美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

(標記 一)

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

或

對於 ，從_到_的過渡期

佣金 文件編號：001-40874

Cingate Inc.

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

(913) 942-2300

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交和發佈此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)規則405要求提交和發佈的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，根據註冊人普通股在2023年6月30日的收盤價計算，約為$7.8百萬美元。此計算並不反映 出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬公司。

截至2024年3月22日，註冊人普通股的流通股數量，每股面值0.0001美元，為5,010,471.

通過引用併入的文檔

沒有。

Cingate Inc.

表格10—K年度報告

截至2023年12月31日的年度

有關前瞻性陳述的警示

本年度報告包含符合1933年《證券法》(修訂本)第27A節和《1934年證券交易法》(修訂本)第21E節的前瞻性表述，涉及重大風險和不確定性。在某些情況下，您可以通過以下術語來識別 前瞻性陳述：“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“估計”、“相信”、“估計”、“預測”“潛在的”或“繼續”或這些術語的否定 或其他類似的表達，旨在識別關於未來的陳述。這些表述僅針對美國證券交易委員會提交本年度報告之日的情況，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的未來結果、業績或成就大不相同。這些前瞻性表述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。 這些前瞻性表述包括但不限於以下表述：

由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性無法預測或量化，而有些則是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性表述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性表述中預測的結果大不相同。您應參考本年度報告的“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分，討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。我們 在不斷變化的環境中運營，可能會不時出現新的風險因素和不確定性。管理層無法預測所有風險因素和不確定性。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述 將被證明是準確的。除非適用法律另有要求，否則我們不打算因任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因而公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性聲明。 您應審閲我們將不定期向美國證券交易委員會提交的報告中描述的因素和風險以及其他信息。

第 部分I

概述

我們 是一家生物製藥公司，使用我們專有的Precision定時釋放^TM(“PTR^TM“)藥物輸送 建立和推進下一代製藥產品管道的平臺技術，旨在改善患者的生活 患有以繁瑣的日常給藥方案和次優治療結果為特徵的頻繁診斷疾病的患者。隨着 最初專注於注意力缺陷/多動障礙(ADHD)和焦慮的治療，我們正在確定和 評估其他治療領域，在這些領域中，我們的PTR技術可能被用於開發未來的候選產品。我們的PTR平臺 包含專有的侵蝕阻隔層(“EBL”)，旨在允許以特定的預定義時間間隔釋放藥物物質，從而釋放每日一次、多劑量片劑的可能性。

我們 瞄準ADHD治療市場，截至2023年11月，美國市場規模估計超過230億美元，其中186億美元 可歸因於興奮劑。興奮劑是治療ADHD的最常見的處方藥物類別，約佔美國ADHD藥物處方的88%。相比之下，非興奮劑藥物通常只在二線或輔助治療環境中使用，約佔所有ADHD藥物處方的12%。緩釋或長效興奮劑劑型最常被用作ADHD的一線治療藥物，約佔ADHD市場總支出的160億美元，佔所有興奮劑處方的54%。大多數這些緩釋劑型都被批准在早上每天給藥一次，旨在消除在白天重複給藥的需要。 然而，對於目前的‘每日一次’緩釋劑型，大多數患者仍然在當天晚些時候(通常是下午早些時候)接受第二次或“助推劑” 劑量，以實現有效的一天覆蓋範圍，並因此遭受許多不想要的副作用。我們認為，在當前的治療模式中，存在着重大的、未得到滿足的需求，即真正的每日一次的ADHD刺激性藥物，其持續時間可提供整個有效日覆蓋範圍，並可改善副作用，以更好地滿足患者眾多未得到滿足的需求。

我們正在開發兩種專有的一線興奮劑藥物：CTX-1301(醋酸二甲酯)和CTX-1302(右旋苯丙胺)， 用於治療所有三個患者羣體的ADHD：兒童(6-12歲)、青少年(13-17歲)和成人(18歲以上)。 CTX-1301和CTX-1302旨在通過以下方式解決目前批准的興奮劑療法的主要缺點：提供立即起效(30分鐘內)；提供完整的“活動日”持續時間；消除了增加/恢復劑量的需要 額外的刺激性藥物；最大限度地減少或消除與早期藥物“磨損”相關的反彈/崩潰症狀； 並提供良好的耐受性，同時控制藥物血液水平的下降。此外，我們相信，通過取消多達60%的ADHD患者與其主要藥物一起使用的“助推劑”劑量，我們相信我們的候選產品將提供 重要的社會和經濟效益：減少與短效興奮劑藥物相關的濫用和轉移；允許醫生開一種藥物而不是兩種；允許患者為一種藥物而不是兩種藥物付費；允許付款人償還 一種藥物而不是兩種藥物。

我們 在人類受試者身上完成了一項概念驗證試驗，以驗證我們的PTR平臺，並於2020年10月宣佈了CTX-1301在ADHD患者中的1/2期研究的積極結果，確定了CTX-1301與福卡林®XR的耐受性、比較生物利用度和劑量比例。為了滿足CTX-1301 NDA提交的藥理學要求，我們在2022年10月完成了一項食品效應研究 ，證明CTX-1301可以與食物一起服用或不與食物一起服用。

一項評估CTX-1301在成人ADHD患者中的療效和安全性以及起效和持續時間的第三階段成人劑量優化研究於2022年12月啟動，並於2023年6月完成。研究結果在2023年精神病學大會上公佈，並於2024年1月在2024年1月舉行的美國ADHD及相關疾病專業學會(APSARD)上公佈。這項第三階段的CTX-1301研究(NCT05631626) 在成人實驗室的教室環境中評估了CTX-1301的療效和安全性，以及CTX-1301的起效和持續時間。它在主要療效終點上沒有達到統計學意義，但CTX-1301顯示出與安慰劑相比，在改善永久產品績效衡量(“PERMP”)分數方面有明顯改善的趨勢。與安慰劑相比，使用CTX-1301CTX-1301的臨牀全球印象量表(“cgi-S”)得分也顯示出顯著的改善，對於這個次要終點來説，這確實具有統計學意義。在這項試驗中，CTX-1301的治療效果顯著--從30分鐘開始 ，並證明瞭CTX-1301在一整天的活動中能夠改善患者的ADHD症狀。

此外，我們在2023年第三季度啟動了兩項針對兒童和青少年患者的CTX-1301第三階段臨牀研究-固定劑量研究(NCT05286762)和實驗室課堂環境中的劑量優化起效和持續時間研究(NCT05924594)。根據從聯邦藥品管理局(“FDA”)收到的關於我們的CTX-1301臨牀計劃的指導，我們停止了這兩項研究的登記。這些研究中的所有登記患者都可以完成研究，數據將按照FDA的指示報告 。此外，根據這一指南，我們預計將在2025年上半年提交CTX-1301的保密協議，以福卡林®XR為參考上市藥物，將其有效性和安全性數據與我們的CTX-1301臨牀計劃的生物利用度/生物等效性數據和有效性/安全性數據一起，在2025年上半年以福卡林XR為參考上市藥物。如果我們獲得FDA對CTX-1301的批准，我們可能會進行4期試驗。

CDMO，Inc.是一家合同開發和製造組織(CDMO)，將生產我們的主要ADHD候選藥物CTX-1301的所有 臨牀、註冊和商業批次。社會目前正在製造額外的CTX-1301產品候選材料，符合FDA的期望。

我們計劃最早在2025年啟動CTX-1302(右旋苯丙胺)的臨牀計劃，這是我們治療ADHD的第二種研究資產，等待額外的資本資源。

我們 已經啟動了一項開發CTX-2103(丁螺環酮)的計劃，用於治療焦慮，這是美國最常見的心理健康問題之一 。我們完成了一項配方研究，其中評估了這種提供三個精確定時劑量的丁螺環酮與一個即刻釋放劑量的三模片劑的藥代動力學。此外，閃爍成像顯示了片劑在胃腸道中的轉運，以確定釋放的位置和開始，然後將其與藥代動力學數據相關聯，以建立CTX-2103製劑的完全釋放曲線。根據數據中看到的藥代動力學曲線，CTX-2103實現了丁螺環酮的三次釋放。這些結果提供了必要的關鍵信息，使我們能夠請求與FDA召開IND前會議 ，討論我們在2023年第四季度針對CTX-2103的臨牀和監管計劃的設計。 我們從FDA收到了關於CTX-2103的監管途徑的意見，以及用於提交IND的臨牀研究設計。 根據FDA的反饋，我們相信我們可以在505(B)(2)途徑下尋求並獲得批准CTX-2103，這通常比505(B)(1)全NDA途徑需要更少的時間和資源。

CTX-2103是一種新型丁螺環酮緩釋片，它結合了我們專有的PTR™藥物釋放平臺。丁螺環酮是氮卓酮的衍生物和5-HT1a的部分激動劑，是第一種用於治療廣泛性焦慮症的非苯二氮卓類抗焦慮藥。與其他抗焦慮藥物相比，丁螺環酮的副作用可能會減少。與苯二氮卓類和巴比妥類不同，丁螺環酮的使用不存在身體依賴或戒斷的相關風險，因為缺乏對伽馬氨基丁酸受體的影響。

在 2020年，在價值52億美元的焦慮症市場中，各種形式的丁螺環酮在美國的銷售額超過20億美元。 CTX-2103將被設計為一種每日一次的改良釋放片，具有明顯的差異性和與標準治療方案相比的顯著優勢，標準治療方案必須每天多次服用才能最大限度地發揮療效。我們正在進行積極的許可談判，在尚未達成最終協議和額外資本資源的情況下，用於治療焦慮的CTX-2103(丁螺環酮)的開發可能最快於2024年年中開始。

我們 正在積極尋求戰略製藥合作伙伴關係，根據該合作伙伴關係，我們將在美國授權CTX-1301或在國際上授權CTX-1301，或者同時在美國和國際上授權CTX-1301。2023年3月，我們與Indegene，Inc.(“Indegene”)簽訂了一項聯合商業化協議(“商業化協議”)。如果我們無法確定合適的製藥合作伙伴，如果我們獲得FDA對CTX-1301的批准，Indegene將提供CTX-1301的商業化服務，包括 營銷、銷售、市場準入和分銷，並收取服務費。

我們 相信，我們的PTR平臺有潛力為患者和醫生提供差異化的藥物治療選擇 ，這將提高患者的依從性，並在其他幾個治療領域改善健康結果。我們打算利用我們的PTR 平臺技術，通過在其他治療 領域識別和開發更多資產來擴展和增強我們的臨牀階段渠道，在這些領域中，一種或多種活性藥物成分(“原料藥”)需要以特定的、預先定義的 時間間隔每天多次交付，並以一種可顯著改進現有療法的方式釋放。我們選擇其他未來候選產品的標準將包括年銷售額達到10億美元或更高的潛力、提供明顯差異化治療優勢的潛力以及克服未得到滿足的醫療需求的潛力。

我們的 臨牀開發管道

我們的 戰略

我們的 目標是成為一家領先的創新型生物製藥公司，專注於下 代醫藥產品的開發、製造和商業化，這些產品利用我們的PTR藥物輸送平臺技術來創建給藥方案和藥物釋放 曲線，從而改善患有多種常見疾病的患者的生活。我們實現這一目標的業務戰略的關鍵初始要素 包括：

我們的 團隊

我們的創始人和管理團隊在生物製藥領域擁有多年的經驗，曾在領先的生物製藥 公司擔任管理職務，包括輝瑞、諾華國際股份公司、杜邦公司和賽諾菲公司等。我們的團隊在藥物開發和藥品商業化方面擁有 豐富的經驗和專業知識，包括多種精神和神經系統產品。

謝弗，我們的聯合創始人、董事長兼首席執行官，曾在輝瑞、諾華國際股份公司和賽諾菲公司擔任高級領導職務，並在藥物開發和商業化方面擁有超過25年的經驗。馬修·布拉姆斯博士是我們的聯合創始人兼首席醫療官，他在成人和兒童精神病學領域擁有30多年的臨牀患者管理經驗， 參與了多種ADHD藥物的研究、開發和評估。勞爾·R·席爾瓦博士是我們的聯合創始人兼首席科學官，是一名執業的兒童和青少年精神病學家，曾擔任紐約大學醫學院兒童和青少年精神病學副教授和副主席。我們的首席運營官勞裏·A·邁爾斯曾在包括輝瑞、諾華國際股份公司、杜邦公司和賽諾菲公司在內的全球領先製藥公司擔任過領導職務 ，並在藥物開發、營銷和商業化方面擁有30多年的經驗。

ADHD 當前治療方法的概述和缺陷

ADHD是一種慢性神經行為和發育障礙，影響數百萬兒童、青少年和成年人。在美國，4-17歲的兒童和青少年中約有640萬人，即11%，被診斷出患有ADHD。在這一羣體中，80%的人接受了治療，65%的人表現出持續到成年的臨牀ADHD症狀。據估計，美國成人ADHD患病率約為1,100萬名患者，佔總人口的4.4%，幾乎是兒童和青少年人口總和的兩倍。 目前，大約20%的成人ADHD人口正在接受治療，然而，越來越多的成人患者被診斷為ADHD並尋求治療，這導致成人ADHD市場每年增長約10%。美國的ADHD藥物總銷售額持續增長，截至2023年11月的12個月中，所有ADHD藥物的銷售額超過230億美元。

ADHD 的特點是持續的注意力不集中和/或多動--幹擾功能和/或發育的衝動。 根據美國兒童和青少年精神病學學會，ADHD在兒童和青少年中的常見表現包括：

多動症： 孩子們似乎總是在運動。多動症的孩子可能會四處走動，觸摸或玩弄周圍的任何東西，或者不斷地交談。在講故事或上課時，孩子可能會扭動，坐立不安，或站起來在房間裏走動。有些孩子會扭動腳或輕敲手指。患有多動症的青少年或成年人可能會感到焦躁不安，需要一直保持忙碌。

衝動： 孩子們經常不假思索地脱口而出。他們可能經常毫無節制地展示自己的情緒。他們也可能沒有 考慮到他們行為的後果。這樣的孩子可能會發現很難排隊或輪流。衝動的青少年和成年人傾向於做出立竿見影的選擇，而不是朝着更大的延遲迴報努力。

心不在焉： 如果一項活動不是他們真正喜歡的，那麼注意力不集中的孩子可能很快就會對它感到厭倦。組織和完成任務或學習新事物對他們來説是困難的。作為學生，他們經常忘記寫下學校作業或帶回家一本書。完成作業可能是一個巨大的挑戰。在任何年齡，心不在焉的人可能經常容易分心、犯粗心的錯誤、忘記事情、難以按照指示行事，或者從一項活動跳到另一項活動而沒有完成任何事情。

成人ADHD患者通常患有躁動、衝動、時間管理困難、情緒調節困難和財務管理困難。患有ADHD的成年人報告説，他們內心有一種坐立不安和不安的感覺，並經歷了更大的溝通困難 。進入就業市場後，許多成年人很難找到工作，而且由於一再遲到或曠工，被解僱的風險增加。與未受影響的同齡人相比，患有ADHD的成年人收入低約30%，就業可能性低10%。此外，患有ADHD的成年人更有可能表現出各種共病，包括濫用藥物和酗酒、社交焦慮和抑鬱。

