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證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

佣金 文件編號：001-40738

RENOVORX， INC.

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

小行星4546, B1套房, 洛斯阿爾託斯, 鈣 94022

(主要執行辦公室地址 ，包括郵政編碼)

(650) 284-4433

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用勾號表示 。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果 證券是根據《法案》第12（b）條註冊的，請用複選標記指明申報文件中包含的註冊人的財務報表 是否反映了對先前發佈的財務報表的錯誤的更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☒

非關聯公司於2023年6月30日（註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個工作日）持有的有表決權和無表決權普通股的 總市值，基於納斯達克資本市場報告的該日期註冊人普通股 的收盤價，約為美元15.5百萬美元。每名高級管理人員和董事持有的有表決權股份 已被排除在外，因為這些人員可能被視為關聯公司。此關於附屬機構狀態的假設 不一定是其他目的的決定性決定。

未完成的數量截至2024年3月25日，註冊人的普通股，每股面值0.0001美元， 16,865,975.

通過引用併入的文檔

無.

RENOVORX， INC. 10—k表

目錄表

僅為方便起見，本報告中提及的商標和商品名稱可能不帶®或™符號。

有關前瞻性陳述的警示性説明

本報告 Form 10-K或Form 10-K(本“報告”)，特別是“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”和“業務”等標題中的 年度報告，包含經修訂的1933年證券法(“證券法”)第27A節和經修訂的1934年《證券交易法》(“證券交易法”)第21E節所指的前瞻性陳述，這是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。 前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的。除本報告中包含的當前和歷史事實和條件之外的所有陳述，包括有關我們未來運營結果和財務狀況、業務戰略、計劃以及我們未來運營目標的陳述，均為前瞻性陳述。 在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“可以”、“繼續”、“可以”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”等術語來識別前瞻性陳述。“ ”“目標”、“”正在進行“”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“ ”應該、“將”或“將”，或這些術語或其他類似術語的否定。實際事件或結果可能與這些前瞻性表述中表達的不同，這些差異可能是實質性的和不利的。 前瞻性表述包括但不限於以下表述：

本報告中包含的前瞻性陳述主要基於我們對未來 事件和趨勢的當前預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況、運營結果、前景、業務戰略和 財務需求。這些前瞻性陳述中描述的事件的結果受風險、不確定性、假設和標題為“風險因素“在這份報告的其他地方。這些風險並非包羅萬象。本報告的其他部分包括可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。 此外，我們的運營環境競爭非常激烈，變化迅速。新的風險和不確定性不時出現，我們無法預測可能對本報告中的前瞻性陳述產生影響的所有風險和不確定性。 我們不能向您保證前瞻性陳述中反映的結果、事件和情況將會實現或發生，實際結果、事件或情況可能與前瞻性陳述中描述的結果、事件或情況大不相同。 鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或完全實現我們的目標和計劃的陳述或保證。

此外，“我們相信”的陳述和類似的陳述反映了我們對相關主題的信念和意見。這些 聲明基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為此類信息構成此類聲明的合理 基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有潛在可用的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的 ，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。

本報告中所作的前瞻性陳述僅涉及截至作出此類陳述之日的事件。除法律要求外，我們沒有義務在本報告發布之日之後更新任何前瞻性陳述，或使此類陳述符合實際結果或修訂後的預期。除非上下文另有説明，否則“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是特拉華州的RenovoRx，Inc.。此處提供的所有信息均基於我們的會計日曆。除另有説明外，凡提及特定年份、季度、月份或期間，均指本公司截至去年12月的財政年度及該等財政年度的相關季度、月份及期間。

此 報告包含從行業出版物獲取的市場數據和行業預測。這些數據和預測涉及許多假設和限制，建議您不要過分重視此類信息。我們尚未獨立 核實任何第三方信息。雖然我們認為本報告中包含的市場地位、市場機會和市場規模信息總體上是可靠的，但這些信息本質上是不準確的。

第 部分I

第 項1.業務

概述

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，為高度未得到滿足的醫療需求開發專有的靶向聯合療法，目標是改善正在接受治療的癌症患者的治療結果。我們專有的經動脈微灌流(TAMP)^TM) 治療平臺旨在確保精確的治療傳遞，以直接針對腫瘤，同時潛在地將治療的毒性降至最低(相對於全身(靜脈(稱為“IV”)治療)。

我們的新型專利靶向治療方法為提高安全性、耐受性和改善療效提供了可能性。我們的第三階段主要候選產品RenovoGem^TM是一種腫瘤學藥物-設備組合產品，正在根據受美國食品和藥物申請(FDA) 21 CFR 312途徑監管的美國研究新藥申請(IND)進行研究。藥物評估和研究中心(FDA的藥物部門)目前正在對RenovoGem治療局部晚期胰腺癌(“LAPC”)進行評估。我們還計劃評估RenovoGem作為治療膽道癌的潛在療法，以及其他潛在的治療途徑，包括非小細胞肺癌、子宮腫瘤、膠質母細胞瘤和肉瘤。

RenovoGem 獲得FDA針對胰腺癌和膽道癌的孤兒藥物指定，在FDA批准我們針對RenovoGem的新藥申請(“NDA”)後提供7年的市場獨家經營權(如果獲得批准)。

我們 已經在LAPC完成了RenovoGem的RR1 I/II期和RR2觀察性註冊研究，分別有20名和25名患者。這些研究表明，在接受放射治療後再接受RenovoGem治療的LAPC患者的中位總生存期(OS)為27.9個月。根據以前的大型隨機臨牀試驗，僅接受靜脈全身化療或靜脈化療加放射治療(兩者均被視為標準護理)的LAPC患者的預期生存期為12至15個月。與建立這些護理結果標準的隨機試驗不同，我們的RR1和RR2臨牀試驗沒有前瞻性地控制在使用RenovoGem之前接受的護理治療標準。根據FDA 對我們的I/II期研究進行的安全性審查，FDA允許我們在我們的III期註冊臨牀試驗中對RenovoGem進行評估，如下所述。

我們治療LAPC的RenovoGem第三階段註冊試驗稱為Tiger-PAC。這項臨牀試驗是一項正在進行的隨機多中心研究，使用TAMP評估RenovoGem。這項研究正在比較FDA批准的抗癌藥物吉西他濱與全身靜脈注射吉西他濱和NAB-紫杉醇的治療效果。

我們的TIGER-PAC方案包括全身化療，在研究的誘導階段(隨機前)只進行SBRT。在誘導階段接受SBRT的患者需要完成連續5天以上的5個治療，並且不接受口服化療，而以前使用的調強放射治療(IMRT)患者必須在研究的誘導階段完成25次放射治療和口服化療，該階段需要35至56天。2021年12月，我們修改了Tiger-PAC(“改良SAP”)的方案和統計分析計劃，(I)僅分析在誘導階段接受SBRT的患者，(Ii)包括第二個中期分析，(Iii)將研究中隨機抽取的患者總數更改為114人，其中86人死於SBRT患者，以及(Iv)將研究從90%調整為80%，這是臨牀試驗中常用的 。我們相信，這種設計將縮短完成研究所需的時間，並顯著降低我們的成本。我們尚未與FDA討論協議修正案或修改後的SAP，我們不能保證FDA 會同意這些修改，但這些修改已提交給FDA。

關於具體事件(死亡)第26次活動的Tiger-PAC研究的第一次中期分析已於2023年3月完成，數據監測委員會建議繼續進行這項研究。Tiger-PAC研究的主要終點是6個月的OS收益，具有次要終點，包括與標準護理相比減少的副作用。這些數據首先在2023年4月的美國癌症研究協會年會上發表，然後在2023年6月舉行的2023年歐洲醫學腫瘤學世界胃腸道癌症大會上作為附加次級終點數據的後期口頭演示。本研究的第二次中期分析 將由第52次事件(患者死亡)觸發，預計發生在2024年底。此後將讀出第二個臨時數據 ，讀出的時間取決於分析所需時間等習慣因素。

我們的搗固治療平臺專注於使用經批准的小分子化療藥物優化實體腫瘤中的藥物濃度。我們的 平臺使醫生能夠隔離最接近腫瘤的血管解剖部分，並在化療中強制跨越血管壁進行化療，以清洗這些難以觸及的實體腫瘤。具體地説，我們的專利方法允許醫生將局部血管和組織的預治療與標準護理放射治療相結合，以減少化療的流失 另一方面，通過我們的專利RenovoCath輸送系統進行局部輸送，該系統利用壓力迫使小分子化療進入腫瘤組織。我們相信我們的夯法治療平臺有很多優勢，包括：

在我們的TAMP平臺的進一步驗證中，2023年7月，我們宣佈與Imugene合作(ASX： imu)探索使用Imugene的CF33溶瘤病毒療法擴展我們的TAMP產品線，以治療難治性腫瘤。隨着我們為RenovoGem NDA申請(假設我們達到研究終點)和RenovoGem的商業化(如果獲得FDA批准)以及與我們的TAMP平臺的其他潛在合作做準備，我們一直在討論RenovoGem的類似合作和潛在的終止許可。

圖 1：TIGER-PAC研究中第一次中期分析的圖表

研發管道

我們的癌症治療產品組合基於我們的主要候選產品RenovoGem(通過我們的專利遞送系統提供吉西他濱)， 作為一種新型腫瘤學藥物產品受到FDA的監管。RenovoGem利用壓力介導性的跨動脈壁傳遞吉西他濱來清洗化療中的腫瘤組織。

如果資金允許，我們計劃進一步評估RenovoGem在其他癌症適應症中的應用。我們目前正在進行的工作總結如下：

圖 2：RenovoGem臨牀管道詳細介紹了基於我們的夯實治療平臺的潛在癌症治療產品組合。

吉西他濱 已被認為是幾種實體腫瘤的標準護理藥物，該藥物的抗癌腫瘤效果也很好。 我們的夯實平臺療法利用壓力介導性跨動脈壁給藥吉西他濱，將胰腺腫瘤組織沐浴在120毫升1,000 mg/m的生理鹽水中²在20分鐘內給藥(根據患者的體表面積，給藥1,500-2,000毫克)。我們的輸送系統RenovoCath是一種雙氣囊導管，能夠通過調整氣囊之間的距離隔離血管的 部分，從而排除任何分支血管 分支，以產生將藥物推過血管壁所需的壓頭。

我們 打算探索我們的TAMP平臺在其他適應症中的應用，包括膽管癌、局部晚期肺癌、局部晚期子宮癌和膠質母細胞瘤。我們已經完成並提交了臨牀前研究中肺癌應用的數據， 可能會進行更多的肺癌臨牀前實驗。

我們正在將吉西他濱用於我們最初的抗癌候選產品RenovoGem。然而，多種小分子療法與我們的夯實平臺兼容 。我們打算利用小分子療法與我們的治療平臺相結合，機會主義地開發更多的抗癌候選產品。

雖然腫瘤學領域在過去幾十年裏在治療少數致命癌症方面取得了進展，但化療有一個共同的目標：增加藥物的劑量，以影響腫瘤，同時將全身毒性降至最低。腫瘤內部和周圍血管的特性可能會限制或阻礙這一目標的實現。例如，肝外(或肝外)膽管癌細胞(“ECCA”)更難治療，因為缺乏為這些腫瘤提供血液的血管，這使得腫瘤很難接受化療，而化療通常是通過靜脈輸送的。經動脈化療栓塞術(TACE)是一種公認的實體腫瘤的一線治療方法。這種方法的一個關鍵組成部分是識別和分離供腫瘤生長的血管，即腫瘤滋養血管。然而，在胰腺癌患者中，儘管嘗試使用各種方式對腫瘤滋養血管進行成像，但仍看不到腫瘤滋養血管。在沒有可見的腫瘤滋養血管的情況下，我們的治療平臺有可能通過加壓擴散將藥物直接穿過動脈壁引入周圍組織。

局部晚期胰腺癌(LAPC)中的RenovoGem

我們TIGER-PAC臨牀試驗的 方案包括全身化療，在研究的誘導階段(隨機之前)只進行SBRT。在誘導階段接受SBRT的患者被要求在連續5天內完成5次治療，並且不接受口服化療，而以前使用的調強放射治療 患者必須在研究的誘導階段完成25次放射治療和口服化療， 需要35至56天才能完成。2021年12月，我們修改了方案如下：我們計劃(I)只分析在誘導階段接受SBRT的患者，(Ii)包括第二次中期分析，(Iii)將研究中隨機抽取的患者總數更改為114人，其中SBRT患者死亡86人，以及(Iv)將研究從90%重新調整為80%，這是臨牀試驗中常用的 。我們相信，這種設計將縮短完成研究所需的時間，並顯著降低我們的成本。我們尚未與FDA討論協議修正案或修改後的SAP，我們不能保證FDA 會同意這些修改，但這些修改已提交給FDA。

關於具體事件(死亡)第26次活動的Tiger-PAC研究的第一次中期分析已於2023年3月完成，數據監測委員會建議繼續進行這項研究。Tiger-PAC研究的主要終點是6個月的OS收益，具有次要終點，包括與標準護理相比減少的副作用。這些數據首先在2023年4月的美國癌症研究協會年會上發表，然後在2023年6月舉行的2023年歐洲醫學腫瘤學世界胃腸道癌症大會上作為附加次級終點數據的後期口頭演示。本研究的第二次中期分析 預計將在第52次活動中進行，預計將於2024年底進行。

RenovoGem在ECCA和其他潛在的臨牀適應症中的應用

如果資金允許，我們還計劃評估RenovoGem作為治療膽道癌的潛在療法，以及隨後可能出現的其他潛在適應症機會，包括非小細胞肺癌、子宮腫瘤、膠質母細胞瘤和肉瘤。

在相關醫學專業領域的關鍵意見領袖和FDA的反饋 提出重要意見後，我們向FDA提交了第二/第三階段ECCA臨牀試驗方案，在收到反饋後，我們正在敲定方案，並在指導委員會的指導下將最近批准的藥物Durvalumab納入研究方案。我們預計將於2024年年中啟動這項研究。我們還獲得了用於治療膽管癌的RenovoGem的FDA孤兒藥物指定，這將為我們提供七年的孤兒獨家經營權，在NDA批准後將RenovoGem用於我們的ECCA適應症，前提是我們是 第一個獲得FDA批准IA吉西他濱用於ECCA適應症的贊助商。

我們的 團隊

我們的管理團隊、董事會和科學顧問為我們提供跨多個行業的專業知識，通過我們的新型治療平臺的臨牀開發和隨後的商業化來推動成功。我們的首席執行官Shaun Bagai在開展臨牀試驗以及推出、創建和開發TRANVIAL、美敦力、Ardian和HeartFlow新療法的新市場方面獲得了豐富的經驗。Ramtin Agah博士，我們的聯合創始人兼首席醫療官，是一名執業的心血管專家，在學術界和工業界擁有20年的血管生物學和疾病研究經驗。Leesa Gentry，我們的首席臨牀官，擁有29年的經驗，專注於改善合同研究組織(CRO)、製藥和生物技術行業的臨牀研究計劃。過去的僱主 包括IQVIA(昆泰)、PPD、OmNicareCR和大冢。在加入RenovoRx之前，她是研華臨牀運營高級副總裁高級副總裁(SVP)。我們的董事會包括 廣泛的公共和私營公司管理、董事會和生命科學經驗，包括藥物/設備組合和腫瘤學經驗 。臨牀顧問包括治療實體腫瘤的許多專業的專家。瑪格麗特·坦佩羅博士是加州大學舊金山分校血液和腫瘤科的醫學教授。她還擔任NCCN胰腺癌指南小組主席(自2000年以來)、JNCCN主編和ASCO征服癌症基金會董事會成員。此前，Tempero博士曾在ASCO董事會任職， 以ASCO總裁的身份任職，並擔任FDA腫瘤藥物諮詢委員會成員。Michel Ducreux博士是Gustave Roussy胃腸道腫瘤科和胃腸道腫瘤學腫瘤委員會的負責人，法國巴黎-薩克萊大學腫瘤學教授和ESMO GI副主席。醫學腫瘤學家Michael Pishvaian博士擁有豐富的腫瘤學研究經驗，也是約翰霍普金斯大學西伯利紀念醫院美國國立衞生研究院坎摩爾癌症中心胃腸道、發育治療和臨牀研究項目的副教授和董事教授。Pishvaian博士是我們Tiger-PAC第三階段研究的首席研究員/全球 研究主席。Karyn Goodman博士是我們Tiger-PAC III期研究的輻射監測員， 西奈山伊坎醫學院放射腫瘤學系教授兼臨牀研究副主席，以及西奈山Tisch癌症研究所臨牀研究助理 董事。

當前的治療方法和方法的侷限性

目前，實體腫瘤通常使用一種或多種治療方式：手術、放射和藥物治療(化療)。對於實體腫瘤，如果可能，手術切除腫瘤是最常用的治療方法。如果腫瘤在早期被發現並侷限於受影響的器官，手術切除整個腫瘤可能是一種有效的、有可能治癒的治療方法。在大多數情況下，手術是在開始其他治療方法之前進行和/或完成的。然而，包括LAPC和ECCA在內的多種實體腫瘤類型是在晚期確診的，這排除了手術作為治療方法的可能性。在許多情況下，腫瘤已經生長到鄰近的解剖結構中，使得手術變得困難或不可能。

靜脈注射，也稱為全身化療(吉西他濱和NAB-紫杉醇)，與單獨靜脈注射吉西他濱相比，具有七週的生存優勢， 被認為是大多數實體腫瘤的標準護理，但侷限性包括療效不能接受、全身毒性和 其他副作用。

對於某些侷限性實體腫瘤的治療，TACE是公認的一線治療方法。許多公司已經開發了治療產品，用於這種治療肝臟、子宮和前列腺腫瘤的方法。許多實體腫瘤有專門的血液供應：稱為腫瘤供血血管的小血管，從較大的天然動脈分支出來，終止於腫瘤中，為腫瘤提供營養。TACE的一個關鍵方面是在X射線血管造影術中識別和隔離這些腫瘤滋養血管，然後提供所需的治療方案，包括化療和栓塞劑。在LAPC患者中，由於腫瘤的無血管(缺乏血管)性質，在血管造影中看不到腫瘤的滋養血管。這一侷限性使得TACE在治療LAPC、ECCA和其他實體腫瘤的患者時無效。TACE的侷限性導致這些腫瘤亞型的存活率較低。使用TACE結合或不結合免疫腫瘤治療方法，利用人體免疫系統來治療癌症，並沒有顯著提高這些亞型的存活率。例如，由於免疫細胞無法穿透腫瘤組織，早期關於胰腺癌靶向免疫治療的研究成果有限。

我們的 平臺：TAMP

TAMP 可能對無血管腫瘤最有效

某些腫瘤類型已充分血運(即與血管相關的腫瘤)，從而能夠使用全身化療和標準護理局部治療技術。例如，在下面的圖3中，左邊的面板描繪了實際的腫瘤、肝細胞癌或原發性肝癌在X射線血管造影術下的可視化，因為通過動脈注入的染料 到達了腫瘤本身。此外，通過簡單的端孔導管可以到達可見的腫瘤滋養血管，從而為這些肝臟腫瘤提供靶向治療。相比之下，右側的插圖顯示了典型的胰腺腫瘤缺乏腫瘤滋養血管。由於缺乏腫瘤滋養血管，染料不能到達腫瘤，使腫瘤在X射線血管造影下“看不見”。

圖3：肝腫瘤血運豐富，胰腺腫瘤無血運。

TAMP 已經開發了14年多

2009年，我們的創始人Ramtin Agah博士，一位擁有生物醫學工程學位的經驗豐富的介入心臟病學家，提出了TAMP的概念，將其作為一種局部化療的方式，以治療血運不良的腫瘤。2009年，他與卡姆蘭·納吉馬巴迪(Kamran Najmabadi)聯手成立了RenovoRx，後者帶來了豐富的醫療器械工程經驗。隨後，我們聘請了一家合同製造商 來製作我們的RenovoCath交付設備的原型和製造。我們在2014年獲得了FDA對RenovoCath的第一次510(K)許可，在2017年獲得了使用RenovoCath進行化療藥物輸注的第二次許可，在2019年獲得了將RenovoCath與動力注射器一起使用的進一步許可 ，並在2021年獲得了第四次許可，將血管直徑範圍擴大到3-11 mm，對使用説明進行了某些更改，改變了建議的生理鹽水與對比劑溶液的比例，以及其他變化和改進。RenovoCath用於隔離血流並將液體(包括診斷和/或治療藥物)輸送到外周血管系統中選定的位置。此外，RenovoCath還適用於動脈造影術、術前閉塞和化療藥物輸注等應用中的臨時血管閉塞。RenovoCath用於3 mm或更大動脈的外周血管系統中的一般血管內應用，以及用於直徑3 mm至3 mm的動脈的血管進入和閉塞直徑在3 mm至11 mm之間的血管。我們正在根據2018年提交的IND評估我們的主要候選產品RenovoGem。FDA已確定RenovoGem將作為一種新的腫瘤藥物產品進行監管，如果獲得批准，我們預計將作為一種新的腫瘤藥物產品報銷。

