美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

由_的過渡期

委託文件編號：001-39397

Inozyme PHARMA，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 330-4340

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐No ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是的☐No ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

檢查是否有任何錯誤更正是重複的，需要根據§ 240.10D—1（b）對註冊人的執行官在相關恢復期內收到的基於激勵的補償進行恢復分析。  

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 沒有☒

截至2023年6月30日，註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值，基於2023年6月30日註冊人普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價， $199,465,749.

截至2024年3月7日，註冊人擁有61，771，977股普通股，每股面值0.0001美元，未發行。

以引用方式併入的文件

目錄

有關前瞻性陳述和行業數據的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述反映了我們目前對我們的運營和財務業績等方面的看法。除有關歷史事實的陳述外，本Form 10-K年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均屬前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“展望”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將會”、“將會”這些詞語的否定版本和其他類似表述旨在識別前瞻性陳述。儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些識別詞語。此類前瞻性陳述會受到各種風險和不確定性的影響。因此，存在或將存在重要因素，可能導致實際結果或結果與這些聲明中指出的結果大相徑庭。我們認為這些因素包括但不限於“與我們業務有關的重大風險摘要”和“風險因素”部分所述的因素，包括但不限於

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份10-K表格年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中的Form 10-K中包含的前瞻性陳述是在本年度報告中的Form 10-K中做出的，除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計和其他行業和市場數據，以及我們自己基於對這些數據的分析、研究、調查和研究而對潛在市場機會的估計。本年度報告中使用的Form 10-K中的所有市場數據都涉及多個假設和限制，請注意不要過度重視此類數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括一些基於我們的行業知識、行業出版物和第三方研究、調查和研究的關鍵假設，這些假設可能基於小樣本，未能準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多風險的影響，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大影響。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。這些風險包括：

上述風險因素摘要應與本年度報告10-K表第I部分第1A項“風險因素”一節所述的全部風險因素的正文，以及本10-K表年度報告中所列的其他信息，包括我們經審計的綜合財務報表和相關附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件一起閲讀。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們不確切知道的或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和未來的增長前景。

第一部分

除非上下文另有規定需要在本10-K表格年度報告中，我們使用術語“Inozyme”、“公司”、“我們”、“我們”和類似名稱來指代Inozyme製藥公司及其全資子公司。

項目1.B有用性

概述

我們是一家臨牀階段罕見病生物製藥公司，致力於開發新的治療方法來治療影響血管系統、軟組織和骨骼的疾病。通過我們對關鍵生物學途徑的深入瞭解，我們正在尋求治療方法的開發，以解決病理性礦化和內膜增殖，或導致血管狹窄和阻塞的平滑肌細胞過度生長，以改善這些衰弱疾病的根本原因。已確定，在許多罕見疾病中，低水平的血漿焦磷酸鹽（"PPi"）驅動病理礦化，低水平的腺苷驅動內膜增殖。我們最初專注於開發一種新的治療方法，以病理性鈣化和內膜增生為特徵的疾病，包括ENPP1缺乏和ABCC6缺乏，以及鈣防禦。

ENPP1和ABCC6缺陷是一種罕見的慢性、系統性和進行性遺傳病，發生在患者的一生中，從胎兒發育開始 一直持續到成年。這些疾病是一個重大的未得到滿足的醫療需求，患有ENPP1缺乏症的嬰兒死亡率很高，患有這些疾病的患者一生中的發病率也很高。鈣質疏鬆是一種罕見的疾病，死亡率很高，主要影響終末期腎病(“ESKD”)患者。目前還沒有被批准的治療ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症或鈣質疏鬆的方法。目前可用的治療方法力求最大限度地減少這些疾病的表現，而不是解決這些疾病的根本原因。

我們的主要候選產品INZ-701是一種可溶的、重組的或基因工程的融合蛋白，旨在裂解細胞外的三磷酸腺苷(“ATP”)產生PPI和腺苷一磷酸(“AMP”)，後者可加工成磷酸鹽和腺苷。這一過程是調節全身鈣沉積的中心，並進一步與抑制血管內膜增殖有關。我們已經在ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和慢性腎臟疾病(CKD)的臨牀前模型中產生了可靠的概念驗證數據，表明INZ-701防止了病理性礦化和骨骼異常，導致了整體健康和生存的改善，並防止了內膜增殖。

我們目前正在進行INZ-701治療ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和鈣磷中毒的臨牀試驗。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准孤兒藥物指定，歐洲藥品管理局(EMA)已批准INZ-701治療ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症。FDA還批准了INZ-701用於治療ENPP1缺乏症的快速通道指定和INZ-701用於治療ENPP1缺乏症的罕見兒科疾病指定。參考《INZ-701治療ENPP1缺乏症的臨牀進展》和《INZ-701治療ABCC6缺乏症的臨牀進展》 有關我們的臨牀計劃的進一步詳細信息，請參閲下面的章節。

我們保留對我們的管道和項目的全球獨家開發權和商業化權利，包括INZ-701。我們目前的開發計劃通過獨家知識產權得到保護，包括申請和頒發的專利，涵蓋ENPP1-FC融合蛋白(包括INZ-701)的物質組成和治療方法。我們於2017年1月從耶魯大學(“耶魯”)獲得了我們基礎知識產權的全球獨家許可。2020年7月，我們與Alexion PharmPharmticals，Inc.(“Alexion”)簽訂了一項知識產權資產購買協議，根據該協議，Alexion向我們出售並轉讓其在特定專利權和其他僅與ENPP1有關的指定資產中的權利、所有權和權益。

到目前為止，我們的運營資金主要來自出售可轉換優先股、發行普通股和預融資權證的收益，以及根據我們與K2 HealthVentures LLC(“K2HV”)的貸款和擔保協議(“貸款協議”)進行的借款。

戰略

我們的目標是開發和商業化安全有效的治療方法，用於治療患有病理性礦化和內膜增生等多種遺傳性和非遺傳性疾病的患者。我們實現這一目標的戰略的關鍵組成部分包括：

我們還通過醫生網絡和患者組織促進對高危母親、嬰兒和兒童進行系統的基因診斷，以便儘可能早地對疾病進行幹預，從而提高人們對這種疾病的認識和理解。我們已經與多個公共和私人組織合作，為ENPP1和ABCC6變種引入常規測試。我們與拉迪兒童基因組醫學研究所的合作旨在將新生兒遺傳病篩查擴大到1000種疾病，並每年對370萬名新生兒進行測序。我們成功地倡導將ENPP1和ABCC6在基因組英格蘭世代研究的最初基因清單中，該研究旨在對超過10萬名嬰兒的基因組進行測序，併為在新生兒篩查中廣泛實施全基因組測序鋪平道路。

管道

我們保留全球獨家開發權和商業化權利的領先開發項目彙總如下表。

病理性礦化疾病：一個重要的未滿足的需求

礦化是生物體沉積羥基磷灰石的生物過程，羥基磷灰石是一種有機細胞外基質，可以產生基本的結構，如人類的骨骼和牙齒。在人類發育過程中，這種正常的礦化過程早在胎兒發育時就開始了。 並在一生中持續。病理性礦化疾病的發病率和死亡率很高，可能有遺傳和非遺傳基礎。

成礦路徑

在高等生物進化過程中一直保守的代謝途徑是調節人體礦化的關鍵。作為正常礦化過程的一部分，多種酶和其他蛋白質在這一途徑中進行順序反應。

在正常功能的礦化途徑中，位於細胞膜上的ABCC6基因(C6家族中的ATP結合盒)編碼的蛋白質負責將ATP從細胞內運輸到細胞外。由ENPP1基因編碼的酶(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1)然後將ATP裂解成PPI和AMP。PPI是一種強有力的礦化調節劑，尤其是控制骨骼中鈣晶體沉積的速度。AMP進一步代謝成腺苷，腺苷是一種強大的細胞增殖調節劑，尤其是調節血管對損傷的反應，並負責防止血管內膜增殖或血管內平滑肌細胞的過度生長。

該成礦途徑的正常功能如下圖所示。

病理性礦化病的病理學

如果關鍵成礦途徑的正常功能被改變或幹擾，則可能會導致遺傳性和非遺傳性疾病以及涉及病理性礦化的情況。影響礦化途徑中的關鍵酶ENPP1的基因突變導致PPI和腺苷前體AMP水平降低。影響礦化途徑中的關鍵蛋白質ABCC6的基因突變減少了ENPP1功能所需的胞外ATP的可獲得性，並間接導致低水平的PPI和AMP，腺苷的前體。

低水平的PPI會導致病理性礦化和體內不應該發生病理性鈣化的區域，稱為異位鈣化。這種異位鈣化發生在血管和軟組織，包括多個器官系統，並導致疾病。心臟、腎臟和皮膚特別容易受到病理性礦化和病理性異位鈣化的影響。骨骼內血管內的病理性、異位鈣化也會干擾正常的骨骼礦化。

下圖描述了購買力平價的形成機制和低水平的購買力平價的後果。

低水平的腺苷會導致血管狹窄和阻塞，導致血管內膜增殖，並有可能發展為心血管併發症。

腺苷的機制和低水平腺苷的後果如下圖所示。

ENPP1和ABCC6缺陷是在患者一生中發生的慢性、全身性和進行性疾病，早在胎兒發育時就開始了。 一直持續到成年。

影響ENPP1的基因突變的後果如下圖所示。

影響ABCC6的基因突變的後果如下圖所示。

ENPP1缺乏症與疾病表現

ENPP1缺乏症是一種罕見的遺傳性先天性代謝錯誤，由ENPP1基因的失活突變引起。這種情況是作為常染色體隱性遺傳的，在這種情況下，ENPP1基因的突變導致ENPP1酶的活性降低或缺失。ENPP1缺乏導致血漿PPI水平降低、血管鈣化和內膜增生，是一種單一、慢性、全身性和進展性疾病，具有高死亡率和高發病率。ENPP1缺乏症的臨牀表現包括嬰兒期、兒童期和成人期。

在急性嬰兒期，在醫學文獻中被稱為GACI，ENPP1缺乏症的特徵是由於嚴重和病理性的血管鈣化和內膜增生而導致的大、中動脈狹窄，導致心肌梗死、中風、心臟和腎臟等主要器官的功能障礙和潛在的衰竭。當超聲波顯示胎兒有特徵性的鈣化時，就可以在產前診斷這種疾病。ENPP1缺乏的嬰兒甚至在出生時就有高血壓、心臟病和腎臟疾病的臨牀跡象。ENPP1缺乏導致的死亡率在嬰兒期最高，主要發生在生命的頭12個月。大約50%患有ENPP1缺乏症的嬰兒在出生後6個月內死亡。如果他們在生命的前6個月經歷了嬰兒期危機，ENPP1缺乏症患者可能會存活到青春期及以後，但發病率很高，生活質量較低。

在兒科階段，除了持續的血管和器官鈣化，ENPP1缺乏症的特徵是起病，在醫學文獻中被稱為ARHR2。這與循環中一種名為成纖維細胞生長因子-23(FGF23)的激素濃度過高有關，這反過來會導致腎臟浪費磷酸鹽，導致軟骨病。ENPP1缺乏還與嚴重的骨骼畸形、身材矮小以及嚴重的骨骼和關節疼痛有關。此外，ENPP1缺乏的兒童可能會經歷關節和韌帶過度鈣化，以及牙齒移動和剝落中斷導致的牙齒問題。據報道，這些兒童也出現了早發性聽力損失。兒科ENPP1缺乏症患者的生長髮育受到損害，生活質量普遍下降，包括參與正常童年活動的能力受損。

在青春期結束時關閉骨生長板後的成人期，除了持續的血管和器官鈣化外，ENPP1缺乏的患者還會出現骨軟化、嚴重的骨和關節疼痛、疲勞、肌肉無力以及復發骨折的風險。患有ENPP1缺陷的成年人會出現嚴重的功能和認知障礙，並普遍降低生活質量，包括日常生活能力受損。

下面的圖表改編自第三方研究，顯示ENPP1缺乏症患者血漿中PPI水平降低，ATP水平上升。本研究測定了19歲至40歲的健康志願者和1個月至19歲的ENPP1缺乏症患者的血漿PPI和ATP水平。P值是衡量臨牀結果統計意義的常規統計方法。P值小於0.05通常被認為具有統計學意義，這意味着觀察到的結果有低於5%的可能性

是偶然發生的。數值以平均值±標準差(“SD”)表示。在這些圖表中，符號**表示小於0.005的p值，符號*表示小於0.001的p值。

資料來源：Nitschke等人。《實驗與分子醫學》(2018)

追溯自然歷史研究

我們對患有GACI或任何ENPP1缺乏症的嬰兒、兒童和成年人進行了我們認為是最大規模的回顧性、橫斷面、自然史研究，包括在嬰兒時期診斷為GACI的急性ABCC6缺乏症受試者。美國國立衞生研究院(NIH)和德國明斯特大學為這項自然歷史研究貢獻了來自18個國家的127名受試者的數據。研究的初步結果表明，ENPP1缺乏症，無論其表型表現或最初診斷為GACI或ARHR2，似乎是一種慢性、系統性和進行性疾病，發生在患者的一生中。

如下圖所示，在我們的自然歷史研究中，動脈鈣化先於骨骼異常，骨骼異常先於出生後軟骨病。這些數據使用Kaplan-Meier曲線顯示，也稱為乘積極限估計器，這是一種非參數統計量，用於在給定的時間範圍內估計事件發生的概率。雖然它們以一定的速度發生，但這些表現在出生後同時發生。這些數據表明，醫學文獻中稱為GACI的情況並不獨立於醫學文獻中稱為ARHR2的情況。我們研究的初步結果表明，動脈鈣化和軟骨病是ENPP1缺乏的不可分割和相互依賴的現象。

數據還表明，存活12個月的患者繼續發展為系統性進行性疾病，涉及動脈、骨骼和其他器官鈣化，導致許多系統的生理功能障礙。下圖顯示了卡普蘭-邁耶曲線，顯示了疾病的全身性進展。進展性疾病表現如下：動脈鈣化、心功能不全、器官鈣化、肺功能不全和神經功能不全。

這些數據表明，動脈鈣化、器官鈣化和器官功能障礙是以一種漸進的方式進行的，器官特有的症狀隨着時間的推移而依次出現，直到成年。

基於我們的回溯性自然歷史研究，我們認為ENPP1缺乏症的特徵是同時出現各種症狀，儘管發生率不同，ENPP1缺乏症是一種慢性、全身性和進行性疾病。

2022年，我們啟動了對ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症患者的回顧性縱向自然病史研究，以及對ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症患者的前瞻性縱向自然病史研究。這些研究旨在測試和驗證我們的回溯性、橫斷面自然歷史研究的結果。這些研究還旨在為關鍵試驗的設計提供信息，並提供可能用於未來治療試驗分析的對照數據。我們已經完成了一項對患有GACI或任何ENPP1缺乏症表現的患者的回顧性、橫斷面自然歷史研究。

ENPP1缺乏症的發生率和患病率；現行護理標準

據估計，全世界大約每64,000名孕婦中就有一名發生ENPP1缺乏症，我們相信，在全球可尋址的市場中，大約有37,000名ENPP1缺乏症患者。在北美、歐盟、日本和巴西，我們認為大約有9400名ENPP1缺乏症患者。2022年，一項對所有已發表的被診斷為GACI或ARHR2的ENPP1缺乏症患者的分析以及兩項已發表的自然病史研究報告稱，致病/可能致病的病例增加了三倍ENPP1與2020年前確定的變種進行比較。

目前還沒有批准的治療ENPP1缺乏症的方法。目前可用的治療方法試圖將這種疾病的表現降至最低。一些回溯性研究已經報道了雙膦酸乙二醇酯對嬰兒的潛在治療效果，這是第一代雙磷酸鹽，用於治療骨質疏鬆症。然而，由於研究中的選擇偏見，這些發現一直存在爭議。此外，依替膦酸鹽在美國已經停止使用，雙膦酸鹽的使用可能與對骨骼發育的長期不利影響有關。服用活性維生素D3和口服磷酸鹽有時可用於治療ENPP1缺乏性軟骨病，儘管口服磷酸鹽實際上可能會增加病理性鈣化的風險。在一項第三方健康志願者研究中，通過調整飲食來治療PPI缺乏症是一個低效的過程，只有一小部分飲食PPI被吸收。

ABCC6缺乏症與疾病表現

ABCC6缺乏症是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特徵是磷酸鈣晶體在各種細胞外基質上逐漸異位沉積，導致彈性纖維斷裂，影響富含彈性蛋白的組織，如皮膚、視網膜和血管壁。ABCC6缺乏症在成人中臨牀診斷為彈性假黃瘤(PXE)，具有較高的發病率和心血管、眼科表現。眼部改變包括反映着色視網膜上皮後Bruchs膜礦化的血管樣條紋，這允許視網膜新生血管，導致視力喪失、出血和失明。心血管方面的表現包括間歇性跛行、胃腸道(“GI”)出血與胃腸道動脈狹窄相關，以及中風。在ABCC6缺乏症患者的腎臟、關節和肌腱中也發現了異位礦化，這表明這是一種全身性和異質性疾病。ABCC6缺乏的嬰兒可能表現出與ENPP1缺乏的嬰兒幾乎相同的症狀，這種綜合徵被稱為Gaci-2。

ABCC6缺乏的老年兒童患者可能發展或出現繼發於腦血管狹窄和功能不全的缺血性中風，以及成人患者觀察到的其他體徵和症狀。在我們對早發性ABCC6缺乏症的自然病史研究中，我們觀察到9名ABCC6雙等位基因突變的患者中有4名(44%)在早年就發生了中風，年齡從宮內到四年不等。這些患者患有嚴重殘疾，包括殘留癱瘓和癲癇發作障礙。Herring等人報道了一例兩個月大的女孩，由於雙等位基因突變導致ABCC6缺乏症，表現為多發性腦梗塞和廣泛的血管鈣化。安原描述了一名患有PXE的14歲女孩，她沒有明顯的神經功能障礙，但表現為右側頸內動脈閉塞，以及其他大腦動脈閉塞。貝塔米諾等人報道了兩名患有PXE的兒童患者，他們表現為腦血管病變和早發性中風。兩名患者的影像均顯示腦動脈明顯狹窄。其中一名患者一直沒有得到診斷，直到後來出現明顯的PXE。Grossi等人系統地評估了38名病因不明的中風兒童患者，並使用一個定製的基因小組對他們進行了篩選，其中包括與兒童中風相關的遺傳病相關的15個基因。38例患者中有4例ABCC6雜合性或複合雜合性突變。此外，通過我們的醫生外展計劃，我們知道有許多其他未發表的ABCC6缺乏症兒童患者有中風或神經症狀。我們懷疑許多因ABCC6雜合子和雙等位基因缺失而導致的不明原因卒中的兒童患者仍未得到診斷。這一信息表明，我們已經確定了一羣需要明確治療的嚴重未得到滿足的患者羣體。

下面的圖表改編自第三方研究，顯示PXE患者血漿中PPI和ATP水平降低。本研究測定了平均年齡為45歲(SD±11歲)的健康志願者和平均年齡為46歲(SD±13歲)的PXE患者的血漿PPI和ATP水平。P值是衡量臨牀結果統計意義的常規方法。數值以平均值±SD表示。在這些圖表中，符號#表示小於0.005的p值。

資料來源：Kauffenstein，et al.J Inv Derm2018

ABCC6缺乏症發生率和患病率；現行護理標準

據估計，ABCC6缺乏症大約每25,000到50,000人中就有一人受到影響，女性被診斷為這種疾病的頻率是男性的兩倍，我們相信全世界有超過67,000名ABCC6缺乏症患者。在北美、歐盟、日本和巴西，我們認為大約有24,400名ABCC6缺乏症患者。

目前還沒有批准的治療ABCC6缺乏症的方法。目前可用的治療方法試圖將這種疾病的表現降至最低。眼部症狀通常通過玻璃體內注射血管內皮生長因子抑制劑來減緩脈絡膜新生血管的進展。然而，在這些患者中，Bruch膜的損傷會導致脈絡膜新生血管的持續和復發，導致視力喪失。目前減緩或限制PXE心血管表現的治療方法是基於通過改變生活方式或在某些情況下通過服用降膽固醇藥物來減少心血管危險因素。如果出現嚴重的血管疾病，患者可能會接受標準的外科搭橋手術或血管成形術。

鈣質疏鬆與疾病表現

鈣質疏鬆是一種罕見的疾病，死亡率很高，主要影響ESKD患者。這種疾病與低水平的PPI有關，其特徵是皮膚和脂肪組織中血管的病理性礦化和內膜增殖，導致血流不足、血塊、疼痛的皮膚潰瘍、嚴重感染和死亡。最初的皮膚損害通常表現為極度疼痛的斑塊和結節，並進展為壞死性潰瘍。據報道，這種疾病的一年存活率約為50%。據估計，每1000名ESKD患者中約有3.5人患有鈣質疏鬆症，包括北美、歐盟、日本和巴西在內的主要地區每年約有5000名新患者出現。儘管硫代硫酸鈉是一種旨在降低血液中鈣含量的螯合劑，據報道，它可以促進傷口癒合，但目前還沒有批准的治療方法。患者也經常被建議保持低磷飲食。

我們已經與一家主要的學術機構合作，確認鈣拮抗症患者的PPI水平較低，並調查可能使用INZ-701治療的相關表現。第三方探索性研究支持低PPI在鈣拮抗中的證據，該研究旨在測量鈣拮抗患者的PPI，並檢查PPI水平是否可以預測臨牀結果。在這項研究中，測量了CKD/ESKD不同階段的鈣緩解者的PPI，並與年齡、性別、種族和非鈣緩解者的CKD/ESKD期相匹配。這項研究的結果顯示，與匹配的CKD/ESKD對照組相比，鈣拮抗症患者(包括有和沒有透析依賴的CKD/ESKD患者)的PPI顯著降低。CKD/ESKD患者中位數PPI值為248 nM，而CKD/ESKD患者中位數PPI為661 nM，P

在健康志願者中，CKD/ESKD人羣有無鈣質抵抗顯著低於PPI水平。此外，如右下圖所示，低PPI水平與鈣質疏鬆患者的6個月死亡率增加有關。

此外，作為合作伙伴鈣質疏鬆症生物資料庫和患者登記處(NCT03032835)的一部分進行的前瞻性隊列研究招募了70名鈣質疏鬆症患者。在登記時(n=70)和6周隨訪期(n=30)，採用基於ATP硫酰基酶/發光法的方法測定血漿PPI水平。在調整後的模型中，登記時PPI每下降10 NM，6周時死亡率約增加25%。登記後6周內PPI水平降低與12周死亡率增加相關(p=0.04)。此外，低血漿PPI水平與更多的皮膚病變相關，這表明鈣質疏鬆的嚴重性更高，並預測了鈣質疏鬆患者的死亡風險(Chewcharat等，2023)。

我們的解決方案：INZ-701

INZ-701概述

INZ-701是一種可溶性重組蛋白，含有天然人ENPP1的胞外區，與免疫球蛋白IgG1的片段可結晶(Fc)區融合。在其天然形式中，ENPP1是一種具有模塊化結構的跨膜酶，它由一個短胞內區、一個單一的跨膜區和一個胞外區組成，其中包含一個負責酶活性的保守催化部位。ENPP1主要在肝臟表達，在腎臟和骨骼中表達較少。INZ-701含有ENPP1的胞外可溶性結構域與IgG1的Fc結構域融合，以最大限度地降低免疫原性，穩定結構，增加血漿半衰期，並便於純化。

