症的190萬人中，實體腫瘤癌症佔170萬以上。即使在經過批准的CAR-T細胞療法的惡性血液病中，治癒率也不會超過60%。然而，儘管存在這些限制，CAR-T細胞療法的銷售額預計將在未來幾年內快速增長 ，預計到2030年全球銷售額將超過100億美元。

我們 相信，CER-T細胞療法的優勢屬性使我們能夠克服阻礙CAR-T技術更廣泛應用的許多限制。我們的CER-T細胞採用了一種新的靶向機制，使吞噬途徑成為可能。具體地説，它們以磷脂酰絲氨酸(PS)為靶標，磷脂酰絲氨酸是細胞質膜的關鍵成分，在細胞週期調節中具有關鍵作用。暴露在質膜外表面的PS起到“吃我”信號的作用，並標記異常、應激、死亡或死亡的細胞進行吞噬。CER-T細胞的吞噬活性旨在將先天免疫效應器功能整合到細胞毒殺傷T細胞中，在單個T細胞內創造直接介導細胞毒作用和間接激活其他免疫細胞的能力。由於外向型PS在多種癌細胞類型中普遍表達，我們相信一種單一的CER-T結構可能在治療一系列癌症方面具有廣泛的臨牀應用。此外，在臨牀前研究中，我們觀察到CER-T細胞比傳統T細胞表現出更好的交叉呈遞能力，潛在地觸發了廣泛的免疫效應細胞對腫瘤的攻擊。因此，我們設想CER-T療法具有潛在的差異化治療效用，可應用於多種癌症類型。

我們 基於現有傳統CAR-T細胞療法中的許多組件設計了我們的CER-T結構， 我們相信這可以縮短開發時間並增強商業應用。用於從基因上修改患者的T細胞以產生CAR-T細胞的過程和方案已經得到了很好的識別，就像慢病毒在這些療法的製造中的使用一樣。因此，我們開發了CER-T細胞製造工藝，與用於生產現有工程CAR-T細胞的工藝非常相似。我們還希望受益於美國和歐洲監管機構建立的與CAR-T療法及其使用相關的定義明確和得到認可的監管指南。與這些屬性形成對比的是，我們認為，處於臨牀開發早期階段的其他基於CAR的候選藥物不太可能享受到類似的好處，這些候選藥物涉及T細胞以外的免疫效應細胞，如CAR-NK和CAR-M療法。

在 臨牀前研究中，我們觀察到CER-1236顯示出誘人的功能屬性，其中包括：

基於有關使用CER-1236 T細胞對抗惡性血液疾病的臨牀前數據，我們目前打算提交IND 申請，於2024年開始臨牀試驗。我們預計，我們最初的目標將是復發、緩解的急性髓細胞白血病(AML)患者以及侵襲性的、難以治療的B細胞惡性腫瘤，包括侵襲性套細胞淋巴瘤(MCL)和難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)。AML是一種異質性和侵襲性的血液系統惡性腫瘤，其特徵是未成熟的髓系細胞在骨髓和血液中迅速積聚。這一過程導致正常造血的抑制，表現為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少和骨髓衰竭的臨牀特徵。急性髓細胞白血病佔所有成人急性白血病的90%，預計2023年美國將有20,240例新病例和11,400人死亡。該病的症狀和體徵通常與白血病母細胞向骨髓的滲透有關，導致感染和正常造血中斷，除了血細胞計數異常外，還與各種實驗室紊亂有關。目前的治療方法幾十年來基本保持不變，即用阿糖胞苷聯合化療7天，並用一種蒽環類藥物治療3天(“7+3”)。在某些患者的誘導化療過程中，現在可以使用更新的靶向方法，其中包括多激酶域抑制劑和抗體-藥物結合物。對於健康狀況良好且風險較低的患者，通常會進行異基因造血幹細胞移植(HSCT)。儘管有這些幹預措施，但對包括細胞治療方法在內的新療法的醫學需求仍未得到滿足。在難以治療的B細胞惡性腫瘤中，CAR-T細胞治療的持久反應通常是迴避的，而且急性多器官併發症的高頻率經常限制了它的使用，特別是在慢性病或老年患者中。現有FDA批准的CD19靶向CAR-T細胞療法產生的總體應答率在50%至80%之間。我們對大約25名患者進行了第一階段臨牀試驗，旨在評估CER-1236的安全性、潛在的治療效用和適用劑量。在對這些血液惡性腫瘤進行試驗後，我們打算擴大CER-1236的臨牀開發範圍，以包括實體腫瘤，如非小細胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌。我們相信，如果獲得批准，CER-1236有可能成為一種針對靶向適應症未得到滿足的需求的療法，並因其安全性、耐受性、有效性和臨牀益處而區別於目前已在臨牀前研究中觀察到的替代療法。上述關於我們正在開發的任何產品的聲明均不是對療效的預測或結論。我們的候選產品尚未開始臨牀試驗，因此 無法得出與這些屬性相關的結論。

我們的戰略

我們的 目標是成為一家領先的生物製藥公司，專注於創新抗癌產品的資本效率提升 候選對象，目標是與侵襲性和難以治療的血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤相關的未得到滿足的醫療需求。 為實現這一目標，我們戰略的關鍵要素包括：

免疫系統及其功能

免疫系統是一種宿主防禦系統，由生物體內的多個結構和過程組成，用於防禦疾病。與其他哺乳動物物種一樣，人類免疫系統分為兩個獨立但相互關聯的組成部分，即先天免疫系統和獲得性免疫系統。先天免疫系統負責對受感染或患病的細胞做出即時、非特異性的反應。觸發其激活的是病原體相關和損傷相關的分子模式，這些模式識別受體位於各種類型的白細胞或白細胞的表面，構成天然免疫系統，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞和自然殺傷(NK)細胞。除了直接參與清除受損或患病的細胞外，天然免疫系統的某些組成部分還作為抗原提呈細胞(APC)顯著發揮作用，促進適應性免疫系統的活動。

獲得性免疫系統由稱為T和B細胞的特殊類型的白細胞組成，T細胞主要參與細胞介導的免疫反應，而B細胞參與體液免疫反應。T細胞是適應性免疫系統的重要組成部分，它以特定的抗原為靶標，直接摧毀目標細胞，或通過激活其他免疫細胞參與其破壞。T細胞使用T細胞特異性受體識別通過APC上的主要組織相容性複合體(MHC)分子呈遞的抗原。通過這種機制，T細胞具有靶向腫瘤轉化細胞或病毒感染細胞的能力，並幫助協調其他免疫細胞的活動。

T細胞通過其表面蛋白標記物的表達而分化。最突出的兩種類型的T細胞是那些表達CD8分子的T細胞，被稱為CD8 T細胞，以及那些表達CD4分子的，被稱為CD4T細胞。CD8 T細胞，也稱為細胞毒性淋巴細胞(CTL)，通過稱為細胞裂解的過程，清除它們遇到的被認為感染了病毒或其他病原體或以其他方式受損或功能障礙的細胞，該過程涉及這些殺手T細胞釋放穿孔素和顆粒酶，以損害目標細胞膜的完整性。內源性病原體被幾乎所有細胞中存在的機制分解成更小的片段，並與MHC I類分子結合呈現給CD8 T細胞。CD4T細胞，也被稱為T輔助細胞，具有有限的細胞毒活性，通常不會殺死受感染或功能障礙的細胞，也不會直接清除病原體。相反，它們通過提供信號來參與免疫反應，這些信號激活並協調其他類型的免疫細胞來執行這些任務。專業的APC，如樹突狀細胞和巨噬細胞，處理外源病原體，然後將降解的病原體的小片段與MHC II類分子結合，通過一種稱為交叉提呈的現象，將外源抗原與MHC I類分子偶聯，以放大CD8 T細胞的活性。抗原交叉遞呈在免疫系統對癌症的反應中特別重要。

基因工程T細胞

通過基因工程增強T細胞對抗人類癌症的活性的能力是過去十年癌症治療中最重要的進展之一。近年來，隨着對T細胞及其在免疫學中作用的瞭解以及對其用於治療癌症的潛在用途的認識的進展，人們對T細胞的臨牀應用越來越感興趣，過繼免疫治療作為一種增強對腫瘤的免疫控制的手段越來越受到重視。現代分子生物學技術允許科學家將基因引入人類T細胞，以增強T細胞的活性，擴大其數量，並將其重新注入最初提取T細胞的患者體內。我們開發了一種新的T細胞工程方法，使我們能夠將先天免疫系統和適應性免疫系統的某些理想特性整合到一個旨在優化癌症治療的單一治療結構中。這一新型細胞免疫治療平臺旨在通過構建吞噬途徑來改變T細胞的方向，從而消除腫瘤，從而創造出我們的CER-T細胞療法。

吞噬作用是一個重要的細胞過程，吞噬細胞通過吞噬作用吞噬並內化要清除的目標，是清除病原體和多餘細胞以維持組織內穩態的主要機制。人體每天通過吞噬過程移走數十億個細胞。吞噬細胞清除使用特定的細胞清除程序和機械來清除目標細胞。這一過程是先天免疫系統中至關重要的一部分，不同於獲得性免疫反應，獲得性免疫反應涉及產生細胞毒性T細胞以引起抗原特異性的細胞溶解靶標消除。為了優化抗腫瘤功能，我們開發了CER-T細胞療法，以協同調節細胞毒和吞噬機制。通過利用這兩種免疫反應的力量，與目前的CAR-T細胞療法相比，吞噬具有更多靜默和無毒細胞清除的潛力。通過利用這兩種免疫反應，我們相信CER-T細胞療法有可能比傳統的CAR-T細胞療法更有效地消除癌細胞，並且副作用更少。

吞噬作用被認為是直接清除癌細胞和啟動抗腫瘤T細胞免疫反應的一種治療方式，這激起了人們對有效利用吞噬細胞用於癌症治療的興趣。巨噬細胞工程和巨噬細胞靶向增強細胞毒、吞噬和細胞因子介導的抗腫瘤功能的方法正在開發中。早期臨牀試驗數據 來自針對髓系抑制物功能的治療候選藥物，已證明有可能引發臨牀反應。然而，骨髓單核細胞不同的親腫瘤功能可能通過支持癌細胞的存活、增殖和釋放可能阻礙抗腫瘤免疫反應的因子來抵消這些努力。體內有限的增殖和製造挑戰也一直是基於單核巨噬細胞的細胞療法發展的障礙。

實驗證據表明，CER-T細胞能夠吞噬靶細胞，採用溶細胞性和非溶細胞性殺傷機制，並表現出促炎和抗原處理能力，增強了目前T細胞免疫治療的能力。為此，我們相信CER-T細胞療法如果獲得批准，可能會成為標準護理治療方案的一個組成部分，與小分子療法和生物製劑(包括單抗)以及CAR-T和高親和力T細胞受體(TCR) T細胞療法結合使用，以指導強有力的腫瘤消除。

CAR-T技術日益突出

免疫療法 是一種利用免疫系統的組件和機制來應對疾病和紊亂的治療方法。細胞免疫療法 是一種專注於調節或增強不同免疫細胞活性的免疫療法。出現的T細胞治療用途中，CAR-T細胞技術是比較突出和前景看好的一種。

CAR-T療法識別存在於腫瘤細胞表面的特定抗原，並將其摧毀。CAR-T的概念建立在CTL的正常生物學基礎上，即當檢測到外來病原體或癌症細胞時，自然產生的受體起到激活這些細胞的作用。傳統的CAR-T細胞療法涉及對患者的T細胞進行遺傳操作，以使那些旨在與特定表面抗原結合的受體的修飾細胞能夠表達。從患者的血液中去除T細胞後，使用包含CAR的遺傳指令的病毒載體，通過稱為轉導的過程將這些基因插入T細胞的基因組中。編碼CAR每個組件的基因聚集在單個病毒載體中。盛行一代CAR架構的典型 包括以下組件：

這些核心CAR組件的組裝如下圖所示，某些非編碼調控序列可用於增強病毒基因的表達。

傳統的CAR-T細胞療法使用單一的病毒載體。

傳統的CAR-T細胞療法通常使用慢病毒載體來傳遞CAR特異性基因。慢病毒顆粒提供了一種特徵明確的轉導機制，被認為是有效和方便的基因轉移載體，因為它們在廣泛的細胞類型中表現出廣泛的趨向性或活性，並可用於靶向靜止或未分裂的細胞。此外，它們不像其他基因遞送選擇那樣將基因啟動子區域附近的頻率整合在一起，並且缺乏基於DNA的 載體的免疫原性，這一特性提供了增強的安全性。使用慢病毒載體促進體外臨牀基因轉移已被證明在人類中是安全的 ，在將基因轉移到T細胞或造血祖細胞後，在數百名患者中沒有觀察到遺傳毒性。

目前，FDA已經批准了六種CAR-T細胞療法用於治療某些類型的血液病。前兩個於2017年獲批，分別是由Gilead Sciences以Yescarta品牌銷售的axicabagene cilleucel和由諾華以Kymriah品牌銷售的tisagenlecleucel。第三種CAR-T細胞療法--Brexucabagene autolucel，與Yescarta相當，由Gilead以Tecartus的商標銷售，於2020年獲得批准。2021年2月，百時美施貴寶以Breyanzi品牌銷售的利索卡巴吉matraleucel獲得了FDA的批准，而百時美施貴寶也於同年3月獲得了以Abecma商標銷售的idecabagene matraleucel的批准。最近，Janssen Biotech獲得了FDA的批准，用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤的成年患者，其靶向是癌症細胞上表達的BMCA蛋白，而不是CD19，後者是其他獲批CAR-T細胞療法的靶點。這些療法中的每一種都是一種自體療法，都是由首先從患者身上收集的T細胞製成的，然後再對其進行基因改造，然後再對同一患者進行治療。預計CAR-T細胞療法的銷售額在未來幾年將快速增長，預計到2030年將超過100億美元 。包含包括NK細胞和巨噬細胞在內的免疫效應細胞類型的CAR-結構處於臨牀開發的早期階段，最近才進入臨牀試驗。到目前為止，還沒有使用NK細胞或巨噬細胞的CAR療法獲得FDA的批准。目前還沒有FDA批准的用於AML的CAR T細胞產品。

當前CAR-T技術的侷限性

細胞治療的很大一部分令人興奮之處在於基因工程T細胞過繼轉移的治療潛力。過繼轉移的T細胞在與靶抗原結合時增殖，代表了一種可以適當地描述為活着和擴張的治療形式。有效的靶向殺傷和腫瘤清除可能在短時間內實現。然而，多重障礙限制了傳統CAR-T細胞療法的療效。使用目前批准的產品進行治療時，副作用發生率往往很高，尤其是在那些腫瘤負擔較高的患者中。此外，還會出現部分反應，通常與腫瘤免疫逃逸TCR或T細胞表現出耗竭表型有關。此外，儘管工程CAR-T細胞在治療血液學癌症方面顯示出顯著的潛力，但它們在實體瘤的治療方面卻沒有表現出同等的療效。實體腫瘤的根治性細胞療法目前還不存在，實體腫瘤惡性腫瘤的流行突出了這一限制的重要性。美國癌症協會估計，在2021年新診斷的190萬癌症患者中，實體瘤癌症佔170多萬。即使在獲得批准的CAR-T細胞療法的惡性血液病中，也需要毒性較低的正交治療方法，因為CD19靶向CAR-T細胞療法的治癒率不超過60%。

使用細胞療法來治療實體腫瘤的挑戰 通常涉及到難以開發針對癌細胞高頻表達的靶點的受體，以及克服導致無效免疫反應的免疫抑制微環境。腫瘤間質由緻密的纖維基質組成，通常包裹在實體腫瘤周圍，充當物理屏障，限制CAR-T細胞進入腫瘤。腫瘤微環境(TME)可能進一步抑制CAR-T細胞的活性。在TME中，驅動免疫抑制的多種細胞類型滲透到實體瘤中，包括髓系來源的抑制細胞、腫瘤相關的巨噬細胞和調節性T細胞。這些細胞與腫瘤細胞的相互作用增加了促進腫瘤細胞增殖的信號分子的表達，同時抑制了T細胞擴張和持續所需的共刺激信號的產生。 此外，TME相關的免疫功能障礙可能導致MHC-I類分子下調，限制適當的抗原提呈和T細胞增殖。總而言之，實體腫瘤的這些屬性使它們能夠避免正常的免疫監視。 內源性宿主反應的增加也是CAR-T細胞治療臨牀成功的重要組成部分，因為在接受CAR-T細胞治療的患者的腫瘤活檢組織中觀察到旁觀者淋巴細胞重新聚集到腫瘤中。增強宿主自身對腫瘤細胞的反應為改善當前CAR T細胞反應提供了一個重要機會。

接受CAR-T治療的患者可能還會發生嚴重的不良反應(SAE)，其中最突出的可能是細胞因子釋放綜合徵(CRS)。在參與FDA批准的CAR-T治療註冊試驗的患者中，有相當一部分患者被認為與靶抗原檢測到T細胞的快速增殖和激活有關，因此出現了嚴重的或危及生命的CRS。這些SAE可能導致接受傳統CAR-T治療的患者需要更長的住院時間和更多的重症醫療護理。觀察到的SAE的頻率和嚴重程度是目前批准的CAR-T療法僅限於選定數量的治療中心的主要原因之一。此外，除了某些癌症特異性新抗原的低水平表達外，大多數腫瘤相關抗原也存在於正常細胞上，這可能導致嚴重的、如果不是危及生命的 “靶上、腫瘤外”毒性。

我們 相信，在我們的CER-T細胞療法中設計的優惠屬性具有代表下一代採用細胞免疫療法的潛力，並使我們能夠克服阻礙當前CAR-T 技術更廣泛應用的許多限制。CER-T細胞的前吞噬和免疫調節特性旨在克服許多實體腫瘤中的一些免疫抑制因素。此外，它們預期的更好的抗原提呈特性可能會增強患者對腫瘤抗原的持續免疫反應。因此，我們設想CER-T療法具有腫瘤清除的差異化機制 ，能夠增強廣泛的血液系統惡性腫瘤和實體瘤的活性。

CER-T 細胞治療技術

區別於我們的CER-T細胞治療候選方案是將先天免疫系統和獲得性免疫系統中駐留的許多抗腫瘤能力整合到一個單一的治療結構中。我們相信，這些功能的結合更好地模擬了正常的免疫系統活動 ，這可能會促進增強T細胞的激活、增殖和持久性，從而更有力地消除癌細胞，並減少腫瘤負擔 。

我們 設計了CER-T結構，以包含傳統CAR-T細胞療法中的許多成分。用於從基因上修改患者的T細胞以產生CAR-T細胞的過程和方案，以及慢病毒在這些療法的製造中的使用，都得到了很好的認可。因此，我們構建了類似於CAR-T細胞的CER-T細胞製造工藝。我們預計 將受益於美國和歐洲監管機構制定的與CAR-T細胞療法及其使用相關的明確的監管指南。

CER-T細胞治療的生物學基礎

PS 是細胞質膜的組成部分，在細胞去除過程中起着關鍵作用。在正常的生理條件下，PS被限制在構成細胞質膜的磷脂雙層的內葉上。然而，細胞應激導致PS外化到細胞表面。暴露在細胞外表面的PS起到了“Eat-Me”信號的作用，並標記出異常的、受壓力的和正在死亡或死亡的細胞，以進行吞噬清除。由於質膜調節的改變，許多腫瘤的表面PS增加。在血液腫瘤中，大約5%到11%的瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中發現了翻轉酶伴侶跨膜蛋白30A(TMEM30A)功能缺失突變 ，在一組新診斷的患者中，該突變與標準治療方案的改善反應有關 表明宿主對PS陽性腫瘤細胞的免疫消除可增強腫瘤清除。我們正在尋求利用血液惡性腫瘤和實體瘤細胞外表面表達的PS來創造我們的下一代抗癌藥物 。

CER-1236： 我們的領先開發候選人

由於外向型PS存在於許多腫瘤細胞上，無論腫瘤類型如何，我們相信單一的CER結構可能在治療一系列癌症方面顯示出臨牀實用價值。為此，我們將開發活動的重點放在優化特定CER-T治療設計的癌症殺滅能力上。這些努力已經產生了我們的領先臨牀候選藥物CER-1236。在臨牀前研究中，我們觀察到CER-1236顯示出極具吸引力的功能和產品特性，其中包括：

我們 設計了CER-1236，通過融合吞噬細胞受體Tim-4的外部結構域與來自T細胞和天然免疫細胞的細胞內信號域，使其與當前一代傳統CAR-T配置中包含的組件保持一致。TIM-4通過與促吞噬信號PS結合而具有內源性吞噬能力。CER-1236‘S胞內信號域包括TLR2/TIR、CD28和CD3ξ基序，旨在增強TIM-4介導的吞噬功能和細胞毒性T細胞功能。傳統CAR-T治療模式與我們的CER-T設計的另一個相似之處是轉導中使用的遞送載體。正如在許多已獲批准的CAR-T療法中發現的那樣，我們的CER-T技術還使用慢病毒載體來促進基因 輸送到患者來源的T細胞。CER-1236的結構元素示意圖如下。

CER-1236原理圖

縮寫：TIM-4=T細胞免疫球蛋白粘蛋白結構域蛋白4的胞外結構域；TLR2=Toll樣受體2；TIR=Toll/IL-1受體。

CER-1236採用創新的行動機制

CER-1236是一種自體T細胞治療候選藥物，旨在通過前吞噬細胞受體TIM-4蛋白的外部結構域靶向PS。 這種治療構建物的開發將適應性T細胞殺傷活性與吞噬清除和抗原提呈活性相結合，以創造具有增強癌症免疫治療能力的T細胞。這種方法建立在過繼T細胞轉移的早期成功的基礎上，這已經證明瞭T細胞在原發和轉移腫瘤中增殖、運輸和循環的能力。

通過增強吞噬清除和抗原呈遞活性並將它們整合到T細胞中，我們相信CER-T細胞為更有效地消除癌細胞提供了 潛力。業界數十年的工程化T細胞使用經驗為CER-1236的開發提供了堅實的基礎。

由於我們最初的CER-T細胞的靶配體不是僅限於某些腫瘤的抗原，CER-1236 T細胞可能會在多種腫瘤類型中提供臨牀益處。CER-1236 T細胞的功能相互作用如下圖所示。