兒童和成人的ADHD不僅對個人，而且對他們的家人、朋友和同齡人都有影響，因為它的流行 作為最常見的診斷行為障礙之一，對社會、醫療體系和整個經濟都有嚴重影響。在社會層面上，與對照組相比，ADHD患者經歷的車輛事故發生率高40%以上，離婚率高2倍 ，意外死亡的發生率高2倍，前瞻性研究表明，患有ADHD的兒童和成年人的監禁率大約是對照組的兩倍。在經濟層面上，僅在美國，全國每年增加的ADHD成本從1430億美元到2660億美元不等。

儘管沒有針對ADHD的單一醫學、體格或基因測試，但合格的精神衞生保健專業人員和醫生能夠 從多種來源收集信息，包括ADHD症狀清單、標準化行為評定表、過去和當前功能的詳細病史，以及從近親或重要的其他人那裏獲得的信息，從而提供診斷評估。一些從業者還將對認知能力和學習成績進行測試，以排除可能的學習障礙。

興奮劑 是治療ADHD最常用的處方類藥物，約佔所有ADHD藥物處方的88%。 興奮劑是附表II受控物質，據信通過增強大腦中多巴胺和去甲腎上腺素神經遞質的作用而起作用。在截至2023年11月的12個月裏，大約開出了8200萬張興奮劑處方。相比之下，非興奮劑藥物通常作為二線或輔助療法使用，佔所有ADHD藥物處方的12%。 目前，ADHD市場由四種主要興奮劑藥物主導：Vyvanse®、Adderall®XR、Concerta®和Focalin® XR。這些產品在2000至2007年間獲得批准並上市，被認為是ADHD治療模式的革命性變化 ，最終提供了一種解決方案，避免了ADHD患者當時需要的上午晚些時候的第二劑興奮劑藥物。

不幸的是， 按照設計，所有四種最常用的處方興奮劑都在早上提供所有的藥物物質。因此，大多數患者仍然需要額外的藥物來覆蓋他們一天中剩餘的時間。目前，60%的ADHD患者 由於持續時間短、見效慢以及下午早些時候的崩潰或反彈效應，需要下午的‘增強/恢復’劑量 。此外，它們的PK-PD釋放曲線使患者即使在治療過程中也會受到碰撞和反彈效應的嚴重影響。

患者和從業者報告説，理想的ADHD刺激性藥物將提供全具有以下特點：整個活動一天的持續時間；立即開始行動(30分鐘內)；能夠最大限度地減少或避免與藥物血液水平迅速下降相關的崩潰/反彈影響；以及消除了對短效興奮劑助推劑/恢復劑量的需要。

上面的 圖表基於已批准產品的包裝插入和審批摘要基礎。

上面的 圖表基於已批准產品的包裝插入和審批摘要基礎。

近年來，FDA批准了額外的興奮劑藥物，旨在滿足一些剩餘的未得到滿足的需求。咀嚼片、液體和口腔崩解片已經上市，還有一種產品具有晚間給藥時間表，旨在提供清晨起效。這些產品沒有一種能夠滿足ADHD患者和處方者所有未得到滿足的需求，因此 都未能獲得作為一線代理的吸引力。此外，根據市場份額，這些最近的刺激性藥物似乎沒有為醫療從業者和他們的患者提供比廣泛可用的仿製藥更多的優勢。事實證明，它們是利基藥物，佔2020年美國ADHD處方總數的2.0%。因此，對於提供快速起效、最大限度地減少或消除崩潰/反彈、消除助推器/恢復劑量以及最重要的是提供整個“有效日”功效的真正每日一次劑量，存在着未得到滿足的需求。

上面的 圖表基於已批准產品的包裝插入和審批摘要基礎。

我們的 解決方案：我們專有的精密定時釋放藥物傳遞平臺技術

我們 正在使用我們內部開發的PTR藥物傳遞平臺技術開發能夠實現真正的每日一次給藥的藥物。 我們的CTX-1301、CTX-1302和CTX-2103候選藥物包含三種釋放的活性藥物成分，並將其組合成一個小的 片劑劑型(比許多可比的單劑量ADHD產品更小)。每一次釋放的原料藥都由專有的EBL分隔， 一種功能賦形劑，設計為在一天中逐漸侵蝕，以特定時間間隔提供受控藥物釋放， 允許良好的靶向效應期。

圖解：我們的PTR平臺薄膜包衣片

CTX-1301片劑與普通ADHD和其他藥物的大小比較

我們 相信，與目前可用的ADHD治療方法相比，我們的PTR技術為我們的候選藥物提供了以下優勢：

快速 開始。許多目前可用的療法通常需要長達60分鐘或更長的時間才能開始起效，因此可能會讓患者在服藥和起效之間有很長的間隔。為了儘量減少這種發病差距，患者通常會早早起牀服藥 並試圖回到睡眠狀態，直到藥物生效。我們設計的候選藥物是快速起效的，因此可以在患者開始一天的早上服用，而不是在黎明前等待發病。

消除了對額外興奮劑助推器的需求。憑藉整個活動日覆蓋範圍，我們相信我們的技術將使患者無需在當前處方的治療用完時服用下午強化劑量。我們相信，通過消除對增強劑量的需求，我們的候選對象將減少患者的尷尬，尤其是兒童和青少年患者，他們經常被迫在學校與同學一起服用第二劑，並提高患者的依從性，尤其是在ADHD人羣中，因為在ADHD人羣中， 患者容易忘記服用他們需要的額外劑量來度過他們的一天。

降低 濫用潛力。我們相信，如果獲得批准，我們針對ADHD患者的快速起效和完整的活動日解決方案將降低短效興奮劑濫用和轉移的發生率。我們相信，通過消除對短效興奮劑強化劑量的需求，由於患者攜帶短效附表II控制的藥物到學校或單位進行下午劑量的 非法銷售和娛樂使用的可能性將會減少。

消除 崩潰和反彈症狀。使用目前可用的治療方法的患者可能會報告不良反應或ADHD症狀的爆發 當他們的藥物失效時；這些影響被稱為“崩潰”和“反彈”。利用我們精確的給藥時間、給藥比例和給藥方式，我們相信我們的候選藥物可以控制血液水平的下降，消除患者的這種不適體驗 .

更低的 成本。通過提供整個有效日療效，我們的候選藥物不再需要醫生開一種以上的藥物 ，從而降低了單個患者和整個醫療保健系統的總體疾病成本。此外，興奮劑ADHD類別中的仿製藥並不比其他類別的非受控藥物便宜得多。非專利興奮劑藥物的成本是品牌藥物成本的55%-90%。我們相信，如果獲得批准，我們的候選藥物將為患者提供更具成本效益的解決方案。

顯著提高了耐受性。由於我們藥物的PK和PD特徵，我們相信患者將經歷較少的與現有興奮劑療法相關的治療相關不良事件，包括失眠、食慾抑制、極度不安、煩躁不安、易怒、疲勞和情感平緩。

上市時提供8種劑量強度的可用性和單一對映體原料藥選擇。我們的CTX-1301和CTX-1302候選產品都是圓形薄膜包衣片，我們打算提供八種匹配的劑量強度。我們認為，為從業者提供適當滴定和優化患者日常劑量需求的能力至關重要。通過推出八種劑量強度，從業者 將不必不斷地將患者切換到其他藥物或為患者補充更多的短效強化藥物。 此外，我們相信八種劑量強度將允許醫療從業者在他們的實踐中適當地治療從幼兒到成年的各種患者 。已經推出三種劑量強度的藥物通常被忽略或避免，直到至少有六到七種劑量才可用。CTX-1301和CTX-1302都含有受附表II管制的原料藥。兩種候選產品的原料藥只使用多種對映體中的一種，這可能會導致效力、不良事件(AES)和藥物相互作用情況的改善，以及增強的治療指數。

我們的主要候選藥物CTX-1301：哌醋地塞米松治療6年及以上的ADHD

我們 相信我們最先進的候選藥物CTX-1301將成為治療ADHD的第一個真正的每日一次的哌醋地塞米松片劑，在30分鐘內起效，並具有完整的“有效日”療效。CTX-1301是一種基於片內技術的三模緩釋片，它以精確的 釋放次數、比例和釋放方式提供了三種不同的鹽酸地塞米松釋放。我們的CTX-1301版本簡介如下：

釋放#1：最初的即刻釋放劑量，或IR，在給藥後5至6分鐘內開始提供每日總劑量的35%，旨在30分鐘內達到治療效果；以及

釋放#2：給藥3小時後，第一次延遲緩釋(DR1)提供超過90分鐘的每日釋放總量的45%；以及

釋放#3：在給藥7小時後，第二次延遲、立即釋放(DR2，內置助推器)提供約30分鐘內釋放的每日總劑量的20%。

CTX-1301與福卡林XR(參考上市藥物)的釋放情況比較

我們的 專有三模式釋放配置文件旨在為患者提供快速緩解症狀的方法，並在整個活動日中保持這種緩解。此外，我們相信CTX-1301將繼續表現出更有利的耐受性 ，這是由這種專門的三釋放設計和獨特的35%-45%-20%釋放譜產生的，而不是目前可用的50%-50%或33%-33%釋放譜，如果患者以相同的 毫克強度單獨服用三劑地塞米松，將產生更好的耐受性。CTX-1301提供了商業上可獲得的(品牌或非專利)短效和長效配方所無法複製的釋放配置文件，並且經過精確的設計和設計，以滿足ADHD患者和提供者的特定需求。

我們 預計CTx—1301薄膜包衣片有8種劑量規格，範圍為6. 25 mg—50 mg右哌甲酯。所有 輔料均為藥典和/或非新型輔料，適用於口服制劑，且製劑中的含量 遠低於FDA非活性成分數據庫（"IID"）中列出的最大效價。

我們的CTX-1301臨牀開發計劃

CTX-1301的擬議臨牀計劃包括兩個1/2期臨牀藥理學研究和我們的3期臨牀療效和安全性試驗。

我們的1/2期生物利用度試驗結果

2020年10月，我們宣佈了在ADHD受試者中進行的一項I/II期比較生物利用度研究的積極結果， 並證明瞭與我們的RLD Focalin XR相似的生物利用度。主要暴露參數的校正幾何平均比（C_最大值， AUC_0-信息、和AUC_最後的CTx—1301和Focalin XR之間的差異均在要求的80%—125%範圍內， 高劑量和低劑量下，證明瞭RLD的橋樑以及劑量比例性。本研究期間未觀察到非預期不良事件、 嚴重不良事件、死亡和其他安全性信號。

主要調查結果

將 橋接到福卡林®XR

展示了與福卡林®XR相比的血漿水平

展示了與福卡林®XR相比，血漿水平可控下降

顯著降低了治療的緊急不良事件

圖1、圖2和圖3顯示了我們與福卡林XR的生物利用度數據對比研究

圖1：禁食條件下CTX-1301與福卡林XR在成人ADHD受試者中的生物利用度比較研究(低劑量比較)

圖2：禁食條件下(大劑量)CTX-1301與福卡林XR在成人ADHD受試者中的生物利用度比較研究

圖3：禁食條件下(低劑量和高劑量)CTX-1301與福卡林XR在成人ADHD受試者中的生物利用度比較研究

我們的 其他第一階段研究

我們 於2022年10月完成了第一階段食品效應研究。主要終點表明，CTX-1301可以與食物一起服用，也可以不與食物一起服用。

我們的第3階段掌握測試

一項評估CTX-1301在成人ADHD患者中的療效和安全性以及起效和持續時間的第三階段成人劑量優化研究於2022年12月啟動，並於2023年6月完成。研究結果已在2023年精神病學大會上公佈，並將於2024年1月在2024年1月舉行的2024年美國ADHD及相關疾病專業學會(APSARD)上公佈。這項第三階段的CTX-1301研究(NCT05631626) 在成人實驗室的教室環境中評估了CTX-1301的療效和安全性，以及CTX-1301的起效和持續時間。它在主要療效終點上沒有達到統計學意義，但CTX-1301顯示出與安慰劑相比，在改善PERMP評分方面有明顯改善的趨勢。與安慰劑相比，使用CTX-1301的CGI-S評分也顯示出顯著的改善，這對這個次要終點確實具有統計學意義。在這項試驗中，CTX-1301的治療效果顯著 -從30分鐘開始，並證明瞭CTX-1301能夠在整個活躍的一天內改善患者的ADHD症狀 。

主要調查結果

PERMP是在此階段3研究中部署的技能調整數學測試。PERMP分數是嘗試的數學問題數 加上在10分鐘會話中正確回答的數學問題數之和。得分範圍從0到800，得分越高表示 表現更好。

CGI-S是一種單項量表，衡量的是從1到7的精神病理學的嚴重程度，在這項第三階段研究中對成年人進行了測量。

*RPCP：隨機、雙盲、安慰劑控制期

AISRS或ADHD評定量表是基於《精神疾病診斷和統計手冊》第5版(DSM-5)(美國精神病學協會2013)的18個條目的量表，該量表評估ADHD的標準並對症狀進行4分制評級，也在這項成人研究中進行了測量。每一項都使用嚴重程度和頻率評級的組合進行評分，範圍從0(反映無症狀或頻率為從不或很少)到3(反映嚴重症狀或頻率非常頻繁)，因此AISRS-5總分從0 到54。

這些3期CTX-1301診斷工具和ADHD評估包括AISRS-5、CGI-S和PERMP，通常用作支持保密協議備案的研究終點 。

我們的第三階段CTX-1301臨牀安全性和有效性研究還包括兩項兒童和青少年研究，這兩項研究於2023年第三季度啟動：

這些 探索性措施不僅將為臨牀醫生提供關鍵信息，還將為付款人和市場準入團隊提供重要數據。

基於從FDA收到的關於CTX-1301臨牀計劃的指導，我們停止了這兩項研究的登記。這些研究中所有登記的患者都可以完成研究，數據將按照FDA的指示進行報告。此外，根據這一指南，我們預計將在2025年上半年根據第505(B)(2)條路徑提交CTX-1301的保密協議，以福卡林®XR作為上市藥物的參考 ，使用FDA備案的療效和安全性數據作為批准的基礎，以及我們的CTX-1301臨牀計劃的生物利用度/生物等效性 數據和有效性/安全性數據。如果我們獲得FDA對CTX-1301的批准，我們可能會進行4期試驗。

CTX-1302： 右旋苯丙胺治療6歲及以上ADHD

我們 相信我們的候選藥物CTX-1302將成為治療ADHD的第一個真正的每日一次的右旋苯丙胺片，在30分鐘內起效，並在整個活動日內有效。CTX-1302是一種三模緩釋片，基於片內片劑技術，可在準確的釋放時間、比例和釋放方式下提供三種釋放的右旋苯丙胺。我們的CTX-1302版本 簡介如下：

我們 預計CTX-1302片劑將提供八種劑量強度，從6.25毫克到50毫克的右旋苯丙胺。所有輔料 都是藥典和/或非新藥，已被廣泛用於口服制劑，並且在藥物產品中的含量遠低於FDA IID中列出的最大效價。

我們的CTX-1302臨牀開發計劃

我們建議的CTX-1302臨牀計劃包括1/2期臨牀藥理學研究和3期臨牀療效和安全性試驗。 我們計劃在2025年在ADHD患者中啟動CTX-1302的1/2期生物利用度研究，如果研究結果成功， 隨後將在2025年底或2026年初啟動關鍵的3期臨牀試驗，即品牌完成試驗；全部依賴資金 資源。我們的1/2期試驗預計將包括大約100名患者，而第三階段臨牀計劃將包括大約500名患者。