它的工作原理：我們開發了TAMP，試圖解決治療無血管腫瘤的問題

為了克服缺乏腫瘤滋養血管造成的侷限性，我們探索了一種不同的方法來局部輸送抗癌藥物 。通過隔離一段血管，然後提高隔離段的血管內壓，我們可以通過加壓擴散將 化療直接穿過動脈壁引入周圍組織，我們稱之為經動脈微灌流 (縮寫為TAMP)。為了隔離血管併產生這種壓力梯度，我們開發了RenovoCath，這是一種專利的可調式雙氣囊導管，用於閉塞血管的近端和遠端。通過在豬的主動脈和髂動脈(將血液輸送到腿部、生殖器官和骨盆的外周動脈)中使用夯實技術(從動物中分離出來並在鹽水浴中分別使用)，我們能夠驗證我們的假設，證明在沒有滋養血管的情況下，>99%的吉西他濱可通過動脈壁加壓擴散。這一作用機制進一步得到了探索性急性動物研究的支持，該研究測量了雙球囊閉塞期間動脈內的壓力梯度。圖4顯示了從導管導入到球囊充氣、開始輸液以及化療被迫離開血管時的壓力平臺期內的IA壓力變化。 這些壓力變化是壓力下降的結果，因為第一個氣囊阻止了血液流入，然後隨着藥物的注入而上升，並填滿了氣球之間的空間。

圖 4：用RenovoCath閉塞血管，同時調整球囊到球囊的距離以排除所有血管分支，在分離的血管段建立了約20毫米汞柱的血管內間質壓。

我們的夯實平臺療法利用壓力介導性的跨動脈壁傳遞吉西他濱，將胰腺腫瘤組織沐浴在120毫升1,000 mg/m的生理鹽水中²在20分鐘內給藥(根據患者的體表面積，給藥1,500-2,000毫克)。隨着時間的推移，這種大量液體輸送的覆蓋方法可能使藥物能夠接近這些難以觸及的腫瘤。

我們 認為TAMP的一些主要優勢包括：

使用可調雙氣囊導管和IA吉西他濱開發治療平臺

通過隔離腫瘤附近的血管，並在隔離的血管段和周圍組織或腫瘤之間的動脈壁上產生壓力梯度，我們能夠迫使小分子化療穿過血管直接進入周圍的組織或腫瘤。我們通過獲得專利的RenovoCath交付系統實現了這一點。RenovoCath是一種雙氣囊導管，能夠通過調整球囊之間的距離隔離血管的近端和遠端，從而排除任何分支血管分支。使用標準介入技術，介入放射科醫生通過股動脈將RenovoCath輸送系統插入體內，並將其放置在離腫瘤最近的動脈中。一旦氣球充氣並確認位置，化療就會通過手柄從氣球之間的裝置中退出。它被強制穿過血管壁進入組織中，持續時間為20分鐘。下面的圖5描述了RenovoCath交付系統。

圖5：RenovoCath輸送系統説明瞭隔離靶血管段的兩個球囊配置，以及化療輸送端口和出口孔。

手術完成後，RenovoCath將被丟棄，患者通常會在當天出院。平均而言，整個過程 大約需要90分鐘。根據Tiger-PAC研究方案，IA治療每隔一週通過RenovoCath進行，最多8次，持續約16周。使用該設備的介入放射科醫生通常只在他們的前2-3個病例中接受監督。此外，針對我們的主要適應症的平臺培訓應該轉移到其他適應症。

RenovoGem ，用於LAPC

疾病 概述

胰腺癌是美國最致命的癌症之一，預後非常差。根據美國癌症協會的癌症事實和數字2023，胰腺癌的5年總存活率為12%(I-IV期)，有望在2030年前成為癌症相關死亡的第二大原因。LAPC是當疾病沒有擴散到胰腺以外的地方時被診斷出來的，但已經進展到無法通過手術切除的地步。LAPC通常與TNM(腫瘤、淋巴結和轉移)分級系統確定的疾病3期患者有關。

當前的治療環境和侷限性

胰腺癌的治療選擇有限，包括手術、放療、化療和/或某些靶向治療的一種或一種組合。 只有一小部分胰腺癌患者有資格接受手術(確診時可切除)(I-II期：15%)；其餘患者分佈在無法切除LAPC的腫瘤(III期：30%)和轉移性胰腺癌(IV期：50%)之間。

化療 處於癌症系統治療的前沿。它可用於新輔助(手術前)設置，以嘗試縮小可切除或邊緣可切除患者的腫瘤大小、(手術後)輔助設置或轉移/晚期設置中的一線 。我們第一個候選產品吉西他濱的主幹是一種核苷代謝抑制劑，它通過阻止新DNA的合成而顯示出抗腫瘤活性，從而導致細胞死亡。靜脈輸注吉西他濱在治療不能切除的LAPC和轉移性胰腺癌方面具有明確的作用。自1996年以Gemzar®(注射用吉西他濱)的形式進入美國並獲得美國食品和藥物管理局批准的適應症以來，它仍作為治療標準保留在指南中。它已被證明為受試者提供臨牀益處(減輕疼痛和改善表現狀態)，並延長轉移性胰腺癌和LAPC受試者的腫瘤進展時間和生存時間。然而，所有胰腺癌患者生存曲線的重大改善一直是臨牀上的一個挑戰，LAPC的平均中位生存時間在確診後12-15個月停滯不前。

常規化療在這些腫瘤中的一個關鍵限制可以歸因於它們的無血管性質和阻礙藥物輸送的結締組織增生(纖維化或瘢痕組織的生長)。胰腺腫瘤細胞間質較厚，血流較差，間質壓力較高。這可能會導致血管收縮，導致無血管或血管不足的環境，阻礙化療到達足夠大的腫瘤細胞，使它們對化療產生相對抗藥性。

在轉移性疾病患者中，兩種化療聯合方案顯示出優於吉西他濱，儘管毒性增加。首先，在相對年輕的轉移性胰腺癌患者隊列中，奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(FOLFIRINOX)的聯合應用似乎優於吉西他濱，將生存期從6.8個月提高到11.1個月。其次，在轉移性胰腺癌臨牀試驗(MPACT)試驗中，吉西他濱聯合NAB-紫杉醇(Abraxane)比單獨使用吉西他濱有9周的OS益處，但毒性增加。

臨牀醫生的一個主要關注點是確定治療LAPC患者的最佳方法，LAPC患者是指不適合手術的局部性疾病患者，約佔所有胰腺癌患者的30%。在這些患者中，靜脈或全身化療的結果並不令人滿意。各種局部治療包括高劑量局部放射、直接嘗試局部注射藥物以及使用腺病毒載體傳遞毒劑。這些治療方案在治療LAPC方面顯示出有限的成功。缺乏成功的治療方案代表了這些患者尚未得到滿足的公認醫療需求。

15年前，隨着厄洛替尼加入吉西他濱，治療胰腺癌的護理化療標準已經發生了幾次變化，導致了14天的生存優勢。2013年，吉西他濱中加入阿布拉沙星獲得批准，儘管有較高的全身藥物毒性，但基於8周的生存益處，立即獲得了深入的市場滲透。

我們的 解決方案

我們 相信我們的候選產品RenovoGem有潛力滿足公認的未得到滿足的醫療需求。利用我們的專利夯實治療平臺，我們相信RenovoGem可以提高局部藥物濃度，從而提高療效，減少全身暴露和毒性，以改善患者的預後。RenovoGem是一種候選藥物/設備組合產品，由IA吉西他濱和我們專有的RenovoCath遞送系統組成，該系統可迫使抗癌藥物進入腫瘤。RenovoGem是由FDA監管的一種新的腫瘤藥物產品。雖然我們可能會探索將RenovoCath作為獨立導管銷售的商業機會，但我們目前的主要重點是將RenovoCath與IA吉西他濱(作為RenovoGem)或可能與其他治療性藥物 一起銷售。

基於由我們贊助並由第三方進行的初級市場研究和對美國市場的分析，我們相信，如果RenovoGem在美國獲得批准，每年將有超過5,000名患者成為優秀的候選患者並接受治療。受訪的獨立腫瘤學家表示，他們對目前的護理標準感到不滿，並強烈希望像我們這樣的療法在保持生活質量的同時延長 潛在的生存時間。此外，分析表明，基於類似的腫瘤藥物，只有謙虛 功效效益，一種新藥有望在一線環境下實現50-80%以上的滲透率。Key Options Leader或KOL訪談的結果顯示，如果當前的III期試驗顯示，與全身化療相比，至少4個月的生存優勢，大多數腫瘤學家將推薦90%以上有資格接受夯實手術的LAPC患者。截至2023年3月8日，我們宣佈了這項研究的中期分析結果，表明使用RenovoGem後，中位總存活率有6個月的潛在改善， 正在進行臨牀研究。我們認為，這兩項中期分析中的第一項表明，Tiger-PAC研究正在進行 ，以證明使用RenovoGem治療LAPC的患者壽命延長。

圖 6：我們發明了一種新的治療平臺TAMP，它使用我們的專利RenovoCath遞送系統，通過壓力迫使小分子化療藥物穿過血管壁進入周圍組織。我們的第一個候選產品RenovoGem是IA吉西他濱和RenovoCath遞送系統的藥物/設備組合，正在為LAPC和ECCA開發。我們已經獲得了治療胰腺癌和膽管癌的RenovoGem的孤兒藥物名稱。

雷諾沃寶石在LAPC中的臨牀應用進展

臨牀前研究和數據

一旦通過標準介入技術將RenovoCath引入目標組織旁邊的動脈血管段，兩個球囊都會充氣，血管段與循環系統的其餘部分隔離。隨着氣球的充氣，可以觀察到容器內的壓力下降。然而，隨着球囊之間的液體注入，血管內壓上升到45毫米汞柱以上，直到達到平臺期，產生一個梯度，並通過擴散或經動脈微灌流(即夯實)迫使輸液穿過動脈壁。這種方法的一個關鍵方面是調整球囊之間的距離，以排除隔離節段中的任何側血 血管分支，以增加壓力梯度，而不是通過側支洗脱藥物。圖7顯示了在動物研究中，正確的球囊定位沒有側支，允許最大限度的藥物穿過動脈壁，與不正確的球囊定位，包括側支，導致藥物通過側支洗出之間的比較。

圖 7：頂部面板顯示了正確的氣球定位，沒有側支。壓力隨着輸液的增加而增加，並達到比初始壓力高出約75毫米汞柱的平臺。底部面板顯示引出序號之間帶有側支的引出序號位置不正確。壓力 隨着輸液的增加而增加，並達到一個平臺，大約只比初始壓力高15毫米汞柱。

在TAMP中，隨着液體在動脈壁上的擴散，我們預計能夠將小分子輸送到周圍組織中。 我們進行了以下研究來驗證這一假設：

在分離(從動物體內分離並在鹽水浴中單獨使用)豬的髂動脈和主動脈中，通過引入RenovoCath和在分離的血管節段注入吉西他濱，我們能夠(以時間依賴的方式)測量穿過動脈壁進入周圍液體的吉西他濱的量。我們使用RenovoCath分離動脈血管段，然後在20分鐘內將60 mg/分鐘的吉西他濱注入隔離區域。在輸液結束時，我們檢測到血管周圍液體中的吉西他濱為1188毫克，分析的血管組織中為9毫克。這表明99%的藥物穿過動脈壁，只有0.75%的藥物保留在動脈組織中(圖8)。

圖8：TAMP：通過RenovoCath輸送化療並進入組織，以在化療中清洗腫瘤。在一項使用吉西他濱的臨牀前研究中，99%的藥物穿過動脈壁，不到0.75%的藥物保留在血管壁組織中。

6頭豬用吉西他濱(6毫升/分鐘，持續20分鐘)進行搗固。靶血管包括每隻動物股淺動脈(SFA)和脾動脈的選擇(試驗或生理鹽水對照)。共6條血管(3條SFA和3條脾動脈)用等量的對照血管進行處理。所有動物都存活了7天，儘管其中兩隻在脾動脈接受吉西他濱治療的動物在術後階段經歷了非典型疼痛，並需要額外的疼痛治療，最終完全康復。

血管分析顯示血管形狀完好，內皮細胞完好(血管內側的細胞)。觀察到輕微至無炎症。觀察到的唯一血管毒性是血管壁中的平滑肌細胞減少，主要是靠近血管內側。

I.靶向胰腺組織的小分子遞送(染料)

我們通過急性動物實驗進一步驗證了我們的組織藥物輸送方法。通過夯實療法同時使用染料和吉西他濱輸注，我們能夠證明，完全隔離一段血管(通過使用RenovoCath雙氣球阻止目標血管和側支的流入和流出)可以使染料滲透到距離血管壁4.0釐米以上，並使藥物組織濃度(吉西他濱)比全身給藥高出100倍。

在一個急性豬實驗中，將RenovoCath引入胃十二指腸動脈(GDA)，排除側支(使用阻塞動脈的小植入物和線圈)，然後以6mls/分鐘的速度注入染料2分鐘。分析表明，擴散的藍色染料覆蓋了大約10.56釐米²(2.2釐米x 4.8釐米)。

圖 9：將RenovoCath引入GDA，並通過纏繞排除側支。這項測試是在急性豬模型上進行的，顯示染料覆蓋面積約為10.56釐米²進行2分鐘的染料輸注。上圖 中的所有尺寸以釐米為單位。

在其他6個血管靶標中重複了這項研究，以驗證血管隔離對染料滲透到周圍組織的影響 ，結果相似。

二、小分子(染料和吉西他濱)局部進入肺組織

在另一組急性動物實驗中，通過頸內靜脈通路分離肺動脈。在1分鐘內注射6毫升亞甲基藍染料，然後使用夯實程序將吉西他濱以6毫升/分鐘的速度局部輸送到肺組織20分鐘。

在分離的血管節段區域觀察到濃染。同樣，分析確定了對周圍組織(4釐米)的滲透。此外，在相同的輸液速率下，TAMP實現了吉西他濱組織濃度的100倍以上，而靜脈注射(全身)吉西他濱的組織水平達到了 倍。

圖10：染料浸泡1分鐘後，濃染位於離體肺動脈段，滲入周圍組織4釐米。此外，吉西他濱通過TAMP給藥20分鐘，證明在相同輸液速度下，吉西他濱的組織濃度是靜脈給藥的100倍。

我們 得出結論，TAMP可以實現藥物對周圍組織的滲透，並可以在局部組織中實現高劑量濃度。 靜脈注射和/或遠離TAMP部位(可能在通過全身系統再循環後)的組織濃度比TAMP獲得的組織濃度低兩個數量級(p

圖11：吉西他濱局部組織濃度。對照(藍色)：靜脈輸液與TAMP(橙色)：TAMP：IA輸液。 靜脈輸液和/或遠離TAMP部位的組織濃度(可能在通過全身系統再循環後) 比TAMP達到的組織水平低100倍。

這項動物肺研究成功地驗證了RenovoCath局部有效地將小分子輸送到肺組織的能力。

根據臨牀前研究的結果，在LAPC中增加吉西他濱的局部組織釋放可能會增強腫瘤的減少和治療反應。

在相關的小鼠胰腺腫瘤模型中，已證明在外科手術隔離動脈血流後經胰腺靶向注射吉西他濱具有更好的治療效果，與常規靜脈注射相同濃度的吉西他濱相比，腫瘤體積有更大的縮小。為了達到與IA治療類似的腫瘤生長速度，必須靜脈注射吉西他濱，劑量是劑量的300倍以上，這與毒性增加有關。

夯實 和輻射

傳統上，放射治療的目標包括清除腫瘤和/或起到化學增敏劑的作用。在我們的RR1劑量遞增安全性研究和RR2觀察性註冊研究中，TAMP的益處似乎在先前接受過放射治療的患者中得到了增強。由於我們在輻射幾個月後觀察到這一效應，儘管幾項隨機研究並未證明化療加輻射與單獨化療相比 有好處，但我們假設輻射對血管的直接影響可能是增強了夯擊的效果。 輻射的副作用之一是照射組織中的微血管減少，包括存在於血管壁中的小血管 。因此，我們推測，通過消除血管壁內和周圍的微血管，輻射可能會增強藥物通過TAMP進入組織的滲透(圖12)。因此，輻射對TAMP的可能增強作用可能包括通過防止藥物流入周圍的微血管系統來減少藥物穿過動脈壁時的沖刷。

我們完成了一項豬研究，在該研究中，我們觀察了在藥物/染料輸注過程中，夯實對血管周圍血管(較大血管壁內的小血管)的影響。研究發現，染料流入血管和鄰近組織中的其他小血管(圖12)；由於這些血管可以直接連接到鄰近的靜脈系統，微血管網絡 可以作為藥物的“逃逸路線”。最終，這種直接洗脱可以減少組織中的藥物濃度。輻射預處理可通過減弱這種逃逸途徑來增強夯擊的影響。

圖 12：搗固和輻射的機制是通過減少微血管網絡來減少靜脈流出，微血管網絡可以作為藥物的“逃逸路徑”。左邊的照片説明瞭在豬動物模型中進行的染料注入研究中的這種效果。右邊的小組展示了在沒有放射的情況下靜脈化療被沖洗掉的情況，以及接受放射治療後較少的靜脈逃逸途徑。

我們通過進行一項豬研究進一步推進了這一理論，以直接測試輻射是否可以增強組織對TAMP的吸收。在一項單一動物研究中，我們考察了在一條腿上進行SBRT預治療，然後在另一條腿上進行夯實和不事先進行放射治療的情況。接受放射治療的動物腿部亞甲藍染色示更明顯的組織染色，並通過穿孔活組織檢查增加吉西他濱濃度。基於這些發現，我們認為，先前放射治療對TAMP臨牀預後的益處可以通過放射對血管壁和腫瘤之間的微血管的影響而得到改善。

圖13：為了演示放射前治療的效果，我們對一隻豬的左腿進行了放射治療。在等待治療完全影響血管系統的一個月後，我們用藍色染料和吉西他濱對左、右腿動脈進行了擠壓。 解剖顯示，染料在左(照射)小腿的組織中有更好的滲透，穿孔活檢顯示左腿的吉西他濱濃度較高。

我們 已經證明，搗固療法可以將小分子藥物定向輸送到血管壁周圍的組織中，而不需要識別腫瘤的滋養血管。作用機制是排除隔離節段中的遠端(下游)和側支血管，並通過隨着時間的推移注入藥物來產生壓力梯度。壓力梯度導致藥物以擴散為媒介向周圍組織輸送。在使用吉西他濱的情況下，就血管系統的局部毒性而言，該手術似乎是安全的。使用這種方法，我們可以在4釐米的組織滲透範圍內實現更多的藥物進入周圍組織，並且濃度比靜脈輸注獲得的濃度大幾個數量級。最後，TAMP似乎可以通過預先照射組織來增強，可能是通過減少微血管形成和隨後潛在的化療沖刷。

LAPC 臨牀開發

TAMP 已經在20名LAPC(RR1)受試者的I/II期劑量範圍研究中進行了研究，並在另一項納入25名胰腺癌(RR2)受試者的觀察性研究中進行了研究；RR1安全性研究中的兩名受試者在RR2觀察性註冊研究中繼續接受治療。隨後，我們啟動了第三階段註冊試驗(Tiger-PAC)。2023年3月8日，我們宣佈了這項研究的中期分析結果，表明使用RenovoGem後，中位總存活率有6個月的潛在改善， 正在進行的臨牀研究。我們認為，這兩項中期分析中的第一項表明，Tiger-PAC研究正在進行 ，以證明使用RenovoGem治療LAPC的患者壽命延長。最終分析將在SBRT人羣中發生86個協議指定的事件後進行，並計劃進行兩次中期分析：第一次分析報告了30%的指定事件(死亡) ，第二次分析報告了60%的事件(預計在2024年)。

I/II期劑量範圍研究：RR1

學習 設計

我們的夯實療法的I/II期安全性研究已經在LAPC受試者中完成(I/II期RenovoCath/Gem RR1)。這項多中心、前瞻性、開放標籤、幹預性、非隨機化、受試者內劑量遞增研究評估了20名LAPC受試者使用RenovoCath將吉西他濱局部釋放到胰腺的IA。這項研究的主要目標是(1)確定最大耐受量(MTD)和(2)研究雷諾沃卡司以250 mg/m的劑量給藥吉西他濱的安全性和耐受性² 至1000毫克/米²。次要終點包括總生存期、CA19-9標誌物改變、基於RECIST 1.1(實體腫瘤反應評估標準)標準的腫瘤大小改變，以及疼痛評分和麻醉藥物使用。不良事件從第一次IA吉西他濱注射開始收集，直到最後一次IA吉西他濱注射後3個月。受試者被跟蹤觀察以求存活。