CER-1236 T細胞旨在利用先天免疫系統和適應性免疫系統的力量

CER-1236表達前吞噬細胞受體TIM-4的外部結構域，該結構域與T細胞和天然免疫細胞胞內信號轉導結構域相連。TIM-4在巨噬細胞和樹突狀細胞亞羣上正常表達，通過與PS的結合和識別而具有內源性吞噬能力。CER-1236的細胞內信號域被設計為觸發T細胞細胞毒功能和增強TIM-4介導的吞噬功能。CD3ξ是TCR的信號成分，CD28是最佳激活所需的共刺激結構域。TLR2/TIR結構域參與先天性和獲得性免疫反應，TIR的激活通過核因子ξB和絲裂原活化蛋白(MAP)激酶家族進一步增強信號轉導，促進T細胞活性和吞噬功能。CD28型和CD3型ξ信號域都被整合到批准的CAR-T細胞產品中。結合TLR2/TIR的第三代抗CD19 CAR-T細胞目前正在臨牀開發中。

通過TIM-4吞噬受體和細胞內信號域，CER-1236結合了T細胞和吞噬細胞的屬性。在吞噬細胞中，如巨噬細胞和樹突狀細胞，天然的TIM-4識別凋亡細胞表面的TIM-4配體PS，通過利用整合素輔助受體激活吞噬信號而導致內化。TIM-4介導的吞噬作用依賴於RAC1 GTP酶的激活，TLR信號特別是TLR9和TLR2也是以RAC1 GTP酶為靶點的。然而，已有研究表明，TIM-4的胞內部分的缺失並不是吞噬所必需的，因此，TIM-4的胞外結構域(“ECD”) 似乎在吞噬過程中起到了繫繩的作用，允許與其相關的其他跨膜吞噬分子 在細胞內傳遞信號，例如T細胞上普遍表達的整合素。由於CER-1236只含有TIM-4的ECD，與腫瘤細胞上的PS結合，啟動細胞表面吞噬機制，同時通過細胞內CD3ξ和CD28共刺激結構域直接激活CER-1236 T細胞。TLR2/TIR細胞內信號域進一步促進吞噬功能和細胞因子的分泌。

在臨牀前研究中，CER-1236使T細胞具有吞噬和細胞毒力

在 和體外培養對CER-1236、轉導CER-1236的T細胞的吞噬能力的評估顯示，PS的吞噬能力很強。CER-1236 T細胞是用編碼嵌合受體CER-1236的慢病毒載體轉導供體T細胞而產生的，獲得了高比例的表達TIM-4受體的T細胞，其CD4：CD8比率與未轉導的細胞相似。CER-1251T細胞表達與細胞內信號域相匹配的信號轉導結構域，但由於TIM-4結合位點編碼基因突變而不能與PS結合，也作為陰性對照。

PS包被的瓊脂糖珠預先標記了pH敏感染料PHrodo Red，這種染料在中性pH下顯示有限的熒光，但在酸性pH下產生明顯的熒光。吞噬小體和溶酶體在吞噬後融合導致pH下降，這可以用pH敏感染料檢測到。如下圖所示，與包覆PS的微珠共培養的CER-1236 T細胞顯示出顯著的吞噬活性，高達60%的CER-T細胞獲得了PHRODO紅色信號，這表明微珠被捕獲和內化。相比之下，未轉導的T細胞和帶有Tim-4結合位點突變的CER-1251 T細胞表現出最低限度的PHRODO紅結合。

CER-1236顯示出強大的靶向特異性吞噬活性

基因表達譜顯示CER-1236 T細胞兼具細胞毒和吞噬功能。RNA測序使得能夠查詢CER-1236 T細胞在刺激後的轉錄譜，CER-1236激活的細胞與未轉導的和CER-1251對照的T細胞之間有明確的分離。如下面的基因表達譜所示，與CER-1251刺激的T細胞相比，在CER-1236刺激的T細胞中有超過1,700個基因 差異表達。在這些基因中，包括與調節吞噬作用的途徑相關的基因，參與ARP-WASP複合體成核的基因，Rho家族GTP酶，RAC信號轉導和吞噬小體形成的基因。值得注意的是，GTP酶的RhoG亞家族以前被認為與TCR驅動的吞噬過程有關。這一轉錄特徵的集合表明了CER-1236 T細胞誘導的多模式免疫反應。

吞噬細胞和細胞毒性轉錄特徵表明CER-1236 T細胞具有可塑性

還觀察到CER-1236 T細胞在來自特定血液系統惡性腫瘤和實體瘤的細胞系中產生強大的抗癌反應。使用MCL細胞系，將MCL細胞與CER-1236 T細胞或未轉導的T細胞共培養。值得注意的是，CER-1236 T細胞消除了87%的MCL細胞，而未轉導的細胞顯示出最低的細胞毒活性。此外，CER1236T細胞分泌多種細胞因子，包括幹擾素ξ、顆粒酶B和腫瘤壞死因子ξ，這些都表明T細胞具有強大和持續的細胞毒作用。細胞因子的分泌被確定為依賴於與PS的結合，因為CER-1251 T細胞即使暴露在細胞表面PS中也不分泌細胞因子。下圖所示的染色分析説明瞭CER-1236 T細胞殺癌能力的進一步視覺證據。在沒有CER-1236 T細胞的檢測中，癌細胞顯著增殖，紅色染色增加，而暴露於CER-1236 T細胞的癌細胞生長受限。這些結果顯示在下面左側的圖表中。

CER-1236 T細胞對腫瘤細胞的體外殺傷作用

CER-1236在其表皮生長因子受體(“EGFR”)基因突變的晚期非小細胞肺癌細胞系中也有顯著的細胞毒活性，這種癌症類型在歐洲血統和亞洲人羣中佔所有肺腺癌病例的10%至15%。如上圖所示，右圖顯示，雖然在含有L858R雙重突變的非小細胞肺癌細胞系中單獨加入CER-1236顯示出中等的癌細胞殺傷活性，但添加osimertinib(適用於EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌一線治療的首選酪氨酸激酶抑制劑)顯著增強CER-1236 T 細胞的殺傷作用，且呈酪氨酸酶抑制劑濃度依賴關係。相比之下，在所有藥物濃度下，與未轉導T細胞共培養的HCC827細胞與未轉導T細胞孵育的細胞相比，細胞數量變化很小。細胞因子在CER-1236T細胞處理組也觀察到條件性增殖，幹擾素ξ水平在使用CER-1236T細胞的腫瘤細胞培養物中比使用未轉導T細胞的共培養細胞高400多倍。在共培養體系中加入奧西美替尼，與單獨使用CER1236相比，幹擾素ξ水平進一步增加兩倍以上。在腫瘤壞死因子ξ和顆粒酶B水平上也觀察到了類似的趨勢，奧西美替尼濃度的增加導致了劑量依賴性的CER-1236T細胞增殖。這些結果表明，CER-1236 T細胞活性可以通過同時給予標準護理藥物上調靶基因表達而顯著增強。

PS是一種被吞噬細胞識別為“吃我”信號的脂質成分，此前已被證明在急性早幼粒細胞(“APL”)母細胞(AML的一個子集)上異常上調。為了進一步詢問AML其他亞型的磷脂酰絲氨酸，我們評估了一組AML患者的原始骨髓樣本和外周血。我們用流式細胞術初步篩選了初治、初治或初治AML骨髓和PBMC樣本：(不良反應5例，中間5例，急性早幼粒細胞白血病1例，家族性1例，N/A 5例)(表1)。我們在一系列AML骨髓標本上觀察到細胞表面PS的高百分比(35.5%±21.6)和gMFI。 T細胞1-3的MFI中位數為：T1n=7，gMFI=5033；T2n=8，gMFI=1873；T3n=8，gMFI=611。值得注意的是，兩個治療中的樣本顯示細胞表面PS的百分比和gMFI很高，其中一名接受5-氮胞苷治療的患者顯示的pS gMFI是中位數的1.8倍。接受TKI治療的第二名患者顯示PS gMFI是中位數的3.3倍。健康供者樣本的細胞表面PS低得多，平均gMFI為582。循環中的AML白血病原始細胞也進行了細胞表面PS的檢測，顯示出與骨髓原始細胞高度一致，與健康供者外周血單個核細胞(PBMC)相比，細胞表面PS水平較高。

表 1.AML患者特徵

骨髓或PBMC中的AML 細胞表面"吃我"信號升高

CER-1236 T細胞也被觀察到對髓系惡性腫瘤產生強大的抗癌反應。AML是一種異質性和侵襲性的血液系統惡性腫瘤，其特徵是未成熟的髓系細胞在骨髓和血液中迅速積聚。我們使用下圖中描繪的AML細胞系Kasumi-1和MV4-11，在與CER-1236共培養的研究中展示了細胞毒性抗AML反應。 與B細胞惡性腫瘤和NSCLC細胞株的體外細胞毒性結果相似，我們顯示單獨向AML細胞系添加CER-1236 顯示了強大的細胞殺傷活性。Kasumi-1含有p53突變，標誌着AML患者的一種不良疾病，而MV4-11細胞攜帶Flt-3突變，這是一種增殖性AML白血病亞羣。與沒有T細胞培養的細胞相比，與未轉導的T細胞共培養的兩種細胞株在細胞數量上的變化都很小。CER1236T細胞與ξ、顆粒酶B和腫瘤壞死因子ξ等急性髓系白血病細胞株共培養時，可分泌多種細胞因子，均顯示出較強和持續的T細胞殺傷活性。

CER-1236 T細胞對MCL異種移植瘤的體內清除作用

在小鼠異種移植模型中也觀察到了CER-1236對MCL細胞株的殺傷能力。免疫缺陷NOD SCID伽馬(“NSG”)小鼠在第2天與人REC-1細胞株進行異種移植，然後用8 mg/kg伊布魯替尼或賦形劑治療，從第1天開始每天給CER-1236 T細胞，直到研究完成。在有伊布魯替尼存在的情況下，注射7.5e6 CER-1236 T細胞可以消除該治療隊列中所有11只小鼠的REC-1腫瘤負擔。在沒有伊布魯替尼的情況下，注射CER-1236 T細胞可以消除所有9只單獨使用CER-1236 T細胞的小鼠的腫瘤。無論是賦形劑治療組還是伊布魯替尼治療對照組，均未觀察到腫瘤生長抑制。在研究期間，接受CER-1236 T細胞並或不聯合使用伊布魯替尼的小鼠的中位存活率沒有達到。這項研究的結果 顯示在下面的圖表中。

單次輸注CER-1236 T細胞可消除腫瘤並提高存活率

外周血中CER-1236 T細胞水平在第7天顯示出強勁的增長，無論是否同時服用ibrutinib 。接受CER-1236 T細胞的動物在沒有和存在ibrutinib的情況下，與第二天的水平相比，顯示出超過400倍的擴增。高水平的CER-1236 T細胞沒有在外周持續存在，接受CER-1236 T細胞的動物顯示，到第14天，細胞計數從峯值收縮了95%以上，隨後的CER-T細胞可能是由於遇到殘留的腫瘤細胞而導致的。儘管反覆受到抗原挑戰，CER-1236 T細胞仍保持強勁的增殖能力，沒有發現T細胞耗盡的證據。這些發現如下圖所示。

單次輸注CER-1236 T細胞可在反覆的挑戰中產生快速的細胞擴增。

CER-1236顯示非小細胞肺癌移植瘤體內腫瘤清除。

我們預計，同時接觸奧西美替尼和CER-1236將導致體內協同抗腫瘤反應。將HCC827非小細胞肺癌細胞接種於NSG小鼠腹側。一旦建立，小鼠被給予短期的EGFR抑制劑osimeretinib來啟動腫瘤上的PS抗原，並給予2.5e6 CER-1236 T細胞。在最初的腫瘤消退後，單獨接受EGFR抑制劑的治療組發展為進展性疾病。相比之下，注入CER-1236 T細胞的動物在奧西美替尼存在的情況下表現出強大的抗腫瘤反應。CER-1236 T細胞在血液中迅速擴增，在奧西美替尼治療的隊列中觀察到最高的擴增。重要的是，在研究過程中，沒有觀察到任何器官毒性或體重減輕的證據，所有組的體重都有增加。輸注後對腫瘤的分析表明，與未轉導的對照組相比，T細胞廣泛滲透。

給Osimertinib劑量的動物輸注CER-1236 T細胞顯示出更高的T細胞增殖水平

我們認為，AML、MCL、卵巢癌和EGFR突變陽性NSCLC的臨牀前模型在體外和體內研究中都證明瞭CER-1236 T細胞能夠誘導協同的天然適應性抗腫瘤免疫反應。此外，同時對這些適應症進行標準護理治療會增加靶標配體，有條件地支持CER-1236 T細胞功能，以增強抗腫瘤活性。此外，在抗原提呈分析中，活化的CER-1236 T細胞表現出比傳統T細胞更好的交叉提呈能力，以MHC I類和TLR-2依賴的方式觸發特定的TCR-T細胞反應，克服了傳統T細胞有限的抗原提呈能力。這些結果表明，CER-1236 T細胞具有通過誘導細胞毒效應和中介交叉激發來實現最佳腫瘤控制的潛力。

CER-1236 T細胞在臨牀前研究中未產生安全信號

重要的是，在單次注射7.5e6 CER-1236 T細胞後，沒有觀察到毒性的證據。未記錄貧血、血小板減少、中性粒細胞減少或凝血功能異常的發生率。在T細胞擴增高峯期和T細胞收縮後採血檢測全血細胞計數、凝血酶原時間和部分凝血活酶時間。血液學指標，包括血紅蛋白/紅細胞壓積、血小板和中性粒細胞在整個研究過程中保持穩定。在T細胞擴張期和收縮後，凝血酶原時間和部分凝血活酶時間不受影響。這些動物中沒有一隻體重減輕、發病或意外死亡。CER-1236 T細胞表現出與其他T細胞產品相似的有限的組織分佈模式，沒有導致組織損傷，在包括心、肺、肝、腎和腦在內的任何被評估的器官中都沒有觀察到組織學異常。

CER-1236臨牀發展戰略

基於我們收集的關於使用CER-1236 T細胞抗癌的大量臨牀前數據，我們目前預計 將於2024年提交初步IND，以開始臨牀試驗，我們的初步治療目標是復發或難治性AML患者以及某些醫療需求未得到滿足的B細胞淋巴瘤。我們隨後打算擴大CER-1236的臨牀開發範圍，以包括實體腫瘤，如非小細胞肺癌和卵巢癌。我們期望這些臨牀試驗能夠評估CER-1236的安全性、潛在的治療效用和適用劑量。此外，我們預計這些臨牀試驗可能為CER-1236可能用於治療一系列血液和實體腫瘤提供洞察力。我們相信，如果獲得批准，該候選藥物有可能成為針對靶向適應症未得到滿足的需求的治療方法，並通過利用先天免疫系統的吞噬能力， 可以通過其安全性、耐受性、有效性和臨牀益處來區分目前的治療方法，這些都是在臨牀前研究中觀察到的。上述關於我們正在開發的任何產品的聲明都不是對療效的預測或結論。我們的候選產品尚未開始臨牀試驗，因此無法得出與此類 屬性相關的結論。

疾病 背景

急性髓系白血病

在美國，每年大約有2萬名患者被診斷為急性髓細胞白血病。在成人中，急性髓系白血病是世界上最常見的急性白血病，其特徵是骨髓和血液中異常髓系細胞迅速聚集。在20歲以下的兒童和年輕人中，急性髓系白血病佔急性白血病病例的74%。儘管治療急性髓細胞白血病的方法很多，但患者的預後仍然很差。急性髓細胞白血病有幾個分子改變，使單獨治療變得困難。對疾病狀態進行分類的過程以及患者對毒性化療方案的“適合度”是持續辯論和討論的主題。此外，針對AML的工程化T細胞療法的發展已被證明是困難的，部分原因是識別合適的靶抗原。

B細胞淋巴瘤

B細胞淋巴瘤包括被診斷為霍奇金氏病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者。美國癌症協會估計，2023年美國將診斷出大約8800例霍奇金淋巴瘤和81,000例非霍奇金淋巴瘤，新診斷的人數預計將每年增加。侵襲性B細胞淋巴瘤是由處於不同發育階段的B淋巴細胞引起的一組異質性癌症，B淋巴細胞是免疫系統的一部分。這一組包括DLBCL及其變種，MCL，Burkitt淋巴瘤和B細胞淋巴母細胞性淋巴瘤。據估計，有15,000名患者正在接受難治性或複發性非霍奇金淋巴瘤的二線或三線治療。

我們打算將CER-1236的最初發展重點放在淋巴系惡性腫瘤MCL和CLL上，這是一種成熟B細胞的惡性腫瘤。MCL是一種罕見且難於治療的B細胞淋巴瘤，具有復發和緩解的臨牀病程。大多數MCL患者被診斷為晚期疾病。結外受累很常見，包括累及骨髓、胃腸道和外周血，可導致顯著的發病率。MCL約佔每年診斷的所有NHL病例的6%。慢性淋巴細胞性白血病進展緩慢，先是良性階段，然後是終末期，以進行性疾病為標誌，對治療產生抗藥性。慢性淋巴細胞性白血病的病程因免疫功能障礙而變得複雜，這會增加感染、自身免疫性併發症和其他癌症的風險。據估計，美國每年新診斷出19,000例慢性淋巴細胞性白血病病例，而慢性淋巴細胞性白血病是每年約4,300人死亡的原因。

當前的治療方法及其侷限性

直到最近幾年，AML一直使用數十年的聯合化療方案治療，包括阿糖胞苷和蒽環類藥物。這種方案在60歲以下的成年人中有大約70%-80%的完全緩解率，在60歲以上的成年人中有40%-60%的完全緩解率。對於那些符合化療方案並經歷CR的患者，許多具有不良特徵的患者(70%)接受了異基因造血幹細胞移植，在一些患者中是“治癒的”。不幸的是，很大一部分(高達50%)的AML患者年齡在65歲以上，不適合進行強化化療，這就需要對醫學上不合適的患者採取不同的治療方法。隨着最近新藥的問世，治療老年不適成人急性髓細胞白血病的前景發生了根本性的變化，特別是口服B細胞淋巴瘤2抑制劑文奈德。萬乃馨聯合氮胞苷治療這些患者，完全有效率為65%。然而，大多數AML成年患者儘管最初達到了CR，但仍會復發；對於醫學上不太適合的成年人，基於ventoclax的雙重治療的中位生存期為~14.7個月 ，4年生存率不到20%。對於一線治療難治或復發的患者來説，預後很糟糕，中位總生存期為2.4個月，這使這一領域的需求高度未得到滿足。這類患者對阿扎替丁或萬乃馨一線治療無效，以及對靶向治療(如IDH1/2抑制劑)無效的亞組，是 研究試驗的候選對象。到目前為止，還沒有被批准的細胞治療方法來治療AML。

非霍奇金淋巴瘤的治療取決於疾病名稱。惰性疾病可以用局部放射治療，也可以簡單地監測疾病的進展情況，此時通常用利妥昔單抗治療，無論有沒有化療。侵襲性疾病如果在疾病進展的早期階段被診斷出來，就用化療治療，如果在更晚期被診斷出來，則用利妥昔單抗和化療的組合來治療。靶向療法，包括布魯頓酪氨酸激酶(“BTK”)抑制劑，可用作一線療法或用於難治或復發疾病的治療。這些腫瘤的典型特徵是疾病進展迅速，雖然通常是可以治癒的，但在缺乏成功治療的情況下，患者的生存時間相對較短。

雖然包括化學免疫治療、靶向治療和細胞治療在內的新型藥物已經改變了MCL患者的護理，但對復發或難治性MCL來説，治療性耐藥性仍然是一個挑戰，特別是在疾病特徵表明他們是高危患者的情況下。對於在一線治療中復發或進展的患者，可以採用幾種方法作為二線治療，包括交替化療的誘導，以及靶向治療，如Bortezomib，來那度胺與單抗利妥昔單抗和BTK抑制劑的結合。BTK抑制劑的使用通常是首選的二線療法，也可以作為三線療法用於以前沒有服用過BTK抑制劑的患者。CD19導向的CAR-T細胞治療是化療免疫治療和BTK抑制劑治療後復發或進展患者推薦的三線治療方案。自體或異基因幹細胞移植是復發患者的另一種治療選擇。

CLL的管理在過去十年中迅速發展，較新的靶向療法成為大多數以前未接受治療的患者的標準護理。復發時的治療選擇包括BTK抑制劑、bcl2抑制劑、P13Kδ抑制劑。

現有的FDA批准的CD19靶向CAR-T細胞療法的總體應答率在50%到80%之間。服用自體燈盞花素可使MCL患者的無進展生存期為25.8個月，總生存期為46.6個月，國家癌症護理網絡已將該治療作為合格患者的推薦搶救療法。CAR-T細胞療法在治療侵襲性和惰性淋巴瘤亞羣方面也顯示出療效，目前正被評估為CLL的一種治療方法。然而，儘管這些治療方法改變了治療方式，但持久的反應往往難以捉摸。此外，它們發生急性多器官併發症的頻率很高，限制了它們在慢性病和老年患者中的使用。因此，難治性或復發患者仍然存在重要的醫療需求，特別是在其疾病具有高風險特徵的患者中。

我們的治療方法和開發計劃

我們預計CER-1236的臨牀開發計劃的設計將使我們能夠評估其在治療血液腫瘤和實體腫瘤方面的療效，因為單一治療結構能夠為這種多樣化的腫瘤類型提供臨牀益處 將代表着癌症免疫治療的重大進步。由於該療法的新作用機制，涉及先天和獲得性免疫反應，以及PS在各種血液和實體腫瘤上的廣泛表達譜， 我們打算採用適應性第一階段試驗設計來評估患者對CER-1236的反應。因此，給藥方案將 強調逐步增加給藥劑量，以實現臨牀信號，同時確保患者安全。 我們還希望我們的第一階段試驗設計能夠評估適當的給藥策略，以優化CER-T參與和 增殖。