我們的 計劃第一階段試驗

我們提議的1期CTX-1302臨牀藥理學研究包括：

計劃的 第三階段完成試驗

重要信息：模擬第三階段協議中包含的探索性終端將定義和評估CTX-1302優化治療相對於使用類似於CTX-1301第三階段計劃中的PRO的先前治療的獨特優勢和滿意度。

我們 預計CTX-1302的505(B)(2)保密協議將使用Dexedine®Spansule®作為參考藥物，將該藥物的有效性和安全性數據與我們的CTX-1302臨牀計劃中的生物利用度/生物等效性數據和有效性/安全性數據一起作為批准的基礎。

如果CTX-1302需要完整的第三階段安全性和有效性研究包，我們可以預期類似的診斷工具和包括ADHD-RS-5、CGI-S和PERMP在內的ADHD評估將被納入CTX-1301。然而，基於我們目前對CTX-1301臨牀計劃的瞭解，我們可能會再次與FDA聯繫，尋求他們對CTX-1302的替代、更省時、更有效的方法的指導。

CTX-2103：治療焦慮相關障礙的候選丁螺環酮產品

我們 已經啟動了一項計劃，開發CTX-2103(丁螺環酮)用於治療焦慮，這是美國最常見的精神健康問題 我們相信CTX-2103有可能成為丁螺環酮的第一個每日一次的配方，丁螺環酮是焦慮市場上應用最廣泛的處方藥物之一。CTX-2103是一種新型緩釋片，含有有效的藥物成分鹽酸丁螺環酮，這是一種非苯二氮類藥物，沒有證據表明該藥物會發生依賴或存在依賴風險。然而，由於丁螺環酮的半衰期很短，處方中規定每天服用幾次丁螺環酮來控制焦慮，這對患者來説可能是一項挑戰 ，並可能導致次優的治療結果。CTX-2103將被設計為每天一次的多劑量片劑，我們相信它將提供明顯的差異化和與目前可用的治療方案相比的引人注目的優勢。

我們的CTX-2103臨牀開發計劃

2022年6月，我們完成了CTX-2103的人體配方研究。CTX-2103的第一項人體受試者研究是一項單中心、開放標籤、四臂交叉研究，涉及10名健康受試者。每位參與者在不同的評估訪問中接受了四種不同劑量的丁螺環酮 ：一個延遲4小時後的定時釋放10 mg片劑，一個延遲8小時的定時釋放10 mg片劑 ，一個三脈衝10 mg片劑在0、4和8小時釋放藥物，以及一個普通丁螺環酮10 mg片劑(參考產品，這是一種商業配方)。

主要目的是評估延時製劑中丁螺環酮的吸收和代謝產物1-嘧啶基哌嗪(1-PP)在血漿中的存在，並將其與閃爍時間和釋放數據相關聯。該研究的次要目標將比較延時丁螺環酮產品與市售製劑的藥代動力學性能。此外，該研究還將評估丁螺環酮的吸收情況以及三次釋放產品在血漿中代謝產物1-PP的存在情況。

安全性 評估表明CTX-2103是安全的，耐受性良好。在這項研究中，沒有發生嚴重的、嚴重的或有臨牀意義的治療緊急不良事件(“TEAE”)。大多數TEAE的嚴重程度較輕，與丁螺環酮的預期事件一致。對TEAE、實驗室檢查、體格檢查、心電記錄和生命體徵(血壓和脈率)的評估表明丁螺環酮沒有安全性問題。

根據處方研究數據中看到的藥代動力學曲線，CTX-2103實現了鹽酸丁螺環酮的三次釋放 這項人體配方研究的陽性結果為我們要求與FDA召開IND前會議討論我們的CTX-2103臨牀和監管計劃提供了所需的關鍵信息。IND前會議在2023年第四季度 舉行。我們收到了FDA關於CTX-2103調控途徑的意見，以及IND申報的臨牀研究設計。根據FDA的反饋，CTX-2103可能能夠在505(B)(2)途徑下尋求並獲得批准，這通常比505(B)(1)全NDA途徑需要更少的時間和資源。

商業化

鑑於我們所處的發展階段，我們目前沒有任何內部銷售、營銷或分銷基礎設施或能力。如果CTX-1301和/或CTX-1302獲得批准，我們計劃將我們的候選產品在美國商業化，我們預計 將成為我們獲得市場授權的第一個國家/地區。我們需要一個商業協作合作伙伴來受益於他們的 能力，為我們提供更直接的營銷、銷售、市場準入和分銷基礎設施，使我們能夠與大多數ADHD藥物的大批量神經學和精神病學處方者以及高處方ADHD兒科醫生和家庭醫生進行 交流。

此外，我們預計將使用多渠道策略，包括非個人策略，以適當的頻率接觸醫生、付款人、患者和患者護理人員，以幫助推動行為。除了個人推廣外，我們還打算通過醫學教育、直接營銷、期刊廣告和電子健康記錄交流來接觸醫生。倡導團體、患者和照顧者在ADHD領域非常活躍和直言不諱。我們預計，直接面向患者的策略將使我們能夠通過有針對性的教育和廣告，以及通過使用適當的社交媒體傾聽和參與來接觸 這一社會羣體 以告知這些患者和照顧者。

我們 正在積極尋求戰略製藥合作伙伴關係，根據該合作伙伴關係，我們將在美國、國際或同時在美國和/或在美國授權CTX-1301，以確保在我們獲得FDA對CTX-1301的批准後成功進行商業發佈。我們正在所有方面尋求機會 我們已經與著名的業務發展公司Global Pharmtics Partners(“GPP”)建立了合作伙伴關係。他們正在積極 尋找可行的許可合作伙伴。

2023年3月，我們與Indegene簽訂了商業化協議。如果我們無法確定合適的製藥合作伙伴 ，如果我們獲得FDA對CTX-1301的批准，Indegene將根據工作説明 提供CTX-1301的商業化服務，其中將列出Indegene將執行的服務、此類服務的交付內容以及我們將支付的費用。Indegene預計將提供的主要服務包括：(A)醫療事務和藥物警戒；(B)定價、報銷和市場準入；(C)商業運作；以及(D)營銷(包括實地力量)。參見“材料協議 -與Indegene，Inc.的聯合商業化協議。”下面。

製造業

概述

我們 目前不擁有或運營製造工廠。此前，我們使用製藥製造研究服務公司 作為我們的CDMO，用於生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的產品。2022年10月，我們保留了Social 作為我們的新CDMO，它將生產我們的主要候選CTX-1301的所有臨牀、註冊和商業批次。Social將 在其位於佐治亞州蓋恩斯維爾的工廠內專門製造一套設備，併為其配備我們擁有的專有設備。

在我們的臨牀試驗中使用的任何第三方製造商、設施以及所有批次的藥品和藥品都必須 符合cGMP。CGMP規定包括與人員、建築物和設施的組織、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。生產我們產品的製造設施必須滿足cGMP要求和FDA的滿意，才能批准任何產品，我們才能生產商業產品 。任何第三方製造商還將接受FDA和其他機構對設施的定期檢查，包括測試和生產我們產品時使用的程序和操作，以評估我們是否符合適用的法規。此外，我們的藥品被歸類為第二類受控物質，這要求任何未來的第三方製造商都必須 獲得美國聯邦藥物執法局(DEA)的批准和監管。

藥物 物質

我們 目前從美國的第三方製造商購買CTX-1301(醋酸二甲酯)、CTX-1302(右旋苯丙胺)和CTX-2103中使用的原料藥以及輔料。我們預計未來將與其中許多製造商簽訂商業供應協議 。CTX-1301和CTX-1302的原料藥均受美國聯邦法律管制。DEA將醋酸二甲酯和右旋苯丙胺歸類為附表II管制物質。與所有刺激性藥物一樣，存在濫用的可能性。因此， 我們候選產品的採購、製造、運輸、分配和儲存將受到監管， 本招股説明書中其他部分的“DEA法規”部分對此進行了更詳細的描述。CTX-2103(丁螺環酮)的原料藥 不是預定的受控物質，因此不適用額外的DEA規定。

知識產權

專有 保護

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選藥物獲得和維護專利保護、製造和處理髮現和其他技術，在不侵犯他人專有權的情況下運營，並防止 其他人侵犯我們的專有權。我們一直在構建並繼續構建與我們的ADHD候選藥物相關的知識產權組合，以及我們創新的專有PTR藥物傳遞平臺技術和我們的技術平臺。我們的政策是 尋求通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和某些外國專利申請來保護我們的專有地位，這些專利申請對我們業務的發展和實施非常重要。 我們還打算依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展 並保持我們的專有地位。我們不能確定是否會就我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請授予專利，也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利 將在保護我們的技術方面具有商業用途。

專利 權利

我們在美國擁有或已獲得BDD Pharma的6項專利和2項專利申請，在國外擁有93項專利和19項專利申請。除美國外，我們還在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、埃及、歐洲(已向歐洲專利局提交未決申請，並在歐洲專利組織的某些成員國 驗證專利)、香港、以色列、印度、日本、墨西哥、俄羅斯、沙特阿拉伯和韓國已頒發或正在申請專利。專利和專利申請描述並聲稱我們的候選產品、我們的PTR藥物傳遞平臺技術和我們的EBL的某些特性，包括對候選產品的權利主張、製造候選產品的方法以及使用候選產品的治療方法。

我們 一直並將繼續積極保護我們的知識產權，包括為我們的創新提交專利申請，起訴我們未決的專利申請，以及維護和執行我們已頒發的專利。不能保證待處理的專利申請 將導致專利頒發，或者審查過程不會要求我們縮小索賠範圍。此外，已頒發的專利可能會被第三方規避，或者在法院或行政機構提出異議時被發現不可執行或無效。 因此，我們可能無法成功地針對第三方執行我們的專利權。不能保證其他公司不會圍繞可能授予我們的任何專利獨立開發類似或競爭的技術或設計。

專利壽命的確定取決於申請的提交日期和專利法頒佈的其他因素，如專利期限的調整和延長。在包括美國在內的大多數國家/地區，專利期一般為自適用國家/地區非臨時專利申請的最早提交日期起計20年。我們擁有或許可的專利和專利申請 的有效期從2031年到2036年。

我們擁有和授權的專利和專利申請摘要如下。

交易機密和其他保護

除了專利知識產權之外，我們還依靠商業祕密和專有技術來保護我們的技術和保持我們的競爭地位，尤其是當我們不相信專利保護是適當的或可以獲得的時候。我們的政策是： 要求我們的每位員工、顧問和顧問在開始與我們建立僱傭、諮詢或諮詢關係之前簽署保密和發明轉讓協議。協議一般規定，個人必須保密，除非在有限的情況下，否則不得向其他各方披露個人在與我們的關係過程中開發或瞭解到的任何機密信息。這些協議一般還規定，我們將擁有個人在向我們提供服務的過程中構思的所有發明。

其他 知識產權

我們 在適當的情況下在美國尋求商標保護，包括可以與我們的潛在產品一起使用的商標名。 我們目前在美國擁有Cingate、Cingate Treeutics、CTX和Master的註冊商標以及 Cingate Treeutics徽標。我們聲稱在PTR中擁有普通法商標權，是為了它所用於的商品/服務。

我們可能會不時發現從第三方知識產權持有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。

競爭

我們的行業以先進的技術、激烈的競爭和對專有產品的高度重視為例證。我們可能面臨來自制藥公司和仿製藥公司的競爭，因為有幾種短效和緩釋品牌產品 具有各種配方，其中一些非常創新，以及這些產品的仿製藥版本尚未滿足醫療 需求。我們相信，影響我們候選產品開發和商業成功的關鍵競爭因素包括： 口服給藥、包括即刻起效和整個有效日持續時間在內的治療效果、安全性和耐受性、 市場準入和定價。一些競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源；然而，我們認為品牌競爭的水平正在下降，並將隨着Vyvanse獨家經營權的喪失而繼續下降。此外，我們的潛在競爭對手在獲得FDA和外國監管機構的營銷批准方面也可能擁有更多的經驗和專業知識。除了產品開發、測試、審批和推廣之外，製藥行業的其他競爭因素還包括整合、產品質量和價格、產品技術、聲譽、客户服務和技術信息的獲取。 因此，我們的潛在競爭對手可能能夠開發出競爭對手或更優秀的產品，進行更積極的競爭，並在比我們更長的時間內保持其競爭優勢。面對競爭，我們的產品可能會過時或缺乏經濟效益 。

如果獲得批准，CTX-1301和CTX-1302都將與目前市場上銷售的、品牌的和非專利的哌醋甲酯和苯丙胺產品 競爭治療ADHD。其中一些目前可用的產品包括Janssen的Concerta、諾華的Focalin XR和武田的Adderall XR和Vyvanse，所有這些產品都失去了獨家經營權。

近年來，ADHD市場出現了許多創新但專注於利基市場的ADHD產品，這些產品沒有佔據以前口服興奮劑，特別是緩釋口服興奮劑的市場份額。我們意識到，我們面臨着來自專注於ADHD的小型生物技術公司的競爭，這些公司的利基產品包括Aytu、Tris、Clom、Ironshore和Rhodes。然而，我們並不認為這些公司中的大多數是重要的競爭對手，因為它們的產品僅能夠佔據整個市場的一小部分 ，並且沒有投入大量的商業努力；而我們相信我們的候選產品具有克服大多數ADHD患者長期未得到滿足的需求的潛力。此外，Cingate與潛在的商業化或戰略合作伙伴 計劃利用適當的資源成功地將其資產商業化。

FDA最近發佈了關於非專利緩釋片哌醋甲酯生物等效性試驗的修訂指南。這一新的指南使新的仿製藥更難證明與參考產品的生物等效性。我們認為，這將限制哌醋甲酯市場上的仿製藥競爭。對於仿製藥來説，可能很難顯示出與CTX-1301等具有完整有效日有效期的新品牌、緩釋哌醋地塞米松 藥物的生物等效性。

政府 法規

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監督和報告、營銷和進出口等方面進行監管。通常，在新藥 可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成針對每個監管機構的特定格式 ，提交審查並最終獲得適用監管機構的批准。

美國 藥物開發

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)及其實施條例對藥品進行監管。 藥品還受其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管部門批准並保持後續遵守適用的聯邦、州和地方法規的過程需要花費大量的時間、人員和財力。這些機構和其他聯邦、州和地方實體監管研發活動以及藥品的測試、製造、質量控制、標籤、儲存、包裝、記錄保存、跟蹤、審批、進口、出口、分銷、廣告和促銷。在產品開發、審批過程或審批後的任何時間未能遵守適用的美國法規要求 可能會使申請人受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀暫停、無標題或警告信、自願產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、同意法令、拒絕政府合同、恢復原狀、 返還或民事和刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

藥品 候選產品必須通過NDA流程獲得FDA批准，然後才能在美國合法上市和銷售。 Cingulate打算根據505（b）（2）監管批准途徑提交我們的NDA。藥物的開發和批准通常涉及 以下內容：

臨牀前研究

在人體上測試任何候選藥物之前，必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前開發階段通常包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及對動物的毒性評估研究，這些研究支持後續的臨牀試驗。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人類臨牀試驗開始之前生效。

臨牀前研究包括對候選產品化學和配方的實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全性和毒理學研究的規定。一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在研究藥物的IND提交給FDA並啟動人體臨牀試驗後繼續進行。