治療包括通過插管將RenovoCath引入靶血管(鄰近腫瘤)，通過RenovoCath球囊閉塞靶節段，並在閉塞節段內注入吉西他濱。為了最大限度地減少缺血(由於血流停止造成的損害)，輸液限制在20分鐘內，並在此過程中給予抗凝劑(肝素)。術後遵循組織標誌物，以確保沒有局部組織損傷毒性(AST、ALT、脂肪酶和澱粉酶)。

治療 分四個28天週期進行，每個週期包括兩次IA劑量的吉西他濱，一次在第1天，一次在第15天，週期之間有兩週的休息期。前六名受試者的起始劑量為250毫克/米²，劑量增加了250 mg/m²在隨後的每個週期中，以1,000毫克/米的全劑量為最終劑量²。在最初的六個受試者之後， 開始劑量增加到500毫克/米²一個週期，之後劑量增加到750毫克/米² 對於第二個週期，然後是完整的1,000毫克/米²其餘2個週期用藥。每個受試者在第一次手術前都接受了CT掃描，以選擇最靠近腫瘤的最佳靶血管。

研究對象和RenovoGem暴露情況

受試者的平均年齡為66.7歲，性別分佈為9名男性和11名女性。既往治療包括化療和放射治療6例(30%)，單純化療5例(25%)，未治療9例(45%)。總共20名受試者接受了101次IA治療。值得注意的是，20名受試者中有9名在第一次IA手術前放置了膽道支架或引流管。

試驗 結果

安全問題

根據肝酶和胰酶的測定，沒有任何患者術後有局部組織毒性的證據。在101例手術中，有11例報告了不良事件，包括導管/手術相關事件，治療部位動脈夾層(3)，內臟動脈假性動脈瘤(1)，遠離治療部位的併發症和部位併發症(2)。

在研究期間，9名受試者報告了嚴重的不良反應。對所有研究對象的總存活率(包括疾病進展後發生的死亡)進行了跟蹤調查。出現嚴重不良事件的受試者數量如下表所示。

RR1劑量範圍研究中9名受試者的嚴重不良事件摘要

此表顯示了研究期間20名受試者中9名報告的嚴重不良事件。幾個受試者有一個以上的嚴重不良事件。

功效

療效的主要評估是生存。在IA吉西他濱治療結束後，對所有受試者進行生存追蹤。所有受試者都已死亡，最長的總體存活時間為35.9個月。

接受IA治療週期越多的受試者存活時間越長

圖14：該圖表顯示了接受IA治療週期的總次數對存活率的影響。接受所有4個週期的受試者(n=8)的中位生存期為21.7個月，而所有受試者(n=20)的中位生存期為10.9個月。

累積接觸RenovoGem的受試者 存活時間更長

圖 15：根據接受的總劑量將整個隊列分成相等的三等分，患者接受的總劑量最低(2.5g/m2，但4g/m2；n=7； 中位數OS=27.5個月)。

曾受過輻射照射的受試者比沒有受過輻射的受試者存活時間更長

如圖16所示，15名受試者接受了超過1個週期的IA吉西他濱治療。紅線代表未接受任何治療或只接受過化療的受試者(n=10；中位數OS=13.6個月)。深綠色線條描述了接受過化療的受試者(n=5；中位數OS=28.2個月)。P

圖16：接受過或沒有接受過化療的受試者的存活率。接受過化療的患者(n=5)的中位生存期為28.2個月，而沒有接受過化療的患者(n=10)的中位生存期為13.6個月。

基於RECIST 1.1標準的疾病進展

使用RECIST 1.1標準比較各站點提交的基線和隨訪CT圖像。在IA吉西他濱治療開始後5個月，對20名受試者中的17人進行了隨診CT掃描，並與基線圖像進行了比較。17例受試者中有6例(35.3%)在治療開始後5個月出現腫瘤進展，1例(5.9%)部分緩解，10例(58.8%)病情穩定。6例腫瘤進展患者中有2例接受IA吉西他濱治療少於1個週期(僅1個療程)，15例接受1個週期以上(2個治療)的患者中，IA治療5個月後26.7%的患者病情進展，6.7%的患者部分緩解，66.7%的患者病情穩定。

CA 19-9腫瘤標誌物的變化

CA19-9是一種可在血清中檢測到的蛋白質，是胰腺癌的生物標誌物；其水平可用於評估腫瘤對治療的反應。20名受試者中有12名具有可測量的CA19-9腫瘤標誌物。最終CA19-9腫瘤標誌物水平在12名受試者中有7名(58%)較低，而在12名受試者中有5名(42%)較高。值得注意的是，在接受過化療的5名受試者中，有4名患者的最終腫瘤標誌物水平較低，而在7名未接受放化療的受試者中，有5名患者的最終腫瘤標誌物水平較高。

觀察性 註冊表研究RR2

我們 於2016年1月啟動了RR2觀察性註冊研究，以進一步探索搗固術的臨牀應用。關鍵的入選標準是經組織學或細胞學證實的局部晚期或邊緣可切除胰腺癌患者。 這是一項觀察性患者登記研究，以IA吉西他濱治療後的安全性和存活率為終點。這項研究在美國的7個地點進行，隨後於2019年8月結束，只有一個美國地點( 沒有參與第三階段研究)。這項研究的最後一個網站於2020年9月正式關閉。在 試驗開放的3年中，我們招募了25名LAPC受試者。其中兩名受試者參加了我們的I/II期RenovoCath/Gem RR1試驗： 在參加RR2研究之前，每個受試者都接受了8次IA吉西他濱注射。下面是截至2021年1月更新的數據摘要 。

這項研究最初招募了LAPC受試者，而不考慮先前的放射或化療。2017年4月，在觀察到接受過化療的受試者比沒有接受過放射治療的受試者存活時間更長之後，登記登記的對象僅限於曾接受過放射治療的LAPC受試者。值得注意的是，一名曾接受胰腺癌手術(惠普爾手術)的受試者通常不會被納入研究，但由於她的醫生之前計劃進行IA 吉西他濱治療，因此被納入進行安全性觀察。

研究中的研究人員報告了從第一次IA吉西他濱注射到他們最後一次手術後至少60天的所有嚴重不良事件，但非嚴重不良事件的報告是可選的。所有受試者均服用吉西他濱1000 mg/m。²每兩週一次，但注射500毫克/米的除外²，通常為總共8劑。受試者在治療後接受隨訪，以求存活。

研究對象和RenovoGem暴露情況

25名受試者在7個地點登記。這項研究招募了15名女性(60%)和10名男性(40%)，平均年齡和中位年齡為73歲。在25例患者中，10例(40%)沒有接受過治療，8例(32%)接受過放療和化療，6例(24%)接受過單純化療，1例(4.5%)接受過手術(Whiple手術)。

兩名 受試者是前一期RenovoCath/Gem RR1研究的延續，因此，他們接受了八種以上的治療 (兩項研究中的總計)。收到的治療摘要如下表所示：

為7個地點登記的25名受試者提供RR2觀察性註冊研究的治療劑量

25名受試者，15名女性(60%)和10名男性(40%)在7個地點登記，平均年齡和中位年齡為73歲。25例中10例(40%)無治療史，8例(32%)放化療，6例單純化療，1例(4.5%)行手術治療(Whiple手術)。

在25名患者中，總共109次IA治療是通過以下一條或多條動脈實施的：

試驗 結果

安全問題

報告了一些不良事件。最常見的是噁心(36%)、嘔吐(28%)、腹痛(32%)，其次是血管併發症(16%)。報告的不太常見的不良事件(

關鍵安全觀察摘要

功效

剔除之前或之後接受胰腺癌手術的受試者，首次IA吉西他濱治療後的中位生存期(n=22)為5.43個月，如下圖16所示，而中位總生存期(從確診之日起)為13.0個月(圖17)。

首次IA吉西他濱治療的所有受試者的存活率(中位數為5.43個月)

圖17.總體RR2觀察性註冊研究隊列(N=22)從首次IA治療到死亡日期的存活率。

所有受試者的總生存期(中位數總生存期13個月)

圖18：總的RR2觀察性註冊研究隊列(N=22)自診斷之日起的總存活率。

在I/II期RenovoCath/Gem RR1中，接受過放療和化療的患者比其他患者存活時間更長。

接受過化療的受試者比只接受化療的受試者存活時間更長

圖19：RR2登記研究受試者先前接受治療後的存活率。在RR1研究中，接受過放射治療和化療的受試者比其他受試者存活時間更長。

簡而言之，RR2觀測登記冊的結果建立在第一/第二階段RenovoCath/Gem RR1研究結果的基礎上。在這些患者中使用RenovoCath可以在足夠安全的情況下進行，並充分注意程序技術，包括仔細使用/操作引導導管以防止動脈夾層，以及對既往有膽道支架/引流病史的患者進行圍術期抗生素管理。

RR1和RR2結論

使用TAMP治療的LAPC患者 顯示出療效信號：

根據FDA對我們的I/II期研究和臨牀結果的安全性審查，FDA允許我們在我們的III期註冊臨牀試驗中對RenovoGem進行評估。

Tiger-PAC 第三階段試驗(RR3)

隨着RR1和RR2的完成，我們於2018年2月獲得FDA批准進行第三階段IND研究，將夯實與IA吉西他濱 與護理標準進行比較。在FDA Pre-IND會議上，FDA確認了研究設計和終點，並表示如果成功，這項第三階段研究應該會導致新藥申請獲得批准。2018年4月，我們獲得了RenovoGem用於胰腺癌患者的孤兒藥物指定 。根據試驗的進展和RenovoGem的潛在觀察到的益處，我們將評估 向FDA提交突破療法指定申請。

這項研究的主要終點是從隨機時間到死亡的總體生存。次要終點包括但不限於無進展存活率和生活質量問卷結果。這項研究是一項多中心、開放標籤、隨機、主動對照的研究，研究對象為根據NCCN指南不能切除的局部晚期胰腺癌患者。該研究目前正在美國招募患者。

研究設計如下：所有患者先接受為期四個月的靜脈化療和放療誘導期，然後隨機接受4個週期(8個治療)的TAMP或4個週期的繼續靜脈化療。2021年12月，我們修改了我們第三階段臨牀試驗的方案，只允許在研究的誘導階段進行SBRT放射治療。我們之前同時允許SBRT和 IMRT。接受調強放射治療的患者在被隨機納入我們的研究之前被要求完成25次治療。相比之下，接受SBRT的患者只需完成5次治療。調強放射治療一般比SBRT耐受性差，我們觀察到接受調強放射治療的患者下降幅度更大。雖然夯實數據與歷史對照預測的生存益處要大得多，但Tiger-PAC研究 檢測到了6個月的生存益處。

研究流程圖如下所示。在誘導治療大約4個月後，病情穩定或有反應的受試者以及不是手術候選對象的受試者將被隨機分配為1：1。

TIGER-PAC 化療誘導階段研究流程圖

圖20：TIGER-PAC研究流程圖。所有受試者都要接受為期4個月的誘導期，包括靜脈注射吉西他濱+阿布拉沙坦和放射治療。 如果受試者在誘導後LAPC穩定，他們被隨機分為對照組(靜脈注射吉西他濱+阿布拉沙坦)和治療 組(靜脈注射吉西他濱通過夯實療法)。然後，受試者接受持續治療，直到病情進展，並持續生存。

在2021年12月，我們修改了這項臨牀試驗的方案，只允許在研究的誘導階段(在隨機化之前)進行SBRT。我們之前允許SBRT和IMRT。在研究的誘導階段，接受調強放射治療的患者必須完成25次放射治療和口服化療，這一階段需要35至56天才能完成。相比之下，在誘導期接受SBRT的患者只需完成5個療程，連續5天以上，並且不接受口服化療。修改研究人羣的決定是基於第三階段Tiger-PAC研究中的觀察結果，即由於高頻率的醫院就診和所需的同期化療的副作用，調強放療患者在研究的誘導階段有較高的輟學率。作為對協議進行預隨機化、誘導階段更改的一部分，我們啟動了對研究的統計考慮因素的審查，並於2022年6月向FDA提交了修改後的SAP。作為修訂SAP的一部分，我們 現在計劃(I)僅分析接受SBRT的患者，與2021年12月所做的方案更改一致，(Ii)包括第二次 中期分析，(Iii)將研究中隨機抽取的SBRT患者總數更改為114例(從最初的200名患者減少) SBRT患者共86例死亡，包括在提交修訂SAP之前登記的SBRT患者的所有死亡，以及(Iv)將研究從90%重新啟動至80%，這是臨牀試驗中常用的。我們相信，這些變化將縮短完成研究所需的時間框架，並顯著降低我們的成本。我們尚未與FDA討論協議修正案 或修改後的SAP，我們不能保證FDA會同意這些修改。2023年3月8日，我們宣佈了這項研究的中期分析結果，表明使用RenovoGem後，中位總存活率有6個月的潛在改善， 正在進行的臨牀研究。我們認為，這兩項中期分析中的第一項表明，Tiger-PAC研究正在進行 ，以證明使用RenovoGem治療LAPC的患者壽命延長。最終分析將在SBRT人羣中發生86個協議指定的事件後進行，並計劃進行兩次中期分析：第一次分析報告了30%的指定事件(死亡) ，第二次分析報告了60%的事件(預計在2024年底)，最終研究讀數將在2026年公佈。

在這第一個中期分析中，對照組和治療組在患者的中位總存活率方面表現出差異。這項研究旨在隨機選擇114名患者(每組57名)，所有患者均接受前期誘導化療和SBRT。TIGER-PAC DMC召開會議，確定臨時數據是有希望的，並保證該試驗繼續進行。截至分析日期，來自美國的45名患者 在這項試驗中被隨機分組，所有受試者的生存狀況都用於分析。

吉西他濱經TAMP治療LAPC的臨牀藥代動力學(PK)數據

我們希望通過TAMP技術給藥的IA吉西他濱具有與靜脈注射吉西他濱不同的藥代動力學曲線。此外，由於吉西他濱在全身循環之前通過填塞和引流進入組織的局部給藥，我們預計吉西他濱的全身水平較低。

我們 在加利福尼亞州舊金山舉行的ASCO-GI 2023會議上展示了該子研究的初步結果。在分析時，從5個Tiger-PAC臨牀站點收集了13個樣本。我們證明，與靜脈注射相比，IA使用TAMP給予吉西他濱的系統性藥物暴露平均減少了50%以上。

第二個實體腫瘤適應症-ECCA

ECCA 概述

膽管癌是第二大常見的肝臟原發惡性腫瘤，美國每年新診斷的病例超過7000例。膽管癌或肝癌(CCA)是在膽道粘膜惡變後發生的。根據膽管癌(CCA)-市場洞察、流行病學和市場預測，2021年CCA的全球市場估計為7.861億美元，美國市場為2.373億美元。此外，全球CCA治療藥物的市場規模預計在2019年至2023年期間增長8300萬美元，複合年增長率為6%。高齡、男性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、炎症性腸病、胰腺炎和肝硬變是CCA發生的一些易感因素。

根據腫瘤的位置，CCA被定義為肝內、肝內、肝外或肝外。CCA患者的ECCA亞羣每年約為3,000例。ECCA是一種預後極差的疾病。

ECCA 當前的治療現狀和侷限性

大多數ECCA患者都有侷限性病變，腫瘤可能會在膽管周圍擴散。根據疾病的局部擴展，治療方案包括手術、化療和放射治療。手術切除為ECCA患者提供了唯一治癒的機會；然而，手術與高死亡率和發病率相關，而且大多數患者不是候選對象。 全身化療是這些患者的主要治療方式，作為一種緩解形式，這與發病率和 有限的生存改善有關。

目前這些患者的標準化療治療是基於ABC-2試驗：對410名無法切除的CCA患者進行的隨機試驗(研究包括肝內、肝內和肝外膽管細胞癌患者)。患者接受吉西他濱聯合順鉑治療，週期為3周，第1天和第8天，吉西他濱劑量為1000 mg/m。²順鉑25 mg/m²。據報道，使用這種方案的患者的中位總存活率(11.7個月)高於單獨使用吉西他濱的患者(8.1個月)。在這種護理治療標準下，通常觀察到的3-4級毒性包括貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、嗜睡、噁心/嘔吐和厭食症。在ABC-02試驗中，吉西他濱/順鉑聯合治療肝外膽管細胞癌的療效與單用吉西他濱沒有顯著差異。由於這個原因，肝外膽管細胞癌的護理實踐標準尚未建立。

最近，在加利福尼亞州舊金山舉行的2022年ASCO GI上公佈了第三階段黃玉-1研究，該研究表明，在先前描述的吉西他濱/順鉑方案中添加杜伐單抗 可將該患者的中位總生存期從11.6個月提高到12.8個月 ，隨後獲得了FDA的批准。

RenovoGem 用於治療白內障

與針對LAPC的RenovoGem類似，我們相信RenovoGem可以克服ECCA目前的治療侷限性。在這種情況下，患有ECCA的患者具有幾個腫瘤特徵，這些特徵使RenovoGem有可能比全身化療更有效。這些 特徵包括：

RenovoGem在白內障中的臨牀進展

理理

2020年5月，FDA批准了治療CCA的RenovoGem的孤兒藥物名稱。我們正計劃在第二階段/第三階段試驗中評估RenovoGem在肝外(或肝外)膽管癌(或ECCA)的第二個適應症。ECCA是指發生在引出肝臟並與膽囊相連的膽管中的癌症。在相關醫學專業的關鍵意見領袖 和FDA的反饋下，我們向FDA提交了第二/第三階段ECCA臨牀試驗的方案，在收到反饋後，我們正在敲定方案，還包括在指導委員會的指導下將最近批准的藥物Durvalumab納入研究方案。我們還獲得了用於治療膽管癌的RenovoGem 的FDA孤兒藥物指定，這將為我們提供七年的孤兒獨家經營權，在NDA批准後將RenovoGem用於我們的ECCA 適應症，前提是我們是第一個獲得FDA批准IA吉西他濱用於ECCA 適應症的贊助商。

市場機會

我們 目前正在為LAPC開發RenovoGem。我們還打算將其用於ECCA，並有可能用於局部晚期肺癌、局部晚期子宮癌和膠質母細胞瘤。根據第三方市場研究分析，我們估計RenovoGem 在美國的第一個市場LAPC的年化潛在市場機會總額約為5億美元，全球可能超過10億美元。按照吉西他濱加阿布拉沙尼的護理治療標準，一名患者的總護理成本估計為67,216美元，如果應用於每年60,000例胰腺癌病例，則美國整個胰腺癌市場每年的總成本將達到40億美元。

除了我們最初針對的LAPC患者亞組外，我們看到在其他環境中評估RenovoGem的潛力，在這些環境中，它可能有助於 更多的患者接受手術、延長生命、增強系統治療或提供副作用比替代治療更少的局部治療。 這些患者可能包括接受新輔助治療的1期或2期胰腺癌患者，以及同時患有局部晚期疾病的轉移患者亞羣。基於第三方市場研究，幾位醫生提到了局部治療作為全身化療以及拒絕全身化療的患者的輔助治療的作用。在被診斷為患有圖21所示癌症的局部晚期(Br)患者中，我們估計大約125,000人可能通過RenovoGem獲得潛在的治療機會。

以下 是已發表的流行病學數據，顯示2023年美國以下腫瘤類型的估計年發病率總計超過 350，000例患者。

潛在的 RenovoGem市場機會

圖21：最初的RenovoGem目標腫瘤類型在美國的年發病率，藍色顯示總體發病率，黃色顯示可通過RenovoGem治療的腫瘤。

我們相信TAMP廣泛適用於局部晚期腫瘤：我們的平臺可用於多種實體腫瘤適應症的多種小分子化療藥物。

RenovoCath單獨商業化的潛力

我們的主要業務是通過LPAC和其他適應症的臨牀試驗來推動RenovoGem的進展，目標是獲得FDA的批准 將這些候選產品推向市場。此外，我們可能會探索一種策略，根據一些因素，我們可能會考慮將RenovoCath作為獨立導管銷售(即，沒有任何特定的癌症治療方法)，供腫瘤外科醫生使用。我們預計在2024年期間通過探索潛在的潛在市場、法規要求、銷售和營銷策略以及保險報銷的潛力來研究這一機會。不能保證我們最終會追求這一機會，或者，如果我們這樣做了，也不能保證我們將能夠實現此類商業化所需的所有先決條件，或從此類商業化中產生任何有意義的收入。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得專利和商標、維護商業祕密和專有技術保護、針對侵權者實施我們的專有權利，以及在不侵犯第三方專有權利的情況下運營。由於開發新產品並使其通過監管審批流程所需的時間和費用較長，醫療保健行業非常重視對新技術、新產品、新工藝、新技術、新工藝、新技術和新方法進行專利保護和商業祕密保護。