INZ-701的結構和推定結構如下圖所示。

INZ-701旨在模擬天然ENPP1蛋白的功能，從而增加PPI和腺苷，用於ENPP1缺乏症，並提供治療其他疾病的療效，如ABCC6缺乏症和鈣缺乏症，涉及低PPI水平。與天然的ENPP1不同，INZ-701是一種可溶性蛋白，旨在在體內循環並獲取細胞外ATP和其他核苷酸蛋白。與天然的ENPP1一樣，INZ-701將ATP裂解成PPI和AMP，後者是腺苷的前體。從藥理上講，INZ-701的設計目的是延長分佈和消除階段，隨着時間的推移，導致血液中的穩態濃度，並使以不頻繁的間隔給藥成為可能，可能每週給藥一次。INZ-701是用於皮下給藥的配方。

在我們對Enpp1缺陷小鼠模型進行的臨牀前研究中，服用INZ-701可提高血漿PPI水平，防止各種組織中的異位鈣沉積，防止心臟、主動脈、肺、腎臟、肝臟和脾的鈣化，防止骨骼異常，並改善整體健康。在Abcc6缺乏的小鼠模型中，INZ-701的劑量也增加了血漿PPI水平，並減少了關鍵組織的鈣化。除了增加PPI水平外，在臨牀前研究中，INZ-701防止了野生型和Enpp1缺陷小鼠的內膜增殖，我們認為這歸因於腺苷水平的增加。我們在兩種動物身上進行的非臨牀INZ-701毒理學研究表明，當劑量顯著超過潛在的人類劑量時，沒有出現全身不良反應。

FDA已批准INZ-701用於治療ENPP1缺乏症的孤兒藥物指定、快速通道指定和罕見兒科疾病指定，並已授予INZ-701治療ABCC6缺乏症的孤兒藥物指定。EMA還批准了INZ-701用於治療ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的孤兒藥物。

INZ-701：臨牀前結果和數據

我們使用包含ENPP1失活基因的多個小鼠模型，展示了INZ-701的臨牀前概念驗證。在這些Enpp1缺乏的小鼠模型中，動物有更多的血管鈣化傾向，並複製由於ENPP1缺乏而導致的人類疾病的關鍵方面。例如，一個ASJ小鼠含有ENPP1基因的錯義突變，並出現嚴重的血管鈣化和骨骼異常。在這些小鼠中，血管鈣化發生在新生幼鼠中，從大約兩週大到十四周大。這種血管鈣化類似於由於ENPP1缺乏而在人類疾病中出現的嬰兒，儘管在人類中，廣泛的血管鈣化早在胎兒發育時就開始了。

在另一種ENPP1缺乏的臨牀前模型中TTW/TTW在小鼠體內，INZ-701可阻止血管內膜增殖並維持適當的血管完整性。

在我們的臨牀前研究中，我們還使用了靶向消融ABCC6基因的ABCC6小鼠模型。在這些小鼠中，組織中的異位鈣化類似於由於ABCC6缺乏而在人類疾病中看到的情況。ABCC6主要在肝臟表達。在小鼠中，ABCC6負責大約90%的細胞外ATP水平，這是細胞外PPI的主要來源。ABCC6基因失活的小鼠血液中細胞外PPI水平顯著降低。

PPI漲幅

由於ENPP1基因突變，ASJ小鼠的循環PPI水平很低或檢測不到。這些小鼠每隔一天皮下注射0.2 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg的INZ-701，連續8周，可顯著提高ENPP1酶活性和血漿PPI水平，接近野生型水平。這些增加彌補了該品系小鼠ENPP1活性的喪失。與預期的一樣，接受賦形劑對照組的小鼠缺乏任何ENPP1活性和血漿PPI。

這些初步研究的結果如下圖所示。

這些初步研究表明，給予INZ-701劑量可以提高小鼠的PPI水平，我們認為通過給予INZ-701增加ENPP1酶活性可能會導致PPI進一步增加。我們進一步認為，INZ-701有可能為涉及異位鈣化的非遺傳性疾病提供治療益處。

我們還相信，我們的臨牀前研究結果為最終使用INZ-701治療ABCC6缺乏症患者提供了強有力的支持。PXE患者ABCC6功能紊亂，血漿PPI水平降低，這是由於細胞內輸出ATP的缺陷所致。在ABCC6基因缺陷小鼠的研究中，與野生型小鼠相比，血漿PPI水平顯著降低，但仍高於...ASJ小鼠，具有失活的ENPP1基因。在其他研究中，ENPP1在腦內的過度表達ASJ含有滅活的ENPP1的小鼠使血漿PPI水平正常化。在ABCC6突變小鼠中加入相同的ENPP1轉基因使PPI水平正常化，這表明即使在限制細胞外ATP的情況下，ENPP1活性的增加也會導致額外的PPI的形成。

對ABCC6基因缺陷小鼠的研究導致了一種假設，即ABCC6缺乏患者的低水平血漿PPI有助於異位鈣化。在Abcc6基因缺陷小鼠的研究中，血管鈣化與血漿PPI水平相關，通過轉基因表達ENPP1導致PPI水平升高，從而顯著減少心臟鈣沉積。我們相信這些發現證實了ABCC6、PPI和鈣化之間的聯繫。這也表明，在PXE患者中增加血漿PPI具有潛在的顯著療效。

為了進一步説明我們方法的潛力，我們給Abcc6缺陷小鼠服用1毫克/公斤的INZ-701，並讓賦形劑對照組持續8周。INZ-701治療導致血漿PPI水平增加，與正常健康小鼠的水平一致。血漿PPI水平的增加還與眼部病理鈣化的減少有關，眼部是ABCC6缺乏症和PXE患者的靶器官。這項研究的結果如下圖所示。我們認為這些數據支持INZ-701用於攜帶ABCC6基因突變並由於PPI水平低而有軟組織鈣化的患者。

在另一項研究中也觀察到了Abcc6缺陷小鼠的上述發現，如下圖所示，劑量從2 mg/kg到10 mg/kg的INZ-701將血漿PPI水平提高到野生型水平。在下圖中，符號*表示p值小於0.001，而符號*表示相對於使用賦形劑治療的Abcc6缺陷小鼠的p值小於0.001。我們認為，在Abcc6缺陷小鼠中進行的這兩項研究的數據表明，ENPP1-Fc融合蛋白有可能增加血漿PPI水平，從而減少病理性組織鈣化。

鈣化減少

ASJ餵食富磷低鎂飲食的小鼠，被稱為加速飲食，會因鈣化缺陷而出現一些併發症。這些缺陷限制了它們的運動，限制了它們的生長，導致血管和軟組織中的鈣沉積，並導致壽命縮短。從第二週開始，我們給小鼠服用加速飲食，INZ-701和車輛對照組每隔一天服用一次，持續八週。INZ-701交付至ASJ0.2 mg/kg、1 mg/kg和5 mg/kg劑量的小鼠顯著減少了腎、脾、肺和肝臟的異位鈣化。如下圖所示，低至0.2毫克/千克的INZ-701處理減少了所有組織中的鈣沉積，而5毫克/千克的INZ-701處理的小鼠與野生型對照組相比，在鈣化方面沒有差異。

我們獲得了血管鈣化改變的證據ASJ通過使用一種名為高分辨率微型計算機斷層掃描(“Micro CT”)的技術對心臟和主動脈進行掃描，來加速飲食的小鼠。所有九個人ASJ服用賦形劑對照組的小鼠在主動脈、冠狀動脈和心臟中顯示出可變但廣泛的鈣化。所有九個人ASJ服用0.2 mg/kg INZ-701的小鼠表現出與服用賦形劑對照組的小鼠相似的鈣化信號的模式和強度。在幾乎所有的病例中，將INZ-701的劑量增加到1毫克/公斤或5毫克/公斤完全可以防止心臟和主動脈中的鈣化。1毫克/公斤組的九隻小鼠中只有一隻顯示出一些心血管鈣化的證據。注射5 mg/kg INZ-701的8只小鼠中，注射5 mg/kg INZ-701的所有8只小鼠的心臟和主動脈均完全防止了鈣化。在這項研究中，每隻小鼠心臟和主動脈的微型CT測量的劑量反應和鈣化程度如下所示，藍色和綠色漸變。我們認為這些結果表明INZ-701可能有能力顯著降低由於ENPP1缺乏而導致的異位鈣化程度。在下圖所示的研究中，鈣化程度的p值ASJ給予INZ-701的小鼠與ASJ0.5341 mg/kg組為0.5341，1 mg/kg組和5 mg/kg組均為0.0004。

為了研究提高血漿PPI水平是否能預防Abcc6基因缺陷小鼠的異位鈣化，我們從兩週齡起每隔一天給Abcc6基因缺陷小鼠注射2 mg/kg INZ-701、10 mg/kg INZ-701或賦形劑對照組，共8周。10周齡時，處死所有小鼠，測定礦化和血液生化。在這項研究中，Abcc6基因缺陷的小鼠表現出較低的血漿PPI水平和顯著增加的口吻皮膚鈣化。然而，用INZ-701治療Abcc6缺陷小鼠，在2 mg/kg和10 mg/kg劑量下，血漿PPI顯著增加，口鼻部皮膚鈣化程度顯著降低至野生水平。Abcc6基因缺陷小鼠血漿PPI水平的增加有助於減少病理性組織鈣化。我們認為這些數據表明ABCC6缺乏有助於異位鈣化的增加，而ENPP1通過PPI可能能夠減少鈣化的程度。在下面的圖表中，符號*表示相對於使用賦形劑治療的Abcc6缺陷小鼠的p值小於0.001。

整體健康和生存

除了測量到的鈣沉積的變化外，治療ASJ每隔一天服用0.2 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg INZ-701的小鼠和車輛對照組也能改善整體健康狀況。與對照組相比，服用INZ-701的小鼠體重呈劑量依賴性增加，後者在27至56天的平均體重僅為野生型小鼠的60%。與.相比ASJ與對照組相比，INZ-701 1 mg/kg和5 mg/kg劑量組小鼠體重顯著增加。這項研究的結果如下圖所示。

除了體重，治療ASJ隔天服用INZ-701 1 mg/kg和5 mg/kg的小鼠可改善與ENPP1缺乏症相關的一些臨牀體徵，包括耳朵僵硬、駝背、腿腳僵硬、脱水和毛髮粗糙。INZ-701的治療也阻止了ASJ小鼠的早期死亡與死亡有關。

在另一項實驗中，我們給小鼠注射1毫克/公斤的mENPP1-Fc，這是一種含有小鼠Fc結構域的INZ-701的研究版本，或者從出生第14天開始到第55天為止。在這項實驗中，接受mENPP1-FC治療的8只小鼠在整個試驗過程中全部存活了55天(下圖中的藍線表示)，而未處理的小鼠的中位壽命從58天減少到35天(下圖中的黑色陰影線表示)。

在另一個實驗中，我們治療了ASJ給小鼠注射0.2 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg的INZ-701，連續56天，用MicroCT分析小鼠股骨和脛骨的骨密度，測量骨小樑數目和皮質厚度，這是骨強度的兩個重要貢獻因素。骨骼的強度和抵抗骨折的能力取決於這兩個結構參數。治療ASJ與服用INZ-701的小鼠相比，服用INZ-701的小鼠糾正了骨缺損，導致骨長度、骨小樑數量和皮質厚度呈劑量依賴性增加ASJ用車輛對照組處理的小鼠。

血管內膜增殖

ENPP1缺乏導致的內膜增殖也在相應的動物模型中複製。在動物模型中，包括結紮動脈在內的損傷條件下，內膜增殖加速。ENPP1缺陷與內膜增殖的確切機制正在研究中，但據信直接涉及腺苷途徑。

在一種名為Enpp1缺陷的小鼠身上可以觀察到內膜增殖的增加TTW/TTW小鼠頸動脈結紮模型。這些小鼠的ENPP1基因存在單鹼基變化，導致ENPP1缺乏症。這個TTW/TTW每隔一天給予INZ-701 10 mg/kg或賦形劑對照組，連續7天，在頸動脈結紮手術前和術後14天。車輛控制-已處理TTW/TTW小鼠在結紮部位的動脈區域內膜增生顯著增加。我們相信，這些數據，如下圖所示，證實了INZ-701治療與早先發表的研究結果一致，即ENPP1治療抑制了小鼠結紮誘導的內膜增殖。

重要的是，如下圖所示，INZ-701還抑制了無ENPP1缺陷的野生型小鼠的結紮誘導的內膜增殖。這些在野生型小鼠身上的重要發現表明，ENPP1水平高於正常水平可能對血管內膜增殖增加的疾病有用。

為了進一步評價INZ-701‘S對血管內膜增殖的影響，我們在豬模型上進行了初步研究。在這項研究中，三隻豬接受了將支架插入冠狀動脈、深動脈和股動脈的手術。在第14天，通過球囊擴張再次損傷支架，以在支架動脈部位啟動額外的內膜增殖。然後用血管造影和最佳相干斷層掃描(“OCT”)對這些部位進行評估。每4天給豬注射10 mg/kg的INZ-701，第1次給藥時間為第10天。第42天再次行血管造影術和OCT檢查，對OCT圖像中的內膜增殖進行定量，並與第14天的OCT評估結果進行比較。

在本研究中，INZ-701顯著(p

安全性和毒理學

我們在大鼠、小鼠和非人類靈長類動物的毒理學研究中對INZ-701進行了評估。在大鼠和非人靈長類動物的單次和多次給藥研究中，INZ-701的最大耐受量分別為180 mg/kg和100 mg/kg。在這些研究中，沒有注意到INZ-701的全身不良反應或病理影響。由於非人類靈長類動物和小鼠都是相關物種，基於基因序列同源性和生物活性，我們隨後在每個物種中進行了28天的良好實驗室實踐(GLP)調查性新藥應用(IND)研究。在這些研究中，沒有不良反應，我們觀察到了正常的組織病理學和臨牀病理學。此外，我們在非人類靈長類動物中進行了28天的GLP心血管研究，並在小鼠中進行了28天的GLP中樞神經系統和呼吸風險研究。在這些研究中，任何一項劑量超過30毫克/公斤的INZ-701都沒有不良觀察，INZ-701是測試的最高劑量。在28天的研究之後，GLP IND進行了為期三個月的老鼠和非人類靈長類動物的毒理學研究。在這些研究中，當INZ-701在小鼠身上的劑量達到60毫克/公斤，在非人類靈長類動物中達到30毫克/公斤時，沒有不良觀察到，這兩個劑量都是在兩個物種中測試的最高劑量。

此外，在幼年C57BL6小鼠身上進行了INZ-701的兩項GLP劑量範圍尋找研究。在這兩項研究中，INZ-701通過皮下注射給藥21 劑量不超過30毫克/公斤，隔日一次。服用INZ-701的小鼠沒有不良的臨牀觀察、死亡率或死亡；服用INZ-701的小鼠的體重、體重增加或食物消耗沒有與測試品相關的變化；與同時服用INZ-701的同性對照組(在兩項研究中)相比，服用INZ-701的小鼠的血液學或凝血功能沒有出現與測試品相關的變化。

對幼年C57BL6小鼠進行了INZ-701的GLP多劑量毒性研究。從出生後第10天至第100天，隔日皮下注射5，10，30 mg/kg劑量的 -701INZ701，給藥後繼續觀察4 。在研究期間，對毒物動力學、臨牀觀察、臨牀化學、抗藥抗體、神經評估、宏觀和微觀病理學以及神經組織學參數和生殖終點進行了評估。這項研究得出的結論是，在整個研究期間，在任何劑量水平下都沒有與INZ-701有關的不良發現。研究中未觀察到的不良反應水平是測試的最高劑量，30毫克/公斤。

總體而言，在我們的非臨牀毒理學研究中，INZ-701表現出良好的安全性和可接受的治療指數。

INZ-701治療ENPP1缺乏症的臨牀研究進展

成人ENPP1缺乏症的1/2期臨牀試驗

2021年11月，我們啟動了INZ-701在成年ENPP1缺乏症患者中的1/2期臨牀試驗。INZ-701的1/2期臨牀試驗是一項開放標籤、人類首例、多劑量遞增試驗。這項試驗將主要評估INZ-701在ENPP1缺乏症成人患者中的安全性和耐受性，以及INZ-701的藥代動力學和藥效學特徵，包括評估血漿PPI和其他生物標記物的水平。在試驗的第一階段劑量遞增部分，我們評估了INZ-701皮下注射0.2毫克/公斤、0.6毫克/公斤和1.8毫克/公斤的劑量，為期32天，每個劑量隊列計劃3名患者。患者接受單次劑量，然後在一週後開始每週兩次劑量。這項試驗最初在北美和歐洲招募了9名ENPP1缺乏症患者。試驗的第一階段劑量遞增部分試圖確定安全和可耐受的劑量，以增加PPI水平，並可用於進一步的臨牀開發。試驗的第一階段劑量遞增部分已經完成。正在進行的開放標籤試驗第二階段部分正在評估INZ-701持續治療長達48周的長期安全性、藥代動力學和藥效學，患者可以根據特定地點的方案在家中接受劑量的INZ-701。探查終點包括對異位鈣化、骨骼、血管和身體功能的評估，患者報告的結果，以及探查生物標誌物。

2022年4月，我們宣佈了該試驗第一階段劑量遞增部分0.2 mg/kg隊列的初步生物標誌物、安全性和藥代動力學數據。在INZ-701的0.2 mg/kg劑量水平下，所有三名患者的PPI水平都顯示出快速、顯著和持續的上升。臨牀前研究結果表明，PPI是預測ENPP1缺乏症治療效果的關鍵生物標誌物。篩查時三名患者的PPI水平範圍為132-333 NM。在INZ-701的0.2 mg/kg劑量水平下，在32天的劑量評估期內觀察到的三名患者的平均PPI水平為1356 NM，比篩查的三名患者的平均水平增加了大約5倍。在32天的劑量評估期內，三名患者的峯值PPI水平範圍為1082-2416 NM，與我們對健康受試者(n=10)的研究數據相似(1002 NM-2169 NM)。服用INZ-701後觀察到的PPI水平增加與全身暴露和INZ-701的活動有關。藥代動力學分析顯示，INZ-701在第29天接近穩定狀態，根據AUC0-72小時，自第1天起累積約4倍。我們認為，在這項試驗中觀察到的INZ-701的半衰期表明有可能每週給藥一次。來自第一個隊列的所有三名患者都參加了試驗的開放標籤第二階段部分。在第12周，在第一個隊列中的三個患者中有兩個觀察到低滴度的抗藥物抗體。在32天的劑量評估期內觀察到的PPI水平的顯著增加在所有三名患者中持續到試驗第二階段部分的第12周。

2022年11月，我們宣佈INZ-701在試驗的開放標籤階段2部分首次自我給藥。

2023年2月，我們報告了這項試驗的中期藥代動力學、藥效學和安全性數據。在所有劑量隊列和所有患者中都觀察到PPI快速、顯著和持續的增加，目標PPI閾值從最低劑量0.2 mg/kg觀察到。所有患者的PPI升高到與我們在健康受試者(n=10)的研究中觀察到的水平相當的水平(1002 NM到2169 NM)。試驗中所有三個隊列的平均基線PPI為426±407 NM。注射INZ-701後觀察到的PPI水平如下表所示：

*隊列1-n=12周後2

2023年2月，我們還報告了以全球變化印象(GIC)衡量的患者報告的結果數據。這項測量由臨牀醫生(“C-GIC”)和患者(“P-GIC”)進行，並根據從“非常糟糕”(-3)到“非常好的改善”(+3)的7分等級來評估從基線到整體健康的變化。GIC是試驗中的一個探索性終點，也是潛在臨牀結果的早期指標。8名患者中有6名在C-GIC和P-GIC的總體健康方面顯示出一致的改善。8例患者中有5例的P-GIC表現為“明顯改善”(+2)或“非常明顯”(+3)。在C-GIC或P-GIC試驗中，沒有患者的總體健康狀況較基線有所惡化。

在2023年第二季度，我們以1.2 mg/kg的劑量給第四組中的兩名患者服用INZ-701，以調查在正在進行的試驗中每週服用一次INZ-701的可能性。我們在2023年第四季度完成了第四批學生的招生工作。

2023年9月，我們報告了這項試驗的中期安全性、藥代動力學、藥效學和探索性療效數據。在所有劑量組和所有患者中都觀察到PPI快速、顯著和持續的上升，並且PPI的顯著上升保持了長達18個月的時間。INZ-701的活性與劑量水平成比例增加，半衰期長達約126小時，藥物積累如大於劑量比例暴露所顯示的那樣，表明有可能每週給藥一次。收集探索性生物標記物數據，以提供使用INZ-701進行治療的疾病改進潛力的證據。關鍵生物標誌物的顯著變化支持我們的臨牀假説。還收集了臨牀結果指標，以評估正在進行的INZ-701治療的潛在臨牀益處，併為未來試驗的設計和患者選擇提供信息。患者報告的結果和功能結果在所有隊列中都觀察到了顯著的變化，包括患者和臨牀醫生報告的GIC評分的一致性改善，沒有患者表現出較基線的惡化。INZ-701總體耐受性良好，表現出良好的安全性，沒有嚴重或嚴重的不良事件歸因於INZ-701，也沒有導致研究撤銷的不良事件。9名患者中有3名經歷了與INZ-701有關的輕微不良事件，包括9名患者中有2名出現注射部位反應(瘀傷或疼痛)，其他輕微不良事件包括食慾下降和疲勞。有兩個與INZ-701無關的嚴重不良事件。INZ-701表現出良好的免疫原性，在9名患者中有7名觀察到低滴度的非中和抗藥物抗體。所有9名患者都參加了試驗的第二階段，其中兩人隨後因與不良事件無關的個人原因退出。7名患者中有3名患者的抗藥抗體水平是一過性的。7名患者仍在試驗中，並繼續接受INZ-701的家庭自我給藥治療。注射INZ-701後觀察到的PPI水平如下表所示：

*P

我們預計將於2024年4月報告正在進行的INZ-701成人ENPP1缺乏症1/2期臨牀試驗的前三個隊列的背線數據。

ENPP1缺乏症嬰兒的能量-1臨牀試驗

2023年6月，我們在INZ-701的1b期、單臂、開放標籤的能量-1臨牀試驗(“能量-1試驗”)中給第一名嬰兒患者服用了INZ-701，該試驗主要旨在評估INZ-701在ENPP1缺乏症嬰兒中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。能源-1試驗預計將在美國和歐洲的多個地點招募多達8名出生年齡至12個月的嬰兒。患者將在52周的治療期內接受皮下劑量的INZ-701治療，並可能在超過52周的延長期內繼續接受INZ-701治療。劑量由每週一次0.2毫克/公斤到每週兩次0.6毫克/公斤不等，並計劃根據以下結果進一步增加劑量

藥代動力學、藥效學和安全性數據。其他結果指標包括評估血漿PPI水平、生存、生長、發育、功能表現、心功能和探索性生物標誌物。我們預計將在2024年下半年報告能源一號試驗的中期數據。

INZ-701治療ENPP1缺乏症的全球發展戰略

我們在2023年第一季度啟動了與FDA的關鍵試驗會議。2023年7月，在與FDA和EMA兒科委員會舉行會議後，我們宣佈了我們治療ENPP1缺乏症的INZ-701全球開發戰略的監管更新。同樣在2023年7月，我們完成了科學建議程序，並與人類醫藥產品委員會(CHMP)就我們的全球發展戰略達成一致。