在測試數據支持505(B)(2)NDA的情況下，部分或全部必要的臨牀前數據可能會在文獻或FDA之前關於RLD安全性和有效性的發現中被引用。

臨牀試驗

所有臨牀試驗必須在合格研究人員的監督下進行。臨牀試驗是根據詳細説明研究目標、用於監測要評估的安全性和有效性標準的參數的方案進行的。每項協議都必須作為IND的一部分提交給FDA。研究對象在參與臨牀試驗前必須簽署知情同意書。對向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果也有要求。 IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。出於安全考慮或不符合要求，FDA還可以在研究之前或研究期間的任何時間強制實施臨牀擱置。

此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在臨牀試驗在該機構開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，此後IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准試驗。IRB必須審查和批准提供給臨牀試驗受試者的試驗方案和知情同意信息等。IRB的運作必須符合FDA的規定。有關某些臨牀試驗的信息，包括方案的細節和最終的研究結果，也必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院，以便在ClinicalTrials.gov數據註冊表上公開傳播。作為臨牀試驗註冊的一部分，將公開與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，這些試驗結果的披露可推遲至試驗完成之日後長達兩年。未能及時 按照法律規定註冊所涵蓋的臨牀研究或提交研究結果可能會導致民事罰款，並且 還會阻止不合規方獲得聯邦政府未來的撥款。美國國立衞生研究院(NIH)關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA都表示，政府願意開始對不符合要求的臨牀試驗贊助商執行這些要求。

為支持NDA而進行的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並。

通過 遵循505(B)(2)監管審批路徑，申請人可以通過依賴不是由申請人進行且申請人沒有獲得參考權的調查來減輕藥物開發的一些負擔，例如涉及RLD的先前調查。在這種情況下，一些臨牀試驗可能不是必需的，或者可能受到限制；但是，通常需要確定候選產品的生物利用度和藥代動力學特徵的第一階段試驗和至少一項第三階段關鍵試驗以支持 505(B)(2)保密協議。

審批後 試驗，有時稱為階段4，可在初始營銷審批後進行。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外的 經驗。在某些情況下，FDA可能會強制要求將4期臨牀試驗的性能作為批准NDA的條件。

在新藥產品的開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面，包括在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交NDA之前。這些會議可以為贊助商提供機會，讓贊助商共享有關迄今收集的數據的信息，讓FDA提供建議，並讓贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常在啟動3期臨牀試驗之前與該機構會面，提出他們的關鍵試驗計劃，他們認為這將支持新藥產品的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物產品物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。 此外，必須選擇和測試適當的包裝，並且必須進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

NDA和FDA審查流程

假設 成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及產品的化學、製造和控制的詳細説明、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。準備和提交保密協議的成本是巨大的。根據聯邦法律，大多數NDA的提交還需要繳納高額的申請使用費，目前包含臨牀信息的NDA的使用費超過324萬美元，而已批准的NDA下的製造商和/或贊助商也需要繳納計劃年費 ，目前約為394,000美元。這些費用通常每年都會增加。在某些情況下可以減免費用 。一種此類費用減免適用於小型企業的申請者，這意味着申請者(包括任何附屬公司) 僱員少於500人，對於已經引入或交付以引入州際商業的產品沒有獲得批准的營銷申請 ，並且正在提交其第一個營銷申請。

《FDCA》第505(B)(1)節和第505(B)(2)節是關於可根據FDCA提交的國家發展援助的類型的規定。第505(B)(1)節是當沒有其他新藥含有相同的有效藥物成分或活性部分，即負責藥物物質作用的分子或離子尚未獲得FDA批准時，新化學實體的傳統途徑。作為FDA批准以前批准的產品的新配方或改進配方的替代途徑，公司可以提交505(B)(2)條 保密協議。第505(B)(2)條允許提交保密協議，如果批准所需的至少部分信息來自並非由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權。

一旦FDA收到申請，在接受備案申請之前，它有60天的時間審查保密協議，以確定其是否基本上完成了允許進行實質性審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受申請。一旦提交的申請被接受，FDA就會開始對保密協議進行深入審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)VI商定的目標和政策，FDA尋求在申請受理之日起 10個月內審查標準審查藥物產品的申請，並在申請受理日起6個月內審查優先審查藥物的申請。 FDA可向旨在治療嚴重疾病的藥物授予優先審查指定，並且該機構確定 在治療方面取得重大進展，或在沒有適當治療的情況下提供治療。FDA並不總是達到標準和優先NDA的PDUFA目標日期 ，FDA可能會將標準和優先審查的審查過程再延長三個月 ，以考慮額外的延遲提交的信息，或旨在澄清已在針對FDA審查問題的提交中提供的信息的信息 。

在 批准NDA之前，FDA通常會對候選產品的生產設施進行批准前檢查 ，以確定它們是否符合cGMP，除非該設施最近接受了FDA檢查。FDA將不會批准該產品 ，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保 產品生產符合質量標準。此外，FDA可能會將存在安全性或有效性難題的新型藥品或藥品 的申請提交給諮詢委員會（通常是包括臨牀醫生 和其他專家的小組），以進行審查、評估並就是否應批准該申請以及在何種條件下批准該申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出決定時會仔細考慮這些建議。 根據第505（b）（2）節提交的NDA通常不會提交給諮詢小組進行審議，除非在審查週期中發現新的安全信息 。

作為NDA審查過程的 一部分，FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致 FDA和申請人之間的廣泛討論。此外，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP和IND方案要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。FDA對 NDA的審查和評估是一項廣泛而耗時的工作，可能需要比原計劃更長的時間才能完成，我們可能無法及時獲得 批准（如果有的話）。

FDA對保密協議進行評估後，將簽發批准函或完整的回覆函(“CRL”)。批准函 授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。CRL表示申請的審查週期已完成，不會以目前的形式批准申請。CRL通常描述FDA確定的NDA中的不足之處，可能需要大量額外的臨牀數據或其他與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的重要且耗時的要求。此外，CRL可以包括申請人可能採取的建議操作 ，以將申請置於審批條件下。如果發放了CRL，申請人可以重新提交保密協議，解決信函中指出的所有缺陷，或者撤回申請。如果或當這些缺陷在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將向申請人發出批准信。 FDA已承諾在兩個月或六個月內根據所包括的信息類型 對此類重新提交進行審查。然而，即使提交了這一補充信息，FDA也可能會認定NDA不符合批准的監管標準。從臨牀試驗獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與贊助商對相同數據的解釋不同。

不能保證FDA將批准候選產品上市，申辦者在審查過程中可能會遇到重大困難或 成本。即使產品獲得上市批准，批准也可能明顯限於特定的 疾病和劑量，或者使用適應症可能受到限制，這可能會限制產品的商業價值。此外， FDA可能會要求在產品標籤中包含某些禁忌症、警告或注意事項，或者它可能會以擬議標籤的變更為條件 批准。FDA還可能以制定適當的生產控制和質量標準 以及承諾進行上市後檢測和監督以監測潛在影響和療效為批准條件。 例如，FDA可能要求進行旨在進一步評估藥物安全性和有效性的4期試驗。

FDA還可以在批准的標籤之外，以風險評估和緩解策略(“REMS”)計劃的形式對產品分銷、處方或分發施加限制和條件，以幫助確保藥物的益處大於其風險。REMS可以包括患者的用藥指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和/或確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、限制配藥要求、僅在特定情況下配藥、特殊監控以及患者登記簿的使用。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA 得出結論認為需要REMS計劃，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS計劃。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。根據已批准的藥品標籤中包含與我們的候選藥品(哌醋地塞米松和右旋苯丙胺)相同物質的所需警告，我們預計，作為NDA審批流程的一部分，FDA將要求我們的至少一些候選產品，特別是CTX-1301和CTX-1302，將黑盒警告 作為其標籤的一部分。

上述審批或營銷限制中的任何一項都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發 ，從而限制商業成功。如果不符合法規要求，或者在初始營銷後出現問題，可能會撤回營銷審批。

在 NDA批准後，對已批准產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求、FDA通知和FDA審查和批准的約束。此外，如果出現新的安全信息，可能需要額外的測試、產品標籤或FDA通知。

《哈奇-瓦克斯曼法案》與新藥營銷排他性

根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，也稱為《食品藥品監督管理局的哈奇-瓦克斯曼修正案》，國會 授權FDA批准與FDA以前根據《藥品價格競爭和專利期限恢復法》法規的保密協議條款批准的藥品相同的仿製藥，並頒佈了《食品藥品監督管理局》第505(B)(2)條。要獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡明的新藥申請(ANDA)。為支持此類應用，仿製藥製造商可依賴對先前根據保密協議(稱為RLD)批准的藥品進行的臨牀前和臨牀測試。具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。相比之下，第505(B)(2)條允許在以下情況下提交保密協議：至少需要批准的部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人 沒有獲得參考權利。第505(B)(2)節的申請人如果能夠確定對先前批准的產品所進行的研究的依賴在科學上是適當的，則可以消除進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。與創新藥物生物等效版的開發商使用的ANDA途徑不同，ANDA途徑不允許申請者提交除生物利用度或生物等效性數據以外的新臨牀 數據，505(B)(2)監管途徑不排除後續 申請者需要進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究的可能性；例如，他們可能正在尋求批准將以前批准的藥物用於新的適應症或用於需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性的新患者羣體。然後，FDA可以將新產品批准用於RLD已獲批准的所有或部分標籤適應症，或適用於第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症。

在尋求批准NDA或其附錄時，NDA贊助商必須向FDA列出涵蓋贊助商的產品或批准的產品使用方法的每項專利。在NDA批准後，該藥物申請 中列出的每一項專利都將在FDA出版物《已批准的具有治療等效性評估的藥物產品》(通常稱為《橙色手冊》)中公佈。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人需要向FDA證明RLD橙皮書中列出的任何 專利，但後續申請人未尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴對已獲批准的產品進行的研究，則此類申請人 還需要向FDA證明橙色手冊中列出的該獲批准產品的任何專利，其程度與ANDA申請人的程度相同。

具體地説， 任何隨後提交ANDA或505(B)(2)NDA引用橙皮書中所列藥物的申請人必須向FDA證明，對於每項已發表的專利，(I)RLD的原始申請人尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已過期；(Iii)所列專利未過期，但將在指定日期過期，並且在專利過期後尋求批准；或者(四)所列專利無效、不可強制執行或者不會因新產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。這些認證分別稱為第I、II、III和IV段認證。

如果提交了第一段或第二段認證，FDA可在完成審查後立即批准申請。如果提交了第三款證明，批准可以在申請中指定的專利到期日生效，但暫定批准可以在該日期之前發佈。如果申請包含第四款認證，將觸發一系列事件，其結果將決定ANDA或505(B)(2)申請的批准生效日期。

新產品不會侵犯RLD列出的專利或此類專利無效的認證稱為第(Br)段IV認證。如果後續申請人已向FDA提供了第四段認證，則在FDA接受申請人的NDA備案後，申請人還必須將第四段認證的通知 發送給NDA和RLD的專利持有人。然後，NDA和專利持有人可以對第四款認證發起法律挑戰。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)申請人有利的裁決後30個月。或者，如果所列專利持有人沒有在要求的45天期限內提起專利侵權訴訟，後續申請人的ANDA或505(B)(2)NDA將不受 30個月緩期的限制。

此外，根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到引用的RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA下的這些市場排他性條款還可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得含有新化學物質的藥物的NDA批准的申請人提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA 以前沒有批准任何其他包含相同活性部分的新藥，則藥物是一種新的化學實體，該活性部分是負責該藥物物質的作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法的參考權利以獲得批准所需的所有數據 。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請 至關重要，則FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性成分的藥物的後續申請 。五年和三年的排他性也不會推遲提交或批准根據FDCA第505(B)(1)條提交的傳統保密協議。然而，提交傳統保密協議的申請者將被要求 進行或獲得參照權，以證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗。

專利延期

在國家藥品監督管理局批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利期延長。允許的專利期限延長 計算為藥物測試階段的一半-IND生效和NDA提交之間的時間- 和所有審查階段-NDA提交和批准之間的時間，最長為五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，則可以縮短時間 。展期後的總專利期不得超過 14年。對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期可將專利期限延長一年，最多可續訂四次。每授予一項臨時專利展期，批准後專利展期將減少一年。專利商標局(專利商標局)的董事必須確定 申請專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。對於尚未提交保密協議的藥物，臨時專利延期不可用。

兒科 臨牀試驗和排他性

根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，NDA或某些類型的NDA補充劑必須包含數據，以評估 該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或給予全部或部分豁免。

為了滿足PREA的要求，需要研究的適當年齡範圍可能有所不同，具體取決於藥物或生物製品的藥理作用、疾病在不同年齡組中的表現以及衡量治療反應的能力。PREA要求收集兒科評估，“使用需要評估的每個年齡組的適當配方”(該法第505B(A)(2)(A)節)。根據PREA，申請人必須提交申請批准其兒科研究中使用的兒科配方 ，如果不提交此類請求，可能會導致產品品牌錯誤(該法第505B(D)節)。 FDA將“請求批准兒科配方”一語解釋為，申請人必須提交用於進行兒科研究的任何未經批准的配方(S)的申請 或補充申請。

2012年7月9日簽署成為法律的《食品和藥物管理局安全與創新法案》修訂了FDCA，要求計劃提交新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的NDA的 贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃(IPSP)，如果沒有此類會議，則在第三階段或第二/3階段試驗開始之前儘早提交。IPSP必須包括贊助商計劃進行的兒科試驗(S)的概要，包括目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科試驗數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須 就IPSP達成協議，但如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和其他臨牀開發計劃收集的數據考慮對兒科計劃的更改，贊助商可以隨時提交對商定的IPSP的修正案。我們已經提交了我們的IPSP，它被接受了。我們繼續與FDA就我們的PREA義務進行討論。

《兒童最佳藥品法》規定，如果滿足某些條件，包括滿足與FDA達成的兒科書面請求的兒科試驗(S)，則NDA持有者可以將該藥物的任何獨家專利或非專利 延長六個月。 兒科獨家試驗的條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生益處，FDA提出兒科臨牀試驗的書面請求，以及申請人同意在法定時間內進行並報告所請求的臨牀試驗。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類 數據的書面請求，則可以授予這項為期六個月的排他性 。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，則給予額外的保護。雖然這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

臨牀試驗信息披露

FDA監管產品的臨牀試驗贊助商 必須在網站 www.Clinicaltrials.gov上註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員、臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商還有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，臨牀試驗結果的披露可推遲至試驗完成之日起 至兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解有關臨牀開發計劃和臨牀試驗設計的進展情況。

審批後要求

藥品批准後，製造商和已批准的藥品將受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括監測和記錄保存活動、報告產品不良反應、產品 抽樣和分銷限制、遵守促銷和廣告要求，其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣 藥物(即“非標籤使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。雖然醫生可能會開合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規， 被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任，包括不良宣傳、FDA的執法行動、糾正廣告、同意法令以及FDA可獲得的全部民事和刑事處罰。處方藥宣傳材料也必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果 批准的藥物產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，則可能要求申請人提交併獲得FDA批准新的NDA或NDA補充劑，這可能需要申請人開發 額外的數據或進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。

FDA 法規要求產品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例 包括與人員、建築物和設施、設備、成分和藥品容器和封口的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。我們候選產品的製造設施必須滿足cGMP要求 並滿足FDA或類似的外國監管機構的要求，然後才能批准任何產品並生產我們的商業產品 。這些製造商必須遵守cGMP，要求質量控制和質量保證，維護記錄和文件，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保 遵守cGMP要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。發現違規情況，包括不符合cGMP， 可能會導致執法行動，包括停止製造活動。在批准後發現產品問題 可能會導致對產品、製造商或已批准的保密協議持有人的限制，包括召回和產品扣押。