為了增加招募患者的機會，我們打算招募復發和化療無效的AML患者，並符合接受HSCT的條件。雖然我們預計我們的大多數初始登記將是AML患者，但我們也打算使所有B細胞淋巴瘤患者都有資格作為我們第一階段試驗的初始參與者登記。在這些首批患者中確定了安全劑量後，我們的目的是隨後評估CER-1236作為單一療法在AML、MCL和CLL中的使用，並在選定的患者中與BTK抑制劑 聯合使用。我們預計，AML、MCL和CLL治療隊列中的每一個都將涉及另外三到五名患者。我們對這些隊列的目標是評估輸注後CER-T細胞的增殖和安全性。

我們 相信，根據與FDA和其他監管機構的討論，可能會有一條完整的發展道路 ，並在較大的AML或復發、難治性B細胞淋巴瘤患者羣體中使用，以在這些初步試驗隊列中獲得陽性的安全性數據和治療益處的跡象。我們相信CER-1236可能提供比目前可用的療法更顯著的治療優勢，包括CAR-T療法，因為它具有提高客觀應答率和持續反應持續時間的潛力，與先天免疫系統和適應性免疫系統的全面、協調參與和持續的信號環境有關。 我們相信，儘管競爭激烈，但這種新的作用機制將使我們能夠推進單一治療結構，以滿足對安全有效的細胞療法的巨大需求，提供更好的治療方案。隨後，我們預計將啟動更多適應症的臨牀試驗，包括可能將CER-1236應用於治療某些實體腫瘤，如EGFR突變陽性的非小細胞肺癌和卵巢癌。

製造業 戰略

從我們的自體CER-1236 T細胞衍生的候選產品的製造涉及與目前FDA批准的CAR-T細胞療法的製造中已經使用的相同類型的設備、材料和方案，我們相信這將為我們提供許多好處。我們 計劃使用自動化封閉式流程生產CER-1236細胞產品，產品生產從批量採集的細胞到冷凍保存的藥物產品袋都是連續的。為確保CER-T細胞在冷凍前後得到適當的冷凍保存，生產過程涉及多種因素，包括解凍過程和患者管理之前的解凍後處理 。人們很好地理解了這些因素，並確定了優化產量、活性、穩定性和一致性的程序。此外，我們或許能夠利用監管機構對這些既定協議的日益熟悉。 我們預期的製造流程採用全自動化、封閉式系統設計，旨在最大限度地減少潛在污染物的暴露 並確保產品持續成功製造。產品將在合同製造工廠生產，該工廠保持符合當前良好製造規範(“cGMP”)要求的質量體系。

含有CER-1236的慢病毒 將通過使用cGMP質粒的cGMP過程產生。

我們 已就生產用於我們臨牀試驗的藥物產品簽訂了合同製造協議，我們預計 將就未來用於 後續臨牀試驗階段的藥物產品的質粒、病毒載體和最終藥物產品製造達成類似的安排。我們打算在內部以及與我們的合同製造組織(“CMO”)合作伙伴推進相關流程開發工作。如果候選產品獲得監管部門的批准，我們預計 將與一個或多個CMO簽訂合同製造協議，以支持產品發佈和商業生產。

知識產權

知識產權在我們的領域乃至整個生物技術領域都至關重要。我們的商業成功將在一定程度上取決於獲得並保持對我們當前和未來候選產品的專利保護。我們尋求、維護和捍衞我們的專利權，以保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。當可用於擴大市場獨佔性時，我們的戰略是獲得或許可與當前或預期的開發平臺、技術核心元素和/或臨牀候選對象相關的額外知識產權 。我們還將尋求通過納入加速開發和審查、數據獨佔性、市場獨佔性、 和專利期限延長(如果有)來提供監管保護。除了專利保護，我們還可以依靠商標註冊、商業祕密、專有技術、其他專有信息和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們 尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

單個專利的期限取決於獲得專利的國家/地區的法律期限。在我們提交申請的大多數國家/地區，包括美國，專利期為自最早提交非臨時專利申請之日起20年。在美國，專利有效期可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在審查和授予專利時的行政延誤而造成的損失，如果專利因之前提交的專利而被最終放棄，則專利期限可能會縮短。在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利的專利期也有資格延長，這允許恢復專利期作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償 。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期在專利到期後最多延長五年 。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長度有關。專利期限延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間， 一種批准的藥物只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的有效期。未來，如果我們的候選產品獲得FDA批准，我們預計 將為涵蓋這些候選產品的專利申請延長專利期限。我們計劃為我們在任何有專利期限延長的司法管轄區獲得的任何已頒發的專利尋求專利期限延長。

在 某些情況下，我們直接向美國專利商標局提交專利申請作為臨時專利申請。相應的非臨時專利申請必須在臨時申請提交日期後12個月內提交。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測是否會有任何此類專利申請 會導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。

我們 將提交美國的非臨時申請和專利合作條約(PCT)申請，這些申請要求享有較早提交的臨時申請的優先權日期的利益(如果適用)。PCT系統允許在專利申請最初的優先權日期後12個月內提交單一申請，並指定所有PCT成員國，在這些國家專利申請之後可以根據PCT下提交的國際專利申請進行申請。PCT搜索機構執行可專利性搜索併發布不具約束力的可專利性意見，該意見可用於評估國家申請在外國成功的機會 ，然後再支付申請費。儘管PCT申請不作為專利頒發，但它允許申請人通過國家階段申請在任何成員國尋求保護。在自專利申請的第一個優先權日期起計兩年半的期限結束時，可在任何PCT成員國通過直接國家申請或在某些情況下通過地區專利組織(如歐洲專利局)申請單獨的專利申請。PCT系統延遲了費用，允許對國家/地區專利申請的成功機會進行有限的評估，並在申請在前兩年和 年半內被放棄的情況下實現了大量節省。

對於 所有專利申請，我們將根據具體情況確定權利要求策略。我們始終考慮律師的建議以及我們的業務模式和需求。我們不斷地重新評估專利申請的數量和類型，以及我們的專利權利要求的範圍，以根據現有的專利局規則和法規， 追求我們的工藝和組成的覆蓋面和價值。此外，在專利訴訟期間可能會修改索賠，以滿足我們的知識產權和業務需求。

我們 已在美國尋求與CER-1236 T細胞技術平臺及其結構相關的專利保護，以及 將其用作單個細胞組合物和針對特定疾病的產品候選。我們還打算尋求與CER-1236 T細胞表達所使用的過程和材料以及其在聯合療法中的使用有關的專利保護。截至本年度報告日期 ，我們的專利組合包括兩項已頒發的美國專利，其中一項與CER-1236有關，11項未決的美國專利申請， 7項已批准的外國申請(在歐洲、德國、西班牙、法國、英國、意大利和墨西哥)和29項未決的外國申請(在 中國、日本、加拿大、香港和以色列)。美國專利申請號17/400,082被允許，後來於2023年5月23日作為美國專利號11,655,282發佈。這項專利覆蓋了我們的CER-1236候選產品，幷包括針對至少部分包含TIM-4、磷脂酰絲氨酸結合域、ITS序列和各種TIM-4蛋白的CER的權利要求。這些專利和申請如果發佈，預計將於2037至2042年到期，之後才考慮任何額外的專利期限。 我們打算在可能的情況下，針對我們當前和新的候選產品，尋求進一步的成分、使用方法、劑量、配方和其他專利保護。我們還可以在製造和藥物開發流程和技術方面尋求專利保護。

以下已頒發的專利針對的是物質成分，涵蓋了我們的CER-1236候選T細胞：

美國專利號11,655,282，預計到期日為2037年9月26日；以及

EP 專利號3,519,441(在英國、法國、西班牙、德國和意大利有效)，預計到期日期為2037年9月26日 。

競爭

近年來，生物技術和製藥行業在快速開發用於治療包括癌症在內的一系列疾病的新型免疫療法方面進行了大量投資，使這一市場競爭激烈。

我們 面臨來自多種來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥、生物製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構，以及公共和私人研究機構。我們的競爭對手基於所採用的特定技術和候選產品開發階段與我們競爭。此外，許多小型生物技術 公司已經與大型老牌公司建立了合作關係，以(I)為其產品的研究、開發和商業化獲得支持，或(Ii)結合幾種治療方法來開發更持久或更有效的治療方法 ，這可能會直接與我們當前或未來的候選產品競爭。

除了目前癌症患者的護理治療標準外，大量各方正在進行大量的商業和學術臨牀前研究和臨牀試驗，以評估免疫療法領域的新技術和候選產品。這些研究和試驗的結果促使人們對免疫治療領域的興趣與日俱增。因此，我們面臨着來自眾多製藥和生物技術實體的競爭，這些實體與開發基於細胞的療法治療癌症有關。我們預計將面臨來自其他開發TCR T療法的公司的競爭，如Adaptimmune Treateutics、GlaxoSmithKline plc、Medigene AG、TCR2 Treateutics Inc.、TScan Treateutics Inc.和Ziopharm Oncology，Inc.。我們還可能與其他T細胞療法公司競爭，如Adaptimmune Treateutics，Inc.、Immatics，N.V.、3T Biosciences，Inc.和Sana BioTechnology，Inc.等。我們還可能與大量從事自體和異體CAR-T、CAR-NK、TIL和T細胞激活技術開發的公司競爭，其中包括Gilead Sciences，Inc.、百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb Company)和安進(Amgen，Inc.)等較大公司以及Nkarta Inc.、allgene Treeutics Inc.、Century Treateutics Inc.和Fate Treateutics Inc.等較小公司。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與各自的戰略合作伙伴合作，在研發、製造、監管審批流程和營銷方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。合併和收購 製藥、生物製藥和生物技術行業的活動可能會導致資源更集中在我們數量較少的競爭對手中。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與老牌公司達成規模可觀的協作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的一個或多個競爭對手開發和商業化的產品比我們建議的產品更安全、更有效、更容易接受、或更方便或帶來更大的經濟效益，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手 也可能能夠更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，從而在我們能夠進入市場之前 佔據更強大或主導的市場地位。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是產品安全性、有效性、便利性和治療成本。

如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，我們很可能會與用於治療癌症的其他具有成本效益且可報銷的 療法展開競爭。癌症患者最常見的治療方式是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療和基於細胞的治療，以單獨或聯合使用以提高療效。我們的CER-T細胞療法候選者，如果有獲得批准的，可能不會與他們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可以鼓勵使用通用產品或特定品牌產品。因此，我們成功推向市場的任何CER-T細胞療法獲得市場接受可能會帶來挑戰。

政府 法規

在美國，生物製品根據《公共衞生服務法》(“PHS法”) 獲得FDA許可上市，並受《聯邦食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)監管。FDCA和PHS法案及其相應的 法規對涉及生物產品的測試、製造、安全、純度、效力、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、營銷、銷售、進口、出口、報告、廣告和其他促銷活動進行監管。在開始生物製品的臨牀測試之前，必須獲得FDA對IND申請的批准。在生物製品上市前，還必須獲得FDA的許可。獲得監管批准以及隨後遵守相應的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。

美國技術開發 流程

美國食品和藥物管理局要求生物製品在美國上市前所需的流程通常涉及以下內容：

在對任何候選生物產品進行人體試驗之前，該候選產品將進入臨牀前測試階段。非臨牀測試包括 產品化學、藥理、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。進行非臨牀試驗必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

臨牀研究贊助商必須將非臨牀試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起作為IND的一部分提交給FDA。一些非臨牀試驗通常在IND提交後繼續進行。IND是一種豁免，允許未經批准的產品在州際商業中運輸，用於 臨牀試驗，並請求FDA授權將研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天內自動生效，除非FDA在試驗開始前要求對方案進行某些更改，或者FDA在30天內暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以出於安全考慮或不符合規定的原因，在 之前或臨牀試驗期間的任何時間對生物製品候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制實施臨牀擱置，則在沒有FDA授權的情況下，試驗可能不會重新開始，然後只能根據FDA授權的條款進行。

臨牀試驗可能涉及 在合格研究人員的監督下給健康志願者或受試者服用候選生物製品。 涉及某些疾病(包括一些罕見疾病)的某些產品的臨牀試驗可能首先在患有這種疾病的患者身上進行測試。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監控受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在發生某些不良事件時將停止臨牀試驗的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA的法規進行和監測，其中包括GCP要求，包括要求所有研究對象或他或她的法律代表提供知情同意。 此外，每個臨牀試驗必須由獨立的IRB審查和批准，並在將進行臨牀試驗的每個機構或為其提供服務的機構提供服務。IRB負責保護研究參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低以及相對於預期收益是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或他或她的法定代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。此外，一些試驗由試驗贊助商組織的由合格專家組成的獨立小組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊或合併：

批准後臨牀試驗， 有時稱為第四階段臨牀試驗，可在初步上市批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗，特別是為了長期安全 隨訪。

在臨牀發展的所有階段，FDA要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。必須向FDA提交詳細説明臨牀試驗結果的年度進度報告。對於嚴重和意外的不良事件、來自其他研究的任何發現、實驗室動物試驗或體外試驗的任何發現，或任何臨牀上重要的可疑不良反應發生率高於方案或研究人員手冊中列出的不良反應，必須迅速向FDA和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在確定該信息符合此類報告的條件後15個日曆日內提交IND安全報告。贊助商 還必須在贊助商首次收到信息後7個日曆日內通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反應。第1期、第2期和第3期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成 。FDA或贊助商或其數據安全監控委員會可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物試驗與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關生物的物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。 為了幫助降低使用生物製劑引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法精確定義的產品進行製造 控制的重要性。製造過程必須能夠持續地生產候選產品的 個質量批次，此外，贊助商還必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

與研究相關的實驗室實踐、動物的實驗使用以及危險或潛在危險物質的使用和處置也有各種法律和法規。在這些領域中的每一個領域，FDA和其他監管機構都擁有廣泛的監管和執法權力，包括徵收罰款和民事處罰、暫停或推遲發放批准、扣押或召回產品以及撤回批准。

有關某些臨牀試驗的信息必須在特定時間範圍內提交，以便在Clinicaltrials.gov網站上公開發布。用於診斷、監測或治療一種或多種嚴重疾病或狀況的研究產品的贊助商或分銷商 還必須擁有關於評估和迴應擴大訪問請求的公開政策。

美國政府的審查和批准流程

在完成生物製品的臨牀試驗後，在開始產品的商業營銷之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須 包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究的結果、有關產品的製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和審批過程需要大量的時間和精力 ，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會在及時的基礎上 批准。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA可能伴隨着一筆可觀的使用費。根據聯邦法律，大多數應用程序的提交 需要繳納應用程序使用費。獲得批准的申請的發起人還需繳納計劃年費 。在某些情況下可以減免費用，包括免除小型企業首次申請的申請費 。此外，對於被指定為孤兒藥物的候選產品，不會在BLAS上評估使用費，除非候選產品也包括非孤兒藥物。

在提交申請後的60天內，FDA會對提交的BLA進行審查，以確定其是否基本完成，然後再接受該機構進行備案。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請 在FDA接受備案之前也要接受審查。申請還需要以電子格式發佈和提交，可以通過FDA的電子系統進行處理。如果電子提交與FDA的 系統不兼容，BLA可以被拒絕提交。一旦提交的文件被接受備案，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA以確定所建議的產品對於其預期用途是否安全、有效和有效， 是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照cGMP生產，以 確保和保持產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可將新型產品或出現安全性或有效性難題的產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，以進行審查、評估，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下獲得批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要實施REMS以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA可以檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內持續生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終決定BLA不符合其審批的監管標準，並 拒絕批准。從臨牀試驗獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與贊助商對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈完整的回覆信 ，描述FDA發現的BLA中的所有具體缺陷。被發現的缺陷可能是輕微的，如需要更改標籤的 ，也可能是重大的，如需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能會 包括申請人可能採取的將申請置於審批條件下的建議措施。如果發出完整的回覆信函，申請人可以重新提交BLA，解決信函中發現的所有不足之處，也可以撤回申請。

如果產品獲得監管部門的批准 ，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制， 這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或分發施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時也稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。作為批准的條件，FDA還可能要求額外的非臨牀測試作為第四階段的承諾。

FDA根據PDUFA同意的績效目標之一是在提交後10個月內審查標準BLAS，並在提交後6個月內審查優先BLAS，隨後將做出審查決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時變化。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交中已提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月 。

審批後要求

要保持嚴格遵守適用的聯邦、州和地方法規 需要花費大量的時間和財力。 FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後仍在繼續，尤其是在cGMP方面。我們將 並預計將繼續依靠第三方生產我們 可能商業化的任何產品的臨牀和商業數量。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。

批准後，製造設施將接受FDA的檢查，此類檢查可能會導致FDA出具483份缺陷意見表、 無標題信函或警告信，這可能會導致工廠關閉和其他更嚴重的處罰和罰款。在機構進行任何製造變更之前，需要確定是否需要事先獲得FDA的批准。如果不符合FDA的預期，FDA可能會限制供應，並可能採取進一步行動。要求每年提交產品報告。 其他適用於生物製品的審批後要求包括報告可能影響標識的cGMP偏差、 分發產品的效力、純度和總體安全性、記錄保存要求、不良事件報告、報告最新的安全和療效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。

在BLA獲得批准後， 該產品也可能需要進行正式批次發佈。作為製造流程的一部分，製造商需要對產品的每個批次進行 某些測試，然後才能將其發佈分發。如果產品由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次執行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對一些產品(如病毒疫苗)進行特定的確認性測試，然後再由製造商發佈批次進行分銷。此外，FDA還可以進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。需要建立系統來記錄和評估衞生保健提供者和患者報告的不良事件，並評估產品投訴。嚴重程度的增加或新的不良事件可能導致標籤更改或產品召回。商業產品製造中的缺陷 可能導致產品召回。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求、禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或住院人羣宣傳產品(稱為“標籤外使用”)、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。如果發現 以前未知的問題或未能遵守適用的法規要求，可能會限制產品的銷售或將該產品從市場上召回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國法律要求，可能會 申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括：拒絕批准待決申請、撤回批准或吊銷執照、臨牀封存、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制改正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤、或民事或刑事處罰。任何機關或司法執法行動都可能產生實質性的不利影響。

生物製品製造商和其他涉及經批准的生物製品的製造和分銷的實體必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查 以檢查他們是否遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、挪用、盜竊和故意摻假的產品或以其他方式不適合在美國分銷的產品。在批准後發現產品問題 可能會對產品、製造商或已批准BLA的持有者造成限制，包括將該產品從市場上撤回 。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要在實施前獲得FDA的批准，而對已批准產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明， 也需要接受FDA的進一步審查和批准。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》， FDA可向用於治療罕見疾病或疾病的生物製品授予孤兒藥物稱號(“ODD”)， 通常是一種在美國影響少於200,000人或在美國影響超過200,000人的疾病或疾病，並且無法合理預期在美國開發和製造針對此類疾病或疾病的生物產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交BLA之前必須申請ODD。在FDA批准ODD之後，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途 。ODD不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢或縮短監管審批過程的持續時間 。

如果具有奇數 的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品 獨家銷售，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的生物製品 ，除非在有限的情況下，例如不能為患者提供該產品或顯示出相對於具有孤兒獨家產品的產品的臨牀優勢 。

但是，競爭對手可能獲得對不同產品的批准，以獲得對孤立產品具有排他性的指示的批准，或獲得對同一 產品的批准，但獲得對孤立產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同生物製品的批准，或者 我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，出現相同的適應症或疾病，則孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果指定為孤兒產品的生物製品獲得的營銷批准範圍比指定的範圍更廣，則它可能無權 獲得孤兒產品專營權。

加快審批程序

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、優先審查、加速審批和突破性治療指定，旨在加快或簡化生物製品的開發和FDA審查流程，這些生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新生物製品。為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有可能滿足未得到滿足的醫療需求。FDA將確定一種產品將滿足未滿足的醫療需求，如果該產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素可能優於現有療法的療法 。除了其他好處，如能夠與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對快速通道BLA部分的審查，這一過程稱為滾動審查。

FDA可能會對治療嚴重疾病的生物製品給予優先 審查稱號，例如罕見的兒科疾病稱號，如果獲得批准， 將在安全性或有效性方面提供顯著改善。優先審查意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查十個月。大多數符合快速通道指定資格的產品也可能被認為適合接受優先審查。此外，被研究的生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的 可獲得加速批准，並可基於充分和良好控制的臨牀試驗 確定生物製品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點、 可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點、合理地可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響而獲得批准。或患病率 病情以及是否有替代治療。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的生物產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預測影響。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，FDA可視情況要求此類試驗在批准之前或在獲得加速批准的產品獲得批准之日後的特定時間段內進行。

根據FDORA，FDA擁有更多的加速程序權力，可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處。此外，對於正在考慮加速審批的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有擬在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料 應在 審批前審查期內提交給該機構進行審查。

此外，贊助商還可以要求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種藥物或生物製品，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著改善的 ，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。被指定為突破性療法的藥物和生物製品也有資格獲得加速批准。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查 。

即使產品符合其中一個或多個計劃的資格，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或決定不縮短FDA審查或批准的時間段。此外，快速通道指定、優先審查、加速審批和突破性治療指定不會改變審批標準，也可能最終不會加快開發或審批流程。

生物製品價格競爭與創新法案

作為《患者保護和平價醫療法案》的一部分而頒佈的《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(簡稱《BPCIA》)，經2010年《醫療保健和教育協調法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂後，為通過批准的BLA證明與FDA許可的參考生物製品具有“生物相似”或“可互換”特性的生物製品開闢了一條簡化的審批路徑。與已批准的參考產品的生物相似性要求 在使用條件、給藥途徑、劑型和強度方面沒有差異，在安全性、純度和效力方面，生物製品和參比產品之間沒有臨牀意義的差異。從嚴格的分析研究或“指紋”、體外研究、活體動物研究開始，通常至少進行一項臨牀研究，在步驟 中證明生物相似性。如果在逐步生物相似過程中的任何一點觀察到顯著的差異，則產品 不是生物相似的，因此有必要開發獨立的BLA。為了達到更高的互換性標準，贊助商必須證明生物相似產品可以產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，在參考產品和生物相似產品之間切換的風險 不大於維持患者服用參考產品的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造過程，對FDA仍在評估的實施構成了重大障礙。根據BPCIA，參考生物被授予自參考產品首次獲得許可之日起12年的排他性。