我們計劃進行INZ-701的關鍵臨牀試驗，旨在支持ENPP1缺乏的嬰兒、兒童和成人患者羣體的註冊。許多尋求酶替代療法在罕見疾病中獲得上市批准的公司都遵循了類似的臨牀開發戰略。

我們預計將於2024年下半年在美國以外的地區啟動ENERGER-2試驗，這是INZ-701在ENPP1缺乏症嬰兒中的關鍵試驗。

我們已經與EMA就INZ-701在ENPP1缺乏症兒童患者中的關鍵試驗的兒科研究計劃達成一致。我們已經最終確定了INZ-701在患有ENPP1缺乏症的兒童患者中的全球關鍵臨牀試驗(“能量-3試驗”)的設計。2023年9月，我們為能源-3試驗開設了第一個網站，目前正在招募患者。我們預計將在2025年年中報告能源3號試驗的背線數據。

在沒有適當的財政資源之前，我們還計劃在患有ENPP1缺乏症的青少年和成年人中進行一項關鍵試驗。

計劃營銷應用的基礎

根據FDA和EMA的監管反饋，INZ-701正在進行和計劃中的針對ENPP1缺乏症患者的臨牀試驗的積極數據，包括顯示血漿PPI臨牀影響的全面數據，可以為我們在美國和歐盟提交營銷申請提供基礎。這些數據將包括我們正在進行的針對患有ENPP1缺乏症的成人患者的1/2期臨牀試驗的最終結果、我們正在進行的能量-1試驗的可用結果、計劃在美國以外地區啟動的針對嬰兒的Pivotal Energy-2試驗的可用結果以及針對兒科患者的關鍵能量-3試驗的最終結果。

如果這些營銷申請獲得批准，我們預計最早將於2026年下半年為嬰兒和兒科患者推出INZ-701。計劃在青少年和成年ENPP1缺乏症患者中進行的臨牀試驗的數據可能為補充市場應用提供基礎。

INZ-701治療ABCC6缺乏症的臨牀進展

2022年4月，我們啟動了INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中的1/2期臨牀試驗。INZ-701的1/2期臨牀試驗是一項開放標籤的多劑量遞增試驗，最初在美國和歐洲的地點招募了9名成年患者。這項試驗將主要評估INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中的安全性和耐受性，以及INZ-701的藥代動力學和藥效學特徵，包括對血漿PPI和其他生物標誌物水平的評估。在試驗的第一階段劑量遞增部分，我們通過皮下注射對INZ-701進行了為期32天的評估，劑量分別為0.2 mg/kg、0.6 mg/kg和1.8 mg/kg，每個劑量隊列有3名患者，這些劑量是根據臨牀前研究和藥代動力學/藥效學模型選擇的。患者只接受一次劑量，一週後開始每週兩次劑量。試驗的第一階段劑量遞增部分試圖確定進一步開發的安全和可耐受的劑量，為進一步的臨牀開發增加PPI水平。試驗的開放標籤第二階段部分將評估INZ-701持續治療長達48周的長期安全性、藥代動力學和藥效學，患者可以根據特定地點的方案在家中接受INZ-701劑量的治療。探查終點將包括對異位鈣化、血管和視網膜功能、患者報告的結果和探查生物標誌物的評估。

從2023年1月開始，INZ-701在開放標籤試驗第二階段部分的自我給藥可用。

2023年2月，我們報告了這項試驗的中期藥代動力學、藥效學和安全性數據。在所有隊列中觀察到PPI的快速、顯著和持續的增加，並觀察到劑量反應。PPI顯示，在最高劑量隊列中，PPI持續增加，水平與我們在健康受試者(n=10)中觀察到的水平相當(1002 NM至2169 NM)。平均

試驗中所有三個隊列的基線PPI為947±193 NM。注射INZ-701後觀察到的PPI水平如下表所示：

*P

2023年9月，我們報告了這項試驗的中期安全性、藥代動力學、藥效學和探索性療效數據。觀察到血漿PPI水平的劑量依賴性反應，最高劑量組持續增加到與我們在健康受試者研究中觀察到的水平相當的水平。INZ-701的活性以大於劑量的比例方式被觀察到，通過大於劑量的比例暴露所顯示的藥物積累表明每週給藥一次的可能性。收集臨牀結果指標，以提供臨牀益處的證據，併為未來成人試驗的設計提供信息。所有患者的臨牀醫生報告的GIC評分都有改善，在最後一次隨訪中，9名患者中有7名患者的GIC評分比基線有所改善。INZ-701一般耐受性良好，表現出良好的安全性，沒有嚴重或嚴重的不良反應歸因於INZ-701。10名患者中有7名患者經歷了與INZ-701有關的不良事件(包括7名患者出現輕微的注射部位反應(變色、紅斑、硬結、疼痛或瘙癢)，其他不良事件包括紅斑、疲勞、盜汗和蕁麻疹)。所有不良事件的嚴重程度均為輕度至中度。第18天，最高劑量組(1.8毫克/公斤)中的一名患者因與INZ-701有關的中度不良反應(紅斑/蕁麻疹)而退出試驗的第一階段。一名患者在第二階段因與不良事件無關的個人原因退出試驗。INZ-701表現出良好的免疫原性，在10名患者中有8名患者觀察到低滴度的非中和抗藥物抗體。8名患者中有3名患者的抗藥抗體水平是一過性的。8名患者仍在試驗中，7名患者繼續在家中自行服用INZ-701治療。注射INZ-701後觀察到的PPI水平如下表所示：

*P

我們預計將於2024年4月報告正在進行的INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中進行的1/2期臨牀試驗的背線數據。

根據監管審查和足夠的資金，我們計劃在2025年第一季度啟動INZ-701在ABCC6缺乏症患者中的3期臨牀試驗。我們打算將這項3期臨牀試驗設計為註冊目的的關鍵試驗。在啟動這項3期臨牀試驗之前，我們計劃與美國、歐洲和其他司法管轄區的監管機構接觸，以確定適當的主要療效終點和其他要求，以獲得潛在的上市批准。特別是，如果我們為我們的臨牀試驗提出新的或新的終點或方法，監管機構最終將需要得出結論，在我們能夠獲得潛在的上市批准之前，我們的臨牀試驗終點已經提供了臨牀上有意義的結果。如果成功，1/2期臨牀試驗將使我們能夠獲得血漿PPI水平恢復的證據，併為我們計劃的3期臨牀試驗的設計提供信息。我們的臨牀戰略正在與美國、歐洲和其他司法管轄區的監管機構進行討論，我們的臨牀戰略是通過將血漿PPI水平的恢復與這一患者羣體的生理和臨牀療效的衡量聯繫起來，尋求INZ-701在ABCC6缺乏症方面的註冊。

鈣質疏鬆症的臨牀發展計劃

2024年2月，我們啟動了Seaport-1，這是一項第一階段臨牀試驗，旨在評估INZ-701在多達10名接受血液透析的ESKD患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。患者將在接受血液透析治療的同時，每週接受一次1.8毫克/公斤的INZ-701，總共30天。試驗的主要終點將評估安全性和基線血漿PPI濃度的變化，次要終點包括藥代動力學和藥效學參數。我們計劃在2024年第四季度報告Seaport-1的背線數據，並期待來自這項試驗的數據為我們未來針對鈣質疏鬆患者的研究設計提供參考。

擴展訪問計劃

2023年2月，根據我們的擴大獲取計劃(“EAP”)，我們給我們的第一位ENPP1缺乏症兒童患者服用了INZ-701。根據EAP，我們在臨牀試驗之外使用INZ-701治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況的嬰兒或兒童患者，當沒有可比或令人滿意的替代治療方案且滿足其他標準時。其他標準包括但不限於，標準治療缺乏成功，沒有資格參加任何正在進行的INZ-701臨牀研究(包括由於地理限制而無法獲得)，以及有充分證據表明使用INZ-701預計對其有好處的疾病。我們預計，從我們的EAP計劃下治療的患者收集的數據將為INZ-701的潛在安全性和臨牀益處提供進一步的支持。

未來發展計劃；INZ-701的其他潛在適應症

在成功完成INZ-701在ENPP1和ABCC6缺陷方面的臨牀開發後，我們計劃在全球範圍內尋求INZ-701的上市批准。除了我們專注於INZ-701的開發外，我們相信我們的治療方法有可能使患有其他病理性礦化和內膜增生疾病的患者受益。

根據其作用機制，我們認為INZ-701具有提高血漿PPI水平的潛力，併為那些ENPP1或ABCC6基因單基因缺陷的患者提供治療益處。我們打算探索INZ-701作為治療其他與低PPI水平相關的病理性礦化的非遺傳性疾病的潛力，例如鈣質疏鬆或ESKD導致的鈣化。

內膜增生性疾病包括沒有明確遺傳基礎的疾病。在臨牀前研究中，INZ-701阻止了野生型和Enpp1缺陷小鼠的內膜增殖，我們認為這歸因於腺苷水平的增加。我們計劃繼續探索INZ-701在非遺傳性疾病中的潛力，在這些疾病中，動脈因支架插入、搭橋閉塞、移植血管病變或稱為動脈炎的炎症而受損或中斷。

ENPP1基因治療

我們計劃繼續開發新的創新療法來治療ENPP1和ABCC6缺乏症。我們相信，我們有能力做到這一點，因為我們對礦化涉及的生物途徑和病理性礦化疾病有深入的瞭解。例如，在我們的酶替代治療計劃中，我們已經確定了一種具有由組織特異性啟動子驅動的優化ENPP1-Fc序列的基因治療構建體，該構建體顯示出恢復和持續的酶活性，導致臨牀前實驗中血漿PPI水平的增加，而沒有不良反應。到目前為止，我們的結果鼓勵我們繼續優化我們的基因治療結構，將其作為一種潛在的新方法來治療影響血管、軟組織和骨骼的病理性礦化疾病，以推進我們成為此類疾病治療領先者的使命。

用含有由組織特異性啟動子驅動的修飾的ENPP1-Fc的AAV載體一次靜脈注射三種不同劑量的ENPP1缺陷的ASJ/2J小鼠10周，可導致PPI水平的劑量依賴性增加。與預期的一樣，接受車輛控制的小鼠缺乏任何血漿PPI。

這項初步研究的結果如下圖所示：

在另一項對ASJ/2J小鼠的研究中，我們評估了含有由組織特異性啟動子驅動的修飾ENPP1-Fc的AAV載體的較低劑量，通過一次靜脈注射三種不同的劑量，持續十週。這些研究表明，血漿PPI增加，相應地防止了各種組織的鈣化，包括主動脈、脾和肺，並防止了骨骼異常，如生長板中的軟骨病和椎骨中的異位鈣化，如下圖所示。這些研究表明，基因治療是治療ENPP1缺乏症的一種潛在的治療方式。

這項研究的結果如下：

製造和供應

雖然我們擁有具有豐富製造經驗的人員，但我們沒有擁有或運營任何製造設施，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產INZ-701的藥物物質和成品，以及用於臨牀前試驗和臨牀試驗的任何未來候選產品，以及如果我們的任何候選產品獲得上市批准的商業生產。我們還依賴這些第三方進行包裝、貼標籤、殺菌、儲存、配送和其他生產物流。我們對我們的候選產品只有有限的供應協議，這些協議不延伸到商業供應。我們以採購訂單的方式獲得INZ-701的藥品和成品供應。我們沒有關於我們的任何候選產品或其他材料的長期承諾安排。

生產生物製品很複雜，尤其是大批量生產。生物產品必須始終如一地生產，並符合明確定義的製造工藝。我們已經從第三方製造商那裏獲得了INZ-701的供應，我們相信這足以滿足我們正在進行的INZ-701治療ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和ESKD的臨牀試驗。然而，我們正在繼續與第三方製造商一起擴大我們的製造工藝和能力，以支持長期的臨牀開發。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們將需要與第三方建立商業生產協議。如果我們現有的合同製造商中有任何一家不能履行協議，我們可能會被要求更換這些製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但我們在確定和鑑定任何此類替代產品時可能會產生額外的成本和延誤，或者無法與替代製造商達成協議。

商業化

我們保留對我們的管道和項目的全球獨家開發權和商業化權利，包括INZ-701。現階段，我們還沒有建立自己的商業組織或分銷能力。我們相信，如果獲得批准，我們將能夠通過在美國和其他主要市場建立一個小型的、有針對性的內部銷售和商業組織，將INZ-701用於ENPP1或ABCC6缺陷的商業化。我們可以探索使用各種類型的協作，

與一個或多個第三方達成聯合促銷、分銷和其他營銷安排，以使我們的候選產品在美國以外的較小市場或其他需要更大銷售和營銷組織的情況下商業化。

我們打算繼續與患者權益倡導團體、卓越醫學中心和醫學專家接觸，努力迅速將我們的治療方法帶給患者。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。雖然我們相信我們的技術、專業知識、科學知識和知識產權為我們提供了競爭優勢，但我們面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。此外，我們的行業的特點是專利數量眾多，專利侵權指控頻繁。

如果我們的候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的功效、安全性、便利性和價格、競爭水平以及第三方付款人提供的保險和足夠的補償。如果我們的任何候選產品獲得批准併成功商業化，我們很可能會因為其他公司尋求開發解決類似疾病的產品而面臨日益激烈的競爭。

目前還沒有被批准的治療ENPP1或ABCC6缺乏症的方法。目前可用的治療方法只是尋求將這些疾病的表現降至最低。儘管一些公司一般都在開發不同的酶替代療法或治療血管鈣化疾病的方法，許多其他公司也專注於罕見疾病市場，但我們還不知道目前有任何ENPP1缺乏症的候選產品在臨牀開發中。DS-1211b是一種組織非特異性鹼性磷酸酶抑制劑，目前正處於Daiichi Sankyo公司PXE的第二階段臨牀開發。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們競爭。

我們可能會在機會主義的基礎上尋求許可內或獲得補充技術和候選產品的權利。技術和候選產品的收購和許可是一個競爭領域，一些更成熟的公司也有類似的戰略，授權或收購我們可能認為有吸引力的技術和產品候選。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款授權或獲得相關技術或產品候選。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。由於我們主要專注於罕見疾病，如果我們的候選產品獲得上市批准，我們預計將尋求溢價。

耶魯大學許可協議

2017年1月，我們與耶魯簽訂了許可協議，該協議於2020年5月和2020年7月進行了修訂，根據該協議，耶魯授予我們(1)在耶魯對特定治療和預防產品的指定知識產權和材料的權益項下具有指定再許可權利的獨家全球許可，(2)在耶魯對指定診斷產品的相同知識產權和材料的權益項下的非獨家全球許可，以及(3)在耶魯對特定產品的指定專有技術的權益項下的非獨家全球許可，在每個情況下使用任何外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)，或ENPP、其受體、底物或ENPP酶產物的激動劑或拮抗劑，但某些例外情況除外。這些許可的知識產權、材料和專有技術產生並可能在未來繼續產生，主要來自Demetrios Braddock博士和他在耶魯的實驗室成員進行的研究。在布拉多克教授擔任我們的科學顧問委員會成員或與我們有其他安排期間，他定期向我們提供建議或與我們有積極的諮詢安排，只要他是耶魯的僱員或教職員工(包括榮休教員)，耶魯就不得就布拉多克教授或其實驗室製造、創造、開發、發現、構思或首次付諸實踐的任何ENPP技術向任何第三方授予任何權利。根據許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來追求特定ENPP產品和許可方法的開發和商業化。

根據許可協議，作為部分預付代價，我們向耶魯支付了約10萬美元，該金額反映了耶魯在許可協議日期之前發生的未償還專利費用。我們負責在整個任期內每年向耶魯支付不同數額的許可證維護費，從最低的數萬美元到最高的數萬美元不等。截至2023年12月31日，我們已向耶魯支付了總計40萬美元的許可證維護費。我們被要求向耶魯大學支付300萬美元，根據每個開發的治療和預防許可產品達到指定的淨產品銷售里程碑或指定的開發和商業化里程碑。2022年1月，我們向耶魯大學支付了大約30萬美元的里程碑式付款，此前我們於2021年11月為患有ENPP1缺乏症的成人患者服用了INZ-701 1/2期臨牀試驗中的第一名患者。2022年3月，我們在INZ-701在成年ENPP1缺乏症患者中進行的1/2期臨牀試驗的第一個隊列完成後，向耶魯大學支付了大約30萬美元的里程碑付款。此外，我們被要求為開發的每個診斷許可產品向耶魯大學支付數十萬美元的金額，這是基於特定的產品淨銷售里程碑或特定的開發和商業化里程碑的實現。雖然協議仍然有效，但我們被要求向耶魯大學支付某些許可產品在全球範圍內的總淨銷售額的較低個位數百分比版税，這些版税可能會減少。耶魯大學保證在治療或預防許可產品首次銷售後每年支付最低版税金額(從中間六位數到較低的七位數)，從而產生淨銷售額。耶魯大學保證，在首次銷售導致淨銷售額的診斷許可產品後，每年都會支付最低版税金額(從最低的數萬美元到中間的數萬美元)。在治療性或預防性許可產品和診斷許可產品首次銷售之後，每年都會對此類最低使用費支付金額進行合計。我們還必須向耶魯支付我們從分許可證持有人那裏獲得的某些類型收入的20%。我們還負責與許可專利的起訴和維護相關的費用。最後，在某些條件下，如果耶魯勝訴，在任何專利挑戰或對耶魯聲稱產品是我們與耶魯達成的協議下的許可產品的挑戰之後，我們應向耶魯支付的所有款項將增加兩倍。

我們還同意根據2017年1月與耶魯達成的贊助研究協議支付耶魯大學的ENPP研究支持，該協議於2019年2月、2022年2月、2022年5月、2023年5月和2024年1月修訂。根據修訂後的贊助研究協議，我們同意在八年內向耶魯支付總計300萬美元，截止日期為2024年12月。這項研究是在布拉多克教授的監督和指導下進行的。

許可協議將一直有效，直至以國家/地區為基礎：(A)許可專利在該國家/地區的最後權利要求失效之日；(B)耶魯向我們提供的最後許可技術、許可材料或許可方法10年後；以及(C)指定ENPP產品首次銷售後10年；但在任何情況下不得晚於協議生效日期30年後的日期。我們可能會因耶魯大學未治癒的實質性違反協議而終止協議，我們可能會在六個月前發出通知後為方便起見而終止協議，而耶魯大學可能會因我們未治癒的實質性違反某些條款或如果我們未能在到期時支付款項、未能獲得或維持足夠的保險範圍或未能從事特定的開發和監管活動而終止協議。如果我們資不抵債或發生破產事件，協議將自動終止。在除耶魯違反協議以外的任何原因終止後，在某些情況下，耶魯被允許使用我們或代表我們進行的所有監管批准或臨牀試驗或其他研究，以及我們或代表我們向監管機構提交的關於某些許可技術的所有文件。

Alexion知識產權資產收購

於2020年7月，吾等與Alexion訂立知識產權資產購買協議，據此Alexion出售及轉讓Alexion於指定專利權及其他僅與ENPP1有關的指定資產的權利、所有權及權益予我們。我們向Alexion發行了8,294,360股A-2系列可轉換優先股，作為向我們出售和轉讓此類資產的代價，這些優先股的股份在我們首次公開募股時轉換為我們普通股的1,109,910股。根據知識產權資產購買協議，我們還向Alexion及其附屬公司授予了非獨家許可，繼續將我們收購的資產用於Alexion及其附屬公司的內部非臨牀研究目的。此外，在符合知識產權資產購買協議中規定的特定條件的情況下，Alexion有義務將其對其擁有的僅與ENPP1相關的任何其他資產的權利轉讓給我們。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在我們領域的專有地位。此外，我們打算依賴通過稀有藥物指定、數據排他性和市場排他性以及專利期限延長(如果可能)提供的監管保護。

我們未來的商業成功在一定程度上取決於我們的能力：在美國和其他國家獲得、維護和執行與我們業務相關的具有商業重要性的技術、發明和訣竅的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方有效和可執行的專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。

像我們這樣的製藥和生物技術公司的專利地位通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們也不能確保我們或我們的許可人將來可能提交的任何專利申請都會頒發專利，我們也不能確保我們擁有或許可的任何專利或未來的專利將在保護我們的候選產品和製造這些專利的方法方面具有商業用途。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈前可能會大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋，甚至可以挑戰。因此，我們不能保證我們的任何產品都將受到可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。此外，我們持有的任何專利都可能受到第三方的挑戰、規避或無效。有關與我們知識產權有關的風險的更全面説明，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。

我們通常針對我們的關鍵計劃提交專利申請，以努力確保我們在這些計劃方面的知識產權地位。截至2024年3月12日，我們擁有或擁有22項已頒發的美國專利、1項未決的美國臨時專利申請、17項未決的美國非臨時專利申請、24項已頒發的外國專利(包括3項已頒發的歐洲專利)、165項未決的外國專利申請和3項未決的《專利合作條約》申請的獨家權利。

此外，截至2024年3月12日，我們擁有一項允許的美國商標申請、一項未決的外國商標申請和13個外國註冊商標。

INZ-701

截至2024年3月12日，我們最先進的計劃INZ-701的知識產權組合摘要如下。起訴是一個漫長的過程，在此期間，最初由美國專利商標局提交審查的權利要求的範圍可能會在發佈之前大幅縮小，如果真的發佈的話。我們預計下面提到的一些未決專利申請可能會出現這種情況。

目前，我們的專利保護包括我們根據與耶魯大學的許可協議獨家許可的專利和專利申請。這一許可專利組合包括：

其他

通過從Alexion收購知識產權資產，除其他資產外，我們還獲得：

個人專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提出申請的大多數國家，專利有效期為自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。

在美國，在某些情況下，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格延長，作為對FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。延展期最長可達五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項與經批准的藥物有關的專利可以延期，並且只有那些涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。涵蓋INZ-701使用的美國專利和我們的知識產權產品可能有權獲得專利期延長。如果我們對候選產品的使用或候選產品本身獲得了FDA的批准，我們打算申請延長專利期限(如果可行)，以延長涵蓋經批准的用途或候選產品的專利期限。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長，然而，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的長度的評估。

除了專利保護外，我們還依靠非專利的商業祕密和機密技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和機密技術很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與任何合作者、科學顧問、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明分配協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂了要求分配發明的協議。這些協議可能不會提供有意義的保護。這些協議也可能被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。此外，我們的商業祕密和機密技術可能會被第三方知道或獨立開發，或被我們向其披露此類信息的任何合作者濫用。儘管採取了任何措施來保護我們的知識產權，但未經授權的各方可能會試圖複製我們產品的某些方面，或獲取或使用我們認為是專有的信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息，但第三方可以獨立開發相同或類似的專有信息或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們知識產權有關的風險的更全面説明，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區（包括歐盟）的政府當局廣泛監管研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告等，以及醫藥產品包括生物製品的進出口。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市許可的過程，以及隨後遵守適用法規和其他監管機構的規定，需要花費大量時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)及其實施條例和指南，我們的候選產品被作為生物製品或生物製品進行監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。如果贊助商未能在產品開發過程中的任何時間(包括臨牀前測試、臨牀測試、審批流程或審批後流程)遵守適用的美國要求，則贊助商可能會延遲進行研究、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。