此外， 生產流程的更改受到嚴格監管，在實施之前通常需要FDA批准或FDA通知。 如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改， 申請人可能被要求提交併獲得FDA對補充NDA或新NDA的批准，這可能需要申請人開發 額外的數據或進行額外的藥物開發/配方研究、非臨牀研究或臨牀試驗。

一旦批准了處方藥，如果不能保持符合法規要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題， 包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致對批准的標籤進行強制修訂以添加新的安全信息；實施上市後或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在的 後果包括：

此外，處方藥產品(包括樣品)的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法案規範了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣品的分配進行了監管，並規定了確保分配責任的要求。

此外，《藥品供應鏈安全法案》(DSCSA)於2013年頒佈，旨在建立一個電子系統來識別和跟蹤在美國分銷的某些處方藥。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內履行分階段的資源密集型義務，預計將於2023年11月結束。有時，可能會實施新的立法和法規，以顯著改變規範FDA監管的處方藥產品審批、製造和營銷的法定條款 。無法預測 是否會頒佈進一步的立法或監管變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會發生變化，或者此類變化的影響(如果有的話)。

DEA 法規

我們當前候選藥物中的有效成分被DEA列為1970年《受控物質法》(CSA)下的受控物質。CSA及其實施條例為處理受管制物質的實體建立了封閉的分銷鏈，並對此類實體提出了登記、記錄保存和報告、安全、儲存、採購、製造、分銷、進口、出口、標籤、包裝和其他要求。DEA要求處理受管制物質的個人或實體遵守這些要求，以確保合法使用和防止將受管制物質 轉移到非法商業渠道。

CSA根據濫用的可能性和對身體或心理的依賴，將受控物質歸類為五個附表之一，即附表一、附表二、附表三、附表四或附表五。根據定義，附表一物質有很高的濫用可能性，目前在美國沒有被接受用於治療的醫療用途，並且在醫療監督下使用缺乏公認的安全性。它們不得銷售或 銷售給美國製藥產品中目前被接受的醫療用途的患者，否則被批准上市的可能被列為附表II、III、IV或V物質，其中附表II物質被濫用和身體或心理依賴的可能性最高，而附表V物質被濫用和依賴的相對可能性最低。附表二藥物(以及在任何附表中被定義為毒品的物質)在註冊、安全、記錄保存和報告方面受到最嚴格的要求 ，這些物質的分配和分配受到嚴格監管。 例如，所有附表二藥物處方必須由醫生簽署，在大多數情況下必須親自提交給藥劑師， 除非它們是根據DEA規定以電子方式開出的，否則不得重新配藥。我們產品中的活性成分 候選物質(醋酸二甲酯和右旋苯丙胺)是附表II管制物質，受到各種限制。因此，如果獲得批准，產品的採購、製造、運輸、儲存、銷售和使用將受到高度監管。

製造、分銷、進口或出口受管制物質的設施必須每年向DEA登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表的。例如，進口和製造需要單獨註冊，每一次註冊都將明確授權哪些受控物質的附表。同樣，單獨的設施也需要單獨註冊 。

DEA檢查製造商、分銷商、進口商和出口商，以審查CSA和DEA法規的合規性，包括安全、記錄保存和報告，然後在發佈受控物質註冊之前並定期進行。具體安全要求 因商業活動類型以及註冊人處理的受控物質的時間表和數量而異，其中最嚴格的要求適用於附表一和附表二。所需的安全措施包括對員工的背景調查 以及通過保險庫和庫存對賬等措施對庫存進行實物控制。製造商和分銷商還必須 定期向禁毒署提交關於附表一和附表二管制物質、附表三麻醉物質和其他指定物質的分配情況的報告。必須保存處理所有受控物質的記錄，例如，製造、接收、銷售、交付或以其他方式處置的每種物質的完整和準確的記錄。所有DEA登記人員還必須報告任何受控物質被盜或重大損失，並必須獲得銷燬或處置受控物質的授權。除了保持進口商和/或出口商的登記外，受控物質的進口商和出口商還必須為每一次進口或出口附表一或二所列物質和附表三、四和五所列麻醉物質獲得許可證。對於附表三、四和五所列所有其他藥物，進出口商必須提交進出口申報單。

此外，DEA配額系統控制和限制附表I或II中受控物質的可獲得性和生產。DEA 根據DEA對滿足合法科學和醫藥需求所需數量的估計，制定了美國每年可生產多少受控物質的總配額。DEA每年允許在美國生產的阿片類藥物和興奮劑的有限總數是在各個公司之間分配的，這些公司必須 每年向DEA提交個人生產和採購配額的申請。我們必須從DEA 獲得年度配額，才能生產或採購用於製造我們的產品和候選產品的附表II物質。禁毒署可在年內不時調整總生產配額及個別生產和採購配額，但該局在是否作出調整方面擁有相當大的自由裁量權。分發任何附表I或II受控物質還必須 附上特別訂購表，並向DEA提供副本。

如果 未能遵守適用的DEA要求，特別是在損失或轉移或受管制物質方面表現出來的要求，可能會導致行政、民事或刑事執法行動。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記， 或提起行政訴訟以撤銷這些登記。在某些情況下，違規行為可能會導致刑事起訴。

各州和哥倫比亞特區也對受控物質進行監管，並對處理受控物質的實體實施類似的許可、記錄保存和報告要求。除聯邦受控物質要求外，實體還必須獨立遵守 中的各種州要求。

藥品 覆蓋範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的承保範圍和報銷狀態存在重大不確定性。 在美國，藥品的銷售在很大程度上取決於第三方付款人(例如州和聯邦政府當局，包括管理Medicare和Medicaid計劃的機構、管理保健組織和私人保險公司)是否提供承保和足夠的報銷 。我們將逐個計劃地決定為我們的每個候選產品提供的保險範圍和報銷金額。醫療保險和醫療補助計劃經常被私人付款人和其他政府付款人用作制定他們的藥品保險和報銷政策的範本。然而，一個付款人決定為產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的 報銷。每個第三方付款人決定是否為藥物提供保險，將為藥物向提供者支付多少金額，以及藥物將被放置在其處方的哪一層。這些決定受治療類別中是否存在多個藥物產品以及該計劃的淨成本的影響，包括藥物製造商回扣的處方價格金額(如果有)。通常，仿製藥被放在首選的級別。 藥物在處方中的位置通常決定了患者獲得該藥物所需的自付費用，並可能強烈影響患者和醫生對藥物的採用。根據自己的病情接受處方治療的患者和執行處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關醫療費用。患者 不太可能使用我們的產品，除非提供保險，而且報銷足以支付我們產品的大部分成本。此外，第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷比率 。此外，第三方支付者正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。因此，承保範圍、報銷和安置決定非常複雜，通常是付款人和藥物所有者之間進行廣泛談判的主題。

除非 我們達成戰略協作，由我們的合作者負責為給定產品尋求覆蓋範圍和報銷，否則我們將負責為我們的候選產品協商覆蓋範圍、報銷和安置決定。新產品的報銷和安置決定基於許多因素，包括用於相同或類似適應症的已上市品牌藥物的覆蓋範圍、報銷和安置 、新產品的安全性和有效性、可用於類似適應症的仿製藥 、對新產品的臨牀需求以及產品的成本效益。

在聯邦醫療保險計劃內，CTX-1301、CTX-1302和CTX-2103，如果獲得批准，很可能是自我管理的藥物，可能會根據擴展的處方藥福利(稱為聯邦醫療保險D部分)獲得報銷。該計劃是由私人 計劃管理的自願醫療保險福利，根據與聯邦政府的合同運作。這些計劃制定了確定哪些產品適用於承保藥品以及哪些自付費用適用於承保藥品的處方。這些計劃在建立配方和分級共同支付結構方面有相當大的自由裁量權， 與製造商談判返點，對特定產品的使用施加事先授權和其他限制， 須接受醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)的審查，以發現歧視性做法。這些D部分計劃 與藥品製造商協商折扣，這些折扣將通過 降低的保費全部或部分傳遞給該計劃的每個參與者。

如果藥品由聯邦醫療保險或聯邦醫療補助報銷，定價和返點計劃必須符合適用的《聯邦醫療保險處方》 2003年《藥品改進和現代化法案》以及經修訂的《1990年綜合預算調節法》(簡稱《Obra》)和1992年《退伍軍人醫療法案》的醫療補助退税要求。除其他事項外，Obra要求藥品製造商 向州醫療補助計劃支付處方藥回扣，並授權各州談判藥品價格回扣，這 可能導致我們未來產品的價格可能低於我們本來可能獲得的價格。如果將產品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則適用其他法律和要求 。

包括美國政府在內的第三方付款人繼續對醫藥產品的報銷施加下行壓力。 例如，2022年的通脹削減法案降低了美國政府對一些藥品的報銷。此外，美國管理醫療保健的趨勢以及健康維護組織等組織的同時增長可能會導致藥品報銷減少。我們預計，隨着這些付款人實施各種提案或監管政策，這些趨勢將持續下去。目前，我們預計將繼續有許多聯邦和州提案直接或間接地實施對報銷和定價的控制。

其他 醫療保健法律和合規要求

由於我們正在將我們的候選產品商業化，如果它們獲得FDA或類似的外國監管機構的批准進行營銷， 我們將受到額外的醫療保健法律和監管要求以及聯邦政府和我們開展業務所在司法管轄區的州和外國政府的強制執行。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何其他候選產品時發揮主要作用。 我們與第三方付款人和客户的安排使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和 法規，這些法規約束我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何 產品的業務或財務安排和關係。

適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制 包括：

2020年11月，美國衞生與公眾服務部(DHHS)敲定了對實施《反回扣法規》的法規的重大修改，目的是為醫療行業提供更大的靈活性，並減輕與這些欺詐和濫用法律相關的監管負擔，特別是在行業參與者之間基於價值的安排方面。

確保我們當前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規，這涉及到大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務行為可能不符合當前或未來涉及適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規、機構指導或判例法。 如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會 受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括金錢損失、罰款、返還、監禁、失去獲得FDA批准的資格、被排除在參與政府合同、醫療保險報銷或其他政府項目之外，包括Medicare和Medicaid、聲譽損害、利潤減少和未來收益，或者如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決對我們違反任何這些法律的指控，以及我們業務的縮減或重組，則需要額外的 報告要求。如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

醫療保健 改革和醫療保健法律的潛在變化

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們未來銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，以控制醫療保健成本、提高質量或擴大准入為既定目標。在美國，製藥業一直是這些努力的重點 ，並受到重大立法倡議的重大影響。FDA和其他監管機構的 政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們候選產品的審批。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用， 或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去原本可能獲得的任何營銷批准，我們 可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。 此外，美國和其他地方的政策制定者和付款人對推動醫療保健系統的變革非常感興趣，以控制醫療保健成本、提高質量和/或擴大准入為既定目標。

例如，PPACA於2010年3月頒佈，對美國的醫療保健行業產生了重大影響。PPACA 擴大了未參保人羣的覆蓋範圍，同時控制了整體醫療成本。在生物製藥產品方面，除其他事項外，PPACA解決了一種新的方法，即針對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在Medicaid藥品返點計劃下的返點，提高 製造商在Medicaid藥品返點計劃下的最低醫療補助返點，並將返點計劃擴大到參加Medicaid託管護理 組織的個人，建立對某些品牌處方藥製造商的年費，並創建新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃。

作為 另一個例子，《2021年綜合撥款法案》於2020年12月27日簽署成為法律，納入了廣泛的醫療保健條款 並對現有法律進行了修訂，其中包括要求聯邦醫療保險B部分涵蓋的所有藥品和生物製品製造商從2022年1月1日起向國土安全部報告產品的平均銷售價格，並通過民事罰款 強制執行。

此外，自PPACA以來，美國還提出並通過了影響醫療保健支出的其他立法變化。 這些變化包括根據2011年的《預算控制法案》將醫療保險提供者的醫療保險付款總額削減高達2%。該法案始於2013年，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2030年。冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(“CARE法案”)於2020年3月27日簽署成為法律，旨在 為受新冠肺炎疫情影響的個人和企業提供財政支持和資源，從2020年5月1日至2020年12月31日暫停2%的醫療保險自動減支 ，並將自動減支延長一年至2030年，以抵消2020年取消自動減支帶來的額外費用 。2021年綜合撥款法案隨後於2020年12月27日簽署成為法律，並將CARE法案的暫停期延長至2021年3月31日。2021年3月11日簽署成為法律的2021年《美國救援計劃法案》(American Rescue Plan Act)是最新頒佈的疫情緩解立法，其中還包括重大的醫療體系改革和旨在加強根據PPACA建立的保險市場的計劃等。此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了影響製藥業的其他立法修訂。例如，2022年的《降低通貨膨脹法案》包括一項條款，授權CMS每年為有限數量的高成本、單一來源的藥品談判一個“最高公平價格”，以及另一項條款，該條款要求製藥公司在價格上漲快於通脹的情況下向聯邦醫療保險支付回扣。

此外， 政府對製造商為其市場產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了旨在 提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府 藥品報銷方法的聯邦和州立法。國土安全部已就一些旨在降低藥品價格和降低藥品自付成本的各種措施徵求反饋意見，並根據其現有權限實施了其他措施。例如，2019年5月，國土安全部 發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。這一最終規則編纂了2019年1月1日生效的國土安全部政策變更。國會和行政部門各自表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本，這使這一領域面臨持續的不確定性。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品 產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷的限制 成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。 2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州對藥品福利經理(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈的其他成員進行監管的能力。這是一個重要的決定，可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。

FDA和其他監管機構的政策也可能改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。例如，2016年12月，《21世紀治癒法案》( 《治癒法案》)簽署成為法律。除其他事項外，《治療法案》旨在使藥品和設備的監管現代化，並鼓勵創新，但其最終實施情況尚不確定。此外，2017年8月，FDA重新授權法案 被簽署為法律，該法案重新授權了FDA的用户收費計劃，幷包括了建立在《治療法案》基礎上的額外藥物和設備條款。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用， 我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響 。

我們 預計PPACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力。任何減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷 都可能導致私人付款人支付的類似減少。 一旦獲得監管部門的批准，實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥品商業化。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。 我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，包括我們獲得上市批准的任何未來醫藥產品。

數據隱私和個人信息保護

我們 受適用於我們的業務和相關數據處理活動的數據隱私、安全和個人信息(包括健康信息)保護的法律法規的監管。隱私和數據保護的立法和監管格局 繼續發展，全球對隱私和數據保護問題的關注也越來越多 這些問題將繼續影響我們的業務。在美國，我們可能要遵守州數據泄露通知法、保護健康和個人信息隱私和安全的州法律，以及監管個人信息收集、使用、披露和傳輸的聯邦和州消費者保護法。這些法律可能會相互重疊和衝突，這些法律中的每一項都會受到法院和政府機構的不同解釋，給我們帶來了複雜的合規問題。如果我們未能遵守適用的數據保護法律和法規，我們可能會受到懲罰或制裁，包括刑事處罰 。我們當前和未來的客户和研究合作伙伴必須遵守管理健康信息隱私和安全的法律，包括HIPAA和州健康信息隱私法。如果我們在知情的情況下獲取受HIPAA保護的健康信息(稱為“受保護的健康信息”)，而沒有遵守正確的協議，其中可能包括執行業務 關聯協議、實施隱私或安全措施以及其他義務，則我們的客户或研究合作者可能會 受到執法行動的影響，並且我們可能因非法接收受保護的健康信息或協助、教唆違反HIPAA而承擔直接責任。