我們的知識產權保護源於我們RenovoCath遞送系統的幾項已獲授權的設備和方法專利，該系統優化了抗癌藥物和夯實治療平臺的遞送。我們頒發的專利還提供獨家專利，因為它與將RenovoCath與抗癌藥物一起使用有關。

我們 已在美國獲得8項專利，在歐洲獲得1項專利，在美國、歐盟和亞洲還有8項專利正在申請中。我們將繼續探索其他機會，以進一步鞏固我們的知識產權地位。下表介紹了我們已頒發的專利，所有這些專利都已轉讓給我們。

* 預計最早到期日期。實際到期日將取決於與專利起訴和頒發相關的因素。

** 預計到期日假設已支付所有維護費。

孤兒藥物指定提供批准後七年的市場排他性保護 。吉西他濱是仿製藥；然而，我們對IA給藥路線有獨家專利。RenovoGem作為一種新的腫瘤藥物產品，由FDA 進行監管。我們打算將IA吉西他濱和RenovoCath作為一種組合產品提供，而不是單獨提供任何一種成分。一旦獲得批准，我們將擁有IA吉西他濱的獨家使用權，因為它將與RenovoCath一起獲得FDA 的批准。

在適當的情況下，我們通過提交美國和國際專利和商標申請，積極尋求對我們的專有產品、技術、流程和方法的保護。我們尋求為通過研究、開發、製造和臨牀使用我們的技術而發明的技術尋求額外的專利保護，這將使我們能夠將我們的專利組合擴展到針對我們當前和其他應用的當前系統、技術和方法的進步 。

不能保證待處理的專利申請將導致頒發專利，不能保證頒發給我們或由我們授權的專利不會受到競爭對手的挑戰或規避，也不能保證這些專利被發現是有效的或足夠廣泛，以保護我們的技術或為我們提供競爭優勢。

為了保持我們的專有地位，我們還依靠商業祕密和專有技術經驗來保護與我們的業務相關的專有製造 流程、技術和訣竅。我們在一定程度上依賴與營銷合作伙伴、員工、顧問、供應商和顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和專有技術專業知識。此外，我們還試圖通過維護我們的商業祕密所在場所的物理安全來維護我們的商業祕密。 不能保證這些協議不會被違反，我們不能保證我們對任何違反的行為有足夠的補救措施，其他人 不會獨立開發同等的專有信息，或者第三方不會以其他方式訪問我們的商業祕密和專有知識。

在某些情況下，美國專利法允許在FDA批准後將專利的有效期延長最多五年 。我們打算在FDA批准後尋求延長我們的一項專利，如果該專利在批准日期 之前尚未到期。除了我們的專利保護外，FDA還授予我們兩個孤兒藥物指定，從我們的NDA被FDA批准用於指定的孤兒藥物之日起，為我們提供七年的獨家營銷期。雖然排他性 僅適用於藥物已被批准用於的適應症，但我們相信，一旦孤立藥物指定產品開始商業化，這種排他性將為我們提供額外的保護 。

在製藥和醫療器械領域，已經並將繼續有大量關於專利和其他知識產權的訴訟。如果第三方對我們提出索賠，我們可能會被迫花費大量時間和金錢為此類行為辯護，任何專利訴訟中的不利裁決可能會使我們對第三方承擔重大責任，要求我們 重新設計我們的產品，要求我們向第三方尋求許可，如果沒有許可，則阻止我們製造、 銷售或使用我們的系統。此外，我們計劃大力執行我們的知識產權，並可能發現有必要 提起訴訟以執行我們的專利權或保護我們的商業祕密或專有技術。專利訴訟可能既昂貴又耗時 而且不能保證結果會對我們有利。

製造和供應

對於我們藥物/設備組合的導管組件(RenovoCath)，我們目前依賴單一來源的合同製造商，位於伊利諾伊州北巴靈頓的Medical Murray。然而，我們正在與另一家制造商進行初步談判。對於在美國銷售的醫療器械，我們必須遵守FDA質量體系法規(QSR)的監管要求，以及歐洲醫療器械指令 93/42/EEC，該指令在歐盟銷售的醫療器械有四年過渡期後，於2021年5月被歐盟醫療器械法規(MDR)取代。我們與Medical Murray簽訂了一項協議，將生產RenovoCath至2024年10月，並每年自動續訂，直到任何一方提前12個月通知終止為止。雖然我們相信Medical Murray有能力將RenovoCath的生產規模擴大到預測的商業產量峯值，但如果需要，生產可以轉移到其他供應商 。

FDA通過定期檢查我們的工廠和我們聯繫製造商的工廠來監控QSR的合規性。我們的歐盟通知機構英國標準協會(BSI)通過對我們的設施以及我們的合同製造商的設施進行年度計劃審計和定期突擊審計，來監控MDR要求的遵守情況。

我們的 失敗或我們的合同製造商未能保持可接受的質量要求可能會導致我們的製造 業務關閉或產品召回，這可能對我們的公司不利。如果我們的合同製造商未能保持可接受的 質量要求，我們可能不得不對新的合同製造商進行資格認證，並可能因此對製造 造成重大不利影響和製造延遲。

我們 不擁有或運營，也不打算建立自己的吉西他濱製造設施。

在我們的Tiger-PAC第三階段試驗中，醫院正在從各自的藥房採購貼有靜脈用標籤的仿製藥吉西他濱，以便與RenovoCath一起用於夯實程序。在商業環境中，我們預計將依靠合同製造組織 進行吉西他濱的生產、重新標記和與RenovoCath的聯合包裝。在Tiger-PAC第三階段試驗和商業環境中使用的吉西他濱配方將是相同的，然而，吉西他濱的標籤將是IA吉西他濱與RenovoCath一起獨家使用。

政府 法規

我們的產品受到外國監管機構和FDA廣泛而嚴格的政府監管。外國監管機構、FDA和州和地方司法管轄區的監管機構對藥品和醫療器械產品的臨牀開發、上市前審批、製造、標籤、營銷、廣告 以及促銷、定價、儲存和分銷提出了廣泛的要求。如果不遵守適用的外國監管機構或FDA的要求，可能會導致警告信、罰款、民事或刑事處罰、暫停或延遲臨牀開發、召回或扣押產品、部分或全部暫停生產或將產品從市場上撤回。

美國 監管環境

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)及其實施條例對藥品和器械產品進行監管，包括組合產品。RenovoGem作為一種組合產品，受FDA在21 CFR 3.2(E)中的規定 管轄，這意味着它同時由藥物成分和設備成分組成。 組合產品的每個成分都符合FDA對該類型成分的要求，如果單獨銷售，每個 成分將受到不同的監管途徑，並由FDA內部的不同中心進行審查。然而，將組合產品分配給一箇中心，該中心將根據對其 主要作用模式的確定，對其上市前審查和監管擁有主要管轄權，這是提供最重要治療作用的單一作用模式。管理 具有主要行動模式的產品部分的中心將成為主要評估者。在評估保密協議時，牽頭中心可以 諮詢其他中心，但仍保留完整的審核權，也可以與另一箇中心合作，由該中心將申請的特定部分的審查分配給另一箇中心，並將其對該部分的審核權委託給另一箇中心。通常，申請人 向被選為首席評估師的中心提交一份營銷申請，但可能會向適用的中心提交每個組成部分的單獨申請 。藥物提供主要作用機制的組合產品通常被稱為“藥物主導的組合”產品。

在 藥物/設備組合產品中，包含兩個或多個單獨的產品一起包裝在一個包裝中或作為一個單元，並且 由藥物和設備產品組成，其中主要的行動模式通常是藥物的行動模式，作為牽頭中心的藥物評估和研究中心(CDER)將與設備和放射健康中心(CDRH)就設備特定問題進行協商，審查NDA。對於聯合包裝或單一實體組合的產品，有兩種方法可以滿足當前的良好製造規範(“cGMP”)要求。製造商可以 (I)證明符合適用於組合產品中每個組成部分的所有cGMP法規 或(Ii)在藥品/器械組合產品的情況下，證明符合藥品cGMP法規或設備質量體系法規或QSR，還可以證明遵守組合產品法規中規定的這兩套cGMP要求中另一套的附加條款。未能遵守適用的法規要求 可能導致FDA採取執法行動，其中可能包括以下任何制裁：警告或無標題信函、罰款、 禁令、民事或刑事處罰、召回或扣押當前或未來的產品、運營限制、部分暫停或完全停產、拒絕或拒絕提交新產品、或撤銷許可、 授權或批准。

在RenovoGem的案例中，主要的行動模式歸因於產品的藥物成分，這意味着CDER對其上市前的開發和審查擁有主要管轄權。用於RenovoGem的潛在RenovoCath藥物輸送設備系統已被CDRH單獨批准為II類醫療設備，作為獨立設備，而不是特定藥物產品的組合或預包裝組合產品的一部分 用於隔離血流和將液體(包括診斷和/或治療藥物)輸送到外圍血管系統中的選定位置。RenovoCath還適用於動脈造影術、術前閉塞和化療藥物輸注等應用中的臨時血管閉塞。RenovoCath適用於3 mm及以上動脈的外周血管系統中的一般血管內使用。RenovoCath旨在用於直徑為3 mm的動脈，用於血管進入和閉塞直徑在3 mm至11 mm之間的血管。

在候選藥物產品(包括藥物主導的組合產品)在美國上市之前，FDA要求的 流程通常包括以下內容：

開發和審批流程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的產品 。

針對特定候選產品的臨牀前試驗(包括實驗室評估以及評估動物毒性的GLP研究)的 結果，以及相關的生產信息和分析數據，作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天期限內對擬議臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。IND提交可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。對於在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗，還必須單獨向現有IND提交 。此外，對於每個提議進行臨牀試驗的醫療中心，一個獨立的機構審查委員會(“IRB”)必須在該中心開始任何臨牀試驗計劃之前對其進行 審查和批准，並且必須對研究進行監督，直到 完成。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者或患者暴露在不可接受的健康風險中。臨牀測試還必須滿足廣泛良好的臨牀實踐(“GCP”)、知情同意的規章制度和個人可識別信息的隱私。與美國的要求類似，歐盟和其他司法管轄區需要臨牀試驗申請(“CTA”)才能啟動臨牀試驗。

臨牀試驗

出於提交和批准保密協議的目的，臨牀試驗通常按以下順序進行，這些階段可能會重疊：

新冠肺炎突發公共衞生事件發生以來，美國食品藥品監督管理局發佈了各種新冠肺炎指導文件，包括疫情期間開展臨牀試驗的指導意見；恢復正常的藥品和生物製品生產操作的指導意見；生產、供應鏈和檢驗方面的指導意見；以及新冠肺炎突發公共衞生事件期間臨牀試驗的統計考慮因素等。新冠肺炎疫情對我們這樣的企業的影響已經開始消退。然而，如果出現新的大流行疾病，或者如果新的監管要求和現有法規的變化。如果FDA頒佈了新的指南和政策，要求更改我們的臨牀方案或臨牀開發計劃，我們的預期時間表和監管批准可能會推遲或受到實質性影響。總裁·拜登於2023年5月11日結束了新冠肺炎國家和公共衞生突發事件。然而，公共衞生突發事件的終止對FDA和其他監管政策和運作的全面影響仍不清楚。

新的 藥物申請(NDA)

藥物開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果作為保密協議的一部分提交給FDA。NDA還必須包含豐富的化學、製造和控制信息。保密協議必須附帶高額使用費，在某些情況下可免收使用費 。一旦提交被接受備案，FDA的目標是在提交後十個月內審查申請，如果申請涉及嚴重或危及生命的適應症中未滿足的醫療需求，則在提交後六個月 內審查申請。FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程往往會大大延長。FDA可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。對於新的腫瘤學產品，FDA通常會徵求腫瘤學藥物諮詢委員會(ODAC)的意見，ODAC是一個由普通腫瘤學、兒科腫瘤學、血液腫瘤學、免疫腫瘤學、生物統計學和其他相關專業領域的專家權威組成的小組。藥物管制局小組審查和評估有關用於癌症治療的上市和研究用人類藥物產品的安全性和有效性的數據，並向食品和藥物專員提出適當的建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP。此外，FDA 通常會檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA將不會批准該產品，除非 符合cGMPs令人滿意，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全和有效的。FDA對保密協議和生產設施進行評估後，會簽發批准信或完整的回覆信(“CRL”)。CRL通常概述提交中的不足之處，並可能需要大量額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或當這些缺陷在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將簽發批准 函。CRL可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)，和/或其他與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的重要、昂貴和耗時的要求。 臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們或我們的合作者對數據的解釋不同。 批准可能取決於限制藥品標籤、分銷或 推廣的風險評估和緩解策略(REMS)。一旦發佈，如果持續的監管要求未得到滿足，或者如果產品上市後出現安全問題，FDA可能會撤回產品批准。此外，FDA可能要求進行測試，包括第四階段臨牀試驗和監測計劃，以監控已商業化的批准產品的安全效果，並且FDA有權根據這些上市後計劃的結果或其他信息 阻止或限制產品的進一步銷售。

根據《食品藥品監督管理局》第505條，非專利藥品管理局有三條主要的監管途徑：第505(B)(1)條、第505(B)(2)條和第505(J)條。第505(B)(1)條申請用於批准活性成分以前未獲批准的新藥(用於臨牀用途)。第505(B)(2)條的申請適用於依賴於非申請人開發的數據的新藥。FDCA第505(B)(2)條 是作為1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》(也稱為《哈奇-瓦克斯曼法案》)的一部分頒佈的。如果批准所需的信息至少有一部分來自並非由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權利，則該法定條款允許批准NDA。《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)允許申請人部分依賴FDA對先前批准的產品的安全性和有效性的調查結果。第 505(J)節申請，也稱為縮寫NDA，用於已獲批准的藥物的仿製藥版本。

作為NDA批准的一個條件，FDA可能會要求REMS來幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。

對已批准申請中確立的某些條件進行更改 ，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的更改 ，需要提交新的保密協議或保密協議附錄並獲得FDA批准後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。

藥物主導組合的NDA審查流程包括對設備成分的審查。在本例中，RenovoGem 的設備組件為RenovoCath，已由FDA批准。

孤兒 藥品排他性

包括美國在內的一些司法管轄區可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥物法》，FDA授予用於治療罕見疾病或病症的藥物的孤兒藥物名稱，這種疾病或病症通常是指在美國影響不到200,000人的疾病或病症。孤兒指定是針對藥物實體和適應症的組合 授予的，因此可以授予具有新(孤立)適應症的現有藥物。申請 向FDA的孤兒產品開發辦公室提出，並在60天內做出決定或請求提供更多信息。 指定孤兒藥物的NDA免收使用費，獲得額外的臨牀方案援助，有資格獲得高達研發成本50%的税收抵免 ，並在獲得批准後獲得七年的專營期。在此排他期內，FDA不能針對相同的疾病批准 相同的藥物，除非在某些情況下，新產品顯示出優於原始治療的 。排他性自FDA批准指定的 孤兒藥物的上市申請之日起生效，孤兒指定不限制該藥物在 商業或研究環境中批准的指定之外的其他應用中的使用。

我們 已收到治療胰腺癌和膽管癌的RenovoGem的孤兒藥物名稱。

授予孤兒藥物名稱並不意味着FDA已經批准了一種新藥。公司仍必須進行嚴格的開發 和審批流程，這需要大量的時間、精力和財力，我們無法確定我們產品的任何審批是否會完全或及時獲得批准。

FDA 醫療器械法規

除非適用豁免，否則我們基於當前510(K)許可的RenovoCath開發的每個新的或重大修改的藥物輸送醫療設備，以及我們尋求在美國進行商業分銷的產品，都需要向FDA發出上市前通知，請求根據FDCA第510(K)條款(也稱為510(K)許可)進行商業分銷，除非將其作為藥物/設備組合產品的新藥申請的 部分。沒有適用的判定裝置的新醫療器械以及作為高風險醫療器械的 將根據PMA或FDA的從頭開始分類接受FDA的上市前批准。510(K)審批、PMA審批和從頭分類流程可能是資源密集型、昂貴和宂長的，並且需要支付大量的使用費，除非有豁免。

根據FDCA，醫療器械被分為三類--I類、II類或III類--取決於與每個醫療器械相關的風險程度，以及確保其安全性和有效性所需的製造商和監管控制的程度。

第 I類包括對患者風險最低的設備，其安全性和有效性可通過遵守FDA的一套法規(稱為醫療設備的一般控制)得到合理保證，這些法規要求遵守cGMP法規中稱為質量體系法規或QSR的適用部分、設施註冊和產品上市、不良事件和故障的報告，以及適當、真實和非誤導性的標籤和宣傳材料。一些I類設備，也稱為I類保留設備，還需要FDA通過下文所述的510(K)售前通知流程進行售前審批。大多數I類產品不受上市前通知要求的限制。

II類設備是指FDA認為為確保設備的安全性和有效性而需要進行一般控制和特殊控制的設備。這些特殊控制可包括性能標準、患者登記、FDA指導文件、 和上市後監控。大多數II類設備都要經過FDA的上市前審查和批准。FDA對II類設備的售前審查和審批 通過510(K)售前通知流程完成。

III類設備包括FDA認為構成最大風險的設備，如維持生命或維持生命的設備，或可植入設備，或具有新的預期用途或使用與合法上市的預測設備實質上不等同的先進技術的設備。僅靠上述一般控制和特殊控制不能合理地保證III類設備的安全性和有效性。所有用於確定安全性和有效性的設備臨牀調查都必須根據FDA的研究設備豁免(IDE)進行，該規則管理研究設備標籤， 禁止推廣研究設備，並明確了研究贊助商和研究調查人員的一系列記錄保存、報告和監控責任。如果按照FDA的定義，該設備會對人類健康造成“重大風險”，則FDA要求設備贊助商向FDA提交一份IDE申請，該申請必須在開始人體臨牀試驗前生效。如果接受評估的設備不會對人體健康構成重大風險，則設備贊助商無需在啟動人體臨牀試驗之前向FDA提交IDE申請，但在進行此類試驗時仍必須遵守簡化的IDE要求 。因此，這些設備受到PMA流程的影響，該流程通常比510(K)流程更昂貴、更耗時。

510(K)審批流程

根據510(K)流程，製造商必須向FDA提交上市前通知，證明該設備與法規中定義的合法銷售的預言性設備“基本上等同”。判定設備是指不受上市前批准的合法上市設備，即在1976年5月28日之前合法上市的設備(修訂前設備)和不需要PMA的設備，已從III類重新分類為II類或I類的設備，或之前通過510(K)流程發現基本等同的設備。FDA的510(K)審批過程通常需要3到12個月的時間，但可能需要更長的時間。FDA可能需要更多信息，包括臨牀數據，才能確定是否存在實質性的等效性。此外，FDA還收取某些醫療器械提交的使用費、年費和醫療器械機構的年費。

如果FDA同意該設備基本上等同於當前市場上的預測設備，它將批准510(K)許可 將該設備用於商業市場。如果FDA確定該設備與謂詞設備不同，則該設備將被自動歸類為III類設備。然後，設備贊助商必須滿足PMA審批流程中更為嚴格的上市前要求，或者通過從頭開始流程尋求對設備進行基於風險的重新分類，這是將低風險到中等風險且與謂詞設備實質上不同的新型醫療設備推向市場的途徑。如果製造商無法確定適當的判定設備，並且該設備的新設備或新使用呈現中等或低風險，則製造商也可以提交直接從頭審查的申請。

設備獲得510(K)許可或從頭分類後，任何可能顯著影響其安全性或有效性的修改，或可能對其預期用途構成新的或重大變化的任何修改，都將需要新的510(K)許可，或者根據修改情況， 可能需要PMA或從頭分類。FDA要求每個製造商首先確定提議的變更是否需要提交510(K)或PMA，但FDA可以審查任何此類決定，並不同意製造商的決定。 許多微小的修改是通過逐份信函完成的，製造商在內部信函至檔案中記錄變更。 無需提交新的510(K)來獲得此類變更的許可。FDA可以隨時審查這些信件以提交檢查。如果FDA不同意製造商關於修改現有設備是否需要新的上市前提交的決定，FDA可以要求製造商停止銷售和/或召回修改後的 設備，直到獲得上市許可。此外，在這些情況下，製造商可能會受到監管部門的鉅額罰款或處罰。