監管涉及美國以外的地區。

除了美國的法規 外，我們還在其他司法管轄區遵守有關臨牀研究、商業銷售、 和我們產品分銷的各種法規。美國以外的大多數國家要求每項臨牀研究的臨牀試驗申請都要提交給當地監管機構並得到當地監管機構的批准。在歐盟(“歐盟”)，例如，必須向我們打算進行臨牀試驗的每個國家的國家主管當局和獨立的道德委員會提交申請，就像FDA和IRB一樣。根據於2022年1月31日取代《臨牀試驗指令2001/20/EC》的《臨牀試驗條例》(EU)第536/2014號，現在只需通過臨牀試驗信息系統(CTIS)提出單一申請，即可同時在多達30個歐盟/歐洲經濟區國家進行臨牀試驗授權。

臨牀試驗申請的評估分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文檔，第二部分包含國家和患者層面的文檔)。第一部分由所有已提交臨牀試驗授權申請的歐洲聯盟成員國(“成員國”)的主管當局(相關成員國)對參考成員國編寫的報告草案進行協調審查進行評估。第二部分由各有關成員國分別評估。相關倫理委員會在評估程序中的作用仍由有關成員國的國家法律管轄，但總體相關時間表由《臨牀試驗條例》確定。《臨牀試驗條例》也為臨牀試驗贊助商提供了簡化的報告程序。

此外，無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得美國以外國家的可比監管機構的批准，然後才能開始在這些國家/地區銷售該產品。審批流程和要求因國家/地區而異 ，因此所需的非臨牀、臨牀和生產研究的數量和類型可能不同，所需時間可能比FDA審批所需的時間長或短。

要在歐盟監管體系下獲得監管機構對我們的醫藥產品的批准，我們需要提交一份上市授權申請 (“MAA”)，以便在集中程序中進行評估。集中化程序允許申請者獲得在整個歐盟以及歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)(“歐洲經濟區”)有效的營銷授權。使用生物技術生產的醫藥產品、 孤兒醫藥產品、高級療法醫藥產品(基因療法、體細胞療法或組織工程藥物)以及 含有未經歐盟授權的用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙、病毒疾病或糖尿病的新活性物質的醫藥產品是強制性的。對於含有未經歐盟授權的新活性物質的任何其他產品，或者對於 構成重大治療、科學或技術創新的產品，或者對於其集中授權符合歐盟患者利益的產品，集中的 程序是可選的。當一家公司希望將符合集中程序的藥品投放市場時，它會直接向EMA發送申請，由人用藥品委員會(“CHMP”)進行評估。 CHMP負責評估一種藥物是否符合所需的質量、安全性和有效性要求，以及該產品是否具有積極的風險/益處概況。該程序產生了歐盟委員會的決定，該決定在 所有歐盟成員國有效。集中程序如下：將MAA的完整副本發送給主管歐洲藥品管理局(“EMA”)科學委員會指定的一名報告員和一名聯合報告員。他們協調EMA對醫藥產品的科學評估，並準備報告草稿。一旦準備好報告草稿(為此目的，可能請其他專家)，將其發送給CHMP，後者的意見或反對意見將傳達給申請人。因此，報告員是申請人的特權對話者，並繼續發揮這一作用，即使在授予MA之後也是如此。

然後，報告員和共同報告員 評估申請人的答覆，將其提交CHMP討論，並考慮到本次辯論的結論， 編寫最後評估報告。一旦評估完成，CHMP將對是否批准授權給出贊成或反對的意見。如果意見是肯定的，則應包括產品特性概要草案(“SmPC”)、包裝傳單以及針對各種包裝材料提出的文本。評估程序的期限為210天 (不包括計時器停止，申請人需要提供額外的書面或口頭信息以回答CHMP提出的問題 )。然後，EMA有15天的時間將其意見提交給歐盟委員會，歐盟委員會將在收到CHMP意見後67天內就批准MA做出具有約束力的決定。

國家營銷授權由歐盟成員國主管當局頒發，僅涵蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果產品已被授權在歐盟成員國銷售，則該國家授權可通過 互認程序在其他成員國得到承認。如果該產品在申請時尚未在任何成員國獲得國家授權， 它可以通過分散的程序在各成員國同時獲得批准。

在歐盟，根據完整和獨立的數據包批准的新的 化學實體(包括小分子和生物醫藥產品)在獲得上市授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。 如果獲得數據獨家經營權，仿製藥或生物相似藥的申請者在申請仿製藥或生物相似藥時，在八年內 不得參考創新者的臨牀前和臨牀前試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔權到期之前，任何醫藥產品 都不能上市。如果在十年的前八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年 ，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與目前批准的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。不能保證產品將被EMA視為新的化學實體，並且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是一種新的化學實體，因此創新者獲得了規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司獲得了基於MAA的MA，該MA具有完整和獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包。

歐盟指定“孤兒醫藥產品”的標準與美國原則上相似。根據(EC)141/2000號條例第3條的規定，如果一種藥品是用於診斷、預防或治療威脅生命或慢性衰弱的疾病，而在提出申請時，該疾病在歐盟的影響不超過每10,000人中就有5人 ，則該藥品可被指定為孤兒藥品。此外，如果產品在歐盟適用於威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且在沒有激勵措施的情況下，該產品在歐盟的銷售不可能足以證明其開發所需的投資是合理的，則可以授予孤兒稱號。只有在歐盟沒有批准用於診斷、預防或治療適用的孤兒情況的其他令人滿意的方法，或者如果存在這樣的方法，建議的孤兒藥品將對受(EC)847/2000號法規定義的這種情況影響的患者有顯著益處時，才可以使用孤兒稱號。

孤兒指定提供了 降低費用、協議協助和訪問集中程序的機會。費用減免僅限於併購後第一年 ，中小型企業除外。此外，如果具有孤兒稱號的產品隨後收到關於其具有該稱號的適應症的集中MA，則該產品有權獲得孤兒市場排他性，這意味着在十年內，EMA不得批准任何其他針對相同適應症的類似醫藥產品的銷售申請。 “類似醫藥產品”被定義為含有與授權的孤兒醫藥產品中所含的 類似活性物質的醫藥產品，並且用於相同的治療適應症。如果在第五年結束時，證明不再符合指定標準，包括在指定標準不再滿足的情況下，則專營期可縮短 至六年。此外，在下列情況下，MA可在任何時間被授予與授權孤兒產品相同的適應症的類似醫藥產品：

歐洲聯盟的一項兒科調查計劃(“PIP”)旨在確保通過對兒童的研究，獲得必要的數據，以支持兒童藥物的授權。所有針對新藥的MA申請必須包括在商定的PIP中描述的研究結果 ，除非該藥物因延期或豁免而獲得豁免。當MA 持有者希望為已受知識產權授權和涵蓋的藥物添加新的適應症、藥物形式或給藥途徑時，此要求也適用。歐盟為兒童藥物的開發提供了幾項獎勵和獎勵。歐盟授權的藥品，其產品信息中包含的PIP的研究結果 有資格將其補充保護證書(SPC)延長六個月(前提是在提交該產品的SPC申請的同時，或在SPC到期前兩年內的任何時候申請延長)。即使研究結果是否定的，情況也是如此。對於孤兒藥品，獎勵是額外兩年的市場排他性。對於與兒科藥物開發有關的問題，EMA免費提供科學諮詢和方案協助。已獲授權但不受專利或補充保護證書保護的專門為兒童開發的藥物有資格獲得兒科用MA(“PUMA”)。如果獲得PUMA ，該產品將受益於十年的市場保護作為激勵。

2016年3月，EMA 啟動了一項計劃，即優先藥物(Prime)計劃，以促進開發適應症的候選產品， 這些適應症通常很少，目前幾乎沒有治療方法。Prime計劃旨在鼓勵在未滿足醫療需求的領域 開發產品，並對在集中式 程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。根據令人信服的非臨牀數據和初步臨牀試驗的耐受性數據，中小型企業的產品可能比大型公司更早有資格加入Prime計劃 。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，就臨牀試驗設計和其他開發計劃要素進行頻繁的討論，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。 重要的是，一旦為Prime計劃選擇了候選藥物，CHMP或高級治療委員會(CAT)的專門聯繫人和報告員將在Prime計劃的早期任命，以促進EMA委員會級別對產品的更多瞭解 。與CHMP/CAT報告員的初次會議啟動了這些關係，幷包括環境管理協會的一個多學科專家小組，就總體發展和監管戰略提供指導。優質資格 不會更改產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致 快速審查或審批。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提供給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，將由歐洲議會進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

英國於2020年1月31日脱離歐盟，英國和歐盟締結了貿易與合作協定(TCA)，該協定自2021年1月1日起暫時適用，自2021年5月1日起正式適用。

《TCA》包括有關藥品的具體條款，包括GMP互認、對藥品生產設施的檢查和發佈的GMP文件，但不包括對英國和歐盟製藥法規的批發互認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)實施歐盟關於醫藥產品的營銷、促銷和銷售的立法。因此，除歐盟臨牀試驗法規外，英國的監管制度與歐盟現行的藥品法規基本一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度在未來可能會有更大的差異。然而，儘管 在《TCA》下沒有大規模承認歐盟藥品立法，但在英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)於2024年1月1日實施的如下所述的新框架下，MHRA在考慮英國藥品監管機構(和某些其他監管機構)對MA批准的決定 時，可能會考慮EMA(和某些其他監管機構)關於批准MA的決定 。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代《北愛爾蘭議定書》(簡稱《北愛爾蘭議定書》)，即《温莎框架》。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即英國和北愛爾蘭)的醫藥產品，而EMA將不再負責批准運往北愛爾蘭的醫藥產品 。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予單一的英國範圍的MA ，使產品能夠在整個英國以單一包裝和單一授權銷售。温莎框架已於2023年3月24日獲得歐盟-英國聯合委員會的批准，因此英國政府和歐盟將制定立法措施使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

MHRA對國家許可程序進行了更改，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，加快評估程序，以及新產品和生物技術產品的新評估路線。2024年1月1日，MHRA實施了一個新的國際認可框架，根據該框架，MHRA在決定新的英國MA的申請時，可能會考慮EMA和某些其他監管機構對MA的批准決定。

在英國，現在沒有MA前孤兒的稱號。相反，MHRA與相應的MAA同時審查孤兒指定申請。 標準基本上是相同的，但是為英國市場量身定做的，即英國(而不是歐盟)的孤兒患病率不得超過萬分之五。如果被指定為孤兒，期限或市場獨佔權將從產品在英國或歐盟首次獲得批准之日起(以最早的為準)確定。

醫療保健法律法規

如果我們的候選產品 獲得批准，或任何其他未來候選產品的銷售，將受到聯邦政府以及我們可能開展業務的州和外國政府的醫療監管和執法。可能影響我們 運營能力的醫療法律法規包括：

許多州都有類似的 法律法規，如反回扣和虛假申報法，這些法律和法規的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人如何，此外， 還包括根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務。此外，我們可能受制於州法律， 要求製藥公司遵守聯邦政府和/或製藥行業的自願合規指南，州法律要求藥品和生物製品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息，以及管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，並且通常不會被HIPAA預防。此外， 如果我們的產品在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性 。在美國 和其他國家/地區的市場，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類藥品建立足夠的報銷水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、政府當局、私人管理的醫療保健提供者、 私人健康保險公司和其他組織。

第三方付款人越來越多地 挑戰價格，檢查醫療必要性，審查醫療藥品和醫療服務的成本效益， 此外還質疑其安全性和有效性。此類付款人可能會將承保範圍限制在批准的清單上的特定藥物產品，也稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的 藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。儘管如此，我們的候選產品可能在醫療上並不必要，也不符合成本效益。 此外，確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的流程可能與確定藥品價格或確定該付款人將為藥品支付的報銷率的流程分開。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外， 一個付款人決定為藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷以使我們能夠維持足夠的價格水平以實現產品開發投資的適當回報。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和報銷，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何 候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理式醫療的重視有所增加，這可能會 增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃 表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷，以及要求用仿製藥替代品牌處方藥和生物製品。最近幾年，國會考慮降低由醫生管理的藥物和生物製品的醫療保險報銷水平。CMS是管理Medicare和Medicaid計劃的機構，也有權修改報銷費率並對某些藥品和生物製品實施承保限制。 通過立法或法規實施的成本削減計劃和承保範圍的更改可能會減少任何經批准的產品的使用率和報銷 。雖然聯邦醫療保險法規僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人付款人在設置自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，聯邦立法或法規導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

《平價醫療法案》極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。平價醫療法案旨在擴大醫療保險的覆蓋面，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對藥品和醫療器械製造商徵收新的税費 ，並實施額外的醫療政策改革。除其他事項外，《平價醫療法案》擴大了製造商在醫療補助藥品退税計劃下的退税責任，增加了品牌藥品和仿製藥以及生物製品的最低醫療補助退税 ，擴大了340B計劃，並修訂了製造商平均價格(AMP)的定義， 這可能會增加製造商向各州支付的醫療補助藥品退税金額。該立法還擴大了Medicaid 以前僅針對按服務收費的Medicaid使用率的藥品返點，將Medicaid管理的醫療保健組織的使用率也包括在內 ，併為某些現有產品的某些新配方創建了替代返點公式，旨在增加 應對這些藥物的返點金額。

自《平價醫療法案》通過以來，還提出並通過了其他立法修訂 。2011年前的預算控制法案包括自動削減幾個政府計劃，包括每個財年向醫療保健提供者支付的聯邦醫療保險總額削減高達2.0%，於2013年4月生效，並將持續到2031年。美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

《平價醫療法案》面臨着行政、司法和國會方面的挑戰。我們無法預測《平價醫療法案》未來會出現哪些其他挑戰、其結果或任何此類行動可能對我們的業務產生的影響。此外，拜登政府 近年來推出了各種措施，特別是在醫療保健和醫療產品定價方面。這些措施將如何影響我們的業務還有待觀察，美國聯邦和/或州一級可能實施或更改的其他醫療保健計劃和法規 尚不確定，但此類舉措可能會對我們未來在美國獲得FDA批准或許可和/或成功將產品商業化的能力產生不利的 影響。例如，任何減少或阻礙醫療保健提供者獲得醫療程序報銷能力的變更都可能對我們的 運營和/或未來業務計劃產生不利影響。美國醫療改革立法在未來幾年的財務影響 將取決於許多因素，包括實施法規和指導中反映的政策，以及受立法影響的醫療器械銷量的變化 。不時會起草、引入和通過立法，這可能會對醫療器械產品的覆蓋範圍、報銷、定價和營銷的法定條款產生重大影響。此外，第三方 付款人覆蓋範圍和報銷政策經常會被修改或解釋為可能會對我們的業務和我們的產品產生重大影響的方式。

根據《平價醫療法案》，仍有可能進行進一步的立法和監管改革，目前尚不清楚任何此類改革或法律將採取何種形式，以及它將如何或 影響我們未來的業務。我們預計，平價醫療法案、聯邦醫療保險和醫療補助計劃的變化或增加、允許聯邦政府直接協商藥品價格的變化，以及其他醫療改革措施產生的變化，特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面，可能會對醫療保健行業產生實質性的不利影響。

《平價醫療法案》要求 品牌處方藥和生物製品的製藥商向聯邦政府支付品牌處方藥費用。 每個製藥商根據其向法律確定的某些聯邦計劃銷售的品牌處方藥的美元價值，按比例支付品牌處方藥費用的一部分。此外，法律要求製造商在聯邦醫療保險D部分承保缺口中的受益人處方的協商價格上提供50%的折扣(根據後續立法增加到70%的折****r}，稱為“甜甜圈洞”。2022年10月生效的《降低通脹法案》(以下簡稱《IR 法案》)包括了幾項可能對我們的業務產生不同程度影響的條款。IR法案還包括從2025年開始將聯邦醫療保險D部分受益人的自付支出上限從7,050美元降至2,000美元的條款，從而有效地消除了甜甜圈漏洞。製藥製造商將被要求在受益人達到2,000美元的自付支出上限之前的初始承保期內，為Medicare Part D計劃福利覆蓋的所有生物相似和品牌處方藥提供10%的折扣。一旦患者達到自掏腰包的支出上限，他們就會進入災難性的保險範圍，藥品生產 生物相似和品牌藥物的責任增加到20%。此外，IR法案允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；要求公司 為某些價格增長快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣；並將美國衞生與公眾服務部(HHS)回扣規則的實施推遲到2032年1月1日，該規則將限制藥房福利 經理可以收取的費用。

平價醫療法案還擴大了公共衞生服務的340B藥品定價計劃，該計劃要求參與的製造商同意對 法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥物的340B“最高價格”的費用。《平價醫療法案》擴大了340B計劃的覆蓋範圍，涵蓋了更多類型的承保實體：某些獨立的癌症醫院、 關鍵通道醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院，每一家都由《平價醫療法案》定義。由於340B的最高價格是根據AMP和醫療補助藥品返點數據確定的，因此對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。

2021年1月1日起，《美國救援計劃法案》取消了針對單一來源藥物和創新者多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，此前該上限設定為藥品AMP的100%。支付方法可能會受到醫療保健法規 和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。

最近，政府加強了對製造商為其市場產品定價的方式的審查。這樣的審查導致了 美國國會最近的幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在 提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

我們預計未來將採取額外的聯邦、州和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦 和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致有限的覆蓋範圍和報銷，並減少對我們產品的需求(一旦獲得批准)，或額外的定價壓力。

員工與人力資本資源

截至2024年4月1日，我們有8名全職員工和1名兼職員工 。在九名員工中，兩名專注於一般和行政職能，七名進行研發。我們的員工 沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們認為我們與員工的關係良好 。

薪酬和福利

我們與員工相關的目標 包括識別、招聘、留住和激勵我們的管理團隊以及臨牀、科學和其他 員工和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵員工 ，以使我們的利益和股東的利益與我們的員工和顧問的利益保持一致。此外，我們的所有員工都有資格獲得醫療保險、帶薪和無薪假期 ，包括帶薪育兒假、退休計劃、人壽保險和殘疾/意外保險、停車或通勤援助和員工援助 。

企業信息

我們於2020年10月2日根據特拉華州法律註冊成立，名稱為菲尼克斯生物技術收購公司，Cero於2016年9月23日根據特拉華州法律註冊。2024年2月14日，我們完成了與Legacy Cero的合併，隨後將我們的名稱更改為“Cero Treateutics Holdings，Inc.”。我們的公司總部目前位於加利福尼亞州南舊金山230號哈斯金斯路210號，郵編94080，電話號碼是(215)731-9450。我們的網站是Www.cero.bio. 我們網站上的信息未通過引用併入本年度報告或我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”).

可用信息

我們的互聯網地址是www.cero.bio。 我們的投資者關係網站位於Www.cero.bio/Investors。我們將我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、當前的8-K表格報告、 董事和高級管理人員第16條報告，以及在 將這些材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內，儘快在我們的投資者關係 網站上的“美國證券交易委員會備案文件”下免費提供這些報告。這些產品也可以在美國證券交易委員會的網站上免費獲得Www.sec.gov.

我們使用我們的投資者關係網站作為披露重大非公開信息的手段，並遵守FD法規規定的披露義務。 除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，投資者還應關注此類網站。 與我們公司治理相關的信息也包括在我們的投資者關係網站上。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或可通過其訪問的信息不包含在本申請中，也不被視為本申請的一部分。

項目1A.風險因素。

在評估我們的業務時，除了本年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素 。對我們證券的投資涉及高度的風險。在做出投資決定之前，您應該仔細考慮下面所述的風險。我們的業務、前景、財務狀況或經營業績可能會受到上述任何風險以及我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險的損害。由於上述任何一種風險，我們證券的交易價格可能會下跌，因此，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。本年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於多種因素，包括以下所述的風險，我們的實際 結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。“風險因素”一節中的某些陳述是前瞻性陳述。請參閲“有關前瞻性陳述的告誡説明”。

與我們的商業和工業有關的風險

自成立以來，我們每年都遭受重大損失。我們預計未來幾年將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀前階段的生物製藥公司，運營歷史有限，自2016年成立以來，我們發生了重大淨虧損。我們 在截至2023年12月31日和2022年12月31日的兩個年度分別淨虧損約750萬美元和1180萬美元。 截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4220萬美元。到目前為止，我們的運營資金主要來自在私人融資交易中出售股權證券的收益 。

我們沒有任何產品獲得批准用於商業銷售，我們正在並預計將繼續投入幾乎所有的財務資源和努力來研發我們唯一的程序化CER-T細胞候選產品CER-1236，以及建立我們的製造基礎設施、CDMO關係和CER-T細胞編程技術。對生物製藥產品開發的投資，特別是臨牀前產品的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品 將無法成功通過或完成必要的臨牀試驗，未能證明足夠的療效或可接受的安全性 ，無法獲得監管部門的批准併成為商業上可行的產品。

我們預計可能需要 幾年的時間，我們的任何候選產品(目前僅為CER-1236)才能獲得監管和營銷批准 並實現商業化，我們可能永遠無法成功獲得監管和營銷批准並將候選產品商業化。 在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。這些淨虧損將 對我們的股東權益和淨資產造成不利影響，並可能在每個季度和每年大幅波動。 我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

要實現盈利並保持盈利， 我們必須成功開發並最終實現商業化，從而產生可觀的收入。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功 ，包括為我們的候選產品完成臨牀前研究和臨牀試驗，為監管機構準備一個令人滿意的備案包，獲得監管部門的批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得監管部門批准的任何產品 ，以及發現和開發其他候選產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。

由於與複雜的自體細胞療法的開發、製造、交付和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果監管機構要求我們進行目前預期之外的研究，或者我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發的啟動和完成出現任何延遲，我們的費用可能會增加，盈利能力可能會進一步推遲。

即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將壓低我們證券的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、 維持研發努力或繼續運營的能力。我們證券的價值下跌也可能導致您損失全部或部分投資。

我們的獨立註冊會計師 對我們作為一家持續經營企業的持續經營能力表示了極大的懷疑。

我們的獨立註冊會計師事務所在其截至2023年12月31日的年度財務報表報告中包含了一段説明， 對我們作為持續經營企業繼續經營的能力表示了極大的懷疑。我們目前的現金水平令人對我們作為持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。此外，我們未來的財務報表可能包括關於我們作為持續經營企業繼續經營的能力的類似資格 。編制我們的財務報表時，假設我們將繼續作為一家持續經營的企業，不包括 這一不確定性結果可能導致的任何調整。如果我們無法滿足目前的運營成本，我們將需要 尋求額外融資或修改或停止我們的運營計劃。如果我們尋求額外的融資來資助我們未來的業務活動，而我們作為持續經營企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款或根本不願意向我們提供額外的資金。