保護健康和個人信息的州法律正變得越來越嚴格。例如，加利福尼亞州實施了《加州醫療信息保密法》，該法案對健康信息和其他個人身份信息的使用和披露提出了限制性要求。華盛頓已經頒佈了《我的健康我的數據法案》，該法案將於2024年3月31日(某些例外情況) 生效，內華達州的消費者健康隱私法將於2024年3月31日生效。普通州隱私法的發展速度更快。2020年，加州實施了2018年加州消費者隱私法(CCPA)。 CCPA反映了歐盟一般數據保護條例(GDPR)中包含的幾個關鍵概念。CCPA 通過創建擴展的個人信息定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的 數據隱私權，對從未成年人收集消費者數據實施特殊規則， 併為違反CCPA和未能實施合理安全程序和實踐以防止數據泄露的企業創建新的、可能嚴重的法定損害賠償框架，從而為覆蓋的企業建立新的隱私框架。2023年1月1日，《加州隱私權法案》(“CPRA”) 生效，並對《加州隱私權法案》進行了重大修改。這可能會導致進一步的不確定性、合規工作的額外成本和費用，以及不合規的額外潛在危害和責任。除加利福尼亞州外，其他12個州 頒佈了州數據隱私法，其中5個州-科羅拉多州、康涅狄格州、內華達州、猶他州和弗吉尼亞州-這些法律已於2023年生效。美國其他州正在考慮類似於CCPA/CPRA的隱私法和其他州隱私法 。

當 我們在英國或歐洲經濟區(即歐盟加上列支敦士登、挪威和冰島)開展業務和/或進行臨牀試驗時，我們必須 遵守GDPR以及根據英國《2018年歐盟(退出)法案》第3條和英國《2018年數據保護法》(下稱《英國GDPR》)保存在英國法律中的GDPR。GDPR和英國GDPR適用於企業 同事、員工、服務提供商、試驗參與者和其他個人，如調查人員或CRO員工，他們是英國或歐洲經濟區的居民 。違反英國GDPR和/或GDPR的行為可被處以最高2000萬歐元/GB 1750萬歐元或上一財政年度全球總收入的4%的鉅額罰款，以金額較高者為準。

美國 《反海外腐敗法》

總體而言，修訂後的1977年《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》禁止向外國官員支付、支付、承諾支付或授權向外國官員支付金錢或任何有價值的東西，以影響外國官員以官方身份做出的任何行為或決定，或獲得任何其他不正當利益，以便為任何人或與任何人或與任何人 或為其直接開展業務而獲取或保留業務。這些禁令不僅適用於支付給“任何外國官員”的款項， 也適用於支付給“任何外國政黨或其官員”、“任何外國政治職位候選人” 或任何人的款項，同時明知全部或部分款項將提供、給予或承諾給上述任何類別的任何人。根據《反海外腐敗法》，“外國官員”包括外國政府部門、機構或機構的官員或僱員。“工具性”一詞很寬泛，可以包括國有或國家控制的實體。重要的是，美國當局認為擁有公共醫療和/或公共教育系統的國家的大多數醫療保健專業人員和外國醫院、診所、研究機構和醫學院的其他員工是《反海外腐敗法》下的“外國官員”。 當我們在國外測試和營銷我們的產品時，如果我們的任何候選產品在未來獲得外國監管機構的批准，我們必須制定足夠的政策和程序，以防止 我們和代表我們行事的代理提供任何賄賂、禮物或小費，包括過度或奢侈的餐飲，旅行或娛樂 與營銷我們的產品和服務或獲得所需的許可和批准有關。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司 遵守會計規定，要求我們保存賬簿和記錄，以準確和公平地反映公司(包括國際子公司)的所有交易，併為國際業務制定和維護 充分的內部會計控制制度。

材料 協議

與Indegene，Inc.的聯合 商業化協議

在 2023年3月7日， 我們與以下公司簽訂了商業化協議Indegene. 這個商業化 如果我們獲得FDA對CTX-1301的批准，並且我們無法根據我們的請求確定適當的藥物合作伙伴關係，則協議管轄着Indegene將為CTX-1301提供商業化服務的一般條款。根據 商業化在達成協議後，雙方將簽訂工作説明，其中將列出Indegene將提供的服務、此類服務的交付內容以及我們將支付的費用。每一份工作説明書將受商業化協議， ，除非在該工作説明書中明確修改。我們可以選擇從Indegene獲得以下服務：(A)醫療事務 和藥物警戒；(B)定價、報銷和市場準入；(C)商業運營；(D)營銷(包括現場力量)。

商業化協議將在CTX-1301發射三年後到期。我們可在向Indegene發出書面通知前六(6)個月終止商業化協議，而無需向Indegene支付任何費用。 Indegene可在提前十二(12)個月書面通知我們後終止商業化協議。此外，任何一方 均可終止商業化如果：(I)FDA通知我們不會批准我們的CTX-1301的NDA；或(Ii)我們暫停或終止CTX-1301在美國的臨牀開發計劃 ，我們將在三十(30)天前發出書面通知 。任何一方均可終止商業化協議 ，應提前三十（30）天，書面通知，以重大違約、未解決違約或在另一方破產的情況下立即通知。

在 期間商業化協議，除醫療信息服務、同行評議文章的開發和出版以及藥物警戒服務外，Indegene不會向除我們以外的任何一方提供戰略性醫療保健和/或患者營銷支持(或任何其他類型的服務)，但我們不會就任何ADHD產品提供 。直至任何終止通知的日期為止商業化 未經Indegene書面批准，我們不會與Indegene以外的任何一方就CTX-1301的商業化提供與Indegene向我們提供的任何服務類別相同的任何服務， 除非有某些例外，否則我們不會聘請Indegene以外的任何一方提供與Indegene向我們提供的任何服務相同的服務。

商業化協議包含聲明、保證、保密和賠償義務 此類協議的慣例義務。

與Societal簽訂的 主服務協議

自2022年10月24日起，我們與社會簽訂了主服務協議(“製造協議”)。《製造協議》規定了Social或其附屬公司將在我們位於佐治亞州蓋恩斯維爾的製造工廠提供製造服務的一般條款 。此類服務根據商定的工作報表 執行。根據製造協議的條款，我們同意按照每個適用的工作説明書中的規定為社會履行服務支付費用。

製造協議將於2027年10月終止或完成工作説明書所需的較晚日期(“初始項“)，並將在此後自動續費 連續十二(12)個月(a”續期期限“)除非任何一方在初始 期限或任何續約期結束前至少十二(12)個月(如果在成功完成第一個產品的過程驗證批次之前)或二十四(24)個月(在成功完成第一個產品的驗證批次之後)終止 。除非提前終止，否則每個工作説明書的期限在該工作説明書下的服務完成時終止。我們可以在向社會發出書面通知後九十(90)天終止製造協議或任何工作説明書。社會可因某些延遲或不活動 或該工作陳述下提供的服務不能按照適用的法規要求執行而終止工作陳述；但條件是，在任何此類終止之前，社會應採取商業上合理的努力與我們進行有意義的討論。如果所有工作説明書均已終止，社會可提前六(6)個月書面通知終止本協議。製造協議或工作説明書可由任何一方因重大、未治癒的違規行為或在另一方 破產的情況下終止。

《製造協議》包括與賠償、知識產權保護、保密性、補救措施和保證等相關的慣例條款。

與BDD Pharma簽訂專利和專有技術許可協議

我們 於2018年8月與BDD Pharma簽訂了專利和專有技術許可協議，我們稱之為BDD Pharma許可協議。 根據BDD Pharma許可協議，我們在BDD Pharma擁有或控制的技術、專利和專有技術項下擁有獨家許可，並與受控藥物釋放障礙層有關，以開發、製造、營銷、使用、進口、銷售或以其他方式供應和商業化以下產品：(I)提供三種不同劑量的右旋苯丙胺、哌醋甲酯或任何基於苯丙胺的藥物或任何基於苯丙胺的藥物，(Ii)體外釋藥延長超過8小時，或(Iii)專利以其他方式涵蓋，或根據有關技術製造、開發或使用。我們還有權 申請上市審批和進行臨牀試驗，以獲得此類產品的上市審批。授予我們的權利是全球性的，在治療人類任何疾病或障礙方面是獨家的，可以使用以哌醋甲酯或苯丙胺為基礎的藥物或其混合物或其組合進行治療。我們有權在符合某些條件的情況下對授予我們的權利進行再許可。

BDD Pharma有權因簽署BDD Pharma許可協議而獲得198,625美元的付款。我們可能需要為與 臨牀試驗和監管里程碑相關的每個產品向BDD Pharma里程碑支付總計750,000美元(其中已支付250,000美元)，對於里程碑付款而言，同一產品的不同劑量強度被視為同一產品。我們可能被要求為產品的總淨銷售額支付BDD Pharma低至中個位數的版税。根據我們的 分被許可人的銷售額和我們收到的非許可使用費，我們可能還需要根據BDD Pharma的產品總淨收入向BDD Pharma支付低至中個位數的版税。

除非 提前終止，否則BDD Pharma許可協議的期限將持續到我們獲得的所有專利的最後一個到期日期或我們的所有付款義務的最後一個到期日期中的較晚者。我們的專利使用費支付義務將在產品首次在一個國家/地區商業銷售或涵蓋該產品在一個國家/地區的製造、使用或銷售的最後一個到期專利 到期後10年內按產品 和國家/地區到期。目前，BDD Pharma授權的最後一個到期專利將於2035年11月到期。在我們的版税支付義務到期後，授予我們的許可將成為全額支付、不可撤銷和永久的。

我們或BDD Pharma可以終止BDD Pharma許可協議，如果另一方存在未治癒的重大違約或與另一方的破產有關。如果我們、任何分被許可人或相關方或附屬公司直接質疑或協助第三方質疑BDD Biophma擁有的專利的有效性或強制執行，BDD Pharma可在發出書面通知後立即終止BDD Pharma許可協議。

人力資源 資本資源

要實現我們的目標，吸引和留住有才華的員工至關重要。為了促進這一點，我們努力保持一個安全和 有回報的工作場所，讓我們的員工有機會在他們的職業生涯中成長和發展，並得到有競爭力的薪酬、全面的福利和健康計劃以及在我們員工之間建立聯繫的計劃的支持。我們的薪酬計劃包括 授予股票期權以吸引、留住和激勵員工。

截至2023年12月31日，我們僱用了十三(13)名員工。其中六(6)人從事研發和製造活動，七(7)人從事一般和行政職能。我們所有的員工都在美國。我們利用外部顧問和獨立承包商來補充我們的全職員工隊伍。我們的員工都不是勞工組織的代表，也沒有集體談判的安排。我們認為我們的員工關係很好。

企業信息

Cingate Inc.是一家特拉華州公司，成立於2021年5月，是一家控股公司。CTX是特拉華州的一家有限責任公司，成立於2012年11月。為配合我們首次公開招股(IPO)的完成，Cingate Inc.於2021年9月29日通過將Cingate Inc.的全資收購子公司與CTX合併並併入CTX (“重組合並”)收購了CTX。作為重組合並的結果，CTX成為Cingate Inc.的全資子公司。除另有聲明或上下文另有規定外，本招股説明書中的所有信息均反映重組 合併和IPO的完成。

我們的主要執行辦公室位於西47號1901號^這是Pace，堪薩斯城，堪薩斯州66205，我們的電話號碼是(913)9422300.我們的網站地址是Www.cingulate.com。本招股説明書中包含或可通過我們網站訪問的信息不構成本招股説明書的一部分。我們在這份年度報告中包括了我們的網站地址，只是作為一個不活躍的文本參考。

由於以下所述的風險和不確定性，我們未來的經營業績可能與本年度報告中描述的結果大不相同。 在評估我們的業務時，您應該仔細考慮以下有關風險的信息。如果實際發生以下任何 風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景可能會受到重大 和不利影響。其他我們目前不知道或我們目前認為不重要的風險和不確定性也可能損害我們的業務運營 在這種情況下，我們證券的市場價格可能會下降。此外，我們無法向投資者保證我們的假設和預期將被證明是正確的。重要因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中指出或暗示的結果大不相同。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲“關於前瞻性陳述的告誡” 。可能導致或促成此類差異的因素包括以下討論的因素。

風險總結

以下總結了可能對我們產生重大不利影響的主要風險和不確定性。您應結合 下面對每個風險因素的更詳細描述閲讀本摘要。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們 是一家經營歷史有限的生物製藥公司。

我們 是一家生物製藥公司，運營歷史有限，您可以據此評估我們的業務和前景。我們必須完成 臨牀研究並獲得監管部門的批准，然後才能開始產品的商業銷售。我們的業務計劃成功的可能性必須考慮到在發展和擴大早期業務以及我們所處的監管和競爭環境方面經常遇到的問題、鉅額費用、困難、併發症和延誤。 醫藥產品開發是一項高度投機性的工作，涉及很大程度的風險，是一項資本密集型業務 。

因此， 您應該考慮我們的前景，考慮到公司在開發的早期階段，特別是像我們這樣的早期製藥公司經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難。潛在投資者應仔細考慮一家經營歷史有限的公司將面臨的風險和不確定性。特別是，潛在投資者應考慮 我們不能向您保證我們將能夠：

如果 我們不能成功執行上述任何一項，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都將受到重大不利影響 。

我們 已經遭受了運營虧損的歷史，並預計在可預見的未來將繼續產生鉅額成本。我們目前沒有盈利，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們 從未從運營中產生收入，幾年內不太可能產生收入，目前運營處於虧損狀態 ，預計我們的運營成本將大幅增加，因為我們會產生與配方/製造開發、候選藥物的臨牀試驗和上市公司運營相關的成本。我們預計會在沒有相應收入的情況下產生費用，除非且 直到我們能夠獲得監管部門的批准併成功將我們的候選產品CTX-1301、CTX-1302和CTX-2103商業化。 我們可能永遠無法在美國或國際上以任何適應症營銷我們的候選藥物獲得監管部門的批准。即使我們獲得了CTX-1301、CTX-1302和/或CTX-2103的監管批准，任何未來資產的開發費用也將繼續 增加。隨着我們為爭取FDA批准而進行CTX-1301第三階段臨牀試驗，我們將產生額外的臨牀 開發費用。

我們 自成立以來發生了經常性虧損，截至2023年12月31日的累計赤字約為9,290萬美元。 這些情況令人對我們作為持續經營企業的能力產生極大懷疑，這意味着我們可能無法在可預見的未來繼續運營，或在正常運營過程中實現資產和清償負債。如果我們無法 獲得進一步的資金，我們可能無法繼續運營。儘管我們繼續執行這些計劃，但不能保證我們將成功地以我們可以接受的條款獲得足夠的資金，為持續運營提供資金，如果有的話。

我們 將在可預見的未來繼續投入大量現金資源，用於我們候選產品的臨牀開發 以及我們可能選擇的任何其他適應症和候選產品的開發。這些支出將包括與製造和臨牀開發相關的成本，如進行臨牀試驗、製造運營和候選產品供應，以及營銷和銷售任何獲準銷售的產品。特別是，我們在美國的第三階段試驗需要大量資金才能完成。由於任何臨牀試驗的進行和結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們當前和任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際金額。