申請在美國上市和分銷新生物製品的申辦者通常必須圓滿完成以下每個步驟：

臨牀前研究

在人體上測試任何生物候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。

正在研究中的新藥應用

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險，以及圍繞擬議產品的CMC的問題。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照發起人在IND中最初指定的條款開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，如果FDA提出擔憂或問題，FDA也可以對該研究進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀暫停是FDA對患者安全的擔憂，可能是臨牀、臨牀前和/或CMC方面的新數據、發現或發展的結果。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀試驗或導致正在進行的試驗暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，FDA已通知該公司調查可能繼續進行。這可能會導致我們及時完成計劃中的臨牀試驗或未來的臨牀試驗的重大延誤或困難。

在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

贊助商沒有義務將其藥物產品提供給更多的人使用；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》(21世紀治療法)的要求，如果贊助商有關於如何評估和迴應擴大使用權限請求的政策，贊助商必須在啟動第二階段或第三階段臨牀試驗的較早時間，或在研究藥物或生物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天公開提供此類政策。

除了擴大准入之外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或患有疾病或狀況的患者進行治療。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的協議下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行或參與者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監測委員會(“DSMB”)或數據監測委員會(“DMC”)。該小組可建議按計劃繼續試驗，改變試驗進行，或根據試驗的某些現有數據在指定的檢查點停止試驗，這些數據只有dsmb或dmc才能訪問。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

在某些情況下，FDA可能會批准一種產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以在批准後進一步評估該產品的安全性和有效性。此類試驗通常被稱為批准後臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，公司可以使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何批准後的臨牀試驗要求的全部或部分，或者請求更改產品標籤。沒有對進行批准後的臨牀試驗進行盡職調查可能會導致產品的批准被撤回。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。2024年1月，FDA發佈了指導意見草案，列出了在臨牀試驗中收集種族和民族數據的政策。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會(“ICH”)最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

最後，臨牀試驗的贊助商被要求在NIH維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。儘管由於美國衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施規定方面的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但這些規定現在已經發布，FDA在過去兩年中已經發布了幾份自願糾正行動的預先通知和幾份不符合規定的通知。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

美國境外支持FDA批准的臨牀研究

關於我們的臨牀開發計劃，我們可能會在美國以外的地點進行試驗。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會(“IEC”)的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(1)數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；(2)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；(3)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須每年在IND生效60天內提交，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交進度報告。這些報告必須包括開發安全更新報告(“DSUR”)。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；其他試驗或動物或體外試驗的結果表明接觸該產品的人體存在重大風險；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重可疑不良反應的發生有任何重要增加。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要問題所必需的會議

安全問題。B類會議包括IND前會議和BLA前會議，以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審評的任何會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期協商的會議，該生物標誌物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。D類會議側重於一系列狹隘的問題，不應超過兩個重點議題，不應要求超過三個學科或分部的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》(“PREA”)，BLA或其補充物必須包含足夠的數據，足以評估產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性、有效性和純度，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用。FDA被要求向未能根據PREA提交其兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品，儘管FDA已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

符合cGMP要求

FDA的規定要求藥品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品有關的要求。製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

提交和提交一份BLA

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA請求許可銷售該產品的一部分提交給FDA。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。根據聯邦法律，大多數BLAS的提交都要繳納申請使用費，

2024聯邦財政年度為4,048,695美元，用於需要臨牀數據的應用程序。獲得許可的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費，2024聯邦財政年度的費用為416,734美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。

在提交BLA後，FDA有60天的時間對申請進行初步審查，它必須在這段時間內通知贊助商，BLA是否足夠完整，可以進行實質性審查。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交決定。FDA可以要求提供額外的信息和研究，申請必須與額外的信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對贊助商做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出要求，或者如果贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

在對申請進行審查時，FDA通常會向申請人提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。隨着FDORA的通過，國會明確允許對提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人進行檢查，從而明確了FDA進行檢查的權力。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

美國食品和藥物管理局關於BLA的決定

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且將生產該產品的設施符合標準，包括cGMP要求，以確保其繼續安全、純淨和有效，則FDA可以批准BLA。具體地説，FDA必須確定擬議產品的預期益處大於其對患者的潛在風險。這種“利益-風險”評估是由BLA中有關建議產品的大量證據提供信息的。FDA還將考慮潛在疾病的嚴重性，以及現有治療方法在多大程度上滿足患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。

根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對製造設施的檢查結果以及FDA為確保符合GCP而對臨牀前和臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會發布完整的回覆信(CRL)或批准信。

如果申請未獲批准，FDA將發佈CRL，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下列出贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。收到CRL的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整迴應的信息，撤回申請或要求舉行聽證會。在CRL中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。對於那些尋求挑戰FDA CRL決定的人，該機構表示，贊助商可以要求就CRL舉行正式聽證會，或者他們可以提出複議請求或正式爭端解決請求。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。FDA可以限制批准的適應症(S)使用該產品。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求後批准

研究，包括4期臨牀試驗，以在批准後進一步評估該產品的有效性和/或安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速審查計劃

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品證明有潛力解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃的目的是比標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。這些加速項目都沒有改變審批的標準，但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。

根據快速通道計劃，候選產品的贊助商可以在IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，如能夠與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track申請的部分進行審查，這一過程稱為滾動審查。

任何提交FDA上市的候選產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如突破性治療指定、優先審查和加速批准。

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

儘管醫生可以為未經批准的用途或患者羣體開出合法可用的產品(即“標籤外使用”)，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定生物製品的預期用途時將考慮的證據類型。

如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使公司受到一系列處罰，這些處罰可能

產生重大商業影響，包括民事和刑事罰款以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

孤兒藥物的指定和排他性

美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

專營期從FDA批准上市申請之日開始。在某些情況下，孤兒藥物獨佔性不會阻止另一種產品的批准，包括如果使用相同藥物治療相同疾病的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物獨佔性的公司無法滿足市場需求。根據2020年12月頒佈的綜合立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDA重新授權法案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。此外，FDA可能會批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同用途。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

兒科排他性

在美國，兒科排他性是另一種非專利排他性，對於生物製品，如果獲得批准，規定在任何現有監管排他性的條款上附加額外六個月的監管排他性，包括孤兒排他性。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了書面

要求FDA提供此類數據。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則涵蓋該產品的任何法定或監管排他性期限都將延長六個月。

生物仿製藥與排他性

2010年3月簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(“BPCIA”)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。到目前為止，FDA已經批准了一些生物相似產品，以及一些可互換的生物相似產品。

生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品都在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准。

聯邦和州數據隱私和安全法

根據1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案(HIPAA)，HHS發佈了法規，以保護受保護的健康信息的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其條例，包括2013年1月25日公佈的總括最終規則，也對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時施加了某些義務。除了聯邦隱私法規外，還有許多適用於我們業務的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。因此，州總檢察長(與私人原告一起)提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

此外，加利福尼亞州最近頒佈了一項立法，被稱為美國第一部類似GDPR的法律。該法案名為《加州消費者隱私法》(CCPA)，為消費者創造了新的個人隱私權(該詞在法律中有廣泛的定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。CCPA可能會影響我們的業務活動，這取決於對它的解釋，以及它體現了我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。

2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴展了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州於2023年通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專門監管了未受HIPAA規則監管的健康信息，該法律還擁有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

由於這些法律的廣度，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或任何其他適用於我們的法律，我們可能會受到懲罰，包括可能嚴重的刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何候選產品一旦獲得批准，在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

專利期限的恢復和延長

在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新生物產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期延長至多五年。假設申請延期的專利獲得批准，涵蓋某一產品的專利的恢復期通常為IND批准臨牀研究的生效日期與BLA提交日期之間的時間的一半，再加上BLA提交日期與最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。

FDA批准Companion Diagnostics

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在就與產品共同開發相關的問題幫助藥物治療和體外伴隨診斷設備的贊助商。

2014年的指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種生物腫瘤學產品的指定用途。2020年指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議配套診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試時考慮一系列因素，或者可以通過補充修改已批准的配套診斷的標籤，以支持更廣泛的標籤聲明，例如用於特定組的腫瘤學治療產品(而不是列出單個治療產品(S))。

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面受FDCA及其實施條例和其他聯邦和州法規和條例的管轄。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。

FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇對候選產品有反應的患者，以便在批准候選治療產品的同時獲得上市前批准(“PMA”)。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請須繳交申請費。2024聯邦財政年度的標準費用為483,560美元，小企業費用為120,890美元。

歐盟藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，贊助商都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請(MAA)，並由這些主管部門授予營銷授權，然後該產品才能在歐洲聯盟銷售和銷售。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗法規(歐盟)第536/2014號(“CTR”)在歐盟生效，取代了先前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在多於一個歐洲聯盟成員國(“歐盟成員國”)進行的臨牀試驗的贊助商只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管當局和公眾使用。

該條例的主要特點包括：通過單一入口點--“歐盟門户和數據庫”--簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一的文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由指定的報告成員國進行評估，其評估報告被提交給贊助商和所有已提交臨牀試驗授權申請的歐盟成員國或相關成員國的所有其他主管機構進行審查。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

進行某些臨牀試驗的締約方必須像在美國一樣，在歐盟的臨牀試驗登記處公佈歐盟的臨牀試驗信息。

歐盟的頂級稱謂

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物(“優質”)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，CHMP或高級治療委員會的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。

營銷授權

要獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，贊助商必須提交MAA，要麼是根據EMA管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，贊助商在獲得歐盟的營銷授權之前，必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准針對特定產品的豁免、類別豁免或推遲實施PIP中包括的一項或多項措施。

中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

具體地説，在歐洲聯盟對含有可存活的人體組織或細胞的產品，如基因治療藥物的銷售授權，受關於高級治療藥物的第1394/2007/EC號條例管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令通常被稱為歐洲共同體的醫療產品守則。第1394/2007/EC條例就基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒規定了具體規則。高級治療藥物製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對申請上市授權提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對重大影響評估進行評價的最長時限為210天，不包括贊助方在答覆《氣候變化管理計劃》問題時提供補充資料或書面或口頭解釋的時間。

有條件批准

在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經條例(EU)2019/5和條例(EC)第507/2006號修訂))允許贊助商在獲得申請所需的全面臨牀數據之前獲得有條件的營銷授權

獲得一個完整的碩士學位。在以下情況下，可以對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可以批准上市授權，前提是有關藥品立即上市的好處超過了仍需要額外數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-效益平衡為正；以及(5)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的MA可能包含上市授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的臨牀試驗以及收集藥物警戒數據的義務。有條件的MA的有效期為一年，如果風險-收益平衡仍為正數，並在評估是否需要附加或修改條件或特定義務後，可每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件併購申請的審查。

特殊情況

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，也可以授予MA。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一MA接近於有條件MA，因為它保留用於批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，並且申請人不持有授予MA所需的合法完整數據集。然而，與有條件的MA不同，申請者不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。根據這些程序，在授予MA之前，EMA或成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。除有條件MA外，MA的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

兒科試驗

在歐盟獲得營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋所有兒科人羣的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。(EC)第1901/2006號條例--稱為《兒科條例》--規定了所有銷售授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(“PDCO”)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下，PDCO也可給予豁免：(A)該產品可能對部分或全部兒童人羣無效或不安全；(B)該疾病或狀況僅發生在成人人羣中；或(C)該產品對兒童人羣的現有治療沒有顯著的治療益處。在提交營銷授權申請或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

監管數據保護

在歐盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔性和額外兩年的市場獨佔性。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

授權期和續期

原則上，上市授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，銷售許可持有人必須在銷售許可失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予銷售許可以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品投放到歐洲聯盟市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放，則該授權無效。

營銷授權後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的良好製造實踐要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。最後，歐盟根據修訂後的2001/83EC號指令，對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或公眾的廣告，進行了嚴格的管理。

監管排他性

在歐盟，被授權上市的新產品(即參考產品)在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據獨佔期防止仿製藥贊助商在歐盟申請仿製藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場獨佔期禁止成功的仿製藥贊助商將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的10年後。如果在10年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則10年的市場專營期最長可延長至11年。

孤兒藥物的指定和排他性

(EC)第141/2000號條例和(EC)第847/2000號條例規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療以下情況：(1)在提出申請時，威脅生命或慢性衰弱的疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(2)在歐洲聯盟威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，贊助商必須證明沒有歐盟授權的診斷、預防或治療相關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及申請歐盟集中營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。

兒科排他性

如果贊助商獲得了歐盟所有成員國的營銷授權，或獲得了歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的試驗結果包含在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長補充保護證書(“SPC”)的期限或由營銷授權持有人選擇的將監管市場排他性從10年延長至11年，獲得額外6個月的合格專利保護。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以在原定到期日之後將專利的有效期延長最多五年，並可以為一種藥物提供最長15年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以使用，但贊助商必須在每個國家的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

隨行診斷設備的批准

在歐盟，伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟《醫療器械條例》(條例(EU)2017/745)(簡稱《MDR》)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求(“SPR”)，該條例於2021年5月26日生效，取代了之前適用的《歐盟醫療器械指令》(Council Directive 93/42/EEC)。符合SPR和適用於配套醫療器械的其他要求是能夠在醫療器械上貼上CE符合性標誌的先決條件，沒有這些標誌，醫療器械就不能營銷或銷售。為了證明符合SPR，製造商必須接受合格評估程序，該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。

另外，歐洲聯盟的監管當局還通過了新的體外診斷條例(EU)2017/746(“IVDR”)，該條例於2022年5月生效。新法規取代了體外診斷指令98/79/EC。希望向通知機構申請對其體外診斷醫療設備進行合格評估的製造商必須在2022年5月之前更新其技術文件，以滿足要求並遵守新的、更嚴格的法規。除其他事項外，該法規將：加強關於將設備投放市場的規則，並在設備上市後加強監控；明確規定製造商對投放市場的設備的質量、性能和安全的後續責任；通過唯一的識別號，提高整個供應鏈中醫療設備對最終用户或患者的可追溯性；建立一箇中央數據庫，向患者、醫療保健專業人員和公眾提供有關歐盟現有產品的全面信息；並加強對某些高風險設備(如植入物)的評估規則，這些設備在投放市場之前可能需要接受專家的額外檢查。

雖然IVDR於2022年5月生效，但到2021年，成員國、衞生機構和經濟經營者顯然還沒有準備好應用IVDR。因此，歐盟委員會提議逐步或交錯推出IVDR規則。目前的過渡期從2025年5月26日為高風險體外診斷，到2027年5月26日為低風險體外診斷。關於衞生機構製造和使用的設備的某些規定必須從2028年5月26日起適用。這些過渡期僅適用於所謂的“傳統設備”，即根據以前的法律框架簽發的證書或符合性聲明所涵蓋的設備。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。MHRA將依據《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)(下稱《HMR》)作為管理藥品的依據。HMR已將聯合王國退出歐盟之前預先存在的關於醫藥產品的歐洲聯盟法律文書主體納入國內法。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用

愛爾蘭。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法，如(歐盟)臨牀試驗條例將不適用於英國。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。新的國際認可框架自2024年1月1日起實施，根據該框架，MHRA在決定新的英國營銷授權的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構做出的關於批准營銷授權的決定。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟內個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。
 

在CJEU做出決定後，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月通過了充分性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱歐，也就是俗稱的脱歐。與其他與英國退歐相關的問題一樣，個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，都存在懸而未決的問題。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國2018年的數據保護法“實施”並補充了GDPR，已於2018年5月23日獲得皇家批准，目前在英國生效，但尚不清楚根據GDPR將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然合法，儘管這些轉移目前得到了歐盟委員會的充分性決定的允許。英國政府已經確定，它認為所有27個歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會(European Commission)最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會被重新評估。英國和美國還同意建立美英數據橋，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除了英國，瑞士也在批准一項與瑞士-美國數據隱私相關的充分性決定

(在瑞士向美國轉移數據方面，該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美英數據橋)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

覆蓋範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，任何伴隨的診斷測試都需要單獨的承保和報銷，並且不包括其相伴的藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰將適用於任何伴隨的診斷。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家都增加了所需的折扣金額

鑑於歐洲聯盟許多國家經歷了嚴重的財政危機和債務危機，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生付款的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。此外，某些州和地方法律要求藥品製造商在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務，以及削減或重組我們的業務。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》等制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(“CARE法案”)，每財年向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%，這將一直有效到2031年。

2013年1月頒佈的《2012年美國納税人救濟法》進一步減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，包括醫院、影像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅可能高達4%。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》的頒佈，國會廢除了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。

儘管上屆政府採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，但隨着總裁·拜登於2021年1月28日發佈行政命令，這些行動被撤銷，該命令指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

藥品價格

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃(“SIP”)，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有資格起訴HHS後，該案於2023年2月被聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)使藥品價格對所有消費者更加負擔得起和更加公平

(B)通過支持加強供應鏈、推廣生物仿製藥和提高透明度的市場變革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康；(C)通過支持公共和私營研究，確保市場激勵措施促進發現有價值和可獲得的新療法，從而促進和促進整個處方藥行業的競爭。

2022年8月16日，總裁·拜登簽署《降低通脹法案》成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生和社會服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
 

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭對手的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分得到報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Medicare D部分藥物，2028年的15種Medicare B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種Medicare B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。
 

2023年6月，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償索取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在歐盟，類似於美國的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力，如果批准的話。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在包括歐洲聯盟在內的許多國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，製藥公司可能需要進行一項臨牀試驗，將該產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。

人力資本

截至2023年12月31日，我們有59名員工，其中包括20名擁有醫學或博士學位的員工。在這些全職員工中，有44人從事研發活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們未來的成功取決於吸引、激勵和留住多樣化的有才華的員工羣體。我們的目標是創造一個包容和賦權的工作環境。我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和未來的員工。我們的激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金(視情況而定)來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問、顧問和董事。我們提供全面的福利方案，幫助員工管理他們的健康、福利、財務和工作之外的生活，包括健康保險、牙科和視力保險、人壽保險、意外死亡和肢解保險、短期和長期殘疾保險、帶薪病假、401(K)計劃、員工股票購買計劃、靈活的支出賬户計劃和帶薪假期。我們重視員工及其家人的健康、安全和福祉。

我們的公司信息

我們的主要執行辦公室位於Summer Street 321，Suite400，Boston，Massachusetts 02210，我們的電話號碼是(857330-4340)。我們的網站地址是http://www.inozyme.com.我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

我們擁有或擁有或已經申請了與我們的業務運營相關的商標、服務標記和商品名稱，包括我們的公司名稱、徽標和網站名稱。本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式列出的部分商標、服務標記和商號沒有®和™符號。

可用信息

通過我們的網站，我們免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據修訂後的1934年《交易法》第13(A)和15(D)節提交或提交的報告修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提交該等報告後，我們將在合理可行的情況下儘快通過我們的網站提供這些報告。我們還在我們的網站上免費提供我們的高管、董事和10%的股東根據交易法第16條提交給我們的報告，在他們向我們提供這些文件的副本後，在合理可行的情況下儘快提交給我們。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

第1A項。RISK因子。

由於下面描述的風險和不確定性，我們未來的經營業績可能與本10-K表格年度報告中描述的結果大不相同。在評估我們的業務時，您應該仔細考慮以下有關風險的信息。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景都可能下降。此外，我們不能向投資者保證我們的假設和預期將被證明是正確的。重要因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中表明或暗示的結果大不相同。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本年度報告10-K表的第1頁。可能導致或促成這種差異的因素包括下文討論的那些因素。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險，也可能損害我們的業務運營。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日的年度，我們的淨虧損為7120萬美元，截至2022年12月31日的年度，淨虧損為6710萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.859億美元。到目前為止，我們還沒有將任何產品商業化，也沒有從產品銷售中產生任何收入，我們的運營資金主要來自出售可轉換優先股、發行普通股和預融資認股權證的收益以及我們貸款協議下的借款。我們已經投入了幾乎所有的財力和努力來追求我們的候選產品的研究和開發。我們的主要候選產品INZ-701仍處於臨牀開發的早期階段，並已啟動了針對成人ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的1/2期臨牀試驗，針對ENPP1缺乏症嬰兒的1b能量1期臨牀試驗，以及針對接受血液透析的終末期腎病(ESKD)患者的1期臨牀試驗。

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果發生以下情況，我們的支出可能會超出我們的預期：

即使我們獲得了一個或多個候選產品的營銷批准併成功地將其商業化，我們預計也會產生大量額外的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品或擴大任何上市產品的批准適應症。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會實現或保持盈利。

我們仍處於我們的第一個候選產品INZ-701的臨牀開發的早期階段，預計還需要幾年時間，如果有的話，我們才能有一個準備好商業化的候選產品。我們沒有被批准用於商業銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。為了實現並保持盈利，我們必須成功地完成一種或多種產生可觀收入的產品的開發，獲得營銷批准，並最終實現商業化。要實現這一成功，我們將需要在一系列具有挑戰性的活動中發揮作用，包括完成針對ENPP1缺陷、ABCC6缺陷和鈣質疏鬆的INZ-701臨牀開發，完成針對其他適應症或其他候選產品的INZ-701的研究、臨牀前測試和臨牀開發，擴大我們的製造工藝和能力以支持INZ-701或我們開發的其他候選產品的臨牀試驗，獲得INZ-701或任何其他候選產品的營銷批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的任何產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品渠道多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品INZ-701的成功，這將需要進行重要的臨牀測試，然後我們才能尋求市場批准，並可能啟動商業銷售。如果INZ-701沒有獲得上市批准或沒有成功商業化，或者如果這樣做有重大延誤，我們的業務將受到損害。

我們沒有被批准用於商業銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們目前的業務在很大程度上依賴於INZ-701的成功開發、上市批准和商業化。我們預計，在可預見的未來，我們的很大一部分努力和支出將專門用於推進INZ-701。我們不能確定INZ-701將在正在進行的或未來的臨牀試驗中取得成功，獲得上市批准或成功商業化。

如果我們被要求停止開發INZ-701，或者如果INZ-701沒有獲得我們所追求的一個或多個適應症的營銷批准，未能獲得重大的市場認可，或未能獲得足夠的補償，我們實現盈利的能力將推遲多年，如果有的話，可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們預計與我們正在進行和計劃中的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們進行正在進行的和計劃中的INZ-701治療ENPP1缺陷和ABCC6缺陷的臨牀試驗、繼續研發INZ-701和我們開發的任何其他候選產品的臨牀試驗並尋求營銷批准的情況下。此外，如果我們獲得INZ-701或我們開發的任何其他候選產品的營銷批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或獲得足夠的資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。此外，試圖獲得額外資金可能會將我們管理層的時間和注意力從日常活動中轉移出來，並分散我們對研發工作的注意力。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資約為1.886億美元，根據我們的貸款協議，我們有4500萬美元的未償本金債務。我們相信，我們截至2023年12月31日的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠為2025年第四季度的現金流需求提供資金。然而，我們的這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的運營計劃可能會因許多目前我們未知的因素而發生變化。此外，不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要比目前預期的更多的支出。因此，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源。此外，由於INZ-701和我們追求的任何其他候選產品的成功開發具有高度不確定性，目前我們無法合理估計或知道完成任何候選產品開發所需努力的性質、時間和成本。