FDA的其他法規要求

根據FDA批准製造或分銷的產品 受FDA持續監管，包括記錄保存、年度產品質量審查和報告要求。產品的不良事件體驗，包括與藥物相關和與設備相關的不良事件(包括設備故障和醫療設備報告)，必須及時報告給FDA，並由FDA強制執行藥物警戒計劃以主動尋找這些不良事件。藥品和器械製造商及其分包商 必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查 以瞭解是否符合持續的法規要求，包括cGMP和QSR，這些法規對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文檔要求。在此類檢查之後，FDA可能會在表格483、無標題信函或警告信上發佈通知 ，這些通知可能會導致我們或我們的第三方製造商修改某些活動。表格483通知，如果在FDA檢查結束時發佈，則列出FDA調查人員認為可能違反cGMP、QSR或其他FDA法規或指南的情況。除了表格483通知和無標題信函或警告信之外，未能遵守法律和法規要求的製造商還可能面臨可能的法律或法規行動，例如暫停生產、沒收產品、禁令行動或可能的民事處罰。我們不能確定我們或我們現在或未來的第三方製造商或供應商是否能夠遵守cGMP法規、QSR和其他正在進行的FDA法規要求。 如果我們或我們現在或未來的第三方製造商或供應商不能遵守這些要求，FDA可能會要求我們從分銷中召回我們的產品，或撤回對該產品的任何潛在的NDA批准。

FDA嚴格監管藥品和設備的批准後營銷和推廣，包括直接面向消費者的廣告、標籤外信息的傳播、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品和器械只能根據批准的適應症並按照批准的標籤的規定進行銷售。此外，如果藥物或設備有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的更改，我們可能需要分別提交併獲得FDA對新的或補充的NDA的批准，或對修改後的設備的批准或批准，這可能需要我們開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀 試驗。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。

醫生 可能會為產品標籤中未説明且與經我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見，特別是在腫瘤學中。醫生可能會相信，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法案在聯邦一級對藥品和藥品樣品的分銷進行監管，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣品的分配進行了限制 並規定了確保分配責任的要求。

國外 監管環境

如果我們尋求在外國司法管轄區營銷RenovoGem，除了美國的法規外，我們還可能受到有關產品的開發、審批、商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家開始臨牀試驗或產品營銷。審批流程因國家/地區而異， 可能涉及額外的產品測試和額外的審核期。審查過程可能比獲得FDA批准所需的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷等方面的要求因國家/地區而異。一個國家/地區的監管批准並不能確保另一個國家/地區的監管批准， 但在一個國家/地區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家/地區的監管流程產生負面影響。如果我們 未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會被罰款、暫停或撤回監管批准、 產品召回、產品扣押、運營限制和/或刑事起訴。

其他美國醫療保健法

除了FDA對藥品和醫療器械產品(包括藥品/器械組合產品)的營銷限制外， 製藥公司還受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，並可能約束我們研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係 。此類法律 包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全以及透明度 與藥品定價以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的付款和其他價值轉移有關的法律和法規。 如果製造商的運營，包括其承包商或代理商從事的活動，被發現違反了此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、削減或重組運營，誠信監督和報告 義務，被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，以及監禁。

聯邦反回扣法規禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬 ，以誘導或作為回報購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷的任何醫療保健項目或服務。《平價醫療法案》(簡稱ACA)修訂了聯邦法規的 意圖元素，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。該法規被解釋為適用於製藥製造商與處方者、購買者和處方經理等之間的安排。儘管有許多法定例外和監管安全港保護某些商業活動免受起訴或其他監管制裁，但例外和安全港範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交虛假索賠或導致向聯邦政府提交虛假索賠，或故意做出或導致做出虛假的 陳述以支付虛假索賠。這包括對聯邦政府報銷的計劃(如Medicare 和Medicaid)提出的索賠，以及聯邦政府是直接購買者的計劃(如在聯邦供應計劃之外購買時)的索賠。製藥和其他醫療保健公司已根據這些法律被起訴，其中包括涉嫌抬高它們向定價服務機構報告的藥品價格，而定價服務機構反過來又被政府用來設定Medicare和Medicaid報銷費率， 以及涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為該產品向聯邦計劃收費。 此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。此外，ACA修訂了聯邦反回扣法規，使違反該法規的行為可以作為聯邦虛假索賠 法案規定的責任基礎。大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和民事虛假索賠法案的法規或法規，適用於根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。

其他與醫療保健欺詐和濫用有關的聯邦法規包括民事罰款法規，其中禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，而要約人或付款人知道或應該知道 很可能影響受益人從特定供應商那裏獲得可報銷的物品或服務，以及聯邦1996年《健康保險可攜帶性和責任法》(HIPAA)制定的額外聯邦刑法，其中禁止， 明知並故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或 通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲得與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的任何醫療福利計劃擁有或控制的任何金錢或財產。

此外，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例規定，在保護隱私、安全和傳輸個人可識別健康信息方面，HIPAA對某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其商業夥伴施加義務，這些服務涉及存儲、使用或披露個人可識別的健康信息，包括強制性合同條款，並要求向受影響的個人和監管機構通報某些違反個人可識別健康信息安全的行為。HITECH增加了可對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長 向聯邦法院提起民事訴訟以要求損害賠償或禁令的新權力，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和 費用。此外，許多州的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全 ，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，而且往往不會 被HIPAA搶先。

此外，根據ACA，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則，要求承保產品(包括處方藥和某些醫療器械)的適用製造商收集並每年報告前一年向醫生(定義為包括內科和骨科醫生、牙醫、足科醫生、驗光師和有執照的脊椎指壓師)、 某些非醫生保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員等)和教學醫院支付的某些付款或價值轉移的信息。 以及醫生及其直系親屬持有的投資權益信息。報告的數據每年在公共網站上以可搜索的形式提供。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。 此外，幾個州現在要求處方藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的某些費用 ，並報告向這些州的個人醫療從業者支付的禮物和付款。其他州禁止各種與營銷相關的活動和/或要求發佈與臨牀研究及其結果相關的信息。一些州要求 報告某些定價信息，包括與漲價有關的信息並證明漲價是合理的，或者禁止處方 藥品價格欺詐。此外，某些州要求製藥公司實施醫療保健合規計劃或行為準則。某些州和地方司法管轄區也要求藥品銷售代表註冊。 遵守這些聯邦和州法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨責任和民事處罰。

確保與第三方的業務安排遵守適用的醫療保健法律法規的努力涉及大量成本。 如果製藥公司的運營被發現違反了任何此類要求，可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、削減或重組其運營、喪失獲得FDA批准的資格、排除參與政府合同、醫療保健報銷或其他聯邦或州政府醫療保健計劃，包括Medicare和Medicaid、誠信監督和報告義務、監禁、和名譽損害。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險無法完全消除。任何涉嫌或涉嫌違規的行為都可能導致 製藥公司招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使 此類訴訟獲得成功辯護。

醫療保健 改革

2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》經《醫療保健和教育和解法案》修訂後，頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案統稱為ACA，極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含許多條款，包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、報銷調整以及對欺詐和濫用法律的修改。此外，ACA：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。例如，2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，以程序 為由駁回此案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。未來ACA可能會受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府頒佈的任何此類挑戰和醫療措施將如何影響ACA、我們的業務、財務狀況和 運營結果。

自ACA頒佈以來，還提議並通過了其他 立法修改，包括將向提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%，該修改於2013年4月生效，並將一直有效到2031年，但根據各種新冠肺炎救濟立法從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外，除非國會採取額外的 行動。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅可能從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的最高4% 。

此外， 政府最近加強了對製造商為其市場產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革 政府計劃藥品報銷方法。例如，根據將於2024年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能要求製藥商支付比銷售產品更多的返點， 這可能會對我們的業務產生實質性影響。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的 處方藥條款，包括 允許聯邦政府談判某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格，對未能遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰 並徵收消費税，要求所有 聯邦醫療保險B部分和D部分藥物(如果其藥品價格增長快於通脹)獲得通脹回扣，以及重新設計聯邦醫療保險 D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。2023年6月30日，CMS發佈了新的指導意見，詳細説明瞭將於2023年至2024年進行的第一輪價格談判的要求和參數，適用於將於2026年生效的“最高公平價格”條款 。2023年8月29日，美國衞生與公眾服務部(HHS)公佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管Medicare藥物價格談判計劃目前受到法律挑戰。 CMS和HHS將在這些計劃實施時繼續發佈和更新指導。這些規定以及拜登政府實施的任何未來醫療措施和機構規則對我們和整個製藥行業的影響目前尚不清楚 。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制 以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如， 多個州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅 增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門對我們任何產品的批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。

承保 和報銷

對於我們可能尋求監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國的銷售 在一定程度上將取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的報銷，其中 包括政府醫療計劃，如Medicare、Medicaid、TRICARE和退伍軍人管理局，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降價或拒絕。

確定第三方付款人是否將為產品提供保險的 流程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的流程分開。第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將提供足夠的報銷費率。此外，在美國，付款人之間沒有統一的承保或報銷政策 。第三方支付者在設置自己的承保範圍和報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此， 產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。如果我們開發的任何產品沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者只能在有限的水平上獲得 ，則我們開發的任何產品都可能無法成功商業化並獲得令人滿意的財務回報。

第三方付款人除了安全性和有效性外，還越來越多地挑戰價格並檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益 。為了獲得任何可能被批准上市的產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，這將是獲得監管批准所花費的費用之外的 。第三方付款人可能不認為我們的候選產品 與其他可用療法相比在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保良好的 覆蓋範圍所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平來實現適當的藥物開發投資回報 。

我們 正在開發一種新的藥物產品RenovoGem，這是IA吉西他濱，通過專有的RenovoCath遞送系統提供。 如果該藥物獲得批准，預計它將與用於給藥的導管一起在國家藥品法規(NDC)中銷售 該藥物獲得FDA批准時創建。報銷途徑涉及藥物產品和閉塞程序的單獨付款 。至於後者，預計該程序由現有代碼和現有的 付款水平準確描述。鑑於預期該藥物將是一種新型、非仿製藥，應根據產品的定價信息 建立唯一的代碼和付款。

由於上述原因，我們認為在醫院門診和醫生辦公室(可能包括導尿實驗室等獨立實體)中都有明確的途徑獲得RenovoGem及其相關程序的報銷。對於仍在臨牀開發中的產品來説，這是典型的 ，很難預測是否會有任何聯邦醫療保險覆蓋障礙，而對於FDA批准的用於標籤上使用的藥物， 通常沒有這些障礙。我們認為，為提高我們產品的報銷水平，我們可以採取的最重要的步驟是開發支持其臨牀益處的已出版、經同行評審的臨牀文獻。雖然我們也可能探索將RenovoCath作為獨立導管銷售的商業機會，但這將需要其自己的保險報銷安排。

競爭

腫瘤學、生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速、競爭激烈。雖然我們相信我們的知識、領導力、經驗、科學資源、知識產權、監管障礙和我們臨牀開發的高級階段為我們提供了競爭優勢，但我們可能面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。許多潛在競爭對手比我們擁有更多的科學、 研究、財務、技術和/或人力資源。

許多公司都活躍在腫瘤學市場上，無論是已上市的產品還是正在開發的產品，都有可能與我們的產品和實體腫瘤治療候選產品競爭。我們成功開發並商業化的任何候選產品都可能與未來可能批准的已批准和/或新療法直接競爭。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或外國監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立強大的市場地位。如果我們的候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素很可能是它們的安全性、有效性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測 隨着我們的候選產品在臨牀開發中的進步，護理標準將是什麼。

目前，有許多公司正在進行治療LAPC的第三階段臨牀試驗，包括AB Science、AngioDynamic、Bausch Health、Fibrogen、Novocure、Syncore Biotech、BMS和ViewRay。我們知道有許多公司正在進行治療LAPC的I期和II期臨牀試驗 ，其中包括一家幹預性公司TriSalus Lifesciences。

我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術、研發、營銷和人力資源。 此外，我們的一些競爭對手在進行臨牀試驗、監管、製造和商業化方面擁有豐富的經驗 能力。我們的競爭對手可能會開發替代治療方法，或實現更早的產品開發，在這種情況下，我們實現有意義的收入或盈利的可能性將大大降低。

員工 和人力資源

截至本報告日期 ，我們有八名員工。我們的員工中沒有一個由工會代表，也沒有被集體覆蓋議價協議。我們專注於員工敬業度，並相信我們與員工的關係 良好。我們在質量、監管、金融、法律、臨牀和營銷領域擁有16名關鍵顧問。

我們的人力資本目標包括在適用的情況下識別、招聘、留住和激勵現有員工。 我們股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，從而通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

設施

我們的行政總部位於加利福尼亞州洛斯阿爾託斯B1套房4546 El Camino Real，郵編：94022。寫字樓面積約1600平方英尺，我們按月出租。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的運營和目的， 如果需要，未來將以商業合理的條款提供合適的額外或替代空間。

法律訴訟

我們不時地會處理日常業務過程中出現的各種法律訴訟、索賠和訴訟，而這些訴訟、索賠和訴訟都不會是實質性的 。

第 1a項。風險因素

投資我們的證券是投機性的，風險很高。。您應仔細考慮下面所述的風險 以及本報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明 以及題為“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”的部分，以及我們在評估業務時提交的其他公開文件中的 。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果、增長前景或股票價格。在這種情況下，我們 普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營和我們普通股的市場價格。

風險 因素摘要

以下是主要因素和不確定性的摘要，這些因素和不確定性使投資我們的普通股股票具有風險，並影響我們執行業務戰略的能力 包括以下風險。本摘要並非詳盡無遺，因此， 建議讀者全面閲讀此風險因素部分。

與我們的業務、財務狀況和資本要求有關的風險

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，經營歷史有限，沒有任何藥物/設備組合產品獲得批准 用於商業銷售，這使得評估我們當前的業務和預測我們未來的成功和生存能力變得困難。

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，您可以根據其有限的運營歷史來評估我們的業務和前景。 雖然藥物輸送醫療設備RenovoCath已獲得FDA的單獨批准，用於隔離血流並將包括診斷和/或治療藥物在內的液體輸送到外周血管系統中的選定部位，以及用於動脈造影、術前阻斷和化療藥物輸注等應用中的臨時血管堵塞，但我們專注於結合我們的輸送平臺技術開發 候選藥品並將其商業化。我們沒有獲準商業銷售的藥物/設備組合 產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們正在開發一種新的治療平臺， ，這是一個未經證實的、高度不確定的任務，涉及很大程度的風險。我們的第一個候選產品RenovoGem是由IA吉西他濱和RenovoCath組成的藥物/設備組合產品。FDA已確定RenovoGem將作為一種新的腫瘤藥物產品進行監管，如果獲得批准，我們預計將作為一種新的腫瘤藥物產品報銷。 到目前為止，我們尚未獲得任何候選藥物/設備組合產品的市場批准，尚未生產商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。作為一家公司，我們有限的運營歷史使我們對未來成功和生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，投資者可能更難準確預測我們成功和生存的可能性 。

我們 將遇到費用、困難、併發症、延誤以及其他已知和未知因素和風險，這些因素和風險是 臨牀階段生物製藥公司在快速發展的領域中經常遇到的。我們還可能需要從一家專注於研究和臨牀開發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。我們尚未證明有能力成功地 克服這些風險和困難，或實現這樣的過渡。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或者不能成功地完成這樣的過渡，我們的業務將受到影響。

自成立以來，我們 在每個期間都發生了重大淨虧損，我們預計在可預見的 未來將繼續出現淨虧損。

我們 是一家臨牀階段的公司，自成立以來已經發生了重大虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字總額約為4,140萬美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的財年中，我們的淨虧損分別約為1020萬美元和990萬美元。到目前為止，我們的候選產品RenovoGem、我們的平臺技術TAMP和我們的RenovoCath交付系統的開發產生了負現金流。我們尚未從運營中產生任何收入， 隨着我們尋求進一步開發RenovoGem並將其商業化，並擴大我們的候選產品線，我們預計在可預見的未來將出現大量淨虧損。由於與RenovoGem開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。我們普通股的投資者必須仔細考慮RenovoGem嘗試開發和商業化過程中固有的重大挑戰、風險和不確定性 。我們可能永遠不會成功地將RenovoGem商業化，我們的業務也可能不會成功。

我們的 候選產品將需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能獲得監管部門的批准(如果有的話)，並且如果獲得批准，將開始從產品銷售中獲得收入。因此，我們預計需要數年時間(如果有的話)才能獲得批准將產品商業化並從產品銷售中獲得收入。即使我們成功地獲得了一個或多個候選產品的營銷 批准並將其商業化，我們預計在可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用 並增加運營虧損。我們未來的淨虧損數額將部分取決於我們未來的支出和收入水平。此外，我們的淨虧損可能會在每個季度和每年大幅波動， 因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。如果我們無法 從RenovoGem獲得可觀的收入或實現盈利，我們將無法維持運營。

我們 預計，如果我們：

我們之前的營業虧損和預期的未來淨虧損已經並將繼續對我們股東的股本、營運資本以及我們為我們的發展努力提供資金以及實現和保持盈利的能力產生不利影響。在任何特定時期，我們的經營業績可能會低於證券分析師或投資者的預期，或者這些分析師或投資者可能會認為這些業績是負面的，這可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。

我們 將需要籌集大量額外資金來開發RenovoGem並將其商業化，而我們未能在需要時獲得資金 可能會迫使我們推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或協作努力。如果我們得不到充足和及時的資金，我們可能無法繼續經營下去。

截至2023年12月31日，我們擁有120萬美元的現金和現金等價物。由於我們經常性的運營虧損，以及預計我們未來將繼續出現淨虧損，我們將被要求籌集額外資金，以完成我們候選產品的開發和商業化 。我們歷來主要通過私下出售股權、債務融資以及在首次公開募股(IPO)中出售普通股和認股權證來為我們的運營提供資金。為了籌集更多資本，我們可能會尋求 出售額外的股權和/或債務證券、獲得信貸安排或其他貸款，或達成合作、許可或其他類似安排，而我們可能無法以優惠條款或根本不這樣做。例如，我們已在S-3表格中提交了一份綜合性的貨架登記聲明 ，該聲明規定我們的證券的總髮行量最高可達5,000萬美元，但受各種限制，包括 在任何12個月期間內的限量銷售，同時我們受到“嬰兒貨架”規則的約束。2023年4月3日，我們在S-3表格的擱置登記表下完成了 登記直接發售，用於向某機構投資者以每股3.21美元的普通股(或預出資普通股權證) 的收購價買賣1,557,632股本公司普通股(或預出資普通股權證) 。此外，在同時進行的私募中，我們向投資者發行了未經登記的認股權證 ，以購買最多1,947,040股我們的普通股。在扣除配售費用和其他發售費用之前，2023年3月發售的總收益約為 500萬美元。我們還提交了一份S-1表格的登記聲明，以登記我們已發行認股權證的現金行使，預計只有當我們普通股的交易價格 超過我們已發行認股權證的每股10.8美元行使價格時，此類現金行使才會發生。

2024年1月26日，我們完成了對92名認可投資者的私募，總收益為610萬美元。此次定向增發包括髮行6,133,414股我們的普通股，其中包括6,133,414,000,000股普通股認股權證，自2024年1月26日起五年到期，以購買額外的普通股。關於定向增發，吾等訂立了配售代理協議，作為對配售代理的額外補償，併發行了511,940份普通股認股權證，自結算日起計滿5年。

我們獲得額外融資的能力將受到許多因素的影響，包括市場狀況、利率波動、我們的經營業績和投資者情緒。 如果我們無法在需要時或按可接受的條款籌集更多資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或 停止我們候選產品的開發和/或商業化，限制或停止我們的運營，或通過以不利條款簽訂協議來獲得資金。如果不能以可接受的條款獲得額外資本，或根本不能獲得額外資本，將導致重大損失，並對我們的運營造成不利影響。因此，人們對我們作為持續經營企業的運營能力存在很大懷疑，我們 估計我們目前的資本資源將足以支付我們到2024年第四季度的運營費用和資本支出需求。

我們截至2023年12月31日的 財務報表是以持續經營為基礎編制的，不包括可能因這種不確定性的結果而進行的任何調整。如果我們無法籌集額外的營運資金，或以商業上不利的條款這樣做， 這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響，我們可能無法 繼續經營下去。因此，人們對我們作為一家持續經營的企業的運營能力產生了很大的懷疑。如果我們尋求額外的 融資來資助我們未來的業務活動，而我們的持續經營能力仍然存在很大的疑問 ，投資者或其他融資來源可能不願以商業上合理的條款向我們提供額外的資金， 如果有的話。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，我們在清算或解散過程中獲得的資產價值可能會大大低於我們財務報表中反映的價值，我們的股東 可能會失去對我們普通股的全部投資。

我們 可能會考慮戰略備選方案以最大化股東價值，包括融資、戰略聯盟和許可安排。 我們可能無法確定或完善任何合適的戰略備選方案，任何完善的戰略備選方案也可能不會 成功。

