美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

佣金 文檔號001-41231

TC BIOPHARM（HOLDINGS）PLC

(註冊人在其章程中明確規定的姓名)

+44 (0) 141 433 7557

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的，是☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示 。是☐ 不是 ☒

用複選標記檢查 註冊人是否：（1）在過去12個月內（或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內）提交了1934年證券交易法 第13條或第15（d）條要求提交的所有報告，以及（2）在過去90天內 是否遵守此類提交要求。 是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

通過複選標記確定註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報 公司還是新興增長型公司。參見《交易法》規則12b—2中"大型加速申報人"、"加速申報人"、"小型 申報公司"和"新興增長公司"的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

檢查 註冊人是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條（15 U.S.C. 7262（b））由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所。是否否 ☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

通過複選標記確定註冊人是否為空殼公司（如《交易法》規則12（b）—2所定義）。是否否 ☒

註冊人非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的 總市值，基於註冊人美國存托股份於2023年6月30日（註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日 ）在納斯達克資本市場的收盤價10.84美元計算，約為美元3.1百萬美元。

截至2024年3月29日， 63,902,641註冊人的普通股，每股面值0.0001英鎊，代表2，426，504股美國存托股，已發行在外。

TC BIOPHARM（HOLDINGS）PLC

表格10-K的2023年年報

目錄表

除非我們另有説明或文意另有所指外，術語“TC Biopamm”、“TCB”、“我們”和“公司”均指TC生物製藥(控股)公司。

有關前瞻性陳述的特別説明

本年度報告為Form 10-K，即年度報告，包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款作出此類前瞻性聲明。本年度報告中包含的除歷史事實陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。 在某些情況下，您可以通過“可能”、“將”、“應該”、 “預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、 “預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的否定來識別前瞻性陳述。

前瞻性 陳述既不是歷史事實，也不是對未來業績的保證，僅基於我們目前對業務未來、未來計劃和戰略、預測、預期事件和趨勢、經濟和其他未來狀況的信念、預期和假設。由於前瞻性陳述與未來有關，它們會受到固有的不確定性、風險和環境變化的影響，這些變化很難預測，其中許多情況不在我們的控制範圍之內。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述中的任何一種。可能導致我們的實際結果和財務狀況與前瞻性陳述中指出的大不相同的重要因素包括：

這些 前瞻性陳述僅代表截至本10-K表格之日的情況，可能會受到商業和經濟風險的影響。我們不承擔 更新或修改前瞻性聲明以反映此類聲明發表之日之後發生的事件或存在的情況的任何義務，除非法律要求。

第 部分I

概述

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於基於我們專有的同種異體伽馬三角洲T(Gd-T)細胞平臺開發新型免疫療法產品。利用GD-TS與生俱來的能力，我們能夠開發一系列臨牀階段的細胞療法 ，旨在對抗癌症和病毒感染。

內部 臨牀研究表明，我們的未經修飾的同種異體GD-T產品(I)耐受性良好，(Ii)初步證據表明 用於治療晚期血癌(稱為急性髓系白血病-AML)的患者可以進行疾病改良。根據我們生成的臨牀數據，我們相信未經修飾的GD-T具有治療所有血癌的潛力。

TCB 目前正在進行2b階段進入關鍵階段(階段3)的臨牀研究，以期推出其第一個治療AML的腫瘤學產品 。到目前為止產生的臨牀結果使我們能夠獲得FDA治療AML的孤兒藥物狀態。

除了用於治療血癌的未經修飾的同種異體GD-T之外，我們還在開發一系列用於治療實體癌症的轉基因CAR-T產品。我們認為，實體癌比血癌更難治療，可能需要添加CAR“嵌合抗原受體”(I)以幫助治療細胞“導航”到患病的癌組織中，以及(Ii)將治療細胞保留在原位以獲得最大療效(增加持久性)。

為了製造我們的同種異體產品組合，我們從健康捐贈者中選擇最高質量的GD-T細胞，激活 細胞，並在我們符合GMP的內部製造設施中大量培養它們，然後給患者服用，以便 靶向並隨後銷燬惡性或病毒感染的組織。我們相信，通過實施凍融流程，產品可以從潔淨室運送到患者手中，而不會出現任何保質期問題，從而為我們的製造平臺帶來了階段性變化。我們相信，由此產生的產品將更具成本效益，更直接地從潔淨室運往臨牀。

公司的歷史與發展

我們 是一家上市有限責任公司，根據蘇格蘭法律於2021年10月25日註冊成立，名稱為TC BioPharm (Holdings)plc。我們以名義股本註冊成立，目的是成為TC BioPharm Limited的最終控股公司，我們的主要臨牀、研究和開發業務已經和目前在該公司進行， 目的是完成本文所述的公司重組。除上市實體外，TC BioPharm(Holdings)plc不會進行任何操作 ，如下所述。

TC生物製藥有限公司成立於2013年7月1日，是一家根據蘇格蘭法律成立的私人有限責任公司，經營我們的主要臨牀業務。研究和開發業務。TC生物製藥有限公司有兩家全資子公司：

這兩家子公司自合併以來經營活動有限。預計TC BioPharm(North America)Inc. 將在美國發展業務和管理業務，以期在未來將我們的產品擴展到該司法管轄區 。

公司重組分以下幾個步驟進行：

2022年11月18日，本公司進行了反向股份拆分，以50股已發行普通股換取1股新普通股。作為股份拆分的結果，這些合併財務報表和附註中對普通股單位或每股金額的所有提及均反映了所有列報期間的反向股份拆分。此外，行使價及因行使任何購買普通股的未行使購股權而可發行的普通股數目已根據以股份為本的付款計劃各自的反攤薄條款按比例作出調整。

於2023年12月15日，本公司將美國存託憑證比例改為一美國存托股份相當於一股普通股，一美國存托股份相當於20股普通股。由於比率的變化，這些綜合財務報表中對美國存託憑證的所有提及以及所附的對美國存託憑證單位或美國存托股份金額的附註均反映了列報的所有期間的比率變動。此外，於行使任何購買美國存託憑證的未行使期權時可發行的美國存託憑證的行使價及數目，已根據以股份為基礎的付款計劃各自的反攤薄條款按比例調整。

我們在美國的程序服務代理是TC BioPharm(North America)Inc.，C/o Business Filings，Inc.，地址：特拉華州威爾明頓市西13街108號，郵編：19801。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度資本支出分別為10萬GB和20萬GB。這些資本支出主要包括聯合王國的房地產、廠房和設備、計算機設備和辦公設備。

美國證券交易委員會維護一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會備案的發行人的報告、代理信息聲明和其他信息。該站點地址為http://www.sec.gov.我們的網站地址是www.tcbiopharm.com。本網站中包含的或可通過本網站訪問的信息不是本文檔的一部分，也不應通過引用將其併入本文檔。我們 將我們的網站地址僅作為非活動文本參考包含在本文檔中。

業務 戰略

我們已採取循序漸進的方法進行臨牀開發和商業化。為了實現這一目標，我們進行了從自體GD-TS到同種異體GD-TS再到CAR修飾的同種異體GD-TS的臨牀過渡。我們的商業化戰略是首先推出血癌(最初是AML)的產品，然後是實體腫瘤適應症。

我們的戰略目標是建立一個全球治療業務，擁有廣泛的基於GD-T細胞的產品組合，有潛力 顯著改善癌症和傳染病患者的預後。為了實現我們的目標，我們專注於在以下領域取得成功：

未經修飾的GD-T2進入2/3期臨牀試驗治療血癌

由於 生成了有意義的臨牀數據，表明我們的產品在沒有剩餘治療選擇的晚期急性髓細胞白血病患者中耐受性良好， 我們開始了2b階段-進入關鍵(3期)臨牀研究，試驗名稱為‘ACEADE’，在 2022年期間，在對誘導治療沒有足夠反應的急性髓細胞白血病患者中使用OmnImmune®。其目的是提供一種形式的搶救療法，這種療法將使患者穩定下來，從而防止疾病進展，或者推遲對人類幹細胞移植的要求。我們的首批試驗中心位於英國，目前正在為患者提供劑量。在假設其他血癌對GD-TS的反應與急性髓系白血病類似的前提下，TCB計劃在未來對其他血液系統惡性腫瘤進行OmnImmune®的臨牀研究 。

全方位免疫® 臨牀計劃

我們的OmnImmune®臨牀計劃是我們逐步開發臨牀的一個例子。最初的1b/2a階段試驗是使用基於新鮮細胞的產品進行的，項目編號為TCB002。為便於參考，在討論該特定的 試驗時，我們將該計劃稱為OmnImmune®(TCB002)。2b期-Into Pivotal(3期)臨牀研究正在使用一種冷凍的基於細胞的產品，計劃編號為TCB008-001。在討論這一具體試驗時，我們將該計劃稱為OmnImmune®(TCB008001)。

用於治療傳染病的未經修飾的GD-T2

γ—δ T細胞在患有許多嚴重病毒性疾病的患者中功能失調，TCB預計其未經修飾的γ—δ T細胞療法 平臺將在適當的時候用於治療病毒感染和癌症，名稱為ImmatificStim ®。例如， 2022年，TCB制定了一項臨牀試驗方案，用於治療COVID 19患者。由於疾病的進展和缺乏適當的 試驗患者，本試驗目前沒有進展，儘管我們希望將來繼續我們的傳染病項目。

CAR修飾的GD—Ts進入治療實體瘤的I期臨牀試驗的進展

TCB 旨在使用其獲得專利的共刺激GD—T治療實體癌，目前正在進行臨牀前工作，以確定 最合適的CAR構建體和靶向適應症。

擴大我們的業務運營，以支持不斷增加的臨牀階段產品的開發

我們 相信我們在英國的現有細胞和基因製造設施有能力支持我們承諾的臨牀開發計劃 。我們計劃繼續以此為基礎，支持將我們的產品管道擴展到新資產，並壯大我們的臨牀團隊。 我們還將與供應商密切合作，在我們的製造運營中採用適合並優化我們產品的新興技術，以不斷提高我們製造系統的質量和效率。我們認為，保持對這些活動的內部 控制對於有效和高效的發展至關重要，我們將繼續尋求在可能的情況下建立集成的業務 功能。

應用我們的發現引擎來針對更多疾病，併為我們的產品添加其他功能

作為一種平臺技術，我們的共刺激CAR-T GD-T細胞系統擁有豐富的潛在選項，可以將附加功能構建到我們基於細胞的平臺中。我們計劃繼續在該領域進行創新和合作，以增強我們的藥物產品並推出新一代 屬性。我們還計劃繼續創新我們的製造和供應鏈，以高效地擴展我們的流程並簡化與患者和醫療保健專業人員的接口，同時不斷尋求降低製造成本，以改善患者 的接觸。

擴大我們的知識產權組合並獲取更多技術，以增強我們強大的知識產權地位

我們 打算繼續在我們的技術平臺上建設，包括在GD-T細胞領域的知識產權、專有方法和專有技術。這些資產構成了我們能力的基礎，不僅可以加強我們的產品線，還可以成功地 捍衞和擴大我們在基於GD-T的免疫腫瘤學領域的領先地位。

我們的 管道

什麼是伽馬增量T細胞？

免疫系統在靶向和摧毀癌細胞方面發揮着重要作用。有一種成分已經進化出來，可以掃描身體中的患病細胞並將其根除。在人類中，GD-T以多種不同的亞型出現，由細胞表面T細胞受體(TCR)的伽馬鏈和三角鏈的序列定義。在健康人中，Gammadelta2(Gd-T2)亞型通常是這些細胞中含量最豐富的，其抗癌免疫的TCR-是Gd-T細胞--一種表達多種天然受體的白細胞， 介導的信號轉導已被研究人員充分描述。

病毒感染的細胞或癌細胞會受到壓力，並積累被GD-T2細胞識別的細胞表面磷酸抗原(異戊烯基焦磷酸-IPP)。我們的專有技術平臺包括製造未經修飾和轉基因的(CAR-T)GD-T細胞，作為用於臨牀試驗和商業化的治療候選細胞。從產品製造、質量系統、臨牀和監管到價值鏈的幾乎所有方面都由TC BioPharm內部運營。我們相信這是我們的核心競爭優勢之一，我們相信這將對我們克服開發新產品的挑戰性做出重大貢獻。

人類淋巴細胞由兩組細胞組成，B細胞產生體液免疫抗體，T細胞負責細胞免疫反應。在健康人中，GD-T細胞通常佔外周血T淋巴細胞的1%至10%，是抵禦多種細菌和病毒病原體的第一道防線，也是監測癌變細胞的第一道防線。Gd-T細胞具有以多種方式調節初始免疫反應的能力，包括通過產生各種趨化因子來招募其他免疫細胞，如中性粒細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞(Kirby等人的研究。，2007)。例如，Gd-T細胞的耗盡會導致宿主對肺部感染的抵抗力減弱(Moore等人的研究。，2000；洛克哈特等人的研究。血液中主要的GD-T細胞亞羣是GD-T2，它通過直接溶解癌細胞和感染細胞、發展記憶表型和調節其他免疫細胞來介導各種免疫反應。Gammadelta1(Gd-T1)是功能上不同的Gd-T細胞亞羣，主要存在於組織中。Gd-T1的特徵不是很好，但它們的細胞毒作用也在不同的液體和固體腫瘤中被描述(Siegers&Lamb，2014)。

這兩個GD-T細胞亞羣被認為在自身免疫性疾病中發揮作用，如乳糜瀉、類風濕性關節炎、自身免疫性多腺性綜合徵和結節病，在這些疾病中，此類淋巴細胞大量聚集。

Gd-T細胞殺死癌細胞。   (1) 人類GD-T(標記為‘T’)識別並掃描(2)癌細胞(標記為‘C’)的表面。在與癌細胞接觸時(3)，GD-T釋放穿孔素顆粒(染成紅色)進入癌細胞，破裂其膜(4)摧毀癌細胞(改編自-Enc生命科學，2007年7月)。

如何使用GD-T治療疾病？

細胞免疫療法是一種利用免疫系統的細胞來對抗疾病的治療形式，也是當今生物技術和製藥公司最積極追求的研究領域之一。對免疫療法的興趣在很大程度上是由最近令人信服的癌症療效數據和對某些患者實現治癒或功能治癒的潛力推動的。雖然癌症免疫治療領域總體上已獲得概念驗證，並在多種腫瘤類型中產生了顯著的持久反應，但仍有 主要腫瘤類型(如結腸癌、乳腺癌和前列腺癌)以及有反應的腫瘤中的患者羣體對當前的免疫治療沒有反應。解釋這種無反應性的一種理論是，某些腫瘤需要直接免疫刺激。基於T細胞的技術試圖將激活的T細胞輸送到惡性腫瘤，以啟動免疫反應。該領域的主要挑戰一直是將可接受的療效和安全性結合起來，以成功靶向實體腫瘤。

接受性T細胞轉移通常包括將自體、異體或基因修飾的T細胞(見下文頁腳)注入受體宿主，具體目標是增強或轉移增強的免疫功能。最先進的基於細胞的方法之一-嵌合抗原受體修飾的T細胞(CAR-T)-已經獲得了發展勢頭。在最近的一項研究中，難治性B細胞急性淋巴細胞性白血病患者接受了自體基因修飾T細胞的治療，幾乎90%的患者表現出明顯的改善(潘等人，2017)。儘管這種治療對特定的腫瘤類型顯示出了希望，但安全性仍然令人擔憂，因為此前曾有報道稱，CAR-T治療(Grigor)後發生了嚴重的不良反應等人，2017年)。由於與這種方法相關的安全問題，這種轉基因T細胞療法的監管批准可能會更加複雜 它實際上有兩種“起始材料”--(I)細胞成分和(Ii)慢病毒載體。治療的前提是已經確立-T細胞與編碼能夠識別癌症特異性抗原的嵌合抗原受體的病毒載體一起被轉導，例如CD19，它通常在幾種腫瘤上表達，如骨髓瘤和B細胞淋巴瘤。轉導是DNA通過病毒從一個細胞轉移到另一個細胞的過程；在這種情況下，DNA是通過病毒載體 (分子生物學家通常用來傳遞遺傳物質的工具)引入的。

在轉導後，T細胞從基因上準備好識別和殺死表達靶抗原的特定腫瘤細胞。這一過程包括提取患者的T細胞(或培養同種異體T細胞庫)，將嵌合抗原受體(CAR)基因導入細胞，然後將轉基因的T細胞重新注入患者體內。隨着幾家公司證明轉基因CAR-T細胞在針對血液腫瘤時是有效的，癌症特異性細胞療法的使用獲得了勢頭。這些突破性的發現使基於細胞的免疫療法進入了臨牀腫瘤學的前沿，目前市場上有兩種藥物。