我們 不確定何時或是否能夠實現或保持盈利。如果我們在未來實現盈利，我們可能無法 在後續時期持續盈利。未能實現並保持盈利將削弱我們維持運營的能力 ，並對我們證券的價格和我們籌集資金的能力產生不利影響。

我們 將需要籌集大量額外資本才能繼續運營。如果我們無法籌集資金，我們可能被要求 尋求破產保護或其他替代方案，這可能會導致我們的證券持有人失去對我們的部分或全部投資 。

我們 將需要籌集大量額外資金以繼續運營，並繼續支持我們計劃的開發和商業化活動 。我們相信，根據我們目前的業務計劃，我們手頭的現金將滿足我們在2024年第二季度末之前的資本需求。然而，我們基於的這些估計可能被證明是錯誤的，我們可能會以比目前預期更快的速度使用可用的資本資源，或者需要比目前預期更多的資本來為我們的運營提供資金。我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括：

我們 無法確定是否會以可接受的條款提供額外資金，或者根本不能。此外，我們可能進入的未來債務融資可能會對我們施加限制我們業務的契約，包括對我們產生留置權或額外債務、支付股息、贖回股票、進行某些投資和從事某些合併、合併或資產出售交易的能力的限制。

在2023年末，我們啟動了幾項成本削減措施。這些措施包括降低員工基本工資和審查基本供應商。此外，董事會的非管理層成員已同意將現金董事會費用推遲到未來某個日期。如果我們無法在需要時或按可接受的條款 籌集額外資金，或者如果我們無法與CTX-1301、 CTX-1302和/或CTX-2103達成戰略合作，我們可能需要進一步限制我們的運營或通過簽訂不具吸引力的 條款協議來獲得資金，這可能會對我們的業務、股價和我們與 我們有業務關係的第三方的關係產生實質性的不利影響，至少在獲得額外資金之前是這樣。如果我們沒有足夠的資金繼續運營，我們可能會被要求尋求破產保護或其他替代方案，這可能會導致我們的證券持有人失去對我們的部分 或全部投資。此外，我們實現盈利或應對競爭壓力的能力將非常有限。

此外，如果我們無法獲得足夠的資本來為我們的運營提供資金，我們可能不得不進行戰略合作， 可能需要我們以我們目前不打算的方式或可能對我們或我們的證券持有人不利的條款與第三方共享CTX-1301、CTX-1302和/或CTX-2103的商業權。

籌集 額外資本可能會稀釋我們的股東、限制我們的運營或要求我們放棄產品的權利 候選產品。

在 我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資、第三方融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的任何組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您在我們公司的所有權權益可能會被稀釋 ，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。 債務和股權融資(如果可用)可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定 行動的能力的協議，例如贖回我們的股票、進行投資、產生額外債務、進行資本支出、宣佈股息 或限制我們獲取、出售或許可知識產權的能力。此外，WFIA持有可購買1,036,008股我們普通股的預融資權證。一旦行使此類預先出資的認股權證，您在本公司的所有權權益將被稀釋 。

如果 我們通過未來的合作、戰略聯盟或第三方許可安排籌集更多資本，我們可能不得不 放棄對我們的知識產權、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證 。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的候選產品的開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來會自行開發和營銷的候選產品的權利。

税法的變化 可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和現金流產生重大不利影響。

我們 受我們開展業務的司法管轄區的税收法律、法規和政策的約束，這些司法管轄區可能包括美國聯邦、 州和外國司法管轄區的地方政府和税務當局。税法的變化以及其他因素可能會導致我們的納税義務出現波動，並以其他方式對我們的納税狀況和/或納税義務產生不利影響。 税務機關和其他政府機構不斷審查我們所在司法管轄區的所得税規則。 税法的更改(這些更改可能具有追溯力)可能會對我們或我們的股東造成不利影響。我們無法 預測未來可能會提出或頒佈什麼税收提案，或者這些變化會對我們的業務產生什麼影響，但這些 變化，如果它們被納入税務法律、法規、政策或實踐，可能會影響我們的財務狀況和我們所在司法管轄區未來的整體有效税率，並增加税務合規的複雜性、負擔和成本 。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

由於美國税法的限制，我們的 淨營業虧損結轉(“NOL”)和某些其他税務屬性可能無法抵銷未來的收入 納税義務。根據減税和就業法案或TCJA，在截至2017年12月31日的税收 年產生的聯邦NOL可以無限期結轉。結轉的金額不得超過其後每一年淨收入的80%。

此外，《守則》第382和383節還包含了一些規則，這些規則限制了經歷“所有權變更”(通常是指在三年期間內公司股票所有權超過50%的任何變更)的公司利用變更前的NOL和税收抵免結轉來抵消未來應納税所得額的能力。這些規則通常側重於涉及直接或間接擁有公司5%或以上股票的股東的所有權變更，以及公司新發行股票引起的所有權變更 。一般來説，如果發生所有權變更，使用NOL和税收抵免結轉以及某些固有損失的年度應納税所得額限制等於適用的長期免税税率 與緊接所有權變更前的公司股票價值的乘積。因此，任何此類所有權變更後， 我們可能無法在此類虧損和抵免到期之前用虧損抵消我們的應税收入，或無法用抵免抵消我們的納税義務， 在這種情況下，我們可能會產生比我們沒有經歷所有權變更時更大的聯邦和州所得税負債 。

我們的獨立註冊會計師事務所截至2023年12月31日和2022年12月31日的財年報告 包含一段解釋性的 段落，説明我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業。

我們的獨立註冊會計師事務所關於我們截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務報表的報告 包括一段説明，表明我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。自成立以來，我們經歷了經常性的運營虧損和負現金流，我們預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損並消耗大量現金資源。如果沒有額外的融資，這些條件 會讓人對我們作為持續經營企業的能力產生很大的懷疑，這意味着我們可能無法在可預見的未來繼續運營，也可能無法在正常運營過程中實現資產和債務清償。如果我們無法獲得資金， 我們可能無法繼續運營。儘管我們繼續執行這些計劃，但不能保證我們將成功 以我們可以接受的條款獲得足夠的資金，為持續運營提供資金。

與開發、臨牀測試、製造和監管審批相關的風險

我們 主要依賴於我們的候選產品CTX-1301和CTX-1302的成功開發和商業化，CTX-1301和CTX-1302用於治療ADHD，CTX-2103用於治療焦慮症，這些產品正在進行產品/早期臨牀開發(CTX-2103)、臨牀 開發(CTX-1301)或計劃未來的產品開發(CTX-1302)，尚未獲得批准。我們不能保證 我們將獲得此類候選產品或任何其他候選產品的監管批准，這是將其商業化 之前所必需的。

我們 尚未完成任何候選產品的開發和/或獲得監管部門的批准。開發將需要投入大量的財政資源、廣泛的候選產品開發和臨牀試驗。這一過程需要多年的努力，但沒有任何最終成功的保證。

我們從候選產品中獲得收入的能力將在很大程度上取決於它們的成功開發、監管批准和最終的商業化，我們預計這在幾年內都不會發生。我們候選產品的成功將取決於許多因素，包括但不限於：

如果我們不能及時或根本實現上述一個或多個因素(其中許多是我們無法控制的)，我們可能會遇到重大延誤和成本增加，或者無法獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。 即使獲得監管部門的批准，我們也可能永遠無法成功地將我們的任何候選產品商業化。因此， 我們不能向您保證，我們將能夠通過銷售我們的候選產品或任何未來的候選產品來產生足夠的收入以繼續運營。

我們針對CTX-1301、CTX-1302和/或CTX-2103的產品開發工作可能會因多種原因而失敗，包括但不限於：

FDA或其他監管機構對我們的候選產品進行售前審查是一個漫長且不確定的過程，審批可能會被推遲、 受限或被拒絕，其中任何一項都會對我們產生運營收入的能力產生不利影響。

我們 在收到 FDA各自的NDA批准之前，不允許在美國銷售我們的候選藥品。獲得FDA批准（如果有的話）所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後的數年時間 ，這取決於許多因素，包括監管機構的重大判斷權以及所涉及的候選產品的類型、 複雜性和新穎性。我們尚未向FDA提交上市申請（如NDA）或 向任何司法管轄區的任何其他監管機構提交任何類似申請。

FDA在藥品審批流程中擁有相當大的自由裁量權，包括出於多種原因可以推遲、限制或拒絕批准候選產品 。例如，FDA：

審批過程的時間和費用，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性和其他促成因素，可能會導致我們無法在美國或其他司法管轄區獲得監管部門的批准，在美國或其他司法管轄區，CTX-1301、CTX-1302、CTX-2103、 或我們正在開發或未來可能尋求開發的任何其他候選藥物，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。在這種情況下，我們也可能沒有資源進行新的臨牀試驗和/或我們可能確定 任何此類候選藥物的進一步臨牀開發是不合理的，並可能停止任何此類計劃。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成候選產品的商業化過程中產生額外的 成本或遇到延遲。

無法預測我們的任何候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，並將獲得監管部門的 批准。在從監管部門獲得銷售任何候選產品的市場批准之前，我們必須完成產品/製造 開發，然後進行臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗 昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在開發的任何階段。早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。解釋早期研究的結果需要謹慎，這些研究通常規模較小，表明某些受試者出現了積極的趨勢。招募更多受試者的臨牀試驗後期結果可能無法顯示預期的安全性和有效性結果，或者與相同候選產品的早期試驗結果 不一致。後期臨牀試驗結果可能不會複製早期臨牀試驗，原因有很多，包括試驗設計不同、試驗終點不同或研究中缺少試驗終點、受試者羣體、受試者數量、受試者選擇標準、試驗持續時間、藥物劑量和配方，以及早期研究缺乏統計能力。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在早期和後期臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷 批准。

我們 在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗的結果可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得市場批准或將我們的候選產品商業化，包括但不限於：

如果 我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試， 如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試、臨牀試驗、製造或獲得上市批准方面遇到延遲，我們的開發成本也可能增加。 例如，CTX-1301的開發成本增加，原因是第三階段固定劑量研究的生產 延遲了該研究所需的最終劑量強度。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始， 是否需要重組或按計劃完成，或者根本不知道。2023年末，我們根據FDA的反饋，宣佈更改CTX-1301的臨牀開發計劃，並相應地停止了CTX-1301的兩個3期試驗的登記。我們可能需要重新啟動這些試驗和/或開始新的試驗，才能獲得監管部門對CTX-1301的批准。我們可能會發現很難或不可能重新啟動 或啟動此類臨牀試驗。重大的產品製造或臨牀試驗延遲也可能縮短 我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利或允許我們的競爭對手在我們 將產品推向市場之前將產品推向市場的任何期限，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力。

針對兒童和青少年的CTX-1301和CTX-1302臨牀試驗獲得監管批准可能需要額外的研究和/或更長的研究持續時間，因為對兒科人羣的監管批准要求更嚴格。

兒科藥物開發可能需要額外的研究來確定安全劑量和長期安全性。這些額外的研究可能需要投入大量的額外資源，而不是監管機構批准成人用藥所需的資源。雖然我們已經停止了CTX-1301的關鍵的3期固定劑量兒科和青少年安全性和有效性研究以及CTX-1301的3期兒科劑量優化 開始和持續時間研究，但我們可能必須重新開始並完成這些試驗和其他試驗才能獲得批准。由於這些額外要求，CTX-1301和CTX-1302的審批可能會被推遲，這可能會對CTX-1301和CTX-1302的商業前景產生不利影響 ，並可能嚴重推遲我們創造產品收入的能力。此外，由於新冠肺炎(或其他潛在的流行病)，我們可以登記參加臨牀試驗的兒童人數可能會減少。我們 不能保證我們將獲得監管部門的批准，將我們的候選產品在兒科人羣或成人人羣中商業化。

更改候選產品製造或配方的方法 可能會導致額外成本或延遲。

由於 候選產品是通過非臨牀測試和早期和後期臨牀試驗來開發的，因此可能會在開發計劃的各個方面進行更改，例如製造方法和配方，以努力優化流程和結果。這樣的變化可能無法實現這些預期目標。這些更改中的任何一項都可能導致我們的候選產品 表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用更改材料進行的其他未來臨牀試驗的結果，或者它們可能會改變候選產品的安全性或風險狀況，這可能涉及FDA或其他監管機構的進一步詢問。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲 臨牀試驗的完成，需要執行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀 試驗成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

我們的候選產品CTX-1301和CTX-1302含有受控物質，其製造、使用、銷售、進口、出口、處方和分銷均受DEA的監管。

在我們可以將我們的候選產品商業化之前，DEA需要考慮FDA的 建議來確定受控物質時間表。這可能是一個漫長的過程，可能會推遲我們對候選產品的營銷，並可能 縮短我們可能有資格獲得的任何監管排他期。我們的CTX-1301和CTX-1302候選產品如果獲得批准， 將被監管為CSA和DEA實施條例中定義的“受控物質”，其中確立了由DEA管理的註冊、安全、記錄保存、報告、儲存、分銷、進口、出口、庫存、配額和其他要求 。這些要求適用於我們、我們的合同製造商和分銷商，以及我們候選產品的處方 和配藥員。DEA通過封閉的分銷鏈管理受管制物質的處理。 這一控制延伸到製造和包裝中使用的設備和原材料，以防止損失和轉移 進入非法商業渠道。一些州和外國也獨立地將這些藥物作為受控物質進行管理。

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據濫用和身體或心理依賴的可能性，批准的藥品可被列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為存在最高的濫用風險，而附表V物質被認為存在最低的濫用相對風險。附表II藥物 是指符合以下特徵的藥物：

CTX-1301和CTX-1302中的活性藥物成分(醋酸二甲酯和右旋苯丙胺)目前被列為附表二產品。我們預計，我們未來的一些候選產品也可能被DEA列為CSA下的附表II受控物質 。因此，如果獲得批准，產品的製造、運輸、儲存、銷售和使用將受到高度監管。附表二藥品在註冊、安全、記錄保存和報告方面受到最嚴格的要求，這些藥品的分發、處方和分發受到嚴格監管。

任何製造、分銷、分發、進口或出口任何受管制物質的設施都需要進行年度登記。註冊是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。

此外，DEA配額制度控制和限制受控物質的供應和生產，我們的產品可能受到DEA生產和採購配額計劃的 約束。DEA根據DEA對滿足合法科學和醫藥需求所需數量的估計，為美國總共可以生產多少受管制物質 建立了總配額。受控物質的生產商必須按年申請配額。如果我們或我們的合同 製造商或供應商沒有從DEA獲得足夠的配額，如果我們的候選產品獲準上市，我們可能無法獲得足夠數量的這些受控 物質來完成我們的臨牀試驗或滿足商業需求。

由於 的限制性，這些法律法規可能會限制我們的候選產品包含受控制的 物質的商業化。不遵守這些法律和法規還可能導致我們的DEA註冊被撤銷、製造和分銷活動中斷、同意法令、刑事和民事處罰以及國家行動等後果。

如果我們在臨牀試驗的受試者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格受試者參與這些試驗，我們 可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗 。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。如果我們在一項臨牀試驗中未能成功招募 名受試者，可能會影響我們何時能夠啟動下一項臨牀試驗，這可能會導致我們尋求監管機構批准我們的候選產品並將其商業化的努力出現重大 延誤。此外，我們的一些競爭對手 正在進行臨牀試驗，以治療與我們的候選產品相同的適應症，而原本有資格參加我們的臨牀試驗的受試者可能會轉而參加我們競爭對手的臨牀試驗。科目招生受其他因素影響，包括， 但不限於：