我們 可能會考慮可用於實現股東價值最大化的所有戰略選擇，包括融資、戰略聯盟、 和許可安排。我們對各種戰略選擇的探索可能不會導致任何具體的行動或交易。對於 此合約導致交易的程度，我們的業務目標可能會根據交易的性質而改變。 不能保證我們會因合約而達成任何交易。此外，如果我們決定參與戰略交易，我們無法預測這種戰略交易可能對我們的運營或股價產生的影響。 如果我們無法進行交易，我們也無法預測對我們股價的影響。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的業務活動建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的發展階段太早。在簽訂新的戰略合作伙伴協議方面的任何延誤都會損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

如果 我們許可或收購產品或業務，如果我們無法成功地 將其與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。我們不能確定，在戰略交易、許可證、 或收購之後，我們是否會實現證明此類交易合理的結果、收入或特定淨收入。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們的候選產品的商業可行性仍然取決於當前和未來的臨牀前研究、臨牀試驗、監管部門的批准，以及候選藥品開發過程中普遍存在的風險。如果我們不能成功地推進或開發我們的候選產品，我們的業務將受到實質性的損害。

在近期內，如果不能成功推進我們的任何候選產品的開發，可能會對我們造成重大不利影響。到目前為止，我們還沒有成功地開發或商業營銷、分銷或銷售任何候選產品。 我們業務的成功主要取決於我們是否有能力通過臨牀前研究和臨牀試驗成功推進當前和未來候選產品的開發，使候選產品獲得FDA或其他國家/地區監管機構的批准銷售，並最終使我們或商業合作伙伴成功將候選產品商業化。我們不能向您保證，我們正在進行的臨牀前研究或臨牀試驗的結果將支持或證明繼續開發我們的候選產品 ，或者我們將獲得FDA或其他國家/地區類似監管機構的監管批准，以推進我們候選產品的開發 。

我們的候選產品必須滿足嚴格的安全性和有效性監管標準，然後我們才能推進或完成其臨牀 開發，或它們才能被批准銷售。為了達到這些標準，我們必須進行昂貴而漫長的臨牀前研究和臨牀試驗，開發可接受的製造工藝，並獲得監管部門的批准。儘管做出了這些努力，FDA 可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，其中包括：

如果我們在獲得批准方面遇到延誤或如果我們未能獲得RenovoGem的批准，我們的商業前景將受到影響，我們的創收能力將受到嚴重影響，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們 不能向您保證後期臨牀試驗的結果將足以支持我們的 候選產品的繼續開發。製藥和生物製藥行業的許多公司在包括後期臨牀試驗在內的所有開發階段都經歷了嚴重的延誤、挫折和失敗，甚至在臨牀前測試或早期臨牀試驗取得了令人振奮的結果 之後也是如此。因此，我們候選產品的已完成臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測我們在後期試驗中可能獲得的結果。此外，即使從涉及我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗中收集的數據顯示良好的安全性和有效性，此類 結果可能不足以支持提交保密協議以獲得美國FDA或其他司法管轄區的其他類似監管機構的監管批准，這是營銷和銷售產品所必需的。即使我們在一個司法管轄區成功獲得了 批准，我們也可能無法在任何其他司法管轄區獲得批准。如果我們無法在多個司法管轄區為我們的候選產品獲得批准 ，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到負面影響 。

我們的候選產品在進入進一步的臨牀開發或由我們或合作伙伴商業化之前，將需要大量的額外研究和開發工作、大量財務資源的承諾、 和監管批准。我們不能向您保證，我們的候選產品將成功地通過藥物開發過程，或將導致 商業上可行的產品。我們預計我們的候選產品至少在幾年內不會被我們或合作伙伴商業化。

如果 我們不能在我們宣佈和預期的時間範圍內實現我們的預期發展目標，我們的股價可能會下跌。

我們不時地評估各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的預期完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，以及提交監管文件。我們可能會不時公開宣佈其中一些里程碑的預期時間 。所有這些里程碑現在和將來都是基於無數的假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出我們的控制。如果我們沒有達到 公開宣佈的這些里程碑，我們的股價可能會下跌。

我們的 候選產品單獨使用或與其他批准的藥品或研究用新藥聯合使用時可能會出現不良副作用，這可能會推遲或阻止進一步的開發或監管批准，或者如果獲得批准，可能會限制它們的使用。

在整個藥物開發過程中，我們必須不斷證明我們的候選產品的有效性、安全性和耐受性，以獲得監管部門的批准，以進一步推進臨牀開發或將其推向市場。即使我們的候選產品顯示出臨牀療效， 單獨使用或與其他藥物一起使用時， 在任何開發階段都可能出現的任何不可接受的不良副作用或毒性，都可能超過潛在的好處。到目前為止，在我們進行的臨牀前研究和臨牀試驗中，我們的每個候選產品的耐受性特徵都是基於在有限時間內涉及少量受試者或患者的研究和試驗。我們可能會在未來的臨牀前研究或候選臨牀試驗中觀察到不良或重大不良事件或藥物與藥物的相互作用，這可能會導致開發延遲或終止，阻止監管 批准，或限制最終批准的市場接受度。

如果我們候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果(包括那些受現有或未來許可或協作協議約束的產品)的結果不利或延遲，我們可能會推遲或被禁止進一步開發或商業化我們的候選產品 ，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

為了進一步推進我們候選產品的開發，並最終獲得監管部門的批准，我們必須進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明其安全性和有效性，使FDA或其他國家/地區的類似監管機構(視情況而定)滿意。臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴、複雜的，可能需要數年 才能完成，並且結果高度不確定。延遲、挫折或失敗可能在任何時間或臨牀前測試的任何階段發生，原因可能是對安全性或毒性的擔憂，缺乏證明的療效或優於 已批准銷售或處於更高級開發階段的其他類似產品，糟糕的研究或試驗設計，以及與用於進行試驗的材料的配方或製造工藝相關的 問題。之前的臨牀前研究或臨牀試驗的結果不一定預測我們在後期臨牀試驗中可能觀察到的結果。在許多情況下，臨牀開發中的候選產品可能無法表現出所需的安全性、有效性或耐受性特徵，儘管在臨牀前研究或早期臨牀試驗中表現出良好的這些特徵。

此外，在臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們可能會遇到許多不可預見的事件， 這些事件可能會延遲或阻礙我們推進候選產品的開發、獲得監管部門的批准或將其商業化的能力 ，包括但不限於：

即使從涉及我們候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中收集的數據顯示良好的安全性和有效性，此類結果也可能不足以支持提交保密協議以獲得美國FDA或外國司法管轄區其他類似外國監管機構的監管批准，這是營銷和銷售產品所必需的。

我們 可能需要進行額外的或意外的臨牀試驗以獲得批准，或者需要遵守額外的上市後測試要求以維持監管部門的批准。此外，監管機構可能會撤回對產品的批准或對我們的分銷施加限制，例如以風險評估和緩解策略或REMS的形式。未能及時獲得監管部門對候選產品的批准、任何產品營銷限制或產品撤回將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

隨着更多的患者數據可用，我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、初步或主要數據可能會發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地發佈臨牀試驗的中期、初步或背線數據。我們可能 完成的臨牀試驗的中期數據可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的出現而發生實質性變化。初步數據或背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與之前公佈的初步數據或背線數據有實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看中期、初步 和背線數據。中期、初步或最終數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。此外，初步、中期和背線數據存在這樣的風險，即當 患者在研究中成熟、繼續進行患者登記或隨着候選產品的其他正在進行的或未來的臨牀試驗進一步發展時，隨着更多的患者數據可用，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。過去的臨牀試驗結果可能不能預測未來的結果。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常更廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的材料或其他適當信息。我們 決定不披露的任何信息最終可能會被認為對未來有關特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。同樣，即使我們能夠根據我們當前的開發時間表完成我們的候選產品的計劃和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果也可能無法在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中複製。

如果我們打算依靠其進行臨牀前研究或臨牀試驗的第三方供應商沒有執行或未能遵守嚴格的規定 ，我們候選產品的這些研究或試驗可能會被推遲、終止或失敗，或者我們可能會產生大量額外費用，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們 用於設計、實施和管理臨牀前研究和臨牀試驗的資源有限。我們打算依靠包括臨牀研究組織、顧問和主要研究人員在內的第三方來幫助我們設計、管理、 監控和進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。我們打算依靠這些供應商和個人執行藥物開發流程的許多方面，包括某些臨牀前研究、招募參與我們臨牀試驗的站點和患者 、與臨牀站點保持良好關係，以及確保這些站點按照試驗方案進行我們的試驗，包括安全監控和適用法規。如果這些第三方未能令人滿意地履行 ，或沒有充分履行我們與他們協議條款下的義務，或終止他們與我們的關係 ，我們可能無法達成替代安排，而不會有不適當的延遲或額外支出，因此我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被推遲或被證明不成功。例如，我們目前用於臨牀試驗的研究人員不是我們的員工，我們無法控制他們為我們的項目投入的資源數量或時間安排。如果這些調查人員未能為我們的臨牀試驗投入足夠的時間和資源，未能如預期那樣迅速招募患者，或者以其他方式表現不佳，我們可能會選擇關閉此類臨牀試驗站點，這可能會增加我們的費用，需要我們的臨牀團隊給予額外的關注，並推遲我們的臨牀試驗時間表和監管批准。 此外，FDA或其他類似的外國監管機構可能會檢查參與我們在美國的臨牀試驗的一些臨牀站點，或我們的第三方供應商的站點，以確定我們的臨牀試驗是否按照良好的臨牀實踐或GCP進行。如果我們或FDA確定我們的第三方供應商沒有遵守或沒有根據適用的法規進行我們的臨牀試驗，我們可能會被迫推遲、重複或終止此類臨牀試驗。

我們 招募和管理臨牀試驗的能力有限，這可能會影響我們啟動或完成候選產品臨牀試驗的時間 ，並對我們的業務造成實質性損害。

我們 招聘和管理獲得FDA批准或其他監管機構批准所需的臨牀試驗的能力有限。 相比之下，較大的製藥和生物製藥公司通常擁有大量員工，在多個適應症的多個候選產品進行臨牀試驗方面擁有豐富的經驗。此外，他們可能有更大的財力 來爭奪我們正試圖為臨牀試驗招募的相同的臨牀研究人員和患者。如果潛在競爭對手 成功完成其候選產品的藥物開發並獲得FDA的批准，他們可以限制需求 參與我們的候選產品的臨牀試驗。因此，我們可能處於競爭劣勢，這可能會推遲我們臨牀試驗的啟動、招聘、計時和完成，以及獲得監管部門的批准(如果有的話)。

我們 和我們的合作者(如果有)必須遵守廣泛的政府法規，以推動我們的候選產品通過 開發流程，並最終獲得並保持我們產品在美國和海外的營銷批准。

我們或我們的合作伙伴正在開發或可能開發的候選產品需要監管部門的批准才能推進臨牀開發，並最終進入市場和銷售，並受到廣泛而嚴格的國內外政府監管。 在美國，FDA對藥品和生物製藥產品的開發、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、 儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷等進行監管。我們的候選產品 也受到外國政府的類似監管，因為我們尋求在這些國家開發或銷售這些產品。我們或我們的合作者必須向FDA和外國監管機構(如果適用)提供臨牀前和臨牀數據，以及支持可接受的製造工藝的數據，以適當證明我們的每個候選產品的安全性 和有效性，然後才能批准用於目標適應症。我們的候選產品尚未獲準在美國或任何國外市場銷售，我們無法預測我們或我們的合作者是否會對我們正在開發或計劃開發的任何候選產品獲得監管部門的批准。監管審查和審批過程可能需要多年時間，取決於候選產品的類型、複雜性、新穎性和醫療需求，需要投入大量資源，並涉及上市後監督和警惕，以及可能的上市後研究或第四階段臨牀試驗。此外，由於未來的立法、行政行動或FDA或其他類似外國監管機構在產品開發期間的政策或解釋的變化，我們或我們的合作伙伴可能會根據額外的政府法規 而延遲或無法獲得對我們的任何候選產品的監管批准。在獲得監管部門批准以推進我們的任何候選產品通過臨牀開發並最終將其商業化方面的延遲或失敗，可能會：

此外， 任何監管批准，如果被授予，可能會在以後被撤回。如果我們或我們的協作者在任何時候未能遵守適用的法規要求，或者如果出現審批後的安全問題，我們或我們的協作者可能會受到限制或採取一系列行動， 包括：

此外，如果我們認為候選產品可能對患者構成不可接受的安全風險，或者如果候選產品或批准產品不再符合我們的業務目標，我們或我們的合作者可以隨時自願暫停或終止候選產品的臨牀前或臨牀開發，或將任何批准的產品從市場上撤回。在美國境外開發或營銷藥品的能力取決於是否獲得相應外國監管機構的適當授權。外國監管審批流程通常包括許多(如果不是全部)與FDA藥品開發監管流程相關的風險和要求，並可能包括其他風險。此外，一個司法管轄區可接受的支持審批結果可能被另一個監管機構認為 不足以支持該另一個司法管轄區的監管審批。

臨牀試驗涉及漫長且昂貴的過程和不確定的結果，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果。

我們的 候選產品可能無法在臨牀試驗中證明是安全有效的，也可能無法滿足獲得監管批准所需的所有適用監管要求 。要獲得監管部門對我們的候選產品商業化的批准，我們必須自費進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們的候選產品對預期用途的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果不確定。 在臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗。

新藥的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不一定能預測後期臨牀試驗的結果。我們臨牀試驗的設計是基於對我們候選產品的預期效果的許多假設，如果這些假設是不正確的，它們可能不會產生統計上顯著的結果。初步結果可能不會在對臨牀試驗的詳細結果進行全面分析後得到確認。處於臨牀開發後期階段的候選產品可能無法顯示出足以支持預期用途聲明的安全性和有效性 ，儘管已經通過了早期的臨牀測試。從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交保密協議或獲得美國或其他地方的監管批准。由於與藥物開發和監管審批相關的不確定性，我們無法確定我們是否或何時將獲得批准的產品用於商業化或實現銷售或利潤。

臨牀測試延遲 可能會導致我們的成本增加，並推遲我們的創收能力。

我們 可能會在產品候選的臨牀測試中遇到延遲。我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始， 是否需要重新設計或是否會如期完成。根據我們在臨牀試驗中的經驗，我們可能會不時修改臨牀試驗方案，以解決我們在試驗進行過程中觀察到的任何問題，包括針對影響安全性和收集的數據的各種因素，或者我們可能被要求針對FDA、IRB、其他監管機構、調查人員或臨牀站點提出的問題進行某些更改。方案修改在我們實施材料更改之前需要得到IRB和監管部門的批准 ，這可能會導致額外的成本、需要更多的數據或參與者，並可能對試驗的時間表產生負面影響。 例如，2021年12月，我們修改了我們第三階段臨牀試驗的方案，只允許SBRT患者在研究的誘導 階段進行，因為我們觀察到IMRT患者的輟學率更高。作為這一變化的一部分，我們啟動了對研究的統計考慮因素的審查，並於2022年6月向FDA提交了修改後的SAP。我們在2022年下半年向FDA提交了一份協議修正案，以反映修改後的SAP中的變化。根據修改後的第三階段臨牀試驗方案和修改後的SAP，我們計劃(I)僅分析接受SBRT的患者，這與2021年12月進行的方案更改一致，(Ii) 包括第二次中期分析，(Iii)將研究中隨機抽取的SBRT患者總數更改為114例(從原來的200名患者減少)，SBRT患者的死亡總數為86例，包括在提交修改後的SAP之前參加研究的SBRT患者的所有死亡，以及(Iv)將研究從90%重新啟動至80%。這是臨牀試驗中常用的藥物。2023年8月，我們收到了FDA對修改後的SAP的意見，我們在2023年9月根據FDA的反饋做出了迴應。 我們計劃提交修訂後的SAP和一項方案修正案，以反映研究統計分析中的變化。此類修改 和修改後的SAP會受到IRB和監管審查的影響，這可能會導致額外的成本，並可能對試驗的時間表 產生負面影響。我們不能保證FDA不會對我們修改後的SAP或協議修正案(包括我們建議的SAP或我們如何解釋數據)提出任何異議或不同意。我們不能保證我們的任何臨時分析的時間，或者我們何時完成我們的第三階段研究，或者研究的結果。在試驗結束前披露我們的中期分析結果也可能會影響我們正在進行的臨牀試驗中患者的登記或保留。我們研究方案中的 更改可能會限制可以參與我們研究的臨牀試驗地點，影響登記，並推遲監管部門的 批准。我們可能需要擴大研究規模、提高功率級別或進行其他更改，從而延遲我們的臨牀時間表和監管審批。此外，如果方案修改影響支持我們建議的適應症所需的數據，FDA或其他監管機構最終批准的適應症可能會比最初尋求的適應症更窄。FDA和其他監管機構還可能在我們建議的標籤中施加其他限制，如果獲得批准，這可能會對我們候選產品的前景和我們的業務產生重大不利影響。

臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括流行病、延遲獲得監管部門批准以開始臨牀試驗、 無法以可接受的條款與預期地點達成臨牀試驗協議、獲得IRB批准以在預期地點進行臨牀試驗、招募患者參與臨牀試驗或獲得充足的臨牀試驗材料供應，包括RenovoCath。影響患者登記的因素很多，包括患者羣體的大小、患者與臨牀站點的接近程度、臨牀試驗的資格標準、與研究藥物有關的現有安全性和有效性數據、競爭性臨牀試驗、針對我們正在調查的條件批准的新藥、臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法和候選產品的潛在優勢和副作用的看法 。臨牀研究人員將需要決定是否讓他們的患者註冊我們的候選產品的臨牀試驗，而不是使用已確立安全性和有效性的商業藥物治療這些患者 。完成臨牀試驗的任何延遲都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發、及時性和審批流程，並推遲我們的創收能力。

FDA和類似外國機構的監管審批過程宂長、耗時且本質上不可預測， 如果我們最終無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

獲得FDA和類似外國機構批准所需的時間不可預測，但通常在臨牀試驗開始後需要數年時間，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。 此外，審批政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准 ，我們現有的任何候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。

我們的 候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這種漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門 的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、運營結果、前景和潛在的 股票價格。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的候選產品，其適應症比我們要求的更少或更多 ，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明的產品 。上述任何一種情況都可能對我們的任何候選產品的商業前景造成實質性損害。

我們 之前沒有為我們的候選產品向FDA提交保密協議，也沒有向可比的外國機構提交類似的藥品批准文件 ，我們不能確定我們的候選產品是否會在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。 此外，即使我們的候選產品在臨牀試驗中成功，也可能無法獲得監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功獲得監管部門的批准以銷售我們的一個或多個候選產品，我們的收入也將取決於許多因素，包括我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模 。如果我們為我們的候選產品瞄準的患者市場沒有我們估計的那麼重要，我們可能不會從此類產品的銷售中獲得大量收入，如果獲得批准的話。

我們 計劃尋求監管部門的批准並將我們的候選產品商業化，直接或與美國、歐盟和其他我們尚未確定的國家/地區的合作伙伴合作。雖然其他國家/地區的監管審批範圍與此類似，但要在許多其他國家/地區獲得單獨的監管審批，我們必須遵守這些國家/地區關於臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷的安全性和有效性等眾多且各不相同的監管要求 ，我們無法預測在這些司法管轄區能否成功。

我們 可能會因意外副作用或其他安全風險而被要求暫停或中止臨牀試驗，這些副作用或安全風險可能會阻止我們的候選產品獲得批准 。

由於多種原因，我們的臨牀試驗可能會在任何時候暫停。例如，如果我們在任何時候認為我們的臨牀試驗對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，我們可以自願暫停或終止臨牀試驗。此外，如果FDA或其他監管機構認為我們的臨牀試驗沒有按照適用的法規要求進行，或者它們給臨牀試驗患者帶來了不可接受的安全風險，則FDA或其他監管機構可隨時下令暫時或永久停止我們的臨牀試驗。

給人類使用我們的候選產品可能會產生不良副作用。這些不良副作用可能會中斷、推遲或停止我們候選產品的臨牀試驗 ，並可能導致FDA或其他監管機構拒絕對我們的任何候選產品進行進一步開發或批准 任何或所有目標適應症。最終，我們的候選產品可能被證明對人類使用是不安全的。此外，如果任何志願者或患者因參與我們的臨牀試驗而遭受或似乎遭受不良健康影響，我們可能會承擔重大責任。與此類事件相關的起訴、執法行動、損害或不利的媒體報道(如果有)可能會導致管理層的注意力和資源發生重大轉移，以及鉅額的辯護費用和其他專業費用。一般來説，此類事件可能會損害我們的聲譽、品牌、國際活動、業務、前景、經營業績和財務狀況。