T淋巴細胞在腫瘤抑制和調節腫瘤生長中起着重要作用，大量實驗研究也證實了GD-T淋巴細胞的抗癌作用。事實上，GD-T細胞可以識別許多特定的腫瘤相關分子，包括存在於轉化細胞表面的非肽抗原(IPP‘s-異戊烯焦磷酸)和免疫監視應激信號(如HSP60/70、MICA、MICB和ULBP)。GD-T細胞過度表達IL-2受體，這種細胞因子是激活它們所必需的(Kjeldsen-Kragh，1993)。在識別腫瘤細胞時，GD-T細胞發揮其抗癌特性通過 釋放穿孔素和顆粒酶，這是一種絲氨酸蛋白酶，進入目標細胞引發細胞死亡(細胞凋亡)。我們的研究工作完全集中在以腫瘤為靶點的方法上，這些方法可能會導致治療指數的提高，並在實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤中具有潛在的應用 。與傳統的AB CAR-T細胞相比，我們的GD-T細胞技術通過識別表達IPP的細胞，在靶向腫瘤方面提供了更高的特異性，同時避免了靶上和腫瘤外對缺乏IPP的健康組織的影響。

液體癌症

要使細胞療法有效，需要解決幾個參數。這些因素包括(I)生存能力，(Ii)歸巢於腫瘤，(Iii)在腫瘤上的持久性，以及(Iv)靶點特異性。

使用未經修飾的GD-TS治療血癌解決了上述所有因素。我們相信：(I)我們已經證明，治療細胞在被注入癌症患者的血流中時仍然存活；(Ii)我們的研究表明，被注入血液中的GD-T仍在原地；(Iii)它們在注射後可持續長達100天。此外，我們相信我們已經證明，某些晚期血癌患者接受多劑量GD-T治療後表現出顯著的積極反應。這些發現使TCB相信，所有患有類似血癌的患者對GD-T細胞治療的反應都是積極的。

實體癌症

我們 認為可能有必要使用CAR-T技術(I)最大限度地將治療細胞歸位到實體腫瘤部位，以及(Ii) 通過將細胞與癌細胞表面存在的抗原‘捆綁’來增加GD-T細胞的持久性。

為了克服傳統CAR-T方法的毒性，我們相信我們已經開發出一種‘共刺激’Gd-T CAR，它只會攻擊和殺死癌細胞，而不會傷害健康細胞。這一點很重要，因為目前許多傳統的CAR-T療法無法區分表達在健康細胞和癌細胞上的靶抗原，這導致了各種病理，包括細胞因子釋放綜合徵，在某些情況下導致了患者死亡。這種以健康細胞為靶點的傳統CAR-T使其在實體癌症中的應用變得困難，因為在治療過程中，太多的健康組織可能會被破壞為“側枝” 。

下面的圖表説明了TCB的方法是如何工作的，它使用GD-T細胞表面的先天受體充當“安全開關”--這種受體通常不是由健康細胞觸發的，而是由癌症或病毒感染細胞表面的疾病標誌物(IPP)觸發的。

A	B

共刺激 CAR-T：A)健康細胞中無Gd-T細胞激活。B)腫瘤細胞中Gd-T的激活和殺傷作用。

自體細胞來自“自身”，使用患者自己的細胞來治療他們特定的疾病。

同種異體細胞來自捐贈者的材料，形成了能夠治療無數患者的細胞庫

經過基因改造的細胞通常帶有針對特定癌症抗原的嵌合受體。

傳統CAR-T細胞療法的商業化已經在學術界和工業界進行了數十年的高質量研究，併為許多B細胞惡性腫瘤患者提供了變革性的結果。然而，正如所指出的那樣，廣泛採用存在許多障礙，包括：

共刺激CAR與GD-T細胞的組合為TCB提供了一個專有平臺，我們認為該平臺通過以下方式解決了現有CAR-T產品的問題：

病毒感染

Gd-ts是病毒感染細胞和癌細胞的天然殺手。我們相信，我們未經修改的GD-T療法提供了巨大的潛力，可以作為對抗未來病毒大流行的一線。在新冠肺炎大流行期間，我們藉此機會制定了一項治療新冠肺炎患者的試驗方案，該方案獲得了衞生部的批准。我們目前沒有推進這項試驗，因為由於疾病的發展，沒有可用的患者；但是，如果出現更嚴重的/致病變異，我們將考慮進行1b/2a期試驗，我們相信有相當大的機會將我們的GD-T療法部署在病毒感染的治療 中，包括對未來流行病和流行病以及選定的急性病毒感染的快速反應治療。雖然我們目前的重點是優先治療癌症，但我們將尋找機會自行或合作開發病毒治療 在未來許多同行評議的出版物已經證明，GD-T細胞先天殺手病毒感染的細胞。 以Epstein-Barr病毒感染的細胞為樣本，TCB進行了臨牀前研究，以證明我們符合GMP的 製造工藝導致了具有強大的抗病毒細胞毒性的GD-T

自體 與異體

商業上可用的細胞療法通常是自體或同種異體的。自體產品取自一個捐獻者(患者)， 用於治療同一捐贈者(自身對自己)，而異體產品通常取自單一捐贈者(不是患者)，並使用 作為起始材料來治療大量不同的個人(患者)。已知GD-T淋巴細胞以非MHC受限的方式發揮其生物學作用。這意味着，與許多其他免疫細胞療法相比，如果使用同種異體(非自身)細胞作為治療手段，移植物抗宿主介導的排斥反應的可能性將顯著降低。由於許多晚期癌症或嚴重病毒感染的患者也受到免疫抑制，宿主介導的同種異體細胞排斥反應的可能性也降低了。 與自體變體相比，同種異體治療的商業好處包括：

我們為CAR-T開發同種異體解決方案的戰略是選擇一條允許我們儘快將我們的產品帶給患者的途徑 。這些概念建立在同種異體細胞療法過去幾十年的發展基礎上，並對製造、臨牀和監管執行方面的開發需求有明確的理解。

儘管同種異體細胞療法的製造允許產品通過批量生產和儲存而“藥劑化”，但這種方法並不是沒有技術和後勤挑戰。為了製造同種異體庫，捐贈者細胞需要進行大量外來病原體的篩選，例如艾滋病毒、肝炎、鉅細胞病毒和梅毒。還需要進行額外的致瘤性測試，並進行分析以確保細胞庫沒有核型異常。為了克服任何潛在的排斥反應，TCB開發了不太可能引起移植物抗宿主(GVH)或宿主抗移植物(HVG) 免疫反應的同種異體GD-T細胞庫。

捐獻者 根據臨牀相關病史進行篩選和選擇，然後基於其GD-T的增殖能力和表型特徵 ，基於小容量抽血和內部分析。通過這種方式，只選擇高質量的GD-T細胞進行重複分離和分選。這些血庫是HLA型的，成為所有同種異體CAR-T產品的起始材料。這些庫 在我們的設施中被冷凍保存，稍後可以解凍，與汽車一起進行基因工程，激活並擴展為最終產品， 然後作為多個單獨劑量的藥物產品再次凍結。

從IPSC細胞生成γ Δ T細胞

在可能的情況下確定適當的供體具有挑戰性，因為單次供體只能創建有限數量的批次。GD—T 細胞可在14天內常規擴增。這為細胞修飾/工程化提供了較短的機會窗口。

誘導的 多能幹細胞（iPSC）有可能克服這些問題，因為它們能夠無限增殖和多向 分化。2013年，來自日本的幾個研究小組報告了成功的α β T細胞重編程，隨後 再分化回α β T細胞（Vizcardo 等人，2013年；西村 等人，2013；Themeli等人， 2013)。在重新分化的αβT細胞保持抗原特異性的同時，它們也具有比原始T細胞克隆更高的增殖能力。

我們假設，攜帶TCRG和TCRD基因重排的Gd-T來源的IPSCs細胞將能夠產生Gd-T ，但不能產生αβT細胞。此外，IPSC細胞將為基因編輯提供巨大的機會，而不受終末分化細胞的任何時間限制。

重新編程Gd-T細胞已被證明是一項挑戰，因為這些細胞不能容忍細胞分選。因此，GD-T細胞可以在與其餘外周血細胞一起進行批量培養時重新編程，或者在14天擴增結束時重新編程，此時GD-T的純度最高。經過幾次不成功的重新編程嘗試，我們已經優化了有利於GD-T細胞重新編程的條件。在上一輪重新編程中，創建了超過50個克隆。經過對5個預選克隆的δ和γ基因重排的廣泛分析，證實它們來自具有不同TcR序列的GD-T細胞。

IPSC 技術對於無限的GD-T細胞來源是一個有吸引力的方法，因為重新編程的成功進展已經被證明。 現在需要進一步的工作來建立與GMP兼容的T細胞分化方案。從IPSC細胞生成GDT細胞為TCB提供了巨大的擴展機會，而不受終末分化細胞的任何時間限制。

新鮮 與冷凍產品

細胞治療產品的商業和臨牀開發將始終需要細胞起始材料、中間體和/或最終產品的冷凍保存和冷凍存儲。

優化冷凍保存對於獲得最大產量和一致的最終產品非常重要。次佳的冷凍保存不僅會導致批次間的變異、細胞功能降低和細胞產量降低，而且還可能導致具有與原始細胞系不同的遺傳或表觀遺傳學特徵的亞羣的潛在選擇。

監管要求也會對冷凍保存產生影響，這就要求對產品的冷凍、儲存和解凍採取堅固和可重複的方法。 這需要注意低温應用的方方面面；從冷凍容器和冷凍保護劑的選擇、所採用的冷卻速度及其輸送方式、在儲存和運輸過程中對冷凍材料的正確處理，到最終用户對產品的解凍。這些因素中的每一個都或多或少地影響了所有其他因素，並在TCB從新鮮細胞產品轉向低温保存細胞產品的過程中得到了考慮。

在提交給英國監管機構的一份文件中，我們提供了批量生產和支持數據，TCB獲得批准開始使用冷凍同種異體產品治療癌症患者。這對TCB來説是一個重要的里程碑，因為我們率先使用冷凍保存的捐贈細胞來治療癌症。明顯的好處包括提高了產品的再生性，能夠按要求將產品運往全球，以及顯著的規模經濟(通過批量生產和存儲)。

臨牀研究-未經修飾的GD-TS治療血癌

急性髓系白血病(AML)的治療基於強化化療和/或幹細胞移植，但這些療法在接受治療的患者中導致高複發率。特別是對於復發/難治的AML人羣或那些沒有資格接受異基因造血幹細胞移植或強化化療的人，治療選擇有限，患者通常被置於實驗性方案治療或姑息治療。因此，需要更多的治療方法，特別是對這些隊列。

Gd-T細胞因其特異性靶向癌細胞的能力而成為一種有前途的治療方法。在AML細胞系中進行的非臨牀研究表明，GD-T細胞特異性地靶向AML腫瘤細胞，並在體外導致細胞溶解(Kirk等人，此外，在異種移植動物模型中，從健康志願者獲得的GD-T細胞特異性地靶向AML細胞，並導致NOD小鼠(Gertner-Dardenne)的存活增加和腫瘤負擔減輕等人.、2012)。同樣，TCB進行的體外實驗 進一步支持了這些發現，同時提供了證據，表明OmnImmune®(TCB002)專門針對應激誘導的細胞，並有效地殺死急性髓系白血病細胞系。

在臨牀上，對1b/2a期急性髓細胞白血病患者進行的同種異體治療表明，我們的產品耐受性良好，並有一些初步的抗癌活性證據。首先，治療後沒有移植物抗宿主病(GvHD)的跡象，其次，觀察到完全應答(CR)和形態白血病無狀態(MLFS)。早期對自體產品的結果顯示耐受性良好。對於同種異體產品OmnImmune®(TCB002)，還包括預防GvHD的額外程序(例如，AB T細胞耗盡)。文獻報道也支持在癌症患者中使用全免疫®(TCB002)。1b/2a期試驗對不符合或不同意接受大劑量挽救化療和/或異基因造血幹細胞移植(Allo HSCT)的活動期、復發或難治性急性髓細胞白血病(AML)患者進行全免疫®(TCB002)試驗。進行這項試驗是為了確定可耐受劑量，更好地瞭解該療法在所選適應症下的安全性，併產生有關潛在臨牀益處的初步信息。主要、次要和探索性終點如下：

主要 個終端：

輔助 個終端：

探索性 個終端：

沒有計劃進行正式的統計分析。對於可評估的患者，DLT的發生率將通過γδT細胞劑量進行描述性總結。建議的劑量將被確定為DLT發生率不超過1/3的最大劑量。所有其他數據，包括療效結果，都按γδT細胞劑量進行描述性彙總。

這項試驗招募了8名患者和年齡>18歲的健康捐贈者。

臨牀結果

7例患者接受了全免疫®(TCB002)治療。第八名患者無法給藥，因為研究因新冠肺炎大流行而終止，阻止了研究產品從蘇格蘭進口到捷克共和國。安全審查委員會(SRC)會議期間未提出安全問題 。參與試驗的患者中沒有任何與治療相關的嚴重不良反應(SARS)報告。在接受治療的患者中，沒有發現與≥002治療相關的3級®毒性反應。沒有觀察到劑量限制的毒性，也沒有發生任何接受OmnImmune®(TCB002)的受試者的緊急安全措施。兩名患者在治療後28天獲得CR(一名患者)或MLFS(一名患者)；另一名患者被歸類為病情穩定，骨髓原始細胞計數下降>50%；另一名患者在治療後14天出現原始細胞水平下降 ；一名患者病情惡化(見下表)。1例患者(PRA1-5003)在TCB002後21天死於雙側肺炎，確定與研究用藥無關。1名患者(PRA1-5010)在治療後第28天的骨髓抽吸前因COVD-19大流行而停用。考慮到入選患者的難治性特徵，這些抗癌活性的初步跡象是預期不到的。

EORTC QLQ-C30問卷根據研究持續時間的不同，對7名服用OmnImmune®(TCB002)的患者中的6名進行了評分。在給藥後7天，6名患者的平均生活質量評分從55.7降至47.2，最高可能為100分。這種對生活質量的負面影響反映了環磷酰胺和氟達拉濱的預適應治療的典型副作用，該治療在使用OmnImmune®(TCB002)前6至2天內給予。在28天的評估中，4名患者的得分仍然較低，得分為50.0。在研究結束時(24周)接受評估的兩名患者(一名為CR，一名為MLFS)，均已恢復到改善的生活質量評分，分別為67.0分。

FDA 孤兒藥物名稱

生活在歐盟(EU)和美國的約6000萬人患有一種罕見的疾病。歐洲藥品管理局(EMA)和FDA在促進罕見疾病藥物的開發和授權方面發揮着核心作用，這些藥物在醫學界被稱為“孤兒藥物” 。在正常市場條件下，開發針對少數患者的藥物幾乎沒有商業動機 。因此，歐盟和美國提供了一系列激勵措施，鼓勵開發指定的孤兒藥物。

在過去的30年裏，治療急性髓細胞白血病的一般治療策略沒有實質性的改變。除急性早幼粒細胞白血病(應用反式維甲酸治療)外，AML的治療主要基於誘導、聯合使用蒽環類藥物和阿糖胞苷、鞏固治療和/或異基因造血幹細胞移植(AllHSCT)。誘導/鞏固治療導致符合治療條件且風險狀況良好的患者的CRS發生率較高。

幾種治療急性髓系白血病的新型藥物正處於不同的開發階段。新的治療方法包括基於抗體的免疫治療和旨在改善抗白血病T細胞功能的過繼細胞治療，如TCB(OmnImmune®)開發的治療方法。

OmnImmune®(TCB002)最初是在不符合或不同意大劑量挽救化療和/或異基因造血幹細胞移植的活動期復發或難治性急性髓細胞白血病患者中進行研究的。2019年7月，OmnImmune®(TCB002)被美國食品和藥物管理局批准為治療急性髓系白血病的孤兒藥物。TCB計劃在2021年/2年進行進一步的臨牀2/3期研究(OmnImmune®(TCB008-001))，旨在治療早期急性髓細胞白血病患者。