我們有限的運營歷史使我們很難評估我們的業務以及評估我們未來的生存能力和前景。

我們是一家臨牀前階段的公司，運營歷史有限。我們於2016年開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和規劃我們的開發工作、籌集資金、進行發現和研究活動、提交專利申請、確定 潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及與第三方就製造 首批CER-1236和組件材料建立安排。我們尚未證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得監管批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，您對我們未來的成功或生存能力做出的任何預測都可能不像我們擁有更長的運營歷史時那樣準確。

此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要在某個時候將 從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會 成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度業績作為未來經營業績的指標。

我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品的成功。如果我們不能推進臨牀開發、獲得批准併成功商業化 我們用於治療具有批准適應症的患者的主要候選產品，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的業務和未來的成功 取決於我們推進臨牀開發、獲得監管部門批准併成功將CER-1236商業化的能力。由於我們的CER-1236候選產品將是首批在臨牀試驗中進行評估的具有細胞毒性和吞噬活性的自體T細胞候選產品之一，因此該候選產品的失敗或其他 自體T細胞療法的失敗，包括由於安全性、有效性或耐用性的原因，可能會阻礙我們開發我們的候選產品的能力，並極大地影響醫生和監管機構對我們整個自體T細胞療法管道的可行性的意見。

我們的所有候選產品，包括我們的主要候選產品，將需要額外的臨牀前、臨牀和非臨牀開發、監管審查和多個司法管轄區的批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷 努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，由於我們的其他候選產品基於與我們的領先候選產品類似的 技術，如果領先候選產品遇到額外的安全問題、功效問題、製造 問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務將受到嚴重損害。

我們沒有產生任何收入，可能永遠不會盈利。

我們盈利的能力 取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有產生任何收入。我們預計不會產生可觀的收入 ，除非或直到我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門的批准，然後成功將我們的候選產品商業化 。我們不知道我們何時或是否會產生任何收入。我們的所有候選產品，包括CER-1236，都處於臨牀前開發階段，需要額外的臨牀前研究、臨牀開發監管審查和批准、 大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於我們的能力 ：

上面列出的許多因素 超出了我們的控制範圍，可能會導致我們遇到重大延誤，或者阻止我們獲得監管批准或 將我們的候選產品商業化。即使我們能夠將我們的候選產品商業化，我們也可能不會在產生產品銷售後立即實現盈利 。如果我們無法通過銷售我們的候選產品或任何未來的候選產品來產生足夠的收入，我們可能無法在沒有持續資金的情況下繼續運營。

我們設計的CER-T細胞代表了癌症治療的一種新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。

我們正在開發由健康捐贈者T細胞改造而成的自體T細胞候選產品，以表達嵌合吞噬受體(CER) ，旨在用於某些癌症患者。推進這些新的候選產品給我們帶來了巨大的挑戰，包括：

我們的臨牀前計劃可能會出現 延遲或可能永遠不會進入臨牀試驗階段，這將對我們及時獲得監管批准或將這些計劃商業化的能力產生不利影響。 這將對我們的業務產生不利影響。

我們的候選產品，包括CER-1236，正處於臨牀前開發階段。臨牀前項目失敗的風險很高。在我們可以開始候選產品的臨牀 試驗之前，我們即將完成廣泛的臨牀前測試和研究，以獲得監管部門的批准，以啟動CER-1236的人體臨牀試驗，並已與FDA舉行了IND前會議。我們預計我們的臨牀 試驗將在美國和歐洲的人羣中進行。我們無法確定我們的臨牀前測試和研究是否及時完成或結果 ，也無法預測FDA、EMA或其他監管機構是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。 因此，我們無法確定我們是否能夠在預期的時間線內提交IND或類似的臨牀計劃申請 。

臨牀前研究或臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果。

臨牀前研究的結果不一定能預測未來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果也不一定能預示最終結果。我們的候選產品可能最終無法在臨牀環境中顯示出所需的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究或已成功通過初步臨牀試驗的結果為陽性。未能確定足夠的有效性和安全性可能會導致我們放棄候選產品的臨牀開發。

製造基因工程產品 很複雜，我們或我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商 遇到此類困難，我們為臨牀試驗提供候選產品或為患者提供產品的能力可能會被推遲或阻止。

製造基因工程產品很複雜，可能需要使用創新技術來處理活細胞。製造這些產品 需要專門為此目的設計和驗證的設施，並需要複雜的質量保證和質量控制程序 。製造過程中的任何微小偏差，包括灌裝、貼標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致故障、產品召回或損壞。當生產流程發生變化時，我們可能需要提供臨牀前和臨牀數據，以顯示更改前後產品的可比特性、強度、質量、純度或效力。如果在製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，此類設施可能需要關閉較長時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗並 對我們的業務造成不利影響。使用生物衍生成分還可能導致危害指控，包括感染或過敏反應，或由於可能的污染而關閉產品設施。

此外，臨牀試驗或商業規模的大規模生產還存在風險，其中包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、是否符合良好的生產實踐、批次一致性和原材料的及時供應。即使我們的任何候選產品獲得了市場批准，也不能保證我們或我們的製造商能夠按照FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品，從而生產出足夠數量的產品，以滿足該產品潛在的商業發佈或未來的潛在需求。如果我們或我們的製造商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

利用T細胞進行基因工程來創造CER-T細胞是一項相對較新的技術，如果我們不能在預期的候選產品中使用這項技術，我們的收入 機會將受到實質性限制。

我們的技術涉及一種相對較新的T細胞基因治療方法。這項技術在我們可能進行的臨牀研究中也可能不被證明是有效的，或者可能與可能對我們的候選產品的開發產生負面影響的安全問題有關。例如，慢病毒的基因轉導可能會對DNA造成意外的變化，如非靶點基因插入、大片段缺失或DNA易位， 其中任何一種都可能導致腫瘤發生。

我們可能無法成功確定或發現其他候選產品 。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化基於CER-T細胞技術的產品的能力。我們的研究計劃 可能無法確定CER-1236以外的其他潛在產品用於臨牀開發，原因有很多。我們可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用 ，或者可能具有可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的其他特徵。確定候選新產品的研究計劃 需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源 集中在最終證明不成功的潛在計劃或候選產品上。如果發生上述任何事件，我們可能會被迫 放棄我們對一個或多個計劃的研究、開發或商業化努力，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

即使我們獲得了 候選產品的監管批准，該產品也可能無法在醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他 中獲得市場認可。

使用工程T細胞作為潛在的癌症治療方法還處於起步階段，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。我們希望具有免疫療法專業知識的醫生對市場對我們產品的接受度尤為重要 ，由於多種原因，我們可能無法讓他們瞭解使用我們候選產品的好處。例如， 我們將開發的某些候選產品可能會導致不可接受和意想不到的副作用，包括死亡。 其他因素將影響我們的候選產品是否被市場接受，包括：

如果我們的候選產品 獲得批准，但無法在醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人中獲得市場認可，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的產品獲得市場認可，如果推出比我們的產品更受歡迎的新產品或技術， 更具成本效益或使我們的產品過時，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

我們臨牀前研究的數據是有限的 ，可能會隨着患者數據的獲得而變化，或者可能無法在任何未來或高級臨牀試驗中得到驗證。

來自臨牀前研究 和我們可能完成的任何臨牀試驗的數據可能會隨着 患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而面臨一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化的風險。例如，臨牀前和第一階段的結果是初步的 ，不應被視為最終成功的預測。這樣的結果可能不會繼續，也可能不會在我們候選產品的任何臨牀試驗中重複。例如，我們的臨牀前研究提供的數據有限，任何臨牀試驗都可能無法驗證這些結果。此外，製造可能會影響臨牀結果，我們還沒有完成使用CDMO運行的製造 。我們也可能無法為我們的任何計劃開發和向CDMO轉移任何優化的製造流程。 最終，如果我們不能製造具有一致和可重複的產品特徵的候選產品，我們開發任何候選產品和將其商業化的能力將受到重大影響。

初步數據仍需接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們 之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待初始、中期和初步數據。 初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們可能無法提交IND或IND修正案 以在我們預期的時間內開始臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

我們可能無法在預期的時間線上提交 IND，包括CER-1236的IND。例如，在啟用IND的研究中，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲 。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使這樣的監管機構 同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這樣的監管機構 未來不會改變他們的要求。這些考慮也適用於我們可能作為現有IND修正案提交的新臨牀試驗。

臨牀試驗很難設計和實施，涉及不確定的結果，可能不會成功。

人體臨牀試驗很難設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。臨牀試驗的設計 可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯 。我們可能無法設計和執行成功獲得監管部門批准的臨牀試驗。正在進行臨牀試驗的生物產品有很高的不合格率，對於我們的候選產品來説，失敗率可能更高，因為它們基於新技術，並根據患者的不同進行設計。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在 臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了可喜的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會遇到由於許多 因素造成的監管延遲或拒絕，包括在我們的候選產品開發期間監管政策的變化。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們的候選產品將取決於我們臨牀試驗中的患者登記人數。如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗將是我們成功的關鍵。由於各種原因，我們可能會在 患者登記參加我們的臨牀試驗時遇到困難。臨牀試驗能否按照他們的 方案及時完成取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者，直到研究結束。 患者的招募取決於許多因素，包括：

特別是，我們的一些臨牀試驗將尋求招募具有在非常小的人羣中發現的特徵的患者 。例如，我們的CER-1236臨牀試驗將尋求招募患有血液系統惡性腫瘤的患者，包括AML、MCL、CLL和其他B細胞和髓系腫瘤。其他公司正在用他們設計的T細胞療法治療惡性血液疾病進行臨牀試驗，並尋求招募患者參加他們的研究，否則這些患者可能有資格參加我們的臨牀試驗，這可能會導致招募緩慢和臨牀試驗延遲。此外，由於合格臨牀研究人員的數量 有限，我們預計我們的一些臨牀試驗將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行，這可能會進一步減少我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

此外，由於我們的產品 候選者與更常用的癌症治療方法不同，潛在的研究參與者和他們的醫生可能傾向於使用常規療法，如化療和抗體療法，而不是參與我們的臨牀試驗。

患者登記的延遲 可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些臨牀試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。此外，許多可能導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素 最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管批准 。

如果我們的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們最初專注於AML、MCL和CLL等癌症治療方法的開發，並計劃最終將我們的治療擴展到其他形式的癌症 。我們對有可能從我們的產品候選治療中受益的潛在患者羣體的內部預測是基於估計的。如果我們的任何估計不準確，我們的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少 ，並對我們的業務產生不利的實質性影響。

我們目前沒有營銷和銷售 組織，也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方簽訂 協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果獲得許可，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有營銷產品的經驗。我們打算建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們將在候選產品獲得批准後尋求有關銷售和營銷的協作安排。然而，我們不能保證我們能夠建立或維持這樣的協作安排，或者如果我們能夠做到這一點，也不能保證他們將擁有有效的銷售隊伍。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能很少或根本無法控制此類第三方的營銷和銷售工作，我們的產品銷售收入可能會低於我們自己將候選產品商業化的情況 。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。

不能保證 我們將能夠發展內部銷售和分銷能力，或者與第三方合作伙伴建立或維護關係 以將任何產品在美國或海外商業化。

我們面臨着來自 已經或可能為我們可能針對的疾病的治療開發候選產品的公司的競爭，包括開發 新療法和平臺技術的公司。如果這些公司比我們 更快地開發平臺技術或候選產品，如果他們的平臺技術或候選產品更有效或副作用更少，我們開發和成功將候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

細胞和基因療法的開發和商業化競爭激烈。我們與各種大型製藥公司、跨國生物製藥公司、其他生物製藥公司和專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術和/或療法 競爭。我們的競爭對手往往比我們更大，資金也更充裕。我們的競爭對手 已經開發、正在開發或將開發與我們競爭的候選產品和工藝。競爭性治療方法 包括已被醫學界批准和接受的治療方法，以及目前正在開發或進入市場的任何新治療方法。我們認為，有相當數量的候選產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業 ，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。生物技術和生物製藥領域存在着激烈而迅速演變的競爭。我們相信，雖然我們基於T-cell的平臺及其相關的 知識產權組合、我們當前和潛在的未來候選產品的特點以及我們的科學和技術 技術訣竅共同賦予我們在該領域的競爭優勢，但來自許多來源的競爭仍然存在。

我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功 獲得任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們候選產品的安全性和有效性 、管理我們候選產品的容易程度、這些候選產品獲得監管批准的時間和範圍 、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍 和專利地位。與我們競爭的產品和候選產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售。競爭產品和產品 候選人可能會使我們開發的任何產品過時或不具有競爭力，然後我們才會收回此類產品的開發和商業化費用 。此類競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和我們執行業務計劃的能力產生負面影響。

這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀研究建立臨牀研究站點和患者註冊 以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。較小或處於早期階段的公司 也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大公司和成熟公司的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能商業化的任何產品更安全、更有效、更少或更少嚴重副作用、更方便、更便宜或報銷更好的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手 也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會 導致我們的競爭對手在我們能夠 進入市場之前，為產品或特定的指示建立強大的市場地位。

我們高度依賴我們的關鍵人員，包括擁有細胞療法開發和製造專業知識的個人，如果我們不能成功吸引和留住高素質的人員，我們可能無法成功實施我們的業務戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員的專業知識，包括我們的首席執行官(“首席執行官”)布萊恩·G·阿特伍德、我們的首席技術官Daniel·科裏和我們的科學顧問委員會(“科學顧問委員會”)主席勞倫斯·科裏。 我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務丟失，以及我們無法找到合適的替代者 可能會導致產品開發延遲並損害我們的業務。

我們的所有業務基本上都在舊金山南部地區的設施中進行。舊金山灣區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈， 可能會限制我們以可接受的條件或根本無法聘用和留住高素質人員的能力。自然減員可能導致更高的招聘和留任成本 ，將管理時間轉移到解決留任問題上，並擾亂業務。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金獎勵外，我們還為留住員工提供了基於股權的薪酬。 儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止他們在我們公司的工作 。雖然我們與我們的主要員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意 僱用，這意味着我們的任何員工都可以在通知或不通知的情況下隨時離職。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人”保險單。我們的成功還取決於我們繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員的能力。

我們將需要繼續擴大我們組織的規模 ，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

隨着我們的開發、製造和商業化計劃和戰略的發展，我們預計將增加管理、運營、銷售、研發、營銷、財務和其他人員。當前和未來的增長會給管理層成員帶來巨大的額外責任， 包括：

我們未來的財務業績 以及我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理我們增長的能力，我們的 管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

我們目前依賴於，並且在可預見的未來將繼續依賴於某些獨立組織、顧問和顧問。 不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續 及時提供給我們，或者我們能否找到合格的替代者。如果我們將 員工錯誤歸類為顧問，還可能受到處罰或其他責任。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止， 我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。不能保證 我們能夠以經濟合理的條款管理我們現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭和留住員工以及擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地 擴大我們的組織，我們可能無法 成功地執行進一步開發、製造和商業化我們的候選產品所需的任務，因此， 可能無法實現我們的研究、開發、製造和商業化目標。相反，如果我們在業務進展之前進行擴張， 我們可能會承擔不必要的成本。

我們可能會在未來形成或尋求戰略聯盟或達成許可安排，但我們可能無法實現此類聯盟或許可安排的好處。

我們可能會結成或尋求戰略性的 聯盟，創建合資企業或合作關係，或與第三方簽訂許可協議，以補充 或加強我們關於候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出， 發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功 ，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能認為我們的候選產品沒有 展示安全性和有效性所需的潛力。與我們的候選產品 相關的戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能延遲我們的候選產品在某些特定地區的開發和商業化， 這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

如果我們許可產品或 新技術或收購業務，如果我們不能成功地 將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。例如，我們的某些協議可能需要大量的研發，而這可能不會導致候選產品的開發和商業化。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的結果、收入或特定淨收入。

我們將需要大量額外資金 來開發我們的候選產品並實施我們的運營計劃，而這些資金我們可能無法獲得，或無法以可接受的條款獲得。如果我們無法獲得額外的融資，我們可能無法完成我們的 候選產品的開發和商業化。

我們預計將在我們的候選產品的開發和製造上花費大量的 資金，我們需要大量的額外資金才能做到這一點。特別是，我們將需要大量額外資金來支持我們的候選產品的商業化生產，並在多個地區啟動和完成多個產品的註冊試用。此外，如果獲得批准，我們將需要大量額外資金才能推出我們的候選產品並將其商業化。

截至2024年3月20日，我們擁有470萬美元的現金和現金等價物。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比當前預期更多的錢。如果我們選擇以比目前計劃更快的速度擴張， 我們可能還需要比目前預期更快地籌集額外資金。 無論如何，我們都將需要額外的資金來進一步開發我們的候選產品並將其商業化，包括為我們的內部製造能力提供資金。

我們不能確定 是否會以可接受的條款提供額外資金，或者根本不能。我們沒有確定的額外資金來源。如果我們無法 以我們可以接受的條款或足夠的金額籌集額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。我們可能被要求在比其他情況下更早的階段為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以比其他條件更不利的條款 為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或以不利的條款許可我們對候選產品的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。

上述任何事件都可能 嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋 ，限制我們的運營或要求我們放棄對我們的候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠從銷售候選產品中獲得可觀的收入，我們將需要大量額外資金來開發我們的候選產品並實施我們的運營計劃。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他 可能對您作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資(如果有)， 可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如產生額外的債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金，我們可能會被要求 放棄對我們的研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利或低於此類權利的全部潛在價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或與第三方達成其他安排來籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發 或未來的商業化努力，或者授予第三方開發和營銷我們原本 更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

如果我們的安全措施或我們所依賴的CRO、CDMO、合作者、承包商、顧問或其他第三方的安全措施受到損害，或者我們的信息技術、軟件、服務、網絡、通信或數據的安全性、保密性、完整性或可用性受到損害、限制 或失敗，我們可能會受到重大的不利影響。

在我們的正常業務過程中，我們可能會收集、處理、接收、存儲、使用、生成、傳輸、披露、獲取、保護、保護、處置、 傳輸和共享(集體處理)專有、機密和敏感信息，包括個人數據(包括 健康信息)、知識產權、商業祕密以及由我們或其他方擁有或控制的專有業務信息。我們還可能與我們的合作伙伴、CRO、CDMO或其他第三方共享或接收敏感信息。我們監控這些第三方的信息安全實踐的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施 。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件 ，我們也可能會經歷不良後果。

我們的內部計算機系統 以及我們的CRO、CDMO、合作者、承包商、顧問或其他第三方的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡安全威脅以及電信和電氣故障的破壞。此外，由於我們的許多人員至少有部分時間在家工作，並在我們的辦公場所之外使用網絡連接，這對我們的信息 技術系統和數據構成了更大的風險。網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動以及線上和線下欺詐非常普遍，而且其頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難以檢測。這些威脅來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅參與者、威脅參與者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的參與者。一些行為者現在參與了 ，並預計將繼續參與網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因的民族國家行為者，以及與軍事衝突和防禦活動相結合的 。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險，包括報復性網絡攻擊，這可能會嚴重 擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產和分銷我們候選產品的能力。我們和我們所依賴的第三方 受到各種不斷變化的威脅，包括社會工程攻擊(包括網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續性威脅入侵的結果)、拒絕服務 (如憑據填充)、憑據獲取、社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、病毒、勒索軟件、供應鏈攻擊、人員不當行為或錯誤以及其他類似威脅。我們還可能受到軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障或其他類似問題的影響。特別是，勒索軟件攻擊正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的運營出現重大中斷、延遲、 或中斷、臨牀試驗中斷、數據丟失(包括與臨牀試驗相關的數據)、恢復數據或系統的鉅額費用、聲譽損失和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響 ，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，適用的法律或法規禁止此類付款。同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性也在增加，我們不能保證供應鏈中的第三方和 基礎設施沒有受到危害，也不能保證它們不包含可利用的缺陷或錯誤，這些缺陷或錯誤可能會導致我們的信息技術系統或支持我們和我們服務的第三方信息技術系統受到破壞。 未來或過去的業務交易(如收購或集成)可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞， 因為我們的系統可能會受到收購或集成實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。 此外，我們可能會發現在對此類被收購或整合的實體進行盡職調查時未發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

之前確定的任何 或類似威脅都可能導致安全事件或其他中斷。安全事件或其他中斷可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息。安全事件或其他中斷可能會破壞我們(以及我們所依賴的第三方)生產或交付我們的候選產品的能力。

我們可能會花費大量資源，或修改我們的業務活動和運營，包括我們的臨牀試驗活動，以努力防範 安全事件。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施，或者使用行業標準或合理的安全措施來保護我們的信息技術系統和敏感信息。

儘管我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將有效。我們 經歷過破壞我們的信息技術系統或以其他方式導致安全事件的嘗試，但據我們所知， 此類嘗試未獲成功。此外，我們的供應商會不時向我們通報安全事件。到目前為止，我們對報告給我們的此類事件的審查 沒有發現重大信息丟失、CERO特定的安全漏洞，也沒有提供任何有用的信息或對我們的系統或環境的洞察。但是，我們可能無法掌握與此類事件相關的所有信息 ，未來的事件可能會對我們的業務產生不利影響。

我們可能無法檢測到信息技術系統中的 漏洞，因為此類威脅和技術經常變化，性質往往復雜 ，並且在發生安全事故之前可能無法檢測到。儘管我們努力識別和修復信息技術系統中可利用的 關鍵漏洞（如果有的話），但我們的努力可能不會成功。此外，我們在開發和部署旨在解決任何此類已識別漏洞的補救措施時可能會遇到 延誤。任何未能防止或 緩解安全事件或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為，都可能導致 根據州、聯邦和國際法律承擔重大責任，並可能對我們的聲譽造成重大不利影響，影響 我們開展臨牀試驗的能力，並可能擾亂我們的業務。

適用的數據保護 法律、隱私政策和數據保護義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露成本高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或我們所依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們也可能會經歷 不良後果。這些後果可能包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、 和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息的限制(包括個人 數據)；訴訟(包括類索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移； 我們業務中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。