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們不會產生商業收入，除非我們能夠實現產品的銷售，而我們預計在未來幾年內甚至根本不會實現銷售。因此，我們將需要獲得大量的額外資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們籌集額外資金的能力可能會受到美國國內外一般經濟狀況的不利影響，包括美國和世界各地信貸和金融市場的中斷、不穩定和波動、通脹加劇、利率和貨幣利率波動、經濟放緩或衰退以及與衞生流行病有關的擔憂，如COVID-19。 以及地緣政治事件，包括國內或政治動盪。此外，市場不穩定和波動、高通脹和利率波動可能會增加我們的融資成本，或者限制我們獲得未來潛在的流動性來源。或者，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。

我們有一項貸款協議，要求我們在未來的提款和運營契約中滿足特定的資金條件，並對我們的運營和財務靈活性施加限制。

我們目前有4,500萬美元的未償還本金債務，根據貸款協議，我們未來可能會提取高達2,500萬美元的額外本金債務，但須受特定條件和貸款人酌情決定的限制。我們是否有能力提取2,500萬美元的額外承諾額，取決於收益的使用限制和貸款人的酌情同意。作為其在貸款協議下義務的擔保，除某些例外情況外，我們向貸款人授予了我們幾乎所有資產(知識產權除外)的優先擔保權益。由於擔保權益，貸款人從受該擔保權益約束的資產清算中獲得償付的權利將優先於其他債權人的權利。

貸款協議包含慣常的陳述及保證、違約事件及正面及負面契諾，包括限制或限制吾等處置資產、更改吾等的業務、管理、所有權或營業地點、合併或合併、招致額外債務、產生額外留置權、支付股息或其他分派或回購權益、進行投資及與聯屬公司進行某些交易的契諾，每種情況均受若干例外情況規限。

我們打算用我們現有的現金和現金等價物來償還我們目前和未來的償債義務。然而，我們可能沒有足夠的資金，或者可能無法安排額外的融資來支付我們未償債務下的到期金額。外部來源的資金可能無法以可接受的條件獲得，如果有的話。此外，不遵守我們貸款協議的條件，包括違反任何公約，可能會導致違約事件。如果由於違約事件，包括可能對吾等的業務、運營、物業、資產或財務狀況產生重大不利影響的事件或情況的發生，或未能支付任何到期款項，吾等可能沒有足夠的資金或可能無法安排額外的融資來償還吾等的債務或進行任何加速付款，而貸款人可尋求強制執行擔保該等債務的抵押品上的擔保權益。貸款人對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。

此外，我們的未償債務加上我們的其他財務義務和合同承諾可能會產生嚴重的不利後果，包括：

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除貸款協議外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們在貸款協議下的借款能力取決於我們對特定條件的滿足和貸款人的酌情決定權。若吾等透過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，或吾等貸款協議下的貸款人根據貸款協議選擇將其部分未償還本金轉換為本公司普通股股份或選擇購買最多500萬美元的本公司普通股股份，則吾等股東的所有權權益將被攤薄，而此等證券的條款可能包括清算或其他優惠，對吾等股東作為普通股股東的權利造成不利影響。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們的業務和採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行收購、從事收購、合併或合作交易、出售或許可我們的資產、進行資本支出、贖回股票、進行某些投資或宣佈股息。我們貸款協議下的契約和我們的資產作為抵押品的質押限制了我們採取具體行動的能力，包括獲得額外的債務融資。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

我們有限的經營歷史可能使股東難以評估我們迄今為止的業務成功情況，並評估我們未來的生存能力。

到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、保護知識產權、進行研發活動、進行臨牀前研究和臨牀試驗、為INZ-701的製造建立安排以及為潛在的商業化制定更長期的規劃。作為一家公司，我們在臨牀開發方面的經驗有限，只將INZ-701推進到臨牀開發的早期階段。我們的前景必須考慮到公司在運營初期經常遇到的不確定因素、風險、費用和困難。我們尚未證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發、獲得營銷批准和產品商業化的歷史，股東對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

此外，隨着我們業務的增長，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的障礙。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

隨着我們繼續發展業務，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們在存款賬户中持有一部分現金和現金等價物，用於滿足我們的營運資本和運營費用需求，如果持有此類資金的金融機構倒閉，我們的流動性和運營可能會受到不利影響。

我們在多家金融機構的存款賬户中持有一部分現金和現金等價物，用於滿足我們的營運資金和運營費用需求。這些賬户中的餘額通常超過聯邦存款保險公司(FDIC)為每個儲户和每個機構提供250,000美元的標準存款保險限額。如果我們持有此類資金的金融機構倒閉或在金融或信貸市場受到重大不利條件的影響，我們可能會面臨損失全部或部分此類未投保資金的風險，或延遲獲取我們的全部或部分資金。任何這樣的

失去或無法獲得這些資金可能會對我們的短期流動性和履行我們的運營費用義務(包括工資義務)的能力造成不利影響。

例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)關閉，FDIC被任命為該銀行的接管人。FDIC創建了一個繼任者過橋銀行，根據美國財政部、美聯儲和FDIC批准的系統性風險例外，SVB的所有存款都轉移到了過橋銀行。獲得和獲得存款的時間被推遲，但最終恢復了。如果我們持有營運資金和運營費用的金融機構倒閉，我們不能保證適用的政府機構會採取行動保護我們未投保的存款，或以類似的方式提供存款。

我們還在我們持有投資的一個或多個金融機構維持投資賬户，如果我們用於營運資本和運營費用的資金的使用受到損害，我們可能無法開設新的運營賬户或出售投資，或將資金從我們的投資賬户及時轉移到新的運營賬户，足以履行我們的運營費用義務。此外，如果我們持有證券的金融機構倒閉或與倒閉的銀行有關聯，這類證券可能會出現延遲或其他訪問限制，類似於上述存款賬户的限制。

公共衞生流行病或流行病可能會影響我們啟動和完成當前、計劃或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的能力，擾亂監管活動，擾亂我們的製造和供應鏈，或對我們的業務和運營產生其他不利影響。

突發公共衞生事件或大流行可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。我們和我們僱傭的第三方製造商和臨牀研究組織可能會面臨中斷，這些中斷可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究或臨牀試驗或提交監管申請的能力，包括我們在臨牀試驗地點獲得必要的現場批准或其他延遲的能力，包括招募或患者登記，或採購對我們的研究和開發活動至關重要的項目，例如，製造我們的候選產品所使用的原材料、我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗的實驗室用品，或用於臨牀前測試的動物，在每種情況下，由於正在進行的應對任何流行病的努力，可能會出現短缺。例如，由於新冠肺炎大流行，我們在INZ-701治療ENPP1和ABCC6缺乏症的1/2期臨牀試驗中遇到了啟動劑量的延遲。

雖然與新冠肺炎相關的突發公共衞生事件申報於2023年5月11日結束，但美國食品藥品監督管理局保留了多項新冠肺炎相關政策。目前還不清楚這些政策將如何影響我們開發和商業化我們的候選產品的努力。

我們不能確定未來任何健康大流行對我們業務的總體影響，它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

税法或其實施的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)修訂的減税和就業法案(TCJA)對修訂後的1986年國內收入法(簡稱該法)進行了重大改革。除其他事項外，TCJA包含對公司税的重大變化，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，並將淨營業虧損(NOL)的扣除額限制在2017年12月31日之後的應納税年度產生的虧損的80%(儘管任何此類NOL可能會無限期結轉)。此外，從2022年開始，TCJA要求企業將研發支出資本化和攤銷，國內支出在5年內，國外支出在15年內。

除了CARE法案，作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年還頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。2022年8月，《降低通貨膨脹法案》(IRA)也簽署成為法律。****引入了新的税收條款，包括對上市公司回購股票徵收1%的消費税。1%的消費税一般適用於上市公司(或其某些附屬公司)為換取金錢或其他財產(公司本身的股票除外)而收購上市公司的股票，但有極低限度的例外情況。因此，消費税可能適用於非傳統股票回購的某些交易。IRA、TCJA和這種額外立法下的監管指導正在並將繼續提供，這種指導可以

最終增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守****、TCJA和額外的税收立法。

我們使用NOL和研發税收抵免結轉來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

我們有累積虧損的歷史，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大虧損。因此，我們不知道我們是否或何時將產生必要的應税收入，以利用我們的NOL或研發税收抵免結轉。截至2023年12月31日，我們有聯邦和州NOL結轉分別為1.645億美元和1.356億美元，聯邦和州研發税收抵免結轉總額為1730萬美元。

總體而言，根據《守則》第382條和州法律的相應條款，公司經歷“所有權變更”，通常被定義為某些股東在三年內其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，其利用變更前的NOL和研發税收抵免結轉以抵消未來應納税收入的能力受到限制。我們還沒有進行一項研究，以評估是否發生了此類所有權變更。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，將來可能也會經歷這樣的所有權變化(這可能不是我們所能控制的)。因此，如果我們賺取了應納税所得額淨額，我們使用變動前的NOL和研發税收結轉抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。

與我們的候選產品研發相關的風險

我們的臨牀開發工作還處於早期階段。如果我們無法將INZ-701商業化或在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的臨牀開發工作還處於早期階段。我們從產品銷售中獲得收入的能力將在很大程度上取決於INZ-701或我們開發的其他候選產品的成功開發、營銷批准和最終商業化，而這可能永遠不會發生。INZ-701和我們開發的任何其他候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功開發INZ-701或我們開發的任何其他候選產品並將其商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。作為一家公司，我們在臨牀開發方面的經驗有限。如果我們有進行臨牀試驗的歷史，對INZ-701或我們開發的任何候選產品的未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像他們可能的那樣準確。

藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果。我們可能會在完成INZ-701或任何其他候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲，或最終無法完成。如果我們的臨牀試驗沒有達到安全性或有效性終點，或者如果我們在臨牀試驗中遇到重大延誤，我們將INZ-701或我們開發的任何其他候選產品商業化的能力將受到損害，我們的財務狀況也將受到影響。

我們在臨牀開發方面的經驗有限。INZ-701失敗的風險很高。我們無法預測INZ-701或我們開發的任何其他候選產品何時或是否會在人體上被證明有效或安全，或者是否會獲得上市批准。在獲得監管部門批准銷售INZ-701或我們開發的任何其他候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗可能無法證明INZ-701或我們開發的任何其他候選產品對人類是安全的，並對指定用途有效。由於我們的臨牀試驗可能會推進到選定患者的自我和/或家庭管理，我們可能會在患者依從性方面面臨困難，或者看到用户錯誤的增加。即使臨牀試驗成功，開發期間上市審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。

為了獲得監管機構的批准，我們必須證明一種新的生物製品在人體上的安全性、純度和效力。為了滿足這些要求，我們將必須進行充分和良好控制的臨牀試驗。在我們可以開始對候選產品進行臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們向北美和歐洲的監管機構提出申請，使我們能夠啟動臨牀開發。我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也不能預測我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持我們當前或未來候選產品的進一步開發，或者監管機構是否會接受我們提議的臨牀計劃。因此，我們可能無法在我們預期的時間內提交申請，啟動我們開發的其他候選產品的臨牀開發，並且提交這些申請可能不會導致監管機構允許臨牀試驗開始。例如，在2020年8月，我們用於治療ENPP1缺乏的INZ-701的IND被臨牀擱置，直到我們提交了我們在小鼠和非人類靈長類動物上進行的為期三個月的毒理學研究的最終研究報告。此外，候選產品還需要繼續進行臨牀前安全性研究，這些研究可能與我們的臨牀測試同時進行。這些安全性研究的結果可能會推遲未來臨牀試驗的啟動或登記，並可能影響我們繼續進行臨牀試驗的能力。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們不能保證我們的任何臨牀試驗都將按計劃進行或按計劃完成，或者根本不能。一項或多項臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，這可能是由於多種因素造成的，其中包括研究設計的缺陷、劑量選擇問題、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的初步或中期結果也不一定能預測最終結果。例如，我們的候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或者已經成功地通過了初步臨牀試驗。因此，我們不能向股東保證，我們可能進行的任何臨牀試驗將證明一致或足夠的有效性和安全性，以支持上市批准。

製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果，我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。此外，如果我們的任何候選產品未能在任何臨牀試驗中證明安全性和有效性，可能會對我們其他候選產品的觀感產生負面影響，或者導致監管機構在批准我們的任何候選產品之前要求進行額外的測試。此外，同情使用方案或研究人員贊助的試驗的結果可能不會在公司贊助的試驗中得到確認，和/或可能會對我們計劃的前景產生負面影響。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們開發的任何候選產品商業化，包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或僅為輕微陽性，如果存在安全問題，或者如果我們確定觀察到的安全性或有效性特徵在市場上不具競爭力，我們可能會：

如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或在獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。我們還可能決定更改一個或多個臨牀試驗的設計或方案，包括增加更多的患者或手臂，這可能會導致成本和費用的增加或延遲。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。
 

同樣，歐洲聯盟(“EU”)與臨牀試驗相關的監管格局最近也發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2022年1月31日生效。CTR旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。我們之前沒有獲得根據CTR在歐盟進行臨牀研究的授權，因此，我們可能會推遲開始任何此類研究。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。
 

由於我們正在開發INZ-701，用於治療幾乎沒有臨牀經驗的疾病，在某些情況下，使用新的終點或方法，FDA或其他監管機構可能不會考慮我們臨牀試驗的終點來預測或提供臨牀上有意義的結果。

目前還沒有被批准的療法來治療ENPP1或ABCC6缺陷或鈣質疏鬆，也可能沒有被批准的療法來治療我們試圖解決或未來可能解決的其他疾病的根本原因。因此，由於這些疾病開發的新穎性，設計和進行治療這些疾病的候選產品的臨牀試驗可能需要更長的時間，成本更高，或者效果更差。在某些情況下，我們可能會使用新的或新的終點或方法，例如血漿PPI的變化，我們正在INZ-701的1/2期臨牀試驗中對患有ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的成年人進行評估，監管機構可能不會考慮我們臨牀試驗的終點來預測或提供有臨牀意義的結果。任何此類監管機構都可能要求在我們的臨牀試驗中對其他或不同的臨牀終點進行評估，或者最終確定這些臨牀終點不支持上市審批。例如，根據FDA的建議，我們在美國進行的INZ-701的能源-3試驗中，血漿PPI的唯一主要終點應該得到適當次級終點的一致趨勢的支持。此外，如果監管當局要求我們使用額外或不同的臨牀終點，INZ-701可能無法在我們的臨牀試驗中達到或滿足這些臨牀終點。

即使監管機構認為我們的臨牀試驗成功標準經過充分驗證並具有臨牀意義，在我們可能為我們的候選產品進行的任何關鍵或其他臨牀試驗中，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計意義。此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們的試驗也可能產生不可預測的結果，或者與試驗中其他療效終點的結果不一致。監管當局還可以給予其他療效終點高於主要終點的壓倒一切的權重，即使我們在該主要終點上取得了統計上顯著的結果，

如果我們不在我們的次要療效終點上這樣做。監管當局還會權衡產品的益處和風險，並可能從安全性的角度將療效結果視為不支持批准。

如果我們在INZ-701或我們開發的任何其他候選產品的臨牀試驗中遇到患者登記延遲或困難，我們收到必要的上市批准可能會延遲或阻止。

確定並使患者有資格參與INZ-701和我們開發的任何其他候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。由於我們主要關注罕見疾病，我們可能難以在未來INZ-701或任何其他候選產品的臨牀試驗中招募足夠數量的合格患者。據估計，全世界大約每64,000名孕婦中就有一名發生ENPP1缺乏症，我們相信，在全球可尋址的市場中，大約有37,000名ENPP1缺乏症患者。在北美、歐盟、日本和巴西，我們認為大約有9400名ENPP1缺乏症患者。據估計，ABCC6缺乏大約每25,000至50,000人中就有一人受到影響，我們相信在全球可尋址的市場中，有超過67,000名ABCC6缺乏患者。在北美、歐盟、日本和巴西，我們認為大約有24,400名ABCC6缺乏症患者。據估計，每1,000名ESKD患者中約有3.5人患有鈣質疏鬆症。在北美、歐盟、日本和巴西，我們相信大約有23,800名ESKD患者正在接受血液透析。如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。患者入選受到各種其他因素的影響，包括：

任何無法找到和招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗都將導致重大延誤，可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，並可能延誤或阻止我們接受必要的監管。

批准。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

如果在INZ-701或我們可能開發的任何其他候選產品的開發過程中發現了嚴重的不良事件、不良副作用或意外特性，我們可能需要放棄或限制這些候選產品的進一步臨牀開發。

如果INZ-701或我們開發的任何其他候選產品在臨牀試驗中與嚴重的不良事件或不良副作用有關，或者具有在臨牀試驗或臨牀前測試中意想不到的特徵，我們可能需要放棄此類候選產品的開發，或將開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，嚴重不良事件、不良副作用或意外特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。在藥物開發中，許多在早期或臨牀試驗中最初顯示出希望的化合物後來被發現會引起副作用，延緩或阻止化合物的進一步發展。

此外，如果我們的臨牀試驗結果顯示不良副作用，我們、監管機構或我們所在機構的IRBs可以暫停或終止我們的臨牀試驗，監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的任何或所有靶向適應症的候選產品，或者我們可能被迫大幅修改我們臨牀試驗的設計。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或入選患者完成任何臨牀試驗的能力。例如，在我們正在進行的INZ-701成人ABCC6缺乏症臨牀試驗的最高劑量隊列(1.8毫克/公斤)中，有一名患者在第18天因與INZ-701有關的中度不良事件(紅斑/蕁麻疹)而退出試驗的第一階段。此外，任何與治療相關的副作用都可能導致潛在的責任索賠，並且可能得不到治療醫務人員的適當認可或管理。

如果我們選擇或被迫暫停或終止我們候選產品的任何臨牀試驗，該候選產品的商業前景將受到損害，我們從該候選產品的銷售中獲得收入的能力將被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時背線和初步結果可能會隨着更多參與者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的臨時背線或初步結果。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果可能面臨這樣的風險，即隨着參與者登記的繼續或更多參與者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。例如，我們在INZ-701正在進行的1/2期臨牀試驗中披露的臨時生物標記物、安全性、藥代動力學、藥效學和探索性療效數據可能不能代表這些試驗完成後獲得的全部結果。 作為數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會完全評估所有數據。初步結果或底線結果仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能是實質性的，可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況、以及臨牀試驗參與者的退學率。

如果我們的任何候選產品獲得了上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者導致了以前沒有發現的不良副作用，我們銷售該藥物的能力可能會受到影響。

臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者子集中進行的。因此，我們正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果一個或多個

我們的候選產品獲得了市場批准，而我們或其他人後來發現它們的效果不如之前認為的那樣有效，或者造成了不良的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。如果不能成功地配置資源或利用戰略，將對我們的業務產生不利影響。

我們正在美國以外的地點為我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不接受在這些地點進行的臨牀試驗數據。

我們正在美國以外的地方進行INZ-701的臨牀試驗，包括在歐洲和加拿大正在進行的INZ-701針對ENPP1缺乏症成人的1/2期臨牀試驗，在歐洲正在進行的針對ABCC6缺乏症的INZ-701的1/2期臨牀試驗，以及在歐洲正在進行的INZ-701針對ENPP1缺乏的嬰兒的1b期臨牀試驗，我們預計未來將在美國以外的其他地點進行臨牀試驗。儘管FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如，如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(1)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(2)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；(3)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。因此，我們在美國以外的臨牀試驗必須精心設計和進行，並由合格的研究人員根據道德原則進行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，可能會推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。

許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

此外，在美國國內外的多個司法管轄區進行臨牀試驗存在固有的風險，例如：

由於基因療法是新穎的，管理我們可能開發的任何候選產品的監管格局是不確定的，可能會發生變化，因此我們無法預測獲得監管批准的時間和成本，如果我們獲得批准的話，我們可能開發的任何候選產品。

我們開發的任何新的候選基因治療產品的監管要求並不完全明確，可能會發生變化。在更廣泛的遺傳醫學領域，我們知道已獲得FDA和歐洲藥品管理局(EMA)營銷授權的基因治療產品數量有限。即使是關於更多

儘管現有的產品符合基因療法或細胞療法的類別，但監管格局仍在發展中。基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。此外，負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。例如，在美國，FDA在其生物製劑評估和研究中心(“CBER”)內設立了治療產品辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。基因療法臨牀試驗還受到機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在參與臨牀試驗的機構進行的基礎和臨牀研究。在接受美國國立衞生研究院(NIH)重組DNA研究資金的機構進行的基因治療臨牀試驗，也要接受NIH生物技術活動辦公室重組DNA諮詢委員會的審查。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。同樣的情況也適用於歐盟。EMA的高級治療委員會(“CAT”)負責評估高級治療藥物產品的質量、安全性和有效性。CAT的作用是為提交給EMA的基因治療候選藥物的上市授權申請準備一份意見稿。在歐洲聯盟，基因治療藥物產品的開發和評價必須在歐洲聯盟相關指南的背景下進行考慮。EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。因此，應用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何候選基因治療產品，但目前仍不確定。

公眾對基因藥物，特別是基因療法的負面看法，可能會對監管部門對我們潛在產品的批准或需求產生負面影響。

我們潛在產品的臨牀和商業成功將部分取決於公眾對使用基因療法預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因治療不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

與我們的候選產品商業化相關的風險

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，而且我們任何候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能比我們估計的要小。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會從產品銷售中獲得可觀的收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

我們對候選產品的潛在市場機會的評估是基於我們從行業出版物、研究、第三方進行的調查和研究中獲得的行業和市場數據，以及我們對這些數據、研究、調查和研究的分析。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的，但我們沒有獨立核實這些數據。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括一些基於我們的行業知識、行業出版物和第三方研究、調查和研究的關鍵假設，這些假設可能基於小樣本，未能準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。如果我們的任何假設或估計，或這些出版物、研究、調查或研究被證明是不準確的，那麼我們任何候選產品的實際市場可能比我們預期的要小，因此我們的產品銷售收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷協議，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有作為一家公司銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們已獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售、營銷和分銷組織，要麼是我們自己，要麼是通過與第三方的合作或其他安排。

我們相信，如果獲得批准，我們將能夠在美國和其他主要市場通過一個小型的、有針對性的內部銷售和商業組織，將INZ-701用於治療ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症或鈣質疏鬆。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。一般來説，建立和維持一個銷售和營銷組織的成本可能會超過這樣做的成本效益。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，而我們與第三方達成了提供這些服務的安排，我們的產品銷售收入和我們的盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品，從而使我們的產品失去競爭力、過時或縮小我們的市場規模。

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。我們面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及進行研究、尋求專利保護和建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私人研究組織。

我們知道，許多公司普遍致力於開發不同的酶替代療法或治療血管鈣化疾病的方法，許多其他公司專注於罕見疾病市場。例如，DS-1211b是一種組織非特異性鹼性磷酸酶抑制劑，目前正處於第一三共公司治療彈性假黃瘤的第二階段臨牀開發中。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的開發計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。由於我們主要關注罕見疾病，如果我們的候選產品獲得上市批准，我們預計將尋求溢價。

製藥和生物技術行業的技術已經經歷了快速和重大的變化，我們預計這種變化將繼續下去。在我們收回與其開發相關的任何費用之前，我們開發的任何化合物、產品或工藝都可能變得過時或不經濟。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方與

在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面，我們都有很大的幫助。

我們可能會在機會主義的基礎上尋求許可內或獲得補充技術和候選產品的權利。但是，我們可能無法從第三方獲得許可或獲取任何其他技術或候選產品。技術和候選產品的收購和許可是一個競爭領域，一些更成熟的公司也有類似的戰略，授權或收購我們可能認為有吸引力的技術和產品候選。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更大的開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款授權或獲得相關技術或產品候選。