TCB在四線治療急性髓系白血病患者中的1b/2a期臨牀試驗概述。在這項研究完成後，TCB在2022年上半年開始了2b階段的3名(關鍵)患者治療。

管道 和計劃

我們未來的流水線將專注於用我們未經修改的GD-T療法治療液體癌症，以及用下一代同種異體GD-T CAR-T療法治療實體癌。

我們用於治療急性髓系白血病的未經修改的細胞療法以OmnImmune的名稱提供。

OmnImmune®是一種同種異體未修飾的GD-T(GD-T2)細胞產品。捐贈者來源的具有增殖能力的GD-T細胞在我們的製造設施中被激活和擴增，然後作為我們的全方位免疫®(TCB002)第一階段試驗的一部分注入患者。 這項試驗於2020年上半年在捷克共和國布拉格的血液學和輸血研究所完成。在產生了有意義的臨牀數據表明我們的產品在沒有剩餘治療選擇的晚期急性髓細胞白血病患者中耐受性良好後，TCB 於2022年開始了2b階段進入關鍵(3期)臨牀研究(使用OmnImmune®)，對象是對誘導治療沒有足夠反應的急性髓細胞白血病患者。其目的是提供一種形式的挽救療法，既可以穩定患者的病情，從而防止疾病的發展，也可以推遲對人類幹細胞移植的要求。我們最初的試驗中心在英國。在假設其他血癌對GD-TS的反應應與急性髓系白血病相似的前提下，TCB計劃在未來對其他血液系統惡性腫瘤進行全方位免疫®的臨牀研究。最初的1b/2a階段試驗使用基於新鮮細胞的產品進行，程序編號為TCB002。為便於參考，在討論該特定試驗時，我們將該計劃稱為OmnIcie®(TCB002)。隨後計劃的2b-Into Pivotal(第3階段)臨牀研究使用基於冷凍細胞的產品，項目編號為TCB008-001。在討論 該特定試驗時，我們將該計劃稱為OmnImmune®。

我們計劃開發一系列同種異體共刺激GD-T CAR臨牀前候選藥物，這些候選藥物將針對多種實體腫瘤類型上表達的抗原。

作為我們CAR-T計劃的一部分，TCB 已經生成了體外臨牀前數據，這證明瞭Gd-T的純度非常高，可以高效地進行CAR-T的轉導(見下圖)。用流式細胞儀檢測細胞純度和轉導效率，用熒光載體藻紅蛋白(PE)標記的檢測試劑檢測CAR陽性細胞。流式細胞儀分析使用側向散射高度(SSC-H)和PE面積(PE-A)參數來確定細胞數量。這一點如下圖所示，將非換能器(NTD)和轉換器與共刺激CAR結構(co-stim CAR)進行比較。

我們 還證明，在用不同的CAR結構轉導後，GD-T可以在體外有效和可重複地擴展，同時以唑來膦酸鹽依賴的方式表現出更高的細胞毒性(見下圖-唑來膦酸鹽依賴 反映了TCB對GD-T的商業擴展的專利過程)。構建的CAR含有不同的內域，包括DNAX激活蛋白10(DAP-10)和高親和力IgE受體(FCR)，不含內域(NO-Endo)和非轉導的 (NTD)作為對照。這些數據概述了在我們的CAR-T產品進入臨牀試驗之前所調查的關鍵臨牀前參數。TCB已與英國監管機構接洽，討論GD-T CAR 1b/2a期臨牀研究的設計(具體涉及患者劑量和質量系統)。

將外周血單個核細胞(PBMC)誘導培養，用唑來膦酸刺激GD-T細胞擴增。在擴增的第2天，用慢病毒載體(LVV)轉導 細胞以傳遞所指示的CAR構建。常規擴增飼養後，於第14天收穫細胞，檢測細胞總數、倍增和存活率。數據提供了多個個人捐贈者(N=9；n=1-5)的實驗彙編。

製造業

與許多臨牀前和臨牀早期生物技術公司依賴外包關鍵製造和開發功能以及由此產生的複雜和昂貴的供應鏈以及交付和執行延遲不同，我們在蘇格蘭格拉斯哥建立了一個世界級的完全集成的GMP 級專業GD-T製造中心。該設施承擔與我們的GD-T細胞開發、測試、質量保證、產品製造、臨牀試驗招募、管理設計、支持以及與監管機構的互動相關的所有關鍵職能。這導致了快速、專注的開發、高效的成本控制、受控的供應鏈、開發速度和臨牀交付。我們在我們的工廠僱傭了80多名高素質的員工。創建一個完全集成的設施的靈感來自我們創始人的遠見和在細胞治療方面的豐富經驗。

英國所有的先進治療藥物產品必須根據法律規定，在MHRA授予的製造商許可證下生產。 TCB於2015年1月從MHRA獲得了製造商對MIA(IMP)的研究藥物產品授權(許可證號MIA(IMP)42803)。2016年4月，MHRA向TCB發放了特效藥許可證，並批准了持續符合GMP的設施，允許製造和發佈先進治療藥物產品(ATMP)，用於臨牀試驗 。

我們公司的支柱是TCB的質量管理體系，TCB基於《藥品製造商和分銷商規則和指南》和修訂後的EudraLex第4卷中描述的現行GMP的原則。這是通過應用基於ICH Q10和歐盟GMP指南要求的質量管理體系來實現的，該體系解決了影響預期質量的因素，即人員、設施、設備、材料、流程、程序培訓、供應商選擇和批准、用户需求規範(URS)鑑定和分析和系統的驗證以及記錄保存。所有加入TCB的人員都要接受嚴格的培訓，從GMP到衡量和評估風險的正式系統。

*MHRA 批准的GMP合規性(2020年12月最後一次檢查-僅限觀察)

TCB的製造設施配備了兩個B級潔淨室，為我們的產品從第一階段到第三階段臨牀試驗的未來擴展提供了空間 。該設施還配備了開發和質量控制測試實驗室，以及充足的進貨倉庫和產品放行倉庫，以及中間和最終產品的倉庫。設備 通過全天候監控的管理信息系統進行控制和監控。所有實驗室設備都經過正式的URS，一旦安裝，在投入常規使用之前，都要經過全面的鑑定。

TCB的 質量控制團隊負責我們產品的大部分發布測試。質量控制部門(分析部門和微生物部門)負責使用定製的表型和效力分析、安全測試分析以及將產品最終發佈到臨牀的產品表徵。TCB質量控制實驗室的內部測試消除了第三方參與的必要性，從而降低了成本並完全控制了進度。質量控制部門的職責還擴展到對設施的微生物監測，以測量、評估和控制無菌生產車間所需的異常高的無菌水平。配備齊全的質量控制微生物實驗室可根據GMP標準對生產潔淨室進行環境監測。實驗室裏有孵化器、生物安全櫃、離心機、冰箱、冰櫃、空氣和顆粒監測器。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的科學知識、技術和開發經驗為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發並商業化的任何GD-T細胞治療候選產品都將與現有產品和未來可能推出的新產品展開競爭。我們相信，我們在同種異體和未經修飾的GD-T方面的先進臨牀產品為我們在腫瘤學和病毒適應症方面提供了先行者優勢。我們繼續努力推進我們改進的平臺技術，以及我們在銀行GD-T方面的努力， 在細胞治療領域與許多公共和私人公司直接競爭。

生物製藥公司是越來越多活躍在細胞免疫治療領域的商業公司的一部分。這些開發基於呼叫的產品的公司包括AdicetBio，他們提供了非霍奇金淋巴瘤患者使用同種異體基因GDT-1‘針對CD20修飾的S的1期數據-發表的初步結果記錄了一些患者的安全性和CR/PR。其他公司包括正在使用各種CAR修飾的同種異體α-β細胞治療非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性髓系白血病和腎癌的異體基因公司；正在使用針對CD19/22或CD20的CAR進行臨牀研究的Autolus公司，列出的適應症包括急性淋巴細胞白血病、B細胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴母細胞白血病；In8Bio有幾個正在進行的第一階段和第二階段臨牀計劃 ，包括用於治療膠質母細胞瘤的抗烷化劑的自體DRI和用於治療急性白血病患者的同種異體產品，In8Bio還為來自造血幹細胞移植的AML提供定製的GDT療法。除了自行生產細胞產品的TCB外，我們認為上述公司將臨牀產品的GMP配方外包給了 第三方機構。

CAR-T領域的商業領導者是諾華製藥(瑞士巴塞爾)和吉利德(加利福尼亞州福斯特城)。這兩家公司都在銷售以CD19為目標的AB CAR-T產品。百時美施貴寶(紐約州紐約)已獲得批准，其CD19導向的CAR-T。通過第三方合作，自體CAR-T的三家商業領先者都獲得了基因編輯技術 ，以期創造同種異體產品。諾華公司與Intellia(馬薩諸塞州劍橋)合作，Gilead與Sangamo治療公司(加利福尼亞州里士滿)達成協議，百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)與Editas Medicine(馬薩諸塞州劍橋)達成協議。

我們 不相信這些競爭對手中的任何一個會提供與我們的GD-T細胞候選治療方案相同的商業主張，因為 我們：

我們的 優勢

我們的臨牀試驗提供了非常有力的藥物耐受性證據和一些臨牀受益的初步證據。

我們的TCB001臨牀試驗包括對自體未修飾的GD-TS患者的治療。在1b/2a階段劑量範圍安全性研究中(最大總劑量為30x10⁹細胞)，我們沒有看到與藥物相關的嚴重不良事件的證據。共有8名患者接受了遞增劑量的TCB001治療，在整個六週的治療過程中沒有報告與治療相關的毒性反應。OMNIMICE®(TCB002)的數據表明，患者具有極好的耐受性，沒有觀察到宿主對移植物疾病(HVGD)，也沒有一些初步的臨牀益處。OmnImmune®(TCB002)已被美國食品和藥物管理局批准為孤兒藥物。

我們的CAR-T平臺以開發更安全、更廣泛適用的治療候選藥物以及相關的工藝和製造能力為中心。

我們專有的共刺激CAR-T技術平臺涵蓋了靶向癌症抗原的識別、靶向序列的成功設計和工程、臨牀前安全性測試以及適合於生產用於臨牀試驗和商業化的治療候選藥物的優化製造工藝。我們相信，該平臺將使開發更多針對以前難以治療的癌症的GD-T細胞治療候選藥物 。我們相信，這些產品將明顯比當前一代的AB T細胞CAR-T產品更安全，因為它們不會攻擊健康的非癌症細胞，並增強自然生物過程，而不是繞過它。

我們已經確定了一個龐大且不斷增長的癌症靶點池，我們可以針對這些靶點開發更多的治療候選藥物。

我們 已經確定了20多種在癌細胞中優先表達的抗原，並建立了正在進行的研究計劃， 將其中幾種開發成我們的GD-T平臺。在我們的協議條款中，藍鳥生物，我們對另外三個腫瘤學目標擁有優先拒絕權。每個抗原靶點提供了靶向多種癌症類型的機會，因此具有多個 潛力代表開發、合作和/或獲得許可的機會，因為每個靶點都可以用於靶向特定的癌症類型。擴大基於我們的共刺激CAR-T的產品管道並接觸到患者是我們的首要任務。

我們 歷來與合作伙伴(藍鳥生物公司(Bluebird Bio，Inc.)(現為2第十七生物))簽訂了合作協議。(美國)和Nipro Corporation(日本)，涉及資助或部分資助的臨牀前合作。目前尚不確定TCB是否會從這些合作中獲得任何可觀的 收入。

我們 保留對產品製造和臨牀研究等關鍵業務要素的控制權。

雖然 許多公司將產品製造、質量體系和臨牀試驗管理外包出去，但我們選擇在內部培養這些技能。TC生物製藥擁有GMP(良好製造規範)潔淨室，我們的產品就是在這裏生產的。我們還保留 所有質量支持系統，如產品測試和將最終產品發佈到臨牀。將這些系統保留在內部使公司能夠控制製造過程的所有方面，同時顯著降低貨物成本(齒輪)。由於合同製造組織(CMO)通常會收取比實際成本高出數倍的費用來維持利潤率，因此內部製造將進一步節省 成本。我們沒有完全外包我們的臨牀試驗管理、數據管理和藥物警戒，而是保留了一支內部臨牀團隊，與合同臨牀研究組織(CRO)合作提供數據管理和藥物警戒服務 。內部臨牀團隊進行和管理我們自己的內部臨牀試驗。除了顯著節省成本外，這 還使我們能夠與治療癌症患者的醫生建立牢固的工作關係；我們相信這是產品開發成功的關鍵，因為參與我們臨牀研究的醫生也將是我們未來的客户。我們相信，自成立以來，保留對GMP生產和臨牀運營等關鍵業務要素的控制，使TC BioPharm能夠快速高效地開展業務。

我們 繼續從新的內部產品開發提交新的專利申請，並擁有強大的不斷增長的知識產權組合 以保護我們的產品和專有平臺。

我們 擁有強大的知識產權組合，涵蓋我們製造流程和產品平臺的關鍵方面。我們的內部 產品開發團隊致力於開發新的候選治療藥物並優化當前的 製造工藝。我們的所有專利系列目前正處於專利審批過程的不同階段，作為GD-T商業化道路上的領導者，我們擁有顯著的先發優勢，這些優勢被商業祕密和技術訣竅所捕捉。

我們發展戰略聯盟的政策已經並將為產品開發和商業化提供額外的支持。

我們 相信戰略聯盟，無論是歷史性的還是潛在的未來聯盟，都擁有並將提供具有區域專業知識的擴展和自動化、文化媒體制造以及授權後銷售和營銷方面的豐富經驗。此外，我們希望 使用從我們的合作中獲得的知識來改進我們未合作的CAR-T候選治療計劃的開發途徑。

我們 擁有一支知識淵博、經驗豐富的管理團隊，在美國和歐洲擁有豐富的行業經驗和專業知識。

在我們首次公開募股時，科貝爾先生作為首席執行官加入我們。Bryan為我們的高管團隊帶來了美國業務，並在醫療保健和生命科學資本市場擁有超過15年的 經驗。我們的首席財務官Martin Thorp在從種子投資到IPO的全球資本戰略實施方面擁有40多年的經驗 。他是總部位於紐約的安達信公司金融公司的全球首席執行官。

在“特殊”監管框架下治療患者的能力 。

歐洲 法規(《2012年人類藥品法規》第167條)規定，英國市場上投放市場的藥品必須持有上市授權，才能獲得豁免。此豁免源自歐盟指令2001/83/EC第5(1)條， 該條款規定，歐盟成員國可根據現行法律併為滿足特殊需求，將根據授權醫療保健專業人員的規格 制定並供個人直接負責使用的真誠主動訂單所供應的藥品排除在本指令的條款之外。這種未經許可的藥品只能為滿足個別患者的特殊需要而提供。如果同等的許可藥品可以滿足患者的特殊需求，則不應提供未經許可的藥品。決定個別患者是否具有授權產品無法滿足的“特殊需求”的責任 應由負責患者護理的醫生、牙醫、護士、獨立處方醫生、藥劑師獨立處方醫生或補充處方醫生負責。

在時間和成本方面，‘特價’計劃是一個有吸引力的策略。我們相信，通過這一途徑積累證據 可以通過使用標籤外的產品來快速和更廣泛地吸收產品。

知識產權

我們擁有強大的專利組合，涵蓋了GD-T細胞產品及其改裝的製造和商業化通過CAR-T (摘要如下)。自2017年投入運營以來，我們的技術平臺和臨牀項目使我們能夠籌集超過1億美元的贈款、股權和協作資金。這筆資金使我們能夠加強和擴大我們的臨牀和臨牀前項目 ，並建立我們的世界級科學家團隊。

下表概述了我們整個業務的核心技術平臺、技術資產和能力。下面提供了我們的知識產權組合的其他 詳細信息。

我們專利的實力涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。

我們 積極尋求保護我們認為對我們的業務很重要的知識產權和專有技術，包括 尋求、維護、強制執行和捍衞我們的療法和工藝的專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的 。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得並維護專利和其他保護，包括我們治療產品和平臺技術的數據/市場排他性 ，保護我們的專有技術的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。

我們的政策是通過向英國知識產權局(UKIPO)提交初始優先申請來尋求保護我們的專有地位。然後根據《專利合作條約》提交專利申請，要求獲得最初申請(S)的優先權，然後進入美國、歐洲、日本、澳大利亞、新西蘭、中國和加拿大等國家的專利申請。在每種情況下，我們都會在與專利專業人員討論後確定所需的戰略和地區，以確保我們在對我們和我們的GD-T候選治療方案具有重要商業意義的地區獲得相關的覆蓋範圍。 我們還將依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可用)，包括通過孤兒或兒科藥物指定的相關獨佔性。我們還依賴與我們的底層平臺技術和治療產品相關的商業祕密和技術訣竅。在決定提交任何專利申請之前，我們會與我們的專利專業人員一起考慮專利保護是否是保護相關發明的最明智的策略，或者該發明是否應該保密 。