我們不能確定我們的保險範圍是否足以或足以保護我們免受因我們的隱私和安全做法而產生的責任或充分減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，也不能確保此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險 將支付未來的索賠。

美國食品藥品監督管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題造成的中斷可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者阻止 這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響 。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、法規和政策變化。因此，近幾年來，該機構的平均審查時間一直在波動。此外，政府對美國證券交易委員會和我們運營可能依賴的其他政府機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治過程的影響，這本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和 其他機構的中斷也可能會減慢必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次， 某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓FDA、美國證券交易委員會和其他政府員工休假，並停止 關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，政府未來的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以適當地 資本化和繼續運營。

自2020年3月以來，外國和國內對設施的檢查基本上被擱置，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定需要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制或其他原因而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA不確定遠程交互評估是足夠的，則FDA已表示，根據情況，它通常打算 對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到完成檢查。

業務中斷，包括財務機構困境，可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的CRO、CDMO和其他承包商和顧問，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、 缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫學流行病或流行病以及其他自然或人為災難或業務中斷的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會 中斷。

我們的員工、獨立承包商、 顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管 標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為 可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，不遵守FDA和其他類似外國監管機構的規定，向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律 和類似的外國欺詐性不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動 。如果我們獲得FDA對我們的任何候選產品的批准，並開始在美國將這些產品商業化， 我們在此類法律和法規下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律和法規相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業中的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能限制或禁止 廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和 其他業務安排。有關更多信息，請參閲標題為“商業和醫療保健 法律法規。”

生物技術和生物製藥產品的分銷受到其他要求和法規的約束，包括廣泛的記錄保存、許可、存儲和旨在防止未經授權銷售生物技術和生物製藥產品的安全要求。

這些法律的範圍和執行情況 都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。確保業務安排符合適用的醫療法律，並對政府當局可能進行的調查做出迴應，這可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務其他方面的 注意力。

並非總是可以識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的道德準則和其他預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查 或因不遵守此類法律或法規而引起的其他行動或訴訟。

努力確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。由於這些法律的廣度，以及法定例外和可用安全港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用的法律、法規或判例法 或其他醫療保健法律和法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、返還、利潤減少和未來收入減少、個人監禁，以及被排除在 政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、聲譽損害，以及我們可能被要求 縮減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

不斷變化的合規環境 以及構建和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司與一個或多個要求發生衝突的可能性。任何針對我們違反這些法律的行為 ，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用 並轉移我們管理層對業務運營的注意力。

歐盟也禁止向醫生提供利益或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為通常受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，對於英國(已不再是歐盟成員國)，則受英國2010年反賄賂法的約束。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟2001/83/EC號指令是關於人用藥品的歐盟指令 ，其中進一步規定，如果向有資格開具處方或供應藥品的人員推銷藥品，則不得向此類人員提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益 ，除非這些藥品價格低廉且與醫藥行業相關。這一條款已被移入《2012年人類藥品條例》，因此儘管脱離歐盟，該條款仍適用於英國。向某些歐盟成員國的醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生的協議通常必須由醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管機構事先通知和批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些 要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟內個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)以及英國一般數據保護條例(UK GDPR)的約束，GDPR與2018年修訂後的英國數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。GDPR的範圍很廣 ，並對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求、徵得與個人數據相關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露的通知，以及在使用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對將個人數據轉移到歐盟以外的國家(包括美國)實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準；英國GDPR反映了GDPR下的此類罰款。GDPR還授予數據主體和消費者協會針對數據主體和消費者協會的私人訴訟權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救措施，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本，或要求我們改變我們的業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能會面臨與歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。這種和其他有關數據跨境流動的未來發展可能會增加在某些市場交付我們的候選產品(如果獲得批准)的成本和複雜性，並可能導致 政府執法行動、訴訟、罰款和處罰或負面宣傳，這可能會對我們的聲譽和業務產生不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良的 副作用，或具有其他可能會阻止其臨牀開發、阻礙其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果的特性。

我們的候選產品未來產生的不良或不可接受的副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並且 可能會導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。我們的臨牀試驗結果可能會顯示出嚴重且不可接受的副作用或意外特徵的嚴重性和流行率。已批准的自體T細胞療法和其他公司正在開發的自體T細胞療法已經顯示出CRS、神經毒性、嚴重感染、長期細胞減少和低丙種球蛋白血癥的發生率，以及導致患者死亡的不良事件。 我們的T細胞產品候選產品可能會發生類似的不良事件。

此外，我們採用了淋巴淨化療法，通常包括氟達拉濱、環磷酰胺或苯達莫司汀，這可能會導致嚴重的不良事件。 例如，由於該療法會導致短暫的、有時是長期的免疫抑制，患者感染新冠肺炎的風險將增加 ，可能無法被患者清除，並最終導致其他嚴重不良事件 或死亡。我們的淋巴濾除療法已經並可能導致長期的細胞減少和再生障礙性貧血。

我們還可能將我們候選產品的使用 與其他研究或批准的療法結合使用，這些療法可能會導致單獨的不良事件或與 組合或增強批准藥物副作用相關的事件。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的毒性，我們可以暫停或終止我們的試驗，或者FDA、EMA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的候選產品的任何或所有目標適應症。 任何數據安全監測委員會也可以隨時暫停或終止臨牀試驗，理由包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險，包括從其他不相關的免疫療法試驗中推斷的風險。 與治療相關的副作用還可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致 潛在的產品責任索賠。此外，治療的醫務人員可能沒有適當地識別或處理這些副作用，因為T細胞療法引起的毒性通常不會出現在普通患者和醫務人員中。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足可能會導致患者 死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們的候選產品可能針對表達目標抗原的健康細胞，導致潛在的致命不良影響。

我們的候選產品針對的是在健康細胞上也表達的特定抗原。例如，細胞表面磷脂酰絲氨酸是CER-1236的靶標，已經在包括血小板在內的激活的免疫細胞上觀察到，在各種器官的快速分裂細胞中也觀察到，包括胃腸系統、肝臟系統、心血管系統、腎臟系統、肺部系統以及中樞神經系統和相關的周圍神經系統。我們的候選產品可能以健康細胞為目標，導致嚴重的和潛在的致命不良影響。儘管我們打算在臨牀前研究和臨牀試驗中密切監測我們的候選產品的副作用，但我們不能保證產品 不會針對並殺死健康細胞。

我們的候選產品可能與體內的脂類、多肽或蛋白質序列有嚴重的交叉反應，並可能產生致命的交叉反應。

我們的候選產品可以識別並結合與其設計要結合的目標抗原無關的多肽。如果這種多肽在正常組織中表達，我們的候選產品可能會靶向並殺死患者的正常組織，導致嚴重的和潛在的致命不良反應。 此外，我們的候選產品可能會與非靶向脂質結合，導致非靶向反應。檢測到任何靶點上、腫瘤外或非特異性反應可能會停止或推遲任何基於CER-T細胞的候選產品的任何正在進行的臨牀試驗，並阻止或推遲監管部門的批准。CER-T細胞結合域與相關蛋白質的未知結合反應性也可能發生。任何影響患者安全的非特定 綁定交互作用都可能對我們的候選產品進入臨牀試驗或進入市場審批和商業化的能力產生實質性影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品計劃進行臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化 ，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、包裝缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會承擔鉅額責任或被要求限制我們的候選產品的商業化。 即使成功的辯護也需要大量的財務和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致：

未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。雖然我們計劃購買臨牀試驗保險，但此類保單也有各種例外情況，並且我們可能會受到我們沒有承保範圍的產品責任索賠的影響。 我們可能需要支付任何超出我們承保範圍限制或超出我們保險承保範圍的金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴簽訂的協議使我們有權獲得損失賠償，但如果出現任何 索賠，此類賠償可能不可用或不夠充分。

公眾輿論和對用於治療癌症的細胞免疫腫瘤療法的審查，或我們的細胞療法競爭對手或自身免疫候選細胞療法的陰性臨牀試驗結果，可能會影響公眾對我們公司和候選產品的看法，或損害我們開展業務的能力。

我們的自體細胞治療平臺使用了一種相對較新的技術，涉及細胞的遺傳修飾，到目前為止，還沒有基於CER-T細胞的免疫治療獲得批准。公眾的認知可能會受到諸如基於細胞的免疫療法不安全、不道德或不道德的主張的影響，因此，我們的方法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾對基於細胞的免疫療法的負面反應 ，或我們的基於細胞的療法競爭對手或自身免疫細胞候選療法的臨牀試驗結果為陰性，可能會導致政府對基於細胞的免疫療法產品(包括我們的任何候選產品)實施更嚴格的監管和更嚴格的標籤要求，並可能導致對我們可能開發的任何產品的需求減少。公眾的不良態度 可能會對我們招募患者參加臨牀試驗的能力產生不利影響。更嚴格的政府法規或負面輿論 可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。

例如，在2023年11月，FDA宣佈將對接受BCMA或CD19指導的自體CAR-T細胞免疫療法後的T細胞惡性腫瘤報告進行調查，此前有報道稱接受這些治療的患者出現T細胞淋巴瘤。2024年1月，FDA決定，對於所有BCMA和CD-19指導的轉基因自體T細胞免疫療法，與T細胞惡性腫瘤相關的新安全信息應包括在這些惡性腫瘤的盒式警告語言標籤中。雖然CER-1236和我們設計的CER-T細胞被設計為使用不同的作用機制，但FDA對CAR-T療法和其他類似行為的調查可能導致政府監管增加，不利的公眾認知和宣傳，以及對我們臨牀試驗登記的潛在影響，我們的候選產品在測試或審批方面可能出現監管延遲 ，對已獲批准的候選產品的標籤要求更嚴格，以及對任何此類候選產品的需求減少。

我們打算 尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期更早面臨競爭，包括來自其他治療方式的競爭。

《平價醫療法案》於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個名為BPCIA的副標題，為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品 創建了一條簡短的批准途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可之日起四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，則另一家公司仍可銷售該參考產品的競爭版本，該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分且受控良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性。

我們認為，根據BLA被批准為生物製品的我們的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品 視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。 BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代 ，並將取決於許多仍在發展中的市場和監管因素。

如果任何批准的產品 比我們預期的更早受到生物相似競爭，我們將面臨巨大的定價壓力，我們的商業機會 將受到限制。

新批產品的承保範圍和報銷情況不確定。 未能獲得或維持足夠的新產品承保範圍和報銷可能會 限制我們的產品收入。

我們能否成功地將我們的任何候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。在美國，關於新療法報銷的主要決定通常由CMS做出，CMS是美國衞生與公眾服務部的一個機構。CMS決定是否以及在多大程度上將在Medicare下承保和報銷新的治療 ，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS的決定。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍對於大多數患者來説至關重要，才能負擔得起昂貴的治療，如細胞免疫療法。政府和第三方付款人對新批准的 產品的保險覆蓋範圍和報銷存在重大不確定性。特別是，細胞免疫療法的報銷沒有既定的慣例和先例，很難預測監管機構或私人付款人將就我們這樣的新產品的 報銷水平做出什麼決定。我們的候選產品可能沒有資格獲得保險或直接報銷，或者 可能受到有限報銷。如果無法獲得報銷或保險，或僅限於有限級別， 如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持定價以產生收入。

此外，外國司法管轄區的報銷機構可能比美國的報銷機構更為保守。因此，在美國以外的市場，如果我們的候選產品獲得批准，報銷金額可能會低於美國，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。此外，在美國和國外，政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制已批准新產品的承保範圍和報銷水平 ，因此，它們可能無法為我們的候選產品提供保險或提供足夠的付款。對於我們獲得市場批准的任何產品，如果不能獲得或保持足夠的報銷，將對我們取得商業成功的能力產生不利影響，並可能對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

即使我們獲得監管和營銷部門對候選產品的批准，我們的候選產品仍將受到監管監督。

即使我們獲得了CER-1236或任何其他候選產品的營銷和監管批准，監管機構仍可能對指定的用途或營銷施加重大限制 ，或對可能代價高昂的審批後研究提出持續要求。CER-1236和其他候選產品 還將在製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、 抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息方面遵守持續的法規要求。FDA擁有重要的上市後權力，包括， 例如，要求根據新的安全信息更改標籤的權力，以及要求上市後研究或臨牀試驗評估與使用生物製劑相關的嚴重安全風險的權力。我們收到的CER-1236或其他候選產品的任何監管批准也可能受到REMS、對產品可上市的已批准指示用途的限制或 批准條件的限制，或包含對可能昂貴的上市後測試的要求，包括批准後臨牀試驗 ，以及監控產品的質量、安全性和有效性，所有這些都可能導致較低的銷售量和 收入。例如，批准的BLA的持有人有義務監測和報告不良事件以及產品未能滿足BLA中的規範的情況。此外，批准的BLA的持有人還必須提交新的或補充申請，並獲得FDA 批准對已批准的產品、產品標籤或製造工藝進行某些更改。廣告和促銷材料 除其他可能適用的聯邦和州法律外，還必須遵守FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP要求並遵守在《BLA》或《國外營銷申請》中做出的承諾。如果我們 或監管機構發現(S)某一產品存在以前未知的問題，例如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或與該產品的促銷、營銷或標籤 不一致，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求 將該產品召回或退出市場或暫停生產。

如果我們或我們的承包商 在CER—1236或我們的其他候選產品批准後未能遵守適用的監管要求，監管機構 可以：

政府對涉嫌違法行為的任何調查 都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。 發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將CER-1236或其他候選產品商業化的能力，並 對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

以前的治療可能會改變CER-T細胞治療的癌症或靶點，並對我們的程序性T細胞實現臨牀活動的機會產生負面影響。

血液病患者接受劇毒的淋巴清除化療作為他們的初始治療。這些療法可能會影響從患者身上收集的T細胞的活性，並可能導致對程序化T細胞療法的高度不同的反應。患者還可以 以前接受過治療，靶向腫瘤細胞上與我們計劃的編程T細胞產品候選 相同的靶抗原，從而選擇低表達或不表達該靶標的癌細胞。癌症也會自然而然地進化並選擇低表達或不表達靶標的克隆。因此，我們的程序化T細胞產品候選可能無法識別癌細胞，並可能無法實現臨牀活性。如果我們的任何候選產品沒有達到足夠的臨牀活動水平，我們可能會中斷該候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和 前景產生不利影響。

與依賴第三方相關的風險

我們將依靠第三方進行我們的臨牀試驗。如果這些第三方不能正確、成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成， 我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們預計將根據與我們達成的協議並與我們的臨牀試驗相關聯，利用並依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、CDMO和戰略合作伙伴來進行我們的臨牀前研究。我們預計將不得不與CRO、試驗點和CDMO協商預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對這些臨牀試驗的進行、時間安排和完成以及對通過臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制 較少。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會解除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守GCP，這是FDA和類似的外國監管機構在 臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的 臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的 臨牀試驗。我們無法向您保證，在檢查後，此類監管機構將 確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規(包括當前的良好組織實踐(CGTP)法規)生產的生物 產品進行，並且將需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將延誤監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健 隱私和安全法律，我們的業務 可能會受到牽連。

進行 我們臨牀試驗的任何第三方不是也不會是我們的員工，並且，除了根據我們與該第三方的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的候選產品投入足夠的時間和資源。這些第三方可能還與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的 臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他 原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管 批准或成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗涉及大量成本，需要大量的管理時間和精力。此外，製造商的更改 通常涉及製造程序和流程的更改，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的臨牀供應之間進行銜接研究 。我們可能無法成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的 過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足我們所需的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。

我們依賴第三方來製造和存儲我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們可能不得不依賴第三方來生產和加工我們的候選產品。 不能保證我們將能夠與這些第三方建立或保持關係。我們可能在未來建立自己的製造設施和基礎設施，以替代或補充依賴第三方生產我們的候選產品 這將是昂貴、耗時且可能不會成功的。

我們的候選產品是由第三方在美國製造的，我們管理供應的所有其他方面，包括計劃、監督、 處置和分銷物流。不能保證我們未來不會遇到供應或製造問題。

我們與CDMO簽訂了製造CER-1236的長期協議。但是，我們尚未使我們的候選產品實現商業規模的製造或加工 ，可能無法實現製造和加工，也可能無法創建批量生產的 產品庫存以滿足我們任何候選產品的需求。我們的臨牀供應也將限於少量，在我們的供應中發現的任何潛在的 缺陷都可能顯著推遲我們的開發時間表。

此外，我們對數量有限的第三方製造商的實際依賴和未來潛在依賴使我們面臨以下風險：

如上所述，我們的合同製造商 在開發我們自己的製造能力時也將面臨同樣的風險。我們目前和未來潛在的CDMO也可能被要求關閉，以應對衞生流行病或流行病的傳播，或者他們可能會優先 生產其他疾病的療法或疫苗。此外，我們的CDMO對原材料的儲存負有一定的責任 ，在過去，他們丟失或未能充分儲存我們的原材料。我們還將依賴第三方來存儲我們發佈的候選產品 ，任何未能充分存儲我們候選產品的情況都可能導致我們的開發時間表嚴重延遲。 原材料或候選產品的任何額外或未來損壞或損失都可能對我們製造和供應候選產品的能力造成重大影響。這些風險中的每一個都可能推遲我們的臨牀試驗、FDA批准我們的任何候選產品或將我們的候選產品商業化，或者導致成本上升或剝奪我們潛在的產品收入。

此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行發佈測試。如果不適當地進行這些測試，並且測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險。

我們對某些關鍵組件保持單一供應關係 ，如果供應受到限制或終止或供應商製造過程中使用的原材料價格上漲，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

對於我們的候選產品，包括CER-1236在內的某些部件，我們依賴於獨家供應商或有限數量的供應商。 如果這些或其他供應商遇到財務、運營或其他困難，或者如果我們與他們的關係發生變化，我們可能無法 快速建立或鑑定替代供應來源，並可能面臨生產中斷、延遲和效率低下。此外，我們供應商的技術更改可能會擾亂對所需製造能力的訪問，或者需要昂貴且耗時的開發工作來調整和集成新設備或流程。我們的增長可能會超過其中一個或多個供應商生產足夠數量的所需設備和材料以支持我們增長的能力。這些因素中的任何一個都可能損害我們的業務和增長前景。

我們的候選產品依賴於特殊原材料的可用性 ，我們可能無法以可接受的條款或根本無法獲得這些原材料。

我們的候選產品，包括 CER-1236，需要許多特殊原材料，其中一些是由資源和經驗有限的小公司生產的 以支持商業產品。此外，這些供應商通常支持以血液為基礎的醫院業務，通常沒有能力支持生物製藥公司根據cGMP生產的商業產品。供應商可能無法滿足我們的需求，尤其是在非常規情況下，如FDA檢查或醫療危機，如大範圍污染。我們還 沒有與其中許多供應商簽訂合同，可能無法以可接受的條款或根本無法與他們簽訂合同。因此，我們在接收支持臨牀或商業生產的關鍵原材料方面可能會遇到延遲。

此外，我們的一些 原材料目前可從單一供應商或少數供應商處獲得。例如，我們目前在CER-T細胞的製造過程中使用的細胞培養液和冷凍保存緩衝液的類型可以從多個供應商處獲得，但每個版本的性能可能不同，如果我們更換供應商，則需要我們對其進行表徵並修改我們的協議。我們細胞製造過程的中斷 可能會影響產品的健康、適合性以及潛在的抗腫瘤活性和臨牀反應。此外， 我們在當前製造過程中使用的細胞處理設備和管材只能從單一供應商處獲得。我們 還使用某些生物材料，包括可從多個供應商獲得的某些激活抗體，但每個版本的性能可能不同，這要求我們對它們進行表徵，如果我們更換供應商，還可能修改我們的某些方案。我們不能 確保這些供應商將繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他公司購買 這些材料不會繼續生產用於我們的預期目的。如果我們被要求更換供應商， 材料可能只能以比我們當前獲得材料的條款更不利的條款從其他供應商獲得。 因此，如果我們無法再聯繫這些供應商，我們的臨牀或商業生產可能會出現延誤 ，這可能會損害我們的業務或運營結果。

如果我們或我們的第三方供應商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險、非危險、生物或其他材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及控制潛在危險物質的使用，包括化學和生物材料。我們和我們的供應商 受美國聯邦、州和當地法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們和我們的供應商相信使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們和我們的供應商不能完全消除醫療或危險材料造成污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。 如果發生事故，我們可能會承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。 我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。此外，根據外國法律，在使用、製造、儲存、搬運和處置方面的任何違規行為都可能使我們承擔額外的責任。

遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研發和生產努力，從而損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

與政府和監管有關的風險

臨牀開發和監管審批過程涉及一個漫長而昂貴的過程，早期研究和臨牀前數據的結果和結果不確定，而試驗可能不能預測未來的臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以 支持監管部門批准我們的任何候選產品，我們可能會在完成或最終無法完成此類候選產品的開發過程中產生額外成本或遇到延遲。

在美國和其他國家，生物製品的研究、測試、製造、標籤、許可、銷售、營銷和分銷都受到FDA和其他監管機構的廣泛監管，這些監管規定因國家而異。我們不允許 在美國或任何其他國家/地區銷售我們的候選產品，直到它們從這些司法管轄區的適用監管機構獲得必要的許可 。我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的許可證申請。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息 ，以確定每個所需適應症的候選產品的安全性、純度和效力。BLA還必須包括有關產品製造控制的重要信息。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。因此，我們候選產品的監管審批途徑可能不確定， 複雜、昂貴和宂長，可能無法獲得許可。

我們不能確定 我們的臨牀前研究和臨牀試驗結果是否足以支持監管部門批准我們的候選產品。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。人體臨牀試驗費用昂貴，很難設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能出現失敗或延遲。

由於各種因素，我們可能會在獲得FDA授權以啟動未來IND下的臨牀試驗並完成正在進行的候選產品臨牀研究方面遇到延誤。此外，我們不能確定我們的候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗是否會按時開始，不需要重新設計，按時招收足夠數量的受試者，或按時完成 。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項有關的延遲或失敗：

我們可能會在臨牀前研究和臨牀試驗期間或由於臨牀前研究和臨牀試驗而遇到許多 不良或不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行 超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法 成功完成對我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性的 或僅為中等陽性，或者如果存在安全問題，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響， 我們可能會產生重大的額外成本。此外，治療復發或難治性癌症患者以及治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本可能會很高。因此，我們的臨牀試驗成本可能比更傳統的治療技術或候選藥物高出很多。