如果我們的候選產品的市場機會比我們目前認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們候選產品的目標患者人數很少，我們必須能夠成功識別患者並佔據相當大的市場份額，才能實現盈利和增長。

我們專注於治療罕見疾病的研究和產品開發。鑑於患有我們目標疾病的患者數量很少，我們繼續成功地識別出患有這些罕見疾病的患者，這對我們的增長和盈利能力至關重要。我們對患有這些疾病的人數的預測是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括我們進行的科學和醫學文獻、行業出版物、第三方研究、調查和研究、患者登記、患者基金會、內部患者識別活動或市場研究，可能被證明是不正確的或包含錯誤。新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。我們識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外，我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

此外，即使我們為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。例如，據估計，全球ENPP1缺乏症的發病率約為64000例孕婦中就有一例。在北美、歐盟、日本和巴西，我們認為大約有9400名ENPP1缺乏症患者。據估計，ABCC6缺乏大約每25,000至50,000人中就有一人受到影響，我們相信在全球可尋址的市場中，有超過67,000名ABCC6缺乏患者。在北美、歐盟、日本和巴西，我們認為大約有24,400名ABCC6缺乏症患者。據估計，每1,000名ESKD患者中約有3.5人發生鈣質疏鬆。在北美、歐盟、日本和巴西，我們相信大約有23,800名ESKD患者正在接受血液透析。此外，雖然我們正在尋求ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和鈣劑適應症的上市批准，但FDA可能只批准更狹窄、更具體的疾病適應症，這將導致市場比我們最初尋求的更小。

由於目前還沒有被批准用於治療我們的目標適應症的產品，如ENPP1和ABCC6缺乏症和鈣質疏鬆，我們候選產品的定價和報銷如果獲得批准，還不確定，但必須足以支持商業基礎設施。此外，雖然我們正在研究其他病理性礦化和內膜增生的疾病，包括那些沒有明確遺傳基礎的疾病，如鈣質沉着或終末期腎臟疾病導致的鈣化，但我們可能無法獲得此類適應症的批准，或者這些適應症可能無法擴大INZ-701的目標人羣，使其足以實現盈利。此外，如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們的候選產品的能力將受到不利影響。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險或報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

管理新藥產品上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的銷售許可，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在以下國家/地區銷售該產品所產生的收入(如果有的話)產生負面影響。

那個國家。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷充足，對於大多數患者能夠負擔得起醫療服務和藥品，包括我們的候選產品至關重要。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。歐洲的報銷機構可能比美國的醫療保險和醫療服務中心(CMS)更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。

此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

在美國的第三方付款人中，沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

不能保證我們的候選產品，即使它們被批准在美國、歐洲或其他國家/地區銷售，也不能保證我們的候選產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症或第三方付款人來説是必要的，也不能保證第三方付款人提供的保險範圍和足夠的報銷水平，或者第三方付款人的報銷政策不會對我們銷售我們的候選產品的盈利能力產生不利影響。

我們未來的增長在一定程度上取決於我們打入海外市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響，如果這些風險和不確定性成為現實，可能會損害我們的業務。

我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們在美國和歐洲以外的市場將我們的候選產品商業化的能力。在獲得國外市場相關監管機構的批准之前，我們不被允許營銷或推廣INZ-701或我們開發的任何其他候選產品，並且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。為了在其他國家獲得單獨的市場批准，我們可能需要遵守這些國家/地區關於我們候選產品的安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的監管要求。如果我們在這些國外市場將我們的候選產品商業化，我們將受到額外的風險和不確定性的影響，包括：

如果與這些不確定性中的任何一個相關的風險成為現實，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，並可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品和通過同情使用使用我們的候選產品相關的固有臨牀試驗和產品責任暴露的風險，如果我們將可能開發的任何產品進行商業銷售，我們將面臨更大的風險。雖然我們目前沒有被批准用於商業銷售的產品，但我們在臨牀試驗中正在、計劃和未來使用的候選產品，以及未來任何經批准的產品的銷售，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。有時，在基於具有意想不到的不利影響的產品的集體訴訟中，會做出大額判決。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前總共持有1,000萬美元的產品責任保險，每個事故的上限為1,000萬美元，這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗，這可能會阻礙或推遲我們尋求或獲得我們候選產品的營銷批准或商業化的能力，或以其他方式損害我們的業務。如果我們無法維持這些第三方關係，或者如果這些安排被終止，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。

除了研究協作者、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員等其他第三方之外，我們還依賴並預計將繼續依賴第三方臨牀研究機構來進行我們正在進行的臨牀試驗、我們計劃中的臨牀試驗以及我們未來進行的任何其他臨牀試驗。我們不打算獨立進行INZ-701或我們可能開發的任何其他候選產品的臨牀試驗。這些合同研究組織和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。這些第三方安排可能因各種原因而終止，包括第三方未能履行義務。如果我們需要達成替代安排，我們的產品開發活動可能會被推遲。

我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但確實減輕了我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。歐洲和其他司法管轄區的監管機構也有類似的要求。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何合同研究機構或試驗地點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們成功開發和商業化我們候選產品的努力。此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們向FDA提交的任何營銷申請被推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多合同研究機構、調查人員和其他第三方涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，當一個新的合同研究機構開始工作時，還有一個自然的過渡期。因此，可能會發生延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。例如，新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施也對許多合同研究機構產生了重大影響。儘管我們計劃謹慎地處理與合同研究機構、調查人員和其他第三方的關係，但我們未來可能會遇到挑戰或延誤，這可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性和不利的影響。

生物產品的製造是複雜的，由於各種原因容易造成產品損失。我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，用於臨牀前測試和臨牀試驗，並預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產INZ-701的藥物物質和成品，以及用於臨牀前試驗和臨牀試驗的任何未來候選產品，以及如果我們的任何候選產品獲得上市批准的商業生產。我們還依賴這些第三方進行包裝、貼標籤、殺菌、儲存、配送和其他生產物流。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們對我們的候選產品只有有限的供應協議，這些協議不延伸到商業供應。我們以採購訂單的方式獲得INZ-701的藥品和成品供應。我們沒有關於我們的任何候選產品或其他材料的長期承諾安排。我們正在繼續與第三方製造商一起擴大我們的製造工藝和能力，以支持正在進行的和未來的臨牀試驗。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們將需要與第三方建立商業生產協議。

我們或我們的第三方製造商可能會遇到生產我們的候選產品所需的原材料或活性藥物成分的短缺，這些短缺的數量是我們的臨牀試驗所需的數量，或者如果我們的候選產品獲得批准，則是足夠的數量用於商業化或滿足需求的增加，原因是原材料或活性藥物成分市場的產能限制、延遲或中斷，包括我們的競爭對手或其他公司購買此類原材料或活性藥物成分造成的短缺。如果我們或我們的第三方製造商未能獲得生產足夠數量的我們候選產品所需的原材料或活性藥物成分，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們的第三方製造商在我們可以開始製造和銷售我們的任何候選產品之前，都要接受監管機構的檢查和批准，之後還要接受不定期的檢查。第三方製造商可能無法遵守當前良好的製造實踐或cGMP、法規或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致監管行動，例如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或對我們施加的制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

製造生物產品，如INZ-701，是複雜的，特別是大量生產。生物產品必須始終如一地生產，並符合明確定義的製造工藝。因此，必須能夠驗證和控制製造過程，以確保其可重現性。生物製品的生產極易因污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、產量不一致、產品特性變化以及產品工藝難以規模化而造成產品損失。我們還沒有為我們的任何潛在商業化候選產品擴大製造工藝。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，可能需要長時間關閉此類製造設施以調查和補救污染，這可能會損害我們的運營結果並造成潛在的聲譽損害。我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。如果我們現有的合同製造商中有任何一家不能履行協議，我們可能會被要求更換這些製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但我們在確定和鑑定任何此類替代產品時可能會產生額外的成本和延誤，或者無法與替代製造商達成協議。此外，衞生流行病，如新冠肺炎大流行，可能會影響我們為開發候選產品獲得足夠供應的能力。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們可能會與第三方合作開發我們的候選產品或將其商業化。如果我們的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然我們保留對我們的管道和項目(包括INZ-701)的全球獨家開發權和商業化權利，但我們未來可以就我們現有或未來的候選產品與第三方達成開發、分銷、營銷或融資安排。我們在任何銷售、營銷、聯合促銷、分銷、開發、許可或更廣泛的合作安排方面可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。我們目前沒有參與任何此類安排。然而，如果我們在未來與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。

我們參與的合作可能不會成功，任何成功都將在很大程度上取決於這些合作者的努力和活動。協作會帶來許多風險，包括以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們進行的任何合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據該合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此處描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動。

此外，在其對我們的合同義務的約束下，如果我們的合作者參與業務合併，則該合作者可能會淡化或終止經我們許可的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

如果我們不能建立或維持合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能會決定與製藥或生物技術公司合作，開發我們的一個或多個候選產品並進行潛在的商業化。我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，一些更成熟的公司可能也在尋求授權或獲得我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。這些老牌公司由於其規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。根據未來的許可協議，我們還可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂某些條款的協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥和生物技術公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場。

我們與耶魯大學達成了協議，以補充我們的內部研發計劃。如果耶魯決定停止這類研究或投入更少的資源，我們的研究努力可能會減少。

我們與耶魯大學的一系列安排使我們能夠訪問耶魯大學的某些知識產權和德米特里奧斯·布拉多克教授的實驗室，我們認為這種方式使我們的科學利益與耶魯大學的科學利益緊密一致。我們是與耶魯簽署的許可協議和贊助研究協議的一方。雖然耶魯對我們負有合同義務，但它是一個獨立的實體，不受我們的控制或我們的高級管理人員或董事的控制。許可協議的結構是向耶魯大學提供許可維護費、開發和監管里程碑付款、產品淨銷售額的版税，以及我們收到的部分分許可收入。在耶魯大學贊助的研究協議計劃於2024年12月到期後，我們可能無法續簽研究協議，或者任何續簽的條款都可能不如現有協議中包含的條款對我們有利。此外，為了方便起見，我們或耶魯大學可以在特定的通知期後終止贊助研究協議。如果耶魯決定不續簽或終止耶魯贊助的研究協議，或決定將更少的資源投入到此類活動中，我們的研究努力將會減少，而我們對耶魯的版税義務將繼續不變。

我們與耶魯的許可協議還規定，只要Braddock教授通過擔任我們的科學顧問委員會成員而繼續有意義地參與我們的公司，或與我們有類似的諮詢安排或與我們有積極的諮詢安排，並且只要他是耶魯的員工或教職員工(包括榮休教職員工)，Braddock教授的實驗室未來在許可協議領域的任何發明都包括在許可知識產權中。如果布拉多克教授離開耶魯或不再與我們有意義地接觸，我們將不再有權從耶魯獲得未來在許可協議領域的發明。

此外，根據許可協議授予的許可在符合條件的控制權變更後的指定時間後終止，除非我們選擇或我們的繼任者或受讓人選擇繼續該協議。如果在這種控制權變更後終止許可，則將繼續為某些許可產品支付版税。

我們完成的任何收購或許可交易都可能擾亂我們的業務，導致我們股東的股權稀釋或減少我們的財務資源.

我們可能會進行交易，以獲得許可或收購其他業務、知識產權、技術、候選產品或產品。如果我們決定進行一筆特定的交易，我們可能無法以優惠的條件完成交易，或者根本不能完成交易。我們完成的任何許可證內或收購可能不會增強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定產生與許可內或收購相關的債務，或者向目標公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的持股比例。我們可能會因未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功地整合到我們現有的業務中。許可證內和收購交易還可能轉移管理層對日常責任的注意力，增加我們的費用，減少我們可用於運營和其他用途的現金。例如，我們於2020年7月完成了從Alexion PharmPharmticals，Inc.收購與ENPP1相關的指定專利權和其他指定資產。我們無法預測未來額外許可證內或收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選技術和產品獲得、維護和執行專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力就我們開發的任何專有技術和產品獲得、維護和加強對我們可能單獨和與他人共同擁有的知識產權的保護，或者可能從美國和其他國家/地區的其他人那裏獲得許可，特別是專利。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的業務重要的技術和候選產品相關的專利申請，以及通過授權與此類技術和候選產品相關的知識產權來保護我們的專有地位。如果我們無法獲得、維持或執行任何專利技術或候選產品的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、辯護或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、執行和捍衞專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，這些許可內的專利和申請不得以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、辯護和執行。

製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，美國以外的專利保護範圍是不確定的，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，反之亦然。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。對於擁有的和許可內的專利權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的影響。此外，我們可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們或我們的許可人都不能肯定地知道，我們或我們的許可人是第一個在我們現在或將來擁有或許可中的專利和專利申請中提出要求的發明的，或者是我們或我們的許可人第一個為該等發明申請專利保護的。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外，我們擁有的或未獲許可的待決和未來專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術和候選產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值以及我們獲得、保護、維護、捍衞和執行我們專利權的能力，縮小我們專利保護的範圍，更廣泛地説，可能會影響或縮小我們專利權的價值或範圍。

此外，我們或我們的許可人可能需要將現有技術提交給美國專利商標局(USPTO)的第三方預發行，或參與反對、派生、撤銷、重新審查，各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

我們擁有或許可的專利產業包括專利申請，其中許多處於起訴的早期階段。專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈前可以大幅縮小，專利發佈後可以重新解釋其範圍。即使我們擁有或授權的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和未授權的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，此類訴訟也可能導致鉅額成本，並需要我們的管理層和員工花費大量時間。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或授權的專利。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們的任何候選技術和產品相似或相同的技術和產品商業化。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可證，或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。

我們可能需要使用第三方的專利或專有技術來商業化我們的產品，在這種情況下，我們將需要從這些第三方獲得許可。如果我們無法授權該等技術，或者我們被迫以不利的條款授權該等技術，我們的業務可能會受到重大損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能對我們的業務造成重大損害，擁有該等知識產權的第三方可能會尋求禁止我們銷售的禁令，或要求我們承擔支付版税和/或其他形式的補償的義務。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術。

如果我們無法獲得所需的第三方知識產權的權利或維持現有的知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或其製造方法，或開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上可能不可行。如果我們不能這樣做，我們可能無法開發或商業化受影響的技術和候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

此外，如果我們未能履行任何許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利，可能會導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或阻礙或延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

我們的候選產品可能面臨來自生物仿製藥的競爭，這些仿製藥通過一個簡短的監管途徑獲得批准。

經2010年《醫療保健和教育協調法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)，該法案為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請不能提交給FDA

直到參考產品首次獲得FDA批准的日期後的四年。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整生物製品許可證申請或BLA，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本，該申請包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據，以證明另一家公司產品的安全性、純度和有效性。

2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一可互換生物相似生物製品，只要這些產品都在批准該產品與參考產品互換的同一第一天獲得批准，並且排他期可以在多個第一可互換產品之間分享。最近，在2023年10月，FDA根據BPCIA發佈了第一個可互換排他性確定。

我們認為，我們的任何候選產品，如果根據BLA被批准為生物製品，都應該有資格獲得12年的專營期。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力加大，批准引用我們任何候選產品的生物相似產品將對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，由於國會的行動或其他原因，我們獲得的任何獨家專利都有可能縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造生物相似競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。

一旦獲得批准，我們的任何一種參考產品將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式被替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。BPCIA的最終影響、實施和意義受到不確定性的影響，FDA為實施該法律而採取的任何新法規、指導方針、政策或程序都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大不利影響。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

在美國，在某些情況下，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格延長，作為在FDA監管審查過程中失去專利期限的補償。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許將專利期限延長最多五年，但專利延期不能將專利剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期，而且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。歐洲和某些其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。雖然在未來，如果我們的候選產品獲得FDA的批准，我們預計將為涵蓋這些候選產品的專利申請專利期限延長，但不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的長度的評估。我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可，例如，由於未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延期期限以及在任何此類延期期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得任何專利期的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利權到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大損害。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化，包括專利改革立法，如《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》，可能會增加圍繞我們擁有或授權的專利申請的起訴以及維護、執行或保護我們擁有或授權的已授權專利的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來質疑專利的有效性，並允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及在美國專利商標局管理的授予後程序中攻擊專利有效性的附加程序，包括授予後審查，各方間審查和派生程序。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月後，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到先申請制度，在這種制度下，假設其他關於可專利性的法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明

要求保護的發明。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。

根據《貝赫-多爾法案》，聯邦政府保留在其財政援助下產生的發明的某些權利。聯邦政府出於自身利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。貝赫-多爾法案還為聯邦機構提供了“遊行權利”。進行權允許政府在特定情況下要求承包商或專利所有權繼承人向“負責任的一個或多個申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。我們與許多大學就我們的某些研究和開發進行合作。雖然我們的政策是避免讓我們的大學合作者參與存在聯邦資金可能被混合的風險的項目，但我們不能確保根據貝赫-多爾法案，任何共同開發的知識產權將不受政府權利的影響。如果在未來，我們共同擁有或授權使用受《貝赫-多爾法案》約束的聯邦資金全部或部分開發的對我們的業務至關重要的技術，我們強制執行或以其他方式利用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。

儘管我們或我們的許可人目前沒有參與任何訴訟，但我們可能會捲入保護或執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們或我們的許可方頒發的專利或其他知識產權。可能很難檢測到不宣傳其產品中使用的組件的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手產品侵權的證據。為了反擊侵權或挪用，我們或我們的許可方可能需要提起侵權、挪用或其他與知識產權相關的索賠，這可能既昂貴又耗時，並可能分散我們的管理人員和科學人員的注意力。我們不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。我們對被認為侵權者提出的任何索賠都可能促使此類當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。

此外，在專利侵權訴訟中，此類當事人可以反訴我們或我們的許可人聲稱的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出此類索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查、幹擾訴訟、派生訴訟和外國司法管轄區的同等訴訟，如反對訴訟。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。同樣，如果我們或我們的許可人主張商標侵權，法院可能會裁定我們或我們的許可人聲稱的商標無效或不可執行，或者我們或我們的許可人聲稱商標侵權的一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標，這可能會對我們的業務造成實質性損害，並對我們的市場地位產生負面影響。

任何此類訴訟的不利結果可能會使我們擁有或許可的一個或多個專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，可能使我們擁有或許可的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險，並可能限制我們或我們的許可人針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並限制或阻止我們排除第三方開發和商業化類似或競爭產品的能力。法院也可以拒絕阻止第三方在訴訟中使用有爭議的技術，理由是我們擁有的或許可內的專利不包括此類技術。即使我們認定侵權，法院也不能命令第三方停止使用有爭議的技術，而是隻判給我們金錢賠償，這可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟中，我們的一些機密信息或商業祕密可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。前述任何一項

可能允許這些第三方開發和商業化競爭的技術和產品，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，或者根本不向我們提供許可，或者如果提供了非獨家許可，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹預或派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利的能力。在製藥和生物技術行業，有相當多的專利和其他知識產權訴訟。我們可能會參與或威脅與我們的技術和產品候選產品的知識產權相關的對抗訴訟或訴訟，包括幹擾訴訟、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及外國司法管轄區的類似程序，如歐洲專利局的反對程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着製藥和生物技術行業的擴張和更多專利的頒發，我們可能識別的我們的技術或產品候選可能受到第三方專利權侵犯的風險增加。

提起訴訟或有爭議的訴訟程序的法律門檻很低，因此，即使勝訴概率較低的訴訟或訴訟程序也可能被提起，需要大量資源進行辯護。訴訟和有爭議的訴訟程序也可能是昂貴和耗時的，而我們在這些訴訟程序中的對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。如果我們的產品候選產品接近商業化，並且隨着我們獲得與上市公司相關的更大知名度，捲入此類訴訟和訴訟的風險可能會增加。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮是非曲直。即使我們努力搜索我們的產品或候選產品可能侵犯的第三方專利，我們也可能無法成功找到我們的產品或候選產品可能侵權的專利。我們可能不知道可能與我們的技術和產品候選及其用途相關的所有此類知識產權，或者我們可能錯誤地得出第三方知識產權無效或我們的活動和產品候選沒有侵犯此類知識產權的錯誤結論。因此，我們不能肯定地知道，我們的技術和產品候選，或我們的開發和商業化，沒有也不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與我們可能確定或與我們的技術相關的候選產品的發現、使用或製造相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方或方法，如製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們可能確定的候選產品可能侵犯的已頒發專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，如上所述，可能存在我們不知道的現有專利，或我們錯誤地得出的無效或未被我們的活動侵犯的專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，例如涵蓋我們可能識別的候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可證，或直到該等專利到期。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們可能確定的候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們可以選擇接受許可，或者，如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知識產權，我們也可能被要求從該第三方獲得許可，以繼續開發、製造和營銷我們的技術和候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，並可能要求我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括通過法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，並可能被迫賠償我們的客户或合作者，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。此外，我們可能被迫重新設計我們的候選產品，尋求新的監管批准，並根據合同協議賠償第三方。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然我們尋求保護我們在美國和其他國家/地區使用的商標和商號，但我們可能無法獲得註冊或以其他方式保護這些商標和商號，我們需要這些商標和商號在我們感興趣的市場以及潛在合作伙伴或客户中建立知名度。我們的商標依賴於註冊和普通法保護。我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商標和商號，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們的註冊或未註冊商標變體的商標的所有者可能會提出商標侵權索賠。如果我們無法保護我們的商標和商號權利，我們可能會被阻止使用此類商標和名稱，除非我們簽訂適當的版税、許可或共存協議，這些協議可能無法獲得或可能無法以商業合理的條款獲得。

在商標註冊過程中，我們可能會收到拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。在提供我們產品的每個國家/地區，可能不會或不會尋求有效的商標保護。我們計劃在美國為我們的產品使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已經註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源來確定根據適用的商標法符合資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的可用替代名稱，這樣的努力可能會顯著推遲我們銷售產品的能力。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

知識產權訴訟或其他與知識產權有關的法律程序可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源，而且由於他們更成熟和發展的知識產權組合，他們在這類訴訟中也可能具有優勢。知識產權訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上競爭的能力。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和專利申請的有效期內，必須分幾個階段或每年向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護、續展和年金費用以及任何已發佈和待處理的專利申請的各種其他政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向相關專利代理機構支付這些費用，或遵守其程序和文件規則。關於我們的專利，我們依靠年金服務、外部公司和外部律師來提醒我們到期日，並在我們指示他們這樣做後支付費用。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，潛在的競爭對手可能能夠以類似或相同的產品或技術進入市場。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們未能履行我們當前和未來與第三方的知識產權許可和融資安排中的義務，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們與耶魯大學簽署了一項許可協議，該協議為我們的主要候選產品INZ-701提供了基礎知識產權。本許可協議對我們施加了勤奮、開發和商業化時間表，以及里程碑式的付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行此類義務，包括實現特定的里程碑事件，耶魯可能有權終止許可協議或要求我們授予他們某些權利，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷我們從他們那裏獲得許可的知識產權涵蓋的任何產品，並可能面臨其他處罰。任何此類事件都可能對根據任何此類協議開發的任何候選產品的價值產生實質性不利影響。

出於各種目的，我們可能會與第三方簽訂額外的許可和資金安排，可能會對我們施加類似的義務。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。雖然我們仍然面臨與這些協議有關的所有風險，但我們不能阻止第三方也訪問這些技術。此外，我們的執照可能會對我們未來的商業機會施加限制。