截至2024年3月22日，我們擁有3個系列的16項已授權專利和11項專利申請，並擁有另外 1系列14項已授權專利和8項專利申請的獨家許可。與上面概述的申請策略一致，我們所有的申請都是英國申請、PCT申請或源自相應PCT申請的國家階段申請。所有 套國家階段申請均包括一項美國申請/專利。這些專利和專利申請包括針對我們的治療性產品和平臺技術或其他製造和工藝技術的權利要求，以進一步支持我們的治療性產品和製造 方法。

Wo 2016/166544(改進的伽瑪增量T細胞及其用途)。國際申請日期2016年4月14日，最早優先日期2015年4月15日。

我們擁有專利和專利申請，涵蓋一種使用表達嵌合抗原受體(CARS)的GD-T細胞治療癌症的方法。專利申請權利要求涉及表達共刺激CAR的GD-T細胞、由於其設計而抑制靶上、腫瘤外激活的共刺激CAR的優點、修飾GD-T細胞以表達共刺激CAR的方法和過程、以及經修飾的GD-T細胞的醫療用途。一項美國專利申請已在美國作為授權專利頒發(US 10881688 B2，鑑於USPTO計算專利期限調整(PTA)，將於2036年10月7日到期)。已在澳大利亞(AU 2016250211)、以色列(IL 255011)和日本(JP 6995624)以及歐亞專利局批准了申請 (AU 2016250211)，中國(ZL 201680034862.3)。澳大利亞、香港和美國的國家申請 仍在等待。一項地區性專利申請正在歐洲專利局審理中。

Wo 2016/174461(表達Gamma Delta T細胞受體和嵌合抗原受體的T細胞)。國際申請日期為2016年4月29日，最早優先日期為2015年4月30日。在大多數司法管轄區，失效日期將是2036年4月28日。進一步的專利期限調整 可能適用於美國。

我們 是UCL Business plc擁有的專利和專利申請的獨家許可證獲得者，該專利和專利申請涉及一種使用T細胞 治療的方法，該T細胞 表達Gamma Delta T細胞受體和嵌合抗原受體。專利申請權利要求涉及表達共刺激CAR的GD-T細胞、通過抑制靶點上的、因其設計而引起的腫瘤外激活的共刺激CAR的優點、修飾GD-T細胞以表達共刺激CAR的方法和過程、以及經修飾的GD-T細胞的醫療用途。澳大利亞(AU 2016255611,2036年4月28日到期)、加拿大(CA2982532)、日本(JP 6986449)、以色列(IL 255186)、南非(ZA 2017/06923)、並通過亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、吉爾吉斯斯坦、哈薩克斯坦、俄羅斯、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦的歐亞地區專利(EA 041081)。其他國家的申請正在等待中：巴西、中國、香港、韓國、新西蘭、新加坡和美國。一項地區性專利申請正在歐洲專利局審理中。

Wo 2016/005752(伽馬三角洲T細胞及其用途)。國際申請日期2015年7月8日，最早優先日期2014年7月9日。以色列授予的專利的有效期為2035年7月7日。

我們擁有一項以色列專利和一項日本專利申請，該專利涵蓋了在病毒感染、真菌感染、原蟲感染或癌症患者的同種異體治療中製備和使用GD-T細胞的方法。專利申請權利要求涉及將第一受試者的Gd-T細胞提供給第二受試者的方法(同種異體移植)。

Wo 2019/064030(修改後的CAR-T)。國際申請日期2018年10月1日，最早優先日期2017年9月29日。

我們擁有一項美國專利(US11890302)和涵蓋嵌合抗原受體的專利申請，該嵌合抗原受體包括源自Gd-T細胞表面受體的細胞內信號域。當在GD或自然殺傷(NK)細胞中表達時，所產生的CAR-T細胞表現出更好的細胞毒作用。在香港、以色列、日本和韓國的國家申請正在等待中。一項地區性專利申請正在等待歐洲專利局的批准。

平臺 技術專利申請-我們還有其他幾項專利申請正在起草中，通過調節PD1的表達來提高T細胞效率 ，擴大GD-T1 Gamma-Delta T細胞羣的其他方法，以及對我們的GD CAR-T平臺的改進

政府 法規和產品審批

作為一家生物製藥公司，我們受到廣泛的監管。我們的候選產品如果獲得批准，將被作為生物 藥物進行監管。有了這種分類，我們產品的商業生產將需要在註冊和許可的設施中進行， 遵守生物製品的現行良好製造規範或cGMP。

人類免疫治療產品是一種新的治療方法。FDA將人類細胞或組織為基礎的產品分為最低限度操縱或超過最低限度操縱，並已確定，超過最低限度操縱的產品需要進行臨牀試驗 以證明產品的安全性和有效性，並提交生物製品許可證申請(BLA)以獲得上市授權。

美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家和司法管轄區(包括歐洲聯盟)的政府當局對我們正在開發的生物製藥產品的研究、開發、臨牀前和臨牀試驗、製造、質量控制、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、銷售、分銷、審批後監測和報告、 營銷和進出口等方面進行廣泛監管。我們的候選產品必須獲得FDA的批准，然後才能在美國合法銷售，也必須得到相應的外國監管機構的批准，才能 在國外合法銷售。通常，我們在其他國家的活動將受到與美國實施的類似 性質和範圍的監管，儘管可能存在重要差異。此外，歐洲法規的一些重要方面是以集中方式解決的，但特定國家的法規在許多方面仍然是必不可少的。 獲得法規營銷批准的流程以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。

美國 產品開發流程

在美國，FDA根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)及其實施條例對生物製品進行監管。產品還受其他聯邦、州和地方法規的約束。 獲得監管批准以及隨後遵守相應的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批後的任何時間未能遵守適用的美國要求 申請人可能會受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括，拒絕批准待定申請，撤回批准， 臨牀封存，警告信和類似的關於涉嫌違反法律的公告，產品召回或從市場上撤回，產品扣押，全部或部分暫停生產或分銷，罰款，拒絕政府合同，恢復原狀， 返還利潤，或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響 。美國食品和藥物管理局在批准生物製品在美國上市前所需的程序通常包括以下內容：

在人體上測試任何生物候選產品(包括我們的候選產品)之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前 測試。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括實驗室評估以及體外和動物研究，以評估候選產品的潛在安全性和有效性。在進行了充分的臨牀前測試後，進行的臨牀前測試必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。臨牀試驗贊助商必須先向FDA提交IND，然後才能在美國開始臨牀試驗。IND必須包含臨牀前試驗結果、生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻、建議的臨牀方案、研究人員手冊、 知情同意書樣本和其他材料。臨牀試驗方案詳細説明瞭臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性的參數，包括確保在發生某些不良事件時將停止臨牀試驗的停止規則。作為IND的一部分，每個方案和對方案的任何修改都必須提交給FDA。一些臨牀前試驗，如毒性研究，甚至可能在IND提交後繼續進行。

IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的 臨牀試驗提出擔憂或問題，或在該30天內暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選生物製品實施臨牀封存。如果FDA強制實施臨牀擱置， 在沒有FDA授權的情況下，試驗可能不會重新開始，然後只能根據FDA授權的條款進行。因此，我們不能確定 提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類試驗的問題。

此外， 每項臨牀試驗必須由獨立的機構審查委員會或IRB進行審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構 。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低以及相對於預期利益是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其 或她的法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。涉及重組或合成核酸分子的臨牀試驗還必須由機構生物安全委員會或IBC審查，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在該機構進行的基礎和臨牀研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。

臨牀 試驗涉及在合格的 調查人員的監督下給健康志願者或患者服用生物製品候選藥物，調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究患者提供知情同意。

人類 臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

第1期、第2期和第3期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成(如果有的話)。

批准後 臨牀試驗，有時稱為4期臨牀試驗，可在初步上市批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗，特別是用於長期安全隨訪。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進度報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA，以及嚴重和意外不良事件的調查人員， 任何其他研究、實驗室動物試驗或體外培養檢測表明對人類患者有重大風險， 或與方案或研究人員手冊中列出的相比，嚴重疑似不良反應的發生率有任何臨牀上的重要增加。贊助商必須在確定該信息符合報告條件後15個日曆日內提交IND安全報告。贊助商還必須在首次收到信息後的七個日曆日內通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會是一個獨立的專家小組，負責評估研究數據的安全性，並就繼續、修改或終止臨牀試驗提出建議。 可以基於各種原因隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險，包括從其他無關的免疫療法試驗中推斷的風險。 類似地，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品對患者造成了意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

由於這是一個相對較新且不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證試驗期的長度、FDA為確定免疫療法產品的安全性、有效性、純度和效力而需要納入試驗的患者數量，也不能保證這些試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的非臨牀研究，還必須開發有關生物產品物理特性的附加信息，並根據cGMP要求確定商業批量生產產品的工藝。為幫助降低使用生物製品引入不確定因素的風險， PHSA強調對屬性無法精確定義的產品進行生產控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，贊助商還必須 制定測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國 審查和審批流程

生物製品的臨牀試驗完成後，在生物製品的商業銷售前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體試驗的結果、有關產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時獲得批准，因為FDA有很大的自由裁量權來批准或拒絕BLA，並要求 進行額外的臨牀前或臨牀研究。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA必須附有一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對批准的生物製品徵收年度計劃費。在某些情況下可以減免費用 ，包括免除小企業首次申請的申請費。 此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不會根據BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒 適應症。

在提交申請後的60天內，FDA會對提交的BLA進行審查，以確定在該機構接受其備案之前是否已基本完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。在FDA接受重新提交的申請之前，還需要對其進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA以確定建議的產品是否安全、有效和/或對其預期用途有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否根據cGMP生產，以確保和保存產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。 FDA可將對新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會審查，諮詢委員會通常是包括臨牀醫生和其他專家的小組，評估和建議，如 關於是否應批准申請以及在何種條件下批准的建議。FDA不受諮詢委員會的建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略或REMS，以確保產品的益處大於其風險，並確保生物製品的安全使用，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內持續生產。對於免疫療法產品，如果製造商在適用的範圍內不符合GTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規和指導文件，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品，即人類細胞或組織，用於植入、移植、輸液或移植到人體受者體內的方法以及使用的設施和控制。 GTP要求的主要目的是確保基於細胞和組織的產品的製造方式旨在 防止傳染病的傳入、傳播和傳播。FDA GTP法規還要求組織機構向FDA登記和列出其Hct/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保臨牀試驗的進行符合IND試驗要求和GCP要求。

為確保符合cGMP、GTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面投入大量時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終判定BLA不符合其審批的監管標準 並拒絕批准。如果機構決定不批准當時形式的BLA，FDA將發佈完整的 回覆信，其中通常概述FDA確定的BLA中的具體缺陷，並可能需要額外的臨牀或其他數據，或施加必須滿足的其他條件，以確保申請的最終批准。已確定的缺陷可能很小，例如，需要更改標籤，也可能很大，例如，需要額外的臨牀試驗。即使提交了補充信息，FDA也可能最終決定申請不符合審批的監管標準。 如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果產品獲得監管部門的批准，則批准僅限於使用條件(例如：、患者人數、適應症) 在申請中描述。

此外，FDA可要求在產品標籤中包含某些禁忌症、警告或預防措施，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。經批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加 新適應症、製造更改和附加標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和 批准。

此外，根據兒科研究公平法或PREA，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可批准延期提交數據，或給予全部或部分豁免。

美國 審批後要求

我們獲得FDA批准的任何產品均受FDA持續監管，其中包括記錄保存 要求、產品不良反應報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品 抽樣和分銷要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，這些要求包括：直接面向消費者廣告的標準 、對產品批准用途或患者人羣中未描述的產品推廣的限制(稱為“非標籤使用”)，對行業贊助的科學和教育活動的限制， 以及要求披露與產品有關的重要安全信息和重要事實。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外用途，但如果醫生根據其專業醫學判斷認為合適，製造商 不得銷售或推廣此類標籤外用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律和法規，被發現不當推廣非標籤用途的公司可能面臨重大的民事、刑事和行政責任。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求 ，以確保產品的長期穩定性。我們目前正在英國蘇格蘭的自己的設施中生產臨牀試驗產品。然而，在未來，我們預計將根據cGMP規定，依賴第三方來生產我們產品的商業批量。CGMP規定，除其他事項外，還要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正與cGMP的任何偏差。參與制造和分銷批准產品的製造商和其他 實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面投入時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的BLA持有者的限制，其中包括召回或從市場上撤回該產品。

FDA還可能要求進行上市後測試(稱為第四階段測試)和監控，以監控批准的產品的效果。 發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件、生產流程，或未能遵守適用的FDA要求，可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、完全退出市場、產品召回、FDA的警告信、強制糾正廣告或與醫生的溝通、產品扣押或扣留、禁令以及民事或刑事處罰。此外，新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括添加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的 政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變， 這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

美國 市場營銷排他性

生物製品價格競爭和創新法修訂了PHSA，授權FDA批准類似版本的創新生物製品，即通常所説的生物仿製藥。生物仿製藥是根據一種簡化的途徑批准的，申請者不需要提交完整的臨牀前和臨牀數據，批准在一定程度上是基於FDA對原始生物(即參考產品)的安全性、純度和效力的調查結果。原始BLAS有資格獲得自產品首次獲得許可之日起12年的獨家專利權，這阻止FDA通過簡化途徑批准參考產品的任何生物仿製藥，但不阻止批准附有完整數據包且不依賴參考產品的BLAS。如果產品與參考產品高度相似，儘管在臨牀非活性成分方面存在微小差異，並且在安全性、純度和效力方面與參考產品沒有臨牀意義的差異，則可批准生物相似 。

兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專營權，將在現有專營期和專利條款上增加六個月 。這一為期六個月的專營權從其他獨佔性保護或專利期結束時開始，可根據FDA發佈的此類試驗的書面請求自願完成兒科試驗而授予。

美國 覆蓋範圍、定價和報銷

對於我們獲得的任何候選產品的承保範圍和報銷狀態存在重大不確定性監管部門批准。 在美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將在很大程度上取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的報銷水平 。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健組織、健康保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程 可以與確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人 可以將承保範圍限制在已批准清單(也稱為配方表)上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症的所有 產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，他們檢查醫療必要性和 審查醫療產品、治療和服務的成本效益，同時質疑其安全性和有效性。

報銷 可能會影響獲得營銷批准的任何候選產品的需求和/或價格。即使第三方付款人為給定的候選產品獲得了保險和報銷 ，由此產生的報銷付款率也可能不夠高，或者 可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。服用處方藥治療其病情的患者和他們的處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與這些藥物相關的全部或部分費用。 患者不太可能使用產品，醫生可能不太可能開產品處方，除非提供保險並且報銷 足以支付產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和充分的報銷對新藥產品的接受度至關重要。

其他國家/地區存在不同的定價和報銷方案。在歐盟，政府通過 其定價和報銷規則以及對國家醫療系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分成本 。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，只有在商定報銷價格後才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能需要完成額外的臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與當前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司制定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價構成了商業壓力。

總體上，醫療保健成本，特別是處方藥和生物製品的下行壓力變得非常大。政府 對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和 替代仿製藥的要求。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。 如果政府和第三方付款人不能提供保險和足夠的補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療保健的重視程度也有所增加，我們預計這將繼續增加醫療保健定價的壓力。保險政策和第三方報銷費率可能隨時更改。 即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

美國 管理與醫療服務提供者互動的醫療法律

除了FDA對藥品營銷的限制外，其他幾種州和聯邦法律還限制我們的業務活動，包括某些營銷行為。這些法律包括但不限於反回扣法律、虛假聲明法律、數據隱私和安全法律，以及關於向醫療保健提供者提供的付款或其他價值項目的透明度法律。