我們無法招募足夠數量的受試者參加臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄 一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的註冊延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這可能會導致我們的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

我們的 臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性，或者可能在我們的候選產品的開發過程中發現嚴重的不良或不可接受的副作用 ，這可能會阻止或推遲監管部門的批准和商業化， 增加我們的成本，或者有必要放棄或限制我們的部分或所有候選產品的開發。

在獲得監管部門對我們的候選產品商業銷售的批准之前，我們必須證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的，並且在開發的任何階段都可能出現故障。臨牀試驗經常無法證明針對目標適應症而研究的候選產品的安全性和有效性。

由於有許多醫藥產品，我們候選產品的治療可能會產生不良副作用或不良反應或 事件。儘管我們的候選產品包含已獲批准的活性藥物成分，這意味着在我們的候選產品中使用活性藥物成分或藥物類別所產生的副作用是眾所周知的，但我們的候選產品仍可能導致不良副作用。

如果我們的候選產品在臨牀試驗中存在嚴重的副作用或具有意想不到的特徵，我們可能需要 將開發限制在副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險收益角度來看更容易接受的更狹隘的用途或子羣。FDA或機構審查委員會還可能要求我們根據安全信息暫停、中斷或限制我們的臨牀試驗，以限制對登記受試者的潛在嚴重傷害。此類調查結果 可能會進一步導致監管機構無法為我們的候選產品提供營銷授權。

我們的 候選產品可能會造成不良影響或具有其他特性，可能會延遲或阻止其監管批准，或限制任何批准的標籤或市場接受度的範圍，或在上市批准後導致重大負面後果(如果有)。

如果我們的任何產品在獲得市場批准後導致嚴重或意想不到的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對受影響產品或候選產品的接受程度，並可能 大幅增加我們的產品和候選產品的商業化成本。

如果FDA沒有得出結論認為我們的候選產品與批准的 參考藥物具有足夠的生物等效性或具有類似的生物利用度，或者如果FDA不允許我們按照預期的505(B)(2)NDA途徑進行審批，我們候選產品的審批路徑可能會比 預期的要長得多，成本也會高得多，帶來的併發症和風險也會比預期的大得多，FDA可能不會最終批准我們的候選產品。

FDCA第(br}505(B)(2)條允許提交保密協議，如果批准所需的至少部分信息來自並非由申請人或為申請人進行的調查 ，並且申請人未從由其進行或為其進行調查的人 獲得轉介權或使用權)。FDA對FDCA第505(B)(2)節的解釋是，為了批准NDA，允許申請人部分依賴已發表的文獻或FDA之前對批准產品的安全性和有效性的調查結果。FDA還可能要求申請人進行額外的臨牀試驗或測量，以支持與之前批准的產品的任何 偏差。然後，FDA可以針對所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症批准新產品候選。FDA可以要求申請人的產品標籤在參考產品的標籤中包括所有或部分限制、禁忌症、警告或預防措施，包括黑盒警告，或者可能要求標籤附加限制、禁忌症、警告或預防措施。我們戰略的一個關鍵要素是通過505(B)(2)NDA途徑尋求FDA對我們當前的候選產品CTX-1301、CTX-1302和CTX-2103的批准。如果FDA確定我們的候選產品不符合第505(B)(2)節的要求，或者如果我們無法證明我們的候選產品與批准的產品具有生物等效性或可比較的生物利用度，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，提供更多數據和信息，並滿足適用於根據第505(B)(1)節提交的傳統NDA的監管批准的額外 標準。此外，即使FDA 確實允許我們遵循505(B)(2)NDA途徑，取決於候選產品，我們可能仍需要進行額外的臨牀 試驗，包括評估產品安全性或有效性的臨牀試驗。如果發生這種情況，為我們的候選產品獲得FDA批准所需的時間和財政資源，以及與我們的候選產品相關的複雜情況和風險，可能會大幅增加 。

此外，如果無法遵循505(B)(2)保密協議路徑，可能會導致新的競爭產品比我們的候選產品更快地投放市場，這可能會損害我們的競爭地位和業務前景。即使我們被允許採用505(B)(2)保密協議 途徑，我們也不能保證我們的候選產品將及時獲得必要的商業化批准(如果有的話)。其他公司可能會在我們之前獲得類似產品的產品批准，這將推遲我們獲得產品 批准的能力，並使我們面臨更激烈的競爭。

此外，儘管FDA在過去幾年中根據505(B)(2)批准了許多產品，但一些製藥公司和其他公司反對FDA對FDCA 505(B)(2)的解釋，以允許依賴FDA先前的安全性和有效性調查結果。如果FDA改變其對第505(B)(2)條的解釋，或者如果FDA對505(B)(2)的解釋在法庭上被成功挑戰，可能會推遲甚至阻止FDA批准我們未來提交的任何505(B)(2)NDA 。此外，FDA通過了對三年排他性條款的解釋，根據這一解釋，505(B)(2)申請可以被排他性阻止，即使它不依賴於先前批准的具有排他性的藥物(或關於該藥物的任何安全性或有效性信息)。根據FDA的解釋，我們一個或多個候選產品的批准可能會被授予與我們候選產品具有某些創新特徵的先前批准的藥物產品的排他性 阻止， 即使我們的505(B)(2)申請沒有將之前批准的藥物產品識別為上市藥物或依賴其任何安全性或療效數據。如果我們的候選產品未能獲得監管部門的批准，將極大地限制我們創造收入的能力 ，而我們認為合適的所有適應症和標籤聲明如果未能獲得此類批准，可能會減少我們的潛在收入 。

即使 如果我們的候選產品根據505(B)(2)法規途徑獲得批准，批准可能會受到產品可能上市的指定用途的限制，包括比我們要求的更有限的受試人羣，可能要求在產品標籤中包含禁忌症、 警告或預防措施，包括黑盒警告，可能受到其他批准條件的限制， 或者可能包含昂貴的上市後臨牀試驗、測試和監督的要求，以監控產品的安全性或有效性，或其他上市後要求，如REMS。FDA也可能不會批准標籤包含 該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准並不意味着我們將在其他司法管轄區成功獲得 我們候選產品的監管批准。

即使我們在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准，此類批准也不能保證我們 將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准，但在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准 可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准在美國境內銷售候選產品 ，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准 候選產品在這些國家/地區的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異 ，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的調查可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。

獲得外國監管批准並遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和 成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得相應的營銷批准，我們的目標市場將減少，我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。

此外，FDA或適用的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。如果外國臨牀試驗的數據旨在用作在美國上市批准的依據，FDA一般不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐，以及(Ii)試驗 由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定。此外，必須滿足FDA的臨牀 試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構 都有類似的審批要求。此外，任何外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何適用的外國監管機構會接受來自在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗的數據。

我們 可能無法成功完成CTX-1301的第三階段臨牀試驗或任何其他候選產品的未來臨牀試驗。

進行3期臨牀試驗是一個複雜的過程。儘管我們的管理團隊成員過去曾在其他公司工作時進行過三期臨牀試驗，但作為一家公司，我們以前沒有進行過三期臨牀試驗，因此 可能需要比我們預期的更多的時間和更大的成本。未能在我們的第三階段臨牀試驗中包括正確的治療方案、完成或延遲 ，可能會阻止或推遲我們開始CTX-1301的未來臨牀試驗，從而獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化，這將對我們的財務業績產生不利影響。此外，我們的一些競爭對手目前正在對治療與CTX-1301相同適應症的候選產品進行臨牀試驗，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者 可以轉而註冊我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

患者 登記受其他因素影響，包括：

我們 最近根據FDA的反饋宣佈更改CTX-301的臨牀開發計劃，並相應地停止了CTX-1301的兩個階段3試驗的登記 。我們可能需要重新啟動這些試驗和/或開始新的試驗，以獲得監管部門對CTX-1301的批准。我們可能會發現很難或不可能重新啟動或啟動這樣的臨牀試驗。

即使我們獲得了CTX-1301、CTX-1302和/或CTX-2103的監管批准，這種批准也可能是有限的，我們將受到嚴格的、 持續的政府監管。

即使 如果監管部門批准CTX-1301、CTX-1302和/或CTX-2103商業化，FDA也可能批准的適應症或標籤聲明範圍小於我們尋求或以其他方式要求對其使用或銷售進行特別警告或其他限制的範圍。監管機構可能會限制我們或其他公司銷售CTX-1301、CTX-1302、 和/或CTX-2103的目標人羣，或限制我們其他候選產品的目標人羣。CTX-1301、CTX-1302和/或CTX-2103的優勢可能不會得到FDA或其他監管機構的同意，或者這些機構可能會反對在產品標籤或廣告中包含相關的 聲明，因此，與其他類似產品相比，CTX-1301、CTX-1302和/或CTX-2103可能沒有我們預期的競爭 優勢。特別是，FDA可能會根據我們產品的有效期 限制標籤聲明。此外，任何解決藥品安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲， 或增加成本以確保合規。

如果我們獲得監管部門對我們任何候選產品的批准，產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存等活動將受到廣泛的 和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守cGMP。FDA或類似的監管機構還可能要求 昂貴的上市後非臨牀研究或臨牀試驗(通常稱為“第四階段試驗”)和上市後監督 以監測產品的安全性或有效性。如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題， 例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件、生產問題或產品生產或加工設施的問題，例如產品污染或嚴重不符合適用的cGMP，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制 。因此，我們和我們的CMO將接受持續的審查和檢查，以 評估cGMP的合規性以及對提交給FDA的任何保密協議或任何其他類型的國內或國外營銷申請中做出的承諾的遵守情況。如果我們或我們的第三方提供商，包括我們的CMO未能完全遵守適用的法規，則 我們可能被要求啟動產品召回或撤回。

此外，如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或者與我們的第三方製造商或製造流程有關的問題，或者未能遵守監管要求，則可能會導致以下情況，其中包括：

此外，FDA或其他監管機構的政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管審批。如果我們緩慢或無法適應現有 要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法以其他方式保持合規性，我們可能會 失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或 持續盈利的能力產生不利影響。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲我們候選產品的上市審批 。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這 將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們的 員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、供應商、CRO、CMO以及我們可能與之合作的任何合作伙伴 可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們 面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、供應商、CRO、CMO以及我們可能與之合作的任何 合作伙伴可能從事欺詐或其他非法活動的風險。這些人員的不當行為可能包括 故意、魯莽或疏忽的行為或違反法律或法規的未經授權的活動，包括要求向FDA或其他監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；聯邦、 州和外國醫療欺詐和濫用法律；數據隱私法律法規；或要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和其他業務安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律可能限制或禁止廣泛的商業活動，包括研究、製造、分銷、定價、折扣、營銷和 促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及 在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，或非法挪用藥品， 如果不遵守此類法律或法規，可能導致監管處罰或其他行動或訴訟，並對我們的聲譽造成嚴重損害。此外，聯邦採購法對與政府合同有關的不當行為進行了實質性處罰，並要求某些承包商遵守商業道德和行為準則。此外，我們還面臨這樣的風險，即個人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類 訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性和不利的影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交還、監禁、失去獲得FDA營銷批准的資格 、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、 聲譽損害、利潤減少和未來收益，如果遵守公司誠信協議或其他協議，以解決有關不遵守任何這些法律的指控，並削減或重組我們的業務， 任何可能對我們的業務運營能力和我們的經營業績產生不利影響的額外報告要求。

由於政府調查或其他執法活動，我們 可能被要求修改我們的業務做法、支付罰款和鉅額費用或遭受其他損失。

我們 可能會因開展業務而在美國和/或外國司法管轄區受到訴訟或政府調查。像我們行業的許多公司一樣，我們可能會不時收到政府當局的詢問和傳票以及其他 類型的信息請求，我們可能會受到與我們的業務活動相關的索賠和其他訴訟的影響。

雖然調查和法律程序的最終結果很難預測，但這些問題的不利解決或和解 可能導致：

雖然 我們為某些風險提供保險，但我們的保險金額可能不足以覆蓋所有不利的 解決方案以及索賠和債務結算的總金額。也不可能獲得針對所有潛在風險和責任的保險。

我們 或我們當前和未來的合作伙伴在未來可能會受到產品召回的影響，這可能會損害我們的品牌和聲譽，並且 可能會對我們的業務產生負面影響。

如果我們的任何候選產品被批准上市、不符合規格或被認為會導致受傷或疾病，或者如果我們被指控違反了 政府法規，包括與製造、標籤、促銷、銷售或分銷相關的法規，我們 或我們當前和潛在的合作伙伴可能會受到產品召回、撤回或扣押的影響。未來的任何召回、撤回或扣押都可能對消費者對我們品牌的信心造成重大負面影響，並導致對我們 批准的產品的需求減少。此外，召回、撤回或扣押我們批准的任何產品將需要管理層的高度關注，可能會導致鉅額和意想不到的支出，並將損害我們的業務、財務狀況和運營 結果。

對於獲得上市批准的候選產品名稱，我們 需要獲得FDA的批准，與此命名批准相關的任何失敗或延遲 都可能對我們的業務產生不利影響。

無論我們是否已獲得美國專利商標局(“USPTO”)的正式商標註冊，我們打算用於候選產品的任何名稱都需要獲得FDA的批准。FDA通常對建議的產品名稱進行審查，包括評估建議的名稱是否可能與其他產品名稱混淆。如果FDA認為我們提交的任何產品名稱不適當地暗示醫療索賠，它可能會反對該名稱。如果FDA反對我們建議的任何產品名稱 ，我們可能會被要求為我們的候選產品採用替代名稱，這可能會導致對建議的 名稱進行進一步評估，並可能導致額外的延遲和成本。

FDA和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題造成的中斷 可能會阻礙他們招聘、保留 或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品和服務及時開發、批准 或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金 水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化以及其他可能影響FDA履行常規職能能力的 事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動 。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷 還可能減慢必要的政府機構審查和/或批准或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

如果 政府長期停擺或放緩，或者如果全球健康問題阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或 其他監管機構及時審查和處理監管提交的能力，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們未來的增長在一定程度上取決於我們打入海外市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們將候選產品在國外市場商業化的能力，我們打算 依賴於與第三方的合作。如果我們將其他候選產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

我們候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響，其中任何一項都可能對我們的運營結果產生不利影響。

大流行、流行病或傳染病(如新冠肺炎)的爆發可能會中斷我們候選產品的開發。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。2019年12月，新冠肺炎在全球範圍內傳播。 冠狀病毒大流行導致各種應對措施的實施，包括政府強制隔離、旅行限制 等公共衞生安全措施。傳染病的大流行、流行或暴發對我們的業務或我們第三方合作伙伴的業務(包括我們的開發研究或臨牀試驗運營)的影響程度將取決於未來發生的事件， 這些事件具有很高的不確定性，無法準確預測，包括任何疫情的持續時間以及遏制 或處理其影響的行動等。雖然我們的大部分操作是在美國進行的，但傳染病在全球的傳播可能會對我們在美國和海外的候選產品開發或臨牀試驗運營造成不利影響。 任何傳染病對患者登記或治療或對我們候選產品的執行產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動的 代價高昂的延遲，這可能會對我們獲得監管機構批准我們的候選產品並將其商業化的能力造成不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。

在大流行、流行病或傳染病爆發的情況下，可能會推遲或以其他方式對我們的候選產品以及我們的業務產生不利影響的一些 因素包括：