如果我們未能遵守醫療保健法規，我們可能面臨重大執法行動，包括民事和刑事處罰 ，我們的業務、運營和財務狀況可能會受到不利影響。

我們的業務運營和活動可能直接或間接受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案。我們正在開發的候選產品受到嚴格監管，不能保證我們運營所處的監管環境在未來不會發生重大變化 併產生不利影響。如果我們開始將美國FDA批准或批准的任何產品商業化，我們在此類法律下的風險敞口將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能會增加。我們目前和未來與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO、第三方付款人和客户的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能 受聯邦政府和州政府的法律約束，我們在這些法律中開展與患者信息的隱私、數據保護和數據安全相關的業務。

作為藥物/設備組合產品和專有藥物輸送設備的開發商，有關欺詐和濫用、虛假聲明、透明度和患者隱私權的某些聯邦和州醫療保健法律和法規現在和將來都適用於我們的業務。我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的醫療欺詐和濫用法律、透明度和隱私法的約束，以及由個人舉報人代表聯邦或州政府提起的私人訴訟。適用於我們的業務和產品的每一項法律的範圍和執行情況都是不確定的 ，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。這些法律包括：

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法的努力 可能涉及鉅額成本。 政府當局可能會得出結論，我們的業務做法可能不符合當前或未來的法規、 涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法的法規或案例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何政府法規，我們可能會受到更大的責任和處罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款以及削減或重組我們的業務。任何處罰、損害賠償、 罰款、削減或重組我們的業務都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。 雖然合規計劃可以降低因違反這些法律而被調查和起訴的風險，但風險無法 完全消除。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們 產生鉅額法律費用，並轉移管理層對我們業務運營的注意力。

如果 我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用的法律，可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生重大影響。

我們 還受美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束 。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。 如果違規行為可能會損害我們的業務，我們可能面臨刑事責任和其他嚴重後果。反腐敗法被廣泛解讀 ，禁止公司及其員工、代理、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供或 直接或間接向公共或私營部門的接受者提供不當付款或任何其他有價值的東西。我們可能會 聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷往國外，或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的 互動。 我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。任何違反上述法律法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違約和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

如果我們無法滿足監管要求，我們可能無法將我們的候選產品商業化。

我們 需要FDA批准才能在美國銷售我們的候選產品。這一審批過程漫長且受廣泛的政府法規制約，鑑於臨牀試驗結果的不可預測性，我們未能獲得FDA的監管批准 我們的任何候選產品都將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。在尋求或獲得FDA對我們的任何候選產品進行市場營銷所需的批准方面的任何延誤或失敗都將對我們在美國銷售我們的候選產品並從任何此類候選產品中獲得收入的能力產生重大影響 我們正在開發並正在尋求批准的候選產品。

FDA的審查和批准過程，包括對候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的評估，以及製造過程和設施，是漫長、昂貴和不確定的。要獲得批准，除其他事項外，我們必須從精心設計和良好控制的臨牀前測試和臨牀試驗中獲得大量證據，以證明 對於尋求批准的每個適應症，候選產品都是安全有效的。滿足這些要求通常需要數年時間，根據藥品的類型、複雜性和新穎性的不同，滿足這些要求所需的時間可能會有很大差異。我們無法預測是否或何時會為我們目前正在開發的任何候選產品提交保密協議以供批准 。我們可能獲得的任何批准可能不包括我們正在尋求批准的所有臨牀適應症，或者可能 包含對使用條件的重大限制。

FDA在NDA審查過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕提交NDA進行實質性審查，也可以決定我們的數據不足以支持我們的產品候選產品獲得所聲稱的預期用途的批准。在我們的候選產品獲得監管機構批准後，我們將繼續履行監管義務，例如安全報告、必需的和額外的 上市後義務，以及對促銷和營銷的監管。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，如果我們確定新數據或對現有數據的重新評估顯示該產品在批准NDA所依據的使用條件下，或基於不良反應或不良臨牀經驗的新證據，或基於其他新信息，該產品不能安全使用，FDA隨後也可能尋求撤銷對我們NDA的批准。如果FDA不提交或批准我們的保密協議，或撤回對我們保密協議的批准，FDA可能會要求我們進行額外的臨牀試驗、臨牀前或生產研究 ，並在重新考慮我們的申請之前提交數據。根據這些研究或任何其他請求研究的範圍，我們提交的任何申請的審批可能會推遲幾年，可能需要我們花費比可用的資源更多的資源，或者可能永遠無法獲得 。此外，我們的RenovoCath遞送系統已獲得FDA批准，受FDA 醫療器械法規的約束，包括質量體系法規。如果發生與RenovoCath輸送系統有關的不良事件，FDA可能會撤銷其許可，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們 還將遵守管理我們產品的開發、製造和營銷的各種外國法規，直到 我們尋求監管機構批准在外國司法管轄區開發和營銷我們的任何候選產品。截至本文日期 ，我們尚未確定我們打算向其尋求批准的任何外國司法管轄區。無論是否已獲得FDA批准， 在這些國家/地區銷售候選產品之前，仍必須獲得外國可比監管機構對該候選產品的批准。審批過程各不相同，在任何地區(如歐盟)或具有獨立審查程序的國家/地區獲得批准所需的時間可能比FDA批准的時間長或短。我們 不能向您保證在一個國家/地區進行的臨牀試驗將被其他國家/地區接受，或者在一個國家或地區獲得批准將導致在其他國家/地區獲得批准。

即使在獲得批准後，我們也要遵守廣泛的法規。我們受制於的法規很複雜，而且隨着時間的推移，往往會變得更加嚴格。法規變化可能導致我們繼續或擴大業務的能力受到限制， 高於預期成本或低於預期銷售額。FDA和外國同行通過定期突擊檢查和定期審查公共營銷和促銷材料等方式執行這些監管要求。我們不知道 我們是否會在未來FDA或外國同行的檢查或審查中被發現是合規的。未能 遵守適用的法規可能會危及我們銷售產品的能力，並導致執行行動，例如：警告 信件；無標題信件；罰款；禁令；民事處罰；終止分銷；召回或扣押產品；延遲將產品推向市場；完全或部分暫停生產；拒絕授予未來的許可、批准、 或認證；撤回或暫停當前的批准或認證，導致禁止銷售我們的產品； 在最嚴重的情況下，將受到刑事處罰。

我們已經獲得了治療兩種罕見疾病：胰腺癌和膽管癌的RenovoGem的孤兒藥物稱號。我們可能會為未來的候選產品尋求孤兒 藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定或無法保持與孤兒藥物指定相關的 好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入(如果有)減少。

到目前為止，我們已經獲得了FDA對RenovoGem治療兩種罕見疾病的孤兒藥物認證：胰腺癌和膽管癌。儘管我們可能會為部分或所有其他候選產品申請孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得此類稱號。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物，該藥物產品被定義為 在美國患者人數少於200,000人，或在美國患者人數超過200,000人，且無法合理預期在美國的銷售將收回藥物開發成本的藥物。孤立的 必須在提交保密協議之前申請藥物指定。在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得 財政激勵，例如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和申請費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

此外，如果一種藥物產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該藥物產品 有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA在七年內可能不會批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請 ，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨家地位的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證為孤兒患者羣體提供足夠的產品數量。獨家營銷 如果我們尋求批准比孤兒指定範圍更廣的適應症，則可能無法在美國獲得獨家營銷權利，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，則可能會失去 。

即使我們獲得了孤兒藥物指定，由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得孤兒藥物指定內任何特定適應症的上市批准，這將對我們的 運營、監管批准和將我們的候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。此外，即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性 ，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的適應症或用法批准具有相同活性部分的相同 藥物。孤兒藥物指定既不會縮短候選產品的開發時間或監管審查時間，也不會使候選產品在監管審查或審批過程中具有任何優勢，也不會使候選產品 有權獲得優先審查。

此外，在Catalyst Pharms，Inc.訴Becera[《聯邦判例彙編》第14卷，第1299頁(第11巡回法庭)]一案中2021年)，法院不同意FDA的長期立場，即孤兒藥物排他性僅適用於符合條件的疾病內的批准用途或適應症。這一決定在孤兒藥物排他性的應用中產生了不確定性 。2023年1月24日，FDA在《聯邦登記冊》上發佈了一份通知，以澄清 ，雖然該機構遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算繼續將其對法規的長期解釋 應用於Catalyst命令範圍之外的事項-即，該機構將繼續將孤立藥物獨佔的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在同一孤兒指定疾病或條件下獲得對 藥物的新用途或適應症的批准。目前尚不清楚 未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物獨家經營的範圍。

如果我們的候選產品無法有效地與針對與我們候選產品相似適應症的市場藥物競爭，我們的商業機會將會減少或消失。

我們通常面臨來自老牌製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構的競爭。與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型成熟公司的協作安排。我們知道有許多公司正在進行治療LAPC的第三階段臨牀試驗，包括AB Science、AngioDynamic、Bausch Health、Fibrogen、Novocure、Syncore Biotech、BMS和ViewRay。此外， 我們知道有許多公司正在進行治療LAPC的I期和II期臨牀試驗，其中包括一家介入性公司，TriSalus Lifesciences。如果我們的競爭對手開發和商業化任何比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的產品，我們的商業機會將減少或消失。這些潛在的 競爭對手在招聘和留住關鍵且合格的科學和管理人員、建立臨牀 試驗點、招募臨牀試驗患者以及獲得與我們的計劃相輔相成或對我們的業務有利的技術和技術許可證方面與我們競爭。

如果獲得批准並商業化，RenovoGem將與目前獲得批准的幾種處方藥在治療LAPC和膽管癌方面展開競爭。據我們所知，其他潛在競爭對手正處於開發的早期階段。如果潛在競爭對手 成功完成其候選產品的藥物開發並獲得FDA的批准，他們可以限制對RenovoGem的需求 。

我們 預計我們的有效競爭能力將取決於我們的能力：

由於 我們將與擁有良好業績記錄的大得多的公司競爭，我們將必須證明，根據 經驗、臨牀數據、副作用概況和其他因素，我們的產品如果獲得批准，與其他產品相比具有競爭力。如果 我們無法有效競爭並將我們的產品與其他市場上銷售的藥物區分開來，我們可能永遠不會產生有意義的收入。

我們 可能會花費有限的資源在我們的產品開發戰略中追求一個或多個候選產品或適應症，而不是利用可能更有利可圖的產品候選者或適應症，或成功可能性更大的產品候選者或適應症。

由於 我們的財務和管理資源有限，我們打算專注於為我們認為最有可能成功的特定適應症開發候選產品，因為它們有可能獲得監管部門的批准並實現商業化。 因此，我們可能會放棄或推遲與其他候選產品或具有更大商業潛力的其他適應症 的合作機會。此類資源分配和戰略決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出 可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場 ，在保留候選產品的獨家開發和商業化權利更有利的情況下，我們可能會通過協作、許可或 其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

如果 我們所依賴的製造商未能按我們要求的數量生產我們的候選產品，或者 未能遵守適用於製藥製造商的嚴格法規，我們可能會在我們候選產品的開發和商業化方面面臨延遲 。

我們計劃利用cGMP製造商的服務，FDA檢查了合同製造商 來制定和製造我們的臨牀前和臨牀用品。然而，吉西他濱或藥物輸送裝置RenovoCath的任何供應減少都可能導致生產或其他延遲，從而對我們產生不利影響。此外，由於監管部門通常必須批准藥品的原材料來源，原材料供應商的變化可能會導致生產延遲或原材料成本上升。

我們從單一來源獲得RenovoCath遞送系統，該系統必須根據FDA質量體系法規 (QSR)製造。吉西他濱由我們臨牀站點的藥房提供，在我們的臨牀研究中用於IA的標籤外使用。我們繼續尋求吉西他濱和我們的RenovoCath遞送系統的供應協議。我們可能被要求與合同製造商達成最低數量要求、排他性安排或其他限制。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法達成長期協議。如果我們更改或增加製造商，FDA和類似的外國監管機構可能需要批准這些更改。批准這些更改可能需要製造商進行新的測試和合規性檢查 以確保製造商符合所有適用的法律法規和cGMP。

製藥產品的製造，包括藥物/設備組合產品，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發可接受的配方以支持我們的候選產品的後期試驗、先進的製造技術和工藝控制。藥品製造商在生產中可能會遇到困難，尤其是在擴大生產規模和重新制定我們的任何候選產品的形式方面。對於藥物/設備組合產品，確保符合醫療設備和藥品法規 會使我們面臨額外的風險。這些問題包括生產成本和產量、質量控制(包括產品的穩定性和質量保證測試)、合格人員短缺以及遵守聯邦、州和外國法規方面的困難。我們的合同製造商也可能優先生產自己的產品或其他客户的產品。此外，臨牀試驗供應的任何延遲或中斷 可能會推遲我們的臨牀試驗的完成，增加與進行臨牀試驗相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們開始新的臨牀試驗並支付大量額外費用或終止臨牀試驗。

我們 將負責確保我們未來的合同製造商遵守FDA和我們尋求獲得產品批准的其他監管機構的cGMP要求。這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。新開發計劃的審批流程包括檢查製造商遵守cGMP要求的情況。我們將負責通過記錄評審和定期審核定期評估合同製造商遵守cGMP要求的情況，並確保合同製造商對發現的任何偏差承擔責任並採取糾正措施 。我們候選產品的製造商可能無法遵守這些cGMP要求以及其他FDA和外國監管要求(如果有的話)。

雖然我們將監督合同製造商的合規性，但最終，我們無法控制製造商對這些法規和標準的合規性。不遵守這些要求可能會導致罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或延遲產品批准、產品扣押或召回或撤回產品批准。如果 由於製造商未能遵守適用法律或其他原因，我們的任何候選產品的安全受到影響， 我們可能無法獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准或無法成功將其商業化，因此我們可能需要對由此造成的任何傷害承擔責任。這些因素中的任何一個都可能導致RenovoGem或其他候選產品的臨牀試驗、監管提交、審批或商業化的延遲，導致成本上升，或導致我們無法有效地將我們的任何候選產品商業化。此外，如果我們的製造商不能以商業上合理的價格及時交付所需的商業數量，我們可能無法滿足對任何經批准的產品的需求，並可能損失潛在的收入。 我們的合同製造商也存在以下風險：未能按約定履行合同、終止與我們的關係、遭受任何罷工或其他停工的影響 ，或不再從事合同製造業務。

我們對第三方供應商的依賴使我們面臨一系列風險，這些風險可能會對我們的產品製造能力產生負面影響 並損害我們的業務，包括：

儘管我們要求我們的第三方供應商向我們的製造合作伙伴提供符合我們規格的組件，並遵守我們協議和合同中QSR、cGMP和其他適用法律和法規要求的適用條款，但存在這樣的風險：我們的供應商並不總是以我們的最佳利益為重，他們可能並不總是提供符合我們要求的組件或及時供應組件。組件或材料供應的任何中斷或延遲，或我們 無法以可接受的價格及時從替代來源獲得組件或材料，都可能削弱我們滿足客户需求的能力 並導致他們取消訂單或轉向競爭程序。這些事件可能會損害我們的業務和經營業績。

我們 可能無法批量生產我們的候選產品，這將阻止我們將我們的候選產品 商業化。

到目前為止，我們的候選產品已經小批量生產，用於臨牀前研究和臨牀試驗。如果我們的任何候選產品 獲得FDA或其他國家/地區類似監管機構的批准用於商業銷售，我們將需要生產更大數量的此類候選產品。我們可能無法以及時或經濟的方式或根本無法成功地提高我們的候選產品的生產能力。生產規模的顯著擴大可能需要額外的驗證研究， FDA必須審查和批准。如果我們無法成功提高候選產品的製造能力， 該候選產品的臨牀試驗以及監管批准或商業發佈可能會推遲，或者可能會出現供應短缺。我們的候選產品要求按照cGMP進行精確、高質量的製造。我們未能與第三方製造商合作達到並保持這些高質量的製造標準，包括製造錯誤的發生率 ，可能會導致患者受傷或死亡、產品召回或撤回、產品測試延遲或失敗 或交貨、成本超支或其他可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果的問題。

我們的候選產品如果獲準銷售，可能無法獲得醫生、患者和醫學界的接受，從而限制了我們創造收入的潛力。

如果我們的候選產品獲得FDA或其他監管機構的批准可用於商業銷售，則醫生、醫療保健專業人員和第三方付款人對任何批准的產品的市場接受程度以及我們的盈利能力和增長將取決於 多個因素，包括：

如果 我們開發的任何候選產品沒有提供與當前護理標準或其他標準一樣有益或被認為與當前護理標準一樣有益的治療方案 ，則該候選產品如果被FDA或其他監管機構批准進行商業銷售 ，很可能無法獲得市場接受。我們能否有效地推廣和銷售任何 批准的產品還取決於定價和成本效益，包括我們以具有競爭力的價格生產產品的能力 以及我們獲得足夠的第三方保險或報銷的能力。如果任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、患者和第三方付款人的足夠程度的接受，我們從該產品獲得收入的能力將大大降低。此外，我們努力讓醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處 候選人可能需要大量資源，可能會受到FDA產品推廣規則和政策的限制，而且可能永遠不會成功。

各種組織發佈的指南和建議可能會影響我們產品的使用。

政府機構頒佈直接適用於我們和我們的產品的法規和指南。此外，專業協會、實踐管理團體、私人健康和科學基金會以及不時涉及各種疾病的組織也可以向醫療保健和患者社區發佈 指南或建議。政府機構或其他團體或組織的建議可能涉及諸如用法、劑量、給藥途徑和配套療法的使用等事項。建議患者和醫療保健提供者減少使用我們的產品或使用競爭產品或替代產品的建議 或指南可能會導致減少使用我們建議的產品。

RenovoGem和我們的其他候選產品的市場可能沒有我們預期的那麼大。

我們根據我們的行業知識、行業出版物、第三方研究報告和其他調查(包括我們委託進行的調查)對RenovoGem和我們的其他候選產品的潛在市場機會進行了 估計，其中包括幾個關鍵假設。 這些假設包括我們目標人羣的規模、我們每個目標適應症的患病率和發病率、接受當前治療的患者數量、對當前治療不滿意的患者百分比、已診斷但未接受治療的患者數量、目標人羣中患者的依從性和忠誠度。治療中心的數量和處方醫生的數量以及付款人的接受率。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但如果這些假設中的任何一個被證明是不準確的，那麼我們候選產品的實際市場可能會小於我們對潛在市場機會的估計 。如果我們任何候選產品的實際市場比我們預期的要小，我們的產品收入可能會受到限制， 我們可能更難實現或保持盈利。

如果我們需要更改第三方合同製造商，我們的臨牀前研究、臨牀試驗或候選產品的商業化 可能會被推遲、受到不利影響或終止，或者這樣的更改可能會導致成本大幅上升。

由於IND或NDA固有的法規限制，或出於經濟原因，我們的任何候選產品的製造過程中的各個步驟可能需要獨家採購。根據QSR的要求，我們目前從 單一供應商處獲得RenovoCath交付系統。根據cGMP法規和QSR，更換製造商可能需要重新驗證生產流程和程序，並可能需要進一步的臨牀前研究或臨牀試驗，以證明不同製造商生產的材料 之間的可比性，以及進一步的監管審查和批准。更改我們當前或未來的合同製造商 對我們來説可能很困難，而且成本可能很高，這可能會導致我們無法在較長時間內生產我們的候選產品，從而推遲我們任何候選產品的開發。雖然我們打算尋找替代供應商來緩解風險，但我們的努力可能不會成功。此外，為了在我們的 第三方合同製造商發生變化時保持我們的開發時間表，我們可能會產生更高的成本來生產我們的任何候選產品。

我們 目前沒有任何內部藥物發現能力，因此我們依賴於識別專利 以外的藥物，或依賴於許可內或從第三方獲取開發計劃來獲得更多候選產品。

如果我們決定在未來進一步擴大我們的候選產品渠道，我們將依賴於識別 專利之外或授權內的藥物或獲取候選產品，因為我們目前沒有重要的內部發現能力。 我們可能面臨來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，其中許多公司在獲得授權內、贊助研究或收購機會方面可能比我們擁有更多的資源。許可內或收購機會可能無法以我們認為可接受的條款 提供給我們。未經許可的化合物在研究或臨牀前研究中看起來很有希望 可能無法進入進一步的臨牀前研究或臨牀試驗。

如果因未投保的責任而成功向我們提出產品責任索賠，或者此類索賠超出了我們的保險範圍，我們可能會被迫支付鉅額損害賠償金，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

在臨牀試驗中使用我們現有或未來的任何候選產品以及銷售任何經批准的藥品可能會使我們面臨重大的產品責任索賠。我們為建議的臨牀試驗提供產品責任保險；但是，此類保險覆蓋範圍可能不夠充分，並且可能無法針對現在或將來針對我們提出的任何或所有產品責任索賠為我們提供保護。我們可能無法以商業上合理的成本或足夠的金額或範圍購買或維持足夠的產品責任保險，以保護我們免受潛在損失。如果對我們提出產品責任索賠，我們可能需要支付法律和其他費用來為索賠辯護，並支付因成功索賠而導致的未涵蓋的損害賠償。如果我們的任何候選產品被FDA批准銷售並商業化，我們可能需要大幅增加我們的產品責任保險金額。為任何一個或多個產品責任索賠辯護可能需要我們花費大量的財務和管理資源，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們認為所感知的市場或商業機會不能證明進一步投資是合理的，我們 可以隨時推遲或終止我們的候選產品的開發，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。