美國聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式提供、支付、索要或接受報酬，以誘導、獎勵或作為回報購買、訂購或安排購買、租賃或訂購任何醫療保健項目、商品、設施或服務， 全部或部分根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃報銷。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。該法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人員之間的安排。儘管有一些法定例外和監管安全港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，但例外和安全港的範圍很窄，涉及據稱旨在誘導處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求 並不意味着根據美國聯邦《反回扣法規》，該行為本身是非法的。相反，將根據對其所有事實和情況的累計審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬安排的任何一個目的 是為了誘導轉介聯邦醫療保險覆蓋的業務，則違反了美國聯邦反回扣 法規。此外，美國聯邦反回扣法規下的意圖標準被2010年的患者保護和平價醫療法案修訂，該法案經2010年的醫療保健和教育協調法案修訂，統稱為 平價醫療法案或ACA，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規 或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA編纂了判例法，即違反美國聯邦反回扣法規而產生的包括 物品或服務的索賠，就美國聯邦虛假索賠法案 而言，構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦民事和刑事虛假申報法和民事罰款法，包括美國聯邦虛假申報法，可通過民事舉報人或準訴訟強制執行，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致 提交虛假索賠，或故意做出虛假陳述以獲得虛假索賠。製藥和其他醫療保健公司已根據這些法律被起訴，其中包括： 涉嫌抬高它們向定價服務機構報告的藥品價格，而定價服務機構又被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助 報銷率，以及涉嫌向客户免費提供產品，而客户預期客户將向聯邦 計劃收取產品費用。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假報銷法。 此外，根據美國聯邦虛假報銷法，製藥商即使沒有直接向政府付款人提交報銷申請，也可能被追究責任。 如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性報銷申請。

1996年美國聯邦《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)制定了新的聯邦刑法，禁止 明知和故意執行或試圖執行詐騙包括私人第三方付款人在內的任何醫療福利計劃的計劃，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利的交付或支付有關的重大事實或 作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述 項目或服務。與美國聯邦反回扣法規一樣，ACA修改了HIPAA下某些醫療欺詐的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的特定意圖才能 實施違規。

HIPAA，經《經濟和臨牀健康信息技術法案》及其實施條例修訂的HIPAA， 對“承保實體”，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，以及為或代表承保實體及其承保分包商創建、接收、維護或傳輸個人可識別健康信息的相應“業務夥伴”， 與隱私、安全、傳輸和 違反個人可識別健康信息有關的要求。此外，HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並授予州總檢察長 向美國聯邦法院提起民事訴訟以要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用 。

此外，根據ACA創建的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的某些製造商每年向Medicare和Medicaid服務中心(CMS)報告與提供給醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫)和教學醫院或應其請求或代表其指定的實體或個人的某些付款或其他價值轉移有關的信息醫生和教學醫院以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。從2022年開始，適用的製造商還將被要求報告有關向醫生助理、護士從業者、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊護士助產士支付和轉移價值的信息。

此外， 歐盟和其他司法管轄區的類似醫療法律和法規，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和向其付款的報告要求，以及管理某些受保護信息的隱私和安全的法律，如GDPR，該法律對收集和使用與位於歐盟的個人相關的個人數據(包括健康數據)施加了義務和限制。

最後， 大多數州也有類似於前述聯邦法律的法規或法規，其中一些法規的範圍更廣 ，適用於根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。 一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和 聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向臨牀醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息 。一些州和地方司法管轄區要求 藥品銷售代表註冊。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全 ，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶佔，從而使合規工作複雜化。

由於這些法律的廣度，以及它們的例外和安全港的狹隘，商業活動可能 受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查， 這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規，成本高昂且耗時。如果 發現業務運營違反上述任何法律或任何其他適用的政府法規 製藥商可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、附加報告義務和監督(如果符合公司誠信協議或其他協議以解決不遵守這些法律的指控)，以及削減或重組業務， 其中任何一項都可能對製藥製造商的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

美國 美國醫療改革努力

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去幾年中，已有 聯邦和州政府就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的承保範圍和報銷範圍，以及對美國的醫療融資和醫療服務的提供進行改革 而頒佈了相關提案和立法。

美國國會繼續加強對藥品定價做法的審查，目的之一是提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府 計劃產品報銷方法。在州一級，立法機構越來越多地制定立法並實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，設計 以鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院 越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在其處方藥和其他醫療保健計劃中。

此外，美國還提出並通過了其他可能影響細胞治療的聯邦醫療改革措施。最值得注意的是，與醫療補助計劃中基於價值的支付替代方案相關的規則得到了政治上的支持。醫療補助是一項聯邦和州聯合運營的計劃，為低收入居民和兒童提供醫療福利。為了獲得醫療補助的廣泛覆蓋範圍，藥品製造商必須簽署一份醫療保險藥品返點協議，該協議要求他們為醫療補助計劃提供特定產品的最優價格。此“最佳價格”會考慮製造商提供的任何回扣或優惠，但有一些例外。最終規則將免除基於價值或基於結果的支付安排 ，使製造商能夠更靈活地與商業支付者和州政府合作，為高成本細胞和基因療法創新支付機制。雖然醫療補助計劃不是細胞療法銷售的重要推動力 ，但它是一個領頭羊計劃，我們密切關注。

美國《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他法律

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國以外的地方，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和取消政府合同的資格。

我們的業務也受《反賄賂法》等非美國反腐敗法律的約束。與《反海外腐敗法》一樣，這些法律一般禁止我們以及我們的員工和中介機構直接或間接地授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的 付款或任何其他有價值的東西，以獲得或保留業務或獲得一些其他業務優勢 。根據《反賄賂法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人實施賄賂而承擔責任。

我們 還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對某些國家和人員的經濟制裁和禁運、反洗錢法、進口和海關要求以及貨幣兑換 法規，統稱為貿易管制法律。

如果不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》以及其他反腐敗法律和貿易管制法律，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用。

審查和批准歐盟新藥產品

在歐盟，醫療產品，包括高級治療藥物，或ATMP，都受到歐盟和國家監管機構在上市前和上市後 的廣泛監管。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品，這些產品是經過大量操作的細胞或組織，給人類注射以再生、修復或替換人類組織。我們預計，我們的治療產品將作為ATMP在歐盟受到 監管。歐盟層面有關於採集和測試用於細胞療法的人類血液和血液成分的質量和安全標準的立法，這可能適用於我們的產品。 此外，歐盟各成員國可能有地方立法，其限制可能比歐洲 歐盟立法更嚴格，我們需要在適用的範圍內遵守此類立法。

EU 臨牀試驗

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須按照歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)、良好臨牀實踐指南(GCP)進行。歐盟委員會的附加GCP指南，特別側重於可追溯性，適用於ATMP的臨牀試驗。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的研究對象 提供“無過錯”賠償。

在開始臨牀試驗之前，發起人必須獲得主管當局的臨牀試驗授權，並獲得獨立倫理委員會的積極意見。臨牀試驗授權的申請除其他事項外，必須包括試驗方案的副本和包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。目前，臨牀試驗授權申請必須提交給將進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。根據將於2021年12月生效的新的臨牀試驗條例，將有一個集中的申請程序，其中一個國家當局牽頭審查申請，而其他國家當局只有有限的參與。臨牀試驗申請中提交的試驗方案或其他信息如有任何重大變化，必須通知相關主管部門和倫理委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照cGMP生產。其他國家和歐盟範圍的法規要求 也適用。

在藥品開發期間，歐洲藥品管理局和歐盟內的國家藥品監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA一級，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)的科學建議工作組提供的。每個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA的建議通常基於質量(化學、製造和對照測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等方面的問題而提供。根據EMA的政策，對於相關產品未來的任何營銷授權申請，科學建議將不具有法律約束力。

歐盟 營銷授權

為了在歐盟銷售新的醫藥產品，公司必須提交併獲得監管機構對營銷授權申請或MAA的批准。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。

集中化程序導致由歐盟委員會授予的單一營銷授權或MA在整個歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)有效。人類藥物 是強制性的：(I)來自生物技術過程，如基因工程；(Ii)含有一種新的活性物質，指示用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙 以及病毒疾病，(Iii)官方指定的孤兒藥物和(Iv)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。應申請人要求，集中程序也可用於某些其他情況。 因此，對於我們正在開發的產品，集中程序將是強制性的。

高級治療委員會(CAT)與CHMP一起負責對ATMP進行評估。CAT主要負責對ATMP進行科學評估，並就提交上市授權申請的每個ATMP的質量、安全性和有效性起草意見草案。然後，在考慮到所確定的利益和風險的平衡情況下，CHMP在給出關於產品授權的最終建議時，將考慮CAT的意見。雖然《禁止酷刑公約》的草案意見提交給《中國藥典》供其最終批准，但如果《中國藥典》提供了詳細的科學論證，則《中國藥典》可能偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，併發布了許多指南，包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP相關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特性所需的臨牀前研究 ；應在市場授權申請中提交的製造和控制信息；監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。 雖然這些指南沒有法律約束力，但我們認為，我們遵守這些指南可能是獲得並保持對我們任何候選產品的批准所必需的。

根據歐洲聯盟的中央程序，環境評估機構對一項重大影響評估進行評估的最長時限為210天。這不包括所謂的計時停頓，在此期間，申請人應提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題 。在審查期結束時，CHMP向歐盟委員會提供意見。如果這是有利的意見， 委員會隨後可能會通過授予MA的決定。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天的時間內對MAA進行加速審查。這通常是從公共健康的角度，特別是從治療創新的角度來看，該產品具有重大意義的時候。

歐盟委員會可能會批准所謂的“特殊情況下的營銷授權”。此類授權適用於申請人能夠證明其在正常使用條件下無法提供有關療效和安全性的全面數據的產品 ，因為相關產品的適應症非常罕見，因此無法合理地期望申請人提供全面的證據，或者在目前的科學知識狀態下，無法提供全面的 信息，或者收集此類信息將違反公認的醫學道德原則。 因此，特殊情況下的營銷授權可能受到某些特定義務的限制，其中可能包括以下 ：

在特殊情況下的營銷授權要接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估相關聯，負面評估可能會 導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，藥品上市授權的續簽遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此，在特殊情況下授予的營銷授權的初始期限為五年，之後該授權將無限期生效，除非 EMA決定安全理由值得再續簽一次五年。

歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前，批准所謂的“有條件營銷授權”。對於候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥品)，如果(I)候選產品的風險-收益平衡是肯定的，(Ii)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)相關醫藥產品立即上市對公共健康的好處， 仍需要額外數據這一事實所固有的風險，則此類有條件的營銷授權可被授予 。有條件的營銷授權可包含營銷授權持有人必須履行的特定義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據方面的義務。有條件營銷授權 有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並且在評估了附加或修改的條件和/或特定義務的需要後，可以每年續簽一次。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

EU 數據獨佔性

營銷 仿製藥的授權申請不需要包括臨牀前和臨牀試驗的結果，但 可以參考監管數據排他性已過期的參考產品的營銷授權中包含的數據。如果對含有新活性物質的醫藥產品授予營銷授權，該產品將受益於 八年的數據獨佔期，在此期間，監管機構可能不接受涉及該產品數據的仿製藥營銷授權申請，以及兩年的市場排他性，在此期間，此類仿製藥可能不會投放市場。如果在頭八年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，則兩年的期限可能延長至三年。

對於生物仿製藥，即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的差異。 對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法醫藥產品，沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

歐盟兒科發展

在 歐盟，開發新醫藥產品的公司必須同意EMA的兒科調查計劃或PIP，並且 必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用延期或豁免(例如，因為相關的 疾病或情況僅發生在成人中)。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科 臨牀試驗的結果，除非申請豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科 臨牀試驗必須在晚些時候完成。根據PIP進行的兒科臨牀試驗獲得上市授權的產品有資格獲得六個月的補充保護證書保護(如果在批准時有效)，或者，如果是孤兒藥品，則有資格將孤兒 市場專有權延長兩年。此兒科獎勵受特定條件的限制，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

歐盟 審批後控制

上市授權持有人必須建立和維護藥物警戒系統，並指定一名個人合格人員負責藥物警戒或QPPV，負責監督該系統。主要義務包括迅速報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告，或PSURs。

所有 新的營銷授權申請必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或最大限度地減少與產品相關的風險的措施。監管部門 也可以將特定的義務作為銷售授權的條件。此類風險最小化措施或授權後的義務可能包括額外的安全監控、更頻繁地提交PSURs或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需進行有限的編輯。 產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外促銷。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。儘管歐盟指令規定了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，但細節 受每個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。

歐盟 歐盟的定價和報銷

政府 通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響歐盟醫療產品的價格，而國家醫療保健系統為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了報銷價格後，才能銷售產品。要獲得報銷或定價批准，其中一些國家/地區可能需要完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與當前可用的療法進行比較。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控和控制公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

英國脱歐與英國的監管框架

英國已於2020年1月31日正式退出歐盟(簡稱“脱歐”)。根據聯合王國和歐洲聯盟商定的正式退出安排，聯合王國有一個過渡期，直至2020年12月31日，或過渡期，在此期間，歐洲聯盟的規則繼續適用。2020年12月達成了一項貿易與合作協議，或貿易與合作協議，概述了聯合王國與歐盟之間未來的貿易關係。

英國脱歐可能會影響英國作為進行臨牀試驗地點的吸引力。作為將於2021年底全面生效的《臨牀試驗條例》的一部分，歐盟臨牀試驗的監管環境正在統一，但目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國未能將其法規與歐盟緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，而不是其他國家/地區，並且/或者使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗尋求營銷授權。

在短期內，僅在英國設有站點的臨牀試驗將不會有什麼變化。MHRA已確認，在英國退歐後的最初一段時間內，臨牀試驗的贊助商可以設在歐洲經濟區。在2022年1月1日之前，進一步的研究藥物可以直接從歐盟/歐洲經濟區供應到英國的一個試驗地點，而不需要進一步的監督，並且在該日期之後可以供應到北愛爾蘭。就臨牀試驗而言，英國現在是在歐洲經濟區有 個地點的“第三個國家”。對於此類試驗，贊助商/法律代表必須以歐洲經濟區為基地，並且試驗必須在歐盟臨牀試驗登記冊上註冊(包括歐洲經濟區以外地點的數據)。

英國的 數據獨佔期目前與歐盟的數據獨佔期一致，但《貿易與合作協議》 規定，數據和市場獨佔期均由國內法律確定，因此未來可能會出現 分歧。目前尚不清楚英國的MHRA是否有足夠的準備來處理它可能收到的增加的 營銷授權申請。

英國脱歐後在英國被指定為孤兒是基於疾病在英國的流行程度，而不是 目前歐盟的流行程度是決定因素。因此，目前在英國被指定為孤立條件的條件將不再被指定為孤立條件，而在歐盟當前未被指定為孤立條件的條件將在英國被指定為孤立條件。

歐盟 孤兒藥物名稱

歐洲藥品管理局(EMA)和FDA在促進治療罕見疾病的藥物的開發和授權方面發揮了核心作用，這些藥物在醫學界被稱為“孤兒藥物”。在歐盟，獲得孤兒稱號的贊助商將受益於 協議援助，這是一種專門針對指定孤兒藥物的科學建議，以及藥物上市後的市場排他性。根據贊助商的狀態和所需服務的類型，也可以降低費用。贊助商在規劃其醫藥產品的開發時，應參考相關的科學指南。

在過去的30年裏，治療急性髓細胞白血病的一般治療策略沒有實質性的改變。除了急性早幼粒細胞白血病(APL)(應該用所有反式維甲酸治療)，AML的治療主要是基於誘導，聯合使用蒽環類藥物和阿糖胞苷， 和鞏固治療，和/或異基因造血幹細胞移植(AllHSCT)。誘導/鞏固治療導致符合治療條件且風險狀況良好的患者的CRS發生率較高。

幾種治療急性髓系白血病的新型藥物正處於不同的開發階段。新的方法包括基於抗體的免疫治療和旨在改善抗白血病T細胞功能的過繼細胞治療，如TCB(OmnImmune®)開發的治療方法。OmnImmune®(TCB002)最初是在不符合或不同意大劑量挽救化療和/或異基因造血幹細胞移植的活動期復發或難治性急性髓細胞白血病患者中進行研究的。2019年7月，OmnImmune®(TCB002)被美國食品和藥物管理局批准為治療急性髓系白血病的孤兒藥物。作為全免疫®(TCB002)的後續，TCB打算進行2b/3期研究以治療早期急性髓細胞白血病，並預計在2022年上半年開始治療這些試驗中的患者(作為全免疫®(TCB008-001))。

法律訴訟

有時，我們可能會參與在正常業務過程中發生的訴訟。

根據可轉換貸款票據(“票據”)於2022年8月9日(兑換日期)的條款，本公司向票據持有人發行了183,820股普通股及367,640份上市認股權證，以悉數支付票據總額781,233美元。 票據持有人於2023年6月19日向英國法院提出申索，聲稱本公司應 以現金支付票據價值，而非透過發行普通股及上市認股權證結算。持有人 要求支付票據面值及利息(約860,000美元)。訴訟程序正處於早期階段，預計要到2024年底或更晚才能結束。該公司聘請了英國律師，並正在對索賠進行完整的抗辯。本公司相信，根據票據的條款，其行為正確，並已按該 基準就交易入賬，並不會再向持有人支付其他款項。