除上述風險外，我們未來許可的知識產權可能包括第三方擁有的知識產權下的再許可，在某些情況下通過多個級別。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用我們的再許可知識產權的權利，即使我們遵守了許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行他們在協議下的義務，根據這些協議，他們獲得了轉授給我們的權利，或者如果此類協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到實質性損害。

根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的技術和候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，許可人可以保留起訴我們被許可的知識產權併為其辯護的權利，在這種情況下，我們將依賴我們的許可人來控制我們所有被許可和再許可的知識產權的起訴、維護和執行，即使我們確實擁有這種權利，我們也可能需要我們的許可人和上游許可人的合作，但這可能不會實現。例如，根據與耶魯大學的許可協議，該協議下的任何專利申請和頒發的專利仍屬於耶魯大學的財產，耶魯大學有權選擇專利律師。許可方可能決定不對其他公司提起訴訟，或者可能不像我們那樣積極地提起訴訟。如果我們或我們的許可人不能有效地起訴、維護和執行我們許可和再許可的知識產權，我們的業務可能會受到不利影響。

我們當前或未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們許可的專利和專利申請的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們許可的專利或專利申請的所有權，他們可能能夠將這些專利許可給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的候選產品和技術。如果這些許可內被終止，或者如果基礎知識產權未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品和技術推向市場。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在世界所有國家為我們的公司名稱和產品名稱提交、起訴和保護候選產品的專利和商標申請的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律，即使名義上有這種保護，也可能缺乏對這種知識產權的司法和政府執法。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以向我們擁有專利保護或許可證但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。此外，某些司法管轄區並不對構成新治療方法的發明給予同等程度或完全的保護。

在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨無效或

狹義的解釋，可能使我們的專利申請面臨無法簽發的風險，並可能引起第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在全球範圍內執行知識產權和所有權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可方可能因參與開發我們的候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰庫存或我們或我們的許可人對我們擁有的或授權內的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工、顧問或承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱我們挪用了他們的知識產權，或者聲稱我們對我們自己的知識產權擁有所有權。

我們的許多員工、顧問和承包商以前受僱於大學或其他製藥或生物技術公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們與他們的知識產權轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們未能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能對我們的競爭業務地位和前景產生實質性的不利影響。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化，該許可可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不存在，或者該許可可能是非排他性的。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，但我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術的每一方簽訂了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。檢測信息披露或挪用

保護商業祕密和執行一方當事人非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，FDA、EMA和類似外國當局的上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得我們開發的任何候選產品的商業化批准。如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們開發的候選產品商業化，或者將推遲商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國的其他監管機構、歐盟的EMA和其他監管機構以及其他國家的類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得營銷任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方合同研究機構在這一過程中提供協助。為了獲得監管批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，包括生產信息，以確定每個治療適應症的生物候選產品的安全性、純度和效力。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我們獲得上市批准或阻止或限制商業使用的特徵。

在美國和國外獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA、EMA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前試驗和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

我們開發和銷售產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准另一家公司的藥物米非司酮的訴訟結果的威脅。具體地説，2023年4月，美國德克薩斯州北區地區法院宣佈FDA對米非司酮的批准無效，米非司酮最初於2000年獲得批准，其分銷受到風險評估和緩解戰略(“REMS”)下采取的各種措施的監管。在做出這一決定的過程中，地區法院做出了許多調查結果，許多製藥和生物技術行業的代表認為，這些調查結果將使美國新藥和生物製品的開發、批准和分銷降温。在其他裁決中，地區法院用其科學判斷取代了FDA的判斷，並認為FDA必須為批准藥物的標籤與藥物臨牀試驗中存在的條件之間的任何差異提供特殊理由。此外，地區法院宣讀了聯邦法院訴訟的管轄權要求，以便幾乎任何一方都可以就FDA批准新藥申請或生物製品許可證申請或根據REMS建立要求的決定對其提起訴訟。美國第五巡迴上訴法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，認為對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但第五巡迴上訴法院確實認為，FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮使用範圍的變化是武斷和反覆無常的，違反了聯邦法律。2023年12月，最高法院宣佈將審查上訴法院的裁決。根據這起訴訟的結果及其引發的監管不確定性，我們開發候選產品的能力面臨風險，我們開發和營銷新產品的努力可能會被推遲、破壞或受到曠日持久的訴訟。

最後，根據《兒科研究公平法》，某些藥物和生物製品的新藥申請(“NDA”)、BLA或NDA或BLA的補充必須包含數據，以評估藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助者收到FDA的延期或豁免。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。歐洲聯盟的適用立法還要求贊助商要麼根據EMA兒科委員會批准的兒科調查計劃在兒科人羣中進行臨牀試驗，要麼獲得該委員會進行這些研究的豁免或推遲。對於我們正在尋求美國或歐盟監管批准的任何候選產品，我們不能保證我們能夠獲得豁免或以替代方式及時完成任何必要的研究和其他要求，這可能會導致相關的聲譽損害並使我們受到執法行動的影響。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們開發的任何候選產品未能獲得批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們開發的任何候選產品都將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。

為了營銷和銷售我們在歐盟和許多其他外國司法管轄區開發的任何候選產品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何司法管轄區將我們的產品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們的創收能力。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國尋求營銷批准的更高風險，通常稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)根據國內法律開始負責監管包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士在內的大不列顛的藥品和醫療器械，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。然而，聯合王國和歐洲聯盟已同意温莎框架，該框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括聯合王國對醫藥產品的管制。一旦實施，温莎框架帶來的變化將導致MHRA負責批准所有運往英國市場(大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐洲委員會於2020年11月發起的“歐洲藥物戰略”倡議的背景下，歐洲聯盟的藥物立法目前正在進行一次全面的審查。歐盟委員會關於修訂幾個與醫藥產品相關的立法文書的建議(包括可能縮短監管數據保護的持續時間和修訂快速通道的資格)於2023年4月26日公佈。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

我們預計，在將獲得美國境外上市許可的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；居住或旅行海外的員工遵守税務、就業、移民和勞動法；外匯波動，這可能導致業務增長

支出和收入減少，以及在另一個國家做生意附帶的其他義務；在勞工騷亂比美國更常見的國家，勞動力的不確定性。

FDA的快速通道指定、突破性治療指定和/或優先審查指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且候選產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以向FDA申請快速通道指定。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。

此外，贊助商可以尋求將其產品指定為突破性療法，其定義是一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物和生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。

此外，如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是標準的10個月審查期限。

2020年9月，我們獲得了FDA對INZ-701治療ENPP1缺乏症的快速通道指定。我們可能會為該產品和其他候選產品尋求其他名稱。FDA在是否授予候選產品快速通道指定、突破性治療指定和/或優先審查指定方面擁有廣泛的自由裁量權，因此即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，快速通道指定、突破性治療指定或優先審查指定並不一定意味着比FDA傳統程序更快的監管審查過程、審查或批准，也不一定意味着與FDA傳統程序相比在批准方面有任何優勢。獲得FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持這些指定，它可能會撤回這些指定。

FDA或類似的外國監管機構的加速批准，即使批准了我們的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的生物標記物療效終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的效果。FDA或其他適用的監管機構確定生物標記物療效終點是否合理地可能預測長期臨牀益處。

我們可能會使用FDA的加速審批程序尋求我們的候選產品的批准。在尋求加速批准之前，我們將徵求FDA的反饋，並以其他方式評估我們尋求和獲得此類加速批准的能力。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的候選藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些確證試驗必須以盡職調查完成，我們可能需要在這些上市後確證試驗中評估不同的或額外的終點。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

不能保證FDA會同意我們提出的任何生物標記物療效終點，也不能保證我們會決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提交加速審批或其他快速監管指定的申請，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何快速審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。

此外，如上所述，對於獲得加速批准的藥物，FDA通常要求上市後進行驗證性試驗，以評估對IMM或其他臨牀益處的預期效果。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。在這些上市後的驗證性試驗中，我們可能需要評估額外的或不同的臨牀終點。這些驗證性試驗可能需要招募比我們目前預期更多的患者，並將導致額外的成本，這可能高於我們目前預期的估計成本。

隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，該立法授權FDA：要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成；以及在驗證性試驗未能驗證該產品的臨牀益處後，使用快速程序撤回對NDA或BLA的加速批准)。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。

例如，如果驗證我們的候選產品的預期臨牀益處所需的試驗未能驗證此類益處，或者沒有顯示出足夠的臨牀益處來證明與該藥物相關的風險是合理的，則FDA可以撤回對根據加速審批途徑批准的候選產品的批准。如果其他證據表明我們的候選產品在使用條件下不安全或有效，我們沒有盡職對我們的候選產品進行任何必要的批准後試驗，或者我們散佈與我們的候選產品相關的虛假或誤導性宣傳材料，FDA也可以撤回批准。未能為我們的候選產品獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，或撤回候選產品，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

在歐盟，如果尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據，則可授予“有條件”上市許可。有條件上市許可須滿足產生缺失數據或確保增加安全措施的條件。有條件的上市許可有效期為一年，每年更新一次，直至所有相關條件得到滿足。一旦提供了適用的待決研究，有條件上市許可可以成為“標準”上市許可。但是，如果在EMA規定的時間範圍內未滿足這些條件，則將停止更新上市許可。

即使我們確實獲得了加速批准，我們也可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准過程，並且獲得加速批准並不能保證最終獲得FDA的批准。

我們可能無法獲得或維持INZ-701或我們為一個或多個適應症開發的任何其他候選產品的孤立藥物排他性，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

FDA和EMA已批准INZ-701為孤兒藥物，用於治療ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症。

為了使FDA批准我們的一種產品的孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品用於治療一種疾病或疾病，該疾病或疾病的患者人數每年在美國少於200,000人，或者在美國影響超過200,000人，並且沒有合理的預期開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本將從該產品在美國的銷售中收回。為了使歐洲藥品管理局批准孤兒藥物指定，我們必須確定該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過每10,000人中有5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(2)在歐盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的。對於這兩種情況，我們必須證明，歐洲聯盟授權的診斷、預防或治療所涉疾病的方法不令人滿意，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

FDA或EMA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合適用的標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的產品。根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，產品必須顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDA重新授權法案頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。

2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA或國會未來是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA或國會可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求罕見的兒科疾病稱號。但是，我們的一個或多個候選產品的BLA在獲得批准後可能不符合優先審查券的資格標準。

隨着2012年《食品和藥物管理局安全與創新法案》的頒佈，國會授權FDA向符合法律規定標準的某些罕見兒科疾病產品申請的發起人授予優先審查代金券(PRV)。這一規定旨在鼓勵開發用於預防和治療某些罕見兒科疾病的新藥和生物製品。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。獲得PRV的罕見兒科疾病藥物產品的贊助商可以將憑證轉讓(包括通過出售)給另一讚助商。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。

為了在BLA批准後獲得PRV，該產品必須在提交營銷申請之前獲得FDA的指定，作為一種罕見的兒科疾病的產品。“罕見的兒科疾病”是一種嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的人，在美國影響不到20萬人，或在美國影響超過20萬人，但沒有合理的期望在美國開發和提供針對這種疾病或疾病的產品的成本將從在美國的銷售中收回。除了獲得罕見兒科疾病的指定外，為了獲得PRV，BLA必須得到優先審查，依賴於對兒科人羣和針對該人羣的產品劑量進行的研究得出的臨牀數據，不能在最初的兒科罕見疾病產品申請中尋求不同的成人適應症，並且必須是不包含先前批准的有效成分的產品。

2020年9月，我們從FDA獲得了用於治療ENPP1缺乏的INZ-701的罕見兒科疾病名稱。然而，FDA可能會認定INZ-701的BLA或我們的一個或多個其他候選產品在獲得批准後不符合PRV的資格標準。罕見兒科疾病優先審查券計劃原定於2020年9月30日後到期。在此之後，只有被指定為罕見兒科治療並在2022年10月1日之前獲得FDA批准的藥物才能獲得代金券。然而，在2020年12月，國會延長了該計劃，作為2021年冠狀病毒應對和救濟補充綜合撥款法案的一部分，直至2024年聯邦財政年度。因此，根據目前的法定日落條款，FDA只有在贊助商在2024年9月30日之前批准了罕見兒科疾病指定藥物的情況下，才可以授予獲得批准的罕見兒科疾病產品申請的PRV。FDA可能不會在2026年9月30日之後授予任何罕見的兒科疾病PRV。如果我們在這些日期之前沒有獲得INZ-701的BLA批准，如果國會採取行動進一步延長該計劃，我們可能不會收到PRV。

FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可以要求批准或批准配套診斷設備，作為批准任何需要或將從此類測試中獲得商業利益的候選產品的條件。未能及時或根本未能成功驗證、開發和獲得配套診斷的監管許可或批准，可能會損害我們的產品開發戰略，我們可能無法意識到任何此類候選產品的商業潛力。

如果我們的任何其他候選產品的安全和有效使用依賴於體外診斷，那麼FDA通常將要求在FDA批准我們的候選產品的同時，批准或批准該診斷，稱為伴隨診斷。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。伴隨診斷提供了對相應治療產品的安全和有效使用至關重要的信息，作為醫療設備受到FDA、EMA和其他類似外國監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准和治療批准。FDA此前曾要求進行體外伴隨診斷，旨在選擇對候選產品有反應的患者，以便在批准候選治療藥物的同時獲得上市前批准(PMA)。PMA過程，包括臨牀前和臨牀數據的收集以及FDA的提交和審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供對設備的安全性和有效性的合理保證，以及關於設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。在設備投放市場後，它仍然受到重要的監管要求，包括開發、測試、製造、分銷、營銷、促銷、標籤、進口、出口、記錄保存和不良事件報告方面的要求。

鑑於我們在開發和商業化診斷方面的經驗有限，我們不打算在內部開發配套診斷，因此將依賴於第三方合作者在開發和獲得這些配套診斷的批准方面的持續合作和努力。我們可能無法與提供商達成協議，為我們的候選產品或產品候選產品的商業化註冊試用開發配套診斷程序，或以商業上合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。我們和我們未來的合作者在開發和獲得對伴隨診斷的批准方面可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。我們的合作者在開發或獲得監管機構對配套診斷的批准方面的任何延誤或失敗，都可能推遲或阻止我們的候選產品獲得批准。此外，我們、我們的合作者或第三方可能會遇到生產困難，這可能會限制配套診斷的供應，他們和我們都可能難以獲得醫生對配套診斷的接受。

我們認為，將篩查和治療納入臨牀實踐指南對於支付者獲得、報銷、在醫療實踐中的利用和商業成功非常重要，但我們的合作者和我們都可能難以接受將伴隨的診斷納入臨牀實踐指南。如果這樣的配套診斷不能獲得市場認可，將對我們從任何經批准用於商業銷售的產品的銷售(如果有的話)中獲得收入的能力產生不利影響。此外，與我們簽約的任何配套診斷協作者或第三方可決定不商業化或停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們候選產品的配套診斷，否則我們與該協作者或第三方的關係可能終止。我們可能無法與其他供應商達成協議，以獲得替代診斷測試的供應，以用於我們候選產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

即使我們或我們可能擁有的任何合作者獲得我們開發的任何候選產品的市場批准，批准條款和對我們產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們產品的方式，這可能會嚴重損害我們產生收入的能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA、EMA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造有關的cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性，包括實施可再生能源管理系統的要求。我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，對我們獲得市場批准的任何候選產品。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得我們開發的一種或多種候選產品的上市批准，我們和此類合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有法規合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監督和質量控制。如果我們和該等合作者無法遵守批准後的監管要求，我們和該等合作者可能會被監管機構撤銷我們產品的上市批准，我們或該等合作者未來銷售任何產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利能力的能力產生不利影響。此外，遵守批准後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

FDA和其他監管機構密切監管產品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不根據其批准的適應症銷售我們的產品，我們可能會受到FDA和其他聯邦和州執法機構(包括司法部)的標籤外營銷執法行動的影響。違反《聯邦食品、產品和化粧品法》和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，也可能導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定生物製品的預期用途時將考慮的證據類型。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。我們將需要仔細瀏覽FDA的各種法規、指導方針和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守有關我們產品推廣的限制。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造流程存在以前未知的問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

類似的限制也適用於我們的產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些問題包括：遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，這些規則可強制實施授權後研究和額外的監測義務；製造授權藥品，對其必須有單獨的製造商許可證；以及授權藥品的銷售和推廣，這些藥品在歐洲聯盟受到嚴格監管，也受歐洲聯盟成員國法律的約束。不遵守這些和其他歐盟要求也可能導致重大處罰和制裁。

因此，政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們開發並獲得市場批准的任何候選產品時發揮着主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及我們的業務削減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得市場批准並將我們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們候選藥物的上市批准，限制或規範批准後的活動，影響定價和報銷，並影響我們或任何合作者以盈利方式銷售或商業化我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括2011年的預算控制法案，該法案除其他外，導致向提供商支付的醫療保險總金額每財年減少高達2%，這將一直有效到2032年上半年。2012年的《美國納税人救濟法》減少了對幾種類型的醫療保險提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。綜合撥款法案於2022年12月由總裁·拜登簽署成為法律，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。綜合撥款法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法(PAYGO)自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。綜合撥款法案的醫療保健補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032年，並降低2030年和2031年的支付減免百分比。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年TCJA的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。2021年6月，美國最高法院在發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性後，駁回了這一訴訟。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得醫療保健的機會。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查破壞對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎相關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求；使其更難參加聯邦醫療補助和ACA的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。該行政命令還指示衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。

在歐洲聯盟，2021年12月13日通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。雖然HTA於2022年1月生效，但從2025年1月起才開始適用，在此期間將採取與執行有關的準備和步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。HTA旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品以及某些高風險醫療器械在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的歐盟層面的聯合臨牀評估提供基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將

繼續負責評估衞生技術的非臨牀方面(例如，經濟、社會、道德)，並就定價和報銷作出決定。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何經批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何經批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，這些改革如果生效，可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，這可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有資格起訴HHS後，該案於2023年2月被聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着****的通過，國會將其推遲到2032年1月1日生效。

IRA對醫療保險D部分有影響，這是一個提供給有權享受醫療保險A部分或參加醫療保險B部分的個人的計劃，讓他們選擇支付每月保費的門診處方藥覆蓋。除其他外，****要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判，（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制；根據Medicare Part B和Medicare Part D強制回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲（2023年首次到期）；並以新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃（從2025年開始）。IRA允許衞生和衞生部部長在最初幾年通過指導而不是規章來實施其中的許多條款。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於藥品

已獲得批准至少9年的產品和已獲得許可13年的生物製品，但不適用於已被批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

這項立法要求製藥商受到民事罰款和潛在的消費税，原因是它們未能遵守這項立法，提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或者漲價幅度超過通脹。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。該法律還規定，到2024年，聯邦醫療保險的自付藥品成本估計為每年4000美元，此後從2025年開始，每年的上限為2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，****可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度承保限額並低於災難性時期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，****包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露以及透明度措施，在某些情況下，這些條例旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方產品和其他衞生保健計劃。一旦獲得批准，這些措施可能會減少對我們產品的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。在一些國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

除了繼續對價格和成本控制措施施加壓力外，歐盟或成員國一級的立法發展可能會導致重大的額外要求或障礙，可能會增加我們的運營成本。在歐洲聯盟提供保健服務，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐洲聯盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐洲聯盟成員國的醫療保健預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品的定價和報銷進行限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力。

最後，在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)和我們的業務可能依賴的其他政府機構(包括那些為研發活動提供資金的機構)的政府資金受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

全世界信息的收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟內個人的個人數據，包括個人健康數據，受GDPR的約束，該法律於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律以GDPR為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我們對在歐洲經濟區進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。

此外，GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則，因此，加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應適用於將個人數據從此類地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家(如美國)的審查。對於公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力，人們一直感到擔憂。2020年7月，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私保護機制無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。CJEU的這一決定導致了對數據傳輸的普遍更嚴格的審查，並可能增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

GDPR還允許數據保護機構要求銷燬不當收集或使用的個人信息，和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以較高者為準，它還賦予數據主體和消費者協會向監管機構提出投訴、尋求司法救濟的私人訴訟權。並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因，生物識別或健康數據。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的國際業務。

聯合王國退出歐盟後，聯合王國的《2018年數據保護法》適用於在聯合王國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。關於數據傳輸，聯合王國和歐洲聯盟都通過單獨的“充分性”決定確定，兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合聯合王國2018年數據保護法和GDPR。2023年10月，英國和美國實施了美英數據橋，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除聯合王國外，瑞士還在批准一項關於瑞士-美國數據隱私框架的充分性決定(該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美國-英國在瑞士向美國轉移數據方面的“數據橋樑”)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

類似的行動在美國要麼已經到位，要麼正在進行中。有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》(CCPA)造成了與GDPR類似的風險和義務，儘管CCPA確實豁免了作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息，但受聯邦保護人類受試者政策(共同規則)的約束。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴展了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在積極考慮在2024年立法會議期間制定全面的隱私法，這些立法會議將於2025年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州(如佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

在聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。因此，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括當前生效的法律和未來的立法)，可能會使我們面臨此類法律的罰款和處罰。還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的，需要大量資源和對我們的技術、系統和做法以及處理或傳輸個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行審查。

收好了。GDPR和其他與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的法律或法規的變化，例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息，可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，並增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及針對我們的鉅額罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們不能向股東保證，我們的第三方服務提供商可以訪問我們或我們的客户、供應商、試驗患者和員工的個人身份信息和其他敏感或機密信息，而我們對此負有責任，我們不能向股東保證，他們不會違反我們施加的合同義務，或者他們不會遭遇數據安全漏洞或嘗試，這可能會對我們的業務產生相應的影響，包括違反我們在隱私法律和法規下的義務和/或反過來可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。我們不能向股東保證，我們的合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保障措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的風險。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。例如，向醫生提供福利或優勢以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品在歐盟是被禁止的。向醫生提供福利或好處也受歐洲聯盟成員國的國家反賄賂法管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生，並得到醫生的僱主S、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國監管當局的批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

如果我們或我們現在或將來僱用的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能對我們的業務產生重大不利影響的成本或責任。

我們和我們現在聘用的第三方製造商以及我們將來可能聘用的任何第三方製造商都將遵守眾多環境、健康和安全法律法規，包括有關實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的業務涉及使用危險及易燃材料，包括化學品及生物材料。我們的業務亦產生有害廢棄物。我們一般與第三方簽訂合約，以處理該等材料及廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果因我們使用危險材料而導致污染或傷害，我們可能對任何由此造成的損害承擔責任，並且任何責任可能超出我們的資源。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的重大成本。

儘管我們購買了一般責任保險和工傷保險，以保障我們因使用有害材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在責任提供足夠的保障。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠投保。

此外，我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而承擔大量費用。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

此外，對於我們目前和任何未來的第三方合同製造商的運營，如果他們未能遵守適用的環境，健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物，我們可能會對任何由此造成的損害負責，在我們的候選產品或產品的製造和供應過程中遭受聲譽損害或中斷。此外，倘我們的任何第三方合約製造商因不遵守環境、健康及安全法律及法規而受到禁制令或其他制裁，則我們的供應鏈可能受到不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的高管以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的研發、臨牀、財務、運營和其他業務專業知識。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、會計、法律以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。