如果臨牀試驗被我們暫停或終止，我們也可能遇到延遲 ，進行此類臨牀試驗的機構的IRBs，此類臨牀試驗的數據安全監控委員會，或FDA或其他監管機構。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管 要求或我們的臨牀試驗規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明從候選產品中受益、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗 。

延遲獲得或無法獲得適用的監管批准將延遲或阻止我們候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響，我們從這些候選產品中獲得收入的能力將被推遲 或根本無法實現。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。如果我們的一個或多個候選產品 通常被證明無效、不安全或在商業上不可行，我們的CER-T細胞平臺將幾乎沒有價值(如果有的話)，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

這些因素中的任何一個，其中許多都不是我們所能控制的，都可能導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，或者延遲批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。在大量正在開發的生物 產品中，只有一小部分成功完成了FDA或其他監管審批流程並已商業化。 即使我們最終完成臨牀測試並獲得FDA或適用的外國監管機構對我們的任何候選產品的許可，FDA或適用的外國監管機構可能會許可我們的候選產品具有比我們最初要求的更有限的適應症 或更少的患者人數，並且FDA或適用的外國監管機構可能不會許可我們的 候選產品帶有我們認為對於此類候選產品的成功商業化是必要或必要的標籤。

我們的製造工藝需要符合FDA有關此類工藝的質量和可靠性的規定。任何不遵守相關法規的行為都可能導致我們臨牀計劃的延遲或終止，以及暫停或撤回任何監管批准。

為了將我們的產品在第三方工廠進行商業化生產，我們需要遵守FDA的cGMP法規和指南，包括cGTP。我們在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會遇到合格人員短缺的情況。 我們將接受FDA和類似的外國監管機構的檢查，以確認是否符合適用的監管要求 。任何未能遵守cGMP、CGTP或其他法規要求，或由於第三方設施或運營未能遵守法規要求或未通過任何監管機構檢查而導致我們的CER-T細胞的製造、填充、包裝或存儲過程中出現的延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重削弱我們開發CER-T細胞項目並將其商業化的能力，包括導致我們的CER-T細胞在臨牀試驗中的可用性顯著延遲，或者臨牀試驗的終止或暫停，或延遲或阻止提交或批准我們的CER-T細胞候選產品的營銷申請 。重大違規行為也可能導致施加制裁，包括警告 或無標題信函、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們的CER-T電池候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、操作限制和刑事起訴，所有這些都可能損害我們的聲譽和業務。

即使我們獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准，我們也將受到持續義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場 退出，如果我們未能遵守監管要求或遇到 我們產品的意外問題，我們可能會受到處罰。

如果FDA、EMA或任何其他類似的監管機構批准我們的任何候選產品，產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管 要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊要求、 適用的產品跟蹤和跟蹤要求，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗 是否繼續遵守cGMP，包括cGTP和GCP。後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們可能擁有的任何未來潛在的製造設施、第三方製造商或製造流程， 或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管 審查。FDA嚴格監管可能對生物製藥產品進行促銷的聲明。特別是，產品 不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤中所示。

政府對涉嫌違法行為的任何調查 都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。 發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們或我們的合作者將我們的產品 候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

此外，FDA、EMA和其他類似監管機構的政策 可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管審批。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准 ，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的 政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求的採用， 或者如果我們無法保持法規遵從性，則已獲得的營銷批准可能會丟失，我們可能無法實現或 保持盈利。

美國和國外對細胞療法產品的監管要求經常發生變化，未來可能會繼續變化，這可能會對我們及時完成臨牀試驗和將我們的候選產品商業化的能力產生負面影響。

美國和國外對細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能會繼續變化。2016年，FDA在其生物製品評估和研究中心內設立了組織和高級治療辦公室(OTAT)，以整合對基因治療和相關產品的審查，併成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會等，為此次審查提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT重新命名為治療產品辦公室(OTP)，並將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療 工作量。此外，根據國家衞生研究院(NIH)發佈的指導方針，基因治療臨牀試驗也受到機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的機構審查委員會或IRB及其IBC將評估研究的安全性 並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。儘管NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。此外，其他人在候選基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件或進展可能會導致FDA或其他監管機構開始暫停我們的臨牀試驗，或以其他方式更改對我們任何候選產品的審批要求。 儘管FDA決定是否可以繼續進行個別細胞和基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查並批准了該試驗的啟動。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求快速通道和突破 治療指定或優先審查，但我們可能不會收到此類指定或優先 審查，即使我們這樣做了，此類指定或優先審查也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程， 並且不能保證FDA批准我們的候選產品。即使產品符合此類指定或優先審查的條件，FDA 也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短 。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求快速通道、突破性 療法和/或再生醫學高級療法稱號或優先審查。

FDA可向候選產品頒發快速 跟蹤指定，用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品聯合使用，並且顯示出滿足此類疾病或病症未滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。 新生物的贊助商可以在該產品的臨牀開發期間的任何時候要求FDA將該生物指定為快速通道產品。對於快速通道產品，贊助商在產品開發期間可能會與FDA有更多的互動。如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA 同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。但是，FDA根據PDUFA 審查BLA快車道申請的目標直到提交申請的最後部分才開始。如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，FDA可能會撤回該指定。

突破性療法被定義為旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品候選，初步臨牀證據表明，該產品候選可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。 對於已被指定為突破性療法的產品候選，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品，如果在提交BLA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

快速通道指定、優先審查和突破性治療指定是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的一個候選產品符合任何此類指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。 無論如何，收到此類指定可能會加快開發或批准過程，但不會更改批准標準。 即使產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA可能會在以後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們可以根據FDA的加速審批程序，在適用的情況下尋求我們的候選產品的審批。此途徑可能不會帶來更快的開發、監管審查或審批流程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點有合理可能預測臨牀益處的影響，或對可在不可逆轉的發病率或死亡率(“IMM”)之前進行測量的臨牀終點(“IMM”)有合理可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，該產品通常比可用療法提供有意義的 優勢，則可能有資格獲得加速審批。FDA認為 臨牀益處是在特定疾病(如IMM)的背景下具有臨牀意義的積極治療效果。對於加速批准的目的，替代終點是一個標記物，如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地 可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速審批途徑可用於以下情況：新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看，這是臨牀上的重要改善。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商是否同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以核實和描述藥物的臨牀 益處。根據FDORA，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准之日之後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究狀態的最新信息，包括實現招募目標的進展情況，FDA必須 迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，則可迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，例如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求對獲得加速審批的產品的促銷材料進行預審批，這可能會對該產品的商業發佈時間產生不利影響 。因此，即使我們尋求使用加速審批途徑，我們也可能無法獲得加速審批 ，即使我們獲得了加速審批，我們也可能無法體驗到該產品更快的開發、監管審查或審批流程。不能保證FDA將允許我們可能開發的任何候選產品通過加速審批途徑，甚至 如果FDA確實允許這種途徑，也不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。此外，即使我們獲得加速審批，任何確認和驗證臨牀益處所需的審批後研究也可能不會顯示此類益處，這可能會導致我們獲得的任何 審批被撤回。獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終將 轉換為傳統審批。

我們可能無法獲得我們的一個或多個候選產品的孤立藥物 獨家經營權，即使我們獲得了獨家專利權，這種獨家經營權也可能不會阻止FDA批准其他 競爭產品。

監管部門可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為“孤兒”藥物。通常，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市批准，則該產品有權享有 市場獨佔期，除某些例外情況外，這將阻止FDA在該時間段內批准針對相同適應症的同一藥物的另一營銷申請。在美國，適用的市場排他期為七年。

為我們的候選產品獲得孤立藥物獨家經營權 可能對我們的商業戰略很重要。如果競爭對手在我們之前獲得了與我們的候選產品具有相同適應症的產品的孤立藥物獨家經營權並獲得批准 ，並且如果競爭對手的產品與我們的產品是相同的藥物或 類似的醫藥產品，我們可能會被排除在市場之外。即使我們在FDA批准後獲得了孤兒藥物獨家經營權， 我們也可能無法維持它。例如，如果與我們的候選產品 相同或相似的競爭產品被證明在臨牀上優於我們的候選產品，我們獲得的任何孤立藥物獨家專利都不會阻止該競爭產品的 批准。此外，如果FDA發現我們不能保證提供足夠數量的藥物來滿足指定藥物所針對的疾病或狀況患者的需求，則孤立藥物排他性不會阻止與我們的候選產品相同的產品的批准。如果發生其中一個或多個事件，可能會對我們公司產生重大不利影響。

我們受到嚴格且不斷變化的隱私法律、法規和標準以及與數據隱私和安全相關的政策、合同和其他義務的約束。我們實際或認為未能遵守此類義務可能會導致強制執行或訴訟(這可能導致罰款或處罰)、 中斷臨牀試驗或產品商業化、聲譽損害或其他不利的業務影響。

在正常業務過程中，我們將收集、接收、存儲、處理、使用、生成、傳輸、披露、使其可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享(集體處理)個人數據和其他敏感信息，包括但不限於專有和機密的 商業信息、商業祕密、知識產權以及我們收集的與臨牀試驗相關的患者信息。因此，我們正在或可能受到眾多聯邦、州、地方和國際數據隱私和數據安全法律、法規、指南的約束。以及適用於我們處理個人數據和代表我們處理個人數據的外部和內部隱私和數據安全政策、合同和其他義務 。

在美國，聯邦、州和地方政府頒佈了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法和其他類似法律(例如，根據 聯邦貿易委員會法案第5(A)款的不公平或欺騙性行為或做法)。例如，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(“HITECH”)及其各自實施條例修訂的HIPAA對受保護的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了相關要求。除其他事項外，HITECH通過其實施條例確保HIPAA的 隱私和安全標準直接適用於商業夥伴，即為HIPAA及其覆蓋的分包商監管的職能或活動為 覆蓋的實體或代表其創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或組織。

此外，《加州消費者隱私法》(CCPA)適用於消費者、企業代表和員工的個人信息，並建立了個人隱私權，並對處理消費者或家庭的個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。 CCPA要求覆蓋的公司向加州消費者提供信息披露，向加州居民提供與其個人數據 相關的某些權利，包括選擇退出某些個人數據銷售的權利，並允許針對某些 數據泄露事件提出新的訴訟理由。儘管CCPA對臨牀試驗數據有有限的豁免，但隨着我們業務的發展，CCPA可能會 變得適用並對我們的業務活動產生重大影響，並表明我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管 環境中的脆弱性。此外，2020年1月1日生效的加州隱私權法案 擴大了CCPA的要求，包括適用於企業代表和員工的個人信息，並建立一個新的監管機構來實施和執法該法律。此外，弗吉尼亞州和科羅拉多州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。雖然像CCPA一樣，這些州也豁免了在臨牀試驗環境中處理的一些數據，但這些 事態發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。此外，近年來在聯邦、州和地方各級提出了數據隱私和安全法律，這可能會使合規工作進一步複雜化。

在美國以外， 有關隱私、數據保護、信息安全和跨境個人數據傳輸的法律、法規和行業標準越來越多。例如，GDPR、英國GDPR和中國的個人信息保護法對處理個人數據提出了嚴格的 要求。未能遵守GDPR的要求和歐盟成員國適用的國家數據保護法 可能會導致高達20,000,000歐元的罰款或上一財政年度全球年營業額的4%，以較高者為準，其他行政處罰，以及與處理由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的個人數據有關的私人訴訟。 如果我們不能為跨境數據傳輸實施有效的合規機制，我們可能面臨更多的監管行動， 鉅額罰款，以及禁止從歐洲或其他外國司法管轄區處理或轉移個人數據的禁令。無法將個人數據導入美國可能會對我們的業務運營產生重大和負面影響，包括限制我們在歐洲和其他地方進行臨牀試驗活動的能力；限制我們與受此類跨境數據轉移或本地化法律約束的各方合作的能力；或者要求我們以鉅額費用增加我們在外國司法管轄區的個人數據處理能力和基礎設施 。歐洲監管機構還命令某些公司暫停或永久停止將某些資金轉移出歐洲，因為它們涉嫌違反了GDPR的跨境數據轉移限制。

此外，隱私權倡導者和行業團體 已經提出，並可能提出我們在法律或合同上必須遵守的標準。我們還受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守此類義務的努力可能不會成功。如果我們的任何隱私政策或相關材料或聲明被發現對我們的做法存在缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或失實陳述 ，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。

我們與數據隱私和安全相關的義務正在以越來越嚴格的方式迅速變化，這給未來有效的法律框架帶來了一些不確定性 。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這可能是不一致的 或法域之間的衝突。因此，準備和遵守這些義務需要大量資源，並且可能需要更改我們的信息技術、系統和實踐，以及代表我們處理個人數據的任何第三方協作者、服務提供商、承包商、顧問或其他第三方的信息技術、系統和實踐。

儘管我們努力遵守所有適用的隱私和安全義務，但我們有時可能無法遵守或可能被視為未能遵守。此外， 儘管我們做出了努力，但如果我們的員工、第三方協作者、服務提供商、承包商或顧問未能遵守此類義務，我們可能無法成功實現合規，這可能會對我們的業務運營和合規狀況產生負面影響 。例如，第三方服務提供商未能遵守適用的法律、法規或合同義務 可能導致不利影響，包括無法或中斷我們的業務運營能力，以及政府實體或其他人對我們提起的訴訟。如果我們未能或被視為未能處理或遵守與數據隱私和安全義務相關的義務，我們可能面臨重大後果。這些後果可能包括但不限於，政府的執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查等)；訴訟(包括與階級有關的索賠)；額外的報告要求和/或監督；暫時或永久禁止所有或部分個人數據處理；命令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司管理人員。這些事件中的任何一項都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響。

最近的醫療改革立法 以及醫療行業和醫療支出的其他變化對我們的影響目前尚不清楚，可能會對我們的業務模式產生不利影響 。

我們的收入前景可能會 受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在高度受監管的行業中運營 與醫療保健產品和服務的可用性、交付方式或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決，或對現有法律、法規或決定的新解釋可能會對我們的業務、運營 和財務狀況產生負面影響。

外國、聯邦和州政府已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性 並控制或降低醫療保健成本。有關更多信息，請參閲本報告標題為“業務 -醫療法律法規-醫療改革。”

政府、保險公司、託管醫療組織和醫療保健服務的其他付款人繼續努力控制或降低醫療保健成本和/或實施價格控制可能會對以下方面產生不利影響：

醫療保險或其他政府計劃的報銷 的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對 我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們的業務可能會受到環境、社會和公司治理事項或我們對此類事項的報告的負面影響 。

投資者更加重視所有行業公司的環境、社會和治理(ESG)實踐，包括 運營和人力資本管理的環境影響。對自願ESG計劃和披露的預期可能導致成本增加(包括但不限於與合規、利益相關者參與、合同和保險相關的成本增加)、增強合規或披露義務，或對我們的業務、財務狀況或運營結果產生其他不利影響 。

雖然我們有針對ESG事項的內部努力 ，併為未來任何需要增加的披露做準備，但此類舉措可能成本高昂，可能無法 達到預期效果。我們可能會被認為在這些問題上沒有負責任地行事，這可能會對我們產生負面影響。 此外，由於我們無法控制的因素，我們可能無法成功完成此類計劃。即使 如果不是這樣，我們的行動隨後可能會被各種利益相關者確定為不充分，並且我們可能會 受到投資者或監管機構參與我們的ESG努力的影響，即使此類計劃目前是自願的。

某些市場參與者，包括主要機構投資者和資本提供商，在做出投資或投票決策時使用第三方基準和評分來評估公司的ESG概況 。如果未能遵守投資者的期望和標準，而投資者的期望和標準正在不斷髮展變化， 或者人們認為我們沒有對日益關注的ESG問題做出適當的迴應，可能會對我們的業務造成聲譽損害，並可能對我們產生不利影響。如果ESG事件對我們的聲譽產生負面影響，它還可能對我們的股價以及我們獲得資金的渠道和成本產生負面影響，並阻礙我們有效競爭以吸引和留住員工的能力 ，這可能會對我們的運營產生不利影響。

我們利用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能會受到限制。

根據現行法律，在2017年12月31日之後的納税年度中發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但此類聯邦淨營業虧損的扣除額 限於應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上符合聯邦税法。根據《守則》第382條和第383條以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了 “所有權變更”(通常定義為在三年滾動期間內某些股東的股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司使用變更前淨營業虧損結轉 和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入或税款的能力可能會受到限制。我們尚未完成第382節或第383節的分析，因此，不能保證之前經歷的任何所有權變更不會對我們利用受影響的淨營業虧損結轉或其他税務屬性造成實質性限制。我們可能會在 未來經歷所有權變更，包括與擬議的業務合併相關的變更，因為我們的股權發生了變化。我們預計在可預見的未來將產生重大額外淨虧損，而我們利用與 任何此類虧損相關的淨營業虧損結轉來抵消未來應納税收入的能力可能受到我們未來所有權變更的限制。此外，在州 層面，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制淨營業虧損結轉，這可能會加速 或永久增加州應繳税款。因此，我們可能無法使用我們的淨營業虧損結轉 和其他税收屬性的全部或主要部分，這可能對我們未來的現金流產生不利影響。

如果税法或法規的變更對我們或我們的客户不利，可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生重大不利影響 。

新的收入、銷售、使用或 其他税收法律、法規、規章或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響 。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或對我們不利。例如，拜登政府和國會提出了對美國聯邦税法的各種修改， 如果通過，可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性影響。此外， 不確定各州是否以及在多大程度上將符合聯邦税法。未來的税改立法可能會對我們的遞延税收資產的價值產生重大影響 ，可能會導致大量的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費 。

即使我們獲得了FDA對我們的任何候選產品的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准或將此類產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了將任何產品 推向美國以外的市場，我們必須建立並遵守其他國家/地區在安全性和有效性方面眾多且不同的法規要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，在一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家/地區而異 ，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。

尋求外國監管機構的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀 試驗，這將是昂貴和耗時的。監管要求可能因國家/地區而異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家/地區推出。滿足這些和其他法規要求成本高、耗時長、不確定 並且會受到意外延遲的影響。此外，我們未能在任何國家/地區獲得監管批准可能會延遲或對其他國家/地區的監管批准過程產生負面影響 。我們沒有任何候選產品在包括國際市場在內的任何司法管轄區獲得批准銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能 遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們實現產品全部市場潛力的能力將受到損害。

我們的業務運營以及與美國和其他地方的醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的當前和未來關係可能直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、醫生支付透明度、 健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律法規的影響，這可能會使我們面臨重大處罰。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何 候選產品時發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律，包括但不限於美國聯邦反回扣法規和美國聯邦虛假索賠法案，這些法律可能 限制我們銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係 。此外，我們可能受到美國聯邦政府以及我們開展業務所在的州和外國司法管轄區的醫生支付透明度法律以及患者隱私和安全法規的約束。 有關詳細信息，請參閲本報告標題為“商業-醫療法律和法規。”

由於這些法律的廣度，以及它們的例外和安全港的狹窄，我們的業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰 。在當前的醫療改革環境中，這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到快速變化的影響。聯邦和州執法機構繼續對醫療保健公司和醫療保健提供者之間的互動進行審查，這導致了醫療保健行業的一些重大調查、起訴、定罪和和解 。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規的努力將涉及大量成本。如果我們的運營被發現違反了這些法律中的任何一項或 可能適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、 罰款、監禁、返還利潤、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告或監督義務 如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違規行為的指控並削減我們的業務 ，其中任何一項都可能對我們運營業務和實施戰略的能力產生不利影響。如果 我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體(包括未來的合作者)被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能影響我們的業務。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響 。

我們受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品以及生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方 簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。 如果因使用危險材料而造成污染或傷害，我們可能會對由此造成的任何損害負責。 任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人的 賠償保險，以支付我們因使用危險材料而導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠 維持保險。

我們可能會受到監管機構對氣候相關問題的反應的影響。

拜登政府已將氣候變化和限制温室氣體排放作為其主要目標之一。美國的幾個州和其他地理區域也通過了減少温室氣體排放的立法和法規。

2024年3月6日，美國證券交易委員會 為上市公司敲定了新的規則，要求進行廣泛的氣候相關披露，並對與氣候相關的問題對我們的業務戰略、運營結果和財務狀況的影響進行重大分析 (《美國證券交易委員會氣候披露規則》)。新規則將要求我們披露我們與氣候相關的重大風險和機遇、温室氣體排放清單、與氣候相關的目標和目標，以及有形風險和過渡風險的財務影響。由於《美國證券交易委員會氣候披露規則》，我們的法律、會計和其他合規費用可能會大幅增加，合規工作可能會分散管理時間和 注意力。由於這些新規定，我們還可能面臨法律或監管行動或索賠。所有這些風險都可能 對我們的業務、財務狀況和/或股票價格產生重大不利影響。

有關知識產權的風險

我們的知識產權是寶貴的， 如果不能保護它們，可能會降低我們的產品、服務和品牌的價值。

如果我們的產品失去任何已獲得的知識產權，我們的競爭對手可能會生產自己版本的我們的產品。我們嘗試通過專利、保密協議、競業禁止協議和其他合同保護機制來保護我們產品的知識產權，我們將繼續這樣做。雖然我們打算防禦對我們知識產權的威脅，但我們的專利或各種合同保護可能無法充分保護我們的知識產權。此外， 我們可能需要花費大量資源來捍衞我們對專有信息的權利，並且可能無法成功地進行此類 保護。

因此，我們可能無法成功 阻止第三方侵犯、複製或盜用我們的知識產權。也不能保證 我們擁有的未決專利申請將導致向我們頒發專利，不能保證過去或未來向我們頒發或由我們許可的專利不會受到競爭對手的挑戰或規避，也不能保證此類專利被發現是有效的或足夠廣泛的，以保護我們的產品或為我們提供任何競爭優勢。第三方還可以獲得專利，這些專利可能需要我們進行談判才能獲得開展業務的許可證，而任何所需的許可證可能無法以合理的條款獲得或根本無法獲得。 我們還依賴與某些員工、獨立經銷商、顧問和其他方簽訂的保密和競業禁止協議 來部分保護商業祕密和其他專有權利。不能保證不會違反這些協議， 不能保證我們對任何違規行為有足夠的補救措施，不能保證其他人不會獨立開發基本上相同的專有信息 ，也不能保證第三方無法以其他方式訪問我們的商業祕密或專有知識。