細分市場 信息

我們 在單一運營部門和單一報告部門運營。運營部門被定義為企業的組成部分，其中獨立的財務信息由首席運營決策者職能(由首席執行官履行)定期評估，以決定如何分配資源和評估業績。我們的首席執行官負責分配資源 並根據該級別的財務信息評估業績。由於我們在一個運營部門運營，所有必需的財務 部門信息都在財務報表中列出。

企業信息

我們的公司總部和大部分業務，包括我們的研究和製造設施，都位於英國馬瑟韋爾市霍利敦的Maxim 1，2 Parkland Way，ML1 4WR。此空間的租約將於2029年2月28日到期，總可租賃面積約為26,300平方英尺。我們相信，我們在英國的辦公設施和生產和研究設施足以滿足我們目前的需求。

我們 是2012年JumpStart Our Business Startups Act中定義的“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到：(I)財政年度的最後一天(A)在我們的首次公開募股(IPO)完成五週年後的最後一天，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申請者，這意味着截至前一年6月30日，非附屬公司持有的我們普通股的市值超過7.00億美元。 和(Ii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

可用信息

我們 在https://tcbiopharm.com上維護一個公共網站，並將我們的網站用作發佈公司信息(包括新聞稿、分析師演示文稿和補充財務信息)的常規渠道，以此作為披露重要的非公開信息的手段，並履行我們在FD法規下的披露義務。我們的網站包括投資者專區，我們在其中免費提供我們的10-K表格年度報告(截至2023年12月31日的年度)、我們的20-F表格年度報告(2023年12月31日之前的期間)、6-K表格報告，以及在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快根據交易法 提交或提供的報告的任何修訂。因此， 投資者除了關注新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應關注我們的網站。

風險因素摘要

我們的 業務受到許多風險和不確定性的影響，包括下面標題為"風險 因素"的一節中詳細討論的風險。這些風險除其他外包括：

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們 每年都出現淨虧損，預計未來還會繼續出現淨虧損，可能永遠無法實現盈利。

我們 自2013年成立以來一直虧損。從那時起，我們將幾乎所有的資源都投入到與我們的轉基因和轉基因候選GD-T細胞相關的研發工作中，包括從事生產和供應我們的GD-T候選細胞用於臨牀試驗的活動，對我們的主要候選細胞進行初步臨牀試驗，為這些操作提供一般和行政支持，以及保護我們的知識產權。根據我們目前的計劃，在我們獲得任何基於GD-T細胞的候選產品的營銷批准並將其商業化之前，我們預計不會產生產品或特許權使用費收入。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的財政年度，我們分別發生了590萬GB和130萬GB的淨虧損。 截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3880萬GB。我們預計將繼續遭受重大損失，因為我們繼續進行研發和臨牀計劃，併產生與我們的 運營相關的一般和管理成本。考慮到我們的GD-T基於細胞的候選細胞療法的新穎性及其進入市場的未經證實的途徑，開發我們的候選產品所需的資金程度很難估計。歸根結底，我們的盈利能力取決於我們基於GD-T細胞的候選治療藥物的成功開發、批准和商業化，以及實現足以支持我們成本結構的收入水平。我們可能永遠不會實現盈利，在實現盈利之前，我們將繼續需要籌集更多資金。

我們從候選治療藥物的銷售中獲得收入並實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多方面的成功 。

我們 將繼續專注於我們的技術開發活動和業務計劃早期部分的實施。我們可能永遠不會 取得商業成功並繼續在研發階段運營，而此時不推出任何商業產品 。我們的歷史財務數據有限，我們可以根據這些數據來預測收入和計劃運營費用。 我們有限的運營歷史使潛在投資者很難評估我們潛在的候選產品、藥物療法 或預期的運營和業務前景。作為一家處於發展階段的公司，我們面臨着初始組織、業務發展、融資、意外支出以及新業務中經常出現的複雜和延遲所固有的所有風險。 投資者應根據發展中公司在競爭環境中遇到的不確定性來評估對我們的投資。 不能保證我們的努力一定會成功，或者我們最終能夠實現盈利。

我們 尚未有基於GD-T細胞的候選治療藥物獲準商業化銷售，也沒有從我們基於GD-T細胞的候選治療藥物的銷售中獲得任何收入，在我們獲得監管部門批准用於商業銷售基於GD-T細胞的治療候選藥物之前，我們預計不會從銷售中獲得任何收入 。我們 打算通過我們現有和未來針對其他治療目標的合作和許可協議，以及通過額外的股權融資，為未來的手術提供資金。我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們在許多因素中的成功， 包括：

即使 如果我們的一個或多個基於GD-T細胞的候選治療方案獲準商業化銷售，我們預計也會產生與任何批准的基於GD-T細胞的候選治療方案商業化相關的鉅額成本 。如果美國食品和藥物管理局、FDA或英國藥品和醫療保健產品監管機構、MHRA或任何其他監管機構要求更改我們的生產流程或化驗，或要求我們在目前預期的基礎上執行臨牀前計劃和臨牀或其他類型的試驗，我們的費用將超出我們目前的預期 。如果我們成功獲得監管部門的批准，銷售我們的一種或多種基於GD-T細胞的候選治療藥物，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、基於GD-T細胞的候選治療藥物的可接受價格、以任何價格獲得報銷的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的可治療疾病患者數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者合理接受治療的人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，我們可能無法從此類基於GD-T細胞的候選治療藥物的銷售或供應中獲得顯著的 收入，即使獲得批准。如果我們不能從銷售任何批准的基於GD-T細胞的治療候選藥物中獲得收入 ，我們可能永遠不會盈利。

如果我們無法根據需要獲得額外融資，我們可能無法完成基於GD-T cell的候選產品的開發和商業化 。

自成立以來，我們的運營一直需要大量現金。我們預計將繼續花費大量資金來繼續我們基於GD-T細胞的候選治療方案的開發，包括臨牀試驗。我們預計將使用我們的運營資本 來推進和加速我們候選治療藥物的臨牀開發，因此，超出我們控制範圍的情況的變化可能會導致我們增加支出的速度大大快於我們目前的預期，我們相信我們將需要額外的資本，可能是大量的，用於進一步開發我們基於GD-T細胞的治療候選藥物並將其商業化。

我們 無法確定是否會以可接受的條款提供額外資金，或者根本不能。我們沒有承諾的額外 資金來源。如果我們無法以我們可以接受的金額或條款籌集更多資金，我們可能不得不大幅 推遲、縮減或停止我們基於GD-T細胞的候選治療藥物或其他研究和開發計劃的開發或商業化。如果我們無法履行這些協議下的里程碑義務，我們的許可和供應協議也可能被終止。我們可能被要求在更早的階段為我們基於GD-T細胞的候選治療方案尋找合作伙伴 否則可能是可取的，或者條款不如其他條件有利，或者以不利的條款放棄或許可我們對我們基於GD-T細胞的候選治療方案的權利，否則我們將尋求自己在市場上進行開發或商業化 。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果，並 導致我們的美國存託憑證和/或認股權證價格下跌。

我們以及我們的獨立註冊會計師事務所對我們作為持續經營的企業的能力表示了極大的懷疑。

我們經常性的運營虧損和負現金流令人對我們作為一家持續經營的企業的持續能力產生了極大的懷疑。因此，我們的獨立註冊會計師事務所在其截至2023年12月31日的年度財務報表報告中就這一不確定性包括了一段説明性段落。

我們持續經營的能力最終取決於我們從銷售中產生的現金流，這些現金流足以為我們的運營提供資金，或者找到足夠的資金來支持我們的運營。到目前為止，我們沒有任何產品收入，並依賴於通過出售我們的創始人和相關方認購的證券以及各種私募和協作合作伙伴的收據進行的基於股權的融資。我們的研發計劃可能無法成功創造適銷對路的產品， 我們的業務計劃可能無法實現可持續的業務和創收。我們於2022年2月完成了首次公開募股(IPO)，加上此後我們籌集的額外資金以及我們計劃在2024年期間籌集的資金，我們相信將提供資金，使我們能夠在我們的 領先產品中推進計劃中的臨牀試驗計劃。全免疫®，進入2024年及以後。我們沒有為所有預期的、所需的 融資安排到位，以便能夠為我們在2024年及之後的運營提供資金，並在其他方面全面實施我們的業務計劃。如果我們 無法按計劃繼續運營，我們可能不得不縮減部分或全部業務計劃和運營。在這種情況下，投資者 將損失全部或部分投資。

我們 預計在較長期內需要額外的融資來執行我們的業務計劃和為運營提供資金，而這些額外的融資 可能無法以合理的條款獲得或根本無法獲得。

我們2022年2月首次公開募股的收益，加上此後籌集的額外資金，以及我們計劃在2024年繼續籌集的資金，預計將為進一步開發我們的候選藥物產品提供資金，併為我們的整體業務計劃提供資金，至少持續到2024年底。我們將在未來需要更多資金，以充分開發我們的技術和潛在產品，使其達到商業發佈階段。我們現在不能給出我們未來需要多少資金的任何跡象，也不能保證我們將能夠獲得我們可能需要的所有必要資金。我們可能會通過各種融資來源尋求更多資金，包括私下和公開出售我們的股權和債務證券、我們候選產品的許可費、與資本合作伙伴的合資企業和項目類型融資。我們還可以尋求基於政府的資金，如開發和研究贈款。 不能保證資金將以商業上合理的條款可用，如果有的話。如果不能以令人滿意的條款獲得融資，我們可能無法繼續執行我們的業務計劃，也可能無法繼續運營，在這種情況下，投資者可能會 失去他們的全部投資。或者，我們可能會考慮對業務計劃進行更改，以使我們能夠實現業務目標的某些方面，並以較少的資本取得一些商業成功，但我們不能保證業務計劃的更改會帶來收入或保持對公司的投資價值。

於二零二四年三月二十二日，本集團手頭現金為1,700,000美元(GB 1.4,000)，將不足以使本集團滿足在持續經營期間(即至2025年4月1日)(“持續經營期間”)進行業務計劃所需的現金需求。憑藉現有資源，我們預計將能夠為目前的運營提供資金，直至2024年5月。

與我們的研究療法和任何未來候選療法的開發、臨牀測試和商業化有關的風險

我們的GD-T細胞療法代表了癌症治療的一種新方法，可能會導致更嚴格的監管審查，推遲臨牀 開發，或延遲我們實現監管批准或我們候選治療藥物商業化的能力。

我們的產品是新的癌症治療方法，具有內在的開發風險。因此，我們正在根據在開發工作和正在進行的臨牀試驗中獲得的結果，不斷評估和調整我們的候選治療方案。進一步的發展，可能需要根據所獲得的結果進行鑑定和評估，特別是當這些結果表明患者存在任何潛在的安全風險時。需要開發進一步的分析或以任何方式修改與我們的候選治療方案相關的方案以提高安全性或有效性，這可能會推遲任何候選治療方案的臨牀計劃、監管批准或商業化(如果獲得批准的話)。因此，這可能會對我們收到里程碑付款和/或從我們的候選治療方案中產生收入並籌集股權資本的能力產生實質性影響。此外，考慮到我們的GD-T細胞治療候選者的新穎性，最終用户和醫務人員需要在管理我們的細胞治療方面進行大量的教育和培訓。監管當局在用於疾病治療的商業細胞療法方面的經驗非常有限。因此，監管機構可能會更加規避風險，或要求將實質性的對話和教育作為我們候選治療藥物開發的每個階段的正常監管審批流程的一部分。

Gd-T細胞療法在副作用概況、滿足與臨牀試驗相關的監管要求的能力以及所用細胞的長期療效方面顯著增加了風險。

根據患者羣體的不同以及對治療和治療的反應，藥物或生物治療產品的開發具有固有的風險。使用GD-T細胞治療產品後對人體內其他系統和組織的作用和影響的機制尚不完全清楚，這意味着我們無法預測使用GD-T細胞治療產品治療的長期效果。我們知道，某些患者可能對GD-T細胞治療沒有反應，其他患者可能會復發。發生這些事件的患者佔患者總數的百分比 尚不清楚，但患者無反應和復發的可能性可能會影響我們進行臨牀試驗、獲得監管批准(如果有的話)以及成功將我們的治療產品商業化的能力。

我們的Gd-T細胞治療候選者及其應用還沒有完全科學地瞭解，仍在進行驗證和研究。我們的GD-T細胞產品的效用可能取決於患者體內的GD-T細胞的持久性、效力、耐久性和滲透能力。患者的持久性水平和影響此類持久性、效力和滲透能力的因素尚未完全瞭解，這給我們的治療候選藥物的持續開發和使用帶來了額外的風險。驗證和執行測試所涉及的某些步驟需要從第三方獲取樣本(例如組織樣本或細胞樣本)。此類樣本可從大學或研究機構獲得，通常在滿足某些條款和條件的情況下提供。不能保證我們能夠獲得足夠數量的樣本，以便為正在開發的CAR-T候選藥物開發和使用完整的臨牀前安全測試計劃。 此外，提供此類樣本的條款可能不為我們所接受，或可能限制我們使用任何生成的結果 或要求我們向第三方付款。

我們的 產品在商業化之前需要獲得監管部門的批准。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們 不能將候選產品商業化。 FDA、MHRA和類似的其他監管機構的批准過程漫長且不可預測，並取決於許多因素。 審批政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，這可能會導致審批延遲或決定不批准申請。我們尚未獲得任何候選產品的商業化監管批准，我們的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。

我們可能開發的候選產品的申請 可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准，包括但不限於：

漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門 的批准，無法在美國、英國、歐盟或其他地方銷售候選產品，這將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們 在完成臨牀試驗方面可能會遇到很大的延遲，這反過來又會導致額外的成本，並可能最終 阻止我們的候選產品成功或及時地完成臨牀開發和商業化。

在商業化之前，我們 必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。 臨牀測試昂貴、耗時且結果不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。 可能阻止成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

如果臨牀試驗由我們或監管機構和相關審查機構(如正在進行此類試驗的機構的IRBs)由獨立的安全審查委員會暫停或終止，我們 也可能遇到延遲。暫停或終止臨牀試驗可能是由於多種因素，包括未能按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、對臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查導致臨牀 暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，或未能證明使用治療的益處。此外，如果我們 對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的 候選產品與更早的版本連接起來。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批流程，並危及我們獲得監管部門批准、開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

製造和管理我們基於GD-T細胞的候選療法非常複雜，我們在生產中可能會遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。如果我們遇到這樣的困難，我們供應我們的GD-T細胞治療候選藥物用於臨牀試驗或用於商業目的的能力可能會被推遲或停止。

製造和管理我們的基於GD-T細胞的候選療法是複雜和嚴格監管的。我們基於GD-T細胞的療法的製造過程涉及複雜的過程，包括從白細胞分離材料中分離外周血單核細胞，刺激GD-T細胞，擴增細胞以獲得所需的劑量，並最終將細胞注入患者體內。 有時可以對GD-T細胞療法進行轉基因，這可能涉及製造包含我們感興趣的基因(例如嵌合體抗原受體)的慢病毒載體，並對細胞進行轉導，或者使用一種方法，如電穿孔或將含有感興趣基因的質粒進行核切割。由於複雜性，我們的製造和供應成本可能會 高於更傳統的製造流程，並且製造流程不那麼可靠，更難複製 。由於物流問題，我們的製造過程現在和將來都容易受到產品損失或失敗的影響，包括與患者白細胞差異相關的製造 問題、製造過程中斷、污染、設備或試劑故障、供應商錯誤以及基於GD-T細胞的候選治療方案和患者特徵的變異性。即使與正常生產流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。 如果在我們的基於GD-T細胞的候選治療方案中或在製造或管理我們的基於GD-T細胞的候選治療方案的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染 ，生產設施可能需要關閉 較長時間以調查和補救污染。隨着我們基於GD-T細胞的候選療法通過臨牀前計劃和臨牀試驗走向批准和商業化，預計生產和給藥過程的各個方面將會改變，以努力優化過程和結果。

我們 已確定對我們的製造和管理流程進行了一些改進，但這些更改可能無法達到預期目標， 並可能導致我們的基於GD-T細胞的候選治療方案表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。這些變化可能需要對監管應用程序進行修改，這可能會進一步推遲將改進的製造工藝用於任何基於GD-T細胞的候選治療方案的時間框架 。例如，我們正計劃將自動化封閉式系統引入我們的生產流程。這將需要開發工作，以確保這些修改不會改變產品的特性。如果在新工藝下生產的基於GD-T細胞的候選藥物的安全性或有效性比之前的研究產品差，我們可能需要重新評估該生產工藝的使用情況，這可能會顯著推遲我們的臨牀試驗進度。