即使已進行或未來可能進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能會支持我們候選產品的進一步開發，但我們可能會因戰略、業務、財務或其他原因而在任何時間推遲、暫停或終止候選產品的未來開發，包括確定或相信候選產品的新興特徵可能無法獲得FDA的批准、獲得有意義的市場接受度、為股東帶來顯著回報、 或以其他方式在其預期的適應症或市場中提供任何競爭優勢。

我們 可能會採取將RenovoCath作為獨立設備商業化的戰略。如果我們執行這一戰略，但無法相應地產生收入 ，我們的業務將受到損害。

我們 可能會探索一種策略，根據一些因素，我們可能會考慮將RenovoCath作為獨立的導管銷售(即，沒有任何特定的癌症治療方法)，供腫瘤外科醫生使用。我們預計在2024年通過探索潛在的潛在市場、監管要求、銷售和營銷戰略以及保險報銷的潛力來研究這一機會。 不能保證我們最終會追求這一機會，或者，如果我們這樣做了，我們將能夠實現此類商業化所需的所有先決條件 或從此類商業化中產生任何有意義的收入。如果我們推行這一戰略，卻無法 利用它，我們將蒙受損失，我們的業務和運營結果將受到損害。

與我們的運營相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵人員以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們 高度依賴首席執行官肖恩·巴蓋以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的開發、監管、商業化和業務發展專業知識。儘管我們與高管簽訂了僱傭協議、聘書或諮詢協議，但這些協議並不阻止他們隨時終止服務。

如果我們失去一名或多名高管或關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間 ，因為我們行業中具備成功開發候選產品、獲得監管批准和將新產品商業化所需的技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈， 鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵人員。我們還經歷了競爭，包括最近競爭激烈的薪酬環境，從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員。此外，我們還依賴包括科學和臨牀顧問在內的顧問和顧問來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能被我們以外的實體聘用，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。我們的首席醫療官Ramtin Agah博士就是這樣一位關鍵顧問。如果我們無法繼續吸引和留住高素質人才，我們開發候選產品並將其商業化的能力將受到限制。

我們 將需要擴大我們組織的規模，並且我們在管理增長方面可能會遇到困難。

我們 是一家員工不到10人的小公司。我們公司未來的發展將使管理層承擔更多的責任，包括識別、吸引、留住、激勵和整合高技能人才。我們未來可能會根據我們候選產品的開發和商業化進程而增加員工數量。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為此，我們必須能夠：

不能保證我們能夠完成這些任務，如果我們不能完成其中任何一項任務，可能會對我們的業務、前景和財務狀況產生實質性的不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的第三方製造商、合同研究機構(“CRO”)以及其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、 火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他超出我們控制範圍的自然或人為災難或業務中斷的影響。 對於這些情況，我們主要進行自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能推遲我們的臨牀試驗，嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。此外,

我們的公司總部位於加利福尼亞州的硅谷，這是一個容易發生野火和地震的地區。這些和其他自然災害 可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用我們總部的全部或很大部分，損壞關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務 。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的任何災難恢復和業務連續性計劃都可能被證明是不充分的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用 ，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

災難性事件和人為問題，如恐怖主義、戰爭或氣候變化，可能會擾亂我們的業務。

重大自然災害，如地震、火災、洪水、颶風或重大停電、缺水和與氣候變化相關的風險 可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。我們的員工和管理人員位於舊金山灣區，該地區以地震活動、乾旱和野火以及由此造成的空氣質量影響和與此類野火相關的停電而聞名。

此外，恐怖主義行為、突發公共衞生事件、抗議、騷亂以及極端天氣事件對美國和其他地方關鍵基礎設施的影響和頻率不斷增加 有可能擾亂我們的業務和我們的第三方供應商的業務， 並可能導致我們經歷更高的自然減員、損失和維護或恢復運營的額外成本。如果我們應對災難性事件的行動方針被證明是不充分的，上述所有風險都可能進一步增加。例如，如果發生了 災難性事件，使我們無法使用我們的全部或大部分設施，損壞了關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難 ，或者在某些情況下，我們不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們實施的任何災難恢復和業務連續性計劃在發生嚴重災難或類似事件時可能被證明是不充分的，並且由於這些計劃的有限性質，我們可能會產生大量的 費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

2022年2月，俄羅斯和烏克蘭之間的武裝衝突升級，導致美國和其他國家對俄羅斯實施了各種制裁。此外，以色列及其周邊地區2023年10月開始的持續戰爭和不穩定加劇了全球地緣政治動盪。無法預測這些衝突的更廣泛後果，其中可能包括進一步的制裁、 禁運、地區不穩定、長期較高的通脹、地緣政治變化以及對宏觀經濟狀況、貨幣匯率和金融市場的不利影響，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、 和經營結果產生實質性的不利影響。

安全 對我們的信息技術基礎設施和/或物理建築的威脅可能使我們承擔責任並損害我們的聲譽和業務 。

我們和我們的供應商、合作伙伴、臨牀試驗地點和第三方提供商的技術、網絡基礎設施和物理建築保持安全，並被我們的客户和企業合作伙伴視為安全，這對我們的業務戰略至關重要。 儘管我們實施了安全措施，但屬於我們或我們的員工和第三方服務提供商的任何內部計算機系統和網絡都很容易受到計算機病毒、勒索軟件和其他惡意代碼、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電氣故障的破壞和破壞，以及因疏忽或故意行為或惡意第三方的網絡攻擊(包括供應鏈網絡攻擊、拒絕服務攻擊、社會工程和其他方式影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)造成的安全漏洞和事件，這可能會危及系統基礎設施，或導致我們的數據(包括商業祕密或其他機密信息、知識產權、專有業務信息)的訪問、披露、更改、阻止 訪問、傳播或損壞或未經授權訪問，和個人信息)或代表我們處理或維護的數據，或可能對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害的其他資產。任何導致我們自身或第三方服務提供商運營中斷的系統故障、事故或安全漏洞或事件都可能導致 我們的開發計劃或運營的其他方面發生實質性中斷。由於遠程工作的出現，我們的許多員工經常在家工作，並通過遠程設備訪問我們的公司網絡，因此發生此類事件的可能性更大。儘管採取了安全措施，我們也不能保證物理建築的安全。 物理建築滲透或任何網絡攻擊可能會對我們的聲譽造成負面影響，破壞我們的網絡基礎設施和我們部署產品和服務的能力，損害我們與受影響客户和合作夥伴的關係，並使我們面臨財務 責任，包括網絡攻擊和其他安全威脅可能導致的後果損害。

此外， 有許多州、聯邦和國際法律保護健康信息和個人數據的隱私和安全。 例如，HIPAA對醫療保健提供者、醫療信息交換所和醫療保險計劃或集體覆蓋的實體使用和披露個人健康信息施加限制，並授予個人有關其健康信息的權利 。HIPAA還對向醫療保健提供者和其他承保實體提供服務的個人和實體施加合規義務和相應的處罰。作為2009年美國復甦和再投資法案(“ARRA”)的一部分，HIPAA的隱私和安全條款進行了修訂。ARRA還大幅增加了 根據HIPAA對不當使用或披露個人健康信息的處罰，並將執法權力擴大到州總檢察長。經ARRA修訂並隨後經2013年通過的最終綜合規則修訂後，HIPAA還對覆蓋實體施加了在某些健康信息被不當訪問或披露的情況下的通知要求，包括向個人、聯邦監管機構以及在某些情況下向地方和國家媒體通知的通知要求。如果被不當使用或披露的健康信息被認為是根據加密或美國衞生與公眾服務部制定的其他標準保護的，則HIPAA不需要通知 。大多數州都有法律要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和/或州監管機構，這是比HIPAA保護的健康信息 更廣泛的信息類別。許多州法律強制執行重要的數據安全要求，如加密或強制性 合同條款，以確保對個人信息的持續保護。美國以外的活動涉及當地和國家的數據保護標準，施加額外的合規性要求，併為不合規性產生額外的執法風險。 我們可能需要花費大量資本和其他資源來確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律，以保護免受安全漏洞和黑客的攻擊，或緩解此類違規行為造成的問題。

我們 和我們的第三方合同製造商必須遵守環境、健康和安全法律法規，如果不遵守這些法律法規，我們可能會面臨巨大的成本或責任。

我們 和我們的第三方製造商受眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理 實驗室程序以及危險材料和廢物的使用、生成、製造、分配、儲存、搬運、處理、補救和處置的法規。危險化學品，包括易燃和生物材料，涉及我們業務的某些方面，我們無法消除因使用、生成、製造、分銷、儲存、搬運、處理或處置危險材料和廢物而造成的傷害或污染風險。如果發生污染或傷害，或未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能要對由此造成的任何損害負責，並且任何此類責任都可能超出我們的資產和資源。我們還可能產生與民事或刑事罰款相關的鉅額成本，以及因未能遵守此類法律法規而受到的懲罰。

雖然 我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料而對員工造成的傷害而產生的成本和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維護 保險。

環境， 健康和安全法律法規越來越嚴格。為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、 處罰或其他制裁。

此外， 關於我們第三方合同製造商的運營，如果他們未能遵守適用的環境、健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物，我們可能會 對由此產生的任何損害、聲譽損害或我們產品的製造和供應中斷承擔責任 候選產品或產品。

與國際化經營相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：

這些因素中的任何一個都可能嚴重損害當前或未來的任何國際業務，從而影響我們的業務結果。

一般的經濟或商業狀況可能會對我們的業務產生負面影響。

持續 對美國醫療改革立法和能源成本、地緣政治問題、通貨膨脹率波動、市場波動、美國和其他國家/地區的信貸和政府刺激計劃的可獲得性和成本，以及最近和未來可能因銀行倒閉而導致的銀行存款或貸款承諾中斷的擔憂，導致波動性增加， 可能對我們的流動性、業務和財務狀況產生實質性和不利影響。2023年硅谷銀行和Signature Bank的關閉及其在聯邦存款保險公司(FDIC)的接管引發了特定銀行和更廣泛的金融機構流動性風險和擔憂。儘管財政部、美聯儲和FDIC聯合發佈了一份聲明，稱硅谷銀行和Signature Bank的儲户可以使用他們的資金，即使是那些超過標準FDIC保險限額的儲户，但未來特定金融機構或更廣泛的金融服務業的不利發展可能會導致整個市場的流動性短缺。如果我們將資金存入的任何一家銀行倒閉，可能會 減少我們可用於運營的現金數量，或推遲我們獲得此類資金的能力。任何此類失敗都可能增加 金融市場流動性持續惡化的可能性，或清算、現金管理和/或託管金融機構流動性不足的可能性。如果我們與一家倒閉或陷入困境的銀行有商業關係，我們可能會在履行財務義務方面遇到延誤或其他問題。如果其他銀行和金融機構未來因影響銀行系統和金融市場的金融狀況而進入破產程序或破產，我們獲得現金和現金等價物和投資的能力 可能會受到威脅，並可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

如果 經濟環境惡化或不佳，我們的業務以及我們供應商和第三方付款人的財務狀況可能會受到負面影響 ，這可能會對我們的業務、前景和財務狀況產生重大不利影響。

我們的業務受到通貨膨脹率上升的影響。

美國最近經歷了歷史上的高通脹水平。如果通貨膨脹率繼續上升，例如，由於勞動力和用品成本的增加，將影響我們的支出，如員工薪酬和研發費用 。此外，美國正經歷着嚴重的勞動力短缺，這反過來又創造了一個非常有競爭力的工資環境，可能會增加公司的運營成本。如果通脹導致利率上升並對市場產生其他不利影響，它可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

醫療保健 改革措施可能對我們的業務產生不利影響。最近的醫療改革立法以及醫療行業和醫療支出的其他變化對我們的影響目前尚不清楚，可能會對我們的業務模式產生不利影響。

現有的 監管政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管審批 。我們無法預測美國或國外未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准 ，我們可能無法實現或保持盈利。

在 美國和其他司法管轄區，已經並將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管方面的更改，以及 可能會影響我們未來運營結果的擬議更改。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續 採取許多旨在降低醫療成本的舉措。2010年，頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(PPACA)，其中包括顯著改變醫療保健由政府和私營保險公司籌資的方式的措施。PPACA中對製藥和生物技術行業最重要的條款如下：

自頒佈以來，PPACA的某些方面仍然存在司法和國會方面的挑戰。例如，2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰PPACA的法律地位，以程序為由駁回了此案，但沒有具體裁決PPACA的合憲性。因此，PPACA將以目前的形式繼續有效。此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2011年的《預算控制法案》，對醫療保險提供者的支付總額減少了最高2%，該法案從2013年開始，由於後續的立法修正案 將一直有效到2032年，但根據各種新冠肺炎救濟 立法實施的臨時暫停除外。

此外， 政府最近加強了對藥品製造商為其上市產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革 政府計劃藥品報銷方法。例如，根據將於2024年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能要求製藥商支付比銷售產品更多的返點， 這可能會對我們的業務產生實質性影響。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的 處方藥條款，包括 允許聯邦政府談判某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格，對未能遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰 並徵收消費税，要求所有 聯邦醫療保險B部分和D部分藥物(如果其藥品價格增長快於通脹)獲得通脹回扣，以及重新設計聯邦醫療保險 D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。包括 某些製藥公司和行業利益集團在內的多個行業利益相關者已對聯邦政府提起訴訟，聲稱 《降低通貨膨脹法案》中的價格談判條款違憲。這些司法挑戰和未來的立法、行政和行政行動以及任何機構規則對我們和整個製藥行業的影響尚不清楚。 實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現 盈利或將我們的候選產品商業化。遵守任何新的法規和法規變更可能會耗費大量時間和成本，從而對我們的業務產生重大不利影響。

個別州在通過立法和實施法規方面越來越積極，旨在控制藥品定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本 披露和透明度措施，並鼓勵從其他國家進口和批量採購。第三方付款人對付款金額的法律強制價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和 前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定他們的處方藥和其他醫療保健計劃將包括哪些藥品和供應商。這可能會 減少對我們產品的最終需求或給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

此外，鑑於聯邦和州政府最近旨在降低醫療總成本的舉措，國會和州立法機構可能會繼續關注醫療改革、處方藥和生物製品的成本以及醫療保險和醫療補助計劃的改革。雖然我們無法預測任何此類立法的全部結果，但它可能會導致藥品和生物製品報銷減少，這可能會進一步加劇整個行業降低處方藥價格的壓力。這可能會損害我們的創收能力 。此外，許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告 法律，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們一旦開始商業化，就會根據此類州法律承擔更大的責任 。

從外國進口或再進口藥品到美國的數量增加 可能會給我們的產品定價帶來競爭壓力 ，進而可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生不利影響。我們可能會選擇不在外國司法管轄區尋求批准或營銷我們的產品，以最大限度地降低重新進口的風險，這也可能會減少我們從產品銷售中獲得的收入。也有可能採用其他具有類似效果的立法提案。

此外，監管機構對證明安全性和有效性所需的數據和結果的評估可能會隨着時間的推移而變化， 可能會受到許多因素的影響，例如出現新的信息，包括關於其他產品的信息、不斷變化的政策和機構 資金、人員配備和領導。我們不能確定未來監管環境的變化對我們的業務前景是有利還是不利 。例如，FDA對上市審批申請的平均審查時間可能會受到各種因素的影響，包括預算和資金水平以及法律、法規和政策的變化。

任何經批准的產品的報銷 可能是有限的或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品。

在 國內外市場，我們的任何其他候選產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們候選產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付，例如政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療保健組織。這些第三方付款人決定將承保哪些藥品併為這些藥品建立報銷級別 。控制醫療費用已成為國內外政府以及私人第三方支付者的優先事項。藥品價格一直是這一努力的重點。政府和私人第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們銷售候選產品的盈利能力。成本控制舉措可能會導致我們降低可能為候選產品制定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。

第三方付款人的報銷情況 可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的判斷 ：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程 ，這可能需要我們向付款人提供支持我們的候選產品的科學、臨牀和成本效益數據。此外，與第三方付款人覆蓋範圍和新批准的候選產品的報銷相關的不確定性很大 ，如果我們的候選產品獲得批准，也包括我們的候選產品。我們可能無法提供足夠的數據來獲得 在保險和報銷方面的認可。我們不能確保我們的任何產品候選人都能獲得保險或足夠的報銷。 此外，我們不能確保報銷金額不會降低我們候選產品的需求或價格。 如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們可能無法成功將我們的某些候選產品商業化。此外，在美國，第三方付款人越來越多地試圖通過限制新產品候選產品的承保範圍和報銷水平來控制醫療成本 。因此，對於第三方付款人是否以及多少第三方付款人將為患者使用新批准的候選產品報銷，存在很大的不確定性，這反過來又會給定價帶來壓力。

在包括歐盟成員國在內的一些國家/地區，處方藥的定價受政府控制。 在這些國家/地區，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間 。此外，政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力，包括作為成本控制措施的一部分。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化， 在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國和其他國家使用的參考定價，以及低價和高價成員國之間的平行分銷或套利，可以進一步降低 價格。在某些國家/地區，我們可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價審批。第三方付款人或當局發佈折****r}可能會對發佈國家/地區和其他國家/地區的價格或報銷水平造成進一步壓力。如果我們的候選產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者定價設置在 不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到不利影響。

任何針對我們的法律程序或索賠都可能是昂貴和耗時的辯護，並可能損害我們的聲譽，無論結果如何。

我們 未來可能會受到法律訴訟和在正常業務過程中產生的索賠，包括知識產權、產品責任、僱傭、工資和工時、集體訴訟、衍生產品、舉報人和其他訴訟索賠，以及政府 和其他監管調查和訴訟程序。此類事項可能會耗費時間、分散管理層的注意力和資源、 導致我們產生鉅額費用或責任，或者要求我們改變我們的業務做法。此外，根據索賠，我們沒有投保或只投保部分保險的訴訟費用，以及這筆費用的時間將很難估計，可能會發生變化，並可能對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。由於訴訟的潛在風險、費用和不確定性，我們可能會不時地通過同意和解協議來解決糾紛，即使我們有正當的索賠或抗辯。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、 和經營結果產生不利影響。

税法或其實施或解釋中的變化 可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響

我們 在美國聯邦、州和地方司法管轄區以及在我們開展業務的某些外國司法管轄區正在或可能需要繳納所得税和非所得税。這些司法管轄區的税務法律、法規和行政慣例可能會在事先通知或不事先通知的情況下發生重大變化。例如，2022年1月1日，2017年減税和就業法案中的一項條款生效，該條款取消了在發生的年份扣除國內研發成本的選項，而是要求納税人在五年內攤銷此類成本。該公司目前正在評估潛在的影響。此外，通脹削減法案 引入了賬面收入15%的最低税率和股票回購1%的消費税。税法(包括最近頒佈的名為《降低通貨膨脹法案》的聯邦税收立法的條款)、法規或裁決的變化、現有法律和法規的解釋變化或會計原則的變化可能會對我們的財務狀況、有效税率、現金流和經營結果產生負面和實質性的影響。

有關知識產權的風險

如果 我們無法有效保護我們的知識產權，我們可能無法阻止第三方使用我們的技術，這將損害我們的競爭優勢。

我們 依靠專利保護以及商標、版權和商業祕密保護以及其他合同限制的組合來保護我們的專有技術，所有這些技術提供的保護都是有限的，可能無法充分保護我們的權利或允許 我們獲得或保持任何競爭優勢。我們可能無法成功地對與我們的專利和專利申請相關的挑戰進行辯護。

我們的知識產權提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性 ，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如，其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的產品或使用類似的技術，但不在我們許可或可能擁有的專利權利要求的範圍內；我們或我們未來的許可人或合作者可能不是第一個提交專利申請的人，涵蓋我們或他們的某些發明；以及我們擁有權利的已頒發專利可能被視為無效或不可強制執行，包括由於我們的競爭對手或其他第三方的法律挑戰。

除了我們的專利之外，我們還依靠合同限制來保護我們的專有技術。我們要求我們的員工和第三方 簽署保密協議，我們的員工還需要簽署協議，將他們為我們工作產生的所有知識產權 轉讓給我們。然而，我們不能保證這些措施在保護我們的知識產權方面是有效的。如果發生上述任何事件，都可能對我們的業務、財務狀況、 運營結果和增長前景產生重大不利影響。

如果我們的任何專利申請沒有在任何司法管轄區作為專利頒發，我們可能無法有效競爭。