保護我們的 專有權是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。我們不能向投資者保證，任何當前待定或未來的專利申請都將導致授予專利，我們也無法預測需要多長時間才能授予此類專利。

我們的商業成功將在一定程度上取決於我們獲得和維護當前和未來候選產品的專利保護和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業機密下的權利的程度，以及我們在許可的專利下對指控的侵權提出抗辯的權利。

生物技術和製藥公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則 仍未解決。到目前為止，美國或美國以外的許多司法管轄區還沒有出現關於藥品專利中允許的權利要求的廣度的一致政策。美國和其他國家/地區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們擁有或許可的知識產權的價值。因此，我們無法預測 我們當前或將來可能擁有或可能從第三方獲得許可的專利中可能強制執行的權利要求的廣度。此外，如果我們獲得或許可的任何專利被視為無效或不可強制執行，我們將技術商業化或許可的能力可能會受到不利影響。

其他公司已經提交了專利申請，未來可能還會提交，其涵蓋的產品和技術與我們的產品和技術類似、相同或具有競爭力 ，或者對我們的業務非常重要。我們不能確定第三方擁有的任何專利申請不會優先於我們提交或授權的專利申請，也不能確定我們不會參與美國或非美國專利局的幹擾、反對或無效訴訟程序。

未來對我們的所有權的保護程度 是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或 允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，可能會對我們的業務、運營結果和前景造成嚴重的 損害。

如果我們的候選產品的組成沒有專利保護 ，我們主張我們的專利以阻止其他人使用或銷售我們的候選產品的能力可能會受到限制。 候選產品在藥品上不可接受的配方。

由於 一個國家/地區的專利法，或一個國家/地區專利審查員的決定，或我們自己的申請策略，我們可能無法在母公司專利申請中獲得我們所有 候選產品或方法的專利覆蓋範圍。我們可能必須在美國和其他國家/地區申請分部專利 或繼續申請專利，以獲得父專利申請中已披露但未要求權利要求的發明的權利要求範圍 。

此外，我們的未決專利申請有可能不會導致授予專利，即使此類未決專利申請被授予專利， 它們可能不會為商業上可行的產品提供知識產權保護的基礎，也不會為我們提供任何競爭優勢 。此外，對於未來可能授予的任何專利，其他人可能會圍繞專利 權利進行設計，或者識別與我們的專利權或許可證所涵蓋的權利無關的癌症治療方法。此外，我們不能 向投資者保證，其他各方不會挑戰授予我們的任何專利，或者法院或監管機構將保持我們的專利有效或可強制執行。我們也不能保證我們會成功地應對針對我們專利的挑戰。對我們的專利的任何成功的第三方挑戰都可能導致此類專利的不可執行性或無效，或導致此類專利被狹隘地解釋或以不利於我們利益的方式解釋。由於這些不確定性，我們建立或保持相對於競爭對手的技術或競爭優勢的能力可能會減弱。

我們還可能依靠商業機密來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可行的情況下。然而，商業祕密 很難保護。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意將我們的信息泄露給競爭對手或其他第三方。 強制要求第三方非法獲取和使用我們的任何商業祕密可能代價高昂且耗時，而且結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。 此外，我們的競爭對手可能會獨立開發同等的知識、方法和訣竅。

如果我們無法為我們開發的任何產品和我們的技術獲得並保持 專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們將 任何可能開發的產品和我們的技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家/地區獲得和保持專利保護的能力，涉及我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法以及對我們的業務至關重要的治療方法和開發。如果我們沒有充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會 侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。 為了保護我們的專有地位，我們在美國和海外提交了與我們的候選產品相關的專利申請，這些專利對我們的業務非常重要；我們未來還可能許可或購買其他公司提交的專利申請。如果我們無法獲得或保持對我們的技術以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

我們不能保證 我們當前或未來的任何專利已經或將包括足以保護我們當前和未來的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣 保護我們的權利。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然到期時間通常是在其最早的美國非臨時申請日期之後20年。可以獲得各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人 將與我們類似或相同的產品商業化。此外，我們的一些專利和專利申請是，也可能在未來由第三方擁有或與第三方共同擁有。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

專利訴訟流程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。我們可能無法以合理的商業成本或及時提交、起訴、維護、執行或許可所有必要或理想的專利權。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們可能無法及時確定我們的研發工作中的重要可專利方面，從而無法獲得任何專利保護。雖然我們與能夠訪問我們研發工作的機密或專利方面的各方簽訂了保密協議和 保密協議，例如，我們的員工、前員工、公司合作者、外部學術科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反 協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。 此外，科學和學術文獻中的發現發佈往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才會公佈， 在某些情況下根本不會公佈。因此，我們不能確定我們是第一個為我們的專利或未決專利申請中要求的發明申請專利保護的公司。

專利的頒發或授予在發明性、範圍、有效性或可執行性方面並非無可辯駁，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。可能有我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。我們未來可能會 接受第三方已有技術的發行前提交或反對、派生、撤銷、重新審查、 授權後或各方間在美國專利商標局或其他外國專利局對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑的審查、幹擾程序或其他類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品 商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者使我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品 。

第三方對知識產權的索賠 侵權可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作，並可能增加我們的成本。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在生物技術和製藥行業有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局或反對意見之前的幹擾、複審和授權後審查程序，以及在外國司法管轄區的其他類似訴訟。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權 。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着由第三方擁有的大量美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張 以及頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加 。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。因此，由於我們的領域頒發了大量專利和提交了專利申請，因此可能存在第三方聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權的風險。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。通常，在美國進行臨牀前和臨牀試驗及其他開發活動不被視為侵權行為。如果CER-1236或其他候選產品獲得FDA的批准/批准，則第三方可以通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行其專利。雖然我們不相信任何可能對我們候選產品的商業化產生實質性不利影響的專利主張是有效和可強制執行的 ，但我們的這種看法可能是不正確的，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利 享有有效性推定，只有在證明標準提高的情況下，才能用“清晰和令人信服的”證據反駁這一推定。可能會授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利與我們候選產品的使用或製造相關的成分、配方、製造方法或處理方法的權利要求。 專利申請可能需要數年時間才能發佈。可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的 項專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院 持有任何第三方專利，以涵蓋我們的候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的結構或分子，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力 ，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的 配方、製造工藝或使用方法的各個方面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發 候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得許可證，或直到該專利到期或最終被確定為 無效或不可強制執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們 無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本無法獲得許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受損或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可證，它也可能是非獨家的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們授權的相同技術。此外，如果我們專利提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品 。

對我們提出索賠的各方可以尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品 。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將 從我們的業務中大量分流員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能 必須支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢 支出。我們無法預測是否會提供此類許可證，或者是否會以商業上合理的條款 提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的 研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或 合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會對我們的業務造成嚴重損害。

如果我們被發現故意侵犯第三方的專利，我們可能被判對金錢損害負責 ，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將候選產品或任何未來的候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

儘管我們已經審查了我們認為可能與我們的候選療法或產品相關的某些第三方專利和專利申請，但我們尚未 對我們的任何候選療法或產品進行操作自由搜索或分析，並且我們可能不知道有專利 或待處理或未來的專利申請會阻止我們將我們的候選療法或產品商業化。 因此，我們不能保證我們的候選療法或產品或其商業化不會也不會侵犯 任何第三方的知識產權。

我們可能無法通過收購和許可證內 成功獲取或 維護我們的製造和開發流程的產品組件和流程的必要權利。

目前，根據我們擁有的已頒發專利，我們擁有某些知識產權的權利，包括與CER-1236相關的美國專利號11,655,282和EP專利號3,519,441， ，以及與某些其他候選產品相關的額外專利。美國專利申請號 17/400,082被允許，後來於2023年5月23日作為美國專利號11,655,282發佈。這項專利覆蓋了我們的CER-1236候選產品，幷包括針對至少部分包含TIM-4、磷脂酰絲氨酸結合結構域、ITS序列和各種TIM-4蛋白的CER的權利要求。由於其他候選產品可能需要使用第三方 持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。 此外，雖然我們擁有針對某些T細胞結構的專利權，但我們可能無法獲得更廣泛的T細胞或工程T細胞結構的知識產權 。

我們的候選產品可能還需要特定配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。同樣，高效生產或交付我們的候選產品也可能需要特定的成分或方法，這些權利可能屬於第三方 。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、流程或其他第三方知識產權 ，或無法對其授予許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款(如果有的話)獲得任何此類許可證，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的組合物或 方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發此類替代方法， 這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非獨家的，從而使我們的競爭對手能夠訪問 與我們獲得許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可 替換技術。此外，將與我們的候選產品一起使用的特定抗體可能受其他公司的知識產權保護。

此外，我們還可以與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。在 某些情況下，這些機構可能會為我們提供一個選項，以協商該機構因協作而獲得的任何技術權利的許可 。無論選擇何種方式，我們都可能無法在指定的時間範圍內或 在我們可以接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人， 可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們無法成功獲得所需的第三方知識產權，或無法維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類項目的開發，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和獲取 是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要的或有吸引力的第三方知識產權許可或獲取戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

我們可能會捲入保護 或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能被要求提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。 此外，在法律訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕 阻止另一方使用相關技術。 任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨無效、無法強制執行的風險，或被狹隘地解釋，並可能使我們的一項或多項未決專利申請面臨無法頒發的風險。為這些索賠辯護， 無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務的員工資源。 如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付鉅額損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

幹擾或派生 由第三方引發或由美國專利商標局提起的訴訟程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們潛在許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權或出處。不利的結果可能導致我們失去當前的專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或嘗試從勝利方那裏獲得許可權利。 如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或 幹預或派生程序可能導致不符合我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致 鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，尤其是在法律可能無法像美國那樣全面保護這些權利的國家/地區。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的 ，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護 取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護和 年金費用應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的專利代理機構 。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，意外失效可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式來修復，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的部分或全部專利權喪失。 可能導致專利被放棄或失效的不符合規定的事件包括未能在規定的時間期限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使專利合法化和提交正式文件。如果我們無法維護涵蓋我們候選產品的專利，我們的競爭對手可能會進入市場，這將損害我們的業務。此外，如果 我們有責任採取任何與起訴或維護來自 第三方的專利或專利申請的許可相關的行動，我們方面的任何未能維護許可內的權利都可能危及我們在相關許可下的權利，並可能 使我們承擔責任。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的權利的索賠。

我們未來可能會 要求前員工、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益。例如，我們可能會因參與開發我們的候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能需要通過訴訟來對抗挑戰庫存制度的這些索賠和其他索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權 權利，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並 分散管理層和其他員工的注意力。

我們可能需要從第三方獲得知識產權許可 ，此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能擁有對我們的候選產品的開發或製造非常重要或必要的知識產權，包括專利權。 我們可能需要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們需要從這些第三方獲得許可證。這樣的許可證可能無法按商業上合理的條款 獲得，或者根本無法獲得，我們可能會被迫接受不利的合同條款。如果我們不能以合理的商業條款獲得此類許可證，我們的業務可能會受到損害。

涵蓋我們候選產品的已頒發專利 如果在法庭或美國專利商標局受到質疑，可能會被認定為不可申請專利、無效或不可強制執行。

如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括各方間回顧、單方面美國的重新審查和授權後審查，以及外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。 此類程序可能會導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋和保護我們的產品 候選產品。不可專利性、無效性和不可執行性的法律主張之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在不可專利性、無效性和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

美國和外國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，且具有內在的不確定性。此外，美國繼續適應範圍廣泛的專利改革立法，包括從2012年開始生效的立法 。此外，美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了在我們未來獲得專利的能力方面增加了不確定性 之外，這種事件的組合還產生了關於一旦獲得專利的價值的不確定性 。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，管理專利的法律和法規 可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。雖然我們不認為我們擁有的任何專利 會因為這一裁決而被認定為無效，但我們無法預測法院、國會或美國專利商標局未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。管理其他司法管轄區專利的法律法規的變化同樣可能對我們獲得和有效執行專利權的能力產生不利影響 。

我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們可能無法在美國以外保護我們的知識產權。在全球所有國家/地區申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家/地區的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律並不像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方 在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但 執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，而我們的專利或其他 知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國司法管轄區的知識產權方面遇到了重大問題。我們可以擴展到的某些國家/地區的法律制度 ，尤其是某些發展中國家，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品相關的保護，這可能使我們難以阻止 侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移 ，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，我們的專利申請可能會面臨無法頒發的風險 並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他 補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在全球範圍內執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們已從第三方收到機密 和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術公司或製藥公司的人員。我們可能會受到索賠，稱我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中 或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工前僱主的機密信息。可能需要 訴訟來對抗這些索賠。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致巨大的成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

如果我們不能保護我們商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品尋求專利 保護外，我們還依靠商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有 信息來維持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密，在一定程度上是通過與有權訪問商業祕密的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、顧問、顧問和其他第三方。 我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但 任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。我們很難監控對我們知識產權的未經授權的使用和披露，我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟 是否有效。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。 此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，我們的競爭對手 可以自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可以購買我們的產品，並 複製我們在開發我們未受專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。 如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權 阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業機密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們對第三方的依賴要求我們 共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或披露的可能性。

因為我們將依賴第三方來研發和製造我們的候選產品，所以我們必須與他們共享商業祕密。我們尋求在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議和材料轉讓協議(如果適用)、諮詢 協議或其他類似協議，以部分保護我們的專有技術。這些協議通常會限制第三方使用和披露我們的機密信息(包括我們的商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的技術訣竅和商業祕密，競爭對手獨立發現我們的商業祕密或其他未經授權的 使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些 協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力 ，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們可能與之合作的任何 學術機構可能會被授予發佈此類 合作產生的數據的權利，任何聯合研發項目可能要求我們根據我們的研發或類似的 協議的條款共享商業機密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作伙伴發佈信息來發現我們的商業祕密。 競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

我們可能沒有足夠的專利壽命 來有效保護我們的產品和業務。

我們所有的專利都處於早期階段。專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然到期時間通常是在其最早的美國非臨時申請日期後20年 。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在最終產品商業化之前或之後不久到期。 因此，我們的專利可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們類似或相同的產品商業化 。我們希望在可能的情況下，為我們已頒發的專利尋求延長專利期限。這包括在美國 根據《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)，該法案允許專利期限在專利原始到期日之後延長最多五年，作為對監管延誤的補償。但是，這樣的專利期延長不能使專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期 ，延期申請必須在專利到期前提交。在專利期延長期間，專利權利要求不適用於專利的全部範圍，而限於經批准的產品的範圍。此外， 適用當局，包括美國的FDA和任何類似的外國監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的 延期。此外，我們可能因為未能在適用的 截止日期內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。我們專利的條款 也可能受到在向美國專利商標局提起訴訟期間提交終端免責聲明的影響，以及承認類似免責聲明機制的外國當局 。受終止免責聲明約束的專利可以有期限限制，以使其壽命不會超過期限較短的相關專利的期限。如果發生上述任何一種情況，我們擁有獨家銷售我們產品的權利的任何期限都將比我們預期的要短，我們的競爭對手可能會比其他情況下更早獲得批准並推出產品。

專利保護期是有限的， 第三方可以開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，並在授權給我們的專利到期後直接與我們競爭 ，這可能會對我們將產品和技術商業化的能力產生實質性的不利影響。

專利的有效期及其提供的保護是有限的。例如，在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。在歐洲，一項發明專利的有效期為自其申請之日起20年。即使我們成功地為批准的候選產品獲得了專利保護，它也可能面臨來自生物相似藥物的競爭。其他藥品製造商可能會在法庭或專利局對作為我們技術基礎的專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，專利持有人可能無法成功執行或保護這些知識產權，因此，我們可能無法獨家開發或營銷相關候選產品， 這將對該產品的任何潛在銷售造成重大不利影響。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，授權給我們的專利或待處理的申請可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。即使我們 認為所涉及的專利有資格獲得某些(且有時間限制的)專利期延長，也不能保證 適用當局(包括FDA和USPTO)以及其他國家/地區的任何同等監管機構會同意我們對此類延期是否可用的 評估，並且這些當局可能拒絕批准此類專利的延期，或者可能批准 比請求的更有限的延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能少於所要求的時間。如果我們無法獲得專利期延長或任何此類延長的期限低於要求，我們的競爭對手 可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務可能會受到損害。更改美國和其他國家/地區的專利法或專利法解釋可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

我們候選產品的專利申請 預計將在不同日期到期。到期後，我們將無法針對潛在競爭對手主張此類許可專利 權利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與我們證券所有權相關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能不會始終如一地為股東提供充足的流動性。我們普通股的價格可能非常不穩定，股東可能會損失全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會因各種因素而大幅波動，其中一些因素 超出了我們的控制範圍，包括交易量有限。除了本文件中討論的因素外，風險因素“在本年度報告的第 節和其他部分，這些因素包括：

此外，股票市場，特別是特殊目的收購公司(“SPAC”)業務後合併業務的市場，特別是醫療保健公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。 無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。 此外，如果我們普通股的公開流通股和交易量較低，價格波動可能會更大。如果我們普通股的市場價格下跌，您的投資可能無法實現任何回報，可能會損失部分或全部投資。在過去，證券 通常會在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起集體訴訟。如果提起此類訴訟，可能會導致鉅額成本和轉移管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

不穩定的市場和經濟狀況 可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

包括信貸和金融市場在內的全球經濟經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率上升、通貨膨脹率上升、利率上升以及經濟穩定性的不確定性。例如，俄羅斯-烏克蘭戰爭和以色列-哈馬斯戰爭造成了全球資本市場的波動，並可能產生進一步的全球經濟後果，包括全球供應鏈和能源市場的中斷。在過去的幾年裏，由於銀行倒閉，美國的銀行系統也出現了中斷，包括硅谷銀行、簽名銀行和第一共和國銀行。任何此類波動和中斷都可能對我們或其所依賴的第三方產生不利影響。如果股票和信貸市場惡化，包括政治動盪或戰爭的結果，可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以優惠條件獲得，成本更高或更具稀釋作用。通貨膨脹率的上升可能會增加成本，包括勞動力和員工福利成本，從而對我們產生不利影響。 此外，通貨膨脹率上升還可能增加客户的運營成本，這可能會導致客户的預算減少 ，如果獲得批准，對我們產品的需求可能會減少。通脹和相關利率的任何大幅上升都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將以其股票的價值為限。

我們目前預計， 我們將保留未來收益，用於業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來的債務或其他融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，在可預見的未來，對股東的任何回報都將僅限於我們股票的市場價格(如果有的話)的升值。

我們是一家“新興成長型公司” 和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的報告要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家根據《證券法》(經《就業法案》修訂)定義的“新興成長型公司”。只要我們繼續作為新興成長型公司，我們就可以利用適用於非新興成長型公司的其他上市公司的各種上市公司報告要求的某些豁免，包括只允許提供兩年的經審計財務報表 ，以及任何要求的未經審計的中期財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”披露。根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節(“第404節”)，不需要由我們的獨立註冊會計師事務所對財務報告進行內部控制 ，減少了我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務， 免除了就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何黃金降落傘付款進行不具約束力的諮詢投票的要求。我們可以利用這些豁免，直到我們的IPO完成五週年之後的財政年度的最後最後一天，或者直到我們不再是一家新興成長型公司，兩者以較早者為準。 如果發生某些較早的事件，包括如果我們成為《交易所法案》下規則第12b-2條所定義的“大型加速申請者”，我們將在該五年期限結束前不再是一家新興成長型公司。我們的年度總收入 等於或超過1.235億美元，或者我們在此之前的任何三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券。特別是，在這份年度報告中，我們只提供了兩年的經審計財務報表，沒有 包括如果它不是一家新興成長型公司所需的所有高管薪酬相關信息，它 可能會選擇在未來的文件中利用其他降低的報告要求。因此，此處包含的信息可能與您從持有股票的其他上市公司收到的信息 不同。

此外，《就業法案》 規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則 。我們選擇利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，並 採用新興成長型公司的某些降低的披露要求。由於會計準則選舉的結果，我們將不會像其他不是新興成長型公司的上市公司一樣，受到實施新會計準則或修訂會計準則的相同時間的限制，這可能會使其財務狀況與其他上市公司的財務狀況進行比較變得更加困難。由於這些選舉的結果，我們在本年度報告中提供的信息可能與您從您持有股權的其他上市公司收到的信息 不同。此外，由於這些選舉，一些投資者可能會發現我們的普通股 吸引力下降，這可能會導致我們普通股的交易市場不那麼活躍，股價波動更大 。

我們也是《交易所法案》中定義的一家較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。我們可能會利用規模較小的報告公司可以使用的某些按比例披露的信息，並且只要我們的非關聯公司持有的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於250.0美元 ，或者我們在最近結束的財年 的年收入低於100.0美元，並且非關聯公司持有的我們的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於700.0美元，我們就能夠利用這些按比例披露的信息。

我們的經營業績可能波動很大， 這使得未來的經營業績難以預測，並可能導致經營業績低於預期或指導。

到目前為止，我們的業務主要限於研究和開發我們的候選產品。我們尚未獲得監管部門對其任何候選產品的批准。因此，您對我們未來的成功或生存能力做出的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史或市場上獲得批准的產品那樣準確。

我們的季度和年度經營業績未來可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。我們可能會不時地與其他公司簽訂許可或協作協議，其中包括開發資金以及重要的預付款和里程碑付款和/或版税，這可能會成為我們收入的重要來源。因此，我們的收入可能取決於 開發資金以及根據當前和任何潛在的未來許可和合作協議實現的開發和臨牀里程碑，以及我們藥物的銷售(如果獲得批准)。這些預付款和里程碑付款可能會因時間段的不同而顯著不同， 任何此類差異都可能導致不同時間段之間的運營結果出現顯著波動。

此外，我們根據授予日授予員工、董事和非員工顧問的股票獎勵的公允價值來計量 向員工、董事和非僱員顧問發放的股票獎勵的薪酬成本，並視情況將該成本確認為必要服務期內的支出。由於我們用作評估股票獎勵的基礎的變量會隨着時間的推移而變化，包括基礎股價和股價波動，因此我們必須確認的費用的大小可能會有很大差異。

此外，經營業績 可能會因各種其他因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能很難預測，包括以下 ：