開發具有商業可行性的工藝是一項艱鉅且不確定的任務，將其擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平存在風險，其中包括成本增加、工藝擴展的潛在問題、工藝的重複性、穩定性問題、批次一致性以及試劑或原材料的及時可用性。我們最終可能無法 將與我們的基於GD-T細胞的候選治療方案相關的費用降低到使我們能夠實現有利可圖的投資回報的水平。如果我們無法證明我們的商業規模產品與臨牀試驗中使用的產品具有可比性，則在沒有額外的臨牀試驗的情況下，我們可能無法獲得該產品的監管批准。即使我們成功了，我們的製造能力也可能受到成本增加、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、停電 和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，而這又可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們 可以在歐盟和美國為我們的候選治療尋求快速批准，但我們可能無法獲得 或保持此類指定。

FDA和歐洲藥品管理局(EMA)已經建立了加快藥物開發和監管審查的計劃。FDA有四個主要的快速計劃：快速通道(1987年推出)、加速批准(1992年)、優先審查(1992年)和突破性 治療(2012年)。北美的優先審查指定將把整體注意力和資源引導到對藥物申請的評估 如果獲得批准，與標準申請相比，這些藥物在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面將有顯著改善。通過以下例子可以證明顯著的改進：

我們 打算為我們的部分或所有候選治療尋求突破性的治療指定，但不能保證我們 將獲得突破性的治療指定。此外，來自競爭對手公司的其他療法可能獲得認證，並 影響我們開發和商業化我們的候選療法的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況 或運營結果產生不利影響。我們還可能尋求快速通道指定。如果一種藥物或生物候選藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並且該藥物顯示出解決該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力， 贊助商可以申請快速通道認證。根據快速通道計劃，新藥或生物候選的贊助商可以在候選藥物或生物的IND提交 的同時或之後，請求FDA將特定適應症的候選指定為快速通道藥物或生物。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定該藥物或生物候選是否有資格獲得快速通道指定。即使我們確實申請並獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發、審查或批准流程。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。我們還可以為獲得快速通道認證的 產品尋求加速審批。根據FDA的快速通道和加速審批計劃，FDA可能會批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物或生物製劑，該藥物或生物製劑可為患者提供比現有治療更有意義的治療益處 基於合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點 ，其合理地可能預測不可逆轉的發病率或死亡率 或其他臨牀益處，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏 。對於獲得加速批准的藥物，上市後的驗證性試驗需要描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。

EMA有三個計劃，加速評估(2005)、條件營銷授權(2006)和優先藥品(Prime)計劃(2016)。這些計劃旨在優先考慮最重要的藥物，以便患者更快地獲得這些藥物。作為其營銷授權流程的一部分，EMA可在數據不完整於通常要求的基礎上，為某些類別的醫療產品授予有條件的營銷授權，因為這樣做可能會滿足患者未得到滿足的醫療需求，並可能服務於 公共衞生。在這些情況下，人用藥品委員會(CHMP)可以建議批准上市授權，但須遵守每年審查的某些具體義務，這稱為有條件的 營銷授權。這可能適用於屬於EMA管轄範圍的人用藥品，包括旨在治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱疾病或危及生命的疾病的藥品，以及被指定為孤兒藥品的藥品。如果CHMP發現，儘管未提供涉及該藥品安全性和有效性的全面臨牀數據，但該藥品的風險-效益平衡為正，則可批准有條件的營銷授權。有條件營銷授權的授予僅限於申請的臨牀部分尚未完全完成的情況。不完整的臨牀前或質量數據只有在有充分理由的情況下才能被接受 ，而且只有在產品打算用於緊急情況下應對公共衞生威脅的情況下才能接受。有條件營銷 授權有效期為一年，可續訂。持有者將被要求完成正在進行的試驗或進行新的 試驗，以確認收益-風險平衡是積極的。此外，還可能對收集藥物警戒數據施加特定義務。授予有條件的營銷授權可以使藥品比其他情況下更早到達未滿足醫療需求的患者手中，並確保生成、提交、評估 有關產品的其他數據並採取行動。儘管我們可能會為我們的候選治療藥物尋求有條件的營銷授權，但EMA或CHMP可能最終 不同意條件營銷授權的要求已得到滿足，從而推遲我們候選治療藥物的商業化。

在歐盟，加速評估可以縮短EMA的CHMP審查營銷授權申請的時間範圍。 如果CHMP確定產品對公共衞生和治療創新具有重大意義，則申請可能有資格獲得加速評估。 對營銷授權申請的評估可能需要長達210天的時間。然而，如果申請人能夠提供充分的理由加快評估，CHMP可以將時間框架 減少到150天。EMA於2016年推出了優先藥物(Prime)計劃，以支持針對未得到滿足的醫療需求的藥物的開發，這些藥物提供了比現有治療方法更好的治療優勢 。要被Prime計劃接受，這些治療必須符合加速評估的資格標準 ，包括強有力的作用機制、支持性臨牀前數據和首例人類耐受性數據。與美國突破性療法稱號相比，Prime一直是 。

撤銷快速審批將推遲試驗，並可能增加成本。

在以下情況下，FDA或EMA可撤回對我們的治療候選藥物或加速批准途徑下批准的適應症的快速批准 例如：

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選治療藥物的監管批准，並不意味着我們將在其他司法管轄區成功獲得 我們候選治療藥物的監管批准。

我們計劃在多個司法管轄區和國家/地區(包括英國、歐盟和美國)提交營銷申請。每個司法管轄區的監管機構都有批准治療候選藥物的要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求 。獲得監管批准並遵守多個司法管轄區和國家/地區的監管要求 可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選治療藥物在某些國家/地區的推出 。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准 ，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮候選治療藥物市場潛力的能力將受到損害。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選治療藥物的監管批准並不能保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准 可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准我們的關鍵產品在美國上市，其他司法管轄區的類似監管機構也必須批准我們產品在這些國家/地區的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能需要額外的臨牀前計劃或臨牀試驗。在許多司法管轄區，候選治療藥物必須獲得報銷批准，才能在該司法管轄區 獲準銷售。在某些情況下，我們打算向我們的候選治療藥物收取的價格也有待批准。

我們在招募患者參加我們的臨牀試驗時可能會遇到困難。

我們 可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗。例如，在我們的TCB-001臨牀試驗中，我們經歷了較高的篩查失敗率。識別和鑑定患者，包括測試患者的GD-T細胞增殖能力， 參與我們候選治療方案的臨牀試驗，對我們的成功至關重要。我們當前和未來臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與測試我們的候選治療方案的速度。如果患者因不良反應的負面宣傳或其他原因(包括類似患者羣體的競爭性臨牀試驗)而不願參加我們的試驗(S)，招募患者、進行試驗和獲得監管部門批准的時間可能會推遲或阻止。這些延遲可能會導致成本增加、延遲推進我們的產品開發、 延遲測試我們技術的有效性或完全終止臨牀試驗。我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或那些具有所需或所需特徵的患者以在給定試驗中實現足夠的多樣性 以便及時完成我們的臨牀試驗。病人入院人數受以下因素影響：

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或 終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都會對我們的業務產生不利影響。

臨牀試驗的結果尚不確定，我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選T細胞療法的安全性和有效性，這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

在任何臨牀試驗中都存在這樣的風險，即我們的候選治療方案產生的副作用將需要暫停或終止我們的臨牀 計劃(S)或進一步調整我們的臨牀方案(S)以推進我們的候選治療方案。我們的T細胞治療候選 在允許臨牀試驗開始之前需要證明它們是安全的，並且在批准任何監管批准之前需要證明候選治療 是安全有效的。特別是，因為我們的候選治療藥物作為生物製品受到 法規的約束，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於每個目標適應症。治療性候選患者必須證明其目標患者羣體及其預期用途具有可接受的風險與收益對比情況。產品許可所需的 風險/收益配置文件將因這些因素而異，可能不僅包括顯示腫瘤縮小的能力，還包括足夠的反應持續時間、疾病進展的延遲和/或生存的改善。 例如，使用我們的候選治療藥物的應答率將不足以獲得監管部門的批准，除非我們 也能夠顯示足夠的反應持續時間。

我們 可能無法提交IND或美國以外的國外同類產品來繼續我們的CAR-T臨牀試驗。

我們 目前正在對我們的CAR-T候選療法進行臨牀前開發。我們的CAR-T候選治療方案 從臨牀前進展到臨牀開發(人類首例，第1階段)本身就存在風險，並取決於臨牀前方案、其他臨牀方案和第三方方案的結果，這些方案利用用於生產和管理我們候選方案的通用組件。如果沒有預期的結果或在治療開發過程中發現問題，我們可能會在流水線產品和現有臨牀計劃的開發方面遇到重大延誤，這可能會影響我們獲得監管部門批准的能力。這也可能影響我們實現某些財務里程碑的能力，以及營銷我們的任何候選治療藥物的預期時間框架。未能提交更多IND或國外同等藥品並啟動額外的臨牀計劃將大大限制我們創造收入的機會。

我們的研究和開發努力可能不會使我們的候選產品進入臨牀試驗。

我們的研究和開發工作以及我們對候選產品的選擇仍然受制於與開發新的治療方式相關的所有風險。基礎技術的開發和適當的化驗開發可能會受到不可預見的技術或其他問題以及其他開發和研究問題的影響，以及完成這些產品開發所需的資金可能不足 。安全、監管和療效問題、臨牀障礙或挑戰也可能導致延誤，並導致我們產生額外費用，從而增加我們的資金需求並導致額外損失。如果我們不能 完成，或者如果我們在開發用於潛在商業應用的醫療產品方面遇到重大延誤，特別是在產生鉅額支出後，我們的業務可能會失敗，投資者可能會損失全部投資。

我們 需要為我們的候選產品獲得監管部門的批准，這既耗時又昂貴，而且很複雜。我們可能無法獲得監管部門的批准。

我們 在適當的監管機構對候選產品進行審查和批准之前，不能將該候選產品商業化。 FDA和類似的外國監管機構的批准是漫長且不可預測的，並且取決於許多因素。批准 在候選產品的臨牀開發過程中，政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異，這可能會導致審批延遲或決定不批准申請。 我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，而且我們的任何候選產品可能永遠不會 獲得監管批准。

我們可能開發的候選產品的申請 可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准。例如，根據FDA的規定， 可能由於許多原因而無法獲得批准，例如：

漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門 的批准，無法在美國或其他地方銷售候選產品，這將嚴重損害我們的業務、前景、財務 狀況和運營結果。

我們 在很大程度上依賴於我們的主要候選產品OmnImmune®和我們後續的產品開發計劃的成功，如果我們無法成功完成臨牀開發、無法獲得監管部門對這些產品的批准或無法將其商業化，或者在此過程中遇到 延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管部門批准並將我們前述處於臨牀開發階段的領先候選產品商業化的能力。在我們可以從產品銷售中獲得任何收入之前，我們將被要求進行額外的臨牀開發和長期臨牀試驗，如果我們的這些產品的臨牀試驗成功，我們將被要求尋求並獲得監管部門的批准，確保足夠的製造供應以支持更大規模的臨牀試驗和商業銷售，並建立一個商業組織，或與商業化合作夥伴合作。此外，這些產品的成功將取決於專利和商業祕密保護、患者、醫學界和第三方付款人對這些產品的接受程度、其與其他療法競爭的能力、醫療保險和報銷，以及在獲得批准後保持可接受的 安全概況等因素。如果我們不能及時或根本實現這些因素中的任何一個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將我們的產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

實驗室條件與臨牀條件和商業條件不同，這可能會影響我們潛在產品的有效性。 如果不能有效地從實驗室轉移到現場，將損害我們的業務。

在實驗室環境下可實現的觀察和發展不能在商業環境中複製或在現場使用任何擬議的產品時複製。如果我們正在開發的候選產品或其他未來候選產品 無法在現有的製造設施中進行測試、批准和製造，或無法滿足該領域用户的需求，將損害我們的業務。

早期研究的結果 可能不能預測未來的臨牀試驗結果，初步研究可能無法為我們的藥物和我們可能尋求的其他候選產品建立足夠的安全性或 療效概況，以證明進入高級臨牀試驗或 申請監管批准是合理的。

我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的 結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。此外，我們在成人1b/2a期臨牀試驗中產生的任何積極結果都不能確保我們在更大規模的關鍵臨牀試驗或普通人羣的臨牀試驗中也能獲得類似的結果。此外，臨牀前和臨牀數據經常受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀 試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得上市批准。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性，儘管已通過非臨牀研究和初步臨牀試驗取得進展。生物製藥行業的許多公司 由於缺乏療效或不良反應 而在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，儘管在早期的研究中取得了令人振奮的結果，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使 如果早期臨牀試驗成功，我們也可能需要在額外的 患者羣體中或在不同的治療條件下對候選產品進行額外的臨牀試驗，然後才能尋求美國以外的FDA和監管機構的批准 將這些候選產品推向市場並銷售。在任何正在進行的或未來的臨牀試驗中，如果我們不能證明所需的特性來支持我們的候選產品獲得市場批准，將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們在內部生產和測試我們所有的候選治療藥物，可能會遇到後勤問題。

用於臨牀試驗的TCB細胞療法的製造、測試和發佈可能不符合法規要求， 導致臨牀試驗延遲。可能妨礙及時完成製造和測試的後勤問題包括：

我們 使用受過此類研究培訓的內部員工進行和管理臨牀研究，而這些員工的流失可能會推遲我們的臨牀 計劃。

我們 高度依賴我們管理團隊的主要成員和我們科學團隊的成員。這些人員在我們的運營部門擁有豐富的經驗和知識，任何團隊成員的流失都可能削弱我們設計、識別和開發臨牀試驗、新知識產權和新的科學或產品想法的能力。

我們 希望在競爭激烈、不斷髮展的市場中運營。

我們產品的更廣闊市場正變得更加專注，潛在的競爭也更激烈。隨着時間的推移，我們相信這一領域將受到更快速變化的影響，新的藥物、療法和其他產品將會湧現。我們可能無法有效地與這些公司或其產品競爭。我們可能會發現自己正在與比我們更具競爭優勢的公司競爭，例如：

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴合作，都比我們擁有更多的財務、技術和人力資源 。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准並獲得廣泛的市場認可，並可能使我們的治療過時或缺乏競爭力。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀研究建立臨牀研究站點和患者註冊 以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。較小或處於早期階段的公司 也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大公司和成熟公司的合作安排。

生命科學領域日新月異的醫療技術可能會使我們正在開發的候選產品過時。

醫療行業的特點是快速而重大的醫療技術和治療變化、頻繁的新產品候選 以及產品推出和增強以及不斷髮展的行業標準。我們未來的成功將取決於我們持續 開發並改進我們設計的候選產品的能力，以及及時且經濟高效地開發和推出滿足醫生和患者不斷變化的 需求的新候選產品的能力。我們開發的任何新產品候選產品和產品可能不會被目標市場接受。我們無法獲得市場對新產品的接受程度，這可能會損害我們未來的經營業績。

我們的某些候選產品的市場機會可能很小，這是因為產品可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且我們對潛在市場規模的預測可能不正確。

癌症療法有時被劃分為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當血癌被發現時，他們會接受一線治療，目的是治癒癌症。 這通常包括化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。此外， 有時在給予聯合化療後，一線治療還可以增加骨髓移植。如果患者的癌症復發，他們將接受二線或三線治療，包括更多的化療、放射治療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合，或者骨髓移植。一般來説，治療線越高，治癒的機會就越低。對於三線或更高線，淋巴瘤和骨髓瘤治療的目標是控制腫瘤的生長和延長患者的生命，因為治癒的可能性不大。在這些情況下，患者通常會被推薦進行臨牀試驗。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受一線、二線、三線和四線治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的癌症患者亞羣的規模 ，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自於各種來源，包括科學文獻、臨牀調查、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。 此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。患者的數量可能會比預期的要少。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法 接受我們候選產品的治療。即使我們為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對其他適應症的批准 或作為早期治療系列的一部分，我們可能永遠不會獲得顯著的收入。

我們依賴第三方來支持我們的臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或 在預期截止日期前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