失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。作為一家上市公司，我們的成功還取決於實施和維護內部控制以及我們財務報告的準確性和及時性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥物開發、臨牀、監管事務、商業、製造和質量控制領域，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們推進INZ-701和我們開發的任何其他候選產品的開發以及如果獲得批准將其商業化的能力將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。如果我們不有效地管理我們業務的擴張，我們可能會遇到基礎設施薄弱、操作錯誤、商業機會喪失、員工流失和剩餘員工生產率下降的情況。我們業務的擴張也可能導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

與我們競爭合格人才和顧問的許多製藥和生物技術公司，比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人員和顧問，我們開發候選產品和經營業務的速度和成功將是有限的。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者、供應商、供應商、承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及任何合作者、供應商、供應商、承包商或顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。

如果我們遇到任何重大系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞，導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的損失，還是其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們的員工、獨立承包商，包括主要調查人員、顧問和供應商，以及我們可能從事的與研究、開發、監管、製造、質量保證和其他藥品職能和商業化相關的任何第三方，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易，這可能會給我們造成重大責任，並損害我們的聲譽。

我們面臨員工、獨立承包商(包括首席調查人員、顧問和供應商)以及我們聘用的任何其他第三方的欺詐或其他不當行為的風險。這些合作伙伴的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，包括未能遵守FDA或類似外國監管機構的規定、向FDA或類似外國監管機構提供完整準確的信息、遵守制造標準、遵守聯邦和州數據隱私、安全、欺詐或其他醫療欺詐和濫用法律法規及由可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規、未能準確報告完整的財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律，以及非美國司法管轄區的要求，包括歐盟數據保護指令。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人違反內幕交易的風險。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為準則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在參與Medicare、Medicaid、其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們的業務縮減。

與我們普通股相關的風險

如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。

截至2024年3月7日，我們的高管和董事以及持有我們已發行普通股總數超過5%的股東擁有的股份約佔我們股本的54%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇一起行動，他們將控制董事的選舉和對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。

所有權控制的這種集中可能：

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的董事和管理層成員。

公司註冊證書和公司章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州一般公司法(“DGCL”)第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們普通股的價格波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們普通股的交易價格一直不穩定，而且可能繼續波動，並可能受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素不是我們所能控制的。股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。我們作為一方的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的產品或業務實踐產生不利影響。這類訴訟還可能導致我們產生其他鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源。此外，對聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展結果的負面公開公告可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

雖然我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，但活躍的股票交易市場可能無法持續發展或持續下去。因此，我們的股東可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售他們的股票，或者根本就很難。

如果證券分析師不發表或停止發表研究報告，或發表關於我們業務的誤導性、不準確或不利的研究報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們股票的價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。不能保證現有的分析師將繼續跟蹤我們，也不能保證新的分析師將開始跟蹤我們。也不能保證任何覆蓋分析師會提供有利的報道。儘管我們已經獲得了分析師的報道，但如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，或者提供了關於我們競爭對手的更有利的相對建議，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。

如果我們總流通股的很大一部分被出售給市場，即使我們的業務表現良好，我們普通股的市場價格也可能大幅下降。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。在符合特定條件的情況下，我們普通股相當大一部分的持有者有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們還提交了登記聲明，登記了我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股。這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制。

我們目前向美國證券交易委員會提交了一份S-3表格的通用貨架登記聲明，允許我們根據一個或多個產品，按銷售時確定的價格和條款，不時發行和出售高達3,000萬美元的各種證券，包括普通股、優先股、債務證券、存托股份、認購權、認股權證或單位。此外，我們還與作為銷售代理的Jefferies LLC簽訂了一份公開市場銷售協議，根據該協議，我們可以根據一份註冊聲明，根據“按市場”發售計劃，以高達5,000萬美元的總髮行價發售和出售我們普通股的股票。到目前為止，我們已經銷售了 根據《公開市場銷售協議》發行2,120萬元證券。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定義的“新興成長型公司”(“EGC”)。我們可能會一直是EGC，直到2025年12月31日，儘管如果在此之前的任何6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元，或者如果我們在任何財年的年毛收入達到或超過12.35億美元，我們將從適用年度的12月31日起停止成為EGC。如果我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們也將不再是EGC。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

此外，即使在我們不再有資格成為EGC之後，我們仍然有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用EGC允許的許多相同的披露要求豁免，包括在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。此外，如果我們是一家年收入低於1億美元的較小的報告公司，我們將不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節或第404節的審計師認證要求。

我們可以選擇利用部分或全部可用的豁免。我們無法預測，如果我們依賴某些或所有這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

此外，《就業法案》允許EGC利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇使用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，並將一直這樣做，直到我們(1)不可撤銷地選擇“退出”該延長的過渡期或(2)不再符合EGC的資格。由於這次選舉，我們的綜合財務報表可能無法與符合上市公司財務會計準則委員會標準的公司進行比較。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，我們已經產生了，特別是在我們不再是EGC或較小的報告公司之後，將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。2002年薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，特別是在我們僱用額外的財務和會計員工以滿足上市公司內部控制和財務報告要求的情況下，並將使一些活動更加耗時和成本更高。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

我們正在評估這些規則和條例，不能預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據第404條，我們必須由我們的管理層提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家EGC或收入低於1億美元的較小報告公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的時間內遵守第404條，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續提供內部資源，包括僱用更多的財務和會計人員，可能聘請外部諮詢人，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否按照文件規定的方式運作，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，我們支付現金股息的能力目前受到我們貸款協議條款的限制，未來的債務融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。

我們的公司註冊證書指定特拉華州的州法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對公司和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

我們的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果特拉華州衡平法院沒有管轄權，特拉華州聯邦地區法院)將在法律允許的最大範圍內成為(1)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序，(2)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員、員工或股東違反對我們公司或我們股東的受託責任的索賠的唯一和獨家論壇。(3)根據本公司註冊證書或附例(在每宗個案中，均可不時修訂)的任何條文所引起的申索的任何訴訟，或(4)根據本公司的公司註冊證書或附例(在每宗個案中，均可不時修訂)的任何條文所產生的申索的任何訴訟，或(4)任何聲稱根據本公司的公司註冊證書或附例的任何條文而產生的申索的訴訟，或(4)任何聲稱根據本公司的公司註冊證書或附例的任何條文而產生的申索的訴訟。這些法院條款的選擇將不適用於根據修訂後的1933年《證券法》、修訂後的1934年證券交易法提出的索賠，或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。此外，我們的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國的聯邦地區法院應是解決根據修訂後的1933年證券法提出的任何索賠的唯一和獨家法院。

這些排他性論壇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。如果法院發現我們的公司註冊證書中包含的這些條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

我們有評估、識別和管理網絡安全風險的特定流程，這些流程內置於我們的整體信息技術功能中，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，保護信息免受未經授權的訪問或攻擊，以及保護我們的網絡和系統安全。這些過程包括物理、程序和技術保障、響應計劃、對我們系統的定期測試、事件模擬以及對我們的政策和程序的例行審查，以識別風險並改進我們的做法。我們聘請某些外部各方，包括顧問、計算機安全公司和風險管理、同行公司、行業團體和治理專家，以加強我們的網絡安全監督。在讓第三方服務提供商幫助保護我們免受任何相關漏洞攻擊之前，我們會考慮第三方服務提供商的內部風險監督計劃。作為我們整體風險緩解策略的一部分，我們也維持網絡保險的承保範圍；然而，此類保險的類型或金額可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞相關的索賠。

我們董事會的審計委員會對網絡安全風險進行直接監督，並定期向董事會通報此類監督的最新情況。審計委員會定期收到管理層關於網絡安全事項的最新情況，並在更新期間收到有關新的重大網絡安全威脅或事件的通知。

我們的信息技術高管董事領導對全公司的網絡安全戰略、政策、標準和流程的運營監督，並在相關部門開展工作，以評估和幫助我們和我們的員工做好應對網絡安全風險的準備。這位信息技術高管董事擁有超過25年在信息技術領域與生命科學公司和風險投資公司合作的經驗，擁有哈佛大學頒發的證書(網絡安全：管理風險)，並且是健康-國際安全委員會的活躍成員。

我們還成立了一個跨職能的網絡安全指導委員會，由我們的首席執行官擔任主席，並由其他行政級別的領導人組成，負責 在保護信息資產和技術方面發揮領導作用。委員會成員作為利益相關者的倡導者，就信息安全倡議、項目和政策的發展提供建議並確定優先順序。該委員會還負責幫助解決影響我們的安全和合規風險問題。

為了幫助阻止和發現網絡威脅，我們為所有員工(包括兼職和臨時員工)提供每月數據保護、網絡安全和事件響應與預防培訓和合規計劃，其中包括及時

以及相關主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全，並教育員工立即報告所有事件的重要性。我們與第三方供應商合作，提供全天候監控和全面的事件響應措施。我們還使用基於技術的工具來降低網絡安全風險，並支持我們以員工為基礎的網絡安全計劃。

我們不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些風險可能會對我們或我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。

項目2.新聞歌劇。

我們的主要設施包括位於馬薩諸塞州波士頓的辦公室和實驗室。根據一份將於2025年10月到期的租約，我們擁有約8,499平方英尺的辦公空間。此外，根據2025年12月到期的租約，我們佔用了約6,244平方英尺的實驗室空間。我們沒有任何不動產。我們相信，這一辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需要，並將在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律法律程序。

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

項目4.礦山安全披露。

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股於2020年7月24日在納斯達克全球精選市場開始交易，代碼為INZY。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股持有者

截至2024年3月7日，約有31名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。此外，我們支付現金股息的能力目前受到我們貸款協議條款的限制，未來的債務融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。未來宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的運營結果、財務狀況、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

近期出售的未註冊股權證券

在截至2023年12月31日的12個月內，我們沒有發行任何未根據修訂後的1933年證券法(“證券法”)註冊的證券。

首次公開發行所得款項的用途

2020年7月28日，我們完成了首次公開募股，據此，我們以每股16.00美元的公開發行價發行和出售了7,000,000股普通股，並於2020年7月30日，根據承銷商行使購買額外股份的選擇權，以每股16.00美元的價格額外出售了1,050,000股普通股。

美國證券交易委員會首次公開發售的所有普通股股份的發售，是根據美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)於2020年7月23日宣佈生效的S-1表格(檔案編號333-239648)的登記聲明，根據證券法登記的。美國銀行證券公司、Cowen and Company，LLC和Piper Sandler&Co.擔任此次IPO的聯合簿記管理人。韋德布什證券公司擔任此次IPO的牽頭經辦人。此次發行於2020年7月23日開始，直到出售所有發售的股份後才終止。

我們從IPO中獲得的總收益總額約為1.288億美元，扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，淨收益總額約為1.159億美元，其中包括承銷商行使購買額外股份的選擇權。承銷折扣和佣金或發售費用均未發生或支付給我們的董事或高級管理人員或他們的聯繫人，或擁有我們普通股10%或以上的人，或我們的任何聯屬公司。

截至2023年12月31日，我們已將首次公開募股的所有淨收益用於INZ-701的臨牀開發，用於我們的臨牀前研發活動，以及用於營運資金和其他一般企業用途。按照我們於2020年7月24日根據證券法第424(B)(4)條向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中所述，我們計劃使用首次公開募股所得款項淨額並無重大變化。

發行人購買股票證券

在本年度報告10-K表格所涵蓋的期間內，本公司並無購買任何註冊證券。

第六項。[Re上菜].

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的合併財務報表和本年度報告10-K表其他部分的相關附註一起閲讀。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。為便於介紹，下文中對其中一些數字進行了四捨五入。

概述

我們是一家臨牀階段的罕見疾病生物製藥公司，正在開發新的治療方法，用於治療影響血管、軟組織和骨骼的疾病。通過我們對一個關鍵生物學途徑的深入瞭解，我們正在尋求治療方法的發展，以解決病理性礦化和內膜增生，以改善這些衰弱疾病的根本原因。眾所周知，在一些罕見疾病中，低水平的血漿焦磷酸(PPI)導致病理礦化，低水平的腺苷導致內膜增生。我們最初致力於開發一種新的治療方法，用於治療以病理性鈣化和內膜增生為特徵的疾病，包括ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症，以及鈣質疏鬆。

ENPP1和ABCC6缺陷是一種罕見的慢性、系統性和進行性遺傳病，發生在患者的一生中，從胎兒發育開始 一直持續到成年。這些疾病是一個重大的未得到滿足的醫療需求，患有ENPP1缺乏症的嬰兒死亡率很高，患有這些疾病的患者一生中的發病率也很高。鈣質疏鬆是一種罕見的疾病，死亡率很高，主要影響終末期腎病(“ESKD”)患者。目前還沒有被批准的治療ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症或鈣質疏鬆的方法。目前可用的治療方法力求最大限度地減少這些疾病的表現，而不是解決這些疾病的根本原因。

我們的主要候選產品INZ-701是一種可溶的、重組的或基因工程的融合蛋白，旨在代謝細胞外的三磷酸腺苷(“ATP”)產生PPI和腺苷一磷酸(“AMP”)，後者可加工成磷酸鹽和腺苷。這一過程是調節全身鈣沉積的中心，並進一步與抑制血管內膜增殖或血管狹窄和阻塞有關。我們在ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和鈣質疏鬆症的臨牀前模型中產生了可靠的概念驗證數據，表明INZ-701防止了病理性礦化和骨骼異常，導致了整體健康和生存的改善，並防止了內膜增殖。

我們目前正在進行INZ-701治療ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和鈣磷中毒的臨牀試驗。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准孤兒藥物指定，歐洲藥品管理局(EMA)已批准INZ-701治療ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症。FDA還批准了INZ-701用於治療ENPP1缺乏症的快速通道指定和INZ-701用於治療ENPP1缺乏症的罕見兒科疾病指定。

2021年11月，我們啟動了INZ-701在成年ENPP1缺乏症患者中的1/2期臨牀試驗。2023年2月，我們報告了這項試驗的中期藥代動力學、藥效學和安全性數據。2023年9月，我們報告了這項試驗的中期安全性、藥代動力學、藥效學和探索性療效數據。我們預計將於2024年4月報告正在進行的INZ-701成人ENPP1缺乏症1/2期臨牀試驗的前三個隊列的背線數據。

2022年4月，我們啟動了INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中的1/2期臨牀試驗。2023年2月，我們報道了這項試驗的中期安全性、藥效學和藥代動力學數據。2023年9月，我們報告了這項試驗的中期安全性、藥代動力學、藥效學和探索性療效數據。我們預計將於2024年4月報告正在進行的INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中進行的1/2期臨牀試驗的背線數據。根據監管審查和足夠的資金，我們計劃在2025年第一季度啟動INZ-701在ABCC6缺乏症患者中的3期臨牀試驗。

2023年6月，我們啟動了INZ-701的1b期單臂開放標籤臨牀試驗(“能量-1試驗”)，主要旨在評估INZ-701在ENPP1缺乏症嬰兒中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。我們預計將在2024年下半年報告能源一號試驗的中期數據。

2023年9月，我們為INZ-701在患有ENPP1缺乏症的兒科患者中的關鍵試驗開設了第一個站點(“能量-3試驗”)，患者招募工作正在進行中。我們預計將在2025年年中報告能源3號試驗的背線數據。在監管討論和適當的財政資源之前，我們還計劃在患有ENPP1缺乏症的青少年和成年人中進行一項關鍵試驗(“能量-4試驗”)。我們預計在2024年下半年在美國以外的ENPP1缺乏症嬰兒中啟動INZ-701的關鍵試驗(“能量-2試驗”)。

2024年2月，我們啟動了Seaport-1，這是一項第一階段臨牀試驗，旨在評估INZ-701在多達10名接受血液透析的ESKD患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。患者將在接受血液透析治療的同時，每週接受一次1.8毫克/公斤的INZ-701，總共30天。試驗的主要終點將評估安全性和基線血漿PPI濃度的變化，次要終點包括藥代動力學和藥效學參數。我們計劃在2024年第四季度報告Seaport-1的背線數據，並期待來自這項試驗的數據為我們未來針對鈣質疏鬆患者的研究設計提供參考。

在成功完成INZ-701在ENPP1和ABCC6缺陷方面的臨牀開發後，我們計劃在全球範圍內尋求INZ-701的上市批准。除了我們專注於INZ-701的開發外，我們相信我們的治療方法有可能使患有其他病理性礦化和內膜增生疾病的患者受益，包括那些沒有明確遺傳基礎的患者。我們還在探索開發一種治療ENPP1缺乏症的基因療法的潛力。

執行摘要

在截至2023年12月31日的三個月中，我們繼續推進我們正在進行的INZ-701在ENPP1和ABCC6缺陷患者中的臨牀試驗。截至2023年12月31日至2024年3月12日的一年中的主要亮點和成就以及即將到來的預期里程碑包括：

主要亮點

選擇INZ-701的預期里程碑

ENPP1缺乏症

ABCC6缺乏症

鈣質疏鬆

我們的運營

我們還沒有將任何產品商業化，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、保護知識產權、進行研究和開發活動、進行臨牀前研究和早期臨牀試驗、為INZ-701的製造建立安排，以及為潛在的商業化制定長期規劃。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們能否從產品銷售中獲得足夠的收入以實現盈利，將在很大程度上取決於INZ-701或我們未來的一個或多個候選產品和計劃的成功開發和最終商業化。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為7120萬美元和6710萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.859億美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的總運營費用分別為7560萬美元和6870萬美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額運營費用。此外，如果我們獲得INZ-701或我們開發的任何其他候選產品的營銷批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用。作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續承擔與運營相關的額外成本。

因此，我們將需要獲得大量額外資金來支持我們的持續運營。在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除我們與K2 HealthVentures LLC的貸款和擔保協議(“貸款協議”)外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們在貸款協議下的借款能力取決於我們對特定條件的滿足和貸款人的酌情決定權。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或獲得足夠的資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。此外，試圖獲得額外資金可能會將我們管理層的時間和注意力從日常活動中轉移出來，並分散我們對研發工作的注意力。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，就會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品渠道多樣化，甚至繼續運營的能力。

2022年4月14日，我們與Jefferies LLC和Cowen and Company，LLC簽訂了一項承銷協議，涉及承銷16,276,987股我們的普通股(“2022年4月股”)，並向某些投資者提供預先融資的認股權證，以取代普通股，購買3,523,013股普通股。募股結束了。

2022年4月19日。202年4月的股票發行價為每股3.69美元，預融資權證的發行價為每股3.6899美元。扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，此次發行的淨收益約為6830萬美元。截至2023年2月，所有預融資權證均已以無現金行使方式行使。

於2022年7月25日，吾等與K2HV(連同任何其他貸款人不時稱為貸款人)、K2HV(作為貸款人的行政代理)及Ankura Trust Company，LLC(作為貸款人的抵押品代理)訂立貸款協議。貸款協議提供高達7,000萬美元的定期貸款本金，包括(受某些習慣條件限制)：(I)2,500萬美元的第一批承諾，其中500萬美元在成交時提供資金，其餘2,000萬美元在我們於2023年2月15日選舉時提供資金，或統稱為第一批承諾，(Ii)兩批總計2,000萬美元的後續承諾，將在某些可用期間由我們選擇提取，但取決於行政代理全權酌情決定是否實現某些基於時間的、財務的、與INZ-701相關的臨牀和監管里程碑，在2023年6月至12月期間獲得資金，以及(Iii)在2025年8月31日之前可由我們選擇提取的2500萬美元的第四批承諾，但須酌情使用收益限制和貸款人的同意。

該貸款期限為48個月，只支付36個月的利息，然後在接下來的12個月支付利息和等額本金。定期貸款將於2026年8月1日到期，浮動利率等於(I)7.85%和(II)(A)《華爾街日報》上一次引用的最優惠利率(如果華爾街日報停止引用該利率，則為類似的替代率)和(B)3.85%的總和，條件是利率不能超過9.60%。我們可以選擇預付所有(但不少於全部)未償還本金餘額以及與定期貸款本金餘額相關的所有應計和未付利息，但受貸款人有權獲得的預付溢價和某些通知要求的限制。我們在成交時向貸款人支付了某些常規費用和開支，並被要求向貸款人支付到期或預付款時可能到期的額外費用，如最終付款費用和預付款費用。作為其在貸款協議下義務的擔保，除某些例外情況外，我們向貸款人授予了我們幾乎所有資產(知識產權除外)的優先擔保權益。貸款人可選擇在全額償還定期貸款之前，將最多500萬美元的未償還定期貸款本金轉換為我們普通股的股份，轉換價格為每股6.21美元，受慣例調整以及9.99%和19.99%實益所有權限制的限制。

在某些條件下，我們授予貸款人在償還定期貸款之前，按照與參與任何此類融資的其他投資者相同的條款、條件和定價，在我們未來發行的普通股、可轉換優先股或其他股權證券中投資總額高達5,000,000美元的權利，這些證券被廣泛營銷並提供給多個投資者。

2023年7月27日，我們與美國銀行證券公司、Cowen and Company，LLC和Piper Sandler&Co.作為其中提到的幾家承銷商的代表達成了一項承銷協議，涉及承銷公開發行14,375,000股我們的普通股，其中包括承銷商在全面行使其購買額外股份的選擇權時發行的1,875,000股股票(“2023年7月的股票”)。此次發行於2023年8月1日結束。2023年7月的股票發行價為每股4.80美元。扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，此次發行的淨收益約為6440萬美元。

截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資約為1.886億美元，根據我們的貸款協議，我們有4500萬美元的未償本金債務。我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠滿足2025年第四季度的現金流需求。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的運營計劃可能會因為許多目前我們未知的因素而發生變化。請參閲“流動性和資本資源”。

要為超出這一點的業務提供資金，我們將需要籌集額外的資本，這一點無法保證。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

財務運營概述

研究和開發費用

研發活動是我們商業模式的核心。研發成本包括與特定項目相關的直接和間接成本，以及支付給代表我們進行某些研發活動的其他實體的費用，主要涉及與我們的主要候選產品INZ-701的發現和開發相關的成本。

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括：

我們根據服務提供商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。我們目前沒有按具體指示跟蹤研究和開發費用。

我們目前正在進行INZ-701針對成人ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的1/2期臨牀試驗，我們的1b能量-1期試驗針對ENPP1缺乏症嬰兒，我們的關鍵能量-3試驗INZ-701針對ENPP1缺乏症的兒童患者，以及我們的INZ-701針對多達10名接受血液透析的ESKD患者的1期Seaport-1臨牀試驗。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀前開發階段或臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們執行我們的全球發展戰略，準備和進行我們正在進行的和計劃中的INZ-701臨牀試驗，我們的研究和開發成本將繼續大幅增加，

擴大我們的製造流程，推進INZ-701的開發，以獲得更多的適應症，並有可能開發更多的候選產品。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的工資、相關福利、差旅和基於股票的薪酬費用。一般和行政費用還包括法律、諮詢、會計、税務和審計服務的專業費用，以及設施和信息技術基礎設施費用的分配。我們招致並預計我們將繼續招致與上市公司相關的成本，包括與保持遵守納斯達克和美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)要求有關的會計、審計、法律、監管、合規和税務相關服務的成本；董事和高管保險成本；以及投資者和公關成本。此外，由於我們為潛在的商業運營做準備，我們可能會遇到工資支出增加的情況，特別是與銷售和營銷成本相關的成本。我們預計，隨着我們擴大業務和執行我們的全球發展戰略，未來我們的一般和行政費用將會增加。

利息收入

利息收入包括銀行存款及投資收入。

利息支出

利息開支包括與我們的貸款協議有關的利息開支。

其他費用，淨額

其他開支淨額主要包括有價證券的已實現損益及外匯損益。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營結果(單位：千)：