根據與公司達成的協議，我們 依賴並將繼續依賴獨立研究人員和合作者，如大學、醫療機構、CRO(“合同研究組織”)和戰略合作伙伴來支持我們的臨牀試驗。

我們 與CRO和研究地點協商預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。 在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴第三方，我們只控制他們活動的某些方面。 然而，我們有責任確保我們的每項研究都根據適用的方案、法律、監管 和科學標準進行，並且對第三方的依賴不會減輕我們的監管責任。TCB和這些第三方必須遵守GCP，這是監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針 。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的 臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的 臨牀試驗。我們不能保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMPs下生產的生物 產品進行，需要大量的測試患者。我們未能或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，可能需要我們重複臨牀試驗，這將延誤 監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐以及濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到影響。

任何支持我們臨牀試驗的第三方現在和將來都不是我們的員工，除了根據我們與這些第三方的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目投入足夠的時間和資源。這些第三方還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀研究或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現 。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們 需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們 可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會推遲。

如果 我們與試驗站點或我們未來可能使用的任何CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他試驗站點或CRO達成安排 或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗將涉及大量成本，並且需要大量的管理時間和精力。此外，當新的第三方開始工作時，還有一個自然的過渡期 。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足其所需的臨牀 開發時間表的能力產生重大影響。

我們 目前沒有任何銷售、營銷、商業製造和分銷能力或安排，在我們邁向產品商業化的過程中將需要創建這些能力或安排。

我們 尚不具備商業銷售、營銷、製造和分銷能力或安排。我們將需要發展所有上述內容，或與在所有這些方面擁有專業知識的組織合作。我們在建立這些商業規模的能力方面沒有任何企業經驗。我們認為，在我們這個領域，建立像我們這樣的公司的商業化方面將需要大量的資金和時間。因此，我們可能會尋求開發和營銷合作伙伴，並將我們的藥物技術或候選產品許可給其他人，以避免我們必須在組織內提供營銷、製造和分銷能力。不能保證我們會找到對許可我們的藥物技術或我們的任何候選產品或產品感興趣的任何開發和營銷合作伙伴或公司。如果我們不能獨立或與他人建立和保持足夠的銷售、營銷、製造和分銷能力，我們將無法產生產品收入， 也可能無法盈利。

我們 可能依賴第三方生產我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們可能不得不依賴第三方生產和加工我們的候選產品 。

儘管 到目前為止，我們已經使用我們的內部能力來生產臨牀試驗用品，但我們還沒有足夠的信息來 可靠地估計我們候選產品的商業製造和加工成本。製造和處理我們的候選產品的實際成本可能會對我們的候選產品的商業可行性產生實質性的不利影響。因此，我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。

我們的製造工廠位於蘇格蘭，隨着我們在英國以外，特別是在美國開展臨牀試驗，我們預計我們將依賴有限數量的第三方製造商進行商業生產，但這將使我們面臨以下 風險。

如上所述，合同製造商在開發我們自己的製造能力時也將面臨同樣的風險。這些風險中的每一個都可能延遲我們的臨牀試驗、我們候選產品的監管批准(如果有的話)或我們候選產品的商業化 ，或導致成本上升或剝奪我們潛在的產品收入。此外，我們將依靠第三方 在向患者交付產品之前對我們的候選產品進行發佈測試。如果不適當地進行這些測試，並且測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險。

基於細胞的療法依賴於特殊材料的可用性，這些材料可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法提供。

我們的 候選產品需要專門的材料，包括將靶向部分(CAR)和其他基因傳遞給 候選產品的病毒載體。我們目前通過合同製造商生產我們的一些要求，其中一些要求是由資源和經驗有限的公司生產的，而供應商可能無法提供符合我們規格的材料 。此外，這些供應商通常支持以血液為基礎的醫院業務，通常沒有能力支持生物製藥公司根據cGMP生產的商業產品。供應商可能無法滿足我們的需求， 尤其是在非常規情況下，如FDA檢查或醫療危機，如廣泛的污染。我們也沒有與其中許多供應商簽訂 合同，我們可能無法以可接受的條款或根本無法與他們簽訂合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業生產的關鍵材料方面遇到延遲。

此外，在製造我們的候選產品時使用的某些材料目前可從單個供應商或少數供應商處獲得。例如，購買對我們產品的生產至關重要的設備和試劑的主要供應商 候選供應商包括Cytiva(全球生命科學解決方案運營英國有限公司)、威爾遜·沃爾夫製造公司、Ocapharma AG、Sexton生物技術公司、Miltenyi Biotech、Thermo Fisher Science和其他供應商。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或對繼續為我們的預期用途生產這些材料不感興趣的其他公司購買。此外，與新供應商建立關係所需的交付期可能會很長， 如果我們必須切換到新供應商，我們可能會在滿足需求方面遇到延遲。鑑定新供應商所花費的時間和精力可能會導致額外的成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。此外，我們可能無法以商業上合理的條款與新供應商達成協議，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

產品 針對我們的責任訴訟可能會導致我們承擔大量責任，並限制我們 可能開發的任何產品的商業化。

我們 面臨與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品， 將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終 結果如何，責任索賠可能導致，例如：

我們 目前為每項臨牀研究每年保有500萬GB的臨牀研究責任保險，每個患者的限額 為500萬GB，這可能不足以支付我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗或開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍 。保險範圍越來越昂貴。 我們可能無法以合理的成本或足夠的金額來維持保險範圍，以滿足可能出現的任何責任.

與政府法規相關的風險

在我們開展業務的國家/地區，税收制度的變化和不確定性可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響，並降低我們股東的淨回報。

我們 在多個司法管轄區開展業務並提交所得税申報單。我們的綜合有效所得税率可能受到多個因素的重大不利影響，包括：税法、法規和條約的變化或其解釋；正在考慮的税收政策 倡議和改革(例如與經濟合作與發展組織或OECD、税基侵蝕和利潤轉移或BEPS、項目、歐盟委員會的國家援助調查和其他倡議有關的倡議)； 我們所在司法管轄區税務機關的做法；税務審計或審查產生的問題的解決 以及任何相關的利息或處罰。此類變動可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。

我們 無法預測未來可能會提出或實施什麼税制改革，或者這些變化會對我們的業務產生什麼影響， 但這些變化，如果它們被納入我們運營所在司法管轄區的税收立法、法規、政策或實踐中，可能會增加我們迄今已支出並在資產負債表上支付或應計的估計税負，否則 會影響我們的財務狀況、未來運營結果、特定時期的現金流以及我們運營所在國家未來的總體或有效税率，降低股東的税後回報，增加税務合規的複雜性、負擔和成本。

我們業務戰略或運營的變化可能會導致撥款收入返還給政府撥款授予機構。

自成立以來，截至2023年12月31日，我們已從政府機構獲得了總額達560萬GB的多個研發項目的贈款收入。在某些情況下，贈款獎勵包含超出特定計劃期的業務承諾 。如果公司更改了戰略或其運營性質，一些贈款授予機構可能會認為這違反了贈款的原始條款，並且可能需要償還全部或部分原始贈款。如果我們必須根據先前的贈款獎勵退還資金，公司可能需要償還總計560萬GB的資金。

税務當局可能不同意我們對某些税務立場的立場和結論，或可能以不可預見的方式應用現有規則，從而導致意外的成本、税收或無法實現預期收益。

税務機關可能不同意我們的納税立場，這可能會導致納税義務增加。例如，英國税務海關總署、美國國税局、美國國税局或其他税務機關可能會質疑我們按税收管轄權分配的收入，以及根據我們的公司間安排和轉移定價政策在我們關聯公司之間支付的金額，包括與我們的知識產權開發相關的金額。同樣，税務機關可以在我們認為尚未建立應税聯繫的司法管轄區內 斷言我們應在該司法管轄區納税，根據國際税務條約，該司法管轄區通常被稱為“永久機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税責任 。

税務機關可以採取由我們支付重大所得税債務、利息和罰款的立場，例如， 在技術上違反了相對較新的相互矛盾的法律法規，並且沒有經過廣泛的 審查或解釋，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。知名公司可能特別容易受到不明確要求的激進應用的影響。許多公司必須與税務檢查員協商他們的税單，税務檢查員可能會要求比適用法律似乎規定的更高的税款。對這樣的評估提出異議可能會耗時很長且成本高昂，如果我們對評估提出異議失敗，其影響可能會提高我們預期的實際税率(如果適用)。

我們 可能無法使用淨營業虧損和税收抵免結轉以及某些固有虧損來減少未來的納税或從有利的英國税法中受益 。

作為英國註冊和税務居民實體，我們需要繳納英國公司税。由於我們的業務性質，我們自成立以來產生了 虧損，因此沒有繳納任何英國公司税。截至2023年12月31日，我們累計結轉税款 交易虧損1110萬GB。根據任何相關的使用標準和限制(包括限制可通過結轉虧損減少的利潤的 百分比的標準和限制使用結轉虧損的標準和限制使用結轉虧損的標準和限制使用的標準和限制的標準和限制)，如果我們的普通股(包括美國存託憑證所代表的普通股)的所有權發生變化，且交易的性質、行為或規模發生重大變化，我們預計這些標準和限制將有資格結轉和用於未來在英國產生的營業利潤。與2017年4月1日或之後發生的英國利潤有關的虧損結轉的使用限制為每年每個集團500萬GB外加英國應税利潤的50%的增量。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們尋求受益於英國研發税收減免計劃，即中小型企業研發税收減免計劃或SME計劃，如果我們的項目是贈款資助的或與第三方轉包給我們的工作有關，則我們尋求受益於研發支出抵免計劃或RDEC計劃。根據中小企業計劃，我們可以退還因符合條件的研發活動而產生的交易損失，以獲得此類符合條件的研發支出的高達14.5%的現金回扣。我們的大部分研究、臨牀試驗管理和製造開發活動都符合這些税收抵免現金退款申請的條件。根據有關員工人數、營業額和總資產的規模標準，如果我們不再符合中小企業資格，我們 未來可能無法繼續申請應支付的研發税收抵免。

我們 未來可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對可歸因於 專利產品收入(以及其他符合條件的收入)的某些利潤按10%的實際税率徵税，方法是給予額外的税收減免。我們擁有多項專利，涵蓋我們的研究療法，因此，未來的預付費用、里程碑費用、產品收入和 版税都有資格享受這一扣減。與我們的研發支出可獲得的強化減免相結合，我們預計適用於我們的長期公司税率將低於法定税率。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度出現意想不到的 不利變化，或由於任何原因，我們無法獲得此類優惠的税收立法，或者我們無法使用淨營業虧損和税收抵免結轉，以及 某些內在虧損來減少未來的納税，則我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響 。這可能會影響我們目前的投資需求以及需要額外投資的時間框架。

如果 不遵守美國健康和數據保護法律和法規，可能會導致執法行動，包括民事或刑事處罰、私人訴訟和負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們 和任何潛在的合作者受數據保護法律法規的約束，例如涉及隱私 和數據安全的法律法規。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，我們可能會從第三方獲取健康信息，包括我們從其獲取臨牀試驗數據的研究機構，這些機構受HIPAA(經HITECH修訂)的隱私和安全要求的約束。如果我們作為從事電子交易的醫療保健提供者的商業夥伴，我們也可能 受HIPAA經HITECH修訂的隱私和安全條款的約束，該條款限制使用和披露患者可識別的健康信息，強制採用與患者可識別的健康信息的隱私和安全相關的標準， 並要求就此類信息向醫療保健提供者客户報告某些安全違規行為。此外， 許多州也制定了類似的法律，可能會對我們這樣的實體提出更嚴格的要求。根據事實和情況， 如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。

此外，加利福尼亞州於2018年6月頒佈了2018年《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act of 2018，簡稱CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，為消費者提供了新的數據隱私權(廣義定義)和公司的新運營要求， 這可能會增加我們的合規成本和潛在責任。CCPA賦予加州居民更大的權限來訪問和刪除他們的個人信息，選擇不共享某些個人信息，並接收有關如何使用他們的個人信息的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露行為的私人訴權，預計 將增加數據泄露訴訟。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的某些業務活動。CCPA可能標誌着美國更嚴格的州隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任 並對我們的業務產生不利影響。

遵守美國和外國隱私和數據保護法律法規可能會要求我們在合同中承擔更繁重的義務， 限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。如果 不遵守這些法律法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取其個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們 侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務， 即使我們不承擔責任，辯護也可能既昂貴又耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務 。

歐洲 數據收集受嚴格的隱私和安全法規管轄，這些法規管理着個人信息的使用、處理和跨境傳輸。

收集、使用、存儲、披露、傳輸或其他處理個人數據(包括在臨牀試驗中處理的健康數據)(I)關於歐盟內的個人，和/或(Ii)在我們機構在任何歐盟成員國的活動中進行，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護法規或GDPR以及相關成員國有效的其他國家數據保護立法(包括英國2018年數據保護法)的約束。

GDPR範圍廣泛，對處理個人數據的公司提出了許多額外要求，包括對健康和其他敏感數據的處理施加 特殊要求，要求在某些情況下獲得與個人數據相關的個人的同意，要求對個人進行額外的數據處理 活動披露，要求實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性，在某些情況下創建強制性的 數據泄露通知要求，並要求在聘用第三方處理器時實施某些措施(包括合同要求) 。GDPR還對向歐洲經濟區以外的國家(包括美國)傳輸個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR為個人提供了與其個人數據有關的各種權利，包括訪問、刪除、可移植、更正、限制和反對的權利。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。

GDPR可能會增加我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任。雖然我們已採取措施遵守GDPR，並在適用的歐盟成員國實施立法，包括尋求 為我們作為控制人或聯合控制人執行的各種處理活動建立適當的法律基礎，審查我們以及我們供應商和合作者的安全程序，並與相關供應商和合作者簽訂數據處理協議，但我們不能確定我們實現和保持合規的努力已經和/或將繼續完全成功 。

隨着英國於2020年1月31日退出歐盟和過渡期安排於2020年12月31日結束，GDPR的數據保護義務很可能至少在此後的短期內繼續適用於總部設在英國的組織對基本不變形式的個人數據的處理 。

與業務運營、管理增長和員工事務相關的風險

我們 可能在管理業務增長方面遇到困難。

由於我們的規模較小，如果按照我們的業務計劃實現增長，將對我們的財務、技術、運營和管理資源造成巨大壓力。隨着我們擴大我們的活動，對這些資源將會有更多的需求。未能 繼續升級我們的技術、行政、運營和財務控制系統或發生意外擴展 困難，包括與我們的研發活動和留住經驗豐富的科學家、經理和工程師有關的問題，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果以及我們及時執行業務計劃的能力產生重大不利影響。如果我們不能及時落實這些行動，我們的結果可能會受到不利影響。

我們依賴我們的關鍵人員以及我們吸引和留住員工的能力

我們 嚴重依賴某些關鍵員工的持續僱傭和參與，特別是我們的首席執行官 (I)我們的首席執行官Bryan Kobel和我們的首席財務官Martin Thorp。

為了實現我們計劃的業務活動，我們預計需要加班加點地擴大我們現有的人員，他們將駐紮在英國、歐盟和美國，可能會非常 迅速地實現我們計劃的業務活動，並旨在進一步從事臨牀試驗。這種擴張取決於我們招聘有經驗且經過適當培訓的員工或顧問的能力，以及長期留住這些員工的能力。 如果我們不能及時招聘足夠的人員，我們利用現有的GD-T細胞療法渠道和滿足我們臨牀項目需求的能力可能會受到影響或推遲。

關鍵管理人員和高級科學家的流失可能會推遲我們的研發活動。此外，我們在競爭激烈的製藥行業中的競爭能力取決於我們能否吸引和留住高素質的管理人員、科學人員和醫療人員。與我們競爭人才的許多其他公司和學術機構擁有比我們更多的財務和其他資源、不同的風險狀況和更長的行業歷史。因此，我們可能無法在經濟上可接受的條件下吸引或留住這些關鍵人員。此外，一些符合條件的潛在員工可能會選擇不為我們工作，原因是對裸蓋菇素的治療用法持負面看法或對受控物質的治療用法持其他反對意見 。此外，如果我們擴展到需要更多技能的領域，我們將需要招聘新的經理和合格的科學人員來發展我們的業務 。我們無法吸引和留住這些關鍵人員，可能會阻礙我們實現目標和實施業務戰略，這可能會對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

此外，某些關鍵的學術和科學人員在我們的合作伙伴的研發活動中發揮着關鍵作用。如果從事我們研究項目開發的任何關鍵學術和科學人員離開我們的合作伙伴，我們的研究性GD-T細胞療法和任何未來的候選治療方案，我們的研究項目的開發、我們的研究性GD-T細胞療法和任何未來的候選治療方案可能會被推遲或受到其他不利影響。

我們 將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。